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WO2012129967A1 - 新型胺基吡啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途 - Google Patents

新型胺基吡啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途 Download PDF

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WO2012129967A1
WO2012129967A1 PCT/CN2012/000412 CN2012000412W WO2012129967A1 WO 2012129967 A1 WO2012129967 A1 WO 2012129967A1 CN 2012000412 W CN2012000412 W CN 2012000412W WO 2012129967 A1 WO2012129967 A1 WO 2012129967A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
acid
compound
cancer
branched
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2012/000412
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English (en)
French (fr)
Inventor
柳红
耿美玉
罗成
张登友
艾菁
梁中洁
王英
蒋华良
陈凯先
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Original Assignee
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Materia Medica of CAS filed Critical Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Publication of WO2012129967A1 publication Critical patent/WO2012129967A1/zh
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicinal chemistry and pharmacotherapeutics, and in particular to receptor tyrosine kinases
  • Aminopyridine compounds of MET inhibitors processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing such compounds, and uses.
  • BACKGROUND OF THE INVENTION Targeted therapy has undoubtedly had a major impact on cancer treatment.
  • the occurrence, evolution, spread of tumors and the occurrence of tumor blood vessels depend on various signal transduction pathways. Significant progress has been made in targeting these signaling pathways to achieve tumor therapy, and many drugs have been successfully marketed.
  • imatinib an anticancer drug developed based on ABL tyrosine kinase, has a good effect on chronic myeloid leukemia (CML).
  • CML chronic myeloid leukemia
  • members of the Met proto-oncogene family have received widespread attention.
  • the Met family includes Met (also known as c-Met) and Ron receptors.
  • the tyrosine protein kinase c-Met is a cellular surface receptor, the hepatocyte growth factor receptor (HGFR), encoded by the Met proto-oncogene. Unlike most other receptor tyrosine kinases, mature Met consists of an extracellular alpha chain (50 kDa) and a transmembrane beta chain (HOkDa, which anchors the intracellular domain of the kinase domain to the cell membrane). The structure of the polymer functions. HGF is a ligand for Met and acts as a multifunctional cytokine that promotes migration, anti-apoptosis and mitogenic effects.
  • HGFR hepatocyte growth factor receptor
  • c-Met is highly expressed in most cancers and some sarcomas and is closely related to poor prognosis, such as lung cancer, breast cancer, colon cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, gastric cancer, liver cancer, ovarian cancer, kidney cancer, neutrophil. Tumor, melanoma, etc. c-Met induces cell proliferation, invasion, migration, inhibition of apoptosis, and promotes angiogenesis by interacting with its ligand HGF/SF or by other pathways to activate tyrosine kinases in the intracellular segment, during tumor development. Play an important role.
  • c-Met kinase In tumors, the aberrant activation mechanisms of c-Met kinase are mainly Met gene amplification, Met gene mutation, c-Met transcriptional level upregulation, ligand-dependent autocrine and paracrine loops. Met gene amplification and consequent protein overexpression and constitutive activation are present in numerous human primary cancers, including Gastric cancer and esophageal cancer, non-small cell lung cancer and medulloblastoma with acquired resistance to EGFR inhibitors. The Met gene can also carry an activating mutation. Various Met germline and somatic mutations are associated with a lower incidence of tumors. The most common Met constitutive activation in human tumors is the upregulation of non-gene amplified Met transcription, resulting in increased protein expression.
  • HGF itself can activate the transcription of Met, and can also promote the dispersion of cancer cells by positive feedback in a paracrine manner. HGF also aberrantly activates Met in an autocrine form, more common in glioblastoma, breast cancer, rhabdomyosarcoma, and osteosarcoma.
  • c-Met interacts with other tumor-associated molecules on the cell surface, such as the integrin family, death-related receptors, and other receptor tyrosine kinases, so that cross-linking activates amplifying tumor-related effects, greatly It promotes the development of tumors, in which c-Met plays a pivotal role, and inhibiting it can inhibit the effects of multiple tumor targets.
  • EGFR-TKIs EGFR receptor tyrosine kinase inhibitors
  • blocking HGF-c-Met signaling can be one of the strategies for anti-tumor therapy. Selective blocking of this pathway not only inhibits tumor growth, but also inhibits tumor metastasis.
  • bio-antagonists of HGF and c-Met bio-antagonists of HGF and c-Met, small molecule inhibitors that inhibit PTK catalytic activity, and HGF and c- Specific antibodies for Met. Most of them are in the preclinical research stage, and a few enter the clinical research stage.
  • Amgen's injectable human monoclonal antibody Rilotumumab is in the second phase of clinical trials, including non-small cell lung cancer, colorectal cancer, prostate cancer, and digestive tract cancer.
  • Pfizer's PF-02341066 small molecule inhibitor has been in clinical phase III.
  • a further object of the present invention is to provide a compound of the above formula which is useful in the preparation of a cell proliferative disorder associated with the treatment of a tyrosine kinase c-Met signal transduction pathway, such as cancer, hyperplasia, restenosis, immune disorders and inflammation. Use in medicine.
  • the compounds of the invention are useful for inhibiting tyrosine kinases, particularly the receptor tyrosine kinase Met.
  • the present invention provides a compound of the formula 1, a pharmaceutically acceptable salt, an enantiomer, a diastereomer or a racemate thereof,
  • X is -S -, -S(0) 2 -, -S(0)-, -S0 2 N(R 5 )-, -CO- or -CON(R 5 )-;
  • n 0 or 1
  • R 1 is a substituted or saturated or unsaturated C3-C12 heterocyclic group, substituted or unsubstituted
  • the heterocyclic group contains 1 to 4 hetero atoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen;
  • the substituted saturated or unsaturated C3-C12 heterocyclic group in R 1 or the substituted C6-C10 aryl group includes 1 to 5 substituents, and the substituent is halogen, C1-C12 straight Chain or branched alkyl, C2-C12 linear or branched unsaturated hydrocarbon, C3-C12 cycloalkyl, cyano, nitro, amino, hydroxy, hydroxymethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy a group, a carboxyl group, a fluorenyl group, -SOR 6 , -S0 2 R 6 , R 6 CO-, -COOR 6 , -S0 3 R 6 , -CONR 6 R 7 , -CON(R 6 )R 3 NR 8 R 9 , -S0 2 NR 6 R 7 , -OCONR 6 R 7 , -OR 3 CONR 7 R 8 , -N(R 6 )R 3 COR 8 , NR 6
  • the substituted or unsubstituted saturated or unsaturated C3-C12 heterocyclic group contains 1-4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen, and substituted or unsubstituted
  • the saturated or unsaturated C3-C12 heterocyclic group contains one or more alkyl groups selected from halogen, C1-C12 straight or branched, C2-C12 straight or branched unsaturated hydrocarbon groups, C3-C12 cyclic hydrocarbon groups.
  • R 2 is hydrogen, cyano, cyano, nitro, amino, hydroxy, hydroxymethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, carboxy, C1-C6 straight or branched alkyl, C2-C6 straight a chain or branched unsaturated hydrocarbon group, a C1-C6 straight or branched alkoxy group, a C1-C6 straight or branched alkanoyl group or a C1-C6 straight or branched alkylamino group;
  • RR 2 can be connected to each other to form a ring
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen, halogen, cyano, nitro, amino, hydroxy, hydroxymethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, carboxy, C1-C6 straight or branched alkane a C2-C6 linear or branched unsaturated hydrocarbon group, a C1-C6 linear or branched alkoxy group, a C3-C12 cyclic hydrocarbon group, a C1-C6 straight or branched alkanoyl group, a C1-C6 straight A chain or branched alkylamino group.
  • R 3 and R 4 may be joined to form a ring
  • R 15 is hydrogen, halogen, C1 to C6 straight or branched alkyl, C2 to C6 straight or branched unsaturated hydrocarbon, nitrile, nitro, amino, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethyl Oxy, carboxyl, fluorenyl, -S(0) 2 Ri, -R 3 OH, -R 3 R 4 , -R 3 NRiR 2 , -R 3 R 5 -R 3 CONRiR 2 , -CONRiR 2 , -COR 3 OH, a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heterocyclic group containing at least one hetero atom selected from the group consisting of N, O and S, the substituent being a halogen, a C1 to C6 straight or branched alkyl group, Nitrile group, nitro group, amino group, hydroxyl group, hydroxymethyl group, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, carboxyl group,
  • the substituent in the ⁇ is halogen, C1-C12 linear or branched alkyl, C2-C12 linear or branched unsaturated hydrocarbon, C3-C12 cycloalkyl, cyano, nitro, amino, hydroxy , hydroxymethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, carboxyl, fluorenyl, -OR 3 R 6 , -SOR 6 , -S0 2 R 6 , R 6 CO-, -COOR 6 ,
  • phenyl group includes 1 to 5 substituents, each of which is independently a halogen, a C1-C12 linear or branched alkyl group, a C2-C
  • the substituted or unsubstituted saturated or unsaturated C3-C12 heterocyclic group contains 1 to 4 hetero atoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and substituted saturated or unsaturated
  • the C3-C12 heterocyclic group contains one or more alkyl groups selected from halogen, C1-C12 straight or branched, C2-C12 straight or branched unsaturated hydrocarbon groups, C3-C12 cyclic hydrocarbon groups, heterocycloalkenyl groups , C3-C12 saturated or unsaturated heterocyclic group, cyano group, nitro group, amino group, hydroxy group, hydroxymethyl group, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, carboxyl group, fluorenyl group,
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 are each independently hydrogen, halogen, C1-C12 straight or branched alkyl, C2-C12 straight or branched unsaturated hydrocarbon, C3-C12 Cycloalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 acyl, C6-C12 aryl, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated C3-C12 heterocyclyl; substituted or unsubstituted saturated or unsaturated
  • the C3-C12 heterocyclic group contains 1-4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen, and the substituted C3-C12 heterocyclic group contains one or more alkane selected from halogen, C1-C12 straight or branched chain.
  • a C2-C12 linear or branched unsaturated hydrocarbon group a C1-C6 alkoxy group, a C3-C12 cycloalkyl group, a saturated or unsaturated C3-C12 heterocyclic group, a cyano group, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, Hydroxyl a substituent in a methyl group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a carboxyl group, a fluorenyl group, -R 3 OH, and -SO ⁇ ; any two of R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 When attached to the same nitrogen atom, a ring may be formed with the attached nitrogen atom; any two of R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , and R 9 are bonded to the same carbon atom to form a ring;
  • R 2 are each independently hydrogen or a C1 to C6 alkyl group; and R 3 is a C1 to C6 alkylene group.
  • m is 0 or 1;
  • X is selected from -S -, -S(0) 2 N(R 5 )- or -CON(R 5 )-;
  • R 1 is:
  • 11 is, N or O; Z is C or N; Q is N or O;
  • R 10 , R u , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 and R 19 are each independently hydrogen, halogen, C1 to C6 straight or branched alkyl, C2 ⁇ C6 linear or branched unsaturated hydrocarbon group, nitrile group, nitro group, amino group, hydroxyl group, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, carboxyl group, fluorenyl group, -8(0) 2 , -R 3 OH, - R 3 R 4 , -R 3 NRiR 2 , -R3R5 , -R3CONR1R2, -CONR1R2, -COR 3 OH, substituted or unsubstituted 5 or 6 member containing at least one hetero atom selected from N, 0, S a heterocyclic group, wherein the substituent is a halogen, a C1 to C6 linear or branched alkyl group, a
  • Ri, R 2 are each independently hydrogen, C1 to C6 alkyl
  • R 3 is a C1 to C6 alkylene group
  • R 4 is a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heterocyclic group containing at least one hetero atom selected from N, O, S, which is a halogen, a C1 to C6 straight or branched alkyl group. , nitrile group, nitro group, amino group, hydroxyl group, hydroxymethyl group, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, carboxyl group, fluorenyl group, -SD ⁇ R ⁇ -CONR!R 2;
  • R 5 is a phenyl group substituted by 1 to 5 halogen atoms, and the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • m is 0 or 1; X number
  • R 20 , R 21 , R 22 , R 23 and R 24 are each independently hydrogen, halogen, C1 to C6 straight or branched alkyl, C2 to C6 straight or branched unsaturated hydrocarbon, a nitrile group, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a hydroxymethyl group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a carboxyl group, a decyl group, -0, -OR 3 R 4 ; the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine;
  • R 5 , R 3 and R 4 are the same as defined above.
  • the compound of formula I of the invention is preferably a specific compound as follows:
  • the compounds of the invention may have asymmetric centers, chiral axes and chiral planes and may exist in the form of enantiomers, diastereomers, racemates, and mixtures thereof.
  • the present invention provides pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the formula, in particular, the compounds of the formula are reacted with inorganic or organic acids to form conventional non-toxic salts.
  • conventional non-toxic salts can be prepared by reacting a compound of the formula with an inorganic or organic acid, including hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, aminosulfonic acid, phosphoric acid, and the like, and the organic acid.
  • the present invention provides a process for the preparation of a compound of the formula, which process comprises the following steps, comprising:
  • Step a Dissolving the 2-nitro-3-hydroxypyridine derivative in a solvent, adding a base to stir, and then adding hydrazine, hydrazine-dimethylthioformyl chloride, stirring at room temperature or stirring under heating to obtain a compound I a
  • the solvent is tetrahydrofuran, dimethylformamide, dioxane; preferably dimethylformamide;
  • the base is pyridine, triethylamine, triethylenediamine (DABCO:), diisopropyl Amine, sodium hydride, potassium hydride; preferably triethylenediamine.
  • Step b Disperse I a in diphenyl ether and heat to reflux to give compound I b .
  • Step c Under ice bath, add acylating reagent, drop
  • the solvent is dichloromethane, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylformamide, ethylene glycol dimethyl ether or dioxane;
  • the acylating reagent is benzenesulfonate Acyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride or naphthalenesulfonyl chloride;
  • Step d The compound I b and a suitable base are dispersed in a solvent, stirred at -10 to 40 ° C for a while, the solvent is distilled off, and 1 is added. The solution is stirred at room temperature to obtain a compound I d , the solvent is a mixed solvent of water, methanol and tetrahydrofuran; the base is preferably potassium hydroxide;
  • Step e the compound I d is reduced with an iron powder and subjected to an acid to obtain a compound I e ;
  • the acid is hydrochloric acid or acetic acid;
  • Step f bromination of compound I e with a brominating reagent to obtain compound I f , the brominating reagent is N-bromosuccinimide or bromine;
  • Step g catalytically coupling the compound If with a boronic acid ester or boric acid under a palladium catalyst to obtain a final product;
  • Step h Substituting Y in compound I e with a nitrogen-containing group W to give compound I g which is iodine, bromine, chlorine, alkyl ester, aryl ester, alkyl sulfonyl ester or aromatic a sulfonyl ester; the w is a phthalimide group, an azide, a succinimide or a phthalimide;
  • Step i reducing, hydrolyzing or hydrogenolyzing compound Ig to obtain compound I h ;
  • Step j The 2-amino-5-bromopyridine derivative is added to chlorosulfonic acid in portions at -10 to 0 ° C, and reacted at 140 to 180 ° C to obtain a compound I i ;
  • Step k The compound I h and Ii are dissolved in a solvent to obtain a compound Ij under the action of a base, which is, but not limited to, dichloromethane, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylformamide, ethylene glycol Methyl ether or dioxane; the base is pyridine, triethylamine, triethylenediamine (DABCO) or diisopropylethylamine;
  • a base which is, but not limited to, dichloromethane, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylformamide, ethylene glycol Methyl ether or dioxane
  • the base is pyridine, triethylamine, triethylenediamine (DABCO) or diisopropylethylamine;
  • Step 1 Perform the same reaction as step g;
  • Step m 2-aminonicotinic acid derivative is brominated to obtain compound I k ; the brominating reagent is N-bromosuccinimide or bromine;
  • Step n neutralizing compound I k and I h to obtain compound Ii;
  • Step 0 Perform the same reaction as step g;
  • Step p Compound I was obtained.
  • Step q performing the same reaction as step k;
  • Step r The same reaction as in step g is carried out.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of a compound of the above formula (I:) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the pharmaceutical composition may further contain an odorant, a fragrance, and the like.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention preferably contains an active ingredient in a weight ratio of 1 to 99%, preferably in a ratio of 65 wt% to 99 wt% of the total weight of the compound of the formula (I) as an active ingredient, and the balance being pharmaceutically acceptable.
  • the compounds and pharmaceutical compositions provided herein may be in a variety of forms, such as tablets, capsules, powders, syrups, solutions, suspensions, and aerosols, and may be presented in suitable solid or liquid carriers or diluents. Neutralizes a suitable sterilizing device for injection or drip.
  • compositions of the present invention can be prepared according to conventional methods of preparation in the pharmaceutical arts.
  • the formulation of the formulation comprises 0.05 to 200 mg of the compound of the formula (I).
  • the formulation of the formulation comprises 0.1 mg to 100 mg of the compound of the formula (I).
  • the compounds and pharmaceutical compositions of the present invention can be used clinically in mammals, including humans and animals, and can be administered by the oral, nasal, cutaneous, pulmonary, or gastrointestinal tract routes. Most preferably oral.
  • the most preferred daily dose is 0.01 to 200 mg/kg body weight, taken once, or 0.01 to 100 mg/kg body weight.
  • the optimal dosage for the individual should be based on the particular treatment. It is usually starting with a small dose and gradually increasing the dose until the most suitable dose is found.
  • the compound of the general formula (I) can be used to modulate receptor tyrosine kinase activity, particularly a member of the receptor tyrosine kinase Met subfamily.
  • the regulation described in the present invention is to increase or decrease the activity of Met kinase.
  • the compounds of the invention inhibit the activity of Met kinase.
  • the compounds and compositions of the invention are useful in the treatment and prevention of cancer, hyperplasia, restenosis, immune disorders and inflammation, including, but not limited to, histiocytic lymphoma, ovarian cancer, head and neck squamous cell carcinoma, Gastric cancer, breast cancer, childhood hepatocellular carcinoma, colorectal cancer, cervical cancer, lung cancer, sarcoma, nasopharyngeal carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma, prostate cancer, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, multiple myeloma , thyroid cancer, testicular cancer, cervical cancer, lung adenocarcinoma, colon cancer, papillary renal cell carcinoma, glioblastoma, endometrial cancer, esophageal cancer, leukemia, renal cell carcinoma, bladder cancer, liver cancer and star Cell tumors and the like; more preferably used for the treatment of cancers such as head and neck squamous cell carcinoma, histiocytic lymph
  • the compounds and compositions of the present invention are useful for treating, preventing or regulating metastatic tumors of cancer cells and cancer, in particular for preventing or regulating ovarian cancer, childhood hepatocellular carcinoma, metastatic head and neck squamous cell carcinoma, gastric cancer, breast Metastatic tumors of cancer, colorectal cancer, cervical cancer, lung cancer, nasopharyngeal cancer, pancreatic cancer, glioblastoma, and sarcoma.
  • Step 1 Preparation of hydrazine, hydrazine-dimethyl-l-[(2-nitropyridine-3)-oxy]thiocarboxamide
  • Step 2 Preparation of hydrazine, hydrazine-dimethyl-l-[(2-nitropyridine-3)-thio]carboxamide (1)
  • Step 1 Preparation of l-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl)ethanol
  • Step 3 Preparation of 5-bromo-3- ⁇ [l-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl)ethyl]thio ⁇ pyridin-2-amine (3) 3- ⁇ [1-( 3-Fluoro-2,6-dichlorophenyl)ethyl]thio ⁇ pyridin-2-amine (4.00 g, 12.61 mmol) dissolved in 100 mL CH 2 C1 2 , cooled to -10 ° C, dropwise NBS ( 2.24g, 12.61 mmol) of CH 2 C1 2 solution 100 mL or CH 3 CN 20 mL solution, after completion, the organic solvent was evaporated under reduced pressure in CH 2 C1 2 , petroleum ether / ethyl acetate (4/1 , v/v ), recrystallization, the residue was purified by flash column chromatography ( petroleum ether / ethyl acetate 8/1, v/v) to give white solid 4.89 g, yield 97.9%.
