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TWI716362B - 針對ｐｄ－ｌ１之抗體分子及其用途 - Google Patents

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TWI716362B
TWI716362B TW104133578A TW104133578A TWI716362B TW I716362 B TWI716362 B TW I716362B TW 104133578 A TW104133578 A TW 104133578A TW 104133578 A TW104133578 A TW 104133578A TW I716362 B TWI716362 B TW I716362B
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阿爾玲 海倫 夏培
喬哈德 喬翰 弗萊
懷文 張
珍妮佛 瑪莉 瑪塔拉薩
葛蘭 德蘭歐夫
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瑞士商諾華公司
美商達納 法伯癌症協會
哈佛大學校長及研究員協會
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Abstract

本發明揭示特異性結合至PD-L1之抗體分子。本發明亦揭示包含該等抗PD-L1抗體分子之組合療法。該等抗PD-L1抗體分子可用於治療、預防及/或診斷癌性或感染性病狀及病症。

Description

針對PD-L1之抗體分子及其用途 相關申請案之交叉參考
本申請案主張2014年10月14日申請之美國臨時申請案第62/063,852號、2014年12月19日申請之美國臨時申請案第62/094,847號、2015年7月29日申請之美國臨時申請案第62/198,545號及2015年9月1日申請之美國臨時申請案第62/213,076號之權利，前述申請案之內容以全文引用的方式併入本文中。
序列表
本申請案含有序列表，該序列表已以ASCII格式、以電子方式提交且以全文引用的方式併入本文中。2015年10月9日創建之該ASCII複本稱為C2160-7003WO_SL.txt且大小為245,427個位元組。
T細胞介導針對抗原之免疫反應之能力需要兩種不同信號傳導相互作用(Viglietta,V.等人(2007)Neurotherapeutics 4：666-675；Korman,A.J.等人(2007)Adv.Immunol.90：297-339)。第一，已排列於抗原呈現細胞(APC)表面上之抗原呈現至抗原特異性未處理CD4+ T細胞。此類呈現經由導引T細胞之T細胞受體(TCR)傳遞信號以起始對呈現之抗原特異之免疫反應。第二，各種經由APC與不同T細胞表面分子之間的相互作用介導之共刺激及抑制信號觸發T細胞之活化及增殖且最終觸發其抑制。
免疫系統藉由共刺激及共抑制配位體及受體之網緊密控制。此 等分子提供用於T細胞活化之第二信號且提供正及負信號之平衡網以使針對感染之免疫反應最大化，同時將免疫性限制於自身(Wang,L.等人(電子版2011年3月7日)J.Exp.Med.208(3)：577-92；Lepenies,B.等人(2008)Endocrine,Metabolic & Immune Disorders--Drug Targets 8：279-288)。共刺激信號之實例包括APC之B7.1(CD80)及B7.2(CD86)配位體與CD4+ T-淋巴細胞之CD28及CTLA-4受體之間的結合(Sharpe,A.H.等人(2002)Nature Rev.Immunol.2：116-126；Lindley,P.S.等人(2009)Immunol.Rev.229：307-321)。B7.1或B7.2與CD28之結合刺激T細胞活化，而B7.1或B7.2與CTLA-4之結合抑制此類活化(Dong,C.等人(2003)Immunolog.Res.28(1)：39-48；Greenwald,R.J.等人(2005)Ann.Rev.Immunol.23：515-548)。CD28組成性地表現於T細胞之表面上(Gross,J.等人(1992)J.Immunol.149：380-388)，而CTLA-4表現在T細胞活化之後快速上調(Linsley,P.等人(1996)Immunity 4：535-543)。
CD28受體之其他配位體包括一組相關B7分子，亦稱為「B7超家族」(Coyle,A.J.等人(2001)Nature Immunol.2(3)：203-209；Sharpe,A.H.等人(2002)Nature Rev.Immunol.2：116-126；Collins,M.等人(2005)Genome Biol.6：223.1-223.7；Korman,A.J.等人(2007)Adv.Immunol.90：297-339)。已知B7超家族之若干成員，包括B7.1(CD80)、B7.2(CD86)、誘導型共刺激分子配位體(ICOS-L)、程式化程式化死亡-1配位體(PD-L1；B7-H1)、程式化程式化死亡-2配位體(PD-L2；B7-DC)、B7-H3、B7-H4及B7-H6(Collins,M.等人(2005)Genome Biol.6：223.1-223.7)。
程式化程式化死亡1(PD-1)蛋白質為T細胞調節因子之經擴展CD28/CTLA-4家族之抑制性成員(Okazaki等人(2002)Curr Opin Immunol 14：391779-82；Bennett等人(2003)J.Immunol.170：711-8)。 CD28家族之其他成員包括CD28、CTLA-4、ICOS及BTLA。已發現PD-1之兩種細胞表面糖蛋白配位體，程式化程式化死亡配位體1(PD-L1)及程式化程式化死亡配位體2(PD-L2)。已證實PD-L1及PD-L2在結合於PD-1時下調T細胞活化及細胞激素分泌(Freeman等人(2000)J Exp Med 192：1027-34；Latchman等人(2001)Nat Immunol 2：261-8；Carter等人(2002)Eur J Immunol 32：634-43；Ohigashi等人(2005)Clin Cancer Res 11：2947-53)。
PD-L1(亦稱為分化簇274(CD274)或B7同源物1(B7-H1))為40kDa之1型跨膜蛋白。PD-L1結合於在經活化T細胞、B細胞及骨髓細胞上發現之其受體PD-1以調節活化或抑制。PD-L1及PD-L2為B7同系物，其結合於PD-1，但不結合於CD28或CTLA-4(Blank等人(2005)Cancer Immunol Immunother.54：307-14)。PD-L1與T細胞上其受體PD-1之結合傳遞一種信號，其抑制TCR介導之IL-2產生及T細胞增殖之活化。該機制涉及ZAP70磷酸化之抑制及其與CD3ζ之締合(Sheppard等人(2004)FEBS Lett.574：37-41)。PD-1信號傳導可減輕由TCR信號傳導引起之PKC-θ活化環磷酸化，該磷酸化為轉錄因子NF-κB及AP-1之活化及IL-2之產生所必需的。PD-L1亦結合於共刺激分子CD80(B7-1)，但不結合於CD86(B7-2)(Butte等人(2008)Mol Immunol.45：3567-72)。
已證實細胞表面上PD-L1之表現係經由IFN-γ刺激上調。已在許多癌症中發現PD-L1表現，包括人類肺、卵巢及結腸癌瘤及多種骨髓瘤，且通常與不良預後相關(Iwai等人(2002)PNAS 99：12293-7；Ohigashi等人(2005)Clin Cancer Res 11：2947-53；Okazaki等人(2007)Intern.Immun.19：813-24；Thompson等人(2006)Cancer Res.66：3381-5)。已提出PD-L1藉由增加抗原特異性T細胞純系之細胞凋亡來在腫瘤免疫性中發揮作用(Dong等人(2002)Nat Med 8：793-800)。 亦提出PD-L1可涉及腸黏膜炎症且抑制PD-L1可抑制與結腸炎相關之消耗病(Kanai等人(2003)J Immunol 171：4156-63)。
鑒於免疫檢查點路徑在調節免疫反應中之重要性，存在開發調節免疫抑制性蛋白質(諸如PD-1)之活性，因此引起免疫系統活化之新穎藥劑的需要。該等藥劑可例如用於癌症免疫療法及治療其他病狀，諸如慢性感染。
本文揭示以高親和力及特異性結合於程式化程式化死亡配位體1(PD-L1)之抗體分子(例如人類化抗體分子)。在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子包含構架區(例如FW1、FW2、FW3及/或FW4)之新穎組合，例如重鏈構架區及/或輕鏈構架區之新穎組合。亦提供編碼抗體分子之核酸分子、用於產生該等抗體分子之表現載體、宿主細胞及方法。亦提供包含該等抗體分子之免疫結合物、多特異性或雙特異性抗體分子及醫藥組合物。本文中所揭示之抗PD-L1抗體分子可(單獨或與其他藥劑或治療模式組合)用於治療、預防及/或診斷病症，諸如癌性病症(例如實體及軟組織腫瘤)以及感染性疾病(例如慢性感染性病症或敗血症)。本文中亦揭示包含選自以下類別中(i)-(iii)之一種、兩種或所有之兩種、三種或三種以上治療劑之組合的方法及組合物：(i)促進抗原呈現(例如腫瘤抗原呈現)之藥劑；(ii)促進效應細胞反應(例如B細胞及/或T細胞活化及/或移動)之藥劑；或(iii)降低腫瘤免疫抑制之藥劑。在一些實施例中，該組合包括PD-L1之抑制劑(例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子)。因此，本文中揭示用於偵測PD-L1之組合物及方法以及用於治療多種病症(包括癌症及/或感染性疾病)之方法，其使用抗PD-L1抗體分子及其組合。
因此，在一個態樣中，本發明之特徵為具有以下特性中之一或多者之抗體分子(例如分離或重組型抗體分子)： (i)以高親和力，例如以至少約107M-1，通常約108M-1且更通常約109M-1至1010M-1或更強之親和力常數結合於PD-L1，例如人類PD-L1；(ii)不實質上結合於CD28、CTLA-4、ICOS或BTLA；(iii)抑制或減少PD-L1與受體(例如PD-1或CD80(B7-1)或其兩者)之結合；(iv)特異性結合於PD-L1上之抗原決定基，例如與由鼠單株抗體BAP058或嵌合抗體BAP058(例如BAP058-chi)識別之抗原決定基相同或類似的抗原決定基；(v)展示與以下中之任一者相同或類似的結合親和力或特異性或其兩者：BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O；(vi)展示與表1中所描述之抗體分子(例如重鏈可變區及輕鏈可變區)相同或類似的結合親和力或特異性或其兩者；(vii)展示與具有表1中所展示之胺基酸序列之抗體分子(例如重鏈可變區及輕鏈可變區)相同或類似的結合親和力或特異性或其兩者；(viii)展示與由表1中所展示之核苷酸序列編碼之抗體分子(例如重鏈可變區及輕鏈可變區)相同或類似的結合親和力或特異性或其兩者；(ix)抑制，例如競爭性抑制第二抗體分子與PD-L1之結合，其中第二抗體分子為本文中所描述之抗體分子，例如選自例如以下中之任 一者之抗體分子：BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O；(x)與針對PD-L1之第二抗體分子結合於相同或重疊抗原決定基，其中該第二抗體分子為本文中所描述之抗體分子，例如選自例如以下中之任一者之抗體分子：BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O；(xi)與針對PD-L1之第二抗體分子就結合於相同抗原決定基進行競爭及/或與針對PD-L1之第二抗體分子結合於相同抗原決定基，其中第二抗體分子為本文中所描述之抗體分子，例如選自以下中之任一者之抗體分子：BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O；(xii)具有本文中所描述之抗體分子之一或多種生物特性，例如 選自例如以下中之任一者之抗體分子：BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O；(xiii)具有本文中所描述之抗體分子之一或多種藥物動力學特性，例如選自例如以下中之任一者之抗體分子：BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O；(xiv)抑制PD-L1之一或多種活性，例如引起以下中之一或多者：腫瘤浸潤淋巴細胞之增加、T細胞受體介導之增殖之增加或藉由癌細胞之免疫逃避之減少；或(xv)結合人類PD-L1且與獼猴PD-L1交叉反應。
在一些實施例中，抗體分子以高親和力，例如以與鼠或嵌合抗PD-L1抗體分子(例如本文中所描述之鼠或嵌合抗PD-L1抗體分子)大約相同或比該分子高或低至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%之KD結合於PD-L1。在一些實施例中，鼠或嵌合抗PD-L1抗體分子之KD小於約0.4、0.3、0.2、0.1或0.05nM，例如藉由Biacore方法量測。在一些實施例中，鼠或嵌合抗PD-L1抗體分子之KD小於約0.2nM，例如約0.171nM。在其他實施例中，鼠或嵌合抗PD- L1抗體分子之KD小於約10、5、3、2或1nM，例如藉由表現PD-L1之細胞(例如300.19細胞)上之結合量測。在一些實施例中，鼠或嵌合抗PD-L1抗體分子之KD小於約1nM，例如約0.285nM。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子以比1×10-4、5×10-5或1×10-5s-1更慢的Kd(例如約6.33×10-5s-1)結合於PD-L1。在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子以比1×104、5×104、1×105或5×105M-1s-1更快的Ka(例如3.07×105M-1s-1)結合於PD-L1。
在一些實施例中，抗體分子之表現量高於鼠或嵌合抗體分子(例如本文中所描述之鼠或嵌合抗PD-L1抗體分子)之表現量，例如高至少約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10倍。在一些實施例中，抗體分子表現於CHO細胞中。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子以與鼠或嵌合抗PD-L1抗體分子(例如本文中所描述之鼠或嵌合抗PD-L1抗體分子)之IC50(50%抑制濃度)大約相同或比其低(例如低至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%)之IC50降低一或多種PD-L1相關活性。在一些實施例中，鼠或嵌合抗PD-L1抗體分子之IC50小於約6、5、4、3、2或1nM，例如藉由表現PD-L1之細胞(例如300.19細胞)上之結合量測。在一些實施例中，鼠或嵌合抗PD-L1抗體分子之IC50小於約4nM，例如約3.40nM(或約0.51μg/mL)。在一些實施例中，所降低之PD-L1相關活性為PD-L1及/或PD-L2與PD-1之結合。在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子結合於由葡萄球菌腸毒素B(Staphylococcal enterotoxin B；SEB)活化之末梢血液單核細胞(PBMC)。在其他實施例中，抗PD-L1抗體分子增加由SEB活化之全血上IL-2之表現。舉例而言，當使用同型對照(例如IgG4)時，與IL-2之表現相比，抗PD-L1抗體增加IL-2之表現達至少約2、3、4或5倍。
在一些實施例中，與鼠或嵌合抗PD-L1抗體分子(例如本文中所 描述之鼠或嵌合抗PD-L1抗體分子)相比，抗PD-L1抗體分子具有改良之穩定性，例如活體內或活體外穩定性高至少約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10倍。
在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子為人類化抗體分子且具有300至700、400至650、450至600之基於T細胞抗原決定基分析之風險評分或如本文所述之風險評分。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子包含至少一個抗原結合區，例如可變區或其抗原結合片段，其來自本文中所描述之抗體，例如選自以下中之任一者之抗體：BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O；或如表1中所描述，或由表1中之核苷酸序列編碼；或與任一前述序列實質上一致(例如至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致)的序列。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子包含至少一個、兩個三個或四個可變區，其來自本文中所描述之抗體，例如選自以下中之任一者之抗體：BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O；或如表1中所描述，或由表1中之核苷酸序列編碼；或與任一前述序列實質上 一致(例如至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致)之序列。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子包含至少一個或兩個重鏈可變區，其來自本文中所描述之抗體，例如選自以下中之任一者之抗體：BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O；或如表1中所描述，或由表1中之核苷酸序列編碼；或與任一前述序列實質上一致(例如至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致)之序列。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子包含至少一個或兩個輕鏈可變區，其來自本文中所描述之抗體，例如選自以下中之任一者之抗體：BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O；或如表1中所描述，或由表1中之核苷酸序列編碼；或與任一前述序列實質上一致(例如至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致)之序列。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子包括IgG4(例如人類IgG4)之重鏈恆定區。在一個實施例中，人類IgG4包括位置228處之取代(例如 Ser成為Pro之取代)。在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子包括IgG1(例如人類IgG1)之重鏈恆定區。在一個實施例中，人類IgG1包括位置297處之取代(例如Asn成為Ala之取代)。在一個實施例中，人類IgG1包括位置265處之取代、位置329處之取代或其兩者(例如位置265處Asp成為Ala之取代及/或位置329處Pro成為Ala之取代)。在一個實施例中，人類IgG1包括位置234處之取代、位置235處之取代或其兩者(例如位置234處Leu成為Ala之取代及/或位置235處Leu成為Ala之取代)。在一個實施例中，重鏈恆定區包含表3中闡述之胺基序列，或與其實質上一致(例如至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致)之序列。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子包括κ輕鏈恆定區，例如人類κ輕鏈恆定區。在一個實施例中，輕鏈恆定區包含表3中闡述之胺基序列，或與其實質上一致(例如至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致)之序列。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子包括IgG4(例如人類IgG4)之重鏈恆定區，及κ輕鏈恆定區，例如人類κ輕鏈恆定區，例如包含表3中闡述之胺基序列或與其實質上一致(例如至少、80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致)之序列的重鏈及輕鏈恆定區。在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子包括IgG1(例如人類IgG1)之重鏈恆定區，及κ輕鏈恆定區，例如人類κ輕鏈恆定區，例如包含表3中闡述之胺基序列或與其實質上一致(例如至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致)之序列的重鏈及輕鏈恆定區。在一個實施例中，人類IgG1包括位置297處之取代(例如Asn成為Ala之取代)。在一個實施例中，人類IgG1包括位置265處之取代、位置329處之取代或其兩者(例如位置265處Asp成為Ala之取代及/或位置329處Pro成為Ala之取代)。在一個實施例中，人類IgG1包括位置 234處之取代、位置235處之取代或其兩者(例如位置234處Leu成為Ala之取代及/或位置235處Leu成為Ala之取代)。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子包括重鏈可變域及恆定區、輕鏈可變域及恆定區或其兩者，其包含BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O之胺基酸序列；或如表1中所描述，或由表1中之核苷酸序列編碼；或與任一前述序列實質上一致(例如至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致)之序列。抗PD-1抗體分子視情況包含來自重鏈、輕鏈或其兩者之前導序列。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子包括至少一個、兩個或三個互補決定區(CDR)，其來自本文中所描述之抗體之重鏈可變區，例如選自以下中之任一者之抗體：BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O；或如表1中所描述，或由表1中之核苷酸序列編碼；或與任一前述序列實質上一致(例如至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致)之序列。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子包括至少一個、兩個或三個CDR(或總體上所有CDR)，其來自包含表1中展示之胺基酸序列的重鏈可變區，或由表1中展示之核苷酸序列編碼。在一個實施例中，CDR中之一或多者(或總體上所有CDR)與表1中展示之胺基酸序列相比具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或六個以上變化，例如胺基酸取代或缺失，或由表1中展示之核苷酸序列編碼。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子包括至少一個、兩個或三個CDR，其來自本文中所描述之抗體輕鏈可變區，例如選自以下中之任一者之抗體：BAP058-hum01,BAP058-hum02,BAP058-hum03,BAP058-hum04,BAP058-hum05,BAP058-hum06,BAP058-hum07,BAP058-hum08,BAP058-hum09,BAP058-hum10,BAP058-hum11,BAP058-hum12,BAP058-hum13,BAP058-hum14,BAP058-hum15,BAP058-hum16,BAP058-hum17,BAP058-Clone-K,BAP058-Clone-L,BAP058-Clone-M,BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O；或如表1中所描述，或由表1中之核苷酸序列編碼；或與任一前述序列實質上一致(例如至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致)之序列。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子包括至少一個、兩個或三個CDR(總體上所有CDR)，其來自包含表1中展示之胺基酸序列的輕鏈可變區，或由表1中展示之核苷酸序列編碼。在一個實施例中，CDR中之一或多者(或總體上所有CDR)與表1中展示之胺基酸序列相比具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或六個以上變化，例如胺基酸取代或缺失，或由表1中展示之核苷酸序列編碼。在某些實施例中，抗PD-L1抗體分子包括輕鏈CDR中之取代，例如輕鏈之CDR1、CDR2及/或CDR3中的一或多個取代。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子包括至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR(或總體上所有CDR)，其來自包含表1中展示之胺基酸序列的重鏈及輕鏈可變區，或由表1中展示之核苷酸序列編碼。在一個實施例中，CDR中之一或多者(或總體上所有CDR)與表1中展示之胺基酸序列相比具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或六個以上變化，例如胺基酸取代或缺失，或由表1中展示之核苷酸序列編碼。
在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子包括所有六個CDR，其來自本文中所描述之抗體，例如選自以下中之任一者之抗體：BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O；或如表1中所描述，或由表1中之核苷酸序列編碼，或緊密相關CDR，例如一致或具有至少一個胺基酸變化，但不超過兩個、三個或四個變化(例如取代、缺失或插入，例如保守性取代)。在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子可包括本文中所描述之任何CDR。在某些實施例中，抗PD-L1抗體分子包括輕鏈CDR中之取代，例如輕鏈之CDR1、CDR2及/或CDR3中的一或多個取代。在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子包括至少一個、兩個或三個根據Kabat等人之CDR(例如至少一個、兩個或三個根據如表1中闡述之Kabat定義之CDR)，其來自本文中所描述之抗體之重鏈可變區，例如選自以下中之任一者之抗體：BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O；或如表1中所描述，或由表1中之核苷酸序列編碼；或與任一前述序列實質上一致(例如至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致)之序列；或與表1中展示之根據Kabat等人之一個、兩個或三個CDR相比具有至少一個胺基酸變化， 但不超過兩個、三個或四個變化(例如取代、缺失或插入，例如保守性取代)。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子包括至少一個、兩個或三個根據Kabat等人之CDR(例如至少一個、兩個或三個根據如表1中闡述之Kabat定義之CDR)，其來自本文中所描述之抗體之輕鏈可變區，例如選自以下中之任一者之抗體：BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O；或如表1中所描述，或由表1中之核苷酸序列編碼；或與任一前述序列實質上一致(例如至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致)之序列；或與表1中展示之根據Kabat等人之一個、兩個或三個CDR相比具有至少一個胺基酸變化，但不超過兩個、三個或四個變化(例如取代、缺失或插入，例如保守性取代)。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子包括至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個根據Kabat等人之CDR(例如至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個根據如表1中闡述之Kabat定義的CDR)，其來自本文中所描述之抗體之重鏈及輕鏈可變區，例如選自以下中之任一者之抗體：BAP058-hum01,BAP058-hum02,BAP058-hum03,BAP058-hum04,BAP058-hum05,BAP058-hum06,BAP058-hum07,BAP058-hum08,BAP058-hum09,BAP058-hum10,BAP058-hum11,BAP058-hum12,BAP058-hum13,BAP058-hum14,BAP058-hum15,BAP058-hum16,BAP058-hum17,BAP058-Clone-K,BAP058-Clone-L, BAP058-Clone-M,BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O；或如表1中所描述，或由表1中之核苷酸序列編碼；或與任一前述序列實質上一致(例如至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致)之序列；或其與表1中展示之根據Kabat等人之一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR相比具有至少一個胺基酸變化，但不超過兩個、三個或四個變化(例如取代、缺失或插入，例如保守性取代)。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子包括所有六個根據Kabat等人之CDR(例如所有六個根據如表1中闡述之Kabat定義的CDR)，其來自本文中所描述之抗體之重鏈及輕鏈可變區，例如選自以下中之任一者之抗體：BAP058-hum01,BAP058-hum02,BAP058-hum03,BAP058-hum04,BAP058-hum05,BAP058-hum06,BAP058-hum07,BAP058-hum08,BAP058-hum09,BAP058-hum10,BAP058-hum11,BAP058-hum12,BAP058-hum13,BAP058-hum14,BAP058-hum15,BAP058-hum16,BAP058-hum17,BAP058-Clone-K,BAP058-Clone-L,BAP058-Clone-M,BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O；或如表1中所描述，或由表1中之核苷酸序列編碼；或與任一前述序列實質上一致(例如至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致)之序列；或其與表1中展示之根據Kabat等人之所有六個CDR相比具有至少一個胺基酸變化，但不超過兩個、三個或四個變化(例如取代、缺失或插入，例如保守性取代)。在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子可包括任何本文中所描述之CDR。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子包括至少一個、兩個或三個Chothia高變環(例如至少一個、兩個或三個根據表1中闡述之Chothia定義之高變環)，其來自本文中所描述之抗體之重鏈可變區，例如選自以下中之任一者之抗體：BAP058-hum01、BAP058-hum02、 BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O；或如表1中所描述，或由表1中之核苷酸序列編碼；或至少來自與PD-L1接觸之高變環之胺基酸；或其與一個、兩個或三個根據表1中所展示之Chothia等人之高變環相比具有至少一個胺基酸變化，但不超過兩個、三個或四個變化(例如取代、缺失或插入，例如保守性取代)。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子包括至少一個、兩個或三個Chothia高變環(例如至少一個、兩個或三個根據表1中闡述之Chothia定義之高變環)，其來自本文中所描述之抗體之輕鏈可變區，例如選自以下中之任一者之抗體：BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O；或如表1中所描述，或由表1中之核苷酸序列編碼；或至少來自與PD-L1接觸之高變環之胺基酸；或其與一個、兩個或三個根據表1中所展示之Chothia等人之高變環相比具有至少一個胺基酸變化，但不超過兩個、三個或四個變化(例如取代、缺失或插入，例如保守性取代)。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子包括至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個高變環(例如至少一個、兩個、三個、四個、 五個或六個根據如表1中闡述之Chothia定義的高變環)，其來自本文中所描述之抗體之重鏈及輕鏈可變區，例如選自以下中之任一者之抗體：BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O；或如表1中所描述，或由表1中之核苷酸序列編碼；或至少來自與PD-L1接觸之高變環的胺基酸；或其與表1中所展示之根據Chothia等人之一個、兩個、三個、四個、五個或六個高變環相比具有至少一個胺基酸變化，但不超過兩個、三個或四個變化(例如取代、缺失或插入，例如保守性取代)。
在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子包括所有六個高變環(例如所有六個根據如表1中闡述之Chothia定義的高變環)，其來自本文中所描述之抗體，例如選自以下中之任一者之抗體：BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O，或緊密相關高變環，例如一致或具有至少一個胺基酸變化，但不超過兩個、三個或四個變化(例如取代、缺失或插入，例如保守性取代)之高變環；或其與表1中所展示之根據Chothia等人之所有六個高變環相比具有至少一個胺基酸變化，但不超過兩個、三個或四個變化(例如取代、缺失或插入，例如保守性取 代)。在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子可包括本文中所描述之任何高變環。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子包括至少一個、兩個或三個與本文中所描述之抗體之相應高變環具有相同典型結構的高變環，例如選自以下中之任一者之抗體：BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O，例如與本文中所描述之抗體之重鏈及/或輕鏈可變域之至少環1及/或環2相同的典型結構。關於高變環典型結構之描述，參見例如Chothia等人，(1992)J.Mol.Biol.227：799-817；Tomlinson等人，(1992)J.Mol.Biol.227：776-798。此等結構可藉由此等參考文獻中所描述之檢驗表測定。
在某些實施例中，抗PD-L1抗體分子包括根據Kabat等人及Chothia等人所定義之CDR或高變環之組合。
在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子包括至少一個、兩個或三個來自本文中所描述之抗體之重鏈可變區的根據Kabat及Chothia定義之CDR或高變環，例如選自以下中之任一者之抗體：BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O(例如至少一個、兩個或三個根據如表1中 闡述之Kabat及Chothia定義之CDR或高變環)；或由表1中之核苷酸序列編碼；或與任一前述序列實質上一致(例如至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致)之序列；或其與表1中所展示之根據Kabat及/或Chothia之一個、兩個或三個CDR或高變環相比具有至少一個胺基酸變化，但不超過兩個、三個或四個變化(例如取代、缺失或插入，例如保守性取代)。
舉例而言，抗PD-L1抗體分子可包括根據Kabat等人之VH CDR1或根據Chothia等人之VH高變環1，或其組合，例如表1中所示。在一個實施例中，VH CDR1之Kabat及Chothia CDR之組合包含胺基酸序列GYTFTSYWMY(SEQ ID NO：195)，或與其實質上一致之胺基酸序列(例如具有至少一個胺基酸變化，但不超過兩個、三個或四個變化(例如取代、缺失或插入，例如保守性取代))。抗PD-L1抗體分子可進一步包括例如根據Kabat等人之VH CDR 2-3及根據Kabat等人之VL CDR 1-3，例如表1中所示。因此，在一些實施例中，基於根據Kabat等人定義之CDR及根據Chothia等人定義之高變環之組合定義構架區。舉例而言，抗PD-L1抗體分子可包括基於根據科西亞等人之VH高變環1定義之VH FR1及基於根據Kabat等人之VH CDR 1-2定義之VH FR2，例如表1中所示。抗PD-L1抗體分子可進一步包括例如基於根據Kabat等人之VH CDR 2-3定義之VH FR 3-4及基於根據Kabat等人之VL CDR 1-3定義之VL FR 1-4。
抗PD-L1抗體分子可含有根據Kabat及Chothia定義之CDR或高變環之任何組合。在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子包括至少一個、兩個或三個根據Kabat及Chothia定義之CDR(例如至少一個、兩個或三個根據如表1中闡述之Kabat及Chothia定義之CDR)，其來自本文中所描述之抗體之輕鏈可變區，例如選自以下中之任一者之抗體：BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、 BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O。
在一個實施例中，例如包含可變區、CDR(例如Chothia CDR或Kabat CDR)或本文(例如表1中)所提及之其他序列的實施例中，抗體分子為單特異性抗體分子、雙特異性抗體分子，或包含抗體之抗原結合片段的抗體分子，例如半抗體或半抗體之抗原結合片段。在實施例中，抗體分子為具有針對PD-1之第一結合特異性及針對TIM-3、LAG-3、CEACAM(例如CEACAM-1及/或CEACAM-5)、PD-L1或PD-L2之第二結合特異性的雙特異性抗體分子。在實施例中，針對TIM-3、LAG-3及/或PD-1之第二結合特異性包括胺基酸序列，或由如本文中所描述之核苷酸序列編碼(例如在下文中第218頁開始之名稱為「免疫檢查點分子之抑制劑」的章節(包括其中所提及之所有公開案)中所揭示)。
在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子包括：(i)重鏈可變區(VH)，其包括選自SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：4或SEQ ID NO：195之VHCDR1胺基酸序列；SEQ ID NO：2之VHCDR2胺基酸序列；及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列；及(ii)輕鏈可變區(VL)，其包括SEQ ID NO：9之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：10之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：11之VLCDR3胺基酸序列。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子包括：(i)重鏈可變區(VH)，其包括選自SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：4或SEQ ID NO：195之VHCDR1胺基酸序列；SEQ ID NO：5之VHCDR2胺基 酸序列；及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列；及(ii)輕鏈可變區(VL)，其包括SEQ ID NO：12之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：13之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：14之VLCDR3胺基酸序列。
在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子包含SEQ ID NO：1之VHCDR1胺基酸序列。在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子包含SEQ ID NO：4之VHCDR1胺基酸序列。在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子包含SEQ ID NO：195之VHCDR1胺基酸序列。
在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子之輕鏈或重鏈可變構架(例如包含至少FR1、FR2、FR3及視情況存在之FR4之區域)可選自：(a)包括至少80%、85%、87%、90%、92%、93%、95%、97%、98%或較佳100%來自人類輕鏈或重鏈可變構架之胺基酸殘基的輕鏈或重鏈可變構架，例如來自人類成熟抗體、人類生殖系序列或人類共同序列之輕鏈或重鏈可變構架殘基；(b)包括20%至80%、40%至60%、60%至90%或70%至95%來自人類輕鏈或重鏈可變構架之胺基酸殘基的輕鏈或重鏈可變構架，例如來自人類成熟抗體、人類生殖系序列或人類共同序列的輕鏈或重鏈可變構架殘基；(c)非人類構架(例如嚙齒動物構架)；或(d)經修飾(例如以移除抗原性或細胞毒性決定子，例如經去免疫或部分人類化)之非人類構架。在一個實施例中，輕鏈或重鏈可變構架區(特定言之FR1、FR2及/或FR3)包括與人類生殖系基因之VL或VH片段之框架至少70、75、80、85、87、88、90、92、94、95、96、97、98、99%一致或一致之輕鏈或重鏈可變構架序列。
在某些實施例中，抗PD-L1抗體分子包含具有至少一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、十個、十五個、二十個或二十個以上變化(例如胺基酸取代或缺失)之重鏈可變域，其來自BAP058-chi-HC之胺基酸序列，例如完整可變區中FR區域之胺基酸序列，例如圖 8A-8B中所展示，或SEQ ID NO：16。在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子包含具有以下中之一或多者之重鏈可變域：BAP058-chi-HC之胺基酸序列(例如完整可變區中FR之胺基酸序列，例如圖8A-8B中所展示，或SEQ ID NO：16)之位置1處之Q、位置2處之I、位置3處之T、位置5處之V或K、位置9處之P、位置10處之T、位置11處之V、位置12處之K、位置15處之T、位置16處之E或Q、位置17處之T、位置18處之L、位置19處之R或T、位置20處之I或V、位置21處之T、位置23處之T、位置24處之G、V或F、位置37處之I、位置38處之R、位置40處之A或P或S、位置41處之T或R、位置42處之S、位置43處之Q或K、位置48處之M或L或V、位置67處之R、位置68處之F或V或L、位置70處之I、位置71處之S、位置72處之A、K或R、位置74處之D或T或N、位置76處之T或K、位置77處之N、位置78處之Q、位置79處之F或V或L、位置80處之S或V、位置81處之L、位置82處之E或K或T、位置83處之M、位置84處之T或N、位置85處之N、位置86處之V或M、位置87處之K或R或D、位置88處之T或A或P、位置89處之A或V、位置91處之T或位置93處之T。
或者，或與本文中所描述之BAP058-chi-HC之重鏈取代組合，抗PD-L1抗體分子包含具有至少一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、十個、十五個、二十個或二十個以上胺基酸變化(例如胺基酸取代或缺失)之輕鏈可變域，其來自BAP058-chi-LC之胺基酸序列，例如圖9A-9B中所展示之胺基酸序列，或SEQ ID NO：17。在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子包含具有以下中之一或多者之重鏈可變域：BAP058-chi-LC之胺基酸序列(例如圖10A-10B中所展示之胺基酸序列，或SEQ ID NO：24或26)之位置1處之E或A、位置2處之V、位置3處之V或Q、位置4處之L、位置7處之T、位置8處之P、位置9處之D或L或S或A、位置10處之S或T、位置11處之Q或L、位置12處之P、位置 13處之V或L或A、位置14處之T、位置15處之P或L、位置16處之K、位置17處之Q或E、位置18處之K或P、位置19處之A、位置20處之T、位置21處之L、位置22處之S、位置37處之L、位置43處之A、位置45處之R或Q、位置58處之I、位置60處之A或S或P、位置63處之S、位置67處之Y、位置70處之E、位置73處之F、位置74處之K、位置76處之N、位置77處之S或R、位置78處之I或L、位置79處之E、位置80處之P或A、位置81處之D、位置83處之F或I或V或A、位置84處之G、位置85處之T或V或Y或位置87處之Y。
在其他實施例中，抗PD-L1抗體分子包括一個、兩個、三個或四個重鏈構架區(例如表2中所展示之VHFW胺基酸序列，或由表2中所展示之核苷酸序列編碼)，或與其實質上一致之序列。
在其他實施例中，抗PD-L1抗體分子包括一個、兩個、三個或四個輕鏈構架區(例如表2中所展示之VLFW胺基酸序列，或由表2中所展示之核苷酸序列編碼)，或與其實質上一致之序列。
在其他實施例中，抗PD-L1抗體分子包括一個、兩個、三個或四個重鏈構架區(例如表2中所展示之VHFW胺基酸序列，或由表2中所展示之核苷酸序列編碼)，或與其實質上一致之序列；及一個、兩個、三個或四個輕鏈構架區(例如表2中所展示之VLFW胺基酸序列，或由表2中所展示之核苷酸序列編碼)，或與其實質上一致之序列。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子包含BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum07、BAP058-hum14或BAP058-hum16之重鏈構架區1(VHFW1)(例如SEQ ID NO：124)。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum04、BAP058-hum06、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum12、BAP058-hum15、BAP058-hum17、BAP058-Clone-L或BAP058-Clone-M之重鏈構架區1(VHFW1)(例如SEQ ID NO：126)。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum03、 BAP058-hum05、BAP058-hum11、BAP058-hum13、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O之重鏈構架區1(VHFW1)(例如SEQ ID NO：128)。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum10之重鏈構架區1(VHFW1)(例如SEQ ID NO：130)。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子包含BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum11、BAP058-hum14、BAP058-Clone-K或BAP058-Clone-N之重鏈構架區2(VHFW2)(例如SEQ ID NO：132)。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum04、BAP058-hum12或BAP058-Clone-L之重鏈構架區2(VHFW2)(例如SEQ ID NO：134)。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum06、BAP058-hum09、BAP058-hum15或BAP058-Clone-M之重鏈構架區2(VHFW2)(例如SEQ ID NO：136)。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum05、BAP058-hum07或BAP058-hum16之重鏈構架區2(VHFW2)(例如SEQ ID NO：138)。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum08、BAP058-hum13、BAP058-hum17或BAP058-Clone-O之重鏈構架區2(VHFW2)(例如SEQ ID NO：140)。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum10之重鏈構架區2(例如SEQ ID NO：142)。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum07、BAP058-hum14或BAP058-hum16之重鏈構架區3(VHFW3)(例如SEQ ID NO：144)。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum03、BAP058-hum06、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum15、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-M或BAP058-Clone-N之重鏈構架區3(VHFW3)(例如SEQ ID NO：146)。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum04、BAP058-hum12或BAP058-Clone-L之重鏈構架區3(VHFW3)(例如SEQ ID NO：148)。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum05、 BAP058-hum08或BAP058-hum17之重鏈構架區3(VHFW3)(例如SEQ ID NO：150)。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum13或BAP058-Clone-O之重鏈構架區3(VHFW3)(例如SEQ ID NO：152)。在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子包含BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O之重鏈構架區4(VHFW4)(例如SEQ ID NO：154)。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子包含BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L或BAP058-Clone-M之輕鏈構架區1(VLFW1)(例如SEQ ID NO：156)。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-BAPhum08、BAP058-hum10、BAP058-hum11或BAP058-Clone-N之輕鏈構架區1(VLFW1)(例如SEQ ID NO：158)。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum01或BAP058-hum09之輕鏈構架區1(VLFW1)(例如SEQ ID NO：160)。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum02或BAP058-hum12之輕鏈構架區1(VLFW1)(例如SEQ ID NO：162)。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum07之輕鏈構架區1(VLFW1)(例如SEQ ID NO：164)。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum13或BAP058-Clone-O之輕鏈構架區1(VLFW1)(例如SEQ ID NO：166)。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子包含BAP058-hum08、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum14、 BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17或BAP058-Clone-N之輕鏈構架區2(VLFW2)(例如SEQ ID NO：168)。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum09、BAP058-hum13、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M或BAP058-Clone-O之輕鏈構架區2(VLFW2)(例如SEQ ID NO：170)。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子包含BAP058-hum08、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17或BAP058-Clone-N之輕鏈構架區3(VLFW3)(例如SEQ ID NO：172)。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum12、BAP058-Clone-L或BAP058-Clone-M之輕鏈構架區3(VLFW3)(例如SEQ ID NO：174)。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum01或BAP058-hum09之輕鏈構架區3(VLFW3)(例如SEQ ID NO：176)。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum02之輕鏈構架區3(VLFW3)(例如SEQ ID NO：178)。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum03或BAP058-Clone-K之輕鏈構架區3(VLFW3)(例如SEQ ID NO：180)。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum07之輕鏈構架區3(VLFW3)(例如SEQ ID NO：182)。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum13或BAP058-Clone-O之輕鏈構架區3(VLFW3)(例如SEQ ID NO：184)。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子包含BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、 BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O之輕鏈構架區4(VLFW4)(例如SEQ ID NO：186)。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子包含BAP058-hum01、BAP058-hum02或BAP058-hum14之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：124(VHFW1)、SEQ ID NO：132(VHFW2)及SEQ ID NO：144(VHFW3))。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum07或BAP058-hum16之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：124(VHFW1)、SEQ ID NO：138(VHFW2)及SEQ ID NO：144(VHFW3))。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum04、BAP058-hum12或BAP058-Clone-L之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：126(VHFW1)、SEQ ID NO：134(VHFW2)及SEQ ID NO：148(VHFW3))。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum06、BAP058-hum09、BAP058-hum15或BAP058-Clone-M之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：126(VHFW1)、SEQ ID NO：136(VHFW2)及SEQ ID NO：146(VHFW3))。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum08或BAP058-hum17之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：126(VHFW1)、SEQ ID NO：140(VHFW2)及SEQ ID NO：150(VHFW3))。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum03、BAP058-hum11、BAP058-Clone-K或BAP058-Clone-N之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：128(VHFW1)、SEQ ID NO：132(VHFW2)及SEQ ID NO：146(VHFW3))。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum13或BAP058-Clone-O之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：128(VHFW1)、SEQ ID NO：140(VHFW2)及SEQ ID NO：152(VHFW3))。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum05之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：128(VHFW1)、SEQ ID NO：138(VHFW2)及 SEQ ID NO：150(VHFW3))。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum10之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：130(VHFW1)、SEQ ID NO：142(VHFW2)及SEQ ID NO：146(VHFW3))。在一些實施例中，抗體分子進一步包含BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O之重鏈構架區4(VHFW4)(例如SEQ ID NO：154)。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子包含BAP058-hum01或BAP058-hum09之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：160(VLFW1)、SEQ ID NO：170(VLFW2)及SEQ ID NO：176(VLFW3))。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16或BAP058-hum17之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：156(VLFW1)、SEQ ID NO：168(VLFW2)及SEQ ID NO：172(VLFW3))。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-Clone-L或BAP058-Clone-M之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：156(VLFW1)、SEQ ID NO：170(VLFW2)及SEQ ID NO：174(VLFW3))。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum08、BAP058-hum10或BAP058-hum11之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：158(VLFW1)、SEQ ID NO：168(VLFW2)及SEQ ID NO：172(VLFW3))。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum13或BAP058-Clone-O之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：166(VLFW1)、SEQ ID NO：170(VLFW2)及SEQ ID NO：184(VLFW3))。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum02之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：162(VLFW1)、SEQ ID NO：170(VLFW2)及SEQ ID NO：178(VLFW3))。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum03之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：156(VLFW1)、SEQ ID NO：170(VLFW2)及SEQ ID NO：180(VLFW3))。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum07之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：164(VLFW1)、SEQ ID NO：170(VLFW2)及SEQ ID NO：182(VLFW3))。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-hum12之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：162(VLFW1)、SEQ ID NO：168(VLFW2)及SEQ ID NO：174(VLFW3))。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-Clone-K之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：156(VLFW1)、SEQ ID NO：168(VLFW2)及SEQ ID NO：180(VLFW3))。在一些實施例中，抗體分子包含BAP058-Clone-N之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：158(VLFW1)、SEQ ID NO：170(VLFW2)及SEQ ID NO：172(VLFW3))。在一些實施例中，抗體分子進一步包含BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O之輕鏈構架區4(VLFW4)(例如SEQ ID NO：186)。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子包含BAP058-hum01之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：124(VHFW1)、SEQ ID NO：132(VHFW2)及SEQ ID NO：144(VHFW3))及BAP058-hum01之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：160(VLFW1)、SEQ ID NO：170(VLFW2)及SEQ ID NO：176(VLFW3))。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子包含BAP058-hum02之重鏈 構架區1-3(例如SEQ ID NO：124(VHFW1)、SEQ ID NO：132(VHFW2)及SEQ ID NO：144(VHFW3))及BAP058-hum02之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：162(VLFW1)、SEQ ID NO：170(VLFW2)及SEQ ID NO：178VLFW3))。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子包含BAP058-hum03之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：128(VHFW1)、SEQ ID NO：132(VHFW2)及SEQ ID NO：146(VHFW3))及BAP058-hum03之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：156(VLFW1)、SEQ ID NO：170(VLFW2)及SEQ ID NO：180(VLFW3))。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子包含BAP058-hum04或BAP058-Clone-L之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：126(VHFW1)、SEQ ID NO：134(VHFW2)及SEQ ID NO：148(VHFW3))及BAP058-hum04或BAP058-Clone-L之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：156(VLFW1)、SEQ ID NO：170(VLFW2)及SEQ ID NO：174(VLFW3))。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子包含BAP058-hum05之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：128(VHFW1)、SEQ ID NO：138(VHFW2)及SEQ ID NO：150(VHFW3))及BAP058-hum05之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：156(VLFW1)、SEQ ID NO：170(VLFW2)及SEQ ID NO：174(VLFW3))。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子包含BAP058-hum06或BAP058-Clone-M之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：126(VHFW1)、SEQ ID NO：136(VHFW2)及SEQ ID NO：146(VHFW3))及BAP058-hum06或BAP058-Clone-M之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：156(VLFW1)、SEQ ID NO：170(VLFW2)及SEQ ID NO：174(VLFW3))。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子包含BAP058-hum07之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：124(VHFW1)、SEQ ID NO：138(VHFW2) 及SEQ ID NO：144(VHFW3))及BAP058-hum07之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：164(VLFW1)、SEQ ID NO：170(VLFW2)及SEQ ID NO：182(VLFW3))。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子包含BAP058-hum08之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：126(VHFW1)、SEQ ID NO：140(VHFW2)及SEQ ID NO：150(VHFW3))及BAP058-hum08之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：158(VLFW1)、SEQ ID NO：168(VLFW2)及SEQ ID NO：172(VLFW3))。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子包含BAP058-hum09之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：126(VHFW1)、SEQ ID NO：136(VHFW2)及SEQ ID NO：146(VHFW3))及BAP058-hum09之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：160(VLFW1)、SEQ ID NO：170(VLFW2)及SEQ ID NO：176(VLFW3))。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子包含BAP058-hum10之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：130(VHFW1)、SEQ ID NO：142(VHFW2)及SEQ ID NO：146(VHFW3))及BAP058-hum10之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：158(VLFW1)、SEQ ID NO：168(VLFW2)及SEQ ID NO：172(VLFW3))。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子包含BAP058-hum11之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：128(VHFW1)、SEQ ID NO：132(VHFW2)及SEQ ID NO：146(VHFW3))及BAP058-hum11之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：158(VLFW1)、SEQ ID NO：168(VLFW2)及SEQ ID NO：172(VLFW3))。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子包含BAP058-hum12之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：126(VHFW1)、SEQ ID NO：134(VHFW2)及SEQ ID NO：148(VHFW3))及BAP058-hum12之輕鏈構架區1-3(例如 SEQ ID NO：162(VLFW1)、SEQ ID NO：168(VLFW2)及SEQ ID NO：174(VLFW3))。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子包含BAP058-hum13或BAP058-Clone-O之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：128(VHFW1)、SEQ ID NO：140(VHFW2)及SEQ ID NO：152(VHFW3))及BAP058-hum13或BAP058-Clone-O之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：166(VLFW1)、SEQ ID NO：170(VLFW2)及SEQ ID NO：184(VLFW3))。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子包含BAP058-hum14之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：124(VHFW1)、SEQ ID NO：132(VHFW2)及SEQ ID NO：144(VHFW3))及BAP058-hum14之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：156(VLFW1)、SEQ ID NO：168(VLFW2)及SEQ ID NO：172(VLFW3))。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子包含BAP058-hum15之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：126(VHFW1)、SEQ ID NO：136(VHFW2)及SEQ ID NO：146(VHFW3))及BAP058-hum15之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：156(VLFW1)、SEQ ID NO：168(VLFW2)及SEQ ID NO：172(VLFW3))。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子包含BAP058-hum16之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：124(VHFW1)、SEQ ID NO：138(VHFW2)及SEQ ID NO：144(VHFW3))及BAP058-hum16之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：156(VLFW1)、SEQ ID NO：168(VLFW2)及SEQ ID NO：172(VLFW3))。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子包含BAP058-hum17之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：126(VHFW1)、SEQ ID NO：140(VHFW2)及SEQ ID NO：150(VHFW3))及BAP058-hum17之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：156(VLFW1)、SEQ ID NO：168(VLFW2)及SEQ ID NO：172(VLFW3))。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子包含BAP058-Clone-N之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：128(VHFW1)、SEQ ID NO：132(VHFW2)及SEQ ID NO：146(VHFW3))及BAP058-Clone-N之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：158(VLFW1)、SEQ ID NO：170(VLFW2)及SEQ ID NO：172(VLFW3))。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子進一步包含BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O之重鏈構架區4(VHFW4)(例如SEQ ID NO：154)及BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O之重鏈構架區4(VHFW4)(例如SEQ ID NO：186)。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子包含具有構架區FW1、FW2及FW3之組合的重鏈構架區，如圖4或6中所示。在其他實施例中，抗體分子包含具有構架區FW1、FW2及FW3之組合的輕鏈構架區，如圖4或6中所示。在其他實施例中，抗體分子包含具有構架區FW1、FW2及FW3之組合的重鏈構架區，如圖4或6中所示，及具有構架區FW1、FW2及FW3之組合的輕鏈構架區，如圖4或6中所示。
在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子之重鏈或輕鏈可變域或其兩者包括胺基酸序列，其與本文中所揭示之胺基酸實質上一致，例如與本文中所描述之抗體之可變區至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致，例如選自以下中之任一者之抗體：BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O；或如表1中所描述，或由表1中之核苷酸序列編碼；或與本文中所描述之抗體之可變區相差至少1或5個殘基，但小於40、30、20或10個殘基。
在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子之重鏈或輕鏈可變區或其兩者包括由本文中所描述之核酸序列編碼之胺基酸序列或與本文中所描述之核酸序列(例如表1及2中所示之核酸序列)或其補體雜交(例如在低嚴格度、中等嚴格度或高嚴格度下，或在本文中所描述之其他雜交條件下)的核酸。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子包含至少一個、兩個、三個或四個抗原結合區，例如可變區，其具有如表1中所闡述之胺基酸序列，或與其實質上一致之序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致)，或與表1中所展示之序列相差不超過1、2、5、10或15個胺基酸殘基之序列。在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子包括由核酸編碼之VH及/或VL結構域，該核酸具有如表1中所闡述之核苷酸序列，或與其實質上一致之序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致之序列)，或與表1中所展示之序列相差不超過3、6、15、30或45個核苷酸之序列。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子包含至少一個、兩個或三個CDR，其來自具有如表1中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變區，或與其實質上同源的序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致之序列，及/或具有一個、兩個、三個或三個以上取代、插入或缺失，例如保存性取代)。在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子包含至少一個、兩個或三個CDR，其來自具有如表1中所闡述之胺基酸序列之輕鏈可變區，或與其實質上同源的序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致之序列，及/或具有一個、兩個、三個或三個以上取代、插入或缺失，例如保存性取代)。在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個來自重鏈及輕鏈可變區之CDR，該等重鏈及輕鏈可變區具有如表1中所闡述之胺基酸序列，或與其實質上同源的序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致之序列，及/或具有一個、兩個、三個或三個以上取代、插入或缺失，例如保守性取代)。
在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子包含至少一個、兩個或三個來自重鏈可變區之CDR及/或高變環，該重鏈可變區具有本文中所描述之抗體之胺基酸序列，例如選自以下中之任一者之抗體：BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O，如表1中所概述，或與其實質上一致的序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致之序列，及/或具有一個、兩個、三個或三個以上取代、插入或缺失，例如保存性取代)。在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子包含至少 一個、兩個或三個來自輕鏈可變區之CDR及/或高變環，該輕鏈可變區具有本文中所描述之抗體之胺基酸序列，例如選自以下中之任一者之抗體：BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O，如表1中所概述，或與其實質上一致的序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致之序列，及/或具有一個、兩個、三個或三個以上取代、插入或缺失，例如保存性取代)。在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子包含本文中所描述，例如表1中所描述之所有六個CDR及/或高變環。
在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子具有可變區，其在序列方面與本文中所描述之可變區(例如本文中所揭示之FR區)一致，或相差1、2、3或4個胺基酸。
在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子為完全抗體或其片段(例如Fab、F(ab')2、Fv或單鏈Fv片段(scFv))。在某些實施例中，抗PD-L1抗體分子為單株抗體或具有單一特異性之抗體。抗PD-L1抗體分子亦可為人類化、嵌合、駱駝、鯊魚或活體外產生之抗體分子。在一個實施例中，其抗PD-L1抗體分子為人類化抗體分子。抗PD-L1抗體分子之重鏈及輕鏈可為全長的(例如抗體可包括至少一個且較佳兩個完全重鏈，及至少一個且較佳兩個完全輕鏈)或可包括抗原結合片段(例如Fab、F(ab')2、Fv、單鏈Fv片段、單域抗體、雙功能抗體(dAb)、二價抗體或雙特異性抗體或其片段、其單結構域變異體，或駱駝抗體)。
在某些實施例中，抗PD-L1抗體分子呈雙特異性或多特異性抗體分子形式。在一個實施例中，雙特異性抗體分子具有針對PD-L1之第一結合特異性及針對TIM-3、LAG-3、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)、PD-1或PD-L2之第二結合特異性。在一個實施例中，雙特異性抗體分子結合於PD-L1及TIM-3。在另一實施例中，雙特異性抗體分子結合於PD-L1及LAG-3。在另一實施例中，雙特異性抗體分子結合於PD-L1及CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)。在另一實施例中，雙特異性抗體分子結合於PD-L1及CEACAM-1。在另一實施例中，雙特異性抗體分子結合於PD-L1及CEACAM-5。在另一實施例中，雙特異性抗體分子結合於PD-L1及PD-1。在另一實施例中，雙特異性抗體分子結合於PD-L1及PD-L2。可在多特異性抗體分子中製得前述分子之任何組合，例如包括針對PD-L1之第一結合特異性及針對以下中之一或多者之第二及第三結合特異性的三特異性抗體：TIM-3、LAG-3、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)、PD-1或PD-L2。在實施例中，針對TIM-3、LAG-3及/或PD-1之第二及/或第三結合特異性包括胺基酸序列，或由如本文中所揭示之核苷酸序列編碼(例如在下文中第218頁開始的名稱為「免疫檢查點分子之抑制劑」之章節(包括其中提及之所有公開案)中所揭示)。
在其他實施例中，抗PD-L1抗體分子與包含以下中之一或多者的雙特異性分子組合使用：TIM-3、LAG-3、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)、PD-1或PD-L2。在一個實施例中，組合使用之雙特異性抗體分子結合於CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)及LAG-3。在另一實施例中，組合使用之雙特異性抗體分子結合於CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)及TIM-3。在另一實施例中，組合使用之雙特異性 抗體分子結合於LAG-3及TIM-3。
在其他實施例中，抗PD-L1抗體分子具有重鏈恆定區(Fc)，該重鏈恆定區選自例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD及IgE之重鏈恆定區；特定言之，選自例如IgG1、IgG2、IgG3及IgG4之重鏈恆定區，更特定言之，IgG1或IgG2(例如人類IgG1、IgG2或IgG4)之重鏈恆定區。在一個實施例中，重鏈恆定區為人類IgG1。在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子具有選自例如κ或λ，較佳κ(例如人類κ)之輕鏈恆定區之輕鏈恆定區。在一個實施例中，恆定區經改變(例如突變)以修飾抗PD-L1抗體分子之特性(例如增加或降低以下中之一或多者：Fc受體結合、抗體糖基化、半胱胺酸殘基之數目、效應細胞功能或補體功能)。舉例而言，恆定區在位置296(M至Y)、298(S至T)、300(T至E)、477(H至K)及478(N至F)處突變以改變Fc受體結合(例如突變位置對應於SEQ ID NO：212或214之位置132(M至Y)、134(S至T)、136(T至E)、313(H至K)及314(N至F)；或SEQ ID NO：215、216、217或218之位置135(M至Y)、137(S至T)、139(T至E)、316(H至K)及317(N至F)。在另一實施例中，IgG4(例如人類IgG4)之重鏈恆定區在位置228(例如S至P)處突變，例如表3中所示。在某些實施例中，抗PD-L1抗體分子包含在位置228(例如S至P)處突變之人類IgG4，例如表3中所示；及κ輕鏈恆定區，例如表3中所示。在另一實施例中，IgG1(例如人類IgG1)之重鏈恆定區在以下位置中之一或多者處突變：位置297(例如N至A)、位置265(例如D至A)、位置329(例如P至A)、位置234(例如L至A)或位置235(例如L至A)，例如表3中所示。在某些實施例中，抗PD-L1抗體分子包含在前述位置中之一或多者處突變之人類IgG1，例如表3中所示；及κ輕鏈恆定區，例如表3中所示。
在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子為分離或重組型。
在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子為人類化抗體分子。
本發明亦描述一種核酸分子，其包含編碼抗PD-L1抗體分子之重鏈及輕鏈可變區、CDR、高變環、構架區的一個或兩個核苷酸序列，如本文中所述。在某些實施例中，編碼抗PD-L1抗體分子之核苷酸序列經密碼子最佳化。舉例而言，本發明描述分別編碼選自以下中之一或多者之抗PD-L1抗體分子之重鏈及輕鏈可變區的第一及第二核酸：例如BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O中之任一者，如表1中概述，或與其實質上一致之序列。舉例而言，核酸可包含如表1及2中所闡述之苷酸序列，或與其實質上一致之序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致或與表1及2中展示之序列相差不超過3、6、15、30或45個核苷酸之序列)。
在其他實施例中，核酸分子包含編碼編碼重鏈可變域及/或重鏈恆定區之核苷酸序列，該重鏈可變域及/或重鏈恆定區包含BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O之胺基酸序列；或如表1中所描述；或表1中之核苷酸序列；或與任一前述序列實質上一致之序列(例如至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致之序列)。
在其他實施例中，核酸分子包含編碼編碼輕鏈可變域及/或輕鏈恆定區之核苷酸序列，該輕鏈可變域及/或輕鏈恆定區包含BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O之胺基酸序列；或如表1中所描述；或表1中之核苷 酸序列；或與任一前述序列實質上一致之序列(例如至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致之序列)。
編碼抗PD-L1重鏈及輕鏈可變域及恆定區之前述核苷酸序列可存在於分離的核酸分子或相同核酸分子中。在某些實施例中，核酸分子包含編碼前導序列之核苷酸序列。
在某些實施例中，核酸分子包含編碼至少一個、兩個或三個來自重鏈可變區之CDR或高變環的核苷酸序列，該重鏈可變區具有如表1中所列之胺基酸序列，或與其實質上同源之序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上同源之序列，及/或具有一個、兩個、三個或三個以上取代、插入或缺失，例如保守性取代)。
在另一實施例中，核酸分子包含編碼至少一個、兩個或三個來自輕鏈可變區之CDR或高變環的核苷酸序列，該輕鏈可變區具有如表1中所列之胺基酸序列，或與其實質上同源之序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上同源之序列，及/或具有一個、兩個、三個或三個以上取代、插入或缺失，例如保守性取代)。
在另一實施例中，核酸分子包含編碼來自重鏈及輕鏈可變區之至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR或高變環之核苷酸序列，該等重鏈及輕鏈可變區具有如表1中所闡述之胺基酸序列，或與其實質上同源之序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致之序列，及/或具有一個、兩個、三個或三個以上取代、插入或缺失，例如保存性取代)。
在另一實施例中，核酸分子包括以下中之任一者之一或多個重鏈構架區(例如以下中之任一者：VHFW1(a型)、VHFW1(b型)、VHFW1(c型)、VHFW1(d型)、VHFW2(a型)、VHFW2(a'型)、VHFW2(b型)、VHFW2(c型)、VHFW2(d型)、VHFW2(e型)、VHFW3(a型)、VHFW3(b型)、VHFW3(c型)、VHFW3(d型)、 VHFW3(e型)或VHFW4，或其任何組合，例如本文中所描述之構架組合)：BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O，如表1及2中概述，或與其實質上一致之序列。舉例而言，核酸分子可包含如表1及2中所闡述之核苷酸序列，或與其實質上一致之序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致或與表1及2中所展示之序列相差不超過3、6、15、30或45個核苷酸之序列)。
在另一實施例中，核酸分子包括以下中之任一者之一或多個輕鏈構架區(例如以下中之任一者：VLFW1(a型)、VLFW1(b型)、VLFW1(c型)、VLFW1(d型)、VLFW1(e型)、VLFW1(f型)、VLFW2(a型)、VLFW2(c型)、VLFW3(a型)、VLFW3(b型)、VLFW3(c型)、VLFW3(d型)、VLFW3(e型)、VLFW3(f型)、VLFW3(g型)或VHFW4，或其任何組合，例如本文中所描述之構架組合)：BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-Clone-K、BAP058-Clone-L、BAP058-Clone-M、BAP058-Clone-N或BAP058-Clone-O，如表1及2中所概述，或與其實質上一致之序列。舉例而言，核酸分子可包含如表1及2中所闡述之核苷酸序列，或與其實質上一致之序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致或與表1及2中所展示之序列相差不超過3、 6、15、30或45個核苷酸之序列)。
在另一實施例中，核酸分子包括如本文中所描述之一或多個重鏈構架區及一或多個輕鏈構架區。重鏈及輕鏈構架區可存在於相同載體或分離的載體中。
在另一態樣中，本申請案描述含有本文中所描述之核酸之宿主細胞及載體。核酸可存在於單一載體或分離的載體中，該單一載體或分離的載體存在於同一宿主細胞或分離的宿主細胞中。宿主細胞可為真核細胞，例如哺乳動物細胞、昆蟲細胞、酵母細胞或原核細胞，例如大腸桿菌(E.coli)。舉例而言，哺乳動物細胞可為培養細胞或細胞株。例示性哺乳動物細胞包括淋巴球性細胞株(例如NSO)、中國倉鼠卵巢細胞(CHO)、COS細胞、卵母細胞及來自轉殖基因動物之細胞，例如乳腺上皮細胞。
在一個態樣中，本發明描述提供本文中所描述之抗體分子之方法。該方法包括：提供PD-L1抗原(例如包含PD-L1抗原決定基之至少一部分之抗原)；獲得特異性結合於PD-L1多肽之抗體分子；及評估抗體分子是否特異性結合於PD-L1多肽，或評估抗體分子調節(例如抑制)PD-L1之活性的功效。該方法可進一步包括向個體，例如人類或非人類動物投與抗體分子。
在另一態樣中，本發明提供組合物，例如醫藥組合物，其包括醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑及本文中所描述之抗PD-L1抗體分子中之至少一者。在一個實施例中，組合物(例如醫藥組合物)包括抗體分子與一或多種藥劑(例如治療劑或其他抗體分子)之組合，如本文中所描述。在一個實施例中，抗體分子結合於標記物或治療劑。
本文中所揭示之抗PD-L1抗體分子可抑制、降低或中和PD-L1之一或多種活性，引起免疫檢查點之阻斷或降低。在一個實施例中，抗 體分子引起以下中之一或多者：腫瘤浸潤淋巴細胞之增加、T細胞受體介導之增殖之增加、藉由癌細胞之免疫逃避之減少、效應細胞功能(例如T細胞增殖、IFN-γ分泌或溶細胞功能中之一或多者)之恢復、調節T細胞功能之抑制或對多種細胞類型，諸如調節T細胞、效應T細胞及NK細胞之活性之作用。因此，此等抗體分子可用於治療或預防需要增強個體中之免疫反應的病症。
抗PD-L1抗體分子之用途
因此，在另一態樣中，提供調節個體中之免疫反應之方法。該方法包含投與個體本文中所揭示之抗PD-L1抗體分子(例如治療有效量之抗PD-L1抗體分子)(單獨或與一或多種藥劑或程序組合)，使得調節個體中之免疫反應。在一個實施例中，抗體分子促進、刺激或增加個體中之免疫反應。個體可為哺乳動物，例如靈長類動物，較佳為高級靈長類動物，例如人類(例如患有本文中所描述之病症或具有患有本文中所描述之病症之風險的患者)。在一個實施例中，個體需要增強免疫反應。在一個實施例中，個體患有本文中所描述之病症或具有患有本文中所描述之病症的風險，例如本文中所描述之癌症或感染性病症。在某些實施例中，個體患有免疫功能不全或具有患有免疫功能不全之風險。舉例而言，個體正經歷或已經歷化學治療性處理及/或放射療法。或者，或呈組合形式，個體患有由感染引起之免疫功能不全或具有患有由感染引起之免疫功能不全之風險。
在一個態樣中，提供治療(例如降低、抑制或延緩進程中之一或多者)個體中之癌症或腫瘤之方法。該方法包含投與個體本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種藥劑或程序組合)，例如治療有效量之抗PD-L1抗體分子。在某些實施例中，抗PD-L1抗體分子與共刺激分子之調節劑(例如共刺激分子之促效劑)或抑制性分子之調節劑(例如免疫檢查點抑制劑之抑制劑)組合投與，例如本文中所述。
在某些實施例中，用抗PD-L1抗體分子治療之癌症包括(但不限於)實體腫瘤、血液癌症(例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤，例如多發性骨髓瘤)及轉移性病灶。在一個實施例中，癌症為實體腫瘤。實體腫瘤之實例包括多種器官系統之惡性病，例如肉瘤及癌瘤，例如腺癌及癌瘤，諸如影響以下器官之惡性病：肺、乳房、卵巢、淋巴、胃腸道(例如結腸)、肛門、生殖器及泌尿生殖道(例如腎、尿道上皮、膀胱細胞、前列腺)、咽喉、CNS(例如大腦、類神經或神經膠質細胞)、頭部及頸部、皮膚(例如黑素瘤)、鼻咽癌症(例如分化或未分化轉移性或局部復發性鼻咽癌瘤)及胰腺，以及腺癌，其包括惡性病，諸如結腸癌、直腸癌、腎細胞癌瘤、肝癌、非小細胞肺癌、小腸癌及食道癌。癌症可處於早期、中期、晚期或為轉移性癌症。
在一個實施例中，癌症係選自肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC)(例如具有鱗狀及/或非鱗狀組織學之NSCLC或NSCLC腺癌))、黑素瘤(例如晚期黑素瘤)、腎癌(例如腎細胞癌)、肝癌、骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤)、前列腺癌、乳癌(例如不表現雌激素受體、孕酮受體或Her2/neu中之一者、兩者或全部之乳癌，例如三陰性乳癌)、結腸直腸癌、胰臟癌、頭頸癌(例如頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、肛門癌、胃食道癌、甲狀腺癌、宮頸癌、淋巴組織增殖性疾病(例如移植後淋巴組織增殖性疾病)或血液學癌症、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hogdkin lymphoma)或白血病(例如骨髓白血病或淋巴白血病)。
在另一個實施例中，癌症選自癌瘤(例如晚期或轉移性癌瘤)、黑素瘤或肺癌，例如非小細胞肺癌。
在一個實施例中，癌症為淋巴瘤，例如彌漫性大型B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤。
在一個實施例中，癌症為乳癌，例如轉移性乳癌。
在一個實施例中，癌症為白血病，例如慢性骨髓性白血病。
在一個實施例中，癌症為頭頸癌，例如頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)。
在一個實施例中，癌症為骨髓發育不良症候群。
在一個實施例中，癌症為膀胱癌(例如移行細胞癌)。
在一個實施例中，癌症為結腸癌。
在一個實施例中，癌症為肺癌，例如非小細胞肺癌(NSCLC)，例如IV期或復發性NSCLC、NSCLC腺癌或NSCLC鱗狀細胞癌或小細胞肺癌。
在一個實施例中，癌症為皮膚癌，例如黑素瘤(例如III期或IV期黑素瘤)或梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)。在一個實施例中，癌症為黑素瘤，例如晚期黑素瘤。在一個實施例中，癌症為對其他療法不起反應的晚期或不可切除性黑素瘤。在其他實施例中，癌症為具有BRAF突變(例如BRAF V600突變)之黑素瘤。在其他實施例中，抗PD-L1抗體分子係在抗CTLA-4抗體(例如伊派利單抗(ipilimumab))聯合或不聯合BRAF抑制劑(例如維羅非尼(vemurafenib)或達拉菲尼(dabrafenib))治療後投與。
在另一實施例中，癌症為肝癌，例如晚期肝癌，伴有或不伴有病毒感染，例如慢性病毒肝炎。
在另一個實施例中，癌症為前列腺癌，例如晚期前列腺癌。
在另一實施例中，癌症為骨髓瘤，例如多發性骨髓瘤。
在另一實施例中，癌症為腎癌，例如腎細胞癌(RCC)(例如轉移性RCC或透明細胞腎細胞癌(CCRCC)，例如晚期或轉移性透明細胞腎細胞癌)。
在一個實施例中，癌症微環境具有升高之PD-L1表現量。或者，或呈組合形式，癌症微環境可具有增強之IFNγ及/或CD8表現。在一 個實施例中，或者呈組合形式，個體具有升高之Bim表現量(例如與PD-1-CD8+ T細胞相比在PD-1+CD8+ T細胞中)。
在一些實施例中，個體患有或鑑別為患有腫瘤，該腫瘤具有以下中之一或多者：高PD-L1含量或表現，或腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)+(例如TIL數目增加)，或其兩者。在某些實施例中，個體患有或鑑別為患有具有高PD-L1含量或表現及TIL+的腫瘤。在一些實施例中，本文所描述之方法進一步包括基於患有具有以下中之一或多者之腫瘤來鑑別個體：高PD-L1含量或表現，或TIL+，或其兩者。在某些實施例中，本文所描述之方法進一步包括基於患有具有高PD-L1含量或表現及為TIL+之腫瘤來鑑別個體。在一些實施例中，呈TIL+之腫瘤針對CD8及IFNγ呈陽性。在一些實施例中，個體具有或鑑別為具有高百分比的針對PD-L1、CD8及/或IFNγ中之一者、兩者或超過兩者呈陽性之細胞。在某些實施例中，個體具有或鑑別為具有高百分比的針對所有PD-L1、CD8及IFNγ均呈陽性之細胞。可在接受療法(例如抗PD-L1抗體分子療法及/或如本文中所描述之另一種療法)之前、在此期間或在此之後鑑別個體。在一個實施例中，在接受療法(例如本文中所描述之療法)之前(例如在療法開始之前或在治療間隔之間)鑑別個體。
在一些實施例中，本文所描述之方法進一步包括基於具有高百分比的針對PD-L1、CD8及/或IFNγ中之一者、兩者或兩者以上呈陽性之細胞來鑑別個體。在某些實施例中，本文所描述之方法進一步包括基於具有高百分比的針對所有PD-L1、CD8及IFNγ均呈陽性之細胞來鑑別個體。在一些實施例中，個體患有或鑑別為患有PD-L1、CD8及/或IFNγ中之一者、兩者或兩者以上，及肺癌(例如鱗狀細胞肺癌或肺腺癌)；頭頸癌；鱗狀細胞宮頸癌；胃癌；食道癌；甲狀腺癌；黑素瘤及/或鼻咽癌(NPC)中之一或多者。在某些實施例中，本文所描述之 方法進一步描述基於患有PD-L1、CD8及/或IFNγ中之一者、兩者或兩者以上及肺癌(例如鱗狀細胞肺癌或肺腺癌)、頭頸癌、鱗狀細胞宮頸癌、胃癌、甲狀腺癌、黑素瘤及/或鼻咽癌中之一或多者來鑑別個體。可在接受療法(例如抗PD-L1抗體分子療法及/或如本文中所描述之另一種療法)之前、在此期間或在此之後鑑別個體。在一個實施例中，在接受療法(例如本文中所描述之療法)之前(例如在療法開始之前或在治療間隔之間)鑑別個體。
本文中所揭示之方法及組合物適用於治療與前述癌症有關之轉移性病灶。
在另一態樣中，本發明提供一種治療個體中之感染性疾病之方法，其包含向個體單獨或與一或多種藥劑或程序組合投與治療有效量之本文中所描述之抗PD-L1抗體分子。在一個實施例中，感染疾病係選自肝炎(例如C型肝炎感染)或敗血症。
此外，本發明提供一種增強針對個體中之抗原之免疫反應之方法，其包含向該個體投與：(i)抗原；及(ii)抗PD-L1抗體分子，使得對個體中之抗原之免疫反應增強。抗原可為例如腫瘤抗原、病毒抗原、細菌抗原或來自病原體之抗原。
抗PD-L1抗體分子可全身性地(例如經口、非經腸、皮下、靜脈內、經直腸、肌肉內、腹膜內、鼻內、經皮，或藉由吸入或腔內安設)、局部或藉由施用於黏膜(諸如鼻、喉及支氣管)來向個體投與。
抗PD-L1抗體分子之劑量及治療方案可由熟習此項技術者確定。在某些實施例中，抗PD-L1抗體分子以約1至30mg/kg(例如約5至25mg/kg、約10至20mg/kg、約1至5mg/kg，或約3mg/kg)之劑量藉由注射(例如皮下或靜脈內)投與。給藥時程可不同，例如一週一次至每2、3或4週一次。在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子以約10至20mg/kg之劑量每隔一週投與。在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子以 小於或約5mg/kg；小於或約4mg/kg；小於或約3mg/kg；小於或約2mg/kg；小於或約1mg/kg之劑量單獨或以組合形式(例如與抗LAG-3抗體分子組合)每隔一週投與。在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子以1至5mg/kg之劑量每隔一週；1至4mg/kg之劑量每隔一週、1至3mg/kg之劑量每隔一週或1至2mg/kg之劑量每隔一週投與。在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子單獨或以組合形式(例如與抗PD-L1抗體分子組合)，以1至5mg/kg之劑量每隔一週；1至4mg/kg之劑量每隔一週、1至3mg/kg之劑量每隔一週或1至2mg/kg之劑量每隔一週投與。
本文中所描述之抗體分子可用於本文所描述之方法，但可替代地使用其他抗PD-L1抗體，或與本發明之抗PD-L1抗體分子組合。
組合療法
本文中所描述之方法及組合物可與其他藥劑或治療模式組合使用。在一個實施例中，本文所描述之方法包括以可有效治療或預防病症之量向個體投與如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子與藥劑或治療程序或用藥程式之組合。可同時或按任何次序依序投與抗PD-L1抗體分子及藥劑或治療程序或用藥程式。可使用抗PD-L1抗體分子及其他治療劑、程序或用藥程式之任何組合及次序(例如本文中所描述)。抗體分子及/或其他治療劑、程序或用藥程式可在病症活躍期期間或在疾病緩解或不太活躍期間投與。可在其他治療之前、與治療同時、治療後或在病症緩解期間投與抗體分子。
在某些實施例中，本文中所描述之方法及組合物與以下中之一或多者組合投與：其他抗體分子、化學療法、其他抗癌療法(例如靶向抗癌療法、基因療法、病毒療法、RNA療法、骨髓移植、奈米療法或溶瘤藥物)、細胞毒性劑、基於免疫之療法(例如基於細胞激素或細胞之免疫療法)、手術程序(例如乳房腫瘤切除術或乳房切除術)或輻射程序，或前述中之任一者之組合。其他療法可呈輔助或新輔助療法形 式。在一些實施例中，其他療法為酶抑制劑(例如小分子酶抑制劑)或轉移抑制劑。可組合投與之例示性細胞毒性劑包括抗微管劑、拓撲異構酶抑制劑、抗代謝物、有絲分裂抑制劑、烷基化劑、蒽環黴素(anthracycline)、長春花生物鹼(vinca alkaloids)、插入劑、能夠干擾信號轉導路徑的藥劑、促進細胞凋亡的藥劑、蛋白酶體抑制劑及輻射(例如局部或全身照射(例如γ照射)。在其他實施例中，其他療法為手術或輻射，或其組合。在其他實施例中，其他療法為靶向PI3K/AKT/mTOR路徑中之一或多者的療法、HSP90抑制劑或微管蛋白抑制劑。
或者，或與前述組合來組合，本文中所描述之方法及組合物可與以下中之一或多者組合投與：免疫調節劑(例如共刺激分子之活化劑或抑制性分子(例如免疫檢查點分子)之抑制劑)；疫苗，例如治療性癌症疫苗；或細胞免疫療法之其他形式。
抗PD-L1抗體分子之例示性非限制組合及用途包括以下。
在某些實施例中，抗PD-L1抗體分子與共刺激分子或抑制性分子(例如共抑制性配位體或受體)之調節劑組合投與。
在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子與共刺激分子之調節劑(例如促效劑)組合投與。在一個實施例中，共刺激分子之促效劑係選自OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配位體之促效劑(例如促效性抗體或其抗原結合片段，或可溶性融合物)。
在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子與選自以下之抑制(或免疫檢查點)分子之抑制劑組合投與：PD-L1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM- 5)、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及/或TGFR β。抑制性分子之抑制作用可藉由在DNA、RNA或蛋白質層面下抑制來進行。在實施例中，抑制性分子之表現可使用抑制核酸(例如dsRNA、siRNA或shRNA)來抑制。在其他實施例中，抑制性信號之抑制劑為多肽(例如可溶性配位體)，或抗體或其抗原結合片段，其結合於抑制性分子。在一個實施例中，抑制劑為可溶性配位體(例如CTLA-4-Ig)，或抗體或抗體片段，其結合於PD-1、PD-L2或CTLA-4。舉例而言，抗PD-L1抗體分子可與抗CTLA-4抗體(例如伊派利單抗)組合投與例如以治療癌症(例如選自以下之癌症：黑素瘤，例如轉移性黑素瘤；肺癌，例如非小細胞肺癌；或前列腺癌)。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子在抗CTLA-4抗體(例如伊派利單抗)聯合或不聯合BRAF抑制劑(例如維羅非尼或達拉菲尼)治療後投與。
在另一個實施例中，抗PD-L1抗體分子與抗LAG-3抗體或其抗原結合片段組合投與。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子與抗TIM-3抗體或其抗原結合片段組合投與。
在其他實施例中，抗PD-L1抗體分子與抗LAG-3抗體及抗TIM-3抗體(或其抗原結合片段)組合投與。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體與CEACAM抑制劑(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)(例如抗CEACAM抗體分子)組合投與。在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子與CEACAM-1抑制劑(例如抗CEACAM-1抗體分子)組合投與。在另一個實施例中，抗PD-L1抗體分子與CEACAM-5抑制劑(例如抗CEACAM-5抗體分子)組合投與。
本文中所述抗體之組合可單獨投與，例如以單獨的抗體或其抗原結合片段形式投與，或連接投與，例如以雙特異性或三特異性抗體 分子形式投與。在一個實施例中，投與包括抗PD-L1抗體分子及抗TIM-3、抗CEACAM(例如抗CEACAM-1、CEACAM-3及/或抗CEACAM-5)或抗-LAG-3抗體或其抗原結合片段之雙特異性抗體。在某些實施例中，本文中所述抗體之組合係用於治療癌症，例如本文中所描述之癌症(例如實體腫瘤或血液學惡性疾病)。
在一些實施例中，本文中所揭示之方法及組合物中之任一者中所使用之針對TIM-3、LAG-3及/或PD-1之抗體分子(例如單特異性、雙特異性或三特異性抗體)包括胺基酸序列，或由如本文中所描述之核苷酸序列編碼(例如下文中第218頁開始之名稱為「免疫檢查點分子之抑制劑」的章節(包括其中提及之所有公開案)中所揭示)。
在其他實施例中，抗PD-L1抗體分子與細胞激素組合投與。細胞激素可以與抗PD-L1抗體分子之融合物形式或以單獨的組合物形式投與。在一個實施例中，抗PD-L1抗體與一種、兩種、三種或三種以上細胞激素組合投與，例如以融合分子形式或以單獨的組合物形式。在一個實施例中，細胞激素為選自IL-1、IL-2、IL-15或IL-21中之一者、兩者、三者或三者以上之介白素(IL)。在某些實施例中，使用抗PD-L1抗體分子與本文中所描述之細胞激素之組合治療癌症，例如本文中所描述之癌症(例如實體腫瘤)。
在某些實施例中，抗PD-L1抗體分子與具有針對HLA C之特異性的抗體(例如對殺手細胞免疫球蛋白樣受體具有特異性的抗體(在本文中亦稱為「抗KIR抗體」))組合投與。在某些實施例中，使用抗PD-L1抗體分子與抗KIR抗體之組合治療癌症，例如本文中所描述之癌症(例如實體腫瘤，例如晚期實體腫瘤)。
在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子與細胞免疫療法(例如Provenge®(例如Sipuleucel-T))組合且視情況與環磷醯胺組合投與。在某些實施例中，使用抗PD-L1抗體分子、Provenge®及/或環磷醯胺 之組合治療癌症，例如本文中所描述之癌症(例如前列腺癌，例如晚期前列腺癌)。
在另一個實施例中，抗PD-L1抗體分子與疫苗(例如癌症疫苗(例如樹突狀細胞腎癌(DC-RCC)痘苗)組合投與。在一個實施例中，疫苗為基於肽、基於DNA、基於RNA或基於抗原之疫苗，或其組合。在實施例中，疫苗包含一或多種肽、核酸(例如DNA或RNA)、抗原或其組合。在某些實施例中，使用抗PD-L1抗體分子與DC-RCC疫苗之組合治療癌症，例如本文中所描述之癌症(例如腎癌，例如轉移性腎細胞癌(RCC)或透明細胞腎細胞癌(CCRCC))。
