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TWI417095B - １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途 - Google Patents

１，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途 Download PDF

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TWI417095B
TWI417095B TW096108666A TW96108666A TWI417095B TW I417095 B TWI417095 B TW I417095B TW 096108666 A TW096108666 A TW 096108666A TW 96108666 A TW96108666 A TW 96108666A TW I417095 B TWI417095 B TW I417095B
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TW
Taiwan
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alkyl
het
mmol
compound
Prior art date
Application number
TW096108666A
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English (en)
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TW200803853A (en
Inventor
Jose Maria Cid-Nunez
Jose Ignacio Andres-Gil
Terry Patrick Finn
Vanthea Nhem
Robert Johannes Luetjens
Gregor James Macdonald
Andres Avelino Trabanco-Suarez
Santamarina Julen Oyarzabal
Frank Matthias Dautzenberg
Shirley Elizabeth Pullan
Hassan Julien Imogai
Guillaume Albert Jacques Duvey
Gagik Melikyan
Original Assignee
Janssen Pharmaceuticals Inc
Addex Pharmaceuticals Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceuticals Inc, Addex Pharmaceuticals Sa filed Critical Janssen Pharmaceuticals Inc
Publication of TW200803853A publication Critical patent/TW200803853A/zh
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Description

1,4-二取代之3-氰基-吡啶酮衍生物及其作為mGluR2-受體之正向異位性調節劑之用途 發明領域
本發明係關於新穎化合物，尤其是新穎的1,4－二取代之3－氧基－吡啶酮－衍生物，其為第二亞型代謝性受體("mGluR2")的正向異位性調節劑，其可用於治療或預防和麩胺酸功能異常有關的神經病變與精神病症以及牽涉到mGluR2亞型代謝性受體的疾病。本發明亦指涉藥學組成物、製備該類化合物與組成物的方法以及該類化合物用於預防和治療該類涉及mGluR2之疾病的用途。
 發明背景
麩胺酸是哺乳動物中樞神經系統(CNS)的主要胺基酸傳導物。麩胺酸在眾多生理功能扮演重要角色，例如學習與記憶及感官知覺、突觸可塑性的發展、動作控制、呼吸和心血管功能的調節。再者，麩胺酸為數種不同神經病變與精神病症的核心，其中麩胺酸神經傳導有不均衡現象。
麩胺酸經由活化負責快速興奮性傳導的離子性麩胺酸受體通道(iGluRs)、NMDA、AMPA與紅藻胺酸(kainate)受體來媒介突觸神經傳導作用(Nakanishi et al.,(1998)Brain Res Brain Res Rev.,26：230－235)。
此外，麩胺酸係活化具有更多有助於微調突觸效能的調節作用的代謝性麩胺酸受體(mGluRs)。
mGluRs是七個穿膜G蛋白偶合的受體(GPCRs)，其和鈣敏感受體GABAb與費洛蒙受體同屬GPCRs第3類家族。
麩胺酸經由結合至受體位於細胞外的大型胺端區－本案稱作原位結合區(orthosteric binding site)－來活化mGluRs。此結合引起受體構形改變，造成G－蛋白活化及細胞內訊息傳遞路徑。
mGluR家族由八個成員組成。該等成員根據序列同源性、藥理性質及受活化之細胞內訊息傳遞路徑的本質分成三組(第I組包含mGluR1與mGluR5；第II組包含mGluR2與mGluR3；第III組包含mGluR4、mGluR6、mGluR7與mGluR8)(Schoepp et al.(1999)Neuropharmacology,38：1431－76)。
在mGluR成員當中，mGluR2亞型係經由活化G α i－蛋白而負向偶合至腺苷酸環化酶，其活化導致了抑制突觸內麩胺酸的釋放(Cartmell & Schoepp(2000)J Neurochem 75：889－907)。在CNS中，mGluR2受體主要係富含於皮質、視丘區、輔助嗅覺球室(accessory olfactory bulb)、海馬迴、杏仁核體、紋狀體(caudate－putamen)及阿肯伯氏核(nucleus accumbens)(Ohishi et al.(1998)Neurosci Res 30：65－82)。
臨床試驗已顯示活化mGluR2係有效於治療焦慮症(Levine et al.(2002)Neuropharmacology 43：294；Holden(2003)Science 300：1866－68；Grillon et al.(2003)Psychopharmacology 168：446－54；Kellner et al.(2005)Psychopharmacology 179：310－15)。此外，在各式動物模型中活化mGluR2顯示有效，於是代表一種有潛力用於治療精神分裂症(回顧請參閱Schoepp & Marek 2(2002)Curr Drug Targets.1：215－25)、癲癇(回顧請參閱Moledrich et al.(2003)Eur J Pharmacol. 476：3－16)、偏頭痛(Johnson et al.(2002)Neuropharmacology 43：291)、上癮/藥物依賴(Helton et al.(1997)J Pharmacol Exp Ther 284：651－660)、帕金森氏症(Bradley et al(2000)J Neurosci.20(9)：3085－94)、疼痛(Simmons et al.(2002)Pharmacol Biochem Behav 73：419－27)、睡眠障礙(Feinberg et al.(2002)Pharmacol Biochem Behav 73：467－74)與亨丁頓氏症(Schiefer et al.(2004)Brain Res 1019：246－54)的新穎治療方式。
到目前為止，大部分可取得的標向mGluRs的醫學工具為活化該家族中數個成員的原位性配位體，因其為麩胺酸的結構模擬物(Schoepp et al.(1999)Neuropharmacology,38：1431－76)。
一種開發作用於mGluRs的選擇性化合物的新途徑是辨識出經由異位性機制作用的分子，異位性機制係藉由結合至不同於高度保守的原位結合區的位置來調節受體。
作為提供此引起注意的替代方案之新穎醫藥物質的mGluRs正向異位性調節劑近來已然浮現。已發現針對數種mGluRs的該類分子(reviewed in Mutel(2002)Expert Opin.R.Patents 12：1－8)。尤其是被描述為mGluR2正向異位性調節劑的分子(Johnson MP et al.(2003)J Med Chem.46：3189－92；Pinkerton et al.(2004)J Med Chem.47：4595－9)。
WO2004/092135(NPS & Astra Zeneca)、WO2004/018386、WO2006/014918及WO2006/015158(Merck)與WO2001/56990(Eli Lilly)分別描述了作為mGluR2正向異位性調節劑的苯基磺醯胺、苯乙酮、二氫茚酮與吡啶基甲基磺醯胺衍生物。然而，該等明確揭示的化合物當中並無一者和本發明化合物在結構上相關。
已證實該類分子並非藉其本身活化受體(Johnson MP et al.(2003)J Med Chem.46：3189－92；Schaffhauser et al.(2003)Mol Pharmacol.64：798－810)。更確切地說，該類分子能使受體對藉其本身僅引發最小回應的麩胺酸濃度產生最大回應。突變分析已明確證實mGluR2正向異位性調節劑的結合並非發生在原位區，而是發生在位於受體七個穿膜區域內的異位區(Schaffhauser et al.(2003)Mol Pharmacol.64：798－810)。
動物資料暗示mGluR2正向異位性調節劑在焦慮症與精神病模型具有相同效果，如同該等以原位性促效劑獲得的效果。mGluR2異位性調節劑顯示有效於恐懼引發的驚跳(Johnson et al.(2003)J Med Chem.46：3189－92；Johnson et al.(2005)Psychopharmacology 179：271－83)以及焦慮症的壓力引致的體溫過高(Johnson et al.(2005)Psychopharmacology 179：271－83)模型。再者，該類化合物顯示可有效逆轉K他命－(Govek et al.(2005)Bioorg Med Chem Lett 15(18)：4068－72)或安非他命－(Galici et al.(2005)J Pharm ExpTher 315(3),1181－1187)引致的過動以及逆轉安非他命引致的精神分裂症聽覺驚跳效應(Galici et al.(2005)J Pharm Exp Ther 315(3),1181－1187)模型的前脈衝抑制破壞。
正向異位性調節劑能加強麩胺酸回應，但亦顯示其加強對原位性mGluR2促效劑，例如LY379268(Johnson et al.(2004)Biochem Soc Trans 32：881－87)或DCG－IV(Poisik et al.(2005)Neuropharmacology 49：57－69)的回應。該等資料提供了又另一種新穎治療方式在治療上述涉及mGluR2之神經疾病的證據，該方式係使用mGluR2正向異位性調節劑連同mGluR2原位性促效劑的組合。
 發明說明
本發明係關於具有代謝性第二型麩胺酸受體調節劑活性的化合物。在其最一般的化合物態樣中，本發明係提供根據通式(I)之化合物， 其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式、其N －氧化物形式或其四級銨鹽，其中V1 係選自於由共價鍵及具有1至6個碳原子的二價飽和或不飽和、直鏈或支鏈之烴基所構成的群組；M1 係選自於由下列所構成的群組：氫；環C3－7 烷基；芳基；烷基羰基；烷基氧基；芳基氧基；芳基烷基氧基；芳基羰基；六氫硫基哌喃基；與Het1 ；L係選自於由下列所構成的群組：共價鍵；－O－；－OCH2 －；－OCH2 CH2 －；－OCH2 CH2 O－；－OCH2 CH2 OCH2 －；－S－；－NR7 －；－NR7 CH2 －；－NR7 環C3 －7 ；－NR7 CH2 CH2 －；－OCH2 CH2 N(R7 )CH2 －；－CH2 －；－CH2 CH2 －；－CH2 CH2 CH2 ；－C≡C－；－C＝O－；與－C(R8 )＝C(R9 )－；其中各個R7 彼此獨立地選自於由氫與C1－3 烷基所構成的群組；且其中R8 及R9 彼此獨立地選自於由氫、鹵基與C1－3 烷基所構成的群組；R2 與R3 係彼此各別獨立地為氫、鹵基或烷基；A為Het2 或苯基，其中各基係視情況被n個R4 基取代，其中n為等於零、1、2或3之整數；R4 係選自於由下列所構成的群組：鹵基；氧基；羥基；側氧基；甲醯基；乙醯基；羧基；硝基；硫基；烷基；烷基氧基；烷基氧基烷基；烷基氧基羰基；烷基氧基羰基烷基；烷基羰基；烷基羰基氧基；烷基羰基烷基氧基；多鹵基C1－3 烷基；多鹵基C1－3 烷基氧基；多鹵基C1－3 烷基硫基；烷基硫基；烷基磺醯基；Het3 ；Het3 －烷基；Het3 －氧基；Het3 －氧基烷基；Het3 －烷基氧基；Het3 －氧基烷基氧基；Het3 －羰基；Het3 －羰基烷基；Het3 －硫基；Het3 －硫基烷基；Het3 －磺醯基；芳基；芳基烷基；芳基氧基；芳基氧基烷基；芳基烷基氧基；芳基烯基；芳基羰基烷基；芳基硫基烷基；芳基磺醯基；－NRa Rb ；烷基－NRa Rb ；O－烷基－NRa Rb ；－C(＝O)－NRa Rb ；－C(＝O)－烷基－NRa Rb ；與O－烷基－C(＝O)－NRa Rb ；其中Ra 及Rb 係選自於由下列所構成的群組：氫、烷基、烷基羰基、芳基烷基、烷基氧基烷基、Het3 、Het3 烷基、烷基磺醯基、烷基－NRc Rd 與C(＝O)烷基－NRc Rd ，其中Rc 及Rd 係選自於由氫、烷基與烷基羰基所構成的群組；或者兩個R4 基可結合形成二價基－X1 －C1－6 －X2 －，其中C1－6 為具有1至6個碳原子的飽和或不飽和、直鏈或支鏈烴基且X1 及X2 係各別獨立為C、O或NH；其中該二價基係視情況被一或多個選自於由下列所構成的群組之基取代：鹵基、多鹵基C1－3 烷基、氰基、羥基、胺基、側氧基、羧基、硝基、硫基、甲醯基與乙醯基；Het1 係選自於由四氫哌喃基與吡啶基所構成的群組；其中各基係視情況被1、2或3個彼此各別獨立地選自於由下列所構成之群組的取代基取代：鹵基、C1－3 烷基、多鹵基C1－3 烷基、多鹵基C1－3 烷基氧基、氰基、羥基、胺基、側氧基、羧基、硝基、硫基、甲醯基、乙醯基、與C1－3 烷基氧基；Het2 係選自於由下列所構成的群組：哌基；哌啶基；噻吩基；呋喃基；1H －吲唑基；1H －苯并咪唑基；1,2,3,4－四氫－異喹啉基；2,5－二氮雜－二環[2.2.1]庚基；吡咯啶基；吖叮啶基；2,7－二氮雜－螺[3.5]－壬基；吡啶基；吡唑基；吲哚啉基；1H －吲哚基；1H －吲唑基；苯并嗎啉基；噻唑基；1,2,3,4－四氫喹啉基；3,9－二氮雜螺[5.5]十一基；1,2,3,4,4a,5,6,10b－八氫－苯并[f]喹啉基；1,2,3,4,4a,10a－六氫－苯并[5,6][1,4]二氧雜環己烯基(dioxino)[2,3－c]吡啶基；2,3,4,9－四氫－1H －－茚并[2,1－c]－吡啶基；2,3,4,9－四氫－1H －β－咔啉基；1,2,3,4－四氫－苯并[4,5]－呋喃[2,3－c]吡啶基；1,2,3,4－四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3－c]吡啶基；[1,4]二氮呯基；異唑基；氫茚基；與吲哚基；Het3 係選自於由下列所構成的群組：吡啶基；嘧啶基；嗒基；吡基；哌啶基；吡咯基；吡咯啶基；哌基；三唑基；四唑基；吲哚基；噻吩基；呋喃基；四氫哌喃基；四氫－硫基哌喃－1,1－二氧化物；噻唑基；噻二唑基；異噻唑基；唑基；嗎啉基；二唑基；異唑基；咪唑基；吡唑基；苯并咪唑基；苯并唑基；苯并噻吩基；苯并噻唑基；苯并呋喃基；苯并嗎啉基；1,2,3,4－四氫－異喹啉基；硫基萘基；吲哚基；吲哚啉基；喹啉基；異喹啉基；喹喏啉基；呔基；苯并[1,3]二氧雜環戊烯基(dioxyl)；與喹唑基；其中各基係視情況被1、2或3個彼此各別獨立地選自於由下列所構成之群組的取代基取代：鹵基、C1－6 烷基、多鹵基C1－3 烷基、氰基、羥基、胺基、側氧基、羧基、硝基、硫基、甲醯基、乙醯基，苯基、吡咯啶基、哌啶基、吡啶基、嗎啉基、單－與二(烷基)胺基、與C1－3 烷基氧基；芳基為萘基、苯基或聯苯基；其中各基係視情況被1、2或3個彼此各別獨立地選自於由下列所構成之群組的取代基取代：鹵基、C1－3 烷基、多鹵基C1－3 烷基、多鹵基C1－3 烷基氧基、氰基、羥基、胺基、側氧基、羧基、硝基、硫基、甲醯基、乙醯基、乙基氧基羰基、與C1－3 烷基氧基；烷基為具有1至6個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基；或為具有3至7個碳原子的飽和環烴基；或為4至12個碳原子的飽和烴基，其包含至少一具有1至6個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基及至少一具有3至7個碳原子飽和環烴基；其中各個碳原子可視情況被一或多個選自於由下列所構成的群組之基取代：鹵基、多鹵基C1－3 烷基、氰基、羥基、胺基、側氧基、羧基、硝基、硫基、甲醯基、乙醯基、胺甲醯基、苯基、與二價基－OCH2 CH2 O－；以及烯基為額外含有一或多個雙鍵的烷基。
本發明亦關於藥學組成物，其包含藥學上可接受的載劑或稀釋劑以及作為活性成分的治療有效量之根據本發明的化合物，尤其是根據式(I)之化合物、其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式、其N －氧化物形式或其四級銨鹽。
本發明亦關於根據本發明之化合物作為醫藥品及用於製備醫藥品的用途，該醫藥品係供預防及/或治療哺乳動物－包括人類－之病況，該病況的治療或預防係受mGluR2正向異位性調節劑之神經調節作用影響或促進。
尤其，本發明係關於根據本發明之化合物用於製備醫藥品的用途，該醫藥品係供治療、或預防、緩解、控制哺乳動物－包括人類－之各種和麩胺酸功能異常有關的神經病變與精神病症或減輕哺乳動物－包括人類－之各種和麩胺酸功能異常有關的神經病變與精神病症的危險，該和麩胺酸功能異常有關的神經病變與精神病症的治療或預防係受mGluR2正向異位性調節劑之神經調節作用影響或促進。
發明詳細說明
在一具體例中，本發明係關於根據通式(I)之化合物、其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式、其N －氧化物形式或其四級銨鹽，其中V1 係選自於由下列所構成的群組：共價鍵、－CH2 －；－CH2 －CH2 －；－CH2 －CH2 －CH2 －；－CH2 －CH＝CH－；－CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －；－CH2 －CH(CH3 )－CH2 －；－CH(CH3 )－CH2 －CH2 －CH2 －；CH2 －CH(CH3－ )CH2 －CH2 －；與－CH2 －CH2 －CH(CH3 )－CH2 －。
