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CN107098884A - 一类取代的氨基吡啶类化合物及其制备和用途 - Google Patents

一类取代的氨基吡啶类化合物及其制备和用途 Download PDF

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CN107098884A
CN107098884A CN201610094401.7A CN201610094401A CN107098884A CN 107098884 A CN107098884 A CN 107098884A CN 201610094401 A CN201610094401 A CN 201610094401A CN 107098884 A CN107098884 A CN 107098884A
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邢莉
艾菁
宋子兰
彭霞
顾王婷
丁健
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Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
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Abstract

本发明提供了一类取代的氨基吡啶类化合物及其制备和用途，具体地，本发明提供了一种如下式(I)所示的化合物，其中，各基团的定义如说明书中所述。本发明化合物具有优异的酪氨酸激酶抑制活性，故能够用于制备一系列治疗与酪氨酸激酶活性相关的疾病的药物。

Description

一类取代的氨基吡啶类化合物及其制备和用途
技术领域
本发明涉及具有酪氨酸激酶选择性抑制活性的一类取代的氨基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化合物、其制备方法及其在制备预防或治疗与生物体内和成纤维生长因子受体相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等相关的疾病，以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物，尤其是用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。
背景技术
成纤维生长因子受体(FGFRs)是一种受体酪氨酸激酶，家族成员有FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4，其基本结构包括胞外区、跨膜区、酪氨酸激酶区，其中胞外区由3个免疫球蛋白样结构域组成，包括一个酸性结构框架，一个膜域和一个分裂期细胞内酪氨酸激酶域。与其他酪氨酸激酶一样，当配体和FGFR结合时，受体发生二聚，形成的三元(FGF-FGFR-HPSG)复合物二聚化使得FGFR的结构发生改变，引起细胞内酪氨酸区域以及末端羧酸部位发生分子内的磷酸化转移，随后连接FGFR受体底物(FRS2α)和磷脂酶C(PLCγ)激活一系列下游信号通路，如Ras/丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路及磷酸肌醇激酶3(PI3K)/Akt通路，进而激发细胞内一些生理过程，如细胞增殖、生存、迁移和血管生成等。
FGFR活化与多种肿瘤的发生发展以及耐药密切相关。FGFRs主要通过染色体易位、基因突变、基因扩增或过度表达这三种机制参与肿瘤的发生。FGFR1基因或其融合基因的染色体易位主要存在于多发性骨髓瘤中；FGFR2和FGFR3突变均在肺鳞状细胞癌中有表达，跨膜区FGFR4Y367C突变使得乳腺癌细胞持续活化；据文献报道，FGFR扩增出现在各种不同癌症中，FGFR1扩增出现在直肠癌、肺癌及肾癌病人中，此外，在约10％的乳腺癌尤其是雌激素受体阳性病人中，FGFR18p11-12位点出现扩增，胃癌和直肠癌患者也表现出FGFR2的扩增，FGFR3扩增在膀胱癌患者中最为常见。因此，靶向FGFR激酶抑制剂的研究在恶性肿瘤治疗上具有非常重要的意义。
近年来以FGFRs为治疗靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)研发已成为抗肿瘤药物研究的热点。一些FGFR抑制剂已进入临床研究阶段，根据其作用范围不同可分为选择性FGFR抑制剂和非选择性FGFR抑制剂。这类抑制剂主要以FGFR胞内激酶域ATP结合位点为靶点抑制FGFR激活，可应用于FGFRs过表达、FGFRs突变或表达FGFR-融合蛋白的肿瘤类型。AZD4547、BGJ398、LY2874455及AL-3810都是目前已进入临床，抗肿瘤活性强的选择性FGFR抑制剂。据文献报道，AZD-4547、BGJ-398、AL-3810是FGFR1-3的强效抑制剂，而LY2874455是一个pan-FGFR抑制剂(作用于FGFR1-4)。
由于PDGFRs、VEGFRs和FGFRs激酶域结构高度相似，大多数FGFR TKI同时具有抑制PDGFR、VEGFR的活性，因而FGFR抑制剂具有较大毒副作用，FGFR的抑制剂研发仍面临很大的挑战。在结构方面，FGFR抑制剂的结构种类非常有限。
综上所述，本领域还需要开发具有新型结构的FGFR抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一类结构新颖，且具有优异活性的FGFR激酶抑制剂。
本发明的第一方面，提供了一种如下式所示的式I化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
X选自下组：CH或N；
环A可选自取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基，其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基、卤素、卤代C1-C8烷基；
R1选自-CONHR3、-COOR3；
R2选自下组：取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的C1-C8烷氨基，-NHCOR3；其中，所述的取代指基团进一步被一个或多个选自下组的取代基取代：C1-C8烷基，羟基，羟基C1-C8烷基，-COOR3，氨基取代的C3-C10环烷基，未取代或被一个或多个卤素原子、羟基或C1-C8烷基取代的4-10元杂环烷基；
R3选自氢、C1-C8烷基，C2-C10烯基。
在另一优选例中，在所述的式I化合物中，环A选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代噻唑环、取代或未取代的噁唑环、取代或未取代的嘧啶环。
在另一优选例中，在所述的式I化合物中，R3选自氢、甲基、乙烯基。
在另一优选例中，所述的化合物选自下组：化合物S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8、S9、S10、S11、S12、S13、S14、S15、S16、S17、S18、S19、S20、S21、S22、S23或S24。
本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物的制备方法，包括步骤：
在惰性溶剂中，用式A化合物与式B化合物反应，得到式I化合物；
其中，Q为离去基团，优选地为卤素；X、R1、R2的定义如本发明第一方面中所述。
在另一优选例中，所述的反应在Pd2(dba)3[三(二亚苄基丙酮)二钯]、Xantphos[4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽]、碳酸铯存在下进行。