在另一個實施例中，抗PD-1抗體分子與佐劑組合投與。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子與化學療法及/或免疫療法組合投與。舉例而言，抗PD-L1抗體分子可單獨或與以下中之一或多者組合用於治療骨髓瘤：化學療法或其他抗癌劑(例如撒利多胺(thalidomide)類似物，例如來那度胺(lenalidomide))、抗TIM-3抗體、腫瘤抗原脈衝樹突狀細胞、腫瘤細胞與樹突狀細胞之融合物(例如電融合物)，或用由惡性漿細胞產生之免疫球蛋白個體基因型進行之疫苗接種。在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子與抗TIM-3抗體組合用於治療骨髓瘤，例如多發性骨髓瘤。
在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子與化學療法組合用於治療肺癌，例如非小細胞肺癌。在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子與標準肺(例如NSCLC、化學療法，例如鉑雙重療法)一起用於治療肺癌。在其他實施例中，在患有晚期或轉移性癌症之個體(例如患有轉移性及復發性NSCL癌症之患者)中，抗PD-L1抗體分子與吲哚胺-吡咯2,3-雙加氧酶(IDO)抑制劑(例如(4E)-4-[(3-氯-4-氟苯胺基)-亞硝基亞甲基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(亦稱為INCB24360)、因多莫得(indoximod)(1-甲基-D-色胺酸)、α-環己基-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-乙醇(亦稱為 NLG919)等)組合使用。
在其他實施例中，抗PD-L1抗體分子與以下中之一或多者組合使用：基於免疫之策略(例如介白素-2或干擾素-α)、靶向劑(例如VEGF抑制劑，諸如針對VEGF之單株抗體)、VEGF酪胺酸激酶抑制劑(諸如舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、阿西替尼(axitinib)及帕佐泮尼(pazopanib))、RNAi抑制劑，或VEGF信號傳導下游介體之抑制劑，例如雷帕黴素之哺乳動物目標(mTOR)之抑制劑，例如依維莫司(everolimus)及坦羅莫司(temsirolimus)。任一此等組合皆可用於治療腎癌，例如腎細胞癌(RCC)(例如透明細胞腎細胞癌(CCRCC))或轉移性RCC。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子(例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子)與MEK抑制劑(例如本文中所描述之MEK抑制劑)組合使用。在一些實施例中，使用抗PD-L1抗體與MEK抑制劑之組合治療癌症(例如本文中所描述之癌症)。在一些實施例中，用組合治療之癌症係選自黑素瘤、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、乳癌、前列腺癌、胰臟癌、血液學惡性疾病或腎細胞癌。在某些實施例中，癌症包括BRAF突變(例如BRAF V600E突變)、BRAF野生型、KRAS野生型或活化KRAS突變。癌症可處於早期、中期或晚期。
在另一個實施例中，抗PD-L1抗體分子與奧沙利鉑(oxaliplatin)、甲醯四氫葉酸或5-FU(例如FOLFOX共療法)中之一者、兩者或全部組合使用。或者或呈組合形式，組合進一步包括VEGF抑制劑(例如本文中所揭示之VEGF抑制劑)。在一些實施例中，使用抗PD-L1抗體、FOLFOX共療法及VEGF抑制劑之組合治療癌症(例如本文中所描述之癌症)。在一些實施例中，用組合治療之癌症係選自黑素瘤、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、乳癌、前列腺癌、胰臟癌、血液學惡性疾病或腎細胞癌。癌症可處於早期、中期或晚期。
在其他實施例中，抗PD-L1抗體分子與酪胺酸激酶抑制劑(例如阿西替尼(axitinib))一起投與以治療腎細胞癌及其他實體腫瘤。
在其他實施例中，抗PD-L1抗體分子與4-1BB受體靶向劑(例如經由4-1BB(CD-137)刺激信號傳導之抗體，例如PF-2566)一起投與。在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子與酪胺酸激酶抑制劑(例如阿西替尼)及4-1BB受體靶向劑組合投與。
抗PD-L1抗體分子可結合於物質，例如細胞毒性劑或部分(例如治療藥物；發射輻射之化合物；植物、真菌或細菌來源之分子；或生物蛋白質(例如蛋白質毒素)或粒子(例如重組型病毒粒子，例如經由病毒鞘蛋白)。舉例而言，抗體可與放射性同位素(諸如α-、β-或γ-發射體，或β-及γ-發射體)偶合。
可使用抗PD-L1抗體分子及其他治療劑、程序或用藥程式之任何組合及次序(例如本文中所描述)。抗體分子及/或其他治療劑、程序或用藥程式可在病症活躍期期間或在疾病緩解或不太活躍期間投與。可在其他治療之前、與治療同時、治療後或在病症緩解期間投與抗體分子。
其他組合療法
本文中所描述之方法及組合物(例如PD-L1抗體及使用其之方法)可與其他藥劑或治療模式組合使用，例如選自表6中列舉之藥劑中之一或多者的第二治療劑。在一個實施例中，本文中所描述之方法包括投與個體可有效治療或預防病症(例如本文中所描述之病症，例如癌症)之量的如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(視情況與PD-1、LAG-3、TIM-3、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)或CTLA-4之一或多種抑制劑組合)，進一步包括投與選自表6中列舉之藥劑中之一或多者的第二治療劑。當組合投與時，抗PD-L1抗體分子、其他藥劑(例如第二或第三藥劑)或全部藥劑皆可以高於、低於或 等同於各藥劑之個別使用量(例如單一療法)的量或劑量投與。在某些實施例中，抗PD-L1抗體、其他藥劑(例如第二或第三藥劑)或全部藥劑之投與量或劑量比各藥劑之個別使用量或劑量(例如單一療法)低(例如至少20%、至少30%、至少40%或至少50%)。在其他實施例中，引起所需作用之抗PD-L1抗體、其他藥劑(例如第二或第三藥劑)或所有藥劑之量或劑量皆較低(例如低至少20%、至少30%、至少40%或至少50%)。
在其他實施例中，第二治療劑係選自表6中列舉之藥劑中之一或多者。在一個實施例中，癌症係選自肺癌(例如至小細胞肺癌(NSCLC)(例如具有鱗狀及/或非鱗狀組織之NSCLC，或NSCLC腺癌)，或揭示於表6中列舉之公開案中。在一些實施例中，第二治療劑係選自以下中之一或多者：1)蛋白質激酶C(PKC)抑制劑；2)熱休克蛋白90(HSP90)抑制劑；3)磷酸肌醇3-激酶(PI3K)及/或雷帕黴素目標(mTOR)之抑制劑；4)細胞色素P450之抑制劑(例如CYP17抑制劑或17α-羥化酶/C17-20裂解酶抑制劑)；5)鐵螯合劑；6)芳香酶抑制劑；7)p53抑制劑，例如p53/Mdm2相互作用之抑制劑；8)細胞凋亡誘導劑；9)血管生成抑制劑；10)醛固酮合成酶抑制劑；11)平滑化(smoothened，SMO)受體抑制劑；12)促乳素受體(PRLR)抑制劑；13)Wnt信號傳導抑制劑；14)CDK4/6抑制劑；15)纖維母細胞生長因子受體2(FGFR2)/纖維母細胞生長因子受體4(FGFR4)抑制劑；16)巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF)之抑制劑；17)c-KIT、組織胺釋放、F1t3(例如FLK2/STK1)或PKC中之一或多者之抑制劑；18)VEGFR-2(例如FLK-1/KDR)、PDGFRβ、c-KIT或Raf激酶C中之一或多者之抑制劑；19)生長抑素促效劑及/或生長激素釋放抑制劑；20)多形性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑；21)胰島素樣生長因子1受體(IGF-1R)抑制劑；22)P-糖蛋白1抑制劑；23)血管內皮生長因子受體(VEGFR)抑制劑；24)BCR- ABL激酶抑制劑；25)FGFR抑制劑；26)CYP11B2抑制劑；27)HDM2抑制劑，例如HDM2-p53相互作用之抑制劑；28)酪胺酸激酶抑制劑；29)c-MET抑制劑；30)JAK抑制劑；31)DAC抑制劑；32)11β-羥化酶抑制劑；33)IAP抑制劑；34)PIM激酶抑制劑；35)箭豬(Porcupine)抑制劑；36)BRAF(例如BRAF V600E或野生型BRAF)之抑制劑；37)HER3抑制劑；38)MEK抑制劑；或39)脂質激酶抑制劑，例如本文及表6中所描述。
在一個實施例中，第二治療劑係選自以下中之一或多者：化合物A8、化合物A17、化合物A23、化合物A24、化合物A27、化合物A29、化合物A33及化合物A13。
在其他實施例中，第二治療劑係選自以下中之一或多者：化合物A5、化合物A8、化合物A17、化合物A23、化合物A24、化合物A29及化合物A40。
在其他實施例中，第二治療劑係選自以下中之一或多者：化合物A9、化合物A16、化合物A17、化合物A21、化合物A22、化合物A25、化合物28、化合物A48及化合物49。
在一些實施例中，第二治療劑以治療劑量或低於治療劑量之劑量投與。在某些實施例中，當第二治療劑與抗PD-L1抗體分子組合投與時實現抑制作用(例如生長抑制作用)所需之第二治療劑的濃度低於當第二治療劑個別投與時的濃度。在某些實施例中，當抗PD-L1抗體分子與第二治療劑組合投與時實現抑制作用(例如生長抑制作用)所需之抗PD-L1抗體分子的濃度低於當抗PD-L1抗體分子個別投與時的濃度。在某些實施例中，在組合療法中，實現抑制作用(例如生長抑制作用)所需之第二治療劑之濃度低於作為單藥療法之第二治療劑之治療性劑量，例如低10-20%、20-30%、30-40%、40-50%、50-60%、60-70%、70-80%或80-90%。在某些實施例中，在組合療法中，實現抑制 作用(例如生長抑制作用)所需之抗PD-L1抗體分子的濃度低於作為單一療法之抗PD-L1抗體分子的治療性劑量，例如低10-20%、20-30%、30-40%、40-50%、50-60%、60-70%、70-80%或80-90%。
其他特徵及實施例
或者或與本文所揭示之方法組合，本發明之特徵在於治療(例如抑制、降低、改善或預防)個體中之病症(例如過度增生病狀或病症(例如癌症))之方法。該方法包括投與個體兩種、三種或三種以上選自以下類別(i)-(iii)中之一種、兩種或全部之治療劑的組合：(i)促進抗原(例如腫瘤抗原)呈現之藥劑；(ii)促進效應細胞反應(例如B細胞及/或T細胞活化及/或移動)之藥劑；或(iii)降低腫瘤免疫抑制，藉此治療病症(例如過度增生病狀或病症(例如癌症))之藥劑。在一些實施例中，組合包括PD-L1抑制劑(例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子)。所治療之癌症可為例如本文中所描述之癌症，諸如肺癌(鱗狀)、肺癌(腺癌)、頭頸癌、宮頸癌(鱗狀)、胃癌、甲狀腺癌、黑素瘤、鼻咽癌或乳癌。
在另一態樣中，本發明之特徵在於降低過度增殖(例如癌症)細胞之活性(例如生長、存活或活力，或其全部)之方法。該方法包括使細胞與兩種、三種或三種以上選自以下類別(i)-(iii)中之一種、兩種或全部之治療劑的組合接觸：(i)促進抗原(例如腫瘤抗原)呈現之藥劑；(ii)促進效應細胞反應(例如B細胞及/或T細胞活化及/或移動)之藥劑；或(iii)降低腫瘤免疫抑制，藉此降低過度增殖細胞中之活性的藥劑。在一些實施例中，該組合包括PD-L1抑制劑(例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子)。該方法可在個體中進行，例如作為治療方案之一部分。癌細胞可為例如來自本文中所描述之癌症之細胞，諸如肺癌(鱗狀)、肺癌(腺癌)、頭頸癌、宮頸癌(鱗狀)、胃癌、甲狀腺癌、黑素瘤、鼻咽癌或乳癌。
在本文所揭示之方法之某些實施例中，方法進一步包括測定個體中免疫細胞(例如T細胞)浸潤之含量及/或分佈(例如浸潤淋巴球之腫瘤(TIL)之含量及/或分佈)。在一個實施例中，活體內，例如非侵入性(例如藉由使用適合的成像技術(例如正電子發射斷層攝影法(PET)掃描)偵測針對可偵測地標記之T細胞標記物的抗體)測定免疫細胞浸潤之含量及/或分佈。在其他實施例中，在自個體獲得(例如使用免疫組織化學技術)之樣品(例如腫瘤活檢)中測定免疫細胞浸潤之含量。在一些實施例中，癌症(例如腫瘤)中TIL之升高之含量及/或更廣泛的分佈(例如相對於參考或對照)表明個體之較好預後，例如陽性更高的治療結果。在一些實施例中，癌症(例如腫瘤)中TIL之降低之含量及/或不太廣泛的分佈(例如相對於參考或對照)表明個體之較差預後，例如陰性更高的治療結果。在一些實施例中，參考為處於不同時間間隔(例如在療法之前或療法之早期階段)的個體。在實施例中，回應於個體中低含量或不可檢測之腫瘤浸潤，投與類別(i)或(ii)或(i)及(ii)之一或多種藥劑。在其他實施例中，回應於個體中可檢測含量或升高含量之腫瘤浸潤，投與類別(iii)之一或多種藥劑。偵測步驟亦可用於例如監測本文中所描述之治療劑之效用。舉例而言，偵測步驟可用於監測類別(i)、(ii)及/或(iii)之治療劑之效用。
在另一態樣中，本發明之特徵在於一種組合物(例如一或多種組合物或劑型)，其包括兩種、三種或三種以上選自以下類別(i)-(iii)中之一種、兩種或全部之治療劑的組合：(i)促進抗原(例如腫瘤抗原)呈現之藥劑；(ii)促進效應細胞反應(例如B細胞及/或T細胞之活化及/或移動)之藥劑；或(iii)降低腫瘤免疫抑制之藥劑。在一些實施例中，組合包括PD-L1抑制劑(例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子)。
在另一態樣中，本發明之特徵在於一種組合物(例如一或多種如本文中所描述之組合物或劑型)，其用於治療病症，例如癌症。在實 施例中，供使用之組合物包括兩種、三種或三種以上選自以下類別(i)-(iii)中之一種、兩種或全部之治療劑的組合：(i)促進抗原(例如腫瘤抗原)呈現之藥劑；(ii)促進效應細胞反應(例如B細胞及/或T細胞之活化及/或移動)之藥劑；或(iii)降低腫瘤免疫抑制之藥劑。在一些實施例中，所使用之組合包括PD-L1抑制劑(例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子)。癌症可為例如本文中所描述之癌症，諸如肺癌(鱗狀)、肺癌(腺癌)、頭頸癌、宮頸癌(鱗狀)、胃癌、甲狀腺癌、黑素瘤、鼻咽癌或乳癌。
亦揭示於調配物(例如劑型調配物)及套組(例如治療套組)，其包括兩種、三種或三種以上選自以下類別(i)-(iii)中之一種、兩種或全部之治療劑的組合：(i)促進抗原(例如腫瘤抗原)呈現之藥劑；(ii)促進效應細胞反應(例如B細胞及/或T細胞之活化及/或移動)的藥劑；或(iii)降低腫瘤免疫抑制，藉此降低細胞中之活性的藥劑，及(視情況)使用說明書。在一些實施例中，組合包括PD-L1抑制劑(例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子)。
本文中所揭示之治療劑之組合包括兩種或兩種以上本文中所描述之治療劑。組合中之治療劑可屬於相同類別，例如類別(i)之兩種或兩個種上治療劑，或可包括兩種或兩個種上類別之至少一種藥劑(例如類別(i)之治療劑與類別(ii)之治療劑的組合)，如下文所述。某些治療劑可屬於類別(i)-(iii)中之兩種或兩種以上類別。舉例而言，治療劑(尤其例如GITR促效劑、IDO拮抗性、TGF-b抑制劑)可充當多類別之治療劑。
在某些實施例中，本文中所揭示之組合包括一種、兩種、三種、四種或四種以上增強抗原(例如腫瘤抗原)呈現之治療劑(在本文中稱為「抗原呈現組合」)。在某些實施例中，抗原呈現組合包括以下中之一或多者：促進抗原呈現(例如疫苗，例如基於細胞或抗原之疫 苗)之藥劑；促進腫瘤細胞(例如溶瘤病毒)之溶解的藥劑；刺激(例如消除抑制)吞噬細胞之藥劑，例如I型干擾素(IFN)活化劑(例如TLR促效劑，RIG-I樣受體促效劑(RLR))及/或活化及/或募集樹突狀細胞或巨噬細胞(例如巨噬細胞I)之藥劑，例如雙特異性或三特異性細胞接合分子。
在一些實施例中，抗原呈現組合包括一種、兩種、三種、四種、五種或五種以上選自以下之治療劑：(i)干擾素基因之刺激劑之促效劑(STING促效劑)，(ii)Toll樣受體(TLR)之促效劑(例如TLR-3、TLR-4、TLR-5、TLR-7、TLR-8或TLR-9之促效劑)，(iii)TIM-3調節劑(例如抗TIM-3抗體分子)，(iv)血管內皮生長因子受體(VEGFR)抑制劑，(v)c-Met抑制劑，(vi)TGFb抑制劑(例如抗抗體)，(vii)IDO/TDO抑制劑，(viii)A2AR拮抗性，(ix)溶瘤病毒，(x)疫苗(例如支架疫苗)，或(xi)雙特異性或三特異性細胞接合分子。抗原呈現組合中可使用前述藥劑(i)-(xi)之任何組合。在一個例示性實施例中，抗原呈現組合包括STING促效劑。在另一例示性實施例中，抗原呈現組合包括TLR促效劑(例如TLR7促效劑)。在另一例示性實施例中，抗原呈現組合包括STING促效劑及TLR促效劑(例如TLR7促效劑)。在一些實施例中，抗原呈現組合係選自STING促效劑、TLR促效劑、A2AR拮抗性或溶瘤病毒或其組合，及視情況選用之(iii)-(vii)或(x)-(xi)中之一或多者。在一些實施例中，抗原呈現組合係選自STING促效劑或TLR促效劑或兩者之組合，及視情況選用之(iii)-(xi)中之一或多者。在另一實施例中，抗原呈現組合包括STING促效劑、TLR促效劑(例如TLR7促效劑)及TIM-3調節劑(例如抗TIM-3抑制劑)。在另一實施例中，抗原呈現組合包括STING促效劑、TLR促效劑(例如TLR7促效劑)及VEGFR抑制劑。在另一實施例中，抗原呈現組合包括STING促效劑、TLR促效劑(例如TLR7促效劑)及c-MET抑制劑。在其他實施例中，抗原呈現組合 包括溶瘤病毒。在其他實施例中，抗原呈現組合包括溶瘤病毒及細胞激素，例如表現GM-CSF或CSF(例如CSF1或CSF2)中之一或多者的溶瘤病毒。在一些實施例中，抗原呈現組合包括雙特異性或三特異性細胞接合分子，例如針對CD47及CD19之具有或不具有Fc結構域之雙特異性或三特異性抗體分子。在一些實施例中，抗原呈現組合包括TGFb抑制劑(例如抗TGFb抗體)。在其他實施例中，抗原呈現組合包括IDO/TDO抑制劑。在其他實施例中，抗原呈現組合包括A2AR拮抗劑。在其他實施例中，抗原呈現組合包括疫苗(例如IL-2與MUC1之組合，或基於樹突狀細胞之疫苗(例如Provenge®))。在其他實施例中，抗原呈現組合包括疫苗及TLR促效劑(例如本文中所描述之TLR促效劑)。在某一實施例中，抗原呈現組合包括疫苗及STING促效劑。在某一實施例中，抗原呈現組合包括疫苗、STING促效劑及TLR促效劑。
在某些實施例中，組合包括一種、兩種、三種、四種、五種或五種以上增強效應細胞反應之治療劑(在本文中稱為「效應細胞組合」)。在一些實施例中，效應細胞組合包括淋巴細胞活化劑，例如NK細胞活化劑及/或T細胞活化劑。在一些實施例中，效應細胞組合活化(例如消除抑制)腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)，例如NK細胞或T細胞。在一些實施例中，效應細胞組合包括選自以下之NK細胞調節劑：NK受體之調節劑(例如抗體分子)(例如NKG2A、KIR3DL、NKp46、MICA或CEACAM1中之一或多者之調節劑)；介白素或介白素變異體(例如IL-2、IL-15、IL-21、IL-13R或IL-12細胞激素或其變異體，或其組合)；雙特異性或三特異性細胞接合分子(例如NKG2A及CD138之雙特異性抗體分子，或CD3及TCR之雙特異性抗體分子)；NK細胞療法；或包括NK細胞及抗原/免疫刺激劑之疫苗。在一些實施例中，效應細胞組合包括免疫調節劑(例如以下中之一或多者：共刺激分子之 活化劑或如本文中所描述之免疫檢查點分子之抑制劑)。在一些實施例中，效應細胞組合包括選自以下之T細胞調節劑：檢查點抑制劑之抑制劑(例如以下中之一或多者之抑制劑：PD-1、PD-L1、TIM-3、LAG-3、VISTA、DKG-α、B7-H3、B7-H4、TIGIT、CTLA-4、BTLA、CD160、TIM1、IDO、LAIR1、IL-12或其組合，例如PD-1及TIM-3之抑制劑，或PD-1及LAG-3之抑制劑)。在一個實施例中，檢查點抑制劑之抑制劑為抗體分子(例如本文中所描述之單特異性抗體或雙特異性抗體或其片段)。舉例而言，檢查點抑制劑之抑制劑為針對PD-1、PD-L1、TIM-3、LAG-3、VISTA、B7-H4、CTLA-4或TIGIT之抗體分子或其任何組合(例如本文中所描述之組合)。在一些實施例中，效應細胞組合包括選自共刺激分子之促效劑或活化劑之T細胞調節劑。在一個實施例中，共刺激分子之促效劑係選自GITR、OX40、ICOS、SLAM(例如SLAMF7)、HVEM、CD2、CD27、CD28、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、CD30、CD40、BAFFR、CD7、NKG2C、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配位體之促效劑(例如促效抗體或其抗原結合片段，或可溶性融合物)。在其他實施例中，效應細胞組合包括雙特異性T細胞接合分子(例如結合於CD3之雙特異性抗體分子及腫瘤抗原(尤其例如EGFR、PSCA、PSMA、EpCAM、HER2)。
在一些實施例中，效應細胞組合包括一種、兩種、三種、四種、五種或五種以上選自以下之治療劑：(i)GITR調節劑(例如GITR促效劑)，(ii)PD-L1抑制劑(例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子)，(iii)PD-1抑制劑，(iv)IAP(細胞凋亡蛋白質之抑制劑)之抑制劑，(v)EGFR(表皮生長因子受體)之抑制劑，(vi)雷帕黴素(mTOR)之目標之抑制劑，(vii)IL-15或其變異體，(viii)CTLA-4抑制劑，(ix)雙特異性T細胞接合分子(例如結合於CD3之雙特異性抗體分子及腫瘤抗原 (尤其例如EGFR、PSCA、PSMA、EpCAM、HER2)，(x)CD40促效劑(例如抗CD40抗體分子)，(xi)OX40促效劑(例如抗OX40抗體分子)，或(xii)CD27促效劑(例如抗CD27抗體分子)。效應細胞組合中可使用前述藥劑之任何組合。在一個例示性實施例中，效應細胞組合包括GITR促效劑。在另一實施例中，效應細胞組合包括PD-L1抑制劑(例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子)。在另一實施例中，效應細胞組合包括PD-1抑制劑。在其他實施例中，效應細胞組合包括GITR促效劑及PD-L1抑制劑(例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子)。在其他實施例中，效應細胞組合包括GITR促效劑及PD-1抑制劑。在其他實施例中，效應細胞組合包括GITR促效劑、PD-L1抑制劑(例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子)及PD-1抑制劑。在其他實施例中，效應細胞組合包括PD-L1抑制劑(例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子)及PD-1抑制劑。在一個實施例中，效應細胞組合包括GITR促效劑及IAP抑制劑。在另一實施例中，效應細胞組合包括GITR促效劑及EGFR抑制劑之抑制劑。在另一實施例中，效應細胞組合包括GITR促效劑及mTOR抑制劑之抑制劑。在一個實施例中，效應細胞組合包括IL-15或其變異體。在一個實施例中，效應細胞組合包括CTLA-4抑制劑。在一個實施例中，效應細胞組合包括雙特異性T細胞接合分子(例如結合於CD3之雙特異性抗體分子及腫瘤抗原(尤其例如EGFR、PSCA、PSMA、EpCAM、HER2))。在一個實施例中，效應細胞組合包括CD40促效劑(例如抗CD40抗體分子)。在一個實施例中，效應細胞組合包括OX40促效劑(例如抗OX40抗體分子)。在一個實施例中，效應細胞組合包括CD27促效劑(例如抗CD27抗體分子)。
在某些實施例中，組合包括一種、兩種、三種、四種、五種或五種以上降低腫瘤免疫抑制之治療劑(在本文中稱為「抗腫瘤免疫抑制組合」)。在一些實施例中，組合調節Treg、巨噬細胞2或MDSC中之 一或多者之活性或含量。在一些實施例中，組合增加M2極化、Treg消耗或T細胞募集中之一或多者。在一些實施例中，抗腫瘤免疫抑制組合包括一種、兩種、三種、四種、五種或五種以上選自以下之治療劑：(i)免疫調節劑(例如以下中之一或多者：共刺激分子之活化劑(例如GITR促效劑)，或如本文中所描述之免疫檢查點分子(例如PD-L1、PD-1、LAG-3、TIM-3或CTLA-4中之一或多者)之抑制劑)，(ii)CSF-1/1R抑制劑(例如巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF)之抑制劑)，(iii)IL-17抑制劑，(iv)IL-1β抑制劑，(v)CXCR2抑制劑，(vi)磷酸肌醇3-激酶(PI3K，例如PI3Kδ或PI3Kγ)之抑制劑，(vii)BAFF-R抑制劑，(viii)MALT-1/BTK抑制劑，(ix)JAK抑制劑，(x)CRTH2抑制劑，(xi)VEGFR抑制劑，(xiii)IL-15或其變異體，(xiv)CTLA-4抑制劑，(xv)IDO/TDO抑制劑，(xvi)A2AR拮抗劑，(xvii)TGFb抑制劑，或(xviii)PFKFB3抑制劑。在某些實施例中，免疫調節劑為免疫檢查點分子之抑制劑(例如PD-L1、PD-1、LAG-3、TIM-3、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)或CTLA-4之抑制劑，或其任何組合)。腫瘤免疫抑制組合中可使用前述藥劑之任何組合。在一個例示性實施例中，抗腫瘤免疫抑制組合包括一種、兩種、三種、四種、五種或五種以上選自以下之治療劑：PD-L1抑制劑(例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子)、PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑、TIM-3調節劑(例如抗TIM-3抑制劑)、GITR促效劑、CSF-1/1R抑制劑(例如M-CSF抑制劑)、IL-17抑制劑、IL-1β抑制劑或CXCR2抑制劑。在一個實施例中，抗腫瘤免疫抑制組合包括CSF-1/1R抑制劑(例如M-CSF抑制劑)、IL-17抑制劑、IL-1β抑制劑中之一者、兩者或全部。在一個實施例中，抗腫瘤免疫抑制組合包括IL-17抑制劑、CXCR2抑制劑、CRTH2抑制劑、A2AR拮抗劑或PFKFB3抑制劑，或其組合。
在一些實施例中，組合包括抗原呈現組合中之一或多種治療 劑。在其他實施例中，組合包括效應細胞組合中之一或多種治療劑。在其他實施例中，組合包括抗腫瘤免疫抑制組合中之一或多種治療劑。在其他實施例中，組合包括抗原呈現組合中之一或多種治療劑及效應細胞組合中之一或多種治療劑。在其他實施例中，抗原呈現組合中之一或多種治療劑及抗腫瘤免疫抑制組合中之一或多種治療劑。在其他實施例中，組合包括抗原呈現組合中之一或多種治療劑、效應細胞組合中之一或多種治療劑及抗腫瘤免疫抑制組合中之一或多種治療劑。在其他實施例中，組合包括抗原呈現組合中之一或多種治療劑、效應細胞組合中之一或多種治療劑及抗腫瘤免疫抑制組合中之一或多種治療劑。
在某些實施例中，組合包括：(i)抗原呈現組合中之一或多種治療劑，其選自STING促效劑、TLR促效劑(例如TLR7促效劑)或TIM-3調節劑(例如TIM-3抑制劑)中之一者、兩者或全部；(ii)效應細胞組合中之一或多種治療劑，其選自GITR調節劑(例如GITR促效劑)、PD-L1抑制劑(例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子)或PD-1抑制劑中之一者、兩者或全部；(iii)抗腫瘤免疫抑制組合中之一或多種治療劑，其選自CSF-1/1R抑制劑(例如M-CSF抑制劑)、IL-17抑制劑或IL-1β抑制劑中之一者、兩者或全部；(iv)(i)與(ii)之組合；(v)(i)與(iii)之組合；(vi)(ii)與(iii)之組合；或(vii)(i)、(ii)與(iii)之組合。
組合可用於治療如本文中所描述之癌症，諸如肺癌(鱗狀)、肺癌(腺癌)、頭頸癌、宮頸癌(鱗狀)、胃癌、甲狀腺癌、黑素瘤(例如晚期 黑素瘤)、鼻咽癌或乳癌。
在其他實施例中，組合包括來自抗原呈現組合之治療劑(例如STING促效劑、TLR促效劑、疫苗或溶瘤病毒中之一或多者)與來自效應細胞及/或抗腫瘤免疫抑制組合之治療劑(例如檢查點抑制劑之抑制劑，例如PD-L1、PD-1、LAG-3、TIM-3、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)或CTLA-4之抑制劑或其任何組合)之組合。在一個實施例中，STING促效劑、TLR促效劑、疫苗或溶瘤病毒中之一或多者與如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子組合投與。在一個實施例中，STING促效劑及/或疫苗與如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子組合投與。在一個實施例中，溶瘤病毒與如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子組合投與。組合可用於治療如本文中所描述之癌症，諸如肺癌(鱗狀)、肺癌(腺癌)、頭頸癌、宮頸癌(鱗狀)、胃癌、甲狀腺癌、黑素瘤(例如晚期黑素瘤)、鼻咽癌或乳癌。
在某些實施例中，組合包括如實施方式中所提供之名稱為「抗原呈現組合、效應細胞組合及抗腫瘤免疫抑制組合之例示性組合」之章節中所提供之治療劑之組合。
本文中所揭示之組合可以單一組合物形式共同投與，或以兩種或兩種以上不同組合物(例如本文中所描述之組合物或劑型)形式單獨投與。治療劑可按任何次序投與。第一藥劑及其他藥劑(例如第二、第三藥劑)可經由相同投藥途徑或經由不同投藥途徑投與。舉例而言，第一治療劑可與其他藥劑同時投與、在其之前投與或在其之後投與。在某些實施例中，第一藥劑係局部投與，例如類別(i)-(iii)中任一種之治療劑可與腫瘤靶向劑(例如腫瘤靶向抗體)(例如以形成抗體-藥物共軛物)或任何其他傳遞劑(例如調配物，諸如靶向調配物)偶合，使得第一藥劑之投藥定位於所需位點，例如腫瘤位點(例如富集樹突狀細胞之位點)。在一個實施例中，治療劑為抗原(例如疫苗，例如原位 癌症疫苗)，其靶向腫瘤環境，因此引起樹突狀細胞之活化。治療劑亦可在腫瘤位點局部投與，例如注射(例如瘤內或瘤周投與)。治療劑之局部傳遞或投藥可降低一或多種將以其他方式與治療劑之全身投藥相關之副作用或毒性。在一個例示性實施例中，治療劑(例如STING或TLR)可與腫瘤結合抗體(例如結合於HER2之抗體)結合，藉此將治療劑傳遞至HER-2-表現細胞。
偵測/治療診斷學
在另一態樣中，本發明之特徵在於偵測樣品(例如活體外或活體內樣品(例如生物樣品，例如血清、精液或尿液，或組織活體檢查，例如來自過度增殖性或癌性病灶之組織活體檢查))中PD-L1之存在的方法。本發明之方法可用於評估(例如監測個體中之本文中所描述之病症(例如過度增殖性或癌性病症)之治療或進程，診斷及/或階段)。該方法包括：(i)在允許出現相互作用之條件下，使樣品與如本文中所描述之抗體分子(及視情況選用之參考物，例如對照樣品)接觸，或向該個體投與如本文中所描述之抗體分子，及(ii)偵測在抗體分子與樣品(及視情況選用之參考物，例如對照樣品)之間形成複合物。形成複合物表示存在PD-L1，且可指示適合或需要本文中所描述之治療。在一些實施例中，在治療之前(例如在初始治療之前)或在治療間隔之後的治療之前偵測PD-L1。偵測可涉及免疫組織化學、免疫細胞化學、FACS、抗體分子複合磁性珠粒、ELISA分析、PCR技術(例如RT-PCR)或活體內成像技術。通常，用於活體內及活體外偵測方法之抗體分子用可偵測物質直接或間接標記以促進結合或未結合之結合劑之偵測。適合的可偵測物質包括多種生物活性酶、輔基、螢光物質、發光物質、順磁性(例如核磁共振活性)物質及放射性物質。在其他實施例中，活體內偵測抗體分子，例如使用如本文中所描述之活體內成像技術(例如PET成像)。
其他實施例提供治療癌症之方法，其包含：鑑定個體，例如樣品(例如個體之樣品，其包含癌細胞及視情況選用之免疫細胞，諸如TIL)中是否存在PD-L1、CD8或IFN-γ中之一者、兩者或全部，藉此得到PD-L1、CD8及IFN-γ中之一者、兩者或全部之值。該方法可進一步包括將PD-L1、CD8及/或IFN-γ值與參考值(例如對照值)比較。若PD-L1、CD8及/或IFN-γ值大於參考值(例如對照值)，則向個體投與治療有效量之抗PD-L1抗體(例如本文中所描述之抗PD-L1抗體)，視情況與一或多種其他藥劑組合，藉此治療癌症。在一些實施例中，在治療之前(例如在初始治療之前)或在治療間隔之後的治療之前鑑別個體。癌症可為例如本文中所描述之癌症，諸如肺癌(鱗狀)、肺癌(腺癌)、頭頸癌、宮頸癌(鱗狀)、胃癌、甲狀腺癌、黑素瘤、鼻咽癌或乳癌，例如TN乳癌，例如IM-TN乳癌。在一些實施例中，癌症為ER+乳癌或胰臟癌。
亦提供治療癌症之方法，其包含：測試個體，例如樣品(例如個體之樣品，其包含癌細胞)中是否存在PD-L1，藉此鑑別PD-L1值，比較該PD-L1值與對照值，且若該PD-L1值大於對照值，則向個體投與治療有效量之抗PD-L1抗體(例如本文中所描述之抗PD-L1抗體)，視情況與一或多種其他藥劑組合，藉此治療癌症。癌症可為例如本文中所描述之癌症，諸如癌症為非小細胞肺(NSCLC)腺癌(ACA)、NSCLC鱗狀細胞癌(SCC)或肝細胞癌(HCC)。
不受理論束縛，咸信展示針對癌症之預先存在之免疫反應(例如在免疫調節劑療法(例如檢查點分子抑制劑療法)之前的免疫反應)之個體與不具有相同免疫反應之個體相比可對療法具有延長及/或更穩固的反應。因此，在一些實施例中，在免疫調節劑療法之前評估個體之免疫細胞(例如T細胞)活化之狀況可充當用於評估及/或監測個體對免疫調節劑療法之反應的手段。在實施例中，此類評估可用於將個體 (例如患者或患者群體)鑑別、選擇及/或分類為對免疫調節劑療法起反應之可能性高或低。
因此，替代性地，或與本文所描述之方法組合，揭示用於評估個體之免疫細胞(例如T細胞)活化之狀況(例如評估個體對免疫調節劑療法之可能反應)的方法。該方法包括測定個體中T細胞活化之含量及/或分佈。在一個實施例中，T活化之含量及/或分佈包括以下中之一或多者之含量及/或分佈之量測值：CD8、PD-L1或其他檢查點抑制劑(例如PD-1、LAG-3、TIM-3、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)或CTLA-4中之一或多者)，或其任何組合。舉例而言，CD8表現細胞之含量及/或分佈可評估為經活化之T細胞之標記物。在其他實施例中，可評估表現PD-L1或其他檢查點抑制劑之細胞之含量及/或分佈。可在投與免疫調節劑療法之前、在此期間或在此之後評估個體。在一個實施例中，在免疫調節劑療法(例如檢查點分子抑制劑療法)之前，例如在初始治療之前或在治療間隔之後的治療之前評估個體。在一個實施例中，個體中CD8、PD-L1或其他檢查點抑制劑中之一或多者之含量升高(例如相對於參考物，例如對照物)表示個體對療法之反應提高(在本文中亦稱為「陽性免疫活化狀況」)。在另一實施例中，個體中CD8、PD-L1或其他檢查點抑制劑中之一或多者之含量降低(例如相對於參考物，例如對照物)表示個體對療法之反應降低(在本文中亦稱為「陰性免疫活化狀況」)。若個體測定為具有陽性免疫活化狀況，則該方法可視情況包括投與如本文中所描述之免疫調節劑療法(例如本文中所描述之檢查點分子抑制劑療法)。
在一個實施例中，免疫調節劑療法包括共刺激分子之活化劑，例如一或多種如本文中所描述之活化劑(例如本文中所描述之GITR分子之促效劑)。在其他實施例中，免疫調節劑療法包括免疫檢查點分 子之抑制劑，例如一或多種如本文中所描述之檢查點抑制劑之抑制劑(例如本文中所描述之PD-L1、PD-1、TIM-3或CTLA-4中之一或多者之抑制劑)。在一個實施例中，免疫調節劑療法包括如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子。在其他實施例中，免疫調節劑療法包括共刺激分子之活化劑與檢查點抑制劑之抑制劑之組合。
在一些實施例中，活體內，例如非侵入性測定CD8、PD-L1或其他檢查點抑制劑之含量及/或分佈，例如藉由使用適合的成像技術(例如正電子發射斷層攝影法(PET)掃描)偵測針對可偵測地標記之T細胞標記物之抗體。舉例而言，目標抗體-PET或免疫-PET(例如抗-CD8 PET或抗-PD-L1 PET)可用於活體內檢測目標CD8表現細胞或PD-L1表現細胞之含量及/或分佈(例如腫瘤定位)。用於抗體成像(例如抗體-PET成像)之技術此項技術中已知，例如由Lamberts,L.E.等人(2015)J.Clin.Oncol.33(DOI：10.1200/JCO.2014.57.8278)；Tavare,R.等人(2014)PNAS 111(3)：1108-1113；及Boerman及Oyen(2011)The Journal of Nuclear Medicine 52(8)：1171-72，其以引用之方式併入本文中。在其他實施例中，在自個體獲得之樣品(例如腫瘤活檢)中測定CD8、PD-L1或其他檢查點抑制劑之含量(例如使用免疫組織化學技術)。
作為說明性實施例，來自腫瘤邊界之CD8表現細胞與腫瘤內部相比數目提高或位置變化可表示個體對免疫調節劑療法之改良之結果，例如反應提高。在某些實施例中，回應於前述癌症治療，例如回應於放射線療法、化學療法、溶瘤病毒、雙特異性T細胞接合分子、生物或靶向療法(例如本文中所描述之抗癌療法)中之一或多者出現陽性免疫活化狀況(例如經活化之T細胞增加)。在一些實施例中，展示回應於前述治療之陽性免疫活化狀況之個體彼岸為免疫調節劑療法之較佳候選人。在一個實施例中，用B-Raf抑制劑(例如本文中所描述之B-Raf抑制劑)處理具有B-Raf突變(例如本文中所描述之B-Raf突變)之個 體。在用B-Raf抑制劑治療後，個體可具有CD8表現T細胞之增加，且因此可變為免疫調節劑療法之較佳候選人。
在另一說明性實施例中，PD-L1或其他檢查點抑制劑(例如相對於參考物)之表現可用於測定或分析個體對癌症療法之反應。在一個實施例中，PET成像劑可證實個體具有PD-L1或其他檢查點分子之預先存在之表現。腫瘤上此等分子之表現可幫助分類患者以用於伴隨診斷目的。若個體不具有針對免疫調節劑療法之預先存在之可偵測免疫反應且不具有可偵測之檢查點分子表現，則此類個體可能為療法之不良候選人。PET成像亦可展示表現之不均勻性，且展示適合於反應之實際腫瘤最佳/病灶之腫瘤(對PET呈陽性)。此將為有利的，因為少數目標病灶之取樣可為誤導性；舉例而言，在測定個體是否起反應時由活檢技術之取樣誤差及較少樣品數目引起。使用PET成像可偵測大部分腫瘤且藉此獲得腫瘤負荷功效之更精確測定及更好地理解療法如何起作用。
在另一態樣中，本發明之特徵在於診斷或治療套組，其包括本文中所描述之抗體分子及使用說明書。
本文中所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考案皆以全文引用之方式併入本文中。
本發明之其他特徵、目標及優點將自實施方式及圖式及自申請專利範圍顯而易見。
圖1描繪鼠抗PD-L1 mAb BAP058之輕鏈(SEQ ID NO：8)及重鏈(SEQ ID NO：6)可變區之胺基酸序列。基於Kabat編號之輕鏈及重鏈CDR序列標有下劃線。基於Chothia編號之輕鏈、重鏈CDR序列以粗斜體字展示。
圖2描繪與生殖系序列比對之鼠抗PD-L1 mAb BAP058之輕鏈(按 出現之次序分別為SEQ ID NO：8及249)及重鏈(按出現之次序分別為SEQ ID NO：6及248)可變區之胺基酸序列。上部及下部序列分別為生殖系(GL)及BAP058(Mu mAb)序列。基於Kabat編號之輕鏈及重鏈CDR序列標有下劃線。基於Chothia編號之輕鏈、重鏈CDR序列以粗斜體字展示。「-」意謂相同胺基酸殘基。
圖3為展示十七種人類化BAP058純系(BAP058-hum01至BAP058-hum17)之FACS結合分析結果之柱狀圖。對於每種測試之mAb，自最左邊條柱至最右邊條柱，抗體濃度為200、100、50、25及12.5ng/ml。
圖4描繪人類化BAP0058純系之結構分析(a、b、c、d、e、f及g表示多種類型之構架區序列)。亦展示樣品中mAb之濃度。
圖5描繪使用恆定濃度之Alexa 488標記之鼠mAb BAP058、測試抗體之連續稀釋物及表現PD-L1之300.19細胞，在競爭結合分析中量測之人類化BAP058 mAb之結合親和力及特異性。
圖6描繪基於FACS資料、競爭結合及結構分析之人類化BAP058純系之分級。亦展示樣品中mAb之濃度。
圖7描繪藉由所選擇之人類化BAP058純系進行之結合於PD-1之配位體之阻斷。展示PD-1-Ig對表現PD-L1之細胞之阻斷，評估BAP058-hum01、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum11及BAP058-hum13。分析中亦包括鼠mAb BAP058及嵌合mAb。
圖8A-8B描繪十七種人類化BAP058純系及BAP058-chi之重鏈可變域序列之比對。在圖8A中，展示所有序列。按出現之次序，圖8A分別揭示SEQ ID NO：250、251、251、251、252、252、252、253、253、254、254、255、255、256、256、257、258、259。在圖8B中，僅展示與小鼠序列不同之胺基酸序列。按出現之次序，圖8B分 別揭示SEQ ID NO：250、251、251、251、252、252、252、253、253、254、254、255、255、256、256、257、258、259。
圖9A-9B描繪十七種人類化BAP058純系及BAP058-chi之輕鏈可變域序列之比對。在圖9A中，展示所有序列。按出現之次序，圖9A分別揭示SEQ ID NO：17、86、86、86、86、42、42、42、66、66、66、22、22、26、34、58、82、74。在圖9B中，僅展示與小鼠序列不同之胺基酸序列。按出現之次序，圖9B分別揭示SEQ ID NO：17、86、86、86、86、42、42、42、66、66、66、22、22、26、34、58、82、74。
圖10展示在對PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性之患者中具有相對較高比例的例示性癌症。
圖11展示在對PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性之患者中具有相對較低比例的例示性ER+乳癌及胰臟癌。
圖12展示對PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性之例示性乳癌患者的比例。
圖13展示對PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性之例示性結腸癌患者的比例。
圖14展示在具有或不具有化合物A17治療之情況下之EBC-1細胞中之活體外PD-L1表面表現之流動式細胞測量術之圖形表示。EBC-1細胞為具有cMET擴增之非小細胞肺癌細胞。
圖15展示在具有或不具有化合物A17治療之情況下之腫瘤異種移植模型中之Hs.746.T細胞中之PD-L1 mRNA表現之圖形表示。Hs.746.T細胞為具有c-MET擴增及c-MET突變之胃癌細胞。
圖16展示在具有或不具有化合物A23之情況下之H3122細胞中之活體外PD-L1 mRNA表現之圖形表示。H3122細胞為具有ALK易位之非小細胞肺癌(NSCLC)細胞。
圖17展示在具有或不具有化合物A29治療之情況下之腫瘤異種移植模型中之LOXIMV1細胞(BRAF突變黑素瘤細胞)中之PD-L1 mRNA表現之圖形表示。
圖18展示在具有或不具有化合物A34治療之情況下之腫瘤異種移植模型中之HEYA8細胞(KRAS突變卵巢癌細胞)中之PD-L1 mRNA表現之圖形表示。
圖19展示在具有或不具有化合物A18治療之情況下之腫瘤異種移植模型中之UKE-1細胞(JAK2 V617F突變骨髓增生贅瘤細胞)中之PD-L1 mRNA表現之圖形表示。
圖20為由本文中所揭示之組合療法靶向之抗原處理及呈現、效應細胞反應及免疫抑制路徑之示意圖。
圖21描繪例示性抗PD-L1抗體對來自樹突狀細胞及CD4+ T細胞之共培養物之IFN-γ釋放之刺激的作用。
圖22描繪例示性抗PD-L1抗體對SEB誘導之T細胞之IL-2分泌的作用。
[表格簡單說明]
表1為鼠類、嵌合及人類化抗PD-L1抗體分子之胺基酸及核苷酸序列之概述。抗體分子包括鼠mAb BAP058、嵌合mAb BAP058-chi及人類化mAb BAP058-hum01至BAP058-hum17及BAP058-Clone-K至BAP058-Clone-O。重鏈及輕鏈CDR之胺基酸及核苷酸序列、重鏈及輕鏈可變區之胺基酸及核苷酸序列以及重鏈及輕鏈之胺基酸及核苷酸序列展示於此表中。
表2描繪人類化mAb BAP058-hum01至BAP058-hum17及BAP058-Clone-K至BAP058-Clone-O之重鏈及輕鏈構架區之胺基酸及核苷酸序列。
表3描繪人類IgG重鏈及人類κ輕鏈之恆定區胺基酸序列。
表4為表現於CHO細胞中之所選擇之人類化BAP058 mAb之產量、滴度、單體含量及內毒素含量之概述。
表5展示表現於CHO細胞中之所選擇之人類化BAP058 mAb的如藉由Novex IEF分析偵測之電荷同功異型物。
表6為可與本文中所描述之抗PD-1抗體分子及其他免疫調節劑(例如以下中之一或多者：共刺激分子之活化劑及/或免疫檢查點分子之抑制劑)組合投與之所選擇之治療劑之概述。表6自左向右提供以下：第二治療劑之化合物命名、化合物結構，及揭示化合物的專利公開案。
表7提供來自抗原呈現組合(類別A)、效應細胞組合(類別B)及抗腫瘤免疫抑制組合(類別C)之治療劑之例示性清單。
表8展示如藉由Biacore評估之例示性抗PD-L1抗體之交叉物種結合。
免疫系統具有識別及消除腫瘤細胞之能力；然而，腫瘤可使用多種策略躲避免疫性。免疫檢查點之阻斷為活化或再活化治療性抗腫瘤免疫性之方法中之一種。已描述程式化死亡配位體1(PD-L1)為免疫抑制受體程式化死亡1(PD-1)之配位體。PD-L1與PD-1之結合引起抑制T細胞受體介導之淋巴細胞增殖及細胞激素分泌(Freeman等人(2000)J Exp Med 192：1027-34)。因此，阻斷PD-L1可引起促進抗腫瘤免疫性。
若干種細胞類型表現PD-L1。舉例而言，PD-L1表現於經活化之T細胞、樹突狀細胞(DC)、自然殺手(NK)細胞、巨噬細胞、B細胞、單核球及血管內皮細胞。PD-L1表現於多種癌症中，包括人類肺、卵巢及結腸癌瘤及多種骨髓瘤(Iwai等人(2002)PNAS 99：12293-7；Ohigashi等人(2005)Clin Cancer Res 11：2947-53；Okazaki等人 (2007)Intern.Immun.19：813-24；Thompson等人(2006)Cancer Res.66：3381-5)。PD-L1表現與多種癌症中之不良預後強相關，包括腎臟、卵巢、膀胱、乳房、胃及胰臟癌。
與正常組織中之T淋巴球及末梢血液T淋巴球相比，多種腫瘤浸潤T淋巴球主要表現PD-1。此指示PD-1對腫瘤反應性T細胞之上調可促進抗腫瘤免疫反應減弱(Ahmadzadeh等人(2009)Blood 114：1537-44)。因此，由與表現PD-1之T細胞相互作用之表現PD-L1之腫瘤細胞介導之PD-L1信號傳導可引起T細胞活化減弱及躲避免疫監督(Sharpe等人(2002)Nat Rev Immunol.2：116-26；Keir等人(2008)Annu Rev Immunol.26：677-704)。PD-1阻斷可抑制由效應子T細胞之增強之募集引起之弱免疫原性腫瘤細胞之血性分散(Iwai等人(2005)Int.Immunol.17：133-144)。
抗PD-L1可增強T細胞免疫性，例如經由阻斷其與PD-1及B7-1之抑制性相互作用。抗PD-1亦可允許經由PD-L2/PD-1進行免疫調節。PD-1及B7-1皆表現於T細胞、B細胞、DC及巨噬細胞上，其提供此等細胞類型上B7-1與PD-L1之間的雙向相互作用之潛能。非造血細胞上之PD-L1可與T細胞上之B7-1以及PD-1相互作用。
因此，本發明至少部分提供抗體分子(例如人類化抗體分子)，其以高親和力及特異性結合於程式化死亡1(PD-1)。在一個實施例中，揭示針對PD-1之人類化抗體，其展示出人意料的低免疫原性。舉例而言，根據本文中所描述之T細胞抗原決定基分析，發現人類化BAP049抗體具有小於650、600、550或小於500之風險評分。在其他實施例中，證實所選擇之構架區組合(例如圖5及7中所示)具有不同產生效率及結合特性。
本發明之其他態樣包括編碼抗體分子之核酸分子，用於產生抗體分子之表現載體、宿主細胞及方法。亦提供包含該等抗體分子之免 疫結合物、多特異性或雙特異性分子及醫藥組合物。本文中所揭示之抗PD-L1抗體分子可用於治療、預防及/或診斷癌性或惡性病症(例如實體及軟組織腫瘤；黑素瘤，例如晚期黑素瘤；肝細胞癌；胰臟癌；腎細胞癌(RCC)，例如轉移性RCC或透明細胞RCC；神經膠質瘤或神經膠母細胞瘤；多發性骨髓瘤；結腸直腸癌；及肺癌，例如非小細胞癌瘤)，以及感染性疾病(例如感染性病症，諸如肝炎，例如C型肝炎(例如慢性病毒肝炎)；敗血症)。因此，本文揭示偵測PD-L1之方法，以及使用抗PD-L1抗體分子治療各種病症，包括癌症及感染性疾病之方法。
此外，本文揭示包含兩種、三種或三種以上選自以下類別(i)-(iii)中之一種、兩種或全部之治療劑之組合的方法及組合物：(i)促進抗原呈現(例如腫瘤抗原呈現)之藥劑(例如藉由增強樹突狀細胞活性或成熟、抗原捕捉或抗原處理中之一或多者)；(ii)促進效應細胞反應(例如免疫效應細胞反應，例如B細胞及/或T細胞活化及/或移動，例如在淋巴結中)之藥劑；或(iii)降低腫瘤免疫抑制(例如增加T細胞浸潤及腫瘤細胞殺死)之藥劑。在一些實施例中，組合包括PD-L1抑制劑(例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子)。不希望受理論束縛，咸信當經由免疫反應之不同狀態下之多個目標最佳化免疫反應時，增強抗腫瘤免疫性之治療方法可更有效地起作用。此等狀態中之每一者以示意性形式描繪於圖20中。舉例而言，引起樹突狀細胞活化之方法與增強細胞及體液免疫之方法的組合可引起更有效及/或延長之治療反應。
術語「程式化死亡配位體1」或「PD-L1」包括人類PD-1之同功異型物、哺乳動物(例如人類PD-L1)物種同系物，及類似物，其包含至少一個與PD-L1共有之抗原決定基。PD-L1(例如人類PD-1)之胺基酸序列為此項技術中已知，例如Dong等人(1999)Nat Med.5(12)：1365-9；Freeman等人(2000)J Exp Med.192(7)：1027-34)。
其他術語定義於下文及整個本申請案中。
如本文中所使用，冠詞「一」係指一個或一個以上該冠詞之語法目標(例如至少一個)。
除非本文另外清楚指示，否則術語「或」在本文中用於意謂術語「及/或」且可與術語「及/或」互換地使用。
「約」及「大致」通常應意謂鑒於量測值之性質或精確度，所量測之量之可接受之誤差程度。例示性誤差程度在指定值或值範圍之百分(%)之20內，通常在10%內，且更通常在5%內。
「組合」或「與……組合」不意欲暗示療法或治療劑必須同時投與及/或經調配以共同傳遞，但此等傳遞方法屬於本文中所描述之範疇內。組合中之治療劑可與一或多種其他額外療法或治療劑同時投與，在其之前投與或在其之後投與。治療劑或治療方案可按任何次序投與。通常，各藥劑將以關於該藥劑所測定之劑量及/或時程投與。此外應瞭解，此組合中使用之其他治療劑可在單一組合物中共同投與或在不同組合物中分開投與。通常，預期組合中所使用之其他治療劑的用量不超過其個別使用時的量。在一些實施例中，組合中之用量將低於個別使用量。
在實施例中，其他治療劑以治療性劑量或低於治療性劑量之量投與。在某些實施例中，當第二治療劑與第一治療劑(例如抗PD-L1抗體分子)組合投與時，實現抑制作用(例如生長抑制)所需之第二治療劑之濃度低於第二治療劑個別投與時之濃度。在某些實施例中，當第一治療劑與第二治療劑組合投與時，實現抑制作用(例如生長抑制)所需之第一治療劑之濃度低於第一治療劑個別投與時之濃度。在某些實施例中，在組合療法中，實現抑制作用(例如生長抑制作用)所需之第二治療劑之濃度低於作為單藥療法之第二治療劑之治療性劑量，例如低10-20%、20-30%、30-40%、40-50%、50-60%、60-70%、70-80%或 80-90%。在某些實施例中，在組合療法中，實現抑制作用(例如生長抑制作用)所需之第一治療劑之濃度低於作為單藥療法之第一治療劑之治療性劑量，例如低10-20%、20-30%、30-40%、40-50%、50-60%、60-70%、70-80%或80-90%。
術語「抑制」、「抑制劑」或「拮抗劑」包括某一參數(例如既定分子(例如免疫檢查點抑制劑)之活性)之降低。舉例而言，此術語包括抑制活性(例如PD-1或PD-L1活性)達至少5%、10%、20%、30%、40%或40%以上。因此，抑制無需為100%。
術語「活化」、「活化劑」或「促效劑」包括某一參數(例如既定分子(例如共刺激分子)之活性)之增加。舉例而言，此術語包括活性(例如共刺激活性)增加至少5%、10%、25%、50%、75%或75%以上。
術語「抗癌作用」係指可藉由各種手段體現之生物作用，其包括(但不限於)例如腫瘤體積減小，腫瘤細胞數目減少，癌轉移數目減少，預期壽命增加，癌細胞增殖減少，癌細胞存活率降低，或與癌性病狀相關之各種生理學症狀之改善。「抗癌作用」亦可藉由肽、聚核苷酸、細胞及抗體預防癌症初次出現之能力體現。
術語「抗腫瘤作用」係指可藉由多種手段體現之生物作用，其包括(但不限於)例如腫瘤體積減小、腫瘤細胞數目減少、腫瘤細胞增殖減少或腫瘤細胞存活率降低。
術語「癌症」係指由異常細胞之快速且不受控制的生長表徵之疾病。癌細胞可局部擴散或經由血流及淋巴系統擴散至身體之其他部分。本文中所描述各種癌症之實例且其包括(但不限於)乳癌、前列腺癌、卵巢癌、宮頸癌、皮膚癌、胰腺癌、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、腦癌、淋巴瘤、白血病、肺癌及其類似癌症。術語「腫瘤」與「癌症」在本文中可互換使用，例如兩個術語涵蓋實體及液體，例如彌漫性或循環腫瘤。如本文所使用，術語「癌症」或「腫瘤」包括惡化前 以及惡性癌症及腫瘤。
術語「抗原呈現細胞」或「APC」係指在其表面上呈現與主要組織相容複合物(MHC)複合之外來抗原的免疫系統細胞，諸如輔助細胞(例如B細胞、樹突狀細胞及其類似物)。T細胞可使用其T細胞受體(TCR)識別此等複合物。APC處理抗原且將其呈現給T細胞。
術語「共刺激分子」係指T細胞上之同源結合搭配物，其特異性結合共刺激配位體，藉此藉由T細胞調節共刺激反應(諸如(但不限於)增殖)。共刺激分子為除抗原受體或其配位體以外的細胞表面分子，其為有效免疫反應所需。共刺激分子包括(但不限於)MHC I類分子、TNF受體蛋白、免疫球蛋白樣蛋白、細胞激素受體、整合素、信號傳導淋巴球性活化分子(SLAM蛋白質)、活化NK細胞受體、BTLA、Toll配位體受體、OX40、CD2、CD7、CD27、CD28、CD30、CD40、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、4-1BB(CD137)、B7-H3、CDS、ICAM-1、ICOS(CD278)、GITR、BAFFR、LIGHT、HVEM(LIGHTR)、KIRDS2、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA-1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、NKG2D、NKG2C、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、CD19a及特異性結合CD83之配位體。
如在本文中所使用，術語「免疫效應細胞」或「效應細胞」係指涉及免疫反應(例如涉及免疫效應子反應之促進)的細胞。免疫效應細胞之實例包括T細胞，例如α/β T細胞及γ/δ T細胞、B細胞、自然殺手(NK)細胞、自然殺手T(NKT)細胞、肥大細胞及骨髓衍生吞噬細胞。
如在本文中所使用，「免疫效應子」或「效應子」、「功能」或「反應」係指例如免疫效應細胞之功能或反應，其增強或促進目標細胞之免疫攻擊。舉例而言，免疫效應功能或反應係指T或NK細胞促進目標細胞之殺死或抑制生長或增殖之特性。在T細胞之情況下，主要刺激及共刺激為免疫效應功能或反應之實例。
術語「效應功能」係指細胞之特殊功能。T細胞之效應功能例如可為溶胞活性或輔助活性，包括分泌細胞激素。
術語「免疫活化狀況」係指個體對療法(例如免疫調節劑療法)起反應之可能性。在實施例中，免疫活化狀況可為陽性狀況或陰性狀況。在實施例中，陽性免疫活化狀況意謂個體對療法(例如免疫調節劑療法)起反應之機率超過50%(例如機率超過50%、60%、70%、80%、90%或90%以上)。在實施例中，陰性免疫活化狀況意謂個體不對療法(例如免疫調節劑療法)起反應之機率超過50%(例如機率超過50%、60%、70%、80%、90%或90%以上)。
如本文中所使用，術語「治療」係指由投與一或多種療法引起降低或改善病症(例如增生性病症)之進程、嚴重度及/或持續時間，或改善病症之一或多種症狀(較佳一或多種可辨別之症狀)。在特定實施例中，術語「治療」係指改善增生性病症之患者未必可辨別之至少一種可量測之生理參數，諸如腫瘤生長。在其他實施例中，術語「治療」係指以物理方式藉由例如穩定可辨別症狀、以生理學方式藉由例如穩定生理參數或其兩者來抑制增殖性病症之進程。在其他實施例 中，術語「治療」係指減小或穩定腫瘤尺寸或癌細胞計數。
本發明之組合物及方法涵蓋具有指定序列，或與其實質上一致或類似之序列，例如與指定序列至少85%、90%、95%或95%以上一致之序列的多肽及核酸。在胺基酸序列之情形下，術語「實質上一致」在本文中用於指第一胺基酸含有足夠或最小數目之i)與第二胺基酸序列中之所比對胺基酸殘基一致或ii)為第二胺基酸序列中之所比對胺基酸殘基之保守取代的胺基酸殘基，使得第一及第二胺基酸序列可具有共同結構域及/或共同功能活性。舉例而言，含有與參考序列(例如本文中提供之序列)具有至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之共同結構結構域的胺基酸序列。
在核苷酸序列之情形下，術語「實質上一致」在本文中用於指第一核酸序列含有足夠或最小數目的與第二核酸序列中之所比對核苷酸一致之核苷酸，使得第一及第二核苷酸序列編碼具有共同功能活性之多肽，或編碼共同的結構多肽域或共同的功能多肽活性。舉例而言，與參考序列(例如本文中提供之序列)具有至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性的核苷酸序列。
術語「功能性變異體」係指具有與天然存在之序列實質上一致之胺基酸序列，或由實質上一致之核苷酸序列編碼，且可具有天然存在之序列之一或多種活性的多肽。
如下進行序列之間的同源性或序列一致性之計算(該等術語在本文中可互換使用)。
為了測定兩個胺基酸序列或兩個核酸序列之百分比一致性，根據最佳比較目的來比對序列(例如可將間隙引入第一及第二胺基酸或核酸序列中之一或兩者中用於最佳比對且為了比較目的可忽略非同源 序列)。在較佳實施例中，出於比較目的比對之參考序列之長度為參考序列之長度的至少30%、較佳至少40%、更佳至少50%、60%且更佳至少70%、80%、90%、100%。接著比較相應胺基酸位置或核苷酸位置處的胺基酸殘基或核苷酸。當第一序列中之位置由與第二序列中相應位置相同之胺基酸殘基或核苷酸佔據時，則分子在此位置上一致(如本文中所用，胺基酸或核酸「一致性」等效於胺基酸或核酸「同源性」)。
兩個序列之間的一致性百分比為該等序列共有之相同位置數目之函數，考慮到間隙之數目及各間隙之長度，需要引入該等間隙以便最佳比對兩個序列。
可使用數學演算法實現序列比較及確定兩個序列之間的一致性百分比。在較佳實施例中，兩個胺基酸序列之間的一致性百分比係使用Needleman及Wunsch(1970)J.Mol.Biol.48：444-453)演算法(其已併入GCG套裝軟體(可在http：//www.gcg.com獲得)中之GAP程式中)，使用Blossum 62矩陣或PAM250矩陣，及16、14、12、10、8、6或4之間隙權數及1、2、3、4、5或6之長度權數來測定。在另一較佳實施例中，兩個核苷酸序列之間的一致性百分比係使用GCG套裝軟體(可在http：//www.gcg.com獲得)中之GAP程式測定，其使用NWSgapdna.CMP矩陣及40、50、60、70或80之間隙權數及1、2、3、4、5或6之長度權數。一種尤其較佳參數集合(及應使用者，除非另外說明)為Blossum 62計分矩陣，其使用間隙罰分12、間隙擴展罰分4及讀框轉移間隙罰分5。
亦可使用E.Meyers及W.Miller((1989)CABIOS,4：11-17)之演算法(其已併入ALIGN程式(2.0版)中)，使用PAM120權數殘基表、間隙長度罰分12分及間隙罰分4來測定兩個胺基酸或核苷酸序列之間的一致性百分比。
本文中所描述之核酸及蛋白質序列可作為「查詢序列」用於對照公用資料庫進行檢索，例如以鑑定其他家族成員或相關序列。此類檢索可使用Altschul等人(1990)J.Mol.Biol.215：403-10之NBLAST及XBLAST程式(2.0版)進行。BLAST核苷酸檢索可用NBLAST程式(得分=100，字長=12)進行以獲得與本發明之核酸分子同源之核苷酸序列。BLAST蛋白質檢索可用XBLAST程式(評分=50，字長=3)進行，從而獲得與本發明之蛋白質分子同源的胺基酸序列。為使間隙式比對達成比較目的，可如Altschul等人，(1997)Nucleic Acids Res.25：3389-3402中所述使用間隙式BLAST。當使用BLAST及空隙式BLAST程式時，可使用相應程式(例如XBLAST及NBLAST)之預設參數。參見http：//www.ncbi.nlm.nih.gov。
如本文所使用，術語「在低嚴格度、中嚴格度、高嚴格度或極高嚴格度條件下雜交」描述雜交及洗滌條件。進行雜交反應之指導可見於Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons,N.Y.(1989),6.3.1-6.3.6中，其以引用的方式併入。該參考文獻中描述水性及非水性方法且可使用任一者。本文所提及之特定雜交條件如下：1)低嚴格度雜交條件為在約45℃下使用6X氯化鈉/檸檬酸鈉(SSC)，隨後至少在50℃下(對於低嚴格度條件而言，洗滌溫度可升高至55℃)用0.2X SSC、0.1%SDS洗滌兩次；2)中嚴格度雜交條件為在約45℃下使用6X SSC，隨後在60℃下用0.2X SSC、0.1%SDS洗滌一或多次；3)高嚴格度雜交條件為在約45℃下使用6X SSC，隨後在65℃下用0.2X SSC、0.1%SDS洗滌一或多次；及較佳地，4)極高嚴格度雜交條件為在65℃下使用0.5M磷酸鈉、7%SDS，隨後在65℃下，使用0.2×SSC、1%SDS洗滌一或多次。除非另外說明，否則極高嚴格度條件(4)為較佳條件及應使用的條件。
應理解，本發明之分子可具有其他保守性或非必需胺基酸取 代，該等取代對於其功能不具有實質作用。
術語「胺基酸」意欲涵蓋所有分子，無論天然或合成的，其包括胺基官能基及酸官能基二者且能夠包含於天然產生之胺基酸之聚合物中。例示性胺基酸包括天然產生之胺基酸；其類似物、衍生物及同類物；具有變異側鏈之胺基酸類似物；及前述中之任一者之立體異構體。如本文所使用，術語「胺基酸」包括D-或L-光學異構體及肽模擬物。
「保守性胺基酸取代」為胺基酸殘基經具有類似側鏈之胺基酸殘基置換之取代。此項技術中已定義具有類似側鏈之胺基酸殘基家族。此等家族包括具有鹼性側鏈(例如離胺酸、精胺酸、組胺酸)、酸性側鏈(例如天冬胺酸、麩胺酸)、不帶電極性側鏈(例如甘胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、半胱胺酸)、非極性側鏈(例如丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸、色胺酸)、β分支鏈側鏈(例如蘇胺酸、纈胺酸、異白胺酸)及芳族側鏈(例如酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸)之胺基酸。
術語「多肽」、「肽」及「蛋白質」(若為單鏈)在本文中可互換使用以指任何長度之胺基酸之聚合物。聚合物可為直鏈或分支鏈，其可包含經修飾之胺基酸，且其可雜有非胺基酸。術語亦涵蓋已經修飾之胺基酸聚合物；舉例而言，二硫鍵形成、糖基化、脂質化、乙醯化、磷酸化或任何其他操作，諸如與標記組分結合。多肽可自天然來源中分離，可藉由重組技術、自真核或原核宿主產生，或可為合成程序之產物。
術語「核酸」、「核酸序列」、「核苷酸序列」或「多核苷酸序列」及「多核苷酸」可互換使用。其指任何長度之核苷酸(去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)之聚合形式或其類似物。聚核苷酸可為單股或雙股，且若為單股，則可為編碼股或非編碼(反義)股。聚核苷酸可包 含經修飾之核苷酸，諸如甲基化核苷酸及核苷酸類似物。核苷酸之序列可雜有非核苷酸組份。聚合後可進一步修飾聚核苷酸，諸如藉由與標記組分結合。核酸可為重組型聚核苷酸，或基因組、cDNA、半合成或合成來源之聚核苷酸，其不存在於自然界中或以非天然排列連接至另一聚核苷酸。
如本文中所使用之術語「分離」係指物質脫離其原始或原生環境(例如天然環境(若其為天然存在的))。舉例而言，存在於活動物中之天然存在之聚核苷酸或多肽未經分離，但藉由人類干預而與天然系統中之一些或所有共存物質分離的相同聚核苷酸或多肽經分離。此等聚核苷酸可為載體之一部分且/或此等聚核苷酸或多肽可之一部分組合物之一部分，且仍經分離以使得此載體或組合物不為自然界中發現其之環境之一部分。
在下文中更詳細地描述本發明之各種態樣。其他定義闡述於整個說明書中。
抗體分子
在一個實施例中，抗體分子結合於哺乳動物(例如人類)PD-L1。舉例而言，抗體分子特異性結合於PD-L1上之抗原決定基，例如線性或構形抗原決定基(例如本文中所描述之抗原決定基)。
如本文中所使用，術語「抗體分子」係指包含至少一個免疫球蛋白可變域序列之蛋白質，例如免疫球蛋白鏈或其片段。術語「抗體分子」包括例如單株抗體(包括具有免疫球蛋白Fc區之全長抗體)。在一個實施例中，抗體分子包含全長抗體，或全長免疫球蛋白鏈。在一個實施例中，抗體分子包含全長抗體之抗原結合或功能片段，或全長免疫球蛋白鏈。
在一個實施例中，抗體分子為單特異性抗體分子且結合單一抗原決定基。例如具有複數個免疫球蛋白可變域序列之單特異性抗體分 子，該等序列中之每一者結合相同抗原決定基。
在一個實施例中，抗體分子為多特異性抗體分子，例如其包含複數個免疫球蛋白可變域序列，其中該複數個序列中之第一免疫球蛋白可變域序列對於第一抗原決定基具有結合特異性且該複數個序列中之第二免疫球蛋白可變域序列對於第二抗原決定基具有結合特異性。在一個實施例中，第一及第二抗原決定基在相同抗原，例如相同蛋白質(或多聚蛋白質之子單元)上。在一個實施例中，第一及第二抗原決定基重疊。在一個實施例中，第一及第二抗原決定基不重疊。在一個實施例中，第一及第二抗原決定基位於不同抗原上，例如不同蛋白質(或多聚蛋白質之不同子單元)。在一個實施例中，多特異性抗體分子包含第三、第四或第五免疫球蛋白可變域。在一個實施例中，多特異性抗體分子為雙特異性抗體分子、三特異性抗體分子或四特異性抗體分子。
在一個實施例中，多特異性抗體分子為雙特異性抗體分子。雙特異性抗體對於不超過兩個抗原具有特異性。雙特異性抗體分子之特徵為第一免疫球蛋白可變域序列具有針對第一抗原決定基之結合特異性及第二免疫球蛋白可變域序列具有針對第二抗原決定基之結合特異性。在一個實施例中，第一及第二抗原決定基在相同抗原，例如相同蛋白質(或多聚蛋白質之子單元)上。在一個實施例中，第一及第二抗原決定基重疊。在一個實施例中，第一及第二抗原決定基不重疊。在一個實施例中，第一及第二抗原決定基位於不同抗原上，例如不同蛋白質(或多聚蛋白質之不同子單元)。在一個實施例中，雙特異性抗體分子包含對於第一抗原決定基具有結合特異性之重鏈可變域序列及輕鏈可變域序列及對於第二抗原決定基具有結合特異性之重鏈可變域序列及輕鏈可變域序列。在一個實施例中，雙特異性抗體分子包含具有針對第一抗原決定基之結合特異性的半抗體及具有針對第二抗原決定 基之結合特異性的半抗體。在一個實施例中，雙特異性抗體分子包含具有針對第一抗原決定基之結合特異性的半抗體或其片段及具有針對第二抗原決定基之結合特異性的半抗體或其片段。在一個實施例中，雙特異性抗體分子包含具有針對第一抗原決定基之結合特異性的scFv或其片段及具有針對第二抗原決定基之結合特異性的scFv或其片段。在一個實施例中，第一抗原決定基位於PD-L1上且第二抗原決定基位於TIM-3、LAG-3、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)、PD-1或PD-L2上。
在一個實施例中，抗體分子包含雙功能抗體及單鏈分子，以及抗體之抗原結合片段(例如Fab、F(ab')2及Fv)。舉例而言，抗體分子可包括重(H)鏈可變域序列(本文中縮寫為VH)及輕(L)鏈可變域序列(本文中縮寫為VL)。在一個實施例中，抗體分子包含或其組成為重鏈及輕鏈(在本文中稱為半抗體)。在另一實例中，抗體分子包括兩個重(H)鏈可變域序列及兩個輕(L)鏈可變域序列，從而形成兩個抗原結合位點，諸如Fab、Fab'、F(ab')2、Fc、Fd、Fd'、Fv、單鏈抗體(例如scFv)、單一可變域抗體、雙功能抗體(Dab)(二價及雙特異性)及嵌合(例如人類化)抗體，其可藉由修飾完全抗體或使用重組型DNA技術重新合成之抗體產生。此等功能抗體片段保留與其對應抗原或受體選擇性結合之能力。抗體及抗體片段可來自抗體之任何類別，包括(但不限於)IgG、IgA、IgM、IgD及IgE，及來自抗體之任何子類(例如IgG1、IgG2、IgG3及IgG4)。抗體分子之製劑可為單株或多株的。抗體分子亦可為人類、人類化、CDR移植或活體外產生之抗體。抗體可具有選自例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4之重鏈恆定區。抗體亦可具有選自例如κ或λ之輕鏈。在本文中，術語「免疫球蛋白」(Ig)可與術語「抗體」互換使用。
抗體分子之抗原結合片段之實例包括：(i)Fab片段，由VL、 VH、CL及CH1結構域組成之單價片段；(ii)F(ab')2片段，包含兩個藉由二硫橋鍵在鉸鏈區連接之Fab片段之二價片段；(iii)由VH及CH1域組成之Fd片段；(iv)由抗體之單臂之VL及VH域組成之Fv片段，(v)雙功能抗體(dAb)片段，其由VH域組成；(vi)駱駝或駱駝化可變域；(vii)單鏈Fv(scFv)，參見例如Bird等人(1988)Science 242：423-426；及Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：5879-5883)；(viii)單域抗體。此等抗體片段係使用熟習此項技術者已知之習知技術獲得，且以與完整抗體相同之方式來篩選供使用的片段。
術語「抗體」包括完整分子以及其功能片段。抗體之恆定區可經改變(例如突變)以修飾抗體之特性(例如增加或降低以下中之一或多者：Fc受體結合、抗體糖基化、半胱胺酸殘基之數目、效應細胞功能或補體功能)。
抗體分子亦可為單域抗體。單域抗體可包括互補決定區為單域多肽之一部分的抗體。實例包括(但不限於)重鏈抗體、天然缺乏輕鏈之抗體、來源於習知4鏈抗體之單域抗體、經工程改造之抗體及除來源於抗體之骨架以外的單域骨架。單域抗體可為此項技術中之任一者，或任何未來的單域抗體。單域抗體可來源於任何物種，包括(但不限於)小鼠、人類、駱駝、大羊駝、魚、鯊魚、山羊、家兔及牛類。根據本發明之另一態樣，單域抗體為天然存在的單域抗體，稱為缺乏輕鏈之重鏈抗體。此類單域抗體揭示於例如WO 9404678中。為了清楚起見，此來源於天然缺乏輕鏈之重鏈分子的可變域在本文中稱為VHH或奈米抗體，以與四鏈免疫球蛋白之習知VH區分。該VHH分子可來源於駱駝科物種(例如駱駝、大羊駝、單峰駝、羊駝及栗色駱馬)中產生之抗體。除駱駝科以外的其他物種可產生天然缺乏輕鏈之重鏈抗體；此類VHH在本發明之範疇內。
VH及VL區可細分成高變區，稱為「互補決定區」(CDR)，穿插 有更保守的區，稱為「構架區」(FR或FW)。
已藉由多種方法精確界定構架區及CDR之範圍(參見Kabat,E.A.等人(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest，第五版，U.S.Department of Health and Human Services,NIH出版號91-3242；Chothia,C.等人(1987)J.Mol.Biol.196：901-917；及Oxford Molecular之AbM抗體建模軟體使用之AbM定義。通常參見例如Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains.Antibody Engineering Lab Manual(Duebel,S.及Kontermann,R.編，Springer-Verlag,Heidelberg)。
如本文所使用之術語「互補決定區」及「CDR」係指在抗體可變區內之胺基酸序列，其賦予抗原特異性及結合親和力。通常，各重鏈可變區中存在三種CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)，且各輕鏈可變區中存在三種CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)。
既定CDR之精確胺基酸序列邊界可使用多個熟知流程中的任一者測定，該等方案包括由Kabat等人(1991),「Sequences of Proteins of Immunological Interest」，第5版Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(「Kabat」編號流程)、Al-Lazikani等人，(1997)JMB 273,927-948(「Chothia」編號流程)所描述之流程。如本文中所用，根據「Chothia」編號流程定義之CDR有時亦稱為「高變環」。
舉例而言，根據Kabat，將重鏈可變域(VH)中之CDR胺基酸殘基編號為31至35(HCDR1)、50至66(HCDR2)及99至109(HCDR3)；且將輕鏈可變域(VL)中之CDR胺基酸殘基編號為24至34(LCDR1)、50至56(LCDR2)及89至97(LCDR3)。根據Chothia，VH中之CDR胺基酸編號為26至32(HCDR1)、52至57(HCDR2)及99至109(HCDR3)；且VL中之胺基酸殘基編號為26至32(LCDR1)、50至52(LCDR2)及91至96 (LCDR3)。藉由合併Kabat及Chothia之CDR定義，CDR由人類VH中之胺基酸殘基26至35(HCDR1)、50至66(HCDR2)及99至109(HCDR3)及人類VL中之胺基酸殘基24至34(LCDR1)、50至56(LCDR2)及89至97(LCDR3)組成。
通常，除非特定指示，否則抗PD-L1抗體分子可包括一或多個Kabat CDR及/或Chothia高變環之任何組合，例如表1中所描述。在一個實施例中，以下定義用於表1中所描述之抗PD-L1抗體分子：根據Kabat及Chothia之組合CDR定義之HCDR1，及根據Kabat之CDR定義之HCCDR 2-3及LCCDR 1-3。根據所有定義，各VH及VL典型地包括三個CDR及四個FR，其自胺基端至羧基端按以下順序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
如本文所使用，「免疫球蛋白可變域序列」係指可形成免疫球蛋白可變域之結構的胺基酸序列。舉例而言，序列可包括天然存在的可變域之胺基酸序列之全部或一部分。舉例而言，序列可包括或可不包括一個、兩個或兩個以上N端或C端胺基酸，或可包括與蛋白質結構形成相容的其他變化。
術語「抗原結合位點」係指抗體分子之一部分，其包含形成結合於PD-L1多肽或其抗原決定基之界面的決定子。就蛋白質(或蛋白質模擬物)而言，抗原結合位點通常包括形成結合於PD-L1多肽之界面的(至少四個胺基酸或胺基酸模擬物之)一或多個環。通常，抗體分子之抗原結合位點包括至少一個或兩個CDR及/或高變環，或更通常至少三個、四個、五個或六個CDR及/或高變環。
如本文所使用之術語「單株抗體」或「單株抗體組合物」係指單分子組合物之抗體分子之製劑。單株抗體組合物顯示針對特定抗原決定基之單一結合特異性及親和性。單株抗體可藉由融合瘤技術或藉由不使用融合瘤技術之方法(例如重組型方法)製得。
「有效的人類」蛋白質為不引起中和抗體反應(例如人類抗鼠類抗體(HAMA)反應)的蛋白質。HAMA可在許多情形下存在問題，例如若重複投與抗體分子，例如在治療慢性或復發性疾病病狀時。由於抗體自血清清除增強(參見例如Saleh等人，Cancer Immunol.Immunother.,32：180-190(1990))且亦由於潛在過敏反應(參見例如LoBuglio等人，Hybridoma,5：5117-5123(1986))，因此HAMA反應可使得重複投與抗體變得潛在無效。
抗體分子可為多株或單株抗體。在其他實施例中，抗體可以重組方式產生，例如藉由任何適合的噬菌體呈現方法或組合方法產生。
用於產生抗體之噬菌體呈現及組合方法為此項技術中已知的(如例如Ladner等人美國專利第5,223,409號；Kang等人國際公開案第WO 92/18619號；Dower等人國際公開案第WO 91/17271號；Winter等人國際公開案WO 92/20791；Markland等人國際公開案第WO 92/15679號；Breitling等人國際公開案WO 93/01288；McCafferty等人國際公開案第WO 92/01047號；Garrard等人國際公開案第WO 92/09690號；Ladner等人國際公開案第WO 90/02809號；Fuchs等人(1991)Bio/Technology 9：1370-1372；Hay等人(1992)Hum Antibod Hybridomas 3：81-85；Huse等人(1989)Science 246：1275-1281；Griffths等人(1993)EMBO J 12：725-734；Hawkins等人(1992)J Mol Biol 226：889-896；Clackson等人(1991)Nature 352：624-628；Gram等人(1992)PNAS 89：3576-3580；Garrad等人(1991)Bio/Technology 9：1373-1377；Hoogenboom等人(1991)Nuc Acid Res 19：4133-4137；及Barbas等人(1991)PNAS 88：7978-7982中所述，其內容皆以引用的方式併入本文中)。
在一個實施例中，抗體為完全人類抗體(例如已經基因工程改造以產生來源於人類免疫球蛋白序列之抗體之小鼠中產生的抗體)，或 非人類抗體，例如嚙齒動物(小鼠或大鼠)、山羊、靈長類動物(例如猴)、駱駝抗體。非人類抗體較佳為嚙齒動物(小鼠或大鼠抗體)。產生嚙齒動物抗體之方法在此項技術中已知。
人類單株抗體可使用攜有人類免疫球蛋白基因而非小鼠系統之轉殖基因小鼠產生。來自經相關抗原免疫之此等轉殖基因小鼠之脾細胞用於產生分泌對於來自人類蛋白質之抗原決定基具有特異性親和力之人類mAb的融合瘤(參見例如Wood等人國際申請案WO 91/00906，Kucherlapati等人PCT公開案WO 91/10741；Lonberg等人國際申請案WO 92/03918；Kay等人國際申請案92/03917；Lonberg,N.等人1994 Nature 368：856-859；Green,L.L.等人1994 Nature Genet.7：13-21；Morrison,S.L.等人1994 Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81：6851-6855；Bruggeman等人1993 Year Immunol 7：33-40；Tuaillon等人1993 PNAS 90：3720-3724；Bruggeman等人1991 Eur J Immunol 21：1323-1326)。
抗體可為其中可變區或其部分(例如CDR)在非人類生物體(例如大鼠或小鼠)中產生之抗體。嵌合、CDR移植及人類化抗體在本發明範疇內。在非人類生物體(例如大鼠或小鼠)中產生且接著在人類中經修飾(例如在可變構架或恆定區中)以降低抗原性之抗體在本發明範疇內。
可藉由此項技術中已知之重組型DNA技術產生嵌合抗體(參見Robinson等人，國際專利公開案PCT/US86/02269；Akira等人，歐洲專利申請案184,187；Taniguchi,M.，歐洲專利申請案171,496；Morrison等人，歐洲專利申請案173,494；Neuberger等人，國際申請案WO 86/01533；Cabilly等人美國專利第4,816,567號；Cabilly等人歐洲專利申請案125,023；Better等人(1988 Science 240：1041-1043)；Liu等人(1987)PNAS 84：3439-3443；Liu等人，1987,J.Immunol.139：3521- 3526；Sun等人(1987)PNAS 84：214-218；Nishimura等人，1987,Canc.Res.47：999-1005；Wood等人(1985)Nature 314：446-449；及Shaw等人，1988,J.Natl Cancer Inst.80：1553-1559)。
人類化或CDR移植抗體中至少一個或兩個、但通常全部三個受體CDR(重鏈及/或輕鏈免疫球蛋白鏈之CDR)經供體CDR置換。抗體可經非人類CDR之至少一部分置換或僅一些CDR可經非人類CDR置換。僅需要置換人類化抗體結合於PD-L1所需之數目的CDR。較佳地，供體為嚙齒動物抗體，例如大鼠或小鼠抗體，且受體為人類構架或人類共同構架。通常，提供CDR之免疫球蛋白稱為「供體」且提供構架之免疫球蛋白稱為「受體」。在一個實施例中，供體免疫球蛋白為非人類(例如嚙齒動物)。受體構架為天然存在之(例如人類)構架或共同構架，或與其約85%或85%以上(較佳90%、95%、99%或高於99%)一致的序列。
如本文中所使用，術語「共同序列」係指由相關序列家族中最常見之胺基酸(或核苷酸)形成之序列(例如參見Winnaker,From Genes to Clones(Verlagsgesellschaft,Weinheim,Germany 1987))。在一個蛋白質家族中，共同序列之各位置由該家族中最頻繁存在於該位置之胺基酸佔據。若兩個胺基酸存在的頻率相等，則任一者可包括於共同序列中。「共同構架」係指共同免疫球蛋白序列中之構架區。
抗體可藉由此項技術中已知之方法人類化(參見例如Morrison,S.L.,1985,Science 229：1202-1207，Oi等人，1986,BioTechniques 4：214，及Queen等人US 5,585,089、US 5,693,761及US 5,693,762，其內容皆以引用的方式併入本文中)。
人類化或CDR移植抗體可藉由CDR移植或CDR取代來產生，其中免疫球蛋白鏈中之一個、兩個或全部CDR可經置換。參見例如美國專利5,225,539；Jones等人1986 Nature 321：552-525；Verhoeyan等人 1988 Science 239：1534；Beidler等人1988 J.Immunol.141：4053-4060；Winter US 5,225,539，其內容皆明確以引用的方式明確併入本文中。Winter描述一種CDR移植方法，其可用於製備本發明之人類化抗體(1987年3月26日申請之英國專利申請案GB 2188638A；Winter US 5,225,539)，其內容以引用的方式明確併入本文中。
特定胺基酸已經取代、缺失或添加之人類化抗體亦在本發明之範疇內。自供體選擇胺基酸之準則描述於US 5,585,089中，例如US 5,585,089之第12-16欄，其內容以引用的方式併入本文中。其他人類化抗體的技術敘述於Padlan等人之EP 519596 A1，其於1992年12月23日公開。
抗體分子可為單鏈抗體。單鏈抗體(scFV)可經工程改造(參見例如Colcher,D.等人(1999)Ann N Y Acad Sci 880：263-80；及Reiter,Y.(1996)Clin Cancer Res 2：245-52)。單鏈抗體可為二聚或多聚以產生具有針對相同目標蛋白質之不同抗原決定基之特異性的多價抗體。
在其他實施例中，抗體分子具有重鏈恆定區，該重鏈恆定區選自例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD及IgE之重鏈恆定區；特定言之，選自例如IgG1、IgG2、IgG3、及IgG4之(例如人類)重鏈恆定區。在另一個實施例中，抗體分子具有輕鏈恆定區，該輕鏈恆定區選自例如κ或λ之(例如人類)輕鏈恆定區。恆定區可經改變(例如突變)以修飾抗體之特性(例如增加或降低以下中之一或多者：Fc受體結合、抗體糖基化、半胱胺酸殘基之數目、效應細胞功能及/或補體功能)。在一個實施例中，抗體具有：效應功能；且可為固定補體。在其他實施例中，抗體不募集效應細胞或固定補體。在另一實施例中，抗體結合Fc受體之能力降低或無結合Fc受體之能力。舉例而言，其為不支持結合於Fc受體的同型或次型、片段或其他突變，例如其具有誘變或缺失之Fc受體結合區。
改變抗體恆定區之方法在此項技術中已知。抗體具有改變之功能，例如改變之針對效應配位體(諸如細胞上之FcR)之親和力，或補體之C1組分可藉由用不同殘基置換抗體之恆定部分中之至少一個胺基酸殘基來產生(參見例如EP 388,151 A1、美國專利第5,624,821號及美國專利第5,648,260號，其內容皆以引用的方式併入本文中)。可描述若應用於鼠類或其他物種免疫球蛋白則會降低或消除此等功能的類似改變類型。
抗體分子可經衍生化或連接至另一功能分子(例如另一肽或蛋白質)。如本文中所使用，「衍生化」抗體分子為已經修飾之抗體分子。衍生化方法包括(但不限於)添加螢光部分、放射性核苷酸、毒素、酶或親和性配位體，諸如生物素。因此，本發明之抗體分子意欲包括本文中所描述之抗體之衍生化及以其他方式經修飾之形式，包括免疫黏附分子。舉例而言，抗體分子可在功能上連接(藉由化學偶合、基因融合、非共價結合或以其他方式)至一或多種其他分子實體，諸如另一種抗體(例如雙特異性抗體或雙功能抗體)、可偵測劑、細胞毒性劑、藥劑，及/或可介導抗體或抗體部分與另一分子(諸如抗生蛋白鏈菌素核心區域或聚組胺酸標記)結合的蛋白質或肽。
一種類型之衍生化抗體係藉由使兩種或兩種以上(相同類型或不、同類型)抗體交聯(例如以產生雙特異性抗體)而產生。適合的交聯劑包括具有兩個由適當間隔基隔開之不同反應性基團之異型雙功能性交聯劑(例如間-順丁烯二醯亞胺苯甲醯基-N-羥基丁二醯亞胺酯)；或同型雙功能性交聯劑(例如辛二酸二丁二醯亞胺酯)。此類連接子可自Pierce Chemical Company,Rockford,Ill獲得。
可用於本發明之抗體分子之衍生化(或標記)之適用的可偵測劑包括螢光化合物、各種酶、輔基、發光物質、生物發光物質、螢光發射金屬原子(例如銪(Eu)及其他鑭系元素)及放射性物質(描述於下文 中)。例示性螢光可偵測劑包括螢光素(fluorescein)、螢光素異硫氰酸鹽、若丹明(rhodamine)、5-二甲胺-1-萘磺醯基氯化物、藻紅素(phycoerythrin)及其類似物。抗體亦可用可偵測酶衍生化，諸如鹼性磷酸酶、辣根過氧化酶、β-半乳糖苷酶、乙醯膽鹼酯酶、葡萄糖氧化酶及其類似物。當抗體用可偵測酶衍生化時，其係藉由添加酶用於產生可偵測反應產物之其他試劑來偵測。舉例而言，當可偵測劑辣根過氧化酶存在時，添加過氧化氫及二胺基聯苯胺產生可偵測的著色反應產物。抗體分子亦可用輔基(例如抗生蛋白鏈菌素/生物素及抗生素蛋白/生物素)衍生化。舉例而言，抗體可用生物素衍生化，且經由抗生素蛋白或抗生蛋白鏈菌素結合之間接量測來偵測。適合的螢光物質之實例包括傘酮(umbelliferone)、螢光素、螢光素異硫氰酸鹽、若丹明、二氯三嗪基胺螢光素、丹磺醯氯或藻紅素；發光物質之實例包括魯米諾(luminol)；且生物發光物質之實例包括螢光素酶、螢光素及水母發光蛋白(aequorin)。
經標記之抗體分子在許多情形下可例如以診斷及/或實驗方式使用，包括(i)藉由標準技術(諸如親和層析或免疫沈澱)分離預定抗原；(ii)偵測預定抗原(例如在細胞溶解物或細胞上清液中)以評估蛋白質之豐度及表現模式；(iii)監測組織中之蛋白質含量作為臨床測試程序之一部分，例如以測定既定治療方案之功效。
抗體分子可結合於另一分子實體，通常為標記或治療劑(例如細胞毒性或細胞生長抑制劑或部分)。診斷性或治療性應用中可使用放射性同位素。可與抗PSMA抗體偶合之放射性同位素包括(但不限於)α-、β-或γ-發射體，或β-及γ-發射體。此類放射性同位素包括(但不限於)碘(131I或125I)、釔(90Y)、鎦(177Lu)、錒(225Ac)、鐠、砹(211At)、錸(186Re)、鉍(212Bi或213Bi)、銦(111In)、鎝(99mTc)、磷(32P)、銠(188Rh)、硫(35S)、碳(14C)、氚(3H)、鉻(51Cr)、氯(36Cl)、鈷(57Co或 58Co)、鐵(59Fe)、硒(75Se)或鎵(67Ga)。適用作治療劑的放射性同位素包括釔(90Y)、鎦(177Lu)、錒(225Ac)、鐠、砹(211At)、錸(186Re)、鉍(212Bi或213Bi)及銠(188Rh)。適用作標記物(例如用於診斷學)之放射性同位素包括碘(131I或125I)、銦(111In)、鎝(99mTc)、磷(32P)、碳(14C)及氚(3H)。或以上列舉之治療性同位素中之一或多者。
本發明提供放射性標記之抗體分子及標記其之方法。在一個實施例中，揭示標記抗體分子之方法。該方法包括使抗體分子與螯合劑接觸，從而產生所結合之抗體。結合之抗體經放射性同位素(例如111銦、90釔及177鎦)放射性標記，從而產生標記之抗體分子。
如上文所述，抗體分子可與治療劑結合。已提及治療活性放射性同位素。其他治療劑之實例包括紫杉醇(taxol)、細胞鬆弛素B(cytochalasin B)、短桿菌素D(gramicidin D)、溴化乙錠(ethidium bromide)、吐根素(emetine)、絲裂黴素(mitomycin)、依託泊苷(etoposide)、特諾波賽(tenoposide)、長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、秋水仙鹼(colchicine)、多柔比星(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、二羥基炭疽菌素二酮(dihydroxy anthracin dione)、米托蒽醌(mitoxantrone)、光神黴素(mithramycin)、放線菌素D(actinomycin D)、1-去氫睪固酮、糖皮質激素、普魯卡因(procaine)、四卡因(tetracaine)、利多卡因(lidocaine)、普萘洛爾(propranolol)、嘌呤黴素(puromycin)、類美登素(maytansinoids)(例如美登醇(maytansinol)(參見美國專利第5,208,020號))、CC-1065(參見美國專利第5,475,092號、第5,585,499號、第5,846,545號)及其類似物或同源物。治療劑包括(但不限於)抗代謝物(例如甲胺喋呤(methotrexate)、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、阿糖胞苷(cytarabine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、達卡巴嗪(decarbazine))、烷基化劑(例如氮芥(mechlorethamine)、噻替派苯丁酸氮芥(thioepa chlorambucil)、CC- 1065、美法侖(melphalan)、卡莫司汀(carmustine)(BSNU)及洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、環硫磷醯胺(cyclothosphamide)、白消安(busulfan)、二溴甘露醇(dibromomannitol)、鏈佐黴素(streptozotocin)、絲裂黴素C(mitomycin C)，及順-二氯二胺鉑(II)(DDP)順鉑)、蒽環黴素(anthracyclinies)(例如道諾黴素(daunorubicin)(先前為柔紅黴素(daunomycin))及多柔比星)、抗生素(例如放線菌素D(先前為放射菌素)、博萊黴素(bleomycin)、光神黴素及安麯黴素(anthramycin)(AMC))，及抗有絲分裂劑(例如長春新鹼、長春鹼、紫杉醇及類美登素)。
在一個態樣中，本發明描述一種提供特異性結合於PD-L1受體之目標結合分子之方法。舉例而言，目標結合分子為抗體分子。該方法包括：提供包含非人類蛋白質之至少一部分的目標蛋白質，該部分與人類目標蛋白質之相應部分同源(至少70、75、80、85、87、90、92、94、95、96、97、98%一致)，但相差至少一個胺基酸(例如至少一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個或九個胺基酸)；獲得特異性結合於抗原之抗體分子；及評估結合劑調節目標蛋白質之活性的功效。該方法可進一步包括向人類個體投與結合劑(例如抗體分子)或衍生物(例如人類化抗體分子)。
在某些實施例中，抗體分子為多特異性(例如，雙特異性或三特異性)抗體分子。用於產生雙特異性或雜二聚抗體分子之方案在此項技術中已知；舉例而言，包括(但不限於)例如US 5731168中所描述之「孔中旋鈕」方法；如例如WO 09/089004、WO 06/106905及WO 2010/129304中所描述之靜電轉向Fc配對；如例如WO 07/110205中所描述之股交換工程改造之結構域(SEED)雜二聚體形成；如例如WO 08/119353、WO 2011/131746及WO 2013/060867中所描述之Fab臂交換；雙抗體結合物，例如使用具有胺反應性基團及硫氫基反應性基團 之異型雙功能性試劑藉由抗體交聯以產生雙特異性結構，如例如US 4433059中所描述；藉由重組半抗體(重-輕鏈配對或Fab)自不同抗體經由兩個重鏈之間的二硫鍵之還原及氧化之循環產生雙特異性抗體決定子，如例如US 4444878中所描述；三功能抗體，例如經由巰基反應基交聯之三個Fab'片段，如例如US5273743中所描述；生物合成結合蛋白，例如經由C端尾部交聯(較佳經由二硫化物或胺反應性化學交聯)之scFvs對，如例如US5534254中所描述；雙功能抗體，例如經由具有經置換之恆定域白胺酸拉鏈(例如c-fos及c-jun)二聚之具有不同結合特異性之Fab片段，如例如US5582996中所描述；雙特異性及寡特異性單價及寡價受體，例如經由一個抗體之CH1區域與另一個典型地具有相關輕鏈之抗體之VH區之間的多肽間隔基連接的兩個抗體(兩個Fab片段)之VH-CH1區域，如例如US5591828中所描述；雙特異性DNA-抗體結合物，例如經由DNA之雙股片段進行之抗體或Fab片段之交聯，如例如US5635602中所描述；雙特異性融合蛋白質，例如含有兩個scFv之表現構築體，該兩個scFv在其與完全恆定區之間具有親水性螺旋肽連接子，如例如US5637481中所描述；多價及多特異性結合蛋白質，例如具有第一結構域及第二結構域之多肽之二聚體，該第一結構域具有Ig重鏈可變區之結合區且該第二結構域具有Ig輕鏈可變區之結合區，通常稱為雙功能抗體(亦涵蓋針對雙特異性、三特異性或四特異性分子產生高階結構，如例如US5837242中所描述；具有進一步與肽間隔基連接之連接至抗體鉸鏈區及CH3區域之VL及VH鏈的微型抗體構築體，其可經二聚以形成雙特異性/多價分子，如例如US5837821中所描述；與短肽連接子(例如5或10個胺基酸)連接之VH及VL結構域，或任一定向上完全不存在連接子，其可形成二聚體以形成雙特異性雙功能抗體；三聚體及四聚體，如例如US5844094中所描述；由在C端具有可交聯基團之肽鍵連接之VH結構域(或家族成員中之VL結構 域)之鏈，其進一步與VL結構域締合以形成一系列FV(或scFv)，如例如US5864019中所描述；及使用scFV或雙功能抗體類型格式將具有經由肽連接子連接之VH及VL結構域之單鏈結合多肽經由非共價或化學交聯組合成多價結構，以形成例如同二價、異二價、三價及四價結構，如例如US5869620中所描述。其他例示性多特異性及雙特異性分子及其製備方法見於例如US5910573、US5932448、US5959083、US5989830、US6005079、US6239259、US6294353、US6333396、US6476198、US6511663、US6670453、US6743896、US6809185、US6833441、US7129330、US7183076、US7521056、US7527787、US7534866、US7612181、US2002004587A1、US2002076406A1、US2002103345A1、US2003207346A1、US2003211078A1、US2004219643A1、US2004220388A1、US2004242847A1、US2005003403A1、US2005004352A1、US2005069552A1、US2005079170A1、US2005100543A1、US2005136049A1、US2005136051A1、US2005163782A1、US2005266425A1、US2006083747A1、US2006120960A1、US2006204493A1、US2006263367A1、US2007004909A1、US2007087381A1、US2007128150A1、US2007141049A1、US2007154901A1、US2007274985A1、US2008050370A1、US2008069820A1、US2008152645A1、US2008171855A1、US2008241884A1、US2008254512A1、US2008260738A1、US2009130106A1、US2009148905A1、US2009155275A1、US2009162359A1、US2009162360A1、US2009175851A1、US2009175867A1、US2009232811A1、US2009234105A1、US2009263392A1、US2009274649A1、EP346087A2、WO0006605A2、WO02072635A2、WO04081051A1、WO06020258A2、WO2007044887A2、 WO2007095338A2、WO2007137760A2、WO2008119353A1、WO2009021754A2、WO2009068630A1、WO9103493A1、WO9323537A1、WO9409131A1、WO9412625A2、WO9509917A1、WO9637621A2、WO9964460A1中。上文提及之申請案之內容以全文引用的方式併入本文中。
在其他實施例中，抗PD-1抗體分子(例如單特異性、雙特異性或多特異性抗體分子)共價連接(例如稠合)至另一搭配物，例如蛋白質，例如一個、兩個或兩個以上細胞激素，例如以融合分子形式，例如融合蛋白質。在其他實施例中，融合分子包含一或多個蛋白質，例如一個、兩個或兩個以上細胞激素。在一個實施例中，細胞激素為選自IL-1、IL-2、IL-12、IL-15或IL-21中之一者、兩者、三者或三者以上之介白素(IL)。在一個實施例中，雙特異性抗體分子具有針對第一目標(例如針對PD-1)之第一結合特異性、針對第二目標(例如LAG-3或TIM-3)之第二結合特異性，且視情況連結至介白素(例如IL-12)結構域，例如全長IL-12或其部分。
「融合蛋白」及「融合多肽」係指具有至少兩個共價連接在一起之部分的多肽，其中各部分為具有不同特性之多肽。特性可為生物特性，諸如活體外或活體內活性。特性亦可為簡單化學或物理特性，諸如結合於目標分子、催化反應等。兩個部分可經單一肽鍵直接連接或經由肽連接子連接，但彼此位於閱讀框中。
本發明提供編碼以上抗體分子之經分離之核酸分子、其載體及宿主細胞。核酸分子包括(但不限於)RNA、基因組DNA及cDNA。
例示性抗PD-L1抗體分子
在某些實施例中，抗PD-L1抗體分子包含：(i)重鏈可變區(VH)，其包含選自SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：4或SEQ ID NO：195之VHCDR1胺基酸序列；SEQ ID NO：2之VHCDR2胺基 酸序列；及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列；及(ii)輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：9之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：10之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：11之VLCDR3胺基酸序列。
在其他實施例中，抗PD-L1抗體分子包含：(i)重鏈可變區(VH)，其包含選自SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：4或SEQ ID NO：195之VHCDR1胺基酸序列；SEQ ID NO：5之VHCDR2胺基酸序列；及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列；及(ii)輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：12之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：13之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：14之VLCDR3胺基酸序列。
在前述抗體分子之實施例中，VHCDR1包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列。在其他實施例中，VHCDR1包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列。在其他實施例中，SEQ ID NO：195之VHCDR1胺基酸序列。
在實施例中，前述抗體分子具有包含至少一個構架(FW)區之重鏈可變區，該至少一個構架區包含以下中之任一者之胺基酸序列：SEQ ID NO：124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152或154，或與其至少90%一致之胺基酸序列，或與以下中之任一者之胺基酸序列相比具有不超過兩個胺基酸取代、插入或缺失之胺基酸序列：SEQ ID NO：124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152或154。
在其他實施例中，前述抗體分子具有包含至少一個構架區之重鏈可變區，該至少一個構架區包含以下中之任一者之胺基酸序列：SEQ ID NO：124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152或154。
在其他實施例中，前述抗體分子具有包含至少兩個、三個或四個構架區之重鏈可變區，該至少兩個、三個或四個構架區包含以下中之任一者之胺基酸序列：SEQ ID NO：124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152或154。
在其他實施例中，前述抗體分子包含SEQ ID NO：124、126、128或130之VHFW1胺基酸序列；SEQ ID NO：132、134、136、138、140或142之VHFW2胺基酸序列；及SEQ ID NO：144、146、148、150或152之VHFW3胺基酸序列，其視情況進一步包含SEQ ID NO：154之VHFW4胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子具有包含至少一個構架區之輕鏈可變區，該至少一個構架區包含以下中之任一者之胺基酸序列：SEQ ID NO：156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184或186，或與其至少90%一致之胺基酸序列，或與以下中之任一者之胺基酸序列相比具有不超過兩個胺基酸取代、插入或缺失之胺基酸序列：156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184或186。
在其他實施例中，前述抗體分子具有包含至少一個構架區之輕鏈可變區，該至少一個構架區包含以下中之任一者之胺基酸序列：SEQ ID NO：156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184或186。
在其他實施例中，前述抗體分子具有包含至少兩個、三個或四個構架區之輕鏈可變區，該至少兩個、三個或四個構架區包含以下中之任一者之胺基酸序列：SEQ ID NO：156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184或186。
在其他實施例中，前述抗體分子包含SEQ ID NO：156、158、160、162、164或166之VLFW1胺基酸序列；SEQ ID NO：168或170之 VLFW2胺基酸序列；及SEQ ID NO：172、174、176、178、180、182或184之VLFW3胺基酸序列，且視情況進一步包含SEQ ID NO：186之VLFW4胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體包含重鏈可變域，其包含與SEQ ID NO：18、30、38、46、50、54、62、70或78中之任一者至少85%一致之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含重鏈可變域，其包含SEQ ID NO：18、30、38、46、50、54、62、70或78之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含輕鏈可變域，其包含與SEQ ID NO：22、26、34、42、58、66、74、82或86中之任一者至少85%一致之胺基酸序列。