在一具體例中，本發明係關於根據通式(I)之化合物、其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式、其N －氧化物形式或其四級銨鹽，其中M1 係選自於由氫；環C3－7 烷基；苯基；聯苯基；苯基氧基；苯甲氧基；呋喃基與吡啶基所構成的群組；其中M1 係視情況被一或多個選自於由下列所構成的群組之基取代：鹵基；C1－3 烷基；多鹵基C1－3 烷基；多鹵基C1－3 烷基氧基；氰基；羥基；胺基；側氧基；羧基；硝基；硫基；甲醯基；乙醯基；與C1－3 烷基氧基。
在一具體例中，本發明係關於根據通式(I)之化合物、其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式、其N －氧化物形式或其四級銨鹽，其中M1 係選自於由氫；環C3－7 烷基；苯基；聯苯基；苯基氧基；苯甲氧基；呋喃基與吡啶基所構成的群組；其中該基中任一基係視情況被一或多個選自於由下列所構成的群組之基取代：鹵基；C1－3 烷基；多鹵基C1－3 烷基；多鹵基C1－3 烷基氧基；與C1－3 烷基氧基。
在一具體例中，本發明係關於根據通式(I)之化合物、其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式、其N －氧化物形式或其四級銨鹽，其中V1 －M1 係選自於由下列所構成的群組：－CH2 －CH2 －CH2 －CH3 ；－CH2 －CH(CH3 )－CH3 ；－CH(CH3 )－CH2 －CH2 －CH3 ；－CH2 －CH(CH3－ )CH2 －CH3 ；－CH2 －CH2 －CH(CH3 )－CH3 ；或V1 係選自於由共價鍵；－CH2 －；－CH2 －CH2 －；－CH2 －CH2 －CH2 －；與－CH2 －CH＝CH－所構成的群組；且M1 係選自於由環丙基；環戊基；環己基；苯基；聯苯基；苯基氧基；苯甲氧基；呋喃基；與吡啶基所構成的群組；其中各M1 基係視情況被一或多個選自於由下列所構成的群組之基取代：鹵基；C1－3 烷基；多鹵基C1－3 烷基；多鹵基C1－3 烷基氧基；與C1－3 烷基氧基。在一特定具體例中，V1 －M1 為－CH2 －CH2 －CH2 －CH3 。
在一具體例中，本發明係關於根據通式(I)之化合物、其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式、其N －氧化物形式或其四級銨鹽，其中R2 與R3 係各別獨立為氫、氯基、氟基或甲基。在一特定具體例中，R2 與R3 係各別獨立為氫或甲基。在另一特定具體例中，R2 與R3 各為氫。在另一特定具體例中，R2 為甲基且R3 為氫。
在一具體例中，本發明係關於根據通式(I)之化合物、其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式、其N －氧化物形式或其四級銨鹽，其中L係選自於由下列所構成的群組：共價鍵；－O－；－OCH2 －；－OCH2 CH2 －；－OCH2 CH2 O；－OCH2 CH2 OCH2 －；－NR7 －；－NR7 CH2 －；－NR7 環C3－7 ；－OCH2 CH2 N(R7 )CH2 －；－CH2 CH2 －；－C≡C－；－C＝O－；與－CH＝CH－；其中各個R7 係彼此獨立地選自於由氫與C1－3 烷基所構成的群組。
在另一具體例中，本發明係關於根據通式(I)之化合物、其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式、其N －氧化物形式或其四級銨鹽，其中A係選自於由苯基、哌基及哌啶基所構成的群組；其中該基各視情況被n個R4 基取代，其中n為等於零、1、2或3之整數。在一特定具體例中，n等於零或1。在另一特定具體例中，n等於1。
在一具體例中，本發明係關於根據通式(I)之化合物、其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式、其N －氧化物形式或其四級銨鹽，其中R4 係選自於由下列所構成的群組：鹵基；氰基；羥基；乙醯基；烷基；烷基氧基；烷基氧基烷基；烷基氧基羰基；烷基氧基羰基烷基；烷基羰基；烷基羰基氧基；烷基羰基烷基氧基；多鹵基C1－3 烷基；多鹵基C1－3 －烷基氧基；多鹵基C1－3 烷基硫基；烷基硫基；烷基磺醯基；Het3 ；Het3 －烷基；Het3 －氧基；Het3 －氧基烷基；Het3 －烷基氧基；Het3 －氧基烷基氧基；Het3 －羰基；Het3 －硫基烷基；芳基；芳基烷基；芳基氧基；芳基氧基烷基；芳基烷基氧基；芳基烯基；芳基羰基烷基；芳基磺醯基；－NRa Rb ；烷基－NRa Rb ；O－烷基－NRa Rb ；－C(＝O)－NRa Rb ；－C(＝O)－烷基－NRa Rb ；與O－烷基－C(＝O)－NRa Rb ；其中Ra 與Rb 係選自於由下列所構成的群組：氫、烷基、烷基羰基、芳基烷基、烷基氧基烷基、Het3 、Het3 烷基、烷基磺醯基、烷基－NRc Rd 與C(＝O)烷基－NRc Rd ，其中Rc 與Rd 係選自於由氫、烷基與烷基羰基所構成的群組；或者兩個R4 基可結合形成二價基－X1 －C1－6 －X2 －，其中C1－6 為具有1至6個碳原子的飽和或不飽和、直鏈或支鏈烴基且X1 及X2 係各別獨立為C或O。
在另一具體例中，本發明係關於根據通式(I)之化合物、其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式、其N －氧化物形式或其四級銨鹽，其中兩個R4 基可結合形成選自於由下列所構成之群組的二價基：－CH2 CH2 －O－；－O－CH2 －O－；與－O－CH2 CH2 －O－。
在一具體例中，本發明係關於根據通式(I)之化合物、其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式、其N －氧化物形式或其四級銨鹽，其中Het1 係選自於由四氫哌喃基與吡啶基所構成的群組；其中各個Het1 基係視情況被1、2或3個多鹵基C1－3 烷基取代基取代。
在一具體例中，本發明係關於根據通式(I)之化合物、其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式、其N －氧化物形式或其四級銨鹽，其中Het3 係選自於由下列所構成的群組：吡啶基；嘧啶基；嗒基；吡基；哌啶基；吡咯啶基；哌基；三唑基；四氫哌喃基；四氫－硫基哌喃－1,1－二氧化物；噻唑基；唑基；嗎啉基；二唑基；咪唑基；苯并唑基；苯并噻吩基；苯并呋喃基；1,2,3,4－四氫－異喹啉基；吲哚基；吲哚啉基；呔基；與苯并[1,3]二氧雜環戊烯基。在一具體例中，各基係視情況被1、2或3個彼此各別獨立地選自於由下列所構成之群組的取代基取代：鹵基、C1－6 烷基、多鹵基C1－3 烷基、氰基、羥基、側氧基、乙醯基、苯基、吡咯啶基、哌啶基、吡啶基、嗎啉基、單－與二(烷基)胺基、與C1－3 烷基氧基。
在又一具體例中，本發明係關於根據通式(I)之化合物、其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式、其N－氧化物形式或其四級銨鹽，其中V1 係選自於由下列所構成的群組：共價鍵、－CH2 －；－CH2 －CH2 －；－CH2 －CH2 －CH2 －；－CH2 －CH＝CH－；－CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －；－CH2 －CH(CH3 )－CH2 －；－CH(CH3 )－CH2 －CH2 －CH2 －；－CH2 －CH(CH3－ )CH2 －CH2 －；與－CH2 －CH2 －CH(CH3 )－CH2 －；M1 係選自於由下列所構成的群組：氫；環C3－7 烷基；苯基；聯苯基；苯基氧基；苯甲氧基；呋喃基；與吡啶基；其中M1 係視情況被一或多個選自於由下列所構成的群組之基取代：鹵基；C1－3 烷基；多鹵基C1－3 烷基；多鹵基C1－3 烷基氧基；與C1－3 烷基氧基；L係選自於由下列所構成的群組：共價鍵；－O－；－OCH2 －；－OCH2 CH2 －；－OCH2 CH2 O－；－OCH2 CH2 OCH2 －；－NR7 －；－NR7 CH2 －；－NR7 環C3－7 ；－OCH2 CH2 N(R7 )CH2 －；－CH2 CH2 －；－C≡C－；－C＝O－；與－CH＝CH－；其中各個R7 彼此獨立地選自於由氫與C1－3 烷基所構成的群組；R2 與R3 係彼此各別獨立地為氫、鹵基或烷基；A係選自於由苯基、哌基與哌啶基所構成的群組，其中各基係視情況被n個R4 基取代，其中n為等於零或1之整數；R4 係選自於由下列所構成的群組：鹵基；氰基；羥基；乙醯基；烷基；烷基－2氧基；烷基氧基烷基；烷基氧基羰基；烷基氧基羰基烷基；烷基羰基；烷基羰基氧基；烷基羰基烷基氧基；多鹵基C1－3 烷基；多鹵基C1－3－ 烷基氧基；多鹵基C1－3 烷基硫基；烷基硫基；烷基磺醯基；Het3 ；Het3 －烷基；Het3 －氧基；Het3 －氧基烷基；Het3 －烷基氧基；Het3 －氧基烷基氧基；Het3 －羰基；Het3 －硫基烷基；芳基；芳基烷基；芳基氧基；芳基氧基烷基；芳基烷基氧基；芳基烯基；芳基羰基烷基；芳基磺醯基；－NRa Rb ；烷基－NRa Rb ；O－烷基－NRa Rb －C(＝O)－NRa Rb ；－C(＝O)－烷基－NRa Rb ；與O－烷基－C(＝O)－NRa Rb ；其中Ra 與Rb 係選自於由下列所構成的群組：氫、烷基、烷基羰基、芳基烷基、烷基氧基烷基、Het3 、Het3 烷基、烷基磺醯基、烷基－NRc Rd 、與C(＝O)烷基－NRc Rd ，其中Rc 與Rd 係選自於由氫、烷基與烷基羰基所構成的群組；或者兩個R4 基可結合形成一選自於由－CH2 CH2 －O－；－O－CH2 －O－；與－O－CH2 CH2 －O－所構成之群組的二價基；Het1 係選自於由四氫哌喃基與吡啶基所構成的群組；其中各個Het1 基係視情況被1、2或3個多鹵基C1－3 烷基取代基取代；Het2 係選自於由下列所構成的群組：哌基；哌啶基；噻吩基；呋喃基；1H －吲唑基；1H －苯并咪唑基；1,2,3,4－四氫－異喹啉基；2,5－二氮雜－二環[2.2.1]庚基；吡咯啶基；吖叮啶基；2,7－二氮雜－螺[3.5]－壬基；吡啶基；吡唑基；吲哚啉基；1H －吲哚基；1H －吲唑基；苯并嗎啉基；噻唑基；1,2,3,4－四氫喹啉基；3,9－二氮雜螺[5.5]十一基；1,2,3,4,4a,5,6,10b－八氫－苯并[f]喹啉基；1,2,3,4,4a,10a－六氫苯并[5,6][1,4]二氧雜環己烯基[2,3－c]吡啶基；2,3,4,9－四氫－1H －茚并[2,1－c]－吡啶基；2,3,4,9－四氫－1H －β－咔啉基；1,2,3,4－四氫－苯并[4,5]－呋喃[2,3－c]吡啶基；1,2,3,4－四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3－c]吡啶基；[1,4]二氮呯基；異唑基；氫茚基；與吲哚基；Het3 係選自於由下列所構成的群組：吡啶基；嘧啶基；嗒基；吡基；哌啶基；吡咯啶基；哌基；三唑基；四氫哌喃基；四氫－硫基哌喃－1,1－二氧化物；噻唑基；唑基；嗎啉基；二唑基；咪唑基；苯并唑基；苯并噻吩基；苯并呋喃基；1,2,3,4－四氫－異喹啉基；吲哚基；吲哚啉基；呔基；與苯并[1,3]二氧雜環戊烯基；其中各基係視情況被1、2或3個彼此各別獨立地選自於由下列所構成之群組的取代基取代：鹵基、C1－6 烷基、多鹵基C1－3 烷基、氰基、羥基、側氧基、乙醯基，苯基、吡咯啶基、哌啶基、吡啶基、嗎啉基、單－與二(烷基)胺基、與C1－3 烷基氧基；芳基為苯基或聯苯基；其中各基係視情況被1、2或3個彼此各別獨立地選自於由下列所構成之群組的取代基取代：鹵基、C1－3 烷基、多鹵基C1－3 烷基、多鹵基C1－3 烷基氧基、氰基、硝基、乙基氧基羰基、與C1－3 烷基氧基；以及烷基為具有1至6個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基；或為具有3至7個碳原子的飽和環烴基；或為4至12個碳原子的飽和烴基，其包含至少一具有1至6個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基及至少一具有3至7個碳原子飽和環烴基；其中各個碳原子可視情況被一或多個選自於由下列所構成的群組之基取代：氰基、羥基、羧基、胺甲醯基、苯基、與二價基－OCH2 CH2 O－。
在又一具體例中，本發明係關於根據通式(I)之化合物、其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式、其N －氧化物形式或其四級銨鹽，其中該化合物係選自於由下列所構成的群組：－4－(4－(N －乙醯基甲基)苯基)－3－氰基－1－(3－甲基丁基)吡啶－2(1H )－酮(化合物1－179)；－4－(3,4－二甲氧基苯基)－3－氰基－1－(3－甲基丁基)吡啶－2(1H )－酮(化合物1－110)；－3－氰基－4－(3－氟基－4－甲氧基苯基)－1－(3－甲基丁基)吡啶－2(1H )－酮(化合物1－114)；－3－氰基－4－(4－羥基丙基苯基)－1－(3－甲基丁基)吡啶－2(1H )－酮(化合物1－095)；－3－氰基－4－(4－甲氧基甲基苯基)－1－(3－甲基丁基)吡啶－2(1H )－酮(化合物1－103)；－3－氰基－4－(2－氟基－4－甲氧基苯基)－1－(3－甲基丁基)吡啶－2(1H )－酮(化合物1－113)；－3－氰基－4－(4－(N －嗎啉基)苯基)－1－(3－甲基丁基)吡啶－2(1H )－酮(化合物1－223)；－3－氰基－1－(3－甲基丁基)－4－(苯基乙炔基)吡啶－2(1H )－酮(化合物1－267)；－3－氰基－1－丁基－4－[4－(2－甲基－吡啶－4－基氧基)－苯基]－吡啶－2(1H )－酮(化合物1－064)；與－3－氰基－1－環丙基甲基－4－(4－苯基－哌啶－1－基)－吡啶－2(1H )－酮(化合物4－047)。
在本申請案的架構中，烷基係為具有1至6個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基；或為具有3至7個碳原子的飽和環烴基；或為4至12個碳原子的飽和烴基，其係包含至少一具有1至6個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基及至少一具有3至7個碳原子飽和環烴基；其中各個碳原子可視情況被一或多個選自於由下列所構成的群組之基取代：鹵基、多鹵基C1－3 烷基、氰基、羥基、胺基、側氧基、羧基、硝基、硫基、甲醯基、乙醯基、胺甲醯基、苯基、與二價基－OCH2 CH2 O－。在一具體例中，烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基與環己基。在一具體例中，各個碳原子係視情況被一或多個選自於由下列所構成的群組之基取代：氰基、羥基、羧基、胺甲醯基、苯基、與二價基－OCH2 CH2 O－。
C1－6 烷基標記係定義具有1至6個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，例如C6 烷基；C5 烷基；C4 烷基；C3 烷基；C2 烷基與C1 烷基。C1－6 烷基的例子有甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、與庚基。
環C3－7 烷基標記係定義具有3至7個碳原子的飽和環烴基，例如環C7 烷基；環C6 烷基；環C6 烷基；環C5 烷基；環C4 烷基；環C3 烷基；與環C3 烷基。環C3－7 烷基的例子有環丙基、環丁基、環戊基、環庚基、與環己基。
C1－3 烷基標記係定義具有1至3個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，例如甲基、乙基、正丙基與異丙基。
在一較佳具體例中，烷基為C1－6 烷基；在另一較佳具體例中，烷基為C3－7 環烷基。
在本申請案的架構中，烯基為額外含有一或多個雙鍵的烷基。
在本申請案的架構中，芳基為萘基、苯基或聯苯基；其中各基係視情況被1、2或3個彼此各別獨立地選自於由下列所構成之群組的取代基取代：鹵基、C1－3 烷基、多鹵基C1－3 烷基、多鹵基C1－3 烷基氧基、氰基、羥基、胺基、側氧基、羧基、硝基、硫基、甲醯基、乙醯基、乙基氧基羰基、與C1－3 烷基氧基。更佳地，芳基為苯基或聯苯基。更佳地，芳基係視情況被1、2或3個彼此各別獨立地選自於由下列所構成之群組的取代基取代：鹵基、C1－3 烷基、多鹵基C1－3 烷基、多鹵基C1－3 烷基氧基、氰基、硝基、乙基氧基羰基、與C1－3 烷基氧基。更佳地，芳基為苯基或聯苯基，其視情況被1、2或3個彼此各別獨立地選自於由下列所構成之群組的取代基取代：鹵基、C1－3 烷基、多鹵基C1－3 烷基、多鹵基C1－3 烷基氧基、氰基、硝基、乙基氧基羰基、與C1－3 烷基氧基。
在本申請案的架構中，鹵基為選自於由氟基、氯基、溴基與碘基所構成之群組的取代基。較佳地，鹵基為溴基、氟基或氯基。
在本申請案的架構中，多鹵基C1－3 烷基為具有1至3個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，其中一或多個碳原子係被一或多個鹵原子取代。較佳地，多鹵基烷基為三氟甲基。
在本申請案的架構中，「根據本發明之化合物」的意思是根據通式(I)之化合物、其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式、其N －氧化物形式或其四級銨鹽。
藥學上可接受的酸式加成鹽被定義成包含根據式(I)之化合物所能形成之具有治療活性的無毒酸式加成鹽形式。該鹽可藉由以適當的酸－舉例來說，無機酸，舉例來說，氫鹵酸，尤其是氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸與磷酸；有機酸，舉例來說，乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、延胡索酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己基胺基磺酸、水楊酸、對胺基水楊酸與帕莫酸(pamoic acid)－處理根據式(I)之化合物的鹼型來獲得。
反之，該酸式加成鹽可藉由以適當的鹼處理而轉換成游離鹼形式。
含有酸性質子的根據式(I)之化合物亦可藉由以適當的有機與無機鹼處理而轉換成其具有治療活性的無毒金屬或胺加成鹽形式(鹼式加成鹽)。適當的鹼式鹽形式係包含，舉例來說，銨鹽；鹼金屬與鹼土金屬鹽，尤其是鋰、鈉、鉀、鎂與鈣鹽；和有機鹼，譬如苄星(benzathine)、N－甲基－D－還原葡糖胺形成的鹽；海巴明(hybramine)鹽；以及和胺基酸，舉例來說，精胺酸與離胺酸形成之鹼。
反之，該鹽類形式可藉由以適當的酸處理而轉換成游離形式。
