JP2003012653A - キナゾリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】メタボトロピックグルタメート受容体作用を有
し、中枢神経系等に作用する医薬として有用な新規なキ
ナゾリン誘導体の提供。 【解決手段】一般式（１）で示されるキナゾリン誘導体
又はその塩を有効成分とするメタボトロピックグルタメ
ート受容体結抗剤である。 （Ｒ１はＨ，ハロゲン，ＯＨ等，Ｒ２はＮＨ，Ｏ，Ｓ
等，Ｒ３〜Ｒ６はハロゲン，ニトトロ等を表わす）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は，医薬として有用な
新規なキナゾリン誘導体又はその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】グルタミン酸は，ほ乳類の中枢神経系に
おいて神経伝達物質として働いている（Mayer M. L. an
d Westbrook G. L., Prog. Neurobiol., 28(1987)197-2
76）。最近の研究により，グルタミン酸の高次脳神経機
能における重要性が明らかにされてきている。グルタミ
ン酸は神経終末より放出され，シナプス後膜あるいは神
経終末に存在するグルタミン酸受容体を介して神経細胞
活性あるいは神経伝達物質の放出を調節している。グル
タミン酸受容体は，種々の薬理学的，生理学的研究か
ら，現在大きく二つのカテゴリーに分類されている。そ
の一つはイオンチャネル内蔵型受容体であり，もう一つ
は代謝調節型の受容体である（Hollmann M.and Heinema
nn S., Annu. Rev. Neurosci., 17(1994)31-108）。分
子生物学的研究により，メタボトロピックグルタメート
受容体（以下ｍＧｌｕＲという場合もある）には，現在
少なくともｍＧｌｕＲ１乃至ｍＧｌｕＲ８の異なる８種
類のサブタイプが存在することが報告されている。ｍＧ
ｌｕＲは，Ｇタンパク質を介してホスホリパーゼＣと共
役し，イノシトール３リン酸（ＩＰ３）の産生，ならび
に細胞内へのカルシウムイオンの動員を促進する受容体
（ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５）と，Ｇｉタンパク質
と共役しｃＡＭＰ産生を抑制する受容体（ｍＧｌｕＲ
２，ｍＧｌｕＲ３，ｍＧｌｕＲ４，ｍＧｌｕＲ６，ｍＧ
ｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８）とに分類される。これら受
容体は，それぞれ異なる脳内分布を示し，例えばｍＧｌ
ｕＲ６は脳内には存在せず網膜上にのみ存在するなどそ
れぞれの受容体が異なる生理的役割を担っているものと
推察されている（Nakanishi S., Neuron 13(1995)1031-
1037）。

【０００３】これまでイオンチャネル内蔵型グルタミン
酸受容体と比較してｍＧｌｕＲに選択的な化合物が報告
されており（Hayashi Y. et al., Br. J. Pharmacol. 1
07(1992)539-543; Hayashi Y. et al., J. Neurosci. 1
4(1995)3370-3377）、これらの化合物を用いた研究によ
り，ｍＧｌｕＲと種々の病態との関連が以下乃至に
報告されている。 ｍＧｌｕＲ作動薬である（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ
シクロペンタン−１，３−ジカルボン酸（以下（１Ｓ，
３Ｒ）−ＡＣＰＤという）の投与により，てんかんが誘
発される（Tizzano J. P. et al., Neurosci. Lett., 1
62(1993)12-16; McDonald J. W. et al., J. Neurosc
i., 13(1993)4445-4455）。さらに，ｍＧｌｕＲ１の拮
抗薬で，かつｍＧｌｕＲ２の作動薬である（Ｓ）−４−
カルボキシ−３−ヒドロキシフェニルグリシン（以下
（Ｓ）−ＣＨＰＧという）の種々のてんかんモデルでの
有効性が報告されている（Dalby, N. O. & Thomsen, C.
J. Pharmacol. Exp. Ther., 276(1996)516-522）。 脊髄後角神経細胞への痛覚刺激の伝達にｍＧｌｕＲの
関与することが電気生理学的実験により証明されている
（Young, M. R. et al., Neuropharmacology, 33(1994)
141-144; ibid, 34(1995)1033-1041）。さらに，ラット
において，（Ｓ）−ＣＨＰＧに熱及び機械的痛覚刺激の
回避反応を遅くさせる作用があることが報告されている
（Young, M. R. et al., Br. J. Pharmacol., 114(199
5)316P）。

【０００４】（１Ｓ，３Ｒ）−ＡＣＰＤや（ＲＳ）−
３，５−ジヒドロキシフェニルグリシン（以下３，５−
ＤＨＰＧという）をマウスやラット脳実質に微量投与，
又は全身投与するとけいれんを伴って，神経細胞死を引
き起こすことが報告されている（Lipartit, M. et al.,
Life Sci., 52(1993)PL85-90; McDonald, J. W. et a
l., J. Neurosci., 13(1993)4445-4455; Tizzano, J.
P., et al., Neuropharmacology, 34(1995)1063-306
7）。これは，ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５が活性化
された結果によると考えられている。 ベンゾジアゼピンの慢性投与により，依存性が形成さ
れることがよく知られている。ベンゾジアゼピンの７日
間持続投与後の２日目と３日目に，（１Ｓ，３Ｒ）−Ａ
ＣＰＤのｍＧｌｕＲを介したイノシトール・リン脂質の
代謝回転が上昇することが報告され，ベンゾジアゼピン
の退薬症候群の発現にｍＧｌｕＲが関与していることが
示唆されている（Mortensen, M. et al., J. Pharmaco
l. Exp. Ther., 274(1995)155-163）。

【０００５】即ち、以上の報告は，ｍＧｌｕＲ１に作用
する化合物が，てんかん，痛み，神経細胞死の抑制、ベ
ンゾジアゼピン退薬症候群に有用であることを示してい
る。また、ＷＯ９９／４４６３９では、ｍＧｌｕＲ１拮
抗剤のラット脳梗塞モデルでの有効性を確認しているこ
とから、脳梗塞の予防・治療剤として有用であると考え
られる。更に、ｍＧｌｕＲ１拮抗剤が神経因性疼痛モデ
ルでの痛覚閾値の低下を改善することが確認された（WO
01/08705）ことから、神経因性疼痛の治療剤としても有
用である。キナゾリン誘導体としては、EP899263、Che
m. Pharm. Bull. (1998), 46(4), 591-601、Chem. Bio
l. Pteridines Folates 1997, Proc. Int. Symp. Pteri
dines Folates(1997), 225-228、WO97/20823、特開平06
−192235号、US5436233、Biosci., Biotechnol., Bioch
em. (1994), 58(9), 1709-10、EP579496、EP417027、Ch
em. Pharm. Bull. (1982), 30(7), 2313-18、DE282476
8、特開昭53−103484号、J. Chem. Soc., Perkin Tran
s. 1 (1975), (21), 2182-5、FR1528020に開示されてい
る。しかしこれらには、メタボトロピックグルタメート
受容体作用に関しては開示も示唆もされていない。

【０００６】従来，メタボトロピックグルタメート受容
体に作用を有する化合物としては，アミノ酸又はペプチ
ド構造の化合物（特開平７−２６７９０８号参照）及び
チエノ［２，３−ｂ］インドール構造の化合物（ＷＯ９
５／２５１１０号参照）、シクロプロパクロメンカルボ
ン酸誘導体（特開平８−１６９８８４号参照）、３−ビ
ニルインドール誘導体（ＷＯ９７／０５１０９号参
照）、ピリジノ［２，３−ｂ］インドール誘導体（ＷＯ
９７／０５１３７号参照）、２−アミノ−２−シクロブ
チルプロピオン酸誘導体（特開平１０−１２０６３５参
照）、イミダゾベンゾチアゾール誘導体（ＷＯ９８／０
６７２４号参照）、アリールアミド誘導体（ＷＯ９９／
２６９２７、ＷＯ００／７３２８３参照）、チアゾロベ
ンゾイミダゾール誘導体（ＷＯ９９／４４６３９、ＷＯ
００／５９９１３号参照）、１，２−オキサジン誘導体
（ＷＯ００／２６１９８参照）、アレンスルホニルピロ
リジン又はピペリジン誘導体（ＷＯ００／５８２８５参
照）、カルバミン酸誘導体（ＷＯ００／６３１６６参
照）、ピリミジン誘導体（ＷＯ０１／３２６３２参照）
が報告されている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】メタボトロピックグル
タメート受容体作用薬としては、上記の化合物等が知ら
れているが、さらに優れたメタボトロピックグルタメー
ト受容体拮抗作用を有する化合物が望まれている。本発
明の目的は優れたメタボトロピックグルタメート受容体
拮抗作用を有する化合物を含有する医薬、更に、キナゾ
リン骨格を有する新規なキナゾリン誘導体及びその塩を
提供することである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を達成すべく鋭意研究を行ったところ、キナゾリン誘導
体がメタボトロピックグルタメート受容体に強い活性を
有することを見出し本発明を完成させるに至った。即
ち、本発明は下記一般式（Ｉ）で示されるキナゾリン誘
導体又はその塩を有効成分とするメタボトロピックグル
タメート受容体拮抗剤，及び下記一般式（Ｉａ）で示さ
れる新規なキナゾリン誘導体に関する。

【０００９】即ち、下記一般式（Ｉ）で示されるキナゾ
リン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分
とするメタボトロピックグルタメート受容体拮抗剤に関
する。

【化３】 （式中の記号は、以下の意味を示す。 Ｒ¹：Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、ハロゲノ低
級アルキル、−Ｓ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキ
ル、又は低級アルキルで１又は２置換されてもよいアミ
ノ Ｒ²：−Ｘ−Ｒ⁷、又は−Ｎ＝Ｒ⁸ Ｘ：ＮＲ⁹、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ¹⁰−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ
（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^{1 0}−、−ＮＲ¹⁰−Alk1−、
又は―低級アルケニレン−フェニレン― Ｒ⁷：Ｈ、低級アルキル、置換基を有していてもよく架
橋してもよい炭素数６乃至１０のシクロアルキル、又は
置換基を有していてもよい飽和へテロ環基 Ｒ⁸：シクロアルキル Ｒ⁹、及びＲ¹⁰：同一又は異なって、Ｈ，又は低級アル
キル 但し、Ｒ⁷とＲ⁹とは隣接するＮと共に一体となって、他
にヘテロ原子を有していてもよく置換基を有していても
よい飽和へテロ環基を形成してもよい。 Alk1：低級アルキレン Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、及びＲ⁶：同一又は異なって、ハロゲ
ン、ニトロ、又は−Ｙ−Ｒ ¹¹ Ｙ：結合、Ｏ、ＮＲ¹²、Ｓ、Alk2、 −Ｏ−Alk2、 −Ｏ−Alk2−Ｏ−、 −Alk2−Ｏ−、 −ＮＲ¹²−Ｏ−、 −ＮＲ¹²−Alk2−、 −ＮＲ¹²−Ｃ（Ｏ）−、 −ＮＲ¹²−Ｃ（Ｏ）− Alk2−、 −ＮＲ¹²−Alk2−Ｏ−、 −ＮＲ¹²−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ¹³−、 −Alk2−ＮＲ¹²−、 −Alk2−ＮＲ¹²−Alk3−、 −Alk2−ＮＲ¹²−Alk3−Ｏ−、 −Ｏ−Alk2−ＮＲ¹²、 又は−Ｏ−Alk2−ＮＲ¹²−Alk3−Ｏ−、 Ｒ¹¹：Ｈ、低級アルキル、置換基を有していてもよいヘ
テロ環基、置換基を有していてもよいアリール、又は置
換基を有していてもよいシクロアルキル 但し、Ｒ¹¹がAlk1又はAlk3と直接結合する場合には、Ｒ
¹¹は低級アルキル以外の基を意味する。 Ｒ¹²、及びＲ¹³：同一又は異なって、Ｈ、又は低級アル
キル Alk2、及びAlk3：同一又は異なって、OHまたは−Ｏ−低
級アルキルで置換されてもよい低級アルキレン、又は低
級アルケニレン）

