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TWI304061B - Nitrogen-containing aromatic ring derivatives - Google Patents

Nitrogen-containing aromatic ring derivatives Download PDF

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TWI304061B
TWI304061B TW090125928A TW90125928A TWI304061B TW I304061 B TWI304061 B TW I304061B TW 090125928 A TW090125928 A TW 090125928A TW 90125928 A TW90125928 A TW 90125928A TW I304061 B TWI304061 B TW I304061B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
substituent
compound
cyano
formula
Prior art date
Application number
TW090125928A
Other languages
English (en)
Inventor
Tsuruoka Akihiko
Masayuki Matsukura
Haneda Toru
Fukuda Yoshio
Kamata Junichi
Keiko Takahashi
Matsushima Tomohiro
Kazuki Miyazaki
Nomoto Ken-Ichi
Watanabe Tatsuo
Hiroshi Obaishi
Suzuki Sachi
Nakamura Katsuji
Mimura Fusayo
Yamamoto Yui
Matsui Junji
Matsui Kenji
Yoshiba Takako
Itaru Arimoto
Yamaguchi Atsumi
Kenji Suzuki
Funahashi Yasuhiro
Original Assignee
Eisai R&D Man Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Man Co Ltd filed Critical Eisai R&D Man Co Ltd
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Description

1304061 〜.- -A7 _________B7 五、發明説明（彳） 發明說明 技術範疇 本發明係關於一種在預防及治療伴隨血管新生之異常增 殖上有效之新穎化合物，以及含有該新穎化合物之血管新 生抑制劑及抗腫瘤劑等醫藥組合物。 背景技術 ： 血管新_生為胎兒期之血管樹形成及各器官之形態及機能 了 發達時不可欠缺之生物學現象。新生血管係經由内皮細胞 之移行、增殖及管腔形成等複數過程而構築，在該過程 中，巨細胞、淋巴球及間質細胞等之參與亦頗為重要（J· Folkman and Y. Shing, J. Biol. Chem., 267, 1093 1，· 1992)。 在成熟個體中，雖然在女性性週期發生生理性的血管新 生’但已知在成熟個體中血管新生之病態增加參與各種疾 病之發病或進行《具體而言，伴隨血管新生之異常之疾病· 例如有癌、〜風濕性關節炎、動脈粥腫性羚脈硬化症、糖尿 病性肩膜症、血管瘤及乾癬等（j. N. Engl. J. Med.， 1757，1995)。更特定而言，曾報告固形癌之增殖依存 於血管新生，以及期待血管新生抑制劑成為難治性固形癌 之新穎治療藥（Folkman J·，J. Natl· Cancer Inst♦，虹 4， 1990) 。 · 關於具有脲構造之化合物之先行技術，有W〇99003 57及 W〇 004336.6公報。 在WO 9900357號公報中，雖記載對於^raf^酶顯示抑制作 用而有抗腫瘤效果之聯苯脲衍生物，但未揭示其有血管新 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（2 ) 生抑制作用。在WO 0043366號公報中，雖然記載在試管中 對於A3 75黑色素瘤細胞之核形態變化作用弱，對於血管内 皮增殖因子（簡稱為VEGF)刺激之内皮細胞顯示增殖抑制作 用，及有抗腫瘤作用之喹啉衍生物及喹唑啉衍生物，但未 揭示對於VEGF以外之血管新生因子之作用。 發明之揭示 如上所述，亟望提供可做為醫藥之血管新生抑制化合 物。但是，尚未發現顯示優良血管新生抑制作用，而且做 為醫藥之有用性高、在臨床上能有效作用之化合物。 本發明之目的在於探索及尋找具有下列性質之血管新生 抑制化合物：（1)具有強力的血管新生抑制作用，或者藉由 強力的血管新生抑制作用及腫瘤細胞增殖抑制作用二者而 顯示抗腫瘤活性；（2)顯示在物性、體内動態及安全性等方 囬，可做為優質醫藥；以及在改善、預防及治療伴隨血 管新生之異濟增殖之各種疾病上有用。 對於上i者反覆鑑定及用心研究，結果、合成下列通式⑴ 表示之新穎化合物或其之鹽或彼等之水合物，同時發現下 列通式（I)之化合物或其之鹽或彼等之水合物顯示優異的血 f新生抑制作用，本發明於焉完成。 亦即，本發明係關於： <ι>-種通式⑴表示之化合物或其鹽或彼等之水合物： (() * 本紙張尺度適财國料料 1304061
[式中 八§為可有取代基之c^4芳基或可有取代基之5至14員雜環 基； 又§為單鍵、-〇-、_S_、伸烷基、-so-、-s〇2-或式 •N(Rg3H式中為氣原子、可有取代基之。"燒基或可有 取代基之_c2_7醯基）；
Yg為各可有取代基之CrM芳基、5至14員雜環基、6_8烷 基、C3-8脂環族烴基、C0-M芳基Ci0烷基、5至14員雜芳基 Cb6烷基、式-(CH2)gS〇2-(式中g為1-8之整數）、式 -(CH2)fa-CH=CH-(CH2)fb-(式中仏及比各為 〇、1、2或3)、 式（CH2)fa-CH-CH-(CH2)fb-S02-(式中 fa&ft 各為〇、1、2 或3)、式-(〇112)^(：三（：-(<^2：^(式中:^及比各為〇、1、2 或 3)或式-(CH2)fa-CE C-(CH2)fb-S〇2(式中 fa及 fb各為 〇、 1、2或 3) ; 乂 Tgl 為、 (1)下述通式表示之基：
Rgi 々V. {式中：-.
Eg為單鍵或式-N(Rg2)-(其中Rg2為氫·原子、可有取代基 之烷基、可有取代基之〇2-6晞基、可有取代基之c26 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（4 ) 炔基、可有取代基之C3-8脂環族烴基、可有取代基之C2_7 醯基或可有取代基之C2·7烷氧羰基）；
Rgl為氫原子、可有取代基之基、可有取代基之C2_ 6烯基、可有取代基之C2-6炔基、可有取代基之C3_8脂環 族烴基、可有取代基之c2_7醯基或可有取代基之c2.7烷氧 羰基；以及 ： 以為氫原子、可有取代基烷基、可有取代基之c2.6 烯基、可有取代基之C2-6炔基、可有取代基之C3-S脂環 族烴基、可有取代基之(：6_14芳基、可有取代基之C6-14芳… 基 Cb6烷基、式-〇R20G、式-SR2G〇、式-C〇R2⑻、式-S〇2R2G()(其中R2GG為氫原子、可有取代基之cN8烷基、可 有取代基之C3-8脂環族烴基、可有取代基之C6.14芳基、 可有取代基之C6.14芳基CN6烷基、可有取代基之5至14員 雜環基或可有取代基之5至14員雜環基CN6烷基）、可有-取代基七、5至14員雜環基或可有取代基之5至14員雜環基 ' C H燒基};或者 .、 (2)下述通式表示之基：
{式中： ,
RglAZg具有與上述之Rgi及zg相同之意義； 本紙珉尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7
五、發明説明（ 及Zg2可相同或相異，各為（1)單鍵，（2)在鏈之中或終 端可有從-〇-、-S-及氮原子選出之1個以上原子，或可被 酮基取代之Ci.6伸烷基，或者（3)可有取代基之缔 基}]。 <2〉一種通式（Π)表示之化合物或其鹽或彼等之水合物：
[式中： A為可有取代基之5至14員芳香族雜環基； X為氧原子、硫原子、-SO-或-S02-; Y為可有取代基之(：6·14芳基、可有取代基之5至14員芳香族 雜環基或可逢取代基之Cu伸烷基； E為單鍵或'NR2-; 、 R1及R2各獨立為氫原子、可有取代基之CU6烷基、可有取 代基之Cl6烯基、可有取代基之C2-6炔基、可有取代基之 C3_8脂環族烴基、可有取代基之c2.7醯基或可有取代基之 C2-7烷氧羰基； Z為式-Ζπ-Ζ12{式中： zU為單鍵、氧原子、硫原子、-C0-、-S02-或可有取代 基之CU6伸烷基； : 212為氫原子、可有取代基之Cl 6烷基、可有取代基之匕一 ___ -11 - 本紙張尺度適標準(CNS) _a7規格(210 X 297公釐） 1304061 一一 A7 B7 五、發明説明（6 ) 晞基、可有取代基之^2·6決基、可有取代基之C3_8脂環族 烴基、可有取代基之C6· μ芳基、可有取代基之5至14員 雜環基、可有取代基之5至14員芳香族雜環基或如下式之 基：
(式中，Z31、Z33及Z34各獨立為亞甲基、-CO-、-NH-或 -0-，以及Z32為單鍵、亞甲基、-CO-、-NH-或-〇-)}; 再者，A可被選自下述（1)〜（4)所組成群中之1至6個基取 代： (1) 氰基:J (2) 鹵i原子； 、 (3) 硝基；及 (4) 式-VX1-VX2-VX22-VX3(式中： VX1，VX2及VX22各獨立為單鍵、氧原子、硫原子、 -CO-、-SO-、_s〇2-、式-NRX1，、_C〇NRX1-、式 -NRX1-C0-、式-S02NRX1-、式-NRX1S02- ' 式-O-CO· ' 式-C(〇）〇-、式-NRxiC(〇）〇-、式-NRx1C(0) NRX2-、式-0-C(0)NRxl-、式-Q-C(〇）〇-、可有取 代基之cN6伸烷基、可有取代基之c2_6烯基、可有取 -12- 裝 訂
線 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210χ297公釐） 1304061 A7 - __B7 1、發明説明（7 ) ~~~' --— 代基足c：2_6炔基、可有取代基之匕·8脂環族烴基、 可有取代基之C0·!4芳基、可有取代基之5至14員雜環 基或可有取代基之5至14員芳香族雜環某， V 、R及RX2各獨三為氫原子、可有取代某之〔 火元基、可有取代基之c：2·$缔基、可有取代某之q 6块 基、可有取代基之C3·8脂環族烴基、可有取代基之 C6-M芳基、可有取代基之5至14員雜環基、可有取代一 基之5至14員芳香族雜環基或可有取代基之Ci6烷氧二: 基)]。 ' <3> <2〉記載之化合物或其鹽或彼等之水合物，其中χ為氧 原子或硫原子。 ''' <4> <2>或<3>記載之化合物或其鹽或彼等之水合物，其中 Ζ為可有取代基之環丙基、可有取代基之2〃塞唑基或下式表 示之基： >
(式中為腈基、甲磺醯基或-nhcoch3基卜 < ：)> <2〉至<4>之任一項記載之化合物或其鹽或彼等之水合 物’其中E為式-NR2-代表之基（式中R2為具有與在<2>中2 R2相同之意.義）；Y為各可有取代基之苯基、吡啶基或下 表示之基： ^ __-13-
本纸張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(21〇 χ 297公愛） 1304061 A7
(式中W11及W>2各獨立為可有取代基之碳原子或氮原子卜 :6> <2>至<二之任一項記載之化合物或其鹽或彼等之水 5物，其中E為單鍵，γ為可另有取代基之如下式表示之 基： _
(式中W13為可有取代基之碳原子或氮原子）。 <7〉<2〉至，中之任一項記載之化合物或其鹽 合物’其中A為如下式表示之基：
[式中： W為可有取代基之碳原子或氮原子； -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 一〜^ -A7 - --— _— B7 五、發明説明（9 )
Ral3為氫原子、鹵素原子、可有取代基之〇10烷基、可有取 代基之Ci·6烷氧基、胺基或硝基； R **為见基或下式表示之基： 〇 卜％”扣卜s〇2卞广卜〆叫一Lva12 卜p^12卜prir卜V〜2或卟1 >13 1 卜- (式中Val1為-C〇U〇2-，val2，van及vaM各獨立為氫 原子、可有取代基之CN6烷基、可有取代基之c2.6烯基、 可有取代基之C2·6炔基、可有取代基之c3_8脂環族烴 基、可有取代基之Cl w芳基、可有取代基之5至14員雜 環基或可有取代基之5至14員芳香族雜環基）；以及 Ral1 為式 _Vf i-Vu2-Va23(式中： va21為可有取代基之Cu6伸烷基、單鍵或下式表示之基： /工、 va22為單鍵、氧原子、碟原子、- c〇-、-S〇-、-S02-、 式 _C〇N-Ra1、、式 _s〇2NRa14-、式-NRaI4S〇2-、式 _ -NRal4CO-或式-NRa14-(式中RaM為I原子、可有取代基 之CN6烷基或可有取代基之c3e8脂環族烴基）； 爾15- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1304061 A7 --~-----^_ 五、發明説明（1〇 )
Va23為氫原子、可有取代基iCl6烷基、可有取代基之 C1 2.6晞基·、可有取代基之c26炔基、可有取代基之c3.8脂 環族煙基、可有取代基之c6_14芳基、可有取代基之5至 14員雜環基或可有取代基之5至14員芳香族雜環基）]。 <8> <2>至<6>中之任一項記載之化合物或其鹽或彼等之水 合物’其中A為下式表示之基··
(，中，w為可有取代基之碳原子或氮原子，Raii ,汉⑴及 Ral3具有與<7>中之Ra" , R川及Rau相同之竟義）
[式中， 或者（2)下式表示 W為可有取代基之碳原子或氮原子； Abn為（1)可有取代基之5至14員雜環基
1 9Γ2:ΐ，中之任一項記載之化合物或:鹽或彼等之水 2 合物，其中Α為可另有取代基之如下式之基： !304061 A7 B7 五、 發明説明（ 11 之基： R' b11 ,々\ >b12 (式中：
Vbu及Vbl2各獨立為單鍵、's〇2-、-NHC〇_或式-(CH2)b- C〇-(式中b為0至6之整數）； Rbl3 為單鍵、可有取代基之^.6伸烷基、可有取代基之 Cl8脂環族烴基或可有取代基之5至14員雜環基；
R 及R各獨王為氫原子、羥基、_素原子、可有取代 基之C!·6烷基、可有取代基之^6缔基、可有取代基之 Cw炔基、可有取代基之脂環族烴基、可有取代基 之C^4芳、基、可有取代基之5至14員芳香族雜環基或可 有取代基之5至14員雜環基）]。 、 < 10> <2〉至<6〉中任一項記載之化合物或其鹽或彼等之水 合物，其中A為下式表示之基：
Rc -17 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規^^7297公爱） 1304061
[式中， w為可有取代基之碳原子或氮原子； Rcl3 為： (1) 氫原子， (2) 氰基， (3 )鹵素原子， (4) 甲醯基， (5) 可有取代基之c^6烷基， (6) 下式表示之基： —vc21 - Μ /V。22 、Vc23 (式中，Vc21為，CO-或亞甲基，Vc22及Vc23各獨立為 氫原寸、可有取代基之cU6烷基、可有取代基之c2.6 烯i、可有取代基之c2.6炔基、可有取代基之c3.8 脂環族烴基、可有取代基之5至14員雜環基、可有取 代基之5至14員芳香族雜環基或可有取代基之(：6_14芳 基），或 (7)式，-Vc21-〇-Vc22(式中Vc21及Vc22具有與上述Vc21及 ve22相同之意義）； R 為氫原子、可有取代基之Cle 6炫基或可有取代基之C3-8 脂環族烴基； 。
Rel1 為式-vcll-vcl2-vcl3(式中： -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1304061 〜A7 f____B7 五、發明説明（13 ) ^ '
Veu為單键、氧原子、可有取代基之苯環、可有取代基 之5至14員芳香族雜環基或-C0·; vel2為單键、氧原子或可有取代基之烷基；
Vcl3為： U)可有取代基之C!.ό烷基， (2) 可有取代基之c2.6婦基， (3) 可有取代基之c2.6炔基， (4) 可有取代基之c3.8脂環族烴基， (5) 羥基， (6) 羧基， (7) 可有取代基之C2_7烷氧羰基， (8) 可有取代基之5至14員雜環基， (9) 可有取代基之5至14員芳香族雜環基， (10) 可有取代基之C6_14芳基， (11) 式-NJR。21 Rc22(式中Rc21及Rc22各獨立為氫原子或可 (12) 氫原子）]。 <11〉一種通式（Ilia)表示之化合物或其鹽或分μ 4仮寺之水人 物： . "
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210χ 297公爱) 1304061五、發明説明（14 A7 B7
[式中： R1，R2 及 Z12 與 <2> 中之 R1 吡唑基之情沉除外）；
Yal為下式表示之基：
{式中 WW!各獨立為可有取代基之碳 R 300芬p301夂傾、，乂长γ W 丁·， 及R各獨立為風原子 '商素原子、氰基、确基、 基、可有取代基之Cl·6燒基、可有取代其 ，一甘 > 调取代基之Ch8脂環族 『烷氧 ，至☆、可有取代基之CN0烷氧基、可有取代基之5.7: 羰基或甲:·轉基、下式表示之基： 卜七° (式中V·及V3G1各獨立為氫原子或可有取代基之(^一烷 基）或可有取代基之c2.7醯基};
Ral1及Ral2具有與在<7>中之Ral^Rai2相同之意義； 限制條件為，在上述定義中以下述（1)或（2)之化合物除 外： ____ ~ 20 ~ 本紙張尺度適用中國@家標準(CNS) Μ規格(2Κ)χ 297公爱) 1304061 A7
(l)Ra為下式表示之基：
卜 scv-tj^v41 (式中Val2及yal3義），
相同之意 R及R為氫原子，而且 z12為cv14芳基、6至14員雜環基或6至14 基； ^胥族雜環 (2) Ra 12為選自下式表示之基··
具有與在<7>中之yall (式中 Van , Val2 , val3 及 Val4
Val2，Val3及Val4相同之意義， R為風原子’而且 · Z12為（a)C6.14芳基，（b)5至14員雜環基，（c) 5至14員分 香族雜環基，（d)被5至10員雜環基或Csi()脂環族烴 代之淀基’（e)被5至10員雜環基或匕1()脂環族烴基 取代之Cm缔基，（f)被5至10員雜環差或Csi(^環族垣 基取代之Cl·6炔:基或者（g)被5至1〇員雜環基或^5 ^旨$ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（16 族烴基取代之C3-8脂環族烴基]。 <12> <U>記載之化合物或其鹽或彼等之水合物， 為甲基、2-甲氧乙基或下式表示之基：
或 (式中Ra53為甲基，環丙甲基或氰甲基；Ra51為氫、— 原子或羥基；Ra52為1-吡咯啶基、r六氫吡啶基、4 : 基、二甲胺基或二乙胺基）。 ^3〉<H>*<12〉之化合物或其鹽或彼等之水合物，其 Z12為甲基、乙基、環丙基、2·噻唑基或4-氟苯基。、 <14〉<11>至<13>中之任一項記載之化合物或其鹽或彼 之水合物，杀中Yal為下式表示之基：
(式中Ra61，為氫原子、甲基、三氣甲基、氯原子或氣原子）。 <15> <11>至<14>中之任一項記載之化合物或其鹽或彼等 足水合物，其中Ral2為氰基或式_c〇NHRa62表示之基 R為氫原.子、可有取代基之cN6烷基、：可有取代基之c3 : 脂環族煙基、可有取代基<Cn6烷氧基或可有取代基之。
,a62 V ^ T -22- 本紙張尺度制t g @家襟準(CNS) A4規格(210X297^17 1304061 A7 B7 五、發明説明（17 ) 環烷氧基）。 <16> —種.通式（nib)表示之化合物或其鹽或彼等之水合 物：
[式中： Z21為氫原子、可有取代基之Cl ό烷基、可有取代基之c2-0 缔基、可有取代基之c2-6炔基或可有取代基之c3_8脂環族 烴基； R 為ίΐ基或下式表示之基： 〇 -0—va15 Νί~~ν®1 ^ >[^14 ο 卜 C- Ν—V311—va12 ο 或 卜&-N-Va ί ^13 (式中，Val)為可有取代基之Cu6烷基、可有取代基$c26 烯基、可有取代基之^;2·6炔基或可有取代基之脂環族 烴基，V川，, vai3及vau具有與在<7>中之yau， Val2 , Val3&VaM相同之意義）； -23- 1304061 〜·’ A7
R及1^〇1具有與在<11>中之&30〇及尺3〇1 Ral1具有與在<7>中之Rall相同之意義； 相同之意義 附π條件為R2
R 及Ζ21具下列意義者被排除在外 ll2G為選自下列式表示之基：
(式中，Va"、Va丨2、van及val4具有與在<7>中之vau、 V⑴' V⑴及Va丨4相同之意義；以及vals具有與上述定義 相同之意義）；而且 z為卜）C3-8脂環族烴基，（b)被5至10員雜環基或c5⑺ 脂環族烴基取代之CU0烷基，（c)被5至10員雜環基或q ίο月εϊ %族普基取代之晞基或（d)被5至10員雜環基或 C% 1 〇脂環族fe基取代之c2.6決基]。 -、 <17〉一種通式（nic)表示之化合物或其鹽或彼等之水合 物：
-24- 本紙張尺度通用中國國家標旱(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061
[式中： z22為可有取代基之c：6·!4芳基，可有取代基之5至14員雜環 基或可有取代基之5至14員芳香族雜環基； 衣 R 各具有與在< 11〉中之R300及R301相同之意義；
Vdl3選自下列式表示之基··
fsh-Va12 (式中Val2及Val3具有與在<7>中之Va!2及Vau相同之意 義）； 、
Vdu為可有取代基之。·6伸烷基或下式表示之基： 為⑴i-NRdHRmU中广及Rdl2為氣原子、可有取代 基之Ci·6烷基、可有取代基之C：3-8脂環族烴基、可有取代基 之芳基、可有取代基之5至14員雜環基或可有取代基之 5至14員芳香族雜環基）；或（2)可有取代基之5至14員雜環 基]。， <18> —種通式（nid)表示之化合物或其鹽或彼等之水合 物： -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（20 )
0»d) [式中·· R，R2及Z12各具有與在<2〉中之Ri , R2及zu相同之意義； W11為可有取代基之碳原子或氮原子； R300具有與在<11>中之r3〇〇相同之意義； 裝
Ral1具有與在<7>中之Μ"相同之意義；
Ral20具有與在<16>中之Rm〇相同之意義； 限制條件為上述定義中，下述（1)或（2)之化合物被除外： (1)R 12(5為下式表示之基：
線 (式中val2及V川各具有與在<7>中之vaU及yan相同之意 義），. 〜 R及R為氫原子，而且 12 Z為C6-〖4^r基、6至14員雜環其七^ γ 基； 貝雖衣基或6至14貝芳香族雜環 (2) 為選自下式表示之基： : 26- 本纸張尺歧财國國冢標準(CNS) A4規格(21GX297公愛f !304061 A7 B7 五 、發明説明（ 21 卜 SC^-V®12 ο -C~〇-Va12 9 -C- Y —V^11— va12 卜 0~,ya1S y/al3 -N~V^^V312 Va13 -N—V^1 >13
Va1i 及 卜 c一 ν-\ΛΙ2 N-V31 (式中Va丨丨，V⑴，Va丨3及浐丨4具有與在<7>中之, val2 ’ val3及val4相同之意義，v⑴具有與在<16>中之 val5相同之意義）； R2為氫原子；而且 Z12為（a)C6-14芳基，（1))5至14員雜環基，（c) 5至14員芳 香族雜環基，（d)被5至10員雜環基或q iq脂環族烴基= 代之cN0烷基，（e)被5至10員雜環基或脂環族烴基 取代之C2.6缔基，⑺被5至1〇員雜環基或C)·，脂環族煙 基取代之:、C2.6炔基或者（g)被5至1〇員雜環基或脂環 族fe基取代之C3· s脂環族烴基]。 .、 <19> 一種如下列通式表示之化合物或其鹽或彼等之人 物： °
[式中： __— -27-
本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公袭) 1304061 A7 B7 五、發明説明（
W4W各獨立為可有取代基之碳原子或氮原 為W41及w不可同時為氮原子； ^條件 xyl選自各可有取代基之下列式表示之化合物：
(式中’ Zu具有與在<2>中之Z12相同之意義；以及 W11為可有取代基之碳原子或氮原子）；以及 Abu具有與在<9：>中之Abu相同之意義]。 <20> —種通式（Illf)表示之化合物或其鹽或彼等之水合物：
[式中：
Rcl3具有與在<1〇>中之Rcl3相同之意義；
Xy2選自纟可有取代基之下列式表示之化合物：
-28- 1304061 A7 B7 五、發明説明（ (式中，Z12，R1及R2各具有與在<2>中之Zi2，…及“相 同之意義，以及Wu為可有取代基之碳原子或氮原子）； RCll&RCl2各具有與在<10>中之Rcl1及Rcl2相同之竟義· 限制條件為上述定義中，下述（1)或（2)之化合物除外： (1) R1及R2為氫原子，而且 Z為（a)C6-14芳基’（b)5至14員雜環基，（c)被5至14 員芳香族雜環基、5至10員雜環基或c5_ 1G脂環族烴基 取代之C!·6烷基，（d)被5至10員雜環基或C5iG脂環 族烴基取代之C2·6婦基，（e)被5至1〇員雜環基或q ίο脂環族煙基取代之C：2·6決基或（f)被5至1〇員雜環基 或c 5 - 1 〇脂球族經基取代之c 3 - 8脂環族煙基； (2) Xy2為下式表示之基：
(式中，Z12為（a)C6.l4芳基，（b)5至14員雜環基，（c) 5至14員芳香族雜環基，（d)被5至10員雜環基或c5.1〇 脂環族烴基取代之CN6烷基，（e)被5至10員雜環基或 C5.1G脂環族烴基取代之（：2-6晞基，（f)被5至10員雜 環基或脂環族基取代之C2-6块基或（g) C3-8脂 環族烴基）]。 」 <21><10>或<20〉之化合物或其鹽或彼等之水合物，其中 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（ R 為下式表示之基： vf12_Vf1UQn
[式中：
Vfu為單鍵、可有取代基iCi-6伸烷基或下式表示之基·· vfl2表示（1)氫原子，（2)羥基，（3)可有取代基之5至14員雜 環基，（4)可有取代基之5至14員芳香族雜環基，（5)可有 取代基之C6· 14芳基或（6)式-NRf21Rf22(式中Rf21&Rf22各獨立 為氫原子或可有取代基之烷基）]。 <22〉一種绰式（IIIg)表示之化合物或其鹽或彼等之水合 物·· ' .
[式中： X具有與在<2>中之X相同之意義； ： R300及R301具有與在<11〉中之R300及R301相同之意義； -30- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） l3〇4〇61
A3i選自下列式表示之基：
(式中：
Rcl3具有與在<1〇>中之Rcn相同之意義； W’R 及R 具有與在<7>中之\^，11&11及1^13相同之意 義；
Ab"具有與在<9>中之Ab"相同之意義；
Rcl2具有與在<10〉中之Rcu相同之意義；及 Re"為下式表示之基：
Vf12—\/代〇
(式中，Vfll&Vf12具有與在<21>中之vm及相同之意 義；限.制條件為\^12不為氫原子）]。 <23> —種通式（nih)表示之化合物或其鹽或彼等之水合 物： -31 · 1304061 AT B7 五、發明説明（26
[式中： Z12，R1及R2各具有與在<2>中之 Z12，R1及R2相同之意 義； R3GG及R3G1各具有與在<11>中之R3GG及R3G1相同之意義； A32選自下列式表示之基：
(式中：
Ren具有與在<10〉中之Rel3相同之意義； W，Ral1，Ral2及Ral3分別具有，與在<7〉中之W，Ral1， Ral2及Ral3相同之意義；
Abn具有與在<9>中之Abn相同之意義；及 Rel2具有與在<10〉中之Rel2相同之意義）]。 <24〉< 1>或<2>記載之化合物或其藥理厚上容許之鹽或彼 等之水合物，其選自下列化合物中之任一種： 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 、-- A7 _____________B7 五、發明説明（27 ) N-(4-(6-氰基- 7-(3-(4-吡啶基）丙氧基卜喹啉基）氧苯 基）-N’-(4-.甲氧苯基）脲， Ν·(4·(6-氰基- 7-(2-( 1，2,3-三唑-2-基）乙氧基）-4-喹啉基） 氧苯基）-N，-(4-氟苯基）脲， Ν· (4-(6-氰基-7-(2-( 三唑-卜基）乙氧基卜4•喹啉基） 氧苯基）-N’-(4-氟苯基）脲， 冰（4-(6-氰基-7-(2-( 1，2,3-三唑-2_基）乙氧基卜4-喹啉基） 氧苯基）-Nf-(2,4-二氟苯基）脲，- 队（4-(6-氰基-7-(2-(1，2,3-三唑_1-基）乙氧基广4-喹啉基） 氧苯基）-N，-(2,4-二氟苯基）脲， N_ (4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基卜4^奎啉基）氧苯基卜N，_ (4-氟苯基）脲， Ν·(4-(6-氰基-7-(2-曱氧基乙氧基）-4-喹啉基）氧苯基）-N，-(1，3-嘍唑-2-基）脲， N_(4-(6-氰泰·7·(2-曱氧基乙氧基）_4·喹啉基）氧苯基）-N，-(3 -氰基苯基）躲， 、 Ν·(4-(6-氰基-7-(2-曱氧基乙氧基）-4-喹啉基）氧苯基）-N，-(2-(曱磺醯基）苯基）脲， N-(4-(6-氰基_7-( 2-曱氧基乙氧基.）-4-喹啉基）氧苯基）-N，-環丙脲，. &(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基）-‘喹啉基）氧-:氟苯 基）_Ν’-(ΐ，3-α 塞峻基）脲， &(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基卜4"奎啉基）氧-2-氟苯 基）-Ν’-環丙基脲， _ - 33 - 本紙張尺度適财g g家標準(CNS) Α4規格(21Qχ 297公爱) 裝 訂
1304061 、 …〜.- A7 - __ ______ B7 五、發明説明1 ~~) —- N-( 4-(6-氰基_7·(2-甲氧基乙氧基卜4-喹啉基）氧苯基）-N，_ 環丙甲基脲， N- (4- ( 6-氰基-7- ( 3-(嗎福琳·4-基）丙氧基）v奎琳·4_基氧）· 2_氟苯基）->1，-(2，‘二氣苯基）脲， Ν-(4-(6-氰基-7-(3_(二乙胺）丙氧基卜4_喹啉氧基）苯基 Nf-(4-氟苯基）脲， N- (4- ( 6-氰基-7- (3- (4-嗎福啉基）丙氧基）· 4-喳啉基）氧苯 基）-N’-(4-氟苯基）脉， N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基卜4_奎啉基）氧·2·氟苯 基）-Ν’-(3-(甲磺醯基）苯基）脲， Ν-(4-(6-氰基-7-(3-(二乙胺基）丙氧基）-4-喹啉基）氧氟 苯基）·Ν’-(2,4-二氟苯基）脲， Ν-(4-(6-氰基-7-(3-( 1-(4-乙基六氫吡啩基））丙氧基卜心喹 淋基）氧苯基）-N，-(4-甲氧苯基）脲， N- (4- ( 6-氰:棊-7- (3 -氰基丙氧基）-4· 4^林基）氧-2-氟苯基）· Ν’-(2,4-二氟苯基）脲， ·、 Ν·(4-(6-氰基-7-(2-(曱磺醯基）乙氧基）-4-喹啉基）氧_2-氟 苯基）->Γ-(2,4-二氟苯基）脲， Ν·(4-(6-氰基- 7-(2-(甲磺醯基）乙氧基）-4-喹啉基）氧苯 基）-N’-(4-氟苯基）脲， N- (4- ( 6-氰基-7- (2-曱氧基乙氧基）-4-峻琳基）氧苯基）·ν·-苯基脲， Ν-(4-(6-氰基-7-(2-曱氧基乙氧基）-4-殪啉基）氧-2-氟苯 基）-Ν·-(2,4-二氟苯基）脲， -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1304061
AT _______B7 五、發明説明（29 ) N-(4-(6-氰基-7-(3-甲氧羰基丙氧基）-4-喹啉基）氧苯基）· N、（4-甲氧，苯基）脲， N-(4-(6-氰基-7-(3_羧基丙氧基）_4-喹啉基）氧苯基）-：^-(4-甲氧苯基）脲， N-(4-( 6-氰基-7-(2-(2-羥基乙氧基）乙氧基）-4^奎啉基）氧 苯基）-N’-(4-甲氧苯基）脲， N-(4-(6-氰基-7-(3-(二乙胺基）丙氧基）_心喹啉氧基）苯 基）-N'-(3-(甲續酿）苯基）脲， N-(4-(6-氰基-7-(3-(4-嗎福啉基）丙氧基）-4-峻啉基）氧苯 基）-N’-(3-(甲磺醯基）苯基）脲， N-( 4-(6-氰基-7-(3-二乙胺基）丙氧基）-4-喹啉氧）笨基）-苯基脲， N- (4- ( 6-氰基-7- ( 3· (4-嗎福啉基）丙氧基）-4-喹啉基）氧苯 基）-Ν^苯基脲， Ν-(4-(6'^^·7-(3-(4_嗎福啉基）丙氧基）·4^奎啉基）氧苯 基）-Ν’-(2-酮基-1,2,3,4-四氫-6-喹啉基）脲， N-(4-(6-氰基- 7-(2-甲氧乙氧基）-4-喹啉基）氧苯基）-N，- (3-乙醯胺苯基）脲， N-(4-(6-氰基-7-苄氧基-4-喹啉基）氧-2-氟苯基）-N，-(2,4-二氟苯基）脲， 义（4-(6-氰基-7-(2-甲氧乙氧基）-4-喹啉基）氧-2-氟苯基）_ N\(4-氟苯基）脲， N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧乙氧基）-4-喹啉基）氧-2-氟苯基卜 Ν’-苯基脲， -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 13〇4〇61 '、 A7 ^___ B7 五、發明説明（3〇 ) 4-(‘（（4-氟苯胺基）羰基）胺苯氧基）-7-(2-甲氧乙氧基）-6-喹啉羧醯胺， 7-(2-甲氧乙氧基）-4-( 4-((1,3-噹唑-2-基胺基）羰基）胺基苯 氧基）-6-峻琳基幾酿胺， 4-(4-((苯胺羰基）胺基）-3-氟苯氧基）-7-(2-甲氧乙氧基）- 6- 喹啉羧醯胺， 4-(4-((4-氟苯胺基）羰基）胺基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉羧 醯胺， 4-(4-((環丙胺基）羰基）胺基苯氧基）-7-( 2-甲氧乙氧基）-6-喹啉羧醯胺， 7- 甲氧基-4-(4-((1,3-嘍唑-2-基胺基）羰基）胺基苯氧基）-6-喹啉羧醯胺， 4-(4-((2,4-二氟苯胺基）羰基）胺基-3-氟苯氧基）-7-甲氧 基-6-喹琳幾醯胺， 4-(4-((環丙》胺基）羰基）胺苯氧基）-7-曱氧基-6-喹啉羧醯 胺， - % 4-(5-((苯胺羰基）胺基）-2-吡啶氧基）-7-甲氧基-6-喹啉羧 醯胺， 4-(4-(苯胺羰基）胺基苯氧基）-7-曱氧基-6-喹啉羧醯胺， 4-(4-(苯胺羰基）胺基苯氧基）-7-( 2-甲氧基乙氧基）-6-喹啉 羧醯胺， 4-(4-((2,4-二氟苯胺基）羰基）胺基-3-氟苯氧基）-7-(2-甲氧 基乙氧基）-6-喹啉羧醯胺， .· 4-(4-((4-氟苯胺基）羰基）胺基-3-氟苯氧基）-7-(2-甲氧基 -36- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 _ A7 * 一 · _ ____ B7 五、發明説明（31 ) '~" 乙氧基）_6-，奎琳叛酿胺， 7-(2-曱氧基乙氧基）-4-(4-((1，3_嘍唑基胺基）羰基）胺 基-3-氟苯氧基）-6-〃奎淋幾酿胺，及 4-(4-((4-氟苯胺基）羰基）胺基氟苯氧基卜甲氧基 峻淋幾醯胺。 <25> <1>或<2>之化合物或其藥理學上容許之鹽或彼等之 水合物，其選自下列化合物中之任一種： 1^(4-(6-氰基-7-(2-曱氧乙氧基）_4_喹啉基）氧-2-氟苯基）·.·^^: N'-(4-氟苯基）脲， ·· N-(2-氯-4-((6-氰基-7-(( 1_曱基·心六氫吡啶基）甲氧基卜 4-喹啉基）氧）苯基）-Nf-環丙基脲， N-(4-((6-氰基-7-(((2R)-3-(二乙胺基卜2_羥基丙基）氧）· 4-喹啉基）氧）苯基）-N，-(4-氟苯基）脲， N-(4-((6-氰基- 7-(( (2R)-2-羥基- 3-(1-吡咯啶基）丙基）· 氧）-心4啉棊）氧）苯基）-N\(4_氟苯基）脲， N- { 4- [ 6-氰基-7- (2-羥基-3-吡咯啶-1 —基a丙氧基）-喹啉·心 基氧]-2-甲基苯基丨-N'-環丙基脲， 4-(4-(4-氟苯胺基）羰基）-4-甲胺基苯氧基）-7-曱氧基-6-4 啉羧醯胺， 4-(3-氯-4-(環丙胺談基）胺苯氧基）-7-甲氧基6-峻琳幾酶 胺， 4-(3-氯-4-(環丙胺羰基）胺苯氧基）-7-(2-曱氧基乙氧基）· - ♦ 6 - β奎琳幾酿胺， ： Ν6-環丙基-4-(3-氯-4-(((環丙胺）羰基）胺基）苯氧基甲 -37- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ' ~ 1304061 — 、.- A7 ___B7____ 五、發明説明（32 ) 氧基-6-4：琳複醯胺， N6-(2-曱氧乙基）-4-(3-氯-4-(((環丙胺基）羰基）胺基）苯氧 基）-7-甲氧基-6-。奎淋幾酿胺， N6-(2-吡啶基）-4-(3_氯-4-(((環丙胺基）羰基）胺基）苯氧 基）-7-曱氧基-6-0奎淋幾酿胺， N6-(2-氟乙基）-4-(3-氯-4-(((環丙胺基）羰基）胺基）苯氧 .· 基）-7-曱氧基-6-峻淋幾酿胺， N6-曱氧基4-(3-氯-4-(((環丙胺基）羰基）胺基）苯氧基）-7… 甲氧基-6-4：琳幾酿胺， N6-甲基-4-(3-氯-4-(((環丙胺基）羰基）胺基）苯氧基）-7-曱 氧基-6-〃奎琳幾醯胺， N6-乙基-4-(3-氯-4-(((環丙胺基）羰基）胺基）苯氧基）-7-曱 氧基-6-4:淋幾醯胺， 6-胺曱醯基-4-(1-乙基胺曱醯基-1H-啕哚-5-基氧）-7-甲氧 - 基π奎琳，；， 6-胺曱醯基-7-甲氧基-4-(1-丙基胺甲醯基-1Η-吲哚-5-基 氧]-P奎琳， 6-胺曱醯基-7-甲氧基-4-[ 1-(1-甲基）乙基胺甲醯基-1H-啕 嗓-5 -基氧]嗜琳， N4-(4-{4·-[(苯胺羰基）胺基]-3-氯苯氧基}-2-吡啶基）-l-甲基-4-六氫p比咬幾酿胺， N1-苯基-3-氯-5-[(2-{[(卜甲基-4-六氫吡啶基）羰基]胺… 基卜4-吡啶基）氧]-1H-1-峭哚羧醯胺，： N4-[4-(3-氯-4-{[(4-氟苯胺基）羰基]胺基}苯氧基）-2-吡 -38- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061
淀基]-1-甲基-4-六氫吡啶幾醯胺， 1气2-氯-4-{6-[4-(2-二乙胺基乙氧基）_苯基]·7Η•吡咯幷 [2,3-d]嘧咬-4-基氧}苯基）-3·環丙基脲， 1- {2-氯-4-[6-[4-((2R)-2-羥基·3·二乙胺基丙氧基卜苯 基]-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧卜苯基卜3_環丙基脲， 1-(2-氯-4-{6-[4-((211)-2-羥基_3-吡咯啶丙氧基）_苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧卜苯基卜3·環丙基脲，以及 1-(2-氯-4-{6-[4-(2-二乙胺丙氧基）·苯基]·7Η·吡咯幷 [2,3-d]嘧啶-4-基氧}苯基）-3-環丙基脲。 <26> <1>或<2>之化合物或其藥理學上容許之鹽或彼等之 水合物，其選自下列化合物中之任一種： 4-(3-氯-4-(環丙胺羰基）胺苯氧基甲氧基―卜喹啉羧醯 胺， 4-(3-氯-4-(乙胺羰基）胺苯氧基曱氧基-6-喹啉羧醯 胺， :人 N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((環丙胺基）羰基j、胺基）苯氧基卜7-曱氧基-6-0奎淋致酿胺， 4-(3-氯-4-(甲胺羰基）胺苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉複醯 胺，以及 N6-甲氧基-4-(3-氣-4-(((乙胺基）羰基）胺基）苯氧基）-7•甲 氧基-6-4：淋幾酿胺。 <27> —種醫藥，其以<1>至<6〉之任一項記載之化合物或 其藥理學上容許之鹽或彼等之水合物作為有效成分。 <28> —種具有血管新生抑制活性之醫藥，其以至<6> ____-39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（34 之任一項記載之化合物或其藥理學上容許之鹽或彼等之水 合物作為有效成分9 <29> —種醫藥組合物，其包含下列通式（Π)表示之化合物 或其藥理學上容許之鹽或彼等之水合物’以及藥理學上容 許之載體： (II) V' [式中 Α為可有取代基之5至14員芳香族雜環基； X為氧原子、硫原子、-SO-或-S02-; Y為可有取代基之Cl μ芳基、可有取代基之5至14員芳香族 雜環基或有取代基之烷基； E為單鍵或-NR2-; -、 R1及R2各獨立為氫原子、可有取代基之Cl6烷基、可有取 代基之C2·6烯基、可有取代基之C2.6炔基、可有取代基之 C3·8脂環族烴基、可有取代基之·C2 7醯基或可有取代基之 C2-7貌氧羰基； Z為式-zu-z12{式中： Z11為單鍵、氧原子、硫原子、_c〇-、-S〇2-或可有取代 基之CN6伸烷基； _ z 2為氫原子、可有取代基之^一烷基、可有取代基之C2 ό -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇χ297公釐） Ϊ304061
五、發明説明（ A7 B7
烯基、可有取代基之C2·6炔基、可有取代基之C：3·8脂環 族烴基、可有取代基之C6· 14芳基、可有取代基之5至14 員雜環基、可有取代基之5至14員芳香族雜環基或如下式 之基：
(式中，Z31、z33及Z34各獨立為亞甲基、-c〇·、-NH•或 …Z32為單键、亞〒基、- CO-、-NH-或-〇-)}; 再者，A可被選自下述（1)〜（4)所組成群中之1至6個基取 代： (1) 氰基； (2) #素·原子； (3) 硝;i ;及 、 (4) 式-VX1-VX2-VX22-VX3(式中： νχι，VX2及VX22各獨立為單鍵、氧原子、硫原子、 • C〇_、_s〇-、-s〇2-、式-NRX1-、_C〇NRX1-、式 -NRX1C〇-、式-S02NRX1-、式-NRX1S02-、式-〇-CO-、式-C(0)〇-、式-NRxlC(〇）〇-、式-NRX1(0) NRX2:、式-〇-C(0)NRxl-、式-〇_c(〇)〇-、可有取 代基之Cu伸烷基、可有取代基冬（：2-6晞基、可有取 代基之c2.6炔基、可有取代基之c3.8脂環族烴基、 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1304061 - . A7 — B7 五、發明説明（36 ) 可有取代基之C6-14芳基、可有取代基之5至14員雜環 基或.可有取代基之5至14員芳香族雜環基， VX3、RX1及RX2各獨立為氫原子、可有取代基之(：卜6 烷基、可有取代基之C2-6婦基、可有取代基之C2-6炔 基、可有取代基之C3_8脂環族烴基、可有取代基之 C6-M芳基、可有取代基之5至14員雜環基、可有取代 基之5至14員芳香族雜環基或可有取代基之Cl6烷氧 基)]。 <30> —種血管新生抑制作用能發揮效用之疾病之預防及治 療劑，其以<1>或<2>之化合物或其藥理學上容許之鹽或彼 等之水合物作為有效成份。 <31> —種血管新生抑制劑，其以<1：>或<2>之化合物或其 藥理學上容許之鹽或彼等之水合物作為有效成份。 <32> —種抗腫瘤劑，其以<1>或<2>之化合物或其藥理學 上容許之寧:或彼等之水合物作為有效成份。 <33> —種血管瘤治療劑，其以<1>或<2>之化合物或其藥 理學上谷许之鹽或彼等之水合物作為有效成份。 <34> —種癌轉移抑制劑，其以<1：>或<2>之化合物或其藥 理學上容許之鹽或彼等之水合物作為有效成份。 <35〉一種網膜血管新生症治療劑或糖尿病性網膜症治療 劑，其以<1>或<2〉之化合物或其藥理學上容許之鹽或彼等 之水合物作為有效成份。 <36> —種炎症性疾病治療劑，其以<;ι>或<2>之化合物或 其樂理學上容許足鹽或彼等之水合物作為有效成份。 -42- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐） A7 B7
1304061 五、發明説明（37 <37〉一種包含變形性關節炎、風濕性關節炎、乾癖或延遲 性過敏反應·之炎症性疾病之治療劑，其以〈卜或之化合 物或其藥理學上容許之鹽或彼等之水合物作為有效成份。 <38〉一種粥腫性動脈硬化症治療劑，其以<1：>或<2〉之化 合物或其藥理學上容許之鹽或彼等之水合物作為有效成 份。 <39> —種胰臟癌治療劑、胃癌治療劑、大腸癌治療劑、乳 癌治療劑、前列腺癌治療劑、肺癌治療劑、腎癌治療劑、 腦腫瘤治療劑、血液癌治療劑、或卵巢癌治療劑，其以申 請專利範圍<1>或<2>之化合物或其藥理學上容許之鹽或彼 等之水合物作為有效成份。 <40> —種基於血管新生抑制活性之抗腫瘤劑，其以〈卜或 <2>之化合物或其藥理學上容許之鹽或彼等之水合物作為 有效成份。 <41> 一種〜藤由血管新生抑制作用而預防及治療疾病之方 法，其包含投與患者藥理學上有效量之<：r、〉4<2>i化合物 或其藥理學上容許之鹽或彼等之水合物。 <42> <1>或<2>之化合物或其藥理學上容許之鹽或彼等之 水合物’其被用於製造血管新生抑制作用能發揮效用之疾 病之預防及治療劑。 實施發明之最佳形態 以下將詳細說明本發明之内容。 在本說明書中，化合物之構造，雖為了方便以一定之異 構體表不’但在本發明中，化合物構造上產生之所有幾何 I---- --- -43- 本纸張尺度適用t目目家辟(CNS) A^i^_297公爱)
1304061
異構物、因不對稱碳產生之光學異構體、立體異構體及互 變異構體等全部異構體以及異構體混合物均被包含在内， 並不限^為了方便而列出之結構式所記載者。X，本發明 化口物尚包含在身體内經氧化、還原、加水分解及結合等 二謝後顯示期望活性之化合物；本發明亦包含在身體内經 氧化、還原及加水分解等代謝後生成本發明化合物之化合 物。再者，本發明亦包含主要為水合物之溶媒合物。 以下·’為本發明所用術語之定義。 在本說明書中，所謂「鹵素原子」係指氟原子、氯原 子、》臭原子及琪原子等函素原？，以氟原子、氯原子及溴 原子為較佳。 在本說明書中，所謂「CN6烷基」表示碳數為卜6之直鏈 或分枝鏈狀之烷基，具體而言為甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、 異戊基、戊基、第三戊基、新戊基、卜甲基丁基、2_ 甲基丁基、1，1-二甲基丙基、二甲基丙基、正己基、異 己基、1-曱基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、丨，^二甲基 丁基、1，2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1>3-二甲基丁 基、2,3-二曱基丁基、3,3-二甲基丁基、^乙基丁基、2_乙 基丁基、’1，1,2-三甲基丙基、三甲基丙基、^乙基-^ 甲基丙基、1-乙基-2-曱基丙基等；以甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正 戊基、異戊基 '第二戊基、第三戊基、、·新戊基' 甲基丁 基、2-甲基丁基、1，1·二甲基丙基、丨，2-二曱基丙基、正己 ____-44- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（39 基及異己基等為較佳；以甲基、乙基、正基、 正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊=戊 基、第二戊基、第三戊基、新戊基、丨·甲基丁基、2-甲基 丁基、1，1-二甲基丙基及二甲基丙基為更佳；以甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第 三丁基為特佳；以甲基、乙基、正丙基及異丙基為最佳。
在本說明書中，所謂「Cld伸烷基」意指從上述「Cw烷 基」中去除1個氫原子所衍生之二價基，具體而言，例如為 亞甲基、伸乙基、甲基伸乙基、伸丙基、乙基伸乙基、 1，1-二甲基伸乙基、1，2-二甲基伸乙基、三亞甲基、^甲基 三亞甲基、1-乙基三亞甲基、2-曱基三亞曱基、二甲基 三亞曱基、四亞甲基、五亞甲基及六亞甲基等。 在本說明書中，所謂「C2.6晞基」意指碳數為2〜6之直鏈 或分枝鏈狀烯基，亦即碳數為2以上之上述rCi 6燒基」中 具有雙鍵·之1取代基。具體而言，例如為乙缔基、卜丙缔-卜 基、2-丙晞-1-基、3-丙烯-1-基、1-丁烯>^基、^ 丁缔 基、1-丁晞-3-基、1-丁烯-4-基、2-丁烯·-基、孓丁烯-2· 基、1-曱基-1-丙晞-1-基、2-曱基_1-丙缔·ι基、^曱基· 2-丙晞-丨-基、2-甲基-2-丙晞-i-基、u曱基-1 丁烯 基、2-甲基-1-丁缔·1·基、3-甲基-1-丁缔基、^甲基· 2- 丁烯-1-基、2-曱基-2- 丁烯-1-基、3_甲基丁烯-卜 基、1-甲基-3- 丁烯-1-基、2-甲基-3- 丁缔_ 基、3·甲基· 3- 丁烯-1-基、1-乙基-1-丁烯_ 1-基、，孓乙基·卜丁烯_ ^ 基、3-乙基-1-丁烯-1-基、1-乙基-2-丁烯-丨·基、乙基 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1304061 s - A7 B7五、發明説明（40 ) 2- 丁烯-1-基、3-乙基-2- 丁烯-1-基、1-乙基-3- 丁晞-1-基、2-乙基-3-丁晞-1-基、3-乙基-3-丁晞-1-基、1,1-二甲 基-1-丁婦-1-基、1，2-二甲基-1-丁烯-1-基、1,3-二甲基-1-丁烯-1-基、2,2-二甲基-1-丁晞-1-基、3,3-二甲基-1-丁烯-1-基、1,1-二甲基-2-丁烯-1-基、1，2-二甲基-2-丁烯-1-基、1，3-二甲基-2- 丁烯-1-基、2,2-二甲基-2- 丁烯-1-基、 3,3-二甲基-2-丁烯-1-基、1，1-二甲基-3-丁烯-1-基、1,2-二甲基：3-丁烯-1-基、1，3-二曱基-3-丁缔-1-基、2,2-二甲 基-3- 丁烯-1-基、3,3-二甲基-3- 丁婦-1-基、1-戊缔-1-基、2-戊晞-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、1-戊晞-2-基、2-戊晞-2-基、3-戊烯-2-基、4-戊烯-2-基、1-戊烯-3-基、2-戊烯-3-基、1-戊烯-1-基、2-戊缔-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊婦-1 -基、1-戊缔-2-基、2 -戊婦-2 -基、3 -戊缔-2 _ 基、4-戊烯-2-基、1-戊烯-3-基、2-戊烯-3-基、1-甲基-1-戊烯-1-基曱基-1-戊婦-1-基、3-甲基-1-戊烯-1-基、 4-曱基-1-戊烯-1-基、1-甲基-2-戊烯-1-基、2-甲基-2-戊 烯-1-基、3-曱基-2-戊烯-1-基、4-甲基-2-戊烯-1-基、1-曱基-3-戊烯-1-基、2-甲基-3-戊烯-1-基、3-甲基-3-戊烯-1-基' 4-甲基-3-戊烯-1-基、1-甲基-4-戊晞-1-基、2-甲 基-4-戊烯-1-基、3-曱基-4-戊烯-1-基、4-甲基-4-戊烯-1-基、1-甲基-1-戊烯-2-基、2-曱基-1-戊缔-2-基、3-甲基- 1- 戊烯-2-基、4-曱基-1-戊晞-2-基、1-曱基-2-戊烯-2-基、2-甲基-2-戊烯-2-基、3-甲基-2-戊烯-2-基、4-甲基- 2- 戊晞-2-基、1-甲基-3-戊烯-2-基、2-甲基-3-戊烯-2- -46- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 s.- A7 B7五、發明説明（41 ) 基、3-甲基-3-戊缔-2-基、4-甲基-3-戊晞-2-基、1-甲基-4-戊缔-2-基、2-甲基-4-戊烯-2-基、3-甲基-4-戊烯-2-基、4-曱基-4-戊烯-2-基、1-甲基-1-戊晞-3-基、2-甲基- 1- 戊烯-3-基、3-甲基-1-戊烯-3-基、4-甲基-1-戊烯- 3-基、1-甲基-2-戊烯-3-基、2-甲基-2-戊婦-3-基、3-甲基- 2- 戊缔-3-基、4-甲基-2-戊晞-3-基、1-己烯-1-基、1-己 烯-2-基、1-己稀-3-基、1-己烯-4-基、1-己烯-5-基、卜己 烯-6-基、2-己烯-1-基、2-己缔-2-基、2-己烯-3-基、2-己 = 烯-4-基、2-己缔-5-基、2-己晞-6-基、3-己缔-1-基、3 -己 烯-2-基及3-己烯-3-基等；以乙烯基、1-丙烯-1-基、2-丙 缔-1 -基、3 -丙缔-1 -基、1 - 丁婦-1 -基、1 - 丁稀 - 2 -基、1 - 丁 烯-3-基、1-丁烯-4-基、2-丁晞-1-基、2-丁烯-2-基、1-曱 基-1-丙晞-1-基、2-甲基-1-丙晞-1-基、1-甲基-2-丙缔-1-基、2-甲基-2-丙埽-1-基、1-甲基-1-丁烯-1-基、2-甲基--1- 丁烯-1二基、3-甲基-1- 丁烯-1-基' 1-甲基-2- 丁烯-1-基、2-甲基-2-丁烯-1-基、3-甲基-2-丁烯-1-基、1-甲基- 3- 丁婦-1-基、2-甲基-3- 丁烯-1-基、3-甲基-3- 丁晞-1-基、1-乙基-1-丁烯-1-基、2-乙基-1-丁烯-1-基、3-乙基-1-丁烯· 1-基、1-乙基-2-丁烯-1-基、2-乙基-2- 丁烯-1-基、3-乙基-2-丁缔-1-基、1-乙基-3-丁婦-1-基、2-乙基· 3 - 丁烯-1-基、3-乙基-3- 丁烯-1-基、1，1-二甲基-1- 丁晞-1-基、1,2-二甲基-1- 丁烯-1-基、1,3-二甲基-1- 丁烯-1-基、2,2-二甲基-1-丁烯-1-基、3,3-二甲基-1-丁烯-1-基、 1，1-二甲基-2-丁烯-1-基、1,2-二甲基-2-丁烯-1-基、1，3- -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 :、 〜- A7 B7 五、發明説明（42 ) 二甲基-2-丁烯-1-基、2,2-二甲基-2-丁烯-1-基、3,3-二甲 基-2-丁烯-1-基、1，1-二甲基-3-丁烯-1-基、1，2-二甲基-3-丁烯-1-基、1，3-二甲基-3-丁烯-1-基、2,2-二甲基-3-丁烯-1-基、3,3-二甲基-3- 丁烯-1-基為較佳；以乙烯基、1-丙 烯-1-基、2-丙烯-1-基、3-丙烯-1-基、1-丁埽-1-基、1-丁 烯-2-基、1-丁晞-3-基、1-丁烯-4-基、2-丁稀-1-基、2-丁 婦-2 -基、1 -甲基-1 -丙錦^ - 1 -基、2 -甲基-1 -丙輝τ - 1 -基、1 -甲基-2'丙晞-1-基、2-甲基-2-丙烯-1-基、1-甲基-l-丁婦- 1- 基、2-甲基-1-丁婦-1-基、3-曱基-1-丁烯-1-基、1-甲 基-2-丁烯-1-基、2-甲基-2-丁烯-1-基、3-甲基-2-丁烯-1-基、1-甲基-3-丁烯-1-基、2-曱基-3-丁烯-1-基及3-曱基-3 - 丁烯-1-基為更佳；以乙烯基、1-丙晞-1-基、2-丙烯-1-基、3-丙晞-1-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、1-丁婦-3-基、1-丁烯-4-基、2-丁烯-1-基及2-丁晞-2-基為最佳。 在本說哂書中，所謂「C2_6炔基」意指碳數為2〜6乏直鏈 或分枝鏈狀炔基，亦即碳數為2以上之上述「匕_6烷基」中 具有參鍵之取代基。具體而言，例如為乙炔基、1-丙決-1-基、2-丙決-1-基、3 -丙块-1-基、1-丁块-1-基、1-丁块- 2· 基、1-丁炔-3·基、1-丁炔-4-基、2-丁炔-1-基、2-丁炔-2-基、1-甲’基-1-丙炔-1-基、2-甲基-1-丙炔-1-基、1-甲基- 2- 丙炔-1-基、2-甲基-2-丙炔-1-基、1-甲基-1- 丁炔-1-基、2-甲基-1- 丁炔-1-基、3-甲基-1- 丁炔-1-基、1-甲基-2- 丁炔-1-基、2-甲基-2- 丁炔-1-基、3-甲基-2- 丁炔-1-基、1-曱基-3- 丁炔-1-基、2-甲基-3- 丁炔-1-基、3-甲基- -48- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 裝 訂
線 1304061 〜 〜A7 B7 五、發明説明（43 ) 3 -丁決-1-基、1-乙基-1-丁块-1-基、2-乙基-1- 丁块-1 · 基、3 -乙基-1 - 丁決-1 -基、1 -乙基-2 - 丁块-1 -基、2 -乙基-2 - 丁決-1 -基、3 -乙基-2 *•丁块-1 -基、1 -乙基-3 - 丁块：-1 -基、2-乙基-3-丁炔-1-基、3-乙基-3-丁炔-1-基、1,1-二甲 基-1-丁炔-1-基、1，2-二曱基-1-丁炔-1-基、1，3-二甲基-1-丁炔-1-基、2,2-二甲基-1-丁炔-1-基、3,3-二甲基-1-丁炔-1-基、1，1-二甲基-2-丁炔-1-基、1，2-二甲基-2-丁炔-1-基、1，3.-二甲基-2-丁炔-1-基、2,2-二曱基-2-丁炔-1-基、 3,3-二甲基-2-丁炔-1-基、1，1-二甲基-3-丁炔-1-基、1，2-二甲基-3-丁炔-1-基、1,3-二甲基-3-丁炔-1-基、2,2-二甲 基-3- 丁炔-1-基、3,3-二曱基-3- 丁炔-1-基、1-戊炔-1-基、2-戊炔-1-基、3-戊块-1-基、4-戊炔-1-基、1-戊炔-2-基、2-戊炔-2-基、3-戊炔-2-基、4-戊炔-2-基、1-戊炔-3-基、2-戊炔-3-基' 1-戊炔-1-基、2-戊決-1-基、3-戊炔-1-基、4-戊巷基、1-戊炔-2-基、2-戊块-2-基、3-戊炔-2-基、4-戊炔-2-基、1-戊炔-3-基、2-戊炔:、3-基、1-甲基-1-戊炔-1-基、2-曱基-1-戊炔-1-基、3-曱基-1-戊炔-1-基、 4-甲基-1-戊決-1-基、1-甲基-2-戊炔-1-基、2-甲基-2-戊 炔-1-基、3-甲基-2-戊炔-1-基、4-曱基-2-戊炔-1-基、1-甲基-3-戊炔-1-基、2-甲基-3-戊炔-1-基、3-甲基-3-戊炔-1-基、4-甲基-3-戊炔-1-基、1-甲基-4-戊炔-1-基、2-甲 基-4-戊炔-1-基、3-甲基-4-戊炔-1-基、4-甲基-4-戊炔-1-基、1-甲基-1-戊炔-2-基、2-甲基-1-戊炔-2-基、3-甲基-1-戊炔-2-基、4-甲基-1-戊炔-2-基、1-甲基-2-戊炔-2- -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（44 ) 基 、2-甲基-2-戊炔-2- 基 、3-甲基-2- 戊決-2 -基、4 · 甲基- 2- 戊炔-2-基、1-甲基 -3- 戊炔-2-基 、2-甲基-3-戊 決-2 - 基 、3-甲基-3-戊炔-2- 基 、4-曱基-3- 戊炔-2-基、1- 甲基- 4- 戊炔-2-基、2-曱基 -4- 戊炔-2-基 、3-甲基-4-戊 块-2 _ 基 、4-甲基-4-戊炔-2- 基 、1-甲基-1- 戊炔-3-基、2- 甲基- 1- 戊決-3-基、3-甲基 -1- 戊決-3 -基 、4-甲基-1-戊 決-3 · 基 、1-甲基-2-戊炔-3- 基 、2-甲基-2- 戊炔-3-基、3- 甲基- _ 2- 戊炔：· 3-基、4-曱基- -2- 戊炔-3-基、 1-己炔-1-基、 • 峰 • 1-己一- 決 -2-基、1-己炔-3-基 ' 1 -己決-4-基 、1•己炔-5-基’ 、1-己 炔 -6 -基、2 -己块-1 -基 、2-己炔-2-基 、2-己決-3-基’ 、2-己 炔 -4-基、2-己炔-5-基 、2 -己決-6 -基 、3 -己決-1 -基’ 、3-己 块 -2-基及3-己炔-3-基等 :以乙炔基 、1 -丙決-1 -基’ 、2-丙 決 -1 - 、3 -丙 ^： - 1 - ' 1 -丁決-1 -基 、1-丁炔-2-基 、1-丁 決 -3-基、1-丁炔-4-基 、2·•丁炔-1-基 、2-丁炔-2-基’ 、1-甲· 基-1-丙炔：1-基、2-曱 基- 1-丙決-1-基 .、1 -甲基-2 -丙 炔-1- 基 、2 -甲基-2 -丙块：-1 · 基 、1-甲基-1- 丁炔-1-基、2- 曱基- 1- 丁炔-1-基、3-曱基 -1- 丁炔-1 -基 、1-曱基-2- 丁 炔-1- 基 、2-甲基-2- 丁炔-1- 基 、3-甲基-2- 丁炔-1 -基、1- 甲基- 3- 丁炔-1-基、2-甲基 -3- 丁炔-Γ-基 、3-甲基-3- 丁 炔-1- 基 、1-乙基-1- 丁炔-1- 基 、2-乙基-1- 丁炔-1-基 ' 3- 乙基- 1- 丁決-1 -基、1 -乙基 -2- 丁炔-1-基 、2-乙基-2- 丁 炔-1 - 基 、3-乙基-2- 丁炔-1- 基 、1-乙基-3- 丁決-1 -基、2 - 乙基_ 3- 丁炔-1-基、3-乙基- 3- 丁炔-1 -基、 1; 1 -二甲基-1 - 丁炔- 1- 基、1,2-二甲基-1- · 丁炔-1-基、1,3-二甲基-1- 丁 炔-1- -50- 裝 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 訂
