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PT95692A - Processo para a preparacao de derivados de acidos indole-,indeno-,piranoindole- e tetra-hidrocarbazole-alcanoicos, ou quais sao uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de acidos indole-,indeno-,piranoindole- e tetra-hidrocarbazole-alcanoicos, ou quais sao uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase Download PDF

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Publication number
PT95692A
PT95692A PT95692A PT9569290A PT95692A PT 95692 A PT95692 A PT 95692A PT 95692 A PT95692 A PT 95692A PT 9569290 A PT9569290 A PT 9569290A PT 95692 A PT95692 A PT 95692A
Authority
PT
Portugal
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methyl
compound
acetic acid
title compound
formula
Prior art date
Application number
PT95692A
Other languages
English (en)
Inventor
Amadeo Arturo Failli
Anthony Frank Kreft Iii
John Henry Musser
Christopher A Demerson
Uresh S Shah
James A Nelson
Original Assignee
American Home Prod
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Publication date
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Description

ί
'i 1 ϊ Ο presente inventa refere-se β. novas derivados substituídos de ácido alcanóico de indene-, indols-, piranoindols- s tetraidracarbasole, os quais possuem actividade inibidora da I i po;; i g en a se, inibidora da fosfolifase A,., e antagonista da leucotrienOs e sao úteis como agentes anti-inflamatórios, anti--alérgicos e citoprotectores» έ já actualmsnts aceite que o ácido araquidónico (AA> é metaboiiçado nos mamíferos por duas vias distintas» 0 metabolismo do ácido araquidónico pelos encimas da ciclooxigenase resulta na produção de prosiaç1andinas e de tromboxanos= A actividade fisiológica das prostaglandinas já foi amplamente esclarecida nos últimos anos» Sabe-se agora que as prostaglandinas têm origem nos endoperóííidos PGEb, e PBH^ através da ciciDoxigenase por via •si. ^ CL. do metabolismo do ácido araquidónico. Estes endoperóxidos são também percursores dos tromboxanos ÍTx)A„ e B._t= 0 TxA0 é um vasa constritor que estimula a agregação das plateletes» Na situação normal, as propriedades vasoconstritora e de agregação das plateletes dos trombosanos sSa compensadas por um outro produto, produzido a partir dos endoperóxidos por via da ciclooxigenase, a prostaglandina <PGI._J, que é um vasodilatador com actividade inibidora da agregação das platelet.es» Ho caso da síntese da prostaglandina ser enfraquecida e/ou da activação das plateletes ser implementada,· a trombose e a vasoconstrição sao favorecidas» 0 papel dos prostanóides na haemostase e na trombose é analisada por R»J» Brygleirtskx, CRC Crit» Rev. Biochem.. 7, 291 (198© e J»B» Smith, Am. J, Pathol.743 ( í98©) » Os metabólitos da ciclDDxiqe-nase são conhecidos por participarem directamente na rsacçlto inflamatória [ver Higgs et al., Anais da Investigação Clínica, 16. 287-299 (1984)3» Isto é devido âs suas actividades vaso—depressoras, ou seja participação na dor e febre, aumento da permeabiiidade vascular por meio do mediador de pepfcido e propriedades de formação de edema» Final mente-:, vários aspectos da imunidade mediada -pelas células são influenciados pelos produtos da cicIooKlgenase„ A outra via do metabolismo do AA envolve os enzimas da 1ipooxigenass e resulta na produção de uma série de produtos dkídantes denominados por leucotrienos,, Estes últimos sao designados pelo sistema de nomenclatura LT e os produtos mais significativos da via metabólica da lipooMigenase são os louco-trienos s G.^ e A substância denominada por substância de reacção lenta da anafilaxe (SRB-A) mostrou consistir numa mistura de leucotrienos, com ο 1_Τ0Λ e o LTD. sob a forma de produtos principais, compreendendo aintía várias quantidades de outras metabólitos de leucotrienos <ver Bach et al., J .Immun-» 515. ÍÍ5-ÍÍS Í198€0s Biochem,...Biophvs=......Res.„Cammun.c5 935 1121-1126 <1980)3. A importância destes leucotrienos consiste no facto de que se acumularam muitas provas que mostram que os leucotrienos participam em reacçSas inflamatórias, apresentam aetividade quimiotética, estimulam a libertação tío encima lisosomal e actuaai como factores importantes na reacção hipersensitiva imediata,. Foi demonstrado que o LTC^ e o LTD^ são broncoconstritores dos brônquios humanos Cver Dahlen et al. s Nature,, 288,, 484-486 (1980) e Piper* Int. A rch. Appl,, Immunol», 76. supl. í * 43 <1985)3, os quais estimulam a libertação dg mucus das vias aéreas in vitro CMarom st ai„f Am., Rev. Resp. Dis„ . 12ó„ 449 (1982)3, são vasodi-latadores potentes na pele Ever Bisgaard et al«? Prostaq1andinas. 25. 79? <1982)3 e produzem uma resposta acentuada e rápida ECsmp et al.s Br.J» Pharmacol» ,, 80. 497 <1983)3. 0 leucotrieno não peptídicoy o LTB^y é um factor quimiotáctico potente pera os leucócitos Ever A. W„ Ford-Hutchinsort, 3 . Roy« Soc,, Hed .,, 74.,, 831-833 (1981), que estimula a acumulação celular e afecfca o músculo liso vascular Cver Bray, Br „ Sied= Bu. 11 c. 39249 (1983)3. A act.ivi.dade dos leucotrienos como mediadores da inf Iam ação e da hipersensifailidade é analisada pormenor em Bailey e Casey,
An π·-· Reports Hsd, Chenj», 87 (1986) = A fosfolipase <PL.ft._J é o enzima limitador da veloci-dade critica na cascata do ácido araquidónico CAA), dado que é responsável pela hidrólise do AA esterificada da posição C~2 dos fosfolípitíos de membrana» Esta reacçSo produz dois produtos (!) sem o AA que fica disponível para o metabolismo subsequente par meio dos enzimas de cicloo;<iqenase ou de 1iροκiqensse e (2) o lisofosfolipido., A produção do factor da activação das plate-letes CFAP) é iniciado quando o al-quil—araquibanoil-çjlicerofos-fafatidilcolina é activado peio PLA^i o FAP é pró-inflamaiório Cver Wedmore et al., Br = J .· Pharmacol .·, » 74» 91ó~917 (1981)3» A este respeito» note-se que se considera que os esteróides an11 -inflamatórios inibem a síntese eicosanóide por indução da síntese de uma proteína inibidora do PLA_, denominada por macro— cortina ou lipomodulína ívsr Flower et al = = Naturs» London, 278» 45é (1979) e Hirata et al. ? Proc » Natn » AcadSci = U»S»ft. „ 77» 2533 (1980)3=
Dado que è a etapa inicial que conduz à conversão subsequente do AA nos vários sicosanóides por via da ciclooxige-nase e 1 ipoíigsnase, a libertação do AA mediada pelo PLA_, dos fosfolípidos de membrana è um facto crítico no tratamento das variadas manifestações fisiológicas que se baseiam na actividade dos eicosanóides e/ou do FAP= Deste modo.» embora se tenha mostrado que o PLA.-» é necessário para a agregação das plateletes EPickett et al», Biochem» -3.» 1 ò&« 4Ô5 (197ó)3, para a contracçlo s sMcitação cardíacas í Ge is ler et al = ? Pharm» Res. Commun» » 9,, 117 (1977)3, bem coso para a síntese da. prostaqlandina IVogt, AdvPrgstaq 1 » Thromb= Res», 3, 89 (1978)3= a inibição do FIA-, é indicada no tratamento terapêutico cie doenças fisiológicas quer induzidas pela 1-AP, quer mediadas por um produto de via da ciclooxig-enase e/ou lipooxigenase. é evidente que os .produtos das vias da ciclooxigena-se/1 ipox igenase desempenham papéis importantes nas pato-géneses de danos da mucosa gástrica provocados por agentes extracelulares (conteúdos gástricos e intestinais, microorganismos, etc) ou intracelulares <isquemia, viroses, etc), bem como na citoprotec-çSq contra estes danos. Assim, por um lado, as prostaqlandinas exercem um efeito citopro-tector sobre a mucosa -gástrica Cver Rofoert, Bastraenteroloqv, 77, 761-767 (1979)3 e esta acç3o das prostaglandinas, especialmente das séries E, é considerada importante para o tratamento da ulceração gastro-intestinal Cver Isselbacher, Sruqs, 33, (supl „ ) , 38-46 <1987)3. Por outro lado, as §xpsri§ncias sk vivo mostraram que o tecido da mucosa gástrica de ratazanas pré—tratadas com etanol é capaz de produzir LTC^ e que esta produção de LTC^ sstà quantitativámsnte relacionada com a gravidade dos danos provocados pela etanol Cver Lange et al», Naunvn-rSchmiedeberqLs . ftrch. Pharmacol,, Suppl., 33Θ, R27? (1985)3. Foi também demonstrado que o LTC^ pode induzir a vasoconstrição quer no vaso venoso, quer no vaso arterial da submucosa da ratazana Cver Whittle, IUPHAR Ninth Int. Cong. of Pharm., 55Θ-2,
Londres,, Inglanterra (1984)3. Isto é importante, dado que a formação na mucosa gástrica de uma lesão induzida pelo etanol pode ser raultifactoriai com, por exemplo, a as-tase do fluxo sanguíneo gástrico que contribui sigrtif icativamente para o desenvolvimento dos aspectos necróticos hemorrágicos do tecido lesado Cver Buth et al., Sastrosnteroloov„ 8?, 1Θ83-9Θ (198493.
Além disso, num gato anestesiado, o LTD^ exogenoso provoca quer o aumento da secreção da pepsina, quer a diminuição do potencial transqástrico CPendleton et al., Eur. J. Pharmacol., 125, 297-99 (Í986>3„ Uma descoberta recente especialmenteimport,ante relativamente a este assunto é a de que os inihidores- da 5-1ipoxigenase 8 - t i- V y
* / s ·.'0 ^ - -' e alguns agonistas de leucotrieno protegem a mucosa, gástrica contra aquelas 1esSss induzidas pela administração oral ou parentérica da maioria dos medicamentos anti-inflamatórios não-sstEroidais Evsr Rainsford, fiqents and Actions, 21« '316-319 (1987)1. Q factor de activação das piai.elst.es (FAP) está também implicado como um mediador dos danos gastrointestinais e foi demonstrado recentemente que os inibidores da 5-1Ιράκigenase inibem os danos na mucosa gástrica induzidos pelo FAP (SastrosntgrolQqy, 96, A55, A434, 1989)= Deste modo, uma quantidade significativa de provas demonstram o envolvimento de produtos de lipoxinase no desenvolvimento de características patológicas associadas a lesões mucosas gástricas, tais como aquelas induzidas por exposição ao etanol e induzidas pela administração de medicamentos anti-inflamatórios nao estsroidais. Deste modo, os compostos que inibem os efeitos biológicos dos leucotrienos e do FAP e/ou que controlam a biosintese destas substâncias, por exemplo por inibição da 5-Iipoxigenase, são considerados importantes como agentes citoprotsctorss.
Desta maneira3 a. actividade biológica dos leucotrienos e BRS, e da lipoxigenase como enzima que conduz ao metabolismo do A-A nos leucotrienos, indica que uma aproximação racional para a terapia com medicamentos para prevenir, eliminar ou melhorar os sintomas das alergias, anafilaxias, asma e inflamação, e para citoprotecção gástrica;:. deve- focar não só o bloqusamento da libertação dos mediadores destas doenças, como também antagonizar os- seus efeitos» Assim, os compostas que inibem os efeitos biológicos dos leucotrienos & da SRS e/ou que controlam a hiosin-tese destas substâncias, por exemplo por inibição da libertação mediada pelo PLA.-, do ácido araquidónico dos fosfalípidos de membrana ou por inibição da lipoxigenase, são considerados importantes para o tratamento de doenças tais coma a asma brSnquica alérgica, a rinibe alérgica, bem como de outras
tuidos da i n ibem o ds. lipoxigenase.
Descobriu •se aqora que determin ado ΠΛ r| 0 ácidoben zoi 1 ben.2eno- 5 t e 2~0>;· ’L.A-i sal ipoxigenase e antagoni z ara os p flirtrir SStfiS C Q:T: p
Ues C;™ ífi agentes anti-inflâmatórios, anti-aiérgicos s c i tο ρ ro f e rί-rr=-presente inventa proporciona novos compostos com ores * 0 ϊ ; f i 1.1 t T.0 ) α ármulas H í UH, em que A é alquilo ϋΛ~0οϊ fenoxietilos fenoKifsnilo oa um grupe í com a fórmula
RV ΧΎ ou R2' vss—o sm que á -M— ou ---0- K;·-' R"" R-‘ I ΐ i 1 N-, -N-=C-, “N“» -s- ou · ~U~ 3 ™ a ς alquilo in ΤΕ'ΓΧΟΓ j[ T0Π i 1 c J OU :xdO por triflu orometilo? ;ia ou a1qu11o inferior* ou R~ e F;^ tomados em. conjunto formam um anel de bsRzeno * ç
(CH2)nA R9
ΘΓΛ OUS n n o
DU
N\OH)CN!~U? ~N(UH)CR
MHCNHOH, -CNCOH)RJ ,11. jMH y Π _ ψί
15 UI' f ini 1D i Π f β r i Ο r ou L l"í e AC Cl j % ι·η -{ _ θ rj/f Inf r o i 1 ST for ha 1 α r —5 I ou fsnilo ou fenilo 1 QU.i. 1 t.xο χπτsriorr. alquiΪ-Iquilsulfonilo inferior? a condição de que quando Ra < i·
Os ter mos “alquilo i n f e r i o r " e ·=·· a i r ókí infer 0fSnr -se b. me t ades com l~ò átomos de ca i’ bunu Π -3. CSQS .1· *S bons, , 0 termo “ha1o” refere- ss a flúor, c loro ny bromo« de U agrupamento h <_umμr« s« i e 5 in cer_sLLiLâ.? -ac.o lussiu- A defini çlo anterior abr -ange a ;SS f uril o. ρ i rroixI d j tianilo 3 piridi 1 o s pirasinilo ? pi Γ iíTíi rade? de 5- ou 6- membros5 heterociclos mono- ou henzofundidos contendo enxofre ou OKÍgénio5 facultativamenta substituídas par alquilo inferior ou por fenilo. QKazoliIo? tiazoli1o, imidazoli dinilor, benzofuranilo.? benzotienilo, ben zoti.azol.il ofJ indoli Io 9 ben z ο κ a z o 111 o ,= qumoiiniio, quinazol ini Io· ben z i m i d a z o1i1o , quii juKal imlu 5 u u i ri a z o .1 x ni 1 u r. tíLu.» Espacial mente preferidos s-ac o quinolinilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo e 2—íeniItiazoIe= us compostas ao invento paaem formar sais farmaceuti-
1 ·5.’Τ'0ί! C0 -5.C81 L-~iV0Í~> part-ir OO áCídO—- Oi'~QPiXC!OS tf' inorClcCOICOS - i: S'·
f armaco.l ogicamen te aceitáveis tais como ácida clorídrico,, bromí-drico, sulfónico, sulíúrico, fosfórico, nítrico» maléico, fumá-rica, benzéico, ascórhico, .pamóico, succinico, metanossulfónico, acético, propiónieo, tartárico, cítrico, láctico, málico, mandé— lico, cinámico, palmítico, itacónico e benzenossulfónico. Gs compostos que são ácidos carhoxílicos sao capazes de formar carhoxilatos de matais alcalinos ou carhoxilatos alcalino terrosos e carbosilatos de catiSsE farmacologicamente aceitáveis derivados de amónia ou de uma amina básica» Exemplos destes últimos são, sem lhes estar limitado, catiSes tais como de amónio, mono-, di- e trimetilamónio, mono™, di- e trietilamónio, mono-, di- e tripropilamónio íiso e normal}, etildimst.ilamónio, benziIdimetilamónio, ciclohsxilamónio, benzi1amónio, dibenzi1-amónio, piperidinio, morfolinio, pirrolidínio, piperazínio, 1-metilpiperidínio, 4-etilmorfolinio, 1-isopropilpirrolidínio, 1,4-dimetilpiperazinio, 1-n-butil-piperidínio, 2-mstilpiperidi-nio, l-etil-2-metilpiperidínÍD, mono-, di- s trietanolamónio, dietanolamónio de etilo, n-butilmonoetanolamónio, trisChidroxí-nvetil >meti 1 amónio, fenilmonoetanolamónio, etc»
Os compostos do invento podem ser preparados a partir dos seguintes esquemas de reacçlo. Para se prepararem os compostos com a fórmula
CHR5 o ρ-metoxibenzaIdeido, por exemplo, è feito reagir com .anidrido propió-nica e depois é submetido a redução s fecho de anel para produzir o intermediário ó-metóxi—2-mstil-l—indanona ν\ύ 'och3
(C2H5C0)20
propionato de sódio CHO
Ho
Pd/C CH=C-COoH Ich3
ch3 entSo submetido a desmeti--· submetida a rsanção com um em que A é como definida Q i π t e r med i á r i o indanona é i&çW.o e a hidroxiindanona resultante £ composta de haloalquilo—A apropriado, anteriormente s hal # halo
o CHq
A(CH2)nQ A(CH2)nhal K2C03/18 *-coroa-6 Q última i ntermetíi àrio, ;vrv5'r que π -1 h é subisse t. ido a acçSo com triet i1fosfonoacetato hiclr et d de sódio para oduzir um intsr mediârio que é o éster sti1ic Q d CS é.c i d o
p 1 X "f ί C 3 Q 3. 3. '30 η π χ f- ng 1 nilmetilsno introdu n de usn aprupamsnta p·
o
II
(C2H50)2PCH2C02C2H5/NaH -..................... ............. 1 Ί- toluenc
s
Os compostos nos quais o grupo R~ é alquiltiofanilo inferior podem ser preparados por utilização de um alquilo _ 5 " inferior tiobenzaldeído apropriado. Os compostos em que K é um agrupamento alquilo inferior sulfinilíanilo podem ser preparados a partir dos compostas que contêm alquilo inferior tiofenilo por reacção com a 3@% em clorofórmio/ácido acético. «ji
30% H202 - —--Jp-
CHC13 / CH3COOH sch3
sch3 i a
Ds acordo com um esquema alternativo., o intermediário hitírowiindanona pode ser submetido a reacção com o ácido ciano-acêtico para produzir o ácido hidroKiindeno~3-acéticD correspondente. que á sntSo esterificado antes de ser introduzido no agrupamento R^-metileno* a fim de facilitar a purificação dos intermediários desejados. Uma vez que a introdução do agrupamsn-to Rw-metilsno é acompanhada por hidrólise de éster, o, ácido livre intermediário é re-esterifiçado para facilitar
ncch2cooh NH4OAc/HOAc
ch2cooh
-ch2cooch3 ch3
ácido p-tolu rnosulfoniy-j^Q
CH3OH
HO
1. NaOCH3 / CH3OH CHO
Cl 2. ácido p-toluenosulfóHLjO CH3OH nic0
V*S
K2CO3 /18- coroa-6 A(CH2)no
CH2COOCH3 AÇCH^hal
ch2cooch3
Cl w^ ..v 0
Os compostos com a fórmula halo
podem ser preparados por reacção com um ácido acético halo-inde-rio-3-acético com um benzaldeido-contendo-AíCH^) ^ preparado a partir dos componentes individuais corresaondentes
0-(CHj)nA
Em todos os esquemas de reacçSo atrás mencionados» os ácidos livres do produto final podem ser esterifiçados por métodos convencionais s formas semelhantes» ao passo que os - ésteres do produto final podem ser hidralisadas por processos conhecidos para se obterem os -ácidos livres- correspondentes»
Lis compostas da presente invento com a fórmula
na qual X é -CH„~ podem ser preparados por reacçlo em primeiro lugar de 4-metoKifenil--hidraHina com, por exemplo, 2-carbometoKi-meti 1~2-alquilciclobenanona, e depois po fecho de anel para. se obter um ácido tetrahidro-metóxi-íH-carbazole intermediário
O
0 último .intermediário é desmetilado com ácido brami— drico para produzir o composto hidróxi correspondente, que é entSo feito reagir com um composto de halo-alquilo inferior-A apropriado por uma entre várias vias» Numa destas ssquinciss prerparativasj dois equivalentes do material ds partida, ACCH.^lteal, são feitos reagir com um derivado metálico do ácido hidrDKÍcarbazDle--l--acéticD para formar um éter estéreo intermediário que é hidrolizado para produzir oh produtos finais desejados. 0 derivado metálico do ácido hidraxicarbazole-l-acético pode ser preparado por tratamento do ácido com um alcéxidcr as um metal alcalino, tal como metóxido de sódio.
Na sequfncia anterior, A, n, m e ri‘ são como definidos anterior-mente e hal significa cloro, bromo ou iodo.
De acordo com uma sequfncia alternativa, è possível empregar-se apenas um equivalente do material ds partida A<CB2>nhal com o derivado metálico para se obter directamente o Λ
.V do produto final desejado? sem se ter que passar pela preparação intermediário éster etílico*
Ainda de acordo com uma outra seqtíincia de reacção? os produtos finais desejados podem ser preparados por alquilaçlo dos ésteres de alquilo do ácido l-tidroxicarbasole-l-acéticos
K2C03 / Acetona " A-(CH2)nhal hidrólise
_ _ *7 p sm que A? n? ms H? k'? R"' s hal s§o como definidos anteriormente* A hidrólise é efectuada por utilicaçSo de hidróxido diluído,, tal como por exemplo hidróxido de sódio*
Os compostos do presente inventa com a fórmula
na qual V J.. . Λ %r? ~u— ? podes» o sr preparados A i. r -5 VSS €1¾¾ Ps0CjU.*£?nC 1-5S de reacçlo rsf 01 r.Íd-51'Ξ- 3Π t £r Γ JL crmente, as quais diferem a. pena s p r e ρ a r aç iâO Úi 3S te?sb5£?Γ’€5*=3· CÍu è\\l :ido tatraidra—6—hídroMipiranotS,·4- τ n ~U J ~~ índole—í -ale:· anóico inferi or de partida = bstes últimos podem ser preparados por reacçso as, por eKSíi)piQ5 um o~csnzx í.omicriptara j. com um alcanaalo interior de alquilo interior-íví' ·~c-arboni 1 q) em e ter a to de trifluoreto de boro 'para produzir uíts éster do 'ácido 1---R' — t e i: r a i. d r o—é> —1 f eni Ime tó-κΐ) piranoL3 H 4 ~ b 3 indo Xe—1—a-lcanóice intermediário, o qual é depois- submetida a redução para produzir o éster de ò—hidróni correspondente
O
ch2ch2oh _ II R7-C(CH2)mCOOCH3 BF3 · Et20
0 último intermediário pode ser sntSo feito rssgir, como referido anterior-mente, com um composto A\CH^).haI apropriado para produ--- é. Π zir oã compostos finais desejados»
Um outro esquema, atavés do qual o éster do ácido tatraidra"-6“hidro;-íipiranat3? 4-b jindolS"l--alcar>áico pode ser preparado, compreende a redução do 7-~alquilo inferior triptofol em 7-alquiIo inferior—2,3—dihidrotriptofol, seguida pela rsscção deste último com dlssulfonato nitroso de potássio para produzir um 7-alquilo infsrior-5—hidroKitriptofal, que é então feito reagir com um alquilo inferior~3--mstóxi~alranoato inferior» para
T **. ^ νΆ \ 30 'C8t.f áro-ó--· produzir o intermediário dessjaooo éster tío é.c πiiογοκxρ-i renoLo«D Jxndo 1 e i -5.1 csnoicu x π τor xur
-CH2CH2OH ácido trifluoroacético + NaBH4---:-►
-CH2CH2OH
H (KS03)2N0 OCH3 -ch2ch2oh r7-cchcooch3
N R3
HO
O R3 R7 N(CH2)mCOOCH3 uoiuo oar os derivados do ác ido indeno-1 -acético tos? os ácidos X X V Γ S 5 do produto f inal d© esterificados poi r meio de métodos co nvencicr ílâlS ε fornias semelha ntEBii B 05 ésteres do produto final yOÚBtí) CTÍ.V: j·"· hidrolisados por processos cohhecide \S pare ss t.-S r&Vú os ácid Ub j. x ví e ~· corrssp ondentes»
R9 podem ser preparados por reacçlo do ~indale“3—alcanóica Inferior com A C CrL ) ha 1 s n na presença de metóxido de re-íii d iritsr iário? o derivado do ác do A<CH„) t 2 n l5 O qual é entSo esterifi h a 1 s x. 0 ófzz bfôn silo ou de bensoilo produzi oroduta fina1 dese' na >rms se r c on ve r -c .1. qq n a do ácido livr ácido 5 — h .1 d r ó x i ~ 2 ·· :?i e L iI ~ í H~ um composto apropriado Soui0/iTíOfano 1 para produzx~~ ido indols aicanóico conten~ cado e feito rsagi r com um substituído adequado« para forma de éster, o qual pode e por métodos convencionais»
H0V^N
(CH^COOH N^CHa
H A(CH2)nhal
NaOCH3 / CH3OH / dimetilformami-da
A(CH2)nO
(CH2)mCOOH
CH2N2 / Et20 tetrahidrofurano
A(CH2)no (CH2)mCOOCH3
/A ch3
NaH/dimet.il formamidà R9hal (CH2)mCOOCH3
A(CH2)nO
CH 3 R9
Os composta- do pr&Bon to invanto com a fórmu1a •w/ < 28A(CH2)nO-r-
^ ·' ./
R7CHC02R3
podem ser preparados por meie? dos seguintes esquemas ds reacçlos 4-benziloxianilina é feito reagir com nitrito de sódio na presença de cloreto estanfroso para produzir 4“benzilóxi--s‘íidrazinâs a qual é feita reagir com o ácido acético de «-meti1-3-dkocí-cloexanona para produzir um intermediário, o ácido acético de a-metil~tetraidrocarbazole? a qual έ esterifiçado com etanoi para produzir o éster etílico intermediário. >
ο
ch2o
ch3
I CHCOOCH2CH3 0 éster da ácido acético de a~metiltetraidrocarbazols intermediário é feito- reagir sob refluxo coei cloroanilo em };ilsnOj sob u.íu-s acmostera ds azotog para. proauzir o ácido acético de o:~meti Icarbazqia5 que é reduzido por hidrogenação para remover o grupa benzi lá;-;i 5 produzindo o éster da ácido acética de à—hidró— xi-a-meti1carhazole intermediário.