【００１０】また、下記一般式（Ｉａ）で示されるキナ
ゾリン誘導体又はその塩に関する。

【化４】 （式中の記号は、以下の意味を示す。 Ｒ¹：Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、ハロゲノ低
級アルキル、−Ｓ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキ
ル、又は低級アルキルで１又は２置換されてもよいアミ
ノ Ｒ^2a：−Ｘ−Ｒ^7a、又は−Ｎ＝Ｒ⁸ Ｘ：ＮＲ⁹、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ¹⁰−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ
（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^{1 0}−、−ＮＲ¹⁰−Alk1−、
又は―低級アルケニレン−フェニレン― Ｒ^7a： 置換基を有していてもよく架橋してもよい炭素
数７乃至１０のシクロアルキル、又は置換基を有してい
てもよい原子数７乃至１０の飽和へテロ環基 Ｒ⁸：シクロアルキル Ｒ⁹、及びＲ¹⁰：同一又は異なって、Ｈ，低級アルキル Alk1：低級アルキレン Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、及びＲ⁶：同一又は異なって、ハロゲ
ン、ニトロ、又は−Ｙ−Ｒ ¹¹ Ｙ：結合、Ｏ、ＮＲ¹²、Ｓ、Alk2、 −Ｏ−Alk2、 −Ｏ−Alk2−Ｏ−、 −Alk2−Ｏ−、 −ＮＲ¹²−Ｏ−、 −ＮＲ¹²−Alk2−、 −ＮＲ¹²−Ｃ（Ｏ）−、 −ＮＲ¹²−Ｃ（Ｏ）− Alk2−、 −ＮＲ¹²−Alk2−Ｏ−、 −ＮＲ¹²−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ¹³−、 −Alk2−ＮＲ¹²−、 −Alk2−ＮＲ¹²−Alk3−、 −Alk2−ＮＲ¹²−Alk3−Ｏ−、 −Ｏ−Alk2−ＮＲ¹²、 又は−Ｏ−Alk2−ＮＲ¹²−Alk3−Ｏ−、 Ｒ¹¹：Ｈ、低級アルキル、置換基を有していてもよいヘ
テロ環基、置換基を有していてもよいアリール、又は置
換基を有していてもよいシクロアルキル 但し、Ｒ¹¹がAlk1又はAlk3と直接結合する場合には、Ｒ
¹¹は低級アルキル以外の基を意味する。 Ｒ¹²、及びＲ¹³：同一又は異なって、Ｈ、又は低級アル
キル Alk2、及びAlk3：同一又は異なって、ＯＨで置換されて
もよい低級アルキレン、又は低級アルケニレン）

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明化合物についてさらに説明
すると，次の通りである。本明細書の一般式の定義にお
いて，特に断らない限り「低級」なる用語は炭素数が１
乃至６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。「低級
アルキル」とは、Ｃ1-6アルキルであり、好ましくはメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルな
どのＣ1-4アルキル、さらに好ましくはＣ1-3アルキルで
ある。「低級アルキレン」とは、Ｃ1-6アルキレンであ
り、好ましくはメチレン、エチレン、メチルメチレン、
プロピレン、メチルエチレン、テトラブチレンなどの直
鎖または分枝Ｃ1-4アルキレン、さらに好ましくはＣ1-3
アルキレンである。「低級アルケニレン」とは、Ｃ２-6
アルケニレンであり、好ましくはビニレン、プロペニレ
ン、ブテニレンなどのＣ２-4アルケニレン、さらに好ま
しくはＣ２-3アルケニレンである。「ハロゲン」とは、
ハロゲン原子を意味し、例えば、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素原子を意味する。「ハロゲノ低級アルキル」と
は、前記低級アルキルの任意の１以上の水素原子が上記
ハロゲン原子によって置換した基を意味し、トリフルオ
ロメチルが好ましい。「アリール」とは、全体として６
〜１４員の芳香族炭化水素環基であり、好ましくは、フ
ェニル、ナフチル等であり、これらは１以上の置換基を
有していてもよい。「シクロアルキル」とは、３〜１０
員のシクロアルキルを意味し、好ましくはシクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
等であり、これらは１以上の置換基を有していてもよ
い。「炭素数６乃至１０のシクロアルキル」とは、上記
シクロアルキルのうち炭素数６乃至１０のものを意味
し、具体的にはシクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル、シクロノニル、シクロデカニルである。
「架橋してもよい炭素数６乃至１０のシクロアルキル」
とは、２個以上の炭素原子を共有している２または３個
の環からなる炭素数６〜１０のシクロアルキル、及び上
記炭素数６乃至１０のシクロアルキルを意味し、架橋を
有する該シクロアルキルの例としては、ビシクロ［2.2.
2］オクチル、ノルボルニル、アダマンチル等が挙げら
れる。「架橋してもよい炭素数７乃至１０のシクロアル
キル」とは、前記架橋してもよい炭素数６乃至１０のシ
クロアルキルのうち、炭素数６のシクロヘキシルを除く
基を意味する。

【００１２】「ヘテロ環」とは、不飽和ヘテロ環及び飽
和へテロ環を意味する。なお、これらのヘテロ環の結合
手は環中の炭素原子である。「不飽和ヘテロ環」とは，
窒素原子，酸素原子又は硫黄原子から選択されるヘテロ
原子１乃至４個を含む５又は６員芳香族若しくは不飽和
ヘテロ環，または，これらのヘテロ環がベンゼン環や他
のヘテロ環と縮合した２環へテロ環を意味し，該芳香族
へテロ環としては，ピロール，イミダゾール，ピラゾー
ル，ピリジン，ピラジン，ピリミジン，ピリダジン，ト
リアゾール，チオフェン，チオピラン，フラン，ピラ
ン，ジオキソラン，チアゾール，イソチアゾール，チア
ジアゾール，チアジン，オキサゾール，イソキサゾー
ル，オキサジアゾール，フラザン，ジオキサゾール，オ
キサジン，オキサジアジン，ジオキサジン，トリアジ
ン，テトラゾール等が挙げられる。不飽和へテロ環とし
ては、２，２−ジヒドロピリジン、４，４−ジヒドロピ
リジン、２，２−ジヒドロピラジン等が挙げられる。縮
合したへテロ環としてはインドール，イソインドール，
インダゾール，キノリン，キナゾリン，キノキサリン，
イソキノリン，ベンゾイミダゾール，ベンゾチオフェ
ン，ベンゾチアゾール，ベンゾフラン，ベンゾフラザ
ン，イミダゾピリジン，イミダゾピラジン，ピリドピリ
ジン，フタラジン，ナフチリジン，インドリジン，プリ
ン，キノリジン，シンノリン，イソクロマン，クロマン
等が挙げられる。これらは１以上の置換基を有していて
もよい。「飽和ヘテロ環」とは、窒素原子，酸素原子又
は硫黄原子から選択されるヘテロ原子１乃至４個を含む
３〜１０員単環又は二環系飽和へテロ環を意味し、ピロ
リジン，ピペリジン，ピペラジン，イミダゾリジン、モ
ルホリン，チオモルホリン，オキシラン，オキセタン，
チエタン、テトラヒドロフラン，テトラヒドロピラン，
［１，４］ジオキサン，テトラヒドロチオフェン，
［１，４］ジチアン、ヘキサヒドロアゼピン、ヘキサヒ
ドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン等が
挙げられる。「原子数７乃至１０の飽和ヘテロ環」と
は、上記飽和ヘテロ環のうち、７〜１０員の飽和ヘテロ
環を意味する。好ましくは単環である。「Ｒ⁷とＲ⁹とは
隣接するＮと共に一体となって、他にヘテロ原子を有し
ていてもよく置換基を有していてもよい飽和へテロ環
基」とは、Ｒ²が−Ｘ−Ｒ⁷を示し、ＸがＮＲ⁹のとき、
Ｒ²は窒素原子を環原子として含有する飽和ヘテロ環が
窒素原子を介して結合する基を意味する。具体的には、
窒素原子の他に、窒素原子，酸素原子又は硫黄原子から
選択されるヘテロ原子１乃至３個を含む３〜１０員飽和
へテロ環を意味し、具体的にはピロリジン−１−イル、
ピペリジン−１−イル，ピペラジン−１−イル，イミダ
ゾリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、アゼピン
−１−イルが挙げられる。

【００１３】置換基を有していてもよいへテロ環、飽和
へテロ環、シクロアルキル、アリールは，環上の任意の
炭素原子又はヘテロ原子に１乃至３個の置換基を有して
いてもよい。置換基は，メタボトロピックグルメート受
容体拮抗作用を有する化合物においてヘテロ環等の上記
の基で使用されることがある置換基を意味するが，ＯＨ
で置換されていてもよい低級アルキル，ＯＨ，低級アル
キル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−，低級アルキル−Ｏ−，低級アル
キル−Ｏ−低級アルキル−，低級アルキル−Ｏ−低級ア
ルキル−Ｏ−，低級アルキル−Ｓ−，低級アルキル−Ｓ
（Ｏ）−，低級アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−，低級アルキル
−Ｃ（Ｏ）−，低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−，低級ア
ルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−，ハロゲノ低級アルキル，ハ
ロゲノ低級アルキル−Ｏ−，ハロゲノ低級アルキル−Ｏ
−低級アルキル−，シクロアルキル，シクロアルキル−
低級アルキル−，ハロゲン原子，シアノ，ニトロ_,ＮＨ
_2,オキソ（＝Ｏ），カルボキシル，低級アルキルで置換
されていてもよいカルバモイル，モノ又はジ低級アルキ
ル−アミノ，（１又は２低級アルキル置換）アミノで置
換された低級アルキル−Ｏ−，１又は２個の低級アルキ
ル若しくは低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−若しくは低級アル
キル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよいアミノ，
アミノ−Ｏ−，イミノ（＝ＮＨ）、１又は２個の低級ア
ルキルで置換されていてもよいスルファモイル、シクロ
アルキル、アリール等が挙げられる。

【００１４】好ましくは，ハロゲン原子，低級アルキ
ル、ハロゲノ低級アルキル，低級アルキル−Ｏ−，低級
アルキル−Ｃ（Ｏ）−，低級アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）
−，低級アルキル−Ｓ−，低級アルキル−Ｓ（Ｏ）−，
低級アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−，低級アルキル−Ｏ−低級
アルキル−Ｏ−，シアノ，ニトロ，オキソ，置換可のモ
ノ又はジ低級アルキル−アミノ，（１又は２低級アルキ
ル置換）アミノで置換された低級アルキル−Ｏ−，１又
は２個の低級アルキル若しくは低級アルキル−Ｃ（Ｏ）
−若しくは低級アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で置換されて
いてもよいアミノ，アミノ−Ｏ−，１又は２個の低級ア
ルキルで置換されていてもよいカルバモイル，１又は２
個の低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイ
ル，カルボキシル，ハロゲノ低級アルキル−Ｏ−，ハロ
ゲノ低級アルキル−Ｏ−低級アルキル−，ＯＨ、アリー
ル、イミノ、シクロアルキルである。最も好ましい置換
基としては、ハロゲン、シアノ、ハロゲノ低級アルキ
ル、低級アルキル、ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、オキ
ソ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、シクロアルキル、カル
ボキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、低級アルキ
ル−Ｏ−低級アルキル−、ＯＨ、ニトロ、アリール、１
又は２個の低級アルキルで置換されていてもよいアミ
ノ、イミノ等が挙げられる。

【００１５】本発明化合物は基の種類によっては，光学
異性体（光学活性体，ジアステレオマー等）が存在す
る。また、本発明化合物はアミド結合や、二重結合を有
する化合物もあり、互変異性体や幾何異性体も存在す
る。本発明には，これらの異性体の分離されたもの，あ
るいは混合物を包含する。本発明化合物は酸又は塩基と
塩を形成する。酸との塩としては塩酸，臭化水素酸，ヨ
ウ化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸等の鉱酸等の無機酸
や，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，マロン酸，
コハク酸，フマール酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，
クエン酸，酒石酸，炭酸，ピクリン酸，メタンスルホン
酸，エタンスルホン酸，グルタミン酸等の有機酸との酸
付加塩を挙げることができる。塩基との塩としてはナト
リウム，カリウム，マグネシウム，カルシウム，アルミ
ニウム等の無機塩基，メチルアミン，エチルアミン，メ
グルミン，エタノールアミン等の有機塩基又はリジン，
アルギニン，オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩やア
ンモニウム塩が挙げられる。さらに，本発明化合物は水
和物，エタノール等との溶媒和物や結晶多形を形成する
ことができる。

【００１６】更に本発明化合物には，薬理学的に許容さ
れるプロドラッグも含まれる。本発明化合物の薬理学的
に許容されるプロドラッグを形成する基としては，Pro
g. Med. 5:2157-2161 (1985)に記載されている基や、広
川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻 分子設計
１６３頁から１９８頁に記載されている基が挙げられ
る。具体的には、加水分解、加溶媒分解により又は生理
学的条件の下で本発明の１級アミン，又は２級アミン，
ＯＨ，ＣＯＯＨ等に変換できる基であり、例としてはＯ
Ｈ基のプロドラッグとしては、例えば−ＯＣ（Ｏ）−置
換されてもよい低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（ＲはＨ
又は低級アルキルを示す、以下同様）、−ＯＣ（Ｏ）−
置換されてもよい低級アルケニレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−
ＯＣ（Ｏ）−置換されてもよいアリール、−ＯＣ（Ｏ）
−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）−置換さ
れてもよい低級アルキル、−ＯＳＯ₂−置換されてもよ
い低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｏ−フタリジル、
５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ル−メチルオキシ等が挙げられる。