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i 基、3,3_二甲基小丁块·卜基、 u-二甲基-2-丁炔小基、…甲基_2· 丁炔·卜基、。· 一甲基-2-丁块-1-基、22 -二甲基7 盆 ， T 暴-2-丁炔-1-基、3,3-二甲 基丁決-1-基、1 ，—甲基丁炔-1-基、1，2·二甲基-3- 以]V，3·二甲基乂丁炔+基、2,2-二甲基-3-丁块· 3,3 —甲基丁炔基為較佳；以乙炔基、1-丙 決，1-基、2-丙块-1·基 ^ 3-丙炔 基、1· 丁炔-1-基、1-Τ 炔^2-基、1-丁块-3-基、·| 丁枚/甘 · 丞 1-丁炔·4·基、2-丁炔-1-基、2· 丁 決-2,基、I甲基-1丙炔 J厌·卜i、2-甲基-1-丙炔·ι基、^ 甲基，2 -丙決-1-基、2-甲宜〇工α 4 签2甲基_2·丙炔-1-基、卜甲基-1-丁炔- 土、2-甲基]-丁炔小基、3_甲基]•丁炔·卜基、1·曱 mi' 2H2m·基、3-甲基·2·丁決.卜 土 1-甲基丁炔基、2•甲基_3_丁炔•基及弘甲基_ 3 丁炔小棊為更佳；U乙炔基、i•丙炔·卜基、2·丙炔]· 基、3_丙^^基、h 丁块小基、1-丁決-2-基' i-丁炔-3- 基丨-丁炔基、孓丁炔-；μ基及丁炔.，2-基為特佳；以 乙決基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-；[-基及3一丙炔基為最 佳〇 :在本說明書中’所謂「€3-8環坑基」意指碳數3〜8之環狀 运基’具.體而言’例如為環丙基、環丁基、環戊基及環己 基。以環丙基為較佳。 在本說明書中，所謂「C38環烯基」意指碳數3〜8之環狀 缔基，具體而言，例如為環戊缔基及環已烯基。 在本說明書中，所謂「（：3.8環炔基」意指碳數3〜8之環狀 j___ -51 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1304061 五、發明説明（ A7 B7
決基，具體而"F，例如為環己決基。 在本說明書中，所謂「C3-8環烷氧基」意指上述(：3.8環烷 基之終端結合有氧原子者，具體而言，例如為環丙氧基、 環丁氧基、環戊氧基及環己氧基。 在本說明書中，所謂「C34脂環族烴基」意指碳數3〜8之 環狀烴基，亦即上述「c3-8環烷基」、「c3-8環烯基」及·: 「Cl s環炔基」所界定之取代基。以環丙基為較佳、 … . ——一 在本說明書中，所謂「Cl-6烷氧基」意指上述「Cl.6烷 基」結合在氧原子上之取代基，具體而言，例如為甲氧 基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧 基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、第 二戊氧基、第三戊氧基、新戊氧基、1-甲基丁氧基、甲 基丁乳基、1，1- 一甲基丙氧基、1,2 -二甲基丙氧基、正己氧 基、異己氧基、1-曱基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊-氧基、1，1广二甲基丁氧基、12-二甲基丁氧基、2,2-二甲基 ， 丁氧基、1，3 -二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3 -二甲 基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、ι，ι，2-三曱基丙 氧基、1，2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-丨·甲基丙氧基及卜乙 基· 2-甲基丙氧基等；以甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙 氧基、正·丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、 正戊氧基、異戊氧基、第二戊氧基、第三戊氧基、新戊氧. 基、1-甲1 丁氧基、2-甲基丁氧基、ι，ΐ-二甲基丙氧基、-: 1，2-二甲基丙氧基、正己氧基及異己氧:基等為較佳；以甲 氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧 -52- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 〜 A7 _ B7 五、發明説明（47 ) 基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、第 二戊氧基、·第三戊氧基、新戊氧基、丨-甲基丁氧基、2_甲 基丁氧基、1，1-二甲基丙氧基及1,2-二甲基丙氧基為更佳； 以甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異 丁氧基、第一丁氧基及第三丁氧基為特佳；以及以甲氧 基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基為最佳。 在說明書中，所謂「Cl7醯基」意指在上述r Ci /烷 基」、.·「Cn缔基」及「Cu炔基」之終端結合有羰基之取二 代基，具體而言，例如為乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁 酿基、戊醯基、異戊醯基？特戊醯基、己醯基、辛醯基、 丙缔酿基、甲基丙缔醯基、巴豆醯基及苄醯基等。以乙醯 基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、特 戊醯基、己醯基、辛醯基、丙缔醯基' 甲基丙烯醯基、巴 旦酸基及芊酿基為較佳；以乙醯基、丙醯基、丁醯基、異· 丁醯基、-喪趨基、異戊醯基、特戊醯基、己醯基、辛醯基 及爷酿基為更佳；以乙酿基、丙醯基、下酿基、異丁酿基 及；酿基為特佳；以及以乙醯基、丙醯基及苄醯基為最 佳。 在本說明書中，所謂「c2-7烷氧羰基」意指與上述「Ci 6 燒氧基」·結合之羰基，具體而言例如為甲氧羰基、乙氧羰 基、正-丙氧羰基、異丙氧羰基、第二丙氧羰基、正丁氧羰. 基、異丁氧羰基、1，2-二曱基丙氧羰基及2-乙基丙氧羰基- 等。 ^ 在本說明書中，所謂「正-」（η-)意指常態型或1級取代 ___ - 53 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公爱） 一 13〇4〇61
、發明説明（ 基’ 「第二」（sec-)意指2級取代基，「第三」（卜）意指3級 取代基；以及「異」（i)意指異型取代基β 在本說明書中，所謂r Ci 6伸烷二氧基」意指從上述 境基」除去1個氫原子而衍生之二價基之二終端各具 有氧原子之取代基，具體而言，例如為亞甲二氧基、伸乙 —氧基、伸丙二氧基、伸丁二氧基、伸戊二氧基及伸己二 氧基等。 、在本說明書中，所謂rC6_14芳基」可為碳數6至14之芳香 族％式基，具體而言，例如為苯、戊嗒烯、氫茚、莕、甘 匍藍烴、庚嗒埽、亞聯苯基、苯并二茚、見晞、芴基、 苯欺審及惹等，以苯、戊塔烯、氫莽、莫及甘菊藍烴 為較佳。 例如為氧 錫、錯、 意指構成 在本說明書中，所謂r雜原子」，具體而言 原子、硫原子、氮原子、_、_、#1 硼及汞等，氧原子U子及氮原子為較佳。 在本說明書中，所謂「5至14員芳香族 :子一，且構成該環式基二= 式美。JL W，、縣子及I原子等雜原子之芳香族環 式基具植而言，例如為吡咯環、吡咬 «、鄉㈣環”㈣、咪：厂比㈣環、塔 料、異•環，環'嗜呤環、；:::、：唉 %、異喹啉環、喹畊環、S大畊環 '莫啶戸 唑衣、喹啉 唑啉環”亭啉環、堞啶環、咪唑二喳喏啉環、喳 環、㈣并^環K環K環=、,幷三呼 唑環、咔唑啉 j_____— -54- 本纸張尺1適用中國國家標準(CNS) A4^i^l<297^y 13〇4〇61 五、 發明説明（ 49 %、^環、啡琳環、啡b井環"号二峻環 = 環及環含氮=族 吡喃产 衣及+并嚯吩環等含硫芳香族雜環卜夫喊環' 含心:::r:b:= 气唑璜、# ^. 吞哩衣異嚯唑環、苯并 唑衣苯并嚜唑環'苯并嘍二唑環、啡嘍，井環、晨 衣、咬咕環、啡十井環、吨棱并^ 地7工 噻吩并咕咗护,.^ 木唉并噻唑環、 咬产i |、吱心^環K并外環、吱喃并外 衣、呋喃并嘧啶環、噻吩并嘧啶環及哼唑環 原子、硫原子及氧原子中潠屮夕 α有從氮 雜環基。1「tr 上之雜原子之芳香族 環:广5至14貞芳香族雜環基」以峨唉環”比相 、=環、咪㈣”㈣環、料環、異料環十井 環^井、環、茶唉環”奎七林環、.林環”丫淀環、啡咬 環、、：:::？、吱喃環，環、苯并吱喃 哈并rt 、啡七井環”比嘻并㈣環”比 吩并麵環等為較佳;.w環、嗅吩 衣奉幵嘎吩環、噻唑環、苯并 環、4琳環”比嘻并喃咬環、·，、二㈣”奎唾琳 吩并射環等為更I ❻、心W咬環及遠 成書中，所謂「5至14員非芳香族雜環基」意指構 2式基之環之原子數為5至14，且構成該環式基之環之原 子巧個以上氮原子、较原子及氧原子等雜原子之非芳香_ 族％式基。具體而f，例如為吨哈咬基.”比嘻琳基 '六氫 吡呢基、六氫吡呼基'N.甲基六氣t井基、咪唑啉基、吡 _______-55« 本纸張尺用中g g家標準(CNS) ^規格(21Qx 297公g 裝 訂 1304061 A7 ______ ___ B7 五、發明説明（50 ) 峻咬基 '咪峻淀基、嗎福啉基、四氫吡喃基、吖丁啶基、 氧雜環丁烷基、氧硫雜環戊烷基、吡啶酮環、2-吡咯啶酮 壤、環亞乙基腺、1，3·二氧戊環基、丨^二，号烷環、丨，心二 、坑壤、献酿亞胺環及琥珀醯亞胺環等非芳香族雜環基。 ^ 5至14員非芳香族雜環基」以吡咯啶基、六氫吡啶基及 嗎福啉基等為較佳；以吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎福啉基 及吡咯環為更佳。 、^本說明書中，所謂「5至14員雜環基」意指構成環式基 足裱疋原子數為5至14，且構成該環式基之環之原子包含i 個以亡氮原子、硫原子及氧原子等雜原子之芳香族或非芳 香族％式基’其巾前者4「5至14貝芳香族雜環基」，後者 為「5至14員非芳香族雜環基」。因此，「5幻4員雜環 之具體例’例如為上述「5至14員芳香族雜環基」之具 月豆例錢上述「5至14員非芳香族雜環基」之具體例。 二5至1州基」例如爾咬基、六氯⑽、嗎 福林基、p比嘻環、@ ?| ,iS ^ 疋衣、吡啶酮環、嘧啶環、咪唑環、 r…”環、異峻琳環、七井環 t七林環、4料、以環、以環、嚷吩環 t、味喃環”比喃環、苯并峡喃環，塞咬環 環為較佳；，《、六μι 馬钿啉基、吡咯環、咐 、 ^ 、苯并心環，環、=奎=林吩/ \苯心塞吩環、 酮環為更佳，·以噻唑環、喳、衣、啤啉環及喹喏 喏酮環為特佳。 衣"三唑啉環、呀啉環及喹 莕啶環、 苯并α塞吩 苯并p塞咬 卩比
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線 本紙張尺度適财目@家標準(CNS) ' 56 - 1304061
「在本說明書中，所謂「6至14員芳香族雜環基」意指上述 「5至14員芳香族雜環基」所定義之取代基之中，構成環式 基之環之原子數為6至14之取代基。具體而言，例如為吡啶 環、吡啶酮環、嘧啶環、啕哚環、喹啉環、異喹啉環、喹 畊環、酞哜環、莕啶環、喹唑啉環、崎啉環、吖啶環、苯 并嘍吩裱、苯并呋喃環、嘍唑環、苯并嘍唑環及啡噻畊環· 等。 在本說明書中，所謂「6至14員雜環基」意指上述「5至·$ 14員雜環基」所定義之取代基之中，構成環式基之環之原 子數為6至14之取代基。具體而言，例如為六氫吡啶基、六 氫吡畊基、N-甲基六氫吡畊基、嗎福啉基、四氫吡喃基、 1,4-二呤烷環及酞醯亞胺環等。 在本說明書中，所謂「C6-M芳基CN6烷基（=芳烷基）」意 伯上述「Cu垸基」中，可被取代之部份被上述「c6 i4芳· 基」取代基，具體而言，例如為苄基、苯乙基、3_苯丙 基、4-苯丁基、5_苯戊基、心苯己基、卜萘甲基、萘甲 基、1-莕乙基、2-莕乙基、1-莕丙基及2-莕丙基等。以苄 基、苯乙基、3-苯丙基、4-苯丁基、5-苯戊基、6-苯己 基、1-審甲基、2-莕曱基、1-莕乙基、2_莕乙基、^萘丙 基及2-蒸丙基為較佳；以芊基、苯乙基、3·苯丙基、‘苯 丁基、5'苯戊基、6_苯己基、丨_莕曱基及2_莕甲基為更 佳；以苄基、苯乙基、3-苯丙基及4-苯丁基為特佳；以苄_ : 基及苯乙基為最佳。 ·· 在本說明書中，所謂「5至14員雜環基匕·6烷基」意指上 -57-
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述「cN0烷基」中，可被取代之部份被上述「5至14員雜環 基」取代之基，具體而τ，例如為吡啶甲基、吡啶甲 基及2-喹啉甲基等。 在本說月曰中，做為「脫離基」者，只要為有機合成上 =知為脫離基之基，將無特殊之限制，具體而言，例如為 虱原子、溴原子及碘原子等鹵素原子，曱硫基、乙硫基及.· 丙硫基等燒硫基’苯硫基、甲苯硫基及2“比症硫基等芳疏 基，甲磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、乙磺醯氧基及丙磺醃三:· 氧基等烷磺醯氧基，苯磺醯氧基及對甲苯磺酿氧基等芳磺… 酿乳基，乙酿氧基及三氟乙酿氧基等㈣氧基，甲氧基' 乙氧基及丙氧基等烷氧基，甲胺基、乙胺基、丙胺基及丁 胺基等燒胺基’二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、甲基乙 胺、乙基丙胺及曱基丙胺等二貌胺基，二苯氧鱗酿氧基等 經取代磷醯氧基等；以氯原子、溴原子及碘原子等卣素原· 子以及二卷<*甲橫酿氧基等為較佳。 _ 在本說明書中’所謂r可有取代基」意指「在可被取代 之部位上，可具有以任意方式組合之〗或複數個取代基」， 該取代基，具體而言例如為（1)函素原子，（2)羥基，（3)硫 醇基，（4)硝基，（5)腈基，（6)酮基，（7)疊氮基，（8)胍 基，（9)胼基，（1〇)異氰基，（11)氰酸酯基，（12)異氰酸酯 基，（13)硫氰酸酯基，（14)異硫氰酸酯基，（15)亞硝基， (16)胺曱醞基（脲基），（17)曱醯基，（i8)Ci 6醯亞胺基，_ : (19)各可，函素化或#至基化之燒基u基、決 基、C3.6¥烷基、c3 δ環烯基、c36環炔基、ci6烷氧基、 - ----- -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) 1304061 A7 B7 五、發明説明（53 ) C2.6晞氧基、C2.6炔氧基、C3.6環烷氧基、Ci.6烷硫基、C2.6 烯硫基、C.2.6炔硫基、C3-6環烷硫基或c!.6伸烷二氧棊， (20)C6.14芳基，（21)5至14員雜環基，（22)羧基，（23)三氟 甲基，（24)C6-14芳基Cu燒基，（25)5至14員雜環烷 基或（26)式-VXX1-VXX2-VXX3-VXX4(式中，VXX1，VXX2 及 VXX3各獨立為1)單鍵、2)氧原子、3)硫原子、4)式-CO-、5) 式-SO-、6)式-S02-、7)式-NRXX1-、8)式-C〇NRXX1-、9)... 式-NRXX21CO-、10)式-S02NRXX1-、11)式-NRXX1S02-、12)二: 式-0-C0-、13)式-C(0)0-、14)式-NRXX1C(0)0-、15)式 -NRXX1C(0)NRXX2-、16)式-0-C(0)NRxxl-、17)式-0-C(0)0-、18)CU6 伸烷基、19)C2.6 烯基、20)(^.6 炔基、 21)C3.8脂環族烴基、22)C6_14芳基、23)5至14員雜環族基或 24)5至14員芳香族雜環基；以及VXX4，RXXi及RXX2各獨立 為1)氫原子、2)(^.6燒基、3) C2-6烯基、4) Cw炔基、-5)C3-8脂族烴基、6)C6-14芳基、7)5至14員雜環基、8)5 至14員芳香族雜環基或9) CN6烷氧基）。、 因此，所謂「可有取代基」意指可被下列等取代基取 代：#i基，硫醇基，硝基，嗎福琳基，硫代碼福淋基，氟 原子、氯原子、溴原子及琪原子等函素原子，腈基，疊氮 基，曱醒、基，曱基、乙基、丙基、異丙基及丁基等垸基， 乙烯基、烯丙基（allyl)、丙烯基（pr〇penyl)等烯基，乙決 基、丁炔:基及丙块基等块基，對應於低碳燒基之甲氧基、 乙氧基、丙氧基及丁氧基等燒氧基，氟-·甲基、二氟甲基、 三氟甲基及氟乙基等函代烷基，羥甲基、羥乙基及經丙基 -59- 各紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） !3〇4〇61 Α7 Β7 五、發明説明（54 ) 等羥烷基，胍基，甲醯亞胺基，乙醯亞胺基，胺甲醯基， 硫代胺曱醯基，胺甲醯甲基及胺甲醯乙基等胺甲醯烷基， 曱基胺曱醯基及二甲基胺曱醯基等烷基胺甲醯基，脲基， 乙醯基等烷醯基，胺基，甲胺基、乙胺基及異丙胺基等烷 胺基，二甲胺基、甲基乙胺基及二乙胺基等二烷胺基，胺 甲基、胺乙基及胺丙基等胺烷基，羧基，甲氧羰基、乙氧 羰基及丙氧羰基等烷氧羰基，甲氧羰曱基、乙氧羰曱基、 丙氧幾·甲基、甲氧談乙基、乙氧談乙基及丙氧談乙基等燒 -氧羰烷基，甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧甲基及乙氧乙基等 烷氧烷基，甲硫甲基、甲硫乙基 '乙硫甲基及乙硫乙基等 垸硫烷基，胺曱基胺曱基及胺乙基胺甲基等胺烷基胺烷 基’甲羰氧基、乙羰氧基及異丙羰氧基等烷羰氧基，羥甲 基’芊氧基乙氧乙基等芳烷氧基烷氧烷基，經乙氧甲基及 經乙氧乙基等羥烷氧烷基，芊氧甲基、芊氧乙基及芊氧丙， 基等芳垸〜氧:挽基，三甲基銨基、甲基乙基甲基銨基及三乙 銨基等第四級銨基，環丙基、環丁基、環戊基及環己基等 %烷基，環丙缔基、環丁烯基、環戊烯基及環己烯基等環 缔基，苯基、吡啶基、〃塞吩基、呋喃基及吡咯基等芳基， 甲硫基、乙硫基、丙硫基及丁硫墓等烷硫基，苯硫基、吡 哫硯基、、塞吩硫基、呋喃硫基及吡咯硫基等芳硫基，芊 基、三苯甲基及二曱氧三苯甲基等芳基低碳烷基，磺醯 基，甲磺醯基及對甲苯磺醯基等經取代磺醯基，芊醯基等^ 芳醯基，氟苯基及溴苯基等函代芳基，-以及亞甲二氧基等 氧烷氧基。 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1304061 55 五、發明説明（ 在本說明書中，所謂「c"醯亞胺基」例 基、己醯亞胺基及琥珀醯亞胺基等。 ，甲醯亞胺 在本說明書中，環八為5至14員 列者中所° $為從下 異峻.環，—環二幷他 喹喏啉環、吡啶并吡症严u 5疋并嘧啶環、 環、吲嗓環、峨峻并峨二、二：比二、咐哈并嘧咬 ^吩并㈣環、苯并❹環 ^并❹ ㈣環、苯并咪《、㈣料〜^4、嗔嗅并 …一.環、苯 喃并㈣、苯并w基…并心環、二ζν夫 &基♦木壤、，比吐并峻如林環、峨唉并 :奎蝴、㈣并Β奎啦環、異啊琳_ :氮： 環、異黃萌、萃并：虱雜 2-酮環、U-二酮基二氣異♦朵環、.:3:= :“網環、2,3-二氫-…如林-2-_環：：:2并 二广、尊環、呤嗤環、異1Ή環、異噻吐環及喳吐Γ 4-㈣。以如林環、㈣環、峨洛并喊基 峻琳環、⑽并㈣環、⑽并㈣環口奎 州錢環、吱喃并心環及㈣并錢環等為較二 以例^奎琳環' W環、心并μ環、嚷吩并錢=、. 續料及吱喃并心環等為更佳，但不限於此等基。 況 又，在Υ為5至14員雜環基等具有雜原子之基之情 ______-61 · 本纸張尺度適财S S家料(CNS) Α4舰$〇 X 297公$ 1304061
該雜原子與χ或等取代基鍵結之情況當然亦被包含在本 發明中。 接下來敘述本發明化合物之製造方法。關於通式（1)或（11) 所示之本發明化合物之製造方法，各種方法曾被考量，雖 然可以使用通常的有機合成手段合成，但以例如藉由下文 所示之方法製造為代表。 [代表的製造方法] [製造方法1]
(a-01) (a，02) (I) 式中，U意指脫離基。其他各記號意味與上述定義相同之 意義。脫離基，例如可為卣素原子及三氟甲磺醯基等。反 應所使用^^溶媒雖無特殊限定，但期望為不易與原料物質 反應者，例如1-甲基吡咯啶酮、二甲基甲醯胺及氯苯等。 可以添加有機鹼或無機鹼以做為鹼。反應時間為10分鐘至 30小時。反應溫度為室溫至加熱回流溫度。 以下在代表性製造方法之各式申，Z，R則，R3(n , w , W11，R1，R2及γ具有與上述定義相同之意義；又…為氧原 子或硫原子；Rsa4具有與上文定義之R2相同之意義；為 可有取代基之Cl.δ烷基或可有取代基之Ci0芳基；化合物 (a-6)為化合物（a-61)或化合物（a-62) ; ·Κ^7()為可有取代基 烷基；為可有取代基之氮原子或氧原子；口為脫離 -62-
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線 1304061 A7 B7 五、發明説明（57 ) 基；η及s各為0至6之整數；Rsa9G為蛸基或胺基；Rsa82為第 三丁氧羰基及芊基等胺基之保護基；Rsal，Rsa2，Rsa3， Rsa5° , Rsa6() , Rsa71及Rsa8G各獨立為從上述（3)記載之「可具 有環A之取代基」中選出之取代基。 [製造方法2-1] 下式表示之化合物（G2):
(各式中之記號具有與上述定義相同之意義）之代表性製造 方法：
-63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（58 ) (各式中之記號具有與上述定義相同之意義）。
裝 (各式中之記號具有與上述定義相同之意義）。 〈步驟A-1〉彡步驟A-2〉 為從苯胺衍生物（a-1)製造喹啉酮衍生物、（a- 3)之環化反應 之步驟。使用Tetrahedron 53，1743 ( 1997)等所報告之一般 方法合成。 〈步驟A- 1> 具體而言，具有期望取代基之苯胺衍生物（a-1)與原甲酸 三曱酯或原曱酸三乙酯等原曱酸酯衍生物及麥爾多拉母酸 在乙醇等醇類中反應，可以得到化合物（a- 2)。反應溫度為 室溫至加熱回流溫度，反應時間為1 〇分鐘至3 0小時。 〈步驟A-2> -64 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 訂
1304061 、- A7 ______B7 五、發明説明（59 ) 繼而’藉由將化合物（a- 2)在苯醚及聯苯等混合溶媒或 Dawthenn A中加熱而得到化合物反應溫度為4〇°c至 加熱回泥溫度，以及反應時間為丨〇分鐘至3 〇小時。 <步驟A-3> 為氯化步驟。藉由將化合物（a-3)與氧氯化磷及亞硫醯氯 等氯化劑反應而得到化合物（a-4) ^反應溶媒可以使用氧氯 化鱗、亞硫醯氯、苯及甲苯等。反應溫度為室溫至加熱回 流溫度，以及反應時間為1〇分鐘至3〇小時。 二 〈步驟A-4> ' 為使化合物（a- 4)與化合物（a- 42)反應，得到硝基體化合 物（a- 5)之步驟。反應溶媒可以使用^甲基吡咯啶酮、二甲 基甲醯胺、氯苯及2，6-二甲基吡啶。在該反應中，亦可以 添加鹼，具體而言，可以使用二異丙基乙胺及2,6•二甲基 吡啶等有機鹼或碳酸鉀等無機鹼。反應時間為1〇分鐘至3〇 _ 小時。反應;^度為室溫至加熱回流溫度β 〈步驟 Α-42> ·、 為使化合物（a-4)與化合物（a-43)反應而得到胺基體化合 物（a-61)之步驟。反應溶媒可以使用丨-甲基吡咯啶酮及二 甲基亞颯等。在反應中可以使用·氫化鈉等鹼。反應時間為 10分鐘至30小時。反應溫度為室溫至加熱回流溫度。 〈步驟A-5> 為使硝基體化合物（a-5)還原為胺基化合物（a_61)之步-r 驟。可以在一般被用於從硝基體還原為:胺基之反應所用之 條件下進行。具體而言，例如藉由鐵-氯化銨、鐵-鹽酸或
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線 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 13〇4〇61 A7 B7 五 發明説明 鐵-乙酸等還原’以及藉由氫氧化免-氫氣而進行接觸還原 等》反應溶媒例如為轉、乙醇、四氫呋喃及二甲基甲醯 胺等》接觸還原在常壓或加壓下進行。反應時間為1〇分鐘 至30小時。反應溫度為室溫至加熱回流溫度。 <步驟A-6> 為將胺基體化合物（a-61)烷基化之步驟。使胺基體化合 物（a-61)與醛衍生物或酮衍生物反應，形成亞胺後，藉由 用氰基氫硼化鋼等還原劑還原，得到化合物（a_ 62)。 又，於鹼存在下，使胺基體化合物（a_61)與醯基氯衍生 物或酸酐反應’繼而藉由用氫化鋰鋁等還原劑還原，可以 得到化合物（a-62)。 <步驟A-7> 為使胺基衍生物（a-61)或化合物（a-62)與胺甲酸酯衍生物 (a-81)反應而得到脲衍生化合物（a_ 1〇)之步驟。反應溶媒可 以使用、曱苯、乙腈 '二曱基甲醯胺及二甲基亞石風 等。反應時間為10分鐘至30小時。反應在冰冷至加熱回流 溫度下進行。反應可以在氫化鈉，三乙胺及吡啶等有機鹼 化合物，以及碳酸鉀及碳酸鈉等無機鹼下進行。 〈步驟A-8〉 為使胺基衍生物（a- 61)或化合物（a- 62)與異氰酸酯衍生物 (a-82)反應而得到化合物（a-7)之步驟。反應溶媒可以使用 氯仿、甲苯、乙腈、二甲基甲醯胺及二甲基亞躐等β反應 時間為10分鐘至30小時，反應在冰冷至加熱回流溫度下進 行。反應可以在三乙胺及吡啶等有機鹼化合物以及碳酸鉀 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（61 ) 及碳酸鈉等無機鹼下進行° <步騾A-9> 為使化合物（a- 7)與化合物（a- 83)在吡啶等鹼存在下反應 而得到脲衍生物（a-10)之步驟。反應溶媒可以使用二甲基 亞颯、二曱基甲醯胺及四氫呋喃等，反應時間為10分鐘至 3 0小時。反應溫度為0 C至加熱回流溫度。 <步騾A- 10> 為使彳匕合物物（a- 61)或化合物（a- 62)與氯甲酸苯酯等胺曱7 酸酯化試藥（a-84)反應而得到胺曱酸酯衍生物（a-9)之步 騾。在反應中，可以使用吡啶等鹼。反應溶媒可以使用二 甲基亞珉、二曱基甲醯胺及四氫呋喃等，反應時間為10分 鐘至30小時。反應溫度為〇°C至加熱回流溫度。 <步驟A，ll> 本步騾為藉由使胺基甲酸酯衍生物（a-9)與胺基衍生物（a-. 85)作用而得到躲衍生物化合物（a_ 1〇)之步驟乂在該反應 中，可以使用三乙胺等鹼。反應溶媒可以使用二甲基亞石風 及二曱基甲醯胺等溶媒，反應時間為10分鐘至3〇小時，以 及反應溫度為室溫至加熱回流溫度。 [製造方法2-2] 化合物（a-10)之另一製造方法·· -— _ -67- 本紙張尺國國冢標準(CNS) M規格(2ι〇χ29?公p 1304061 A7 B7 五、發明説明（62
(各式中之記號具有與上述定義相同之意義）。 〈步騾A-12〉 本步驟為使以脲構造為部份構造之酚衍生物（a-12)作用 於4-氯喹啉衍生物（a-4)，而用單步騾直接得到化合物（a-11) 之步驟。可以使用1-甲基吡咯啶酮、二曱基甲醯胺及氯苯 等做為反應溶媒。亦可以使用異丙基乙胺等有機鹼，或碳 酸鉀及氫化鈉等無機鹼做為鹼。反應時間為10分鐘至30小 時®反應溫度為室溫至加熱回流溫度。 [製造方法13] 化合物（a-5)及化合物（a-61)之另一製造.方法：
(2a*2)
-68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（63 (各式中之記號具有與上述定義相同之意義）。 <步騾2人-1> 為使化合物（a-5)與吡啶衍生物（2ael)反應，而得到化合 物（2a-2)之步驟。在該反應中，可以使用碳酸鉀等鹼。反 應/谷媒可以使用二甲基甲醯胺等，反應時間為1〇分鐘至3〇 小時。反應溫度為室溫至加熱回流溫度。 <步騾2Α_2> 為使4：喏酮體（a-5)變換為硫替喹喏酮體（2a-3)之步驟。.二τ 藉由使做為反應試藥之硫化鈉及五硫化磷等硫試藥作用於 峻唸酮體（a- 5)而得到硫替喹喏酮體^反應溶媒可以使用二 甘醇一甲酸等。反應溫度為室溫至加熱回流溫度。反應時 間為10分鐘至30小時。 〈步驟2A-3> 本步驟為使硫替喹喏酮體（2a-3)與化合物（2a-4)反應而得-到化合物5)之步驟。反應溶媒可以使用二曱基甲醯胺 等。反應溫度為室溫至加熱回流溫度^反應時間為1 〇分鐘 至30小時。可以使用吡啶等鹼。
•69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1304061 A7 ________ B7 五、發明説明（64 )
(各式中之記號具有與上述定義相同之意義）。 · <步騾2A-4> 本步笋為藉由化合物（a-4)與羥基吡啶衍生物（2a-6)反應^ 而得到化合物（2a- 7)之步驟。可以使用卜甲基吡咯啶酮、 二甲基甲醯胺及氯苯等做為反應溶媒《亦可以使用異丙基 乙胺等有機鹼，或碳酸鉀等無機鹼做為鹼 。反應時間為10 分鐘至30小時。反應溫度為室溫至加熱回流溫度。 <步驟2A-5〉 為藉由化合物（2a- 7)與亞胺衍生物之兔偶合反應而得到_ 化合物（2a-J)之反應。在該反應中，可以用甲苯等做為溶 媒，用鈀衍生物例如（參（二亞芊基丙酮）二鈀（〇))以及膦例 如（2,2·-武（聯苯膦）-1，1’-聯蕃）做為觸媒，以及用第三丁氧 化鉀等做為鹼基。反應溫度為501至加熱回流溫度。反應 時間為約1小時至1 〇小時。 · <步驟2A-6> 本步騾為從化合物（2a- 8)得到胺基衍生化合物（2a_ 9)之步· 驟在遠反應中’使用乙鮮及水等’以及藉由鹽酸等酸作-用。反應溫度為0°C至約100°C。反應時間為10分鐘至約1〇 小時。
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-70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 —-- - '、· A7 ___ B7_ 五、發明説明（65 ) <步驟2A-7> 為將化合物（2a-9)脫氯而得到化合物（2a-10)之步驟。可 以使用藉由免/竣-氫氣之接觸還原。反應溶媒例如為甲 醇、乙醇及四氫呋喃等。接觸還原在常壓或加壓下進行。 可以使用二乙胺寺做為驗β反應時間為1〇分鐘至3〇小時。 反應溫度為室溫至加熱回流溫度。
裝 (各式中之記號具有與上述定義相同之意義）^ <步驟2Α-8> 訂
本步驟為將喹喏酮化合物（a- 3)變換為4-胺基烷氧基喹啉 體（2a-ll)<反應。藉由化合物（a-3)與N-烷基酞醯亞胺衍 生物反應，然後用胼水合物等進行脫保護，可以得到目的 化合物（2a-11)。溶媒可以使用二甲基甲醯胺及四氫呋喃 等。反應溫度為室溫至加熱回流溫度，反應時間為丨〇分鐘 至3 0小時。可以使用碳酸鉀等做為鹼。 [製造方法2-4] 化合物（a- 4)之另一製造方法如下： -71 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210X 297公釐) 1304061 、- A7
(3a~3) (各式中之記號具有與上述定義相同之意義）。 <步驟3 A-1> 為得到亞胺（3a-1)之步驟。藉由使乙氧基亞甲基丙二酸 一乙醋作用於苯胺衍生物化合物（a-1)，而得到化合物（3a_ ^ °該反應在無溶媒下進行，反應溫度以l〇〇°C為宜，反應 時間為30分^鐘至數小時。 <步驟3A;2> 本步驟為環化反應之步騾。將化合物（3a-1)在二苯瞇-聯 苯之混合溶媒中，藉由在約2〇(rc至約26(rc加熱進行環化 反應，而得到目的化合物（3a-2)。反應時間為3〇分鐘至Μ 小時。. 〈步驟3Α·3> 本步驟為氯化步驟。藉由與< 步驟3〉同樣的操作，可 以從化合物（3a-2)得到氯化化合物（3卜3)。 [製造方法3] ‘ ______ <72-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格 1304061 A7 B7 五、發明说明（67 下式代表之化合物（G3):
(各式中之記號具有與上述定義相同之意義）之製造方法如 下：
(各式中之記號具有與上述定義相同之意▲)。 <步驟B-l>
使化合物（a-4)與吲哚衍生物（b_2)反應，而得到化合物 (b-1)之步驟。該反應在與上述〈步驟a-4>同樣的條件下進 行。 〈步驟B-2> 為從化合物（b-1)得到脲衍生物（b-3)之步驟。可以使用上 述異氰酸酯衍生物（a-82)及上述胺甲酸ί旨衍生物（a-81)。該 反應在與上述〈步驟A-7>、〈步驟A-8〉及 < 步驟A-9〉同樣 -73- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 線 1304061 A7 B7 五、發明説明（68 之條件下進行
[步驟S — 3]
(各式中之記號具有與上述定義相同之意義）。 〈步驟B-3〉 為將取代基導入啕哚之3位之步驟。藉由將化合物（b-4) 與N-氯琥珀醯亞胺及N-溴琥珀醯亞胺等鹵化試藥，或者氧 氯化磷或亞硫醯氯與二甲基甲醯胺之混合試藥反應，而得 到化合物（b-5)。反應溶媒可以使用2-丙醇、四氫呋喃、乙 腈及二甲基甲酿胺等，反應溫度為0°C至加熱回流溫度，反 應時間為10分鐘至30小時。 [製造方法 下式代表之化合物（G4-1) :
(各式中之記號具有與上述定義相同之意義）之製造方法如 下： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（69 )
(各式中之記號具有與上述定義相同之意義）。 通式（G4-1)，依照 WO 97/02266，PCT/EP96/02728， Journal of Medicinal Chemistry, 1996, Vol. 39, No.12, 2285-2292記載之> 法合成。 <步騾C-l> 、 為合成亞胺酸酯之反應。將氰基乙酸乙酯在二哼烷等溶 媒中藉用鹽酸處理而得到目的亞胺酸酯體化合物（c-2)。反 應溫度期望為約0°C至室溫，反應時間為數小時至數曰。 〈步驟C-2> 為合成脒之反應。結由使化合物（c-2)在乙酵中與氨氣體 反應，而得到目的脒化合物（c- 3)。反應溫度為約0°C至室 溫，以及反應時間為數小時。 〈步驟C-3> -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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為合成吡咯衍生物之反應。藉由將化合物（c-3)在乙酵中 與〇-_素衍生物（c-31)反應，而得到目的之吡咯衍生物（c_ 4)。反應溫度為室溫至加熱回流溫度，反應時間為數小時 至數曰。 <步驟C-4> 從吡咯環形成吡咯并嘧啶環之閉環反應。藉由將化合物 (c-4)與甲醯胺、曱酸反應，而得到目的化合物（c_5)。溶媒 可以使用二曱基曱醯胺等，反應溫度為約i 〇〇〇c至加熱回流〜· 溫度。反應時間為數小時至數曰。 <步驟C-5> 本步驟為氯化步驟。藉由與< 步騾A-3>同樣的操作，得 到目的之氯化化合物（c-6)。
(各式中之記號具有與上述定義相同之意義）。 <步驟C-6> 為將取代基導入吡咯衍生物（c-70)之S位之反應。將化合 物（c-70)於2,6-二甲基吡啶存在下，與化合物（c-71)在氮氣 -76^ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（71 ) 流化及遮光條件下反應，以得到目的化合物（c-8)。反應溶 媒可以使用.二氯甲烷等，反應溫度為約0°C至室溫度，以及 反應時間為1小時至30小時。 〈步騾07〉 藉由與（步騾C-4)同樣之操作得到化合物（c-9)。 〈步騾C-8> 藉由與（步騾A-3)同樣之操作得到化合物（〇 10)。 [製造方法4-2] 下式代表之化合物（G4-2)
N〇2 (G4-2)Rsa2 (各式中之訖號具有與上述定義相同之意義）之製造方法如 下： ·、 FT1. 、COOH[步鄉2 c 一 13
COOH α R如 [步驟C一 2]
IHCOOR [^¾ C-3] (2〇-3) (2C-1) __I ^l/^NHCOOR [#«2C-4] [^¾ C-5] ,-N02
TMS ^ - N NH? (2〇-β) 三甲矽l-
[步驟2CU
〇2 M π (20-7) -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1304061 、 A7 _____ B7 五、發明説明（72 ) (各式中之記號具有與上述定義相同之意義）。 <步騾2(：-1> 為氯化反應。藉由化合物（2c-1)與亞硫醯氯反應而得到 目的化合物（2c-2)。反應溶媒，可以使用亞硫醯氯等，反 應溫度為加熱回流溫度，以及反應時間為數小時及數日。 <步驟2C-2> 為從羧酸形成胺基曱酸酯衍生物（2c-3)之轉位反應。藉 由羧酸衍生物（2c-2)於二苯基磷醯胺及三乙胺存在下，與 第三丁醇、芊醇及三甲矽烷醇等反應，而得到目的之胺基 甲酸酯衍生物（2c-3)。關於反應溶媒，可以使用第三丁 醇、苄醇、二甲基甲醯胺及曱苯等，反應溫度為室溫至加 熱回流溫度，以及反應時間為10分鐘至3〇小時β 〈步驟2C-3> 本步驟為琪化反應。藉由鹼在p比啶之3位產生陰離子，使 琪作用而得到碘代化合物，然後進行脫胺基甲酸酯反應， 可以得到目的化合物（2c- 4)。關於碘化之、反應溶媒，可以 使用四氫吱喃及乙醚等，反應溫度為78艺至室溫，以及反 應時間為10分鐘至30小時。可以使用正丁基鋰等做為鹼。 亦適S添加Ν,Ν,Ν，，N，-四甲基伸乙二胺等鹼。脫胺基甲酸 酯反應之反應溶媒，可以使用水及醇類等，以及可以使用 氫溴酸水落液及鹽酸水溶液等做為酸，反應溫度為室溫至 加熱回流溫度，以及反應時間為丨分鐘至數小時。 〈步驟 2C-4> -· 精由與（步驟Α·4)同樣之操作得到目的化合物（2c-5)。 _______-78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公爱] --- 1304061 AT B7 73 五、發明説明（ 〈步驟2C-5> 為碘化物(2c-5)與乙炔衍生物之偶合反應。藉由碘化 物’於肆（三苯膦）免等及琪化銅⑴等存在下，與（三〒基） ^炔等反應而得到目的化合物(2“)。反應溶媒可以：用 甲基甲I胺等’反應溫度為室溫至加熱回流溫度，以及 反應時間為1 〇分鐘至3 〇小時。 <步驟2C-6> 本步驟為環化反應。化合物（2e_6)在埃化銅⑴存在下， 藉由加熱而得到目的環化體化合物(2c_7)e反應溶媒可以 使用二甲基曱酿胺等，反應溫度為8{rc至加熱回流溫度， 以及反應時間為5分鐘至1 〇小時。 [製造方法4-3] 製造方法‘2中之化合物（2c_7)之另一製造方法如下·· (2C-91)
(2C-92) (各式中之記號具有與上述定義相同之意義）。 〈步驟2C-7> 本步驟為酮體（2c-8)轉變為硫代酮（2c-90)之轉變反應。 藉由與<步驟2A-2>同樣之操作而合成。、· 〈步驟2C-8> -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（74 ) 藉由與<步驟2A-3>同樣之操作而合成。 [製造方法5-1] 下式表示之化合物（G5-1): R\
(G5-1) (各式中之記號具有與上述定義相同之意義）之代表性製造 方法如下： 裝 ir
(d-4) 妒5) -80-
線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061
、發明説明（ (各式中之記號具有與上述定義相同之意義）。 <步驟D-l> 藉由與<步驟A-4>同樣之操作而得到目的化合物（d-2)。 〈步驟D-2> 本步驟為將氯化物轉變為胺基化合物之步驟。藉由孓氯 嘧哫何生物（d- 2)與氨反應而得到目的之胺基化合物（d- 3)。關於反應溶媒，可以使用乙醇及四氫呋喃等，反應溫 度為ot:至加熱回流溫度，以及反應時間為1〇分鐘至3〇小 時。 <步驟D-3> 裝 為使硝基化合物(d-3)轉變為胺基化合物(“)之還原反 應。藉由與（步驟A-5)同樣之操作而得到目的之胺基化合物 (d，4) 〇 <步驟D-4> 訂 藉由與（'步驟A-7)同樣之操作而得 5)。 付到目的之脲化合物（d- 線
(d-i〇) -81 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公爱） l3〇4〇6l
(各式中之記號具有與上述定義相同之意義 <步驟D- 6>. 藉由與（步驟A-4)同樣之操作而得到目的化合物（心8)。 <步驟D-7> 為脫氯及硝基之還原反應之步騾。藉由氫氧化鈀-氫氣等 —般接觸還原條件可以得到目的化合物（心9)。反應溶媒例 浚可以使用甲醇、乙醇、四氫呋喃及二甲基曱醯胺等，接 觸遂原可以在常壓或加壓下進行。反應時間為1〇分鐘至％ 打時。反應溫度為室溫至加熱回流溫度。 <步驟D-8> 藉由與（步驟A-7)同樣之操作得到為目的之化合物（d 10)。 口 [製造方法5-2] 下式表示之化合物（G5-2):
(各式中之記號具有與上述定義相同之意義）之代表性製造- 方法如下： ： -82- 本紙强:尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1304061 A7 B7
五、發明説明（77 ) V^NHCOO^u (2d-l) [步騾2D-1] —— N NH2 [步驟 213-2] (2d-2)
(各式中之S己號具有與上述定義相同之意義）。 <步驟2D-1> 為脫胺基甲酸酯反應❶藉由化合物（2 d-1)與氧作用而广 到目的之胺基衍生物（2d- 2)。可以使用水、二4燒、四^ 味喃、曱醇及乙醇等做為溶媒，反應溫度為室溫至加熱回 流溫度，以及反應時間為1 〇分鐘至3 0小時。可以用睡酸、 氫溴酸及三氟乙酸等做為酸。 〈步驟2D-2〉 使用化合物（2d-2)，以與製造方法5-1中之[步驟D- 6]〜[步驟D-8]同樣之方法進行操作，可以得到脉衍生物* (2d-3)。 [製造方法6] ，、 下式表示之化合物（G6-l)(G6-2)及（G6-3) ··
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線
A (G6^1) /Y—N02
Cl I A (G6-3) xj31
A (G6-2) (各式中之記號具有與上述定義相同之意義）之另一途徑製 造方法如下： -83- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 ' A7 B7 五、發明説明（78 )
(各式中之記號具有與上述定義相同之意義）。 <步驟E- 1> 為碘化物與丙烯酸乙酯之偶合反應。將化合物（e-Ι)，於 做為觸媒之乙酸鈀等以及3級胺（例如三丁胺等）存在下，與 丙稀酸乙I旨反應而得到目的化合物（e- 2)。反應溶媒，可以 使用二甲基甲醯胺等，反應溫度為100°C至加熱回流溫度， 以及反應時凋為5分鐘至30小時。 〈步騾 E-2> ’、 為雙鍵之還原，繼而進行環化反應以及硝基之還原反 應。化合物（e-2)在鈀/碳-氫氣之條件下進行反應，以及進 行雙鍵之還原、環化反應及硝基之還原。反應溶媒，可以 使用曱醇、乙醇、四氫呋喃及二甲基甲醛等。接觸還原可 以在常壓或加壓下進行。反應時間為10分鐘至30小時。反 應溫度為室溫至加熱回流溫度。 〈步騾E-3> ' 本步驟為藉由光照射將雙鍵異構化，繼而進行環化反 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（79 應。反應溶媒，可以使用甲醇等，於2，-乙醯莕酮存在下藉 由光照射，.可以得到目的化合物（e- 4)。反應時間為1 〇分鐘 至3 0小時。 (2c-l) ΝΗ2 [步 (28-2) NHNOj[步软2£-2] •彳At (2Θ-3) [步驟2£-3】 (2β·4) ，Ν〇3_^ ^-COOHC _2㈣ (2e-5) :叫 #侧一丄 w κ (2β-8) (各式中之記號具有與上述定義相同之意義）。<步驟2Ε-1> 為硝基化之步驟。藉由使硫酸及發煙硝酸作用於化合物 (2e-l)而得到目的化合物（2e-2) β反應溶媒，可以使用硫酸 及發煙硝酸**·等，反應溫度為〇°C至室溫。反應時間為10分鐘 至3 0小時。 、<步驟2E-2> 為硝基之轉位反應《藉由使硫酸作用於化合物（2e-2)而 得到目的之化合物（2e- 3) ^反應溶媒，可以使用硫酸，反 應溫度為0°C至加熱回流溫度，以及反應時間為10分鐘至30 小時。<步驟2Ε-3> 將化合物（2e-3)用含有硝基之期望親磕劑，在卜甲基吡咯 啶酮、二甲基甲醯胺及氯苯等反應溶媒中，進行親核取代 -85- 本紙乐尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂 線 1304061 A7 B7 五、發明説明（8〇 ) 反應’而得到目的之硝基體化合物（2e-4)。可以添加適宜 驗’例如二異丙基乙胺等有機鹼或碳酸鉀等無機鹼。反應 時間為10分鐘至30小時。反應溫度為室溫至加熱回流溫 度。 〈步驟2E-4> 本步騾為將硝基還原為胺基之還原反應。以與<A-5>同 樣之方式操作，可以得到目的化合物（2 e - 5)。 〈步驟2E-5> 本步驟為羧酸與二胺基體（2e-5)之縮合反應。藉由使羧 酸作用於二胺基化合物（2e- 5)，可以得到目的之化合物 (2e-6)。反應溶媒，可以使用硼磷酸等。反應溫度為室溫 至加熱回流溫度。反應時間為1 〇分鐘至3 0小時。可以使用 聚磷酸及五氧化磷作為脫水劑。
(各式中之記號具有與上述定義相同之意義）。 〈步驟 3E-1> : 可以依照 Journal of sterocyclic chemistry，35 卷，1313 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（扪） (1998)記載之方法合成。藉由α -鹵素衍生物（3e-l)與丙二 腈反應，可以合成化合物（3e-2)。反應溶媒，可以使用二 甲基甲醯胺等，反應溫度為〇eC至加熱回流溫度，以及反應 時間為30分鐘至3〇小時。可以使用二乙胺作為鹼。 <步驟3E-2> 為構築呋喃并嘧啶環之步驟，藉由將化合物（3e-2)在甲 酿胺中及於添加無水乙酸下加熱至約2〇〇。〇而得到化合物 (3e-3)。反應時間為約數小時。 〈步騾3E-3〉 本步驟為溴化反應。藉由將化合物（3e-3)與二溴甲烷及 亞確酸異戊酯反應，而得到目的之溴代化合物（3e-4)。反 應落媒，可以使用二溴甲烷等，反應溫度為室溫至加熱回 流溫度，以及反應時間為30分鐘至3〇小時。 <步驟3E-4> 藉由與（步、驟A-4)同樣之操作得到化合物（3e-5)。
同之意義-) (式中之記號具有與上述定義相 <步驟3E_5> … , 本纸張尺標準(CNi)-A4規格 1304061 A7 ^______B7 五、發明説明（82 ) 藉由與（步驟A-1)同樣之操作得到化合物（3e-7) β <步騾3Ε-6> 藉由與（步驟Α-2)同樣之操作得到化合物（3e_8)。 〈步驟3E-7> 藉由與（步驟A-3)同樣之操作得到化合物（3e-9)。 式（4e-l)化合物：
(式中，Rmoo為可具有取代基之苯胺基或可具有取代基之 爷胺基等取代基）為在 Journal of Medicinal Chemistry，40, 3601 ( 1997)等中之合成方法記載之化合物。 式（4e-2)及式（4e-3)化合物：
(式中，RsalGl為氟原子，可具有取代基之胺基，可具有取 代基之CN6烷氧基或可具有取代基之C2-7醯胺基等取代基） 為在 Journal of Medicinal Chemistry，39, 1823 ( 1996)等中之 合成方法記載之化合物。 [製造方法7] , 下式表示之化合物（Π): ----— ___ -88- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（ 83 )
(Π) (式中之記號具有與上述定義相同之意義）之代表性製造方 法如下： (1) 下式表示之化合物（a-01) ·· A (a-01) (式中足記號具有與上述定義相同之意義）可以利用一般已 知之習用有機反應而合成。又，關於化合物（a_〇1)，可以 採用上述製造方法4-1 , 4_2 , 5-1 , 5-2及6中記載之化合物 (c-6)、（cr-ίθ)、（2c-4)、（d-1}、（d-2)、（d.7)、（3e_4)、 (2e-4)、（3e-9)、（4e-l)、（4e-2)或（4e-3·)、。使用化合物（a、 〇i)，藉由（製造方法2-1)中之（步驟A-4)〜（步驟Α·η)記載 之反應條件，（製造方法2_2)中記載之反應條件，（製造方 法2- 3)中記載之反應條件以及（製造方法3)中記載之反應條 件，製造化合物（II)。 " (2) Α/χ、丫/Ν〇2 (a-03) (a-04) _____ -89- 本紙張尺度適财g國家料(CNS) M規格(⑽x297公爱) l3〇4〇6i
五、發明説明（84 A7 B7 (式中之記號具有與上述定義相同之意義）。 將製造方法2-1中之[A-5]〜[A-11]之條件適當組合使用， 可以從化合物（a-03)或（a-〇4)製得衍生物（Π)。關於化合 物（a-03)或（a-〇4) ’具體而言，例如可以使用化合物（2c· 7)、（2c，92)、（e-4)、（3e-5)、（e-3)及（e-6)。 [製造方法8-1；!
装 (式中之記號具有與上述定義相同之意義）之代表性合成法 如下：
訂
線 (式中之記號具有與上述定義相同之意義）。 <步驟0-1> -90 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1304061 — A7 ___B7 j、發明説明（8δ ) 為還原胺化之步驟。藉由化合物（〇-1)與醛衍生物進行還 原性反應’ ·可以彳寸到目的之化合物（〇- 2)。反應溶媒，可以 使用乙酸、四氫呋喃、二氯乙烷、二氯甲烷及甲醇等，反 應溫度為0°C至加熱回流溫度，以及反應時間為3〇分鐘至3〇 小時。可以使用二乙醯氧基硼氫化鈉及硼氫化鈉等做為還 原劑。 - <步騾0-2> 本步驟為胺基甲酸酯化之步驟。藉由將化合物（〇_2)與氯、二^ 甲酸酯衍生物反應可以得到目的之化合物（心3)。反應溶媒 可以使用四氫咬喃及二氯甲貌等，反應溫度為〇它至加熱回 流溫度’以及反應時間為30分鐘至3〇小時。可以使用吡咬 及三乙胺等做為鹼。 <步驟0-3> 本步驟為使硝基還原為胺基之步驟。藉由與（步驟α_5)同一 樣之操作可以得到目的之化合物（4)。 〈步驟 0-4> ·、 本步驟為分子内環化反應之步驟。使分子内存在之胺基 與胺基甲酸酯反應，可以得到目的之化合物（〇_ 5) ^反應溶 媒，可以使用四氫呋喃、二曱基甲醯胺、二甲基亞颯及乙 月月等，反應溫度為0 c至加熱回流溫度，以及反應時間為3〇 分鐘至30小時。可以使用氫化鈉、吡啶及三乙胺等做為_ 鹼。 [製造方法8-2] -· 化合物（〇-5)之另一製造方法如下： —-91- 本紙張尺度適¥ S S家標準(CNS) Α4規格(21G X 297公愛) 一 '~ -- 1304061
(式中之記號具有與上述定義相同之意義）。 <步驟0-5> 2步驟為2硝基還原為胺基之步驟^由與（a_5)同樣之 操作，可以彳于到目的之二胺化合物（〇-6)。 二 <步騾0-6〉 、本步驟為分子内環化反應之步驟。藉由將分子内之二個 胺基與光氣、三聚光氣、i•乙基_3·(3_:τ胺丙基）竣化二 亞胺鹽酸鹽、⑽似苯并三唑小基氧)(三(二甲胺基)） 鱗六氟磷酸鹽、1-乙基_3_(3_二甲胺丙基)碳化二亞胺鹽酸 鹽及1，1 -羰基二咪唑等縮合劑反應，可以得到目的之化合二 物（〇- 5)。〜反〜應溶媒’可以使用四氫咬喃 '二甲基甲醯胺、 一甲基亞職及乙腈等，反應溫度為至加熱回流溫度，以 及反應時間為30分鐘至30小時。可以添加適宜的鹼諸如氫 化鈉、吡啶或三乙胺等。 [製造方法9] 下式表示之化合物（Π)中，
(II) -92 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（87 ) (式中之記號具有與上述定義相同之意義） 環A上之取.代基之變換反應可藉由適宜使用習知之氧化反 應、還原反應、酯形成反應、醯胺形成反應、保護基形成 反應、脫保護反應、加水分解反應、脫水反應、轉移反 應、親核反應、親核取代反應及芳香環親電子取代反應等 有機反應而進行。 — 具體而言，如下所述，可以進行環A上之取代基變換。 又，可將下述反應（1)組合而進行，（2)不僅用於最終產= 物，亦用於中間體，（3)不僅用於直接鍵結於環A上之取代 基之變換，亦可用於環A之取代基中未直接鍵結之部位之取 代基之變換。 [製造方法10]
(式中，〇1意指可具有取代基之氮原子或氧原子，此外各記 號具有與上述定義相同之意義）。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 —* A7 _______B7 ____ 五、發明説明（88 ) <步驟H-l> 為將酯化.合物（h-1)還原為醇化合物（h-2)之還原反應。可 以使用硼氫化鋰及氫化鋰鋁等做為還原劑，反應溶媒，可 以使用乙醚及四氫呋喃等，反應溫度為〇。(：至加熱回流溫 度，以及反應時間為10分鐘至30小時。 〈步驟H-2〉 · 為將醇化合物（h-2)轉變為醛化合物（h-3)之氧化反應。氧 化劑，可以使用二氧化錳、氯鉻酸吡錠鹽（PCC)及重鉻酸> 吡錠鹽（PDC)等，反應溶媒，可以使用氯仿、二氯甲烷及… 曱苯等，反應溫度為〇°C至加熱回流溫度，以及反應時間為 30分鐘至30小時。 〈步驟H-3> 為還原性脫胺基反應。藉由使醛衍生物（h-3)與胺基衍生 物反應，然後於形成亞胺後，用氰基硼氰化鈉等還原，可 ^ 以得到化合i(h-4)。反應溶媒，可以使用甲醇及四氫呋喃 等，反應時間為10分鐘至30小時，反應溫·渡為〇°C至加熱回 流溫度。
1304061 A7 ______ _ B7 五、發明説明（89 ) (式中’各έ己號具仴與上述定義相同之音義）。 <步驟Η-4> 本步驟為將醋化合物（h-5)轉變為醇化合物（h_6)之還原反 應。藉由與（步驟Η-D同樣之操作，可以合成目的之化合物 (h-6) ° <步騾H-5> . 為將醇化合物（h-6)轉變為醛化合物（h_7)之氧化反應。藉 由與（步驟H-2)同樣之操作，可以合成目的之化合物（h_ 士 7” <步騾H-6> 為還原性脫胺基反應。藉由與（步驟3)同樣之操作。可 以得到目的之化合物（h- 8)。
(式中，各記號具有與上述定義相同之意義）。 <步驟H-7> 為將氰基還原為胺甲基之步驟。藉由通常之接觸還原反 應（以鈀-碳及氫氧化鈀-氫等做為觸媒），可以由化合物（h· 9)得到目的之化合物（h-10)。反應溶媒，可以使用四氫呋 喃、甲醇及乙醇等。反應時間為10分鐘至30小時，以及反 應溫度為〇°C至加熱回流溫度。可以使用三氟乙酸及鹽酸等 做為酸。 ^ [製造方法10-2] -9〇 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061
(式中，各記號具有與上述定義相同之意義）。 <步驟2H-1> 為進行化合物（2h-1)中之酯之加水分解而得到化合物（ 2)之步驟。反應中，可以使用氫氧化神、氫氧化制、竣酸 舞及碳酸納等鹼❶反應時間為10分鐘至3〇小時，以及反鹿 溫度為至加熱回流溫度。溶媒，可以使用水及四氫呋喃 等。 〈步驟2Η-2> 本步驟為藉由羧酸與胺基衍生物之縮合反應而合成酿胺 衍生物（2h-3)。藉由化合物（2h-2)與胺衍生物於存在縮合 劑下反應，可以得到化合物（2h_ 3)。關於縮合劑，可以使 用1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽，及（1Η· 1，2,3-苯并三唑-丨_基氧三（二甲胺基銹六氟磷酸鹽等。 反應時間為10分鐘至3〇小時，以及反應溫度為〇。〇至加熱回 - 流溫度。溶媒，可以使用二甲基甲醯胺及四氫呋喃等。 〈步驟 2H-3> , 為藉由羧酸與醇之縮合反應而合成酯衍生物（2h-4)。藉 ______-96- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（91 ) 由化合物（2h- 2)與醇衍生物於存在縮合劑下反應，可以得 到化合物（2h-3)。關於縮合劑，可以使用卜乙基-3-(3-二甲 胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽Q反應時間為丨〇分鐘至30小時， 以及反應溫度為0°C至加熱回流溫度。溶媒，可以使用二甲 基甲酿胺及四氫啥喃等。
(式中’各記號具有與上述定義相同之意義）。 〈步驟2H-4> 為進行化合物（2h-5)中之酯之加水分解反應，而得到化 合物（2h-6)之步驟。藉由與（步驟2H-1)同樣之操作，可以 從化合物（2h-5)得到化合物（2h-6)。 < 步驟 2Η-'5> 為藉羧酸衍生物（2h·6)與胺基衍生物之縮合反應而合 成酿胺衍生物（2h-7)。藉由與（步驟2H-2)同樣之操作，從 化合物（2h-6)得到化合物（2h-7)。
__ _ -97- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(210X 297公董)
1304061 …_ A7 _ B7 _五、發明説明^~^7) ~" (式中，各記號具有與上述定義相同之意義）。 <步驟2Η-6> 為藉由胺甲醯基化合物（2h_8)之脫水反應而得到腈衍生 物（2h-9)之步驟。反應溶媒，可以使用四氫呋喃及乙_ 等，脫水試藥，可以使用亞硫醯氯、三氟乙酸奸及二環己 基碳化一亞胺等。又，可以使用p比淀及三乙胺等做為驗。 反應溫度為〇 °C至加熱回流溫度，以及反應時間為3 〇分鐘至 30小時。 [製造方法10-3]
(式中，各記號具有與上述定義相同之意義 〈步驟3H-1> 為將胺基醯化之步驟。藉由化合物（3h-丨）與醯基氯化物 或酸酐等反應，可以得到目的之化合物（3h-2)。反應溶 媒，可以使用四氫呋喃等，反應溫度為至加熱回流溫 度’以及反應時間為1 〇分鐘至3 〇小時。可以使用三乙胺等 做為鹼。 -98 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規^7〇 X 297公爱y 1304061 A7 B7
五、發明説明（93 )
(式中，各記號具有與上述定義相同之意義） 〈步驟 3H-20〉 為醯化足步騾。藉由化合物（3h-3)與醯基氯化物或酸纤 等反應’可以得到目的化合物（3h-4)。反應溶媒，可以使 用四氫呋喃^及吡啶等，反應溫度為〇°C至加熱回流溫度，以 及反應時間為10分鐘至3 0小時。可以使甩三乙胺及π比咬等 做為鹼。 〈步驟 3H-21〉 為環化反應。反應溶媒，可以使用二甲基甲醯胺等，反 應溫度為100°C至加熱回流溫度，以及反應時間為分鐘至 30小時。可以使用碳酸鉀等做為鹼。 -99- 本紙裱尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7
(3h-5) (3h-6) (式中，各記號具有與上述定義相同之意義）。 〈步驟3H-3> 為磺醯胺化 < 步騾。藉由將化合物（3h-5)與磺醯氯衍生 物反應可以得至,j目的之化合物（3h· 6)。反應溶媒，可以 使用四氫呋喃及二甲基甲醯胺等。反應溫度為〇它至加熱回 流溫度’以及反應時間為10分鐘至30小時。可以使用三乙 胺及吡啶等做為鹼。
裝
線 (式中，各記號具有與上述定義相同之意義）。 <步驟3H-4> 為脫苄氧羰基化之步驟。藉由通常之.接觸還原反應（鈀-碳，氫氧化鈀-碳及氫氣等），可以從化合物（3h-7)得到化 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（ 合物（3h- 8)。關於落媒，可以使用四氫吱喃、甲醇及乙醇 等。反應時間為1〇分鐘至30小時，以及反應溫度為〇°C至加 熱回流溫度。關於酸，可以使用三氟乙酸及鹽酸等。 [製造方法11]
(式中，各記號具有與上述定義相同之意義）。 <步騾1-1> 為羧酸轉變為胺基衍生物（i-2)之轉位反應。藉由幾酸衍 生物（i-Ι)於二苯基磷醯胺及三乙胺存在下，與苄醇反應， 可以從化合物（i- 1)得到化合物（i- 2)。反應溶媒可以使用爷 醇、二甲基甲酿胺及甲苯等。反應溫度為室溫至加熱回流 溫度’以及/反應時間為1 〇分鐘至3 〇小時。 <步驟1-2> .