  • Step 1 Preparation of 4-(methanesulfonyloxy)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 2 Preparation of 4-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 3 Preparation of N-tert-Butoxycarbonyl-4-pyrazoleboronic acid pinacol ester 4-(4-Bromo-1 ⁇ -pyrazol-1-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (2.00 g, 6.06 mmol), bis-pinacol-diborane (1.85 g, 7.27 mmol) Potassium acetate (1.78 g, 17.17 mmol), Pd(dppf)Cl 2 (247 mg, 0.303 mmol), dispersed in 15 mL of DMF, placed under an argon atmosphere, placed in an oil bath at 80 ° C, and allowed to react overnight.
  • Step 4 Preparation of 3- ⁇ [l-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl)ethyl]thio 5-[l-(N-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)- 1 H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine
  • Step 5 Preparation of 3- ⁇ [l-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl)ethyl]thio ⁇ -5-[l-(piperidin-4-yl)-1 ⁇ -pyrazole- 4-yl]pyridin-2-amine (DC295-5)
  • Step 2 Preparation of (S)- l-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl)methanesulfonylethyl ester
  • Example 2 The same as in Example 2 except that 1-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl)ethanol was replaced with (S)-l-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl)ethanol. The way to react.
  • Step 3 Preparation of (R)-3- ⁇ [l-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl)ethyl]thio 2-nitropyridine except (S)-1-(3-fluoro -2,6-dichlorophenyl:) methanesulfonylethyl ester was replaced by 1-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl:)methanesulfonylethyl ester in the same manner as in Example 3. Carry out the reaction.
  • Step 4 Preparation of (R)-3- ⁇ [l-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl)ethyl]thio ⁇ pyridin-2-amine Replaced with (R)-3- ⁇ [l-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl)ethyl]thio ⁇ -2-nitropyridine
  • Step 5 Preparation of (R)-5-bromo-3- ⁇ [1-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl)ethyl]thio ⁇ pyridin-2-amine in addition to (R)-3 - ⁇ [l-(3-Fluoro-2,6-dichlorophenyl)ethyl]thio ⁇ pyridin-2-amine replaces 3- ⁇ [1-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl)
  • the reaction was carried out in the same manner as in Example 3 except for ethyl]thio ⁇ pyridin-2-amine.
  • Step 6 Preparation of (R)-3- ⁇ [l-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl)ethyl]thio 5-[1-(indolyl-tert-butoxycarbonylpiperidine-4 -yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine
  • Step 7 Preparation of (R)-3- ⁇ [l-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl)ethyl]thio 5-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyridyl Zin-4-yl]pyridin-2-amine
  • Compound DC295- was prepared in the same manner as in Example 5 except that N-tert-butoxycarbonyl-4-pyrazoleboronic acid pinacol ester was replaced with N-tert-butoxycarbonyl-3-pyrazoleboronic acid pinacol ester. 6. MS (ESI, m/z): 466.1 [M+H] + .
  • Compound DC295-7 was prepared in the same manner as in Example 5 except that N-tert-butoxycarbonyl-4-pyrazoleboronic acid pinacol ester was replaced with N-tert-butoxycarbonyl-4-imidazolium boronic acid pinacol ester. .
  • Compound DC295-11 was prepared in the same manner as in Example 5 except for -3- ⁇ [1-(2,3-difluorophenyl:)ethyl]thio ⁇ pyridin-2-amine. MS (ESI, m/z): 416.1 [M+H] + .
  • Step 1 Preparation of 2-(4-bromo-1 ⁇ -pyrazol-1-yl)ethanol 4-Bromo-1H-pyrazole (1.00 g, 6.80 mmol), bromoethanol (0.53 mL, 7.48 mmol), cesium carbonate (2.66 g, 8.16 mmol), TBAI (tetra-n-butylammonium iodide) (502.63 mg , 1.36 mmol) , dispersed in 20 mL DMF, placed in a 90 ° C oil bath, reacted for 2 h, cooled to room temperature, added 60 mL H 2 0 to the reaction solution, extracted with EA (3 x 100 mL), combined The organic layer was washed successively with 3 ⁇ 40 (3 ⁇ 50 mL), 60 mL of saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and evaporated under reduced pressure.
  • 4-Bromo-1H-pyrazole 1.00 g, 6.80 mmol
  • Step 3 Preparation of 3- ⁇ [l-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl)ethyl]thio 5-[l-(hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridine -2-amine (DC295-13)
  • Step 2 Preparation of ethyl 2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-IH-pyrazol-1-yl]acetate
  • 2-(4-bromo-1 ⁇ -pyrazol-1-yl)acetate 4-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • the reaction was carried out in the same manner as in Example 5, and the product was purified by column chromatography (CH 2 Cl 2 /MeOH, 50/1).
  • Step 3 Preparation of 3- ⁇ [1-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl)ethyl]thio ⁇ -5- ⁇ 1-[(2-ethoxy-2-oxo)B -1 H-pyrazol-4-yl ⁇ pyridin-2-amine
  • Step 4 Preparation of 2-[4-(2-amino-3- ⁇ [1-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl)ethyl]thio ⁇ pyridin-5-yl)-1H- Pyrazol-1-yl]acetic acid
  • Step 5 Preparation of 3- ⁇ [1-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl)ethyl]thio 5-[1-(indolyl-dimethylcarbonylethyl)-1H-pyridyl Zin-4-yl]pyridin-2-amine (DC295-14)
  • Step 1 Preparation of methyl 4-(2-amino-3- ⁇ [1-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl)ethyl]thio ⁇ pyridine-5-yl)benzoate
  • Step 2 Preparation of 4-(2-Amino-3- ⁇ [1-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl)ethyl]thio ⁇ pyridine-5-yl)benzoic acid
  • the crude product obtained from the upper hydrazine was dissolved in 15 mL of THF, 10 mL of 2N NaOH solution was added, refluxed, and reacted for 5 h, cooled to room temperature, extracted with ethyl acetate, and the pH of the aqueous layer was adjusted to 3, suction filtration, and the filter cake was washed with water and acetic acid. The ethyl ester was washed and the filter cake was dried to give 0.71 g (total yield of two oximes: 53.59%).
  • Step 3 Preparation of 3- ⁇ [l-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl)ethyl]thio 5- ⁇ 4-[(morphin-4-yl)carbonyl]phenyl ⁇ pyridine- 2-amine (DC295-15)
  • 4-(6-amino-5- ⁇ [1-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl)ethyl]thio ⁇ pyridine -3yl)benzoic acid was replaced by 2-[4-(6-amino-5- ⁇ [1-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl:)ethyl]thio ⁇ pyridine-3-
  • the reaction was carried out in the same manner as in Example 16 except for the base of -m-pyrazol-1-yl]acetic acid.
  • Compound DC295-29 was obtained in the same manner as in Example 5 except that the N-tert-butoxycarbonyl-3-pyrazoleboronic acid pinacol ester was replaced with 5-pyrimidineboronic acid pinacol ester, and the yield was 28.73%.
  • Step 2 Preparation of 1-(morpholin-4-yl)-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy Ethyl ketone
  • Step 3 Preparation of 3- ⁇ [l-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl)ethyl]thio 5- ⁇ 4-[(morphin-4-yl)carbonylmethoxy]phenyl ⁇ pyridin-2-amine (DC295-30)
  • Step 2 Preparation of 4-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]morpholine in addition to 4-( The same procedure as in Example 5 was carried out except that 5-bromopyridin-2-yl)morpholine was replaced with 4-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester. The product was isolated and purified by rapid separation column chromatography (PE/EA 4/1, v/v) with a yield of 62.83%.
  • Step 3 Preparation of 3- ⁇ [l-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl)ethyl]thio ⁇ -5-[6-(morpholin-4-yl)pyridin-3-yl] Pyridin-2-amine (DC295-31)
  • DC295-31 Pyridin-2-amine
  • 4-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]morpholine 1-methyl-
  • the reaction was carried out in the same manner as in Example 4 except for the 4-pyridazole boronic acid pinacol ester, and the product was purified by preparative HPLC (yield: 22.03%).
  • Step 4 Preparation of 1-(tetrahydropyran-4-yl)-4-pyrazoleboronic acid pinacol ester In addition to replacing 1-(tetrahydropyran-4-yl)-4-bromo-1 7-pyrazole with 4-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl In the same manner as in Example 5, the reaction H NMR (300 MHz : CDC1 3 ) ⁇ 7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.42-4.31 (m, 1H), 4.12-4.07. (m, 2H), 3.57-3.49 (m, 2H), 2.13-1.99 (m, 4H), 1.32 (s, 12H).
  • Step 5 Preparation of 3- ⁇ [l-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl)ethyl]thio ⁇ -5-[l-(pyran-4-yl)-1 ⁇ -pyrazole- 4-yl]pyridin-2-amine (DC295-32)
  • Step 3 Preparation of 5-(6-amino-5- ⁇ [l-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl)ethyl]thio ⁇ pyridin-3-yl)-2,3-di Hydrogen-1H-indol-2-one (DC295-33)
  • the reaction was carried out in the same manner as in Example 4 except that the indol-2-one-5-boronic acid pinacol ester was replaced with 1-methyl-4-pyrazoleboronic acid pinacol ester.
  • the product was isolated and purified (CH 2 Cl 2 /MeOH 50/1, v/v) (yield: 32.69 %).
  • Step 2 Preparation of 3- ⁇ [l-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl)ethyl]thio ⁇ -5-(lN,N-dimethylcarbonyl-1H-pyrazole-4- Pyridyl-2-amine (DC295-34)
  • Step 2 Preparation of 3- ⁇ [1-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl)ethyl]thio ⁇ -5-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) Pyridin-2-amine
  • Step 3 Preparation of 4-(6-amino-5- ⁇ [1-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl)ethyl]thio ⁇ pyridin-3-yl)-indole, fluorene-di Methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine-1-carboxamide (DC295-38)
  • Step 4 Preparation of 5-bromo-2-amino-N-(l-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl)ethyl)nicotinamide in addition to 5-bromo-2-aminonicotinic acid , 1-(4-Fluoro-2,6-dichlorophenyl)ethylamine replaces 2-[4-(2-amino-3- ⁇ [1-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl)
  • the compound was prepared in the same manner as in Example 19 except that ethyl]thio]pyridin-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl]acetic acid, dimethylamine hydrochloride, %.
  • Step 5 Preparation of 4-[4-(6-Amino-5- ⁇ [l-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl)ethyl]carbamoyl ⁇ pyridine
  • Step 6 2-Amino-N-[l-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl)ethyl]-5-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazole
  • Compound DC295-44 was obtained in the same manner as in Example 41 except that the pyridin-5-boronic acid pinacol was replaced with N-tert-butoxycarbonyl-4-pyrazoleboronic acid pinacol ester in a yield of 37.22%.
  • Step 1 Preparation of 5-bromo-2-aminopyridine-3-sulfonyl chloride
  • 5-bromo-2-aminopyridine 700 mg to 5 mL of chlorosulfonic acid in portions at -15 °C.
  • the reaction solution was homogeneous, gradually warmed to 160 ° C, reacted for 3 h, cooled to room temperature. Under stirring, slowly pour into ice cubes, pour out a white solid, suction filtration, and collect the filter cake to obtain 400 mg of 5-bromo-2-aminopyridine-3-sulfonyl chloride.
  • Step 2 Preparation of 5-bromo-2-amino-N-(l-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl)ethyl)pyridine-3-sulfonamide 1-(3-Fluoro-2 ,6-dichlorophenyl)ethylamine (306.51 mg, 1.47 mmol), triethylamine (205 L, 1.47 mmol) dissolved in 10 mL of dry dichloromethane. The crude product of 2-aminopyridine-3-sulfonyl chloride was added, and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. 10 mL of water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride.
  • Step 3 Preparation of 4-[4-(6-amino-5- ⁇ [l-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl)ethyl]aminesulfonyl ⁇ pyridine-3-yl)-1 H-pyrazole-1 -yl]piperidine 1 tert-butyl formate
  • Step 4 Preparation of 2-amino-N-[l-(3-fluoro-2,6-dichlorophenyl)ethyl]-5-[l-(piperidin-4-yl)-1 ⁇ -pyrazole 4-yl]pyridine-3-sulfonamide (DC295-45)
  • Step 2 Preparation of 5-bromo-2-amino-N-methyl-N-(4-fluoro-3-chlorophenyl)-pyridine-3-sulfonamide 4-Fluoro-3-chloro-N-A
  • the aniline (294 mg, 1.84 mmol) was dissolved in 8 mL of triethylamine. Under a nitrogen atmosphere, 5-bromo-2-aminopyridine-3-sulfonyl chloride (500 mg, 1.84 mmol) was added and heated to 60 ° The reaction mixture was evaporated to dryness.
  • Step 4 Preparation of N-methyl-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-amino-5-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl Pyridine-3-sulfonamide (DC295-46)
  • the enzyme reaction substrate Poly (Glu, Tyi 4 :1) was diluted with potassium-free PBS (10 mM sodium phosphate buffer, 150 mM NaCl, pH 7.2-7.4) to 2 ( ⁇ g/ml, 125 ⁇ /well).
  • the plate was coated and placed at 37 ° C for 12-16 hours. Discard the liquid in the well and wash the plate. Wash the plate three times with 200 ⁇ M/well of T-PBS (PBS containing 0.1% Tween-20). 5 minutes. The plate was dried in an oven at 37 °C for 1-2 hours.
  • reaction buffer 50 mM HEPES pH 7.4, 50 mM MgCl 2 , 0.5 mM MnCl 2 , 0.2 mM Na 3 V0 4 , 1 mM DTT
  • the drug was diluted to a suitable concentration in 1% DMSO, 10 ⁇ /well, and each tyrosine kinase protein diluted in 40 ⁇ l of reaction buffer was added.
  • the reaction was carried out for 1 hour at 37 ° C on a shaker (100 rpm). The plate was washed three times with T-PBS. (Each experiment requires three wells without enzyme control wells and control wells with corresponding DMSO concentration:)
  • Add primary antibody 50 mM HEPES pH 7.4, 50 mM MgCl 2 , 0.5 mM MnCl 2 , 0.2 mM Na 3 V0 4 , 1 mM DTT
  • T-PBS 1 1000 dilution
  • the plate was washed three times with T-PBS.
  • a second anti-horseradish peroxidase-labeled goat anti-mouse IgG 100 ⁇ /well (antibody diluted with BSA 5 mg/ml T-PBS1:2000) was added and shaken at 37 ° C for 0.5 hour.
  • the plate was washed three times with T-PBS.
  • the inhibition rate of the sample is obtained by the following formula:
  • Negative control OD value - no enzyme control well OD value c 50 value was calculated by a four-parameter fit through the inhibition curve.
  • NIH3T3-TPR-Met cells were seeded in a 12-well plate, and after 60% confluency, different concentrations of the drug and SU11274 were added for 6 hours. The cells were collected, washed once with cold PBS (containing 1 mM sodium vanadate), and added to l xSDS gel loading buffer (50 mM Tris-HCl (pH 6.8), 100 mM DTT, 2% SDS, 10% glycerol, I mM sodium vanadate, 0.1% bromophenol blue) lysed cells. The cell lysate was heated in a boiling water bath for 10 minutes and then centrifuged at 4 V 12000 rpm for 10 minutes.
  • l xSDS gel loading buffer 50 mM Tris-HCl (pH 6.8), 100 mM DTT, 2% SDS, 10% glycerol, I mM sodium vanadate, 0.1% bromophenol blue
  • the supernatant was taken for SDS-PAGE electrophoresis.
  • the protein was transferred to a nitrocellulose membrane (Amersham Life Sciences, Arlington Heights, IL, USA) using a semi-dry electrotransfer system, and the nitrocellulose membrane was placed in a blocking solution. (5% skimmed milk powder diluted in TBS/T containing 1 mM sodium vanadate) was blocked at room temperature for 1 hour, and then the membrane was placed in an antibody against phosphorylated c-Met (Y1234/1235, Cell Sinaling Technology) (1:1000) Or anti-actin (Cell Sinaling Technology) antibody (1:6000) was blocked at room temperature for 2 hours.
  • Table 2 shows the results of biological tests for kinase selectivity of selected compounds of the invention.
  • a certain number of cells in the logarithmic growth phase were inoculated into 96-well culture plates at 90 ⁇ l per well. After incubation overnight, different concentrations of the compound were added, and three concentrations were set, and each concentration was 3 wells. After the compound was allowed to act for 72 hours, the culture solution was discarded, fixed with pre-cooled 10% TCA at 4 ° C for 1 hour, washed with distilled water 5 times, and naturally dried in the air. Then, 4 ⁇ g/ml of sulforodamine B (SRB) solution prepared from 1% glacial acetic acid was added to each well to 100 ⁇ l, and stained at room temperature.
  • SRB sulforodamine B
  • Tris-HCL solution (10 mM Tris, pH 10.0) was added to each well, and the absorbance 0D value was measured at a wavelength of 515 nm by a microplate reader.
  • Table 3 shows the effect of the selected compounds of the invention on Met-mediated cell proliferation ability, and the difference in the inhibition rate (%) of the NIH3T3-TPR-Met cells and the NIH3T3 background control cells was shown.