Λ Ο ' ΗΟ CH3•chcooch2ch3
KQH CH3OH Ν' Η
H 1?· J-ch2cooh
A(CH2)nhal τ DMSO/NaOH
Os materiais <5 ssqutncias de reacçâo r comercialmente ou enta·:; dos na especialidade» intermed iário 2-broaiomet de partida convencionais utilizados aferidas anteriormente estão disponí\ podem ser preparados por métodos conhí Deste modo 3 par exemplo, o campi i 1 quino 1 i.na pode ser preparado através nas ígÍ5
do sequmtn esquema
ch3ch=chcho HC1 N CH, ο
Os compostos heterocíclicos henco—fundidos utilizados nas ssqufncias de rsacçSo anteriores sSo ou comerciaImante adquiríveis ou podem ser preparados por métodos convencionais conhecidos na especial idade« Assim, por exemplo, estes intermediários;. tais como i~mstil“2~clorametilbenzimidazal, 2-clorome-tiibenztiazoie e 2-clorDffletiIbenzoxazole, podem ser preparados através do seguinte esquema de reacçSo
em que X é 0, S ou NCR^* A reacçSo é de preferencia realizada a uma termperatura baixa, que é controlada, num solvente orgânico, tal como cloreto de metilena»
Determinadas compostos dentro do âmbito do presente invento existeni na forma dos estereoisómeros E e Z e os isémeros V. Ο
Individuais podem ser difsrsnciadas pelos prefixos E ε Z, conforme definido nos procedimentos das regras de sequfncia aceites. Deste modo, o presente invento abrange as forma isoméricas E, Z e mistas dos compostos do produto final que apresentam esta formas de estereoisomerismo»
Os compostos do presente invento5 em virtude da sua capacidade em inibir a actxvidade da enzima de PLA.-,, bem como a do /enzima de 1ipoxigenase, e em antagonizar os mediadores produzidos pela via snzimática» são úteis para o tratamento de doenças mediadas por produtos da oxidação do ácido sraquidónico. Deste modo, os compostos são indicados para o tratamento de doenças tais como a artrite reuinatóide, a doença, de inflamação intestinais a Dsteoartrites tendinite* bursite, psoriase (e inflamações afins da pele) e doenças similares que envolvem uma inflamação» Além dissos e em virtude da sua capacidade em antagonizar o efeito do LTC*, do LTD^ e do LTE^, os quais são constituintes do SRS-A, eles são úteis na inibição dos sintomas induzidos por estes leucotrienos» Deste modo, os compostos são indicados para a prevenção a tratamento dos estados doentios em que o LTC^ ;I o ltd4 e o Li‘E4 são factores provocativos, por exemplo a renite alérgica, a asma brSnquica alérgica e outras- doenças- de obstrução das vias aéreas naso-brSnquicas mediadas pelo leucotrieno, bem como outras reacçõss de hipersensibilidade imediata, tais- como a conjuntivite alérgica. Qs compostos são espacialmente importantes para a prevenção e tratamento da asma brSnquica alérgica»
Os composto do invento são agentes citoprotectores s são considerados especialmente úteis quando são administrados canjuntemente cam medicamentos anti-inflamatórios não-esteroi— dais, cujo maior efeito secundário ê uma irritação gastrointestinal.» 0 efeito citoprotector dos compostos- áo invento reduzem significativamente o impacto gastroirritante dos medicamentos
V anti-inflamatórios convencionais» Este ©feita é baseada nSo sé na capacidade dos compostos do presente invento em inibirem os efeitos biológicas dos leucotrienos s/ou ©m contrai arem a. faio-sintese destas substâncias, par exemplo por inibição da iipo-xigsnasej mas também num efeito de derivação, pelo que o controlo da via da lipoxigenase faz "derivar" a oxidação do ácido araqui-dónico para a via da ciclooxiqenase, dando origem a um aumento na formação das prostaglandinas- citoprotectoras» Estes efeitos-biológicos tornam os compostos do presente invento especialmente úteis para o tratamento d© doenças tais como a ©sofagite -erosiva, a doença inflamatória intestinal e lesSes hemorrágicas induzidas, tais como aquelas induzidas pelo álcool ou pelos mediacamentos anti-inflamatórios nSo-esteroidais CMAINE), isquemia hepática,, lesão induzida por um agente tóxico ou necrose hepática= pancreé— tica, renal ou do tecido do miocàrdio? lesão parenquimatosa do fígado causada por agentes hapatotóxxcos tais como o tetracloreto de carbono e a D-gaXactosamina ? insuficiância renal isquémica? lesão hepática induzida por uma doença? lesão pancreética ou gástrica induzida pela. bi 1 iss lesão celular induzida j:ipor trauma ou "stress"? s insuficiência renal induzida pelo glicerol*
Quando se empregam os compostos do invento no tratamento de perturbações das vias aéreas alérgicas, na formai de agentes anti-inflamatórios e/ou de agentes citoprotectores, eles são formulados em formas de dosagem oral tais como comprimidos,, cápsulas, etc» Os compostos podem ser administrados isoladamente ou em combinação com veículos convencionais, tais como carbonato de magnésio, estearato de magnésio» talco, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, meti 1celulose, carboxi-metilcelulose de sódio, cera de baixo ponto de fusão,, manteiga de cacau, etc» Podem-se também empregar diluentes, agentes aromati-zantes, solventes, lubrificantes, agentes de suspensão, lígantss, agentes desintegrantes de comprimidos, etc» Os compostos podem ser m jcapsul ado s com ou sem outros ve ícu 1 íjS rt i... \lí tod os os casos a proporção aqente ac tivt 3 DfgSPf! V £S na s r efer id ss compos - **·* — 5 se j am SS fc-B.3 só 1 idas ou 1 iqt .tidas, 30 r a t âl que se obtenha pel O ÍTiSfi OS s sc ti. vid ade desej ttv d êX por adm in ist .r e.ç. ão o Ι’Τβ Ί Os com posto podem tí5iTíG0iTi 58 r injscts dos parent ΘΓ ica m en te, em CU j u CSSO is 1 serão utilizados na forma de uma solução esterilizada contendo outros solutos. por exempla salina ou. q 1 ic rosa, em quantidade suficiente para tornar a solução isotónica.» Para. adm : i n i s t r a. c 3 > por xnalaçao ou por insuflação, os compostos podem ser f oniitilada· numa solução aqu osa ou parcialmente aquosa. qu© oode então se utitizada na for íBw. Q8 um -£5-0 ί'"OSΟ i. » õnistradas C Qift i. Π t S T Vâ 1 OS PLA0 e da. 1ipoxiqenase e os efei tos anti-inflamató- os compost ;os do presente
As necessidades de dosagem variam em função da composição especifica empregue, da via de administração, da gravidade dos sintomas e do indivíduo a tratar» 0 tratamento será normal” mente iniciado com dosagens pequenas, inferiores â dose óptima do composto» A seguir, a dosagem é aumentada até se obter uma aeçlo óptima para aquelas circunstâncias» Em geral, os compostos são de preferencia administrados a uma concentração que produca resul tados eficazes sem provocar qus.isqusr efeitos secundários-prejudiciais, e podem ser administrados como uma dose unitária .individual r, ou se desejado, a dosagem pode ser dividida em sufounidades adequadas que sejam apropriados ao lunqo do dia»
Os rios e gastroirritantes potenciai* invento, podem ser demonstrados por procedimentos farmacolóqicos padrão que serão descritos com maior pormenor nos exemplos apresentados a seguir» hstfi5 procedimentos, ir rter alia, determinam a . especif .1 *·· cic iade da ãCÇSO dos compostos do presente invento como inibidar es do PLA0? . como á medida pela. sua c rapacidade em inibir a síntese do L.TB^· e PBE^j pelos leucócitos polimorfonuclsares produzidos pelo qlicogénio da ratazana, bem copcs é medida pela sua capacidade em inibir a libertação do ácido araquidónico mediada pela fonte humana, e não humana de PLfí._. Estes procedimentos medem ainda a capa.cida.de dos compostos do presente invento em inibirem, in vivo, a actividade do PLA,-, administrado sogsnamenteOs ensaios farmacológicos demonstram ainda a capacidade dos compostos do presente invento em. inibirem, in vivo» as vias de. lipoxigenase e cieloaxigenase do metabolismo do ácido araquidónico e em inibirem, in___vitra, a actividade antagonista do leucotrieno dos compostos da presente .inventap e medem também a actividade in. vivo dos compost os como agentes anti-inf lamatórios no ens. edema da pata da. ratazana induzido pela c arragenano, Fina o potencial dos compostos em induzir uma g as í r o-i r ri tação em ratazanas é medido num Di"1.íTíSfíl t.O 0:£? SflSSlO a
Os seguintes exemplos mostram a preparação e os ensaios "íTiaca 1 cgicos aos compostos do presente invento» ' í \ :
Exemplo 1 ' Ácido 5-Ε (4-clorofenil Irnstileno3-S12-metil-6-“C5-·quinslinil--metóxi) i-SH-iridgno-l-ãcétíco A» Ácido p-metórii-a-metilcinSmico
Uma mistura agitada mecanicamente de ^-inetoxibenza 1 — tísído (47^6 g, 0,35 mole), anidrido propiónieo (78,3 g, Θ?6©2 mole) s propionato de sódio C33,5 g , ©,35 mole) é colocada sob azoto num banho de óleo aquecido aI56ClC durante 15 horas* Após a adição de água (130 ml) sob agitação vigorosa, obteve-se um sólido amarelo» Este é redissolvido em K0H-2N ípH 11) e a solução é eíítraída com éter» A fase aquosa é acidificada (banho de gelo) com HC1 concentrado» Recolhe—se um sólido branco, o qual é lavado com água e é saco para produzir o composto do título C47 ,69 g, 71%, p„f. 153-154®C>. RMN (DHS0-d6, 400 MHz >s 8 2,©1 <d, J 1,34 Hz, 3H, 2-CH·*), 3,77 (s, 3H, OCH^), 6998 Cd, J 8,81 Hz, 2H, ArH), 7,43 (d, d 8,7 Hz, ArH), 7,53 ís, 1H, ArCH=C). EH (EI, m/2)s 192 {pe«, MK»
Análise paras Cí1Hj.
Calculados C, 6S,74s H, 6,29 =
Encontrados C, ό8,8Θρ H, 6,43» 8. AçjJ.gLjjidrQcingjnico. de p-met,éxi-«-metilo
Uma mistura do ácido (44 q, 0,229 mole) da Etapa A e Pd/C a 10% (4,4 q> em metanol seco (500 ml) é hidrogenada durante rs a noite a 3,52 kg/cm11" (5© psi). A mistura é filtrada CSolka— —Floc) e o filtrado é evaporado até à secura para se obter um óleo amarelo pálido, o qual é utilizado sem purificação adicional (44,5 g). 38 - 38 -
mm CCDCl-, 400 MBz) = & 1,16 (d, J 6,9 Hz, 3H, 2-CH^), 2562 \dd, 1H, ArCH) e 2 = 70 <m, ÍB5 ArCH), 3,θθ <dd, 1H, CH), 3 = 78 (s, 3H, OCR^>? 6,82 (d, 2H, ArH), 7,09 (d, 2H, ArH). i- EH (EI, m/z)í 194 im , 12Í (p.e.). c - 6-iHetéx I~i~indarKKia
Uma mistura agitada mecanicamente do ácida propiónica em bruto (44 g , «3,227 mole) da. Etapa. B é adicionada a ácido polifosfórico quente C o0°C, 420 q5= A mistura é então colocada num banho de· óleo aquecido a 95 °C durante 9Θ minutos (CCF, 9sl diclorasjatano-metanol s UV>. A mistura quente é deitada em água (3 De ê agitada durante a noite á temperatura ambiente,, é então ex trai d a com éter e acetato de eti lo e os extractos combinados são lavados com WaHClL. até à neutralidade. A fase orgânica é lavada com salmoura e é seca CfigSO^K A remoção do solvente proporciona os compostos do titulo sob a forma de um óleo âmbar= Este á purificado por cromatografia flash (sobre sílica Msrck-6ô, diclorometano como eluente), para produzir 25,58 g (64%) sob a forma de um óleo -amarelo pálido. RHN (CDCl^, 400 MHz/s S 1,31 (d, J 7,4 Hz, 3H, 2-CH^.), 2,65 (dd, 1H, ArCH) e 2,74 (m, ÍB, ArCH/, 3,32 ídd, 1H, CH), 3,83 Cs, 3H, OCH^j), 7,2Θ ím, 2H, ArH), 7,34 Cd, 1H, ArH). EH (EI, m/zís 176 ÍM) + , 161 (p.e., Í1~CH^) + ,, D = 6-Hid r 6i --2 -meti 1 - 1 -i n d an ora a A uma solução agitada de brometo de alumínio anidro (69,82 g, 0,261 mole), sm benzeno anidro (250 ml) mantido sob azoto, adiciona—se gota a gota durante 30 minutos uma solução da metóMi indanona (18 g, Θ,1Θ2 mole) de Etapa C, em benzeno (6$ ml)= A mistura é submetida a refluxo suavemente durante 3 horas >% - . ,4-:-0 ^ (CCF, d i c 1 crome tan o-ac e ta ta de etila 8s2, UV), é arrefecida num banho de gelo e é tratada gota a gota coo HC1-&N (ca. 200 ml) para decompor α complexo de alumínio» A fase aquosa é extraída com éter <3 vezes), os sxtractos são concentrados a pressão reduzida e são extraídos com MaOH~2,5N <2,75 ml e 1x50 ml). Os extractos básicos são neutralizados (banho de gelo) com HC1 concentrado e o óleo que se separa é extraída com éter <3 vezes)» Os extractos combinados são lavados com salmoura, são secos (HgSO^) e são evaporados para se obter um óleo que solidifica prontamente» O material em bruto é submetido a cromatografia de flash (sobre sílica Merck-60, gradiente CH-Cl^-acetato de etila 85sí5), para se obter o composto do título (13,60 g, sólido quase incolor, 82% >.
Rm (CDCl-r, 400 HHz) s § 1,31 íd, 3 7,44 Hz, 3H„ 2-CH-.), 2,65
*-« * . * * * O ídd, 1H, ArCH) e 2,76 (m, 1H, ArCH), 3,32 (dd, ÍH, CH), 6,68 (s, 1H, OH), 7,18 (dd, 1H, ArHÍ, 7,3© (m, 2H, ArH)= EH (EI, m/z) s 162 <W>+, 147 <p.e., M-CH,)*, Í33 {Μ-α,Η,.) *.
•J: vJ E * 4--.( 2r-Quinol.ini Imetóxi) -2-meti 1-1-indanona
Uma mistura do fénol (15,16 g, 93,-58 mmoles) da Etapa D, carbonato de potássio anidro em pó (12,93 g, 93,6 mmoles), iB-eoroa-è í2,47 g, 9,36 mmoles) e acetonitrilo seco (200 ml) ê agitada á temperatura ambiente sob a zoto durante 15 minutos» Adiciona-se numa porção 2-ciorometilquinolina (base livre, preparada recantemente a partir de 18,29 g ou 102,96 mmoles do sal hidrocloreto) e a mistura é colocada num banho de óleo aquecido a 65 °C durante 11 horas (CCF, diclorometano-metanol 9s1, UV)„ 0 solvente ê removido in vacuo e o resíduo é dividido entre acetato de atilo e água» A fase orgânica é lavada com salmoura, ê seca (MgSO^> e é evaporada para produzir um óleo que solidifica após trituração com hexano (ca, 31 g)= D produto em bruto é purificado par cramatografia de flash (sabre sílica Herck-60, absorvida em cloreto de metileno, eluido com CH^-Cl^-acetato de atilo 9®s10 e 05;15) para ss obter 5,95 g de material ligairaman— te impuro conjuntamente com 24,55 g do composto do título puro (sólido amarelo pálido, 84,8/1) = RHM (CEC-l-r, 40Θ MHz) % $ 1,29 <d, d 7,36 Hz, 3H, 2-CH^) , 2,65
Cdd, 1H, ArCH) e 2,73 <», IR, ArCH), 3,32 (dd, 1H, CH), 5,41 (s, 2H, ArCH^O), 7,3-7,38 (m, 3H, ArH), 7,55 (t, J ca. 7 Hz, 1H, ArH), 7,64 (d, J 8,5 Hz, 1H, ArH), 7,74 <t, J ca. 7 Hz, 1H, ArH), 7,83 (d, J 8 Hz, 1H, ArH?, .8,11· (d, J 8,4 Hz, 1H, ArH), 8,20 (d, J 8,4 Hz, 1H,. ArH). EH (EI, m/z)s 303 (M>+. 142 (p.-e.. C, ΛΗ0Ν) + , 115 1¾1 8 F. éster metiI iço do ácido g-metil-S-· (2-quinolinjImstáx i) - indano-5-acét.ico
Adiciona-se gota a gota trietilfosfonoacetato (22,41 g, 1Θ0 mmoles) sob azoto a uma mistura agitada s arrefecida Í0°C> da NaH (57% em óleo, 4,27 g, 10Θ mmoles) em tolueno seco (250 ml). 0 banha da arrefecimento é removida e a agitaçao é mantida á temperatura ambiente durante 60 minutos, obtendo-se uma solução quase homogénea. Adiciona-se então uma solução da indanona (15,15 g, 50 mmoles) da Etapa E, em tolueno (50 ml)» O frasco é colocada num banho de 61eo aquecido a 95°C durante 19 horas (CCF, vestígios do material de partida, dic1orometano-acstato de etilo 9ri, UV, Vaughn's>. A solução avermelhada é arrefecida, é diluída com água e é extraída com acetato de etilo (3 vezes). Os extractos combinados são lavados com salmoura, são secas (Κ.-,ΟΟ-^) e sSo evaporados até â secura, 0 resíduo (óleo castanho escuro) έ submetido a cromatografia de flash (sobre sílica Merck-68, eluida par utilização de um gradiente diclorometano ——> dicloro-metanosacetato de etilo 84sí6> para se proporcionar o composto do
4· j. jJSSrO " título s ob a forma ds? uma íhxhtc ura dos isómeros endo e exo (1=6,3 g i» tí / ? 4 /» :: o 1 eo que 501X d X T X CH por repouso) conjuntamente com o material de partida ΙΠ-5. X *5 »1)0 X -5.Γ’ que nSío reagiu (1,84 g, 12% . de recolha) « EM (EI, m/i)s 373 , u.. 4· ,, Λ \ j*{ } η ò Η' H’ < τ» 30® (M-COOC-H-) ‘ , 143 íp,e=), 115» 8 = Ácido 3--C <4--ο1ογο f en il ><ne 111 eno 3-í Li-me ti 1--6--( 2-oulnol ini 1- me) J — 3H“indeno_ A uma mistura agitada vigorosamente do éster (mistura dos isõmeros, 6,9 q, IB,5 mm o 1 ss) preparado da. maneira descrita na Etapa F , e ρ-c lorobensaldeído (2,86 q, 2Θ,3 minolss, 1,1 equiv») etn metanol seco (43 ml) adicionasse gota a gota sob azoto metóxido de sódio met: aqueci da a té se torn= depois é submetida a uma noite â t Θ ui p 0 r a tlLi i b r i1han te 5 é tratada o r e f 1 , , J.U MO é flisn t ido du ran t e mai s sOr CCF ) 5 H S ο I uç ao cor do Ia ran j a é ' s v a ρ ΟΓ· ado, -adie ion a s Ο ιΤιβ xs âgu «2 'BiZ olbi do t, a. "'·/ a. do coo ãq ua e Õ »ad ia d CQmpu sto do ti tu lo o QÍ3 a J. Cf í 1 ico a 25% ÍB ui 1, 2 equiv = ) » A mistura é homogénea ica. 65 °C5 temp. do banho) s íuíío durante um total de 13 horas» Após jmperatura ambiente, a mistura (precipitado amarelo tratada gota a gota. com água (35 ml) e com uma pequena quantidade de metam quatro horas (rsacçSo segui? escura é arrefecida, o metanol é e o precipitado gelatinoso é saco para se obter o sai de forma de um sólido amarelo brilhante» 0 último é misturado em água a é neutralliado (para pH 6-6,5) com ácido acético a 1®%» A mistura s extraída com acetato de atilo (volume qrsnde)5 o extrscto é lavado com salmoura e é evaporado até à secura» 0 resíduo é- submetido a aieotropia com bsnssno para se obter um 'Scs.ii.do cor de laranja C7,5.ζ qn mistura oos xsómeros de z (mais importante) e E (menos importante) 3» Este material é misturado com éter, é agitado durante 3® minutos» é filtrado e è -seco (4,32 42 “ 42 “
-ST - 'N ‘"-3 „ ίί-C'·'.· g)« 0 sólido á s?;traído em porções com acetato ds etilo quente (contendo apenas metanol e dic 1 or emetano) até se ter dissolvido quase complstamente» 0 filtrado é concentrado in vacuo até se dar a precipitação, é diluído cot» éter e o sólido amarelo é recolhido e é seco (3,1 q, p*f» 2Ι8·~22Θ°0 » A concentração dos licores mães proporciona um outro produto (1 :i 1 g, p = f = 2ΘΘ-2«3°0η A produção combinada é de 4,4 g (51%), Q espectro de RMN é consistente Lvers Shumari et al „ , J - Qrq ,__Chem= , 42,, 1914? (1977)1 relativamente ao isómero-Z« EHN (DMSO-dA, 4Θ0 nHz 5 s 5 2,!í <s, 3H, CCH^) , 3,54 (s, 2H, CH2C00), 55326 (s, 2H, 0CH2Ar)9 6,60 ídd, 1H, ArH), 6,95 (d, u 2,35 Hz5 1H), 7,14 ím, 2H, ArH), 7,52 <m, 4H, ArH), 7,6© (t, 3 7,03 Hz, 1H, ArH), 7,66 (d, J 8,39 Hz, 1H, ArH), 7,77 Ct, ÍH, ArH), 7,99 <m, 2H, ArH), 8,4 (d, J=8,9 Hz, 1H, ArH). UV (ISmbeda max, MeOH, nm)s 232 (€ 39,594), 285,2 (14,830), 287,8 (14,921), 288 (14,921), 338,2 <10,839). EH <+FAB, m/z)s 468 (101, M+H)"**, 237, 131, 91 (p.e.).
Análise paras C^aHmmClND., * £. i x. /i .q
Calculados C, 74,43? H, 4-,745 N, 2,99 =
En çon t rad-o s C, 74,54? H, 4,67? N., 3,13» E,xejagla_2,
Acido 2~metil—3—CC4—Çflietiltio)fgnil3metileno3—6—C2—quinolinU— -isetóxi) 3 —3H- in d sn o— 1 —ac ético A uma mistura agitada vigorosamente do éster (mistura de isómeros, 6,7 g, 17,96 mmoles), preparado da forma descrita no Exemplo 1, Etapa F, e (4-metiltio)benzaldeítío <3,Θ5 g, 19,06 mmoles, 1,1 equiv.) em metanol seco (75 ml) adiciona-se gota a gota, sob azoto, metóxico de sódio metanólico a 25% (7,7 ml, 2 squiv, ) „ A mistura é- aquecida até se tornar homogénea (ca. 65 °C, temp. do banho) e depois é submetida a refluxo durante um total -Ν / ; -·’ ..ÍÍ-A ·
de 13 horas ÍCCF, CH_C1n-acstatD etila 9si), Apó-s uma noite temperatura ambianter, a mistura (precipitado amarelo brilhante) é tratada gota a gota cdí» é>5 ml de água e uma pequena, quantidade de metanol e o refluxo é mantido durante mais 5=5 horas (reacção reco 3. nidí r CC F) » A e-ol uçS. f~í cas tanh «1 é r r ρ f ecl da 5 o me tan ú· adi ciona- 3S ϊΤι-^Χ s água e P P r sc i pita do gelat ino SQ έ è 1 avado C O íTí áQ-U e ê sec P pa f* Sjj e pr odu z i. Γ o rJ-: I de OiTipO sto d Ο 1Γ. x 'tu. X O sob a f O rma de um sói ido ama re 1 O a .tura do em águ 5¾ ê neut ra 1 i q ado par a pH i ! a- A5 c om ác i do acétiLu a l£s%» ft mis i.. . « .5. _ . . i. mr 3 s «!; i. raxda com acetaco L?e e t x 1 ο λ v o i. u ίϊίΡ grande), o extracto é' lavado c om salmoura e é evaporado até à secura» 0 resíduo é submetido a azeatrapxa com benzsno para se proporcionar um sólid ίο amarelo <4,47 g, 52%). Este ma teria1 è misturado em éter, é agitado du rante 3¾ minutos » ê filtrado e ê seco (4,13 g p» f » 205-207°C, dec , ),, 0 sói id i_ Ϊ-* ί__Γ í-^_ 2. d ia em .4-.Q...7S‘—„u y_ ate ss precipitar e e sólido amarelo é recolhido e seco (3,5 g5 espectro de RMN é compatível 1914, <1977) .í c om porções com acetato de etilo quente (contendo alguma quantidade fle metanol e diclorometano) até ficar quase totalmente dissolvido» 0 filtrado é concentrado diluído com éter» 0 35 5 4% ? p... f = 207-209 °C ? dec» l ver s Bhuman et al = 5 J - Orq » Chem», 42, x s ώ m e r o—Z» 4 44
RMN ίDHSO-d40Ô MHz)s 8 2.Í1 ís, 3H, CCH^) , 2,51 <s, 3H, SCHX>, 3s53 is. 2H, CH2C00)„ 5 = 32 Cs, 2H? OCH^Ar), 6,60 Cdd, 1H, ArH), 6,95 (d, 1H, 3 2,35 Hz), 7,13 \-s, 1H, ArH), 7,3®
Cm, 3H, ArH), 7,47 (d, 2H, -3 8,4 Hz, ArH), 7,8® (i, J 7,®
Hz, ÍH, ArH), 7,66 (d, 1H, J 8,47 Hz, ArH), 7,77 (t, 1H, J ca. 7 Hz, ArH), 7,99 ArH). (m. 2H, ArH), 8,4 (d, 1H, -J 8,49 Hz uv (ISmfeeda max, HeOH, nm > s 231,5 (€ 37,382), 3Θ3, (9,739) 307,5 (9,342), 3Í5 (10,525), 352,5 (13,407)= EH <+FAB, m/z): 40® <M+H)+.