N 藉由與（步驟A-4)、（步驟A-5)及（步驟A-7)之同樣操作， 可以從化合物（i-2)得到化合物（i_3)。
-101 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（96 ) (式中，各記號具有與上述定義相同之意義）。 <步驟1-3> . 為胺甲酿基轉變為胺基之轉位反應。藉由與溴水及氫氧 化鈉等驗反應，可以從化合物（i- 4)得到胺基體化合物（卜 5)。反應溶媒’可以使用水；反應溫度為室溫至加熱回流 溫度，以及反應時間為10分鐘至10小時。 [製造方法12-1]
(式中，各記號具有與上述定義相同之意義）。 <步騾M-l> 為將甲瑞姜轉變為曱橫酿基之變換反應。化合物（1)藉 由與過酸反應，可以得到目的之化合物（甩-2)。關於過酸， 可以使用3 -氯過安息香酸等。反應溶媒，可以使用二氯甲 烷及氯仿等，反應時間為10分鐘至30小時，以及反應溫度 為°C至加熱回流溫度。 [製造方法12-2]
-102-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐)
!304061 (式中’各1己號具有與上述定義相同之意義）。 <步驟2M-1> 為藉由親電子反應將取代基導入芳香環之步驟。藉由使 化合物（2m-1)與親電子試藥反應，可以得到化合物（2m-2)。親電子試藥之具體例，例如為viismeier試藥（從二甲基 甲醯胺或N-曱基甲醯替苯胺及氧氯化磷調製）、N-氯琥珀 酿亞胺、N-溴琥珀醯亞胺、醯基氯與路易士酸（例如氯化銘 及四氯化鈥等）之組合，及下式： / =吹M· \ 代表之試藥等，藉由彼等之作用，分別可以導入甲醯基、 氯 '溴、醯基、二甲胺甲基等。反應溶媒，可以使用二甲 基甲醯胺、乙腈、二氯甲烷及甲苯等，反應溫度為。C至加 熱回流溫度<，以及反應時間為10分鐘至30小時。 [製造方法13] ·、 裝 訂
[步驟Q - 1]
線 (式中’各記號具有與上述定義相同之意義）。 <步驟Q-1〉 : 為化合物（q- 1)中之羥基保護基被脫保護之步驟"该反應 -103- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（98 ) 係按照將被芊基保護之酚基脫保護所常用之方法來進行。 具體而言，例如可以使用三氟乙酸-硫代苯甲醚、氫氧化 鈀-氫氣及氧化鉑-氫氣等。反應溶媒，可以使用三氟乙酸 及二甲基甲醯胺等，反應時間為10分鐘至30小時，以及反 應溫度為室溫至加熱回流溫度。
(式中，Rsa9()為胺基或硝基，其他各記號具有與上述定義相 同之意義）。 <步騾Q-2> 為化合物（q-3)中之羥基保護基被脫保謹之步驟。該反應 在與上述（吏驟Q-1)同樣之條件下進行。 [製造方法14] ·、 裝 訂
線 (式中，各記號具有與上述定義相同之意義）。 <步驟R-l> , 為使化合物（卜1)與卣代烷基化衍生物（卜2)等親電子試藥 -104- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（99 ) 反應，而得到化合物（r-3)之步驟。該反應可在以二甲基甲 醯胺、二甲基亞颯及四氫呋喃等為溶媒，反應時間為1 0分 鐘至30小時，以及反應溫度為。C至加熱回流溫度之條件下 進行。在該反應中亦可使用鹼，具體而言，例如碳酸鉀及 碳酸锶等。 用於反應之鹵代烷基衍生物（Rsa7LU),具體而言，例如 為（1)式R S-(CH2)s-C1所表示之鹵代燒硫基衍生物（式 中，s為1-6之整數，其他記號具有與上述定義相同之意一: 義），（2)式Br-(CH2)S-Cl所表示之鹵代燒基衍生物（式中，$ 為1-6之整數）；（3)下式表示之環氧丙烷衍生物：
(式中，U意指脫離基）；（4)下式表示之化合物：
(式中，U意指脫離基，RW2為第三丁氧羰基及字基等胺基 之保護基，以及s為1-6之整數）；或（5)被〇16燒氧基取代之 鹵代燒基衍生物。 -105- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 1304061 五、發明説明（
A7 B7
(式中’ Rsa73為氫原子或2、（三甲碎炫基）乙氧甲基，其他各 記號具有與上述定義相同之意義）。 <步驟R-2> 為作用於酚衍生物（P4),而導入取代基Rsa71之步騾。藉 由與（步騾R-1)同樣之操作，可以導入取代基RSaU。
(㈣ 人 ¢--7) (r-3) \ (式中，各記號具有與上述定義相同之意義 <步驟R-3> 為使羥基轉變為三氟甲磺酸酯之步驟。藉由化合物（r_ 6) 與三氟甲續酸對硝基苯§旨等三氟甲磺酸化試藥反應，可以 得到目的之化合物（r-7) ^反應溶媒，可以使用二曱基甲醯 胺等，反應溫度為or至加熱回流溫度，以及反應時間為10 分鐘至30小時。可以使用碳酸鉀等做為驗：。 〈步驟R-4> -106- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A7 B7
1304061 五、發明説明（101 本步驟為使三氟甲磺酸酯基轉變為氰基之變換反應。藉 由化合物（r-7)與氰化鋅（Zn(CN)2)等氰化試藥反應，而得 到目的之化合物（r- 8)。可以使用肆（三苯膦）鈀等做為觸 媒。反應溶媒，可以使用二甲基甲醯胺等，反應溫度為室 溫至加熱回流溫度，以及反應時間為10分鐘至3〇小時。
(式中，各笔號具有與上述定義相同之意義）。 〈步驟R-5> . % 為取代基Rsa71中有硫醚基之化合物（Γ〇)與弘氯過安息香 酸等氧化劑反應而得到化合物（2卜2)之步騾。反應溶媒， 可以使用二氯甲烷及氯仿等，反應時間為丨〇分鐘至Μ小 時，以及反應溫度為〇°C至室溫。 <步騾R-6> 為取代基Rsa71中有氯原子、溴原子、碘原子等鹵素原子 或甲磺醯氧基等脫離基，或者乙氧基等之化合物（γ·3)與親 核劑反應而得到化合物（2r-l)或化合物（2γ·4)之步驟。關於
裝 訂
線 __- 107 - 本紙張尺度適用中國ϋ家標準(CNS) Μ規格(210 X 297公爱) ~------------ 1304061 A7 '-* B7 五、發明説明（102) 親核劑，具體而言，例如為三咬或咪唑等含氮芳香族環衍 生物、嗎福啉及吡咯啶等胺衍生物、醇衍生物、酚衍生物 及硫醇衍生物等親核劑’。 關於反應溶媒，可以使用二甲基甲醯胺及四氫呋喃等， 反應時間為10分鐘至30小時’反應溫度為ot至加熱回流溫 度，以及可以使用破酸4甲及氫化鈉等做為鹼。 〈步騾R-7>
(式中，Ra=sa82為第三丁氧羰基及芊基等胺基保護基，以及 其他各記號多有與上述定義相同之意義）。 對於有被保護基保護之胺基之化合物U-90)或化合物（卜 91)，可以進行胺基之脫保護反應，接著將被脫保護之胺基 烷基化。 (1)胺基之脫保護反應之步騾；關於脫保護之試藥，可以 使用三氟乙酸及鹽酸等。又保護基為芊基之情況，亦可以 使用藉由通常之接觸還原反應（氫氧化鈀-氫氣等）而脫保護 之反應。關於溶媒，可以使用三氟乙酸、甲醇及乙醇等。 反應時間為10分鐘至30小時，以及反應溫度為〇eC至加熱回 流溫度。 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（103) (2)將脫保護之胺基烷化之步驟；藉由脫保護之胺基衍生 物與醛衍生物或酮衍生物反應，形成亞胺後，用氰基氫硼 化鋼等還原劑還原而得到化合物（2Γ_ 3)。關於反應溶媒， 可以使用甲醇及四氫呋喃等，反應時間為1〇分鐘至3〇小 時’以及反應溫度為0 °C至加熱回流溫度。 [製造方法15] 下式表示之化合物：
(式中’各記號具有與上述定義相同之意義）之另一途徑合 成方法：
(各式中之記號具有與上述定義相同之意義 <步驟P-l> 化合物（P-丨），於氫化鈉等鹼存在下，可與醇衍生物（p-2) 反應’而得到化合物（p-3)。可以在1-甲:基吡咯啶酮或N，N-一甲基甲醒胺等溶媒中進行反應而合成。反應時間為10分
1304061 A7 B7 五、發明説明（1〇4 ) 鐘至30小時，以及反應溫度為0°C至加熱回流溫度。 [製造方法1.6] 下式表示之化合物：
Μ (式中，各記號具有與上述定義相同之意義）之另一途徑合 成方法： (Ρ-5) oY' (ρ-6) ατ Z-NHa -* (p-4) 、[步驟予一 2] (各式中之記號具有與上述定義相同之意義）。 為可以得到胺基甲酸酯衍生物之反應《藉由胺基衍生物 與氯甲酸苯酯反應而得到。反應溶媒，可以使用四氫呋喃 及二甲基甲醯胺等。反應溫度為〇°C至加熱回流溫度，以及 反應時間為30分鐘至30小時。 在上述反應中，可對胺基、羥基及羧基等反應性官能基 進行保護。 ： 關於胺基之保護基，通常只要為有機合成上已知可做為 -110- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 B7 105 五、發明説明（ 胺基保護基疋基，任何基皆可，無特殊限制，具體而言例 如為甲酿基、乙醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、丙醯基、 冬乙醞基、苯氧乙醯基及噻吩乙醯基等經取代或未經取代 足低碳烷醯基；苄氧羰基、第三丁氧羰基及對·硝基苄氧羰 基等經取代或未經取代之低碳烷氧羰基；甲基、第三丁 基、2,2,2-三氯乙基、三苯甲基、對-曱氧芊基、對_硝基芊 基、二苯曱基及特戊醯氧甲基等經取代低碳烷基；三曱矽 烷基及第三丁基二甲矽烷基等經取代矽烷基；三甲矽烷曱 氧甲基、三甲矽烷乙氧曱基、第三丁基二甲矽烷甲氧曱基 及第二丁基二甲矽烷乙氧甲基等經取代矽烷基烷氧烷基； 亞苄基、亞水楊基、對-硝基亞苄基、間_氯亞芊基、3 5-二 (第三丁基）-4-經基亞亨基及3,5_二（第三丁基）亞；基等經 取代或未經取代之亞苄基等。 此等保護基之脫離，視所用保護基之種類，可藉由加水 分解及還原/等常用之方法進行。 關於經基之保護基，通常只要為有機合成上已知可做為 超基保護基之基’任何基皆可，無特殊限制，具體而言例 如為三甲矽烷基、第三丁基二甲矽烷基等低碳烷基矽烷 基；甲氧甲基、2-甲氧基乙氧曱基等低碳燒氧甲基；四氮 口比喃基；爷基、對-甲氧辛基、2，二甲氧宇基、鄰_硝基爷 基、對-硝基；基及三苯曱基等芳烷基；甲醯基及乙醯基等 酿基；第三丁氧談基、2-琪乙氧m基及2,2,2_三氯乙氧羰基 等低礙燒氧羰基；2.丙缔氧叛基、2•氣，2丙缔氧羧基、 甲氧羰基-2-丙埽氧羰基、2·甲基丙缔氧羰基、2•丁烯 -111 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱） 1304061
… AT B7 五、發明説明（106) 氧羰基及桂皮氧羰基等烯氧羰基；芊氧羰基、對-甲氧基爷 氧羰基、鄰-硝基芊氧羰基及對-硝基爷氧羰基等芳燒氧幾 基等。 此等保護基之脫離，視所用保護基之種類，可按照習用 方法進行加水分解及還原等。 關於羧基之保護基，通常只要為有機合成上已知可做為 羧基之保護基之基，任何基皆可，無特殊限制，具體而言 例如為甲基、乙基、異丙基及第三丁基等碳數為1〜4之直鍵 狀或分枝狀低碳烷基，例如2-碘乙基、2,2,2-三氯乙基等函 代低碳·虎基；甲氧甲基、乙氧曱基及異丁氧曱基等低竣燒 氧曱基；丁醯氧甲基及特戊醯氧甲基等低碳脂肪族醯氧甲 基；1-甲氧羰氧乙基及1-乙氧基羰氧乙基等丨·低後燒氧幾 氧乙基；苄基、對-甲氧芊基、鄰-硝基苄基及對-硝基字基 等芳烷基；二苯甲基及酞基等。 此等保H基之脫離，視所用保護基之種類，可按照習用 方法進行加水分解及還原等。 ·、 又，關於叛基之酯，若為有機合成上通常使用者將無特 殊限定，而且包含生理學上容許且在生理條件下可被加水 分解之酯基，具體而言，例如為碳數為丨至6之烷基；碳數 為6至12之芳基；芊基等碳數為7至20之芳烷基；碳數為7至 20之雜芳烷基；4-甲氧苄基；烷醯氧烷基例如乙醯氧甲 基、丙醯氧甲基或特戊醯氧甲基；烷氧羰氧烷基例如甲氧 羰氧曱基、乙氧羰氧甲基或2-甲氧羰氧乙基；以及（5_曱 基-2-酮基-1,3-二酮-4-基）-甲基等。 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐) 1304061 A7 B7
107 本發明所使用之溶媒，通常只要不會抑制反應且為有機 合成上使用者’任何溶媒皆可，無特殊限定，具體而言， 例如為甲醇、乙醇、丙醇及丁醇等低碳醇類；乙二醇及甘 油等多元醇類；丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮及環己酮等 嗣類，乙趟、異丙謎、四氫吱喃、二p号燒、2·甲氧基乙 醇、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；乙腈及丙腈等腈類；乙酸 曱酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯及酸二乙酯等 酯類；二氯曱烷、氯仿、四氯化碳、丨，2_二氯乙烷、三氯 乙缔及四風1乙缔等齒代烴類；苯、曱苯、二甲苯、單氯 苯、硝基苯、茚、吡啶、喹啉、三曱基吡啶及酚等芳香族 類；戊烷、環己烷、己烷、庚烷、辛烷、異辛烷、輕質汽 油及石油瞇等烴類；乙醇胺、二乙胺、三乙胺、吡咯啶、 六氫吡啶、六氫吡畊、嗎福啉、苯胺、二甲基苯胺、苄胺 及甲苯胺等胺類；甲酿胺、N-甲基p比洛淀嗣、n，N-二曱基 咪峻酮、二甲基乙醯胺及N，N-二曱基甲醯胺等醯胺 類；六甲基磷酸三醯胺及六甲基亞磷酸三醯胺等磷酸醯胺 類；水以及其他通常使用之溶媒等中之一種或二種以上之 混合溶媒（混合比無特殊限定）。 關於鹼，通常只要為有機合成上已知可做為鹼者，任一 種皆可，無特殊限制，具體而言例如為碳酸鈉、碳酸氫 鈉、竣酸鉀、氫化鈉、氫化神、第三丁氧化奸、吡啶、二 甲胺吡啶、三甲胺、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、N-甲基 嗎福啉、N-甲基吡咯啶、N-甲基六氫吡啶、n，N-二甲基苯 胺、1，8-二氮雜雙環[5,4,0]十一烷-7-烯（DBU)、吡啶、4- -113- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061
二甲胺心、甲基峨咬、二甲基峨 氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化钿 . ^ L虱化鋰、丁基鋰、f醇鈉、甲醇鉀 及乙醇鈉等鈉或鉀之烷醇化物等。 關於自n右為通常酸自化物合成所使用之齒化劑， :可使一用任者，具體而言例如為光氣、二聚光氣（光氣二 水把）一_永光乳（光乳二聚體）、亞硫醯氯、亞硫醯溴、三氯 化磷、三溴化磷、氧氯化磷、五氯化磷、氯甲酸(三氯甲） I草醯氯、或者使此等_化劑作料㈣胺或倾酿胺 而得之比爾斯梅爾試藥等。 '於還原劑，若為通常有機合成使用者，即可，無特殊
限疋，例如為 NaBH4、LiBH4、Zn(BH4)2、Me4NBH
(〇Ac)3、NaBH3CN、Selectride、Super Hydride (LiB HEt3) > LiA1H4 > DIBAL ^ LiAIH (t.BuO)3 > Red.al , binap f(外，尚有始、H釘及鎳等接觸氫化觸媒。 以上反應茗了後，如期望，可依照通常之處理方法，藉 由使用碎I膠或吸著樹脂之管柱層…去或從適當溶媒再a 晶而精製。 1 在本說明書中「藥理學上容許之鹽」未限於特定之種 類，例如可為鹽酸鹽、硫酸鹽、碳酸鹽、重碳酸鹽'氫溴 酸鹽及氫碘酸鹽等無機酸加合鹽；乙酸鹽、順丁烯二酸 鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽及三氟乙酸鹽等有機羧酸加合;' 甲續酸鹽、羥曱磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯確 紅鹽及牛績酸鹽等有機續酸加合鹽；三甲胺睡、二乙胺 鹽、吡啶鹽、普魯卡因鹽、甲基吡啶鹽、二s 114- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
1304061 A7 B7 五、發明説明（109) N，N-二芊基伸乙二胺鹽、N-甲基葡萄糖胺鹽、二乙醇胺 鹽、三乙醇胺鹽、參（羥甲胺基）甲烷鹽及苯乙基芊胺鹽等 胺之加合鹽；精胺酸鹽、離胺酸鹽、絲胺酸鹽、甘胺酸 鹽、天冬胺酸鹽及榖胺酸鹽等胺基酸加合鹽。
依照本發明，醫藥之投與量視症狀之程度、年齡、性 別、體重、投與形態及疾病之種類而異，通常成人每日投 與100微克至10公克，分1至數次投與。 依照本發明，醫藥之投與形態無特殊限定，可以藉由通 常使用之方法經口或非經口投與。 裝 可以使用製備製劑時通常使用之賦形劑、枯合劑、潤滑 劑、著色劑及矯味矯臭劑等，以及需要時可使用之安定 劑、乳化劑、吸收促進劑及界面活性劑等，以及添加一般 做為醫葯品製劑之原料之成分，按照習用方法來製備製 劑。 訂 線 關於此等減分，例如可以使用動植物油（大豆油、牛脂、 合成甘油酯等），烴（流動石堪、角鯊燒及·、固形石壤等），酯 油（肉苴蔻酸十八烷酯及肉莖蔻酸異丙酯等），高級醇類（黥 壌硬I曰醇及一十二统醇等），碎酮樹脂，碎酮油，界面活性 劑（脂肪酸聚氧伸乙酯、山梨醇酐之脂肪酸酯、脂肪酸甘油 酯、聚氧伸乙基山梨醇酐之脂肪酸酯、聚氧伸乙基硬化蓖 麻子油、聚環氧乙烷及聚環氧丙烷之嵌段共聚物等），水2 性高分子（羥乙基纖維素、聚丙烯酸、羧乙烯聚合物、聚2 一 、永乙缔p比洛症_及甲基纖維素争），酵類（乙醇及異 丙醇等），多元醇（甘油、丙二醇、聚二丙二醇及山梨醇 -115- 1304061 〜 〜- A7 B7 五、發明説明（110 ) 等），糖（葡萄糖及蔗糖等），無機粉體（無水矽酸、矽酸鋁 鎂及矽酸銲等），以及精製水等。可以使用供pH調製之無機 酸（鹽酸及磷酸等），無機酸之鹼金屬鹽等（磷酸鈉等），無 機鹼（氫氧化鈉等），有機酸（低碳脂肪酸、檸檬酸及乳酸 等），有機酸之鹼金屬鹽（檸檬酸鈉及乳酸鈉等），以及有機 鹼（精胺酸及乙醇胺等）。又，視需要可以添加防腐劑及抗 氧化劑等。 依照本發明之化合物，在試管中可以強力抑制：1)由血 管新生因子混合液誘導之血管内皮細胞之浸潤性管腔形 成，2)由單獨的血管新生因子特異性誘導之血管内皮細胞 之管腔形成，以及3)各種血管新生因子之受器激酶。再 者，在具有此等作用之化合物群之中，亦可以發現抑制癌 細胞增殖之化合物。内皮細胞浸潤及管腔形成為血管新生 中之重要步驟，具有其之抑制作用之化合物具有血管新生 抑制作用。&不過，已知在身體中血管新生非藉由單獨的血 管新生因子來進行，而是藉由複數個血管新生因子之相加 及相乘作用來進行（參見（l)Koolwijk P，van Erck MGM，de Vree WJA, Vermeer MA, Weich HA, Hane maaijer R, van Hinsbergh VWM. Cooperative effect of TNF-alpha, bFGF and VEGF on the formation of tubular structures of human microvascular endot helial cells in a fibrin matrix. Role of urokinase activity. J. Cell Biol. 1996, 132, P1 177- 1 1 88 ； (2) Tallquist MD, Soriano P, Klinghoffer *RA. Growth factor signaling pathways in vascular development，Oncogene 1999, -116- 本紙張尺度適用中國國家#準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 A7 _______B7 五、發明説明（川） 18，P7917-7932.)。因此，對於由癌細胞等產生之複數個血 管新生因子所誘導之管腔形成有抑制作用之本發明化合 物，被期待在身體中顯示強力的血管新生抑制作用，在做 為血管新生抑制劑上極為有用。 依照本發明之化合物之生化學活性及做為醫藥之作用效
果（血管新生抑制活性及抗腫瘤活性等），可以藉由下述方 法評價。 ㈢ U 又’下述為藥理試驗例中所使用之簡寫之一覽表· <簡寫一覽表> DNA (去氧核糖核酸）， VEGFR2 (血管内皮增殖因子受器2), human placenta (人類胎盤），
Hepes (N-[2-羥乙基]六氫吡畊-Ν，-[2·乙磺酸]，海派 衝液）， 、/
MgCl2(氯化屬），
MnCl2(氯化錳）， ·、
Na3V04(原釩（V)酸鈉）， ATP(腺核甞5、三磷酸）， EDTA (乙二胺四乙酸）， HTRF(均一時間-解析螢光）， FGFR1 (纖維母細胞增殖因子受器丨）， PDGFR冷（來自血小板之增殖因子受器万）， HGFR (肝細胞增殖因子受器）， _· EGFR (上皮增殖因子受器）， -117-
1304061 〜 A7 B7 五、發明説明（112)
Tris (參（羥甲基）胺基甲烷，Tris緩衝液），
NaCl (氯化.#〇， BSA (牛血清白蛋白）， HRP (辣根過氧化酶）， EGTA (Ν,Ν,Ν’，Ν’-四乙酸）， SDS (十二基硫酸鈉）， NP-40 (Nonidet P-40)， PCR (聚合酶鏈反應）， RT-PCR:反錄聚合酶鏈反應， RNA :核糖核酸， cDNA :互補之DNA， cRNA :互補之RNA， dNTP ··由 dATP、dCTP、dGTP 及 dTTP組成之混合物， UTP :尿甞5、三磷酸， CTP :胸甞三磷酸， dATP : 2’-去氧腺站5、三磷酸， 、 dCTP : 2、去氧胸甞5、三磷酸， dGTP : 2’-去氧鳥甞5、三磷酸， dUTP : 2、去氧尿站5’-三磷酸， GAPDH :甘油醛3-磷酸去氫酶， FBS :牛胎兒血清， PBS :磷酸鹽緩衝食鹽水， 溴化 MTT : (3-[4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,5-二苯基四唑 物；邊吐藍）， -118- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 〜 A7 B7 五、發明説明（113) DMSO :二曱基亞颯， PDGF :衍生自血小板之增殖因子， EGF :上皮增殖因子， FGF2 ··纖維母細胞增殖因子2， VEGF :血管内皮增殖因子， HGF :肝細胞增殖因子， TNF- α :腫瘤壞死因子-α， FCS :牛胎兒血清， EGM-2:内皮細胞增殖培養基-2 藥理試驗例1 :對於因血管新生因子混合物刺激造成之血管 内皮細胞之浸潤性管腔形成之抑制作用。 將人類臍帶靜脈内皮細胞（HUVEC)按照被報告之方法（新 生化學實驗講座”細胞培養技術”，ρ. 197-202)單離，在含 5%(：〇2之培育器（37°C)中用EGM-2培養基（從Clonetics公司 購入）培養至細胞匯集。在Transwell(從Coaster公司購入）培 養平皿之内部穴中加入0.4 ml牛纖維蛋白原（從Sigma公司購 入），以及用0.7單位/毫升之凝血酶（從Sigma公司購入）固 定。將HUVEC用胰蛋白酶及EDTA回收後，懸浮於内皮細 胞培養用無血清培養基（簡稱為SFM，從GIBCO BRL公司購 入）中，然後將該細胞懸浮液0.4 ml( 1 ·4 X 1CP個）播種在被 固定之纖維蛋白凝膠上，並在含5%C〇2之培育器中（37°C) 培養約4小時。4小時後，在Trans well之外室中加入包含血 管新生因子之混合物{ 10 ng/ ml EGF (從GIBCO BRL公司購 入），30 ng/ ml FGF2 (從 GIBCO BRL 公司購入），75 ng/ ml -119- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 :― ，·- A7 _______ _B7 ______ 五、發明説明（114) VEGF(從和光純藥購入），5〇 ng/ ml HGF(從R & D公司購 入）’ 7·5 ng/ ml TNF- α (從Genzyme公司購入）[各血管新生 因子之濃度隨著所用HUVEC之批次多少有些改變]}以及經 稀釋之被檢物質之1.5 ml SFM溶液並於含5% C02之培育器 中（37C)培養。添加被檢物質後，於第2日及第4日交換成 新調製之包含血管新生因子混合物及被檢物質之丨.5 ml SFM溶液。從被檢物質添加開始日算起第6日，吸引除去内 壁之培養上清液後，加入溶解於PBS之3.3 mg/ ml MTT(從 Sigma公司購入）溶液〇 4 並在含5%C02之培育器中（37°C ) 培養約1小時。藉由顯微鏡觀察被MTT染色之纖維蛋白凝膠 内形成之管腔之數目及計分。亦即藉由將在被檢物質不存 在下之管腔數目記為「+ + +」，全然未形成管腔時之數目 1己為 「-」，以及使被檢物質作用時之管腔之數目記為 「+ + +,++, + ,+/_,以及_」5段，來評價被檢物質之抑 制作用之強波。 [表1][藥理試驗例1 :對於因血管新生因子混合物刺激造成 ^血管内皮細胞之浸潤性管腔形成之t制作用] 實施例編號 0.01 # Μ o.l uu 1.0 “Μ _25 -Η- +/. 53 __ 55 +44- +/- +/- ___72 +++ 胃 - __ 74 ++ - - __ -120- 本纸&尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 〜— A7 B7 五、發明説明（115) 75 +++ +/- • 81 _ 100 +/- +/- 153 +/- 麟 一 172 + +/· +/- 189 +/- • 212 +/_ 245 +/- 崔 鑛 298 +/- 垂 316 +/- - 348 +/- • 觸 368 獨 一 • 374 +/- 編 404 • 鑛 415〜 +/- 猶 422 + 着 藥理試驗例2 :對於因血管新生因子刺激造成之血管内皮細 胞之三明治式管腔形成之抑制作用。 將人類臍帶靜脈内皮細胞（HUVEC)，依照與藥理試驗例1 同樣之方法單離，在含5%(：〇2之培育器（37°C)中用EGM-2 培養基（從Clonetics公司購入）培養至細胞匯集。將膠原： 5x RPMI 1640 :再構成用緩衝液（以上梃新田明膠公司購入） 之7 ·· 2 : 1之冰冷混合液注入24穴平皿之各穴中，每穴0.4 -121 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（116
ml，然後在含5% C〇2之培育器中（37 °C)靜置40分鐘以及凝 膠化。將HUVEC用胰蛋白酶及EDTA回收後，在各穴中藉 由加入為血管新生因子之2〇 ng/ ml FGF2 (從GIBCO BRL公 司購入）及10 ng/ ml EGF (從GIBCO BRL公司購入），或者 25 ng/ ml VEGF (從和光純藥購入）及1〇 ng/ ml EGF，或者 30 ng/ ml HGF (從R&D公司購入）及1〇 ng/ ml EGF之内皮 細胞培養用無血清培養基（SFM，從Gibco公司購入）來懸浮 HUVEC，每穴加入該細胞懸浮液〇·4 ml (細胞數雖然隨著使 用之HUVEC之批號而不同，但通常使用丨〜；^ x 1〇5個細 胞）。在含5%C〇2之培育器中（37°C )培養一夜。第二日，將 上層之培養基吸引除去後，每一疊層膠原：5 x RPMI 1 640 :再構成用缓衝液（以上從新田明膠公司購入）之7 : 2 : 1之冰冷混合液0.4 ml，在含5%C〇2之培育器中（37°C)靜 置4小時並凝膠化。在上層中，加入包含上述各血管新生因 子以及經稀/釋之被檢物質之SFM溶液1·5 m卜並在含5%C〇2 之培同器中（37C)培養。在被檢物質添加·後第4日，吸引除 去各穴之培養上清液後，在各穴中加入溶於pBS之3.3 mg/ ml Μ丁丁（從Sigma公司講入）溶液〇·4 ml，並於5%C02培育器 中（37°C )培養約2小時。在各穴之膠原凝膠内所形成之管腔 藉由MTT染色，在電腦中取得該管腔照片（Mackint〇sh公司 製）’藉由圖像解析軟體「Mac Scope」（從三谷商事講入） 求得管腔之全長。求出在添加被檢物質之穴内所形成之管 腔之全長相對於在未添加被檢物質之穴:内所形成之管腔之 全長之％，從該比之值求出各被檢物質抑制5 〇 %管腔形成 -122- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
線 1304061 〜 A7 B7 五、發明説明（117 ) 所需之濃度（1C50)。 [表2][藥理試驗例2 :對於因VEGF刺激造成之血管内皮細 胞之三明治式管腔形成之抑制作用]。 實施例編號 IC5〇(nM) 實施例編號 ICsoCnM) 1 310 12 44 19 28 23 100 53 9.9 55 35 59 170 65 5.9 70 58 72 22 74 5.9 75 1.4 81 1.8 100 6.3 108 4.9 116 8.1 121 42 127 7.5 129 40 137 10 153 0.02 155 1.4 157 0.9 159 . 0.6 186 23 189 0.3 198 1.5 202 15 204 0.9 211 0·3 215 22 224 26 249 1·6 253 40 256 36 265 0.6 266 0.6 283 36 289 4.6 296 : 34 298 0.7 299 1.0 -123- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 s— A7 B7 五、發明説明（118) 300 7.5 304 0.3 308 5.2 314 4.2 316 1.0 320 2.5 325 1.0 326 1.0 327 56 346 25 368 5.4 372 44 374 3.0 381 4.7 382 4.6 386 10 404 2.8 405 28 408 39 415 3.8 419 10 422 4.8 433 5.6 436 22 440 1.4 441 3.6 442 12 444 5.5 445 6.2 446 4.0 450 4.5 454 3.7 455 ^ 7.8 463 26 490 26 492 *、 7.2 493 9.0 494 9.3 497 4.6 503 6.4 ’04 4.6 505 8.9 518 1.3 520 1.5 521 0.5 578 13 藥理試驗例3 :對於受器型酪胺酸激酶专性之抑制能力之測 定 -124- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 〜 、 A? _ B7 五、發明説明（119) 該測定係決定被驗物質抑制酷胺酸激酶活性之能力。編 碼VEGFR2之細胞質領域之DNA藉由全基因合成（Edwards M，International Biotechnology Lab 5(3)，19-25，1987)或 選殖而得到。接下來，其藉由在適當的表現系中被表現， 而得到有酪胺酸激酶活性之多肽。例如，已發現藉由在昆 蟲細胞中重組蛋白質之表現而得到之VEGFR2之細胞質領域 顯示固有的酪胺酸激酶活性。在VEGFR2之場合（Genbank登 錄編號 L04947)，將 Terman 等人（〇11(：〇861^，6(9)，1677-1683，1991)記載之DNA片段（為編碼細胞質領域之1.7 kb DNA片段且從離胺酸791開始及包含終止密碼子）從人類胎 盤cDNA庫（從Clonetics購入）單離，然後選殖入棒狀病毒轉 移酶載體（pBlueBacHis (從GIBCO BRL公司購入）。將該重 組構築物轉染昆蟲細胞（Spondoptea frugiperda 9 (Sf9))， 以調製重組棒狀病毒（重組棒狀病毒之調製及使用，可參考 標準教科/晝 Bac-To-Bac Baculovirus Expression system (GIBCO BRL公司））。供測定使用之其他酪胺酸激酶，從離 胺酸398開始之細胞質片段（FGFR1，Genbank登錄編號 X52833)，從離胺酸558開始之細胞質片段（PDGFR /3 ， Genbank登錄編號M21616)，或從離胺酸974開始之細胞質 片段（HGFR，Genbank登錄編號J02958)，可藉由同樣之方 法選殖及表現。EGFR從Sigma公司（製品編號E-2645)購 入。 為了 VEGFR2之酪胺酸激酶表現，將Sf9細胞用VEGFR2重 組病毒感染，然後於48小時後收集。將收集到之細胞用冰 125· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1304061 、 s - A7 B7 五、發明説明（120 ) 冷之磷酸緩衝化生理食鹽水（PBS)洗淨，每1·5 X 10s個細胞 用20 ml冰冷的溶裂緩衝液（5〇 mM Tds-HCl (pH 8·5)，5 mM 2-硫醇基乙醇，100 mM Κα，1 mM苯基甲基磺醯基氟 化物），1%(ν/ν) NP-40)再懸浮。將懸浮液於4°C及12000 rpm離心3 0分鐘’得到上清液。 將該上清液添加至用緩衝液A [20 mM Tris-HCl (pH 8·5)，5 mM 2-硫醇基乙醇，500 mM KC1，20 mM咪唾， 10%(v/v)甘油]平衡化之Ni-NTA瓊脂糖管柱（3 ml，從 QIAGEN公司購入）中。將該管拄用30 ml緩衝液A，繼而6 ml 緩衝液 B [20 mM Tris-HCl (pH 8.5)，5 mM 2-硫醇基乙 醇，1M KC1，10%(v/v)甘油]，再用緩衝液A6 ml洗淨。 洗淨後，用 6 ml緩衝液 C [ 20 mM Tris-HCl (pH 8·5)，5 mM 2-硫醇基乙醇，100 mM KC1，100 mM咪唑，10%(ν/ν)甘 油]溶出。將該溶出液加至透析膜（從Spectrum Laboratories 公司購入）扭，用透析緩衝液[20 mM Tris-HCl (pH 7·5)， 10%(ν/ν)甘油，1 mM二硫蘇糖醇，0·1 miM Na3V04 及 0·1 mM EGTA]透析。透析後，進行SDS電泳，在科麥西艷藍 (Coomassie Brilliant Blue)染色中，以 BSA(牛血清白蛋 白，從Sigma公司購入）作為標準物質，將在分子量約1〇〇 kDa檢出之重組體蛋白質（His6-VEGFR2，其為在N終端融 合6個組胺酸之VEGFR2之細胞質領域）進行蛋白定量後，保 存於-80°C直至使用為止。對於FGFR1之細胞質領域， PDGFR冷之細胞質領域或HGFR之細胞賢領域採用同樣之方 法，分別得到在N終端融合有6個組胺酸之重組蛋白質 一 -126- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1304061 、 A7 B7 五、發明説明（121 ) (His6-FGFR1，His6· PDGFRiS 或His6-HGFR) β 酪胺酸激酶反應如下述進行。例如在VEGFR2之場合，在 96穴圓底平皿（NUNC公司，製品編號163320)之各穴中，添 加激酶反應液{200 mM Hepes (pH 7.4)，80 mM MgCl2，16 mM M11CI2，2 mM Na3V04} 10 // 1，與生物素結合之聚 (Glu4 : Tyrl)[生物素-聚（GT)，從CIS Diagnostic公司購入] 以及溶於二甲基亞颯之被驗物質（用0.1% BSA溶液稀釋100 倍者4#1 )並調成30//1。接下來，添加4 ATP(用蒸餾 水稀釋）並於30°C培育10分鐘後，添加500 mM EDTA (pH 8.0)10#卜 使用時間-解析螢光法（HTRF法）測定（Analytical Biochemistry，269，94- 104，1999)。亦即，將上述激酶反應 溶液移至96穴黑色半皿（Coaster公司，製品編號3694)中， 添加用銪化合物標記之抗磷醯酪胺酸抗體（Eu(K)-PY20， 從 CIS Diag1i〇stic公司購入）7·5 ng (用含20 mM Hepes (pH 7·0)，0.5 M KF 及 0.1%BSA 之溶液稀釋 2i、0 倍者，25#1)， 以及用XL665標記之抗生蛋白鏈菌素（XL665-SA，從CIS Diagnostic 公司購入）250ng [用含 20 mM Hepes (ρΗ7·0)， 0.5 M KF及〇.i%BSA之溶液稀釋62.5倍者，25#1]，放置於 室溫30分鐘後，用Discovery-HTRF顯微平皿分析器（公司製） 測定以激發波長337 nm照射時，於665 nm及620 nm之螢光 強度。生物素-聚（GT)之酪胺酸磷酸化率，以記載於CIS Diagnostic公司之HTRF標準實驗法之5 F%值表示。將於被 驗物質不存在下添加His6-VEGFR2之（5 F%值當做100%， -127- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 〜 --- A7 B7 五、發明説明（122) 以及將被驗物質及His6-VEGFR2不存在下之5 F%值當做 0%，然後求出被驗物質存在下之5 F%值之比率。從該比 率（％)算出抑制50% VEGFR2激酶活性所需之被驗物質濃度 (IC50)。 對於FGFR1，EGFR或HGFR激酶活性之抑制能力之測 定，分別使用 His6-FGFR1 15 ng，EGFR 23 ng *His6-HGFR 30 n g，以及使用上述酪胺酸激酶反應及HTRF法。 關於PDGFR冷激酶活性之抑制能力之測定，使用His6-PDGFR/3 50 ng進行上述酷胺酸激酶反應後，用下述方法檢 測出酪胺酸磷酸化生物素-聚（GT)。 亦即，將激酶反應液添加至96-穴抗生蛋白鏈菌素-包覆 之平皿（PIERCE公司，製品編號15129)中，並於室溫培育 30 分鐘。用洗淨液{20 mM Tris-HCl (ρΗ7·6)，137 mM NaCl，0.05% Tween-20，0.1% BSA} 1 50 # 1洗淨 3 次，添加 抗-磷醯基酪胺酸（PY20)-HRP結合物（Transduction Laboratories公司，製造編號P- 1 1625) 70·、# 1 {用含20 mM Tris-HCl (ρΗ7·6)，137 mM NaCl，0.05% Tween-20 及 1% BSA之溶液稀釋2000倍}，並於室溫培育1小時。培育後， 用洗淨液1 50 // 1洗淨3次，添加膜過氧化酶受質（夫納寇斯 公司，製造編號50-5077-03) 100 // 1並開始反應。於室溫放 置10分鐘後，添加1M磷酸100# 1以停止反應，藉由顯微平 孤讀數器（BIO KINETICS READER EL304，BI0-TEK INSTRUMENTS公司製）測定450 nm之吸:光度。將在未添加 被驗物質下，添加His6-PDGFR /3之場合之吸光度當做 -128- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（123) 100%，以及在未添加被驗物質及His6-PDGFR /3之場合之 吸光度當做0%，求出被驗物質存在下之吸光度率9從該吸 光度率算出抑制50%PDGFR冷激酶活性所需之被驗物質濃 度（IC50)。 [表3][藥理試1 会例：對於VEGFR2激酶之抑制作用] 實施例編號 IC5〇(nM) 實施例編號 IC5〇(nM) 1 51 10 4.9 14 2.7 15 8.7 21 4.3 30 22 31 17 33 6.9 34 3.4 25 5.5 36 14 37 22 43 18 54 15 55 29 65 15 99 - 8.6 100 9.6 111 21 116 ，、 4.2 121 8.7 143 70 159 25 173 356 178 12 182 71 183 29 184 59 187 14 208 9.2 252 31 253 23 259 16 260 11 262 9.5 265 " 6.2 266 5.4 283 26
裝 訂
線 -129- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（124) 314 5.3 316 6.4 346 4.6 348 4.6 350 43 353 2.2 356 1.4 364 8.1 365 5.4 368 3.0 374 8.4 375 16 381 2.6 382 9.0 387 4.1 394 .15 398 3.5 404 6.5 410 2.2 413 3.2 435 22 437 9.9 441 2.8 449 2.2 463 5.9 465 13 556 14 藥理試驗例$ :對於癌細胞及正常細胞之細胞增殖之抑制作 用 -、
將癌細胞（例如人類胰臟細胞KP- 4)或正常細胞（例如大鼠 小腸上皮細胞IEC-18)每3〜4日用含10%FBS之RPMI 1640培 養基（從曰水製藥購入）繼代培養，並使用增殖期之細胞。 使用胰蛋白酶-EDTA回收細胞後，計測細胞數（在KP-4之場 合，調成為2 X 103個/穴；在IEC18之場合，調成為8 X 102 個/穴），將用含10%FBS之RPMI 1640培養基稀釋之0.1 ml 細胞懸浮液播種在細胞培養用之96穴平:皿中。在含5% C〇2 之培育器中（37°C)培養一夜後，添加用含10%FBS之RPMI -130- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
訂
線 1304061 〜 A7 B7 五、發明説明（125) 1640培養基稀釋之被驗物質溶液0.1 m卜然後再於含5%C02 之培育器中（37°C)培養一夜。在被驗物質添加後第三日， 加入溶解於PBS之3 ·3 mg/ ml MTT(從Sigma公司購入）之溶 液0.05 ml，並在含5%C02之培育器中（37°C)培養約2小時。 吸引除去培養上清液，將在各穴中生成之甲賸用DMSO溶 解後，在測定波長為540 nm及對照波長為660 nm下，用平 盟讀數器-MTP-32 (曰冕電氣公司）測定各穴之吸光度。求 出添加被檢物質時穴之吸光度相對於未添加被檢物質時穴 之吸光度之％，從該比值求出抑制50%細胞增殖所需被檢 物質之濃度（IC5〇)。 藥理實驗例5 ：對於L6(大鼠肌肉母細胞）之PDGF依存性增 殖之作用 將L6(大鼠肌肉母細胞）每3〜4日用含10% FBS之D-MEM 培養基（從日水製藥購入）繼代培養，並使用增殖期之細 胞。使用漱音白酶-EDTA回收細胞，用不含10%FBS之D-MEM培養基洗淨1次後，計測細胞數。在〜包覆I型膠原之組 織培養用96穴平皿中，將用不含10% FBS之D-MEM培養基 稀釋之0.1 ml細胞懸浮液以5 xlO3個/穴之方式播種，並在 含5% C〇2之培育器中（37 °C)培養。第二天加入用不含 10%FBS之D-ΜΈΜ培養基稀釋之被驗物質溶液0.05 m卜且 在約同時加入40 nM之PDGF溶液0.05 ml(終濃度10 nM) 後，然後再在含5%C02之培育器中（37°C)培養一夜。在添 加被驗物質後第三日，在各穴中加入WST- 1溶液（從和光純 藥公司購入）0.01 ml，並在含5%C02之培育器中（37°C)培養 -131 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 〜 s - A7 B7 五、發明説明（126) 約3小時及使之發色。在測定波長為41 5 nm及對照波長為 660 iim下，·用平皿讀數器-MTP-32 (曰冕電氣公司）測定各 穴之吸光度。求出添加被檢物質時穴之吸光度相對於未添 加被檢物質時穴之吸光度之％，從該比值求出抑制50%細 胞增殖所需被檢物質之濃度（IC5〇)。
藥理試驗例6 ： DNA微量陣列/藉定量PCR解析mRNA表現 1.從樣品萃取全部RNA 將細胞在5% C02條件下或低氧（1%)下於37°C培養。例如 在HUVEC之場合，使用EGM-2培養基（從Clonetics購入）在 5%(：02及37°(：之條件下培養。使被檢物質作用後，於一定 時間後依照隨附之操作法，用TRIZ0L試藥（從GIBCO BRL 公司購入）進行細胞溶解。具體而言如下述。對於10 cm2之 培養面積，添加1 ml之TRIZ0L試藥，進行數次之吸放及回 收。將該樣品離心後，將得到之上清液放置於室溫5分鐘 後，以相對/於每1 ml TRIZ0L試藥添加0.2 ml之比率添加氣 仿（從純正化學公司購入）。將該溶液激·、烈震盪1 5秒，攪 捽，於室溫放置2〜3分鐘後進行離心（12，000 X g，10分鐘， 4°C )。將離心後之水層移至新的試管中，以相對於每1 mi TRIZ0L·試藥添加0.5 mi之比率添加異丙醇（從和光純藥購 入）’於室溫放置10分鐘後進行離心（12,000 X g，10分鐘， 4°C )。將得到之沉澱用75%乙醇（從和光純藥購入）洗淨後 風乾’以供在以下操作作為全部RNA。 2 · RNA之定量 ， RNA可以藉由北方氏吸潰解析、DNA微量陣列、RT-PCR _________-132-______ 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格（21〇x 297公釐） 1304061 、 s A7 B7 五、發明説明（127 ) 及定量PCR等技術定量。以DNA微量陣列及定量PCR為較 佳。以下將分別予以說明，但本發明不受此限。 1)藉由 DNA微量陣列之定量（Schena M. et al, Science, 270 ( 5235)，467-70，1995 以及 Lockhart，D. J. et al.，Nature Biotechnology, 14 (13)，1675- 1680, 1996)如下述進行。 ①cDNA合成及生物素標識 以最初得到之RNA為模板，用Superscript Choice System (從GIBCO BRL公司購入）及T7-d(T)24引子合成雙股 cDNA，繼而以該cDNA為模板，合成生物素化cRNA。 具體而言，首先在10#g之RNA中加入5#g之T7-d(T)2jl 子，1 X第一股緩衝液，10 mM DTT，500 # Μ之dNTP混合 物，20單元1之Superscript II反錄酶，於42 °C反應1小 時，以合成單股cDNA。繼而添加1 X第二股缓衝液，200# Μ 之 dNTP混合物，67 U/ ml DNA連結酶，270 U/ ml DNA 聚合酶I及1"3U/ ml RNaseH，於16°C反應2小時，以合成雙 股cDNA。再者，添加67 U/ ml T4 DNA衮合酶並於16°C反 應5分鐘後，加入10// 1 0·5Μ EDTA (從Sigma公司購入）並 停止反應。 將得到之cDNA用酚/氯仿（從Ambion公司購入）精製，使 用RNA轉錄體標記套組（從Enzo Diagnostics購入），依照隨 附之操作法，藉由生物素化UTP以及CTP進行標記化反應。 將反應生成物用Rneasy管柱（從QIAGEN公司購入）精製後， 在200 mM Tris乙酸鹽pH 8.1，150 mM乙酸鎂及50 mM乙 酸鉀中，於94°C加熱35分鐘，以將cRNA片段化。 -133- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 〜 A7 _ B7 五、發明説明（128 ) ②對DNA微量陣列（GeneChip)之雜合及測定 將片段化之cRNA，在例如100 mM MES，1 Μ鈉鹽，20 mM EDTA及 0·01% Tween 20 中，於 45°C，與 GeneChip (從 Affymetrix公司購入）Hu6800/人類癌症G110陣列或同等製 品雜合16小時。雜合後，GeneChip依照Affymetrix流控技術 站所附之規程EukGE- WS2或所用陣列最適合之規程洗淨及 染色。在染色方面，使用抗生蛋白鏈菌素-藻紅蛋白（從 Molecular Probe公司購入）及生物素化抗-抗生蛋白鏈菌素 山羊抗體（從Vector公司購入）。將染色後之基因片用HP氬-離子雷射共焦顯微鏡（從Hewlett Packard公司購入）掃描， 以及測定螢光強度。在該螢光之場合，測定使用488 nm之 激發及570 nm之射出進行。 定量數據解析用GeneChip軟體（從Affymetrix公司購入）或 Genespring (從Silicon Genetics公司購入）進行。為進行 RNA之定量求出各個探針家族每一「完美配對雜合信號-錯配信號」之平均差值，在該值為5以上且二條件間RNA之 定量值乖離之場合（較佳乖離1.8倍以上），將該基因之表現 判斷為有意義地「增加」或「減少」。 2)如下述藉由定量性PCR進行定量 定量性PCR，藉由使用SYBR Green (從Applied Biosystems公司購入）及ABI Prism 7700序列檢測系統（從 Perkin-Elmer Applied Biosystems公司購入）或與其同等之製 品，如下述進行。 - 操作用反錄反應及PCR反應2段進行。為最初階段之反錄 -134- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
線 1304061 〜 、- A7 B7____ 五、發明説明（129) 反應，藉由於得到之RNA中添加dNTP ·寡d(丁）μ引子· RNase抑制劑· Multiscribe 反錄酶（從 Perkin-Elmer Applied Biosystems公司購入）及於25°C保溫10分鐘後，於48°C加熱 30分鐘而進行。藉由在95°C加熱5分鐘停止反應β 將得到之cDNA供給第2段PCR反應。PCR反應，例如在4 ng cDNA，1 X SYBR PCR缓衝液，3 mM MgCl2，dATP、 dCTP及dGTP 各200 # Μ , 400/z M dUTP，200 nM 引子對， 0.01U/ β 1 AmpErase UNG ? 0.025 U/ ii 1 Ampli Taq Gold DNA聚合酶（從 Perkin-Elmer Applied Biosystems公司講入） 之反應系中進行。反應條件為50°C/2分鐘，951/10分鐘’ 繼而進行95°C/20秒-55°C/20秒-72°C/30秒40個循環。引子 及探針，用引子表現（Primer Expression，從Perkin-Elmer
Applied Biosystems公司購入）或與其同等之軟體設計。關 於複數個被檢物質之比較，定量值藉由在各檢體中之轉錄 量變動較少-之管家基因（較佳藉由GAPDH之mRNA濃度）進 行補正。 、 藥理試驗例7 ••使用小鼠皮下空氣囊法評價活體内血管新生 謗導活性 ①VEGF(血管内皮增殖因子）表現載體之構築 以人類胎盤cDNA庫（從東洋紡購入）作為模板，以VEGF 之序歹4 編號 5,CCGGATCCATGAACTTTCTGCTG3,及 5· GTGAATTCTGTATCGATGGTT3·作為引子進行 PCR。在 PCR反應終了後，將y終端磷酸化，進·行1.2%瓊脂糖凝膠 電泳而分離出約600 bp DNA帶。藉由自體連結聚合後，將 -135- _ 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1304061 、 … A7 B7 五、發明説明（130) cDNA用EcoRI及Bam HI切斷，然後插入pUC19載體之EcoRI 及BamHI部位。之後轉形入大腸菌JM83中，並從轉形之純 系中回收質體。用Hind III及EcoRI從質體切出VEGFcDNA 片段後，插入包含neo耐性基因之表現載體。 ② VEGF高表現株之製作 將人類胰臟癌細胞株KP-1(3 X 106細胞）在含10%FCS之 RPMI 1640培養基中培養一夜後，將VEGF表現載體3/zg用 Effctene轉染試劑套組（從QIAGEN購入）導入KP-1細胞中。 在包含Geneticin 600 # g/ ml之含 10%FCS之RPMI 1640培養 基中培養，選擇高表現藥劑耐性細胞，稱為VEGF高表現 KP-1 細胞（KP-1/VEGF)。 ③ 培養上清液中VEGF量之測定 將KP-1/VEGF調整成5 X 105細胞/ ml，將各0.5 ml注入24 穴平孤之穴内，以及於37 °C下培養24小時。回收培養上清 液，使用VEGF測定套組（從免疫生物研究所購入）定量 VEGF，以及確認高表現。 .、 ④使用小鼠皮下空氣囊法評價活體内血管新生誘導活性 將微孔環（從日本Milipore公司購入）用0.45 # m之 Durapore濾膜（從日本Milipore公司購入）密封及製作小室。 在該小室内，從注入口注入懸浮於〇· 17 ml膠原凝膠之3 X 10ό個人類胰臟癌KP-1/VEGF細胞並封入。繼而在麻醉下， 在6週齡之C57BL/6N雌鼠之背部皮下注入約10 ml之空氣並 製作空氣囊，然後將先前之小室移植A：·其中。於移植终了 後約6小時，經口投與懸浮於〇 5%甲基纖維素之被驗物質 _______-136-____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1304061 '、_ 、… A7 ____B7 五、發明説明（131 ) (0.1 ml/10 g體重），之後1日1次，連續投與4日。 於^植小室後4日，從移植有小室之小鼠尾部靜脈注射〇.2 ml 以 ”Cr (Amersham Pharmacia)標記之小鼠紅血球（2 5 χ 106 cpm/ ml)。一定時間後，切除接在小室之部分之皮膚， 凍結後，只正確地切離接於小室之部份，然後用了記數器 測定放射活性。從上述血液量減去移植只封入膠原凝膠之 小室之場合之血液量，以所得之值作為血管新生量β又， 該實驗係以對照組（溶媒投與群）丨群1〇隻及化合物投與群i 群5隻之方式進行。 致星試驗例8 :使用皮下移植模型，對KP-1/VEGF細胞評價 抗腫瘤活性 將以1 X 107/ ml之濃度懸浮於PBS<VEGF高表現胰臟癌 細胞（KP-1/VEGF)，以〇·ι ml之容量移植於6週齡 Balb/c(nu/nu)雌鼠之右脇腹皮下部。從腫瘤體積成為約1〇〇 mm3之時，嗷驗物質以一週5日之時間表經口投與2星期。 被驗物質，以成為〇·} ml/10 g體重之投輿量之方式，懸浮 於0.5%曱基纖維素中。腫瘤尺寸，用游尺測定，丨星期2 次。又，腫瘤體積，用游尺測定腫瘤之長徑及短徑，以及 用1/2 X (長徑X短徑x短徑）計算。又，該實驗係以對照組 (落媒投與群）1群1 〇隻及被驗物質投與群〗群5隻之方式進 行。 JLg試驗例9 :使用胰臟同所移植模型評價腫瘤增殖、癌性 腹水貯留及生存期間 ： 將6〜7週齡6&11)/(：(1111/1111)雌鼠在麻醉下切開腹部，露出騰 -137- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 1304061 A7 _____ _ B7 五、發明説明（132) 臟。將以7 X 1〇7/ ml之濃度懸浮於PBS之VEGF高表現胰臟 癌細胞（KP-1/VEGF)，以〇.1 ml之容量直接移植於胰臟頭 部。從移植後4星期，被驗物質以一週5日之時間表經口投 與1〇星期。被驗物質，以成為〇·1 ml/1〇 g體重之投與量之 方式’懸浮於0.5%甲基纖維素中。其間，測定體重，1星期 2次’從外觀察有無腹水之貯留並記錄之。在生存期間，累 计到實驗終了時死亡小鼠之數目。又，對於死後可以剖檢 之個體測定腫瘤重量。又，實驗在1群8至1〇隻之範圍内進 行。 產業上之利用可能性 依照本發明，具有下列作用··（1)對於由上皮細胞增殖因 子（簡稱EGF)/VEGF/纖維母細胞增殖因子（簡稱肝 細胞增殖因子（簡稱為HGF)/腫瘤壞死因子α (簡稱為TNF-α )構成之血管新生因子混合液誘導之血管内皮細胞浸潤性 官腔形成有^強力抑制作用，（2)對於單獨的血管新生因子 (例如VEGF、FGF及HGF等各種因子）特龚性誘導之血管内 皮細胞之管腔形成具強力抑制作用，以及（3)對於各種血管 新生因子之受器激酶有強力抑制作用，而可以提供在作^ 醫藥上具高度有用性之新穎化合物。 再者，從具有上述（1)至（3)之作用之化合物群中，亦可 以提供具有腫瘤細胞之增殖抑制作用之化合物群。 又，已知在身體中之血管新生，非藉由單獨的血管新生 因子，而是藉由複數個血管新生因子之·相加·相乘作用而 進行（（l)Koolwijk Ρ，van Erck MGM，de Vree WJA，Vemeer -138- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1304061 -
AT B7 五、發明説明（133) MA, Weich HA, Hane maaijer R，van Hinsbergh VWM. Cooperative effect of TNF-alpha, bFGF and VEGF on the formation of tubular structures of human microvascular endothelial cells in a fibrin matrix, Role of urokinase activity. J. Cell Biol. 1996, 132, P1 177- 1 188 ； (2) Tallquist MD, Soriano P, Klinghoffer RA. Growth factor signaling pathways in vascular development. Oncogene 1999, 18, P7917-7932)。 因此，對於癌細胞產生之複數個血管新生因子誘導之管 腔形成具有抑制作用之本發明化合物，可以期待在身體中 顯示強力的血管新生抑制作用，為極有用的血管新生抑制 劑。又，本發明化合物，可以作為血管新生抑制作用能發 揮效用之疾病之預防及治療劑，血管新生抑制劑，抗腫瘤 劑，血管腫瘤治療劑，癌轉移抑制劑，網膜血管新生症治 療劑或糖尿/病性網膜症治療劑，炎症性疾病治療劑，包含 變形性關節炎、風濕性關節炎、乾癬或延遲性過敏反應之 炎症性疾病之治療劑，粥腫性動脈硬化症治療劑，以及依 憑血管新生抑制作用之抗腫瘤劑。 (實施例） 藉由以下之實施例詳細及具體地說明本發明，但本發明 不限於此等實施例。 [製造例] 製造例1 : 2-(3-氣丙某）-1,2,3-三唑（製造例1-八） -139- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1304061 ' ，A7 __B7 五、發明説明(^^ " 1- (3-氯丙基）-1，2,3-_三唑i告你丨 將氫化鈉（1.55 g’ 30.8301 mmol，60%(在油中））懸浮於 己烷後放置’在除去上清液者中添加二甲基甲醯胺（25 ml) 並使之懸浮’於冰冷卻下在其中滴入1H-1，2,3 -三峻（1.5 ml，25.8867 mmol)。於室溫攪摔5分鐘，使其完全溶解 後，加入1-溴-3-氯丙烷（2.82 m卜28.4754 mmol)並於室溫 擾拌8小時。於冰冷卻下加入水，用乙醚及乙酸乙酯接續萃 取，用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥及減壓餾去溶 媒後，用NH矽凝膠管柱層析（己烷-乙酸乙酯）分離異構體 及精製，分別得到為無色油狀物之低極性2-(3-氯丙基）· 1，2,3·三唑（0.429 g，2.9466 mmol，11.3 8% )以及高極性ΙΟ-氯丙基）-1 ，2,3-三唑 （0.910 g ， 6.2504 mmol ， 24.15% ) 。 2- (3_氯丙基）-1，2,3-三唑（製造例1-八） lH-NMR光譜（CDCl3)5(ppm): 2.42 (2H，tt，J=6.4 Ηζ，6·4 Hz), 3·54 (2H，W=6.4 Hz), 4·64 (2H，t，J=6.4 Hz), 7·61 (2H，s) 〇 1-(3-氯丙基）-1，2,3-三唑（製造例卜B) ·、 W-NMR 光譜（CDCl3)(5(ppm): 2·41 (2H，m)，3·52 (2H，d， J=6.0 Hz), 4.60 (2H, d, J=6.4 Hz), 7.61 (1H, d, J=0.8 Hz), 7·72 (1H，d，J=0.8 Hz)。 製造例2 1 ·氪-3 - (4- p比咬基）丙燒 將 3-( 4-吡啶基）-1-丙醇（2.68 g，19.3724 mmol)溶於二氯 甲烷（100 ml)中，加入三苯膦（5.6 g，21:.3096 mmol)，繼而 於冰冷下，慢慢加入N-氯琥珀醯亞胺（2·6 g，19.3724 -140 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 A7 發明説明（135) mmol) ’並將其以原樣攪掉整夜。減壓餾去溶媒後，將殘 餘物溶於乙酸乙酯中，及用1N鹽酸萃取。將其用飽和碳酸 氣納水溶液中和後，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗 淨’用供水硫酸鎂乾燥及減壓餾去溶媒後，得到為黃褐色 油狀物之標題化合物（2 375 g，15 26〇5 mm" , 78·77%)。 其於未精製下用於接下來之反應。 H-NMR 光瑨（CDCl3)5(ppm)·· 2·11 (2H, m)，2·80 (2H，t， J=7.6 Hz), 3.54 (2H, t, J=6.4 Hz), 7.14 (2H, dd, J=1.6 Hz, 4.4 Hz)，8.52 (2H, dd, J=1.6 Hz，4.4 Hz)。 製造合·Π 生-胺某-3 -氣齡 將3-氟-4-硝基酚（5.0 g , 31.83 mmol)溶於乙酸乙酯（5〇 ml)及四氫呋喃（75 ml)，加入鈀/碳（2〇 g),在氫蒙氣及室 溫下揽拌8.5小時。濾去觸媒，用乙醇洗淨後，減壓餾去溶 媒’將得到/之結晶加至己烷：乙醇=! : i中以洗淨。遽取 結晶，用乙醚洗淨及吸引乾燥，得到為凌黃色結晶之標題 化合物（1·62 g，12.74 mmol，40.61%)。 1H-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 4.35 (1H，br s)，6.32 (ΙΗ dd，J=2.4 Hz，8.4 Hz), 6.39-6.45 (1H，m)，6·57 (1H，dd， J=8.4 Hz，10.4 Hz)。 ’ 製造例4 2,4-二氟苯基）- Ν’ - (2-氣-4-與笨某）3尿 將4-胺基-3 -氟硝基酚（500 mg，3.9335 mmol)溶於四氫吱 喃（15 ml)中’滴入2，4- 一氟異讯酸g旨（0.56 ml，47199 -141 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 五、發明説明（
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mmol)，並於氮蒙氣下加熱回流1小時。放冷後減塾館去溶 媒，將得到之結晶加至己烷：乙醇=丨··丨中以洗淨。濾取 結晶，用己烷：乙醇=1 : 1洗淨及吸引乾燥，得到為淡紫 色結晶之標題化合物（960 mg，3·4〇ΐ6 mm〇b 86 48% )。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 6.54 (1H，m)，6.60 (1H， ddd, J=2.4 Hz, 2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.00 (1H, m), 7.27 (1H, ddd, J=2.8 Hz, 9.0 Hz, 11.6 Hz), 7.69 (1H, m), 8.07 (1H, ddd, J=6.0 Hz, 9.0 Hz, 9.0 Hz), 8.53 (1H, s), 8.72 (1H, s)3 9.56 (1H，s)。 ，， 製造例5 7·宇氧基-6-银基-4- (4·瑞基苯氧基）〃杳说 在W0 98/ 13350記載之7-苄氧基-心氯-6·氰基喹啉（2.6〇 g，8.83 mmol)中，加入4-硝基酚（2·46 g , 17 7 mm〇1)及二 甲基叶1：淀（2·06 ml ’ 17.7 mmol)，並於 i55- 158 °C 攪:掉 2 小 時。使反應〜系統回到室溫後，溶解於四氫呋喃中，加入飽 和碳酸氫鈉水溶液並擾拌1 0分鐘，減恩濃縮，遽取析出之 固體，加至矽凝膠層析管柱中（富士希利希亞NH型，溶出 液：己烷：乙酸乙酯50 : 50—只有乙酸乙酯），濃縮包含目 的物之溶出液’然後將所得固體用乙駿洗淨。減壓乾燥， 得到標題化合物（1.84 g，4.63 mmol，52.6%)。 1 H-NMR光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 5.48 (2H，s)，0.89 (1H d J=6.1 Hz), 7.30-7.60 (8H, m), 7.78 (1H, s), 8.36-8.41 (2H, m), 8.80 (1H, s), 8.85 (1H, d, J=6.1 Hz) ^ 製造例6 142- 一· -----* 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210x 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（137) 胺基本乳基卞氧基）-6-氣基?奎琳 在製造例.5所得之7-苄氧基-6-氰基-4- (4-硝基苯氧基）喹 啉中，加入鐵粉（0.6 g)，氯化銨（1.4 g)，乙醇（100 ml)及 水（30 ml)中，並於90°C攪拌2.5小時。使反應系統回到室溫 後，經矽藻土過濾，將濾液分液，將有機層用水及飽和食 鹽水依次洗淨及用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮乾固，得到包 含目的物之粗製物1 ·3 1 g。該粗製物以原樣用於下一反應 (製造例7)。 iH-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm)·· 3·75 (2H，b〇，5·35 (2H，s)， 6.46 (1Η, d, J=5.2 Hz), 6.75-6.78 (2H, m), 6.94-6.97 (2H, m), 7.35 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.42 (2H, t, J=6.8 Hz), 7.50-7.55 (3H, m)，8.63 (1H，d，J=5.2 Hz)，8·72 (1H，s) 〇 製造例7 K爷氧基6-氨基-4-(3-最·-4-硝某茇氣某、g争毗 將WO 98413350記載之7-芊氧基-4-氯-6-氰基喹啉（8·82 g，30·0 mmol)懸浮於1-曱基吡咯啶酮（3ΰ ml)中，加入3-氟-4-硝基酚（5.18 g，33.0 mmol)及Ν,Ν-二異丙基乙胺（3.88 g，30.0 mmol)，然後於ll〇°C加熱攪拌4小時Μ吏反應系統 回到室溫後加入水，以使固體析出。濾取得到之固體，用 水’甲醇及乙酸乙酯洗淨後，於60°C乾燥，得到為無色結 晶之標題化合物（4·98 g，12.0 mmol , 40% )。 iH-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 5·37 (2H，s)，6·73 (1H，d， J=5.2 Hz), 7.07-7.13 (2H, m), 7.33-7.45-(3H, m), 7.50-7.56 (2H, m), 7.60 (1H, s), 8.21-8.27 (1H, m), 8.55 (1H s), 8.83 一 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 1304061 二 、- A7 _— B7_____ 五、發明説明（138) (1H，d, J=5.2 Hz) 〇 製造例8 7二y氧基基-4-(3-氟-4-胺基苽氣基被· 將製造例7得到之7-苄氧基-6-氰基-4- (3-氟-4-硝基苯氧 基）喹啉（5·3〇 g，12.8 mmol)，鐵（3.57 g，64.0 mmol)及氯 化銨（6·85 g，128 mmol)懸浮於乙醇（120 ml)-水（30 ml)之 混合溶媒中，並於100。(：加熱攪摔3小時。反應終了後，反 應混合物經矽藻土過濾，用乙酸乙酯（5〇〇 ml)-N，N-二甲基 曱醯胺DMF(50 ml)之混合溶媒沖洗。將有機層用水及飽和 食鹽水洗淨，用硫酸鎂乾燥後濃縮。將得到之固體從乙酸 乙醋-己烷之混合溶媒中再結晶後乾燥，得到為淡褐色結晶 之才衣題化合物（2.53 g，6.56 mmol，51%)。 1H-NMR光譜（CDCl3)5(ppm)·· 3.80 (2H，br s)，5·35 (2H，s)， 6·48 (1Η，d，J=5.3 Ηζ)，6.78-6.90 (3Η，m)，7.32-7.44 (3Η，m)， 7.51 (1H, 7.52-7.56 (2H, m), 8.66 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.69 (1H，S)。 ·、 製造例9 氰基-7-(2·甲氧基乙氧基）-4-( 4-硝某茉氳某V杏啉 將4-氯-6-氰基- 7-(2-甲氧乙氧基）喹啉（3 g)與4-硝基酚 (3.17 g)及2,6-二甲基0比咬（2 ·7 ml)之混合物在油浴中於155 C加熱攪掉1 · 5小時。反應終了後，添加乙酸乙酯，使固體 析出並濾取之。將固體用1N氫氧化鈉水溶液沖洗，水洗後 乾燥，得到標題化合物1.8 g。 二 lH-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm): 3.36 (3H, s), 3.76-3.79 (2H, m), -144- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 、 …- A7 B7 五、發明説明（I39 ) 4.41-4.44 (2H, m), 6.85 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.54 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.68 (1H, s), 8.37 (2H, d, J=9.2 Hz), 8.74 (1H, s), 8.83 (1H，d，J=5.2 Hz)。
Jji 例 i卫· ../ zu(4 -胺基笨氣基6-¾基- 7-(2-甲氣基乙氣基）岭说 將6-氰基-7-( 2-甲氧基乙氧基）-4-(4-硝基苯氧基）u奎啉 (1.8 g)，鐵（1.8 g)及氯化銨（3·6 g)懸浮於乙醇（30 ml)-水 (7 ml)之混合溶媒中，並於80°C加熱攪拌2小時。反應終了 後，反應混合物經矽藻土過濾，用乙酸乙酯洗出。將有機 層用飽和食鹽水洗淨，用硫酸鎂乾燥及濃縮。將得到之固 體用乙醚洗淨及乾燥，得到1 ·2 g標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 3.36 (3H, s), 3.75-3.78 (2H, m), 4.38-4.41 (2H, m), 5.19 (2H, brd), 6.45 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.65 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.93 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.59 (1H, s), 8.68 (1H, dr、J=5.2 Hz), 8.71 (1H，s)。 製造例1 1 、 6-氨某-4-(3-氩-4-硝某茉氳基7-(2-甲氩某乙氣某V杳啉 將4-氯-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基）喹啉（1.7 g)及3-氟-4-硝基酚（2.0 g)懸浮於氯苯（20 ml)中並加熱回流6小時。 反應終了後餾去溶媒，加入醋酸乙酯，然後析出固體。濾 取得到之固體，用乙謎洗後，用1N氫氧化鈉水溶液洗淨， 再用水洗及乾燥，得到1.55 g標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6)<5(ppm): 3.38 (3H, s*), 3.78-3.81 (2H, m)5 4.44-4.47 (2H, m), 7.02 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.33-7.37 (1H, m), -145- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 ------ B7
7.69 (1H, dd, J=2.8 Hz, J=12 Hz), 7.72 (1H, s), 8.33 (1H, t5 j=8.8 Hz)，8·75 (1H，s), 8·88 (1H, d，J=5.2 Hz)。jjji <H 12 土4-胺基：3--氣氧.基）-6-氰基-K2-甲氣某j氣某争毗 以與製造例10同樣之方式，從製造例11得到之硝基體 (1.5 5 g)得到1.23 g標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.3 8 (3H, s), 3.78-3.81 (2H, m), 4.42-4.44 (2H, m), 5.25-5.27 (2H, brd), 6.54 (1H, d, J=5 2 Hz), 6.87-6.89 (2H, m), 7.10-7.14 (1H, m), 7.62 (1H, s), 8.72 (1H，d，J=5.2 Hz), 8·74 (1H，s)。 ¥造例13 蜃某-7-甲氣基硝基茉氫某& 將與製造例7同樣之方式得到之4-氯-6-氰基-7-甲氧基44(0.35 g) ’ 4-硝基紛（0.36 g)與 2,6-二甲基p 比淀（〇·25 ml) 之混合物在〃使用油浴下，在170°C加熱攪拌。反應終了後， 在反應混合物中加入水及乙酸乙S旨以萃取。將有機戶用飽 和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，用疏^酸鎂^乾燥及濃 縮，將得到之殘餘物加至NH矽凝膠管柱（富士希利希亞化 學公司）中’用溶媒（乙酸乙酯-己烷===12)溶出及濃縮，得 到0.2 g標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) <5 (ppm): 4.06 (3H, s), 6.87 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.65 (lH, s), 8.36 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.75 (1H，s)，8.84 (1H，d, J=5r.6 Hz)。 製造例14 -146- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
裝 訂
線 1304061 、-· A7 B7五、發明説明（141) 4“4-胺基笨氣基V 6-氨基-7-甲氣基4啉 以與製造例1〇同樣之方法，從6-氰基-7-甲氧基-4-(4-硝 基苯氧基）喹啉（0.2 g)得到0.17 g標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm): 4.06 (3H, s), 5.15-5.20 (2H, τη), 6.46 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.66 (2H, d, J=8,8 Hz), 6.93 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (1H, s), 8.69 (1H, d, 1=5.6 Hz), 8.71 (1H, s)。 製造例1 5 6-氨基-4-(3-氣-4-硝基笨氣基）-7-甲氣基4啉 以與製造例13同樣之方法，從與製造例7同樣之方法得到 之4-氯-6-氰基-7-甲氧基哇啉（0.5 g)，得到0.33 g標題化合 物。 !H-NMR (DMSO-d6) δ (pprn): 4.07 (3H, s), 7.00 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.30-7.34 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J=2.8 Hz, J=12 Hz)3 7.66 (1Ή, s), 8.30 (1H, t, J=8.8 Hz), 8.72 (1H, s), 8.87 (1H, d, J=5.2 Hz)。 、 製造例1 6 4“ 4-胺基-3-氟笨氣基6-氰基-7-甲氣基4·啉 以與製造例1 0同樣之方法，從6-氰基-4- ( 3-氟-4-硝基苯 氧基）-7-曱氧基喹啉（0.32 g)得到0.24 g標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 4.06 (3H, s), 5.26 (2H, br s), 6.54 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.85-6.91 (2H, m), 7.11 (1H, dd, J=2.0 Hz，11.2 Hz), 7.59 (1H，s)，8.72:(1H，d，J=5.2 Hz)， 8.73 (1H，s)。 -147- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（142) 製造例1 7 K 4“ 6-氨基-7“ 2-甲氣基乙氣基V4-嗥啉基）氣笨基）胺甲 酸笨酯 將製造例10得到之4-(4-胺基苯氧基）-6-氰基-7-(2-甲氧 基乙乳基）p奎琳（3.354 g，10·0 mmol)在氮蒙氣下溶解於二 甲基曱醯胺（35 ml)後，依次加入吡啶（2.43 ml，30.0 mmol) 及氣曱酸苯醋（1 ·38 ml，11 ·0 mmol)，然後於室溫攪掉3小 時。在反應液中加入水（40 ml)及濾取析出之結晶。將濾液 用乙酸乙酯萃取，然後將有機層用水及飽和食鹽水洗淨， 及用無水硫酸鈉乾燥。濾除乾燥劑及減壓濃縮，將得到之 結晶與先前之結晶合併懸浮於己垸/乙酸乙g旨（5 : 1)中，授 捽一夜後，濾取結晶及減壓乾燥，得到為淡褐色結晶之標 題化合物（4.334 g，9.52 mmol，95·2%)。 1H-NMR 光譜（CDCl3)(5(ppm): 3.53 (3Η，s)，3.91 (2Η，t， J—4.4 Hz), ^.38 (2H, t, J=4.4 Hz), 6.49 (1H, d, J=5.2 Hz) 7.07 (1H, br), 7.17-7.32 (5H, m), 7.40-7-.45 (2H, m)3 7.44 (1H, s), 7.59 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.67 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.7〇 (lH，s)。 ’ · 製造例1 8 氰基甲氧基乙氣某）_,杳啉某）氧 胺甲酸茉酯 將製造例12得到之4-(4-胺基-3-氟苯氧基）· 6-氰基-7·(2_ 甲氧基乙氧基）喹啉（2500 mg)溶解於二··甲基甲醯胺2〇毫升 及批啶1.7毫升中，以及在氮蒙氣下冷卻至。在其中加 -148-