在另一优选例中，所述的反应包括：将化合物A、化合物B(1.0-1.5eq)、Pd2(dba)3[三(二亚苄基丙酮)二钯](0.05-0.2eq)、Xantphos[4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽](0.1-0.5eq)、碳酸铯(1-3eq)溶解于惰性溶剂中，氮气保护下反应。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂为1,4-二氧六环。
在另一优选例中，所述的反应在100℃下进行。
在另一优选例中，所述的反应时间为1-10h。
在另一优选例中，所述的反应完全后，用二氯甲烷和水萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样过柱得化合物。
本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，包括：治疗有效量的如本发明第一方面中所述的化合物，或其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物，和任选的药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一优选例中，所述的药物组合物是用于治疗肿瘤的药物组合物，或用于治疗酪氨酸激酶(优选为FGFR，更优选为FGFR1)活性相关疾病的药物组合物。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗FGF/FGFR信号通路异常表达相关疾病。
本发明的第四方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、酯、前药或水合物的用途，用于制备预防和/或治疗与FGFR相关疾病的药物。
在另一优选例中，所述的肿瘤相关疾病选自下组：乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、骨髓瘤、肝癌、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肾细胞癌、胶质母细胞癌和睾丸癌；优选为乳腺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、肝癌、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肾细胞癌、胶质母细胞癌和睾丸癌；更优选为非小细胞肺癌、胃癌、多发性骨髓瘤。
本发明的第五方面，提供了一种蛋白酪氨酸激酶酶活抑制剂，所述的抑制剂含有抑制有效量的如本发明第一方面所述的化合物，或其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物。
本发明的第六方面，提供了一种用于治疗癌症或蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病的药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的如本发明第一方面所述的化合物，或其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物作为活性组分。
本发明的第七方面，提供了一种治疗或预防癌症或蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病的方法，其特征在于，包括：对治疗或预防对象施用治疗或预防有效量的如本发明第一方面所述的化合物，或其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物，或如本发明所述的药物组合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现，将文献报道的FGFR抑制剂AL-3810骨架中的喹啉换为氨基吡啶,可以得到一类结构新颖的以氨基吡啶为母核的化合物。在此基础上，通过引入不同水溶性基团取代的芳香环，可以获得一类新的具有较好FGFR抑制活性及代谢性质的氨基吡啶衍生物。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“杂环基”是具有1、2、3、4或5个选自下组的杂原子的环状基团：O、N或S。
在本文中，所述的烷基优选为脂肪族烷基，可以是直链烷基、支链烷基、螺环烷基、桥环烷基、烯烷基、炔烷基、环烷基、环烯基、环炔基、烷氧烷基、烷氧酰基烷基、环烷基烷基，非限制性地包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、烯丙基、炔丙基、环丁烯基、环己烯基；形如“C1-C8”的表述意在包括具有1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个碳原子的相应基团，例如，“C1-C8烷基”指具有1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个碳原子的烷基，“C2-C10烯基”指具有2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子的烯基。
在本文中，所述烯基优选为乙烯基、丙烯基、丁烯基、苯乙烯基、苯丙烯基，或类似基团。
在本文中，所述环烷基可以为饱和或者部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基包含3至10个碳原子。单环环烷基非限制实施例包含环丙基、环丁基、环戊烯基、环己基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
所述杂环基指饱和或部分饱和单环或者多环的环状取代基，其中包括4至10元杂环基，且所述的杂环基为其中含有一个或多个杂原子(氮、氧、硫)的饱和或者非饱和的单环、并环、螺环、稠环、桥环等。本文中所述的杂环基包括，但不局限于选自下组的基团：吗啉环，哌啶环，哌嗪环，N-烷基或酰基取代的哌嗪环，高哌嗪环，N-烷基或酰基取代的高哌嗪环，吡咯，四氢吡咯，7H-嘌呤等。
所述芳基指6至10元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，且所述的基团具有共轭的π电子体系，例如苯基和萘基。所述芳基环可以与杂环基、杂芳基或环烷基环稠合，非限制性实施例含苯并咪唑、苯并噻唑、苯并恶唑、苯并异恶唑、苯并吡唑、喹啉、苯并吲哚、苯并二氢呋喃。
所述杂芳基指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。杂芳基优选为是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述的杂芳基可以稠合于芳基、杂环基或者环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。
除非特别说明，本发明所描述的结构式意在包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构和几何异构体(或构象异构体)：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体和(Z)、(E)的构象异构体。因此本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
术语“互变异构体”表示具有不同能量的结构同分异构体可以超过低能垒，从而互相转化。比如，质子互变异构体(即质子移变)包括通过质子迁移进行互变，如1H-吲唑与2H-吲唑、1H-苯并[d]咪唑与3H-苯并[d]咪唑，化合价互变异构体包括通过一些成键电子重组而进行互变。
在本文中，所述的药学上可接受的盐没有特别的限制，优选包括：无机酸盐、有机酸盐、烷基磺酸盐和芳基磺酸盐；所述无机酸盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；所述有机酸盐包括甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等；所述烷基磺酸盐包括甲基磺酸盐、乙基磺酸盐等；所述芳基磺酸盐包括苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