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Abstract

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及作为受体酪氨酸激酶MET抑制剂的通式I的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐，其制备方法、含此类化合物的药物组合物及用途。

Description

新型胺基吡啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用 途 技术领域 本发明涉及药物化学和药物治疗学领域， 具体涉及作为受体酪氨酸激酶
MET抑制剂的胺基吡啶类化合物、其制备方法、含此类化合物的药物组合物 及用途。 背景技术 靶向治疗无疑对癌症治疗产生了重大影响。 肿瘤的发生、 演化、 扩散及 肿瘤血管的发生依赖于各种信号转导通路。 通过靶向这些信号通路来达到治 疗肿瘤的目的已取得了显著进展，并有不少药物已成功上市。例如，基于 ABL 酪氨酸激酶开发的抗癌药物伊马替尼 (imatinib)对慢性髓细胞性白血病 (CML) 有较好的疗效。 近年来， Met原癌基因家族的成员受到了广泛关注。 所述 Met 家族包括 Met (也叫作 c-Met)和 Ron受体。 酪氨酸蛋白激酶 c-Met是一种细胞表 面受体即肝细胞生长因子受体 (HGFR)， 由 Met原癌基因编码。 与多数其他受 体酪氨酸激酶不同， 成熟的 Met由一条胞外的 α链 (50kDa)和跨膜的 β链 (HOkDa, 将含激酶区的胞内段锚定在细胞膜上)组成异二聚体的结构发挥功 能。 HGF是 Met的配体， 作为一个多功能的细胞因子， 能够发挥促迁移， 抗 凋亡以及促有丝分裂的作用。
c-Met在绝大部分的癌及部分肉瘤中具有高表达且和预后差紧密相关，如 肺癌、 乳腺癌、 结肠癌、 前列腺癌、 胰癌、 胃癌、 肝癌、 卵巢癌、 肾癌、 神 经胶质瘤、 黑色素瘤等。 c-Met通过与其配体 HGF/SF相互作用或者通过其他 途径激活胞内段的酪氨酸激酶， 诱导细胞增殖、侵袭、迁移， 抑制细胞凋亡， 促进血管生成， 在肿瘤的发生发展过程中发挥重要的作用。
在肿瘤中， c-Met激酶的异常活化机制主要有 Met基因扩增、 Met基因 突变、 c-Met转录水平上调、配体依赖性的自分泌和旁分泌环路。 Met基因扩 增以及随之产生的蛋白过表达和组成型活化存在于众多人类原发癌中， 包括 胃癌及食管癌、 对 EGFR抑制剂获得性耐药的非小细胞肺癌及成神经管细胞 瘤中。 Met基因也可以携带活化性突变。 各种 Met种系及体细胞突变与肿瘤 的发病率相关性较低。 在人类肿瘤中最常见的 Met组成型活化是非基因扩增 的 Met转录上调， 从而导致蛋白表达增加。 另外， HGF 自身能够激活 Met 的转录， 并且也可以通过旁分泌的方式正反馈促进癌细胞的分散。 HGF也能 够以自分泌的形式异常活化 Met, 多见于胶质细胞瘤， 乳腺癌， 横纹肌肉瘤 以及骨肉瘤。
不同于其他激酶， c-Met可以与细胞表面其他肿瘤相关分子存在相互作 用， 例如整合素家族、 死亡相关受体、 其他受体酪氨酸激酶等， 从而交联激 活放大肿瘤相关效应， 极大地促进了肿瘤的发生发展， 其中 c-Met起到了枢 纽的作用， 抑制它就可以抑制多个肿瘤靶点发挥的效应。
尤其是值得注意的是， 临床应用的 EGFR 受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKIs)获得性耐药正是由于 Met基因激活 ERBB3信号传导通路而引起 的。 同时进行的体外试验显示， 当阻断 c-Met信号后， 易瑞沙可以恢复疗效。 因此 c-Met抑制剂与 EGFR抑制剂的联合用药，能够延缓 EGFR-TKIs获得性 耐药的产生， 延长其临床使用寿命， 其具有重要的临床意义。
如前所述， 阻断 HGF-c-Met的信号转导可作为抗肿瘤治疗的策略之一。 选择性阻断该通路不仅能够抑制肿瘤生长， 还能够抑制肿瘤的转移。 目前主 要通过 3 种策略进行针对 HGF-c-Met信号通路的靶向 c-Met抑制剂研究： HGF与 c-Met的生物拮抗剂、 抑制 PTK催化活性的小分子抑制剂以及针对 HGF与 c-Met的特异性抗体。 其中绝大部分处于临床前研究阶段， 少数进入 临床研究阶段。 例如， Amgen公司研发的注射化人源单抗 Rilotumumab已处 于临床二期阶段， 其适应症包括非小细胞肺癌、 大肠癌、 前列腺癌、 消化道 癌等。 Pfizer公司研发的 PF-02341066小分子抑制剂已处于临床三期阶段。
由于 c-Met抑制剂类， 尤其是小分子抑制剂类抗肿瘤药物多处于临床研 究， 尚未进入市场， 而抗体药物往往比较昂贵， 给该类药物的研发提供了广 阔的空间。 因此， c-Met激酶是一个富有前景的抗肿瘤药物研究的靶标。 发明内容 本发明的一个目的在于提供一种通式 所示的胺基吡啶类化合物、 其可 药用的盐、 对映异构体、 非对映异构体或外消旋体。 本发明的另一个目的在于提供一种上述通式 所示化合物的制备方法。 本发明的再一个目的在于提供一种包含治疗有效量的一种或多种上述通 式 所示化合物或其可药用的盐的药物组合物。
本发明的又一个目的在于提供上述通式 所示化合物在制备用于治疗酪 氨酸激酶 c-Met信号转导通路相关的细胞增生疾病， 例如癌症、 超常增生、 再狭窄、 免疫病症和炎症的药物中的用途。
本发明的化合物可用于抑制酪氨酸激酶， 特别是受体酪氨酸激酶 Met。 本发明提供了一种通式①所示化合物、 其可药用的盐、 对映异构体、 非 对映异构体或外消旋体，
Figure imgf000005_0001
其中：
X为 -S -、 -S(0)2-、 -S(0)-、 -S02N(R5)-、 -CO-或 -CON(R5)-;
m为 0或 1 ;
R1为取代或 饱和或者不饱和的 C3-C12杂环基， 取代或未取代
的 C6-C10芳基，
Figure imgf000005_0002
， 所述杂环基含有 1~4个选自氧、 硫和 氮中的杂原子；
所述 R1 中的取代的饱和或者不饱和的 C3-C12 杂环基或所述取代的 C6-C10的芳基上包括 1〜5个取代基， 所述取代基为卤素、 C1-C12直链或支 链的烷基、 C2-C12直链或支链的不饱和烃基、 C3-C12环烃基、 氰基、 硝基、 氨基、羟基、羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、巯基、 -SOR6、 -S02R6、 R6CO-、 -COOR6、 -S03R6、 -CONR6R7、 -CON(R6)R3NR8R9、 -S02NR6R7、 -OCONR6R7、 -OR3CONR7R8、 -N(R6)R3COR8、NR6R7CON(R8)-、 -N(R6)R3S02R8、 NR6R7S02N(R8)-、 -NR6R7、 -SR6、 -OR6, -OR3NR7R8、 -OR3COR6、 -CON(Ri)R3R6,
Figure imgf000005_0003
-R3CONR6R7、 -COR3OH、 苯基、 取代的苯基、 萘基、 联 苯基或取代或未取代的饱和或者不饱和的 C3-C12杂环基； 其中所述的取代 的苯基包括 1〜5个取代基， 该取代基各自独立地为卤素、 C1-C12直链或支 链的烷基、 C2-C12直链或支链的不饱和烃基、 C3-C12环烃基、 饱和或不饱 和的 C3-C12杂环基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟 甲氧基、羧基、巯基、 -SOR6、 -S02R6、 R6CO-、 -COOR6、 -S03R6、 -CONR6R7、 -coN(R6)R3NR8R9、 -SO2NR6R7、 -OCONR6R7、 -OR3CONR7R8、 -N(R6)R3COR8、
NR6R7CON(R8)-、 -N(R6)R3S02R8、 NR6R7S02N(R8)-、 -NR6R7、 -SR6、 -OR6, -OR3NR7R8 ; 所述取代或未取代的饱和或者不饱和的 C3-C12杂环基含有 1-4 个选自氧、 硫和氮中的杂原子， 并且取代或未取代的饱和或者不饱和的 C3-C12杂环基含有一个或多个选自卤素、 C1-C12直链或支链的烷基、 C2-C12 直链或支链的不饱和烃基、 C3-C12环烃基、 饱和或者不饱和的 C3-C12杂环 基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 巯 基、 -R3R6、 -SOR6、 -S02R6、 R6CO-、 -COOR6、 -S03R6、 -CONR6R7、 -CONR6R3NR8R9、 -S02NR6R7、 -OCONR6R7、 -OR3CONR7R8、 -N(R6)R3COR8、 NR6R7CON(R8)-、 -N(R6)R3S02R8、 NR6R7S02N(R8)-、 -NR6R7、 -SR6、 -OR6, -OR3NR7R8中的取代基；
R2为氢、 素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲 氧基、 羧基、 C1-C6直链或支链的烷基、 C2-C6直链或支链的不饱和烃基、 C1-C6直链或支链的烷氧基、 C1-C6直链或支链的烷酰基或 C1-C6直链或支 链的烷氨基；
R R2可相互连接成环；
R3、 R4各自独立地为氢、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三 氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 C1-C6直链或支链的烷基、 C2-C6直链或支链 的不饱和烃基、 C1-C6直链或支链的烷氧基、 C3-C12环烃基、 C1-C6直链 或支链的烷酰基、 C1-C6直链或支链的烷氨基。
R3和 R4可连接成环；
R15为氢、 卤素、 C1~C6直链或支链的烷基、 C2~C6直链或支链的不饱 和烃基、 腈基、 硝基、 氨基、 羟基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 巯基、 -S(0)2Ri、 -R3OH、 -R3R4、 -R3NRiR2, -R3R5 -R3CONRiR2, -CONRiR2, -COR3OH, 取代或未取代的含有选自 N、 O和 S中的至少一个杂原子的 5元或 6元杂环 基， 所述取代基为卤素、 C1~C6直链或支链的烷基、 腈基、 硝基、 氨基、 羟 基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 巯基、 -8(0)21 1或-(^€^1 11 2 ; ^ 为取代或未取代的 C6-C10芳基、 取代或未取代的 C5-C12杂芳基， 所述杂芳基含有 1-4个选自氧、 硫和氮的杂原子；
所述^ 中的取代基为卤素、 C1-C12直链或支链的烷基、 C2-C12直链 或支链的不饱和烃基、 C3-C12环烃基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、巯基、 -OR3R6、 -SOR6、 -S02R6、 R6CO-、 -COOR6、
-S03R6 、 -CONR6R7 、 -CONR6R7NR8R9 、 -S02NR6R7 、 -OCONR6R7 、 -OR3CONR7R8 、 -N(R6)R3COR8 、 NR6R7CON(R8)- 、 -N(R6)R3S02R8 、 NR6R7S02N(R8)-、 -NR6R7、 -SR6、 -OR6, -OR3NR7R8、 苯基、 取代的苯基、 萘基、 联苯基、 取代或未取代的饱和或者不饱和的 C3-C12杂环基； 其中所 述取代的苯基包括 1〜5个取代基， 该取代基各自独立地为卤素、 C1-C12直 链或支链的烷基、 C2-C12直链或支链的不饱和烃基、 C3-C12环烃基、 C3-C12 的饱和或者不饱和的杂环基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、羧基、巯基、 -SOR6、 -S02R6、 R6CO-、 -COOR6、 -S03R6、 -CONR6R7、 -CON(R6)R3NR8R9、 -S02NR6R7、 -OCONR6R7、 -OR3CONR7R8、 -N(R6)R3COR8、 R6N(R7)CON(R8)-、 -N(R6)R3S02R8、 R7N(R6)R3S02N(R8)-、 -NR6R7、 -SR6、 -OR6,
-OR3NR7R8 ;所述取代或未取代的饱和或不饱和的 C3-C12杂环基含有 1-4个 选自氧、 硫和氮的杂原子， 并且取代的饱和或不饱和的 C3-C12杂环基含有 一个或多个选自卤素、 C1-C12直链或支链的烷基、 C2-C12直链或支链的不 饱和烃基、 C3-C12环烃基、 杂环烯基、 C3-C12的饱和或者不饱和的杂环基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 巯基、
-SOR6、 -S02R6、 R6CO-、 -COOR6、 -S03R6、 -CONR6R7、 -CON(R6)R3NR8R9、 -S02NR6R7、 -OCONR6R7、 -OR3CONR7R8、 -N(R6)R3COR8、 R6N(R7)CON(R8)-、 -N(R6)R3S02R8、 NR6R7S02N(R8)-、 -NR6R7、 -SR6、 -OR6和 -OR3NR7R8中的取 代基；
R5、 R6、 R7、 R8、 R9各自独立地为氢、 卤素、 C1-C12 直链或支链的烷 基、 C2-C12直链或支链的不饱和烃基、 C3-C12环烃基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6 酰基、 C6-C12芳基、 取代或未取代的饱和或者不饱和的 C3-C12杂环基； 所 述取代或未取代的饱和或者不饱和的 C3-C12杂环基含有 1-4个选自氧、硫和 氮的杂原子， 并且取代的 C3-C12杂环基含有一个或多个选自卤素、 C1-C12 直链或支链的烷基、 C2-C12直链或支链的不饱和烃基、 C1-C6烷氧基、 C3-C12 环烃基、 饱和或者不饱和的 C3-C12杂环基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟 甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 巯基、 -R3OH和 -SO^中的取代基； R5、 R6、 R7、 R8和 R9中的任两个与相同的氮原子相连时可与相连氮原子形 成环； R5、 R6、 R7、 R8、 R9中的任两个与相同的碳原子相连时与相连碳原子 形成环；
、 R2分别各自独立地为氢或 C1~C6的烷基； R3为 C1~C6的亚烷基。 进一歩地， 在本发明通式 I化合物的一个优选实施方案中， 其中 m为 0 或 1 ; X选自 -S -、 -S(0)2N(R5)-或 -CON(R5)-; R1为：
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
其中， 11为 、 N或 O; Z为 C或 N; Q为 N或 O;
R10、 Ru、 R12、 R13、 R14、 R15、 R16、 R17、 R18以及 R19各自独立地为氢、 卤素、 C1~C6直链或支链的烷基、 C2~C6直链或支链的不饱和烃基、 腈基、 硝基、 氨基、 羟基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 巯基、 -8(0)2 、 -R3OH、 -R3R4、 -R3NRiR2, -R3R5 , -R3CONR1R2, -CONR1R2, -COR3OH、 取代或未 取代的含有选自 N、 0、 S中的至少一个杂原子的 5元或 6元杂环基， 所述取 代基为卤素、 C1~C6直链或支链的烷基、 腈基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 巯基、 -S D R^ -CONR!R2;
Ri, R2分别各自独立地为氢、 C1~C6的烷基；
R3为 C1~C6的亚烷基；
R4为取代或未取代的含有选自 N、 0、 S中的至少一个杂原子的 5元或 6 元杂环基， 所述取代基为卤素、 C1~C6直链或支链的烷基、 腈基、 硝基、 氨 基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、巯基、 -S D^R^ -CONR!R2;
R5为被 1~5个卤素原子取代的苯基， 所述卤素为氟、 氯、 溴或碘。 I化合物的第又一优选实施方案中， 其中 m为 0或 1 ; X 号
选自 -S -、 -S02N(R5)-或 -CON(R5)-;
Figure imgf000009_0001
其中， R20、 R21、 R22、 R23、 R24分别各自独立地为氢、 卤素、 C1~C6直 链或支链的烷基、 C2~C6直链或支链的不饱和烃基、 腈基、 硝基、 氨基、 羟 基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 巯基、 -0 、 -OR3R4; 所述卤 素为氟、 氯、 溴或碘；
进一歩优选选自如下结构片段：
Figure imgf000009_0002
R5、 、 R3以及 R4的定义与前述的定义相同。
在本发明更优选的实施方案中， 本发明的通式 I的化合物优选为如下具 体化合物：
中文名称 结构
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
2-胺基 -N- [ l-(3-氟 -2,6-二氯苯
DC295-42 基)乙基] -5-(2-氧代 -2,3-二氢
-1H-吲哚 -5-基)吡啶 -3-甲酰胺
2-胺基 -N- [ l-(3-氟 -2,6-二氯苯
基)乙基] -5-{4-[2- (吗啉 -4-
DC295-43
基) -2-氧代乙氧基]苯基 }吡啶
-3-甲酰胺
2-胺基 -N- [ l-(3-氟 -2,6-二氯苯
DC295-44 基)乙基] -5- (嘧啶 -5-基)吡啶 -3- 甲酰胺
2-胺基 -N- [ l-(3-氟 -2,6-二氯苯
DC295-45 基)乙基] -5-[1- (哌啶 -4-基) -1H- 吡唑 -4-基]吡啶 -3-磺酰胺
Figure imgf000015_0001
N-甲基 -N-(3-氯 -4-氟苯基) - 2-
DC295-46 n 'N 、^^^ci
胺基 -5-[1- (哌啶 -4-基) -1H-吡
唑 -4-基]吡啶 -3-磺酰胺 NH2
CI
2-胺基 -N-甲基 -N-(3-氯苯
DC295-47 基 )—5—( 1 甲基 1 H-吡唑 -4-基） 、^^ 吡啶 -3-磺酰胺 N NH2
CI
N-甲基 -N-(3-氯苯基 )-2-胺基
DC295-48 -5- { [ 1 - (哌啶 -4-基)- 1 H-吡唑 -4- ^^ 基]苯基 }吡啶 -3-磺酰胺 N NH2
N-甲基 -N-(3-氯苯基 )-2-胺基
DC295-49 -5- {4-[2-氧代 -2- (哌嗪 -4-基)乙
氧基]苯基 }吡啶 -3-磺酰胺
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000016_0001
本发明的化合物可能具有不对称中心、 手性轴和手性平面并且可以以对 映异构体、 非对映异构体、 外消旋体及其混合物的形式存在。
本发明提供了通式 化合物的可药用的盐， 具体地为通式 化合物与无 机酸或有机酸反应形成常规的无毒盐。 例如， 常规的无毒盐可通过通式 化 合物与无机酸或有机酸反应制得， 所述无机酸包括盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 硝 酸、 胺基磺酸和磷酸等， 以及所述有机酸包括柠檬酸、 酒石酸、 乳酸、 丙酮 酸、 乙酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 甲磺酸、 萘磺酸、 乙磺酸、 萘二磺酸、 马 来酸、 苹果酸、 丙二酸、 富马酸、 琥珀酸、 丙酸、 草酸、 三氟乙酸、 硬酯酸、 扑酸、 羟基马来酸、 苯乙酸、 苯甲酸、 水杨酸、 谷氨酸、 抗坏血酸、 对胺基 苯磺酸、 2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等； 或者通式 ω化合物与丙酸、 草酸、 丙二酸、 琥珀酸、 富马酸、 马来酸、 乳酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠檬酸、 天冬 氨酸或谷氨酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、 钾盐、 钙盐、 铝盐或铵盐； 或者通式 化合物与有机碱形成的甲胺盐、 乙胺盐或乙醇胺盐； 或者通式 ω 化合物与赖氨酸、 精氨酸、 鸟氨酸形成酯后再与盐酸、 氢溴酸、 氢氟酸、 硫 酸、 硝酸、 磷酸形成的对应的无机酸盐或与甲酸、 乙酸、 苦味酸、 甲磺酸和 乙磺酸形成的对应的有机酸盐。
本发明提供了一种通式 表示的化合物的制备方法， 该制备方法按照如 下歩骤， 包括：
Figure imgf000017_0001
歩骤 a: 将 2-硝基 -3-羟基吡啶衍生物溶解在溶剂中， 加入碱搅拌， 然后 加入 Ν,Ν-二甲基硫代甲酰氯， 室温搅拌或加热下搅拌， 得化合物 Ia， 所述溶 剂为四氢呋喃、 二甲基甲酰胺、 二氧六环； 优选为二甲基甲酰胺； 所述碱为 吡啶、 三乙胺、 三乙烯二胺 (DABCO：)、 二异丙基乙胺、 氢化钠、 氢化钾； 优 选为三乙烯二胺。
歩骤 b: 将 Ia分散在二苯醚中， 加热回流， 得化合物 Ib 。
歩骤 c: 在冰浴下， 滴加酰化试剂， 滴
毕， 室温搅拌，
Figure imgf000018_0001
得化合物 Ie ; 或者将 得化合 物 Ic， 所述溶剂为二氯甲烷、 乙腈、 四氢呋喃、 二甲基甲酰胺、 乙二醇二甲 醚或二氧六环； 所述酰化试剂为苯磺酰氯、 对甲苯磺酰氯、 甲烷磺酰氯、 三 氟甲烷磺酰氯或萘磺酰氯；
歩骤 d: 将化合物 Ib和适宜的碱分散在溶剂中， 在 -10~40°C下搅拌一段 时间， 蒸掉溶剂， 加入 1。的溶液， 室温搅拌， 得化合物 Id， 所述溶剂为水、 甲醇和四氢呋喃的混合溶剂； 所述碱优选为氢氧化钾；
歩骤 e: 将化合物 Id用铁粉， 在酸作用下进行还原， 得化合物 Ie ; 所述 酸为盐酸、 醋酸；
歩骤 f: 使用溴化试剂对化合物 Ie进行溴化， 得化合物 If ， 所述溴化试 剂为 N-溴代丁二酰亚胺或溴素；
歩骤 g: 将化合物 If与硼酸酯或硼酸， 在钯催化剂下催化偶联， 得终产 物；
方案 2
Figure imgf000018_0002
Ih
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0003
歩骤 h: 将化合物 Ie中 Y用含氮的基团 W进行取代， 得化合物 Ig， 所 述 Y为碘、 溴、 氯、 烷基酯、 芳基酯、 烷基磺酰酯或芳香磺酰酯； 所述 w 为邻苯二甲酰亚胺基、 叠氮、 丁二酰亚胺或邻苯二甲酰亚胺；
歩骤 i: 将化合物 Ig进行还原、 水解或氢解， 得化合物 Ih ;
歩骤 j: 在 -10~0°C下， 将 2-胺基 -5-溴吡啶衍生物分批加入氯磺酸中， 在 140~180°C下反应， 得化合物 Ii ;
歩骤 k: 将化合物 Ih和 Ii溶于溶剂中， 在碱的作用下， 得化合物 Ij， 所 述溶剂为但不仅限于二氯甲烷、 乙腈、 四氢呋喃、 二甲基甲酰胺、 乙二醇二 甲醚或二氧六环； 所述碱为吡啶、 三乙胺、 三乙烯二胺 (DABCO)或二异丙基 乙胺；
歩骤 1: 进行与歩骤 g相同的反应；
方案 3
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
歩骤 m: 2-胺基烟酸衍生物进行溴化， 得化合物 Ik ; 所述溴化试剂为 N- 溴代丁二酰亚胺或溴素；
歩骤 n: 将化合物 Ik和 Ih进行中和， 得化合物 Ii；
歩骤 0: 进行与歩骤 g相同的反应；
方案 4
Figure imgf000020_0003
骤 p:
Figure imgf000020_0004
得化合物 I。 歩骤 q: 进行与歩骤 k相同的反应；
歩骤 r: 进行与歩骤 g相同的反应。 本发明的药物组合物含有治疗有效量的上述通式（ I：)的化合物或其可药 用的盐， 以及含有一种或多种可药用的载体。 该药用组合物还可以进一歩包 含气味剂、 香味剂等。
本发明所提供的药物组合物优选含有重量比为 1~99%的活性成份， 其优 选的比例是， 通式 (I)化合物作为活性成分占总重量的 65wt%〜99wt%， 其余 部分为药学可接受的载体、 稀释液或溶液或盐溶液。
本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式， 如片剂、 胶囊、 粉剂、 糖浆、 溶液状、 悬浮液和气雾剂等， 并可以存在于适宜的固体或液体 的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。 其制剂配方的单位计量中包含 0.05~200mg通式 (I)化合物， 优选地， 制剂配 方的单位计量中包含 0.1mg~100mg通式 (I)化合物。
本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用， 包括人和动物， 可以通过口、 鼻、 皮肤、 肺、 或者胃肠道等的给药途径。 最优选为口服。 最 优选日剂量为 0.01~200 mg/kg体重， 一次性服用， 或 0.01~100 mg/kg体重分 次服用。 不管用何种服用方法， 个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。 通 常情况下是从小剂量开始， 逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。
另外， 本发明人通过实验发现通式 (I)化合物可用于调控受体酪氨酸激酶 活性， 尤其是受体酪氨激酶 Met亚家族的成员。 本发明所述的调控是增加或 降低 Met激酶的活性。 在一个实施方案中， 本发明化合物抑制了 Met激酶的 活性。
本发明的化合物和组合物用于治疗和预防癌症、 超常增生、 再狭窄、 免 疫病症和炎症， 所述癌症包括， 但不限于， 组织细胞性淋巴瘤、 卵巢癌、 头 颈磷状上皮细胞癌、 胃癌、 乳腺癌、 儿童肝细胞癌、 结肠直肠癌、 宫颈癌、 肺癌、 肉瘤、 鼻咽癌、 胰腺癌、 成胶质细胞癌、 前列腺癌、 小细胞肺癌、 非 小细胞肺癌、 多发性骨髓瘤、 甲状腺癌、 睾丸癌、 宫颈癌、 肺腺癌、 结肠癌、 乳头状肾细胞癌、 成胶质细胞瘤、 子宫内膜癌、 食道癌、 白血病、 肾细胞癌、 膀胱癌、 肝癌和星形细胞瘤等； 更优选地用于治疗如下癌症： 头颈磷状上皮 细胞癌、 组织细胞性淋巴瘤、 肺腺癌、 小细胞肺癌、 非小细胞肺癌、 胰腺癌、 乳头状肾细胞癌、 肝癌、 胃癌、 结肠癌、 多发性骨髓瘤和成胶质细胞瘤。 本发明的化合物和组合物用于治疗、预防或调控癌细胞和癌症的转移瘤， 特别是用于预防或调控卵巢癌、 儿童肝细胞癌、 转移性的头颈磷状上皮细胞 癌、 胃癌、 乳腺癌、 结肠直肠癌、 宫颈癌、 肺癌、 鼻咽癌、 胰腺癌、 成胶质 细胞瘤和肉瘤的转移瘤。
