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HK1048635A1 - 代谢移变的谷氨酸盐受体拮抗剂和它们治疗中枢神经系统疾病的用途 - Google Patents

代谢移变的谷氨酸盐受体拮抗剂和它们治疗中枢神经系统疾病的用途 Download PDF

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HK1048635A1
HK1048635A1 HK03100778.5A HK03100778A HK1048635A1 HK 1048635 A1 HK1048635 A1 HK 1048635A1 HK 03100778 A HK03100778 A HK 03100778A HK 1048635 A1 HK1048635 A1 HK 1048635A1
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HK
Hong Kong
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carboxamide
trans
methylcyclohexyl
quinoxaline
group
Prior art date
Application number
HK03100778.5A
Other languages
English (en)
Inventor
C. Van Wagenen Bradford
T. Moe Scott
L. Smith Daryl
M. Sheehan Susan
Shcherbakova Irina
Travato Richard
Walton Ruth
Barmore Robert
G. Delmar Eric
M. Stormann Thomas
Original Assignee
Nps药物有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Description

代谢移变的谷氨酸盐受体拮抗剂和 它们治疗中枢神经系统疾病的用途
                         发明领域
本发明提供化合物，它们对于代谢移变(metabotropic)的谷氨酸盐受体是具活性的，并用于治疗神经学和精神病学疾病和症状。
                         发明背景
在代谢移变的谷氨酸盐受体的神经病理学作用的说明中的最新进展确定了这些受体为治疗急性和慢性神经学和精神病学疾病和症状中有希望的药物目标，然而，实现该希望的主要挑战是代谢移变谷氨酸盐受体亚型选择性化合物的开发。
谷氨酸盐是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要刺激性神经递质，谷氨酸盐通过结合中枢神经元从而活化细胞表面受体而对中枢神经元产生作用。这些受体已根据受体蛋白质的结构特征、受体将信号传导入细胞的方式和药理学轮廓分成两种主要种类，离子移变和代谢移变的谷氨酸盐受体。
代谢移变谷氨酸盐受体(mGluRs)是G蛋白质偶联受体，它活化各种细胞内第二信使系统，从而结合谷氨酸盐。在完整哺乳物质神经元中mGluRs的活化引起一个或多个如下响应：磷脂酶C的活化；增加磷酸肌醇(PI)水解；细胞内钙释放；磷脂酶D的活化；腺苷酸环化酶的活化或抑制；环腺苷酸(cAMP)形成的增加或减少；鸟苷酸环化酶的活化；环鸟苷酸(cGMP)形成的增加；磷脂酶A2的活化；增加花生四烯酸释放；和增加或降低电压或配体选通的离子通道。Schoepp等人，TrendsPharmaclo.Sci.14：13(1993)；Schoepp，Neurochem.Int.24：439(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 34：1(1995)。
称为mGluR1至mGluR8的八种不同mGluR亚型已由分子克隆证实，参见例如Nakanishi，Neuron 13：1031(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 34：1(1995)；Knopfel等人，J.Med.Chem.38：1417(1995)。此外受体多样性以某些mGluR亚型的非此即彼的剪接形式表达发生。Pin等人，PNAS 89：10331(1992)；Minakami等人，BBRC199：1136(1994)；Joly等人，J.Neurosci.15：2970(1995)。
代谢移变谷氨酸盐受体亚型根据氨基酸序列同源性、受体所使用的第二信使系统和它们的药理学特征可细分为三组，组I、组II和组III mGluRs。Nakanishi，Neuron 13：1031(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 34：1(1995)；Knopfel等人，J.Med.Chem.38：1417(1995)。
组I mGluRs包括mGluR1和mGluR5和它们非此即彼的剪接变异体，激动剂与这些受体的结合导致磷脂酶C的活化，从而导致细胞内钙的迁移。在例如非洲蟾蜍属(Nenopus)卵母细胞表达的重组mGluR1受体中使用电生理学测量方法说明这些效果。参见例如Masu等人，Nature349：760(1991)；Pin等人，PNAS 89：10331(1992)。用卵母细胞表达的重组mGluR5受体获得类似的结果。Abe等人，J.Biol.Chem.267：13361(1992)；Minakami等人，BBRC 199：1136(1994)；Joly等人，J.Neurosci.15：3970(1995)。此外，在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中表达的重组mGluR1受体的激动剂活化刺激PI水解、cAMP形成和花生四烯酸释放，用标准生物化学试验测量，Aramori等，Neuron 8：757(1992)。
与之相比，在CHO细胞中表达的mGluR5受体的活化刺激IP水解和细胞内钙迁移，但未观察到cAMP形成的刺激或花生四烯酸释放，Abe等人，J.Biol.Chem.267：13361(1992)。然而，在LLC-PK1细胞中表达的mGluR5受体的活化导致PI水解和增加的cAMP形成，Joly等人，J.Neurosci.15：3970(1995)。组I mGluRs的激动剂潜能轮廓是使君子酸盐＞谷氨酸盐＝鹅膏蕈氨酸盐＞(2S，1’S，2’S-2-羧基环丙基)甘氨酸(L-CCG-I)＞(1S，3R)-1-氨基环戊烷-1，3-二羧酸(ACPD)。与组II和组IIImGluRs相比，使君子酸盐对于组I受体是相对选择性的，但它也是离子移变AMPA受体的有效活化剂。Pin等人，Neuropharmacology 34：1(1995)；Knopfel等人，J.Med.Chem.38：1417(1995)。
亚型特异的mGluR激动剂和拮抗剂的缺乏妨碍了特定mGluRs的生理学作用的说明，与影响CNS的病理生理学方法有关的mGluR仍需定义。然而，关于可获得的非特异激动剂和拮抗剂的工作产生了有关与组II mGluR和组IIImGluRs相比较，组I mGluRs的某些一般知识。
在说明组I mGluRs的生理学作用中的尝试建议活化这些受体引起神经元刺激。各种研究说明ACPD在应用于海马、大脑皮质、小脑和丘脑以及其它脑区域中的神经元时产生突触后刺激。证据显示该刺激是由于突触后mGluRs的直接活化，但也暗示发生突触前的mGluRs活化，导致增加的神经递质释放。Baskys等人，Trends Pharmaclo.Sci.15：92(1992)；Schoepp，Neurochem.Int.24：439(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 34：1(1995)。
药理学实验暗示组I mGluRs作为该刺激机理的传递质介体，ACPD的效果可在iGluR拮抗剂存在下由低浓度的使君子酸盐重现。Hu等人，Brain Res.568：339(1991)；Greene等人，Eur.J.Pharmacol.226：279(1992)。已知活化mGluR1的两种苯基甘氨酸，即(S)-3-羟基苯基甘氨酸((S)-3HPG)和(S)-3，5-二羟基苯基甘氨酸((S)-DHPG)也产生刺激。Watkins等人，Trends Pharmacol.Sci.15：33(1994)。此外，刺激过程可用已知为mGluR1拮抗剂的化合物(S)-4-羧基苯基甘氨酸((S)-4CPG)、(SS)-4-羧基-3-羟基苯基甘氨酸((S)-4C3HPG)和(+)-α-甲基-4-羧基苯基甘氨酸((+)-MCPG)阻断。Eaton等人，Eur.J.Pharmacol.244：195(1993)；Watkins等人，Trends Pharmacol.Sci.15：333(1994)。
代谢移变谷氨酸盐受体已知在许多哺乳动物CNS中的普通方法中涉及，mGluRs的活化已被显示对于引起海马长期增强和小脑长期压抑是需要的。Bashir等人，Nature 363：347(1993)；Bortolotto等人，Nature 368：740(1994)；Aiba等人，Cell 79：365(1994)；Aiba等人，Cell 79：377(1994)。此外，mGluR活化作用已被建议在各种其它普通方法中，包括突触传递、神经元发育、凋亡(apoptotic)神经元死亡、突触成形性、立体认识、嗅觉记忆、心脏活动的中枢控制、失眠、动力原控制和前庭眼球反射的控制中起调节作用。参见Nakanishi，Neuron 13：1031(1994)；Pin等，Neuropharmacology 34：1；Knopfel等，J.Med.Chem.38：1417(1995)。
代谢移变谷氨酸盐受体也被建议在各种影响CNS的病理生理学过程和疾病症状中起作用，它们包括中风、头部创伤、缺氧和局部缺血损伤、低血糖、癫痫和神经变性疾病，例如早老性痴呆。Schoepp等，Trends Pharmaclo.Sci.14：13(1993)；Cunningham等人，Life Sci.54：135(1994)；Hollman等人，Ann.Rev.Neurosci.17：31(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 34：1(1995)；Knopfel等人，J.Med.Chem.38：1417(1995)。在这些症状中的许多病状被认为是由于过量谷氨酸盐诱导的CNS神经元的刺激引起的。由于组I mGluRs显示经突触后机理增加谷氨酸盐传递的神经元刺激和提高突触前谷氨酸盐释放，这些活化过程可能对病状起作用。因此，组I mGluR受体的选择性拮抗剂将是治疗有效的，尤其是作为神经保护剂或抗惊厥药。
评价可获得的mGluR激动剂和拮抗剂的治疗效果的初步研究却似乎产生的相对的结果，例如据报导，对海马神经元施用ACPD导致癫痫发作和神经元损害(Sacaan等，Neurosci.Lett.139：77(1992)；Lipparti等人，Life Sci.52：85(1993))。然而，其它研究显示ACPD抑制癫痫样活性，还能够显示神经保护性质。Taschenberger等人，Neuroreport 3：629(1992)；Sheardown，Neuroreport 3：916(1992)；Koh等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：9431(1991)；Chiamulera等人，Eur.J.Pharmacol.216：335(1992)；Siliprandi等人，Eur.J.Pharmacol.219：173(1992)；Pizzi等人，J.Neurochem.61：683(1993)。
同样，这些冲突的结果是由于缺乏ACPD的选择性，它引起若干不同类型的mGluR亚型的活化。在发现神经元损伤的研究中，显示组ImGluRs被活化，从而提高了不需要的刺激神经传递。在显示神经保护效果的研究中，显示发现了组II和/或组III mGluRs的活化，抑制突触前谷氨酸盐释放和减少刺激神经传递。
该解释与如下观察结果相一致，即(S)-4C3HPG，组I mGluR拮抗剂和组II mGluR激动剂，保护DBA/2小鼠中的听原性癫痫发作，而组II mGluR选择性激动剂DCG-IV和L-CCG-I保护神经元免于NMDA-和KA诱导的毒性。Thomsen等人，J.Neurochem.62：2492(1994)；Bruno等人，Eur.J.Pharmacol.256：109(1994)；Pizzi等人，J.Neurochem.61：683(1993)。
如上所述，显然现有的mGluR激动剂和拮抗剂由于缺乏效力和选择性，具有有限的价值。此外，大多数现有可获得的化合物是具有有限生物可利用率的氨基酸或氨基酸衍生物，从而阻碍体内研究以评价mGluR生理和病理学和它们的治疗效果。选择性地抑制代谢移变谷氨酸盐受体组I亚型活化的化合物将用于治疗神经病学疾病和症状，例如老年性痴呆、帕金森氏疾病、早老性痴呆、杭庭顿氏舞蹈病、疼痛、神经病疼痛，包括神经病疾病病状，例如糖尿病性神经病、化学治疗诱导的神经病、带状疱疹后神经痛和三叉神经痛癫痫、头部创伤、缺氧和局部缺血损伤，精神病学疾病和症状，例如精神分裂症、郁抑和焦虑，眼科疾病和症状，例如各种视网膜病，例如糖尿病性视网膜病、青光眼和听觉性的神经疾病，例如耳呜。
因此，对单个mGluR亚型，尤其是组I受体亚型具有高选择性的有效mGluR激动剂和拮抗剂的鉴定是十分需要的。
                    发明概述
因此，本发明的目的是鉴定代谢移变谷氨酸盐受体活性化合物，它显示对单个代谢移变谷氨酸盐受体亚型的高程度效力和选择性，以及提供制备这些化合物的方法。
本发明的另一目的是提供含有显示对单个代谢移变谷氨酸盐受体亚型的高程度效力和选择性的化合物的药物组合物，以及提供制备这些药物组合物的方法。
本发明的另一目的是提供抑制mGluR组I受体活化和抑制由mGluR组I受体的刺激活化引起的神经元损害的方法。