在其他實施例中。前述抗體分子包含輕鏈可變域。其包含SEQ ID NO：22、26、34、42、58、66、74、82或86之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含重鏈可變域，其包含SEQ ID NO：18之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含重鏈，其包含SEQ ID NO：20之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含重鏈可變域，其包含SEQ ID NO：30之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含重鏈，其包含SEQ ID NO：32之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含重鏈，其包含SEQ ID NO：96之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含重鏈，其包含SEQ ID NO：197之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含重鏈可變域，其包含SEQ ID NO：38之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含重鏈，其包含SEQ ID NO：40之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含重鏈，其包含SEQ ID NO：91之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含重鏈可變域，其包含SEQ ID NO：46之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含重鏈，其包含SEQ ID NO：48之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含重鏈可變域，其包含SEQ ID NO：50之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含重鏈，其包含SEQ ID NO：52之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含重鏈可變域，其包含SEQ ID NO：54之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含重鏈，其包含SEQ ID NO：56之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含重鏈可變域，其包含SEQ ID NO：62之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含重鏈，其包含SEQ ID NO：64之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含重鏈可變域，其包含SEQ ID NO：70之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含重鏈，其包含SEQ ID NO：72之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含重鏈可變域，其包含SEQ ID NO：78之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含重鏈，其包含SEQ ID NO：80之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含重鏈，其包含SEQ ID NO：247之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含重鏈，其包含SEQ ID NO：260之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含輕鏈可變域，其包含SEQ ID NO：22之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含輕鏈，其包含SEQ ID NO：24之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含輕鏈可變域，其包含SEQ ID NO：26之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含輕鏈，其包含SEQ ID NO：28之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含輕鏈可變域，其包含SEQ ID NO：34之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含輕鏈，其包含SEQ ID NO：36之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含輕鏈可變域，其包含SEQ ID NO：42之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含輕鏈，其包含SEQ ID NO：44之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含輕鏈可變域，其包含SEQ ID NO：58之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體包含輕鏈，其包含SEQ ID NO：60之 胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含輕鏈可變域，其包含SEQ ID NO：66之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含輕鏈，其包含SEQ ID NO：68之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含輕鏈可變域，其包含SEQ ID NO：74之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含輕鏈，其包含SEQ ID NO：76之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含輕鏈可變域，其包含SEQ ID NO：82之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含輕鏈，其包含SEQ ID NO：84之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含輕鏈可變域，其包含SEQ ID NO：86之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含輕鏈，其包含SEQ ID NO：88之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：18之胺基酸序列的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：22之胺基酸序列的輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：18之胺基酸序列的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：26之胺基酸序列的輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：18之胺基酸序列的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：86之胺基酸序列的輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：30之胺基酸序列的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：34之胺基酸序列的輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：30之胺基酸序列的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：66之胺基酸序列的輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：38之胺基酸序列的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：42之胺基酸序列的輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：38之胺基酸序列的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：74之胺基酸序列的輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：46之胺基酸序列的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：42之胺基酸序列的輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：50之胺基酸序列的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：42之胺基酸序列的輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：50之胺基酸序列的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：22之胺基酸序列的輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：50之胺基酸序列的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：86之胺基酸序列的輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：54之胺基酸序列的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：58之胺基酸序列的輕鏈可 變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：54之胺基酸序列的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：86之胺基酸序列的輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：62之胺基酸序列的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：66之胺基酸序列的輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：62之胺基酸序列的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：86之胺基酸序列的輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：70之胺基酸序列的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：66之胺基酸序列的輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：78之胺基酸序列的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：82之胺基酸序列的輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：20之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：24之胺基酸序列的輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：20之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：28之胺基酸序列的輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：20之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：88之胺基酸序列的輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：32之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：36之胺基酸序列的輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：32之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：68之胺基酸序列的輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：40之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：44之胺基酸序列的輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：40之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：76之胺基酸序列的輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：48之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：44之胺基酸序列的輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：52之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：44之胺基酸序列的輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：52之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：24之胺基酸序列的輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：52之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：88之胺基酸序列的輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：260之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：44之胺基酸序列的輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：56之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：60之胺基酸序列的輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：56之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：88之胺基酸序列的輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：64之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：68之胺基酸序列的輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：64之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：88之胺基酸序列的輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：72之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：68之胺基酸序列的輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：80之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：84之胺基酸序列的輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：247之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：84之胺基酸序列的輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：197之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：36之胺基酸序列的輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：91之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：44之胺基酸序列的輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包含有包含SEQ ID NO：96之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：68之胺基酸序列的輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子選自Fab、F(ab')2、Fv或單鏈Fv片段(scFv)。
在其他實施例中，前述抗體分子包含選自IgG1、IgG2、IgG3及IgG4之重鏈恆定區。
在其他實施例中，前述抗體分子包含選自κ或λ之輕鏈恆定區的輕鏈恆定區。
在其他實施例中，前述抗體分子包含在SEQ ID NO：188或190之位置228處具有突變之人類IgG4重鏈恆定區及κ輕鏈恆定區。
在其他實施例中，前述抗體分子包含在SEQ ID NO：188或190之位置228處具有絲胺酸至脯胺酸突變之人類IgG4重鏈恆定區及κ輕鏈恆定區。
在其他實施例中，前述抗體分子包含在SEQ ID NO：192之位置297處具有天冬醯胺至丙胺酸突變之人類IgG1重鏈恆定區及κ輕鏈恆定區。
在其他實施例中，前述抗體分子包含在SEQ ID NO：193之位置265處具有天冬胺酸至丙胺酸突變且在位置329處具有脯胺酸至丙胺酸突變的人類IgG1重鏈恆定區，及κ輕鏈恆定區。
在其他實施例中，前述抗體分子包含在SEQ ID NO：194之位置234處具有白胺酸至丙胺酸突變且在位置235處具有白胺酸至丙胺酸突 變的人類IgG1重鏈恆定區，及κ輕鏈恆定區。
在其他實施例中，前述抗體分子能夠以小於約0.2nM之解離常數(KD)結合於人類PD-L1。
在一些實施例中，前述抗體分子以小於約2.5nM、2nM、1.5nM、1nM、0.5nM、0.2nM、0.15nM、0.1nM、0.05nM或0.02nM，例如約0.2nM至0.1nM，例如約0.166奈米至0.176nM，例如約0.171nM，或例如約0.1nM至1.5nM，例如約0.25至0.46nM，例如約0.137nM、0.931nM或2.14nM之KD結合於人類PD-L1，例如藉由Biacore方法所量測。
在其他實施例中，前述抗體分子以小於約1nM、0.8nM、0.6nM、0.4nM、0.2nM、0.15nM、0.1nM、0.05nM或0.02nM，例如約0.1nM至1nM，例如約0.2nM至0.8nM，例如約0.13nM至0.11nM，例如約0.124nM、0.369nM、0.431nM、0.735nM，之KD結合於獼猴PD-L1，例如藉由Biacore方法所量測。
在其他實施例中，前述抗體分子以小於約100nM、60nM、10nM、1nM、0.5nM、0.2nM、0.15nM、0.1nM、0.05nM或0.02nM，例如約0.13nM至0.11nM，例如約0.124nM、0.04nM、0.075nM或77.4nM之KD結合於鼠PD-L1，例如藉由Biacore方法所量測。
在其他實施例中，前述抗體分子以小於約15nM、10nM、5nM、1nM、0.5nM、0.2nM、0.15nM、0.1nM、0.05nM或0.02nM，例如約0.1nM至3.5nM，例如約0.13nM至0.11nM，例如約0.124nM、0.04nM、0.075nM、0.431nM、1.36nM、6.14nM或77.4nM之KD結合於大鼠PD-L1，例如藉由Biacore方法所量測。在某些實施例中，前述抗體分子以類似的KD(例如在nM範圍內)結合於人類PD-L1及獼猴PD-L1，例如藉由Biacore方法所量測。
在一些實施例中，前述抗體分子以小於約0.5nM、0.4nM、0.3 nM、0.2nM、0.1nM、0.075nM、0.05nM、0.025nM或0.01nM(例如約0.285nM)之KD結合於表現人類PD-L1之300.19細胞(例如經人類PD-L1轉染之300.19細胞)，例如藉由FACS分析所量測。
在一些實施例中，前述抗體分子以小於約1nM、0.75nM、0.5nM、0.25nM或0.01nM(例如約0.129nM)之KD結合於表現獼猴PD-L1之細胞(例如經獼猴PD-L1轉染之細胞)，例如藉由FACS分析所量測。
在某些實施例中，前述抗體分子不與小鼠或大鼠PD-L1交叉反應。在其他實施例中，前述抗體與恆河猴PD-L1交叉反應。舉例而言，可使用表現PD-L1之細胞(例如表現人類PD-L1之300.19細胞)藉由Biacore方法或結合分析來量測交叉反應性。在其他實施例中，前述抗體分子結合PD-L1之細胞外Ig樣結構域。
在其他實施例中，前述抗體分子能夠降低PD-1或B7-1與PD-L1或表現PD-L1之細胞的結合。在一些實施例中，前述抗體分子以小於約1.5nM、1nM、0.8nM、0.6nM、0.4nM、0.2nM或0.1nM，例如約0.2nM與約0.1nM之間，例如約0.15nM或0.15nM以下，例如約0.145nM之IC50降低(例如阻斷)PD-L1與表現PD-L1之細胞(例如表現人類PD-L1之300.19細胞)之結合。在一些實施例中，前述抗體以小於約2nM、1.5nM、1nM、0.5nM或0.2nM，例如約0.5nM與約0.01nM之間，或約0.2nM或0.2nM以下，例如約0.1nM之IC50降低(例如阻斷)B7-1與表現PD-L1之細胞(例如表現人類PD-L1之300.19細胞)之結合。
在其他實施例中，前述抗體分子能夠增強抗原特異性T細胞反應。
在一些實施例中，與使用同型對照(例如IgG4)時之IL-2之表現相比，前述抗體分子增加由葡萄球菌腸毒素B(SEB)(例如在25μg/mL下)活化之細胞之IL-2表現達至少約2、3、4、5、6、7或8倍，例如約 2至3倍，例如約2至2.6倍，例如約2.39倍，或例如約2.4至6.4倍，例如在SEBT細胞活化分析法中量測，例如使用周邊血液單核細胞(PMBC)，或人類全血離體分析法。
在一些實施例中，與當使用同型對照(例如IgG4)時之IFN-γ之表現相比，前述抗體分子增加由SEB(例如在3pg/mL下)活化之T細胞之IFN-γ表現達至少約2、3、4、5、6、7或8倍，例如約0.5至4.5倍，例如約2.72倍，或例如約4至7倍，例如在IFN-γ活性分析法中量測。
在一些實施例中，前述抗體分子以比5×10-4、1×10-4、5×10-5或1×10-5s-1更慢的Kd(例如約6.33×10-5s-1)結合於PD-L1，例如藉由Biacore方法所量測。在一些實施例中，前述抗體分子以比1×104、5×104、1×105或5×105M-1s-1更快的Ka(例如約3.07×104M-1s-1)結合於PD-L1，例如藉由Biacore方法所量測。
在實施例中，抗PD-L1抗體分子為單特異性抗體分子或雙特異性抗體分子。在實施例中，抗PD-L1抗體分子具有針對PD-L1之第一結合特異性及針對TIM-3、LAG-3、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)、PD-1或PD-L2之第二結合特異性。在實施例中，抗體分子包含抗體之抗原結合片段，例如半抗體或半抗體之抗原結合片段。
在另一態樣中，本發明提供一種編碼前述抗體分子、其載體及宿主細胞中之任一者之經分離之核酸分子。
經分離之核酸編碼任何前述抗體分子之抗體重鏈可變區或輕鏈可變區，或其兩者。
在一個實施例中，經分離之核酸編碼重鏈CDR 1-3，其中該核酸包含SEQ ID NO：104-108、113-117或205-208之核苷酸序列。
在另一實施例中，經分離之核酸編碼輕鏈CDR 1-3，其中該核酸包含SEQ ID NO：109-112、118-123、209-214及245-246之核苷酸序 列。
在其他實施例中，前述核酸進一步包含編碼重鏈可變結構域之核苷酸序列，其中該核苷酸序列與SEQ ID NO：19、31、39、47、51、55、63、71、79、90、95、100、196或201中之任一者至少85%一致。
在其他實施例中，前述核酸進一步包含編碼重鏈可變結構域之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO：19、31、39、47、51、55、63、71、79、90、95、100、196或201中之任一者。
在其他實施例中，前述核酸進一步包含編碼重鏈之核苷酸序列，其中該核苷酸序列與SEQ ID NO：21、33、41、49、53、57、65、73、81、92、97、101、198或202中之任一者至少85%一致。
在其他實施例中，前述核酸進一步包含編碼重鏈之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO：21、33、41、49、53、57、65、73、81、92、97、101、198或202中之任一者。
在其他實施例中，前述核酸進一步包含編碼輕鏈可變結構域之核苷酸序列，其中該核苷酸序列與SEQ ID NO：23、27、35、43、59、67、75、83、87、93、98、102、199或203中之任一者至少85%一致。
在其他實施例中，前述核酸進一步包含編碼輕鏈可變結構域之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO：23、27、35、43、59、67、75、83、87、93、98、102、199或203中之任一者。
在其他實施例中，前述核酸進一步包含編碼輕鏈之核苷酸序列，其中該核苷酸序列與SEQ ID NO：25、29、37、45、61、69、77、85、89、94、99、103、200或204中之任一者至少85%一致。
在其他實施例中，前述核酸進一步包含編碼輕鏈之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO：25、29、37、45、61、69、 77、85、89、94、99、103、200或204中之任一者。
在某些實施例中，提供一或多種包含前述核酸之表現載體及宿主細胞。
亦提供一種產生抗體分子或其片段之方法，包含在適於基因表現之條件下培養如本文中所描述之宿主細胞。
醫藥組合物及套組
在另一態樣中，本發明提供組合物，例如醫藥學上可接受之組合物，其包括與醫藥學上可接受之載劑一起調配之本文中所描述之抗體分子。如本文中所使用，「醫藥學上可接受之載劑」包括生理上相容的任何及所有溶劑、分散介質、等張劑及吸收延遲劑及其類似物。載劑可適於靜脈內、肌內、皮下、非經腸、直腸、脊髓或表皮投與(例如藉由注射或輸注)。
本發明之組合物可呈多種形式。此等形式包括例如液體、半固體及固體劑型，諸如液體溶液(例如可注射及可輸注溶液)、分散液或懸浮液、脂質體及栓劑。較佳形式視所欲投藥模式及治療應用而定。典型較佳組合物呈可注射或可輸注溶液形式。較佳投藥模式為非經腸(例如，靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內)。在較佳實施例中，藉由靜脈內輸注或注射投與抗體。在另一較佳實施例中，抗體係藉由肌肉內或皮下注射投與。
如本文中所使用之片語「非經腸投藥(parenteral administration)」及「非經腸投與(administered parenterally)」意謂通常藉由注射之除腸及局部投藥之外的投藥模式，且包括(但不限於)靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、脊柱內、硬膜外及胸骨內注射及輸注。
治療組合物通常應在製造及儲存條件下無菌且穩定。組合物可 調配為溶液、微乳液、分散液、脂質體或適合於高抗體濃度之其他有序結構。無菌可注射溶液可藉由將適當溶劑中之所需量之活性化合物(亦即，抗體或抗體部分)與以上所列成分之一或組合合併且視需要隨後過濾滅菌來製備。通常，分散液藉由將活性化合物併入含有鹼性分散介質及所需上列其他成分的無菌媒劑中來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末的情況下，較佳製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥，其利用先前無菌過濾溶液產生活性成分加任何其他所需成分的粉末。可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持溶液之適當流動性。可注射組合物之延長吸收可藉由在組合物中包括延遲吸收劑(例如單硬脂酸鹽及明膠)來達成。
可藉由此項技術中已知之多種方法投與抗體分子，但對於許多治療應用，較佳投與途徑/模式為靜脈內注射或輸注。舉例而言，抗體分子可以超過20mg/min，例如20-40mg/min且典型地，大於或等於40mg/min之速率藉由靜脈內輸注投與，以達到約35至440mg/m2，通常約70至310mg/m2，更通常約110至130mg/m2之劑量。舉例而言，抗體分子可以小於10mg/min；通常小於或等於5mg/min之速率藉由靜脈內輸注投與，以達到約1至100mg/m2，通常約5至50mg/m2、約7至25mg/m2且更通常約10mg/m2之劑量。如熟習此項技術者應瞭解，投藥途徑及/或模式將視所要結果而變化。在某些實施例中，活性化合物可用將保護化合物以免快速釋放之載劑製備，諸如控制釋放調配物，包括植入物、經皮貼片及微囊封傳遞系統。可使用可生物降解、生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。用於製備此類調配物之許多方法已獲得專利或一般為熟習此項技術者已知。參見例如Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems,J.R.Robinson編，Marcel Dekker,Inc., New York,1978。
在某些實施例中，抗體分子可經口投與，例如隨惰性稀釋劑或可吸收可食用載劑一起經口投與。該化合物(若需要時與其他成分)亦可密封於硬殼或軟殼明膠膠囊中，壓縮成錠劑，或直接併入個體之飲食中。對於經口治療性投與，可將化合物與賦形劑合併且以可攝取錠劑、經頰錠劑、糖衣錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑及其類似者之形式使用。為藉由除非經腸投與以外之形式投與本發明之化合物，可能需要用防止其失活之物質包覆化合物或將化合物與防止其失活之物質共同投與。亦可用此項技術中已知之醫療裝置投與治療組合物。
調節劑量方案以得到最佳所需反應(例如治療反應)。舉例而言，可投與單一大丸劑，可隨時間投與若干分次劑量，或可如治療情形之緊急程度所指示而依比例減少或增加劑量。就易於投藥及劑量之均勻性而言，非經腸組合物調配成單位劑型尤其有利。如本文所使用之單位劑型係指適合作為單一劑量用於待治療之個體的實體上離散之單位；各單位含有與所需醫藥載劑結合，經計算以產生所需治療效果之預定量活性化合物。本發明之單位劑型之規格係藉由下列情況指定且直接取決於下列情況：(a)活性化合物之獨特特徵及欲獲得之特定治療作用，及(b)混配此類用於治療個體敏感性之活性化合物之技術中的固有限制。
抗體分子之治療或預防有效量之例示性、非限制性範圍為0.1-30mg/kg，更佳1-25mg/kg。抗PD-L1抗體分子之劑量及治療方案可由熟習此項技術者確定。在某些實施例中，抗PD-L1抗體分子藉由注射(例如皮下或靜脈內)以約1至40mg/kg之劑量(例如1至30mg/kg，例如約5至25mg/kg、約10至20mg/kg、約1至5mg/kg、1至10mg/kg、5至15mg/kg、10至20mg/kg、15至25mg/kg，或約3mg/kg)投與。給藥時程 可不同，例如一週一次至每2、3或4週一次。在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子以約10至20mg/kg之劑量每隔一週投與。抗體分子可藉由靜脈內輸注以超過20mg/min，例如20-40mg/min且通常大於或等於40mg/min之速率投與，以達到約35至440mg/m2，通常約70至310mg/m2且更通常約110至130mg/m2之劑量。在實施例中，約110至130mg/m2之輸注速率達成約3mg/kg之含量。在其他實施例中，抗體分子可藉由靜脈內輸注、以小於10mg/min(例如小於或等於5mg/min)之速率投與，以達成約1至100mg/m2(例如約5至50mg/m2、約7至25mg/m2或約10mg/m2)之劑量。在一些實施例中，抗體輸注進行約30分鐘之時段。抗體分子可藉由靜脈內輸注以小於10mg/min(較佳小於或等於5mg/min)之速率投與，以達到約1至100mg/m2，較佳約5至50mg/m2、約7至25mg/m2且更佳約10mg/m2之劑量。應注意，劑量值可隨待緩解之病狀的類型及嚴重程度變化。此外應理解，對於任何特定個體而言，特定劑量方案應根據個體需要及投與組合物或監督組合物投與之人員的專業判斷而隨時間調整，且本文所闡述之劑量範圍僅具例示性且不意欲限制所主張之組合物的範疇或實務。
本發明之醫藥組合物可包括「治療有效量」或「預防有效量」之本發明之抗體或抗體部分。「治療有效量」係指在必需劑量下及在必需時間內有效實現所需治療結果的量。經修飾之抗體或抗體片段之治療有效量可根據諸如疾病病況、個體之年齡、性別及體重，及抗體或抗體部分在個體中引起所需反應的能力之因素改變。治療有效量亦為經修飾之抗體或抗體片段之治療有益作用超過任何毒性或有害作用的量。「治療有效劑量」較佳相對於未經治療之個體抑制可量測參數(例如腫瘤生長率)達至少約20%，更佳至少約40%，更佳至少約60%且更佳至少約80%。可在可預測在人類腫瘤中之功效的動物模型系統中評估化合物抑制可量測之參數(例如癌症)之能力。或者，組合物之此 性質可藉由利用熟習此項技術者已知之分析法檢查化合物之抑制能力(諸如活體外抑制)來評估。
「預防有效量」係指在所需劑量及時間段下，可有效實現所需預防結果之量。通常，由於預防劑量係在疾病之前或在疾病早期階段時用於個體，所以預防有效量將低於治療有效量。
包含本文中所描述之抗體分子之套組亦在本發明範疇內。套組可包括一或多個其他元件，其包括：使用說明書；其他試劑，例如標記物、治療劑或適用於螯合或以其他方式偶合之藥劑、標記物或治療劑之抗體或放射防護組合物；製備用於投與之抗體之裝置或其他材料；醫藥學上可接受之載劑；及用於向個體投藥之裝置或其他材料。
抗PD-L1抗體分子之用途
本文中所揭示之抗PD-L1抗體分子具有活體外及活體內診斷以及治療及預防效用。舉例而言，可活體外或離體地向培養物中之細胞或向個體(例如人類個體)投與此等分子以治療、預防及/或診斷多種病症，諸如癌症及感染性病症。
因此，在一個態樣中，本發明提供一種調節個體中之免疫反應之方法，其包含向個體投與本文中所描述之抗體分子，使得個體中之免疫反應經調節。在一個實施例中，免疫反應經增強、刺激或上調。在一個實施例中，抗體分子藉由阻斷PD-L1來增強個體中之免疫反應。
如本文中所使用，術語「個體」意欲包括人類及非人類動物。在一個實施例中，個體為人類個體，例如患有特徵為PD-L1功能異常之病症或病狀之人類患者。術語「非人類動物」包括哺乳動物及非哺乳動物，諸如非人類靈長類動物。在一個實施例中，個體為人類。在一個實施例中，個體為需要增強免疫反應之人類患者。在一個實施例中，個體為免疫功能不全，例如正經歷或已經歷化學治療或放射療法 之個體。或者，或呈組合形式，個體患有由感染引起之免疫功能不全或具有患有由感染引起之免疫功能不全之風險。本文中所描述之方法及組合物適合於治療患有可藉由加強T細胞介導之免疫反應來治療之病症的人類患者。舉例而言，本文中所描述之方法及組合物可增強多種免疫活性。在一個實施例中，個體具有增加之腫瘤浸潤T淋巴細胞(TIL)數目或活性。在另一實施例中，個體具有增加之干擾素-γ(IFN-γ)之表現或活性。在另一實施例中，個體具有降低之PD-L1表現或活性。
治療用途
由抗體進行之PD-L1之阻斷可增強患者中針對癌細胞之免疫反應。PD-L1通常在正常人類細胞中不表現，但在多種人類癌症中為豐富的(Dong等人(2002)Nat Med 8：787-9)。PD-1與PD-L1之間的相互作用引起腫瘤浸潤淋巴細胞之減少、T細胞受體介導之增殖及/或藉由癌細胞進行之免疫逃避之減少(Dong等人(2003)J Mol Med 81：281-7；Blank等人(2005)Cancer Immunol.Immunother.54：307-14)；Konishi等人(2004)Clin.Cancer Res.10：5094-100)。可藉由抑制PD-1與PD-L1之局部相互作用來逆轉免疫抑制；當亦阻斷PD-1與PD-L2之相互作用時，該作用為附加性的(Iwai等人(2002)PNAS 99：12293-7；Brown等人(2003)J.Immunol.170：1257-66)。可單獨使用抗PD-L1抗體以抑制癌性腫瘤之生長。或者，抗PD-L1抗體可與如本文中所描述之其他免疫原性藥劑、標準癌症治療或其他抗體結合使用。因此，PD-L1之抑制可增強免疫反應。
在一個態樣中，本發明係關於使用抗PD-L1抗體分子活體內治療個體，使得抑制或降低癌性腫瘤之生長。可單獨使用抗PD-L1抗體以抑制癌性腫瘤之生長。或者，抗PD-L1抗體可與以下中之一或多者組合使用：護理治療標準(例如用於癌症或感染性病症)、另一種抗體或 其抗原結合片段、免疫調節劑(例如共刺激分子之活化劑或抑制性分子之抑制劑)；疫苗，例如治療癌症疫苗；或細胞免疫療法之其他形式，如下文所描述。
因此，在一個實施例中，本發明提供一種抑制個體中之腫瘤細胞生長之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文中所描述之抗PD-L1抗體分子。
在一個實施例中，該等方法適用於癌症之活體內治療。為了實現免疫性之抗原特異性增強，抗PD-L1抗體分子可與相關抗原一起投與。當針對PD-L1之抗體與一或多種藥劑組合投與時，可依次或同時投與該組合。
癌症類型；治療診斷方法
在另一態樣中，提供治療個體之方法，例如降低或改善個體中之過度增生病狀或病症(例如癌症)，例如實體腫瘤、軟組織腫瘤或轉移性病灶。該方法包括將一或多種本文中所描述之抗PD-L1抗體分子單獨或與其他藥劑或治療模式組合投與個體。
如本文中所使用，術語「癌症」意欲包括所有類型的癌腫生長或致癌過程、轉移性組織或惡性轉型細胞、組織或器官(無論組織病理型或侵襲階段)。癌腫病症之實例包括(但不限於)實體腫瘤、血液學癌症、軟組織腫瘤及轉移性病灶。
實體腫瘤之實例包括多種器官系統之惡性病，例如肉瘤及癌瘤(包括腺癌及鱗狀細胞癌)，諸如影響肝、肺、乳房、淋巴、胃腸道(例如結腸)、泌尿生殖道(例如腎、尿道上皮細胞)、前列腺及咽喉之惡性病。腺癌包括諸如大多數結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、肝癌、非小細胞肺癌、小腸癌及食道癌。鱗狀細胞癌包括例如肺、食道、皮膚、頭頸區、口腔、肛門及子宮頸中之惡性病。在一個實施例中，癌症為黑素瘤，例如晚期黑素瘤。亦可使用本發明之方法及組合物治療或預防 前述癌症之轉移性病灶。
可使用本文中所揭示之抗體分子抑制生長之例示性癌症包括通常對免疫療法起反應之癌症。較佳治療癌症之非限制性實例包括淋巴瘤(例如彌漫性大型B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤)、乳癌(例如轉移性乳癌)、肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC)，例如IV期或復發性非小細胞肺癌、NSCLC腺癌或NSCLC鱗狀細胞癌)、骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤)、白血病(例如慢性骨髓性白血病)、皮膚癌(例如黑素瘤(例如III或IV期黑素瘤)或梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma))、頭頸癌(例如頭部及頸部鱗狀細胞癌(HNSCC))、骨髓發育不良症候群、膀胱癌(例如移行細胞癌)、腎癌(例如腎細胞癌，例如透明細胞腎細胞癌，例如晚期或轉移性透明細胞腎細胞癌)及結腸癌。此外，可使用本文中所描述之抗體分子治療難治性或復發性惡性病。
可治療之其他癌症之實例包括骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內惡性黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門癌、胃食道癌、胃癌、睾丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、梅克爾細胞癌(Merkel cell cancer)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin-lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、食道癌、小腸癌、內分泌系統之癌症、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病(包括急性骨髓白血病、慢性骨髓白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴細胞性白血病)、兒童實體腫瘤、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常症候群、腎癌或尿管癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊椎腫瘤、腦幹神經膠瘤、垂體腺瘤、卡波氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘發之癌症，包括由石棉誘發之癌症(例如間皮瘤)， 及該等癌症之組合。
可使用本文中所描述之抗體分子實現轉移性癌症(例如表現PD-L1之轉移性癌症)之治療(Iwai等人(2005)Int.Immunol.17：133-144)。在一個實施例中，癌症表現升高含量之PD-L1、IFNγ及/或CD8。
PD-L1信號傳導可促進CD8+ T細胞中之Bim表現升高。可使用本文中所描述之抗體分子實現表現大量Bim(例如PD-1+CD8+ T細胞中與PD-1-CD8+ T細胞相比升高之Bim含量)之患者中之癌症(例如晚期黑素瘤)之治療。
可使用動物模型測試用於癌症之單藥療法或組合療法中抗PD-L1抗體之功效，包括例如CT26結腸癌瘤模型(Sakuishi等人(2010)J Exp Med.207(10)：2187-2194)及5T33骨髓瘤模型(Manning等人(1992)Br J Cancer.66(6)：1088-1093)。
在一個實施例中，癌症表現升高含量之PD-L1、IFNγ及/或CD8。
儘管不希望受理論約束，但在一些實施例中，若患者患有高度表現PD-L1之癌症及/或癌症由抗腫瘤免疫細胞(例如TIL)浸潤，則患者更可能對免疫調節劑(視情況與一或多種如本文中所描述之藥劑組合)之治療起反應。抗腫瘤免疫細胞可對於CD8、PD-L1及/或IFN-γ呈陽性；因此CD8、PD-L1及/或IFN-γ之含量可充當微環境中之TIL含量之讀數。在某些實施例中，癌症微環境稱為對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性。
因此，在某些態樣中，本申請案提供測定腫瘤樣品是否對於PD-L1、CD8及IFN-γ中之一或多者呈陽性之方法，且若腫瘤樣品對於一或多個，例如兩個或所有三個標記物呈陽性，則向患者投與治療有效量之抗PD-L1抗體分子，視情況與一或多個其他免疫調節劑或抗癌劑組合。
在以下適應症中，大部分患者對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性： 肺癌(鱗狀)；肺癌(腺癌)；頭頸癌；胃癌；NSCLC；HNSCC；胃癌(例如MSIhi及/或EBV+)；CRC(例如MSIhi)；鼻咽癌(NPC)；子宮頸癌(例如鱗狀)；甲狀腺癌，例如乳頭狀甲狀腺癌；黑素瘤；TN乳癌；及DLBCL(彌漫性大型B細胞淋巴瘤)。通常，在乳癌及結腸癌中，適中部分的患者對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性。在以下適應症中，小部分患者對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性：ER+乳癌及胰臟癌。此等發現進一步論述於實例4中。不論大部分或小部分患者對於此等標記是否呈三陽性，根據此等標記篩選患者可鑑別出對PD-L1抗體(例如阻斷性PD-L1抗體)(視情況與一或多種其他免疫調節劑(例如本文所述之抗TIM-3抗體分子、抗LAG-3抗體分子或抗PD-L1抗體分子)及/或抗癌劑(例如表6中所列及表6所列公開案中所揭示之抗癌劑)組合)之療法有良好反應之可能性特別高的部分患者。
在一些實施例中，癌症樣品分類為對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性。此量測可大致分解為兩個臨限值：個別細胞是否歸類為陽性，及整個樣品是否歸類為陽性。首先，可在個別細胞內量測PD-L1、CD8及/或IFN-γ之量。在一些實施例中，對於此等標記物中之一或多者呈陽性之細胞為相比於對照細胞或參考值，具有較高含量之標記物的細胞。舉例而言，在一些實施例中，既定細胞中之PD-L1之高含量為高於患者體內之對應非癌性組織之PD-L1含量的含量。作為另一實例，在一些實施例中，所指定細胞中之CD8或IFN-γ高含量為TIL中通常所見之該蛋白質之含量。其次，亦可量測樣品中對於PD-L1、CD8及/或IFN-γ呈陽性之細胞之百分比。(單一細胞無需表現所有三種標記)。在一些實施例中，三陽性樣品為對於此等標記物呈陽性之細胞百分比較高(例如高於參考值或高於對照樣品)的樣品。
在其他實施例中，可量測樣品中之PD-L1、CD8及/或IFN-γ之總含量。在此情況下，樣品中CD8或IFN-γ之高含量可為經TIL浸潤之腫 瘤中通常所見之該蛋白質之含量。類似地，PD-L1之高含量可為腫瘤樣品(例如腫瘤微環境)中通常可見之該蛋白質之含量。
鑑別對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性之患者之子集(如本文中之實例4中所示)展現可能回應於PD-1抗體療法之患者之某些子群體。舉例而言，許多IM-TN(免疫調節，三陰性)乳癌患者對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性。IM-TN乳癌描述於例如Brian D.Lehmann等人，「Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies」,J Clin Invest.2011年7月1日；121(7)：2750-2767中。三陰性乳癌為不表現雌激素受體(ER)、孕酮受體(PR)及Her2/neu的癌症。此等癌症難以治療，原因在於其對靶向ER、PR及Her2/neu之藥劑通常無反應。三陰性乳癌可進一步細分為不同類別，其中之一者為免疫調節型。如Lehmann等人所述，IM-TN乳癌增殖因素涉及免疫細胞過程，例如以下中之一或多者：免疫細胞信號傳導(例如TH1/TH2路徑、NK細胞路徑、B細胞受體信號傳導路徑、DC路徑及T細胞受體信號傳導)、細胞激素信號傳導(例如細胞激素路徑、IL-12路徑及IL-7路徑)、抗原處理及呈現、經由核心免疫信號轉導路徑之信號傳導(例如NFKB、TNF及JAK/STAT信號傳導)、涉及T細胞功能之基因、免疫轉錄、干擾素(IFN)反應及抗原處理。因此，在一些實施例中，所治療之癌症為對於IM-TN乳癌之一或多個標記呈陽性之癌症或經測定呈陽性的癌症，該等標記為例如促進以下中之一或多者之因子：免疫細胞信號傳導(例如TH1/TH2路徑、NK細胞路徑、B細胞受體信號傳導路徑、DC路徑及T細胞受體信號傳導)、細胞激素信號傳導(例如細胞激素路徑、IL-12路徑及IL-7路徑)、抗原處理及呈現、經由核心免疫信號轉導路徑之信號傳導(例如NFKB、TNF及JAK/STAT信號傳導)、涉及T細胞功能之基因、免疫轉錄、干擾素(IFN)反應及抗原處理。
作為另一實例，本文展示具有高MSI(微衛星不穩定性)之結腸癌患者之子集亦對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性。因此，在一些實施例中，向患有或鑑別為患有具有高MSI之結腸癌的患者投與PD-L1抗體，例如本文中所描述之PD-L1抗體(視情況與一或多種免疫調節劑，諸如LAG-3抗體、TIM-3抗體或PD-1抗體，及一或多種抗癌劑，例如表6中或表6中之公開案中所述之抗癌劑組合)，藉此治療癌症。在一些實施例中，具有高MSI之細胞為MSI含量高於參考值或對照細胞(例如與癌症相同之組織類型之非癌細胞)之細胞。
作為另一實例，本文展示具有高MSI及/或為EBV+之胃癌患者之子集亦對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性。因此，在一些實施例中，向患有或鑑別為患有具有高MSI及/或EBV+之胃癌的患者投與PD-L1抗體，例如本文中所描述之PD-L1抗體(視情況與一或多種免疫調節劑，諸如LAG-3抗體、TIM-3抗體或PD-1抗體，及一或多種抗癌劑，例如表6中或表6中之公開案中所述之抗癌劑組合)，藉此治療癌症。在一些實施例中，具有高MSI之細胞為MSI含量高於參考值或對照細胞(例如與癌症相同之組織類型之非癌細胞)之細胞。
此外，本文揭示針對PD-L1分析癌症，接著藉由PD-1抗體治療癌症之方法。如本文實例5中所述，可針對PD-L1蛋白質含量或mRNA含量分析癌症樣品。PD-L1(蛋白質或mRNA)含量高於參考值或對照細胞(例如非癌細胞)之樣品可歸類為PD-L1陽性。因此，在一些實施例中，向患有或鑑別為患有PD-L1陽性之癌症的患者投與PD-L1抗體，例如本文中所描述之PD-L1抗體(視情況與一或多種抗癌劑組合)。癌症可為例如非小細胞肺(NSCLC)腺癌(ACA)、NSCLC鱗狀細胞癌(SCC)或肝細胞癌(HCC)。
在一些實施例中，本文中之方法涉及使用PD-L1抗體(例如本文中所描述之PD-L1抗體，例如作為單藥療法)治療對於PD-L1呈(或鑑別 為)陽性之癌症。在一些實施例中，癌症為結腸直腸癌(例如高MSI)、胃癌(例如高MSI及/或EBV+)、NPC、宮頸癌、乳癌(例如TN乳癌)及卵巢癌。在一些實施例中，癌症為NSCLC、黑素瘤或HNSCC。在一些實施例中，以例如1、3、10或20mg/kg之劑量投與PD-L1抗體。
基於例如本文中之實例4，發現對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性之某些胃癌亦對於PIK3CA呈陽性。因此，在一些實施例中，可用抗PD-1抗體分子(視情況與一或多種免疫調節劑，例如抗LAG-3抗體分子、抗TIM-3抗體分子或抗PD-1抗體分子組合)及抑制PIK3CA之藥劑治療癌症。此類別之例示性藥劑描述於Stein RC(2001年9月).「Prospects for phosphoinositide 3-kinase inhibition as a cancer treatment」.Endocrine-related Cancer 8(3)：237-48及Marone R,Cmiljanovic V,Giese B,Wymann MP(2008年1月).「Targeting phosphoinositide 3-kinase：moving towards therapy」.Biochimica et Biophysica Acta 1784(1)：159-85中。
基於例如本文中之實例4，CRC，例如具有(鑑別為具有)高MSI CRC之患者可用PD-L1抗體(視情況與靶向LAG-3、RNF43及BRAF中之一或多者之治療劑組合)治療。舉例而言，可用視情況與靶向LAG-3、PD-1、RNF43及BRAF中之一或多者之一或多種治療劑組合之PD-L1抗體治療此等癌症。在實施例中，該一或多種治療劑包括免疫調節劑，諸如抗LAG-3抗體分子，及表6或表6中列舉之公開案中所描述之抗癌劑。本文中描述LAG-3抑制劑，例如抗體。可例如用抗體、小分子(例如2-(2',3-二甲基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(化合物A28))、siRNA或Rspo配位體或其衍生物抑制RNF43。本文中描述BRAF抑制劑(例如維羅非尼或達拉菲尼)。
基於例如本文中之實例4，可用與靶向LAG-3之治療劑，例如LAG-3抗體分子組合，且視情況與一或多種抗癌劑，例如表6或表6中 之公開案中所述之抗癌劑組合之PD-L1抗體分子治療患有(或鑑別為患有)鱗狀細胞肺癌之患者。
在一些實施例中，可用視情況與靶向TIM-3之治療劑，例如TIM-3抗體組合之PD-1抗體治療患有(或鑑別為患有)鱗狀細胞肺癌之個體。本文中描述TIM-3抑制劑，例如抗體。
基於例如本文中之實例4，可用視情況與靶向BRAF之治療劑組合，且視情況與一或多種免疫調節劑，例如抗LAG-3抗體分子、抗TIM-3抗體分子及抗PD-L1抗體分子組合之PD-1抗體分子治療患有(或鑑別為患有)甲狀腺癌之患者。BRAF抑制劑(例如維羅非尼或達拉菲尼)描述於本文中，例如表6及表6所列之公開案中。
在一些實施例中，本文中之療法可用於治療患有(或鑑別為患有)與感染，例如病毒或細菌感染相關的癌症之患者。例示性癌症包括宮頸癌、肛門癌、HPV相關頭頸鱗狀細胞癌、HPV相關食道乳頭狀瘤、HHV6相關淋巴瘤、EBV相關淋巴瘤(包括伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma))、胃MALT淋巴瘤、其他感染相關MALT淋巴瘤、HCC及卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。
在其他實施例中，癌症為血液學惡性疾病或癌症，包括(但不限於)白血病或淋巴瘤。舉例而言，抗PD-L1抗體分子可用於治療癌症及惡性腫瘤，包括(但不限於)例如急性白血病，包括(但不限於)例如B細胞急性淋巴白血病(「BALL」)、T細胞急性淋巴白血病(「TALL」)、急性淋巴白血病(ALL)；一或多種慢性白血病，包括(但不限於)例如慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)；其他血液學癌症或血液學病況，包括(但不限於)例如B細胞前淋巴細胞性白血病、母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞贅瘤、伯基特氏淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、毛細胞白血病、小細胞或大細胞濾泡性淋巴瘤、惡性淋巴組織增生性病況、MALT淋巴瘤、套細胞淋巴 瘤、邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良及骨髓發育不良症候群、非霍奇金氏淋巴瘤、漿母細胞淋巴瘤、漿細胞樣樹突狀細胞贅瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)及「白血病前驅症」，其為由骨髓血細胞之無效生產(或異常增生)聯合之血液學病狀之多樣化集合及其類似者。
在一個實施例中，癌症為乳癌，例如轉移性乳癌，例如不表現雌激素受體、孕酮受體或Her2/neu中之一者、兩者或全部之乳癌，例如三陰性乳癌。
在另一實施例中，癌症為肺癌，例如非小細胞肺癌(例如鱗狀非小細胞肺癌)，例如局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，例如IV期或復發性非小細胞肺癌。
在另一實施例中，癌症為皮膚癌，例如梅克爾細胞癌(MCC)，例如轉移性梅克爾細胞癌。
在一個實施例中，癌症係選自肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC)(例如具有鱗狀及/或非鱗狀組織學之NSCLC、NSCLC腺癌或NSCLC鱗狀細胞癌))、黑素瘤(例如晚期黑素瘤)、腎癌(例如腎細胞癌，透明細胞腎細胞癌)、肝癌、骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤)、前列腺癌、乳癌(例如不表現雌激素受體、孕酮受體或Her2/neu中之一者、兩者或全部之乳癌，例如三陰性乳癌)、結腸直腸癌、胰臟癌、頭頸癌(例如頭部及頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、肛門癌、胃-食道癌症、甲狀腺癌、宮頸癌、淋巴組織增生疾病(例如移植後淋巴組織增生疾病)或血液癌症、T細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤或白血病(例如骨髓白血病)。
在另一個實施例中，癌症選自癌瘤(例如晚期或轉移性癌瘤)、黑素瘤或肺癌，例如非小細胞肺癌。
在一個實施例中，癌症為肺癌，例如非小細胞肺癌。
在另一實施例中，癌症為肝癌，例如晚期肝癌，伴有或不伴有病毒感染，例如慢性病毒肝炎。
在另一個實施例中，癌症為前列腺癌，例如晚期前列腺癌。
在另一實施例中，癌症為骨髓瘤，例如多發性骨髓瘤。
在另一實施例中，癌症為腎癌，例如腎細胞癌(RCC)(例如轉移性RCC或透明細胞腎細胞癌)。
在一個實施例中，癌症為黑素瘤，例如晚期黑素瘤。在一個實施例中，癌症為對其他療法不起反應的晚期或不可切除性黑素瘤。在其他實施例中，癌症為具有BRAF突變(例如BRAF V600突變)之黑素瘤。在其他實施例中，抗PD-L1抗體分子係在抗CTLA-4抗體(例如伊派利單抗)聯合或不聯合BRAF抑制劑(例如維羅非尼或達拉菲尼)治療後投與。
本文中所揭示之方法及組合物適用於治療與前述癌症有關之轉移性病灶。
抗PD-L1抗體與癌症疫苗之組合
PD-L1之抗體分子可與免疫原性劑，諸如癌細胞、純化腫瘤抗原(包括重組型蛋白質、肽及碳水化合物分子)、細胞及經編碼免疫刺激細胞激素之基因轉染之細胞組合(He等人(2004)J.Immunol.173：4919-28)。可使用之腫瘤疫苗之非限制性實例包括黑素瘤抗原之肽，諸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MART1及/或酪胺酸酶之肽，或經轉染以表現細胞激素GM-CSF之腫瘤細胞。基於DNA之疫苗、基於RNA之疫苗及基於病毒轉導之疫苗。癌症疫苗可為預防性或治療性。
PD-L1阻斷可與疫苗接種方案組合。已設計許多用於針對腫瘤之疫苗接種的實驗策略(參見Rosenberg,S.,2000,Development of Cancer Vaccines,ASCO Educational Book Spring：60-62；Logothetis,C.,2000, ASCO Educational Book Spring：300-302；Khayat,D.2000,ASCO Educational Book Spring：414-428；Foon,K.2000,ASCO Educational Book Spring：730-738；亦參見Restifo,N.及Sznol,M.,Cancer Vaccines，第61章，第3023-3043頁，DeVita,V.等人(編),1997,Cancer：Principles and Practice of Oncology.第五版)。在此等策略中之一者中，使用自體或同種異體腫瘤細胞製備疫苗。已證實此等細胞疫苗在腫瘤細胞經轉導以表現GM-CSF時最有效。已證實GM-CSF為用於腫瘤疫苗接種之抗原呈現之強效活化劑(Dranoff等人(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90：3539-43)。
PD-L1阻斷可與表現於腫瘤中之重組型蛋白質及/或肽之集合結合使用以產生針對此等蛋白質之免疫反應。此等蛋白質通常被免疫系統視為自抗原且因此對其具有耐受性。腫瘤抗原亦可包括蛋白質端粒酶，其為合成染色體之端粒所必需的且表現於超過85%之人類癌症中且僅表現於有限數目之體細胞組織中(Kim,N等人(1994)Science 266：2011-2013)。(可藉由各種方法保護此等體細胞組織免受免疫攻擊)。腫瘤抗原亦可為由於改變蛋白質序列或在兩個不相關序列(亦即費城染色體(Philadelphia chromosome)中之bcr-abl)之間創建融合蛋白質之體細胞突變而表現於癌細胞中之「新抗原」或來自B細胞腫瘤之個體基因型。
其他腫瘤疫苗可包括來自與人類癌症有關之病毒，諸如人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、病毒(HBV及HCV)、卡堡氏疱疹肉瘤病毒(Kaposi's Herpes Sarcoma Virus；KHSV)及埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus；EBV)之蛋白質。可與PD-1阻斷劑結合使用之腫瘤特異性抗原之另一形式為自腫瘤組織自身分離之純化熱休克蛋白質(HSP)。此等熱休克蛋白質含有來自腫瘤細胞之蛋白質之片段且此等HSP在傳遞至抗原呈現細胞以引發腫瘤免疫性中具有高效(Snot,R & Srivastava,P(1995)Science 269：1585-1588；Tamura,Y.等人(1997)Science 278：117-120)。
樹突狀細胞(DC)為可用於引發抗原特異性反應之強效抗原呈現細胞。DC可離體產生且負載有各種蛋白質及肽抗原以及腫瘤細胞提取物(Nestle,F.等人(1998)Nature Medicine 4：328-332)。DC亦可藉由基因方法轉導以亦表現此等腫瘤抗原。DC亦出於免疫接種之目的與腫瘤細胞直接融合(Kugler,A.等人(2000)Nature Medicine 6：332-336)。作為疫苗接種之方法，DC免疫接種可與PD-1阻斷有效組合以活化更強效的抗腫瘤反應。
在另一實施例中，組合進一步包括免疫檢查點調節劑(例如LAG-3抑制劑(例如抗LAG-3抗體分子)、PD-1抑制劑(例如抗PD-1抗體分子)、TIM-3調節劑(例如TIM-3活化劑或抑制劑，例如抗TIM-3抗體分子)或CTLA-4抑制劑(例如抗CTLA-4抗體))之抑制劑或活化劑，或其任何組合。
PD-L1阻斷亦可與標準癌症療法組合。PD-L1阻斷可與化學治療方案有效組合。在此等實例中，可減少化學治療試劑之投與劑量(Mokyr,M.等人(1998)Cancer Research 58：5301-5304)。在某些實施例中，本文中所描述之方法及組合物與以下中之一或多者組合投與：其他抗體分子、化學療法、其他抗癌療法(例如靶向抗癌療法或溶瘤藥物)、細胞毒性劑、基於免疫之療法(例如細胞激素)、手術及/或輻射程序。可組合投與的例示性細胞毒性劑包括抗微管劑、拓撲異構酶抑制劑、抗代謝物、有絲分裂抑制劑、烷基化劑、蒽環黴素(anthracycline)、長春花生物鹼(vinca alkaloids)、插入劑、能夠干擾信號轉導路徑的藥劑、促進細胞凋亡的藥劑、蛋白酶體抑制劑及輻射(例如局部或全身照射)。
或者，或與前述組合組合，本文所述之方法及組合物可與以下中之一或多者組合投與：免疫調節劑(例如共刺激分子之活化劑或抑 制性分子之抑制劑)；疫苗，例如治療性癌症疫苗；或細胞免疫療法之其他形式。
抗PD-L1抗體分子之例示性非限制組合及用途包括以下。
在某些實施例中，抗PD-L1抗體分子與共刺激分子或抑制性分子(例如共抑制性配位體或受體)之調節劑組合投與。
在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子與共刺激分子之調節劑(例如促效劑)組合投與。在一個實施例中，共刺激分子之促效劑係選自OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGH、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配位體之促效劑(例如促效性抗體或其抗原結合片段，或可溶性融合物)。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子與共刺激分子，例如與包括CD28、CD27、ICOS及GITR之共刺激域之正信號相關之促效劑組合使用。
例示性GITR促效劑包括例如GITR融合蛋白質及抗GITR抗體(例如二價抗GITR抗體)，諸如美國專利第6,111,090號、歐洲專利第090505B1號、美國專利第8,586,023號、PCT公開案第WO 2010/003118號及第2011/090754號中所描述之GITR融合蛋白質，或例如美國專利第7,025,962號、歐洲專利第1947183B1號、美國專利第7,812,135號、美國專利第8,388,967號、美國專利第8,591,886號、歐洲專利第EP 1866339號、PCT公開案第WO 2011/028683號、PCT公開案第WO 2013/039954號、PCT公開案第WO2005/007190號、PCT公開案第WO 2007/133822號、PCT公開案第WO2005/055808號、PCT公開案第WO 99/40196號、PCT公開案第WO 2001/03720號、PCT公開案第WO99/20758號、PCT公開案第WO2006/083289號、PCT公開案第WO 2005/115451號、美國專利第7,618,632號及PCT公開案第WO 2011/051726號中所描述之抗GITR抗體。
在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子與免疫檢查點分子之抑制性分子之抑制劑組合投與。一般熟習此項技術者應理解，術語「免疫檢查點」意謂CD4及CD8T細胞之細胞表面上之一組分子。此等分子可有效充當「閘」以下調或抑制抗腫瘤免疫反應。免疫檢查點分子包括(但不限於)程式化程式化死亡1(PD-1)、細胞毒性T-淋巴細胞抗原4(CTLA-4)、B7H1、B7H4、OX-40、CD137、CD40及LAG-3，其直接抑制免疫細胞。可充當適用於本發明方法中之免疫檢查點抑制劑之免疫治療劑包括(但不限於)PD-1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)及/或TGFR β之抑制劑。抑制性分子之抑制作用可藉由在DNA、RNA或蛋白質層面的抑制作用來進行。在實施例中，抑制性分子之表現可使用抑制性核酸(例如dsRNA、siRNA或shRNA)來抑制。在其他實施例中，抑制性信號之抑制劑為多肽(例如可溶性配位體)，或抗體或其抗原結合片段，其結合於抑制性分子。
在一個實施例中，抑制劑為可溶性配位體(例如CTLA-4-Ig或TIM-3-Ig)，或結合至PD-1、PD-L2或CTLA-4之抗體或抗體片段。舉例而言，抗PD-L1抗體分子可與抗CTLA-4抗體(例如伊派利單抗)組合投與，(例如)以治療癌症(例如選自以下之癌症：黑素瘤，例如轉移性黑素瘤；肺癌，例如非小細胞肺癌；或前列腺癌)。例示性抗CTLA-4抗體包括曲美單抗(Tremelimumab)(IgG2單株抗體，可自Pfizer購得，先前稱為替西單抗(ticilimumab)，CP-675,206)；及伊匹單抗(CTLA-4抗體，亦稱為MDX-010，CAS編號477202-00-9)。在一個實施例中，在治療之後，例如在用抗CTLA-4抗體(例如伊匹單抗)聯合或未聯合 BRAF抑制劑(例如維羅非尼或達拉菲尼)治療黑素瘤之後，再投與抗PD-L1抗體分子。可使用之例示性劑量包括約1mg/kg至10mg/kg，例如3mg/kg之抗PD-L1抗體分子之劑量，及約3mg/kg之抗CTLA-4抗體(例如伊匹單抗)之劑量。
免疫抑制性分子(例如PD-L1及LAG-3)可調節(例如協同調節)T細胞功能以促進腫瘤免疫逃避。在另一個實施例中，抗PD-L1抗體分子與抗LAG-3抗體或其抗原結合片段組合投與。在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子與抗TIM-3抗體或其抗原結合片段組合投與。在其他實施例中，抗PD-L1抗體分子與抗LAG-3抗體及抗TIM-3抗體或其抗原結合片段組合投與。本文所述抗體之組合可個別地投與(例如單獨抗體)，或例如以雙特異性或三特異性抗體分子之經連接方式投與。
在一些實施例中，本文所揭示方法中之任一者中所使用之TIM-3、LAG-3及/或PD-1之抗體分子(例如單特異性、雙特異性或三特異性抗體)包括如本文中所描述之胺基酸序列，或由如本文中所描述之核苷酸序列編碼(例如下文中第218頁開始之名稱為「免疫檢查點分子之抑制劑」的章節(包括其中提及之所有公開案)中所揭示)。
在另一個實施例中，抗PD-L1抗體分子與CEACAM抑制劑(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5抑制劑)(例如抗CEACAM抗體分子)組合投與。在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子與CEACAM-1抑制劑(例如抗CEACAM-1抗體分子)組合投與。在另一個實施例中，抗PD-L1抗體分子與CEACAM-5抑制劑(例如抗CEACAM-5抗體分子)組合投與。在一個實施例中，投與包括抗PD-L1抗體分子及抗TIM-3或抗LAG-3抗體或其抗原結合片段之雙特異性抗體。在某些實施例中，本文中所述之抗體之組合用於治療癌症，例如本文所述之癌症(例如實體腫瘤)。前述組合之功效可用此項技術中已知之動物模型測試。
在一個實施例中，CEACAM(例如CEACAM-1及/或CEACAM-5)之抑制劑為抗CEACAM抗體分子。不希望受理論約束，已描述CEACAM-1為TIM-3之配位體及搭配物(參見例如WO 2014/022332)。已在異種移植癌症模型中偵測抗TIM-3及抗CEACAM-1抗體之組合之協同活體內作用(參見例如WO 2014/022332)。咸信腫瘤使用CEACAM-1或CEACAM-5抑制免疫系統，如例如以下文獻中所描述：Markel等人J Immunol.2002年3月15日；168(6)：2803-10；Markel等人J Immunol.2006年11月1日；177(9)：6062-71；Markel等人Immunology.2009年2月；126(2)：186-200；Markel等人Cancer Immunol Immunother.2010年2月；59(2)：215-30；Ortenberg等人Mol Cancer Ther.2012年6月；11(6)：1300-10；Stern等人J Immunol.2005年6月1日；174(11)：6692-701；Zheng等人PLoS One.2010年9月2日；5(9).pii：e12529。因此，CEACAM抑制劑可與本文所述之其他免疫調節劑(例如抗PD-1或抗TIM-3抑制劑)一起使用以增強針對癌症，例如黑素瘤、肺癌(例如NSCLC)、膀胱癌、結腸癌或卵巢癌或如本文所述之其他癌症之免疫反應。在一個實施例中，CEACAM之抑制劑為如WO 2010/125571、WO 2013/82366及WO 2014/022332中所描述之抗CEACAM-1抗體，例如單株抗體34B1、26H7及5F4或其重組形式，如例如US 2004/0047858、US 7,132,255及WO 99/52552中所描述。在其他實施例中，抗CEACAM抗體為如例如WO 2010/125571、WO 2013/054331及US 2014/0271618中所描述之抗CEACAM-1及/或抗CEACAM-5抗體分子。
在一些實施例中，PD-L1及LAG-3免疫抑制性分子(例如抗體分子)彼此組合投與，例如以治療癌症。在一些實施例中，患者為在藉由PD-1抑制劑(例如如本文所述之抗體分子)及/或PD-L1抑制劑(例如抗體分子)之療法期間有進展(例如經歷腫瘤生長)之患者。在一些實施 例中，繼續進行PD-1抗體分子及/或PD-L1抗體分子之療法，且將LAG-3免疫抑制性分子(例如抗體)添加至療法中。
在一些實施例中，PD-L1及TIM-3免疫抑制性分子(例如抗體分子)彼此組合投與，例如以治療癌症。在一些實施例中，患者為在藉由PD-L1抑制劑(例如本文所述之抗體分子)及/或PD-L1抑制劑(例如抗體分子)之療法期間有進展(例如經歷腫瘤生長)之患者。在一些實施例中，繼續進行PD-1抗體分子及/或PD-L1抗體分子之療法，且將TIM-3免疫抑制性分子(例如抗體)添加至療法中。
在其他實施例中，抗PD-L1抗體分子與細胞激素(例如介白素-2、介白素-15、介白素-12或介白素-21)組合投與。在某些實施例中，使用抗PD-L1抗體分子與本文中所描述之細胞激素之組合治療癌症，例如本文中所述之癌症(例如實體腫瘤或黑素瘤)。
可與抗PD-L1抗體分子組合使用之例示性免疫調節劑包括(但不限於)例如阿夫妥珠單抗(afutuzumab)(可自Roche®獲得)；派非格司亭(pegfilgrastim)(Neulasta®)；來那度胺(CC-5013，Revlimid®)；沙立度胺(Thalomid®)、艾可米得(actimid)(CC4047)；及細胞激素，例如IL-21或IRX-2(包括介白素1、介白素2及干擾素γ之人類細胞激素之混合物，CAS 951209-71-5，可自IRX Therapeutics獲得)。
在其他實施例中，抗PD-L1抗體分子與吲哚胺-吡咯2,3-雙加氧酶(IDO)抑制劑(例如INCB24360)組合用於患有晚期或轉移性癌症之個體(例如患有轉移性及復發性NSCL癌症之患者)。
在其他實施例中，抗PD-L1抗體分子聯合以下中之一或多者(例如在其之前、與其同時或在其之後)投與個體：骨髓移植、使用化學治療劑(諸如氟達拉賓(fludarabine))之T細胞消融療法、外束放射療法(XRT)、環磷醯胺及/或諸如OKT3或CAMPATH之抗體。在一個實施例中，在B細胞消融療法(諸如與CD20反應之藥劑，例如美羅華 (Rituxan))之後投與抗PD-L1抗體分子。舉例而言，在一個實施例中，個體可經歷用高劑量化學療法，繼之以周邊血液幹細胞移植之標準治療。在某些實施例中，在移植之後，個體接受抗PD-L1抗體分子。在另一實施例中，在手術之前或之後投與抗PD-L1抗體分子。
組合之另一實例為抗PD-L1抗體與達卡巴嗪組合用於治療黑素瘤。不受理論約束，咸信PD-L1阻斷與化學療法組合使用係由細胞死亡促進，細胞死亡為大部分化學治療化合物之細胞毒性作用的結果，其可使抗原呈現路徑中之腫瘤抗原含量增加。可經由細胞死亡而與PD-L1阻斷產生協同作用的其他組合療法為輻射、手術及激素去除。此等方案中之每一者在宿主中產生腫瘤抗原之來源。血管生成抑制劑亦可與PD-L1阻斷組合。抑制血管生成引起腫瘤細胞死亡，從而可將腫瘤抗原饋至宿主抗原呈現路徑中。
PD-L1阻斷抗體亦可與雙特異性抗體組合使用。雙特異性抗體可用於靶向兩個單獨抗原。舉例而言，抗Fc受體/抗腫瘤抗原(例如Her-2/neu)雙特異性抗體已用於將巨噬細胞靶向腫瘤位點。此靶向可更有效地活化腫瘤特異性反應。此等反應之T細胞臂將由使用PD-L1阻斷強化。或者，可藉由使用結合於腫瘤抗原之雙特異性抗體及樹突狀細胞特異性細胞表面標記物將抗原直接傳遞至DC。
腫瘤藉由多種機制逃避宿主免疫監督。許多此等機制可藉由使腫瘤所表現且具免疫抑制性之蛋白質不活化來克服。此等尤其包括TGF-β(Kehrl,J.等人(1986)J.Exp.Med.163：1037-1050)、IL-10(Howard,M.及O'Garra,A.(1992)Immunology Today 13：198-200))及Fas配位體(Hahne,M.等人(1996)Science 274：1363-1365)。此等實體中之每一者之抗體或其抗原結合片段可與抗PD-L1組合使用以就宿主而言抵消免疫抑制劑之作用且有利於腫瘤免疫反應。
可用於活化宿主免疫反應之其他抗體可與抗PD-L1組合使用。此 等抗體包括樹突狀細胞表面上之活化DC功能及抗原呈現的分子。抗CD40抗體能夠有效替換T細胞輔助活性(Ridge,J.等人(1998)Nature 393：474-478)且可聯合PD-L1抗體使用(Ito,N.等人(2000)Immunobiology 201(5)527-40)。亦可提供針對T細胞共刺激分子(諸如CTLA-4(例如美國專利第5,811,097號)、OX-40(Weinberg,A.等人(2000)Immunol 164：2160-2169)、4-1BB(Melero,I.等人(1997)Nature Medicine 3：682-685(1997))及ICOS(Hutloff,A.等人(1999)Nature 397：262-266))之抗體以提高T細胞活化程度。
護理治療之其他例示性標準描述於下文名稱為「組合療法」之章節中。
在本文所描述之所有方法中，PD-L1阻斷可與免疫療法(諸如細胞激素治療(例如干擾素、GM-CSF、G-CSF、IL-2、IL-21)或雙特異性抗體療法，其提供增強之腫瘤抗原呈現(參見例如Holliger(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：6444-6448；Poljak(1994)Structure 2：1121-1123))之其他形式組合。
投與抗體分子之方法在此項技術中已知且描述於下文中。所用分子之適合劑量取決於個體年齡及體重及所用特定藥物。抗PD-L1抗體分子之劑量及治療方案可由熟習此項技術者確定。在某些實施例中，抗PD-L1抗體分子以約1至30mg/kg(例如約5至25mg/kg、約10至20mg/kg、約1至5mg/kg，或約3mg/kg)之劑量藉由注射(例如皮下或靜脈內)投與。在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子係以約1mg/kg、約3mg/kg或10mg/kg、約20mg/kg、約30mg/kg或約40mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子係以約1-3mg/kg或約3-10mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子係以約0.5-2、2-4、2-5、5-15或5-20mg/kg之劑量投與。給藥時程可不同，例如一週一次至每2、3或4週一次。在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子 以約10至20mg/kg之劑量每隔一週投與。
抗體分子可以未結合形式使用或與第二藥劑(例如細胞毒性藥物、放射性同位素，或蛋白質，例如蛋白質毒素或病毒蛋白質)結合。此方法包括：將單獨或與細胞毒性藥物結合的抗體分子投與需要此類療法之個體。抗體分子可用於傳遞多種治療劑，例如細胞毒性部分，例如治療藥物、放射性同位素、植物、真菌或細菌來源之分子，或生物蛋白質(例如蛋白質毒素)或粒子(例如重組型病毒粒子，例如經由病毒鞘蛋白)，或其混合物。
免疫抑制
免疫抑制涉及降低免疫系統之活化或功效之操作。免疫系統本身之一些部分對免疫系統之其他部分具有免疫抑制作用，且免疫抑制可作為對其他病狀之治療之不良反應存在。
可進行故意誘導之免疫抑制(例如藉由免疫抑制劑(例如免疫抑制藥物或環境毒素)、手術(脾切除術)、血漿分離術或輻射)以預防身體排斥器官移植、在骨髓移植之後治療移植物抗宿主病或用於治療自體免疫疾病，諸如類風濕性關節炎或克羅恩氏病(Crohn's disease)。
非故意免疫抑制可在例如營養不良、老化、多種類型之癌症(例如白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤)及某些慢性感染(例如人類免疫缺乏病毒(HIV))中發生。非故意免疫抑制中之不合需要之作用為免疫缺乏，其引起對病原體(例如細菌及病毒)之敏感性增加。免疫缺乏可為某些免疫抑制藥物之潛在不良作用。如本文中所使用，在一些實施例中，術語「免疫抑制」、「免疫缺乏」或「免疫功能不全」可互換使用。
免疫抑制為敗血性患者之死亡起因之一。嗜中性白血球為先天性免疫學之經典組分，但嗜中性白血球可顯示抗原呈現功能及藉由表現PD-L1來抑制淋巴細胞增殖。
因此，在一個實施例中，本發明提供一種抑制個體中之免疫抑制之方法，其包含向個體投與治療有效量之本文中所描述之抗PD-L1抗體分子。在一個實施例中，該等方法適用於治療敗血症。
在一個態樣中，提供治療個體中之個體(例如降低或改善)免疫抑制之方法。在一個實施例中，個體患有敗血症或具有發展敗血症之風險。在另一實施例中，個體患有慢性感染(例如HIV)或癌症或具有患有慢性感染或癌症之風險。在另一實施例中，個體正在接受或已接受抗癌療法，例如化學療法或輻射療法。該方法包括將一或多種本文中所描述之抗PD-L1抗體分子單獨或與其他藥劑或治療模式組合投與個體。
其他組合療法
抗PD-L1抗體分子可與其他療法組合使用。舉例而言，組合療法可包括本發明之組合物與一或多種其他治療劑(例如一或多種抗癌劑、細胞毒性劑或細胞生長抑制劑)、激素治療、疫苗及/或其他免疫療法共同調配及/或共同投與。在其他實施例中，抗體分子與其他治療性治療模式(包括手術、輻射、冷凍手術及/或熱療法)組合投與。該等組合療法可有利地利用較低之所投與之治療劑的劑量，從而避免與各種單藥療法相關之可能的毒性或併發症。
「與……組合」不欲意謂療法或治療劑必須同時投與及/或調配成一起傳遞，但此等傳遞方法屬於本文所述之範疇內。抗PD-L1抗體分子可與一或多種其他額外療法或治療劑同時投與、在其之前投與或在其之後投與。抗PD-L1抗體分子及其他藥劑或治療方案可按任何次序投與。通常，各藥劑將依根據該藥劑所確定的劑量及/或時程來投與。此外應瞭解，此組合中使用之其他治療劑可在單一組合物中共同投與或在不同組合物中分開投與。通常，預期組合中所使用之其他治療劑的用量不超過其個別使用時的量。在一些實施例中，組合中之用 量將低於個別使用量。
免疫調節劑
在某些實施例中，與抗PD-L1抗體分子組合使用或本文中所揭示之組合(例如與選自抗原呈現組合之治療劑組合)中之免疫調節劑為免疫檢查點分子之抑制劑。在一個實施例中，免疫調節劑為PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及/或TGFR β之抑制劑。在一個實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑抑制PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)、CTLA-4或其任何組合。
抑制性分子之抑制可以DNA、RNA或蛋白質含量進行。在實施例中，抑制性分子之表現可使用抑制性核酸(例如dsRNA、siRNA或shRNA)來抑制。在其他實施例中，抑制性信號之抑制劑為多肽，例如可溶性配位體(例如PD-1-Ig或CTLA-4 Ig)，或抗體或其抗原結合片段，其結合於抑制性分子；例如抗體或其片段(在本文中亦稱為「抗體分子」)，其結合於PD-1、PD-L1、PD-L2、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及/或TGFR β，或其組合。
在某些實施例中，抗體分子呈雙特異性或多特異性抗體分子形式。在一個實施例中，雙特異性抗體分子具有針對PD-1或PD-L1之第一結合特異性及第二結合特異性，例如針對TIM-3、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)、LAG-3或PD-L2之第二結合特異性。在一個實施例中，雙特異性抗體分子結合於PD-1或PD-L1及TIM-3。在另一實施例中，雙特異性抗體分子結合於PD-1或PD-L1及LAG-3。在另一實施例中，雙特異性抗體分子結合於PD-1或PD-L1 及CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)。在另一實施例中，雙特異性抗體分子結合於PD-1或PD-L1及CEACAM-1。在另一實施例中，雙特異性抗體分子結合於PD-1或PD-L1及CEACAM-3。在另一實施例中，雙特異性抗體分子結合於PD-1或PD-L1及CEACAM-5。在另一實施例中，雙特異性抗體分子結合於PD-1或PD-L1。在另一實施例中，雙特異性抗體分子結合於PD-1及PD-L2。在另一實施例中，雙特異性抗體分子結合於TIM-3及LAG-3。在另一實施例中，雙特異性抗體分子結合於CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)及LAG-3。在另一實施例中，雙特異性抗體分子結合於CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)及TIM-3。前述分子之任何組合可產生多特異性抗體分子，例如三特異性抗體，其包括針對PD-1或PD-1之第一結合特異性及針對以下中之兩者或兩者以上之第二及第三結合特異性：TIM-3、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)、LAG-3或PD-L2。
在某些實施例中，免疫調節劑為PD-1(例如人類PD-1)之抑制劑(例如本文中所描述之抗體分子)。在另一實施例中，免疫調節劑為PD-L1(例如人類PD-L1)之抑制劑。在一個實施例中，PD-1或PD-L1之抑制劑為針對PD-1或PD-L1之抗體分子。PD-1或PD-L1抑制劑可單獨投與，或與其他免疫調節劑組合，例如與LAG-3、TIM-3、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)或CTLA-4之抑制劑組合。在一個例示性實施例中，PD-1或PD-L1之抑制劑(例如抗PD-1或PD-L1抗體分子)與LAG-3抑制劑(例如抗LAG-3抗體分子)組合投與。在另一實施例中，PD-1或PD-L1之抑制劑(例如抗PD-1或PD-L1抗體分子)與TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體分子)組合投與。在另一實施例中，PD-1或PD-L1之抑制劑(例如抗PD-1或PD-L1抗體分 子)與CEACAM抑制劑(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5抑制劑)(例如抗CEACAM抗體分子)組合投與。在另一實施例中，PD-1或PD-L1之抑制劑(例如抗PD-1或PD-L1抗體分子)與CEACAM-1抑制劑(例如抗CEACAM-1抗體分子)組合投與。在另一實施例中，PD-1或PD-L1之抑制劑(例如抗PD-1或PD-L1抗體分子)與CEACAM-5抑制劑(例如抗CEACAM-5抗體分子)組合投與。在其他實施例中，PD-1或PD-L1之抑制劑(例如抗PD-1抗體分子)與LAG-3抑制劑(例如抗LAG-3抗體分子)及TIM-3抑制劑(例如抗TIM-3抗體分子)組合投與。免疫調節劑與PD-1抑制劑(例如PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及/或TGFR中之一或多者)之其他組合亦在本發明範疇內。此項技術中已知或本文中所揭示之任何抗體分子皆可用於前述檢查點分子之抑制劑之組合中。
在其他實施例中，免疫調節劑為CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)(例如人類CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5))之抑制劑。在一個實施例中，免疫調節劑為CEACAM-1(例如人類CEACAM-1)之抑制劑。在另一實施例中，免疫調節劑為CEACAM-3(例如人類CEACAM-3)之抑制劑。在另一實施例中，免疫調節劑為CEACAM-5(例如人類CEACAM-5)之抑制劑。在一個實施例中，CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)之抑制劑為針對CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)之抗體分子。CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)抑制劑可單獨投與，或與其他免疫調節劑組合，例如與LAG-3、TIM-3、PD-1、PD-L1或CTLA-4之抑制劑組合。
在其他實施例中，免疫調節劑為LAG-3(例如人類LAG-3)之抑制 劑。在一個實施例中，LAG-3之抑制劑為針對LAG-3之抗體分子。LAG-3抑制劑可單獨投與，或與其他免疫調節劑組合，例如與CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)、TIM-3、PD-1、PD-L1或CTLA-4之抑制劑組合。
在其他實施例中，免疫調節劑為TIM-3(例如人類TIM-3)之抑制劑。在一個實施例中，TIM-3之抑制劑為針對TIM-3之抗體分子。TIM-3抑制劑可單獨投與，或與其他免疫調節劑組合，例如與CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)、LAG-3、PD-1、PD-L1或CTLA-4之抑制劑組合。
在某些實施例中，本文中所揭示之組合(例如與選自抗原呈現組合之治療劑組合)中使用之免疫調節劑為共刺激分子之活化劑或促效劑。在一個實施例中，共刺激分子之促效劑選自OX40、CD2、CD27、CD28、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配位體之促效劑(例如促效抗體或其抗原結合片段，或可溶性融合物)。
在其他實施例中，免疫調節劑為GITR促效劑。在一個實施例中，GITR促效劑為針對GITR之抗體分子。GITR促效劑可單獨投與，或與其他免疫調節劑組合，例如與PD-1、PD-L1、CTLA-4、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)、TIM-3或LAG-3之抑制劑組合。在一些實施例中，抗GITR抗體分子為雙特異性抗體，其結合於GITR及PD-1、PD-L1、CTLA-4、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)、TIM-3或LAG-3。在一個例示性實施例中，抗GITR抗體分子與抗PD-1抗體分子(例如如本文中所描述之抗PD-1分子)組合投與。GITR抗體分子及抗PD-1抗體分子可 呈單獨抗體組合物形式，或作為雙特異性抗體分子。在其他實施例中，GITR促效劑可與其他共刺激分子(例如OX40、CD2、CD27、CD28、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配位體之促效劑)組合投與。
在其他實施例中，免疫調節劑為共刺激分子(例如OX40促效劑)之活化劑。在一個實施例中，OX40促效劑為針對OX40之抗體分子。OX40促效劑可單獨投與，或與其他免疫調節劑組合，例如與PD-1、PD-L1、CTLA-4、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)、TIM-3或LAG-3之抑制劑組合。在一些實施例中，抗OX40抗體分子為雙特異性抗體，其結合於GITR及PD-1、PD-L1、CTLA-4、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)、TIM-3或LAG-3。在一個例示性實施例中，OX40抗體分子與抗PD-1抗體分子(例如如本文中所描述之抗PD-1分子)組合投與。OX40抗體分子及抗PD-1抗體分子可呈單獨抗體組合物形式，或作為雙特異性抗體分子。在其他實施例中，OX40促效劑可與其他共刺激分子(例如GITR、CD2、CD27、CD28、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配位體之促效劑)組合投與。
應注意，本文中僅提供檢查點抑制劑或共刺激分子之促效劑之抑制劑的例示性組合。此等藥劑之其他組合屬於本發明之範疇內。
在某些實施例中，本文中所描述之抗PD-L1分子與此項技術中已知之PD-1、PD-L1及/或PD-L2之一或多種其他抑制劑組合投與。拮抗劑可為抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白或寡肽。在一 些實施例中，另一抗PD-1抗體係選自MDX-1106、Merck 3475或CT-011。在一些實施例中，PD-1抑制劑為免疫黏附素(例如包含與恆定區(例如免疫球蛋白序列之Fc區)融合之PD-L1或PD-L2之細胞外或PD-1結合部分的免疫黏附素)。在一些實施例中，PD-1抑制劑為AMP-224。在一些實施例中，PD-L1抑制劑為抗PD-L1抗體。在一些實施例中，抗PD-L1結合拮抗劑係選自YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C或MDX-1105。MDX-1105(亦稱為BMS-936559)為WO2007/005874中所描述之抗PD-L1抗體。抗體YW243.55.S70(分別為SEQ ID NO：20及21中所展示之重鏈及輕鏈可變區序列)為WO 2010/077634中所描述之抗PD-L1。
MDX-1106(亦稱為MDX-1106-04、ONO-4538或BMS-936558)為WO 2006/121168中所描述之抗PD-1抗體。Merck 3745(亦稱為MK-3475或SCH-900475)為WO2009/114335中所描述之抗PD-1抗體。皮立珠單抗(Pidilizumab)(CT-011；Cure Tech)為結合於PD-1之人類化IgG1k單株抗體。皮立珠單抗及其他人類化抗PD-1單株抗體揭示於WO2009/101611中。在其他實施例中，抗PD-1抗體為派立珠單抗(pembrolizumab)。派立珠單抗(商標Keytruda，先前為拉立珠單抗(lambrolizumab)，亦稱為MK-3475)揭示於例如Hamid,O.等人(2013)New England Journal of Medicine 369(2)：134-44。AMP-224(B7-DCIg；Amplimmune；例如揭示於WO2010/027827及WO2011/066342中)為阻斷PD-1與B7-H1之間的相互作用之PD-L2 Fc融合可溶性受體。其他抗PD-1抗體包括AMP 514(Amplimmune)，尤其例如US 8,609,089、US 2010028330及/或US 20120114649中所揭示之抗PD-1抗體。
在一些實施例中，另一抗PD-1抗體為MDX-1106。MDX-1106之替代名稱包括MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558或尼沃單抗 (Nivolumab)。在一些實施例中，抗PD-1抗體為尼沃單抗(CAS註冊號：946414-94-4)。尼沃單抗(亦稱為BMS-936558或MDX1106；Bristol-Myers Squibb)為特異性阻斷PD-1之完全人類IgG4單株抗體。特異性結合於PD-1之尼沃單抗(純系5C4)及其他人類單株抗體揭示於US 8,008,449及WO2006/121168中。派立珠單抗或拉立珠單抗(亦稱為MK-3475；Merck)為結合於PD-1之人類化IgG4單株抗體。派立珠單抗及其他人類化抗PD-1抗體揭示於US 8,354,509及WO09/114335中。MDPL3280A(Genentech/Roche)為結合於PD-L1之人類Fc最佳化IgG1單株抗體。MDPL3280A及其他針對PD-L1之人類單株抗體揭示於美國專利第7,943,743號及美國公開案第20120039906號中。其他抗PD-L1結合劑包括YW243.55.S70(重鏈及輕鏈可變區展示於WO2010/077634之SEQ ID NO：20及21中)及MDX-1105(亦稱為BMS-936559，及例如WO2007/005874中所揭示之抗PD-L1結合劑)。
在一些實施例中，本文中所揭示之方法及組合中之任一者中所使用之針對TIM-3、LAG-3及/或PD-1之抗體分子(例如單特異性、雙特異性或三特異性抗體)包括胺基酸序列，或由如本文中所述之核苷酸序列編碼(例如下文中第218頁開始之名稱為「免疫檢查點分子之抑制劑」的章節(包括其中提及之所有公開案)中所揭示)。
癌症療法
抗PD-L1抗體分子(單獨或與其他刺激劑組合)及癌症護理標準之例示性組合至少包括以下各者。
在某些實施例中，抗PD-L1抗體分子(例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子)與癌症護理化學治療劑之標準組合使用，該標準包括(但不限於)阿那曲唑(anastrozole)(Arimidex®)、比卡魯胺(bicalutamide)(Casodex®)、硫酸博萊黴素(bleomycin sulfate)(Blenoxane®)、白消安(busulfan)(Myleran®)、白消安注射劑 (busulfan injection)(Busulfex®)、卡培他濱(capecitabine)(Xeloda®)、N4-戊氧基羰基-5-去氧-5-氟胞嘧啶核苷、卡鉑(carboplatin)(Paraplatin®)、卡莫司汀(carmustine)(BiCNU®)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)(Leukeran®)、順鉑(cisplatin)(Platinol®)、克拉屈濱(cladribine)(Leustatin®)、環磷醯胺(cyclophosphamide)(Cytoxan®或Neosar®)、阿糖胞苷(cytarabine)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)(Cytosar-U®)、阿糖胞苷脂質體注射劑(DepoCyt®)、達卡巴嗪(dacarbazine)(DTIC-Dome®)、放線菌素D(Actinomycin D、Cosmegan)、鹽酸道諾黴素(daunorubicin hydrochloride)(Cerubidine®)、檸檬酸道諾黴素脂質體注射劑(DaunoXome®)、地塞米松(dexamethasone)、多西他賽(docetaxel)(Taxotere®)、鹽酸阿黴素(doxorubicin hydrochloride)(Adriamycin®、Rubex®)、依託泊苷(etoposide)(Vepesid®)、磷酸氟達拉賓(fludarabine phosphate)(Fludara®)、5-氟尿嘧啶(Adrucil®、Efudex®)、氟他胺(flutamide)(Eulexin®)、替紮他濱(tezacitibine)、吉西他濱(Gemcitabine)(二氟去氧胞苷)、羥基尿素(Hydrea®)、艾達黴素(Idarubicin)(Idamycin®)、異環磷醯胺(ifosfamide)(IFEX®)、伊立替康(irinotecan)(Camptosar®)、L-天冬醯胺酶(ELSPAR®)、甲醯四氫葉酸鈣、美法侖(melphalan)(Alkeran®)、6-巰基嘌呤(Purinethol®)、甲胺喋呤(methotrexate)(Folex®)、米托蒽醌(mitoxantrone)(Novantrone®)、麥羅塔(mylotarg)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)(Taxol®)、菲尼克斯(phoenix)(Yttrium90/MX-DTPA)、噴司他汀(pentostatin)、具有卡莫司汀(carmustine)植入物之聚苯丙生20(polifeprosan 20)(Gliadel®)、檸檬酸他莫昔芬(tamoxifen citrate)(Nolvadex®)、替尼泊苷(teniposide)(Vumon®)、6-硫代鳥嘌呤、噻替派(thiotepa)、替拉紮明(tirapazamine)(Tirazone®)、用於注射之鹽酸拓朴替康(topotecan hydrochloride)(Hycamptin®)、長春鹼(vinblastine)(Velban®)、長春新鹼(vincristine)(Oncovin®)、長春瑞賓(vinorelbine)(Navelbine®)、依魯替尼(Ibrutinib)、艾德斯布(idelalisib)及貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)。
例示性烷基化劑包括(但不限於)氮芥(nitrogen mustards)、伸乙基亞胺衍生物、磺酸烷基酯、亞硝基脲及三氮烯：尿嘧啶氮芥(Aminouracil Mustard®、Chlorethaminacil®、Demethyldopan®、Desmethyldopan®、Haemanthamine®、Nordopan®、Uracil nitrogen mustard®、Uracillost®、Uracilmostaza®、Uramustin®、Uramustine®)、氮芥(chlormethine)(Mustargen®)、環磷醯胺(cyclophosphamide)(Cytoxan®、Neosar®、Clafen®、Endoxan®、Procytox®、RevimmuneTM)、異環磷醯胺(ifosfamide)(Mitoxana®)、美法侖(Alkeran®)、苯丁酸氮芥(Leukeran®)、哌泊溴烷(pipobroman)(Amedel®、Vercyte®)、曲他胺(triethylenemelamine)(Hemel®、Hexalen®、Hexastat®)、三伸乙基硫代磷胺、替莫唑胺(Temozolomide)(Temodar®)、噻替派(thiotepa)(Thioplex®)、白消安(busulfan)(Busilvex®、Myleran®)、卡莫司汀(carmustine)(BiCNU®)、洛莫司汀(lomustine)(CeeNU®)、鏈脲菌素(streptozocin)(Zanosar®)及達卡巴嗪(Dacarbazine)(DTIC-Dome®)。其他例示性烷基化劑包括(但不限於)奧沙利鉑(Oxaliplatin)(Eloxatin®)；替莫唑胺(Temozolomide)(Temodar®及Temodal®)；放線菌素D(亦稱為放射菌素-D，Cosmegen®)；美法侖(亦稱為L-PAM、L-溶肉瘤素及苯丙胺酸氮芥、Alkeran®)；六甲蜜胺(Altretamine)(亦稱為六甲基三聚氰胺(HMM)、Hexalen®)；卡莫司汀(Carmustine)(BiCNU®)；苯達莫司汀(Bendamustine)(Treanda®)；白消安(Busulfex®及Myleran®)、卡鉑(Paraplatin®)；洛莫司汀(亦稱為CCNU、CeeNU®)；順鉑 (Cisplatin)(亦稱為CDDP、Platinol®及Platinol®-AQ)；苯丁酸氮芥(Leukeran®)；環磷醯胺(Cytoxan®及Neosar®)；達卡巴嗪(Dacarbazine)(亦稱為DTIC、DIC及咪唑甲醯胺、DTIC-Dome®)；六甲蜜胺(亦稱為六甲基三聚氰胺(HMM)、Hexalen®)；異環磷醯胺(Ifex®)；普莫司汀(Prednumustine)；丙卡巴肼(Procarbazine)(Matulane®)；雙氯乙基甲胺(亦稱為氮芥(nitrogen mustard)、氮芥(mustine)及鹽酸甲氯乙胺、Mustargen®)；鏈脲菌素(Streptozocin)(Zanosar®)；噻替派(亦稱為硫代磷醯胺、TESPA及TSPA、Thioplex®)；環磷醯胺(Endoxan®、Cytoxan®、Neosar®、Procytox®、Revimmune®)；及鹽酸苯達莫司汀(Bendamustine HCl)(Treanda®)。
例示性蒽環黴素包括例如多柔比星(doxorubicin)(Adriamycin®及Rubex®)；博萊黴素lenoxane®)；道諾黴素(鹽酸道諾黴素、柔紅黴素(daunomycin)及鹽酸紅比黴素(rubidomycin rubidomycin)、Cerubidine®)；道諾黴素脂質(檸檬酸道諾黴素脂質體、DaunoXome®)；米托蒽醌(DHAD、Novantrone®)；表柔比星(EllenceTM)；艾達黴素(Idamycin®、Idamycin PFS®)；絲裂黴素C(Mutamycin®)；格爾德黴素(geldanamycin)；除莠黴素(herbimycin)；拉維黴素(ravidomycin)；及去乙醯基拉維黴素(desacetylravidomycin)。
可與抗PD-L1抗體分子(單獨或與另一種免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-1或抗TIM-3抗體分子)組合)組合使用之例示性長春花生物鹼(vinca alkaloids)包括(但不限於)酒石酸長春瑞賓(vinorelbine tartrate)(Navelbine®)、長春新鹼(Vincristine)(Oncovin®)及長春地辛(Vindesine)(Eldisine®)；長春鹼(vinblastine)(亦稱為硫酸長春花鹼(also known as vinblastine sulfate)、長春花鹼(vincaleukoblastine)及 VLB、Alkaban-AQ®及Velban®)；及長春瑞賓(Navelbine®)。
可與抗PD-L1抗體分子(單獨或與另一種免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-1或抗TIM-3抗體分子)組合)組合使用之蛋白酶體抑制劑包括(但不限於)硼替佐米(bortezomib)(Velcade®)；卡非佐米(carfilzomib)(PX-171-007、(S)-4-甲基-N-((S)-1-(((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-側氧基戊-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉基乙醯胺基)-4-苯基丁醯胺基)-戊醯胺)；馬瑞佐米(marizomib)(NPI-0052)；檸檬酸依薩佐米(ixazomib citrate)(MLN-9708)；迪蘭佐米(delanzomib)(CEP-18770)；及O-甲基-N-[(2-甲基-5-噻唑基)羰基]-L-絲胺醯基-O-甲基-N-[(1S)-2-[(2R)-2-甲基-2-環氧乙基]-2-側氧基-1-(苯基甲基)乙基]-L-絲胺醯胺(ONX-0912)。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子單獨或與另一免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-L1或抗TIM-3抗體分子)以及酪胺酸激酶抑制劑(例如受體酪胺酸激酶(RTK)抑制劑)組合使用。例示性酪胺酸激酶抑制劑包括(但不限於)表皮生長因子(EGF)路徑抑制劑(例如表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑)、血管內皮生長因子(VEGF)路徑抑制劑(例如血管內皮生長因子受體(VEGFR)抑制劑(例如VEGFR-1抑制劑、VEGFR-2抑制劑、VEGFR-3抑制劑))、血小板衍生生長因子(PDGF)路徑抑制劑(例如血小板衍生生長因子受體(PDGFR)抑制劑(例如PDGFR-β抑制劑))、RAF-1抑制劑、KIT抑制劑及RET抑制劑。在一些實施例中，抗癌劑與選自由以下組成之群的刺蝟抑制劑組合使用：阿西替尼(axitinib)(AG013736)、伯舒替尼(bosutinib)(SKI-606)、西地尼布(cediranib)(RECENTINTM、AZD2171)、達沙替尼(dasatinib)(SPRYCEL®、BMS-354825)、埃羅替尼(erlotinib)(TARCEVA®)、吉非替尼(gefitinib)(IRESSA®)、伊馬替尼(imatinib)(Gleevec®、CGP57148B、STI-571)、拉帕替尼 (lapatinib)(TYKERB®、TYVERB®)、來他替尼(lestaurtinib)(CEP-701)、來那替尼(neratinib)(HKI-272)、尼羅替尼(nilotinib)(TASIGNA®)、司馬沙尼(semaxanib)(司馬西尼(semaxinib)，SU5416)、舒尼替尼(sunitinib)(SUTENT®、SU11248)、toceranib(PALLADIA®)、凡德他尼(vandetanib)(ZACTIMA®、ZD6474)、凡塔藍尼(vatalanib)(PTK787、PTK/ZK)、曲妥珠單抗(HERCEPTIN®)、貝伐單抗(AVASTIN®)、利妥昔單抗(RITUXAN®)、西妥昔單抗(ERBITUX®)、帕尼單抗(VECTIBIX®)、蘭比珠單抗(Lucentis®)、尼羅替尼(TASIGNA®)、索拉非尼(NEXAVAR®)、阿侖單抗(CAMPATH®)、吉妥珠單抗奧唑米星(MYLOTARG®)、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、乳酸多韋替尼(dovitinib)(TKI258、CHIR-258)、BIBW 2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120(VARGATEF®)、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、替沃紮尼(tivozanib)(AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、XL228、AEE788、AG-490、AST-6、BMS-599626、CUDC-101、PD153035、培利替尼(pelitinib)(EKB-569)、凡德他尼(vandetanib)(紮克替馬(zactima))、WZ3146、WZ4002、WZ8040、ABT-869(立尼法尼(linifanib))、AEE788、AP24534(普納替尼(ponatinib))、AV-951(替沃紮尼)、阿西替尼(axitinib)、BAY 73-4506(瑞戈非尼(regorafenib))、丙胺酸布立尼布(brivanib)(BMS-582664)、布立尼布(BMS-540215)、西地尼布(cediranib)(AZD2171)、CHIR-258(多韋替尼(dovitinib))、CP 673451、CYC116、E7080、Ki8751、馬賽替尼(masitinib)(AB1010)、MGCD-265、二磷酸莫替沙尼(motesanib)(AMG-706)、MP-470、OSI-930、鹽酸帕唑帕尼(Pazopanib)、PD173074、甲苯磺酸索拉非尼(Bay 43-9006)、SU 5402、TSU-68(SU6668)、凡塔藍尼(vatalanib)、XL880(GSK1363089、EXEL-2880)。所選酪胺酸激酶抑制劑係選自舒尼替尼、埃羅替尼、吉非替尼或索拉非尼。
在某些實施例中，抗PD-L1抗體分子(例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子)單獨或與另一免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-1或抗TIM-3抗體分子)以及血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑組合使用。VEGF/VEGFR之例示性抑制劑揭示於下文(例如名稱為「組合中使用之例示性藥劑」之章節中)中。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子(例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子)單獨或與另一免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-1或抗TIM-3抗體分子)以及與PI3K抑制劑組合使用。在一個實施例中，PI3K抑制劑為PI3K之δ及γ同功異型物之抑制劑。例示性PI3K抑制劑可用於下文(例如名稱為「組合中所使用之例示性藥劑」之章節)中所描述之組合中。
在一些實施例中，本文中所描述之抗PD-L1抗體分子單獨或與另一免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-1或抗TIM-3抗體分子)以及mTOR抑制劑(下文(例如名稱為「組合中所使用之例示性藥劑」之章節)中所揭示之一或多種mTOR抑制劑)組合使用。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子(例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子)單獨或與另一免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-1或抗TIM-3抗體分子)以及BRAF抑制劑(例如GSK2118436、RG7204、PLX4032、GDC-0879、PLX4720及甲苯磺酸索拉非尼(Bay 43-9006))組合使用。在一些實施例中，組合包括RAF抑制劑，例如達拉非尼(debrafinib)或N-{3-[5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-第三丁基-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子(例如本文中所描述之抗PD- L1抗體分子)單獨或與另一免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-1或抗TIM-3抗體分子)以及MEK抑制劑組合使用。在一些實施例中，使用抗PD-L1抗體與MEK抑制劑之組合治療癌症(例如本文中所描述之癌症)。在一些實施例中，用組合治療之癌症係選自黑素瘤、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、乳癌、前列腺癌、胰臟癌、血液學惡性疾病或腎細胞癌。在某些實施例中，癌症包括BRAF突變(例如BRAF V600E突變)、BRAF野生型、KRAS野生型或活化KRAS突變。癌症可處於早期、中期或晚期。
組合中可使用任何MEK抑制劑，包括(但不限於)ARRY-142886、G02442104(亦稱為GSK1120212)、RDEA436、RDEA119/BAY 869766、AS703026、G00039805(亦稱為AZD-6244或司美替尼(selumetinib))、BIX 02188、BIX 02189、CI-1040(PD-184352)、PD0325901、PD98059、U0126、GDC-0973(甲酮、[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]苯基][3-羥基-3-(25)-2-哌啶基-1-吖丁啶基]-)、G-38963、G02443714(亦稱為AS703206)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。MEK抑制劑之其他實例揭示於WO 2013/019906、WO 03/077914、WO 2005/121142、WO 2007/04415、WO 2008/024725及WO 2009/085983中，其內容以引用之方式併入本文中。在一些實施例中，MEK抑制劑為曲美替尼或N-(3-{3-環丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-6,8-二甲基-2,4,7-三側氧基-3,4,6,7-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基}苯基)乙醯胺。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子單獨或與另一免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-L1或抗TIM-3抗體分子)以及JAK2抑制劑(例如CEP-701、INCB18424、CP-690550(塔索替尼(tasocitinib)))組合使用。
在一些實施例中，本文中所描述之醫藥組合物單獨或與另一免 疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-L1或抗TIM-3抗體分子)以及太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇試劑(例如TAxOL®)、蛋白質結合太平洋紫杉醇(例如ABRAXANE®)組合使用。例示性太平洋紫杉醇試劑包括(但不限於)奈米粒子白蛋白結合太平洋紫杉醇(ABRAXANE，由Abraxis Bioscience市售)、二十二碳六烯酸結合太平洋紫杉醇(DHA-太平洋紫杉醇，他克普辛(Taxoprexin)，由Protarga市售)、聚麩胺酸鹽結合太平洋紫杉醇(PG-太平洋紫杉醇，太平洋紫杉醇聚麩胺酸，CT-2103，XYOTAX，由Cell Therapeutic市售)、腫瘤活化前藥(TAP)、ANG105(結合於太平洋紫杉醇之三個分子之Angiopep-2，由ImmunoGen市售)、太平洋紫杉醇-EC-1(結合於識別erbB2之肽EC-1之太平洋紫杉醇；參見Li等人，Biopolymers(2007)87：225-230)及葡萄糖結合太平洋紫杉醇(例如2-葡萄哌喃糖基丁二酸2'-太平洋紫杉醇甲酯，參見Liu等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2007)17：617-620)。
可經由若干方法中之一者或方法之組合投與放射療法，該等方法包括(但不限於)外射束療法、內放射療法、植入輻射、立體定向放射手術、全身性放射療法、放射線療法及永久性或臨時性間質性近接療法。術語「近接療法」係指藉由在腫瘤或其他增殖性組織疾病位點處或其接近插入至身體中之空間受限放射性材料傳遞之放射療法。該術語意欲包括(但不限於)暴露於放射性同位素(例如At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32，及Lu之放射性同位素)。用作本發明之細胞調節劑之適合的輻射源包括固體及液體二者。作為非限制性實例，輻射源可為放射性核種，諸如作為固體源之I-125、I-131、Yb-169、Ir-192、作為固體源之I-125，或發出光子、β粒子、γ輻射或其他治療射線之其他放射性核種。放射性物質亦可為由放射性核種之任何溶液(例如I-125或I-131)製備之流體，或放射性流體可使用含有固體放射性核種(諸如Au-198、Y-90)之小型粒子 之適合的流體之漿料製備。此外，放射性核種可包含於凝膠或放射性微球體中。
抗PD-L1抗體分子(單獨或與另一免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-1或抗TIM-3抗體分子)組合)可與用於治療癌症之現有模式中之一或多者組合投與，包括(但不限於)：手術；放射療法(例如涉及三維之外部療法、保形放射療法(其中輻射場經設計)、局部輻射(例如引導至預先選擇目標或器官之輻射)或聚焦輻射)。聚焦輻射可選自由以下組成之群：立體定向放射手術、分級立體定向放射手術及強度調節式輻射療法。聚焦輻射可具有選自由以下組成之群的輻射源：粒子束(質子)、鈷-60(光子)及線性加速器(x射線)，如例如WO 2012/177624中所述。
在某些實施例中，抗PD-L1抗體分子(單獨或與另一免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-1或抗TIM-3抗體分子)組合)與針對殺手細胞免疫球蛋白樣受體的抗體(在本文中亦稱為「抗KIR抗體」)、泛KIR抗體或抗NKG2D抗體及/或抗MICA抗體組合投與。在某些實施例中，本文中所描述之抗PD-L1抗體分子與抗KIR抗體、泛KIR抗體或抗NKG2D抗體之組合用於治療癌症，例如本文中所描述之癌症(例如實體腫瘤，例如晚期實體腫瘤)。
在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子(單獨或與另一免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-L1或抗TIM-3抗體分子)組合)與細胞免疫療法(例如普羅旺(Provenge)(例如西普亮塞(Sipuleucel)))以及視情況選用之環磷醯胺組合投與。在某些實施例中，抗PD-L1抗體分子、普羅旺及/或環磷醯胺之組合用於治療癌症，例如本文中所描述之癌症(例如前列腺癌，例如晚期前列腺癌)。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子(單獨或與另一免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-L1或抗TIM-3抗體分子)組合)與疫苗，例如樹 突狀細胞腎癌(DC-RCC)疫苗組合投與。在某些實施例中，使用抗PD-L1抗體分子與DC-RCC疫苗之組合治療癌症，例如本文中所描述之癌症(例如腎癌，例如轉移性腎細胞癌(RCC)或透明細胞腎細胞癌(CCRCC))。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子(單獨或與另一免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-L1或抗TIM-3抗體分子)組合)與化學療法及/或免疫療法組合投與。舉例而言，抗PD-L1抗體分子可單獨或與以下中之一或多者組合用於治療骨髓瘤：化學療法或其他抗癌劑(例如撒利多胺(thalidomide)類似物，例如來那度胺(lenalidomide))、抗TIM-3抗體、腫瘤抗原脈衝樹突狀細胞、腫瘤細胞與樹突狀細胞之融合物(例如電融合物)，或用由惡性漿細胞產生之免疫球蛋白個體基因型進行之疫苗接種。在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子與抗TIM-3抗體組合用於治療骨髓瘤，例如多發性骨髓瘤。
在一個實施例中，抗PD-L1抗體(單獨或與另一免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-L1或抗TIM-3抗體分子)組合)與化學療法組合用於治療肺癌，例如非小細胞肺癌。在一個實施例中，在鉑雙重療法之情況下使用抗PD-L1抗體分子治療肺癌。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子(單獨或與另一免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-L1或抗TIM-3抗體分子)組合)用於治療腎癌，例如腎細胞癌(RCC)(例如透明細胞腎細胞癌(CCRCC)或轉移性RCC)。抗PD-L1抗體分子可與以下中之一或多者組合投與：基於免疫之策略(例如介白素-2或干擾素-α)、靶向劑(例如VEGF抑制劑，諸如針對VEGF之單株抗體)、VEGF酪胺酸激酶抑制劑(諸如舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼及帕佐泮尼)；RNAi抑制劑，或VEGF信號傳導下游介體之抑制劑，例如雷帕黴素之哺乳動物標靶(mTOR)之抑制劑，例如依維莫司及坦羅莫司。
