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JP5456891B2 - Ｃｙｐ１７阻害剤としての１，３−二置換イミダゾリジン−２−オン誘導体 - Google Patents

Ｃｙｐ１７阻害剤としての１，３−二置換イミダゾリジン−２−オン誘導体 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、環状ウレア誘導体および１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７,２０−リアーゼの制御が仲介する種々の疾患状態の処置のためのその使用に関する。
背景
世界中で癌と診断された人の数は著しく増加しており、異常な速さで増え続けている。癌はある正常組織由来の異常細胞の数の増加、これらの異常細胞による隣接組織への侵襲、または局所的リンパ節および遠隔部位への悪性細胞のリンパ性または血液担持性拡散(すなわち、転移)により特徴付けられる。
特に関心が持たれるのはアンドロゲン依存性疾病、例えば前立腺癌、およびエストロゲン依存性疾病、例えば乳癌、子宮癌、および卵巣癌と診断された患者である。
前立腺癌は現在最も多い非皮膚癌であり、肺癌に次いで男性における癌関連の死亡原因の第二位である。臓器局限性の前立腺癌と診断された患者への第一選択処置は、通常前立腺切除術または放射線療法である。前立腺癌および乳癌へのこれら処置は、高度に侵襲的であり、望ましくない重篤な副作用が特徴である。さらに、局所処置、例えば手術または放射線療法を受けた人の多くが再発癌や広範な転移に苦しむ可能性がある。手術および放射線療法と同様、化学療法にもいくつかの欠点があり、その欠点には、ほとんど全ての化学療法剤が毒性であること、そして化学療法が顕著で、しばしば危険な副作用、例えば重篤な悪心、骨髄抑制、免疫抑制を引き起こすことが含まれる。さらに、多くの腫瘍細胞が多剤耐性により、化学療法剤に耐性であるか、耐性を獲得する。
ホルモン療法のような処置はホルモン依存性、ホルモン応答性、またはホルモン感受性癌、例えば前立腺癌または乳癌と診断された患者のための別の選択肢である。しかしながら、現在のホルモン療法処置を受けている患者の一部はこのような処置に顕著に反応しないか、癌を再発する。
化学療法抵抗性およびホルモン抵抗性癌患者に残された処置選択肢は極僅かであり、前立腺癌および乳癌のような、しかしこれらに限定されない癌を処置するより有効な方法に対する要求はまだ満たされないままである。
Huggins and Hodges C.V., (Cancer Res., 1941, 1, 293)およびHuggins et al in Arch. Surg., 1941, 43, 209による知見により、アンドロゲン枯渇が、処置をするための可能性のある試みと考えられるようになった。テストステロンレベルが精巣摘除術またはＧｎＲＨアナログ(性腺刺激放出ホルモン)投与により低下させるすることが証明されている。ＧｎＲＨアナログは、例えば心血管変性および骨粗鬆症を起こす副作用を有し、これらは二つはＧｎＲＨが継続して存在するときに誘発される最も重篤となる可能性のある状態である。さらにこれらの処置の選択は、精巣からのテストステロン産生を排除するのみであり、副腎による産生には影響しない。
副腎において、生合成カスケードはまた糖質および鉱質コルチコイドの形成に係わる。
アンドロゲンおよびエストロゲンが細胞の分化および増殖などの種々の生理学的活性を有するホルモンであるため、精巣、副腎および他の組織におけるアンドロゲン合成を阻害する強力で特異的な化合物がＰＣａの処置により有効であり得ると考えられた(Njar, V. C. O.; Brodie, A. M. H., “Inhibitors of 17α-hydroxylase-C17,20-lyase (CYP17): Potential agents for the treatment of prostate cancer”, Current Pharm. Design, 1999, 5: 163-180)。
望ましくない副作用を避けるため、アンドロゲン生合成阻害剤は、コルチコステロイド生合成に影響を与えない程度に十分特異的でなければならない。前立腺癌処置の将来有望な新戦略は、ＣＹＰ １７の強力かつ選択的阻害剤の開発であり、これは、Current Medicinal Chemistry, 2005,12, 1623-1629により示唆される、アンドロゲン生合成の完全かつ特異的排除をもたらす。
ステロイド型化合物および非ステロイド型化合物は既にステロイドＣ１７,２０−リアーゼ阻害剤として知られている。ステロイド型化合物は、例えば、ＷＯ９２／１５４０４、ＷＯ９３／２００９７、ＥＰ−Ａ２８８０５３、ＥＰ−Ａ４１３２７０などに開示されている。例えば、ＷＯ９４／２７９８９、ＷＯ９６／１４０９０およびＷＯ９７／００２５７における非ステロイド型化合物として、アゾール誘導体がＷＯ９５／０９１５７に記載され、１Ｈ−ベンゾイミダゾール誘導体がＵＳ５,４９１,１６１、ジヒドロナフタレン誘導体がＷＯ９９／１８０７５に記載され、そしてナフタレン誘導体がＷＯ９９／５４３０９に示されている。
種々の強力なＣＹＰ１７のステロイド性および非ステロイド性阻害剤が報告され、そのいくつかは、齧歯類モデルでテストステロン産生の強力な阻害剤であることが示されている(Njar and Brodie、上記)。Jarmanおよび協力者は、最も強力なＣＹＰ１７阻害剤であるアビラテロンの、前立腺癌患者におけるホルモン性の影響を記載している(O'Donnell et al., “Hormonal impact of the 17α-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitors abiraterone acetate (CB7630) in patients with prostate cancer”, Br. J. Cancer, 2004, 90: 2317-2325)。アビラテロンはＷＯ２００９００１３２、ＷＯ２００８０２４４８５、ＷＯ２００６０２１７７６、ＷＯ０９５０９１７８、ＷＯ０９３２００９７等の特許に記載されている。
非ステロイド性小分子阻害剤が、例えばBMC 2004, 12, (4313)に記載され、ＹＭ１１６、２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾール、およびＮＣＩ−Ｈ２９５ヒト副腎皮質癌細胞におけるＣ１７−２０リアーゼ活性阻害によるその副腎アンドロゲン合成低下が、Ideyama Y, Kudoh M, Tanimoto K, Susaki Y, Nanya T, Nakahara T, Ishikawa H, Fujikura T, Akaza H, Shikama H in “Jpn.J.Pharmacol.,1999,79: No. 2(213-20)”に記載されている。チトクロムＰ４５０(１７アルファ−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７−２０リアーゼ)の新規非ステロイド性阻害剤、ＹＭ１１６、および、ラットにおけるテストステロンおよび副腎アンドロゲンの血清濃度低下により前立腺重量を減少させるその役割が、Ideyama Y, Kudoh M, Tanimoto K, Susaki Y, Nanya T, Nakahara T, Ishikawa H, Yoden T, Okada M, Fujikura T, Shikama H Proc.Am.Assoc.Cancer Res.,1998,39: 89 Meet.(384)により記載されている。
ステロイド１７,２０リアーゼの新規非ステロイド性阻害剤の合成および生物学的評価が、Yoden T, Okada M, Kawaminami E, Kinoyama I, Ideyama Y, Isomura Y in Abstr. Pap. Am. Chem.Soc., 1997, 213 Meet.: Pt. 2(MEDI206)により記載されている。
本発明の背景のさらなる説明は、ＵＳ２００８０２８０８６４Ａ１またはＷＯ２８１５４３８２Ａ１のような特許出願にある。
要約
ここに記載する化合物は、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７,２０−リアーゼの阻害剤であることが示されている。
本発明の一つの態様は、式(Ｉ)または(II)
Figure 0005456891
 〔式中、
ｎは１、２、または３であり；
Ｒ５３は
(ｉ) 場合によりハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｎ((Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ((Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２、または５〜６員ヘテロ環から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいフェニル、
(ii) 場合により(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいビフェニル、
(iii) 別のフェニル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員の一部または完全に飽和したシクロアルキル、または５〜６員の一部または完全に飽和したヘテロ環と縮合したフェニル(該縮合フェニルは、場合により各々独立してハロ、−ＣＮ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ヒドロキシ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、シクロプロピル、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｎ((Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、または＝Ｎ−ＯＨから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)、
(iv) 場合によりハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｎ((Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ((Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２、または５〜６員ヘテロ環から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい５〜６員ヘテロアリール、または
(ｖ) 他の５〜６員ヘテロアリール、フェニル、５〜６員の一部または完全に飽和したシクロアルキル、または５〜６員の一部または完全に飽和したヘテロ環に縮合した５〜６員ヘテロアリール(該縮合ヘテロアリールは場合により各々独立してハロ、−ＣＮ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ヒドロキシ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、シクロプロピル、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｎ((Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、または＝Ｎ−ＯＨから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)
であり；
Ｒ５４は(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、または−ＣＨ２ＯＨであるか、または、２個のＲ５４は、それらが結合している炭素原子と一体となって、３〜６員の完全にまたは一部飽和した炭素環を形成するか、または隣接する炭素に結合した２個のＲ５４はそれらが結合している炭素と一体となって、縮合フェニルを形成し；
ｐは０、１、２、または３であり；
ｑは０、１または２であり；
Ａは、１個以上の窒素原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールは、場合により、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ヒドロキシ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(ＣＨ２)ｒＣＨ(Ｏ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(ＣＨ２)ｓＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(ＣＨ２)ｒＮ((Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２、−(ＣＨ２)ｒＮＨ(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル)、−ＮＨ２、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ((Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２、または−Ｃ(Ｏ)−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、ここで、該(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、該−(ＣＨ２)ｒＯ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、および該−(ＣＨ２)ｓＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルは、場合により、各々Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員の一部または完全に飽和したヘテロ環またはヘテロアリールで置換されていてよく、ここで、該ヘテロ環および該ヘテロアリールは、場合により１〜３個の(Ｃ１−Ｃ４)アルキル基で置換されていてよく；
ｒは０、１または２であり；
ｓは１または２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する；
ただし、(ｉ)Ａが非置換ピリジンであり、Ｒ５３がフェニルであるとき、Ｒ５３は非置換ではないか、またはハロゲン、ＣＨ３、ＮＨ２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、またはＣＦ３で一置換されておらず；(ii)ＡおよびＲ５３は両方とも非置換ピリジン−２−イルではなく；そして(iii)該化合物は１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−[６−(２−ピペリジン−１−イル−エトキシ)−ピリジン−３−イル]イミダゾリジン−２−オン、１−(３,５−ジクロロピリジン−２−イル)−３−フェニルテトラヒドロピリミジン−２(１Ｈ)−オン、１,３−ビス(６−クロロピリジン−２−イル)テトラヒドロピリミジン−２(１Ｈ)−オン、１,３−ビス(４−メチルピリジン−２−イル)イミダゾリジン−２−オン、１−(５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン、または２−(２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニトリルではない。
特定の態様において、Ａは１〜２個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールは場合により(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルで置換されていてよい；またはその薬学的に許容される塩である。
他の特定の態様において、Ａは１〜２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールは場合により(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルで置換されていてよい；またはその薬学的に許容される塩である。
他の特定の態様において、Ａはピリジンであり、ここで、該ピリジンは、場合により、ハロ、−ＣＮ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ヒドロキシ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(ＣＨ２)ｒＣＨ(Ｏ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２、−(ＣＨ２)ｒＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(ＣＨ２)ｒＮ((Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２、−(ＣＨ２)ｒＮＨ(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル)、−ＮＨ２、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ((Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２、または−Ｃ(Ｏ)−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、ここで、該(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、該−(ＣＨ２)ｒＯ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、および該−(ＣＨ２)ｒＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルは、場合により、各々Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の一部または完全に飽和したヘテロ環またはヘテロアリールで置換されていてよく、ここで、該ヘテロ環および該ヘテロアリールは、場合により１〜３個の(Ｃ１−Ｃ４)アルキル基で置換されていてよく；ｒは１または２である；またはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、Ａは場合により置換されていてよいピリジン−３−イルである。特に、トリフルオロメチルで、または５〜６員の一部または完全に飽和したヘテロ環(好ましくは、該ヘテロ環はアルキル基に窒素環原子を介して結合している、例えばピロリジン−１−イルメチルである)で置換された(Ｃ１−Ｃ４)アルキルで置換されたピリジン−３−イルである。
さらに他の特定の態様において、式(Ｉ)または(II)の化合物は、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)
Figure 0005456891
 〔式中、ｎ、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４およびｑは上で定義した通りである。〕の化合物；またはその薬学的に許容される塩である。式(Ｉｂ)の化合物の特定の態様において、Ｒ５２はＣＦ３であるか、または５〜６員の一部または完全に飽和したヘテロ環(好ましくは、該ヘテロ環はアルキル基に窒素環原子を介して結合している、例えばピロリジン−１−イルメチルである)で置換された(Ｃ１−Ｃ４)アルキルである。式(Ｉｂ)の化合物の他の特定の態様において、ｎは１であり、ｐは０である。
本発明の他の態様は、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)
Figure 0005456891
 〔式中、
ｎは１、２、または３であり；
Ｒ５３は
(ｉ) 場合によりハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、
−Ｎ((Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ((Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２、または５〜６員ヘテロ環から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいフェニル、
(ii) 場合により(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいビフェニル、
(iii) 別のフェニル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員の一部または完全に飽和したシクロアルキル、または５〜６員の一部または完全に飽和したヘテロ環と縮合したフェニル(該縮合フェニルは、場合により各々独立してハロ、−ＣＮ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ヒドロキシ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、シクロプロピル、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｎ((Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、または＝Ｎ−ＯＨから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)、
(iv) 場合によりハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｎ((Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ((Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２、または５〜６員ヘテロ環から選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい５〜６員ヘテロアリール、または
(ｖ) 他の５〜６員ヘテロアリール、フェニル、５〜６員の一部または完全に飽和したシクロアルキル、または５〜６員の一部または完全に飽和したヘテロ環に縮合した５〜６員ヘテロアリール(該縮合ヘテロアリールは場合により各々独立してハロ、−ＣＮ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ヒドロキシ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、シクロプロピル、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｎ((Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、または＝Ｎ−ＯＨから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)
であり；
Ｒ５４は(Ｃ１−Ｃ４)アルキル(例えば、−ＣＨ３)、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル(例えば、−ＣＦ３)、または−ＣＨ２ＯＨであるか、または２個のＲ５４は、それらが結合している炭素原子と一体となって、３〜６員の完全にまたは一部飽和した炭素環を形成し(例えば、式(Ｉａ)の化合物について、ｑが２であるとき、隣接炭素上の２個のＲ５４は縮合シクロアルケニル環を形成し得；式(Ｉｂ)の化合物について、ｐが２または３であるとき、隣接炭素上の２個のＲ５４は縮合し、完全にまたは一部飽和のシクロアルキル環を形成でき、または同一炭素原子上の２個のＲ５はスピロ環を形成し得る)；
ｐは０、１、２、または３であり；
ｑは０、１または２であり；
Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は独立してＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ヒドロキシ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(ＣＨ２)ｒ−ＣＨ(Ｏ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｎ((Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ((Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２、または−Ｃ(Ｏ)−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり；
ｒは０、１または２である；
ただし、Ｒ５０、Ｒ５１、およびＲ５２がＨであり、Ｒ５３がフェニルであるとき、Ｒ５３は非置換ではなく、またはハロゲンまたはＣＦ３で置換されていない。〕
の化合物；またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一つの態様において、式(Ｉａ)の化合物は上の定義を有して提供される。
他の態様において、式(Ｉｂ)の化合物は上の定義を有して提供される。
さらに他の態様において、ｎが１である式(Ｉｂ)の化合物が提供される。
好ましくは、Ｒ５０はＨまたはメチル(より好ましくは、Ｒ５０はＨ)であり；Ｒ５１はＨ、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、または−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３であり；Ｒ５２はハロ、−ＣＮ、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジメトキシメチル、−ＮＨ２、または−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３である。
好ましくは(式(Ｉ)、(II)、(Ｉａ)および(Ｉｂ)の化合物について)、Ｒ５３は
(ｉ) 場合によりフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、または−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてよいフェニル；
(ii) 場合によりフルオロで置換されていてよいビフェニル；
(iii) ナフタレン−２−イル、ナフタレン−１−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、インダン−５−イル、１,２−ジヒドロキノリン−６−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、ベンゾフラン−５−イル、２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル、キノキサリン−６−イル、ベンゾオキサゾール−５−イル、ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−５−イル、ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、インドリン−５−イル、または１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルから選択される縮合フェニル(ここで、該縮合フェニルは、場合により、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、オキソ、−ＮＨ２、＝Ｎ−ＯＨまたはシクロプロピルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)；
(iv) チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、またはイソチアゾール−４−イルから選択される５〜６員ヘテロアリール、ここで、該５〜６員ヘテロアリールは、場合により、から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよくフルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３、またはピロリジン−１−イル；または
(ｖ) ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、４,５,６,７−テトラヒドロ−チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−２−イル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル、３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル、チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル、チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−３−イル、または１Ｈ−インドール−３−イルから選択される縮合ヘテロアリール(ここで、該縮合ヘテロアリールは、場合によりフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、またはメトキシから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)である；またはその薬学的に許容される塩である。
より好ましくは、Ｒ５３は
(ｉ) 場合によりフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはシアノから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてよいフェニル；
(ii) ビフェニル；
(iii) ナフタレン−２−イル、キノリン−６−イル、３,４−ジヒドロ−２−オキソ−キノリン−６−イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル、ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、１,２−ジヒドロ−３−オキソ−インダゾール−６−イル、インダン−５−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、ベンゾフラン−５−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、またはベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルから選択される縮合フェニル(ここで、該縮合フェニルは、場合によりクロロ、フルオロ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シアノ、またはアミノから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてよい)；
(iv) イソチアゾール−４−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、またはピリジン−４−イルから選択される５〜６員ヘテロアリール(ここで、該イソチアゾール−４−イル、該チオフェン−２−イル、該チオフェン−３−イル、および該ピリジン−４−イルは場合によりフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはメトキシで置換されていてよい)；または
(ｖ) チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル、チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−３−イル、チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル、またはベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルから選択される縮合ヘテロアリール(ここで、該縮合ヘテロアリールは場合によりフルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、またはアミノから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてよい)である；またはその薬学的に許容される塩である。
一つの好ましい態様において、Ｒ５３はフェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、ｍ−トリル、３−メトキシ−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、３−ジフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、３−クロロ−４−シアノフェニル、３,４−ジフルオロ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニルである；またはその薬学的に許容される塩である。
他の好ましい態様において、Ｒ５３はナフタレン−２−イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル、３−メチル−ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、１,２−ジヒドロ−３−オキソ−インダゾール−６−イル、インダン−５−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、３−メチル−ベンゾフラン−５−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、または２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルである；またはその薬学的に許容される塩である。より好ましくは、Ｒ５３はベンゾチアゾール−６−イル、３−メチル−ベンゾフラン−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、または３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルである；またはその薬学的に許容される塩である。
さらに他の好ましい態様において、Ｒ５３は５−メチル−チオフェン−２−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イル、５−ジフルオロメチル−チオフェン−３−イル、５−メチル−チオフェン−３−イル、２−メチル−ピリジン−４−イル、２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、または２−メトキシ−ピリジン−４−イルである；またはその薬学的に許容される塩である。
さらに他の好ましい態様において、Ｒ５３は４−クロロ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル、４−クロロ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−３−イル、チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル、３−クロロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、または４−メチルチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イルである；またはその薬学的に許容される塩である。
式(Ｉ)、(II)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物の他の態様において、Ｒ５４は−ＣＨ３またはＣＦ３である。
特定の化合物は：１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；１−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；１−(４−クロロ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；１−(１Ｈ−インダゾール−６−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；１−(３−ジフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−(５−メチル−チオフェン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；１−(３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；１−ベンゾチアゾール−６−イル−４−メチル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；１−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；および１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；またはその薬学的に許容される塩である。
他の化合物は以下の実施例部分に記載の化合物、特に、１μM(または１,０００nM)未満、好ましくは、５００nM未満、より好ましくは、１００nM未満のＩＣ５０を有する化合物である。
本発明の他の面において、式(Ｉ)、(II)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または添加物を含む医薬組成物が提供される。医薬組成物は、場合により少なくとも１種のさらなる薬剤を含んでよい(適当な薬剤は下に記載する)。
本発明の他の面において、Ｃｙｐ１７阻害が仲介する疾患、障害、または症候群の処置方法が提供され、該方法は式(Ｉ)、(II)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物、または式(Ｉ)、(II)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物および薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む。
本発明の他の面は、治療に使用するための式(Ｉ)、(II)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物(例えば、Ｃｙｐ１７阻害が仲介する疾患、障害、または症候群の処置のための式(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物の使用)を提供する。
本発明のさらに他の面はＣｙｐ１７阻害が仲介する疾患、障害または症候群を処置する方法であって、該方法は
(ｉ)上記の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または添加物を含む第一組成物；および
(ii)少なくとも１種のさらなる薬剤および薬学的に許容される担体または添加物を含む第二組成物；
を投与する過程を含み、該少なくとも１種のさらなる薬剤は抗癌剤、化学療法剤、または抗増殖性化合物である。第一および第二組成物は同時に投与しても、任意の順番で逐次投与してもよい。
上記の方法および使用の特定の態様において、疾患、障害、または症候群は癌(特に、前立腺癌)および炎症から成る群から選択される。
定義
ここで使用する用語“アルキル”は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素基を意味する。アルキル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。例えば、用語“(Ｃ１−Ｃ６)アルキル”は、１〜６個の炭素原子を含む、一価の、直鎖、または分枝鎖脂肪族基を意味する(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３,３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチルなど)。同様に、アルコキシ基、アシル基(例えば、アルカノイル)、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、およびアルキルチオ基のアルキル部分(すなわち、アルキル原子団)は上に記載したのと同様の定義を有する。
“ハロ置換アルキル”は、少なくとも１個のハロゲン原子で置換された、上に定義したアルキル基を意味する。例えば、ハロゲン原子がフルオロであるとき、一般的ハロアルキル基はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、２,２,２,１,１−ペンタフルオロエチルなどを含む。混合ハロゲン置換もまた含む(例えば、クロロフルオロメチル)。
用語“アルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する炭化水素由来の一価基を意味する。用語“Ｃ２−Ｃ６−アルケニル”は、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭化水素由来の一価基を意味する。アルケニル基は分枝していなくても分枝していてもよい。アルケニルの代表例はビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルなどを含む。
用語“アルキニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素３重結合を有する炭化水素由来の一価基を意味する。用語“Ｃ２−Ｃ６−アルキニル”は、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素３重結合を含む炭化水素由来の一価基を意味する。アルキニル基は分枝していなくても分枝していてもよい。代表例はエチニル、プロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イルなどを含む。
用語“ヒドロキシ置換アルキル”は、１個以上のヒドロキシル(−ＯＨ)基で置換された上に定義したアルキル基を意味する(例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)２、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ３など)。好ましくは、アルキル基は１〜２個のヒドロキシル基、より好ましくは１個のヒドロキシル基で置換されている。
“ハロゲン”または“ハロ”はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る(置換基として好ましいハロゲンはフッ素および塩素である)。
用語“オキソ”または−Ｃ(Ｏ)−はカルボニル基を意味する。例えば、ケトン、アルデヒド、または酸、エステル、アミド、ラクトン、またはラクタム基の一部。
用語“一部または完全に飽和された炭素環”(また“一部または完全に飽和されたシクロアルキル”とも言う)は、一部または完全に水素化されている非芳香環を意味し、単環、二環またはスピロ環として存在し得る。特に断らない限り、炭素環は一般に３〜８員環である。例えば、一部または完全に飽和された炭素環(またはシクロアルキル)は、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボロニル(ビシクロ[２.２.１]ヘプチル)、ノルボレニル、ビシクロ[２.２.２]オクチルなどのような基を含む。
用語“一部または完全に飽和されたヘテロ環式環”(また“一部または完全に飽和されたヘテロ環”とも言う)は、一部または完全に水素化されている非芳香環を言い、単環、二環またはスピロ環として存在し得る。特に断らない限り、ヘテロ環式環は一般に、各々独立して硫黄、酸素および／または窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子(好ましくは１個または２個のヘテロ原子)を含む３〜６員環である。一部または完全に飽和されたヘテロ環式環はエポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−クロメニル、オキサジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１,１−ジオキシドなどのような基を含む。特に断らない限り、ヘテロ環式環は任意の環員を介して結合してよい。
用語“縮合フェニル”は、他の環、例えば他のフェニル(すなわち、ナフタレン(例えば、ナフタレン−２−イル、ナフタレン−１−イル)、一部または完全に飽和したシクロアルキル(例えば、インダン−５−イル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、またはテトラヒドロナフタレニルなど)、ヘテロアリール(例えば、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イルイソキノリン−７−イル、イソキノリン−８−イル、インダゾール−４−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、インダゾール−７−イル、ベンゾフラン−４−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−６−イル、ベンゾフラン−７−イル,ベンズイミダゾール−４−イル、またはキノキサリン−６−イル、ベンゾオキサゾール−５−イル、ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−５−イル、ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルなど)または一部または完全に飽和されたヘテロ環(例えば、インドリン−４−イル、インドリン−５−イル、インドリン−６−イル、インドリン−７−イル、１,２−ジヒドロキノリン−６−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾリル、２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾリル、２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イルなど)に縮合したフェニル基を意味し、ここで、該基はフェニル炭素原子の１個を介して結合している。置換されているとき、該縮合フェニルは縮合系のどの原子上を置換されていてもよい。例えば、ベンゾフラニル基は、ベンゾフラニル基のフェニル部分またはフラニル部分を置換され得る。
用語“ヘテロアリール”または“ヘテロ芳香環”は、５〜６員芳香環系に少なくとも１個のヘテロ原子(例えば、酸素、硫黄、窒素またはそれらの組合せ)を含む芳香族基(例えば、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、イソチアゾリルなど)を意味する。典型的単ヘテロアリール環は一般に酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環である。
用語“縮合ヘテロアリール”は、他の環、例えば他のヘテロアリール(例えばプリニル、チエノ[３,２−ｃ]ピリジニル(例えば、チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イルおよびチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−３−イル)、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル(例えば、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イルおよび３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)、またはベンゾ[ｂ]チオフェニルなど)、フェニル(例えば、ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−３−イル、インダゾール−３−イル、ベンズイミダゾール−２−イルなど)、一部または完全に飽和したシクロアルキル(例えば、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾリル、４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリル、５,６,７,８−テトラヒドロキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリニル、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェニル、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾフラニル、４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾリル、４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾリル、または４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾリルなど)、または一部または完全に飽和されたヘテロ環(例えば、８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリニル、２,３−ジヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジニル、４,５,６,７−テトラヒドロ−チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−２−イル、４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジニル、または５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジニルなど)に縮合したヘテロアリール基を意味し、ここで、該ヘテロアリール基はヘテロアリール環原子の一つを介して置換されている。置換されているとき、該縮合ヘテロアリールは縮合系のどの原子上を置換されていてもよい。例えば、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル基は、縮合系のイミダゾール部分またはピリジン部分を置換され得る。
句“治療的有効量”は、(ｉ)ここに記載する特定の疾患、状態、または障害を処置または予防する、(ii)該特定の疾患、状態、または障害の１種以上の症状を減弱、改善、または除去する、または(iii)該特定の疾患、状態、または障害の１種以上の症状の発症を予防または遅延する本発明の化合物の量を意味する。用語“動物”はヒト(男性または女性)、コンパニオン動物(例えば、イヌ、ネコおよびウマ)、動物園の動物、海洋の動物、鳥類および他の類似の動物種を意味する。
句“薬学的に許容される”は、物質または組成物が、製剤に含まれる他の成分と化学的および／または毒物学に融和性かつ／またはそれで処置する哺乳動物に和合性でなければならないことを意味する。
用語“処置”、“処置する”、または“処置し”は、防止的、すなわち、予防、および軽減的処置の両方を含む。
用語“本発明の化合物”(他に特に同定していない限り)は、式(Ｉ)、(II)、(Ｉａ)および(Ｉｂ)の化合物、そのプロドラッグ、該化合物および／またはプロドラッグの薬学的に許容される塩、および該化合物、塩および／またはプロドラッグの水和物または溶媒和物、ならびに、全立体異性体(ジアステレオ異性体およびエナンチオ異性体を含む)、互変異性体および同位体標識化合物を意味する。
詳細な記載
本発明は、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７,２０−リアーゼの阻害により調節される疾患、状態および／または障害の処置に有用な化合物およびその医薬製剤を提供する。
本発明の化合物は、特にここに含まれる記載を鑑みて、化学技術において周知の方法に準じる方法を含む合成経路により合成できる。出発物質は一般に商業的供給源、例えばAldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.)から入手可能であるか、または当業者に既知の方法を使用して容易に製造される(例えば、一般にLouis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.)または補遺を含むBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin(Beilsteinオンラインデータベースを介しても入手可能)に記載された方法により製造)。
下に記載する反応スキームは、本発明の化合物ならびに重要中間体を合成するための可能な経路を、説明を目的として提供する。個々の反応工程のより詳細な記載については、下の実施例部分を参照すること。当業者は、他の合成経路を本発明化合物の合成に使用し得ることを認識している。特定の出発物質および反応材を下のスキームに記載し、説明しているが、他の出発物質および反応材で容易に置き換えて、多くの誘導体および／または反応条件を提供できる。加えて、下に記載する方法で製造される多くの化合物を、当業者に既知の慣用の化学を使用して、本明細書の記載を参考にしてさらに修飾することができる。
下に詳述するスキームは、本発明の化合物(例えば、式(Ｉ)、(II)、(Ｉａ)および(Ｉｂ)の化合物)を合成する一般的スキームを示す。
一般的スキーム
Figure 0005456891
 上のスキームＩにおいて、ＲはＡまたは下に示す基：
Figure 0005456891
 を意味する。
工程１および２：
工程１および２の中間体は、Kak-Shan Shia, et al., in J. Med. Chem., 2002, 45, 1644-1655の記載に準じる方法を使用して、市販されているか、文献に記載された既知方法を使用して合成される所望の出発物質を使用して合成し得る。例えば、種々の２−クロロアルキルイソシアネート類を、C K Johnson in J Org Chem (1967), 32(5), 1508-10に記載の方法を使用して製造できる。ある場合、反応時間を上のJ Med Chem引用文献に記載された収率と比較して、収率％を上げるために伸ばした。
工程３：
上記の通りに得た工程２の生成物を、所望の生成物に、適当なアルキルまたはアリールハライド類、好ましくはクロロ／ブロモアルキルまたはアリール誘導体と、例えば、ブッフバルト・ハートウィッグＣ−Ｎカップリング条件またはＮａＨ／ＤＭＦなどを使用して反応させることにより変換し得る。好ましい条件は‘ブッフバルト・ハートウィッグ”反応として既知のものであり、例えば、(ａ)触媒、例えばヨウ化銅、(ｂ)塩基、例えばリン酸カリウムまたは炭酸セシウム；および(ｃ)リガンド、例えばｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン存在下、適当な溶媒(例えば、１,４−ジオキサン)存在下、おおよそ室温から溶媒の還流温度の範囲の温度である。ｐが０であるとき、式(Ｉａ−１)の化合物も形成され得る。保護基を使用するとき、保護基を本発明の化合物を製造するために使用する特定の保護基に適する条件を使用して除去する。より詳細な記載については、下記実施例部分中実施例１および１４を参照のこと。
あるいは、置換基Ｒ５３およびＲを逆に導入してよい。例えば、Ｒ−ＮＨ２から出発する代わりに、Ｒ５３−ＮＨ２を出発物質として使用する。次いで、Ｒ基を、工程３において、Ｒ５３−Ｘの代わりにＲ−Ｘを使用して導入する。例えば、より詳細な記載については下記実施例部分中実施例７９参照。
スキーム２は、Ｒ５４が水素以外である出発物質(ＳＭ−１)をどのように製造できるかを説明する。
Figure 0005456891
所望のクロロカルボン酸を、当業者に既知の方法を使用して、最初にその対応する酸クロライド誘導体に変換する。例えば、カルボン酸誘導体を、塩化チオニルで、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)および溶媒(例えば、ジクロロメタン(ＤＣＭ))の存在下処理し得る「。他の塩素化剤、例えば、三塩化リンまたは五塩化リンを使用してよい。酸クロライドを、次いで、その対応するアジドにナトリウムアジドでの処理により変換できる。アジドを次いで所望のイソシアネート(ＳＭ−１)に、クルチウス転位を使用して、例えば、高温でアジドを加熱して変換できる。
スキーム３は、１Ｈ−イミダゾール−２(３Ｈ)−オン・コアを有する本発明の化合物(式(Ｉ)または(Ｉａ))の化合物の合成を記載する。
Figure 0005456891
 上記スキーム３において、ＲはＡまたは以下の基：
Figure 0005456891
 を意味する。
工程１：
工程１において、ある種の芳香族またはヘテロ芳香族アミン類(特に、６−ベンゾチアゾリルアミン、５−ベンゾ[ｂ]チオフェニルアミン、２−ジフルオロメチル−１−フルオロ−フェン−４−イルアミン、２−メチル−チオフェン−４−イルアミンなど)を、イソシアネート中間体を介して、例えばトリホスゲン、トリエチルアミン(ＴＥＡ)および適当な溶媒(例えば、ＴＨＦ)のような反応材を使用する２,２−ジメトキシ−エチルアミンとのカップリングに、付して、対応する一置換３−(２,２−ジメトキシ−エチル)−ウレア中間体を得ることができる。
工程２：
工程２において、一置換−１Ｈ−イミダゾール−２(３Ｈ)−オン中間体を、当分野で既知の方法、例えばT. Hafner, et al., in Synthesis (2007) 9, 1403-1411により記載の方法に準じて製造できる。
工程３：
上記の通りに得た工程２の生成物を、所望の生成物に、所望のアリールハライド類、好ましくはヨードまたはブロモアリール誘導体と、例えば上記スキーム１で記載したブッフバルト・ハートウィッグＣ−Ｎカップリング条件で反応させることにより変換し得る。あるいは、生成物を、一置換−１Ｈ−イミダゾール−２(３Ｈ)−オン中間体の、通常の加熱を用いる銅触媒Ｎ−アリール化を経て製造し得る(例えば、Ｒ５３−Ｘ、(ＣｕＯＴｆ)２−Ｃ６Ｈ６、Ｃｕ：リガンド：ジベンジリデンアセトン(ｄｂａ)＝１：５：１、ジオキサン中、約１５０℃)。Hafner, et al., Synthesis (2007) 9, 1403-1411参照。より詳細な記載については、下記実施例部分中実施例１４２参照。
スキーム４は、式(II)または(Ｉｂ)の化合物を製造するための別合成法を提供する。
Figure 0005456891
所望のＲ５３基を、ブッフバルト・ハートウィッグＣ−Ｎカップリング条件またはＮａＨ／ＤＭＦなどを介して所望のアミノカルボキシレート化合物に結合できる。次いで、環状ウレアをKak-Shan Shia, et al., in J. Med. Chem., 2002, 45, 1644-1655に記載する方法に準じる方法を使用して形成させる。次いで、ピリジン誘導体を、先に記載したブッフバルト・ハートウィッグＣ−Ｎカップリング反応を介してイミダゾリンにカップリングさせ得る。
あるいは、不斉二置換−１Ｈ−イミダゾリン−２(３Ｈ)−オン類を、T. Hafner, et al., in Synthesis (2007) 9, 1403-1411 (例えば, Brazier, S.A, et al., J Chem Soc (1912), 101, 2352およびSchonherr, H.J., et al, Chem Ber (1970), 103, 1037)に記載された他の方法を使用して製造できる。
スキーム５は、式(II)または(Ｉｂ)の化合物を製造するための別合成法を提供する。
Figure 0005456891
 上のスキーム５において、ＲはＡまたは以下の基：
Figure 0005456891
 を意味する。
中間体(Ｉ−５ａ)を、当業者に既知の方法を使用し、所望のアクリル酸への所望のアミン(Ｒ５３−ＮＨ２)のマイケル付加を介して形成し得る。例えば、適当な溶媒(例えば、トルエン)中のアミンおよびアクリル酸を高温(例えば、約７０℃〜約１００℃)で不活性雰囲気下に加熱する。次いで、アミノ酸中間体(Ｉ−５ａ)を環化して、環状ウレア中間体(Ｉ−５ｂ)を形成させ得る。例えば、環状ウレア中間体(Ｉ−５ｂ)を、アミノ酸中間体(Ｉ−５ａ)を活性化剤(例えば、ジフェニルホスホリルアジド(ＤＰＰＡ))で、アミン(例えば、トリエチルアミン)および適当な溶媒(例えば、トルエン)中、高温で処理することにより形成させ得る。所望のＡ基を環状ウレア中間体(Ｉ−５ｂ)に、上に記載した標準カップリング条件を使用してカップリングさせて、式(II)または(Ｉｂ)の化合物を形成させ得る。
以下の実施例部分は、合成スキームのさらに詳細な記載ならびに本発明の化合物を製造するための別方法を記載し、それは当業者により容易に修飾(例えば、異なる出発物質に置き換え)される。
ここに記載する化合物および中間体は、化合物自体またはその塩として単離され、使用され得る。式(Ｉ)、(II)、(Ｉａ)、および(Ｉｂ)により表される多くの化合物が、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式(Ｉ)、(II)、(Ｉａ)および(Ｉｂ)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸類、例えば、ハロゲン化水素酸類、例えば塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸類、例えば脂肪族モノカルボン酸類、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸および酪酸、脂肪族ヒドロキシ酸類、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸類、例えばマレイン酸またはコハク酸、芳香族カルボン酸類、例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族ヒドロキシ酸類、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、およびスルホン酸類、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸との塩を含む。これらの塩は、式(Ｉ)、(II)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物から、既知塩形成法により製造し得る。
酸性基、例えばカルボキシル基を含む本発明の化合物はまた、塩基、特に薬学的に許容される塩基、例えば当業者に既知の塩基とも塩を形成できる；適当なかかる塩は、金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩、またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機類またはヘテロ環式塩基、例えばエタノール類、ベンジル類またはピリジンとの塩を含む。これらの塩は、式(Ｉ)、(II)、(Ｉａ)および(Ｉｂ)の化合物から既知塩形成法により製造し得る。
不斉炭素原子が存在するこのような化合物において、該化合物は個々の光学活性異性形態またはそれらの混合物、例えばラセミ体またはジアステレオマー混合物として存在し得る。本発明は個々の光学活性ＲおよびＳ異性体ならびにその混合物、例えばラセミ体またはジアステレオマー混合物の両方を包含する。
本発明は、１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが通常天然で見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数である原子に置き換えられた、全ての薬学的に許容される同位体標識された本発明の化合物を含む。
本発明の化合物に導入するのに適当な同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、および硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈでの置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療利益、例えば、インビボ半減期延長または必要投与量減少をもたらす可能性があり、故にある状況下では好ましいことがある。
同位体標識された本発明の化合物は、一般に当業者に既知の慣用技術により、または後記の実施例および製造部分に記載した方法に準じて、適当な同位体標識された反応材を先に用いた非標識反応材の代わりに使用して、製造できる。
本発明の化合物は、溶媒和されていないならびに薬学的に許容される溶媒例えば水、エタノールなどで溶媒和された形態で存在でき、本発明は溶媒和されたおよび溶媒和されていない形態の両方を含むことを意図する。本発明の目的で、溶媒和物(水和物を含む)は、、医薬組成物、例えば、溶媒である添加物と組み合わされた式(Ｉ)、(II)、(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物(またはその薬学的に許容される塩)と見なされる。
本発明の化合物は、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７,２０−リアーゼが仲介する疾患、状態および障害(例えば、癌(特に、前立腺癌)または炎症)の処置に有用であり；その結果、本発明の化合物(その中に使用される組成物および方法を含む)は、ここに記載する治療適応のための医薬の製造に使用し得る。それ故に、本発明の他の態様は、治療有効量の本発明の化合物および薬学的に許容される添加物、希釈剤または担体を含む医薬組成物である。
典型的製剤は、本発明の化合物と担体、希釈剤または添加物の混合により製造し得る。適当な担体、希釈剤および添加物は当業者に既知であり、炭水化物、蝋、水可溶性および／または膨張性ポリマー、親水性または疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水などの物質を含む。使用する特定の担体、希釈剤または添加物は、本発明の化合物が適用される手段および目的による。溶媒は、一般に哺乳動物に投与するのが安全であると当業者に認識されている(ＧＲＡＳ)溶媒に基づき、選択される。一般に、安全な溶媒は非毒性水性溶媒、例えば水および水に可溶性または混和性の他の非毒性溶媒である。適当な水性溶媒は水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール類(例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００)などおよびそれらの混合物を含む。製剤はまた１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透過剤(opaquing agents)、流動促進剤、処理助剤、着色剤、甘味剤、香料、風味剤および、医薬(すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物)の洗練された外観をもたらすかまたは医薬製品(すなわち、医薬品)の製造の助けとなる他の既知の添加物も含んでよい。
製剤は慣用の溶解および混合法を使用して製造し得る。例えば、医薬原体(すなわち、本発明の化合物または化合物の安定化形態(例えば、シクロデキストリン誘導体または他の既知複合体形成剤との複合体))を、１種以上の添加物の存在下適当な溶媒に溶解させる。本発明の化合物を、典型的に医薬投薬形態に製剤して、医薬の投薬量の容易な制御を可能にし、そして患者に洗練され、かつ容易に取り扱える製品を提供する。
適用のための医薬組成物(または製剤)は、医薬を投与するために使用する方法によって、種々の方法で包装され得る。一般に、流通用製品は、その中に適当な形態の医薬製剤が収納された容器を含む。適当な容器は当業者に既知であり、ビン(プラスチックおよびガラス)、サシェット、アンプル、ビニール袋、金属シリンダーなどのような包装用品を含む。容器はまた包装容器への不注意接近を防止するための不正開封防止装置も含む。加えて、容器に、容器の中身を記載したラベルが添付されている。ラベルは適節な警告も含み得る。
本発明のＣｙｐ１７阻害剤は、特に癌の処置において、少なくとも１種のさらなる薬理学的活性化合物と有用に組合せ得る。例えば、上に定義した本発明の化合物を、化学療法剤、例えば有糸分裂阻害剤、例えばタキサン(例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル)、ビンカアルカロイド(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンまたはビンフルニン)または他の抗癌剤、例えばシスプラチン、５−フルオロウラシルまたは５−フルオロ−２−４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン(５ＦＵ)、フルタミドまたはゲムシタビンから選択される１種以上の薬剤と同時に、逐次にまたは別々に投与してよい。かかる組合せは、治療において、相乗活性を含む相当な利益を提供し得る。
本発明の化合物を他の抗増殖性化合物と組み合わせて使用してもよい。かかる抗増殖性化合物は、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；細胞分化過程を誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的し／低下させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、これを低下させまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート類；生物学的応答修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性腫瘍の処置に使用する化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤、例えば１７−ＡＡＧ(１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７)、１７−ＤＭＡＧ(１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５)、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０(Conforma Therapeutics)；テモゾロミド(TEMODAL)；カイネシン紡錘体タンパク質阻害剤、例えばGlaxoSmithKlineのＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１、またはCombinatoRxのペンタミジン／クロルプロマジン；ＰＩ３Ｋ阻害剤；ＲＡＦ阻害剤；ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、抗増殖性抗体または他の化学療法化合物を含むが、これらに限定されない。さらに、これらとは別にまたはこれらに加えて、それらは手術、電離放射線、光線力学的治療、例えばコルチコステロイドを含むインプラント、ホルモンを含む他の腫瘍処置方法と組み合わせて使用してよく、またはそれらは放射線増感剤として使用し得る。また、抗炎症および／または抗増殖処置において、抗炎症剤との組合せが包含される。抗ヒスタミン剤、気管支拡張剤、ＮＳＡＩＤまたはケモカイン受容体アンタゴニストとの組合せも可能である。
ここで使用する用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生を阻害する、すなわちそれぞれ基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。本用語は、ステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタンおよび、特に、非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、AROMASINの商品名の下、例えば、市販されている形で投与できる。フォルメスタンは、例えば、LENTARONの商品名の下、例えば、市販されている形で投与できる。ファドロゾールは、例えば、AFEMAの商品名の下、例えば、市販されている形で投与できる。アナストロゾールは、例えば、ARIMIDEXの商品名の下、例えば、市販されている形で投与できる。レトロゾールは、例えば、フェマーラまたはFEMARの商品名の下、例えば、市販されている形で投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、ORIMETENの商品名の下、例えば、市販されている形で投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せは、特にホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳腫瘍の処置に有用である。
ここで使用する用語“抗エストロゲン”は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロライドを含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、NOLVADEXの商品名の下、例えば、市販されている形で投与できる。ラロキシフェンヒドロクロライドは、例えば、EVISTAの商品名の下、例えば、市販されている形で投与できる。フルベストラントはＵＳ４,６５９,５１６に記載の通り製剤でき、または、例えば、FASLODEXの商品名の下、例えば、市販されている形で投与できる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組合せは、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳腫瘍の処置に有用である。
ここで使用する用語“抗アンドロゲン”は、男性ホルモンの生物学的作用を阻害できる何らかの物質に関し、例えばＵＳ４,６３６,５０５に記載の通り製剤できるビカルタミド(CASODEX)を含み、これに限定されない。
ここで使用する用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、アバレリクス、ゴセレリンおよびゴセレリンアセテートを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンはＵＳ４,１００,２７４に記載され、例えば、ZOLADEXの商品名の下、例えば、市販されている形で投与できる。アバレリクスは、例えばＵＳ５,８４３,９０１に記載の通り製剤できる。