具体实施方式
在以下的实施例中将进一歩举例说明本发明。 这些实施例仅用于说明本 发明， 但不以任何方式限制本发明。
本发明中用到的起始原料未经特别说明， 均为商业购买。
如下定义流程图和实施例中所用的某些缩写：
DMF 二甲基甲酰胺
Et3N 三乙胺
DABCO 三乙烯二胺
DMAP 对二甲胺基吡啶
MsCl 甲烷磺酰氯
THF 四氯呋喃
NBS 溴代琥珀酰亚胺
DME 乙二醇二甲醚
EA 乙酸乙酯
Pd(dppf)Cl2 Ι,Γ-双 (二苯膦基)二茂铁二氯化钯 (II)二氯甲 烷复合物
ΤΒΑΙ 四正丁基碘化铵
EDCI Ν-(3-二甲胺基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑) -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六 氟磷酸酯
DIPEA Ν,Ν-二异丙基乙胺
HPLC 高效液相色谱
DCC 双环己基碳酰亚胺
流程图 1
Figure imgf000023_0001
实施例 1
步骤 1: 制备 Ν,Ν-二甲基 -l-[(2-硝基吡啶 -3)-氧基]硫代甲酰胺
将 2-硝基 -3-羟基吡啶 (10.00 g, 71.38 mmol), Ν,Ν-二甲基胺基硫代甲酰氯 (10.59 g, 85.66 mmol )溶于 50 mL DMF中，加入 DABCO (三乙烯二胺 )（ 9.61 g, 85.66 mmol ),室温搅拌 24 h后， 向反应液中加入水 150 mL，用乙酸乙酯 600 mL萃取， 有机相依次用 3x 100 mL水、 饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥， 过滤，减压蒸除溶剂，得黄色固体。未经纯化，直接用于下一歩。 ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.47 (dd, J= 2.4, 4.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 4.4, 8.0 Hz, 1H), 3.45 (s, 3 ), 3.40 (s, 3H)。
步骤 2: 制备 Ν,Ν-二甲基 -l-[(2-硝基吡啶 -3)-硫基]甲酰胺 (1)
将上歩所得 Ν,Ν-二甲基 -1-[(2-硝基吡啶 -3)-氧基]硫代甲酰胺粗品分散于 150 mL Ph2O中， 在氩气保护下， 于 160 °C反应 3 h, 冷却， 经柱层析 (石油醚 /乙酸乙酯 4/1-2/1, v/v )分离纯化， 再用乙醚重结晶得 9.7 g黄色固体 (两歩总 产率： 60% )。 ^ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.53 (dd, J= 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 4.8, 8.1 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.04 (s, 3H)。
流程图 2
Figure imgf000023_0002
实施例 2
步骤 1: 制备 l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙醇
将 1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙酮 (20.00 g, 96.60 mmol)溶于 100 mL MeOH中, 分批加入 NaB¾ ( 7.31 g, 193.21 mmol ), 室温搅拌 2 h后， 向反应液中加入水 20 mL, 将有机溶剂减压蒸除， 残余物用乙酸乙酯 150 mL萃取， 有机相用饱 和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂， 得无色透明油状液 体。 未经纯化， 直接用于下一歩。 步骤 2: 制备 l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)甲烷磺酰乙酯 (2)
将上歩所得 1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙醇粗品溶于 150 mL C¾Cl2中， 加入 Et3N ( 13.43 mL, 96.60 mmol )催化量的 DMAP,冷却至 0°C，滴加 MsCl ( 7.48 mL, 96.60 mmol ), 维持 0°C l h后，加入水 30 mL，有机相用饱和食盐水洗涤, 无水 Na2S04干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂， 残余物经快速分离柱层析 (石油醚 / 乙酸乙酯 10/1， v/v)分离纯化，得白色蜡状固体 23.40 g (两歩总产率： 84.4% )。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.34 (dd, J = 4.5, 9.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.8, 9.0 Hz, 1H), 6.46 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.84 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
流程图 3
Figure imgf000024_0001
实施例 3
步骤 1: 制备 3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 2-硝基吡啶
将 Ν,Ν-二甲基 -1-[(2-硝基吡啶 -3)-硫基]甲酰胺 (10.00 g, 44.01 mmol), KOH(5.43 g, 96.81 mmol)置于 250mL茄型烧瓶中， 在氩气保护下， 将烧瓶置 于冰水浴中， 用注射器加入 MeOH/THF/¾0 (2/2/1, v/v/v)100 mL， 加毕， 撤 去冰水浴， 室温搅拌， 待 TLC检测已无 Ν,Ν-二甲基 -1-[(2-硝基吡啶 -3)-硫基] 甲酰胺时， 将有机溶剂减压蒸除， 在氩气保护下， 用注射器加入 1-(3-氟 -2,6- 二氯苯基)甲烷磺酰乙酯 (12.64g, 44.01mmol)的 THF溶液 120mL， 室温搅拌 24h后， 将有机溶剂减压蒸除， 反应液用乙酸乙酯 300 mL萃取， 有机相用水 3x40 mL, 饱和食盐水依次洗涤， 无水 Na2S04干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂。 未经纯化， 直接用于下一歩。 iH NMR pOO MHz, CDCl3) 5 8.36 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H) 5.33-5.24 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 3H)。
步骤 2: 制备 3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基}吡啶 -2-胺
将上歩所得 3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 2-硝基吡啶粗品溶于 150 mL EtOH中， 加入还原铁粉（ 12.06g, 216.02 mmol ), 1 M HC1 10 mL, 逐 渐升温至 80°C, 回流 8 h后，过滤，减压蒸除溶剂， 残余物用 CH2C12萃取， 有 机相用饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂， 所得粗品 用石油醚 /乙酸乙酯（4/1, v/v )重结晶， 剩余部分经快速分离柱层析 (石油醚 /乙 酸乙酯 6/1， v/v )分离纯化， 共得白色固体 6.6 g。 （两歩总产率： 47.28% )。 lR NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 0.5H), 7.17 (dd, J = 5.2, 8.8 Hz, 0.5H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.53-6.49 (m, 1H), 5.17 (br, 2H), 5.04-4.97 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 3H).
步骤 3: 制备 5-溴 -3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基}吡啶 -2-胺 (3) 将 3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基}吡啶 -2-胺 (4.00 g, 12.61 mmol)溶 于 100 mL CH2C12， 冷却至 -10°C , 滴加 NBS ( 2.24g, 12.61 mmol)的 CH2C12溶 液 lOO mL或 CH3CN 20 mL溶液， 滴毕， 将有机溶剂减压蒸除， 在 CH2C12， 石油醚 /乙酸乙酯（4/1, v/v )中重结晶， 剩余部分经快速分离柱层析 (石油醚 /乙 酸乙酯 8/1, v/v )分离纯化， 共得白色固体 4.89g， 产率 97.9%。 ^ NMR pOO MHz, CDC13) δ 8.05-8.04 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 2.4, 5.4 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 0.5H), 7.21 (dd, J = 4.8, 8.7 Hz, 0.5H), 7.05-6.99 (m, 1H), 5.18 (br, 2H), 5.07-4.98 (m, 1H), 1.84 (dd, J= 2.7, 7.2 Hz, 3H)。
流
Figure imgf000025_0001
实施例 4
制备 3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 }-5-(l-甲基 -1Η-吡唑 -4-基)吡啶 -2-胺 (DC295-4)
在微波反应器里将 5-溴 -3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 }吡啶 -2-胺 (80 mg, 0.20 mmol) , 1-甲基 -4-吡唑硼酸频哪醇酯 (50.43 mg, 0.24 mmol) , 二水 合氟化钾 (57.03 mg, 0.61 mmol) , 四三苯基磷钯 (10.42 mg, 0.01 mmol) 分散于 3 mL DME/H20/EtOH (7/3/2, v/v/v)中， 微波 110°C , 反应 50 min后， 用乙酸 乙酯萃取， 有机相用饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥， 过滤， 减压蒸除溶 剂， 制备 TLC分离纯化 (C¾Cl2/MeOH 50/1, v/v)， 得浅黄色固体 50 mg， 产 率 62·3%。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (dd, J= 2.4, 3.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 0.5H), 7.17 (dd, J= 4.8 8.7 Hz, 0.5H), 7.01-6.96 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.09-5.00 (m, 1H), 3.93 (s, 3H) 1.86-1.83 (m, 3H)。
5
Figure imgf000026_0001
实施例 5
步骤 1: 制备 4- (甲烷磺酰氧基)哌嗪 -1-甲酸叔丁酯
除了将 4-羟基哌嗪 -1-甲酸叔丁酯替换成 1-(3-氟 -2,6-二氯苯基：)乙醇之外， 以与实施例 1相同的方式制备 4- (甲烷磺酰氧基)哌嗪 -1-甲酸叔丁酯。
步骤 2： 制备 4-(4-溴 -1H-吡唑 -1-基)哌嗪 -1-甲酸叔丁酯
将 4-溴 -1H-吡唑 (2.63 g, 17.90 mmol)溶于 40 mL DMF中， 置于冰浴下， 分批加入质量分数为 60%氢化钠 (787.49 mg, 19.69 mmol), 加毕后， 搅拌 lh 后， 加入 4- (甲烷磺酰氧基)哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 (5.00 g, 17.90 mmol), 升温至 100 °C，搅拌过夜，冷却至室温，向反应液中加入 100 mL ¾O， EA萃取 (3 <200 mL), 合并有机层， 再依次用 ¾0 (3x50 mL), 饱和 NaCl溶液 100 mL洗涤， 无水 Na2S04干燥，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析 (石油醚 /乙酸乙酯 10/1-5/1, v/v )分离纯化得白色固体 4.3 g， 产率 72.77% lR NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.46 (s, 1Η), 7.43 (s, 1H), 4.28-4.18 (m, 3H), 2.92-2.83 (m, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
步骤 3： 制备 N-叔丁氧羰基 -4-吡唑硼酸频哪醇酯 将 4-(4-溴 -1Η-吡唑 -1-基)哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 (2.00 g, 6.06 mmol) , 双联频 哪醇基二硼烷（1.85 g, 7.27 mmol) , 醋酸钾（1.78 g, 17.17 mmol) , Pd(dppf)Cl2(247 mg, 0.303 mmol), 分散于 15 mL DMF中， 在氩气保护下， 置 于 80°C油浴中， 反应过夜， 冷却至室温， 向反应液中加入 45 mL H20 , EA 萃取 (3x 100 mL) ,合并有机层，再依次用 ¾0 (3x50 mL), 饱和 NaCl溶液 100 mL洗涤， 无水 Na2S04干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂， 经柱层析 (石油醚 /乙酸 乙酯 4/1, v/v )分离纯化得白色固体 1.49 g，产率 65.21%。 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.79 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.32-4.23 (m, 3H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.32 (s, 12H)。
步骤 4: 制备 3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 5-[l-(N-叔丁氧基羰 基哌啶 -4-基) - 1 H-吡唑 -4-基]吡啶 -2-胺
除了将 N-叔丁氧羰基 -4-吡唑硼酸频哪醇酯替换成 1-甲基 -4-吡唑硼酸频 哪醇酯之外， 以与实施例 4相同的方式进行反应， 产物经制备 HPLC分离。 ^ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.14-8.12 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 0.5H), 7.17 (dd, J = 4.8, 9.0 Hz, 0.5H), 7.02-6.96 (m, 1H), 5.19 (s,
2H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.31-4.23 (m, 3H), 2.93-2.86 (m, 2H), 2.12-2.18 (m, 2H), 1.90-1.99 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 3H), 1.48 (s, 9H)。
步骤 5: 制备 3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 }-5-[l- (哌啶 -4-基) -1Η- 吡唑 -4-基]吡啶 -2-胺 (DC295-5)
将 3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 }-5-[1-(Ν-叔丁氧基羰基哌啶 -4- 基) -1H-吡唑 -4-基]吡啶 -2-胺 (20.00 mg, 0.035 mmol)溶于 2 mL CH2C12， 滴加 TFA 0.5 mL室温搅拌 1 h，将反应液蒸干，将残余物用 C¾Cl2/MeOH(10/l, v/v) 溶解， 用饱和碳酸氢钠溶液洗涤， 水相再经 C¾C12萃取， 合并有机层， 经无 水 Na2S04干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得白色固体，产率 80%。 ^ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.15-8.14 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50-7.49 (m, 1H),
7.30 (dd, J = 4.8, 8.8 Hz, 0.5H), 7.18 (dd, J = 4.8, 8.8 Hz, 0.5H), 7.03-6.98 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.08-5.02 (m, 1H), 4.31-4.24 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 2H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.25-2.22 (m, 2H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 3H)。
实施例 ό
制备 （R)-3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 }-5-[l- (哌啶 -4-基) -1Η-吡唑
-4-基]吡啶 -2-胺 (DC295-5-A) 流程图 6
Figure imgf000028_0001
步骤 1: 制备 （S)-l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙醇
将 1-(3-氟 -2,6-二氯苯基）乙醇 (24 g, 114.81mmol), Boc-L-脯氨酸 (16.06 g, 74.63 mmol)分散于 300 mL 1,2-二氯乙烷中 ， 冷却至 0°C， 相继加入 EDCI (17.61 g, 91.85 mmol), DMAP (1.68 g, 13.78 mmol), 维持 0°C， 反应过夜， 于 反应液中加入 100 m水， 收集有机层， 有机层经饱和 NaCl溶液洗涤， 无水
Na2S04干燥，过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析 (石油醚 /乙酸乙酯 100/1-50/1, v/v ) 分离纯化得白色固体 7 g， 产率 58%, ee% >99%。
步骤 2: 制备 （S)- l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)甲烷磺酰乙酯
除了用 (S)-l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙醇替换 1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙醇之 外， 以与实施例 2相同的方式进行反应。
步骤 3: 制备 （R)-3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 2-硝基吡啶 除了用 (S)- 1-(3-氟 -2,6-二氯苯基：)甲烷磺酰乙酯替换 1-(3-氟 -2,6-二氯苯 基:)甲烷磺酰乙酯之外， 以与实施例 3相同的方式进行反应。
步骤 4: 制备 （R)-3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基}吡啶 -2-胺 除了用 (R)-3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 }-2-硝基吡啶替换
3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基:)乙基]硫基 2-硝基吡啶之外， 以与实施例 3相同的 方式进行反应。
步骤 5: 制备 (R)-5-溴 -3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 }吡啶-2-胺 除了用 (R)-3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基}吡啶 -2-胺替换 3-{[1-(3- 氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 }吡啶 -2-胺之外， 以与实施例 3相同的方式进行反 应。
步骤 6: 制备 (R)-3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 5-[1-(Ν-叔丁氧基 羰基哌啶 -4-基) -1H-吡唑 -4-基]吡啶 -2-胺
除了用 (R)-5-溴 -3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基}吡啶 -2-胺替换 5-溴
-3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基:)乙基]硫基 }吡啶 -2-胺之外， 以与实施例 5相同的方 式进行反应。
步骤 7: 制备 (R)-3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 5-[1- (哌啶 -4- 基) - 1H-吡唑 -4-基]吡啶 -2-胺
除了用 (R)-3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 5-[1-(Ν-叔丁氧基羰基 哌啶 -4-基) -1H-吡唑 -4-基]吡啶 -2-胺替换 3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫 基 5-[l-(N-叔丁氧基羰基哌啶 -4-基) -1H-吡唑 -4-基]吡啶 -2-胺之外， 以与实施 例 5相同的方式进行反应。 ifi NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.15-8.14 (m, 1Η), 7.57 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.51-7.50 (m, 1H), 7.30 (dd, J= 4.8, 8.8 Hz, 0.5H), 7.18 (dd, J= 4.8, 8.8 Hz, 0.5H), 7.02-6.98 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.09-5.02 (m,
1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 2H), 2.83-2.76 (m, 2H), 2.19-2.14 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 3H)。
实施例 7
制备 （S)-3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 5-[l- (哌啶 -4-基) -1Η-吡唑 -4-基]吡啶 -2-胺 (DC295-5-
Figure imgf000029_0001
实施例 5所得化合物 DC295-5通过制备 HPLC 分离所得。 分离条件： Chiralpak l A手性柱 （10x250 mm); 流速： 6 mL/min; 洗脱剂： 乙醇 /正己烷 = 87/13 ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.15-8.14 (m, 1Η), 7.57 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.51-7.50 (m, 1H), 7.30 (dd, J= 4.8, 8.8 Hz, 0.5H), 7.18 (dd, J= 4.8, 8.8 Hz, 0.5H), 7.02-6.98 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H),
3.29-3.26 (m, 2H), 2.83-2.76 (m, 2H), 2.20-2.17 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 3H)。
实施例 8
制备 3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 }-5-[l- (哌啶 -4-基) -1H-吡唑 -3- 基]吡啶 -2-胺 (DC295-6)
除了用 N-叔丁氧羰基 -4-吡唑硼酸频哪醇酯替换 N-叔丁氧羰基 -3-吡唑硼 酸频哪醇酯之外， 以与实施例 5相同的方式制备化合物 DC295-6。 MS (ESI, m/z): 466.1 [M+H]+.