本发明的另一目的，本发明提供治疗与谷氨酸盐诱导的神经元损伤有关的疾病的方法。
为完成这些和其它目的，本发明提供组I代谢移变谷氨酸盐受体的有效拮抗剂，这些拮抗剂可由式I表示：
               R-[连接体]-Ar
其中R是优选含有5-12个碳原子的选择性地取代的直链或支链烷基、芳烷基、环烷基或烷基环烷基，Ar是含有至多10个碳原子和至多4个杂原子的选择性地取代的芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，和[连接体]是-(CH2)n-，其中n是2-6，其中至多4个CH2基团可独立地被选自C1-C3烷基、CHOH、CO、O、S、SO、SO2、N、NH和NO的基团取代。在[连接体]中的两个杂原子不能相邻，除非这些原子均是N(在-N＝N-或-NH-NH-中)或是在磺基酰胺中的N和S。在[连接体]中的两个相邻CH2基团可以被取代或未取代的烯或炔基团置换，也提供了化合物的可药用的盐。
在本发明的一项实施方案中，Ar包括选自如下的环系：苯、噻唑、呋喃基、吡喃基、2H-吡咯基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、苯并噻唑、苯并噻吩基、苯并嘧啶、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、异噻唑基、喹喔啉基、吲嗪基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基和苯并吡喃基环。Ar选择性地可独立地被至多两个C1-C3烷基、CF3、-O-(CH2)-O-、-O-(CH2)2-O-、OMe或至多两个卤素原子取代，其中卤素选自F、Cl、Br和I。
在本发明的另一实施方案中，R含有4、5、6、7、8、、9、10或11个碳原子，其中在两个碳原子上的部分或所有氢原子选择性地可以被独立地选自F、Cl、OH、OMe、＝O和-COOH取代。
在另一实施方案中，[连接体]包括酰胺、酯或硫酯基团。
在优选实施方案中，R含有基团，其选自取代或未取代的苯基乙基、金刚烷基、2-金刚烷基、(1S，2S，3S，5R)-异松莰烷基(isopinocamphenyl)、三环[4.3.1.1(3，8)]十一-3-基、(1S，2R，5S)-顺-姚金娘烷基、(1R，2R，4S)-异冰片基、(1R，2R，3R，5S)-异松莰烷基、(1S，2S，5S)-反-姚金娘烷基、(1R，2R，5R)-反-姚金娘烷基、(1R，2S，4S)-冰片基、1-金刚烷甲基、3-降金刚烷基、(1S，2S，3S，5R)-3-蒎烷甲基、环辛基、α，α-二甲基苯基乙基、(S)-2-苯基-1-丙基、环庚基、4-甲基-2-己基、2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基、4-酮基金刚烷基、3-苯基-2-甲基丙基、3，5-二甲基金刚烷基、反-2-苯基环丙基、2-甲基环己基、3，3，5-三甲基环己基、2-(邻甲氧基苯基)乙基、2-(1，2，3，4-四氢萘基)、4-苯基丁基、2-甲基-2-苯基丁基、2-(间-氟苯基)乙基、2-(对-氟苯基)乙基、2-(3-羟基-3-苯基)丙基、(S)-2-羟基-2-苯基乙基、(R)-2-羟基-2-苯基乙基、2-(3-间-氯苯基-2-甲基)丙基、2-(3-对-氯苯基-2-甲基)丙基、4-叔丁基-环己基、(S)-1-(环己基)乙基、2-(3-(3，4-二甲基苯基)-2-甲基)丙基、3，3-二甲基丁基、2-(5-甲基)己基、1-姚金娘烷基、2-冰片基、3-蒎烷甲基、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊基、对-氟-α，α-二甲基苯基乙基、2-萘基、2-莰烷基、环己基甲基、3-甲基环己基4-甲基环己基、反-4-甲基环己基、3，4-二甲基环己基、5-氯-三环[2.2.1]庚基、邻-α，α-二甲基苯基乙基、2-二氢化茚基、2-螺[4.5]癸基、2-苯基乙基、1-金刚烷基乙基、1-(1-二环[2.2.1]庚-2-基)乙基、2-(2-甲基-2-苯基丙基)、2-(邻-氟苯基)乙基、1-(环己基)乙基、喹啉基、苯基和环己基。
在本发明的另一实施方案中，Ar包含下式的基团：其中X1、X2、X3和X4分别可以是N或CH，其前提是不超过两个的X1、X2、X3和X4可以是N。在优选实施方案中，X1是N，和/或X2是N。在另一实施方案中，X3是N。在另一实施方案中，X1是CH和X2是N。
在另一实施方案中，Ar是选择性地取代的2-吡啶基、3-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、6-喹啉基、2-喹喔啉基、2-苯并噻吩基基、2-苯并呋喃基、2-苯并噻唑基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基或7-吲哚基。化合物选自N-[2-(2-氟苯基)丙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-(戊基)喹喔啉-2-羧酰胺、N-(环戊基)喹喔啉-2-羧酰胺、N-(1-金刚烷基)吲哚-6-羧酰胺、N-[2-(2-氟苯基)丙基]喹啉-3-羧酰胺、N-[2-(2-氟苯基)丙基]喹啉-6-羧酰胺、N-(反-4-苯基环己基)喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)吲哚-5-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-2-苯氧基烟酰胺、N-(6-喹啉基)-4-甲基环己基-1-羧酰胺、N-(1-金刚烷基)-5-(2-氰基乙基)烟酰胺、N-(1-甲基-4-苯基环己基)喹喔啉-2-羧酰胺、(S)-N-(1-苯基乙基)喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)吲哚-4-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)吲哚-6-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)呋喃-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)噻吩-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)苯并噻吩-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)苯并呋喃-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-3-二甲基氨基苄酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-2-甲基-1，8-萘啶-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-2-(三氟甲基)-1，6-萘啶-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-2-甲基-1，6-萘啶-3-羧酰胺、N-(3-喹啉基)喹喔啉-2-羧酰胺盐酸盐、N-(反-4-甲基环己基)-6-溴吡啶酰胺、N-(金刚烷基)-5-(1-哌啶)烟酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-2-羧酰胺苯并噻唑、N-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6-甲氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-7-甲氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-5-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-7-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-8-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6，7-亚甲二氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6，7-亚乙二氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6，8-二氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6-甲氧基-7-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-7-三氟甲基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-8-三氟甲基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6-氟喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-5-氟喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6-甲氧基喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6，7-亚甲二氧基喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6-(1-吡唑)烟酰胺、N-[2-(2，3-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-[2-(2，5-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-8-甲氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-5，7-二氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6-三氟甲基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6-(苯基乙基)吡啶酰胺和N-[2-(3，5-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺和其可药用盐。
在优选实施方案中，化合物选自N-[2-(2-氟苯基)丙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-(戊基)喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-苯基环己基)喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)吲哚-5-羧酰胺、N-(6-喹啉基)-4-甲基环己基-1-羧酰胺、N-(1-甲基-4-苯基环己基)喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)苯并噻吩-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)苯并呋喃-2-羧酰胺、N-(3-喹啉基)喹喔啉-2-羧酰胺盐酸盐、N-(反-4-甲基环己基)-6-溴吡啶酰胺、N-金刚烷基-5-(1-哌啶)烟酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-2-羧酰胺苯并噻唑、N-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6-甲氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-7-甲氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-5-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-7-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-8-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6，7-亚甲二氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6，7-亚乙二氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6，8-二氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6-甲氧基-7-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-7-三氟甲基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-8-三氟甲基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6-氟喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-5-氟喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6-甲氧基喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6，7-亚甲二氧基喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6-(1-吡唑)烟酰胺、N-[2-(2，3-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-[2-(2，5-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-8-甲氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-5，7-二氟喹啉-3-羧酰胺和N-(反-4-甲基环己基)-6-三氟甲基喹啉-3-羧酰胺和它们可药用的盐。