ここで使用する用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、ギマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテシンおよびそのアナログ、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、CAMPTOSARの商品名の下、例えば、市販されている形で投与できる。トポテカンは、例えば、HYCAMTINの商品名の下、例えば、市販されている形で投与できる。
ここで使用する用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン類、例えばドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばCAELYXを含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、ETOPOPHOSの商品名の下、例えば、市販されている形で投与できる。テニポシドは、例えば、VM 26-BRISTOLの商品名の下、例えば、市販されている形で投与できる。ドキソルビシンは、例えば、ADRIBLASTINまたはアドリアマイシンの商品名の下、例えば、市販されている形で投与できる。エピルビシンは、例えば、FARMORUBICINの商品名の下、例えば、市販されている形で投与できる。イダルビシンは、例えば、ZAVEDOSの商品名の下、例えば、市販されている形で投与できる。ミトキサントロンは、例えば、NOVANTRONの商品名の下、例えば、市販されている形で投与できる。
用語“微小管活性化合物”は、微小管安定化、微小管脱安定化化合物および微小管重合化阻害剤に関し、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、特にビンブラスチンスルフェート、ビンクリスチン特にビンクリスチンスルフェート、およびビノレルビン、ディスコデルモライド類、コルヒチン(cochicine)およびエポチロン類およびその誘導体、例えばエポチロンＢまたはＤまたはその誘導体を含み、これらに限定されない。パクリタキセルは、例えば、タキソールの商品名の下、例えば、市販されている形で投与できる。ドセタキセルは、例えば、タキソテールの商品名の下、例えば、市販されている形で投与できる。ビンブラスチンスルフェートは、例えば、VINBLASTIN R.Pの商品名の下、例えば、市販されている形で投与できる。ビンクリスチンスルフェートは、例えば、FARMISTINの商品名の下、例えば、市販されている形で投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５,０１０,０９９に記載の通り得ることができる。ＷＯ９８／１０１２１、ＵＳ６,１９４,１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に開示されるエポチロン誘導体も包含される。特に好ましいのはエポチロンＡおよび／またはＢである。
ここで使用する用語“アルキル化化合物”は、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(BCNUまたはグリアデル)を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、CYCLOSTINの商品名の下、例えば、市販されている形で投与できる。イホスファミドは、例えば、HOLOXANの商品名の下、例えば、市販されている形で投与できる。
用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡデメチル化化合物、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサート、および葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含むが、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば、XELODAの商品名の下、例えば、市販されている形で投与できる。ゲムシタビンは、例えば、GEMZARの商品名の下、例えば、市販されている形で投与できる。
ここで使用する用語“プラチン化合物”は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、CARBOPLATの商品名の下、例えば、市販されている形で投与できる。オキサリプラチンは、例えば、ELOXATINの商品名の下、例えば、市販されている形で投与できる。
ここで使用する用語“タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的し／低下させる化合物”；または“タンパク質または脂質ホスファターゼ活性”；または“さらなる抗血管形成化合物”タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤は、例えば、以下のものを含むが、これらに限定されない：ａ)血小板由来増殖因子−受容体(ＰＤＧＦＲ)の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、特にＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１；ｂ)線維芽細胞増殖因子−受容体(ＦＧＦＲ)の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物；ｃ)インシュリン様増殖因子受容体Ｉ(ＩＧＦ−ＩＲ)の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、例えばＩＧＦ−ＩＲの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、特にＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、例えばＷＯ０２／０９２５９９に開示された化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体の細胞外ドメインまたはその増殖因子を標的とする抗体；ｄ)Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；ｅ)Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物；ｆ)Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物；ｇ)Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼ、すなわちＣ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ類(ＰＤＧＦＲファミリーの一部)の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、特にｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；ｈ)ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、その遺伝子融合産物(例えばＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ)および変異体の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、例えばｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびその遺伝子融合産物の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブまたはニロチニブ(ＡＭＮ１０７)；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ ６８０４１０；ParkeDavisのＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ(ＢＭＳ−３５４８２５)；ｉ)セリン／スレオニンキナーゼのタンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)およびＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、およびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバーのメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物および特にＵＳ５,０９３,３３０に開示されたスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；さらなる化合物の例は、例えばＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン；ＲＯ ３１８２２０およびＲＯ ３２０４３２；ＧＯ ６９７６；Ｉｓｉｓ ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン(isochinoline)化合物、例えばＷＯ００／０９４９５に開示のもの；ＦＴＩｓ；ＢＥＺ２３５(Ｐ１３Ｋ阻害剤)またはＡＴ７５１９(ＣＤＫ阻害剤)；ｊ)タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的し、低下させるしまたは阻害する化合物、例えばタンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的し、低下させるしまたは阻害する化合物、イマチニブメシレート(GLEEVEC)またはチロホスチン。チロホスチンは好ましくは低分子量(ｍｗ＜１５００)化合物、またはその薬学的に許容される塩、特に化合物ベンジリデンマロニトリル群またはＳ−アリールベンゼンマロニトリル(malonirile)または二基質キノリン群の化合物から選択される化合物、より具体的にチロホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ ９９；チロホスチンＡＧ ２１３；チロホスチンＡＧ １７４８；チロホスチンＡＧ ４９０；チロホスチンＢ４４；チロホスチンＢ４４(＋)鏡像体；チロホスチンＡＧ ５５５；ＡＧ ４９４；チロホスチンＡＧ ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン(４−{[(２,５−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ ６８０４１０、アダホスチン)から成る群から選択される任意の化合物；ｋ)受容体チロシンキナーゼの上皮細胞増殖因子ファミリーの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物(ホモおよびヘテロダイマーとしてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)およびそれらの変異体、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、特にＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害するまたはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、および特にＷＯ９７／０２２６６(例えば実施例３９の化合物)、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５,７４７,４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および、特に、ＷＯ９６／３０３４７(例えばＣＰ ３５８７７４として既知の化合物)、ＷＯ９６／３３９８０(例えば化合物ＺＤ １８３９)およびＷＯ９５／０３２８３(例えば化合物ＺＭ１０５１８０)に一般的におよび具体的に開示されている化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばトラスツマブ(Herceptin)、セツキシマブ(Erbitux)、Iressa、Tarceva、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３、およびＷＯ０３／０１３５４１に開示されている７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体；およびｌ)ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、例えばｃ−Ｍｅｔの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、特にｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするまたはＨＧＦに結合する抗体。
さらなる抗血管形成化合物は、その活性について他の機序、例えば、タンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係の機序を有する化合物、例えばサリドマイド(THALOMID)およびＴＮＰ−４７０を含む。
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物ａは、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
細胞分化過程を誘発する化合物は、例えばレチノイン酸、またはトコフェロールまたはトコトリエノールである。
ここで使用する用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、例えばＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−(２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“ビスホスホネート類”は、エチドロン、クロドロン、チルドロン、パミドロン、アレンドロン、イバンドロン、リセドロンおよびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、DIDRONELの商品名の下、例えば、市販されている形で投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、BONEFOSの商品名の下、例えば、市販されている形で投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、SKELIDの商品名の下、例えば、市販されている形で投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、AREDIAの商品名の下、例えば、市販されている形で投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、FOSAMAXの商品名の下、例えば、市販されている形で投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、BONDRANATの商品名の下、例えば、市販されている形で投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、ACTONELの商品名の下、例えば、市販されている形で投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、ZOMETAの商品名の下、例えば、市販されている形で投与できる。
用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、ラパマイシンの哺乳動物標的(ｍＴＯＲ)を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス(Rapamune)、エベロリムス(CerticanO)、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
ここで使用する用語“ヘパラナーゼ阻害剤”は、ヘパリンスルフェート分解を標的し、低下させ、または阻害する化合物に関する。本用語は、ＰＩ−８８を含むが、これに限定されない。
ここで使用する用語“生物学的応答修飾剤”は、リンホカインまたはインターフェロン類、例えばインターフェロンを意味する。
ここで使用する、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓのような“Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤”なる用語は、Ｒａｓ発癌性活性を標的し、低下させ、または阻害する化合物、例えば“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７(Zarnestra)に関する。
ここで使用する用語“テロメラーゼ阻害剤”は、テロメラーゼの活性を標的し、低下させるしまたは阻害する化合物に関する。テロメラーゼの活性を標的し、低下させる、または阻害する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を紫外する化合物、例えばテロメスタチンである。
ここで使用する用語“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的し、低下させ、または阻害する化合物を意味する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的し、低下させ、または阻害する化合物は、例えばベンガミドまたはその誘導体である。
ここで使用する用語“プロテアソーム阻害剤”は、プロテアソームの活性を標的し、低下させるしまたは阻害する化合物を意味する。プロテアソームの活性を標的し、低下させ、または阻害する化合物は、例えばBortezomid(ベルケイド)およびＭＬＮ ３４１を含む。
ここで使用する用語“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”または(“ＭＭＰ”阻害剤)は、コラーゲンペプチド模倣性および非ペプチド模倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣性阻害剤バチマスタットおよびその経口生体利用可能アナログマリマスタット(ＢＢ−２５１６)、プリノマスタット(ＡＧ３３４０)、メタスタット(ＮＳＣ ６８３５５１) ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ １２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“血液学的悪性腫瘍の処置に使用する化合物”は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的し、低下させ、または阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフランシルシトシン(ａｒａ−ｃ)およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば未分化リンパ腫キナーゼの活性を標的し、低下させ、または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的し、低下させ、または阻害する化合物は、特にＦｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばＰＫＣ４１２、ＴＫＩ２５８、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
ここで使用する用語“ＨＳＰ９０阻害剤”は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性の活性を標的し、低下させ、または阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質の活性を標的し、低下させ、または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性の活性を標的し、低下させ、または阻害する化合物は、特にＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ,１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。ＨＳＰ９０阻害剤の例はＡＵＹ９２２である。
ここで使用する用語“抗増殖性抗体”は、トラスツマブ(Herceptin)、トラスツマブ−ＤＭ１、アービタックス、ベバシズマブ(Avastin)、リツキシマブ(リツキサン)、ＰＲＯ６４５５３(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されない。抗体は、例えば完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全な抗体から形成される多特異的抗体、および所望の生物学的活性を示す限り抗体フラグメントを意味する。
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置のために、式(Ｉ)の化合物は標準白血病治療と組み合わせて、特にＡＭＬの処置に使用される治療と組み合わせて使用できる。特に、式(Ｉ)の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／または他のＡＭＬの処置に有用な他の薬剤、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与できる。
用語“抗白血病化合物”は、例えば、デオキシシチジンの２−アルファ−ヒドロキシリボース(アラビノシド)誘導体であるＡｒａ−Ｃ、ピリミジンアナログを含む。ヒポキサンチン、６−メルカプトプリン(６−ＭＰ)およびフルダラビンホスフェートのプリンアナログも包含される。
ここで使用するソマトスタチン受容体アンタゴニストは、ソマトスタチン受容体を標的し、低下させ、または阻害する化合物、例えばオクトレオチド、およびＳＯＭ２３０(パシレオチド)を意味する。
腫瘍細胞傷害性アプローチは、例えば電離放射線を意味する。上記および下記の用語“電離放射線”は、電磁波(例えばＸ線およびガンマ線)または粒子(例えばアルファおよびベータ粒子)のいずれかとして起こる電離放射線を意味する。電離放射線は放射線療法において、しかし、これに限定されず提供され、当分野で既知である。Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)を参照のこと。
ここで使用する用語“ＥＤＧ結合剤”は、リンパ球再循環を調節する免疫抑制剤群、例えばＦＴＹ７２０を意味する。
用語“リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤”はピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログを意味し、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド(ａｒａ−Ｃ)、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン(特にＡＬＬに対してａｒａ−Ｃと組合せ)および／またはペントスタチンを含むが、これらに限定されない。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は特にヒドロキシウレアまたは２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン誘導体、例えばNandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)に記載されているＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７またはＰＬ−８である。
ここで使用する用語“Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤”は、ＵＳ５,４６１,０７６に開示されている化合物を含むが、これに限定されない。
また包含されるのは、特にＷＯ９８／３５９５８(例えば１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、例えばスクシネート)、またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に開示されている化合物、タンパク質またはＶＥＧＦのモノクローナル抗体；Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999)に開示のもの；Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996)に開示のもの；Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998); およびMordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)に開示のもの；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に開示のもの；O’Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)により記載のアンジオスタチン；アントラニル酸アミド類；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー、例えばMacugon；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２ ＩｇＧ１抗体、Angiozyme(ＲＰＩ ４６１０)およびベバシズマブ(Avastin)である。
ここで使用する光線力学的治療は、癌を処置または予防するための光増感化合物として知られるある種の化学物質を使用する治療を意味する。光線力学的治療の例は、例えばVISUDYNEおよびポルフィマーナトリウムのような化合物での処置を含む。
ここで使用する血管新生抑制ステロイドは、例えば、アネコルベート、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメサゾンのような、血管形成を遮断または阻害する化合物を意味する。
コルチコステロイドを含むインプラントは、例えばフルオシノロン、デキサメサゾンのような化合物を意味する。
“他の化学療法化合物”は、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；または雑多な化合物または他のもしくは未知の作用機序の化合物を含み、これらに限定されない。
コード番号、一般名または商品名により同定した活性化合物の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。
下の実施例で使用する以下の略語は対応する意味を有する：
Figure 0005456891
実施例１
１−ナフタレン−２−イル−３−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン(１Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体１−(２−クロロ−エチル)−３−ピリジン−３−イル−ウレア(Ｉ−１ａ)の製造：
Figure 0005456891
 １−クロロ−２−イソシアナート−エタン(５６０mg、５.３１mmol)を、撹拌しているピリジン−３−イルアミン(５００mg、５.３１mmol)のトルエン(１０mL)溶液に３０分間かけて、０℃で滴下した。反応温度を５時間室温に維持した。反応をＴＬＣでモニターした(１００％酢酸エチル)。反応混合物を濾過し、トルエンで洗浄し、減圧下乾燥させて、１.０ｇ(９８％収率)の１−(２−クロロ−エチル)−３−ピリジン−３−イル−ウレアを得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300MHz): δ 8.9 (br s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 6.5 (t, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.45 (q, 2H)
LCMS純度: 99.75%, m/z = 200.2(M+1)
工程２：中間体１−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１ｂ)の製造：
Figure 0005456891
 １−(２−クロロ−エチル)−３−ピリジン−３−イル−ウレア(Ｉ−１ａ：１０００mg、５.０mmol)の乾燥ＤＭＦ(１０mL)溶液を、撹拌している水素化ナトリウム(２１６mg、９.０mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に０℃で添加した。反応温度を３０分間室温に維持した。反応をＴＬＣでモニターした(１００％酢酸エチル)。反応混合物をＭｅＯＨ(５mL)で０℃でクエンチした。反応混合物を減圧下濃縮し、氷水とクロロホルムに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、８００mg(９７％収率)の１−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オンを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.75 (d, 1H), 8.2 (dd, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.15 (br s, 1H), 3.9 (m, 2H), 3.45 (m,2H)
LCMS純度: m/z = 164.2(M+1)
最終工程：１−ナフタレン−２−イル−３−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン(１Ａ)の製造：
ヨウ化銅(１０.０mg、０.１１３mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(１０.０mg、０.０９１mmol)および炭酸カリウム(１６９mg、１.２２mmol)を予めアルゴン(１０分間)でパージした１,４−ジオキサン(５mL)の溶液に添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間パージし、１−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１ｂ：１００mg、０.６１mmol)および２−ブロモナフタレン(１２６mg、０.６１mmol)を添加した。反応混合物を１１０℃で１５時間加熱還流した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)。反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、ベッドをクロロホルムで洗浄した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(メッシュサイズ６０−１２０のシリカゲルを使用、２０％酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離剤として使用)で精製して、４８mg(２８％収率)の１−ナフタレン−２−イル−３−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オンを得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.9 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.95-7.85 (m, 4H), 7.55-7.4 (m, 3H), 4.2-4.0 (m,4H)
LCMS純度: 98.57%; m/z = 290.0(M+1)
HPLC: 96.05%
実施例２
１−(１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−３−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン(２Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１と同様の反応条件を使用して、１−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１ｂ：２００mg、１.２２６mmol)を５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール(２７４mg、１.２２６mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(２３.３mg、０.１２２６mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２０.９９mg、１.８３９mmol)および炭酸カリウム(３３８mg、２.４５２mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(３０％酢酸エチルのヘキサン溶液)での精製により、１８５mgの生成物(４９.３３％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.85-8.8 (br s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.1-8.05 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.5 (s, 2H), 7.4-7.35 (m, 2H), 6.4 (d, 1H), 4.5 (q, 2H), 4.1-4.0 (m, 4H), 1.4 (t, 3H)
LCMS純度: 96.97%, m/z = 307.0 (M+1)
HPLC: 98.74%
実施例３
１−(６−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−３−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン(３Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１と同様の反応条件を使用して、１−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１ｂ：６８.７mg、０.４２１７mmol)を２−ブロモ−６−メトキシ−ナフタレン(１００mg、０.４２１７mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(８.０mg、０.０４２１７mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(７mg、０.０６３２mmol)および炭酸カリウム(１１６mg、０.８４３２mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)での精製により、７２mgの生成物(５５.２２％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.9 (d, 1H), 8.3 (dd, 1H), 8.0-8.1 (m, 2H), 7.8 (m, 3H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.15(dd, 1H), 4.2-4.0 (m, 4H), 3.85 (s, 3H)
LCMS純度: 96.72%, m/z = 320.0 (M+1)
HPLC: 97.84%
実施例４
１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン(４Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１と同様の反応条件を使用して、１−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１ｂ：６２mg、０.３８３１mmol)を６−ヨード−ベンゾチアゾール(１００mg、０.３８３１mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(７mg、０.０３８３１mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(６mg、０.５７４７mmol)および炭酸カリウム(１０５mg、０.７６６２mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)での精製により、５２mgの生成物(４６.０１％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.3 (s, 1H), 8.9 (d, 1H), 8.35-8.25 (m, 2H), 8.1-8.0 (m, 2H), 7.95 (dd, 1H), 7.45-7.4 (m, 1H), 4.2-4.0 (m, 4H)
LCMS純度: 93.45%, m/z = 297.3 (M+1)
HPLC: 95.65%
実施例５
１−エチル−６−(２−オキソ−３−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−１−イル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン(５Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１と同様の反応条件を使用して、１−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１ｂ：９５mg、０.５８８２mmol)を６−ブロモ−１−エチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン(１５０mg、０.５８８２mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(１１mg、０.０５８８２mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(１０mg、０.０８８２３mmol)および炭酸カリウム(１６２mg、１.１７６４mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)での精製により、９４mgの生成物(４７.７１％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.85 (d, 1H), 8.3 (dd, 1H), 8.1-8.0 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.0 (s, 4H), 3.9 (q, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.55-2.5 (m, 2H), 1.1 (t, 3H)
LCMS純度: 99.16%, m/z = 337.3 (M+1)
HPLC: 95.77%
実施例６
１−(５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル)−３−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン(６Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１と同様の反応条件を使用して、１−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１ｂ：７３mg、０.４５mmol)を２−ブロモ−５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ[ｂ]チオフェン(１１０mg、０.４５mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(８mg、０.０４５mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(７mg、０.０６７５mmol)および炭酸カリウム(１２４mg、０.９mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)での精製により、９０mgの生成物(６１.６４％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.9 (d, 1H), 8.3 (dd, 1H), 8.15-8.05 (m, 1H), 7.95-7.7 (m, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.45-7.4 (m, 1H), 7.3-7.2 (m, 1H), 4.15-4.0 (m, 4H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 98.04%, m/z = 327.9 (M+1)
HPLC: 95.05%
実施例７
１−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル−３−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン(７Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１と同様の反応条件を使用して、１−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１ｂ：９３.６mg、０.５７４７mmol)を５−ヨード−ベンゾ[ｂ]チオフェン(１５０mg、０.５７４７mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(１０mg、０.０５７４７mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(９mg、０.０８６２mmol)および炭酸カリウム(１５８.９mg、１.１４９mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)での精製により、７０mgの生成物(４１.４２％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.9 (d, 1H), 8.3 (dd, 1H), 8.1-8.0 (m, 3H), 7.8-7.75 (m, 2H), 7.45-7.4 (m, 2H), 4.1-4.0 (m, 4H)
LCMS純度: 97.11%, m/z = 296.3 (M+1)
HPLC: 97.46%
実施例８
１−ピリジン−３−イル−３−キノリン−６−イル−イミダゾリジン−２−オン(８Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１と同様の反応条件を使用して、１−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１ｂ：１１７mg、０.７２１５mmol)を６−ブロモ−キノリン(１５０mg、０.７２１５mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(１３mg、０.０７２１５mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２４.７８mg、０.２１６４５mmol)および炭酸カリウム(１９９.４９mg、１.１４４３mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)での精製により、１２５mgの生成物(６０.０９％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.9 (d, 1H), 8.8 (dd, 1H), 8.4-8.25 (m, 3H), 8.15-8.0 (m, 2H), 7.9 (d, 1H), 7.55-7.4 (m, 2H),4.2-4.0 (m, 4H)
LCMS純度: 98.99%, m/z = 291.1 (M+1)
HPLC: 98.55%
実施例９
１−ベンゾチアゾール−５−イル−３−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン(９Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１と同様の反応条件を使用して、１−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１ｂ：９３.６７mg、０.５７４７mmol)を５−ヨード−ベンゾチアゾール(１５０mg、０.５７４７mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(１０.９mg、０.０５７４７mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(１９.６５mg、０.１７２４mmol)および炭酸カリウム(１５９mg、１.１４９４mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)での精製により、１０５mgの生成物(６１.７６％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.4 (s, 1H), 8.9 (d, 1H), 8.35-8.25 (m, 2H), 8.2-8.05 (m, 2H), 8.0-7.9 (dd, 1H), 7.45-7.4 (m,1H), 4.2-4.0 (m, 4H)
LCMS純度: 98.09%, m/z = 296.9 (M+1)
HPLC: 95.27%
実施例１０
１−ナフタレン−２−イル−３−ピリジン−３−イル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン(１０Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体１−(３−クロロ−プロピル)−３−ピリジン−３−イル−ウレア(Ｉ−１０ａ)の製造：
Figure 0005456891
 １−クロロ−３−イソシアナート−プロパン(１.８９７ｇ、１５.８７３mmol)を撹拌しているピリジン−３−イルアミン(１ｇ、１０.５８２mmol)のトルエン(１５mL)溶液に３０分間かけて、０℃で滴下した。反応温度を室温に６時間維持した。反応をＴＬＣでモニターした(１００％酢酸エチル)。反応混合物を濾過し、トルエンで洗浄し、減圧下乾燥させて、２.１ｇ(９５.４５％収率)の１−(３−クロロ−プロピル)−３−ピリジン−３−イル−ウレアを得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ; 8.65(brS, 1H), 8.5(d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.35(m, 1H), 6.4 (t, 1H), 3.65(t, 2H), 3.2 (q, 2H), 1.9(m,2H)
工程２：１−ピリジン−３−イル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン(Ｉ−１０ｂ)：
Figure 0005456891
 １−(３−クロロ−プロピル)−３−ピリジン−３−イル−ウレア(Ｉ−１０ａ：２.１ｇ、９.８５９mmol)の乾燥ＤＭＦ(１０mL)を水素化ナトリウム(４８７mg、１０.１５４mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液に０℃で添加した。反応温度を３０分間室温に維持した。反応をＴＬＣでモニターした(１００％酢酸エチル)。反応混合物をＭｅＯＨ(５mL)で０℃でクエンチし、減圧下濃縮し、氷冷水とクロロホルムに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、１.７ｇ(９７.１４％収率)の１−ピリジン−３−イル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オンを得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.59(d, 1H), 8.3(dd, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.35(m, 1H), 6.75(brS, 1H), 3.7 (t, 2H), 3.35(m, 2H),1.9 (m, 2H)
最終工程：１−ナフタレン−２−イル−３−ピリジン−３−イル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン(１０Ａ)の製造：
実施例１と同様の反応条件を使用して、１−ピリジン−３−イル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン(Ｉ−１０ｂ：１１８mg、０.７２４mmol)を２−ブロモ−ナフタレン(１５０mg、０.７２４mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(１３.７９mg、０.０７２４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２４.８６５mg、０.２１７２mmol)および炭酸カリウム(２００mg、１.４４８mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)での精製により、７５mgの生成物(３５.７１％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.65 (d, 1H), 8.35-8.3 (m, 1H), 7.95-7.75 (m, 5H), 7.6-7.4 (m, 4H), 3.95-3.8 (m, 4H), 2.3-2.2(m, 2H)
LCMS純度: 98.98%, m/z = 304.0 (M+1)
HPLC: 99.14%
実施例１１
１−(２−クロロ−４−メチル−キノリン−６−イル)−３−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン(１１Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１と同様の反応条件を使用して、１−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１ｂ：９５.８mg、０.５８８２mmol)を６−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−キノリン(１５０mg、０.５８８２mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(１１.２mg、０.０５８８２mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２０.２０mg、０.１７６４mmol)および炭酸カリウム(１６２.６mg、１.１７６４mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)での精製により、７０mgの生成物(３５.１７％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.85 (d, 1H), 8.4-8.3 (m, 2H), 8.15-7.95 (m, 3H), 7.5-7.4 (m, 2H), 4.3-4.0 (m, 4H), 2.6 (s, 3H)
LCMS純度: 89.47%, m/z = 339.0 (M+1)
HPLC: 97.08%
実施例１２
１−(１−ヒドロキシイミノ−インダン−５−イル)−３−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン(１２Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１と同様の反応条件を使用して、１−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１ｂ：２７０mg、１.６５８７mmol)を５−ブロモ−インダン−１−オン(３５０mg、１.６５８７mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(３１.５９mg、０.１６５８７９mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(５６.９７６mg、０.４９７６mmol)および炭酸カリウム(４５８.６３mg、３.３１７４mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)での精製により、３００mgの１−(１−オキソ−インダン−５−イル)−３−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン(６１.７２％収率)を得た。
ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(１４１mg、２.０４４mmol)および酢酸ナトリウム(１６７.６mg、２.０４４mmol)の５mLの水溶液を１−(３−オキソ−インダン−５−イル)−３−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン(２００mg、０.６８１４mmol)のエタノール(７mL)溶液に添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、６時間維持した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を反応混合物から留去した。形成した沈殿を回収し、クロロホルムで洗浄し、減圧下乾燥させて、２００mgの生成物(９０％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 10.5 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.35-8.25 (br s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.7-7.4 (m, 4H), 4.0 (s, 4H), 3.05-3.0 (m, 2H), 2.85-2.7 (m, 2H)
LCMS純度: 98.13%, m/z = 309.2 (M+1)
HPLC: 83.39%
実施例１３
１−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル−３−ピリジン−３−イル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン(１３Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１と同様の反応条件を使用して、１−ピリジン−３−イル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン(Ｉ−１０ｂ：６７.８mg、０.３８３１mmol)を５−ヨード−ベンゾ[ｂ]チオフェン(１００mg、０.３８３１mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(７.２９mg、０.０３８３１mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(１３.１５mg、０.１１４９mmol)および炭酸カリウム(１０６.１mg、０.７６６２mmol)と反応させて、１５mgの生成物(１７.５％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.7-8.5 (br s, 1H), 8.4-8.3 (br s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85-7.75 (m, 3H), 7.45-7.35 (m, 3H),3.9 (q, 4H), 2.35-2.25 (m, 2H)
LCMS純度: 99.84%, m/z = 309.9 (M+1)
HPLC: 94.28%
実施例１４
１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−ナフタレン−２−イル−イミダゾリジン−２−オン(１４Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体１−(２−クロロ−エチル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−ウレア(Ｉ−１４ａ)の製造：
Figure 0005456891
 １−クロロ−２−イソシアナート−エタン(５.９１ml、６９.３５mmol)を撹拌している４−メチル−ピリジン−３−イルアミン(５ｇ、４６.２３mmol)のトルエン(１８０mL)溶液に０℃で滴下した。反応温度を５時間室温に維持した。反応をＴＬＣでモニターした(５％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)。反応混合物を濾過し、トルエンで洗浄し、減圧下乾燥させて、８.５ｇ(８６％収率)の１−(２−クロロ−エチル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−ウレアを得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300MHz): δ 8.95 (s, 1H), 8.1 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 3.7 (t, 2H), 3.45 (q, 2H), 2.2 (s, 3H)
LCMS: m/z = 214.1 (M+1)
工程２：中間体１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ)の製造：
Figure 0005456891
 １−(２−クロロ−エチル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−ウレア(Ｉ−１４ａ：８.５ｇ、３９.９６mmol)の乾燥ＤＭＦ(１５０mL)溶液を、撹拌している水素化ナトリウム(２.８７ｇ、５９.９４mmol)のＴＨＦ(１５０mL)中の混合物に０℃で添加した。反応温度を３０分間室温に維持した。反応をＴＬＣでモニターした。反応混合物をＭｅＯＨで０℃でクエンチし、減圧下濃縮し、氷水とクロロホルムに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、６.５ｇ(９１％収率)の１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オンを得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300MHz): δ 8.4 (s, 1H), 8.3 (m, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.85 (br s, 1H), 3.8 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.25 (s, 3H)
LCMS純度: 100%, m/z = 178.3 (M+1)
最終工程：１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−ナフタレン−２−イル−イミダゾリジン−２−オン(１４Ａ)の製造：
ヨウ化銅(２１.５mg、０.１１３mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.０４１mL、０.３３９mmol)および炭酸カリウム(３１３mg、２.２６mmol)を、予めアルゴンでパージした(１０分間)１,４−ジオキサン(１５mL)に添加した。反応混合物をアルゴンでさらに１０分間パージし、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：２００mg、１.１３mmol)および２−ブロモナフタレン(２３４mg、１.１３mmol)を添加した。得られた混合物を１１０℃で１５時間加熱還流した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)。反応混合物をセライトを通して濾過し、ベッドをクロロホルムで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(メッシュサイズ６０−１２０のシリカゲルを使用、溶離剤として１％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)で精製して、２５０mg(７３％収率)の１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−ナフタレン−２−イル−イミダゾリジン−２−オンを得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.62 (s, 1H), 8.48-8.42 (m, 1H), 8.2 (dd, 1H), 8.0-7.85 (m, 4H), 7.55-7.4 (m, 3H), 4.4-4.25 (m, 2H), 3.95-4.1 (m, 2H), 2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 98.31%, m/z = 304.1 (M+1)
HPLC: 97.55%
実施例１５
１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−(５−メチル−チオフェン−２−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１５Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 ヨウ化銅(１６mg、０.０８４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２８.８mg、０.２５mmol)およびリン酸カリウム(４４５mg、２.１mmol)を、予めアルゴンで脱気した(１０分間)１,４−ジオキサン(１０mL)に添加した。反応混合物をアルゴンでさらに１０分間パージし、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４mmol)および２−ブロモ−５−メチルチオフェン(１５０mg、０.８４mmol)を添加した。得られた混合物を１１０℃で４時間加熱還流した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)。反応混合物をセライトを通して濾過し、セライトベッドをクロロホルムで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物を氷でクエンチし、形成した沈殿を回収し、乾燥させて、１７０mg(７４％収率)の１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−(５−メチル−チオフェン−２−イル)−イミダゾリジン−２−オンを得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.5 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 4.0 (s, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
LCMS純度: 98.84%, m/z = 274.0 (M+1)
HPLC: 97.43%
実施例１６
１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１６Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４７mmol)を６−ヨード−ベンゾチアゾール(２００.９３mg、０.８４７mmol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(１６.１３５mg、０.０８４７mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.０３mL、０.２５４mmol)および炭酸カリウム(２３３.９７mg、１.６９４mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)での精製により、１３０mgの生成物(４９.６％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.26 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.1-8.06 (m, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.2-4.1 (m, 2H), 4.0-3.92 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 97.79%, m/z = 310.9 (M+1)
HPLC: 96.64%
実施例１７
１−エチル−６−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン(１７Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４７mmol)を６−ブロモ−１−エチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン(２１５.１５mg、０.８４７mmol)、１,４−ジオキサン(０.０３mL、０.２５４mmol)、ヨウ化銅(１６.１３mg、０.０８４７mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.０３mL、０.２５４mmol)および炭酸カリウム(２３３.９７mg、１.６９４mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)での精製により、９５mgの生成物(３１.９９％)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.56-8.5 (br s, 1H), 8.42-8.38 (br s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.1-3.85 (m, 6H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.1 (t, 3H)
LCMS純度: 96.43%, m/z = 351.0 (M+1)
HPLC: 96.26%
実施例１８
１−(４−フルオロ−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１８Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４６５mmol)を１−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼン(１４８.１mg、０.８４６５mmol)、１,４−ジオキサン(２５mL)、ヨウ化銅(１６mg、０.０８４６５mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２９mg、０.２５３９mmol)および炭酸カリウム(４６８mg、３.３８６０mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)での精製により、１００mgの生成物(４３％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.7-8.3 (m, 2H), 7.7-7.6 (m, 2H), 7.4-7.3 (br s, 1H), 7.2 (t, 2H), 4.1-3.9 (m, 4H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 99.85%, m/z = 272.0 (M+1)
HPLC: 96.49%
実施例１９
１−ビフェニル−４−イル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１９Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４６５mmol)を４−ブロモ−ビフェニル(１９７.３mg、０.８４６５mmol)、１,４−ジオキサン(２５mL)、ヨウ化銅(１６mg、０.０８４６５mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２９mg、０.２５３９mmol)および炭酸カリウム(４６８mg、３.３８６０mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)での精製により、１４７mgの生成物(５２％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.6 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.8-7.6 (m, 6H), 7.45 (t, 2H), 7.35 (t, 2H), 4.1 (t, 2H), 4.0 (t, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 85.37%, m/z = 330.1 (M+1)
HPLC: 96.0%
実施例２０
１−エチル−４−メチル−６−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オン(２０Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：９９mg、０.５５９７mmol)を６−ブロモ−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン(１５０mg、０.５５９７mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(１０.６６mg、０.０５５９７mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(１９.２２mg、０.１６７９mmol)および炭酸カリウム(７７.３７mg、１.１１９４mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)での精製により、５６mgの生成物(２８.１％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.0-7.85 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.25 (q,2H), 4.2-4.1 (m, 2H), 4.0-3.9 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 1.15 (t, 3H)
LCMS純度: 99.36%, m/z = 362.9 (M+1)
HPLC: 97.77%
実施例２１
１−(２−クロロ−４−メチル−キノリン−６−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(２１Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：２７５.４mg、１.５５６４mmol)を６−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−キノリン(４００mg、１.５５６４mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(２９.６４９mg、０.１５５６４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(５３.４４８mg、０.４６６８mmol)および炭酸カリウム(４３０mg、３.１１２mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)での精製により、２５６mgの生成物(４６.５４％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.45-8.3 (m, 2H), 8.0-7.9 (m, 2H), 7.5-7.45 (br s, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.25-4.15(m, 2H), 4.05-3.95 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 96.22%, m/z = 352.9 (M+1)
HPLC: 98.78%
実施例２２
４−メチル−６−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オン(２２Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 １Ｎ ＨＣｌ(５mL)を１−(２−クロロ−４−メチル−キノリン−６−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(２１Ａ：５０mg、０.１４１８mmol)に添加した。反応混合物を１２０℃で一夜撹拌した。反応塊を０℃に冷却し、水性ＮａＨＣＯ３をｐＨが約８に達するまで添加した。反応混合物をクロロホルムで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３８mgの生成物(８０.８５％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.5 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.85-7.8 (m, 2H), 7.4-7.3 (m, 2H), 6.5-6.4 (br s, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 4.0-3.9 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 98.45%, m/z = 334.9 (M+1)
HPLC: 93.73%
実施例２３