【００１７】製造法 本明細書中、一般製法、参考例、実施例及び表中の記号
は、以下の意味を示す。 Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、 ｃＨｅｘ：シクロヘキ
シル、ｃＨｅｐ：シクロヘプチル、ｃＯｃｔ：シクロオ
クチル

【００１８】第一製法

【化５】 （式中、Ａはハロゲン、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）₂−ＣＦ₃等の脱
離基を意味する。それ以外の記号は、前記のとおりであ
る。以下同様。） （Ｉ−ａ）から（Ｉ−ｂ、ｃ、ｄ、ｅ）は通常の置換反
応である。すなわち、（Ｉ−ａ）を塩化メチレン、クロ
ロホルム、アセトニトリル等の不活性溶媒中対応するア
ミン、アルコールまたはチオールと、必要に応じてトリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリ
ウム等の塩基存在下、室温下から加温下で反応すること
で（Ｉ−ｂ、ｃ、ｄ、ｅ）を合成できる。

【００１９】第二製法

【化６】 （Ｉ−ｆ）から（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｉ）から（Ｉ−ｊ、
ｋ）、及び（ＩＩ）から（Ｉ−ｈ）は通常のアシル化反
応である。すなわち、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｉ）又は（Ｉ
Ｉ）を塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の不活性
溶媒中、対応するカルボン酸の酸クロリド、活性エステ
ル、酸無水物等のアシル化試薬と氷冷下から３０℃で反
応させることで（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｊ）又は（Ｉ−
ｋ）、（Ｉ−ｈ）を合成できる。この際必要に応じてト
リエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等の塩基を用
いてもよい。

【００２０】第三製法

【化７】 （Ｉ−ｉ）から（Ｉ−ｌ）は通常のイミド化反応であ
る。すなわち、（Ｉ−ｉ）を塩化メチレン、クロロホル
ム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホ
ルムアミド等の不活性溶媒中、対応するクロロホルミル
アミド等のイミド化試薬やイソシアナートと氷冷下から
３０℃で反応させることで（Ｉ−ｌ）を合成できる。こ
の際必要に応じてトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カ
リウム等の塩基を用いてもよい。

【００２１】第四製法

【化８】 工程１：アシル化反応 （Ｉ−ｍ）から（Ｉ−ｎ）は第二製法と同様の通常のア
シル化反応である。 工程２：アルキル化反応 （Ｉ−ｎ）から（Ｉ−ｏ）は通常のアミドのアルキル化
反応である。すなわち、（Ｉ−ｎ）をアセトニトリル、
メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド等の不活性
溶媒中、対応するアルキル化剤と水素化ナトリウム、炭
酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド等の塩基存在下、
氷冷下から２００℃で反応させることで（Ｉ−ｏ）を合
成できる。 工程３：脱アシル化反応 （Ｉ−ｏ）から（Ｉ−ｐ）は通常の脱アシル化反応であ
る。すなわち、（Ｉ−ｏ）を水、メタノール、エタノー
ル、ジオキサン等の溶媒中、炭酸カリウム、水酸化ナト
リウム等の塩基存在下、氷冷下から２００℃で反応させ
ることで（Ｉ−ｐ）を合成できる。

【００２２】第五製法

【化９】 （ＩＩＩ）から（Ｉ−ｑ、ｒ、ｓ）は通常の還元的アミ
ノ化反応である。すなわち、（ＩＩＩ）を１，２−ジク
ロロエタン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、メタ
ノール等の不活性溶媒中、トリアセトキシ水素化ホウ素
ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホ
ウ素ナトリウム等の還元剤を用い、必要に応じて酢酸、
塩酸等の酸触媒、あるいはチタニウムテトライソプロポ
キシド等のルイス酸触媒存在下、対応するアミンと反応
させることで（Ｉ−ｑ、ｒ、ｓ）を合成できる。（Ｉ−
ｑ、ｒ、ｓ）は（ＩＩＩ）と対応するアミンとをトルエ
ン、ベンゼン等の不活性溶媒中、必要に応じてモレキュ
ラーシーブス等の脱水剤の存在下または、Dean-Stark脱
水装置等での脱水反応条件下氷冷下から１５０℃で反応
させることで対応するイミンとし、これをメタノール、
エタノール等のアルコール溶媒中水素化ホウ素ナトリウ
ム等の還元剤で処理することでも合成できる。また上記
還元剤の代わりに通常の接触還元条件、具体的には水素
雰囲気下、パラジウム等の金属触媒を用いて（Ｉ−ｑ、
ｒ、ｓ）を合成することもできる。

【００２３】第六製法

【化１０】 （Ｉ−ｔ）から（Ｉ−ｕ、ｖ、ｗ、ｘ）は通常の置換反
応である。すなわち、（Ｉ−ｔ）をジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等の不活性溶
媒中、対応するアミンまたはアルコールと炭酸カリウ
ム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン等の塩基存在
下または、対応するアミンを過剰量用いて氷冷下から２
００℃で反応させることで（Ｉ−ｕ、ｖ、ｗ、ｘ）を合
成できる。

【００２４】第七製法

【化１１】 （Ｉ−ｙ）から（Ｉ−ｚ、ａａ、ｂｂ、ｃｃ、ｄｄ）は
通常の水酸基のアルキル化・アリール化反応である。す
なわち、（Ｉ−ｙ）をジメチルホルムアミド、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、対応す
るアルキル化剤またはアリール化剤と炭酸カリウム、水
素化ナトリウム、トリエチルアミン等の塩基存在下、氷
冷下から２００℃で反応させることで（Ｉ−ｚ、ａａ、
ｂｂ、ｃｃ、ｄｄ）を合成できる。水酸基、アミノ基お
よびエステル基等の一般的な保護基等については、PROT
ECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GR
EENE and PETER G. M. WUTS著に詳細に記載されてお
り、この文献の開示は本明細書に組み込まれる。

【００２５】なお、上記製造法は式中の置換基に限定さ
れるものではなく本発明化合物が同様の置換基を有する
場合や反応基質と反応試剤が逆の場合にも広く適用され
る。このようにして製造された本発明化合物は，遊離の
まま，あるいはその塩として単離・精製される。単離・
精製は，抽出，濃縮，留去，結晶化，濾過，再結晶，各
種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行
われる。各種の異性体は，適当な原料化合物を選択する
ことにより，あるいは異性体間の物理的性質の差を利用
して分離することができる。例えば，光学異性体は，適
当な原料を選択することにより，あるいはラセミ化合物
のラセミ分割法（例えば，一般的な光学活性な塩基との
ジアステレオマー塩に導き，光学分割する方法等）によ
り立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。

【００２６】本発明化合物又はその製薬学的に許容され
る塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する製剤
は，通常製剤化に用いられる担体や賦形剤，その他の添
加剤を用いて調製される。製剤用の担体や賦形剤として
は，固体又は液体いずれでも良く，例えば乳糖，ステア
リン酸マグネシウム，スターチ，タルク，ゼラチン，寒
天，ペクチン，アラビアゴム，オリーブ油，ゴマ油，カ
カオバター，エチレングリコール等やその他常用のもの
が挙げられる。投与は錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒
剤，散剤，液剤等による経口投与，あるいは静注，筋注
等の注射剤，坐剤，経皮等による非経口投与のいずれの
形態であってもよい。投与量は症状，投与対象の年齢，
性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される
が，通常成人１人当たり，１日につき１〜１，０００ｍ
ｇ，好ましくは５０〜２００ｍｇの範囲で１日１回から
数回に分け経口投与されるか又は成人１人当たり，１日
につき１〜５００ｍｇの範囲で，１日１回から数回に分
け静脈内投与されるか，又は，１日１時間〜２４時間の
範囲で静脈内持続投与される。もちろん前記したよう
に，投与量は種々の条件で変動するので，上記投与量範
囲より少ない量で十分な場合もある。本発明による経口
投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤
等が用いられる。このような固体組成物においては、一
つまたはそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活
性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デン
プン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マ
グネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不
活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネ
シウムのような潤滑剤や繊維素グルコール酸カルシウム
のような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタ
ミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有し
ていてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラ
チン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性あ
るいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。経口投
与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、
溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、
一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エ
タノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿
潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香
剤、防腐剤を含有していてもよい。

【００２７】非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留
水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁
剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノール
のようなアルコール類、ポリソルベート８０等がある。
このような組成物はさらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分
散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤
（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補
助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保
留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によっ
て無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製
造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して
使用することもできる。

【００２８】

【実施例】次に，実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが，本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。（以下用いている略号については製造法と同様
である。） ＮＭＲ ：核磁気共鳴スペクトル（DMSO-d₆またはCDCl₃
を測定溶媒、テトラメチルシランを内部標準に用い、30
0MHzまたは400MHzで測定。） ＭＳ ：質量分析（FAB：高速原子衝撃質量分析
法、M：分子量） Ｅｘ ：実施例番号 ｓａｌｔ ：塩 Ｄａｔａ ：物理化学的性状（質量分析） 精製に用いたカラムクロマトは充填剤にシリカゲルを用
いた。

【００２９】《実施例１》４−（チオモルホリン−１−イル）キナゾリン 塩酸塩 ４−クロロキナゾリン(150mg)、チオモルホリン(187mg)
および炭酸カリウム(252mg)のジメチルホルムアミド(2.
5ml)懸濁液を６０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却
後、反応液に水を加え析出した結晶をろ取した。得られ
た化合物を常法により塩酸塩とし、エタノールと酢酸エ
チルより結晶化することで表題化合物(190mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d6):2.93-3.01(m,4H), 4.33-4.42(m,4H),
7.69-7.77(m,1H), 7.99-8.08(m,2H), 8.15(d,1H), 8.88
(s,1H) 実施例１−２〜１−８、２〜５、実施例９、１４、１
５、４０の化合物は実施例１と同様の方法により合成し
た。 《実施例６》Ｎ−キナゾリン−４−イルシクロヘプタンカルボキサミ
ド シクロヘプタンカルボン酸(120mg)のアセトニトリル(1m
l)溶液に塩化チオニル(90ml)、N,N-ジメチルホルムアミ
ド(一滴)を加え、室温で30分攪拌した。反応混合物を減
圧下濃縮し、トルエン共沸を行い、残渣をアセトニトリ
ル(2.0ml)に溶解し、酸クロリドのアセトニトリル溶液
を得た。キナゾリン-4-イルアミン(100mg)のアセトニト
リル(6.0ml)懸濁液に、氷冷下トリエチルアミン(190ml)
と先の酸クロリド溶液を加え、室温にて2時間攪拌し、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(2.0ml)を加え更に2時間
攪拌した。反応液に先程と同様の方法で得た酸クロリド
のアセトニトリル溶液を再び加え、室温で一晩攪拌し
た。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加え酢酸エチルで
抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸
エチルより再結晶することで表題化合物(25mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d6):1.48-1.80(m,10H), 1.90-2.30(m,2H),
2.90-3.20(m,1H), 7.65-7.73(m,1H), 7.93-7.99(m,2
H), 8.14(d,1H), 9.00(s,1H), 10.68(s,1H).