在本文中，所述通式(I)表示的化合物的药学上可接受的溶剂合物没有特别的限制，优选包括：通式(I)表示的化合物与水、乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮等的溶剂合物。
式(I)化合物
本发明人通过对FGFR的晶体结构和其它的酪氨酸激酶抑制剂构效关系的研究，设计合成了一系列结构新颖的化合物，通过分子、细胞以及动物模型对这些化合物进行筛选，发现这些化合物在分子水平能够明显抑制FGFR酶活性，细胞水平对FGFR诱导的各种癌细胞增殖也有明显抑制作用，而且在动物体内也可以显著抑制肿瘤生长。
具体地，本发明提供了一种如下式所示的式I化合物，或其药学上可接受的盐：
在另一优选例中，所述的化合物中，X、环A、R1、R2、R3中任一个分别为实施例中所述具体化合物中所对应的基团。
优选的，本发明通式(I)所示的氨基吡啶类化合物选自下表1中的化合物：
表1
含有式(I)化合物的药物组合物
本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的选自式(I)所示氨基吡啶类化合物、其药用盐、其前药及其水合物和溶剂合物中的一种或多种以及任选地，药学上可接受的载体，其可用于治疗癌症等相关的疾病。所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种形式。
本发明所述的式(I)所示氨基吡啶类化合物、其药用盐、其前药及其水合物和溶剂合物中的一种或多种，或者上述包含治疗有效量的选自式(I)所示氨基吡啶类化合物、其药用盐、其前药及其水合物和溶剂合物中的一种或多种的药物组合物可以作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂，尤其是作为FGFR抑制剂，用于治疗癌症。所述的FGFR优选地包括FGFR1。
本发明化合物的药用盐的制备，可以采用化合物的游离碱与无机或有机酸直接成盐反应进行。无机或有机酸可选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、苦味酸、柠檬酸、马来酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、乙烷磺酸和对甲苯磺酸等。
由于本发明化合物具有优异的对FGFR激酶(Kinase)例如FGFR1和FGFR2的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由与FGFR活性或表达量相关的疾病，例如预防和/或治疗与FGF/FGFR信号通路异常表达相关疾病的。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗以下疾病：所述的癌症包括乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、多发性骨髓瘤AML、肝癌、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肾细胞癌、胶质母细胞癌和睾丸癌。更特别的是，这些癌症选自：乳腺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、肝癌、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肾细胞癌、胶质母细胞癌和睾丸癌。最特别的是，该癌症是非小细胞肺癌、胃癌或多发性骨髓瘤。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂()、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选5～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
一、制备实施例
1H-NMR用Varian MercuryAMX300型仪测定；MS用VG ZAB-HS或VG-7070型仪测定，除注明外均为EI源(70ev)；所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并TLC跟踪，后处理时均经饱和氯化钠水溶液洗涤和无水硫酸钠干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200～300目)柱色谱法；其中硅胶(200～300目)由青岛海洋化工厂生产，GF254薄层硅胶板由烟台江友硅胶开发有限公司生产。
制备实施例1化合物S1的制备
化合物1-1的合成方法参照文献方法WO2011140009。
化合物1-3的合成：
称量化合物1-1、化合物1-2(1.5eq)于单口瓶中，加入乙腈溶解，然后加入DIPEA，70℃下反应过夜。反应完全后，用二氯甲烷和水萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，PE：EA＝5:1得化合物1-3。
化合物1-4的合成
将化合物1-3溶解于甲醇中，加入2eq的氢氧化钠水溶液，60℃下加热反应4h。反应完全后，将反应液冷却至室温，用2N HCl调PH至5～6，有大量固体析出，抽滤，得到化合物1-4。
化合物1-5的合成
将化合物1-5溶解于二氯甲烷中，冰浴下加入DMF[N,N-二甲基甲酰胺](10eq)，氯化亚砜(4eq)，加毕升至室温反应2h，反应完全后将反应液旋干，然后再用DCM溶解，将其加到冷却至0℃的氨水二氯甲烷溶液中，室温反应5h。反应完全后，用二氯甲烷和水萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:MeOH＝50:1得化合物1-5。
化合物1-6的合成参考文献J.Med.Chem.2008,51,1649-1667。
化合物1-7的合成
称量化合物1-6、甲胺盐酸盐(2.5eq)、EDCI[1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐](1.5eq)、HOBt[1-羟基苯并三唑](1eq)于单口瓶中，用二氯甲烷溶解，然后加入DIPEA[二异丙基乙胺](2.5eq)，室温反应过夜。反应完全后，用二氯甲烷和水萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，PE:EA(体积比)＝1:1得化合物1-7。
化合物S1的合成：
将化合物1-5、化合物1-7(1.2eq)、Pd2(dba)3[三(二亚苄基丙酮)二钯](0.1eq)、Xantphos[4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽](0.2eq)、碳酸铯(2eq)溶解于1,4-二氧六环中，氮气保护，100℃下反应5h。反应完全后，用二氯甲烷和水萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:MeOH＝50:1得化合物S1。S1的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),8.39(d,J＝9.1Hz,1H),8.12(d,J＝5.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.82(t,J＝8.8Hz,3H),7.56(s,2H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝9.9Hz,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),6.66(d,J＝4.2Hz,1H),6.22(d,J＝5.0Hz,1H),5.28–5.18(m,0.5H),5.09–4.97(m,0.5H),4.03(t,J＝5.1Hz,2H),3.85–3.72(m,2H),3.36–3.21(m,2H),3.07(d,J＝4.8Hz,3H),2.92(t,J＝5.0Hz,2H).