根據式(I)之化合物的四級銨鹽係定義藉由根據式(I)之化合物的鹼性氮和適當的四級銨化劑－例如，舉例來說，視情況經取代之烷基鹵化物、芳基鹵化物或芳基烷基鹵化物，尤其是碘化甲烷與碘化甲苯－之間的反應所能形成的該化合物。亦可使用其他具有良好離去基團－例如，舉例來說，烷基三氟甲磺酸根、烷基甲磺酸根與烷基對甲苯磺酸根－的反應物。四級銨鹽具有帶著正電荷的氮。藥學上可接受的相對離子包括了氯離子、溴離子、碘離子、三氟乙酸根離子與乙酸根離子。
在本申請案的架構中所使用的加成鹽一詞亦包含根據式(I)之化合物及其鹽所能形成的溶劑合物。該類溶劑合物有，舉例來說，水合物及醇化物。
根據式(I)之化合物的N －氧化物形式意指包含該等其中一或數個氮原子被氧化成所謂的N －氧化物之式(I)化合物，尤其是該等其中一或多個三級氮(譬如哌基或哌啶基的三級氮)被N －氧化的N －氧化物。熟習技術之人士可輕易獲得該類N －氧化物，並不需任何獨創技術，該類N －氧化物是根據式(I)之化合物的明顯替代物，因為該等化合物是人體攝取後經由氧化所形成的代謝物。如同一般所習知的，氧化作用通常是藥物代謝所涉及的第一步(Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry,1977,pages 70－75)。亦如同一般所習知的，化合物的代謝物形式亦可取代化合物本身投藥至人類並具有大致相同的效果。
式(I)化合物可依照此領域用於將三價氮轉換成其N －氧化物形式的習知程序轉換成對應的N －氧化物形式。該N －氧化反應可藉由使式(I)之起始材料和適當的有機或無機過氧化物反應來進行。適當的無機過氧化物包含，舉例來說，過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物，譬如過氧化鈉、過氧化鉀；適當的有機過氧化物可包含過氧酸，例如，舉例來說，苯甲過氧酸或經鹵基取代之苯甲過氧酸，譬如3－氯基苯甲過氧酸；過氧化鏈烷酸，譬如過氧乙酸；烷基氫過氧化物，譬如三級丁基氫過氧化物。適宜溶劑為，舉例來說，水；低級烷醇，譬如乙醇以及類似者；烴，譬如甲苯；酮，譬如2－丁酮；鹵化烴，譬如二氯甲烷；以及該類溶劑的混合物。
前面所使用的「立體化學異構形式」一詞係定義式(I)化合物可擁有的所有可能異構形式。除另有提及或指明外，化合物的化學命名係代表所有可能的立體化學異構形式的混合物，該混合物含有基本分子結構的所有非對映鏡像異構物與鏡像異構物。更尤其，手性中心可具有R－或S－構形；二價環狀(部分)飽和基上的取代基可具有順式－或反式－構形。包含雙鍵的化合物於該雙鍵可具有E－或Z－立體化學。式(I)化合物的立體化學異構形式很明顯地意圖被包含在本發明之範疇內。
依照CAS命名協定，當已知絕對構形的兩個手性中心存在於一分子內時，會指定R 或S 描述符號(以CIP(Cahn－Ingold－Prelog)排序規則為基準)給編號最低的對掌中心－參考中心。第二個手性中心的構形係使用相對符號[R*,R* ]或[R*,S* ]來指明，其中R* 永遠明定為參考中心，[R*,R* ]指的是具相同對掌性的中心，而[R*,S* ]指的是具不同對掌性的中心。舉例來說，若分子內編號最低的對掌中心具有S 構形且第二個中心為R ，則立體描述符號將定為S －[R*,S* ]。若使用"α"與"β"：在具有最低環編號的環系統內的不對稱碳原子上的最高度優先取代基位置係隨意地永遠位在由環系統所決定的平均平面的"α"位置。在該環系統內的其他不對稱碳原子上的最高度優先取代基(根據式(I)之化合物中的氫原子)位置相對於參考原子上的最高度優先取代基位置若位在由環系統所決定的平均平面的同一側上係稱為"α"或－若位在由環系統所決定的平均平面的另一側上－稱為"β"。
本發明亦包含根據本發明之具有藥理活性化合物的衍生化合物(通常稱作「前驅藥」)，其於活體內降解以生成根據本發明之化合物。比起其降解所形成的化合物，前驅藥通常(但不總是)對目標受體具較低的效力。當所欲的化合物具有令其投藥困難或投藥無效之化學或物理性質時，前驅藥係尤其有用。舉例來說，所欲的化合物可能僅少量溶解，其幾乎不能傳送過黏膜上皮，或其可能具有非所欲之極短血漿半衰期。對前驅藥的進一步討論可在Stella,V.J.et al. ,"Prodrugs",Drug Delivery Systems, 1985,pp.112－176,andDrugs, 1985,29 ,pp.455－473中找到。
根據本發明具有藥理活性之化合物的前驅藥形式一般為具有經酯化或醯胺化的酸性基團之根據式(I)之化合物、其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式及其N －氧化物形式。包括在該類酯化酸性基團內的有式－COORX 之基團，其中Rx 為C1－6 烷基、苯基、苯甲基或下列基團之一：
醯胺化基團包括式－CONRy Rz 之基團，其中Ry 為H、C1－6 烷基、苯基或苯甲基且Rz 為－OH、H、C1－6 烷基、苯基或苯甲基。具有胺基基團之根據本發明化合物的可以酮或醛(例如，舉例來說，甲醛)衍化，以形成曼尼希鹼(Mannich base)。該鹼將以一級動力學於水溶液中水解。
在本申請案的架構中，「根據本發明之化合物」的意思是根據通式(I)之化合物、其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式、其N －氧化物形式及其前驅藥。
在本申請案的架構中，元素－尤其是提到關於根據式(I)之化合物時－係包含此元素所有天然存在或以合成製造、具天然豐度或呈同位素濃化形式的同位素與同位素混合物。尤其，當提到氫時，可理解到指的是1 H、2 H、3 H及其混合物；當提到碳時，可理解到指的是11 C、12 C、13 C、14 C及其混合物；當提到氮時，可理解到指的是13 N、14 N、15 N及其混合物；當提到氧時，可理解到指的是14 O、15 O、16 O、17 O、18 O及其混合物；當提到氟時，可理解到指的是18 F、19 F及其混合物。
根據本發明之化合物於是亦包含帶有一或多個元素之一或多個同位素的化合物及其混合物，其包括放射性化合物，亦稱作經放射性標定的化合物，其中一或多個非放射性原子已置換成其放射性同位素之一。「經放射性標定的化合物」一詞意指含有至少一放射性原子的任何根據式(I)之化合物、其N －氧化物形式、藥學上可接受的加成鹽或立體化學異構形式。舉例來說，化合物可經正子或經加馬發射放射性同位素標定。就放射性配位體－結合技術(膜受體試驗)而言，3 H－原子或125 I－原子是置換的首選原子。就顯影而言，最常用的正子發射(PET)放射性同位素為11 C、18 F、15 O及13 N，該等皆由加速器製造且分別具有20、100、2及10分鐘的半衰期。由於該等放射性同位素的半衰期如此短暫，所以只有在現場具備製造該等放射性同位素的加速器的機構使用該等放射性同位素是可行的，於是限制了該等放射性同位素的使用。該等中最常使用的是18 F、99m Tc、201 Tl與123 I。該等放射性同位素的操作、其製造、單離及併入分子內係為熟習技術人士所習知者。
尤其，放射性原子係選自於由氫、碳、氮、硫、氧及鹵素所構成的群組。較佳地，放射性原子係選自於由氫、碳及鹵素所構成的群組。
尤其，放射性同位素係選自於由下列所構成的群組：3 H、11 C、8 F、122 I、123 I、I25 I、131 I、75 Br、76 Br、77 Br與82 Br。較佳地，放射性同位素係選自於由3 H、11 C與18 F所構成的群組。
A.最終化合物的製備
實驗流程1(L為共價鍵) 根據式(I－a)之最終化合物(其中L為共價鍵)可根據反應方案(1)使式(II)之中間化合物與式(III)化合物反應來製備，反應方案(1)為一在適宜的惰性反應溶劑，例如，舉例來說，1,4－二烷或惰性溶劑混合物，例如，舉例來說，1,4－二烷/DMF中、在適宜鹼，例如，舉例來說，水性NaHCO3 或Na2 CO3 ；Pd－錯合物催化劑，例如，舉例來說，Pd(PPh3 )4 的存在下、於熱環境之下，例如，舉例來說，以150℃微波輻射加熱反應混合物，舉例來說，歷時10分鐘所進行的反應。在一適用於以Pd媒介和硼酸或硼酸酯偶合的反應中，例如，舉例來說，鹵基、三氟甲磺酸根或吡啶鎓部分。該類中間化合物可根據反應方案(8)、(9)與(10)製備(見下文)。R5 與R6 可為氫或烷基或可共同形成，舉例來說，式－CH2 CH2 －、－CH2 CH2 CH2 －、或－C(CH3 )2 C(CH3 )2 －之二價基。
反應方案1
實驗流程2(L為氧或硫) 根據式(I－b)之最終化合物(其中L為氧或硫)可根據反應方案(2)使式(II)之中間化合物與式(IV)化合物反應來製備，反應方案(2)為一在適宜的惰性反應溶劑，例如，舉例來說，THF中、在適宜鹼，例如，舉例來說，NaH的存在下、於熱環境之下，例如，舉例來說，以80℃(舉例來說)微波輻射加熱反應混合物10分鐘所進行的反應。在反應方案(2)中，所有變數係如式(I)所定義者，R1 為V1 －M1 且Y為適宜的離去基團，例如，舉例來說，吡啶鎓。
反應方案2
實驗流程3(L為胺基烷基) 根據式(I－c)之最終化合物(其中L為－NR7 －；－NR7 CH2 －；或－NR7 CH2 CH2 －，其中各個R7 係彼此獨立地選自於由氫與烷基所構成的群組)可根據反應方案(3)使式(II)之中間化合物與式(V)化合物反應來製備，反應方案(3)為一在適宜的惰性反應溶劑，例如，舉例來說，1,4－二烷中、在適宜鹼，例如，舉例來說，K3 PO4 ；Pd－錯合物催化劑，例如，舉例來說，的存在下、於熱環境之下，例如，舉例來說，以80℃(舉例來說)加熱反應混合物12小時所進行的反應。在反應方案(3)中，所有變數係如式(I)所定義者，R1 為V1 －M1 且Y為用於以Pd媒介和胺偶合的適宜基團，例如，舉例來說，鹵基。
或者，根據式(I－c)之化合物可根據反應方案(3)使式(II)之中間化合物與式(V)化合物反應來製備，反應方案(3)為一在適宜的惰性反應溶劑，例如，舉例來說，二甲氧基乙烷或乙腈中、在適宜鹼，例如，舉例來說，CS2 CO3 或N ,N －二異丙基乙胺的存在下、於熱環境之下，例如，舉例來說，以160℃(舉例來說)微波輻射加熱反應混合物30分鐘所進行的反應。
反應方案3
實驗流程4(L為炔基) 根據式(I－d)之最終化合物(其中L為－C≡C－)可根據反應方案(4)使式(II)之中間化合物與式(VI)化合物反應來製備，反應方案(4)為一在適宜的惰性反應溶劑，例如，舉例來說，THF中、在適宜鹼，例如，舉例來說，NEt3 ；Pd－錯合物催化劑，例如，舉例來說，PdCl2 (PPh3 )2 ；膦，例如，舉例來說，PPh3 ；銅鹽，例如，舉例來說，CuI的存在下且於熱環境之下，例如，舉例來說，以80℃(舉例來說)加熱反應混合物12小時所進行的反應。在反應方案(4)中，所有變數係如式(I)所定義者，R1 為V1 －M1 且Y為適用於以Pd媒介和炔偶合的基團，例如，舉例來說，鹵基。
反應方案4
實驗流程5(L為烯基) 根據式(I－e)之最終化合物(其中L為－C(R8 )＝C(R9 )－)可藉由使式(II)之中間化合物與式(VII)化合物於惰性溶劑，例如，舉例來說，1,4－二烷中、在適宜鹼，例如，舉例來說，NaHCO3 或Na2 CO3 ；Pd－錯合物催化劑，例如，舉例來說，Pd(PPh3 )4 的存在下、於熱環境之下，例如，舉例來說，以85℃加熱反應混合物，舉例來說，歷時8小時的反應來製備。在反應方案(5)中，所有變數係如式(I)所定義者且Y為適用於以Pd媒介和硼酸或硼酸酯偶合的基團，例如，舉例來說，鹵基、三氟基甲磺酸根或吡啶鎓部分。該類中間化合物可根據反應方案(8)、(9)與(10)製備(見下文)。R5 與R6 可為氫或烷基或可共同形成，舉例來說，式－CH2 CH2 －、－CH2 CH2 CH2 －、或－C(CH3 )2 C(CH3 )2 －之二價基。在反應方案(5)中，所有變數係如式(I)所定義者且R1 為V1 －M1 。
反應方案5
實驗流程6 根據式(I－e2)(其中L為－CH＝CH－)與(I－f2)(其中L為－CH2 CH2 －)之最終化合物可藉由此領域習知程序，例如，舉例來說，將式(I－d)之最終化合物(根據反應方案(6)製備)氫化來製備。此外，式(I－f1)與(I－f2)之最終化合物可根據反應方案(6)藉由此領域習知的氫化方法由式(I－e1)與式(I－e2)之最終化合物製備。此外，式(I－e2)之最終化合物可藉由此領域習知程序將式(I－d)之最終化合物的參鍵部分還原來製備。在反應方案(6)中，所有變數係如式(I)所定義者且R1 為V1 －M1 。
反應方案6
實驗流程7 根據式(I)之化合物可藉由此領域習知程序使用適當的鹼，例如，舉例來說，K2 CO3 及碘鹽，例如，舉例來說，KI使式(VIII)化合物和式(IX)之烷基化試劑，例如，舉例來說，溴化異戊烷在惰性溶劑，例如，舉例來說，乙腈中、於適度高溫之下，例如，舉例來說，120℃下反應來製備。在反應方案(7)中，所有變數係如式(I)所定義者，R1 為V1 －M1 且Z為適宜的離去基團，例如，舉例來說，鹵基。
反應方案7 此外，根據式(I)之最終化合物可由熟習技術人士使用此領域習知程序進一步修飾式(I－a)、(I－b)、(I－c)、(I－d)、(I－e)與(I－f)之最終化合物來製備，例如，舉例來說：－以適宜的烷基化試劑、使用適宜鹼於熱環境之下將結構中含有一或多個羥基－或胺基－取代基的式(I－a)、(I－b)、(I－c)、(I－d)、(I－e)與(I－f)之最終化合物烷基化。
－使用適宜的皂化劑，例如，舉例來說，NaOH或LiOH將結構中含有一或多個烷基氧基羰基官能的式(I－a)、(I－b)、(I－c)、(I－d)、(I－e)與(I－f)之最終化合物皂化。
－使用適宜的偶合劑，例如，舉例來說，O －(7－氮苯并三唑－1－基－N,N,N’,N’ －四甲基脲六氟磷酸酯使結構中含有一或多個羧酸官能的式(I－a)、(I－b)、(I－c)、(I－d)、(I－e)與(I－f)之最終化合物和氨或一級或二級胺反應，以生成結構中帶有一級、二級或三級碳醯胺官能的對應式(I)之最終化合物。
－使用適宜的偶合劑，例如，舉例來說，O －(7－氮苯并三唑－1－基－N,N,N’,N’ －四甲基脲六氟磷酸酯使結構中含有一級或二級胺官能的式(I－a)、(I－b)、(I－c)、(I－d)、(I－e)與(I－f)之最終化合物和羧酸反應，以生成結構中帶有一級、二級或三級碳醯胺官能的對應式(I)之最終化合物。
－使用適宜的還原劑，例如，舉例來說，氰硼氫化鈉，於熱環境之下使結構中含有一或多個胺基－取代基的式(I－a)、(I－b)、(I－c)、(I－d)、(I－e)與(I－f)之最終化合物和適宜的醛進行還原胺化反應。
－使用適宜的偶合系統，例如，舉例來說，雙－三級丁基偶氮二甲酸酯/三苯膦於熱環境之下使結構中含有一或多個羥基－取代基的式(I－a)、(I－b)、(I－c)、(I－d)、(I－e)與(I－f)之最終化合物和醇衍生物反應。
－以適宜的偶極使結構中含有反應性雙鍵或參鍵的式(I－a)、(I－b)、(I－c)、(I－d)、(I－e)與(I－f)之最終化合物進行1,3－偶極環加成作用，以生成對應的[3＋2]加成最終化合物。
B.中間化合物的製備
實驗流程8 式(II－a)之中間化合物可藉由使式(X)中間物和適宜的鹵化劑，例如，舉例來說，P(＝O)Br3 反應來製備，該反應為一於適宜的惰性反應溶劑，例如，舉例來說，DMF中、於適度高溫之下，例如，舉例來說，110℃下所進行的反應。在反應方案(8)中，所有變數係如式(I)所定義者且R1 為V1 －M1 。
反應方案8
實驗流程9 式(II－b)之中間化合物可藉由使式(X)中間物與三氟甲磺酸酐(亦稱作三氟基甲磺酸酐)反應來製備，該反應為一於適宜的惰性反應溶劑，例如，舉例來說，二氯甲烷中、在鹼，例如，舉例來說，吡啶的存在下於低溫，例如，舉例來說，－78℃所進行的反應。在反應方案(9)中，所有變數係如式(I)所定義者且R1 為V1 －M1 。
反應方案9
實驗流程10 式(II－c)之中間化合物可藉由使式(II－b)之中間化合物與吡啶於適度低溫下，例如，舉例來說，40℃反應來製備。在反應方案(10)中，所有變數係如式(I)所定義者且R1 為V1 －M1 。
反應方案10
實驗流程11 式(X)之中間化合物可藉由此領域習知程序使式(XI)之中間化合物和用於甲醚裂解的適宜試劑，例如，舉例來說，NaOH，於溶劑，例如，舉例來說，水中、於適度高溫，例如，舉例來說，100℃反應來製備。在反應方案(11)中，所有變數係如式(I)所定義者且R1 為V1 －M1 。
反應方案11
實驗流程12 式(XI)之中間化合物可藉由此領域習知程序使用鹼，例如，舉例來說，K2 CO3 及視情況選用的碘鹽，例如，舉例來說，KI使式(XII)中間物和式(IX)之烷基化試劑，例如，舉例來說，溴化異戊烷在惰性溶劑，例如，舉例來說，乙腈中於適度高溫，例如，舉例來說，120℃反應來製備。在反應方案(12)中，所有變數係如式(I)所定義者，R1 為V1 －M1 且Z為適宜的離去基團，例如，舉例來說，鹵基。
反應方案12
實驗流程13 式(III)之中間化合物可藉由此領域習知程序在鈀催化劑，例如，舉例來說，1,1’－雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)的存在下、於惰性溶劑，例如，舉例來說，二氯甲烷、在適宜鹽類，例如，舉例來說，乙酸鉀的存在下使式(XIII)中間物與適宜的硼源，例如，舉例來說，雙戊醯二硼於適度高溫，例如，舉例來說，110℃反應，舉例來說，16小時來製備。此外，式(III)化合物可藉由此領域習知的金屬－鹵素交換程序及後續和適當硼源的反應由式(XIII)化合物製備。於是，舉例來說，式(XIII)之中間化合物與有機鋰化合物，例如，舉例來說，正丁基鋰於惰性溶劑，例如，舉例來說，THF中於適度低溫，例如，舉例來說，－40℃下反應，之後接著和適當硼源，例如，舉例來說，三甲氧基硼烷反應。在反應方案(13)中，所有變數係如式(I)所定義者且R5 與R6 可為氫或烷基或可共同形成，舉例來說，式－CH2 CH2 －、－CH2 CH2 CH2 －、或－C(CH3 )2 C(CH3 )2 －之二價基。
反應方案13
式(X)之起始材料及根據式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(XII)與(XIII)之中間化合物是市面上可購得的化合物或可根據本領域一般熟知的習用反應程序製備。
極明顯的是在前述反應與下列反應中，反應產物可根據本領域一般熟知的方法論，例如，舉例來說，萃取、結晶及層析而從反應介質單離並且－若有必要的話－進一步純化。又極明顯的是以不止一種鏡像異構形式存在的反應產物可藉由習知技術－尤其是製備型層析，例如，舉例來說，製備型HPLC從其混合物單離。
藥學
本發明所提供的化合物為代謝性受體的正向異位性調節劑，尤其該等化合物為mGluR2的正向異位性調節劑。本發明之化合物似乎並非結合至麩胺酸辦識區、原位區，而是結合至受體的七個穿膜區域內的異位區。在麩胺酸或mGluR2促效劑的存在下，本發明化合物增加了mGluR2回應。本發明所提供的化合物被預期憑藉其增加該類受體對麩胺酸或mGluR2促效劑回應的能力而對mGluR2具有影響，故增強了受體回應。因此，本發明係關於用作為醫藥品的化合物，以及關於根據本發明之化合物或根據本發明之藥學組成物用於製備醫藥品的用途，該醫藥品係供預防及/或治療哺乳動物－包括人類－之病況，該病況的治療或預防係受mGluR2異位性調節劑(尤其是正向mGluR2異位性調節劑)之神經調節作用影響或促進。