在另一优选实施方案中，化合物选自N-[2-(2-氟苯基)丙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-(戊基)喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-苯基环己基)喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)吲哚-5-羧酰胺、N-(6-喹啉基)-4-甲基环己基-1-羧酰胺、N-(1-甲基-4-苯基环己基)喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)苯并噻吩-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)苯并呋喃-2-羧酰胺、N-(3-喹啉基)喹喔啉-2-羧酰胺盐酸盐、N-(反-4-甲基环己基)-6-溴吡啶酰胺、N-金刚烷基-5-(1-哌啶)烟酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-2-羧酰胺苯并噻唑、N-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6-甲氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-7-甲氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-5-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-7-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-8-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6，7-亚甲二氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6，7-亚乙二氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6，8-二氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6-甲氧基-7-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-7-三氟甲基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-8-三氟甲基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6-氟喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-5-氟喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6-甲氧基喹喔啉-2-羧酰胺和N-(反-4-甲基环己基)-6，7-亚甲二氧基喹喔啉-2-羧酰胺和它们可药用的盐。
在另一实施方案中，化合物具有如下结构：其中X1和X2分别是CH或N，X3是N或C-E，A、B、D和E分别选自H、OMe、F和CF3(优选A、B、D和E中的至少两个是H)，或B和D是-O-(CH2)-O-或O-(CH2)2-O-，R选自C4-C6烷基其中K是H或Me，G1是H、Me或苯基，G2、K、L和M分别是H或Me，n是0，1或2，和X4和X5分别是N或CH。
根据本发明的另一实施方案，其提供了含有上述化合物与可药用的稀释剂或赋形剂的药物组合物。
根据本发明的另一实施方案，其提供制备上述化合物的方法，其包括使含有活性羧酸基团的化合物与含有胺、羟基或硫醇基团的化合物反应。
根据本发明的另一实施方案，其提供了抑制mGluR组I受体活化的方法，其包括用有效量的上述化合物处理含有所述mGluR组I受体的细胞。
在本发明的另一实施方案中，其提供了抑制由mGluR组I受体的刺激活化引起的神经元损伤的方法，其包括用有效量的上述化合物处理神经元。
根据本发明的另一实施方案，其提供了治疗与谷氨酸盐诱导的神经元损伤有关的疾病的方法，其包括向患有上述疾病的患者给药有效量的上述组合物。
由如下的详细描述，本发明的其它目的、特性和优点将变得明显，然而应理解，显示本发明的优选实施方案的详细描述和具体实施例仅用于举例说明，因为对于本领域技术人员来说，由该详细描述将清楚本发明的精神和范围内的各种改变和改性。
                     附图的简要说明
附图1显示本发明的举例化合物。
                         发明详述
本发明提供化合物，它是组I代谢移变谷氨酸盐受体的有效和选择性拮抗剂，本发明所涉及的化合物可由通式I表示：
                       R-[连接体]-Ar其中R是直链或支链烷基、芳烷基或选择性地取代的脂环基，Ar是选择性地取代的芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳基烷基，[连接体]部分不仅共价连接Ar和R部分，而且有助于Ar和R的正确空间定向以与受体结合。Ar部分的结构
Ar部分通常可含有至多10个碳原子，尽管熟练技术人员将知道超过10个碳原子的Ar基团在本发明的范围内，Ar可以是单环或稠合双环芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基。由Ar包括的环系含有至多4个分别选自N、S和O的杂原子。当Ar是杂芳基环或环系时，它优选含有一个或二个杂原子，优选至少一个杂原子是N。
单环Ar基团包括，但不限于，苯基、噻唑基、呋喃基、吡喃基、2H-吡咯基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基部分。稠合双环Ar基团包括，但不限于，苯并噻唑、苯并咪唑、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、异噻唑基、喹喔啉基、吲嗪基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基和苯并吡喃基部分。Ar优选是喹喔啉基、喹啉基或吡啶基。
其它Ar部分包括3，4-亚甲二氧基和3，4-二噁烷环。Ar部分选择性地可独立地被至多两个C1-C3烷基或至多两个卤素原子取代，其中卤素选自F、Cl、Br和I。R部分的结构
R部分通常可含有4-11个碳原子，尽管熟练技术人员知道具有12、13、14、15或16个碳原子的R基团将是可能的。尽管R可含有4，5或6个碳原子，但优选R含有至少7个碳原子。优选R是选择性地取代的烷基、环烷基、环烷基甲基或选择性地取代的苯基烷基。通常在R的至多两个次甲基、亚甲基或甲基上某些或所有氢原子可被分别选自F、Cl、OH、OMe、＝O和-COOH基团的取代基置换。然而，超过两个氢原子可被氟置换，R可以是全氟代的。
举例性R部分包括，但不限于：苯基乙基、2-苯基乙基、喹啉基、喹喔啉基、苯基、环己基、金刚烷基、2-金刚烷基、(1S，2S，3S，5R)-异松莰烷基、三环[4.3.1.1(3，8)]十一烷-3-基、(1S，2R，5S)-顺-姚金娘烷基、(1R，2R，4S)-异冰片基、(1R，2R，3R，5S)-异松莰烷基、(1S，2S，5S)-反-姚金娘烷基、(1R，2R，5R)-反-姚金娘烷基、(1R，2S，4S)-冰片基、1-金刚烷甲基、3-降金刚烷基、(1S，2S，3S，5R)-3-蒎烷甲基、环辛基、二甲基苯基乙基、(S)-2-苯基-1-丙基、环庚基和4-甲基-2-己基，每个上述举例的R部分还可以上述方式被取代。
其它优选的R基团包括2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基、4-酮基金刚烷基、3-苯基-2-甲基丙基、3，5-二甲基金刚烷基、反-2-苯基环丙基、2-甲基环己基、3，3，5-三甲基环己基、2-(邻甲氧基苯基)乙基、2-(1，2，3，4-四氢萘基)、4-苯基丁基、2-甲基-2-苯基丁基、2-(间-氟苯基)乙基、2-(对-氟苯基)乙基、2-(3-羟基-3-苯基)丙基、(S)-2-羟基-2-苯基乙基、(R)-2-羟基-2-苯基乙基、2-(3-间-氯苯基-2-甲基)丙基、2-(3-对-氯苯基-2-甲基)丙基、4-叔丁基-环己基、(S)-1-(环己基)乙基、2-(3-(3，4-二甲基苯基)-2-甲基)丙基、3，3-二甲基丁基、2-(5-甲基)己基、1-姚金娘烷基、2-冰片基、3-蒎烷甲基、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊基、对-氟-2，2-二甲基苯基乙基、2-萘基、2-莰烷基、环己基甲基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、3，4-二甲基环己基、5-氯-三环[2.2.1]庚基、邻-，-二甲基苯基乙基、2-二氢化茚基、2-螺[4.5]癸基、2-苯基乙基、1-金刚烷基乙基、1-(1-二环[2.2.1]庚-2-基)乙基、2-(2-甲基-2-苯基丙基)、2-(邻-氟苯基)乙基、1-(环己基)乙基、环己基、丁-2-酮基、亚联苯基、3-羧基金刚烷基、1-四氢化萘(1-tetrahydronaphthelenyl)，1-2，3-二氢化茚基，4-甲基环己基、反-4-甲基环己基、3，4-二甲环己基和4，4-二甲基环己基。同样每个这些举例R部分可以上述方式被取代。当化合物可存在其它异构构型时，例如，反或顺-4-甲基环己基，R部分可具有任何可能的构型。同样，如果化合物存在对映体，R部分可以是对映体或外消旋体。[连接体]部分的结构
[连接体]部分通常具有结构-(CH2)n-，其中n是2-6，至多4个CH2基团可独立地被选自C1-C3烷基、CHOH、CO、O、S、SO、SO2、N、NH和NO的基团取代，其条件是两个杂原子不能相邻，除非这些原子均是N(在-N＝N-或-NH-NH-中)或是在磺基酰胺中的N和S，磺酰胺能够定向R和Ar部分，任何两个相邻CH2基团可以被烯或炔基团置换。
在优选实施方案中，[连接体]包括酰胺、酯、硫代酸酯、酮基亚甲基、醚、烷基醚、亚乙基、乙烯基、乙炔基、羟基烷基、烷基砜或烷基亚砜基。优选[连接体]是-O-(CH2)m-、-CO-Y-(CH2)m-或-S(O)n-(CH2)m-基团，其中Y是CH2、NH、O或S，和m是1-4和n是0-2，[连接体]部分对于R和Ar基团可具有两种可能定向的一种。因此，例如本发明包括具有构型R-O-(CH2)m-Ar和R-(CH2)m-O-R的化合物。mGluR组I拮抗剂的设计和合成
在一实施方案中，本发明的化合物是单环或稠合双环芳基和杂芳基羧酸、酚和胺的酯和酰胺。特定的实施方案化合物可由下式表示：其中X1和X2分别是CH或N，X3是N或C-E，A、B、D和E分别选自H、OMe、F和CF3(优选A、B、D和E中的至少两个是H)，或B和D是-O-(CH2)-O-或O-(CH2)2-O-，R选自C4-C6烷基其中K是H或Me，G1是H、Me或苯基，G2、K、L和M分别是H或Me，n是0，1或2，和X4和X5分别是N或CH。在优选实施方案中，化合物可由通式II或III表示：
在式II和III中，Y可以是O、S、NH或CH2；和X1、X2、X3和X4分别可以是N或CH，X1、X2、X3和X4的一个或两个是N，其余是CH。本发明的优选化合物具有式IV或V，其中R、Y和X1是如上定义的。在本发明的另一优选实施方案中，化合物具有式VI或VII：其中R和Y是如上定义的。在式VI的化合物的第一实施方案中，Y是N，R是未取代或单取代的1，1-二甲基苯基乙胺或1，1-二甲基苄胺部分，其中取代基优选是邻-、间-或对-氯或对-甲氧基。在式VI化合物的第二实施方案中，Y是N和R是邻-、间-或对-甲氧基取代的苯基乙胺。第一和第二实施方案的化合物似乎显示对mGluR1的选择性。在式VI化合物的第三实施方案中，Y是N，R是邻、间或对-氟取代的苯基乙胺。第三实施方案的化合物似乎未显示mGluR1和mGluR5受体亚型之间的差别。在本发明的另一优选实施方案中，化合物具有式VIII或IX：其中X1-4和R是如上定义的。在式VIII化合物的第一实施方案中，X1和X2是N，X3和X4是H，R是1-金刚烷基，取代基存在于与连接体和X2邻位的碳原子上。取代基优选是卤素，例如氯或烷基，例如甲基。在化合物IX的第二实施方案中，R是1-金刚烷基。这些第一和第二实施方案的化合物似乎显示对mGluR1受体的选择性。
在另一实施方案中，化合物具有式X和XI，其中Z是可药用的取代基。熟练技术人员将理解可药用的Z基团不是有害降低化合物的受体结合活性的基团。合适Z基团包括，但不限于，卤素、低级烷基、氧或胺和它们可药用的衍生物，包括醚、酯和酰胺。优选Z含有0-4个碳原子。在上述每个化合物中，“烷基”表示直链和支链烷基，在其它实施方案中，R是金刚烷基，连接体是-CO-CH2-S-，Ar是间-或邻-烷氧基苯基或3，4-亚甲二氧基或3，4-二噁烷。
显然，通常mGluR1受体的选择性拮抗作用可用式R-CO-N-Ar1化合物得到，其中Ar1是芳基或杂芳基，例如喹啉基、喹喔啉基、噻唑烷基、苯基、苯并咪唑基或吡啶基。
熟练技术人员将理解本发明的化合物包括如上所述化合物的盐，这些盐包括可药用的的酸加成盐、可药用的金属盐或选择性地烷基化的铵盐，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、三氟乙酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、杏仁酸、苯甲酸、肉桂酸、甲磺酸和类似物，包括在Journal of Pharmaceutical Sciences；66：2(1977)中列出的可药用盐有关的酸，该文献列为参考文献。