1304061 _ A7 ____ B7 五、發明説明（143) 入氯锬酸苯ί旨0·97 ml，並於室溫攪捽2小時。在反應液中加 入乙酸乙酯及水並分溶於其中。然後將有機層用水及飽和 食鹽水依次洗淨及用無水硫酸鈉乾燥後’減壓濃縮，得到 3 · 7 g殘}查。將其溶於四氫吱喃後，加入正己燒，滤取析出 之固體，得到2.2 g (產率67%)為淡褐色結晶之標題化合 物。 W-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm): 3·36 (3H，s)，3.89-3.94 (2H， m)，4.34-4.39 (2Η，m), 6·52 (1Η，d，J=5.6 Ηζ)，7·01-7·06 (2Η， m)，7.21-7.30 (4H，m)，7·40-7·45 (2H，m)，7·49 (1H，s)，8·26 (1H，br s)，8·66 (1H，s)，8.70 (1H，d，J=5.6 Hz)。 製造例19 迓“4-(6-氰基-7-甲氲基-4-4啉基>)氳茇某）胺甲酸苯酯 將製造例14得到之4-(4-胺基苯氧基）-6-氰基-7-甲氧基 喹啉（747 mg)溶解於二甲基甲醯胺7毫升及吡啶〇·34毫升 中，以及在^氮蒙氣下冷卻至〇°C。在其中加入氯碳酸苯酯 0·34 ml，並於室溫攪拌2小時。在反應液中加入乙酸乙酯及 水，濾取析出之固體，得到590 mg (產率56%)為淡褐色結 晶之標題化合物。 W-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 4.04 (3H，s)，6.52 (1H，d， J=5.6 Ηζ)，7·20·7·30 (5H，m)，7·40-7·46 (2H，m)，7.60 (1H， ' s), 7.62-7.68 (2H, m), 8.72 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.75 (1H, s), 10.4 (1H，br s)。 製造例20 , 氣-4- (4-_硝基苯氩某）嘧啶 -149 - 本纸張尺度適用中國國冢S準(CNS) A4規格(210 x 297公 1304061
將4,6-二氯嘧啶（750 mg)於〇°C加至4-硝基酚（700 mg)及 氫化鈉（60%) (200 mg)懸浮於二甲基曱醯胺（13 ^1)之懸浮 液中’並於80°C加熱攪拌1.5小時。將反應液注入飽和食鹽 水中’以及用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鎂乾燥後濃 縮。對於殘餘物進行NH矽凝膠管柱層析（富士希利希亞化 學公司）’用溶媒（乙酸乙酯-己烷=1 - 4)溶出及濃縮，得到 700 mg標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm): 7.08 (1H, d, J=〇.8 Hz), 7.30-7.37 (2H，m)，8·32-8·36 (2H，m)，8,60 (1H，d，.j=0.8 Hz)。 製造例2 1 4-(心胺基氣茉氫基7-蕤基tr套淋-6-甲晚 在7-卞氧基-6-夜基-4-(3-氣-4-石肖基苯氧基）ϊ»奎淋2.6g 中，加入三氟乙酸26 ml及硫代苯甲醚2·6 m卜於70°C-72°C 擾摔1 5小時及返回室溫後’將反應系統濃縮，在殘餘物中 加入飽和碳》酸氫鈉水溶液及甲醇以及濾取析出之黃色結 晶。乾燥後，得到2.61 g結晶。在該結晶'之一部分640 mg 中，加入鐵950 mg，氯化铵1,8 g，乙醇10 ml，四氫17夫喃10 ml及水10 ml及回流1小時，將反應液經矽藻土過濾，在濾 液中甲入乙酸乙酯及水以及分液萃取，將有機層濃縮乾固 得到355 mg標題化合物。 iH-NMR光譜（DMSO-d6)c5(ppm)·· 5:·22 (2H，s)，6.42 (1H，d， J=5.8 Hz), 6.80-6.90 (2H, m), 7.08 (2H, d, J=12.0 Hz), 8.60-8.65 (2H, m), 11·60 (1H, br s)。 : 製造例22_ -150- ^紙張尺度適用Θ國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐）
裝 訂
線 13〇4〇61 A7 B7 五、發明説明（ι45 U磺醯基苯基胺某甲醢茇酯 將1-胺基-3-甲基硫代苯（1.27 ml，1〇 mmol)溶於四氫吱 喃（10 ml)，然後在氮蒙氣下，於室溫順次滴入三乙胺（丨46 ^11’10.5]11111〇1)及氯甲酸冬酉旨（1.32 1111’10.5 111111〇1)，並授 拌一夜。將反應液在乙酸乙酯與水間分溶，將有機層用飽 和食鹽水洗淨，及用無水硫酸鈉乾燥。餘去溶媒及減壓乾 燥後，將殘餘物溶於二氯甲烷（50 ml)，然後在冰水浴冷卻 下，慢慢加入3-氯過安息香酸（4·93 g , 20 mmolp在反應 液中’加入飽和硫代硫酸鈉水溶液後，濾去不溶物，將滤 液用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸鈉水溶液洗淨，以及用無 水硫酸制乾燥。餘去溶媒’將殘餘物用碎凝膠管柱層析法 (乙酸乙醋：己’虎=! : υ精製，得到為白色結晶之‘題化 合物（2.545 g，8.74 mmol，87.4%)。 lH.NMR^^(CDCl3)5(ppm): 3.07 (3H, s), 7.18^7.29 (4H m), L7.44 (2H，m)，7·55 (1H，t，μ 〇 Hz)，7 68 (ih d’ J=8.0 Hz)，7·80 (1H，d，J=8.0 Hz)，8·〇5(ιΗ、，s)。 ， 製造例23
4-『（2,2-二甲基-4.6-二酮某-μ ^ 胺基：1-2-甲氣某-芏月杳 將4-胺基-2-氯亨腈（3g)溶於甲| 丞-2-吡洛啶酮（1〇 _，加入甲醇_·12 g)並於i⑽。Ch熱撥掉7小時 應液注入飽和氣化按水溶液中，用 、 叛乙醋萃取，炊接舰 有機層用硫酸鎂乾燥後濃縮。對於得到·、， ”，、便册 凝膠管柱層析，用溶媒（乙酸乙g旨.己 殘餘物進订贿碎 己杈叫-2)溶出’得到苯 -151 -
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X297公爱T 1304061 -s Λ, — ____ _ B7 五、發明説明（146) 胺體（1.26 g) ^將該苯胺體（126 g)連同乙氧亞甲基麥爾多 拉姆酸（1 ·7. g)在乙醇中加熱回流。2小時後，濾取析出之固 體，用乙醇洗淨後乾燥，得到標題化合物（丨9g)。 H-NMR光if(DMSO〇5(ppm): 1·66 (6H，s)，3.94 (3H，s)， 7.21-7.26 (1Η, m), 7.46-7.50 (1H, m), 7.72 (1H, d, J=8.4 Hz), 8·70 (1H，s) 〇 製造例24 7-甲-乳.基-嗣某-1,4_二鏡奋琳-6-甲月音 以與製造例457-3同樣之方式，將4-[(2,2-二甲基-4,6-二 酮基-[1，3]亞二氧六圜基甲基）-胺基]·2·甲氧基-芊腈 (1.9 g)加熱閉環，得到為固體之標題化合物（1〇8 g)。 j-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3.96 (3H，s)，6.02 (1H，d， J=7.6 Hz), 7.06 (1H, s), 7.89 (1H, d, 1=7.6 Hz), 8.30 (1H, s)。 製造例25 人 匕甲氧羰基-7-甲氧基-4“ 5-钊哚氣某V杏嗾 將4-氯-7-甲氧基峻琳-6-幾酸甲酯（記載於WO 0050405， P.34 中，8·5 g，33.77 mmol)，5 -經基口弓卜朵（7 g)，二異丙基 乙胺（8.9 ml)及N-甲基吡洛啶酮（8.9 ml)混合，於130。(3加 熱攪拌5小時，繼而於150°C加熱攪拌8小時。使放冷後之溶 液吸著於矽凝膠，在矽凝膠管柱中用己垸-乙酸乙酯系溶 析。在得到之黃色油狀物中加入乙醇、乙謎及己燒，放置 及析出結晶。將其濾取，用乙酸及己衡洗淨及吸引乾燥， 得到淡黃色結晶（3.506 g，10.06 mmol，29.80%)。 152 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X297公釐） 1304061 — —- A7 __ B7_ 五、發明説明（U7) W-NMR光譜（DMSO-d6)(5(PPm): 3·86 (3H, s)，3.97 (3H，s)， 6.38 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.46 (1H, s), 6.98 (1H, d, J=8.8 Hz) 7.44-7·52 (4H，m)，8·60-8·65 (2H，m)，11·29 (1H，s) 〇 製造例2 6 7-(2-甲氣基乙氣基）-4-酮某-1.4-二說-6-4啉#醢 使用WO 98133 50記載之7-甲氧基-4-酮基-1,4-二氫u奎啦· 6-甲腈（8.0 g)，進行與製造例152-1同樣之操作，得到標題 化合物（6.3 g)。
iH-NMR光if(DMSO-d6)c5(ppm): 3.33 (3H，s)，3,71-3·73 (2H m), 4.21^4.22 (2H, m), 6.28 (1H, d, J-7.2 Hz), 7.15 (1H, s) 8.59 (1H, d, J=7.2 Hz), 8.40 (1H, s) ^ [實施例] 實施例1 Ν.ϋί 6-亂基-7-(3-(4-ηί:咬基）丙氣基）-4-4喊幕）氣苯莘·— 曱氣茗某）Μ 為在只&例87中合成之6-¾基- 4- (4-( (.4-甲氧基苯胺基） 衆基）胺基笨氧基）-7 -π奎淋酸鋼（200 mg)溶於二甲基甲酿胺 (4 ml) ’然後加入碟酸4甲（130 mg，0.9400 mmol)，埃化神 (3 mg) ’ 1-氣-3,（4-吡啶基）丙烷（80 mg，0.5159 mmol)， 並於80C加熱授掉5時30分鐘。放冷後加入飽和食鹽水，然 後用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾 燥及減壓餾去溶媒，將殘餘物周1^11矽凝膠管柱層析（乙酸 乙酯-甲醇系）精製。藉由將得到之結磊懸浮於乙醇中，用 乙醚稀釋，濾取結晶，用乙醚洗淨及吸引乾燥，得到為淡 -153- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（148) 黃色結晶之標題化合物（60 mg) ^ iH-NMR光譜(DMSO-d6)5(ppm): 2·17 (2H，d)，2·84 (2H，t， J=7.8 Ηζ)，3·70 (3Η，s)，4.28 (2Η，t，J=6.2 Hz), 6.51 (1Η，d， J=5.2 Hz), 6.86 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.22 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.29 (2H, d, J=6.0 Hz), 7.35 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.57 (1H, s), 7.58 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.46 (2H, d, J=6.0 Hz), 8.49 (1H, s), 8.71 (1H，d，J=5.2 Hz)，8·74 (1H，s)，8.76 (1H，s)。 實施例2 4-( 6-氨某-7-(4-甲基吡啶氣4:啉革）氧笨基_N’d4_曱 氧苯某）胧 將在實施例87中合成之6-氰基-4-(4-((4-甲氧基苯胺基） 羰基）胺基苯氧基）-7-喹啉酸鈉（100 mg)溶於二甲基甲醯胺 (2 ml)中，然後加入碳酸鉀（97 mg，0.7018 mmol)，碘化鉀 (3 mg)及 4-甲基 p比淀氯（40 mg，0.2462 mmol)，並於 80°C 加 熱攪拌3小日竟。放冷後加入水，然後用乙酸乙酯萃取，用飽 和食鹽水洗淨，用無水疏酸鎮乾燥及減壓餾去溶媒，將殘 餘物用NH矽凝膠管柱層析（乙酸乙酯-甲醇系）精製β藉由 將得到之結晶懸浮於丙酮中’將其用乙趟稀釋，滤取結 晶，用乙醚洗淨及吸引乾燥，得到為淡黃色結晶之標題化 合物（30 mg)。 iH-NMR光譜（DMS〇-d6)(5(ppm): 3.70 (3H，· s)，3.54 (2H，s)， 6.53 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.36 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.5Z· (2H, d, J=6.4 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.66 (1H, s), 8.55 (1H, br s), 8.63 -154- 本紙張又度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 〜 A7 ________ B7 _ 五、發明説明（149) (2H, d, J=6.0 Hz), 8.72 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.81 (1H, br s), 8·82 (1H，s)。 f施例3 过iXi.-(6·氰.基-7二(j-曱某吡啶氣杏嗾基）氣笨基-Ν，-Γ4-氣笨某1服 使用在實施例87中合成之6-氰基-4-(4-((4-甲氧基苯胺基） 羰基）胺基苯氧基）-7^奎啉酸鈉（2〇〇 mg)，進行與實施例2 同樣之反應，得到標題化合物（68 mg)。 iH-NMR光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 3,70 (3H，s)，5.50 (2H，s)， 6.54 (1H, d, J=5.〇 Hz), 6.86 (2H, d5 J=8.8 Hz), 7.22 (2H, d5 J=8.8 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, dd, J=4.8 Hz, 7.6 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.74 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.49 (1H, s), 8.59 (1H, dd, J=1.6, Hz, 4.8 Hz), 7.83-8.80 (3H，m)。 貫施例4 U4-(6-氰4.Κ2-Π·2·3-三唑-2-基）乙·氣基）-4-0套啉某\ I-菜基）-N，- (4二氟笨某）脲（f施例4_ 过!-(4-(6-氰幕-^^(2“1.2.3-三唑-1-基）乙氣基）-4-4啉某） I苯基氟茉某）脲（實施例4-B) 將在實施例90中合成之Ν-(4-( 6-氰基-7-( 2-氯乙氧基喹啉 基）氧苯基）-N，-(4-氟苯基）脲（210 mg，0.4403 mmol)溶於 N，N二甲基甲醯胺（2.5 ml)，然後加入碳酸鉀（180 mg , 1·3209 mmol)，碘化鉀（15 mg)及 1H-1，2.,3-三唑（0.078 m 卜 1.3209 mmol) ’於60°C加熱攪拌20分鐘，繼而於65°C加熱 __ -155- I紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) '— 1304061 、
… AT _ __B7 五、發明説明（150) 攪拌3小時。放冷後加入四氫呋喃及乙酸乙酯，用飽和食鹽 水洗淨’用無水硫酸鎂乾燥及減壓餾去溶媒後，付諸於矽 凝膠管柱層析（乙酸乙酯-甲醇系）進行異構體分離。對於低 極性者’將所得結晶懸浮於乙醇中，洗淨，濾取，溶解於 二甲基亞職中，將其用乙醇稀釋以使結晶析出，濾取結 晶，用乙醇及乙醚接續洗淨及吸引乾燥；對於高極性者， 將所得結晶懸浮於乙醇中，洗淨，濾取，用乙醇及乙醚接 續洗淨及吸引乾燥，藉此分別得到各為無色結晶之低極性 1^(4-(6-氰基-7-(2-(1，2,3-三唑_2-基）乙氧基）-4-喹啉基） 氧苯基）-Ν·-(4-氟苯基）弱：（37 mg，0.0703 mmol， 1 6.02%)，以及高極性 N- (4- ( 6-氰基-7- (2 - (1，2,3 -三峻-1-基）乙氧基）-4-喹啉基）氧苯基）-N，气心氟苯基）脲（62 mg , 0.1182 mmol * 26.85%) ° 低極性（實施例4_A) iH-NMR光讚(DMSO-d6) 5(ppm)·· 4·81 (2H, t, J=4.6 Ηζ)，4·92 (2H，t，J=4.6 Hz)，6·52 (1H，d，J=5.2 Ηζ)，、7·11 (2H，t，J=8.8
Hz), 7.22 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.46 (2H, dd, J=5.0 Hz, 8.8 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.65 (1H, s), 7.80 (2H, s), 8.71 (1H, s), 8·72 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.77 (1H，s)，8.86 (1H，s)。 高極性（實施例4-B) iH-NMR光譜(DMSO-d6) 6(ppm): 4·72 (2H，t，J=4.8 Hz)，4·93 (2H, t, J=4.8 Hz), 6.53 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.11 (2H, t, J=8.4 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.46 (2H, dd, J=4.4 Hz, 8.4 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.77 (1H, s), 8.18 (1H, -156- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A7 B7 !304061
五、發明説明（151 s)> 8.73 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.73 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.83 (1H，s)。 t施例5 三嗅-2-某）_乙氫某）-4-。杏嗾甚、 氧苯某）服f膏施你丨夂 ^11二（6-见某^2dL2·二（1，2,3-三吐-l-某；^乙氣ng奋嗾甚） 乳U〇-N’-(4」H笨某）脲（會施例 使用在實施例91中合成之N-(4-(6-氰基·7-(2-氯乙氧基）_ ‘喹啉基）氧苯基）·Ν，-(4_甲氧苯基）脲（3〇〇 mg，〇6136 mmol)，進行與實施例4同樣之反應，得到各為無色結晶之 低極性N-(4-(6-氰基-7-(2-(1,2,3-三唑-2-基）乙氧基）-4-喳 琳基）氧苯基）-N，-(4-曱氧苯基）脲（87 mg，〇 1652 mmol， 26.93%)，以及高極性Ν-(4·(卜氰基-7-(2-(1，2,3·三唑小 基）乙氧基）-4-喹啉基）氧苯基）-Ν，-(4·甲氧苯基）脲（83 mg，〇.1576、mmo卜 25.69%)。 低極性（實施例5-A) ·、 H-NMR 光 if(DMSO-d6)5(ppm): 3·70 (3H，s)，4.81 (2H，t， J=5.0 Hz), 4.92 (2H, t, J=5.0 Hz), 6.52 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.65 (1H, s), 7.80 (2H, s), 8.49 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.72 (1H, d, J=5.4 Hz), 8.73 (1H, s)。 高極性（實施例5-B) : iH-NMR 光譜（DMS〇-d6)(5(ppm): 3.70 (3H，s)，4.72 (2H，t， -157- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)
裝 訂
1304061 A7 B7
J=5.2 Hz), 4.93 (2H, t5 J=5.2 Hz), 6.53 (1H, d, J=5.2 Hz) 6.85 (2H，d，J=9.0 Hz), 7,21 (2H，d，J=9.0 Hz)，7·35 (2H, (/
J=9.0 Hz)，7·57 (2H，d，J=9.0 Hz)，7.64 (1H，s)，7·77 (1H，s)’ 8.18 (1H，s)，8.49 (1H，s)，8.72 (1H，d，J=5.2 Hz)，8·73 (1H s)，8·75 (1H，s)。 ， 實施例6 士1+(6'氰基-7-(2-(1^_三唑-2-基）乙氳基）-‘呤虫一^ 氧-_3·氟笨基Ν’ - (2,4-二氟笨基）啤（實施例6-A) 氰基- 7-(2-(1 v2 三唑-1-基）乙氫某 n-氧-3-氟苯某二氟苯某、脲施例 將氫化鈉（35 mg，0.8774 mmol，60%，在油中）懸浮於 N，N二甲基甲醯胺（2.5 ml)中，於冰冷下添加iH- ns•三味 (0.051 ml，0.8774 mmol)，於室溫攪掉15分鐘直至完全溶 解。在其中添加N-(4-(6-氰基-7-(2,氯乙氧基）·‘峻琳基） 氧苯基）-Ν’:、（2,4-二氟苯基）脲（225 mg，0.4386 mmol)及碘 化鉀（10 mg)及，並於50°C加熱攪摔10小時。放冷後加入 氫呋喃及乙酸乙酯，用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾 燥及減壓餾去溶媒後，付諸於矽凝膠管柱層析（己燒乙酸 乙酯·甲醇系）進行異構體分離。對於低極性者，將所得沾 晶溶於二甲基亞颯中，將其用乙醇稀釋以使結晶析出 取結晶，用乙醇及乙醚接續洗淨及吸引乾燥；對於高極性 者，將所得用NH矽凝膠管柱層析（己烷·乙酸乙酷μ系）精 製’將所得結晶懸浮於乙醇中及洗淨，.用將其用己^燒稀^ 後濾取，用己烷洗淨及吸引乾燥，藉此分別得到為=红色 -158-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 〜 - A7 __B7 五、發明説明（153) 結晶之低極性N-(4-(6-氰基- 7-(2-( 1，2,3-三唑-2-基）乙氧 基）-4-喹啉基）氧-3-氟苯基）-Ν’·（2,4-二氟苯基）脲（15 mg，0.0275 mmol，6.27%)，以及為無色結晶之高極性Ν· (4-(6-夜基-7-(2-(1，2,3 -二吐-1-基）乙氧基奎淋基）氧_ 3-氟本基）-Nf-(2,4-二氟苯基）月尿（30 mg，0.0550 mmol， 12.54%)。 低極性（實施例6-A) tH-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 4·82 (2H，t，J=4.8 Hz)，4.92 (2H, t, J=4.82 Hz), 6.63 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.05 (1H, m), 7.14 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.32 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.66 (1H, s), 7.80 (2H, s), 8.11 (1H, m), 8.26 (1H, t, J=9.6 Hz), 8.70 (1H，s)，8.75 (1H，d，J=5.0 Hz), 8·99 (1H，s)，9.07 (1H，s)。 高極性（實施例6-B) iH-NMR光if(DMSO-d6)占（ppm): 4·73 (2H，t，J=5.2 Hz)，4·93 (2H, t, J=5.2 Hz), 6.63 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.05 (1H, m)3 7.15 (1H, m), 7.32 (1H, ddd, J-2.8 Hz, 8.8 Hz, 11.6 Hz), 7.40 (1H, dd, J=2.8 Hz, 11.6 Hz), 7.66 (1H, s)3 7.77 (1H, s), 8.11 (1H, m), 8.18 (1H, s), 8.26 (1H, t, J=8.8 Hz), 8.74 (1H, s), 8.75 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.99 (1H, d, J-2.2 Hz), 9.07 (1H, d, J=2.2 Hz)。 實施例7 U4- ( 6-氰基-7- ( 3-(嗎福淋二4-基丄g氣基）· 4· g套啉基）氯苽 基）-〜“4-甲氣笨基）脲 將在貫施例87中合成之6-氰基、4、（4-((4-甲氧基苯胺基） -159- 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 、 A7 ' ___ B7 五、發明説明（154) 羰基）胺基苯氧基）-7-喹啉酸鈉（100 mg)溶於二甲基甲酿胺 (2·5 ml)中，然後加入碳酸钾（65 mg，0,4690 mmol)，及l 氯-3 -(嗎福琳-4-基）丙烷（38 mg，0.2345 mmol，用 j.
Chem. Soc.紅，736 ( 1945)記載之方法合成），並於8(rc加 熱攪拌2小時。放冷後加入飽和食鹽水後，用乙酸乙醋萃 取，用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥及減壓餘去溶 媒，將殘餘物用NH矽凝膠管柱層析（乙酸乙酯-甲醇系）精 製。將得到之結晶懸浮於乙酸乙酯中，將其用乙謎稀釋， 濾取結晶，用乙醚洗淨及吸引乾燥，得到為淡黃色結晶之 標題化合物(；120 mg)。 lH-NMR光譜(DMSO-d6)(5(ppm): 1.99 (2H，m)，2·38 (4H，br s), 2.49 (2H, m)3 3.57 (4H, t, J=4.6 Hz), 3.70 (3H, s), 4.33 (2H，t，J=6.2 Hz)，6·51 (1H，d，J=5.6 Hz), 6·86 (2H，d，J=9.2 Hz), 7.22 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.35 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.58 (2H, d, J=9.2 Hzj, 7.59 (1H, s), 8.49 (1H, s)5 8.71 (1H, d5 J=5.6 Hz)，8·74 (1H，s)，8.75(1H，s)。 實施例8 N-_(4- ( 6-氣基-_7-( 3 - Π，2,3 -三唾- 丙氫某）-4· 氧笨基l Ν’-M-甲氯苯基）脲 藉由與實施例7同樣之操作，從實施例87合成之氰基-4- (4-((4-曱氧基苯胺基）談基）胺基笨氧基）· 7- $ α林酸鈉及 2-(3-氯丙基）-1，2,3-三唑，得到標題化合物。 j-NMR光譜(DMSO-d6)(5(ppm): 2·41 (2衫 m) 3 70 (3H，5)， 4.29 (2H，t，J=6.0 Hz)，4.68 (2H，t，j=6 6 Hz)，6 52 (lH, d， -160- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 1304061 A7
五、發明説明（155) J=5.2 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7,22 (2H, d, 1=8.8 H^)? 7.35 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.58 (2H, d, 1=8.8 Hz), 7.78 (2H，s)，8·49 (1H，s)，8.71 (1H，d，J=5.2 HZ)，8.74 (1H， s)，8.77(1H，s)。 實施例9 N- (4- ( 6-氰基_'7- ( 3- (1,2,3-三兔基）丙氧基）-4- 生基X 氳茇甲氣笨基）脲 藉由與實施例7同樣之操作’徒實施例87合成之6-氣基-4- (4- ((4-甲氧基苯胺基）羰基）胺基苯氧基）· 7〃奎淋酸納及 1-(3-氯丙基）-1，2,3-三唑，得到標題化合物。 iH-NMR光譜(DMS〇-d6)5(ppm): 2.41 (2H，m)，3.70 (3H，s)， 4·28 (2H，t，J=6.0 Hz)，4.63 (2H，t，J=6.6 Ηζ)，6·52 (1H，d， J=5.4 Hz), 6.86 (2H, d5 J=8.8 Hz), 7.22 (2H, d, J==8.8 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (1H3 s), 7.58 (2H, d, J=8.8 Hz), 7·73 (1H，sX 8·19 (1H，s)，8·49 (1H，s)，8·72 (1H，d，J=5.4
Hz)，8·74 (1H，s)，8.77(1H，s)。 ·、 實施例10 N- (4- ( 6-氛基-7- (2-甲乳基乙氧甚卜淋基）氫笨美）-Ν'二 (4-氣表基）腺 將4-(4-胺基苯氧基）-7-(2-甲氧基乙氧基）-6-氰基4啉 (109 mg，0.325 mmol)於加熱下溶解於甲苯（5 ml)後，加入 異见酸4-氟苯酯（0·057 ml ’ 0.488 mmol)並加熱回流1小 時。放冷後濾取析出之結晶，用乙酸乙酯洗淨，減壓乾 燥’得到為白色結晶之標題化合物（148 mg，0.3 11 mmol， -161 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 B7
五、發明説明（156: 96·4%” ^-NMR光譜（DMSOd6)5(ppm): 3.36 (3Η，s)，3.76-3.79 (2Η m)，4.41-4.43 (2H，xn)，6.52 (1H，d，J=5.2 Hz), 7.11 (2H，t J=9.0 Hz)，7·23 (2H，d，J=9.0 Hz)，7·46 (2H，q，J=4.8 Hz) 7.57-7.62 (3H，m)，8.71-8.76 (3H，m)，8.82 (1H，s)。 實施例11 基-7-(2-甲乳基乙氧基）-4-4淋基）氣笨多^^ (2 - 口比咬基）月尿 將N-(4-(6 -讯基- 7-(2-甲氧基乙氧基卜4-。奎淋基）氧苯基） 胺基甲酸苯酯（104 mg，0.228 mmol)溶於二甲基亞礙（} ml) 後’加入2 -胺基p比淀（43 mg，Ο ·4 5 7 mmol)，於85 °C及撥掉 下加熱3小時。放冷後，將其在乙酸乙酯與水間分溶，將有 機層用飽和食鹽水洗淨’及用無水硫酸鋼乾燥。〉慮除乾燥 劑及減壓濃縮後，在殘餘物中加入乙酸乙酯-己境，〉慮取析 出之結晶，&減>1：乾燥，得到為白色結晶之標題化合物（86 mg，0· 1 89 mmol，82.7%)。 ·、 iH-NMR光譜（DMSO-d6) (5(ppm): 3·36 (3H，s)，3.75-3.78 (2H， m), 4.39-4.42 (2Η, m), 6.53 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.99 (1H, m), 7.18 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.26 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.56 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.62 (1H, s), 7.68-7.77 (3H, m), 8.26 (1H, d, J=5.2 Hz)，8·72 (1H，d, J=5.2 Hz)，8,77 (1H, s)，9·89 (1H, br s) 〇 實施例1 2 Ν_:·( 4- ( 6-氛基-7- ( 2-甲氧基乙氣某) - 4- 口杳琳美） 162- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
裝
1304061 s
AT _ B7____, 五、發明説明（157) Π·3“塞唑-2-基）Μ 以與實施例Π同樣之手法，從Ν-( 4-(6-氰基-7-(2-甲氧基 乙氧基）-4-喹啉基）氧苯基）胺基甲酸苯酯（106 mg，0.233 mmol)得到為淡褐色結晶之標題化合物（37 mg，0·08 mmol，34.4%) 0 iH-NMR光譜(DMSO-d6)5(ppm): 3.36 (3H，s)，3·75-3·79 (2H， m)，4.40-4.43 (2H，m)，6·53 (1H，d，J=5.6 Hz)，7·10 (1H，d， J=3.2 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.37 (1H, m), 7.57-7.67 (3H, m), 8.72 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.77 (1H, s), 9.53 (1H, br s) ° 實施例13 N-(4二(6-氰基-7-( 2-甲氣基乙氣基）-4-〃杳啉基）氣苯某）-Ν·-(4-羥笨某）脲 以與實施例11同樣之手法，從Ν-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基 乙氧基）-4y奎啉基）氧苯基）胺基甲酸苯酯（in mg，0.257 mmol)得到為淡褐色結晶之標題化合物（52 mg，0.110 mmol，43.0%)。 iji-NMR 光譜（DMS〇-d6) 5 (ppm): 3·36 (3H，s)，3.77-3.79 (2H， m), 4.41-4.43 (2H, m), 6.51 (1H, d5 J=5.2 Hz), 6.67 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.15-7.25 (3H, m), 7.57 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.62 (1H, s), 8·37 (1H, s), 8·70-8·76 (3H, m)，9.05 (1H，s)。 實施例14 . N-(4_(6 -说基- 7- (2-甲氣基乙氣基）-4 -口杳说基、氧笨基 ί3-曱氣笨基）脲 -163- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) Α4規格(210 X 297公釐) 1304061 -s A7 _____ B7 五、發明説明（158) 以與實施例11同樣之手法，從Ν·(4·(6•氰基·7 “入甲氧基 乙氧基）-4-峻琳基）氧苯基）胺基甲酸苯酯（12〇 mg，〇.263 mmol)得到為白色結晶之標題化合物（5〇 mg , 〇 i〇3 mm〇1 , 39.2%)。 H-；NMR光if(DMSO-d6)5(ppm): 3·36 (3H，s)，3.72 (3H，s)， 3.76-3.79 (2Η, m), 4.39-4.43 (2H, m), 6.50-6.57 (2H, m), 6·93 (1H，d, J=8.0 Hz)，7.14-7.19 (2H，m)，7·24 (2H，d，J=8.8
Hz), 7.59 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.62 (1H, s), 8.69-8.73 (2H, m), 8.76 (1H，s), 8.80 (1H，s)。 實施例1 5
Nzi—基乙氧幕丄·4·4啉某、氫苽某w (__3 -羥笨某）脹 以與實施例11同樣之手法，從N-(4-(卜氰基甲氧基 乙氧基）-4·喹啉基）氧苯基）胺基甲酸苯酯（1〇2 mg , 〇·234 mmol)得到，淡褐色結晶之標題化合物（25呵，〇 〇53 mmol，23.7%) 〇 H-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3·36 (3H，s)，3.75-3.79 (2H， m)，4·40-4·43 (2H，m)，6.36 (1H，d，J=9.2 Ηζ)，6·52 (1H，d， J-5·2 Hz)，6·79 (1H，d，J=8.0 Hz)，7·〇〇-7·06 (2H，m)，7·23 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.58 (2H, d, J-8.8 Hz), 7.62 (1H, s), 8.59 (1H，s)，8·71 (1H，d，J=4.8 Hz)，8·76 (1H，s)，9.31 (1H，br s) 〇 實施例1 6 氰基-7-丄?一-甲氧棊乙氧^心崦。床某）氣笨基w _ -164- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（159) 〔2-轉茉某）月展 以與實施例11同樣之手法，從>1-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基 乙氧基）-4-，奎啉基）氧苯基）胺基曱酸苯酯（1〇8 mg，0.237 mmol)得到為淡褐色結晶之標題化合物（78 mg，0.166 mmol，69.9%) 〇 1H-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3·36 (3H，s)，3.76-3.79 (2H， m), 4.40-4.43 (2H, m), 6.52 (1H, d5 J=5.6 Hz), 6.69-6.85 (3H, m), 7.22 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.57-7.62 (3H, m), 7.99 (1H3 d, J=8.0 Hz), 8.34 (1H, br), 8.71 (1H, d, 1=5.2 Hz), 8.76 (1H, s), 9.62 (1H, br s) 〇 實施例1 7 ( 6-氰基-7- (2-甲氧基乙氣基[心?杏g林某）氣苯某）·Ν，· Π Η- 2 -咪峻基）脲 將2-胺基咪唑（132 mg，1.0 mmol)溶於二甲基甲醯胺（2 ml) 及水（1 ml)本混合溶媒中後，於室溫加入三乙胺（0.42 ml , 3.〇111111〇1)及氯甲酸苯酯（〇.14 1111，1.1111111〇1)，並攪拌1〇分 鐘。在其中加入4-(4-胺基苯氧基）-7-(2-甲氧基乙氧基）·6· 氰基喹啉（168 mg，0·5 mmol)並攪掉一夜。將反應液用乙 酸乙酯（30 ml)稀釋後，用水（1〇 mi x 2)及飽和食鹽水（10 ml)洗淨，以及有機層用無水硫酸鈉乾燥。遽除乾燥劑，將 遽液減壓濃縮’殘餘物藉由碎凝膠管柱層析（溶出液：乙酸 乙醋：乙醇==95 ·· 5)精製，得到為白色結晶之標題化合物 (20 mg，0.045 mmol，8.98%) 〇 · iH-NMR光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 3.36 (3H，s)，3·76-3·79 (2H， -165- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1304061 〜 、- A7 __B7 五、發明説明（160) m), 4.40-4.43 (2H, m), 6.53 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.70 (1H, s), 7.24 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 8.72 (1H, d, 1=5.6 Hz), 8·76 (1H，s)。 實施例1 8 N-(4“6-氰基-7-(2-甲氣基乙氣基）-4-4啉基）氲苯某 (2,4·二氯苽某）服 藉由與實施例10同樣之方法，從4-(4-胺基苯氧基）-7-(2-曱氧基乙氧基）-6-氰基峻琳（106 mg，0.3 16 mmol)得到為白 色結晶之標題化合物（136 mg，0.277 mmol，87·7%)。 iH-NMR光譜(DMSO-d6)5(ppm): 3,36 (3Η, s)，3.76-7.79 (2Η m)，4.40-4.43 (2H，m)，6.52 (1H，d，J=5.2 Hz)，7·04 (1H，m)， 7.23-7.34 (3H，m)，7.57-7.62 (3H, m)，8.06 (1H，m)，8·52 (1H，s)，8·71 (1H，d，J=5.6 Hz)，8·76 (1H，s)，9.16 (1H3 s)。 實施例1 9 坠（4-(6-氨某-7“2-甲氫某匕氫某）-4“奎啉基）氧苯基）1^_ (3-亂基笨某、月尿 ' 藉由與實施例11同樣之方法，從N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧 基乙氧基）-4-喹啉基）氧苯基）胺基甲酸苯酯（1〇9 mg，〇·239 mmol)得SiJ為淡黃色結晶之標題化合物（38 mg，〇·〇79 mmol，33.1%)。 iH-NMR光譜（DMS〇-d6)d(ppm): 3.36 (3H，s)，3.76-3.79 (2H， m)，4.40-4.43 (2H，m)，6.52 (1H，d，J=5.2 Hz), 7.26 (2H，d， J=8.8 Hz), 7.41 (1H, d, J=6.4 Hz), 7.49-· (1H, t, J=8.0 Hz), 7·55-7.62 (3H，m)，7.68 (1H，dd，J=1.2, 8·8 Hz)，7.97 (1H，s)， -166- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 〜 〜- A7 _B7 五、發明説明(~~^7)~~ 8·71 (1H，d，J=6.4 Ηζ)，8·76 (1H，s)，9.00 (1H，s)，9·05 (1H， s) 0 實施例20 N-(4'd_氰基-7-(2-甲氧基乙氣某夸啉基）氣笨某 f 2-氣笨基）脲 藉由與實施例10同樣之方法，從4-(4-胺基苯氧基）-7-( 2-甲氧基乙氧基）-6*氰基p奎淋（109 mg，0.325 mmol)得到為白 色結晶之標題化合物（75 mg，0· 1 59 mmol，48·8 %)。 iH-NMR光譜(DMSO-d6) 5 (ppm): 3·36 (3Η，s)，3.76-3.79 (2Η， m)，4·40-4·43 (2H，m)，6·52 (1H，d，J=5.2 Hz), 7.01 (1H，m)， 7.13 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.20-7.27 (3H, m), 7.55-7.63 (3H, m)3 8.14 (1H, t, J=8.0 Hz), 8.56 (1H, br s), 8.72 (1H, d, J-6.4 Hz)，8.76 (1H, s)，9·22 (1H，s) 〇 實施例2 1 N-(4-(_6-氰曱氫基乙氣某）-4-4啉基）氣笨基Ν’-(3-(甲磺醯基）笨某）服 ·、 使4-(4-胺基苯氧基）-7-(2-甲氧基乙氧基）-6-氰基喹啉 (100 mg，0.298 mmol)與二異丙基乙胺（0.057 ml，0.328 mmol)及N-[3-(曱磺醯基）苯基]胺基甲酸苯酯（96 mg， 0.328 mmol)反應，藉由與實施例34同樣之方法，得到為白 色結晶之標題化合物（120 mg，0·225 mmol，75.6%)。 1H-NMR光譜(DMSO-d6)5(ppmV· 3.19 (3H，s)，3.36 (3H，s)， 3.76-3.79 (2H, m), 4.40-4.43 (2H, m), 6.53 (1H, d, 1=5.6 Hz), 7.26 (2H, d, J-8.8 Hz), 7.50-7.69 (6H, m), 8.16 (1H, br s), -167- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 - A7 ___B7______ 五、發明説明（162) 8.72 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.76 (1H, s), 8.95 (1H, s), 9.15 (1H, s) 〇 實施例2?. N-(4-(6-氡基-7-(2-甲氩某乙氫某Λ - 4-4啉基）氧苯基）-Nf-(3 -(甲硫某、芡某、驿 藉由與實施例11同樣之方法，從N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧 基乙氧基）·4-喹啉基）氧苯基）胺基甲酸苯酯（193 mg，0.424 mmol)得到為白色結晶之標題化合物（210 mg，0.420 mmol，98.9%) 〇 iH-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 2.43 (3H，s)，3·36 (3H，s)， 3.76-3.79 (2Η，m)，4.40-4.43 (2Η，m)，6.52 (1Η，d，J=5.2 Ηζ)， 6.83 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.14-7.24 (4H, m)3 7.48 (1H, s), 7.58-7.61 (3H, m), 8.71 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.75 (1H, s), 9.62 (1H，s)，9·76 (1H, s)。 實施例23人 4-(6-氨基-7-(2-甲氣基乙氳某）-4-4啉某）氫茉基VN’-環丙基脲 藉由與實施例11同樣之方法，從N-( 4-(6-氰基-7-(2-甲氧 基乙氧基）-4-喹啉基）氧苯基）胺基甲酸苯酯（195 mg，0.428 mmol)得到為白色結晶之標題化合物（145 mg，0.347 mmol，80.9%) 0 1H-NMR光譜(DMSO-d6)5(ppm): 0·4 (2H，br s)，0·63 (2H，d， J=6.8 Hz), 2.53 (1H, m), 3.36 (3H, m),-· 3.76-3.79 (2H, m), 4.40-4.43 (2H, m), 6.42 (1H, s), 6.48 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.97 -168 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 装 訂
線 1304061 % 〜· A7 ___B7 五、發明説明（163) (2H, d, J=9.2 Hz), 7.53 (2H, d, 1=9.2 Hz), 7.60 (1H, s), 8.44 (1H，s)，8.70 (1H，d，J=4.8 Hz)，8.74 (1H，s)。 實施例24 (6-氰基-7-(2-甲氧基乙氫某4-4啉某）氳茉某Nf-L4-氟-2-軺某茇某、Μ 藉由與實施例11同樣之方法，從N-( 4-(6-氰基-7-( 2-甲氧 基乙氧基）-4-0奎琳基）氧苯基）胺基甲酸苯酯（156 mg，0.343 mmol)得到為淡黃色結晶之標題化合物（132 mg，〇 27〇 mmol，78.9%)。 W-NMR光譜（DMS〇-d6) 5 (ppm): 3.36 (3H，s)，3.76-3.79 (2H， m), 4.40-4.43 (2H, m), 6.52 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.57 (1H, m), 6.62 (1H, m), 7.23 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.62 (1H, s), 7.98 (1H, m), 8.12 (1H5 s), 8.71 (1H, d, J=5.6 Hz)，9.40 (1H, s), 10.47 (1H，s)。 賞施例2 5 人 6-氨基- 7-(2-曱氣某乙氫D-4- ♦啉基）氣-2-氩苯 Ρ-Ν、Π.3-嘍唑-2-某）脹
將N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基）-4-喹啉基）氧-2-氟 苯基）胺基甲酸苯酯（200 mg)及2-胺基嘍唑（85 mg)溶於二 甲基甲醯胺（1 ml)中，在其中加入三乙胺0· 12 ml，並於90 °C加熱攪拌2小時。放冷後，加入水及濾取析出之個體，將 其用乙酸乙酯洗淨，得到為淡褐色結晶之標題化合物110 mg (產率 57%)。 J iH-NMR光譜（DMSO-d6)5(PPm): 3.37 (3H，s)，3.75-3.80 (2H， _ _ -169- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） !3〇4〇61
五、發明説明（164) m), 4.40-4.45 (2H, m), 6.63 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.14 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.16-7.20 (1H, m), 7.39 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.42- 7.47 (1H, m), 7.64 (1H, s), 8.21-8.27 (1H, m), 8.74-8.76 (2H, m) 〇 f施例26 Ηζ1·4-(6-氰基- 7-(2·甲氧基乙氧基）_4· g奋啉基）氫·2_最茉 基）-Ν’-瑷丙某月尿 藉由與實施例25同樣之方法，從Ν-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧 基乙氧基）-4-喳啉基）氧-2-氟苯基）胺基甲酸苯酯（147 mg , 〇·310 mmol)得到為白色結晶之標題化合物（83 mg，〇.19〇 mmol，61.3%) 0 iH-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 0.40 (2H，br)，0.61-0.66 (2H, m), 2.53 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.76-3.79 (2H, m), 4.40-4.43 (2H, m), 6.58 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.79 (1H5 d, J=2.0 Hz), 7.08 (1H, dd·, J=2.0, 10.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J=2.4, 11.6 Hz), 7.62 (1H，s)，8.18-8.22 (2H，m)，8.71-8.74-(2H，m)。 f施例27 也1_( 4- ( 6-氰基-7- (2-曱氧基乙氡基）-4- g奎g林基）氣笨基）-n，- 環丙曱某脲 藉由與實施例11同樣之方法，從N-( 4-(6-氰基-7-(2-甲氧 基乙氧基）-4-喹啉基）氧苯基）胺基甲酸苯酯（157 mg，0.345 mmol)得到為白色結晶之標題化合物（144 mg，0.333 mmol，96.6%)。 ： 1H-NMR 光譜（DMS〇-d6)d (ppm): 0.16-0.18 (2H，m)，0.39- -170 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）
% 訂
線 1304061 A7 B7 165 五、發明説明（ 0·43 (2H，m)，0·94 (1H，m)，2.97 (2H，t，J=6.4 Ηζ)，3·36 (3H， s)5 3.76-3.79 (2H, m), 4.40-4.43 (2H, m), 6.22 (1H, m), 6.49 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8
Hz)，7.61 (1H，s)，8.60 (1H，s)，8.70 (1H，d，J=5.2 Hz), 8.75 (1H，s)。 實施例28 1.(4-(6-讯基..-7-(2-甲^^氧基）-4二邊啉某）氛_2_氣笨 基）-N、環丙基甲某服 藉由與實施例25同樣之方法，從N-(zU(卜氰基·7_(2•甲氧 基乙氧基）-4-喹淋基）氧-2-氟苯基）胺基甲酸苯酯（147 mg， 0·310 mmol)得到為白色結晶之標題化合物（83 mg , 〇 19〇 mmol，61.3%)。 1H.NMR^#(DMS〇.d6)5(ppm): 〇.i6.〇.18 (2H? m)j 〇 41-0·46 (2H, m)，0·94 (1H，m)，2·99 (2H，t，J==6 〇 Hz)，3 % (3H， s)，3.76-3.7M2H，m)，4.40-4.43 (2H，m)，6·58 (1H，d，j=5 j Hz), 6.71 (1H，t，J=5.6 Hz)，7.08 (1H, d，A9.2 Hz)，7 ’33 (1H dd，>2.8, 11.6 Hz)，7.63 (1H，s)，8·24 (1H，t，jL92 8.38 (1H，s)，8·55-8·59 (2H，m)。 ’ ’’ 實施例29 N-(4-( 6-氰基-7-Π-(嗎福二体-4-基）丙氣〇 使用N- (4- ( 6-氰基-7-經基4淋-4-基氧）〇 -氣苯基） (2,4·二氟苯基）脲（100 mg，0.2220 & _ 丁王』為淡黃色結 晶之標題化合物（35 mg，0.0606 mmol，27.30%) 171 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 — s- A7 B7 五、發明説明（166) iH-NMR光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 1·99 (2H，m)，2·38 (4H，br s)，2·50 (2H，t，J=7.2 Hz)，3.57 (4H，t，J=4.6 Hz)，4.33 (2H，t， J=6.4 Hz), 6.62 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.06 (1H, m), 7.15 (1H5 m)，7·32 (1H，ddd，J=2.8 Hz，8·8 Hz，11·6 Hz)，7.41 (1H，dd， J=2.8 Hz, 11·6 Hz)，7.61 (1H，s)，8.12 (1H，m)，8.27 (1H，dt， J=2.0 Hz，9.2 Hz)，8.74 (1H，s)，8·74 (1H，d，J=5.4 Hz)，8.99 (1H，m)，9.07 (1H，m)。 實施例30 N-(4-(6-氰基(二乙胺基）丙氣基）-4-4啉氣）笨基V 氟笨基）脲 藉由與實施例7同樣之方法，從6-氰基-4-(4-((4-氟苯胺 基）羰基）胺基苯氧基）-7-4啉酸鈉（110 mg，0.252 mmol)， 得到為淡褐色結晶之標題化合物（69 mg，0.13 1 mmol， 51.9%)。 1H-NMR 光镨（DMS〇-d6)5(ppm)·· 0.95 (6H，t，J=7.2 Hz)， 1.89-1.95 (2H, m), 2.44-2.49 (4H, m), 2：58-2.62 (2H, m), 4.31 (2H, t, J=6.0 Hz), 6.51 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.11 (2H3 t, J=8.4 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44-7.48 (2H, m), 7.56-7.57 (2H, m), 7.60 (1H, s)5 8.71 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.74-8.76 (2H, m)，8·85 (1H，s)。 實施例3 1 N-i4-(6-氰基- 7-Π“4-嗎福啉基）丙基）-4- 4啉基）氣笨 基）-N’-M-氣笨基）脲 藉由與實施例7同樣之方法，從6-氰基-4-(4-((4-氟苯胺 -172- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1304061 A7 _____B7 五、發明説明（167) 基）羰基）胺基苯氧基）-7-喹啉酸鹽（11〇 mg，0.252 mmol)， 仔到為淡褐色結日日之標題化合物（73 mg，0.135 mmol， 53.5%) 〇 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)(5(ppin): 1·99 (2Η，t，J=6.4 Hz), 2.30-2.60 (6H, m), 3.55-3.58 (4H, m), 4.31-4.34 (2H, m), 6.51 (1H，d，J=5.2 Hz)，7·11 (2H，t，J=8,8 Hz)，7·23 (2H，d， J=9.2 Hz)，7.44-7.48 (2H，m)，7·57-7·60 (3H，m)，8.70-8.75 (3H，m)，8·82 (1H，s) 〇 實施例32 K 6-氰基-Ό二甲氧乙氧基4-4啉基、氣氯苽某v 藉由與實施例25同樣之方法，從N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧 基乙氧基）-4-喹啉基）氧-2-氟苯基）胺基甲酸苯酯（25〇 mg) 及2-胺基吡啶（100 mg)，得到為淡褐色結晶之標題化合物 210 mg(產争84%)。 W-NMR光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 3.36 (3H;、s)，3.75-3.80 (2H， m), 4.39-4.45 (2H, m), 6.64 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.00-7.05 (1H, m), 7.15-7.19 (1H, m), 7.37-7.47 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.50-7.80 (1H, m), 8.25-8.30 (1H, m)5 8.3 1-8.37 (1H, m), 8.74 (1H，d，J=5.2 Hz), 8·76 (1H，s), 9·87 (1H, s)。 實施例33 Ν·- (4- ( 6-氰基-7-丄2-甲氣基乙氣基心4 g林基）氧-2-氟苯 基W-Π-甲硫墓）茉某-* 藉由與實施例25同樣之方法，從N-( 4-(6-氰基-7-( 2-甲氧 -173- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） !3〇4〇61 、 A7 ---------- B7 五、發明説明（168) 基乙氧基）-4-喹啉基）氧-2-氟苯基）胺基甲酸苯酯（160 mg) 及3-(甲硫基）苯胺（88 mg)，得到為淡褐色結晶之標題化合 物 100 mg(產率 61%)。 ^-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 2.43 (3H，s)，3.36 (3H，s)， 3.75- 3.80 (2H, m)3 4.40-4.45 (2H, m), 6.62 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.86-6.89 (1H，m)，7.11-7.17 (2H，m)，7.20-7.25 (1H，m)， 7.37-7.43 (1H, m), 7.47 (1H, s), 7.63 (1H, s), 8.21-8.28 (1H, m)，8.66 (1H，br s)，8.73-8.76 (2H，m)，9.11-9.13 (1H，m)。 實施例34 6-氰某-7-f 2-甲氫基乙氣基4-4啉某）氣-2-氯芡 甲磺醯某）茉某）脲 將4-(4-胺基-3-氟苯氧基）-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基）-喹啉（106 mg)及N-(3-(甲磺醯基）苯基）胺基甲酸苯酯（96 mg)加至甲苯5 ml中，再加入二異丙基乙胺0.06 ml，並加熱 回流3小時4放冷後加入乙酸乙酯，以及過濾析出之不溶 物。將濾液濃縮得到之殘餘物用四氫呋喃溶解，在其中加 入甲苯，濾取析出之固體，得到為淡褐色結晶之標題化合 物13 mg(產率8%)。 1H-NMR光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 3·20 (3H，s)，3.35 (3H，s)， 3.75- 3.80 (2H, m), 4.38-4.43 (2H, m), 6.63 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.14-7.17 (1H, m), 7.39-7.45 (1H, m), 7.51-7.61 (2H, m), 7.62-7.70 (2H, m), 8.16-8.27 (2H, m), 8.73-8.76 (3H, m), 9.47-9.49 (1H, m)。 ： 實施例3 5 -174- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（169) 氰皋：7-(2-甲氧摹乙氧基）-4-,套啉某、氧^2_氣^ 基）-N1-(2-( i·茇甚、啤 將4-(4-胺基-3-氟苯氧基）-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基） 4啦（100 mg)加至甲苯4·5 mi中，並加熱回流。在其中加入 異氰酸（2-氟苯基）酯（0.05 mi)並加熱回流丨小時。放冷後， 濾取析出之固體，用乙酸乙酯/甲苯洗淨，得到為淡褐 色結晶之標題化合物1 〇〇 mg(產率72%)。 lH-NMR^lt(DMSO-d6) 5 (ppm): 3.37 (3H, s), 3.75-3.80 (2H, m)，4.4CM.45 (2H，m)，6·62 (1H，d，5·6 Hz), 6.97-7·05 (1H， m)，7·11-7·18 (1H，m)，7.21-7.28 (1H，m)，7.38-7.45 (1H，m)， 7.64 (1H, s), 8.14-8.20 (1H, m), 8.26-8.33 (1H, m), 8.73- 8·76 (2H，m)，9·06 (1H，br s)，9.14 (1H，br s)。 實施例36 10(6-氰棊-7-甲氡基-4-4氧苯某）_Ν，“2·心二氟 苯基）脹 - 將4-(4-胺基苯氧基）-6-氰基-7_甲氧基喳啉（18〇 mg)加至 甲苯5·5 ml中，並加熱回流。在其中加入異氰酸（2,4•二氟 苯基）酯（0.12 ml)並加熱回流1小時。放冷後，濾取析出之 固體，用乙酸乙酯/曱苯=1/1洗淨，得到為淡褐色結晶之標 題化合物195 mg(產率70%)。 iH-NMR光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 4,〇5 (3H，s), 6.52 (m，d, 卜5·2 Hz)，7.01-7.08 (1H，m)，7.21-7.34 (3H，m)，7.56-7.62 (3H, m), 8.02-8.10 (1H, m), 8.52 (1H, sy, 8.72 (1H, d, J=5.2 Hz)，8·76 (1H，s)，9·18 (1H，s) 〇 _ -175^ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1304061 ' --· 一 A7 ______B7 五、發明説明（170) 實施例37 氰基甲氧基-心呤啉基）氫茉基）-N，-苯 將4-(4-胺基苯氧基）-6-氰基-7-甲氧基喹啉（148 mg)加至 甲苯5.5 ml中，並加熱回流。在其中加入異氰酸苯酯（〇〇8 ml)並加熱回流1小時。放冷後，遽取析出之固體，用乙酸 乙g旨/甲苯=in洗淨，得到為淡褐色結晶之標題化合物15〇 mg。 iH-NMR光譜（DMS〇-d6) <5(ppm): 4·05 (3H，s)，6.50-6.54 (1H， m), 6.96 (ΐ, 1Η, 7.2 Hz), 7.23 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.27 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.44 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.56^7.62 (3H, m), 8.68-8.77 (3H，m)，8.83 (1H，br s)。 實施例3 8 (4- (6-氰基-7-甲氧基- 4-4淋某）氣笨基）- N，- ( u 丁基）腺 將4-(4-胺基苯氧基）-6-氰基-7·曱氧基喹淋（150 mg)加至 甲苯2.5 ml及乙腈2·5 ml中，並加熱回流。在其中加入異氰 酸正-丁 g旨（〇. 12 ml)並加熱回流1小時。政冷後，滤取析出 之固體，用乙酸乙酯/甲苯=1/1洗淨，得到為淡褐色結晶之 標題化合物110 mg(產率55%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) <5 (ppm): 0.88 (3H，t，J=7.6 Hz), 1.25^1.45 (4H, m), 3.04-3.11 (2H, m), 4.05 (3H, s), 6.13 (1H, t, J=5.6 Hz), 6.49 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.16 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.52 (2H, d, 1=9.2 Hz), 7.58 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.71 (1H, d，J=5.6 Hz), 8·75 (1H，s)。 : 實施例3 9 -176- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 _____B7 五、發明説明（171) N二(4_ ( 6-氣基氧基:企喳啉我丄氧笨基N，· f 4_氟苯某、 a 將4-(4-胺基苯氧基）-6_氰基-7_甲氧基乙氧基喹啉（15〇 mg)加至甲苯5.0 ml及乙腈2·5…中，並加熱回流。在其中 加入異氰酸4-氟苯酯（〇. 12 ml)並加熱回流丨小時。放冷後， 濾取析出之固體，用乙酸乙酯/甲苯=丨/〗洗淨，得到為淡褐 色結晶之標題化合物150 mg(產率68%)。 W-NMR光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 4·05 (3H，s)，6.52 (1H，d， J=5.6 Hz), 7.08-7.14 (2H, m), 7.23 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.43- 7.49 (2H，m)，7.56-7.61 (3H，m)，8·71-8·76 (3H，m)，8.85 (1H, s)。 實施例40 土（4-(6-氰基甲氣某套啉某、氣笨基_Ν··Γ2_吡啶某、 將N-(4-(f氰基-7-曱氧基-4-喹啉基）氧苯基）胺基甲酸苯 酯（150 mg)及2-胺基吡啶（69 mg)溶於二申基亞躐1 mi中， 於80°C下加熱攪拌1.5小時。放冷後，加入水及濾取析出之 個體，將其用乙酸乙酯洗淨，得到為淡褐色結晶之標題化 合物82 mg (產率54%)。 iH-NMR光譜（DMS〇-d6)5(PPm): 4·05 (3H，s)，6.54 (1H，d， J=5.6 Hz), 6.98-7.03 (1H, m), 7.26-7.30 (2H, m), 7.45-7.52 (1H, m)，7.60 (1H，s)，7.63-7.78 (3H，m), 8.25-8.30 (1H，m)， 8.73 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.78 (1H, s), 9.5? (1H, s), 10.67 (1H, -177- t紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規祐297公愛) 1304061 〜 - A7 _ B7 ___ 五、發明説明（172) f施例41 N-(4-(6-氨基-7-甲i篡乙氫某-4-4啉基）氧笨基Ν’- η-口比 < 基）月尿 以與實施例40同樣之方法，從Ν-(4-(6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉基）氧苯基）胺基甲酸苯酯（100 mg)及3-胺基吡啶（46 mg)，得到為淡褐色結晶之標題化合物32 mg(產率32%)。 iH-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 4.05 (3H，s)，6·53 (1H，d， J=5.2 Hz), 7.22-7.34 (3H, m), 7.57-7.63 (3H, m), 7.91-7.96 (1H，m)，8.17-8.20 (1H，m)，8.59-8.63 (1H，m)，8.73 (1H，d， J=5.2 Hz)，8·76 (1H，s)，8·91 (1H，br s)，9.00 (1H，br s)。 f施例42 N-(4 -(6-¾基-7-甲氣基乙氣基g林基）氣笨某- (4- 口比 < 基）月尿 以與實施例40同樣之手法，從N-(4-(6-氰基-7-曱氧基-4-峻啉基）氧苯基）胺基甲酸苯酯（150 mg)及4-胺基吡啶（69 mg)，得到為淡褐色結晶之標題化合物45 ^ng(產率30%)。 iH-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 4.05 (3H，s)，6·54 (1H，d， J=5.2 Hz), 7.26 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.43 (2H, d, J-7.0 Hz), 7.57-7.64 (3H, m)，8·35 (2H，d, J=7.〇 Hz), 8.71-8.77 (2H，m), 9·05 (1H，br s)，9.16 (1H，br s) 〇 會施例43 4- ( 6-氨某-7- (3 -二乙胺基）丙氧莘）-4-。杏说其、氮笨基、· 甲氮苽某）脲 : 以與實施例7同樣之手法，從6-氰基-4-(4-((4-甲氧苯胺 -178- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)Α4規格(210 <297公爱）
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線 1304061 — A7 B7 五、發明説明（173 ) 基）談基）胺基苯氧基）-7〃奎淋酸鈉（1 3 1 mg)，得到標題化 合物10 mg。 lH-NMR (CDC13) 5 (ppm): 2.02-2.15 (2H, m), 2.27 (6H, s), 2.54 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.80 (3H, s)3 4.28 (2H, t, J=7.4 Hz), 6.42 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.80 *(1H, br s), 6.90 (2H, d, J=9.3 Hz), 7.03 (1H, br s), 7.08 (2H, d, J=9.3 Hz), 7.28 (2H, d, J=9.3 Hz), 7.46 (1H, s), 7.48 (2H, d5 J=9.3 Hz), 8.62 (1H, d, J=5.3 Hz)，8·66 (1H，s)。 實施例44 基- 7-(2 -二甲胺基）乙氣基）-4-邊淋基）氣笨某 甲氣苯某）服 以與實施例7同樣之手法，從6-氰基-4-(4-((4-甲氧苯胺 基）羰基）胺基苯氧基）-7-喹啉酸鈉（145 mg)，得到標題化 合物110 mg。 lH-NMR (I>MSO-d6) δ (ppm): 2.2 8 (6H, s), 2.76 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.70 (3H, s), 4.37 (2H, t, J=5.3 Hz), δ.51 (1H, d, J=5.4 Hz)3 6.86 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.62 (1H, s), 8.50 (1H, s)，8·72 (1H，d, J=5.4 Hz)，8.75 (2H，s)。 實施例4 5 ( $-讯基-7· ( 3· ( 1- p比哈淀基）丙氫1- 4- g奎淋基）氧笨 基）-ΝΉ-甲氣笨某）脲 將N-(4-(6-氰基-7-(3 -氯丙氧基）-‘4啉基）氧苯基）-N，-(4-甲氧苯基）脉（140 mg)溶於二甲基甲醯胺中，加入吡咯 -179- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
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嗓（163微升），以及於80。(：加熱攪拌6小時。將反應液注入 飽和食鹽水中及用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鎂乾燥 及濃縮。將殘餘物加至NH矽凝膠管柱（富士希利希亞化學 公司）中，用溶媒（乙酸乙酯）溶出，再用溶媒（乙酸乙酯-甲 醇==10〜1)溶出及濃縮，得到標題化合物3丨mg。 H^NMR (DMSO-d6) (5 (ppm): 1.67-1.73 (4H, m), 1.96-2.04 ' (2H，m)，2.44-2.49 (4H，m)，2·61 (2H，t，J=6.8 Hz)，3·72 (3H， s), 4.34 (2H3 t, J=6.4 Hz), 6.53 (1H, d, J=5.2 Hz)3 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.23 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.8 Hz), 7·6〇 (1H，s)，7.61 (2H，d，J=9.2 Hz)，8·63 (1H，br s)，8.73 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.76 (1H，s)，8.88 (1H，br s)。 貫施例46 过_: (4- ( 6-氰基-7- ( 3 -〔 1-六藍‘p比咬基）丙氧某）4 g枝甚）^ 蓋甲1茇某）月早 以與實施嗍7同樣之手法，從6-氰基-4-(4-((4-甲氧苯胺 基）羧基）胺基苯氧基）-7-4淋酸鈉（156 fng)，得到標題化 合物67 mg。 ^-NMR (DMSO^d6) 5 (ppm): 1.30-1.57 (6H, m), 1.93-2.03 (2H，m)，2.31-2.53 (6H，m)，3·72 (3H，s)，4,33 (2H，t，J=6 5 Hz), 6.52 (1H，d，J=4.9 Hz)，6.87 (2H，d，J=8.9 Hz)，7.23 d，J=8.9 Hz)，7.38 (2H，d，J=8.9 Hz)，7.57-7.63 (3H，m)，8.53 (1H，br s)，8.72 (1H，d，J=4.9 Hz)，8.76 (1H，s)，8·79 (1H，br s)。 -· 實施例47 -180- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 訂
線 1304061 〜