Análise paras C30H25ND3B
Calculados C, 75,13s Η, 5,25§ N, 2,92«
Encontrados C, 75,3®? H, 5,25?, M, 2,95=
Exemplo 5 ÃoidQ 2-iaetil-3—EE4-mstilsuf inil) fenil3mefcilano3-6-í2-guinolinil— -metóxii 3-3H-indeno-i-acético
Uma mistura, do tioéter (1,87 g, 3,48 mmoles) da Exemplo 2 numa. mistura fria de clorofórmio e ácido acético glacial (65s35, 40· ml) é tratada gota a gota (por meio de uma seringa) com Ha. 3@% (0,403 ml>= A mistura é agitada durante 3Θ minutos ao frio e depois à temperatura ambiente durante 24 horas. Obtem—3© uma solução transparente ao fim de 2 horas s adiciona—se uma pequena quantidade de H^0.7 após 4 e 7 horas, respectivamente, para. se levar a rescção até à sua. conclusão C reacção seguida. por CCF, aliquota tratado com água e extraído com acetato de atilo). O clorofórmio é evaporado, o resíduo é diluído com água. e é neutralizado ao frio com a quantidade calculada de NH^OH. 0 precipitado é filtrado, á misturado em égua., é recolhido, é lavado e é seco in vácuo (sobre P.->Ucr) para se produzir o ácido em bruto sob a forma de um sólido amarelo. 0 sólido è redissolvido num grande volume de acetato de atilo quente C3€)-35°C> (contendo
concentrado in vácuo -até a precipitação se iniciar e é diluído coíTi éter. Q precipitado é recolhida, ê lavada cora éter e é seco (sólido fofo, p.f. i36-í37°C, sinteriza e forma espuma). KMN ( DHSO-d - ... 4Θβ ti' MH 2) s δ 2,12 i TU n=„“U Λ -X* 1} V! í 1 X Λ— Wf Π "7 - 11 2,80 (s 5 3H, 3GCH-r) » 3, Sb is, 2H , C1-UCD0 % cr. ”·“ ; _ I / *} u> it «Ji. \ —*4 jíí 1 a ArCl-UO), 6,58 <dd 5 1H, ArH) . ó 5 Ύα / .-4 i U \ \jí 5 i. 1 i 5 d 2 5ó H z 5 3 7 í í 4 <d, J 8,36 Hz, 1H 5 ArH) , 7, 2' 1 (s- ÍH, ArH) , 7 5 5B--7 = 80 (m, 7H, ArH), 7,98 ím. 214, ArH) 5 7 s 98 l Ui q ώΗ s ArH), 8,39 (d, J 8,5 Hz, ÍH, ArH)? 12,36 C s, 1H, CODHí. EM í +FAB5 m/z)s 51 CÍ ]rVi" í~] } +, 496 C M+H)r. Análise paras C.^,_ H„«-NQ.S .£ tJ "Ύ w H^y L.*w. 2 CU I B.OQ r. U n / k? r. 191 H ç 5 r; òk? % N r. dí. jt .·' ·..* ÍS Encontrados C. 69. 15 s H. 4,93- M, .-.¾ /cr. i. ^ O·—4 «
fc-MeaipiQ 4- Ácido 5—f1ώθΓ-2-meti1—1—Γ Γ4—{5—quino1ini1— •—metó-xi) f snil jmetí leno j—lH-indeno-3-acético
{R 4—Z (g-guinoi íni 1)πν í 3henza1dsído A uma sd1 ug.au de metal cj 0 sódio (0, 9 g $ 39,1 3 g „ a« ) em hso1u to (50 ml> adiciona —SB gota a gota sob azoto uma ds 4~hÍdro Kibenzaldsido (5 O , 40 „ 9/1 : J « *“* js * * iliHiOlfS ) em st anal (5Θ ml)= A mistura é submetida a refluxo suavemente i hora s depois- á tratada. Bi O Ccrí Bi ÇjO com uma solução de 2-c 1 orometiIqulnoi ina (base livrs5 / ,24 g? 4Θ5 /6 íbíUcIss, acabada de preparar a partir do sal de HC1) em atanol (5Θ ml). A mistura è submetida a refluxo durante 24 o resíduo é dividido entre água orgânica é 1 avada com NaOH a 5% n eutra1idade e
é ssí.a udytíO íi 5 . horas, o solv ente é evaporado a e acetato de e t i1o. A camada CpH 8), água e salmoura até à A remoção do so1vente produ z O 46
composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo (9,81 g), 0 material em bruto é ainda purificado por cromstografia flash (sobre sílica Merck-60, 9si hexano-acetato de etilo, para removeras iinpurssss menos polares e 8h2 para eluir o produto) . Produção 7,37 g (71,57.), p.f. 82~83°0= RMN <CDC11? 2©0 MHz)s § 5,5 <s, 2H, ArCH^O), 7,2-8,8 (m, 9H,
ArH), 9,80 (s, 1H, CHO) b . é£iiáa_Urç i 2enoJ-i,H--indeno-3-acét.iço A uma mistura do ácido 5—flúor-2-metil—indeno-3“acética (preparada de acordo com o processo divulgado na Patente Norte Americana 3.654.349, 2 g, 9,7 mmolas) e do aldeído da Etapa A (3,2 g, 12,19 mmoies), em metanol seco (4Θ ml), adiciona-se gota a gota sob azoto metéxido de sódio metabólico a 25% (6,48 ml). A mistura é aquecida até- ficar homogénea e depois é submetida a refluxo durante um total de 16 horas, 0 solvente é evaporado e α resíduo è misturado em água. 0 precipitado gelatinoso é recolhido, é lavado com água s é seco, Depois, é misturado com éter, é filtrado s è seco para se obter o sal de sódio do composto do título sob a forma de um sólido amarelo <2,03 g, 46,3%). O sal é misturado em égua e é neutralizada para pH 6,5 com ácido acético a 10%. 0 ácido ê extraído com acetato de etilo (volume grande), é seco (HgSO^) s é evaporado até á secura, 0 ácido em bruto é recritalizado a partir de uma mistura quente de metanol e etanol (é necessário um volume grande para a dissolver, o qual é depois concentrado para um volume menor após filtração). 0 sólido amarelo (p.f. 21S—221'-C, dec, ) é uma mistura dos isómeros Z e E a uma relação de 6sl CRS1N), 4
RMN < DMSO-d,, 400 MHz)s 5 1,84 <5, 2-CH^, isómero E de menor O -~f importância), 2, 12 Cs, 2-CH-y 5 isómero E de maior ifflportãn- cia), 3,.55 (s, 2H, CH^jCOO) 5 ·&. 5,41 < sArCB.-pO, isómero E passive 1 ííisn te) , 6,70 (dt, 1H, ArH) , 6,85-7,3 (m. IH, ArH), 7,18 ((d, 2H, d 8,7 Hz, ArH), 7,28 <5, IH, ArH), 7,32-7,40
Cm, IH, ftrH5 , 7,51 (d, 2H, J 8,6 Hz, ArH) , 7,62 (t, IH, ca, 7 Hz, ArH), 7,68--7,76 <ro, 1H, ArH), 7,79 tt, J 7 Hz, IH, ArH), 8,01 lfiffi5 2H, ArH), 8,44 <d, IH, 8,5 Hz, ArH), 12,4 (amplo s, IH, COOH). EM (Cl, m/z)s 452 (M+H)+, 408 (M-CODH) + ..
Análise paras C^H^FNG-j.
Calculados C, 77,15| H, 4,91? N, 3,10«
Encontrados C, 77,085 H, 4,93? N, 3,12,
Exegu3.1o_5
Acido 2—metil—5—lt4—(fiaetiltio)fenilimetileno3—6— -l(2-naf ti1)m&táxi 3—3H-indeno—1-acético anona
Uma mistura da indanona <14 q , 86 , 4 mmales) preparada de acordo com o descrito no Exemplo 1, Etapa D, de Κ.-,ΟΟ-, anidro <11,24 g, 86,4 mmoles), de lS-coroa-6 <2,29 g, 6,4 minai es) e de 2-bromometilnaftalena <11,6 g5 95 mmoles) sm acetoniirilo (275 ml 5 & aquecida sob azoto durante 24 horas (num 'banho de álea a. 70°Ο« 0 acstDnitrilo é evaporado e o resíduo é .dissolvido em água, é extraído com acetato de etilo, é seco (MgSCL·) e ê evaporado atá à secura, 0 produto em bruto (sólido cor de bronze) é submetido a cromatogrsfia de flash (sobre sílica Merck-60, pré-afosorvida em CH^C^·, elulda com hexano-acetâto de etilo) para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido branca <13,49 g, 527.) . mn ccdci.^5 400 mhs> 6 X,30 (d5
4fc IH, CHCQ), 5r= 25 <s9 2H, ArCH^Q), 3H, ArH)s 7,85 (m, 4H, ArH). 70 < m, 2H 5 ArUH .-p) , 3 , 35 (m . 7332 (m, 3H5 ArH), 7,5Θ im, EH <EI ? m/ξ ) s 302 (11)"% í 41 II) *- “U“ 5: · ... -- «*-- -·"" -indan-1-i1idMno-açátiço w *“ : · 8 *---/· * 1,u··-:1"'· -- *“ ·*- -------- (isómera Z) éster etílico do ácido è-i(2-naftil)metóK i 3-2-meti1- -àndan-l-i .1 ideno-açé tico <isómerq E) Éster etílico do ácido 5-E(2-na f t i1)me té κ i 3-2-me tiI- —indeno—5-acética I)
Adiciona—se gota a gota tristilfosfonoacetato (19,8 g, 88,3 íTííTiO 1 es) sob aso to a uma suspensão agitada e arrefecida de NaH Í60% em óleo, 3,53 g, 88,2 mmoles) em tolueno (225 ml). Procede—se então à remoção do banho de arrefecimento. Obtém-se uma solução transparente durante 1Θ minutos à temperatura ambiente. Adiciona-se gota a gota uma solução da indanona (13,3 g, 44 mmoles) da Etapa A, em tolueno (46 ml) e a mistura é colocada num banho de óleo aquecido a 1βθ°C durante 54 horas (seguida por CCF, hescano-acetato de etilo 7s3>. Adiciona-se água. as camadas são separadas e a fase aquosa é ree*traída com acetato de etilo (3 vazes). Os extractos são secos (K._,CO^} e são evaporados até à sL -j? secura pare· produzirem o produto em bruto sob a forma de um óleo Smbar (21,.5 g), o qual è uma fii.istu.ra dos isómeros endo e eso. A cromatografia de flash deste material em bruto (sobre sílica Merck-60, pré-absorvida em CH^Cl,·,. he;··,ano-acetato de etilo 9sl) proporciona pequenas quantidades, de cada um dos isómeros puros (i..e·.· I, II e 111), conjuntamente com fracçSes mistas e com a parte do material de partida que não reagiu (ca. 5,24 g>= As estruturas dos isómeros são confirmadas por Eri e RMN e são atribuídas por NOE. A mistura dos ésteres ando e sxo é utilizada
nci S tapa sequint ,t2 \ rodução n 0 Cf .inada de tí» ‘•?l4 9 u-‘· 54, /« 3 90 % COffl base- fílcltsri.íâi de partida reco Ihido) » I sóffi aro ** l RMH (CDC MH z) ã S 1 ,.26 (d „ 3 A P* w 5 *—* Hz , 3H, 7— CU-» ) , 1,32 ( i- n 3 7 Hz, 3H, T CH-j.) , 2,54 (d, 3 1; 5,í Hz , i H« Ar CHC) , 3,1 im , 2H . τξ Í~: i' L-HL- ·+ L-L-H) , 4,22 <q5 d 7 v Hz, 2H ? ÉE-tSrT Γη Π 5 !2R) = 5 ^ 213 < s 2H, ArCH2 -' r‘ 5,85 (s, 1H, C=CH“COO), / n iA .-i|. (dd, IH, J 8,4 Hz e 2,'o Hz, ArH), T J / 5 1 7 íd , J 8,4 Hz, 1H, ArH), 7,48 (ia, 2H, ArH), 7,59 v 54 3 v 8, 4 Hz , 1H, ArH), / ^ h2 <<n, 3H, ArH), 7,95 (s, 1H, Arl· 1), 8,6 í C s, li H, ArH) r. (EI, m/ z) s 372 < M1, 231, 141 C{ j»e= 5» sómeroj i KMN (Cduí-p-, 400 MHzJí * 1,21 Ccl DC! , 4 , 22 (C| j J CS a
Cu, iH, U / Hz, 2—CHh» ) 3 1 3 Oi \ t 2,56 (d 3 ϋ 1 £j 3 3 Hz 3 1H , ArCHiJ) *5 Li id? ArChC), 3 ,88 im, ÍH, CCH) •S ter CH0), 5 3 24 <s 3 2H 3 ArCH^u) 6,19 ( s, iH, C-COOEt.) , 7,®6 (dd, J S, 4 e 2,4 Hz, 1H, ArH), 7,17 (d5 J 2fl3 Hz3 1H, ArH), 7.,23 Cd, J 8,4 Hz» ArH), 7,4? ím, 2H, ArH), 7,54 (dd, Δ |-4 r j·"* |“| y a s 1,6 Hz, 1H, ArH), /,88 Cm, EM (Cl, m/z)s 373 (M+H>' 26:1 íp»St )
Isé^neca-JLU. RMN CDMSO-d,, 4Θ® MHz > s & 1,20 íi, 3 7 Hz, 3H, éster CHT>, 2,11 (5, 3H, 2-CH^) 5 3,28 (s, 2H, ArO-k.) , 3,4B iss 2H, CH2C00>, 4?©9 (q, 3 7,1 Hz, 2H, éster CH,), 5,25 (s, 2H, ArCH^O), 6,79 (dd, 3 8,1 & 2,3 Hz, 1H, ArH), 6,98 ís, 1H, ArH), 7,24 <d, 8,8 Hz, 1H, ArH), 7,48 ím3 2H, ArH), 7,56 (dd, J 8,4 s 1,7 Hz, 1H, ArH), 7,87 Cm, 4H, ArH)» EM (Cl, m/z)s C M+H) , 285 = C» Acido 2~me til ~3~ EC4-( me ti I tio) feni 1. j ma ti I eno 3 ~6~Li2-naft i li me tó*i -3H- i_ ndengrl - acé t i c o A uma mistura do éster (mistura de isómeros preparados da maneira descrita anteriormente (2,5 g, 6,71 mmoles) e de 4— Cmeti1 tio)-faenzaldsido <1,124 q, 7,38 mmoles) em metanol anidro Cò® ml) adiciona-se, gota a gota, sob azoto, metóxido de sódio mstanólico a 25%» A mistura é submetida a refluxo durante 16 horas, o solventes é removido e o resíduo é misturado em água durante a noite ío óleo amarelo inicial transforma-se nu.m sólido) » Evapora-se a água in vácuo e o resíduo é triturado com éter (para se remover o aldeído que nao reagiu), é filtrado, é lavado com éter e é seco (sólido amarelo, 2,65 q} = D sal de sódio em bruto á misturado em água e é -acidificado (para pH 6,5) com ácido acético a 1€4(,= O ácido é recolhido, ê lavado e é seco in vácuo» é lavado novamente com éter e é seco <1,02 g, 32%, p=f» 2®9--2I1°C, dec=>„ A RMN mostra que o produto é uma mistura dos isómeros Z e E a uma relaçSo aproximada de 8sl= - 51 -
RMN (DMSO-d^, 400 MHzJs 8 1,81 <s, 2-CH^,· isómero de menor importância E), 2,11 Cs, 2-CK,,. isómero de maior importânica •«I* 2), 2,51 (s, 3H, SCH-ç), 3,54 (s, 2H, CH^COO), 5,23 <s, --.6 λ-
ArCH^O„ isómero Σ) e 5,28 (s, ArCH^O, isómero E) , 6,6Θ ídd, * si 1H, ArH), 6,90 <d, J 2,2 Hz, 1H, ArH), 7,12 Cs, 1H, ArH), 7,27-7,36 í®, 3H, ArH), 7,46-7,62 tm, 5H, ArH), 7,88-8,0© < m, 4H, ArH), 12,33 (s amp lo, 1H, COOH) = EH (Cl, m/z)s 479 + , 435 (M+H-COQ) + , 141 (C,^, naftílo)'1',,
Análise garas C^jH^O-.S Calculados C, 77,8©? H, 5,48«
Encontradoε C, 77,44? H, 5,47.
Exemplo. 6
Acido 5—E(4-clorofenil)mstiIgnol-t2-metiI-6-{2-guinolinilme- tóxi)3—3H—indeno—l—acético A - áyjoJSrMAcáiíirgzfflgt
Uma mistura da indanona <1,81 g, 11,17 mmoles) do Exemplo 1, Etapa D, de ácido cianoacético (1,05 g, 1,23 mmolss), de acetato de amónia (©,17 g), de ácida acético (8,66 g) e tolueno (5 ml) é aquecida ao refluxo com remoção da água (Dean— -Stark) durante 24 horas CCCF, CH^Cl^-acetato de atilo 8s2>„ 0 tolueno é evaporado e o sólido amarelo residual é redissolvido em etanol (6 ml) contendo KOH-2,2 N (1,4 ml>„ Adiciona—se uma solução de KOH (2,2 g, 85 mmoles) em água <15 ml) e a, solução έ submetida a refluxo sob azoto durante 1-B horas. 0 etanol é evaporado, o resíduo è diluída com água e ê extraído com éter (2 vezes). A camada aquosa é acidificada no frio com HC1-6N (para pH 3) e é extraída com acetato de atilo. Os exiracios são lavados com salmoura, slfo secos tFlqBOí() e são evaporados para produzirem o composto do título em bruto conjuntamente com . . ·ϊ?;ν vestígios da indanona que não reagiu. Esta õ utilizada nesta forma na Etapa seguinte. RHN iDMSO-d,, 2ΦΦ MHz)s $ 2,02 (s. 3H, 2-CH-,), 3,2 ís, 2H, O' * ‘ *
ArCH.-t) s 354 í s, 2H, CH^COQ) , 6,48 ítí, 1H, ArH) , 6,6 ís, 1H, ArH), 7,1 (d, 1H, ArH), 9,08 (amplo, ÍH, OH). B» ÈãMlLJLEMlMn......da_áçida_5^hM£MÍ2^^ A uma solução do ácido em bruto preparadc? na Etapa A, anterior, em metanol seco (12Θ ml), adiciona-se monoidrato do ácido p-toluenossulfénico (1,9 g) e a mistura é agitada suavemente durante 1,5 horas. 0 metanol é evaporado, o resíduo é dissolvido em acetato de etilo, ê lavado com salmoura e ê seco (MgSO^). A remoção do solvente produz um óleo castanho que solidifica prontamente após secagem in vácuo. 0 resíduo é submetido a cromatografia de flash (sílica rierck-~6®, absorvida em dicloro-metano, eluída com diclorometano-acetato de etilo 99s2 e 94-26), para produzir o composto do titulo puro sob a forma de um sólida quase branco (9,4 g, 8®%)« RHN ÍCDCl-ς, 4ΦΘ MHz)s S 2,1 (s, 3H, 2-CHT), 3,26 ís, 2H,
ArCH.-,) , 3,49 ís, 2H, CH^COG), 3,67 ís, 3H-, COOCH^), 4,89 (s amplo, OH), 6,59 ídd,' ArH), 6,75 (d, 1H, J 2,4 Hz, ArH), 7,18 (d, 1H, 7,9 Hz, ArH). EH (EI, m/z)s 218 (M)+, 158 (p.e.). C Acido_3—C.,.(4-çIprof en11)meti lano3-CZ-meti1-6-hidróxi 3-5H- ZÃnÚMlQZ.kzã£êÍÀ£Il A uma solução do metal de sódio (Θ,17Θ g, /,39 g.a.) em metanol anidro (2,5 ml) sob azoto adiciona—se gota a gota com
-I.—. Θ. 3 s-— Çj f luxo so: 0 2_* i 1 n ΠΛ a 7y« j. 0 ) a tí itt águ a e é lav. da ao f ΓΙΟ COiíI arrefecimento uma solução ao ês-ter i tí s 5o/ g, u , 4ò moa i es) da Etapa B? em metanol (5 ml>5 seguida de p-clorobenzaldeido (Θ5381 g, 1 j i squiv »)» h mistura é agitao-a num o a π no de oíso squscíoo a. 65-7«°C durante 6 horas-, seguida por repouso durante a noite â temperatura ambiente (CCF, CH„Cl,-~scetato de etilo 93 s 7)= Adicionam—se agua ( í tí ml) e metanol (ϋ ml) e a mistura é novaroen— te submetida a refluxo sob azoto durante 3 horas íCCF, CB^Ci ui. I metano x ê eva.pora.CiO ; u ? ssjlouo é ) com éter (2 vezes)» A fase aquosa è acidificada ao 'frio com HC1— 6N (para oH 3) e é extraída com evaporados para produzirem um sólido amare lo—esverdeado ξ Φh q ) „ 0 espectro RHM mostra que é uma mistura do composto do título a do ácido 5—hidró:xi —2 meti 1 —i.?od-srίo--3—-acéi:xcc, os quais suo separados de uma maneira maxs eticaz na forma dos resp-setivos ésteres m-etílicos (ver em baixo)» d» ÉSlGT " -acético -ò-hidróxi J-3H—indern
Uma solução dos ácidos em bruto í 246 mmoles, obtido da maneira descrita, na. Etapa Cs anterior) em metanol C1Φ ml), i r"" *a » D metanol é evaporado q í & s x. d. lo, é lavado com salmoura s Lporad a e o resíduo e submetido a sí 1 ic a M e r c k—, absorvida em resíduo é dissolvido em acetato é seco (MqSO/τ) c 0 solvente ώ e\ cromatografia de flash ísobre diclorormeta.no-he>;anof, aluído com tolueno-isoprapanol 95s5)? para produzir o composto do titulo (mancha menos polar, &,103 g, sólido amarelo), conjuntamente com □ material impuro (@,390 g5 óleo que solidificou após repouso)» A configuração Z é confirmada por NQE» A mancha mais polar é idêntica <RMMS CCF) por uti 1 i za.c3o do meti 1 —3—hidró?í i—2—meti 1 indeno—3—acetato = «ί.