本发明的化合物的实施例在如下表1中列出。mGluR组I拮抗剂的制备
熟练技术人员将理解本发明的mGluR组I拮抗剂可通过本领域已知的方法，使用有机化学广泛认知的技术制备。合适的反应在有机化学的标准手册中描述，例如参见March，Advanced Organic Chemistry，2d ed.，McGraw Hill(1977)。
例如化合物通常通过在两种含有合适Ar和R部分的前体化合物之间形成[连接体]部分制备。当连接体含有酰胺键时，酰胺可使用已知技术形成，例如胺和酰氯之间的反应或在偶联剂，例如羰基二咪唑或碳化二亚胺，例如1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)存在下反应，酯和硫酯键的形成可以类似方式实现。
当[连接体]部分含有醚键时，醚官能团还可使用标准技术制备。如醚可使用Mitsunobu反应形成，其中伯醇官能团经使用PPh3和二乙基偶氮羧酸酯(DEAD)活化被另一羟基置换。硫醚键可通过用硫醇盐阴离子置换离子基团，如卤化物制备，所述硫酸盐阴离子通过用碱的硫醇的脱质子过程产生。
当[连接体]部分含有酮基亚甲基时，它可通过酮基烯醇化物的烷基化形成。因此，例如，甲基酮可使用强碱，例如二异丙基酰胺(LDA)脱质子化，随后与烷基卤反应。此外，酮基亚甲基官能团可经醛的有机金属化合物，例如格利雅试剂的加成，随后将得到的羟基氧化为酮制备。用于将醇氧化为酮的合适试剂是现有技术中已知的。
含有基团杂原子的[连接体]部分还可使用现有技术中已知的方法制备，N，N’-二取代的肼化合物可经腙的还原胺化过程制备，所述腙通过单取代的腙与醛反应形成。N，N’-二取代的偶氮化合物可例如通过相应肼的氧化形成。
在大多数情况下，前体Ar和R部分是容易得到的，或可使用有机化学的直接技术制备。许多化合物是商业可获得的，例如由AldrichChemical Company，Milwaukee，WI得到。当化合物不是商业可获得的时，它们可容易地由可获得的前体使用现有技术中已知的直接转变方法制备。
例如，羧酸可通过与例如亚硫酰氯或草酰氯反应转化为相应的酰氯。该反应的实施例在如下实施例3中给出。含有羟基官能团的化合物可通过(i)将羟基转化为离子基团，例如磺酸酯(例如三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)或卤化物，(ii)用叠氮化物离子置换或(iii)通过例如在铂氧化物催化剂存在下氢化还原得到的叠氮化物，转化为相应的胺。该转变过程的说明在如下实施例12中给出。化合物用于mGluR组I拮抗剂活性的试验
本发明的化合物的药理学性质可使用用于功能活性的标准试验分析。谷氨酸盐受体试验的实例是现有技术中已知的，参见Aramori等人，Neuron 8：757(1992)；Tanabe等人，Neuron 8：169(1992)。在这些出版物中描述的方法列为本文参考文献。
本发明的化合物可方便地用在表达能够结合化合物的重组受体细胞中测量细胞内钙迁移的抑制的试验研究，合适的受体构造是现有技术中已知的，并在例如WO97/05252中描述，其内容列为本文参考文献。
于是，HEK-293细胞(人体中肾细胞，由American Type CultureCollection，Rockville，MD，Accession Number CRL 1575)用表达重组受体的DNA构造稳定转染，稳定转染的细胞在含有0.8mM谷氨酸盐、10％FBS和200μM潮霉素B的高葡萄糖DMEM(Gibco 092)中培养。
使用钙敏感染料Fura测量响应于细胞外钙改变的细胞内钙迁移的试验方法已有描述，简单地说，用编码重组受体的DNA构造稳定转染的HEK-293细胞被承载于Feura染料上，细胞随后被洗涤、重新悬浮和保持在37℃。细胞在比色杯中稀释以记录荧光信号。荧光性的测定在37℃下使用标准方法进行，细胞内Ca2+的浓度使用224nM的离解常数(Kd)和采用如下方程计算：
         [Ca2+]i＝(F-F最小/F最大)×Kd其中F是在任何感兴趣的时间时的荧光性，F最小是通过螯合所有可获得的钙，从而没有fura2结合于钙测定，F最大通过用钙完全所有可获得的fura2测定。
用于试验本发明的化合物的试验方法在如下实施例15中给出。含有mGluR拮抗剂的药物组合物的制备和它们在治疗神经学疾病中的应用
本发明的化合物用于治疗神经学疾病或症状，尽管这些化合物将通常用于治疗人体患者，但它们也可用于兽医药物以治疗类似或相同疾病。
在治疗和/或诊断应用中，本发明的化合物可配制成各种给药方式，包括系统的和局部或局部化给药。技术和配方通常在Remington’sPharmaceu tical Sciences：Drug Receptors and Receptor Theory 18thed.，Mack Publishing Co.(1990)中找到。
本发明的化合物在宽剂量范围内是有效的，例如，在治疗成年人体时，可使用每天约0.01-约1000mg，优选约0.5-约100mg的剂量，最优选的剂量是每天约2mg-约70mg。准确的剂量将取决于给药途径、给药化合物的形式、所治疗的患者、所治疗的患者的体重和主治医生的选择和经验。
可药用的盐通常是本领域熟练技术人员已知的，可包括，用于举例但不限于，乙酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、camsylate、碳酸盐、柠檬酸盐、依地酸盐、edisylate、estolate、esylate、富马酸盐、gluceptate、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚、hydrabamine、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、粘液酸盐、napsylate、硝酸盐、扑酸盐(扑酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/硝酸氢盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐或teoclate。其它可药用的盐可以在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences：(18th ed.)，MackPublishing Co.，Easton，PA(1990)。
优选可药用的盐包括，例如乙酸盐、苯甲酸盐、溴化物、碳酸盐、琥珀酸、葡萄糖酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、napsylate、扑酸盐(扑酸盐)、磷酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐或酒石酸盐。
根据所治疗的具体症状，该药物可配制成液体或固体剂量形式，并系统地或局部地给药。药物可以例如现有技术中熟练技术人员已知的定时或延迟释放形式释放。用于配制和给药的技术可以在Remington’s Pharmaceutical Sciences：(18th ed.)，Mack PublishingCo.，Easton，PA(1990)中找到。合适的途径可包括口、颊、舌下、直肠、经眼的、鞘的、经粘膜的、鼻或肠的给药；肠胃外给药，包括肌内、皮下、髓内注射以及鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻内或眼内注射，仅提名少数。
用于注射时，本发明的药物可配制成水溶液，优选在生理相容的缓冲液，例如Hank’s溶液、Ringer’s溶液或物理盐水缓冲液。对于经粘膜给药，适用于渗透屏障的渗透剂用于制剂中，该渗透剂通常是现有技术中已知的。
使用可药用的载体以便将本发明公开的化合物配制到适用于系统给药的剂量中在本发明的范围内，对于载体的合适选择和合适生产方法，本发明的组合物尤其是配制成溶液的组合物可肠胃外，例如通过静脉内注射给药。组合物可容易地使用现有技术中已知的可药用的载体配制成适用于口服给药的剂量。该载体能够将本发明的化合物配制成片剂、丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆状物、悬浮液等，用于所治疗的患者的口服摄取。
适用于本发明的药物组合物包括组合物，其中包含有效量的活性组分以获得所需的用途。有效量的确定根据在现有技术中熟练技术人员的能力，尤其按照本文提供的详细说明，是已知的。
除活性组分之外，这些药物组合物可含有合适的可药用的载体，包括赋形剂和辅料，它们有助于将活性组分加工成可药物使用的制剂。配制用于口服给药的制剂可以是片剂、糖衣丸剂、胶囊或溶液形式。
用于口服的药物组合物可通过混合活性组分与固体赋形剂，选择性地研磨得到的混合物和在根据需要加氢合适的辅料后加工颗粒混合物以得到片剂或糖衣丸剂核。合适的赋形剂尤其是填料，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟基丙基甲基-纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)和/或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP：聚维酮)。如果需要，可加入崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，例如藻酸钠。
糖衣丸剂核用合适的涂层提供，为此，可使用浓的糖溶液，它可选择性地含有阿位伯胶、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮、carbopol凝胶、聚乙二醇(PEG)和/或二氧化钛、漆溶液和合适有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可加入片剂或糖衣丸剂涂层中以识别或以表征活性化合物剂量的不同组合。
可用于口服的药物制剂包括由明胶制备的推入胶囊以及由明胶和增塑剂，例如甘油或山梨糖醇制备的软、密封胶囊。推入胶囊可含有与填料，例如乳糖、粘结剂，例如淀粉和/或润滑剂，例如滑石或硬脂酸镁和选择性地稳定剂混合的活性组分。在软胶囊中，活性组分可溶解或悬浮在合适溶液，例如脂肪酸、液体石蜡或液体聚乙二醇(PEG)中，此外，可加入稳定剂。
一般描述的本发明将通过参考如下实施例更容易的理解，实施例仅用于说明，而不是限制本发明。
                         实施例一般实验方法
毛细管气相色谱和质谱数据用连接HP 5971Series Mass SelectiveDetector的Hewlett-Packard(HP)5890 Series II Gas Chromatograph得到[Ultra-2 Ultra Performance Capillary Column(交联5％PhMe硅氧烷)；柱长，25m；柱内径，0.20mm；氦气流量，60mL/分；注射器温度，250℃；温度程序，20℃/分，10分钟由125-325℃，在325℃保持恒定6分钟]。薄层色谱法使用Analtech Uniplate 250-μm硅胶HF TLC板，往往与茚三酮和Dragendorff喷雾试剂结合的UV光用于检测TLC板上的化合物。在反应中所使用的试剂由Aldrich ChemicalCorp.(Milwaukee，WI)，Sigma Chemical Co.(Saint Louis，MO)，FlukaChemical Corp.(Milwaukee，WI)，Ficher Scientific(Pittsburgh，PA)，TCI America(Portland，OR)或Lancaster Synthesis(Windham，NH)购买。实施例1：制备N-(反-4-甲基环己基)喹啉-4-羧酰胺(403)
将喹啉-4-羧酸(173mg，1mmol)和1，1’-羰基联咪唑(162mg，1mmol)在二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液在50℃下加热1小时，随后，加入反-4-甲基环己基胺盐酸盐(150mg，1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.262ml，1.5mmol)，混合物在50℃加热16小时。冷却反应混合物，用氯仿(10ml)稀释，有机溶液用水(3×10ml)，1NNaOH(10ml)，盐水(10ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到156mg(58％)403：rt＝10.0min.；m/z(rel.int.)268(M+，30)，211(4)173(100)，156(71)，128(74)，101(26).实施例2：制备N-(反-4-甲基环己基)喹啉-8-羧酰胺(404)
将喹啉-4-羧酸(173mg，1mmol)和1，1’-羰基联咪唑(162mg，1mmol)在二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液在50℃下加热1小时，随后，加入反-4-甲基环己基胺盐酸盐(150mg，1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.262ml，1.5mmol)，混合物在50℃加热16小时。冷却反应混合物，用氯仿(10ml)稀释，有机溶液用水(3×10ml)，1NNaOH(10ml)，盐水(10ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到224mg(84％)404：
rt＝10.2min.；m/z(rel.int.)268(M+，24)，267(26)，211(9)173(14)，156
(100)，129(47)，112(26).实施例3：制备N-(反-4-甲基环己基)异喹啉-1-羧酰胺(405)