实施例 9
制备 3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 }-5-[l- (哌啶 -4-基) -1H-咪唑 -3- 基]吡啶 -2-胺 (DC295-7)
除了用 N-叔丁氧羰基 -4-吡唑硼酸频哪醇酯替换 N-叔丁氧羰基 -4-咪唑硼 酸频哪醇酯之外， 以与实施例 5相同的方式制备化合物 DC295-7。 MS (ESI, m/z): 466.0 [M+H]+.
实施例 10
制备 3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 }-5-[l- (哌啶 -4-基) -1H-吡唑 -4- 基]吡啶 -2-胺 (DC295-8)
除了将 5-溴 -3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基}吡啶 -2-胺替换成 5-溴 -3-{[1-(2,3-二氟 -6-氯苯基:)乙基]硫基 }吡啶 -2-胺之外， 以与实施例 5相同的方 式制备化合物 DC295-8。 MS (ESI, m/z): 450.1 [M+H]+.
实施例 11
制备 3-{[l-(3,5-二氟 -2-氯苯基)乙基]硫基 }-5-[l- (哌啶 -4-基) -1H-吡唑 -4- 基]吡啶 -2-胺 (DC295-9)
除了将 5-溴 -3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基}吡啶 -2-胺替换成 5-溴 -3-{[1-(3,5-二氟 -2-氯苯基)乙基]硫基 }吡啶 -2-胺之外， 以与实施例 5相同的方 式制备化合物 DC295-9。 MS (ESI, m/z): 450.1 [M+H]+. 实施例 12
制备 3-{[1-(3,5-二氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 5-[1- (哌啶 -4-基) -1Η-吡唑 -4-基]吡啶 -2-胺 (DC295-10)
除了将 5-溴 -3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基}吡啶 -2-胺替换成 5-溴 -3-{[1-(3,5-二氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 }吡啶 -2-胺之外， 以与实施例 5相同 的方式制备化合物 DC295-10。 MS (ESI, m/z): 484.0 [M+H]+.
实施例 13
制备 3-{[l-(2,3-二氟苯基)乙基]硫基 5-[l- (哌啶 -4-基) -1Η-吡唑 -4-基]吡 啶 -2-胺 (DC295-11)
除了将 5-溴 -3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 }吡啶 -2-胺替换成 5-溴
-3-{[1-(2,3-二氟苯基：)乙基]硫基 }吡啶 -2-胺之外， 以与实施例 5相同的方式制 备化合物 DC295-11。 MS (ESI, m/z): 416.1 [M+H]+.
实施例 14
制备 3-(l-{2,3-二氟 -4-[(2-吗啉 -4-基)乙氧基]苯基 }乙硫基 )-5-[1- (哌啶 -4- 基) -1H-吡唑 -4-基]吡啶 -2-胺 (DC295-12)
除了将 5-溴 -3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基}吡啶 -2-胺替换成 5-溴 -3-(1-{2,3-二氟 -4-[(2-吗啉 -4-基)乙氧基]苯基 }乙硫基吡啶 -2-胺之外， 以与实 施例 5相同的方式制备化合物 DC295-12。 MS (ESI, m/z): 545.2 [M+H]+.
流程图 6
Figure imgf000031_0001
实施例 15
步骤 1: 制备 2-(4-溴 -1Η-吡唑 -1-基)乙醇 将 4-溴 -1H-吡唑 (1.00 g, 6.80 mmol) , 溴乙醇 (0.53 mL, 7.48 mmol) , 碳酸 铯 (2.66 g, 8.16 mmol), TBAI (四正丁基碘化铵) (502.63 mg, 1.36 mmol) , 分散 于 20 mL DMF中， 置于 90°C油浴中， 反应 2 h后， 冷却至室温， 向反应液中 加入 60 mL H20， EA萃取 (3x 100 mL) ,合并有机层，再依次用 ¾0 (3x50 mL), 饱和 NaCl溶液 60 mL洗涤， 无水 Na2S04干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂， 经 快速分离柱层析 (石油醚 /乙酸乙酯 7/3, v/v：)分离纯化得浅黄色油状液体 850 mg,产率 65.38%。 ^ NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.49 (s, 1Η), 7.48 (s, 1H), 4.23 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.99 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 2.73 (br, 1H)。
步骤 2: 制备 N-2-羟基乙基 -4-吡唑硼酸频哪醇酯
除了将 2-(4-溴 -1H-吡唑 -1-基)乙醇替换成 4-(4-溴 -1H-吡唑 -1-基)哌嗪 -1- 甲酸叔丁酯之外， 以与实施例 5相同的方式进行反应， 产物经柱层析 (PE/EA l/l→CH2Cl2/MeOH 50/l)分离纯化，产率 11.03%。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.81 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.27 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.99 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 1.32 (s, 12H)。
步骤 3: 制备 3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 5-[l- (羟基乙基) -1H- 吡唑 -4-基]吡啶 -2-胺 (DC295-13)
除了将 N-2-羟基乙基 -4-吡唑硼酸频哪醇酯替换成 1-甲基 -4-吡唑硼酸频 哪醇酯之外，以与实施例 4相同的方式进行反应，产物经制备 HPLC分离， 产 率 l S o/ H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8.09 (s, 1Η， 7.59 ( s, 1H ), 7.53 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 4.8, 8.7 Hz, 0.5H), 7.17 (dd, J = 4.8, 8.7 Hz, 0.5H), 7.03-6.97 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.07-5.02 (m, 1H), 4.26 (t, J = 4.8 Hz， 2H), 4.04 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 1.86-1.83 (m, 3H)。
流程图 7
Figure imgf000033_0001
实施例 16
步骤 1: 制备 2-(4-溴 -1H-吡唑 -1-基)乙酸乙酯
将 4-溴 -1H-吡唑 (1.00 g, 6.80 mmol)溶于 10 mL DMF中，置于冰浴下，分 批加入质量分数为 60%氢化钠 (326.56 mg, 19.69 mmol), 加毕后， 搅拌 lh后， 加入溴乙酸乙酯 (0.83 mL, 7.48 mmol), KI(225.90 mg, 1.36 mmol), 升温至 80°C，反应 8h，冷却至室温，向反应液中加入 20 mL H20， EA萃取 (2x75 mL), 合并有机层， 再依次用 ¾0 (3x 15 mL), 饱和 NaCl溶液 40 mL洗涤， 无水 Na2S04干燥，过滤，减压蒸除溶剂，经快速分离柱层析 (石油醚 /乙酸乙酯 10/1, v/v)分离纯化得透明液体 1.327 g， 产率 83.46%。 ^ NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.51 (s, 2Η), 4.87 (s, 2H), 4.24 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 1.29 (t， J= 6.9 Hz, 3H)。
步骤 2: 制备 2-[4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼烷 -2-基) -IH-吡唑 -1-基]乙 酸乙酯 除了将 2-(4-溴 -1Η-吡唑 -1-基)乙酸乙酯替换成 4-(4-溴 -1H-吡唑 -1-基)哌 嗪 -1-甲酸叔丁酯之外， 以与实施例 5 相同的方式进行反应， 产物经柱层析 (CH2Cl2/MeOH, 50/1)分离纯化， 产率 7.51%。
步骤 3: 制备 3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 }-5-{ 1-[(2-乙氧基 -2-氧 代)乙基] - 1 H-吡唑 -4-基}吡啶 -2-胺
除了将 2-[4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼烷 -2-基) -1H-吡唑 -1-基]乙酸乙 酯替换成 1-甲基 -4-吡唑硼酸频哪醇酯之外， 以与实施例 4相同的方式进行反 应， 产物经柱层析 (石油醚 /乙酸乙酯 1/1, v/v ) 分离纯化， 产率 33.5%。
步骤 4: 制备 2-[4-(2-胺基 -3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基}吡啶 -5- 基) -1H-吡唑 -1-基]乙酸
将 3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基）乙基]硫基 }-5-{ 1-[(2-乙氧基 -2-氧代）乙 基] -1H-吡唑 -4-基 }吡啶-2-胺 46 mg 溶于 2 mL THF 中， 加入 1 mL 2N NaOH 溶液， 回流， 反应 5h， 将有机溶剂蒸除， 调节水层的 pH为 2-3， EA萃取， 无水 Na2S04干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂， 得 43 mg粗品。
步骤 5: 制备 3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 5-[1-(Ν,Ν-二甲基羰基 乙基) -1H-吡唑 -4-基]吡啶 -2-胺 (DC295-14)
将 2-[4-(6-胺基 -5-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基}吡啶 -3-基) -1H-吡唑 -1-基]乙酸 (43 mg, 0.097 mmol)溶于 2 mL DMF, 置于冰浴中，相继加入 HATU (39 mg, 0.102 mmol) , DIPEA(0.036 mL, 0.205 mmol) ,二甲胺盐酸盐固体 (9.53 mg, 0.117 mmol), 加毕， 撤去冰浴， 室温搅拌， 反应 lh后， 向反应液中加 入 1 mL饱和 NaHC03溶液， 50 mL EA萃取， 依次用 ¾0 (2x 10 mL), 饱和 NaCl溶液 10 mL洗涤， 无水 Na2S04干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂， 经快速分 离柱层析 (EA/MeOH 100/3, v/v)分离纯化，得 22 mg白色固体，产率 48.21 %。
流程图 8
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实施例 17
步骤 1： 制备 4-(2-胺基 -3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基}吡啶 -5-基） 苯甲酸甲酯
将 5-溴 -3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基）乙基]硫基}吡啶 -2-胺（1.2 g, 3.03 mmol) , 4-甲氧基羰基苯硼酸 (0.65 g, 3.64 mmol)， 碳酸钠 (0.96 g, 9.09 mrnol) , 双三苯基磷二氯化钯 (0.21 g, 0.30 mmol)分散于 10 mL DME/H20 (4/1, v/v) 中， 在氩气保护下， 加热至 80°C , 反应 17 h后， 将反应液蒸干， 用乙酸乙酯 萃取， 有机相用饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂， 产物经柱层析 (石油醚 /乙酸乙酯 3/2, v/v)分离纯化， 得粗品 1.22 g。
步骤 2: 制备 4-(2-胺基 -3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基}吡啶 -5-基） 苯甲酸
将上歩所得粗品溶于 15 mL THF中， 加入 10 mL 2N NaOH溶液， 回流， 反应 5h， 冷却至室温， 用乙酸乙酯萃取， 调节水层 pH至 3, 抽滤， 滤饼依次 用水，乙酸乙酯洗涤，将滤饼烘干，得 0.71 g (两歩总产率： 53.59%)。 iH NMR (400 MHz, DMSO-i 6) δ 12.94 (br, 1Η), 58.35 (t, J = 2.4 Hz 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (dd, J= 5.2, 8.8 Hz, 0.5H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.40-7.35 (m, 1.5H), 6.54 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 5.07 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 1.82-1.80 (m, 3H)。
步骤 3: 制备 3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 5-{4- [(吗林 -4-基)羰基] 苯基}吡啶 -2-胺 (DC295-15) 除了将吗啉环替换成二甲胺盐酸盐固体， 4-(6-胺基 -5-{[1-(3-氟 -2,6-二氯 苯基)乙基]硫基}吡啶 -3基)苯甲酸替换成 2-[4-(6-胺基 -5-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯 基:)乙基]硫基 }吡啶 -3-基 )-m-吡唑 -1-基]乙酸之外， 以与实施例 16 相同的方 式进行反应， 产物经快速分离柱层析 (EA/MeOH 100/1, v/v )分离纯化， 得白 色固体，产率72.3%。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.66
(d, J = 2.1 Hz, IH), 7.47-7.41 (m, 4H), 7.30 (dd, J= 5.1, 8.4 Hz, 0.5H), 7.17 (dd, J = 5.1, 8.4 Hz, 0.5H), 7.03-6.97 (m, IH), 5.31 (br, 2H), 5.12-5.04 (m, IH), 3.80-3.46 (m, 8H), 1.87-1.84 (m, 3H)。
实施例 18
制备 3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 }-5-(4-{[4- (吡咯啉 -1-基)哌啶 -1- 基]羰基 }苯基)吡啶 -2-胺 (DC295-16)
除了用 4- (吡咯啉 -1-基)哌啶替换吗啉环之外，以与实施例 17相同的方式 制备化合物 DC295-16,产率 76·3%。 ^ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.26 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.43-7.38 (m, 4H ), 7.29 (dd, J = 5.1, 8.7 Hz, 0.5H), 7.17 (dd, J = 5.1, 8.7 Hz, 0.5H), 7.02-6.97 (m, IH), 5.24 (s, 2H),
5.10-5.03 (m, IH), 4.67-4.60 (m, IH), 3.83-3.77 (m, IH), 3.07-2.86 (m, 2H), 2.68-2.55 (m, 4H), 2.30-2.66 (m, IH), 2.15-1.55 (m, 11H)。
实施例 19
制备 4-(6-胺基 -5-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基}吡啶 -3-基) -N-[2- (二 乙基胺基)乙基]苯甲酰胺 (DC295-17)
除了用 Ν',Ν'-二乙基乙二胺替换吗啉环之外， 以与实施例 17相同的方式 制备化合物 DC295-17 , 产率 73.5%。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.26 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.80 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 2.4 Hz, IH), 7.42 (d, J= 8.4 Hz: 2H), 7.30-7.26 (m,0.5H), 7.17-7.11 (m, 1.5H), 7.02-6.96 (m, IH), 5.36 (s, 2H), 5.09-5.02 (m, IH), 3.52-3.45 (m, 2H), 2.65 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.57 (q, J= 7.2 Hz:
4H), 1.83 (dd, J= 2.4, 7.2 Hz, 3H), 1.04 ( t, J= 7.2 Hz, 6H)。
实施例 20
制备 3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基:)乙基]硫基 }-5-{4-[(4-甲基哌嗪 -1-基)羰基] 苯基}吡啶 -2-胺 (DC295-18)
除了用 4-甲基哌嗪替换吗啉环之外， 以与实施例 17相同的方式制备化 合物 DC295-18 ,产率 73.7% ^ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.26 (d, J= 2.8 Hz, tl画 o
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Zll7000/Z10ZN3/X3d 制备 (3'S)-3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 5-({4-[(3'-羟基)吡咯啉 -1- 基]羰基 }苯基)吡啶 -2-胺 (DC295-22)
除了用 (S)-3-羟基吡咯替换吗啉环之外， 以与实施例 17相同的方式制备 化合物 DC295-22, 产率 54.0 %。 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.25 (s, 1Η), 7.66 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.40 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.32-7.26 (m, 0.5H),
7.17 (dd, J = 5.1, 9.0 Hz, 0.5H), 7.02-6.97 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.11-5.03 (m, 1H), 4.60 (s, 0.5H), 4.48 (s, 0.5H), 3.84-3.46 (m, 4H), 2.14-1.99 ( m, 3H ), 1.87-1.84 (m, 3H)。
实施例 25
制备 3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 }-5-{4-[(4-甲烷磺酰基哌嗪 -1-基) 羰基]苯基}吡啶 -2-胺 (DC295-23)
除了用 4-甲烷磺酰基哌嗪替换吗啉环之外， 以与实施例 17相同的方式 制备化合物 DC295-23 ,产率 55.3 %。 ^ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 4H), 7.30 (dd, J = 4.8, 8.7 Hz, 0.5H), 7.17 (dd, J= 4.8, 8.7 Hz, 0.5H), 7.03-6.97 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.12-5.05
(m, 1H), 3.89-3.67 (m, 4H), 3.28 (br, 4H ), 2.82 (s, 3H), 1.87-1.84 (m, 3H)。
实施例 26
制备 3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 }-5-(4-{[(3-羟基)哌啶 -1-基]羰基 } 苯基)吡啶 -2-胺 (DC295-24)
除了用 3-羟基哌啶替换吗啉环之外， 以与实施例 17相同的方式制备化 合物 DC295-24,产率 42.0 %。 ^ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.25 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32-7.26 (m, 0.5H), 7.17 (dd, J = 5.1, 8.7 Hz, 0.5H), 7.02-6.97 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.11-5.03 (m, 1H), 3.95-3.28 (m, 5H), 2.07-1.48 (m, 7H)。
实施例 27
制备 3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 }-5-(4-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪 -1- 基]羰基 }苯基)吡啶 -2-胺 (DC295-25)
除了用 2- (哌嗪 -1-基)乙醇替换吗啉环之外，以与实施例 17相同的方式制 备化合物 DC295-25 , 产率 68.6 %。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 4H), 7.29 (dd, J= 4.8, 8.8 Hz, 0.5H), 7.16 (dd, J= 4.8, 8.8 Hz, 0.5H), 7.01-6.96 (m, IH), 5.39 (s, 2H), 5.07-5.04 (m, IH), 3.81-3.46 (m, 6H), 2.70-2.51 (m, 6H), 1.85-1.83 (m, 3H)。
实施例 28
制备 4-(2-胺基 -3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基}吡啶 -5-基) -N-[(4-氟 苯基)甲基]苯甲酰胺 (DC295-26)
除了用 4-氟苯基甲胺替换吗啉环之外， 以与实施例 17相同的方式制备 化合物 DC295-26, 产率 66.3 %。 lR NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.23 (d, J= 2.4 Hz, IH), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34-7.26 (m, 2.5H), 7.14 (dd, J = 4.8, 8.8 Hz, 0.5H), 7.04-6.95 (m, 3H), 6.85 (t, J= 5.6 Hz, IH), 5.41 (s, 2H), 5.09-5.04 (m, IH), 4.60 (d, J= 5.6 Hz, 2H),
1.86-1.83 (m, 3H)。
实施例 29
制备 4-(2-胺基 -3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基}吡啶 -5-基) -N-[(3,5- 二氟苯基)甲基]苯甲酰胺 (DC295-27)
除了用 3,5-二氟苯基甲胺替换吗啉环之外，以与实施例 17相同的方式制 备化合物 DC295-27 , 产率 68.4 % 。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.25 (d, J = 2.0 Hz, IH), 7.85 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 2.0 Hz, IH), 7.42 (d, J= 8.4 Hz: 2H), 7.31-7.26 (m, 0.5H), 7.15 (dd, J= 4.8, 8.8 Hz, 0.5H), 7.03 (t, J= 6.0 Hz, 1H): 7.00-6.96 (m, IH), 6.88-6.84 (m, 2H), 6.73-6.67 (m, IH), 5.41 (s, 2H), 5.08-5.04 (m, IH), 4.62 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 1.86-1.84 (m, 3H)。