J 2?3 Hz, 1Η, ArΗ), 7,01 (s, 1H) , 7S14 (d, J 8?3 Hz? 1H,
ArH>, 754Θ (dd* 4H, ArH). EM (EI, m/zJs 342/340 <1 Cl, M)+ , 23Í íp„e„>* E« éster metilico da ácida 3-C (4~clorofenil· ?«ietilenp3-t2-metH-- rÁri.2r.gu3J3gMl!.i|.F^t^iJ.J-3Hrind&QgHLi^Éti£B. uma mistura do éster (®,,41S g» i 2 mmoles) da Etapa. D, de carbonato de potássio anidra (Θ?ϊ7 g) s ds iS-coraa-6 (0S©50 g> em acetanitrila (7 ml) é agitada â temperatura ambiente durante i5 minutos» Adiciona-se 2-ic lorometiIquinolina (base livre» ©»149 g, 1,42 mmoles, acabada de preparar a partir do sal hidroclorsto) e a mistura vermelha escura resultante â agitada sob azoto durante 15 horas num banho de óleo aquecido a 65°C„ Adiciona-se então um excesso de 1Θ% de carbonato de potássio,, de éter de coroa e da 2—cl oromet.il quinol ina ε o refluxo é mantido durante ma is duas horas (CCF,, hexano-isopropanol 93s7)« 0 solvente é evaporado e o resíduo é dividido entre água e acetato cie atilo» A fase orgânica é lavada com salmoura,, é seca com Mq3Q;, e é evaporada até à secura» Q produto em bruto é idântico ÍRMN, CCF) ao material descrito no Exemplo 7 seguinte» E - ácido_3- C. ,<4-c 1 orgfan i 1) me t i 1 eno 3 - t 2-me.t 1 l.~àzd2=máÃnQl.ín..L l~. metóxi)3-3H-índeno-Í-acético
Adiciona-se gota a gota. KGH--1N <ó3/2 ml) a uma solução quente do éster g, 1524 mmoles) da Etapa E, em metanol (7 ml)» A ffd.st.ura é submetida a refluxo sob -azoto durante 3 horas» Após agitação durante a noite à temperatura, ambiente (CCF, hexano-isopropanol 93?.7) 5 o metanol é evaporado ε o resídua é lavado com éter» D sólido é misturado em água» é neutralizado ao frio com ácido acético a 10% unara pH 6-6,5+ e é extraído com acetato de etilo Cé necessária agitação vigorosa para se obter a solução)» Os extractos são lavados com salmoura, são secos íngBO*) s são evaporadas para produzirem o ácido em bruto (0,250 g, 43%)„ Este è recristalizada a partir de acetato de etilo quente/c1oreto de metileno (dissolver num volume grande e concentrar o filtrado até que a precipitação se inicie)» 0 composto do titulo puro íp«f» 216-218':'C) ê idêntico CCGF, RMiM5 ao material descrito no Exemplo 1, Etapa 8 íisóntero Z) »
Exemplo 7 éster metilicG do ácido 3-C (4-clorpfenil,)metileno3-C2-metil-6- -<2-qainQiinilmetéxi)3-5H-indeno—1-acético
Uma suspensão do ácido (1,88 n;moles, material em bruta antes da purificação, obtido da maneira descrita no Exempla 1, Etapa 8)» em HC1 metanólico (15 ml) é submetida ao refluxo até a reacçlo ficar concluída por CCF <diclorometano-metanol 9sí, UV)= 0 metanol é evaporado e o resíduo é dividido entre acetato de etilo e NH^OH diluído» Os extractos sSo lavados com salmoura, são secos í K^CO-,) e evaporados até á secura para produzirem um Ó1 eo amarelo que formou espuma in vácuo (0,90© q}„ U produto em bruto é submetido a croma to-grafia de flash (sobre sílica Msrck--60, tolueno-hex-ano-isopropsnol 5Θ;56 s i como eluente) para produzir o composto do título puro (0,636 g, espuma amarela que solidifica após trituração com etanol, 69,6% depois de duas etapas)» A mistura dos isómeros Z e E a uma relação de 4?. í (com base na posição do sinal do 2-O-Er no espectro EHN) „
ι. h x ογο'ργι ρ ί,,ο τ Η, αΐ
Uma mistura que consista em θ = 148 mole) e em 2ΞΘ ml de ácido trifluoroacético é agitada à temperatura ambiente» As peletes do horoidrsto de sódio (5,4 g_
0SÍ45 mole) são ad x cionadas duran ite um periodo de 4 horas. Após 3. C ΟΠ C . 1usão da. adiç :3o, a reacção é b.q i tada durante uma hora» A fiiistura de i reacção s dextada sobr ’0 gelo s έ neutrali .cada com NauH 3, 5Θ% para pH lô» A camada aquosa é e; κtraída com éter ( * v v 20 ô *11 X / a h solução acxda combina da é então tornada alcalina. com NaOH a 5®7„ e é sktraída com éter (3 κ 20® t*ni / a camadas fd 4- : éreas com b.i: nadas são lavadas com água (2 >; 2fcj0 ml) e uma vez com salmoura í2ΘΘ ml). __ ·Ζ·> MU secas C MqSO,. ~ Si das parai produzirem i ”7 ,3 g do ò 1 ©o« u ti1izaçSo de acsta to de et.il o/hejíai eti 1 o/hejcano a B0% pro duc 13? 5 g d; soj. ida3 p» τ n "· C Γ. A cromatografia de flash por } a ó&% e depois acetato de torma
Β„ 7—Et~.il-S-hidroMitriptofal
Uma *~·.ο 1 ue a.o o bissu :i f onsto nitroso de pO t á 55Í D ( 17 ? 0 g 5 (à5 ©63 ffiols) j num tamp So de pH7 (76© ml)3 e adie ionada durante um período cie 2© minutos a uma solução ecn aqitaçSo os 7~etx *t ···? Ί3— -di .idrotriptafal (5,;& g3 ©f ©26 ma1e) a m 35© ml da acetona* Dez inutos depois da conc1usId da a cl x α tó o 3 a mistura de reacçao ;·; traí da . com ace a-,-, .-¾ c-. .-.4- 4 1.-4 U.et ti) Ucr? Ll i kj (*j· x ©0 ml) = As camadas de cetato de efc.il o combinadas sao x a v* a q a s com água destilada (2 % 00 ml) e uma vez com salmoura C 200 m1 / 5 sfio secas com MgSO„ s ~Τ uuhlsht.rpara praciuzirem o produto em bruto» n U prudu Lo em bruto é introduzid o numa coluna de cromatografia de ϊ* *t i í ash „ No dia seguinte 5 aque1e è submetido a cromatograíia de fl ash por ut i. lisaçlo OS ac e tate- de et il d/ qg v rqrv o B. 7 para prod uz ir 2,5 q do composto do i- i -L. . . “ „ L.U i U » RMÍM (nMRO“-d •r ) s £ e, 43 / CJ . { H ) 6,97 C d =. 3 = — 5 Hz, 2H * ar om» ) * & , 6Θ { d 3 J =: 2,1 HZ : í 1 H, arom» ) - 6, 4fei- (d. Ú ς i Hz, iH, arom») 5 4 St Ú cr 4-í <t, ,]-5^ 3 1H , uh •-,0r- í \ 17 ? •j η Z í7 (m , 2H) 3 O 5 O·" .cl. 1 :d- » 1 H ^ í“~i r ~ OH . ' 5 2,7 í 111 5 4H ) 5 j. Γί : t ς ,j —: 7’ κ b H jí 3 3H) » EM; 205 (M) 4- 17 4 ? 15 O / B Aná lise par B c 1 Li 2* ‘15 ND? Cal culados c, **7 0 !Í *£*£ 5 H, <? 3 0/ 3 N, 6 3 H/ c m d n on trado ?. P 7 0 5151 H 5 •j _ cr; 7 ? 3 6 ^ a ? C. ÈêMl_metílico cio ácido 1,8qdisti1"1 ».3;4,9~tetraidro~è·-- -hidroKi pí ranoi3,4-hlÍndole-í-acético
Uma mistura, que consiste em 7-etii-5-hidroxitriptofol (15,5 g, 0,076 mole);, fetrabidrofurano/cloreto de metileno a 2Θ% <Í2®ô fliDj 3-mstóxi-2-pentenoato de metilo (17,5 g, 0,6121 mole) e eterato de trifluoreto de boro <23,6 ml, ©„187 mole) ê agitada à temperatura ambiente durante 28 horas» A mistura de rea.cçao é diluída coo. 1ΘΘ ml de cloreto de metileno e é lavada com MaBCO^ s 5% (3 κ 500 ml) e mais uma vez com água, é seca com MqSO^ e é concentrada para produzir 30,3 g do produto em bruto» A cromato-grafia de flash por utilização de acetato de stilo/hexano a 25% como elusnte produz 16,0 g do composto do título, p»f» 153—154°C. RMN (CDCl^)s * 8,90 Cbs, 1H> , 6,74 (d, J=23 Hz, arom.), 6,49 (d, J ==2,4 Hz, 1H, arom.), 4,5© (S, 1H, Ar-OH), 4,00 (m, 2H) , 3,7 (s, 3H>, 3,0-2,70 (m, 6H), 2,20 (m, 2H), 1,33 <t, J=7,6 Hz, 3H5, 0,82 Ct, J=7,6 Hz, 3H). EM; 317 CM)"5", 288, 244»
ânÁi™__mra5 cÍQH27jmA
Calculado; C, 68,12? H, 7,30? N, 4,41»
Encontrado; C, 67,73? H, 7,23? N, 4,24» D. Ácido 1,8—ri ietil—1,3,4,9-te t ra id ro-6-hid rox i pi r ano E 3,, 4-b 3 - indale--!-acético
Uma. mistura que consiste no éster metílico (43,1 g, 0,136 mole) da Etapa C, hidróxido de potássio (2,4 g, 0,467 mole), 160© ml de metanol e 160 ml de água é submetida a. refluxo durante 5 horas sob uma atmosfera de azoto» 0 excesso de metanol ê evaporado s adiciona-se água (1000 ml) ao resíduo» A misturai é extraída com éter <3 x 5Θ® ml)» A camada aquosa é tornada ácida com HC1 a 5% (pH 2) e depois é extraída com clorofórmio (4 κ 3Θ0
ml)» As camadas de clorofórmio combinadas s£o‘lavadas com água (2 5ΘΘ mi) e salmoura (5ΘΘ ml), sao secas com MgSO^ s sSo concentradas sob vacuo para produzirem 43,© g de espuma» A cromatografia de flash empregando-se acetona/tolueno a 15% produz 4Θ,Θ g de espuma» Esta ê cristalizada a partir de acetonitri-lo/tolueno para produzir 35,4 q do composto do título- puro, p»f» Í72~173°C« H RMN (DilSQ-d» €3 >: 8 8,44 (s , 1H , -NH), 6,51 (d , J=2,l Hz, 1H, Ar), 6,39 (d, 3-=1,96 Hz, 1H, Ar), 3,89 Cm, 2H), 2,89 <q. 2H>, 2,87 (d, 3=13,5 Hz, 1H, CH^COOH), 2,75 (d, <3 = 15,8 Hz, 1H, CHUCOOH), 2,71-2,57 (m. 2H), 1,99 íq, J-7,2 Hz, 2H) , í,20 Ct, 3=7,6 Hz, 3H>, e,6Ô <t, 3=8,5 Hz, 3H). IV ÍKBr, cm""1) 5 359Θ (OH), 172Θ (CO). UV (neOH, nm) s 276 <994©), 295 CÓ4Ô©). EMs ffi/ε -3Θ3 Crí "), 244 a Análise paras C17H21 ND, AJ. Calculadog C, 67,31s H, 6,98? M, 4,62. Encontrados C, 66,99» H, 6,8©? N, 4,96» E - è£iâs____L^.M-dje tí i -1.3 3, ,.4^9^^ toaMro-6- ( 2-guinol in i 1 metóx i) - lll£ãí]gX^.a.43fa.lÁD.d^.grÂr.^SÉt.ioo
Uma mistura que consiste no éster metíiico do ácido acética de 1,8-dietil-l ,3,4,9-tstraidro-é=~hidroKÍpiranaL3,4-b3 indole (5,6 g, ©,©158 mole), dimetilsulfóKido <25© ml) e iodeto de potássio <158 mg) é agitada à temperatura ambiente» Adiciona--se uma soluçSo de hidróxido de sódio (3,9 q, em 2© ml de Η.7,0) e agita-se a soluçSo resultante è temperatura ambiente» A seguir adiciona-se hidrocloreto de 2-clorometil-quinoIina (8,4 g, ©,©392 mole)» A mistura da reacc-tto é aquecida a 70-80°C durante 3,5 horas, é arrefecida e diluída em água (10© ml). A mistura é tornada ácida com HC1 ÍM p-ara pH 4 e é extraída com acetato de
Cj*Í‘ etilo (3 x 4©0 ml) Λ__ a Hd camadas orgânicas combina :das sSo lavadas com água (3 x 200 ml ) 5 íiiãi£ uma vez com salmour a (ΞΘ© ml )r, sao secas sobre Mn30„» _ d;·*,-. SdU filtradas e concsr st radas para produzirem i©,,0 g do produto em produto» 0 produto em bruto é cromatogra-fado sobra sílica gel empregando-se metanol/cl ore to de me ti lena a 7% como siuenie ρ-ara se obter 259 g do produto em bruto» 0 último é dissolvido em 28® ec de acetato de etilo e é precipitado por 3d ir Sn n.rrr r-i ,~t "Τ' “*‘ -í *“ *** Quta β. éter de petróleo (7 •*7 ui. í$ / g do composto uO titi i 10=, p»f„ » -7í*** £··. s-t ?*~- 1 / ’/ 10 I ’’ O « ml)s para produzir 00 MHz , DMSO—d.. > $ 8òís í d = . Q 3‘-8 »5 1H3 40) j KJ -J r: V H? 8-Q)5 7f.97 Cd» 3-7,2, 1H- 50) 5 7 r, 7 6 (dt » J -i —Ò X 7Q)5 7?7® (d, J~8»5 1H3 3 Q)3 7358 (dt, ·? g 1~Ci ( d 3 _ £2 o
iH RMN *? •i *3 i 3 2 í 1H A O *1 t , Bé ( d 5 3 .—-•7. -7 1H ar, , ) 5 &j 67 (d 3 J- ·£. 9 1H ΕΓ « ) 3 £=; 3 O «·> 2H- Dt, M XJ/y Q) „ 3 & \ in 3 2H > 3 2? 79 (ms 2H) 3 2574 (d , u« "í O K ‘7 1H) t*4 \ d , J "** 1 4 s jÍ , 1H) „ 2 s 55 (η-»_ 2H> 30 / — V st 3=7 9 | 2H CH ,_tCH ^ * 9 1 , 77’ i 3 =7 3 5 3H CH 0CH Ύ ) ©5 66 í *5* u -- / Sj .si. H 5 lá CH )» V r. \ K.LA'" % u f Π -p- O 4© 0 (MH 5 OH > ? 1 T &0 (C=0) — 1 Chi iclSS-S-R \ γΗ~ H A A *_j jí 039 -t S. J. 7 ^
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. VÍ-ÍSsflO Γ* V Ácido 1—atil—1 »-384»9~tstr-5idro—6— (guino linilmetó-Ki) — PÍranoC3,4-blindole—í—acético A» ;~:ster meti lico do ácido 1 -sti 1--13»4»?—tetraidro-à-( feni 1 -me Cd* x *i. / o x r a no H o»4—o 3 z ?-fdo x g*~ i ac e tl 3. co
Uma mxstura mUs cuusiste em 5—benziloxitriptofol C24Γ.Θ ÍTíi / mole), cloreto de meti lene \ - 61 “
3---met6xi~2--penienaato de instila (16,8 q , a, 177 mole! e eterata de trifluoreto de boro (2 ml) é agitada á temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reacção é lavada com NaHCO_. a 5% (2 200 ml) 3 água (2 x 2Θ© ml) e mais uma vbe com salmoura (2Θ0 ml), é seca com MgSO^, é filtrada e concentrada para produzir 38,0 g de produto em bruto. Este é submetido a cromatografia de flash sobre sílica gel em ρ r eg an d o-se acetato de etilo/hexano a 20¾ como eluente para produzir 29,0 g do composto do titulo puro, p« f» ?8--100°C. lH RHN (CDCl^ls δ 8,87 (BS, 1H NH), 7,47 (d, J=7,3, 2H, Bz), 7,36 <t, J=7,6, 2H, Bz), 7,29 Cm, 1H) , 7,24 (d, J^-7,5, 1H>, 7,Θ4 íd, -J=2,4. 1H) 5 6,91 Cdd,3,-8,7, J2=2,4, 1H), 5,10 (s, 2H G-CH^-Bz), 4,06-3,9© ím, 2H>, 3,71 ís, 3H, CH^COOCH^), 2,99 (d, J=16,6, 1H>, 2,89 (d, J=16,6 1H), 2,75 (m, 2H>, 2,0 (m, 2H) , 0,81 ít, -3-7,4 3H CH0CH,>. 4·__ __ --·
Massas (M ) 3/9, 350, 2gy.
Análise paras C23H25N04
Calculados C, 72,8Φρ H, 6,64? N, 3,69. iiiEmirMa s c, 72,01? h , 6,63? n , 3,69 „ B. ÃÇido l-eti 1.-1,5.4 ,,9-tetraidro-á-ifenilmetóx i ) piranoí5 ,.4-b j -indola-.l-acético
Uma mistura que consiste no éster (29,® g, ©,©765 mole) da. Etapa A, metanol <8©© ml), água <5© ml) e hidróxido de potássio (16,0 g, 0,29 mole) é submetida a refluxo durante 4 horas. A mistura de reacção é arrefecida à temperatura ambiente, é concentrada e é diluída com água (5Θ© ml). A camada aquosa é lavada com éter <2 x 2Θ© ml) s é tornada ácida com uma mistura 1s1 de HC1 concentrado e água para pH 2,71. é extraída com clorofórmio <4 x 300 ml) e as camadas de clorofórmio combinadas sao lavadas uma vez com água 12 x 3©© ml) s uma vez com salmoura (3©© ml),
2H) , "8,7 s 5,10 {t - H RHM (4ΘΘ ΜΗζ CDC 1-,)= S 8 , 39 ( BS, NH), 7,4/ ( d , 0=7,4. /,38 Cdi, 0„=7,1 j„=í,8, 2Hi, 7,30 Cm, 1H>, 7,22 Cd,
1H> ? 7,04 Cd, 0=2y4, 1H), 6, 93 Cdd? 0, =8, a - 02=2?4 1H) ; f". ( c.“íj CH0 Bz ) , 4 ,j 08 C ca, 2H' > , 3,02 (ti, 0=1,64 iH> , 2«yí 0=16 , 3, 1H ), 2,8@ (q, 0= =5,0 2H >, 2,06 <m5 2H) 5 & B 0=7,3 3H CH,XH_> , IV s (KBr5s 3380 ÍNH), 1710 CCO) cra An a x i ss '05 ca s C H__~8u „
--!- ÍX
Calculados L·, / í.oí. H, 6,34¾ N, 3,83, í™. í t L. í-í t í U Γ cáU u s C, 72,17¾ H, 6,29¾ N, 3,65, C, Acido 1-eti 1~1, 3,4,9—tetraidr* indols- ;i-acético Uma mistura quí? consiste &co. vogo ta 1 {3, b ; g)5 stan ol (8Θ0 ml), tetr àc ido (21,0 g, 0,056 mole) da Etaipa B é (30 psi) dur ente 1R horas» A mistura concentrada ρara prod uzxr o produto em do na rescça 'o seq q i n t £? sem purificação “o x x ~ 0 x f an o l. .> hidragsnada a >:f il Kg/cm" ds rsscçSo ê filtrada s jriito, o qual foi utiliza-
Uma mistura que cons isto no áCidO ò nidroKi pxrano © g 3 €5,07¾ mole) da. Etapa C, dimeti . 1 sul' fóxido (9ΦΘ ml)5 óxido de sódio (180,0 g em 100 in 1 d e H._s0) e hidrocloreto de 2”CÍDrDií5etiIquinoIins (23,0 g, β?01®/ mole) é aquecida a /0--B0oC durante '1 hora* A mistura de reacção é arrefecida, é deitada, eo água \15 {ô'â il\ 1 ) B é Lornada ác: Ld< a cor π Hl»/ i 1 r4 para. pH 4 · φ V da com âCete to de etila (4* X 500 m I > e as camada s orgã combinad w. ^ o 1avadas uma V ££ j com # * /**, ctu.ua \ _i. X 3Θ0 ijj l ) s uma com salmoura (300 ml)s sSo secas com MgSGi? sso filtradas concsnt r ad 3. s pa ra pr aduzire iX\ 3 V> SJ £/) q H F* odu to em í: :?r ufcDtí qU.S •f* □i c r oma T Π g í itv í ώ CIO SOO ra : sílica gs P em pra 3*"1 nd "íO 1/c1orst D ds meti! sn o a. / V r- omo 1 u sn te par a pr odu zi r 13,9 g do n Γ' roduto pur Ou u pro du t i-j w” r*v i U é di S-S-D1 v ití O Sili 1 (.«ti ml de acetato USÍ B Li- i O « é preci pi t ado por «t d ic So gota 3 go •h z de é r de petrôl eo (3000 ili 1) & ώ f il t rado pa ra pr oduzir 13, 9 do pr od uta que è c ristaliz ado 3, parti r d ?s b jíit'1 / eno P 3. r 3 *ρ Γ’ odu zx r* Í2;, 0 g do pradi At o puro. P* f « 105°c I O SC u > 8
1H, 40) IV <KBr>! 340Θ cm 1 (NH, OH), 1705 cm 1 <C=G>. Massas FABs M+H 417 iao H+ 357. 3=8,2, 1H5 50), 7,78' (dt '855, 1H, 3Q), 7,6© (dt ? ar. ) , 7 ==06 íd=, ÍH, Ar, 5s34 (s, =13,6, ÍH), 2=62 2H>, 0361 (t
Análise para; C25H25N2°4
Calculada* C, 72?10j; H, 5,81? N, 6=,73 =
Encontrados C, 72,25;; B, 5,915 N, 6,48.
Exemplo 10 Ácido 1-meti1-1.3,4.9-tetraidro-&-(2-quinolinilwetÓKi ?- pir5nQt5.4-b3indols-l—acético A - éster meti I ico. do......ácida 1 -meti 1-1 ,, .3.=,4=,9- tetraidro-ò"· (fen i 1 - jfietÓKi) piranoCS4-b3 indole-1-acético
Uma mistura que consiste em 5-bensiloxitriptofol (4,5
g, 0,01/ mole), benzana <2©0 ml), acetoacstato de etilo (-5,4 g, 0,026 mole) b ácido p-tcluenossu1fónico (0,5 g) é submetida a refluxo durante 2,3 horas empregando—se um sifão Dean-Stark paira remover s água. A mistura de reacçSo é arrefecida á temperatura ambiente, é lavada com bicarbonato de sódio a 5% íi x 200 ml), água (2Θ0 ml) e salmoura (100 ml), é filtrada e è concentrada para produzir 8,0 g do produto em bruto sob a forma, de um óleo espesso que é submetida a cromatografia de flash sobre sílica gel empregando-se acetato de etilo/hexano a 20% como eluerite, para produzir 5,5 g de um óleo que solidifica após repouso, ρ „ í = 96-98°C
x H 5 r r.· P ò,90 uD j ϋ ^ — *3 ^ / , à^-2 5 3 1H Ar), 5,1Θ <s, 2H O-CH.-J-0) 4=22-4 r: 1 4 \ Πϊ 3 2H ) „ 4 c 01 < ffi , 2H>, 2,98 Cd, 0=16,5 X I Í í* tj 2. ij íj^J \ Cl ? J; ““iu» -H- ? J. n / y 7 7 *5 5 ' * f X. 0= 2H>, 1,7 C s, 3H
CrL,) = 1,3 C t, J= 3H COOCH^.CH-^.) * Massas EI; M/as 379, iões 292, 1.58 = k„ -meti Ι raidru—ã— 11' gni I nsa tóx Dpi rs,* ío- H i f* *1 J*~I Ϊ
Uma mistura aue consiste no éster (5,5 α, ©,©13 mal s hldréx ida de prj té.S lu MO dur *4 horas (4,Θ g, !c- ç :-y / 1 IFiO 1 a / 5? stura da reacçao é β.Γ entrada, è diluída com
ΓΠ+ΐ14Λυ 5ííí í _=; r ii.-J oeratura ambiente, = é tornada ácida com uma soIuçUa Isl de HCI concentradosâcua ípH i}, A mistura é extraída C Uíí! C A orof ογπκιο (3 x 1 5© m 1) , DS SM trac mio comb ΧΠ atíos sito 1avados uma vez c. cm água (2 vsz COíB sa Imour a C1 ©0 ml). __r«f... —· a secos com Mg .*·» *—4U Λ β. x 100 nji} g um; concentrados para produziram 4,6 g do produto, o qual foi utili zado na raacçio seguinte, p = í= i5'7--i5B°u Cdec ) H KnN (40© MHs, BMSO—d, 5s 5 11,98 íbs, 1H, CDDH) , 1 €?,62 C s-, 1H, NH) , 7,45 Cd, 0=7, í , 2H-Bz), 7,38 Cdt, 0,=7,1, 0?=I,B, 2H, Bz>, 7,30 Cm, 1H, Bz > , 7,18 Cd, 0=8,7, 1H, Ar,), 6,99 Cd, ϋ “2 3 Ο* 3 1H, Ar=), 6,76 < d d , 7 —O 7 7 w ^ W ^ .· u vJ __“· cr jC. ti w5 íj 1H Ar =), 5,Θ7 Cs, 2H, OÇH -~;P ) , C* , 9 5 -3,84 C ffi. 2H), 2,78 Cd, J =13,8, ÍH), 2,68 Cd , J ~ 1 S, 3, i H í , Am JJ W *w* í X. \ U 3 0=5,4, 2H) , 1,56 \s, 3H)=
Massas Eis M/es 35Í, iSes 292, 26Θ, 13Θ
c. Ac ido .........1 -mg.ti 1,-1... a«.4.9-tetraid ro~&Hnidróxi-piranoC5, 4~b 3 - indole- 1-acético
Uma mistura que consiste no ácido (4,5 g, 0,013 mole) da Etapa B, etsnal < 15Θ ml), tetrahidrafurana <20 ml) e Pd/c a 2 10% sobre carvSo vegetal (ΒβΘ mg) á hidrogenada a 2,11 kg/cm <30 psi) durante 18 heras» A mistura é filtrada e concentrada para produzir 3,1 g da produto, o qual è utilizado na raacçèlo seguinte sem purificação adicional» 1H RH1M (4Θ0 MH z „ DMSD-d,)s 8 7,i9 (d, 3=S55, 1H Ar»), 6,7® (d, £> 3=2,5, 1H Ar»), 6,55 (dd, 3,=8,56, J0=2,5, 1H Ar»), 3,90 Cm, JU *£» 2ΗΪ, 2,77 (d, J1=16,0, 1H>, 2,66 Cd, 3=16,0, 1H), 2,55 ím, 2H), 1,55 (s, 3H).
