[go: up one dir, main page]

UA126268C2 - СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ СТАНІВ, ПОВ'ЯЗАНИХ З РЕЦЕПТОРОМ S1P<sub>1 </sub> - Google Patents

СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ СТАНІВ, ПОВ'ЯЗАНИХ З РЕЦЕПТОРОМ S1P<sub>1 </sub> Download PDF

Info

Publication number
UA126268C2
UA126268C2 UAA201708108A UAA201708108A UA126268C2 UA 126268 C2 UA126268 C2 UA 126268C2 UA A201708108 A UAA201708108 A UA A201708108A UA A201708108 A UAA201708108 A UA A201708108A UA 126268 C2 UA126268 C2 UA 126268C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
solvate
hydrate
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
UAA201708108A
Other languages
English (en)
Inventor
Алан Ґліклік
Алан Гликлик
Марія Матильде Санчес Кам
Мария Матильде Санчес Кам
Уільям Р. Шейнехен
Уильям Р. Шейнехен
Original Assignee
Арена Фармасьютікалз, Інк.
Арена Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55174728&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA126268(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Арена Фармасьютікалз, Інк., Арена Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Арена Фармасьютікалз, Інк.
Publication of UA126268C2 publication Critical patent/UA126268C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Винахід стосується лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (S1P1) порушення, що включає призначення і/або введення індивідууму, який потребує цього, стандартної дози (R)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента[b]індол-3-іл)оцтової кислоти (сполуки 1) в кількості, еквівалентній від приблизно 1,5 до приблизно 2,5 мг сполуки 1, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (S1P1) порушення вибране з: мікробної інфекції або захворювання, вірусної інфекції або захворювання, захворювання або порушення, опосередкованого лімфоцитами, аутоімунного захворювання або порушення, запального захворювання або порушення, анкілозивного спондиліту, біліарного цирозу печінки, раку, псоріазу, псоріатичного артриту, ревматоїдного артриту, хвороби Крона, відторгнення трансплантата, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, діабету I типу, гіпертензивної нефропатії, рецидивуючої гломерулосклермії, пошкодження при ішемії-реперфузії міокарда і акне.