１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−キノリン−２−イル−イミダゾリジン−２−オン(２３Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４６５０mmol)を２−クロロ−キノリン(１３８.４mg、０.８４６５０mmol)、１,４−ジオキサン(３０mL)、ヨウ化銅(１６mg、０.０８４６５mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２９mg、０.２５３９mmol)および炭酸カリウム(４６８mg、３.３８６０mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、１０５mgの生成物(４０.８％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.6 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 7.9-7.8 (m, 2H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.5-7.45 (m, 1H), 7.4 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 4.0 (t, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 97.22%, m/z = 305.1 (M+1)
HPLC: 96.07%
実施例２４
１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−キノリン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン(２４Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４７mmol)を３−ブロモ−キノリン(１７６.１３mg、０.８４７mmol)、１,４−ジオキサン(１５mL)、ヨウ化銅(１６.１３mg、０.０８４７mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.０３mL、０.２５４mmol)および炭酸カリウム(２３３.９７mg、１.６９４mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)での精製により、１９０mgの生成物(７３.７６％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.5 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.02-7.92 (m, 2H), 7.7-7.58 (m, 2H), 7.4 (d, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 4.05-3.9 (m, 2H), 2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 98.34%, m/z = 305.2 (M+1)
HPLC: 95.64%
実施例２５
１−(６−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(２５Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４７mmol)を２−ブロモ−６−メトキシ−ナフタレン(２００.７４mg、０.８４７mmol)、１,４−ジオキサン(１５mL)、ヨウ化銅(１６.１３mg、０.０８４７mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.０３mL、０.２５４mmol)および炭酸カリウム(２３３.９７mg、１.６９４mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)での精製により、８５mgの生成物(３０.０８％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.62-8.58 (br s, 1H), 8.44-8.4 (br s, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.86-7.76 (m, 3H), 7.4 (d, 1H),7.28 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 4.18-4.1 (m, 2H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)
LCMS純度: 95.49%, m/z = 334.1 (M+1)
HPLC: 93.56%
実施例２６
１−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(２６Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１０９.２５mg、０.６１７１mmol)を２−ブロモ−ベンゾ[ｂ]チオフェン(１５０mg、０.６１７１mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(１１.７５mg、０.０６１７１mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２１.１９mg、０.１８５１mmol)および炭酸カリウム(１７０.６２mg、１.２３４２mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)での精製により、７５mgの生成物(６２.５％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.5 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.2 (t,1H), 6.75 (s, 1H), 4.25-4.1 (m, 2H), 4.1-4.0 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 97.09%, m/z = 310.1 (M+1)
HPLC: 92.27%
実施例２７
１−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(２７Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４７mmol)を５−ブロモ−ベンゾ[ｂ]チオフェン(１８０.５mg、０.８４７mmol)、１,４−ジオキサン(１５mL)、ヨウ化銅(１６.１３mg、０.０８４７mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.０３mL、０.２５４mmol)および炭酸カリウム(２３３.９７mg、１.６９４mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)での精製により、２８mgの生成物(１０.６９％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.75 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.45 (d, 1H),4.2-4.1 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 2H), 2.4 (s, 3H)
LCMS純度: 91.88%, m/z = 309.9 (M+1)
HPLC: 97.97%
実施例２８
１−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(２８Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：０.０９５ｇ、０.０００５８mol)を５−ブロモ−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−インダゾール(０.１７０ｇ、０.０００５８mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(０.０１１ｇ、０.００００５１mol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.０１８ｇ、０.０００１６mol)および炭酸カリウム(０.１３４ｇ、０.００１０６mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)での精製により、０.２４ｇの１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−イミダゾリジン−２−オン(９７.５％収率)を得た。
ＴＦＡ(０.０９６ｇ、０.０００８４mol)を１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−イミダゾリジン−２−オン(０.２４ｇ、０.０００５６mol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を濃縮し、濃縮物を分取ＨＰＬＣで精製して、４２mgの生成物(１９.４７％収率)を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.06-8.0 (br s, 1H), 7.86-7.76 (m, 2H), 7.6-7.5 (m, 1H), 7.45-7.4(m, 1H), 4.2-4.1 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 2H), 2.4 (s, 3H)
LCMS純度: m/z = 294.1 (M+1)
HPLC: 98.89%
実施例２９
１−(３−メチル−ベンゾフラン−５−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(２９Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１０５mg、０.８４６５mol)を５−ブロモ−３−メチル−ベンゾフラン(１９７mg、０.９３１１mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(２０mg)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(４０mg)および炭酸カリウム(３５９mg、１.６９３０mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)での精製により、８０mgの生成物(３０.７６％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.54 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 3H), 7.22 (d, 1H), 4.19-4.1 (m, 2H), 4.0-3.9 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)
LCMS純度: 96.84%, m/z = 307.9 (M+1)
HPLC: 96.37%
実施例３０
１−(６−フルオロ−ピリジン−３−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(３０Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４７４mmol)を５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン(８７.７mL、０.８４７４mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(１６.１３mg、０.０８４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(３０.５mL、０.２５４mmol)および炭酸カリウム(２３４mg、１.６９５mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、１６５mgの生成物(７１.５％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.6-8.4 (m, 3H), 8.2 (s, 1H), 7.3-7.2 (m, 1H), 7.0-6.9 (m, 1H), 4.2-4.0 (m, 4H), 2.4 (s, 3H)
LCMS純度: 97.96%, m/z = 273.1 (M+1)
HPLC: 95.26%
実施例３１
１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−チオフェン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン(３１Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４７４mmol)を３−ブロモ−チオフェン(７９.４mL、０.８４７４mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(１６.１３mg、０.０８４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(３０.５mL、０.２５４mmol)および炭酸カリウム(２３４mg、１.６９５mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、２２mgの生成物(１０％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.5 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.1 (t, 1H), 4.1-3.9 (m, 4H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 97.96%, m/z = 260.0 (M+1)
HPLC: 97.4%
実施例３２
１−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(３２Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４７mmol)を３−ブロモ−５−メトキシ−ピリジン(１５９.２４mg、０.８４７mmol)、１,４−ジオキサン(１５mL)、ヨウ化銅(１６.１３mg、０.０８４７mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.０３mL、０.２５４mmol)および炭酸カリウム(２３３.９７mg、１.６９４mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、２３mgの生成物(９.５５％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.8 (s, 1H), 8.55 (d, 2H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 4.2-3.9 (m, 4H), 3.9 (s, 3H), 2.4 (s, 3H)
LCMS純度: 96.22%, m/z = 285.0 (M+1)
HPLC: 99.27%
実施例３３
１−(５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(３３Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：７９.７９mg、０.４５０８mmol)を２−ブロモ−５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ[ｂ]チオフェン(１１０mg、０.４５０８mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(８.５８mg、０.０４５０８mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(１５.４８mg、０.１３５２mmol)および炭酸カリウム(１２４.６mg、０.９０１６mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)での精製により、８４mgの生成物(６０.４５％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.95-7.85 (m, 1H), 7.62-7.55 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.3-7.2 (m, 1H), 4.15-3.95 (m, 4H), 2.25 (d, 6H)
LCMS純度: 97.84%, m/z = 342.0 (M+1)
HPLC: 97.83%
実施例３４
１−(２−クロロ−ピリミジン−５−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(３４Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４６５mmol)を５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン(１６３.７mg、０.８４６５mmol)、１,４−ジオキサン(３０mL)、ヨウ化銅(１６mg、０.０８４６５mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２９mg、０.２５３９mmol)および炭酸カリウム(４６８mg、３.３８６０mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、６５mgの生成物(２６.５％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.0 (s, 2H), 8.6 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 4.15-3.95 (m, 4H), 2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 97.13%, m/z = 290.0 (M+1)
HPLC: 96.83%
実施例３５
１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−イミダゾリジン−２−オン(３５Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４６５mmol)を４−ブロモ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール(３６９.３mg、０.８４６５mmol)、１,４−ジオキサン(５０mL)、ヨウ化銅(１６mg、０.０８４６５mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２９mg、０.２５３９mmol)および炭酸カリウム(４６８mg、３.３８６０mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)での精製により、２５０mgの１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−(１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−イミダゾリジン−２−オン(６０％収率)を得た。
ジオキサンヒドロクロライド(１０mL)を撹拌している１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−(１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−イミダゾリジン−２−オン(２５０mg、０.５１４８４mmol)のジオキサン溶液に、窒素雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間、ＴＬＣモニタリングしながら撹拌した(１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)。溶媒を反応混合物から留去し、エーテルで洗浄した。沈殿を回収し、減圧下乾燥させて、８０mgの生成物(５５％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.95 (s, 1H), 8.7 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.8 (s, 2H), 4.1-4.0 (m, 2H), 4.0-3.95 (m, 2H), 2.5 (s, 3H)
LCMS純度: 98.04%, m/z = 244.1 (M+1)
HPLC: 94.48%
実施例３６
１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−チアゾール−２−イル−イミダゾリジン−２−オン(３６Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４６５mmol)を２−ブロモ−チアゾール(１３８.８mg、０.８４６mmol)、１,４−ジオキサン(５０mL)、ヨウ化銅(１６mg、０.０８４６５mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２９mg、０.２５３９mmol)および炭酸カリウム(４６８mg、３.３８６０mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)での精製により、１２５mgの生成物(５６.８％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.6 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 4.4 (t, 2H), 4.2 (t, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 96.14%, m/z = 261.0 (M+1)
HPLC: 97.87%
実施例３７
１−(４−メトキシ−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(３７Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４７４mmol)を１−ブロモ−４−メトキシ−ベンゼン(１５８mg、０.８４７４mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(１６.１４２mg、０.０８４７４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２９.１０８mg、０.２５４２mmol)および炭酸カリウム(２３４.３mg、１.６９４８mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)での精製により、１７２mgの生成物(７２.２６％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.5 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.39-7.3 (d, 1H), 7.0-6.9 (m, 2H), 4.1-4.0 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
LCMS純度: 95.51%, m/z = 284.1 (M+1)
HPLC: 96.79%
実施例３８
１−(４−クロロ−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(３８Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４７４mmol)を１−ブロモ−４−クロロ−ベンゼン(１６２mg、０.８４７４mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(１６.１４２mg、０.０８４７４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２９.１０８mg、０.２５４２mmol)および炭酸カリウム(２３４.３mg、１.６９４８mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)での精製により、１５５mgの生成物(６３.７８％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.7-7.6 (m, 2H), 7.5-7.3 (m, 3H), 4.05-3.9 (m, 2H), 3.9-3.8 (m, 2H), 2.25 (s, 3H)
LCMS純度: 98.81%, m/z = 287.9 (M+1)
HPLC: 96.55%
実施例３９
４−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−ベンゾニトリル(３９Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４６５mmol)を４−ブロモ−ベンゾニトリル(１５４mg、０.８４６５０mmol)、１,４−ジオキサン(５０mL)、ヨウ化銅(１６mg、０.０８４６５０mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２９mg、０.２５３９mmol)および炭酸カリウム(４６８mg、３.３８６０mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、１５１mgの生成物(６４.２％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.8 (s, 4H), 7.3 (d, 1H), 4.2-4.15 (m, 2H), 4.0-3.95 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 100.00%, m/z = 278.9 (M+1)
HPLC: 98.45%
実施例４０
１−ベンゾオキサゾール−２−イル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(４０Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４６５０mmol)を２−クロロ−ベンゾオキサゾール(９６mL、０.８４６５０mmol)、１,４−ジオキサン(５０mL)、ヨウ化銅(１６mg、０.０８４６５０mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２９mg、０.２５３９mmol)および炭酸カリウム(４６８mg、３.３８６０mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、４０mgの生成物(１６％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.7-8.6 (br s, 1H), 8.5-8.45 (br s, 1H), 7.75-7.6 (m, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.4-7.25 (m, 2H), 4.35-4.25 (m, 2H), 4.15-4.05 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 96.56%, m/z = 295.1 (M+1)
HPLC: 95.79%
実施例４１
１−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(４１Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：３００mg、１.６９４９mmol)を２−ブロモ−５−クロロ−チオフェン(０.１８５mL、１.６９４９mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(３２mg、０.１６９mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(５８mg、０.５０８４mmol)および炭酸カリウム(４６７mg、３.３８９８mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、２４０mgの生成物(４８.４％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.59 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.05 (s, 4H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 93.37%, m/z = 293.8 (M+1)
HPLC: 99.32%
実施例４２
１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−チオフェン−２−イル−イミダゾリジン−２−オン(４２Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４７mmol)を２−ブロモ−チオフェン(０.０８mL、０.８４７mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(１６.１３mg、０.０８４７mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.０３mL)および炭酸カリウム(２３３mg、１.６９４mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、２４０mgの生成物(４８.４％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.5 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.92-6.86 (m, 1H), 6.5 (dd, 1H), 4.1-3.96 (m, 4H), 2.26 (s, 3H)
LCMS純度: 96.18%, m/z = 260.0 (M+1)
HPLC: 98.53%
実施例４３
１−(６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(４３Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 １−(６−フルオロ−ピリジン−３−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(３０Ａ：０.１ｇ、０.０００３６mmol)の５％ＨＣｌ(１０mL)溶液を反応フラスコに仕込み、フラスコを１００℃で一夜加熱還流した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、クロロホルムで抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、７２mgの生成物(９８.９６％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.5 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.6-7.5 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.3 (d, 1H), 3.85 (s, 4H), 2.25 (s, 3H)
LCMS純度: 96.74%, m/z = 270.9 (M+1)
HPLC: 98.42%
実施例４４
Ｎ−メチル−４−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−ベンズアミド(４４Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４６５０mmol)を４−ブロモ−安息香酸メチルエステル(１８２mg、０.８４６５０mmol)、１,４−ジオキサン(５０mL)、ヨウ化銅(１６mg、０.０８４６５０mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２９mg、０.２５３９mmol)および炭酸カリウム(４６８mg、３.３８６０mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、２３０mgの４−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−安息香酸メチルエステル(９１.６％収率)。
ＬｉＯＨ(４６.４mg、３.７８２mmol)を撹拌している４−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−安息香酸メチルエステル(２３０mg、０.７３８７mmol)の(３：２：１)ＴＨＦ(１０mL、水(６mL)およびＭｅＯＨ(３mL)中の溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)。反応混合物を減圧下濃縮し、氷水を添加し、ｐＨが約２になるまで１Ｎ ＨＣｌで中和した。沈殿を回収し、減圧下乾燥させて、２１０mgの４−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−安息香酸(９５％収率)を得た。
ＥＤＣＩ(１７６.４mg、０.９２０５mmol)、ＨＯＢｔ(５.８mg、０.２５２５mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.３mL、２.３００６mmol)およびメチルアミンヒドロクロライド(６２mg、０.９２０５mmol)を撹拌している４−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−安息香酸(２２８mg、０.７６６８mmol)の乾燥ＤＭＦ(１０mL)溶液に０℃で窒素雰囲気下添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、１５５mgの生成物(６５.４％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.65-8.55 (br s, 1H), 8.45-8.4 (br s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d,1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 4.0-3.85 (m, 2H), 2.8 (d, 3H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 87.61%, m/z = 311.1 (M+1)
HPLC: 98.28%
実施例４５
１−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(４５Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４７４mmol)を４−ブロモ−１,２−ジフルオロ−ベンゼン(１６３.５mg、０.８４７４mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(１６.１４mg、０.０８４７４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２９.１０mg、０.２５３９４２mmol)および炭酸カリウム(２３４.３mg、１.６９４８mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、２０５mgの生成物(８４.０１％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.85-7.75 (m, 1H), 7.5-7.35 (m, 3H), 4.1-3.9 (m, 4H), 2.26 (s, 3H)
LCMS純度: 98.17%, m/z = 290.0 (M+1)
HPLC: 98.83%
実施例４６
１−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(４６Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４６５mmol)を４−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロ−ベンゼン(１０２mL、０.８４６５mmol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(１６mg、０.０８４６５mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２９mg、０.２５３９mmol)および炭酸カリウム(４６８mg、３.３８６０mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、２２０mgの生成物(８４。２％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.9 (dd, 1H), 7.6-7.55 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 4.15-4.0 (m, 2H), 4.0-3.9 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 96.91%, m/z = 306.0 (M+1)
HPLC: 98.62%
実施例４７
１−ベンゾチアゾール−２−イル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(４７Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４mmol)を２−ブロモ−ベンゾチアゾール(１７９mg、０.８４７mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(１６mg、０.０８４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２８.８mg、０.２５mmol)および炭酸カリウム(２３１mg、１.６８mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１.５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、９５mgの生成物(３６.５％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.6 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.3-7.25 (m, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 98.81%, m/z = 310.9 (M+1)
HPLC: 97.25%
実施例４８
１−(１Ｈ−インドール−５−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(４８Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：２５０mg、１.４１２mmol)を５−ブロモ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.４９９ｇ、１.６９１mmol)、１,４−ジオキサン(１５mL)、ヨウ化銅(０.００８０ｇ)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.０２４１ｇ、０.２１１０mmol)および炭酸カリウム(０.３８９ｇ、２.８１８mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１２５mgの５−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２４％収率)を得た。
２Ｎ ＨＣｌ(６mL)を５−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２０mg、０.０３０６mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で１９時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。得られた混合物をＮａＨＣＯ３で中和し、濾過し、乾燥させて、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣで精製して、１７mgの生成物(１９.１％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 10.8 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45-8.4 (m, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 2H), 3.6-3.5 (m, 4H), 2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 98.00%, m/z = 293.0 (M+1)
HPLC: 92.87%
実施例４９
１−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(４９Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４mmol)を６−ブロモ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン(１８０mg、０.８４mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(１６mg、０.０８４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２８.８mg、０.２５mmol)および炭酸カリウム(２３１mg、１.６８mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１１０mgの生成物(４２.１％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.3-4.2 (m, 4H), 4.0-3.9 (m, 4H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 99.67%, m/z = 311.9 (M+1)
HPLC: 98.00%
実施例５０
１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾリジン−２−オン(５０Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４７４mmol)を１−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン(９２mL、１.０１６８mmol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(１６mg、０.０８４８４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２０mL、０.２５４mmol)およびリン酸カリウム(３５５mg、２１２.２７mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１８０mgの生成物(６６％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.6 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.9-7.5 (m, 4H), 7.4 (d, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 4.0-3.9 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 99.63%, m/z = 321.8 (M+1)
HPLC: 99.1%
実施例５１
１−(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(５１Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４mmol)を５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン(１６７mg、０.８４mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(１６mg、０.０８４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２８.８mg、０.２５mmol)およびリン酸カリウム(４４５mg、２.１mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、２００mgの生成物(８０.９％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.5 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.5 (t, 2H), 4.0-3.85 (m, 4H), 3.2 (t, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 90.40%, m/z = 296.1 (M+1)
HPLC: 98.45%
実施例５２
１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−キノリン−６−イル−イミダゾリジン−２−オン(５２Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：２００mg、１.１３mmol)を６−ブロモ−キノリン(２３３.９mg、１.１３mmol)、１,４−ジオキサン(１５mL)、ヨウ化銅(１６.５３mg、０.１１３mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.０４mL、０.３３９mmol)および炭酸カリウム(３１２mg、２.２６mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(０.５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１５０mgの生成物(４３.６６８％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.8 (dd, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45-8.35 (m, 2H), 8.3 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.24-4.16 (m, 2H), 4.02-3.98 (m, 2H), 2.31 (s, 3H)
LCMS純度: 99.55%, m/z = 305.2 (M+1)
HPLC: 95.53%
実施例５３
１−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(５３Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４７４mmol)を４−ブロモ−２−フルオロ−１−メトキシ−ベンゼン(１９１mg、０.９３２mmol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(１６mg、０.０８４７４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２９.４mg、０.２５４２mmol)およびリン酸カリウム(４４９mg、２.１１mmol)と反応させて、２２０mgの生成物(８６％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.5 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.7-7.6 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.3-7.1 (m, 2H), 4.0-3.8 (m, 7H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 99.59%, m/z = 301.9 (M+1)
HPLC: 98.6%
実施例５４
１−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(５４Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４７４mmol)を４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロ−ベンゼン(２１３mg、１.０１６８mmol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(１６mg、０.０８４７４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２９.４mg、０.２５４２mmol)およびリン酸カリウム(４４９.７mg、２.１１８５mmol)と反応させて、１９０mgの生成物(７３％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.5 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.4-7.3 (m, 2H), 7.25-7.2 (m, 1H), 4.1-3.9 (m, 4H), 2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 96.94%, m/z = 306.1 (M+1)
HPLC: 96.4%
実施例５５
１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−ｍ−トリル−イミダゾリジン−２−オン(５５Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４７mmol)を１−ブロモ−３−メチル−ベンゼン(１７２.８mg、１.０１７mmol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(１６.１３mg、０.０８４７mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.０３mL、０.２５４mmol)およびリン酸カリウム(５３９.３mg、２.５４１mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１.２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１５３mgの生成物(６７.６９％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.54 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.08-3.98 (m, 2H), 3.96-3.88 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)
LCMS純度: 93.74%, m/z = 268.1 (M+1)
HPLC: 96.86%
実施例５６
１−(３−メトキシ−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(５６Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４６５０mmol)を１−ブロモ−３−メトキシ−ベンゼン(１０７mg、０.８４６５０mmol)、１,４−ジオキサン(５０mL)、ヨウ化銅(１６mg、０.０８４６５mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.０３mL、０.２５３９mmol)およびリン酸カリウム(５３８mg、２.５３９mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１８０mgの生成物(７５％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 4.15-4.0 (m, 2H), 4.0-3.95 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 95.82%, m/z = 283.9 (M+1)
HPLC: 97.25%
実施例５７
１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−(４,５,６,７−テトラヒドロ−チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−２−イル)−イミダゾリジン−２−オン、ヒドロクロライド(５７Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：５０mg、０.２８２１６mmol)を２−ブロモ−４,７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９０mg、０.２８２１６mmol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(５.３mg、０.０２８２mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(９.６９mg、０.０８４６４mmol)およびリン酸カリウム(１７９.６mg、０.８４６５０mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、７０mgの２−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−４,７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６０％収率)を得た。
６Ｎ ＨＣｌ(５mL)を撹拌している２−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−４,７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７０mg、０.１６８８７mmol)のメタノール(２mL)溶液に０℃で滴下した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)。溶媒を反応混合物から減圧下留去し、ジエチルエーテルを添加した。沈殿をエーテルで洗浄し、減圧下乾燥させて、３６mgの生成物(６１％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.55 (s, 2H), 8.8 (s, 1H), 8.7-8.5 (m, 2H), 7.8 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.2 (s, 2H), 4.0 (s, 4H), 3.4 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.4 (s, 3H)
LCMS純度: 90.09%, m/z = 315.1 (M+1)
HPLC: 84.27%
実施例５８
１−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(５８Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：６００mg、３.３８９８mmol)を２−クロロ−４−ヨード−ピリジン(９７４mg、４.０６７mmol)、１,４−ジオキサン(６０mL)、ヨウ化銅(６５mg、０.３３９８mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.１２mL、１.０１６９mmol)およびリン酸カリウム(２.１５ｇ、１０.１６９４mmol)と反応させて、８１０mgの生成物(８３％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.5-8.4 (m, 2H), 8.3 (d, 1H), 7.6-7.5 (m, 2H), 7.2 (s, 1H), 4.1-3.9 (m, 4H), 2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 90.8%, m/z = 289.1 (M+1)
HPLC: 97.14%
実施例５９
１−(４−フルオロ−３−メチル−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(５９Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１６０mg、０.９０３９mmol)を４−ブロモ−１−フルオロ−２−メチル−ベンゼン(０.１３５mL、０.７１４２mmol)、１,４−ジオキサン(１５mL)、ヨウ化銅(０.００５ｇ、０.０２６３mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.０１５ｇ、０.１３１５mmol)およびリン酸カリウム(０.５７５ｇ、２.７０９４mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)での精製により、２６mgの生成物(３０％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.6-8.4 (m, 2H), 7.5-7.4 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.0(t, 1H), 4.1-3.9 (m, 4H), 2.4 (s, 3H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 95.40%, m/z = 286.0 (M+1)
HPLC: 94.03%
実施例６０
１−(５−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(６０Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４６５０mmol)を２−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロ−ベンゼン(１７７mg、０.８４６５０mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(１６mg、０.０８４６５０mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２９mg、０.２５３９mmol)およびリン酸カリウム(５３８mg、２.５３９mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、１８０mgの生成物(６９.７％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.6-8.5 (br s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.4-7.3 (m, 3H), 4.1-3.85 (m, 4H), 2.15 (s, 3H)
LCMS純度: 98.67%, m/z = 305.8 (M+1)
HPLC: 92.0%
実施例６１
１−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(６１Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４７４mmol)を１−ブロモ−２,４−ジフルオロ−ベンゼン(０.１１４mL、１.０１６９mmol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(１６mg、０.０８４７４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２９.４mg、０.２５４mmol)およびリン酸カリウム(４４９.７mg、２.１１８mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１５０mgの生成物(６１％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.65-7.55 (m, 1H), 7.45-7.30 (m, 2H), 7.2-7.1 (m, 1H), 3.9 (s, 4H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 99.49%, m/z = 290.2 (M+1)
HPLC: 95.04%
実施例６２
１−ベンゾチアゾール−５−イル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(６２Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４６５０mmol)を５−ヨード−ベンゾチアゾール(２２１mg、０.８４６５０mmol)、１,４−ジオキサン(２５mL)、ヨウ化銅(１６mg、０.０８４６５０mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２９mg、０.２５３９mmol)およびリン酸カリウム(５３８mg、２.５３９mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、１８５mgの生成物(７０.６％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.4 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.24-8.22 (m, 1H), 8.15-8.1 (m, 1H), 8.0-7.9 (m, 1H),7.39 (d, 1H), 4.2-4.1 (m, 2H), 4.0-3.9 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 93.36%, m/z = 311 (M+1)
HPLC: 95.21%
実施例６３
６−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン(６３Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４７４mmol)を６−ブロモ−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２７６mg、０.８４７４mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(１６.１４mg、０.０８４７４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２９.１mg、０.２５４２mmol)および炭酸カリウム(２３４.３mg、１.６９４８mmol)と反応させて、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣで精製して、８６mgの生成物(３１.５％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 10.0 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.5-7.3 (m, 3H), 6.9-6.75 (d, 1H), 4.0-3.85 (m, 4H), 2.85 (t, 2H), 2.45-2.4 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 96.55%, m/z = 322.9 (M+1)
HPLC: 97.13%
実施例６４
１−(２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(６４Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４６５０mmol)を５−ブロモ−２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール(２００.６mg、０.８４６５０mmol)、１,４−ジオキサン(５０mL)、ヨウ化銅(１６mg、０.０８４６５０mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２９mg、０.２５３９mmol)およびリン酸カリウム(５３８mg、２.５３９mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、２６０mgの生成物(９２％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.6-8.4 (m, 2H), 7.7-7.69 (m, 1H), 7.25-7.2 (m, 1H), 7.06-6.9 (m, 2H), 4.1-3.9 (m, 4H), 2.35 (s,3H)
LCMS純度: 95.12%, m/z = 333.6 (M+1)
HPLC: 92.82%
実施例６５
７−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン(６５Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：０.１５ｇ、０.０００８４mol)を７−ブロモ−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２７６ｇ、０.０００８４mol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(０.０１５８ｇ、０.００００８４mol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.２８ｇ、０.０００２５mol)およびリン酸カリウム(０.３５６ｇ、０.００１６８mol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、０.１４５ｇの７−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６７.４８％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.1-8.02 (br s, 1H), 7.15-7.0 (m, 2H), 6.99-6.92 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.1-2.0(m, 2H), 1.8-1.7 (m, 1H), 1.45-1.40 (m, 5H), 1.25 (s, 11H)
ジオキサンヒドロクロライド(３mL)を７−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１４５ｇ、０.０００３４mol)に０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(４０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。分取ＨＰＬＣ、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、４８mgの生成物(３５.４７％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 10.09 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.3-7.22 (m, 1H), 7.19-7.0 (m, 2H), 4.0-3.84 (m, 4H), 2.82 (t, 2H), 2.45-2.40 (m, 2H), 2.27 (s, 3H)
LCMS純度: 99.47%, m/z = 322.8 (M+1)
実施例６６
Ｎ−{３−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−フェニル}−アセトアミド(６６Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４７４mmol)をＮ−(３−ブロモ−フェニル)−アセトアミド(２１７.６mg、１.０１６９mmol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(１６mg、０.０８４７４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(４４９.７mg、０.２５４２mmol)およびリン酸カリウム(２９.４mg、２.１１８５mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、６０mgの生成物(２３％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.95 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.4-7.2 (m, 4H), 4.02-3.82 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)
LCMS純度: 99.02%, m/z = 310.9 (M+1)
HPLC: 99.6%
実施例６７
１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−(３−メチル−チオフェン−２−イル)−イミダゾリジン−２−オン(６７Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４mmol)を２−ブロモ−３−メチル−チオフェン(１５０mg、０.８４mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(１６mg、０.０８４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２８.８mg、０.２５mmol)およびリン酸カリウム(４４５mg、２.１mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、１３０mgの生成物(５６.７％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.39-7.25 (dd, 2H), 6.85 (d, 1H), 4.0-3.82 (m, 4H), 2.29 (s, 3H),2.12 (s, 3H)
LCMS純度: 98.05%, m/z = 274.0 (M+1)
HPLC: 98.08%
実施例６８
１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−(２−メチル−キノリン−６−イル)−イミダゾリジン−２−オン(６８Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：０.１５０ｇ、０.８４７mmol)を６−ブロモ−２−メチル−キノリン(０.２２５ｇ、１.０１６mmol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(０.０１６ｇ、０.０８４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.０２９ｇ、０.２５４mmol)およびリン酸カリウム(０.４４９ｇ、２.１mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１１５mgの生成物(４３％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.05-8.0 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.3-7.2 (m, 2H), 4.24-4.15 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)
LCMS純度: 99.63%, m/z = 318.9 (M+1)
HPLC: 98.15%
実施例６９
１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(６９Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１００mg、０.５６４３mmol)をブロモ−ベンゼン(８９mg、０.５６４３mmol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(１０mg)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２０mg)およびリン酸カリウム(３５９mg、１.６９３mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１.２−１.４％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１３２mgの生成物(９２.３０％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.6-8.3 (m, 2H), 7.65-7.6 (m, 2H), 7.42-7.3 (m, 3H), 7.05 (t, 1H), 4.1-3.85 (m, 4H), 2.28 (s, 3H)
LCMS純度: 95.32%, m/z = 254.1 (M+1)
HPLC: 95.86%
実施例７０
１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾリジン−２−オン(７０Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４７mmol)を１−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ベンゼン(０.１４mL、１.０１６mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(１６.１３mg、０.０８４７mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.０３mL、０.２５４mmol)およびリン酸カリウム(５３９mg、２.５４mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１.２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１９０mgの生成物(７０.１１％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.18-8.12 (br s, 1H), 7.8-7.77(d, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 4.15-4.05 (m, 2H), 4.0-3.9 (m, 2H), 2.29 (s, 3H)