與本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與另一免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-L1或抗TIM-3抗體分子)組合)組合用於治療胰臟癌的適合之治療劑之實例包括(但不限於)化學治療劑，例如太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇試劑(例如太平洋紫杉醇調配物，諸如紫杉醇(TAXOL)、白蛋白穩定化奈米粒子太平洋紫杉醇調配物(例如白蛋白結合型紫杉醇(ABRAXANE))或脂質太平洋紫杉醇調配物)；吉西他濱(gemcitabine)(例如單獨或與AXP107-11組合之吉西他濱)；其他化學治療劑，諸如奧賽力鉑(oxaliplatin)、5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitabine)、盧比替康(rubitecan)、鹽酸表柔比星(epirubicin hydrochloride)、NC-6004、順鉑、多烯紫杉醇(例如紫杉德(TAXOTERE))、絲裂黴素C、異環磷醯胺；干擾素；酪胺酸激酶抑制劑(例如EGFR抑制劑(例如埃羅替尼(erlotinib)、帕尼單抗(panitumumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab))；HER2/neu受體抑制劑(例如曲妥珠單抗(trastuzumab))；雙重激酶抑制劑(例如伯舒替尼(bosutinib)、塞卡替尼(saracatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、凡德他尼(vandetanib))；多重激酶抑制劑(例如索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、XL184、帕佐泮尼(pazopanib))；VEGF抑制劑(例如貝伐單抗(bevacizumab)、AV-951、布立尼布(brivanib))；放射免疫治療劑(例如XR303)；癌症疫苗(例如GVAX、存活素肽)；COX-2抑制劑(例如塞內昔布(celecoxib))；IGF-1受體抑制劑(例如AMG 479、MK-0646)；mTOR抑制劑(例如依維莫司(everolimus)、坦羅莫司(temsirolimus))；IL-6抑制劑(例如CNTO 328)；細胞週期素依賴性激酶抑制劑(例如P276-00、UCN-01)；改變能量代謝定向(AEMD)化合物(例如CPI-613)；HDAC抑制劑(例如伏立諾他(vorinostat))；TRAIL受體2(TR-2)促效劑(例如康納木單抗(conatumumab))；MEK抑制劑(例如AS703026、司美替尼 (selumetinib)、GSK1120212)；Raf/MEK雙重激酶抑制劑(例如RO5126766)；Notch信號傳導抑制劑(例如MK0752)；單株抗體-抗體融合蛋白(例如L19IL2)；薑黃素；HSP90抑制劑(例如坦螺旋黴素、STA-9090)；rIL-2；地尼介白素迪夫托斯(denileukin diftitox)；拓撲異構酶1抑制劑(例如伊立替康(irinotecan)、PEP02)；士他汀(statin)(例如辛伐他汀(simvastatin))；因子VIIa抑制劑(例如PCI-27483)；AKT抑制劑(例如RX-0201)；低氧活化前藥(例如TH-302)；鹽酸二甲雙胍、γ-分泌酵素抑制劑(例如RO4929097)；核糖核苷酸還原酶抑制劑(例如3-AP)；免疫毒素(例如HuC242-DM4)；PARP抑制劑(例如KU-0059436、維利帕尼(veliparib))；CTLA-4抑制劑(例如CP-675,206、伊派利單抗)；AdV-tk療法；蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米(bortezomib)(Ve1cade)、NPI-0052)；噻唑啶二酮(例如吡格列酮)；NPC-1C；極光激酶抑制劑(例如R763/AS703569)、CTGF抑制劑(例如FG-3019)；siG12D LODER；及放射療法(例如螺旋斷層放療、立體定向輻射、質子療法)、手術及其組合。在某些實施例中，太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇藥劑與吉西他濱之組合可與本文中所描述之抗PD-L1抗體分子一起使用。
與抗PD-L1抗體分子(單獨或與另一免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-L1或抗TIM-3抗體分子)組合)組合用於治療小細胞肺癌之適合之治療劑之實例包括(但不限於)化學治療劑，例如依託泊苷、卡鉑、順鉑、奧賽力鉑、伊立替康、拓朴替康、吉西他濱、脂質SN-38、苯達莫司汀、替莫唑胺、貝洛替康、NK012、FR901228、夫拉平度)；酪胺酸激酶抑制劑(例如EGFR抑制劑(例如埃羅替尼、吉非替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗)；多重激酶抑制劑(例如索拉非尼、舒尼替尼)、；VEGF抑制劑(例如貝伐單抗、凡德他尼)；癌症疫苗(例如GVAX)；Bcl-2抑制劑(例如奧利默森鈉、ABT-263)；蛋白酶體抑制劑(例如硼替 佐米(Velcade)、NPI-0052)、太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇試劑；多烯紫杉醇；IGF-1受體抑制劑(例如AMG 479)；HGF/SF抑制劑(例如AMG 102、MK-0646)；氯奎；極光激酶抑制劑(例如MLN8237)；放射免疫治療(例如TF2)；HSP90抑制劑(例如坦螺旋黴素、STA-9090)；mTOR抑制劑(例如依維莫司)；Ep-CAM-/CD3雙特異性抗體(例如MT110)；CK-2抑制劑(例如CX-4945)；HDAC抑制劑(例如貝林諾他)；SMO拮抗劑(例如BMS 833923)；肽癌症疫苗及放射療法(例如調強放射療法(IMRT)、大分割放射線療法、低氧引導放射線療法)、手術及其組合。
與抗PD-L1抗體分子(單獨或與另一免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-L1或抗TIM-3抗體分子)組合)組合用於治療非小細胞肺癌之適合之治療劑之實例包含(但不限於)化學治療劑，例如長春瑞賓、順鉑、多烯紫杉醇、培美曲塞二鈉、依託泊苷、吉西他濱、卡鉑、脂質SN-38、TLK286、替莫唑胺、拓朴替康、培美曲塞二鈉、阿紮胞苷、伊立替康、喃氟啶-吉美拉西-奧特拉西鉀沙帕他濱；酪胺酸激酶抑制劑(例如EGFR抑制劑(例如埃羅替尼、吉非替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗、萊西單抗(necitumumab)、PF-00299804、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、RO5083945)；MET抑制劑(例如PF-02341066、ARQ 197)、PI3K激酶抑制劑(例如XL147、GDC-0941)、Raf/MEK雙重激酶抑制劑(例如RO5126766)、PI3K/mTOR雙重激酶抑制劑(例如XL765)、SRC抑制劑(例如達沙替尼)、雙重抑制劑(例如BIBW 2992、GSK1363089、ZD6474、AZD0530、AG-013736、拉帕替尼、MEHD7945A、立尼法尼(linifanib))、多重激酶抑制劑(例如索拉非尼、舒尼替尼、帕佐泮尼、AMG 706、XL184、MGCD265、BMS-690514、R935788)、VEGF抑制劑(例如血管內皮抑素、內皮生長抑素、貝伐單抗、西地尼布、BIBF 1120、阿西替尼、替沃紮尼、 AZD2171)、癌症疫苗(例如BLP25脂質體疫苗、GVAX、重組型DNA及表現L523S蛋白質之腺病毒)、Bcl-2抑制劑(例如奧利默森鈉(oblimersen sodium))、蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米、卡非佐米、NPI-0052、MLN9708)、太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇藥劑、多烯紫杉醇、IGF-1受體抑制劑(例如西妥木單抗、MK-0646、OSI 906、CP-751,871、BIIB022)、羥基氯奎、HSP90抑制劑(例如坦螺旋黴素、STA-9090、AUY922、XL888)、mTOR抑制劑(例如依維莫司、坦羅莫司、地磷莫司)、Ep-CAM-/CD3-雙特異性抗體(例如MT110)、CK-2抑制劑(例如CX-4945)、HDAC抑制劑(例如MS 275、LBH589、伏立諾他、丙戊酸、FR901228)、DHFR抑制劑(例如普拉曲沙)、類視黃素(例如貝瑟羅汀、維甲酸)、抗體-藥物結合物(例如SGN-15)、雙膦酸鹽(例如唑來膦酸)、癌症疫苗(例如貝拉金普-L)、低分子量肝素(LMWH)(例如亭紮肝素、依諾肝素)、GSK1572932A、褪黑激素、乳鐵蛋白、地美司鈉、拓撲異構酶抑制劑(例如胺柔比星、依託泊苷、卡倫特星)、奈非那韋、西侖吉肽、ErbB3抑制劑(例如MM-121、U3-1287)、存活素抑制劑(例如YM155、LY2181308)、甲磺酸艾日布林、COX-2抑制劑(例如塞內昔布)、派非格司亭、Polo樣激酶1抑制劑(例如BI 6727)、TRAIL受體2(TR-2)促效劑(例如CS-1008)、CNGRC肽(SEQ ID NO：225)-TNFα結合物、二氯乙酸鹽(DCA)、HGF抑制劑(例如SCH 900105)、SAR240550、PPAR-γ促效劑(例如CS-7017)、γ-分泌酶抑制劑(例如RO4929097)、表觀遺傳療法(例如5-阿紮胞苷)、硝化甘油、MEK抑制劑(例如AZD6244)細胞週期素依賴性激酶抑制劑(例如UCN-01)、膽固醇-Fus1、抗微管蛋白劑(例如E7389)、法呢基-OH-轉移酶抑制劑(例如洛那法尼)、免疫毒素(例如BB-10901、SS1(dsFv)PE38)、方達珀魯、血管阻斷劑(例如AVE8062)、PD-L1抑制劑(例如MDX-1105、MDX-1106)、β-葡聚糖、NGR-hTNF、EMD 521873、MEK抑制劑(例如GSK1120212)、埃坡黴素類似物(例如伊沙匹隆)、驅動蛋白至紡錘體抑制劑(例如4SC-205)、端粒靶向劑(例如KML-001)、P70路徑抑制劑(例如LY2584702)、AKT抑制劑(例如MK-2206)、血管生成抑制劑(例如來那度胺)、Notch信號傳導抑制劑(例如OMP-21M18)、放射療法、手術及其組合。
與抗PD-L1抗體分子(單獨或與另一免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-L1或抗TIM-3抗體分子)組合)組合用於治療卵巢癌的之適合之治療劑之實例包括(但不限於)化學治療劑(例如太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇試劑；多烯紫杉醇；卡鉑；吉西他濱；多柔比星；拓朴替康；順鉑；伊立替康、TLK286、異環磷醯胺、奧拉帕尼、奧賽力鉑、美法侖、培美曲唑二鈉、SJG-136、環磷醯胺、依託泊苷、地西他濱)；胃內激素拮抗劑(例如AEZS-130)、免疫療法(例如APC8024、奧戈伏單抗、OPT-821)、酪胺酸激酶抑制劑(例如EGFR抑制劑(例如埃羅替尼)、雙重抑制劑(例如E7080)、多重激酶抑制劑(例如AZD0530、JI-101、索拉非尼、舒尼替尼、帕佐泮尼)、ON 01910.Na)、VEGF抑制劑(例如貝伐單抗、BIBF 1120、西地尼布、AZD2171)、PDGFR抑制劑(例如IMC-3G3)、太平洋紫杉醇、拓撲異構酶抑制劑(例如卡倫特星、伊立替康)、HDAC抑制劑(例如丙戊酸鹽、伏立諾他)、葉酸受體抑制劑(例如伐吐珠單抗(farletuzumab))、血管生成素抑制劑(例如AMG 386)、埃坡黴素類似物(例如伊沙匹隆)、蛋白酶體抑制劑(例如卡非唑米)、IGF-1受體抑制劑(例如OSI 906、AMG 479)、PARP抑制劑(例如維利帕尼、AG014699、依尼帕瑞、MK-4827)、極光激酶抑制劑(例如MLN8237、ENMD-2076)、血管生成抑制劑(例如來那度胺)、DHFR抑制劑(例如普拉曲沙)、放射性免疫治療劑(例如Hu3S193)、士他汀(例如洛伐他汀)、拓撲異構酶1抑制劑(例如NKTR-102)、癌症疫苗(例如p53合成長肽疫苗、自體OC-DC疫苗)、mTOR抑制劑(例如坦 羅莫司、依維莫司)、BCR/ABL抑制劑(例如伊馬替尼)、ET-A受體拮抗劑(例如ZD4054)、TRAIL受體2(TR-2)促效劑(例如CS-1008)、HGF/SF抑制劑(例如AMG 102)、EGEN-001、Polo樣激酶1抑制劑(例如BI 6727)、γ-分泌酶抑制劑(例如RO4929097)、Wee-1抑制劑(例如MK-1775)、抗微管蛋白劑(例如長春瑞賓、E7389)、免疫毒素(例如地尼介白素迪夫托斯)、SB-485232、血管破壞劑(例如AVE8062)、整合素抑制劑(例如EMD 525797)、驅動蛋白-紡錘體抑制劑(例如4SC-205)、雷利米得、HER2抑制劑(例如MGAH22)、ErrB3抑制劑(例如MM-121)、放射療法；及其組合。
在一個例示性實施例中，抗PD-L1抗體分子(單獨或與另一免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-L1或抗TIM-3抗體分子組合)單獨或與以下中之一或多者組合用於治療骨髓瘤：化學療法或其他抗癌劑(例如沙立度胺類似物，例如來那度胺)、HSCT(Cook,R.(2008)J Manag Care Pharm.14(第7增刊)：19-25)、抗TIM-3抗體(Hallett,WHD等人(2011)J of American Society for Blood and Marrow Transplantation 17(8)：1133-145)、腫瘤抗原脈衝樹突狀細胞、腫瘤細胞及樹突狀細胞之融合物(例如電融合物)或用惡性漿細胞產生的免疫球蛋白個體基因型進行疫苗接種(綜述於Yi,Q.(2009)Cancer J.15(6)：502-10中)。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子(單獨或與另一免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-L1或抗TIM-3抗體分子組合)用於治療腎癌，例如腎細胞癌(RCC)或轉移性RCC。抗PD-L1抗體分子可與以下中之一或多者組合投與：基於免疫之策略(例如介白素-2或干擾素-α)、靶向劑(例如VEGF抑制劑，諸如針對VEGF之單株抗體，例如貝伐單抗(Rini,B.I.等人(2010)J.Clin.Oncol.28(13)：2137-2143))；VEGF酪胺酸激酶抑制劑，諸如舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼及帕佐泮尼(評述於Pal.S.K.等人(2014)Clin.Advances in Hematology & Oncology 12(2)：90-99中))；RNAi抑制劑)，或VEGF信號傳導下游介體之抑制劑，例如雷帕黴素之哺乳動物標靶(mTOR)之抑制劑，例如依維莫司及坦羅莫司(Hudes,G.等人(2007)N.Engl.J.Med.356(22)：2271-2281；Motzer,R.J.等人(2008)Lancet 372：449-456)。
根據本發明，與本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與另一免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-L1或抗TIM-3抗體分子)組合)組合用於治療慢性骨髓性白血病(AML)之適合之治療劑之實例包括(但不限於)化學治療劑(例如阿糖胞苷、羥基脲、氯法拉濱、美法侖、噻替派、氟達拉賓、白消安、依託泊苷、蛹蟲草菌素、噴司他丁、卡培他濱、阿紮胞苷、環磷醯胺、克拉屈濱、拓朴替康)、酪胺酸激酶抑制劑(例如BCR/ABL抑制劑(例如伊馬替尼、尼羅替尼)、ON 01910.Na、雙重抑制劑(例如達沙替尼、伯舒替尼)、多重激酶抑制劑(例如DCC-2036、普納替尼、索拉非尼、舒尼替尼、RGB-286638))、干擾素α、類固醇、細胞凋亡劑(例如奧馬他辛mepesuccinat)、免疫療法(例如同種異體CD4+記憶Th1樣T細胞/微粒結合抗-CD3/抗-CD28、自體細胞激素誘導性殺手細胞(CIK)、AHN-12)、CD52靶向劑(例如阿侖單抗)、HSP90抑制劑(例如坦螺旋黴素、STA-9090、AUY922、XL888)、mTOR抑制劑(例如依維莫司)、SMO拮抗劑(例如BMS 833923)、核糖核苷酸還原酶抑制劑(例如3-AP)、JAK-2抑制劑(例如INCB018424)、羥氯奎寧、類視黃素(例如非瑞替尼)、細胞週期素依賴性激酶抑制劑(例如UCN-01)、HDAC抑制劑(例如貝林諾他、伏立諾他、JNJ-26481585)、PARP抑制劑(例如維利帕尼)、MDM2拮抗劑(例如RO5045337)、極光B激酶抑制劑(例如TAK-901)、放射免疫治療(例如錒-225標記之抗-CD33抗體HuM195)、刺蝟抑制劑(例如PF-04449913)、STAT3抑制劑(例如OPB-31121)、KB004、癌症疫苗(例如AG858)、骨髓移植、幹細胞移植、放射療法及其組合。
與抗PD-L1抗體分子(單獨或與另一免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-L1或抗TIM-3抗體分子)組合)組合用於治療慢性淋巴細胞性白血病(CLL)之適合之治療劑之實例包括(但不限於)化學治療劑(例如氟達拉賓、環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼、苯丁酸氮芥、苯達莫司汀、苯丁酸氮芥、白消安、吉西他濱、美法侖、噴司他丁、米托蒽醌、5-氮胞苷、培美曲唑二鈉)、酪胺酸激酶抑制劑(例如EGFR抑制劑(例如埃羅替尼)、BTK抑制劑(例如PCI-32765)、多重激酶抑制劑(例如MGCD265、RGB-286638)、CD-20靶向劑(例如利妥昔單抗、奧伐木單抗、RO5072759、LFB-R603)、CD52靶向劑(例如阿侖單抗)、潑尼龍、阿法達貝泊汀、來那度胺、Bcl-2抑制劑(例如ABT-263)、免疫療法(例如同種異體CD4+記憶Th1樣T細胞/微粒結合抗-CD3/抗-CD28、自體細胞激素誘導性殺手細胞(CIK))、HDAC抑制劑(例如伏立諾他、丙戊酸、LBH589、JNJ-26481585、AR-42)、XIAP抑制劑(例如AEG35156)、CD-74靶向劑(例如米拉珠單抗)、mTOR抑制劑(例如依維莫司)、AT-101、免疫毒素(例如CAT-8015、抗-Tac(Fv)-PE38(LMB-2))、CD37靶向劑(例如TRU-016)、放射免疫治療(例如131-托西莫單抗)、羥氯奎寧、哌立福新、SRC抑制劑(例如達沙替尼)、沙立度胺、PI3K δ抑制劑(例如CAL-101)、類視黃素(例如非瑞替尼)、MDM2拮抗劑(例如RO5045337)、普樂沙福、極光激酶抑制劑(例如MLN8237、TAK-901)、蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)、CD-19靶向劑(例如MEDI-551、MOR208)、MEK抑制劑(例如ABT-348)、JAK-2抑制劑(例如INCB018424)、低氧活化前藥(例如TH-302)、太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇試劑、HSP90抑制劑、AKT抑制劑(例如MK2206)、HMG-COA抑制劑(例如辛伐他汀)、GNKG186、放射療法骨髓移植、幹細胞移植及其組合。
與本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與另一免疫調節劑 (例如抗LAG-3、抗PD-L1或抗TIM-3抗體分子)組合)組合用於治療急性淋巴細胞性白血病(ALL)之適合之治療劑之實例包括(但不限於)化學治療劑(例如潑尼龍、地塞米松、長春新鹼、天冬醯胺酶、道諾黴素、環磷醯胺、阿糖胞苷、依託泊苷、硫鳥嘌呤、巰基嘌呤、氯法拉濱、脂質安納黴素、白消安、依託泊苷、卡培他濱、地西他濱、阿紮胞苷、拓朴替康、替莫唑胺)、酪胺酸激酶抑制劑(例如BCR/ABL抑制劑(例如伊馬替尼、尼羅替尼)、ON 01910.Na、多重激酶抑制劑(例如索拉非尼))、CD-20靶向劑(例如利妥昔單抗)、CD52靶向劑(例如阿侖單抗)、HSP90抑制劑(例如STA-9090)、mTOR抑制劑(例如依維莫司、雷帕黴素)、JAK-2抑制劑(例如INCB018424)、HER2/neu受體抑制劑(例如曲妥珠單抗)、蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)、甲胺喋呤、天冬醯胺酶、CD-22靶向劑(例如依帕珠單抗、伊諾妥珠單抗)、免疫療法(例如自體細胞激素誘導性殺手細胞(CIK)、AHN-12)、布林莫單抗(blinatumomab)、細胞週期素依賴性激酶抑制劑(例如UCN-01)、CD45靶向劑(例如BC8)、MDM2拮抗劑(例如RO5045337)、免疫毒素(例如CAT-8015、DT2219ARL)、HDAC抑制劑(例如JNJ-26481585)、JVRS-100、太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇試劑、STAT3抑制劑(例如OPB-31121)、PARP抑制劑(例如維利帕尼)、EZN-2285、放射療法、類固醇、骨髓移植、幹細胞移植或其組合。
與本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與另一免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-L1或抗TIM-3抗體分子)組合)組合用於治療急性骨髓白血病(AML)的之適合之治療劑之實例包括(但不限於)化學治療劑(例如阿糖胞苷、道諾黴素、艾達黴素、氯法拉濱、地西他濱、沃薩洛辛(vosaroxin)、阿紮胞苷、氯法拉濱、病毒唑、CPX-351、曲奧舒凡、艾西拉濱(elacytarabine)、阿紮胞苷)、酪胺酸激酶抑制劑(例如BCR/ABL抑制劑(例如伊馬替尼、尼羅替尼)ON 01910.Na、多重激 酶抑制劑(例如米哚妥林、SU 11248、quizartinib、索拉菲尼))、免疫毒素(例如吉妥珠單抗奧唑米星)、DT388IL3融合蛋白、HDAC抑制劑(例如伏立諾他、LBH589)、普樂沙福、mTOR抑制劑(例如依維莫司)、SRC抑制劑(例如達沙替尼)、HSP90抑制劑(例如STA-9090)、類視黃素(例如貝瑟羅汀、極光激酶抑制劑(例如BI 811283)、JAK-2抑制劑(例如INCB018424)、Polo樣激酶抑制劑(例如BI 6727)、塞那生(cenersen)、CD45靶向劑(例如BC8)、細胞週期素依賴性激酶抑制劑(例如UCN-01)、MDM2拮抗劑(例如RO5045337)、mTOR抑制劑(例如依維莫司)、LY573636-鈉、ZRx-101、MLN4924、來那度胺、免疫療法(例如AHN-12)、組織胺二鹽酸鹽、放射療法、骨髓移植、幹細胞移植及其組合。
與本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與另一免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-L1或抗TIM-3抗體分子)組合)組合用於治療多發性骨髓瘤(MM)之適合之治療劑之實例包括(但不限於)化學治療劑(例如美法侖、阿米福汀、環磷醯胺、多柔比星、氯法拉濱、苯達莫司汀、氟達拉賓、阿德力黴素、SyB L-0501)、沙立度胺、來那度胺、地塞米松、潑尼松、泊利度胺、蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米、卡非唑米、MLN9708)、癌症疫苗(例如GVAX)、CD-40靶向劑(例如SGN-40、CHIR-12.12)、哌立福新、唑來膦酸、免疫療法(例如MAGE-A3、NY-ESO-1、HuMax-CD38)、HDAC抑制劑(例如伏立諾他、LBH589、AR-42)、阿普利定(aplidin)、細胞週期素E依賴性激酶抑制劑(例如PD-0332991、戴那西里(dinaciclib))、三氧化二砷、CB3304、HSP90抑制劑(例如KW-2478)、酪胺酸激酶抑制劑(例如EGFR抑制劑(例如西妥昔單抗)、多重激酶抑制劑(例如AT9283))、VEGF抑制劑(例如貝伐單抗)、普樂沙福、MEK抑制劑(例如AZD6244)、IPH2101、阿托伐他汀、免疫毒素(例如BB-10901)、NPI- 0052、放射性免疫治療劑(例如釔Y90替伊莫單抗泰澤坦(tiuxetan))、STAT3抑制劑(例如OPB-31121)、MLN4924、極光激酶抑制劑(例如ENMD-2076)、IMGN901、ACE-041、CK-2抑制劑(例如CX-4945)、放射療法、骨髓移植、幹細胞移植及其組合。
與抗PD-L1抗體分子(單獨或與另一免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-L1或抗TIM-3抗體分子)組合)組合用於治療前列腺癌之適合之治療劑之實例包括(但不限於)化學治療劑(例如多烯紫杉醇、卡鉑、氟達拉賓)、阿比特龍、激素療法(例如氟他胺、比卡魯胺、尼魯胺、乙酸環丙孕酮、酮康唑、胺魯米特、阿倍瑞克、地加瑞克、亮丙立德、戈舍瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林)、酪胺酸激酶抑制劑(例如雙重激酶抑制劑(例如拉帕替尼)、多重激酶抑制劑(例如索拉非尼、舒尼替尼))、VEGF抑制劑(例如貝伐單抗)、TAK-700、癌症疫苗(例如BPX-101、PEP223)、來那度胺、TOK-001、IGF-1受體抑制劑(例如西妥木單抗)、TRC105、極光A激酶抑制劑(例如MLN8237)、蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)、OGX-011、放射免疫治療(例如HuJ591-GS)、HDAC抑制劑(例如丙戊酸、SB939、LBH589)、羥氯奎寧、mTOR抑制劑(例如依維莫司)、乳酸多韋替尼、二吲哚甲烷、依法韋侖、OGX-427、染料木素、IMC-3G3、巴氟替尼(bafetinib)、CP-675,206、放射療法、手術或其組合。
與抗PD-L1抗體分子(單獨或與另一免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-L1或抗TIM-3抗體分子)組合)組合用於治療HNSCC之適合之治療劑之實例包含(但不限於)如本文中所描述之化合物A8(或PCT公開案第WO2010/029082號中所描述之化合物)及西妥昔單抗(例如艾必妥(Erbitux)，由BMS市售)中之一者或兩者。在一些實施例中，治療劑(例如化合物A8或與A8相關之化合物)為PI3K調節劑，例如PI3K抑制劑。在一些實施例中，治療劑(例如西妥昔單抗)調節(例如抑 制)EGFR。在一些實施例中，與對照細胞或參考值相比，癌症具有或經鑑定具有升高的PI3K或EGFR含量或活性。
與抗PD-L1抗體分子(單獨或與另一免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-1或抗TIM-3抗體分子)組合)組合用於治療胃癌(例如高MSI及/或EBV+胃癌)之適合的治療劑之實例包括(但不限於)如本文所述之化合物A8(或PCT公開案第WO2010/029082號中所描述之化合物)。在一些實施例中，治療劑(例如化合物A8或與A8相關之化合物)為PI3K調節劑，例如PI3K抑制劑。在一些實施例中，與對照細胞或參考值相比，癌症具有或經鑑定具有升高的PI3K含量或活性。
與抗PD-L1抗體分子(單獨或與另一免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-L1或抗TIM-3抗體分子)組合)組合用於治療胃癌(例如高MSI-及/或RNF43不活化胃癌)之適合之治療劑之實例包括(但不限於)如本文所述之化合物A28(或PCT公開案第WO2010/101849號中所描述之化合物)。在一些實施例中，治療劑(例如化合物A28或與A28相關的化合物)為調節劑，例如箭豬抑制劑。在一些實施例中，與對照細胞或參考值相比，癌症具有或經鑑別具有升高的箭豬含量或活性。
與抗PD-L1抗體分子(單獨或與另一免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-L1或抗TIM-3抗體分子)組合)組合用於治療GI基質腫瘤(GIST)之適合之治療劑之實例包括(但不限於)如本文所述之化合物A16(或PCT公開案第WO1999/003854號中所描述之化合物)。在一些實施例中，治療劑(例如化合物A16或與A16相關之化合物)為調節劑，例如酪胺酸激酶之抑制劑。在一些實施例中，與對照細胞或參考值相比，癌症具有或測定為具有升高之酪胺酸激酶含量或活性。
與抗PD-L1抗體分子(單獨或與另一免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-1或抗TIM-3抗體分子)組合)組合用於治療NSCLC(例如鱗狀或腺癌)之適合之治療劑之實例包括(但不限於)如本文所述之化合物A17 (或美國專利第7,767,675號及第8,420,645號中所描述之化合物)及如本文中所描述之化合物A23(或PCT公開案第WO2003/077914號中所描述之化合物)中之一者或兩者。在一些實施例中，化合物(例如化合物A17或與A17相關之化合物)調節(例如抑制)c-MET。在一些實施例中，化合物(例如化合物A23或與A23相關之化合物)調節(例如抑制)Alk。在一些實施例中，與對照細胞或參考值相比，癌症具有或經測定具有升高之c-MET或Alk中之一者或兩者的含量或活性。在一些實施例中，癌症具有或鑑別為具有EGFR中之突變。
與抗PD-L1抗體分子(單獨或與另一免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-1或抗TIM-3抗體分子)組合)組合用於治療黑素瘤(例如NRAS黑素瘤)之適合之治療劑之實例包括(但不限於)如本文中所描述之化合物A24(或美國專利第8,415,355號及第8,685,980號中所描述之化合物)及如本文中所描述之化合物A34(或PCT公開案第WO2003/077914號中所描述之化合物)中之一者或兩者。在一些實施例中，化合物(例如化合物A24或與A24相關之化合物)調節(例如抑制)JAK及CDK4/6中之一或多者。在一些實施例中，化合物(例如化合物A34或與A34相關之化合物)調節(例如抑制)MEK。在一些實施例中，與對照細胞或參考值相比，癌症具有或經鑑別具有升高之JAK、CDK4/6及MEK中之一或多者的含量或活性。
與抗PD-L1抗體分子(單獨或與另一免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-1或抗TIM-3抗體分子)組合)組合用於治療黑素瘤(例如NRAS黑素瘤)之適合之治療劑之實例包括(但不限於)如本文中所描述之化合物A29(或PCT公開案第WO2011/025927號中所描述之化合物)及如本文中所描述之化合物A34(或PCT公開案第WO2003/077914號中所描述之化合物)中之一者或兩者。在一些實施例中，化合物(例如化合物A29或與A29相關之化合物)調節(例如抑制)BRAF。在一些實施例中，化 合物(例如化合物A34或與A34相關之化合物)調節(例如抑制)MEK。在一些實施例中，與對照細胞或參考值相比，癌症具有或經鑑別具有升高之BRAF及MEK中之一者或兩者的含量或活性。
與抗PD-L1抗體分子(單獨或與另一免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-1或抗TIM-3抗體分子)組合)組合用於治療鱗狀NSCLC之適合之治療劑之實例包括(但不限於)如本文所述之化合物A5(或美國專利第8,552,002號中所描述之化合物)。在一些實施例中，化合物(例如化合物A5或與A5相關之化合物)調節(例如抑制)FGFR。在一些實施例中，與對照細胞或參考值相比，癌症具有或經鑑別具有升高之FGFR含量或活性。
與抗PD-L1抗體分子(單獨或與另一免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-1或抗TIM-3抗體分子)組合)組合用於治療結腸直腸癌之適合之治療劑之實例包含(但不限於)如本文中所描述之化合物A29(或PCT公開案第WO2011/025927號中所描述之化合物)及西妥昔單抗(例如艾必妥，由BMS市售)中之一者或兩者。在一些實施例中，治療劑(例如化合物A29或與A29相關之化合物)調節(例如抑制)BRAF。在一些實施例中，治療劑(例如西妥昔單抗)調節(例如抑制)EGFR。在一些實施例中，與對照細胞或參考值相比，癌症具有或經鑑別具有升高之BRAF或EGFR含量或活性。
本發明亦提供一種藉由化合物A8、西妥昔單抗及PD-L1抗體分子(視情況與TIM-3抗體分子或LAG-3抗體分子組合)治療癌症之方法。在一些實施例中，首先用化合物A8及西妥昔單抗治療患者。此治療持續一定時間量，例如預定時間量，例如約1、2、4、6、8、10或12個月。隨後，投與PD-L1抗體分子(視情況與TIM-3抗體分子或LAG-3抗體分子組合)。PD-L1抗體可視情況與西妥昔單抗組合投與。
在一些實施例中，首先用化合物A8、西妥昔單抗及PD-L1抗體分 子中之所有三者(視情況與TIM-3抗體分子或LAG-3抗體分子組合)治療患者。此治療持續一定時間量，例如預定時間量，例如約6、8、10或12個月。隨後，可逐漸較少化合物A8及/或西妥昔單抗，使得維護階段涉及用PD-L1抗體分子(例如作為單藥療法，或與TIM-3抗體分子或LAG-3抗體分子組合)而非化合物A8或西妥昔單抗進行治療。
在其他實施例中，在治療開始時依序提供三種化合物(化合物A8、西妥昔單抗及PD-L1抗體分子(視情況與TIM-3抗體分子或LAG-3抗體分子組合))。舉例而言，可如上文所述，首先提供化合物A8及西妥昔單抗。隨後，將PD-L1抗體分子(視情況與TIM-3抗體分子或LAG-3抗體分子組合)添加至療程中。隨後，可如上文所述逐漸減少化合物A8及/或西妥昔單抗。
用於三種(或超過三種)藥劑方案之例示性劑量如下。PD-L1抗體分子可以例如約1至40mg/kg，例如1至30mg/kg，例如約5至25mg/kg、約10至20mg/kg、約1至5mg/kg或約3mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，以約200-300、300-400或200-400mg之劑量投與化合物A8。在一些實施例中，以120分鐘靜脈內輸注形式之400mg/m2初始劑量，繼之以每週經60分鐘輸注之250mg/m2來投與西妥昔單抗。在實施例中，化合物A8、西妥昔單抗及PD-L1抗體分子中之一或多者的投與劑量低於該藥劑作為單一療法通常所投與的劑量，例如比該藥劑作為單一療法通常所投與之劑量低約0-10%、10-20%、20-30%、30-40%、40-50%、50-60%、60-70%、70-80%或80-90%。在實施例中，化合物A8、西妥昔單抗及PD-L1抗體分子中之一或多者投與的劑量低於本段落中所述藥劑的劑量，例如比本段落中所述藥劑的劑量低約0-10%、10-20%、20-30%、30-40%、40-50%、50-60%、60-70%、70-80%或80-90%。在某些實施例中，當化合物A8與西妥昔單抗及PD-L1抗體分子中之一者或兩者組合投與時，實現抑制作用(例如生長抑制) 所需的化合物A8之濃度比個別投與化合物A8時低。在某些實施例中，當西妥昔單抗與化合物A8及PD-L1抗體分子中之一者或兩者組合投與時，實現抑制作用(例如生長抑制)所需之西妥昔單抗之濃度比個別投與西妥昔單抗時低。在某些實施例中，當PD-L1抗體分子與西妥昔單抗及化合物A8中之一者或兩者組合投與時，實現抑制作用(例如生長抑制)所需之PD-L1抗體分子之濃度比個別投與PD-L1抗體分子時低。
本文亦揭示一種用抗PD-L1抗體分子單獨或與另一免疫調節劑(例如抗LAG-3、抗PD-1或抗TIM-3抗體分子)及靶向抗癌劑(例如靶向一或多種蛋白質之藥劑)組合治療癌症之方法。在一些實施例中，首先投與抗PD-L1抗體分子(及視情況選用之其他免疫調節劑)，且隨後投與靶向抗癌劑。抗PD-L1抗體分子之投藥與靶向抗癌劑之投藥之間的時間長度可為例如10、20或30分鐘、1、2、4、6或12小時，或1、2、3、4、5、6或7天，或在此範圍內之任何時間跨度。在某些實施例中，在投與靶向抗癌劑之前，在一段時間內(例如1、2、3、4、5或6天，或1、2、4、8、12、16或20週，或在此範圍內之任何時間跨度)重複投與抗PD-L1抗體分子。在其他實施例中，在實質上相同的時間投與抗PD-L1抗體分子及靶向抗癌劑。
感染性疾病
本發明之其他方法用於治療已暴露於特定毒素或病原體之患者。因此，本發明之另一態樣提供一種治療個體中之感染性疾病之方法，其包含向該個體投與抗PD-L1抗體分子，使得治療個體之感染性疾病。
治療感染(例如急性及/或慢性)中時，除刺激天然宿主免疫防禦感染以外或代替該刺激，抗PD-L1抗體分子之投與可與習知治療組合。天然宿主免疫防禦感染包括(但不限於)發炎、發熱、抗體介導之 宿主防禦、T淋巴細胞介導之宿主防禦(包括淋巴激素分泌及細胞毒性T細胞(特別是在病毒感染期間)、補體介導之溶胞及助噬作用(經促進之吞噬作用)，及吞噬作用。抗PD-L1抗體分子再活化功能異常T細胞之能力將適用於治療慢性感染，特定言之細胞介導之免疫性對於完全恢復而言重要之慢性感染。
與在如上文所論述之腫瘤中之應用類似，抗體介導之PD-L1阻斷可單獨使用，或作為佐劑，與疫苗組合以刺激對於病原體、毒素及自抗原之免疫反應。此治療方法可特別適用之病原體之實例，包括當前無有效疫苗之病原體或習知疫苗不完全有效之病原體。此等病原體包括(但不限於)HIV、肝炎(A、B及C)、流感、疱疹、梨形鞭毛蟲屬(Giardia)、瘧疾、利什曼原蟲屬(Leishmania)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、綠膿桿菌(Pseudomonas Aeruginosa)。PD-L1阻斷對於經感染過程存在改變之抗原的藉由藥劑之確立之感染(諸如HIV)特別適用。此等新穎抗原決定基在投與抗人類PD-L1時識別為外來的，因此引起經由PD-L1的不藉由負信號抑制之強效T細胞反應。
病毒
對於由病毒原因產生之感染，可藉由與施用治療病毒感染之標準療法同時、在其之前或在其之後的施用來組合抗PD-L1抗體分子。此類標準療法視病毒類型而變化，但在幾乎所有的情況下，投與含有對病毒具有特異性之抗體(例如IgA、IgG)之人類血清皆可為有效的。
引起可藉由方法治療之感染之病原病毒的一些實例包括HIV、肝炎(A、B或C)、疱疹病毒(例如VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II及CMV、埃-巴二氏病毒(Epstein Barr virus))、腺病毒、流感病毒、黃病毒、埃可病毒(echovirus)、鼻病毒、科沙奇病毒(coxsackie virus)、冠狀病毒、呼吸道合胞病毒、流行性腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、風疹病毒、小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革熱病毒、乳突 狀瘤病毒、軟疣病毒(molluscum virus)、脊髓灰質炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒及蟲媒病毒腦炎病毒。
在一個實施例中，感染為流感感染。流感感染可導致發熱、咳嗽、肌痛、頭痛及不適，其通常出現於季節性流行病中。流感亦與多種感染後病症(諸如腦炎、心肌心包炎、古德巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)及雷氏症候群(Reye's syndrome))有關。流感感染亦抑制正常的肺抗菌防禦，使得自流感恢復之患者出現細菌性肺炎的風險提高。流感病毒表面蛋白質展示由突變及重組產生的顯著抗原變異。因此，細胞溶解性T淋巴細胞為宿主在感染之後排除病毒的主要媒劑。流感分類為三種主要類型：A、B及C。A型流感之獨特之處在於其感染人類及許多其他動物(例如豬、馬、鳥及海豹)且為大流行性流感之主要起因。又，當細胞經兩種不同A型流感病毒株感染時，兩個親本病毒類型之經分段RNA基因組在複製期間混合以產生雜交複製品，產生新傳染性病毒株。B型流感在動物中不複製且因此具有較少的基因變異且C型流感僅具有單一血清型。
大部分習知療法可緩解由感染產生的症狀，而宿主的免疫反應實際上清除該疾病。然而，某些病毒株(例如A型流感)可引起更嚴重的疾病及死亡。A型流感在臨床上及預防上可藉由投與抑制病毒複製的環狀胺抑制劑金剛胺(amantadine)及金剛乙胺(rimantadine)來治療。然而，由於不良反應的發生率相對較高、其抗病毒範圍較窄(僅A型流感)及病毒傾向於變得具抗藥性，因此此等藥物之臨床效用受到限制。投與針對主要流感表面蛋白、血球凝集素及神經胺糖酸苷酶的血清IgG抗體可預防肺部感染，而預防上呼吸道及氣管感染需要黏膜IgA。流感之最有效當前治療為疫苗接種與投與經福馬林或β-丙內酯不活化之病毒。
在另一實施例中，感染為肝炎感染，例如B型或C型肝炎感染。
B型肝炎病毒(HB-V)為最具感染性的已知血液傳播病原體。其為急性及慢性肝炎及肝癌以及長期慢性感染的主要原因。感染之後，病毒在肝細胞中複製，接著亦排出表面抗原HBsAg。偵測血清中HBsAg之過多含量係使用診斷B型肝炎感染之標準方法。急性感染可消除或其可發展成慢性持久性感染：慢性HBV之當前療法包括α-干擾素，其增強I類人類白血球抗原(HLA)在肝細胞表面上之表現，藉此促進細胞毒性T淋巴細胞對其之識別。此外，核苷類似物更昔洛韋(ganciclovir)、泛昔洛韋(famciclovir)及拉米夫定(lamivudine)在臨床試驗中亦展示一些治療HBV感染之功效。HBV之其他治療包括聚乙二醇化α-干擾素、阿德福韋、因提弗及替比夫定。儘管可經由經腸投與抗HBsAg血清抗體來賦予被動免疫性，但用不活化或重組型HBsAg進行疫苗接種亦賦予抗感染力。抗PD-L1抗體分子可出於治療優點而與B型肝炎感染之習知治療組合。
C型肝炎病毒(HC-V)感染可引起肝炎之慢性形式，導致肝硬化。儘管症狀類似於由B型肝炎引起之感染，但與HB-V形成鮮明對比，所感染宿主可10至20年無症狀。抗PD-L1抗體分子可以單一療法投與，或與C型肝炎感染之標準照護療法組合投與。舉例而言，抗PD-L1抗體分子可與以下中之一或多者一起投與：索瓦第(Sovaldi)(索非布韋)、奧利西歐(Olysio)(西咪匹韋)加病毒唑或聚乙二醇化干擾素。儘管包括因西韋克(Incivek)(特拉匹韋(telaprevir))或維克利西(Victrelis)(波普瑞韋(boceprevir))加病毒唑及聚乙二醇化干擾素之方案亦獲核准，但其與增強之副作用及較長治療時間有關且因此不視為較佳方案。
HC-V感染之習知療法包括α-干擾素與病毒唑之組合投藥。HC-V感染之有前景的潛在療法為蛋白酶抑制劑特拉匹韋(VX-960)。其他療法包括：抗PD-1抗體(MDX-1106，Medarex)、巴維昔單抗 (bavituximab)(以B2-糖蛋白I依賴性方式結合陰離子磷脂磷脂醯絲胺酸之抗體，Peregrine Pharmaceuticals)、抗HPV病毒鞘蛋白E2抗體(例如ATL 6865-Ab68+Ab65，XTL Pharmaceuticals)及Civacir®(多株抗HCV人類免疫球蛋白)。本發明之抗PD-L1抗體可與C型肝炎感染之一或多種此等療法組合以獲得治療優勢。可與抗PD-L1抗體分子組合使用以特定治療C型肝炎感染之蛋白酶、聚合酶及NS5A抑制劑包括US 2013/0045202中所述之彼等者，其以引用之方式併入本文中。
在另一實施例中，感染為麻疹病毒。在培育9至11天之後，經麻疹病毒感染的宿主出現發熱、咳嗽、鼻黏膜炎及結膜炎。在1-2天內，出現紅斑性斑丘疹，其快速擴散整個身體。由於感染亦遏制細胞免疫，因此宿主處於細菌性重複感染(包括中耳炎、肺炎及感染後腦脊髓炎)的較大風險中。急性感染與顯著發病率及死亡率有關，特別是在營養不良的青少年中。
麻疹療法包括被動式投與所合併之人類IgG，其可預防未免疫個體之感染，即使在暴露之後長達一週提供。然而，用活的減毒病毒進行預先免疫接種為最有效的療法且在超過95%的免疫者中預防疾病。由於此病毒存在一種血清型，因此單一免疫接種或感染通常可防止生活中的後續感染。
在較小比例的所感染宿主中，麻疹可發展成SSPE，其為因中樞神經系統持久性感染所致的慢性進行性神經病症。SSPE起因於麻疹病毒之純系變異體，其具有干擾病毒粒子組合及出芽的缺陷。對於此等患者，藉由抗PD-L1抗體分子再活化T細胞以促進病毒清除將為合乎需要的。
在另一實施例中，感染為HIV。HIV攻擊CD4+細胞，包括T淋巴細胞、單核細胞-巨噬細胞、濾泡性樹突狀細胞及郎格罕氏細胞(Langerhan's cell)，且CD4+輔助/誘導細胞耗盡。因此，宿主在細胞介 導之免疫性方面獲得嚴重缺陷。HIV感染導致至少50%個體產生AIDS，且經由以下方式傳播：性接觸、投與受感染血液或血液製品、用受感染精液人工授精、暴露於含有血液之針或注射器及分娩期間由受感染母親傳播給嬰兒。
感染HIV之宿主可無征狀，或可發展類似於單核白血球增多症-發熱、頭痛、喉嚨痛、不適及皮疹之急性疾病。症狀可發展成進行性免疫功能障礙，包括持續性發熱、盜汗、體重下降、不明原因腹瀉、濕疹、牛皮癬、脂溢性皮炎、帶狀疱疹、口腔念珠菌病及口腔毛狀白斑。感染發展成AIDS之患者中常見由許多寄生蟲引起之機會性感染。
HIV之治療包括抗病毒療法，包括核苷類似物齊多夫定(zidovudine)(AST)單獨或與地達諾新(didanosine)或紮西他濱(zalcitabine)之組合、雙去氧肌苷、雙去氧胞苷、拉脈優錠(lamidvudine)、司他夫定(stavudine)；逆轉錄抑制劑，諸如地拉韋啶(delavirdine)、奈韋拉平(nevirapine)、洛韋胺(loviride)；及蛋白酶抑制劑，諸如沙奎那韋(saquinavir)、利托那韋(ritonavir)、茚地那韋(indinavir)及奈非那韋(nelfinavir)。抗PD-L1抗體分子可與HIV感染之習知療法組合以獲得治療優勢。
在另一實施例中，感染為巨細胞病毒(CMV)。CMV感染通常與持續性、潛伏性及復發性感染相關。CMV感染且保持潛伏於單核細胞及粒細胞-單核祖細胞中。CMV之臨床症狀包括單核白血球增多症樣症狀(亦即發熱、腺體腫大、不適)，且對抗生素傾向於呈現過敏性皮疹。病毒係藉由直接接觸擴散。病毒散佈於尿液、唾液、精液中且散佈於其他體液中的程度較小。亦可自所感染母親傳播至其胎兒或新生兒且藉由輸血及器官移植發生傳播。CMV感染導致細胞免疫出現一般性障礙，其特徵為針對非特異性有絲分裂原及特異性CMV抗原 之母細胞形成性反應減弱、細胞毒性能力減弱及CD4+淋巴細胞之CD8淋巴細胞數目增加。
CMV感染之治療包括抗病毒劑更昔洛韋、膦甲酸(foscarnet)及西多韋(cidovir)，但此等藥物通常僅提供於免疫功能不全患者的處方中。抗PD-L1抗體分子可與巨細胞病毒感染之習知療法組合以獲得治療優勢。
在另一實施例中，感染為埃-巴二氏病毒(EBV)。EBV可產生持久性及潛伏性感染且主要攻擊B細胞。EBV感染引起感染性單核白血球增多症之臨床病狀，包括發熱、喉嚨痛(通常伴有泌出物)、全身性淋巴腺病及脾腫大。亦存在肝炎，其可發展成黃疸。
儘管EBV感染之典型治療緩解症狀，但EBV與某些癌症(諸如伯基特淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)及鼻咽癌)之發展相關。因此，在此等併發症產生之前清除病毒感染具有重大益處。抗PD-L1抗體分子可與埃-巴二氏病毒感染之習知療法組合以獲得治療優勢。
在另一實施例中，感染為單純疱疹病毒(HSV)。HSV係藉由與所感染宿主直接接觸而傳播。直接感染可為無症狀的，但通常引起含有感染性顆粒的水泡。該疾病表現為疾病活躍期之循環，其中隨著病毒潛伏性感染神經節、隨後發作，病變出現及消失。病灶可位於面部、生殖器、眼及/或手。在一些情況下，感染亦可引起腦炎。
疱疹感染之治療主要針對解決症狀爆發，且包括系統性抗病毒藥品，諸如：阿昔洛韋(例如Zovirax®)、伐昔洛韋、泛昔洛韋、噴昔洛韋及外用藥物，諸如多可沙諾(Abreva®)、曲金剛胺及吉拉克定(zilactin)。清除潛在疱疹感染具有巨大臨床益處。抗PD-L1抗體分子可與疱疹病毒感染之習知療法組合以獲得治療優勢。
在另一個實施例中，感染為人類T淋巴病毒(HTLV-1、HTLV-2)。HTLV係經由性接觸、母乳哺育或暴露於被污染血液而傳播。病毒活 化TH細胞之亞群(稱為Th1細胞)，導致其過度增殖及過度產生Th1相關細胞激素(例如IFN-γ及TNF-α)。此又引起Th2淋巴細胞之抑制及Th2細胞激素產生(例如IL-4、IL-5、IL-10及IL-13)之減少，引起所感染宿主建立針對侵入性生物體之足夠免疫反應的能力降低，此能力需要Th2依賴性反應以達成清除(例如寄生蟲感染、黏膜及體液性抗體之產生)。
HTLV感染引起機會性感染(導致支氣管擴張症、皮膚炎)，及葡萄球菌屬(Staphylococcus spp.)及類圓線蟲屬(Strongyloides spp.)之重複感染(導致死於多微生物敗血症)。HTLV感染亦可直接引起成人T細胞白血病/淋巴瘤及進行性脫髓鞘上位運動神經元疾病(稱為HAM/TSP)。清除HTLV潛在感染具有巨大臨床益處。抗PD-L1抗體分子可出於治療優點而與HTLV感染之習知治療組合。
在另一實施例中，感染為人類乳頭狀瘤病毒(HPV)。HPV主要影響角質細胞且以兩種形式出現：皮膚及生殖器。咸信傳播經由直接接觸及/或性活動發生。皮膚與生殖器HPV感染均可引起疣及潛在感染及有時復發性感染，其係藉由控制症狀且阻止疣出現的宿主免疫力控制，但任由宿主能夠將感染傳播至其他人。
HPV感染亦可引起某些癌症，諸如子宮頸、肛門、外陰、陰莖及口咽癌症。HPV感染已知尚無治癒，但當前療法為局部施用咪喹莫特(Imiquimod)，其刺激免疫系統攻擊所感染區域。清除HPV潛在感染具有巨大臨床益處。本發明之抗PD-L1抗體可與HPV感染之習知療法組合以獲得治療優勢。
細菌感染
引起可藉由本發明之方法治療之感染之病原菌的一些實例包括梅毒(syphilis)、衣原體(chlamydia)、立克次體細菌(rickettsial bacteria)、分枝桿菌(mycobacteria)、葡萄狀球菌(staphylococci)、鏈 球菌(streptococci)、肺炎球菌(pneumonococci)、腦膜炎球菌(meningococci)及淋球菌(conococci)、克雷伯氏菌(klebsiella)、變形桿菌(proteus)、沙雷菌屬(serratia)、假單胞菌(pseudomonas)、軍團菌屬(legionella)、白喉(diphtheria)、沙門氏菌(salmonella)、桿菌(bacilli)、霍亂(cholera)、破傷風(tetanus)、肉毒中毒(botulism)、炭疽病(anthrax)、瘟疫(plague)、鉤端螺旋體病(leptospirosis)及萊姆病細菌(Lymes disease bacteria)。抗PD-L1抗體分子可與現有治療模式組合用於前述感染。舉例而言，梅毒之治療包括青黴素(penicillin)(例如青黴素G.)、四環素(tetracycline)、多西環素(doxycycline)、頭孢曲松(ceftriaxone)及阿奇黴素(azithromycin)。
起因於伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)的萊姆病經由壁蝨叮咬而傳播於人類。該疾病最初表現為局部皮疹，隨後表現為流感樣症狀，包括不適、發熱、頭痛、頸僵硬及關節痛。隨後表現可包括遷移性及多關節性關節炎、神經及心臟受累於顱腦神經麻痹及神經根病變、心肌炎及心律不齊。萊姆病之一些情況變得具持久性，導致類似於三期梅毒的不可逆損害。萊姆病之當前療法包括主要投與抗生素。可用羥氯喹或甲胺喋呤處理耐抗生素病毒株。患有神經痛的抗生素難治性患者可用加巴噴丁(gabapentin)治療。米諾環素(Minocycline)對於具有神經或其他發炎表現的晚期/慢性萊姆病可為有幫助的。
其他形式的疏螺旋體病，諸如由回歸熱疏螺旋體(B.recurentis)、赫姆斯螺旋體(B.hermsii)、墨西哥回歸熱螺旋體(B.turicatae)、帕克氏疏螺旋體病(B.parikeri)、西班牙疏螺旋體病(B.hispanica)、杜通螺旋體(B.duttonii)及桃屬疏螺旋體病(B.persica)產生的疏螺旋體病，以及鉤端螺旋體病(例如腎臟鉤端螺旋體(L.interrogans))，通常自發地消除，除非血液效價達到引起肝內阻塞的濃度。
真菌及寄生蟲
引起可藉由本發明之方法治療之感染之病原真菌的一些實例包括假絲酵母(Candida)(白色念珠(albicans)、克柔(krusei)、光滑(glabrata)、熱帶(tropicalis)等)、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、麴菌屬(Aspergillus)(菸麴菌(fumigatus)、黑麴菌(niger)等)、毛黴目(Mucorales)(毛黴菌屬(mucor)、犁頭黴屬(absidia)、如根黴(rhizophus))、申克氏胞絲菌(Sporothrix schenkii)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)及莢膜組織胞漿菌(Histoplasma capsulatum)。
引起可藉由本文所述方法治療之感染之病原性寄生蟲的一些實例包括溶組織內阿米巴(Entamoeba histolytica)、大腸纖毛蟲(Balantidium coli)、福氏耐格里阿米巴原蟲(Naegleriafowleri)、棘阿米巴蟲屬(Acanthamoeba sp.)、蘭比亞梨形鞭毛蟲(Giardia lambia)、隱胞子蟲屬(Cryptosporidium sp.)、肺炎肺囊蟲(Pneumocystis carinii)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、微小巴倍蟲(Babesia microti)、布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)、克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)、杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)、剛地弓形蟲(Toxoplasma gondi)及巴西日圓線蟲(Nippostrongylus brasiliensis)。
其他組合療法
本文提供抗PD-L1抗體分子與一或多種第二治療劑之組合。此部分中之許多組合適用於治療癌症，但亦描述其他適應症。此部分集中於抗PD-L1抗體分子(視情況與一或多種免疫調節劑(例如抗TIM-3抗體分子分子、抗LAG-3抗體分子或抗PD-L1抗體分子)組合)與表6中所述之一或多種藥劑之組合。在下文中之組合中，在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含(i)重鏈可變區(VH)，其包含選自SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：4或SEQ ID NO：195之VHCDR1胺基酸序列；SEQ ID NO：2 或SEQ ID NO：5之VHCDR2胺基酸序列；及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列；及(ii)輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：9或SEQ ID NO：12之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：10或SEQ ID NO：13之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：11或SEQ ID NO：14之VLCDR3胺基酸序列。
在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)係與PKC抑制劑、索塔妥林(Sotrastaurin)(化合物A1)或PCT公開案第WO 2005/039549號中所揭示之化合物組合使用，以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，PKC抑制劑為索塔妥林(化合物A1)或PCT公開案第WO 2005/039549號中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子係與索塔妥林(化合物A1)或如PCT公開案第WO 2005/039549號中所述之化合物組合使用，以治療病症，諸如癌症、黑素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、發炎性腸病、移植排斥、眼科病症或牛皮癬。
在某些實施例中，以約20至600mg，例如約200至約600mg、約50mg至約450mg、約100mg至400mg、約150mg至350mg或約200mg至300mg，例如約50mg、100mg、150mg、200mg、300mg、400mg、500mg或600mg之劑量投與索塔妥林(化合物A1)。給藥時程可在例如每隔一天至每天、每天兩次或三次之範圍內變化。
在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與BCR-ABL抑制劑TASIGNA(化合物A2)或PCT公開案第WO 2004/005281號中揭示之化合物組合使用，以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，BCR-ABL抑制劑為TASIGNA，或PCT公開案第WO 2004/005281號中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子 與TAS1GNA(化合物A2)或PCT公開案第WO 2004/005281號中所描述之化合物組合使用以治療病症，諸如淋巴球性白血病、帕金森氏病、神經癌症、黑素瘤、消化道/胃腸道癌症、結腸直腸癌、骨髓白血病、慢性骨髓性白血病(CML)、頭頸癌或肺高血壓。
在一個實施例中，BCR-ABL抑制劑或TASIGNA以約300mg(例如每天兩次，例如用於新近診斷之Ph+ CML-CP)或約400mg(例如每天兩次，例如用於耐受性或不耐受性Ph+ CML-CP及CML-AP)。BCR-ABL抑制劑或化合物A2以約300-400mg之劑量投與。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與HSP90抑制劑(諸如5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(4-((N-嗎啉基)甲基)苯基)異噁唑-3-甲醯胺(化合物A3)或PCT公開案第WO 2010/060937或WO 2004/072051號中揭示之化合物)組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，HSP90抑制劑為5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(4-((N-嗎啉基)甲基)苯基)異噁唑-3-甲醯胺(化合物A3)，或PCT公開案第WO 2010/060937號或第WO 2004/072051號中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(4-((N-嗎啉基)甲基)苯基)異噁唑-3-甲醯胺(化合物A3)或PCT公開案第WO 2010/060937號或第WO 2004/072051號中所描述之化合物組合使用，以治療病症，諸如癌症、多發性骨髓瘤、非小細胞肺癌、淋巴瘤、胃癌、乳癌、消化道/胃腸道癌症、胰臟癌、結腸直腸癌、實體腫瘤或血細胞生成病症。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與PI3K及/或mTOR之抑制劑達妥昔布(Dactolisib)(化合物A4)或8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c] 喹啉-2-酮(化合物A41)或PCT公開案第WO 2006/122806號中揭示之化合物組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，PI3K及/或mTOR抑制劑為達妥昔布(化合物A4)、8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(化合物A41)，或PCT公開案第WO 2006/122806號中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與達妥昔布(化合物A4)、8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(化合物A41)或PCT公開案第WO 2006/122806號中所描述之化合物組合使用以治療病症，諸如癌症、前列腺癌、白血病(例如淋巴球性白血病)、乳癌、腦癌、膀胱癌、胰臟癌、腎癌、實體腫瘤、消化道/胃腸道癌症或肝癌。
在另一個實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與FGFR抑制劑3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(6-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲基脲(化合物A5)或美國專利8,552,002中揭示之化合物組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，FGFR抑制劑為3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(6-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲基脲(化合物A5)或美國專利8,552,002中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與化合物A5或如US 8,552,002中所述的化合物組合使用以治療病症，諸如消化道/胃腸道癌症、血液學癌症或實體腫瘤。
在一個實施例中，FGFR抑制劑或3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(6-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲基脲(化合物A5)以約100-125mg(例如每天)，例如約100mg或約125mg之劑量投與。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與PI3K抑制 劑布帕昔布(Buparlisib)(化合物A6)或PCT公開案第WO 2007/084786號中揭示之化合物組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，PI3K抑制劑布帕昔布(化合物A6)或PCT公開案第WO 2007/084786號中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與布帕昔布(化合物A6)或PCT公開案第WO 2007/084786號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，諸如前列腺癌、肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC))、前列腺癌、胃癌、胰臟癌、內分泌癌症、白血病、卵巢癌、黑素瘤、膀胱癌、乳癌、雌性生殖系統癌症、消化道/胃腸道癌症、結腸直腸癌、多形性膠質母細胞瘤(GBM)、實體腫瘤、白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、血細胞生成病症或頭頸癌。
在一個實施例中，PI3K抑制劑或布帕昔布(化合物A6)係以約100mg(例如每天)之劑量投與。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與FGFR抑制劑8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-((二甲胺基)甲基)-1H-咪唑-2-基)喹喏啉-5-甲醯胺(化合物A7)或PCT公開案第WO 2009/141386號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，FGFR抑制劑為8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-((二甲基胺基)甲基)-1H-咪唑-2-基)喹喏啉-5-甲醯胺(化合物A7)或PCT公開案第WO 2009/141386號中所揭示之化合物。在一個實施例中，FGFR抑制劑為8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-((二甲基胺基)甲基)-1H-咪唑-2-基)喹喏啉-5-甲醯胺(化合物A7)。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-((二甲基胺基)甲基)-1H-咪唑-2-基)喹喏啉-5-甲醯胺(化合物A7)或PCT公開案第WO 2009/141386號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，諸如由血管生成表徵之癌症、消化道/胃腸道癌症；或血液癌症。
在一個實施例中，FGFR抑制劑或8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-((二甲胺基)甲基)-1H-咪唑-2-基)喹喏啉-5-甲醯胺(化合物A7)係以例如每個人每天約3mg至約5g、更佳約10mg至約1.5g之劑量投與，此劑量視情況分成1至3個例如可具有相同大小的單次劑量。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與PI3K抑制劑、(S)-N1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯啶-1,2-二甲醯胺(化合物A8)或PCT公開案第WO 2010/029082號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，PI3K抑制劑為(S)-N1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯啶-1,2-二甲醯胺(化合物A8)或PCT公開案第WO 2010/029082號中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與(S)-N1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯啶-1,2-二甲醯胺(化合物A8)或PCT公開案第WO 2010/029082號中所揭示之化合物組合使用以病症，諸如肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC))、前列腺癌、內分泌癌症、卵巢癌、黑素瘤、膀胱癌、雌性生殖系統癌症、結腸直腸癌、多形性膠質母細胞瘤(GBM)、胃癌、乳癌、胰臟癌、消化道/胃腸道癌症、實體腫瘤、白血病、非霍奇金氏淋巴瘤；或血細胞生成病症，及頭頸癌。
在一個實施例中，PI3K抑制劑或(S)-N1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯啶-1,2-二甲醯胺(化合物A8)係以約150-300、200-300、200-400或300-400mg(例如每天)，例如約200、300或400mg之劑量投與。
在另一個實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與細胞色素P450抑制劑(例如CYP17抑制劑)或PCT公開案第WO 2010/149755號中 所揭示之化合物組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，細胞色素P450抑制劑(例如CYP17抑制劑)為PCT公開案第WO 2010/149755號中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與PCT公開案第WO 2010/149755號中所揭示之化合物組合使用以治療前列腺癌。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與HDM2抑制劑(S)-1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-(甲基(((1r,4S)-4-(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)環己基)甲基)胺基)苯基)-1,2-二氫異喹啉-3(4H)-酮(化合物A10)或PCT公開案第WO 2011/076786號中揭示之化合物組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，HDM2抑制劑為(S)-1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-(甲基(((1r,4S)-4-(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)環己基)甲基)胺基)苯基)-1,2-二氫異喹啉-3(4H)-酮(化合物A10)或PCT公開案第WO 2011/076786號中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與(S)-1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-(甲基(((1r,4S)-4-(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)環己基)甲基)胺基)苯基)-1,2-二氫異喹啉-3(4H)-酮(化合物A10)或PCT公開案第WO 2011/076786號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，諸如實體腫瘤。
在一個實施例中，HDM2抑制劑或(S)-1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-(甲基(((1r,4S)-4-(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)環己基)甲基)胺基)苯基)-1,2-二氫異喹啉-3(4H)-酮(化合物A10)以約400至700mg，之劑量投與，例如每週投與三次(連續2週投與且暫停一週)。在一些實施例中，劑量為約400、500、600或700mg；約400-500、500-600或600-700mg，例如每週投與三次。
在另一個實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗 PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與鐵螯合劑地拉羅司(Deferasirox)(亦稱為EXJADE；化合物A11)或PCT公開案第WO 1997/049395號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，鐵螯合劑為地拉羅司或PCT公開案第WO 1997/049395號中所揭示之化合物。在一個實施例中，鐵螯合劑為地拉羅司(化合物A11)。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與地拉羅司(化合物A11)或PCT公開案第WO 1997/049395號中所揭示之化合物組合使用以治療鐵過載、血色素沈著症或骨髓發育不良。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與芳香酶抑制劑來曲唑(Letrozole)(亦稱為FEMARA；化合物A12)或US 4,978,672中揭示之化合物組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，芳香酶抑制劑為來曲唑(化合物A12)或美國專利4,978,672中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與來曲唑(化合物A12)或美國專利4,978,672中所揭示之化合物組合使用以治療病症，諸如癌症、平滑肌肉瘤、子宮內膜癌、乳癌、雌性生殖系統癌症或荷爾蒙不足。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與PI3K抑制劑(例如泛PI3K抑制劑(4S,5R)-3-(2'-胺基-2-N-嗎啉基-4'-(三氟甲基)-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)-4-(羥甲基)-5-甲基噁唑啶-2-酮(化合物A13)或PCT公開案第WO2013/124826號中揭示之化合物)組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，PI3K抑制劑為(4S,5R)-3-(2'-胺基-2-N-嗎啉基-4'-(三氟甲基)-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)-4-(羥甲基)-5-甲基噁唑啶-2-酮(化合物A13)或PCT公開案第WO2013/124826號中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與(4S,5R)-3-(2'- 胺基-2-N-嗎啉基-4'-(三氟甲基)-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)-4-(羥甲基)-5-甲基噁唑啶-2-酮(化合物A13)或PCT公開案第WO2013/124826號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，諸如癌症或晚期實體腫瘤。
在另一個實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與p53及/或p53/Mdm2相互作用之抑制劑(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮(化合物A14)或PCT公開案第WO2013/111105號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，p53及/或p53/Mdm2相互作用抑制劑為(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮(化合物A14)或PCT公開案第WO2013/111105號中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮(化合物A14)或PCT公開案第WO2013/111105號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，諸如癌症或軟組織肉瘤。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與CSF-1R酪胺酸激酶抑制劑、4-((2-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶甲醯胺(化合物A15)或PCT公開案第WO 2005/073224號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，CSF-1R酪胺酸激酶抑制劑為4-((2-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶甲醯胺(化合物A15)或PCT公開案第WO 2005/073224號中所揭示之化合 物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與4-((2-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶甲醯胺(化合物A15)或PCT公開案第WO 2005/073224號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，諸如癌症。
在另一個實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與細胞凋亡誘導劑及/或血管生成抑制劑(諸如甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate)(亦稱為GLEEVEC；化合物A16)或PCT公開案第WO 1999/003854號中揭示之化合物組合使用以治療病症，例如所描述之病症。在一個實施例中，細胞凋亡誘導劑及/或血管生成抑制劑為甲磺酸伊馬替尼(化合物A16)或PCT公開案第WO1999/003854號中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與甲磺酸伊馬替尼(化合物A16)或PCT公開案第WO1999/003854號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，諸如癌症、多發性骨髓瘤、前列腺癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤、胃癌、黑素瘤、乳癌、胰臟癌、消化道/胃腸道癌症、結腸直腸癌、多形性膠質母細胞瘤、肝癌、頭頸癌、哮喘、多發性硬化、過敏、阿爾茨海默氏癡呆(Alzheimer's dementia)、肌肉萎縮性側索硬化或類風濕性關節炎。
在某些實施例中，以約100至1000mg，例如約200mg至800mg、約300mg至700mg或約400mg至600mg，例如約200mg、300mg、400mg、500mg、600mg或700mg之劑量投與甲磺酸伊馬替尼(化合物A16)。給藥時程可在例如每隔一天至每天、每天兩次或三次之範圍內變化。在一個實施例中，甲磺酸伊馬替尼係以每天約100mg至600mg之口服劑量投與，例如每天約100mg、200mg、260mg、300mg、400mg或600mg。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗 PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與JAK抑制劑、2-氟-N-甲基-4-(7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-B][1,2,4]三嗪-2-基)苯甲醯胺(化合物A17)或其二鹽酸鹽或PCT公開案第WO 2007/070514號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，JAK抑制劑為2-氟-N-甲基-4-(7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基)苯甲醯胺(化合物A17)或其二鹽酸鹽，或PCT公開案第WO 2007/070514號中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與2-氟-N-甲基-4-(7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基)苯甲醯胺(化合物A17)或其二鹽酸鹽或PCT公開案第WO 2007/070514號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，諸如實體腫瘤，例如肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC))、多形性膠質母細胞瘤(GBM)、腎癌、肝癌、胃癌、結腸直腸癌、骨髓白血病、血液癌症、自體免疫疾病、非霍奇金氏淋巴瘤或血小板增多症。在一些實施例中，癌症具有或鑑別為具有c-MET突變(例如c-MET突變或c-MET擴增)。
在某些實施例中，化合物A17以約100至1000mg，例如約200mg至900mg、約300mg至800mg或約400mg至700mg，例如400mg、500mg或600mg之口服劑量投與。給藥時程可在例如每隔一天至每天、每天兩次或三次之範圍內變化。在一個實施例中，化合物A17以約400至600mg之口服劑量每天兩次投與。
在一個實施例中，JAK抑制劑或2-氟-N-甲基-4-(7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基)苯甲醯胺(化合物A17)或其二鹽酸鹽係以約400-600mg(例如每天)之劑量投與，例如約400、500或600mg或約400-500或500-600mg。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與JAK抑制 劑磷酸蘆可替尼(Ruxolitinib Phosphate)(亦稱為JAKAFI；化合物A18)或PCT公開案第WO 2007/070514號中揭示之化合物組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，JAK抑制劑為磷酸蘆可替尼(化合物A18)或PCT公開案第WO 2007/070514號中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與磷酸蘆可替尼(化合物A18)或PCT公開案第WO 2007/070514號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，諸如前列腺癌、淋巴球性白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤(例如非霍奇金氏淋巴瘤)、肺癌、白血病(例如骨髓白血病、淋巴球性白血病)、惡病體質、乳癌、胰臟癌、類風濕性關節炎、牛皮癬、結腸直腸癌、骨髓白血病、血液癌症、自體免疫疾病、非霍奇金氏淋巴瘤或血小板增多症。在一些實施例中，癌症具有或鑑別為具有JAK突變。在一些實施例中，JAK突變為JAK2 V617F突變。
在一個實施例中，JAK抑制劑或磷酸蘆可替尼(化合物A18)係以約15-25mg之劑量投與，例如每天兩次。在一些實施例中，劑量為約15、20或25mg，或約15-20或20-25mg。
在另一個實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與去乙醯酶(DAC)抑制劑帕比司他(Panobinostat)(化合物A19)或PCT公開案第WO 2014/072493號中揭示之化合物組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，DAC抑制劑為帕比司他(化合物A19)或PCT公開案第WO 2014/072493號中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與帕比司他(化合物A19)、PCT公開案第WO 2014/072493號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，諸如小細胞肺癌、呼吸道/胸腺癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群、骨癌、非小細胞肺癌、內分泌癌、淋巴瘤、神經癌、白血病、HIV/AIDS、免疫病症、移植排斥反應、胃癌、黑素瘤、乳癌、胰臟 癌、結腸直陽癌、腎癌、多形性膠質母細胞瘤、骨髓白血病、血液學癌症、腎癌、非霍奇金氏淋巴瘤、頭頸癌、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群、淋巴瘤(例如非霍奇金氏淋巴瘤)或白血病(例如骨髓白血病)、血細胞生成病症或肝癌。
在一個實施例中，DAC抑制劑或帕比司他(化合物A19)係以約20mg(例如每天)之劑量投與。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與細胞色素P450(例如11B2)、醛固酮或血管生成中之一或多者之抑制劑奧卓司他(Osilodrostat)(化合物A20)或PCT公開案第WO2007/024945號中揭示之化合物組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，細胞色素P450(例如11B2)、醛固酮或血管生成中之一或多者之抑制劑為奧卓司他(化合物A20)或PCT公開案第WO2007/024945號中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與奧卓司他(化合物A20)或PCT公開案第WO2007/024945號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，諸如庫欣氏症候群(Cushing's syndrome)、高血壓或心臟衰竭療法。
在另一個實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與IAP抑制劑(S)-N-((S)-1-環己基-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲醯基)噻唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-2-(甲胺基)丙醯胺(化合物A21)或美國專利8,552,003中揭示之化合物組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，IAP抑制劑為(S)-N-((S)-1-環己基-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲醯基)噻唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺(化合物A21)或美國專利8,552,003中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與(S)-N-((S)-1-環己基-2-((S)-2-(4-(4-氟 苯甲醯基)噻唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺(化合物A21)或美國專利8,552,003中所揭示之化合物組合使用以治療病症，諸如多發性骨髓瘤、乳癌、卵巢癌、胰臟癌或血細胞生成病症。
在一個實施例中，IAP抑制劑或(S)-N-((S)-1-環己基-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲醯基)噻唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺(化合物A21)或US 8,552,003中所揭示之化合物以約1800mg之劑量投與，例如每週一次。在一個實施例中，以約10-3000mg，例如約20-2400mg、約50-1800mg、約100-1500mg、約200-1200mg、約300-900mg，例如約600mg、約900mg、約1200mg、約1500mg、約1800mg、約2100mg、或約2400mg之劑量(例如口服劑量)投與化合物A21。在一個實施例中，每週一次或每兩週一次投與化合物A21。
在一個實施例中，在組合療法中，經口投與化合物A21。在一個實施例中，在例如經口投與化合物A21之後，例如靜脈內投與抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子持續至少一天、兩天、三天、四天、五天、六天或七天，例如三天。在一個實施例中，在例如經口投與化合物A21之前，例如靜脈內投與抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子持續至少一天、兩天、三天、四天、五天、六天或七天，例如三天。在另一實施例中，在例如經口投與化合物A21之同一天例如靜脈內投與抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子。
在另一個實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與平滑化(SMO)抑制劑磷酸索尼蒂吉(Sonidegib phosphate)(化合物A22)、(R)-2-(5-(4-(6-苯甲基-4,5-二甲基噠嗪-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)丙-2-醇(化合物A25)或PCT公開案第WO 2007/131201或WO 2010/007120 號中揭示之化合物組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，SMO抑制劑為磷酸索尼蒂吉伯(化合物A22)、(R)-2-(5-(4-(6-苯甲基-4,5-二甲基噠嗪-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)丙-2-醇(化合物A25)或PCT公開案第WO 2007/131201號或第WO 2010/007120號中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與磷酸索尼蒂吉伯(化合物A22)、(R)-2-(5-(4-(6-苯甲基-4,5-二甲基噠嗪-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)丙-2-醇(化合物A25)或PCT公開案第WO 2007/131201號或第WO 2010/007120號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，諸如癌症、神經管胚細胞瘤、小細胞肺癌、前列腺癌、基底細胞癌、胰臟癌或炎症。
在某些實施例中，以約20至500mg，例如約40mg至400mg、約50mg至300mg或約100mg至200mg，例如約50mg、100mg、150mg、200mg、250mg或300mg之劑量投與磷酸索尼蒂吉伯(化合物A22)。給藥時程可在例如每隔一天至每天、每天兩次或三次之範圍內變化。
在另一個實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與Alk抑制劑色瑞替尼(ceritinib)(亦稱為ZYKADIA；化合物A23)或PCT公開案第WO 2007/131201號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，Alk抑制劑為色瑞替尼(化合物A23)或PCT公開案第WO 2007/131201號中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與色瑞替尼(化合物A23)或PCT公開案第WO 2007/131201號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，諸如非小細胞肺癌或實體腫瘤，例如肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC))、淋巴瘤(例如多形性大細胞淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤)、發炎性肌纖維母細胞瘤(IMT)或神經母細胞瘤。在一些實施例中，NSCLC為IIIB期或IV 期NSCLC，或復發性局部晚期或轉移性NSCLC。在一些實施例中，癌症(例如肺癌、淋巴瘤、發炎性肌纖維母細胞瘤或神經母細胞瘤)具有或鑑別為具有ALK重排或易位，例如ALK融合。在一個實施例中，ALK融合為EML4-ALK融合，例如本文中所描述之EML4-ALK融合。在另一實施例中，ALK融合為ALK-ROS1融合。在某些實施例中，癌症在ROS1抑制劑或ALK抑制劑(例如除化合物A23以外的ALK抑制劑)下發展或對ROS1抑制劑或ALK抑制劑具有抗性或耐受性。在一些實施例中，癌症在克卓替尼(crizotinib)下發展，或對克卓替尼具有抗性或耐受性。在一個實施例中，個體為未經ALK治療之患者，例如人類患者。在另一實施例中，個體為已用ALK抑制劑預先治療之患者，例如人類患者。在另一實施例中，個體為已用化合物A23預先治療之患者，例如人類患者。
在一個實施例中，投與未經ALK治療之患者化合物A23及抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子。在另一實施例中，投與已用ALK抑制劑預先治療之患者化合物A23及抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子。在另一實施例中，投與已用化合物A23預先治療之患者化合物A23及抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子。
在一個實施例中，以約750mg，例如每天一次之劑量投與Alk抑制劑或色瑞替尼(化合物A23)。
在某些實施例中，以約100至1000mg，例如約150mg至900mg、約200mg至800mg、約300mg至700mg或約400mg至600mg，例如約150mg、300mg、450mg、600mg或750mg之口服劑量投與化合物A23。在某一實施例中，以約750mg或750mg以下，例如約600mg或600mg以下，例如約450mg或450mg以下之口服劑量投與化合物A23。在某些實施例中，化合物A23與食物一起投與。在其他實 施例中，在空腹條件下給藥。給藥時程可在例如每隔一天至每天、每天兩次或三次之範圍內變化。在一個實施例中，每天投與化合物A23。在一個實施例中，以約150mg至750mg之口服劑量每天與食物一起投與或在空腹條件下投與化合物A23。在一個實施例中，以約750mg之口服劑量每天在空腹條件下投與化合物A23。在一個實施例中，以約750mg之口服劑量每天經由膠囊或錠劑投與化合物A23。在另一實施例中，以約600mg之口服劑量每天經由膠囊或錠劑投與化合物A23。在一個實施例中，以約450mg之口服劑量每天經由膠囊或錠劑投與化合物A23。
在一個實施例中，化合物A23以約450mg之劑量投與且尼沃單抗以約3mg/kg之劑量投與。在另一實施例中，化合物A23劑量為600mg且尼沃單抗劑量為3mg/kg。在一個實施例中，化合物A23與低脂肪膳食一起投與。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與JAK及/或CDK4/6抑制劑7-環戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺(化合物A24)或美國專利8,415,355或美國專利8,685,980中所揭示之化合物組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，JAK及/或CDK4/6抑制劑為7-環戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺(化合物A24)或美國專利8,415,355或美國專利8,685,980中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與7-環戊基至N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺(化合物A24)或US 8,415,355或US 8,685,980中所揭示之化合物組合使用以治療病症，諸如淋巴瘤、神經癌症、黑素瘤、乳癌或實體腫瘤，例如肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC))。
在一個實施例中，以約200-600mg之劑量例如每天投與JAK及/或CDK4/6抑制劑或7-環戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺(化合物A24)。在一個實施例中，該化合物係以約200、300、400、500或600mg，或約200-300、300-400、400-500或500-600mg之劑量投與。
在另一實施例中，抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與催乳素受體(PRLR)抑制劑，如美國專利第7,867,493號中所揭示之人類單株抗體分子(化合物A26)組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，PRLR抑制劑為US 7,867,493中所揭示之人類單株抗體(化合物A26)。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與美國專利7,867,493中所描述之人類單株抗體分子(化合物A26)組合使用以治療病症，諸如癌症、前列腺癌或乳癌。US 7,867,493中所揭示之例示性PRLR抗體包括chXHA.06.642、chXHA.06.275、he.06.642-1、he.06.642-2、he.06.275-1、he.06.275-2、he.06.275-3、he.06.275-4、XPA.06.128、XPA.06.129、XPA.06.130、XPA.06.131、XPA.06.141、XPA.06.147、XPA.06.148、XPA.06.158、XPA.06.159、XPA.06.163、XPA.06.167、XPA.06.171、XPA.06.178、XPA.06.181、XPA.06.192、XPA.06.202、XPA.06.203、XPA.06.206、XPA.06.207、XPA.06.210、XPA.06.212、XPA.06.217、XPA.06.219、XPA.06.229、XPA.06.233、XPA.06.235、XPA.06.239、XPA.06.145、XHA.06.567、XHA.06.642、XHA.06.983、XHA.06.275、XHA.06.189或XHA.06.907。
在一些實施例中，化合物A26為經分離之抗體，其結合PRLR之細胞外結構域且包含(a)SEQ ID NO：88之胺基酸序列之位置24至38、位置54至60及位置93至101處闡述之互補測定區域，如US 7,867,493中所揭示；及(b)SEQ ID NO：90之位置31至35、位置50至66及99至113處 闡述之CDR，如US 7,867,493中所揭示。
在另一個實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與PIM激酶抑制劑N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲醯胺(化合物A27)或PCT公開案第WO 2010/026124號中揭示之化合物組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，PIM激酶抑制劑為N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲醯胺(化合物A27)或PCT公開案第WO 2010/026124號中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲醯胺(化合物A27)或PCT公開案第WO 2010/026124號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，諸如多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群、骨髓白血病或非霍奇金氏淋巴瘤。
在另一個實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與Wnt信號傳導抑制劑2-(2',3-二甲基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(化合物A28)或PCT公開案第WO 2010/101849號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，Wnt信號傳導抑制劑為2-(2',3-二甲基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(化合物A28)或PCT公開案第WO 2010/101849號中所揭示之化合物。在一個實施例中，Wnt信號傳導抑制劑為2-(2',3-二甲基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(化合物A28)。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與2-(2',3-二甲基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(化合物A28)或PCT公開案第WO 2010/101849號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，諸如實體腫瘤(例如頭頸癌、鱗狀細胞癌、乳癌、胰臟癌 或結腸癌)。
在某些實施例中，2-(2',3-二甲基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(化合物A28)係以約1至50mg之劑量投與，例如約2mg至45mg、約3mg至40mg、約5mg至35mg、5mg至10mg，或約10mg至30mg，例如約2mg、5mg、10mg、20mg、30mg或40mg。給藥時程可在例如每隔一天至每天、每天兩次或三次之範圍內變化。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與BRAF抑制劑恩拉菲尼(Encorafenib)(化合物A29)或PCT公開案第WO 2011/025927號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，BRAF抑制劑為恩拉菲尼(化合物A29)或PCT公開案第WO 2011/025927號中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與恩拉菲尼(化合物A29)或PCT公開案第WO 2011/025927號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，諸如肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC))、黑素瘤(例如晚期黑素瘤)、甲狀腺癌(例如乳頭狀甲狀腺癌)或結腸直腸癌。在一些實施例中，癌症具有或鑑別為具有BRAF突變(例如BRAF V600E突變)、BRAF野生型、KRAS野生型或活化KRAS突變。癌症可處於早期、中期或晚期。
在一個實施例中，BRAF抑制劑或恩拉菲尼(化合物A29)以約200-300、200-400或300-400mg之劑量例如每天投與。在一個實施例中，以約200、約300或約400mg之劑量投與化合物。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與CDK4/6抑制劑7-環戊基-N,N-二甲基-2-((5-((1R,6S)-9-甲基-4-側氧基-3,9-二氮雙環[4.2.1]壬-3-基)吡啶-2-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺(化 合物A30)或PCT公開案第WO 2011/101409號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，CDK4/6抑制劑為7-環戊基-N,N-二甲基-2-((5-((1R,6S)-9-甲基-4-側氧基-3,9-二氮雙環[4.2.1]壬-3-基)吡啶-2-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺(化合物A30)或PCT公開案第WO 2011/101409號中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與7-環戊基-N,N-二甲基-2-((5-((1R,6S)-9-甲基-4-側氧基-3,9-二氮雙環[4.2.1]壬-3-基)吡啶-2-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺(化合物A30)或PCT公開案第WO 2011/101409號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，諸如癌症、套細胞淋巴瘤、脂肪肉瘤、非小細胞肺癌、黑素瘤、鱗狀細胞食道癌或乳癌。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與HER3抑制劑化合物A31或PCT公開案第WO 2012/022814號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，HER3抑制劑為化合物A31或專利合作條約公開案WO 2012/022814中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與化合物A31或PCT公開案WO 2012/022814中所揭示之化合物組合使用以治療病症，諸如胃癌、食道癌、頭頸癌、鱗狀細胞癌、胃癌、乳癌(例如轉移性乳癌)或消化道/胃腸道癌症。
在一些實施例中，化合物A31為人類單株抗體分子。在一些實施例中，化合物A31為抗HER3單株抗體或其抗原結合片段，其包含根據Kabat或Chothia之1、2、3、4、5或6個CDR，U.S.8,735,551之表1中之任一抗體之VH及/或VL。在一個實施例中，抗HER3單株抗體或其抗原結合片段包含如U.S.8,735,551中所描述之SEQ ID NO：141之VH及SEQ ID NO：140之VL。
在一個實施例中，以約3、10、20或40mg/kg之劑量(例如每週一次(QW))投與HER3抑制劑或化合物A31。在一個實施例中，以約3-10、10-20或20-40mg/kg之劑量投與化合物。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與FGFR2及/或FGFR4抑制劑、化合物A32或公開案PCT公開案第WO 2014/160160號中所揭示之化合物(例如針對FGFR2及/或FGFR4之抗體分子藥物結合物，例如mAb 12425)組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，FGFR2及/或FGFR4抑制劑為化合物A32或公開案PCT公開案第WO 2014/160160號中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與化合物A32或如表6中所描述之化合物組合使用以治療病症，諸如癌症、胃癌、乳癌、橫紋肌肉瘤、肝癌、腎上腺癌、肺癌、食道癌、結腸癌或子宮內膜癌。
在一些實施例中，化合物A32為針對FGFR2及/或FGFR4之抗體分子藥物結合物，例如mAb 12425。在一些實施例中，化合物A32為針對FGFR2及/或FGFR4之抗體分子藥物結合物，其包含根據Kabat或Chothia之1、2、3、4、5或6個CDR，WO 2014/160160之表1中之任一抗體之VH及/或VL。在一些實施例中，化合物A32為針對FGFR2及/或FGFR4之抗體分子藥物結合物，其包含N-丁二醯亞胺基-4-(順丁烯二醯亞胺基甲基)環己甲酸酯(SMCC)之連接子及N2'-去乙醯基-N2'-(3-巰基-1-側氧基丙基)-美登素(DM1)之酬載。在一些實施例中，化合物A32為抗體分子藥物結合物，其具有下式：
Figure 104133578-A0202-12-0208-26
其中Ab為抗體或其抗原結合片段，其包含SEQ ID NO：1、21、41、61、81或101之重鏈CDR1；SEQ ID NO：2、22、42、62、82或102之重鏈CDR2；SEQ ID NO：3、23、43、63、83或103之重鏈CDR3及SEQ ID NO：11、31、51、71、91或111之輕鏈CDR1；SEQ ID NO：12、32、52、72、92或112之輕鏈CDR2；SEQ ID NO：13、33、53、73、93或113之輕鏈CDR3，其中CDR係根據Kabat定義來定義；且n為1至10，例如WO 2014/160160中之請求項29中所揭示。
在另一個實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與M-CSF抑制劑化合物A33或PCT公開案第WO 2004/045532號中揭示之化合物(例如針對M-CSF之抗體分子或Fab片段)組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，M-CSF抑制劑為化合物A33或PCT公開案第WO 2004/045532號中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與化合物A33或如PCT公開案第WO 2004/045532號中所描述之化合物組合使用以治療病症，諸如癌症、前列腺癌、乳癌或色素沈著絨毛結節性關節膜炎(PVNS)。
在一些實施例中，化合物A33為針對M-CSF或其片段(例如Fab片段)之單株抗體分子。在一些實施例中，化合物A33為單株抗體或Fab片段，其與單株抗體5H4(ATCC寄存編號HB10027)結合於相同抗原決定基，例如WO 2004/045532中所描述。在其他實施例中，化合物A33為單株抗體或其Fab片段，其與單株抗體5H4(ATCC寄存編號 HB10027)競爭結合於M-CSF，例如WO 2004/045532中所描述。在一些實施例中，化合物A33為單株抗體或Fab片段，其包含單株抗體5H4(ATCC寄存編號HB10027)之1、2、3、4、5或6個CDR，例如WO 2004/045532中所描述。在實施例中，以約10mg/kg之平均劑量投與M-CSF抑制劑或化合物A33。
在另一個實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與MEK抑制劑畢尼替尼(化合物A34)或PCT公開案第WO 2003/077914號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，MEK抑制劑為畢尼替尼(化合物A34)，或PCT公開案第WO 2003/077914號中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與畢尼替尼(化合物A34)或PCT公開案第WO 2003/077914號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，諸如非小細胞肺癌、多系統基因病症、黑素瘤、卵巢癌、乳癌、前列腺癌、胰臟癌、血液科惡性病或腎細胞癌、多系統基因病症、胃癌、結腸直腸癌、消化道/胃腸道癌症、類風濕性關節炎或結腸直腸癌。在一些實施例中，癌症具有或鑑別為具有KRAS突變。
在一個實施例中，MEK抑制劑或畢尼替尼(化合物A34)係以約45mg之劑量投與，例如每天兩次。
在另一個實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與c-KIT、組胺釋放、Flt3(例如FLK2/STK1)或PKC中之一或多者之抑制劑米哚妥林(Midostaurin)(化合物A35)或PCT公開案第WO 2003/037347號中揭示之化合物組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，抑制劑為米哚妥林(化合物A35)或PCT公開案第WO 2003/037347號中所揭示之化合物。在一個實施例中，c-KIT、組織胺 釋放、Flt3(例如FLK2/STK1)或PKC中之一或多者之抑制劑為米哚妥林。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與米哚妥林(化合物A35)或PCT公開案第WO 2003/037347號中揭示之化合物組合使用以治療病症，諸如癌症、結腸直腸癌、骨髓白血病、骨髓發育不良症候群、老年黃斑變性、糖尿病併發症或皮膚病學病症。
在另一個實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與TOR抑制劑(例如mTOR抑制劑)、依維莫司(Everolimus)(亦稱為AFINITOR；化合物A36)或PCT公開案第WO 2014/085318號中揭示之化合物組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，TOR抑制劑為依維莫司(化合物A36)或PCT公開案第WO 2014/085318號中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與依維莫司(化合物A36)組合使用以治療病症，諸如間質性肺病、小細胞肺癌、呼吸道/胸腺癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤、肉瘤、年齡相關之黃斑變性、骨癌、結節性硬化症、肺癌(例如非小細胞肺癌(例如具有鱗狀及/或非鱗狀組織學之NSCLC))、黑素瘤(例如晚期黑素瘤)、消化道/胃腸道癌症、胃癌、前列腺癌、血液科惡性病(例如淋巴瘤或白血病)、內分泌癌症、淋巴瘤、神經病症、星形細胞瘤、宮頸癌、神經癌症、白血病、免疫病症、移植排斥、胃癌、黑素瘤、癲癇症、乳癌或膀胱癌。