制备实施例2化合物S2的制备
化合物2-1的合成方法与化合物1-5相同。
化合物S2的合成方法与S1相同。S2的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),8.36(d,J＝9.0Hz,1H),8.10(d,J＝5.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.79(t,J＝7.7Hz,3H),7.53(d,J＝7.1Hz,2H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.34–7.26(m,1H),6.88(d,J＝8.7Hz,2H),6.62(d,J＝4.7Hz,1H),6.01(s,1H),4.03(t,J＝5.0Hz,2H),3.68(t,J＝12.0Hz,4H),3.05(d,J＝4.9Hz,3H),2.94(t,J＝4.9Hz,2H)。
制备实施例3化合物S3的制备
化合物3-1的合成方法与化合物1-5相同。
化合物3-2的合成方法与S1相同。
化合物S3的合成：
将化合物3-2溶于甲醇中，加入2N的盐酸甲醇(30eq)溶液，室温反应过夜。反应完全后，旋干反应液，用饱和碳酸氢钠溶液和DCM萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:MeOH＝30:1得化合物S3。S3的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.41(d,J＝9.1Hz,1H),8.15(d,J＝5.1Hz,1H),8.02(s,1H),7.84(t,J＝7.7Hz,3H),7.57(s,2H),7.51–7.42(m,1H),7.35(d,J＝9.7Hz,1H),6.95(d,J＝8.2Hz,2H),6.67(d,J＝5.7Hz,1H),6.12(s,1H),3.88(s,2H),3.09(d,J＝4.0Hz,3H),0.77(s,2H),0.65(s,2H).
制备实施例4化合物S4的制备
化合物4-1的合成方法与1-5相同。
化合物S4的合成方法与S1相同。S4的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H),8.34(d,J＝9.2Hz,1H),8.06(d,J＝5.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.79(t,J＝7.0Hz,3H),7.55–7.46(m,2H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.33–7.26(m,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),6.62(d,J＝4.9Hz,1H),6.51–6.42(m,1H),4.11(t,J＝5.8Hz,2H),3.00(d,J＝4.7Hz,3H),2.88(t,J＝5.7Hz,2H),2.59(s,4H),2.35(s,1H),1.78(s,4H)。
制备实施例5化合物S5的制备
化合物5-3的合成
称量原料5-1(1eq)和原料5-2(2eq)于单口瓶中，用DMSO[二甲基亚砜]溶解，加入碳酸钾(3eq)，110℃反应过夜。反应完全后将反应液冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，DCM[二氯甲烷]:MeOH[甲醇](体积比)＝30:1得化合物5-3。
化合物5-4的合成
将化合物5-3溶解于甲醇中，加入2eq的氢氧化钠水溶液，60℃下加热反应4h。反应完全后，将反应液冷却至室温，用2N HCl调PH至5～6，有大量固体析出，抽滤，得到化合物5-4。
化合物5-5的合成
将化合物5-4溶解于二氯甲烷中，冰浴下加入DMF[N,N-二甲基甲酰胺](10eq)，氯化亚砜(4eq)，加毕升至室温反应2h，反应完全后将反应液旋干，然后再用DCM溶解，将其加到冷却至0℃的氨水二氯甲烷溶液中，室温反应4h。反应完全后，用二氯甲烷和水萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2:MeOH＝15:1得化合物5-5。
化合物S5的合成方法与S1相同。S5的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),8.36(d,J＝9.2Hz,1H),8.12(d,J＝5.7Hz,1H),8.01(d,J＝1.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(d,J＝7.2Hz,2H),7.48–7.38(m,1H),7.32(dd,J＝9.2,2.3Hz,1H),6.86(d,J＝8.9Hz,2H),6.64(dd,J＝5.7,2.2Hz,1H),6.34(s,1H),3.33(d,J＝4.5Hz,4H),3.04(d,J＝4.8Hz,3H),2.61–2.48(m,4H),2.33(s,3H).
制备实施例6化合物S6的制备
化合物6-1的合成参考文献方法WO2001060846.