LCMS純度: 95.74%, m/z = 322.1 (M+1)
HPLC: 97.15%
実施例７１
１−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(７１Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４６５０mmol)を４−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール(１９９.８mg、０.８４６５０mmol)、１,４−ジオキサン(５０mL)、ヨウ化銅(１６mg、０.０８４６５０mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２９mg、０.２５３９mmol)およびリン酸カリウム(５３８mg、２.５３９mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、１７５mgの生成物(７２.６％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.55-8.25 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36-7.3 (m, 1H), 4.45 (quin, 1H), 4.0-3.8 (m,4H), 2.25 (s, 3H), 1.4 (d, 6H)
LCMS純度: 99.86%, m/z = 286.1 (M+1)
HPLC: 96.85%
実施例７２
１−(２−メトキシ−ピリジン−４−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(７２Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 ナトリウムメトキシド(２２５mg、４.１６５mmol)を撹拌している１−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(５８Ａ：１００mg、０.３７４mmol)の１,４−ジオキサン(２０mL)溶液に１０分間かけて滴下した。得られた混合物を１１０℃に加熱し、その温度に４日間維持した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。溶媒を反応混合物から留去し、濃縮物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、粗生成物を得た。カラム分取ＨＰＬＣで精製して、３０mgの生成物(３０.６１％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.5 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.25-7.2 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.09-3.9 (m, 7H), 2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 96.29%, m/z = 285.1 (M+1)
HPLC: 98.13%
実施例７３
１−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(７３Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４７４mmol)を７−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(１６６.９４mg、０.８４７４mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(１６.１mg、０.０８４７４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２９.１mg、０.２５４２mmol)およびリン酸カリウム(５３９.６３mg、２.５４２mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(３％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、６９mgの生成物(２９.１５％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.8-8.7 (br s, 1H), 8.6-8.5 (br s, 1H), 8.45-8.35 (br s, 1H), 8.1-7.9 (br s, 1H), 7.85-7.7 (m, 1H), 7.65-7.5 (br s, 2H), 7.4-7.3 (d, 1H), 4.1-3.9 (m, 4H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 98.45%, m/z = 294.1 (M+1)
HPLC: 98.56%
実施例７４
１−(４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(７４Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４７４mmol)を４−ブロモ−１−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼン(１９１mg、０.９３１５mmol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(１６mg、０.０８４７４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２９.４mg、０.２５４mmol)およびリン酸カリウム(４４９.７mg、２.１１８mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１７０mgの生成物(６６.７％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.1-7.0 (m, 1H), 6.7-6.6 (m, 1H), 4.1-3.85 (m, 7H), 2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 98.3%, m/z = 301.8 (M+1)
HPLC: 96.74%
実施例７５
Ｎ−{５−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−ピリジン−２−イル}−アセトアミド(７５Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４６５mmol)をＮ−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−アセトアミド(２１７.４mg、１.０１６mmol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(１６mg、０.０８４７４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２９.４mg、０.２５４mmol)およびリン酸カリウム(４４９.７mg、２.１１８mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１０５mgの生成物(４０％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.6-8.4 (m, 3H), 8.22 (d, 1H), 8.1-8.0 (br s, 1H), 8.0-7.9 (m, 1H), 7.25-7.2 (m, 1H), 4.15-3.95 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.2 (s, 3H)
LCMS純度: 97.86%, m/z = 311.9 (M+1)
HPLC: 90.08%
実施例７６
１−(２−アミノ−ピリジン−４−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(７６Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 ６Ｎ ＨＣｌ(４mL)をＮ−{３−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−フェニル}−アセトアミド(７５Ａ：１００mg、０.３２１２mmol)のエタノール(４mL)溶液に添加した。得られた反応混合物を６５℃に加熱し、６５℃で３時間維持した。反応をＴＬＣでモニターした(５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を濃縮し、氷、ＮａＨＣＯ３を添加し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物をＤＣＭに溶解し、ヘキサンを添加して沈殿を得て、それを回収し、減圧下乾燥させて、５５mgの生成物(６３.５％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.88-6.8 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.8 (s, 2H), 4.0-3.8 (m, 4H), 2.25 (s, 3H)
LCMS純度: 99.73%, m/z = 270.0 (M+1)
HPLC: 95.60%
実施例７７
１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−キノキサリン−６−イル−イミダゾリジン−２−オン(７７Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４６５０mmol)を６−ブロモ−キノキサリン(１７６.９mg、０.８４６５０mmol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(１６mg、０.０８４６５０mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２９mg、０.２５３９mmol)およびリン酸カリウム(５３８mg、２.５３９mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、１７５mgの生成物(６７.８％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.9 (d, 1H), 8.8 (d, 1H), 8.55 (dd, 2H), 8.48-8.39 (brS, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 4.3-4.2 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 91.95%, m/z = 306.1 (M+1)
HPLC: 96.82%
実施例７８
１−(５−ジフルオロメチル−チオフェン−３−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(７８Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４７４mmol)を４−ブロモ−２−ジフルオロメチル−チオフェン(１７９.６mg、０.８４７４mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(１６.１４mg、０.０８４７４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２９.１mg、０.２５４２mmol)およびリン酸カリウム(５３９.５９mg、２.５４２mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、２２mgの生成物(８.５％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.9 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.9-7.6(m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.5-7.0 (m, 1H),, 4.1 (s, 4H), 2.68- (s, 3H)
LCMS純度: 95.24%, m/z = 309.8 (M+1)
HPLC: 96.51%
実施例７９
１−ナフタレン−２−イル−３−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(７９Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体１−(２−クロロ−エチル)−３−ナフタレン−２−イル−ウレア(Ｉ−７９ａ)の製造：
Figure 0005456891
 １−クロロ−２−イソシアナート−エタン(０.８１mL、９.４２mmol)を、撹拌しているナフタレン−２−イルアミン(９００mg、６.２８mmol)のトルエン(５０mL)溶液に３０分間かけて、０℃で滴下した。反応温度を５時間室温に維持した。反応をＴＬＣでモニターした(５％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)。反応混合物を濾過し、トルエンで洗浄し、減圧下乾燥させて、１.３ｇ(８３％収率)の１−(２−クロロ−エチル)−３−ナフタレン−２−イル−ウレアを得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300MHz): δ 8.85 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.4 (m, 3H), 6.5 (t, 1H), 3.7 (t, 2H), 3.5 (q, 2H)
LCMS純度: 91.47%, m/z = 249.1(M+1)
工程２：中間体１−ナフタレン−２−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−７９ｂ)の製造：
Figure 0005456891
 １−(２−クロロ−エチル)−３−ナフタレン−２−イル−ウレア(Ｉ−７９ａ：７５０mg、３.０１mmol)の乾燥ＤＭＦ(１０mL)を撹拌している水素化ナトリウム(１５０mg、３.１mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に０℃で滴下した。反応温度を３０分間室温に維持した。反応をＴＬＣでモニターした(５％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液、ダブル・ラン)。反応混合物をＭｅＯＨで０℃でクエンチし、減圧下濃縮し、氷水とクロロホルムに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、６００mg(９４％収率)の１−ナフタレン−２−イル−イミダゾリジン−２−オンを得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300MHz): δ 8.15 (dd, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.7 (d, 1H), 7.5-7.3 (m, 2H), 7.05 (br s, 1H), 3.95 (t, 2H), 3.45(t, 2H)
LCMS純度: 100%, m/z = 213.1 (M+1)
工程３：１−ナフタレン−２−イル−３−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(７９Ａ)の製造：
ヨウ化銅(１２.６mg、０.０６６mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２２.７９mg、０.１９９mmol)および炭酸カリウム(１８３.５mg、１.３２mmol)を、予めアルゴン(１０分間)で脱気した１,４−ジオキサン(５mL)および３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン(１５０mg、０.６６mmol)に添加した。反応をアルゴンでさらに１０分間パージし、１−ナフタレン−２−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−７９ｂ：１４０mg、０.６６mmol)を添加し、得られた混合物を１１０℃で１５時間加熱還流した。反応をＴＬＣでモニターした(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物をセライトを通して濾過し、ベッドをクロロホルムで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(メッシュサイズ６０−１２０のシリカゲルを使用、３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶離剤として使用)で精製して、１２０mg(５２％収率)の１−ナフタレン−２−イル−３−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オンを得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.2 (d, 1H), 8.6 (d, 2H),8.1(dd, 1H), 8-7.86(m, 4H), 7.56-7.4(m, 2H), 4.1 (s, 4H)
LCMS純度: 94.5%, m/z = 357.9 (M+1)
HPLC: 97.34%
実施例８０
１−(５−クロロ−ピリジン−３−イル)−３−ナフタレン−２−イル−イミダゾリジン−２−オン(８０Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例７９と同様の反応条件を使用して、１−ナフタレン−２−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−７９ｂ：１１０mg、０.５１９６mmol)を３−ブロモ−５−クロロ−ピリジン(１００mg、０.５１９６mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(９.８９mg、０.０５１９６mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(１７.８４mg、０.１５５８mmol)および炭酸カリウム(１４３.５mg、１.０３９mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)での精製により、３５mgの生成物(２１.４５％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.83 (d, 1H), 8.35-8.25 (m, 2H), 8.15-8.05 (m, 1H), 7.95-7.85 (m, 4H), 7.55-7.4 (m, 2H), 4.25-4.1 (m, 2H), 4.05-4.0 (m, 2H)
LCMS純度: 97.21%, m/z = 323.9 (M+1)
HPLC: 96.37%
実施例８１
１−(５−フルオロ−ピリジン−３−イル)−３−ナフタレン−２−イル−イミダゾリジン−２−オン(８１Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例７９と同様の反応条件を使用して、１−ナフタレン−２−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−７９ｂ：１２０mg、０.５６８１mmol)を３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン(１００mg、０.５６８１mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(１０.８２mg、０.０５６８１mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(１９.５１mg、０.１７０４mmol)および炭酸カリウム(１５７.０７mg、１.１３６２mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)での精製により、１００mgの生成物(５７.１５％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.76 (t, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.2-8.15 (m, 2H), 8.0-7.8 (m, 4H), 7.55-7.4 (m, 2H), 4.25-4.1 (m, 2H), 4.05-4.0 (m, 2H)
LCMS純度: 97.34%, m/z = 308.2 (M+1)
HPLC: 97.51%
実施例８２
１−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−ナフタレン−２−イル−イミダゾリジン−２−オン(８２Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例７９と同様の反応条件を使用して、１−ナフタレン−２−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−７９ｂ：１１２.７mg、０.５３１９mmol)を３−ブロモ−５−メトキシ−ピリジン(１００mg、０.５３１９mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(１０.１３mg、０.０５３１９mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(１８.２７mg、０.１５９５mmol)および炭酸カリウム(１４７.０７mg、１.０６３８mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)での精製により、４８mgの生成物(３０.３％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.5-8.45 (br s, 1H), 8.2-8.1 (m, 1H), 8.1-8.0 (d, 1H), 8.0-7.8 (m, 5H), 7.55-7.4 (m, 2H), 4.2-4.0 (m, 4H), 3.9 (s, 3H)
LCMS純度: 95.38%, m/z = 320.2 (M+1)
HPLC: 97.64%
実施例８３
５−(３−ナフタレン−２−イル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−ニコチン酸メチルエステル(８３Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例７９と同様の反応条件を使用して、１−ナフタレン−２−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−７９ｂ：１００mg、０.４７１１mmol)を５−ブロモ−ニコチン酸メチルエステル(１１２mg、０.５１８２mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(１１mg)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２２mg)およびリン酸カリウム(２００mg、０.９４２２mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(８０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)での精製により、４４mgの生成物(２６.９９％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.1 (d, 1H), 8.99-8.92 (m, 1H), 8.58 (t, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.9-7.7 (m, 4H), 7.5-7.4 (m, 2H), 4.22-4.14 (m, 2H), 4.12-4.04 (m, 2H), 3.98 (s, 3H)
LCMS純度: 93.43%, m/z = 348.0 (M+1)
HPLC: 92.04%
実施例８４
１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−クロロ−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(８４Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(２−クロロ−エチル)−ウレア(Ｉ−８４ａ)の製造：
１−クロロ−２−イソシアナート−エタン(２.１ｇ、１９.９９mmol)を撹拌しているベンゾチアゾール−６−イルアミン(２ｇ、１３.３３mmol)のトルエン(８０mL)溶液に１５分間かけて、０℃で滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を濾過し、トルエンで洗浄し、減圧下乾燥させて、２.７３ｇ(８０.２％収率)の１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(２−クロロ−エチル)−ウレアを得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.19 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.4 (dd, 1H), 6.55 (t, 1H), 3.72-3.64(t, 2H), 3.5-3.42 (m, 2H)
LCMS純度: 85.64%, m/z = 256.0 (M+1)
工程２：１−ベンゾチアゾール−６−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−８４ｂ)の製造：
１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(２−クロロ−エチル)−ウレア(Ｉ−８４ａ：２.７ｇ、１０.５８mmol)の乾燥ＤＭＦ(８０mL)溶液を、撹拌している水素化ナトリウム(０.７６ｇ、３１.７４mmol)のＴＨＦ(１００mL)中の混合物に２０分間かけて、０℃で窒素雰囲気下滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１００％酢酸エチル)。反応混合物をＭｅＯＨ(６mL)でクエンチし、減圧下濃縮し、氷を添加した。沈殿を回収し、減圧下乾燥させて、２.３ｇ(８５.１８％収率)の１−ベンゾチアゾール−６−イル−イミダゾリジン−２−オンを所望の生成物として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.24-9.2 (m, 1H), 8.24-8.19 (m, 1H), 8.04-7.84 (m, 2H), 7.1 (s, 1H), 3.95 (t, 2H), 3.45 (t, 2H)
CMS純度: 92.37%, m/z = 220.0 (M+1)
最終工程：１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−クロロ−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(８４Ａ)の製造：
実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−ベンゾチアゾール−６−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−８４ｂ：０.１５０ｇ、０.６８４mmol)を３−ブロモ−４−クロロ−ピリジン(０.１５７ｇ、０.８２０mmol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(０.０１２ｇ、０.０６８４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.０２２ｇ、０.２０mmol)およびリン酸カリウム(０.３６２ｇ、１.７１mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、８５mgの生成物(３７.７％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.23 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 4.2-4.1 (m, 2H), 4.02-3.94 (m, 2H)
LCMS純度: 95.81%, m/z = 331.0 (M+1)
HPLC: 95.36%
実施例８５
１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−(２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾリジン−２−オン(８５Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 １−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(５８Ａ：１００mg、０.３４６３mmol)およびピロリジン(０.１４５mL、１.７３１７mmol)を、予め１０分間脱気したトルエンに添加した。得られた混合物を５分間撹拌した。Ｐｄ(ＯＡｃ)２(４mg、０.０１７３２mmol)、ジフェニル−ホスフィノ−プロパン(１４.３mg、０.０３４６３mmol)およびカリウム第３級ブトキシド(６６mg、０.６９２６mmol)を添加し、撹拌をさらに１０分間続けた。反応混合物を１６時間加熱還流した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(８％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)での精製により、４５mgの生成物(４０％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.5 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.25-7.2 (m, 1H), 6.98-6.94 (br s, 1H), 6.6 (dd, 1H),4.1-3.9 (m, 4H), 3.5 (t, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 4H)
LCMS純度: 99.8%, m/z = 324.2 (M+1)
HPLC: 84.5%
実施例８６
１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(８６Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：０.１５ｇ、０.８４７mmol)を１−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−ベンゼン(０.２１１ｇ、１.０１６mmol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(０.０１５ｇ、０.０８４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.０２８ｇ、０.２５４mmol)およびリン酸カリウム(０.４４５ｇ、２.１mmol)と反応させて、８mgの生成物(０.０３％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.68 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.6-7.45 (m, 3H), 7.3-7.22 (m, 1H), 4.09-3.95 (m, 4H), 2.36 (s, 3H)
LCMS純度: 96.83%, m/z = 306.0 (M+1)
HPLC: 98.93%
実施例８７
１−(４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(８７Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１００mg、０.５６４９mmol)を４’−フルオロ−４−ヨード−ビフェニル(１９８mg、０.６７５mmol)、１,４−ジオキサン(１５mL)、ヨウ化銅(０.００９６ｇ、０.０５０４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.００３２ｇ、０.０２８０mmol)およびリン酸カリウム(０.３５９ｇ、１.６９１mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、１２mgの生成物(１２.３５％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.7-7.64 (m, 2H), 7.6-7.5 (m, 3H), 7.24-7.2 (m, 2H), 7.15-7.05 (m,2H), 4.15-4.05 (m, 2H), 4.0-3.9 (m, 2H), 2.38 (s, 3H)
LCMS純度: 98.86%, m/z = 348.1 (M+1)
HPLC: 96.84%
実施例８８
１−(３−クロロ−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(８８Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：２００mg、１.１２９mmol)を１−ブロモ−３−クロロ−ベンゼン(０.２８１ｇ、１.４７１mmol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(０.０２１ｇ、０.１１０mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.０３８ｇ、０.３３３mmol)およびリン酸カリウム(０.７１８ｇ、３.３８６mmol)と反応させて、１９２mgの生成物(５９.２５％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.7-7.6 (m, 1H), 7.55-7.41 (m, 1H), 7.32-7.19 (m, 2H), 7.1-7.0 (m,1H), 4.1-3.9 (m, 4H), 2.38 (s, 3H)
LCMS純度: 99.41%, m/z = 288.1 (M+1)
HPLC: 91.65%
実施例８９
１−(４−クロロ−２−メチル−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(８９Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４７４mmol)を１−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−ベンゼン(１７４mg、０.８４７４mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(１６.１９mg、０.０８４７４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２９.１mg、０.２５４２mmol)およびリン酸カリウム(５３９.６３ｇ、２.５４２mmol)と反応させて、２００mgの生成物(７８.４３％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.42-7.3 (m, 4H), 3.99-3.85 (m, 4H), 2.29 (d, 6H)
LCMS純度: 99.27%, m/z = 301.8 (M+1)
HPLC: 96.77%
実施例９０
１−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(９０Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４７mmol)を４−ブロモ−１−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン(２４７mg、１.０１６mmol)、１,４−ジオキサン(１５mL)、ヨウ化銅(１６mg、０.０８４２mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.０２８９ｇ、０.２４５６mmol)およびリン酸カリウム(０.５３８ｇ、２.５３７mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１７３mgの生成物(６０.２７％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.9-7.75 (m, 2H), 7.3-7.19 (m, 2H), 4.12-3.9 (m, 4H), 2.39 (s, 3H)
LCMS純度: 92.1%, m/z = 340.1 (M+1)
HPLC: 94.55%
実施例９１
１−(３−ジフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(９１Ａ)および１−(３−ジフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン(９１Ｂ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４７mmol)を４−ブロモ−２−ジフルオロメチル−１−フルオロ−ベンゼン(２２８mg、１.０１６mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(１６.１３mg、０.０８４７mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.０３０mL、０.２５４mmol)およびリン酸カリウム(５３９mg、２.５４mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、２３mgの化合物９１Ａ(８.４５％収率)および８mgの化合物９１Ｂ(２.９４％収率)を得た。
化合物(９１Ａ)：
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.0-7.9 (m, 1H), 7.8-7.69 (m, 1H), 7.49-7.32 (m, 2H), 7.22 (s, 1H),4.14-3.89 (m, 4H), 2.28 (s, 3H)
LCMS純度: 95.56%, m/z = 322.1 (M+1)
HPLC: 99.42%
化合物(９１Ｂ)：
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.59-8.45 (br s, 2H), 8.15-7.9 (m, 2H), 7.59-7.36 (m, 3H), 7.3-7.22 (br s, 1H), 7.15-7.02(br s, 1H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 98.54%, m/z = 320.1 (M+1)
HPLC: 98.02%
実施例９２
１−(４−メチルピリジン−３−イル)−３−(５−メチルチオフェン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−２(３Ｈ)−オン(９２Ａ)および１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−(５−メチル−チオフェン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(９２Ｂ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：０.１５０ｇ、０.８４７mmol)を４−ブロモ−２−メチル−チオフェン(０.１７９ｇ、１.０１６mmol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(０.０１５ｇ、０.０８４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.０２８ｇ、０.２５４mmol)およびリン酸カリウム(０.４４５ｇ、２.１mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、１０mgの化合物９２Ａ(４.３％収率)および１７mgの化合物９２Ｂ(７.３％収率)を得た。
化合物(９２Ａ)：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.5 (m, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.1 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 2.5 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 98.71%, m/z = 271.9 (M+1)
HPLC: 99.56%
化合物(９２Ｂ)：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.35-7.19 (m, 2H), 6.6 (s, 1H), 4.05-3.89 (m, 4H), 2.5 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 99.44%, m/z = 273.8 (M+1)
HPLC: 98.76%
実施例９３
１−(２−メチル−ベンゾオキサゾール−５−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(９３Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：０.１ｇ、０.０００５７mol)を５−ブロモ−２−メチル−ベンゾオキサゾール(０.１１９ｇ、０.０００５９７mol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(０.０１ｇ、０.００００５７mol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.０１９ｇ、０.０００１７mol)およびリン酸カリウム(０.２４２ｇ、０.００１１４mol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、２９mgの生成物(１６％収率)を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.66-7.52 (m, 2H), 7.4 (d, 1H), 4.2-4.1 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.4 (s, 3H)
LCMS純度: 93.74%, m/z = 309.1 (M+1)
HPLC: 99.08%
実施例９４
１−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(９４Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４７mmol)を６−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(２４９.５mg、１.２７mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(１６.１３mg、０.０８４７mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.０３mL、０.２５４mmol)およびリン酸カリウム(５３９mg、２.５４mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１１０mgの生成物(４４.３５％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.75-8.7 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 4.12-3.9 (m, 4H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 94.08%, m/z = 294.1 (M+1)
HPLC: 92.22%
実施例９５
１−(３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(９５Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：５００mg、２.８２４８mmol)を１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−エタノン(６１０mg、２.８２４８mmol)、１,４−ジオキサン(１５mL)、ヨウ化銅(５３.８１mg、０.２８２４８mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(９７.０３mg、０.８４７４mmol)およびリン酸カリウム(１.７９８ｇ、８.４７４mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１７０mgの１−(３−アセチル−４−フルオロ−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１９.３１％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.5 (d, 1H), 8.4-8.3 (m, 1H), 7.7-7.6 (m, 1H), 7.3-7.1 (m, 2H), 4.2-3.9 (m, 4H), 2.7 (d, 3H),2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 99.03%, m/z = 314.0 (M+1)
１−(３−アセチル−４−フルオロ−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１６０mg、０.５１３mmol)のヒドラジン水和物(５mL)溶液を反応フラスコに取り、フラスコを還流まで加熱し、２１時間維持した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(３％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、２２mgの生成物(１４％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.44-8.4 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.44-7.4 (d, 1H), 7.25-7.2 (m, 1H),4.25-4.2 (m, 2H), 4.02-3.9 (m, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.4 (s, 3H)
LCMS純度: 98.92%, m/z = 308.0 (M+1)
HPLC: 93.18%
実施例９６
Ｎ−{４−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−ピリジン−２−イル}−アセトアミド(９６Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４６５mmol)をＮ−(４−ブロモ−ピリジン−２−イル)−アセトアミド(２４０mg、１.１２mmol)、１,４−ジオキサン(２５mL)、ヨウ化銅(１６mg、０.０８４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２９.４mg、０.２５４mmol)およびリン酸カリウム(４４９.７mg、２.１１８mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１２０mgの生成物(４５.５％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.19-8.05 (m, 2H), 8.02-7.9 (m, 2H), 7.25-7.2 (m, 1H), 4.2-4.1 (m,2H), 4.0-3.9 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)
LCMS純度: 98.96%, m/z = 312.2 (M+1)
HPLC: 86.35%
実施例９７
１−(４−メトキシ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(９７Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：６２mg、０.３４９８mmol)を２−ブロモ−４−メトキシ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン(８５.４mg、０.３４９８mmol)、１,４−ジオキサン(５０mL)、ヨウ化銅(６.６mg、０.０３４９８mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(１２mg、０.１０４９mmol)およびリン酸カリウム(１８５.６mg、０.８７４７mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、５０mgの生成物(４０％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.59 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 4.1-4.04 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 97.46%, m/z = 341.1 (M+1)
HPLC: 93.75%
実施例９８
１−(４−クロロ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(９８Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１００mg、０.５６４３mmol)を２−ブロモ−４−クロロ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン(１４１.３mg、０.５６４３mmol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(１０.７５mg、０.０５６４３mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(１９.３８mg、０.１６９３mmol)およびリン酸カリウム(２９９mg、１.４１０８mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、４３mgの生成物(２２.１６％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.7 (s, 1H), 8.55-8.49 (m, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.3-4.2 (m, 4H), 2.38 (s, 3H)
LCMS純度: 91.81%, m/z = 345.0 (M+1)
HPLC: 91.32%
実施例９９
１−(４−クロロ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−３−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(９９Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１００mg、０.５６４３mmol)を３−ブロモ−４−クロロ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン(１４１.３mg、０.５６４３mmol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(１０.７５mg、０.０５６４３mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(１９.３８mg、０.１６９３mmol)およびリン酸カリウム(２９９mg、１.４１０８mmol)と反応させて、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣで精製して、１０mgの生成物(１０％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.68 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.3-4.2 (m,2H), 4.12-4.05 (m, 2H), 2.36 (s, 3H)
LCMS純度: 98.12%, m/z = 345.0 (M+1)
HPLC: 99.28%
実施例１００
１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−(２−メチル−ピリジン−４−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１００Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１００mg、０.５６４９mmol)を４−ブロモ−２−メチル−ピリジン(９７mg、０.５６４９mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(１０.７６mg、０.０５６４９mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(１９.４mg、０.１６９４mmol)およびリン酸カリウム(３５９.５８mg、１.６９４mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１３２mgの生成物(８８.０％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.5-8.3 (m, 3H), 7.5-7.3 (m, 3H), 4.1-3.9 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.2 (s, 3H)
LCMS純度: 92.28%, m/z = 269.0 (M+1)
HPLC: 97.29%
実施例１０１
１−(３−メチル−ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−５−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１０１Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：０.５００ｇ、２.８２mmol)を１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−エタノン(０.６１２ｇ、２.８２mmol)、１,４−ジオキサン(３０mL)、ヨウ化銅(５３.８１mg、０.２８２mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(９７.０３mg、０.８４６mmol)およびリン酸カリウム(１.７９ｇ、８.４６mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、２２０mgの１−(３−アセチル−４−フルオロ−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(２４.９％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.0-7.84 (m, 2H), 7.4-7.32 (m, 2H), 4.1-4.0 (m, 2H), 3.95-3.9 (m,2H), 2.6 (d, 3H), 2.29 (s, 3H)
LCMS純度: 99.03%, m/z = 314.0 (M+1)
ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(１４５mg、２.１０６mmol)のピリジン(５mL)溶液を１−(３−アセチル−４−フルオロ−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(２２０mg、０.７０２mmol)に窒素雰囲気下添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２２０mgの１−[４−フルオロ−３−(１−ヒドロキシイミノ−エチル)−フェニル]−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(９０％収率)を得た。
LCMS純度: 98.93%, m/z = 329.0 (M+1)
１−[４−フルオロ−３−(１−ヒドロキシイミノ−エチル)−フェニル]−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(２２０mg、０.６７０mmol)のＤＭＦ(５mL)混合物を、撹拌しているＮａＨ(１９mg、０.８０４mmol)のＤＭＦ(２mL)中の混合物に窒素雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を室温で２１時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を酢酸エチルと氷水に分配した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、２８mgの生成物(１４.５％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.6-8.5 (br s, 1H), 8.5-8.4 (br s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.26-7.24(m, 1H), 4.2-4.1 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)
LCMS純度: 95.75%, m/z = 309.0 (M+1)
HPLC: 88.61%
実施例１０２
１−(３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１０２Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：５００mg、２.８２１６mmol)を１−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−エタノン(６７９.９mg、３.１０３８mmol)、１,４−ジオキサン(５０mL)、ヨウ化銅(５３.６mg、０.２８２１６mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(９７.０９mg、０.８４６５０mmol)およびリン酸カリウム(１.４９ｇ、７.０５４１mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、７８０mgの１−(４−アセチル−３−フルオロ−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(８８.２％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.15-3.9(m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)
ヒドラジン水和物(１０mL)を１−(４−アセチル−３−フルオロ−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(３８０mg、１.２１２８mmol)に窒素雰囲気下添加した。得られた混合物を１２０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却し、撹拌を１２時間続けた。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を酢酸エチルと氷水に分配した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(４％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、２４０mgの生成物(６４.５％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.84 (s, 1H), 8.65-8.55 (m, 1H), 7.8-7.64 (m, 3H), 7.55-7.45 (d, 1H), 4.25-3.95 (m, 4H), 2.49(d, 6H)
LCMS純度: 94.698%, m/z = 308.2 (M+1)
HPLC: 96.12%
実施例１０３
２−フルオロ−５−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−ベンゾニトリル(１０３Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１００mg、０.５６４３mmol)を５−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾニトリル(１２４mg、０.６１９９mmol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(１０.７mg、０.０５６mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(１９.４mg、０.１６９mmol)およびリン酸カリウム(３００mg、１.４１３mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１１０mgの生成物(６５.７％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.6-8.5 (br s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.1-8.0 (m, 2H), 7.6-7.5 (t, 1H), 7.4-7.3 (m, 1H), 4.1-3.9(m, 4H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 98.73%, m/z = 297.2 (M+1)
HPLC: 97.3%
実施例１０４
１−(２−メチル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１０４Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１１８mg、０.６６３３mmol)を６−ブロモ−２−メチル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(１４０mg、０.６６３３mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(１４mg)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２８mg)およびリン酸カリウム(４２２mg、１.９８９９mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、１３mgの生成物(６.４％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.6 (d, 2H), 8.4 (d, 1H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.1-3.9 (m, 4H), 2.4-2.2 (d, 6H), LCMS純度: 99.71%, m/z = 308.1 (M+1)
HPLC: 98.04%
実施例１０５
１−(２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１０５Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１００mg、０.５６４３mmol)を６−ヨード−２−メチル−ベンゾチアゾール(１５４mg、０.５５９８mmol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(１０.７mg、０.０５６mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(１９.４mg、０.１６９mmol)およびリン酸カリウム(３００mg、１.４１３mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１１５mgの生成物(６２.８％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.54 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.26-7.2(m, 1H), 4.2-3.9(m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 96.39%, m/z = 324.8 (M+1)
HPLC: 96.16%
実施例１０６
３−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−ベンゾニトリル(１０６Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１００mg、０.５６４３mmol)を３−ブロモ−ベンゾニトリル(１１５mg、０.６３１７mmol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(１０.７mg、０.０５６４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(１９.４mg、０.１６９mmol)およびリン酸カリウム(３００mg、１.４１３mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、８０mgの生成物(４９％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.75 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.1-7.9 (m, 2H), 7.7-7.5 (m, 3H), 4.2-4.05 (m, 4H), 2.58 (s, 3H)
LCMS純度: 99.71%, m/z = 279.0 (M+1)
HPLC: 95.64%
実施例１０７
１−(１Ｈ−インドール−３−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１０７Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.０００８４mol)を３−ブロモ−１−(トルエン−４−スルホニル)−１Ｈ−インドール(２９２mg、０.０００８４mol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(０.０１５ｇ、０.００００８４mol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.０２８ｇ、０.０００２５mol)およびリン酸カリウム(３５６mg、０.００１６８mol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、１１０mgの１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−[１−(トルエン−４−スルホニル)−１Ｈ−インドール−３−イル]−イミダゾリジン−２−オン(３３.６６％収率)を得た。
LCMS純度: 92.68%, m/z = 446.9 (M+1)
１０％ＮａＯＨ溶液(１０mL)を１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−[１−(トルエン−４−スルホニル)−１Ｈ−インドール−３−イル]−イミダゾリジン−２−オン(１１０mg、０.０００２mol)のエタノール(１０mL)溶液に添加し、得られた混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を酢酸エチルと氷水に分配した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、５０mgの生成物(８６.２％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.1 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.4-8.3 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.5-7.3 (m, 3H), 7.2-6.95 (m, 2H),4.1-3.9 (m, 4H), 2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 96.36%, m/z = 292.8 (M+1)
HPLC: 88.07%
実施例１０８
１−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１０８Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４７４mmol)を５−ブロモ−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(３３２mg、１.０１５２mmol)、１,４−ジオキサン(１５mL)、ヨウ化銅(１６mg、０.０８４２mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２８mg、０.２４５６mmol)およびリン酸カリウム(５３８mg、２.５３７７mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、２７０mgの１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−イミダゾリジン−２−オン(７５.４１％収率)を得た。
LCMS純度: 98.46%, m/z = 424.1 (M+1)
１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−イミダゾリジン−２−オン(２６０mg、０.６１３８mmol)の１,４−ジオキサンヒドロクロライド(１５mL)を反応フラスコに取り、フラスコを室温で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を減圧下濃縮し、濃縮物をジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して、２６mgの生成物(４６.８％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.6-8.55 (br s, 1H), 8.45-8.35 (m, 1H), 8.25-8.15 (br s, 1H), 7.85-7.8 (br s, 1H), 7.65-7.5 (m, 2H), 7.4-7.35 (m, 1H), 4.2-3.9 (m, 4H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 99.71%, m/z = 294.0 (M+1)
HPLC: 93.74%
実施例１０９
１−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１０９Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４６５mmol)を３−ブロモ−ベンゾ[ｂ]チオフェン(２１６.３mg、１.０１５８mmol)、１,４−ジオキサン(５０mL)、ヨウ化銅(１０.７mg、０.０８６５mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２９mg、０.２５３９mmol)およびリン酸カリウム(４４９.１mg、２.１１６２mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、９５mgの生成物(３６.３％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.65-8.55 (br s, 1H), 8.45-8.3 (br s, 1H), 8.05-7.8 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.5-7.3 (m, 3H), 4.15-3.9 (m, 4H), 2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 93.71%, m/z = 310.0 (M+1)
HPLC: 96.65%
実施例１１０
１−(４−メトキシ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−３−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１１０Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：６５mg、０.３６６８mmol)を３−ブロモ−４−メトキシ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン(９８.４mg、０.４０３４mmol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(６.９mg、０.０３６６８mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(１２.６mg、０.１１００mmol)およびリン酸カリウム(１９４.６mg、０.９１７０４mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、５０mgの生成物(４０.３％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.65-8.3 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45-7.4 (br s, 1H), 4.1-3.9 (m, 7H), 2.36 (s, 3H)