实施例 30
制备 3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 5-[2-(4-甲基哌嗪 -1-基)吡啶 -5- 基]吡啶 -2-胺 (DC295-28)
除了用 2-(4-甲基哌嗪 -1-基) -5-吡啶硼酸频哪醇酯替换 N-叔丁氧羰基 -3- 吡唑硼酸频哪醇酯之外， 以与实施例 5相同的方式制备化合物 DC295-28 ,产 率 32% NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.22 (br, IH), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, IH), 7.56 (t, J= 3.2 Hz, IH), 7.52-7.48 (m, IH), 7.30-7.26 (m, 0.5H), 7.17 (dd, J= 4.8, 8.8 Hz, 0.5H), 7.01-6.97 (m, IH), 6.69 (d, J= 8.8 Hz, IH), 5.21 (s, 2H), 5.10-5.03 (m, IH), 3.62-3.59 (m, 4H), 2.57-2.55 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 1.86-1.83 (m,3H)。
实施例 31 制备 3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基）乙基]硫基 }-5- (嘧啶 -5-基）吡啶 -2-胺 (DC295-29)
除了用 5-嘧啶硼酸频哪醇酯替换 N-叔丁氧羰基 -3-吡唑硼酸频哪醇酯之 外， 以与实施例 5相同的方式制备化合物 DC295-29, 产率 28.73%。 ifi NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.16 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.24-8.22 (m, 2H), 7.61-7.60 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 4.8, 8.7 Hz, 0.5H), 7.18 (dd, J = 4.8, 8.7 Hz, 0.5H), 7.05-6.98 (m, 1H), 5.62 (br, 2H), 5.12-5.03 (m, 1H), 1.88-1.84 (m, 3H)。
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实施例 32
步骤 1: 制备 2-(4-溴苯氧基) -1-吗啉乙酮
将 2—(4溴苯氧基）乙酸 (2.00 g, 8.66 mmol),吗啉 (0.83 mL, 9.52 mmol)溶于 40 mL CH2Cl2, 加入 DCC(1.88 g, 9.09 mmol), 室温搅拌， 反应 3h后， 抽滤， 将滤液蒸干，残余物经产物经柱层析 (石油醚 /乙酸乙酯 1/1, v/v )分离纯化，得 2.30 g，产率 88.5% ^ NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.39 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.66-3.58 (m, 8H)。
步骤 2: 制备 1- (吗啉 -4-基) -2-[4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼烷 -2-基)苯 氧基]乙酮
除了将 2-(4-溴苯氧基) -1-吗啉乙酮替换成 4-(4-溴 -1H-吡唑 -1-基)哌嗪 -1- 甲酸叔丁酯之外， 以与实施例 5相同的方式进行反应，产物经柱层析 (PE/EA , 3/2)分离纯化， 产率 71.3%ο Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.76 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.66-3.61 (m, 8H), 1.33 (s, 12H)。
步骤 3: 制备 3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 5-{4- [(吗林 -4-基)羰基 甲氧基]苯基}吡啶 -2-胺 (DC295-30)
除了将 1- (吗啉 -4-基) -2-[4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼烷 -2-基)苯氧基] 乙酮替换成 1-甲基 -4-吡唑硼酸频哪醇酯之外， 以与实施例 4相同的方式进行 反应，产物经制备 HPLC 分离纯化，产率 25.84%。 lR NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.19 (d, J= 1.6 Hz 1H), 7.60 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 2.5 H), 7.17 (dd, J = 4.8, 8.8 Hz, 0.5H), 7.02-6.97 (m, 3H), 5.23 (s, 2H ), 5.07-5.04 (m, 1H), 4.73 (s,2H), 3.70-3.61 (m, 8H), 1.86-1.83 (m, 3H)。
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实施例 33
步骤 1: 制备 4-(5-溴吡啶 -2-基)吗啉
将 2 g 2,5-二溴吡啶分散于 10 mL 吗啉中， 微波 120 °C, 反应 100 min， 向反应液中加入 150 mL EA， 依次用 0.1 N HC1 30 mL, H20 30 mL, 0.1 N NaOH溶液， 饱和食盐水洗涤， 有机层用无水 Na2S04干燥， 过滤， 减压蒸除 溶剂， 产物足够纯， 直接进行下一歩反应。
步骤 2： 制备 4-[5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼烷 -2-基)吡啶 -2-基]吗啉 除了将 4-(5-溴吡啶 -2-基)吗啉替换成 4-(4-溴 -1H-吡唑 -1-基)哌嗪 -1-甲酸 叔丁酯之外， 以与实施例 5 相同的方式进行反应， 产物经快速分离柱层析 (PE/EA 4/1， v/v)分离纯化， 产率 62.83%。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.55-8.54 (m, 1H), 7.84 (dd, J= 1.8, 8.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.80 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.57 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 1.32 (s, 12H)。
步骤 3: 制备 3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 }-5-[6- (吗啉 -4-基)吡啶 -3-基]吡啶 -2-胺 (DC295-31) 除了将 4-[5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼烷 -2-基)吡啶 -2-基]吗啉替换成 1-甲基 -4-吡唑硼酸频哪醇酯之外， 以与实施例 4相同的方式进行反应， 产物 经制备 HPLC 分离纯化，产率 22.03% 。 ^ NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.21 (d, J = 2.4Hz IH), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.55 (t, J = 2.7 Hz, IH), 7.52-7.48 (m, IH), 7.29-7.24 (m, 0.5H), 7.15 (dd, J= 4.8, 8.7 Hz, 0.5H), 7.02-6.97 (t, J= 8.7 Hz: IH), 6.65 (d, J= 8.7 Hz, IH), 5.38 (s, 2H), 5.09-4.99 (m, IH), 3.84-3.80 (m, 4H), 3.52-3.49 (m, 4H), 1.86-1.83 (m, 3H)。
流程图 11
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实施例 34
步骤 1: 制备四氢吡喃 -4-醇
除了将四氢吡喃 -4-酮替换成 1-(3-氟 -2,6-二氯苯基:)乙酮之外， 以与实施 例 2相同的方式进行反应。
步骤 2: 制备四氢吡喃 -4-基甲烷磺酸酯
除了将四氢吡喃 -4-醇替换成 1-(3-氟 -2,6-二氯苯基:)乙醇之外， 以与实施 例 2相同的方式进行反应。
步骤 3: 制备 1- (四氢吡喃 -4-基) -4-溴 -1 7-吡唑
除了将四氢吡喃 -4-基甲烷磺酸酯替换成 4- (甲烷磺酰氧基)哌嗪 -1-甲酸叔 丁酯之外，以与实施例 5相同的方式进行反应。 'H NMR (300 MHz, DMSO-i 6) δ 8.06 (s, IH), 7.55 (s, IH), 4.41-4.35 (m, IH), 3.95-3.92 (m, 2H), 3.47-3.40 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 4H)。
步骤 4: 制备 1- (四氢吡喃 -4-基) -4-吡唑硼酸频哪醇酯 除了将 1- (四氢吡喃 -4-基) -4-溴 -1 7-吡唑替换成 4-(4-溴 -1H-吡唑 -1-基)哌 嗪 -1-甲酸叔丁酯之外，以与实施例 5相同的方式进行反应 H NMR (300 MHz: CDC13) δ 7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.42-4.31 (m, 1H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.57-3.49 (m, 2H), 2.13-1.99 (m, 4H), 1.32 (s, 12H)。
步骤 5: 制备 3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 }-5-[l- (吡喃 -4-基) -1Η- 吡唑—4-基]吡啶 -2-胺 (DC295-32)
除了将 1- (四氢吡喃 -4-基) -4-吡唑硼酸频哪醇酯替换成 1-甲基 -4-吡唑硼 酸频哪醇酯之外， 以与实施例 4相同的方式进行反应， 产物经反相层析柱分 离纯化或甲醇重结晶， 产率 29.66% ^ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.12-8.11 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51-7.489 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 0.5H), 7.16 (dd, J = 5.1, 9.0 Hz, 0.5H), 7.01-6.95 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.08-5.00 (m, 1H), 4.37-4.28 (m, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.58-3.46 (m, 2H), 2.12-2.00 (m, 4H), 1.87-1.83 (m, 3H)。
流 12
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实施例 35
步骤 1: 制备 5-溴吲哚 -2-酮
将 2-吲哚酮（1 g, 7.51 mmol)溶于 30 mL CH2C12/CH3CN (1 :1, v/v)，冷却至 -10°C， 滴加含 NBS(N-溴丁二酰亚胺 )(1.34 g, 7.51 mmol)的 C¾CN溶液 10 mL, 滴毕后， 反应 5 h， 移至室温反应 2 h， 抽滤得 1.255 g棕色固体， 产率
78.8%。
步骤 2: 制备吲哚 -2-酮 -5-硼酸频哪醇酯
除了将 5-溴吲哚 -2-酮替换成 4-(4-溴 -1H-吡唑 -1-基)哌嗪 -1-甲酸叔丁酯之 夕卜，以与实施例 5相同的方式进行反应。 ^ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.57 (br, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 6.89 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.34 (s, 12H).
步骤 3: 制备 5-(6-胺基 -5-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基）乙基]硫基}吡啶 -3- 基) -2,3-二氢 -1H-吲哚 -2-酮 (DC295-33) 除了将吲哚 -2-酮 -5-硼酸频哪醇酯替换成 1-甲基 -4-吡唑硼酸频哪醇酯之 外， 以与实施例 4 相同的方式进行反应， 产物经柱层析分离纯化 (CH2Cl2/MeOH 50/1, v/v),产率 32.69 %， 所得产物再经丙酮重结晶。 ^ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.62-7.61 (m, 1H), 7.32-7.15 (m, 3H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.1Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.10-5.03 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 1.86 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
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实施例 36
步骤 1: 制备 Ν,Ν-二甲基 -1H-4-吡唑硼酸频哪醇酯
将 1H-4-吡唑硼酸频哪醇酯 (150 mg, 0.77 mmol), 三乙胺 (0.27 mL, 1.93 mmol), DMAP催化量溶于 5 mL无水二氯甲烷中， 在冰浴下加入 Ν,Ν-二甲 基甲酰氯 (0.18 mL, 1.93 mmol), 加毕， 移至室温反应 34 h， 向反应液中加入 5 mL水， 用 40 mL二氯甲烷萃取， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04 干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂， 产物经快速分离柱柱层析 (石油醚 /乙酸乙酯 4/1, v/v )分离纯化，得 145 mg白色固体，产率 70.75%。 ifi NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.40 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 3.21 (s, 6H), 1.33 (s, 12H).
步骤 2: 制备 3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 }-5-(l-N,N-二甲基羰 基 -1H-吡唑 -4-基)吡啶 -2-胺 (DC295-34)
除了将 Ν,Ν-二甲基 -1H-4-吡唑硼酸频哪醇酯替换成 1-甲基 -4-吡唑硼酸频 哪醇酯之外，以与实施例 4相同的方式进行反应，产物经制备 TLC分离纯化， 产率 41.26 %。 ^ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.20—8.19 (m, 1H), 8.17-8.16 (m, 1H), 7.72 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 5.1, 8.7Hz, 0.5H), 7.18 (dd, J = 5.1, 8.7Hz, 0.5H), 7.03-6.98 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.10-5.01 (m, 1H), 3.26 (s, 6H), 1.86-1.83 (m, 3H)。
流程图 14 8ε画
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Zll7000/Z10ZN3/X3d 除了将 4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼烷 -2-基) -5,6-二氢吡啶 -1(2H)-甲酸 叔丁酯替换成 1-甲基 -4-吡唑硼酸频哪醇酯之外， 以与实施例 4相同的方式进 行反应，产物经残余物产物经快速分离柱柱层析 (C¾Cl2/MeOH 50/1, v/v)分离 纯化， 产率 71.52%;
步骤 2: 制备 3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 }-5-(1,2,3,6-四氢吡啶 -4-基)吡啶 -2-胺
除了用 4-(6-胺基 -5-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基}吡啶 -3-基) -Ν,Ν- 二甲基 -1, 2, 3, 6-四氢吡啶 -1-甲酸叔丁酯替换 3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基：)乙基] 硫基 5-[1-(Ν-叔丁氧基羰基哌啶 -4-基) -1Η-吡唑 -4-基]吡啶 -2-胺之外， 以与实 施例 5相同的方式制备该化合物；
步骤 3: 制备 4-(6-胺基 -5-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基）乙基]硫基}吡啶 -3- 基) -Ν,Ν-二甲基 -1, 2, 3, 6-四氢吡啶 -1-甲酰胺 (DC295-38)
除了用 3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 5-(1,2,3,6-四氢吡啶 -4-基)吡 啶 -2-胺替换 3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 }-5-[1- (哌啶 -4-基) -1Η-吡唑 -4-基]吡啶 -2-胺之外， 以与实施例 39相同的方式制备化合物 DC295-38 , 产 率 36.37% ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.05 (s, 1Η), 7.44 (dd, J= 2.1, 4.5 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 0.5H), 7.18 (dd, J = 5.1, 8.7 Hz, 0.5H), 7.03-6.97 (m, 1H), 5.83-5.80 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.0-4.97 (m, 1H), 3.89-3.87 (m, 2H), 3.42 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.86 (s, 6H), 2.42-2.40 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 3H)。
流程图 16
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000048_0003
实施例 41
步骤 1: 制备 2-(1-叠氮乙基) - 4-氟 -1,3-二氯苯
将 1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)甲烷磺酰乙酯 (1 g, 3.48 mmol),叠氮化钠 （0.45 g 6.97皿01)溶于 10 11^ 0^^中， 在氮气保护下， 加热至 50°C， 反应过夜， 将 反应液冷却至室温， 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯 (2x 10 mL)萃取， 有机层依 次用水，饱和食盐水洗涤，无水 Na2S04干燥， 过滤，减压蒸除溶剂，得产物， 足够纯， 直接用于下一歩。
步骤 2: 制备 1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙胺
将 2-(1-叠氮乙基)- 4-氟 -1,3-二氯苯 (815 mg, 3.48 mmol), 锌粉 (296.1 mg 4.53 mmol), 氯化铵 (428.4 mg, 8.61 mmol)分散于 8 mL EtOH/H20(3/l, v/v)中， 室温搅拌 3 h， 若反应不完全， 可加热回流， 向反应液中加入 10 mL CH2Cl2， 抽滤， 滤饼用 CH2C12洗涤， 将滤液蒸干， 残余物用乙酸乙酯 60 mL萃取， 有机层用饱和食盐水洗涤，无水 Na2S04干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得产物， 足够纯， 产率 70.67 %， 直接用于下一歩。
步骤 3: 制备 5-溴 -2-胺基烟酸
将二氨基烟酸 (10 g, 72.40 mmol)分散于 40 mL HAc中， 滴加含溴素 (4.82 mL, 94.12 mmol)的 HAc溶液 20 mL, 剧烈搅拌 30 min, 抽滤， 滤饼用 HAc 洗涤， 将粗产品干燥后， 用甲醇重结晶得白色固体 14.5 g， 产率 92.29 %。 MS (ESI, m/z): 216.8 [M+H]+。
步骤 4: 制备 5-溴 -2-胺基 -N-(l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基)烟酸酰胺 除了用 5-溴 -2-胺基烟酸， 1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙胺替换 2-[4-(2-胺基 -3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 }吡啶-5-基) -1H-吡唑 -1-基]乙酸， 二甲胺 盐酸盐固体之外， 以与实施例 19相同的方式制备该化合物，产率 69.5 %。 NMR (300 MHz, DMSO-i 6) δ 9.12 (d, J= 5.1 Hz, IH), 58.27 (d, J= 2.1 Hz, IH), 8.15 (d, J = 2.1 Hz, IH), 7.50-7.45 (m, IH), 7.39-7.34 (m, IH), 7.12 (s, 2H), 5.62-5.53 (m, IH), 1.56 (t, J= 8.7 Hz, 3H)。
步骤 5: 制备 4-[4-(6-胺基 -5-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]胺甲酰基}吡啶
-3—基)— 1 H-吡唑- 1基]哌啶 1 甲酸叔丁酯
除了将 5-溴 -2-胺基 -N-(l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基)烟酸酰胺替换成 5-溴 -3-{[1-(2,6-二氯 -3-氟苯基:)乙基]硫基 }吡啶 -2-胺之外， 以与实施例 4相同的方 式进行反应，产物经反相柱层析 (MeOH/H20 3/1, v/v)进行分离，产率 37.59%。
步骤 6: 2-胺基 -N-[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基] -5-[1- (哌啶 -4-基) -1H-吡唑
-4-基]吡啶 -3-甲酰胺 （DC295-39)
除了用 4-[4-(6-胺基 -5-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]胺甲酰基}吡啶 -3- 基)—IH-吡唑 -1-基]哌啶 -1-甲酸叔丁酯替换 3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基:)乙基]硫 基 5-[l-(N-叔丁氧基羰基哌啶 -4-基) -1H-吡唑 -4-基]吡啶 -2-胺之外， 以与实施 例 5相同的方式制备化合物 DC295-39。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.29 (d, J
= 2.1 Hz, IH), 7.72 (d, J = 2.1 Hz, IH), 7.69 (s, IH), 7.61 (s, IH), 7.33-7.27 (m, IH), 7.17 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.08-7.03 (m, IH), 6.24 (s, 2H), 6.19-6.08 (m, IH), 4.31-4.23 (m, IH), 3.31-3.27 (m, 2H), 2.86-2.77 (m, 2H), 2.23-2.19 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.68 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