在一個實施例中，以約2.5-20毫克/天之劑量投與TOR抑制劑或依維莫司(化合物A36)。在一個實施例中，該化合物係以每天約2.5、5、10或20mg之劑量投與，例如每天約2.5-5、5-10或10-20mg。
在另一個實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與VEGFR-2、PDGFRβ、KIT或Raf激酶C中之一或多者之抑制劑1-甲基-5-((2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基)氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H- 苯并[d]咪唑-2-胺(化合物A37)或PCT公開案第WO 2007/030377號中揭示之化合物組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，VEGFR-2、PDGFRβ、KIT或Raf激酶C中之一或多者之抑制劑為1-甲基-5-((2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基)氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(化合物A37)或PCT公開案第WO 2007/030377號中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與1-甲基-5-((2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基)氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(化合物A37)或PCT公開案第WO 2007/030377號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，諸如癌症、黑素瘤或實體腫瘤。
在另一個實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與生長抑素促效劑及/或生長激素釋放抑制劑二天冬胺酸帕瑞肽(Pasireotide diaspartate)(亦稱為SIGNIFOR；化合物A38)或PCT公開案第WO2002/010192號或美國專利第7,473,761號中揭示之化合物組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，生長抑素促效劑及/或生長激素釋放抑制劑為二天冬胺酸帕瑞肽(化合物A38)或PCT公開案第WO2002/010192號或美國專利第7,473,761號中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與二天冬胺酸帕瑞肽(化合物A38)或PCT公開案第WO2002/010192號或美國專利第7,473,761號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，諸如前列腺癌、內分泌癌、神經癌症、皮膚癌(例如黑素瘤)、胰臟癌、肝癌、庫欣氏症候群、胃腸道病症、肢端肥大症、肝管及膽管病症或肝硬化。
在另一個實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與信號轉導調節劑及/或血管生成抑制劑多韋替尼(Dovitinib)(化合物A39)或PCT 公開案第WO 2009/115562號中揭示之化合物組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，信號轉導調節劑及/或血管生成抑制劑為多韋替尼(化合物A39)或PCT公開案第WO 2009/115562號中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與多韋替尼(化合物A39)或PCT公開案第WO 2009/115562號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，諸如癌症、呼吸道/胸腺癌、多發性骨髓瘤、前列腺癌、至小細胞肺癌、內分泌癌症或神經基因病症。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與EGFR抑制劑(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺(化合物A40)或PCT公開案第WO 2013/184757號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，EGFR抑制劑為(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺(化合物A40)或PCT公開案第WO 2013/184757號中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺(化合物A40)或PCT公開案第WO 2013/184757號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，諸如癌症，例如實體腫瘤，例如肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC))。
在一個實施例中，EGFR抑制劑或(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺(化合物A40)以150-250mg之劑量例如每天投與。在一個實施例中，以約150、200或250mg，或約150-200或200-250mg之劑量投與化合物。在某些實施例中，以約50至500mg，例如約100mg至400mg、約150mg至350mg或約200mg至300mg，例如約100mg、 150mg或200mg之口服劑量投與化合物A40。給藥時程可在例如每隔一天至每天、每天兩次或三次之範圍內變化。在一個實施例中，以約100至200mg，例如約150mg之口服劑量每天一次投與化合物A40。
在另一個實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與ALK抑制劑N6-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(異丙磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物A42)或PCT公開案第WO 2008/073687號中揭示之化合物組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，ALK抑制劑為N6-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)至N4-(2-(異丙磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物A42)或PCT公開案第WO 2008/073687號中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與N6-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(異丙磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物A42)或PCT公開案第WO 2008/073687號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，諸如癌症、多形性大細胞淋巴瘤(ALCL)、非小細胞肺癌(NSCLC)或神經母細胞瘤。
在另一個實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多個其他免疫調節劑組合)與IGF-1R抑制劑1,1-二氧化3-(4-(4-((5-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氟-2-甲基苯基)哌啶-1-基)硫雜環丁烷(化合物A43)、5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物A44)或5-氯-N2-(4-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟-5-甲基苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物A45)或PCT公開案第WO 2010/002655號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，例如所描述之病症。在一個實施例中，IGF-1R抑制劑為 1,1-二氧化3-(4-(4-((5-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氟-2-甲基苯基)哌啶-1-基)硫雜環丁烷(化合物A43)、5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基)苯基)-N4-(5甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物A44)、5-氯-N2-(4-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟-5-甲基苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物A45)或PCT公開案第WO 2010/002655號中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與1,1-二氧化3-(4-(4-((5-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氟-2-甲基苯基)哌啶-1-基)硫雜環丁烷(化合物A43)、5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物A44)、5-氯-N2-(4-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟-5-甲基苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物A45)或PCT公開案第WO 2010/002655號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，諸如癌症或肉瘤。
在另一個實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多個其他免疫調節劑組合)與P-糖蛋白1抑制劑伐司撲達(Valspodar)(亦稱為AMDRAY；化合物A46)或EP 296122中所揭示之化合物組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，P-糖蛋白1抑制劑為伐司撲達(化合物A46)或EP 296122中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與伐司撲達(化合物A46)或EP 296122中所揭示之化合物組合使用以治療病症，諸如癌症或抗藥性腫瘤。
在另一個實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與VEGFR抑制劑丁二酸凡塔藍尼(Vatalanib succinate)(化合物A47)或EP 296122中揭示之化合物中之一或多者組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，VEGFR抑制劑為丁二酸凡塔藍尼(化合物 A47)或EP 296122中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與丁二酸凡塔藍尼(化合物A47)或EP 296122中所揭示之化合物組合使用以治療癌症。
在另一個實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與IDH抑制劑或WO2014/141104中揭示之化合物組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，IDH抑制劑為化合物A48或PCT公開案第WO2014/141104號中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與化合物A48或WO2014/141104中所揭示之化合物組合使用以治療病症，諸如癌症。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與BCL-ABL抑制劑(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羥基吡咯啶-1-基)-5-(1H-吡唑-5-基)菸鹼醯胺(化合物A49)或PCT公開案第WO2013/171639號、第WO2013/171640號、第WO2013/171641號或第WO2013/171642號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，BCL-ABL抑制劑為化合物A49或PCT公開案第WO2013/171639號、第WO2013/171640號、第WO2013/171641號或第WO2013/171642號中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羥基吡咯啶-1-基)-5-(1H-吡唑-5-基)菸鹼醯胺(化合物A49)或PCT公開案第WO2013/171639號、第WO2013/171640號、第WO2013/171641號或第WO2013/171642號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，諸如癌症。
在另一個實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與c-RAF抑制劑或PCT公開案第WO2014/151616號中揭示之化合物組合使用以治療 病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，c-RAF抑制劑為化合物A50或PCT公開案第WO2014/151616號中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與化合物A50或PCT公開案第WO2014/151616號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，諸如癌症。
在另一個實施例中，抗PD-L1抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子(單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合)與ERK1/2 ATP競爭性抑制劑或國際專利申請案第PCT/US2014/062913號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，例如本文中所描述之病症。在一個實施例中，ERK1/2 ATP競爭性抑制劑為化合物A51或國際專利申請案第PCT/US2014/062913號或PCT公開案第WO2015/066188號中所揭示之化合物。在一個實施例中，PD-L1抗體分子與化合物A51或國際專利申請案第PCT/US2014/062913號或PCT公開案第WO2015/066188號中所揭示之化合物組合使用以治療病症，諸如癌症。
在一些實施例中，PD-L1抗體分子與一或多種選自化合物A8、化合物A17、化合物A23、化合物A24、化合物A27、化合物A29及化合物A33之試劑組合投與。
在一些實施例中，PD-L1抗體分子與在免疫細胞分析(例如huMLR分析、T細胞增殖分析及B細胞增殖分析中之一或多者)中具有已知活性之抗癌劑組合投與。例示性分析法描述於下文中。基於分析法，可計算各測試試劑之IC50。在實施例中，抗癌劑之IC50為例如0-1μM、1-4μM或大於4μM，例如4-10μM或4-20μM。在實施例中，第二治療劑選自以下中之一或多者：化合物A9、化合物A16、化合物A17、化合物A21、化合物A22、化合物A25、化合物28、化合物A48及化合物49。
在一些實施例中，以約5-10或10-30mg之劑量投與化合物A28(或 與化合物A28相關的化合物)。在一些實施例中，以約200mg之劑量投與化合物A22(或與化合物A22相關的化合物)。在一些實施例中，以約400-600mg之劑量投與化合物A17(或與化合物A17相關的化合物)。在一些實施例中，以約400-600mg之劑量每天經口投與化合物A16(或與化合物A16相關的化合物)。在一些實施例中，以約200-400或300-400mg之劑量投與化合物A29(或與化合物A29相關的化合物)。在一些實施例中，以約200-600mg之劑量投與化合物A24(或與化合物A24相關的化合物)。在一些實施例中，以約750mg之劑量每天一次投與化合物A23(色瑞替尼)(或與色瑞替尼相關的化合物)。在一些實施例中，以約200-400或300-400mg之劑量投與化合物A8(或與化合物A8相關的化合物)。在一些實施例中，以約100-125mg之劑量投與化合物A5(或與化合物A5相關的化合物)。在一些實施例中，以約100mg之劑量投與化合物A6(或與化合物A6相關的化合物)。在一些實施例中，以約200-300或200-600mg之劑量投與化合物A1(或與化合物A1相關的化合物)。在一些實施例中，以約150-250mg之劑量投與化合物A40(或與化合物A40相關的化合物)。在實施例中，以約400至700mg之劑量投與化合物A10(或與化合物A10相關的化合物)，例如每週投與三次(連續投與2週且暫停一週)。在實施例中，BCR-ABL抑制劑係以約20mg(每天兩次)-80mg(每天兩次)之劑量投與。
例示性huMLR分析及B細胞或T細胞增殖分析提供於下文中。
人類混合淋巴細胞反應
混合淋巴細胞反應(MLR)為量測來自一位個體之淋巴細胞(反應者)對來自另一個體之淋巴細胞(刺激者)之增殖反應的功能分析。為進行同種異體MLR，自未知HLA類型之白血球層(Kantonspital Blutspendezentrum，來自Bern及Aarau,Switzerland)分離來自三個供體之周邊血液單核細胞(PBMC)。在含有具有10%胎牛血清(FCS)、100U 青黴素/100μg鏈黴素、50μM 2-巰基乙醇之RPMI 1640 GlutaMAXTM之0.2mL培養基中之2.105下製備細胞。藉由以1：1之比混合來自兩種不同供體之PBMC建立獨立雙向反應且在平底96孔組織培養盤中，在37℃、5%CO2下，在存在或不存在8點濃度範圍之測試化合物的情況下一式三份地進行共同培養6天。歷經培養之最後16小時藉由3H-TdR(1μCi/0.2mL)脈衝細胞且將併入之放射能用作細胞增殖之量度。對於各化合物計算抑制最大huMLR反應之50%的濃度(IC50)。環孢靈(Cyclosporine)用作huMLR抑制之陽性對照物。
人類B細胞增殖分析
藉由菲科爾-帕克(Ficoll-Paque)密度梯度自人類血液新近分離PBMC且經歷陰性B細胞分離。B細胞以平底96孔培養盤中每孔9.104之濃度再懸浮於培養基(RPMI 1640、HEPES、10%FCS、50μg/mL慶大黴素、50μM 2-巰基乙醇，1 x ITS(胰島素、運鐵蛋白及亞硒酸鈉)、1 x非必需胺基酸)中。在7點濃度範圍之測試化合物存在或不存在下、藉由人類抗IgM抗體分子(30μg/mL)及IL-4(75ng/mL)或藉由CD40配位體(3μg/mL)及IL-4(75ng/mL)進行B細胞刺激。在37℃、10%CO2下培養72小時之後，在培養之最後6小時期間用3H-TdR(每孔1μCi)脈衝細胞。隨後收集B細胞且使用閃爍計數器量測胸苷併入。在各重複處理中，計算平均值且將此等資料標繪於XLfit 4中以測定各別IC50值。
人類T細胞增殖分析
PBMC係依據菲科爾-帕克密度梯度自人類血液中新鮮分離且進行陰性T細胞分離。T細胞於培養基(RPMI 1640、HEPES、10%FCS、50μg/mL慶大黴素、50μM 2-巰基乙醇、1x ITS(胰島素、運鐵蛋白及亞硒酸鈉)、1 x非必需胺基酸)中、於平底96孔培養盤中以每孔8.104之濃度製備。藉由人類抗CD3抗體分子(10μg/mL)或藉由人類抗 CD3抗體分子(5μg/mL)及抗CD28抗體分子(1μg/mL)在存在或不存在7點濃度範圍之測試化合物之情況下進行T細胞刺激。在37℃、10%CO2下培養72小時之後，在培養之最後6小時期間用3H-TdR(每孔1μCi)脈衝細胞。根據胸苷之併入來量測細胞增殖，從而測定各測試化合物之IC50。
抗原呈現組合、效應細胞組合及抗腫瘤免疫抑制組合之例示性組合
本文中提供來自抗原呈現類別(A)、效應細胞類別(B)及抗腫瘤免疫抑制類別(C)中之兩者或兩者以上的治療劑之例示性組合。
Figure 104133578-A0202-12-0219-27
在一些實施例中，本發明之組合包括以下中之一或多者：A1B1、A1B2、A1B3、A1B4、A1B5、A1B6、A1B7、A1B8、A1B9、A1B10、A1B11、A1B12、A2B1、A2B2、A2B3、A2B4、A2B5、A2B6、A2B7、A2B8、A2B9、A2B10、A2B11、A2B12、 A3B1、A3B2、A3B3、A3B4、A3B5、A3B6、A3B7、A3B8、A3B9、A3B10、A3B11、A3B12、A4B1、A4B2、A4B3、A4B4、A4B5、A4B6、A4B7、A4B8、A4B9、A4B10、A4B11、A4B12、A5B1、A5B2、A5B3、A5B4、A5B5、A5B6、A5B7、A5B8、A5B9、A5B10、A5B11、A5B12、A6B1、A6B2、A6B3、A6B4、A6B5、A6B6、A6B7、A6B8、A6B9、A6B10、A6B11、A6B12、A7B1、A7B2、A7B3、A7B4、A7B5、A7B6、A7B7、A7B8、A7B9、A7B10、A7B11、A7B12、A8B1、A8B2、A8B3、A8B4、A8B5、A8B6、A8B7、A8B8、A8B9、A8B10、A8B11、A8B12、A9B1、A9B2、A9B3、A9B4、A9B5、A9B6、A9B7、A9B8、A9B9、A9B10、A9B11、A9B12、A10B1、A10B2、A10B3、A10B4、A10B5、A10B6、A10B7、A10B8、A10B9、A10B10、A10B11、A10B12、A11B1、A11B2、A11B3、A11B4、A11B5、A11B6、A11B7、A11B8、A11B9、A11B10、A11B11、A11B12、A1C1、A1C2、A1C3、A1C4、A1C5、A1C6、A1C7、A1C8、A1C9、A1C10、A1C11、A1C12、A1C13、A1C14、A1C15、A1C16、A1C17、A1C18、A1C19、A1C20、A1C21、A2C1、A2C2、A2C3、A2C4、A2C5、A2C6、A2C7、A2C8、A2C9、A2C10、A2C11、A2C12、A2C13、A2C14、A2C15、A2C16、A2C17、A2C18、A2C19、A2C20、A2C21、A3C1、A3C2、A3C3、A3C4、A3C5、A3C6、A3C7、A3C8、A3C9、A3C10、A3C11、A3C12、A3C13、A3C14、A3C15、A3C16、A3C17、A3C18、A3C19、A3C20、A3C21、A4C1、A4C2、A4C3、A4C4、A4C5、A4C6、A4C7、A4C8、A4C9、A4C10、A4C11、A4C12、A4C13、A4C14、A4C15、A4C16、A4C17、A4C18、A4C19、A4C20、A4C21、A5C1、A5C2、A5C3、A5C4、A5C5、A5C6、A5C7、A5C8、A5C9、A5C10、 A5C11、A5C12、A5C13、A5C14、A5C15、A5C16、A5C17、A5C18、A5C19、A5C20、A5C21、A6C1、A6C2、A6C3、A6C4、A6C5、A6C6、A6C7、A6C8、A6C9、A6C10、A6C11、A6C12、A6C13、A6C14、A6C15、A6C16、A6C17、A6C18、A6C19、A6C20、A6C21、A7C1、A7C2、A7C3、A7C4、A7C5、A7C6、A7C7、A7C8、A7C9、A7C10、A7C11、A7C12、A7C13、A7C14、A7C15、A7C16、A7C17、A7C18、A7C19、A7C20、A7C21、A8C1、A8C2、A8C3、A8C4、A8C5、A8C6、A8C7、A8C8、A8C9、A8C10、A8C11、A8C12、A8C13、A8C14、A8C15、A8C16、A8C17、A8C18、A8C19、A8C20、A8C21、A9C1、A9C2、A9C3、A9C4、A9C5、A9C6、A9C7、A9C8、A9C9、A9C10、A9C11、A9C12、A9C13、A9C14、A9C15、A9C16、A9C17、A9C18、A9C19、A9C20、A9C21、A10C1、A10C2、A10C3、A10C4、A10C5、A10C6、A10C7、A10C8、A10C9、A10C10、A10C11、A10C12、A10C13、A10C14、A10C15、A10C16、A10C17、A10C18、A10C19、A10C20、A10C21、A11C1、A11C2、A11C3、A11C4、A11C5、A11C6、A11C7、A11C8、A11C9、A11C10、A11C11、A11C12、A11C13、A11C14、A11C15、A11C16、A11C17、A11C18、A11C19、A11C20、A11C21、B1C1、B1C2、B1C3、B1C4、B1C5、B1C6、B1C7、B1C8、B1C9、B1C10、B1C11、B1C12、B1C13、B1C14、B1C15、B1C16、B1C17、B1C18、B1C19、B1C20、B1C21、B2C1、B2C2、B2C3、B2C4、B2C5、B2C6、B2C7、B2C8、B2C9、B2C10、B2C11、B2C12、B2C13、B2C14、B2C15、B2C16、B2C17、B2C18、B2C19、B2C20、B2C21、B3C1、B3C2、B3C3、B3C4、B3C5、B3C6、B3C7、B3C8、B3C9、B3C10、B3C11、B3C12、B3C13、B3C14、 B3C15、B3C16、B3C17、B3C18、B3C19、B3C20、B3C21、B4C1、B4C2、B4C3、B4C4、B4C5、B4C6、B4C7、B4C8、B4C9、B4C10、B4C11、B4C12、B4C13、B4C14、B4C15、B4C16、B4C17、B4C18、B4C19、B4C20、B4C21、B5C1、B5C2、B5C3、B5C4、B5C5、B5C6、B5C7、B5C8、B5C9、B5C10、B5C11、B5C12、B5C13、B5C14、B5C15、B5C16、B5C17、B5C18、B5C19、B5C20、B5C21、B6C1、B6C2、B6C3、B6C4、B6C5、B6C6、B6C7、B6C8、B6C9、B6C10、B6C11、B6C12、B6C13、B6C14、B6C15、B6C16、B6C17、B6C18、B6C19、B6C20、B6C21、B7C1、B7C2、B7C3、B7C4、B7C5、B7C6、B7C7、B7C8、B7C9、B7C10、B7C11、B7C12、B7C13、B7C14、B7C15、B7C16、B7C17、B7C18、B7C19、B7C20、B7C21、B8C1、B8C2、B8C3、B8C4、B8C5、B8C6、B8C7、B8C8、B8C9、B8C10、B8C11、B8C12、B8C13、B8C14、B8C15、B8C16、B8C17、B8C18、B8C19、B8C20、B8C21、B9C1、B9C2、B9C3、B9C4、B9C5、B9C6、B9C7、B9C8、B9C9、B9C10、B9C11、B9C12、B9C13、B9C14、B9C15、B9C16、B9C17、B9C18、B9C19、B9C20、B9C21、B10C1、B10C2、B10C3、B10C4、B10C5、B10C6、B10C7、B10C8、B10C9、B10C10、B10C11、B10C12、B10C13、B10C14、B10C15、B10C16、B10C17、B10C18、B10C19、B10C20、B10C21、B11C1、B11C2、B11C3、B11C4、B11C5、B11C6、B11C7、B11C8、B11C9、B11C10、B11C11、B11C12、B11C13、B11C14、B11C15、B11C16、B11C17、B11C18、B11C19、B11C20、B11C21、B12C1、B12C2、B12C3、B12C4、B12C5、B12C6、B12C7、B12C8、B12C9、B12C10、B12C11、B12C12、B12C13、B12C14、B12C15、B12C16、B12C17、B12C18、B12C19、 B12C20、B12C21、A1B1C1、A1B1C2、A1B1C3、A1B1C4、A1B1C5、A1B1C6、A1B1C7、A1B1C8、A1B1C9、A1B1C10、A1B1C11、A1B1C12、A1B1C13、A1B1C14、A1B1C15、A1B1C16、A1B1C17、A1B1C18、A1B1C19、A1B1C20、A1B1C21、A1B2C1、A1B2C2、A1B2C3、A1B2C4、A1B2C5、A1B2C6、A1B2C7、A1B2C8、A1B2C9、A1B2C10、A1B2C11、A1B2C12、A1B2C13、A1B2C14、A1B2C15、A1B2C16、A1B2C17、A1B2C18、A1B2C19、A1B2C20、A1B2C21、A1B3C1、A1B3C2、A1B3C3、A1B3C4、A1B3C5、A1B3C6、A1B3C7、A1B3C8、A1B3C9、A1B3C10、A1B3C11、A1B3C12、A1B3C13、A1B3C14、A1B3C15、A1B3C16、A1B3C17、A1B3C18、A1B3C19、A1B3C20、A1B3C21、A1B4C1、A1B4C2、A1B4C3、A1B4C4、A1B4C5、A1B4C6、A1B4C7、A1B4C8、A1B4C9、A1B4C10、A1B4C11、A1B4C12、A1B4C13、A1B4C14、A1B4C15、A1B4C16、A1B4C17、A1B4C18、A1B4C19、A1B4C20、A1B4C21、A1B5C1、A1B5C2、A1B5C3、A1B5C4、A1B5C5、A1B5C6、A1B5C7、A1B5C8、A1B5C9、A1B5C10、A1B5C11、A1B5C12、A1B5C13、A1B5C14、A1B5C15、A1B5C16、A1B5C17、A1B5C18、A1B5C19、A1B5C20、A1B5C21、A1B6C1、A1B6C2、A1B6C3、A1B6C4、A1B6C5、A1B6C6、A1B6C7、A1B6C8、A1B6C9、A1B6C10、A1B6C11、A1B6C12、A1B6C13、A1B6C14、A1B6C15、A1B6C16、A1B6C17、A1B6C18、A1B6C19、A1B6C20、A1B6C21、A1B7C1、A1B7C2、A1B7C3、A1B7C4、A1B7C5、A1B7C6、A1B7C7、A1B7C8、A1B7C9、A1B7C10、A1B7C11、A1B7C12、A1B7C13、A1B7C14、A1B7C15、A1B7C16、A1B7C17、A1B7C18、A1B7C19、A1B7C20、A1B7C21、A1B8C1、A1B8C2、A1B8C3、A1B8C4、A1B8C5、A1B8C6、A1B8C7、 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組合中所使用之例示性藥劑
本文中描述包括以下中之一者、兩者或兩者以上之組合的方法及組合物：(i)促進抗原(例如腫瘤抗原)呈現之藥劑；(ii)促進效應細胞反應(例如B細胞及/或T細胞活化及/或移動)之藥劑；或(iii)降低腫瘤免疫抑制，藉此治療病症(例如過度增殖病狀或病症(例如癌症))之藥 劑。
在一些實施例中，本文中所描述之(i)、(ii)及/或(iii)之藥劑中之一或多者可與PD-L1抑制劑(例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子)組合使用。
本文中提供可用於此等組合中之例示性藥劑。
例示性STING促效劑
在一個實施例中，組合包括STING促效劑。在一些實施例中，組合用於治療癌症，例如本文中所描述之癌症，例如實體腫瘤(例如乳癌、鱗狀細胞癌、黑素瘤、卵巢癌、輸卵管癌瘤、腹膜癌瘤、軟組織肉瘤、黑素瘤、乳癌、食道癌、頭頸癌、子宮內膜癌、宮頸癌或基底細胞癌)，例如血液科惡性疾病(例如白血病(例如慢性淋巴球性白血病(CLL)或淋巴瘤(例如邊緣區B細胞淋巴瘤、小型淋巴球性淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤))。
在一些實施例中，STING促效劑為環狀二核苷酸，例如包含嘌呤或嘧啶核鹼基之環狀二核苷酸(例如腺苷、鳥嘌呤、尿嘧啶、胸腺嘧啶或胞嘧啶核鹼基)。在一些實施例中，環狀二核苷酸之核鹼基包含相同核鹼基或不同核鹼基。
在一些實施例中，STING促效劑包含腺苷或鳥苷核鹼基。在一些實施例中，STING促效劑包含一個腺苷核鹼基及一個鳥苷核鹼基。在一些實施例中，STING促效劑包含兩個腺苷核鹼基或兩個鳥苷核鹼基。
在一些實施例中，STING促效劑包含經修飾之環狀二核苷酸，例如包含經修飾之核鹼基、經修飾之核糖或經修飾之磷酸鍵。在一些實施例中，經修飾之環狀二核苷酸包含經修飾之磷酸鍵，例如硫代磷酸。
在一些實施例中，STING促效劑包含具有2',5'或3',5'磷酸鍵之環 狀二核苷酸(例如經修飾之環狀二核苷酸)。在一些實施例中，STING促效劑包含磷酸鍵周圍之Rp或Sp立體化學之環狀二核苷酸(例如經修飾之環狀二核苷酸)。
在一些實施例中，STING促效劑為Rp,Rp二硫基2',3'c-二-AMP(例如Rp,Rp-二硫基c-[A(2',5')pA(3',5')p])，或其環狀二核苷酸類似物。在一些實施例中，STING促效劑為美國專利公開案第US2015/0056224號中描繪之化合物(例如圖2c中之化合物，例如化合物21或化合物22)。在一些實施例中，STING促效劑為c-[G(2',5')pG(3',5')p]、其經二硫基核糖O-取代之衍生物或PCT公開案第WO 2014/189805及WO 2014/189806號之圖4中描繪之化合物。在一些實施例中，STING促效劑為c-[A(2',5')pA(3',5')p]或其經二硫基核糖O-取代之衍生物，或為PCT公開案第WO 2014/189805號及第WO 2014/189806號之圖5中描繪之化合物。在一些實施例中，STING促效劑為c-[G(2',5')pA(3',5')p]，或其經二硫基核糖O-取代之衍生物，或為PCT公開案第WO 2014/189805號及第WO 2014/189806號之圖5中描繪之化合物。在一些實施例中，STING促效劑為2'-O-炔丙基-環狀[A(2',5')pA(3',5')p](2'-O-炔丙基-ML-CDA)或PCT公開案第WO 2014/189806號之圖7中描繪之化合物。
其他例示性STING促效劑揭示於例如PCT公開案第WO 2014/189805號及第WO 2014/189806號以及美國公開案第2015/0056225號中。
例示性TLR促效劑
在一個實施例中，本文中所描述之組合包括Toll樣受體(TLR)促效劑。在一些實施例中，組合用於治療癌症，例如本文中所描述之癌症，例如實體腫瘤(例如乳癌、鱗狀細胞癌、黑素瘤、卵巢癌、輸卵管癌瘤、腹膜癌瘤、軟組織肉瘤、黑素瘤、乳癌、食道癌、頭頸癌、 子宮內膜癌、宮頸癌或基底細胞癌)，例如血液科惡性疾病(例如白血病(例如慢性淋巴球性白血病(CLL)或淋巴瘤(例如邊緣區B細胞淋巴瘤、小型淋巴球性淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤))。
TLR為模式識別受體之家族，其最初鑑別為識別微生物病原體之先天性免疫系統之感測器。在人類中，TLR包括TLR-1、TLR-2、TLR-3、TLR-4、TLR-5、TLR-6、TLR-7、TLR-8、TLR-9及TLR-10。TLR-1、TLR-2、TLR-4、TLR-5及TLR-6表現於細胞之表面上且TLR-3、TLR-7/8及TLR-9由ER腔室表現。可基於不同TLR表現模式鑑別人類樹突狀細胞子集。人類樹突狀細胞之骨髓或「習知」子集表現TLR1-8且樹突狀細胞之漿細胞樣子集僅表現TLR-7及TLR-9。結合於TLR之配位體調用框內細胞信號傳導路徑之級聯，該級聯誘導涉及炎症及免疫性之因子之產生。在刺激時，人類樹突狀細胞之骨髓子集及漿細胞樣子集分別引起抗原特異性CD4+及CD8+ T細胞激活及NK細胞及T細胞之活化。
在一些實施例中，TLR促效劑係選自TLR-1促效劑、TLR-2促效劑、TLR-3促效劑、TLR-4促效劑、TLR-5促效劑、TLR-6促效劑、TLR-7促效劑、TLR-8促效劑、TLR-9促效劑、TLR-10促效劑、TLR-1/2促效劑、TLR-2/6促效劑或TLR-7/8促效劑中之一或多者。在一個實施例中，TLR促效劑為TLR7促效劑。
在一些實施例中，TLR促效劑為咪喹莫特或3-(2-甲基丙基)-3,5,8-三氮雜三環[7.4.0.02,6]十三碳-1(9),2(6),4,7,10,12-己烯-7-胺。咪喹莫特或3-(2-甲基丙基)-3,5,8-三氮雜三環[7.4.0.02,6]十三碳-1(9),2(6),4,7,10,12-己烯-7-胺可結合於且活化TLR-7及/或TLR-8。
在一些實施例中，TLR促效劑為852A。852A揭示於於例如Inglefield等人J Interferon Cytokine Res.2008；28(4)：253-63。852A可 結合於且活化TLR-7及/或TLR-8。
在一些實施例中，TLR促效劑為Bacille Calmette-Guérin(BCG)。BCG可結合於且活化TLR-9。
在一些實施例中，TLR促效劑為EMD 120108。EMD 120108為含有硫代磷酸酯寡脫氧核苷酸之合成寡核苷酸。EMD 1201081可結合於且活化TLR-9，例如在單核球/巨噬細胞、漿細胞樣樹突狀細胞(DC)及B細胞中，起始免疫信號傳導路徑、活化B細胞及誘導T-輔助細胞激素產生。
在一些實施例中，TLR促效劑為IMO-2055。IMO-2055為含有未甲基化之CpG二核苷酸的合成寡核苷酸。細菌DNA中之模擬未甲基化CpG序列IMO-2055可結合於且活化TLR-9，例如在單核球/巨噬細胞、漿細胞樣樹突狀細胞(DC)及B細胞中，起始免疫信號傳導路徑及活化B細胞及DC及誘導T-輔助細胞激素產生。
組合中可使用之其他例示性TLR促效劑包括例如TLR-1/2促效劑(例如Pam3Cys)、TLR-2促效劑(例如CFA、MALP2、Pam2Cys、FSL-1或Hib-OMPC)、TLR-3促效劑(例如聚肌苷酸、多核糖胞啶酸(聚I：C)、聚腺苷-多聚尿苷酸(聚AU)、經聚-L-離胺酸及羧基甲基纖維素穩定之多聚肌苷酸-聚胞苷酸(Hiltonol®))、TLR-4促效劑(例如單磷醯基脂質A(MPL)、LPS、唾液酸基-Tn(STn))、TLR-5促效劑(例如細菌鞭毛蛋白)、TLR-7促效劑(例如咪喹莫特)、TLR-7/8促效劑(例如雷西莫特(resiquimod)或洛索立賓(loxoribine))及TLR-9促效劑(例如未甲基化CpG二核苷酸(CpG-ODN))。
在另一實施例中，TLR促效劑與GITR促效劑組合使用，例如WO2004060319及國際公開案第WO2014012479號中所描述。
例示性VEGFR抑制劑
在一個實施例中，本文中所描述之組合包括血管內皮生長因子 (VEGF)受體抑制劑(例如VEGFR(例如VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3)或VEGF中之一或多者之抑制劑)。在一些實施例中，組合用於治療癌症，例如本文中所描述之癌症，例如實體腫瘤(例如黑素瘤、乳癌、結腸癌、食道癌、胃腸道基質腫瘤(GIST)、腎癌(例如腎細胞癌)、肝癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌或胃癌)，例如血液科惡性疾病(例如淋巴瘤)。
在一些實施例中，VEGFR抑制劑為丁二酸凡塔藍尼(化合物A47)或EP 296122中所揭示之化合物。
在一些實施例中，VEGFR抑制劑為VEGFR-2、PDGFRβ、KIT或Raf激酶C、1-甲基-5-((2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基)氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(化合物A37)或PCT公開案第WO 2007/030377號中所揭示之化合物。
本文中所揭示之組合可使用之其他例示性VEGFR路徑抑制劑包括例如貝伐單抗(AVASTIN®)、阿西替尼(INLYTA®)；丙胺酸布立尼布(BMS-582664，2-胺基丙酸(S)-((R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基氧基)丙-2-基)酯)；索拉非尼(NEXAVAR®)；帕佐泮尼(VOTRIENT®)；蘋果酸舒尼替尼(SUTENT®)；西地尼布(AZD2171、CAS 288383-20-1)；瓦格特氟(BIBF1120、CAS 928326-83-4)；弗雷替尼(GSK1363089)；特拉替尼(BAY57-9352、CAS 332012-40-5)；阿帕替尼(YN968D1，CAS 811803-05-1)；伊馬替尼(GLEEVEC®)；普納替尼(AP24534，CAS 943319-70-8)；替沃紮尼(AV951，CAS 475108-18-0)；瑞戈非尼(BAY73-4506，CAS 755037-03-7)；二鹽酸凡塔藍尼(PTK787，CAS 212141-51-0)；布立尼布(BMS-540215，CAS 649735-46-6)；凡德他尼(CAPRELSA®或AZD6474)：二磷酸莫替沙尼(AMG706，857876-30-3，N-(2,3-二氫-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)胺基]-3- 吡啶甲醯胺，描述於PCT公開案第WO 02/066470號中)；多韋替尼二乳酸(TKI258，CAS 852433-84-2)；立尼法尼(ABT869，CAS 796967-16-3)；卡博替尼(XL184，CAS 849217-68-1)；來他替尼(CAS 111358-88-4)；N-[5-[[[5-(1,1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲醯胺(BMS38703，CAS 345627-80-7)；(3R,4R)-4-胺基-1-((4-((3-甲氧苯基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-3-醇(BMS690514)；N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[[(3aα,5β,6aα)-八氫-2-甲基環戊[c]吡咯-5-基]甲氧基]-4-喹唑啉胺(XL647，CAS 781613-23-8)；4-甲基-3-[[1-甲基-6-(3-吡啶基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]胺基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-苯甲醯胺(BHG712，CAS 940310-85-0)；阿柏西普(EYLEA®)及內皮生長抑素(ENDOSTAR®)。
本文中所揭示之組合中可使用之例示性抗VEGF抗體包括例如單株抗體，其與由融合瘤ATCC HB 10709產生之單株抗VEGF抗體A4.6.1結合於相同抗原決定基；根據Presta等人(1997)Cancer Res.57：4593-4599產生之重組型人類化抗VEGF單株抗體。在一個實施例中，抗VEGF抗體為貝伐單抗(BV)，亦稱為rhuMAb VEGF或AVASTIN®。其包含突變的人類IgG1構架區及來自鼠類抗hVEGF單株抗體A.4.6.1的抗原結合性互補決定區，該鼠類抗hVEGF單株抗體A.4.6.1阻斷人類VEGF結合於其受體。貝伐單抗及其他人類化抗VEGF抗體進一步描述於2005年2月26日頒佈的美國專利第6,884,879號中。其他抗體包括如PCT公開案第WO2005/012359號、PCT公開案第WO2005/044853號中所述的G6或B20系列抗體(例如G6-31、B20-4.1)，此等專利申請案之內容以引用的方式明確併入本文中。關於其他抗體，參見美國專利第7,060,269號、第6,582,959號、第6,703,020號、第6,054,297號、W098/45332、WO 96/30046、WO94/10202、EP 0666868B1、美國專利申請公開案第2006009360號、第20050186208 號、第20030206899號、第20030190317號、第20030203409號及第20050112126號；及Popkov等人，Journal of Immunological Methods 288：149-164(2004)。其他抗體包括結合於包含殘基F17、Ml 8、D19、Y21、Y25、Q89、191、Kl 01、El 03及C104或者包含殘基F17、Y21、Q22、Y25、D63、183及Q89之人類VEGF上之功能性抗原決定基之抗體。
例示性c-MET抑制劑
在一個實施例中，本文中所描述之組合包括c-MET之抑制劑。在一些實施例中，組合用於治療癌症，例如本文中所描述之癌症，例如實體腫瘤(例如非小細胞肺癌、胰臟癌、肝癌、甲狀腺癌、腦腫瘤(例如神經膠母細胞瘤)、腎癌(例如腎細胞癌)、頭頸癌(例如頭部及頸部鱗狀細胞癌)。
在一些實施例中，c-MET抑制劑為化合物A17或美國專利第7,767,675號及第8,420,645號中所描述之化合物。c-MET，一種在多種腫瘤細胞類型中過表現或突變之受體酪胺酸激酶，在腫瘤細胞增殖、存活、侵襲、轉移及腫瘤血管生成中起重要作用。c-MET之抑制可誘導過表現c-MET蛋白質或表現經組成性活化之c-MET蛋白質的腫瘤細胞中之細胞死亡。
在一些實施例中，c-MET抑制劑為JNJ-38877605。JNJ-38877605為可經口服用的c-Met之小分子抑制劑。JNJ-38877605選擇性結合於c-MET，藉此抑制c-Met磷酸化及妨礙c-Met信號轉導路徑。
在一些實施例中，c-Met抑制劑為AMG 208。AMG 208為c-MET之選擇性小分子抑制劑。AMG 208抑制c-MET之配位體依賴性及配位體獨立性活化，抑制其酪胺酸激酶活性，該活性可引起過表現c-Met之腫瘤中之細胞生長抑制。
在一些實施例中，c-Met抑制劑為AMG 337。AMG 337為c-Met之 經口生物可用抑制劑。AMG 337選擇性結合於c-MET，藉此妨礙c-Met信號轉導路徑。
在一些實施例中，c-Met抑制劑為LY2801653。LY2801653為可經口服用的c-Met之小分子抑制劑。LY2801653選擇性結合於c-MET，藉此抑制c-MET磷酸化及妨礙c-Met信號轉導路徑。
在一些實施例中，c-Met抑制劑為MSC2156119J。MSC2156119J為c-Met之經口生物可用抑制劑。MSC2156119J選擇性結合於c-MET，其抑制c-MET磷酸化及干擾c-Met介導之信號轉導路徑。
在一些實施例中，c-MET抑制劑為卡普尼布(capmatinib)。卡普尼布亦稱為INCB028060。卡普尼布為c-MET之經口生物可用抑制劑。卡普尼布選擇性結合於c-Met，藉此抑制c-Met磷酸化及妨礙c-Met信號轉導路徑。
在一些實施例中，c-MET抑制劑為克卓替尼。克卓替尼亦稱為PF-02341066。克卓替尼為可經口服用的受體酪胺酸激酶多形性淋巴瘤激酶(ALK)及c-Met/肝細胞生長因子受體(HGFR)之基於胺基吡啶之抑制劑。克卓替尼以ATP競爭性方式結合於且抑制ALK激酶及ALK融合蛋白質。此外，克卓替尼抑制c-Met激酶且干擾c-Met信號傳導路徑。總而言之，此藥劑抑制腫瘤細胞生長。
在一些實施例中，c-MET抑制劑為格瓦替尼。格瓦替尼為具有潛在抗腫瘤活性之c-MET及VEGFR-2之經口生物可用雙重激酶抑制劑。格瓦替尼結合於c-MET及VEGFR-2且抑制其活性，其可抑制過表現此等受體酪胺酸激酶之腫瘤細胞之腫瘤細胞生長及存活。
在一些實施例中，c-MET抑制劑為提瓦替尼。提瓦替尼亦稱為ARQ 197。提瓦替尼為c-MET之經口生物可用小分子抑制劑。提瓦替尼結合於c-MET蛋白質且干擾c-Met信號轉導路徑，其可誘導過表現c-MET蛋白質或表現經組成性活化之c-Met蛋白質之腫瘤細胞中的細胞 死亡。
例示性TGFb抑制劑
在一個實施例中，本文中所描述之組合包括轉型生長因子β(TGF-β)抑制劑。在一些實施例中，組合用於治療癌症，例如本文中所描述之癌症，例如實體腫瘤(例如腦癌(例如神經膠質瘤)、黑素瘤、腎癌(例如腎細胞癌)、肋板惡性間皮瘤(例如復發性肋板惡性間皮瘤)或乳癌(例如轉移性乳癌))。
在一些實施例中，TGF-β抑制劑為福萊索單抗(fresolimumab)(CAS註冊號：948564-73-6)。福萊索單抗亦稱為GC1008。福萊索單抗為人類單株抗體，其結合於且抑制TGF-β同功異型物1、2及3。
福萊索單抗之重鏈具有以下胺基酸序列：
Figure 104133578-A0202-12-0250-28
Figure 104133578-A0202-12-0250-30
。福萊索單抗之輕鏈具有以下胺基酸序列：
Figure 104133578-A0202-12-0250-31
Figure 104133578-A0202-12-0251-32
福萊索單抗揭示於例如WO 2006/086469、US 8,383,780及US 8,591,901中。
在一些實施例中，TGF-β抑制劑為XOMA 089。XOMA 089亦稱為XPA.42.089。XOMA 089為完全人類單株抗體，其特異性結合且中和TGF-β 1及2配位體。
XOMA 089之重鏈可變區具有以下胺基酸序列：
Figure 104133578-A0202-12-0251-33
Figure 104133578-A0202-12-0251-35
(如WO 2012/167143中之SEQ ID NO：6所揭示)。XOMA 089之輕鏈可變區具有以下胺基酸序列：
Figure 104133578-A0202-12-0251-37
Figure 104133578-A0202-12-0251-36
(如WO 2012/167143中之SEQ ID NO：8所揭示)。
例示性IDO/TDO抑制劑
在一個實施例中，本文中所描述之組合包括吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO)及/或色胺酸2,3-雙加氧酶(TDO)之抑制劑。在一些實施例中，組合用於治療癌症，例如本文中所描述之癌症，例如實體腫瘤(例如黑素瘤、至小細胞肺癌、結腸癌、鱗狀細胞頭頸癌、卵巢癌、腹膜癌、輸卵管癌、乳癌(例如轉移性或HER2陰性乳癌))、例如血液科惡性疾病(例如淋巴瘤，例如非霍奇金氏淋巴瘤或霍奇金氏淋巴瘤(例如彌漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL))。
在一些實施例中，IDO/TDO抑制劑係選自(4E)-4-[(3-氯-4-氟苯胺基)-亞硝基亞甲基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(亦稱為INCB24360)、因多莫得(1-甲基-D-色胺酸)或α-環己基-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-乙醇(亦稱為NLG919)。
在一些實施例中，IDO/TDO抑制劑為艾帕斯塔(epacadostat)(CAS註冊號：1204669-58-8)。艾帕斯塔亦稱為INCB24360或INCB024360(Incyte)。艾帕斯塔為強效及選擇性吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO1)抑制劑，其IC50為10nM，與其他相關酶(諸如IDO2或色胺酸2,3-雙加氧酶(TDO))相比具有高選擇性。
在一些實施例中，IDO/TDO抑制劑為因多莫得(New Link Genetics)。因多莫得(1-甲基-色胺酸之D異構體)為經口投與之小分子吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO)路徑抑制劑，其干擾腫瘤用於逃避免疫介導之破壞之機制。
在一些實施例中，IDO/TDO抑制劑為NLG919(New Link Genetics)。NLG919為強效IDO(吲哚胺-(2,3)-二加氧酶)路徑抑制劑，其在無細胞分析中之Ki/EC50為7nM/75nM。
在一些實施例中，IDO/TDO抑制劑為F001287(Flexus/BMS)。F001287為吲哚胺2,3-二加氧酶1(IDO1)之小分子抑制劑。
例示性A2AR拮抗劑
在一個實施例中，本文中所描述之組合包括腺苷A2a受體(A2aR)拮抗劑(例如A2aR路徑之抑制劑，例如腺苷抑制劑，例如A2aR或CD-73之抑制劑)。在一些實施例中，組合用於治療癌症，例如本文中所描述之癌症。
在一些實施例中，A2aR拮抗劑為伊曲茶鹼(CAS註冊號：155270-99-8)。伊曲茶鹼亦稱為KW-6002或8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮。伊曲茶鹼揭示於例如LeWitt等人(2008)Annals of Neurology 63(3)：295-302)中。
在一些實施例中，A2aR拮抗劑為托紮耐特(tozadenant)(Biotie)。托紮耐特亦稱為SYN115或4-羥基-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-1,3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-甲醯胺。托紮耐特阻斷A2a受體處內源性腺 苷之作用，引起D2受體處多巴胺作用之增強及mGluR5受體處麩胺酸作用之抑制。例如在一些實施例中，A2aR拮抗劑為普雷迪南(preladenant)(CAS註冊號：377727-87-2)。普雷迪南亦稱為SCH 420814或2-(2-呋喃基)-7-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-哌嗪基]乙基]7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺。普雷迪南係作為起腺苷A2A受體處之強效及選擇性拮抗劑之作用的藥物研發。
在一些實施例中，A2aR拮抗劑為維帕德南(vipadenan)。維帕德南亦稱為BIIB014、V2006或3-[(4-胺基-3-甲基苯基)甲基]-7-(呋喃-2-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺。例如在一些實施例中，A2aR拮抗劑為PBF-509(Palobiofarma)。例如在一些實施例中，A2aR拮抗劑，例如PBF-509以約80mg、160mg或240mg之日劑量投與。
其他例示性A2aR拮抗劑包括例如ATL-444、MSX-3、SCH-58261、SCH-412,348、SCH-442,416、VER-6623、VER-6947、VER-7835、CGS-15943或ZM-241,385。
在一些實施例中，A2aR拮抗劑為A2aR路徑拮抗劑(例如CD-73抑制劑，例如抗CD73抗體)，其為MEDI9447。MEDI9447為對CD73具有特異性之單株抗體。藉由CD73靶向腺苷之細胞外產生可降低腺苷之免疫抑制作用。報導MEDI9447具有廣泛活性，例如抑制CD73外核苷酸酶活性，緩解AMP介導之淋巴細胞抑制及抑制同基因型腫瘤生長。MEDI9447可引起腫瘤微環境內骨髓及淋巴浸潤白細胞群體之變化。此等變化包括例如CD8效應細胞及經活化巨噬細胞增加，以及骨髓衍生之抑制性細胞(MDSC)及調節性T淋巴球之比例降低。
例示性溶瘤病毒
在一些實施例中，如本文中所描述之組合包括溶瘤病毒。在實施例中，溶瘤病毒能夠在癌細胞中選擇性地複製，且觸發癌細胞死亡或減緩癌細胞生長。在一些情況下，溶瘤病毒對非癌細胞無作用或作 用最小。溶瘤病毒包括(但不限於)溶瘤腺病毒、溶瘤單純疱疹病毒、溶瘤反轉錄病毒、溶瘤小病毒、溶瘤牛痘病毒、溶瘤新必斯病毒(oncolytic Sinbis virus)、溶瘤流感病毒或溶瘤RNA病毒(例如溶瘤呼腸孤病毒、溶瘤新城疫病毒(NDV)、溶瘤麻疹病毒或溶瘤水泡性口炎病毒(VSV))。
在一些實施例中，溶瘤病毒為US2010/0178684 A1中所描述之病毒，例如重組型溶瘤病毒，其以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，重組型溶瘤病毒包含編碼免疫或發炎反應之抑制劑的核酸序列(例如異源核酸序列)，例如US2010/0178684 A1中所描述，其以全文引用之方式併入本文中。在實施例中，重組型溶瘤病毒(例如，溶瘤NDV)包含促細胞凋亡蛋白質(例如，凋亡蛋白)、細胞因子(例如，GM-CSF、CSF、干擾素-γ、介白素-2(IL-2)、腫瘤壞死因子-α)、免疫球蛋白(例如，針對ED-B纖維連接蛋白之抗體)、腫瘤相關聯抗原、雙特異性銜接蛋白質(例如，針對NDV HN蛋白質及T細胞共刺激受體(諸如CD3或CD28)之雙特異性抗體或抗體片段；或人類IL-2與針對NDV HN蛋白質之單鏈抗體之間的融合蛋白)。參見例如Zamarin等人Future Microbiol.7.3(2012)：347-67，其以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，溶瘤病毒為以全文引用之方式併入本文中之US 8591881 B2、US 2012/0122185 A1或US 2014/0271677 A1中所述之嵌合溶瘤NDV。
在一些實施例中，溶瘤病毒包含條件性複製型腺病毒(CRAd)，其經設計以僅在癌細胞中複製。參見例如Alemany等人Nature Biotechnol.18(2000)：723-27。在一些實施例中，溶瘤腺病毒包含以全文引用之方式併入本文中的Alemany等人第725頁上表1中所述者。
例示性溶瘤病毒包括(但不限於)以下：B組溶瘤腺病毒(ColoAd1)(PsiOxus Therapeutics Ltd.)(參見例如 臨床試驗標識符：NCT02053220)；ONCOS-102(先前稱為CGTG-102)，其為包含粒細胞-巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)之腺病毒(Oncos Therapeutics)(參見例如臨床試驗標識符：NCT01598129)；VCN-01，其為編碼人類PH20玻尿酸酶之遺傳修飾溶瘤人類腺病毒(VCN Biosciences,S.L.)(參見例如臨床試驗標識符：NCT02045602及NCT02045589)；條件性複製型腺病毒ICOVIR-5，其為來源於野生型人類腺病毒血清型5(Had5)之已經修飾以在癌細胞中藉由失調視網膜母細胞瘤/E2F路徑選擇性複製之病毒(Institut Català d'Oncologia)(參見例如臨床試驗標識符：NCT01864759)；Celyvir，其包含骨髓衍生之感染有ICOVIR5、溶瘤腺病毒之自體間葉細胞幹細胞(MSC)(Hospital Infantil Universitario Ni
Figure 104133578-A0202-12-0255-568
o Jesús,Madrid,Spain/Ramon Alemany)(參見例如臨床試驗標識符：NCT01844661)；CG0070，其為條件性複製溶瘤血清型5腺病毒(Ad5)，其中人類E2F-1啟動子驅動原發性E1a病毒基因表現，藉此限制缺乏Rb路徑之腫瘤細胞的病毒複製及細胞毒性(Cold Genesys,Inc.)(參見例如臨床試驗標識符：NCT02143804)；或DNX-2401(以前稱為δ-24-RGD)，其為已經工程改造以在缺乏視網膜母細胞瘤(Rb)路徑之細胞中選擇性複製且更有效感染表現某些RGD結合整合素之細胞的腺病毒(Clinica Universidad de Navarra,Universidad de Navarra/DNAtrix,Inc.)(參見例如臨床試驗標識符：NCT01956734)。
在一些實施例中，本文所描述之溶瘤病毒藉由注射，例如皮下、動脈內、靜脈內、肌肉內、鞘內或腹膜內注射投與。在實施例 中，本文所描述之溶瘤病毒經瘤內、經皮、經黏膜、經口、經鼻內或經由肺部投與來投與。
例示性疫苗，例如支架疫苗
在一個實施例中，本文中所描述之組合包括疫苗，例如支架疫苗。在一些實施例中，組合用於治療癌症，例如本文中所描述之癌症。
癌症疫苗揭示於例如PCT公開案第WO 2007/070660號及第WO 2012/167230號、EP 1960009 B1、美國專利第US 8,067,237號及第US 8,932,583號，及美國公開案第US 2011/0020216號。可用於癌症疫苗(例如可植入支架材料)內之組分揭示於例如PCT公開案第WO 2009/102465號及第WO 2013/106852號中。可用於投與癌症疫苗之方法揭示於例如PCT公開案第WO 2013/158673號、第WO 2012/048165號及第WO 2012/149358號中。
在一些實施例中，癌症疫苗包括大孔支架，其包含(i)細胞或細胞募集組合物，及(ii)能夠誘導或促進細胞之遷移的部署信號，及(iii)塗佈或接種於支架上/支架中之生物活性組合物，其引起募集至支架中之細胞經修飾。經修飾之細胞之遷移可由開放式互連大孔及部署信號促進。
在一些實施例中，癌症疫苗經由投與具有募集組合物及目標抗原組合物之多孔支架誘導對癌症目標之內源性免疫反應，其中內源性抗原呈現細胞募集至支架中以與抗原相遇且其中該細胞駐留於支架中直至部署信號誘導釋放至支架外部之淋巴結組織，藉此刺激對該癌症目標之內源性免疫反應。
在一些實施例中，癌症疫苗用於自使用支架組合物之哺乳動物移除目標細胞。
在一些實施例中，原位癌症疫苗係經由將癌細胞募集至所植入 之支架中且使用細胞毒性劑破壞細胞來產生。
在一些實施例中，使用胞嘧啶-鳥苷寡核苷酸(CpG-ODN)作為支架之組分，其可有效地再程式化及部署募集至支架之樹突狀細胞，及產生有效抗腫瘤反應。
在一些實施例中，使用聚肌核苷-聚胞苷酸酸(聚I：C)及/或CpG ODN對腫瘤抑制發揮協同作用。
在一些實施例中，使用包含免疫細胞募集化合物(例如GM-CSF)及免疫細胞活化化合物(例如CpG ODN)且視情況包含抗原(諸如腫瘤溶解物)之多孔棒，例如以引發對疫苗抗原之免疫反應。在一些實施例中，在水凝膠注射後，在水凝膠內原位形成促進細胞之募集或釋放的孔。在一些實施例中，可注射形狀記憶多孔水凝膠聚合物用於投藥。
在其他實施例中，本文中所揭示之組合包括癌症或腫瘤疫苗。可使用之腫瘤疫苗之非限制性實例包括黑素瘤抗原之肽，諸如以下各者之肽：gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及/或酪胺酸酶、經轉染以表現細胞激素GM-CSF之腫瘤細胞、基於DNA之疫苗、基於RNA之疫苗及基於病毒轉導之疫苗。癌症疫苗可為預防性或治療性。
已設計許多用於針對腫瘤之疫苗接種的實驗策略(參見Rosenberg,S.,2000,Development of Cancer Vaccines,ASCO Educational Book Spring：60-62；Logothetis,C.,2000,ASCO Educational Book Spring：300-302；Khayat,D.2000,ASCO Educational Book Spring：414-428；Foon,K.2000,ASCO Educational Book Spring：730-738；亦參見Restifo,N.及Sznol,M.,Cancer Vaccines，第61章，第3023-3043頁，DeVita,V.等人(編),1997,Cancer：Principles and Practice of Oncology.第五版)。在此等策略中之一者中，使用自體或同種異體腫瘤細胞製備疫苗。已證實此等細胞疫苗在腫瘤細胞經轉導以表現GM- CSF時最有效。已證實GM-CSF為用於腫瘤疫苗接種之抗原呈現之強效活化劑(Dranoff等人(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90：3539-43)。
本文中所揭示之組合，例如PD-1阻斷劑，可與表現於腫瘤中之重組型蛋白質及/或肽結合使用以產生針對此等蛋白質之免疫反應。此等蛋白質通常被免疫系統視為自抗原且因此對其具有耐受性。腫瘤抗原亦可包括蛋白質端粒酶，其為合成染色體之端粒所必需的且表現於超過85%之人類癌症中且僅表現於有限數目之體細胞組織中(Kim,N等人(1994)Science 266：2011-2013)。(可藉由各種方法保護此等體細胞組織免受免疫攻擊)。腫瘤抗原亦可為由於改變蛋白質序列或在兩個不相關序列(亦即費城染色體中之bcr-abl)之間創建融合蛋白之體細胞突變而表現於癌細胞中之「新抗原」或來自B細胞腫瘤之個體基因型。
其他腫瘤疫苗可包括來自與人類癌症有關之病毒，諸如人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、病毒(HBV及HCV)、卡堡氏疱疹肉瘤病毒(KHSV)及埃-巴二氏病毒(EBV)之蛋白質。可與PD-1阻斷劑結合使用之腫瘤特異性抗原之另一形式為自腫瘤組織自身分離之純化熱休克蛋白質(HSP)。此等熱休克蛋白質含有來自腫瘤細胞之蛋白質之片段且此等HSP在傳遞至抗原呈現細胞以引發腫瘤免疫性中具有高效(Suot,R & Srivastava,P(1995)Science 269：1585-1588；Tamura,Y.等人(1997)Science 278：117-120)。
樹突狀細胞(DC)為可用於引發抗原特異性反應之強效抗原呈現細胞。DC可離體產生且負載有各種蛋白質及肽抗原以及腫瘤細胞提取物(Nestle,F.等人(1998)Nature Medicine 4：328-332)。DC亦可藉由基因方法轉導以亦表現此等腫瘤抗原。DC亦出於免疫接種之目的與腫瘤細胞直接融合(Kugler,A.等人(2000)Nature Medicine 6：332- 336)。作為疫苗接種之方法，DC免疫接種可有效地與其他藥劑(例如PD-1阻斷劑)組合以活化更強效的抗腫瘤反應。
例示性雙特異性T細胞接合分子
在一個實施例中，本文中所描述之組合包括雙特異性T細胞接合分子。在一些實施例中，組合用於治療癌症，例如本文中所描述之癌症，例如實體腫瘤(例如胃腸道癌症、黑素瘤一個肺癌)或血液科惡性疾病(例如淋巴瘤(例如非霍奇金氏淋巴瘤)或白血病(例如急性淋巴母細胞白血病)。
雙特異性T細胞接合分子(BiTE®)為一類人工雙特異性單株抗體，其可引導針對宿主之免疫系統(例如T細胞之細胞毒活性)對抗癌細胞。雙特異性T細胞接合分子可形成T細胞與腫瘤細胞之間的連接，其引起T細胞藉由產生蛋白質類穿孔素及顆粒酶來發揮針對腫瘤細胞之細胞毒活性，與是否存在MHC I或共刺激分子無關。此等蛋白質進入腫瘤細胞且引發細胞之細胞凋亡。此作用模擬在T細胞對抗腫瘤細胞期間所觀測之生理學過程。
在一些實施例中，雙特異性T細胞接合分子為包含不同抗體之兩個單鏈可變片段(scFv)的融合蛋白質。在一些實施例中，scFv中之一者結合於T細胞，例如經由CD3受體，且另一者結合於腫瘤細胞，例如經由腫瘤特異性分子。
在一些實施例中，雙特異性T細胞接合分子為NKG2A及CD138之雙特異性抗體分子，或CD3及TCR之雙特異性抗體分子。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合分子為結合於CD3及腫瘤抗原之雙特異性抗體分子(尤其例如EGFR、PSCA、PSMA、EpCAM、HER2)。
在一些實施例中，雙特異性T細胞接合分子為布林莫單抗(CAS註冊號：853426-35-4)。布林莫單抗亦稱為MT103。布林莫單抗特異性靶向CD3位點(對於T細胞)及CD19位點(對於B細胞)。
在一些實施例中，雙特異性T細胞接合分子為MT110。MT110為靶向EpCAM及CD3之單鏈抗體。MT110揭示於例如Amann等人J Immunother.2009；32(5)：452-64。
在一些實施例中，雙特異性T細胞接合分子靶向黑素瘤相關之硫酸軟骨素蛋白聚糖(MCSP)。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合分子靶向CD33。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合分子包含曲妥珠單抗(靶向HER2/neu)、西妥昔單抗或帕尼單抗(皆靶向EGF受體)、其功能片段。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合分子靶向CD66e及EphA2。
例示性GITR促效劑
在一個實施例中，本文中所描述之組合包括GITR促效劑。在一些實施例中，組合用於治療癌症，例如本文中所描述之癌症，例如實體腫瘤或血液科惡性疾病。
例示性GITR促效劑包括例如GITR融合蛋白質及抗GITR抗體(例如二價抗GITR抗體)，諸如以下文獻中所描述之GITR融合蛋白質：美國專利第6,111,090號、歐洲專利第0920505B1號、美國專利第8,586,023號、PCT公開案第WO 2010/003118號及第2011/090754號，或例如以下文獻中所描述之抗GITR抗體：美國專利第7,025,962號、歐洲專利第1947183B1號、美國專利第7,812,135號、美國專利第8,388,967號、美國專利第8,591,886號、歐洲專利第EP 1866339號、PCT公開案第WO 2011/028683號、美國專利第8,709,424號、PCT公開案第WO 2013/039954號、國際公開案第WO2013/039954號、美國公開案第US2014/0072566號、國際公開案第WO2015/026684號、PCT公開案第WO2005/007190號、PCT公開案第WO 2007/133822號、PCT公開案第WO2005/055808號、PCT公開案第WO 99/40196號、PCT公開案第WO 2001/03720號、PCT公開案第WO99/20758號、美國專利第 6,689,607號、PCT公開案第WO2006/083289號、PCT公開案第WO 2005/115451號、美國專利第7,618,632號、PCT公開案第WO 2011/051726號、國際公開案第WO2004060319號及國際公開案第WO2014012479號。
在一個實施例中，GITR促效劑與PD-1抑制劑組合使用，例如WO2015/026684中所描述。
在另一實施例中，GITR促效劑與TLR促效劑組合使用，例如WO2004060319及國際公開第WO2014012479號中所描述。
免疫檢查點分子之抑制劑
在一個實施例中，本文中所揭示之組合包括PD-1抑制劑，例如本文中所描述之抗PD-1抗體。在一個實施例中，PD-1抑制劑之組合包括PD-L1抑制劑，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子。在實施例中，抗PD-1抗體及抗PD-L1抗體之組合以單獨的抗體形式呈現。在其他實施例中，抗PD-1抗體及抗PD-L1抗體以相同抗體分子形式，例如雙特異性或多特異性抗體分子形式呈現。
在一個實施例中，PD-1抑制劑為2015年7月30日公開之名稱為「Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof」之US 2015/0210769中所揭示之抗PD-1抗體分子，其以全文引用之方式併入本文中。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包括至少一個或兩個重鏈可變域(視情況包括恆定區)、至少一個或兩個輕鏈可變域(視情況包括恆定區)或其兩者，其包含BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E之胺基酸序列；或如US 2015/0210769之表1中所描述，或由表1中之核苷酸序列編碼；或與任一前述序列實質上一致(例如至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致)之序列。抗PD-1抗體分子視情況包含來自重鏈、輕鏈或其兩者之前導序列，如US 2015/0210769之表4中 所示；或與其實質上一致之序列。
在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包括至少一個、兩個或三個來自本文中所描述之抗體之重鏈可變區及/或輕鏈可變區之互補決定區(CDR)，例如選自以下中之任一者之抗體：BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-Clone-A、BAP049-Clone-B、BAP049-Clone-C、BAP049-Clone-D或BAP049-Clone-E；或如表1中所描述，或由表1中之核苷酸序列編碼；或與任一前述序列實質上一致(例如至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致)之序列。
在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包括來自重鏈可變區之至少一個、兩個或三個CDR(或總體上所有CDR)，該重鏈可變區包含US 2015/0210769之表1中所展示之胺基酸序列，或由表1中所展示之核苷酸序列編碼。在一個實施例中，CDR中之一或多者(或總體上所有CDR)與表1中展示之胺基酸序列相比具有一個、兩個三個、四個、五個、六個或六個以上變化，例如胺基酸取代或缺失，或由表1中展示之核苷酸序列編碼。
在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包括至少一個、兩個或三個來自輕鏈可變區之CDR(或總體上所有CDR)，該輕鏈可變區包含US 2015/0210769之表1中所展示之胺基酸序列，或由表1中所展示之核苷酸序列編碼。在一個實施例中，CDR中之一或多者(或總體上所有CDR)與表1中展示之胺基酸序列相比具有一個、兩個三個、四個、五個、六個或六個以上變化，例如胺基酸取代或缺失，或由表1中展示之核苷酸序列編碼。在某些實施例中，抗PD-1抗體分子包括輕鏈CDR 中之取代，例如輕鏈之CDR1、CDR2及/或CDR3中的一或多個取代。在一個實施例中，根據表1抗PD-1抗體分子包括輕鏈可變區之位置102處輕鏈CDR3中之取代，例如輕鏈可變區之位置102處半胱胺酸取代成酪胺酸或半胱胺酸取代成絲胺酸殘基之取代(例如SEQ ID NO：16或24(對於鼠類或嵌合型，未經修飾)；或SEQ ID NO：34、42、46、54、58、62、66、70、74或78中之任一者(對於經修飾之序列))。
在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包括至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個來自重鏈及輕鏈可變區之CDR(或總體上所有CDR)，該重鏈及輕鏈可變區包含US 2015/0210769之表1中所展示之胺基酸序列，或由表1中所展示之核苷酸序列編碼。在一個實施例中，CDR中之一或多者(或總體上所有CDR)與表1中展示之胺基酸序列相比具有一個、兩個三個、四個、五個、六個或六個以上變化，例如胺基酸取代或缺失，或由表1中展示之核苷酸序列編碼。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包括：(a)重鏈可變區(VH)，其包含GYTFTTY之VHCDR1胺基酸序列(SEQ ID NO：261)(US 2015/0210769之表1中所揭示之SEQ ID NO：4)、YPGTGG之VHCDR2胺基酸序列(SEQ ID NO：262)(US 2015/0210769之表1中所揭示之SEQ ID NO：5)及WTTGTGAY之VHCDR3胺基酸序列(SEQ ID NO：263)(US 2015/0210769之表1中所揭示之SEQ ID NO：3)；及輕鏈可變區(VL)，其包含SQSLLDSGNQKNF之VLCDR1胺基酸序列(SEQ ID NO：264)(US 2015/0210769之表1中所揭示之SEQ ID NO：13)、WAS之VLCDR2胺基酸序列(SEQ ID NO：265)(US 2015/0210769之表1中所揭示之SEQ ID NO：14)及DYSYPY之VLCDR3胺基酸序列(SEQ ID NO：266)(US 2015/0210769之表1中所揭示之SEQ ID NO：33)；(b)VH，其包含選自TYWMH之VHCDR1胺基酸序列(SEQ ID NO：267)(US 2015/0210769之表1中所揭示之SEQ ID NO：1)； NIYPGTGGSNFDEKFKN之VHCDR2胺基酸序列(SEQ ID NO：268)(US 2015/0210769之表1中所揭示之SEQ ID NO：2)；及SEQ ID NO：263之VHCDR3胺基酸序列；及VL，其包含KSSQSLLDSGNQKNFLT之VLCDR1胺基酸序列(SEQ ID NO：269)(US 2015/0210769之表1中所揭示之SEQ ID NO：10)、WASTRES之VLCDR2胺基酸序列(SEQ ID NO：270)(US 2015/0210769之表1中所揭示之SEQ ID NO：11)及QNDYSYPYT之VLCDR3胺基酸序列(SEQ ID NO：271)(US 2015/0210769之表1中所揭示之SEQ ID NO：32)；(c)VH，其包含GYTFTTYWMH之VHCDR1胺基酸序列(SEQ ID NO：272)(US 2015/0210769中所揭示之SEQ ID NO：224)、SEQ ID NO：262之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：263之VHCDR3胺基酸序列；及VL，其包含SEQ ID NO：264之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：265之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：266之VLCDR3胺基酸序列；或(d)VH，其包含SEQ ID NO：272之VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：268之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：263之VHCDR3胺基酸序列；及VL，其包含SEQ ID NO：269之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：270之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：271之VLCDR3胺基酸序列。
在下文中之組合中，在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包含(i)重鏈可變區(VH)，其包含選自SEQ ID NO：267、SEQ ID NO：261或SEQ ID NO：272之VHCDR1胺基酸序列；SEQ ID NO：268或SEQ ID NO：262之VHCDR2胺基酸序列；及SEQ ID NO：263之VHCDR3胺基酸序列；及(ii)輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：269或SEQ ID NO：264之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：270或SEQ ID NO：265之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：271或SEQ ID NO：266之VLCDR3胺 基酸序列。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含SEQ ID NO：267之VHCDR1胺基酸序列。在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包含SEQ ID NO：261之VHCDR1胺基酸序列。在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包含SEQ ID NO：272之VHCDR1胺基酸序列。
在其他實施例中，PD-1抑制劑為選自尼沃單抗、派立珠單抗或皮立珠單抗之抗PD-1抗體。
在一些實施例中，抗PD-1抗體為尼沃單抗。尼沃單抗之替代性名稱包括MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538或BMS-936558。在一些實施例中，抗PD-1抗體為尼沃單抗(CAS註冊號：946414-94-4)。尼沃單抗為完全人類IgG4單株抗體，其特異性阻斷PD-1。特異性結合於PD-1之尼沃單抗(純系5C4)及其他人類單株抗體揭示於US 8,008,449及WO2006/121168中。在一個實施例中，PD-1之抑制劑為尼沃單抗，且具有本文中所揭示之序列(或與其實質上一致或類似之序列，例如與指定序列至少85%、90%、95%或95%以上一致之序列)。
尼沃單抗之重鏈及輕鏈胺基酸序列如下： 重鏈
Figure 104133578-A0202-12-0265-38
輕鏈
Figure 104133578-A0202-12-0265-39
在一些實施例中，抗PD-1抗體為派立珠單抗。派立珠單抗(亦稱為拉立珠單抗、MK-3475、MK03475、SCH-900475或 KEYTRUDA®；Merck)為人類化IgG4單株抗體，其結合於PD-1。派立珠單抗及其他人類化抗PD-1抗體揭示於Hamid,O.等人(2013)New England Journal of Medicine 369(2)：134-44、US 8,354,509及WO2009/114335中。派立珠單抗之重鏈及輕鏈胺基酸序列如下： 重鏈
Figure 104133578-A0202-12-0266-40
輕鏈
Figure 104133578-A0202-12-0266-41
在一個實施例中，PD-1之抑制劑為例如US 8,354,509及WO 2009/114335中所揭示之派立珠單抗，且具有本文中所揭示之序列(或與其實質上一致或類似之序列，例如與指定序列至少85%、90%、95%或95%以上一致之序列)。
在一些實施例中，抗PD-1抗體為皮立珠單抗。皮立珠單抗(CT-011；Cure Tech)為結合於PD-1之人類化IgG1k單株抗體。皮立珠單抗及其他人類化抗PD-1單株抗體揭示於WO2009/101611中。
其他抗PD-1抗體包括AMP 514(Amplimmune)，尤其例如US 8,609,089、US 2010028330及/或US 20120114649中所揭示之抗PD-1抗體。
在一些實施例中，PD-1抑制劑為免疫黏附素(例如包含與恆定區(例如免疫球蛋白序列之Fc區)融合之PD-L1或PD-L2之細胞外或PD-1結合部分的免疫黏附素)。在一些實施例中，PD-1抑制劑為AMP-224 (B7-DCIg；Amplimmune；例如WO2010/027827及WO2011/066342中所揭示)，其為阻斷PD-1與B7-H1之間的相互相用之PD-L2融合可溶性受體。
例示性PD-L1或PD-L2抑制劑
在一些實施例中，PD-L1抑制劑為抗體分子，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子。在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子係選自發明內容部分及本文中所揭示之名稱為「例示性抗PD-L1抗體分子」之部分中所列舉的抗體分子。
在其他實施例中，PD-L1抑制劑係選自YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C或MDX-1105。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體為MSB0010718C。MSB0010718C(亦稱為A09-246-2；Merck Serono)為單株抗體，其結合於PD-L1。派立珠單抗及其他人類化抗PD-L1抗體揭示於WO2013/079174中，且具有本文中所揭示之序列(或與其實質上一致或類似的序列，例如與指定序列至少85%、90%、95%或95%以上一致之序列)。MSB0010718C之重鏈及輕鏈胺基酸序列至少包括以下： 重鏈(如WO2013/079174中所揭示之SEQ ID NO：24)
Figure 104133578-A0202-12-0267-563
輕鏈(如WO2013/079174中所揭示之SEQ ID NO：25)
Figure 104133578-A0202-12-0267-564
在一個實施例中，PD-L1抑制劑為YW243.55.S70。YW243.55.S70抗體為WO 2010/077634中所描述之抗PD-L1(分別為SEQ ID NO：20及21中所展示之重鏈及輕鏈可變區序列)，且具有其中揭示之序列(或與其實質上一致或類似之序列，例如與指定序列至少85%、90%、95%或95%以上一致之序列)。
在一個實施例中，PD-L1抑制劑為MDX-1105。MDX-1105，亦稱 為BMS-936559，為WO2007/005874中所描述之抗PD-L1抗體，且具有其中所揭示之序列(或與其實質上一致或類似之序列，例如與指定序列至少85%、90%、95%或95%以上一致之序列)。
在一個實施例中，PD-L1抑制劑為MDPL3280A(Genentech/Roche)。MDPL3280A為人類Fc最佳化IgG1單株抗體，其結合於PD-L1。MDPL3280A及其他針對PD-L1之人類單株抗體揭示於美國專利第7,943,743號及美國公開案第20120039906號中。
在其他實施例中，PD-L2抑制劑為AMP-224。AMP-224為PD-L2Fc融合可溶性受體，其阻斷PD-1與B7-H1(B7-DCIg；Amplimmune；例如WO2010/027827及WO2011/066342中所揭示)之間的相互相用。
例示性LAG-3抑制劑
在一個實施例中，本文中所揭示之組合包括LAG-3抑制劑，例如本文中所描述之抗LAG-3抗體。在一個實施例中，LAG-3抑制劑之組合包括PD-L1抑制劑，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子。在實施例中，抗LAG-3抗體及抗PD-L1抗體之組合以單獨的抗體形式呈現。在其他實施例中，抗LAG-3抗體及抗PD-L1抗體以相同抗體分子形式，例如雙特異性或多特異性抗體分子形式呈現。
在一個實施例中，本文中所描述之組合包括LAG-3抑制劑。在一些實施例中，組合用於治療癌症，例如本文中所描述之癌症，例如實體腫瘤或血液科惡性疾病。
在一個實施例中，抗LAG-3抗體為2015年3月13日申請之名稱為「Antibody Molecules to LAG-3 and Uses Thereof」之US 2015/0259420中所揭示之抗體分子，其以全文引用之方式併入本文中。在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子包括至少一個或兩個重鏈可變域(視情況包括恆定區)、至少一個或兩個輕鏈可變域(視情況包括恆定區)或其兩者，其包含以下中之任一者之胺基酸序列：BAP050- hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例如BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-Ser或BAP050-hum20-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-I或BAP050-Clone-J；或如US 2015/0259420之表1如中所描述，或由表1中之核苷酸序列編碼；或與任一前述序列實質上一致(例如至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致)之序列。
在另一實施例中，抗LAG-3抗體分子包括至少一個、兩個或三個來自本文中所描述之抗體之重鏈可變區及/或輕鏈可變區的互補決定區(CDR)，例如選自以下中之任一者之抗體：BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例如BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、 BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-Ser或BAP050-hum20-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-I或BAP050-Clone-J；或如US 2015/0259420之表1中所描述，或由表1中之核苷酸序列編碼；或與任一前述序列實質上一致(例如至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致)之序列。
在另一實施例中，抗LAG-3抗體分子包括至少一個、兩個或三個來自重鏈可變區之CDR(或總體上所有CDR)，該重鏈可變區包含US 2015/0259420之表1中所展示之胺基酸序列，或由表1中所展示之核苷酸序列編碼。在一個實施例中，CDR中之一或多者(或總體上所有CDR)與表1中展示之胺基酸序列相比具有一個、兩個三個、四個、五個、六個或六個以上變化，例如胺基酸取代或缺失，或由表1中展示之核苷酸序列編碼。
在另一實施例中，抗LAG-3抗體分子包括至少一個、兩個或三個來自輕鏈可變區之CDR(或總體上所有CDR)，該輕鏈可變區包含US 2015/0259420之表1中所展示之胺基酸序列，或由表1中所展示之核苷酸序列編碼。在一個實施例中，CDR中之一或多者(或總體上所有CDR)與表1中展示之胺基酸序列相比具有一個、兩個三個、四個、五個、六個或六個以上變化，例如胺基酸取代或缺失，或由表1中展示之核苷酸序列編碼。在某些實施例中，抗PD-L1抗體分子包括輕鏈CDR中之取代，例如輕鏈之CDR1、CDR2及/或CDR3中的一或多個取代。
在另一實施例中，抗LAG-3抗體分子包括至少一個、兩個、三 個、四個、五個或六個來自重鏈及輕鏈可變區之CDR(或總體上所有CDR)，該重鏈及輕鏈可變區包含US 2015/0259420之表1中所展示之胺基酸序列，或由表1中所展示之核苷酸序列編碼。在一個實施例中，CDR中之一或多者(或總體上所有CDR)與表1中展示之胺基酸序列相比具有一個、兩個三個、四個、五個、六個或六個以上變化，例如胺基酸取代或缺失，或由表1中展示之核苷酸序列編碼。
在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子包括：(a)重鏈可變區(VH)，其包含GFTLTNY之VHCDR1胺基酸序列(SEQ ID NO：274)(US 2015/0259420之表1中所揭示之SEQ ID NO：4)、NTDTGE之VHCDR2胺基酸序列(SEQ ID NO：281)(US 2015/0259420之表1中所揭示之SEQ ID NO：5)、NPPYYYGTNNAEAMDY之VHCDR3胺基酸序列(SEQ ID NO：277)(US 2015/0259420之表1中所揭示之SEQ ID NO：3)；及輕鏈可變區(VL)，其包含SQDISNY之VLCDR1胺基酸序列(SEQ ID NO：282)(US 2015/0259420之表1中所揭示之SEQ ID NO：13)、YTS之VLCDR2胺基酸序列(SEQ ID NO：283)(US 2015/0259420之表1中所揭示之SEQ ID NO：14)及YYNLPW之VLCDR3胺基酸序列(SEQ ID NO：284)(US 2015/0259420之表1中所揭示之SEQ ID NO：15)；(b)VH，其包含NYGMN之VHCDR1胺基酸序列(SEQ ID NO：273)(US 2015/0259420之表1中所揭示之SEQ ID NO：1)；WINTDTGEPTYADDFKG之VHCDR2胺基酸序列(SEQ ID NO：276)(US 2015/0259420之表1中所揭示之SEQ ID NO：2)；及SEQ ID NO：277之VHCDR3胺基酸序列；及VL，其包含SSSQDISNYLN之VLCDR1胺基酸序列(SEQ ID NO：278)(US 2015/0259420之表1中所揭示之SEQ ID NO：10)、YTSTLHL之VLCDR2胺基酸序列(SEQ ID NO：279)(US 2015/0259420之表1中所揭示之SEQ ID NO：11)及QQYYNLPWT之 VLCDR3胺基酸序列(SEQ ID NO：280)(US 2015/0259420之表1中所揭示之SEQ ID NO：12)；(c)VH，其包含GFTLTNYGMN之VHCDR1胺基酸序列(SEQ ID NO：275)(US 2015/0259420中所揭示之SEQ ID NO：286)、SEQ ID NO：281之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：277之VHCDR3胺基酸序列；及VL，其包含SEQ ID NO：282之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：283之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：284之VLCDR3胺基酸序列；或(d)VH，其包含SEQ ID NO：275之VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：276之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：277之VHCDR3胺基酸序列；及VL，其包含SEQ ID NO：278之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：279之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：280之VLCDR3胺基酸序列。
在下文中之組合中，在另一實施例中，抗LAG-3抗體分子包含：(i)重鏈可變區(VH)，其包括選自SEQ ID NO：273、SEQ ID NO：274或SEQ ID NO：275之VHCDR1胺基酸序列；SEQ ID NO：276之VHCDR2胺基酸序列；及SEQ ID NO：277之VHCDR3胺基酸序列；及(ii)輕鏈可變區(VL)，其包括SEQ ID NO：278之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：279之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：280之VLCDR3胺基酸序列。
在下文中之組合中，在另一實施例中，抗LAG-3抗體分子包括：(i)重鏈可變區(VH)，其包括選自SEQ ID NO：273、SEQ ID NO：274或SEQ ID NO：275之VHCDR1胺基酸序列；SEQ ID NO：281之VHCDR2胺基酸序列，及SEQ ID NO：277之VHCDR3胺基酸序列；及(ii)輕鏈可變區(VL)，其包括SEQ ID NO：282之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：283之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：284之 VLCDR3胺基酸序列。
在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子包含SEQ ID NO：273之VHCDR1胺基酸序列。在另一實施例中，抗LAG-3抗體分子包含SEQ ID NO：274之VHCDR1胺基酸序列。在另一實施例中，抗LAG-3抗體分子包含SEQ ID NO：275之VHCDR1胺基酸序列。
在一些實施例中，抗LAG-3抗體為BMS-986016。BMS-986016(亦稱為BMS986016；Bristol-Myers Squibb)為單株抗體，其結合於LAG-3。BMS-986016及其他人類化抗LAG-3抗體揭示於US 2011/0150892、WO2010/019570及WO2014/008218中。
例示性TIM-3抑制劑
在一個實施例中，本文中所揭示之組合包括TIM-3抑制劑，例如本文中所描述之抗TIM-3抗體。在一個實施例中，TIM-3抑制劑之組合包括PD-L1抑制劑，例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子。在實施例中，抗TIM-3抗體及抗PD-L1抗體之組合以單獨的抗體形式呈現。在其他實施例中，抗TIM-3抗體及抗PD-L1抗體以相同抗體分子形式，例如雙特異性或多特異性抗體分子形式呈現。
在一個實施例中，TIM-3抑制劑為2015年8月6日公開之名稱為「Antibody Molecules to TIM-3 and Uses Thereof」之US 2015/0218274中所揭示之抗TIM-3抗體分子，其以全文引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包括至少一個或兩個重鏈可變域(視情況包括恆定區)、至少一個或兩個輕鏈可變域(視情況包括恆定區)或其兩者，其包含胺基酸序列ABTIM3、ABTIM3-hum01、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum11、ABTIM3-hum12、ABTIM3-hum13、ABTIM3-hum14、ABTIM3-hum15、 ABTIM3-hum16、ABTIM3-hum17、ABTIM3-hum18、ABTIM3-hum19、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum22、ABTIM3-hum23；或如US 2015/0218274之表1-4中所描述；或由表1至4中之核苷酸序列編碼；或與任一前述序列實質上一致(例如至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致)之序列。抗TIM-3抗體分子視情況包含來自重鏈、輕鏈或其兩者之前導序列，如US 2015/0218274中所示；或與其實質上一致之序列。
在另一實施例中，抗TIM-3抗體分子包括至少一個、兩個或三個來自本文中所描述之抗體之重鏈可變區及/或輕鏈可變區的互補決定區(CDR)，例如選自以下中之任一者之抗體：ABTIM3、ABTIM3-hum01、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum11、ABTIM3-hum12、ABTIM3-hum13、ABTIM3-hum14、ABTIM3-hum15、ABTIM3-hum16、ABTIM3-hum17、ABTIM3-hum18、ABTIM3-hum19、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum22、ABTIM3-hum23；或如US 2015/0218274之表1-4中所描述；或由表1-4中之核苷酸序列編碼；或與任一前述序列實質上一致(例如至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致)之序列。
在另一實施例中，抗TIM-3抗體分子包括至少一個、兩個或三個來自重鏈可變區之CDR(或總體上所有CDR)，其包含US 2015/0218274之表1-4中所展示之胺基酸序列，或由表1-4中所展示之核苷酸序列編碼。在一個實施例中，相對於表1-4中所示之胺基酸序列或由表1至4中所示之核苷酸序列編碼之胺基酸序列，一或多個CDR(或總體上所有CDR)具有一個、兩個、三個、四個、五個或五個以上 變化，例如胺基酸取代、插入或缺失。
在另一實施例中，抗TIM-3抗體分子包括至少一個、兩個或三個來自輕鏈可變區之CDR(或總體上所有CDR)，該輕鏈可變區包含US 2015/0218274之表1-4中所展示之胺基酸序列，或由表1-4中所展示之核苷酸序列編碼。在一個實施例中，相對於表1-4中所示之胺基酸序列或由表1至4中所示之核苷酸序列編碼之胺基酸序列，一或多個CDR(或總體上所有CDR)具有一個、兩個、三個、四個、五個或五個以上變化，例如胺基酸取代、插入或缺失。在某些實施例中，抗TIM-3抗體分子包括輕鏈CDR中之取代，例如輕鏈之CDR1、CDR2及/或CDR3中的一或多個取代。
在另一實施例中，抗TIM-3抗體分子包括至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個來自重鏈及輕鏈可變區之CDR(或總體上所有CDR)，其包含US 2015/0218274之表1-4中所展示之胺基酸序列，或由表1-4中所展示之核苷酸序列編碼。在一個實施例中，相對於表1-4中所示之胺基酸序列或由表1至4中所示之核苷酸序列編碼之胺基酸序列，一或多個CDR(或總體上所有CDR)具有一個、兩個、三個、四個、五個或五個以上變化，例如胺基酸取代、插入或缺失。
在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包括：(a)重鏈可變區(VH)，其包含選自GYTFTSY之VHCDR1胺基酸序列(SEQ ID NO：285)(US 2015/0218274之表1-4中所揭示之SEQ ID NO：9)；YPGNGD之VHCDR2胺基酸序列(SEQ ID NO：286)(US 2015/0218274之表1-4中所揭示之SEQ ID NO：10)；及VGGAFPMDY之VHCDR3胺基酸序列(SEQ ID NO：287)(US 2015/0218274之表1-4中所揭示之SEQ ID NO：5)；及輕鏈可變區(VL)，其包含SESVEYYGTSL之VLCDR1胺基酸序列(SEQ ID NO：288)(US 2015/0218274之表1-4中所揭示之SEQ ID NO：12)、AAS之VLCDR2胺基酸序列(SEQ ID NO：289)(US 2015/0218274之表1-4中所揭示之SEQ ID NO：13)及SRKDPS之VLCDR3胺基酸序列(SEQ ID NO：290)(US 2015/0218274之表1-4中所揭示之SEQ ID NO：14)；(b)VH，其包含選自SYNMH之VHCDR1胺基酸序列(SEQ ID NO：291)(US 2015/0218274之表1-4中所揭示之SEQ ID NO：3)；DIYPGNGDTSYNQKFKG之VHCDR2胺基酸序列(SEQ ID NO：292)(US 2015/0218274之表1-4中所揭示之SEQ ID NO：4)；及SEQ ID NO：287之VHCDR3胺基酸序列；及VL，其包含RASESVEYYGTSLMQ之VLCDR1胺基酸序列(SEQ ID NO：293)(US 2015/0218274之表1-4中所揭示之SEQ ID NO：6)、AASNVES之VLCDR2胺基酸序列(SEQ ID NO：294)(US 2015/0218274之表1-4中所揭示之SEQ ID NO：7)及QQSRKDPST之VLCDR3胺基酸序列(SEQ ID NO：295)(US 2015/0218274之表1-4中所揭示之SEQ ID NO：8)；(c)VH，其包含選自SEQ ID NO：285之VHCDR1胺基酸序列；YPGSGD之VHCDR2胺基酸序列(SEQ ID NO：296)(US 2015/0218274之表1-4中所揭示之SEQ ID NO：25)；及SEQ ID NO：287之VHCDR3胺基酸序列；及VL，其包含SEQ ID NO：288之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：289之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：290之VLCDR3胺基酸序列；(d)VH，其包含選自SEQ ID NO：291之VHCDR1胺基酸序列；DIYPGSGDTSYNQKFKG之VHCDR2胺基酸序列(SEQ ID NO：297)(US 2015/0218274之表1-4中所揭示之SEQ ID NO：24)；及SEQ ID NO：287之VHCDR3胺基酸序列；及VL，其包含SEQ ID NO：293之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：294之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：295之VLCDR3胺基酸序列；(e)VH，其包含選自SEQ ID NO：285之VHCDR1胺基酸序列； YPGQGD之VHCDR2胺基酸序列(SEQ ID NO：298)(US 2015/0218274之表1-4中所揭示之SEQ ID NO：31)；及SEQ ID NO：287之VHCDR3胺基酸序列；及VL，其包含SEQ ID NO：288之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：289之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：290之VLCDR3胺基酸序列；或(f)VH，其包含選自SEQ ID NO：291之VHCDR1胺基酸序列；DIYPGQGDTSYNQKFKG之VHCDR2胺基酸序列(SEQ ID NO：299)(US 2015/0218274之表1-4中所揭示之SEQ ID NO：30)；及SEQ ID NO：287之VHCDR3胺基酸序列；及VL，其包含SEQ ID NO：293之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：294之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：295之VLCDR3胺基酸序列。
在一個實施例中，本文中所描述之組合包括TIM-3抑制劑。在一些實施例中，組合用於治療癌症，例如本文中所描述之癌症，例如實體腫瘤或血液科惡性疾病。
例示性抗TIM-3抗體揭示於美國專利第8,552,156號、WO 2011/155607、EP 2581113及美國公開案第2014/044728號中。
例示性CTLA-4抑制劑
在一個實施例中，本文中所描述之組合包括CTLA-4抑制劑。在一些實施例中，組合用於治療癌症，例如本文中所描述之癌症，例如實體腫瘤或血液科惡性疾病。
例示性抗CTLA4抗體包括曲美單抗(Tremelimumab)(IgG2單株抗體，可自Pfizer購得，先前稱為替西單抗(ticilimumab)，CP-675,206)；及伊匹單抗(CTLA-4抗體，亦稱為MDX-010，CAS號477202-00-9)。
在一個實施例中，組合包括抗PD-1抗體分子，例如本文中所描述，及抗CTLA-4抗體，例如伊派利單抗。可使用之例示性劑量包括 約1mg/kg至10mg/kg，例如3mg/kg之抗PD-1抗體分子之劑量，及約3mg/kg之抗CTLA-4抗體(例如伊匹單抗)之劑量。
其他例示性抗CTLA-4抗體揭示於例如美國專利第5,811,097號中。
例示性IAP抑制劑
在一個實施例中，本文中所描述之組合包括細胞凋亡蛋白質抑制劑(IAP)之抑制劑。在一些實施例中，組合用於治療癌症，例如本文中所描述之癌症，例如實體腫瘤(例如乳癌、卵巢癌或胰臟癌)，例如血液科惡性疾病(例如多發性骨髓瘤)。
在一些實施例中，IAP抑制劑為(S)-N-((S)-1-環己基-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲醯基)噻唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺(化合物A21)或美國專利第8,552,003號中所揭示之化合物。
在一些實施例中，IAP抑制劑，例如(S)-N-((S)-1-環己基-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲醯基)噻唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺(化合物A21)或美國專利第8,552,003號中所揭示之化合物，以約1800mg之劑量投與，例如每週一次。
例示性EGFR抑制劑
在一個實施例中，本文中所描述之組合包括表皮生長因子受體(EGFR)之抑制劑。在一些實施例中，組合用於治療癌症，例如本文中所描述之癌症，例如實體腫瘤(例如肺癌(例如非小細胞肺癌)、胰臟癌、乳癌或結腸癌)。
在一些實施例中，EGFR抑制劑為(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚烷-3-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺(化合物A40)或PCT公開案第WO 2013/184757號中所揭示之化合物。
在一些實施例中，EGFR抑制劑，例如(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二 甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺(化合物A40)或PCT公開案第WO 2013/184757號中所揭示之化合物，以150-250mg之劑量例如每天投與。在一些實施例中，EGFR抑制劑，例如(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺(化合物A40)或PCT公開案第WO 2013/184757號中所揭示之化合物，以約150、200或250mg，或約150-200或200-250mg之劑量投與。
在一些實施例中，EGFR抑制劑係選自埃羅替尼、吉非替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗、萊西單抗、PF-00299804、尼妥珠單抗或RO5083945中之一或多者。
例示性mTOR抑制劑
在一個實施例中，本文中所描述之組合包括雷帕黴素之目標(mTOR)之抑制劑。在一些實施例中，組合用於治療癌症，例如本文中所描述之癌症，例如實體腫瘤(例如前列腺癌、乳癌、腦癌、膀胱癌、胰臟癌、腎癌或肝癌、肺癌(例如小細胞肺癌或非小細胞肺癌)、呼吸道/胸腺癌、肉瘤、骨癌、非小細胞肺癌、內分泌癌症、星形細胞瘤、宮頸癌、神經癌症、胃癌或黑素瘤)，例如血液科惡性疾病(例如白血病(例如淋巴球性白血病)，例如淋巴瘤，或例如多發性骨髓瘤)。
在一些實施例中，mTOR抑制劑為達妥昔布(化合物A4)或8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(化合物A41)，或PCT公開案第WO 2006/122806號中所揭示之化合物。
在一些實施例中，mTOR抑制劑為依維莫司(亦稱為AFINITOR®；化合物A36)或PCT公開案第WO 2014/085318號中所揭示之化合物。
在一些實施例中，mTOR抑制劑，例如依維莫司(化合物A36)或PCT公開案第WO 2014/085318號中所揭示之化合物，以約2.5-20毫克/天之劑量投與。在一個實施例中TOR抑制劑，例如依維莫司(化合物A36)或PCT公開案第WO 2014/085318號中所揭示之化合物，以約2.5、5、10或20毫克/天，例如約2.5-5、5-10或10-20毫克/天之劑量投與。
在一些實施例中，mTOR抑制劑係選自以下中之一或多者：雷帕黴素、坦羅莫司(TORISEL®)、AZD8055、BEZ235、BGT226、XL765、PF-4691502、GDC0980、SF1126、OSI-027、GSK1059615、KU-0063794、WYE-354、Palomid 529(P529)、PF-04691502或PKI-587、地磷莫司(形式上稱為迪福莫司、二甲基次膦酸(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-二羥基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五側氧基-11,36-二氧雜-4-氮雜三環[30.3.1.04,9]三十六基-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基環己酯，亦稱為AP23573及MK8669，及PCT公開案第WO 03/064383號中所描述)；依維莫司(AFINITOR®或RAD001)；雷帕黴素(AY22989、SIROLIMUS®)；斯馬匹莫(CAS註冊號：164301-51-3)；(5-{2,4-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧苯基)甲醇(AZD8055)；2-胺基-8-[反-4-(2-羥基乙氧基)環己基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(PF04691502，CAS註冊號：1013101-36-4)；N2-[1,4-二側氧基-4-[[4-(4-側氧基-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-2-基)嗎啉鎓-4-基]甲氧基]丁基]-L-精胺醯甘胺醯基-L-α-天冬胺醯基L-絲胺酸內鹽(SF1126，CAS註冊號：936487-67-1)，或XL765(SAR245409)。
其他例示性mTOR抑制劑包括(但不限於)坦羅莫司；地磷莫司二甲基次膦酸(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R, 23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-二羥基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五側氧基-11,36-二氧雜-4-氮雜三環[30.3.1.04,9]三十六基-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基環己酯，亦稱為AP23573及MK8669；依維莫司(RAD001)；雷帕黴素(AY22989)；斯馬匹莫；(5-{2,4-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧苯基)甲醇(AZD8055)；2-胺基-8-[反-4-(2-羥基乙氧基)環己基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(PF04691502)；及N 2-[1,4-二側氧基-4-[[4-(4-側氧基-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-2-基)嗎啉鎓-4-基]甲氧基]丁基]-L-精胺醯甘胺醯基-L-α-天冬胺醯基L-絲胺酸-(SEQ ID NO：378)，內鹽(SF1126)；及XL765。