AT B7___ 五、發明説明（175) N-( 4-(6-氰基-7-( 2“ 1-毗咯走JO乙氧基林某）H 基甲氧苯某、月尿 以與實施例7同樣之手法，從6-氰基-4-(4-((4-甲氧苯胺 基）羰基）胺基苯氧基）-7-4啉酸鈉（188 m§)，得到標題化 合物54 mg β ^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm)： 1.68-1.74 (4H, m), 2.58-2.65 (4H，m)，2.93 (2H，t，J=6.4 Hz)，3.72 (3H，s)，4.40 (2H，t， J=6.4 Hz), 6.53 (1H, d, J=5.7. Hz), 6.88 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.24 (2H，d，>9·1 Hz)，7·3 7 (2H，d，J=9.1 Hz)，7·60 (2H，d， J=9.1 Hz)，7.62 (1H，s)，8·52 (1H，s)，8.73 (1H，d，J=5.7 Hz)， 8·77 (2H，s)。 實施例48 N-M-(6-氰基-7-Π“二乙脖基）丙氧基）-4- 4说基）—氧茇 基曱氣笨某、月尿 以與實施-例7同樣之手法，從6-氰基-4-(4-((4-甲氧苯胺 基）羰基）胺基苯氧基）-7-4琳酸鈉（134 ihg)，得到標題化 合物45 mg。 !H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.97 (6H, t, J=7.8 Hz), 1.88-1.96 (2H, m), 2.43-2.53 (4H, m), 2.61 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.72 (3H, s), 4.33 (2H, t, J=7.8 Hz), 6.53 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.88 (2H，d, J=8.8 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.8 Hz), 7·38 (2H，d，J=8.8 Hz), 7.53-7.63 (3H, m), 8.55 (1H, s), 8.73 (1H, d, J=5.2 Hz), 8·76 (1H，s)，8.80 (1H，s)。 : 實施例49 -181 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（176)
十（卜讯1·^!^甲胺基啉基、孝 以與實施例7同樣之手法，從6·氰基-4-(4-((2,4,二氟苯 胺基）羰基）胺基-3-氟苯氧基）_7_喳啉酸鈉（1〇〇 mg),得 標題化合物35 mg。 ， H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1.94輯2.01 (2H, m)，2·43 (2H t J=7.2 Hz)，2.50 (6H，s)，4.33 (2H，t，J=7.2 Ηζ)，6·64 (iH，d J=5.2 Hz), 7.04-7.46 (4H, m), 7.61 (1H, s), 8.09-8.34 (2H m)，8.74-8.78 (2H，m)，9.06 (1H，br s)，9·14 (1H，brs)。 實施例5 0 1(4-(6-氰某-7-(_3-(二乙胺某、丙氣某>|-4^奋嗾某>>單^^ 星基）-：^，-(2,4-二氩苯葚、碎 以與實施例7同樣之手法，從6-氰基-4-(4-((2,4-二氟苯 肤基）致基）胺基-3-敦苯氧基）-7-p奎淋酸制（95 mg)，得到標 題化合物43ng。 lH-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm): 0.97 (6H, t；^J=7.8 Hz), 1.88-1.98 (2H, m), 2.45-2.52 (4H, m), 2.61 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.33 (2H, t, J=7.8 Hz), 6.63 (1H, d, J=5.9 Hz), 7.03-7.45 (4H, m), 7.60 (1H, s), 8.09-8.17 (1H, m), 8.28 (1H, t, J=11.5 Hz), 8.74-8.78 (2H, m)，9.03 (1H，br s), 9·11 (1H, br s)。 實施例5 1 U4-(6-氨基- 7-(4-(二曱胺某）丁氣基V4-崦喊基）氧笨 基l-N’-M-甲氣茉某）脲 - 將N-(4-(6-氰基-7-(4-氣丁氧基）-4-喹啉基）氧苯基）·Ν’- -182- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格QlO X 297公釐）
裝 訂
線 1304061 A7 B7 五、發明説明（ 177 (4-曱氧苯基）脲（120 mg)溶於二甲基甲醯胺（3 ml)中，加入 50%二甲胺水溶液（93微升），以及於7〇。(：加熱攪拌5小時。 將反應液注入飽和食鹽水中，用乙酸乙酯萃取，有機層用 硫酸鎂乾燥後濃縮。將得到之殘餘物加至NH矽凝膠管柱 (富士希利希亞化學公司）中，用溶媒（乙酸乙酯·甲醇=1〇_ 1)溶出及濃縮。將得到之固體加至用四氫呋喃平衡之默克 (Merck)矽凝膠管柱中，用四氫呋喃及乙酸乙酯溶出不純物 後，用溶媒（四氫呋喃-曱醇-三乙胺=1〇U，乙酸乙醋-曱醇-三乙胺=10-1-1)溶出及濃縮，得到為固體之標題化 合物10 mg。 ^-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.71-1.78 (2H, m), 1.82-1.91 (2H, m)3 2.42 (6H, s), 2.64-2.72 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.33 (2H, t, J=6.0 Hz), 6.54 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.88 (2H5 d5 J=8.8 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.8 Hzh 7.61 (1H, s), 8.64 (1H, br s), 8.73 (1H, d5 J=5.2 Hz), 8·78 (1H, s)，8·91 (1H，br s) 〇 、 實施例52 N_- (4- ( 6,氰基-7“ 4-嗎福啉某丁氣基）-4-4啉某）氮茇篡V 曱氫基笨某1月尿 以與實施例51同樣之方法，從N-(4-(6-氰基-7-(4-氣丁氧 基）-4-喹啉基）氧苯基）-N'-(4-甲氧基苯基）脲（110 mg)，得 到標題化合物11 mg。 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1.65-1.77-(2H, m), 1.84-1.93 (2H，m)，2.32-2.48 (6H，m)，3.51-3.66 (4H，m)，3.72 (3H，s)， -183- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)
裝
線 1304061
〜…· AT __ B7 五、發明説明（178) 4·33 (2H, t, J=6.0 Hz), 6.53 (1H, d, J-4.8 Hz), 6.88 (2H, d, J==8.4 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.4 Hz)? 7·60 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.61 (1H, s), 8.57 (1H, br s), 8.73 (1H，d, J=4.8 Hz)，8·78 (1H，s), 8.82 (1H，br s)。 5 3 Ν’（ 4J 6-氰基-7-(3-( 1- (4-乙基）穴1？并基）丙氣基）-4- 口奎 进氣茉某）-Nf“4-甲氣基苯某）脹 以與實施例51同樣之方法，從N-(4-(6-氰基-7-(3-氯丙氧 基）-4-p奎琳基）氧苯基）-Ν’-(4-曱氧基苯基）躲（150 mg)，得 到標題化合物16 mg。 ^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.98 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.91-2·〇6 (2H，m)，2.26-2.48 (12H，m)，3·72 (3H，s)，4·33 (2H，t， J=6.0 Hz), 6.53 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.23 (2H, d5 J=8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.59 (1H, s), 7.60 (2H, d-J=8.8 Hz), 8.58 (1H, br s), 8.73 (1H, d, J=5.2 Hz)，8·76 (1H，s)，8·83 (1H，br s)。 、 實施例5 4 1(4-(6-氨某-7-(2“4-嗎福嗾&)?」氫基上-4-喹_味基..）氧-2-1苯基Ν’-ί2.4-二氣笨某）Μ 以與實施例7同樣之方法，從6-氰基-4“4-((2,4-二氟苯 胺基）羰基）胺基-3-氟苯氧基）-7^奎啉酸納（200 m§) ’得到 標題化合物1 0 mg。 1H-NMR (DMSO-d6)5(ppm): 2.56 (4H/t，J=4·4 Hz)，2.83 (2H，t，J=5.6 Hz), 3.59 (4H，t，J=4.4 Hz)，4·43 (2H，L J=5·6 -184·__ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）
裝 玎
線 1304061 A7 B7
Ηζ)，6·64 (1H，d，>5·2 Ηζ)，7·04-7·10 (1H，m)，7.14-7·19 (1H，m)，7.30-7.36 (1H，m)，7·42 (1H，dd，J=2.8 Hz，J=i2 H2)，7·66 (1H，s)，8.10-8.16 (1H，m)，8·28 (1H，t，J=9.2 Hz) 8.75 (1H5 s)5 8.76 (1H, d, J=5.2 Hz), 9.02-9.05 (1H, m) 9·09-9·13 (1H，m)。 ’ _實施例5 5 N- (4- f 6-氰基-7- ( 3-氰基丙氧基）-4- 4 林某）氧-9·荦，节 化二_(2,4-二氣苯某1脹 以與實施例7同樣之方法，從6-氰基-4-(4-((2,4-二氣笨 胺基）羰基）胺基-3-氟苯氧基）-7-4琳酸鈉（300 mg),得到 標題化合物1 5 mg。 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 2.14-2.21 (2H, m), 2.73 (2H t J=7.2 Hz), 4.38 (2H, t, J=6.4 Hz)3 6.65 (1H, d, 1=5.2 Hz) 7.04-7.11 (1H, m), 7.15-7.19 (1H, m), 7.31^7.37 (1H3 m) 7.43 (1H, d<i，J=2.8 Hz, J=11.6 Hz)，7.67 (1H，s)，8·10,8·16 (1H, m)3 8.29 (1H, t, J=9.2 Hz), 8.77 (ΙΗ/d, J=5.2 Hz), 8.79 (1H，s)，9·03-9·06 (1H，m)，9.11-9.14 (1H，m)。 實施例56 N-(4-6-亂基- 7-(2-(甲硫基）乙氧呆-4-°奎？林基）氣-2-主 基）-N，-(2,4-二氣茇葚）啡
以與實施例7同樣之方法，從6-氰基-4·(4-((2,4-二氟笨 胺基）羰基）胺基-3-氟苯氧基）-7-喹啉酸鈉（130 mg)，得到 標題化合物95 mg ^ J lH-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm): 2.25 (3H, s), 2.99 (2H, t, J=6 〇 -185- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 - 〜一· A7 B7 五、發明説明（180)
Hz), 4.49 (2H, t, J=6.0 Hz), 6.64 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.04-7.11 (1H, m), 7.15-7.19 (1H, m), 7.30-7.37 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J=2.4 Hz, J=11.6 Hz), 7.66 (1H, s), 8.09-8.17 (1H, m)，8.29 (1H，t，J=9.2 Hz)，8.76 (1H，d，J=5.2 Hz), 8·77 (1H， s)，9.01-9.05 (1H，m)，9.09-9.13 (1H，m)。 實施例57 N“ 4“ 6-氰基-7-( 2-(甲磺醯基）乙氣基4-4啉基）氣-2-氣 笨基二氣笨墓）脲 將N-( 4-6-氰基-7-(2-(曱硫基）乙氧基-4-喹啉基）氧-2-氟 苯基）-N、（2,4-二氟苯基）脲（84 mg)溶於甲醇（1 ml)與二氯 甲烷（5 ml)之混合溶媒中，然後在0°C及攪拌下加入2當量 之間過安息香酸並攪拌30分鐘。將反應液注入飽和碳酸氫 制水溶液中，用乙酸乙醋萃取，以及將有機層用硫酸鎂乾 燥後濃縮。將殘餘物加至NH矽凝膠管柱（富士希利希亞化 學公司）中 >、用溶媒（乙酸乙酯-己烷=10- 1)溶出及濃縮， 得到21 mg標題化合物。 、 lH-NMR (DMSO-d6) 5(ppm): 3.02 (3H5 s), 3.79 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.67 (2H, t5 J=4.8 Hz), 6.67 (1H? d, J=5.2 Hz), 7.04-7.10 (1H，m)，7.15-7.19 (1H，m)，7.31-7.34 (1H，m)，7.43 (1H, dd, J=2.8 Hz, J=12 Hz), 7.73 (1H, s), 8.10-8.16 (1H, in), 8.28 (1H，t，J=9.2 Hz), 8·79 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.81 (1H，s)， 9.02-9.05 (1H，m)，9.11-9.14 (1H，m)。 實施例5 8 -
N“4-(6-氨基- 7-(2-(甲硫基）乙氣基）-4-4啉基）氣笨基V __-186-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 — 、· · A7 _____B7__ 五、發明説明（181) 忙-(4-氟茉某）胧 以與實施例7同樣之方法，從6-氰基-4_(4-((2,4·二氟苯 胺基）羰基）胺基-3-氟苯氧基）-7-4啉酸納（300 mg)，得到 標題化合物112 mg。 !H.NMR (DMSO-d6) 5(ρρτη): 2.25 (3Η, s), 2.99 (2H, ΐ, 1=6.0
Hz)，4.49 (2H，t，J=6.0 Hz)，6.54 (1H，d，J=5.2 Hz)，7.13 (2H， t, J=8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.46-7.51 (2H, m), 7.61 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.65 (1H, s), 8.74 (1H, d5 J=5.2 Hz), 8.78 (1H，s)，8.82 (1H，br s)，8.91 (1H，br s)。 實施例59 氨基- 7-Γ2"甲磺醯某）i氧基查啉基）氧笨-基l-N’-M-氟茉某、胧 以與實施例56同樣之方法，從N“4-(6-氰基-7·(2-甲硫基） 乙氧基）-4-喹啉基）氧苯基）-Ν’-(4-氟苯基）脲（1〇〇 mg)，得 到標題化合淑11 mg。 lH-NMR (DMSO-d6) ά (ppm): 3.20 (3H, s),^3.79 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.69 (2H, t, J=5.6 Hz), 6.57 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.13 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.25 (2H, d3 J=8.8 Hz), 7.46-7.52 (2H, m), 7.62 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.72 (1H, s), 8.76 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.82 (1H，s)，8.90 (1H，br s), 8.99 (1H，br s)。 實施例60 N-(4“6- f. _5.7-二曱氣基-4- 口争淋立）氧-2·氟笨基）-…' (2，4 _ —亂尽基）月尿 * 以與實施例1〇同樣之方法，從4-(4-胺基-3-氟苯氧基）-6- -187- 本紙蒗尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 — ________ Β7 五、發明説明（182) 氯-5,7-二曱氧基喹啉（235 mg)及異氰酸（2,4-二氟苯基） 酯，得到標題化合物173 mg。 lH-NMR (DMSO-d6)(5(ppm): 3.93 (3H, s), 4.07 (3H, s), 6.67 (1H, d, J=5.2 Hz)3 6.91-6.96 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.03-7.09 (1H, m), 7.20 (1H, dd, J=2.8 Hz, J=8.0 Hz), 7.30-7.37 (1H, m), 8.08-8.20 (2H, m), 8.69 (1H, d, 1=5.2 Hz), 9.01 (1H, brd, J=2.0 Hz)，9·04 (1H，brd，J=2.0 Hz)。 實施例6 1 6-氰茱-7-曱氫基-4-4啉基）氣-2-氣茉某 二氣苯某1脹 以與貫施例10同樣之方法，從4-(4-胺基-3-氟苯氧基）-6-氰基-7-曱氧基喹，林基（238 mg)及異氰酸（2，心二氟苯基） 酯，得到標題化合物13 0 mg。 H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 4.08 (3H, s), 6.64 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.04-7.10 (1H, m), 7.15-7.19 (1H, m)5 7.31-7.37 (1H, m), 7.43 (1H, dd, 1=2.8 Hz, J=12 Hz)/7.63 (1H, s), 8.13 (1H, dt, J=6.4 Hz, J=9.2 Hz), 8.29 (1H, t, J=9.2 Hz), 8.77 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.78 (1H, s), 9.05 (1H, br s), 9.13 (1H, br s)。 實施例62
Hib(卜氰某-7-i氧基-4-44基）氣笨某）·Ν，·Γ4_甲晏茇 基）月尿 以與實施例10同樣之方法，從4-胺基{4-胺基苯氧基）-6-氰基-7-甲氧基喹啉（17〇 mg)及異氰酸（4-甲氧苯基）酯，得 __-188- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公愛） l3〇4〇6l
A7 B7 五、發明説明（ 到標題化合物5 5 mg ^ lH-NMR (DMSO-d6)<5(ppm): 3.72 (3H, s), 4.07 (3H, s), 6.54 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.61 (1H, s), 8.62 (1H, br s), 8.74 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.78 (1H, s), 8.87 (1H，br s) e f施例63 K4J6-老.某-7J2J4-噁福啉基）乙氧基'4-4啉某）氫茉 基甲氩笨基）脲 以與實施例7同樣之方法’從6-氰基- 4-(4-((4-甲氧基苯 胺基）羰基）胺基苯氧基）-7-喹啉酸鈉，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm): 2.50-2.55 (4H, m), 2.87 (2H, t, J-5.6 Hz), 3.57 (4H, t, J-4.4 Hz), 3.60 (3H, s), 4.38 (2H, t, J-5.6 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.02 (1H, s), 7.06 (1H, d, ^5.2 Hz), 7.21 (2H, d, 1=8.8 Hz), 7.36 (2H, d, J=8.8 Hz),
H 7.58 (2H, d? J-8.8 Hz), 8.65 (1H, s), 8.68 (1H, br s), 8.73 (1H, (1^=5.2 Hz), 8·92 (1H, br s)。 實施例64 化（4“6-鲞某-7“2-甲氩基乙氧基）-4:凌咪基）氡笨基^-環己基脲 以與實施例1〇同樣之方法，從4·(4-胺基苯氧基）-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基）喹啉（60 mg)及異氰酸環己酯，得到標 題化合物25 mg。 lH-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm): 1.12-1.24 (3H, m), 1.26-1.38 _— ___ -189 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x297公釐） 1304061 A7 " ______B7 1、發明説明（~~'~' —- (2H，m)，1.5H.59 (1H，m)，1.63-1.72 (2H，m)，ι·78]·86 (2Η, m), 3.38 (3Η, s), 3.42-3.52 (1H, m), 3.78-3.80 (2H, m), 4.42- 4.44 (2H, m), 6.18 (1H, brd, J=8.0 Hz), 6.50 (1H d J=5.2 Hz), 7.18 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.53 (2H, d, J,9.2 Hz)[ 7.63 (1H, s), 8.55 (1H, br s)3 8.72 (lH, d, J=5.2 Hz) 8 77 (lH，s)。 ’ 實施例65 苯基月尿 將4-(4-胺基苯氧基）-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基）喹啉 (600 mg)懸浮於甲苯（15 ml)並加熱回流，一旦溶解，滴入 異氰酸苯酯（292微升）並加熱回流3〇分鐘。放冷後，濾取析 出之固體’用乙醚及乙酸乙酯洗淨，乾燥，得到標題化合 物 760 mg 〇 !H-NMR (DMSO-d6)5(ppm): 3.3 8 (3H, s), 3.78-3.81 (2H, m), 4.42- 4.45 (2H，m)，6·54 (1H，d，J=5.2 Ηζ)，%6·98 (1H，t，J=7.2
Hz), 7.24-7.31 (4H, m), 7.47 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.64 (1H, s), 8.74 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.79 (1H, s), 8.85 (1H, br s), 8·99 (1H，br s)。 實施例66 Μ_—ί 4- ( ό爾 f I - 7· ( 2- Ψ 1 1 ) - 4養I ) t · 2_ 基）2,4--乱本基）腺 將4-(4-胺基-3-氟苯氧基）-6-氰基2-甲氧基乙氧基） 4啉（352 mg)懸浮於甲苯（20 ml)並加熱回流溶解後滴入異 -190- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（185)
氰酸（2,4-二氟苯）酯（236微升），並加熱回流30分鐘。故^ 後，濾取析出之固體，用乙醚及乙酸乙酯洗淨，乾燥，^ 到標題化合物3 80 mg β 1 H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.3 8 (3H, s), 3.78-3.81 (2¾ 4.42^4.46 (2H, m), 6.64 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.04-7.11 (iH m) 7.15-7.19 (1H, m), 7.31-7.37 (1H, m)5 7.43 (1H, dd, J=2.8 Hz J=8.0 Hz), 7.66 (1H, s), 8.13 (1H, dt5 J=6 Hz, J=9.2 Hz), 8.28 (1H, t, J=9.2 Hz), 8.76 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.77 (lH, s)3 9.05 (IH, br s)，9.13 (IH, br s)。 實施例67 N-(4-(6-氨基- 7-(2-甲氳某乙氲某V4-4淋某）氛氣I 基）-N1 “甲氣茉基）Μ 以與實施例10同樣之方法，從4-(4-胺基-3-氟苯氧基）-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基）喹啉（620 mg)及異氰酸（4-曱氧基 苯）酯’得到、標題化合物5 70 mg。 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 3.38 (3H, %s), 3.73 (3H, s), 3.78-3.81 (2H, m), 4.43^4.45 (2H, m), 6.63 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.89 (2H, d3 J=8.8 Hz), 7.13-7.17 (1H, m), 7.37 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (IH, dd, J=2.8 Hz, J=11.6 Hz), 7.65 (1H, s), 8.28 (1H, t, J=8.8 Hz), 8.60 (1H, br s), 8.76 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.77 (1H，s), 8·94 (IH, br s) o 實施例68 N-丄4- ( 6-氰基- 7-(甲氧基乙氧基）-4- η杏·.〃林基）氳笨基）二 甲氣某茇某、Μ _ -191- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公¢)
裝 訂
k 1304061 〜 A7 〜-一. B7 五、發明説明（186) 以與實施例10同樣之方法，從4-(4-胺基苯氧基）-6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基）喳啉（ 890 mg)及異氰酸4-曱氧苯酯， 得到標題化合物450 mg。 lH-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.36 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.76-3.79 (2H, m), 4.40-4.42 (2H, m), 6.51 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.62 (1H, s), 8.53 (1H, br s), 8.71 (1H，d，J=5.6 Hz)，8·76 (1H，s)，8.80 (1H，br s)。 實施例69 N- ((4-喊啶基）氧苯基）-Ν· - (4-甲氣笨某）月尿 在6-氯-4- (4-硝基苯氧基）嘧淀（3〇〇 mg)溶於乙酸乙酯（1〇 ml)-甲醇（10 ml)之混合溶媒中，加入氫氧化鈀（2〇 mg),並 在常壓之氫氣蒙氣下於室溫攪拌13小時。將反應液過遽， 濃縮滤液以及將殘餘物加至ΝΗ碎凝膠管柱（富士希利希亞 化學公司）电。用溶媒（乙酸乙酯-己烷：=丨_ 2)溶出及濃縮， 得到70 mg 4-(4-胺基苯氧基）嘧啶。以與實施例1〇同樣之方 式攸所彳于4- (4-胺基苯氧基）p密淀（70 mg)及異氰酸（4-甲氧基 苯）酯，得到標題化合物1 〇7 mg。 H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.72 (3H, s), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09 (1H, dd, J=1.6 Hz, J=5.6 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.36 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.56 (1H, s)，8·66 (1H, d, J=5.6 Hz)，8.74-8.76 (2H，m)。 實施例70 : ϋ·:·.(-4- ( 6-讯皋：( 3 -甲乳識丙氧基）‘ ?套g休基）氧苯其、_ N，. ___ -192- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 13〇4〇61
A7 B7 五、發明説明（ 187 )
甲氣笨基）脲 以與實施例7同樣之方法，從6-氰基、 、（4,((4-甲S甚笑 胺基）羰基）胺基苯氧基）-7-喹啉酸鈉得到標題彳匕人 1 H-NMR (DMS〇-d6) 5 (ppm): 2·09 (2H tt τ 物 ，L >6·4 Hz” J=6.4
Hz), 2.56 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.62 (3H, s) i ^71 , ’，3.71 (3H，s)，4·31 (2H，t，J=6.4 Hz)，6·52 (1H，d，J=5.2 Hz)，6·86 (2H d J=8 8 Hz)，7·22 (2H，d，>8·8 Hz)，7.35 (2H，d，h8.8 Hz)，，7，57 (2H， d，J=8.8 Hz)，7·59 (1H，s)，8.50 (1H，s)，8.72 (1H，山 J=5 2’
Hz)，8·74 (1H，s)，8·75 (1H，s)。 f施例7 1 N-(4" (6-¾基- 7-(3-曱氧技基丙氧基）-4-峰淋某）氧笨某、 N’“4-甲氫苽某）月尿 將N- (4- ( 6-氰基-7-( 3-曱氧羰基丙氧基π奎琳基）氧苯 基）-N· - (4-甲氧苯基）脉（100 mg)加至甲醇（16 ml)及2N氫氧 化鈉水溶液ml)之混合溶媒中，並於80 °C加熱攪拌35分 鐘。過滤反應液並且加入5N鹽酸水溶液k2 ml。；慮取析出 之固體，用甲醇及乙醚接續洗淨，得到為淡黃色固體之目 的物50 mg。 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 2.05 (2H, tt, J=6.4 Hz, J=6.4
Hz), 2.47 (2H, t, 1=6.4 Hz), 3.70 (3H, s), 4.31 (2H, t, J-6.4 Hz), 6.52 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.59 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.71 (1H, d, J-5.2 Hz), 8.75 (1H, s)，8.76 (1H，s)。 -193- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1304061 一 A7 B7 五、發明説明（188) 實施例72 N“4-(6-氰基淼等乙氳基）乙氧基-嘻啉某）氫 笨基）-N’-(4-甲氳茇甚、月尿 以與實施例7同樣之方法，從6-氰基-4-(4-((4-甲氧基苯 胺基）羰基）胺基苯氧基）-7〃奎啉酸鈉，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6)5(ppm): 3.54-3.57 (4H, m), 3.72 (3H, s), 3.87- 3.90 (2H，m), 4.41-4.45 (2H，m)，4·62-4·65 (1H，m), 6.54 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.24 (2H? d, J=8.8 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.64 (1H, s), 8.62 (1H, br s), 8.74 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.78 (1H，s)，8·87 (1H，br s)。 實施例73 N-(4-( 6-氰基-7-n“二Λ賒某）丙氧基）-4- 4啉氣基）笨 基)甲磺醯篡）笨基）脲 以與實施，7同樣之方法，從N-4-((6-氰基-7-羥基-4-喹 啉基）氧）苯基-N*-(3-(甲磺醯基）苯基）-脲（119 mg，0.25 mmol)，得到為淡褐色結晶之標題化合物（8.8 mg，0.015 mmol，6.0%)。 j-NMR 光譜（DMSO-d6)(5(ppm): 0·95 (6H，t，J=7.2 Hz)， 1.87- 1.95 (2H，m)，2.40-2.70 (6H，m)，3.18(3H，s)，4.29-4.33 (2H, m), 6.51 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49-7.68 (6H, m), 8.16 (1H, br s), 8.71 (1H, d, J=5.2 Hz), 8·75 (1H，s)，9.02 (1H, br s)，9·21 (1H，br s)。 實施例74 -194- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 、 A7 ______B7 五、發明説明（189) 4- ( 6-讯茱-7- (3 - (t嗎一福g林基）丙氣甚4· π奎淋某）氧笑 基）-N’-(3“甲碏醯某）笨某）脲 以與實施例7同樣之方法，從N-4-((6-氰基-7-羥基-4-喹 淋基）氧）苯基-Nf-(3-(甲磺醯基）苯基）脲（119 mg，〇 25 mmol)，得到為淡黃色結晶之標題化合物（81 ^，〇· 135 mmol，53·7%)。 iH-NMR *.(DMSO-d6)5(ppm):1.95-2.04 (2H，m)，2.34-2.60 (6H，m)，3·18 (3H，s)，3·54-3·60 (4H，m)，4.30-4.36 (2H， m)，6·52 (1H，d，J=5.2 Hz)，7·25 (2H，d，J=：8.8 Hz)，7.50-7.68 (6H，m)，8.16 (1H，s)，8.72 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.75 (1H，s)， 8·95 (1H，s)，9·15 (1H，s)。 實施例75 N-(4-(6-氰基-7-n-d乙胺基）丙氣笔杳啉氳）笨基v Ν’-笨基脲 以與實施:(fj7同樣之方法，從4-(4-((苯胺羰基）胺基）苯氧 基）-6-氰基-7“奎琳酸鈉（210 mg，0.50 mm〇l)，得到為淡 褐色結晶之標題化合物（70 mg，0.137 mmol，27.5%)。 h-NMR 光譜（DMS〇-d6) 5 (ppm): 0·95 (6H，t，J=7.2 Hz)， 1.85-1.95 (2H，m)，2.40-2.55 (4H，m)，2.60 (2H，t，J=6.8 Hz)， 4.31 (2H，t，J=6.0 Hz)，6.51 (1H，d，J=5.2 Hz)，6.96 (1H，m)， 7.22-7.30 (4H, m), 7.45 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.56-7.61 (3H, m), 8.70-8.72 (2H，m)，8.75 (1H, s)，8·84 (1H, s) 〇 實施例76 , -祝基- 7- (3-(4-嗎細g林基）丙系,某）-4 - ?奎g休基）乳尽 -195- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公$) 裝 玎
線 1304061 〜 A7 B7 五、發明説明（19〇) 某）-N、茉基脲 以與實施例7同樣之方法，從4-(4-((苯胺羰基）胺基）苯氧 基）-6-氰基-7-4淋酸鈉（105 mg，0·25 mmol)，得到為淡黃 色結晶之標題化合物（67 mg，0.128 mmol，5 1 ·〇%)。 W-NMR 光譜（〇1^〇-(16)5(?卩111):1.92-2,02 (211，：〇1)，2.35-2.57 (6H, m), 3.55-3.57 (4H, m), 4.30-4.34 (2H, m)5 6.51 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.22-7.30 (4H, in), 7.45 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.58-7.61 (3H, m), 8.69-8.72 (2H, m), 8.75 (1H，s)，8·83 (1H，s) 〇 實施例77 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氣基4-4嗾基）氣笨基 ΠΗ-fdl咮唑-2-基）脲 藉由與實施例11同樣之方法，從N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧 基乙氧基）-4-喹啉基）氧苯基）胺基甲酸苯酯（1〇1 mg，0.222 mmol)得到為白色結晶之標題化合物（71 mg，0· 14 mmol， 64.7%) 〇 、 iH-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3·36 (3Η，s)，3·75-3·79 (2Η， m)，4.40-4.43 (2H，m)，6.54 (1H，d，J=5.2 Hz)，7·04,7·07 (2H， m), 7.26 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.34^7.37 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.73 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.72 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.77 (1H, s)。 實施例78 N- (_4- (6-氰基-7-(2-甲氧基乙氣某4_g争〇故基）氣笨墓Ν’-(2 -酮基-1,2,3,4-四氛-6-口奎g林某） -196- 本紙張尺度適用中國國家禕準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 ______B7 五、發明説明(^~)~ ' ' — 藉由與實施例11同樣之方法，從N-(4-(6-氰基甲氧 基乙氧基）·4-奎啉基）氧苯基）胺基曱酸苯酯（1〇〇 mg , 〇.22〇 mmol)得到為白色結晶之標題化合物（7〇 mg，〇 134 mm〇1 , 60.9%)。 H-NMR 光譜（〇1\130-<16)(5(??111):2.38-2.43 (21^，111)，2.81-2.85 (2H，m)，3.36 (3H，s)，3.75-3.79 (2H，m)，4·40-4·43 (2H， m), 6.51 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.76 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 7.22 (2H, dd, J=8.8 Hz), 7.30 (1H, s), 7.58 (2H，d，J=8.8 Hz)，7·62 (1H，s)，8·52 (1H，s)，8.71 (1H， d，J=5.2 Hz)，8·75 (2H，s)，9.95 (1H，s) 〇 實施例79 N- (A-Ii·：:氰基-7- (2-甲氧基乙氧某）-4- +说基）氣笨基）-N，· (4-乙醯胺笨基）脲 藉由與實施例11同樣之方法，從4-(6-氰基-7-(2-曱氧 基乙氧基）-身-喹啉基）氧苯基）胺基甲酸苯酯（1〇〇 mg，〇.22〇 mmol)得到為白色結晶之標題化合物.、（1〇〇 mg , 〇·ι97 mmol，89·6%) 0 iH-NMR光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 2·〇〇 (3H，s), 3·36 (3H，s), 3.76-3.79 (2Η，m)，4·40-4·43 (2Η，m)，6.52 (1Η，d，J=5.2 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.62 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.72 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.76 (1H, s), 8.77 (1H, s)3 9.80 (1H, s) 0 · 實施例80 -197- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（192 N-(4-M二氰基-7-Γ2-甲氧基乙氫基休基）氣茉某w-(3 -乙醯胺苽某1脹 藉由與實施例11同樣之方法，從N-( 4-(6-氰基-7-( 2-甲氧 基乙氧基）-4-喹啉基）氧苯基）胺基甲酸苯酯（1〇〇 mg，0.220 mmol)得到為白色結晶之標題化合物（95 mg，〇186 mmol， 84·9%)。 W-NMR光 1朁（DMSO-d6)5(ppm): 2·02 (3Η，s)，3.36 (3Η，s)， 3.76-3.79 (2Η, m), 4.40-4.43 (2H, m), 6.52 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.15-7.20 (3H, m), 7.23 (2H, d5 J=8.8 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.62 (1H, s), 7.76 (1H, s), 8.71-8.76 (4H, m), 9.90 (1H, s) 0 實施例8 1 Μζ·.(4-(6-氰.基-7-苄氧基-4-啐啉基）氧-2H葚） 二氣苯某）脲 使用Ν-(2々4-一氟笨基）-Nf-(2-氟-4-幾苯基）脲（227 mcy , 0· 805 8 mmol)及 4-氯-6-氰基-7-亨氧 口奎嘴、（2 5〇 mg , 0.8482 mmol)，以與實施例86之另一法同樣之方式進行，放冷， 萃取，洗淨後減壓餾去溶媒，將得到之結晶懸浮於乙鞋 中’洗淨後滤取®將其溶解於四氫咬喃，用♦凝膠過據 以及減壓餾去溶媒❶將得到之結晶懸浮於乙趟中，並於、，▲ 淨後濾取，用乙醚洗淨及吸引乾燥後，得到為淡褐色纟士田 ’’0 曰9 之標題化合物（70 mg，0.1295 mmol，16.07%)。 iH-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 5·45 (2H，s)，6.63 (1H d J=5.4 Hz), 7·05 (1H，m)，7.15 (1H，m)，7,29,7·46 (5H m) _____-198-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 s A7 _ B7 五、發明説明（193) 7.54 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.71 (1H, s), 8.11 (1H, dt, J=6.0 Hz, 9.2 Hz), 8.27 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.74 (1H, d, J=5.4 Hz), 8.77 (1H，s)，8.99 (1H, s), 9.07 (1H，s) 〇 實施例82 N-( 4-(7-(爷氧基）-6-氰基-4-4啉某）氫茇某 基）月尿 藉由與實施例34同樣之方法，從4-(4-胺基苯氧基）-7-(芊 氧基）-6-氰基喹啉（2.61 g，7.10 mmol)及N-(2-噻唑基）胺基 曱酸苯酯（1.88 g，8.54 mmol)，得到為淡褐色結晶之標題 化合物（3.19 g，6.46 mmol，91%)。 iH-NMR光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 5.47 (2H，s)，ό.55 (1H，山 J=5.3 Hz), 7.12 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.7 Hz)? 7.36-7.58 (6H, m), 7.65 (2H5 d3 J=8.7 Hz), 7.72 (1H, s), 8.74 (1H，d，J=5.3 Hz)，8.80 (1H，s)，9·18 (1H，s)。 實施例83人 氰基基-4-4,林基）氣苯基邊岭基)Jl 將實施例82所得之N-(4-(7-(苄氧基）-6-氰基-4-喹啉基） 氧冬基）-N - (2 -σ塞咬基）踩（3.09 g，7.66 mmol)溶於三氟乙 酸（25 ml)及硫代苯曱醚（4·50 ml，38.3 mmol)中後，於65 °C 攪拌1 5小時。將反應液減壓濃縮，將得到之殘餘物加至5% 碳酸氫鈉水溶液及乙醚中並攪拌，濾取析出之結晶，用水 及乙醚洗淨，然後減壓乾燥。將粗生成物懸浮在己烷-乙酸 乙酯之混合溶媒中並用超音波處理，漆取結晶，用乙醚洗 淨後，在室溫通風乾燥，得到為黃色結晶之標題化合物 -199- I紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)~' ' I3〇4〇61 A7 B7 五、發明説明（ (1.94 g，4·80 mmol，63%) 0 A-NMR 光譜（DMSO-d6)(5(ppm): 6.44 (1H，d，J=5.2 Hz)， 7.12 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.28 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.39 (1H, d5 J-3.7 Hz), 7.42 (1H, s), 7.64 (2H, d, J=7.8 Hz), 8.65 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.68 (1H，s)，9.14 (1H，s)。 f施例84 基- 7- (3-( —乙胺基）丙氧基）·4 - g·蛛氣）笨基）· 以與實施例7同樣之方法，從實施例83得到之N_(4-(6-氰 基-7-羥基-4-喳啉基）氧苯基）-N、（2-噻唑基）脲（1〇1 mg , 0.250 mmol)，得到為無色結晶之標題化合物（26 mg , 0.0503 mmol，20%) 〇 iH-NMR光譜（CDCl3)5(ppm): 1·〇5 (6H，t，J=7.2 Hz)，2.03- 2.12 (2H, m), 2.58 (4H, q, J=7.2 Hz), 2.71 (2H, t, J=7.0 Hz), 4·28 (2H，V、J=6.2 Hz), 6.47 (1H，d，J=5.3 Hz)，6.92 (1H，d， J=3.7 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (4H, d, J=3.7 Hz), 7.47 (1H, s), 7.67 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.65 (1H, d, J=5.3 Hz), 8,67 (1H，s)。 實施例85 N-(4- ( 6-氰基-7- (3- M-噁福口沐某）S氣某U4- g杏成基）氣笨 基違唑某、4 以與實施例7同樣之方法，從實施例83得到之N- 4- ( 6-氰 基-7-羥基-4-喳啉基）氧苯基噻唑基）脲（丨01 mg , 0.250 mmol)，得到為無色結晶之標題化合物（19 mg , -200- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 裝 訂
線 1304061 — A7 B7_____ 五、發明説明（195) 0.0358 mmol，14%) ° iH-NMR光譜（CDC13) 5 (ppm): 2.08-2.16 (2H，m)，2·46·2·52 (4Η, m), 2.62 (2Η, t, J=7.0 Hz), 3.70-3.76 (4H, m), 4.30 (2H, t, 1=6.2 Hz), 6.47 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.92 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.42 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.48 (1H, s), 7.67 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.66 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.69 (1H, 十 實施例86 氨某-7-芊氣某- 4-4啉基J氧苯基甲氧苯 基）脲 在4-胺基（4-胺基苯氧基）-7-(苄氧基）-6-氰基喹啉（1.0 g) 中，加入甲苯（60 ml)及乙腈（30 ml) ’回流使之溶解後，在 回流下添加異氰酸（4-曱氧基苯）酯（0.53 ml)。在回流下攪 拌1小時後，再加入異氰酸（4-甲氧基苯）酯（0.30 ml)，於回 流下再攪拌、40分鐘，然後回到室溫。濾取析出之結晶，用 甲苯-乙腈=1 : 1混合溶媒洗淨，得到為淡褐色結晶之標題 化合物（0.60 g) ^濾取從洗淨液析出之結晶，得到為淡褐色 結晶之標題化合物（0.20 g)。 iH-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 3·73 (3H，s)，5·98 (2H，s)， 6.56 (1Η，d，J=5.2 Ηζ)，6·89 (2Η，d，J=9.3 Ηζ)，7.24 (2Η，d， J=9.3 Hz), 7.33-7.65 (9H, m), 7.72 (1H，s)，8.74 (1H，d， J=5.2 Hz)，8.82 (1H，s)，8.89 (1H，br s)，9.19 (1H，br s)。 實施例86-2 _ - 201 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1304061 A7 _B7 五、發明説明（196 ) 基）脲 在 N-4-(^ 本基）-N’-(4-甲氧苯基）腸（4.25 g，16.46 mmol) 中，加入1-甲基吡咯啶酮（3,4 ml)及二異丙基乙胺（3.6 ml， 20.78 mmol)，於130°C加熱攪拌，並使之完全溶解後，加 入4-氯-6-氰基-7-苄氧喹啉（5.10 g，17.32 mmol)，於 130°C 攪拌1·5小時及於150°C攪摔1小時。追加二異丙基乙胺（1·2 ml , 6.93 mmol)並再攪拌1小時。放冷後加入四氫呋喃及乙 酸乙酯’用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水接續洗淨， 用無水硫酸鍰乾燥及減恩館去溶媒。將得到之結晶用乙 醚·己烷，乙腈·乙醚·己烷，甲醇及二曱基亞颯·水依 次洗淨。將得到之結晶溶於四氫呋喃，用矽凝膠過濾（矽凝 膠200 cc)，用四氫呋喃3〇〇〇 ml溶離，然後減壓餾去溶媒。 將得到之結晶用乙醚，乙腈，乙醚：乙醇=5 :丨依次洗淨及 吸引乾燥，知·到為褐色結晶之標題化合物㈠7〇 g，7.1 627 mmol，43.5J%)。 實施例87 6- (心（（4·甲t基苯胺革」^基）胺某茇氫菩」· 7·崦说 酸納 在N-(4- ( 6-氰基-7-卞氧基-4-喹啉基）氧苯基）-Ν，·（4-甲 氧苯基）脲（12.2 g)中加入三氟乙酸（122…）及噻唑（11.7 ml)，於50°C攪拌整夜，然後於4〇它攪掉24小時。確認原料 消失後，將反應液系統減壓濃縮，加入四氫呋喃及飽和碳 酸氫鈉水;谷液，濾取析出之黃色結晶反減壓乾燥可得標題 化合物（6·8 g)。進一步於濾液中加入乙醚、濾取析出之黃 ________ - 202 - 本成張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格（210 X 297公愛） 1304061 〜 A7 _B7 五、發明説明（197 ) ^ 色結晶、減壓乾燥後’得到標題化合物（2. 〇 g)。 iH-NMR 光；if (CDCI3) 5 (ppm): 3·72 (3H，s)，6.56 (1H，d， J=6.1 Hz)，6·88 (2H，d，J=8.7 Hz)，7·23 (2H，d，J=8.7 Hz)， 7·37 (2H，d，J=8.7 Hz)，7·44 (1H，s)，7.60 (2H，d，J=8.7 Hz)， 8.57 (1H，s)，8.67 (1H，d，J=6.1 Hz)，8.70 (1H，s), 8·82 (1H， s)。 實施例88 基-4-(4-((4-乱本胺基）魏基）胺某苯囊某•邊?林酸銷 將4-(4-胺基苯氧基）-7-(宇氧基）· 6-氰基u奎淋（7.776 g， 21.2 mmol)溶於甲苯（400 ml)及乙腈（2 〇〇 mi)之混合溶媒中 後’添加異氰酸（4-氟苯）醋（3.68 ml，3 1 ·7 mmol),並在 12 0 °C加熱回流1小時。將反應液減壓濃縮，將殘餘物懸浮 於四氫呋喃（150 ml)後，添加己烷（150 ml)及以超音波處 理，濾取析出之結晶，減歷r乾燥及得到為淡褐色結晶之义 (4- ( 7-(宇氧·〜基）-6-见基-4-p奎琳基）氧苯基）_ ν’- (4-氟苯基） 脲（9.81 g，19.4 mmol，91.9%)。在氮蒙氣下將其溶於三氟 乙酸（100 ml)及硫代苯甲醚（9.13 nd，77.7 mmol)中，並於 6(TC攪拌12小時。將反應液減壓濃縮，將得到之殘餘物加 至四氫呋喃（50 ml)中後’加入1N氫氧化鈉水溶液（15〇 ml)，再加入水（1 50 ml)並授掉，濾取析出之結晶，用水， 乙醚及乙酸乙酯洗淨，於70°C乾燥，得到為黃色結晶之標 題化合物（3.646 g，8·36 mmol，43.0%)。 陰性 ESI-MS 413 (M-Na)、 ： 實施例89 •203- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 _ B7 _ 五、發明説明（198 ) 6-氰某-4-(4-(2 3-二氣苯胺某）蕤某）胺基-3-_氟苯氧基U7-邊啉酸鈉 . 將實施例81得到之7-芊氧基體（1.1 g)，三氟乙酸（10 ml) 與硫代苯甲醚（1 ml)之混合物在油浴中，於63〜67°C加熱攪 拌1 6小時。反應終了後，將反應液濃縮，加入飽和碳酸氫 鈉水溶液，以及濾取析出之固體。將得到之固體用水，乙 醚及乙酸乙酯洗淨，乾燥及定量地得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 6.54 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.04-7.10 (1H, m), 7.14-7.17 (1H, m), 7.31-7.36 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J=2.8 Hz, J=12 Hz), 7.44 (1H, s), 8.10-8.16 (1H, m), 8.27 (1H, t, J=8.8 Hz), 8.67 (1H, s), 8.68 (1H, d3 J=5.2 Hz), 8·99-9·03 (1H，m)，9.07-9.11 (1H，m) 〇 實施例90 沁（4“6-氨基-7-(2-蒸.乙虽.某）-4-崦啉基）1芡某）-1^-(4^ 氣笨某- 將N-(4-(6-氰基-7-羥基-4-喹啉基）氧苯基）-N’-(4-氟苯 基）月尿（400 mg，0.9166 mmol)溶於二曱基甲酿胺（5·0 ml) 中，加入1-溴-2-氯乙烷（0.12 ml，1.4479 mmol)及碳酸鉀 (200 mg，1.4479 mmol)，以及於55 °C加熱攪拌4小時。放 冷後，加入四氫呋喃及乙酸乙酯，用飽和食鹽水洗淨，用 無水硫酸鎂乾燥及減壓餾去溶媒後，將殘餘物付諸於NH矽 凝膠管柱層析（乙酸乙酯·曱酵系）。將得到之結晶懸浮於 乙醚中，用己烷稀釋，濾取結晶，用己:烷洗淨及吸引乾澡 後得到為淡黃色結晶之標題化合物（33丨mg，〇·6941 -204- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
訂
線 1304061 - 一 A7 __ ___ B7 一 _ 五、發明説明（199 ) mmol，75.72%) 〇 iH-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 4.07 (2H, t，J=5.2 Hz)，4.59 (2H, t, J=5.2 Hz), 6.54 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.12 (2H, t, J=9.0 Hz), 7.24 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.44-7.48 (2H, m), 7.59 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.65 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.73 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.78 (1H，s), 8·82 (1H，s)。 f施例9 1 N-(4-L6-氰基氣乙氫某）-4-邊啉基）氣茇某 甲氣笨基）脲 以與實施例90同樣之方法，使用N-( 4-(6-氰基-7-¾基-4-4啉基）氧苯基）-N，-(4-甲氧苯基）脲（500 mg，1.1725 mmol)，得到為黃色結晶之標題化合物（501 mg，1.0247 mmol，87.39%) 〇 1H-NMR 光譜（DMS〇-d6)(5(ppm): 3.70 (3H，s)，4·06 (2H，t， 1=5.0 Hz)5 ί.59 (2H, t, J=5.0 Hz), 6.53 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.86 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.22 (2H, d, J=9.2^Hz), 7.35 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.58 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.65 (1H, s), 8.55 (1H, m)5 8.73 (1H, d, J=5.6 Hz), 8·78 (1H，m)，8·88 (1H, s)。 實施例92 氰基-7-(2-氣乙氧签V4杏啉基）氣笨基W-♦ (2,4-二氣笨基）胧 以與實施例90同樣之方法，使用N-(4-(6-氰基-7-羥基-4-口奎淋基）氧苯基）-N’-(2,4-二氟苯基）腺（300 mg，0.6661 mmol)，得到為淡黃色結晶之標題化合物（227 mg，0.4426 -205- _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（200 ) mmol，66.45%)。 1 H-NMR光譜（DMSO-d6) (5 (ppm): 4·07 (2H，t，J=5.0 Ηζ)，4·59 (2H, t, J=5.0 Hz), 6.64 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.06 (1H, m), 7.16 (1H, m), 7.32 (1H, ddd, J=2.8 Hz, 8.8 Hz, 11.6 Hz), 7.41 (1H, dd, J=2.8 Hz, 11.6 Hz), 7.67 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.12 (1H, m), 8.27 (1H5 dt, J=4.0 Hz, 9.2 Hz), 8.76 (1H, d, J=5.4 Hz), δ·77 (1H, s)3 8.97-9.09 (1H, m) .〇 實施例93 氰基- 7-(4-氯丁氣某）-4- 4啉某）氣茉某IN，-Μ- ΐ氧笨某 1服 將Ν-(4-(6-氰基-7-羥基-4-喹啉基）氧苯基）-Ν，-(4-甲氧 基苯基）脲（200 mg)，碳酸鉀（65 mg)及1-溴-4-氯丁烷（81微 升）懸浮於二甲基甲醯胺（3 ml)中並加熱攪拌1小時5〇分 鐘。將反應液注入飽和.食鹽水中及用乙酸乙酯萃取。將有 機層用硫酸-鎂乾燥後，通過NH矽凝膠管柱（富士希利希亞 化學公司）用乙酸乙酯溶離出及將濾液濃嬙。將得到之固體 用乙醚洗淨後，乾燥，得到標題化合物UQ mg ^ lH-NMR (DMSO-d6)(5(ppm): 1.96-2.00 (4H, m), 3.72 (3H, s), 3.77-3.80 (2H5 m), 4.33^4.37 (2H, m), 6.53 (1H, d, J^5.2 Hz)! 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.62 (1H, s), 8.65 (1H, br s)，8.73 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.77 (1H，s), 8 9〇 〇H，心 s)。 實施例94 v 基乳基氣苯基4·
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線 -206- 1304061 、- A7 --— _ B7 五、發明説明（2〇1 ) Μ笨某）脲 以與實施.例93同樣之方法，從Ν-(4-(6-氰基-7-羥基-4-喹 琳基）氧苯基）-Ν，-(4-甲氧苯基）脲（500 mg)及1-氣-3-碘丙 境（188微升），得到標題化合物31〇mg。 lH-NMR (DMSO-d6)<5(ppm): 2.28-2.35 (2H, m)5 3.72 (3H, s), 3.86-3.90 (2H, m), 4.41-4.45 (2H, m), 6.54 (1H, d5 J=5.2 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.65 (1H, s), 8.66 (1H, br s)，8·74 (1H，d，J=5.2 Hz), 8·79 (1H，s)，8·91 (1H, br s)。 實施例95 K4-(7-(苄氧幕」-6-氰基，4-喳啉基）氣笨基甲碏 廑基）笨某）脹 將4-(4-胺基苯氧基）-7-(苄氧基）-6-氰基喹啉（919 mg , 2·5 mmol)溶於二曱基亞颯（1〇 ml)後，加入N-(3-(甲磺醯基） 苯基）胺基冗、酸苯酯（801 mg，2.75 mmol)，並於8 5°C加熱攪 摔2小時。將反應液用乙酸乙酯稀釋後，甩1N氫氧化鈉水溶 液（10 ml) ’水（20 ml X 2)及飽和食鹽水（1〇 ml)洗淨，及用 無水硫酸鈉乾燥。濾除乾燥劑後，將濾液減壓濃縮，將殘 餘物懸浮於乙酸乙酯（30 ml)後，加入己烷（30 ml)並用超音 波處理，濾取析出之結晶，減壓乾燥，得到為淡褐色結晶 之標題化合物（1.43 g，2.5 mmol，定量的）。 • W-NMR光譜（DMS〇-d6) (5 (ppm): 3·18 (3H，s)，5.44 (2H，s)， 6.53 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.37 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.44 (2H, t, J=7.2 Hz), 7.45-7.69 (8H, m), 8.61 -207- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1304061 -- —… A7 B7 五、發明説明（202 ) (1H, s), 8.71 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.78 (1H, s), 9.12 (1H, s), 9.31 (1H, s) 〇 實施例96 N-(4-(7-(芊氣基6-氨基-4-喹啉基）氫茉某IN'笨某月尿 使用4-(4-胺基苯氧基）-7-(苄氧基）-6-氰基喳啉（919 mg，2.5 mmol)及異氰酸苯醋（0·298 ml，2.75 mmol),藉由 與實施例10同樣之方法，得到為淡褐色結晶之標題化合物 (1.126 g，2.3 mmol，92·5%)。 iH-NMR光譜(DMSO-d6)(5(ppm): 5·45 (2Η，s)，6·53 (1Η，dd， J=1.6，5.2 Hz)，6·96 (1H，dd，J=6.0，7.2 Hz), 7·23 (2H，d， J=7.6 Hz), 7.27 (2H, dd, J=7.2, 7.6 Hz), 7.37 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.42-7.47 (4H, m), 7.54 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.60 (2H, dd, J=1.2, 8.8 Hz), 7.70 (1H, s), 8.71 (1H, dd, J=1.6, 5.2 Hz), 8·78 (1H，d，J=1.2 Hz)，8.88 (1H，br s), 9.02 (1H，br s)。 實施例97 人 N-(4-( (6-氰基-7-羥某-4-4啉基）氣）笨表N，-( 3-甲譆醯 基）笨基）脲 將N-(4-(7-(苄氧基）-6-氰基-4啉基）氧苯基）-N，-(3-甲續酿基）苯基）脉（1.43 g，2.5 mmol)在氮蒙氣下溶於三氟 乙酸（10 ml)及硫代苯甲醚（1.1 7 ml，10 mmol)中後，於65 ,°C攪拌19小時。將反應液減壓濃縮，將得到之殘餘物加至 5%碳酸氫鈉水溶液（30 ml)及乙醚（50 ml)中並攪拌，濾取 析出之結晶，用水及乙酸乙酯洗淨，然'後減壓乾燥。分取 濾液之有機層，用飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥 -208- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 、 -..., A7 _____B7 五、發明説明（203 ) 後，減壓濃縮，得到為黃色結晶狀之殘餘物。將其與先前 之結晶合併懸浮於乙酸乙酯（4〇 ml)中並進行超音波處理， 濾取結晶及用乙醚洗靜後，於60°C乾燥，得到為黃色結晶 之標題化合物（862 mg，1.8 mmol，72.7%)。 iH-NMR光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 3·18 (3H，s)，ό·43 (1H，d J=5.2 Hz), 7.22-7.25 (3H, m), 7.43 (1H, s), 7.48-7.68 (5H, m)，8·16 (1H，s)，8·63 (1H，d，J=5.2 Hz)，8·67 (1H，s)，9.36 (1H, s), 9.55 (1H, s) 〇 實施例9 8 4-(4-((笨胺基羰基）胺基）笨氣某6-律某-7- +说醉' 藉由與貫施例87同樣之方法’從N-(4-(7-(爷氧基氨 基-4“奎啉基）氧苯基）-Ν·-苯基脲（1·126 g，2.31 mmol)得到 為黃色結晶之標題化合物（8 11 mg，1 ·94 mmol，83 ·8%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 6·26 (1H，d，J=5.2 Hz) 6.96 (1H, m), 7.18-7.29 (5H, m), 7.45 (2H, d, J=8.4 Hz), 7·57 (2H，d，J=8.0 Hz)，8.50-8.51 (2H，m)，、8.74 (1H，s)，8.86 (1H，s)。 實施例99 N-(4“6-氰基- 7-(2-甲氣基乙氲某-2-氟茉 基）-Ν’-茉某服 藉由與實施例10同樣之方法，從4-(4-胺基-3-氟苯氧基）_ 6-氰基· 7- (2-甲氧基乙氧基）4淋及異氣酸苯醋’得到標題 化合物。 . 1 H-NMR (DMSO-d6) <5 (ppm): 3.38 (3H, s), 3.78-3.81 (2H, m), -209- __ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） !3〇4〇61
五、發明説明（204 ) 4.42- 4.45 (2H, m), 6.64 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.00 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.15-7.19 (1H, m), 7.31 (2H, t, J=7.2 Hz), 7.42 (1H, dd, J-2.8 Hz, J=12 Hz), 7.48 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.66 (1H, s), 8.28 (1H, t, J=8.8 Hz), 8.72 (1H, br s), 8.76 (1H3 d, J=5.2
Hz)，8.78 (1H，s)，9.15 (1H，br s)。 i施例100 氰基- 7-(2-甲氧基乙差^基4嗾某）氳-2-氣笨 基氣笨某 藉由與實施例10同樣之方法，從心胺基-3-氟苯氧基 6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基）喹啉及異氰酸心氟苯酯，得到 標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.3 8 (3H, s)3 3.78-3.8 1 (2H5 m), 4.42- 4.45 (2H5 m), 6.64 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.12-7.18 (3H, m), 7.42 (1H，dd，J=2.8 Hz，J=12 Hz), 7·46-7·51 (2H，m)，7.65 (1H, s), 8.25 (1H, t, J=9.2 Hz), 8.71 (1H, br s), 8.76 (1H, d, J=5.2 Hz)，8·77 (1H，s)，9.18 (1H，br s)。·、 實施例101 ^1士苯并『(11咪唑-6-基>)-：^，-(4彳6-氰某-7-(2-甲氣基乙 氧基）· 4· 4 g林某）氧苯基）踩（實施例1 〇 A) K1H-苯并f dl咪唑-5-基）-Ν，-(4-Γ6-氰某- 7-(2-甲氣基乙 养基V 4- 4 g林某、氣笨基、脉（實施例1 〇 1 - 藉由與實施例11同樣之方法，從N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧 基乙氧基）-4-口奎琳）氧苯基）胺基曱酸苯g旨（1〇〇 mg，0.220 mmol) ’得到為白色結晶之標題化合物混合物（77.5 mg， -210- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 〜 A7 _______ B7 五、發明説明（2〇5 ) 0.157 mmol，71.4%)。 上述化合物.（貫施例101 - A)與（實施例101 · B)之混合物 h-NMR光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 3.36 (3H，s)，3·76-3·79 (2H， m)，4.40-4.43 (2Η，m)，6·53 (1Η，d，J=5.6 Ηζ)，6.99-7.62 (6Η， m), 7.82 (2/5H, s), 7.91 (3/5H, s), 8.08 (3/5H, s), 8.13 (2/5H, s)，8.59-8.79 (5H，m)，12.26 (3/5H，s)，12.29 (2/5H，s)。 實施例102 甲氫某乙啉基）氫笨某）-N，-(_之-酮基- 23 - 一乳-lH-笨并fdl味峻-5-基）月尿 藉由與實施例11同樣之方法，從N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧 基乙氧基）-4-喹啉基）氧苯基）胺基甲酸苯酯（1〇〇 mg，0.220 mmol)，得到為白色結晶之標題化合物（1〇4·2 mg，0.204 mmol，93.0%)。 iH-NMR光譜(DMSO-d6)5(ppm): 3.36 (3H，s)，3·76-3·79 (2H， m), 4.40-4.4-3 (2H, m), 6.52 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.81 (2H, s), 7.22 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.31 (1H, s), 7.58 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.62 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.71-8.76 (3H, m), 10.41 (1H, s), 10.50 (1H，s) 〇 實施例103 K_4-(6_氰某基乙氣某）-4-4啉某、氣笨基）-Ν’-L1:·酮基-2,3-二新，L3-茉林咩岫-i其）月尿 藉由與實施例11同樣之方法，從Ν_(4-(6-氰基甲氧 基乙氧基）-4-4琳基）氧苯基）胺基甲酸苯酯（1〇〇 mg，0.220 mmol) ’得到為灰白色結晶之標題化合物（1(H ，0.197 _____-211- I紙張尺度適财g S家標準(CNS) A4規g1Q X 297公爱) 1304061 〜 A7 B7 五、發明説明（206 ) mmol，89.9%)。 iH-NMR光譜（DMSO-d6) (5 (ppm): 3·37 (3H，s)，3.76-3.39 (2H， m)，4·40-4·43 (2Η, m)，6·52 (1Η，d，J=5.2 Ηζ)，6.91 (1Η，dd， J=2.0, 8.8 Hz), 7.17 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.48 (1H, s), 7.59 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.62 (1H, s), 8.71-8·77 (3H, m), 8·81 (1H，s), 11.53 (1H，s)。 實施例104 、 4“ 6-氰基-7-( 2-甲氫某乙氳基）-4-4啉某）氫茉基VN1-(2-酮基-2.3-二氫-1.3-笨并呤唑-6-某）脲 藉由與實施例11同樣之方法，從N-(4-(6-氰基-7-(2-曱氧 基乙氧基）-4-喹啉基）氧苯基）胺基甲酸苯酯（1〇〇 mg，0.220 mmol)，得到為灰白色結晶之標題化合物（111 mg，0.217 mmol，98.8%) 〇 j-NMR光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 3.37 (3H，s)，3.76-3.79 (2H， m)y 4.40-4.Φ3 (2H, m), 6.52 (1H3 d, J=5.2 Hz), 6.99 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.07 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 7.24 (2H, d3 J=8.8 Hz), 7.56-7.63 (4H, m), 8.72 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.74 (1H, s)3 8.76 (1H，s)，8.82 (1H，s)，11.46 (1H，s)。 實施例105 N二(,_4二（6-氰曱氫某乙氣某啉基）氣笨某w (2:¾—基氫-1H-5-W 哚某）服 藉由與實施例11同樣之方法，從4-(6-氰基-7-(2-甲氧 基乙氧基）-4-喹啉基）氧苯基）胺基甲酸苯酯（1〇〇 mg，0.220 mmol) ’得到為灰白色結晶之標題化合物（69 mg，〇135 __ _ -212- _ 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格（210X297公爱） 1304061 … AT _ B7 五、發明説明（207 ) mmol，61.7%)。 iH-NMR光譜（DMS〇-d6)5(PPm): 3·36 (3H，s)，3·45 (2H，s)， 3.76-3.79 (2Η, s), 4.40-4.43 (2H, m), 6.51 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.72 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.17 (1H, dd, J=2.〇, 8.4 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.8 Hz)5 7.37 (1H, s), 7.58 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.62 (1H，s)，8·49 (1H，s)，8.71 (1H, d，J=5,2 Hz)，8.74 (1H，s), 8·75 (1H，s)，10.23 (1H，s)。 實施例106 4“ 6-氨基-7-(3-羥丙氣某）-4-4:琳基）氣茉基 氟笨某1 Μ 藉由與實施例7同樣之方法，從6-氰基-4-(4-((4-氟苯胺 基）羰基）胺基苯氧基）-7-喹啉酸鈉（109 mg，〇·250 mmol)， 得到為淡黃色結晶之標題化合物（64 mg，0.135 mmol， 54.2%)。 W-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1.97 (2H，t，J=6.0 Hz)，3.63 (2H, m)，4·34 (2H，t，J=6.0 Hz)，4·63 (lH/、t，J=5.2 Hz)，6.51 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.11 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44-7.47 (2H, m), 7.57-7.60 (3H, m), 8.70-8.75 (3H, m)，8·82 (1H，s)。 實施例107N- (4- ( 6-氰基-7- ( 3-(甲硫基）丙氧基）-4-。奎啤氣）苯基）· n，· (4-氟苽某）脲 藉由與實施例7同樣之方法，從6-氰基-4-(4-((4-氟苯胺 基）羰基）胺基苯氧基）-7-0奎淋酸納（109 mg，0.250 mmol),