再者，本發明係關於根據本發明之化合物或根據本發明之藥學組成物用於製備醫藥品的用途，該醫藥品係供治療、或預防、緩解、控制哺乳動物－包括人類－之各種和麩胺酸功能異常有關的神經病變與精神病症或減輕哺乳動物－包括人類－之各種和麩胺酸功能異常有關的神經病變與精神病症的危險，該病況的治療或預防係受mGluR2正向異位性調節劑之神經調節作用影響或促進。
當本發明被說是關於根據本發明之化合物或組成物用於製造供－譬如－治療哺乳動物之醫藥品的用途時，可理解到的是該樣用途在某些管轄區域係解釋為－譬如－治療哺乳動物的方法，該方法包含將有效量的根據本發明之化合物或組成物投予對該樣－譬如－治療有所需求的哺乳動物。
尤其，和麩胺酸功能異常有關的神經病變與精神病症包括了一或多種下列病況或疾病：急性神經病變與精神病症，例如，舉例來說，心臟繞道手術與移植後續的腦部缺損、中風、大腦缺血、脊髓創傷、頭部創傷、週產期缺氧(perinatal hypoxia)、心跳停止、低血糖神經損傷、癡呆(包括AIDS所引致的癡呆)、阿茲海默症、漢廷頓氏舞蹈病、肌萎縮側索硬化症、眼部損傷、視網膜病變、認知障礙、特發性及藥物引致的帕金森氏症、肌肉痙攣以及和肌肉痙攣狀態相關的病症，包括震顫、癲癇、抽搐、偏頭痛(migraine)(包括偏頭痛(migraine headache))、尿失禁、物質耐受、物質戒斷(包括下列物質：例如，舉例來說，鴉片製劑、尼古丁、煙草製品、酒精、苯并二氮呯、古柯鹼、鎮靜劑、安眠藥等等)、精神病、精神分裂症、焦慮症(包括廣泛性焦慮症、恐慌症、以及強迫症)、情感性病症(包括抑鬱症、燥狂、兩極病症)、三叉神經痛、聽力損失、耳鳴、眼部黃斑病變、嘔吐、腦水腫、疼痛(包括急性與慢性狀態、嚴重疼痛、頑固性疼痛(intractable pain)、神經痛、以及創傷後疼痛)、遲發性運動失調(tardive dyskinesia)、睡眠障礙(包括猝睡症(narcolepsy))、注意力不足/過動症、以及行為障礙症(conduct disorder)。
尤其，該病況或疾病為選自於由下列所構成之群組的中樞神經系統病症：焦慮症、精神性病症、人格違常、物質相關病症、飲食失調、情感性病症、偏頭痛、癲癇或痙攣異態、兒童期病症、認知障礙、退化性神經病變、神經毒性與缺血。
較佳地，該中樞神經系統病症為焦慮症，其選自於由下列所構成的群組：空曠恐懼症(agoraphobia)、廣泛性焦慮症(GAD)、強迫症(OCD)、恐慌症、創傷後壓力症候群(PTSD)、社交恐懼症及其他恐懼症。
較佳地，該中樞神經系統病症為選自於由下列所構成之群組的精神性病症：精神分裂症、妄想症、情感性精神分裂症、類精神分裂性疾患以及物質引致的精神性病症。
較佳地，該中樞神經系統病症為選自於由下列所構成之群組的人格違常：強迫型人格違常以及類分裂型(schizoid)、準分裂型(schizotypal)病症。
較佳地，該中樞神經系統病症為選自於由下列所構成之群組的物質相關病症：酒精濫用、酒精依賴、酒精戒斷、酒精戒斷譫妄(delirium)、酒精引致的精神性病症、安非他命依賴、安非他命戒斷、古柯鹼依賴、古柯鹼戒斷、尼古丁依賴、尼古丁戒斷、類鴉片依賴以及類鴉片戒斷。
較佳地，該中樞神經系統病症為選自於由下列所構成之群組的飲食失調：神經性厭食症與神經性暴食症。
較佳地，該中樞神經系統病症為選自於由下列所構成之群組的情感性病症：兩極病症(I & II)、循環性情緒疾患(cyclothymic disorder)、抑鬱症、輕鬱症、重鬱症以及物質引致的情感性病症。
較佳地，該中樞神經系統病症為偏頭痛。
較佳地，該中樞神經系統病症為選自於由下列所構成之群組的癲癇或痙攣異態：全身性無痙攣癲癇、全身性痙攣癲癇、小發作癲癇持續狀態(petit mal status epilepticus)、大發作癲癇持續狀態(grand mal status epilepticus)、伴有意識障礙或無伴有意識障礙的局部癲癇、嬰兒點頭式痙攣(infantile spasms)、局部持續性癲癇、以及其他形式的癲癇。
較佳地，該中樞神經系統病症為注意力不足/過動症。
較佳地，該中樞神經系統病症為選自於由下列所構成之群組的認知障礙：譫妄、物質引致的持續性譫妄、癡呆、HIV疾病所導致的癡呆、漢廷頓氏症所導致的癡呆、帕金森氏症所導致的癡呆、阿茲海默型癡呆、物質引致的持續性癡呆以及輕度認知缺損。
在上文提及的病症當中，焦慮症、精神分裂症、偏頭痛、抑鬱症以及癲癇的治療係尤其重要。
目前，美國精神醫學會(American Psychiatric Association)的精神疾病診斷與統計手冊(Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders)第四版(DSM－IV)提供了辨別本案所述病症的診斷工具。熟習本領域技術人士會暸解對於本案所述神經病變與精神病症係存在有不同的命名法、疾病分類學及分類系統並暸解該等係隨著醫學與科學進展演變。
因為該類mGluR2正向異位性調節劑(包括式(I)化合物)增強了mGluR2對麩胺酸的回應，所以本方法利用內生性麩胺酸是有利的。
因為mGluR2正向異位性調節劑(包括式(I)化合物)增強了mGluR2對促效劑的回應，所以可理解到的是本發明係藉由合併投予有效量的mGluR2正向異位性調節劑(包括式(I)化合物)與mGluR2促效劑而延伸至和麩胺酸功能異常有關的神經病變與精神病症的治療。
本發明之化合物可和一或多種其他藥物合併用於治療、預防、控制、緩解式(I)化合物或該其他藥物可能具有效用的疾病或病況、或減輕該疾病或病況的危險，其中藥物在一起的組合比任一藥物單獨而言係較安全或更為有效。
藥學組成物
本發明亦關於藥學組成物，其包含藥學上可接受的載劑或稀釋劑以及作為活性成分的治療有效量之根據本發明的化合物，尤其是根據式(I)之化合物、其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式、其N －氧化物形式或其四級銨鹽。
根據本發明的化合物，尤其是根據式(I)之化合物、其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式、其N －氧化物形式或其四級銨鹽或其任何亞群或組合可調配成供投藥用的各種藥學形式。作為適當的組成物，可列舉所有常用於全身性投藥的組成物。
為製備本發明之藥學組成物，作為活性成份的有效量之特定化合物(視情況為加成鹽形式)係和藥學上可接受的載劑仔細混合而結合，該載劑可依照投藥所欲的製劑形式而採用眾多不同形式。該等藥學組成物係所欲為適宜－尤其－用於口服、直腸、經皮、藉由非經腸注射或藉由吸入投藥的單元劑型。舉例來說，在製備口服劑型中的組成物時，可運用任何常見的藥學媒介，就口服液態製劑(例如，舉例來說，懸浮液、糖漿、酏劑、乳劑與溶液)而言，例如，舉例來說，水、乙二醇類、油類、醇類以及類似者；或就粉末、藥丸、膠囊與錠劑而言，固態載劑，例如，舉例來說，澱粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、黏結劑、崩解劑以及類似者。因其易於投藥，錠劑與膠囊代表最有利的口服單位劑型，在該情況中，顯然係運用固態藥學載劑。就非經腸組成物而言，載劑通常包含無菌水，至少佔大部分，儘管可包括－舉例來說－為了增加溶解度的其他成份。舉例來說，可製備注射用溶液，在該情況中，載劑係包含食鹽水溶液、葡萄糖溶液或食鹽水與葡萄糖溶液的混合物。亦可製備注射用懸浮液，在該情況中，可運用適當的液態載劑、懸浮劑以及類似者。亦包括的是意圖－在使用前不久－轉變成液體形式製劑的固體形式製劑。在適用於經皮投藥的組成物中，該載劑係視情況包含滲透增進劑及/或適宜的濕潤劑、視情況結合有較少比例具任何本質的適宜添加劑，該添加劑不會在皮膚上引起顯著有害的效應。該添加劑可有助於投藥至皮膚及/或可幫助製備所欲的組成物。該等組成物可以各種方式投予，譬如，以穿皮貼片、以滴劑、以軟膏。
特別有利的是將前述藥學組成物調配成便於投藥且劑量均一的單位劑型。本案所使用的單位劑型指的是適宜作為單元劑量的物理分散單位，各單位含有經過計算可連同所需藥學載劑產生所欲治療效果之預定數量的活性成分。該類單位劑型的例子有錠劑(包括刻有刻痕或外覆糖衣的錠劑)、膠囊、藥丸、粉末小包、薄片、栓劑、注射用溶液或懸浮液及類似者、及其經隔離的多數部分。由於根據本發明之化合物為可口服投予的強力多巴胺拮抗劑，因此供口服投予之包含該化合物的藥學組成物係特別有利。
如前文所述，本發明亦關於包含根據本發明之化合物和一或多種其他藥物的藥學組成物，該藥學組成物係用於治療、預防、控制、緩解式(I)化合物或該其他藥物可能具有效用的疾病或病況、或減輕該疾病或病況的危險，以及關於該類組成物用於製造醫藥品的用途。
下列實施例係意圖例示但非限制本發明之範疇。
 實驗部分
數個製備本發明化合物的方法係例示於下列實施例。除另有註明外，所有起始材料係購自於供應商且不經進一步純化即使用。明確地說，下列縮寫可用於實施例及通篇說明書中：
任何時候提到食鹽水指的是NaCl的飽和水溶液。除另有指明外，所有溫度皆以℃(攝氏度)表示。所有反應皆非於室溫之惰性氣氛中進行，除非另有註明。
以微波輔助的反應係於單一模式反應器：EmrysTM 自動微波反應器(Personal Chemistry A.B.,currently Biotage)中進行。該儀器的說明可在www.personalchemistry.com 中找到。並於多重模式反應器：MicroSYNTH實驗室工作站(Milestone,Inc.)中進行。該儀器的說明可在www.milestonesci.com 中找到。
A.中間化合物的製備
A1.中間化合物1
反應於N2 氣氛中進行。對市面上可購得的4－甲氧基－2－側氧基－1,2－二氫－吡啶－3－腈(1.00克，6.60毫莫耳，1當量)溶於乙腈(45毫升)的溶液加入K2 CO3 (2.73克，19.8毫莫耳，3當量)與溴化異戊烷(441毫克，8.65毫莫耳，1.3當量)。所得溶液於100℃加熱12小時。然後使該反應冷卻至室溫並經由矽藻土墊過濾。然後在真空中濃縮濾液。之後，由此獲得的粗製殘餘物以快速層析純化(SiO2 ，以0－2% MeOH(溶於DCM)的梯度沖提液沖提)，生成如同乳脂色固體的中間化合物1(82%，5.40毫莫耳)。
A2.中間化合物2與2’
將中間化合物1 (1.5克，6.81毫莫耳)溶於NaOH水溶液(0.1 N,75毫升)與THF(20毫升)的溶液加熱至100℃，歷時1小時。使該反應冷卻至0℃並藉由添加1M HCl酸化，將pH調整至約為3，於該瞬間，沈澱出白色固體。將該固體過濾取出並於真空中乾燥，生成如同白色固體、經N －異戊基取代的中間化合物2(1.3克，6.30毫莫耳)。以同樣方式製備經N －正丁基取代的中間化合物2’。
A3.中間化合物3、3’與3”
反應於N2 氣氛中進行。對溶於DMF(10毫升)的中間化合物2 (2.00克，9.66毫莫耳，1當量)溶液小心加入P(＝O)Br3 (5.54克，19.0毫莫耳，2當量)，然後將所得溶液置於密封管中以100℃加熱2小時。然後使該反應冷卻至室溫並用H2 O(30毫升)稀釋，之後用AcOEt(3 x 30毫升)萃取所得溶液。有機層以Na2 SO4 脫水並於真空中濃縮，生成油狀物。粗產物以快速層析純化(SiO2 ，以DCM沖提)，生成經N －異戊基取代的中間化合物3，其如同乳脂色固體(2.13克，82%，7.92毫莫耳)。以同樣方式製備經N －正丁基取代的中間化合物3’及經N －甲基環丙基取代的中間化合物3”。
A4.中間化合物4
在裝有中間化合物2 (100毫克，0.48毫莫耳)溶於DCM(5毫升)的圓形燒瓶中加入3當量吡啶(0.118毫升，1.44毫莫耳)。使該混合物冷卻至－78℃並緩慢加入Tf2 O(0.217毫升，0.528毫莫耳)。使該溶液升溫至室溫並攪拌1/2小時。該混合物以冷水水解、以DCM(3x10毫升)萃取、以食鹽水沖洗兩次、以Na2 SO4 脫水，過濾並於減壓下抽乾，生成中間化合物4(133毫克)。
A6.中間化合物6
反應於氮氣氛中進行。對N －(2－溴基－苯甲基)－乙醯胺(468毫克，2.02毫莫耳)溶於乙腈(45毫升)的溶液加入雙－三級丁基二碳酸酯(1.34克，6.15毫莫耳)與N,N －二甲基胺基吡啶(501毫克，4.1毫莫耳)。然後使反應混合物於室溫攪拌20分鐘，在那之後，反應混合物以AcOEt(40毫升)稀釋、以NaHCO3 飽和溶液(2 x 40毫升)及NH4 Cl飽和溶液(3 x 40毫升)沖洗。有機層隨後以Na2 SO4 脫水並於真空中濃縮，生成粗製固體。該固體以短的開放式管柱層析純化(SiO2 ，以2% MeOH(溶於DCM)沖提)，生成如同黃色油狀物的中間化合物6(590.00毫克，89%,1.79毫莫耳)。
A7.中間化合物7
對中間化合物6 (200毫克，0.61毫莫耳)溶於DMSO(4毫升)的溶液加入雙戊醯二硼(232毫克，0.913毫莫耳)與鉀KOAc(180毫克，1.83毫莫耳)，然後使用氮流將該溶液除氣，然後將1,1’－雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)、DCM(20.0毫克，0.0183毫莫耳)加至該反應混合物。隨後使該反應混合物於110℃、氮氣氛中加熱16小時。然後使該反應冷卻至室溫並用AcOEt(30毫升)稀釋，所得溶液以水(3x15毫升)沖洗，有機部分隨後以Na2 SO4 脫水並於真空中濃縮，生成所欲的化合物。產物以短的開放式管柱層析純化(SiO2 ，以DCM沖提)，生成如同黃色油狀物的中間化合物7(149.0毫克，89%，0.054毫莫耳)。
A8.中間化合物8
反應於N2 氣氛中進行。於室溫將4－溴基苯硼酸品納可環酯(300毫克，1.06毫莫耳)、N －乙醯基乙二胺(0.155毫升，1.59毫莫耳)、Xantphos(123毫克，0.21毫莫耳)與CS2 CO3 (518毫克，1.59毫莫耳)加至1,4－二烷(5.88毫升)與DMF(0.12毫升)的混合物，用N2 將混合物沖氣5分鐘。加入Pd(OAc)2 (24毫克，0.1毫莫耳)並將混合物置於密封管內於170℃微波環境下照射10分鐘。然後使該反應冷卻至室溫並經由矽藻土墊過濾。使揮發物於真空中蒸發，由此獲得的殘餘物以短的開放式管柱層析純化(SiO2 ，以DCM/MeOH(NH3 )沖提，生成中間化合物8(80毫克)。
A9.中間化合物9
對4－巰基吡啶(149毫克，1.35毫莫耳)溶於二甲基甲醯胺(5毫升)的溶液加入K2 CO3 (186毫克，1.35毫莫耳)；使所得溶液攪拌12分鐘，接著對此溶液加入2－(4－溴甲基－苯基)－4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜戊硼烷(400毫克，1.35毫莫耳)的溶液並使所得溶液攪拌2小時。該混合物隨後加水(30毫升)稀釋並用AcOEt(3x15毫升)萃取；有機層之後以Na2 SO4 脫水並於真空中濃縮，生成粗產物。該粗製反應混合物之後以Biotage 純化法純化(以DCM沖提)，生成中間化合物9。(406.0毫克，1.24毫莫耳，92%)。
A10.中間化合物10
將市面上可購得的4－甲氧基－2－側氧基－1,2－二氫－吡啶－3－腈(4.70克，31.29毫莫耳，1當量)、4－(三氟基甲氧基)溴化甲苯(5.44毫升，32.86毫莫耳，1.05當量)與K2 CO3 (12.9克，93.8毫莫耳，3當量)在乙腈(200毫升)中混合。將混合物置於密封管內以140℃加熱16小時。然後使該反應冷卻至室溫並於真空中將溶劑抽乾。將所得殘餘物溶於DCM並經由矽藻土墊過濾。然後在真空中濃縮濾液。之後，用乙醚將由此獲得的白色固體磨碎，生成如同白色固體的中間化合物10(9.20克，91%)。
A11.中間化合物11
對中間化合物10 (9.20克，28.37毫莫耳)溶於THF(100毫升)的溶液加入NaOH水溶液(0.1 N，300毫升)。反應混合物於100℃加熱4小時。然後使該反應冷卻至室溫並於真空中將THF抽乾。所得鹼性水相藉由添加2 N HCl酸化，將pH調整至約為3，於該瞬間，沈澱出白色固體。將固體過濾取出、用乙醚沖洗並於真空中乾燥，生成如同白色固體的中間化合物11(8.05克，91%)。
A12.中間化合物12
將中間化合物11 (6.57克，21.19毫莫耳，1當量)與P(＝O)Br3 (12.15克，42.39毫莫耳，2當量)於DMF(125毫升)中混合，然後使所得混合物於110℃加熱1小時。然後使該反應冷卻至室溫並用H2 O(200毫升)稀釋，所得溶液接著以AcOEt(3 x 75毫升)萃取。有機層以MgSO4 脫水並於真空中濃縮。粗產物以快速層析純化(SiO2 ，以DCM沖提)，生成如同白色固體的中間化合物12(6.75克)。以類似方式製造中間化合物12’ ，其中在對位位置的苯基部分係以氟基而非三氟基甲氧基部分來做取代。
A13.中間化合物13
於0℃下對4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜戊硼烷－2－基)酚(500毫克，2.27毫莫耳)、N －(2－羥基乙基)嗎啉(330.8毫克，2.72毫莫耳)與結合至聚合物的PPh3 (載有2.15毫莫耳/克)(2.11克，4.54毫莫耳)於無水DCM(30毫升)中的混合物加入雙－三級丁基偶氮二甲酸酯(784.0毫克，3.40毫莫耳)。使反應混合物於室溫攪拌2小時。然後，將樹脂過濾取出、用DCM沖洗，在真空中濃縮濾液。殘餘物(756.45毫克)不經進一步純化即用於下一反應步驟。
A14.中間化合物14
在室溫下將中間化合物3 (200毫克，0.74毫莫耳)、1－三級丁氧基羰基哌(151毫克，0.81毫莫耳)、K3 PO4 (236毫克，1.1毫莫耳)與催化劑[577971－19－8]CAS(10毫克)於1,4－二烷(3毫升)中混合。將對應混合物置於密封管中以85℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾並用DCM沖洗。在真空中濃縮濾液並以快速層析純化由此獲得的殘餘物，生成中間化合物14(200毫克，72%)。
A16.中間化合物16
使5－(4－溴苯基)－1,3－唑(220毫克，0.98毫莫耳)、雙戊醯二硼(372毫克，1.47毫莫耳)、1,1’－雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)、DCM(24毫克，0.0294毫莫耳)、KOAc(288毫克，2.93毫莫耳)溶於DMSO(7毫升)中的混合物於110℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，用AcOEt(30毫升)稀釋並用水(3x15毫升)沖洗。加總的有機層以Na2 SO4 脫水、真空抽乾，由此獲得的殘餘物(200毫克)不經進一步純化即用於下一反應步驟。
A17.中間化合物17
使市面上可購得的4－甲氧基－2－側氧基－1,2－二氫－吡啶－3－腈(4.0克，0.0266莫耳)、β－溴乙基苯基醚(5.62克，0.0279莫耳)與K2 CO3 (11.0克，0.0799莫耳)溶於CH3 CN(150毫升)的溶液於迴流加熱16小時。然後將反應混合物過濾取出並於真空中濃縮濾液。殘餘物於乙醚中再結晶，生成中間化合物17(7克，97%)。