将异喹啉-1-羧酸(346mg，2mmol)和1，1’-羰基联咪唑(325mg，2mmol)在二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液在50℃下加热1小时，随后，加入反-4-甲基环己基胺盐酸盐(300mg，2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.523ml，3mmol)，混合物在50℃加热16小时。冷却反应混合物，用乙酸乙酯(20ml)稀释，有机溶液用水(3×15ml)和盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到429mg(80％)405：
rt＝9.19min.；m/z(rel.int.)268(M+，24)，211(18)，197(16)，173(1)，156
(23)，128(100)，112(64).实施例4：制备N-(反-4-甲基环己基)异喹啉-3-羧酰胺(406)
将异喹啉-3-羧酸(346mg，2mmol)和1，1’-羰基联咪唑(325mg，2mmol)在二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液在50℃下加热1小时，随后，加入反-4-甲基环己基胺盐酸盐(300mg，2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.523ml，3mmol)，混合物在50℃加热16小时。冷却反应混合物，用乙酸乙酯(20ml)稀释，有机溶液用水(3×15ml)和盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到377mg(70％)406：
rt＝9.65min.；m/z(rel.int.)268(M+，9)，240(6)，223(16)，211(17)，197
(13)，173(22)，156(55)，128(100)，112(38)，101(15)，77(10).实施例5：制备N-(3-喹啉基)喹喔啉-2-羧酰胺盐酸盐(407)
将2-喹喔酰基氯(193mg，1mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液用反-4-甲基环己基胺盐酸盐(150mg，1mmol)和吡啶(0.2ml)处理，在室温下搅拌60分钟。随后反应混合物用乙醚(50ml)稀释，有机溶液用1NNaOH(2×10ml)和盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，用过量乙醚中的1M盐酸处理得到331mg(98％)407。
rt＝12.61 min.；m/z(rel.int.)300(M+，43)，271(49)，245(7)，171(14)，129
(100)，116(0)，102(48)，89(26) 76(16).实施例6：制备N-(反-4-甲基环己基)-6-(1-吡唑)烟酰胺(408)
将6-(1-吡唑)烟酸(96mg，0.51mmol)和1，1’-羰基联咪唑(83mg，0.51mmol)在二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液在50℃下加热1小时，随后，加入反-4-甲基环己基胺盐酸盐(76mg，0.51mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.135ml，0.77mmol)，混合物在50℃加热16小时。冷却反应混合物，用氯仿(10ml)稀释，有机溶液用水(4×10ml)和盐水(10ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到75mg(52％)408：
rt＝10.5min.；m/z(rel.int.)284(M+，18)，189(48)，172(100)，144(13)，117
(23)，90(10).实施例7：制备N-(反-4-甲基环己基)-6-溴吡啶酰胺(409)
将6-溴吡啶甲酰氯(3g，14.85mmol)和1，1’-羰基联咪唑(2.41g，14.85mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液在50℃下加热2小时，随后，加入反-4-甲基环己基胺盐酸盐(2.2g，14.85mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.88ml，22.3mmol)，混合物在50℃加热16小时。冷却反应混合物，用乙酸乙酯(300ml)稀释，有机溶液用水(4×300ml)洗涤，含水提取物用乙酸乙酯(2×250ml)洗涤。合并的有机提取物用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗产物通过Biotage硅胶柱(15×4cm内径)色谱分离，使用乙酸乙酯-己烷(1∶3，含有1％二乙胺)得到3.84g(87％)409：
rt＝8.36min.；m/z(rel.int.)298(M+，10)，296(M+，10)，239(28)，241(28)，
201(38)，203(38)，184(44)，186(44)，158(47)，156(47)，112(100).实施例8：制备N-(反-4-甲基环己基)-6-(苯氧基)吡啶酰胺(410)
将N-(反-4-甲基环己基)-6-溴吡啶酰胺(446mg，1.5mmol)、苯酚钠(209mg，1.8mmol)和[1，1’-二(二苯基磷基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的1∶1配合物；83mg，0.1mmol)在甲苯-四氢呋喃(9∶1，5ml)中的气氛吹扫的混合物用二(二亚苄基丙酮)钯(II)(86mg，0.15mmol)处理，混合物回流加热过夜。随后反应混合物用乙酸乙酯(25ml)稀释并过滤。有机溶液用水(2×20ml)，盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗产物通过用硅胶(2mm，chromatotron)色谱分离，使用乙酸乙酯-己烷(1∶3，含有1％二乙胺)得到97mg(21％)410：
rt＝8.36min.；m/z(rel.int.)310(M+，31)，265(M+，33)，253(28)，239(6)，
215(30)，198(33)，185(16)，170(100)，112(75)，77(47).实施例9：制备N-(金刚烷基)-5-(1-哌啶)烟酰胺(411)
在密封管中，将N-(金刚烷基)-5-溴烟酰胺(335mg，1mmol)、哌啶(2ml)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1ml，6.7mmol)的溶液在200℃加热5天。通过Biotage硅胶柱(8×4cm内径)加工和色谱分离，使用氯仿至氯仿中的5％甲醇的梯度得到10mg(3％)411：
rt＝12.8min.；m/z(rel.int.)339(M+，100)，298(3)，282(15)，204(10)，189
(12)，161(15).实施例10：制备N-(反-4-甲基环己基)苯并噻唑-2-羧酰胺(412)
使用Skraup(Chem.Ber.，1922，55，1089-1090)的方法，将高锰酸钾(4.75g，30mmol)在水(100ml)中的溶液用2-甲基苯并噻唑(2.2g，15mmol)处理，混合物回流加热2.5小时。随后热过滤反应混合物，使滤液冷却。溶液随后用乙醚(200ml)提取一次，其余水相通过加入浓盐酸酸化(pH1)。水相随后用二氯甲烷(1×200ml，2×100ml)提取，合并的有机提取物用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到400mg(15％)苯并噻唑-2-羧酸。
将苯并噻唑-2-羧酸(359mg，2mmol)和1，1’-羰基联咪唑(325mg，2mmol)在二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液在50℃下加热1小时，随后，加入反-4-甲基环己基胺盐酸盐(300mg，2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.525ml，3mmol)，混合物在50℃加热3小时。冷却反应混合物，用10％盐酸(15ml)处理，溶液用乙酸乙酯(15ml)提取。乙酸乙酯提取物随后用10％盐酸(15ml)、水(15ml)和盐水(15ml)洗涤，其余的溶液用乙酸乙酯(50ml)稀释，冷却到-20℃，得到25mg(5％)412：
rt＝9.62min.；m/z(rel.int.)274(M+，43)，229(8)，217(29)，203(18)，179
(29)，162(100)，135(69)，134(67)，112(53).实施例11：制备N-[2-(2，3-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺(413)制备2，3-二氟苯基乙胺
将在乙腈(20ml)中的2，3-二氟苄基溴(5g，24.2mmol)用18-冠-6(638mg，2.4mmol)和氰化钾(5g，77mmol)处理，反应混合物回流加热5.5小时，用乙醚(100ml)稀释。得到的有机溶液用1NNaOH(3×25ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到3.71g粗2，3-二氟苄基氰。
无需进一步纯化，将1g粗腈用硼烷-四氢呋喃配合物(20ml，1M)处理，回流加热1小时。随后将反应混合物在冰浴中冷却，滴加10％盐酸(10ml)和浓盐酸(10ml)处理。混合物回流加热30分钟，倾在冰上。混合物加入10N氢氧化钠(30ml)碱化，混合物用乙醚(300ml)平衡，除去水相。有机溶液随后用10％盐酸(3×100ml)提取。合并的含水提取物用10N氢氧化钠碱化。得到的碱性溶液用乙醚平衡，分离有机提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到粗产物。Kugelrohr蒸馏得到424mg(由2，3-二氟苄基溴41％)2，3-二氟苯基乙胺。
rt＝4.55min.；m/z(rel.int.)156(M-1，8)，140(7)，135(7)，127(100)，109
(22)，107(31)，101(50)，81(16)，77(15)，75(22).N-[2-(2，3-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺(413)
将2，3-二氟苯基乙胺(212mg，1.35mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液用2-喹喔酰氯(260mg，1.35mmol)处理，随后用吡啶(2ml)和三乙胺(0.5ml)处理。搅拌反应1小时，用乙醚(300ml)稀释，有机溶液用10％盐酸(4×100ml)、1N氢氧化钠(4×100ml)、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩成固体。通过Biotage硅胶柱(8×4cm内径)色谱分离，使用己烷至己烷中25％乙酸乙酯的梯度得到209mg(49％)413：
rt＝10.08min.；m/z(rel.int.)313(M+，25)，186(67)，157(33)，129(100)，102
(36)，75(11)，51(5).实施例12：制备N-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺(414)制备2，4-二氟苯基乙胺
将在亚硫酰氯(50ml)中的2，4-二氟苯基乙酸(5g，29mmol)回流加热10分钟，蒸馏除去过量亚硫酰氯。将在二氯甲烷(10ml)中的酰氯加入在二氯甲烷(250ml)中的NH3(20ml)冷却(-78℃)溶液中。加入三乙胺(40ml)，在室温下搅拌反应60分钟。蒸发除去溶剂，残余的固体溶解在乙醚(500ml)中。有机溶液用10％盐酸(4×100ml)、1NNaOH(4×100ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到630mg(13％)2，4-二氟苯基乙酰胺。
无需进一步纯化，将在四氢呋喃(100ml)中的粗酰胺用硼烷-四氢呋喃配合物(100ml，1M)处理，回流加热16小时。随后将反应混合物在冰浴中冷却，滴加10％盐酸(10ml)和浓盐酸(10ml)处理。混合物回流加热30分钟，冷却，加入10N氢氧化钠(30ml)碱化。混合物用乙醚(50ml)平衡，除去水相。有机溶液随后用10％盐酸(4×50ml)提取。合并的含水提取物用10N氢氧化钠碱化。得到的碱性溶液用乙醚(50ml)平衡，分离有机提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到147mg(25％)2，4-二氟苯基乙胺。
rt＝4.27min.；m/z(rel.int.)157(M+，10)，140(7)，135(9)，127(100)，109
(23)，107(31)，101(47)，81(16)，77(13)，75(17).N-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺(414)
将2，4-二氟苯基乙胺(147mg，0.94mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液用2-喹喔酰氯(192mg，1mmol)处理，随后用吡啶(2ml)和三乙胺(0.5ml)处理。搅拌反应1小时，用乙醚(300ml)稀释，有机溶液用10％盐酸(4×100ml)、1N氢氧化钠(4×100ml)、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩成固体。通过Biotage硅胶柱(8×4cm内径)色谱分离，使用己烷至己烷中20％乙酸乙酯的梯度得到95mg(32％)414：
rt＝9.41min.；m/z(rel.int.)313(M+，12)，256(2)，186(43)，157(31)，140
(36)，129(100)，102(35)，75(11)，51(6).