例示性IL-15促效劑
在一個實施例中，本文中所描述之組合包括介白素-15(IL-15)促效劑。在一些實施例中，組合用於治療癌症，例如本文中所描述之癌症，例如實體腫瘤(例如頑抗性實體腫瘤)，(例如黑素瘤(例如轉移性或晚期黑素瘤)、腎癌(例如腎細胞癌)、非小細胞肺癌、鱗狀細胞頭頸癌一個膀胱癌(例如非肌肉侵襲性膀胱癌))，例如血液科惡性疾病(例如白血病，例如急性骨髓性白血病(例如頑抗性或復發性急性骨髓性白血病)，例如淋巴瘤，例如非霍奇金氏淋巴瘤(例如復發性/頑抗性惰性B細胞非霍奇金氏淋巴瘤)，例如或多發性骨髓瘤(例如復發性或頑抗性多發性骨髓瘤))。
IL-15(由單核吞噬細胞(及一些其他細胞類型)在病毒感染後分泌)調節T及自然殺手細胞活化及增殖。此細胞激素經由肥大細胞、T細胞及樹突狀表皮T細胞中之JAK激酶信號轉導路徑誘導轉錄活化因子STAT3、STAT5及STAT6之活化。IL-15及介白素-2(IL-2)結構上類似且共有多種生物活性；其皆可結合於共同造血受體子單元、不良地調節彼此之活性。CD8+記憶體T細胞數目可由IL-15與IL-2之間的平衡 調節。
在一些實施例中，IL-15促效劑為重組型人類IL-15(rhIL-15)，例如CYP0150(Cytune)。CYP0150為重組型蛋白質，其由連結至人類α鏈受體(反式呈現)之Sushi+結構域的人類IL-15組成。
CYP0150揭示於例如PCT公開案第WO 2007/046006號中。CYP0150具有以下胺基酸序列：
Figure 104133578-A0202-12-0282-44
Figure 104133578-A0202-12-0282-45
(如WO 2007/046006中之SEQ ID NO：60所揭示)或
Figure 104133578-A0202-12-0282-46
Figure 104133578-A0202-12-0282-48
(如WO 2007/046006中之SEQ ID NO：62中所揭示)。
在一些實施例中，IL-15促效劑為ALT-803(Altor BioScience)。ALT-803為IL-15N72D：IL-15RαSu/Fc可溶性複合物，由共表現IL-15N72D及IL-15RαSu/Fc融合蛋白質之高產率重組型哺乳動物細胞株產生。IL-15突變體(N72D)具有增強之IL-15生物活性(Zhu等人2009,J Immunol.183：3598)。IL-15N72D突變體及IL-15Rα之可溶性結構域可在溶液中形成穩定的雜二聚複合物且此複合物與非複合IL-15相比呈現增加之生物活性(活性高約25倍)。ALT-803揭示於例如PCT公開案 第WO 2012/040323號及美國專利第8,507,222號中。
在一些實施例中，IL-15促效劑為hetIL-15(Admune)。HetIL-15為雜二聚人類IL-15(IL-15/sIL-15Ra)。HetIL-15揭示於例如PCT公開案第WO 2009/002562號及第WO 2014/066527號中。
例示性CD40促效劑
在一個實施例中，組合包括CD40促效劑。在一些實施例中，組合用於治療癌症，例如本文中所描述之癌症，例如實體腫瘤(例如肺癌、食道癌、黑素瘤或腎細胞癌)，例如血液科惡性疾病(例如白血病(例如慢性淋巴球性白血病(CLL))，例如淋巴瘤(例如非霍奇金氏淋巴瘤)，例如或多發性骨髓瘤)。
在一個實施例中，CD40促效劑為ADC-1013(Alligator/BioInvent)。ADC-1013為針對人類CD40之完全人類IgG促效單株抗體。CD40，B淋巴球之表面上發現之完整膜蛋白質，為腫瘤壞死因子受體超家族之成員且在諸如B細胞惡性病之許多癌症中大量表現。CD40促效劑，例如抗CD40抗體能夠有效地取代T細胞輔助活性(Ridge,J.等人(1998)Nature 393：474-478)。
ADC-1013揭示於例如PCT公開案第WO 2015/091853號中。ADC-1013純系包括例如1136/1137、1132/1133、1148/1149、1140/1135、1134/1135、1107/1108、1142/1135、1146/1147及1150/1151。
1132/1133之重鏈可變區具有以下胺基酸序列：
Figure 104133578-A0202-12-0283-49
Figure 104133578-A0202-12-0283-50
(如WO 2015/091853中之SEQ ID NO：65中所揭示)。1132/1133之輕鏈可變區具有以下胺基酸序列：
Figure 104133578-A0202-12-0283-51
Figure 104133578-A0202-12-0284-52
(如WO 2015/091853中之SEQ ID NO：66中所揭示)。1132/1133之重鏈CDR1具有以下胺基酸序列：GFTFSSYA(如WO 2015/091853中之SEQ ID NO：13中所揭示)。1132/1133之重鏈CDR2具有以下胺基酸序列：IGSYGGGT(如WO 2015/091853中之SEQ ID NO：14中所揭示)。1132/1133之重鏈CDR3具有以下胺基酸序列：ARYVNFGMDY(如WO 2015/091853中之SEQ ID NO：15中所揭示)。1132/1133之輕鏈CDR1具有以下胺基酸序列：QSISSY(如WO 2015/091853中之SEQ ID NO：16中所揭示)。1132/1133之輕鏈CDR2具有以下胺基酸序列：AAS(如WO 2015/091853中之SEQ ID NO：17中所揭示)。1132/1133之輕鏈CDR3具有以下胺基酸序列：QQYGRNPPT(如WO 2015/091853中之SEQ ID NO：18中所揭示)。
1107/1108之重鏈可變區具有以下胺基酸序列：
Figure 104133578-A0202-12-0284-53
Figure 104133578-A0202-12-0284-54
(如WO 2015/091853中之SEQ ID NO：79中所揭示)。1107/1108之輕鏈可變區具有以下胺基酸序列：
Figure 104133578-A0202-12-0284-570
Figure 104133578-A0202-12-0284-571
(如WO 2015/091853中之SEQ ID NO：80中所揭示)。1107/1108之重鏈CDR1具有以下胺基酸序列：GFTFSSYA(如WO 2015/091853中之SEQ ID NO：55中所揭示)。1107/1108之重鏈CDR2具有以下胺基酸序列：ISGSGGST(如WO 2015/091853中之SEQ ID NO：56中所揭示)。1107/1108之重鏈CDR3具有以下胺基酸序列：ARRVWGFDY(如WO 2015/091853中之SEQ ID NO：57中所揭示)。1107/1108之輕鏈CDR1具有以下胺基酸序列：QSISSY(如WO 2015/091853中之SEQ ID NO：58中所揭示)。1107/1108之輕鏈CDR2具 有以下胺基酸序列：AAS(如WO 2015/091853中之SEQ ID NO：59中所揭示)。1107/1108之輕鏈CDR3具有以下胺基酸序列：QQYGVYPFT(如WO 2015/091853中之SEQ ID NO：60中所揭示)。
在一些實施例中，CD40促效劑為ISF35。ISF35為嵌合型CD154。ISF揭示於PCT公開案第WO 2003/099340號及第WO 2008/070743號中。
在一些實施例中，CD40促效劑為達西珠單抗。達西珠單抗亦稱為SGN-40或huS2C6。達西珠單抗為靶向CD40之人類化單株抗體。達西珠單抗揭示於於例如Advani等人J Clin Oncol.2009；27(26)：4371-7；及Khubchandani等人Curr Opin Investig Drugs.2009；10(6)：579-87中。
在一些實施例中，CD40促效劑為魯卡木單抗(CAS註冊號：903512-50-5)。魯卡木單抗亦稱為CHIR-12.12或HCD-122。魯卡木單抗結合於且抑制CD40，藉此經由過表現CD40之細胞中之抗體依賴性細胞細胞毒性(ADCC)抑制CD40配位體誘導之細胞增殖且觸發細胞溶解。魯卡木單抗揭示於例如Tai等人Cancer Res.2005；65(13)：5898-906中。
抗CD40抗體能夠有效地取代T細胞輔助活性(Ridge,J.等人(1998)Nature 393：474-478)且可與PD-1抗體結合使用(Ito,N.等人(2000)Immunobiology 201(5)527-40)。
例示性OX40促效劑
在一個實施例中，本文中所描述之組合包括OX40促效劑。在一些實施例中，組合用於治療，例如本文中所描述之癌症，例如實體腫瘤(例如乳癌、黑素瘤、頭頸癌或前列腺癌)，例如血液科惡性疾病(例如淋巴瘤(例如B細胞淋巴瘤))。
OX40，亦稱為CD134，為細胞表面糖蛋白及腫瘤壞死因子(TNF) 受體超家族之成員，其表現於T-淋巴球上且提供用於經活化之T細胞之增殖及存活之共刺激信號。OX40活化可誘導效應T-淋巴球之增殖，其促進針對表現腫瘤相關抗原(TAA)之腫瘤細胞之免疫反應。
在一些實施例中，OX40促效劑係選自mAb 106-222、人類化106-222(Hu106)、mAb 119-122或人類化119-122(Hu119)。
MAb 106-222、人類化106-222(Hu106)、mAb 119-122及人類化119-122(Hu119)揭示於例如PCT公開案第WO 2012/027328號及美國專利第9,006,399號中。mAb 106-222之重鏈可變區之胺基酸序列揭示於WO 2012/027328中之SEQ ID NO：4中。mAb 106-222之輕鏈可變區之胺基酸序列揭示於WO 2012/027328中之SEQ ID NO：10中。人類化106-222(Hu106)之重鏈可變區之胺基酸序列揭示於WO 2012/027328中之SEQ ID NO：5中。人類化106-222(Hu106)之輕鏈可變區之胺基酸序列揭示於WO 2012/027328中之SEQ ID NO：11中。mAb 119-122之重鏈可變區之胺基酸序列揭示於WO 2012/027328中之SEQ ID NO：16中。mAb 119-122之輕鏈可變區之胺基酸序列揭示於WO 2012/027328中之SEQ ID NO：22中。人類化119-122(Hu119)之重鏈可變區之胺基酸序列揭示於WO 2012/027328中之SEQ ID NO：17中。人類化119-122(Hu119)之輕鏈可變區之胺基酸序列揭示於WO 2012/027328中之SEQ ID NO：23中。
在一些實施例中，OX40促效劑為美國專利第7,959,925號及PCT公開案第2006/121810號中所揭示之人類化單株抗體。
在一些實施例中，OX40促效劑係選自MEDI6469、MEDI0562或MEDI6383。MEDI6469為針對OX40之鼠單株抗體。MEDI0562為針對OX40之人類化單株抗體。MEDI6383為針對OX40之單株抗體。
在一些實施例中，OX40促效劑(例如MEDI6469)以約0.4mg/kg之劑量靜脈內投與，例如每隔一天。
其他例示性抗OX-40抗體揭示於例如Weinberg,A.等人(2000)Immunol 164：2160-2169)。
例示性CD27促效劑
在一個實施例中，本文中所描述之組合包括CD27促效劑。在一些實施例中，組合用於治療癌症，例如本文中所描述之癌症，例如實體腫瘤(例如黑素瘤、腎細胞癌、荷爾蒙頑抗性前列腺腺癌、卵巢癌、乳癌、結腸直腸腺或非小細胞肺癌)，例如血液科惡性疾病(例如淋巴瘤(例如霍奇金氏淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、中樞神經系統之原發性淋巴瘤或邊緣區B細胞淋巴瘤)，或白血病(例如慢性淋巴球性白血病(CLL))。
在一個實施例中，CD27促效劑為瓦里木單抗(Varlilumab)(CAS註冊號：1393344-72-3)。瓦里木單抗亦稱為CDX-1127(Celldex)或1F5。瓦里木單抗為靶向CD27(淋巴球之活化路徑中之分子)之完全人類單株抗體(mAb)。CDX-1127為促效劑抗CD27 mAb，其可在T細胞受體刺激之情形下活化人類T細胞且因此介導抗腫瘤作用。CDX-1127亦可提供針對具有CD27表現之腫瘤的直接治療作用。
瓦里木單抗揭示於例如Vitale等人，Clin Cancer Res.2012；18(14)：3812-21、WO 2008/051424及US 8,481,029。
在一個實施例中，CD27促效劑為BION-1402(BioNovion)。BION-1402亦稱為hCD27.15。BION-1402為抗人類CD27單株抗體。BION-1402可刺激CD27+細胞之增殖及/或存活。BION-1402可比其配位體CD70更有效地活化人類CD27，其引起顯著增加之對CD8+及CD4+ T細胞之增殖的作用。
BION-1402如例如WO 2012/004367中之hCD27.15所揭示。此抗體由融合瘤hCD27.15產生，其在2010年6月2日於ATCC以編號PTA-11008寄存。hCD27.15之重鏈可變區具有以下胺基酸序列：
Figure 104133578-A0202-12-0288-55
Figure 104133578-A0202-12-0288-56
(揭示於WO 2012/004367中之SEQ ID NO：3中)。hCD27.15之輕鏈可變區具有以下胺基酸序列：
Figure 104133578-A0202-12-0288-57
Figure 104133578-A0202-12-0288-58
(揭示於WO 2012/004367中之SEQ ID NO：4中)。hCD27.15之重鏈CDR1具有以下胺基酸序列：GFIIKATYMH(揭示於WO 2012/004367中之SEQ ID NO：5中)。hCD27.15之重鏈CDR2具有以下胺基酸序列：RIDPANGETKYDPKFQV(揭示於WO 2012/004367中之SEQ ID NO：6中)。hCD27.15之重鏈CDR3具有以下胺基酸序列：YAWYFDV(揭示於WO 2012/004367中之SEQ ID NO：7中)。hCD27.15之輕鏈CDR1具有以下胺基酸序列：RASENIYSFLA(揭示於WO 2012/004367中之SEQ ID NO：8中)。hCD27.15之輕鏈CDR2具有以下胺基酸序列：HAKTLAE(揭示於WO 2012/004367中之SEQ ID NO：9中)。hCD27.15之輕鏈CDR3具有以下胺基酸序列：QHYYGSPLT(揭示於WO 2012/004367中之SEQ ID NO：10中)。
例示性CSF-1/1R結合劑
在一個實施例中，本文中所描述之組合包括CSF-1/1R結合劑。在一些實施例中，組合用於治療癌症，例如本文中所描述之癌症，例如實體腫瘤(例如前列腺癌、乳癌或經著色之絨毛結節性關節膜炎(PVNS))。
在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑為巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF)之抑制劑。
在另一實施例中，CSF-1/1R結合劑為CSF-1R酪胺酸激酶抑制劑 4-((2-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶甲醯胺(化合物A15)，或PCT公開案第WO 2005/073224號中所揭示之化合物。
在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑為M-CSF抑制劑、化合物A33或PCT公開案第WO 2004/045532號或PCT公開案第WO 2005/068503號中所揭示之針對CSF-1之結合劑，包括RX1或5H4(例如針對M-CSF之抗體分子或Fab片段)。
在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑，例如M-CSF抑制劑、化合物A33或PCT公開案第WO 2004/045532號中所揭示之化合物(例如針對M-CSF之抗體分子或Fab片段)以約10mg/kg之平均劑量投與。在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑為CSF1R抑制劑或4-(2-((1R,2R)-2-羥基環己基胺基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶甲醯胺。4-(2-((1R,2R)-2-羥基環己基胺基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶甲醯胺揭示於PCT公開案第WO 2007/121484號之第117頁之實例157中。
在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑為派西尼布(pexidartinib)(CAS註冊號1029044-16-3)。派西尼布亦稱為PLX3397或5-((5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-胺。派西尼布為KIT、CSF1R及FLT3之小分子受體酪胺酸激酶(RTK)抑制劑。FLT3、CSF1R及FLT3在多種癌細胞類型中過表現或突變且在腫瘤細胞增殖及轉移中起主要作用。PLX3397可結合於幹細胞因子受體(KIT)、群落刺激因子-1受體(CSF1R)及FMS樣酪胺酸激酶3(FLT3)且抑制其磷酸化，其可引起抑制腫瘤細胞增殖及下調與溶骨轉移性疾病有關之巨噬細胞、破骨細胞及肥大細胞。在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑(例如派西尼布)與PD-1抑制劑(例如本文中所描述之抗PD-1抗體分子)組合使用。
在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑為艾瑪圖單抗 (emactuzumab)。艾瑪圖單抗亦稱為RG7155或RO5509554。艾瑪圖單抗為靶向CSF1R之人類化IgG1 mAb。在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑(例如派西尼布)與PD-L1抑制劑(例如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子)組合使用。
在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑為FPA008。FPA008為抑制CSF1R之人類化mAb。在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑(例如FPA008)與PD-1抑制劑(例如本文中所描述之抗PD-1抗體分子)組合使用。
例示性IL-17抑制劑
在一個實施例中，本文中所描述之組合包括介白素-17(IL-17)抑制劑。在一些實施例中，組合用於治療癌症，例如本文中所描述之癌症，例如實體腫瘤，例如乳癌、肺癌或結腸癌。
在一些實施例中，IL-17抑制劑為塞庫金單抗(secukinumab)(CAS註冊號：875356-43-7(重鏈)及875356-44-8(輕鏈))。塞庫金單抗亦稱為AIN457及COSENTYX®。塞庫金單抗為特異性結合於IL-17A之重組型人類單株IgG1/κ抗體。其表現於重組型中國倉鼠卵巢(Chinese Hamster Ovary；CHO)細胞株中。
塞庫金單抗描述於例如WO 2006/013107、US 7,807,155、US 8,119,131、US 8,617,552及EP 1776142中。塞庫金單抗之重鏈可變區具有以下胺基酸序列：
Figure 104133578-A0202-12-0290-59
Figure 104133578-A0202-12-0290-60
(揭示於WO 2006/013107中之SEQ ID NO：8中)。塞庫金單抗之輕鏈可變區具有以下胺基酸序列：
Figure 104133578-A0202-12-0290-62
Figure 104133578-A0202-12-0290-63
(揭示於WO 2006/013107中之SEQ ID NO：10中)。塞庫金單抗之重鏈CDR1具有NYWMN之胺基酸序列(揭示於WO 2006/013107中之SEQ ID NO：1中)。塞庫金單抗之重鏈CDR2具有AINQDGSEKYYVGSVKG之胺基酸序列(揭示於WO 2006/013107中之SEQ ID NO：2中)。塞庫金單抗之重鏈CDR3具有DYYDILTDYYIHYWYFDL之胺基酸序列(揭示於WO 2006/013107中之SEQ ID NO：3中)。塞庫金單抗之輕鏈CDR1具有RASQSVSSSYLA之胺基酸序列(揭示於WO 2006/013107中之SEQ ID NO：4中)。塞庫金單抗之輕鏈CDR2具有GASSRAT之胺基酸序列(揭示於WO 2006/013107中之SEQ ID NO：5中)。塞庫金單抗之輕鏈CDR3具有GASSRAT之胺基酸序列(揭示於WO 2006/013107中之SEQ ID NO：6中)。
在一些實施例中，IL-17抑制劑為CJM112。CJM112亦稱為XAB4。CJM112為靶向IL-17A之完全人類單株抗體。
CJM112揭示於例如WO 2014/122613中。CJM112之重鏈具有以下胺基酸序列：
Figure 104133578-A0202-12-0291-64
Figure 104133578-A0202-12-0291-65
(揭示於WO 2014/122613中之SEQ ID NO：14中)。CJM112之輕鏈具有以下胺基酸序列：
Figure 104133578-A0202-12-0292-68
Figure 104133578-A0202-12-0292-69
(揭示於WO 2014/122613中之SEQ ID NO：44中)。
在一些實施例中，IL-17抑制劑為伊科奇單抗(ixekizumab)(CAS註冊號：1143503-69-8)。伊科奇單抗亦稱為LY2439821。伊科奇單抗為靶向IL-17A之人類化IgG4單株抗體。
伊科奇單抗描述於例如WO 2007/070750、US 7,838,638及US 8,110,191中。伊科奇單抗之重鏈可變區具有以下胺基酸序列：
Figure 104133578-A0202-12-0292-70
Figure 104133578-A0202-12-0292-71
(揭示於WO 2007/070750中之SEQ ID NO：118中)。伊科奇單抗之輕鏈可變區具有以下胺基酸序列：
Figure 104133578-A0202-12-0292-72
Figure 104133578-A0202-12-0292-73
(揭示於WO 2007/070750中之SEQ ID NO：241中)。
在一些實施例中，IL-17抑制劑為布羅達單抗(CAS註冊號：1174395-19-7)。布羅達單抗亦稱為AMG 827或AM-14。布羅達單抗結合於介白素-17受體A(IL-17RA)且防止IL-17活化受體。
布羅達單抗揭示於例如WO 2008/054603、US 7,767,206、US 7,786,284、US 7,833,527、US 7,939,070、US 8,435,518、US 8,545,842、US 8,790,648及US 9,073,999。布羅達單抗之重鏈CDR1具有RYGIS之胺基酸序列(如WO 2008/054603中之SEQ ID NO：146所揭 示)。布羅達單抗之重鏈CDR2具有WISTYSGNTNYAQKLQG之胺基酸序列(如WO 2008/054603中之SEQ ID NO：147中所揭示)。布羅達單抗之重鏈CDR3具有RQLYFDY之胺基酸序列(如WO 2008/054603中之SEQ ID NO：148中所揭示)。布羅達單抗之輕鏈CDR1具有RASQSVSSNLA之胺基酸序列(如WO 2008/054603中之SEQ ID NO：224所揭示)。布羅達單抗之重鏈CDR2具有DASTRAT之胺基酸序列(如WO 2008/054603中之SEQ ID NO：225中所揭示)。布羅達單抗之重鏈CDR3具有QQYDNWPLT之胺基酸序列(如WO 2008/054603中之SEQ ID NO：226中所揭示)。
例示性IL-1β抑制劑
在一個實施例中，本文中所描述之組合包括介白素-1β(IL-1β)抑制劑。在一些實施例中，組合用於治療癌症，例如本文中所描述之癌症，例如血液科惡性疾病(例如淋巴瘤(例如霍奇金氏淋巴瘤)、白血病(例如急性或慢性白血病)或多發性骨髓瘤)。
在一些實施例中，IL-1β抑制劑為康納單抗(canakinumab)。康納單抗亦稱為ACZ885或ILARIS®。康納單抗為人類單株IgG1/κ抗體，其中和人類IL-1β之生物活性。
康納單抗揭示於例如WO 2002/16436、US 7,446,175及EP 1313769中。康納單抗之重鏈可變區具有以下胺基酸序列：
Figure 104133578-A0202-12-0293-74
Figure 104133578-A0202-12-0293-76
(揭示於於US 7,446,175中之SEQ ID NO：1中)。康納單抗之輕鏈可變區具有以下胺基酸序列：
Figure 104133578-A0202-12-0293-77
Figure 104133578-A0202-12-0293-78
(揭示於US 7,446,175中之 SEQ ID NO：2中)。
例示性CXCR2抑制劑
在一個實施例中，本文中所描述之組合包括趨化細胞素(C-X-C主結構)受體2(CXCR2)抑制劑之抑制劑。在一些實施例中，組合用於治療癌症，例如本文中所描述之癌症，例如實體腫瘤，例如乳癌、轉移性肉瘤、胰臟癌、黑素瘤、腎細胞癌(RCC)、非小細胞肺癌(NSCLC)或兒科腫瘤(例如橫紋肌肉瘤)。
在一些實施例中，CXCR2抑制劑為達尼日辛(danirixin)(CAS註冊號：954126-98-8)。達尼日辛亦稱為GSK1325756或1-(4-氯-2-羥基-3-哌啶-3-基磺醯基苯基)-3-(3-氟-2-甲基苯基)脲。達尼日辛揭示於例如Miller等人Eur J Drug Metab Pharmacokinet(2014)39：173-181；及Miller等人BMC Pharmacology and Toxicology(2015),16：18中。
在一些實施例中，CXCR2抑制劑為瑞帕銳星(reparixin)(CAS註冊號：266359-83-5)。瑞帕銳星亦稱為瑞派他辛(repertaxin)或(2R)-2-[4-(2-甲基丙基)苯基]-N-甲基磺醯基丙醯胺。瑞帕銳星為CXCR1/2之非競爭性異位抑制劑。瑞帕銳星揭示於例如Zarbock等人British Journal of Pharmacology(2008),1-8中。
在一些實施例中，CXCR2抑制劑為納瓦瑞辛(navarixin)。納瓦瑞辛亦稱為MK-7123、SCH 527123、PS291822或2-羥基-N,N-二甲基-3-[[2-[[(1R)-1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基]-3,4-二側氧基環丁-1-基]胺基]苯甲醯胺。納瓦瑞辛揭示於例如Ning等人Mol Cancer Ther.2012；11(6)：1353-64中。
例示性PI3K-γ、PI3K-δ抑制劑
在一個實施例中，本文中所描述之組合包括磷脂醯環己六醇-4,5-二磷酸3-激酶(PI3K)，例如磷脂醯環己六醇-4,5-二磷酸3-激酶γ及/或δ(PI3K-γ、PI3K-δ)之抑制劑。在一些實施例中，組合用於治療癌症， 例如本文中所描述之癌症，例如實體腫瘤(例如前列腺癌、乳癌、腦癌、膀胱癌、胰臟癌、腎癌、實體腫瘤、肝癌、非小細胞肺癌、內分泌癌症、卵巢癌、黑素瘤、雌性生殖系統癌症、消化道/胃腸道癌症、多形性膠質母細胞瘤、頭頸癌或結腸癌)，例如血液科惡性疾病(例如白血病(例如淋巴球性白血病，例如慢性淋巴球性白血病(CLL)(例如復發性CLL))，例如淋巴瘤(例如非霍奇金氏淋巴瘤(例如復發性濾泡B細胞非霍奇金淋巴瘤(FL)或復發性小型淋巴球性淋巴瘤(SLL))，或例如多發性骨髓瘤)。
在一些實施例中，PI3K抑制劑為PI3K之δ及γ同功異型物之抑制劑。可組合使用之例示性PI3K抑制劑描述於例如以下各者中：WO 2010/036380、WO 2010/006086、WO 09/114870、WO 05/113556、GSK 2126458、GDC-0980、GDC-0941、Sanofi XL147、XL756、XL147、PF-46915032、BKM 120、CAL-101、CAL 263、SF1126、PX-886及雙重PI3K抑制劑(例如Novartis BEZ235)。
在一些實施例中，PI3K-γ、PI3K-δ抑制劑為艾德斯布(CAS註冊號：870281-82-6)。艾德斯布亦稱為ZYDELIG®、GS-1101、CAL-101或5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(7H-嘌呤-6-基胺基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮。艾德斯布阻斷P110δ，PI3K之δ同功異型物。艾德斯布揭示於例如Wu等人Journal of Hematology & Oncology(2013)6：36。
在一些實施例中，PI3K-γ、PI3K-δ抑制劑為達妥昔布(化合物A4)或8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(化合物A41)，或PCT公開案第WO 2006/122806號中所揭示之化合物。
在一些實施例中，PI3K-γ、PI3K-δ抑制劑為布帕昔布(化合物A6)或PCT公開案第WO 2007/084786號中所揭示之化合物。
在一個實施例中，PI3K-γ、PI3K-δ抑制劑，例如布帕昔布(化合 物A6)或PCT公開案第WO 2007/084786號中所揭示之化合物以約100mg之劑量投與(例如每天)。
可組合使用之其他例示性PI3K-γ、PI3K-δ抑制劑包括例如皮克立西(pictilisib)(GDC-0941)、LY294002、皮拉力絲(pilaralisib)(XL147)、PI-3065、PI-103、VS-5584(SB2343)、CZC24832、杜維力絲(duvelisib)、(IPI-145、INK1197)、TG100-115、CAY10505、GSK1059615、PF-04691502、AS-605240、沃塔力絲(voxtalisib)(SAR245409、XL765)、IC-87114、奧米力絲(omipalisib)(GSK2126458、GSK458)、TG100713、吉達力絲(gedatolisib)(PF-05212384、PKI-587)、PKI-402、XL147類似物、PIK-90、PIK-293、PIK-294、3-甲基腺嘌呤(3-MA)、AS-252424、AS-604850或阿托力絲(apitolisib)(GDC-0980、RG7422)。
在一些實施例中，PI3K抑制劑為化合物A8或PCT公開案第WO2010/029082號中所描述之化合物。
在一些實施例中，PI3K抑制劑為泛PI3K抑制劑，(4S,5R)-3-(2'-胺基-2-N-嗎啉基-4'-(三氟甲基)-[4,5'-二嘧啶]-6-基)-4-(羥甲基)-5-甲基噁唑啶-2-酮(化合物A13)或PCT公開案第WO2013/124826號中所揭示之化合物。
例示性PI3K-γ、PI3K-δ抑制劑包括(但不限於)杜維力絲及艾德斯布。艾德斯布(亦稱為GS-1101或CAL-101；Gilead)為阻斷PI3K之δ同功異型物之小分子。艾德斯布之結構(5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(7H-嘌呤-6-基胺基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮)展示於下文中。
Figure 104133578-A0202-12-0297-79
杜維力絲(亦稱為IPI-145；Infinity Pharmaceuticals and Abbvie)為阻斷PI3K-δ、PI3K-γ之小分子。杜維力絲之結構(8-氯-2-苯基-3-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]-1(2H)-異喹啉酮)展示於下文中。
Figure 104133578-A0202-12-0297-82
在一個實施例中，抑制劑為雙重磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)及mTOR抑制劑，其選自2-胺基-8-[反-4-(2-羥基乙氧基)環己基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(PF-04691502)；N-[4-[[4-(二甲基胺基)-1-哌啶基]羰基]苯基]-N'-[4-(4,6-二-4-嗎啉基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲(PF-05212384、PKI-587)；2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-側氧基-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基}丙腈(BEZ-235)；阿托力絲(GDC-0980、RG7422)；2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-噠嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶}苯磺醯胺(GSK2126458)；8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮順丁烯二酸(NVP-BGT226)；3-[4-(4-嗎啉基吡啶并[3',2'：4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]酚(PI-103)；5-(9-異丙基-8-甲基-2-N-嗎啉基-9H-嘌呤-6-基)嘧啶-2-胺(VS-5584、SB2343)；或N-[2-[(3,5-二甲氧基苯基)胺基]喹喏啉-3-基]-4-[(4-甲基-3-甲氧苯基) 羰基]胺基苯磺醯胺(XL765)。
例示性BAFF-R抑制劑
在一個實施例中，本文中所描述之組合包括B細胞活化因子受體(BAFF-R)抑制劑。在一些實施例中，組合用於治療癌症，例如本文中所描述之癌症，例如血液科惡性疾病，例如白血病(例如慢性淋巴球性白血病(CLL)，例如復發性或頑抗性慢性淋巴球性白血病)。
在一個實施例中，BAFF-R抑制劑為VAY736。VAY736為完全人類組合抗體文庫(HuCAL)衍生之單株抗體，其靶向BAFF-R。BAFF-R，亦稱為腫瘤壞死因子受體超家族成員13C，在某些腫瘤細胞類型及自體免疫疾病中過表現。VAY736具有消炎及抗腫瘤活性。在癌細胞中，BAFF-R在B細胞增殖及存活中起重要作用。VAY736靶向且結合於BAFF-R，其抑制BAFF/BAFF-R相互相用及BAFF-R介導之信號傳導。此可降低表現BAFF-R之腫瘤細胞中之細胞生長。
VAY736揭示於例如US 8,106,163中。VAY736之重鏈CDR1具有GDSVSSNSAAWG之胺基酸序列(揭示於US 8,106,163中之SEQ ID NO：3中)。VAY736之重鏈CDR2具有RIYYRSKWYNSYAVSVKS之胺基酸序列(揭示於US 8,106,163中之SEQ ID NO：10中)。VAY736之重鏈CDR3具有RIYYRSKWYNSYAVSVKS之胺基酸序列(揭示於US 8,106,163中之SEQ ID NO：17中)。VAY736之輕鏈CDR1具有RASQFISSSYLS之胺基酸序列(揭示於US 8,106,163中之SEQ ID NO：24中)。VAY736之輕鏈CDR2具有LLIYGSSSRAT之胺基酸序列(揭示於US 8,106,163中之SEQ ID NO：31中)。VAY736之輕鏈CDR3具有QQLYSSPM之胺基酸序列(揭示於US 8,106,163中之SEQ ID NO：38中)。VAY736之重鏈可變區具有以下胺基酸序列：
Figure 104133578-A0202-12-0298-83
Figure 104133578-A0202-12-0299-84
(揭示於US 8,106,163中之SEQ ID NO：52中)。VAY736之輕鏈可變區具有以下胺基酸序列：
Figure 104133578-A0202-12-0299-85
Figure 104133578-A0202-12-0299-86
(揭示於US 8,106,163中之SEQ ID NO：45中)。VAY736之重鏈具有以下胺基酸序列：
Figure 104133578-A0202-12-0299-87
Figure 104133578-A0202-12-0299-88
(揭示於US 8,106,163中之SEQ ID NO：75中)。VAY736之輕鏈可變區具有以下胺基酸序列：
Figure 104133578-A0202-12-0299-90
Figure 104133578-A0202-12-0299-91
(揭示於US 8,106,163中之SEQ ID NO：71中)。
例示性MALT-1/BTK抑制劑
在一個實施例中，本文中所描述之組合包括MALT-1及/或BTK之抑制劑。在一些實施例中，組合用於治療癌症，例如本文中所描述之 癌症。
例示性MALT-1/BTK抑制劑包括(但不限於)(S)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲、(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲、(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)脲、(R)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲、(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲、(S)-1-(7-(1-甲氧基乙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲、(S)-1-(2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲、(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氰基吡啶-3-基)脲。
例示性BTK抑制劑包括(但不限於)依魯替尼(PCI-32765)；GDC-0834；RN-486；CGI-560；CGI-1764；HM-71224；CC-292；ONO-4059；CNX-774；或LFM-A13。在一個實施例中，BTK抑制劑不降低或抑制介白素-2-誘導性激酶(ITK)之激酶活性，例如選自GDC-0834；RN-486；CGI-560；CGI-1764；HM-71224；CC-292；ONO-4059；CNX-774；或LFM-A13。
在一個實施例中，激酶抑制劑為BTK抑制劑，例如依魯替尼(PCI-32765)。依魯替尼之結構(1-[(3R)-3-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮)展示於下文中。
Figure 104133578-A0202-12-0301-92
在其他實施例中，BTK抑制劑為國際申請案WO/2015/079417中所描述之BTK抑制劑，其以全文引用之方式併入本文中。舉例而言，在一些實施例中，BTK抑制劑為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
Figure 104133578-A0202-12-0301-93
其中，R1為氫、視情況經羥基取代之C1-C6烷基；R2為氫或鹵素；R3為氫或鹵素；R4為氫；R5為氫或鹵素；或R4與R5彼此連接且代表一鍵、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH=CH-CH2-；-CH2-CH=CH-；或-CH2-CH2-CH2-；R6及R7彼此獨立地代表H、視情況經羥基取代之C1-C6烷基、視情況經鹵素或羥基取代之C3-C6環烷基或鹵素；R8、R9、R、R'、R10及R11彼此獨立地代表H或視情況經C1-C6烷氧基取代之C1-C6烷基；或R8、R9、R、R'、R10及R11中之任何兩 者與其所結合之碳原子一起可形成3-6員飽和碳環；R12為氫或視情況經鹵素或C1-C6烷氧基取代之C1-C6烷基；或R12與R8、R9、R、R'、R10或R11中之任一者與其所結合之原子一起可形成4、5、6或7員氮雜環，該環可視情況經鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；n為0或1；及R13為視情況經C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或N,N-二-C1-C6烷基胺基取代之C2-C6烯基；視情況經C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代之C2-C6炔基；或視情況經C1-C6烷基取代之C2-C6伸烷基氧化物。
在一些實施例中，式I之BTK抑制劑係選自：N-(3-(5-((1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)氧基)-6-胺基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；(E)-N-(3-(6-胺基-5-((1-(丁-2-烯醯基)氮雜環丁-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；N-(3-(6-胺基-5-((1-丙炔醯基氮雜環丁-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；N-(3-(6-胺基-5-((1-(丁-2-炔醯基)氮雜環丁-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；N-(3-(5-((1-丙烯醯基哌啶-4-基)氧基)-6-胺基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；(E)-N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丁-2-烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙炔醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；(E)-N-(3-(6-胺基-5-(2-(4-甲氧基-N-甲基丁-2-烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丁-2-基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；N-(2-((4-胺基-6-(3-(4-環丙基-2-氟苯醯胺基)-5-氟-2- 甲基苯基)嘧啶-5-基)氧基)乙基)-N-甲基環氧乙烷-2-甲醯胺；N-(2-((4-胺基-6-(3-(6-環丙基-8-氟-1-側氧基異喹啉-2(1H)-基)苯基)嘧啶-5-基)氧基)乙基)-N-甲基丙烯醯胺；N-(3-(5-(2-丙烯醯基醯胺基乙氧基)-6-胺基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-乙基丙烯醯基醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-(2-氟乙基)丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；N-(3-(5-((1-丙烯醯基醯胺基環丙基)甲氧基)-6-胺基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；(S)-N-(3-(5-(2-丙烯醯基醯胺基丙氧基)-6-胺基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；(S)-N-(3-(6-胺基-5-(2-(丁-2-基醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；(S)-N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；(S)-N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丁-2-基醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；N-(3-(6-胺基-5-(3-(N-甲基丙烯醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；(S)-N-(3-(5-((1-丙烯醯基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-胺基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；(S)-N-(3-(6-胺基-5-((1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；(S)-2-(3-(5-((1-丙烯醯基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-胺基嘧啶-4-基)-5-氟-2-(羥基甲基)苯基)-6-環丙基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮；N-(2-((4-胺基-6-(3-(6-環丙基-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-氟-2-(羥基甲基)苯基)嘧啶-5-基)氧基)乙基)-N-甲基丙烯醯胺；N-(3-(5-(((2S,4R)-1-丙烯醯基-4-甲氧基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-胺基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；N-(3-(6-胺基-5-(((2S,4R)-1-(丁-2-炔醯基)-4-甲氧基吡咯啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-5- 氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；2-(3-(5-(((2S,4R)-1-丙烯醯基-4-甲氧基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-胺基嘧啶-4-基)-5-氟-2-(羥基甲基)苯基)-6-環丙基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮；N-(3-(5-(((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-甲氧基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-胺基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；N-(3-(6-胺基-5-(((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-甲氧基吡咯啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；N-(3-(5-(((2S,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-胺基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；N-(3-(6-胺基-5-(((2S,4R)-1-(丁-2-炔醯基)-4-氟吡咯啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；(S)-N-(3-(5-((1-丙烯醯基氮雜環丁-2-基)甲氧基)-6-胺基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；(S)-N-(3-(6-胺基-5-((1-丙炔醯基氮雜環丁-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；(S)-2-(3-(5-((1-丙烯醯基氮雜環丁-2-基)甲氧基)-6-胺基嘧啶-4-基)-5-氟-2-(羥基甲基)苯基)-6-環丙基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮；(R)-N-(3-(5-((1-丙烯醯基氮雜環丁-2-基)甲氧基)-6-胺基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；(R)-N-(3-(5-((1-丙烯醯基哌啶-3-基)甲氧基)-6-胺基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；N-(3-(5-(((2R,3S)-1-丙烯醯基-3-甲氧基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-胺基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；N-(3-(5-(((2S,4R)-1-丙烯醯基-4-氰基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-胺基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；或N-(3-(5-(((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-氰基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-胺基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺。
除非以其他方式提供，否則以上用於描述式I之BTK抑制劑的化學術語根據如國際申請案WO/2015/079417(其以全文引用的方式併入 本文中)中闡述之其含義使用。
例示性JAK抑制劑
在一個實施例中，本文中所描述之組合包括傑納斯激酶(Janus kinase；JAK)之抑制劑。在一些實施例中，組合用於治療癌症，例如本文中所描述之癌症，例如實體腫瘤(例如結腸癌、前列腺癌、肺癌、乳癌或胰臟癌)，例如血液科惡性疾病(例如白血病(例如骨髓白血病或淋巴球性白血病)，例如淋巴瘤(例如非霍奇金氏淋巴瘤)，或例如多發性骨髓瘤。
在一些實施例中，JAK抑制劑為2-氟-N-甲基-4-(7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基)苯甲醯胺(化合物AI7)或其二鹽酸鹽，或PCT公開案第WO 2007/070514號中所揭示之化合物。
在一些實施例中，JAK抑制劑，例如2-氟-N-甲基-4-(7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基)苯甲醯胺(化合物A17)或其二鹽酸鹽，或PCT公開案第WO 2007/070514號中所揭示之化合物以約400-600mg(例如每天)，例如約400、500或600mg，或約400-500或500-600mg之劑量投與。
在一些實施例中，JAK抑制劑為磷酸蘆可替尼(亦稱為JAKAFI；化合物A18)或PCT公開案第WO 2007/070514號中所揭示之化合物。
在一個實施例中，JAK抑制劑，例如磷酸蘆可替尼(亦稱為JAKAFI；化合物A18)或PCT公開案第WO 2007/070514號中所揭示之化合物以約15-25mg之劑量投與，例如每天兩次。在一些實施例中，劑量為約15、20或25mg，或約15-20或20-25mg。
例示性CRTH2抑制劑
在一個實施例中，本文中所描述之組合包括與T輔助2細胞CRTH2)同源之化學引誘劑受體之抑制劑。在一些實施例中，組合用於治療癌症，例如本文中所描述之癌症。
在一些實施例中，CRTH2抑制劑為QAV680(CAS註冊號：872365-16-7)。QAV680亦稱為非維蘭特(fevipiprant)及2-[2-甲基-1-[(4-甲磺醯基苯基)甲基]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸。QAV680揭示於例如Sandham等人Bioorg Med Chem.2013；21(21)：6582-91。QAW039亦稱為[1-(4-甲磺醯基-2-三氟甲基至苯甲基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-乙酸。QAW039揭示於例如Sykes等人European Respiratory Journal,2014年9月1日，第44卷，第58號增刊P4074中。
在一些實施例中，CRTH2抑制劑為QAW039(CAS號：872365-14-5)。
可組合使用之其他CRTH2抑制劑包括例如AZD1981、ARRY-502、斯迪蘭特(setipiprant)(ACT-453859)及ACT-129968。
例示性PFKFB3抑制劑
在一個實施例中，本文中所描述之組合包括6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3(PFKFB3)。在一些實施例中，組合用於治療癌症，例如本文中所描述之癌症，例如實體腫瘤(例如晚期實體腫瘤)。
在一些實施例中，PFKFB3抑制劑為PFK-158。PFK-158亦稱為ACT-PFK-158或(E)-1-(吡啶-4-基)-3-(7-(三氟甲基)喹啉-2-基)-丙-2-烯-1-酮。PFK-158為3-(3-吡啶基)-1-[4-吡啶基]-2-丙烯-1-酮(3PO)之衍生物。PFKFB3，其催化果糖-6-磷酸轉化成果糖-2,6-二磷酸，在人類癌細胞中大量表現及活化且在增加癌細胞之糖酵解通量及增殖中起重要作用。PFKFB3抑制劑，例如PFK-158可結合於PFKFB3且抑制其活性，其引起抑制癌細胞中之糖酵解路徑及葡萄糖捕捉。此阻止可引起癌細胞中與正常、健康細胞相比增強之細胞增殖之大分子及能量之產生。剝奪癌細胞之養分及能量可引起抑制癌細胞生長。
PFK158揭示於例如WO 2013/148228之第5頁中。
在一些實施例中，PFKFB3抑制劑具有以下結構：
Figure 104133578-A0202-12-0307-94
免疫系統之下調節劑
在替代實施例中，本文揭示之抗PD-L1抗體分子用於產生B7-H1或PD-1之抗個體基因型肽或抗體(Wallmann,J.等人(2010)「Anti-Ids in Allergy：Timeliness of a Classic Concept」,World Allergy Organiz.J.3(6)：195-201；Nardi,M.等人(2000)「Antiidiotype Antibody Against Platelet Anti-Gpiiia Contributes To The Regulation Of Thrombocytopenia In HIV-1-ITP Patients」,J.Exp.Med.191(12)：2093-2100)或模擬物(Zang,Y.C.等人(2003)「Human Anti-Idiotypic T Cells Induced By TCR Peptides Corresponding To A Common CDR3Sequence Motif In Myelin Basic Protein-Reactive T Cells」,Int.Immunol.15(9)：1073-1080；Loiarro,M.等人(電子版2010年4月8日)「Targeting TLR/IL-1R Signalling In Human Diseases」,Mediators Inflamm.2010：674363)。
治療發炎性及自體免疫疾病及移植物抗宿主疾病(GvHD)需要下調免疫系統。可藉由投與本發明之抗體治療之自體免疫病症之實例包括(但不限於)禿頭症、僵直性脊椎炎、抗磷脂症候群、自體免疫性艾迪森氏病(Addison's disease)、腎上腺之自體免疫疾病、自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性肝炎、自體免疫性卵巢炎及睾丸炎、自體免疫性血小板減少症、白塞氏病(Behcet's disease)、大皰性類天疱瘡、心肌病、口炎性腹瀉-皮炎、慢性疲勞免疫功能障礙症候群(CFIDS)、慢性發炎性脫髓鞘性多發性神經病、徹奇-斯全司症候群(Churg-Strauss syndrome)、瘢痕性類天疱瘡、CREST症候群、冷凝集素病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、盤狀狼瘡、特發性混合型冷球蛋白血症、纖維 肌痛-纖維肌炎、絲球體腎炎、格雷夫斯氏病(Graves' disease)、格林-巴利(Guillain-Barre)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、特發性肺部纖維化、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、IgA神經病變、幼年期關節炎、扁平苔癬、紅斑狼瘡、梅尼爾氏病(Meniere's disease)、混合性結締組織病、多發性硬化症、視神經脊髓炎(NMO)、1型或免疫介導糖尿病、重症肌無力、尋常天疱瘡、惡性貧血、結節性多動脈炎、多軟骨炎、多腺症候群、風濕性多肌痛、多發性肌炎及皮肌炎、原發性無γ球蛋白血症、原發性膽汁性肝硬化、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、雷諾氏現象(Raynauld's phenomenon)、萊特氏症候群(Reiter's syndrome)、類風濕性關節炎、類肉瘤病、硬皮病、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、僵人症候群、全身性紅斑性狼瘡症、紅斑狼瘡、高安氏動脈炎(takayasu arteritis)、顳動脈炎/巨細胞動脈炎、橫貫性脊髓炎、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、血管炎(諸如疱疹樣皮炎血管炎)、白斑病及韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)。
可根據本發明之方法預防、治療或管理之發炎性病症之實例包括(但不限於)哮喘、腦炎、發炎性腸病、慢性阻塞性肺病(COPD)、過敏性病症、敗血性休克、肺部纖維化、未分化脊椎關節病、未分化關節病、關節炎、發炎性骨質溶解，及由慢性病毒或細菌感染引起之慢性炎症。
因此，本發明之抗體及抗原結合片段具有治療發炎性及自體免疫疾病的效用。
診斷用途
在一個態樣中，本發明提供用於活體外(例如在例如來自癌性組織之生物樣品，諸如組織活體檢查中)或活體內(例如個體中之活體內成像)偵測是否存在PD-L1蛋白質之診斷方法。該方法包括：(i)使樣品與本文所述之抗體分子接觸，或向個體投與抗體分子；(視情況)(ii)與 參考樣品，例如對照樣品(例如對照生物樣品，諸如血漿、組織、活體檢查)或對照個體))接觸；及(iii)偵測在抗體分子與樣品或個體或對照樣品或個體之間的複合物形成，其中相對於對照樣品或個體的樣品或個體中之複合物形成之改變(例如統計顯著改變)表明樣品中存在PD-L1。抗體分子可經可偵測物質直接或間接標記以便於偵測所結合或非結合之抗體。適合之可偵測物質包括各種酶、輔基、螢光物質、發光物質及放射性物質，其如上文所述且更詳細地描述於下文中。
術語「樣品」當指用於偵測多肽之樣品時包括(但不限於)細胞、細胞溶解物、細胞之蛋白質或膜提取物、體液或組織樣品。
抗體分子與PD-L1之間的複合物形成可藉由量測或觀察結合於PD-L1抗原之結合分子或非結合結合分子而偵測。可使用習知偵測分析，例如酶聯免疫吸附分析(ELISA)、放射免疫分析(RIA)或組織免疫組織化學。替代標記抗體分子，可藉由使用以可偵測物質標記之標準物及未標記抗體分子之競爭免疫分析在樣品中分析是否存在PD-L1。在此分析中，合併生物樣品、所標記之標準物及抗體分子且測定結合於未標記結合分子的所標記標準物之量。樣品中PD-L1之量與結合於抗體分子的所標記標準物之量成反比。
或者，或與本文所描述之方法組合，揭示用於評估個體之免疫細胞(例如T細胞)活化之狀況(例如評估個體對免疫調節劑療法之可能反應)的方法。該方法包括測定個體中T細胞活化之含量及/或分佈。在一個實施例中，T活化之含量及/或分佈包括以下中之一或多者之含量及/或分佈之量測值：CD8、PD-L1或其他檢查點抑制劑(例如PD-1、LAG-3、TIM-3、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)或CTLA-4中之一或多者)，或其任何組合。舉例而言，CD8表現細胞之含量及/或分佈可評估為經活化之T細胞之標記物。在其他實施例中，可評估表現PD-L1或其他檢查點抑制劑之細胞之含量 及/或分佈。可在投與免疫調節劑療法之前、在此期間或在此之後評估個體。在一個實施例中，在免疫調節劑療法(例如檢查點分子抑制劑療法)之前，例如在初始治療之前或在治療間隔之後的治療之前評估個體。在一個實施例中，個體CD8、PD-L1或其他檢查點抑制劑中之一或多者之含量升高(例如相對於參考物，例如對照物)表明個體對療法之反應提高(在本文中亦稱為陽性免疫活化狀況)。在另一實施例中，個體中CD8、PD-L1或其他檢查點抑制劑中之一或多者之含量降低(例如相對於參考物，例如對照物)表明個體對療法之反應降低(在本文中亦稱為陰性免疫活化狀況)。若個體測定為具有陽性免疫活化狀況，則該方法可視情況包括投與如本文中所描述之免疫調節劑療法(例如本文中所描述之檢查點分子抑制劑療法)。
在一個實施例中，免疫調節劑療法包括共刺激分子之活化劑，例如一或多種如本文中所描述之活化劑(例如本文中所描述之GITR分子之促效劑)。在其他實施例中，免疫調節劑療法包括免疫檢查點分子之抑制劑，例如一或多種如本文中所描述之檢查點抑制劑之抑制劑(例如本文中所描述之PD-L1、PD-1、TIM-3或CTLA-4中之一或多者之抑制劑)。在一個實施例中，免疫調節劑療法包括如本文中所描述之抗PD-L1抗體分子。在其他實施例中，免疫調節劑療法包括共刺激分子之活化劑與檢查點抑制劑之抑制劑之組合。
在一些實施例中，活體內，例如非侵入性測定CD8、PD-L1或其他檢查點抑制劑之含量及/或分佈(例如藉由使用適合的成像技術(例如正電子發射斷層攝影(PET)掃描)偵測可偵測地標記之針對T細胞標記物之抗體)。舉例而言，目標抗體-PET或免疫-PET(例如抗CD8 PET或抗PD-L1 PET)可用於活體內檢測目標CD8表現細胞或PD-L1表現細胞之含量及/或分佈(例如腫瘤定位)。用於抗體成像(例如抗體至PET成像)之技術為此項技術中已知，例如由以下文獻描述：Lamberts,L.E. 等人(2015)J.Clin.Oncol.33(DOI：10.1200/JCO.2014.57.8278)；Tavare,R.等人(2014)PNAS 111(3)：1108-1113；Pampaloni等人，J Clin Oncol 32：5s,2014(增刊；abstr 3084)；及Boerman及Oyen(2011)The Journal of Nuclear Medicine 52(8)：1171-72；美國專利第US 5,192,525號、第US 5,219,548號、第US 5,399,338號、第US 6,096,874號、第US 7,338,651號、第US 7,410,943號、第US 7,747,308號、第US 7,754,884號、第US 7,848,557號、第US 7,894,649號、第US 8,090,175號、第US 8,188,116號、第US 8,287,471號、第US 8,323,621號、第US 8,372,868號、第US 8,532,739號、第US 8,679,483號、第US 8,771,966號及第US 8,841,320號；美國專利申請公開案第US 2002/122806號、第US 2003/129579號、第US 2004/096915號、第US 2004/096915號、第US 2005/215883號、第US 2006/193773號、第US 2007/258888號、第US 2008/004521號、第US 2008/031823號、第US 2008/119718號、第US 2008/130825號、第US 2008/146914號、第US 2008/200806號、第US 2008/230703號、第US 2008/241074號、第US 2008/241873號、第US 2010/034735號、第US 2010/092384號、第US 2010/258138號、第US 2010/278739號、第US 2010/324130號、第US 2011/014120號、第US 2011/064652號、第US 2011/116703號、第US 2012/052010號、第US 2013/136688號、第US 2013/157289號、第US 2013/177502號、第US 2015/185204號、第US 2015/190534號及第US 2015/217006號；國際專利申請公開案第WO 92/19213號、第WO 9640616號、第WO 2002/035232號、第WO 2002/047537號、第WO 2003/020701號、第WO 2003/034068號、第WO 2005/012335號、第WO 2005/046733號、第WO 2005/077263號、第WO 2006/074129號、第WO 2006/100562號、第WO 2006/147379號、第WO 2007/092115號、第WO 2008/023251號、第WO 2008/057166號、第WO 2008/115854號、第 WO 2008/143706號、第WO 2009/121631號、第WO 2010/127054號、第WO 2011/153346號、第WO 2015/085179號、第WO 2015/100498號、第WO 2015/103039號及第WO 92/06068號；及歐洲專利第EP 0551434 B1號、第EP 1330652 B1號及第EP 1861713 B1號；其皆以引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，活體內測定CD8之含量及/或分佈，例如藉由偵測用PET試劑可偵測地標記之抗CD8抗體，例如對於64Cu放射性標記結合於S-2-(4-異硫氰氧基苯甲基)-1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4,7-三乙酸，例如Tavare,R.等人(2014)PNAS 111(3)：1108-1113中所描述。在另一實施例中，活體內測定PD-1或PD-L1之含量及/或分佈，例如藉由偵測用PET試劑(例如18F-氟去氧葡萄糖(FDG))可偵測地標記之抗PD-1或抗PD-L1抗體，例如Pampaloni等人，J Clin Oncol 32：5s,2014(增刊；abstr 3084)中所描述。在另一實施例中，活體內測定CTLA -4之含量及/或分佈，例如藉由偵測用PET試劑可偵測地標記之抗CTLA-4抗體，例如WO 2009/121631中所描述。
在其他實施例中，在自個體獲得之樣品(例如腫瘤活檢)中測定CD8、PD-L1或其他檢查點抑制劑之含量(例如使用免疫組織化學技術)。
偵測反應劑亦在本發明之範疇內。舉例而言，本文中描述包括抗PD-L1抗體分子之免疫-PET反應劑。例示性標記反應劑包括(但不限於)溴-76(76Br)、鈣-47(47Ca)、碳-11(11C)、碳-14(14C)、鉻-51(51Cr)、鈷-57(57Co)、鈷-58(58Co)、銅-64(64Cu)、鉺至169(169Er)、氟-18(18F)、氟去氧葡萄糖(18F-FDG)、鎵-67(67Ga)、鎵-68(68Ga)、氫-3(3H)、銦-111(111In)、碘-123(123I)、碘-124(124I)、碘-125(125I)、碘-131(131I)、鐵-59(59Fe)、氪-81m(81mKr)、鎦-177(177Lu)、氮-13(13N)、氧-15(15O)、磷-32(32P)、鈣-153(153Sm)、硒-75 (75Se)、鍶-89(89Sr)、鉈-201(201Tl)、鈉-22(22Na)、鈉-24(24Na)、鎝99m(99mTc)、氙-133(133Xe)、釔-86(86Y)、釔-88(88Y)、釔-90(90Y)及鋯-89(89Zr)。其他例示性標記反應劑及其在免疫-PET中之應用描述與例如Lamberts,L.E.等人(2015)J.Clin.Oncol.33(DOI：10.1200/JCO.2014.57.8278)及Boerman及Oyen(2011)The Journal of Nuclear Medicine 52(8)：1171-72中。
核酸
本發明亦描述包含編碼如本文所述之抗PD-L1抗體分子之重鏈及輕鏈可變區及CDR或高變環之核苷酸序列的核酸。舉例而言，本發明描述分別編碼選自本文揭示之抗體分子中之一或多者之抗PD-L1抗體分子之重鏈及輕鏈可變區之第一及第二核酸。核酸可包含如本文中之表中所列之核苷酸序列，或與其實質上一致的序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致，或與本文中之表格中所展示之序列相差不超過3、6、15、30或45個核苷酸之序列。
在某些實施例中，核酸可包含編碼至少一個、兩個或三個來自重鏈可變區之CDR或高變環之核苷酸序列，其具有如本文中之表格中所闡述之胺基酸序列，或與其實質上同源的序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致及/或具有一或多個取代，例如保存性取代之序列)。在其他實施例中，核酸可包含編碼至少一個、兩個或三個來自輕鏈可變區之CDR或高變環之核苷酸序列，該輕鏈可變區具有如本文中之表格中所闡述之胺基酸序列，或與其實質上同源的序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致及/或具有一或多個取代，例如保存性取代之序列)。在另一實施例中，核酸可包含編碼至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個來自重鏈及輕鏈可變區之CDR或高變環的核苷酸序列，該等重鏈及輕鏈可變區具有如本文中之表格中所闡述之胺基酸序列，或與其實質上同源 的序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致及/或具有一或多個取代，例如保存性取代之序列)。
在某些實施例中，核酸可包含編碼至少一個、兩個或三個來自重鏈可變區之CDR或高變環的核苷酸序列，該重鏈可變區具有如本文中之表格中所闡述之核苷酸序列、與其實質上同源的序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致及/或能夠在本文中所描述之嚴格條件下雜交之序列)。在另一實施例中，核酸可包含編碼至少一個、兩個或三個來自輕鏈可變區之CDR或高變環的核苷酸序列，該輕鏈可變區具有如本文中之表格中所闡述之核苷酸序列，或與其實質上同源的序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致及/或能夠在本文中所描述之嚴格條件下雜交之序列)。在另一實施例中，核酸可包含編碼至少一個、二個、三個、四個、五個或六個來自重鏈及輕鏈可變區之CDR或高變環的核苷酸序列，該等重鏈及輕鏈可變區具有如本文中之表格中所闡述之核苷酸序列，或與其實質上同源的序列(例如與其至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致及/或能夠在本文中所描述之嚴格條件下雜交之序列)。
在另一態樣中，本申請案描述含有本文所述之核酸之宿主細胞及載體。核酸可存在於單一載體或分離的載體中，該一或多個載體存在於相同宿主細胞或分離的宿主細胞中，如在下文中更詳細地描述。
載體
本文進一步提供包含編碼本文所述之抗體分子之核苷酸序列的載體。在一個實施例中，載體包含編碼本文所述之抗體分子之核苷酸。在一個實施例中，載體包含本文所述之核苷酸序列。載體包括(但不限於)病毒、質體、黏質體、λ噬菌體或酵母人工染色體(YAC)。
可使用多種載體系統。舉例而言，一類載體利用衍生自動物病毒(諸如牛類乳頭狀瘤病毒、多瘤病毒、腺病毒、牛痘病毒、桿狀病 毒、反轉錄病毒(勞斯肉瘤病毒(Rous Sarcoma Virus)、MMTV或MOMLV)或SV40病毒)之DNA元件。另一類載體利用來源於RNA病毒(諸如勝利基森林病毒(Semliki Forest virus)、東部馬腦炎病毒(Eastern Equine Encephalitis virus)及黃病毒(Flaviviruses))之RNA元件。
此外，可藉由引入一或多個允許選擇經轉染宿主細胞之標記物來選擇將DNA穩定整合至其染色體中之細胞。標記物可例如提供原養型(營養缺陷型宿主)、殺生物劑抗性(例如抗生素)或對於重金屬(諸如銅)之抗性或其類似物。可選標記基因可直接連接至待表現之DNA序列，或藉由共轉型來引入相同細胞中。其他元件對於mRNA之最佳合成亦可為所需的。此等元件可包括拼接信號以及轉錄啟動子、增強子及終止信號。
含有構築體之表現載體或DNA序列一旦製備，即可將表現載體轉染或引入適當宿主細胞中。多種技術可用於達成此目的，諸如原生質體融合、磷酸鈣沈澱、電穿孔、反轉錄病毒轉導、病毒轉染、基因槍、基於脂質之轉染或其他習知技術。在原生質體融合的情況下，細胞生長於培養基中且關於適當活性進行篩選。
培養所得經轉染細胞及回收產生之抗體分子之方法及條件為熟習此項技術者已知的，且可基於本發明描述，取決於使用之特定表現載體及哺乳動物宿主細胞經改變或最佳化。
細胞
本發明亦提供包含編碼如本文所述之抗體分子之核酸的宿主細胞。
在一個實施例中，宿主細胞經基因工程改造以包含編碼抗體分子之核酸。
在一個實施例中，宿主細胞藉由使用表現卡匣經基因工程改造。片語「表現卡匣」係指核苷酸序列，其能夠影響與該等序列相容 之宿主中之基因之表現。此類卡匣可包括啟動子、具有或不具有內含子之開放閱讀框架，及終止信號。亦可使用在影響表現中必需或有幫助的其他因素，諸如誘導型啟動子。
本發明亦提供包含本文所述之載體之宿主細胞。
細胞可為(但不限於)真核細胞、細菌細胞、昆蟲細胞或人類細胞。適合之真核細胞包括(但不限於)Vero細胞、HeLa細胞、COS細胞、CHO細胞、HEK293細胞、BHK細胞及MDCKII細胞。適合之昆蟲細胞包括(但不限於)Sf9細胞。
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表4. 見實例。
表5. 見實例。
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實例
闡述以下實例以幫助理解本發明，但不意欲且不應理解為以任何方式限制其範疇。
實例1：抗PD-L1抗體BAP058之人類化
將鼠抗PD-L1單株抗體BAP058人類化。獲得具有獨特可變區序列之十七種人類化BAP058純系之序列及測試樣品。進一步分析此等純系之生物功能(例如抗原結合及配位體阻斷)、結構特徵及於CHO細胞中之短暫表現。
實例1.1：人類化技術及方法
使用人類生殖系可變區框架(FW)之組合文庫進行BAP058之人類 化。該技術需要將構架中之鼠類CDR轉移至已藉由隨機組合人類生殖系FW1、FW2及FW3序列構建之人類可變區(VR)文庫。僅使用一種FW4序列，其為就重鏈(HC)而言之WGQGTTVTVSS(SEQ ID NO：154)(Kabat人類HC亞群I，第21號)及就輕鏈(LC)而言之FGQGTKVEIK(SEQ ID NO：186)(Kabat人類κ亞群I，第5號)。VR序列之文庫融合至人類恆定區(CR)序列，HC之人類IgG4(S228P)及LC之人類κ CR，且整體IgG mAb之所得文庫表現於CHO細胞中以用於篩選。藉由量測對於抗原表現細胞之結合親合力的組織培養清液層以全細胞ELISA形式或基於FACS進行篩選。
以逐步方式進行人類化方法，該方法開始於建構及表現適當嵌合mAb(鼠類VR、IgG4(S228P)、人類κ)，其可充當篩選人類化純系之比較器。人類IgG4(S228P)重鏈及人類κ輕鏈之恆定區胺基酸序列顯示於表3中。
在兩個獨立步驟中進行LC及HC之VR之人類化。人類化LC(huLC)之文庫與嵌合HC(鼠類VR，IgG4(S228P))配對且藉由ELISA篩選所得「半人類化」mAb之結合活性。選擇具有足夠結合活性(
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嵌合mAb之結合)之純系之huLC。類似地，人類化HC(huHC)之文庫與嵌合LC(鼠類VR，人類κ)配對且藉由ELISA篩選結合活性。選擇具有適當結合活性(
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嵌合mAb之結合)之純系之huHC。
隨後定序選擇之huLC及huHC之可變區以鑑別具有獨特序列之huLC及huHC(來自初始選擇方法之一些純系可共用相同LC或HC)。隨後隨機組合獨特huLC及huHC以形成人類化mAb(humAb)之小型文庫，其表現於CHO細胞中且以ELISA及FACS形式在抗原表現細胞上進行篩選。具有與嵌合比較器mAb之結合相同或比其較好之結合活性的純系為人類化方法之最終產物。
實例1.2：鼠mAb BAP058之序列
測定鼠類抗PD-L1 mAb之LC及HC可變區序列。獲自兩個獨立分析之序列為相同的且展示於圖1中。
進行生殖系分析且部分結果以胺基酸序列比對形式展示於圖2中。對於輕鏈，V基因與mIGKV6-23*01F之一致性為99.28%(277/279 nts)且J基因與mIGKJ5*01F之一致性為97.06%(33/34 nts)。對於重鏈，V基因與mIGHV1-72*01F之一致性為96.88%(279/288 nts)，J基因與mIGHJ4*01F之一致性為92.45%，且D基因為mIGHD2-5*01F。
實例1.3：建構嵌合抗體
藉由用分泌信號及人類κ恆定區(LC)或分泌信號及人類IgG4恆定域(HC)將HC及LC可變結構域選殖至框架中之哺乳動物表現載體中來製備嵌合抗體。所得抗體為空載體，將球轉染至CHO-S細胞中。在轉染後48小時收集細胞培養物上清液且藉由定量ELISA測定上清液中重組型純系之濃度。在培養盤上用抗人類-IgG Fc抗體捕獲細胞培養物上清液中之IgG。用與HRP結合之抗人類-IgG偵測結合之IgG。使用市售人類IgG4作為標準計算IgG之濃度。
使用在細胞表面上表現huPD-L1之300.19細胞株及FACS分析來測試重組型純系與人類PD-L1之結合。產物指示嵌合體與抗原良好結合。
嵌合mAb BAP058-chi之重鏈及輕鏈之胺基酸序列展示於表1中。
實例1.4：人類化抗體純系
如圖3中所示，人類化方法產生十七種結合親和力與嵌合抗體類似之純系。除結合資料以外，對於各純系，連同mAb樣品提供VR序列。藉由CHO細胞之短暫轉染製備樣品且為濃縮之組織培養上清液。藉由IgG4特異性ELISA測定溶液中之抗體濃度。
如圖4中所示，十七種獨特純系為九種獨特HC序列及九種獨特 LC序列之組合。對於HC及LC FW區域，由17種人類化純系使用四至七種不同生殖細胞系序列。人類化BAP058純系之重鏈及輕鏈可變結構域之胺基酸及核苷酸序列展示於表1中。人類化BAP058純系之重鏈及輕鏈CDR之胺基酸及核苷酸序列亦展示於表1中。
圖4指示mAb濃度不同(在0.5μg/mL至47.6μg/mL範圍內)之樣品。此等數值代表若干短暫表現實驗。
實例1.5：分析人類化純系 實例1.5.1：分析結合活性及結合特異性
在競爭結合分析中使用恆定濃度之Alexa 488標記之鼠類BAP058、測試mAb之連續稀釋物及表現PD-L1之300.19細胞量測結合活性及特異性。與具有測試mAb與經標記之mAb之不同濃度比之mAb混合物一起在4℃下培育30分鐘。隨後使用FACS機器定量結合之經標記之鼠mAb。實驗進行兩次。結果展示於圖5中。標繪螢光強度，其表示測試mAb與經標記之鼠BAP058之濃度比。圖6列舉各mAb之IC50值之比率。鼠親本mAb之比率為約1(實際值為1.34)，其指示經標記之鼠BAP058 mAb未損失結合親和力。
測試mAb之比率在1.3至4.64範圍內，表明不同純系之間的結合強度可變化約三倍。此等結果與來源於圖3及5中之FACS資料之半定量排名良好相關。具有高排名值(較差結合子)之人類BAP058純系在競爭結合分析中具有高比率。
實例1.5.2：序列分析
基於結構特徵，將十七種人類化mAb分成六個組且排名1-17。結果展示於圖6中。
實例1.5.3：選擇人類化純系
圖6概述視為人類化純系之選擇的資料。考慮表現資料(第2欄)、可變區之組成的多樣性(第3欄)、結合研究中之相對分級(第4及第5欄) 及結構分析(第6欄)。
以較高量(0.5mg；在CHO細胞中短暫表現)產生所選擇的純系且藉由蛋白質A親和層析純化。證實樣品不含內毒素。
實例1.5.4：阻斷PD-1-Ig與經PD-L1轉染之300.19細胞之結合
測試六種較佳人類BAP058 mAb阻斷PD-1-Ig結合於表現PD-L1之300.19細胞的能力。在競爭結合實驗中，表現PD-L1之300.19細胞與恆定濃度之經PE標記之PD-1-Ig(0.7μg/mL)及遞增濃度之測試mAb一起在4℃下培育4小時。接著使用FACS量測結合螢光且使用Prism軟體測定IC50值。
所有人類BAP058 mAb及鼠BAP058 mAb產生類似的競爭結合曲線。IC50值在0.29nM至0.33之窄範圍內變化。鼠BAP058親本mAb展示0.30nm之IC50值。結果展示於圖7中。
概述及結論
將鼠抗PD-L1單株抗體BAP058人類化。該技術需要將鼠類CDR同框選殖至人類生殖系可變區框架之有序文庫中、將選殖之可變區之文庫表現為CHO細胞中之完整IgG4(S228P)人類化mAb及選擇以相比於親本mAb類似或較高之親和力結合於目標之純系。因此，要求鼠類CDR選擇保留構形且因此保留親本鼠類mAb之結合親和力及特異性之恰當人類生殖系構架序列。獲得具有獨特可變區序列之十七種人類化mAb之序列及測試樣品，其已通過藉由經PD-L1轉染之300.19細胞之結合測試。進一步分析此等純系之生物功能(例如結合及阻斷與PD-1之相互相用)、結構特徵及在CHO細胞中之短暫表現。
實例2：人類化抗PD-L1抗體BAP058之表現
選擇實例1中描述之五種人類化純系用於評估於中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中之表現。
使用Lonza's GS Xceed載體構建單基因載體(SGV)(IgG4pro△k相 對於重鏈且κ相對於輕鏈)。SGV經擴增且短暫共轉染至CHOK1SV GS-KO細胞中以在2.8L之體積下進行表現。
在轉染後第6天收集表現培養物且藉由離心及無菌過濾澄清。使用一步式蛋白A層析純化澄清之細胞培養上清液。使用濃度為1mg/ml之純化物質(包括作為對照樣品之抗體)進行呈SE-HPLC、SDS-PAGE、IEF及LAL形式之產物品質分析。
實例2.1：載體建構
藉由GeneArt AG合成輕鏈及重鏈可變域編碼區之序列。使用N端限制位點Hind III及C端限制位點BsiWI(輕鏈)及ApaI(重鏈)分別將輕鏈可變域編碼區及重鏈可變域編碼區次選殖至pXC-κ及pXC-IgG4pro△K載體中。5μg凍乾穿梭載體再懸浮於50μl不含內毒素之無菌水中。1μg DNA用相關限制酶以50μl之總體積消化且樣品在37℃下培育2小時。添加8.3μl 6x DNA加樣緩衝液且樣品在用溴化乙錠染色之1%w/v瓊脂糖凝膠上在120V下電泳40分鐘。10μl Lonza SimplyLoad Tandem DNA梯度用作參考梯度。
使用QIAquick凝膠提取套組(QIAGEN,28704)根據製造商說明對相關片段進行凝膠提取。使用Roche之快速接合套組(其載體主鏈與插入DNA之比率為1：12)、1μl T4快速連接酶、10μl 2x T4快速接合緩衝液進行連接，在需要時用不含內毒素之無菌水將反應體積調節至21μl且樣品在室溫下培育10分鐘。使用熱休克方法，根據製造商說明使用接合反應物之10μl等分試樣轉型One Shot Top 10 Chemically Competent大腸桿菌細胞(Invitrogen,C404003)。細胞分散於含有安比西林(50μg/ml)之Luria Bertani瓊脂培養盤(Select APS LB Broth基底、BD 292438及Bactiological Agar，Sigma Aldrich A5306)上且在37℃下培育隔夜直至細菌群落顯而易見。
將單一細菌群落收集至含有50μg/ml安比西林之15ml Luria Bertani(LB)培養基(Select APS LB Broth基底、BD 292438)中且在37℃下、在振盪下培育6小時。使用QIAGEN miniprep系統自10ml此等生長培養物分離載體DNA且在30μl EB緩衝液中溶離。藉由用HindIII及EcoRI消化來鑑別陽性純系且藉由核苷酸測序及相關基因之核苷酸測序來確認。
實例2.2：DNA擴增
將單一細菌群落收集至含有50μg/ml安比西林之15ml Luria Bertani(LB)培養基中且在37℃下、在220rpm振盪下培育隔夜。所得起始培養物用於接種含有50μg/ml安比西林之1L Luria Bertani(LB)培養基且在37℃下、在220rpm振盪下培育隔夜。使用QIAGEN Plasmid Plus Gigaprep系統(QIAGEN，12991)分離載體DNA。在所有情況下，使用Nanodrop 1000分光光度計(Thermo-Scientific)量測DNA濃度且藉由EB緩衝液(10mM Tris-Cl，pH 8.5)調節至1mg/ml。藉由量測吸光度比值A260/A280評估單基因載體之DNA品質且發現其在1.88與1.90之間。用EB緩衝液將DNA濃度調節至1mg/ml。
實例2.3：培養CHOK1SV GS-KO細胞
在補充有6mM麩醯胺酸(Invitrogen，25030-123)之CD-CHO培養基(Invitrogen，10743-029)中培養CHOK1SV GS-KO細胞。在振盪恆溫箱中於36.5℃、5%CO2、85%濕度、140rpm下培育細胞。細胞每3-4天經常規次培養、以2×105個細胞/毫升接種且經傳播以具有足夠可用於轉染之細胞。細胞在第20繼代丟棄。
實例2.4：CHOK1SV GS-KO細胞之短暫轉染
使用已培養至少兩週之CHOK1SV GS-KO細胞進行短暫轉染。在轉染之前24小時次培養細胞且在轉染時之細胞活力為>99%。
使用Gene Pulse MXCell(Bio-Rad)，一種用於電致孔的基於盤之系統經由電致孔進行所有轉染。對於各轉染，將活細胞在預溫熱培養 基中再懸浮至2.86×107個細胞/毫升。將80μg DNA(1：1之比的重鏈及輕鏈SGV)及700μl細胞懸浮液等分試樣至各比色管/孔中。在300V，1300μF下對細胞電致孔。將經轉染細胞轉移至Erlenmeyer燒瓶中之預溫培養基中且藉由預溫培養基沖洗比色管/孔兩次，其亦轉移至燒瓶中。在振盪恆溫箱中於36.5℃、5%CO2、85%濕度、140rpm下培育經轉染細胞培養物6天。在收集時使用Vicell自動細胞計數器量測細胞活力及活細胞濃度。在收集細胞培養物時，發現細胞密度及活力(>7.72×106個細胞/毫升；在第6天>92.5%)在通常所觀測之範圍內。
實例2.5：蛋白質A親和層析
收集細胞培養上清液且藉由2000rpm下之離心澄清10分鐘，隨後經由0.22μm PES膜過濾器過濾。使用AKTA純化器上之預裝填5ml HiTrap MabSelect SuRE管柱(GE Healthcare，11-0034-94)純化澄清上清液(10ml/min)。藉由5管柱體積(CV)之50mM磷酸鈉、125mM氯化鈉，pH 7.0(平衡緩衝液)平衡管柱。在樣品裝載之後，用2 CV平衡緩衝液，接著用3 CV 50mM磷酸鈉、1M氯化鈉pH 7.0及2 CV平衡緩衝液之重複洗滌來洗滌管柱。隨後用5至15 CV之10mM甲酸鈉，pH 3.5溶離產物。緊接著將含有溶離份之蛋白質之pH值調節至pH 7.2且經由0.2μm過濾器過濾。一旦溶離，將溶離份之pH值調節至pH 7.4。接著使用Amicon Ultra-4離心過濾器單元(30k Da MWCO)(UFC903024)將產物濃縮至5與10mg/ml之間。
在溶離階段期間觀測到含蛋白質單峰。當藉由SE-HPLC及SDS-PAGE分析時，展示此峰含有mAb。濃縮後蛋白質產率展示於表4中。短暫表現之純系在8.25至13.21mg/L範圍內。BAP058抗體變異體在標準溶離條件(10mM甲酸鈉，pH 3.5，5倍管柱體積)下顯示緩慢溶離概況(加尾)，需要額外的5至10倍管柱體積之溶離緩衝液使UV信號降低至低於50 mAU。
Figure 104133578-A0202-12-0392-171
實例2.6：SE-HPLC分析
藉由使用Zorbax GF-250 4μm 9.4mm ID×250mm管柱(Agilent)的Agilent 1200系列HPLC系統上之SE-HPLC一式兩份地分析蛋白質A純化抗體之樣品。濃度為1mg/ml之樣品等分試樣在注射之前經由0.2μm過濾器過濾。分別注射80μl等分試樣且以1ml/min運行15分鐘。使用Chemstation(Agilent)軟體分析可溶性聚集體含量。
對於測試抗體及對照IgG4抗體獲得層析概況，其中滯留時間展示總偵測峰面積之百分比。產物在約9.05至9.07分鐘展示蛋白質單峰，其與人類IgG4抗體對照物類似(約9.03分鐘)且與單體抗體一致。在8.29與8.45分鐘之間的滯留時間偵測變化量(至多15.4%)之較高分子量雜質，與可溶性聚集體一致。所有產物顯示類似的瀦留概況，但具有在總蛋白質含量之84.6-98.0%範圍內的所偵測的不同單體含量。純系K及M展示最高量之雜質，其中約15%之二聚抗體(可溶性聚集體)之滯留時間恆定，而純系L展示最小值(1.96%)。
實例2.7：SDS-PAGE分析
藉由與NuPage 4x LDS樣品緩衝液(Invitrogen，NP0007)及NuPage 10x樣品還原劑(Invitrogen，NP0009)混合且在70℃下培育10分鐘來製備用於分析之蛋白質A純化抗體之還原性及非還原性樣品。對於非還原性樣品，省略還原劑及熱培育。藉由NuPage MES SDS操作緩衝液在變性條件下於1.5mm NuPage 4-12%Bis-Tris Novex預製凝膠 (Invitrogen，NP0335PK2)上對樣品進行電泳。10μl等分試樣的SeeBlue Plus 2預染色分子量標準樣品(Invitrogen，LC5925)及對照IgG4抗體(1mg/ml)包括於凝膠上。將1mg/ml下之1μl各樣品裝載至凝膠上。一旦經電泳，藉由InstantBlue(TripleRed，ISB01L)在室溫下對凝膠染色30分鐘。在BioSpectrum成像系統(UVP)上分析染色凝膠之影像。
分析確認存在抗體。在非還原性條件下，觀測到與對照IgG4抗體類似的大於98kDa之主要蛋白帶。對照IgG4抗體顯示另一個較模糊的蛋白帶，其對應於在非還原性條件下約70kDa處之重鏈加輕鏈半抗體。對於對照抗體，此為預期的。在還原性條件下觀測到兩條帶，其與重鏈(接近49kDa標記物之位置)及輕鏈(接近28kDa標記物之位置)尺寸一致且與關於對照IgG4抗體發現之帶類似。
實例2.8：等電聚焦(IEF)分析
如下所述對蛋白A純化抗體之非縮分樣品進行電泳。
使用製造商推薦之運行條件在1.0mm Novex pH 3-10梯度凝膠(Invitrogen，EC66552BOX)上對5μg蛋白A純化樣品進行電泳。IEF pH 3-10標記物(Invitrogen，39212-01)之10μl等分試樣包括於凝膠上。一旦經電泳，藉由10%TCA溶液固定凝膠30分鐘，接著藉由InstantBlue(TripleRed，ISB01L)在室溫下染色隔夜。在BioSpectrum成像系統(UVP)上分析染色凝膠之影像。
如表5中所示，測試純系展示大於pH 7.8之電荷同功異型物。所偵測之電荷同功異型物之鹼性與此等抗體之理論計算等電點(pI)相比略高，預測理論計算等電點在7.72與8.21之間。此對鹼性更高的電荷同功異型物之一般偏移表明存在轉譯後修飾，諸如分子之糖基化。純系K及M、L及N展示類似的電荷同功異型物，與其關於兩個配對之理論計算pI相同一致(K及M為7.72，L及N為7.87)。純系O之pI不可精確 偵測，因為其在裝載其之孔中未下降。純系O之預測等電點為8.21，其接近此分析之偵測極限(8.3)。因為一般趨勢似乎為當與預測pI相比時，所量測之pI略微增加，此將暗示實際pI可能為約8.6，其在偵測極限以外。對照IgG4抗體之表現正如預期。
Figure 104133578-A0202-12-0394-172
實例2.9：內毒素分析
使用Endosafe-PTS儀器，基於LAL分析之基於濾筒之方法(Charles River)量測(在1mg/ml下)純化蛋白質之內毒素含量。
如表4中所示，發現內毒素含量在0.05至0.191EU/mg範圍內。
結論
構建所選人類化抗PD-L1 mAb之GS單基因表現載體且用於短暫轉染CHOK1SV GS-KO細胞。在標準條件下培育2.4至2.8公升表現培養物6天且使用蛋白質A層析純化所得細胞培養上清液。純化後及濃縮滴度說明於表4中且發現其在8.25至13.21mg/L範圍內。最終產量在19.8至37mg範圍內。
SDS-PAGE分析指示在初始蛋白質A純化及緩衝液交換之後的良好純度位準，而SE-HPLC分析指示產物中存在可溶性聚集體(至多15.43%)主要與二聚抗體一致。純系M及K展示升高之此等較高分子量雜質量(分別為15.4%及13.8%)。
等電聚焦偵測所有mAb之多種電荷同功異型物。當基於此等分子之理論計算pI時，純系K至N展示總體上鹼性更高之同功異型物，表 明一定程度之轉譯後修飾。由於所量測之pI超出凝膠之偵測範圍，純系O之pI不可精確定量。
在提供樣品之前量測所有樣品之內毒素含量且發現其低於0.191 EU/mg。
實例3：鼠及人類化抗PD-L1抗體之表徵 實例3.1：人類化抗PD-L1抗體之表徵 結合親和力及特異性
使用Biacore方法量測例示性人類化抗PD-L1抗體於人類PD-L1蛋白質上之結合。結果為：Ka=3.07×105M-1s-1；Kd=4.55×10-5s-1；KD=0.171nM。
使用Biacore方法量測例示性人類化抗PD-L1抗體於獼猴PD-L1蛋白質上之結合。結果為：Ka=9.51×105M-1s-1；Kd=4.55×10-5s-1；KD=0.124nM。
使用Biacore方法量測例示性人類化抗PD-L1抗體於小鼠PD-L1蛋白質上之結合。結果為：Ka=8.30×106M-1s-1；Kd=1.67×10-4s-1；KD=0.0202nM。
使用Biacore方法量測例示性人類化抗PD-L1抗體於大鼠PD-L1蛋白質上之結合。結果為：Ka=9.45×106M-1s-1；Kd=1.23×10-4s-1；KD=0.168nM。
使用FACS分析量測相同人類化抗PD-L1抗體於表現人類PD-L1之300.19細胞上之結合。結果展示抗PD-L1抗體(人類IgG4)以0.285nM之KD結合於人類PD-L1。
使用FACS分析量測相同人類化抗PD-L1抗體於表現獼猴PD-L1之300.19細胞上之結合。結果展示抗PD-L1抗體(人類IgG4)以1.29nM之KD結合於人類PD-L1。
此等結果展示例示性抗PD-L1抗體以高親和力結合於人類、小 鼠、大鼠及獼猴PD-L1。
PD-L1與其配位體之間相互作用之阻斷
檢驗例示性人類化抗PD-L1抗體阻斷PD-L1與其兩種已知配位體PD-1及B7-1之間的相互作用之能力。結果展示相比於人類IgG4同型對照及無抗體對照，抗PD-L1抗體阻斷表現人類PD-L1之300.19細胞上之PD-1及B7-1之結合。抗PD-L1抗體以0.145nM之IC50阻斷300.19細胞上之PD-1結合。相同抗體以0.1nM之IC50阻斷300.19細胞上之B7-1結合。
細胞活性
在人類全血離體分析中測試例示性人類化抗PD-L1抗體增強IL-2及IFNγ之葡萄球菌腸毒素B(SEB)刺激之表現之能力。經稀釋之人類全血在存在或不存在SEB之情況下，在37℃下與抗PD-L1抗體一起培育48小時，隨後進行IFNγ及IL-2量測。結果展示與人類IgG4同型對照(25μg/ml SEB；n=5個供體)相比，抗PD-L1抗體使SEB刺激之IFNγ表現增加2.72±0.84倍且使IL-2表現增加2.39±0.96倍。
實例4：基於PD-L1/CD8/IFN-γ狀況之患者選擇
對於若干類型之癌症中之每一者，測試來自多個患者之樣品之PD-L1/CD8/IFN-γ狀態。各樣品分類為：對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陰性、對於此等標記物呈單或雙陽性或對於此等標記物呈三陽性。圖10展示在此實驗中，在患者群體內，以下類型之癌症對於PD-L1/CD8/IFN-γ頻繁呈三陽性：肺癌(鱗狀)、肺癌(腺癌)、頭頸癌、宮頸癌(鱗狀)、胃癌、甲狀腺癌、黑素瘤及鼻咽癌。患有此等類型癌症之患者為用如本文所述之抗PD-1抗體及組合療法治療的良好候選者。可藉由確定何等患者對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性，且藉由如本文所述之抗PD-L1抗體及組合療法治療三陽性患者來進一步提昇成功治療之可能性。
圖11展示在患者群體內，以下類型之癌症對於PD-L1/CD8/IFN-γ很少呈三陽性：ER+乳癌及胰臟癌。值得注意的是，即使在對於PD-L1/CD8/IFN-γ一般不呈陽性之癌症中，吾人可藉由測定何等患者對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性，且藉由如本文所述之抗PD-L1抗體及組合療法治療三陽性患者來增加成功治療之可能性。
圖12展示對PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性之乳癌患者的比例。大體上考慮乳癌，三重陽性之比例略低。然而，當吾人僅關注IM-TN乳癌時，可見大得多的百分比之患者對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性。IM-TN乳癌尤其難以藉由習知療法治療。IM-TN乳癌對於PD-L1/CD8/IFN-γ通常呈三陽性之發現為藉由如本文所述之抗PD-L1抗體及組合療法治療此癌症開闢了新途徑。
圖13展示對PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性之結腸癌患者的比例。大體上考慮結腸癌，三陽性比例略低。然而，當吾人僅關注MSI-高(高微衛星不穩定性)乳癌時，可見大得多的百分比之患者對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性。可使用例如市售之基於PCR之方法分析MSI程度。
測試胃癌樣品之PD-L1/CD8/IFN-γ含量(資料未展示)。發現在MSI-高或EBV+胃癌中，約49%對於PD-L1呈陽性，且高比例之PD-L1陽性細胞對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性。亦發現一定比例之PD-L1陽性細胞及PD-L1/CD8/IFN-γ陽性細胞亦對於PIK3CA呈陽性。此表現表明可用視情況與PIK3治療劑組合之PD-1抗體治療此等癌症。
關於標記物之組合測試MSI-高CRC樣品(資料未展示)。發現在MSI-高CRC樣品中，高比例之PD-L1/CD8/IFN-γ樣品亦對於LAG-3、PD-1(亦稱為PDCD1)、RNF43及BRAF呈陽性。此發現表明可用視情況與靶向LAG-3、PDCD1、RNF43及BRAF中之一或多者之治療劑組合之PD-1抗體治療此等癌症。
測試鱗狀細胞肺癌中的標記組合(資料未展示)。發現在鱗狀細胞肺癌樣品中，高比例的PD-L1/CD8/IFN-γ樣品對於LAG-3亦呈陽性。此發現表明此等癌症可用視情況與靶向LAG-3之治療劑(例如LAG-3抗體)組合之抗PD-1抗體治療。
關於包括BRAF V600E突變之標記物之組合測試乳頭狀甲狀腺癌(資料未展示)。發現高比例之對於PD-L1呈陽性之甲狀腺癌樣品亦對於BRAF V600E呈陽性。此發現表明可用視情況與靶向BRAF之治療劑組合之PD-L1抗體治療此等癌症。
實例5：基於PD-L1狀態之患者選擇
為使得能夠廣泛檢驗基於PD-1/PD-L1之療法的癌症適應症，吾人評估人類癌症(包括肺腫瘤及肝腫瘤二者)中之蛋白質及mRNA層面之PD-L1表現。
藉由免疫組織化學(IHC)評估一組經福馬林固定、嵌埋於石蠟中之以下癌症中的PD-L1蛋白質表現：非小細胞肺(NSCLC)腺癌(ACA)、NSCLC鱗狀細胞癌(SCC)，及肝細胞癌(HCC)腫瘤。基於陽性腫瘤細胞之染色強度及百分率，藉由人工組織評分(H-評分)方法對PD-L1表現進行半定量性評分。在本發明人之IHC分析中，PD-L1陽性(PD-L1+)定義為H-分數>20。同時，根據癌症基因組圖譜(TCGA)檢查此等相同適應症(503 NSCLC ACA、489 NSCLC SCC及191 HCC)的PD-L1 mRNA表現資料且藉由比較所匹配正常組織中之表現與TCGA來分析。
藉由RNAseq分析，在RSEM正規化之後使用跨越TCGA腫瘤適應症之OmicSoft RNASeq管線將資料計算為log2(RPKM+0.1)。相對於在HCC中，NSCLC ACA及SCC中之PD-L1之表現較高。藉由跨越TCGA中之所有適應症覆蓋分佈及比較表現量，吾人對PD-L1之過度表現概況進行分級且發現TCGA HCC組具有減小許多的PD-L1 mRNA水準， 相比於ACA之1.3及SCC之1.5，其具有-0.8之中值水準，相當於中值水準表現之大於2倍改變。藉由RNAseq，本發明人之分析將50%NSCLC腺癌、54%NSCLC鱗狀細胞癌及6%HCC定義為PD-L1之高表現者。
腫瘤細胞PD-L1蛋白質表現係以45個肺腺癌(ACA)樣品、47個肺鱗狀細胞癌(SCC)樣品及36個肝細胞癌(HCC)樣品量測。16/45(35.6%)肺ACA、21/47(44.7%)肺SCC呈PD-L1陽性。相比之下，僅在36個HCC樣品中之2個(5.6%)中可見PD-L1陽性。
總而言之，藉由大量及獨立人類NSCLC及HCC樣品集中之IHC及RNAseq分析，吾人已發現相比於HCC,PD-L1表現更富集於NSCLC中。在NSCLC內，在腺癌與鱗狀細胞癌之間存在類似發現。重要的是，在3種適應症之大量樣品(128個用於IHC且1183個用於RNAseq)中，觀測到基於蛋白質之分析與基於mRNA之分析之間存在極佳的一致性。吾人之發現因此為關於可經富集以回應於基於PD-1/PD-L1之免疫療法之適應症及患者區段的TCGA中之大規模基於mRNA之資料採擷建立基礎。
實例6：靶向劑對PD-L1調節之作用
此實例評估選擇之治療劑(例如cMET抑制劑、MEK抑制劑、bRAF抑制劑及ALK抑制劑)對PD-L1(CD274)調節之作用。化合物A17可如美國專利第8,420,645號之實例21中所揭示來製備。以下化合物可自Novartis AG,Basel,Switzerland購得：化合物A18(磷酸蘆可替尼)、化合物A23(色瑞替尼)、化合物A34(畢尼替尼)及化合物A29(恩拉菲尼)。藉由即時PCR及流動式細胞測量術檢測所選治療劑之PD-L1含量。觀測到藉由化合物A17、化合物A18、化合物A34、化合物A29及化合物A23對腫瘤細胞之PD-L1之顯著抑制。
非小細胞肺癌細胞中PD-L1蛋白質之化合物A17下調
在用化合物A17處理之癌細胞株中分析PD-L1(CD274)表現。自 ATCC獲得細胞且在ATCC定向後活體外培養。使用之細胞株先前藉由Cancer Cell Line Encyclopedia Project(http：//www.broadinstitute.org/ccle/home)表徵。
用不同濃度(10nM、100nM及1000nM)之化合物A17處理六孔培養盤中接種之細胞24、48及72小時。將相同量之媒劑(DMSO)用作對照。用PBS洗滌細胞，接著使用細胞刮棒收集。
對於各反應，0.5-1×106個細胞經20μL抗人類單株PD-L1-PE抗體純系M1H1(BD)在4℃下染色30-60分鐘。洗滌細胞兩次且使用具有FACSDiva軟體之Canto II(BD Bioscience)獲得資料。使用FlowJo軟體(Tree Star)進行資料分析。藉由單細胞上之閘控測定平均螢光強度(MFI)。將未染色細胞用作閘控對照。
如藉由流動式細胞測量術觀測，藉由化合物A17活體外處理EBC-1細胞(具有cMET擴增之非小細胞肺癌(NSCLC))導致PD-L1之表面表現之顯著下調(圖14)。本文中呈現之結果表明化合物A17充當PD-L1/PD-1抑制劑。
化合物A17、化合物A34、化合物A18、化合物A29及化合物A23下調PD-L1 mRNA
開發TaqMan RT PCR分析以偵測細胞株及異種移植腫瘤這種PD-L1(CD274)之表現量的變化。使用Qiagen RNeasy Mini套組自冷凍細胞小球或腫瘤片段分離mRNA。經分離之RNA在-80℃下冷凍。使用2100 Agilent生物分析儀遵循Agilent RNA 6000 Nano Kit之協定來檢查RNA品質且定量RNA。使用High Capacity RNA-to cDNA Kit(Applied Biosystems)製備cDNA。
以包括10μl Universal PCR主混合物(Applied Biosystems)、1μl人類PD-L1(CD274)探針/引物集(Applied Biosystems)及8μl cDNA之20μl總體積進行即時PCR反應。各樣品一式三份地進行。將產生自反 轉錄反應中之25-50ng RNA之量的cDNA用於各PCR反應中。由於PD-L1與GAPDH之間的mRNA含量之差異，在獨立管中使用相同量之cDNA進行兩個即時PCR反應。在C1000 Thermal Cycle(BioRad)上藉由如下循環程式進行即時PCR反應：在95℃下培育10分鐘，接著為95℃下持續15秒及60℃下持續1分鐘之40個循環。在反應完成之後，相對於來自GAPDH參考反應之各Ct值對PD-L1平均Ct進行歸一化。各標準化對數值隨後轉化成線性值。
在Hs.746.T腫瘤(具有cMET擴增及突變之胃癌細胞)異種移植中觀測到化合物A17對PD-L1表現(mRNA)之抑制(圖16)。在H3122(具有ALK易位之非小細胞肺癌(NSCLC))中活體外觀測到化合物A23對PD-L1 mRNA之抑制(圖17)。分別在帶有LOXIMV1(BRAF突變黑素瘤，圖18)及HEYA8(KRAF突變卵巢癌，圖19)腫瘤之腫瘤異種移植模型中觀測到化合物A29及化合物A34對PD-L1 mRNA之下調。在帶有UKE-1(具有JAK2V617F突變之骨髓增生贅瘤(MPN)品系，圖19)之腫瘤異種移植模型中觀測到化合物A18對PD-L1 mRNA之下調。
本文中呈現之結果展示化合物A17、化合物A34、化合物A18、化合物A29及化合物A23在調節癌症之免疫檢查點分子中之作用。觀測之此等藥劑對PD-L1表現之抑制表明除對於癌症信號傳導之作用以外，此等靶向劑可具有免疫調節活性。因此，本文中呈現之結果表明與諸如PD-1、PD-L1、LAG-3及/或TIM-3之免疫檢查點抑制劑的抑制劑一起投與靶向劑將達成免疫檢查點介導之免疫抑制之更強效逆轉。
實例7：與單核球衍生之樹突狀細胞及同種異體CD4+ T細胞之混合淋巴細胞反應
使用Ficoll梯度，藉由標準程序自白血球層分離周邊血液單核細胞(PBMC)。使用來自StemCell之EasySep單核球富集套組，根據供應商說明藉由陰性選擇分離PBMC之CD14+單核球部分。為了使單核球 分化成樹突狀細胞(DC)，向培養基中補充100ng/ml人類GM-CSF(BTP30538，由Novartis生產或可自R&D購得)及80ng/ml人類IL4(BTP30884，由Novartis生產)且細胞在37℃及5%CO2下培育7天。在單核球衍生之DC培養之第7天，自來源於獲自不同供體之白血球層(亦即同種異體)的PBMC新近富集CD4+ T淋巴球。使用來自StemCell之Easysep CD4+ T細胞富集套組，根據製造商說明藉由陰性選擇分離CD4+ T細胞部分。接著在所指示之抗體存在下且一式三份地將DC及同種異體富集之CD4+ T細胞以1：10(每孔104個DC及105個CD4 T細胞)之比率塗於U形底部96孔培養盤中。測試抗體包括對照抗雞溶菌酶huIgG4(ACE14834)。接著共培養物在37℃及5%CO2下培育5天。在第5天，收集100μl上清液且在-20℃下儲存用於後續細胞激素分析。藉由將測試抗體之所量測之各讀數之平均值除以人類IgG4抗雞溶菌酶對照抗體ACE14834之所量測之平均值來計算各實驗中增殖及IFNγ釋放以及所測試之各抗體濃度之刺激指數(SI)。使用市售ELISA套組，標準ELISA量測IFNγ及共培養物上清液。
例示性抗PD-L1抗體顯示對在共培養之第5天收集之上清液中可偵測之IFNγ之含量的顯著作用。如圖21中所示，抗體治療引起IFNγ釋放之劑量依賴性增加達到在0.04μg/ml與20μg/ml之間的劑量範圍內用同型對照抗體觀測之含量的約4-7倍之平均因子。
實例8：超抗原T細胞刺激分析
使用Ficoll梯度藉由標準程序自白血球層分離PBMC且以2×106個細胞/毫升再懸浮於T細胞培養基中。以200,000細胞/孔被添加至96孔圓底盤中。接著以1ng/mL最終濃度添加SEB(葡萄球菌腸毒素B(Staph Enterotoxin B))。以25μg/mL之最終濃度添加測試抗體或人類IgG4同型對照且在37℃、5%CO2下培育盤4天。收集上清液以根據製造商方案藉由MSD量測IL-2細胞激素。展示來自5個人類供體之資 料。
如圖22中所示，與所有供體中之同型對照Ab相比，例示性抗PD-L1抗體增強T細胞之SEB誘導之IL-2分泌，平均刺激倍數為4.4±2.0(n=5)。抗PD-1抗體用作此分析中之陽性對照且展示與抗PD-L1抗體類似的作用。
實例9：藉由Biacore評估之抗PD-L1抗體之跨物種結合
抗人類Fab特異性抗體固定於CM5晶片(GE目錄號：28-9583-25)上。在25℃下使用10μl/min之流動速率進行固定。IgG以2.5μg/ml稀釋，以10μl/min之流動速率捕捉30秒。在流動細胞FC2、FC3及FC4上捕獲測試抗體。PD-L1(大鼠、人類、小鼠或獼猴)流動：PD-L1之起始濃度為100nM 2倍稀釋：100、50、25、12.5、6.25、3.12、1.56及0nM。Run Biacore Wizards Kinetic/Affinity：關聯時間120秒，解離600秒(操作緩衝液HBS-EP+BSA 0.25mg/ml，再生緩衝液：10mM甘胺酸HCl pH 2.1)。用Biacore T-100 Evaluation軟體版本2(以1：1擬合)進行資料分析。結果展示於表8中。
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以引用之方式併入
本文中提及之所有公開案、專利及寄存編號以全文引用的方式併入本文中，如同各個別公開案或專利專門且單獨地指定為以引用的方式併入。
等效物
儘管已論述本發明之特定實施例，但以上說明為說明性而非限制性。在回顧本說明書及以下申請專利範圍後，本發明之多種變化將 對於熟習此項技術者變得顯而易見。本發明之完整範疇以及其等效物之完整範疇，及說明書，以及此類變化形式，應參照申請專利範圍確定。
<110> 瑞士商諾華公司(NOVARTIS AG)美商達納-法伯癌症協會(DANA-FARBER CANCER INSTITUTE,INC.)哈佛大學校長及研究員協會(PRESIDENT AND FELLOWS OF HARVARD COLLEGE)
<120> 針對PD-L1之抗體分子及其用途
<140> 104133578
<141> 2015-10-13
<150> 62/213,076
<151> 2015-09-01
<150> 62/198,545
<151> 2015-07-29
<150> 62/094,847
<151> 2014-12-19
<150> 62/063,852
<151> 2014-10-14
<160> 299
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
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<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 38
Figure 104133578-A0202-12-0426-228
<210> 39
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 39
Figure 104133578-A0202-12-0426-229
<210> 40
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 40
Figure 104133578-A0202-12-0427-230
Figure 104133578-A0202-12-0428-231
<210> 41
<211> 1341
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> 備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 41
Figure 104133578-A0202-12-0428-232
Figure 104133578-A0202-12-0429-233
<210> 42
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 42
Figure 104133578-A0202-12-0429-234
Figure 104133578-A0202-12-0430-235