实施例 42 制备 2-胺基 -N-[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基] -5-[l- (吗啉 -4-基) -吡啶 -3-基] 吡啶 -3-甲酰胺 (DC295-40)
除了用 4-[5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼烷 -2-基)吡啶 -2-基]吗啉替换 N- 叔丁氧羰基 -4-吡唑硼酸频哪醇酯之外， 以与实施例 41 相同的方式制备化合 物 DC295-40, 产率 40.32%。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.34 (dd, J= 0·8, 2.4
Hz, IH), 8.26 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.65 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, IH) 7.32-7.28 (m, IH), 7.23 (d, J = 9.6 Hz, IH), 7.07-7.03 (m, IH), 6.74 (dd, J = 0.4, 8.8 Hz, IH), 6.60 (s, 2H), 6.19-6.09 (m, IH), 3.86 (t, J = 8.8 Hz, 4H), 3.57 (t, J= 8.8 Hz, 4H), 1.69 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
实施例 43
制备 2-胺基 -N-[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基] -5-[l- (吡喃 -4-基) -IH-吡唑 -4- 基]吡啶 -3-甲酰胺 (DC295-41)
除了用 1- (四氢吡喃 -4-基) -4-吡唑硼酸频哪醇酯替换 N-叔丁氧羰基 -4-吡 唑硼酸频哪醇酯之外， 以与实施例 41相同的方式制备化合物 DC295-41, 产 率 59.06% lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.28 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.75 (d, J =
1.8 Hz, IH), 7.69 (s, IH), 7.60 (s, IH), 7.32-7.25 (m, IH), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.08-7.02 (m, IH), 6.32 (s, 2H), 6.16-6.07 (m, IH), 4.42-4.32 (m, IH), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 2H), 2.14-2.07 (m, 4H), 1.68 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
实施例 44
制备 2-胺基 -N-[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基] -5-(2-氧代 -2,3-二氢 -IH-吲哚 -5-基)吡啶 -3-甲酰胺 (DC295-42)
除了用吲哚 -2-酮 -5-硼酸频哪醇酯替换 N-叔丁氧羰基 -4-吡唑硼酸频哪醇 酯之外， 以与实施例 41相同的方式制备化合物 DC295-42 , 产率 19.50%。 NMR (300 MHz, DMSO-i 6) δ 12.94 (br, IH), δ 10.45 (s, IH), 9.15 (d, J= 5.1 Hz,
IH), 8.35 (d, J= 2.1 Hz, IH), 8.27 (d, J= 2.1 Hz, IH), 7.55 (s, IH), 7.50-7.45 (m, IH), 7.36 (t, J = 8.7 Hz, IH), 6.96 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, IH), 5.68-5.59 (m, IH), 3.56 (s, 2H), 1.60 (d, J= 7.2Hz, 3H)。
实施例 45
制备 2-胺基 -N-[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基] -5-{4-[2- (吗啉 -4-基) -2-氧代乙 氧基]苯基}吡啶 -3-甲酰胺 (DC295-43) 除了用 1- (吗啉 -4-基) -2-[4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼烷 -2-基)苯氧基] 乙酮替换 N-叔丁氧羰基 -4-吡唑硼酸频哪醇酯之外， 以与实施例 41相同的方 式制备化合物 DC295-43, 产率 46.06 %。 ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2A Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.19 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 3H), 6.32 (s, 2H), 6.15-6.08 (m, 1H),
4.73 (s, 2H), 3.70-3.66 (m, 4H), 3.63-3.61 (m, 4H), 1.66 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
实施例 46
制备 2-胺基 -N-[ l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基] -5- (嘧啶 -5-基)吡啶 -3-甲酰胺 (DC295-44)
除了用嘧啶 -5-硼酸频哪醇替换 N-叔丁氧羰基 -4-吡唑硼酸频哪醇酯之 夕卜，以与实施例 41相同的方式制备化合物 DC295-44, 产率 37.22 %。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.21 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 8.40 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.57 (s, 2H), 6.18-6.10 (m, 1H), 1.69 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
流 图 17
Figure imgf000051_0001
实施例 47
步骤 1: 制备 5-溴 -2-胺基吡啶 -3-磺酰氯 在 -15 °C下， 将 5-溴 -2-胺基吡啶 700 mg 分批加入 5 mL氯磺酸中， 待反 应液呈均相， 逐渐升温至 160°C , 反应 3 h， 冷却至室温， 在搅拌下， 缓慢倾 倒入冰块中， 淅出白色固体， 抽滤， 将滤饼收集， 得 400 mg 5-溴 -2-胺基吡 啶 -3-磺酰氯粗品。
步骤 2: 制备 5-溴 -2-胺基 -N-(l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基)吡啶 -3-磺酰胺 将 1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙胺 (306.51 mg, 1.47 mmol)，三乙胺 (205 L, 1.47 mmol)溶于 10 mL无水二氯甲烷中，在冰浴下加入 400 mg 5-溴 -2-胺基吡啶 -3- 磺酰氯粗品， 加毕， 移至室温下反应过夜， 于反应液中加入水 10 mL， 60 mL 二氯甲烷萃取， 有机层用硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂， 产物经快速分 离柱柱层析（ PE/EA 3/2, v/v )分离纯化， 两歩总产率 20.86%。 NMR (300
MHz, DMSO-i 6) δ 8.78 (br, 1H), 58.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48-7.24 (m, 3H), 6.77 (s, 2H), 5.19-5.12 (m, 1H), 1.50 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
步骤 3: 制备 4-[4-(6-胺基 -5-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]胺磺酰基}吡啶 -3—基)— 1 H-吡唑- 1基]哌啶 1 甲酸叔丁酯
除了将 5-溴 -2-胺基 -N-(l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基)吡啶 -3-磺酰胺替换成
5-溴 -3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 }吡啶 -2-胺之外， 以与实施例 4相同 的方式进行反应， 产物经柱层析 (MeOH/CH2C12 50/1, v/v)进行分离， 产率 40.08% , 再经甲醇重结晶得白色固体。 NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8.11 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.02-6.91 (m, 1H), 6.77-6.72 (m, 1H), 6.28-6.17 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.47-5.37 (m, 1H),
4.35-4.25 (m, 3H), 2.96-2.85 (m, 2H), 2.19-2.16 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.60 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H)。
步骤 4: 制备 2-胺基 -N-[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基] -5-[l- (哌啶 -4-基) -1Η- 吡唑 -4-基]吡啶 -3-磺酰胺 (DC295-45)
除了用 4-[4-(6-胺基 -5-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]胺磺酰基}吡啶 -3- 基) -1H-吡唑 -1-基]哌啶 -1-甲酸叔丁酯替换 3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基:)乙基]硫 基 5-[l-(N-叔丁氧基羰基哌啶 -4-基) -1H-吡唑 -4-基]吡啶 -2-胺之外， 以与实施 例 5相同的方式制备化合物 DC295-45。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.03-6.95 (m, 1H), 6.78-6.73 (m, 1H), 6.32 (br, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.44-5.37 (m, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 2H), 2.83-2.76 (m, 2H), 2.23-2.18 (m, 2H), 1.99-1.86 (m: 2H), 1.60 (d, J=7.5 Hz, 3H)。
Figure imgf000053_0001
实施例 48
步骤 1: 制备 4-氟 -3-氯 -N-甲基苯胺
将甲醇钠 (1.86 g, 34.35 mmol)溶于 50 mL甲醇， 相继加入 3-氟 -4-氯苯胺 (1 g, 6.87 mmol), 多聚甲醛 (1.03 g, 34.35 mmol), 回流 3 h后冷却至 0°C， 向 反应液中加入 NaB¾(1.30 g, 34.35mmol)， 加毕后， 再回流 2h， 冷却至室温， 向反应液加入 10 mL水， 减压蒸除有机溶剂， 水层用乙酸乙酯萃取， 有机层 用饱和 NaCl溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂， 得产物 960 mg 浅黄色液体， 足够纯， 产率 87.56 % 。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.96 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 56.60-6.57 (dd, J = 2.4, 6.0 Hz, 1H), 6.45-6.40 (m, 1H), 3.64 (br, 1H), 2.80 (s, 3H)。
步骤 2: 制备 5-溴 -2-胺基 -N-甲基 -N-(4-氟 -3-氯苯基) -吡啶 -3-磺酰胺 将 4-氟 -3-氯 -N-甲基苯胺 (294 mg, 1.84 mmol)溶于 8 mL三乙胺中， 在氮 气保护下，加入 5-溴 -2-胺基吡啶 -3-磺酰氯 (500 mg, 1.84 mmol),加热至 60°C, 反应 3 h, 将反应液蒸干，残余物用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析 (PE/EA 8/l, v/v)分离纯化，得 200 mg终产物， 产率 27.5 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.27 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 57.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.22 (s, 3H)。 步骤 3: 制备 N-甲基 -N-(3-氯 -4-氟苯基) - 2-胺基 -5-[1-(1-叔丁氧羰基哌啶 —4—基)— 1 H-吡唑 -4-基]吡啶 -3-磺酰胺
除了将 5-溴 -2-胺基 -N-甲基 -N-(3-氯 -4-苯基) -吡啶 -3-磺酰胺替换成 5-溴 -3-{[1-(2,6-二氯 -3-氟苯基:)乙基]硫基 }吡啶 -2-胺之外， 以与实施例 4相同的方 式进行反应。 ^ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.38 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J =
2.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 4.33-4.23 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.18-2.13 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
步骤 4: 制备 N-甲基 -N-(3-氯 -4-氟苯基) - 2-胺基 -5-[1- (哌啶 -4-基) -1H-吡 唑 -4-基]吡啶 -3-磺酰胺 (DC295-46)
除了用 N-甲基 -N-(3-氯 -4-氟苯基) - 2-胺基 -5-[1-(1-叔丁氧羰基哌啶 -4- 基)—m-吡唑 -4-基]吡啶 -3-磺酰胺替换 3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基）乙基]硫 基 5-[l-(N-叔丁氧基羰基哌啶 -4-基) -1H-吡唑 -4-基]吡啶 -2-胺之外， 以与实施 例 5相同的方式制备化合物 DC295-46。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.39 (d, J = 2.1 Hz 1H), 7.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 0.6
Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 5.52 (s, 2H ), 4.31-4.21 (m, 1H), 3.32-3.26 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.85-2.77 (m, 2H), 2.22-2.17 (m, 2H), 2.06-1.91 (m, 3H) o
实施例 49
制备 2-胺基 -N-甲基 -N-(3-氯苯基 )-5-(l-甲基 -IH-吡唑 -4-基)吡啶 -3-磺酰 胺 (DC295-47)
除了用 5-溴 -2-胺基 -N-甲基 -N-(3-氯苯基) -吡啶 -3-磺酰胺替换 5-溴 -3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基:)乙基]硫基 }吡啶 -2-胺之外， 以与实施例 4相同的方 式制备化合物 DC295-47。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.36 (d, J= 2.4 Hz 1H), 7.65 (d, J = 2A Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28-7.24 (m, 3 H), 7.15-7.12
(m, 1H), 5.55 (s, 2H ), 3.94 (s, 3H), 3.25 (s, 3H)。
实施例 50
制备 N-甲基 -N-(3-氯苯基 )-2-胺基 -5-{[l- (哌啶 -4-基) -IH-吡唑 -4-基]苯基 } 吡啶 -3-磺酰胺 （DC295-48)
除了用 5-溴 -2-胺基 -N-甲基 -N-(3-氯苯基) -吡啶 -3-磺酰胺替换 5-溴
-3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基:)乙基]硫基 }吡啶 -2-胺之外， 以与实施例 5相同的方 式制备化合物 DC295-48。 NMR (300 MHz, DMSO-i 6) δ 8.53 (d, J = 2.1 Hz 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.36 (s, 2H ), 4.22-4.11 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.63-2.55 (m, 2H), 1.98-1.94 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 2H)。
实施例 51
制备 N-甲基 -N-(3-氯苯基 )-2-胺基 -5-{4-[2-氧代 -2- (哌嗪 -4-基)乙氧基]苯 基}吡啶 -3-磺酰胺 (DC295-49)
除了用 5-溴 -2-胺基 -N-甲基 -N-(3-氯苯基） -吡啶 -3-磺酰胺， 4- (2-(4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼烷 -2-基)苯氧基)乙酰基)哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 分别替换 5-溴 -3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基}吡啶 -2-胺之夕卜， N-叔丁氧 羰基 -4-吡唑硼酸频哪醇酯以与实施例 5相同的方式制备化合物 DCSQS^^ 1!! NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.41 (d, J = 2.4 Hz 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 5H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.00 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H ), 4.73 (s, 2H), 3.63-3.55 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.89-2.83 (m, 4H)。
实施例 52
制备 N-甲基 -N-(3-氯苯基 )-2-胺基 -5-(吡啶 -4-基）吡啶 -3-磺酰胺 (DC295-50)
除了用 5-溴 -2-胺基 -N-甲基 -N-(3-氯苯基) -吡啶 -3-磺酰胺， 吡啶 -4-硼酸 替换 5-溴 -3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基}吡啶 -2-胺， 1-甲基 -4-吡唑硼酸 频哪醇酯之外，以与实施例 4相同的方式制备化合物 DCSQS-SO^H NMR (300
MHz, CDC13) δ 8.66-8.64 (m, 2H), 8.57 (d, J = 2.1 Hz 1H), 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 4H), 7.17-7.13 (m, 1H), 5.82 (s, 2H ), 3.27 (s, 3H)。
实施例 53
制备 N-甲基 -N-[3- (三氟甲基)苯基] -2-胺基 -5-[ l - (哌啶 -4-基) -1H-吡唑 -4- 基]吡啶 -3-磺酰胺 (DC295-51)
除了用 5-溴 -2-胺基 -N-甲基 -N-(3-三氟甲基苯基) -吡啶 -3-磺酰胺替换 5-溴 -3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基:)乙基]硫基 }吡啶 -2-胺之外， 以与实施例 5相同的方 式制备化合物 DC295-51。 lH NMR (300 MHz, DMSO-i 6) δ 8.54 (d, J= 2.7 Hz 1H), 8.19 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 3H), 6.38 (s, 2H), 5.52 (s, 2H ), 4.48-4.39 (m, 1H), 3.39-3.32 (m,
2H), 3.22 (s, 3H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.27-2.16 (m, 2H), 2.11-1.97 (m, 2H)。 制备 N-甲基 -N- (吡啶 -3-基) -2-胺基 -5-[1- (哌啶 -4-基) -1Η-吡唑 -4-基]吡啶 -3-磺酰胺 （DC295-52)
除了用 5-溴 -2-胺基- N-甲基 -N- (吡啶 -3-基) -吡啶 -3-磺酰胺替换 5-溴 -3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]硫基 }吡啶 -2-胺之外， 以与实施例 5相同的方 式制备化合物 DC295-52。 ^ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.56-8.52 (m, 2H), 8.38 (d, J = 2.4 Hz 1H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.26-4.18 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 5H), 2.82-2.74 (m, 2H), 2.20-2.14 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 2H)。
实施例 55
制备 N-甲基 -N-(3-氯苯基 )-2-胺基 -5-{4- [(哌嗪 -4-基)羰基]苯基}吡啶 -3-磺 酰胺 （DC295-53)
除了用 5-溴 -2-胺基 -N-甲基 -N-(3-氯苯基) -吡啶 -3-磺酰胺替换 5-溴 -3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基:)乙基]硫基 }吡啶 -2-胺之外， 以与实施例 5相同的方 式制备化合物 DC295-53。 ^ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.48 (d, J= 2.4 Hz 1H),
7.81 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 4H), 7.32-7.25 (m, 3H), 7.17-7.13 (m, 1H): 5.72 (s, 2H), 3.79-3.74 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.97-2.82 (m, 4H)。
试验实施例
实施例 56
激酶分子水平抑制实验
将酶反应底物 Poly(Glu,Tyi 4:1用无钾离子的 PBS(10 mM磷酸钠缓冲液， 150 mM NaCl, pH7.2-7.4)稀释成 2(^g/ml， 125 μΐ/孔包被酶标板，置 37°C反应 12-16小时。 弃去孔中液体后洗板， 用 200 μΐ/孔的 T-PBS(含 0.1%Tween-20 的 PBS)洗板三次， 每次 5分钟。 于 37 °C烘箱中干燥酶标板 1-2小时。