【００３０】《実施例７》４−（アゼパン−１−カルボニル）キナゾリン イサチン(25g)と水酸化カリウム(9.5g)のエタノール(16
0ml)溶液を18時間30分加熱還流した。反応系を室温まで
冷却後、溶媒を減圧留去し粗結晶を得た。得られた粗結
晶はそのまま次反応に用いた。粗結晶のエタノール(100
ml)溶液に、ホルムアミジン酢酸塩(35g)、水酸化カリウ
ム(19g)を順次加え、１２時間加熱還流した。反応系を
室温まで冷却後、析出物をろ去した。５％塩酸水を用い
てろ液のｐＨを２に調整し、再度析出物をろ去後、ろ液
を減圧留去し粗結晶を得た。さらに得られた粗結晶をメ
タノールに溶解し、不溶物をろ去後、ろ液を減圧留去し
再度粗結晶(14g)を得た。得られた粗結晶はそのまま次
反応に用いた。粗結晶(500mg)のジメチルホルムアミド
溶液(20ml)に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(388m
g)、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩(660mg)を順次加え、室温で３０
分間攪拌した。反応液にヘキサメチレンイミン(0.65ml)
を加え、さらに４時間攪拌した。反応液に水を加えた後
に酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後
溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマト(溶出液；ヘ
キサン：酢酸エチル＝１：１)で精製した。酢酸エチル
とヘキサンより再結晶することで表題化合物(57mg)を得
た。¹ H-NMR(DMSO-d6):1.44-1.67(m,6H), 1.78-1.87(m,2H),
3.19(t,2H), 3.73(t,2H), 7.79-7.86(m,1H), 7.94(d,1
H), 8.06-8.13(m,2H), 9.33(s,1H) 実施例８の化合物は実施例７と同様の方法により合成し
た。

【００３１】（実施例１０）Ｎ−シクロノニルキナゾリ
ン−４−イルアミン 塩酸塩 （実施例１２）Ｎ−シクロノニリデンキナゾリン−４−
イルアミン シクロノナノン(1.0g)のピリジン(7ml)溶液にヒドロキ
シルアミン塩酸塩(990mg)を加え、室温で一晩攪拌し
た。反応液に水を加えた後に酢酸エチルで抽出した。無
水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をカ
ラムクロマト（溶出液；ヘキサン：ジチルエーテル＝
１：１）で精製した。得られた残留物はそのまま次反応
に用いた。氷冷攪拌下、リチウムアルミニウムヒドリド
(734mg)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、残留物(1.
0g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を加えた。反応系
を室温まで昇温後、３０分攪拌し、さらに３時間加熱還
流した。反応混合物に氷冷下アンモニア水溶液を加え
た。セライトを用いて析出物をろ去後、ろ液を減圧留去
し残留物(934mg)を得た。得られた残留物はそのまま次
反応に用いた。残留物(934mg)、４−クロロキナゾリン
(707mg)および炭酸カリウム(1.2g)のジメチルホルムア
ミド(4ml)懸濁液を６０℃で１時間攪拌した。室温まで
冷却後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をカラ
ムクロマトで精製した。ヘキサン：ジエチルエーテル＝
２：１溶出部よりＮ−シクロノニリデンキナゾリン−４
−イルアミン(620mg)を、ヘキサン：ジエチルエーテル
＝１：１溶出部よりＮ−シクロノニルキナゾリン−４−
イルアミン(402mg)をそれぞれ得た。得られたＮ−シク
ロノニルキナゾリン−４−イルアミンは常法により塩酸
塩とした。Ｎ−シクロノニルキナゾリン−４−イルアミン 塩酸
塩 ：¹H-NMR(DMSO-d6):1.44-1.87(m,14H), 1.89-2.07(m,
2H), 4.68-4.89(m,1H), 7.76(t,1H), 7.91(d,1H),8.03
(t,1H), 8.82(d,1H), 8.90(s,1H), 10.11(d,1H), 14.97
(br,1H)Ｎ−シクロノニリデンキナゾリン−４−イルアミン ：¹H
-NMR(DMSO-d6):1.28-1.80(m,14H), 2.30-2.46(m,2H),
2.65-2.80(m,2H), 7.71(ddd,1H), 7.85-7.99(m,2H), 8.
12(d,1H), 8.81(s,1H) 実施例１１、１３の化合物は実施例１０、１２と同様に
合成した。 《実施例１６》Ｎ４−シクロオクチルキナゾリン−４，６−ジアミン
２塩酸塩 実施例１５の化合物(228mg)のエタノール溶液(20ml)に
１０％パラジウムカーボン粉末(50mg)を加え、水素雰囲
気下で３時間３０分間攪拌した。セライトを用いてろ過
後、溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマト(溶出
液；メタノール：クロロホルム＝３：９７)で精製し
た。得られた化合物を常法により塩酸塩とし、２−プロ
パノールより結晶化することで表題化合物(46mg)を得
た。¹ H-NMR(DMSO-d6):1.47-1.95(m,14H), 4.53-4.66(m,1H),
6.74(br), 7.43(dd,1H), 7.58(s,1H), 7.69(d,1H), 8.
66(s,1H), 9.48(d,1H)

【００３２】《実施例１７》Ｎ−（４−シクロオクチルアミノキナゾリン−６−イ
ル）−２−モルホリノアセトアミド ２塩酸塩 実施例１６の化合物(300mg)のアセトニトリル(8ml)溶液
に、氷冷攪拌下、ピリジン(0.27ml)、ブロモアセチルブ
ロミド(0.11ml)を順次加えた。反応系を室温まで昇温
後、さらに２時間攪拌した。反応液に炭酸カリウム(1.5
g)、モルホリン(0.97ml)を順次加え、６０℃で1時間攪
拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加えクロロホル
ムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧
留去し、残渣をカラムクロマト(溶出液；メタノール：
クロロホルム＝１：９９)で精製した。得られた化合物
を常法により塩酸塩とし、エタノールと酢酸エチルより
結晶化することで表題化合物(133mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d6):1.47-2.00(m,14H), 3.20(br), 3.92(b
r,4H), 4.29(br,2H), 4.58-4.72(m,1H), 7.92(d,1H),
8.10(d,1H), 8.80(s,1H), 8.85(s,1H), 10.10(d,1H), 1
1.60(br,1H) 《実施例１８》Ｎ−（４−シクロオクチルアミノキナゾリン−６−イ
ル）モルホリン−４−カルボキサミド 塩酸塩 実施例１６の化合物(200mg)のピリジン溶液(7ml)に、氷
冷攪拌下、クロロフェニルカルバマート(0.16ml)を加え
た。反応系を室温まで昇温後、さらに一晩攪拌した。反
応液にモルホリンを加え、１００℃で２時間攪拌した。
室温まで冷却後、反応液に水を加えクロロホルムで抽出
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、
残渣をカラムクロマト(溶出液；メタノール：酢酸エチ
ル＝２：９８)で精製し、次いで酢酸エチルより再結晶
した。得られた化合物を常法により塩酸塩とし、エタノ
ールと酢酸エチルより結晶化することで表題化合物(119
mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d6):1.45-1.98(m,14H), 3.45-3.57(m,4H),
3.58-3.73(m,4H), 4.54-4.75(m,1H), 7.83(d,1H), 8.0
1(d,1H), 8.57(s,1H), 8.79(s,1H), 9.28(s,1H),9.73
(d,1H), 14.88(br,1H) 実施例１９の化合物は実施例１８と同様の方法により合
成した。

【００３３】《実施例２０》Ｎ４−シクロオクチル−Ｎ６−（２−モルホリノエチ
ル）キナゾリン−４，６−ジアミン ２塩酸塩 氷冷下、実施例１６の化合物(222mg)のジクロロメタン
(8ml)溶液に、ピリジン(0.33ml)、無水トリフルオロ酢
酸(0.14ml)を順次加え、３０分間攪拌した。反応液に水
を加えた後、室温まで昇温し、クロロホルムで抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、残
渣をカラムクロマトで精製した。ヘキサン：酢酸エチル
＝１：３溶出部よりＮ−（４−シクロオクチルアミノキ
ナゾリン−６−イル）−６−トリフルオロアセタミド(2
18mg)を得た。（¹H-NMR(CDCl3):1.48-2.06(m,14H), 4.4
0-4.59(m,1H), 5.91(br,1H), 7.57-7.75(m,2H), 8.50
(s,1H), 8.60(s,1H)） Ｎ−（４−シクロオクチルアミノキナゾリン−６−イ
ル）−６−トリフルオロアセタミド(218mg)、Ｎ−（２
−クロロエチル）モルホリン塩酸塩(333mg)および炭酸
カリウム(494mg)のジメチルホルムアミド(5ml)懸濁液を
６０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水を
加えクロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去し残留物を得た。得られた残留物
はそのまま次反応に用いた。残留物、炭酸カリウム(400
mg)のメタノール(7ml)溶液を７０℃で１時間攪拌した。
室温まで冷却後、反応液に水を加えクロロホルムで抽出
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、
残渣をカラムクロマト(溶出液；メタノール：クロロホ
ルム：アンモニア水＝１：９９：０．１)で精製した。
得られた化合物を常法により塩酸塩とし、エタノールと
酢酸エチルより結晶化することで表題化合物(104mg)を
得た。¹ H-NMR(DMSO-d6):1.45-1.90(m,12H), 1.97-2.14(m,2H),
3.05-3.60(m), 3.65-4.07(m,6H), 4.55-4.75(m,1H),
7.09(br,1H), 7.41(dd,1H), 7.67(d,1H), 7.82(d,1H),
8.66(s,1H), 9.85(d,1H), 11.41(br,1H), 14.61(br,1H) 実施例２１の化合物は実施例２０と同様の方法により合
成した。 《実施例２２》Ｎ−シクロオクチル−６−モルホリノキナゾリン−４−
イルアミン 塩酸塩 2−アミノ−５−モルホリノ−４−安息香酸エチル(1.0
g)のホルムアミド(6ml)溶液を１９０℃で５時間攪拌し
た。室温に冷却後、反応液に水を加え析出した結晶をろ
取し、６−モルホリノキナゾリン−４−オール(664mg)
を得た。(¹H-NMR(DMSO-d6):3.21(t,4H), 3.77(t,4H),
7.42(s,1H), 7.56(s,2H), 7.91(d,1H), 12.04(br,1H)) ６−モルホリノキナゾリン−４−オール(300mg)の塩化
ホスホリル(7ml)溶液を３時間加熱還流した。室温に冷
却後、反応液を減圧留去し残留物を得た。残留物はその
まま次反応に用いた。残留物のアセトニトリル(20ml)溶
液にシクロオクチルアミン(2.2ml)を加え、１００℃で
３時間攪拌した。室温に冷却後、反応液に水を加えクロ
ロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒
を減圧留去し、残渣をカラムクロマト(溶出液；メタノ
ール：クロロホルム＝７：９３)で精製し、次いで酢酸
エチルより再結晶した。得られた化合物を常法により塩
酸塩とし、エタノールとジエチルエーテルより結晶化す
ることで表題化合物(106mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d6):1.30-2.02(m,14H), 3.09(br), 3.80(b
r,4H), 4.54-4.75(br,1H), 7.77(s,2H), 7.87(s,2H),
8.74(s,1H), 9.76(d,1H), 14.69(br,1H)

【００３４】《実施例２３》Ｎ−シクロオクチル−６−モルホリノメチルキナゾリン
−４−イルアミン ２塩酸塩 ４−シクロオクチルアミノキナゾリン−６−カルボアル
デヒド(322mg)、モルホリン(0.5ml)および酢酸(0.65ml)
の１，２−ジクロロエタン(7ml)溶液を室温で２０分間
攪拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナ
トリウム(966mg)を加え室温で一晩攪拌した。反応液に
５％水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽
出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去
し、残渣をカラムクロマト(溶出液；メタノール：クロ
ロホルム＝２：９８)で精製した。得られた化合物を常
法により塩酸塩とし、酢酸エチルとヘキサンより結晶化
することで表題化合物(222mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d6):1.45-2.07(m,14H), 3.22(br), 3.39(b
r), 3.92(br,4H), 4.47(s,2H), 4.57-4.72(m,1H), 7.95
(d,1H), 8.31(d,1H), 8.92(s,1H), 9.27(s,1H),10.26
(d,1H), 11.86(br,1H), 15.03(br,1H) 実施例２４、２８、２９の化合物は実施例２３と同様の
方法により合成した。 《実施例２５》N−シクロオクチル−６−（１Ｈ−イミダゾ−ル−１−
イルメチル）キナゾリン−４−イルアミン ２塩酸塩 ４−シクロオクチルアミノキナゾリン−６−カルボアル
デヒド(790mg)のメタノール(30ml)溶液に、氷冷攪拌
下、水素化ホウ素ナトリウム(127mg)を加えた。反応系
を室温まで昇温後、２時間攪拌した。反応液に水を加え
た後、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで
乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトで精製
した。メタノール：クロロホルム＝５：９５溶出部より
Ｎ−（４−シクロオクチルアミノキナゾリン−６−イ
ル）メタノール(474mg)を得た。（¹H-NMR(CDCl3):1.47-
2.09(m), 4.41-4.55(m,1H), 4.87(s,2H), 5.64(d,1H),
7.64(dd,1H), 7.69(br,1H), 7.78(d,1H), 8.63(s,1H)） Ｎ−（４−シクロオクチルアミノキナゾリン−６−イ
ル）メタノール(100mg)の塩化チオニル(5ml)溶液を室温
で２時間３０分間攪拌した。反応液を減圧留去し残留物
を得た。残留物はそのまま次反応に用いた。残留物のジ
メチルホルムアミド(5ml)溶液にイミダゾール(239mg)を
加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加えた後、酢
酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒
を減圧留去し、残渣をカラムクロマト(溶出液；メタノ
ール：クロロホルム：アンモニア水＝２：９８：０．
１)で精製した。得られた化合物を常法により塩酸塩と
し、エタノールより結晶化することで表題化合物(92mg)
を得た。¹ H-NMR(DMSO-d6):1.45-1.91(m,12H), 1.94-2.11(m,2H),
4.56-4.76(m,1H), 5.61(s,2H), 7.72(d,1H), 7.93(d,1
H), 8.02(s,1H), 8.07(dd,1H), 8.88(s,1H), 9.44(s,1
H), 9.56(s,1H), 10.66(d,1H), 14.94(br,2H) 実施例２６、２７の化合物は実施例２５と同様の方法に
より合成した。