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線 -213- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1304061 〜 —.. A 7 _ B7 五、發明説明（208 ) _ 得到為淡褐色結晶之標題化合物（37 mg，0.074 mmol， 29·5%)。 j-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(Ppm): 2·08-2·12 (5Η，m)，2·69 (2Η，t，J=7.2 Ηζ)，4.36 (2Η，t，J=6.0 Ηζ)，6.52 (1Η，d，J=5.2 Hz), 7.11 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.23 (2H, d, J-8.8 Hz), 7.44-7·48 (2H，m)，7.57-7.60 (3H，m)，8·71-8·76 (3H，m), 8.82 (1H，s)。 實施例108 N-(4-(6-氰基- 7- (3-(甲石_8產基）N氧基♦喊氧）笨基 N，-(4-氯苽某）月尿 藉由與實施例7同樣之方法，從6-果基-4-( 4-((4-氟苯胺 基）羰基）胺基苯氧基）-7-喹啉酸鈉（1〇9 mg，0·250 mmol)， 得到為淡褐色結晶之標題化合物（70 mg，0· 131 mmol， 52.4%) 〇 iH-NMR光諼(DMS〇-d6)5(ppm): 2·27 (2Η，m)，3·04 (3Η，s)， 3.21-3.37 (2H，m)，4·41 (2H，t，J=6.4 Hz), *6.53 (1H，d，J=5.2 Hz)，7.11(2H，t，J=8.8Hz)，7.23(2H，d，J=8.8Hz)，7.44-7.48 (2H, m), 7.57-7.61 (3H, m), 8.71-8.73 (2H, m), 8.77 (1H，s), 8·82 (1H，s) 〇 實施例109 及-(4-(6-氰基-7-(3“2-酮基四氤-1!1-1-毗咯基」_丙氣某>1-4-喳啉氣）笨基氮茉某）服 藉由與實施例7同樣之方法，從6-氰基-4-(4-((4-氟苯胺 基）藏基）胺基苯氧基）-7-峻琳酸鈉（109 mg，0.250 mmol)， -214- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 A7 _ B7 五、發明説明（2〇9 ) 得到為淡黃色結晶之標題化合物（11.2 mg，0.021 mmol， 8·3%” 1H-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1·93 (2Η，m)，2·03 (2Η，t， J=6.0 Hz), 2.19 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.37-3.42 (4H, m), 4.27 (2H, t, J=6.0 Hz)5 6.51 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.11 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44-7.48 (2H, m), 7.55 (1H, s), 7.58 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.70-8.73 (2H, m), 8.75 (1H5 s), 8.82 (1H, s)。 實施例110 N-(4“6-氰基- 7-(3-( L3-二酮基- 2,3 -二氫-1H-2-異啕哚基） 丙氣基）-4- 4啉氫）茉某W “ 4-氣笨基）脲 藉由與實施例7同樣之方法，從6-氰基-4-(4-((4-氟苯胺 基）羰基）胺基苯氧基）-7-4啉酸鈉（436 mg，1.00 mmol)， 得到為淡黃色結晶之標題化合物（416 mg，0.692 mmol， 69.2%)。 ' iH-NMR光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 2·17 (2H/、t，J=5.6 Hz), 3.84 (2H, t5 J=6.4 Hz), 4.32 (2H3 t, J=6.0 Hz), 6.51 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.11 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.23 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.44-7.48 (2H, m), 7.52 (1H, s), 7.58 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.78-7.84 (4H，m)，8.69-8.73 (3H，m)，8·82 (1H，s) 〇 實施例111 N“3“6-氨基氣-4-((4-氟苯胺某）淼某）胺基笨氣 某7- 4啉某）氫丙某）甲磺醯胺 ，. 藉由與實施例7同樣之方法，從6-氰基-4·(3-氟-4-((4-氟 -215- 本紙乐尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) " " 1304061 A7 B7 五、發明説明（210) 苯胺基）談基）胺基苯氧基）-7-峻淋酸制（114 mg，0.25 mmol)，得到為淡褐色結晶之標題化合物（73 mg，0· 129 mmol，5 1.3%) 〇 j-NMR光譜（DMSO-d6) 5(ppm): 2.02 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.91 (3H，s)，3.20 (2H，q，J=6.4 Hz)，4·34 (2H，t，J=6.4 Hz)，6.62 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.12-7.38 (4H, m), 7.40 (1H, dd, J=2.8, 11.6 Hz), 7.44-7.48 (2H, m), 7.61 (1H, s), 8.24 (1H, t, J=9.2 Hz), 8.62 (1H, d5 J=2.0 Hz), 8.74 (1H, s), 8.75 (1H, s), 9.09 (1H,十 實施例112 4-(4-((4-氟笨胺基）羰某）胺基苯氫某）-7-(2-甲氫某乙最u 基）-6 - 4：g林# g萏脖 將實施例10所得之N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基）-心 口奎淋基）氧苯基）-Ν·-(4-氟苯基）踩（360 mg，0.762 mmol)溶 於二甲基亞1風（4.5 ml)中，加入5N氫氧化納水溶液（1.5 ml) 並於80 °C攪拌加熱60分鐘。將反應液在涑水浴中冷卻，加 入2N鹽酸（3.75 ml)及中和，再用水（21 ml)稀釋以及濾取析 出的粗結晶。將其懸浮於乙醇（20 ml)中及超音波處理，濾 取結晶後減壓乾燥，得到為灰白色結晶之標題化合物（214 mg，0.436 mmol，57.3%) 〇 j-NMR光譜(DMSO-d6)5(ppm): 3·34 (3H，s)，3.78-3.81 (2H， m), 4.38-4.41 (2H, m), 6.46 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.46 (2H, m), 7.54 (1H, s), 7.58 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.80 (1H, s), 7.82 (1H, s), 8.64 (1H, -216- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
訂
1304061 A7 B7 211 五、發明説明（ d，>5.6 Ηζ)，8·75 (1H，s)，8·78 (1H，s)，8·83 (1H，s)。 f施例：m ·
Idllz·甲氧某乙氧茱）l基胺某、羰基）胺某 I乳某）-6 -4淋#酿胺 藉由與實施例II2同樣之方法，從實施例12得到之N_(‘ (6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基）-4-喹啉基）氧苯基）-Ν，·（1，3· 嘍唑-2-基）脲（4〇9 mg , 0.886 mmol)得到為灰白色結晶之標 題化合物（181 mg，0·377 mmol，42.6%)。
iH-NMR光譜（DMSO-d6)5(PPm): 3·35 (3H，s)，3.78-3.81 (2H 装 m), 4.39-4.42 (2H, m), 6.47 (1H3 d5 J=5.2 Hz), 7.11 (1H, br s), 7.26 (2H, d5 J=8.8 Hz), 7.37 (1H, d, J.3.2 Hz), 7.55 s)，7·62 (2H，d，J=8.8 Hz)，7·80 (1H，s)3 7·82 (1H，s)，8 65’ (1H，d，J=5.2 Hz), 8.78 (1H，s)，9·1〇 (1H，s)。 ’ · 實施例114
生二(4-((茉除卷某）胺某3-氣笨氫 i啉#醯胺 藉由與實施例112同樣之方法，從實施例99得到之 (6-氨基-7-( 2-甲氧基乙氧基）-4-喳啉基）氧氟苯基）、价 苯基脲（106 mg ’ 0.224 mmol)得到為褐色結晶之標題化入 物（21 mg，0.043 mmol，19·1%) 〇 iH-NMR光譜（DMS〇-d6)5(ppm)·· 3·35 (3ίί，s)，3.78-3^ m)，4.39-4.42 (2Η，m)，6·55 (1Η，d，J==5 2 Ηζ)，6·98 (1Η，
Uh， J=7.6 Hz)，7·13 (1H，d，J=8.4 Hz)，7.29: (2H，t，j=7 6
Hz)， 7·39 (1H，dd，J=2.4，12·0 Hz)，7.45 (2H，d，J=8.4 Hz)，7 % -217- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1304061 … A7 __B7 I、發明説明（212 ) ^-
(1H，s)，7·82 (2H，br s)，8.25 (1H，m)，8·63 (1H，s)，8 67 (1H d，J=5.2 Ηζ)，8.76 (1Η，s)，9.06 (1Η，s)。 ’ 實施例11 5 4-(4-((4-氟苯胺）,錢）胺基！甲氣基二^如林# 藉由與實施例112同樣之方法，從實施例39得到之N_(4_ (6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉基）氧-苯基）_N，_(‘氟苯基）脲 (391 mg，0.913 mmol)得到為灰白色結晶之標題化合物（2()ι mg，0.450 mmol，49.2%)。 1 H-NMR光譜（DMS〇-d6) 5 (ppm): 4·02 (3H，s)，6.53 (1H d J—5.2 Hz)，7.11 (2H，t, J一8.8 Hz)，7·24 (2H，d，J=8.8 Hz) 7.44-7.48 (2H, m), 7.51 (1H, s), 7.59 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.75 (1H，s)，7.87 (1H，s)，8·68-8·70 (2H，m)，8.85 (1H，s)，8.95 (1H，s)。 實施例11 6人 4一-ί 4-((環丙胺基）羰基）胺基笨氣基）-7-(大甲氣某乙氧葚、-6-4成藉酿胺 藉由與實施例112同樣之方法，從實施例23得到之N-(4-(6-氰基-7-( 2-曱氧基乙氧基）-4-喹啉基）氧苯基環丙 基踩（150 mg，0.3 58 mmol)得到為淡褐色結晶之標題化合 物（71 mg，0.163 mmol，45.4%) ° iH-NMR 光譜（0乂30-(16)5(??111):0.40-0.44 (211，111)，0.62-0.66 (2H, m), 2.43-2.48 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.80-3.83 (2H, m), 4.40-4.43 (2H, m), 6.43-6.46 (2H, m), 7.18 (2H, d, J=8.8 -218- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）
裝
線 1304061 A7 B7 五、發明説明（213)
Hz)，7.53-7.67 (3H，m)，7.81 (1H，s), 7.83 (1H，s)，8.46 (1H， s)，8.65 (1H，d，J=5.6 Hz)，8.79 (1H，s)。 實施例117 唑-2-某）Μ 藉由與實施例3 6同樣之方法，從4- (4-胺基苯氧基）氨 基-7-曱氧基4淋（291 mg，1.0 mmol)及2-苯氧基胺甲酿胺 基-1，3-嘍唑（264 mg，1·2 mmol)，得到為白色結晶之標題 化合物（390 mg，0.934 mmol，93.4%)。 iH-NMR光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 4·05 (3H，s)，6·52 (1H，d J=5.2 Ηζ)，7.11 (1Η，br)，7·27 (2Η，d，J=8.8 Hz), 7·37 (1Η，d J=3.2 Hz), 7.59 (1H, s), 7.62 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.72 (1H, d, J=5.2 Hz)，8.77 (1H，s)，9.12 (1H，s)。 ’ 實施例11 8 甲氧基-4<4-((丄3〇塞唑-2-基胺羞）羰某）胺基茉氫 4 g休#醯胺 ' 藉由與實施例112同樣之方法，從實施例Π7得到之κ ((6 -夜基-7-甲氧基- 4-0奎淋）氧）苯基-Ν·-(1，3-嗟峻-2 -基）踩 (3 54 mg，0.848 mmol)，得到為灰白色結晶之標題化合物 (195 mg，0.448 mmol，52.8%) ° W-NMR光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 4,02 (3H，s)，6.47 (1H，d， J=5.2 Hz), 7.10 (1H, br), 7.25 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.36 (1H, d J=3.6 Hz), 7.50 (^H, s), 7.62 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.73 (1H, s) 7·85 (1H，s)，8·64 (1H，d，J=5.2 Hz), 8.67 (1H，s)，9·45 (1H， -219- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐）
裝 訂
線 1304061 、
、 AT ___B7 五、發明説明（214) S) 〇 實施例1 1 9 U4-((2,4-二氟苯胺基）羰基）胺基-3-氯苽1基）-7-甲氧 基-6 - 口杳口林複酿胺 藉由與實施例112同樣之方法，從實施例61得到之N- (4-(6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉）氧-2-氟苯基）-N，-(2,4-二氟苯 基）脲（118 mg，0.254 mmol)，得到為淡桃色結晶之標題化 合物（36 mg，0·448 mmol，29.4%)。 iH-NMR光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 4·02 (3H，s)，6.56 (1H，d, J=5.2 Hz)，7·06 (1H，m)，7·12 (1H，m)，7·33 (1H，m)，7·39 (1H, dd, 1=2.8, 11.6 Hz), 7.51 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.84 (1H, s)，8·11 (1H，m)，8.25 (1H，t，J=9.2 Hz)，8.65 (1H，s)，8.66 (1H，d，J=5.2 Hz), 8.99 (1H，s)，9.06 (1H，s) 〇 實施例120 氰/棊二甲氧基二生-喳啉）氧）茉某呙其叫 藉由與實施例36同樣之方法，從4〉（仁胺基苯氧基）· 6-氰基-7-甲氧喹淋（381 mg，1.308 mmol)，得到為白色結 晶之標題化合物（293 mg，0.783 mmol，59.8%)。 H-NMR 光讀（DMS〇-d6) 5 (ppm): 0.40-0.44 (2H，m) 〇62 0.67 (2H, m), 2.53-2.58 (1H, m)5 4.07 (3H, m), 6.44 (ih d J=2.0 Hz)，6.51 (1H, d, J=5.6 Hz), 7·19 (2H, d，J=8.8 Hz)’ 7·56 (2H，d，J=8.8 Hz), 7.60 (1H，s)，8·48 (1H，s)，8·73 (1H’ d, J=5.6 Hz), 8·77 (IH, s)。 ： ’ 實施例1 2 1 -220· 1304061 〜 A7 _B7 五、發明説明（215 ) 4-(4-(这丙胺基_)羰基,1胺基墓盖基卜7-甲氩某^縫 藉由與實施例112同樣之方法，從實施例120得到之4-((6-氣基-7-甲氧基-4- p奎淋基）氧）苯基_ ν’-環丙月尿（279 mg，〇·745 mmol)，得到為灰白色結晶之標題化合物（79 mg，0.201 mmol，26.9%)。 4 - NMR 光譜（〇乂3〇-<16)5(?13111):0.40-0.43 (211，111)，0.62-0·64 (2H，m)，2.42-2,45 (1H，m)，4_02 (3H，s)，6.42-6.44 (2H， m), 7.16 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.49 (1H, s), 7.53 (2H, d, J=8.0
Hz)，7.72 (1H，s)，7.84 (1H，s)，8·45 (1H，s)，8.63 (1H，d， J=5.6 Hz)，8·67 (1H，s) 〇 f施例122 Ν-(4-(5·Λ^·甲基- 4-7H-吡啥并「2,3-dl嘧咬某、氧苯某）' Ν’-ί4-氣笨基）脹 將4-(4-胺^基苯氧基）-5,6-二甲基-711-吡咯并[2,3-(1]嘧啶 於回流下溶於甲苯（0.8 ml)及乙腈（〇·5 mi)中後，加入異氰 酸4-氟苯基醋（7.9 # M)。攪掉1小時，回到室溫後將反應系 統濃縮，將殘餘物加至乙醚中，使其結晶化及濾取。將該 結晶用乙醚洗淨，得到標題化合物（5 mg)。 MS m/z 392(M + H) H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.29 (3H, s), 2.31 (3H, s), 7.00-7.16 (4H, m), 7.38-7.50 (4H, m), 8.10 (1H, s), 8.50 (2H, s)，11.75 (1H, s)。 - 如下述合成中間體。 ___ 221 · 本纸張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（216 製造例122- 1 L(硝基苯氧基）· 5,6-二甲基-7H-吡咯并f 2,3- dl -嘧啶 在 Journal of Medicinal Chemistry, 1996，vol· 39，Nol2, 2285-2292記載之4-氯-5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶 (88 mg)中’加入對-硝基紛（121 mg)，碳酸4甲（133 mg)及 二曱基曱醯胺（1 ml)，並於135- 140°C攪拌72小時。返回室 溫後加入水，用四氫呋喃與乙酸乙，酯之混合溶液萃取，將 有機層用飽和食鹽水洗淨，藉由無水硫酸鈉乾燥後濃縮乾 固。將得到之結晶用乙醚洗淨，得到標題化合物（90 mg)。 MS τη/ζ 285(Μ + Η) !H-NMR (DMS0-d6) (5 (ppm): 2.28 (3H, s), 2.32 (3H, s), 7.50 (2H, d, J=9.5 Hz), 8.20 (1H, s), 8.30 (2H, d, J=9.5 Hz), 11.98 (1H，s) 〇 製造例122-2 1_(胺基笨氧^基）-5,6-二甲某-7^吡咯#「2.3-(11-嘧诖 在藉由上述中間合成法合成之4-(硝基苯氧基）-5,6-二甲 基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶（80 mg)中，加入鐵粉（〇.1 g)， 氯化銨（0.2 g)，乙醇（4 ml)及水（1 ml)，並於75- 82 °C授拌 1.5小時。使反應系統回到室溫後，加入四氫呋喃（3 ml)及 乙酸乙酯（3 ml)及經矽藻土過濾，將濾液分液，將有機層 用水及飽和食鹽水依次洗淨，用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮 乾固，用乙醚洗淨，得到標題化合物（22 mg)。 MS m/z 255(M + H) - 1H-NMR (DMS〇-d6) (5 (ppm): 2.27 (3H, s), 2.29 (3H, s), -222- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（217 ) 4.90-5.00 (2H, m), 6.52-6.88 (4H, m), 8.06 (1H, s), 11.66 (IH’s)。 實施例123 4 V 4“ 3，4-二羥基4唑啉-2-酮-3-基）苯氫某6,7-二甲氫甚 口奎淋 將6,7-二甲氧基-4-(4-(2-胺基苯基）甲胺苯氧基）喹啉（4〇 mg，0.0996 mmol)溶解於二甲基甲醯胺（〇5 ml)中，加入 1，1’-羰基一咪峻（19 mg，0· 1196 mmol)，並於 70 °C 加熱擾 拌8小時。冷卻至室溫後，將反應液用四氫呋喃稀釋，在其 中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗淨及用無水 硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶媒。將殘餘物用矽凝膠管柱（乙 酸乙酯-甲醇系）精製，用己烷-乙醚再結晶，得到為無色結 晶之標題化合物（3 mg，0.0070 mmol，7.05%)。 lH-NMR (CDC13) 5 (ppm): 4.06 (6H, s), 4.89 (2H, s), 6.57 (1H，d，J-5·、2 Hz)，6·77 (1H，d，J=7.6 Hz)，6.87 (1H，br s)， 7.03 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.14 (1H, d, J=7.6%Hz), 7.23 (3H, m covered by CDC13)，7·44 (1H，s)，7.48 (2H，d，J=8.8 Hz)， 7·55 (1H，s)，8·52 (1H，d，J=5.2 Hz)。 中間體如下述合成。 製造例123-1 6,7-二甲氣基-4-(4-(2-硝基苯基甲亞胺某）苽i葚 將6，7 -二甲乳基- 4-(4 -胺基苯氧基）p奎t/林（5 〇〇 mg，1.6873 mmol)溶於四氫吱喃（64 ml)，加入2 -硝基亨遂（320 mg , 2· 109 1 mmol)及乙酸（〇·58 ml)後，加入三乙酿氧基爛氫化 -223- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 〜 A7 B7 五、發明説明（218 ) 鈉（720 mg ’ 3.3 746 mmol)，並於室溫攪拌11小時30分鐘。 加入水及飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和 食鹽水洗淨，及用無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶媒。將 得到之結晶用己烷-乙醚洗淨，濾取，用己烷洗淨及在室溫 吸引乾燥後’仔到為）乂兴色結晶之標題化合物（463 mg)。 ^-NMR (CDC13) 5 (ppm): 4.06 (6H, s)5 6.54 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.44 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.65 (1H, dd5 J=7.6, 8.0 Hz), 7.77 (1H, dd, J=7.6, 7.6 Hz), 8.10 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.33 (1H, d, 1=7,6 Hz)，8·51 (1H，d，J=5.2 Hz)，9·01 (1H，s)。 製造例123-2 6,7-二甲氣基-4-( 4-_( 2二瘦_基笔甲胺某)苯氳某）p杏啉 在6,7-二甲氧基-4-(4-(2-硝基苯基甲亞胺基）苯氧基）喹 啉（200 mg，0.4657 mmol)中加入四氫呋喃（2 ^1)，乙醇（2 ml)及氯仿μ ml)，加熱以使之完全溶解，加入硼氫化鈉 (35 mg，0.9314 mmol)，然後加熱回流w、時3〇分鐘。冷卻 至室溫後’加入水’用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗淨 及用典水硫故鍰乾燥後’減屬:館去溶媒。將殘餘物用NR碎 凝膠管柱（己烷-乙酸乙酯系）精製，得到為黃色油狀物之標 題化合物（151 mg，0.3500 mmol，75 15%)。 ^-NMR (CDCl3)(5(ppm): 4.04 (6H, s), 4.46 (1H, br s), 4.76 (2H, d, J=4.8 Hz), 6.42 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.8
Hz)，6·99 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.40 (ih; s)，7.47 (1H，dd， J=7.2，7.2 Hz)，7·57 (1H，s)，7.62 (1H，dd，J=7.2，7.6 Hz), -224- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（21〇x 297公釐） 1304061
7·71 (1H，d，J=7.6 Ηζ)，8·1〇 (ih5 d，J=7.2 Ηζ)，8·45 (1H，d， J=5.2 Hz) o 製造例123-3 皂二甲氧基二曱胺某）苯氧其、啐咁 將6,7-二甲氧基-4-(4-(2-硝基苯甲胺基）苯氧基）喹啉 (150 mg , 0.35 mmol)溶於乙醇（2 8 ml)及水（〇 7㈤）中，加 入鐵粉（78 mg , 1·4 mmol)及氯化銨（15〇 mg , 2 8 mm〇l), 並加熱回流1小時。冷卻至室溫後，用四氫呋喃及水將反應 液稀釋，並濾去不要物。減壓蒸餾濾液後，將殘餘物用矽 凝膠管柱（乙酸乙酯系）精製，將所得不定形物用己烷及乙 酸乙酯固化，將所得結晶用己烷—乙酸乙酯洗淨，濾取，用 己烷洗淨及在室溫吸引乾燥後，得到為乳白色結晶之標題 化合物（80 mg ’ 0.1993 mmol，56.93%)。 lH-NMR (CDCl3)5(ppm): 3.78 (1H, br s), 4.05 (3H, s), 4.06 (3H，s)，4.15、(2H，br s)，4·26 (2H，s)，6.44 (1H，d，J=5.2 Hz) 6.74-6.81 (4H, m)5 7.06 (2H, d3 J=8.8 Hz)/7.16-7.22 (2H, m) 7·42 (1H, s), 7·60 (1H，s)，8·46 (1H, d, J=5.2 Hz)。 實施例124 苯基说啶-4-基）氧茉某悬m早 將4-(2-苯基吡啶-4-基）氧苯胺（110 mg，〇·42 mM)加至乙 酸乙酯（10 ml)中，於攪摔下加入異氰酸對氟苯基（〇.56 ml，4·9 mM)並攪拌〇·5小時。在反應溶液中加入正己烷（2〇 ml)，於減壓下餾去一部分溶媒，濾取择出之固體，得到為 灰色固體之目的物（98 mg)。 -225 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1304061
H-NMR (DMSO-d6)5(Ppm): 6·81 (1H，dd，J=5.6 Hz，J=2.4
Hz), 7.10-7.20 (4H, m), 7.42-7.52 (6H, m), 7.57 (2H, d, >8.8 Hz)，8·01 (2H，d，J=8.4 Hz)，8·53 (1H，d，J=5.6 Hz)， 8.74 (1H，s)，8.80 (1H，s)。 原料及中間體如下述合成。 製造例124-1 K 2-笨某吡啶-4-某）氫1脖 將4-氯-2 -苯基吡啶1.〇 g (5·5 mM),對硝基酚（i,68 g , 12 mM),修尼驗（一異丙基乙胺）5⑹及卜甲基吨哈唉酮（1 〇 μ) 於160°C攪拌20小時。加入水，用乙酸乙酯萃取以及將有機 層用水洗淨5次將溶媒減|館去，將殘餘物用♦凝膠層析 (己燒：乙酸乙酯=4 : 1)精製，得到為淡黃色固體之4- (4-硝基冬氧基）-2 -冬基说咬4 9 0 m g。 H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 7.08-7.14 (1H，m)，7.40-7.53 (5H，m), 7·Τ4 (1H，s)，8.07-8.13 (2H，m)，8,34 (2H，d，J=8.8 Hz), 8·68 (1H，dd，J=5,6 Hz，J=1.2 Hz)。 將4-( 4-硝基苯氧基）-2-苯基p比淀（490 mg)，鐵粉（lg)， 氯化銨（2 g)，乙醇（1〇 ml)，二甲基甲醯胺（10 ml)及水（5 ml)中，並於1〇〇°C攪拌1〇分鐘。經矽藻土過濾，在濾液中 加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗淨5次後，減壓 餾去溶媒，得到為褐色油狀物之4-(2-苯基吡啶-4-基）氧苯 胺（460 mg) 〇 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 5.12-5.16 (2H, m), 6.65 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.74 (1H, dd, J=5.6 Hz, J=2.4 Hz), 6.89 (2H, d, -226 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（221) J=8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.40-7.52 (3H, m), 7.98 (2H，d，J=8.〇 Hz)，8·48 (1H, d，J=5.6 Hz)。 實施例125 义(4-(3-茉基吡啶-4-基）氣苯某^-(4-氣茉甚>|辉 將4-(3 -苯基吡啶-4-基）氧苯胺（84 mg，0·32 mM)加至乙 酸乙酯（10 ml)中，於攪拌下加入異氰酸對氟苯酯（〇 54 ml ’ 4.7 mM)並揽拌40分鐘。在反應液中加入NH型矽凝 膠，減壓餾去溶媒’以使反應生成物吸著在矽凝膠上。將 该碎k膠鑽入充填有NH型碎凝膠之乾燥管柱中，然後進行 管柱精製（氯仿：甲醇= 10: 1)。在得到之殘餘物中加入乙 酸乙酯及正己烷及減壓餾去溶媒，得到為淡黃色不定形之 目的物（82 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 6.69 (1H, dd, J=5.6 Hz, J=1.6
Hz)，7.06-7.15 (4H，m)，7.37-7.54 (7H，m)，7·64 (2H，d， J-7.6 Hz), 8^.38 (1H, dd, J=5.6 Hz, J=1.6 Hz), 8.51 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.70 (1H, s), 8.75 (1H, s) 〇 、 如下述合成原料及中間體。 製造例125- 1 4- ( 3 -苯基p比咬-4-基）氧笨胺 將4-氯· 3-苯基吡啶（200 mg，1.06 mM)，對硝基酚440 mg(3.18 mM),修尼鹼（iS0pr2EtN ,二異丙基乙胺ml)及 1-甲基吡咯啶酮（2 ml)於1601攪掉2小時。加入水，用乙 酸乙酯萃取以及將溶媒於減壓下餾去。·將殘餘物用矽凝膠 層析（己烷：乙酸乙酯=4 : 1，繼而2 : 1)精製，得到為淡 -227- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 s’ A7 _ B7 五、發明説明（222 ) 黃色油狀物之4- (4-硝基苯氧基）-3 -苯基p比咬（15 0 mg)。 1 H-NMR (C.DCl^ δ (ppm): 6.98 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.12 (2.H, d, J=9.2 Hz), 7.37-7.48 (3H, m), 7.50-7.56 (2H, m), 8.24 (2H, d，J=9.3 Hz), 8·55 (1H，d，J=5.6 Hz), 8.71 (1H, s) 〇 將4-( 4-硝基苯氧基）-3-苯基P比症（150 j^g)，鐵粉（300 mg)，氯化銨（600 mg)，乙醇（5 ml)，二甲基甲醯胺（5 ml) 及水（2·5 ml)於100°C攪拌15分鐘。經矽藻土過滤，在遽液 中加入水及用乙酸乙酯萃取《將有機層用水洗淨5次後，減 壓餾去溶媒，得到為黃色油狀物之4- ( 3 -苯基p比淀-4-基）氧 苯胺（84 mg)。 ^-NMR (CDC13) 5 (ppm): 6.65-6.74 (3H, m), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.36-7.50 (3H, m), 7.64 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.34 (1H，dd，J=5.6 Hz，J=0.8 Hz), 8·54 (1H，s)。 實施例126 (i，7-二甲_氧基口奎淋-4-基）氧丙p - N，- (4-氣笨某） 將6,7-二甲氧基-4-(3-胺基丙氧基）4^林15〇1^(0.57 1111^) 及乙酸乙酯（20 ml)於室溫及攪拌下，加入異氰酸4_氣苯酉旨 (0.078 ml，0.68 mM)並再攪拌15分鐘。濾取析出之固體， 得到為白色固體之目的物（92 mg)。 ^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 2.03 (2H, tt, J=6.0 Hz, J=6.〇 Hz), 3.36 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.89 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.27 (2H, t, J=6.0 Hz), 6.29 (1H, t, J=6.0 Hz), 6.88 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.00-7.07 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.34-7.41 (3H, m), 8.47 (1H，s)，8.51 (1H，d，J=5.2 Hz)。 -228- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061
如下述合成原料及中間體。 126-1 6,7i·^〒蓋棊二胺某丙氣基）4说 將6,7-—甲氧基-4-羥基喹啉（4.0 g，ΐ9·5 mM)，N-(3-溴 丙基）i太醯亞胺（5·8 g，21·5 mM)，碳酸鉀（5·4 g , 39 mM) 及二甲基甲醯胺（20 ml)於6(TC攪拌1.5小時。在反應液中加 入水，乙酸乙酯及四氫呋喃及萃取。放置一會兒後濾取析 出之固a豆’侍到N-(3-(6,7-二甲氧基P奎林.4-基氧）丙基） 醯亞胺（1·1 g)。 ^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 2.22 (2H, tt, J=6.0 Hz, J=6.〇 Hz), 3.82 (3H, s), 3.86 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.90 (3H, s), 4.29 (2H, t, J=6.0 Hz), 6.82 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.27 (1H, s), 7.31 (1H, s)，7.77-7.84 (4H，m)，8·49 (1H，d，J=5.2 Hz)。 將N-(3-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧）丙基）醯亞胺（6〇〇 mg，1·53 πτΜ)，月井 1 水合物（300 mg，6.12 mM)，乙醇（5 ml)，曱醇（5 ml)及四氫吱喃（5 ml)於回流·下攪掉2小時。將 溶媒減壓餾去，以及將殘餘物用矽凝膠層析（富士希利希亞 NH型矽凝膠，氯仿：甲醇=20 : 1)精製，得到為褐色油狀 物之目的物（150 mg) β lH-NMR (DMSO-d6) 5(ppm): 1.93 (2H, tt, J=6.0 Hz, J-6.0
Hz)，2.77 (2H，t，J=6.0 Hz)，3·88 (3H，s)，3·91 (3H，s)，4·29 (2H, t, J=6.0 Hz), 6.89 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.31 (1H, s), 7.34 (1H, s)，8.51 (1H，d, J=5.2 Hz)。 ， 實施例127 _-229-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 〜 -.- A7 B7 五、發明説明（224 ) N· 4- ( 6-氰基-7- f Π -甲基六新^比症-3 -基）甲氣某）-4- 口奎味甚） 氧-2-氣苽某VN1"4-氣苯某）胧 將6-氰基-4-(4-(4-氟苯胺羰基）胺基-3-氟苯氧基）喹啉· 7 -醇倒（222 mg)，破酸4甲（162 mg)及3 -氯甲基-1-甲基六氫 吡啶鹽酸鹽（86 mg)懸浮於二甲基甲醯胺（1.7 ml)，於70-80 °C攪拌整夜後，加入水，用四氩呋喃及乙酸乙酯之混合溶 媒萃取，減壓濃縮及將殘餘物用NH矽凝膠（希利希亞化學 公司製）精製。將得到之固體用乙醚洗淨，乾燥及得到標題 化合物（10 mg)。 MS光譜：544 (M+ 1) 1H-NMR光譜：（DMSO-d6)1.30-2.70 (12H，m)，4.17 (2H，d， J=6.7 Hz), 6.61 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.06-7.18 (3H, m), 7.36^ 7.50 (3H，m)，7·60 (1H，s)，8.20-8.28 (1H，m)，8·63 (1H，s)， 8·74 (1H，d，J=5.0 Hz)，8·75 (1H，s)，9·10 (1H，s)。 實施例128 ' !^-(3-(5,6-二甲基-4-711-叶1：哈并『2,3-(11喊咬基>)氣笨基）二 ΝΉ-氣茉某 將4-胺基-(3-胺基苯氧基）-5,6-二曱基-711-吡咯并[2,3-(1] 嘧啶（27 mg)於回流下溶於甲苯（1 ml)及乙腈（〇·5 ml)中 後，加入異氰酸4-氟苯基酯（13 ·3 # M)。攪拌1小時，回到 室溫後’；慮取析出之結晶’得到標題化合物（2 6 m g)。 MS(ESI) m/z 392(M+1) lH-NMR (DMSO-d6)(5(ppin): 2.31 (3H, s), 2.46-2.50 (3H, m), 6.78-7.48 (8H, m), 8.14 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.82 (1H, s), -230- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1304061 五、發明説明（225 ) 11.79 (1H，s)。 如下述合成中間體。 製造例128-1 4-(3-殖j苯氣基）-5,6-二甲基-7H-吡咯#「2.3-dl-嘧生 在 Journal of Medicinal Chemistry，1996，vol· 39，Nol2 2285-2292 έ己載之4-氣-5,6-二甲基-7H-p比哈并[2,3-d]-σ密淀 (177 mg)中加入3-硝基酚（243 mg)，碳酸鉀（268 mg)及二 甲基甲酿胺（2 ml) ’並於120-130C授掉72小時β返回室溫 後加入水，用四氫呋喃與乙酸乙酯之混合溶液萃取，有機 層用飽和食鹽水洗淨，藉由無水硫酸鈉乾燥後濃縮乾固。 將得到之結晶用乙醚洗淨，得到標題化合物（13〇 mg)。 MS(ESI) m/z 285(M+1) lH-NMR (DMS0-d6) δ (ppm): 2.31 (3H, s), 2.46-2.50 (3H, m), 7.70-8.18 (5H，m)，11.89 (1H，s)。 製造例128-爻 4- (―3-胺基笨氣基）-5,6-二甲基-7H- p比洛并T 2·3- dl ·邊症 在藉由上述中間合成法合成之4-( 3-硝基苯氧基）-5,6-二 甲基-7H-吡咯并[2,3-d] -嘧啶（11〇 mg)中，加入鐵粉（0.12 g)，氯化銨（0.24 g)，乙醇（5 ml)及水（1 ml)，並於 80-90°C 攪拌3小時。使反應系統回到室溫後，加入四氫呋喃（3 mi) 及乙酸乙酯（3 ml)及經矽藻土過濾，將濾液用乙酸乙酯分 液，以及將有機層用水及飽和食鹽水依次洗淨。用硫酸鈉 乾燥後，減壓濃縮乾固，用乙醚洗淨，得到標題化合物（37 mg)。 -231 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
線 1304061 s — A7 ___—__B7 五、發明説明（226 ) lH-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm)： 2.27 (3H, s), 2.29 (3H, s), 5.15-5.24 (2H, m), 6.28 (1H, d, J=8.l Hz), 6.32 (1H, s), 6.40 (1H, d, J=8.1 Hz)，7.01 (1H，t，Hz)，8 12 (1H，s)，u 72 (1H，s)。 f施例129 N-6-_(16·，7-二甲.氧基啐啉氣^)·3·吡啶某·Ν，·苇其砷 將6-((6,7-二甲氧基-4-喳啉基）氧卜3-吡啶胺（59 5 mg , 200 mmol)及異氰酸苯 g旨（26.2 mg , 220 mmol)溶於 N，N-二 甲基甲醯胺（1 ml)中，並於室溫攪拌18小時。將反應液用 乙酸乙酯稀釋後，用水及飽和食鹽水洗淨，將有機層用無 水硫酸鎂乾燥，濾除乾燥劑，以及減壓餾去濾液。將得到 之粗製物懸浮於乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，濾取結晶 及用乙酸乙酯洗淨後，藉由通風乾燥得到為無色結晶之標 遞化合物（68 mg，163 mmol，82%)。 H-NMR光 |f(DMSO-d6)5(ppm): 3·90 (3H，s)，3·95 (3H，s)， 6.55 (1Η, d, J=5.2 Hz), 6.96-7.02 (1H, m)3>.26-7.32 (3H, m), 7.40 (1H, s), 7·41 (1H, s), 7·47 (2H, d，J=8.4 Hz), 8·14 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 8.35 (2H, d, 1=2.8 Hz), 8.55 (1H, d, >5·2 Hz)，8·89 (1H，s), 8·99 (1H，s)。 中間體如下述合成。 製造例12H_ U -二甲.I基-4 - (( 5 -硝基-2 -吡啶某、氧）。套,林一 將6,7-二曱氧基-L4-二氫-4-喹啉（4.1Ό g，2〇·〇 mmol)， 2-溴-5-硝基吡啶基（4.46 g，22·0 mmol)及碳酸鉀（5·53 g， __ -232- ___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1304061
40.0 mmol)加至n，N-二甲基甲醯胺（20 ml)中，並於70。〇加 熱攪拌3小時。將反應液用乙酸乙酯稀釋，並濾去不要物 後’用水及飽和食鹽水洗淨，將有機層用無水硫酸鎂乾燥 後，濾除乾燥劑，及將濾液減壓蒸餾除去。將得到之粗製 生成物進行矽凝膠管柱層析（溶出液：乙酸乙酯系），濃縮 包含目的物之溶出份，使其懸浮於乙酸乙酯中，將其用己 燒稀釋，濾取結晶，及用己烷洗淨後通風乾燥，得到為黃 色結晶之標題化合物（2.23 g，6.81 mmol，34%)。 H-NMR 光 if :(CDC13) 3·95 (3H，s)，4·06 (3H，s)，7.07 (1H， d, J=5.2 Hz), 7.16 (1H, s), 7.26 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (1H, s), 8.60 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 8.74 (1H, d, J=5.2 Hz), 9.08 (1H，d，J=2.8 Hz)。 製造例129-2 6:_.(.(6,7-二甲氣某杳啉基）氣毗冷眩 將6,7- —叉氧基-4- (( 5-硝基-2- ρ比咬基）氧），奎〃林（654 mg， 2.00 mmol)，鐵（559 mg，10.0 mmol)及遺化銨（1.07 g， 20·0 mmol)在乙醇（2〇 mi)-水（5 ml)中，於80°C加熱攪掉20 分鐘。反應終了後，將反應混合物經矽藻土過濾，用乙酸 乙酯洗出。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨，用硫酸鎂乾 燥後，濾除乾燥劑及將濾液減壓蒸餾。將得到之粗生成物 懸浮於乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，濾取結晶，及用乙 酸乙酯稀釋後，通風乾燥，得到為淡黃色結晶之標題化合 物（380 mg，1.28 mmol，64%)。 j-NMR光譜：（CDC13) 3·73 (2H，s)，4.02 (3H，s)，4·04 (3H， -233- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 x 297公釐) 1304061 〜 A7 ____B7 五、發明説明（228 ) s), 6.61 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.96 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.18 (1H5 dd, J=2.8，8.8 Hz), 7.41 (1H，s)，7.53 (iH, s)，7·85 (1H，d, J=2.8 Hz)，8·54 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例130 乒甲氧基-4_呤啉基）氧）-3 -吡啶基-N，- (4-氣笨 基）脲 藉由與實施例129同樣之方法，從異氰酸4_氟苯酯（3〇.i mg ’ 220 mmol)仔到為供色結晶之標題化合物（67 mg，1 54 mmol，77%)。 iH-NMR 光譜：（DMS〇-d6) 3.89 (3H，S)，3.95 (3H，s)，6.79 (1H, d, J—5.0 Hz), 7.11-7.16 (2H, m), 7.29 (1H, d, J=8.6 Hz), 7·39 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.45轉7.51 (2H, m)，8·13 (1H, dd， J=2.6, 8.6 Hz), 8.34 (1H, d3 J=2.6 Hz), 8.55 (1H, d, J=5.0 Hz), 8·93 (1H，s)，8.99 (1H，s) 〇 實施例131、 K- 6- ( 二甲基-4- 口奎淋基）氣）-3-说咬-基-N1 - Π ,3- 口拿岫-2-墓）脲 將實施例129所得之6-((6,7-二曱氧基-4-喹啉基）氧）-3-吡啶胺（89.1 mg，300 mmol)及N-( 2-噻唑基）胺基甲酸苯酯 (79.3 mg，3 60 mmol)在二曱基亞颯（1 ml)中，於85°C 授摔 1 小時。將反應液用乙酸乙酯稀釋後，用水及飽和食鹽水洗 淨，將有機層用無水硫酸鍰乾燥，濾除乾燥劑，及減签館 去)慮液β將仔到之粗生成物懸浮於乙酸乙S旨中，將其用己 烷稀釋，濾取結晶，及用乙酸乙酯稀釋後，通風乾燥，得 -234- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（229 到為供色結晶之標題化合物（88 mg，208 mmol，69%)。 iH-NMR 光譜：（DMSO-d6) 3·89 (3H，s)，3·95 (3H，s)，6.81 (1H，d，J=5.2 Hz)，7.12 (1H，d，J=3.6 Hz)，7.31 (1H，d，J=8.8 Hz), 7.36-7.40 (2H, m), 7.42 (1H, s), 8.18 (1H, dd5 J=2.8, 8.8 Hz), 8.37 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.56 (1H, d, J=5.2 Hz), 9.30 (1H，s) 〇 實施例132 4-(-5-((笨胺羰基）胺某v 2-吡啶氳）·7_曱氣基-6-崦啉羧’ 藉由與實施例129同樣之方法，從4-((5-胺基-2-吡啶基） 氧）-7-曱氧基-6-喹啉羧醯胺（55 ·0 mg，177 mmol)得到為無 巴結晶之標題化合物（59 mg，137 mmol，78%)。 iH-NMR 光譜：（DMSO-d6) 4·04 (3H，s)，6.86 (1H，d，J=5.2 Hz), 6.96-7.02 (1H, m), 7.26-7.34 (3H, m), 7.47 (2H, d, J-7.6 Hz), 7.,54 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.86 (1H, s), 8.15 (1H, dd，J=2.8, 8·8 Hz)，8.36 (1H，d，J=2.8 Ηζ)，'8·55 (1H，s)，8.75 (1H，d，J=5.2 Hz), 8·90 (1H，s)，9.01 (1H，s)。 中間體如下述合成。 製造例132-1 7 Έ乳基-心（（5 -石肖基-2-ρ比咬基）氣）-6 -咬琳技酿胺 藉由與實施例129同樣之方法，從W0 98/13350記載之7-甲氧基· 4-嗣基-1，4-二氫-6- 4 σ林幾酷胺經加水分解所衍生 之7-甲氧基-4-酮基-1,4-二羥基-6-喹啉羧醯胺（1.09 g， 5 · 0 0 mm ο 1) ’得到為黃巴結晶之標題化合物（9 3.0 m g，2 7 3 -235- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 裝 訂
線 1304061 一 ~ A7 __B7______ 五、發明説明（230 ) mmol，5%)。 W-NMR光譜：（CDC13) 4.15 (3H，s)，5·92 (1H，s)，7·21 (1H， d，J=5.2 Ηζ)，7.35 (1Η，d，J=9.2 Ηζ)，7·63 (1Η，s)，7·79 (1Η， s), 8.62 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 8.94 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.96 (1H，s)，9.02 (1H，d，J=5.2 Hz)。 製造例132-2 心(75-脖篡-2-吡啶基）氲T氧幕- 6-p杳啉羧醯胺- 將7-甲氧基- 4-((5-硝基-2-吡啶基）氧）-6-喹啉羧醯胺 (93.0 mg，273 mmol)，鐵粉（76·0 mg，1.36 mmol)及氯化 按（146 mg，2·73 mmol)在乙醇（4 ml)-水（1 ml)中’於80C 加熱攪拌20分鐘。反應終了後，將反應混合物經矽藻土過 濾，用乙酸乙酯-四氫呋喃混合溶媒洗出。將有機層用水及 飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鎂乾燥後，濾除乾燥劑及將 濾液減壓蒸餾。將得到之粗生成物付諸於矽凝膠管柱層析 (溶出液：二酸乙酯：甲醇=20 : 1)，將包含目的物之溶出 份濃縮，然後懸浮於乙酸乙酯中，將其疴己烷稀釋，遽取 結晶，及用己烷洗淨後，通風乾燥，得到為黃色結晶之標 題化合物（61.0 mg，197 mmol，72%)。 lH-NMR 光譜：（DMS〇-d6) 4.03 (3H，s)，6.60 (1H，d, J=5.4
Hz), 7.04 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.18 (1H, dd5 J=2.6, 8.6 Hz), 7·50 (1H，s)，7·68 (1H，d，J=2.6 Hz)，7·73 (1H, s)，7,86 (1H， s)，8.61 (1H，s)，8·67 (1H，d，J=5.4 Hz)。 實施例133 ，· 第‘基-7-((3-甲續酿基)丙乳基林基）氧.2 -举· -236 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ' ' 1304061
五、發明説明（ A7 B7
氣茉某）脲 以與實施例7同樣之方法，從6•氰基·4·{4_[4_氟苯胺羰 基]胺基-3-氟苯氧基}喹啉基醇鈉鹽（1〇〇 mg)得到標^ 化合物67 mg β
lH«NMR (DMS〇.d6)<5(ppm)： 2.24-2.32 (2H, m), 3.05 (3H, s) 3.30-3.35 (2H, m), 4.42 (2H, t, J=6 Hz), 6.63 (1H, d, J=5.6 Hz)，7.11-7.15 (3H，m)，7.40 (1H，dd，J=2 8 Hz，J==8 〇 Hz)， 7.44^7.48 (2H, m), 7.63 (1H, s), 8.21-8.26 (1H, m), 8 64 (1H br)，8.75(1H，d，J=5.6Hz)，8.77(1H，s)，91〇(1H，br)。 ’ t施例134
以與實施例7同樣之方法，從卜氰基心[心氟苯胺羰 裝 基]胺基-3-氟苯氧基}喹啉-7-醇鈉鹽（1()0 mg)得到標題化 合物30 mg lH-NMR (DMSO-d6) (5(ppm): 2.09 (3H, s), 5.06-2.14 (2H, m), 2.67 (2H，t，J=7.2 Hz)，4.37 (2H，t，J=6 Hz)，6·62 (1H，d， J=5.2 Hz)，7.10-7.15 (3H，m)，7·39 (1H，dd，j=2.8 Hz，J=7.6 Hz)，7.44-7.48 (2H，m)，7.60 (ih，s)，8·21-8·26 (1H，m)，8·65 (1H，br)，8·74 (1H，d，J=5.2 Hz)，8·75 (1H，s)，9·12 (1H，brd， J=3.2 Hz) 〇 實施例135 K.i二(,6-氰基-7-(3-(乙氧屋氣基奎氣氣 笨基氣芙某 -237- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公 訂
線 1304061 A7 B7
以與實施例7同樣之方法，從6-氰基-4-{4、[4、氣苯胺# 基]胺基-3氟苯氧基}喹啉基-7-醇鈉鹽（1 ·〇 g)得到標題化 合物8 5 0 m g ^ ^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1.17 (3H, t, J-7.2 Hz), 2.05-2.13 (2H，m)，2.53 (2H，t，J=7.2 Hz)，4.07 (2H，q，j=7 2 Hz)， 4.31 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.61 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.1〇.7<15 (3H m), 7.40 (1H, dd, J=2.8 Hz, J=7.6 Hz), 7.44-7.48 (2H m) 7·60 (1H，s)，8.22-8.27 (1H，m)，8·64 (1H，br)，8.74 (1H, d， J=5.2 Hz), 8.74 (1H，s)，9.10 (1H，br)。 實施例136 N- (4- ( 6-氰基-7-( 3 -讀基丙氧基）-4- 4 g沐基）氩-2-氣笨某）_ 氟笨某 將N-(4-(6-氰基- 7-(3-(乙氧羰基）丙氧基）-4-，奎琳基）氧_ 2-氟苯基）-Ν·-(4-氟苯基）月尿（ 800 mg)溶於曱醇（45 ml)，加 入2N NaOiT水溶液（15 ml)並於80eC加熱揽拌4〇分鐘。反應 終了後’將反應液注入冰水中，用IN HC_1中和以及濾取析 出之固體。將得到之固體水洗，乾燥，得到23〇 mg之標題 化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 2.01-2.08 (2H, m), 2.46 (2H, t, J-7.6 Hz)，4.30 (2H，t，J=6.4 Hz)，6·61 (1H，d，J=5.2 Hz)， 7.10-7.15 (3H, m), 7.39 (1H, dd, J=2.8 Hz, J=8.0 Hz), 7.44-7.48 (2H, m), 7.59 (1H, s), 8.21-8.26 (1H, m), 8.66 (1H, br), 8·73 (1H，d，J=5.2 Hz)，8·74 (1H，s)，9.13]1H, br)。 實施例137 -238- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公爱）
裝 訂
線 1304061 A7 __ B7 ___ 五、發明説明（233 ) N-(4-(6-氨某-7-(3-((環丙胺基）羰基）而氫某基） i-2-氣苯基氣笨基）脲 將N-(4-(6-氰基- 7-( 3-羧丙氧基）-4-峻啉基）氧-2-氟苯 基）-N’-(4-氟苯基）脲（1〇〇 mg)溶於二甲基甲醯胺（3 ml)， 於冰冷及攪拌下，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）羧醯亞胺 (44 mg)及1-羥基-1H-苯并三唑（35 mg)並於室溫攪捽30分 鐘。接下來，加入環丙胺（16微升）並於室溫攪拌18小時。 反應終了後，將反應液注入1N氫氧化鈉水溶液中及用乙酸 乙酯萃取，將得到之有機層用飽和食鹽水洗淨及用硫酸鎂 乾燥。將有機層濃縮，將得到之固體用乙醚及少量乙酸乙 S旨洗淨’得到標題化合物3 8 mg。 !H-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm): 0.34-0.38 (2H, m), 0.54-0.59 (2H, m), 1.99-2.06 (2H, m), 2.25 (2H, t, J=7.2 Hz)3 2.56-2.63 (1H, m), 4.27 (2H, t5 J=6.4 Hz), 6.60 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.10-7.15 (JH, m), 7.39 (1H, dd, J=2.8 Hz, J=8.0 Hz), 7.44-7.49 (2H, m), 7.59 (1H, s), 7.95 (1H, brd；%J=3.6 Hz), 8.21- S.25 (1H, m), 8.67 (1H, br), 8.73 (1H, d5 J=5.2 Hz), 8.74 (1H, s)，9·15 (1H，br) 〇 裝 訂
線
二（卜氰基六i.毗啶基）羰基）丙氧奚）·心林基） U-氣笨基氣茇甚、碼 藉由與實施例137同樣之操作，從N-( 4-(6-氰基-7-(3-¾ 丙氧基）-4-喹啉基）氧-2-氟苯基卜N，-(4-·氟笨基）脲（1〇〇 mg) 仔到標題化合物3 3 mg。 -239- 本紙張尺度適;?!巾g g家料(CNS) M規格(_ χ挪公愛) 1304061 A7 B7
五、發明説明（234 ) H-NMR (DMS〇-d6) 5 (ppm): 1.38-1.60 (6H，m)，2·〇ι,2·〇9 (2Η，m)，2·53 (2Η，t, J=7.2 Ηζ)，3.39-3.46 (4Η，m)，4·31 (2Η
t，J=6.0 Hz)，6.61 (1H，d，J=5.2 Hz)，7·10-7·15 (3H，m)，7 4〇 (1H，dd，J=2.4 Hz，J=8.0 Hz)，7·43-7·49 (2H，m)，7.61 (1H s)，8.20-8.27 (1H，m)，8.70 (1H，br)，8·73 (1H，d，J=5.2 Hz) 8·74 (1H，s)，9.17 (1H，br)。 ’ 實施例139 氣墓 氨基-7-(3·((二甲胺甚、碏 氧-2-氣茉基氣笨某）服 藉由與實施例7同樣之方法，從6-氰基-4-{4-[4-^笨胺 談基]胺基-3 -氣+氧基} ρ奎17林基-7-Sf*納鹽（1〇〇 mg)得到# 題化合物3 5 mg。 1 H-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm): 2.19-2.27 (2H，m)，2·80 (6H，s) 3.26-3.31 (2H, m), 4.41 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.63 (1H, d, J=5 2 Hz), 7.10-7Π6 (3H, m)5 7.40 (1H, dd, J=2.8 Hz, J-7.6 Hz)
7.44-7.49 (2H，m)，7·61 (1H，s)，8.21-8.27 (、1H，m)，8.68 (1H br), 8·75 (1H，d，J=5.2 Hz)，8·77 (1H，s)，9.15 (1H，br)。 ’ 實施例14 0 Μ- (4- ( 6-氨基-7- ( 3-((環丙胺基）磺醯某）丙氣基八^ 1-2-氟笨某f.芙某）服 藉由與實施例7同樣之方法，從6-氰基-4-{4-[‘氟苯胺 羰基]胺基-3-氟苯氧基} 4:淋-7-醇鈉鹽（100 mg)得到標題 化合物3 1 mg ^ - 丨 H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.51-0.63 (4H, m)，2,17-2)5 ___ -240- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1304061 、 A7 ____B7 _______ 五、發明説明（235 ) (2H，m)，3·15-3·22 (1H，m)，3.26-3.33 (2H, m)，4·42 (2H，t， J=6.0 Hz)，.6.63 (1H，d，JN5.2 Hz)，7.10-7.16 (3H，m)，7.40 (1H, dd, J=2.8 Hz, J=8.0 Hz), 7.44-7.48 (2H, m), 7.56 (1H, brd, J=2.8 Hz), 7.61 (1H, s), 8.21-8.27 (1H, m), 8.63-8.66 (1H, m), 8.75 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.77 (1H, s), 9.11-9.13 (1H, m)。 實施例141 K4- ( 7-字氣某-6-氰基-4-。奎g林基）氧-2-氣笨基）-Ν’ - (2- 口篆 唑基）脲 將Ν-(4-(6-氰基-7-芊氧基-4-喹啉基）氧-2-氟苯基）胺基 甲酸苯酯（6.93 g)及2-胺基噻唑（2.75 g)溶於二甲基甲醯胺 (70 ml)中，在其中加入二異丙基乙胺（4·8 ml) ’並於90°C 加熱攪拌2小時。放冷後，加入水及濾取析出之個體，將其 用乙酸乙酯洗淨，得到為淡褐色結晶之標題化合物5·53 g (產率79%) $ iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 5.46 (2注，s)，6.63 (1H，d， J=5.2 Hz), 7.13-7.19 (2H，m)，7,33-7.48 (5H，m)，7.54 (2H，d， J=6.8 Hz), 7.72 (1H, s), 8.21-8.27 (1H, m), 8.73-8.78 (2H, m)。 如下述合成中間體。 製造例141- 1 N-(4-( 6-氨基-7-芸望.某-4-4啉某）氣-2-氟苯基）胺基曱酸 笨酯 : 將製造例8合成之7-芊氧基-6-氰基-4-(3-氟-4-胺基苯氧 -241 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 -- A7 B7 五、發明説明（236 ) 基）α奎琳（9.45 g)溶於二甲基甲酿胺（70 ml)及咕咬（5.9 mi) 以及在氮氣.流下冷卻至0°C。在其中加入氯碳酸苯酯（3.4 ml) 並攪拌2小時。在該反應液中加入水，濾取析出之結晶，將 其在四氫呋喃及甲苯中濕磨，得到為淡褐色結晶之標題化 合物6·93 g (產率56%)。 iH-NMR 光譜（CDCl3)(5(ppm): 5·36 (2H，s)，6·53 (1H，d， J=5.3)，6.98-7.05 (2H，m)，7.17-7.47 (9H，m), 7.51-7.58 (3H， m)，8.67-8.71 (2H，m)。 實施例142 N-f 4-(6-氰某-7-「3-(嗎福啉-4-某）丙氣基1-4^奋嗾 2-氟茉某塞唑基）脲 將Ν-(4-(6-氰基-7-羥基喹啉基）氧-2-氟苯基）-Nf-(2〃塞 唑基）脲（150 mg)溶於二甲基甲醯胺（3 ml)，加入碳酸舒 (150 mg)及1-氯-3-(嗎福琳-4-基）丙燒（70 mg)，並於6〇。〇 加熱攪捽2小、時。放冷後加入水，用乙酸乙酯萃取，將有機 層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾、燥及減壓餘去溶 媒。將殘餘物用NH矽凝膠層析（乙酸乙酯-甲醇系）精製， 得到標題化合物（20 mg)。 iH-NMR 光譜（〇143〇-(16)5(??111):1.94-2.04 (2}1，111)，2.34-2.52 (6H, m), 3.54-3.61 (4H, m), 4.34 (2H, t, J=6.2 Hz), 6.61 (1H，d，J=5.6 Hz)，7.12-7.20 (2H，m)，7.37-7.47 (2H，m)， 7.61 (1H, s), 8.21-8.27 (1H, m), 8.73-8.76 (2H, m) 中間體如下述合成e - 製造例142- 1 -242- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1304061 、 、· A7 __________B7 五、發明説明（237 ) 基）脲 將實施例141合成之N-( 4-(7-苄氧基氰基-喹啉基）氧-2-氟苯基）-N’-(2-4 峻基）脉（5.53 g)溶於 TFA(55 ml)，在 其中加入硫代苯甲醚（5·5 ml)，並於7〇 °c加熱攪掉6小時。 將反應溶液冷卻後減壓濃縮，在其中加入碳酸氫鈉水溶液 及甲醇，以及濾取析出之結晶。將其用乙醚洗淨，得到標 題化合物3.63 g (產率80%^ W-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 6.50 (1H，d，J=5.6 Hz)， 7.12-7.19 (2H, m), 7.35-7.45 (3H, m), 8.19-8.27 (1H, m), 8.61-8.66 (2H，m)。 實施例143 Ν· (4- ( 6-氰基-7- ( 3-(二乙胺基）丙氫基）-4- 4啉基）氣-2-蠢 笨基-ΝΉ-違唑基 將實施例442合成之N-( 4-(6-氰基-7-羥基-4-喹啉基）氧-2-氟苯基）-Ν'-(2-ρ塞咬基）脉（150 mg)溶、於二甲基甲酿胺 (2.5 ml)，加入碳酸鉀（150 mg)及1-氯-3-(二乙胺基）丙烷 (80 mg)並於60°C加熱攪拌2小時。放冷後，加入水並用乙 酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸 鈉乾燥及減壓餾去溶媒。殘餘物藉由NH矽凝膠管柱層析 (乙酸乙酯-甲醇系）精製，得到標題化合物（10 mg)。· iH-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 0·95 (6H，t，1=7.0 Hz), 1.85-1.96 (2H, m), 2.40-2.65 (6H, m), 4.32 (2H, t, J=6.0 Hz), 6.62 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.12-7.20 (2H, m), 7.36-7.48 (2H, m), -243- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 … A7 ____ B7 五、發明説明（238 ) 7·59 (1H，s)，8.20-8,24 (1H，m)，8·73-8·77 (2H，m)。 實施例144 生丄4-(6-氰基-7-(2-甲氧乙氣某）-4^奎啉基）氣茉某-斤-^ 甲基異啐崦-5-某）月尿 將製造例10合成之4-(4-胺基苯氧基）-6-氰基-7-(2_甲氧 乙氧基）喹啉（100 mg)及N-( 3-甲基異哼唑-5-基）胺基甲酸 苯酯（8 1 mg)加至甲苯（5 ml)中，然後加入二異丙基乙胺 (0.88 ml)並於100°C加熱攪拌2小時。放冷後濾取析出之結 晶，將其用乙酸乙酯及曱苯（1/1)之混合溶媒洗淨，得到標 題化合物（102 mg)。 iH-NMR 光譜（DMS〇-d0)5(ppm): 2·16 (3H，s)，3·36 (3H，s)， 3.76-3.79 (2H, m), 4.40-4.44 (2H, m), 5.95 (1H, s), 6.52 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.26 (2¾ d, J=9.2 Hz), 7.58-7.64 (3H, m), 8.71 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.76 (1H，s)，9.04 (1H，br s)。 中間體用下述方法合成。 實施例144- 1 ·、 N-(3-甲基異呤唑-5-基）胺墓甲酸茉醅 將從Aldrich公司購入之5-胺基-3-曱基異β号峻（1 g)溶於四 氫呋喃（40 ml)及吡啶（1·5 ml)，於氮氣下冷卻至〇°C後，加 入氯碳酸苯酯（1 ·4 ml)，並於室溫攪拌1.5小時。在其中加 入水及用乙酸乙酯萃取二次，將有機層合併，用水及飽和 食鹽水依次洗淨後用無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮》 將得到之殘餘物從乙酸乙酯及正己燒中'结晶化，得到標題 化合物（45 0 mg，產率20%)。 -244- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1304061 二—— 、-- A7 . _ B7 五、發明説明（239 ) iH-NMR 光譜（CDCl3)(5(ppm): 2.27 (3H，s)，6.03 (1H，s)， 7.16-7.30 (3H，m)，7·37-7·44 (2H，m)，7.81 (1H，br s) 〇 實施例145 N-( 4-(6-氰基-7-(2-甲氣乙氳基）-4-4啉基）氣茉基 甲基異哼唑-3-基）服 將製造例10合成之4· (4-胺基苯氧基）-6-氰基-7-(2-甲氧 乙氧基）喹啉（100 mg)及N-( 5-甲基異噚唑-3-基）胺基甲酸 苯酯（72 mg)加至甲苯（5 ml)中，然後加入二異丙基乙胺 (0.50 ml)並加熱回流2小時。放冷後濾取析出之結晶，將其 用乙酸乙酯及甲苯（1/1)之混合溶媒洗淨，得到標題化合物 (120 mg)。 j-NMR光譜（DMSO-d0)5(ppm): 2.36 (3H，s)，3·37 (3H，s)， 3.75-3.78 (2H, m), 4.37-4.43 (2H, m), 6.50-6.54 (2H, m)? 7.26 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56-7.63 (3H, m), 8.72 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.76 (1<H，s)，8.99 (1H，bi: s)，9.51 (1H，br s) 〇 中間體以下述方法合成β 、 製造例145-丄 5-甲某異呤唑-3-基）胺基曱酸笨酯 將從Aldrich公司購入之3-胺基-5-甲基異呤唑（1.00 g)溶 於四氫吱喃（20 ml)及批这（1.5 ml)，於氮蒙氣下冷卻至(TC 後，加入氯碳酸苯酯（1 ·4 ml)，並於室溫攪摔2小時❶在其 中加入水並用乙酸乙酯萃取2次，將有機層合併，用水及飽 和食鹽水依次洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥及於減壓下濃 縮。將得到之殘餘物在乙醚及正己烷中濕磨，得到標題化 -245 - 本紙張尺度適用中準(CNS) Α4規格（210 χ 297公愛） 1304061 、 A7 B7 五、發明説明（240 ) 合物（1·54 g，產率68%)。 1H-NMR 光譜（CDCl3)5(PPm): 2·42 (3H，s)，6·56 (1H，s)， 7.15-7.30 (3Η，m)，7.36-7.43 (2Η，m)，8·18 (1Η，br s) 〇 實施例146 Ν_(4·(6 -亂基_7-(2-甲乳乙氣基）-4-口奎口林基、氧-氣笨某 Ν’- (2 -嗣基-1,2,3,4-四氮-6-冷g林基）月尿 以與實施例25同樣之方法，從N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧乙 氧基）-4-喹啉基）氧-2-氟苯基）胺基甲酸苯酯（65 mg)，得到 標題化合物（64 mg) β W-NMR *，（DMS〇-d6)5(ppm):2.38-2.45 (2H，m)，2.81- 2.90 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.75-3.79 (2H, m), 4.40-4.43 (2H, m), 6.61 (1H, d5 J=5.2), 6.77 (1H, d3 J=8.4 Hz), 7.10-7.18 (2H, m), 7.30 (1H, br s), 7.36-7.42 (1H, m), 7.63 (1H, s), 8.23-8.29 (1H, m), 8.60 (1H, br s), 8.73-8.76 (2H, m), 8.92-8.94 (1H, m7, 9·97 (1H, br s) 〇 實施例147 、 iii 4-(茉胺蒜基）胺基笨氣基）-7-曱氳基-6^杏嗾淼醢眩 將實施例37合成之N-( 4-(6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉基）氧 苯基）-N’-苯基脲（100 mg)於80°C溶於二曱基亞鐵（3 ml), 在其中加入5N氫氧化鈉水溶液並加熱攪摔2小時。將反應液 用1N鹽中和後’滤取析出之結晶’用乙醇洗淨，得到標 題化合物（60 mg)。 iH-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(PPm): 4.03 (3H，s)，6.56 (1H，d， J=6.0 Ηζ)，ό·96 (1H，t，J=7.6 Ηζ)，7·22-7·30 (4H，m)，7·45 ___ - 246 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1304061 A7