LCMS純度: 99.04%, m/z = 340.9 (M+1)
HPLC: 95.61
実施例１１１
１−(３−メチル−ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−６−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１１１Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体１−(４−アセチル−３−フルオロ−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１１１ａ)の製造：
実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：５００mg、２.８２１６mmol)を１−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−エタノン(６７９.９mg、３.１０３８mmol)、１,４−ジオキサン(５０mL)、ヨウ化銅(５３.６mg、０.２８２１６mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(９７.０９mg、０.８４６５０mmol)およびリン酸カリウム(１.４９ｇ、７.０５４１mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、７８０mgの１−(４−アセチル−３−フルオロ−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１１１ａ：８８.２％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.54 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.15-3.9 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)
工程２：中間体１−[３−フルオロ−４−(１−ヒドロキシイミノ−エチル)−フェニル]−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１１１ｂ)の製造：
ＮａＯＨ(７２.７mg、１.８１９３mmol)の水(５mL)溶液を撹拌している１−(４−アセチル−３−フルオロ−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１１１ａ：３８０mg、１.２１２８mmol)およびヒドロキシルアミンヒドロクロライドのエタノール(１０mL)溶液に５分間かけて滴下した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。氷を反応混合物に添加して沈殿を得て、それを回収し、減圧下乾燥させて、３５０mgの１−[３−フルオロ−４−(１−ヒドロキシイミノ−エチル)−フェニル]−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１１１ｂ：８７.９％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.3 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.54-7.3 (m, 3H), 4.1-3.9 (m, 4H), 2.28(s, 3H), 2.12 (s, 3H)
最終工程：１−(３−メチル−ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−６−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１１１Ａ)の製造：
ＮａＨ(３２.８mg、１.３７０５mmol)およびＤＭＦ(４mL)を１−[３−フルオロ−４−(１−ヒドロキシイミノ−エチル)−フェニル]−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１１１ｂ：１５０mg、０.４５６８mmol)に添加した。得られた混合物を５０℃で１時間マイクロ波照射した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)。反応混合物を氷水と酢酸エチルに分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１５mgの生成物(１０.７％収率)を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.6-8.32 (m, 2H), 7.9-7.6 (m, 3H), 7.4 (s, 1H), 4.3-4.2 (m, 2H), 4.1-3.98 (m, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.4 (s, 3H)
LCMS純度: 97.90%, m/z = 309.0 (M+1)
HPLC: 83.77%
実施例１１２
２−クロロ−４−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−ベンゾニトリル(１１２Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４６５mmol)を２−クロロ−４−ヨード−ベンゾニトリル(２４５.３mg、０.９３１１mmol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(１６.１mg、０.０８４６５mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(１２.６mg、０.１１００mmol)およびリン酸カリウム(３０.６mL、０.２５４mmol)と反応させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製した。残留物をヘキサンで洗浄し、乾燥させて、８５mgの生成物(３２％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.52-8.4 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.3-7.2 (m, 1H), 4.12-3.9 (m, 4H), 2.32 (s, 3H)
LCMS純度: 99.54%, m/z = 312.8 (M+1)
HPLC: 93.79%
実施例１１３
１−ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−５−イル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１１３Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体２−フルオロ−５−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−ベンズアルデヒド(Ｉ−１１３ａ)の製造：
実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：２００mg、１.１２mmol)を５−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド(２７２mg、１.３４mmol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(１８mg、０.０９８mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.０５mL、０.２９４mmol)およびリン酸カリウム(５２０mg、２.５４mmol)と反応させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２−３％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製した。残留物をＤＭＣおよびヘキサンでドライアイス中洗浄して、乾燥させて、２３５mgの２−フルオロ−５−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−ベンズアルデヒド(７０.３５％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.38 (s, 1H), 8.6-8.3 (m, 3H),7.6 (q,1H), 7.3-7.25 (m, 2H), 4.12-3. 9 (m, 4H), 2.32 (s, 3H)
LCMS純度: 98.49%, m/z = 299.9 (M+1)
工程２：中間体２−フルオロ−５−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−ベンズアルデヒドオキシム(Ｉ−１１３ｂ)の製造：
２−フルオロ−５−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−ベンズアルデヒド(Ｉ−１１３ａ：２３０mg、０.７６９mmol)、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(１６０mg、２.３０７mmol)およびピリジン(５mL)を反応フラスコに取り、フラスコを室温で１８時間窒素雰囲気下撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を氷水と酢酸エチルに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物をジエチルエーテルで洗浄し、デカントして、１７０mgの２−フルオロ−５−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−ベンズアルデヒドオキシム(７０.８％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.88-8.32 (m, 4H), 7.9-7.72 (m, 2H), 7.32-7.02 (m, 2H), 4.1-3. 89 (m, 4H), 2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 99.53%, m/z = 314.9 (M+1)
最終工程：１−ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−５−イル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１１３Ａ)の製造：
２−フルオロ−５−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−ベンズアルデヒドオキシム(Ｉ−１１３ｂ：１６０mg、０.５０９mmol)の乾燥ＤＭＦ(２mL)溶液を、撹拌しているＮａＨ(７２mg、１.５２mmol)のＤＭＦ(１mL)中の混合物に０℃で滴下した。得られた混合物を室温で７０時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を氷水と酢酸エチルに分配した。水性層を留去し、固体残留物を得て、それを１：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨに溶解した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(４−５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製した。残留物をヘキサンで洗浄し、乾燥させて、１０５mgの生成物(７０.４％収率)を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.58 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.0-6.92 (m, 1H), 4.1-3.9 (m, 4H), 2.41 (s, 3H)
LCMS純度: 97.14%, m/z = 295.1 (M+1)
HPLC: 95.66%
実施例１１４
１−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１１４Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１００mg、０.５６４９mmol)を５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール(１４２mg、０.６７９４mmol)、１,４−ジオキサン(１５mL)、ヨウ化銅(１０mg、０.０５２６mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(１９mg、０.１６６６mmol)およびリン酸カリウム(３６mg、１.６９８mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、５７mgの生成物(３２.９４％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.26-7.2 (d, 1H), 4.2-3.8(m, 7H), 2.4 (s, 3H)
LCMS純度: 96.62%, m/z = 308.1 (M+1)
HPLC: 97.44%
実施例１１５
１−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸(１１５Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.０００８４mol)を３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール(１７４mg、０.０００８４mol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(１５mg、０.００００８４mol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２８mg、０.０００２５mol)およびリン酸カリウム(３５６mg、０.００１６８mol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２−３％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、２３mgの生成物(９％収率)を得た。
1H NMR (CD3OD3, 300 MHz): δ 8.9-8.8 (br s, 1H), 8.6-8.5 (br s, 1H), 7.9-7.82 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.44-7.3 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 4.2-4.05 (m, 4H), 3.8 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)
LCMS純度: 97.54%, m/z = 307.0 (M+1)
HPLC: 97.65%
実施例１１６
１−(１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸(１１６Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４７mmol)を５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(２１４mg、１.０１６mmol)、１,４−ジオキサン(２５mL)、ヨウ化銅(１４mg、０.０７１mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２４mg、０.２１３mmol)およびリン酸カリウム(３７５mg、１.７７mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、２５mgの生成物(９.６％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.9-8.8 (m, 2H), 8.52-8.35 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 4.25-4.12 (m, 2H), 4.15 (s, 5H),2.5 (s, 3H)
LCMS純度: 89.78%, m/z = 308.1 (M+1)
HPLC: 86.56%
実施例１１７
５−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−１,２−ジヒドロ−インダゾール−３−オン(１１７Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体２−フルオロ−５−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−安息香酸メチルエステル(Ｉ−１１７ａ)の製造：
実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：３１５mg、１.７８mmol)を５−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル(５００mg、２.１４mmol)、１,４−ジオキサン(３０mL)、ヨウ化銅(３４mg、０.１７８mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.０８mL、０.５３４mmol)およびリン酸カリウム(９３５mg、４.４５mmol)と反応させて、５２０mgの２−フルオロ−５−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−安息香酸メチルエステル(８８.８％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.55-8.4 (m, 2H), 8.1-7.82 (m, 2H), 7.3-7.1 (m, 2H), 4.1-3.9 (m, 7H), 2.35 (s, 3H)
最終工程：５−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−１,２−ジヒドロ−インダゾール−３−オン(１１７Ａ)の製造：
２−フルオロ−５−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−安息香酸メチルエステル(Ｉ−１１７ａ：５１０mg、１.５５mmol)およびヒドラジン水和物を反応フラスコに取り、フラスコを１２０℃で１８時間、撹拌しながら加熱した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を氷水と酢酸エチルに分配した。水性層を濃縮して、固体残留物を得て、それを１：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨに溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０−１５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製した。残留物をＤＣＭで洗浄し、乾燥させて、１８０mgの生成物(３７.６％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.2 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 2H), 4.1-3.89 (m, 4H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 86.23%, m/z = 310.1 (M+1)
HPLC: 93.9%
実施例１１８
１−(３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１１８Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 ヒドラジン水和物(５mL)を、２−フルオロ−５−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−ベンゾニトリル(１０３Ａ：２６５mg)の２−メトキシメタノール(５mL)溶液に添加した。得られた混合物を１７０℃に加熱し、２０時間維持した。反応をＴＬＣでモニターした(２０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を氷水とＤＣＭに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１２５mgの生成物(４５.３％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.28 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.4-8.32 (d, 1H), 7.75-7.62 (m, 2H), 7.4-7.2 (m, 2H), 5.5-5.2 (brs, 2H), 4.1-3.9 (m, 4H), 2.32 (s, 3H)
LCMS純度: 97.92%, m/z = 308.8 (M+1)
HPLC: 94.4%
実施例１１９
１−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１１９Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：２５０mg、１.４１０８mmol)を３−ヨード−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(３４４mg、１.４１０８mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(３４mg)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(６８mg)およびリン酸カリウム(８９８mg、４.２３２５mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、８２mgの生成物(１９.８１％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.62 (s, 1H), 8.42-8.3 (m, 2H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.4-7.26 (m, 2H), 7.02 (t, 1H), 4.05 (s, 4H), 2.38 (s, 3H)
LCMS純度: 98.51%, m/z = 294.1 (M+1)
HPLC: 90.42%
実施例１２０
１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル−イミダゾリジン−２−オン(１２０Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 １０％Ｐｄ−Ｃ(１０mg)を１−(４−クロロ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(９８Ａ：８０mg、０.２３２mmol)のメタノール(１０mL)溶液に窒素雰囲気下添加した。得られた混合物を３０PSI(２.０４atm)で１２時間、室温で水素化した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物をセライトベッドと通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下濃縮して、粗生成物を得た。分取ＴＬＣで精製して、１０mgの生成物(１４％収率)を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.85-8.75 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.2-8.1 (m, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 4.1-4.0 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 97.15%, m/z = 311.0 (M+1)
HPLC: 93.24%
実施例１２１
１−(１Ｈ−インダゾール−６−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１２１Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体２−フルオロ−４−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−ベンズアルデヒド(Ｉ−１２１ａ)の製造：
実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：３００mg、１.６９４mmol)を４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド(４０３mg、２.１１８mmol)、１,４−ジオキサン(２５mL)、ヨウ化銅(３２.１８６mg、０.１６９４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(７２.１６mg、０.５０８２mmol)およびリン酸カリウム(１.０７７ｇ、５.０８２mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１.５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、３００mgの２−フルオロ−４−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−ベンズアルデヒド(５９.０５％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.25 (s, 1H), 8.7-8.4 (m, 2H), 7.9 (t, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.4-7.2 (m, 2H), 4.2-3.9 (m, 4H), 2.35 (s, 3H)
工程２：中間体２−フルオロ−４−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−ベンズアルデヒドＯ−メチル−オキシム(１２１ｂ)の製造：
Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン(８４mg、１.００３mmol)およびＫ２ＣＯ３(２０７mg、１.５mmol)を２−フルオロ−４−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−ベンズアルデヒド(Ｉ−１２１ａ：３００mg、１.００３mmol)のジメトキシエタン(１０mL)溶液に添加した。得られた混合物を４０℃で２時間加熱した。反応をＴＬＣでモニターした(５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を濾過し、ＣＨＣｌ３で洗浄し、濾液を減圧下濃縮して、３０mgの粗２−フルオロ−４−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−ベンズアルデヒドＯ−メチル−オキシムを得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.5 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.6-7.5 (m, 1H), 7.3-7.2 (m, 3H), 4.1-3.9 (m, 7H), 2.35 (s, 3H)
最終工程：１−(１Ｈ−インダゾール−６−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１２１Ａ)の製造：
ヒドラジン水和物(５mL)を２−フルオロ−４−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−ベンズアルデヒドＯ−メチル−オキシム(Ｉ−１２１ｂ：３５０mg、０.９１７mmol)の２−メトキシメタノール(１０mL)溶液に添加した。得られた混合物を２００℃に加熱し、２日間維持した。反応をＴＬＣでモニターした(５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(４％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、１０５mgの生成物(３９.１７％収率)を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.45 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.7-7.6 (m, 2H), 7.45-7.3 (m, 2H), 4.2-4.1 (m, 2H), 4.0-3.9 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)
LCMS純度: 99.18%, m/z = 294.0 (M+1)
HPLC: 94.38%
実施例１２２
１−(３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸(１２２Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−５−イル]−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１２２ａ)の製造：
実施例１８と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：０.１０８ｇ、０.０００６mol)を５−ブロモ−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン(０.２ｇ、０.０００６mol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(６.０１１ｇ、０.００００６mol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.０２０ｇ、０.０００１８mol)およびリン酸カリウム(０.２５４ｇ、０.００１２mol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１７２mgの１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−５−イル]−イミダゾリジン−２−オン(６７.７１％収率)を得た。
最終工程：１−(３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オントリフルオロ酢酸(１２２Ａ)の製造：
ジオキサンＨＣｌ(５mL)を１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−５−イル]−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１２２ａ：１７２mg)に０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。分取ＨＰＬＣで精製して、３８mgの生成物(３２％収率)を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.6 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.3-8.2 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 4.2-4.1 (m, 2H), 4.0-3.9 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)
LCMS純度: 99.19%, m/z = 295.0 (M+1)
HPLC: 95.78%
実施例１２３
１−(３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１２３Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体２−フルオロ−４−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−ベンゾニトリル(Ｉ−１２３ａ)の製造：
実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：３００mg、１.６９３mmol)を４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾニトリル(３７２mg、１.８６mmol)、１,４−ジオキサン(５０mL)、ヨウ化銅(３２.２mg、０.０１６mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(６１mL、０.５０７９mmol)およびリン酸カリウム(９００mg、４.２３mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１６３mgの２−フルオロ−４−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−ベンゾニトリル(３２.５％収率)を得た。
LCMS純度: 97.23%, m/z = 297.0 (M+1)
最終工程：１−(３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１２３Ａ)の製造：
ヒドラジン水和物(５mL)を２−フルオロ−４−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−ベンゾニトリル(Ｉ−１２３ａ：１６３mg)の２−メトキシメタノール(１０mL)溶液に添加した。得られた混合物を１７０℃に加熱し、２２時間維持した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を氷水と酢酸エチルに分配した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製して、３０mgの生成物(１７.６％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.2 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.15-3.85 (m, 4H), 2.28 (s, 3H)
LCMS純度: 97.44%, m/z = 308.9 (M+1)
HPLC: 95.39%
実施例１２４
１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１２４Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 １−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−クロロ−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(８４Ａ：５０mg、０.１５１５mmol)をナトリウムメトキシド(０.１２２ｇ、２.２５９mmol)の１,４−ジオキサン(１５mL)溶液に５分間かけて滴下した。得られた混合物を１０時間還流した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を氷水と酢酸エチルに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製して、１６mgの生成物(３１.６６％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.9 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.7 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.18-4.09 (m, 2H), 4.0-3.9 (m, 5H)
LCMS純度: 99.16%, m/z = 326.9 (M+1)
HPLC: 91.89%
実施例１２５
１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−ジフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１２５Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−ベンゾチアゾール−６−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−８４ｂ：７５mg、０.３１７３mmol)を３−ブロモ−４−ジフルオロメチル−ピリジン(６０mg、０.２８８４mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(７.５mg)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(１５mg)およびリン酸カリウム(１２２mg、０.５７６９mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、２mgの生成物(２％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.92 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.36-8.32 (d, 1H), 8.16-8.12 (d, 1H), 7.72-7.58 (m, 2H), 7.24-6.8(t, 1H), 4.24-4.04 (m, 4H)
LCMS純度: 95.49%, m/z = 347 (M+1)
HPLC: 93.66%
実施例１２６
１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１２６Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体３−(３−ベンゾチアゾール−６−イル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−ピリジン−４−カルボアルデヒド(Ｉ−１２６ａ)の製造：
実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−ベンゾチアゾール−６−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−８４ｂ：５８８.７mg、２.６８８mmol)を３−ブロモ−ピリジン−４−カルボアルデヒド(５００mg、２.６８８mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(５１.２mg、０.２６８８mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(９２.３３mg、０.８０６４mmol)およびリン酸カリウム(１.７１１ｇ、８.０６４mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、２５０mgの３−(３−ベンゾチアゾール−６−イル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−ピリジン−４−カルボアルデヒド(２８.９％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.94 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.12-8.08 (d, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 4.32-4.16 (m, 4H)
最終工程：１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１２６Ａ)の製造：
ＮａＢＨ４(８２mg、２.１６０４mmol)を３−(３−ベンゾチアゾール−６−イル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−ピリジン−４−カルボアルデヒド(Ｉ−１２６ａ：１４０mg、０.４３２０mmol)のＭｅＯＨ(１５mL)およびＤＣＭ(５mL)の溶液に０℃で添加した。得られた混合物を１０分間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を水とＤＣＭに分配した。有機層を水で洗浄し、減圧下乾燥させて、１１０mgの生成物(７８.０１％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.3 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15-7.95 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 5.48 (t, 1H), 4.6 (d, 2H), 4.2-3.98 (m, 4H)
LCMS純度: 88.87%, m/z = 327.1 (M+1)
HPLC: 94.07%
実施例１２７
１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(６−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１２７Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−ベンゾチアゾール−６−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−８４ｂ：１５０mg、０.６８５mmol)を５−ブロモ−２−メチル−ピリジン(１４０.５mg、０.８２２mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(１２.９２mg、０.０６８mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２３mg、０.２０５mmol)およびリン酸カリウム(４３５mg、２.０５５mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１１０mgの生成物(５１.８０％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.3 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.1-7.9 (m, 3H), 7.3-7.2 (m, 1H), 4.1-4.0 (m, 4H), 2.5(s, 3H)
LCMS純度: 91.9%, m/z = 311.1 (M+1)
HPLC: 92.14%
実施例１２８
１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１２８Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−ベンゾチアゾール−６−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−８４ｂ：１５０mg、０.６８４mmol)を３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ピリジン(１８５.７５mg、０.８２２mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(１２.９９mg、０.０６８４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２３.３７mg、０.２０５mmol)およびリン酸カリウム(４３５mg、２.０５２mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、７mgの生成物(１２.０４％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.92 (s, 1H), 8.82-8.79 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.7-7.62 (m, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.96 (t, 2H)
LCMS純度: 85.069%, m/z = 365.1 (M+1)
HPLC: 92.93%
実施例１２９
３−(３−ベンゾチアゾール−６−イル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−イソニコチノニトリル(１２９Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−ベンゾチアゾール−６−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−８４ｂ：１２０mg、０.５４７２mmol)を３−ブロモ−イソニコチノニトリル(１００mg、０.５４７２mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(１２mg)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２４mg)およびリン酸カリウム(３４９mg、１.６４１８mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、４７mgの生成物(２６.７０％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.3 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.12-7.9 (m, 3H), 4.4-4.1 (m, 4H)
LCMS純度: 95.40%, m/z = 322 (M+1)
HPLC: 98.74%
実施例１３０
１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−ナフタレン−２−イル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン(１３０Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体１−(３−クロロ−プロピル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−ウレア(Ｉ−１３０ａ)の製造：
１−クロロ−３−イソシアナート−プロパン(１.６ｇ、１３.８７mmol)を撹拌している４−メチル−ピリジン−３−イルアミン(１ｇ、９.２５mmol)のトルエン(１５mL)溶液に０℃で滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１００％酢酸エチル)。反応混合物を濾過し、トルエンで洗浄し、減圧下乾燥させて、２.１２ｇ(９９.５％収率)の１−(３−クロロ−プロピル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−ウレアを得た。
LCMS: 94.28%, m/z = 228.1 (M+1)
工程２：中間体１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン(Ｉ−１３０ｂ)の製造：
１−(３−クロロ−プロピル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−ウレア(Ｉ−１３０ａ：２ｇ、９.２５mmol)の乾燥ＤＭＦ(１５mL)を撹拌している水素化ナトリウム(３３０mg、１３.８７mmol)のＴＨＦ(３０mL)中の混合物に０℃で添加した。反応を室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１００％酢酸エチル)。反応混合物をＭｅＯＨで０℃でクエンチし、減圧下濃縮し、氷水とクロロホルムに分配した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、１.７ｇ(９６.５％収率)の１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オンを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.44-8.36 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 5.1-5.0 (br s, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.52-3.4 (m, 3H), 2.29(s, 3H), 2.2-2.1 (m, 2H)
最終工程：１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−ナフタレン−２−イル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン(１３０Ａ)の製造：
実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン(Ｉ−１３０ｂ：１５０mg、０.７８５mmol)を２−ブロモ−ナフタレン(１９５mg、０.９４２mmol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(１５mg、０.０７８mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.０３mL、０.２３５mmol)およびリン酸カリウム(４１５mg、１.９６mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)、続いてＤＣＭおよびヘキサンを使用する再結晶により精製して、６５mgの生成物(２６.２％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.5 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.85-7.7 (m, 4H), 7.6-7.4 (m, 3H), 7.18 (d, 1H), 4.1-3.8 (m, 3H),3.69-3.58 (m, 1H), 2.4-2.3 (m, 5H)
LCMS純度: 99.72%, m/z = 318.1 (M+1)
HPLC: 98.65%
実施例１３１
１−ｍ−トリル−３−(４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１３１Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体１−(２−クロロ−エチル)−３−ｍ−トリル−ウレア(Ｉ−１３１ａ)の製造：
１−クロロ−２−イソシアナート−エタン(２.３６ｇ、０.０２２３９mmol)を撹拌しているｍ−トリルアミン(２ｇ、０.０１８６６mmol)のトルエン(５０mL)溶液に３０分間かけて、０℃で滴下した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)。反応混合物を濾過し、トルエンで洗浄し、減圧下乾燥させて、３.８ｇ(９７％収率)の１−(２−クロロ−エチル)−３−ｍ−トリル−ウレアを得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300MHz): δ 8.56 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.2-7.05 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.36 (t, 1H), 3.7-3.6 (m, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 2.23 (s, 3H)
工程２：中間体１−ｍ−トリル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１３１ｂ)の製造：
１−(２−クロロ−エチル)−３−ｍ−トリル−ウレア(Ｉ−１３１ａ：４ｇ、１８.８６mmol)の乾燥ＤＭＦ(７０mL)を撹拌している水素化ナトリウム(１.３５８ｇ、２８.３０mmol)のＴＨＦ(７０mL)中の混合物に０℃で添加した。反応を室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１００％酢酸エチル)。反応混合物をＭｅＯＨで０℃でクエンチし、減圧下濃縮し、氷水とクロロホルムに分配した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、２.７ｇ(８１.３４％収率)の１−ｍ−トリル−イミダゾリジン−２−オンを得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300MHz): δ 7.4-7.3 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 6.95-6.89 (br s, 1H), 6.8 (d, 1H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 2.26 (s, 3H)
LCMS純度: 96.44%, m/z = 177.2 (M+1)
最終工程：１−ｍ−トリル−３−(４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１３１Ａ)の製造：
実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−ｍ−トリル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１３１ｂ：１５０mg、０.８５２２mmol)を３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ピリジン(１６０mg、０.８５２２mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(１６.２３mg、０.０８５２２mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２９.２７mg、０.２５５２mmol)およびリン酸カリウム(５４２.５６mg、２.５５６mmol)と反応させて、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣで精製して、９４mgの生成物(３４.４３％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.82-8.75 (br s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.4-7.2 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 4.15-3.85(m, 4H), 2.36 (s, 3H)
LCMS純度: 97.94%, m/z = 321.7 (M+1)
HPLC: 97.47%
実施例１３２
１−(２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１３２Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１００mg、０.５６４mmol)を５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール(１２０mg、０.５７４１mmol)、１,４−ジオキサン(１５mL)、ヨウ化銅(１０mg、０.０５６mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(１９mg、０.１６６mmol)およびリン酸カリウム(３６０mg、１.６９８mmol)と反応させて、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣで精製して、３.６mgの生成物(６.２２８％収率)を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.5-8.46 (br s, 1H), 8.43-8.32 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.82-7.54 (m, 3H), 7.4 (d, 1H), 4.3-4.1(m, 5H), 4.05-3.92 (m, 2H), 2.4 (s, 3H)
LCMS純度: 96.38%, m/z = 308.1 (M+1)
HPLC: 96.18%
実施例１３３
１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−ナフタレン−１−イル−イミダゾリジン−２−オン(１３３Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４６５mmol)を１−ブロモ−ナフタレン(１１８mL、０.８４６５mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(１８mg)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(３６mg)およびリン酸カリウム(５３９mg、２.５３９５mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、１６２mgの生成物(６３.２８％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.76-8.28 (m, 2H), 8.2-7.8 (m, 3H), 7.76-7.24 (m, 5H), 4.2-3.92 (br s, 4H), 2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 98.99%, m/z = 303.9 (M+1)
HPLC: 98.34%
実施例１３４
１−(１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１３４Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４７mmol)を５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール(２１５mL、１.０１６mmol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(１５mg、０.０８４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.０３mL、０.２５４mmol)および炭酸カリウム(２３０mg、１.６９mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)、続いてＤＣＭおよびヘキサンを使用する再結晶により精製して、５５mgの生成物(２７％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.53 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.7-7.55 (m, 2H), 7.4-7.15 (m, 2H), 7.1-7.01 (m, 1H), 6.5-6.45 (br s, 1H), 4.2-4.05 (m, 2H), 4.0-3.9 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)
LCMS純度: 93.43%, m/z = 307.1 (M+1)
HPLC: 87.91%
実施例１３５
６−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−１,２−ジヒドロ−インダゾール−３−オン(１３５Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体２−フルオロ−４−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−安息香酸メチルエステル(Ｉ−１３５ａ)の製造：
実施例１５と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：２９５mg、１.６５mmol)を４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル(３５０mg、１.５mmol)、１,４−ジオキサン(２５mL)、ヨウ化銅(３２mg、０.１６５mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(７０mg、０.４９５mmol)およびリン酸カリウム(８７５mg、４.１２mmol)と反応させた。得られた混合物を１８時間還流した。反応物の後処理により、３５０mgの２−フルオロ−４−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−安息香酸メチルエステル(６８.７％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.78-8.26 (m, 2H), 8.1-7.82 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48-7.12 (m, 2H), 4.3-3.8 (m, 7H), 2.32 (s, 3H)
LCMS純度: 97.47%, m/z = 330.1 (M+1)
最終工程：６−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−１,２−ジヒドロ−インダゾール−３−オン(１３５Ａ)の製造：
ヒドラジン水和物(１０mL)を２−フルオロ−４−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−安息香酸メチルエステル(Ｉ−１３５ａ：３５０mg、１.０６mmol)に添加し、得られた混合物を１２０℃で１８時間加熱した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を氷水と酢酸エチルに分配した。水性層を濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、１３５mgの生成物(４１.２％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.2-10.8
(br s, 1H), 10.7-10.4 (br s, 1H), 8.58-8.3 (m, 2H), 7.62-7.42 (m, 2H), 7.41-7.22(m, 2H), 4.2-3.82 (m, 4H), 2.28 (s, 3H)
LCMS純度: 99.15%, m/z = 310.0 (M+1)
HPLC: 97.14%
実施例１３６
１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン(１３６Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体１−(４−クロロ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−３−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１３６ａ)の製造：
実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：３２１.４mg、１.８１４２mmol)を３−ブロモ−４−クロロ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン(５００mg、１.９９５６mmol)、１,４−ジオキサン(５０mL)、ヨウ化銅(３４.４mg、０.１８４５mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(６２.３mg、０.５４３４mmol)およびリン酸カリウム(９６１.３mg、４.５２８mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、２２０mgの１−(４−クロロ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−３−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(３５.２％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.46-8.2 (dd, 2H), 7.8-7.6 (m, 1H), 7.3-7.2 (m, 2H), 4.2-4.0 (m, 4H), 2.4 (s, 3H)
最終工程：１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン(１３６Ａ)の製造：
活性化亜鉛(４１７mg、６.３８０mmol)を撹拌している１−(４−クロロ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−３−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１３６ａ：２２０mg、０.６３８０mmol)の酢酸(１０mL)溶液に添加した。得られた混合物を室温で２日間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。水性ＮＨ３溶液を濃縮物に添加し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、８０mgの生成物(４０.６％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.15 (s, 1H), 8.8-7.91 (m, 4H), 7.68 (s, 1H), 7.48-7.02 (m, 1H), 4.24-3.92 (m, 4H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 98.96%, m/z = 310.9 (M+1)
HPLC: 95.37%
実施例１３７
１−(５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１３７Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体３−ブロモ−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール(Ｉ−１３７ａ)の製造：
Ｋ２ＣＯ３(１.３９ｇ、１０.０８mmol)を撹拌している３−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−インドール(７７５mg、３.３６mmol)のＤＭＦ(７.５mL)溶液に添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。続いてヨウ化メチル(５７２.５mg、４.０３mmol)を０−５℃で添加し、撹拌をさらに２時間、室温で続けた。反応をＴＬＣでモニターした(１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を氷水とＤＣＭに分配した。有機層を濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５％酢酸エチルのヘキサン溶液)での精製により、５３０mgの３−ブロモ−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール(６５％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 7.94-7.2 (m, 4H), 3.8 (s, 3H)
最終工程：１−(５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１３７Ａ)の製造：
実施例１５と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４６５mmol)を３−ブロモ−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール(Ｉ−１３７ａ：２２６.２mg、０.９３１１mmol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(１６.１mg、０.８４６５mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(３０.６mL、０.２５５mmol)およびリン酸カリウム(４４１mg、２.０７７mmol)を反応させた。得られた混合物を１６時間加熱還流した。反応物の後処理により、１７０mgの１−(５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(５８.９％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.68-8.18 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 7.6-7.08 (m, 4H), 4.1-3.9 (br s, 4H), 3.78 (s, 3H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 100%, m/z = 340.8 (M+1)
HPLC: 96.1%
実施例１３８
１−インダン−５−イル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１３８Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４７mmol)を５−ブロモ−インダン(２４８mg、１.０１６３mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(０.０１６１ｇ、０.０８４２mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.０２８ｇ、０.２４５mmol)およびリン酸カリウム(５３８mg、２.５３７mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、４５mgの生成物(２０％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.8-8.2 (m, 2H), 7.7-7.0 (m, 4H), 4.15-3.8 (m, 4H), 3.15-2.65 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.2-1.8 (m,2H)
LCMS純度: 85.44%, m/z = 294.1 (M+1)
HPLC: 91.46%
実施例１３９
１−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン(１３９Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：５００mg、２.８２５mmol)を５−ブロモ−ベンゾ[ｂ]チオフェン(６６１.８６mg、３.１２mmol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(５３.８１ｇ、０.２８２５mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(９７.０３ｇ、０.８４７５mmol)およびリン酸カリウム(１.７９６ｇ、８.４７５mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１.２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、４０mgの生成物(４.６１％収率)を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.4-7.1 (m, 2H), 7.02-6.65 (m, 2H), 6.54-6.1 (m, 4H), 6.0-5.5 (m, 2H), 1.12 (s, 3H)
LCMS純度: 95.27%, m/z = 308.0 (M+1)
HPLC: 97.39%
実施例１４０
２−フルオロ−４−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−ベンゾニトリル(１４０Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 表題化合物を実施例(Ｉ−１２３ａ)の記載に準じる方法により製造した。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.0-7.74 (m, 2H), 7.7-7.52 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.18-3.9 (m, 4H), 2.29 (s, 3H)
LCMS純度: 96.96%, m/z = 297.1 (M+1)
HPLC: 97.49%
実施例１４１
１−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オンヒドロクロライド(１４１Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル]−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４１ａ)の製造：