【００３５】《実施例３０》（Ｓ）−Ｎ−シクロヘプチル−６−｛［（テトラヒドロ
−３−フリル）アミノ］メチル｝キナゾリン−４−イル
アミン ２塩酸塩 （Ｓ）−（−）−３−アミノテトラヒドロフラン ４−
トルエンスルホン酸塩(170mg)の１，２−ジクロロエタ
ン(5ml)懸濁液にトリエチルアミン(80mg)を加え室温で
３０分間攪拌した後、４−シクロヘプチルアミノキナゾ
リン−６−カルボアルデヒド(200mg)と酢酸(40mg)を加
え室温で３時間攪拌した。反応混合物にトリアセトキシ
水素化ホウ素ナトリウム(400mg)を加え室温で一晩攪拌
した。反応液をクロロホルムで希釈し、１Ｍ 炭酸カリ
ウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマト(溶出
液；クロロホルム：メタノール＝９７：３)で精製し
た。得られた化合物を常法により塩酸塩とし、メタノー
ルと酢酸エチルより再結晶することで表題化合物(144m
g)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d6):1.45-1.66(m,6H), 1.76-1.99(m,6H),
2.16-2.30(m,2H), 3.69(dd,1H), 3.83-4.02(m,4H), 4.3
1(s,2H), 4.55-4.61(m,1H), 7.92(d,1H), 8.24-8.26(m,
1H), 8.90(s,1H), 9.27(s,1H), 9.92(br,2H), 10.20(d,
1H) 実施例３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７の化
合物は実施例３０と同様の方法により合成した。 《実施例３８》Ｎ−シクロオクチル−６−｛２−［（２−メトキシメチ
ル）アミノ］エチル｝キナゾリン−４−イルアミン ２
塩酸塩 （メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド
(9.6g)のジメチルスルホキシド(20ml)溶液に、氷冷攪拌
下、６０％水素化ナトリウム(1.3g)を徐々に加えた。反
応系を室温まで昇温後、さらに２時間３０分間攪拌し
た。反応液に４−シクロオクチルアミノキナゾリン−６
−カルボアルデヒド(2.0g)を氷冷下徐々に加えた。反応
系を室温まで昇温後、さらに２時間攪拌した。反応液に
水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマト
(溶出液；メタノール：クロロホルム＝１：９９)で精製
した。次いで得られた混合物を酢酸エチルとジエチルエ
ーテルに溶解し、不溶物をろ去後、ろ液を減圧留去し残
留物(4.0g)を得た。得られた残留物はそのまま次反応に
用いた。残留物の一部(1.0g)のテトラヒドロフラン(6m
l)と水(3ml)の混合溶液に、１８％塩酸水溶液を加え、
室温で一晩攪拌した。氷冷下反応液に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し残留物を得た。残
留物はそのまま次反応に用いた。残留物、２−メトキシ
エチルアミン(0.88ml)および酢酸(1.1ml)の１，２−ジ
クロロエタン(15ml)溶液を室温で１時間攪拌した。反応
混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.7g)
を加え室温で３時間攪拌した。反応液に５％水酸化ナト
リウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。無水硫酸
ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をカラムク
ロマト(溶出液；メタノール：クロロホルム＝２：９８)
で精製した。得られた化合物を常法により塩酸塩とし、
エタノールと酢酸エチルより結晶化することで表題化合
物(70mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d6):1.45-2.07(m,14H), 3.12-3.28(m,4H),
3.33(s), 3.37(br), 3.68(t,2H), 4.57-4.77(m,1H),
7.88(d,1H), 7.93(d,1H), 8.87(s,1H), 8.89(s,1H), 9.
37(br,2H), 10.33(d,1H), 14.98(br)

【００３６】《実施例３９》４−シクロオクチルアミノキナゾリン−６−オール 実施例４０の化合物(1.0g)とピリジン塩酸塩(5.0g)を１
５０℃で４時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水
を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウム
で乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマト(溶
出液；メタノール：クロロホルム＝１：９９)で精製し
た。得られた化合物をエタノールと酢酸エチルより結晶
化することで表題化合物(340mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d6):1.45-1.88(m,14H), 4.33-4.51(m,1H),
7.30(dd,1H), 7.49-7.62(m,3H), 8.29(s,1H), 9.77(s,
1H) 《実施例４１》Ｎ−シクロオクチル−６−（２−ヒドロキシエトキシ）
キナゾリン−４−イルアミン 実施例４５の化合物(200mg)のテトラヒドロフラン(20m
l)溶液に、０．６５Ｍ過ヨウ素酸ナトリウム水溶液(2.9
ml)を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加
え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去し残留物を得た。残留物はそのま
ま次反応に用いた。残留物のメタノール(7ml)溶液に、
氷冷攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム(48mg)を加えた。
反応液を室温まで昇温後、さらに３０分間攪拌した。反
応液に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をカラム
クロマトで精製した。メタノール：クロロホルム＝２：
９８溶出部より表題化合物(128mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d6):1.45-1.92(m,14H), 3.80(t,2H), 4.14
(t,2H), 4.34-4.53(m,1H), 4.96(br,1H), 7.42(dd,1H),
4.62(d,1H), 7.78(d,1H), 8.03(d,1H), 8.42(s,1H) 《実施例４２》Ｎ−シクロオクチル−６−（２−メトキシエトキシ）キ
ナゾリン−４−イルアミン 塩酸塩 実施例４１の化合物(117mg)のテトラヒドロフラン(5ml)
溶液に、氷冷攪拌下、６０％水素化ナトリウム(85mg)を
加えた。反応系を室温に昇温後、さらに３０分間攪拌し
た。反応液にヨウ化メチル(0.06ml)を加え、２時間攪拌
した。水を加えた後、クロロホルムで抽出した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をカラム
クロマト(溶出液；メタノール：クロロホルム＝１：９
９)で精製した。得られた化合物を常法により塩酸塩と
し、エタノールと酢酸エチルより結晶化することで表題
化合物(85mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d6):1.45-2.03(m,14H), 3.34(s), 3.35(b
r), 3.74(br,2H), 4.32(br,2H), 4.57-4.71(m,1H), 7.6
8(d,1H), 7.84(d,1H), 8.25(s,1H), 8.82(s,1H),9.91
(d,1H), 14.80(br,1H)

【００３７】《実施例４３》Ｎ−シクロオクチル−６−（３−ヒドロキシプロポキ
シ）キナゾリン−４−イルアミン 実施例３９の化合物(300mg)のジメチルホルムアミド(7m
l)の溶液に、炭酸カリウム(767mg)および３−ブロモ−
１−プロパノール(0.3ml)を加え、6０℃で一晩攪拌し
た。室温まで冷却後、反応液に水を加えクロロホルムで
抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去
し、残渣をカラムクロマト(溶出液；メタノール：クロ
ロホルム＝２：９８)で精製した。得られた化合物を酢
酸エチルより再結晶することで表題化合物(82mg)を得
た。¹ H-NMR(DMSO-d6):1.45-2.00(m,16H), 3.32(s,2H), 3.61
(dd,2H), 4.14(t,2H), 4.35-4.49(m,1H), 4.61(t,1H),
7.37(dd,1H), 7.57(d,1H), 7.65-7.79(m,2H), 8.34(s,1
H) 実施例４４の化合物は実施例４２と同様の方法により合
成した。 《実施例４５》３−［（４−シクロオクチルアミノキナゾリン−６−イ
ル）オキシ］プロパン−１，２−ジオール 実施例３９の化合物(1.5g)のアセトニトリル(25ml)とジ
メチルホルムアミド(7ml)の混合溶液に、炭酸カリウム
(2.3g)およびα−モノクロロヒドリン(0.51ml)を順次加
え、6０℃で3時間攪拌した。反応液にヨウ化ナトリウム
(831mg)を加え、さらに同温で一晩攪拌した。室温まで
冷却後、反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。無
水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をカ
ラムクロマトで精製した。メタノール：クロロホルム＝
５：９５溶出部より表題化合物(576mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d6):1.48-1.87(m), 3.51(t,2H), 3.80-3.9
2(m,1H), 4.01(dd,1H),4.11(dd,1H), 4.35-4.49(m,1H),
4.72(t,1H), 5.01(d,1H), 7.37(dd,1H), 7.58(d,1H),
7.70(d,1H), 7.74(d,1H), 8.34(s,1H)

【００３８】《実施例４６》１−［（４−シクロオクチルアミノキナゾリン−６−イ
ル）オキシ］−３−メトキシプロパン−２−オール 塩
酸塩 実施例３９の化合物(600mg)のテトラヒドロフラン(4ml)
溶液に、２０％水酸化カリウム水溶液(10ml)、エピクロ
ロヒドリン(0.7ml)を加え、５０℃で２時間攪拌した。
室温まで冷却後、反応液にクロロホルムと水を順次加
え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥後溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトで精製し
た。メタノール：クロロホルム＝１：９９溶出部よりＮ
−シクロオクチル−（６−オキシラニルメトキシキナゾ
リン−４−イル）アミン(172mg)を得た。（¹H-NMR(CDCl
3):1.50-1.85(m,12H), 1.92-2.08(m,2H), 2.75(dd,1H),
2.92(t,1H), 3.31-3.39(m,1H), 3.93(dd,1H), 4.32(d
d,1H), 4.39-4.55(m,1H), 5.77(d,1H), 7.12(d,1H), 7.
38(dd,1H), 7.76(d,1H), 8.58(s,1H)） Ｎ−シクロオクチル−（６−オキシラニルメトキシキナ
ゾリン−４−イル）アミン(172mg)のメタノール(3ml)溶
液に、４０％水酸化カリウム(1ml)水溶液を加え、５０
℃で４時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加
え酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後
溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマト(溶出液；メ
タノール：クロロホルム＝１：９９)で精製した。得ら
れた化合物を常法により塩酸塩とし、エタノールと酢酸
エチルより結晶化することで表題化合物(40mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d6):1.47-2.01(m,14H), 3.31(s,3H), 3.42
-3.53(m,2H), 4.02(dt,1H), 4.07-4.24(m,2H), 4.55-4.
73(m,1H), 5.29(br), 7.66(dd,1H), 7.86(d,1H),8.14
(d,1H), 8.82(s,1H), 9.86(d,1H), 14.86(br,1H)４ 実施例４７の化合物は実施例４３と同様の方法により合
成した。 《実施例４８》Ｎ−シクロオクチル−６−（３−モルホリノプロポキ
シ）キナゾリン−４−イルアミン ２塩酸塩 実施例３９の化合物(200mg)のジメチルホルムアミド(6m
l)の溶液に、炭酸カリウム(510mg)および１−ブロモ−
３−クロロプロパン(0.22ml)を加え、6０℃で６時間攪
拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加えクロロホル
ムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧
留去し、残渣をカラムクロマトで精製した。メタノー
ル：クロロホルム＝１：９９溶出部より［６−（3−ク
ロロプロポキシ）キナゾリン−４−イル］−Ｎ−シクロ
オクチルアミン(220mg)を得た。（¹H-NMR(CDCl3):1.47-
1.85(m,12H), 1.95-2.08(m,2H), 2.20-2.33(m,2H), 3.7
2-3.81(m,2H), 4.14-4.24(m,2H), 4.42-4.57(m,1H), 5.
98(br,1H), 7.12(br,1H), 7.31-7.39(m,1H), 7.52(d,1
H), 8.57(s,1H)） ［６−（3−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−イ
ル］−Ｎ−シクロオクチルアミン(130mg)のモルホリン
(4ml)溶液を１００℃で１時間３０分間攪拌した。室温
まで冷却後、反応液に水を加えクロロホルムで抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、残
渣をカラムクロマト(溶出液；メタノール：クロロホル
ム＝１：９９)で精製した。得られた化合物を常法によ
り塩酸塩とし、エタノールと酢酸エチルより結晶化する
ことで表題化合物(129mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d6):1.47-2.06(m,14H), 2.23-2.37(m,2H),
3.10(br,2H), 3.21-3.59(m), 3.78-4.08(m,4H), 4.33
(t,2H), 4.59-4.72(m,1H), 7.65(dd,1H), 7.87(d,1H),
8.40(d,1H), 8.82(s,1H), 10.14(d,1H), 11.43(br,1H),
14.90(br,1H)