(2H, d, J=7.6 Hz), 7.52 (1H, s), 7.59-7.62 (2H, m)5 7.76 (lH, br s)，7·87.(1Η，br s)，8.69-8·73 (2H, m)，8·76 (1H，br s) 8.90 (1H，br s)。 實施例14丨 基）胺某茉氫墓）-7-( 2-曱氣基乙氣某+ i 叛醯胺 以與實施例147同樣之方法，從實施例65合成之N-(4-(6-氰基-7-(甲氧乙氧基）-4-喹啉基）氧苯基）-N，-苯基脲（95 mg) 合成標題化合物（54 mg) ^ j-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3.35 (3H，s)，3.75-3.81 (2H， m), 4.37^4.41 (2H, m), 6.46 (1H, d, J=5.2), 6.96 (1H, t, J=7.6), 7.21-7.30 (4H, m), 7.45 (2H, d? J=8.4 Hz), 7.55 (1H, s)，7·59 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.81 (1H，br s)，7.82 (1H，br s)， 8.65 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.77-8.79 (2H，m)，8.91 (1H，bi: s)。 實施例149 < 4-(4-((2,4-二氣茉某）羰基）胺基-3-氯苽貧某）-7-(2-甲氧1 乙氧基V 6- 4琳#酿胺 以與實施例147同樣之方法，從實施例66合成之N-(4-(6-氰基-7-(2-曱氧乙氧基）-4-喹啉基）氧-2-氟苯基）-比-(2,4-二氟苯基）脲（100 mg)得到標題化合物（35 mg)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3.34 (3H，s)，3.78-3.81 (2H， m), 4.39-4.42 (2H, m), 6.56 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.03-7.17 (2H, m), 7.28-7.43 (2H, m), 7.56 (1H, s), 7.81 (2H, br s), 8.08-8.16 (1H, m), 8.28-8.29 (1H, m), 8.67 (1H, d, J=5.2), 8.76 -247 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（242 (1H，s)，9.00:9.09 (2H，m)。 實施例150 id：4-((4-氣苯^基-夂氯芡擎•莘甲氳基 乙氧基）-6- 4 g沐淼醢脸_ 以與貫施例147同樣之方法，從實施例1〇〇合成之N-(4-⑼-氰基^-”-乙氧乙氧基^心喹啉基丨氧^-氟苯基卜^· (4-氟苯基）脲（58 mg)得到標題化合物（25 mg)。 H-NMR光 if (DMSO-d6) 5 (ppm): 3.34 (3H，s), 3.78-3.81 (2H， m), 4.39-4.42 (2H, m), 6.56 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.10-7.17 (3H, m), 7.36-7.50 (3H, m)3 7.56 (1H, s), 7.82 (2H, br s), 8.19> 8.26 (1H, m), 8.64-8.69 (2H, m), 8.76 (1H, s), 9.13-9.15 (1H, m) o 實施例1 5 1 U2·甲氧基乙氧某嗱唑-2_基胺基）羰基）胺 基-3-氟苯氧、基）-6-4啦淼碎味 以與實施例U7同樣之方法，從實施例b合成之氺（4-(6-氰基-7-(2-甲氧乙氧基）-4-喹啉基）氧-2_氟苯基）-；^，-(1，3-噻唑-2-基）脲（1〇〇 mg)得到標題化合物（18 mg)。 H-NMR光 if (DMSO-d6) 5 (ppm): 3·34 (3H，s)，3.78-3·81 (2H， m)，4.39-4.42 (2H，m)，6·57 (1H，d，J=5.2 Hz)，7.12-7.19 (2H， m), 7.39 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.41-7.46 (1H, m), 7.57 (1H, s), 7.82 (1H, br s)3 8.21-8.25 (1H, m), 8.68 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.76 (1H, s), 9.06 (1H, br s) 〇 - 實施例152 -248 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱） 1304061 、 Λ7 — _______ Β7 五、發明説明（243 ) — ^ j：_L4-((4-氟苯胺基）羰基）胺基氣茉氲.甲氣基-卜 喹啉#醯胺 以與實施例10同樣之方法，從6-胺甲醯基-(4-(4-胺基-3-氟苯氧基）-7-甲氧喹啉（50 mg)，得到標題化合物（25 mg)。 H-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 4.02 (3H，s)，6.55 (1H，d J=5.6 Hz), 7.09-7.18 (3H, m), 7.35-7.41 (1H, m), 7.43-7.49 (2H，m)，7.51(lH，S)，7.74(lH，brS)，7.85(lH，brS)，8.18-8·26 (1H，m)，8·61·8·68 (3H，m)，9·09-9·12 (1H，m)。 原料物質用下述方法合成。 製造例152-1 7 -甲氧基-4 -嗣基-1,4 -二氮p套g林-6 -致酸 在製造例24記載之7-曱氧基-4-酮基-1，4-二氫峻琳•甲 腈（2 g)中，加入甘油（20 ml)及KOH(氫氧化鉀，3〇 g),於 1 60 C加熱撥拌3小時，加入水（40 ml)並於80 °C再加熱30分 鐘。放冷後，用2N鹽酸調成酸性，濾取析出之不要物，將 其用水洗淨後減壓乾燥，得到標題化合物（丨.6 。 H-NMR 光譜（DMSO-d^) 5 (ρρτη): 4·87 (3H，s)，6.14 (1H d J=6.0 Ηζ)，7·04 (1H，s)，7·98 (1H，d，J=6.0)，8·40 (1H，s)。 製造例152-2 7-甲氧基_4_氣-口奎口林-6-黢某氟 在7-甲氧基-4-酮基-1，4-二氫4淋-6-幾酸（2·〇 g)中，加 入亞硫醯氯（10 ml)及少量二甲基甲醯胺，並加熱回流2小 時。減壓濃縮後，在甲苯中共沸2次，得到標題化合物（2.7 -249 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 、 A7 _______B7 五、發明説明（244 ) g) 0 iH-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 4·20 (3H，s)，7·?0-7·90 (1H， m)，8.41 (1Η，s)，8.90-9.00 (2Η，m)。 製造例152-3 甲乳幕-4 -氣-g套g林-6 -義酿胺 將7-甲氧基-4-氯-喹啉-6_羰基氯（2.7 g)溶於四氫呋喃 (150 ml)，然後冷卻至0°C。在其中加入3〇%氨水（5 ml), 並於室溫搅拌30分鐘。加入水並用乙酸乙酯萃取3次後，將 有機層合併，用水及飽和食鹽水接續洗淨，用硫酸鈉乾燥 後減壓乾燥。得到標題化合物（1.35幻。 H-NMR光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 4·〇3 (3H s) 7.56-7.66 (2H， m)，7.79(lH，brs)，7.88(lH，brs)，8.46-8.49 (lH，m)，8·78-8.82 (1H，m) 〇 製造例152-4 酿基<4-(3-氟-4ϋ苯氧甲氣岭喊 以與製造例7同樣之方法，從7-曱氧基-馭氯奎啉羧醯 胺（1·23 g)得到標題化合物（〗丨。 W-NIVIR 光譜（DMSO-d6)5(PPm): 4.03 (3H，s)，6.96 (1H，山 J=5.2 Hz)，7.25-7.30 (lH，m)，7·57 (1H，s)，7.61-7·6ό ΠΗ， m)，7·74 (1Η，br s)，7.84 (1Η，br s)，8·25-8·32 (1Η，πι)，8·49 (1H，s)，8·80 (1H，d，J=5.2 Hz)。
製造例152-S 基-3 -氟苯氣U'··甲氣g夸啉 以與製造例ίο同樣之方法，從6-胺甲醯基·4_(3-氟-4-硝 L ___- 250 - 本紙張尺歧财g @家辟(CNS) A4規格(21Qχ 297公楚) Ϊ304061 A7 B7 五、發明説明（ 245 基苯氧基）-7·甲氧喹啉（1.08 g)得到標題化合物（54〇 mg)。 ^H-NMR 光譜（DMS〇-d6) 5(PPm): 4·〇ι (3H，s)，5 19.5 23 (2H τη), 6.44 (1Η, d, J-5.2), 6.80-6.89 (2H5 m), 7.05-7.10 (1H,m)，7.47 (1H，s)，7.71 (1H，br s)，7·83 (1H，br s)，8.60-8.66 (2H，m)。實施例153
1ι.ί.2,氣-4H.[4-(2-二 底基 基i 甚 >7口 叶卜 a 呼 [2，3 -dp密咬-4-基氣丨笨基）-3-環丙甚日# 將1-{2-氯-4-[6-[4-(2-二乙胺基乙氧基卜苯基卜7-(2_三 曱碎$元乙氧甲基）-7Η-ρ比嘻并[2,3-d]p密咬-4-基氧]•苯某 3-環丙基脲4〇 mg(0.0601 mmol)溶於四氫呋喃i扭卜滴入四 丁基銨氟化物（四氫呋喃1M溶液）〇·5 ml(8.3當量），然後回 流2小時。返回室溫，加入3 ml水，放置3小時，濾取析出 之結晶，用水及乙醚-己烷=1 : 1洗淨及減壓乾躁，得到標 題化合物22^mg。 MS 光譜（ESI) ·· 535 (Μ+1)， 、 H-NMR光諸：（DMS〇-d6) 0.40-0.54 (2H，m)，0.70-0 go (9H m)，1.06 (6H，t，J=7.8 Hz)，2.55-2.70 (5H，m)，2.88 (2H，t J=7.8 Hz)，4.18 (2H，t，J=7.8 Hz)，7·01 (1H，d，J=i 7 Hz) 7·12 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.23 (1H，d，J=2.5 Hz)，7.27 (1H，dd， J=8.8 Hz, Jf=2.5 Hz), 7.41 (1H, d? J=2.5 Hz), 7.97 (2H, d, J=8.4 Hz)，8·01 (1H，s)，8·24 (1H，d，J=8.8 Hz)，8.36 (1H，s)， 12.68 (1H，br s)。 : 中間體如下述合成。 251 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 η
線 1304061 A7 B7 五 、發明説明（ 246〉 1造例153- 1 1胺基-5 - (4-字氧苯基）-1H-叶fc吃-3 -義酸乙酉旨 在2-眯基-乙酸乙酯鹽酸鹽5〇.7 g (Liebigs Ann. chem·， 1895 (1977)記載之公知化合物）中加入乙醇700 ml，並於室 溫攪拌下，加入乙氧化鈉22.3 g (相對於2-眯基-乙酸乙酯 鹽酸鹽，1當量），然後在氮蒙氣下攪拌15分鐘。在其中， 加入 1-(4-卞氧尽基）-2- >臭乙嗣（Journal of Heterocyclic
Chemistry vol· 2，310 (1965)，以及 Journal of Medicinal
Chemistry vol· 17, 55 ( 1974)記載之公知化合物）49·9 g ,然 後在室溫及氮蒙氣下攪拌3 6小時。加入水及用乙酸乙酯分 液萃取，將有機層用硫酸鈉乾燥後，濃縮乾固，得到標題 化合物5 6.7 g。 ^-NMR 光譜：（DMSO-d6) 1·32 (3H，t，J=7.3 Hz), 4.10 (2H，q J=7.3 Hz), 5.08 (2H, s), 5.62 (2H, s), 6.30 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.95 (2H，d，J=7.9 Hz)，7.28-7·47 (7H，m)，10.67 (1H，br s)。 製造例153-2 .、 6-(4-芊氣笨基）-7士吡咯并「2,3-(1卜密啶'4：1^ 在製造例1 53 - 1合成之2-胺基-5 - (4-苄氧苯基）说哈-3 -獲酸乙酯56.7 g中，加入甲酸84 ml，甲酿胺338 ml及二 甲基甲醯胺169 ml ’於140°C攪拌48小時後，放置於室溫24 小時β濾取析出之固體及減壓乾燥後，得到標題化合物41 g ° j-NMR 光譜：（DMS〇-d6) 5.12 (2H，s)5- 6.78 (1H，s)，7.03 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.28-7.47 (5H, m), 7.73 (2H, d, J=7.0 Hz), -252 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱） 1304061 A7 B7 五、發明説明（247 7.82 (1H，s)，11.80 (1H，br s)，12.20 (1H，br s)。 製造例153-3 氣笨基）-4-氯- 比洛并f2,3-dlp·密症 在製造例153-2合成之6-(4-字氧苯基）-711-7比啥并[2 3(^ 嘧咬-4-醇20 g中，加入氧氯化鱗200 ml及於140°C授掉3小 時後，在室溫下濃縮反應系。在殘餘物中加入水，然後$ 乙酸乙酯-四氫呋喃（5 : 1)混合溶媒分液萃取。將有機層用 水及飽和食鹽水洗淨，用硫酸鈉乾燥及濃縮乾固，得到# 題化合物12 g。 iH-NMR 光譜：（DMSO-d6) 5·18 (2H，s), 6·97 (1H，d, J=24
Hz), 7.12 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.30-7.50 (5H, m), 7.94 (2H, d J=7.5 Hz)，8.70 (1H，s)，12.90 (1H，br s)。 ’ 製造例153-4 6- (4-芊氧苯基）-4-氯-7- (2-三甲碎燒基乙氫曱某） 并「2,341卷碎 在製造例153-3中合成之6-(4-芊氧苯基)、-4-氯-711-吡哈并 [2,3-(1]^密淀2.46 g之二甲基甲酿胺（30 ml)溶液中，加入氣 化鈉（60%分散液，Aldrich)0.381 g (1.3當量）及於室溫攪掉 40分鐘後，加入2-(氯甲氧基）乙基三甲基矽烷丨.68 ml (13 當量）並於室溫授拌整夜，然後加入水2〇 ml及乙酸1 mi，並 用乙酸乙酯-四氫呋喃（5 : 1)混合溶媒分液萃取。將有機層 用硫酸鈉乾燥，濃縮及進行NH矽凝膠管柱層析（乙酸乙 酯），得到標題化合物2.83 g。 : 光譜：（DMS〇-d6) -0.10 (9H，s)，0.84 (2H：，t，J=8.〇 -253 - 本纸張尺度適用中㈣家鮮(CNS) A4規格(210 X 297公爱） " -— 1304061 〜 -… A7 B7 五、發明説明（248 )
Hz), 3.62 (2H, t, J=8.0 Hz), 5.20 (2H, s), 5.61 (2H, s), 6.81 (1H, s)5 7.1.9 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.33-7.52 (5H, m), 7.88 (2H, d，J=7.7 Hz), 8.70 (1H，s)。 造例 153-5 4-「6-(4-芊氧苯基）-7-(2-三甲矽烷基乙氲甲基）_7只-扑卜洛畔_ f 2.3-dl嘧啶-4-基氳1-2-氣笨胺 在製造例153-4合成之6-(4-芊氧苯基）-4-氯j-(2-三甲碎 烷基乙氧甲基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶中加入二曱基亞石風 12 ml，然後於攪拌下加入氫化鈉（60%分散液，
Aldrich)141 mg (1·5 當量）及 4-胺基-3-氯酚 5〇7 mg(1.5 當 量），於室溫攪捽10分鐘後，在135- 140t攪拌4小時。之後 回到室溫，加入水及用乙酸乙酯-四氫吱喃（5: 1)混合溶媒 分液萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮及付諸於NH碎凝 膠管柱層析（己烷-乙酸乙酯），得到標題化合物1,2〇 g。 j-NMR 光 1f:(DMSO-d6) -0·90 (9H，s), 0.85 (2H，t，J=8 〇
Hz), 3.61 (2H, t, J=8.0 Hz), 5.18 (2H, s),%5.34 (2H, s), 5.59 (2H, s), 6.64 (1H, s), 6.85 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.95-6.99 (1H rn), 7.15-7.20 (3H, ro), 7.30-7.55 (5H, m), 7.71 (2H d 1=8 0 Hz), 8·41 (1H，d，J=1.4 Hz)。 製造例153-6 6- (4-芊氧苯基）-7- (2-三甲石夕燒基^^甲某）· 7H- 口比 哈并「2,3-dlp密淀-4-基乳1-2 -氯笨某丨-3-環—否基_ 將製造例153-5合成之4-[6-(4-苄氧苯。基三甲碎垸 基乙氧甲基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧μ2-氯苯胺334 _ - 254 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱j ---- 1304061 A7 -_ B7 _^_ 五、發明説明（249 ) mg溶於二甲基甲醯胺4 ml，加入吡啶0.066 ml (1·4當量）及 氯碳酸苯酯0.102 ml(1.4當量），及於室溫攪拌2·5小時後， 加入環丙胺0·09 ml(2.2當量）及揽拌整夜。加入水，用乙酸 乙酯分液萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨，用硫酸鈉乾 燥，濃縮及付諸於矽凝膠管柱層析（己烷-乙酸乙酯），得到 標題化合物3 3 0 mg MS 光譜（ESI) : 656 (M+l) , 678(M+23)， iH-NMR光譜：（DMSO-d6) -〇·〇9 (9H，s)，0·40-0·46 (2H，m)， 0.63-0.70 (2Η, m), 0.87 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.43-2.62 (1H, m), 3.62 (2H, t5 J=7.8 Hz), 5.20 (2H, s), 5.60 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.15-7.53 (9H, m), 7.73 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.94 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.18 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.41 (1H, d, J=1.8 Hz) 〇 製造例153-7 氣-4-46-( 4-羥苯基）-7-( 2-三甲矽烷基乙氫甲基 并『2,3-dl嘧啶-4-基氣1-2-苯某丨-3_癀兩葚月释 將製造例153-6合成之1- {4-[6-(4-芊氧苯基）-7-(2-三甲 碎垸基乙氧甲基）-7H- p比洛并[2,3- d]。密淀-4-基氧卜2-氯苯 基}-3 -環丙基脲260 mg溶於乙醇1 〇 ml及四氫啥喃5 ml中， 加入氧化鉑100 mg，以及於室溫及常溫下在氫氣蒙氣中授 拌整夜後，經矽藻土過濾及減壓濃縮。將殘餘物付諸於碎 凝膠管柱層析（己烷-乙酸乙酯），得到標題化合物160〇^。 !H-NMR光譜：（DMSO-d6) -0.09 (9H，s); 0.40-0.46 (2H，m)， 0.63-0.70 (2H，m)，0·86 (2H，t，J=8.1 Hz)，2.53-2.62 (1H，m)， -255 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 、 〜 A7 _____ B7 五、發明説明（250 ) 3.62 (2H, t, J=8.1 Hz), 5.58 (2H, s), 6.67 (1H, s), 6.90 (2H5 d, J=8.2 Hz.), 7.13-7.22 (2H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 7.60 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.93 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=9.1 Hz), 8.40 (1H, s), 9.38 (1H，br s) « 製诰你I 153-8 l-{2-氣-土「hLl-(2-二乙胺基-2-蕤基苯氣基茉基1-7-(2-三甲矽烷基i氧甲基）-7H-吡咯并f2,3-dl嘧啶-4-基氣1-茉某卜3-璦丙基脲 將製造例153-7合成之1- {2-氯-4-[6-(4-羥苯基）-7-(2-三 曱矽烷基乙氧甲基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧]-2-苯 基}-3-環丙基脲113 mg溶於二甲基曱醯胺1 mi中，加入2-鼠乙基一乙胺鹽故鹽120 mg(3.5當量）及破酸却138 mg(5當 量），並於80°C揽拌15小時。之後，返回室溫，加入水及用 乙酸乙酯分液萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮及付諸 於NH矽凝膠管柱層析（己烷-乙酸乙酯），得到標題化合物 40mg 0 、 MS光譜（ESI) : ·665 (M+1), h-NNIR光譜：（DMSO-d6) -0.09 (9H，s)，0.40-0.47 (2H，m), 0.63-0.70 (2H, m), 0.87 (2H, t, J=8.9 Hz), 0.99 (6Ή, t, J=8.0 Hz), 2.52-2.62 (5H, m), 2.80 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.62 (2H, t5 J=8.9 Hz), 4.10 (2H, t, J=8.0 Hz), 5.60 (2H, s), 6.72 (1H, s)3 7.08 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.17 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.21 (1H, dd, J=3.2, 8.4 Hz), 7.46 (1H, d, J=3.2 Hz)； 7.71 (2H, d, J=8.1
Hz), 7·94 (1H，s)，8.18 (1H，d，J=8.4 Hz), 8.40 (1H，s)。 -256 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1304061 〜 一- A7 B7_______ 五、發明説明（251 ) 實施例15 4 U2 -氯-4- { 1-毗格迄一幕）乙乳基）：+基1二_?衫·吡哈· 斿f2,3-dl嘧啶-4-某氫丨茉基}^-環丙基 藉由與實施例153同樣之方法，從氯-4-[6-[4-(2-吡 咯啶乙氧基）-苯基]-7-(2-三甲矽烷乙氧甲基）-7Η·吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基氧]-苯基卜3-環丙基脲25 mg得到標題化 合物13 mg。 MS 光譜（ESI) : 533 (M+1)， iH-NMR 光譜：（DMS〇-d6) 〇·4〇-〇·45 (2H，m)，0.60-0.70 (2H， m), 1.65-1.72 (4H, m), 2.47-2.60 (5H, m, covered by DMSO peak), 2.70 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.12 (2H, t, J=7.6 Hz), 6.82 (1H, s), 7.02 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.13 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.17 (1H, dd, J=2.6, 8.5 Hz), 7.41 (1H? d, J=2.6 Hz), 7.87 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.91 (1H, s), 8.14 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.26 (1H, s), 12.59 (1H，br s)。 製造例154-1 ' 1 - { 2-氩-4-「6-『4- ( 2· Π -毗疼啶基）乙氣基）-苯基]二彡 甲矽烷乙氫甲基吡咯# f2,3-dl嘧啶-4-基氧1苯基1二3二 環丙某胧 藉由與製造例153-8同樣之方法，從製造例153_ 7合成之 1-{2-氯-4-[6-(4-羥苯基）-7-(2-三甲矽烷基乙氧甲基）-7]^ 吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧]-2-苯基}-3-環丙基脲86 mg， 1-(2-氯乙基）吡咯啶鹽酸鹽104 mg及碳-·酸鉀126 mg，得到 標題化合物27 mg。 -257 - ___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061
AT B7 五、發明説明（252 ) MS 光譜（ESI) : 663 (M+1)， ifi-NMR光譜：（DMSO-d6) -0.09 (9H，s)，0·40·0·44 (2H，m)， 0·61-0·69 (2H，m)，0.85 (2H，t，J=8.0 Hz)，1·61-1·76 (4H，m)， 2.44-2.61 (5H, m, covered by DMSO peak), 2.86 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.61 (2H, t, J=8.0 Hz), 4.13 (2H, t, J=8.0 Hz), 5.79 (2H，s)，6.72 (1H，s)，7·09 (2H，d，J=8.7 Hz)，7.15 (1H， d, J=8.7 Hz), 7.20 (1H, dd, J=2.5, 8.7 Hz), 7.44 (1H, d, J=2.5 Hz)，7·71 (2H，d，J=8.7 Hz)，7·93 (1H，s)，8.16 (1H，d， J=8.7 Hz), 8·39 (1H，s)。 實施例155 1-(2-氯-4- { 6-Γ4-(2-( 1-g比疼咬基）丙乳基）本基1-7H- ?比♦ # f2.3-dl嘧啶-4-基氣丨茉某V3-環丙某月尿 藉由與實施例153同樣之方法，從1-{2-氯-4·[6-[4-(2-(1-吡咯啶基）丙氧基）苯基]-7-(2-三甲矽烷乙氧曱基）-7Η_ ρ比洛并[2，3 -Ά 密淀-4-基氧]苯基]-3 -環丙基踩28 mg得到標 題化合物11 mg。 ·、 MS 光譜（ESI) : 547 (M+1)， Μ造例155-1 1·{2-氣-4-「6 -「4 -(3-(1-?比疼咬某）丙氣基）笨基1-7-(2-三 甲矽烷乙氧甲基）-7H-吡咯并「2.3-dl嘧啶-4-某氣1笨基卜3-瑷丙基脲 藉由與製造例1 53-8同樣之方法，從製造例1 53-7合成之 1- {2-氯-4-[ 6-(4-羥苯基）-7-( 2-三曱矽烷基乙氧甲基）-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]-2-苯基卜3 -環丙基脲96 mg， -258 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 一 — 一 A7 ____B7 五、發明説明（253 ) 1-(3-氯丙基）p比洛咬146 mg，礙酸4甲150 mg及礎化卸15 mg ’得到標題化合物2 8 mg。 MS 光譜（ESI) : 677 (M+1)， W-NMR光譜：（DMSO-d6) -0.09 (9H，s)，0.39-0.47 (2H m) 0·63-0·70 (2H，m)，0·87 (2H，t，J=8.0 Hz)，1.63-1.73 (4H，m) 1.88-1.96 (2H, m), 2.40-2.62 (7H, m, covered by DMSO peak), 3.61 (2H, t, J=8.1 Hz), 4.09 (2H, t, J=6.6 Hz), 5.60 (2H，s)，6.72 (1H，s)，7.08 (2H，d，J=8.9 Hz), 7·16 (1H，d， J=2.6 Hz)，7.21 (1H，dd，J=2.4, 8·9 Hz)，7·46 (1H，d，J=2.6 Hz)，7·71 (2H，d，J=8.9 Hz)，7·95 (1H，s)，8.18 (1H，d，J=8.9
Hz)，8·40 (1H，s)。 f施例156 1-Π-氯-4-「6-「4-((2ΙΟ-2-# 某-3-二乙胺丙氲某）茇基 > 7H-吡咯并f2,3-dl嘧啶-4-基氣1苽某卜3-環丙某月尿 藉由與宽施例153同樣之方法，從1-{2-氯-4-[6-[4-((2S)-2-羥基-3-二乙胺丙氧基）苯基]-7-·<2-三甲矽烷乙氧 甲基）-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧]苯基}-3-環丙基脲22 mg，得到標題化合物11 mg。 MS光譜（ESI) : 565 (M+1)， iH-NMR光譜：（DMS〇-d6) 0.40-0.47 (2H，m)，0·63-0·70 (2H， m), 0.96 (6H5 t, J=6.6 Hz), 2.45-2.63 (7H, m, covered by DMSO peak), 3.80-4.10 (3H, m), 6.93 (1H, s), 7.04 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.15 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.19-(1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 7.43 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.88 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.93 (1H, -259 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 A7 B7五、發明説明（254 ) s)，8.16 (1H，d，J=8.6 Ηζ)，8·28 (1H，s)，12.60 (1H，br s)。 製造例156-1 1-{2-氯-4-【6-「4-((?_^1^」^基二^二乙胺丙氫莘>>苯某1-7_ (2-三曱矽烷乙氣甲基）-7H-吡咯并「2.3-dl嘧篡氧1草 某}-3-環丙基脲 將製造例153-7合成之1- {2-氯-4-[6-(4-羥苯基）-7-(2-三 甲矽烷基乙氧曱基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧]-2-苯 基}·_3 -環丙基膽75 mg >谷於一甲基甲酿胺1 ml中，加入對· 甲苯磺酸（2S)-( + )-縮水甘油酯91 mg (3當量）及碳酸鉀92 mg(5當量），並於75t攪拌8小時。之後，返回室溫，將反 應系統過滤’在滤液中加入二乙胺0.1 ml，並於70 °C揽拌8 小時。之後加入水及用乙酸乙酯-四氫吱喃分液萃取。將有 機層濃縮及付諸於NH石夕凝膠管柱層析（己燒-乙酸乙酯）， 得到標題化合物24mg。 MS 光譜（ESJ) : 695 (M+1)， j-NMR光譜：（DMSO-d6) -0.09 (9H，s)，〇、·39-0·47 (2H，m)， 0.63-0.70 (2H, m), 0.86 (2H, t5 J=8.3 Hz), 0.97 (6H, t, J=7.0 Hz), 2.38-2.60 (7H, m), 3.61 (2H, t, J=8.3 Hz), 3.83-4.11 (3H，m)，4.82 (1H，br s)，5.59 (2H，s)，6·73 (1Η，s)，7.08 (2H， d, J=8.5 Hz), 7.18 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.21 (1H, dd, J=2.7, 8.5 Hz), 7.45 (1H, d, 1=2.1 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.94 (1H, s), 8.18 (1H, d，J=8.5 Hz), 8·40 (1H，s)。 實施例157 : 1-{2-氯-4-『6-『4-((21〇-2-范基：3-二乙脖丙氛某）笨基1-7· -260 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（255 ) (2.: XJ7·.亨烷乙氧它ϋ-7ίί-生务差「21” p杂々-4·某氳1笨 基卜3-環丙某Μ 藉由與實施例153同樣之方法，從ΐ-{2•氯-4-[6-[4· ((2R) -2-#呈基-3-二乙胺丙氧基）笨基]_7-(2-三甲矽燒乙氧 甲基）-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧]苯基卜3·環丙基踩22 mg，得到標題化合物11 mg。 MS光譜（ESI) : 565 (M+1)， WNMR光譜：（DMSO-d6) 0.40-0.47 (2H，m)，0.63·0·70 (2H， m)，0.96 (6H，t，J-6.6 Hz)，2.45-2.63 (7H，m，covered by DMS〇 peak)，3.80-4.10 (3H，m)，6·93 (1H，s)，7.04 (2H，d J=8.6 Hz)，7·16 (1H，d，J=2.2 Hz)，7.19 (1H，dd，j=2.2，8.6 Hz)，7.43 (1H，d，J=2.2 Hz), 7.89 (2H，d，J=8.6 Hz)，7.94 (1H， s)，8.16 (1H，d，J=8,6 Hz)，8·28 (1H，s)，12.60 (1H，br s)。 製造例157-1 1二f 4- ((2R) - 2-羥基-乙胺丙氳篡、苯芊 麥烷乙氧甲基）-7H-吡咯连丄2,3_ dl嘧啶-4·其^^ 基} _ 3 ·玉哀丙基脉 藉由與製造例153-9同樣之方法，並使用對-甲苯續酸 (2R)-縮水甘油酯1 54 mg，硬酸却1 55 mg及二乙胺〇 15 ml，從1-{ 2-氯-4-[6-(4-羥苯基）-7-(2-三甲矽烷乙氧甲 基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧]-2-苯基卜3 -環丙i踩 127 mg得到標題化合物62 mg。 MS 光譜（ESI) : 695 (M+ 1)， ^•NMR光 if :(DMS〇-d6) -0·09 (9H，s)，0.39-0.47 (2H m) -261 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)
裝 η 線 1304061 A7 B7 五、發明説明（256 ) 0.63-0.70 (2H, in), 0.86 (2H, t3 J=8.3 Hz), 0.97 (6H, t, J=7.0 Hz)，2.38-2.60 (7H，m，covered by DMS〇 peak)，3·61 (2H，t， J=8.3 Hz), 3.83-4.11 (3H, m), 4.82 (1H, br s), 5.60 (2H, s), 6·73 (1H，s)，7.09 (2H，d，J=8.5 Hz)，7.16 (1H，d，J=2.7 Hz)， 7.20 (1H5 dd, J=2.7, 8.5 Hz)? 7.45 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.71 (2H，d，J=8.5 Hz)，7·94 (1H，s)，8.18 (1H，d，J=8.5 Hz)，8.40 (1H，s)。 實施侈 1^111^4-{6-『4-((23>>-2-藉基-3-毗咯啶丙氣基>>笨基卜 111^^并[2,3-(11嘧啶-4-某氛！芡基）-3-環丙基脲 藉由與實施例153同樣之方法，從l-{2-氯-4-[6-[4-(2-羥 基吡咯啶丙氧基）苯基]_7-(2·三甲矽烷乙氧甲基）-7H-ρ比洛并[2,3- d]續淀-4-基氧]苯基} - 3 -環丙基踩30 mg，得到 標題化合物14 mg。 MS 光譜（ESj) : 563 (M+1), lH-NMR光譜：（DMSO-d6) 0.40-0.47 (2H, m)，0.60-0.70 (2H， m)，1.62-1.74 (4H，m)，2.40-2.70 (7H，m，covered by DMS〇 peak)，3.88-4.10 (3H，m)，4·92 (1H，br s)，6.94 (1H，s)，7·04 (2H3 d, J=8.6 Hz), 7.15 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.20 (1H? dd5 J=2.4, 8·6 Hz)，7·44 (1H，d，J=2.4 Hz)，7.88 (2H，d，J=8.6 Hz)，7·94 (1H，s)，8.16 (1H，d，J=8.6 Hz)，8.28 (1H，s)，12.60 (1H，br s) 〇 製造例158- 1 1_-{2-氣-4-「6-「4-(25)-2-範某-3-毗略啶雨氫某）笨基1-7- -262 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（257 ) 〔2-三甲矽烷乙氣甲基）-7H-毗咯并f2,3-dl嘧啶朴 基卜3-環丙.基脲 藉由與製造例153-9同樣之方法，並使用對-甲笨續酸 (2 S) - (+)-縮水甘油g旨9 8 mg，破酸_99 mg及p比啥咬 m卜從1-{2-氯-4-[ 6-(4-羥苯基）-7-(2-三曱矽烷乙氧甲 基）-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶-4-基氧]-2-苯基}-3-環丙基腺 81 mg得到標題化合物30 mg。 MS 光譜（ESI) : 693 (M+l)， iH-NMR光譜：（DMSO-d6) -〇·〇9 (9Η，s)，0.40-0.46 (2Η，m)， 0.62-0.70 (2H，m)，0·87 (2H，t，J=8.4 Hz)，1.62-1.72 (4H，m)， 2.40-2.68 (7H，m，covered by DMSO peak)，3·62 (2H，t， J=8.4 Hz)，3·90-4·10 (3H，m)，4·92 (1H，br s)，5·60 (2H，s)， 6.72 (1H，s)，7.10 (2H，d，J=8.8 Hz), 7·10 (1H，d，J=2.4 Hz)， 7.21 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.46 (1H, d5 J=2.4 Hz), 7.71 (2H，d，J=8j Hz)，7·95 (1H，s)，8.18 (1H，d，J=8.8 Hz)，8.41 (1H，S)。 .、 實施例159 1-(2-氣-4- { 6-「4-((2R)-2-蕤某-3-毗呔哇丙氩基）苽某1-ΙΗ-吨咯并f 2,3-dl嘧啶-4-某氧}苯葚V3-瑷丙基脲 藉由與實施例153同樣之方法，從卜{2-氯-4-[6-[4-(2-羥 基-3-吡咯啶丙氧基）苯基卜7-(2-三甲矽烷乙氧曱基）-7H-17比洛并[2,3- d]喊淀-4 -基氧]苯基卜3 -環丙基脉70 mg，得到 標題化合物24mg° MS 光譜（ESI) : 563 (M+1), ___- 263 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公愛）
裝 訂
線 1304061 A7 ___ B7 五、發明説明（258 )" ：
iH-NMR光譜：（DMSO-d6) 0.40-0.47 (2H，m)，0·60-0·70 (2H， m), 1.73-1.87 (4H, m), 2.49-2.60 (7H, m, covered by DMSO peak)，3.94-4.19 (3H，m)，4·92 (1H，br s)，6.94 (1H，d，>1.2 Hz)，7.06 (2H，d，Hz)，7.15-7.22 (2H，m)，7.43 (1H，d， J=2.4 Hz)，7.91 (2H，d，J=8.6 Hz)，7.96 (1H，s)，8.17 (1H，d， J=8.6 Hz)，8·29 (1H，s)，12.61 (ih，br s)。 製造例159- 1 1!_11:.氯-4-『6-『4-〇^!1)-2-後羞二3_吡咯啶丙氫某）笨基1_7· 一甲歹垸乙氧甲..基并「23-di嘧啶基氣1茇 基卜3-環丙某月晨 藉由與製造例153-9同樣之方法，並使用對-甲苯磺酸 (211)-(-)-縮水甘油酯155 11^，碳酸鉀156 11^及吡咯啶〇.13 m卜從1·{ 2-氯-4-[6-(4-羥苯基）_7-(2_三甲矽烷乙氧曱 基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧]苯基卜3-環丙基脲128 mg得到標@匕合物72 mg。 MS 光譜（ESI) ·· 693 (M+1)， ·、 W-NMR光譜：（DMSO-d6) -0.09 (9H，s)，0.40-0.46 (2H，m)， 0.60-0.70 (2H? m), 0.87 (2H, t, J=8.4 Hz), 1.62-1.72 (4H, m), 2.40-2.68 (7H, m, covered by DMSO peak), 3.61 (2H, t, J=8.4 Hz)5 3.90-4.10 (3H5 m)5 4.92 (1H, br s), 5.60 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.09 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.16 (1H, d, J=2.4 Hz)5 7.20 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.45 (1H, d3 J=2.4 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.95 (1H5 s), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.40 (1H, s) 〇 -264 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 裝 訂
線 1304061 A7
笨某）-3-璦雨甚月尿 藉由與實施例I53同樣之方法，從丨_{2-氯-4-[6·[4·(2·二 乙胺丙氧基）苯基]-7-(2-三甲矽烷乙氧甲基）_7Η_吡咯并 [2,3 d]密淀-4-基氧]冬基卜3 -環丙基脉17 mg，得到標題化 合物2 mg。 MS 光譜（ESI) : 549 (M+1)， 製造例160-1 1114-(4-胺某二^氯笨氣基>)-7“2_三曱矽忮乙氣甲某>>_71^ 扯洛并f 2,3-dl命鳴>6-某1驗 將製造例153-5合成之4-[ 6-(4-苄氧苯基）-7-(2-三甲矽烷 基乙氧甲基）-711-吡洛并[2,3-〇1]嘧啶-4-基氧]-2-氯苯胺255 mg溶於乙醇10 ml及四氫呋喃3 〇1中，加入氧化鉑1〇〇 mg， 以及於室溫常溫下在氫氣蒙氣中攪掉終夜後，經矽藻土 過濾及將濾液減壓濃縮。將殘餘物付諸衿矽凝膠管柱層析 (己烷-乙酸乙酯），得到標題化合物丨05 mg。 iH-NMR 光譜：（DMSO-d6) -〇·〇9 (9H，s)，0.83 (2H，t，J=7.8 Hz), 3.52 (2H, t5 J=7.8 Hz), 5.33 (2H, s)5 5.54 (2H5 s), 6.55 (1H，s)，6.83 (1H，d，J=8.8 Hz)，6.88 (2H，d，J=8.8 Hz)，6.94 (1H，dd，J=2.4, 8.8 Hz)，7.17 (1H，d，J=2.4 Hz)，7·58 (2H，d， J=8.8 Hz)，8.35 (1H，s)，9.84 (1H，br s) 〇 造例 160-2 2-氯-4- [ 6-〖4_- (3-一乙胺基丙氣某）苯某卜7 _ί2·三甲矽烷某 -265 - 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) Α4規格(210 X 297公袭) 1304061 一 一- A7 ____ B7___ i明説明（260 ) ^' 乙氣曱某V7H-吡咯并f2,3-dl嘧啶-4-某氣1笨胺 將製造例160- 1合成之4-[4-(4-胺基-3-氯苯氧基）-7-(2-三甲矽烷乙氧甲基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶·6-基]酚47 mg 溶於二甲基曱醯胺〇·5 ml中，加入（3 -氯丙基）二乙胺鹽酸鹽 56mg(3.1當量）及碳酸鉀94mg(7當量），並於80°C攪拌24小 時。之後，返回室溫，加入水及用乙酸乙酯-四氫呋喃之 5 : 1混合溶液分液萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮及 付諸於NH矽凝膠管柱層析（己烷-乙酸乙酯），得到標題化 合物49 mg。 MS 光譜（ESI) : 596 (M+1)， 製造例160-3 1-{2-氯-4-[6-「4-(3-二乙胺丙氣基）笨基1-7-(2-三甲矽烷 I氧甲基V7H-吡咯并f2,3-dl嘧啶-4-基氣1苯某丨-3-瑗丙某 败 將製造例丄60-2合成之2-氯-4-[6-[4-(3-二乙胺基丙氧基） 苯基]-7-( 2-三甲矽烷基乙氧曱基）-7H-吡硌并[2,3-引嘧啶-4-基氧]苯胺溶於二曱基亞礙〇.6 ml中，加入環丙基胺基甲 酸苯酯23 mg，並於80°C攪捽1.5小時。然後加入環丙基胺 基甲酸苯酯75 mg，並於100°C攪拌5小時後，再加入相同試 藥70 mg，攪拌整夜。回到室溫後，加入水及用乙酸乙酯· 四氫呋喃之5 : 1混合溶液分液萃取。將有機層用硫酸鈉乾 燥，濃縮及付諸於NH矽凝膠管柱層析（己烷-乙酸乙酯）， 得到標題化合物18 mg。 二 MS光譜（ESI) : 679 (M+ 1)， -266 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061
實施例161 izl,4-氣苯基上丄-μ-(6二苯嘧冷-4_其 硫）遠唑-5-基脲 在4-(5-硝基4唑-2-基硫）_6-苽甚7口〇«々“ ; 奉暴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶中，加入鐵粉323 11^，乙醇191^1芬|>，^ 。 畔ml及水2.4 ml，於80C攪 拌1〇分鐘，回到室溫後，加入碳酸却7 5 ml，經梦蕩土過 濾，在濾液中加入乙酸乙酯及水，以分液萃取。將有機層 用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，經綿栓過濾及& 縮乾固，得到310 mg之固體。將該固體於回流下溶於四氫 咬喃10 ml，甲苯10 ml及乙腈10ml ’加入異氰酸扣氟苯酿 0.1 ml，並攪拌2小時。返回室溫及濃縮反應系，然後付諸 於碎k膠管柱層析及乾燥’得到標題化合物3 3 mg。 iH-NMR光譜：（DMS〇-d6) 6·71 (1H，s)，7·ι2 (2H，m)，7 36、
7·52 (5H，m)，7.62 (1H，s)，7.92 (2H，d，>8·1 Ηζ)，8·55 (1H s)，9·12 (1H乂 s)，10.24 (1H，s)，12.82 (1H，br s)。 中間體如下述合成。 _
N 製造例16 1 - 1 6-笨某-7H-吡咯并f2,3-dl嘧啶-4-硫_ 在 WO 97/02266，PCT/EP96/02728 記載之 6-苯基-7H·% 咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇2.45 g中，加入五硫化磷6.19 g，雙 酸氫鈉6.24 g及二甘醇甲醚25 ml，及於8CTC攪拌1小時後， 再加入五硫化磷3 g及碳酸氫鈉3 g並攪捽1小時。之後，再 加入五硫化磷3 g及碳酸氫鈉3 g並攪掉1:小時。回到室溫， 加入水及攪拌10分鐘，濾取析出之結晶及用水洗及乾燥， 267 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱)
裴 訂 線 !304061 一 ‘ A7 ----__ B7_ 五、發明説明（262 ) 得到標題化合物2.5 g。 iH-NMR光譜：（DMS〇-d6) 7.03 (1H，d，J=2.1 Ηζ)，7·32 (1H，t， J=7.9 Hz), 7.43 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.88 (2H, d, J=7.9 Hz), 8·05 (1H，s)，12.68 (1H，br s)，13.36 (1H，br s)。 製造例161-2 1^卜硝基嗥吐-2-基硫）-6-苯某-711-毗咯#「2,3-(11嘧啶 在6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-硫醇中加入2-溴-5-硝基嘍唑1·06 g及二甲基曱醯胺15 ml並於室溫攪拌3小時 後，加入吡啶0.45 ml及攪拌整夜。加入水，濾取析出之結 晶，風乾及減壓乾燥得到標題化合物丨2〇 g。 H-NMR 光 if :(DMSO-d6) 7.26 (1H，J=2.4 Hz)，7.36-7.54 (3H，m)，8·01 (2H，d，J=7.8 Hz)，8·90 (1H，s)，8·94 (1H，s)5 13·11 (1H，br s)。 5 實施例162 1^[5-(6-苯朞-7：»-吡咯112^3-糾嘧啶-4-其硫卜3-4唑-2二 基脲 - 在5-(6-苯基- 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基硫）-2-硫苯胺 354 mg中，加入2-嘍唑基胺基甲酸苯酯265 mg及二甲基亞 石風10 ml並於80 C攪掉2小時。加入乙酸乙酯及水，分液萃 取，濃縮有機層，付諸於矽凝膠管柱層析及乾燥，將得到 之固體用乙醚洗淨，得到標題化合物丨7〇 mg。 h-NMR光瑨：（DMSO.d6) 6·55 (1H，br s)，6·94 (1H，d，J=4.2 Hz)，7.05(lH，d，J=l.9Hz)，7.26(lH，-d，J=4.2Hz)，7.28-7·50 (4H’ m)’ 7·82-7·90 (3H，m)，8.49 (1H，s)，10.42 (1H，br -268 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規公爱) ----
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s)，12·54 (1H，br s)。 中間體如.下述合成。 ΆΛΜ 162- 1 吩硫基）-6-苯比咯#「ndl嘧啶 ，在藉由製造例161-1合成之6_苯基_7札吡咯并[2,3-(1]嘧 哫-4-硫醇中，加入2-溴-5-硝基嘍吩1〇5 g，碳酸鉀〇 95 g 及二甲基甲醯胺15 ml，並於室溫攪掉終夜後加入水，濾取 ，出之結晶，風乾及減壓乾燥，得到標題化合物i 3〇 g。 Wnmr光譜：（DMS0-d6) 7·08 (1H，s)，7 4〇 (iH，t，j=8 〇
Hz)，7·48 (2H，t，J=8.0 Hz)，7.56 (1H，d，J=4.1 Hz)，7·98 (2H， d’ J-8.0 Hz)，8.16 (1H，d，J=4.1 Hz)，8.70 (1H，s)，12·68 (1H， br s) ° 製造例162-2 苯基-7H-吩咯生丨273-dl嘧啶-4-某硫i噗吩-2_某脖 在製造例462-1合成之4-( 5-硝基-2-硫苯硫基）·6-苯基· 7Η-说洛并[2,3-d]嘧啶中，加入鐵粉知3 mg，氣化銨 1.06g，二甲基甲醯胺1〇 ml，乙醇2〇 ml及水5 ml並於9〇艺 揽拌2小時，然後加入3〇 ml四氫呋喃，返回室溫後，經碎 藻土過濾，在濾液中加入乙酸乙酯及水並分液萃取。將有 機層用無水硫酸鈉乾燥，經绵栓過濾及濃縮乾固，得到435 mg之標題化合物。 MS 光譜（ESI) : 325(M+1)
h-NMR光譜：（DMS〇-d6) 5·98 (1H，d5 JM.2 Hz)，6.24 (2H s)5 6.27 (1H, d, J=2.〇 Hz), 7.00 (1H, d, J=4.2 Hz), 7.30-7 5〇 -269 -
1304061 … Λ, — _ _____Β7 五、發明説明（264 ) (3Η，m)，7.80 (2Η，d，J=7.6 Ηζ)，8·46 (1Η，s)，12.63 (1Η，br s)。 實施例163 1^_4-『3-(4-氟苯_羞上||丄苯氧基}-71^毗呔并「2,3-(11嘧治-6_ 羧酸乙酯 將4-(4-胺基苯氧基）·7Η-吡咯并[2,3_d]嘧啶-心羧酸乙酯 90 mg於110 C落於曱苯3 ml及乙腈1㈤丨中，然後加入異氰 酸4-氟苯酯16.6微升並於回流下攪拌丨小時。放置於室溫， 濾取析出之結晶及乾燥，得到標題化合物n〇mge WNMR光譜：（DMSO-d6) 1·31 (3H，t，Ι=7·9 Ηζ)，4·32 (2H，q J=7.9 Hz)，7·07-7·54 (9H，m)，8.42 (1H，s)，8·72 (1H，s)， 8.76 (1H，s)，13·03 (1H，br s)。 如下述合成中間體。 製造例163- 1 Κ,4·硝基赛氧基）-7H-吨咯并「2.3-dl痛螳-6-#酸乙酯 在WO 9702266( A1)記載之4-氯乙氧羰基^-7H-吡啥并[2,3-d]’呢577 mg中加入4-硝基酚390 mg，碳酸鉀703 mg及二 甲基曱醯胺8·7 ml並於120°C攪拌14小時後，再加入4-硝基 紛40 mg並攪拌1.5小時。置於室溫後，加入水，用乙酸乙 醋-四氫呋喃混合溶液分液萃取，然後將有機層用飽和食鹽 水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，經綿栓過濾，濃縮乾固，將 所得固體用乙醚洗淨，得到標題化合物52〇 mg。 iH-NMR光譜：（DMS〇-d6) 1·33 (3H，t，J=7.9 Hz)，4.35 (2H，q J=7.9 Hz), 7.28 (1H, s), 7.56-7.64 (2H, m), 8.30-8.38 (2H, __ - 270 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2l〇 x 297公愛） 1304061 A7 B7 265 五、發明説明（ m)，8.46 (1H，s)，13·21 (1H，br s)。 I造例163-2 1^1生:胺基苯氧棊）-711-吡咯並「2,3-€11_啶-6-藉酸乙酯 在4-(4-硝基苯氧基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯 中，加入鐵粉110 mg，氯化銨220 mg ,乙醇1〇 ml及水2 ml，並於80- 85 °C攪拌2.5小時。回到室溫後加入四氫吡喃 2〇 ml，攪拌5分鐘後，經矽藻土過濾，在濾液中加入乙酸 乙酯100 ml及水50 ml，然後分液萃取。將有機層用飽和食 鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，經綿栓過濾及濃縮乾固， 得到標題化合物90 mg。 H-NMR光譜：（DMSO-d6) 1·31 (3H，t，J=7.9 Ηζ)，4·31 (2H，q J-7.9 Hz), 5.10 (2H, s), 6.56-6.62 (2H, m), 6.86-9.92 (3H3 m)，8·40 (1H，s)，12·98 (1H，br s)。 f施例164 jir{4-「3-( 氛苯基）月尿基1笨氣某卜比哈并f2,3-dlp密咬_ ^ #酸 、 在實施例163合成之4- {4-[3-(4-氟苯基）脲基]苯氧基卜 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯75 mg中，加入乙醇7 ml’水7 ml及氫氧化經1水合物31 mg，並於40-45 °C擾拌24 小時後，用2N HC1中和，濃縮乾固，得到40 mg之標題化合 物。 ^•NMR 光譜：（DMS〇-d6) 6·83 (1H，s)，7·06-7.16 (2H，m)， 7·19 (2H，m)，7·44-7·48 (2H，m)，7·51‘(2Η，d，J=8.0 Hz), 8·39 (1H，s)，8.72 (1H，s)，8.76 (1H，s)，12.88 (1H，br s)。 271 - 本畝張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 A7 B7 266 五、發明説明 實施例165 4- { 4: 4-氟苯某）脲暮基卜7Η·吡呔并「2 3· dl嘧畦· 6 -攻酸（3 -二乙胺某丙基）赫脸 在實施例164合成之4-{ 4-[3-(‘氟苯基）脲基]苯氧基卜 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶_6_幾酸12 mg中，加入二甲基甲醯 胺1 ml’二乙胺47/zl’二苯基鱗g盛胺18.5//1及1-甲基六氫 口比呼8.2 # 1 ’然後於室溫授摔整夜。加入水，用乙酸乙醋_ 四氫唉喃混合溶液分液萃取，然後付諸於NH矽凝膠管柱層 析（乙酸乙酯-甲醇），得到標題化合物27 mg。 1H-NMR 光譜：（DMSO-d6) 2.18 (3H，s)，2·28-2·48 (4H，m)， 3·58-3·70 (4H，m)，6.56 (1H，s)，7.06-7.56 (8H，m)，8.36 (1H， d，J=1.7 Hz)，8·78 (1H，s)，8·84 (1H，s)，12.67 (1H，br s)。 實施例166 4ϋ.·ϋ二(4-氟苯基）踩基1笨氩基比哈#f2T3-dln奈遠-6 -效故（3 -二、乙胺基丙基）酿脖 在實施例164合成之4- { 4- [ 3- (4-氟苯基、）脲基]苯氧基卜 7H-p比哈并[2,3-d] p密淀-6-幾酸12 mg中，加入二甲基甲龜 胺0.8 ml，三乙胺21#1，二苯基磷醯胺（DPPA)9.5 # 1及4-(3-胺基丙基）嗎福淋6.5 a 1，然後於室溫攪拌2日。加入飽 和氯化銨，用乙酸乙酯-四氫呋喃混合溶液分液萃取，將有 機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸#3乾燥，經绵检過遽 及濃縮乾固，得到標題化合物9 mg。 MS 光譜（ESI) : 534(M+1) : iH-NMR光譜：（DMSO-d6) 1.62-1.74 (2H，m)，2.20-2.42 (6H， -272 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 ——— A7 ____B7 五、發明説明（267 ) m)，2.88-2.98 (2H，m)，3.46·3·62 (4H，m)，7.06-7.56 (9H，m)， 8.34 (1H，s)，8.84-8.90 (2H，m)，12·68 (1H，br s)。 實施例167 氟苯基）-3 -「4-(_6-羥甲基- 7H-毗咯并「2.3-dl嘧啶- 4-墓氣）笨某1腽 在實施例163合成之4- {4-[ 3-(4-氟苯基）脲基]苯氧基卜 7H-0比嘻并[2,3- d]喊咬-6-羧酸55 mg中加入四氫吱喃9 ml， 於攪拌下在室溫加入氫化鋰鋁25 mg並攪拌2日。其後，加 入水，用乙酸乙酯-四氫呋喃混合溶媒分液萃取，將有機層 經矽藻土過濾，濃縮乾固，得到標題化合物35 mg。 MS 光譜（ESI) ·· 394(M+1)，416(M+23) iH-NMR光譜：（DMS〇-d6) 4·55 (2H，d，J=6.7 Hz)，5.32 (1H，t， J=6.7 Hz)，6.84 (1H，s)，7.06-7.55 (8H，m)，8.22 (1H，s)， 8·74 (1H，s)，8·76 (1H，s)，12.11 (1H，br s)。 實施例168 ^ 氟笨基V3-『4-(6-甲酿基-7H-外b嘻并「2.3- dl。密症-4- 基氧）苯某1脹 在1-(4-氟苯基）-3-[4-(6-羥曱基- 7H-吡咯并[2,3-d]嘧 咬-4-基氧）苯基]脲is mg*，加入氯仿3 mi及二氧化錳5〇 mg，並於室溫下攪掉整夜。在反應系統中加入四氫呋喃及 乙酸乙酯，經矽藻土過濾及濃縮乾固，得到標題化合物i 6 mg。 iH-NMR 光譜：（DMSO-d6) 6.82 (1H，s)，：7.03-7.60 (8H，m)， 8·46 (1H，s)，8·71 (1H，s)，8.75 (1H，s)，9·86 (1H，s)，13.08 _ - 273 - 本紙張尺歧if!中國g家料(CNS) A4規格(21Q x撕公爱了 " 1304061 A7 B7
五、發明説明 (1H，br s)。 實施例16 9
1^111^^^1-3-「4_(6-嗎福啉-4-某曱某-7只-朴：11!^[~:夂⑴ 嘧支：4二氣）菜某1M 在實施例168合成之1-(4-氟苯基）-3-[4-(6-甲醯基巧仏吡 哈并[2,3-d]喊淀-4-基氧）苯基]腺中，加入四氫攻喃〇 $ ml，嗎福啉1〇" 1及三乙醯氧基硼氫化物26 mg，並於室溫 授拌整夜。將反應系統用四氫吱喃-乙酸乙醋混合溶媒分液 萃取，藉由無水硫酸鈉乾燥及濃縮乾固，得到標題化合物5 mg 0 MS 光譜（ESI) : 463 (M+1)。 實施例170 1·:_Ι1·:風苯基）-3 - { 4- Γ 6二(A-.甲基-1-六氧朴k 味甲某 V 1- 7H- 口t 嗒If 2,3- dl嘧啶-4-基氣1茉某}月#_ 在實施例468合成之1-(4-氟苯基）_3·[4_(6•曱醯基_7士外匕 咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧）苯基]脉中加入·四氫呋喃〇·4 ml， 1-甲基六氫吡畊11; 1及三乙醯氧基硼氫化物23 mg，並於 室溫撥拌整夜β將反應系統用四氫咬喃-乙酸乙酯混合溶媒 分液萃取’藉由無水硫酸鈉乾燥及濃縮乾固，得到標題化 合物5 m g。 MS光譜（ESI) ·· 476 (M+1)。 f施例17 1 氟苯基二蓋基.二咯#『2Ή1嘧啶-4-某^ 氣）笨基1脲 -274 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1304061 -s — 、.- _ A7 广 __B7 五、發明説明（269) 將4-(6-苯基-7H-,比洛并[2,3-d]嘧啶·4β基氧）苯胺4〇 mg 於ll〇°C溶於甲苯4·5 ml及乙腈4·5 ml，然後加入異氰酸心 氟苯酯（16·6/ζ 1)並攪拌1小時。放置於室溫，遽取析出之結 晶及乾燥’得到標題化合物3 7 m g。 MS 光譜（ESI) : 440(M+1)，462(M+23) 1H-NMR光譜：（DMSO-d6) 7.02 (1H，s)，7·06-7·52 (11H，m)， 7.94 (2H，d，J=8.0 Hz)，8·28 (1H，s)，8·77 (1H，s)，8·79 (1H， s)，12·68 (1H，br s) 〇 中間體如下述合成。 製造例171-1 4-( 4 -硝基笨氣基）-6 -笨基- 7H -吡咯并[2,3-d 1确冷 在 WO 97/02266，PCT/EP96/02728 記載之 4-氯-6_ 苯基-7H- 口比洛并[2,3- d] 口密咬113 mg中，加入4-硝基盼123 mg， 碳酸鉀136 mg及二曱基甲醯胺1·5 ml，並於130 °C-135 °C攪 拌15小時後〜再加入4-硝基酚60mg及碳酸鉀75 mg並攪拌6 小時。回到室溫後，加入水，用乙酸乙gf-四氫呋喃混合溶 媒分液萃取及濃縮乾固，將得到之固體用乙醚洗淨，得到 標題化合物112 mg。 iH-NMR 光譜：（DMS〇-d6) 7·13 (1H，s)，7.37 (1H，t，J=7.7 Hz), 7.47 (2H, t, J=7.7 Hz), 7.56-7.61 (2H5 m), 7.74-8.00 (2H，m)，8.30-8.38 (3H，m)，12.82 (1H，br s)。 f造例171-2 〔6-笨基-7H〇比咯并[2,3-dl嘧啶-4-篡氣）笨龜 在4-(4-硝基苯氧基）-6-苯基- 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶1 1〇 -275 - ____ — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 ___B7 五、發明説明（270) mg中，加入鐵粉110 mg，氯化銨220 mg，乙醇10 mi及水2 m 1 ’並於8.0 - 8 5 C擴:拌2 · 5小時。回到室溫後，加入四氯咬 喃20 m卜攪拌5分鐘後，經矽藻土過濾，在濾液中加入乙 酸乙酯100 ml及水50 ml以分液萃取。將有機層用飽和食鹽 水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，經綿栓過濾及濃縮乾固，得 到標題化合物90 mg。 MS 光譜（ESI)m/z : 303(M+1) iH-NMR光譜：（DMSO-d6) 5·04 (2H，br s)，6.57-6.61 (2H，m), 6·84-6·90 (3H，m)，7·34 (1H，t，J=7.7 Hz)，7.45 (2H，t，J=7.7 Hz)，7.87 (2H，t，J=7.7 Hz)，8·26 (1H，s)，12.61 (1H，br s)。 實施例172 苯基）-3-『4-(6-苯 4二7H-吡咯 #「2^-d]嘧忒-4-早 氣）笨基1脲 以與貫施例17 1同樣之方法，使4_ (6-苯基_ 7H_吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基氧）苯胺36 mg與異氰酸弘氟苯酯（14# ) 反應，得到24 mg之標題化合物。 \ MS光譜（ESI) : 440 (M+l)，462(M+23) iH-NMR光譜：（DMSO-d6) 7.02 (1H，s)，7.08154 (11H，m)， 7.94 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.28 (1H, s), 8.88 (1H, s), 9.00 (1H, s)，12.68 (1H，br s)。 實施例173 h._環丙基-3-『4-(6-苯基二2111^^11^1嘧啶-4-基氫>)芡 基1脲 -· 在4-(6-苯基-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶-4·基氧）苯胺4〇❿容 -276 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公愛)" 1304061 〜 A7 ____B7 __ 五、發明説明（271 ) 中，加入環丙基胺基甲酸苯酯30 mg及二甲基亞颯0.5 ml ’ 並於80°C攪拌4小時。回到室溫後，加入水及用乙酸乙酯分 液萃取及濃縮乾固，將得到之固體用乙醚洗淨，得到標題 化合物6 mg ^ iH-NMR光譜：（DMSO-d6) 0·30-0·40 (2H, m)，0·55-0·65 (2H， m)，2.43-2.57 (1H，m，covered by DMSO peak)，6.20 (1H，br s)5 6.60 (2H5 d, J=8.90 Hz), 6.83 (1H, s), 6.87-6.91 (1H, m), 7.10-7.16 (lH，m)，7,30-7·50 (3H，m)，7.90 (2H，d，J=8.1 Hz)， 8.26 (1H，d，J=0.4 Hz)，8.92 (1H，br s)，12·60 (1H，br s)。 實施例174 ir丄4- ( 6-苯基r Ijj二峨哈并密症-4-基氣）宏基達 唑-2-基）脲 在4-(6-苯基- 7H-nb咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧）苯胺52〇 mg中，加入2-p塞啥基胺基甲故表酿492 mg並於80。〇擾摔4 小時。濾取/折出之結晶，用乙酸乙酯及四氫呋喃洗淨，得 到標題化合物275 mg。 、 iH-NMR光譜：（DMSO-d6) 7.03 (1H，d，J=2.0 Ηζ)，7·1〇 (1H, d, J-3.0 Hz), 7.18-7.50 (7H, m)5 7.54 (2H, d, J=8.7 Hz) 7 74 (2H, d, J-8.0 Hz), 8.29 (1H, s), 9.10 (1H, s), 12.69 (1H br s)。 實施例175 1-(4-氣笨基）_3.「2 -氣- 4- (6.笨基·7Η-口比♦幷『〇 〇 d 1崎A 4-基氣）苽某1脲 ， 以與實施例171同樣之方法’從2-氟_4_(6_苯基_7H_b比哈 -277 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 - A7 _ B7 五、發明説明（""~' """"^ 并[2，3 - d]嘧啶-4-基氧）苯胺36 mg，得到26 mg之標題化合 物。 W-NMR光譜:（DMSO-d6) 7.05-7.18 (4H，m)，7·30-7·50 (6H， m)，7·94 (2Η，d，J=8.1 Ηζ)，8·21 (1Η，t，J=10.4 Ηζ)，8·32 (1Η， s)，8.55 (1H，d，J=1.9 Hz)，9·09 (1H，s)，12·73 (1H，br s)。 中間體如下述合成。 製造例175-1 4—- (3 -氣-4-硝基笨氧基）-6-茉某-7H-吡咯# Γ 2 T 3 - d 1 ,珐 在 WO 97/02266，PCT/EP96/02728 記載之 4-氯-6-苯基-7H-吡哈并[2,3-d]嘧啶360 mg中，加入3-氟-4-硝基酚328 mg，2,6-二甲基说咬〇·22 ml&N_甲基吡咯啶〇9 m卜並於 130°C攪拌整夜後，回到室溫及加入水，濾取析出之固體， 用水及乙醚洗淨，將收集到之固體乾燥，得到標題化合物 112 mg 〇 H-NMR 光 if :(DMS〇-d6) 7·14 (1H，s)，7.34-7.44 (?H m) 7.48 (2H，t，J=7.8 Hz)，7.73 (1H，dd，J=i5 Hz，U 8 Hz)， 7·89 (2H，d，J=7.8 Hz)，8·28 (1H，t，卜8.5 Hz)，8 4〇 · d’ J=1.3 Hz)，12.87 (1H，bi* s)。 ’ ’ 製造例1 7 5 - 2 苯基-7H-吡咯并f2,3-dl嘧螳-肚 以與製造例171-2同樣之方法，從藉由上述中間體之人成 法合成之4-(3-氟-4-硝基苯氧基）_6_苯基-7h_吡咯并_ d]嘧啶I25 mg，得到us mg之標題化合备^ ’ W-NMR 光譜：（DMS〇-d6) 5.10 (2H，s) 6 7R7 H7.〇4 (4H，m)， -278 -
1304061 A7 B7 五、發明説明（273)
7.37 (1H，t，J=7.9 Ηζ)，7·47 (2H，t，J=7.9 Hz)，7,92 (2H d J=7.9 Hz)，8·38 (1H，s)，12.67 (1H，br s)。 ’ ’ 實施例176 卜（3 -氟苯基）.·:·_3_·:Ι1- 笔基· 7H•吡咯并门^ 4-基氣）笨基1脲 " 以與實施例171同樣之方法，從2-氟_心（卜苯基_7h•吡咯 并[2,3-d]嘧啶-4-基氧）苯胺33 mg，得到27 mg之標題化合 物。 W-NMR 光譜：（01^〇-(16)6.78(111，〇^，】=3.3,9.5出)，7〇6- 7·52 (8H，m)，7.97 (2H，t，JU Hz)，8.11 (1H，t，>9.5 Hz) 8·42 (1H，s)，8.62 (1H，s)，8.62 (1H，s)，9,28 (1H，s)，12 73 (lH，brs)。 ’ · 實施例177 lif 2-氟-4Ί_苯基-7Ιϋ咯并嘧啶 _4·某氧 3-(唼唑-2-¾ )胧 以與實施例171同樣之方法，從2_氟_4々6-苯基-7H-吡咯 并[2,3-d]卷淀-4-基氧）苯胺42 mg ,得到27 mg之標題化合 物。 lH-NMR光譜：（DMSO-d6) 7·〇6-7·16 (3H，m)，7.12-7.44 (3H， m)，7·47 (2H，t，J=8.1 Ηζ)，7·96 (2H，d，卜8.1 Hz)，8.12 (1H， t，J=9.1 Hz)，8·32 (1H，s)，8.96 (1H，br s)，1〇·78 (1H，br s), 12.73 (1H，br s) o 實施例1 7 8 : 1^6-(4-幾基苯基）-711-咄咯并[2.3-(1]嘧畦-4-某氫 ____ - 279 · I纸張尺度適用中S g家標準(CNS) A4規格(21Q x 297公爱）