<210> 43
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 43
Figure 104133578-A0202-12-0430-236
<210> 44
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 44
Figure 104133578-A0202-12-0430-237
Figure 104133578-A0202-12-0431-238
<210> 45
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 45
Figure 104133578-A0202-12-0431-239
<210> 46
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 46
Figure 104133578-A0202-12-0432-240
<210> 47
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 47
Figure 104133578-A0202-12-0432-241
<210> 48
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 48
Figure 104133578-A0202-12-0433-242
Figure 104133578-A0202-12-0434-243
<210> 49
<211> 1341
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 49
Figure 104133578-A0202-12-0435-244
<210> 50
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 50
Figure 104133578-A0202-12-0435-245
Figure 104133578-A0202-12-0436-246
<210> 51
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 51
Figure 104133578-A0202-12-0436-247
<210> 52
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 52
Figure 104133578-A0202-12-0436-248
Figure 104133578-A0202-12-0437-249
Figure 104133578-A0202-12-0438-250
<210> 53
<211> 1341
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 53
Figure 104133578-A0202-12-0438-251
Figure 104133578-A0202-12-0439-252
<210> 54
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 54
Figure 104133578-A0202-12-0439-253
Figure 104133578-A0202-12-0440-254
<210> 55
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 55
Figure 104133578-A0202-12-0440-255
<210> 56
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 56
Figure 104133578-A0202-12-0440-256
Figure 104133578-A0202-12-0441-257
Figure 104133578-A0202-12-0442-258
<210> 57
<211> 1341
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 57
Figure 104133578-A0202-12-0442-259
Figure 104133578-A0202-12-0443-260
<210> 58
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 58
Figure 104133578-A0202-12-0443-261
<210> 59
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 59
Figure 104133578-A0202-12-0443-262
Figure 104133578-A0202-12-0444-263
<210> 60
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 60
Figure 104133578-A0202-12-0444-264
Figure 104133578-A0202-12-0445-265
<210> 61
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 61
Figure 104133578-A0202-12-0445-266
<210> 62
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 62
Figure 104133578-A0202-12-0445-267
Figure 104133578-A0202-12-0446-268
<210> 63
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 63
Figure 104133578-A0202-12-0446-269
<210> 64
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 64
Figure 104133578-A0202-12-0446-270
Figure 104133578-A0202-12-0447-271
Figure 104133578-A0202-12-0448-272
<210> 65
<211> 1341
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 65
Figure 104133578-A0202-12-0448-273
Figure 104133578-A0202-12-0449-274
<210> 66
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 66
Figure 104133578-A0202-12-0449-275
<210> 67
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 67
Figure 104133578-A0202-12-0450-276
<210> 68
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 68
Figure 104133578-A0202-12-0450-277
Figure 104133578-A0202-12-0451-278
<210> 69
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 69
Figure 104133578-A0202-12-0451-279
<210> 70
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 70
Figure 104133578-A0202-12-0451-280
Figure 104133578-A0202-12-0452-281
<210> 71
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 71
Figure 104133578-A0202-12-0452-282
<210> 72
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 72
Figure 104133578-A0202-12-0452-283
Figure 104133578-A0202-12-0453-284
Figure 104133578-A0202-12-0454-285
<210> 73
<211> 1341
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 73
Figure 104133578-A0202-12-0454-286
Figure 104133578-A0202-12-0455-287
<210> 74
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 74
Figure 104133578-A0202-12-0455-288
<210> 75
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 75
Figure 104133578-A0202-12-0456-289
<210> 76
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 76
Figure 104133578-A0202-12-0456-290
Figure 104133578-A0202-12-0457-291
<210> 77
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 77
Figure 104133578-A0202-12-0457-292
<210> 78
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 78
Figure 104133578-A0202-12-0458-293
<210> 79
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 79
Figure 104133578-A0202-12-0458-294
<210> 80
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 80
Figure 104133578-A0202-12-0459-295
Figure 104133578-A0202-12-0460-296
<210> 81
<211> 1341
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 81
Figure 104133578-A0202-12-0460-297
Figure 104133578-A0202-12-0461-298
<210> 82
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 82
Figure 104133578-A0202-12-0461-299
Figure 104133578-A0202-12-0462-300
<210> 83
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 83
Figure 104133578-A0202-12-0462-301
<210> 84
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 84
Figure 104133578-A0202-12-0462-303
Figure 104133578-A0202-12-0463-305
<210> 85
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 85
Figure 104133578-A0202-12-0463-306
<210> 86
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 86
Figure 104133578-A0202-12-0464-307
<210> 87
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 87
Figure 104133578-A0202-12-0464-308
<210> 88
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 88
Figure 104133578-A0202-12-0465-309
<210> 89
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 89
Figure 104133578-A0202-12-0466-311
<210> 90
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 90
Figure 104133578-A0202-12-0466-312
<210> 91
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 91
Figure 104133578-A0202-12-0466-313
Figure 104133578-A0202-12-0467-314
Figure 104133578-A0202-12-0468-315
<210> 92
<211> 1338
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 92
Figure 104133578-A0202-12-0468-316
Figure 104133578-A0202-12-0469-317
<210> 93
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 93
Figure 104133578-A0202-12-0469-319
<210> 94
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 94
Figure 104133578-A0202-12-0470-320
<210> 95
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 95
Figure 104133578-A0202-12-0470-321
<210> 96
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 96
Figure 104133578-A0202-12-0470-322
Figure 104133578-A0202-12-0471-323
Figure 104133578-A0202-12-0472-324
<210> 97
<211> 1338
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 97
Figure 104133578-A0202-12-0472-325
Figure 104133578-A0202-12-0473-326
<210> 98
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述；合成聚核苷酸”
<400> 98
Figure 104133578-A0202-12-0473-327
<210> 99
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 99
Figure 104133578-A0202-12-0473-328
Figure 104133578-A0202-12-0474-329
<210> 100
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 100
Figure 104133578-A0202-12-0474-330
<210> 101
<211> 1338
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 101
Figure 104133578-A0202-12-0474-331
Figure 104133578-A0202-12-0475-332
<210> 102
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 102
Figure 104133578-A0202-12-0475-334
<210> 103
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 103
Figure 104133578-A0202-12-0476-335
<210> 104
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 104
Figure 104133578-A0202-12-0476-336
<210> 105
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 105
Figure 104133578-A0202-12-0476-337
<210> 106
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 106
Figure 104133578-A0202-12-0476-338
<210> 107
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 107
Figure 104133578-A0202-12-0477-339
<210> 108
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 108
Figure 104133578-A0202-12-0477-340
<210> 109
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 109
Figure 104133578-A0202-12-0477-341
<210> 110
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 110
Figure 104133578-A0202-12-0477-342
<210> 111
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 111
Figure 104133578-A0202-12-0478-343
<210> 112
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 112
Figure 104133578-A0202-12-0478-344
<210> 113
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 113
Figure 104133578-A0202-12-0478-345
<210> 114
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 114
Figure 104133578-A0202-12-0478-346
<210> 115
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 115
Figure 104133578-A0202-12-0478-347
<210> 116
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 116
Figure 104133578-A0202-12-0479-348
<210> 117
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 117
Figure 104133578-A0202-12-0479-349
<210> 118
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 118
Figure 104133578-A0202-12-0479-350
<210> 119
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 119
Figure 104133578-A0202-12-0479-351
<210> 120
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 120
Figure 104133578-A0202-12-0479-352
<210> 121
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 121
Figure 104133578-A0202-12-0480-353
<210> 122
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 122
Figure 104133578-A0202-12-0480-355
<210> 123
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 123
Figure 104133578-A0202-12-0480-354
<210> 124
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 124
Figure 104133578-A0202-12-0480-356
<210> 125
<211> 75
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 125
Figure 104133578-A0202-12-0481-357
<210> 126
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 126
Figure 104133578-A0202-12-0481-358
<210> 127
<211> 75
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 127
Figure 104133578-A0202-12-0481-359
<210> 128
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 128
Figure 104133578-A0202-12-0481-360
<210> 129
<211> 75
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 129
Figure 104133578-A0202-12-0482-361
<210> 130
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 130
Figure 104133578-A0202-12-0482-362
<210> 131
<211> 75
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 131
Figure 104133578-A0202-12-0482-363
<210> 132
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 132
Figure 104133578-A0202-12-0482-364
<210> 133
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 133
Figure 104133578-A0202-12-0483-366
<210> 134
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 134
Figure 104133578-A0202-12-0483-367
<210> 135
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 135
Figure 104133578-A0202-12-0483-368
<210> 136
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 136
Figure 104133578-A0202-12-0483-369
<210> 137
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 137
Figure 104133578-A0202-12-0483-370
<210> 138
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 138
Figure 104133578-A0202-12-0484-371
<210> 139
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 139
Figure 104133578-A0202-12-0484-372
<210> 140
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 140
Figure 104133578-A0202-12-0484-373
<210> 141
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 141
Figure 104133578-A0202-12-0484-374
<210> 142
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 142
Figure 104133578-A0202-12-0485-375
<210> 143
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 143
Figure 104133578-A0202-12-0485-376
<210> 144
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 144
Figure 104133578-A0202-12-0485-377
<210> 145
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 145
Figure 104133578-A0202-12-0485-378
<210> 146
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 146
Figure 104133578-A0202-12-0485-379
Figure 104133578-A0202-12-0486-380
<210> 147
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 147
Figure 104133578-A0202-12-0486-381
<210> 148
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 148
Figure 104133578-A0202-12-0486-382
<210> 149
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 149
Figure 104133578-A0202-12-0486-384
<210> 150
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 150
Figure 104133578-A0202-12-0487-385
<210> 151
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 151
Figure 104133578-A0202-12-0487-386
<210> 152
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 152
Figure 104133578-A0202-12-0487-387
<210> 153
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 153
Figure 104133578-A0202-12-0487-388
<210> 154
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 154
Figure 104133578-A0202-12-0488-389
<210> 155
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 155
Figure 104133578-A0202-12-0488-390
<210> 156
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 156
Figure 104133578-A0202-12-0488-391
<210> 157
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 157
Figure 104133578-A0202-12-0488-392
<210> 158
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 158
Figure 104133578-A0202-12-0489-393
<210> 159
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 159
Figure 104133578-A0202-12-0489-394
<210> 160
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 160
Figure 104133578-A0202-12-0489-395
<210> 161
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 161
Figure 104133578-A0202-12-0489-396
<210> 162
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 162
Figure 104133578-A0202-12-0490-397
<210> 163
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 163
Figure 104133578-A0202-12-0490-398
<210> 164
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 164
Figure 104133578-A0202-12-0490-399
<210> 165
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 165
Figure 104133578-A0202-12-0490-400
<210> 166
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 166
Figure 104133578-A0202-12-0491-401
<210> 167
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 167
Figure 104133578-A0202-12-0491-402
<210> 168
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 168
Figure 104133578-A0202-12-0491-403
<210> 169
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 169
Figure 104133578-A0202-12-0491-404
<210> 170
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 170
Figure 104133578-A0202-12-0492-405
<210> 171
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 171
Figure 104133578-A0202-12-0492-407
<210> 172
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 172
Figure 104133578-A0202-12-0492-408
<210> 173
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 173
Figure 104133578-A0202-12-0492-409
<210> 174
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 174
Figure 104133578-A0202-12-0493-410
<210> 175
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 175
Figure 104133578-A0202-12-0493-411
<210> 176
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 176
Figure 104133578-A0202-12-0493-412
<210> 177
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 177
Figure 104133578-A0202-12-0493-413
<210> 178
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 178
Figure 104133578-A0202-12-0494-414
<210> 179
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 179
Figure 104133578-A0202-12-0494-415
<210> 180
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 180
Figure 104133578-A0202-12-0494-416
<210> 181
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 181
Figure 104133578-A0202-12-0494-417
<210> 182
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 182
Figure 104133578-A0202-12-0495-419
<210> 183
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 183
Figure 104133578-A0202-12-0495-420
<210> 184
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 184
Figure 104133578-A0202-12-0495-421
<210> 185
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 185
Figure 104133578-A0202-12-0495-422
<210> 186
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 186
Figure 104133578-A0202-12-0496-423
<210> 187
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 187
Figure 104133578-A0202-12-0496-425
<210> 188
<211> 327
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 188
Figure 104133578-A0202-12-0496-426
Figure 104133578-A0202-12-0497-427
<210> 189
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 189
Figure 104133578-A0202-12-0497-428
Figure 104133578-A0202-12-0498-429
<210> 190
<211> 326
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 190
Figure 104133578-A0202-12-0498-430
Figure 104133578-A0202-12-0499-431
<210> 191
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 191
Figure 104133578-A0202-12-0499-432
Figure 104133578-A0202-12-0500-433
Figure 104133578-A0202-12-0501-434
<210> 192
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 192
Figure 104133578-A0202-12-0501-435
Figure 104133578-A0202-12-0502-436
<210> 193
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 193
Figure 104133578-A0202-12-0502-437
Figure 104133578-A0202-12-0503-438
Figure 104133578-A0202-12-0504-439
<210> 194
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 194
Figure 104133578-A0202-12-0504-440
Figure 104133578-A0202-12-0505-441
<210> 195
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 195
Figure 104133578-A0202-12-0505-442
<210> 196
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 196
Figure 104133578-A0202-12-0505-443
Figure 104133578-A0202-12-0506-444
<210> 197
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 197
Figure 104133578-A0202-12-0506-445
Figure 104133578-A0202-12-0507-446
<210> 198
<211> 1348
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 198
Figure 104133578-A0202-12-0508-447
<210> 199
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 199
Figure 104133578-A0202-12-0508-448
Figure 104133578-A0202-12-0509-449
<210> 200
<211> 652
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 200
Figure 104133578-A0202-12-0509-450
<210> 201
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 201
Figure 104133578-A0202-12-0509-451
<210> 202
<211> 1348
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 202
Figure 104133578-A0202-12-0510-452
<210> 203
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 203
Figure 104133578-A0202-12-0511-453
<210> 204
<211> 652
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成聚核苷酸”
<400> 204
Figure 104133578-A0202-12-0511-454
<210> 205
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 205
Figure 104133578-A0202-12-0511-455
<210> 206
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 206
Figure 104133578-A0202-12-0512-456
<210> 207
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 207
Figure 104133578-A0202-12-0512-457
<210> 208
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 208
Figure 104133578-A0202-12-0512-458
<210> 209
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 209
Figure 104133578-A0202-12-0512-459
<210> 210
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 210
Figure 104133578-A0202-12-0512-460
<210> 211
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 211
Figure 104133578-A0202-12-0513-461
<210> 212
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 212
Figure 104133578-A0202-12-0513-462
<210> 213
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 213
Figure 104133578-A0202-12-0513-463
<210> 214
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 214
Figure 104133578-A0202-12-0513-464
<210> 215
<211> 75
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 215
Figure 104133578-A0202-12-0513-465
Figure 104133578-A0202-12-0514-466
<210> 216
<211> 75
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 216
Figure 104133578-A0202-12-0514-467
<210> 217
<211> 75
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 217
Figure 104133578-A0202-12-0514-468
<210> 218
<211> 75
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 218
Figure 104133578-A0202-12-0514-469
<210> 219
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 219
Figure 104133578-A0202-12-0514-470
<210> 220
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 220
Figure 104133578-A0202-12-0515-471
<210> 221
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 221
Figure 104133578-A0202-12-0515-472
<210> 222
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 222
Figure 104133578-A0202-12-0515-473
<210> 223
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 223
Figure 104133578-A0202-12-0515-474
<210> 224
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 224
Figure 104133578-A0202-12-0515-475
Figure 104133578-A0202-12-0516-476
<210> 225
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 225
Figure 104133578-A0202-12-0516-477
<210> 226
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 226
Figure 104133578-A0202-12-0516-478
<210> 227
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 227
Figure 104133578-A0202-12-0516-479
<210> 228
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 228
Figure 104133578-A0202-12-0516-480
<210> 229
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 229
Figure 104133578-A0202-12-0517-481
<210> 230
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 230
Figure 104133578-A0202-12-0517-482
<210> 231
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 231
Figure 104133578-A0202-12-0517-483
<210> 232
<211> 49
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 232
Figure 104133578-A0202-12-0517-484
<210> 233
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 233
Figure 104133578-A0202-12-0518-485
<210> 234
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 234
Figure 104133578-A0202-12-0518-486
<210> 235
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 235
Figure 104133578-A0202-12-0518-487
<210> 236
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 236
Figure 104133578-A0202-12-0518-488
<210> 237
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 237
Figure 104133578-A0202-12-0518-489
<210> 238
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 238
Figure 104133578-A0202-12-0519-490
<210> 239
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 239
Figure 104133578-A0202-12-0519-491
<210> 240
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 240
Figure 104133578-A0202-12-0519-492
<210> 241
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 241
Figure 104133578-A0202-12-0519-493
<210> 242
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 242
Figure 104133578-A0202-12-0520-494
<210> 243
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 243
Figure 104133578-A0202-12-0520-495
<210> 244
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 244
Figure 104133578-A0202-12-0520-496
<210> 245
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 245
Figure 104133578-A0202-12-0520-497
<210> 246
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成寡核苷酸”
<400> 246
Figure 104133578-A0202-12-0521-498
<210> 247
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 247
Figure 104133578-A0202-12-0521-499
Figure 104133578-A0202-12-0522-500
<210> 248
<211> 98
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 248
Figure 104133578-A0202-12-0523-566
<210> 249
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=‘“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 249
Figure 104133578-A0202-12-0523-502
Figure 104133578-A0202-12-0524-503
<210> 250
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 250
Figure 104133578-A0202-12-0524-504
<210> 251
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 251
Figure 104133578-A0202-12-0524-505
Figure 104133578-A0202-12-0525-506
<210> 252
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 252
Figure 104133578-A0202-12-0525-507
<210> 253
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 253
Figure 104133578-A0202-12-0526-508
<210> 254
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 254
Figure 104133578-A0202-12-0526-509
Figure 104133578-A0202-12-0527-510
<210> 255
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 255
Figure 104133578-A0202-12-0527-511
<210> 256
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 256
Figure 104133578-A0202-12-0528-512
<210> 257
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 257
Figure 104133578-A0202-12-0528-513
Figure 104133578-A0202-12-0529-514
<210> 258
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 258
Figure 104133578-A0202-12-0529-515
<210> 259
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 259
Figure 104133578-A0202-12-0529-516
Figure 104133578-A0202-12-0530-517
<210> 260
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成多肽”
<400> 260
Figure 104133578-A0202-12-0530-518
Figure 104133578-A0202-12-0531-519
Figure 104133578-A0202-12-0532-520
<210> 261
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 261
Figure 104133578-A0202-12-0532-521
<210> 262
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 262
Figure 104133578-A0202-12-0532-522
<210> 263
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 263
Figure 104133578-A0202-12-0532-523
<210> 264
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 264
Figure 104133578-A0202-12-0533-524
<210> 265
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 265
Figure 104133578-A0202-12-0533-525
<210> 266
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 266
Figure 104133578-A0202-12-0533-526
<210> 267
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 267
Figure 104133578-A0202-12-0533-527
<210> 268
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 268
Figure 104133578-A0202-12-0534-529
<210> 269
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 269
Figure 104133578-A0202-12-0534-530
<210> 270
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 270
Figure 104133578-A0202-12-0534-531
<210> 271
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 271
Figure 104133578-A0202-12-0534-532
<210> 272
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 272
Figure 104133578-A0202-12-0535-533
<210> 273
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 273
Figure 104133578-A0202-12-0535-534
<210> 274
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 274
Figure 104133578-A0202-12-0535-535
<210> 275
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 275
Figure 104133578-A0202-12-0535-536
<210> 276
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 276
Figure 104133578-A0202-12-0535-538
Figure 104133578-A0202-12-0536-539
<210> 277
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 277
Figure 104133578-A0202-12-0536-540
<210> 278
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 278
Figure 104133578-A0202-12-0536-541
<210> 279
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 279
Figure 104133578-A0202-12-0536-542
<210> 280
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 280
Figure 104133578-A0202-12-0536-543
<210> 281
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 281
Figure 104133578-A0202-12-0537-544
<210> 282
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 282
Figure 104133578-A0202-12-0537-545
<210> 283
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 283
Figure 104133578-A0202-12-0537-572
<210> 284
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 284
Figure 104133578-A0202-12-0537-547
<210> 285
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 285
Figure 104133578-A0202-12-0538-548
<210> 286
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 286
Figure 104133578-A0202-12-0538-549
<210> 287
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 287
Figure 104133578-A0202-12-0538-550
<210> 288
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 288
Figure 104133578-A0202-12-0538-551
<210> 289
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 289
Figure 104133578-A0202-12-0538-552
<210> 290
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 290
Figure 104133578-A0202-12-0539-553
<210> 291
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 291
Figure 104133578-A0202-12-0539-554
<210> 292
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 292
Figure 104133578-A0202-12-0539-555
<210> 293
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 293
Figure 104133578-A0202-12-0539-556
<210> 294
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 294
Figure 104133578-A0202-12-0540-557
<210> 295
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 295
Figure 104133578-A0202-12-0540-558
<210> 296
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 296
Figure 104133578-A0202-12-0540-559
<210> 297
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 297
Figure 104133578-A0202-12-0540-560
<210> 298
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 298
Figure 104133578-A0202-12-0541-561
<210> 299
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /備註=“人工序列之描述：合成肽”
<400> 299
Figure 104133578-A0202-12-0541-562

Claims (50)

  1. 一種經分離之抗體分子，其能夠結合至人類程式化死亡配位體1(Programmed Death-Ligand 1；PD-L1)，其包含：(i)重鏈可變區(VH)，其包含選自SEQ ID NO：1之VHCDR1胺基酸序列；SEQ ID NO：2之VHCDR2胺基酸序列；及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：9之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：10之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：11之VLCDR3胺基酸序列；(ii)VH，其包含SEQ ID NO：4之VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：5之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列；及VL，其包含SEQ ID NO：12之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：13之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：14之VLCDR3胺基酸序列；(iii)VH，其包含SEQ ID NO：195之VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：2之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列；及VL，其包含SEQ ID NO：9之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：10之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：11之VLCDR3胺基酸序列；或(iv)VH，其包含SEQ ID NO：195之VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：5之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列；及VL，其包含SEQ ID NO：12之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：13之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：14之VLCDR3胺基酸序列。
  2. 如請求項1之抗體分子，其具有：包含至少一個、二個、三個或四個構架(FW)區之重鏈可變區， 該至少一個、二個、三個或四個構架區包含SEQ ID NO：124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152或154中之任一者之胺基酸序列，或與其至少90%一致或與SEQ ID NO：124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152或154中之任一者之胺基酸序列相比具有不超過兩個胺基酸取代、插入或缺失之胺基酸序列；及/或包含至少一個、二個、三個或四個構架區之輕鏈可變區，該至少一個、二個、三個或四個構架區包含SEQ ID NO：156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184或186中之任一者之胺基酸序列，或與其至少90%一致或與SEQ ID NO：156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184或186中之任一者之胺基酸序列相比具有不超過兩個胺基酸取代、插入或缺失之胺基酸序列。
  3. 如請求項1之抗體分子，其包含：VH，該VH包含SEQ ID NO：18、30、38、46、50、54、62、70或78之胺基酸序列，或與SEQ ID NO：18、30、38、46、50、54、62、70或78中任一者至少85%一致之胺基酸序列；及/或VL，該VL包含SEQ ID NO：22、26、34、42、58、66、74、82或86之胺基酸序列，或與SEQ ID NO：22、26、34、42、58、66、74、82或86中任一者至少85%一致之胺基酸序列。
  4. 如請求項1之抗體分子，其包：VH，該VH包含選自SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：30、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：70或SEQ ID NO：78之胺基酸序列；及/或 VL，該VL包含選自SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：82或SEQ ID NO：86之胺基酸序列。
  5. 如請求項1之抗體分子，其包含：重鏈，該重鏈包含選自SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：56、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：91、SEQ ID NO：96或SEQ ID NO：197之胺基酸序列；及/或輕鏈，該輕鏈包含選自SEQ ID NO：24,SEQ ID NO：28,SEQ ID NO：36,SEQ ID NO：44,SEQ ID NO：60,SEQ ID NO：68,SEQ ID NO：76,SEQ ID NO：84或SEQ ID NO：88之胺基酸序列。
  6. 如請求項1之抗體分子，其包含：(a)包含SEQ ID NO：18之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO：22之胺基酸序列的VL；(b)包含SEQ ID NO：18之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO：26之胺基酸序列的VL；(c)包含SEQ ID NO：18之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO：86之胺基酸序列的VL；(d)包含SEQ ID NO：30之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO：34之胺基酸序列的VL；(e)包含SEQ ID NO：30之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO：66之胺基酸序列的VL；(f)包含SEQ ID NO：38之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO：42之胺基酸序列的VL；(g)包含SEQ ID NO：38之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO：74之胺基酸序列的VL； (h)包含SEQ ID NO：46之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO：42之胺基酸序列的VL；(i)包含SEQ ID NO：50之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO：42之胺基酸序列的VL；(j)包含SEQ ID NO：50之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO：22之胺基酸序列的VL；(k)包含SEQ ID NO：50之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO：86之胺基酸序列的VL；(l)包含SEQ ID NO：54之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO：58之胺基酸序列的VL；(m)包含SEQ ID NO：54之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO：86之胺基酸序列的VL；(n)包含SEQ ID NO：62之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO：66之胺基酸序列的VL；(o)包含SEQ ID NO：62之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO：86之胺基酸序列的VL；(p)包含SEQ ID NO：70之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO：66之胺基酸序列的VL；或(q)包含SEQ ID NO：78之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO：82之胺基酸序列的VL。
  7. 如請求項1之抗體分子，其包含：(a)包含SEQ ID NO：20之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：24之胺基酸序列的輕鏈；(b)包含SEQ ID NO：20之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：28之胺基酸序列的輕鏈；(c)包含SEQ ID NO：20之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：88之胺基酸序列的輕鏈；(d)包含SEQ ID NO：32之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：36之胺基酸序列的輕鏈；(e)包含SEQ ID NO：32之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：68之胺基酸序列的輕鏈；(f)包含SEQ ID NO：40之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：44之胺基酸序列的輕鏈；(g)包含SEQ ID NO：40之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：76之胺基酸序列的輕鏈；(h)包含SEQ ID NO：48之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：44之胺基酸序列的輕鏈；(i)包含SEQ ID NO：52之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：44之胺基酸序列的輕鏈；(j)包含SEQ ID NO：52之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：24之胺基酸序列的輕鏈；(k)包含SEQ ID NO：52之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：88之胺基酸序列的輕鏈；(l)包含SEQ ID NO：56之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：60之胺基酸序列的輕鏈；(m)包含SEQ ID NO：56之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：88之胺基酸序列的輕鏈；(n)包含SEQ ID NO：64之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：68之胺基酸序列的輕鏈；(o)包含SEQ ID NO：64之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：88之胺基酸序列的輕鏈；(p)包含SEQ ID NO：72之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：68之胺基酸序列的輕鏈；(q)包含SEQ ID NO：80之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：84之胺基酸序列的輕鏈；(r)包含SEQ ID NO：197之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：36之胺基酸序列的輕鏈；(s)包含SEQ ID NO：91之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：44之胺基酸序列的輕鏈；(t)包含SEQ ID NO：96之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：68之胺基酸序列的輕鏈；(u)包含SEQ ID NO：247之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：84之胺基酸序列的輕鏈；或(v)包含SEQ ID NO：260之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：44之胺基酸序列的輕鏈。
  8. 如請求項1之抗體分子，其為Fab、F(ab')2、Fv或單鏈Fv片段(scFv)；或包含IgG1、IgG2、IgG3或IgG4之重鏈恆定區，及/或κ或λ之輕鏈恆定區。
  9. 如請求項8之抗體分子，其包含：(a)在根據EU縮號之人類IgG4重鏈恆定區位置228處具有突變之人類IgG4重鏈恆定區及κ輕鏈恆定區；(b)在根據EU編號之人類IgG4重鏈恆定區位置228處具有絲胺酸至脯胺酸突變之人類IgG4重鏈恆定區及κ輕鏈恆定區；(c)在根據EU編號之人類IgG1重鏈恆定區位置297處具有天冬醯胺至丙胺酸突變之人類IgG1重鏈恆定區及κ輕鏈恆定區；(d)在根據EU編號之人類IgG1重鏈恆定區位置265處具有天冬醯胺至丙胺酸突變及位置329處具有脯胺酸至丙胺酸突變之人類 IgG1重鏈恆定區及κ輕鏈恆定區；或(e)在根據EU編號之人類IgG1重鏈恆定區位置234處具有白胺酸至丙胺酸突變及位置235處具有白胺酸至丙胺酸突變之人類IgG1重鏈恆定區及κ輕鏈恆定區。
  10. 如請求項1之抗體分子，其：(a)能夠以小於0.2nM之解離常數(KD)結合至人類PD-L1；(b)結合PD-L1之細胞外結構域；(c)能夠降低PD-1與PD-L1之結合；及/或(d)能夠增強抗原特異性T細胞反應。
  11. 如請求項1之抗體分子，其中該抗體分子為人類化抗體分子，及/或單特異性抗體分子或雙特異性抗體分子。
  12. 如請求項11之抗體分子，其中該抗體分子具有針對PD-L1之第一結合特異性及針對TIM-3、LAG-3、CEACAM、PD-1或PD-L2之第二結合特異性；及/或該抗體分子包含抗體之抗原結合片段、半抗體或半抗體之抗原結合片段。
  13. 如請求項11之抗體分子，其中該抗體分子具有針對PD-L1之第一結合特異性及針對CEACAM-1及/或CEACAM-5之第二結合特異性。
  14. 如請求項1至13中任一項之抗體分子，其係用於治療個體之癌症或感染性疾病。
  15. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之經分離抗體分子及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑。
  16. 如請求項15之醫藥組合物，其係用於治療個體之癌症或感染性疾病。
  17. 一種經分離核酸，其編碼如請求項1至13中任一項之抗體分子之抗體重鏈或輕鏈可變區。
  18. 一種編碼重鏈CDR 1-3及/或輕鏈CDR 1-3之經分離核酸，其中該核酸包含SEQ ID NO：104-123、205-214、245或246之核苷酸序列。
  19. 如請求項18之核酸，其進一步包含編碼重鏈可變域之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO：19、31、39、47、51、55、63、71、79、90、95、100、196或201中之任一者或與SEQ ID NO：19、31、39、47、51、55、63、71、79、90、95、100、196或201中之任一者至少85%一致；及/或編碼輕鏈可變域之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO：23、27、35、43、59、67、75、83、87、93、98、102、199或203中之任一者或與SEQ ID NO：23、27、35、43、59、67、75、83、87、93、98、102、199或203之任一者至少85%一致。
  20. 如請求項19之核酸，其進一步包含編碼重鏈之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO：21、33、41、49、53、57、65、73、81、92、97、101、198或202中之任一者或與SEQ ID NO：21、33、41、49、53、57、65、73、81、92、97、101、198或202中之任一者至少85%一致；及/或編碼輕鏈之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO：SEQ ID NO：25、29、37、45、61、69、77、85、89、94、99、103、200或204中之任一者或與SEQ ID NO：SEQ ID NO：25、29、37、45、61、69、77、85、89、94、99、103、200或204中之任一者至少85%一致。
  21. 一種表現載體，其包含如請求項17之核酸。
  22. 一種宿主細胞，其包含如請求項17之核酸。
  23. 一種製備抗體分子或其片段之方法，其包含在適於基因表現之條件下培養如請求項22之宿主細胞。
  24. 一種偵測-生物-樣品中PD-L1之方法，其包含(i)使該樣品或個體及參考樣品或個體與如請求項1至13中任一項之經分離抗體分子在允許該抗體分子與多肽發生相互作用的條件下接觸；及(ii)偵測該抗體分子與該樣品或該個體及參考樣品或個體之間的複合物形成。
  25. 一種如請求項1至13中任一項之抗體分子或如請求項15之醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療個體中癌症或感染性疾病之藥劑。
  26. 如請求項25之用途，其中該癌症係選自肺癌、皮膚癌、腎癌、肝癌、前列腺癌、乳癌、大腸直腸癌、胃癌、胰臟癌、甲狀腺癌、腦癌、子宮癌、鼻咽癌、頭頸癌、卵巢癌、子宮內膜癌、內分泌癌症、膀胱癌、尿道上皮癌及血液學癌症或癌症之轉移性病灶。
  27. 如請求項26之用途，其中：(a)肺癌係選自非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌或小細胞肺癌；(b)皮膚癌係黑素瘤或梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)；(c)腎癌係選自腎細胞癌(RCC)、轉移性腎細胞癌或透明細胞腎細胞癌(CCRCC)；(d)血液學癌症係選自淋巴瘤、骨髓瘤或白血病；(e)腦癌係選自神經膠質瘤；(f)乳癌係三陰性乳癌；(g)肝癌係肝細胞癌；或(h)癌症為高MSI(高微衛星不穩定性)癌症。
  28. 如請求項27之用途，其中黑素瘤係選自晚期黑素瘤、不可切除性黑素瘤、轉移性黑素瘤、具有BRAF突變之黑素瘤、具有 NRAS突變之黑素瘤、皮膚黑素瘤或眼內黑素瘤。
  29. 如請求項27之用途，其中NSCLC包含KRAS突變。
  30. 如請求項25之用途，其中該抗體分子或醫藥組合物係與第二治療劑或或程序組合使用，其中該第二治療劑或或程序係選自以下之一或多者：化學療法、靶向抗癌療法、溶瘤藥物、細胞毒性劑、基於免疫之療法、細胞激素、手術程序、輻射程序、共刺激分子之活化劑、抑制性分子之抑制劑、疫苗或細胞免疫療法，其中該抗體分子與以下組合投與：(a)選自以下之一或多種共刺激分子之促效劑：GITR、OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配位體；或(b)選自以下之一或多種免疫檢查點分子之抑制劑：PD-L1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、CEACAM-1、CEACAM-5、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4或TGFR。
  31. 如請求項25之用途，其中該抗體分子或醫藥組合物係與以下之一或多者組合使用：(a)PD-1抑制劑，其中該PD-1抑制劑為抗PD-1抗體分子，或選自尼沃單抗(Nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、皮立珠單抗(Pidilizumab)、AMP-244或AMP 514，以治療甲狀腺癌、非小細胞肺癌、三陰性乳癌、子宮內膜癌、子宮癌或淋巴瘤；(b)LAG-3抑制劑，其中該LAG-3抑制劑為抗LAG-3抗體分子，以治療NSCLC、黑色素瘤、RCC或血液學癌症；(c)TIM-3抑制劑，其中該TIM-3抑制劑為抗TIM-3抗體分子， 以治療黑色素瘤或腎細胞癌；(d)GITR促效劑，其中該GITR促效劑為抗GITR抗體分子或GITR融合蛋白，以治療非小細胞肺癌；(e)介白素，其中該介白素為IL-15，以治療實體腫瘤；(f)MEK抑制劑，其中該MEK抑制劑係選自ARRY-142886、G02442104(GSK1120212)、RDEA436、RDEA119/BAY 869766、AS703026、G00039805(AZD-6244或司美替尼(selumetinib))、BIX 02188、BIX 02189、CI-1040(PD-184352)、PD0325901、PD98059、U0126、GDC-0973(甲酮或[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]苯基][3-羥基-3-(25)-2-哌啶基-1-吖丁啶基]-)、G-38963、G02443714(AS703206)，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，以治療三陰性乳癌、NSCLC或大腸直腸癌；(g)FGFR抑制劑，以治療肝細胞癌；(h)化學療法以治療肺癌，其中該化學療法為鉑雙重療法；(i)吲哚胺-比咯2,3-雙加氧酶(IDO)抑制劑以治療肺癌，其中該IDO抑制劑為INCB24360；(j)CTLA-4抑制劑以治療肺癌或黑色素瘤，其中該CTLA-4抑制劑為抗CTLA-4抗體或CTLA-4之可溶性配位體，其中該抗體分子或醫藥組合物進一步與BRAF抑制劑組合使用；(k)癌症疫苗；(l)以下一或多者：基於免疫之療法、靶向劑、VEGF酪胺酸激酶抑制劑、RNAi抑制劑或VEGF信號傳導下游介體之抑制劑以治療腎癌，其中：(i)該基於免疫之療法包含介白素-2或干擾素-α；(ii)該靶向劑為VEGF抑制劑；(iii)該VEGF酪胺酸激酶抑制劑係選自舒尼替尼(sunitinib)、 索拉非尼(sorafenib)、阿西替尼(axitinib)或帕佐泮尼(pazopanib)；(iv)該VEGF信號傳導下游介體之抑制劑係雷帕黴素之哺乳動物目標(mTOR)之抑制劑；(m)以下之一者、二者或所有：奧沙利鉑(oxaliplatin)、甲醯四氫葉酸或5-FU，以治療黑色素瘤、大腸直腸癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、乳癌、前列腺癌、胰臟癌、血液學癌症或腎細胞癌；或(n)酪胺酸激酶抑制劑以治療腎細胞癌。
  32. 如請求項31之用途，其中該CTLA-4抑制劑為伊派利單抗(ipilimumab)。
  33. 如請求項31之用途，其中該BRAF抑制劑為維羅非尼(vemurafenib)或達拉菲尼(dabrafenib)。
  34. 如請求項31之用途，其中該癌症疫苗為樹突狀細胞腎癌(DC-RCC)疫苗。
  35. 如請求項31之用途，其中該VEGF抑制劑為抗VEGF抗體。
  36. 如請求項31之用途，其中該雷帕黴素之哺乳動物目標(mTOR)之抑制劑為坦羅莫司(temsirolimus)。
  37. 如請求項31之用途，其中該酪胺酸激酶抑制劑為阿西替尼(axitinib)。
  38. 如請求項25之用途，其中該個體患有，或經鑑別患有一或多種下列病症：(a)表現PD-L1之癌症；(b)下列一者、二者或所有為陽性之癌症：PD-L1、CD8、INF-γ；(c)PD-L1、CD8及INF-γ三陽性之癌症；或 (d)腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)陽性之癌症。
  39. 如請求項25之用途，其中該抗體分子或醫藥組合物係以1至30mg/kg之劑量投與，其中該抗體分子或醫藥組合物一週一次或每2、3或4週一次投與。
  40. 如請求項39之用途，其中該抗體分子或醫藥組合物係以1至5mg/kg之劑量投與。
  41. 如請求項25之用途，其中該抗體分子或醫藥組合物係與下列一或多者組合使用：1)蛋白質激酶C(PKC)抑制劑；2)熱休克蛋白90(HSP90)抑制劑；3)磷酸肌醇3-激酶(PI3K)及/或雷帕黴素目標(mTOR)之抑制劑；4)細胞色素P450之抑制劑；5)鐵螯合劑；6)芳香酶抑制劑；7)p53抑制劑；8)細胞凋亡誘導劑；9)血管生成抑制劑；10)醛固酮合成酶抑制劑；11)平滑化(smoothened，SMO)受體抑制劑；12)促乳素受體(PRLR)抑制劑；13)Wnt信號傳導抑制劑；14)CDK4/6抑制劑；15)纖維母細胞生長因子受體2(FGFR2)/纖維母細胞生長因子受體4(FGFR4)抑制劑；16)巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF)之抑制劑；17)c-KIT、組織胺釋放、Flt3或PKC中之一或多者之抑制劑；18)VEGFR-2、PDGFRβ、c-KIT或Raf激酶C中之一或多者之抑制劑；19)生長抑素促效劑及/或生長激素釋放抑制劑；20)多形性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑；21)胰島素樣生長因子1受體(IGF-1R)抑制劑；22)P-糖蛋白1抑制劑；23)血管內皮生長因子受體(VEGFR)抑制劑；24)BCR-ABL激酶抑制劑；25)FGFR抑制劑；26)CYP11B2抑制劑；27)HDM2抑制劑；28)酪胺酸激酶抑制劑；29)c-MET抑制劑；30)JAK抑制劑；31)DAC抑制劑；32)11β-羥化酶抑制劑；33)IAP抑制劑；34)PIM激酶抑制劑；35)箭豬(Porcupine)抑制劑；36)BRAF之抑制劑；37)HER3抑制劑；38)MEK抑制劑；39)脂質激 酶抑制劑；或40)AKT抑制劑。
  42. 如請求項41之用途，其中該細胞色素P450之抑制劑為CYP17抑制劑或17α-羥化酶/C17-20裂解酶抑制劑。
  43. 如請求項41之用途，其中該p53抑制劑為p53/Mdm2相互作用之抑制劑。
  44. 如請求項41之用途，其中該Flt3之抑制劑抑制FLK2/STK1。
  45. 如請求項41之用途，其中該VEGFR-2之抑制劑抑制FLK-1/KDR。
  46. 如請求項41之用途，其中該HDM2抑制劑為HDM2-p53相互作用之抑制劑。
  47. 如請求項41之用途，其中該BRAF之抑制劑抑制BRAF V600E或野生型BRAF。
  48. 如請求項25之用途，其中該抗體分子或醫藥組合物係與下表所載化合物A1-A8、A10-A25、A27-A30、A34-A47、A49中一或多者組合使用：
    Figure 104133578-A0305-02-0557-5
    Figure 104133578-A0305-02-0558-6
    Figure 104133578-A0305-02-0559-7
    Figure 104133578-A0305-02-0560-8
    Figure 104133578-A0305-02-0561-9
    Figure 104133578-A0305-02-0562-10
    Figure 104133578-A0305-02-0563-11
    Figure 104133578-A0305-02-0564-12
    Figure 104133578-A0305-02-0565-13
    Figure 104133578-A0305-02-0566-14
    Figure 104133578-A0305-02-0567-15
    Figure 104133578-A0305-02-0568-16
    Figure 104133578-A0305-02-0569-17
    Figure 104133578-A0305-02-0570-18
    Figure 104133578-A0305-02-0571-19
    Figure 104133578-A0305-02-0572-20
  49. 如請求項25之用途，其中該抗體分子或醫藥組合物係與下表所載化合物A9、A26、A31-A33、A48、A50及A51中一或多者組合使用：
    Figure 104133578-A0305-02-0572-21
  50. 如請求項25之用途，其中該癌症係實體腫瘤。
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Families Citing this family (399)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2952692C (en) 2008-09-22 2020-04-28 Array Biopharma Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds
PT3372605T (pt) 2008-10-22 2021-12-09 Array Biopharma Inc Compostos de pirazolo[1,5-a]pirimidina substituídos como inibidores de quinase trk
EP4331604B9 (en) 2008-12-09 2025-07-23 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
SMT201900203T1 (it) 2010-05-20 2019-05-10 Array Biopharma Inc Composti macrociclici come inibitori di trk chinasi
NZ702485A (en) 2010-06-03 2016-04-29 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of bruton’s tyrosine kinase (btk)
EP2625292B1 (en) 2010-10-07 2018-12-05 The General Hospital Corporation Biomarkers of cancer
WO2012149540A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 The Broad Institute Inc Inhibitors of histone deacetylase
PT3409278T (pt) 2011-07-21 2020-12-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de proteína cinase heterocíclicos
US12466897B2 (en) 2011-10-10 2025-11-11 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
MX2015001081A (es) 2012-07-24 2015-10-14 Pharmacyclics Inc Mutaciones asociadas a resistencia a inhibidores de la tirosina cinasa de bruton (btk).
JP6337255B2 (ja) 2012-07-27 2018-06-06 ザ ブロード インスティテュート, インコーポレーテッドThe Broad Institute, Inc. ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
WO2014066834A1 (en) * 2012-10-26 2014-05-01 The University Of Chicago Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer
WO2014124280A1 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Institute For Myeloma & Bone Cancer Research Improved diagnostic, prognostic, and monitoring methods for multiple myeloma, chronic lymphocytic leukemia, and b-cell non-hodgkin lymphoma
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
WO2015048312A1 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
CN112107693B (zh) 2013-12-03 2023-05-26 西北大学 脂质体颗粒、制备所述脂质体颗粒的方法以及其用途
BR112016013963A2 (pt) * 2013-12-17 2017-10-10 Genentech Inc terapia de combinação compreendendo agonistas de ligação de ox40 e antagonistas de ligação do eixo de pd-1
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
WO2015109391A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Children's Hospital Of Eastern Ontario Research Institute Inc. Smc combination therapy for the treatment of cancer
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
US10570202B2 (en) 2014-02-04 2020-02-25 Pfizer Inc. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR inhibitor for treating cancer
SG11201606791YA (en) * 2014-03-03 2016-09-29 Academia Sinica Bi-specific antibodies and uses thereof
US11369690B2 (en) * 2014-03-03 2022-06-28 Academia Sinica & Kaohsiung Medical University Bi-specific antibodies and uses thereof
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
LT3116909T (lt) 2014-03-14 2020-02-10 Novartis Ag Antikūno molekulės prieš lag-3 ir jų panaudojimas
KR20160146747A (ko) 2014-03-31 2016-12-21 제넨테크, 인크. 항혈관신생제 및 ox40 결합 효능제를 포함하는 조합 요법
WO2015200697A1 (en) 2014-06-25 2015-12-30 The General Hospital Corporation Targeting human satellite ii (hsatii)
WO2016040858A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors
CA2960824A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of alk inhibitors
JP6877339B2 (ja) 2014-10-14 2021-05-26 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−ｌ１に対する抗体分子およびその使用
EP3215852A4 (en) 2014-11-05 2018-04-04 The Regents of the University of California Methods for stratifying non-responders to therapies that block pd1/pdl1 axis
WO2016075176A1 (en) * 2014-11-11 2016-05-19 Medimmune Limited Therapeutic combinations comprising anti-cd73 antibodies and a2a receptor inhibitor and uses thereof
CA2967951C (en) 2014-11-16 2023-11-07 Array Biopharma, Inc. Crystalline form of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate
IL252467B (en) 2014-11-26 2022-06-01 Xencor Inc Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cd38
TN2017000223A1 (en) 2014-11-26 2018-10-19 Xencor Inc Heterodimeric antibodies that bind cd3 and tumor antigens
US10259887B2 (en) 2014-11-26 2019-04-16 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
US10800846B2 (en) * 2015-02-26 2020-10-13 Merck Patent Gmbh PD-1/PD-L1 inhibitors for the treatment of cancer
SG11201707383PA (en) 2015-03-13 2017-10-30 Cytomx Therapeutics Inc Anti-pdl1 antibodies, activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof
US11324822B2 (en) * 2015-03-20 2022-05-10 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Combination of HDAC inhibitor and anti-PD-1 antibody for treatment of cancer
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
US20180064825A1 (en) * 2015-04-07 2018-03-08 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Anti-pd-l1 immunotoxin for use in therapy
EP4086264B1 (en) 2015-05-18 2023-10-25 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs having increased bioavailability
DK3303394T3 (da) 2015-05-29 2020-07-06 Agenus Inc Anti-ctla-4-antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
DK3303396T5 (da) 2015-05-29 2024-10-07 Bristol Myers Squibb Co Antistoffer mod ox40 og anvendelser deraf
US10869924B2 (en) 2015-06-16 2020-12-22 Merck Patent Gmbh PD-L1 antagonist combination treatments
NZ739503A (en) 2015-07-16 2023-06-30 Bioxcel Therapeutics Inc A novel approach for treatment of cancer using immunomodulation
AU2016297014B2 (en) 2015-07-21 2021-06-17 Novartis Ag Methods for improving the efficacy and expansion of immune cells
WO2017019896A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
EP3878465A1 (en) 2015-07-29 2021-09-15 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
EP3964528A1 (en) 2015-07-29 2022-03-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
WO2017040790A1 (en) 2015-09-01 2017-03-09 Agenus Inc. Anti-pd-1 antibodies and methods of use thereof
US11747346B2 (en) 2015-09-03 2023-09-05 Novartis Ag Biomarkers predictive of cytokine release syndrome
EP3356403A2 (en) 2015-10-02 2018-08-08 H. Hoffnabb-La Roche Ag Bispecific antibodies specific for a costimulatory tnf receptor
CA3003153A1 (en) 2015-10-26 2017-05-04 Loxo Oncology, Inc. Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
US11702477B2 (en) 2015-11-06 2023-07-18 Orionis Biosciences BV Bi-functional chimeric proteins and uses thereof
EP4424322A3 (en) 2015-12-17 2025-04-16 Novartis AG Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
ES2954153T3 (es) 2015-12-22 2023-11-20 Regeneron Pharma Combinación de anticuerpos anti-PD-1 y anticuerpos biespecíficos anti-CD20/anti-CD3 para tratar el cáncer
DK3402515T3 (da) 2016-01-12 2021-11-15 Oncotracker Inc Forbedrede fremgangsmåder til monitorering af et individs immunstatus
JP7030704B2 (ja) 2016-02-05 2022-03-08 オリオニス バイオサイエンシズ ビーブイ 二重特異性シグナル伝達物質およびその使用
CA3014674C (en) * 2016-02-15 2024-06-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods comprising fixed intermittent dosing of cediranib
CN113925964A (zh) * 2016-02-15 2022-01-14 崔泽尔有限公司 改善的干扰素疗法
EP3426271B1 (en) * 2016-03-10 2025-08-27 CG Oncology, Inc. Methods of treating solid tumors by combination therapy
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
PH12018502124B1 (en) 2016-04-04 2024-04-12 Loxo Oncology Inc Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
WO2017189976A1 (en) * 2016-04-29 2017-11-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Targeted measure of transcriptional activity related to hormone receptors
AR108377A1 (es) * 2016-05-06 2018-08-15 Medimmune Llc Proteínas de unión biespecíficas y sus usos
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
CN109563141A (zh) 2016-05-13 2019-04-02 奥里尼斯生物科学公司 对非细胞结构的治疗性靶向
TWI755395B (zh) 2016-05-13 2022-02-21 美商再生元醫藥公司 抗-pd-1抗體與輻射治療癌症之組合
JP7105200B2 (ja) 2016-05-13 2022-07-22 オリオニス バイオサイエンシズ ビーブイ 標的突然変異体インターフェロン－ベータおよびその使用
CN109863251B (zh) 2016-05-17 2022-11-18 基因中心治疗公司 对肺鳞状细胞癌亚型分型的方法
EP3458612B1 (en) * 2016-05-17 2023-11-15 Genecentric Therapeutics, Inc. Methods for subtyping of lung adenocarcinoma
EP3458478B1 (en) 2016-05-18 2021-01-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Anti pd-1 and anti-lag3 antibodies for cancer treatment
PT3458456T (pt) 2016-05-18 2020-12-07 Array Biopharma Inc Preparação de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidino-1-carboxamida
WO2017201432A2 (en) 2016-05-19 2017-11-23 Jounaidi Youssef Tethered interleukin-2 to its receptor il-2rbeta, a platform to enhance natural killer and regulatory t cell activity
CN105968200B (zh) * 2016-05-20 2019-03-15 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 抗人pd-l1人源化单克隆抗体及其应用
CN106008714B (zh) 2016-05-24 2019-03-15 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 抗人pd-1人源化单克隆抗体及其应用
CN109641957B (zh) * 2016-06-06 2022-10-04 希望之城 Baff-r抗体及其用途
MX2018015584A (es) 2016-06-13 2019-09-18 I Mab Anticuerpos anti-pd-l1 y usos de los mismos.