実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１７５mg、０.９８７５mmol)を５−ブロモ−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾトリアゾール(３５３mg、１.０８６３４mmol)、１,４−ジオキサン(５０mL)、ヨウ化銅(８０.７６mg、０.０９８７５mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(３３.９mg、０.２９６２mmol)およびリン酸カリウム(５２４mg、２.４６８９mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、３５０mgの１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル]−イミダゾリジン−２−オン(７９％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.66-8.25 (m, 2H), 8.2-7.6 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 2H), 6.15-5.8 (d, 2H), 4.35-3.9 (m, 4H), 3.7-3.4 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 1.05-0.7 (m, 2H), 0.2 --0.2 (m, 9H)
最終工程：１−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オンヒドロクロライド(１４１Ａ)の製造：
ジオキサンＨＣｌ(１０ml)を１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル]−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４１ａ：３５０mg、０.７８１２５mmol)に添加し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)。反応混合物を濃縮し、エーテルで洗浄した。形成した固体を回収し、減圧下乾燥させて、２３０mgの生成物(８９.４％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.02 (s, 1H), 8.84-8.6 (m, 1H), 8.2-7.8 (m, 4H), 4.3-4.0 (m, 4H), 2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 84.98%, m/z = 295.1 (M+1)
HPLC: 95.17%
実施例１４２
１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン(１４２Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(２,２−ジメトキシ−エチル)−ウレア(Ｉ−１４２ａ)の製造：
ＴＥＡ(１８５mL、１.３３１５mmol)およびトリホスゲン(１３８mg、０.４６６０mmol)をベンゾチアゾール−６−イルアミン(２００mg、１.３３１５mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に０℃で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。続いて２,２−ジメトキシ−エチルアミン(１７３mL、１.５９７８mmol)のＴＨＦおよびＴＥＡ(１８５mL、１.３３１５mmol)中の溶液を添加し、撹拌をさらに１８時間、室温で続けた。反応をＴＬＣでモニターした(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を濃縮し、濃縮物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１００％酢酸エチル)で精製して、３００mgの１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(２,２−ジメトキシ−エチル)−ウレア(８０.２１％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.2 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 6.3 (s, 1H), 4.6-4.2 (m, 1H), 3.4-3.1 (m, 8H)
LCMS純度: 98.37%, m/z = 282.0 (M+1)
工程２：中間体１−ベンゾチアゾール−６−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン(Ｉ−１４２ｂ)の製造：
１Ｎ Ｈ２ＳＯ４(２mL)を１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(２,２−ジメトキシ−エチル)−ウレア(Ｉ−１４２ａ：３００mg)に添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を５０℃で２時間加熱した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を０℃に冷却し、１０％ＫＯＨ溶液で塩基性化した。沈殿を回収し、水で洗浄し、減圧下乾燥させて、１７０mgの１−ベンゾチアゾール−６−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン(７３.５９％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 10.6-10.1 (br s, 1H), 9.35 (br s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.2-7.7 (m, 2H), 7.0 (s, 1H), 6.6 (s,1H)
LCMS純度: 93.78%, m/z = 217.9 (M+1)
HPLC: 94.03%
最終工程：１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン(１４２Ａ)の製造：
実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−ベンゾチアゾール−６−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン(Ｉ−１４２ｂ：１７０mg、０.７８３４mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(１７２mg、０.７８３４mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(１７mg)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(３４mg)およびリン酸カリウム(４９９mg、２.３５０２mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２−３％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、１６mgの生成物(６.６３％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.42 (s, 1H), 8.67-8.45 (d, 2H), 8.25-8.14 (d, 1H), 8.05-7.94 (m, 1H), 7.55-7.32 (m, 2H), 7.18-7.05 (d, 1H), 2.34 (s, 3H)
LCMS純度: 97.90%, m/z = 308.9 (M+1)
HPLC: 97.01%
実施例１４３
１−(３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１４３Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 メチルヒドラジン(１０mL)を撹拌している２−フルオロ−４−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−ベンゾニトリル(Ｉ−１２３ａ：２４０mg、０.８０９９８mmol)の２−メトキシエタノール(２０mL)溶液に添加した。得られた混合物を１７０℃で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。氷を濃縮物に添加し、形成した沈殿を回収し、減圧下乾燥させて、１８０mgの生成物(６９.２％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.8-8.1 (d, 2H), 7.8-7.15 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 4.4-3.8 (m, 4H), 3.6 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 99.42%, m/z = 323.1 (M+1)
HPLC: 95.08%
実施例１４４
１−(１Ｈ−インドール−６−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１４４Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−[１−(トルエン−４−スルホニル)−１Ｈ−インドール−６−イル]−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４４ａ)の製造：
実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１３０mg、０.０００７３mol)を６−ブロモ−１−(トルエン−４−スルホニル)−１Ｈ−インドール(２００mg、０.０００７３mol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(１３mg、０.００００７３mol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２６mg、０.０００２１mol)およびリン酸カリウム(３０９mg、０.００１４６mol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、９４mgの１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−[１−(トルエン−４−スルホニル)−１Ｈ−インドール−６−イル]−イミダゾリジン−２−オン(３０.１２％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.7-8.3 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.95-7.7 (m, 2H), 7.68-7.4 (m, 2H), 7.36-7.12 (m, 4H), 6.7-6.5 (s,1H), 4.3-3.8 (m, 4H), 2.4 (s, 3H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 81.93%, m/z = 447.1 (M+1)

最終工程：１−(１Ｈ−インドール−６−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１４４Ａ)の製造：
１ ０％ＮａＯＨ溶液(１０mL)を１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−[１−(トルエン−４−スルホニル)−１Ｈ−インドール−６−イル]−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４４ａ：９４mg)のエタノール(１０mL)溶液に添加した。得られた混合物を９０℃で１時間加熱還流した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、２９mgの生成物(４７.５４％収率)を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.7-8.2 (m, 2H), 7.9-7.0 (m, 5H), 6.4 (s, 1H), 4.3-3.8 (m, 4H), 2.4 (s, 3H)
LCMS純度: 75.15%, m/z = 293.0 (M+1)
HPLC: 85.90%
実施例１４５
１−(３−クロロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１４５Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１６５mg、０.９３２mmol)を７−ブロモ−３−クロロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(２７８mg、１.２１mmol)、１,４−ジオキサン(６mL)、ヨウ化銅(１７.７１mg、０.０９３mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(３２.０１mg、０.２７９mmol)およびリン酸カリウム(４９３.９６mg、２.３３mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、２０mgの生成物(６.５７％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.1-8.9 (m, 2H), 8.6-8.3 (m, 2H), 8.0-7.6 (m, 3H), 4.4-4.1 (m, 4H), 2.6 (s, 3H)
LCMS純度: 83.31%, m/z = 328.0 (M+1)
HPLC: 89.12%
実施例１４６
１−メチル−３−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル(１４６Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体３−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル(Ｉ−１４６ａ)の製造：
臭素のＤＭＦ溶液(０.７９６ｇ、４.９７５mmol)を撹拌している１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル(７００mg、４.９２９５mmol)のＤＭＦ(１５mL)溶液に室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を０.５％アンモニアおよび０.５％メタ重亜硫酸ナトリウムを含む氷水に注いだ。沈殿を回収し、冷水で洗浄し、乾燥させて、８５０mgの３−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル(７８.４１％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 12.1 (s, 1H), 8.02-7.49 (m, 3H), 7.42-7.2 (m, 1H)
工程２：中間体３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル(Ｉ−１４６ｂ)の製造：
３−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル(Ｉ−１４６ａ：５００mg、２.２７２mmol)を撹拌しているＮａＨ(０.２１８ｇ、９.０８３３mmol)の乾燥ＤＭＦ(１５mL)中の混合物に０℃で１０分間かけて滴下した。続いてヨウ化メチルを添加し、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を氷水でクエンチし、形成した沈殿を回収し、乾燥させて、０.４００ｇの粗生成物を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.8-7.0 (m, 4H), 3.82 (s, 3H)
最終工程：中間体１−メチル−３−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル(１４６Ａ)の製造：
実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１１０mg、０.６２１mmol)を３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル(Ｉ−１４６ｂ：１７５mg、０.７４４mmol)、１,４−ジオキサン(１５mL)、ヨウ化銅(１１mg、０.０５７３mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２１mg、０.１８４３mmol)および炭酸カリウム(１７１mg、１.２３９mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(３％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、４９mgの１−メチル−３−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル(２３.９０％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.6 (s, 1H), 8.5-8.3 (m, 1H), 7.7-7.1 (m, 4H), 4.18-3.95 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)
LCMS純度: 99.70%, m/z = 331.9 (M+1)
HPLC: 95.81%
実施例１４７
１−ヒドロキシメチル−３,３−ジメチル−５−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(１４７Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体３,３−ジメチル−５−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(Ｉ−１４７ａ)の製造：
実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：０.１２３ｇ、０.０００７mol)を５−ヨード−３,３−ジメチル−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(０.２９ｇ、０.０００７mol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(０.０１３ｇ、０.００００７mol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.０２８ｇ、０.０００２５mol)およびリン酸カリウム(３５６mg、０.００１６８mol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(８０％酢酸エチルのヘキサン溶液)での精製により、１７０mgの３,３−ジメチル−５−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(５２.１４％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.6-8.4 (m, 2H), 7.5-7.0 (m, 4H), 5.2 (s, 2H), 4.2-3.9 (m, 4H), 3.6-3.4 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.4(s, 6H), 1.1-0.7 (m, 2H), 0.2—0.2 (s, 9H)
LCMS純度: 88.56%, m/z = 467.2 (M+1)
最終工程：１−ヒドロキシメチル−３,３−ジメチル−５−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(１４７Ａ)の製造：
ジオキサンＨＣｌ(４mL)を３,３−ジメチル−５−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(Ｉ−１４７ａ：５０mg)に添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物をビカーボネート溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、濃縮物をＤＣＭおよびヘキサンから再結晶し、乾燥させて、３７mgの生成物(９４.８７％収率)を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.7-8.3 (m, 2H), 7.7-7.1 (m, 4H), 5.2 (s, 2H), 4.3-3.9 (m, 4H), 2.4 (s, 3H), 1.4 (s, 6H)
LCMS純度: 79.51%, m/z = 367.1 (M+1)
HPLC: 82.25%
実施例１４８
１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−(２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１６３Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１５と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４７mmol)を４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ピリジン(２２９mg、１.０１７mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(１６.１３mg、０.０８４７mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２９.０９mg、０.２５４mmol)およびリン酸カリウム(４４.８９mg、２.１１７mmol)と反応させた。得られた混合物を１２０℃で６時間加熱した。反応物の後処理により、２００mgの生成物(７３.５２％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.8-8.5 (m, 2H), 8.5-8.35 (m, 1H), 8.35-8.1 (br s, 1H), 7.8-7.6 (m, 1H), 7.5-7.25 (m, 1H), 4.3-3.8 (m, 4H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 98.05%, m/z = 323.0 (M+1)
HPLC: 98.13%
実施例１４９
１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−ジメトキシメチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１４９Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体３−ブロモ−４−ジメトキシメチル−ピリジン(Ｉ−１４９ａ)の製造：
ＰＴＳＡ(８３４mg、４.３８４mmol)を３−ブロモ−ピリジン−４−カルボアルデヒド(６００mg、３.２２５６mmol)のメタノール(２０mL)溶液に添加した。得られた混合物を４時間加熱還流した。反応をＴＬＣでモニターした(２０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化した。反応混合物を水とＤＣＭに分配した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、７００mgの３−ブロモ−４−ジメトキシメチル−ピリジン(９３.５％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.8-8.4 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 5.5 (s, 1H), 3.4 (s, 6H)
最終工程：１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−ジメトキシメチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１４９Ａ)の製造：
実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−ベンゾチアゾール−６−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−８４ｂ：５９０mg、２.７mmol)を３−ブロモ−４−ジメトキシメチル−ピリジン(Ｉ−１４９ａ：６９０mg、２.９７mmol)、１,４−ジオキサン(５０mL)、ヨウ化銅(５１.４６mg、０.２７mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(９３mg、０.８１mmol)およびリン酸カリウム(１.７２ｇ、８.１mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、５１０mgの生成物(５１.２％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.28 (s, 1H), 8.8-8.5 (m, 2H), 8.3 (s, 1H), 8.18-7.82 (m, 2H), 7.68-7.42 (br s, 1H), 5.6 (s, 1H), 4.25-3.85 (m, 4H), 3.3 (s, 6H)
LCMS純度: 98.35%, m/z = 371.2 (M+1)
HPLC: 96.82%
実施例１５０
Ｎ−[３−(３−ベンゾチアゾール−６−イル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−ピリジン−４−イル]−アセトアミド(１５０Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−ベンゾチアゾール−６−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−８４ｂ：２００mg、０.９１２mmol)をＮ−(３−ヨード−ピリジン−４−イル)−アセトアミド(２６２mg、１.００３mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(１７.３mg、０.０９mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(３１.４mg、０.２７３mmol)およびリン酸カリウム(５８１mg、２.７３mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、７５mgの生成物(２３.３６％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.75 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45-7.9 (m, 5H), 4.3-4.0 (m, 2H), 3.95-3.8 (m, 2H),2.2 (s, 3H)
LCMS純度: 78.28%, m/z = 354.0 (M+1)
HPLC: 90.16%
実施例１５１
１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(５−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１５１Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−ベンゾチアゾール−６−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−８４ｂ：１００mg、０.４５６mmol)を３−ブロモ−５−クロロ−４−メチル−ピリジン(９４mg、０.４５６mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(８.６８mg、０.０４５６mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(１５.６６mg、０.１３６８mmol)およびリン酸カリウム(２９０.３８mg、１.３６８mmol)と反応させて、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣで精製して、５２mgの生成物(３４.２１％収率)を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9.15 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15-7.8 (m, 2H), 4.31-4.2 (m, 2H), 4.1-3.98 (m, 2H),2.41 (s, 3H)
LCMS純度: 99.33%, m/z = 344.9 (M+1)
HPLC: 97.28%
実施例１５２
１−(４−アミノ−ピリジン−３−イル)−３−ベンゾチアゾール−６−イル−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩(１５２Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 ６Ｎ ＨＣｌ(３mL)をＮ−[３−(３−ベンゾチアゾール−６−イル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−ピリジン−４−イル]−アセトアミド(１５０Ａ：７０mg、０.１９８mmol)のエタノール(３mL)溶液に添加し、得られた混合物を６５℃で一夜還流した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を濃縮し、濃縮物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、２０mgの生成物(２９.０２％収率)を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9.6 (s, 1H), 8.6-8.3 (m, 2H), 8.1 (s, 3H), 7.1-6.9 (m, 1H), 4.4-4.2 (m, 2H), 4.05-3.85 (m, 2H)
LCMS純度: 98.71%, m/z = 312.1 (M+1)
HPLC: 95.01%
実施例１５３
１−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)−３−(４−メチル−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)イミダゾリジン−２−オン、トリフルオロ酢酸塩(１５３Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 出発物質３−ブロモ−４−メチル−５−トリフルオロメチル−ピリジン(ＳＭ−１５３ａ)の製造：
ブチルリチウム(１.９mL、３.０４４mmol)をＤＩＰＡ(３３５.７mg、３.３１８mmol)のＴＨＦ(６mL)溶液に−７８℃で添加した。反応混合物を−１０℃で１０分間撹拌した。続いて３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン(５００mg、２.２１２mmol)のＴＨＦ(３mL)を−１００℃で添加した。反応混合物をさらに１５分間、−９０℃で撹拌し、続いてヨウ化メチル(５５７.０mg、３.９２４mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液を−７８℃で撹拌しながら３０分間かけて添加した。反応をＴＬＣでモニターした(５％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、酢酸エチル(１００mL)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％酢酸エチルのヘキサン溶液)での精製により、９５mgの生成物(１７.９２％収率)を得た。
LCMS: m/z = 239.8 (M+1)
最終工程：１−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)−３−(４−メチル−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)イミダゾリジン−２−オン、トリフルオロ酢酸塩(１５３Ａ)の製造：
実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−ベンゾチアゾール−６−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−８４ｂ：８０mg、０.３６５mmol)を３−ブロモ−４−メチル−５−トリフルオロメチル−ピリジン(ＳＭ−１５３ａ：９０mg、０.３６５mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(６.９５mg、０.０３６５mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(１２.５mg、０.１０９５mmol)およびリン酸カリウム(２３２.４mg、１.０９５mmol)と反応させて、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣで精製して、５mgの生成物(３.６％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.05-8.65 (m, 3H), 8.35 (s, 1H), 8.25-8.05 (m, 1H), 7.78-7.58 (m, 1H), 4.32-4.12 (m, 2H), 4.12-3.91 (m, 2H), 2.49 (s, 3H)
LCMS純度: 100%, m/z = 378.9 (M+1)
HPLC: 93.5%
実施例１５４
１−(イソチアゾール−４−イル)−３−(４−メチルピリジン−３−イル)イミダゾリジン−２−オン(１５４Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４７mmol)を４−ブロモ−イソチアゾール(１６６mg、１.０１６mmol)、１,４−ジオキサン(１５mL)、ヨウ化銅(１６.０９mg、０.０８４７mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２９mg、０.２５４mmol)およびリン酸カリウム(５４０mg、２.５４１mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１２０mgの生成物(５４.５４％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.82 (s, 1H), 8.65-8.25 (m, 3H), 7.4-7.1 (m, 1H), 4.20-3.95 (m, 4H), 2.19 (s, 3H)
LCMS純度: 97.95%, m/z = 261.0 (M+1)
HPLC: 96.08%
実施例１５５
１−(４−メチルピリジン−３−イル)−３−(５−(トリフルオロメチル)チオフェン−２−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１５５Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１００mg、０.５６４３mmol)を２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−チオフェン(１３６.９mg、０.５９２５mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(１０.７５mg、０.０５６４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２０.４mL、０.１６９３mmol)およびリン酸カリウム(３６０mg、１.６９３mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１２０mgの生成物(６５％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.66-8.3 (m, 2H), 7.65-7.23 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 4.24-3.90 (m, 4H), 2.26 (s, 3H)
LCMS純度: 96.35%, m/z = 327.9 (M+1)
HPLC: 95.04%
実施例１５６
１−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)−３−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル)イミダゾリジン−２−オン(１５６Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 出発物質２−(３−ブロモ−ピリジン−４−イル)−プロパン−２−オール(ＳＭ−１５６ａ)の製造：
ブチルリチウム(１０.２８mL、１６.４５５mmol)をＤＩＰＡ(２.６６mL、１８.９８mmol)のＴＨＦ(２５mL)溶液に−７８℃で添加した。反応混合物を−１０℃で１０分間撹拌し、続いて３−ブロモ−ピリジン(５００mg、２.２１２mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を−１００℃で添加した。反応混合物をさらに１５分間、−９０℃で撹拌し、続いてアセトン(１.６７５mL、２２.７８mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を−７８℃で撹拌しながら１時間かけて添加した。反応をＴＬＣでモニターした(５％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１５％酢酸エチルのヘキサン溶液)での精製により、２００mgの２−(３−ブロモ−ピリジン−４−イル)−プロパン−２−オール(１１％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.7 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 1.7 (s, 6H)
LCMS純度: 89.57%, m/z = 215.9 (M+1)
最終工程：１−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)−３−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル)イミダゾリジン−２−オン(１５６Ａ)の製造：
実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−ベンゾチアゾール−６−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−８４ｂ：１２５mg、０.５７mmol)を２−(３−ブロモ−ピリジン−４−イル)−プロパン−２−オール(ＳＭ−１５６ａ：１２２.７mg、０.５７mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(１０.８５mg、０.０５７mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(１９.５７mg、０.１７１mmol)およびリン酸カリウム(３６２.９mg、１.７１mmol)と反応させて、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣで精製して、３８mgの生成物(１９％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.68 (s, 1H), 8.50-8.32 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.18-7.02 (m, 2H), 6.82 (dd, 1H), 4.55-4.42 (m,1H), 4.32 (t, 2H), 3.7-3.6 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 6H)
LCMS純度: 97.84%, m/z = 354.9 (M+1)
HPLC: 95.61%
実施例１５７
１−(４−メチルピリジン−３−イル)−３−(４−メチルチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾリジン−２−オン(１５７Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(３３mg、０.０２８８mmol)を、予めアルゴン(３０分間)でパージした炭酸カリウム(１２０mg、０.８６４９mmol)に添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間パージし、１−(４−クロロ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(９８Ａ：１００mg、０.２８８３mmol)およびメチルボロン酸(２１mg、０.３４５９mmol)を添加した。反応混合物を６時間加熱還流した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(３−４％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、１０mgの生成物(１６.３９％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.7-8.35 (m, 2H), 8.35-8.2 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.4-3.9 (m, 4H), 2.79 (s, 3H),2.36 (s, 3H)
LCMS純度: 96.01%, m/z = 324.9 (M+1)
HPLC: 96.32%
実施例１５８
１−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)−３−(４−(１−ヒドロキシエチル)ピリジン−３−イル)イミダゾリジン−２−オン(１５８Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−ベンゾチアゾール−６−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−８４ｂ：１５０mg、０.６８４９mmol)を１−(３−ブロモ−ピリジン−４−イル)−エタノール(１３７.６mg、０.６８４９mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(１３.０４mg、０.０６８４９mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２３.５２mg、０.２０５mmol)およびリン酸カリウム(４３５.１mg、２.０５mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、９mgの生成物(３.９％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.92 (s, 1H), 8.65-8.54 (m, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.70-7.62 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H),5.10-4.96 (m, 1H), 4.30-4.12 (m, 3H), 4.02-3.85 (m, 1H), 3.75-3.66 (br s, 1H), 1.60-1.45 (d, 3H)
LCMS純度: 98.20%, m/z = 340.9 (M+1)
HPLC: 91.15%
実施例１５９
１−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)−３−(４−エチルピリジン−３−イル)イミダゾリジン−２−オン(１５９Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−ベンゾチアゾール−６−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−８４ｂ：６００mg、２.７３９mmol)を３−ブロモ−４−エチル−ピリジン(５１２mg、２.７３９mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(５２mg、０.２７３９mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(９４.０８mg、０.８２mmol)およびリン酸カリウム(１.７４mg、８.２mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、３０mgの生成物(３.７５％収率)を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9.15 (s, 1H), 8.60-8.35 (m, 3H), 8.15-7.95 (m, 1H), 7.95-7.70 (m, 1H), 7.5 (d, 1H), 4.3-3.9 (m, 4H), 2.85-2.65 (q, 2H), 1.4-1.2 (t, 3H)
LCMS純度: 99.77%, m/z = 325.1 (M+1)
HPLC: 95.03%
実施例１６０
１−(４−メチルピリジン−３−イル)−３−(３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インダゾール−６−イル)イミダゾリジン−２−オン(１６０Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体１−[３−フルオロ−４−(２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１６０ａ)の製造：
Figure 0005456891
 ＴＨＦ中トリメチル−トリフルオロメチル−シランの０.５Ｍ溶液(６.６８mL、３.３４４mmol)およびＫ２ＣＯ３(２５０mg、１０.８２mmol)を、２−フルオロ−４−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−ベンズアルデヒド(Ｉ−１２１ａ：４００mg、１.３３７mmol)の乾燥ＤＭＦ(５mL)溶液に窒素雰囲気下添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。反応を薄層クロマトグラフィーでモニターした(５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を塩水溶液でクエンチし、ＴＨＦ層を濃縮した。水性層をクロロホルムで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２.５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)での精製、続くヘキサン洗浄により、３２５mgの生成物(６５.９２％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.56-8.00 (m, 2H), 7.75-7.45 (m, 2H), 7.36-7.08 (m, 2H), 5.38 (q, 1H), 4.55-4.24 (br s, 1H), 4.20-3.76 (m, 4H), 2.32 (s, 3H)
工程２：中間体１−[３−フルオロ−４−(２,２,２−トリフルオロ−アセチル)−フェニル]−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１６０ｂ)の製造：
Figure 0005456891
 ＭｎＯ２(５３６mg、６.１６５mmol)を１−[３−フルオロ−４−(２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１６０ａ：３２５mg、０.８８０mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に窒素雰囲気下添加した。得られた懸濁液を５０℃で一夜撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液をＣＨＣｌ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物をヘキサンで洗浄し、乾燥させて、２４０mgの生成物(７４.５３％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.8-8.2 (m, 2H), 7.98 (t, 1H), 7.86-7.50 (m, 2H), 7.46-7.25 (m, 1H), 4.40-3.75 (m, 4H), 2.28 (s,3H)。
最終工程：１−(４−メチルピリジン−３−イル)−３−(３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インダゾール−６−イル)イミダゾリジン−２−オン(１６０Ａ)の製造：
酢酸(０.１mL、１.３６mmol)および１Ｍ ヒドラジンのＴＨＦ溶液(４mL、２.７２mmol)を１−[３−フルオロ−４−(２,２,２−トリフルオロ−アセチル)−フェニル]−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１６０ｂ：１００mg、０.２７２mmol)の乾燥ＴＨＦ(２mL)溶液に添加した。得られた混合物を１５０℃で一夜撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を水とクロロホルムに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(４％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、２３mgの生成物(２３.４６％収率)を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.57-8.48 (br s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.86-7.70 (m, 2H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.34-4.12 (m, 2H), 4.12-3.90 (m, 2H), 2.41 (s, 3H)。
LCMS純度: 96.14%, m/z = 362.0 (M+1)
HPLC: 94.33%
実施例１６１
１−(３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−イル)−３−(４−メチルピリジン−３−イル)イミダゾリジン−２−オン(１６１Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体１−[４−(シクロプロピル−ヒドロキシ−メチル)−３−フルオロ−フェニル]−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１６１ａ)の製造：
Figure 0005456891
 ＴＨＦ中シクロプロピルマグネシウムブロマイドの０.５Ｍ溶液(２.４mL、１.１７０mmol)を、２−フルオロ−４−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−ベンズアルデヒド(Ｉ−１２１ａ：１７５mg、０.５８５mmol)の乾燥ＴＨＦ(１０mL)溶液に０℃で窒素雰囲気下滴下した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＴＨＦ層を濃縮した。水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(３％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)での精製、続くヘキサン洗浄により、２００mgの生成物(９９.４１％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.72-8.28 (m, 2H), 7.70-7.48 (m, 2H), 7.42-7.25 (m, 2H), 5.30 (d, 1H), 4.48-4.20 (m, 1H), 4.18-3.82 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.2-1.0 (m, 1H), 0.7-0.1 (m, 4H)
LCMS純度: 97.58%, m/z = 342.3 (M+1)
工程２：中間体１−(４−シクロプロパンカルボニル−３−フルオロ−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１６１ｂ)の製造：
Figure 0005456891
 ＭｎＯ２(３５７mg、４１.０５５mmol)を１−[４−(シクロプロピル−ヒドロキシ−メチル)−３−フルオロ−フェニル]−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１６１ａ：２００mg、８.５８６mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に窒素雰囲気下添加し、上に実施例１６０(工程２)に記載されている方法に準じて後処理して、１７５mgの生成物(６０.１３％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.56 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.76-7.65 (m, 1H), 7.60-7.47 (m, 1H), 7.37 (d, 1H),4.22-3.82 (m, 4H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.18-0.93 (m, 4H)
LCMS純度: 98.34%, m/z = 339.7 (M+1)
最終工程：１−(３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−イル)−３−(４−メチルピリジン−３−イル)イミダゾリジン−２−オン(１６１Ａ)の製造：
１−(４−シクロプロパンカルボニル−３−フルオロ−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１６１ｂ：１７５mg、０.５１６mmol)のヒドラジン水和物溶液(１０mL)を反応フラスコに取った。フラスコを１２０℃で一夜還流した。反応をＴＬＣでモニターした(５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を室温に冷却し、氷水とクロロホルムに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(４％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)での精製、続くヘキサンおよびエーテル洗浄により、５５mgの生成物(３１.９７％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 12.42 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.85-7.28 (m, 4H), 4.28-3.80 (m, 4H), 2.6-2.1 (m, 4H), 1.04-0.80 (m, 4H)
LCMS純度: 100.00%, m/z = 333.8 (M+1)
HPLC: 94.27%
実施例１６２
１−(４−メチルピリジン−３−イル)−３−(キノリン−７−イル)イミダゾリジン−２−オン(１６２Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１１６mg、０.６５５４mmol)を７−ブロモ−キノリン(１５０mg、０.７２０９８mmol)、１,４−ジオキサン(５０mL)、ヨウ化銅(１２.４mg、０.０６５５４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２２.５mg、０.１９６３８mmol)およびリン酸カリウム(３４７.３ｇ、１.６３６５mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１３０mgの生成物(６５.３％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.95-8.76 (m, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.48-8.22 (m, 3H), 8.06-7.82 (m, 2H), 7.50-7.32 (m, 2H), 4.32-4.12 (m, 2H), 4.10-3.90 (m, 2H), 2.31 (s, 3H)
LCMS純度: 99.57%, m/z = 305.0 (M+1)
HPLC: 93.16%
実施例１６３
３−ベンゾチアゾール−６−イル−４,４−ジメチル−１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１６３Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 出発物質１−クロロ−２−イソシアナート−２−メチル−プロパンの製造：
ＳＯＣｌ２(５.２２ｇ、４４.２３mmol)を撹拌している３−クロロ−２,２−ジメチル−プロピオン酸(５ｇ、３６.７６mmol)のＤＣＭ(５０mL)溶液に０℃で５分間かけて滴下した。続いてＤＭＦ(０.１mL)を添加し、得られた混合物を６０℃で３時間加熱した。反応をＴＬＣでモニターした(５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を濃縮し、粗生成物(６ｇ)をさらに精製せずに次工程に使用した。
ナトリウムアジド(４.６４ｇ、７１.３８mmol)を３−クロロ−２,２−ジメチル−プロピオニルクロライド(６ｇ、３５.７１mmol)の１,４−ジオキサン(１５mL)および水(１５mL)中の溶液に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、３.５ｇの生成物(６１.４０％収率)を得た。
１−クロロ−２−イソシアナート−２−メチル−プロパン(３.５ｇ、２０mmol)のトルエン(３５mL)を反応フラスコに取り、フラスコを８５℃で１.３０時間加熱した。反応をＴＬＣでモニターした(５％酢酸エチルのヘキサン溶液)。粗生成物(３ｇ)をさらに精製せずに次工程に使用した。
中間体１−(２−クロロ−１,１−ジメチル−エチル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−ウレア(Ｉ−１６３ａ)の製造：
Figure 0005456891
 ４−メチル−ピリジン−３−イルアミン(１.９８ｇ、１８.３３mmol)を１−クロロ−２−イソシアナート−２−メチル−プロパン(３ｇ、２０.４０mmol)のトルエン(３０mL)溶液に添加した。得られた混合物を室温で３日間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を濾過し、残留物を乾燥させて、４.３ｇの生成物(８７.７５％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.70 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.9 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.4 (s, 6H)
LCMS純度: 76.36%, m/z = 242.0 (M+1)
中間体４,４−ジメチル−１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１６３ｂ)の製造：
Figure 0005456891
 １−(２−クロロ−１,１−ジメチル−エチル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−ウレア(Ｉ−１６３ａ：１ｇ、４.１４９mmol)の乾燥ＴＨＦ(５mL)溶液を、撹拌しているＮａＨ(２９８mg、６.２０８mmol)の乾燥ＴＨＦ(１０mL)中の混合物にアルゴン雰囲気下、１０分間かけて、０℃で滴下した。得られた反応混合物を２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、８００mgの生成物(９４.３３％収率)を得た。
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 8.4 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.3 (s, 6H)
LCMS純度: 100%, m/z = 205.7 (M+1)
最終工程：３−ベンゾチアゾール−６−イル−４,４−ジメチル−１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１６３Ａ)の製造：
実施例１４と同様の反応条件を使用して、４,４−ジメチル−１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１６３ｂ：１５０mg、０.７３１mmol)を６−ヨード−ベンゾチアゾール(２４８mg、０.９５０mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(１３mg、０.０６８２mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(３１mg、０.２１８mmol)およびリン酸カリウム(３８７mg、１.８２５mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、３０mgの生成物(１２.１４％収率)を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9.32 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.0-8.2 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.5 (s, 6H)
LCMS純度: 94.09%, m/z = 339.1 (M+1)
HPLC: 89.11%
実施例１６４
１−ベンゾチアゾール−６−イル−４,４−ジメチル−３−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン(１６４Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 中間体１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(２−クロロ−１,１−ジメチル−エチル)−ウレア(Ｉ−１６４ａ)の製造：
Figure 0005456891
 ベンゾチアゾール−６−イルアミン(１.８ｇ、１２.００mmol)を１−クロロ−２−イソシアナート−２−メチル−プロパン(２ｇ、１３.６０mmol)のトルエン(２０mL)溶液に５分間かけて少しずつ添加した。得られた混合物を室温で２.５日間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、６３０mgの生成物(１６.５７％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.85 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.20-7.15 (dd, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.89(s, 2H), 1.49 (s, 6H)
LCMS純度: 98.84%, m/z = 283.9 (M+1)
中間体１−ベンゾチアゾール−６−イル−４,４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−６４ｂ)の製造：
Figure 0005456891
 １−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(２−クロロ−１,１−ジメチル−エチル)−ウレア(Ｉ−１６４ａ：６２０mg、２.１８mmol)の乾燥ＴＨＦ(５mL)溶液を、撹拌しているＮａＨ(７８mg、３.２５mmol)の乾燥ＴＨＦ(５mL)中の混合物にアルゴン雰囲気下、１０分間かけて、０℃で滴下した。得られた反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を冷水と酢酸エチルに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４１０mgの生成物(７７.３５％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.90 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.69-7.58 (dd, 1H), 5.0 (br s, 1H), 3.73 (s, 2H), 1.49 (s, 6H)
LCMS純度: 99.16%, m/z = 247.8 (M+1)
最終工程：１−ベンゾチアゾール−６−イル−４,４−ジメチル−３−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン(１６４Ａ)の製造：
実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−ベンゾチアゾール−６−イル−４,４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１６４ｂ：１００mg、０.４０４８mmol)を３−ブロモ−ピリジン(８３mg、０.５２５mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(７mg、０.０３６mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(１７mg、０.１１９mmol)およびリン酸カリウム(２１４mg、１.００９mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１５mgの生成物(１１.４５％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.90 (s, 1H), 8.7-8.5 (br s, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.77-7.60 (m, 2H), 7.5-7.4 (m, 1H), 3.9 (s, 2H), 1.49 (s, 6H)
LCMS純度: 100%, m/z = 325.1 (M+1)
HPLC: 95.40%
実施例１６５
１−ベンゾチアゾール−６−イル−４,４−ジメチル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１６５Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−ベンゾチアゾール−６−イル−４,４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１６４ｂ：１００mg、０.４０４８mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(１１５mg、０.５２５mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(７mg、０.０３６８mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(１８mg、０.１１９７mmol)およびリン酸カリウム(２１４mg、１.００９４mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、６mgの生成物(４.８％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.30 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.7-7.6 (dd, 1H), 3.8 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.49 (s, 6H)
LCMS純度: 94.22%, m/z = 339.1 (M+1)
HPLC: 86.98%
実施例１６６
３−ベンゾチアゾール−６−イル−４−メチル−１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１６６Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 中間体３−(ベンゾチアゾール−６−イルアミノ)−酪酸(Ｉ−１６６ａ)の製造：
Figure 0005456891
 ３−アミノ−酪酸エチルエステル(２ｇ、１５.２７mmol)、６−ヨード−ベンゾチアゾール(３.９８ｇ、１５.２７mmol)および炭酸カリウム(５.２７ｇ、３８.１８mmol)をＤＭＦ(５０mL)に溶解し、反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。続いてヨウ化銅(２９０mg、１.５２７mmol)を添加し、得られた混合物を１１０℃で一夜加熱した。反応をＴＬＣでモニターし(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)、出発物質の存在が示された。反応混合物を１２０℃でさらに２４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸を使用してｐＨを５に調節した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、８００mgの生成物(２２.２２％収率)を得た。
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 12.2 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 5.90-5.80 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 1H), 1.20(d, 3H)
LCMS純度: 61.65%, m/z = 237.0 (M+1)
中間体１−ベンゾチアゾール−６−イル−５−メチル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１６６ｂ)の製造：
Figure 0005456891
 トリエチルアミン(１.１２９ｇ、１１.１８mmol)を３−(ベンゾチアゾール−６−イルアミノ)−酪酸(Ｉ−１６６ａ：８００mg、３.３９mmol)のトルエン(３０mL)中の混合物に添加し、反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。続いてＤＰＰＡ(２.７９６ｇ、１０.１７mmol)を添加し、得られた混合物を１００℃で一夜加熱した。反応をＴＬＣでモニターし(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)、出発物質の存在が示された。反応混合物を１２０℃でさらに２４時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、６００mgの生成物(７５.９５％収率)を得た。
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 9.25 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.6-4.5 (m, 1H), 3.6 (t, 1H), 3.0 (m, 1H), 1.2 (d, 3H)
LCMS純度: 81.90%, m/z = 234.0 (M+1)
最終工程：３−ベンゾチアゾール−６−イル−４−メチル−１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１６６Ａ)の製造：
実施例１４と同様の反応条件を使用して、１−ベンゾチアゾール−６−イル−５−メチル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１６６ｂ：１５０mg、０.６４４mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(１４０.９９mg、０.６４４mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(１２.２７mg、０.０６４４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２７.４３mg、０.１９３mmol)およびリン酸カリウム(３４１mg、１.６１mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１.５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、５０mgの生成物(２４.１５％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.95 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.25 (d,1H), 4.7-4.6 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 1H), 3.6-3.5 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.5 (d, 3H)
LCMS純度: 95.66%, m/z = 325.0 (M+1)
HPLC: 96.32%
実施例１６７
１−ベンゾチアゾール−６−イル−４−メチル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１６７Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体３−(ベンゾチアゾール−６−イルアミノ)−２−メチル−プロピオン酸(Ｉ−１６７ａ)の合成：
Figure 0005456891