以类似的方法制备如下取代N-[2-(二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺。实施例13：制备N-[2-(2，5-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺(415)
2，5-二氟苯基乙酸(5g，29mmol)得到987mg(48％)2，5-二氟苯基乙胺，2，5-二氟苯基乙胺(314mg，2mmol)和2-喹喔酰氯(384mg，2mmol)得到411mg(66％)415：
rt＝9.49min.；m/z(rel.int.)313(M+，25)，256(3)，186(47)，157(33)，140
(25)，129(100)，102(35)，75(11).实施例14：制备N-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺(416)
2，6-二氟苯基乙酸(5g，29mmol)得到744mg(68％)2，5-二氟苯基乙胺，2，6-二氟苯基乙胺(314mg，2mmol)和2-喹喔酰氯(384mg，2mmol)得到481mg(77％)416：
rt＝9.48min.；m/z(rel.int.)313(M+，21)，256(1)，186(59)，157(32)，140
(10)，129(100)，102(33)，75(10).实施例15：制备N-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺(417)
3，4-二氟苯基乙酸(5g，29mmol)得到559mg(46％)3，4-二氟苯基乙胺，3，4-二氟苯基乙胺(314mg，2mmol)和2-喹喔酰氯(384mg，2mmol)得到340mg(54％)417：
rt＝9.65 min.；m/z(rel.int.)313(M+，12)，256(3)，186(54)，157(28)，140
(43)，129(100)，102(37)，75(11).实施例16：制备N-[2-(3，5-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺(418)
3，5-二氟苯基乙酸(5g，29mmol)得到1.26g(78％)3，5-二氟苯基乙胺，3，5-二氟苯基乙胺(314mg，2mmol)和2-喹喔酰氯(384mg，2mmol)得到298mg(48％)418：
rt＝9.84min.；m/z(rel.int.)313(M+，27)，256(3)，186(63)，157(33)，140(9)，
129(100)，102(31)，76(11).实施例17：制备N-(反-4-甲基环己基)-6-甲氧基喹啉-3-羧酰胺(419)
使用Erickson(J.Med.Chem.，1979，22，7，816-823)的方法由对甲氧基苯胺制备6-甲氧基喹啉-3-羧酸。将6-甲氧基喹啉-3-羧酸盐酸盐(500mg，2.09mmol)在亚硫酰氯(25ml)中的溶液回流加热1小时，随后蒸馏除去过量亚硫酰氯，残余固体在真空下干燥。将固体悬浮在二氯甲烷(25ml)中，用反-4-甲基环己基胺盐酸盐(368mg，2.46mmol)、吡啶(5ml)和三乙胺(0.345ml)处理。在室温下搅拌反应过夜，随后反应混合物用乙醚(200ml)稀释，得到的有机溶液用1N氢氧化钠(3×50ml)和盐水(1x)洗涤。有机溶液随后用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩成固体。粗产物通过Biotage硅胶柱(8×4cm内径)色谱分离，使用己烷至己烷中的50％乙酸乙酯的梯度得到100mg(16％)419：
rt＝10.95min.；m/z(rel.int.)298(M+，3)，202(56)，186(66)，158(100)，143
(16)，116(34)，101(22)，88(25)，77(45)，55(44)，41(85).用相似方法制备如下取代的喹啉-3-羧酰胺实施例18：制备N-(反-4-甲基环己基)-7-甲氧基喹啉-3-羧酰胺(420)
7-甲氧基喹啉-3-羧酸盐酸盐(302mg，1.26mmol)和反-4-甲基环己基胺盐酸盐(188mg，1.26mmol)得到粗产物。粗产物通过Biotage硅胶柱(8×4cm内径)色谱分离，使用己烷至己烷中的50％乙酸乙酯的梯度得到21mg半纯固体，由热甲苯中重结晶(2x)得到4mg(1％)420：
rt＝10.95min.；m/z(rel.int.)298(M+，2)，202(73)，186(100)，158(87)，143
(11)，131(16)，116(42)，101(24)，88(32)，77(54)，55(54)，41(97).实施例19：制备N-(反-4-甲基环己基)-8-甲氧基喹啉-3-羧酰胺(421)
8-甲氧基喹啉-3-羧酸盐酸盐(250mg，1.04mmol)和反-4-甲基环己基胺盐酸盐(156mg，1.04mmol)得到粗产物。粗产物通过Biotage硅胶柱(8×4cm内径)色谱分离，使用己烷至己烷中的75％乙酸乙酯的梯度得到52mg(17％)421：
rt＝10.95min.；m/z(rel.int.)298(M+，100)，269(24)，201(63)，186(91)，158
(48)，128(39)，116(12)，101(11)，88(5)，77(7)，55(5)，41(8).实施例20：制备N-(反-4-甲基环己基)-5-氟喹啉-3-羧酰胺(422)和N-(反-4-甲基环己基)-7-氟喹啉-3-羧酰胺(423)
使用Erickson(J.Med.Chem.，1979，22，7，816-823)的方法由间氟苯胺制备5-氟喹啉-3-羧酸盐酸盐和7-氟喹啉-3-羧酸盐酸盐的混合物。将两种酸的混合物(500mg，2.2mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液用草酰氯在二氯甲烷(1.2ml 2M，2.4mmol)中的溶液和二甲基甲酰胺(5滴)处理。搅拌反应过夜，过滤(Gelman Acrodisc CR PTFE 0.45micro)并浓缩成固体。将固体溶解在二氯甲烷(25ml)中，用反-4-甲基环己基胺盐酸盐(330mg，2.2mmol)和4-N，N’-二甲基氨基吡啶(1.22g，10mmol)处理。在室温下搅拌反应1小时，粗反应混合物通过Biotage硅胶柱(8×4cm内径)色谱分离，使用己烷至己烷中的30％乙酸乙酯的梯度得到三个馏分。馏分A由热庚烷重结晶得到30mgN-(反-4-甲基环己基)-7-氟喹啉-3-羧酰胺(423)：
rt＝9.62min.；m/z(rel.int.)286(M+，18)，191(97)，174(100)，146(77)，126
(12)，119(20)，99(10)，81(10).
馏分C由热庚烷(2x)和庚烷/二氯甲烷(1x)重结晶得到8mgN-(反-4-甲基环己基)-5-氟喹啉-3-羧酰胺(422)：
rt＝9.54min.；m/z(rel.int.)286(M+，15)，191(95)，174(100)，146(80)，126
(20)，119(23)，99(12)，81(12).实施例21：制备N-(反-4-甲基环己基)-6-氟喹啉-3-羧酰胺(424)
6-氟喹啉-3-羧酸盐酸盐(500mg，2.2mmol)，草酰氯和反-4-甲基环己基胺盐酸盐(330mg，2.2mmol)得到粗产物。通过Biotage硅胶柱(8×4cm内径)色谱分离，使用己烷至己烷中的40％乙酸乙酯的梯度得到56mg(9％)424：
rt＝9.54min.；m/z(rel.int.)286(M+，12)，191(100)，174(88)，146(83)，126
(13)，119(19)，99(9)，81(11).实施例22：制备N-(反-4-甲基环己基)-8-氟喹啉-3-羧酰胺(425)
8-氟喹啉-3-羧酸盐酸盐(500mg，2.2mmol)，草酰氯和反-4-甲基环己基胺盐酸盐(330mg，2.2mmol)得到粗产物。通过Biotage硅胶柱(8×4cm内径)色谱分离，使用己烷至己烷中的40％乙酸乙酯的梯度得到81mg(13％)425：
rt＝10.12min.；m/z(rel.int.)286(M+，17)，191(100)，174(83)，146(67)，126
(20)，119(7)，99(7)，81(7).实施例23：制备N-(反-4-甲基环己基)-6，7-亚甲二氧基喹啉-3-羧酰胺(426)
使用Erickson(J.Med.Chem.，1979，22，7，816-823)的方法由3，4-(亚甲二氧基)苯胺制备4-氯-6，7-亚甲二氧基喹啉-3-羧酸乙酯。
将4-氯-6，7-亚甲二氧基喹啉-3-羧酸乙酯(18.5g，66.2mmol)溶解在二噁烷(100ml)中，用50ml5N氢氧化钠处理，回流加热2小时。随后在旋转蒸发器中浓缩溶液，冷却并用二氯甲烷(2×100ml)提取。残余的水溶液随后用浓盐酸酰化，收集沉淀，干燥得到7g粗4-羟基-6，7-亚甲二氧基喹啉-3-羧酸盐酸盐。
将粗酸(500mg)用亚硫酰氯(20ml)处理，回流加热1小时，随后蒸馏除去过量亚硫酰氯，残余固体在泵干燥。将固体溶解在二氯甲烷中，用反-4-甲基环己基胺盐酸盐(150mg，lmmol)和三乙胺(0.3ml)处理。搅拌反应30分钟并浓缩。粗反应混合物在水(50ml)和二氯甲烷(4×25ml)之间分配，合并的二氯甲烷提取物用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到粗N-(反-4-甲基环己基)-4-氯-6，7-亚甲二氧基喹啉-3-羧酰胺。
无需纯化，将酰胺溶解在热甲苯(25ml)中，用乙醇(100ml)稀释。加入对甲苯磺酸(400mg)和10％Pd/C(200mg)，反应在60psiH2下在室温下振动75分钟。过滤反应，用乙醇的氯仿洗涤。蒸发溶剂，将残余固体溶解在二氯甲烷(50ml)中，用1N氢氧化钠平衡。除去有机层，残余水相另用二氯甲烷(2×50ml)提取两次。合并的有机洗涤液用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到固体(352mg)。该物质通过Biotage硅胶柱(8×4cm内径)色谱分离，使用己烷至己烷中的75％乙酸乙酯的梯度得到147mg(由反-4-甲基环己基胺47％)426：
rt＝l1.50min.；m/z(rel.int.)312(M+，16)，216(79)，200(100)，172(60)，142
(10)，114(19)，89(10)，87(10).
以类似方法制备如下取代的喹啉-3-羧酰胺：实施例24：制备N-(反-4-甲基环己基)-6，7-亚乙二氧基喹啉-3-羧酰胺(427)
使用Erickson(J.Med.Chem.，1979，22，7，816-823)的方法制备4-氯-6，7-亚乙二氧基喹啉-3-羧酸乙酯。
水解4-氯-6，7-亚乙二氧基喹啉-3-羧酸乙酯(19.8g，66.2mmol)得到13g粗4-羟基-6，7-亚甲二氧基喹啉-3-羧酸盐酸盐。
粗酸(500mg)、亚硫酰氯、反-4-甲基环己基胺盐酸盐(150mg，lmmol)和三乙胺(0.3ml)得到粗N-(反-4-甲基环己基)-4-氯-6，7-亚乙二氧基喹啉-3-羧酰胺。
粗酰胺在1∶1乙醇-乙酸(100ml)中用10％Pd/C(200mg)在60psiH2下脱卤24小时(室温)。通过Biotage硅胶柱(8×4cm内径)加工和色谱分离，使用己烷至己烷中的60％乙酸乙酯的梯度得到40mg(由反-4-甲基环己基胺12％)427：
rt＝12.58min.；m/z(rel.int.)326(M+，18)，230(100)，214(96)，186
(55)，131(13)，103(11)，75(8)，55(8)41(10).实施例25：制备N-(反-4-甲基环己基)-6，8-二氟喹啉-3-羧酰胺(428)
使用Erickson(J.Med.Chem.，1979，22，7，816-823)的方法由2，4-二氟苯胺(12.9g，100ml)制备4-氯-6，8-二氟喹啉-3-羧酸乙酯。
水解4-氯-6，8-二氟喹啉-3-羧酸乙酯得到10.5g粗4-羟基-6，8-二氟喹啉-3-羧酸盐酸盐。粗酸(2g)、磺酰氯、反-4-甲基环己基胺盐酸盐(748mg，5mmol)和三乙胺(0.3ml)得到粗N-(反-4-甲基环己基)-4-氯-6，8-二氟喹啉-3-羧酰胺。
粗酰胺在5∶1四氢呋喃-三乙胺(300ml)中用10％Pd/C(2.25g)在60psiH2下脱卤4小时(室温)。通过Biotage硅胶柱(8×4cm内径)加工和色谱分离，使用己烷至己烷中的20％乙酸乙酯的梯度得到150mg(由反-4-甲基环己基胺49％)428：
rt＝9.66min.；m/z(rel.int.)304(M+，14)，209(100)，192(84)，164(76)，144
(22)，87(7)，81(12).实施例26：制备N-(反-4-甲基环己基)-5，7-二氟喹啉-3-羧酰胺(429)
使用Erickson(J.Med.Chem.，1979，22，7，816-823)的方法由3，5-二氟苯胺(12.9g，100ml)制备4-氯-5，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯。
水解4-氯-5，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯得到9.6g粗4-羟基-6，8-二氟喹啉-3-羧酸盐酸盐。
粗酸(500mg)、亚硫酰氯、反-4-甲基环己基胺盐酸盐(250mg，1.67mmol)和三乙胺(0.3ml)得到粗N-(反-4-甲基环己基)-4-氯-5，7-二氟喹啉-3-羧酰胺。
粗酰胺在4∶1四氢呋喃-三乙胺(75ml)中用10％Pd/C(300mg)在氢气气氛中脱卤35分钟(室温)。通过Biotage硅胶柱(8×4cm内径)加工和色谱分离，使用己烷至己烷中的30％乙酸乙酯的梯度得到134mg(由反-4-甲基环己基胺26％)429：
rt＝9.23min.；m/z(rel.int.)304(M+，14)，209(94)，192(100)，164(65)，144
(18)，137(14)，81(16).实施例27：制备N-(反-4-甲基环己基)-6-甲氧基-7-氟喹啉-3-羧酰胺(430)
使用Erickson(J.Med.Chem.，1979，22，7，816-823)的方法由3-氟-对-甲氧基苯胺(14.1g，100ml)制备4-氯-6-甲氧基-7-氟喹啉-3-羧酸乙酯。
水解4-氯-6-甲氧基-7-氟喹啉-3-羧酸乙酯得到13g粗4-羟基-6-甲氧基-7-氟喹啉-3-羧酸盐酸盐。
粗酸(1g)、亚硫酰氯、反-4-甲基环己基胺盐酸盐(150mg，1mmol)和三乙胺(0.3ml)得到粗N-(反-4-甲基环己基)-4-氯-6-甲氧基-7-氟喹啉-3-羧酰胺。
粗酰胺在1∶1四氢呋喃-二氯甲烷(100ml)中用10％Pd/C(300mg)在60psiH2下脱卤4小时(室温)。通过Biotage硅胶柱(8×4cm内径)加工和色谱分离，使用己烷至己烷中的40％乙酸乙酯的梯度得到150mg(由反-4-甲基环己基胺47％)430：
rt＝10.77min.；m/z(rel.int.)316(M+，16)，221(60)，220(58)，204(100)，176
(69)，161(12)，133(12)，101(8)，81(6)，55(6)，41(12).