US11369618B2 (en) * 2016-06-17 2022-06-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compounds, compositions and methods for prevention and/or treatment of cancer
US9567399B1 (en) 2016-06-20 2017-02-14 Kymab Limited Antibodies and immunocytokines
SG11201810509PA (en) 2016-06-20 2018-12-28 Kymab Ltd Anti-pd-l1 antibodies
WO2018029474A2 (en) 2016-08-09 2018-02-15 Kymab Limited Anti-icos antibodies
CA3029328A1 (en) 2016-06-28 2018-01-04 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind somatostatin receptor 2
CN109789190A (zh) 2016-06-30 2019-05-21 河谷控股Ip有限责任公司 Nant癌症疫苗
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
AU2017292934B9 (en) 2016-07-07 2024-08-29 Bolt Biotherapeutics, Inc. Antibody adjuvant conjugates
WO2018014260A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Multispecific antigen binding proteins and methods of use thereof
US20190269666A1 (en) * 2016-07-29 2019-09-05 Eli Lilly And Company Combination therapy with merestinib and anti-pd-l1 or anti-pd-1 inhibitors for use in the treatment of cancer
WO2018026249A1 (ko) * 2016-08-05 2018-02-08 주식회사 와이바이오로직스 프로그램화된 세포 사멸 단백질 리간드-1 (pd-l1)에 대한 항체 및 이의 용도
WO2018027204A1 (en) 2016-08-05 2018-02-08 Genentech, Inc. Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
CN110072889B (zh) * 2016-08-05 2023-06-13 Y生物股份有限公司 抗程序性细胞死亡配体1(pd-l1)的抗体及其用途
RU2764548C2 (ru) 2016-08-09 2022-01-18 Кимаб Лимитед Анти-icos антитела
BR112019002036A2 (pt) * 2016-08-12 2019-05-14 Genentech Inc métodos de tratamento de um sujeito com câncer colorretal, kit para tratamento do câncer colorretal em um sujeito humano e combinação de fármacos para a terapia do câncer colorretal
SG11201901271VA (en) * 2016-08-19 2019-03-28 Brooklyn Immunotherapeutics Llc Uses of pd-1/pd-l1 inhibitors and/or ctla-4 inhibitors with a biologic containing multiple cytokine components to treat cancer
WO2018039629A2 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Northwestern University Micellar spherical nucleic acids from thermoresponsive, traceless templates
AU2017321625A1 (en) * 2016-08-30 2019-04-04 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
WO2018048936A1 (en) * 2016-09-06 2018-03-15 Incelldx, Inc. Methods of detecting per cell pd-l1 expression and uses thereof
US12298309B2 (en) 2016-09-06 2025-05-13 Incelldx, Inc. Methods of assaying neoplastic and neoplasia-related cells and uses thereof
US11726089B2 (en) 2016-09-06 2023-08-15 Incelldx, Inc. Methods of assaying neoplastic and neoplasia-related cells and uses thereof
US11673971B2 (en) * 2016-09-23 2023-06-13 Marengo Therapeutics, Inc. Multispecific antibody molecules comprising lambda and kappa light chains
BR112019006504A2 (pt) 2016-10-06 2019-06-25 Pfizer Inc. regime de dosagem de avelumabe para o tratamento de câncer
TWI764943B (zh) * 2016-10-10 2022-05-21 大陸商蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司 一種抗pd-1抗體和vegfr抑制劑聯合在製備治療癌症的藥物中的用途
WO2018068201A1 (en) * 2016-10-11 2018-04-19 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies and variants thereof against ctla-4
CN110114368B (zh) 2016-10-24 2024-08-02 奥睿尼斯生物科学私人有限公司 靶向突变干扰素-γ及其用途
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
CN110072550A (zh) * 2016-11-01 2019-07-30 德那翠丝有限公司 用于治疗脑癌的组合疗法
US11779604B2 (en) 2016-11-03 2023-10-10 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses and methods
WO2018089688A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 Jinjun Shi Restoration of tumor suppression using mrna-based delivery system
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) * 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
WO2018096467A1 (en) * 2016-11-28 2018-05-31 Novartis Ag Methods of treating acne using interleukin-17 (il-17) antagonists
AU2017373944B2 (en) 2016-12-07 2022-02-03 Agenus Inc. Anti-CTLA-4 antibodies and methods of use thereof
MA50948A (fr) 2016-12-07 2020-10-14 Agenus Inc Anticorps et procédés d'utilisation de ceux-ci
KR20190134591A (ko) * 2016-12-15 2019-12-04 프로젠 피지500 시리즈 피티와이 리미티드 조성물 및 그의 용도
EP3575319A4 (en) 2016-12-30 2021-03-10 Shanghai Sinobio Biotech Co., Ltd. BIFUNCTIONAL MOLECULE AND USE OF IT
KR20190102059A (ko) * 2017-01-07 2019-09-02 메르크 파텐트 게엠베하 표적화된 TGF-β 억제를 위한 투약 레지멘 및 투여 형태
TWI856437B (zh) * 2017-01-20 2024-09-21 法商賽諾菲公司 抗TGF-β抗體及其用途
CA3046120A1 (en) * 2017-01-20 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapy for the treatment of cancer
EP3571227A1 (en) * 2017-01-20 2019-11-27 Sanofi Anti-tgf-beta antibodies and their use
TWI788321B (zh) 2017-01-20 2023-01-01 美商健臻公司 骨靶向抗體
EP3577133A1 (en) 2017-02-06 2019-12-11 Orionis Biosciences NV Targeted chimeric proteins and uses thereof
JP7586579B2 (ja) 2017-02-06 2024-11-19 オリオンズ バイオサイエンス インコーポレイテッド 標的化改変型インターフェロン及びその使用
ES3035810T3 (en) 2017-02-08 2025-09-09 Novartis Ag Fgf21 mimetic antibodies and uses thereof
KR20190115053A (ko) * 2017-02-10 2019-10-10 노파르티스 아게 1-(4-아미노-5-브로모-6-(1h-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-1h-피라졸-4-올 및 암 치료에 있어서의 이의 용도
CN108456251A (zh) * 2017-02-21 2018-08-28 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd-l1抗体及其应用
EP4389226A3 (en) 2017-02-24 2024-12-18 MacroGenics, Inc. Bispecific binding molecules that are capable of binding cd137 and tumor antigens, and uses thereof
US11161905B2 (en) * 2017-03-04 2021-11-02 Xiangtan Tenghua Bioscience Recombinant antibodies to programmed death 1 (PD-1) and uses thereof
US11179413B2 (en) 2017-03-06 2021-11-23 Novartis Ag Methods of treatment of cancer with reduced UBB expression
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
KR20190129094A (ko) * 2017-03-17 2019-11-19 난토믹스, 엘엘씨 cfRNA에 대한 액체 생검(LIQUID BIOPSY FOR cfRNA)
CN111148518A (zh) * 2017-03-30 2020-05-12 丹娜法伯癌症研究院 使用cdk4/6抑制剂调控调节性t细胞和免疫应答的方法
US20190048055A1 (en) * 2017-03-31 2019-02-14 Altor Bioscience Corporation Alt-803 in combination with anti-cd38 antibody for cancer therapies
KR20190130644A (ko) 2017-03-31 2019-11-22 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 항암 조합 요법
BR112019021032A2 (pt) 2017-04-05 2020-05-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh terapia combinada anticâncer
US11603407B2 (en) 2017-04-06 2023-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stable antibody formulation
JOP20190222A1 (ar) 2017-04-11 2019-09-24 Zymeworks Inc الأجسام المضادة ثنائية النوعية المضادة لـ pd-l1 والمضادة لـ tim-3
AU2018251987B2 (en) 2017-04-14 2024-11-28 Cg Oncology, Inc. Methods of treating bladder cancer
RU2665790C1 (ru) 2017-04-17 2018-09-04 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Моноклональное антитело к pd-l1
WO2018201090A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Exicure, Inc. Synthesis of spherical nucleic acids using lipophilic moieties
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
WO2018204363A1 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Agenus Inc. Anti-tigit antibodies and methods of use thereof
AR111760A1 (es) 2017-05-19 2019-08-14 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de tumores sólidos mediante administración intratumoral
WO2018213665A1 (en) 2017-05-19 2018-11-22 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
MX2019014023A (es) 2017-05-24 2020-02-17 Novartis Ag Proteinas de anticuerpo injertadas con citocina y metodos de uso en el tratamiento del cancer.
CN111107868A (zh) 2017-05-24 2020-05-05 诺华股份有限公司 抗体细胞因子移植蛋白及使用方法
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
IL322104A (en) * 2017-05-30 2025-09-01 Bristol Myers Squibb Co Treatment of lag-3 positive tumors
JOP20190279A1 (ar) 2017-05-31 2019-11-28 Novartis Ag الصور البلورية من 5-برومو -2، 6-داي (1h-بيرازول -1-يل) بيريميدين -4- أمين وأملاح جديدة
US11168144B2 (en) 2017-06-01 2021-11-09 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable anti-PDL1 antibodies, and methods of use thereof
EP3630839A1 (en) 2017-06-01 2020-04-08 Xencor, Inc. Bispecific antibodies that bind cd 123 cd3
WO2018223004A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Xencor, Inc. Bispecific antibodies that bind cd20 and cd3
WO2018226150A1 (en) * 2017-06-05 2018-12-13 Medivir Aktiebolag Pyrazolopyrimidine as malt-1 inhibitors
JP2020522556A (ja) * 2017-06-09 2020-07-30 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 癌を治療するためのｉｃｏｓアゴニストおよびｏｘ４０アゴニストでの組み合わせ療法
WO2018231944A1 (en) 2017-06-13 2018-12-20 Berenson James R Diagnostic, prognostic, and monitoring methods for solid tumor cancers
WO2018229715A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 Novartis Ag Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof
GB201709808D0 (en) 2017-06-20 2017-08-02 Kymab Ltd Antibodies
WO2018235056A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag Il-1beta binding antibodies for use in treating cancer
EP3642240A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
KR20200019865A (ko) 2017-06-22 2020-02-25 노파르티스 아게 암 치료에 사용하기 위한 il-1베타 결합 항체
US11312783B2 (en) 2017-06-22 2022-04-26 Novartis Ag Antibody molecules to CD73 and uses thereof
KR20200022447A (ko) * 2017-06-27 2020-03-03 노파르티스 아게 항-tim-3 항체의 투여 요법 및 그의 용도
AR112603A1 (es) * 2017-07-10 2019-11-20 Lilly Co Eli Anticuerpos biespecíficos inhibidores de punto de control
AU2018314159A1 (en) 2017-07-13 2020-01-30 Northwestern University General and direct method for preparing oligonucleotide-functionalized metal-organic framework nanoparticles
KR20200031659A (ko) 2017-07-20 2020-03-24 노파르티스 아게 항-lag-3 항체의 투여 요법 및 그의 용도
TW201912173A (zh) 2017-08-07 2019-04-01 美商安進公司 三陰性乳癌或結腸直腸癌伴隨肝轉移之治療
CN119285770A (zh) * 2017-08-09 2025-01-10 奥里尼斯生物科学有限公司 Pd-1和pd-l1结合剂
SG11202001479RA (en) 2017-08-31 2020-03-30 Io Therapeutics Inc Rar selective agonists in combination with immune modulators for cancer immunotherapy
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
US11760791B2 (en) * 2017-09-13 2023-09-19 Radimmune Therapeutics, Inc. Melanin antibodies and uses thereof
CN111148534A (zh) 2017-09-29 2020-05-12 勃林格殷格翰国际有限公司 抗igf和抗pd-1抗癌组合疗法
EA039662B1 (ru) * 2017-10-03 2022-02-24 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Антитела, специфичные к cd47 и pd-l1
US20210040205A1 (en) 2017-10-25 2021-02-11 Novartis Ag Antibodies targeting cd32b and methods of use thereof
AU2018358138C1 (en) * 2017-11-02 2022-12-08 Systimmune, Inc. Bispecific antibodies and methods of making and using thereof
ES2984919T3 (es) 2017-11-06 2024-10-31 Hoffmann La Roche Procedimientos diagnósticos y terapéuticos para el cáncer
KR20200096253A (ko) 2017-11-30 2020-08-11 노파르티스 아게 Bcma-표적화 키메라 항원 수용체, 및 이의 용도
GB201721338D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Kymab Ltd Anti-icos Antibodies
EP3728314A1 (en) 2017-12-19 2020-10-28 Kymab Limited Bispecific antibody for icos and pd-l1
WO2019129054A1 (zh) 2017-12-27 2019-07-04 信达生物制药(苏州)有限公司 三链抗体、其制备方法及其用途
WO2019129136A1 (zh) 2017-12-27 2019-07-04 信达生物制药(苏州)有限公司 抗pd-l1抗体及其用途
CN109970856B (zh) 2017-12-27 2022-08-23 信达生物制药(苏州)有限公司 抗lag-3抗体及其用途
CN109970857B (zh) 2017-12-27 2022-09-30 信达生物制药(苏州)有限公司 抗pd-l1抗体及其用途
SG11202004158QA (en) 2017-12-28 2020-06-29 Nanjing Legend Biotech Co Ltd Single-domain antibodies and variants thereof against tigit
US20200385478A1 (en) * 2018-01-05 2020-12-10 Biograph 55, Inc. Compositions and methods for cancer immunotherapy
US12539308B2 (en) 2018-01-08 2026-02-03 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Immune-enhancing RNAs for combination with chimeric antigen receptor therapy
TW201938168A (zh) * 2018-01-10 2019-10-01 韓商保寧製藥股份公司 預防或治療癌症之包含pi3激酶抑制劑與免疫檢查點抑制劑的醫藥組成物
US12128018B2 (en) 2018-01-12 2024-10-29 KDAc Therapeutics, Inc. Combination of a selective histone deacetylase 3 (HDAC3) inhibitor and an immunotherapy agent for the treatment of cancer
CN111699200B (zh) 2018-01-15 2023-05-26 南京传奇生物科技有限公司 针对pd-1的单域抗体和其变体
US11078283B2 (en) 2018-01-17 2021-08-03 Apexigen, Inc. Anti-PD-L1 antibodies and methods of use
CN111542546B (zh) * 2018-01-18 2022-08-16 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 抗lag-3抗体及其用途
CN114717313A (zh) * 2018-01-23 2022-07-08 拜奥卡蒂斯生物股份有限公司 检测癌症中微卫星不稳定性的生物标志物组和方法
EP3743448A4 (en) 2018-01-26 2021-11-03 Orionis Biosciences, Inc. XCR1 BINDING AGENTS AND USES THEREOF
US20210038659A1 (en) 2018-01-31 2021-02-11 Novartis Ag Combination therapy using a chimeric antigen receptor
EP3749295A4 (en) 2018-02-05 2022-04-27 Orionis Biosciences, Inc. FIBROBLAST BINDING AGENTS AND USES THEREOF
CA3090652A1 (en) 2018-02-06 2019-08-15 The General Hospital Corporation Repeat rna as biomarkers of tumor immune response
WO2019160956A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Novartis Ag Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15
EP3759146A1 (en) * 2018-03-02 2021-01-06 CDR-Life AG Trispecific antigen binding proteins
WO2019179421A1 (en) * 2018-03-19 2019-09-26 Wuxi Biologics (Shanghai) Co., Ltd. Novel bispecific pd-1/ctla-4 antibody molecules
US20210147544A1 (en) * 2018-03-20 2021-05-20 Immunovaccine Technologies Inc. Methods and compositions for targeted delivery of active agents and immunomodulatory agents to lymph nodes
CA3095076A1 (en) * 2018-03-29 2019-10-03 Adagene Inc. Anti-pd-l1 antibodies and use thereof
US10982006B2 (en) 2018-04-04 2021-04-20 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein
WO2019195658A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Sting levels as a biomarker for cancer immunotherapy
US20210147547A1 (en) * 2018-04-13 2021-05-20 Novartis Ag Dosage Regimens For Anti-Pd-L1 Antibodies And Uses Thereof
CN112867734A (zh) 2018-04-18 2021-05-28 Xencor股份有限公司 包含IL-15/IL-15Ra Fc融合蛋白和PD-1抗原结合结构域的靶向PD-1的异源二聚体融合蛋白及其用途
MA52289A (fr) 2018-04-18 2021-02-24 Xencor Inc Protéines de fusion fc hétérodimères il-15/il-15ra et leurs utilisations
WO2019222679A2 (en) * 2018-05-18 2019-11-21 Chan Zuckerberg Biohub, Inc. Methods of isolating allergen-specific antibodies from humans and uses thereof
TWI869346B (zh) 2018-05-30 2025-01-11 瑞士商諾華公司 Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法
WO2019232244A2 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
EP3801766A1 (en) 2018-05-31 2021-04-14 Novartis AG Hepatitis b antibodies
US11492409B2 (en) 2018-06-01 2022-11-08 Novartis Ag Binding molecules against BCMA and uses thereof
EP3801617A1 (en) 2018-06-01 2021-04-14 Novartis Ag Dosing of a bispecific antibody that bind cd123 and cd3
US20210353652A1 (en) * 2018-06-04 2021-11-18 Trustees Of Tufts College Tumor microenvironment-activated drug-binder conjugates, and uses related thereto
US20220403001A1 (en) 2018-06-12 2022-12-22 Obsidian Therapeutics, Inc. Pde5 derived regulatory constructs and methods of use in immunotherapy
EP3810645A1 (en) 2018-06-22 2021-04-28 Kite Pharma, Inc. Chimeric transmembrane proteins and uses thereof
SG11202012446UA (en) 2018-06-23 2021-01-28 Genentech Inc Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
WO2020012334A1 (en) 2018-07-10 2020-01-16 Novartis Ag 3-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and their use in the treatment of ikaros family zinc finger 2 (ikzf2)-dependent diseases
US12398181B2 (en) 2018-07-11 2025-08-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods and compositions for delivery of agents across the blood-brain barrier
EP3823611A1 (en) 2018-07-18 2021-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
AU2019309727B2 (en) 2018-07-25 2021-12-23 Novartis Ag NLRP3 inflammasome inhibitors
WO2020020307A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 I-Mab Biopharma Co., Ltd. Anti-cd73 anti-pd-l1 bispecific antibodies
AU2019326635B2 (en) * 2018-08-21 2024-05-23 Abl Bio Inc. Anti-PD-L1/anti-LAG3 bispecific antibodies and uses thereof
EP3843849A1 (en) 2018-08-27 2021-07-07 Pieris Pharmaceuticals GmbH Combination therapies comprising cd137/her2 bispecific agents and pd-1 axis inhibitors and uses thereof
JPWO2020045610A1 (ja) * 2018-08-31 2021-08-26 ノイルイミューン・バイオテック株式会社 Ｃａｒ発現ｔ細胞及びｃａｒ発現ベクター
CN112805267B (zh) 2018-09-03 2024-03-08 豪夫迈·罗氏有限公司 用作tead调节剂的甲酰胺和磺酰胺衍生物
CN109021107B (zh) * 2018-09-05 2020-08-28 江苏诺迈博生物医药科技有限公司 一种特异性结合人pd-l1的单克隆抗体及包含其的药物和试剂盒
WO2020053742A2 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Novartis Ag Anti-hla-hbv peptide antibodies
CN110590955B (zh) * 2018-09-17 2021-05-18 北京盛诺基医药科技股份有限公司 一种双特异性抗体
CN110960679A (zh) * 2018-09-28 2020-04-07 江苏康缘药业股份有限公司 一种抗肿瘤的药物组合物及其应用
AU2019355971B2 (en) 2018-10-03 2025-05-08 Xencor, Inc. IL-12 heterodimeric Fc-fusion proteins
US12331320B2 (en) 2018-10-10 2025-06-17 The Research Foundation For The State University Of New York Genome edited cancer cell vaccines
US11377477B2 (en) 2018-10-12 2022-07-05 Xencor, Inc. PD-1 targeted IL-15/IL-15RALPHA fc fusion proteins and uses in combination therapies thereof
US20220000872A1 (en) * 2018-10-31 2022-01-06 Oncotracker, Inc. Method of enhancing immune-based therapy
EP3873532A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Novartis AG Dc-sign antibody drug conjugates
CA3117371A1 (en) * 2018-11-01 2020-05-07 Merck Patent Gmbh Methods of administering anti-tim-3 antibodies
ES3035872T3 (en) * 2018-11-01 2025-09-10 Alpha Tau Medical Ltd Intratumoral alpha-emitter radiation and activation of cytoplasmatic sensors for intracellular pathogen
WO2020097350A1 (en) 2018-11-08 2020-05-14 Orionis Biosciences, Inc. Modulation of dendritic cell lineages
WO2020102226A1 (en) * 2018-11-13 2020-05-22 Nantcell, Inc Combination therapies for multiple myeloma
BR112021008795A2 (pt) * 2018-11-13 2021-08-31 Compass Therapeutics Llc Construtos de ligação multiespecíficos contra moléculas de ponto de verificação e seus usos
AU2019390274A1 (en) * 2018-11-30 2021-07-22 Abl Bio Inc. Anti-PD-L1/anti-4-1BB bispecific antibodies and uses thereof
AU2019391097B2 (en) 2018-12-04 2025-07-03 Sumitomo Pharma America, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
EP3897853A1 (en) 2018-12-20 2021-10-27 Xencor, Inc. Targeted heterodimeric fc fusion proteins containing il-15/il-15ra and nkg2d antigen binding domains
EP3897637A1 (en) 2018-12-20 2021-10-27 Novartis AG Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
CA3119582A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Novartis Ag Use of il-1.beta. binding antibodies
CN113227137A (zh) 2018-12-21 2021-08-06 诺华股份有限公司 IL-1β抗体在骨髓增生异常综合征的治疗或预防中的用途
US20220025036A1 (en) 2018-12-21 2022-01-27 Novartis Ag Use of il-1beta binding antibodies
WO2020128637A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Novartis Ag Use of il-1 binding antibodies in the treatment of a msi-h cancer
JP7520848B2 (ja) * 2018-12-28 2024-07-23 スパークス・セラピューティクス・インコーポレイテッド 癌および他の疾患の治療のための、クローディン１８．２に特異的な結合分子、その組成物および方法
CN113710702A (zh) 2019-01-14 2021-11-26 健泰科生物技术公司 用pd-1轴结合拮抗剂和rna疫苗治疗癌症的方法
CN113347996B (zh) * 2019-01-25 2024-04-02 正大天晴药业集团股份有限公司 治疗肿瘤的联用药物组合物
NZ778055A (en) 2019-02-12 2025-11-28 Sumitomo Pharma America Inc Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
CN113490528B (zh) 2019-02-15 2024-12-03 诺华股份有限公司 3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
ES2982474T3 (es) 2019-02-15 2024-10-16 Novartis Ag Derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-1,6-diona sustituidos y usos de estos
AU2020241686A1 (en) 2019-03-15 2021-11-04 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting HER2
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
EP3941463A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
EP3947640A4 (en) 2019-04-02 2022-12-14 The Brigham & Women's Hospital, Inc. PROCEDURE FOR DETERMINING THE PROGRESSION OF PRIMARY MELANOMA
WO2020209645A1 (ko) * 2019-04-11 2020-10-15 (재) 스크립스코리아항체연구원 프로그램화된 세포 사멸 단백질 리간드-1 (pd-l1)에 대한 항체 및 이의 용도
MX2021012726A (es) * 2019-04-19 2021-11-17 Allogene Therapeutics Inc Anticuerpos contra receptores de antigenos quimericos derivados de 4g7.
MX2021012692A (es) 2019-04-19 2021-11-12 Genentech Inc Anticuerpos anti-mertk y sus metodos de uso.
MX2021013222A (es) 2019-05-03 2022-01-06 Genentech Inc Metodos para tratar el cancer con un anticuerpo anti-pd-l1.
WO2020228828A1 (zh) * 2019-05-15 2020-11-19 郑州威瑞生物技术有限公司 诱导免疫细胞活性的组合物及使用该组合物治疗疾病的方法
UY38687A (es) 2019-05-17 2023-05-15 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3, composiciones, combinaciones de los mismos y métodos para su uso
JP2022533791A (ja) 2019-05-20 2022-07-25 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー ボロン酸エステルプロドラッグおよびそれらの使用
US20220241412A1 (en) 2019-05-24 2022-08-04 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk inhibitors
CN114206926B (zh) 2019-06-10 2022-06-17 山东博安生物技术股份有限公司 抗PDL1和TGFβ的双功能融合蛋白及其用途
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用
CN119424632A (zh) * 2019-07-03 2025-02-14 正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司 治疗结直肠癌的联用药物组合物
US20220257516A1 (en) * 2019-07-12 2022-08-18 Oregon Health & Science University Therapeutic constructs for co-delivery of mitotic kinase inhibitor and immune checkpoint inhibitor
WO2021024020A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer
US20220332827A1 (en) * 2019-08-23 2022-10-20 WuXi Biologics Ireland Limited Humanized antibodies against pd-l1
US20220305048A1 (en) 2019-08-26 2022-09-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Use of heparin to promote type 1 interferon signaling
US20210061913A1 (en) * 2019-08-30 2021-03-04 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Pdl-1 inhibitors in treatment of pulmonary vascular diseases
EP4031181A2 (en) * 2019-09-18 2022-07-27 Biomarker Strategies, LLC. Methods to improve patient response to immune checkpoint inhibitors and functional tests to predict response
CN114502590A (zh) 2019-09-18 2022-05-13 诺华股份有限公司 Entpd2抗体、组合疗法、以及使用这些抗体和组合疗法的方法
TW202124446A (zh) 2019-09-18 2021-07-01 瑞士商諾華公司 與ｅｎｔｐｄ２抗體之組合療法
US12319711B2 (en) 2019-09-20 2025-06-03 Northwestern University Spherical nucleic acids with tailored and active protein coronae
EP4037700A2 (en) 2019-10-03 2022-08-10 Xencor, Inc. Targeted il-12 heterodimeric fc-fusion proteins
TW202128757A (zh) 2019-10-11 2021-08-01 美商建南德克公司 具有改善之特性的 PD-1 標靶 IL-15/IL-15Rα FC 融合蛋白
IL292347A (en) 2019-10-21 2022-06-01 Novartis Ag Combination treatments with ventoclax and tim-3 inhibitors
BR112022007179A2 (pt) 2019-10-21 2022-08-23 Novartis Ag Inibidores de tim-3 e usos dos mesmos
US12378560B2 (en) 2019-10-29 2025-08-05 Northwestern University Sequence multiplicity within spherical nucleic acids
US12514927B2 (en) 2019-10-30 2026-01-06 Duke University Immunotherapy with combination therapy comprising an immunotoxin
WO2021088846A1 (en) * 2019-11-04 2021-05-14 Cstone Pharmaceuticals (Suzhou) Co., Ltd. Fgfr4/pd-1 combination treatments
EP4058435A1 (en) 2019-11-13 2022-09-21 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2021102343A1 (en) 2019-11-22 2021-05-27 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Solid dose pharmaceutical composition
EP4069294A4 (en) * 2019-12-02 2024-07-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against pd-l1 and methods of use thereof
CN116003601A (zh) * 2019-12-05 2023-04-25 启愈生物技术(上海)有限公司 一种抗pd-l1纳米抗体及其用途
MX2022006578A (es) 2019-12-17 2022-07-04 Pfizer Anticuerpos especificos para cd47, pd-l1 y sus usos.
IL293889A (en) 2019-12-20 2022-08-01 Novartis Ag Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases
EP4087602A4 (en) 2020-01-10 2023-11-29 The Brigham & Women's Hospital, Inc. Methods and compositions for delivery of immunotherapy agents across the blood-brain barrier to treat brain cancer
WO2021144657A1 (en) 2020-01-17 2021-07-22 Novartis Ag Combination comprising a tim-3 inhibitor and a hypomethylating agent for use in treating myelodysplastic syndrome or chronic myelomonocytic leukemia
CN115397459A (zh) 2020-01-31 2022-11-25 基因泰克公司 用pd-1轴结合拮抗剂和rna疫苗诱导新表位特异性t细胞的方法
WO2021171264A1 (en) 2020-02-28 2021-09-02 Novartis Ag Dosing of a bispecific antibody that binds cd123 and cd3
US20220363762A1 (en) * 2020-05-12 2022-11-17 Astrazeneca Ab Methods and combinations for the treatment of cancer using immune checkpoint inhibitor antibodies
US11919956B2 (en) 2020-05-14 2024-03-05 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (PSMA) and CD3
CN111537726A (zh) * 2020-05-29 2020-08-14 武汉大学 高效定量检测细胞外囊泡中pd-l1水平的方法、elisa试剂盒及使用方法
EP4159238A4 (en) * 2020-06-02 2024-08-07 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. COMBINED PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF C-MET KINASE INHIBITOR AND ANTI-PD-L1 ANTIBODY
CN116209676A (zh) 2020-06-22 2023-06-02 恩格姆生物制药公司 Lair-1结合剂及其使用方法
WO2021260528A1 (en) 2020-06-23 2021-12-30 Novartis Ag Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
US20250262293A1 (en) 2020-07-07 2025-08-21 BioNTech SE Therapeutic rna for hpv-positive cancer
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2022029573A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Novartis Ag Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
CN111909272B (zh) * 2020-08-12 2022-09-23 华东理工大学 抗pd-l1纳米抗体及其应用
CN111920948B (zh) * 2020-09-25 2021-02-02 安可瑞(山西)生物细胞有限公司 包含免疫细胞的药物组合物用于治疗癌症
WO2022086957A1 (en) 2020-10-20 2022-04-28 Genentech, Inc. Peg-conjugated anti-mertk antibodies and methods of use
WO2022093981A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists
CA3196539A1 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Chi-Chung Li Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
US12516118B2 (en) 2020-11-04 2026-01-06 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-CD20/anti-CD3 bispecific antibodies and anti-CD79b antibody drug conjugates
JP7716473B2 (ja) 2020-11-04 2025-07-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３二重特異性抗体の皮下投薬
EP4240491A1 (en) 2020-11-06 2023-09-13 Novartis AG Cd19 binding molecules and uses thereof
US12171763B2 (en) 2020-11-13 2024-12-24 Genentech, Inc. Methods and compositions comprising a KRASG12C inhibitor and a PD-L1 binding antagonist for treating lung cancer
JP2023551906A (ja) 2020-12-02 2023-12-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド ネオアジュバントおよびアジュバント尿路上皮癌腫療法のための方法および組成物
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
WO2022133169A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Century Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptor systems with adaptable receptor specificity
WO2022135667A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Therapeutic rna for treating cancer
WO2022135666A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Treatment schedule for cytokine proteins
TW202245808A (zh) 2020-12-21 2022-12-01 德商拜恩迪克公司 用於治療癌症之治療性ｒｎａ
US20240141060A1 (en) 2021-01-29 2024-05-02 Novartis Ag Dosage regimes for anti-cd73 and anti-entpd2 antibodies and uses thereof
WO2022178218A1 (en) 2021-02-19 2022-08-25 Mevion Medical Systems, Inc. Gantry for a particle therapy system
US11739144B2 (en) 2021-03-09 2023-08-29 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and CLDN6
WO2022195551A1 (en) 2021-03-18 2022-09-22 Novartis Ag Biomarkers for cancer and methods of use thereof
TW202304506A (zh) 2021-03-25 2023-02-01 日商安斯泰來製藥公司 涉及抗claudin 18.2抗體的組合治療以治療癌症
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
WO2022221227A1 (en) 2021-04-13 2022-10-20 Nuvalent, Inc. Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
CA3213632A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for combination treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and anti-cd79b antibody drug conjugate
JP2024516230A (ja) 2021-04-30 2024-04-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための治療及び診断方法並びに組成物
TW202304965A (zh) 2021-05-04 2023-02-01 美商艾吉納斯公司 抗ｔｉｇｉｔ抗體、抗ｃｄ９６抗體及其使用方法
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
US20220396623A1 (en) 2021-05-18 2022-12-15 Kymab Limited Uses of anti-icos antibodies
CN113304281B (zh) * 2021-05-28 2024-07-09 新乡医学院 PD-1siRNA联合氯喹在制备治疗直肠癌药物中的应用
CN113336850B (zh) * 2021-06-02 2023-06-23 河南中医药大学 一种抗人pd-l1单克隆抗体及其应用
GB202107994D0 (en) 2021-06-04 2021-07-21 Kymab Ltd Treatment of cancer
TW202309078A (zh) 2021-07-02 2023-03-01 美商建南德克公司 治療癌症之方法及組成物
CN113425742A (zh) * 2021-07-08 2021-09-24 苏州珈安华钰生物科技有限公司 过表达CTLA-4Ig/PD-L1的宫内膜干细胞在制备治疗肺纤维化的药物中的应用
CN115607678A (zh) * 2021-07-13 2023-01-17 杭州阿诺生物医药科技有限公司 用于治疗癌症的组合疗法
CA3225254A1 (en) 2021-07-13 2023-01-19 BioNTech SE Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer
EP4377351A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 F. Hoffmann-La Roche AG Methods and compositions for treating cancer
CN118871463A (zh) 2021-07-28 2024-10-29 基因泰克公司 用于治疗癌症的方法和组合物
WO2023015162A1 (en) 2021-08-02 2023-02-09 The Regents Of The University Of California Methods to enhance efficacy of combined targeting of immune checkpoint and mapk pathways
TW202321308A (zh) 2021-09-30 2023-06-01 美商建南德克公司 使用抗ｔｉｇｉｔ抗體、抗ｃｄ３８抗體及ｐｄ—１軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法
WO2023051926A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 BioNTech SE Treatment involving non-immunogenic rna for antigen vaccination and pd-1 axis binding antagonists
WO2023057882A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Pfizer Inc. Combinations of azalactam compounds with a pd-1 axis binding antagonist for the treatment of cancer
TW202333802A (zh) 2021-10-11 2023-09-01 德商拜恩迪克公司 用於肺癌之治療性rna(二)
WO2023079428A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Pfizer Inc. Combination therapies using tlr7/8 agonist
WO2023080900A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating kidney cancer
WO2023083439A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 BioNTech SE Tlr7 agonist and combinations for cancer treatment
US12275745B2 (en) 2021-11-24 2025-04-15 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
US12110276B2 (en) 2021-11-24 2024-10-08 Genentech, Inc. Pyrazolo compounds and methods of use thereof
WO2023137161A1 (en) 2022-01-14 2023-07-20 Amgen Inc. Triple blockade of tigit, cd112r, and pd-l1
WO2023174210A1 (en) 2022-03-14 2023-09-21 Laekna Limited Combination treatment for cancer
IL315770A (en) 2022-04-01 2024-11-01 Genentech Inc Dosage for treatment with bispecific anti-FCRH5/anti-CD3 antibodies
WO2023194656A1 (en) * 2022-04-08 2023-10-12 Tilt Biotherapeutics Oy Monoclonal pd-l1 antibodies
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
AU2022458320A1 (en) 2022-05-11 2024-11-28 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
CN119183377A (zh) 2022-05-12 2024-12-24 基因泰克公司 包含shp2抑制剂和pd-l1结合拮抗剂的方法和组合物
US20250340641A1 (en) 2022-05-18 2025-11-06 Kymab Limited Uses of anti-icos antibodies
CN114966572B (zh) * 2022-05-30 2024-07-30 西安电子科技大学 基于脉内分段lfm波形的间歇采样转发干扰对抗方法
IL317449A (en) 2022-06-07 2025-02-01 Genentech Inc Method for determining the efficacy of a lung cancer treatment comprising an anti-PD-L1 antagonist and an anti-TIGIT antibody-antagonist
CN114736880B (zh) * 2022-06-09 2022-09-27 中国农业科学院北京畜牧兽医研究所 酸稳定性提高葡萄糖氧化酶GoxM10的突变体D497N及其衍生突变体和应用
IL318277A (en) 2022-07-11 2025-03-01 Autonomous Therapeutics Inc Encoded RNA and methods for using it
JP2025523020A (ja) 2022-07-13 2025-07-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体による処置のための投与
IL318252A (en) 2022-07-19 2025-03-01 Genentech Inc Dosage for treatment with bispecific anti-FCRH5/anti-CD3 antibodies
UY40374A (es) 2022-08-03 2024-02-15 Novartis Ag Inhibidores de inflamasoma nlrp3
WO2024036271A1 (en) * 2022-08-12 2024-02-15 The Johns Hopkins University Anti-pd-l1 multiparatopic antibody constructs and uses thereof
CN120153254A (zh) 2022-09-01 2025-06-13 基因泰克公司 膀胱癌的治疗和诊断方法
EP4599089A1 (en) 2022-10-05 2025-08-13 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating bladder cancer
EP4599088A1 (en) 2022-10-05 2025-08-13 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating lung cancer
WO2024091991A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma
JP2025541738A (ja) 2022-12-01 2025-12-23 ビオンテック・ソシエタス・エウロパエア 抗ｐｄ１ａｂと化学療法での併用療法におけるｃｄ４０およびｃｄ１３７に対する多重特異性抗体
IL321098A (en) 2022-12-14 2025-07-01 Astellas Pharma Europe Bv Combination therapy including bispecific binding agents that bind to CLDN18.2- and CD3- and immune checkpoint inhibitors
KR20250122520A (ko) 2022-12-20 2025-08-13 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 rna 백신을 이용한 췌장암 치료 방법
TW202444754A (zh) 2023-01-30 2024-11-16 英商凱麥博有限公司 抗體
EP4658687A1 (en) 2023-01-31 2025-12-10 University of Rochester Immune checkpoint blockade therapy for treating staphylococcus aureus infections
CN121263449A (zh) 2023-03-21 2026-01-02 拜格拉夫55公司 Cd19/cd38多特异性抗体
TW202448949A (zh) 2023-05-05 2024-12-16 美商建南德克公司 用抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
WO2024233646A1 (en) 2023-05-10 2024-11-14 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer
WO2024258870A2 (en) 2023-06-12 2024-12-19 Amgen Inc. Lymphotoxin beta receptor agonist binding proteins
WO2024263195A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 Genentech, Inc. Methods for treatment of liver cancer
WO2024263904A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 Genentech, Inc. Methods for treatment of liver cancer
WO2025024257A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2025049277A1 (en) 2023-08-25 2025-03-06 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating non-small cell lung cancer comprising an anti-tigit antagonist antibody and a pd-1 axis binding antagonist
WO2025056180A1 (en) 2023-09-15 2025-03-20 BioNTech SE Methods of treatment using agents binding to epcam and cd137 in combination with pd-1 axis binding antagonists
WO2025085404A1 (en) 2023-10-16 2025-04-24 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treating lung cancer
WO2025120866A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and agents stabilizing or increasing expression of cldn18.2
TW202541837A (zh) 2023-12-08 2025-11-01 日商安斯泰來製藥公司 含有結合至cldn18.2和cd3之雙特異性結合劑和穩定或增加cldn18.2表現之藥劑之組合療法
WO2025120867A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and anti-vegfr2 antibodies
WO2025151800A1 (en) 2024-01-10 2025-07-17 Autonomous Therapeutics, Inc. Programmable, rna editor-controlled nucleic acid dose amplifiers and their methods of use
WO2025151803A1 (en) 2024-01-10 2025-07-17 Autonomous Therapeutics, Inc. Alphaviral encrypted rnas and their methods of use
WO2025155607A1 (en) 2024-01-16 2025-07-24 Genentech, Inc. Methods of treating urothelial carcinoma with a pd-1 axis binding antagonist and an rna vaccine
WO2025174933A1 (en) 2024-02-14 2025-08-21 Genentech, Inc. Methods for treatment of pancreatic cancer with anti-pd-l1 ab, anti-tigit ab, gemcitabine and nab-placlitaxel
WO2025257781A1 (en) * 2024-06-14 2025-12-18 Novartis Ag Treatment of systemic sclerosis using anti-baff-r antibodies
WO2026019990A1 (en) 2024-07-18 2026-01-22 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with anti-ccr8/anti-cd3 bispecific antibodies
CN120305419B (zh) * 2025-06-17 2025-11-21 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种pd-l1靶向性仿生外泌体和包含其的药物组合物及应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010036959A2 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Dana-Farber Cancer Institute Human anti-pd-1, pd-l1, and pd-l2 antibodies and uses therefor
WO2014055897A2 (en) * 2012-10-04 2014-04-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human monoclonal anti-pd-l1 antibodies and methods of use

Family Cites Families (410)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4433059A (en) 1981-09-08 1984-02-21 Ortho Diagnostic Systems Inc. Double antibody conjugate
US4444878A (en) 1981-12-21 1984-04-24 Boston Biomedical Research Institute, Inc. Bispecific antibody determinants
GB2116183B (en) 1982-03-03 1985-06-05 Genentech Inc Human antithrombin iii dna sequences therefore expression vehicles and cloning vectors containing such sequences and cell cultures transformed thereby a process for expressing human antithrombin iii and pharmaceutical compositions comprising it
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
JPS6147500A (ja) 1984-08-15 1986-03-07 Res Dev Corp Of Japan キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
GB8422238D0 (en) 1984-09-03 1984-10-10 Neuberger M S Chimeric proteins
JPS61134325A (ja) 1984-12-04 1986-06-21 Teijin Ltd ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法
US4978672A (en) 1986-03-07 1990-12-18 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US5869620A (en) 1986-09-02 1999-02-09 Enzon, Inc. Multivalent antigen-binding proteins
WO1988007089A1 (en) 1987-03-18 1988-09-22 Medical Research Council Altered antibodies
ATE95193T1 (de) 1987-06-17 1993-10-15 Sandoz Ag Cyclosporine und deren benutzung als arzneimittel.
JPH021556A (ja) 1988-06-09 1990-01-05 Snow Brand Milk Prod Co Ltd ハイブリッド抗体及びその作製方法
DE768377T1 (de) 1988-09-02 1998-01-02 Dyax Corp Herstellung und Auswahl von Rekombinantproteinen mit verschiedenen Bindestellen
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
GB8905669D0 (en) 1989-03-13 1989-04-26 Celltech Ltd Modified antibodies
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
WO1991000906A1 (en) 1989-07-12 1991-01-24 Genetics Institute, Inc. Chimeric and transgenic animals capable of producing human antibodies
AU6290090A (en) 1989-08-29 1991-04-08 University Of Southampton Bi-or trispecific (fab)3 or (fab)4 conjugates
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
DK0463151T3 (da) 1990-01-12 1996-07-01 Cell Genesys Inc Frembringelse af xenogene antistoffer
US5273743A (en) 1990-03-09 1993-12-28 Hybritech Incorporated Trifunctional antibody-like compounds as a combined diagnostic and therapeutic agent
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
GB9012995D0 (en) 1990-06-11 1990-08-01 Celltech Ltd Multivalent antigen-binding proteins
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
ATE185601T1 (de) 1990-07-10 1999-10-15 Cambridge Antibody Tech Verfahren zur herstellung von spezifischen bindungspaargliedern
JP2938569B2 (ja) 1990-08-29 1999-08-23 ジェンファーム インターナショナル，インコーポレイティド 異種免疫グロブリンを作る方法及びトランスジェニックマウス
CA2090473A1 (en) 1990-08-29 1992-03-01 Robert M. Kay Homologous recombinatin in mammalian cells
US6096874A (en) 1990-10-01 2000-08-01 Board Of Regents, The University Of Texas System High affinity tamoxifen derivatives
CA2092996A1 (en) 1990-10-01 1992-04-02 David Yang High affinity tamoxifen derivatives and uses thereof
US5219548A (en) 1990-10-01 1993-06-15 Board Of Regents, The University Of Texas System High affinity halogenated-tamoxifen derivatives and uses thereof
DE69129154T2 (de) 1990-12-03 1998-08-20 Genentech, Inc., South San Francisco, Calif. Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften
US5582996A (en) 1990-12-04 1996-12-10 The Wistar Institute Of Anatomy & Biology Bifunctional antibodies and method of preparing same
DK1279731T3 (da) 1991-03-01 2007-09-24 Dyax Corp Fremgangsmåde til udvikling af bindende miniproteiner
US20030206899A1 (en) 1991-03-29 2003-11-06 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists
US6582959B2 (en) 1991-03-29 2003-06-24 Genentech, Inc. Antibodies to vascular endothelial cell growth factor
ATE269401T1 (de) 1991-04-10 2004-07-15 Scripps Research Inst Bibliotheken heterodimerer rezeptoren mittels phagemiden
US5399338A (en) 1991-05-01 1995-03-21 University Of New Mexico Enhancement of abnormal tissue uptake of antibodies, tumor-specific agents or conjugates thereof for diagnostic imaging or therapy
EP0519596B1 (en) 1991-05-17 2005-02-23 Merck & Co. Inc. A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains
DE4118120A1 (de) 1991-06-03 1992-12-10 Behringwerke Ag Tetravalente bispezifische rezeptoren, ihre herstellung und verwendung
US6511663B1 (en) 1991-06-11 2003-01-28 Celltech R&D Limited Tri- and tetra-valent monospecific antigen-binding proteins
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
US5637481A (en) 1993-02-01 1997-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Expression vectors encoding bispecific fusion proteins and methods of producing biologically active bispecific fusion proteins in a mammalian cell
DE4122599C2 (de) 1991-07-08 1993-11-11 Deutsches Krebsforsch Phagemid zum Screenen von Antikörpern
US5932448A (en) 1991-11-29 1999-08-03 Protein Design Labs., Inc. Bispecific antibody heterodimers
ATE151113T1 (de) 1992-01-23 1997-04-15 Merck Patent Gmbh Fusionsproteine von monomeren und dimeren von antikörperfragmenten
ATE503496T1 (de) 1992-02-06 2011-04-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Biosynthetisches bindeprotein für tumormarker
ES2149768T3 (es) 1992-03-25 2000-11-16 Immunogen Inc Conjugados de agentes enlazantes de celulas derivados de cc-1065.
DE69318016D1 (de) 1992-05-08 1998-05-20 Creative Biomolecules Inc Mehrwertige Chimäre Proteine Anologe und Verfahren zu deren Anwendungen
ATE420178T1 (de) 1992-08-21 2009-01-15 Univ Bruxelles Immunoglobuline ohne leichtkette
US6005079A (en) 1992-08-21 1999-12-21 Vrije Universiteit Brussels Immunoglobulins devoid of light chains
SG41929A1 (en) 1992-09-25 1997-08-15 Commw Scient Ind Res Org Target binding polypeptide
GB9221657D0 (en) 1992-10-15 1992-11-25 Scotgen Ltd Recombinant bispecific antibodies
DE69233803D1 (de) 1992-10-28 2011-03-31 Genentech Inc Verwendung von vaskulären Endothelwachstumsfaktor-Antagonisten
US5837821A (en) 1992-11-04 1998-11-17 City Of Hope Antibody construct
GB9323648D0 (en) 1992-11-23 1994-01-05 Zeneca Ltd Proteins
DK0672142T3 (da) 1992-12-04 2001-06-18 Medical Res Council Multivalente og multispecifikke bindingsproteiner samt fremstilling og anvendelse af disse
US6476198B1 (en) 1993-07-13 2002-11-05 The Scripps Research Institute Multispecific and multivalent antigen-binding polypeptide molecules
US5635602A (en) 1993-08-13 1997-06-03 The Regents Of The University Of California Design and synthesis of bispecific DNA-antibody conjugates
WO1995009917A1 (en) 1993-10-07 1995-04-13 The Regents Of The University Of California Genetically engineered bispecific tetravalent antibodies
JP3659261B2 (ja) 1994-10-20 2005-06-15 モルフォシス・アクチェンゲゼルシャフト 組換体タンパク質の多機能性複合体への標的化ヘテロ結合
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
IL117645A (en) 1995-03-30 2005-08-31 Genentech Inc Vascular endothelial cell growth factor antagonists for use as medicaments in the treatment of age-related macular degeneration
EP0827544B1 (en) 1995-05-23 2004-08-18 MorphoSys AG Multimeric proteins
US5811097A (en) 1995-07-25 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
BR9606706A (pt) 1995-10-16 1999-04-06 Unilever Nv Análogo de fragmento de anticorpo biespecífico ou bivalente uso processo para produzir o mesmo
US5968511A (en) 1996-03-27 1999-10-19 Genentech, Inc. ErbB3 antibodies
ES2225961T3 (es) 1996-04-04 2005-03-16 Unilever N.V. Proteina de union a antigeno multivalente y multiespecifica.
TW533205B (en) 1996-06-25 2003-05-21 Novartis Ag Substituted 3,5-diphenyl-l,2,4-triazoles and their pharmaceutical composition
US6111090A (en) 1996-08-16 2000-08-29 Schering Corporation Mammalian cell surface antigens; related reagents
AU4055697A (en) 1996-08-16 1998-03-06 Schering Corporation Mammalian cell surface antigens; related reagents
US20020032315A1 (en) 1997-08-06 2002-03-14 Manuel Baca Anti-vegf antibodies
ATE501170T1 (de) 1997-04-07 2011-03-15 Genentech Inc Verfahren zur herstellung humanisierter antikörper durch randomisierte mutagenese
NZ500078A (en) 1997-04-07 2001-10-26 Genentech Inc Humanized anti-VEGF antibodies and their use in inhibiting VEGF-induced angiogenesis in mammals
US6884879B1 (en) 1997-04-07 2005-04-26 Genentech, Inc. Anti-VEGF antibodies
JP2002505574A (ja) 1997-04-30 2002-02-19 エンゾン，インコーポレイテッド ポリアルキレンオキシド修飾された単鎖ポリペプチド
US20030207346A1 (en) 1997-05-02 2003-11-06 William R. Arathoon Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components
US20020062010A1 (en) 1997-05-02 2002-05-23 Genentech, Inc. Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components
ES2231991T3 (es) 1997-06-11 2005-05-16 Borean Pharma A/S Modulo de trimerizacion.
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
AU1102399A (en) 1997-10-21 1999-05-10 Human Genome Sciences, Inc. Human tumor necrosis factor receptor-like proteins tr11, tr11sv1, and tr11sv2
US6689607B2 (en) 1997-10-21 2004-02-10 Human Genome Sciences, Inc. Human tumor, necrosis factor receptor-like proteins TR11, TR11SV1 and TR11SV2
AU2152299A (en) 1997-10-27 1999-05-24 Unilever Plc Multivalent antigen-binding proteins
ES2234241T3 (es) 1998-01-23 2005-06-16 Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Derivados de anticuerpo de multiples fines.
IL137409A0 (en) 1998-02-09 2001-07-24 Genentech Inc Novel tumor necrosis factor receptor homolog and nucleic acids encoding the same
CZ121599A3 (cs) 1998-04-09 1999-10-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Jednořetězcová molekula vázající několik antigenů, způsob její přípravy a léčivo obsahující tuto molekulu
WO1999052552A1 (en) 1998-04-15 1999-10-21 Brigham & Women's Hospital, Inc. T cell inhibitory receptor compositions and uses thereof
DE19819846B4 (de) 1998-05-05 2016-11-24 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Multivalente Antikörper-Konstrukte
GB9812545D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Biological products
JP2002521053A (ja) 1998-07-28 2002-07-16 マイクロメット アーゲー ヘテロミニ体
US6333396B1 (en) 1998-10-20 2001-12-25 Enzon, Inc. Method for targeted delivery of nucleic acids
US6703020B1 (en) 1999-04-28 2004-03-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibody conjugate methods for selectively inhibiting VEGF
US7527787B2 (en) 2005-10-19 2009-05-05 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Multivalent immunoglobulin-based bioactive assemblies
US7534866B2 (en) 2005-10-19 2009-05-19 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for generating bioactive assemblies of increased complexity and uses
WO2001003720A2 (en) 1999-07-12 2001-01-18 Genentech, Inc. Promotion or inhibition of angiogenesis and cardiovascularization by tumor necrosis factor ligand/receptor homologs
WO2001014556A1 (en) 1999-08-23 2001-03-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Novel b7-4 molecules and uses therefor
CA3016482A1 (en) 1999-11-30 2001-06-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-h1, a novel immunoregulatory molecule
GB0018891D0 (en) 2000-08-01 2000-09-20 Novartis Ag Organic compounds
DK2857516T3 (en) 2000-04-11 2017-08-07 Genentech Inc Multivalent antibodies and uses thereof
US7030219B2 (en) 2000-04-28 2006-04-18 Johns Hopkins University B7-DC, Dendritic cell co-stimulatory molecules
US20020103345A1 (en) 2000-05-24 2002-08-01 Zhenping Zhu Bispecific immunoglobulin-like antigen binding proteins and method of production
CA2412377A1 (en) 2000-06-06 2001-12-13 Bristol-Myers Squibb Company B7-related nucleic acids and polypeptides and their uses for immunomodulation
AU2001273096B8 (en) 2000-06-28 2005-10-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. PD-L2 molecules: novel PD-1 ligands and uses therefor
AU2001270609A1 (en) 2000-06-30 2002-01-14 Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw Heterodimeric fusion proteins
CN1461344A (zh) 2000-07-25 2003-12-10 免疫医疗公司 多价靶结合蛋白
GB0020685D0 (en) 2000-08-22 2000-10-11 Novartis Ag Organic compounds
JP4584536B2 (ja) 2000-09-20 2010-11-24 アムジェン インコーポレイテッド Ｂ７様分子およびその使用
CN1308447C (zh) 2000-10-20 2007-04-04 中外制药株式会社 低分子化的激动剂抗体
ES2287169T3 (es) 2000-10-27 2007-12-16 Mount Sinai Hospital Procedimiento para detectar cancer de ovario basado en calicreina humana 6 (hk6).
WO2002047537A2 (en) 2000-12-11 2002-06-20 Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for in situ and in vivo imaging of cells and tissues
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7829084B2 (en) 2001-01-17 2010-11-09 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding constructs and methods for use thereof
US20020122806A1 (en) 2001-03-05 2002-09-05 Chinnaiyan Arul M. Compositions and methods for in situ and in vivo imaging of cells and tissues
WO2002072635A2 (en) 2001-03-13 2002-09-19 University College London Specific binding members
AR036993A1 (es) 2001-04-02 2004-10-20 Wyeth Corp Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas
US7794710B2 (en) 2001-04-20 2010-09-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of enhancing T cell responsiveness
DE60237282D1 (de) 2001-06-28 2010-09-23 Domantis Ltd Doppelspezifischer ligand und dessen verwendung
US6833441B2 (en) 2001-08-01 2004-12-21 Abmaxis, Inc. Compositions and methods for generating chimeric heteromultimers
WO2003020701A2 (en) 2001-09-04 2003-03-13 Texas Tech University Multi-use multimodal imaging chelates
DE60124912T2 (de) 2001-09-14 2007-06-14 Affimed Therapeutics Ag Multimerische, einzelkettige, Tandem-Fv-Antikörper
WO2003034068A1 (en) 2001-10-16 2003-04-24 Mount Sinai Hospital Localization of disorders associated with kallikreins
HU230798B1 (hu) 2001-10-30 2018-06-28 Novartis Ag Staurosporin-származékok mint az FLT3 receptor tirozin-kináz aktivitás inhibitorai
EP1456652A4 (en) 2001-11-13 2005-11-02 Dana Farber Cancer Inst Inc IMMUNOCELL ACTIVATION MODULATING SUBSTANCES AND USE METHOD THEREFOR
WO2003049684A2 (en) 2001-12-07 2003-06-19 Centocor, Inc. Pseudo-antibody constructs
AU2003303082B2 (en) 2002-01-30 2009-07-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods related to TIM-3, a Th1-specific cell surface molecule
EP2407473A3 (en) 2002-02-01 2012-03-21 ARIAD Pharmaceuticals, Inc Method for producing phosphorus-containing compounds
EP1487879B1 (en) 2002-03-01 2012-12-26 Immunomedics, Inc. Bispecific antibody point mutations for enhancing rate of clearance
SI2275102T1 (sl) 2002-03-13 2015-12-31 Array Biopharma, Inc. N3 alkilirani benzimidazol derivati kot MEK inhibitorji
AU2003227504A1 (en) 2002-04-15 2003-10-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha METHOD OF CONSTRUCTING scDb LIBRARY
US7495090B2 (en) 2002-05-23 2009-02-24 The Regents Of The University Of California Nucleic acids encoding chimeric CD154 polypeptides
EP2206517B1 (en) 2002-07-03 2023-08-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Immunopotentiating compositions comprising anti-PD-L1 antibodies
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US7052694B2 (en) 2002-07-16 2006-05-30 Mayo Foundation For Medical Education And Research Dendritic cell potentiation
US8188116B2 (en) 2002-09-04 2012-05-29 Vanderbilt University Agents for therapy efficacy monitoring and deep tissue imaging
US7754884B2 (en) 2005-01-03 2010-07-13 Vanderbilt University Targeted, NIR imaging agents for therapy efficacy monitoring, deep tissue disease demarcation and deep tissue imaging
US20040047858A1 (en) 2002-09-11 2004-03-11 Blumberg Richard S. Therapeutic anti-BGP(C-CAM1) antibodies and uses thereof
AU2003291002A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 Chiron Corporation Methods for preventing and treating cancer metastasis and bone loss associated with cancer metastasis
US7449300B2 (en) 2002-11-21 2008-11-11 Mayo Foundation For Medical Education And Research Detection of antibodies specific for B7-H1 in subjects with diseases or pathological conditions mediated by activated T cells
JP4511943B2 (ja) 2002-12-23 2010-07-28 ワイス エルエルシー Ｐｄ−１に対する抗体およびその使用
GB0230203D0 (en) 2002-12-27 2003-02-05 Domantis Ltd Fc fusion
WO2004060319A2 (en) 2002-12-30 2004-07-22 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations
EA009919B1 (ru) 2003-02-11 2008-04-28 Вернэлис (Кембридж) Лимитед Соединения изоксазола
EP2659893A3 (en) 2003-02-28 2014-02-12 The Johns Hopkins University T cell regulation
GB0305702D0 (en) 2003-03-12 2003-04-16 Univ Birmingham Bispecific antibodies
AU2004232928A1 (en) 2003-04-22 2004-11-04 Ibc Pharmaceuticals Polyvalent protein complex
KR20060052681A (ko) 2003-05-23 2006-05-19 와이어쓰 Ｇｉｔｒ 리간드, ｇｉｔｒ 리간드-연관 분자, 항체 및그의 용도
US20050186208A1 (en) 2003-05-30 2005-08-25 Genentech, Inc. Treatment with anti-VEGF antibodies
CA2530388A1 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Biogen Idec Ma Inc. Modified binding molecules comprising connecting peptides
WO2005004809A2 (en) 2003-07-01 2005-01-20 Immunomedics, Inc. Multivalent carriers of bi-specific antibodies
WO2005007190A1 (en) 2003-07-11 2005-01-27 Schering Corporation Agonists or antagonists of the clucocorticoid-induced tumour necrosis factor receptor (gitr) or its ligand for the treatment of immune disorders, infections and cancer
US7696322B2 (en) 2003-07-28 2010-04-13 Catalent Pharma Solutions, Inc. Fusion antibodies
GB0317815D0 (en) 2003-07-30 2003-09-03 Amersham Health As Imaging agents
WO2005044853A2 (en) 2003-11-01 2005-05-19 Genentech, Inc. Anti-vegf antibodies
US20050106667A1 (en) 2003-08-01 2005-05-19 Genentech, Inc Binding polypeptides with restricted diversity sequences
FR2859725B1 (fr) 2003-09-16 2006-03-10 Neovacs Procede a haut rendement pour l'obtention d'anticorps humains neutralisant l'activite biologique d'une cytokine humaine
WO2005035586A1 (ja) 2003-10-08 2005-04-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 融合蛋白質組成物
WO2005039549A1 (en) 2003-10-27 2005-05-06 Novartis Ag Indolyl-pyrroledione derivatives for the treatment of neurological and vascular disorders related to beta-amyloid generation and/or aggregation
US20070258888A1 (en) 2003-11-17 2007-11-08 Claus Feldmann Contrast Agent for Medical Imaging Techniques and Usage Thereof
WO2005055808A2 (en) 2003-12-02 2005-06-23 Genzyme Corporation Compositions and methods to diagnose and treat lung cancer
EP1697748A4 (en) 2003-12-22 2007-07-04 Centocor Inc METHODS FOR GENERATING MULTIMEDIA MOLECULES
GB0329825D0 (en) 2003-12-23 2004-01-28 Celltech R&D Ltd Biological products
US20050266425A1 (en) 2003-12-31 2005-12-01 Vaccinex, Inc. Methods for producing and identifying multispecific antibodies
RU2401277C2 (ru) 2004-01-07 2010-10-10 Чирон Корпорейшн Не мышиное анти-m-csf-антитело (варианты), его получение и использование
US7626030B2 (en) 2004-01-23 2009-12-01 Amgen Inc. Compounds and methods of use
US8383575B2 (en) 2004-01-30 2013-02-26 Paul Scherrer Institut (DI)barnase-barstar complexes
WO2005077263A2 (en) 2004-02-06 2005-08-25 Wake Forest University Health Services Non-invasive imaging for determining global tissue characteristics
US7747308B2 (en) 2004-02-06 2010-06-29 Wake Forest University Health Sciences Non-invasive systems and methods for the determination of cardiac injury using a characterizing portion of a voxel histogram
GB0409799D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Isis Innovation Method of generating improved immune response
RS55551B1 (sr) 2004-05-13 2017-05-31 Icos Corp Hinazolinoni kao inhibitori humane fosfatidilinozitol 3-kinaze delta
EP1765402A2 (en) 2004-06-04 2007-03-28 Duke University Methods and compositions for enhancement of immunity by in vivo depletion of immunosuppressive cell activity
SI1761528T1 (sl) 2004-06-11 2008-06-30 Japan Tobacco Inc 5-amino-2,4,7-triokso-3,4,7,8-tetrahidro-2H-pirido(2,3-D)pirimidinski derivati in sorodne spojine za zdravljenje raka
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
US20060009360A1 (en) 2004-06-25 2006-01-12 Robert Pifer New adjuvant composition
EP1768999B1 (en) 2004-06-30 2013-06-19 Mayo Foundation For Medical Education And Research sHIgM12 antibody useful to treat multiple sclerosis
EP1786918A4 (en) 2004-07-17 2009-02-11 Imclone Systems Inc NEW BISPECIFIC ANTIBODY TETRAVALENT
GB0417487D0 (en) 2004-08-05 2004-09-08 Novartis Ag Organic compound
MX2007002856A (es) 2004-09-02 2007-09-25 Genentech Inc Metodos para el uso de ligandos receptores de muerte y anticuerpos c20.
MX2007004176A (es) 2004-10-06 2007-06-15 Mayo Foundation B7-h1 y metodos de diagnosis, prognosis, y tratamiento de cancer.
PT1850873T (pt) 2005-02-08 2019-02-19 Genzyme Corp Anticorpos contra tgfbeta
PL1861713T3 (pl) 2005-03-21 2010-03-31 Ge Healthcare Ltd Sposób skriningu w kierunku znaczników PET do monitorowania wczesnego leczenia nowotworów
CA2602777C (en) 2005-03-25 2018-12-11 Tolerrx, Inc. Gitr binding molecules and uses therefor
WO2006106905A1 (ja) 2005-03-31 2006-10-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 会合制御によるポリペプチド製造方法
EP1874824A4 (en) 2005-04-06 2009-12-30 Ibc Pharmaceuticals Inc METHODS OF GENERATING STABLE COMPOUND RELATED COMPLEXES OF HOMODIMERS, HOMOTRATEERS OR DIMER SIZES AND USES THEREOF
WO2006113665A2 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Macrogenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
AU2006244497B2 (en) 2005-05-06 2011-09-22 Providence Health & Services - Oregon Trimeric OX40L-immunoglobulin fusion protein and methods of use
PL2161336T5 (pl) 2005-05-09 2017-10-31 Ono Pharmaceutical Co Ludzkie przeciwciała monoklonalne przeciwko białku Programmed Death 1 (PD-1) oraz sposoby leczenia raka z zastosowaniem samych przeciwciał anty-PD-1 lub w połączeniu z innymi środkami immunoterapeutycznymi
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US20060263367A1 (en) 2005-05-23 2006-11-23 Fey Georg H Bispecific antibody devoid of Fc region and method of treatment using same
DK1907000T4 (da) 2005-06-08 2020-03-30 The President And Fellows Of Harvard College Fremgangsmåder og sammensætninger til behandling af persisterende HIV-infektioner ved hæmning af reaktionsvejen for programmeret celledød 1 (PD-1).
CN104356236B (zh) 2005-07-01 2020-07-03 E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体
WO2007004415A1 (ja) 2005-07-01 2007-01-11 Murata Manufacturing Co., Ltd. 多層セラミック基板およびその製造方法ならびに多層セラミック基板作製用複合グリーンシート
US7612181B2 (en) 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
EP1757622B1 (en) 2005-08-26 2009-12-23 PLS Design GmbH Bivalent IgY antibody constructs for diagnostic and therapeutic applications
PE20070427A1 (es) 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas
WO2007044887A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Transtarget, Inc. Method for producing a population of homogenous tetravalent bispecific antibodies
EP1777294A1 (en) 2005-10-20 2007-04-25 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) IL-15Ralpha sushi domain as a selective and potent enhancer of IL-15 action through IL-15Rbeta/gamma, and hyperagonist (IL15Ralpha sushi -IL15) fusion proteins
US8623356B2 (en) 2005-11-29 2014-01-07 The University Of Sydney Demibodies: dimerization-activated therapeutic agents
AP2911A (en) 2005-12-02 2014-05-31 Sinai School Medicine Chimeric Viruses presenting non-native surface proteins and uses thereof
ATE534415T1 (de) 2005-12-13 2011-12-15 Harvard College Gerüste zur zelltransplantation
SI1963368T1 (sl) 2005-12-13 2012-11-30 Lilly Co Eli Anti il protitelesa
EP2343298B9 (en) 2005-12-13 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as Janus kinase inhibitors
WO2007133822A1 (en) 2006-01-19 2007-11-22 Genzyme Corporation Gitr antibodies for the treatment of cancer
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
BRPI0707824A2 (pt) 2006-02-15 2011-05-10 Imclone Systems Inc proteÍna de ligaÇço a antÍgeno, e, mÉtodos de neutralizaÇço da ativaÇço de um receptor de tirosina quinase, de inibiÇço de angiogÊnese, de reduÇço de crescimento de tumor e de produÇço de uma proteÍna de ligaÇço a antÍgeno
NZ591252A (en) 2006-03-17 2012-06-29 Biogen Idec Inc Methods of designing antibody or antigen binding fragments thereof with substituted non-covarying amino acids
WO2007112362A2 (en) 2006-03-24 2007-10-04 The Regents Of The University Of California Construction of a multivalent scfv through alkyne-azide 1,3-dipolar cycloaddition
PT1999154E (pt) 2006-03-24 2013-01-24 Merck Patent Gmbh Domínios proteicos heterodiméricos modificados
JP5144499B2 (ja) 2006-03-31 2013-02-13 中外製薬株式会社 二重特異性抗体を精製するための抗体改変方法
EP2007423A2 (en) 2006-04-05 2008-12-31 Pfizer Products Incorporated Ctla4 antibody combination therapy
SI2010528T1 (en) 2006-04-19 2018-02-28 Novartis Ag 6-O-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and procedures for inhibiting CSF-1R signaling
UA93548C2 (uk) 2006-05-05 2011-02-25 Айерем Елелсі Сполуки та композиції як модулятори хеджхогівського сигнального шляху
WO2007137760A2 (en) 2006-05-25 2007-12-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dimeric molecular complexes
US20070274985A1 (en) 2006-05-26 2007-11-29 Stefan Dubel Antibody
RU2487888C2 (ru) 2006-06-12 2013-07-20 ЭМЕРДЖЕНТ ПРОДАКТ ДИВЕЛОПМЕНТ СИЭТЛ, ЭлЭлСи Одноцепочечные мультивалентные связывающие белки с эффекторной функцией
PE20110217A1 (es) 2006-08-02 2011-04-01 Novartis Ag DERIVADOS DE 2-OXO-ETIL-AMINO-PROPIONAMIDA-PIRROLIDIN-2-IL-SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DEL ENLACE DE LA PROTEINA Smac AL INHIBIDOR DE LA PROTEINA DE APOPTOSIS
AU2007285763B2 (en) 2006-08-18 2011-12-15 Armagen Technologies, Inc. Agents for blood-brain barrier delivery
AU2007285855B2 (en) 2006-08-18 2013-03-07 Novartis Ag PRLR-specific antibody and uses thereof
JP5448818B2 (ja) 2006-08-21 2014-03-19 ジェネンテック， インコーポレイテッド アザベンゾフラニル化合物および使用方法
WO2008023251A2 (en) 2006-08-22 2008-02-28 Ge Healthcare Limited Radiolabeled 1-acetate pet imaging for radiotherapy in head and neck cancer
WO2008027236A2 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Genentech, Inc. Multispecific antibodies
US7767206B2 (en) 2006-10-02 2010-08-03 Amgen Inc. Neutralizing determinants of IL-17 Receptor A and antibodies that bind thereto
US9382327B2 (en) * 2006-10-10 2016-07-05 Vaccinex, Inc. Anti-CD20 antibodies and methods of use
GB0620894D0 (en) 2006-10-20 2006-11-29 Univ Southampton Human immune therapies using a CD27 agonist alone or in combination with other immune modulators
NZ576445A (en) 2006-11-02 2012-03-30 Daniel J Capon Hybrid immunoglobulins with moving parts
US7894649B2 (en) 2006-11-02 2011-02-22 Accuray Incorporated Target tracking using direct target registration
CN103288833B (zh) 2006-11-22 2018-01-12 因塞特控股公司 作为激酶抑制剂的咪唑并三嗪和咪唑并嘧啶
US20080318886A1 (en) 2006-12-05 2008-12-25 Prussak Charles E Methods of Increasing Cancer Sensitivity to Chemotherapeutic Agents Using Chimeric ISF35
WO2008143706A2 (en) 2006-12-05 2008-11-27 Vanderbilt University Daa peripheral benzodiazepine receptor ligand for cancer imaging and treatment
PL2091918T3 (pl) 2006-12-08 2015-02-27 Novartis Ag Związki i kompozycje jako inhibitory kinazy białkowej
AU2007331672A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Ablynx N.V. Amino acid sequences that modulate the interaction between cells of the immune system
US20080146914A1 (en) 2006-12-19 2008-06-19 General Electric Company System, method and apparatus for cancer imaging
US20100178684A1 (en) 2006-12-21 2010-07-15 Woo Savio L C Transgenic oncolytic viruses and uses thereof
AU2007339897B2 (en) 2006-12-27 2013-02-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for the treatment of infections and tumors
US8287471B2 (en) 2007-02-20 2012-10-16 National Health Research Institutes Medical treatment using an ultrasound phased array
US20100092384A1 (en) 2007-03-19 2010-04-15 The Junited States Of America As Represented By Secretary, Dept. Of Health And Human Service Multifunctional nanoparticles and compositions and methods of use thereof
US7848557B2 (en) 2007-03-23 2010-12-07 University Of Utah Research Foundation Rapid multi-tracer PET imaging systems and methods
MX2009010282A (es) 2007-03-29 2009-10-12 Genmab As Anticuerpos biespecificos y metodos para su produccion.
WO2008131242A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Zymogenetics, Inc. Single chain fc, methods of making and methods of treatment
CA2691089A1 (en) * 2007-06-15 2008-12-24 Immurx, Inc. Use of tlr agonists and/or type 1 interferons to alleviate toxicity of tnf-r agonist therapeutic regimens
CA2691357C (en) 2007-06-18 2014-09-23 N.V. Organon Antibodies to human programmed death receptor pd-1
US9770535B2 (en) 2007-06-21 2017-09-26 President And Fellows Of Harvard College Scaffolds for cell collection or elimination
US9931377B2 (en) 2007-06-27 2018-04-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cell expressing complexes of IL-15 and IL-15Ralpha
ES2591281T3 (es) 2007-07-12 2016-11-25 Gitr, Inc. Terapias de combinación que emplean moléculas de enlazamiento a GITR
CA2693707A1 (en) 2007-07-13 2009-03-05 The Johns Hopkins University B7-dc variants
WO2009012288A2 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Trifunctional imaging agent for monoclonal antibody tumor-targeted imaging
KR20100058509A (ko) 2007-07-31 2010-06-03 메디뮨 엘엘씨 다중특이적 에피토프 결합 단백질 및 이의 용도
ES2628395T3 (es) 2007-08-15 2017-08-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Anticuerpo regulado por proteasa
AU2008328781A1 (en) 2007-11-27 2009-06-04 Ablynx N.V. Amino acid sequences directed against heterodimeric cytokines and/or their receptors and polypeptides comprising the same
WO2009068649A2 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Glaxo Group Limited Antigen-binding constructs
CL2008003810A1 (es) 2007-12-19 2009-05-22 Genentech Inc Compuestos derivados de 5-anilino imidazol[1,5-a]piridina o pirazina, inhibidores de la actividad mek quinasa; composiciones farmaceuticas que los contienen; y su uso para tratar trastornos hiperproliferativos y una enfermedad inflamatoria.
US8227577B2 (en) 2007-12-21 2012-07-24 Hoffman-La Roche Inc. Bivalent, bispecific antibodies
US8242247B2 (en) 2007-12-21 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. Bivalent, bispecific antibodies
US9266967B2 (en) 2007-12-21 2016-02-23 Hoffmann-La Roche, Inc. Bivalent, bispecific antibodies
US20090162359A1 (en) 2007-12-21 2009-06-25 Christian Klein Bivalent, bispecific antibodies
SI2235064T1 (sl) 2008-01-07 2016-04-29 Amgen Inc. Metoda za izdelavo heterodimernih molekul - protitelesa fc z uporabo elektrostatičnih usmerjevalnih učinkov
HUE034465T2 (en) 2008-02-11 2018-02-28 Cure Tech Ltd Monoclonal antibodies for tumor treatment
JP5690143B2 (ja) 2008-02-13 2015-03-25 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ 持続的細胞プログラミング装置
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
WO2009114870A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
AR070924A1 (es) 2008-03-19 2010-05-12 Novartis Ag Formas cristalinas y dos formas solvatadas de sales del acido lactico de 4- amino -5- fluoro-3-(5-(4-metilpiperazin-1-il ) -1h- bencimidazol-2-il) quinolin -2-(1h) - ona
EP2106806A1 (en) 2008-03-31 2009-10-07 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der Angewandten Forschung e.V. Nanoparticles for targeted delivery of active agents to the lung
DK2300455T3 (en) 2008-05-21 2017-10-30 Incyte Holdings Corp SALTS OF 2-FLUORO-N-METHYL-4- [7- (QUINOLIN-6-YL-METHYL) - IMIDAZO [1,2-B] [1,2,4] TRIAZIN-2-YL] BENZAMIDE AND PROCEDURES WITH THE PREPARATION THEREOF
AU2009248774B2 (en) 2008-05-23 2012-05-31 Novartis Ag Derivatives of quinolines and quinoxalines as protein tyrosine kinase inhibitors
PE20100087A1 (es) 2008-06-25 2010-02-08 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
AU2009266873A1 (en) 2008-07-02 2010-01-07 Emergent Product Development Seattle, Llc TGF-beta antagonist multi-target binding proteins
WO2010006086A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
NZ590057A (en) 2008-07-17 2012-08-31 Novartis Ag Compositions and methods of use for therapeutic antibodies that bind a BAFFR polypeptide
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
CA2660507C (en) 2008-08-06 2017-12-12 Jie Chen Targeted nanoparticles for cancer diagnosis and treatment
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
PL2331547T3 (pl) 2008-08-22 2015-01-30 Novartis Ag Związki pirolopirymidynowe jako inhibitory CDK
PL2350129T3 (pl) 2008-08-25 2015-12-31 Amplimmune Inc Kompozycje antagonistów PD-1 i sposoby stosowania
EP2328919A2 (en) 2008-08-25 2011-06-08 Amplimmune, Inc. Pd-i antagonists and methods for treating infectious disease
RS54506B1 (sr) 2008-09-02 2016-06-30 Novartis Ag Derivati pikolinamida kao inhibitori kinaza
UA104147C2 (uk) 2008-09-10 2014-01-10 Новартис Аг Похідна піролідиндикарбонової кислоти та її застосування у лікуванні проліферативних захворювань
JPWO2010030002A1 (ja) 2008-09-12 2012-02-02 国立大学法人三重大学 外来性ｇｉｔｒリガンド発現細胞
CA2738429C (en) 2008-09-26 2016-10-25 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
KR101050829B1 (ko) 2008-10-02 2011-07-20 서울대학교산학협력단 항 ｐｄ-1 항체 또는 항 ｐｄ-ｌ1 항체를 포함하는 항암제
AU2009308707A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Biogen Idec Ma Inc. LIGHT targeting molecules and uses thereof
WO2010056735A1 (en) 2008-11-11 2010-05-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for inhibiting an oncogenic protein to enhance immunogenicity
PT2370076T (pt) 2008-11-28 2017-03-31 Novartis Ag Combinações de inibidor hsp90
EP4331604B9 (en) 2008-12-09 2025-07-23 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
ES2550179T3 (es) 2009-02-05 2015-11-05 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Virus quiméricos de la enfermedad de Newcastle y usos de los mismos
ES2629337T3 (es) 2009-02-09 2017-08-08 Inserm - Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale Anticuerpos contra PD-1 y anticuerpos contra PD-L1 y usos de los mismos
UA103918C2 (en) 2009-03-02 2013-12-10 Айерем Элелси N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators
WO2010102278A1 (en) 2009-03-06 2010-09-10 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for the generation and maintenance of regulatory t cells
US8647623B2 (en) 2009-04-10 2014-02-11 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd Method for treatment of blood tumor using anti-TIM-3 antibody
WO2010129304A2 (en) 2009-04-27 2010-11-11 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Method for making heteromultimeric molecules
JP2012525597A (ja) 2009-04-30 2012-10-22 ジーイー・ヘルスケア・リミテッド 放射線療法中の頭頸部癌患者において動的ａｃｅ−ｐｅｔを用いる腫瘍の灌流及び酸化的代謝のイメージング
KR20180077322A (ko) 2009-04-30 2018-07-06 텔 하쇼머 메디컬 리서치 인프라스트럭쳐 앤드 서비시스 리미티드． 항-ｃｅａｃａｍ1 항체들과 이를 이용하는 방법들
JP5456891B2 (ja) 2009-06-26 2014-04-02 ノバルティス アーゲー Ｃｙｐ１７阻害剤としての１，３−二置換イミダゾリジン−２−オン誘導体
SMT201700293T1 (it) 2009-07-20 2017-07-18 Bristol Myers Squibb Co Combinazione di un anticorpo anti-ctla-4 con etoposide per il trattamento sinergico di malattie proliferative
AR077975A1 (es) 2009-08-28 2011-10-05 Irm Llc Derivados de pirazol pirimidina y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina
CA2772613C (en) 2009-09-03 2020-03-10 Schering Corporation Anti-gitr antibodies
IT1395574B1 (it) 2009-09-14 2012-10-16 Guala Dispensing Spa Dispositivo di erogazione
GB0919054D0 (en) 2009-10-30 2009-12-16 Isis Innovation Treatment of obesity
US20130017199A1 (en) 2009-11-24 2013-01-17 AMPLIMMUNE ,Inc. a corporation Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
CA2778714C (en) 2009-11-24 2018-02-27 Medimmune Limited Targeted binding agents against b7-h1
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
HUE029257T2 (en) 2009-12-29 2017-02-28 Aptevo Res And Dev Llc Heterodimer binding proteins and their use
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
NZ602892A (en) * 2010-04-13 2014-08-29 Celldex Therapeutics Inc Antibodies that bind human cd27 and uses thereof
ES2989108T3 (es) 2010-04-20 2024-11-25 Genmab As Proteínas que contienen FC de anticuerpos heterodiméricos y métodos para producir las mismas
US20110280877A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Koji Tamada Inhibition of B7-H1/CD80 interaction and uses thereof
MX336109B (es) 2010-06-03 2016-01-08 Genentech Inc Formacion de imagenes inmuno-tep de anticuerpos e inmunoconjugados y usos de lo mismo.
JP6158511B2 (ja) 2010-06-11 2017-07-05 協和発酵キリン株式会社 抗ｔｉｍ−３抗体
CA2802344C (en) 2010-06-18 2023-06-13 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions
AU2011275749C1 (en) 2010-07-09 2015-09-17 Aduro Biotech Holdings, Europe B.V. Agonistic antibody to CD27
PL2606070T3 (pl) 2010-08-20 2017-06-30 Novartis Ag Przeciwciała dla receptora epidermalnego czynnika wzrostu 3 (her3)
NZ716369A (en) 2010-08-23 2017-05-26 Univ Texas Anti-ox40 antibodies and methods of using the same
EP2619229B1 (en) 2010-09-21 2016-04-06 Altor BioScience Corporation Multimeric il-15 soluble fusion molecules and methods of making and using same
ES2773858T3 (es) 2010-10-06 2020-07-15 Harvard College Hidrogeles formadores de poros inyectables para terapias celulares basadas en materiales
PT2699264T (pt) 2011-04-20 2018-05-23 Medimmune Llc Anticorpos e outras moléculas que ligam b7-h1 e pd-1
ES2685327T3 (es) 2011-04-28 2018-10-08 President And Fellows Of Harvard College Armazones tridimensionales macroscópicos preformados inyectables para administración mínimamente invasiva
WO2012167230A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 President And Fellows Of Harvard College In situ antigen-generating cancer vaccine
PL2714735T3 (pl) 2011-06-03 2022-02-21 Xoma Technology Ltd. Przeciwciała swoiste dla tgf-beta
US9132281B2 (en) 2011-06-21 2015-09-15 The Johns Hopkins University Focused radiation for augmenting immune-based therapies against neoplasms
WO2013006490A2 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Cellerant Therapeutics, Inc. Antibodies that specifically bind to tim3
KR20190133790A (ko) 2011-08-01 2019-12-03 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 mek 억제제를 사용하는 암 치료 방법
US20130108641A1 (en) 2011-09-14 2013-05-02 Sanofi Anti-gitr antibodies
WO2013043647A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 The Johns Hopkins University Cancer immunotherapy
WO2013054320A1 (en) 2011-10-11 2013-04-18 Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. Antibodies to carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule (ceacam)
SG10201805291TA (en) 2011-10-27 2018-08-30 Genmab As Production of heterodimeric proteins
ES2808152T3 (es) 2011-11-28 2021-02-25 Merck Patent Gmbh Anticuerpos anti-PD-L1 y usos de los mismos
GB201120527D0 (en) 2011-11-29 2012-01-11 Ucl Business Plc Method
EP2785743B1 (en) 2011-12-01 2019-08-14 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Anti-ceacam1 recombinant antibodies for cancer therapy
CN104411331B (zh) 2012-01-13 2018-08-21 哈佛学院董事会 在结构聚合装置中tlr激动剂的控制传递
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
ES2629932T3 (es) 2012-03-29 2017-08-16 Advanced Cancer Therapeutics, Llc Inhibidor de PFKFB3 y métodos de uso como terapéutico contra el cáncer
PT2838515T (pt) 2012-04-16 2020-02-25 Harvard College Composições de sílica mesoporosa para modular respostas imunológicas
CA3085032A1 (en) 2012-04-17 2013-10-24 University Of Washington Through Its Center For Commercialization Hla class ii deficient cells, hla class i deficient cells capable of expressing hla class ii proteins, and uses thereof
BR112014027584B1 (pt) 2012-05-15 2023-01-24 Novartis Ag Uso de inibidores da atividade de abl1, abl2 e bcr-abl1, e composição farmacêutica
SG11201407152XA (en) 2012-05-15 2014-11-27 Novartis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1
SG10201700698WA (en) 2012-05-15 2017-02-27 Bristol Myers Squibb Co Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling
EA201492007A1 (ru) 2012-05-15 2015-03-31 Новартис Аг Производные бензамида для ингибирования активности abl1, abl2 и bcr-abl1
CN104379574B (zh) 2012-05-15 2017-03-01 诺华股份有限公司 用于抑制abl1、abl2和bcr‑abl1的活性的苯甲酰胺衍生物
MX363872B (es) 2012-05-31 2019-04-05 Genentech Inc Anticuerpos anti-pd-l1 y antagonistas de vegf y su uso en el tratamiento del cáncer.
JP2015519375A (ja) 2012-05-31 2015-07-09 ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． Ｐｄ−ｌ１に結合する抗原結合蛋白質
JO3300B1 (ar) 2012-06-06 2018-09-16 Novartis Ag مركبات وتركيبات لتعديل نشاط egfr
KR101549637B1 (ko) 2012-06-08 2015-09-03 국립암센터 신규한 Ｔｈ1 세포 전환용 에피토프 및 이의 용도
UY34887A (es) 2012-07-02 2013-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
CN103566377A (zh) 2012-07-18 2014-02-12 上海博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
KR20170039774A (ko) 2012-07-30 2017-04-11 알렉스 와 힌 영 종양 세포, 암세포파괴 바이러스 벡터 및 면역 체크포인트 조절인자를 갖는 암 백신 시스템
EP2879709B1 (en) 2012-07-31 2020-01-08 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Modulation of the immune response
WO2014022758A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Single agent anti-pd-l1 and pd-l2 dual binding antibodies and methods of use
TWI472974B (zh) 2012-09-06 2015-02-11 Au Optronics Corp 多類物體觸控點偵測方法
WO2014047350A1 (en) 2012-09-20 2014-03-27 Morningside Technology Ventures Ltd. Oncolytic virus encoding pd-1 binding agents and uses of the same
NZ630790A (en) 2012-10-24 2016-11-25 Admune Therapeutics Llc Il-15r alpha forms, cells expressing il-15r alpha forms, and therapeutic uses of il-15r alpha and il-15/il-15r alpha complexes
CN104994850A (zh) 2012-11-08 2015-10-21 诺华股份有限公司 包含b-raf抑制剂和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的药物组合以及其在治疗增生性疾病中的用途
CA2891938A1 (en) 2012-11-28 2014-06-05 Novartis Ag Combination therapy
AR093984A1 (es) 2012-12-21 2015-07-01 Merck Sharp & Dohme Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano
MA38322B1 (fr) 2013-02-08 2018-09-28 Novartis Ag Anticorps anti-il-17a et leur utilisation dans le traitement de troubles auto-immuns et inflammatoires
WO2014165082A2 (en) 2013-03-13 2014-10-09 Medimmune, Llc Antibodies and methods of detection
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
CA2905272A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Newcastle disease viruses and uses thereof
ES2665619T3 (es) 2013-03-14 2018-04-26 Novartis Ag 3-Pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidores de IDH mutante
US20160084839A1 (en) 2013-04-02 2016-03-24 Marisa Dolled-Filhart Immunohistochemical assay for detecting expression of programmed death ligand 1 (pd-l1) in tumor tissue
US9724408B2 (en) 2013-05-18 2017-08-08 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating stimulator of interferon gene-dependent signalling
EP2996472B1 (en) 2013-05-18 2019-03-27 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for inhibiting "stimulator of interferon gene" dependent signalling
AU2014276440A1 (en) 2013-06-03 2015-11-05 Novartis Ag Combinations of an anti-PD-L1 antibody and a MEK inhibitor and/or a BRaf inhibitor
AR097306A1 (es) 2013-08-20 2016-03-02 Merck Sharp & Dohme Modulación de la inmunidad tumoral
US9827309B2 (en) 2013-08-20 2017-11-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating cancer with a combination of a PD-1 antagonist and dinaciclib
IL292193B2 (en) 2013-09-11 2024-11-01 Medimmune Ltd Anti-b7-h1 antibodies for treating tumors
AR097584A1 (es) 2013-09-12 2016-03-23 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano
WO2015048312A1 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
SG11201602283UA (en) 2013-09-27 2016-04-28 Genentech Inc Anti-pdl1 antibody formulations
US10202454B2 (en) 2013-10-25 2019-02-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Anti-PD-L1 monoclonal antibodies and fragments thereof
TR201811764T4 (tr) 2013-11-01 2018-09-21 Novartis Ag Kinaz inhibitörleri olarak aminoheteroaril benzamidleri.
WO2015081158A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Method of treating hiv by disrupting pd-1/pd-l1 signaling
US9512084B2 (en) 2013-11-29 2016-12-06 Novartis Ag Amino pyrimidine derivatives
WO2015085179A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 The Regents Of The University Of California Alpha-v beta-6 integrin-binding antibody fragments
US9045545B1 (en) 2014-07-15 2015-06-02 Kymab Limited Precision medicine by targeting PD-L1 variants for treatment of cancer
BR112016013963A2 (pt) 2013-12-17 2017-10-10 Genentech Inc terapia de combinação compreendendo agonistas de ligação de ox40 e antagonistas de ligação do eixo de pd-1
GB201322583D0 (en) 2013-12-19 2014-02-05 Alligator Bioscience Ab Antibodies
AU2014368898B2 (en) 2013-12-20 2020-06-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy with neoantigen vaccine
EA201691352A1 (ru) 2013-12-30 2016-11-30 Дзе Скриппс Рисерч Инститьют Диагностика рака легкого с помощью циркулирующих опухолевых клеток
WO2015100498A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 British Columbia Cancer Agency Branch Compositions and methods for imaging cancer
EP3092004A4 (en) 2014-01-06 2017-02-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Pd1 and pdl1 antibodies and vaccine combinations and use of same for immunotherapy
US20150190534A1 (en) 2014-01-09 2015-07-09 University Of Bern Compounds for use as positron emission imaging agents
US10407502B2 (en) 2014-01-15 2019-09-10 Kadmon Corporation, Llc Immunomodulatory agents
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
SG11201606428UA (en) 2014-02-04 2016-09-29 Incyte Corp Combination of a pd-1 antagonist and an ido1 inhibitor for treating cancer
JP2017507931A (ja) 2014-02-05 2017-03-23 シーダーズ−サイナイ メディカル センター がん及び感染症の治療方法並びに治療用組成物
US20150217006A1 (en) 2014-02-06 2015-08-06 Immunomedics, Inc. Al-f-18-labeled, al-f-19-labeled and ga-68-labeled gastrin-releasing peptide receptor (grpr)-antagonists for imaging of prostate cancer
HUE054873T2 (hu) 2014-02-10 2021-10-28 Merck Patent Gmbh Célzott TGF-béta-gátlás
LT3116909T (lt) 2014-03-14 2020-02-10 Novartis Ag Antikūno molekulės prieš lag-3 ir jų panaudojimas
EP3149042B1 (en) 2014-05-29 2019-08-28 Spring Bioscience Corporation Pd-l1 antibodies and uses thereof
WO2015195163A1 (en) 2014-06-20 2015-12-23 R-Pharm Overseas, Inc. Pd-l1 antagonist fully human antibody
CN110156892B (zh) 2014-07-03 2023-05-16 百济神州有限公司 抗pd-l1抗体及其作为治疗剂及诊断剂的用途
JO3663B1 (ar) 2014-08-19 2020-08-27 Merck Sharp & Dohme الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين
CA2960824A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of alk inhibitors
ES2774448T3 (es) 2014-10-03 2020-07-21 Novartis Ag Terapias de combinación
JP6877339B2 (ja) 2014-10-14 2021-05-26 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−ｌ１に対する抗体分子およびその使用
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
WO2017019896A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
EP3964528A1 (en) 2015-07-29 2022-03-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
EP3878465A1 (en) 2015-07-29 2021-09-15 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
AR105654A1 (es) 2015-08-24 2017-10-25 Lilly Co Eli Anticuerpos pd-l1 (ligando 1 de muerte celular programada)
MY195681A (en) 2015-12-07 2023-02-03 Merck Patent Gmbh Aqueous Pharmaceutical Formulation Comprising Anti-Pd-L1 Antibody Avelumab
EP4424322A3 (en) 2015-12-17 2025-04-16 Novartis AG Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
SG11201807474SA (en) 2016-04-25 2018-11-29 Medimmune Llc Compositions comprising coformulation of anti-pd-l1 and anti-ctla-4 antibodies

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010036959A2 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Dana-Farber Cancer Institute Human anti-pd-1, pd-l1, and pd-l2 antibodies and uses therefor
WO2014055897A2 (en) * 2012-10-04 2014-04-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human monoclonal anti-pd-l1 antibodies and methods of use

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