Description

ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
Надані способи, придатні для лікування: порушень, пов'язаних з рецептором сфінгозин-і- фосфату 1 підтипу (51Р: або 51Р1).
Рецептори сфінгозин-1-фосфату (51Р) 1-5 складають сімейство сполучених з Сі-білками рецепторів з сьома трансмембранними доменами. Ці рецептори, що позначаються як 51 Р1-5ІР5 іякі раніше називалися рецептором гена диференціювання ендотелію (ЕЮСІ) 1, -5, -3, -6 і -8, відповідно; Спип еї аї., Рнаптасоіодіса! Веміємв, 54:265-269, 2002)), активуються у результаті зв'язування сфінгозин-1-фосфатом, який утворюється у результаті фосфорилування сфінгозину, що каталізується сфінгозинкіназою. Рецептори 51Р:, 51Ра, і 51Р5 активують а, але не Са, тоді як рецептори 51Р:» і 51Р3з активують як а, так і Сд. Рецептор 51Р3з, але не рецептор
ЗІР: реагує на агоніст підвищенням внутрішньоклітинного кальцію.
З огляду на зростаючий попит на агоністи 51Р:і, придатні для лікування пов'язаних з рецептором 51Рі порушень, сполука «((Н)-2-(7-(4-циклопентил-3-«(трифторметил)бензилокси)- 1,2,3,4-тетрагідроциклопентаЦ|р|індол-З-іл)уоцтова кислота (сполука 1, АРОЗ34) або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат виступила ці А. жит р вс" в ока - іжн ї А. Ж ин о
Ех! н як важлива нова сполука, див. патентну заявку РСТ, серійний номер. РСТ/О52009/004265, повністю включену, таким чином, за допомогою посилання. Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат являє собою експериментальний лікарський засіб-кандидат, призначений для лікування пов'язаних з рецептором сфінгозин-1 -. фосфату 1 підтипу (51Р') порушень.
Існує необхідність у ефективному лікуванні індивідуумів, які потребують лікування сполукою 1 або її фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом або гідратом. Наданий винахід задовольняє цю потребу, а також забезпечує пов'язані з ним переваги.
Цитування будь-якого посилання На: всьому протязі наданої заявки не слід тлумачити як припущення, що таке посилання є відомим рівнем техніки для наданого винаходу.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Наданий спосіб лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Р') порушення, що включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього,
Зо стандартної дози (8)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4- тетрагідроциклопента|Б|індол-З-іл)оцтової кислоти (сполуки 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також наданий спосіб лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (5ІРІ) порушення, що включає: призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози (8)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4- тетрагідроциклопента|р|індол-З-іл)оцтової кислоти (сполуки 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно 2,0 мг сполуки 1.
Також надано використовування (Н)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)- 1,2,3,4-тетрагідроциклопента|Ц|б|індол-З-іл)уоцтової кислоти (сполуки 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у виробництві лікарського засобу для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування (Н)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)- 1,2,3,4-тетрагідроциклопента|Ц|б|індол-З-іл)уоцтової кислоти (сполуки 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у виробництві лікарського засобу для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно 2,0 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою (Н)-2-(7-(4-циклопентил-3- (трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|В|індол-З-іл)уоцтову кислоту (сполуку 1) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, для застосування у способі лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Р1) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою (Н)-2-(7-(4-циклопентил-3- (трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|В|індол-З-іл)уоцтову кислоту (сполуку 1) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват для застосування у способі лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Р1) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно 2,0 мг сполуки 1.
Також надана упаковка для підбору дози для забезпечення дотримання пацієнтом схеми лікування зі зміною дози лікарського препарату протягом визначеного періоду часу для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення, де лікарський препарат являє собою (В-2-(7-(4-циклопентил-3-«(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4- тетрагідроциклопента|б|індол-З-іл)уоцтову кислоту (сполуку 1) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, де упаковка містить: - першу кількість добових одиничних доз фармацевтичної композиції, що містять одну або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, де кожна доза наведена у кількості, еквівалентній приблизно 1 мг або менше сполуки 1, і - другу кількість добових одиничних доз фармацевтичної композиції, що містять стандартну дозу сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, яка наведена у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також наданий набір, що містить упаковку для підбору дози, як описано у наданому описі, і інструкції, що інформують про те, що лікарський препарат слід вводити індивідууму, що потребує лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Р:) порушення.
Також наданий спосіб лікування пов'язаного з рецептором фингозин-1-фосфату 1 підтипу (ЗІР) порушення, що включає надання набору, як описано у наданому описі індивідууму, що потребує цього.
Зо Також наданий спосіб лікування запального захворювання кишечнику, що включає: призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози (Н)-2-(7-(4- циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|Б|індол-З-іл)оцтової кислоти (сполуки 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування (Н)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)- 1,2,3,4-тетрагідроциклопента|Ц|б|індол-З-іл)уоцтової кислоти (сполуки 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у виробництві лікарського засобу для лікування запального захворювання кишечнику, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою (8) -2- (7-(4-циклопентил-3- (трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|р|індол-З-іл)уоцтову кислоту (сполуку 1) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват для застосування у способі лікування запального захворювання кишечнику, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також наданий спосіб лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (ЗІР) порушення, що включає: - призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози (Н)-2-(7-(4- циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|Б|індол-З-іл)оцтової кислоти (сполуки 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, - де індивідуум неадекватно реагував, втрачав реакцію або страждав на непереносимість щонайменше одного засобу, вибраного з пероральних 5-аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕа і антагоністів інтегрину.
Також надано використовування (Н)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)- 1,2,3,4-тетрагідроциклопента|Ц|б|індол-З-іл)уоцтової кислоти (сполуки 1) або її фармацевтично бо прийнятної солі, гідрату або сольвату у виробництві лікарського засобу для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (З1РІ) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, де індивідуум неадекватно реагував, втрачав реакцію або страждав на непереносимість щонайменше одного засобу, вибраного з пероральних 5-аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕа і антагоністів інтегрину.
Також надана сполука, яка являє собою (8)-2-(7-(4-циклопентил-3- (трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|В|індол-З-іл)уоцтову кислоту (сполуку 1) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват для застосування у способі лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, де індивідуум неадекватно реагував, втрачав реакцію або страждав на непереносимість щонайменше одного засобу, вибраного з пероральнвх 5-аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕа і антагоністів інтегрину.
Також наданий спосіб лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (З5ІРІ) порушення, що включає призначення і/або введення індивідууму в стані натще, що потребує цього, стандартної дози (Н)-2-(7-(4-циклопентил-3-«(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4- тетрагідроциклопента|Б|індол-З-іл)оцтової кислоти (сполуки 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування (Н)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)- 1,2,3,4-тетрагідроциклопента|Ц|б|індол-З-іл)уоцтової кислоти (сполуки 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у виробництві лікарського засобу для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Р.) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму в стані натще, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою (8)-2-(7-(4-циклопентил-3- (трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|В|індол-З-іл)уоцтову кислоту (сполуку 1) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват для застосування у способі лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму в стані натще, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Ці і інші аспекти винаходу, що описуються у наданому описі, будуть викладені більш докладно в міру описування патенту.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
На фігурі 1 відображено спостережуване число лімфоцитів (103/мл) в популяції для оцінювання безпеки.
На фігурі 2 відображено спостережуване число нейтрофілів (103/мл) в популяції для оцінювання безпеки.
На фігурі З відображена частота серцевих скороченнь ЕКГ (уд/хв) у вигляді зміни відносно вихідного рівня у часі в популяції для оцінювання безпеки.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС
Як використовують у наданому описі слова, що слідують нижче, і фрази, як правило, призначені мати значення, як зазначено нижче, крім випадків, в яких з контексту, в якому їх використовують, випливає інше.
СПОЛУКА 1. Як використовують у наданому описі, "сполука 1" означає (Н)-2-(7-(4- циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|Б|індол-З-іл)уоцтову кислоту, включаючи її кристалічні форми. Як необмежувальний приклад, сполука 1 може бути надана у безводній, несольватованій кристалічній формі, як описано в УМО 2010/011316 (повністю включеної у наданий опис за допомогою посилання). Як інший необмежувальний приклад, І-аргінінова сіль сполуки 1 може бути надана у безводній, несольватованій кристалічній формі, як описано в МО 2010/011316 і М/О 2011/094008 (кожна з яких повністю включена у наданий опис за допомогою посилання). Як інший необмежувальний приклад, кальцієва сіль сполуки 1 може бути надана у кристалічній формі, як описано в МО 2010/011316 бо (повністю включеної у наданий опис за допомогою посилання).
ВВЕДЕННЯ. Як використовують у наданому описі, "введення" означає надання сполуки або іншої терапії, лікарського засобу або лікування. Наприклад, практик в галузі охорони здоров'я може безпосередньо надавати сполуку індивідууму у формі зразка або може безпосередньо надавати сполуку індивідууму за допомогою надання рецепта в усній або письмовій формі на сполуку. Крім того, наприклад, індивідуум може одержувати сполуку сам без участі практика в галузі охорони здоров'я. Введення сполуки може включати або може не включати те, що індивідуум фактично приймає всередину сполуку. У випадку, коли індивідуум приймає всередину сполуку, організм трансформується сполукою деяким чином.
ПРИЗНАЧЕННЯ. Як використовують у наданому описі, "призначення" означає приписування, надання дозволу або рекомендацію використовувати лікарський засіб або іншу терапію, лікарський препарат або лікування. У деяких варіантах здійснення практик в галузі охорони здоров'я може в усній формі радити, рекомендувати або давати дозвіл використовувати сполуку, режим дозування або інше лікування індивідууму. У цьому випадку практик в галузі охорони здоров'я може надавати або може не надавати рецепт на сполуку, режим дозування або лікування. Крім того, практик в галузі охорони здоров'я може надавати або може не надавати рекомендовувану сполуку або лікування. Наприклад, практик в галузі охорони здоров'я може радити індивідууму, де одержувати сполуку, не надаючи сполуку. У деяких варіантах здійснення практик в галузі охорони здоров'я може надавати рецепт на сполуку, режим дозування або лікування індивідууму. Наприклад, практик в галузі охорони здоров'я може давати рецепт індивідууму у письмовій або усній формі. Рецепт може бути написаний на папері або на електронних носіях, таких як комп'ютерний файл, наприклад, на ручному комп'ютерному пристрої. Наприклад, практик в галузі охорони здоров'я може передавати аркуш паперу або електронне середовище з рецептом сполуки, режимом дозування або лікування. Крім того, рецепт можна озвучувати (в усній формі), відправляти по факсу (у письмовій формі) або надавати у електронному вигляді через інтернет в аптеку або пункт видачі лікарських засобів. У деяких варіантах здійснення зразок сполуки або лікування можна надавати індивідууму. Як використовують у наданому описі, надання зразка сполуки являє собою неявний рецепт на сполуку. У різних системах охорони здоров'я в усьому світі використовують різні способи призначення і/або введення сполуки або видів лікування, і ці
Зо способи мають на увазі у винаході.
Рецепт може містити, наприклад, ім'я індивідуума і/або ідентифікуючу інформацію, таку як дата народження. Крім того, наприклад, рецепт може містити: назву лікарського препарату, дозування лікарського засобу, дозу, частоту введення, шлях введення, число або кількість, яку слід видавати, кількість заправлень, ім'я лікаря, підпис лікаря і т.п. Крім того, наприклад, рецепт може містити номер ОЕА і/або державний номер.
Медичний працівник може включати, наприклад, лікаря, медичну сестру, медичну сестру вищої кваліфікації або іншого родинного фахівця охорони здоров'я, який може приписувати або вводити сполуку (лікарські засоби) для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1- фосфату 1 підтипу (51Р) порушення. Крім того, медичний працівник може включати кожного, хто може рекомендувати, приписувати, вводити або перешкоджати індивідууму одержувати сполуку або лікарський засіб, включаючи, наприклад, постачальника страхових послуг.
ПРОВОДИТИ ПРОФІЛАКТИКУ, ПРОФІЛАКТИЧНИЙ АБО ПРОФІЛАКТИКА. Як використовують у наданому описі, термін "проводити профілактику", "профілактичний" або "профілактика", такий як профілактика пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51РІ) порушення або частоти виникнення або початку проявлення одного або більше симптомів, пов'язаних з конкретним порушенням, і не обов'язково означає повне відвернення порушення. Наприклад, термін "проводити профілактику", "профілактичний" або "профілактика" означає проведення терапії на профілактичній або превентивній основі індивідууму, у якого у остаточному підсумку може проявлятися щонайменше один симптом захворювання або стану, але у якого він ще не проявляється. Таких індивідуумів можна ідентифікувати на підставі факторів ризику, які, як відомо, корелюють з подальшою частотою захворювання.
Альтернативно, профілактичну терапію можна вводити без попередньої ідентифікації факторів ризику, як профілактичний захід. Уповільнення початку проявлення щонайменше одного симптому також можна розцінювати як попередження або профілактику.
ЛІКУВАТИ, ЛІКУЮЧИЙ АБО ЛІКУВАННЯ. Як використовують у наданому описі термін "лікувати", "лікуючий" або "лікування" означає проведення терапії для індивідуума, у якого вже проявляється щонайменше один симптом захворювання або стану, або у якого раніше проявлявся щонайменше один симптом захворювання або стану. Наприклад, "лікування" може включати полегшення, ослаблення або покращення симптомів захворювання або стану, бо профілактику додаткових симптомів, покращення стану первинних метаболічних причин симптомів, інгібування захворювання або стану, наприклад, приглушення розвитку захворювання або стану, ослаблення захворювання або стану, викликання регресії захворювання або стану, ослаблення стану, що викликається захворюванням або станом, або зупинка симптомів захворювання або стану. Наприклад, термін "лікування" відносно порушення означає зменшення тяжкості одного або більше симптомів, пов'язаних з конкретним порушенням. Таким чином, лікування порушення необов'язково означає зменшення тяжкості всіх симптомів, пов'язаних з порушенням і необов'язково означає повне зменшення тяжкості одного або більше симптомів, пов'язаних з порушенням.
ПЕРЕНОСИТИ. Як використовують у наданому описі, вважають, що індивідуум "переносить" дозу сполуки, якщо введення такої дози такому індивідууму не призводить до неприйнятного несприятливого явища або до неприйнятної комбінації несприятливих явищ. Фахівцю в даній галузі зрозуміло, що переносимість є суб'єктивною мірою, і що те, що може бути переносимим для одного індивідуума, може бути непереносимим для іншого індивідуума. Наприклад, один індивідуум може бути нездатним переносити головний біль, тоді як другий індивідуум може знаходити головний біль переносимим, але він нездатний переносити блювання, тоді як третій індивідуум переносить головний біль окремо або блювання окремо, але індивідуум нездатний переносити комбінацію головного болю і блювання, навіть якщо тяжкість кожного з них є менше, ніж тяжкість окремо.
НЕСПРИЯТЛИВЕ ЯВИЩЕ. Як використовують у наданому описі, "несприятливе явище" являє собою небажане медичне явище, яке є пов'язаним з лікуванням сполукою 1 або її фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом або гідратом. В одному з варіантів здійснення несприятливе явище вибрано з: лейкопенії, запору, діареї, нудоти, болю у животі, нейтропенії, блювання, хребетного болю і порушення менструального циклу. В одному з варіантів здійснення несприятливе явище являє собою блокаду серця, наприклад, атріовентрикулярну блокаду серця першого ступеня. В одному з варіантів здійснення несприятливе явище являє собою аномальний результат тесту легеневих функцій, такий як ЕЕМІ менше 8095, ЕМО. В одному з варіантів здійснення несприятливе явище являє собою аномальний тест функції печінки, такий як підвищений АЇ ТТ і А5Т-«2х ЦІ М. В одному з варіантів здійснення несприятливе явище являє собою різке зниження частоти серцевих скорочень.
Зо ЩО ПОТРЕБУЄ ЛІКУВАННЯ, І ЩО ПОТРЕБУЄ ЦЬОГО. Як використовують у наданому описі, "що потребує лікування" і "що потребує цього" відносно лікування використовують взаємозамінно для позначення міркування, яке робить особа, що здійснює догляд (наприклад, лікар, медична сестра, медична сестра вищої кваліфікації і т.д., у випадку людей; ветеринарний лікар у випадку тварин, включаючи савців, що не належать до людини), яке є необхідним для індивідуума або тварини або яке принесе позитивний результат під час лікування. Це міркування роблять на підставі ряду факторів, які входять у сферу компетенції особи, що здійснює догляд, але яке включає знання, що індивідуум або тварина є хворою, або захворює, у результаті захворювання, стану або порушення, яке можна лікувати сполуками за винаходом.
Таким чином, сполуки за винаходом можна використовувати захисним або профілактичним чином; або сполуки за винаходом можна використовувати для полегшення, інгібування або покращення стану захворювання, стану або порушення.
ІНДИВІДУУМ. Як використовують у наданому описі, "Індивідуум" означає будь-яку тварину, включаючи ссавців, переважно мишей, щурів, інших гризунів, кроликів, собак, кішок, свиню, велику рогату худобу, вівцю, коней або приматів і найбільше переважно людей.
ЗНИЖЕННЯ ПОДРАЗЛИВОСТІ СЕРЦЯ. Як використовують у наданому описі, "зниження подразливості серця" означає відсутність різкого зниження частоти серцевих скорочень після введення лікарського засобу.
РІЗКЕ ЗНИЖЕННЯ ЧАСТОТИ СЕРЦЕВИХ СКОРОЧЕНЬ. Як використовують у наданому описі, "різке зниження частоти серцевих скорочень" означає зниження частоти серцевих скорочень від нормального синусового ритму, наприклад, 10 або більше ударів на хвилину (уд/хв), таке як менше ніж приблизно 5 уд/хв, наприклад, менше ніж приблизно 4 уд/хв або менше ніж приблизно З уд/хв, або менше ніж 2 уд/хв, яке є максимальним протягом декількох годин, наприклад, 1-3 годин, після введення лікарського засобу, і у подальшому частота серцевих скорочень повертається до значення до введення дози.
НОРМАЛЬНИЙ СИНУСОВИЙ РИТМ. Як використовують у наданому описі, "нормальний синусовий ритм" означає синусовий ритм індивідуума, коли він не одержує лікування.
Оцінювання нормального синусового ритму входить у компетенцію лікаря. Нормальний синусовий ритм, як правило, викликає частоту серцевих скорочень у діапазоні 60-100 уд/хв.
ДОЗА. Як використовують у наданому описі, "доза" означає кількість сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату, яку вводять індивідууму для лікування або профілактики захворювання або порушення у один конкретний момент часу.
СТАНДАРТНА ДОЗА. Як використовують у наданому описі, "стандартна доза" означає дозу сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату, яку вводять індивідууму для лікування або профілактики захворювання або порушення. У деяких варіантах здійснення введення стандартної дози призводить до цільового зниження у периферичній крові кількості лімфоцитів, наприклад, зниження від вихідного рівня щонайменше на 3595, таке як щонайменше на 40 95, таке як щонайменше на 45 95, таке як щонайменше на 50 95, таке як щонайменше на 55 95, таке як щонайменше на 60 95, таке як щонайменше на 65 95, таке як щонайменше на 70 95. У деяких варіантах здійснення введення стандартної дози призводить до зниження вихідного рівня приблизно від 35 95 приблизно до 70 95, такого як приблизно від 40 95 приблизно до 65 95, такого як приблизно від 50 96 приблизно до 6595. У деяких варіантах здійснення введення стандартної дози призводить до цільової кількості лімфоцитів у периферичній крові, наприклад, менше ніж 1000 лімфоцитів у мікролітрі, такої як 400-800 лімфоцитів у мікролітрі. Цільова доза може змінюватися залежно від природи і тяжкості захворювання, що підлягає лікуванню.
ОДНА АБО БІЛЬШЕ ДОЗ: Як використовують у наданому описі, "одна або більше доз", як використовують у фразі "одна або більше доз, кожна з яких є менше ніж стандартна доза", означає одну або сукупність доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату, яку вводять індивідууму під час першого періоду часу, і кожна з яких є менше ніж стандартна доза. У деяких варіантах здійснення перший період включає сукупність підперіодів, де іншу дозу сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату вводять індивідууму у кожний з підперіодів. У деяких варіантах здійснення введення однієї або більше доз під час першого періоду впливає на число лімфоцитів у периферичній крові. У деяких варіантах здійснення введення однієї або більше доз під час першого періоду не проявляє впливу на кількість лімфоцитів у периферичній крові.
ІНДИВІДУУМ У СТАНІ НАТЩЕ. Як використовують у наданому описі, "індивідуум у стані натще" означає індивідуума, який не приймав яку-небудь їжу, тобто голодував щонайменше 6-8
Зо годин, таким чином, як приблизно 8 годин до введення сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, і який не приймав яку-небудь їжу і продовжує голодувати протягом щонайменше 1 години після введення сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату. У визначених варіантах здійснення індивідуум може також стримуватися від приймання всередину визначених нехарчових речовин під час періоду голодування. Наприклад, у визначених варіантах здійснення індивідуум не приймає всередину які-небудь домішки і/або лікарські засоби під час періоду голодування. У визначених варіантах здійснення індивідуум не приймає всередину які-небудь висококалорійні рідини під час періоду голодування. У визначених варіантах здійснення індивідуум не приймає всередину які-небудь рідини, відмінні від води під час періоду голодування. У визначених варіантах здійснення індивідуум може приймати всередину невеликі кількості низькокалорійних напоїв, таких як чай, кава або розведені соки.
КЛІНІЧНА ШКАЛА МЕЙО (МАМО) (МС5): Як використовують у наданому описі, "клінічна шкала Мейо" або "МО5" означає інструмент, розроблений для вимірювання активності захворювання виразкового коліту, і складається з 4 підшкал: частота випорожнення, ректальна кровотеча, результати гнучкої проктосигмоїдоскопії і загальне оцінювання лікаря, де кожний компонент знаходиться у діапазоні від 0 до З (0 - нормальний, 1 - легкий, 2 - помірний, З - важкий). Загальне оцінювання, таким чином, знаходиться у діапазоні від 0 до 12, де найвищий бал вказує на більш важке захворювання, б-бальна шкала Мейо основана на РВО частоти випорожнення і ректальної кровотечі, що збираються щодоби з використовуванням електронних щоденників пацієнтів, і виключає результати ендоскопії і загального оцінювання лікаря.
Загальне оцінювання лікаря підтверджує результати трьох інших критеріїв МО5, добові записи в щоденнику індивідуума про шлунково-кишковий дискомфорт і загальне гарне самопочуття, і інших спостережень, таких як фізичні показники і індивідуальний стан.
АКТИВНИЙ ВИРАЗКОВИЙ КОЛІТ ВІД ЛЕГКОЇ ДО ПОМІРНОЇ ФОРМИ. Як використовують у наданому описі, "виразковий коліт з активністю від легкої до помірної" означає виразковий коліт, що характеризується за 4-компонентною МОЗ від 4 до 10.
АКТИВНИЙ ВИРАЗКОВИЙ КОЛІТ ВІД ПОМІРНОЇ ДО ВАЖКОЇ ФОРМИ. Як використовують у наданому описі, "виразковий коліт з активністю від помірної до важкої" означає виразковий коліт, що характеризується за З-компонентною МСО5 від 4 до 9, включаючи ендоскопічний підбал 60 22 і бал ректальної кровотечі 21. В З-компонентній МОЄ використовують З з 4 компонентів повної МО5 (результати ендоскопічного дослідження, ректальна кровотеча і частота випорожнення).
КЛІНІЧНА РЕМІСІЯ. Як використовують у наданому описі, "клінічна ремісія" відносно виразкового коліту означає бал за 3З-компонентною клінічною шкалою Мейо такою, як зазначено нижче: ендоскопії бал (з використовуванням гнучкої проктосигмоїдоскопії) 0 або 1, бал ректальної кровотечі 0, і бал частоти випорожнення 0 або 1 зі зниженням 21 пункту від вихідного підбала.
КЛІНІЧНА ВІДПОВІДЬ. Як використовують у наданому описі, "клінічна відповідь" відносно виразкового коліту означає зниження за З-компонентною клінічною шкалою Мейо 22 пункту і зниження 230 95 від вихідного рівня з супутнім зниженням підбала ректальної кровотечі »1 або абсолютного бала ректальної кровотечі 0 або 1.
ЕНДОСКОПІЧНЕ ПОКРАЩЕННЯ. Як використовують у наданому описі, "ендоскопічне покращення" відносно виразкового коліту означає виразковий коліт, що характеризується за ендоскопічним підбалом за шкалою Мейо (з використовуванням результатів гнучкої проктосигмоїдоскопії) «1 пункту.
ЕНДОСКОПІЧНА РЕМІСІЯ. Як використовують у наданому описі, "ендоскопічна ремісія" відносно виразкового коліту означає виразковий коліт, що характеризується результатами підбала гнучкої проктосигмоїдоскопії клінічної шкали Мейо - 0.
ПОКРАЩЕННЯ РЕКТАЛЬНОЇ КРОВОТОЧІ. Як використовують у наданому описі, "покращення ректальної кровотечі" відносно виразкового коліту означає зміну відносно вихідного рівня «0.
ГІСТОЛОГІЧНЕ ЗАГОЄННЯ: Як використовують у наданому описі, "гістологічне загоєння" відносно виразкового коліту означає бал «3,1 за індексом Сероев.
ПОКРАЩЕННЯ ЧАСТОТИ ВИПОРОЖНЕННЯ. Як використовують у наданому описі, "покращення частоти випорожнення" відносно виразкового коліту означає зміну від вихідного рівня «0. 5-АМІНОСАЛІЦИЛАТИ. Як використовують у наданому описі, "5-аміносаліцилати" означають клас лікарських засобів, які включають, наприклад, САМАБАФ (месаламін), СОЇ А2АЇ Ф (балсалазиду динатрій), АБАСОЇФ (месаламін), ОЕЇ7ІСОЇФ (месаламін) і ОІРЕМТОМФ
Зо (олсалазин).
ІМУНОСУПРЕСОРНІ ЗАСОБИ. Як використовують у наданому описі, "імуносупресорні засоби" означають клас лікарських засобів, які включають, наприклад, АХАБАМФ (азатіоприн),
ІМОВАМФ (азатіоприн), ЗЕМЕВАЕФ (циклоспорин), МЕОВАЇГ Ф (циклоспорин) і ЗАМОІММОМЕФ (циклоспорин).
ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОЇДИ. Як використовують у наданому описі, "глюкокортикостероїди" означають клас лікарських засобів, які включають, наприклад, ШОСЕВІ5БФ (будезонід);
РЕГТАБЗОМЕФ (преднізон), МЕОВОЇ Ф (метилпреднізолон) і гідрокортизон.
АНАТГОНІСТИ ТМЕа. Як використовують у наданому описі, "антагоністи ТМЕса" або "антагоністи фактора некрозу пухлини а" означають клас лікарських засобів, які включають, наприклад, 5ІМРОМІФ (голімумаб), ВЕМІСАРЕФ (інфліксимаб) і
НОМІВАФ (адалімумаб).
АНТАГОНІСТИ РЕЦЕПТОРА ІНТЕГРИНУ. Як використовують у наданому описі, "антагоністи рецептора інтегрину" означають клас лікарських засобів, які включають, наприклад, ЕМТУМІОФ (ведолізумаб).
ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ. Як використовують у наданому описі, "фармацевтична композиція" означає композицію, що містить щонайменше один активний інгредієнт, такий як сполуку 1; включаючи, але, не обмежуючись ними, солі, сольвати і гідрати сполуки 1, таким чином, композиція підлягає дослідженню відносно визначеного, ефективного результату у ссавця (наприклад, без обмеження, людини). Фахівцям у даній галузі будуть зрозумілі і прийняті до уваги способи, придатні для визначення, чи володіє активний інгредієнт бажаним ефективним результатом залежно від потреби фахівця в даній галузі.
АГОНІСТ. Як використовують у наданому описі, "агоніст" означає молекулу, яка взаємодіє і активує сполучений з Сі-білком рецептор, такий як рецептор 51Рі, який таким чином, може ініціювати фізіологічну або фармакологічну відповідь, характерну для цього рецептора.
Наприклад, агоніст активує внутрішньоклітинну відповідь під час зв'язування з рецептором або підвищує зв'язування (ТР з мембраною. У визначених варіантах здійснення агоніст за винаходом являє собою агоніст рецептора 51Рі, який здатний полегшувати тривалу інтерналізацію рецептора 51 Р: (див., наприклад, Майоибіап єї а!., Маїшиге, 427, 355, 2004).
АНТАГОНІСТ. Як використовують у наданому описі, "антагоніст" означає молекулу, яка бо конкурентно зв'язується з рецептором, в тому самому сайті, що і агоніст (наприклад, ендогенний ліганд), але яка не активує внутрішньоклітинну відповідь, що ініціюється активною формою рецептора, і може, таким чином, інгібувати внутрішньоклітинні відповіді агоніста або часткового агоніста. Антагоніст не зменшує вихідну внутрішньоклітинну відповідь за відсутністю агоніста або часткового агоніста.
ЗВОРОТНИЙ АГОНІСТ. Як використовують у наданому описі, "зворотний агоніст" означає молекулу, яка зв'язується з ендогенною формою рецептора або з конститутивно активованою формою рецептора, і яка інгібує вихідну внутрішньоклітинну відповідь, що ініціюється активною формою рецептора, нижче нормального базового рівня активності, яку спостерігають під час відсутності агоніста або часткового агоніста, або знижує зв'язування СТР з мембраною. У деяких варіантах здійснення вихідна внутрішньоклітинна відповідь інгібується за присутністю зворотного агоніста щонайменше на 3095. У деяких варіантах здійснення вихідна внутрішньоклітинна відповідь інгібується за присутністю зворотного агоніста щонайменше на 5095. У деяких варіантах здійснення вихідну внутрішньоклітинну відповідь інгібують за присутністю зворотного агоніста щонайменше на 75 95 у порівнянні з вихідною відповіддю під час відсутності зворотного агоніста.
ГІДРАТ. Як використовують у наданому описі, "гідрат" означає сполуку за винаходом або її сіль, яка додатково містить стехіометричну або нестехіометричну кількість води, зв'язаної нековалентними силами міжмолекулярної взаємодії.
ПОПУЛЯЦІЯ ДЛЯ ОЦІНЮВАННЯ БЕЗПЕКИ. Як використовують у наданому описі, "популяція для оцінювання безпеки" означає всіх випадковим чином відібраних індивідуумів, які одержували досліджуваний лікарський препарат. Див., наприклад, таблиці З і 4 нижче.
СОЛЬВАТ. Як використовують у наданому описі, "сольват" означає сполуку за винаходом або її сіль, яка додатково містить стехіометричну або нестехіометричну кількість розчинника, зв'язаного нековалентними силами сили міжмолекулярної взаємодії. Переважні розчинники є леткими, нетоксичними і/або прийнятними для введення людям у слідових кількостях.
Сполуки за винаходом можуть необов'язково існувати у вигляді фармацевтично прийнятних солей, включаючи фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, одержувані з фармацевтично прийнятних нетоксичних кислот, включаючи неорганічні і органічні кислоти.
Характерні кислоти включають, але не обмежуються ними, оцтову, бензолсульфонову,
Зо бензойну, камфорсульфонову, лимонну, етенсульфонову, дихлороцтову, мурашину, фумарову, глюконову, глутамінову, гіпурову, бромистоводневу, соляну, ізетіонову, молочну, малеїнову, яблучну, мигдальну, метансульфонову, муцинову, азотну, щавлеву, памову, пантотенову, фосфорну, бурштинову, сірчану, винну, щавлеву, п-толуолсульфонову і т.п., такі як фармацевтично прийнятні солі, наведені в Вегдє вї аї., доштпаї ої Рнаппасешіса! Зсієпсев, 66:1- 19 (1977), повністю включену у наданий опис за допомогою посилання.
Солі приєднання кислот можна одержувати у вигляді прямих продуктів синтезу сполук.
Альтернативно, вільну основу можна розчиняти у придатному розчиннику, що містить придатну кислоту і сіль, що виділяється випарюванням розчинника або іншим способом розділяючи сіль і розчинник. Сполуки за наданим винаходом можуть утворювати сольвати зі стандартними низькомолекулярними розчинниками способами, відомими фахівцю в даній галузі.
Слід розуміти, що коли фразу "фармацевтично прийнятні солі, сольвати і гідрати" або фразу "фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат" використовують відносно сполуки 1, вона включає фармацевтично прийнятні сольвати і/або гідрати сполуки 1, фармацевтично прийнятні солі сполуки 1, а також фармацевтично прийнятні сольвати і/або гідрати фармацевтично прийнятних солей сполуки 1. Також слід розуміти, що коли фразу "фармацевтично прийнятні сольвати і гідрати" або фразу "фармацевтично прийнятний сольват або гідрат" використовують відносно до сполуки 1, які являють собою солі, вона включає фармацевтично прийнятні сольвати і/або гідрати таких солей.
Фахівцям в даній галузі очевидно, що лікарські форми, що описуються у наданому описі, можуть містити як активний компонент сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль або у вигляді сольвату або гідрату. Крім того, різні гідрати і сольвати сполуки 1 і їх солі знаходять застосування як проміжні сполуки у виробництві фармацевтичних композицій. Характерні способи одержання і ідентифікації придатних гідратів і сольватів, крім тих, що вказані у наданому описі, добре відомі фахівцям в даній галузі; див., наприклад, сторінки 202-209 К.).
Си Шогу, "Сепегайоп ої Роїутогрнв5, Нуагаїез, Зоїмаїе5, апа Атогтрпоиз 5оїЇав", іп: Роїтутогрнпівт іп
Ріпаптасешііса! Зоїіде, єд. Нау а. Війаїп, Мої. 95, Магсе! ОекКег, Іпс., Мем МоїКк, 1999. Таким чином, один з аспектів наданого винаходу належить до способів призначення і/або введення гідратів і сольватів сполуки 1 і/або її фармацевтично прийнятних солей, які можна виділяти і характеризувати відомими в даній галузі способами, такими як, термогравіметричний аналіз 60 (ТА), ТаА-мас-спектроскопія, ТОА-інфрачервона спектроскопія, рентгенівська порошкова дифракція (ХАРО), титрування по Карлу Фішеру, рентгенодифракція високого розрізнення і т.п.
Існує кілька комерційних організацій, які забезпечують швидкі і ефективні послуги з ідентифікації сольватів і гідратів у робочому порядку. Приклад компаній, що пропонують такі послуги, включає М/іїтіпдіюоп РНаптаїеси (М/Птіпдюп, ОЕ), Амапішт Тесппоїодіеєє (Атвівгдат) і Арішії (Сгеепм/си, СТ).
Наданий винахід включає всі ізотопи атомів, що зустрічаються у наданих сполуках, солях, сольватах і гідратах. Ізотопи включають такі атоми, що мають те саме атомне число, але інші масові числа. Один з аспектів наданого винаходу включає кожну комбінацію одного або більше атомів у наданих сполуках, солях, сольватах і гідратах, які заміняють атомом з тим самим атомним числом, але відмінним масовим числом. Один з таких прикладів являє собою заміну атома, який є найбільше широко поширеним в природі ізотопом, таким як "Н або 72С, що зустрічається в одній з наданих сполук, солей, сольватів і гідратів, іншим атомом, який не є найбільше широко поширеним в природі ізотопом, таким як 2Н або ЗН (що заміщає "Н) або "хС, 13б; або 17 (що заміщає 72С). Коли відбулася така заміна, її загальноприйнято позначають як ізотопно-мічену. Ізотопне мічення наданих сполук, солей, сольватів і гідратів можна проводити будь-яким з ряду різних способів синтезу, відомих фахівцям в даній галузі, і фахівцям в даній галузі зрозумілі способи синтезу і доступні реагенти, необхідні для проведення такого ізотипічного мічення. Як загальний приклад і без обмеження, ізотопи водню включають НН (дейтерій) і ЗН (тритій). Ізотопи вуглецю включають "С, 13С і 176. Ізотопи азоту включають "Мі 15М. Ізотопи кисню включають 720, 170 і 180, Ізотоп фтору включає "ЗР. Ізотоп сірки включає 955.
Ізотоп хлору включає 35621. Ізотопи брому включають "»Вг, "5Вг, ""Вг і 82Вг. Ізотопи йоду включають 7291|, 124), 125| і 191|, |ІНШИЙ аспект наданого винаходу належить до композицій, таких як, композиції що одержуються під час синтезу, попереднього формулювання і т.п., і фармацевтичні композиції, такі як, композиції, що одержуються з метою використовування у ссавця для лікування одного або більше порушень, що описуються у наданому описі, що містять одну або більше сполук, солей, сольватів і гідратів, що викликають інтерес, де природне розподілення ізотопів в композиції порушується. Інший аспект наданого винаходу належить до композицій і фармацевтичних композицій, що містять сполуки, солі, сольвати і гідрати, як описано у наданому описі, де сіль є збагаченою за одним або більше положень ізотопом
Зо відмінним від ізотопу, що найбільше широко зустрічається в природі. Для вимірювання таких відхилень від нормального розподілення і збагачень легкодоступними є способи, такі як, мас- спектрометрія, і для ізотопів, які є радіоїзотопами, легкодоступні додаткові способи, такі як, радіодетектори, що використовуються стосовно до ВЕРХ або ГХ.
Сполуки за наданим винаходом можна перетворювати у "проліки". Термін "проліки" означає сполуки, які модифікували конкретними хімічними групами, відомими в даній галузі, і які під час введення індивідууму зазнають біотрансформацію з утворюванням вихідної сполуки. Таким чином, проліки можна розглядати як сполуки за винаходом, що містять одну або більше спеціальних нетоксичних захисних груп, використовуваних на тимчасовій основі для зміни або для усунення властивості сполуки. В одному з загальних аспектів підхід "проліки" використовують для полегшення перорального всмоктування. Всебічне обговорення надано у
Т. Нідисні апа М. еїеПа, Ргодгшаб5 аз Моме! ЮОеєїїмегу Зузівте Мої. 14 "Є Ше А.0.5. 5утровійт
Зепев; і в Віогемегзіріе Сатієт5 іп Огид Оезідп, єд. Едуага В. Росне, Атегісап Рпаптасецшісаї
Авзосіайоп апа Регдатоп Ргевз5, 1987, які, таким чином, повністю включені за допомогою посилання.
Коли використовують ціле число в способі, що описується у наданому описі, перед цілим числом можна вводити термін "приблизно".
На всьому протязі наданого опису, якщо з контексту не випливає інше, слово "містити" або варіанти, такі як "містить" або "що містить" розуміють як такі, що мають на увазі включення вказаного етапу або елемента, або цілого числа, або групи етапів або елементів, або цілих чисел, але не виключення будь-якого іншого етапу або елемента, або цілого числа, або групи елементів або цілих чисел.
На всьому протязі наданого опису, якщо конкретно не зазначено інше, або з контексту не випливає інше, посилання на один етап, композицію хімічних сполук, групу етапів або групу композицій хімічних сполук слід розуміти як таке, що включає один і сукупність (тобто один або більше) таких етапів, композицій хімічних сполук, груп етапів або груп композицій хімічних сполук.
Кожний варіант здійснення, описаний у наданому описі, слід застосовувати з необхідними змінами кожного і будь-якого іншого варіанта здійснення, якщо конкретно не зазначено інше.
Фахівцям в даній галузі зрозуміло, що винахід(оди), описаний у наданому описі, допускає 60 зміни і модифікації, відмінні від змін ії модифікацій, від конкретно описаних. Слід розуміти, що винахід(оди) включає всі такі зміни і модифікації. Винахід(оди) також включає всі етапи, ознаки, композиції і сполуки, на які посилаються або які зазначені у цьому описі окремо або сукупно, і будь-яку і усі комбінації або будь-які два або більше зазначених етапів або ознак, якщо конкретно не зазначено інше.
Наданий винахід(оди) не обмежені у обсязі конкретними варіантами здійснення, що описуються у наданому описі, які призначені тільки для ілюстративних цілей. Функціонально еквівалентні продукти, композиції і способи явно входять у обсяг винаходу(одів), як описано у наданому описі.
Слід розуміти, що визначені ознаки винаходу(одів), які для ясності описані відносно окремих варіантів здійснення, також можуть бути надані у поєднанні з одним варіантом здійснення. На противагу до цього, різні ознаки винаходу(Оодів), які з метою стислості викладення описані відносно до одного варіанта здійснення, також можна надавати роздільно або у будь-якій придатній підкомбінації. Наприклад, спосіб, в якому описують призначення і/або введення сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату, можна розділити на два способи; де один спосіб описує призначення сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату, а інший спосіб описує введення сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату. Крім того, наприклад, спосіб, в якому описують призначення сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату і окремий спосіб за винаходом, в якому описують введення сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату можна комбінувати у один спосіб, в якому описують призначення і лабо введення сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату.
Наданий спосіб лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Р') порушення, що включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози (8)-2-(7- (4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4- тетрагідроциклопента|Б|індол-З-іл)оцтової кислоти (сполуки 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також наданий спосіб лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Р'ї) порушення, що включає:
Зо - призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози (Н)-2-(7-(4- циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|Б|індол-З-іл)оцтової кислоти (сполуки 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, - де індивідуум неадекватно реагував, втрачав реакцію або не переносив щонайменше один засіб, вибраний з пероральних 5-аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕа і антагоністів інтегрину.
Також наданий спосіб лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (ЗІР) порушення, що включає призначення і/або введення індивідууму у стані натще, що потребує цього, стандартної дози (Н)-2-(7-(4-циклопентил-3-«(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4- тетрагідроциклопента|Б|індол-З-іл)оцтової кислоти (сполуки 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також наданий спосіб лікування запального захворювання кишечнику, що включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози (Н)-2-(7-(4- циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|Б|індол-З-іл)оцтової кислоти (сполуки 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення лікування додатково включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу до призначення і/або введення індивідууму сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у стандартній дозі.
У деяких варіантах здійснення лікування призводить до зниження кількості лімфоцитів у індивідуума щонайменше на 40 95. У деяких варіантах здійснення лікування призводить до зниження кількості лімфоцитів у індивідуума щонайменше на 45 95, 50 95, 55 Ус, 60 95 або 65 95.
У деяких варіантах здійснення лікування додатково включає моніторинг несприятливих явищ під час введення сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату і необов'язково переривання або припинення введення сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату.
У деяких варіантах здійснення лікування додатково включає моніторинг частоти серцевих скорочень під час введення, моніторинг функції легень під час введення або моніторинг функції печінки під час введення.
У деяких варіантах здійснення лікування додатково включає моніторинг частоти серцевих скорочень під час введення.
У деяких варіантах здійснення лікування додатково включає моніторинг функції легень під час введення.
У деяких варіантах здійснення лікування додатково включає моніторинг функції печінки під час введення.
У деяких варіантах здійснення способу лікування запального захворювання кишечнику, наприклад, виразкового коліту, такого як виразковий коліт з активністю від помірної до важкої, лікування призводить до індукції клінічної ремісії. У деяких варіантах здійснення способу лікування запального захворювання кишечнику, наприклад, виразкового коліту, такого як виразковий коліт з активністю від помірної до важкої, лікування призводить до підтримки клінічної ремісії. У деяких варіантах здійснення способу лікування запального захворювання кишечнику, наприклад, виразкового коліту, такого як виразковий коліт з активністю від помірної до важкої, лікування призводить до індукції і підтримки клінічної ремісії.
У деяких варіантах здійснення способу лікування запального захворювання кишечнику, наприклад, виразкового коліту, такого як виразковий коліт з активністю від помірної до важкої, лікування призводить до індукції клінічної відповіді. У деяких варіантах здійснення способу лікування запального захворювання кишечнику, наприклад, виразкового коліту, такого як виразковий коліт з активністю від помірної до важкої, лікування призводить до підтримки клінічної відповіді. У деяких варіантах здійснення способу лікування запального захворювання кишечнику, наприклад, виразкового коліту, такого як виразковий коліт з активністю від помірної до важкої, лікування призводить до індукції і підтримки клінічної відповіді.
У деяких варіантах здійснення способу лікування запального захворювання кишечнику, наприклад, виразкового коліту, такого як виразковий коліт з активністю від помірної до важкої, лікування призводить до ендоскопічного покращення, наприклад, покращеного зовнішнього вигляду під час ендоскопічного огляду слизової оболонки.
У деяких варіантах здійснення способу лікування запального захворювання кишечнику, наприклад, виразкового коліту, такого як виразковий коліт з активністю від помірної до важкої, лікування призводить до ремісії без кортикостероїдів.
У деяких варіантах здійснення способу лікування запального захворювання кишечнику, наприклад, виразкового коліту, такого як виразковий коліт з активністю від помірної до важкої, лікування призводить до ендоскопічної ремісії.
У деяких варіантах здійснення способу лікування запального захворювання кишечнику, наприклад, виразкового коліту, такого як виразковий коліт з активністю від помірної до важкої, лікування призводить до покращення стану ректальної кровотечі.
У деяких варіантах здійснення способу лікування запального захворювання кишечнику, наприклад, виразкового коліту, такого як виразковий коліт з активністю від помірної до важкої, лікування призводить до гістологічного загоєння.
У деяких варіантах здійснення способу лікування запального захворювання кишечнику, наприклад, виразкового коліту, такого як виразковий коліт з активністю від помірної до важкої, лікування призводить до покращення частоти випорожнення.
У деяких варіантах здійснення способу лікування запального захворювання кишечнику, наприклад, виразкового коліту, такого як виразковий коліт з активністю від помірної до важкої, лікування додатково включає моніторинг рівня калпротектину в калі.
У деяких варіантах здійснення способу лікування запального захворювання кишечнику, наприклад, виразкового коліту, такого як виразковий коліт з активністю від помірної до важкої, лікування додатково включає моніторинг рівня с-реактивного білка (СЕР).
У деяких варіантах здійснення стандартна доза міститься у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення стандартна доза міститься у кількості, еквівалентній 2 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення стандартну дозу вводять індивідууму на всьому протязі лікування.
У деяких варіантах здійснення стандартну дозу сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату вводять індивідууму один раз на добу.
У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз являє собою кількість, достатню для індукції зниження подразливості серця і вводять з частотою, яка підтримує зниження подразливості серця до тих пір, поки не відбувається додаткове різке зниження частоти серцевих скорочень.
У деяких варіантах здійснення одна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є менше ніж стандартна доза, її приписують і/або вводять протягом першого періоду часу, тобто еквівалентну дозу сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату приписують і/або вводять щодоби першого періоду часу.
У деяких варіантах здійснення дві або більше дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше ніж стандартна доза, приписують і/або вводять протягом першого періоду часу.
У деяких варіантах здійснення дві дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше ніж стандартна доза, і де друга доза є більше ніж перша доза, приписують і/або вводять протягом першого періоду часу. У деяких варіантах здійснення кожну з двох доз приписують і/або вводять протягом однієї або більше діб. У деяких варіантах здійснення дві дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше ніж стандартна доза, і де друга доза є менше ніж перша доза, приписують і/або вводять протягом першого періоду часу.