每孔加入用反应缓冲液 (50 mM HEPES pH 7.4, 50 mM MgCl2, 0.5 mM MnCl2, 0.2 mM Na3V04, 1 mM DTT)稀释的 ATP溶液 50μ ， 终浓度 5μΜ。 药 物用 1% DMSO稀释成合适的浓度， 10 μΐ/孔， 再分别加入用 40μ1反应缓冲 液稀释的各酪氨酸激酶蛋白。 置 37 °C摇床 (lOOrpm)反应 1小时。 T-PBS洗板 三次。 （每次实验需设无酶对照孔三孔及相应 DMSO浓度的对照孔：)加入一抗
PY99 100 μΐ/孔 (p-Tyr (PY99), Cell Sinaling Technology,抗体用含 BSA 5 mg/ml
54 的 T-PBS1 :1000稀释)， 37°C摇床反应 0.5小时。 T-PBS洗板三次。 加入二抗 辣根过氧化物酶标记羊抗鼠的 IgG 100 μΐ/孔 (抗体用含 BSA 5 mg/ml 的 T-PBS1 :2000稀释）， 37°C摇床反应 0.5小时。 T-PBS洗板三次。 加入 2 mg/ml 的 OPD显色液 100 μΐ/孔 (用含有 0.03% ¾02的 0.1 Μ柠檬酸一柠檬酸钠缓冲 液 (ρΗ=5.4)稀释)， 25°C避光反应 1-10分钟。 （OPD溶解时需用超声， 显色液 需现配现用)。 加入 2 M H2SO4 50 l/孔中止反应， 用可调波长式微孔板酶标 仪 SPECTRA MAX 190读数， 波长为 492 nm。
样品的抑制率通过下列公式求得：
化合物 OD值 -无酶对照孔 OD值
的抑制率％ χ 100%
阴性对照 OD值 -无酶对照孔 OD值 c50值通过抑制曲线以四参数拟合计算。
实施例 57
免疫印迹杂交 (Western Blot)
将 NIH3T3-TPR-Met细胞接种于十二孔板， 融合度达到 80%后， 加入不 同浓度的药物和 SU11274作用 6小时。 收集细胞， 用冷的 PBS (含 1 mM钒 酸钠)洗一次，加入 l xSDS凝胶上样缓冲液 (50 mM Tris-HCl (pH 6.8)， 100 mM DTT， 2% SDS, 10%甘油， I mM钒酸钠， 0.1%溴酚蓝)裂解细胞。 细胞裂解 物在沸水浴中加热 10分钟后， 于 4V 12000 rpm离心 10分钟。
取上清液进行 SDS-PAGE电泳， 电泳结束后， 用半干电转移系统将蛋白 转移至硝酸纤维素膜 (Amersham Life Sciences, Arlington Heights, IL， USA), 将硝酸纤维素膜置于封闭液 (5%脱脂奶粉稀释于含 ImM 钒酸钠的 TBS/T)中 室温封闭 1 小时， 然后将膜置于抗磷酸化 c-Met(Y1234/1235, Cell Sinaling Technology)的抗体中（1 :1000)或抗 actin(Cell Sinaling Technology)的抗体中 (1 :6000)室温封闭 2小时。用含 ImM 钒酸钠的 TBS/T洗涤三次，每次 15 min。 将膜置于二抗 (1 :2000)溶液中室温反应 1-2 小时。 同上洗膜三次后， 用 ECL 试剂发色， 压片， 显影。
将上述硝酸纤维素膜用 Chemicon(Temecula, CA， USA)公司的 ReblotTM 溶液剥离除去已结合上的抗体后， 重新封闭 (5%脱脂奶粉稀释于 TBS/T), 用 抗 c-Met(C12, Santa Cruz Biotechnology)的抗体 (1 :500)及二抗（1 :2000)依上述 表 1 显示了该发明所选取化合物生物测试结果， 以 ICso OtM)表; 表 1
Figure imgf000058_0001
表 2显示了该发明选取化合物对激酶选择性的生物测试结果。
表 2
Figure imgf000058_0002
实施例 58
细胞增殖抑制试验
接种一定数量处于对数生长期的细胞接种于 96孔培养板中， 每孔 90μ1， 培养过夜后分别加入 ΙΟμΙ不同浓度的化合物， 设置 3个浓度， 每个浓度 3复 孔。 化合物作用 72小时后， 弃去培养液， 用预冷的 10%TCA在 4°C固定 1 小时， 蒸馏水洗涤 5次， 空气中自然干燥。 然后每孔加入由 1 %冰醋酸配制 的 4mg/ml的磺酰罗单明 B(sulforodamine B， SRB)溶液 100μ1， 室温染色 15 分钟， 弃去染色液， 1 %冰醋酸洗涤 5次， 空气中自然干燥。最后每孔中加入 150μ1 Tris-HCL溶液 (10mM Tris, pH 10.0), 酶标仪 515nm波长下测定吸光度 0D值。
表 3显示了该发明选取化合物对 Met介导的细胞增殖能力的影响， 以化 合物对 NIH3T3-TPR-Met细胞及 NIH3T3本底对照细胞增殖抑制率 (％)的差异 表不。
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001

Claims

权利要求
1、 一种通式（I：)表示的化合物， 其对映异构体、 非对映异构体、 外消旋 体及其混合物或其可药用的盐，
Figure imgf000061_0001
其中，
X为 -S -、 -S(0)2-、 -S(0)-、 -S02N(R5)-、 -CO-或 -CON(R5)-;
m为 0或 1 ;
R1为取代或 不饱和的 C3-C12杂环基， 取代或未取代 的 C6-C10芳基，
Figure imgf000061_0002
， 所述杂环基含有 1~4个选自氧、 硫和氮 中的杂原子；
所述 R1中的取代的饱和或者不饱和的 C3-C12杂环基或取代的 C6-C10 的芳基上包括 1〜5个取代基， 所述取代基为卤素、 C1-C12直链或支链的烷 基、 C2-C12直链或支链的不饱和烃基、 C3-C12环烃基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、巯基、 -SOR6、 -S02R6、 R6CO-、 -COOR6、 -S03R6、 -CONR6R7、 -CON(R6)R3NR8R9、 -S02NR6R7、 -OCONR6R7、 -OR3CONR7R8 、 -N(R6)R3COR8 、 NR6R7CON(R8)- 、 -N(R6)R3S02R8 、 NR6R7S02N(R8)-、 -NR6R7、 -SR6、 -OR6, -OR3NR7R8、 -OR3COR6、 -CON(Ri)R3R6,
Figure imgf000061_0003
-R3CONR6R7、 -COR3OH、 苯基、 取代的苯基、 萘基、 联 苯基、 或者取代或未取代的饱和或者不饱和的 C3-C12杂环基； 其中所述的 取代的苯基包括 1〜5个取代基， 该取代基各自独立地为卤素、 C1-C12直链 或支链的烷基、 C2-C12直链或支链的不饱和烃基、 C3-C12环烃基、 饱和或 不饱和的 C3-C12杂环基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、羧基、巯基、 -SOR6、 -S02R6、 R6CO-、 -COOR6、 -S03R6、 -CONR6R7、 -CON(R6)R3NR8R9、 -S02NR6R7、 -OCONR6R7、 -OR3CONR7R8、 -N(R6)R3COR8、 NR6R7CON(R8)-、 -N(R6)R3S02R8、 NR6R7S02N(R8)-、 -NR6R7、 -SR6、 -OR6或 -OR3NR7R8 ; 所述取代或未取代的饱和或者不饱和的 C3-C12杂环基含有 1-4 个选自氧、 硫和氮的杂原子， 并且取代的饱和或者不饱和的 C3-C12杂 环基含有一个或多个选自 ¾素、 C1-C12直链或支链的烷基、 C2-C12直链或 支链的不饱和烃基、 C3-C12环烃基、 饱和或者不饱和的 C3-C12杂环基、 氰 基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、巯基、 -R3R6、 -SOR6、 -S02R6、 R6CO-、 -COOR6、 -S03R6、 -CONR6R7、 -CONR6R3NR8R9、
-S02NR6R7、 -OCONR6R7、 -OR3CONR7R8、 -N(R6)R3COR8、 NR6R7CON(R8)-、 -N(R6)R3S02R8、 NR6R7S02N(R8)-、 -NR6R7、 -SR6、 -OR6和 -OR3NR7R8中的取 代基；
R2为氢、 素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲 氧基、 羧基、 C1-C6直链或支链的烷基、 C2-C6直链或支链的不饱和烃基、
C1-C6直链或支链的烷氧基、 C1-C6直链或支链的烷酰基、或者 C1-C6直链 或支链的烷氨基；
R1, R2可相互连接成环；
R3、 R4各自独立地为氢、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三 氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 C1-C6直链或支链的烷基、 C2-C6直链或支链 的不饱和烃基、 C1-C6直链或支链的烷氧基、 C3-C12环烃基、 C1-C6直链 或支链的烷酰基、 或者 C1-C6直链或支链的烷氨基；
R3和 R4可连接成环；
R15为氢、 卤素、 C1~C6直链或支链的烷基、 C2~C6直链或支链的不饱 和烃基、 腈基、 硝基、 氨基、 羟基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 巯基、
-S(0)2Ri、 -R3OH、 -R3R4、 -R3NRiR2, -R3R5 -R3CONRiR2, -CONRiR2, -COR3OH, 取代或未取代的含有选自 N、 O和 S中的至少一个杂原子的 5元或 6元杂环 基， 所述取代基为 素、 C1~C6直链或支链的烷基、 腈基、 硝基、 氨基、 羟 基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 巯基、 -8(0)21 1或-(^€^1 11 2;
为取代或未取代的 C6-C10芳基、或者取代或未取代的 C5-C12杂芳 基， 所述杂芳基含有 1-4个选自氧、 硫和氮的杂原子；
所述 ®Y中的取代基为卤素、 C1-C12直链或支链的烷基、 C2-C12直链 或支链的不饱和烃基、 C3-C12环烃基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、巯基、 -OR3R6、 -SOR6、 -S02R6、 R6CO-、 -COOR6、 -SO3R6 、 -CONR6R7 、 -CONR6R7NR8R9 、 -S02NR6R7 、 -OCONR6R7 、 -ORgCONR'R8 、 -N(R°)R3COR8 、 NR0R'CON(Rs)- 、 -N(R0)R3S02R 、 NR6R7S02N(R8)-、 -NR6R7、 -SR6、 -OR6, -OR3NR7R8、 苯基、 取代的苯基、 萘基、 联苯基、 或者取代或未取代的饱和或者不饱和的 C3-C12杂环基； 其 中所述取代的苯基包括 1〜5个取代基，该取代基各自独立地为卤素、 C1-C12 直链或支链的烷基、 C2-C12 直链或支链的不饱和烃基、 C3-C12 环烃基、 C3-C12的饱和或者不饱和的杂环基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三 氟甲基、三氟甲氧基、羧基、巯基、 -SOR6、 -S02R6、 R6CO-、 -COOR6、 -S03R6、 -CONR6R7、 -CON(R6)R3NR8R9、 -S02NR6R7、 -OCON(R6)R7、 -OR3CONR7R8、 -N(R6)R3COR8、 R7N(R6)CON(R8)-、 -N(R6)R3S02R8、 R7N(R6)R3S02N(R8)-、 -NR6R7、 -SR6、 -OR6或者 -OR3NR7R8; 所述取代或未取代的饱和或不饱和的 C3-C12杂环基含有 1-4个选自氧、硫和氮的杂原子， 并且取代的饱和或不饱 和的 C3-C12杂环基含有一个或多个选自卤素、 C1-C12直链或支链的烷基、 C2-C12直链或支链的不饱和烃基、 C3-C12环烃基、 杂环烯基、 C3-C12的饱 和或者不饱和的杂环基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三 氟甲氧基、羧基、巯基、 -SOR6、 -S02R6、 R6CO-、 -COOR6、 -S03R6、 -CONR6R7、 -CON(R6)R3NR8R9、 -S02NR6R7、 -OCONR6R7、 -OR3CONR7R8、 -N(R6)R3COR8、 NR6R7CON(R8)-、 -N(R6)R7S02R8、 NR6R7S02N(R8)-、 -NR6R7、 -SR6、 -OR6和
-OR3NR7R8中的取代基；
R5、 R6、 R7、 R8、 R9各自独立地为氢、 卤素、 C1-C12 直链或支链的烷 基、 C2-C12直链或支链的不饱和烃基、 C3-C12环烃基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6 酰基、 C6-C12芳基、 或者取代或未取代的饱和或不饱和的 C3-C12杂环基； 所述取代或未取代的饱和或者不饱和的 C3-C12杂环基含有 1-4个选自氧、硫 和氮的杂原子，并且取代的 C3-C12杂环基含有一个或多个选自卤素、 C1-C12 直链或支链的烷基、 C2-C12直链或支链的不饱和烃基、 C1-C6烷氧基、 C3-C12 环烃基、 饱和或者不饱和的 C3-C12杂环基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟 甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 巯基、 -R3OH和 -SO^中的取代基； R5、 R6、 R7、 R8、 R9中的任两个与相同的氮原子相连时可与相连氮原子形成 环； R5、 R6、 R7、 R8、 R9中的任两个与相同的碳原子相连时与相连碳原子形 成环；
、 R2分别各自独立地为氢或者 C1~C6的烷基； 为 C1~C6的亚烷基。
2、 根据权利要求 1所述的通式（I )化合物， 其对映异构体、 非对映异构 体、 外消旋体及其混合物或其可药用的盐， 其中， m为 0或 1 ; X选自 -S -、
5)-和 -CON(R5)-中； R1为选自下面的基团：
Figure imgf000064_0001
其中， 11为 、 N或 0; Z为 C或 N; Q为 N或 0;
10 12 , 13
ΙΤ\ R"、 R"、 R R14、 R15、 Rlb、 Rl R1S以及 1 19分别各自独立地 为氢、 卤素、 C1~C6直链或支链的烷基、 C2~C6直链或支链的不饱和烃基、 腈基、 硝基、 氨基、 羟基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 巯基、 -8(0)2 、 -R3OH、 -R3R4、 -R3NRiR2, -R3R5, -R3CONR1R2, -CONR1R2, -COR3OH, 取 代或未取代的含有选自 N、0和 S中的至少一个杂原子的 5元或 6元杂环基， 所述取代基为卤素、 C1~C6直链或支链的烷基、 腈基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 巯基、 -8(0)21 1或-(^€^1 1 ;
、 R2分别各自独立地为氢或 C1~C6的烷基；
R3为 C1~C6的亚烷基；
R4为取代或未取代的含有选自 N、 0和 S中的至少一个杂原子的 5元或 6元杂环基， 所述取代基为卤素、 C1~C6直链或支链的烷基、 腈基、 硝基、 氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、巯基、 -8(0)2 、 -CONRiR^
R5为被 1~5个卤素原子取代的苯基， 所述卤素为氟、 氯、 溴或碘。
3、 根据权利要求 1或 2所述的通式（I )化合物， 其对映异构体、 非对映 异构体、 外消旋体及其混合物或其可药用的盐， 其中， &"为
Figure imgf000065_0001
其中， R20、 R21、 R22、 R23、 R24分别各自独立地为氢、 卤素、 C1~C6直 链或支链的烷基、 C2~C6直链或支链的不饱和烃基、 腈基、 硝基、 氨基、 羟 基、 羟甲基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羧基、 巯基、 -0 或-0 ; 所述卤 素为氟、 氯、 溴或碘；
所述 、 和 R4的定义与权利要求 2中的定义相同。
4、 根据权利要求 3所述的通式（I )化合物， 其对 异构体、 非对映异构 体、 外消旋体及其混合物或其可药用的盐， 其中， 选自如下结构片段：
Figure imgf000065_0002
5、 根据权利要求 1所述的通式（I )化合物， 其对映异构体、 非对映异构 体、 外消旋体及其混合物或其可药用的盐， 其中， 所述化合物选自下述化合 物中：
编号 中文名称 结构
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
(2'S)-3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基）
Figure imgf000068_0001
3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基] 硫基 }-5-(4-{[4- (丙烷 -2-基)哌嗪
-1-基：)]羰基 }苯基:)吡啶 -2-胺
(3'S)-3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基）
DC295-22 乙基]硫基 5-({4-[(3'-羟基)吡咯
啉 -1-基]羰基 }苯基)吡啶 -2-胺
3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]
DC295-23 硫基 }-5-{4-[(4-甲烷磺酰基哌嗪
-1-基)羰基]苯基 }吡啶 -2-胺
3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]
DC295-24 硫基 }-5-(4-{[(3-羟基)哌啶 -1-基]
羰基 }苯基)吡啶 -2-胺
3- {[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]
DC295-25 硫基 }-5-(4-{[4-(2-羟基乙基)哌
嗪 -1-基]羰基 }苯基:)吡啶 -2-胺
Figure imgf000068_0002
Figure imgf000068_0003
4-(2-胺基 -3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯
Figure imgf000069_0001
3-{[l-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基]
DC295-35 職 - i-P-羟 誦麵
啶 -4-基)- 1 H-吡唑 -4-基]吡啶 -2- 胺
3-{[1-(3-氟 -2,6-二氯苯基)乙基] DC295-36 硫基 ^-[μ^-甲磺酰基哌啶 -4- 基) - 1H-吡唑 -4-基]吡啶 -2-胺
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
6、 根据权利要求 1所述的通式（I )化合物， 其对映异构体、 非对映异构 体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐，其中，所述可药用的盐为通式（I ) 的化合物与无机酸或有机酸反应形成的无毒盐；
或者通式 化合物与丙酸、 草酸、 丙二酸、 琥珀酸、 富马酸、 马来酸、 乳酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠檬酸、 天冬氨酸或谷氨酸形成酯后再与无机碱形 成的钠盐、 钾盐、 钙盐、 铝盐或铵盐；
或者通式 化合物与有机碱形成的甲胺盐、 乙胺盐或乙醇胺盐； 或者通式 (I)化合物与赖氨酸、 精氨酸、 鸟氨酸形成酯后再与盐酸、 氢溴 酸、 氢氟酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸形成的对应的无机酸盐或与甲酸、 乙酸、 苦 味酸、 甲磺酸和乙磺酸形成的对应的有机酸盐。
7、 根据权利要求 6所述的所述的通式（I )化合物， 其对映异构体、 非对 映异构体、 外消旋体及其混合物或其可药用的盐， 其中， 所述无机酸包括盐 酸、 氢溴酸、 硫酸、 硝酸、 胺基磺酸和磷酸， 以及所述有机酸包括柠檬酸、 酒石酸、 乳酸、 丙酮酸、 乙酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 甲磺酸、 萘磺酸、 乙 磺酸、 萘二磺酸、 马来酸、 苹果酸、 丙二酸、 富马酸、 琥珀酸、 丙酸、 草酸、 三氟乙酸、 硬酯酸、 扑酸、 羟基马来酸、 苯乙酸、 苯甲酸、 水杨酸、 谷氨酸、 抗坏血酸、 对胺基苯磺酸、 2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸。
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0002
Figure imgf000073_0003
歩骤 a: 将 2-硝基 -3-羟基吡啶衍生物溶解在溶剂中， 加入碱搅拌， 然后 Ν,Ν-二甲基硫代甲酰氯， 室温搅拌或加热下搅拌， 得化合物 Ia， 所述溶 剂为四氢呋喃、 二甲基甲酰胺或二氧六环； 所述碱为吡啶、 三乙胺、 三乙烯 二胺、 二异丙基乙胺、 氢化钠或氢化钾；
歩骤 b: 将 二苯醚中， 加热回流， 得化合物 Ib; 歩骤 c: 在冰浴下， 滴加酰化试剂， 滴 毕， 室温搅拌，
Figure imgf000074_0001
得化合物 Ie ; 或者将 得化合 物 Ic， 所述溶剂为二氯甲烷、 乙腈、 四氢呋喃、 二甲基甲酰胺、 乙二醇二甲 醚或二氧六环； 所述酰化试剂为苯磺酰氯、 对甲苯磺酰氯、 甲烷磺酰氯、 三 氟甲烷磺酰氯或萘磺酰氯；
歩骤 d: 将化合物 Ib和碱分散在溶剂中， 在 -10~40°C下搅拌， 蒸掉溶剂， 加入 1。的溶液， 室温搅拌， 得化合物 Id， 所述溶剂为水、 甲醇和四氢呋喃的 混合溶剂； 所述碱为氢氧化钾；
歩骤 e: 将化合物 Id用铁粉， 在酸作用下进行还原， 得化合物 Ie; 所述 酸盐酸或醋酸；
歩骤 f: 使用溴化剂对化合物 Ie进行溴化， 得化合物 If ， 所述溴化试剂 为 N-溴代丁二酰亚胺或溴素；
歩骤 g: 将化合物 If与硼酸酯或硼酸， 在钯催化剂下催化偶联， 得终产 物；
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000074_0003
Figure imgf000075_0001
歩骤 h: 将化合物 Ie中 Y用含氮的基团 W进行取代， 得化合物 Ig， 所 述 Y为碘、 溴、 氯、 烷基酯、 芳基酯、 烷基磺酰酯或芳香磺酰酯； 所述 w 为邻苯二甲酰亚胺基、 叠氮、 丁二酰亚胺基或邻苯二甲酰亚胺；
歩骤 i: 将化合物 Ig进行还原、 水解或氢解， 得化合物 Ih ;
歩骤 j: 在 -10~0°C下， 将 2-胺基 -5-溴吡啶衍生物分批加入氯磺酸中， 在 140~180°C下反应， 得化合物 Ii ;
歩骤 k: 将化合物 Ih和 Ii溶于溶剂中， 在碱的作用下， 得化合物 Ij， 所 述溶剂为二氯甲烷、 乙腈、 四氢呋喃、 二甲基甲酰胺、 乙二醇二甲醚或二氧 六环； 所述碱为吡啶、 三乙胺、 三乙烯二胺或二异丙基乙胺；
歩骤 1: 进行与歩骤 g相同的反应；
方案 3
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0002
Figure imgf000076_0003
R R2、 R3、 R4、 R5与权利要求 1中的定义相同。
9、一种用于治疗和预防与酪氨酸蛋白激酶 c-Met相关的癌症的药物组合 物， 其包含权利要求 1~7中任意一项所述的通式（ I：)化合物， 其对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体及其混合物或其可药用的盐， 可药用的载体， 稀释 剂或赋形剂。
10、 根据权利要求 9所述的药物组合物， 其中， 所述的通式（I )化合物， 其对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体及其混合物或其可药用的盐占组合 物总重量的 1 ~ 99wt%。
11、根据权利要求 9或 10所述的药物组合物， 其进一歩包含气味剂或香 味剂。
12、 根据权利要求 \〜Ί 中任意一项所述的通式（I )化合物， 其对映异构 体、 非对映异构体、 外消旋体及其混合物或其可药用的盐在制备用于治疗和 预防酪氨酸激酶 c-Met信号转导通路相关的疾病的药物中的用途。
13、 根据权利要求 12所述的用途， 其中， 所述的疾病包括超常增生、 再 狭窄、 免疫病症、 炎症、 组织细胞性淋巴瘤、 卵巢癌、 头颈磷状上皮细胞癌、 胃癌、 乳腺癌、 儿童肝细胞癌、 结肠直肠癌、 宫颈癌、 肺癌、 肉瘤、 鼻咽癌、 胰腺癌、 成胶质细胞癌、 前列腺癌、 小细胞肺癌、 非小细胞肺癌、 多发性骨 髓瘤、 甲状腺癌、 睾丸癌、 宫颈癌、 肺腺癌、 结肠癌、 乳头状肾细胞癌、 成 胶质细胞瘤、 子宫内膜癌、 食道癌、 白血病、 肾细胞癌、 膀胱癌、 肝癌和星 形细胞瘤。
14、 根据权利要求 12所述的用途， 其中， 所述的疾病为如下病症： 头颈 磷状上皮细胞癌、 组织细胞性淋巴瘤、 肺腺癌、 小细胞肺癌、 非小细胞肺癌、 胰腺癌、 乳头状肾细胞癌、 肝癌、 胃癌、 结肠癌、 多发性骨髓瘤和成胶质细 胞瘤、 超常增生、 再狭窄、 免疫病症和炎症。
15、 根据权利要求 \〜Ί 中任意一项所述的通式（I )化合物， 其对映异构 体、 非对映异构体、 外消旋体及其混合物或其可药用的盐在治疗和预防酪氨 酸激酶 c-Met信号转导通路相关的疾病中的用途。
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