 ２−メチル−アクリル酸(０.６３ｇ、０.００７３２mol)およびベンゼン−１,４−ジオール(０.０２９ｇ、０.０００２６６mol)を撹拌しているベンゾチアゾール−６−イルアミン(１ｇ、０.００６６５mol)のトルエン(６mL)溶液に窒素雰囲気下添加した。得られた反応塊を７０℃で７２時間、さらに１００℃で４８時間加熱した。反応をＴＬＣでモニターした(５％メタノールのクロロホルム溶液)。反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルに分配した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(０.７５％メタノールのクロロホルム溶液)での精製により、０.４３ｇの生成物(２６.８７％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.25 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.20-6.05 (bs, 1H), 3.45-3.3 (m, 1H), 3.15-3.0 (m, 1H), 2.7 (q, 1H), 1.15 (d, 3H)
LCMS: 100%, m/z = 237.3 (M+1)
工程２：中間体１−ベンゾチアゾール−６−イル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１６７ｂ)の合成：
Figure 0005456891
 ３−(ベンゾチアゾール−６−イルアミノ)−２−メチル−プロピオン酸(Ｉ−１６７ａ：５００mg、２.１１８mmol)をトリエチルアミン(１mL、６.９８９mmol)、ＤＰＰＡ(１.７５ｇ、６.３５mmol)およびトルエン(１０mL)と１２０℃で封管中還流して、粗生成物を得た。反応をＴＬＣでモニターした(５％メタノールのクロロホルム溶液)。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのクロロホルム溶液)での精製により、３５０mgの生成物(７１.４２％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.25(s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.9 -7.8 (dd, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.05 (t, 1H), 3.9-3.8 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 1.2 (d, 3H)
LCMS: 100%, m/z = 233.8 (M+H)
最終工程：１−ベンゾチアゾール−６−イル−４−メチル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１６７Ａ)の合成：
実施例１、工程３に記載したのと同様の反応条件および後処理を使用して、１−ベンゾチアゾール−６−イル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１６７ｂ：１５０mg、０.６４３mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(１５５mg、０.７０８mmol)、ヨウ化銅(１２.２１mg、０.０６４３mmol)、Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１,２−ジアミン(２７.３９mg、０.１９２mmol)、リン酸カリウム(３４１.５mg、１.６０７mmol)および１,４−ジオキサン(５mL)と１２０℃で１２時間還流させて、粗生成物を得た。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(３％メタノールのクロロホルム溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、３４mgの生成物(１６.６６％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.9 (s, 1H), 8.5-8.4 (bs, 2H), 8.35(d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.65(dd, 1H) 7.26 (s, 1H), 4.45-4.2(m, 2H), 3.75 (t, 1H), 2.35(s, 3H), 1.34(d, 3H)。
LCMS: 98.01%, m/z = 325 (M+1)
HPLC: 96.28%
実施例１６８
１−ベンゾチアゾール−６−イル−４−エチル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン(１６８Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体１−(ベンゾチアゾール−６−イルアミノ)−ブタン−２−オン(Ｉ−１６８ａ)の合成：
Figure 0005456891
 酢酸ナトリウム(３００mg、３.６６mmol)および１−ブロモ−ブタン−２−オン(０.３７３mL、３.６６mmol)を撹拌しているベンゾチアゾール−６−イルアミン(５００mg、３.３２８mmol)のメタノール(１０mL)溶液に窒素雰囲気下添加した。得られた反応塊を室温で２４時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(２０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を濾過し、回収した固体を減圧下乾燥させて、２５０mgの生成物(３２％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ: 8.9 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.3 (t, 1H), 4.1 (d, 2H), 2.5 (q, 2H), 1.0 (t, 3H)
LCMS: 50.40%, m/z = 221.0 (M+1)。
工程２：中間体１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１−(２−オキソ−ブチル)−ウレア(Ｉ−１６８ｂ)の合成：
Figure 0005456891
 (４−メチル−ピリジン−３−イル)−カルバミン酸フェニルエステル(１６５mg、０.７２７mmol)および１−(ベンゾチアゾール−６−イルアミノ)−ブタン−２−オン(Ｉ−１６８ａ：１６０mg、０.７２７mmol)のトルエン(１０mL)を、１２０℃で窒素雰囲気下、４８時間還流した。反応をＴＬＣでモニターした(５％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)。反応混合物を減圧下濃縮し、水とクロロホルムに分配した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのクロロホルム溶液)での精製により、１８５mgの生成物(７１.９８％収率)を得た。
LCMS: 99.81%, m/z = 355.2 (M+1)
最終工程：１−ベンゾチアゾール−６−イル−４−エチル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン(１６８Ａ)の合成：
１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１−(２−オキソ−ブチル)−ウレア(Ｉ−１６８ｂ：１８５mg、０.５２２mmol)のトルエン(１５mL)溶液を１２０℃で２０時間還流した。反応をＴＬＣでモニターした(５％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)。反応混合物を減圧下濃縮し、粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２.５％メタノールのクロロホルム溶液)で精製して、５０mgの生成物(２８.５７％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.0 (s, 1H), 8.58-8.45(m, 3H), 8.2 (d, 1H) 7.75(dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.6 (s, 1H), 2.4-2.1 (m, 5H), 1.1(t, 3H)。
LCMS: 100%, m/z = 337 (M+1)
HPLC: 98.76%
実施例１６９
１−ベンゾチアゾール−６−イル−４−エチル−３−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン(１６９Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 トリエチルアミン(０.２mL、１.２１９mmol)およびＤＰＰＡ(０.３mL、１.２１９mmol)をニコチン酸(１５０mg、１.２１９mmol)のトルエン(１２mL)溶液に窒素雰囲気下添加し、室温で１.５時間撹拌した。反応混合物を７０℃で１.５時間還流した。反応をＴＬＣでモニターした(５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)。続いて１−(ベンゾチアゾール−６−イルアミノ)−ブタン−２−オン(Ｉ−１６８ａ：２４１mg、１.０９７mmol)を室温で添加した。得られた反応塊を１００℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮し、粗残留物を水とＤＣＭに分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１.５％メタノールのクロロホルム溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、５mgの生成物(１.５％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.0 (s, 1H), 8.7 - 8.6 (m, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.85 - 7.68 (m, 2H), 7.5 - 7.44 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 2.46 - 2.35 (q, 2H), 1.15 (t, 3H)。
LCMS: 90.98%, m/z = 323.1 (M+1)
HPLC: 94.09%
実施例１７０
１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−ピリジン−３−イル−４−トリフルオロメチル−イミダゾリジン−２−オン(１７０Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体２−(ベンゾチアゾール−６−イルアミノメチル)−３,３,３−トリフルオロ−プロピオン酸(Ｉ−１７０ａ)の合成：
Figure 0005456891
 ベンゾチアゾール−６−イルアミン(１ｇ、６.６６mmol)を２−トリフルオロメチル−アクリル酸(１.３９ｇ、９.９９mmol)、ベンゼン−１,４−ジオール(５１.３mg、０.４６mmol)およびトルエン(１０mL)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(３０％酢酸エチルのヘキサン溶液)での精製により、３８０mgの生成物(１９.６７％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.8-13.0 (bs, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.95-6.85 (dd, 1H), 3.75-3.50(m, 3H)
LCMS: 100%, m/z = 291.1 (M+1)
工程２：中間体１−ベンゾチアゾール−６−イル−４−トリフルオロメチル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１７０ｂ)の合成：
Figure 0005456891
 ２−(ベンゾチアゾール−６−イルアミノメチル)−３,３,３−トリフルオロ−プロピオン酸(Ｉ−１７０ａ：３８０mg、１.３mmol)をトリエチルアミン(４３３.２９mg、４.２９mmol)、ＤＰＰＡ(１.０８ｇ、３.９mmol)およびトルエン(８mL)と１１０℃で７２時間還流し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１.５％メタノールのクロロホルム溶液)での精製により、４０mgの生成物(１０.７２％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.93 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 5.68-5.58 (bs, 1H), 4.42-4.22 (m, 2H),4.12-4.04 (m, 1H)
最終工程：１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−ピリジン−３−イル−４−トリフルオロメチル−イミダゾリジン−２−オン(１７０Ａ)の合成：
実施例１、工程３に記載したのと同様の反応条件および後処理を使用して、１−ベンゾチアゾール−６−イル−４−トリフルオロメチル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１７０ｂ：５０mg、０.１７４mmol)を３−ブロモ−ピリジン(３３mg、０.２０９mmol)、ヨウ化銅(３.３mg、０.０１７４mmol)、シクロヘキサン−１,２−ジアミン(６mg、０.０５２２mmol)、リン酸カリウム(１１０mg、０.５２２mmol)および１,４−ジオキサン(２mL)と１２０℃で１２時間還流して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのクロロホルム溶液)での精製、続くｎ−ペンタン洗浄により、１５mgの生成物(２３.８％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.95(s, 1H), 8.92-8.4 (m, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.5 -7.35 (bs, 1H), 5.1 - 4.9 (m, 1H), 4.4 (t, 1H), 4.25 (dd, 1H)。
LCMS: 98.0%, m/z = 364.7 (M+1)
HPLC: 90.04%
実施例１７１
１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン(１７１Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体(４−メチル−ピリジン−３−イル)−(２−ニトロ−フェニル)−アミン(Ｉ−１７１ａ)の合成：
Figure 0005456891
 １Ｍ ＬｉＨＭＤＳ溶液(９.２５mL、９.２５mmol)のＴＨＦ溶液を、冷却した４−メチル−ピリジン−３−イルアミン(１ｇ、９.２５mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、０℃で窒素雰囲気下滴下した。得られた混合物を１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン(０.９８mL、９.２５mmol)のＴＨＦ溶液に０℃で滴下した。得られた反応塊を室温で一夜撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、減圧下濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、６００mgの生成物(２８.３２％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.3 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.40-7.25 (m, 2H), 6.85-6.75 (m, 2H),2.3 (s, 3H)
工程２：中間体Ｎ−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−ベンゼン−１,２−ジアミン(Ｉ−１７１ｂ)の合成：
Figure 0005456891
 １０％Ｐｄ／Ｃ(１００mg)を(４−メチル−ピリジン−３−イル)−(２−ニトロ−フェニル)−アミン(Ｉ−１７１ａ：６００mg、２.６２mmol)のメタノール(１５mL)溶液に、窒素雰囲気下少しずつ添加した。得られた混合物を室温で水素雰囲気下２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(８０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮して、５２５mgの生成物(９８.９１％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.82 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.9-6.7 (m, 3H), 6.65-6.50 (m, 2H), 5.0-4.7 (bs, 2H), 2.2 (s, 3H)
工程３：中間体１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン(Ｉ−１７１ｃ)の合成：
Figure 0005456891
 トリエチルアミン(０.７６mL、５.２７６mmol)をＮ−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−ベンゼン−１,２−ジアミン(５２５mg、２.６３８mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に窒素雰囲気下添加した。続いてトリホスゲン(３１３mg、１.０５５mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を０℃で滴下した。得られた懸濁液を室温で１.５時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を氷でクエンチし、水と酢酸エチルに分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)での精製により、２７０mgの生成物(４６.３７％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.9 (s, 1H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.80-7.65 (m, 3H), 6.7 (dd, 1H), 5.8 (dd, 1H), 1.9 (s, 3H)
最終工程：１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン(１７１Ａ)の合成：
実施例１、工程３に記載したのと同様の反応条件および後処理を使用して、１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン(Ｉ−１７１ｃ：１２０mg、０.５３mmol)を６−ヨード−ベンゾチアゾール(１６７mg、０.６３９mmol)、ヨウ化銅(１０.１３mg、０.０５３３mmol)、Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１,２−ジアミン(２２.７mg、０.１５９mmol)、リン酸カリウム(３３９mg、０.０１５mmol)および１,４−ジオキサン(５mL)と１２０℃で１２時間還流して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％メタノールのクロロホルム溶液)での精製、続くヘキサン洗浄により、２０mgの生成物(１０.５％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.55(s, 1H), 8.7-8.6 (m,2H), 8.54 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.3 - 7.1 (m, 3H), 6.9 - 6.8 (m, 1H), 2.2 (s, 3H)。
LCMS: 97.32%, m/z = 359.1(M+1)
HPLC: 95.78%
実施例１７２
１−ベンゾチアゾール−６−イル−４−メチル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１７２Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体３−(ベンゾチアゾール−６−イルアミノ)−４,４,４−トリフルオロ−酪酸(Ｉ−１７２ａ)の合成：
Figure 0005456891
 ベンゾチアゾール−６−イルアミン(１ｇ、０.００６mol)を４,４,４−トリフルオロ−ブト−２−エン酸(１.３９ｇ、０.００９mol)、ベンゼン−１,４−ジオール(０.０５ｇ、０.０００４６mol)およびトルエン(５０mL)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１５％酢酸エチルのヘキサン溶液)での精製により、１.０２ｇの生成物(５３.６８％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 12.6 (bs, 1H), 9.0 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H), 6.6 (d, 1H), 4.8-4.6 (m, 1H), 2.9 (dd, 1H), 2.7-2.55 (m, 1H)
工程２：中間体１−ベンゾチアゾール−６−イル−５−トリフルオロメチル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１７２ｂ)の合成：
Figure 0005456891
 ３−(ベンゾチアゾール−６−イルアミノ)−４,４,４−トリフルオロ−酪酸(Ｉ−１７２ａ：１ｇ、０.００３mol)をトリエチルアミン(０.４ｇ、０.００４１mol)、ＤＰＰＡ(１.１ｇ、０.００４mol)およびトルエン(５１０mL)と１２０℃で還流して、粗生成物を得た。反応をＴＬＣでモニターした(８０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(４０％酢酸エチルのヘキサン溶液)での精製により、０.６２ｇの生成物(６３.２％収率)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-D6): δ 9.4(s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.5 (s, 1H), 5.65-5.5 (m, 1H), 3.85 (t, 1H),3.5 (dd, 1H)
LCMS: 100.0%, (m/z) = 288.2 (M+1)
最終工程：１−ベンゾチアゾール−６−イル−４−メチル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１７２Ａ)の合成：
実施例１、工程３に記載したのと同様の反応条件および後処理を使用して、１−ベンゾチアゾール−６−イル−５−トリフルオロメチル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１７２ｂ：０.１５ｇ、０.０００５mol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(０.１６８ｇ、０.０００７mol)、ヨウ化銅(０.０１ｇ、０.００００５mol)、Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１,２−ジアミン(０.０１ｇ、０.００００１５mol)、リン酸カリウム(０.３ｇ、０.００１mol)および１,４−ジオキサン(２０mL)と１２０℃で１２時間還流して、粗生成物を得た。反応をＴＬＣでモニターした(１００％酢酸エチル)。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＤＣＭ溶液)での精製により、７５mgの生成物(３９.４７％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.04 (s, 1H), 8.82 - 8.6 (bs, 1H), 8.5 - 8.3 (bs, 1H), 8.28 - 8.12 (m, 3H), 7.52 (dd, 1H), 7.4- 7.28 (bs, 1H), 5.05 - 4.9 (m, 1H), 4.35 (t, 1H), 3.96 (dd, 1H), 2.4 (s, 3H)。
LCMS: 98.43%, m/z = 378.7 (M+1)
HPLC: 96.49%
実施例１７３
３−ベンゾチアゾール−６−イル−１−ピリジン−３−イル−４−トリフルオロメチル−イミダゾリジン−２−オン(１７３Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１、工程３に記載したのと同様の反応条件および後処理を使用して、１−ベンゾチアゾール−６−イル−５−トリフルオロメチル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１７２ｂ：０.１ｇ、０.０００４mol)を３−ブロモ−ピリジン(０.０８５ｇ、０.０００５mol)、ヨウ化銅(０.００７６ｇ、０.００００４mol)、Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１,２−ジアミン(０.０１７ｇ、０.０００１２mol)、リン酸カリウム(０.２２ｇ、０.００１２mol)および１,４−ジオキサン(２０mL)と１２０℃で１２時間還流して、粗生成物を得た。反応をＴＬＣでモニターした(１００％酢酸エチル)。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＤＣＭ溶液)での精製により、５４mgの生成物(４５.２％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.04 (s, 1H), 8.82 - 8.6 (bs, 1H), 8.5 - 8.36 (bs, 1H), 8.28 - 8.12 (m, 3H), 7.52 (dd, 1H), 7.4 - 7.28 (bs, 1H), 5.05 - 4.9 (m, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.1 (dd, 1H)。
LCMS: 99.42%, m/z = 364.7 (M+1)
HPLC: 96.05%
実施例１７４
１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−４−トリフルオロメチル−イミダゾリジン−２−オン(１７４Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 １−ベンゾチアゾール−６−イル−４−トリフルオロメチル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１７０ｂ：１００mg、０.３４８mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(８３.９mg、０.３８３mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１５.９mg、０.０１７４mmol)、Xantphos(３０.２mg、０.０５２８mmol)、炭酸セシウム(１７０mg、０.１５２mmol)および１,４−ジオキサン(１０mL)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのクロロホルム溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、１０mgの生成物(７.５％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.2-9.05 (bs,
1H), 8.74-8.58 (bs, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.1-8.03 (m, 1H), 7.96 - 7.7 (m, 2H), 4.65
- 4.1 (m, 3H), 2.86 (s,3H)。
LCMS: 95.13%, m/z = 379 (M+1)
HPLC: 76.33%
実施例１７５
１−ベンゾチアゾール−６−イル−４,５−ジメチル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１７５Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体３−(ベンゾチアゾール−６−イルアミノ)−２−メチル−酪酸(Ｉ−１７５ａ)の合成：
Figure 0005456891
 ベンゾチアゾール−６−イルアミン(１ｇ、６.６６７mmol)を２−メチル−ブト−２−エン酸(１ｇ、９.９９mmol)、ベンゼン−１,４−ジオール(５１.３８mg、０.４６７mmol)およびトルエン(６mL)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)での精製により、１００mgの生成物(６.０２％収率)を得た。
LCMS: 59.05%, m/z = 251 (M+1)
工程２：中間体１−ベンゾチアゾール−６−イル−４,５−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１７５ｂ)の合成：
Figure 0005456891
 ３−(ベンゾチアゾール−６−イルアミノ)−２−メチル−酪酸(Ｉ−１７５ａ：１００mg、０.４mmol)をトリエチルアミン(０.０６７mL、０.４８mmol)、ＤＰＰＡ(０.１０７mLｇ、６.３５mmol)およびトルエン(３mL)と１２０℃で封管中還流して、粗生成物を得た。反応をＴＬＣでモニターした(８０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(４０％酢酸エチルのヘキサン溶液)での精製により、５０mgの生成物(５０.６％収率)を得た。
LCMS: 79.64%, m/z = 248 (M+1)
最終工程：１−ベンゾチアゾール−６−イル−４,５−ジメチル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１７５Ａ)の合成：
実施例１、工程３に記載したのと同様の反応条件および後処理を使用して、１−ベンゾチアゾール−６−イル−４,５−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１７５ｂ：５０mg、０.２０２mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(４４.３３mg、０.２０２mmol)、ヨウ化銅(３.８５mg、０.０２０２mmol)、Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１,２−ジアミン(０.００９５mL、０.０６１mmol)、リン酸カリウム(１０７.２mg、０.５０６mmol)および１,４−ジオキサン(５mL)と１２０℃で１６時間還流して、粗生成物を得た。反応をＴＬＣでモニターした(１００％酢酸エチル)。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(６０％酢酸エチルのヘキサン溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、６mgの生成物(８.７６％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.95 (s, 1H), 8.5 - 8.4 (m, 2H), 8.16 - 8.1 (m, 2H), 7.59-7.5 (dd, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.2 - 4.1 (m, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.46 (d, 3H), 1.3 (d, 3H)。
LCMS: 100.00%, m/z = 339 (M+1)
HPLC: 95.46%
実施例１７６
１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１７６Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体３−ブロモ−４−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン(Ｉ−１７６ａ)の合成：
Figure 0005456891
 酢酸(０.１mL)を撹拌している３−ブロモ−ピリジン−４−カルボアルデヒド(２２０mg、１.１８mmol)およびピロリジン(０.１１mL、１.３４mmol)のＤＣＥ(１５mL)溶液に窒素雰囲気下添加し、室温で２時間撹拌した。続いてＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(３４２mg、１.６１２mmol)を０℃で１０分間かけて添加した。得られた反応塊を１２時間、室温で撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(３０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２７５mgの生成物(９８.２％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.63 (s, 1H), 8.46 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.6 (m, 4H), 1.84 (m, 4H)
最終工程：１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１７６Ａ)の合成：
実施例１、工程３に記載したのと同様の反応条件および後処理を使用して、３−ブロモ−４−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン(Ｉ−１７６ａ：２９０mg、１.２０５mmol)を１−ベンゾチアゾール−６−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−８４ｂ：２２０mg、１.００４mmol)、ヨウ化銅(１９mg、０.１００４mmol)、Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１,２−ジアミン(４２.７mg、０.３０１mmol)、リン酸カリウム(６４０mg、３.０１２mmol)および１,４−ジオキサン(１５mL)と１２０℃で１２時間還流して、粗生成物を得た。反応をＴＬＣでモニターした(５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、７２mgの生成物(１８.９％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.9 (s, 1H), 8.6-8.5 (m, 2H), 8.38 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.7 (dd, 1H) 7.54(d, 1H), 4.2-3.95(m, 4H), 3.7 (s, 2H), 2.5 (bs, 4H), 1.8(m, 4H)。
LCMS: 98.39%, m/z = 380.1 (M+1)
HPLC: 99.11%
実施例１７７
１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１７７Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−ジメトキシメチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１７７ａ)の合成：
Figure 0005456891
 実施例１、工程３に記載したのと同様の反応条件および後処理を使用して、１−ベンゾチアゾール−６−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−８４ｂ：５１５mg、２.３５mmol)を３−ブロモ−４−ジメトキシメチル−ピリジン(６００mg、２.５８４mmol)、ヨウ化銅(４４.７mg、０.２３１２mmol)、Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１,２−ジアミン(８０.８mg、０.７４０５mmol)、リン酸カリウム(１.４ｇ、７.０４６mmol)および１,４−ジオキサン(２０mL)と１１０℃で１２時間還流して、粗生成物を得た。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのクロロホルム溶液)での精製により、４６０mgの生成物(５２.９％収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.9 (s, 1H), 8.6 (bs, 2H), 8.4 (d, 1H), 8.14-8.1 (d, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.64-7.6 (bs, 1H), 5.7 (s, 1H), 4.2-4.12 (m, 2H), 4.0-3.95 (m, 2H), 3.35 (s, 6H)
工程２：３−(３−ベンゾチアゾール−６−イル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−ピリジン−４−カルボアルデヒド(Ｉ−１７７ｂ)の合成：
Figure 0005456891
 ＰＴＳＡ(２.２ｇ、１１.６７２mmol)を撹拌している１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−ジメトキシメチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１７７ａ：４６０mg、１.２４１８mmol)のアセトン(２０mL)および水(２０mL)の溶液に添加した。得られた反応塊を４８時間、室温で撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５％メタノールのクロロホルム溶液)。反応混合物を濃縮し、残留物を氷水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、酢酸エチルを使用して抽出した。水性層を濾過し、回収した固体を減圧下乾燥させた。固体をメタノールおよびクロロホルムに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、４００mgの生成物(９９.５％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.9 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.9 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 4.3-4.15 (m, 4H)
最終工程：１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１７７Ａ)の合成：
モルホリン(０.０３２mL、０.３６９９mmol)を撹拌している３−(３−ベンゾチアゾール−６−イル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−ピリジン−４−カルボアルデヒド(Ｉ−１７７ｂ：１００mg、０.３０８２mmol)の酢酸(２mL)溶液に添加し、室温で４時間撹拌した。続いてＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(９８mg、０.４６２４mmol)を添加した。得られた反応塊を室温で２４時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％メタノールのクロロホルム溶液)。反応混合物を減圧下濃縮し、氷を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を使用して塩基性化し、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのクロロホルム溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、２５mgの生成物(２０.６％収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.9 (s, 1H), 8.58-8.5 (m, 2H), 8.34(d, 1H), 8.12(d, 1H) 7.7 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 4.2-4.14(m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.7 (t, 4H), 3.6 (s, 2H), 2.44(t, 4H)。
LCMS: 99.10%, m/z = 396.1 (M+1)
HPLC: 95.64%
実施例１７８
１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−シクロプロピルアミノメチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１７８Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 ３−(３−ベンゾチアゾール−６−イル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−ピリジン−４−カルボアルデヒド(Ｉ−１７７ｂ：１００mg、０.３０８３mmol)をＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(９８mg、０.４６２４mmol)、シクロプロピルアミン(０.０３２mL、０.４６２mmol)および酢酸(５mL)と室温で１２時間反応させて、粗生成物を得た。反応をＴＬＣでモニターした(５％メタノールのクロロホルム溶液)。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのクロロホルム溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、１３mgの生成物(１１.６％収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.9 (s, 1H), 8.6-8.5 (m, 2H), 8.35(s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.7 (dd, 1H) 7.5 (d, 1H), 4.2 (m, 2H), 4.05(m, 2H), 3.9 (s, 2H), 2.25-2.15 (m, 1H), 0.5-0.3 (m, 4H)。
LCMS: 98.17%, m/z = 366.1 (M+1)
HPLC: 93.36%
実施例１７９
１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(６−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１７９Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 １−ベンゾチアゾール−６−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−８４ｂ：１５０mg、０.６８４９mmol)を５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル−ピリジン(１３０mg、０.６８４９mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(１３mg、０.０６８４９mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１,２−ジアミン(３２.３mL、０.２０５４mmol)およびリン酸カリウム(３６２.９mg、１.７１２２mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(６０％酢酸エチルのヘキサン溶液)での精製により、６５mgの生成物(２８.９％収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.9 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.16-8.1 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 2.4 (s, 3H)。
LCMS: 98.93%, m/z = 328.9 (M+1)
HPLC: 98.02%
実施例１８０
１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−[４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−イミダゾリジン−２−オン(１８０Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−クロロ−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１８０ａ)の製造：
Figure 0005456891
 実施例１、工程３に記載したのと同様の反応条件および後処理を使用して、１−ベンゾチアゾール−６−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−８４ｂ：８００mg、３.６５３mmol)を３−ブロモ−４−クロロ−ピリジン(８７９mg、４.５６６mmol)、ヨウ化銅(７０mg、０.３６５mmol)、シクロヘキサン−１,２−ジアミン(１２５mg、１.０９５８mmol)、リン酸カリウム(２.３２ｇ、１０.９５８mmol)および１,４−ジオキサン(５０mL)と１１０℃で１２時間還流して、粗生成物を得た。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１.５％メタノールのクロロホルム溶液)での精製により、７１５mgの生成物(６０％収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.9 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 4.06 - 4.0 (m, 2H)。
LCMS: 96.70%, m/z = 331 (M+1)
HPLC: 95.64%。
最終工程：１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−[４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−イミダゾリジン−２−オン(１８０Ａ)の合成：
１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−クロロ−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１８０ａ：１００mg、０.３０２３mmol)を２−モルホリン−４−イル−エタノール(６０mg、０.４５３４mmol)、水酸化カリウム(６８mg、１.２０９２mmol)、炭酸カリウム(４２mg、０.３０２３mmol)、１８−クラウン−エーテル(８mg、０.０３０２mmol)およびトルエン(３mL)と１２０℃で還流して、粗生成物を得た。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液)。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(３.５％メタノールのクロロホルム溶液)での精製、続くヘキサン洗浄およびエーテル洗浄により、８.５mgの生成物(６.６％収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.9 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.54(d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.1 (d, 1H) 7.7 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.24(t, 2H), 4.32- 3.94(m, 4H), 3.64 (t, 4H), 2.82(t, 2H), 2.58-2.48 (m, 4H)
LCMS: 94.37%, m/z = 426 (M+1)
HPLC: 91.83%
実施例１８１
１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−[４−(１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ)−ピリジン−３−イル]−イミダゾリジン−２−オン(１８１Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 １−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−クロロ−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１８０ａ：１００mg、０.３０２３mmol)を撹拌しているＫＯＨ(６８mg、１.２０９２mmol)、Ｋ２ＣＯ３(４２mg、０.３０２３mmol)およびトルエン(３mL)の混合物に添加し、反応混合物をＲＴで５分間撹拌した。続いて(１−メチル−ピロリジン−２−イル)−メタノール(５２mg、０.４５３４mmol)および１８−クラウン−エーテル(８mg、０.０３０２mmol)を添加し、得られた混合物を２４時間還流した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を濃縮し、濃縮物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製して、６mgの生成物(５％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.9 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.1 (d, 1H) 7.7 (dd, 1H), 6.9 (d, 1H),4.2-3.9 (m, 7H), 3.1 (t, 1H), 2.7 (bs, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.35-2.2 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.85-1.7 (m, 2H)。
LCMS: 100%, m/z = 410 (M+1)
HPLC: 96.12%
実施例１８２
１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−{４−[(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−メチル]−ピリジン−３−イル}−イミダゾリジン−２−オン(１８２Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 ３−(３−ベンゾチアゾール−６−イル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−ピリジン−４−カルボアルデヒド(Ｉ−１７７ｂ：１００mg、０.３０８mmol)をＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１３１mg、０.６１６mmol)、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン(４０mg、０.３７０mmol)および酢酸(１０mL)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、４mgの生成物(７.７％収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.18 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.9 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H), 5.5(s, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.3-4.05 (m, 4H), 2.15 (s, 3H)。
LCMS: 100%, m/z = 405.9 (M+1)
HPLC: 80.60%
実施例１８３
１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１８３Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体６−ブロモ−３−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(Ｉ−１８３ａ)の合成：
Figure 0005456891
 (２−クロロメトキシ−エチル)−トリメチル−シラン(５０８.６mg、３.０４５６mmol)、触媒量のベンジルトリエチル−塩化アンモニウムおよびＮａＯＨ(２０３.０４mg、５.０７６mmol)を６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(５００mg、２.５３８mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に０℃で添加した。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(８０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物をＤＣＭと水に分配した。有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２０％酢酸エチルのヘキサン溶液)での精製により、１２０mgの生成物(１４.４％収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.48 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.7-3.5 (t, 2H), 1.0-0.9 (t, 2H), -0.09-0.00 (m, 9H)。
工程２：中間体１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−[３−(２−トリメチルシラニル−エトキシ)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル]−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１８３ｂ)の合成：
Figure 0005456891
 １−ベンゾチアゾール−６−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−８４ｂ：８０.３mg、０.３６６９mmol)を６−ブロモ−３−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(Ｉ−１８３ａ：１２０mg、０.３６６９mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(６.９mg、０.０３６６９mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１,２−ジアミン(１７.３mL、０.１１００mmol)およびリン酸カリウム(１９４.４mg、０.９１７２mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、１００mgの生成物(５８.４％収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.0-8.8 (m, 2H), 8.5-8.1 (m, 4H), 7.7 (d, 1H), 5.7 (bs, 2H), 4.2 (bs, 4H), 3.6 (t, 2H), 0.95 (t,2H), -0.09-0.00 (m, 9H)。
最終工程：１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１８３Ａ)の合成：
１,４−ジオキサンＨＣｌ(５ml)を１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−[３−(２−トリメチルシラニル−エトキシ)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル]−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１８３ｂ：１００mg、０.２１４５mmol)に添加し、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄した。分取ＨＰＬＣで精製して、２０mgの生成物(２５.４％収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 13.2 (s, 0.5H), 12.6 (s, 0.5H), 9.3 (s, 1H), 8.7 (dd, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.3 (dd,1H), 8.1 (d, 1H), 8.0 (dd, 1H), 4.2 (s, 4H)。
LCMS: 75.25%, m/z = 337 (M+1)
HPLC: 95.02%
実施例１８４
１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ)−ピリジン−３−イル]−イミダゾリジン−２−オン(１８４Ａ)の合成：
Figure 0005456891
 １−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−クロロ−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１８０ａ：１５０mg、０.４５３４mmol)を(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−メタノール(８８mg、０.６８０１mmol)、ＫＯＨ(１０１mg、１.８１３８mmol)、Ｋ２ＣＯ３(６３mg、０.４５３４mmol)およびトルエン(６mL)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、１０mgの生成物(５％収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.9 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.7 (dd, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.0-3.9 (m, 4H), 2.9 (d, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.0-1.75 (m, 5H), 1.5 (t, 2H)。
LCMS: 100%, m/z = 424.2 (M+1)
HPLC: 98.88%
実施例１８５
３−(３−ベンゾチアゾール−６−イル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−イソニコチンアミド(１８５Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：３−(３−ベンゾチアゾール−６−イル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−イソニコチン酸エチルエステル(Ｉ−１８５ａ)の合成：
Figure 0005456891
 １−ベンゾチアゾール−６−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−８４ｂ：０.２５ｇ、１.１mmol)を３−ブロモ−イソニコチン酸エチルエステル(０.２８ｇ、１.２mmol)、１,４−ジオキサン(３０mL)、ヨウ化銅(０.０６５ｇ、０.３mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１,２−ジアミン(０.０４８ｇ、０.３mmol)およびリン酸カリウム(０.８１ｇ、２.８mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１００％ＣＨＣｌ３)で精製して、１６０mgの生成物(３８.２％収率)を得た。
LC-MS (m/z), 61.53%, 369.0 (m+1)
最終工程：３−(３−ベンゾチアゾール−６−イル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−イソニコチンアミド(１８５Ａ)の合成：
３−(３−ベンゾチアゾール−６−イル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−イソニコチン酸エチルエステル(Ｉ−１８５ａ：０.１６ｇ、０.４mmol)のメタノール性アンモニア(２０mL)を反応フラスコに取り、フラスコを４０℃で一夜加熱した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。濃縮物をＤＣＭと水に分配した。有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、４０mgの生成物(２８.５７％収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 9.3 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.1- 7.9 (m, 3H) 7.6 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 4.1 (s, 4H)。
LCMS: 100%, m/z = 339.9 (M+1)
HPLC: 88.41%
実施例１８６
１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−５−イル−イミダゾリジン−２−オン(１８６Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 中間体５−クロロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン(Ｉ−１８６ａ)の合成：
Figure 0005456891
 ＮａＨＣＯ３(４.２１５ｇ、５０.１７３６mmol)およびＩＰＡ(４０mL)を、予め１時間還流した２−ブロモ−１,１−ジメトキシ−エタン(６.３７mL、１０.８０６６mmol)、４０％ＨＢｒ(４７５mL、２.３１５７mmol)および２滴の水の混合物に添加した。反応混合物を５分間撹拌し、濾過した。濾液に６−クロロ−ピラジン−２−イルアミン(１ｇ、７.７１９０mmol)を添加し、得られた混合物を一夜還流した。反応をＴＬＣでモニターした(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物をＮａ２ＣＯ３で中和し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１−２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、３００mgの生成物(２５.３１％収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.05 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H)。
LCMS: 97.85%, m/z = 154.0 (M+1)
最終工程：１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−５−イル−イミダゾリジン−２−オン(１８６Ａ)の合成：
１−ベンゾチアゾール−６−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−８４ｂ：２４０mg、１.０９４５mmol)を５−クロロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン(Ｉ−１８６ａ：２０２mg、１.３１３５mmol)、１,４−ジオキサン(３mL)、ヨウ化銅(２４mg)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１,２−ジアミン(４８mg)およびリン酸カリウム(５８１mg、２.７３６４mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、１３mgの生成物(３.５３％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.9 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (d, 1H) 7.75-7.7 (m, 3H), 4.5 (t,2H), 4.1 (t, 2H)。
LCMS: 100%, m/z = 337 (M+1)
HPLC: 91.78%
実施例１８７
１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１８７Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：５−ブロモ−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(Ｉ−１８７ａ)の合成：
Figure 0005456891
 ５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(０.３ｇ、１.６mmol)を(２−クロロメトキシ−エチル)−トリメチル−シラン(０.３５ｇ、２.１mmol)、触媒量のベンジルトリエチル−塩化アンモニウムおよびＮａＯＨ(０.２ｇ、５.２mmol)およびＤＣＭ(２０mL)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２０％酢酸エチルのヘキサン溶液)での精製により、０.３２ｇの生成物(６４.２％収率)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.36 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.6 (s, 2H), 3.5 (t, 2H), 0.9 (t, 2H),-0.95 (m, 9H)
工程２：中間体１−(ベンゾチアゾール−６−イル)−３−(１−((２−(トリメチルシリル)−エトキシ)メチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１８７ｂ)の合成：
Figure 0005456891
 １−ベンゾチアゾール−６−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−８４ｂ：０.２ｇ、０.９mmol)を５−ブロモ−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(Ｉ−１８７ａ：０.３２ｇ、１.０mmol)、１,４−ジオキサン(１５mL)、ヨウ化銅(０.０５２ｇ、０.２mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１,２−ジアミン(０.０３８ｇ、０.２７mmol)およびリン酸カリウム(０.６５ｇ、２.２mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１.５％メタノールのＤＣＭ溶液)での精製により、０.２２ｇの生成物(５２.３％収率)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.9 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.5 (s, 1H), 5.7 (s, 2H), 4.1 (s, 4H), 3.55 (t, 2H), 0.9 (t, 2H), -0.95 (s, 9H)
最終工程：１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１８７Ａ)の合成：
１,４−ジオキサンＨＣｌ(１０ml)を１−(ベンゾチアゾール−６−イル)−３−(１−((２−(トリメチルシリル)−エトキシ)メチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１８７ｂ：０.０７ｇ、０.１９mmol)に添加し、得られた混合物を１１０℃で２日間加熱した。反応をＴＬＣでモニターした(２０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物をＮａ２ＣＯ３溶液で塩基性化し(ｐＨ〜８)、室温に冷却し、濃縮し、濃縮物をジエチルエーテルで洗浄した。分取ＨＰＬＣで精製して、１.７mgの生成物(２５.６％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.9 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.1 (d, 1H) 7.7 (dd, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.55 (m, 1H), 4.2 (s, 4H)。
LCMS: 97.14%, m/z = 336 (M+1)
HPLC: 87.78%
実施例１８８
３−ベンゾチアゾール−６−イル−３’−メチル−４,５−ジヒドロ−３Ｈ,３’Ｈ−[１,４’]ビイミダゾリル−２−オン(１７９Ａ)の合成：
Figure 0005456891
 １−ベンゾチアゾール−６−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−８４ｂ：１５０mg、０.６８４９mmol)を５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール(１２１.３mg、０.７５３mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(１２.９９mg、０.０６８４mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１,２−ジアミン(２９.１７６mg、０.２０５mmol)およびリン酸カリウム(４３５.０１mg、２.０５mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、８５mgの生成物(４１.６４％収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.9 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.5-7.4 (brs, 1H), 7.0 (brs, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.9 (t, 2H), 3.6 (s, 3H)。
LCMS: 100%, m/z = 299.8 (M+1)
HPLC: 98.52%
実施例１８９
１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−メチル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オントリフルオロ−酢酸(１８９Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：３−ブロモ−４−メチル−５−トリフルオロメチル−ピリジン(Ｉ−１８９ａ)の合成：
Figure 0005456891
 ｎ−ブチルリチウム(１.９mL、３.０４４mmol)をＤＩＰＡ(３３５.７mg、３.３１８mmol)のＴＨＦ(６mL)溶液に−７８℃で添加した。反応混合物を−１０℃で１０分間撹拌した。続いて３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン(５００mg、２.２１２mmol)のＴＨＦ(３mL)を−１００℃で添加した。反応混合物をさらに１５分間、−９０℃で撹拌し、ヨウ化メチル(５５７.０mg、３.９２４mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液を−７８℃で撹拌しながら３０分間かけて添加した。反応をＴＬＣでモニターした(５％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、酢酸エチル(１００mL)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％酢酸エチルのヘキサン溶液)での精製により、９５mgの生成物(１７.９２％収率)を得た。
LCMS: m/z = 239.8 (M+1)
最終工程：１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−メチル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オントリフルオロ−酢酸(１８９Ａ)の合成：
１−ベンゾチアゾール−６−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−８４ｂ：８０mg、０.３６５mmol)を３−ブロモ−４−メチル−５−トリフルオロメチル−ピリジン(Ｉ−１８９ａ：９０mg、０.３６５mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(６.９５mg、０.０３６５mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(１２.５mg、０.１０９５mmol)およびリン酸カリウム(２３２.４mg、１.０９５mmol)と反応させて、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣで精製して、５mgの生成物(３.６％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.05-8.65 (m, 3H), 8.35 (s, 1H), 8.25-8.05 (m, 1H), 7.78-7.58 (m, 1H), 4.32-4.12 (m, 2H), 4.12-3.91 (m, 2H), 2.49 (s, 3H)