Massas Eis M/es 261, Iões 216, 160, 101« D» Acido_ í-metil-I»3 »4 «E-tetraidro-è-CZ-guifioI irrilmetáxi )~ pir-sno 15 , 4—b 3 indo le-.l ~açé tico
Uma mistura que consiste no ácido 1—metil-l,3,4,9-te-traid ro-6-hid róxi-piranoC3,4—b3 indolε—Ϊ-acético í 3,0 g, &,011 mole) da Etapa C, em sulfóxido de dimetilo (30Θ ml), iorieto de potássio <!00 mg) e hidróxido de sódio <2,5 g em 20 ml de água) é agitada á temperatura ambiente» Adiciona—se hidrocloreto de 2-clorometilqu.lnolina (5,8 Çj, 0,022 mole) e mistura de reacçlo é aquecida durante 3,5 horas, é arrefecida e ê diluída com água (700 ml)= A mistura é tornada ácida <pH 4) com HC1 IN, é extraída com acetato de etilo (4 κ 3ΘΘ ml) e as camadas orgânicas combinadas são lavadas uma vez com água (2 x 2ΘΘ ml) e uma vez com salmoura (2ΘΘ ml), slo secas CMqBO^), são filtradas e concentradas para produzirem o produto em bruto, o qual é cromatogra-fado sobre sílica gel empregando-se metanol/cloreto de metileno a 10% como eluente para produzir 1,0 g de produto» Este último έ 67
* Λ £ V Λ dissolvida em acetato de etilo (2# ml 5 e é precipitado por adição gota a gota a éter de petróleo <5®β mi), para se obter o composto do título puro, p.f, 175-1//°C (dec=)=
‘H RMN (4ΘΘ MHz DMBG-d,)s δ 11,2 Chs, 1H, WH), 8,37 Cd, 3=8,5, ÍH £> * * 40) 5 8,0 Cd , J~857 1H, BQ), 7,77 Cd, -3=7,6, 1H, 5Q), 7,77 (dt, 3^=6,9, J2=is4? ÍH, 7Q) , 7,69 Cd, 3=8,5, 1H, 3Q) , 7,58
Cdt, J,=7,Θ, J2=l,ô, 1H, 6Q>, 7,18 Cd, 3=8,7, 1H, Ar»), 7,©3
Cd, J=2,3 1H Ar.), 6,8Θ Cdd, 3,=8,7, J0=2,3 1H Ar), 5,34 (s,
X, jH 2H, 0CH._,Q), 3,88-3,84 <is, 2H>, 2,62 (bs9 2H),.2,48 Cfos, 2H), 1,56 ís, 3H-CH^)0 IV (KBr)s 34ΘΘ cm”1 ÍNH' amplo, OH), 17ΘΘ cm"1 (0=0)=
Massas Eis M/es M ‘ 402, iões 2®2, 157,,
Ajiálise......garas C24H22N2D4 £aicy.lâáe.s 0, 71,63? H, 5,57? N, 6,96,,
Encontrados C, 69,2®= H, 5,38? N, 6,60=
Exemplo 11 Ácido i —e t i 1 —2,5,, 4,9— t e t ra i d r o—6— < 2—q u i η o 1 i π i imet óx i ) — —1H—carbazols—1—acético à - Ést^jnet il ic o do_ác,i.dg l-etil -2,5,4,9-tetraidro-6-mgtóx i- I-1 H-_ç ariigco 1e-i-a ç ê t i c p
Uma mistura que consiste em 4-metoxifeniiidrazina (25,® g, ®,i62 mole), 2~~carhomst6xiffietil~2-etilciclQhexanona (42,0 g, 0,212 mole) e tolueno (1®®© ml) é submetida a refluxo durante 24 horas sob uma atmosfera de azoto* A água ê removida por utilização de um sifão Dean—Stark. fí mistura de reacção è arrefecida e é concentrada para produzir a hidrazona em bruto ís 56 g> = A hidrazona em bruto (56 g> é dissolvida em ácido acético glacial (5ΘΘ ml) e é submetida a refluxo durante 25 ¢- :
’ í í' O N minutos» A mistura de reacç-lo é arrefecida até à temperatura, ambiente, é deitada em água (2ô®0 ml) s é extraída com acetato de etilo <4 κ 5Θ0 ml)» As camadas orgânicas são combinadas, são lavadas com WaOH IN <2 X 5Θ0 ml), com água <2 x 5ΦΘ ml) e uma vez com salmoura (560 ml), são secas com rlgSO., s3o filtradas e concentradas para produzirem 47»β g do produto em bruto» 0 produto em bruto é submetido a cromatografia de flash empregando-· -se acetato de stilo/hexano a 10% como eluente para produzir 18, Θ g de produto5 p„f. 72-74°C =
1H, NH), 7,19 (d, 3=8,®, 1H LH EMN <400 HHz , CDCl^ls o 8,94 Cbs,
1H
Ar.), 6590 (d? 3=2,3 1H Af%5? 6,76 <dd, 3,=8,6, 3„=2»3, Ar.), 3,81 (s, 3H, COOCH*), 3,64 <s, 3H, OCR*),· 2,68-2,62
•w* *J <m, 4H), 1,95-1,61 (m, 6H) , 0,8 (t, 3^7,6, 3H, CH„CH^) . Massas Eis M/e; 301, iSes 272, 228 (pico de base),. à£MQ_ zâcáMm -i.r j51 ilc^·, d t etrai d r o-6- h i d ró κ i -1 H-c a r ha z o la-1-
Uma mistura que consiste no composto de metéxi (18,0 g, 0,060 mole) da Etapa A s no ácido bromídrico a 48% <45€> ml) é aquecida a 125°C durante 6 horas» A mistura de reacção é arrefecida, é diluída com água (1500 ml 5 e é extraída com acetato da etilo <3 x 500 ml) „ As cansadas orgânicas são combinadas a lavadas uma vez com água (2 κ 3Θ0 ml) s uma vez com salmoura (50© ml), são secas < HqSO^ ) , são filtradas- e concentradas para produzirem 15,8 g de produto sob a forma de uma espuma» XH ftm (4Θ0 MHz, DMSO-dA)s 6 10,21 <s, 1H, COOH), 8,45 <bs, 1H, MH), 7,03 (d, 3=8,3, 1H Ar»), 6,63 Cd, 3=1,9, 1H Ar»), 6,48 <dd» 3.1=7,3, Jjr1! ,3, 1H Ar»), 2,54-2,46 Cm, 4H) , 1,98-1,66 (m, 6H>, 0,7# <t,_3=7,3, CH2QH3)„
Massas Eis M/es 273 ir?'} ioes 244, 214, 198» c = âcidg__1 -eti 1-2,3.,4,9-.tatraid.rq~á-C2-quinolin Imetóxi)~1H~ -carhazele--j-acético
Uma mistura que consiste no ácido hidréxi (8,0 g, 0,02’8
mole) da Etapa B, sul f óxido- de dimetilo (500 ml). iodeto de potássio (1Θ0 mg) e hidróxido de sódio (7,0 g em 3ΘΘ ml de í-UO 0;. 175 mole) é agitada à temperatura ambiente, durante 15 minutos» Adiciona-se hidrocloreto de 2-clorometilquinoIina <11,8 g, 0,055 mole) a a mistura de rsa.ee So é aquecida a 7©-80°C durante 3 horas» A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente e é deitada em água (15Θ© ml), ê tornada ácida (pH 4) com HC1 IN, a é extraída com acetato de etilo <3 x 5ΘΘ ml)» As camadas orgânicas são combinadas, sSo lavadas uma vez com água (2 x 3Θ0 ml 5 e uma vez com salmoura í3ΘΘ ml), são secas com nqBO^, são filtradas e concentradas para produziram 9,€í g do produto em bruta que é submetido a cromatografia de flash empregando-se metanol/cloreto de metileno a 1Θ% coma eluente para produzir 3,§ g do produto em bruto que έ dissolvido em acetato de atilo (2® ml) e é- adicionado gota a gota a éter de petróleo (5ΘΘ ml). 0 precipitado é extraído por filtração para produzir 2,5 g de produtos p.f. 12Θ-125°C* lH RHN (40Θ SiHz, DMSO-c^Js S 10,80 (bs, 1H, m) , 8,37 <d, J=8,5, li H, 4G), 8,0 ((d, 3=8,5, 1H, 83) , 7, 98 íd » 3=7,2 , 1H 5Q>, 7 ,77 <dt. . <^=6,9, J2=1?S? 1H, 70.), 7, 69 (d, 3=8,5, 1H, 30) , 7 ,61 (dt: í 3,--6,9, j2=i,1, 1H, 60), 7, 14 íd, 3=8,7, 1H Ar* ) , 6 ,96 (d, J=2,, 1H Ar = ) , 6,76 Cdd, J1 —8, 6, Jo=2,4, 1H Ar» ) , 5 ,32 (s. 2H -CH^Q) , 2,52 (bs, , 2H). , 1 ,82 -1, 72 (m, 8HJ , 0,71 <t, J—7,3, 3H, ÇH2CH3). IV (KBDs 3410 cm~l (NB , OH, amplo), 1710 cm-1 (C=0). Massa % M4- 415»
Análise.......paras C26H26N2°3
Calculados C, 75,34;; H, 6,32s N, 6,76 = Encontrados C, 73,49? H,. 6,27? N, 6,48. fcKegiplo lv
Acido l,3,4,9-tetraidrQ-l~propil-6-(Z-quinolinilmetóKÍ)-
PiranoC5,4—b3 indolg-í-acético A» Et i 1 ·-1 — propi 1 — 1 ,3,4,9-tetraidro~6-< feniImetóxi)olrans- £.3,,..fz:bl i nd o 1 gzlrac e t a to.
Uma solução de S-benziloxitriptofoi (4,72 g, 17 snmoles) e butiri lacstato (3,16 q, 2© matoles) em clorato de meti leno (75 ml 5 é tratada gota a gota com eterato de trifluoreto de boro <3 ml) e é agitada sob azoto à temperatura ambiente durante a noite, A mistura de reacçio é diluída com cloreto de metileno (25© ml) e é lavada sequencialmente com bicarbonato de sódio aquoso a 5% (2 x i©© ml) s água (2 κ 5© ml). A fase orgânica é seca írigSO„ ) , ê filtrada e é evaporada para produzir 7,© g de um óleo escuro em bruto, A purificação por cromatogratia de coluna rfe flash (acetato de etiloshexano, lr9 eluente) sobre sílica gel (rslação 5© s 1,, 23@-40@ mssh) produz por CCF o composto do título (5,5 g, 79%) sob a formai de um óleo 1 igeiramsnte âmbar homogéneo, V \ . r ' - Β = Et.il-i-.arQpi.l--l,3,4,.9-"tgtraidro~6~hidro.HioiranqC3.r4-fe3- indoleri-acetato
Uma suspensão do 6~-benziloxipiranoindole (5,4 g, 13,25 mmoles) da Etapa A s do catalisador Pd/c a 10% C60@ mg) em etanol (150 ml) é hidrogenada durante 6 horas num agitador de Parr. A filtração do catalisador s a evaporação do solvente produz por CCF o composto do titulo C3,75 q, 89%) sob a forma de uma espuma c reme homog énea» !H RÍ1N (20Θ MHz), CDCI^Js S 8,90 Cbs, 1H, NH>, 7,20 (d, J=9,3
Hz? 1H, 8-ArB), 6,92 (d, J=2,8 Hz, 1H, 7—ArH), 4,9© (hs, 1H, OH), 3,85-4,40 Cm, 4H, éster CH^, 3-H*s>, ,02, 2,88 íd, j -· 17,2 Hz, 2H, CH20Q^CoH5) , 2,57-2,88 (m, 2H, 4-H*s>, 1,82-2,20 Cm, 2H, 1-CH^Ía)), 1,25 <t, J=7,# Hz, 3H, éster
ChU), 1,00-1,60 (m, 2H, l-CH,(f3)>, 0,87 (t, J==7,0 Hz, 3H, 1-CH^). c. á£iâs__Í ,.3,4.A9-tstraidrQ-Arprppi.lr6-12rquinQlinllmet^ p ir ano C 3., 4~b 3 indo 1 e-1 -acético.
Uma suspensão do 6-hidroxipíranoindole (3,5 g, 11 mmoles) da Etapa B, em dimetilsulfóxido (8Θ ml) é tratada com NaOH 2,5M (20 ml, 50 mmoles) e è agitada a 4Θ°C sob azoto durante 5 minutos» Adiciona-se hidroclorsto de 2-cloromstilquinolina (4,71 q, 22 mmoles) sob a forma de um sólido num aliquota e a mistura de reacção é aquecida até 8β°0 durante 30 minutos» Após arrefecimento, o pH da reacção é ajustado para 12,0 com NaOH 2,51-4 = Após sxtracção com éter <3 x 250 ml), a camada aquosa έ acidificada cuidadosamente (pH 3,0) com HC1 2N e HC1 ÍM (próximo do ponto final), senda a seguir extraída rapidamente com éter (4 x 30Θ ml)» Os extractos etéreos combinados são lavados com água (2 x 2Θ0 ml), são secos com RgSOΛ e são filtrados» A evaporação
do solvente produz uma espuma, amarela em bruto (4,16 g, 88%), A purificação por cromatografia de coluna de flash (metanol ·ίcloreto de meti leno s eluente 5 s 95> sobre sílica gel (relação 1 €>€> s i 230-400 mssh) produz por CCF uma espuma âmbar (2,08 gs 61%) homogénea. Adiciona-se gota a gota uma solução de cloreto de metilsno concentrada a éter de petróleo arrefecido e agitado rapidamente <200 ml), A filtração do precipitado resultante produz por CCF o composto do título sob a forma de um sólido amorfo creme (3,2 q, 61%) homogéneo. Após secagem em alta vácua (36 horas), o composto ainda retém algum solvente proveniente da cristalização, conforme é indicado por RnN, p.f. i@€>~i 1@C,C (dec.) . IV CKBr)s 340Θ cm”1 (NH, OH), 1710 (C=0) cm”1. >1 RMN (400 MHz, CDCi_)3 5 8,93 (s, IH, NH), 8,26 (d, «3=8,5 Hz, 1H, 4—B > , 8,19 (d, 3=8,ó Hz, IH, 8-Q) , 7,85 íd, 3=8,2 Hz, IH, 5-Q) , 7,81 (d, 3=8,5 Hz, IH, 3-B), 7,76 (dt, 3=7,0, 1,2 Hz, IH, 7-8), 7,58 (T, 3=7,0 Hz, IH, 6—Q>, 7,07 (d, 3 =2,4 Hz, ÍH, 5—ArH), 6, 97 (d, 3=8,8 Hz, IH, 8-ArH), 6,84 (d. J—8,8, 2,4 Hz, 1H, 7—ArH), 5,49 (s, 2H, OQCH^Q). 4,03 (ddd, 3=11,4, 4,7, 4,3 Hz, 1H, 3-Hsq.), 3,92 (ddd, 3=11,4, 7,2, 4,8 Hz, ÍH, 3----Bax), 3,©5 Cd, 3=16,8 Hz, 1H, 4-Hax), 266 (ddd, «3 = 15,4, 4,7, 4,7 Hz, 1H, 4-Heq.), í,91-2,14 <m, 2H, 1 -CH._s<α> ) , Ι,ΘΒ-1,48 Cm, 2H, 1-CH^Ífí)), 0,88 (t, 3=7,0 Hz, 3H, i-CH^>. EM (EI Is m/a 430(1,4, M+>, 160 <50, QCH,0H,+ 3, 143 (100, QCH^+).
Análise paras C26H26N2°4
Ualculados C, /2,54; H, 6,09; M, 6,51, Ençontradoí C, 72,64? H, 7,52? N, 5,41.
Ad 1 c io ns-se got, B gota j..... LT X met ils iliidiaz 0 3 f-xÁ. .. no C ml, 1 νν'Υ 0{|; pes o de c 1 o meti leno } Λ uma mistura Cr yg eonsi te Π w ά·— ido -etil- 1,3 ,4, Q -tetr aidr o ~(2 Li1-.! inolinx1 me tÓK i) pir noE ~T 5 -r b J i ndcil 0— l-acét ;ico (1 jí 0 9? & q ΘΘ mo le> , confor me pr no E·:·: B*Tl f-. 1 ... p A ;_J Q ** 5 cl ΟΓΒ'ίΐΟ „5 ... Lite? net i lano (150 mi > b metanol \ X 5 iTí I} mi stura de re B.C.C. ho ira e é concsn qu .al é mui to dif h -í IÍA drocl ore to por ΓΒ crxst a 1 i X -3. d α a o é agitada è. temperatura ambiente durante 1/2 :rada para produzir 1,2 g do resíduo oleoso, o cil de cr x s ta 1 i za r» 0 Bsir.Br á convertido no «a I adiçSo de éter/HCl ,= r~: Lí sal hidrocloreta é partir de metanol /-éter para pr aduzir Θ,75 q da composto puro, p.f* 185-18/*C,= 1! Ϊ Ϊ Π γ\γ;;··ί MHz, DMSO-tí,> ò s« 1H t £I.£.l i 1 d J —8 í,2 Hz , ÍH, bQ) , fcj tj 13 C d P J~8?2 Hz , 1H 3 S Q) P -7 r*t~ g .· ♦- Ir* / po , o~ \ Πι 2H, 3Q, 7 Q) „ 7 ,76 i c ts J--7 3 Hz ? íH? Ar) , ^ ? 1 0 ! (d „ c J=2 . 6 L4 7' ÍH R Γ ) ^ 6,86 { ~’= f.í v -witi g ϋ =P._ Í w 7 6 ti tt -X ti 1H Ar ) ET. ST. ( S, “sM Ucr-: 1 1 u,~q} , tj l Π; ? H) , y .= D I ( B tt ^1 1 r r-n c_· :ΠΠΗ. ;T ) 5 •*L g 91 / í-l v Ui T___*í T d ·“· í d·· ,7 Hz, 1H ), 2,74 (o, J=13, D Hz» 1H), 2,56 í m, 2H), í , V (q, J=7,4 Hz, .·' |“| i ___ }/) ϊ·ί 5, •r J = 7,2 Hz , 3H, ÍH), 2,56 <m, 2H) 1 ,93 ícf, J‘~7, 4 Hz, 2H), 0 ,60 ( t, J=7 O Lí -.· "7|J 1740 cm ^ CH2eH3). IV (KBr)s 34β0 cm 1, 320Θ cm (NH, OH) , { Π.--Π ) L J |V|A · 555S EI C m/e) M 430 = 2,)--77
Análise paras Ca leu lago ?. C, Encontradas C, Π,-,, Η-H m2o4=hci 66,88? H, 5,83, N, 6»0Θ 66,58 5 H, 5,75? M, 5,96
indole
Uma mistura que consiste em 5--benziloxítriptofoI <3,Ξ &,Θ12 mole), acetona (7 ml), henzeno C3@0 ml) e ácido p-tolue- o C 50& ;m) e suomstida ao refluxo durante ó95 horas se um sifão Dean—3tark para remover Θ. á.OUíâ« A mistura ’fsi --¾ r r~* ír? ΐ" 'c. i cí a até à temperst ura ambie cs é 1 avsd a c ont tie i* eaccí bicarbonato de sódio a 5% (1 x 2€?0 ml), água (2€}® ml) e salmoura (200 ítíI), EntSo ã seca com higSO, á filtrada e concentrada para produzir 5,Θ g da produto sob a forma de um óleo espesso., 0 produto em bruto á submetido a cromatografia de flash com acetato orodu- ds etilo/hexano a 15% como eluente para produzir 2,
to , p u T 13,4 =; 9- i etraidro-í , 1 —d i me til-6-hidróxi-ρ 1 r a no Γ. 34- b Ϊ índole
le (4,2 g, 0,0Í4 mole) Li cf·. <3Θ psi.) d u. r a n te 18 hor as o A
Uma mistura que consiste em Pd/c a 10% sobre carvlo vegetal Í0,7 g), etanol (15Θ ml) e 1,3,4,9~Tetraidro—l=1—dime— ti 1 -h-í f en i 1 metóx i) piranoL 3,4-b.1 indo 1 e C 4, r
Etapa h é hidrogenada a 2,11 kg/cm* mistura de reacção è filtrada e é coricentrada para produzir 3,5 q de produto que é utilizado na reacçSfo seguinte sem purificação adicional=
c,
Uma mistura que consiste no composto 6—hidrósi Í3»5 q, ia etapa 8» dimefciIformamida (1ΘΘ ml)3 carbonato de potássio anidro (6,8 q = 8,843 mole), iode to de potássio (188 mg) e 2-clorcostilquinoiina <2,9 g, 8,816 mole) é aquecida a 68°C durante 24 noras» A mistura de reacçao & a rrefecida a Lé temperatura a m b i en te, ê > diluída coiTi água í 888 iTí 1 / e e e κ t ra id com scotato de etilo ( 3 κ 158 ml)» As camad as orgânicas Sã lavadas com MaOH 2 5 5M, água í 2 κ 188 ml) e uma vez com sal mou.r (188 mml), s 3o secas com. MqSO^, são filtradas e concentradas par produzirem 3,8 q do produto em bruto. 0 produto em bruto é submetido a cromatografia de flash sobre sílica gel empregando-se acetato de etilo/heKano a 48% como eluente para produzir 2,3 g do produto, o qual é recristaiizado a partir de metanol para produzir 1,69 q do composto do título, p=f= 164~165°C» RHM ( 488 MHz, DMSO-dt ) % ξι 1 β, 6B (s, 1 W ς K\U "j ‘ nr ; f ? O·.·30 {d, 3=8, õ Hz,, 1H, 413) , 8»8 (d 3=8,4 Hz5 ÍH, -·· / Sf / ,97 (d, J- :8,1 Hz 1H n 5Q)? 7 = 77 <t5 J- =7,1 Hz, 1H, 70) 5 7 5 69 C d 5 3=856 1H 3Q) '7 -,Ρ t 3 · ? — / J -~7 = 1 Hz, 1H, 60), 7 s 18 (d 5 ,1 ^ “7 [4? „ 1H Ar*) .04 <d? J=2,4 Hz5 1H Ar), 6,82 <dd5 3,=8,6, 3.-.=2.,4 B2,
Ar), 5,34 (s, 2H, OCH^Q), 3,85 IV (KSr5 s 3418 cm “ (amplo NH),
Massas EI ím/e) 35Q (rf-), 343 143»
Anώ.x xss pciv~s. a í“
Calculados C? 779Θ7; H, '6,19; N, 7?81, Encontrados Cs 76,76; H, 6,25; N, 7,70*
1 ..-5., 4 „9- 1 atraidro-l, 1 -d ia ti I~á-( fenilmgtciiii ) piranoE-3·. 4-b3· indole
Uma nsistura que consiste em S-benzxioKitriptoTDi 1/,,0 π _ €>,0262 mole) ? distil cetana (10 ml) ? bsnzsno (4€>€* ml 5 e -á.cido p-toluenossuifónico á submetida ao refluxo durante 3,5 horas empregando-se um sifSo Dean—Stark para remover a água» A mistura V’ V" ST-Si_ X D -¾ δ L 0 à tem psra tu fBi BJn biente e è 1avada C Dil! ijj 3 ódio a -'nX δ gua i V Ç) 0 ml) salmoura í 200 ÍVi I ) » C ΟΡΛ K?.-;c-n i ίο;·οϋ κ á f X J. Λ. 1» rada 0 C! on csn t Γ’ ada para pr odunir ft / 0ΠΙ bruto„ Q pr O duto 0|?5 br u to é submetido EU n 'i 0 jíi to- ;Sh sobra si 1 ic Bi gel lDíTí ace ts to de atilo /hsKano graTia cle ι 1 asi* 15% como eluente para produzir 6,5 g do composto do título= i etrai.dro η-1 Γ
Uma mi st.ura que cortsis te em Pd/c s V t? y Er 13.1 \ X ςΚ? y / etanol 1125 ml) e 1,3,4, 9-Tetr ~és \ f sn x 1 iiiEi*o x i) piranoC3?4—bjindo de <ó,5 g5 Θ,01 A é hidroqenada. a 2,,11 kq/cm^ c 50 ! psi) duran carvão ο a. titã 5") .¾ .1·-· Ct '* W. Hd U A sr . J. f *-J ti X. Cf . - . x rxca.ç Sn mistura de reacçlo è filtrada e ê concentrada para produzir 5,.2 g de produto que é utilizado na «C.ál.i 3SpLli.n CS ϋίίίΐί pUfX Γ 2.CSÇ*SC1 77
. κ-^en. c. í ,3,4,9-Tetraidro—l,,l-diatil“6~t2rquin.Qlinilinaté}ti)pirano-C33,47b3Ànde,l,e
Uma mistura que consiste no composto 6~hidréxi C5,2 g, 0,©2í 2 mole) da etapa B, dimsti 1 sulfóxido (150 ml), hidróxido de sódio Cò,@ g, ®,15 mole em 2® ml de água) s hidroclorsto de 2---c1 oromet.í 1 quinolina (6,©. q , ®, 15 mole) é aquecida até 7©-8©°C durante 6 horas» A mistura de reacçlo è arrefecida até è temperatura ambiente, é diluída com água <8®® ml) e é extraída com acetato de etilo (3 x 15® ml)» As camadas orgânicas são lavadas uma vez com água (2 x 15© ml) s uma vez con? salmoura (1Θ© mm!), são secas com MgSO^, são filtradas e .concentradas para produzirem 9,9 g do produto em bruto» 0 produto em bruto é submetido a cromatografia de flash sobre sílica gel empregando-se -acetato de etilo/hexano a 25% como eluente para produzir 4,5 g de produto sob a forma de um óleo espesso» 0 precipitado á extraído por filtração e o produto é critaiizado a partir de metanol/éter para produzir 2,6 g de produto sob a forma de um sólido amarelo cristalino, p„f. 164-165*0= XH RMN (4Θ® HHz,, DWSO-d, > s S i®„64 ís„ 1H, MH) , 8,7® íd„ J»8„6
Q
Hz, 1H, 4Q), 8,21 Cd, J«8,5 Hz, 1H, 8Q>, 8,13 Cd, J=8,i Hz, 1H, 50), 7,95-7,88 (Cm, 2H, 3 e 70), 7,74 Ct, J-7,3 Hz, 1H, 6Q), 7,21 Cd, J=8,6 Hz, 1H Ar), 7,®8 Cd, J=2,4 Hz, ÍH Ar), 6,84 Cdd, J1=8,7, J2“2,4 Hz, 1H Ar» i, 5,5© C S , 2H, OÇH^Q), 3,85 Ct, J =5,3 Hz, 2H), 2 ,57 Ct, =1-5,4 Hz, 2H), 1,8® ím, 4H, CHgCH^ 1, l-dietilo), ®,71 tts . 3~753 Hz, , 6H, CHjCHg, 1,1-die- tilo)„ IV CKBr> s 341® cm”1 CNH)» Massa % EI < m/e ) 386 <Μ+> iSes 357, , 216, 128, Análise ciaras C^HoJ^UCU.HCl X~* J xLi-í XL X- Calculados C, 7®,99¾ H, 6,43? N, 6,62» Encontrados C, 71,2®jj H, 6,431 N, 6,66 „
Exemplo 16
Um quarto dg hidrato de hidroclorsto do ácido 1-t(4-clorofsnil?· meti13—5—metiI-5- ΐ 2-quinolini1metáxi)-lH-indoÍe-5-acstico
Um décimo de hidrato do_ácido_2-metil~5-(2~quinoIiniI.....
SlêíSjliiJLlllijzLliQ^OLis^^^acéttcQ ft uma mistura previamente desgaseifiçada de di.meti 1 forma rn ida (76 ml) e uma solução de metóxido de sódio/metanol (25% em peso, 2 equivalentes, 8,8 ml) adiciona-se ácido 5-hidróxi-2-me-til-lH-indole-S-acético (4,Θ g, 19,5 mmoles) à temperatura ambiente. Após 15 minutos, adiciona-se 2—clorometilquinolina (3,46 g, 19,5 mmoles) e a mistura é agitada durante a noite = A dimetilformamids é evaporada e a mistura é dividida entre uma solução tampão de- pH 4 e acetato de etiles, A fase orgânica é seca com Mg30„, é filtrada e é parciaimsnte concentrada, Exirai-—se por filtração u«i sólido e este é cristalizado com etanol--água« Como resultado, obtém-se o composto do titulo (2,96 q)5 rendimento ds 44%, p»f = 2Θ8-210ΟΟ» ftijálise.....paras C21HibN2°5
Calculados C, 72,44; H, 5,26§ N, 8,04,,
Encontrados C, 72,29§ H, 5,38s Ns 7,93= B. Éster,,,me ti 1 ico........do ,ácido_2-m.etil-5-<2-qui no1inilmetóxi)-1H- -indole-3-acético A uma mistura agitada do substrato de ácido índole— -acético (1,2 g, 3,4 ínmoles) em tetrshidrafurano (25 ml), adiciona-se lentamente: uma solução acabada de preparar de diacometa-no/éter dietilico à temperatura ambiente» Depois do material de partida ter sido consumido, adxcionaro-se algumas gotas de ácido acético» 0 solvente é evaporado e adiciona—se o cloreto ds - 79 meti lena» fc.si.a fase orgânica é lavada com àgua. s é seca íMgsQ^). A remoção do solvente produz d produto sob a forma de ura óleo (1
g). A produção ã quantitativa» C. éster maUlico_do ácido 1-C(4-c lorofsnil >,metilj-g~metil-a- - (2-quinal inilmetóKi )-lH--indole--5-acéticg A uma mistura agitada cio substrato de indole-ésier (Θ,8 g, 2,2 mmoles) em dimetilf armam ida <15 mi) = adiciona-se hidreto de sódio <0,058 g, 2,4 mmoles)» A reacclo é agitada durante 3# minutos à temperatura ambiente» Adiciona—se então 4-cloro—ben— silcloreto (0,35 g, 2,2 mmoles). Ao fim de 2 horas, a dimetil-formamida è evaporada s o resíduo é divido empregando-se uma solução tampão de pH 4 e acetato de etilo» A fase orgânica é separada, é seca ínqSO^) e è filtrada» A remoção do solvente produz um sólido que é submetido a cromatografia de flash empre-gando-se clorofórmio como eluente e que depois é cristalizado com acetonitrilo para produzir o produto sob a forma de um sólido critalino <0,162 g, 16%), p.f 132-134*0»
Análise paras Ο^Η^^Ο^ΟΙ bâJiiirLlsá-S. “ *-- = í i 5 &·- 5 H = 5 » Z-V » i » J O » / d »
Eflcmtradoa C, 71,48; H, 5,17? N, 5,88» D· Um quarto de hidrato do hirfroclorsta do ácido__l-C{4-clorQ- ígf)MIjgg:y,l.lrgs:fflatil-5-<2--;guinolinilinetóxi)-lH-indols-3- -acético 0 éster anterior <2,2 g, 4,5 mmoles) é combinado com tetrahidrofurano (5Θ ml) e com uma solução de NaOH 1W <5β ml) a é aquecido até ao refluxo <3,2« horas)» 0 tetrahidrofurano é removido in vácuo s a fase aquosa é acidificada com HCi 1N= 0 sólido em bruto ê filtrado e recristalizado para produzir 1,16 g • s de produto sob a forma do sal hidrocloreto (rendimento 58%), p.f. 249-251°C=
Análise oara; CogH„RClNQOvHC1-1/4 H,0 Salculados C, 65,69; H, 4,82; N, 5,47= Encontrados C, 65,64; H, 4=92? N, 5,41= όχοπιρίο 17
Três quartos de hidrato do ácido l-(4-clorobenzoilo) — -2-meti 1-5- (2--quinol ini ImetôKi ) -lH-indQle-3-açético A - 1 ÍEP_^P„l£ldg l-<4-clorp-: hgQgfllli=g=ajgl;il““5:=i2-guino 1 ini 1 metóxi >-1 H-indole-5-açético A uma solução do éster metílico do ácido 2~metil~5~<2~ -quinolinilmetóxi >-lH-indo.le-3-acético (¢,95 g, 2,6 mniDles) (ver Exemplo 16B), em dimetiltormamida \18 ml) a 0°C, adiciona-se hidrato de sódio (¢,12 g, 5Θ% de dispersão) e a mistura é agitada durante 2Θ minutos,. Adiciona—se então cloreto de 4-clorobensaíla (¢,45 g, 2,6 mmoles) e a mistura é agitada durante a noite» Uti1icam-se 1ΘΘ ml de ácido acético a 5% para temperar a reacção» Após extracção com uma mistura 1s1 de étersacetato de atilo, a fase orgânica é lavada com água, com uma solução de NaHCO_, saturada, com água e salmoura» é então separada e seca (Hg30^)= A remoção do solvente produz um sólido em bruto que é submetido a cromatografia de flash por utilização de cloreto de metileno-me-tanol (99-1) como eluente» 0 produto é isolado e é cristalizado a partir de acetonitrilo £Θ,2Θ g, p=f= 1 ί7·-ί1800 , rendimento de 15%.