化合物6-2的合成方法同S 1.
S6的合成方法与S3相同。S6的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),8.31(d,J＝9.2Hz,1H),8.10–7.93(m,2H),7.73(dd,J＝13.3,8.3Hz,3H),7.46(d,J＝7.7Hz,2H),7.40–7.33(m,1H),7.24(d,J＝9.9Hz,2H),6.57(d,J＝5.1Hz,1H),6.36(s,1H),3.20(d,J＝11.8Hz,2H),2.97(d,J＝4.4Hz,3H),2.69(dd,J＝25.0,13.5Hz,2H),1.73(dd,J＝31.8,11.6Hz,4H).
制备实施例7化合物S7的制备
化合物7-1的合成方法与5-5相同。
化合物S7的合成方法与S1相同。S7的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.40(d,J＝9.2Hz,1H),8.15(d,J＝5.8Hz,1H),8.03(d,J＝1.7Hz,1H),7.82(dd,J＝17.4,8.4Hz,3H),7.57(d,J＝5.6Hz,2H),7.51–7.43(m,1H),7.35(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),6.66(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),6.13(s,1H),3.92–3.81(m,4H),3.36–3.23(m,4H),3.09(d,J＝4.9Hz,3H).
制备实施例8化合物S8的制备
化合物8-1的合成方法与5-5相同。
化合物S8的合成方法与S1相同。S8的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.40(d,J＝9.2Hz,1H),8.15(d,J＝5.7Hz,1H),8.03(s,1H),7.81(dd,J＝21.6,8.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(s,1H),6.88(d,J＝8.6Hz,1H),6.66(d,J＝4.8Hz,1H),6.14(d,J＝4.4Hz,1H),3.87–3.71(m,1H),3.59(d,J＝12.0Hz,1H),3.09(d,J＝4.7Hz,1H),2.51(t,J＝11.3Hz,1H),1.27(d,J＝6.2Hz,1H).
制备实施例9化合物S9的制备
化合物9-1的合成方法与5-5相同。
化合物9-2的合成方法与S 1相同。
化合物S9的合成方法与S3相同。S9的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),8.39(d,J＝8.9Hz,1H),8.15(d,J＝5.7Hz,1H),8.03(s,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,2H),7.56(s,2H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(d,J＝9.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.7Hz,2H),6.66(d,J＝5.9Hz,1H),6.17(s,1H),3.67(d,J＝11.9Hz,2H),3.18–3.01(m,5H),2.96(d,J＝13.2Hz,2H),2.82(t,J＝11.4Hz,1H),2.46(t,J＝11.3Hz,1H),1.14(d,J＝6.2Hz,3H)。
制备实施例10化合物S10的制备
化合物10-1的合成方法与5-5相同。
化合物10-2的合成方法与S 1相同。
化合物S10的合成方法与S3相同。S10的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),8.40(d,J＝9.2Hz,1H),8.15(d,J＝5.7Hz,1H),8.03(s,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,2H),7.57(d,J＝5.9Hz,2H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.38–7.31(m,1H),6.89(d,J＝8.7Hz,2H),6.70–6.62(m,1H),6.13(d,J＝3.6Hz,1H),3.67(d,J＝11.1Hz,2H),3.09(d,J＝4.7Hz,3H),2.99(td,J＝9.1,4.4Hz,2H),2.41(t,J＝11.2Hz,2H),1.15(d,J＝6.2Hz,6H)。
制备实施例11化合物S11的制备
化合物11-1的合成方法与5-5相同。
化合物S11的合成方法与S1相同。S11的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝9.2Hz,1H),8.06(d,J＝5.7Hz,1H),7.89(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,2H),7.52(d,J＝6.8Hz,2H),7.42(t,J＝7.5Hz,1H),7.27(d,J＝5.5Hz,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),6.64(d,J＝5.7Hz,1H),3.62(t,J＝5.3Hz,2H),3.28(s,6H),2.61(s,5H),2.54(t,J＝5.4Hz,2H)。
制备实施例12化合物S12的制备
化合物12-1的合成参考文献方法WO2013170774。
化合物12-2的合成方法与5-5相同。
化合物S12的合成方法与S1相同。S12的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.43(d,J＝9.2Hz,1H),8.15(d,J＝5.8Hz,2H),8.03(d,J＝6.7Hz,1H),8.00–7.92(m,2H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(d,J＝6.7Hz,2H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝9.1Hz,1H),6.69(d,J＝5.3Hz,1H),3.71(s,2H),3.11(d,J＝4.8Hz,3H),2.54(s,8H),2.32(s,4H).
制备实施例13化合物S13的制备
化合物13-1的合成方法与5-5相同。
化合物13-2的合成方法与S 1相同。
化合物S13的合成方法与S3相同。S13的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.38(s,1H),8.40(d,J＝9.2Hz,1H),8.21–8.10(m,2H),8.05(s,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.55(d,J＝6.4Hz,2H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(d,J＝11.1Hz,1H),6.93(dd,J＝17.1,8.9Hz,2H),6.64(d,J＝5.5Hz,1H),6.23(s,1H),3.48(s,2H),3.12–3.03(m,5H),2.84(s,3H),2.53(t,J＝10.8Hz,2H),1.14(d,J＝6.3Hz,6H).