【００３９】《実施例４９》（＋−）−Ｎ−シクロオクチル−６−（モルホリン−２
−イルメトキシ）キナゾリン−４−イルアミン ２塩酸
塩 実施例３９の化合物(600mg)のジメチルホルムアミド(10
ml)溶液に、氷冷攪拌下、６０％水素化ナトリウム(212m
g)を徐々に加えた。反応系を室温に昇温後、さらに３０
分間攪拌した。反応液に（＋−）−３−（トルエン−４
−スルホニルオキシメチル）モルホリン−４−カルボン
酸エチル(910mg)を加え、６０℃で５時間３０分間攪拌
した。室温に冷却後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽
出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去
し、残渣をカラムクロマト（溶出液；メタノール：クロ
ロホルム＝１：９９）で精製した。得られた残留物(706
mg)はそのまま次反応に用いた。残留物の一部(200mg)の
エタノール(6ml)溶液に、４０％水酸化カリウム水溶液
を加え、３時間加熱還流した。室温に冷却後、反応液に
水を加えクロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウム
で乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマト（溶
出液；メタノール：クロロホルム＝１：９９）で精製し
た。得られた化合物を常法により塩酸塩とし、エタノー
ルと酢酸エチルより結晶化することで表題化合物(132m
g)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d6):1.47-2.05(m,14H), 2.90-3.10(m,2H),
3.14-3.54(m), 3.88(dt,1H), 4.02(dd,1H), 4.16-4.43
(m,3H), 4.57-4.72(m,1H), 7.69(dd,1H), 7.87(d,1H),
8.42(d,1H), 8.82(s,1H), 9.70(br,1H), 9.83(br,1H),
10.15(d,1H), 14.90(br,1H) 実施例５０の化合物は実施例４８と同様の方法により合
成した。 《実施例５１》Ｎ−シクロオクチル−６−｛２−［（２−メトキシエチ
ル）アミノ］エトキシ｝キナゾリン−４−イルアミン
２塩酸塩 シリカゲル(2.16g)、０．６５Ｍ過ヨウ素酸ナトリウム
水溶液(2.52ml)のジクロロメタン(18ml)溶液に、実施例
４５の化合物(360mg)のジクロロメタン(9ml)とテトラヒ
ドロフラン(9ml)混合溶液を加え、室温で１時間３０分
間攪拌した。反応液を減圧留去後、残渣をカラムクロマ
ト（溶出液；メタノール：クロロホルム＝７：９３）で
精製し、混合物(320mg)を得た。混合物はそのまま次反
応に用いた。氷冷下、混合物(320mg)の１，２−ジクロ
ロメタン(7ml)溶液に、２−メトキシエチルアミン(0.08
8ml)および酢酸(0.058ml)を順次加え３０分間攪拌し
た。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウ
ム(432mg)を加え、室温に昇温後、さらに１時間３０分
間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し
た。抽出液を集め飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をカラムクロマト(溶出液；メタノール：クロ
ロホルム＝２：９８)で精製した。得られた化合物を常
法により塩酸塩とし、エタノールと酢酸エチルとより結
晶化することで表題化合物(100mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d6):1.47-1.82(m,12H), 1.84-2.20(m,2H),
3.24(br,2H), 3.32(s,3H), 3.35(br), 3.44(br,2H),
3.68(t,2H), 4.56(t,2H), 4.60-4.73(m,1H), 7.68(dd,1
H), 7.87(d,1H), 8.50(br,1H), 8.83(s,1H), 9.20-9.50
(br,2H), 10.26(d,1H), 14.93(br,1H) 実施例５２の化合物は実施例２５と同様の方法により合
成した。

【００４０】《実施例５３》Ｎ−シクロオクチル−６−（２−ピリジルオキシ）キナ
ゾリン−４−イルアミン２塩酸塩 実施例３９の化合物(238mg)のテトラヒドロフラン(8ml)
の溶液に、氷冷攪拌下、６０％水素化ナトリウム(88mg)
を徐々に加えた。反応系を室温に昇温後、さらに２５分
間攪拌した。反応液に２−クロロピリジン(10ml)を加
え、１１０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却後、反応液
に水を加え酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウム
で乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマト(溶
出液；酢酸エチル)で精製した。得られた化合物を常法
により塩酸塩とし、エタノールと酢酸エチルより結晶化
することで表題化合物(28mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d6):1.42-1.95(m,14H), 4.53-4.72(m,1H),
7.15-7.27(m,2H), 7.87(dd,1H), 7.89-8.04(m,2H), 8.
15(d,1H), 8.60(s,1H), 8.91(s,1H), 9.88(br,1H), 15.
07(br)《実施例５４》Ｎ−シクロオクチル−６−［２−（１Ｈ−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）エトキシ］キナゾリン−４−
イルアミン 塩酸塩 実施例３９の化合物(200mg)、２−［１，２，３］トリ
アゾール−１−イルエタノール(208mg)およびトリフェ
ニルホスフィン(581mg)のテトラヒドロフラン(7ml)の溶
液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.44ml)
を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に２−［１，２，
３］トリアゾール−１−イルエタノール(208mg)、トリ
フェニルホスフィン(581mg)およびジイソプロピルアゾ
ジカルボキシラート(0.44ml)を順次加え、さらに同温下
一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、
残渣をカラムクロマト(溶出液；メタノール：クロロホ
ルム＝３：９７)で精製した。得られた化合物を常法に
より塩酸塩とし、エタノールと酢酸エチルより結晶化す
ることで表題化合物(94mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d6):1.48-2.02(m,14H), 4.58-4.73(m,3H),
4.90(t,2H), 7.63(dd,1H), 7.76(s,1H), 7.83(d,1H),
8.27(s,1H), 8.31(br,1H), 8.82(s,1H), 10.03(d,1H),
14.82(br,1H) 《実施例５５》２−（４−シクロオクチルアミノキナゾリン−６−イ
ル）エタノール 塩酸塩 （メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド
(9.6g)のジメチルスルホキシド(20ml)溶液に、氷冷攪拌
下、６０％水素化ナトリウム(1.3g)を徐々に加えた。反
応系を室温まで昇温後、さらに２時間３０分間攪拌し
た。氷冷にまで冷却後、反応液に４−シクロオクチルア
ミノキナゾリン−６−カルボアルデヒド(2.0g)を徐々に
加えた。反応系を室温まで昇温後、さらに２時間攪拌し
た。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。無
水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をカ
ラムクロマト(溶出液；メタノール：クロロホルム＝
１：９９)で精製した。次いで得られた混合物を酢酸エ
チルとジエチルエーテルに溶解し、不溶物をろ去後、ろ
液を減圧留去し残留物(4.0g)を得た。得られた残留物は
そのまま次反応に用いた。残留物の一部(200mg)にトリ
フルオロ酢酸(8ml)と水(1ml)を順次加え、室温で３時間
攪拌した。反応液を減圧留去し残留物を得た。残留物は
そのまま次反応に用いた。氷冷下、残留物のメタノール
(8ml)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(270mg)を加え、１
時間攪拌した。反応液に水を加え室温まで昇温後、酢酸
エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
減圧留去し、残渣をカラムクロマトで精製した。メタノ
ール：クロロホルム＝2：９8溶出部より2−(4−シクロ
オクチルアミノキナゾリン−６−イル)エタノール(115m
g)を得た。得られた化合物の一部(75mg)を常法により塩
酸塩とし、エタノールと酢酸エチルより結晶化すること
で表題化合物(65mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d6):1.47-1.99(m,14H), 2.91(t,2H), 3.36
(br), 3.73(t,2H), 4.55-4.75(m,1H), 4.80(br), 7.77
(dd,1H), 7.91(dd,1H), 8.54(br,1H), 8.86(s,1H), 9.8
6(d,1H), 14.66(br,1H)

【００４１】《実施例５６》４−シクロオクチルアミノ−６−メトキシキナゾリン−
５−オール −７８℃攪拌下、実施例４０の化合物(1.0g)のテトラヒ
ドロフラン溶液に、１．５６Ｍブチルリチウム−ヘキサ
ン溶液を滴下し２時間攪拌した。反応液にジメチルホル
ムアミド(1.2ml)を加え、−１０℃まで昇温し、さらに
３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、析出した結晶をろ取し、表題化合物(65mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d6):1.35-1.97(m,14H), 3.32(br), 3.71
(s,3H), 4.20-4.45(m,1H),6.22(br,1H), 7.07(br,1H),
8.17(s,1H), 12.60(br), 13.76(br) 《実施例５７》Ｎ−シクロオクチル−５，６−ジメトキシキナゾリン−
４−イルアミン 実施例５６の化合物(48mg)のテトラヒドロフラン(4ml)
溶液に、氷冷攪拌下、６０％水素化ナトリウム(25mg)を
徐々に加えた。反応系を室温に昇温後、さらに３０分間
攪拌した。反応液にヨウ化メチル(0.06ml)を加え、12時
間攪拌した。氷冷下反応液に水を加えた後にクロロホル
ムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧
留去し、残渣をカラムクロマトで精製した。メタノー
ル：クロロホルム＝２：９８溶出部より表題化合物(37m
g)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d6):1.42-2.03(m,14H), 3.57(s,3H), 3.85
(s,3H), 4.33-4.47(m,1H), 5.94(d,1H), 6.93(d,1H),
7.27(s,1H), 7.78(s,1H), 14.07(d,1H) 実施例５８、５９の化合物は実施例１と同様の方法によ
り合成した。 《実施例６０》４−シクロオクチルアミノ−６−メトキシキナゾリン−
７−オール 塩酸塩 ７−ベンジルオキシ−６−メトキシキナゾリン−４−オ
ール(1.0g)の塩化チオニル(15ml)溶液に、ジメチルホル
ムアミド(0.1ml)を加え、２時間３０分間加熱還流し
た。反応系を室温に冷却後、反応液を減圧留去し残留物
を得た。残留物はそのまま次反応に用いた。残留物の２
−プロパノール(100ml)溶液に、シクロオクチルアミン
(1.0ml)を加え、２時間加熱還流した。反応系を室温に
冷却後、析出物をろ去し、ろ液をおよそ５０ｍｌにまで
減圧留去した。ろ液に水を加え、析出した結晶をろ取し
た。粗結晶をカラムクロマトで精製し、酢酸エチル：ヘ
キサン＝１：１溶出部よりＮ−シクロオクチル−（７−
ベンジルオキシ−６−メトキシ）キナゾリン−４−イル
アミン(355mg)を得た。（¹H-NMR(DMSO-d6):1.47-1.91
(m,14H), 3.91(s,3H), 4.31-4.50(m,1H), 5.24(s,2H),
7.16(s,1H), 7.42-7.58(m,6H), 7.65(s,1H), 8.31(s,1
H)） Ｎ−シクロオクチル−（７−ベンジルオキシ−６−メト
キシ）キナゾリン−４−イルアミン(350mg)のメタノー
ル溶液(5ml)に１０％パラジウムカーボン粉末(25mg)を
加え、水素気流下で一晩攪拌した。セライトを用いてろ
過後、溶媒を減圧留去し粗結晶を得た。得られた化合物
を常法により塩酸塩とし、エタノールとジエチルエーテ
ルより結晶化することで表題化合物(199mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d6):1.47-2.00(m,14H), 3.97(s,3H), 4.50
-4.70(m,1H), 7.29(s,1H), 8.10(s,1H), 8.70(s,1H),
9.55(d,1H), 11.44(br,1H), 14.47(br,1H) 実施例６１、６２は実施例１と同様の方法により合成し
た。

【００４２】《実施例６３》Ｎ４−シクロオクチルキナゾリン−４，７−ジアミン
塩酸塩 《実施例６４》Ｎ−（４−シクロオクチルアミノキナゾリン−７−イ
ル）ヒドロキシアミン 塩酸塩 Ｎ−シクロオクチル−７−ニトロキナゾリン−４−イル
アミン(2.0g)のエタノール溶液(20ml)に１０％パラジウ
ムカーボン粉末(100mg)を加え、水素気流下で３時間攪
拌した。セライトを用いてろ過後、溶媒を減圧留去し粗
結晶を得た。粗結晶をカラムクロマトで精製し、メタノ
ール：クロロホルム＝５：９５溶出部よりＮ−（４−シ
クロオクチルアミノキナゾリン−７−イル）ヒドロキシ
アミンおよびＮ４−シクロオクチルキナゾリン−４，７
−ジアミンをそれぞれ得た。得られた化合物を常法によ
り塩酸塩とし、２−プロパノールより結晶化することで
実施例６４の表題化合物(929mg)、および２−プロパノ
ールと酢酸エチルより結晶化することで実施例６３の表
題化合物(204mg)をそれぞれ得た。Ｎ４−シクロオクチルキナゾリン−４，７−ジアミン
塩酸塩 ：¹H-NMR(DMSO-d6):1.45-1.94(m,14H), 4.48-4.6
3(m,1H), 6.95-7.04(m,2H), 8.42(d,1H), 8.67(s,1H),
9.24(s,1H), 9.42(d,1H), 9.88(br,1H), 14.30(br,1H)Ｎ−（４−シクロオクチルアミノキナゾリン−７−イ
ル）ヒドロキシアミン 塩酸塩 ：¹H-NMR(DMSO-d6):1.45
-1.91(m,14H), 4.45-4.67(m,1H), 4.55(br), 6.69(d,1
H), 6.92(dd,1H), 8.29(d,1H), 8.59(s,1H), 9.18(d,1
H), 14.05(br,1H) 《実施例６５》Ｎ−シクロオクチル−７−フルオロ−６−（２−モルホ
リノエトキシ）キナゾリン−４−イルアミン ４−クロロ−７−フルオロ−６−（２−モルホリン−４
−イルエトキシ）キナゾリン(1.5g)のアセトニトリル(1
3ml)溶液にジイソプロピルエチルアミン(2.3ml)、シク
ロオクチルアミン(3.6ml)を加え、30分間加熱還流し
た。反応液を放冷後水を加え、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を減圧留去した。残
渣をカラムクロマト（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝
１：９→酢酸エチル→クロロホルム：メタノール＝９
６：４）で精製した。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄
することで表題化合物(1.06g)を得た。¹ H-NMR(CDCl3):1.40-2.20(m,14H), 2.60-2.67(m,4H),
2.90(t,2H), 3.72-3.80(m,4H), 4.27(t,2H), 4.40-4.54
(m,1H), 5.30-5.40(m,1H), 7.02(d,1H), 7.47(d,1H),
8.57(s,1H). 《実施例６６》Ｎ−シクロオクチル−２，７−ビス（メチルスルファニ
ル）−６−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン−４
−イルアミン ２塩酸塩 実施例６７の化合物(130mg)のテトラヒドロフラン(6.0m
l)溶液にナトリウムチオメトキシド(70mg)を加え、スチ
ール封管中で120度にて4時間攪拌した。反応液を放冷後
水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロ
マト（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９７：３）
で精製した。得られた化合物を常法により塩酸塩とし、
酢酸エチルで洗浄することで表題化合物(110mg)を得た¹ H-NMR(DMSOd6):1.50-2.00(m,14H), 2.70(m,3H), 3.20-
4.04(m,15H), 4.55-4.77(m,2H), 7.43(s,1H), 8.30(br
s, 1H), 11.74(brs, 1H)