Análise paras ^φΗ^ΟΙΝ-Ο^Θ, 1 Η,,Ο Calculados C, 69,55? H, 4,66? N, 5,59. Encontrados C, 69,35? H, 4,48? N, 5,56»
til
B. Trgs quartos de hidrato do ácido í-í4-cIordbg,n£oiI )-~2-ffistil· -5- (2-auinol iniImetóni ) — lH—indeIe~3“acét.icD
:eriur íΘs3 y5 1 s0 mmol· BS ) Bni jilano tíe iodotr xmetilo / Ot - ' -* ? n ; ‘iD •sn te 2 noras.. a. mis tura. Sr ,s é lavada com uma solução d© içáo ds NaHUU^.. Korma- U.iTi •ação 5 que é lav •3uQ CCmTè HCl IN A uma mistura do éster < aceton i t r i 1 o (2® ml).! a d i c i d n -a -se q 3 2 p 2 sTíiTíc Iss) = A pás re f 1 u x o >. diluída com acetato de etilo e det Na.-.S.-.O-, a 10% 3 água s com uma s? precxpitado que é &>; traído por τι. e que é seca no vácuo para produzir o composto do titulo sob forma de um — ·* *5 too .1 ido {0 ,05 Cj t* 1’ S: kj I.iiicfíl *CO Afj -é. 1 Í. S8 Γ; Λ Γ; H C1H _0^«0 „ 75 H.-.O 210 Z i. Calculados c. 67 :j 4 7 5 N = 4 H 53 s N .-Ϊ 5»és2 Encontrado?. 67., 68 p S_i 2 i st 4p 22 j N 3 5»94 t-KainpiQ ã8 Ácido 2—me ti 1—5— (2~guinol ini 1 me táxi ?—1 - 2— t oLiino 1 in i 1 meti 1) · ~lH—indol e-3-acético A uma s USpe.n sSo 3Q X tad fj 1^1 fi,l. ."Ί .·.*** W 2 © t o d© sód ia { •i X η 4 y ji .ti. / y 2 mnio 1 es ) em d imeti 1 for ma mi. da (4 0 fTí 1 ) a vl ^ C ad i c i on a*·' se a c ido tá-hidróK i -- v -metil -ÍH-1 ndol e-3™ acé ti c o í o Θ *5 9 o / tj 7 ò iTiiTIO 1 ©*s \ ? n ri O fim de u ma hora p adiei ona- s© 2 -cl or οπ>© t il qu in ol in a C 3 s 44 g 5 19 Λ O M •'frj fflfflO les) S 3. mis tu ra de rsa CÇcSO é de .1 >- 3.0 ίΑ aq ue cer a a ti euipera tu— ra ambie nte a ApÒ s agi taçã o du ran te a : f oi ts adie X ona.-"£8 á Π. tj. a © o entra ida com cl ore to metileno s o extracto o r q 3 n i c o é seco sobre MgSO^ e é evapo o a do d s íTicio © x í~a *3 3© O b t.S= Γ um sólidop o qual „ _r trituraç Mo HH- -Ο Q Ll © ncial com etanol e f etanol quente predus cr •íi. c w q (52 %) de um bc lido i r r&m© 5 p,f, 198--2Θ iíT*} Of"‘ v w a
gnàLi se,, par a 5 C-^,Η^-Ο^
Calculados C, 76,37S H, 5,17; N, 3,62» sOfiontrados C, 7é,72f H, 5,24; M, 8,74»
Exemplo 19 Ácido 1—C <4—clorefenil )metzI3— 5— (hexiláxi) -2-mstil-—1H—indole-5—acético A - Acido 5-( haKÍlá>(i)-2‘"si;gtil-lH-indolg~3-acético A uma soluçSo do ácido 3~hidr6xi~2~metil“ÍH-indale-3~ -acético <7,17 g, 35,® mmoles) em metanol (4© ml) adiciona—se metéxido ds sódio <7© mmoles)» A solução ê ©vaporada, adiciona--ss dimstilformamida <4© ml) e depois iodeto de hexiio <35,© mmoles) » Após 2 dias,, o solvente é removido ε o resídua é dividido entre acetato de atilo e tampão de pH=4» A camada orgânica á separada., é seca sobre MqSCC e á evaporada para se obter 8,6 g de um sólido castanho» A recristalicação a partir de etanol/água produz 6,23 g (62%) de cristais brancos, p„f= 65-67*C»
Anà 1 ise para t C» -yH-^NQ-*· “ 8, /©,-_Ό, 'Π, tí 3 © l , i‘M ,, 4,84»
Encontrados C, 7©,525 H, 7,935 Ns 4,83» A,, Ácido________________l-ι (4-clurofenil )matii 3-5-<heKÍlóxi)-2-metí 1-lH- ziQdglgTl^çéticg 0 ácido da parte A ê convertido no éster metílico <p»f» 148~150°C> por via d?o rfiazometano (ver Exempla 16 B) » A um-a solução do éster (4,5 g, 14,83 mmoles) em dimetilformamida (4© ml), adiciona-se hidrato de sódio (1,42 g, 29,6 mmoles)» Ao fim de 3© minutos, adiciona-se 4-clorobencilcloreto (2,38 g, 14,83
A carsiada or a ni.c.a s a0 p ar aba ,, é ssi--h soor0 HqSO ^ e e ^v^Dur^qn isqusnc 1· de cristais (36%)? p«f, partir de éter e isoprepanol produz ~z, 148-150¾.
Análise paras coaHoRC1NDx C a 1 c u 1 & o 0 5 C 0 ò964 π H ;i 6 ? 82 5 N , 3 ^ 38 a hncontrado s C„ 7 0 3 ΘΘ 5 H 5 6 3 71 1 N 3 -ç* *L *—* s "tw a 1Ξη0$ώο1 o
éster etílico do -ácido 2—meti 1 —5— i2—quino 1 iniImato;·;!) c arooK i 1 xco —li lí x π s_; i xni. 1 ifte Lxl) —ΐΗ—ιπϋυ 1 s~
Sob uma atffsí jS í era Q S Θ. si LJ 0 5 uma m 1. o XXXfTHk OS ' carboKi1a to Cj0 eti 1—5—h i d rÓKÍ —2—ms i 1 -3- í rtdol i I 0 {3 3 5 g? 1A íTíUiO 10Έ- )5 carbons- ta de potéSSi u âuxdro $►»» m ρώ T i Γ)Π \ ^ ,2 q 5 lò m mo1ssí s i 8-coroa-ò c 0 .,48 míTiQ 185 ) en» acs ti un itr.i 1 O OOC 0 í 30 sT, 1 ’} {èx agitada à ra ambiente durantí horas. Adiciona- numa un1ca porçao Ό I OrOíTiSti 1 quino 1 λna (base 1 iyrp :,,85 M 5 16 ffsmoles) e a mistura é* agitada a 00 ‘-‘íj durante a noite. f-l rs -acç-So (que ss mostrou cc Μηρί e ta por >«J Γ"; 1- x se de L-L-i") é filtr "-Sd-S e quente. u i x i trsuo proauz o produzo desej <3do /0 q . V/v./ sub a. forma do LUTi oõ 1 ido cor d e bronze lisaç ;z\ \j d p- .3. r 1.1. r q ;~ -uá C v~* ti*. to de et. g? p. fu 162“I63°C)a p * f» 162—163 °Ca A rec rista— j produz o produto puro <Θ?42
Hi ΐ «i X XOO 03.ΓΉ ” Ca 1 c u. i ad o ?. C. 76 3 63 j H 3 5.43 a 3 N 3 83 30 „ Encontrados C„ 76.205 H 3 5 3 59 : « 5 N, 83 11.
Scxemglo 21
Acido g-meti 1 -è- C 2-quinol in ilmstán i ) -9- C 2-quiriol ini 1 fite ti I)~ -9H-carbazole-2-acéticg A. Cloridrato dg 4-taenzilaKifgniI-hidrazina
Uma ss:;luçSo da nitrito da sódio (3,,8 g, 0,055 mole em 20 ml de H„0> & adicionada gota a gota a uma suspensão gelada em agitação de 4-benziioxianilina (13,® g, &,Θ55 moles em 15Θ ml de HC1 concentrado). A mistura da reacção é agitada durante 90 minutos a uma temperatura entre -B e +Í&°C« Uma solução de SnCl^-ZH^O (32 g, 0.14-2 mole em 50ml de HC1 concentrado) é adicionada e- agitada durante 1 hora a 6°C = A mistura de rsacçSto -á retirada do -banha de gela e é agitada à temperatura ambiente durante 2Θ horas. A mistura é então filtrada e lavada com água para produzir 135Θ g (957 ds rendimento) de produto, p.f. 182--185°C. B· ɧsgr „,eti-l,l£P_dg.......Jcijg_6zt>gIlgllMi~gznjjgti 1:: 1.2,3,4-tetra- hidrocarbazole-2-acético
Uma mistura que conténs d hidrocloreto de 4-fcsπzx3.o;·:i— fenilhidrazina (37,0 q, 0,148 mole) j, o ácido acética de -3-OKDciclDSHano (40,β q, 0,235 mole), ácido acético glacial ίόοθ ml) e Η.-,Ο (100 ml) é agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto durante 2,5 horas. A mistura è então submetida a refluía durante 2® minutos, é arrefecida e ú deitada em 2Θ® ml de gelo/H^O, 0 precipitado é filtrado para produzir 8Θ g de um produto em bruto vermelho. O produto em bruto é dissolvida em éter (6Θ0 ml), adiciona-se H-SO^ concentrado <5 ml) e a mistura é submetida a refluxo durante 24 horas. A mistura de reacção é arrefecida, è • -χ~ ,·' -. >. x > ' , ι . í V (1 ^ concentrada e é diluída em éter (100 ml). Depois é lavada com
NaDH IN <2 x 2@@ ml), água <2 κ 2@@ mI> e por fim mais uma vez coai salmoura (2tí® ml), é seca sobre McçSu^ anidro, é filtrada e é concentrada para produzir 4@,@ g de produto em bruto sob a forma de um óleo espesso» C. Éster...........etílico............do ácido ó-benKiláKjrgrmetilc^MgmerSí: —acético
Uma mistura que consiste no éster etílico do ácido è-benailóKi-a-matil-i ,2v3r, 4~tetraidracarbazQle~2~acética < 15, @ g, @,0398 mole), em xileno Í50@ ml) e cloranilo (10,0 g, @,©4@S mole) é submetida ao refluxo no escuro sob uma atmosfera de azoto durante 24 horas» A mistura de reaeçlo é concentrada para 2ΘΘ ml e o precipitado é removido por filtração» 0 precipitado ê triturado com benzeno Í3 κ 1@Θ ml), as fracçBes de solvente sao combinadas e lavadas com Ma OH ÍN <3 X i.5@ ml), são lavadas com água até o pH se tornar neutro, s-lo secas sobre HgSO^, slo filtradas e concentradas para produzirem 15,8 de produto em bruto» O produto em bruto é submetido a cromatografia de flash sobre sílica gel empregandc#--se acetato de etilo/hexano a 15% coma eluente para produzir 7,5 g de produto sob a forma de um óleo espesse?» DÉster etílico do ácido 6-hidróxi-q-mgti.lcarbazol.gr2-acético
Uma mistura que consiste no éster etílico do ácido fe-benziló5<i~a-mstilcarbazole-“2-acéticD (7,3 g, @,@195 mole) e etanol (13@ ml) é submetida a hidrogenaçao sobre Pd/c a 1®% (@,9 g) durante 18 horas a 2,46 kg/cm~ (35 psi). A mistura de reaeçlo é filtrada e concentrada para produzir 5,@ g de produto sob a forma de uma espuma»
Umsí mistura que consiste no éster f-.4· I * C? :ι··2· J, ico do éx r- ·? —«—meti1carba só1e—2—acética CS3® ! gs © ,021 mole), hidré Dtàs £10 ( 5» S; g5 0S089 mole) nifeftanol < 3Θ0 ml) e á gua í2!
ml) é submetida ao r ef1uxo dura n fcs 15 horas» A mistura de reacçSo é arrefecida « concentrada & B cidificada c om uma soluç . VI* . AU 1s1 ds HC1 concentr atío e água ρ ara. pH 1 = A cama da aquosa Φ, extraída com éter < il *:.f ]%0A ΓΓ- e £- 1 avaoa com água i20Θ ml) l~^ 5λ 1 fí'íQ5ίrs CZ&ft ml ) _ ê ç.5.-jr\;-! SObr^-' pinHfl ·' -““4, e filtrada s concentrada qaf urodusir 2,6 c{ de produto soí: a fornia de uma espuma» :ido a-mstil- -quinolinlimetil)- -9H- l Γ* Q c* ·£ Ο X 6*' - 'Τ’* — rs tL· ->· • ώ T· r í*5
Uma mistura que consiste h .1 d r 6 κ i " o. — íii e t x i. - car ba sol iZZ sj A q ς 0 *50 10 mol e) 5 d i me tilsulí óxido í ‘200 ml ) ? H 2, r! rò xid D de 5oO XO -L. ς 0 g em 20 ml c hL, 0, 0,05 mole ) p 2 “***C i crome t. il- qui PíO lin . p Cl í Λ l *í- * 0 g ? -;λ 1 2, í_/ suo ] L e) Eí apuífefu. ida a té 80° P tíu rants hor âs u ft mi S tur de Γ 'SB.C /‘•f ca. o fXi a rrefeci da 5 é dei t ad ;a. em á DU. (10 00 ml e o pH a j ui st :ado pa? "a 4 com HC1 1N» A sd 1 uç áo i aqu OS· á extraída com acetato da etilo (4 x λ 00 ml) e as camadas orqâni- cas sa.o Cuíirbx ; íâdas, 5-âu 1 c* V B. d d S cam sa.I maurs. (3Θ0 m1> , São Ε-ΡΓ conc s?n rradas para produ: :irem 3, último è cromatografado sobre sílica gsl empregando-se metanol/cloreto de metileno a 10% como elusnte para produzir 8 g de produ to .;= ρ * f , 197-199 °C«
An é. 1 í se oa r a % C-j-crrií-í-?’ wJ / Calculados c. •yrt j r**« / O sj X ,· -:í En c on trado s c. ? l a ϊ « /w5^15 y'»· a 4Λ t «J 9 £*·2ς ,:4¾
Tr§'s quartos dg hidrato de l-C(4-clQrofenil?fnetil3—2-metil“-N-— Chidróxi)—5—C2—quinol inilmetóxi) -lH-indplg-3-acetaaij.da A uma solução do ácido do Exemplo íè (®?2 g, Θ?42 mole) 5 hidrocloreto de N-metilhidroMilamina <0,35 g, Θ,42 «imoles) e hexafluorofosfato de henzQtriaz0le-i“-iloKÍtris<dimetilamino>-fosfónio <Θ,188 g, θ,42 fli/iioles) em cloreto de metileno (5 ml), adiciona-se Irietilamina <€*,12 ml, 2 squiv.)= A mistura de raseção έ agitada durante a noite e depois & temperada por adição de salmoura,. Depois de lavagens sequenciais com água, com HC1 β,5N e água, a camada orgânica é seca sobre HgSG_ e é evaporada para produzir um sólido em bruto, o qual após recristalização (duas vezes) com clorofórmio produz um sólido cristalino, p.f. 192-194°C. Este material ê lavado sequencialmente com NaOH 0,5N e água para produzir cristais brancos, p.f.» 191 — 193°C _ dOóliss__ o ara s ^qH2ôC1N3°3 ” H2°
Calculados! C, 07,831 H, 5,39? N, 8518»
Encontrados C, 67,87§ H, 5,1 Θs N, B,39.
Exemplo 23 1—C(4—ClorofenilImatil3—2—metil—N—<fenilsulfonil) — ~5~.i2-quinoi ini Imetóxi) -lH-indole-3-acetaaaida A u.ma solução do ácido do Exemplo ló < 1 , Θ g, 2,12 mmoles), benzenosulfonsmida <0,34 g, 2,12 mmoles) e hsxafluoro-fosfato de ben zotriazo1s-1~i1ox i tris{dimeti1amiπo)fosfón io (Θ,94 g, 2,12 mmoles) em cloreto de metileno (25 ml) adiciona-se trietiiamina <0,6 ml, 2 equiv»). A mistura de rsscçlo è agitada durante a noite e depois é temperada por adição tíe salmoura. Após lavagens sequenciais com água, HC1 ÔS5N e água, a camada orgânica è seca sobre HgSO„ e é evaporada para produzir um sólido " , ·;·c ·' sra bruto,, o qual após recristsliaaçSo em tolueno produe um sólido cristalino,, p = f„ Í94~197°C=
Análise garas C34H2BC1N3°4S Calculados ϋ, 6659·3ϊ H;1 4,605 N, 6,89.
Encontrados 0 = 67 ,©15 H* 4,,66¾ iMs 7,,33 =
Exemplo 24
Hpmiidrato do ácido l-E(4-fluorofenil)metil3-2-metil- "5-í2~quinQlinil»istéMi)-lH-inciols-3-acstico 0 composto do titulo é preparado de acordo com o método do Exemplo 16 empregando-se brometo de 4-fluorobenzilo» Obtém-se um sólido cristalino* p.f. 199-2©2*C=
Análise caras C28H23FN203°1/2H2°
Calculados C* 72,55p H? 5=21p N, 6,©4.
Encontrados C, 72=84¾ H* 5,,31¾ Ns 5*68„
Exemplo 25
HeiBiidrato do.....ácido,.,.1-C(4-brofliofenil)flietil3-2-iBet,iI- -S-íS-puinolinilmetáxi)-lH-indole-5-acé!lco 0 composto do titulo è preparado de acordo com o método do Exemplo 16 empregando-se brometo de 4-bromobeneilo= Obtém-se um sólido cristalino* p„f„ 215~2Í7°C=
Análise paras c28H23BrN2a3“1/2H2° Calculados C, 04=12¾ H* 4*61s N* 5*34= Encontrados C, 64,,40¾ H, 4*7é| N, 5*©1„ fc¥.e«PlQ-26
Uns déciiao de hidrato do Acido l-C<Fenil)metil3-2-metiI---5-{2-qainolinlliHetàKÍ?-ll-{-indale—5-acético 0 composto do titulo è preparado de acordo coo, o método do Exemplo 16 empregando—se brometo de bensilo» Obtém—se um sólido cristalino* p„f. I99-202°C.
Análise paras 1 H^O
Calculados C5 76*72? H* 5,56, N* ó?39„
Encontrados C* 76*3β? Η, 5,37? M, 6,34=
Exemplo 27 Ãcids 1-L(4-carbpxifenil)metil3-2-«etil-5-(2-quinolinil- fiistóxi )—1H—indole—3—acético D composto do titulo é preparado de acordo com o método do Exemplo ló empregando-se o ácido 4-C ciorcmati1)bsncóico... Obtém-se um sólido cristalino* p.f» 232-234 C'C»
Anájjgg, .g.§ras C29H24N2°5
Cajc-Mlados C, 72,49; Η, 5,Θ3; N, 5*83.
Encontrados C, 72,44? H, 5,i8? N, 5,98.
Exemplo 28
Hemiidrato do ácido 2~mst±I-5-<2-quifiQlinilmetóxi)-l-t L4-C2- --au.iriolinilmetóxi)fenil3flietil 3—ÍH—indole—5—acético 0 composto do titulo é preparado de acordo com o método do Exemplo 1,6 empregando-se cloreto de 4-í2-qu.inolin.iImetóxi>ben-zilo. Obtém-se um sólido cristalino* p.f. 182-Í85°C.
Análise paras 1 /2H20
Calculados C, 75,73§ H, 5,35? N, 6,97 =
Encontrados C, 75,415 H, 5,33? N, 6,78.
Exemplo 29
Hemiidrato do ácido 2-metil-l-pentil-5-(2-quinolinilffletóxi>- -1H—indo1s-5—acétigo 0 composto do titulo è preparado de acordo com o método do Exemplo 16 empregando-se iodeto de pentilo. Obtém-se um sói 1 do cristalino, q * f „ v9—93°C«
Análise paras »1 /2H„0
Calculados C, 73,385 H,'ò,861 N, 6,58»
Encontrados C, 73,37? B, 7,11? N, 6,41=
Exemplo 5Θ
Tr'ê~s quartos de hidrato do ácido i-heKÍl-2-iaetil-5-(2-quinplinil- -metóxi í-IH-indole—3—acético 0 composto do titulo ê preparado de acordo com d método do Exemplo 16 empregando-se iodeto de hexilo* Obtém-se um sólido cristalino, p = f« 122-124*0«
Análise para; * 3/4 H^O
Calculados C, 73,Θ3? H, 7,15? N, 6,30=
Encontrados C, 73,25? H, 7,1®? N, 6,3Φ.
Exemplo 31 é£.ido...l-hegtil-2-meti,l-5-C2-gpinoliniliiist6xi)-IH-indole-5-acético O composto do titulo é preparado de acordo com o método do Exemplo 16 empregando—se iodeto de hepti 1o = Obtém—se um
sólido cristalino, p.f» 12/--131 °C, ftnáiisg......paras C28H32N2°3 ÇMculados C, 75,65? Η, 7,26f N, 6,30,=
Encontrados C, 75,80? H, 7,19? N, 6,26 =
ExewPlo„32 Ácido 1 —meti 1 —2—me ti 1 —5-* í 2—quino 1 in i l metóx i ? —1H—indole—3-acé tico 0 composto do título é preparado de acordo com o método do EMempla 16 empregando-se iodeto de meti Io. Obtém-se um sólido cristalino, p„f„ 1S6“18S°C.
Análise paras C^H^N^O-,
Caleulados C, 73,32; H, 5,59? N, 7,77=
Encontrados C, 73,Θ3ρ H, 5,68s N, 7,57=
EllgllPlp-55 Ácido 1-Γ(4—clorofanil)meti13-5-(2-quinQlinilmetóKÍí-ÍH-indols-3- -acético 0 composto do título é preparado de- acordo com o método do Exemplo 16 empregando-se ácido 5-hidráxi-iH-indole-3-acética« Obtém·—se o produto desejado sob a forma de cristais brancos, p=f = Í58-Í59°C= AO a i i se Pa r~ a s f—,—H-~, .. ÍM =-,0-
Calculados C, 7Θ,97ρ H, 4,63; N, 6,13= fencontrados C, 71,13? H, 4,67? N, 6,Θ3 =
□ composto do titulo é preparado de acordo com o método do Exemplo 16 empregando-se 2-(bromomstil)naftaleno. Obtém-se um 168-Í700! sólido cristalino, p„f
In-T f k **ij ^ j· bi Çi-β.Γβ £ 24
Cl N0_, L-&ICLi 1 5UjG= L· π 7 4 r, 12 j H, 5,15; w o 1 · ÍJ |1|H S| Vd it Encontradas C» 74,43; H, 5,315 M r? í * ? -ij *7 Λ /"Ta
b.KgfflPlO 3S
Acido 1—E C4—c 1 orofsni 1 Imetil 3— 5—metil— 5— (2—feni.lmetóKi)—1H— —indo le—3—-acético 0 composto do titulo é preoarado de acordo com o método do Exemplo 1 ò S π J f* £5€| 3? iCSuí c1ore to sólido c r i s tal ino, p.f» 14Θ-14 v a Análise par ^3 3 Γ__Κ_^ΠΝΠ., ·£·*“·* Α»Λ, Calculados C5 71,51; H, 5,285 N 5 Encontrados c, 71,54= H, 5,29g r4 g -«*»·*!· / b de benzilo.