A18.中間化合物18
對中間化合物17 (7.0克，0.0259莫耳)溶於MeOH(100毫升)的溶液加入NaOH水溶液(0.1 N,200毫升)。將反應混合物加熱至100℃，歷時3小時。然後使該反應冷卻至室溫並於真空中將MeOH抽乾。所得鹼性水相藉由添加2 N HCl酸化，將pH調整至約為3，於該瞬間，沈澱出白色固體。使用燒結漏斗收集固體、用乙醚沖洗並於真空中乾燥，生成如同白色固體的中間化合物18(5.78克，87%)。
A19.中間化合物19
將中間化合物18 (7.10克，0.027莫耳)與P(＝O)Br3 (15.886克，0.055莫耳)於DMF(150毫升)中混合，然後將所得混合物於110℃加熱3小時。然後使該反應冷卻至室溫並用H2 O(100毫升)稀釋，所得溶液之後用AcOEt(3 x 150毫升)萃取。有機層以Na2 SO4 脫水並於真空中濃縮。粗產物以快速層析純化(SiO2 ，以DCM沖提)，生成中間化合物19(7.67克，89%)。
A20.中間化合物20
在裝有溶於DCE(20－30毫升)的3－(三氟基甲基)苯甲醛([454－89－7]CAS)(0.872毫升，0.0065莫耳)與4－哌啶甲醇(0.5克，0.0043莫耳)及幾滴AcOH的圓形燒瓶中加入NaBH(OAc)3 (2.2克，0.0107莫耳)。使混合物於室溫攪拌過夜，之後用NaHCO3 飽和溶液沖洗並用DCM萃取。加總的有機層以Na2 SO4 脫水並於真空中濃縮。粗產物以快速層析純化，生成中間化合物20(0.610克，56%)。
A23.中間化合物23
在裝有溶於DCE(20毫升)的甲基－4－甲醯基苯甲酸酯(5.6克，0.034莫耳)與嗎啉(2克，0.023莫耳)的圓形燒瓶中加入幾滴AcOH與分子篩(4A)。使反應混合物於室溫攪拌40分鐘，將NaBH(OAc)3 (5克，0.023莫耳)加入。使混合物於室溫攪拌過夜，之後加入另一當量的NaBH(OAc)3 (5克，0.023莫耳)。使混合物於室溫攪拌5小時，接著用HCl(1 N)沖洗並用DCM萃取。最後用NaHCO3 飽和溶液沖洗有機層。加總的有機層以Na2 SO4 脫水並於真空中濃縮。粗產物以快速層析純化(DCM/MeOH(NH3 )混合物)，生成中間化合物23(3克，60%)。
A24.中間化合物24
反應於N2 氣氛中進行。對中間化合物23 (2克，0.0085莫耳)溶於THF(12毫升)的溶液慢慢加入鋁氫化鋰(1 M in THF)(17毫升，0.017莫耳)。使反應混合物於室溫攪拌2小時。然後，小心加入NaHCO3 飽和溶液並用DCM萃取混合物。加總的有機層以Na2 SO4 脫水並於真空中濃縮，生成中間化合物24(1.75克，100%)，其不經進一步純化即用於下一反應步驟。
A28.中間化合物28
使中間化合物3 (250毫克，0.93毫莫耳)、三丁基(乙烯基)錫(0.325毫升，1.11毫莫耳)與Pd(PPh3 )4 (22毫克，0.0186毫莫耳)溶於已除氣甲苯(10毫升)的混合物於130℃微波25分鐘。然後使混合物冷卻至室溫並於真空中將溶劑抽乾。殘餘物以快速層析純化(SiO2 ，DCM/MeOH(NH3 )混合物)，生成如同淡黃色固體的中間化合物28(100毫克，50%)。
A29.中間化合物29
對4－吡啶基甲醇(15克，137.4毫莫耳)溶於DCM(200毫升)的溶液加入亞硫醯氯(43.6毫升)並使所得反應混合物於室溫攪拌4小時。使混合物冷卻至室溫並於真空中將溶劑抽乾。殘餘物用DCM稀釋並用NaHCO3 飽和溶液沖洗。加總的有機層以Na2 SO4 脫水並於真空中濃縮，生成中間化合物29(17.18克，99%)。
A30.中間化合物30
對NaH(60%，溶於礦物油)(0.718克，17.96毫莫耳)溶於THF(20毫升)的混合物逐滴加入5－溴基吲哚(2.34克，11.8毫莫耳)溶於THF(17毫升)的溶液。所得混合物於室溫攪拌1小時。然後，將中間化合物29 (1.81克，14.2毫莫耳)加入並使混合物於80℃加熱過夜。已冷卻的反應混合物用H2 O沖洗並用AcOEt萃取。加總的有機層以Na2 SO4 脫水並於真空中濃縮。殘餘物以快速層析純化(SiO2 ，DCM/MeOH混合物)，生成中間化合物30(2.73克，80%)。
A31.中間化合物31
對中間化合物30 (2.73克，9.5毫莫耳)溶於DMSO(27毫升)的溶液加入雙戊醯二硼(2.414克，9.5毫莫耳)與KOAc(2.8克，28.5毫莫耳)。然後使用氮流將溶液除氣，然後對反應混合物加入1,1’－雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)、DCM(0.23克，0.28毫莫耳)。反應混合物隨後於110℃、氮氣氛中加熱過夜。然後使該反應冷卻至室溫，將額外量的雙戊醯二硼(1.63克，6.4毫莫耳)、KOAc(1.89克，19.2毫莫耳)與1,1’－雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)、DCM(0.155克，0.19毫莫耳)加入並使混合物於130℃加熱過夜。已冷卻的反應混合物以AcOEt稀釋、經由矽藻土墊過濾，並用水沖洗濾液。加總的有機層以Na2 SO4 脫水並於真空中濃縮，生成中間化合物31(4.5克，定量)，其不經進一步純化即用於下一反應步驟。
A32.中間化合物32
對(N －三級丁氧基羰基)－1,2,3,6－四氫吡啶－4－硼酸品納可酯([286961－14－6]CAS)(1.5克，4.8毫莫耳)溶於1,4－二烷(8毫升)與DMF(2毫升)之混合物的混合物加入4－氯基－2－甲基吡啶(0.308克，2.4毫莫耳)、1,1’－雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)、DCM(0.293克，0.36毫莫耳)與碳酸鉀(0.993克，7.2毫莫耳)。使用氮流將混合物除氣，然後於160℃微波90分鐘。已冷卻的反應混合物經由矽藻土墊過濾並於真空中濃縮濾液。殘餘物以快速層析純化(SlO2 ，DCM/MeOH(NH3 )混合物)，生成中間化合物32(0.5克，38%)。
A33.中間化合物33
使中間化合物32 (0.5克，1.82毫莫耳)溶於20%TFA溶液(溶於DCM)(10毫升)的溶液於室溫攪拌4小時，接著將溶劑抽乾。殘餘物(0.5克)不經進一步純化即用於下一反應步驟。
A35.中間化合物35
對中間化合物2’ (1.5克，7.8毫莫耳)溶於乙腈(13毫升)的溶液加入(4－溴甲基苯基)硼酸品納可酯(3.0克，9.76毫莫耳)([138500－85－3]CAS)與碳酸銫(5.92克，15.6毫莫耳)。反應混合物於160℃微波30分鐘。然後，於真空中將溶劑抽乾且殘餘物以快速層析純化(SiO2 ，DCM/MeOH混合物)，生成中間化合物35(2.93克，92%)。
A36.中間化合物36
使中間化合物3 (0.366克，1.361毫莫耳)、(說明於US 2005187277 A1的化合物)(0.436克，1.63毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (0.157克，0.136毫莫耳)溶於1,4－二烷(2毫升)與Na2 CO3 飽和溶液(2毫升)的混合物於150℃微波10分鐘。所得反應混合物隨後經由矽藻土墊過濾並於真空中將濾液抽乾。殘餘物稍後以快速層析純化(SiO2 ，DCM/MeOH(NH3 )混合物)，生成中間化合物36(0.55克，98%)。
A39.中間化合物39
對在室溫下攪拌之4－胺基甲基苯基硼酸品納可酯(CAS 138500－88－6)(1.2克，5.14毫莫耳)與Et3 N(1.42毫升，10.28毫莫耳)溶於DCM(50毫升)的溶液加入雙－三級丁基二碳酸酯(1.68克，7.72毫莫耳)。混合物於室溫攪拌2小時。於真空中將溶劑抽乾，生成殘餘物，其以乙醚處理，生成中間化合物39(1.7克，固體，99%)，其不經進一步純化即用於下一反應步驟。
A40.中間化合物40
對中間化合物39 (1.7克，5.14毫莫耳)溶於1,4－二烷(3毫升)與NaCO3 飽和溶液(3毫升)的溶液加入中間化合物3(1.15克，4.28毫莫耳)。使用氮流將所得溶液除氣並對此加入Pd(PPh3 )4 (485.0毫克，0.42毫莫耳)。然後將反應置於密封管內於150℃微波10分鐘。所得反應混合物隨後經由矽藻土墊過濾並於真空中濃縮濾液。粗製反應混合物之後以快速層析純化(SiO2 ，DCM/MeOH(NH3 )9：1)，生成中間化合物40(1.3克，77%)。
A41.中間化合物41
對中間化合物40 (0.125克，0.316毫莫耳)溶於DMF(已脫水，5毫升)的0℃溶液加入NaH(60%礦物油；0.019毫克，0.474毫莫耳)。所得懸浮液於0℃(於氮氣氛中)攪拌30分鐘。然後，將3－氟基溴化甲苯(0,059毫升，0.474毫莫耳)加入。反應混合物於室溫攪拌3小時。然後，將水加入並用AcOEt萃取所得混合物水溶液。有機層以NaCl飽和溶液沖洗。加總的有機層以Na2 SO4 脫水。粗製反應混合物隨後以快速層析純化(SiO2 ，DCM/MeOH(NH3 )9：1)，生成如同黃色油狀物的中間化合物41(0.082克，51%)。
A42.中間化合物42
對4－溴基－2－氟基苯胺(0.6克，3.15毫莫耳)、四氫－4H－哌喃－4－酮(0.68克，6.31毫莫耳)與NaBH(OAc)3 (0.96克，4.72毫莫耳)溶於DCE(20毫升)的混合物加入分子篩(4A)(1克)。混合物於室溫攪拌16小時。然後，將額外量的四氫－4H－哌喃－4－酮(0.34克，3.15毫莫耳)與NaBH(OAc)3 (0.66克，3.15毫莫耳)加入，混合物於室溫攪拌48小時。然後，反應混合物經由矽藻土墊過濾並用DCM沖洗。於真空中濃縮濾液，生成中間化合物42(0.86克，定量)，其不經進一步純化即用於下一反應步驟。
A43.中間化合物43
對中間化合物42 (0.86克，3.15毫莫耳)溶於DMSO(3毫升)的溶液加入雙戊醯二硼(0.80克，3.15毫莫耳)與KOAc(0.93克，9.45毫莫耳)，然後用氮流將溶液除氣，然後對反應混合物加入1,1’－雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)、DCM(0.07克，0.09毫莫耳)。隨後使反應混合物於120℃、氮氣氛中加熱16小時。然後使該反應冷卻至室溫並用水(50毫升)稀釋，所得溶液用AcOEt萃取，有機部分隨後以Na2 SO4 脫水並於真空中濃縮，生成中間化合物43(1.01克，100%)，其不經進一步純化即用於下一反應步驟。
A44.中間化合物44
對NaH(60%，溶於礦物油)(0,13克，3.25毫莫耳)溶於DMF(5毫升)的溶液加入市面上可購得的4－溴基酚(0.50克，2.89毫莫耳)並使反應於室溫攪拌10分鐘。然後，將4－氯基－2－甲基吡啶(0.30克，2.40毫莫耳)加入，然後使所得反應混合物於150℃微波10分鐘。冷卻後，該混合物用水稀釋並用Et2 O萃取。加總的有機層以Na2 SO4 脫水並於真空中濃縮。由此獲得的殘餘物以快速層析純化(DCM)，生成中間化合物44(0.52克，81%)。
A45.中間化合物45
對中間化合物44 (0.50克，1.89毫莫耳)溶於DMSO(5毫升)的溶液加入雙戊醯二硼(0.72克，2.84毫莫耳)與KOAc(0.56克，5.68毫莫耳)，然後使用氮流將溶液除氣，然後將1,1’－雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)、DCM(0.05克，0.06毫莫耳)加至反應混合物。反應混合物隨後於110℃、氮氣氛中加熱16小時。然後使該反應冷卻至室溫並用水稀釋，所得溶液用AcOEt萃取，有機部分之後以Na2 SO4 脫水並於真空中濃縮，生成中間化合物45(0.58克，100%)，其不經進一步純化即用於下一反應步驟。
B.最終化合物的製備
B1.最終化合物1－110
對3,4－二甲氧基苯基硼酸(740.0毫克，4.08毫莫耳)溶於1,4－二烷(14毫升)與NaHCO3 飽和溶液(14毫升)的溶液加入中間化合物3 (1.00克，3.70毫莫耳)。使用氮流將所得溶液除氣並對此加入Pd(PPh3 )4 (641.0毫克，0.55毫莫耳)。然後將反應置於密封管內於150℃微波10分鐘。所得反應混合物隨後經由矽藻土墊過濾並於真空中濃縮濾液。粗製反應混合物隨後以快速層析純化(以0－2% MeOH(溶於DCM)的溶劑梯度沖提)，生成所欲的化合物。化合物隨後於乙醚中再結晶，生成最終化合物1－110 (940.0毫克，2.88毫莫耳，78%)。
B2.最終化合物1－179
在室溫下將中間化合物4 (150毫克，0.44毫莫耳)與4－(乙醯胺基甲基)苯基硼酸(129毫克，0.67毫莫耳)於1,4－二烷(5毫升)與Et3 N(0.12毫升，0.89毫莫耳)中混合並用N2 將混合物沖氣5分鐘。將Pd(PPh3 )4 (77毫克，0.067毫莫耳)加入並使所得混合物於90℃加熱2小時。使混合物冷卻至室溫，用AcOEt與食鹽水稀釋。水相以AcOEt(3 x 20毫升)萃取。加總的有機層以Na2 SO4 脫水、於真空中濃縮且由此獲得的殘餘物以管柱層析純化(SiO2 ，DCM/AcOEt)，生成16毫克如同白色固體的最終化合物1－179 。
B3.最終化合物1－114
在室溫下將中間化合物4 (150毫克，0.44毫莫耳)、3－氟基－4－甲氧基苯基硼酸(110毫克，0.67毫莫耳)於1,4－二烷(5毫升)與Et3 N(0.12毫升，0.89毫莫耳)中混合並用N2 將混合物沖氣5分鐘。將Pd(PPh3 )4 (77毫克，0.067毫莫耳)加入並使所得混合物於90℃加熱2小時。使混合物冷卻至室溫，用AcOEt與食鹽水稀釋。水相以AcOEt(3 x 20毫升)萃取。加總的有機層以Na2 SO4 脫水、於真空中抽乾且由此獲得的殘餘物以管柱層析純化(SiO2 ，DCM/AcOEt)，生成43毫克如同黃色固體的最終化合物1－114 。
B4.最終化合物1－095
在室溫下將中間化合物4 (150毫克，0.44毫莫耳)與4－(3－羥基丙基)－苯基硼酸(120毫克，0.67毫莫耳)於1,4－二烷(5毫升)與Et3 N(0.12毫升，0.89毫莫耳)中混合並用N2 將混合物沖氣5分鐘。將Pd(PPh3 )4 (77毫克，0.067毫莫耳)加入且使所得混合物於90℃加熱2小時。使混合物冷卻至室溫，用AcOEt與食鹽水稀釋。水相以AcOEt(3 x 20毫升)萃取。加總的有機層以Na2 SO4 脫水、於真空中抽乾且由此獲得的殘餘物以管柱層析純化(SiO2 ，DCM/AcOEt)，生成40毫克如同白色固體的最終化合物1－095 。
B5.最終化合物1－103
在室溫下將中間化合物4 (150毫克，0.44毫莫耳)、4－(甲氧基甲基)苯基硼酸(110毫克，0.67毫莫耳)於1,4－二烷(5毫升)與Et3 N(0.12毫升，0.89毫莫耳)中混合並用N2 將混合物沖氣5分鐘。將Pd(PPh3 )4 (77毫克，0.067毫莫耳)加入且使所得混合物於90℃加熱2小時。使混合物冷卻至室溫，用AcOEt與食鹽水稀釋。水相以AcOEt(3 x 20毫升)萃取。加總的有機層以Na2 SO4 脫水、於真空中抽乾且由此獲得的殘餘物以管柱層析純化(SiO2 ，DCM/AcOEt)，生成52毫克如同白色固體的最終化合物1－103 。
B6.最終化合物1－178
對中間化合物7 (220.0毫克，0.58毫莫耳)溶於1,4－二烷(6毫升)與Na2 CO3 飽和溶液(6毫升)的溶液加入中間化合物3 (173毫克，0.65毫莫耳)。使用氮流將所得溶液除氣並對此加入Pd(PPh3 )4 (101.0毫克，0.088毫莫耳)。然後使反應於150℃微波10分鐘。所得反應混合物隨後經由矽藻土墊過濾並於真空中濃縮濾液。粗製反應混合物隨後以製備型HPLC純化，生成純的最終化合物1－178 (51毫克，0.15毫莫耳，26%)。
B7.最終化合物1－097
對4－羥基苯基硼酸(336毫克，2.44毫莫耳)溶於1,4－二烷(2010毫升)與NEt3 飽和溶液(0.615毫升，4.43毫莫耳)的溶液加入最終化合物5－052 (750毫克，1.79毫莫耳)。使用氮流將所得溶液除氣並對此加入Pd(PPh3 )4 (384毫克，0.33毫莫耳)。將反應置於密封管內於90℃加熱2小時。使所得反應混合物冷卻至室溫、用水與食鹽水稀釋並用AcOEt萃取。有機層以Na2 SO4 脫水並於真空中濃縮。粗製反應混合物隨後以快速層析純化(SiO2 ，以庚烷/AcOEt混合物沖提)，生成最終化合物1－097 (230毫克，45%)。
B8.最終化合物1－274
對酚(0.042毫升，0.48毫莫耳)於室溫下溶於無水THF(3毫升)的溶液加入NaH(60%，溶於礦物油，13.83毫克，0.96毫莫耳)。所得混合物於室溫攪拌5分鐘。將最終化合物5－052 (100毫克，0.24毫莫耳)加入。將混合物置於密封管內於80℃微波10分鐘。使混合物冷卻至室溫，並於真空中將溶劑抽乾且由此獲得的殘餘物以管柱層析純化(SiO2 ，DCM/MeOH(NH3 )混合物)，生成55毫克如同白色固體的最終化合物1－274 。
B9.最終化合物1－298
在室溫下將中間化合物3 (100毫克，0.371毫莫耳)、苯胺(0.067毫升，0.743毫莫耳)、K3 PO4 (158毫克，0.745毫莫耳)與催化劑[577971－19－8]CAS(10毫克)於1,4－二烷(15毫升)中混合。將對應混合物置於密封管內於80℃(油浴溫度)攪拌12小時。使混合物冷卻至室溫並將AcOEt(30毫升)與NaHCO3 (10毫升，飽和水溶液)加至反應混合物。層與層即分離且有機層以Na2 SO4 脫水。於真空中將溶劑抽乾且由此獲得的殘餘物以快速層析純化，生成最終化合物1－298 (50毫克)。
B10.最終化合物1－267
反應於氮氣氛中進行。在室溫下將中間化合物3 (150毫克，0.557毫莫耳)、苯乙炔(0.064毫升，0.580毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (19.6毫克，0.028毫莫耳)、PPh3 (3.7毫克，0.014毫莫耳)與NEt3 (0.078毫升，2.23毫莫耳)於THF(6毫升)中混合並用N2 將混合物沖氣5分鐘。將CuI(1.3毫克，0.007毫莫耳)加入並將所得混合物置於密封管內於90℃(油浴溫度)加熱10小時。使反應混合物冷卻至室溫並加入Na2 S2 O4 水溶液(飽和溶液)。將DCM(30毫升)加入，層與層即分離。有機層以NaHCO3 水溶液(飽和溶液)沖洗、以Na2 SO4 脫水並於真空中濃縮。由此獲得的殘餘物以快速層析純化(SiO2 ，DCM/MeOH(NH3 )混合物)，生成最終化合物1－267 (57毫克)。
B11.最終化合物1－260