【００４３】《実施例６７》２−クロロ−Ｎ−シクロオクチル−７−フルオロ−６−
（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン−４−イルアミ
ン ２塩酸塩 ７−フルオロ−６−（２−モルホリン−４−イルエトキ
シ）−１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン(170mg)のオキ
シ塩化リン(20ml)溶液を120度にて8日間攪拌した。反応
液を放冷後溶媒を留去し、残渣をトルエンと共沸した。
得られた化合物にアセトニトリル(4.0ml)、シクロオク
チルアミン(310ml)、ジイソプロピルエチルアミン(1.4m
l)を加え、1.5時間加熱還流した。反応液を放冷後水を
加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマト
（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）で精
製し、得られた化合物を常法により塩酸塩としメタノー
ルと酢酸エチルより再結晶することで表題化合物(148m
g)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d6):1.50-1.92(m,14H), 3.55(d,2H), 3.62
-3.70(m,2H), 3.83(t,2H), 3.94-4.20(m,2H), 4.30-4.4
0(m,1H), 4.60-4.75(m,3H), 7.49(d,1H), 8.32(d,1H),
8.70(d,1H), 11.53(brS,1H). 《実施例７０》４−シクロオクチルアミノキナゾリン−２−オール 塩
酸塩 実施例６９の化合物(250mg)のイソプロパノール(2ml)−
濃塩酸(5ml)混合溶液を１．５時間加熱環流した。反応
終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣を
エタノールと酢酸エチルより再結晶することで表題化合
物(195mg)を得た。¹ H-NMR(CDCl3):1.46-2.04(m,14H), 4.28-4.43(m,1H),
7.26-7.38(m,2H), 7.78(t,1H), 8.74-8.84(m,1H), 10.3
0-10.45(m,1H), 12.02(brs,1H)

【００４４】《実施例７１》４−シクロオクチルアミノ−２−トリフルオロメチルキ
ナゾリン−６−オール塩酸塩 ピリジン塩酸塩(5g)を160度で攪拌し、実施例７２の化
合物(1g)を加え、200度で3.5時間攪拌した。反応液を放
冷後水を加え、氷冷下攪拌し生じた結晶を濾取した。得
られた結晶を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリ
ウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に溶
媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマト（溶出液；ヘ
キサン：酢酸エチル＝６：４）で精製し、化合物(804m
g)を得た。得られた化合物の一部(150mg)を常法により
塩酸塩とし、メタノールと酢酸エチルより再結晶するこ
とで表題化合物(95mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d6):1.48-1.90(m,14H), 4.38-4.46(m,1H),
7.47(dd,1H), 7.68-8.24(m,4H). 《実施例７２》Ｎ−シクロオクチル−６−メトキシ−２−トリフルオロ
メチルキナゾリン−４−イルアミン 塩酸塩 ６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾ
リン−４−オン(2.8g)のオキシ塩化リン(28ml)溶液を12
0度にて0.5時間攪拌した。反応液を放冷後溶媒を減圧留
去し、残渣をトルエンと共沸した。得られた残渣にアセ
トニトリル(30ml)を加え、ジイソプロピルエチルアミン
(6.0ml)、シクロオクチルアミン(4.7ml)を加え、1.5時
間加熱還流した。シクロオクチルアミン(4.7ml)を更に
加え、0.5時間加熱還流した。反応液を放冷後水を加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラム
クロマト（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で
精製し化合物(3.8g)を得た。得られた化合物の一部(200
mg)を常法により塩酸塩とし、メタノールと酢酸エチル
で再結晶することにより、表題化合物(130mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d6):1.50-1.90(m,14H), 3.92(s,3H), 4.39
-4.44(m,1H), 7.25-7.65(m,3H), 7.75(d,1H), 7.90(d,1
H), 8.34(d, 1H).

【００４５】《実施例７４》２−クロロ−Ｎ−シクロオクチル−６−（２−モルホリ
ノエトキシ）キナゾリン−４−イルアミン ２塩酸塩 ５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸エチル(1.0g)、炭酸
カリウム(3.2g)およびＮ−（２−ヒドロキシエチル）モ
ルホリン(1.9g)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液を、
６０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水を
加え酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し残留物を得た。残留物はそのまま
次反応に用いた。残留物とウレア(5g)を１７０℃で３時
間３０分間攪拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え
て析出した結晶をろ取し、６−（モルホリン−４−イル
エトキシ）キナゾリン−２，４ジオール(497mg)を得
た。（¹H-NMR(DMSO-d6):2.41-2.55(m),2.69(t,2H), 3.5
8(t,4H), 4.11(t,2H), 7.11(d,1H), 7.29(dd,1H), 7.35
(d,1H), 11.01(s,1H), 11.25(s,1H)） ６−（モルホリン−４−イルメトキシ）キナゾリン−
２，４ジオール(497mg)の塩化ホスホリル(10ml)溶液を
３時間加熱還流した。室温に冷却後、反応液を減圧留去
し、残留物を得た。残留物はそのまま次反応に用いた。
残留物のアセトニトリル(12ml)溶液に、シクロオクチル
アミン(1.2ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.3ml)を
順次加え、８０℃で４時間攪拌した。室温に冷却後、反
応液に水を加えクロロホルムで抽出した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマ
トで精製した。メタノール：クロロホルム＝2：９8溶出
部よりN−シクロオクチル［６−（２−モルホリン−４
−イルエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミン(696m
g)を得た。得られた化合物の一部(93mg)を常法により塩
酸塩とし、エタノールと酢酸エチルより結晶化すること
で表題化合物(89mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d6):1.47-2.00(m,14H), 3.17-3.32(m,2H),
3.47-3.67(m,4H), 3.82-4.03(m,4H), 4.32-4.48(m,1
H), 4.64(t,2H), 7.24(br), 7.52(dd,1H), 7.64(d,1H),
8.20(s,1H), 9.08(br,1H), 11.68(br,1H) 《実施例７５》Ｎ４−シクロオクチル−Ｎ２−メチル−６−（２−モル
ホリノエトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン ２塩
酸塩 実施例７４の化合物(170mg)のアセトニトリル(8ml)溶液
に、メチルアミン−メタノール溶液(1ml)を加え、１２
０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却後、反応液を減圧下
留去した。残渣をカラムクロマト(溶出液；メタノー
ル：クロロホルム＝１：９９)で精製した。得られた化
合物を常法により塩酸塩とし、エタノールと酢酸エチル
より結晶化することで表題化合物(149mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d6):1.45-2.02(m,14H), 2.89(br,3H), 3.1
4-3.32(m,2H), 3.35(br), 3.45-3.65(m,4H), 3.78-4.05
(m,4H), 4.41-4.68(m,3H), 7.47(d), 7.82(br),8.21
(s), 8.48(br), 9.26(br), 9.49(br), 11.61(br), 11.9
7(br), 12.75(br)

【００４６】《実施例７６》Ｎ−シクロオクチル−２−メトキシ−６−（２−モルホ
リノエトキシ）キナゾリン−４−イルアミン ２塩酸塩 実施例７４の化合物(220mg)のメタノール(5ml)溶液に、
ナトリウムメトキシド(85mg)を加え、１４０℃で一晩攪
拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加えクロロホル
ムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧
留去し、残渣をカラムクロマト(溶出液；メタノール：
クロロホルム＝１：９９)で精製した。得られた化合物
を常法により塩酸塩とし、エタノールと酢酸エチルより
結晶化することで表題化合物(178mg)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d6):1.48-1.93(m,12H), 1.95-2.13(m,2H),
3.10-3.67(m), 3.80-4.04(m,4H), 4.13(s,3H), 4.54-
4.72(m,3H), 7.59(dd,1H), 7.68(d,1H), 8.55(s,1H), 1
0.39(br,1H), 11.76(br,1H), 14.12(br,1H) 《実施例７７》Ｎ−シクロオクチル−２−メチルスルファニル−６−
（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン−４−イルアミ
ン ２塩酸塩 実施例７４の化合物(200mg)のテトラヒドロフラン(5ml)
溶液に、ナトリウムチオメトキシド(200mg)を加え、１
００℃で一晩攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水を
加えクロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥後溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマト(溶出
液；メタノール：クロロホルム＝３：９７)で精製し
た。得られた化合物を常法により塩酸塩とし、エタノー
ルと酢酸エチルより結晶化することで表題化合物(124m
g)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d6):1.45-2.06(m,14H), 2.70(s,3H), 3.25
(br), 3.32-3.73(m), 3.78-4.05(m,4H), 4.55-4.74(m,3
H), 7.59(dd,1H), 7.72(d,1H), 8.44(br,1H), 10.19(b
r), 11.64(br) 《実施例７８》（Ｓ）−Ｎ−シクロヘプチル−２−メチルスルファニル
−６−｛［（テトラヒドロ−３−フリル）アミノ］メチ
ル｝キナゾリン−４−イルアミン ２塩酸塩 （Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−シクロヘプチル−６−
｛［（テトラヒドロ−３−フリル）アミノ］メチル｝キ
ナゾリン−４−イルアミン(270mg)のテトラヒドロフラ
ン(8.1ml)溶液にナトリウムチオメトキシド(150mg)をく
わえ、封管中120度にて4時間攪拌した。反応液を放冷後
水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食
塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去した。残渣を常法により塩酸塩とし、イソ
プロパノールで洗浄することで表題化合物(211mg)を得
た。¹ H-NMR(DMSO-d6):1.45-2.35(m,12H), 2.87(s,3H), 3.64
-4.04(m,7H), 4.20-4.32(m,2H), 4.45-4.57(m,1H), 7.7
4(d,1H), 8.14(d,1H), 9.12(s,1H), 9.87(brs,3H).