Ui3 ili cocd Ulílf ÊlHSiflpiO «urás
Acido 1—L <4—clorof enil Ifnetil J—2—metil—5—(2—oiridinilmetóMi) —1H- —indolg—5—acético O composto do título é preparado de acordo com o métodc í t_loroHiet.il )pirxdma· Obtém—se um do Exemplo lò eiTjpr sgando sólido crista1ino, p „ f«
Aná11ss parag •Ν
Calculadas C, 68,49= Η, 5?@3s Ν, 6,66 =
Ençpn.trados C, 68,61^ Η, 5,12, N, 6,39,,
Exemplo 37 Ácido 1-l < 4—clorofeni1>meti1]—2-meti1—5—C2—benzQtiazoli1metóxi)- -lH-indole-3-acético A * éster.......n.gtllicp___do ácido 2~metil“5-(2.-benzDtiagQlil;s,gtóxi)- 3ÍÍÍzjj2Sj2Mz^â£éy^o A uma mistura do éster etílico do ácido 5-hidráxi-2-me-til-lH-indole-S-acético (5,6 g, 17,15 «moles) e carbonato de césio (15,0 gf 46,@4 mmoles) , em diífletilsuIféKido (7Θ ml) previa-mente agitado durante 3Φ minutos, adiciona~se 2-íclorometil)ben-sotiaEole (4,6 g, 25,®8 mmoles). Após 1 hora, a reaeçao foi deitada sis água gelada e foi extraída com acetato de etilo» A camada orgânica é lavada sequencialmenta com NaOH 0,1NS água e salmoura, è seca sobre rlqSQ^ e é evaporada para se obter u.m óleo preto que é purificada por cromatagrafia de flash (eluentesacetato de etilo-hexano) para produzir 5,4 g (59%) do éster alquilada. B - &£ÍÉS_1 - C (4-c.i or of en i 1 )n;etilJ--2-nieti 1.-5- \ 2-bgnsot jazo 1 il-
Igetó xi- .1H - i ri d ole-S-acé t i c o 0 composto da titulo é preparado de acordo com o método do Exemplo 16 empregando-se o éster etílico do ácido 2—meti 1-5--(2~benzQtÍ32Dlilmstóxi>-iH~indole~3"~aeÉtico e cloreto de 4-clo-robenzilo. No entanto, a hidrólise ê efectuada em metanol aquoso.. fi recristal izaçao a partir de- acstonitrilo produz cristais hrsunca^^ p.f* 175-176°C =
0 composto do titulo é preparado de acordo com o método Íxeinplo em prea sndo-se 4~(c1orometi1)—2—fsni11iazole<.
Obttm-se cristais brancos, p»f, 150-151 °L'«
Analise osras CH - U1MQtí ------ ^
Calculados C, 66,86;; H, 4,61 ρ N, 5,57, Encontrados C, 66,46? 4„59s N, 5,59,
Exemplo 59
Aciáa 1-t(4-clorofenii)metil3-2-ffletil-5-C£2-<4-trifluorometil--fenil>-4-tiazolill-metóni3—iH—indole—5—acético O composto do titulo é preparado de acordo com o método do Exemplo 37 s m p r s ç a n d o -- s e 4—cloromeiil—C (4—trif luorometil> —2— temi JU32oj
An S. 1 5. H-0 O'3. Γ* BA Calculados r- W tj 61,005 8, 3 η Η H En c ofi t r ado s r 6©,95 5 H, 3„97 •19. \· - ·' -
Exemplo 4Θ Ácido _1-C (fenil )metill-2--aetil-5-i: <2-fenil-4-tiazolil )-tse táxi3-lH-indolg-5-acético 0 composto do titulo é preparado. de acordo com o método •da Exemplo 37 empregando-se 4-íc:loromet.il )-2~feni 1 Itiacole e cloreto de benzi lo. Obtém-se cristais brancos a partir de to1uena, p»f, 150-151°C =
Ané. 1 ise para s LWH„ „N^D-vS — sld £.
Calculados C, 71,77? H, 5,16? N, 5,98»
Encontrados C, 71,53§ H, 5,ils N, 559D,
Exemplo 41 Ácido 2—meti1-5—(Ξ—quinolinilaetóxi)—1—C14—(2—quinolini1— metáxi) fenil Umstileno]—1H—indeno—3—acética A» És±e.r,.J^il,.iç.g_d&JteAriiB_2-metil-5-,C 2-quinol ini l.metóx i,) - i H- -,indeíi03,3-ac,ético
Uma mistura do éster mstílico do ácido 2-metil~5-hidré~ xi-íH—indeno-3—acética Cí,8 g, 8,25 mmoles), carbonato da potássio anidro cm pó (1,13 g, 8,25 mmoles) e 18~coroa~6 (0,219 g) em acetonitrilo Í21 ml) é agitada á temperatura ambiente durante 15 minutos. Adiciona-se sntlo 2-íclorometilJquinolina <1,6 g, 9,©8 mmoles) e a mistura é agitada durante 15 horas a 65°CDepois do solvente ter sido removido, o resíduo é dividido entre água e acetato de etilo, A fase orgânica é seca. sobre MgSQ^ e é evaporada, 0 produto em bruto é purificado por cromatografia de flash (eluentes cloreto de meti1sno-acstato de etilo) para produzir 2,35 g (79%) do produto desejado,
Β = Ácido 2 -me t i 1 -a- ΐ 2 -gu i η o i in 11 me té κ i > -· 1 - C14 - < 2 -q u i η ο 1 i n i 1 - metóxi.) fenil 3roetilt.no 3-1 H~indenq~5~agéMgo A uma solução do éster anterior <1,77 g, 4,93 mmoles) em metanol anidro (2Θ ml) adiciona-se 4-E (2-quinoIinil Imetóxil-benzaldeído <1,63 q. 6,19 mmoles) , a qual ê seguida por adição gota a gota de metéxido de sódio metanólico a 25% (3,46 ml)., Depois da mistura de reacção ter sido submetida a refluxc? durante 13 horas, o solvente è removido s adiciona-se- água. 0 pH é ajustado para 6,5 e o precipitado resultante é extraída sm sequfncia com cloreto de mstileno e acetato de etilo. Os extrac-tos combinados são secos sobre MgSO* e são evaporados de forma a se obter um sólido em bruto que á triturado com éter dietílico e depois é redissolvido em acetato de etilo quente. Depois dos insolúveis terem sido extraídos por filtração, a solução é concentrada até que se inicie uma precipitação. D precipitado é filtrado, é lavado com éter dietílico e hexano e á seco para produzir 1.31 g (45%) do produto desejado como uma mistura Z/E (7,6/1), p.f. 191 --193°C (dec.). âDlllSJira? C3<?H30N2O4
Qj§imlãá°s c, 79,30? H, 5,12? N, 4,74.
Encontrados C, 79,11? H, 5,£5? N, 4,59.
Exemplo 42 M— CC1—r <4—C1 proferii 1)meti 11 -2-meti 1 -5-(2-quínolinilmstéxi)-~ 1H—indo 1—5—i I3meti 1J—?-4" —hidroxiureia Á uma solução do ácido do Exemplo 16 (0,/2 g, 1,52 mmoles), em henzeno (25 ml), adiciona-se trietilamina í®,23 ml, 1,1 equiv.), a qual é seguida por azeto de difenilfosforilo íΘ,46 g., 1, í equiv.). Após o aquecimento da mistura de rsacção a 9® °C durante 1 hora, uma solução de hidrocloreto de hidroxilamina água j, ν equ.iv a ) numa mistura de trietilamina (& ,, 4 A ml) e ϊΐιi} é ihs adicionada e esta mistura de rescçso resul-Xante é aauecida a 90°C durante a noite, ft reacclo ê temperada por adiçKo uma soluç3o de cloreto U amónio e o prec ipitada resu1tan te è e x 1 r a. 1 d o po r f i 1 tração, lavado com -áou.a s acetato υβ E; tl 11D & £· seco para produz i r 0 j. 4S s (59%) de um sólido branco» p s f π 134*—i 00 °C = c. n c on c r a d o; .-ϋΙΝ,,Ο-, o 4 o C t: í H 5 5 s 03; N» 1 1 IP. i 1 ^ i W IS n w Ji 68,85 1 H» 5,;06s Nh X © j, 85» to; emolo
Os C DIB pOS t.0 S ácido 5" b 12-hidro < 5-HETE e 12 —HETE) e L TB, são 4 o m produtos inic ácido araqui dónico na ca. sc a d a. da 1ipoxígenase 5 LâlS da D ;·; 1 d S Ç 3. Q d o é tamb ém referido como LTtí Me d», Med = ,, 74, 831 <1981)1 ίο med i « -1 ciUci pS'iD í”'!_ Hir-, do ácid* quais foi demonstrado que medeiam os variados aspectos das I- BcíCijOc"^ xíí i lamarof ias s a.,iêroxcas« isto e especiaimenuo vsrdade relativamente ao 5,12—diHETE, qui [ver Ford-Hitchinson? J- Roy, Soc,
Qs compostos que inibem a libertc«._..„ ___________ araquidonico evitSiSTij por ãssQ; sticszíents5 a oxioaçao do ácido araquidónico nos vários produtos de leucoirieno via cascata da 1 ipoxigenase» Deste modo, a especificidade da acçSo dos inibido-res de PLA0 pode ser determinada pela activids.de dos compostos de ensaio neste ensaios o qual determina a capacidade dos compostos em inibirem a síntese do LTB^ produzido pelos leucócitos polimor- da ratazana na fonucleares (PHM) produzidos prsssnçs de substrato skóqsoo, fc.ste ensaia é realizada da seguinte maneiras leucócitos poliiijorfonucleares de ratazanas CPnN) slo obtidos a partir de ratazanas Wistar fémeas (159-209 g>, as quais recebam uma injseção de glicogénio a ò% (10 ml i=p»>* As ratazanas são sacrificadas 18-24 horas após- injecção por asfixia com CQ._S e as células produzidas são colhidas por lavagem utilizando~se salina fisiológica (MaCI a 9,9%)= 0 exudado é centrifugado a 499-g durante 10 minutos. 0 fluído sobrenadamte á rejeitado s a pelete celular é 7 ressuspensa para uma concentração de 2,9 x 1€> células/ml ecii HBtíS contendo Ca ' e Mg ‘ e 1® μΜ de L-cisteína» A 1 ml de aliquotas da suspensão celular, adicionam—se os medicamentos em ensaio ou o veículo, e depois aqueles são incubados a 37°C durante 19 minutos. Adicionam-se então A23187 (1 μΜ>, Γ“>Π~ΑΑ C3,0 pCi/ml) e AA não referenciado íl μΜ) s as amostras são incubadas durar!te mais 19 minutos, A reacçao é concluída por centrifugação e por pelatização das células. Os sobrenadantes são então analisados por análise de CLAP sobre uma coluna de 15 cm x 4,6 mm de ID supelcosil LC-18 (Supelco)(3H)? utilizando-se um sistema da dois solventes a um caudal de i , 4 m1 de caudal total, da maneira que se segues
Solvente As 79s39 de 17,4 mM de H^PO^sCH^CN So!ven te B s CH-CN
Gradientes (o sistema é equilibrado com a solvente A).
Tempo Percentagem A Percenta; 9 100 0 15 5 9 10Θ 9 29?9 65 35 40,9 65 35 42,9 10 90 50,0 10 99 59,1 100 0
InjecçSess 14€>μ1 de cada sobrenadante sSo injectados DS ms*t. aból i tos dO 1 ís dOS por meio ._j... ‘Jf vS §.o um detec tor 7 K j f | : j”· directa-mente sobre- a coluna e ácido '"‘H araquidónico slo controla um monitor,; através da. ut.ilii de radiosotívidads on-line CRamona F a i r 'f 1 e 1 d a NJ 5 =
Padrõess 10 £|. “ 2, €? >; 10 dpiit de eicosan !Óides d-s in *fcs?r Cs*... ScáO injsctados em 9Θ μΐ de um Hcocktail U ..1 o& Et OH í—; co~c ruma tog ra ΐ xa com ,t euco triano C ‘~'H 2 ks, (Li 4 B^) *5* padrão π iUm meio de FtlM se t.iiTiU. 1 ado e exposto ao medicamento / feí comparatí la com a encontrada num meio de o é1u1ss ss* 11. rnu X st d es c? nao su. i tac -nos
a / ρí.ji”. ts:r> d c§usl quer -íTci-c resfriar to .. Q qbsts de inibição»
Us- resultados são pressos como percsutagE m de Xf iXui çlo para uma dada dose ds LU?1 d e te r w. i n a do coiíi ρ o s to s ou. como um valor CIr._* Ds compostos de er 158. xo do presente invento proporciona- ram neste ensaio os seguintes resul tadcss Ν PíiArirn T Composto tío Exemplo N5 % de Inibição carprofen --10* (a . ΙΘμΜ) etodolac 21 < â Θ r, 5μΜ) indometacina 31« C a 10μΜ) sulindac -Í0'" £ s ι ΙΘμΜ) 1 96 \ a ΙΘμΜ) 2 96 (a ΙΘμΜ) 4 92 (a β,5μη) 8 91 (a Ιβμίΐ) 9 96 C a ΙΘμΜ) 1Φ 91 (a ΙΘμΜ) 11 95 (a ΙΘμΜ) 14 91 (a 10μΜ) 16 96 ta ΙΘμΜ) 160 82 Ca 0,5μΜ) 17 46 ta 0,5μη) 17A 96 Ca 10UI1) 18 BB ís 0,5μΜ) 20 92 Ca 10μΜ) 21 92 t a ΙΘμΜ) 24 97 Ca ΙΘμΜ) 93 Ca 10μΜ> 26 as C a 10μΜ5 29 88 (a ΙΘμΜ) 30 90 Ca ΙΘμΜ) 31 85 \ a 1 ΘμΜ- > 41 100 Ca ΙΘμΜ) um valor negativo significa potenciação»
Ekssplg-44 0 processe do Exemplo 43 é também empregue na determinação da extensão da. inibição da síntese do produto PGE.-, da oxidação da eielooxigenase do ácido araquidónico proporcionada pelos compostos do presente invento»
Neste ensaio,· o processo do Exemplo 43 é efectuado como já descrito anteriormente. Contudo, a fim de se determinar a 101 - >
-ϊ ^ "
; .-ίΟ.Ο> - actividade da cic1αακ iqsnase, as amostras slo co-cramatografadas com a referência autêntica C'"*H1-PGE^»
Os resultados sSo calculados da mesma maneira que na Exemplo 43 e apresentam-se a seguirs
Quadrο II
Composto do Exemola NQ % de Inibição carprofen 83 Ca ΙθμΜ) etadolac 100 (3. 0,5μΜ) indometac ina 23 (a ΙθμΜ) sulindac 100 (a ΙθμΜ) 1 23 Ca ΙβμΜ) 2 92 < a 1@μΜ> 4 7 Ca 0?5μΗ) S 47 ía 10μΜ) 9 75* Ca ΙθμΜ) 1Θ -41”' Ca 1ΘμΜ) 11 80* C a 10μΜ) 14 -48* Ca ΙθμΜ) 16 I Ca ΙθμΜ) Í6C Ca 0„5μΜ> 17 60 Ca 0,5μΜ) 17A 50*ía ΙθμΜ) IS -31* Ca 035u.M5 20 * Ca ΙθμΜ) 21 -94* Ca ΙθμΜ) 24 -126: Ca 10uM) 25 -67* Ca 10μΜ> 26 -125;: Ca ΙθμΜ) 29 —123* Ca ΙθμΜ) 3Θ -13©: Ca 10uM) 31 -145: <a ΙθμΜ) 41 -21* Ca ΙθμΜ) um valor negativo significa uma potenciação da ciclooxigenase ísíntese do PGE.7,)=
Os compos tos do H * Ss:· sn te in ven t u s ctO sn saxados de fiCOrdo com um snsai D ftn : da fo si’ Oi ip a isol Hij a in v X t ro para «=£» determ ΧΠ-3.Γ a. CâpS.C X dade dos CD mpos to Ή ini h i rsiis a 1 i fcse ~ t aç aa do cid x dcj araqui dónico de Um St ifaS t Γ at iJ ton tsnd O •5. w ιαο a raquidóni .CD por me io da. a.cçSa do Z X Π ϊ A d ’f Ci S· foi X p-SS e A - pr ov eniente de fontes humanas e não humanas. ste ensai D ê sfi estuada da seguinte maneira. A um tuba ileno de 15 ; ml ? adiciona»? —se as seaui.nt.es substSnc :iass
V
Aasn te Vi alume, ul -. * Gèàc· Fina ·? au.bst.rata ~H~fiA h.colii --líTv S nmoles Pi CaC1„ C 3 ^ 1H > ^ RT %*** 5 mH «ώ. -y Tris-HCl <0,5M)pH 7,5^ 20 1Θ© mH 4 Agua «£«· *···* Msdicamen to/veiculo^ Ϊ á. 50 mH F'LA„ 25 volurne que produzi) — de hidrólise em 10 * ... . , - . pre-incuoaQD a Lemperaoura 1ΘΘ amb-ien te durante 3*3 minutos ant adição do substrato,
Preparado pHr 1 *B &, d X U S. O de? 2 οι 1 de S. Q L-t ώ tíesioni Z 3. Cl B. Rvd-H -& ·*£ OKI de H ~~ 5. f-* S D. :A X □ ij nato t ú & s x q n a d o por E =. coli \ con ÇjSlH intsriDr.i 5 -30 qual Se c;dX*— 3.J-J! i3. designado por E »coi de substrato Ό fu íc cm i us t-ι a r o u i. u o ri a to (contagem superior)5 ρβ$· e se obter um total tendo 10W sTi τη o 1 e s d e f osf olipido)« u3.L-i.-j 3;1 x π-· fc>>_οοk r, liscess-ano para s se lIviuseís qd sniura,
Tr isoa-Base ®„ts m Btock» f rissa-BC-i D ffi Ο ρΗ foi ajustado para lópufflo para o enzima> ! Água desiorti zada e destilada. 10 mH Stock oreDarados su I τ ò κ i a o d dime tilo» |~ 0 |_f. 0. r O f uma d i1uição de 1 s 2 c Qiu su 1 f 6 > í ida de dimetxla a *3.d, i.a ions.! r i u i .¾ um tubo de ensaio de 1 €>€> μ 1 a
Í04 a) Extracto de ácido de platsletes humanas semi-purifiçada (em 10 fflM de tampão de acetato de sódio, pH 4,5)= Remover α precipitado tíe proteína por centrifugação a cerca de 22ΘΘ rpm durante 1® minutos» h) Fluido sinavial humano purificado»
Incubar os 1®® μΐ da mistura de rescção durante 10 minutos a 37 °C num banho de água em agitação» A reacção é concluída pela adição de 2 ml de tetrahidrofurano, seguida por agitação em vórtex» Condicionam-se colunas de WH^ (10Θ pg/ml -Analytichem International) com 0,5 ml de tetrahidrofurano seguidos de 0,5 ml de tetrahidrofurano/água (2 mis®,:!, ml, v/v> » A amostra é introduzida nas colunas e é extraída lentamente das mesmas» 0 ácido araquidónico hidrolisado retido nas colunas é eluído das mesmas com 1 ml de tetrahidrofurano/áci™ do acético glacial (2%)» 0 ácido araquidónico é transferido para frascos de cintilação e é quantificado por análise de β-contagem» Prepara—se uma amostra de "contagens totais" por adição com uma pipeta de 25 pl de '""H-araquidonato E»coli directamsnte para um frasco de cintilação, ao qual se adiciona 1 ml de tetrahidrofu-rano. Adicionam-se 1® ml de aquasol (cocktail de- cintilação) a todas as amostras» Cáleuloss L3HjAA apm (amostra) % de hidrólise =------------- contagens totais dpm
ve i c u. 1 q d pui medicamento dom d s v a r i sç a o veicu □pm (μΜ)
Pl_H OO &**
Meei iuame· > tu PIa ta ls te Humana
Sinovial Humano ãc i d o A r' a q u i d ώ nic o Mori o a1s to 0 = 0 ·-* 3 . 0 * 14 invente
Quando ensaiados neste ens proporcionaram ds seguintes aio,, os compostos do presente resu1tados í 106 : :*r Composto de? E >; emo 1 ϋ_N9 sund 5.1 ac i n d oirs taci na 1
1 A 18 2^ 24 •~7»írr j!.vi 26 31 yuadro IH de Iníbiceto &. 1 Qun
mP 46 --
HSF‘ 38 (a 59μΜ) 48 58 -μ-} 04 5ò AO 46 39 a· a 42 9Φ
Cl—, (uM)....................... HP HSF .va 5 a i 44 ή 8 **· 5 i 1 £!· *~7* iOqO 14.4
39 40 4Í Ψ vt· pia ÍT.£?1 hu 1 n.ian β -f. 4 f lu. £do si novial huwano H C 8, oaci d ad e dos c ompost edem a da pata índus X Q O p0 i 3. aomu raed i da. a través do 8Π5 aio in v 'ivG do ηί=> I q l PLA
- i®7
Este ensaio é realizado da seguinte" maneiras Ratos CD--Í machosf não submetidos a jejum (8 semanas de idsde;3i-36 gramas), são colocados em caixas de plástico em grupos de seis» 0 volume da pats posterior direita é medido empregando-se para isso pletismografia de mercúrio (tempo zero)» Os compostos são administrados oral mente (©,5 ml de Tween-S0 a & , 5'%) 1 a 3 horas antes da injecção de PL.Ao3 ou intravenosamente (Θ52 ml em dime·-tilsulfóKido/salina a 3%) 3 minutas snt.es da injecção de PLA-,* Uma solução de PLA^ purificado9 proveniente da serpente "diamond back cottor» mouth" (A, piscivorus piscivorus) é preparada em salina à concentração de ép.g/ml, Cinquenta (50) μΐ (θ = 3 p.g ) desta solução de PLAn são injactados subcutaneamente na pata posterior direita por meio de uma seringa da plástico de 1 ml (agulha de 1'% 27 gauge), 0 volume da pata injectada é medida aa fim de 10 minutos3 30 minutos e 6Φ minutos após a injecção de PLA-j= Os animais são mortos com C0_ no fim do estudo, 0 edema da pata é calculada por subtracçSo da volume do tempo zero do volume registado em cada período, 0 edema da pata médio para cada. grupo de tratamento é então calculado e é expresso como (μΐ ± S,E), Os efeitos do medicamento são expressos como uma variação percentual relativamente -aos valores de controla (veículo), A significSncis estatística é determinada por meio de uma análise de uma via. de variância com comparação do USD com o controlo (ρ<®,Θ5) , Os valores DEg-~ são determinados por utilização de análise de regressão» A activida.de dos medicamentos padrão neste ensaio foi a. seguinte s í^·' í^·' sícj/kg p»o« 3? 1 t*0 1Θ 18 N3o Activo Não Actiyd yaffisoêto
Ciprohsptadina
BW755C
De y. aíss tason a *
Naproxen
Acido Aristolóquico^ Luf arreIcã ido'""4 p.o ~ 3 horas
Alguma aciividade (inibição a 30%) apenas quando ca~injectâdQ com u.m enzima»
Uuando ensaiados neste ensaio? os compostos do invento apresentaram os seguintes resultadoss
Bugdxo.....x
Composta do Dose % de Variação do Edema Exemplo N3 mq/kq 1Θ min 30 min 60 min indometac ina 10 <p„o=>*$ -32. -31 -42 í Í0 íi.V.)* -9 -40 1ΘΘ Cp»o») +4 -27 -6 2 1Θ (i.p.) -39 -43 -37 100 (p.o) "*Ò -22 + 18 18 3Θ Ci»p)sSS -19 19 30 í i p = ) “30 60 í i » p =) -34 t intravenoso « perorai mtraperiioneal 10?
Os resultados mostram que os compostos da -presente invento sSo muito eficazes in vivo na inibição do edema induzido pela administração exógena de PLA^ do veneno de serpente»
Exemplo 47
Os compostos do presente invento são avaliados relati-vamente à su.a capacidade em inibirem as vias da. lipoxigenase e/ou ciciooxigenase do metabolismo do ácido araquidónico no ensaio in vivo da piritonite zimosan murina» 1
Este ensaio έ efectuado da seguinte formas ratos macho CD-I í8 semanas, de idade) são colocados em caixas de plástico em grupos de seis» Ds animais são injectados com i ml i.p» ou de zimosan a 1% em salina a θ,9% livre de pirogénio, ou de salina (controlo n-lo estimulado) » Ds compostos são administrados oralmente 1 hora antes da injseção com zimosan» Vinte minutos após a injecção com zimosan, procede-se à asfixia dos ratos por meio de inalação com CG,-, e a cavidade peritoneal é lavada com 2 ml de uma Solução salina equilibrada de Hanks fria (HESS) sem CaCl._j5 MqBO/; »7H„0 e MgCl0-óf-tjO. 0 fluido da lavagem peritoneal de cada rato é retirado por meio de uma seringa e é colocado em tubos de ensaio de plástico de 5 ml, os quais são colocados par sua vez em gelo, sendo o respectivo volume registado» A preparação das amostrais por avaliação por ELISA é a seguintes As amostras são centrifugadas a ΒβΘ g durante 15 minutos5 adiciona--se 1 ml do sobrenadante a 8 ml de metanol gelado e mantém-se a mistura a 7®°C durante a noite para se precipitar a proteína? as amostras são então centrifugadas a. 800· q durante 15 minutos e depois· segue—se um processo de secagem num concentrador de velocidade Savant» As amostras são reconstituídas com Ϊ ml de um tampão ELISA gelado e são guardadas a —70°C até serem ensaiadas» ’ s ?;UV 0 ensaio rela tivamente -aos eicosanáides CLTC^ s è-csto-PSi-, ) è efectuado de acordo com os processos ELISA convencionais» us compostos a te star oral mente são suspensos em T ΗΒΒΠ 00 a 0 a d X- u Os compostos a testar in t r-aper i tonea 1 men te sSa suspensos em meti 1celulose a d5% em sal xna. a d ;1
0 nível de metahólito to t a 1 no fluído de lavac?em/rato é calculado ε o seu valor s determinado por íTlêl O Dfcí ΙϋΠ<3 3. fi <zl 1 ll H=- td CÍ (rí variância de uma via com comparações de LSD para controlo CpBi d?05)» Os efeito s do madxcamento ScãO expressos como uma variação em percentagem f:— i LV ·5.Ι1:Ι5Γ· ÍCEí S.QS val ores de controlo» Neste ensaio, a a c t i v i d a de d os !n0CÍ X camentos padrão è a sequintes Comoosto ............ ... mq/ kq □α » Tr, Ihh i U/ fi 6-ceto-PGF» /T>;Ft.. -r BW755C / * a A Fenidona 24,0 <30, © J n cl om'~· L·sa i ns Não activo Itmprof en Não activG
Quando testado neste ensaio5 um doí te invento e o composto anti—iriflamstário etodolac ds sequintes resultadas:; ompasta do prssen— proporcionou
L-Juadru Vi Composto do O013>€? % tís Inibição b. ;·; em pio NQ _ mq/kq L 1tt 6 ~ce to-PbF * indometac ina 1 (*! , . & s ξ\ a Q e i +v=; í@ 5Φ í p«o. ) 11 -5*® 11 5Θ C C.Q, ) * -Λ· -49**T' 47
A ^ administrado intraperitones. I mente= 1valores nsqativos indicam potenciacSo.· compostos uO prfcfb0fi tS .e sobre a. V* X cl -j .¾ XX pD“* □s resuutados mostram qus oí invento e;-;ercem um efeito inibidor potí κxQsnase5 mas nao soors a. vxa da cxcioQKXQensse
EkshipIg 48 A actividade antagonista para com o LTD^ dos compostos do invento é determinada na ensaia da traqueia do porquinho-da--índia isolada ín vitro»
Este- ensaio ê realizado da seguinte formas porquinhos--da-índia Hartley machos <350-4θ© g) são mortos por meio da um golpe na cabeça» o pescoço é aberto e a traqueia é retirada» A traqueia é mantida numa solução salina fisiológica gaseificada* o tecido conjuntivo e a gordura sio retirados e são cortados em aneis com aproaimladamente 2 mm de largura <normalmente cada anel contém dois segmentos cartilaginosos)» Passam—se então duas peças de sutura de -seda através do lúmen do anel da traqueia e aquelas são atadas em torno da cartilagem* em cada um dos- lados do músculo traqueano» 0 anel traqueano é suspenso entre um-gancho de vidro e um transdutor de deslocamento de força num banho de órgãos de 1Θ ml para. medição da tensão isométrica» Os tecidos são mantidos a 37°C numa solução salina fisiológica gaseificada (95% de CO^/5% da C0„> com a seguinte composição?. NaCl <100 mM)* ΚΗ^ΡΟΛ <1*18 mM), KOI <4„74 mM)* CaCl», (2*5 mM)5 *T .iL.