У деяких варіантах здійснення три або більше дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше ніж стандартна доза, приписують і/або вводять протягом першого періоду часу.
У деяких варіантах здійснення збільшують кількість трьох або більше доз, таким чином, що перша доза є менше ніж друга доза, яка у свою чергу є менше ніж третя доза і т.д.
У деяких варіантах здійснення не збільшують кількість трьох або більше доз. Наприклад, у деяких варіантах здійснення три або більше доз зменшують або знижують кількість, таким чином, що перша доза є більше другої дози, яка у свою чергу є більше ніж третя доза і т.д.
Альтернативно, у деяких варіантах здійснення перша доза є більше ніж друга доза, а друга доза є також більше ніж третя доза.
У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз є менше приблизно від 2 разів
Зо приблизно до 8 разів ніж стандартна доза, менше приблизно від З разів приблизно до 7 разів ніж стандартна доза, приблизно у 4 рази менше ніж стандартна доза, або приблизно у разів б менше ніж стандартна доза. У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз є менше приблизно від 2 разів приблизно до 8 разів ніж стандартна доза. У деяких варіантах здійснення одна з однієї або більше доз є приблизно від 2 разів приблизно до 8 разів менше ніж стандартна доза. У деяких варіантах здійснення щонайменше одна з однієї або більше доз є приблизно від 2 разів приблизно до 8 разів менше ніж стандартна доза. У деяких варіантах здійснення більш ніж одна з однієї або більше доз є приблизно від 2 разів приблизно до 8 разів менше ніж стандартна доза.
У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз є приблизно від З разів приблизно до 7 разів менше ніж стандартна доза. У деяких варіантах здійснення одна з однієї або більше доз є приблизно від З разів приблизно до 7 разів менше ніж стандартна доза. У деяких варіантах здійснення щонайменше одна з однієї або більше доз є приблизно від З разів приблизно до 7 разів менше ніж стандартна доза. У деяких варіантах здійснення більше ніж одна з однієї або більше доз є приблизно від З разів приблизно до 7 разів менше ніж стандартна доза.
У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз є приблизно у 4 рази менше ніж стандартна доза. У деяких варіантах здійснення одна з однієї або більше доз є приблизно у 4 рази менше ніж стандартна доза. У деяких варіантах здійснення щонайменше одна з однієї або більше доз є приблизно у 4 рази менше ніж стандартна доза. У деяких варіантах здійснення
БО більше ніж одна з однієї або більше доз є приблизно у 4 рази менше ніж стандартна доза.
У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз є приблизно у б разів менше ніж стандартна доза. У деяких варіантах здійснення одна з однієї або більше доз є приблизно у б разів менше ніж стандартна доза. У деяких варіантах здійснення щонайменше одна з однієї або більше доз є приблизно у б разів менше ніж стандартна доза. У деяких варіантах здійснення більше ніж одна з однієї або більше доз є приблизно у б разів менше ніж стандартна доза.
У деяких варіантах здійснення щонайменше одна з однієї або більше доз є приблизно у б разів менше ніж стандартна доза, і щонайменше одна з однієї або більше доз є приблизно у 4 рази менше ніж стандартна доза. У деяких варіантах здійснення одна з однієї або більше доз є приблизно у б разів менше ніж стандартна доза, і одна з однієї або більше доз є приблизно у 4 рази менше ніж стандартна доза.
У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно від 0,1 приблизно до 1 мг сполуки 1, приблизно від 0,3 приблизно до 0,8 мг сполуки 1, приблизно 0,35 мг сполуки 1, або приблизно 0,5 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно від 0,1 приблизно до 1 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення щонайменше одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно від 0,1 приблизно до 1 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно від 0,1 приблизно до 1 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення більше ніж одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно від 0,1 приблизно до 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно від 0,2 приблизно до 0,8 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення щонайменше одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно від 0,2 приблизно до 0,8 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно від 0,2 приблизно до 0,8 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення більше ніж одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно від 0,2 приблизно до 0,8 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно до 0,25 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення щонайменше одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно до 0,25 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її
Зо фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, є еквівалентною приблизно до 0,25 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення більше ніж одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно до 0,25 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно від 0,3 приблизно до 0,8 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення щонайменше одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно від 0,3 приблизно до 0,8 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно від 0,3 приблизно до 0,8 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення більше ніж одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно від 0,3 приблизно до 0,8 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно до 0,35 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення щонайменше одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно до 0,35 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно до 0,35 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення більше ніж одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно до 0,35 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно до 0,5 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення щонайменше одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно до 0,5 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно до 0,5 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення більш ніж одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно до 0,5 мг бо сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення щонайменше одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення більше ніж одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 2 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення щонайменше одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 2 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 2 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення більше ніж одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 2 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення щонайменше одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення більше ніж одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 2 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення щонайменше одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 2 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 2 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення більше ніж одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної бо солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 2 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1. У деяких варіантах
Здійснення щонайменше одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення більше ніж одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 2 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення щонайменше одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 2 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 2 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення більше ніж одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної
Зо солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 2 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення кожну з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату вводять один раз на добу індивідууму.
У деяких варіантах здійснення перший період часу становить не більше приблизно двох тижнів.
У деяких варіантах здійснення перший період часу становить не більше приблизно 10 діб, становить не більше приблизно одного тижня, становить приблизно один тиждень або становить 5 діб.
У деяких варіантах здійснення перший період часу становить не більше приблизно 10 діб.
У деяких варіантах здійснення перший період часу становить не більше приблизно одного тижня.
У деяких варіантах здійснення перший період часу становить приблизно один тиждень.
У деяких варіантах здійснення перший період часу становить 5 Діб.
У деяких варіантах здійснення перший період часу становить не менше щонайменше 10 діб.
У деяких варіантах здійснення перший період часу становить не менше щонайменше 7 діб.
У деяких варіантах здійснення перший період часу становить не менше щонайменше 5 діб.
У деяких варіантах здійснення перший період часу становить не менше щонайменше З діб.
У деяких варіантах здійснення перший період часу включає сукупність підперіодів.
У деяких варіантах здійснення перший період часу включає два підперіоди. У деяких варіантах здійснення перший період часу включає три підперіоди. У деяких варіантах здійснення кожний з підперіоду являє собою таку саму тривалість часу. У деяких варіантах здійснення один з підперіодів є довшим, ніж інші підперіоди. У деяких варіантах здійснення тривалість кожного з підперіодів різниться.
У деяких варіантах здійснення перший підперіод часу становить 1 добу. У деяких варіантах здійснення перший підперіод часу становить 2 доби. У деяких варіантах здійснення перший підперіод часу становить щонайменше З доби. У деяких варіантах здійснення перший підперіод часу становить З доби. У деяких варіантах здійснення перший підперіод часу становить щонайменше 4 доби. У деяких варіантах здійснення перший підперіод часу становить 4 доби. У деяких варіантах здійснення перший підперіод часу становить 5 діб. У деяких варіантах здійснення перший підперіод часу становить б діб. У деяких варіантах здійснення перший 60 підперіод часу становить щонайменше 7 діб. У деяких варіантах здійснення перший підперіод часу становить 7 діб. У деяких варіантах здійснення перший підперіод часу становить щонайменше 10 діб. У деяких варіантах здійснення перший підперіод часу становить 10 діб.
У деяких варіантах здійснення другий підперіод часу становить 1 добу. У деяких варіантах здійснення другий підперіод часу становить 2 доби. У деяких варіантах здійснення другий підперіод часу становить щонайменше З доби. У деяких варіантах здійснення другий підперіод часу становить З доби. У деяких варіантах здійснення другий підперіод часу становить щонайменше 4 доби. У деяких варіантах здійснення другий підперіод часу становить 4 доби. У деяких варіантах здійснення другий підперіод часу становить 5 діб. У деяких варіантах здійснення другий підперіод часу становить б діб. У деяких варіантах здійснення другий підперіод часу становить щонайменше 7 діб. У деяких варіантах здійснення другий підперіод часу становить 7 діб. У деяких варіантах здійснення другий підперіод часу становить щонайменше 10 діб. У деяких варіантах здійснення другий підперіод часу становить 10 діб.
У деяких варіантах здійснення третій підперіод часу становить 1 добу. У деяких варіантах здійснення третій підперіод часу становить 2 доби. У деяких варіантах здійснення третій підперіод часу становить щонайменше З доби. У деяких варіантах здійснення третій підперіод часу становить З доби. У деяких варіантах здійснення третій підперіод часу становить щонайменше 4 доби. У деяких варіантах здійснення третій підперіод часу становить 4 доби. У деяких варіантах здійснення третій підперіод часу становить 5 діб. У деяких варіантах здійснення третій підперіод часу становить 6 діб. У деяких варіантах здійснення третій підперіод часу становить щонайменше 7 діб. У деяких варіантах здійснення третій підперіод часу становить 7 діб. У деяких варіантах здійснення третій підперіод часу становить щонайменше 10 діб. У деяких варіантах здійснення третій підперіод часу становить 10 діб.
У деяких варіантах здійснення перший підперіод становить З доби, і другий підперіод становить 4 доби. У деяких варіантах здійснення перший підперіод становить 4 доби, і другий підперіод становить З доби. У деяких варіантах здійснення перший підперіод становить 7 діб, і другий підперіод становить 7 діб.
У деяких варіантах здійснення перший підперіод становить З доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоди у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення перший підперіод становить З доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення перший підперіод становить З доби і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення перший підперіод становить З доби і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший підперіод становить 4 доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення перший підперіод становить 4 доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення перший підперіод становить 4 доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення перший підперіод становить 4 доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший підперіод становить 7 діб, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення перший підперіод становить 7 діб, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення перший підперіод становить 7 діб, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення перший підперіод становить 7 діб, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення другий підперіод становить З доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у 60 кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення другий підперіод становить З доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення другий підперіод становить З доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення другий підперіод становить З доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення другий підперіод становить 4 доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення другий підперіод становить 4 доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення другий підперіод становить 4 доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення другий підперіод становить 4 доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення другий підперіод становить 7 діб, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення другий підперіод становить 7 діб, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення другий підперіод становить 7 діб, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення другий підперіод становить 7 діб, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення третій підперіод становить З доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення третій підперіод становить З доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення третій підперіод становить З доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення третій підперіод становить З доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення третій підперіод становить 4 доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення третій підперіод становить 4 доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення третій підперіод становить 4 доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення третій підперіод становить 4 доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення третій підперіод становить 7 діб, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення третій підперіод становить 7 діб, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення третій підперіод становить 7 діб, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення третій підперіод становить 7 діб, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший часовий період включає два підперіоди; перший підперіод становить З доби; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват 60 вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1; другий підперіод становить 4 доби; і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший часовий період включає два підперіоди; перший підперіод становить З доби; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; другий підперіод становить 4 доби; і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший часовий період включає два підперіоди; перший підперіод становить З доби; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; другий підперіод становить 4 доби; і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший часовий період включає два підперіоди; перший підперіод становить 4 доби; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1; другий підперіод становить З доби; і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший часовий період включає два підперіоди; перший підперіод становить 4 доби; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; другий підперіод становить З доби; і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший часовий період включає два підперіоди; перший підперіод становить 4 доби; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; другий підперіод становить З доби; і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший часовий період включає два підперіоди; перший
Зо підперіод становить 7 діб; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1; другий підперіод становить 7 діб; і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший часовий період включає два підперіоди; перший підперіод становить 7 діб; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; другий підперіод становить 7 діб; і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший часовий період включає два підперіоди; перший підперіод становить 7 діб; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; другий підперіод становить 7 діб; і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший часовий період включає три підперіоди; перший підперіод становить З доби; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1; другий підперіод становить 4 доби; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; третій підперіод становить 7 діб; і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший часовий період включає три підперіоди; перший підперіод становить З доби; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1; другий підперіод становить 4 доби; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; третій підперіод становить 7 діб; і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший часовий період включає три підперіоди; перший бо підперіод становить З доби; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; другий підперіод становить 4 доби; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; третій підперіод становить 7 діб; і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший часовий період включає три підперіоди; перший підперіод становить 4 доби; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1; другий підперіод становить З доби; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; третій підперіод становить 7 діб; і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший часовий період включає три підперіоди; перший підперіод становить 4 доби; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1; другий підперіод становить З доби; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; третій підперіод становить 7 діб; і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший часовий період включає три підперіоди; перший підперіод становить 4 доби; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; другий підперіод становить З доби; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; третій підперіод становить 7 діб; і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший часовий період включає три підперіоди; перший підперіод становить 7 діб; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1; другий підперіод становить 7 діб; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; третій підперіод становить 7 діб; і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший часовий період включає три підперіоди; перший підперіод становить 7 діб; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1; другий підперіод становить 7 діб; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; третій підперіод становить 7 діб; і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший часовий період включає три підперіоди; перший підперіод становить 7 діб; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; другий підперіод становить 7 діб; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; третій підперіод становить 7 діб; і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять перорально.
У деяких варіантах здійснення сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват формулюють у вигляді капсули або таблетки, придатній для перорального введення.
У деяких варіантах здійснення сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах здійснення сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват, вибраний зі: - сполуки 1; - кальцієвої солі сполуки 1; і - І -аргінінової солі сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват являє собою І -аргінінову сіль сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват знаходиться у безводній, несольватованій кристалічній формі І -аргінінової солі сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват знаходиться у безводній, несольватованій кристалічній формі сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення індивідуум неадекватно реагував, втрачав реакцію або не переносив щонайменше один з засобів, вибраний з пероральних 5-аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕа і антагоністів інтегрину.
У деяких варіантах здійснення у індивідуума виявляли протягом попереднього періоду тривалістю З місяці неадекватну реакцію, втрату реакції або непереносимість щонайменше одного засобу, вибраного з пероральних 5-аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕс і антагоністів інтегрину. У деяких варіантах здійснення у індивідуума виявляли протягом попереднього періоду тривалістю б місяців неадекватну реакцію, втрату реакції або непереносимість щонайменше одного засобу, вибраного з пероральних 5-аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕс і антагоністів інтегрину. У деяких варіантах здійснення у індивідуума виявляли протягом попереднього періоду тривалістю 9 місяців неадекватну реакцію, втрату реакції або непереносимість щонайменше одного засобу, вибраного з пероральних 5- аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕс і антагоністів інтегрину. У деяких варіантах здійснення у індивідуума виявляли протягом попереднього періоду тривалістю 1 рік неадекватну реакцію, втрату реакції або непереносимість щонайменше одного засобу, вибраного з пероральних 5-аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕа і антагоністів інтегрину. У деяких варіантах здійснення у індивідуума виявляли протягом попереднього періоду тривалістю 2 роки неадекватну реакцію, втрату реакції або непереносимість щонайменше одного засобу, вибраного з пероральних 5-аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕс і антагоністів інтегрину. У деяких варіантах здійснення у індивідуума
Зо виявляли протягом попереднього періоду тривалістю З роки неадекватну реакцію, втрату реакції або непереносимість щонайменше одного засобу, вибраного з пероральних 5- аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕс і антагоністів інтегрину. У деяких варіантах здійснення у індивідуума виявляли протягом попереднього періоду тривалістю 4 роки неадекватну реакцію, втрату реакції або непереносимість щонайменше одного засобу, вибраного з пероральних 5-аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕс і антагоністів інтегрину. У деяких варіантах здійснення у індивідуума виявляли протягом попереднього періоду тривалістю 5 років неадекватну реакцію, втрату реакції або непереносимість щонайменше одного засобу, вибраного з пероральних 5-аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕа і антагоністів інтегрину.
У деяких варіантах здійснення індивідууму також вводять терапевтичну дозу пероральної сполуки 5-АБА.
У деяких варіантах здійснення індивідууму також вводять терапевтичну дозу пероральної кортикостероїдної терапії. У деяких варіантах здійснення кортикостероїд являє собою преднізон, наприклад, преднізон у дозі «20 мг/доба або еквівалентний стероїд. У деяких варіантах здійснення кортикостероїд являє собою будезонід, наприклад, у дозі х9 мг/доба або еквівалентний стероїд.
У деяких варіантах здійснення індивідууму також вводять терапевтичну дозу імуносупресуючого засобу. У деяких варіантах здійснення індивідууму також вводять терапевтичну дозу азатіоприну. У деяких варіантах здійснення індивідууму також вводять терапевтичну дозу б-меркаптопурину.
У деяких варіантах здійснення індивідууму також вводять терапевтичну дозу пробіотика. У деяких варіантах здійснення індивідууму також вводять терапевтичну дозу СийигеПе. У деяких варіантах здійснення індивідууму також вводять терапевтичну дозу Засспаготусез рошіагаії.
У деяких варіантах здійснення індивідууму також вводять терапевтичну дозу протидіарейного засобу. У деяких варіантах здійснення індивідууму також вводять терапевтичну дозу лопераміду. У деяких варіантах здійснення індивідууму також вводять терапевтичну дозу дифеноксилату з атропіном.
Було показано, що агоністи рецептора 51Р, що володіють активністю агоніста відносно 60 рецептора 51Р':, швидко і оборотно індукують лімфопенію (що також позначається як зниження числа лімфоцитів у периферичній крові (РІ І); Наїе єї а!., Вісогу. Мед. Спет. І ей, 14:3351-3355, 2004). Це проявляється як клінічно придатна імуносупресія внаслідок секвестрації Т- і В-клітин у вторинній лімфоїдній тканині (лімфовузлах і пейєрових бляшках) і, таким чином, за винятком ділянок запалення і трансплантатів органів (Нозеп еї аї., Іттипої. Вем., 195:160-177, 2003;
Зспугаб єї а!., Маште Іттипо)!., 871 295-1301, 2007). Вважають, що така секвестрація лімфоцитів, наприклад, у лімфовузлах є наслідком супутнього викликуваного агоністом функціонального антагонізму рецептора 51Р1 на Т-клітини (під час якого здатність 51Р мобілізувати вихід Т- клітин з лімфовузлів є зниженою) і стійкого агонізму рецептора 51Р1 на ендотелій лімфовузлів (такий як бар'єрна функція, що протистоїть трансміграції лімфоцитів, збільшується) (Майоибріап еїаї., Машгє, 427:355-360, 2004; Ваштгикег еї а!., Ехреп Оріп. Іпмевіїд. Огидв, 16:283-289, 2007).
Опубліковано, що одного агонізму рецептора 5ІРІ достатньо для одержання секвестрації лімфоцитів (Заппа еї аї., У. Віої. Спет., 279:13839-13848, 2004), і що це відбувається без порушення імунних відповідей на системну інфекцію (ВгіпКтапп есеї аї!., Тгап5ріапіайоп, 72:764- 769, 2001; Вііпктапп еї а!., Тгап5ріапі. Ргос., 33:530-591, 2001).
Такий агонізм ендотеліальних рецепторів 51Р: відіграє більше виражену роль у сприянні підтримки цілісності судин, що підтверджується роботою за участю рецептора 51Р.: у цілісності капілярів в шкірі і легені мишей (Заппа еї а!., Маї. Спет. Віої!., 2:434-441, 2006). Цілісність судин може порушуватися у результаті запальних процесів, наприклад, як може відбуватися у результаті сепсису, великої травми і хірургічної операції, таким чином, що призводить до гострого ушкодження легень або респіраторного дистрес-синдрому (допап Стоєпемеїд, Мазсиї.
Рпагтасої., 39:247-256, 2003).
Ілюстративний агоніст рецептора 51Р, що володіє агоністичною активністю відносно рецептора 51Рі, являє собою ЕТУ720 (фінголімод), імуносупресуючий засіб, який пройшов клінічні випробування (Мапіпі єї аІ., Ехреп Оріп. Іпумевійй. Югиав5, 16:505-518, 2007) і недавно одержав схвалення ЕЮОА для лікування індивідуумів з рецидивними формами розсіяного склерозу (Мб) для зниження частоти клінічних загострень і для уповільнення накопичення фізичної недієздатності. ЕТУ720 діє як пролики, які фосфорилюються іп мімо; фосфорилована похідна являє собою агоніст рецепторів 51Р:, 51Рз, 51 Ра і 51Р;5 (але не рецептора 51 Рг) (Спібра,
Ріпаптасоіоду 4 Тнегарешіісв, 108:308-319, 2005). Було показано, що ЕТУ720 швидко і оборотно
Зо індукує лімфопенію (Наїе еї а!., Віоогд. Мед. СНет. І ей., 14:3351-3355, 2004). Це проявляється як клінічно придатна імуносупресія внаслідок секвестрації Т- і В-клітин у вторинній лімфоїдній тканині (лімфовузлах і пейєрових бляшках) і, таким чином, за винятком ділянок запалення і трансплантатів органів (Козеп еї аї., Іттипої. Вем., 195:160-177, 2003; Зспугаь еї аї., Машгте
Іттипої!., 8:1295-1301, 2007).
В клінічних випробуваннях ЕТУ720 викликав несприятливе явище (наприклад, тимчасову безсимптомну брадикардію), яка може бути обумовлена його агонізмом рецептора 5ІРЗ (Видає еї аі.,, У. Ат. бос. Мернгої., 13:1073-1083, 2002; Заппа еї аї., 9. Віої. Снет., 279:13839-13848, 2004; Одауча єї а!., ВВАС, 361:621-628, 2007).
Опубліковано, що ЕТМ720 володіє терапевтичною ефективністю щонайменше: на моделі автоїмунного міокардиту на щурах і моделі гострого вірусного міокардиту на мишах (Кіуарауавні еї а!., у. Сагаіомазс. Рнаптасої., 35:410-416, 2000; Міуатойю еї аї., у). Ат. СоїІ. Сагаїйо!., 37:1713- 1718, 2001); моделях запального захворювання кишечнику на мишах, включаючи коліти (Мі2и5Ніта еї а!., Іпїатт. Вомеї! Оів., 10:182-192, 2004; Оедисні єї аї., Опсоіоаду Верогів, 16:699- 703, 2006; Еції еї а!., Ат. У. Рпузіої. Савігоіпіеві. І імег РНузіої!., 291:4267-с4274, 2006; Оапів! еї аї, » У. Іттипої., 178:2458-2468, 2007); моделі прогресуючого мезангіального проліферативного гломерулонефриту на щурах (Мапіпі еї аїІ., Ат. 9). Рпувзіої. Непа! РПузіо!., 292:Е1761-Е1770, 2007); моделі астми на мишах, припускають, що вона обумовлена переважно рецептором 51РІ1 на підставі роботи з використовуванням агоніста рецептора 51РІ 5БЕМ/2871 (Ід2Ко еї аї., у. Сііп.
Іпмеві., 116:2935-2944, 2006); моделі запалення дихальних шляхів і індукції гіперреактивності бронхів на мишах (бЗамісКа єї аї., У. Іттипої., 171;6206-6214, 2003); моделі атопічного дерматиту на мишах (Коппо еї аї., Віої. Рпапт. Виїї., 27:1392-1396, 2004); моделі ушкодження, що викликається ішемією-реперфузією, на мишах (Кацавєї! еї аї!., Тгаперіапі. Ргос, 39:499-502, 2007); моделі системного червоного вовчака на мишах (51 Е) (ОКалакі єї аї., У. Внештайо!., 29:707-716, 2002; Неггіпдег еї аїЇ., Ат. У. Сііп. Оеєгптаїйо!., 8:329-336, 2007); моделях ревматоїдного артриту на щурах (Маїзицшга еї аї., пі. У. Іттипорнаптасої!., 22:323-331, 2000;
Маїзицига еї а!., ІпЧатт. Нев., 49:404-410, 2000); моделі автоїмунного увеїту на щурах (Кигозе єї аІ.,, ЕХр. Еує Вез., 70:7-15, 2000); моделях діабету | типу на мишах (Ри еї аї., Тгаперіапіацоп, 73:1425-1430, 2002; МакКі єї аї., Тгаперіапіайоп, 74:1684-1686, 2002; Мапд еї аї., Сііпіса
Ітітипоїоду, 107:30-35, 2003; МакКі еї аї., Тгапз5ріапіайоп, 79:1051-1055, 2005); моделях бо атеросклерозу на мишах (Моїег єї аї., Сігсшіайоп, 115:501-508, 2007; Кеці еї аї., Апегіозсівг.
Тиготр. Мазе. Віоії., 27:607-613, 2007); моделі запальної реакції головного мозку після травматичного ушкодження головного мозку (ТВІ) на щурах (7Напа єї аї., .). СеїЇ. Мої. Меа., 11:307-314, 2007); і моделях трансплантаційної ішемічної хвороби серця і реакції "трансплантат проти хазяїна" (4УНО) на мишах (Нулапа еї аї., Сіксцайоп, 100:1322-1329, 1999; Тауїог евї аї.,
Віосай, 110:3480-3488, 2007). Результати іп міто дозволяють припустити, що ЕТУ720 може мати терапевтичну ефективність відносно пов'язаних з рВ-амілоїдом запальних захворювань, включаючи хворобу Альцгеймера (Капеїдег єї аІ., ЕАБЕВ 3., 18:309-311, 2004). Опубліковано, що КАР-203, 51Р агоніст рецептора, що володіє агоністичною активністю відносно рецептора
З1Рі, володіє терапевтичною ефективністю на моделі автоїмунного міокардиту на щурах (Одамжа єї аі., ВВАС, 361:621-628, 2007). З використовуванням агоніста рецептора 51РІ1
ЗЕМ/2871, показано, що агонізм ендотеліальних рецепторів 51Р1 відвертає прозапальні взаємодії моноцитів/ендотелію у судинному ендотелії під час діабету І типу (М/Неїгеї єї аї., Сікс.
Вез., 99:731-739, 2006) і захищають судинну систему від опосередкованої ТМЕс взаємодії моноцити/ендотелій (ВоїїскК еї а!., АпПегіозсіег. Тиготрб. Мавзе. Віо!., 25:976-981, 2005).
Крім того, опубліковано, що ЕТМ720 володіє терапевтичною ефективністю під час експериментального автоїмунного енцефаломієліту (ЕАЕ) у щурів і мишей, на моделі розсіяного склерозу людини (ВгіпКтапп еї аї., ). Віої. Спет., 277:21453-21457, 2002; Еціюйо еї аї., 9.
Рпаптасої. Ехр. Тнег., 305:70-77, 2003; Мерь еї аї., у). Меигоіїттипої!., 153:108-121, 2004; Найизсп еї а!., У. Мадп. Везоп. Ітадіпо, 20:16-24, 2004; Каїаока еї аї., СеїПшШаг 5 Моїесшіаг Іттипоіоду, 2:439-448, 2005; ВііпКтапп єї а!., Рпаппасоіоду є ТПнегарешісв, 115:84-105, 2007; ВайтгикКег єї а!І., Ехреп Оріп. Іпумезійй. Огидв, 16:283-289, 2007; Ваіаюгпі еї а!., Вгаіп Резєагсі ВиїПеїйнп, 74:307- 316, 2007). Крім того, було виявлено, що ЕТУ720 володіє терапевтичною ефективністю відносно розсіяного склерозу у клінічних випробуваннях. У клінічних випробуваннях Ії фази рецидивно- ремітивного розсіяного склерозу було виявлено, що ЕТУ720 знижує число осередків, що детектуються магніторезонансною візуалізацією (МА), ії активність клінічного проявлення захворювання у індивідуумів з розсіяним склерозом (Карроз еї аї!., М. Епаї. У. Мей., 355:1124- 1140, 2006; Мапіпі еї аІ., Ехрей Оріп. Іпмевід. ЮОгидв,, 16:505-518, 2007; 7Напд еї аї., Міпі-
Веміємув іп Медісіпа! Спетівігу, 7:845-850, 2007; ВгіпКктапп, Рнаптасоіоду 2 ТПнегарешісв, 115:84- 105, 2007). Клінічні дослідження І фази ЕТУ720 на індивідуумах з рецидивно-ремітивним розсіяним склерозом опубліковані (ВтіпКтапп, Рнаптасоїоду 5 Тнегареціїсв, 115:84-105, 2007;
Ваштгтикег єї а!., Ехреп. Оріп. Іпмевіїд. Огиде,, 16:283-289, 2007; Оєм вї а|., Рнаптасоїоду апа
ТНнегарешісв, 117:77-93, 2008).
Також опубліковано, що ЕТМ720 володіє противірусною активністю. Конкретні дані були надані відносно моделі вірусу лімфатичного хоріоменінгіту (/СМУ) на мишах, де мишей інфікували штамом Аптвігопуд або клоном 13 штаму І СММУ (Ргетепко-і апієг еї аї., Маїшге, 454, 894, 2008).
Було опубліковано, що ЕТУ720 порушує міграцію дендритних клітин, інфікованих ЕгапсізеПа їміагепвіїх, у медіастинальний лімфовузол, таким чином, зменшуючи його бактеріальну колонізацію. ЕгапсізеПа Шшіагепвіз асоційована з туляремією, виразково-залозистою інфекцією, респіраторною інфекцією і захворюванням черевного тифу (Е. Ва!-Наїіт еї а!., Ріо5 Раїйодепв, 4(11): ет1000211, риріїзпей 21 Мометбег 2008; іпто:доії/10.1371Лоигпаї!.рраї.1000211, 2008).
Також недавно було опубліковано, що короткочасна висока доза ЕТУ720 швидко зменшує інфільтрати в очах під час експериментального автоіїмунного увеоретиніту. У випадку введення на ранніх стадіях запалення очей ЕТМ720 швидко відвертає ушкодження сітківки. Було опубліковано, що ЕТУ720 не тільки відвертає інфільтрацію органів-мішеней, а також зменшує існуючу інфільтрацію (Рамепеу еї а!., Ате!. ОрпіНаїтої., 126(10), 1390, 2008).
Опубліковано, що лікування ЕТУ720 ослабляє індукований оваріоектомією остеопороз у мишей шляхом зниження числа зрілих остеокластів, прикріплених до поверхні кісток. Дані підтверджують, що 51Р регулював міграційну поведінку попередників остеокластів, динамічно
БО регулюючи мінеральний гомеостаз (ІвПії єї а!., Маїшге, адмапсе опіїпе рибіісайоп, 8 РГергиагу 2009, доії:10,1038/паїште07 713).
Агонізм рецептора 51Рі був пов'язаний з підвищеною виживаністю клітин-попередників олігодендроцитів. Виживаність клітин-попередників олігодендроцитів є необхідним компонентом процесу ремієлінізації. Вважають, що ремієлінізація ділянок ураження під час розсіяного склерозу сприяє відновленню після клінічних рецидивів (Мігоп еї аї., Апп. Меиго!., 63:61-71, 2008;
Соеєїпо еї аї., 9. Рпаптасої. Ехр. ТНег., 323:626-635, 2007; Оем еї аї., Рпаптасоюду апа
ТНегарешісв, 117:77-93, 2008). Також було показано, що рецептор 51Рі відіграє роль у індукованому фактором росту тромбоцитів (РОСЕ) мітогенезі клітин-попередників олігодендроцитів (дипа єї аї., Са, 55:1656-1667, 2007).
Також опубліковано, що агонізм рецептора 51Рі опосередковує міграцію нейрональних стовбурових клітин в уражені ділянки центральної нервової системи (ЦНС), включаючи модель ушкодження спинного мозку на щурах (Кітига єї а!., ет СеїІв, 25:115-124, 2007).
Агонізм рецептора 51Р1 був залучений у інгібування проліферації кератиноцитів (бацег єї а!., у. ВіоЇ. Спет., 27 9:38471-38479, 2004), що узгоджується з повідомленнями про те, що 51Р інгібує проліферацію кератиноцитів (Кіт еї аї., Сеї! бідпа!, 16:89-95, 2004). Гіперпроліферація кератиноцитів на вході у волосяну фолікулу, яка може потім ставати заблокованою, і асоційоване запалення є істотними патогенетичними факторами акне (КотесК еї аї.,
Рептайюіоду, 206:96-105, 2003; Мерзіег, Сціїв, 76(2 Зиррі):4-7, 2005).
Було опубліковано, що ЕТУ720 володіє терапевтичною ефективністю під час час інгібування патологічного ангіогенезу, такого як ангіогенез, який може відбуватися під час розвитку пухлини.
Вважають, що інгібування ангіогенезу ЕТУ720 включає агонізм рецептора 51Р: (00 вї аї., у. Віо!.
Спет., 282:9082-9089, 2007; 5снтіа еї аї!., У. Сеї! Віоспет., 101:259-270, 2007). Опубліковано, що ЕТМ720 володіє терапевтичною ефективністю відносно інгібування первинного (і метастатичного росту пухлини на моделі меланоми на мишах (І атопіадпе еї а!., Сапсег Везв., 66:221-231, 2006). Було опубліковано, що ЕТУ720 володіє терапевтичною ефективністю на моделі метастатичної печінковоклітинної карциноми на мишах (І еє єї аї., Сіп. Сапсег Везв., 11:84588466, 2005).
Було опубліковано, що пероральне введення ЕТУ720 мишам ефективно блокувало опосередковану МЕСЕ проникність судин, важливий процес, пов'язаний з ангіогенезом, запаленням і патологічними станами, такий як сепсис, гіпоксія і ріст солідної пухлини (Т бапспе: еї а!., у. Віої. Снет., 278(47), 47281-47290, 2003).
Циклоспорин А і ЕК5Об (інгібітори кальциневрину) являють собою лікарські засоби, використовувані для профілактики відторгнення органів, шо трансплантуються. Хоча вони є ефективними в уповільненні або приглушенні відторгнення трансплантата, відомо, що класичні імуносупресори, такі як циклоспорин А і ЕК5БОб, викликають важкі небажані побічні ефекти, включаючи нефротоксичність, нейротоксичність, В-клітинну токсичність і шлунково-кишковий дискомфорт. Існує незадоволена потреба в галузі трансплантації органів імуносупресора без таких побічних ефектів, який є ефективним як монотерапія або у комбінації з класичним
Зо імуносупресором для приглушення міграції, наприклад, Т-клітин, що реагують з алоантигеном в трансплантовану тканину, таким чином, подовжуючи строк виживаності трансплантата.
Було показано, що ЕТМ720 володіє терапевтичною ефективністю під час відторгнення трансплантата як під час монотерапії, так і під час синергічної комбінації з класичним імуносупресором, включаючи циклоспорин А, ЕК5БОб і ВАО (інгібітор тТОН). Було показано, що, на відміну від класичних імуносупресорів циклоспорину А, ЕК5Об і ВА, ЕТУ720 володіє ефективністю відносно подовження строку виживаності трансплантата без індукції загальної імуносупресії, і вважають, що ця відмінність у дії лікарського засобу відповідає синергізму, спостережуваному для комбінації (ВгіпКтапп еї а!., Тгаперіапі Ргос., 33:530-531, 2001; ВіпКтапп еїга!., Тгапзріапіайоп, 72:764-769, 2001).
Було опубліковано, що агонізм рецептора володіє терапевтичною ефективністю відносно подовження строку виживаності алотрансплантата на моделях алотрансплантата шкіри на мишах і щурах (І іта еї аї!., Тгаперіапі Ргос, 36:1015-1017, 2004; мап єї а!., Вісога. 5 Мед. Спет.
І ей, 16:3679-3683, 2006). Було опубліковано, що ЕТУ720 володіє терапевтичною ефективністю відносно подовження строку виживаності алотрансплантата на моделі алотрансплантата серця на щурах (Зигикі еї аї., Тгапері. Іттипої., 4:252-255, 1996). Було опубліковано, що ЕТУ720 діє синергічно з циклоспорином А, подовжуючи строк виживаності алотрансплантата шкіри у щурів (Уападама еї а!., у. Іттипої!., 160:54 93-54 99, 1998), діє синергічно з циклоспорином А і з ЕКБОб, подовжуючи строк виживаності алотрансплантата серця у щурів, і діє синергічно з циклоспорином А, подовжуючи строк виживаності алотрансплантата нирки у собак і строк виживаності алотрансплантата нирки у мавп (Спіба еї аї., Сеї!Ї Мої. Віої!., 3:11-19, 2006). Було опубліковано, що КАР-203, агоніст рецептора 51Р володіє терапевтичною ефективністю відносно подовження строку виживаності алотрансплантата на моделі алотрансплантата шкіри на щурах і як монотерапії, так і синергічної комбінації з циклоспорином А на моделі алотрансплантата серця на щурах (Зпітіи єї аї., Сіксцайоп, 111:222-229, 2005). Також було опубліковано, що КАР-203 володіє терапевтичною ефективністю у комбінації з мікофенолатом мофетилом (ММЕ; проліками, для яких активним метаболітом є мікофенолова кислота, інгібітор біосинтезу пуринів) відносно подовження строку виживаності алотрансплантата на моделі алотрансплантата нирки на щурах і моделі алотрансплантата серця на щурах (5игикі еї аї., у. Неай Гипд Тгапзоріапі, 25:302-209, 2006; Еціівпіго еї аї., У. Неай Гипу Тгапоріапі, 25:825-833, 60 2006). Опубліковано, що агоніст рецептора 51РІ, АШМ954, у комбінації з субтерапевтичною дозою ВАБОО1 (сертикан/еверолімус, інгібітор тТОВ) може подовжувати строк виживаності алотрансплантат серця щура (Рап еї аїЇ., Спетівзігу 4 Віоіоду, 13:1227-1234, 2006). Було опубліковано, що на моделі алотрансплантата тонкого кишечнику на щурах ЕТУ720 діє синергічно з циклоспорином А, подовжуючи строк виживаності алотрансплантата тонкого кишечнику (ЗаКадауча єї аї., Тгапері. Іттипої., 13:161-168, 2004). Було опубліковано, що ЕТУ720 володіє терапевтичною ефективністю на моделі острівкового трансплантата на мишах (Ри евї аї.,
Тгап5ріапіайоп, 73:1425-1430, 2002; Ци еї аї., Містозигдегу, 27:300-304; 2007) і у дослідженні з використовуванням острівкових клітин людини для підтвердження відсутності несприятливого впливу на функцію острівкових клітин людини (Топ еї а!., Атегісап УЧоштаї ої Тгтапзріапіайоп, 7:2031-2038, 2007).
Було опубліковано, що ЕТУ720 зменшує ноцицептивну поведінку на моделі нейропатичного болю під час ушкодження окремого нерва, яка не залежить від синтезу простагландинів (0.
Соми еї аї., Уоштпаї ої СеїІшаг апа МоїІесціаг Меадісіпе 12(3), 995-1004, 2008).
Було опубліковано, що ЕТУ720 порушує ініціацію контактної гіперчутливості (СНО) мишей.
Адаптивне перенесення імунізованих клітин лімфовузла від мишей, що обробляються ЕТУ720 під час фази сенсибілізації, було практично нездатним індукувати відповідь СНО у реципієнтів (0. МаКавніта еї аї., 9. Іпмевіїдаїйме Оептаїйоіоду (128 (12), 2833-2841, 2008).
Опубліковано, що профілактичне пероральне введення ЕТУ720 (1 мг/кг, три рази на тиждень) повністю запобігало розвитку експериментальної автоїмунної важкої міастенії (ЕАМОС) у мишей С57ВІ /6 (Т. Конопо вії а!., Віоіодіса! 5. Рпаптасеціїса! ВиПеїнп, 28(4), 736-739, 2005).
В одному з варіантів здійснення наданий винахід належить до сполук, які є агоністами рецептора 51Р:, що володіють селективністю відносно рецептора 51Рз. З використовуванням комбінованого хімічного підходу з мишами за відсутністю рецептора 51Р, баппа єї аїЇ. описали, що стійку брадикардію індукували неселективними агоністами рецептора 51Р у мишей дикого типу, але вона була відсутня у мишей 51РЗ-/-, тоді як селективний агоніст 51Рі не викликав брадикардію. Таким чином, підтверджують, що рецептор 5ІРЗ, а не рецептор 51Р', обумовлював брадикардію (5баппа єї аї., 9. Віої. Спет., 27 9:13839-13848, 2004). Таким чином, агоніст рецептора 51Р1 селективний відносно щонайменше рецептора 5ІРЗ володіє перевагою у порівнянні з існуючими у цей час видами терапії у наслідок збільшеного терапевтичного вікна
Зо нарівні з кращою переносимістю при високих дозах і, таким чином, покращеною ефективністю як терапії. Наданий винахід належить до сполуки 1 (і її фармацевтично прийнятних соле, гідратів і сольватів), яка є агоністом рецептора 5І1РІ і не викликає або по суті не викликає брадикардії у самців щурів 5ргадне-бамеуф (див. М/О2010/011316, приклад 9).
Дослідження 1 фази сполуки 1 проводили з однократним дозуванням 0,1 мг, 0,35 мг, 1 мг, З мг і 5 мг. Сполуку 1 вводили у вигляді І -аргінінової солі. Більш низькі дози від 0,1 мг до З мг добре переносилися індивідуумами тільки з незначними несприятливими явищами, про яких повідомляли, найбільш поширеними серед яких були головний біль і контактний дерматит.
Залежне від дози зниження частоти серцевих скорочень спостерігали для всіх доз 20,35 мг, однак не повідомлялося про несприятливі явища, пов'язані з брадикардією при дозах нижче, ніж доза 5 мг. Обмежуючі дозу несприятливі явища спостерігали при дозі 5 мг, де З (50 95) індивідуума випробовували 4 АЕ брадикардії з атріовентрикулярною (АМ) блокадою першого або другого ступеня, що призводило до припинення підвищення дози. Максимальна переносима доза в дослідженні становила З мг. В дослідженні не відзначали загибелі або серйозних несприятливих явищ.
Не було інших клінічно значущих даних про небезпеку відносно основних показників життєдіяльності, ЕКГ, тестів функції легень, офтальмоскопії або клінічних лабораторних тестів за винятком очікуваних фармакологічних ефектів на кількість лімфоцитів у периферичній крові.
Дозування при З і 5 мг індукувало зниження чутливості до дози у абсолютній кількості В-клітин,
Т-клітин, МК клітин периферичної крові і всіх підпопуляцій Т-клітин, за винятком клітин ТЕМ.
Загальна кількість лімфоцитів периферичної крові (РВІ) знижувалася через 2-4 години після дозування, досягаючи найнижчого рівня у годину 8, який зберігався протягом 2 4 годин з відновленням до вихідного рівня протягом наступних 4 діб. Кількості РВІ. знижувалися на -«-40 95 і -5595 при рівнях дозування З мг і 5 мг. Клітини ТЕМ не експресують ССН7 і можуть рециркулювати незалежно від експресії рецептора 51Р. Таким чином, ці результати узгоджуються з очікуваними фармакодинамічними ефектами агоністів рецептора 51Р у доклінічних дослідженнях і у людей (Сегдеїу єї аї., Вг У Рпаптасої 167 (5):1035-1047, 2012;
Вгоззага еї аї., Ве ) Сіїп Рпаптасої 2013 Арг 18. доі:10,1111/бср.12129. (Ериб анеай ої ргіпі
Рибтеа РМІЮ: 23594176, і Комагік еї аї., У Сіїп Рпагтасої 44 (5): 532-537, 2004.)
Агоністи рецептора 51РІ є придатними для лікування або профілактики станів, де бо доцільним є приглушення імунної системи або агонізм рецептора 51 РІ, таких як захворювання і порушення, опосередковані лімфоцитами, відторгнення трансплантата, автоімунні захворювання і порушення, запальні захворювання і порушення, і стани, в основі яких лежить дефект цілісності судин, або які належать до такого ангіогенезу, який може бути патологічним.
В одному з варіантів здійснення наданий винахід належить до сполук, які є агоністами рецептора 51Рі, що володіють гарними загальними фізичними властивостями і видами біологічної активності і володіють ефективністю, яка по суті Є щонайменше активністю сполук попереднього рівня техніки з активністю відносно рецептора 51 Рі.
Агоністи рецептора 51Р; є придатними для лікування або профілактики станів, де доцільним є приглушення імунної системи або агонізм рецептора 51Р;і, таких як захворювання і порушення, опосередковані лімфоцитами, відторгнення трансплантата, автоімунні захворювання і порушення, запальні захворювання і порушення (наприклад, гострі і хронічні запальні стани), злоякісна пухлина, і станів, в основі яких лежить дефект цілісності судин, або які пов'язані з таким ангіогенезом, який може бути патологічним (наприклад, як може відбуватися під час запалення, розвитку пухлини і атеросклерозу). Такі стани, де доцільним є приглушення імунної системи або агонізм рецептора 51Рі, включають захворювання і порушення, опосередковані лімфоцитами; стани, в основі яких лежить дефект цілісності судин; автоїмунні захворювання і порушення; запальні захворювання і порушення (наприклад, гострі і хронічні запальні стани); гостре або хронічне відторгнення трансплантатів клітин; тканин або солідного органа; артрит, включаючи псоріатичний артрит і ревматоїдний артрит; діабет, включаючи діабет | типу; демієлінізуюче захворювання, включаючи розсіяний склероз; ушкодження під час ішемії-реперфузії, включаючи ушкодження під час ішемії-реперфузії нирки і серця; запальне захворювання шкіри, включаючи псоріаз, атопічний дерматит і акне; гіперпроліферативне захворювання шкіри, включаючи акне; запальне захворювання кишечнику, включаючи хворобу Крона і виразковий коліт; системний червоний вовчак; астму; увеїт; міокардит; алергію; атеросклероз; запалення головного мозку, включаючи хворобу
Альцгеймера, і запальну реакцію головного мозку після травматичного ушкодження головного мозку; анкілозивний спондиліт; захворювання центральної нервової системи, включаючи ушкодження спинного мозку або церебральний інфаркт; патологічний ангіогенез, включаючи такий, який може відбуватися під час росту первинної і метастатичної пухлини; ревматоїдний