在室溫下將10% Pd/C(10毫克)加至最終化合物1－267 (45毫克，0.155 10毫莫耳)與1,4－環己二烯(0.22毫升，2.32毫莫耳)溶於MeOH(5毫升)的溶液。將所得混合物置於密封管內攪拌12小時。將催化劑過濾取出並於真空中將溶劑抽乾。將由此獲得的殘餘物溶於MeOH(15毫升)並加入10% Pd/C(10毫克)。以氫(20 psi)將所得混合物氫化，歷時3小時。將催化劑過濾取出並將溶劑抽乾。由此獲得的殘餘物以快速層析(SiO2 ，DCM/MeOH(NH3 )混合物)及接續之逆相HPLC層析純化，生成如同白色固體的最終化合物1－260 (1.63毫克)。
B12.最終化合物1－182
對中間化合物8 (80毫克，0.62毫莫耳)溶於1,4－二烷(1毫升)與Na2 CO3 飽和溶液(1毫升)的溶液加入中間化合物3 (64.34毫克，0.239毫莫耳)。使用氮流將所得溶液除氣並對此溶液加入Pd(PPh3 )4 (41.4毫克，0.035毫莫耳)。反應隨後於140℃微波5分鐘。所得反應混合物之後經由矽藻土墊過濾並加入AcOEt(10毫升)。加入H2 O(10毫升)，層與層即分離。將有機層脫水(MgSO4 )並於真空中濃縮。所得殘餘物隨後以管柱層析純化(SiO2 ，DCM/MeOH(NH3 )混合物)，生成純的如同鮮黃色固體的最終化合物1－182 (28毫克)。
B13.最終化合物1－258
對中間化合物9 (121毫克，0.371毫莫耳)溶於1,4－二烷(3毫升)與NaHCO3 飽和溶液(3毫升)的溶液加入中間化合物3 (100克，3.71毫莫耳)。使用氮流將所得溶液除氣並對此加入Pd(PPh3 )4 (64.0毫克，0.056毫莫耳)。反應隨後於150℃微波10分鐘。所得反應混合物隨後經由矽藻土墊過濾並於真空中濃縮濾液。粗製反應混合物隨後以HPLC純化法純化，生成最終化合物1－258 (13.0毫克，0.034毫莫耳，10%)。
B14.最終化合物1－239
在室溫下將中間化合物4 (150毫克，0.44毫莫耳)與4－(甲基－3－丙醯基)苯基硼酸(140毫克，0.67毫莫耳)於1,4－二烷(5毫升)與Et3 N(0.12毫升，0.89毫莫耳)中混合並用N2 將混合物沖氣5分鐘。將Pd(PPh3 )4 (77毫克，0.06毫莫耳)加至混合物並使所得混合物於90℃加熱2小時。使混合物冷卻至室溫，以AcOEt與食鹽水稀釋。水相用AcOEt(3 x 20毫升)萃取。加總的有機層以Na2 SO4 脫水、於真空中抽乾且由此獲得的殘餘物以管柱層析純化(SiO2 ，DCM/AcOEt)，生成63毫克如同黃色固體的最終化合物1－239 。
B15.最終化合物1－240
對最終化合物1－239 (20毫克，0.057毫莫耳)溶於THF/H2 O 1：1(4毫升)的0℃溶液加入氫氧化鋰(24毫克，0.57毫莫耳)。使反應混合物攪拌30分鐘並將該溶液濃縮。用1 N HCl溶液將pH調整至pH＝2且將由此形成的沈澱物過濾取出及脫水，生成10毫克如同白色固體的最終化合物1－240 。
B16.最終化合物2－043
在室溫下將中間化合物12 (300毫克，0.804毫莫耳)、1－(2－苯基乙基)哌(0.176毫升，0.964毫莫耳)、K3 PO4 (341毫克，1.60毫莫耳)與催化劑[577971－19－8]CAS(10毫克)於1,4－二烷(6毫升)中混合。將對應混合物置於密封管內於110℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫、經由矽藻土墊過濾並用AcOEt沖洗。在真空中濃縮濾液且由此獲得的殘餘物以快速層析純化，生成如同淡黃色固體的最終化合物2－043 (349毫克，90%)。
B17.最終化合物1－037
使中間化合物12 (350毫克，0.938毫莫耳)與中間化合物13 (375毫克，1.12毫莫耳)於1,4－二烷(3毫升)與Na2 CO3 飽和溶液(3毫升)中混合。使用氮流將所得溶液除氣並對此加入Pd(PPh3 )4 (108.3毫克，0.093毫莫耳)。然後將反應置於密封管內於150℃微波10分鐘。所得反應混合物隨後經由矽藻土墊過濾並用AcOEt沖洗。在真空中濃縮濾液且由此獲得的殘餘物以快速層析純化，生成最終化合物1－037 (305.6毫克，65%)。
B18.最終化合物2－022
使最終化合物2－056 (150毫克，0.55毫莫耳)、3－氯基－4－(三氟基甲氧基)溴化甲苯(0.16毫升，0.55毫莫耳)與K2 CO3 (150毫克，1.1毫莫耳)溶於DMF(2毫升)的混合物於室溫攪拌過夜。所得反應混合物隨後經由矽藻土墊過濾並用AcOEt沖洗。在真空中濃縮濾液且由此獲得的殘餘物以快速層析純化，生成所欲的化合物。化合物稍後於乙醚中再結晶，生成最終化合物2－022 (170毫克，64%)。
B19.最終化合物1－250
將中間化合物3 (198毫克，0.74毫莫耳)與中間化合物16 (200毫克，0.74毫莫耳)於1,4－二烷(5毫升)與Na2 CO3 飽和溶液(5毫升)中混合。使用氮流將所得溶液除氣並對此加入Pd(PPh3 )4 (128毫克，0.115毫莫耳)。然後將反應置於密封管內於150℃微波10分鐘。所得反應混合物隨後經由矽藻土墊過濾並用AcOEt沖洗。在真空中濃縮濾液且由此獲得的殘餘物以快速層析純化，生成最終化合物1－250 (63.9毫克，26%，產率係以兩後續反應步驟為基準)。
B20.最終化合物1－223
將中間化合物3 (727毫克，2.70毫莫耳)與市面上可購得的4－(嗎啉基)苯基硼酸(560毫克，2.70毫莫耳)於1,4－二烷(10毫升)與Na2 CO3 飽和溶液(10毫升)中混合。使用氮流將所得溶液除氣並對此加入Pd(PPh3 )4 (468毫克，0.405毫莫耳)。然後將反應置於密封管內於150℃微波10分鐘。所得反應混合物隨後經由矽藻土墊過濾並用水(10毫升)沖洗濾液。加總的有機層以Na2 SO4 脫水並於真空中抽乾。粗製反應混合物接著以快速層析純化，生成所欲的化合物。化合物之後於乙醚中再結晶，生成最終化合物1－223 (620毫克，65%)。
B21.最終化合物1－049
將中間化合物19 (250毫克，0.783毫莫耳)與3－氯基－4－異丙氧基－苯基硼酸(159毫克，0.86毫莫耳)於1,4－二烷(2.5毫升)與NaHCO3 飽和溶液(2.5毫升)中混合。使用氮流將所得溶液除氣並對此加入Pd(PPh3 )4 (130毫克，0.11毫莫耳)。然後將反應置於密封管內於150℃微波10分鐘。所得反應混合物隨後經由矽藻土墊過濾並於真空中濃縮濾液。粗製反應混合物接著以快速層析純化，生成所欲的化合物。化合物之後於乙醚中再結晶，生成如同白色固體的最終化合物1－049 (65毫克，21%)。
B22.最終化合物4－020
在室溫下將中間化合物3 (100毫克，0.37毫莫耳)、4－(3－三氟甲基苯甲氧基)－哌啶(115.11毫克，0.444毫莫耳)、K3 PO4 (150毫克，0.70毫莫耳)與催化劑[577971－19－8]CAS(10毫克)於1,4－二烷(5毫升)中混合。將對應混合物置於密封管內於85℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫並經由矽藻土墊過濾。於真空中濃縮濾液且由此獲得的殘餘物以快速層析純化，生成如同白色膠黏固體的最終化合物4－020 (90毫克，55%)。
B23.最終化合物4－044
於室溫下將中間化合物3 (150毫克，0.406毫莫耳)、4,4－(苯基哌啶－4－基)－嗎啉(113.3毫克，0.46毫莫耳)、K3 PO4 (200毫克，0.94毫莫耳)與催化劑[577971－19－8]CAS(10毫克)於1,4－二烷(4毫升)中混合。將對應混合物置於密封管中以85℃加熱36小時。使混合物冷卻至室溫並經由矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液且由此獲得的殘餘物以製備型HPLC純化，生成如同淡黃色固體的最終化合物4－044 (123毫克，51%)。
B24.最終化合物2－028
於室溫下將中間化合物3 (226毫克，0.84毫莫耳)、1－(2－嘧啶基)哌二氫氯化物(228毫克，0.96毫莫耳)、K3 PO4 (612毫克，2.88毫莫耳)與催化劑[577971－19－8]CAS(10毫克)於1,4－二烷(5毫升)中混合。將對應混合物置於密封管中以85℃加熱36小時。使混合物冷卻至室溫並經由矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液且由此獲得的殘餘物以快速層析純化，生成如同淡奶脂色固體的最終化合物2－028 (258毫克，87%)。
B25.最終化合物3－009
使中間化合物20 (0.223克，0.00081莫耳，1.1當量)與NaH(溶於礦物油的60%分散液，0.035克，0.00088莫耳，1.2當量)溶於DME(1.5毫升)的混合物於室溫下攪拌超過10分鐘。然後，慢慢加入中間化合物3 (0.20克，0.00074莫耳，1當量)。所得反應混合物以130℃微波20分鐘。使混合物冷卻至室溫並於真空中將溶劑抽乾。使殘餘物懸浮於DCM中、過濾取出並在真空中濃縮濾液。粗製反應混合物隨後以快速層析純化，生成最終化合物3－009 (146毫克，47%)。
B26.最終化合物3－008
對最終化合物3－016 (346毫克，1.19毫莫耳)與3－(三氟甲基)苯甲醛([454－89－7]CAS)(262毫克，1.5毫莫耳)溶於DCE(40毫升)的溶液逐滴加入NaBH(OAc)3 (760毫克，3.6毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌3小時。然後，以NH4 Cl水溶液淬熄混合物。加總的有機層於真空中濃縮。粗產物以快速層析純化，生成如同淺棕色固體的最終化合物3－008 (370毫克)。
B27.最終化合物1－271
對中間化合物11 (200毫克，0.64毫莫耳)、中間化合物24 (267毫克，1.28毫莫耳)與PPh3 (309毫克，1.15毫莫耳)溶於THF(5毫升)的混合物加入雙－三級丁基偶氮二甲酸酯(279毫克，1.21毫莫耳)。該反應混合物以120℃微波20分鐘。然後使反應混合物冷卻至室溫並於真空中濃縮。殘餘物以快速層析純化(以10－20% DCM/MeOH(NH3 )的溶劑梯度沖提)，產生最終化合物1－271 (219.7毫克，70%)。
B28.最終化合物3－014
對最終化合物3－018 (191毫克，0.70毫莫耳)與3－(三氟甲基)苯甲醛([454－89－7]CAS)(174毫克，1毫莫耳)溶於DCE(16毫升)的溶液逐滴加入NaBH(OAc)3 (443毫克，2.1毫莫耳)。混合物於室溫攪拌3小時，之後用NH4 Cl飽和溶液淬熄。加總的有機層以Na2 SO4 脫水並於真空中濃縮。粗產物以快速層析純化，生成如同白色固體的最終化合物3－014 (270毫克，89%)。
B29.最終化合物2－036
對中間化合物2 (0.2克，0.971毫莫耳)、K2 CO3 (0.268克，1.942毫莫耳)與NaI(催化)溶於乙腈(12毫升)的混合物加入1－(2－氯乙基)－4－吡啶－2－基－哌(0.393克，1.748毫莫耳)。該反應混合物以150℃微波兩次，各歷時10分鐘。然後，加入DCM並將混合物過濾取出。用NaHCO3 飽和溶液沖洗濾液。加總的有機層以Na2 SO4 脫水並於真空中濃縮。殘餘物以快速層析純化(DCM/MeOH(NH3 )混合物)，產生如同灰白色固體的最終化合物2－036 (152.5毫克，40%)。
B30.最終化合物5－007
對中間化合物28 (35毫克，0.161毫莫耳)溶於DCM(6毫升)的溶液添加一滴TFA。然後，慢慢將N －(甲氧基甲基)－N －(三甲基矽烷基甲基)－苯甲胺(46毫克，0.193毫莫耳)加入並使所得反應混合物於室溫攪拌2小時。然後，於真空中將溶劑抽乾，殘餘物以快速層析純化(SiO2 ，DCM/MeOH(NH3 )混合物)，生成最終化合物1－131 (6毫克，10%)。
B31.最終化合物2－055
使中間化合物12’ (250毫克，0.81毫莫耳)、1－(2－吡啶基)－哌(0.129毫升，0.85毫莫耳)與二異丙基乙胺(0.416毫升，2.4毫莫耳)溶於乙腈(5毫升)的混合物於160℃微波30分鐘。使混合物冷卻至室溫並於真空中將溶劑抽乾。由此獲得的殘餘物以快速層析純化(SiO2 ，DCM/MeOH混合物)，生成如同白色固體的最終化合物2－055 (192毫克，61%)。
B32.最終化合物5－020
將中間化合物3 (0.6克，2.20毫莫耳)與中間化合物31 (3.69克，3.79毫莫耳)於1,4－二烷(7毫升)與Na2 CO3 飽和溶液(6毫升)中混合。使用氮流將所得溶液除氣並對此加入Pd(PPh3 )4 (0.39克，0.33毫莫耳)。然後將反應置於密封管中以140℃微波5分鐘。所得反應混合物隨後用AcOEt稀釋、經由矽藻土墊過濾並用水(10毫升)沖洗濾液。加總的有機層以Na2 SO4 脫水並於真空中濃縮。粗製反應混合物稍後以快速層析純化，生成所欲的化合物。化合物之後於乙醚中再結晶，生成最終化合物5－020 (0.39克，44%)。
B33.最終化合物4－047
使中間化合物3” (0.3克，1.18毫莫耳)、4－苯基哌啶(0.286克，1.77毫莫耳)與二異丙基乙胺(0.615毫升，3.54毫莫耳)溶於乙腈(5毫升)的混合物於150℃微波20分鐘。使混合物冷卻至室溫並於真空中將溶劑抽乾。由此獲得的殘餘物以快速層析純化(SiO2 ，DCM/MeOH(NH3 )混合物)，生成所欲的化合物。化合物之後於乙醚中再結晶，生成最終化合物4－047 (0.29克，73%)。
B34.最終化合物4－003
使最終化合物5－054 (0.37克，1.05毫莫耳)與鈀(10%，於活性碳上)(催化量)溶於EtOH(10毫升)的混合物於50 psi氫氣氛中攪拌3小時。然後將催化劑過濾取出並於真空中濃縮濾液。由此獲得的殘餘物以快速層析純化(SiO2 ，DCM/MeOH(NH3 )混合物)，生成最終化合物4－003 (0.21克，57%)。
B35.最終化合物1－306
將中間化合物35 (0.25克，0.61毫莫耳)與市面上可購得的2－溴基－6－甲基吡啶(0.158克，0.92毫莫耳)於1,4－二烷(2毫升)與NaHCO3 飽和溶液(2毫升)中混合。使用氮流將所得溶液除氣並將Pd(PPh3 )4 (0.10克，0.09毫莫耳)加至該溶液。然後將反應置於密封管內於150℃微波10分鐘。所得反應混合物隨後經由矽藻土墊過濾並用水(10毫升)沖洗濾液。加總的有機層以Na2 SO4 脫水並於真空中濃縮。粗製反應混合物之後以快速層析純化，生成最終化合物1－306 (0.078克，34%)。
B36.最終化合物5－015
對反應途徑B.1所製備的最終化合物5－014 (0.04克，0.130毫莫耳)與二異丙基乙胺(0.068毫升，0.392毫莫耳)溶於DCM(2毫升)的溶液加入乙醯氯(0.014毫升，0.196毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌12小時。然後，於真空中將溶劑抽乾且由此獲得的殘餘物以快速層析純化(SiO2 ，DCM/MeOH(NH3 )混合物)，生成最終化合物5－015 (0.045克，99%)。
B37.最終化合物1－198
對中間化合物41 (0.082毫克，0.163毫莫耳)溶於DCM(10毫升)的溶液加入TFA(5毫升)。所得溶液於室溫攪拌3小時。然後，於真空中將溶劑抽乾，將殘餘物溶於DCM，用NaHCO3 與NaCl飽和溶液沖洗。加總的有機層以Na2 SO4 脫水並於真空中濃縮。殘餘物以快速層析純化(DCM/MeOH(NH3 )混合物)，產生如同白色固體的最終化合物1－198 (17毫克，26%)。
B38.最終化合物1－185
對最終化合物1－308 (0.2克，0.533毫莫耳)溶於1,4－二烷(10毫升)混合物加入N －甲基－2－甲氧基乙胺(0.0711毫克，0.8毫莫耳)、二乙酸鈀(0.0118毫克，0.053毫莫耳)與Xantphos(0.0616毫克，0.8毫莫耳)。將反應混合物置於密封管內於120℃攪拌16小時。所得反應混合物隨後經由矽藻土墊過濾，用AcOEt沖洗。濾液用NaCl飽和溶液沖洗。加總的有機層以Na2 SO4 脫水並於真空中濃縮。殘餘物以快速層析純化(DCM/MeOH 9：1)，產生如同黃色固體的最終化合物1－185(24毫克，12%)。
B39.最終化合物1－226
對最終化合物1－224 (0.147毫克，0.385毫莫耳)溶於DCM(20毫升)的0℃溶液加入BBr3 (0.182毫升，1.92毫莫耳)。使所得溶液升溫至室溫並攪拌16小時。然後，加入NH4 OH水溶液。所得水溶液用二氯甲烷萃取，用NaCl飽和溶液沖洗。加總的有機層以MgSO4 脫水並於真空中濃縮。殘餘物以快速層析純化(DCM/MeOH(NH3 )9：1)，產生如同黃色固體的最終化合物1－226 (28毫克，20%)。
B40.最終化合物5－052
反應於N2 氣氛中進行。將中間化合物4 (26毫克，0.077毫莫耳)溶於吡啶(1毫升，12.26毫莫耳)。使所得溶液於40℃加熱1小時。使混合物冷卻至室溫並於真空中將溶劑抽乾。由此獲得的殘餘物以1,4－二烷處理，生成白色固體，將其過濾取出、於真空中乾燥並辨識為最終化合物5－052 (25毫克；白色固體)。
B41.最終化合物2－056
使中間化合物14 (200毫克，0.53毫莫耳)溶於TFA/DCM(20%)混合物(5毫升)的溶液於室溫攪拌過夜。添加K2 CO3 (飽和溶液)將混合物鹼化。有機層隨後以MgSO4 脫水並於真空中濃縮。殘餘物被辨識為最終化合物2－056 (150毫克)且不經進一步純化即用於下一反應步驟。
B42.最終化合物3－015
對1－三級丁氧基羰基－4－羥基哌啶(447毫克，2.22毫莫耳)溶於DME(8毫升)混合物加入NaH(60%，溶於礦物油)並使反應混合物於室溫攪拌5分鐘。然後，將中間化合物3 (500毫克，1.85毫莫耳)加入，所得反應混合物於130℃微波30分鐘。然後使反應冷卻至室溫並過濾。在真空中濃縮濾液，生成如同棕色油狀物的最終化合物3－015 (460毫克)。
B43.最終化合物3－016
對最終化合物3－015 (460毫克，1.18毫莫耳)溶於MeOH(50毫升)的溶液加入結合至聚合物的amberlyst－15(載有4.6毫莫耳/克)(0.77克，3.54毫莫耳)。所得混合物於室溫搖晃12小時。將樹脂過濾取出並將溶劑丟棄。將樹脂懸浮於MeOH/NH3 (50毫升)並於室溫搖晃3小時。將樹脂過濾取出並在真空中濃縮濾液，產生如同淺棕色固體的最終化合物3－016 (350毫克)。
B44.最終化合物5－053
使中間化合物3 (1克，3.71毫莫耳)、(N －三級丁氧基羰基)－1,2,3,6－四氫吡啶－4－硼酸品納可酯(1.26克，4.08毫莫耳)與Pd(PPh3 )4 (0.642克，0.556毫莫耳)溶於1,4－二烷(6毫升)與NaHCO3 飽和溶液(6毫升)的混合物於150℃微波10分鐘。所得反應混合物隨後經由矽藻土墊過濾並在真空中濃縮濾液。粗製反應混合物之後以快速層析純化(SiO2 ，DCM/MeOH(NH3 )混合物)，生成如同白色固體的最終化合物5－053 (0.57克，41%)。
B45.最終化合物3－017