制备实施例14化合物S14的制备
化合物14-1的合成方法与5-5相同。
化合物14-2的合成方法与S 1相同。
化合物S14的合成方法与S3相同。S14的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.28(s,1H),8.37(d,J＝9.2Hz,1H),8.17(d,J＝5.7Hz,1H),8.09(s,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.53(d,J＝6.9Hz,2H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝9.3Hz,1H),6.63(d,J＝6.3Hz,1H),6.53(d,J＝8.8Hz,1H),6.36(s,1H),6.27(d,J＝4.6Hz,1H),4.05(s,3H),3.64(d,J＝11.9Hz,2H),3.05(d,J＝4.8Hz,3H),2.98(d,J＝6.6Hz,2H),2.42(t,J＝11.2Hz,2H),1.15(d,J＝6.2Hz,6H).
制备实施例15化合物S15的制备
化合物15-1的合成方法与5-5相同。
化合物15-2的合成方法与S1相同。
化合物S15的合成方法与S3相同。S15的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝9.2Hz,1H),8.12(d,J＝5.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.9Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(d,J＝7.0Hz,1H),7.491–7.43(m,2H),7.24(d,J＝2.3Hz,1H),6.75(d,J＝7.7Hz,2H),6.41(d,J＝8.8Hz,1H),6.27(s,1H),6.13(s,1H),3.67(d,J＝10.9Hz,2H),3.12–3.03(m,5H),2.45(t,J＝11.2Hz,2H),2.25(s,3H),1.17(d,J＝6.8Hz,6H)。
制备实施例16化合物S16的制备
化合物16-1的合成方法与5-5相同。
化合物16-2的合成方法与S1相同。
化合物S16的合成方法与S3相同。S16的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.77(s,2H),8.49–8.36(m,2H),8.15(d,J＝5.7Hz,1H),7.97(s,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.57(d,J＝6.8Hz,2H),7.51–7.44(m,1H),7.34(d,J＝9.2Hz,1H),6.67(d,J＝3.5Hz,1H),6.11(d,J＝5.7Hz,1H),4.77(d,J＝12.7Hz,2H),3.10(d,J＝4.7Hz,3H),2.94–2.81(m,2H),2.54(t,J＝11.7Hz,2H),1.25(s,1H),1.16(d,J＝6.2Hz,6H).
制备实施例17化合物S17的制备
化合物17-1的合成方法与5-5相同。
化合物S17的合成方法与S1相同。S17的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),8.40(d,J＝9.0Hz,1H),8.19(d,J＝5.6Hz,1H),8.02(d,J＝1.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.57(d,J＝6.7Hz,2H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H),7.42(s,1H),7.36(d,J＝9.2Hz,1H),6.71–6.64(m,1H),6.08(d,J＝4.5Hz,1H),3.58–3.52(m,4H),3.10(d,J＝4.9Hz,3H),2.56–2.49(m,4H),2.36(s,3H).
制备实施例18化合物S18的制备
化合物18-1的合成方法与5-5相同。
化合物S18的合成方法与S1相同。S18的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.26(s,1H),8.40(d,J＝9.2Hz,1H),8.18(d,J＝5.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.76(s,1H),7.58(d,J＝7.1Hz,2H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝9.3Hz,1H),6.67(d,J＝3.8Hz,1H),6.05(d,J＝14.5Hz,1H),3.56(s,4H),3.10(d,J＝4.8Hz,3H),2.49(s,4H),2.34(s,3H).
制备实施例19化合物S19的制备
化合物19-1的合成方法参照文献方法WO2012040137。
化合物19-2的合成：
将1eq的CDI[羰基二咪唑]溶于干燥的THF[四氢呋喃]中，向里加化合物19-1，40℃下反应30分钟，然后向里加氨水(20eq)的四氢呋喃溶液，30℃反应过夜。反应完全后，用二氯甲烷和水萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后直接投下一步反应。
化合物S19的合成方法与S1相同。S19的分析数据：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.62(s,1H),8.63–8.51(m,1H),8.43(s,1H),8.33(d,J＝9.3Hz,1H),8.27(d,J＝5.7Hz,1H),8.10(s,1H),8.02(dd,J＝6.9,2.0Hz,1H),7.82(dd,J＝6.8,1.9Hz,2H),7.59(d,J＝7.0Hz,2H),7.45(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),6.80(dd,J＝5.8,2.0Hz,1H),4.94(t,J＝5.3Hz,1H),4.14(t,J＝5.2Hz,2H),3.72(q,J＝5.4Hz,2H),2.86(d,J＝4.4Hz,3H).