HgSO^ »7H^3 <1,19 mH), MaHCO-^ (25 mM)» de>í trose (11*1 mM) e indometacina (í μη)» Os anéis traqueanos são mantidas a uma tensão residual de 2 g e são equilibrados durante 45 minutos (com lavagem frequente e reajuste da tensão residual)»
Os anéis traqueanos são contraídos em primeiro lugar por meio da adição de carbacol (3χ1Θ~·“·ώ> para se determinar a reacção do tecido e estabelecer uma contracção de referência» Depois de obter um nível de contracção estável íaproximadamente 30 minutos)j os tecidos são lavados várias vezes até ao restabelecimento da tensão de partida e depois são re-equilIbrados durante 3S minutos» Os tecidos são então incubados durante 45 ! f· r;--:
com Ιβμΐ d© um solvente de controla adequado ícontrolos não tratado)* Um tecido de cada qrupo serve de contraio» Vinte 1«» antes da construção da curva ds concentr-acão z : umu1 a tiva .*} “•F reacçãos adiciona-se a Ϊ „-cisteina (concentração final do de 1x20 ^Ti > ‘Çjcá r a. í n x Lj x r a bioconversão de LTD;1 em L TF 1 “4 - Carsstrai-se para cada teciuu apenas uma curva de ucnL-ei ir et. Io ue 1 oda·;
Uu! tecido individual reacçi5es ao L i Eu para sSo medidas como percentagem relativamente à contrscçSo de referência daquele tecido ao carbacol» A actividade antagonista do LTD, é determinada >-'<òr coiRpa-racão das curvas de concentra— mtagonista* 0 í curva tratada íq com o solvente (controlo) è calculado como uma taxa de concentração (Eq» A) e cão/ r eacçSo do LíB^ na presença ou ãU sê’ OCX S. d valor d Cf d es 1 oc am.en to r elativo para a direita COfR o an tagon i s ta re 1 a tx vemente â do tl 0 ci x o o x. r a. w utilizado nos cá.l<._u 1 ο α 0 tE- ôc o i j 0 r i tes para Lr: O t> L- 'CZ: i' ~ LI m valor o!<._. do antagonista (Eqs„ H Q C). No caso da í reacção máx ima ao LTD^ diminuir, procede-se ao cálculo d*» CF___ para aguei a curva em particular., indica-ss qual α pKR "aparente" e o composto CE.—λ do tecido traçado A) Taxa de Concentração (TC)
Chj-Λ do controlo
Kr EComoosto de Ensaio3 TC-Í } 1 oq
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So um c om pos to mas t. r a ser activo e/ou mostra de fazer ba x; ; ^ r a reacçSo máíiim a ao LTD^ , então deve-se uma gamai d& C oncentraçSes do composto de ensaio qu múl ti tilas • cr. d e c on c sn t raç So gus deverão ser -então s utilizar rsx-í-w-i..·*» na realização de uma análise de Schiid s na determinação de um valor pft0? se apropriada =, A ac ti vidade de referência dos -antagonistas ds trxeno nasr.s enssxo e - a ssqu.xnts* presence
Uuanao invento ensaiado nesta experiência, um composto do proporcionou os seguintes resultadoss
Ly- 1 f 1 «88-3 / s 44 Ί O Wy- á.P ORO i W K W Λ— & η 9Θ .1, Λ .*"1 "3* —C. a i, ·«*
VIJ
Quad
UrOiiipOSto do
Exemql - i-v*rv LJ v-j ~ pK_ taxa de Concentração ÍM) Cí 9 £3 ς *£ηΟ «i» v n o£.cl _Π* 1 >; 10 •3 r·* i. w •rr qer & 4 -*n Í. ϋϋ -i. t--* U 1 x 10 “ Os r e s u 11 a d o s- anteriores demonstram que o composto ensaiado spr essnta uma a c t i v x <j ad e a rs t a g onis ta do .1 eucatr ieno siqnificaiiv as ds acordo com os resultados cfati dos. no ensaio da traqueia do pOrQUiTi ΠΟ G 5." -india isolada in vit.ro»
fc-Memplo 4v
Os compostos- do presente invento são submetidos -ainda ao ensaio do edema da pata da ratazana induzido pela carragenano para se determinar a sua capacidade em inibirem a reacção inflama tória aguda..
Este ensaio é realizado da seguinte maneiras Ratazanas-machos Sprague-Dawley com 140-18Θ g, em grupos de 6 animais, são injectados subcutaneamente na pata direita com 6,1 ml de carragenano a 1¾ no tempo zero» As leituras plstismográficas com mercúrio (ml) da pata slo efectuadas no tempo zero e 3 horas mais tarde» Os compostos da ensaio são suspensos ou dissolvidos sm metilcelulose a. 5% e são administrados perorai mente i hora antes da administração da carragenano» 0 aumento do volume da pata Cedema em ml) produzido pela carragenano é então medido» Este é calculado (volume do tempo igual a 3 horas- menos o volume tío tempo zero), determinando—se então a inibição em percentagem do edema» Para a determinação da significSncia estatística utiliza—se o ensaio—t de Student impar» A activídade dos medicamentos padrão neste ensaio è a seguintes
Medicamento
Indometacina Aspirina F en i 1 bu t a z of i a DE§5 Dral .(95¾ de C»L») mg/kg 3,7' (0,6, 23,8) 145,4 <33,1, 645,6) 26,2 (2,3, 291,β) -\\· X - ' ..
Quando ensaiado nesta experiência, um composta da presente invento s o medicamento anti-inflamaiório stodolac dera»? os seguintes resultados? guadr^vm.
Composto doiiigflialg____M
Dose1' <mq/kq) % de inibição 50 mg/kg (perorai? DE^ Oral__jnaZkg_ 23
.c. / etodolac 1Θ 50 11 5Θ 14 50 admin i stracía perora 1 rr.ante
Os resultados mostram que os compostos ensaiados têm uma aetividade significativa no ensaio do edema da pata da ratazana induzido peia carragenano, evidenciando efeitos na reacçSo inflamatória aguda„ fcxemplo 5Θ 0 ensaio deste exemplo mede a capacidade dos compostos ensaiados em inibirem a 5—1 ipoxig-enase em sangue humano integral.
Este ensaio ê efectuarfo da seguinte maneiras Obtém-se sangue, em quantidades de 50-1Θ0 ml, a partir de dadores machos. Procede-sa às contagens e calculam-se os diferenciais das células sanguíneas brancas. Colocam-se dois ml de sangue num tubo de ensaio de polipropileno de 15 ml* Os compostos slo dissolvidos em dimetilsulfoxida e silo diluídos C í = ίΦ) em albumina de soro bovino â 1θ% em salina tamponad-a com fosfato, pH 7,4, obtendo-se
uma concentração final no sangue de dimetilsulfóxido de Θ5 1 % = Então, os compostos são adicionados ao sangue num banho de água em agitação a 37°C durante 10 minutos5 antes da adição de 3θμΜ ds ionoforo de cálcio (A231S7s Sigma). Após· a administração do ionoforoj as amostras de sangue integral são misturadas e incubadas durante 2® minutos a 37°C num banho de éguai em agitação. A incubação é terminada por colocação das amostras num banho de gelo e por adição imediata de ácido glicol-bis—(β-éter de amino-etilo)-N5N3N*SN'-tstraacético de etileno <1© mH). As amostras são misturadas e centrifugadas a 1200kq durante 15 minutos a 4°C. A preparação de amostras par-a avaliação por RIA ou ELISA é efectuada através do seguinte protocolo. 0 plasma é removido dos tubos de amostra, é colocado em tubos ds ensaia de polipropileno de 15 ml que confim 8 ml de metanol e depois è submetido a agitação em vórtex para precipitar a proteina. As amostras são armazenadas a -7&°C durante a noite. No dia seguinte, as amostras são centrifugadas a 2ΘΘ>;α durante 15 minutas a 4°C de forma a peletisar o precipitado. As amostras são secas num concentrador de velocidade Sav-ant, o seu volume original é reconstituído com um tampão RIA ou ELISA gelado e elas são armazenadas a —70°C até serem ensaiadas. 0 ensaio relativamente aos eicosanóides ÍLTB-, TkB._, e PSE.^) é levado a cabo como descri to pelo fabricante t il M i j .1. ié do sistema E '"Vi 3 -RIA ou do sistema ELISA CLTB -Amersham,,- TxB_ e 4 * 2 PGE^-Caymsn Chemical). 0 nível total de eicosanóides em 2 ml ds sangue é calculado s registado como ng/l©0 de neutrófilos. A signiíi-cSncia é determinada por uma -análise de uma via de variância com comparações da Diferença rienos Significativa CLSD) relativamsnte ao controlo <pl@,®5) e determinam-se os 01=·^ (μιη) por análise de regressão (Finney, 1978). Os efeitos do medicamenta são expressos como uma variação em percentagem dos valores ds controlo.
0-= Γ'3'^-U. 1 t.SuQi ensaiados- nest; sara o* compostos do oresente invento : m psnenc. .a são apresentados no Quadro LOiBpOStC OO Exemplo Ny (uii) A—õ A 0 / / L“663536 V6

Claims (1)

  1. jFTfll A < ch^> u-a na qual ou um grupo com A é alquilo fenoMíetilo* fenoxíf CJ ' Tormuia RK
    K ~ -N- OLl R’“‘ R° rtO 1 \ R·5 R'-5 i z é -c = ! 1 i : C-5 ! ”U M— ? —N 1 ! = C~y “N-y —S- OU -0-5
    hi dr og én i o, «£ 1 C|i.l i, 1 ó infs substituído por tri f1uor Lor? fenilo se tila 5 su fenilo ou alquilr erior? ou
    ?ΧΎ >(CH2)r CHR5 „C0jR3 r I T" R3 1 Y ’ ^'"rX« rv- ίΟ R7 1 chco2r3 R2 ll 1 (CH2)mR4 Ό^ν· OU Jl 1 > ^R3 (CH2)nA R9 em que é --CD_R' , ~M(UH)CNH ^0 0 ij 0 ·· __ il « _ 0H)CR/5 -NHCNHOH, -Ur4 (OH) R'
    ou --CNHBGUN ffi è U ~ O? ,1 i L !*· *§ '7* * JL A(CH2)„0
    ou fenilo du fenilo substituído por halo, tio inferior, alquilsulfinilo inferior ou sulfonilo inferiors ai qui 1· alqu.il· K" ACCHL) 0- ou halos com 13 for haloϋ K"' ser a(CH2)iP'
    Ré alquilo inferior R° é alquilo inferior ou -ÍCH_) C0, m n V _ 1Ç) 1C) R· è -CR"".-ou -CH„R“ " ; R1* é alquilo inferior;r fenilo, fenilo substituído por
    carDc-Hlj haio, aiquxl R* é alquile inferior ou íenilo. caracterizado por compreender um dos- seguintes processos: a) quando o produto final tem a fórmulas 5ni quí H" .-M,
    u— 5S um composto HO
    o R3 em que fórmulas como f mido com um composto onde A e n são como anteriormente definidos e X ê um grupa separável, seguido por reacçSo com trietilfasfonoacetato, hidrólise do intermediário éster de ácido acético resultante e em seguida rsacçao com um henzaldeído apropriadamsnte substituída de modo a introduzir a porção desejada R^CB- nd intermediário para originar o produto final desejado, ou ii> a rsacçao de um intermediário tendo a fórmulas HO
    CH2COOR3 ch3 3 5, sm que R“ na porçáo -CDDR- è alquilo inferior, com um benzaldeido apropriadamente substituído de modo a introduzir a porção desejada R5CH= no referido intermediário e em seguida a eterificaçSo do referido intermediário com um composto de fórmulas A<CH2)n-X onde A e n sSo como antsriormente definidos, e X è um grupo •separável s5 se necessário, a hidrólise do intermediário de modo a obter-se um produto final no qual R'-: é hidrogénioρ ou b) quando o produto final tem a fórmulas em que na .1 d ,f
    ϊ\ -epresen ACCB^o
    θ Η” s? η BÉQ CDíTsd anLeriDfíHen composto de formulas -, *Υ
    s ' >S 5a V' ’
    definidos τ sb. c ç 3 o d e u m hal0\ Λ CHiCOOH>C
    onde A e n sSo como anteriormente definidos;; e, se desejada eterificaçSo do produto finai ácido iivrej c) quando o produto final tem a fórmula;
    R7 CHC02R3 ^ · *·* a·* ^·ζ3. ^ j f***· em que Y, ri^ ? R'“ 5 R ‘ , R'',, H 5 R ' ? A e n são como anteriorment definidos. i) a eteri ficação de um composto de fórmul
    t-ΟϊΤϊ Uiít composta de Λ * ........ . Ί .. i or uiu. j. dfc A(CrU: j- H opícís? A e n sSo c ορό anterior -men te s s p a. r a \ '015 s j se necessário r, pua ndo função éster —CG_.R ~ ou --CO^R"" 5 hld macio a obter-se um composto no pua. 1 R -m R'~‘ é hidrogéni a? e também ii) S r EPS C Ç -3. Q ..1 ... Uc: um •fórmulas υ.ίΐι qrapo Π·5. pOfÇíÃO —L-ϋ.-Η OU.
    com um composto tendo a fórmula R ’’ hal o em que Fi' é como anteriorment-e definido e hal representa um átomo de halo5 de modo a obter-se o produto finais
    d) a hidrólise de um composto de fórmula I, ΪΙ, III O ou IV» em que & porç-Io -CD„R“ ou -CD^R'"' é uma função éster ? de modo a obter um composto no qual R*" ou R’“' na referida porção é hidrogénio ou um seu sal farmaceuticamente aceitáveis ou e) a conversão da um composto de fórmula 1? II„ III ου. IV num sal farmacologicamente aceitável» 2ã» ~ Processo de acordo com a reivindicação i5 carsc-terizario por se preparar o ácido 1 =.3~l (4—clorofenil )metileno3-L2--me ti 1 -ò- í 2-qu ino 1 in i 1 ma tá κ i) 1 ~3H- indeno-1 -ecé- tico 3â« - Processo de acordo com a reivindicação í3 carac-terisado por se preparar o ácido 152-metil-3-EC4--Ímstiltio)fe~ ni13metileno3-6-<2-quinoliniImetóKi)—3B-indene-i—acético» 4â» - Processo da acordo com a reivindicação i ;i carac-terizado por se preparar o ácido 1 » 2-meti 1-3—ΐ SI4- ímeti Isul f i— nil)jfeniljmetileno3-6-(2-quinolini1metáxi)~3H~indsno“i-acético» 'V. " ·* -X ; X χ 5ãr·. - Processo de acordo com a reivindicação 15 carac— terizado por se preparar o ácido í?5-fluoro~2-metil“l-EC4“<2“qui-nolinilmstoMi)fenil3mstilenaJ~ÍH-indsnO"3-acética=, 61 = ~ Processo de acordo coo a reivindicação 15 carac-terizado por se preparar o ácido i ?2-metiI-3-!I E4--C meti 1 tio) fe~ nil 3metilenc3-ó--t (2-naf til >metóKi3—3H-Indeno-i-acético= 7â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por se preparar o ácido 1 ?3-E i4-clorofen.il )metileno3-i2~ -meti 1 -6“(2-qu.ino 1 in i1metéx i)3-3H-indeno- 1 -acético = 81 = - Processo de acordo com a reivindicação 15 carac— fcerizado por se preparar o éster ssetílico do ácido 1,3-C í 4-cloro-f enil)metileno3--r2~meti 1-6- t2-quinolinilmetóííi ) j-3H~indeno~í~-acé-tico „ ?§» - Processo de acordo com a reivindicação 15 carac-terizado por se preparar o ácido Í58“dietii-Í?3 = 459---tstrs~hidrQ~· -fe-<2-quinolinilmetój<i) piranoiS 54--hJ indole-l--acé tico» i€?l = - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizs.do por se preparar o ácido í-e ti 1-i s3,459~-tetra~hidro-6--(quinaiinilmetéKi)piranoC3?4-b3indole-1-acética= 111 = - Processo de acordo com a reivindicação 1? carac— terizado por se preparar o ácido i-isetil-is33499-tet.ra-hidro-6--(2-quinolinilmetóKÍ)piranoC3s4-b3Índole-1-acético» 121= - Processa de acordo com a reivindicação í 5 carac-terizado por se preparar o ácido l-eti±-253?459-tetra—hidro-6-{2--qu ino 1 i n.i 1 me téx Dpi rano- i H-c arba ζα 1 e~ 1 -acé tico =
    . i C«£ a I*"'!* UU. U tóuurQP C O UI 3. PSXV.l.n^áXC-SÇâQ 1 n L^T 8.C terisado por se preparar o ácido | ,3^4,9-tei.ra~h.idro—i—propil—c ~(2-quinol inilmetóKi) piranoCS^-blindole-l-acético,, !'" rOCtíbS de acordo com a. reivindicação i ca.ra.c~ o éster metilico do ácido i —e til — quinol i n i Imetóxi 5 piranoE3s4--b3in Γ*ΐ *”ΐ Ί j. de acordo com a reivindicaclo 1 =, Γ3Ρ·3Γ- 1 T /! rj - te t.r a—h i d ro-1 ? í—dimeti 1-é“(2- J inoo 1 e = de acordo com a rexviriaicação x« carac- o 1 = 3 5 4 ? 9-tetra—hidro~Í51-dieti 1-6-(2- i 5 4—bj indo ie» d e a c o r d o com a reivindicação í„ carac- F ácido 1 ? i-r (4~cIorofen.il >matil 3-2-me- -lH-indol e~3~ac ê t ic o = d -e -a c o r o o com a reivandicaçáe 15 ca.rac- :< éster me tílico do ácido Í-Í-EÍ4 -cloro- -quinol ini I me t ó >; x f ~ 1 li - ,1 r< d o .1 s-.à-ac S t XGG a de acordo com a reivindicação í =, carac- -acético, IPia. Process cerceado por se preparar XÚS A 3. — P'· í-~ fenilJmetilj~2- 19; teriz-ado por se preparar o ácido i —{ 4—clorobensoil )—2—ínatil — o~ —q u. i η o 1 i n i I me t 6 κ i} — i H — i n d ο I e - 3— ac é t i c o. CI Li rdu euffi a rei vindi C -£r. tr-“lO 1 5 carac ,sr meti 1 ico do Ê. c x d G 1 — t 4· •~r 1oroben 3—f j.,·u 1 ,iii.il!í>í~ LA>? x) — 3,Η—χηϋοΙe~3~acètico; terisatío por se preparar o éste si- 4 1
    a. reivindicado í» carac— -clorofsnil >metiI3-5-<hs™ 22b = — Processo ds acordo c tsrizado por se preparar a ácido 1-κi Iô;·:i > — 2—met.11 — iH—Índole--3—ácético» ProcsSiO de acorúu luib a íiVã.nc.· IC-; :ào terizado por se —Ótimo 1 x n x 1 me tó ΟΓί
    ést.Bf rnet inc* Iin.il me i 1 icó do -ácido 2-meti 1 ~5~(2'~ tx 1 / — 1 si indole—o csroo>;ilico» ; \ X 1 ~ 24é » — H pOC "~zfS-O QP êscordo c OíB a Γ 0 X V X Π d X C β C ã O x ^ carac- terizado por se preparar O ÁC ; .1Q O Ci 1" *;T;0 tx 1 — ò~~ i 2-”C]uxn d x i. n x. 1 me i. / - . 2 \ i_o;< íí -9-<2-qu inoliniImeti1)~PH —r & r faazale- •2-acét . .1C D u 25S» — Processo de Grdu com a f 0 X V’ X Π Ο X C -3 Q á D i ? carac- terizado por ss preparar a. 1 l ^4 cloroi enil /medi j-‘ o oscx.L r4 (EEír“ til) -~M~ < hid rom i) -5- (2--qu ino Ii η A1me tó κ í >-1H- indo 1 ε-3-acs tamida, 26ã» ~ Processo de acordo coo a reivindicação 1,, carac-tenzado por se preparar a 1 l ò cxorofenil nmetxx j z rnecxl—N C 2fe-nilsu.1 f onil) ~5~ í2—Quinolinilmetáxi)—IH-indoIe—3—acetamida» ter izado por se til -5-C2- -quinol tier izado oor ss u utf ?.tur tío i_o»! s rexvxnoica„-âo i = carsc-preparar o ácido i—F C4~f luorofenil Imetil 3—2:—me- 1 preparar o ác ido 1 — C < 4—bromo f en i 1 > me ti. 1 3 ~2~!Tre t i. 1 --quinol ini 1 metó;·; i) - lH-indole-3~acético» 2 Processo de acordo com a reivindicação i,, carsc-
    29§ = - Processo de acordo com a reivindicação 1=, carsc-terizado por se preparar o ácido 1-C Cfenilmeti1-2-mstil3-5-4 2·---quinolin i1metóx i >-IH-indcile-3-acêt.ico * 3®ã» ~ processo de acordo com a reivindicação 13 csrac-terizado por se preparar a ácido l--C(4-carboxifaniX)metiI3--2~me-til~5“(2-quinoIinilfflHtóxi)“iH-indoie-3“acétxcD» 3íã. - Processa de -acorda com s reivindicação 1,, carac-terizado por se preparar o ácido 2~"ffistiI-5~42-~quinoIinilmat6xi }·~ ~1 -L L4·- í 2-quinol iniImetóxi ) f eni I jmeti 1 3—1H—indole-3-acético 32s„ - Processo de acordo com a reivindicação 1 ? csrac-ierizado por se preparar o ácido 2-metil~Í-pentil~S~<2-quinoli-ni 1 me táxi >~-lH-~irídole-3--aCÉ tico* 33§. - Processo de acordo com a reivindicação 1=, carac™ terizado por se preparar o ácido l-hexil-S-meti 1-5-(2-quinol ini 1--meióxl) -IH-indole-S-acético« 34ã·,. - Processo de acordo com a reivindicação i r, carac-terizado por se preparar o ácido l-heptil-2-iuetil-5-í2-quinali-niimetóxi)“íH~indole~3~acático» 35ã« - Processo de acordo com a reivindicação 1carac-terxzado por se preparar o ácido l-metil“2-metii.~5-(2-quinolinii~-metóxi) --41-1-100013-3--30-01100 = 36ã- Processo de acordo com a reivindicação i carac-terizado por se preparar d ácido í-íí4-clorofenil)metil3-5-42--quinolini1metóx i)-1H~indo1e-3-ac ét i c o«
    ó3ã: Processo de ordo com a reivindicação ís f“ Cj o 1-CC4-C i oro f sn x 1) me tx 13—2- ~cn© tl aceuco. er S~ ( f eniImetÓKi ) —IH—indole···" 39â„ - Processa de acorda cora a reivindicação í , carac· terizado por se preparar o ácido 1-tí4-clorofeniI>metil3-2-meiii--5~ (2—q iridinil me té ;·; i ) - í H-indo I e-3-acé tic a » 4®ã» ~~ Procssso eis scor •-do j H p a reivindicação teri ZaCiO por se preparar o ácido Δ í~ i-L (4- clorofenil)metil -5- í 2~~bcn z o t .1 a z ο I i 1 me t ó κ I) — 1H— i n d o 1 e· ~3“ acético. 4iâ« - Processo de acor "O O com a rexvxnoxcaçao teri Z a Q O por se preparar o ácido i-r (4- clorofeni1)meti I -o-C <2-feni l~4-tlaza3.ilImetóK i3-lH-indale-3-acétii teri. zsdo 4k‘á o ~ Processo as acoroo com a rexvxnoxcaçao l,, carac-por se preparar o ácido i~i. <4-clorofeniI >metil3-2~mst.il' -5-- [ C2- (4-tri f 1 uorometi I f eni 1) —4—tiazoI i 13metóKÍ 3 — íH—indole—3~ -acético* 43ã. — Processo de acoroo c o m a r e i v i n d x c a ç ã o 1 s ca rac- por se preparar o ácido i- "Cífenil) iiíS t. i I J ™ 2“ ;T;s í iil-5- [(2- —ti a z q 1 i 1) me 16 κ i 3 — 1H— i n d o 1 e—s—a c é tic . terizado ~feni1-4 44a, - Processo cl e acordo com a rei V iiídic a ç ã u í 5 carac™ terizado por se preparar o ácido 2-fnetil-5—( 2—c· u i η o 1 i n i1m© ió κx) — —1—Ll4-\ 2-quinol inilmetó;íi) f sn i13 meti1eno 3 — 1H ~ indO1S“ó— SCSfcxCG« y /r- ‘IA v> \ - Prucessu de ac ordu Uí-ííli . í' í’ a reivindií t. 0 i’~ Í. Z 0.0 Q pQ f~ 3-ír preparar a N- CHI — í <4- clorofeni1) ~ώ~ ( '2~quj.no 1 xn .1 , CÃU i 5 !_ w- r =!.!_- i JfliBtilj-2-nreti 1' indols~3”i 1 Jínstxi 3~NJ ~hidroxiursis« LIBDUâ5 de Outubro de 199Θ
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