用类似方法制备如下取代的喹啉-3-羧酰胺：实施例28：制备N-(反-4-甲基环己基)-7-三氟甲基喹啉-3-羧酰胺(431)
4-羟基-7-三氟甲基-3-羧酸(514mg，2mmol)、亚硫酰氯、反-4-甲基环己基胺盐酸盐(225mg，1.5mmol)和三乙胺(2ml)得到粗产物。通过Biotage硅胶柱(8×4cm内径)色谱分离，使用己烷至己烷中的40％乙酸乙酯的梯度得到514mg(92％)N-(反-4-甲基环己基)-4-氯-7-三氟甲基喹啉-3-羧酰胺。
rt＝9.74min.；m/z(rel.int.)370(M+，8)，275(100)，258(80)，230(42)，203
(13)，81(23).
酰胺(253mg，0.68mmol)在含有10％Pd/C(150mg)的3∶1四氢呋喃-二氯甲烷(75ml)中在40psiH2下加氢10分钟(室温)。过滤反应混合物，通过Biotage硅胶柱(8×4cm内径)色谱分离，使用己烷至己烷中的20％乙酸乙酯的梯度得到40mg(12％)431：
rt＝9.38min.；m/z(rel.int.)336(M+，13)，317(3)，241(100)，224(85)，196
(90)，176(12)，169(23)，81(17).实施例29：制备N-(反-4-甲基环己基)-6-三氟甲基喹啉-3-羧酰胺(432)
4-羟基-6-三氟甲基-3-羧酸(514mg，2mmol)、亚硫酰氯、反-4-甲基环己基胺盐酸盐(225mg，1.5mmol)和三乙胺(2ml)得到粗N-(反-4-甲基环己基)-4-氯-6-三氟甲基喹啉-3-羧酰胺。
m/z(rel.mt.)370(M+，10)，351(2)，335(2)，275(100)，258(81)，230(42)，
203(108)，97(16)，81(23).
粗酰胺在含有10％Pd/C(250mg)的3∶1四氢呋喃-二氯甲烷(100ml)中在20psiH2下加氢4小时(室温)。过滤反应混合物，通过Biotage硅胶柱(8×4cm内径)色谱分离，使用己烷至己烷中的30％乙酸乙酯的梯度得到100mg(由反-4-甲基环己基胺20％)432：
rt＝9.33min.；m/z(rel.int.)336(M+，12)，317(2)，241(100)，224(84)，196
(63，176(40)，169(23)，81(20).实施例30：制备N-(反-4-甲基环己基)-8-三氟甲基喹啉-3-羧酰胺(433)
4-羟基-8-三氟甲基-3-羧酸(514mg，2mmol)、亚硫酰氯、反-4-甲基环己基胺盐酸盐(225mg，1.5mmol)和三乙胺(2ml)得到粗N-(反-4-甲基环己基)-4-氯-8-三氟甲基喹啉-3-羧酰胺。
m/z(rel.int.)370(M+，10)，351(2)，335(2)，275(100)，258(76)，230(33)，
210(29)，203(13)，81(33).
粗酰胺在含有10％Pd/C(250mg)的3∶1四氢呋喃-二氯甲烷(100ml)中在20psiH2下加氢15分钟(室温)。加入另外数量的Pd/C(250mg)，在20psiH2下加氢15分钟(室温)。过滤反应混合物，通过Biotage硅胶柱(8×4cm内径)色谱分离，使用己烷至己烷中的30％乙酸乙酯的梯度得到35mg(由反-4-甲基环己基胺7％)433：
rt＝9.83min.；m/z(rel.int.)336(M+，14)，317(2)，241(100)，224(80)，196
(64)，176(40)，169(23)，81(20).实施例31：制备N-(反-4-甲基环己基)-6-氟喹喔啉-2-羧酰胺(434)
合成N-(4-氟-2-硝基苯基)丙氨酸乙酯
使用Lumma(J.Med.Chem.，1981，24，93-101)的方法，将DL-丙氨酸乙酯盐酸盐(24.1g，157mmol)在二氯甲烷(200ml)中的悬浮液用16ml 10N氢氧化钠(160mmol)处理，混合物搅拌15分钟。加入无水硫酸镁，搅拌混合物直至形成稠浆状物。由含水浆状物中滗析出二氯甲烷，用无水硫酸镁进一步干燥。过滤有机溶液，浓缩到约50ml体积。将其加入2，5-二氟硝基苯(25g，157mmol)在甲苯(50ml)中的溶液中，回流加热反应溶液直至总体积小于50ml。将回流冷凝物加入反应烧瓶中，回流加热溶液2小时。随后，加入三乙胺(22ml，158mmol)，再回流加热反应溶液1小时。冷却反应混合物，用氯仿稀释，吸附在硅胶中，通过Biotage硅胶柱(20×4.5cm内径)色谱分离，使用己烷至乙酸乙酯的梯度得到17.4gN-(4-氟-2-硝基苯基)丙氨酸乙酯：
rt＝8.40min；m/z(rel.int.)256(8，M+)，183(100)，137(21)，122(12)，109
(14)，95(10)，83(9).
合成7-氟-3-甲基-3，4-二氢-2(1H)-酮基喹喔啉
使用Lumma(J.Med.Chem.，1981，24，93-101)的方法，将N-(4-氟-2-硝基苯基)丙氨酸乙酯(17.4g，67.9mmol)在乙醇中的溶液用苔状锡(35g，295mmol)和浓盐酸(75ml)处理。随后剧烈回流平息，反应加热并保持回流1小时。由残余的锡中滗析溶液，浓缩得到3.69g粗7-氟-3-甲基-3，4-二氢-2(1H)-酮基喹喔啉：
rt＝8.18min；m/z(rel.int.)180(M+，29)，165(42)，137(100)，110(17)，83
(15).
合成7-氟-3-甲基-2(1H)-喹喔啉酮
使用Lumma(J.Med.Chem.，1981，24，93-101)的方法，将在乙醇(500ml)中的粗7-氟-3-甲基-3，4-二氢-2(1H)-酮基喹喔啉(3.69g)用30％H2O2(25ml)和1N氢氧化钠(50ml)处理，混合物回流加热过夜。随后冷却反应，用浓盐酸酰化(pH～3)，得到的溶液用氯仿(4×300ml)提取。合并的有机洗涤物用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到3.2g粗7-氟-3-甲基-2(1H)-喹喔啉酮：
rt＝8.42min；m/z(rel.int.)178(M+，45)，150(71)，149(100)，122(12)，108
(18).
合成2-氯-3-甲基-7-氟喹喔啉
无需纯化，将在亚磷酰氯(50ml)中的3.2g粗7-氟-3-甲基-2(1H)-喹喔啉酮，混合物用10N氢氧化钠碱化(pH～10)，得到的溶液用氯仿(4×300ml)提取。合并的有机洗涤物用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到6.47g粗2-氯-3-甲基-7-氟喹喔啉：
rt＝6.23min；m/z(rel.int.)198(M+，13)，196(M+，40)，161(100)，134(12)，
120(20)，100(12).
合成2-甲基-6-氟喹喔啉
无需纯化，将在氯仿(200ml)、甲醇(50ml)和三乙胺(200ml)的混合物中的6.47g粗2-氯-3-甲基-7-氟喹喔啉用Pd/C(2g，10％Pd)处理，在氢气气氛下在室温下搅拌45分钟。随后过滤反应溶液并浓缩。通过Biotage硅胶柱(8×4cm内径)色谱分离，使用己烷至己烷中的20％乙酸乙酯的梯度得到2.03g(由N-(4-氟-2-硝基苯基)丙氨酸乙酯18％)2-甲基-6-氟喹喔啉：
rt＝5.24 min；m/z(rel.int.)162(M+，96)，135(100)，94(49).
合成6-氟喹喔啉-2-甲醛(carboxaldehyde)
使用Kepez(Monatschefte fur Chemie，1989，120，127-130)的方法，2-甲基-6-氟喹喔啉(225mg，1.39mmol)在乙酸乙酯(30ml)中的溶液用二氧化硒(2.5g)处理，回流加热反应混合物36小时。热过滤反应并浓缩。通过Biotage硅胶柱(8×4cm内径)色谱分离，使用己烷至己烷中的10％乙酸乙酯的梯度得到71mg(29％)6-氟喹喔啉-2-甲醛：
rt＝5.84min；m/z(rel.int.)176(M+，92)，148 (76)，121(100)，100(33)，94
(63)，75(17).