制备实施例20化合物S20的制备
化合物20-1的合成方法与1-7相同。
化合物20-2的合成方法与S1相同。
化合物S20的合成方法与S3相同。S20的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H),8.34(d,J＝5.3Hz,1H),8.17(d,J＝9.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,2H),7.51(s,1H),7.41(dd,J＝11.5,5.6Hz,2H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.15(d,J＝9.0Hz,1H),6.63(d,J＝8.5Hz,2H),6.41(d,J＝5.6Hz,1H),3.45(d,J＝12.3Hz,2H),2.91–2.79(m,5H),2.48–2.32(m,2H),1.09(d,J＝6.2Hz,6H)。
制备实施例21化合物S21的制备
化合物21-2的合成方法与S1相同。
化合物21-3的合成：
将化合物21-2溶于乙醇中，加入氯化铵(10eq)的水溶液，然后加入铁粉(5eq)，80℃下反应5h。反应完全后，抽滤，滤液旋干，然后用二氯甲烷和水萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，DCM：MeOH＝30:1得化合物21-3。
化合物S21的合成：
将化合物21-3溶于干燥的二氯甲烷中，氮气保护，冰浴下加入丙烯酰氯(1.3eq)，然后加入DIPEA(2eq)，加毕升至室温反应过夜。反应完全后，用二氯甲烷和水萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，DCM：MeOH＝30:1得化合物S21。化合物S21的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝8.9Hz,1H),8.05(d,J＝5.7Hz,2H),7.85(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.49(d,J＝7.4Hz,3H),7.36(dt,J＝16.1,8.1Hz,2H),7.25(d,J＝2.3Hz,1H),6.64(d,J＝6.0Hz,1H),6.37–6.15(m,2H),5.65(d,J＝9.9Hz,1H),2.95(s,3H)。
制备实施例22化合物S22的制备
化合物22-1的合成方法与21-3相同。
化合物S22的合成方法与S21相同，化合物S22的分析数据：1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.76(s,1H),10.41(s,1H),8.53(d,J＝6.5Hz,1H),8.39–8.28(m,2H),8.09–8.00(m,1H),7.97(d,J＝8.6Hz,2H),7.88–7.80(m,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.59(d,J＝7.0Hz,2H),6.84(d,J＝5.5Hz,1H),6.46(dd,J＝17.4,10.3Hz,1H),6.29(d,J＝17.3Hz,1H),5.80(d,J＝12.6Hz,1H),2.86(d,J＝4.5Hz,3H)。
制备实施例23化合物S23的制备
化合物23-1的合成方法参照文献方法WO2013024130。
化合物S23的合成：
将化合物21-3溶于乙醇中，加入化合物23-1(2eq)，然后再加入DIPEA(2eq),75℃下反应两天。反应完全后，旋干反应液，然后用二氯甲烷和水萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，DCM：MeOH＝20:1得化合物S23。化合物S23的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),8.34(d,J＝9.2Hz,1H),8.11(d,J＝5.8Hz,1H),7.97(d,J＝2.3Hz,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.56–7.49(m,2H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),6.65(dd,J＝5.8,2.3Hz,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,2H),6.43(d,J＝5.3Hz,1H),4.54(t,J＝5.9Hz,1H),3.76–3.64(m,4H),3.06(dd,J＝10.8,5.2Hz,5H),1.82(s,1H),1.73–1.54(m,4H)。
制备实施例24化合物S24的制备
化合物24-1的合成
将化合物1-6溶于甲醇中，冰浴下加入氯化亚砜(1.5eq)，加完升至60℃下反应5h。反应完全后，旋干反应液，用DCM和饱和碳酸氢钠溶液萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后直接投下一步反应。
化合物24-2的合成方法与S1相同。
化合物S24的合成方法与S3相同。S24的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.45(d,J＝9.2Hz,1H),8.21(d,J＝5.7Hz,1H),8.09(s,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.81(d,J＝8.6Hz,2H),7.63(d,J＝5.9Hz,2H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.47–7.40(m,1H),6.95(d,J＝8.7Hz,2H),6.85–6.78(m,1H),6.13(d,J＝3.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.65(d,J＝11.1Hz,2H),2.94(td,J＝9.1,4.4Hz,2H),2.39(t,J＝11.2Hz,2H),1.14(d,J＝6.2Hz,6H)。
二、试验实施例
1、化合物对受体酪氨酸激酶FGFR1酶活抑制初步评价实验
试验方法：
1、酶反应底物Poly(Glu,Tyr)4:1用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液，150mMNaCl，pH7.2-7.4)稀释成20μg/mL，125μL/孔包被酶标板，置37℃反应12-16小时。弃去孔中液体。洗板，用T-PBS(含0.1％Tween-20的无钾离子的PBS，200μL/孔)洗板三次，每次5分钟。于37℃烘箱中干燥酶标板1-2小时。
2、每孔加入以反应缓冲液(50mM HEPES pH 7.4,50mM MgCl2,0.5mM MnCl2,0.2mMNa3VO4,1mM DTT)稀释的ATP溶液49μL，每孔中加入1μL待测试化合物，再加入50μL以反应缓冲液稀释的FGFR1激酶域重组蛋白启动反应，每次实验需设无ATP对照孔两孔。置37℃摇床(100rpm)反应1小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
3、加入抗体PY99稀释液(抗体用含BSA 5mg/mL的T-PBS 1:500稀释)，100μL/孔，37℃摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
4、加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠二抗稀释液(抗体用含BSA 5mg/ml的T-PBS1:2000稀释)，100μL/孔，37℃摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