Зо артрит; діабетичну ретинопатію, атеросклероз; злоякісну пухлину; хронічне захворювання легень; гостре ушкодження легень; гострий респіраторний дистрес-синдром; сепсис і т.п. Крім того, агоністи рецептора 5І1Р: є придатними для лікування мікробних інфекцій і вірусних інфекцій або захворювань.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату підтипу 1 (ЗІР) порушення вибрано з: захворювання або порушення, опосередкованого лімфоцитами, автоїмунного захворювання або порушення, запального захворювання або порушення, анкілозивного спондиліту, біліарного цирозу печінки, злоякісної пухлини, псоріазу, псоріатичного артриту, ревматоїдного артриту, хвороби Крона, відторгнення трансплантата, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, діабету | типу, гіпертонічної нефропатії, гломерулосклерозу, ушкодження під час ішемії-реперфузії міокарда і акне.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою захворювання або порушення, опосередковане лімфоцитами.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Р: порушення вибрано з мікробної інфекції або захворювання і вірусної інфекції або захворювання.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою автоїмунне захворювання або порушення.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою запальне захворювання або порушення.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою анкілозивний спондиліт.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою біліарний цироз печінки.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою злоякісну пухлину.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою псоріаз.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою псоріатичний артрит.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою ревматоїдний артрит.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою хворобу Крона.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою відторгнення трансплантата.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою розсіяний склероз.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою системний червоний вовчак.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою запальне захворювання кишечнику (ІВО).
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою виразковий коліт. У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою виразковий коліт з активністю від помірної до важкої. У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Р1 порушення являє собою виразковий коліт з помірною активністю. У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Р: порушення являє собою виразковий коліт з важкою активністю. У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Р: порушення являє собою виразковий коліт з активністю від легкої до помірної. У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором
З1Рі порушення являє собою виразковий коліт з легкою активністю.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Р: порушення являє собою діабет
Ї типу.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою гіпертонічну нефропатію.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою гломерулосклероз.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою ушкодження під час ішемії-реперфузії міокарда.
Зо У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Р;: порушення являє собою акне.
Також надано використовування (Н)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)- 1,2,3,4-тетрагідроциклопента|Ц|б|індол-З-іл)уоцтової кислоти (сполуки 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Р:) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у виробництві лікарського засобу для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (ЗІР) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, де індивідуум неадекватно реагував, втрачав реакцію або страждав на непереносимість щонайменше одного засобу, вибраного з пероральних 5-аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕа і антагоністів інтегрину.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, у виробництві лікарського засобу для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, однієї або більше доз, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної 60 солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, де індивідуум неадекватно реагував, втрачав реакцію або страждав на непереносимість щонайменше одного засобу, вибраного з пероральних 5-аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕа і антагоністів інтегрину.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у виробництві лікарського засобу для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (З1РІ) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму в стані натще, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у виробництві лікарського засобу для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (З1РІ) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму в стані натще, що потребує цього, однієї або більше доз, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму в стані натще, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Р:і) порушення, вибраного з: захворювання або порушення, опосередкованого лімфоцитами, автоїмунного захворювання або порушення, запального захворювання або порушення, анкілозивного спондиліту, біліарного цирозу печінки, злоякісної пухлини, псоріазу, псоріатичного артриту, ревматоїдного артриту, хвороби Крона, відторгнення трансплантата, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, діабету І типу, гіпертонічної нефропатії, гломерулосклерозу, ушкодження під час ішемії-реперфузії міокарда і акне, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Зо Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (ЗІР) порушення, вибраного з: захворювання або порушення, опосередкованого лімфоцитами, автоїмунного захворювання або порушення, запального захворювання або порушення, анкілозивного спондиліту, біліарного цирозу печінки, злоякісної пухлини, псоріазу, псоріатичного артриту, ревматоїдного артриту, хвороби Крона, відторгнення трансплантата, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, діабету ! типу, гіпертонічної нефропатії, гломерулосклерозу, ушкодження під час ішемії-реперфузії міокарда і акне, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, однієї або більше доз, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування захворювання або порушення, опосередкованого лімфоцитами, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування захворювання або порушення, опосередкованого лімфоцитами, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату бо або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування мікробної інфекції або захворювання і вірусної інфекції або захворювання, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування мікробної інфекції або захворювання і вірусної інфекції або захворювання, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування автоїмунного захворювання або порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування автоїмунного захворювання або порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування запального захворювання або порушення, де лікування включає призначення і/або введення
Зо індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполука 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування запального захворювання або порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування анкілозивного спондиліту, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування анкілозивного спондиліту, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування біліарного цирозу печінки, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано бо у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування біліарного цирозу печінки, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування злоякісної пухлини, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування злоякісної пухлини, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування псоріазу, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату
Зо або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування псоріазу, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування псоріатичного артриту, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування псоріатичного артриту, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування ревматоїдного артриту, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування ревматоїдного артриту, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї 60 або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування хвороби Крона, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування хвороби Крона, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування відторгнення трансплантата, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування відторгнення трансплантата, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення
Зо або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування розсіяного склерозу, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування розсіяного склерозу, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування системного червоного вовчака, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування системного червоного вовчака, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення іМабо введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 60 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Зо
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування запального захворювання кишечнику, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполука 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування запального захворювання кишечнику, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування виразкового коліту, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування виразкового коліту, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату
Зо або сольвату, у виробництві лікарського засобу для лікування запального захворювання кишечнику, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, у виробництві лікарського засобу для лікування запального захворювання кишечнику, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, однієї або більше доз, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, у виробництві лікарського засобу для лікування виразкового коліту з активністю від помірної до важкої, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, у виробництві лікарського засобу для лікування виразкового коліту з активністю від помірної до важкої, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, однієї або більше доз, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування діабету І типу, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату бо або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування діабету І типу, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування гіпертонічної нефропатії, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування гіпертонічної нефропатії, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування гломерулосклерозу, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування гломерулосклерозу, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або
Зо більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування ушкодження під час ішемії-реперфузії міокарда, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування ушкодження під час ішемії-реперфузії міокарда, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування акне, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування акне, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення бо індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (З1РІ) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (З1РІ) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою (В) -2-(7-(4-циклопентил-3- (трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|р|індол-З-іл)уоцтову кислоту (сполуку 1) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват для застосування у способі лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, де індивідуум неадекватно реагував, втрачав реакцію або страждав на непереносимість щонайменше одного засобу, вибраного з пероральних 5-аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕос і антагоністів інтегрину.
Також надана сполука, яка являє собою (Н)-2-(7-(4-циклопентил-3- (трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|В|індол-З-іл)уоцтову кислоту (сполуку 1) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват для застосування у способі
Зо лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Р1) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, однієї або більше доз, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, де індивідуум неадекватно реагував, втрачав реакцію або страждав на непереносимость щонайменше одного засобу, вибраного з пероральних 5- аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕс і антагоністів інтегрину.
Також надана сполука, яка являє собою (Н)-2-(7-(4-циклопентил-3- (трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|В|індол-З-іл)уоцтову кислоту (сполуку 1) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, для застосування у способі лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Р1) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму в стані натще, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою (Н)-2-(7-(4-циклопентил-3- (трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|В|індол-З-іл)уоцтову кислоту (сполуку 1) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват для застосування у способі лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму в стані натще, що потребує цього, однієї або більше доз, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму в стані натще, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою (8)-2-(7-(4-циклопентил-3- (трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|В|індол-З-іл)уоцтову кислоту (сполуку 1) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат і сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (БІР) порушення, вибраного з: захворювання або порушення опосередкованого лімфоцитами, 60 автоїмунного захворювання або порушення, запального захворювання або порушення,
анкілозивного спондиліту, біліарного цирозу печінки, злоякісної пухлини, псоріазу, псоріатичного артриту, ревматоїдного артриту, хвороби Крона, відторгнення трансплантата, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, діабету І типу, гіпертонічної нефропатії, гломерулосклерозу, ушкодження під час ішемії- реперфузії міокарда і акне, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування в способі лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-і-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення вибраного з: захворювання або порушення, опосередкованого лімфоцитами, автоїмунного захворювання або порушення, запального захворювання або порушення, анкілозивного спондиліту, біліарного цирозу печінки, злоякісної пухлини, псоріазу, псоріатичного артриту, ревматоїдного артриту, хвороби Крона, відторгнення трансплантата, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, діабету І типу, гіпертонічної нефропатії, гломерулосклерозу, ушкодження під час ішемії-реперфузії міокарда і акне, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування захворювання або порушення, опосередкованого лімфоцитами, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль,
Зо гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування захворювання або порушення, опосередкованого лімфоцитами, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування мікробної інфекції або захворювання і вірусної інфекції або захворювання, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування мікробної інфекції або захворювання і вірусної інфекції або захворювання, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування автоїмунного захворювання або порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування автоїмунного захворювання або порушення, де лікування включає призначення і/або введення 60 індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування запального захворювання або порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування запального захворювання або порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування анкілозивного спондиліту, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування анкілозивного спондиліту, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або
Зо введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування біліарного цирозу печінки, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування біліарного цирозу печінки, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування злоякісної пухлини, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, і сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування злоякісної пухлини, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг бо сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування псоріазу, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування псоріазу, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування псоріатичного артриту, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування псоріатичного артриту, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування ревматоїдного артриту, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що
Зо потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування ревматоїдного артриту, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування хвороби
Крона, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування хвороби
Крона, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування відторгнення трансплантата, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано бо у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування відторгнення трансплантата, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення іМабо введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування розсіяного склерозу, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування розсіяного склерозу, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування системного червоного вовчака, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль,
Зо гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування системного червоного вовчака, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення іМабо введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування запального захворювання кишечнику, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування запального захворювання кишечнику, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування виразкового коліту, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування виразкового коліту, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або бо більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, для застосування у способі лікування запального захворювання кишечнику, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, для застосування у способі лікування запального захворювання кишечнику, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, однієї або більше доз, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, для застосування у способі лікування виразкового коліту з активністю від помірної до важкої, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, для застосування у способі лікування виразкового коліту з активністю від помірної до важкої, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, однієї або більше доз, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль,
Зо гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування діабету типу, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування діабету І типу, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування гіпертонічної нефропатії, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування гіпертонічної нефропатії, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування гломерулосклерозу, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що бо потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування гломерулосклерозу, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування ушкодження під час ішемії-реперфузії міокарда, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування ушкодження під час ішемії-реперфузії міокарда, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування акне, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Зо Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування акне, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надані фармацевтичні композиції, що містять стандартну дозу сполуки 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват і необов'язково один або більше фармацевтично прийнятних носіїв. Також надані фармацевтичні композиції, що містять первинну дозу сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, необов'язково один або більше фармацевтично прийнятних носіїв. Носій (ї мають бути "прийнятними" у тому розумінні, що є сумісними з іншими інгредієнтами складу і не є особливо шкідливими для його ексципієнта.
У деяких варіантах здійснення сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять у вигляді неочищеної або чистої хімічної сполуки, наприклад, у вигляді порошку в лікарській формі у вигляді капсули.
У деяких варіантах здійснення сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват формулюють у вигляді фармацевтичної композиції, що додатково містить один або більше фармацевтично прийнятних носіїв.
Фармацевтичні композиції можна одержувати будь-яким придатним способом, як правило, однорідним перемішуванням активної сполуки(лук) з рідинами або дрібнодисперсними твердими носіями, або і тим і іншим у необхідних співвідношеннях, а потім за необхідністю формуючи одержувану суміш у бажаній формі.
В таблетках і капсулах для перорального введення можна використовувати загальноприйняті ексципієнти, такі як зв'язувальні засоби, наповнювачі, прийнятні засоби для змочування, мастильні засоби для таблетування і дезінтегранти. Рідкі препарати для перорального введення можуть знаходитися у формі розчинів, емульсій, водних або масляних суспензій і сиропів. Альтернативно, пероральні препарати можуть знаходитися у формі сухого порошку, який можна відновлювати водою або іншим придатним рідким носієм перед 60 використовуванням. До рідких препаратів можна додавати додаткові домішки, такі як суспендуючі засоби або емульгатори, неводні носії (включаючи харчові олії), консерванти і смакові ароматизуючі речовини, і барвники. Парентеральні лікарські форми можна одержувати розчиненням сполуки за винаходом у придатному рідкому носії і стерилізацією фільтруванням розчину перед заповненням і запечатуванням придатного флакона або ампули. Наведені тільки кілька прикладів багатьох придатних способів, добре відомих в даній галузі одержування лікарських форм.
Сполуки, що описуються у наданому описі, можна формулювати у фармацевтичні композиції з використовуванням технік, добре відомих фахівцям в даній галузі. Придатні фармацевтично прийнятні носії, нарівні з носіями, зазначеними у наданому описі, відомі в даній галузі; наприклад, див. Нетіпдіоп, Те бсієпсе апа Ргасіїсе ої Рнагтасу, 20 Еайіоп, 2000,
Прріпсой Матв в УМКіп5, (Еадіогв: Сеппаго еї аї.)
Фармацевтичні склади включають склади, придатні для перорального, ректального, назального, місцевого (включаючи букальне сублінгвальне), вагінального або парентерального (включаючи внутрішньом'язове, підшкірне і внутрішньовенне) введення, або у формі, придатній для введення за допомогою інгаляції, інсуфляції або за допомогою трансдермального пластиру.
Трансдермальні пластири розподіляють лікарський засіб під час контрольованої швидкості, надаючи лікарський засіб для всмоктування ефективним чином при мінімальному руйнуванні лікарського засобу. Як правило, трансдермальні пластири включають непроникний захисний шар, один чутливий до тиску адгезивний засіб і захисний шар з вивільняючою підкладкою, що вилучається. Фахівцю в даній галузі будуть зрозумілі і очевидні техніки, придатні для виробництва бажаного ефективного трансдермального пластиру залежно від потреб фахівця.
Сполуку за винаходом разом з загальноприйнятими ад'ювантом, носієм або розріджувачем, таким чином, можна поміщати у формі фармацевтичних складів і їх одиниць дозування, і у такій формі їх можна застосовувати у вигляді твердих речовин, таких як таблетки або заповнені капсули, або рідини, такі як розчини, суспензії, емульсії, еліксири, гелі, або капсули, заповнені ними, всі для перорального застосування; у формі супозиторіїв для ректального введення або у формі стерильних розчинів, що ін'єкуються, для парентерального (включаючи підшкірне) використовування. Такі фармацевтичні композиції і їх стандартні лікарські форми можуть містити загальноприйняті інгредієнти в загальноприйнятих співвідношеннях з додатковими
Зо активними сполуками або компонентами або без них, і такі стандартні лікарські форми можуть містити будь-яку придатну ефективну кількість активного інгредієнта згідно з передбачуваним діапазонам добового дозування, який необхідно застосовувати.
Для перорального введення фармацевтичні композиція можуть знаходитися у формі, наприклад, таблетки, капсули, суспензії або рідини. Фармацевтичну композицію переважно одержують у формі одиниці дозування, що містить конкретну кількість активного інгредієнта.
Приклади таких одиниць дозування являють собою капсули, таблетки, порошки, гранули або суспензії з загальноприйнятими домішками, такими як лактоза, маніт, кукурудзяний крохмаль або картопляний крохмаль; зі зв'язувальними засобами, такими як кристалічна целюлоза, похідні целюлози, гуміарабік, кукурудзяний крохмаль або желатини; з дезінтегруючими засобами, такими як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль або карбоксиметилцелюлоза натрію, і з мастильними засобами, такими як тальк або стеарат магнію. Активний інгредієнт також можна вводити за допомогою ін'єкції у вигляді композиції, де, наприклад, як придатний фармацевтично прийнятний носій можна використовувати фізіологічний розчин, декстрозу або воду.
Для одержання фармацевтичних композицій зі сполук за наданим винаходом придатний фармацевтично прийнятний носій може бути твердим, рідким або сумішшю того і іншого.
Препарати твердої форми включають порошки, таблетки, пілюлі, облатки, капсули, супозиторії і гранули, що диспергуються. Твердий носій може являти собою одну або більше речовин, які також можуть діяти як розріджувачі, ароматизатори, солюбілізатори, мастильні засоби, суспендуючі засоби, зв'язувальні засоби, консерванти, дезінтегруючі таблетку засоби або інкапсулюючі речовини.
У порошках носій являє собою дрібнодисперсну тверду речовину, яка знаходиться в суміші з дрібнодисперсним активним компонентом.
У таблетках активний компонент змішують з носієм, що володіє необхідною зв'язувальною здатністю, в придатних співвідношеннях і ущільнюють до бажаної форми і розміру.
Порошки і таблетки можуть містити різний відсотковий вміст активної сполуки. Характерна кількість в порошку або таблетці може становити від 0,5 приблизно до 90 відсотків активної сполуки. Однак фахівцю відомо, коли необхідними є кількості поза цим діапазоном. Придатні носії для порошків і таблеток включають карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактозу, 60 пектин, декстрин, крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу натрію, легкоплавкий віск, олію какао і т.п. Термін "препарат" включає склад активної сполуки з інкапсулюючою речовиною у вигляді носія, що забезпечує капсулу, в якій активний компонент з носієм або без нього, оточений носієм, який, таким чином, є зв'язаним з ним. Аналогічно, включають облатки і таблетки-льодяники. Як тверді форми, придатні для перорального введення можна використовувати таблетки, порошки, капсули, пілюлі, облатки і таблетки- льодяники.
Для одержання супозиторіїв легкоплавкий віск, такий як суміш гліцеридів жирних кислот або олію какао, спочатку плавлять однорідно диспергують в ньому активний компонент (наприклад, перемішуванням). Потім розплавлену гомогенну суміш переливають у форми придатного розміру, залишають вистигати і, таким чином, затвердівають.
Склади, придатні для вагінального введення, можна надавати у вигляді песаріїв, тампонів, кремів, гелів, паст, піни або спреїв, що містять на додаток до активного інгредієнта такі носії, які, як відомо в даній галузі, є придатними.
Препарати рідкої форми включають розчини, суспензії і емульсії, наприклад, воду або розчини вода-пропіленгліколь. Наприклад, парентеральні ін'єкційні рідкі препарати можна формулювати у вигляді розчинів у водному розчині поліетиленгліколю. Препарати, що ін'єкуються, наприклад, стерильні водні або масляні суспензії, що ін'єкуються, можна формулювати відповідно до відомого рівня техніки з використовуванням придатних диспергуючих засобів або засобу для змочування і суспендуючих засобів. Стерильний препарат, що ін'єкується, також може являти собою стерильний розчин або суспензію, що ін'єкується, в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, у вигляді розчин у 1,3-бутандіолі. Серед прийнятних носіїв і розчинники, які можна застосовувати, являють собою воду, розчин Рінгера і ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, стерильні жирні масла загальноприйнято застосовують як розчинник або суспендуюче середовище. Для цієї мети можна застосовувати будь-яке м'якюе жирне масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, в одержанні ін'єкційних препаратів знаходять застосування жирні кислоти, такі як олеїнова кислота.
Таким чином, сполуки за наданим винаходом можна формулювати для парентерального введення (наприклад, за допомогою ін'єкції, наприклад, болюсної ін'єкції або неперервної
Зо інфузії) і можна надавати в стандартній лікарській формі в ампулах, попередньо наповнених шприцах, інфузії невеликого об'єму або в контейнерах багаторазової дози з консервантом, що додається. Фармацевтичні композиції можуть приймати такі форми, як суспензії, розчини або емульсії в масляних або водних носіях і можуть містити допоміжні засоби, такі як суспендуючі, стабілізувальні і/або диспергуючі засоби. Альтернативно, активний інгредієнт може знаходиться у формі порошку, що одержується виділенням в асептичних умовах стерильної твердої речовини або ліофілізацією з розчину для відновлення придатним носієм, наприклад, стерильною, апірогенною водою перед використовуванням.
Водні склади, придатні для перорального застосування, можна одержувати розчиненням або суспендуванням активного компонента в воді і додаванням придатних барвників, смакоароматичних домішок, стабілізувальних засобів і загусників за бажанням.
Водні суспензії придатні для перорального застосування, можна одержувати диспергуванням дрібнодисперсного активного компонента в воді з в'язкою речовиною, такою як природні або синтетичні камеді, смоли, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрію або інші добре відомі суспендуючі засоби.
Також включені препарати твердої форми, які призначені для перетворення безпосередньо перед застосуванням у препарати рідкої форми для перорального введення. Такі рідкі форми включають розчини, суспензії і емульсії. Ці препарати можуть містити на додаток до активного компонента, барвники, смакоароматичні домішки, стабілізатори, буфери, штучні і природні підсолоджувачі, дисперсанти, загусники, солюбілізатори і т.п.
Для місцевого введення у епідерміс сполуки за винаходом можна формулювати у вигляді мазей, кремів або лосьйонів або у вигляді трансдермального пластиру.
Мазі і креми можна, наприклад, формулювати з водною або масляною основою з додаванням придатного загусника і/або гелеутворювальних засобів. Лосьйони можна формулювати з водною або масляною основою, і в основному вони також містять один або більше емульгаторів, стабілізаторів, диспергуючих засобів, суспендуючих засобів, загусників або барвників.
Склади, придатні для місцевого введення у порожнині рота, включають таблетки-льодяники, що містять активний засіб в ароматизованій основі, як правило, сахарозі і гуміарабіку або трагаканті; пастилки, що містять активний інгредієнт в інертній основі, такій як желатин і гліцерин або сахароза, і гуміарабік; і ополіскувачі для порожнини рота, що містять активний інгредієнт у придатному рідкому носії.
Розчини або суспензії наносять безпосередньо на порожнину носа загальноприйнятими способами, наприклад, з використовуванням крапельниці, піпетки або спрея. Склади можна надавати в лікарських формах одноразової дози або багаторазових доз. У останньому випадку крапельниці або піпетки можуть забезпечувати індивідууму введення придатного, попередньо визначеного об'єму розчину або суспензії. У випадку спрея, це можна одержувати, наприклад, за допомогою дозувального розпилювального насоса спрея.
Введення у дихальні шляхи також можна одержувати за допомогою аерозольного складу, в якому активний інгредієнт надають в упаковці під тиском з придатним пропелентом. Якщо сполуки за наданим винаходом або фармацевтичні композиції, що їх містять, вводять у вигляді аерозолів (наприклад, назальних аерозолів за допомогою інгаляції), це можна проводити, наприклад, з використовуванням спрея, розпилювача, розпилювача з насосом, пристрою для інгаляції, дозувального інгалятора або інгалятора для сухого порошку. Фармацевтичні форми для введення сполук за наданим винаходом у вигляді аерозолю можна одержувати способами, добре відомими фахівцям в даній галузі. Розчини або дисперсії сполук за наданим винаходом або їх фармацевтично прийнятну сіль, сольват, гідрат або похідну у воді, сумішах вода/спирт або придатних фізіологічних розчинах, наприклад, можна застосовувати з використовуванням загальноприйнятих домішок (наприклад, бензилового спирту або інших придатних консервантів), підсилювачів всмоктування для збільшення біодоступності, солюбілізаторів, дисперсантів і інших, і за необхідністю загальноприйнятих пропелентів (наприклад, діоксиду вуглецю, СЕС, таких як, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторетан і т.п.).
Аерозоль може придатним способом також містити поверхнево-активну речовину, таку як лецитин. Дозу лікарського засобу можна регулювати за допомогою дозувального клапана.
В складах, призначених для введення у дихальні шляхи, включаючи інтраназальні склади, сполуки, як правило, мають невеликий розмір частинок, наприклад, порядку 10 мікронів або менше. Такий розмір частинок можна одержувати засобами, відомими в даній галузі, наприклад, за допомогою мікронізації. За бажанням можна застосовувати склади, адаптовані для даного тривалого вивільнення активного інгредієнта.
Зо Альтернативно активний інгредієнти можна надавати у формі сухого порошку (наприклад, суміші порошків сполуки в придатній порошковій основі, такій як лактоза, крохмаль, похідні крохмалю, такі як гідроксипропілметилцелюлоза і полівініллпіролідон (РМР)). Придатним способом порошок-носій утворює гель у порожнині носа. Порошкову композицію можна надавати у стандартній лікарській формі (наприклад, капсулах, картриджах) таких як желатин або блістерні упаковки, з яких порошок можна вводити за допомогою інгалятора.
Фармацевтичні препарати переважно знаходяться у стандартних лікарських формах. В такій формі, препарат розділений на стандартні дози, що містять придатні кількості активного компонента. Стандартна лікарська форма може являти собою упакований препарат, де упаковка містить дискретні кількості препарату, такі як упаковані таблетки, капсули і порошки у флаконах або ампулах. Також, стандартна лікарська форма може являти собою капсулу, таблетку, облатку або таблетку-льодяник, або вона може являти собою придатну кількість кожної з цих упакованих форм.
У деяких варіантах здійснення композиції являють собою таблетки або капсули для перорального введення.
У деяких варіантах здійснення композиції являють собою рідини для внутрішньовенного введення.
Деякі варіанти здійснення наданого винаходу включають спосіб одержання фармацевтичної композиції для "комбінованої терапії"? що включає змішування щонайменше однієї сполуки згідно з будь-яким варіантом здійснення сполуки, що описуються у наданому описі, спільно щонайменше з одним, відомим фармацевтичним засобом, як описано у наданому описі, і фармацевтично прийнятним носієм.
Слід зазначити, що коли агоністи рецептора 51Р1 використовують як активні інгредієнти у фармацевтичних композиціях, вони не призначені для використовування тільки у людей, а також і у інших ссавців, що не належать до людини. Фактично, останні досягнення в галузі охорони здоров'я тварин, встановлюють який фактор слід розглядати для використовування активних засобів, таких як агоністи рецептора 51РІ, для лікування пов'язаного з рецептором
З1РІ захворювання або порушення у тварин-компаньйонів (наприклад, кішок, собак і т.д.) і у домашньої худоби (наприклад, корів, курей, риб і т.д.). Фахівці в даній галузі легко розуміють придатність таких сполук у таких умовах.
Також надана упаковка для підбору дози для забезпечення дотримання схеми лікування зі зміною дозування лікарського препарату протягом періоду часу для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Р) порушення, де лікарський препарат являє собою (8)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4- тетрагідроциклопента|б|індол-З-іл)уоцтову кислоту (сполуку 1) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, де упаковка містить: - перша кількість добових одиничних доз фармацевтичної композиції, що містить початкову дозу сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, знаходиться у кількості, еквівалентній приблизно до 1 мг або менше сполуки 1, і - друга кількість добових одиничних доз фармацевтичної композиції, що містить стандартну дозу сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, знаходиться у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана упаковка для підбору дози для забезпечення дотримання схеми лікування зі зміною дозування лікарського препарату протягом періоду часу для лікування запального захворювання кишечнику, де лікарський препарат являє собою (17)-2-(7-(4-циклопентил-3- (трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4- тетрагідроциклопентаЦ|б|індол-З-іл)уоцтову кислоту (сполуку 1) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, де упаковка містить: - перша кількість добових одиничних доз фармацевтичної композиції, що містить початкову дозу сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, знаходиться у кількості, еквівалентній приблизно до 0,5 мг або менше сполуки 1, і - друга кількість добових одиничних доз фармацевтичної композиції, що містить стандартну дозу сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, знаходиться у кількості, еквівалентній приблизно від 1,0 приблизно до 2,0 мг сполуки 1.
Також наданий набір, що містить упаковку для підбору дози, як описано у наданому описі, і інструкції що вказують, що лікарський препарат слід вводити індивідууму, що потребує лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51 Р.) порушення.
Також наданий спосіб лікування порушення, пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Р), що включає надання набору, як описано у наданому описі індивідууму, що потребує цього.
Додаткові варіанти здійснення включають варіанти здійснення, описані у прикладах, що йдуть нижче, які не слід тлумачити як такі, що обмежують яким-небудь чином.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1
Склади, що складаються з твердих желатинових капсул з негайним вивільненням, що містять І -аргінінову сіль сполуки 1, одержували так, як наведено у таблиці 1.
Таблиця 1 000 ояророярюрь
Псаретнтнюва сіль стуки т еканєннях тя ре ре рев ре "Приблизна маса. На підставі опису капсули "«Теоретична загальна маса, що розраховується об'єднанням мас заповненої і порожньої капсул разом
Склади плацебо, що складаються з твердих желатинових капсул, що містять мікрокристалічну целюлозу, також одержували так, як наведено у таблиці 2.
Таблиця 2
Плацебо для | Плапеоо для | Плацебо для 0,5 0,1 мп 0,35 мп і 1 мг | мп, і мп, і 7 мг
Мікрокристалічна целюлоза - Ахісе1! 0,0 1, 0х
РН10О2 (мг/капсула)»
Загальна пільова маса капсули (мг) 38,0 61,9 62,0 (мпужжж "Приблизна маса ж15 95 "«Приблизна маса. На підставі опису капсули «Теоретична загальна маса, що розраховується об'єднанням мас заповненої і порожньої капсул разом
ПРИКЛАД2
Проводили рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження послідовно наростаючих багаторазових доз для оцінювання безпеки, переносимості і фармакокінетики І1- аргінінової солі сполуки 1, що вводиться здоровим дорослим індивідуумам. Це дослідження планували для оцінювання безпеки, переносимості, фармакокінетики і фармакодинаміки І - аргінінової солі сполуки 1.
В таблицях З і 4 нижче наданий короткий опис демографічних даних по групі лікування і більш докладний аналіз популяції для оцінювання безпеки.
Таблиця З 0,35 мп, | 0,5 мп,
Плацебо 0,7 мг 1,35 мг 2,0 мг 7,9 мп 3,0 мер
Кількість індивідуумів після | 10 10 10 10 10 10 рандомізації
Кількість (5) індивідуумів у110 10 10 10 10 10 популяції для | (100,05) (100,05) (100,05) (100,05) (100,05) | (100,05) оцінювання безпекий
Кількість (5) індивідуумів, які | 10 10 10 10 10 з (90,05) завершили (100,05) (100,05) (100,05) (100,05) | (100,05) дослідження?
Кількість (5) індивідуумів, достроково о (0,05) |0 (0,05) |1 (10,05) 10 (0,05) о (0,05) 10 (0,05) виключених з дослідження?
Відкликання 1 інформованої згоди (100,05) аКількість індивідуумів в групі у кожному стовпчику використовується як знаменник для відсоткових обчислень.
Таблиця 4 0,35 мг, 10,5 мі,
Плацебо 0,7 мп|1,35 меп/2,0 ме
Демографічні дані 2,0 мп!/| 3, 0 мг (М-10) (М-190) (М-10) (М-19) (М-19) (М-10)
Вік (роки) 35,6 34,2 31,4 30,1 32,8 29,0
Середнє значення (5Б) (7,4) (8,8) (9,90) (7,9) (6,9) (7,2)
Мінімальний - 21-45 18-44 19-45 21-44 22-41 20-41 максимальний 1 2 2 1 З 18-24 1 (10,05) (10,05) (20,05) (20,05) (10,05) (30,05)
З 2 5 6 4 25-34 9 (50,05) (30,05) (20,05) (5О, 05) (60,05) (410,05) 6 6 З З З 35-45 А (40,05) (60,05) (60,05) (30,05) (30,05) (30,05) 8 7 8 7 З
Біла 6 (60,05) (80,05) (70,05) (80,05) (70,05) (30,05)
Чорна або/|72 З 1 З 5 4 (40,05)
Афроамериканська (20,05) (30,05) (10,05) (30,05) (50,05) 1
Азіатська о (0,05) 10 (0,05) о (0,05) 10 (0,05) о (0,05) (10,05)
Американський індіанець або 2 о (0,05) 10 (0,05) 10 (0,05) 10 (0,05) 10 (0,05) представник корінного (20,05) населення Аляски
Іспанець або| 6 З 5 5 5 3 (30,05) латиноамериканенць (60,05) (30,05) (50,05) (50,05) (50,05)
Таблиця 4 (продовження)
Не іспанень або!| 4 7 5 5 5 7 (70,05) патиноамериканець (40,05) (170,05) (50,05) (50,05) (50,05) 2 5 З А 4 чоловіча 5 (50,05) (20,05) (50,05) (30,05) (40,05) (40,05)
В 5 7 6 6
Жіноча 5 (50,05) (80,05) (50,05) (70,05) (60, 05) (60, 05) 75,7 79,6 73, 3 7А, А 78,2 79,1
Середнє значення (510) (8,7) (14,2) (12,9) (17,3) (12,1) (9,84)
Мінімальна -164,3- 54,5- 54,7- 51,6- 67,0- 62,4-96,9 максимальна 88,7 97,8 35,3 98,1 98,4 160,6 166,9 165,4 166,0 169,2 169,0
Середнє значення (51) (10, 6) (8,4) (9,0) (12,2) (9,9) (6,8) 161,0 165,3 162,0 165,8 168, 3 168,5
Мінімальний -1145,0- 156,0- 157,0- 150,0- 155,90- 154,5- максимальний 180,5 175,9 183,0 186,5 185,0 176,5 29,5 28,9 26,3 27,9 27,2 27,7
Середнє значення (50) (3,8) (4,5) (3,1) (5,8) (2,1) (2,2)
Мінімальний -123,8- 21,5- 21,8- 19,1- 23,5- 24,1-30,5 максимальний 34,1 33,8 30,8 40,1 31,6
У когорті 1 дозували 0,7 мг (шляхом введення двох складів 0,35 мг) протягом 21 доби.
У когорті 2 дозували 1,35 мг (шляхом введення складу 0,35 мг і складу 1 мг) протягом 21 доби.
У когорті З дозували 2,0 мг протягом 21 доби. У когорті 4 дозували 0,35 мг протягом 7 діб, а потім 2,0 мг протягом 14 діб. У когорті 5 дозували 0,5 протягом 7 діб, а потім 3,0 мг (шляхом введення складу 1 мг і складу 2 мг) протягом 14 діб.
Проводили оцінювання безпеки, що йдуть нижче: медичні огляди з офтальмоскопією, клінічні лабораторні тести (біохімічний аналіз сироватки, аналіз згортання крові і аналіз сечі), показники життєво важливих функцій, неперервне дистанційне вимірювання (ЕКГ в 12 відведеннях), ЕКГ для забезпечення безпеки, тестування функції легень (РЕТ), електрофорез сироваткових білків (РЕР) імуноелектрофорез сироватки (ІЕР), і доповідь про несприятливі явища.
І -аргінінова сіль сполуки 1 була переносимою на всіх рівнях дозування. Несприятливі явища, що найбільш часто зустрічаються, включали контактний дерматит і лейкопенію, з подальшим запором, діареєю, нудотою і болем у животі. Спостережуваний контактний дерматит відповідає тому, що, як правило, спостерігають під час використовування липкої стрічки для провідників ЕКГ, що використовуються в дослідженні, і не зустрічався частіше в групі лікування.
Більша частина несприятливих явищ була легкою. Не спостерігали інших клінічно значущих проблем безпеки відносно показників життєво важливих функцій, ЕКГ, РЕТ, офтальмоскопії або клінічних лабораторних тестів. Жоден з індивідуумів не припинив достроково дослідження внаслідок несприятливого явища. Під час дослідження не відбувалися 5АЕ або загибель.
Не виявляли блокаду серця другого ступеня. У трьох індивідуумів розвивалася нова (не присутня до дозування) атріовентрикулярна блокада 1 ступеня: 1 індивідуум в групі плацебо, 1 індивідуум в групі 2 мг ї 1 індивідуум в групі 0,5, З мг. Один індивідуум (доза 1,35 мг) мав помірковано аномальні відтворювані (МО) результати тесту функції легень (ЕЕМІ1 нижче 80 95,
ЕМО) після дозування.
Два індивідууми мали помірковано аномальні незначущі клінічно тести функції печінки після лікування (підвищені аланінамінотрансферазу (АТ) і аспартатамінотрансферазу (АБ5Т)«2х вище границі норма (ШІ М)) : 1 індивідуум в групі 2 мг і 1 індивідуум в групі підвищення дози від 0,5 до З мг.
Під час огляду не виявляли клінічно значущої зміни відносно вихідного рівня у результатах офтальмоскопії. На фігурі 1 наведена спостережувана кількість лімфоцитів (103/мл) в популяції для оцінювання безпеки. На фігурі 2 наведена спостережувана кількість нейтрофілів (105/мл) в популяції для оцінювання безпеки. В таблиці 5 наведений короткий опис відсотка зміни від вихідного рівня на добу 21 лімфоцитів (10з/мл): популяція для оцінювання безпеки.
Таблиця 5
Вихідний
Параметр На лікуванні Відсоток зміни від вихідного рівня рівень
Середнє Середнє Середнє
Лікування Медіана |Мін, макс значення (55) значення (50) значення (БЕ) від -
Плацебо 1,81 (0,44) 1,86 (0,31) 5,08 (4,24) 7,67 17,39 до 23,08 від - 0,7 ме 1,82 (0,46) 1,06 (0,28) -А1,03 (3,19) |-40,37 55,56 до - 23,08 від - 1,35 мг 2,03 (0,83) 0,89 (0,32) -53,43 (4,74) |-51,85 68,75 до- 30,77 від - 2,0 мг 2,05 (0,61) 0,62 (0,18) -68,81 (2,60) |-69, 44 80,00 до - 55,56 від - 0,35, 2,0 1,93 (0,45) 0,62 (0,18) -67,34 (2,13) |-67,54 77,27 до -
МЕ
57,14 від - 0,5, 3,0 1,90 (0,60) 0,62 (0,25) -66,16 (3,40) |-65,02 85,19 до - мг 53, 85
Примітка: Вихідний рівень являв собою останнє вимірювання до першої дози.
В таблиці 6 наведений короткий опис зміни від вихідного рівня мінімального значення після дозування (від доби 1 до доби 28) частоти серцевих скорочень (ВРМ): популяція для оцінювання безпеки. Див., також фігуру 3.
Таблиця 6
Вихідний
Параметр На лікуванні Зміна від вихідново рівеня рівень
Середнє Середнє Середнє
Лікування Медіана |Мін, Мах значення (50) значення (50) значення (5К)
Мінімальне значення після дозування (від доби 1 до доби 28) частоти серцевих скорочень (ВРМ) від - 1.
Плацебо 61,20 (9,73) 56,50 (5,99) -4,70 12,17) -2,00 17,00 до 4,00 від -ї 0,7 мг 59,70 (3,89) 54,20 (4,05) -5,50 10,95) -5,00 12,00 до - 1,50 від - 1,35 мг 60,60 (6,62) 54,40 (4,09) -6,20 11,91) -5,00 18,00 до 3,00 від - 2,0 ме 59,30 (4,72) 51,00 (4,78) -8,30 11,40) -7,50 16,00 до - 0 3,90 від - 0,35, 2,80 52,50 (12,18) 52,00 (4,74) -10,60 (3,51) -7,00 35,00 до
МЕ
3,00 від - 0,5, 3,0 61,10 (3,93) 53,80 (4,73) -7,30 41,33) -6,50 14,00 до -
Мп 7,90
Примітка: Вихідний рівень визначали як мінімум значень перед дозуванням.
В таблиці 7 наведений короткий опис змін від вихідного рівня мінімального значення для періоду після дозування (від доби 1 до доби 28) систолічного ВР (мм рт.ст.): популяція для оцінювання безпеки.
Таблиця 7
Вихідний На
Параметр Зміна від вихідного рівня рівень лікуванні
Середнє Середнє
Середнє
Лікування значення значення Медіана |Мін, макс значення (БЕ) (8) (58)
Мінімальне значення для періоду після дозування (від доби 1 до доби 28) систолічного ВР (мм рт.ст.) 104, 90 95,50 від -23,00
Плацебо -9,50 11,75) -8,00 (4,84) (6,19) до -3,00 105, 80 36,10 від -16,00 0,7 мг -9,70 (1,57) -9,50 (8, 24) (7,72) до -1,00 109,00 100,10 від -272,00 1,35 мг -8,90 (2,79) -8,00 (10,62) (8,99) до 3,00 100,60 90,80 від -18,00 2,0 мг -9,80 41,50) (8,18) (8,73) до -4,00 0,35, 2, 8 107, 30 34,30 від -28,00 -13,00 (3,03) -13,00 мг (8, 60) (12,50) до 0,00 101,00 33,20 від -18,00 0,5, 3,0 мг -7,80 (2,36) -5,00 (172,00) (8,66) до 5,00
Примітка: Вихідний рівень визначали як мінімальні значення до дозування.
В таблиці 8 наведений короткий опис змін від вихідного рівня мінімального значення для періоду після дозування (від доби 1 до доби 28) діастолічного ВР (мм рт.ст.): популяція для оцінювання безпеки.
Таблиця 8
Вихідний
Параметр На лікуванні Зміна від вихідного рівня рівень
Середнє Середнє Середнє
Лікування Медіана |Мін, макс значення (55) значення (50) значення (БЕ)
Мінімальне означення для періоду після дозування івід доби 1 до доби 28) діастолічного ВР (мм рт.ст.)
Плацебо 58,50 (4,97) 52,20 (4,71) -6,30 (1,45) -5,50 від - 13,00 до 1,00 від - 0,7 мг 62,10 (8,84) 5Б,ОО (8,31) -6,10 (1,92) -6,00 16, 00 до 2,00 -11,00 до 1,35 мг 58,90 (7,96) 53,70 (4,03) -5,20 (1,93) -7, 50 6, 00 від - 2,9 мг 56,50 (5,62) 85,30 (7,42) -11,20 (1,88) 21,00 до -
А, 00 від - 0,35, 2,0 58,70 (6,48) 50,80 (5,65) -7,90 (2,00) 19,00 до - мг 1,00 від - 0,5, 3,0 56,50 (6,77) 50,20 (4,721) -6,30 41,89) -7, 00 13,00 до мг 3,00
Примітка: Вихідний рівень визначали як мінімальне значення до дозування.
В таблиці 9 наведений короткий опис змін від вихідного рівня максимального значення для періоду після дозування (від доби 1 до доби 23) ОТс (М5): популяція для оцінювання безпеки.
Таблиця 9
Вихідний На
Параметр Зміна від вихідного рівня рівень лікуванні
Середнє Середнє Середнє
Лікування значення значення значення Меліана Мін, макс 5) (5) (БЕ)
Максимальне значення для періоду після дозування (від доби 1 до доби 23) ОТс (М5) від - 416,70 416,10 -0,60
Планебо -й, 20 11,00 до (10,40) (14,79) (3,39) 24,00
А14, 80 438,40 3, 60 від -8,00 0,7 мг 3,50 (15,50) (16,56) (2,29) до 16,00 415,50 423, 69 8,20 від -5,00 1,35 мг (14, 65) (16,14) (3,10) до 25,00
А17,20 421,29 А, 00 від -8,00 2,0 мг 4,5 (6,51) (10,61) (2,53) до 13,00 від -
А11,20 411,10 -0,10 0,35, 2,0 мг 0,50 19,00 до (19,10) (19, 88) (3,24) 17,90 419,50 425,19 5,60 від -5,00 0,5, 3,0 мг 5,00 (15, 34) (13,99) (2,18) до 15,00
Примітка: Вихідний рівень визначали як мінімальні значення до дозування.
На закінчення, клінічне випробування демонструвало дозозалежний ефект на зниження лімфоцитів з максимальним ефектом під час дози 2 мг. І -аргінінова сіль сполуки 1 була добре переносимою для всіх доз, що тестуються.
Інші використовування розкритих способів стануть зрозумілі фахівцям в даній галузі на підставі у числі іншого огляду цього патентного документа.