使最終化合物5－053 (530毫克，1.42毫莫耳)與鈀(10%，於活性碳上)(催化量)溶於AcOEt(50毫升)的混合物於50 psi氫氣氛中攪拌4小時。然後將催化劑過濾取出並於真空中濃縮濾液，產生如同無色油狀物的最終化合物3－017 (540毫克，定量)。由此獲得的化合物不經進一步純化即用於下一反應步驟。
B46.最終化合物3－018
對最終化合物3－017 (540毫克，1.44毫莫耳)溶於MeOH(50毫升)的溶液加入amberlyst－15(載有4.6毫莫耳/克)(1克，4.6毫莫耳)。所得混合物於室溫搖晃12小時。然後，將樹脂過濾取出並將溶劑丟棄。將樹脂懸浮於MeOH/NH3 (50毫升)並於室溫搖晃3小時。將樹脂過濾取出並在真空中濃縮濾液，生成如同黃色油狀物的最終化合物3－018 (198毫克)。
B47.最終化合物5－054
使中間化合物3’ (0.34克，1.33毫莫耳)、中間化合物33 (0.5克，1.73毫莫耳)與二異丙基乙胺(0.925毫升，5.32毫莫耳)溶於乙腈(3毫升)的混合物於150℃微波20分鐘。使混合物冷卻至室溫並於真空中將溶劑抽乾。由此獲得的殘餘物以快速層析純化(SiO2 ,DCM/MeOH(NH3 )混合物)，生成最終化合物5－054 (0.37克，79%)。
B48.最終化合物1－307
對中間化合物36 (0.55毫克，1.76毫莫耳)溶於DCM(20毫升)溶液加入TFA(10毫升)。所得溶液於室溫攪拌2小時。然後，於真空中將溶劑抽乾並將殘餘物溶於DCM，用NaHCO3 與NaCl飽和溶液沖洗。加總的有機層以Na2 SO4 脫水並於真空中濃縮，生成最終化合物1－307 (0.310克，74%)，其不經進一步純化即用於下一反應步驟。
B49.最終化合物1－308
在0℃下對溴化銅(II)(0.2克，0.89毫莫耳)與三級丁基硝酸酯(0.178毫升，1.48毫莫耳)溶於乙腈(29毫升)的0℃懸浮液於5分鐘內逐滴加入最終化合物1－307 (0.31克，0.99毫莫耳)。混合物於0℃攪拌1小時，然後升溫至室溫且逐漸加熱至65℃，歷時1小時。所得反應混合物隨後經由矽藻土墊過濾，用乙腈沖洗並於真空中將濾液抽乾，生成最終化合物1－308 (0.464克)，其不經進一步純化即用於下一反應步驟。
B50.最終化合物1－190
使中間化合物43 (0.30克，1.11毫莫耳)與中間化合物3 (0.43克，1.33毫莫耳)於1,4－二烷(3毫升)與Na2 CO3 飽和溶液(3毫升)中混合。使用氮流將所得溶液除氣並對此加入Pd(PPh3 )4 (0.12克，0.1毫莫耳)。隨後將反應置於密封管內於150℃微波10分鐘。所得反應混合物隨後經由矽藻土墊過濾並用AcOEt沖洗。用食鹽水沖洗濾液。加總的有機層以MgSO4 脫水並於真空中濃縮。由此獲得的殘餘物以製備型HPLC純化，生成最終化合物1－190 (0.04克，9%)。
B51.最終化合物1－064
將中間化合物3 (0.48克，1.89毫莫耳)與中間化合物45 (0.59克，1.89毫莫耳)於1,4－二烷(4毫升)與NaHCO3 飽和溶液(4毫升)中混合。使用氮流將所得溶液除氣並對此加入Pd(PPh3 )4 (0.22克，0.19毫莫耳)。然後將反應置於密封管內於150℃微波10分鐘。所得反應混合物隨後經由矽藻土墊過濾並用AcOEt沖洗。用食鹽水沖洗濾液。加總的有機層以MgSO4 脫水並於真空中濃縮。由此獲得的殘餘物以快速層析純化(DCM/MeOH混合物)，生成最終化合物1－064 (0.16克，25%)。
下列表格中的最終化合物已根據前述實施例合成，如標記為「實驗編號」欄中所標記者。標有星號的化合物已於實施例中例示。
C.物理化學資料
LCMS方法：LCMS－一般程序A HPLC梯度係由Alliance 2795XE提供，其包含帶有除氣裝置的四溶媒幫浦、自動進樣器、管柱加熱器、光電二極體陣列偵測器(PDA 2996)以及在下文個別方法中明確說明的管柱。來自管柱的流分流至MS偵測器。MS偵測器配有電噴灑離子源。使用氮作為霧化氣體。於0.5秒期間內從50掃至600取得質譜。毛細針頭電壓為3.5 kV並使來源溫度維持於140℃。以Waters－Micromass MassLynx－Openlynx資料系統進行資料擷取。
LCMS－一般程序B HPLC梯度係由購自安捷倫科技的HP 1100提供，其包含帶有除氣裝置的幫浦(四溶媒或二溶媒)、自動進樣器、管柱加熱器、二極體陣列偵測器(DAD)以及在下文個別方法中明確說明的管柱。來自管柱的流分流至MS偵測器。MS偵測器配有電噴灑離子源。使用氮作為霧化氣體。使來源溫度維持於140℃。以MassLynx－Openlynx軟體進行資料擷取。
LCMS－一般程序C LC梯度係由Acquity UPLC(Waters)系統提供，其包含二溶媒幫浦、樣品管理系統、管柱加熱器(設定為55℃)與二極體陣列偵測器(DAD)。來自管柱的流分流至MS偵測器。MS偵測器配有電噴灑離子源。使用0.02秒的停留時間於0.18秒期間內從100掃至1000取得質譜。毛細針頭電壓為3.5 kV並使來源溫度維持於140℃。使用氮作為霧化氣體。以MassLynx－Openlynx資料系統進行資料擷取。
方法1 除一般程序A以外：逆相HPLC係以購自安捷倫科技的Zorbax－C18樣品匣(3.5微米，4.6 x 50釐米)進行，流速為1毫升/分鐘。管柱加熱器設定為25℃。使用兩動相(動相A：水＋0.5%甲酸；動相B：乙腈＋0.5%甲酸)。首先，95% A與5% B保持0.1分鐘。然後於5分鐘時，梯度變為100% B，維持直到6.0分鐘並於6.5分鐘時平衡至初始條件直到7.0分鐘為止。使用一般注射體積5－20微升。使用ESMS偵測器，取得正與負游離模式。錐電壓於正游離模式為30 V，於負游離模式為63 V。
方法2 除一般程序A以外：逆相HPLC係以購自安捷倫科技的Zorbax－C18樣品匣(1.8微米，4.6 x 30釐米)進行，流速為1.5毫升/分鐘。管柱加熱器設定為30℃。使用兩動相(動相A：水＋0.05% of甲酸；動相B：乙腈＋0.05% of甲酸)。使用的梯度條件為：90% A與10% B，3.5分鐘時變至100% B，維持直到3.7分鐘並於3.8分鐘時平衡至初始條件直到4.5分鐘為止。使用一般注射體積5－20微升。使用ESMS偵測器，取得正與負游離模式。錐電壓於正游離模式為30 V，於負游離模式為63 V。
方法3 除一般程序B以外：逆相HPLC係以購自先進層析科技(Advanced Chromatography Technologies)的ACE－C18管柱(3.0微米，4.6 x 30釐米)於40℃進行，流速為1.5毫升/分鐘。使用的梯度條件為：80% A(0.5克/公升乙酸銨溶液)、10% B(乙腈)、10% C(甲醇)，6.5分鐘時變至50% B與50% C，7分鐘時變至100% B並於7.5分鐘時平衡至初始條件直到9.0分鐘為止。注射體積5微升。僅取正游離模式的高解析質譜(飛行時間，TOF)，其係使用0.1秒的停留時間在0.5秒期間內從100掃至750取得。毛細針頭電壓於正游離模式為2.5 kV且錐電壓為20 V。亮胺酸－腦啡肽用作為質量鎖定校正法的標準品。
方法4 除一般程序B以外：同方法3，但使用10微升注射體積。
方法5 除一般程序B以外：逆相HPLC係以購自先進層析科技的ACE－C18管柱(3.0微米，4.6 x 30釐米)於40℃進行，流速為1.5毫升/分鐘。使用的梯度條件為：80% A(0.5克/公升乙酸銨溶液)、10% B(乙腈)、10% C(甲醇)，6.5分鐘時變至50% B與50% C，7分鐘時變至100% B並於7.5分鐘時平衡至初始條件直到9.0分鐘為止。注射體積5微升。低解析質譜(ZQ偵測器；四極)係使用0.3秒的停留時間在1.0秒期間內從100掃至1000取得。毛細針頭電壓為3 kV。錐電壓於正游離模式為20 V與50 V，於負游離模式為20V。
方法6 除一般程序C以外：逆相UPLC係於橋接乙基矽氧烷/二氧化矽(BEH)C18管柱(1.7微米，2.1 x 50釐米)進行，流速為0.8毫升/分鐘。使用兩動相(動相A：0.1%甲酸溶於H2 O/甲醇95/5；動相B：甲醇)進行下列梯度條件：從95% A開始，1.3分鐘時變至5% A、95% B並保持0.2分鐘。使用的注射體積為5微升。錐電壓於正游離模式為10 V，於負游離模式為20 V。
方法7 除一般程序B以外：逆相HPLC係以購自安捷倫的XDB－C18樣品匣(1.8微米，2.1 x 30釐米)於60℃進行，流速為1毫升/分鐘。使用的梯度條件為：90% A(0.5克/公升乙酸銨溶液)、5% B(乙腈)、5% C(甲醇)，6.5分鐘時變至50% B與50% C，7分鐘時變至100% B並於7.5分鐘時平衡至初始條件直到9.0分鐘為止。注射體積2微升。僅取正游離模式的高解析質譜(飛行時間，TOF)，其係使用0.1秒的停留時間在0.5秒期間內從100掃至750取得。毛細針頭電壓為2.5 kV且錐電壓為20 V。亮胺酸－腦啡肽用作為質量鎖定校正法的標準品。
方法8 除一般程序B以外：逆相HPLC係以購自安捷倫的XDB－C18樣品匣(1.8微米，4.6 x 30釐米)於60℃進行，流速為1.5毫升/分鐘。使用的梯度條件為：80% A(0.5克/公升乙酸銨溶液)、20% B(乙腈/甲醇混合物，1/1)，6.5分鐘後變至100% B，維持直到7分鐘並於7.5分鐘時平衡至初始條件直到9.0分鐘為止。注射體積5微升。低解析質譜(ZQ偵測器；四極)係使用0.3秒的停留時間在1.0秒期間內從100掃至1000取得。毛細針頭電壓為3 kV。錐電壓於正離子模式為20 V與50 V，於負離子模式為20 V。
方法9 除一般程序B以外：逆相HPLC係以購自先進層析科技的ACE－C18管柱(3.0微米，4.6 x 30釐米)於40℃進行，流速為1.5毫升/分鐘。使用的梯度條件為：80% A(0.5克/公升乙酸銨溶液)、10% B(乙腈)、10% C(甲醇)，6.5分鐘時變至50% B與50% C，7分鐘時變至100% B並於7.5分鐘時平衡至初始條件直到9.0分鐘為止。注射體積5微升。高解析質譜(飛行時間，TOF)係使用0.3秒的停留時間在0.5秒期間內從100掃至750取得。毛細針頭電壓於正游離模式為2.5 kV，於負游離模式為2.9 kV。錐電壓於正與負游離模式均為20 V。亮胺酸－腦啡肽用作為質量鎖定校正法的標準品。
熔點測定係以Buchi B－540或Mettler FP62於開管式毛細管中進行。
分解＝產物在測定過程中分解。
D.藥理學實施例
本發明所提供的化合物為mGluR2正向異位性調節劑。就此而言，該等化合物似乎並非實質結合至原本的麩胺酸辦識區且並非實質藉其本身活化mGluR2。相反地，mGluR2對麩胺酸濃度的回應係於式(I)化合物存在時增加。式(I)化合物被預期藉其增強受體功能的能力而具有實質作用於mGluR2的效果。正向異位性調節劑的行為係展示於表4，該行為係使用下文所說明的[35 S]GTP γ S結合試驗方法於mGluR2測試且係適用於辨識該類化合物，更尤其是根據式(I)之化合物。
[ 35 S]GTP γ S結合試驗 [35 S]GTP γ S結合是以功能性薄膜為基礎用來研究G－蛋白偶合受體(GPCR)功能的試驗，藉其測量無法水解的GTP形式－[35 S]GTP γ S(5’－三磷酸鳥苷，經加馬發射35 S標定)－的結合。G－蛋白的α次單元催化三磷酸鳥苷(GTP)交換成5’－二磷酸鳥苷(GDP)，藉由促效劑[35 S]GTP γ S活化的GPCR被結合且無法斷開，不能繼續該交換循環(Harper(1998)Current Protocols in Pharmacology 2.6.1－10,John Wiley & Sons,Inc.)。放射性[35 S]GTP γ S的結合量是G－蛋白的活性的直接量測且因此可決定促效劑的活性。顯示mGluR2受體優先偶合至G α i－蛋白(此方法較偏好的偶合作用)且因此係廣泛用於研究重組細胞株內及組織內的mGluR2受體的受體活化(Schaffhauser et al 2003,Pinkerton et al,2004,Mutel et al(1998)Journal of Neurochemistry.71：2558－64；Schaffhauser et al(1998)Molecular Pharmacology 53：28－33)。在此吾人說明使用來自以人類mGluR2受體轉染之細胞的薄膜並改編自Schaffhauser et al((2003)Molecular Pharmacology 4：798－810)的[35 S]GTP γ S結合試驗用於偵測本發明化合物的正向異位性調節作用(PAM)特性。
膜製備 將CHO細胞培養至長滿前狀態並用5 mM丁酸鹽刺激24小時，之後於PBS內沖洗，然後刮進均質化緩衝溶液內收集(50 mM Tris－HCl緩衝溶液，pH 7.4，4℃)。使用ultra－turrax均質機將細胞溶解物短暫均質化(15秒)。使均質物於23500 x g離心10分鐘並將上清液丟棄。將沈澱丸再懸浮於5 mM Tris－HCl，pH 7.4並再次離心(30 000 x克，20分鐘，4℃)。將最終沈澱丸再懸浮於50 mM HEPES，pH 7.4並於使用前以小量分裝儲存於－80℃。蛋白質濃度係藉由Bradford方法(Bio－Rad,USA)以牛血清白蛋白作為標準來決定。
[ 35 S]GTP γ S結合試驗 mGluR2正向異位性調節劑於含有人類mGluR2之薄膜的測量係使用已解凍並在預培育於含有帶有漸增濃度的正向異位性調節劑(0.3 μM至50 μM)及麩胺酸最小預定濃度(PAM試驗)或者無添加麩胺酸的試驗緩衝溶液(50 mM HEPES pH 7.4，100 mM NaCl，3 mM MgCl2 ，50 μM GDP，10微克/毫升皂素)的96井微量盤(15微克/試驗井，30分鐘，30℃)之前經短暫均質化的冷凍薄膜進行。就PAM試驗而言，薄膜係以呈EC25 濃度的麩胺酸預培育(EC25 濃度亦即給予25%麩胺酸最大回應的濃度)且根據已發表資料(Pin et al.(1999)Eur.J.Pharmacol.375：277－294)。在添加[35 S]GTP γ S(0.1 μM，f.c.)以達到200微升的總反應體積後，使微量盤短暫搖晃並進一步培育以使[35 S]GTP γ S因活化而結合(30分鐘，30℃)。反應係經由玻璃纖維濾盤(Unifilter 96井GF/B濾盤，Perkin－Elmer,Downers Grove,USA)快速真空過濾，微量盤使用96井盤細胞收集器(Filtermate,Perkin－Elmer,USA)，然後用300微升冰冷沖洗緩衝溶液(Na2 PO4 .2H2 O 10 mM，NaH2 PO4 .H2 0 10 mM，pH7.4)沖洗三次而停止。然後使過濾器於空氣中乾燥並將40微升液相閃爍混合液(Microscint－O)加至各井，結合於薄膜的[35 S]GTP γ S係於96井閃爍盤讀取器(Top－Count,Perkin－Elmer,USA)中測量。非專一性[35 S]GTP γ S結合係於冷的10 μM GTP的存在下測定。各曲線係於每個資料點使用重複樣本並以11個濃度至少進行一次。
資料分析 本發明的代表性化合物在外加EC25 的mGluR2促效劑麩胺酸的存在下供測定正向異位性調節作用(PAM)的濃度回應曲線係使用Prism GraphPad軟體(Graph Pad Inc,San Diego,USA)產生。使曲線符合四參數推理方程式(Y＝底部＋(頂部－底部)/(1＋10^ ((LogEC50 －X)*斜坡斜率)以決定EC50 值。
表8 .根據本發明之化合物的藥理學資料。 所有化合物皆於mGluR2促效劑(呈預定EC25 濃度的麩胺酸)的存在下測試，以測定正向異位性調節作用(GTP γ S－PAM)。所顯示的數值為來自至少一實驗的11個濃度回應曲線重複值的平均。所有化合物皆顯示多於5.0、5.1(弱活性)至7.6(極高活性)之pEC50 值。
E.組成物實施例
該等實施例當中所使用的「活性成分」(a.i.)係關於式(i)之最終化合物、其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式、其N －氧化物形式或其四級銨鹽及其前驅藥。
本發明調配物的處方代表例係如下列：1.錠劑 活性成分 5至50毫克磷酸二鈣 20毫克乳糖 30毫克滑石 10毫克硬脂酸鎂 5毫克馬鈴薯澱粉 加至200毫克
在本實施例中，活性成分可置換成等量之根據本發明的任一化合物，尤其置換成等量之任一例示化合物。
2.懸浮液 製備用於口服投藥的水性懸浮液，所以每1毫升含有1至5毫克任一活性化合物、50毫克羧甲基纖維素鈉、1毫克苯甲酸鈉、500毫克山梨糖醇及水加至1毫升。
3.注射用 非經腸組成物係藉由使1.5重量%的本發明活性成分於10體積%丙二醇與水中攪拌來製備。
4.軟膏 活性成分 5至1000毫克硬脂醇 3克羊毛脂 5克白色凡士林 15克水 加至100克
在本實施例中，活性成分可置換成等量之根據本發明的任一化合物，尤其置換成等量之任一例示化合物。
合理的變化不被認為是悖離本發明的範疇。很明顯的是依此說明的發明可經熟習此技術人士以眾多方式更動。

Claims (34)