合成6-氟喹喔啉-2-羧酸
使用Dodd(Syntheses，1993，295-297)的方法，将6-氟喹喔啉-2-甲醛(71mg，0.4mmol)在甲酸(2ml)中的溶液用冰浴冷却，用过氧化氢(2ml，30％)处理。在冰浴中搅拌反应3小时，随后用10％盐酸(25ml)稀释反应混合物，用二氯甲烷(4×25ml)提取。合并的有机提取物用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到35mg(45％)6-氟喹喔啉-2-羧酸。N-(反-4-甲基环己基)-6-氟喹喔啉-2-羧酰胺(434)
将6-氟喹喔啉-2-羧酸(35mg，0.18mmol)在二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液用1，1’-羰基联咪唑(29mg，0.18mmol)处理，在室温下搅拌反应16小时。随后，反应混合物用反-4-甲基环己基胺盐酸盐(27mg，0.18mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.05ml，0.29mmol)处理，在室温下搅拌反应2小时。蒸发溶剂至固体(700mg)。将固体溶解在氯仿(10ml)中，加入乙醚(30ml)中。有机溶液用水(1×25ml)和盐水洗涤，残余的有机溶液用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到固体(35mg)。对该物质进行HPLC(10微米硅胶，250×20mm内径)，使用氯仿至在氯仿中10％乙醇的梯度得到20mg(39％)434：
Rt＝8.88min；m/z(rel.int.)287(M+，23)，259(1)，230(9)，216(3)，192(22)，
175(36)，147(100)，120 (28)，112(47).实施例32：N-(反-4-甲基环己基)-5-氟喹喔啉-2-羧酰胺
使用化合物435的方法和Lumma(J.Med.Chem.，1981，24，93-101)、Kepez(Monatschefte fur Chemie，1989，120，127-130)和Dodd(Syntheses，1993，295-297)的方法，2，6-二氟硝基苯得到化合物435：
Rt＝8.85min；m/z(rel.int.)287(M+，54)，259(1)，230(14)，216(6)，192(27)，
175(26)，147(100)，127(20)，121(15)，120(18)，112(40).实施例33：N-(反-4-甲基环己基)-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酰胺
使用化合物435的方法和Lumma(J.Med.Chem.，1981，24，93-101)、Kepez(Monatschefte fur Chemie，1989，120，127-130)和Dodd(Synthesis，1993，295-297)的方法，4-氟-3-硝基苯三氟化物得到化合物436：
Rt＝8.64min；m/z(rel.int.)337(M+，27)，318(3)，280(10)，242(24)，225
(17)，197(100)，170(28)，112(62).实施例34：N-(反-4-甲基环己基)-6-甲氧基喹喔啉-2-羧酰胺
用甲醇钠在甲醇中的溶液在室温下处理化合物434(N-(反-4-甲基环己基)-6-氟喹喔啉-2-羧酰胺)得到化合物347：
Rt＝10.26min；m/z(rel.int.)299(M+，36)，271(3)，242(3)，228(3)，203(13)，
187(33)，159(100)，117(25)，112(100).实施例35：N-(反-4-甲基环己基)-6，7-亚甲二氧基喹喔啉-2-羧酰胺
使用Cai(J.Med.Chem.，1997，40，730-738)的方法，加热(2.5小时)在2N盐酸中的商业或获得的(Sigma)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5，6-二胺和草酸将产生6，7-亚甲二氧基-3-甲基-2(1H)-喹喔啉酮。使用化合物435的方法，处理6，7-亚甲二氧基-3-甲基-2(1H)-喹喔啉酮将得到2-氯-3-甲基-6，7-亚甲二氧基-喹喔啉。使用化合物435的方法，催化氢化2-氯-3-甲基-6，7-亚甲二氧基-喹喔啉将得到3-甲基-6，7-亚甲二氧基喹喔啉。使用化合物435的方法和Kepez(Monatschefte furChemie，1989，120，127-130)的方法，用二氧化硒氧化3-甲基-6，7-亚甲二氧基喹喔啉将得到6，7-亚甲二氧基喹喔啉-2-甲醛。使用化合物435的方法和Dodd(Synthesis，1993，295-297)的方法用甲酸和过氧化氢氧化6，7-亚甲二氧基喹喔啉-2-甲醛将得到6，7-亚甲二氧基喹喔啉-2-羧酸。使用化合物435的方法，用1当量1，1’-羰基联咪唑活化6，7-亚甲二氧基喹喔啉-2-羧酸，随后用1当量反-4-甲基环己基胺盐酸盐和1.5当量N，N-二异丙基乙胺处理将得到粗产物。该粗产物通过Biotage硅胶柱，使用己烷至乙酸乙酯的梯度和/或HPLC(10微米硅胶，250×20mm内径)，使用氯仿至氯仿中的10％乙醇的梯度色谱分离，得到纯化的产物。实施例36：mGluR组I拮抗剂活性的试验
如WO97/05252中所述的表达重组受体的HEK-293细胞通过在37℃下在SPF-PCB(126mM NaCl，5mM Kcl，1mM MgCl2，20mM Na-HEPES，1.0mMCaCl2，1mg/ml葡萄糖和0.5％BSA，pH7.4)中培养30-40分钟负载在2μMFura-2乙酰氧基甲基酯上。
细胞在SPF-PCB中洗涤1-2次，悬浮至4-5百万细胞/ml的密度，在塑料烧杯中保持在37℃。为记录荧光信号，细胞用无BSA的37℃SPF-PBC在石英杯中稀释5倍达到0.1％的最终BSA浓度(1.2ml37℃无BSA的SPF-PCB+0.3ml细胞悬浮液)。荧光性的测定在恒定搅拌下在37℃下进行，使用定制构成的分光荧光计(Biomedical InstrmentationGroup，University of pennsylvania)。刺激和发射波长分别为340和510nm，为校准荧光信号，加入洋地黄皂甙(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO；目录#D-5628；最终50μg/ml)以得到最大荧光性(F最大)，显然，最小荧光性(F最小)通过加入TRIS-碱/EGTA(10mM，pH8.3，最终)测定。细胞内Ca2+的浓度使用224nM的离解常数(Kd)和采用如下方程计算：
             [Ca2+]i＝(F-F最小/F最大)×Kd其中F是在任何感兴趣的时间时的荧光性，F在F最大和F最小之间。
响应于加入5mMCa2+(最终细胞外钙浓度，6mM)的对照组在单独的烧杯中测定，响应于细胞外钙改变的对照组通过实验长度测定。化合物以每个细胞烧杯中的单一浓度试验，所有化合物在DMSO中制备。合适的稀释使得化合物以不比每1500μl总体积10μl(最终DMSO不大于0.67％)大的体积加入以获得任何特定试验浓度。
一旦获得稳定的细胞内钙基线，在烧杯中加入化合物。化合物加入的响应或缺乏响应被稳定1-3分钟，随后加入5mM钙以测定化合物对随后的钙响应的效果。一旦获得随后的钙响应的峰值，以依次的方式加入洋地黄皂甙和EGTA以分别测定F最大和F最小。数据用细胞内钙浓度改变nM表示，在加入化合物后的钙响应的改变与对照组(无化合物)钙响应比较。在试验化合物存在下的钙响应作为对照组响应的百分数改变规格化。数据输入用于非线性最小二乘方的Levenberg-Marquardt分析仪，测定每个化合物的IC50和95％置信范围。
参考上述代表性的实施方案，已广泛描述和举例说明本发明。本领域的技术人员将理解可对本发明进行各种改性而不违背本发明的精神和范围。

Claims (13)

1.式I表示的化合物或其可药用的盐：
                  R-[连接体]-Ar
其中R选自C4-C6烷基、苯基乙基、4-甲基环己基、反-4-甲基环己基、3，4-二甲基环己基、2-苯基乙基、喹啉基、2-苯基丙基、金刚烷基、环戊基和环己基，其中在至多两个碳原子上的部分或全部氢原子可选择性地被分别选自F、Cl、OH、OMe和＝O的取代基置换，
其中Ar是选择性地取代的2-吡啶基、3-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、6-喹啉基、2-喹喔啉基、2-苯并噻吩基、2-苯并呋喃基、2-苯并噻唑基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基和7-吲哚基，其中Ar选择性地可独立地被至多两个C1-C3烷基、CF3、-O-(CH2)-O-、-O-(CH2)2-O-、OMe或至多两个卤素原子取代，其中卤素选自F、Cl、Br和I，和
其中连接体包括酰胺、酯或硫酯基团，其中至多4个CH2基团可独立地被选自C1-C3烷基、CHOH、CO、O、S、SO、SO2、N、NH和NO的基团取代，在连接体中的两个杂原子不能相邻，除非这些原子均是N或当连接体包含磺酰胺部分，和其中任何两个相邻CH2基团可以被取代或未取代的烯或炔基团置换。
2.具有如下结构的化合物或其可药用的盐：其中X1和X2分别是CH或N，
X3是N或C-E，
A、B、D和E分别选自H、OMe、F和CF3，或B和D是-O-(CH2)-O-或O-(CH2)2-O-，
R选自：
C4-C6烷基其中K是H或Me，
G1是H、Me或苯基，
G2、K、L和M分别是H或Me，
n是0，1或2，和
X4和X5分别是N或CH。
3.权利要求2的化合物，其中X1是N和X2是N。
4.权利要求2的化合物，其中X1是CH和X2是N。
5.化合物，其选自N-[2-(2-氟苯基)丙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-(戊基)喹喔啉-2-羧酰胺、N-(环戊基)喹喔啉-2-羧酰胺、N-(1-金刚烷基)吲哚-6-羧酰胺、N-[2-(2-氟苯基)丙基]喹啉-3-羧酰胺、N-[2-(2-氟苯基)丙基]喹啉-6-羧酰胺、N-(反-4-苯基环己基)喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)吲哚-5-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-2-苯氧基烟酰胺、N-(6-喹啉基)-4-甲基环己基-1-羧酰胺、N-(1-金刚烷基)-5-(2-氰基乙基)烟酰胺、N-(1-甲基-4-苯基环己基)喹喔啉-2-羧酰胺、(S)-N-(1-苯基乙基)喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)吲哚-4-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)吲哚-6-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)呋喃-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)噻吩-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)苯并噻吩-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)苯并呋喃-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-3-二甲基氨基苄酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-2-甲基-1，8-萘啶-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-2-(三氟甲基)-1，6-萘啶-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-2-甲基-1，6-萘啶-3-羧酰胺、N-(3-喹啉基)喹喔啉-2-羧酰胺盐酸盐、N-(反-4-甲基环己基)-6-溴吡啶酰胺、N-(金刚烷基)-5-(1-哌啶)烟酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-2-羧酰胺苯并噻唑、N-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6-甲氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-7-甲氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-5-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-7-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-8-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6，7-亚甲二氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6，7-亚乙二氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6，8-二氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6-甲氧基-7-氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-7-三氟甲基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-8-三氟甲基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6-氟喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-5-氟喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6-甲氧基喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6，7-亚甲二氧基喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6-(1-吡唑)烟酰胺、N-[2-(2，3-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-[2-(2，5-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-8-甲氧基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-5，7-二氟喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6-三氟甲基喹啉-3-羧酰胺、N-(反-4-甲基环己基)-6-(苯基乙基)吡啶酰胺和N-[2-(3，5-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧酰胺和它们可药用的盐。
6.药物组合物，其含有任一上述权利要求的化合物和可药用的稀释剂或赋形剂。
7.抑制mGluR组I受体活性的方法，其包括用有效量的权利要求1-5的任何之一的化合物处理含有所述受体的细胞。
8.抑制由mGluR组I受体的刺激活化导致的神经元损伤的方法，其包括用有效量的权利要求1-5的任何之一的化合物处理神经元。
9.治疗与谷氨酸盐诱导的神经元损伤有关的疾病的方法，其包括向患有所述疾病的患者给药有效量的权利要求6的组合物。
10.权利要求7的方法，其中所述方法用于治疗神经学症状和疾病，精神病学症状和疾病和眼科症状和疾病。
11.权利要求10的方法，其中所述神经学症状和疾病选自老年性痴呆、帕金森氏疾病、早老性痴呆、杭庭顿氏舞蹈病、疼痛、神经病疼痛，癫痫、头部创伤、缺氧损伤、局部缺血损伤和耳呜。
12.权利要求10的方法，其中所述精神病学症状和疾病选自精神分裂症、郁抑和焦虑。
13.权利要求10的方法，其中所述眼科症状选自糖尿病性视网膜病和青光眼。
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