Claims (5)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (З1Рї) порушення, що включає призначення і/або введення індивідууму, який потребує цього, стандартної дози (8)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента||індол-З3- іл)уоцтової кислоти (сполука 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату в кількості, еквівалентній від приблизно 1,5 до приблизно 2,5 мг сполуки 1, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення вибране з: мікробної інфекції або захворювання, вірусної інфекції або захворювання, захворювання або порушення, опосередкованого лімфоцитами, аутоїмунного захворювання або порушення, запального захворювання або порушення, анкілозивного спондиліту, біліарного цирозу печінки, раку, псоріазу, псоріатичного артриту, ревматоїдного артриту, хвороби Крона, відторгнення трансплантата, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, діабету | типу, гіпертензивної нефропатії, рецидивуючої гломерулосклермії, пошкодження при ішемії-реперфузії міокарда і акне.
2. Застосування (К)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4- тетрагідроциклопента|Б|індол-З-іл)оцтової кислоти (сполука 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у виробництві лікарського засобу для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, який потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату в кількості, еквівалентній від приблизно 1,5 до приблизно 2,5 мг сполуки 1, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення вибране з: мікробної інфекції або захворювання, вірусної інфекції або захворювання, захворювання або порушення, опосередкованого лімфоцитами, аутоїмунного захворювання або порушення, запального захворювання або порушення, анкілозивного спондиліту, біліарного цирозу печінки, раку, псоріазу, псоріатичного артриту, ревматоїдного артриту, хвороби Крона, відторгнення трансплантата, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, діабету | типу, гіпертензивної нефропатії, рецидивуючої гломерулосклермії, пошкодження при ішемії-реперфузії міокарда і акне.
3. Набір для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (З1Р') порушення, який містить лікарський препарат, що являє собою (К)-2-(7-(4-циклопентил-3- (трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|В|індол-З-іл)/оцтову кислоту (сполука 1) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, і інструкції, які вказують, що лікарський препарат потрібно вводити індивідууму, який потребує лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Р;) порушення, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення вибране з: мікробної інфекції або захворювання, вірусної інфекції або захворювання, захворювання або порушення, опосередкованого лімфоцитами, аутоїмунного захворювання або порушення, запального захворювання або порушення, анкілозивного спондиліту, біліарного цирозу печінки, раку, псоріазу, псоріатичного артриту, ревматоїдного артриту, хвороби Крона, відторгнення трансплантата, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, діабету | типу, гіпертензивної нефропатії, рецидивуючої гломерулосклермії, пошкодження при ішемії-реперфузії міокарда і акне.
4. Спосіб лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (З1Р'ї) порушення, що включає надання набору за п. З індивідууму, який потребує цього, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (З1Р'ї) порушення вибране з: мікробної інфекції або захворювання, вірусної інфекції або захворювання, захворювання або порушення, опосередкованого лімфоцитами, аутоїмунного захворювання або порушення, запального Зо захворювання або порушення, анкілозивного спондиліту, біліарного цирозу печінки, раку, псоріазу, псоріатичного артриту, ревматоїдного артриту, хвороби Крона, відторгнення трансплантата, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, діабету | типу, гіпертензивної нефропатії, рецидивуючої гломерулосклермії, пошкодження при ішемії-реперфузії міокарда і акне.
5. Спосіб лікування запального захворювання кишечнику, що включає призначення і/або введення індивідууму, який потребує цього, стандартної дози (К)-2-(7-(4-циклопентил-3- (трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|В|індол-З-іл)уоцтової кислоти (сполука 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату в кількості, еквівалентній від приблизно 0,5 до приблизно 2,5 мг сполуки 1.
б. Застосування (К)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4- тетрагідроциклопента|Б|індол-З-іл)оцтової кислоти (сполука 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у виробництві лікарського засобу для лікування запального захворювання кишечнику, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, який потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату в кількості, еквівалентній від приблизно 0,5 до приблизно 2,5 мг сполуки 1.
7. Спосіб за п. 5 або застосування за п. 6, де запальне захворювання кишечнику являє собою виразковий коліт.
8. Спосіб за п. 5 або застосування за п. 6, де запальне захворювання кишечнику являє собою виразковий коліт з активністю від помірної до тяжкої.
9. Спосіб лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Р:) порушення, що включає призначення і/або введення індивідууму, який потребує цього, стандартної дози (8)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|р|індол-3- іл)уоцтової кислоти (сполука 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату в кількості, еквівалентній від приблизно 0,5 до приблизно 2,5 мг сполуки 1, де індивідуум неадекватно реагував, втрачав реакцію або страждав на непереносимість щонайменше одного засобу, вибраного з пероральних 5-аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕс і антагоністів інтегрину, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення вибране з: мікробної інфекції або захворювання, вірусної інфекції або захворювання, захворювання або бо порушення, опосередкованого лімфоцитами, аутоїмунного захворювання або порушення,
запального захворювання або порушення, анкілозивного спондиліту, біліарного цирозу печінки, раку, псоріазу, псоріатичного артриту, ревматоїдного артриту, хвороби Крона, відторгнення трансплантата, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, діабету | типу, гіпертензивної нефропатії, рецидивуючої гломерулосклермії, пошкодження при ішемії-реперфузії міокарда і акне.
10. Застосування (К)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4- тетрагідроциклопента|Б|індол-З-іл)оцтової кислоти (сполука 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у виробництві лікарського засобу для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, який потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату в кількості, еквівалентній від приблизно 0,5 до приблизно 2,5 мг сполуки 1, де індивідуум неадекватно реагував, втрачав реакцію або страждав на непереносимість щонайменше одного засобу, вибраного з пероральних 5- аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕа і антагоністів інтегрину, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення вибране з: мікробної інфекції або захворювання, вірусної інфекції або захворювання, захворювання або порушення, опосередкованого лімфоцитами, аутоїмунного захворювання або порушення, запального захворювання або порушення, анкілозивного спондиліту, біліарного цирозу печінки, раку, псоріазу, псоріатичного артриту, ревматоїдного артриту, хвороби Крона, відторгнення трансплантата, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, діабету | типу, гіпертензивної нефропатії, рецидивуючої гломерулосклермії, пошкодження при ішемії-реперфузії міокарда і акне.
11. Спосіб лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Р') порушення, що включає призначення і/або введення індивідууму, який потребує цього, в стані натще стандартної дози /(К)-2-(7-(4-циклопентил-3- (трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4- тетрагідроциклопента|Б|індол-З-іл)оцтової кислоти (сполука 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату в кількості, еквівалентній від приблизно 0,5 до приблизно 2,5 мг сполуки 1, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (ЗІР) порушення вибране з: мікробної інфекції або захворювання, вірусної інфекції або захворювання, захворювання або порушення, опосередкованого лімфоцитами, аутоїмунного захворювання або порушення, запального захворювання або порушення, анкілозивного спондиліту, біліарного цирозу печінки, раку, псоріазу, псоріатичного артриту, ревматоїдного артриту, хвороби Крона, відторгнення трансплантата, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, діабету | типу, гіпертензивної нефропатії, рецидивуючої гломерулосклермії, пошкодження при ішемії-реперфузії міокарда і акне.
12. Застосування (К)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4- тетрагідроциклопента|Б|індол-З-іл)оцтової кислоти (сполука 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у виробництві лікарського засобу для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, який потребує цього, в стані натще стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату в кількості, еквівалентній від приблизно 0,5 до приблизно 2,5 мг сполуки 1, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (ЗІР) порушення вибране з: мікробної інфекції або захворювання, вірусної інфекції або захворювання, захворювання або порушення, опосередкованого лімфоцитами, аутоїмунного захворювання або порушення, запального захворювання або порушення, анкілозивного спондиліту, біліарного цирозу печінки, раку, псоріазу, псоріатичного артриту, ревматоїдного артриту, хвороби Крона, відторгнення трансплантата, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, діабету | типу, гіпертензивної нефропатії, рецидивуючої гломерулосклермії, пошкодження при ішемії-реперфузії міокарда і акне.
13. Спосіб за будь-яким з пп. 5, 7-9 і 11, застосування за будь-яким з пп. 6, 8-10 і 12, де стандартна доза знаходиться в кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
14. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 5, 7-9, 11, застосування за будь-яким з пп. 2, 6, 8-10 і 12 або набір за п. 3, де стандартна доза знаходиться в кількості, еквівалентній 2 мг сполуки 1.
15. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 5, 7-9, 11, 13 і 14, застосування за будь-яким з пп. 2, 6, 8-10, 12, 13 і 14 або набір за п. З або 14, де лікування додатково включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або 60 сольвату, кожна з яких менша стандартної дози, протягом першого періоду часу до призначення іМабо введення індивідууму сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату в стандартній дозі.
16. Спосіб за п. 4 або 15, застосування за п. 12 або набір за пп. 3, 14 або 15, де кількість сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату в кожній з однієї або більше доз є однаковою.
17. Спосіб за п. 4 або 11, застосування за п. 12 або набір за пп. 3, 14 або 16, де кожна з однієї або більше доз являє собою кількість, достатню для індукції зниження подразнюваності серця, і її вводять з частотою, яка підтримує зниження подразнюваності серця доти, доки не відбувається додаткового різкого зниження частоти серцевих скорочень.
18. Спосіб за п. 4 або 15, застосування за п. 15 або набір за пп. 3, 14 або 15, де кожна з однієї або більше доз є від приблизно 2 разів до приблизно 8 разів меншою, ніж стандартна доза, від приблизно З разів до приблизно 7 разів меншою, ніж стандартна доза, приблизно в 4 рази меншою, ніж стандартна доза, або приблизно в 6 разів меншою, ніж стандартна доза.
19. Спосіб за п. 4 або 15, застосування за п. 15 або набір за пп. 3, 14 або 15, де кожна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною від приблизно 0,1 до приблизно 1 мг сполуки 1, від приблизно 0,3 до приблизно 0,8 мг сполуки 1, приблизно 0,35 мг сполуки 1 або приблизно 0,5 мг сполуки 1.
20. Спосіб за п. 4 або 15, застосування за п. 15 або набір за пп. 3, 14 або 15, де: - кожна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться в кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; і - стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться в кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
21. Спосіб за п. 4 або 15, застосування за п. 15 або набір за пп. 3, 14 або 15, де: - кожна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться в кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; і - стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться в кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
22. Спосіб за п. 4 або 15, застосування за п. 15 або набір за пп. 3, 14 або 15, де: Зо - кожна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться в кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; і - стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться в кількості, еквівалентній 2 мг сполуки 1.
23. Спосіб за п. 4 або 15, застосування за п. 15 або набір за пп. 3, 14 або 15, де: - кожна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться в кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; і - стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться в кількості, еквівалентній 2 мг сполуки 1.
24. Спосіб за п. 4 або 15, застосування за п. 15 або набір за пп. 3, 14 або 15, де кожну з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату вводять індивідууму один раз на добу.
25. Спосіб за будь-яким з пп. 15-24, застосування за будь-яким з пп. 15-24 або набір за будь- яким з пп. 15-24, де перший період часу становить не більше приблизно 10 діб, становить не більше приблизно одного тижня, становить приблизно один тиждень або становить 5 діб.
26. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 5, 7-9, 11 і 13-25, застосування за будь-яким з пп. 2, 6, 8-10, 11 і 13-25 або набір за будь-яким з пп. 5 і 14-25, де стандартну дозу сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату вводять індивідууму один раз на добу.
27. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 5, 7-9, 11 і 13-26, застосування за будь-яким з пп. 2, 6, 8-10, 12 БО і 13-26 або набір за будь-яким з пп. З ії 14-26, де лікування додатково включає моніторинг несприятливих явищ під час введення сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату і необов'язково переривання або припинення введення сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату.
28. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 5, 7-9, 11 і 13-27, застосування за будь-яким з пп. 2, 6, 8-10, 12 і 13-27 або набір за будь-яким з пп. З ї 14-27, де лікування додатково включає моніторинг частоти серцевих скорочення під час введення, моніторинг функції легень під час введення або моніторинг функції печінки під час введення.
29. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 5, 7-9, 11 і 13-28, застосування за будь-яким з пп. 2, 6, 8-10, 11 і 13-28 або набір за будь-яким з пп. З і 14-28, де сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, 60 гідрат або сольват вводять перорально.
30. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 5, 7-9, 11 і 13-29, застосування за будь-яким з пп. 2, 6, 8-10, 12 і 13-29 або набір за будь-яким з пп. З і 14-29, де сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват складають у вигляді капсули або таблетки, яка придатна для перорального введення.
31. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 5, 7-9, 11 і 13-30, застосування за будь-яким з пп. 2, 6, 8-10, 12 і 13-30 або набір за будь-яким з пп. З і 14-30, де сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват вибрані зі: - сполуки 1; - кальцієвої солі сполуки 1; і - І-аргінінової солі сполуки 1.
32. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 5, 7-9, 11 і 13-30, застосування за будь-яким з пп. 2, 6, 8-10, 12 і 13-30 або набір за будь-яким з пп. З і 14-30, де сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват являє собою І -аргінінову сіль сполуки 1.
33. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 5, 7-9, 11 і 13-30, застосування за будь-яким з пп. 2, 6, 8-10, 12 і 13-30 або набір за будь-яким з пп. З і 14-30, де сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват знаходиться в безводній несольватованій кристалічній формі І -аргінінової солі сполуки 1.
34. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 5, 7-9, 11 і 13-30, застосування за будь-яким з пп. 2, 6, 8-10, 12 і 13-30 або набір за будь-яким з пп. З і 14-30, де сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват знаходиться в безводній несольватованій кристалічній формі сполуки 1.
35. Спосіб лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (З1Р') порушення, що включає призначення і/або введення індивідууму, який потребує цього, стандартної дози (К)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4- тетрагідроциклопента|Б|індол-З-іл)оцтової кислоти (сполука 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату в кількості, еквівалентній приблизно до 2,0 мг сполуки 1, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення вибране з: мікробної інфекції або захворювання, вірусної інфекції або захворювання, захворювання або порушення, опосередкованого лімфоцитами, аутоїмунного захворювання або порушення, запального захворювання або порушення, анкілозивного спондиліту, біліарного цирозу печінки, Зо раку, псоріазу, псоріатичного артриту, ревматоїдного артриту, хвороби Крона, відторгнення трансплантата, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, діабету | типу, гіпертензивної нефропатії, рецидивуючої гломерулосклермії, пошкодження при ішемії-реперфузії міокарда і акне.
36. Застосування (К)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4- тетрагідроциклопента|Б|індол-З-іл)оцтової кислоти (сполука 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у виробництві лікарського засобу для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, який потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату в кількості, еквівалентній приблизно до 2,0 мг сполуки 1, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення вибране з: мікробної інфекції або захворювання, вірусної інфекції або захворювання, захворювання або порушення, опосередкованого лімфоцитами, аутоїмунного захворювання або порушення, запального захворювання або порушення, анкілозивного спондиліту, біліарного цирозу печінки, раку, псоріазу, псоріатичного артриту, ревматоїдного артриту, хвороби Крона, відторгнення трансплантата, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, діабету | типу, гіпертензивної нефропатії, рецидивуючої гломерулосклермії, пошкодження при ішемії-реперфузії міокарда і акне.
37. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 9, 11 і 13-35, застосування за будь-яким з пп. 2, 10, 12, 13-34 і 36 або набір за будь-яким з пп. З і 14-34, де стандартну доза вводять індивідууму протягом всього лікування.
38. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 9, 11 і 13-35, застосування за будь-яким з пп. 2, 10, 12, 13-34 і 36 або набір за будь-яким з пп. З і 14-34, де лікування приводить до зниження кількості лімфоцитів у індивідуума щонайменше на 40 95.
39. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 9, 11, 13-35, 37 і 38, застосування за будь-яким з пп. 2, 10, 11, 13-34, 36, 37 і 38 або набір за будь-яким з пп. 3, 14-34, 37 і 38, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату підтипу 1 (ЗР) порушення вибране з мікробної інфекції або захворювання і вірусної інфекції або захворювання.
40. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 9, 11, 13-35, 37 і 38, застосування за будь-яким з пп. 2, 10, 11, 13-34, 36, 37 і 38 або набір за будь-яким з пп. 3, 14-34, 37 і 38, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату підтипу 1 (51Рї) порушення являє собою анкілозивний спондиліт.
41. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 9, 11, 13-35, 37 і 38, застосування за будь-яким з пп. 2, 10, 11, 13-34, 36, 37 і 38 або набір за будь-яким з пп. 3, 14-34, 37 і 38, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату підтипу 1 (51Рї) порушення являє собою біліарний цироз печінки.
42. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 9, 11, 13-35, 37 і 38, застосування за будь-яким з пп. 2, 10, 11, 13-34, 36, 37 і 38 або набір за будь-яким з пп. 3, 14-34, 37 і 38, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату підтипу 1 (51Рї) порушення являє собою псоріаз.
43. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 9, 11, 13-35, 37 і 38, застосування за будь- яким з пп. 2, 10, 11, 13-34, 36, 37 і 38 або набір за будь-яким з пп. 3, 14-34, 37 і 38, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату підтипу 1 (51Рї) порушення являє собою псоріатичний артрит.
44. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 9, 11, 13-35, 37 і 38, застосування за будь-яким з пп. 2, 10, 11, 13-34, 36, 37 і 38 або набір за будь-яким з пп. 3, 14-34, 37 і 38, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату підтипу 1 (51Рї) порушення являє собою ревматоїдний артрит.
45. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 9, 11, 13-35, 37 і 38, застосування за будь-яким з пп. 2, 10, 11, 13-34, 36, 37 і 38 або набір за будь-яким з пп. 3, 14-34, 37 і 38, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату підтипу 1 (51Рї) порушення являє собою хворобу Крона.
46. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 9, 11, 13-35, 37 і 38, застосування за будь-яким з пп. 2, 10, 11, 13-34, 36, 37 і 38 або набір за будь-яким з пп. 3, 14-34, 37 і 38, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату підтипу 1 (51Рї) порушення являє собою розсіяний склероз.
47. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 9, 11, 13-35, 37 і 38, застосування за будь-яким з пп. 2, 10, 11, 13-34, 36, 37 і 38 або набір за будь-яким з пп. 3, 14-34, 37 і 38, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату підтипу 1 (51Рї) порушення являє собою системний червоний вовчак.
48. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 9, 11, 13-35, 37 і 38, застосування за будь-яким з пп. 2, 10, 11, 13-34, 36, 37 і 38 або набір за будь-яким з пп. 3, 14-34, 37 і 38, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату підтипу 1 (5З1Рі) порушення являє собою запальне захворювання кишечнику.
49. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 9, 11, 13-35, 37 і 38, застосування за будь-яким з пп. 2, 10, 11, Ко) 13-34, 36, 37 і 38 або набір за будь-яким з пп. 3, 14-34, 37 і 38, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату підтипу 1 (51Рї) порушення являє собою виразковий коліт.
50. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 9, 11, 13-35, 37 і 38, застосування за будь-яким з пп. 2, 10, 11, 13-34, 36, 37 і 38, сполука за будь-яким з пп. 3, 14, 17-39 і 42-44, упаковка для підбору дози за будь-яким з пп. 4, 19-39, 43 і 44 або набір за будь-яким з пп. 3, 14-34, 37 і 38, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату підтипу 1 (З1Рї) порушення являє собою виразковий коліт з активністю від помірної до тяжкої.
51. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 9, 11, 13-35, 37 і 38, застосування за будь-яким з пп. 2, 10, 11, 13-34, 36, 37 і 38 або набір за будь-яким з пп. 3, 14-34, 37 і 38, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату підтипу 1 (51Рї) порушення являє собою акне.
Споптережувана кількість лімфоцитів (103 мкл) в популяції для оцінювання безпеки іплацебо) за ПЛАЦЕБО - З ! НЕ: | ; з 20 | | ; ред 8 Е І і « во10 хх ва а шЕ 0о х 5 що у в3? ща" сі 32 ом ех ща? я Ко о «и . Ти й и ШИ м о о С о с Ме цей вк ий Ки щ Ух а ДИ ул ек з й «ще е «х з « ме оо? сви ща" а ще од єю ве ве я ще МОМЕНТ ЧАСУ
Фіг. 1А Спостережувана кількість лімфоцитів (103 мкл) в популяції дя: оцінювання бездеки (АРОЗ3Я 0.7 мг)
3.0 І АРОзМмол ме ч- х 2 Н Р і о Н Ва і го фунт її ' і / о ! - Не - в і | я г2 ! і Б 15 ! і х в й я во 1 У 4 З 5 щи Я хо 2 я НИ в а 5. я дк З и Кс ст? оо КД еЙ об» ро? вай ще ем п я Мен е КА Е ам я Є дах Ве ев ще Що духо же вк ух с Фо о ефе сво Фе? Ки дн «с те їх ік я МОМЕНТ ЧАСУ
Фіг. 18
Спостеренувана кількість лімфоцитів (103 мил) в популяції для оцінювання бездекми (АРОЗ34 1.35 мг) АРОЗЗЯ 1.35 мг Е : ж : 2 і -- Н т І п 20 ; КУ Я і Е ре Н ї і Ї І БІ і ! 2 | ! є і ! І 1 ! й) Б 10 х ВЗ --
0.0 з с ч з а г ря о х ща ів ій м т Я по са в" щаз о ва ва о У оо діє дк За оре ве о о ор й п о Доу дк й ее Б й цей СЯ їх з що я А вози Соя щей ом У обе КОНЯ дей де? ое? й я «е М ре їх щоб? МОМЕНТ ЧАСУ
Фіг. 1С Спостережувана кількість лімфоцитів (103 мкл) в подуляції для оцінювання безпеки (АРРІЗ34 2.0 мк)
3.0 АРОЗЗЯА 5.0 мг ВІ ОВ о. Е КУ о я 2.05 г я ж ; шо 2 Ч як Б ; Бе Н ї до 10 ; в Н З ж І - ї ! : - и і і : КУ и Н
0.07 у ; е 4 си У : ня ні о мин ми и НИ що КЗ Вр до М и вм до ДУХ їх с я хз) У то це Кос «х кеВ Раб о «ву Що Що ЗУ їн: Ся зай ро? соб? як У ве ре до? МОМЕНТ ЧАСУ
Фіг. 10
Спостережувака кількість лімфотижів (1031 мкл) в популяції для оцінювання безпеки (АРОЗЗА 0.39, 2.0 мг)
3.04 АРОЗЯ 035,20 МГ | 4 2 т
З 2.0 й |! г ! Ж ї В ї г; о ! і ! е БЕ Е ш 210 І У ра ; В Н 2 Е я з ни ми ни МИ НИ УА Ме ооощо ща й я і оші р я ся? мо оте о? о УМе дк вий А щі: т а Роше я об ом ее «е щи а е о но Є Косяй в в Мей що їх 0 їх ве МОМЕНТ ЧАСУ
Фіг. 1ЕгЕ Спостережувана кількіють лімфоцитів (103 мкл) в популяції для ойінювацни безпеки (АРОБЗ3ЗА 0.5, З:0 ме)
3З.о- 4 АРІОЗА 0.5, 3.0 мг - Н с ше ше ШИ З 20 ши ши ши ше - і ! і Н г Е 5-4 ! ' х : Н З і ! і я ї : | й і і е нини ши ни ше сему ШИ Е ши ши нн и / Кк А і і | і Й У в а й і | і Н / Н і з 1 Кай КЗ | - і і ж ; і і 3 і т
0.0 т і що од ЕІ: НИК ; х о ооо о деи ох ще! Кеш об Є я Ку К- г й я Кс мох зв ве" 2 ще а вай т си х іх во з у я я? се ве До м й БК щи -е ще? Га во ше сі их І їх М до МОМЕНТ ЧАСУ
Фіг. 1Е
Спостережувана кількість нейлрофілію (1031 мкл) в популяції для оцінювавня безпеки (плацебо)
85.0 ПЛАЦЕБО І | 1 З ! Е т 50 ше я 2 щ ку Во 40- | нт | ! В С , в : і 5: о зЗ.0 і і - Ї Н іх х К х 4
5 2.04 ж 4 5 ж 104 ї 00 кос Зооказ м ш СДС 5 й й сао? же ща є У вк ша КО хе а с мс С с Є в о ще я а ЦК т се са я Яка о, - що ізн щюЄ се й ще ве Кхриеся їх ве їх де МОМЕНТ ЧАСУ
Фіг. 2А Спостережувана кількість нейтрофілів (102 мкл) в популяції для оцінювання безпеки (АРІПЗ34 0.7 мо)
85.01 АРОЗЗА 07 мг
8 5.0 2 - о т 4.0 | , 8 ; С з 8 8 30 ш- - іх У і Ж Н
Е 7.0 п Е х 40
0.о г хо ж У з з ж 1 щи 5 м щи ук хе Мо -ев щі Оса а! де? сах У де ко й и Кеш Яр мні о до рої о де я ей КО «до ж! же и орен Де ех Ух те Ко о ор ве добе А о сш МОМЕНТ ЧАСУ
Фіг. 28 бо
Спосторежувана кількість нейтрофілів (10 мкл) в популяції для оцівювання безпеки (АРОЗ34 1.35 мг)
5.0 5 АРОЗЗ3А 1,35 мг ї : | і ; і - ши ше
5.0 ! і ! Н в Ї ; 2 и і - т ри Ї | ; і і з белня. 2 кг : і Н й і ! : - за . ; | Н |! Ке ! І: ши ши ше шк З ' | і | ! і з Н й ; 8 і | ше в. 3.0 і І Н ня й і Е ш ї д
Б 2.0 ж 8 ж
1.0 Ся мо хх ж Ко. З ся 4 и си З що с С Гі хе ме ва Нв 2 С ДА ан ше пежУ те зе о м що доб» ж щи вий! зе ме що, я ВО КИ аж що «хх « сб й Зої» я б в? з ї-а ре ві їх т " же их р МОМЕНТ ЧАСУ
Фіг. 20 пПдостерекувана кількість вейтрофіщпів (10 ки) з повБуляції дали сцівюванан безпеки іБРО3З3А 2.0 мг) 5 курія поки АРОЗМ ЗО м чек хх - 5 : Е ! -- Ї і Е ї 2 і : і Н і У ї ї ї і 1 що ши ше ШЕ НН НИ : ! Ко в Н Н 1 1 Е х Я Н і З - : : ; : з і Н ї Н Н : і КУ НЕ ЕК шк : Е са : і Її ж 8303 ин ВО ши ши ши шк и ни а г ши ши ш / ни шише ши шен 2 20. ! не ним нини п я Я У 3 3 ї з Кк - ж 10 сх З со з 5 Кк. їх Ух кя ря ХХ 3 й Ух У хі х « -хо Ме ще 2 о ОДН НН м 2 КО ДЕ у Кк о ж и ех о ой АТ дю ва еиий ку Ми дж хх Мощі АУМ оае овх у ке му вОжзя х до Мо щЕх ШК я всзи ТУ ЩО ще А, у пух У ще ге щей «3 ре і я еВ Ух МОМЕНТ ЧАСУ
Фіг. 20 сСпостережувана кількість нейтрофілів (107 мкл) в популямії для оцієювання безпеки (АРОЗ34 0.38, 2.0 мг)
5.0 песо АРІЗЗЯ 0.35, 2.0 мг т 50 г ; Н -7 іі з і щ 490 Н ; Е , ; » 2 | я 9 зо -- У г, х ко 20 Я й Н Я Н 53 з х ж 10 00 веннннннтдюнння ут ин пон : ; ще у є Коня - а с З См з Сас ооо гшй п а м МИ ей ве їде їх с а а МД ги у чт щи е СБ ефе в Ки до? ще" генез Я т о ща" ь ве МОМЕНТ ЧАСУ
Фіг. 2Е СсСпостеремжувана кідькість нейтрофілів (133 мкл) в популяції ддя «цінювання безпеки іДРОЗ3а 0.85, 3.0 му)
5.0 1 АРОК 05, 30 ме ве иа, 5 за1 х Н що ї І 2 Фо 403 . і К-я : н ї ! і : я ! ! . . і-й : ; | Ї її в ЗО дит нов - | | Е і і Я з КУ 9 : : я е і 1 щі Н і іс ! | ! | ке : | - Е 2 204 і ! З і х ще Б ж 13194 9 а а ск су» да , р І о и аб аж зх ооо 2 5-5 кни ПИШИ ен лі ще З ее Шк: пе оо де ШОУ я й щі щі ж ї5 Дей нев мий «Ж А ЩІ м 8 хх де й Ї я щи с мк я м сх ГО о р р КУ да ще? се Ьй над с то т ще дах з МОМЕНТ ЧАСУ
Фіг. 2Е
Частота серцевих скорочень (уд/хв) БЕЖГ у вигляді зміни від вихідноко рівня у часі в популяції для сцінювання безпеки (Плацебо) 15 ПЛАЦЕБО т 10 хх Ше х х й- - КЗ Ка я - о и У ОЦЕ ЗНщи ЗВ ДОКИ за З А КИ ДИН Я в пу п о я й Ще м о Н се і- ' і Ж -
5 . ш « то 0-10 І ЖЕ йоО-5 -20 5 но х й не т у й шо плани зання зипівннннн о дл й з ци чий Жов що з Ще о, Мо, ам діх й де ї- у» г тх де т те те до меш а цех ее па с МОМЕНТ ЧАСУ (Д, доба, ЕОТ, кінець лікування)
Фіг. ЗА Частота серцевих скорочень (уд/хв) ЕКГ у вигляді зміни від вихідного рівня у часі в популяції для оцівюваннни безпокм (БРОЗ34 0.7 мг) 15 СКЛАД АРОЗЗЯ 0.7 мг т- 10 х - 5 Ж п а
5. х о . 5 ка с / З -5 і 4 і й б Мі - чаш ся ! і і ж щі о -о- Ж г: -15 -20 вн ннвннчт'ннмтнтнтнтнтфчьєвнєчьвндвниннннжжжнимвжжннилнииютишниивнин Й мк Ж а вових Ма аж мо щи «о ах сім кн с в и м в п ек МОм ом МОМЕНТ ЧАСУ (Д, доба, ЕОТ, кінець лікування)
Фіг. ЗВ
Частота серцевих скорочень іуд/хая) ЕКГ у вмоляді зміщи від вихідного рівня у часі в популяції для оцінювання безпеки (АРОВЗ34 1.35 мг) СКЛАД АРОЗЗА 1.35 мг т- 70 м т- Ж в Ж в | : о ; ач! ж х | ЧІ. Я в М і: Ж -- най Ж д са і А ; 5 -30 ї53 К Ж Е: -15 -а кине ионанвння звана золю затв зідлваввн зіплованних зінмннанни зелолвнси звосплавниє мооловави мовалвви попосввви зопоовння моовов сомованнн а м « м їм я Ам Мо м Ж .ж ре М, ом я сон на МИ спон сн но НН ЗД и с м и п п В о а о о си не. їх хх т їх ще М ях хе МОМЕНТ ЧАСУ (Д, доба, ЕОТ, кінець лікування)
Фіг. 3С Частота сердевих скорохень іуд/хв) ЕКГ у вигляді зміци від вихідного рівня у чвсі в популяції для оцівювання безцекми іЇАРОИЗІАЯ 5.0 мо) теп Е СКЛАД АРОЗЗЯ 2.0 мг ГІ 10 4 й я 5 5 Ф ЕЗ Ж Ка й зве Е Н 7 ін о нн по в ПОН ЗА А рови дет б ій Ж х уч й Її Ї пит ї бра ин ! з НН ШИ ші ж 5 74 і й ІЗ Н ша на ш Б й Ф | Я і - Її 5-03 і ї та ї -154 5 -20 пон пи поь з пн пон нн пн пи оз НУ ях м АЖ Ам а «5 зх Ж т, У и до А М У Вей АЛЕ ев с. ще іо дю дув р нт чи щи м и с а м а о КК и ох Же ія р ех МОМЕНТ ЧАСУ (Д, доба, ЕОТ, кінець лікування)
Фіг. 30
Частота серцевих скорочень (уд/хв) ЕКГ у вигляді зміни зід вихідноко рівня у часі в популяції дли оцінювання безпеки (АРІЗ3З4 0.35, 2,0 мк) 151 СКлЛАДАРОЗЗЯ 0.35, 2.0 мг гі Не дк: Ж в щ л т а є п шив ним а в в и п о Ї їж о ї й й . о з х -5 ; я : о -10 чани
ІС. я З т 48. і ри шик и ни Аа А А А А в ки ам м й м м з с ОМА м в МОДУ як м МОМЕНТ ЧАСУ (Д, доба, ЕОТ, кінець лікування)
Фіг. ЗЕ Частота серцевих скорочень (уд/хв) БКГ у випляді зміни від вихідного рівня у часі в популяції для оцінювання безпежи (АРОЗ3З34 0.5, 3.0 мк) | СКЛАДАРОЗЗА 0,5, 3.0 мг ш 10 те Ге Е 2: 5 ія Х У се. бо дфосетнтятттттттттннняння пн я б / с / я оО-5 и | у її ре і Й т Я о ка р - Ф У Е: -15 -2а що ню ВО ИВОАА ОО ОО ОО і о о ОО ОО ОО У у Ах ооо ви вових кох ад Ж Анни хм а м о о о С ЗК же Же ія МОМЕНТ ЧАСУ (Д, доба, ЕОТ, кінець лікування)
Фіг. ЗЕ
UAA201708108A 2015-01-06 2016-01-06 СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ СТАНІВ, ПОВ'ЯЗАНИХ З РЕЦЕПТОРОМ S1P<sub>1 </sub> UA126268C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562100362P 2015-01-06 2015-01-06
US201562159550P 2015-05-11 2015-05-11
PCT/US2016/012289 WO2016112075A1 (en) 2015-01-06 2016-01-06 Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA126268C2 true UA126268C2 (uk) 2022-09-14