  1. 一種根據通式(I)之化合物，其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式、其N -氧化物形式或其四級銨鹽， 其中V1 係選自於具有1至6個碳原子的二價飽和或不飽和、直鏈或支鏈之烴基；M1 係選自於由下列所構成的群組：氫；環C3-7 烷基；芳基；烷基羰基；烷基氧基；芳基氧基；芳基烷基氧基；芳基羰基；六氫硫基哌喃基；呋喃基；與Het1 ；L 係選自於由下列所構成的群組：共價鍵；-O-；-OCH2 -；-OCH2 CH2 -；-OCH2 CH2 O-；-OCH2 CH2 OCH2 -；-S-；-NR7 -；-NR7 CH2 -；-NR7 環C3 -7 ；-NR7 CH2 CH2 -；-OCH2 CH2 N(R7 )CH2 -；-CH2 -；-CH2 CH2 -；-CH2 CH2 CH2 ；-C≡C-；-C=O-；與-C(R8 )=C(R9 )-；其中各個R7 彼此獨立地選自於由氫與C1-3 烷基所構成的群組；且其中R8 及R9 彼此獨立地選自於由氫、鹵基與C1-3 烷基所構成的群組； R2 與R3 係彼此各別獨立地為氫、鹵基或C1-6 烷基；A 為選自由哌基及哌啶基所構成之群組，其中各基係視情況被n個R4 基取代，其中n為等於零、1、2或3之整數；R4 係選自於由下列所構成的群組：鹵基；氰基；羥基；側氧基；甲醯基；乙醯基；羧基；硝基；硫基；烷基；烷基氧基；烷基氧基烷基；烷基氧基羰基；烷基氧基羰基烷基；烷基羰基；烷基羰基氧基；烷基羰基烷基氧基；多鹵基C1-3 烷基；多鹵基C1-3 烷基氧基；多鹵基C1-3 烷基硫基；烷基硫基；烷基磺醯基；Het3 ；Het3 -烷基；Het3 -氧基；Het3 -氧基烷基；Het3 -烷基氧基；Het3 -氧基烷基氧基；Het3 -羰基；Het3 -羰基烷基；Het3 -硫基；Het3 -硫基烷基；Het3 -磺醯基；芳基；芳基烷基；芳基氧基；芳基氧基烷基；芳基烷基氧基；芳基烯基；芳基羰基烷基；芳基硫基烷基；芳基磺醯基；-NRa Rb ；烷基-NRa Rb ；O-烷基-NRa Rb ；-C(=O)-NRa Rb ；-C(=O)-烷基-NRa Rb ；與O-烷基-C(=O)-NRa Rb ；其中Ra 及Rb 係選自於由下列所構成的群組：氫、烷基、烷基羰基、芳基烷基、烷基氧基烷基、Het3 、Het3 烷基、烷基磺醯基、烷基-NRc Rd 與C(=O)烷基-NRc Rd ，其中Rc 及Rd 係選自於由氫、烷基與烷基羰基所構成的群組；或者兩個R4 基可結合形成二價基-X1 -C1-6 -X2 -， 其中C1-6 為具有1至6個碳原子的飽和或不飽和、直鏈或支鏈烴基且X1 及X2 係各別獨立為CH2 、O或NH；其中該二價基係視情況被一或多個選自於由下列所構成的群組之基取代：鹵基、多鹵基C1-3 烷基、氰基、羥基、胺基、側氧基、羧基、硝基、硫基、甲醯基與乙醯基；Het1 係選自於由四氫哌喃基與吡啶基所構成的群組；其中各基係視情況被1、2或3個彼此各別獨立地選自於由下列所構成之群組的取代基取代：鹵基、C1-3 烷基、多鹵基C1-3 烷基、多鹵基C1-3 烷基氧基、氰基、羥基、胺基、側氧基、羧基、硝基、硫基、甲醯基、乙醯基、與C1-3 烷基氧基；Het3 係選自於由下列所構成的群組：吡啶基；嘧啶基；嗒基；吡基；哌啶基；吡咯基；吡咯啶基；哌基；三唑基；四唑基；吲哚基；噻吩基；呋喃基；四氫哌喃基；四氫-硫基哌喃-1,1-二氧化物；噻唑基；噻二唑基；異噻唑基；唑基；嗎啉基；二唑基；異唑基；咪唑基；吡唑基；苯并咪唑基；苯并唑基；苯并噻吩基；苯并噻唑基；苯并呋喃基；苯并嗎啉基；1,2,3,4-四氫-異喹啉基；硫基萘基；吲哚基；吲哚啉基；喹啉基；異喹啉基；喹喏啉基；呔基；苯并[1,3]二氧雜 環戊烯基(dioxolyl)；與喹唑基；其中各基係視情況被1、2或3個彼此各別獨立地選自於由下列所構成之群組的取代基取代：鹵基、C1-6 烷基、多鹵基C1-3 烷基、氰基、羥基、胺基、側氧基、羧基、硝基、硫基、甲醯基、乙醯基，苯基、吡咯啶基、哌啶基、吡啶基、嗎啉基、單-與二(烷基)胺基、與C1-3 烷基氧基；芳基 為萘基、苯基或聯苯基；其中各基係視情況被1、2或3個彼此各別獨立地選自於由下列所構成之群組的取代基取代：鹵基、C1-3 烷基、多鹵基C1-3 烷基、多鹵基C1-3 烷基氧基、氰基、羥基、胺基、側氧基、羧基、硝基、硫基、甲醯基、乙醯基、乙基氧基羰基、與C1-3 烷基氧基；烷基 為具有1至6個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基；或為具有3至7個碳原子的飽和環烴基；或為4至12個碳原子的飽和烴基，其包含至少一具有1至6個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基及至少一具有3至7個碳原子飽和環烴基；其中各個碳原子可視情況被一或多個選自於由下列所構成的群組之基取代：鹵基、多鹵基C1-3 烷基、氰基、羥基、胺基、側氧基、羧基、硝基、硫基、甲醯基、乙醯基、胺甲醯基、苯基、與二價基-OCH2 CH2 O-；以及烯基 為額外含有一或多個雙鍵的烷基。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其特徵在於V1 係選自於由下列所構成的群組：共價鍵、-CH2 -；-CH2 -CH2 -；-CH2 -CH2 -CH2 -；-CH2 -CH=CH-；-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -；-CH2 -CH(CH3 )-CH2 -；-CH(CH3 )-CH2 -CH2 -CH2 -；CH2 -CH(CH3 -)CH2 -CH2 -；與-CH2 -CH2 -CH(CH3 )-CH2 -。
  3. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其特徵在於M1 係選自於由氫；環C3-7 烷基；苯基；聯苯基；苯基氧基；苯甲氧基；呋喃基與吡啶基所構成的群組；其中該苯基為主之基中任一基係視情況被一至三個選自於由下列所構成的群組之基取代：鹵基；C1-3 烷基；多鹵基C1-3 烷基；多鹵基C1-3 烷基氧基；與C1-3 烷基氧基；且該環C3-7 烷基係視情況被一或多個鹵基或多鹵基C1-3 烷基取代。
  4. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其特徵在於V1 -M1 係選自於由下列所構成的群組：-CH2 -CH2 -CH2 -CH3 ；-CH2 -CH(CH3 )-CH3 ；-CH(CH3 )-CH2 -CH2 -CH3 ；-CH2 -CH(CH3 -)CH2 -CH3 ；-CH2 -CH2 -CH(CH3 )-CH3 ；或V1 係選自於由共價鍵；-CH2 -；-CH2 -CH2 -；-CH2 -CH2 -CH2 -；與-CH2 -CH=CH-所構成的群組；且M1 係選自於由環丙基；環戊基；環己基；苯基；聯苯基；苯基氧基；苯甲氧基；呋喃基；與吡啶基所構成的群組；其中各苯基為主之M1 基係視情況被一至三個選自於由下列所構成的群組之基取代：鹵基；C1-3 烷基；多鹵基C1-3 烷基；多鹵基C1-3 烷基氧基；與C1-3 烷基氧基。
  5. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中R2 與R3 係各別獨立為氫或甲基。
  6. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其特徵在於L係選自於由下列所構成的群組：共價鍵；-O-；-OCH2 -；-OCH2 CH2 -；-OCH2 CH2 O；-OCH2 CH2 OCH2 -；-NR7 -；-NR7 CH2 -；-NR7 環C3-7 ；-OCH2 CH2 N(R7 )CH2 -；-CH2 CH2 -；-C≡C-；-C=O-；與-CH=CH-；其中各個R7 係彼此獨立地選自於由氫與C1-3 烷基所構成的群組。
  7. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其特徵在於R4 係選自於由下列所構成的群組：鹵基；氰基；羥基；乙醯基；烷基；烷基氧基；烷基氧基烷基；烷基氧基羰基；烷基氧基羰基烷基；烷基羰基；烷基羰基氧基；烷基羰基烷基氧基；多鹵基C1-3 烷基；多鹵基C1-3 -烷基氧基；多鹵基C1-3 烷基硫基；烷基硫基；烷基磺醯基；Het3 ；Het3 -烷基；Het3 -氧基；Het3 -氧基烷基；Het3 -烷基氧基；Het3 -氧基烷基氧基；Het3 -羰基；Het3 -硫基烷基；芳基；芳基烷基；芳基氧基；芳基氧基烷基；芳基烷基氧基；芳基烯基；芳基羰基烷基；芳基磺醯基；-NRa Rb ；烷基-NRa Rb ；O-烷基-NRa Rb ；-C(=O)-NRa Rb ；-C(=O)-烷基-NRa Rb ；與O-烷基-C(=O)-NRa Rb ；其中Ra 與Rb 係選自於由下列所構成的群組：氫、烷基、烷基羰基、芳基烷基、烷基氧基烷基、Het3 、Het3 烷基、烷基磺醯基、烷基-NRc Rd 與C(=O)烷基-NRc Rd ，其中Rc 與Rd 係選自於由氫、烷基與烷基羰基所構成的群組；或者兩個R4 基可結合形成二價基-X1 -C1-6 -X2 -，其中C1-6 為具有1至6個碳原子的飽和或不飽和、直鏈或支鏈烴基且X1 及X2 係各別獨立為CH2 或O。
  8. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其特徵在於兩個R4 基可結合形成選自於由下列所構成之群組的二價基：-CH2 CH2 -O-；-O-CH2 -O-；與-O-CH2 CH2 -O-。
  9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其特徵在於Het1 係選自於由四氫哌喃基與吡啶基所構成的群組；其中各個Het1 基係視情況被1、2或3個多鹵基C1-3 烷基取代基取代。
  10. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其特徵在於Het3 係選自於由下列所構成的群組：吡啶基；嘧啶基；嗒基；吡基；哌啶基；吡咯啶基；哌基；三唑基；四氫哌喃基；四氫-硫基哌喃-1,1-二氧化物；噻唑基；唑基；嗎啉基；二唑基；咪唑基；苯并唑基；苯并噻吩基；苯并呋喃基；1,2,3,4-四氫-異喹啉基；吲哚基；吲哚啉基；呔基；與苯并[1,3]二氧雜環戊烯基；其中各基係視情況被1、2或3個彼此各別獨立地選自於由下列所構成之群組的取代基取代：鹵基、C1-6 烷基、多鹵基C1-3 烷基、氰基、羥基、側氧基、乙醯基、苯基、吡咯啶基、哌啶基、吡啶基、嗎啉基、單-與二(烷基)胺基、與C1-3 烷基氧基。
  11. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其特徵在於：V1 係選自於由下列所構成的群組：共價鍵、-CH2 -；-CH2 -CH2 -；-CH2 -CH2 -CH2 -；-CH2 -CH=CH-；- CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -；-CH2 -CH(CH3 )-CH2 -；-CH(CH3 )-CH2 -CH2 -CH2 -；-CH2 -CH(CH3 -)CH2 -CH2 -；與-CH2 -CH2 -CH(CH3 )-CH2 -；M1 係選自於由下列所構成的群組：氫；環C3-7 烷基；苯基；聯苯基；苯基氧基；苯甲氧基；呋喃基；與吡啶基；其中各苯基為主之M1 基係視情況被一至三個選自於由下列所構成的群組之基取代：鹵基；C1-3 烷基；多鹵基C1-3 烷基；多鹵基C1-3 烷基氧基；與C1-3 烷基氧基；且該環C3-7 烷基係視情況被一或多個鹵基或多鹵基C1-3 烷基取代；L 係選自於由下列所構成的群組：共價鍵；-O-；-OCH2 -；-OCH2 CH2 -；-OCH2 CH2 O-；-OCH2 CH2 OCH2 -；-NR7 -；-NR7 CH2 -；-NR7 環C3-7 ；-OCH2 CH2 N(R7 )CH2 -；-CH2 CH2 -；-C≡C-；-C=O-；與-CH=CH-；其中各個R7 彼此獨立地選自於由氫與C1-3 烷基所構成的群組；R2 與 R3 係彼此各別獨立地為氫、鹵基或烷基；A 係選自於由哌基與哌啶基所構成的群組，其中各基係視情況被n個R4 基取代，其中n為等於零或1之整數；R4 係選自於由下列所構成的群組：鹵基；氰基；羥基；乙醯基；烷基；烷基氧基；烷基氧基烷基；烷基氧基羰基；烷基氧基羰基烷基；烷基羰基； 烷基羰基氧基；烷基羰基烷基氧基；多鹵基C1-3 烷基；多鹵基C1-3 -烷基氧基；多鹵基C1-3 烷基硫基；烷基硫基；烷基磺醯基；Het3 ；Het3 -烷基；Het3 -氧基；Het3 -氧基烷基；Het3 -烷基氧基；Het3 -氧基烷基氧基；Het3 -羰基；Het3 -硫基烷基；芳基；芳基烷基；芳基氧基；芳基氧基烷基；芳基烷基氧基；芳基烯基；芳基羰基烷基；芳基磺醯基；-NRa Rb ；烷基-NRa Rb ；O-烷基-NRa Rb -C(=O)-NRa Rb ；-C(=O)-烷基-NRa Rb ；與O-烷基-C(=O)-NRa Rb ；其中Ra 與Rb 係選自於由下列所構成的群組：氫、烷基、烷基羰基、芳基烷基、烷基氧基烷基、Het3 、Het3 烷基、烷基磺醯基、烷基-NRc Rd 、與C(=O)烷基-NRc Rd ，其中Rc 與Rd 係選自於由氫、烷基與烷基羰基所構成的群組；或者兩個R4 基可結合形成一選自於由-CH2 CH2 -O-；-O-CH2 -O-；與-O-CH2 CH2 -O-所構成之群組的二價基；Het1 係選自於由四氫哌喃基與吡啶基所構成的群組；其中各個Het1 基係視情況被1、2或3個多鹵基C1 -3 烷基取代基取代；Het3 係選自於由下列所構成的群組：吡啶基；嘧啶基；嗒基；吡基；哌啶基；吡咯啶基；哌基；三唑基；四氫哌喃基；四氫-硫基哌喃-1,1- 二氧化物；噻唑基；唑基；嗎啉基；二唑基；咪唑基；苯并唑基；苯并噻吩基；苯并呋喃基；1,2,3,4-四氫-異喹啉基；吲哚基；吲哚啉基；呔基；與苯并[1,3]二氧雜環戊烯基；其中各基係視情況被1、2或3個彼此各別獨立地選自於由下列所構成之群組的取代基取代：鹵基、C1-6 烷基、多鹵基C1-3 烷基、氰基、羥基、側氧基、乙醯基，苯基、吡咯啶基、哌啶基、吡啶基、嗎啉基、單-與二(烷基)胺基、與C1-3 烷基氧基；芳基 為苯基或聯苯基；其中各基係視情況被1、2或3個彼此各別獨立地選自於由下列所構成之群組的取代基取代：鹵基、C1-3 烷基、多鹵基C1-3 烷基、多鹵基C1-3 烷基氧基、氰基、硝基、乙基氧基羰基、與C1-3 烷基氧基；以及烷基 為具有1至6個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基；或為具有3至7個碳原子的飽和環烴基；或為4至12個碳原子的飽和烴基，其包含至少一具有1至6個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基及至少一具有3至7個碳原子飽和環烴基；其中各個碳原子可視情況被一或多個選自於由下列所構成的群組之基取代：氰基、羥基、羧基、胺甲醯基、苯基、與二價基-OCH2 CH2 O-。
  12. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係 選自於由下列所構成的群組：(化合物2-006)；與3-氰基-1-環丙基甲基-4-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡啶-2(1H )-酮(化合物4-047)。
  13. 根據申請專利範圍第1或12項之化合物，其係以光學異構物存在，其中該化合物為外消旋混合物或個別光學異構物。
  14. 一種藥學組成物，其包含治療有效量的根據申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物和藥學上可接受的載劑及/或賦形劑。
  15. 根據申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物，其係用作為醫藥品。
  16. 一種根據申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物或根據申請專利範圍第14項之藥學組成物用於製備醫藥品的用途，該醫藥品係供預防或治療哺乳動物(包括人類)之病況，該病況的治療或預防係受mGluR2正向異位性調節劑之神經調節作用影響。
  17. 一種根據申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物或根據申請專利範圍第14項之藥學組成物用於製備醫藥品的用途，該醫藥品係供治療、或預防、緩解、控制哺乳動物(包括人類)之各種和麩胺酸功能異常有關 的神經病變與精神病症或減輕哺乳動物(包括人類)之各種和麩胺酸功能異常有關的神經病變與精神病症的危險，該和麩胺酸功能異常有關的神經病變與精神病症的治療或預防係受mGluR2正向異位性調節劑之神經調節作用影響。
  18. 根據申請專利範圍第16與17項中任一項之用途，其中該病況或病症為選自於由下列所構成之群組的中樞神經系統病症：焦慮症、精神性病症、人格違常、物質相關病症、飲食失調、情感性病症、偏頭痛、癲癇或痙攣異態、兒童期病症、認知障礙、退化性神經病變、神經毒性與缺血。
  19. 根據申請專利範圍第18項之用途，其中該中樞神經系統病症為焦慮症，其選自於由下列所構成的群組：恐懼症、廣泛性焦慮症(GAD)、強迫症(OCD)、恐慌症、創傷後壓力症候群(PTSD)。
  20. 根據申請專利範圍第18項之用途，其中該恐懼症為選自於空曠恐懼症(agoraphobia)及社交恐懼症。
  21. 根據申請專利範圍第18項之用途，其中該中樞神經系統病症為選自於由下列所構成之群組的精神性病症：精神分裂症、妄想症、情感性精神分裂症、類精神分裂性疾患以及物質引致的精神性病症。
  22. 根據申請專利範圍第18項之用途，其該中樞神經系統病症為選自於由下列所構成之群組的人格違常：強迫型人格違常以及類分裂型(schizoid)、準分裂型(schizotypal)病症。
  23. 根據申請專利範圍第18項之用途，其中該中樞神經系統病症為選自於由下列所構成之群組的物質相關病症：酒精濫用、酒精依賴、酒精戒斷、酒精戒斷譫妄(delirium)、酒精引致的精神性病症、安非他命依賴、安非他命戒斷、古柯鹼依賴、古柯鹼戒斷、尼古丁依賴、尼古丁戒斷、類鴉片依賴以及類鴉片戒斷。
  24. 根據申請專利範圍第18項之用途，其中該中樞神經系統病症為選自於由下列所構成之群組的飲食失調：神經性厭食症與神經性暴食症。
  25. 根據申請專利範圍第18項之用途，其中該中樞神經系統病症為選自於由下列所構成之群組的情感性病症：兩極病症(I & II)、循環性情緒疾患(cyclothymic disorder)、抑鬱症、輕鬱症、重鬱症以及物質引致的情感性病症。
  26. 根據申請專利範圍第18項之用途，其中該中樞神經系統病症為偏頭痛。
  27. 根據申請專利範圍第18項之用途，其中該中樞神經系統病症為選自於由下列所構成之群組的癲癇或痙攣異態：全身性無痙攣癲癇、全身性痙攣癲癇、小發作癲癇持續狀態(petit mal status epilepticus)、大發作癲癇持續狀態(grand mal status epilepticus)、伴有意識障礙或無伴有意識障礙的局部癲癇、嬰兒點頭式痙攣(infantile spasms)、局部持續性癲癇。
  28. 根據申請專利範圍第18項之用途，其中兒童期病症為注意力不足/過動症。
  29. 根據申請專利範圍第18項之用途，其中該中樞神經系統病症為選自於由下列所構成之群組的認知障礙：譫妄、癡呆、以及輕度認知缺損。
  30. 根據申請專利範圍第29項之用途，其中該中樞神經系統病症為選自於由下列所構成之群組的認知障礙：物質引致的持續性譫妄、HIV疾病所導致的癡呆、漢廷頓氏症所導致的癡呆、帕金森氏症所導致的癡呆、阿茲海默型癡呆、以及物質引致的持續性癡呆。
  31. 根據申請專利範圍第18項之用途，其中該中樞神經系統病症係選自於由下列所構成的群組：焦慮症、精神分裂症、偏頭痛、抑鬱症、以及癲癇。
  32. 根據申請專利範圍第16至17項中任一項之用途，其中mGluR2正向異位性調節劑具有1μM或更少的EC50 值。
  33. 一種根據申請專利範圍第1至13項之化合物用於製備供mGluR2受體顯影之示蹤劑的用途。
  34. 一種根據申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物連同mGluR2的原位性促效劑用於製備醫藥品的用途，該醫藥品係供治療或預防哺乳動物(包括人類)如申請專利範圍第16至29項中任一項所列舉之病況，該病況的治療或預防係受mGluR2正向異位性調節劑之神經調節作用影響。
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