5、加入2mg/ml的OPD显色液100μL/孔【用含有0.03％H2O2的0.1M柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液(pH＝5.4)稀释】，25℃避光反应1-10分钟。
6、加入2M H2SO450μL/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪VERSAmax读数，波长为490nm。
7、结果分析
IC50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得。
化合物对受体酪氨酸激酶FGFR酶活抑制水平见下表：
2、化合物对受体酪氨酸激酶FGFR细胞水平活性评价
试验方法：
化合物对SNU16细胞的增殖抑制作用以CCK-8细胞计数试剂盒(Dojindo)检测。具体步骤如下：处于对数生长期的SNU16细胞按合适密度接种至96孔培养板中，每孔90μL，培养过夜后，加入不同浓度的化合物作用72hr，并设定溶剂对照组(阴性对照)。待化合物作用细胞72h后，化合物对细胞增殖的影响采用CCK-8细胞计数试剂盒(Dojindo)检测，每孔加入10μL CCK-8试剂，置于37℃培养箱中放置2-4小时后，用全波长式微孔板酶标仪SpectraMax190读数，测定波长为450nm。
采用以下列公式计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率(％)：
抑制率(％)＝(OD对照孔-OD给药孔)/OD对照孔×100％
IC50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得。
化合物对SNU16细胞的增殖抑制率见下表：
3、酪氨酸激酶活性抑制体外筛选试验
筛选方法：酶联免疫吸附测定(ELISA)
酪氨酸激酶：酶谱
作用时间：1h
表1.化合物对酪氨酸激酶活性的抑制率(％)
表2.化合物对酪氨酸激酶活性的抑制率(％)
4、部分化合物大鼠药动学研究试验
1)给药方案
SD大鼠7只，雄性，体重200-220g，随机分成2组，每组4或3只，灌胃或静脉给予化合物S10具体安排见下表：
试验前禁食12h，自由饮水。给药后2h统一进食。
采血时间点及样品处理：
灌胃给药：给药后0.25，0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0和24h；
静脉给药：给药后5min，0.25，0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0和24h；
在以上设定时间点经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.3ml，置肝素化试管中，11000rpm离心5min，分离血浆，于-20℃冰箱中冷冻。
2)样品测试和数据分析
采用LC/MS/MS法测定大鼠血浆中S10。
采用WinNonlin 6.3软件(美国Pharsight公司)的非房室模型计算给药后的药代动力学参数。
达峰浓度Cmax和达峰时间Tmax为实测值；
药时曲线下面积AUC0-t值：采用梯形法计算；AUC0-∞＝AUC0-t+Ct/ke，Ct为最后一个可测得时间点的血药浓度；
ke为消除速率常数；
消除半衰期t1/2＝0.693/ke；
清除率CL＝D/AUC0-∞；
稳态分布容积Vss＝CL×MRT；
绝对生物利用度F＝(AUC灌胃×D静脉)/(AUC静脉×D灌胃)×100％。
3)试验结果
由此可见，新设计的化合物对FGFR具有优异的酶抑制活性，对依赖的细胞增殖也具有明显的抑制活性，且其中的代表性化合物S10还具有良好的药代性质。因此，这类化合物作为新型FGFR抑制剂具有良好的研发前景。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种如下式所示的式I化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
X选自下组：CH或N；
环A可选自取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基，其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基、卤素、卤代C1-C8烷基；
R1选自-CONHR3、-COOR3；
R2选自下组：取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的C1-C8烷氨基，-NHCOR3；其中，所述的取代指基团进一步被一个或多个选自下组的取代基取代：C1-C8烷基，羟基，羟基C1-C8烷基，-COOR3，氨基取代的C3-C10环烷基，未取代或被一个或多个卤素原子、羟基或C1-C8烷基取代的4-10元杂环烷基；
R3选自氢、C1-C8烷基，C2-C10烯基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，在所述的式I化合物中，环A选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代噻唑环、取代或未取代的噁唑环、取代或未取代的嘧啶环。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，在所述的式I化合物中，R3选自氢、甲基、乙烯基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自下组：
5.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
在惰性溶剂中，用式A化合物与式B化合物反应，得到式I化合物；
其中，Q为离去基团，优选地为卤素；X、R1、R2的定义如权利要求1中所述。
6.一种药物组合物，其特征在于，包括：治疗有效量的如权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物，和任选的药学上可接受的载体或赋形剂。
7.如权利要求1所述的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、酯、前药或水合物的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗与FGFR相关疾病的药物。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤相关疾病选自下组：乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、骨髓瘤、肝癌、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肾细胞癌、胶质母细胞癌和睾丸癌；优选为乳腺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、肝癌、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肾细胞癌、胶质母细胞癌和睾丸癌；更优选为非小细胞肺癌、胃癌、多发性骨髓瘤。
9.一种蛋白酪氨酸激酶酶活抑制剂，其特征在于，含有抑制有效量的如权利要求1-4所述的化合物，或其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物。
10.一种用于治疗癌症或蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括治疗有效量的如权利要求1-4中任一所述的化合物，或其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物作为活性组分。
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