Family

ID=55174728

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201708108A UA126268C2 (uk) 2015-01-06 2016-01-06 СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ СТАНІВ, ПОВ'ЯЗАНИХ З РЕЦЕПТОРОМ S1P<sub>1 </sub>

Country Status (19)

Country Link
US (4) US11007175B2 (uk)
EP (2) EP3242666B9 (uk)
JP (4) JP6895378B2 (uk)
KR (2) KR20230151072A (uk)
CN (2) CN116850181A (uk)
AU (3) AU2016205361C1 (uk)
CA (1) CA3002540C (uk)
DK (1) DK3242666T5 (uk)
ES (1) ES2995737T3 (uk)
FI (1) FI3242666T3 (uk)
HU (1) HUE069888T2 (uk)
IL (2) IL253197B (uk)
MX (2) MX394839B (uk)
NZ (1) NZ734220A (uk)
PL (1) PL3242666T3 (uk)
PT (1) PT3242666T (uk)
SI (1) SI3242666T1 (uk)
UA (1) UA126268C2 (uk)
WO (1) WO2016112075A1 (uk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2937386T3 (es) 2010-01-27 2023-03-28 Arena Pharm Inc Procesos para la preparación de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y sales del mismo
ES2995737T3 (en) 2015-01-06 2025-02-11 Arena Pharm Inc Compound for use in treating conditions related to the s1p1 receptor
US10301262B2 (en) 2015-06-22 2019-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compund1) for use in SIPI receptor-associated disorders
AU2018222747A1 (en) 2017-02-16 2019-09-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
WO2018151873A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
KR102859841B1 (ko) 2018-06-06 2025-09-12 아레나 파마슈티칼스, 인크. S1p1 수용체와 관련된 병태의 치료 방법
US11555015B2 (en) * 2018-09-06 2023-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
EP3860590B1 (en) 2018-10-03 2023-06-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Etrasimod for use in methods for the treatment of scleroderma
WO2020112880A1 (en) * 2018-11-30 2020-06-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
EP3908276B1 (en) * 2019-01-08 2025-06-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
KR20220074913A (ko) * 2019-10-01 2022-06-03 아레나 파마슈티칼스, 인크. S1p1 수용체와 관련된 상태를 치료하는 방법
TW202131921A (zh) 2019-10-31 2021-09-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 Cxcr7拮抗劑與s1p1受體調節劑之組合
EP4061358B1 (en) * 2019-11-20 2025-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Etrasimod for use in the treatment of eosinophilic esophagitis
BR112022012846A2 (pt) * 2020-01-06 2022-09-06 Arena Pharm Inc Métodos de tratamento de condições relacionadas ao receptor s1p1
WO2021163355A1 (en) * 2020-02-11 2021-08-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Formulations and methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
AU2021349680B2 (en) * 2020-09-28 2024-09-12 Lg Chem, Ltd. Use of sphingosine-1-phosphate receptor agonist
EP4240349A4 (en) * 2020-11-09 2024-12-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
CN118541151A (zh) 2022-01-13 2024-08-23 艾尼纳制药公司 与激素治疗组合的用于治疗s1p1受体相关病症的伊曲莫德