LCMS純度: 100%, m/z = 378.9 (M+1)
HPLC: 93.5%
実施例１９０
１−イソチアゾール−４−イル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１９０Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 １−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１５０mg、０.８４７mmol)を４−ブロモ−イソチアゾール(１６６mg、１.０１６mmol)、１,４−ジオキサン(１５mL)、ヨウ化銅(１６.０９mg、０.０８４７mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２９mg、０.２５４mmol)およびリン酸カリウム(５４０mg、２.５４１mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１２０mgの生成物(５４.５４％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.82 (s, 1H), 8.65-8.25 (m, 3H), 7.4-7.1 (m, 1H), 4.20-3.95 (m, 4H), 2.19 (s, 3H)
LCMS純度: 97.95%, m/z = 261.0 (M+1)
HPLC: 96.08%
実施例１９１
１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−ピリジン−２−イル−イミダゾリジン−２−オン(１９１Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 １−ベンゾチアゾール−６−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−８４ｂ：１５０mg、０.６９０４mmol)を２−ブロモ−ピリジン(９９mL、１.０３５６mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(１６mg)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(３２mg)およびリン酸カリウム(４４０mg、２.０７１３mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、３７mgの生成物(１８.１３％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.3 (s, 1H), 8.5-8.3 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.18-8.02 (m, 1H), 8.02-7.9 (m, 1H), 7.88-7.70 (m, 1H), 7.18-7.00 (m, 1H), 4.2-4.0 (m, 4H)
LCMS純度: 97.44%, m/z = 297.1 (M+1)
HPLC: 95.28%
実施例１９２
１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−(５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１９２Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 １−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１００mg、０.５６４３mmol)を２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−チオフェン(１３６.９mg、０.５９２５mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(１０.７５mg、０.０５６４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２０.４mL、０.１６９３mmol)およびリン酸カリウム(３６０mg、１.６９３mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１２０mgの生成物(６５％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.66-8.3 (m, 2H), 7.65-7.23 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 4.24-3.90 (m, 4H), 2.26 (s, 3H)
LCMS純度: 96.35%, m/z = 327.9 (M+1)
HPLC: 95.04%
実施例１９３
１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−イミダゾリジン−２−オン(１９３Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体２−(３−ブロモ−ピリジン−４−イル)−プロパン−２−オール(Ｉ−１９３ａ)の合成：
Figure 0005456891
 ｎ−ブチルリチウム(１０.２８mL、１６.４５５mmol)をＤＩＰＡ(２.６６mL、１８.９８mmol)のＴＨＦ(２５mL)溶液に−７８℃で添加した。反応混合物を−１０℃で１０分間撹拌し、３−ブロモ−ピリジン(５００mg、２.２１２mmol)のＴＨＦ(１０mL)を−１００℃で添加した。反応混合物をさらに１５分間、−９０℃で撹拌し、続いてアセトン(１.６７５mL、２２.７８mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を−７８℃で撹拌しながら１時間かけて添加した。反応をＴＬＣでモニターした(５％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１５％酢酸エチルのヘキサン溶液)での精製により、２００mgの生成物(１１％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.7 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 1.7 (s, 6H)
LCMS純度: 89.57%, m/z = 215.9 (M+1)
最終工程：１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−イミダゾリジン−２−オン(１９３Ａ)の合成：
１−ベンゾチアゾール−６−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−８４ｂ：１２５mg、０.５７mmol)を２−(３−ブロモ−ピリジン−４−イル)−プロパン−２−オール(１２２.７mg、０.５７mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(１０.８５mg、０.０５７mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(１９.５７mg、０.１７１mmol)およびリン酸カリウム(３６２.９mg、１.７１mmol)と反応させて、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣで精製して、３８mgの生成物(１９％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.68 (s, 1H), 8.50-8.32 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.18-7.02 (m, 2H), 6.82 (dd, 1H), 4.55-4.42 (m,1H), 4.32 (t, 2H), 3.7-3.6 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 6H)
LCMS純度: 97.84%, m/z = 354.9 (M+1)
HPLC: 95.61%
実施例１９４
１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−(４−メチル−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１９４Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(３３mg、０.０２８８mmol)を、予めアルゴン(３０分間)でパージした炭酸カリウム(１２０mg、０.８６４９mmol)に添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間パージし、続いて１−(４−クロロ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(９８Ａ：１００mg、０.２８８３mmol)およびメチルボロン酸(２１mg、０.３４５９mmol)を添加した。反応混合物を６時間加熱還流した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(３−４％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、１０mgの生成物(１６.３９％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.7-8.35 (m, 2H), 8.35-8.2 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.4-3.9 (m, 4H), 2.79 (s, 3H),2.36 (s, 3H)
LCMS純度: 96.01%, m/z = 324.9 (M+1)
HPLC: 96.32%
実施例１９５
１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−[４−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−イミダゾリジン−２−オン(１９５Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 １−ベンゾチアゾール−６−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−８４ｂ：１５０mg、０.６８４９mmol)を１−(３−ブロモ−ピリジン−４−イル)−エタノール(１３７.６mg、０.６８４９mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(１３.０４mg、０.０６８４９mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２３.５２mg、０.２０５mmol)およびリン酸カリウム(４３５.１mg、２.０５mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、９mgの生成物(３.９％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.92 (s, 1H), 8.65-8.54 (m, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.70-7.62 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H),5.10-4.96 (m, 1H), 4.30-4.12 (m, 3H), 4.02-3.85 (m, 1H), 3.75-3.66 (br s, 1H), 1.60-1.45 (d, 3H)
LCMS純度: 98.20%, m/z = 340.9 (M+1)
HPLC: 91.15%
実施例１９６
１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−エチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１９６Ａ)の合成：
Figure 0005456891
 １−ベンゾチアゾール−６−イル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−８４ｂ：６００mg、２.７３９mmol)を３−ブロモ−４−エチル−ピリジン(５１２mg、２.７３９mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(５２mg、０.２７３９mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(９４.０８mg、０.８２mmol)およびリン酸カリウム(１.７４mg、８.２mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、３０mgの生成物(３.７５％収率)を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9.15 (s, 1H), 8.60-8.35 (m, 3H), 8.15-7.95 (m, 1H), 7.95-7.70 (m, 1H), 7.5 (d, 1H), 4.3-3.9 (m, 4H), 2.85-2.65 (q, 2H), 1.4-1.2 (t, 3H)
LCMS純度: 99.77%, m/z = 325.1 (M+1)
HPLC: 95.03%
実施例１９７
１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−(３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１９７Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：１−[３−フルオロ−４−(２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１９７ａ)の合成：
Figure 0005456891
 ＴＨＦ中トリメチル−トリフルオロメチル−シランの０.５Ｍ溶液(６.６８mL、３.３４４mmol)およびＫ２ＣＯ３(２５０mg、１０.８２mmol)を２−フルオロ−４−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−ベンズアルデヒド(Ｉ−１２１ａ：４００mg、１.３３７mmol)の乾燥ＤＭＦ(５mL)溶液に窒素雰囲気下添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を塩水溶液でクエンチし、ＴＨＦ層を濃縮した。水性層をクロロホルムで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２.５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)での精製、続くヘキサン洗浄により、３２５mgの生成物(６５.９２％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.56-8.00 (m, 2H), 7.75-7.45 (m, 2H), 7.36-7.08 (m, 2H), 5.38 (q, 1H), 4.55-4.24 (br s, 1H), 4.20-3.76 (m, 4H), 2.32 (s, 3H)
工程２：１−[３−フルオロ−４−(２,２,２−トリフルオロ−アセチル)−フェニル]−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１９７ｂ)の合成：
Figure 0005456891
 ＭｎＯ２(５３６mg、６.１６５mmol)を１−[３−フルオロ−４−(２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１９７ａ：３２５mg、０.８８０mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に窒素雰囲気下添加した。得られた懸濁液を５０℃で一夜撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液をＣＨＣｌ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物をヘキサンで洗浄し、乾燥させて、２４０mgの生成物(７４.５３％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.8-8.2 (m, 2H), 7.98 (t, 1H), 7.86-7.50 (m, 2H), 7.46-7.25 (m, 1H), 4.40-3.75 (m, 4H), 2.28 (s,3H)
最終工程：１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−(３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１９７Ａ)の合成：
酢酸(０.１mL、１.３６mmol)および１Ｍ ヒドラジンのＴＨＦ溶液(４mL、２.７２mmol)を１−[３−フルオロ−４−(２,２,２−トリフルオロ−アセチル)−フェニル]−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１９７ｂ：１００mg、０.２７２mmol)の乾燥ＴＨＦ(２mL)溶液に添加した。得られた混合物を１５０℃で一夜撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を水とクロロホルムに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(４％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、２３mgの生成物(２３.４６％収率)を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.57-8.48 (br s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.86-7.70 (m, 2H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.34-4.12 (m, 2H), 4.12-3.90 (m, 2H), 2.41 (s, 3H)
LCMS純度: 96.14%, m/z = 362.0 (M+1)
HPLC: 94.33%
実施例１９８
１−(３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１９８Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：１−[４−(シクロプロピル−ヒドロキシ−メチル)−３−フルオロ−フェニル]−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１９８ａ)の合成：
Figure 0005456891
 ＴＨＦ中シクロプロピルマグネシウムブロマイドの０.５Ｍ溶液(２.４mL、１.１７０mmol)を２−フルオロ−４−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−ベンズアルデヒド(Ｉ−１２１ａ：１７５mg、０.５８５mmol)の乾燥ＴＨＦ(１０mL)に０℃で窒素雰囲気下滴下した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＴＨＦ層を濃縮した。水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(３％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)での精製、続くヘキサン洗浄により、２００mgの生成物(９９.４１％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.72-8.28 (m, 2H), 7.70-7.48 (m, 2H), 7.42-7.25 (m, 2H), 5.30 (d, 1H), 4.48-4.20 (m, 1H), 4.18-3.82 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.2-1.0 (m, 1H), 0.7-0.1 (m, 4H)
LCMS純度: 97.58%, m/z = 342.3 (M+1)
工程２：１−(４−シクロプロパンカルボニル−３−フルオロ−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１９８ｂ)の合成：
Figure 0005456891
 ＭｎＯ２(３５７mg、４１.０５５mmol)を１−[４−(シクロプロピル−ヒドロキシ−メチル)−３−フルオロ−フェニル]−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１９８ａ：２００mg、８.５８６mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に窒素雰囲気下添加し、実施例１９７に記載の方法に準じて後処理して、１７５mgの生成物(６０.１３％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.56 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.76-7.65 (m, 1H), 7.60-7.47 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.22-3.82 (m, 4H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.18-0.93 (m, 4H)
LCMS純度: 98.34%, m/z = 339.7 (M+1)
最終工程：１−(３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(１９８Ａ)の合成：
１−(４−シクロプロパンカルボニル−３−フルオロ−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１９８ｂ：１７５mg、０.５１６mmol)のヒドラジン水和物溶液(１０mL)を反応フラスコに取った。フラスコを１２０℃で一夜還流した。反応をＴＬＣでモニターした(５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を室温に冷却し、氷水とクロロホルムに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(４％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)での精製、続くヘキサンおよびエーテル洗浄により、５５mgの生成物(３１.９７％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 12.42 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.85-7.28 (m, 4H), 4.28-3.80 (m, 4H), 2.6-2.1 (m, 4H), 1.04-0.80 (m, 4H)
LCMS純度: 100.00%, m/z = 333.8 (M+1)
HPLC: 94.27%
実施例１９９
１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−キノリン−７−イル−イミダゾリジン−２−オン(１９９Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 １−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１４ｂ：１１６mg、０.６５５４mmol)を７−ブロモ−キノリン(１５０mg、０.７２０９８mmol)、１,４−ジオキサン(５０mL)、ヨウ化銅(１２.４mg、０.０６５５４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２２.５mg、０.１９６３８mmol)およびリン酸カリウム(３４７.３ｇ、１.６３６５mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１３０mgの生成物(６５.３％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.95-8.76 (m, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.48-8.22 (m, 3H), 8.06-7.82 (m, 2H), 7.50-7.32 (m, 2H), 4.32-4.12 (m, 2H), 4.10-3.90 (m, 2H), 2.31 (s, 3H)
LCMS純度: 99.57%, m/z = 305.0 (M+1)
HPLC: 93.16%
実施例２００
３−ベンゾチアゾール−６−イル−４,４−ジメチル−１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(２００Ａ)の合成：
Figure 0005456891
 工程１：中間体３−クロロ−２,２−ジメチル−プロピオニルクロライド(Ｉ−２００ａ)の合成：
Figure 0005456891
 ＳＯＣｌ２(５.２２ｇ、４４.２３mmol)を撹拌している３−クロロ−２,２−ジメチル−プロピオン酸(５ｇ、３６.７６mmol)のＤＣＭ(５０mL)溶液に０℃で５分間かけて滴下した。続いてＤＭＦ(０.１mL)を添加し、得られた混合物を６０℃で３時間加熱した。反応をＴＬＣでモニターした(５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を濃縮し、粗生成物(６ｇ)をさらに精製せずに次工程に使用した。
工程２：中間体３−クロロ−２,２−ジメチル−プロピオニルアジド(Ｉ−２００ｂ)の合成：
Figure 0005456891
 ナトリウムアジド(４.６４ｇ、７１.３８mmol)を３−クロロ−２,２−ジメチル−プロピオニルクロライド(Ｉ−２００ａ：６ｇ、３５.７１mmol)の１,４−ジオキサン(１５mL)および水(１５mL)の溶液に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、３.５ｇの生成物(６１.４０％収率)を得た。
工程３：１−クロロ−２−イソシアナート−２−メチル−プロパン(Ｉ−２００ｃ)の合成：
Figure 0005456891
 １−クロロ−２−イソシアナート−２−メチル−プロパン(Ｉ−２００ｂ：３.５ｇ、２０mmol)のトルエン(３５mL)を反応フラスコに取り、フラスコを８５℃で１.３０時間加熱した。反応をＴＬＣでモニターした(５％酢酸エチルのヘキサン溶液)。粗生成物(３gm)をさらに精製せずに次工程に使用した。
工程４：１−(２−クロロ−１,１−ジメチル−エチル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−ウレア(Ｉ−２００ｄ)の合成：
Figure 0005456891
 ４−メチル−ピリジン−３−イルアミン(１.９８ｇ、１８.３３mmol)を１−クロロ−２−イソシアナート−２−メチル−プロパン(Ｉ−２００ｃ：３ｇ、２０.４０mmol)のトルエン(３０mL)溶液に添加した。得られた混合物を室温で３日間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を濾過し、残留物を乾燥させて、４.３ｇの生成物(８７.７５％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.70 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.9 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.4 (s, 6H)
LCMS純度: 76.36%, m/z = 242.0 (M+1)
工程５：中間体４,４−ジメチル−１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−２００ｅ)の合成：
Figure 0005456891
 １−(２−クロロ−１,１−ジメチル−エチル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−ウレア(Ｉ−２００ｄ：１ｇ、４.１４９mmol)の乾燥ＴＨＦ(５mL)溶液を、撹拌しているＮａＨ(２９８mg、６.２０８mmol)の乾燥ＴＨＦ(１０mL)中の混合物にアルゴン雰囲気下１０分間かけて、０℃で滴下した。得られた反応混合物を２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、８００mgの生成物(９４.３３％収率)を得た。
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 8.4 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.3 (s, 6H)
LCMS純度: 100%, m/z = 205.7 (M+1)
最終工程：３−ベンゾチアゾール−６−イル−４,４−ジメチル−１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(２００Ａ)の合成：
４,４−ジメチル−１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−１６３ｂ：１５０mg、０.７３１mmol)を６−ヨード−ベンゾチアゾール(Ｉ−２００ｅ：２４８mg、０.９５０mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(１３mg、０.０６８２mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(３１mg、０.２１８mmol)およびリン酸カリウム(３８７mg、１.８２５mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、３０mgの生成物(１２.１４％収率)を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9.32 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.0-8.2 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.5 (s, 6H)
LCMS純度: 94.09%, m/z = 339.1 (M+1)
HPLC: 89.11%
実施例２０１
１−ベンゾチアゾール−６−イル−４,４−ジメチル−３−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン(２０１Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 工程１：中間体１−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(２−クロロ−１,１−ジメチル−エチル)−ウレア(Ｉ−２０１ａ)の合成：
Figure 0005456891
 ベンゾチアゾール−６−イルアミン(１.８ｇ、１２.００mmol)を１−クロロ−２−イソシアナート−２−メチル−プロパン(２ｇ、１３.６０mmol)のトルエン(２０mL)溶液に５分間かけて少しずつ添加した。得られた混合物を室温で２.５日間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、６３０mgの生成物(１６.５７％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.85 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.20-7.15 (dd, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.89(s, 2H), 1.49 (s, 6H)
LCMS純度: 98.84%, m/z = 283.9 (M+1)
工程２：中間体１−ベンゾチアゾール−６−イル−４,４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−２０１ｂ)の合成：
Figure 0005456891
 １−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(２−クロロ−１,１−ジメチル−エチル)−ウレア(Ｉ−２０１ａ：６２０mg、２.１８mmol)の乾燥ＴＨＦ(５mL)溶液を、撹拌しているＮａＨ(７８mg、３.２５mmol)の乾燥ＴＨＦ(５mL)中の混合物にアルゴン雰囲気下１０分間かけて、０℃で少しずつ添加した。得られた反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を冷水と酢酸エチルに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４１０mgの生成物(７７.３５％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.90 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.69-7.58 (dd, 1H), 5.0 (br s, 1H), 3.73 (s, 2H), 1.49 (s, 6H)
LCMS純度: 99.16%, m/z = 247.8 (M+1)
最終工程：１−ベンゾチアゾール−６−イル−４,４−ジメチル−３−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン(２０１Ａ)の合成：
１−ベンゾチアゾール−６−イル−４,４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−２０１ｂ：１００mg、０.４０４８mmol)を３−ブロモ−ピリジン(８３mg、０.５２５mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(７mg、０.０３６mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(１７mg、０.１１９mmol)およびリン酸カリウム(２１４mg、１.００９mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１５mgの生成物(１１.４５％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.90 (s, 1H), 8.7-8.5 (br s, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.77-7.60 (m, 2H), 7.5-7.4 (m, 1H), 3.9 (s, 2H), 1.49 (s, 6H)
LCMS純度: 100%, m/z = 325.1 (M+1)
HPLC: 95.40%
実施例２０２
１−ベンゾチアゾール−６−イル−４,４−ジメチル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(２０２Ａ)の製造：
Figure 0005456891
 １−ベンゾチアゾール−６−イル−４,４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−２０１ｂ：１００mg、０.４０４８mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(１１５mg、０.５２５mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(７mg、０.０３６８mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(１８mg、０.１１９７mmol)およびリン酸カリウム(２１４mg、１.００９４mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、６mgの生成物(４.８％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.30 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.7-7.6 (dd, 1H), 3.8 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.49 (s, 6H)
LCMS純度: 94.22%, m/z = 339.1 (M+1)
HPLC: 86.98%
実施例２０３
３−ベンゾチアゾール−６−イル−４−メチル−１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(２０３Ａ)の合成：
Figure 0005456891
 工程１：中間体３−(ベンゾチアゾール−６−イルアミノ)−酪酸(Ｉ−２０３ａ)の合成：
Figure 0005456891
 ３−アミノ−酪酸エチルエステル(２ｇ、１５.２７mmol)、６−ヨード−ベンゾチアゾール(３.９８ｇ、１５.２７mmol)および炭酸カリウム(５.２７ｇ、３８.１８mmol)をＤＭＦ(５０mL)に溶解し、反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。続いてヨウ化銅(２９０mg、１.５２７mmol)を添加し、得られた混合物を１１０℃で一夜加熱した。反応をＴＬＣでモニターし(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)、出発物質の存在が示された。反応混合物を１２０℃でさらに２４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸を使用してｐＨを５に調節した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、８００mgの生成物(２２.２２％収率)を得た。
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 12.2 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 5.90-5.80 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 1H), 1.20(d, 3H)
LCMS純度: 61.65%, m/z = 237.0 (M+1)
工程２：１−ベンゾチアゾール−６−イル−５−メチル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−２０３ｂ)の合成：
Figure 0005456891
 トリエチルアミン(１.１２９ｇ、１１.１８mmol)を３−(ベンゾチアゾール−６−イルアミノ)−酪酸(Ｉ−２０３ａ：８００mg、３.３９mmol)のトルエン(３０mL)中の混合物に添加し、反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。続いてＤＰＰＡ(２.７９６ｇ、１０.１７mmol)を添加し、得られた混合物を１００℃で一夜加熱した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)出発物質の存在が示された。反応混合物を１２０℃でさらに２４時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、６００mgの生成物(７５.９５％収率)を得た。
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 9.25 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.6-4.5 (m, 1H), 3.6 (t, 1H), 3.0 (m, 1H), 1.2 (d, 3H)
LCMS純度: 81.90%, m/z = 234.0 (M+1)
最終工程：３−ベンゾチアゾール−６−イル−４−メチル−１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン(２０３Ａ)の合成：
１−ベンゾチアゾール−６−イル−５−メチル−イミダゾリジン−２−オン(Ｉ−２０３ｂ：１５０mg、０.６４４mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(１４０.９９mg、０.６４４mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(１２.２７mg、０.０６４４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２７.４３mg、０.１９３mmol)およびリン酸カリウム(３４１mg、１.６１mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１.５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、５０mgの生成物(２４.１５％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.95 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.25 (d,1H), 4.7-4.6 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 1H), 3.6-3.5 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.5 (d, 3H)
LCMS純度: 95.66%, m/z = 325.0 (M+1)
HPLC: 96.32%
薬理学的試験
以下のおよび下の製造で使用する略語は、対応する意味を有する。
Figure 0005456891
ヒトおよびラット−チトクロムＰ４５０、１７−２０リアーゼ
１) 組み換えヒトＣＹＰ１７酵素および基質として１７−α−ヒドロキシプレグネノロン[２１− ３ Ｈ]を使用するチトクロムＰ４５０、１７−２０リアーゼ(ＣＹＰ１７−リアーゼ)アッセイ開発。
チトクロムＰ４５０、１７−α−ヒドロキシラーゼ、１７−２０リアーゼ(ＣＹＰ１７)は、ステロイドホルモン生合成において重要な役割を有する多機能酵素である。通常のヒドロキシル化およびまた炭素−炭素結合開裂反応の両方を触媒する(Peter Lee-Robichaud et al, Biochem. J, (1997) 321, 857-63)。ヒドロキシル化反応において、それはプロゲステロンおよびプレグネノロンを対応するヒドロキシル化生成物１７−α−ヒドロキシプロゲステロンおよび１７−α−ヒドロキシプレグネノロンに変換する。リアーゼ反応において、それはこれらのヒドロキシル化基質からそれぞれアンドロステンジオンおよびデヒドロエピアンドロステロン(ＤＨＥＡ)への変換を触媒する。ここに記載するＣｙｐ１７リアーゼアッセイにおいて、１７−α−ヒドロキシプレグネノロンからデヒドロエピアンドロステロンおよび酢酸への変換をモニターする。
ヒドロキシル化および開裂活性は、Ｃｙｐ１７の共通する活性部位で逐次的に触媒され、ＮＡＤＰＨからその酸化還元パートナー、チトクロムＰ４５０レダクターゼ(ＣＰＲ)を介する２個の電子の移動を介して進行する。各活性の反応機構は、異なる鉄−酸素複合体の形成が関与すると考えられる。チトクロムｂ５は選択的にリアーゼ活性を刺激し、そのヒドロキシラーゼ活性には顕著な作用を有しない。リアーゼ活性は、再構成されたアッセイにおいてチトクロムｂ５により最大１０倍まで刺激され、ヒドロキシラーゼ活性の顕著な刺激は伴わない(MK Akthar et al, Journal of Endocrinology (2005) 187, 267-274およびKatagiri M et al, Biophysical Research Communications (1982) 108, 379-384)。
アッセイ方法は、刊行されたプロトコールを採用し、我々の要求に合うように幾分間修正した(Dmitry N Grigoryev et al, Analytical Biochemistry, (1999) 267, 319-330)。１７−α−ヒドロキシプレグネノロンからデヒドロエピアンドロステロンへの変換は酢酸の放出が付随する。Ｃｙｐ１７リアーゼアッセイにおいて、２１位をトリチウム(３Ｈ)標識された１７−α−ヒドロキシプレグネノロンを基質として使用する。クロロホルム抽出は放射活性ステロイドを除き、酢酸を水性層に取り込む。こうして抽出される本アッセイで放出されるトリチウム標識酢酸を酵素活性を決定するために定量する。
最初の緩衝液条件は、５０mM リン酸緩衝液、ｐＨ７.５を、ＵＳ特許公開番号ＵＳ２００４／０１９８７７３Ａ１に公開されたデータに基づきＣｙｐ１７リアーゼ活性のための出発緩衝液として使用した。この緩衝液は、定例のＣｙｐ１７リアーゼアッセイに適当であることが判明した。ヒトＣｙｐ １７遺伝子を、Ａ５４９細胞株でアデノウイルス発現系にクローン化し、発現させた。精製細胞膜調製物をヒトＣＹＰ１７酵素の源として示由生した。総タンパク質濃度：８mg／mL。
本アッセイに必要な酵素の適当な濃度を同定するために、濃度依存的酵素活性を基質(１７−α−ヒドロキシプレグネノロン[２１−３Ｈ])濃度０.５μMで決定した(Vincent C. O. Nijar, et al., J Med Chem, (1998) 41, 902-912)。タンパク質活性は２０μgまで直線状範囲であることが判明し、それが試験最高濃度であった。酵素濃度曲線および貯蔵濃度に基づき、１５μgを本アッセイに選択した。このタンパク質濃度で、Ｓ／Ｎ比は３０であり、良好なシグナル窓を有した(ＣＰＭ陽性対照−ＣＰＭブランク＝１６５０)。
Ｋｍ(ミカエリス・メンテン(Michaelis Menton)定数)は、基質の酵素に対する結合親和性の指数である。１７−α−ヒドロキシプレグネノロン[２１−３Ｈ]は１７,２０リアーゼ酵素の基質である。この基質についてのＫｍは、基質濃度の関数としてのトリチウム標識酢酸放出のモニタリングにより決定した。１７−α−ヒドロキシ−プレグネノロン[２１−３Ｈ]の濃度は０.０３１２５μM〜１μMまで変化した。Ｋｍ決定のために、データを双曲線方程式(Graphpad Prism(登録商標)ソフトウェアIV)に適合させた。Ｋｍは０.２５μMと概算され、報告値に近かった。(Dmitry N. Grigoryev et al, Analytical Biochemistry (1999) 267, 319-330)。
日常的スクリーニングのために、アッセイを５０μL反応体積で１６μgの酵素で設定した。１７α−ヒドロキシプレグネノロン[２１−３Ｈ]を最終濃度０.２５μMまで添加した。ＮＡＤＰＨを最終濃度４.２mMで使用する。総反応体積を、５０mM リン酸緩衝液ｐＨ７.５で５０μLにした。反応混合物を室温で９０分間、穏やかに振盪させながらインキュベートした。反応を１００μLの緩衝液添加により停止させた。５００μLの新たに調製した５％活性炭を溶液に添加し、ボルテックス処理により十分混合した。サンプルを１７５６８×ｇ(１４０００rpm)で５分間遠心分離した。上清を注意深く新しいチューブに移し、１.３mLのシンチレーション液を添加し、ボルテックス処理により混合した。
放射活性をWallac-Perkin Elmer(登録商標), USAの1450 MicroBeta TriLuxＴＭシンチレーションカウンターで測定した。測定を２.０mLエッペンドルフＴＭチューブで行った。各チューブを１分間計測した。放出されたトリチウム標識酢酸量はリアーゼ活性に比例する。阻害剤存在下のリアーゼ活性％を下に記す式により計算した。
Figure 0005456891
 サンプル：阻害剤存在下の酵素反応。
陽性対照：阻害剤はないが、ＤＭＳＯを１％最終濃度で含む酵素反応。
ブランク−酵素以外の全試薬を含む。
阻害％＝１００％−リアーゼ活性％
ＩＣ５０決定のために、阻害％を阻害剤濃度の関数としてプロットした。データをGraphpad Prism(登録商標)ソフトウェアIVを使用してシグモイド式に適合させ、ＩＣ５０値を得た。
標準化合物アビラテロンおよびケトコナゾールにより用量−応答試験を、アッセイ最適化の一部として行った。
ラットＣＹＰ １７リアーゼモデル：
ラット精巣ミクロソームを源として使用し、基質濃度０.５μM以外、上に記載するものと同じ方法を使用した。
上のアッセイを使用して、上の実施例で試験した化合物の結果を下の表１に記載する。
Figure 0005456891
Figure 0005456891
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遊離形または塩形の本発明の化合物は、価値ある薬理学的特性、例えば、上に記載するインビトロ試験において示されるような、例えばＣＹＰ１７リアーゼ阻害を示し、故に、かかる阻害が仲介する治療に有用である。例えば、本発明の化合物は哺乳動物(好ましくは、ヒト)の炎症および癌(特に、前立腺癌)の処置に有用である。
それ故にさらなる態様として、本発明は、治療における本発明の化合物の使用を提供する。さらなる態様において、治療は、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７,２０−リアーゼの制御が仲介する疾患から選択される。
他の態様において、本発明は、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７,２０−リアーゼの制御により処置される疾患を処置する方法であって、治療的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。さらなる態様において、疾患は前立腺癌である。
さらなる引用文献：
Tsuneo Imai et al, “Expression and purification of Functional Human 17α-Hydroxylase/17, 20-Lyase (P450c17) in Escherichia coli” Journal of biological chemistry, (1993) 268, No. 26,19681-9
Peter Lee-Robichaud et al, “Interaction of human Cyp17 (P-45017α,17α-hydroxylase-17,20-lyase) with cytochrome b5: importance of the orientation of the hydrophobic domain of cytochrome b5.” Biochem.J, (1997) 321, 857-63
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Claims (25)

  1. 式(Ｉａ)または(Ｉｂ)
    Figure 0005456891
     〔式中、
    ｎは１、２、または３であり；
    Ｒ５３は
    (ｉ) 場合によりフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはシアノから選択される１〜２個の置換基で置換されていてよいフェニル、
    (ii) ビフェニル、
    (iii) ナフタレン−２−イル、キノリン−６−イル、３,４−ジヒドロ−２−オキソ−キノリン−６−イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル、ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、１,２−ジヒドロ−３−オキソ−インダゾール−６−イル、インダン−５−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、ベンゾフラン−５−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、またはベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルから選択される縮合したフェニル(該縮合フェニルは、場合により各々独立してクロロ、フルオロ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シアノまたはアミノから選択される１〜２個の置換基で置換されていてよい)、
    (iv) イソチアゾール−４−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、またはピリジン−４−イルから選択される５〜６員ヘテロアリール(ここで、該イソチアゾール−４−イル、該チオフェン−２−イル、該チオフェン−３−イル、および該ピリジン−４−イルは場合によりフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはメトキシで置換されていてよい)、または
    (ｖ) チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル、チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−３−イル、チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル、またはベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルから選択される縮合ヘテロアリール(ここで、該縮合ヘテロアリールは場合によりフルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、またはアミノから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてよい)
    であり；
    Ｒ５４は(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、または−ＣＨ２ＯＨであり；
    ｐは０、１、２、または３であり；
    ｑは０、１または２であり；
    Ｒ ５０ 、Ｒ ５１ およびＲ ５２ は独立してＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、(Ｃ １ −Ｃ ４ )アルキル、ハロ置換(Ｃ １ −Ｃ ４ )アルキル、ヒドロキシ置換(Ｃ １ −Ｃ ４ )アルキル、−(ＣＨ ２ ) ｒ −Ｏ(Ｃ １ −Ｃ ４ )アルキル、−(ＣＨ ２ ) ｒ −ＣＨ(Ｏ(Ｃ １ −Ｃ ４ )アルキル) ２ 、−ＮＨ ２ 、−ＮＨ(Ｃ １ −Ｃ ４ )アルキル、−Ｎ((Ｃ １ −Ｃ ４ )アルキル) ２ 、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ １ −Ｃ ４ )アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ ２ 、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ(Ｃ １ −Ｃ ４ )アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ((Ｃ １ −Ｃ ４ )アルキル) ２ 、または−Ｃ(Ｏ)−Ｏ(Ｃ １ −Ｃ ４ )アルキルであり；
    ｒは０、１または２である；
    ただし、Ｒ ５０ 、Ｒ ５１ 、およびＲ ５２ がＨであり、Ｒ ５３ がフェニルであるとき、Ｒ ５３ はメチル、メトキシ、ジフルオロメチルまたはシアノで置換されている。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 式(Ｉａ)の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. ｑが０である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. 式(Ｉｂ)の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ５４が−ＣＨ３またはＣＦ３である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. ｎが１である、請求項４または５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ５０がＨまたはメチルであり；Ｒ５１がＨ、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、または−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３であり；Ｒ５２がハロ、−ＣＮ、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジメトキシメチル、−ＮＨ２、または−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３である、請求項１、２、３、４、５または６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ５３がフェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、ｍ−トリル、３−メトキシ−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、３−ジフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、３−クロロ−４−シアノフェニル、３,４−ジフルオロ−フェニルまたは４−トリフルオロメチル−フェニルである、請求項１、２、３、４、５、６または７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ５３がナフタレン−２−イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル、３−メチル−ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、１,２−ジヒドロ−３−オキソ−インダゾール−６−イル、インダン−５−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、３−メチル−ベンゾフラン−５−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、または２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルである、請求項１、２、３、４、５、６または７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ５３がベンゾチアゾール−６−イル、３−メチル−ベンゾフラン−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、または３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルである、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ５３が５−メチル−チオフェン−２−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イル、５−ジフルオロメチル−チオフェン−３−イル、５−メチル−チオフェン−３−イル、２−メチル−ピリジン−４−イル、２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、または２−メトキシ−ピリジン−４−イルである、請求項１、２、３、４、５、６または７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ５３が４−クロロ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル、４−クロロ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−３−イル、チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル、３−クロロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、または４−メチルチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イルである、請求項１、２、３、４、５、６または７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. 次のものからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    １−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(４−クロロ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(１Ｈ−インダゾール−６−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(３−ジフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−(５−メチル−チオフェン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−(３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−ベンゾチアゾール−６−イル−４−メチル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；および
    １−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    またはその薬学的に許容される塩。
  14. 次のものからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    １−ナフタレン−２−イル−３−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル−３−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−ナフタレン−２−イル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−(５−メチル−チオフェン−２−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(３−メチル−ベンゾフラン−５−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−ｍ−トリル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(３−メトキシ−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(４−フルオロ−３−メチル−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(２−メトキシ−ピリジン−４−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(５−ジフルオロメチル−チオフェン−３−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(３−クロロ−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(３−ジフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−(５−メチル−チオフェン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(４−クロロ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(４−クロロ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−３−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−(２−メチル−ピリジン−４−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(３−メチル−ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−５−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    ２−フルオロ−５−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−ベンゾニトリル；
    ３−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−ベンゾニトリル；
    ２−クロロ−４−[３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−ベンゾニトリル；
    １−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(１Ｈ−インダゾール−６−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−ジフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−インダン−５−イル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(３−クロロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−(２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−ジメトキシメチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(５−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(４−メチルピリジン−３−イル)−３−(５−(トリフルオロメチル)チオフェン−２−イル)イミダゾリジン−２−オン；
    １−(４−メチルピリジン−３−イル)−３−(４−メチルチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾリジン−２−オン；
    １−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)−３−(４−(１−ヒドロキシエチル)ピリジン−３−イル)イミダゾリジン−２−オン；
    １−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)−３−(４−エチルピリジン−３−イル)イミダゾリジン−２−オン；
    １−(４−メチルピリジン−３−イル)−３−(３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インダゾール−６−イル)イミダゾリジン−２−オン；
    １−ベンゾチアゾール−６−イル−４−メチル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−ベンゾチアゾール−６−イル−４−エチル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−ベンゾチアゾール−６−イル−４−エチル−３−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−ベンゾチアゾール−６−イル−３−ピリジン−３−イル−４−トリフルオロメチル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−ベンゾチアゾール−６−イル−４−メチル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    ３−ベンゾチアゾール−６−イル−１−ピリジン−３−イル−４−トリフルオロメチル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−４−トリフルオロメチル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−ベンゾチアゾール−６−イル−４,５−ジメチル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(６−フルオロ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    ３−(３−ベンゾチアゾール−６−イル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−イソニコチンアミド；
    １−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−メチル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−イソチアゾール−４−イル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−(５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−ベンゾチアゾール−６−イル−３−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−(４−メチル−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−ベンゾチアゾール−６−イル−３−[４−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−イミダゾリジン−２−オン；
    １−ベンゾチアゾール−６−イル−３−(４−エチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３−(３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−(３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    ３−ベンゾチアゾール−６−イル−４,４−ジメチル−１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−ベンゾチアゾール−６−イル−４,４−ジメチル−３−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−ベンゾチアゾール−６−イル−４,４−ジメチル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    ３−ベンゾチアゾール−６−イル−４−メチル−１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−ベンゾチアゾール−６−イル−４−メチル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−ベンゾチアゾール−６−イル−４,５−ジメチル−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    １−ベンゾチアゾール−６−イル−４,４−ジメチル−３−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン；および
    ３−ベンゾチアゾール−６−イル−４−メチル−１−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オン；
    またはその薬学的に許容される塩。
  15. 構造式
    Figure 0005456891
     を有する１−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−３−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾリジン−２−オンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. 請求項１から１５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または添加物を含む、医薬組成物。
  17. 抗癌剤、化学療法剤、または抗増殖性化合物から選択される少なくとも１個のさらなる薬剤をさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. Ｃｙｐ１７阻害が仲介する疾患、障害、または症候群の処置用医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物の使用。
  19. Ｃｙｐ１７阻害が仲介する疾患、障害、または症候群が炎症または癌である、請求項１８に記載の使用。
  20. 癌が前立腺癌である、請求項１９に記載の使用。
  21. 医薬として使用するための請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
  22. Ｃｙｐ１７阻害が仲介する疾患、障害、または症候群の処置に使用するための、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
  23. Ｃｙｐ１７阻害が仲介する疾患、障害、または症候群が炎症または癌である、請求項２１に記載の化合物。
  24. 癌が前立腺癌である、請求項２３に記載の化合物。
  25. 癌を処置するために使用し、抗癌剤、化学療法剤、または抗増殖性化合物から選択されるさらなる薬剤を請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物と同時に投与するか、抗癌剤、化学療法剤、または抗増殖性化合物から選択されるさらなる薬剤を請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物を任意の順序で逐次的に投与する、請求項１７に記載の医薬組成物。
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