【００４７】《実施例８２》４−シクロヘプチルオキシキナゾリン 水素化ナトリウム(80mg)のジメチルスルホキシド(2.5m
l)溶液にシクロヘプタノール(250ml)を加え、室温にて
1.5時間攪拌した。反応液に4−クロロキナゾリン(300m
g)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液を氷水中に
注ぎ、トルエン／酢酸エチル（１／１）溶液、次いで酢
酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて水、飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧留去した。残渣をカラムクロマト（溶出液；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、表題化合物(344m
g)を得た。¹ H-NMR(CDCl3):1.50-2.20(m,12H), 5.55-5.64(m,1H),
7.51-7.58(m,1H), 7.78-7.85(m,1H), 7.89-7.94(m,1H),
8.16-8.20(m,1H), 8.78(s,1H). 《実施例８３》４−シクロヘプチルスルファニルキナゾリン キナゾリン−４−チオール(200mg)のテトラヒドロフラ
ン(10ml)懸濁液にシクロヘプタノール(170ml)、トリフ
ェニルホスフィン(420mg)を加え、氷冷下攪拌した。反
応液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(330ml)を滴下
し、氷冷下0.5時間攪拌した。反応混合物を減圧留去
し、残渣をカラムクロマト（溶出液；ヘキサン：酢酸エ
チル＝５０：１→１０：１）で精製し、表題化合物(281
mg)を得た。¹ H-NMR(CDCl3):1.58-1.94(m,10H), 2.15-2.27(m,2H),
4.32-4.44(m,1H), 7.51-7.59(m,1H), 7.78-7.86(m,1H),
8.05-8.11(m,1H), 8.97(s,1H). 《実施例８４》４−スチリルキナゾリン ４−クロロキナゾリン(0.25g)、トリブチルスチリルス
ズ(0.6g)およびジクロロビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム(0.11g)のジメチルホルムアミド(5ml)懸
濁液を８０℃で１５時間攪拌した。室温まで冷却後、反
応液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルの混媒
に注いだ。有機層を分け、さらに水層を酢酸エチルで抽
出した。有機層を集め、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、
水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマト（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）
により精製した。得られた化合物をヘキサンから再結晶
することで表題化合物（87mg）を得た。¹ H-NMR(CDCl3):7.35-7.49(m,3H), 7.63-7.76(m,3H), 7.
86-7.98(m,2H), 8.02-8.08(d,1H), 8.25-8.35(m,2H),
9.30(s,1H) 以下の表に上記実施例の構造及び物性値を示す。

【００４８】

【表１】

【００４９】

【表２】

【００５０】

【表３】

【００５１】

【表４】

【００５２】本発明化合物は上記の実施例、製造例の化
合物の他、以下の公知化合物も含まれる。

【００５３】

【表５】

【００５４】本発明化合物の効果は以下の試験法により
確認した。 薬理試験法１ ｍＧｌｕＲ１に対する本発明化合物の効果はＷＯ００／
５９９１３記載の方法に準じて確認した。本発明化合物
の作用はｍＧｌｕＲ１に対する選択的、かつ強力な作用
を有する（６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，３−
ジメチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−
２−カルボキサミド）のトリチウムラベル体（特異活
性；81 Ci/mmol（Amersham））を用いた結合実験により
確認した。上記化合物は、ｍＧｌｕＲ１α発現細胞を用
いたフォスファチジルイノシトール（ＰＩ）加水分解系
（Nature 383, 89-92, 1996）においてグルタミン酸の
反応に対しIC₅₀ = 24 nMという高い阻害活性を有してい
る。

【００５５】（ラット小脳P2膜画分の作成）ラット（Wi
star、雄性、9-12週齢）を断頭し、小脳を摘出した。重
量を測定し、7-10倍量の0.32 Mショ糖溶液でホモジナイ
ズした。900 x gで15分間遠心を行い、上清を別の容器
に保管した（氷中）。沈査を１回目と同量の0.32 Mショ
糖溶液で再度ホモジナイズし900 x gで15分間遠心を行
った。この時得られた上清と先に得られた上清を合わせ
15,000 x gで20分間遠心を行った。沈査を5 mM Tris-HC
l、pH 7.4でホモジナイズし、15,000 x gで15分間遠心
を行った。この操作をもう一度繰り返した。沈査を50 m
M Tris-HCl、pH 7.4でホモジナイズし、15,000x gで15
分間遠心を行った。沈査を適量の50 mM Tris-HCl、pH
7.4でホモジナイズし、小分けして-80℃にて保存した。

【００５６】（結合実験）アッセイバッファーとして50
mM Tris-HCl, 2.5 mM CaCl₂, pH 7.4を用いた。[³H]-
（６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，３−ジメチル
チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カル
ボキサミド）（特異活性；81 Ci/mmol；Amersham）、試
験化合物及び約0.03−0.1 mgのラット小脳P2膜画分を全
量で100μLになるように96穴マイクロプレート内に懸濁
し、室温（約25℃）で45分間インキュベーションを行っ
た。インキュベーションの終了はWhatman GF/B filter
を用いた濾過法で行った。放射能量は液体シンチレーシ
ョンカウンターで測定した。競合実験には約20 nMの
[³H]-６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，３−ジメ
チルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−
カルボキサミドを用い、特異結合は全結合量のうち10μ
M６−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−
Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルチアゾロ［３，２−ａ］
ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド（WO00/59913
実施例７５に記載の化合物）によって置換された部分
とした。試験化合物の評価は、特異結合に及ぼす結合阻
害率を求めて行った。蛋白定量はBIO-RAD DC protein a
ssay（BIO-RAD）を用いた。標準物質として牛血清アル
ブミンを用い行った。上記試験の結果を以下に示す。

【表６】 参考文献： Thomsen-C; Mulvihill-ER; Haldeman-B; Pickering-DS;
Hampson-DR; Suzdak-PD, A pharmacological characte
rization of the mGluR1 alpha subtype of themetabot
ropic glutamate receptor expressed in a cloned bab
y hamster kidney cell line., Brain-Res. 1993 Aug 1
3; 619(1-2): 22-8

【００５７】薬理試験法２（ホットプレートテスト） 実験は既報 (European Journal of Pharmacology 154 p
p.319-324)の一部を改変して行った。５週齢ＩＣＲマウ
スを用い、薬物を経口投与した。薬物投与３０または４
５分後に被験動物を熱したホットプレート（55±1℃）
上に置き、熱刺激に対する潜時を測定した。なお、プレ
ート上には動物の逃避を防止するため、直径１２ cm、
高さ２５ cmのアクリル製シリンダーを置き、その中に
於いて測定を行った。熱刺激に対する潜時は 1) 前肢を舐めるまでの潜時 2) 後肢を舐める、もしくは跳躍行動を示すまでの潜時 3) 潜時1)と潜時2)のうち短い方の時間 の三指標を用いて測定した。なお、cut off timeを６０
秒と設定し、潜時がこれ以上のものについては６０秒と
して判定した。有意差検定については、コントロール群
と薬物群の間に於いてWilcoxon rank sum testを用いて
行った。上記実験において実施例３１、３４、３６、７
９の化合物は１０mg/kg poで有意に潜時を延長した。

【００５８】薬理試験法３（ＳＴＺ誘発糖尿病モデル） 実験は既報（Pharmacol Biochem Behav 39, 541-544, 1
991）の一部を改変して行った。4週齢ＩＣＲマウスに対
してＳＴＺを２００mg/kg腹腔内投与した。投与２週間
後の午後にtail pinch testのpre試験を行い、反応潜時
が３秒以下の動物についてのみ翌日の実験に供した。薬
物は経口投与により負荷し、投与後３０または４５分で
tail pinch testを行った。なお、ＳＴＺを負荷してい
ない正常マウスでは、本試験において平均６−７秒の反
応潜時を示す。今回試験に用いたＳＴＺ負荷マウスは、
痛覚閾値の低下が認められたもの、すなわち反応潜時が
３秒以下のものを用いた。有意差検定は、コントロール
群と薬物投与群との間でSteel testを用いた。上記実験
において実施例３１、７９の化合物は１０mg/kg poで有
意に反応潜時を延長した。

【００５９】

【発明の効果】本発明化合物は，メタボトロピックグル
タメート受容体に強い作用を示す化合物である。従っ
て，本発明化合物は，ｍＧｌｕＲ１が関与していると考
えられる疾患、好ましくは脳梗塞或いは神経因性疼痛の
予防・治療剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 25/04 25/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 239/74 Ｃ０７Ｄ 239/74 239/94 239/94 239/95 239/95 401/12 401/12 403/06 403/06 405/12 405/12 409/12 409/12 413/12 413/12 (72)発明者 野澤 栄典 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 加来 英貴 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 岡田 正路 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 戸谷 充志 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 BB07 BB08 BB09 CC31 CC42 CC54 CC73 CC78 CC81 CC92 DD12 DD25 DD31 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC46 BC60 BC73 BC88 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA08 ZA36 ZC02

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ）で示されるキナゾリン誘
   導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする
   メタボトロピックグルタメート受容体拮抗剤。 【化１】 （式中の記号は、以下の意味を示す。 Ｒ¹：Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、ハロゲノ低
   級アルキル、−Ｓ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキ
   ル、又は低級アルキルで１又は２置換されてもよいアミ
   ノ Ｒ²：−Ｘ−Ｒ⁷、又は−Ｎ＝Ｒ⁸ Ｘ：ＮＲ⁹、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ¹⁰−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ
   （Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^{1 0}−、−ＮＲ¹⁰−Alk1−、
   又は―低級アルケニレン−フェニレン― Ｒ⁷：Ｈ、低級アルキル、置換基を有していてもよく架
   橋してもよい炭素数６乃至１０のシクロアルキル、又は
   置換基を有していてもよい飽和へテロ環基 Ｒ⁸：シクロアルキル Ｒ⁹、及びＲ¹⁰：同一又は異なって、Ｈ，又は低級アル
   キル 但し、Ｒ⁷とＲ⁹とは隣接するＮと共に一体となって、他
   にヘテロ原子を有していてもよく置換基を有していても
   よい飽和へテロ環基を形成してもよい。 Alk1：低級アルキレン Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、及びＲ⁶：同一又は異なって、ハロゲ
   ン、ニトロ、又は−Ｙ−Ｒ ¹¹ Ｙ：結合、Ｏ、ＮＲ¹²、Ｓ、Alk2、 −Ｏ−Alk2、 −Ｏ−Alk2−Ｏ−、 −Alk2−Ｏ−、 −ＮＲ¹²−Ｏ−、 −ＮＲ¹²−Alk2−、 −ＮＲ¹²−Ｃ（Ｏ）−、 −ＮＲ¹²−Ｃ（Ｏ）− Alk2−、 −ＮＲ¹²−Alk2−Ｏ−、 −ＮＲ¹²−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ¹³−、 −Alk2−ＮＲ¹²−、 −Alk2−ＮＲ¹²−Alk3−、 −Alk2−ＮＲ¹²−Alk3−Ｏ−、 −Ｏ−Alk2−ＮＲ¹²、 又は−Ｏ−Alk2−ＮＲ¹²−Alk3−Ｏ−、 Ｒ¹¹：Ｈ、低級アルキル、置換基を有していてもよいヘ
   テロ環基、置換基を有していてもよいアリール、又は置
   換基を有していてもよいシクロアルキル 但し、Ｒ¹¹がAlk1又はAlk3と直接結合する場合には、Ｒ
   ¹¹は低級アルキル以外の基を意味する。 Ｒ¹²、及びＲ¹³：同一又は異なって、Ｈ、又は低級アル
   キル Alk2、及びAlk3：同一又は異なって、OHまたは−Ｏ−低
   級アルキルで置換されてもよい低級アルキレン、又は低
   級アルケニレン）
2. 【請求項２】下記一般式（Ｉａ）で示されるキナゾリン
   誘導体又はその塩。 【化２】 （式中の記号は、以下の意味を示す。 Ｒ¹：Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、ハロゲノ低
   級アルキル、−Ｓ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキ
   ル、又は低級アルキルで１又は２置換されてもよいアミ
   ノ Ｒ^2a：−Ｘ−Ｒ^7a、又は−Ｎ＝Ｒ⁸ Ｘ：ＮＲ⁹、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ¹⁰−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ
   （Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^{1 0}−、−ＮＲ¹⁰−Alk1−、
   又は―低級アルケニレン−フェニレン― Ｒ^7a： 置換基を有していてもよく架橋してもよい炭素
   数７乃至１０のシクロアルキル、又は置換基を有してい
   てもよい原子数７乃至１０の飽和へテロ環基 Ｒ⁸：シクロアルキル Ｒ⁹、及びＲ¹⁰：同一又は異なって、Ｈ，低級アルキル Alk1：低級アルキレン Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、及びＲ⁶：同一又は異なって、ハロゲ
   ン、ニトロ、又は−Ｙ−Ｒ ¹¹ Ｙ：結合、Ｏ、ＮＲ¹²、Ｓ、Alk2、 −Ｏ−Alk2、 −Ｏ−Alk2−Ｏ−、 −Alk2−Ｏ−、 −ＮＲ¹²−Ｏ−、 −ＮＲ¹²−Alk2−、 −ＮＲ¹²−Ｃ（Ｏ）−、 −ＮＲ¹²−Ｃ（Ｏ）− Alk2−、 −ＮＲ¹²−Alk2−Ｏ−、 −ＮＲ¹²−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ¹³−、 −Alk2−ＮＲ¹²−、 −Alk2−ＮＲ¹²−Alk3−、 −Alk2−ＮＲ¹²−Alk3−Ｏ−、 −Ｏ−Alk2−ＮＲ¹²、 又は−Ｏ−Alk2−ＮＲ¹²−Alk3−Ｏ−、 Ｒ¹¹：Ｈ、低級アルキル、置換基を有していてもよいヘ
   テロ環基、置換基を有していてもよいアリール、又は置
   換基を有していてもよいシクロアルキル 但し、Ｒ¹¹がAlk1又はAlk3と直接結合する場合には、Ｒ
   ¹¹は低級アルキル以外の基を意味する。 Ｒ¹²、及びＲ¹³：同一又は異なって、Ｈ、又は低級アル
   キル Alk2、及びAlk3：同一又は異なって、ＯＨで置換されて
   もよい低級アルキレン、又は低級アルケニレン）