Family Cites Families (507)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH389134A (de) 1960-03-15 1965-03-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Anthrachinonküpenfarbstoffe
NL293572A (uk) 1962-06-07
CH478816A (de) 1965-10-22 1969-09-30 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer N,N'-Di-(pyrimidyl-(4)-aminoalkyl)-diazacycloalkanen
CH480410A (de) 1967-01-09 1969-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Azopyrimidinfarbstoffen
CA961052A (en) 1967-01-12 1975-01-14 Max Schellenbaum N-2-ethylhexyl-n'-aryl ureas and preparation containing them
FR1593586A (uk) 1967-10-17 1970-06-01
US3608087A (en) 1968-06-21 1971-09-21 Merck & Co Inc Feed compositions
US3887329A (en) 1969-05-05 1975-06-03 Ciba Geigy Ag Hexamethyl phosphotriamide-dye compositions
BE756953A (fr) 1969-10-02 1971-04-01 Merck & Co Inc Potentialisation d'antibiotiques
US3686238A (en) 1970-01-19 1972-08-22 Syntex Corp Glycerol esterified with 2-naphthyl-acetic acids and fatty acids
US3852434A (en) 1970-09-11 1974-12-03 Merck & Co Inc Potentiation of ({31 ) cis-1,2-epoxypropyl)phosphonic acid and analogues thereof
US3690834A (en) 1971-01-11 1972-09-12 Syva Co Ligand determination with spin labeled compounds by receptor displacement
US3966744A (en) 1971-01-11 1976-06-29 Syva Company Spin labeled compounds
DE2106585A1 (de) 1971-02-11 1972-08-24 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminothiodiazole und Thiodiazol-Azofarbstoffe
CH558137A (de) 1971-05-17 1975-01-31 Ciba Geigy Ag Mittel zur beeinflussung des pflanzenwachstums.
CH560197A5 (en) 1971-05-17 1975-03-27 Ciba Geigy Ag 2-alkylthio-4,6-bis (subst amino)-5-nitropyrimidines - - herbicides
DE2226703A1 (de) 1972-05-25 1973-12-13 Schering Ag Neue tetrahydrocarbazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US3966764A (en) 1972-07-10 1976-06-29 Syva Company Ligand determination of spin labeled compounds by receptor displacement-amphetamine analogs
US3849420A (en) 1972-10-20 1974-11-19 Dow Chemical Co Bis-(alkylthio-and alkylsulfonyl)-pentachloroquinolines
CH574206A5 (uk) 1972-11-16 1976-04-15 Ciba Geigy Ag
DE2340569C2 (de) 1973-08-10 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Azofarbstoffe
AT340933B (de) 1973-08-20 1978-01-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze
DE2341925A1 (de) 1973-08-20 1975-03-06 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4057559A (en) 1973-10-01 1977-11-08 American Home Products Corporation Carbazole acetic acid derivatives
US4101541A (en) 1973-12-21 1978-07-18 Ciba-Geigy Corporation 3-Cyano-1,2,4-thiadiazolyl-5-czo dyestuffs
CH584739A5 (uk) 1973-12-21 1977-02-15 Ciba Geigy Ag
FR2258841B1 (uk) 1974-01-29 1977-11-04 Ugine Kuhlmann
AT327605B (de) 1974-05-06 1976-02-10 Ciba Geigy Ag Mittel zur hemmung des pflanzenwachstums
AU492126B2 (en) 1974-05-14 1975-11-20 Ciba-Geigy Ag Nitropyrimidine derivatives
FR2306697A1 (fr) 1975-04-10 1976-11-05 Sogeras Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants
US4189579A (en) 1977-05-20 1980-02-19 The Dow Chemical Company Aminoalkylthiopurines
US4139705A (en) 1977-05-20 1979-02-13 The Dow Chemical Company Pyrazolopyrimidines
DE2731264A1 (de) 1977-07-11 1979-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 1-acyl-2-cyanaziridine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen
JPS6038696B2 (ja) 1977-12-09 1985-09-02 コニカ株式会社 ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
US4242507A (en) 1978-02-23 1980-12-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonic acid esters
DE2831580C2 (de) 1978-07-18 1980-09-18 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren und Reagens zur Bestimmung von Glycerin
DE2831850A1 (de) 1978-07-20 1980-02-07 Basf Ag N-arylsulfonylpyrrole, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
DE2906603A1 (de) 1979-02-21 1980-09-04 Boehringer Mannheim Gmbh N-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese substanzen enthaltende arzneimittel
US4343804A (en) 1979-03-26 1982-08-10 A. H. Robins Company, Inc. 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds
EP0050671B1 (en) 1980-04-28 1985-03-20 Teijin Limited Thiazolo(3,2-a)pyrimidine derivatives, process for preparing same, and drug containing same
EP0053678A1 (de) 1980-12-05 1982-06-16 BASF Aktiengesellschaft 5-Amino-1-phenyl-4-cyanpyrazole, diese enthaltende herbizide Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Herbizide
DOP1981004033A (es) 1980-12-23 1990-12-29 Ciba Geigy Ag Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas.
DE3334455A1 (de) 1983-03-04 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Guanidin - derivate
US4612376A (en) 1983-03-25 1986-09-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted-3,4-dihydro-4-(2,4,6-trimethoxyphenylimino)-2(1H)-pyrimidones useful as cardiotonic, antihypertensive, cerebrovascular vasodilator and anti-platelet agent
ZA848275B (en) 1983-12-28 1985-08-28 Degussa New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring
DE3406329A1 (de) 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
JPS6157587A (ja) 1984-08-29 1986-03-24 Shionogi & Co Ltd 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
PH22302A (en) 1985-02-11 1988-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperidine compounds
GR860542B (en) 1985-03-01 1986-06-25 Duphar Int Res Benzoyl urea derivatives having antitumor activity
DE3601196A1 (de) 1986-01-17 1987-07-23 Merck Patent Gmbh 1,4-dihydropyridine
US4810699A (en) 1987-02-20 1989-03-07 American Home Products Corporation Substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4,-b]indole-1-acetic acids, pharmaceutical compositions containing them, and methods for treating inflammatory conditions and for analgesic purposes using them
CA1340284C (en) 1987-03-19 1998-12-22 Zeneca Inc. Herbicidal substituted cyclic diones
DE68926687T2 (de) 1988-01-11 1997-03-06 Fuji Photo Film Co Ltd Verfahren zur Erzeugung von extrem hochkontrastreichen negativen Bildern
US4782076A (en) 1988-03-01 1988-11-01 American Home Products Corporation Substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-acetic acid derivatives, composition and use
PT95692A (pt) 1989-10-27 1991-09-13 American Home Prod Processo para a preparacao de derivados de acidos indole-,indeno-,piranoindole- e tetra-hidrocarbazole-alcanoicos, ou quais sao uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase
NZ238863A (en) 1990-07-19 1993-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives
US5221678A (en) 1990-07-26 1993-06-22 Merck Frosst Canada, Inc. (quinolin-2-ylmethoxy)tetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
WO1992012976A1 (fr) 1991-01-16 1992-08-06 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de pyridine utilise comme medicament selectif et nouveau compose de pyridine
CA2070978A1 (en) 1991-06-11 1992-12-12 William J. Greenlee Cyclic renin inhibitors
GB9114760D0 (en) 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JPH0533359A (ja) 1991-08-02 1993-02-09 Kubota Corp 全旋回型の小型バツクホウ
EP0556889A1 (en) 1992-02-18 1993-08-25 Duphar International Research B.V Method of preparing aryl(homo)piperazines
DE4208254A1 (de) 1992-03-14 1993-09-16 Hoechst Ag Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid
TW237456B (uk) 1992-04-09 1995-01-01 Ciba Geigy
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
NZ314207A (en) 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
DE4241632A1 (de) 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW370529B (en) 1992-12-17 1999-09-21 Pfizer Pyrazolopyrimidines
US5998499A (en) 1994-03-25 1999-12-07 Dentsply G.M.B.H. Liquid crystalline (meth)acrylate compounds, composition and method
JPH0753546A (ja) 1993-08-09 1995-02-28 Kuraray Co Ltd ジアリール置換複素環化合物およびその医薬用途
AU692484B2 (en) 1993-10-12 1998-06-11 Du Pont Pharmaceuticals Company 1N-alkyl-N-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
GB9400889D0 (en) 1994-01-18 1994-03-16 Sandoz Ltd Novel compounds
TW530047B (en) 1994-06-08 2003-05-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
CA2199518A1 (en) 1994-09-09 1996-03-14 Shoichi Chokai Heterocyclic derivative and medicine
FI972275L (fi) 1994-11-29 1997-05-29 Dainippon Pharmaceutical Co Indolijohdannainen
WO1996028427A1 (en) 1995-03-10 1996-09-19 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
US5691364A (en) 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
IL117659A (en) 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1996033994A1 (en) 1995-04-28 1996-10-31 Nippon Soda Co., Ltd. Amino-substituted derivatives, process for the preparation thereof, and herbicide
DE69603240T2 (de) 1995-05-12 2000-01-05 Neurogen Corp., Branford Neue deazapurinderivate; eine neue klasse von crf1-spezifischen liganden
WO1996036613A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Nippon Soda Co., Ltd. Substituted benzoic acid derivatives, process for the production thereof, and herbicides
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
US6956047B1 (en) 1995-06-06 2005-10-18 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
KR0169813B1 (ko) 1995-07-12 1999-01-15 김종인 4-아미노-3-아실나프티리딘 유도체
DE59606057D1 (de) 1995-08-31 2000-11-30 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von dihydroxypyrimidin-derivaten
ATE239694T1 (de) 1995-10-26 2003-05-15 Mitsubishi Pharma Corp Phenylethanolamin-verbindungen und ihre anwendung als beta3 agonisten, verfahren zu ihrer herstellung und zwischenprodukte ihrer herstellung
US5849759A (en) 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
USH2007H1 (en) 1996-01-19 2001-12-04 Fmc Corporation Insecticidal N-heterocyclylalkyl-or N-[(polycyclyl)alkyl]-N′substituted piperazines
DE19602095A1 (de) 1996-01-22 1997-07-24 Bayer Ag Halogenpyrimidine
DE69720429T9 (de) 1996-02-02 2004-09-23 Merck & Co., Inc. Heterocyclische verbindungen als antidiabetische mittel und für die behandlung von fettleibigkeit
DE69736513T2 (de) 1996-02-07 2007-04-05 Neurocrine Biosciences, Inc., San Diego Pyrazolopyrimidine als crf rezeptor-antagonisten
US5948786A (en) 1996-04-12 1999-09-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyrimidine derivatives
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
WO1997049706A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Novartis Ag SUBSTITUTED 7-AMINO-PYRROLO[3,2-d]PYRIMIDINES AND THE USE THEREOF
US6060478A (en) 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US5776967A (en) 1996-07-26 1998-07-07 American Home Products Corporation Pyranoindole inhibitors of COX--2
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
US5830911A (en) 1996-08-14 1998-11-03 American Home Products Corporation Pyranoindole and tetrahydrocarbazole inhibitors of COX-2
TW477787B (en) 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
CA2263566C (en) 1996-08-28 2003-09-09 Pfizer Inc. Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
CA2264521A1 (en) 1996-09-12 1998-03-19 Schering Aktiengesellschaft Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid or cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
US6008234A (en) 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
DZ2376A1 (fr) 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
IL123232A0 (en) 1997-02-11 1999-11-30 Lilly Co Eli Medicament for inhibiting glucose metabolism deterioration
CA2281525A1 (en) 1997-02-18 1998-08-20 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic crf antagonists
CA2272292A1 (en) 1997-04-22 1998-10-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Crf antagonistic thiophenopyridines
JP2002501492A (ja) 1997-04-22 2002-01-15 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｃｒｆアンタゴニストのキノ−及びキナゾリン類
JPH11193277A (ja) 1997-05-14 1999-07-21 Nippon Soda Co Ltd ピリミジン誘導体、その製法および有害生物防除剤
CN1267301A (zh) 1997-08-14 2000-09-20 拜尔公司 用作农药的甲氧基亚氨基甲基噁二嗪类化合物
DE19737723A1 (de) 1997-08-14 1999-02-18 Bayer Ag Methoximinomethyloxadiazine
NL1010018C2 (nl) 1997-09-09 1999-03-10 Duphar Int Res Chinoline en chinazoline derivaten met corticotropine releasing factor (CRF) antagonistische werking.
CN1062110C (zh) 1997-09-19 2001-02-21 山东工程学院 带式钵苗喂入机构
US6861448B2 (en) 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
EP1068206A1 (en) 1998-04-02 2001-01-17 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted pyrrolo 2,3-b]pyridine and pyrrolo 2,3-d]pyrimidine derivatives: modulators of crf1 receptors
JP2000038350A (ja) 1998-05-18 2000-02-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 糖尿病治療薬
WO2000011003A1 (en) 1998-08-21 2000-03-02 Du Pont Pharmaceuticals Company ISOXAZOLO[4,5-d]PYRIMIDINES AS CRF ANTAGONISTS
WO2000027825A1 (en) 1998-11-10 2000-05-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv replication inhibiting pyrimidines
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
EP1133559B1 (en) 1998-11-20 2005-08-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Human orphan g protein-coupled receptor rup3
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
CN1335835A (zh) 1998-12-17 2002-02-13 美国家用产品公司 具有5ht1a受体活性的芳基哌啶和芳基－1,2,5,6－四氢吡啶脲衍生物
US6239126B1 (en) 1998-12-17 2001-05-29 American Home Products Corporation Arylpiperidine and aryl-1,2,5,6-tetra-hydropyridine urea derivatives
TR200102533T2 (tr) 1998-12-18 2006-06-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Proteaz inhibitörleri
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
WO2000055153A1 (en) 1999-03-17 2000-09-21 Astrazeneca Ab Amide derivatives
EP1040831A3 (en) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
CZ20013833A3 (cs) 1999-04-28 2002-02-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Deriváty kyselin se dvěma arylovými zbytky jako ligandy receptorů PPAR a farmaceutické prostředky, které je obsahují
EP1074549B1 (en) 1999-08-06 2003-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors
WO2001019829A2 (en) 1999-09-17 2001-03-22 Basf Aktiengesellschaft Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
JP2001089452A (ja) 1999-09-22 2001-04-03 Sankyo Co Ltd ピリミジン誘導体
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
HRP20020247B1 (hr) 1999-09-24 2011-02-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Antivirusni pripravci
EA200200422A1 (ru) 1999-09-30 2002-10-31 Ньюроджен Корпорейшн НЕКОТОРЫЕ АЛКИЛЕНДИАМИНОЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-а]-1,5-ПИРИМИДИНЫ И ПИРАЗОЛО[1,5-а]-1,3,5-ТРИАЗИНЫ
CZ20021086A3 (cs) 1999-09-30 2002-10-16 Neurogen Corporation Alkylendiaminem substituované heterocykly
EP1218381B1 (en) 1999-09-30 2006-12-06 Neurogen Corporation AMINO SUBSTITUTED PYRAZOLO¬1,5-a|-1,5-PYRIMIDINES AND PYRAZOLO¬1,5-a|-1,3,5-TRIAZINES
DE19947154A1 (de) 1999-10-01 2001-10-04 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
US6887870B1 (en) 1999-10-12 2005-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
CO5271670A1 (es) 1999-10-29 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas
GR990100388A (el) 1999-11-09 2001-07-31 Φαρμακευτικος συνδυασμος αποτελουμενος απο χωριστες δοσολογικες μορφες σε συσκευασια συμμορφωσης (compliance package) ενος αναστολεα της αναγωγασης του υδροξυ-μεθυλο-γλουταρυλο συνενζυμου α (στατινης, statin) και ενος παραγωγου του φιμπρικου οξεος....
JP2003518128A (ja) 1999-12-22 2003-06-03 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー タンパク質チロシンホスファターゼ１ｂ（ｐｔｐ−１ｂ）のインヒビターとなる芳香族ホスホネート
DE19962936A1 (de) 1999-12-24 2001-06-28 Bayer Ag Neue beta-Aminosäureverbindungen als Integrinantagonisten
NZ519692A (en) 1999-12-30 2004-05-28 H Phenylpiperazinyl, -piperidinyl or -tetrahydropyridinyl derivatives
MXPA02007047A (es) 2000-01-18 2002-12-13 Pfizer Prod Inc Antagonista del factor liberador de corticotropina.
CZ20022626A3 (cs) 2000-02-09 2003-02-12 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Deriváty 1H-imidazopyridinu
US6894084B2 (en) 2000-02-15 2005-05-17 Foster-Miller, Inc. No VOC radiation curable resin compositions
AU784722B2 (en) 2000-02-18 2006-06-01 Merck & Co., Inc. Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders
US6569879B2 (en) 2000-02-18 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders
BR0108611A (pt) 2000-02-25 2003-05-06 Hoffmann La Roche Moduladores de receptor de adenosina
HUP0400475A3 (en) 2000-04-12 2006-02-28 Novartis Ag Pharmaceutical compositions containing combination of at least two compounds selected from an at1-receptor antagonist or an ace inhibitor or a hmg-co-a reductase inhibitor groups and use thereof
WO2001085699A2 (en) 2000-05-08 2001-11-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of hiv replication inhibiting pyrimidines
DE10024319A1 (de) 2000-05-17 2001-11-22 Merck Patent Gmbh Bisacylguanidine
WO2001087892A1 (en) 2000-05-18 2001-11-22 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf receptor antagonists
ES2278755T3 (es) 2000-05-18 2007-08-16 Bayer Healthcare Ag Regulacion del receptor acoplado a proteinas g de tipo dopamina humano.
BR0111019A (pt) 2000-05-25 2003-06-17 Hoffmann La Roche 1-aminoalquil-lactamas substituìdas e seu uso como antagonistas de receptores muscarìnicos
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
SK862003A3 (en) 2000-06-28 2003-06-03 Teva Pharma Carvedilol
WO2002002539A1 (en) 2000-06-29 2002-01-10 Abbott Laboratories Aryl phenylheterocyclyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
AR028782A1 (es) 2000-07-05 2003-05-21 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados heterociclicos tetrahidropiridino o piperidino
US6444685B1 (en) 2000-07-17 2002-09-03 Wyeth N-(4-sulfonylaryl)Cyclylamine 2-hydroxyethylamines as beta-3 adrenergic receptor agonists
CA2415899A1 (en) 2000-07-18 2003-01-13 Chikashi Saitoh Medicine comprising dicyanopyridine derivative
US6410583B1 (en) 2000-07-25 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Cyclopentanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment
AU2001277056B2 (en) 2000-07-25 2005-09-29 Merck & Co., Inc. N-substituted indoles useful in the treatment of diabetes
WO2002019975A1 (fr) 2000-09-05 2002-03-14 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Stimulants de la croissance des cheveux
AU2001262945B2 (en) 2000-09-20 2006-02-02 Skyepharma Canada Inc. Spray drying process and compositions of fenofibrate
US20030224058A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US7276249B2 (en) 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
PE20020507A1 (es) 2000-10-17 2002-06-25 Schering Corp Compuestos no-imidazoles como antagonistas del receptor histamina h3
WO2002032408A2 (en) 2000-10-20 2002-04-25 Novartis Ag Combinations of a thyromimetic compound and a statin
KR100850812B1 (ko) 2000-10-23 2008-08-06 스미스클라인 비참 코포레이션 신규 화합물
CA2427610A1 (en) 2000-10-31 2002-08-08 Merck & Co., Inc. Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
AU3958902A (en) 2000-11-03 2002-05-27 Neurocrine Biosciences Inc Crf receptor antagonists and methods relating thereto
US20020058026A1 (en) 2000-11-13 2002-05-16 Milton Hammerly HMG CoA reductase inhibitor medications combined wih CoEnzyme Q-10
AU2002223492A1 (en) 2000-11-14 2002-05-27 Neurosearch A/S Use of malaria parasite anion channel blockers for treating malaria
UA77165C2 (en) 2000-11-17 2006-11-15 Lilly Co Eli (n)-((s)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(l-alaninyl)-(s)-1-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one dihydrate, processes for manufacturing and pharmaceutical composition
CA2429426A1 (en) 2000-11-17 2002-05-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Isoxazole derivatives
AU2002224266B2 (en) 2000-11-20 2007-05-24 Biovitrum Ab Piperazinylpyrazine compounds as agonist or antagonist of serotonin 5HT-2 receptor
WO2002044362A1 (en) 2000-12-01 2002-06-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Method of screening remedy for diabetes
US20020137755A1 (en) 2000-12-04 2002-09-26 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US20020107262A1 (en) 2000-12-08 2002-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazopyridines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
ES2257461T3 (es) 2000-12-21 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de tiazolilo de tirosina quinasas de la familia tec.
AU2002243557B2 (en) 2001-01-26 2006-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. The use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
CA2434491A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Merck & Co., Inc. Acyl sulfamides for treatment of obesity, diabetes and lipid disorders
WO2002064616A2 (en) 2001-01-30 2002-08-22 University Of Virgina Patent Foundation Agonists and antagonists of sphingosine-1-phosphate receptors
MXPA03007134A (es) 2001-02-08 2004-10-15 Memory Pharm Corp Trifluorometilpurinas como inhibidores de fosfodiesterasa 4.
JP2004521124A (ja) 2001-02-09 2004-07-15 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病および脂質障害用の２−アリールオキシ−２−アリールアルカン酸類
DE10110754A1 (de) 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
WO2002072101A1 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Bristol-Myers Squibb Pharma Company A corticotropin releasing factor receptor ligand, its enantiomer and pharmaceutically acceptable salts
US7534547B2 (en) 2001-03-29 2009-05-19 Osaka Gas Company Limited Optically active compound and photosensitive resin composition
WO2002081454A1 (en) 2001-04-09 2002-10-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Derivatives of aryl acids, their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2444095A1 (en) 2001-04-20 2002-10-31 Wyeth Heterocyclyloxy-, -thioxy- and -aminobenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
ES2316613T3 (es) 2001-05-10 2009-04-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de acido crboxilico y composiciones farmaceuticas que contienen los mismos como ingrediente activo.
ATE448210T1 (de) 2001-06-01 2009-11-15 Hoffmann La Roche Pyrimidin, triazin und pyrazinderivate als glutamatrezeptoren
US7087614B2 (en) 2001-06-19 2006-08-08 Bristol-Myers Squibb Co. Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (PDE) 7
US6825198B2 (en) 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
WO2003002544A1 (en) 2001-06-26 2003-01-09 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
GB0117899D0 (en) 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JPWO2003026661A1 (ja) 2001-09-14 2005-01-06 山之内製薬株式会社 インスリン分泌促進剤及び新規なピリミジン誘導体
ES2292809T3 (es) 2001-09-27 2008-03-16 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de sulfuro de diarilo, sal de adicion del mismo, y agente inmunosupresor.
WO2003032989A1 (en) 2001-10-18 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors
SE0104334D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0229931D0 (en) 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2003059378A2 (en) 2001-12-29 2003-07-24 Novo Nordisk A/S Combined use of a glp-1 compound and another drug for treating dyslipidemia
WO2003057689A1 (en) 2002-01-02 2003-07-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrimidine compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US20070225351A1 (en) 2002-01-11 2007-09-27 Lippa Arnold S Methods and compositions for controlling body weight and appetite
US20050239899A1 (en) 2002-01-18 2005-10-27 Wolfgang Fecke Beta-secretase inhibitors
ATE441654T1 (de) 2002-01-18 2009-09-15 Merck & Co Inc Edg-rezeptoragonisten
CA2472680A1 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. Selective s1p1/edg1 receptor agonists
GB0201850D0 (en) 2002-01-26 2002-03-13 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
JP2005531508A (ja) 2002-03-01 2005-10-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｅｄｇ受容体作動薬としてのアミノアルキルホスホネートおよび関連化合物
AU2003217764A1 (en) 2002-03-01 2003-09-16 Merck & Co., Inc. Aminoalkylphosphonates and related compounds as edg receptor agonists
EP1521746B1 (en) 2002-03-07 2011-04-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Quinazolinone modulators of nuclear receptors
US7731985B2 (en) 2002-03-15 2010-06-08 Ciba Specialty Chemicals Corporation 4-aminopyrimidines and their use for the antimicrobial treatment of surfaces
TW200305415A (en) 2002-03-22 2003-11-01 Novartis Ag Combination of organic compounds
AU2003225027A1 (en) 2002-04-16 2003-11-03 Merck And Co., Inc. Combination therapy using a ppar alpha/gamma agonist
EP1499598A1 (en) 2002-04-18 2005-01-26 Ucb, S.A. Chemical compounds with dual activity, processes for their preparation and pharmaceutical compositions
DE10219435A1 (de) 2002-05-02 2003-11-13 Bayer Cropscience Ag Substituierte Pyrazolo-pyrimidin-4-one
AU2003225305A1 (en) 2002-05-08 2003-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
US7057046B2 (en) 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
AU2003245313A1 (en) 2002-06-10 2003-12-22 Elan Pharma International, Ltd Nanoparticulate formulations comprising hmg coa reductase inhibitor derivatives (statins), novel combinations thereof as well as manufacturing of these pharmaceutical compositions
JP4533134B2 (ja) 2002-06-10 2010-09-01 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ナノ粒子ポリコサノール製剤および新規なポリコサノールの組合せ
AR040241A1 (es) 2002-06-10 2005-03-23 Merck & Co Inc Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia
JP2005531606A (ja) 2002-06-10 2005-10-20 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ナノ粒子ステロール製剤およびステロールの組合せ
ATE494002T1 (de) 2002-06-14 2011-01-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Prävention und/oder behandlung von colitis ulcerosa mit pyy oder pyyä3-36ü
EP1549640A4 (en) 2002-06-17 2008-08-06 Merck & Co Inc 1 - ((5-ARYL-1,2,4-OXADIAZOL-3-YL) BENZYL) AZETIDINE-3-CARBOXYLATE AND 1 - ((5-ARYL-1,2,4-OXADIAZOL-3-YL) BENZYL) PYRROLIDIN-3-CARBOXYLATE AS EDG RECEPTOR AGONISTS
DE10226943A1 (de) 2002-06-17 2004-01-08 Bayer Ag Phenylaminopyrimidine und ihre Verwendung
GB0214254D0 (en) 2002-06-20 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0201976D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201980D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
ATE428430T1 (de) 2002-06-28 2009-05-15 Glykos Finland Oy Therapeutische zusammensetzungen zur verwendung bei der prophylaxe oder behandlung von durchfall
US20040053842A1 (en) 2002-07-02 2004-03-18 Pfizer Inc. Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents
US7071210B2 (en) 2002-07-02 2006-07-04 Pfizer Inc. CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof
JPWO2004007472A1 (ja) 2002-07-10 2005-11-17 小野薬品工業株式会社 Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
US20050267133A1 (en) 2002-07-23 2005-12-01 Brown Matthew L Pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors
JP2006501200A (ja) 2002-07-23 2006-01-12 スミスクライン ビーチャム コーポレーション キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン
EP1551841A1 (en) 2002-07-23 2005-07-13 SmithKline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors
AU2003258542A1 (en) 2002-07-29 2004-02-23 Axxima Pharmaceuticals Ag Method for isolating atp binding proteins by means of immobolized protein inhibitors
EP1539137B1 (en) 2002-07-30 2010-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Ppar alpha selective compounds for the treatment of dyslipidemia and other lipid disorders
EP1546110A4 (en) 2002-07-30 2008-03-26 Univ Virginia COMPOUNDS WITH EFFECT ON SIGNAL TRANSMISSION BY SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE
JP4475406B2 (ja) 2002-07-30 2010-06-09 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 異常脂血症および他の脂質障害の治療用のＰＰＡＲα選択的化合物
JP2004067575A (ja) 2002-08-06 2004-03-04 Yaizu Suisankagaku Industry Co Ltd 糖尿病治療薬効果促進剤
AU2003264047B2 (en) 2002-08-08 2008-06-26 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
DE10237722A1 (de) 2002-08-17 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase
JP2006500378A (ja) 2002-08-21 2006-01-05 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 二元ＰＰＡＲα／γアゴニストとアンギオテンシンＩＩのＩ型受容体アンタゴニストを使用する併用療法
ES2342596T3 (es) 2002-08-29 2010-07-09 MERCK SHARP &amp; DOHME CORP. Indoles con actividad anti-diabetica.
WO2004019869A2 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Merck & Co., Inc. Indoles having anti-diabetic activity
CA2489405A1 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Screening method of agents for increasing insulin content
US7405221B2 (en) 2002-09-27 2008-07-29 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidines
US7067658B2 (en) 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
AU2003282679A1 (en) 2002-10-04 2004-05-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Hydroxypyrazoles for use against metabolic-related disorders
AU2003284111A1 (en) 2002-10-09 2004-05-04 Genaissance Pharmaceuticals, Inc. Itgb3 gene haplotypes and atorvastatin dose effects on hdl cholesterol
WO2004035588A1 (en) 2002-10-15 2004-04-29 Smithkline Beecham Corporation Pyradazine compounds as gsk-3 inhibitors
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
JP2006507302A (ja) 2002-10-30 2006-03-02 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド キナーゼ阻害剤
EP2385032A1 (en) 2002-11-08 2011-11-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited GPR40 Receptor function regulator
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
US20040110241A1 (en) 2002-12-06 2004-06-10 Segal Mark S. Materials and methods for monitoring vascular endothelial function
WO2004058727A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3,5-dihydro-4h-imidazol-4-ones for the treatment of obesity
US7220734B2 (en) 2002-12-20 2007-05-22 Merck & Co., Inc. 1-(amino)indanes and (1,2-dihydro-3-amino)-benzofurans, benzothiophenes and indoles as Edg receptor agonists
JO2397B1 (en) 2002-12-20 2007-06-17 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Terazol derivatives as beta-hydroxy steroid dihydrogenase-1 inhibitors
JP4974463B2 (ja) 2002-12-20 2012-07-11 ニツポネツクス・インコーポレーテツド インダン酢酸誘導体ならびに製薬学的薬剤としてのそれらの使用、中間体及び製造方法
GB0230021D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Syngenta Ltd Fungicides
GB0230020D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Syngenta Ltd Fungicides
KR20110010824A (ko) 2003-01-14 2011-02-07 아레나 파마슈티칼스, 인크. 대사 조절제로서의 １,２,３-삼치환된 아릴 및 헤테로아릴 유도체, 및 당뇨병 및 고혈당증을 비롯한 이에 관련된 장애의 예방 및 치료
DE602004005960T2 (de) 2003-01-16 2008-01-17 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Heteroaryl-substituierte pyrrolä2, 3- büpyridin-derivate als crf-rezeptor-antagonisten
CA2512879A1 (en) 2003-01-17 2004-08-12 Soumya P. Sahoo N-cyclohexylaminocarbonyl benzenesulfonamide derivatives
BRPI0407401A (pt) 2003-02-11 2006-02-21 Irm Llc compostos bicìclicos e composições
TW200418829A (en) 2003-02-14 2004-10-01 Avanir Pharmaceutics Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and methods for identifying the same
ATE504590T1 (de) 2003-02-18 2011-04-15 Kyorin Seiyaku Kk Aminophosphonsäurederivate, deren additionssalze und s1p-rezeptormodulatoren
EP1606282B1 (en) 2003-02-24 2008-11-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Phenyl- and pyridylpipereidinye-derivatives as modulators of glucose metabolism
JP2004269469A (ja) 2003-03-12 2004-09-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体又はその塩
JP2004269468A (ja) 2003-03-12 2004-09-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体又はその塩
HRP20050859A2 (en) 2003-03-28 2006-02-28 Pfizer Products Inc. 1,2,4-suptituted 1,2,3,4-tetrahydro-and 1,2 dihydro-quinoline and 1,2,3,4-tetrahydro-quinoxaline derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and obesity
AU2004236249A1 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes Of Pharmaceutical Discovery, Llc Heterocycle substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1B
ES2383298T3 (es) 2003-04-30 2012-06-20 Novartis Ag Derivados del amino-propanol como moduladores del receptor esfingosina-1-fosfato
AU2004234067B2 (en) 2003-04-30 2008-02-28 Novartis Ag Aminopropanol derivatives as sphingosine-1-phosphate receptor modulators
TWI393560B (zh) 2003-05-02 2013-04-21 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
DK1475094T3 (da) 2003-05-06 2010-11-22 Univ Palackeho Pyrazolo[4,3-d]pyrimidiner, fremgangsmåde til deres fremstilling samt deres anvendelse
US7083933B1 (en) 2003-05-09 2006-08-01 Prosidion Limited Methods for identification of modulators of OSGPR116 activity
SE0301368D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2524867A1 (en) 2003-05-15 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
WO2004104205A2 (en) 2003-05-16 2004-12-02 Merck & Co., Inc. Enzymatic preparation of chiral indole esters
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
PE20050158A1 (es) 2003-05-19 2005-05-12 Irm Llc Compuestos inmunosupresores y composiciones
WO2004113330A1 (en) 2003-05-19 2004-12-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
ES2379169T3 (es) 2003-05-19 2012-04-23 Irm Llc Composiciones y compuestos inmunosupresores
US6987118B2 (en) 2003-05-21 2006-01-17 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline derivatives as PPAR-alpha activators
US20060160834A1 (en) 2003-06-06 2006-07-20 Fong Tung M Combination therapy for the treatment of hypertension
AU2003902882A0 (en) 2003-06-10 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperidyl derivatives
GB0313612D0 (en) 2003-06-12 2003-07-16 Novartis Ag Organic compounds
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
EP2287166A3 (en) 2003-07-14 2011-06-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
WO2005012221A1 (ja) 2003-08-04 2005-02-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ジフェニルエーテル化合物、その製造方法および用途
PL1660458T3 (pl) 2003-08-15 2012-07-31 Novartis Ag 2,4-pirymidynodwuaminy stosowane w leczeniu chorób nowotworowych, chorób zapalnych i zaburzeń układu immunologicznego
US20050043327A1 (en) 2003-08-21 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
US7528120B2 (en) 2003-08-28 2009-05-05 Novartis Ag Aminopropanol derivatives
CA2824106A1 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound capable of binding s1p receptor and pharmaceutical use thereof
US7825109B2 (en) 2003-08-29 2010-11-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound capable of binding S1P receptor and pharmaceutical use thereof
AU2004268024B2 (en) 2003-09-02 2007-07-12 Merck Sharp & Dohme Llc Novel crystalline forms of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor
WO2005023762A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
EP1661889A4 (en) 2003-09-05 2009-08-05 Ono Pharmaceutical Co ANTAGONIST OF THE CHEMOKINE RECEPTOR AND ITS USE FOR MEDICAL PURPOSES
MY148123A (en) 2003-09-05 2013-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007513058A (ja) 2003-09-08 2007-05-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
AR046330A1 (es) 2003-09-09 2005-12-07 Japan Tobacco Inc Inhibidor de dipeptidilpeptidasa iv
JP4722851B2 (ja) 2003-09-23 2011-07-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション キノリンカリウムチャネル阻害剤
EP1667524A4 (en) 2003-09-23 2009-01-14 Merck & Co Inc NEW CRYSTALLINE FORM OF A PHOSPHORIC ACID SALT OF A DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITOR
CA2539438A1 (en) 2003-10-01 2005-04-14 Merck And Co., Inc. 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
WO2005033099A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
US20060089335A1 (en) 2003-10-14 2006-04-27 Guosong Liu Compositions and methods for enhancing cognitive function and synaptic plasticity
GB0324236D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PE20050444A1 (es) 2003-10-31 2005-08-09 Takeda Pharmaceutical Compuestos de piridina como inhibidores de la peptidasa
WO2005041899A2 (en) 2003-11-03 2005-05-12 University Of Virginia Patent Foundation Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists
JPWO2005044780A1 (ja) 2003-11-10 2007-05-17 杏林製薬株式会社 アミノカルボン酸誘導体とその付加塩及びｓ１ｐ受容体調節剤
EP1687004A4 (en) 2003-11-10 2009-04-08 Synta Pharmaceuticals Corp PYRIDINE COMPOUNDS
EP1997533B8 (en) 2003-11-12 2014-10-29 Sino-Med International Alliance, Inc. Heterocyclic boronic acid compounds, dipeptidyl peptidase IV inhibitors
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
WO2005058315A1 (en) 2003-12-12 2005-06-30 Ribapharm, Inc. Novel heterocyclic compounds as ikk2 inhibitors with anti-hbv activity
WO2005058849A1 (en) 2003-12-15 2005-06-30 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. New dipeptidyl peptidase in inhibitors; process for their preparation and compositions containing them
WO2005058848A1 (en) 2003-12-17 2005-06-30 Merck & Co., Inc. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as s1p (edg) receptor agonists
GB0329498D0 (en) 2003-12-19 2004-01-28 Novartis Ag Organic compounds
WO2005058790A1 (ja) 2003-12-19 2005-06-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. リゾホスファチジン酸受容体拮抗作用を有する化合物およびその用途
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2004303604B2 (en) 2003-12-24 2011-03-24 Prosidion Limited Heterocyclic derivatives as GPCR receptor agonists
EP1708571A4 (en) 2004-01-16 2009-07-08 Merck & Co Inc NEW CRYSTALLINE SALTS OF A DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV HEMMER
GB0401332D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
WO2005075426A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
WO2005077938A1 (en) 2004-02-11 2005-08-25 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
EP1733724A4 (en) 2004-02-24 2010-07-07 Sankyo Co Aminoalcohol compound
TW200538433A (en) 2004-02-24 2005-12-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositiions
US7718704B2 (en) 2004-02-24 2010-05-18 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
CN1934094A (zh) 2004-03-05 2007-03-21 万有制药株式会社 二芳基取代杂环5元环衍生物
GB0405289D0 (en) 2004-03-09 2004-04-21 Novartis Ag Organic compounds
GB0405933D0 (en) 2004-03-16 2004-04-21 Glaxo Group Ltd Compounds
HRP20080145T3 (en) 2004-04-02 2008-04-30 Merck & Co. Inc. Asymmetric hydrogenation process useful for the preparation of cycloalkanoindole derivatives
US20070219234A1 (en) 2004-04-12 2007-09-20 Kiyoshi Oizumi Thienopyridine Derivatives
EP1750727A2 (en) 2004-04-23 2007-02-14 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
HRP20090093T3 (en) 2004-06-04 2009-03-31 Arena Pharmaceuticals Inc. Substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
WO2005123677A1 (en) 2004-06-16 2005-12-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-carbonyl substituted 1,1,2-trimethyl-1a,4,5,5a-tetrahydro-1h-4-aza-cyclopropa'a!pentalene derivatives as agonists for the g-protein-coupled receptor s1p1/edg1 and immunosuppressive agents
EP1760071A4 (en) 2004-06-23 2008-03-05 Ono Pharmaceutical Co COMPOUND WITH S1P RECEPTOR BINDING ABILITY AND USE THEREOF
DE602005027074D1 (de) 2004-07-16 2011-05-05 Kyorin Seiyaku Kk Verfahren zur effektiven anwendung eines medikaments und verfahren zur prävention von nebenwirkungen
JP2007284350A (ja) 2004-07-27 2007-11-01 Takeda Chem Ind Ltd 糖尿病治療剤
WO2006010379A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents
TW200611687A (en) 2004-07-29 2006-04-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions used for immunosuppressant
CN1993333B (zh) 2004-08-04 2012-08-01 大正制药株式会社 三唑衍生物
US20060223866A1 (en) 2004-08-13 2006-10-05 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor activity
KR20070058455A (ko) 2004-08-13 2007-06-08 프래시스 파마슈티컬즈 인코포레이티드 스핑고신-1-포스페이트(ｓ1ｐ) 수용체 활성을 조절하기위한 방법 및 조성물
CN101090724A (zh) 2004-09-20 2007-12-19 泽农医药公司 用于抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的吡啶衍生物
AU2005286727A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Wyeth Carbazole and cyclopentaindole derivatives to treat infection with Hepatitis C virus
AU2005292134B2 (en) 2004-10-01 2010-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2583259C (en) 2004-10-08 2011-08-02 Astellas Pharma Inc. Aromatic ring fused pyrimidine derivative
WO2006042278A1 (en) 2004-10-12 2006-04-20 Forbes Medi-Tech (Research) Inc. Compounds and methods of treating insulin resistance and cardiomyopathy
TW200621257A (en) 2004-10-20 2006-07-01 Astellas Pharma Inc Pyrimidine derivative fused with nonaromatic ring
ES2308127T3 (es) 2004-10-22 2008-12-01 Bioprojet Nuevos derivados de acidos dicarboxilicos.
US7659294B2 (en) 2004-10-22 2010-02-09 Merck & Co., Inc. 2-(aryl)azacyclylmethyl carboxylates, sulfonates, phosphonates, phosphinates and heterocycles as S1P receptor agonists
AR051596A1 (es) 2004-10-26 2007-01-24 Irm Llc Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios
EP1812080B1 (en) 2004-11-03 2014-07-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Gpr41 and modulators thereof for the treatment of insulin-related disorders
GB0425035D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Novartis Ag Organic compounds
CA2588766A1 (en) 2004-11-18 2006-05-26 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Heterocycle substituted carboxylic acids
WO2006057448A1 (ja) 2004-11-26 2006-06-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited アリールアルカン酸誘導体
CA2590748A1 (en) 2004-12-06 2006-06-15 University Of Virginia Patent Foundation Aryl amide sphingosine 1-phosphate analogs
JP4318087B2 (ja) 2004-12-13 2009-08-19 小野薬品工業株式会社 アミノカルボン酸誘導体およびその医薬用途
US20070259928A1 (en) 2004-12-13 2007-11-08 Taishi Yoshida Medicinal Composition for Treating Diabetes
JP5065908B2 (ja) 2004-12-24 2012-11-07 プロシディオン・リミテッド Ｇタンパク質結合受容体作動薬
JP4980928B2 (ja) 2004-12-24 2012-07-18 プロシディオン・リミテッド Ｇタンパク質共役受容体（ｇｐｒ１１６）作動薬および肥満および糖尿病治療のためのその使用
GB0428514D0 (en) 2004-12-31 2005-02-09 Prosidion Ltd Compounds
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
DOP2006000009A (es) 2005-01-13 2006-08-15 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres de pirazolo [3,4-d] pirimidina
EP1838703A2 (en) 2005-01-19 2007-10-03 Neurogen Corporation Heteroaryl substituted piperazinyl-pyridine analogues
WO2006079406A1 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Merck Patent Gmbh Mesogenic compounds, liquid crystal medium and liquid crystal display
WO2006088944A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 University Of Virginia Patent Foundation Sphingosine 1- phos phate agonists comprising cycloalkanes and 5 -membered heterocycles substituted by amino and phenyl groups
JP5063581B2 (ja) 2005-03-23 2012-10-31 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規チオフェン誘導体
MX2007011670A (es) 2005-03-23 2007-11-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzo(c) tiofeno hidrogenados como inmunomoduladores.
PL1863474T3 (pl) 2005-03-23 2009-04-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Nowe pochodne tiofenu jako agoniści receptora 1 1-fosforanu sfingozyny
US20080306124A1 (en) 2005-06-08 2008-12-11 Rainer Albert Polycyclic Oxadiazoles or I Soxazoles and Their Use as Sip Receptor Ligands
US20090105136A1 (en) 2005-06-09 2009-04-23 Jun Suzuki NPY Y2 Agonist for Use as Therapeutic Agent for Disease Accompanied by Diarrhea
MX2007016505A (es) 2005-06-24 2008-03-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Nuevos derivados de tiofeno.
TWI418350B (zh) 2005-06-24 2013-12-11 Sankyo Co 含有ｐｐａｒ調節劑之醫藥組成物的用途
CA2613236A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited G-protein coupled receptor agonists
US8426404B2 (en) 2005-07-01 2013-04-23 Novartis Ag Pyrimidine-substituted benzimidazole derivatives as protein kinase inhibitors
US20070060573A1 (en) 2005-08-10 2007-03-15 Lars Wortmann Acyltryptophanols
WO2007024922A1 (en) 2005-08-23 2007-03-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
EP1931654B1 (en) 2005-09-16 2009-04-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200745055A (en) 2005-09-23 2007-12-16 Organon Nv 4-Phenyl-6-substituted-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives
WO2007037196A1 (ja) 2005-09-29 2007-04-05 Yamamoto Chemicals, Inc. インドリン系化合物及びその製造方法
AR057894A1 (es) 2005-11-23 2007-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofeno
JP2009520688A (ja) 2005-11-23 2009-05-28 エピックス デラウェア， インコーポレイテッド Ｓ１ｐ受容体調節化合物およびそれらの使用
KR101360621B1 (ko) 2005-12-29 2014-02-07 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 다환식 아미노산 유도체 및 그의 사용 방법
TWI404706B (zh) 2006-01-11 2013-08-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 新穎噻吩衍生物
TW200736234A (en) 2006-01-17 2007-10-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ES2600804T3 (es) 2006-01-19 2017-02-10 Orchid Pharma Limited Nuevos heterociclos
CA2635124C (en) 2006-01-24 2014-04-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel pyridine derivatives
GB0601744D0 (en) 2006-01-27 2006-03-08 Novartis Ag Organic compounds
TWI389683B (zh) 2006-02-06 2013-03-21 Kyorin Seiyaku Kk A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient
TW200806611A (en) 2006-02-09 2008-02-01 Daiichi Seiyaku Co Novel amidopropionic acid derivatives and medicine containing the same
JP2009526073A (ja) 2006-02-09 2009-07-16 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション 二環式スフィンゴシン−１−リン酸受容体アナログ
US20070191371A1 (en) 2006-02-14 2007-08-16 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of ppar
CN101460458A (zh) 2006-02-15 2009-06-17 阿勒根公司 具有1－磷酸－鞘氨醇(s1p)受体拮抗剂生物活性的带芳基或者杂芳基基团的吲哚－3－羧酸的酰胺、酯、硫代酰胺和硫羟酸酯化合物
KR20080102181A (ko) 2006-02-15 2008-11-24 알러간, 인코포레이티드 스핑고신-1-포스페이트 (에스1피) 수용체 길항제 생물학적 활성을 갖는 아릴 또는 헤테로아릴기를 포함하는 인돌-3-카르보실산 아미드, 에스테르, 티오아미드 및 티올 에스테르 화합물
CA2641661A1 (en) 2006-02-21 2007-08-30 University Of Virginia Patent Foundation Phenyl-cycloalkyl and phenyl-heterocyclic derivatives as s1p receptor agonists
US7649098B2 (en) 2006-02-24 2010-01-19 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Imidazole-based compounds, compositions comprising them and methods of their use
EP2001844A2 (en) 2006-03-14 2008-12-17 Amgen, Inc Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
TW200806633A (en) 2006-03-21 2008-02-01 Epix Pharm Inc S1P receptor modulating compounds and use thereof
WO2007109334A2 (en) 2006-03-21 2007-09-27 Epix Delaware, Inc. Sip receptor modulating compounds and use thereof
JP2007262009A (ja) 2006-03-29 2007-10-11 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ヘテロアリール低級カルボン酸誘導体
EP2003132B1 (en) 2006-04-03 2014-03-05 Astellas Pharma Inc. Oxadiazole derivatives as S1P1 agonists
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
EA201101475A1 (ru) 2006-04-11 2012-07-30 Арена Фармасьютикалз, Инк. Способы применения рецептора gpr119 для идентификации соединений, которые можно использовать для увеличения костной массы субъекта
GB0607389D0 (en) 2006-04-12 2006-05-24 Novartis Ag Organic compounds
WO2007129473A1 (ja) 2006-05-09 2007-11-15 Daiichi Sankyo Company, Limited 二環性アリール誘導体
US20090324581A1 (en) 2006-05-09 2009-12-31 Daiichi Sankyo Company Limited Heteroarylamide lower carboxylic acid derivative
AU2007251282A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Pfizer Products Inc. Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
TW200811140A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811147A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
CN101511429A (zh) 2006-07-13 2009-08-19 史密丝克莱恩比彻姆公司 二氢吲哚衍生物和gpr119激动剂
WO2008016674A1 (en) 2006-08-01 2008-02-07 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Agonists of the sphingosine- 1- phosphate receptor (slp)
TW200823182A (en) 2006-08-01 2008-06-01 Praecis Pharm Inc Chemical compounds
EP2099768A2 (en) 2006-08-04 2009-09-16 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Agonists of the sphingosine-1-phosphate receptor
WO2008018427A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Aminophosphoric acid ester derivative and s1p receptor modulator containing the same as active ingredient
EP2054377A1 (en) 2006-08-24 2009-05-06 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Chemical compounds
JP2009269819A (ja) 2006-08-25 2009-11-19 Asahi Kasei Pharma Kk アミン化合物
JP2010501630A (ja) 2006-08-30 2010-01-21 ビオヴィトルム・アクチボラゲット（プブリクト） Ｇｐｒ１１９関連障害を治療するためのピリミジン化合物
WO2008029371A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-4-yl derivatives as immunomodulating agents
AR061841A1 (es) 2006-09-07 2008-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofen-oxadiazoles, agonistas del receptor s1p1/edg1, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes inmunomoduladores.
BRPI0716815A2 (pt) 2006-09-07 2013-11-05 Allergan Inc Co posto heteroatomáticos tendo atividade biológia agonista e/ou antagonista de receptor de esfinfosina-1-fosfato (s1p)
KR20090060333A (ko) 2006-09-08 2009-06-11 노파르티스 아게 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용한 ｎ-바이아릴 (헤테로)아릴술폰아미드 유도체
JP5250556B2 (ja) 2006-09-21 2013-07-31 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド フェニル誘導体及びそれらの免疫調節薬としての使用
JP5330260B2 (ja) 2006-12-06 2013-10-30 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 二環式化合物ならびに抗糖尿病薬としての使用
CA2672059A1 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Merck & Co., Inc. Acyl bipiperidinyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
KR20090095648A (ko) 2006-12-15 2009-09-09 아보트 러보러터리즈 신규한 옥사디아졸 화합물
JO2701B1 (en) 2006-12-21 2013-03-03 جلاكسو جروب ليميتد Vehicles
GB0625648D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Glaxo Group Ltd Compounds
AR064650A1 (es) 2006-12-21 2009-04-15 Abbott Lab Compuestos agonistas y antagonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato
KR20090101307A (ko) 2007-01-11 2009-09-24 알러간, 인코포레이티드 스핑고신-1-포스페이트(ｓ1ｐ) 수용체 길항제 생물학적 활성을 갖는 6-치환된 인돌-3-카르복실산 아미드 화합물
WO2008091967A1 (en) 2007-01-26 2008-07-31 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2008097819A2 (en) 2007-02-05 2008-08-14 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
SI2125797T1 (sl) 2007-03-16 2014-03-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivati amino-piridina kot agonisti receptorja s1p1/edg1
WO2008128832A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Nicox S.A. Nitroderivatives of non-peptidic renin inhibitors for the treatment of cardiovascular, renal and chronic liver disease, inflammations and metabolic syndrome
AR066095A1 (es) 2007-04-19 2009-07-22 Glaxo Group Ltd Compuesto de oxadiazol su uso para preparar un medicamento composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para prepararla
ES2388967T3 (es) 2007-05-04 2012-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Agonistas [6,6]- y [6,7]-bicíclicos del receptor GPR119 acoplado a la proteína G
EP2014653A1 (en) 2007-06-15 2009-01-14 Bioprojet Novel dicarboxylic acid derivatives as S1P1 receptor agonists
WO2009011850A2 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Novel therapeutic compounds
WO2009019506A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Astrazeneca Ab Heterocyclyc sulfonamides having edg-1 antagonistic activity
EP2183224B1 (en) 2007-08-08 2013-11-06 Merck Serono S.A. 6-amino-pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds which bind to the sphingosine 1-phosphate (s1p) receptor for the treatment of multiple sclerosis
JP5465177B2 (ja) 2007-09-20 2014-04-09 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｇｐｒ１１９活性のモジュレーターとしての化合物および組成物
TW200930368A (en) 2007-11-15 2009-07-16 Astrazeneca Ab Bis-(sulfonylamino) derivatives in therapy
JP2011506600A (ja) 2007-12-18 2011-03-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 自己免疫性障害および炎症性障害の治療において有用なテトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イルカルボン酸誘導体
CN101981030A (zh) 2008-01-25 2011-02-23 艾尼纳制药公司 用于S1P1激动剂的二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-基羧酸衍生物
AR070398A1 (es) 2008-02-22 2010-03-31 Gruenenthal Chemie Derivados sustituidos de indol
WO2009115954A1 (en) * 2008-03-17 2009-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dosing regimen for a selective s1p1 receptor agonist
KR20100137561A (ko) 2008-04-07 2010-12-30 아이알엠 엘엘씨 Ｇｐｒ119 활성의 조절제로서의 화합물 및 조성물
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
WO2009125434A2 (en) 2008-04-07 2009-10-15 Cadila Healthcare Limited Oxime derivatives
ES2813368T3 (es) 2008-05-14 2021-03-23 Scripps Research Inst Nuevos moduladores de receptores de fosfato de esfingosina
WO2009151626A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted (1, 2, 4-0xadiaz0l-3-yl) indolin-1-yl carboxylic acid derivatives useful as s1p1 agonists
WO2009151621A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted (1, 2, 4-0xadiaz0l-3-yl) indolin-1-yl carboxylic acid derivatives useful as s1p1 agonists
KR20190132565A (ko) * 2008-07-23 2019-11-27 아레나 파마슈티칼스, 인크. 자가면역성 및 염증성의 장애의 치료에 유용한 치환된 1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 유도체
AU2009288738B9 (en) 2008-08-27 2015-04-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic acid derivatives as S1P1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
SG171404A1 (en) 2008-12-22 2011-07-28 Novartis Ag Dosage regimen for a s1p receptor agonist
PL2379069T3 (pl) * 2008-12-22 2015-08-31 Novartis Ag Schemat dawkowania agonisty receptora S1P
WO2010075273A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
WO2010075271A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
WO2010074271A1 (ja) 2008-12-26 2010-07-01 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
TW201031668A (en) 2009-01-22 2010-09-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Novel pyrrolo[2,3-d] pyrimidine compound
WO2010093704A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Abbott Laboratories Agonists and antagonists of the s1p5 receptor, and methods of uses thereof
WO2011005290A1 (en) 2009-06-23 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted oxadiazole derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
WO2011005295A1 (en) 2009-06-24 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
AR077638A1 (es) 2009-07-15 2011-09-14 Lilly Co Eli Compuesto de (metanosulfonil -piperidin )-( alcoxi-aril) -tetrahidro- piridina , composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes u obesidad
WO2011030139A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Astrazeneca Ab 4- (pyrimidin-2-yl) -piperazine and 4- (pyrimidin-2-yl) -piperidine derivatives as gpr119 modulators
US9216972B2 (en) 2009-10-29 2015-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heterocyclic compounds
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
ES2937386T3 (es) 2010-01-27 2023-03-28 Arena Pharm Inc Procesos para la preparación de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y sales del mismo
SG183416A1 (en) 2010-03-03 2012-09-27 Arena Pharm Inc Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof
CA2795513A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US8747844B2 (en) 2010-07-30 2014-06-10 Saint Louis University Methods of treating pain
EP3323818A1 (en) 2010-09-22 2018-05-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
HRP20161361T1 (hr) 2011-02-07 2016-12-30 Biogen Ma Inc. Sip modulirajuće tvari
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US8895753B2 (en) 2011-12-23 2014-11-25 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. S1P receptor modulating agent
AU2013385181A1 (en) 2013-04-04 2015-08-27 Novartis Ag Identifying patient response to S1P receptor modulator administration
ES2995737T3 (en) 2015-01-06 2025-02-11 Arena Pharm Inc Compound for use in treating conditions related to the s1p1 receptor
US10301262B2 (en) 2015-06-22 2019-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compund1) for use in SIPI receptor-associated disorders
WO2018151873A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
AU2018222747A1 (en) 2017-02-16 2019-09-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
KR102859841B1 (ko) 2018-06-06 2025-09-12 아레나 파마슈티칼스, 인크. S1p1 수용체와 관련된 병태의 치료 방법
EP3860590B1 (en) 2018-10-03 2023-06-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Etrasimod for use in methods for the treatment of scleroderma
WO2020112880A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
EP3908276B1 (en) 2019-01-08 2025-06-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor

Also Published As

Publication number Publication date
CA3002540C (en) 2023-11-07
MX386419B (es) 2025-03-18
NZ771435A (en) 2024-08-30
KR20230151072A (ko) 2023-10-31
PT3242666T (pt) 2024-12-09
IL253197B (en) 2021-04-29
MX394839B (es) 2025-03-24
EP3242666B9 (en) 2024-12-25
HUE069888T2 (hu) 2025-04-28
FI3242666T3 (fi) 2024-12-16
AU2021200129B2 (en) 2022-12-08
JP2020094066A (ja) 2020-06-18
US12377071B2 (en) 2025-08-05
AU2016205361C1 (en) 2021-04-08
AU2016205361A1 (en) 2017-08-17
US11896578B2 (en) 2024-02-13
AU2022283660B2 (en) 2024-10-24
DK3242666T5 (da) 2025-01-20
CN116850181A (zh) 2023-10-10
US20210338636A1 (en) 2021-11-04
JP2018504398A (ja) 2018-02-15
NZ734220A (en) 2022-01-28
IL253197A0 (en) 2017-08-31
JP2023158050A (ja) 2023-10-26
EP3242666B1 (en) 2024-10-16
SI3242666T1 (sl) 2025-03-31
AU2016205361B2 (en) 2020-10-15
JP6895378B2 (ja) 2021-06-30
AU2021200129A1 (en) 2021-03-18
JP2021175752A (ja) 2021-11-04
ES2995737T9 (en) 2025-05-28
US20180263958A1 (en) 2018-09-20
DK3242666T3 (da) 2024-11-04
CN107405332A (zh) 2017-11-28
EP4445956A2 (en) 2024-10-16
CA3002540A1 (en) 2016-07-14
ES2995737T3 (en) 2025-02-11
EP3242666A1 (en) 2017-11-15
IL281708A (en) 2021-05-31
US20240180870A1 (en) 2024-06-06
US20250319062A1 (en) 2025-10-16
WO2016112075A1 (en) 2016-07-14
US11007175B2 (en) 2021-05-18
MX2017008925A (es) 2017-10-11
MX2021011472A (es) 2022-08-17
KR102595163B1 (ko) 2023-10-30
EP4445956A3 (en) 2024-12-04
JP7219732B2 (ja) 2023-02-08
AU2022283660A1 (en) 2023-02-02
KR20170109578A (ko) 2017-09-29
PL3242666T3 (pl) 2025-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA126268C2 (uk) СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ СТАНІВ, ПОВ&#39;ЯЗАНИХ З РЕЦЕПТОРОМ S1P&lt;sub&gt;1 &lt;/sub&gt;
JP6754071B2 (ja) メトホルミン及びジヒドロケルセチンを含む組み合わせ医薬、及びがんの治療のための使用
UA120353C2 (uk) Модулятори натрієвого каналу для лікування болю і діабету
JP2019011343A (ja) 選択的ｓ１ｐ１レセプターアゴニストを含む薬学的合剤
JP2016510343A (ja) ラキニモドを用いる多発性硬化症の治療
AU2018264030A1 (en) Treatment regimens
CN117177746A (zh) 用于治疗认知病症的化合物
JP2015134732A (ja) 血管透過性亢進抑制剤
EA044252B1 (ru) Способы лечения состояний, связанных с рецептором s1p1
HK1240134A1 (en) Compound for use in treating conditions related to the s1p1 receptor
HK1240134B (en) Compound for use in treating conditions related to the s1p1 receptor
US20140163067A1 (en) Methods of Treatment of Limited Cognitive Impairment