裝 訂 線 1304061 A7 B7 五、發明説明（274) j -複酸乙醯胺 將5-[6-(.4-芊氧基苯基）-7-(2-三甲矽烷乙氧甲基）-7H-吡 哈并[2,3-d]嘧啶-4-基氧]吲哚· 1-羧酸乙醯胺3〇 mg溶於三 氟乙酸1 ml及硫代苯甲醚〇·ι ml，並於50-55T：攪拌。其後 回到室溫，加入飽和礙酸氫鈉水溶液，調成鹼性後，用乙 酸乙酯-四氫呋喃（5 ·· 1)混合溶媒分液萃取。將有機層濃 縮，在殘餘物中加入四氫呋喃i ml及2當量氫氧化鈉水溶液 1 ml，並於室溫攪拌5分鐘。其後，用1當量鹽酸中和，用 乙酸乙酯-四氫呋喃（5 : 1)混合溶媒分液萃取。將有機層濃 縮及將殘餘物付諸於矽凝膠管柱層析（己烷-乙酸乙酯），得 到標題化合物5 mg。 MS 光譜（ESI) : 468 (M+55) ; (M+Na+MeOH) iH-NMR光譜：（DMSO-d6) 1·18 (3H，t，J=6.7 Ηζ)，3·20-3·50 (2H, m3 covered by H20 peak), 6.67 (1H, d, J=3.5 Hz), 6.78 (1H，s)，6‘8f (2H，d3 J=8.4 Hz)，7.12 (1H，dd，J=2.2, 8.4 Hz)， 7.44 (1H，d，J=2.2 Hz), 7·74 (2H，d，J=8.4、Hz)，7.89 (1H，d， J一3·3 Hz)，8.16-8.22 (2H，m)，8·25 (1H，d，J=8,4 Hz)，9.80 (1H，br s)，12·45 (1H，bi: s)。實施例179 U4-卞氧基苯皋）-4-ΠΗ-5-巧嗓惫·?比哈砰[7 將5-[6-(4-苄氧基苯基）-7-(2-三甲矽烷乙氧甲基卜7仏，比 洛并[2,3-d]嘧啶-4-基氧]吲哚-丨-羧酸乙醯胺22 mg溶於四 氫呋喃1.5 ml，加入四丁基銨氯化物之1M四氫呋喃溶液， -280 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
裝 訂 線 1304061 A7 B7 五、發明説明（275)
並回流2小時。回到室溫後，加入水，濾取析出之結晶，然 後付諸於矽凝膠管柱層析（己烷-乙酸乙酯），得到標題化合 物 2 mg 〇 iH-NMR 光譜：（DMS〇-d6) 5·17 (2H，s)，6.40-6.43 (1H，m) 6.80 (1H, s), 6.9j (1H, dd, 1=2.5, 8.8 Hz), 7.10 (2H, d, 1=8.8 Hz)，7.30-7,50 (8H，m)，7.83 (2H，d，J=8.8 Hz)，8·20 (1H，s)， 11·19 (1H，br s)，12.51 (1H，br s)。 中間體如下述合成。 製造例179-1 卜（4-芊氣基笨基5-钏哚氯）-7-(2-三甲矽烷乙氣t 基）-7H- g比鳴·并Γ 2,3- d~|，密症 在6-(4-苄氧基苯基）-4-氯-7-(2-三甲矽烷乙氧甲基）_ 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶190 mg中加入二甲基甲醯胺1.9 ml， 5-羥基吲哚108 mg及碳酸鉀112 mg，然後於135- 140°C授拌 4小時。之後回到室溫，加入水以及用乙酸乙酯-四氫吱喃 (5 : 1)混合溶媒分液萃取。將有機層濃縮及付諸於nh带凝 膠管柱層析（己烷-乙酸乙酯），得到標題化合物9〇 mg。 MS光譜（ESI) : 563 (M+1) iH-NMR 光譜：（DMSO-d6) -0.09 (9H，s)，〇·87 (2H，t，J==84Hz)，3.62(2H，t，J=8.4Hz)，5.19(2H，s)，5.59(2H，s)，6 42· 6.46 (1H，m)，6·65 (1H，s)，6.83 (2H，d，J=8.4 Hz)，6·97 (1H dd, J=2.6, 8.6 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.32-7.50 (8H m)7.70 (2H，d，J=8.6 Hz)，8·37 (1H，d，J=i.十 Hz)，11·21 (1H br s)。 ’ -281 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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線 1304061 〜 A7 B7 五、發明説明（276) 製造例179-2 5-「6-( 4-辛氣某茉基）-7-(2-三甲矽烷乙氧甲基V7H-吡咯毛 f2,3-dl嘧啶-4基氣1吲哚-1-#酸乙醯胺_ 將6-(4-苄氧基苯基）-4-( 1H-5-啕哚氧）-7-(2-三甲矽烷乙 氧甲基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（81 mg)溶於二甲基曱醯胺 (1 ml)中，加入氫氧化鈉（60%分散液）7 mg，及於室溫攪掉 5分鐘後，加入乙胺基甲酸苯酯3 1 mg，再攪捽2小時。之 後，加入水及用乙酸乙酯分液萃取。將有機層濃縮，付諸 於矽凝膠管柱層析（己烷-乙酸乙酯），得到62 mg之標題化 合物。 MS 光譜（ESI) : 634 (M+1)，688 (M+55) ; (M+Na+Me〇H) 1H-NMR 光譜：（DMS〇-d6) -0·09 (9H，s)，0·87 (3H，t, J=8.5 Hz), 1.20 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.10-3.70 (5H, m, covered by H20 peak), 5.20 (2H, s), 5.60 (2H, s), 6.67 (1H, s), 6.70 (1H? d, J=3.8 Hz)； 7.12-7.20 (3H, m), 7.30-7.52 (6H, m), 7.72 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.91 (1H, d, J=3.8 Hz), 8.23 〇H, t, J=5.9 Hz), 8·29 (1H，d，J=9.0 Hz)，8.38 (1H，s)。 實施例180 N-『4-(2-環丙基-3-曱某咪唑并「4,5-bl吡啶-4-基）氲茉某1- 乱笨基）服 將Ν-[4·(2-環丙基- 3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-4-基）氧苯 基]-N'-(4-氟苯基）脲25 mg，破甲燒13 mg，碳酸奸26 mg 及二甲基甲醯胺5 ml於70°C攪拌20分鐘·。加入水及用乙酸 乙酯萃取’繼而在萃取液中加入矽凝膠及減壓餾去溶媒。 ____- 282 -____ 本紙張尺度適财國S家標準(CNS) A4規格(21G X 297公董） "" Ϊ304061 A7
將該矽凝膠饋入充填有矽凝膠之乾燥管柱中，然後藉管柱 層析（乙酸.乙酯，繼而乙酸乙酯：甲醇=〗〇 :丨）精製，得到 為白色粉末之目的物3 mg。
lH-NMR (CDCl3)(5(ppni): 1.13-1.19 (2H, m), 1.28^1.3 5 (2H m)，2.03-2.11 (1H，m)，3·95 (3H，s)，6.43 (1H，d，J=5,6 Hz) 6.95-7.04 (4H，m)，7·26-7·35 (4H，m)，8,19 (1H，d，J=5 6
Hz) 〇 ，， · 實施例1 81 丁胺吡啶-4-某）氧苯基甚 將4-(4-胺基苯氧基）-2-丁胺吡啶54 mg，異氰酸對-氟苯 酿34·5 mg及四氫呋喃5 ml在室溫下攪拌2.5小時。在反應溶 液中加入NH型矽凝膠，減壓餾去溶媒，以及使反應生成物 吸著於矽凝膠上。將該矽凝膠饋入充填有NH型矽凝膠之乾 燥管柱中，然後進行管柱精製（己烷：乙酸乙酯=1 : 1，繼 而乙酸乙醋〇。減壓餾去溶媒，殘餘物藉由乙酸乙酯-己烷 固體化，得到為淡黃色粉末之目的物15 mg。 lH-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0.87 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.30 (2H, tq3 J=7.2 Hz, 7.2 Hz), 1.44 (2H, tt, J=7.2 Hz, 7.2 Hz), 3·16 (2H，q，J=7.2 Hz)，5.80 (1H，d，J=2.0 Hz)，6·09 (1H，ddd， J=5.0 Hz, 2.0 Hz, 2.0 Hz), 6.45 (1H, dd, J=5.0 Hz, 5.0 Hz), 7.03-7.18 (4H，m)，7.43-7.55 (4H，m)，7·83 (1H，dd，JN5.0 Hz， 2·0 Hz), 8.70 (1H，s)，8·74 (1H，s)。 藉由下述方法得到中間體。 _· f i告例 1 81- 1 -283 - I紙張尺中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1304061 〜 — A7 B7 五、發明説明（278) 4“4-胺基笨氫基）-2- 丁胺吡啶 將4-(4-硝基苯氧基）-2- 丁胺吡啶80 mg溶於四氫呋喃8 ml，於室溫及攪拌下加入氫化鋰鋁67 mg，並於70°C攪拌10 分鐘。加入水及用乙酸乙酯萃取，繼而將矽凝膠加至萃取 液中及減壓餾去溶媒。將該矽凝膠饋入充填有NH型矽凝膠 之乾燥管柱中，然後藉由管柱層析精製（乙酸乙酯），得到 為褐色油狀物之目的物5 4 m g。 ^-NMR (CDCl3)(5(ppm): 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.40 (2H, tq, J=7.2 Hz, 7.2 Hz), 1.56 (2H, tt, J=7.2 Hz, 7.2 Hz), 3.14 (2H, q5 J=7.2 Hz), 5.82 (1H, d3 J=2.0 Hz), 6.14 (1H, dd3 J=6.0 Hz, 2.0 Hz), 6.66-6.74 (2H, m), 6.86-6.94 (2H, m)3 7·87 (1H，d，J=6.0 Hz) 〇 實施例1 8 2
Er.(4-氟苯基Μ- ΓΠ-酮基-5,6,7,8-四着 Γ 1，81 :¾:咗-4- 基）氧Ί茉某飞月尿 將4- [(7-酮基- 5,6,7,8-四氫[1，8]蕃啶-、4-基）氧]苯胺43 m§ ’異氰酸對-氟苯酯28 mg，四氫吱喃5 ml及二曱基曱醯 胺2 ml於室溫下授掉3 〇分鐘。在室溫下滴入水直至結晶析 出為止’濾取結晶，得到為白色結晶之目的物48 mg。 H-NMR (DMSO^d6) (5 (ppm): 2.50 (2H, t, J=8.0 Hz), 2.91 (2H, t3 J=8.0 Hz), 6.24 (1H, d, 1=6,0 Hz), 7.03-7.35 (4H, m), 7.40-7.55 (4H，m)，7·94 (1H，d，J=6.0 Hz)，8.70 (1H，s)，8.74 ΠΗ，s)，10.48 (1H，s)。 : 如下述得到中間體。 __________ - 284 - 本紙条尺度適用巾g國家標準(cNs) A4規格(21QX 297公爱） 1304061 * A7 ________B7五、發明説明（279) Ψ T# 1 82- 1 4- 碘-2-_吡啶脸 將為公知化合物之N-( 4-氯-2-吡啶基）胺基甲酸第三丁酯 10 g，Ν，Ν，Ν’，Ν·-四曱基乙二胺16 6 ml及四氫呋喃200 ml之 溶液冷卻至-75^，於攪拌下經30分鐘滴入正-丁基鋰（2.6 Μ己燒溶液）42加。於75艺攪拌丨小時後，將碘28 g溶於四 氫呋喃28 ml之溶液經3〇分鐘滴入。滴入終了後再於75它攪 拌30分鐘’其後回到室溫，加入硫酸氫鈉水溶液及用乙酸 乙醋萃取°在萃取液中加入NH型矽凝膠，減壓饍去溶媒及 使反應生成物吸著於矽凝膠。將該矽凝膠饋入充填有1^1型 石夕凝膠之乾燥管柱中，然後進行管柱層析精製（己烷：乙酸 乙醋=3 · 1)。減壓餾去溶媒，在殘餘物中加入48%ηβγ水溶 液並於100 C攪掉5分鐘。在反應溶液中加入冰水及5Ν氫氧 化鈉水落液並濾取析出之固體。得到7.4 g淡黃色固體。 ^-NMR (E^MSO-d6) δ (ppm): 6.50 (2H? bs), 6.72 (1H, d, J=5.6 Hz), 7·82 (1H，d，J=5.6 Hz) « 、 製造例182-2 3-琪-4二〔4-確基笨i某2·毗冷眩 將4-氯-3-碘-2-吡啶胺ΐ·〇 g ,對-硝基酚l lg ,二異丙基 乙胺1.0 ml及N-甲基-2-吡咯啶酮2 ml於170°C攪拌17小時。 使反應ϋ液回到室溫，加入水及用乙酸乙酯萃取。在萃取 液中加入ΝΗ型矽凝膠，減壓餾去溶媒，以使反應生成物吸 著於矽凝膠。該矽凝膠饋入充填有^^]^型矽凝膠之乾燥管柱 中’然後進行管柱精製（己烷：乙酸乙酯=3 :丨）。減恩餘去 ___ - 285 - I紙張尺度適用t國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公愛) ----
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線 1304061 二 _ 〜—-. A7 _ B7__ 五、發明説明（~^〇) — 一 溶媒，在殘餘物中加入乙酸乙酯及己烷使之固體化。得到 淡黃色結晶540 mg。 ^-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm): 6.22 (1H, d, J-5.2 Hz), 6.37 (2H，br s)，7.19 (2H，d，J=9.2 Hz)，7.87 (1H，d，J=5.2 Hz)， 8·26 (2H, d，J=9.2 Hz) 〇 製造例182-3 (£).:2二[2-胺基-4-(4-硝基笨氯基）-3-吡啶某1-2-丙嬌酸乙
|L 將3-碘-4-( 4-硝基苯氧基）-2-吡啶胺500 mg，丙婦酸乙酯 0.3 ml，乙酸鈀（Π)3〇 mg，三丁基胺0.66 ml及二曱基曱醛5 ml於130°C攪拌20分鐘。使反應溶液回到室溫，加入水及用 乙酸乙酯萃取。在萃取液中加入NH型矽凝膠及減壓餾去溶 媒’並使反應生成物吸著於矽凝膠上。將該矽凝膠饋入充 填有NH型矽凝膠之乾燥管柱中，然後進行管柱精製（己 烷：乙酸乙1旨=3 : 1)。減壓餾去溶媒，得到為黃色油狀物 之目的物330 mg。 ' lH-NMR (CDC13) (5 (ppm): 1.31 (3H, t5 J=7.2 Hz), 4.25 (2H, q，J=7.2 Hz)，5.01 (2H，s)，6·18 (1H，d，J=6.0 Hz)，6.57 (1H， d，J=16 Hz)，7.12-7.19 (2H，m)，7·73 (1H，d，J=16 Hz)，7.99 (1H，d，J=6.0 Hz)，8.24-8.32 (2H，m) 〇 製造例182-4 4- Γ(7-酮基-5,6,7,8-四氫fl，81餐:啶·4·某）氧i苯胺 將（Ε)-3-[2 -胺基- 4-(4-硝基苯氧基）：3- ρ比咬基]-2-丙烯 酸乙酯330 mg，鈀/碳（10%，含水）100 mg，甲醇5 ml及四 -286 - I紙張尺度適用中國S家標準(CNS) A4規格( X 297公爱5 ' ' Ϊ304061
A7 B7 五、發明説明（ 281 ) 氫呋喃5 ml在1氣塵之氫氣流下攪拌一夜。濾去鈀/碳，將 濾液減壓蒸餾後’將殘餘物用矽凝膠管柱層析（乙酸乙醋， 繼而乙酸乙酯：甲醇= 5:1)精製，得到為白色固體之目的物 43 mg 〇 ^^NMR (DMSO-d6) (5 (ppm): 2.49 (2H? t5 J=8.0 Hz), 2.89 (2H，t，J=8.0 Hz)，5.09 (2H，s)，6.15 (1H，dd，J=6.0.Hz，2.0
Hz), 6,58 (2H, dd, J=8.4 Hz, 2,0 Hz)3 6.79 (2H, dd, J=8.4 Hz, 2·0 Hz)，7·89 (1H，dd，J=6.0 Hz，2.0 Hz)，10.38 (1H，s)。 f施例1 83 么11·氟苯基）-Ν’ - { 4_:丄（7-酮幕-7,8-兰氫π ·81革冷-n 苯基}脲 將 N-(4-氟苯基）-Ν·-{4-[(7-酮基-7,8-二氫[u]茶淀·4· 基）氧]冬胺30 mg ’兴讯酸對-氟苯醋0.016 ml及二甲基甲酶 胺6 ml於70°C攪拌，直至原料消失。使反應溶液回到室溫 後，滴入水z及濾取析出之固體。得到淡褐色固體22 mg。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 6.3 5 (1H, d5 5.6 Hz), 6.54 (1H
d，J=10 Hz)，7.05-7.20 (4H，m)，7.40-7.60 (4H，m)，8.14 (ih d，J=10 Hz)，8·29 (1H，d，J=5.6 Hz)，8·70 (1H，s)，8·78 (1H s)，12·13 (1H，s)。 ’ 中間體如下述得到。 製造例183- 1 4-(4-硝基苯氲某）-7-酮基-7.8-二氤Γ 1.8]^^ 將（E)-3-[2 -胺基- 4-(4 -硝基苯氧基）Ht;淀基]·2-丙缔 酸乙酯350 mg，2、乙酿基蕃艱150 mg及甲哮80 ml在搜摔下 -287 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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線 1304061 〜 一… A7 B7 五、發明説明（282) 用光照射4小時，以及濾取析出之固體。得到淡黃色固體 156 mg 0 W-NMR (DMSO-d6)5(ppm): 6·57 (1H，d，J=9 6 Hz) 6.70 (1H，d，J=5.6 Hz)，7·46 (2H，d，J=8.0 Hz)，8.05 d J=9 ό
Hz)，8·33 (2H，d，J=8.0 Hz)，8.42 (1H，d，J=5.6 Ήζ) 12·3ι (lH，s)。 ’ 製造例183-2 4-f (7-酮基-7,8-二 i. Π,81¾ 啶-4-甚 將4-(4-硝基苯氧基）-7-酮基-7,8-二氫π，8]茶啶156 mg，鐵粉300 mg，氯化銨600 mg，二甲基曱醯胺2 ml，乙 醇1 ml及水1 ml在l〇〇°C攪拌20分鐘。經矽藻土過遽及用水 及乙酸乙酯萃取。將有機層用氯化銨水溶液洗淨4次後，用 硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑及減壓餾去溶媒，得到為淡黃色 固體之目的物30 mg。 !H-NMR (EfMS〇-d6)5(ppm): 5.19 (2H，br s)，6·29 (1H，d， 1=5.6 Hz), 6.51 (1H, d, J=9.6 Hz), 6.30 (2H, d5 J=8.0 Hz)5 6.87 (2H, d, 1=8.0 Hz), 8.12 (1H, d, J=9.6 Hz), 8.25 (1H, d, J=5.6 Hz)，12.10 (1H，s)。 實施例1 84 環丙赛某）胺某1-4-(4-{以4-氣笨胺基）蕤基1胺 基}尽乳某）-3 -外b淀基1-2-丙烯酸乙醋 將（E)-3-[2-胺基-4-(4-{[(4-氟苯胺基）羰基]胺基}苯氧 基）-3-毗啶基]-2-丙烯酸乙酯200 mg、環丙烷羰基氯58 mg’二乙胺0.1 ml，四氮咬喃4 ml及二甲基甲酿胺1 ml在室 ______ - 288 - 本紙張尺度適财㈣轉準(CNS) Μ規格(21QX297公爱） 1304061 :一一 A7 _______ B7 _______ 五、發明説明（283) 溫下攪拌20分鐘。滴入少量水及濾取析出之固體。得到微 黃色固體130 mg。 lH-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0.74 (4H, m), 1.21 (3H, t, J=7.2 Hz)3 1.88-1.95 (1H, m), 4.14 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.53 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.90 (1H, d, J=16 Hz), 7.07-7.19 (4H, m), 7.40-7.48 (3H, m)5 7.55 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.21 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.72 (1H, s)5 8.81 (1H, s), 10.61 (1H, s) 〇 如下述得到中間體。 製造例184- 1 - 3 -「2'胺基-4_ (4-胺基苯氧基）-3 - tr比咬基1 2-丙埽齡λ
IL 將（Ε)-3 - [2 -胺基- 4-(4-硝基苯氧基）-3 - 0比淀基]-2·丙晞 酸乙酯350 mg，鐵粉700 mg，氣化銨1.4 g，二甲基曱酿胺7 ml，乙醇2 ml及水2 ml在100 °C攪捽20分鐘。經矽藻土過 濾，加入水，及乙酸乙酯以萃取。將有機層用氯化銨水溶液 洗淨5次後，用硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑义減壓餾去溶媒， 得到為淡黃色固體之目的物230 mg。 lH-NMR (CDC13) (5 (ppm): 1.33 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.68 (2H, br s)，4·26 (2H，q，J=7.2 Hz)，4.87 (2H，bs)，6·02 (1H，d， J=6.0 Hz)，6.68 (1H，d，J=16 Hz)，6.70 (2H，d，J=8.8 Hz)， 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.82 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.85 (1H, d, J=16 Hz) 0
製造例184-2 J (£)-3-「2'胺基卜4-(4」『（4—-氣笨_胺基）蕤某1胺某}茇寄|葚1 -289 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 〜— 一 … A7 — _ __ B7 五、發明説明（^~ 3-吡啶基1-2-丙烯酸乙酯 將（幻-3-[2-胺基-4-(4-胺基苯氧基）-3_吡啶基]_2-丙烯 酸乙酯230 mg ,異氰酸對-氟苯酯〇 u mi及四氫呋喃6如在 室溫攪掉30分鐘。在反應溶液中加入NH型矽凝膠及減壓餾 去;4媒，以使反應生成物吸著於碎凝膠上。將該碎凝膠饋 入充填有NH型矽凝膠之乾燥管柱中，以進行管柱精製（乙 酸乙酯）。減壓餾去溶媒，得到白色固體2〇〇 mg。 ^-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm)： 1.22 (3H, t3 J=7.2 Hz), 4.14 (2H，q，J=7.2 Hz)，5·83 (1H，d，J=5.6 Hz)，6.41 (2H，br s)， 6.62 (1H? d, J=16 Hz), 7.04-7.14 (4H, m), 7.40-7.53 (4H, m), 7.72 (1H, d, J=16 Hz), 7.79 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.69 (lH, s), 8·75 (1H，s)。 ’ ， t施例185 氟苯幕）-Ν’ -「4- (1H-吡咯并f 2·3- bl毗哇-4-莘笨基 脲 ^ 將M1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧）苯·按90叫於室溫下 落於乙酸乙酯，然後滴入異氰酸對_氟苯酯〇〇5 ml。濾取析 出之白色結晶，得到目的物65 mg。 H-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm): 6.21 (1H, d, J=3.6 Hz), 6 38 OH, d5 J=5.6 Hz), 7.08-7.18 (4H, m), 7.34 (1H, d, J-3.6 Hz), 7.43-7.56 (4H, m), 8.06 (1H, d5 J=5.6 Hz), 8.72 (1H, S)3 8.76 (1H，s)，11.72 (1H，s)。 如下述得到中間體。 ·· 製造例185- 1 ___- 290 - 本我張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 1304061 A7 __ B7 五、發明説明（285) i二(4-硝某茇氩基）-3-『2-Π, 1,1-三甲矽统基）-1-乙炔基1-2-比啶胺 將4-(4-硝基苯氧基）-3-碘-2-吡啶胺1.5 g，（三甲矽烷基） 乙炔1·5 ml，肆（三苯膦）鈀（0)4 80 mg，碘化銅（1)80 mg , 二甲基甲醯胺3 ml及三乙胺3 ml於100°C攪拌35分鐘。回到 室溫後，加入水及用乙酸乙酯萃取。在萃取液中加入NH型 矽凝膠及減壓餾去溶媒，以使反應生成物吸著於矽凝膠 上。將該矽凝膠饋入充填有NH型矽凝膠之乾燥管柱中，以 進行管柱精製（己烷：乙酸乙酯=4 ·· 1)。減壓餾去有機溶 媒，在殘餘物中加入乙酸乙酯及己烷以使之固化，得到為 微褐色粉末之目的物560 mg。 lH-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0.30 (9H, s), 6.60 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.67 (2H, br s), 7.47 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.24 (1H, d，J=5.6 Hz)，8.52 (2H，d，J=8.0 Hz)。 製造例185-2 肖基笨氣基1H-吡咯# f 2.3-bl毗^ 將4-(4-硝基苯氧基）-3-[2-( 1，1，1-三甲矽烷基）-1-乙烯 基;1-2-吡啶胺560 mg，碘化銅（1)68'0 mg及二甲基曱醯胺5 ml於環流下攪拌25分鐘。濾去不溶物後，在反應液中加入 NH型矽凝膠及減壓餾去溶媒，以使反應生成物吸著於矽凝 膠上。將該矽凝膠饋入充填有NH型矽凝膠之乾燥管柱中， 以進行管柱精製（己烷··乙酸乙酯=2 : 1 ,繼而1 : 1)。減壓 餾去有機溶媒，得到淡黃色固體84 111§。： lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 6.14 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.78 ____-291 - ___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 s 一 A7 _____ B7 了^減 0月(~^ - (1H, d, J=5.2 Hz), 7.28 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.43 (1H, d, J=3.6
Hz), 8.21 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.27 (2H, d, J=9.2 Hz), 11.92 (1H，br s)。 邀造例185-3 心（比^并f 2,3- bl吡啶-4-某氛）茉脖 將4-(4-硝基苯氧基）-1^1-吡咯并[2,3-1}]吡啶84 11^，鐵粉 160 mg，氯化按320 ml，二甲基甲醯胺4 ml，乙醇2 ml及水 2 ml在100 C授拌15分鐘。經碎藻土過遽，加入乙酸乙酯以 萃取將有機層用氣化按水落液洗淨5次後，用硫酸錢乾 燥。濾去乾燥劑及減壓餾去溶媒，得到為褐色油狀物之目 的物23 0 mg。 ^-NMR (CDC13) 5 (ppm): 6.41 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.42 (1H, d，J=5.6 Hz)，6·74 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.00 (2H，d，J=8.8 Hz), 7.20 (1H，d，J=3.6 Hz)，8·11 (1H，d，>5.6 Hz)，10.00 (ih，br s) 0 實施例186 ίϋ二環丙幾棊-_ni-「3-(l-乙炔某K4-氯苯胺甚、盎 基]胺基丨苯氧基）-2-吡啶基1-1-環丙烷淼醢眩 在N-(4-{[2-胺基-3-(1-乙炔基吡啶基]氧}苯基）·Ν、 (4-氟苯基）脲1〇〇 mg，三乙胺012 ml及四氫呋喃5如之溶 液中，於室溫攪掉下加入環丙烷羰基氯化物57 mg ,並攪拌 1.5小時。在反應溶液中加入NH型矽凝膠及減壓餾去溶媒， 以使反應生成物吸著於矽凝膠上。將該·矽凝膠饋入充填有 NH型矽凝膠之乾燥管柱中，以進行管柱精製（乙酸乙酯）。 -292 -
1304061 A7 ___B7 五、發明説明（287) 減壓餾去有機溶媒，在殘餘物中加入甲醇及水使之固體 化，而得到為白色粉末之目的物j 5 mg。 ^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.97-L03 (8H, m), 1.93-2.02 (2H，m)，4·75 (1H，s)，6·74 (1H，d，Hz)，7.08-7.20 (4H， m)，7·42-7·49 (2H，m)，7·56 (2H，d，J=8.8 Hz)，8·35 (1H，d， J=5.6 Hz)，8·72 (1H，s)，8·81 (1H，s)。 如下述得到中間體。製造例186-1 乙炔基）-4“ 4·确基笨氣某）-2-说泰 將4-(4-硝基苯氧基）-3-[2-(l，i，i-三甲矽烷基）-卜乙烯 基]-2-p比咬胺560 mg，四丁基銨氟化物（溶於四氫呋喃之 1.0M溶液）1 ml及四氫呋喃2 ml於室溫攪拌1〇分鐘 。加入氯 化銨水溶液及乙酸乙酯以進行萃取，並將萃取液通過塗敷 碎凝膠之玻璃濾器。將矽凝膠用乙酸乙酯充分洗淨，減壓 餾去乙酸乙黯，得到為褐色粉末之目的物4〇〇 mg。^-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 4.52 (1H/%s)5 6.23 (1H, d5 J=5.6 Hz), 6.46 (2H, br s), 7.24 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.94 (1H, d，J=5.6 Hz)，8·27 (2H，d，J=7.2 Hz)。製造例186-2 4-_( 4-.胺基苯氧基）-3-Π -乙炔某2-毗凃fe 將3-(1-乙炔基）-4-(4-硝基苯氧基）-2-吡啶胺400 mg，鐵 粉800 mg，氯化銨1.6 g，二曱基曱醯胺3 ml，乙醇1 mi及 水1 ml在100°C攪拌30分鐘。經矽藻土遍濾，加入水及乙酸 乙酯以萃取。將有機層用氣化按水溶液洗淨5次後，用硫酸 -293 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 … A7 Β7 五、發明説明（288) 鎂乾燥。濾去乾燥劑及減壓餾去溶媒，得到為褐色固體之 目的物260.mg。 H-NMR (CDC13) (5 (ppm): 3.63 (1H, s), 3.64 (2H, br s), 5.12 (2H, br s), 5.95 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.69 (2H, dd, J=6.4 Hz, 2.0 Hz), 6.91 (2H, dd, J=6.4 Hz, 2.0 Hz), 7.81 (1H, d, J=5.6 Hz)。 製造例186-3 ^^4-{『2-胺某-3-〔1-广炔基）-4-吡啶基1氲}苽基）-：^-(4-氟笨某）Μ 將4-(4-胺基苯氧基）-3-(1-乙炔基）-2-吡啶胺260 mg，異 氰酸對-氟苯酯0.13 ml及四氫呋喃5 ml在室溫下攪摔20小 時。在反應溶液中加入水及蒸餾除去四氫呋喃，繼而加入 少量乙酸乙酯及濾取析出之固體。得到淡褐色固體200 mg。 lH-NMR (£5ΊνΙ50-(16) (5 (ppm): 4.53 (1H, s), 5.80 (1H, d5 J=5.6 Hz), 6.22 (2H, br s), 7.00-7.15 (4H, m), 7.40-7.53 (4H, m)，7·76 (1H, d，J=5.6 Hz)，8·69 (1H，s)，8.73 (1H，s)。 實施例187
Nl-彡哀丙基-5-「（2-(|~4-(4-經基六氢7比遠某）丁酿某1胺基}二 L吡啶基）氣1-1H-1-4哚淼S忘fe 在5-[(2-{[4-(4-羥基六氫吡啶）丁醯基]胺基卜4-吡啶基） 氧]啕哚260 mg，氫化鈉（60%，分散於油中）53 mg及二甲 基甲酿胺5 ml之溶液中，於室溫及攪拌下，加入N-環丙基 胺基甲酸苯酯120 mg。攪拌10分鐘後，加入水及用乙酸乙 • 294 - _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（289) 醋萃取。在乙酸乙酯層中加入NH型矽凝膠及減壓館去溶 媒，以使反應生成物吸著於矽凝膠上。將該碎凝膠饋入充 填有NH型矽凝膠之乾燥管柱中，以及藉管柱層析精製（氯 仿：甲醇=30 : 1)。減壓餾去溶媒，將殘餘物溶於乙酸乙酯 中’以及用1N氫氧化鈉水溶液洗淨2次。用硫酸鈉乾燥後， 減壓餾去溶媒，得到為白色粉末之目的物2〇 mg。 iH-NMR (DMS〇-d6)5(ppm): 0·57-0·64 (2H，m)，0·68·0·75 (2H，m)，1.24-1.34 (2H，m)，1·55-1·67 (4H，m)，1.83-1.94 (2H，m)，2.17(2H，t，J=7.2Hz)，2.28(2H，t，J=7,2Hz)，2.55-2·66 (2H，m)，2.73-2.80 (1H，m)，3.30-3.40 (1H，m)，4.47 (1H，d，J=3.6 Hz)，6.62 (1H，dd，J=5.6 Hz，2·4 Hz)，6.64 (1H， d, 1=3.6 Hz), 7.04 (1H, dd5 J=8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz)，7.61 (1H，d，J=2.4 Hz)，7·87 (1H，d，J=3.6 Hz)， 8.12 (1H，d，J=5.6 Hz)，8.25-8.30 (2H，m)，10.40 (1H，s)。 實施例188、
Nl-(2-氟乙基-與某六鱼^走咬基）丁酿基1胺 基]»-4 -口比違基）乳1-111-1-口弓|口果籍驢胺 使用N-(2-氟乙基）胺基甲酸苯酯，以與實施例188同樣之 方式得到目的物。 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1.24-L35 (2H, m), 1.57-1.67 (4H, m), 1.88 (2H, t, J=10.4 Hz), 2.17 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.28 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.56-2.55 (2H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 3.55 (1H, q, J=4.8 Hz), 3.61 (1H, q, J=4：8 Hz), 4.48 (1H, d, J=4.0 Hz), 4.52 (1H, J=4.8 Hz), 4.64 (1H3 t, J=4.8 Hz), -295 - _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）
訂
線 1304061 A7 B7 五、發明説明（29〇) 6.62 (1H3 dd, J=5.6 Hz, 2A Hz), 6.70 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J=8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.62 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.95 (1H, d5 J=3.6 Hz), 8.12 (1H, d, J=5.6 Hz), 8·28 (1H，d，J=8.8 Hz), 8.44-8.49 (1H，m), 10.41 (1H，s)。 實施例189
Hr苯基-5-K2-( [4-(4-羥基六氤吡啶某）丁醯基1胺基卜4-淀基）氣l-ίΗ- 1-叫1哚羧醯胺 使用異氰酸苯酯，以與實施例1 87同樣之方式得到目的 物。 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1.24-1.35 (2H, m)5 1.57-1.67 (4H，m)，1.84-1.96 (2H，m)，2.18 (2H，t，J=6.8 Hz)，2·29 (2H， t, J=6.8 Hz), 2.56-2.66 (2H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 4.48 (1H, d, J=4.4 Hz), 6.65 (1H, dd, J=5.6 Hz, 2.4 Hz), 6.77 (1H, d5 J=3.6 Hz)，7.09 (1H，dd，J=8.8 Hz，2.4 Hz)，7.10-7.16 (1H， m)，7·35-7·41 (2H，m)，7.43 (1H，d，J=2.4 Hz)，7.62-7·67 (3H， m)，8.10-8.15 (2H，m)，8.27 (1H，d，J=8.8 ήζ)，10·10 (1H，s)， 10.42 (1H，s)。 實施例190 反1-環丙基-5-「（2“『2-(4-羥某六氤吡啶基）乙醯基1脖^^ 比淀基）氣1 - 1 Η- 1- <嗓致酿胺 使用5-[(2-{[2-(4-羥基六氫吡啶基）乙醯基]胺基卜‘叶匕 啶基）氧]啕哚，以與實施例188同樣之方式得到目的物。 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.58-0.63 ^ (2H, m), 0.69-0.75 (2H, m)，1.35-1.45 (2H，m)，1.66-1.74 (2H，m)，2.17-2.25 -296 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱) 1304061 A7 B7 五、發明説明（ 291 )
(2H，m)5 2·64-2·72 (2H，m)，2·72-2·80 (1H，m)，3.04 (2H，s)， 3·38-3·49 (1H，m)，4·57 (1H，d，J=4.4 Hz)，6·65 (1H，d，j=3 6 Hz)，6·68 (1H，dd，J=5.6 Hz，2.4 Hz)，7·05 (1H，dd，J=8 8 Hz 2·4 Hz)，7·38 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.59 (1H，d，J=2.8 Hz)，7·87 (1H，d，J=3.6 Hz), 8·15 (1H，d，J=5.6 Hz)，8·27-8·82 (2H，m)， 9.85 (1H，s)。 如下述得到中間體e 黎造例190-1 5 -「（ 2- {f 2- (4-與基六氡外k症基）乙縫基1胺某卜4- p比免玉丄氣丄 口弓丨g朵 . 在N1-環丙基-5-[(2-胺基-4-吡啶基）氧]-1H-1-啕哚羧醯 胺2.0 g，三乙胺2.3 ml及四氫呋喃20 之溶液中，於室溫 及授拌下加入漠乙酿氯2.14 ge授拌30分鐘後加入水，用乙 酸乙酯萃取。令萃取液通過塗敷矽凝膠之玻璃濾器。將矽 凝膠用乙酸^乙酯充分洗淨，將乙酸乙酯層合併及減壓餾 去，得到綠褐色油狀物900 mg。將得到乏油狀物900 mg與 4-#至基六氫^7比淀640 mg’竣酸钟1·2 g及二甲基曱酿胺20 ml 於70 °C攪拌35分鐘。加入水及用乙酸乙酯萃取。將萃取液 用水洗淨3次，用食鹽水洗淨1次，然後通過塗敷矽凝膠之 玻璃濾器。將矽凝膠用乙酸乙酯充分溶離，減壓餾去溶 媒，得到為淡黃色粉末之目的物530 mg。 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1.35-1.47 (2H, m), 1.68-1.75 (2H, m), 2.21 (2H, t, J=10.00 Hz), 2.64-2.74 (2H, m), 3.03 (2H, s), 3.40-3.50 (1H, m), 4.57 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.42 (1H, -297 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱)
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線 !3〇4〇61 -s A7 ---_— _B7 _^_ 五、發明説明（292) s), 6.63 (1H, dd, J=5.6 Hz, 2.4 Hz), 6.86 (1H, dd3 J=8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.30 (in, s)5 7.42 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.45 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.59 (1H, d, J=2.4 Hz)3 8.12 (1H, d3 J=5.6 Hz), 9.81(lH，S)，U.25nH，s)。 f施例19 1 ^1二(2-氟&基丄：1__「（2“「2^4-淼签六氤吡啶基）乙醯基1胺 基丄:·4^比淀基lH-lH-i-W唤淼醢胺 使用5-[(2-{[2-(4-羥基六氫吡啶基）乙醯基]胺基卜4-吡 咳:基）氧]巧嗓及N-(2-氟乙基）胺基甲酸酯，以與實施例187 同樣之方式得到目的物。 lH-NMR (DMS〇.d6) (5 (ppm)*, 1.35-1.45 (2H, m), 1.66-1.74 (2H，m)，2·21 (2H，t，J=l〇.〇 Hz)，2·65-2·72 (2H，m)，3·04 (2H，s)，3.38-3.50 (1H，m)，3·55 (1H，q，J=4.8 Hz)，3·62 (1H， q, J=4.8 Hz), 4.52 (1H, t, J=4.8 Hz), 4.56 (1H, d, J=4.4 Hz), 4.64 (1H, Hz), 6.67 (1H5 dd, J=5.6 Hz, 2.4 Hz), 6.70 (1H，d，J=3.6 Hz)，7·$6 (1H，dd，J=8.8 Ηζ，·2.4 Hz)，7·40 (1H， d, J=2.4 Hz), 7.60 (1H3 d, J=2.4 Hz), 7.95 (1H5 d, J=3.6 Hz), 8.1) (1H，d，J=5.6 Hz)，8.30 (1H，d，J=8.8 Hz)，8·47 (1H，t， J=4.8 Hz)，9·85 (1H，s)。 實施例192 H壤丙基.jilr「（ 2- { (4-羥基六i吡啶某）雨醢签1 甚^ irK基）氣卜1 Η- 1 - W g朵藉gj胺 使用5- [(2- {[3-(4-羥基六氫吡啶基）丙醯基]胺基卜4_吡 咬基）氧]4噪，以與實施例187同樣之方式得到目的物。 -298 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（293) lH-NMR (DMS〇.d6) 5 (ppm): 0.58-0.64 (2H, m), 0.70-0.76 (2H，m)，1..29-1.91 (2H，m), 1.62-1.72 (2H，m)，1.95-2.06 (2H, m), 2.38-2.58 (4H, m), 2.63-2.73 (2H, m), 2.70-2.80 (1H，m)，3.35-3.46 (1H，m)，4.51 (1H，s)，6.61-6.66 (2H，m)， 7.04 (1H, dd, J=8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.59 (1H，d，J=2.4 Hz)，7·87 (1H，d，J=3.6 Hz)，8.13 (1H，d，J=5.6 Hz)，8·25-8·30 (2H，m)，10.77 (1H，s)。 如下述得到中間體。 製造例192-1 5-「（ 2- ( f 3- (4-羥某六氤吡啶某）丙8蒸美1脖臬卜4-也屋A1U 在N1-環丙基-5-[(2-胺基-4-吡啶基）氧]哚羧醯 胺2.0 g，三乙胺2.3 ml及四氫呋喃80 ml之溶液中，於冰冷 攪拌下加入3-溴環丙醯基氯1.4 ml。攪摔10分鐘後於室溫攪 拌10分鐘，加入水並用乙酸乙酯萃取。使萃取液通過塗敷 矽凝膠之玻璃濾器。將矽凝膠用乙酸乙磕充分洗拳，將乙 乙S旨層合併及減壓条鶴’得到微黃色油狀物1.7 g。將得 到之油狀物900 mg與4·經基六氫吡畊470 mg，碳酸鉀880 mg及二甲基甲醯胺10 ml—起於70°C攪拌30分鐘。加入水及 用乙酸乙醋萃取。在乙酸乙酯層中加入NH型碎凝膠及減壓 館去;谷媒’以使反應生成物吸奢於碎凝膠上將該碎凝膠 饋入充填有NH型碎凝膠之乾燥管柱中，以及藉管柱層析精 製（氯仿··甲醇= 100 ·· 3)。減壓餾去溶媒，得到為白色粉末 之目的物170 mg。 -299 - 本畝張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
裝 訂
線 1304061 A7 B7 五、發明説明（294) lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1.29-1.42 (2H3 m)? 1.62-1.72 (2H, m), 2.00 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.37-2.55 (4H, m), 2.62-2.72 (2H, m)，3.35-3.46 (1H，m)，4.52 (1H，d，J=4.0 Hz), 6.42 (1H， s), 6.59 (1H, dd, J=5.6 Hz, 2.4 Hz), 6.85 (1H, dd5 J=8.8 Hz, 2·4 Hz)，7·29 (1H，s)，7.41 (1H，d，J=2.4 Hz)，7·44 (1H，d， J=8.8 Hz)，7·59 (1H，d，J=2.4 Hz)，8,l〇 (ih，d，1=5.6’Hz)， 10.74 (1H，s)，11.22 (1H，s) 〇 實施例193 N W 2·氣乙基5- ({ 2- f (4-六氫p比啶葚羰某）眩某1 - 4- P比症 某m-lH-l-W哚羧醯胺 將Nl-(2-#L乙基）-5-[(2-{[(l -第三丁氧羧基六氫p比咬 基）羧基]胺基} - 4-p比啶基）氧]-1H-1-啕嗓致醯胺160 mg溶 解於三氟乙酸10 ml以及於室溫攪掉1〇分鐘。加入乙酸乙醋 及竣酸氫鈉水溶液，調成驗性及分液。將乙酸乙§旨層用食 鹽水洗淨1次及用硫酸鎂乾燥。減壓餾去溶媒，得到無色粉 末 86 mg 〇 ^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1.60-1.73 (2H3 m), 1.83-1.91 (2H，m)，2.65-2.73 (1H，m)，2.77-2.87 (2H，m)，3.22·3 39 (2H, m)3 3.55 ( 1H, q, J=5.2 Hz), 3.62 (1H, q, j=5>2 Hz), 4.52 (1H, t, J=5.2 Hz), 4.64 (1H, t, J=5.2 Hz), 6.67 (1H, dd, J=5 6 Hz, 2.4 Hz), 6.70 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J=8.8 Hz 2·4 Hz), 7.38 (1H，d，J=2.4 Hz), 7·59 (1H，d，J=2.4 Hz)，7.96 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.16 (1H, d, J=5.6 Hzj, 8.29 (1H, d, J = 8 8 Hz)，8·49 (1H，t，J=5.2 Hz)，10.59 (1H，s)。 -300 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 — A7 _______ B7____ 五、發明说明（295) 如下述得到中間體。 掣浩例1 9 3 - 1 Ν1-_ϋΐ·氟基）-5-『（2- {「Π -第s 丁氧羰基·4-六氤吡哇甚、 蕤某1胺基卜4- ρ比淀基）氣1- n 1 - Μ丨哈教酿胺 將>Π-(2-氟乙基）-5-[(2-胺基-4-吡啶基）氧]-111-1-吲哚 羧醯胺500 mg，1-第三丁氧羰基六氫吡啶_4•羧酸44〇 mg , 苯并二吐-1-基氧參（二甲胺基）鱗六氟罐酸鹽（B〇p試劑）84〇 mg，三乙胺〇·44 ml及二曱基甲醯胺1〇 mi於室溫攪掉17小 時。加入水及用乙酸乙酯萃取，在萃取液中加aNH型矽凝 膠及減塵館去洛媒’以使反應生成物吸著於碎凝膠上。將 該碎凝膠债入充填有NH型碎凝膠之乾燥管柱中，以及進行 管柱精製酸乙.1: υ。減鞋去溶媒，得到為 白色粉末之目的物160 mg。 ^-NMR (DMSO-d6)c5(ppm): 1.28-1.40 (2Η? m)> ^36(9^ 5) 1.64-1.72 (2Ή, m), 2.54-2.80 (3H, m), 3.55 (1H, q, J=5.2 Hz) 3·61 (1H，q，J=5.2 Hz)，3·86-3·96 (2H，m)，、4 52 (1H，t，J=5 2
Hz)，4·64 (1H，t，J=5.2 Hz)，6·66 (1H，dd，Hz，2.4 Hz) 6.70 (m，d，J=3.6 Hz)，7.05 (1H，dd，h8 8 Hz，2 4 Hz)，7 38 (1H，d，J=2.4 Hz)，7·59 (1H，d，】=2·4 H2)，7.95 (n d，J=3.6 Hz)，8.14 (1H，d，卜5·6 Hz)，8.28 (1H，d，J=8 8 Hz)，8.48 ⑽ t，J=5.2 Hz)，10.49 (1H，s)。 實施例194 氟乙基）二5二f (2- 吡啶某）.某飞脖 基1- 4-毗啶某）氣1 - 1 Η- 1 - 4嗓羧醯胗 • 301 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1304061 、- '-·· A7 B7 五、發明説明（296) 將N1-環丙基-5-( { 2- [(4-六氫吡啶羰基）胺基]•吡啶基） 氧㈣哚羧醯胺70 mg，甲醛（37%水溶液）〇1 ml，乙 酸20 mg及四氫呋喃5 ml於室溫攪拌5分鐘，接下來加入三 乙醯氧硼氫化鈉70 mg並攪摔10分鐘。加入碳酸氫鈉水溶液 及用乙酸乙酯萃取。將萃取液通過塗敷NH型石夕凝勝之玻璃 濾器。將矽凝膠用乙酸乙酯充分洗淨，合併乙酸乙酯層及 減壓蒸館，得到無色粉末40 mg。 ^-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm): 1.45-1.56 (2H, m), 1.59-1·68 (2H，m)，1·73-1·83 (2H，m)，2·09 (3H，s)，2.30-2.40 (lH，m)， 2.69-2.77 (2H，m)，3·56 (1H，q，J=5.2 Hz)，3·62 (1H，Φ J==5·2 Hz)，4.52 (1H，t，J=5.2 Hz)，4·64 (1H，t，J=5.2 Hz)，6·65 (1H， dd，J=5.6 Hz，2.4 Hz)，6.70 (1H，d，J=3.6 Hz)，7·05 (旧，dd， J=8.8 Hz，2.4 Hz)，7·38 (1H，d，J=2.4 Hz)，7.60 (1H，山 Hz)，7.95 (1H，d，J=3.6 Hz)，8.13 (1H，d，J=5.6 Hz)，8·29 (1H， d，J=8.8 Hz·)*; 8·48 (1H，t，J=5.2 Hz)，10.41 (1H, s) e 實施例195’ 、 環丙基-5-({2-『（4-六氤吡啶棊羰某）胺基^4-^^^^ 氣）-1Η-1-㈣哚#醯胺 使用N1-環丙基-5-[(2-{[(1-第三丁氧羰基-4-六氫吡症基） 羰基]胺基卜4-吡啶基）氧]-1H-1-啕哚致醯胺，以與實旅例 19 3同樣之方法，得到目的物。 ^H-NMR (DMS〇-d6) 3 (ppm): 0.59-0.66 (2H，m)，0·67-0.75 (2H，m)，1·30-1·43 (2H, m)，1.54-1.62-(2H，m)，2.3卜2·45 (2H，m)，2.45-2.54 (1H，m)，2.73-2.80 (1H，m)，2·8、2·94 __—— — _ 302 _^- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） !304061
(2H, m), 6.60-6.67 (2H, m), 7.〇4 (1H, dd, J=8>g HZj 2.4 Hz), 7.36 (1H，d’ >2.4 Hz)，7.60 (1H，d，I=2 4 Hz)，7 92 (1H，d， J-2.4 Hz), 8.13 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.34 (1H，s)，10.36 (1H，s)。 如下述得到中間體。 製造例195-1 -¾•基-5-「（2二iig-··第三 六氤毗啶基）瘦AJ 底羞土吡啶基）1 農廬复 使用Nl-裱丙基-5-[(2·胺基-4_吡啶基）氧]-1Η^ •啕哚羧 醯胺，以與製造例193-1同樣之方法得到目的物。 'H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.59-0.64 (2H, m), 0.70-0.75 (2H, m), 1.28-1.42 (1H, m), 1.64-1.71 (2H, m), 2.55-2.82 (4H，m)，3.87-3.97 (2H，m)，6·64,6·68 (2H，m)，7.03 (1H，dd， J=8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.59 (1H, d, J=2.4Hz)，7·87 (ΓΉ，d，J=3.6 Hz)，8·14 (1H，d，J=5,6 Hz)，8.27 (1H， s)，8.29 (1H，d，J=8.8 Hz)，10·48 (1H，s)。、 實施例196 HI:環丙基5- f (2- {「（ 1 -甲基_ 4-六氮吡啶某）蕤某1胺墓卜 4^，比咬基）氣1 -1 Η-1 - 嗓藉醯胺 使用Nl-ί哀丙基- 5·({2-[(4-：τ：氫p比咬基談基）胺基]-4 -叶匕 啶基}氧）-111-啕哚羧醯胺，以與實施例194同樣之方法， 得到目的物。 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.59-0.65 '(2H, m), 0.70-0.76 (2H，m)，1.43-1.56 (2H，m)，1.59-1.68 (2H，m)，1.70-1.81 -303 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）
装 訂
線 1304061 A7 B7 五、發明説明（298) (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.30-2.40 (1H, m), 2.69-2.80 (3H, m), 6.62-6.70 (2H, m)> 7.04 (1H, dd, J=8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.36 (1H, τ'-59 〇H，d，；=2'4 Hz)，7·87 0H> J=3·6 Hz)^ (，，J=)·6 Hz)，8.27-8·83 (2H，m), 10.41 (1H，s)。
Nl-
口比矣基）氧1-1H-〗朵藉 醯胺 使苯基j({2_[(4·六氫吡啶基羰基)胺基]_4·吡啶 基}氧）丨哚幾醯胺，以與實施例I%同樣之方法，得 到目的物。 H-NMR (DMS〇.d6)5(ppm): 1.44-1.56 (2H, m), 1.59-1.67 (2H，m)，1·73-1·82 (2H，m)，2·〇9 (3H，s)，2·30-2·44 (1H，s)， 2.69-2.76 (2H, s)3 6.66-6.70 (1H, m), 6.77 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.07-7.15 (2H, m), 7.35-7.45 (3H, m), 7.60-7.68 (3H, m), 8.10-8.18 (2H, m), 8.27 (1H, d, J=8.8 Hz), 10.10 (1H, s) 10.42 (1H, s) 〇 如下述得到中間體。 製造例197-1 別-..毛盖二：)-〖(.21^基-4-说咬幻氣1_111_14卜朵羧醯胺 將5-[(2 -胺基-4-吡啶基）氧]-啕哚3〇 g溶解於二甲 基甲醯胺落液，於室溫加入氫化鈉（6〇%，在油中）28 mg& 攪拌5分鐘後，加入異氰酸苯酯16 g並攪掉2〇分鐘。加入水 及用乙酸乙酯萃取，將有機層用水洗淨履，加入矽凝膠及 減塵館去落媒。將該矽凝膠饋入充填矽凝膠之乾燥管柱 -304 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱丁 1304061 〜 A7 B7 五、發明説明（299) 中，然後用管柱層析精製（乙酸乙酯）。得到3.4g無色粉 末。 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 5.77 (1H, d, J=2.4 Hz), 5.85 (2H，s)，6.14 (1H，dd，J=5.6 Hz，2·4 Hz)，6·75 (1H，d，J=4.0 Hz)，7.06 (1H，dd，J=8.8 Hz，2.4 Hz)，7.13 (1H，dd，J=8.0 Hz， 8.0 Hz)，7.36-7.43 (3H，m)，7.64 (2H，d，J=8.0 Hz)，7·77 (1H， d，J=5.6 Hz)，8.10 (1H，d，J=4.0 Hz)，8.25 (1H，d，J=8.8 Hz), 10.08 (1H，s)。 製造例197-2 4- { K 4- Π 1 -(笨胺羰基）-1 Η- 5-钊哚基1氣卜2-吡啶基）胺基1 羰基卜1-六氫吡啶羧酸第三丁酯 使用N1-苯基-5-[(2-胺基-4-吡啶基）氧]-1H-1-吲哚羧醯 胺，以與實施例193-1同樣之方法，得到目的物。 lH-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm): 1.38-1.41 (11H, m), 1.64-1.72 (2H，m)，2.52-2.75 (3H，m)，3·87-3·97 (2H，m)，6.68 (1H，dd， J=5.6 Hz，2.4 Hz)，6·77 (1H，d，J=3.6 H、z)，7.09 (1H，dd， J = 8.8 Hz，2·4 Hz)，7·13 (1H，dd，J=7.2 Hz，7.2 Hz)，7.38 (2H， dd，J=7.2 Hz，7.2 Hz)，7·43 (1H，d，J=2.4 Hz)，7·61 (1H，d， J=2.4 Hz), 7.65 (2H, d, J=7.2 Hz), 8.13 (1H5 d, 1=3.6 Hz), 8.15 (1H, d, 1=5.6 Hz), 8.27 (1H, d, J=8.8 Hz), 10.10 (1H, s), 10.50 (1H，s)。 製造例197-3
Nl -笨基- 5-( (2-「（4-六氫吡啶基羰基〗胺基1-4-吡啶基} 氣）-1H- 1- 4丨嗓藉酿胺 -305 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） !3〇4〇61
使用4-u(M[1-(苯胺羰基).1H〜㈣基]氧}〜比咬 基）胺基]羰基}-1-77氫吡啶羧酸第三丁酉旨 同樣之方法得到目的物。 以與實施例193 H-NMR (DMSO-d6)(5(ppm): 1.32-1.43 (2H, m)5 j.55-1.63 (2H，m)，2·37-2·53 (3H，m)，2.88:95 (2H，m)，6·67 (1H，dd， J=5.6 Hz, 2.4 Hz), 6.77 (1H3 d5 J^.6 Hz), 7.09 (1H, dd5 J-8.8 Hz，2.4 Hz)，7.13 (1H，dd，J=7.2 Hz，7·2 Hz)，7.38 (2H， 賦 J=7.2 Hz，7.2 Hz)，7.43 (1H，2·4 HZ)，7.62-7.67 (3H，m)， 8.13 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.15 (1H, d5 J=5.6 Hz), 8.27 (1H, d, >8.8 Hz)，10.10 (1H，bs)，10.40 (1H，s)。 實施例198 ^LL·苯基-5- {「2- ((「Π -環丙甲基）-4-六翁毗忒某1蒜某}胺― 基）-4-吡啶基1氩丨-1H-1-W哚# sife 使用N1 -苯基-5- ({ 2- [(4-六氫吡啶基羰基）胺基]-4-毗啶 基}氧）-1-吲哚幾醯胺及環丙曱醛，以與實施例194同樣 之方法，得到目的物。 、 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.00-0.06 (2H, m)3 0.39-0.45 (2H，m)，0·72·0·82 (1H，m)，1·46-1·59 (2H，m)，1.60-1.70 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.10 (2H, d, J=6.0 Hz), 2.33- 2·43 (1H，m)，2.90-3.00 (2H，m)，6.67 (1H，dd，J二5.6 Hz，2.4 Hz)，6.76 (1H，d，J=3.6 Hz)，7.06-7.16 (2H，m)，7·35-7·45 (3H，m)，7.60-7.68 (3H，m)，8.12 (1H，d，J=3.6 Hz)，8.14 (1H， d, J=5.6 Hz)，8.27 (1H，d，J=8.8 Hz), 1Ό.09 (1H，s)，10.40 (1H，s)。 -306 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)
装
線 1304061 A7 B7 301 ) 五、發明説明（ 重施例199 4:i ( 基）胺某1 - 3-氣笨氣甚} - 2- 口比咬某、^ ϋ - 4-六氫p比咬卷醯脖 將4-{[(4-{4-[(苯胺羰基）胺基]-3-氯苯氧基卜2-吡啶基） 胺基]談基}-1-六氫吡啶羧酸第三丁酯12〇 mg溶於三氟乙酸 5 ml並於室溫攪拌5分鐘。加入碳酸氫鈉水溶液及5N氫氧化 制水溶·液並用乙酸乙酯萃取β將萃取液用食鹽水洗淨以及 用硫酸納乾燥。將乾燥劑濾去及減壓餾去溶媒。將殘餘物 中加入四氫呋喃5 ml，乙酸26 mg ,三乙醯氧基硼氫化鈉92 mg及甲醛（37%水溶液）0·5 ml並於室溫攪掉1〇分鐘。在反應 溶液中加入碳酸氫鈉水溶液及5N氫氧化鈉水溶液並用乙酸 乙酯萃取。將萃取液用食鹽水洗淨，繼而通過塗敷^只型矽 凝膠之玻璃濾器。將矽凝膠用乙酸乙酯充分洗淨，合併乙 酸乙酯層及減壓蒸餾，殘餘物藉由乙酸乙酯及己^固體 化，以得到1色粉末80 mg。 Ά ^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1.48^1.62 (2H9 m), i 62-1 7? (2H, m), 1.76-1.86 (2H, m)5 2.12 (3H, s)5 2.34-2.44 (iH, m)5 2·72-2·81 (2H，m)，6·68 (1H，dd，J=5,6 Hz，2·4 Hz)，6.98 (1H， dd，J=7.2 Hz，7.2 Hz)，7·15 (1H，dd，J=8.8 Hz，2.4 Hz)，7.29 (2H, dd, J=7.2 Hz, 7.2 Hz)5 7.3 8 ( 1H, d, 1=2.4 Hz), 7.46 (2H, d，J=7.2 Hz), 7·66 (1H，d，J=2.4 Hz)，8·17 (1H，d，J=5.6 Hz) 8.22 (IH, d3 J=8.8 Hz), 8.38 (IH, s), 9.42 (IH, s)! 10.49 (1H| s) 0 - 製造例199- 1 -307 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（302 ) 4-((『4-(4-胺基-3-#苳氧基）-2-吡啶某1胺基丨羰某）-1_立 氤吡啶羧酸第三丁酯 將2 -胺基- 4-(4-胺基-3-氯苯氧基）p比咬600 mg，1-第三丁 氧羰基六氫吡啶-4-羧酸700 mg，苯并三唑-1-基氧參（二曱 胺基）鳞六氟磷酸鹽（Bop試劑）1.4 g，三乙胺0.71 ml及二甲 基甲醯胺10 ml於60°C攪拌3.5小時，繼而於室溫攪掉19小 時。在反應溶液中加入水及用乙酸乙酯萃取，將有機層用 水洗淨後，加入矽凝膠及減壓饀去溶媒。將該矽凝膠饋入 充填有矽凝膠之乾燥管柱中，以及藉由管柱層析（己烷：乙 酸乙酯=1 : 1，繼而用乙酸乙酯）精製。得到66〇 mg之赤褐 色粉末。 ]H-NMR (DMS0-d6) (5 (ppm): 1.30-1.45 (1 1H, m)3 1.65-1.74 (2H，m)，2.56-2.76 (3H，m)，3.88-4.03 (2H，m)，5·37 (2H，s)， 6.59 (1H, dd, J=5.6 Hz, 2.4 Hz)3 6.82-6.88 (2H, m), 6.07 (1H5 d，J-2.4 Hz·):，7·57 (1H, d，J=2.4 Hz)，8,12 (1H，d，J=5.6 Hz)， 10.48 (1H，s)。 ·、 製造例199-2 4-(174-丨3-氯-4-K芄氳羰基）胺基1笨氳某丨_2·吡啶某）胺基] 羰基卜卜六氫吡啶羧酸第三丁酯 在4-({[4-(4-胺基-3-氯苯氧基）-2-批淀基]胺基}羧基）_ 1-六氫说咬幾酸第三丁酯660 mg，p比淀〇· 14 ml及四氫咬喃 10 ml之溶液中，於室溫授拌下加入氯曱酸苯酯〇·21 ml並擾 捽13小時。在反應溶液中加入水及用乙··酸乙酯萃取，將有 機層用水洗淨後，加入碎凝膠及減壓館去溶媒。將該碎凝 -308 - 本纸俵尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
線 1304061 二 _ 、- A7 __ B7 五、發明説明（303 ) 知*饋入充填有石夕凝膠之乾燥管柱中，以及藉由管柱層析（己 燒·乙酸乙酉旨=1 : 1 ’繼而用乙酸乙g旨）精製。得到mcr 之無色油狀物β h-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1·30-1·45 (11Η，m)，1.67-1.77 (2H，m)，2·58-2·80 (3H，m)，3·88-4·00 (2H，m)，6.71 (1H，dd， J=5.6 Hz，2.4 Hz)，7.17-7.28 (4H，m)，7.37-7.46 (3H，m)， 7.67 (1H，d，J=2.4 Hz)，7·79 (1H，d，J=8.8 Hz)，8.20 (1H，d， 卜5.6 Hz)，9·78 (1H，bs)，10.58 (1H，s)。 製造例199-3 1^1£14-丨4-『（笨胺羰基)胺基卜3-氪茉氣某丨-?二?比咬基、脸甚1 盪基卜1-六氫吡啶藉酸第三丁酯 將4-{[(4-{3-氯-4-[(苯氧羰基）胺基]苯氧基卜2_吡淀基） 胺基]羰基卜1-六氫吡啶羧酸第三丁酯250 mg，苯胺84 mg 及二甲基曱醯胺3 ml在130 °C攪拌70分鐘。回到室溫後，加 入水並用乙破乙酯萃取。在萃取溶液中加入矽凝膠及減壓 餾去溶媒，以使反應生成物吸著於矽凝膠上。將該碎凝膠 饋入充填有矽凝膠之乾燥管柱中，以及進行管柱精製（己 烷：乙酸乙酯=1 : 1，繼而用乙酸乙酯）。減壓餘去溶媒， 得到為無色油狀物120 mg。 lH-NMR (DMSO-d6) 5(ppm): 1.28-1.45 (1 1H, m), 1.67-1.75 (2H，m)，2.57-2.80 (3H，m)，3.87-4.03 (2H，m)，6.69 (1H，dd， J=5.6 Hz, 2.4 Hz), 6.93 (1H, dd? J=7.2 Hz, 7.2 Hz), 7.15 (1H, dd, J=8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.28 (2H, dd5 J=7：2 Hz, 7.2 Hz), 7.39 (1H，d，J=2.4 Hz)，7.45 (2H，d，J=7.2 Hz)，7.64 (1H，d，J=2.4 -309 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 裝 訂
線 1304061 A7 B7 五、發明説明（3〇4
Hz), 8.18 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.21 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.36 (1H, s)，9.33 (1H，s)，10.55 (1H，s)。 實施例200 N4-『4-(3 -紊(環丙胺基）魏基1胺基}苯乳基）-2-?比症 基Ί - 1 -甲基· 4 -六氣ρ比症義酿胺 使用4-({ [4-(3-氯-4-{[(環丙胺基）羰基]胺基}苯氧基）-2-吡啶基]胺基}羰基）-1-六氫吡啶羧酸第三丁酯，以與實 施例19 9同樣之方法得到目的物。 ^-NMR (DMSO-d6)5(ppm): 0.38-0.48 (2H, br s)5 0.60-0.70 (2H，m)，1·5(Μ·85 (6H，m)，2.11 (3H，s)，2.33-2.45 (1H，m)， 2.45-2.58 (1H，m)，2.70-2.80 (2H，m)，6.66 (1H，dd，J=5.6 Hz， 2A Hz), 7.09 (1H, dd, J=8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.16 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.62 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.16 (1H，d, J=5.6 Hz)，8.20 (1H，d，J=8.8 Hz)，10.46 (1H，s)。 如下述得。到中間體。 製造例200-1 、 心氪-4-ΠΎ瑷丙胺某）蕤基1胺基）苯氧基）-2-?比—達― 基1胺基}羰墓）-1-六氣毗々淼酸第三丁 11_ 使用製造例199- 2合成之原料以及環丙胺，以與製造例 199-3同樣之方法，得到目的物。 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.38-0.44 (2H, m), 0.60-0.68 (2H, m), 1.30-1.44 (1 1H, m), 1.67-1.74 (2H, m), 2.50-2.80 (4H，m)，3.88-4.00 (2H，m)，6·67 (1H，dcT，J=5.6 Hz，2·4 Hz)， 7.09 (1H, dd, J=8.8 Hz5 2.4 Hz), 7.16 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.32 -310 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 裝 訂
線 1304061 A7 B7 五、發明説明（305 ) (1H，d，J=2.4 Hz)，7.61 (1H，s)，7·93 (1H，s)，8·16 (1H，d， J=5.6 Ηζ)，8·20 (1Η，d，J=8.8 Ηζ)，1〇·54 (1Η，s)。 實施例2〇l N4-i4-(H-4-{『（4-氟苯胺基）羰某1胺某}茇氧莘 啶基1 - 4-六氫吡啶#醯胺 將4-{[4-(3-氯-4-{[(4-氟苯胺基）羰基]胺基}苯氧基广2· 叶匕淀基]胺基}羧基-1-六氫p比咬幾酸第三丁酯320 mg溶於三 氟乙酸10 ml並於室溫授摔5分鐘。加入乙酸乙酯及碳酸氫 鈉水溶液，以調成鹼性及分液。將乙酸乙酯層用食鹽水洗 淨1次及用硫酸鎂乾燥。減壓餾去溶媒，得到無色粉末240 mg 0 lH-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm): 1.36-1.48 (2H, m)5 1.58-1.66 (2H，m)，2.39-2.58 (3H，m)，2.89-2.98 (2H，m)，6·67 (1H，dd， J=5.6 Hz，2.4 Hz)，7.09-7.18 (3H，m)，7·38 (1H，d，J=2.4 Hz)， 7.44-7.50 〇2*H，m)，7.66 (1H，d，J=2.4 Hz)，8.15 (2H，m)， 8.38 (1H，s)，9.48 (1H，s)，10·44 (1H，s) 〇、 如下述得到中間體。 製造例201-1 4-{「心（3-氪-4-(|~(4-氟茉胺基)」變基丄胺^1^_氧某）_2-吡啶 基1胺基丨羰基-1-六ft.毗哇#酸第三丁酯 使用製造例199-2合成之原料以及對氟苯胺，以與製造例 199-3同樣之方法，得到目的物。 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1.32-1.46 (1 1H, m), 1.66-1.75 (2H，m)，2·56-2·78 (3H，m)，3·88-4·〇〇 (2H，m)，6,69 (1H, dd， -311 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱） 1304061 、 〜- A7 ^__B7 _._ 五、發明説明（306 ) J=5.6 Hz, 2.4 Hz), 7.10-7.18 (3H5 m), 7.38 (1H5 d, J=2.4 Hz), 7.43-7.50 (2H，m)，7·64 (1H，d，J=2.4 Hz)，8.17-8.23 (2H，m)， 8·37 (1H，s)，9·45 (1H，s)，10.55 (1H，s)。 :實施例202 H4-(3-氯-4-(174-氣苯胺某）羱某1胺某}笨氧基）-2-吡 遂_基1-1-甲基-4-六氫外1：矣藉酿胺 使用N4-[4-(3-氯-4-{[(4-氟苯胺基）羰基]胺基}苯氧基）-2-吡啶基]-4-六氫吡啶幾醯胺，以與實施例199同樣之方法 得到目的物。 ^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1.48-1.60 (2H, m), 1.62-1.70 (2H，m)，1.74-1.83 (2H，m)，2·11 (3H，s)，2.33-2.43 (1H，m)， 2.70-2.78 (2H，m)，6·68 (1H，dd，J=5.6 Hz，2.4 Hz)，7.10. 7.20 (3H，m)，7·39 (1H，d，J=2.4 Hz)，7·44-7·50 (2H，m)， 7.65 (1H, d3 J=2.4 Hz), 8.16-8.23 (2H, m), 8.33 (1H, s), 9.41 (1H，s)，10.47 (1H，s)。 實施例203 、 m-(4-丨4-K苯胺羰基）胺某i-3_氳芙蛋，某卜2-吡啶某）-2- LL-曱基-4-六氫吡啶基）乙醯脖 使用4- { 2- [(4- { 4-[(苯胺羰基）胺基]-3-氯苯氧基卜2-吡 啶基）胺基]-2-酮基乙基卜1-六氫吡啶羧酸第三丁酯，以與 實施例1 99同樣之方法，得到目的物。 !H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1.10-1.20 (2H, m), 1.50-1.70 (3H，m)，1.72-1.80 (2H，m)，2.08 (3H，s); 2·24 (2H，d，J=6.8 Hz), 2.63-2.72 (2H, m), 6.66 (1H, d, J=5.6 Hz, 2.4 Hz), 6.97 -312 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061
(1H3 dd, J=7.2 Hz, 7.2 Hz), 7.14 (1H, dd3 J=8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.28 (2H, dd, J=7.2 Hz, 7.2 Hz), 7.39 (1H, d5 J=2.4 Hz), 7.47 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.68 (1H5 d, J=2.4 Hz), 8.16 (1H, d, J=5.6 HZ)，8·20 (1H，d，J==8·8 Hz)，8·40 (1H，s)5 9·42 (1H，s)，10.48 (1H，s)。 如下述得到中間體。 製造例203-1 4- (2- { [4_:丄4-胺基^^苯氧基）· 2_吡啶某〗胺甚卜| 7 基W-六氮吡啶#蓋第三丁酯 將2-胺基-4-(4-胺基-3 -氯苯氧基）吡淀1 ·〇 g , B〇p試劑1.9 g ’三乙胺1·2 ml，2-[1-(第三丁氧羰基）_心六氫吡啶基]乙 酸1.0 g及二甲基甲酿胺1〇 ml於6〇 °C攪:拌2小時以及於室溫 攪拌1 8小時。在反應溶液中加入水以及用乙酸乙酯萃取。 在萃取溶液中加入矽凝膠及減壓餾去溶媒，以使反應生成 物吸著於珍<凝膠上。將該矽凝膠饋入充填有矽凝膠之乾燥 管柱中，以及藉由管柱層析（己烷：乙酸&酯=1 : 1)精製。 得到淡褐色油狀物570 mg。 ^-NMR (DMSO-d6)(5(ppm): 0.95-1.07 (2H, m), 1.36 (9H, s), 1.53-1.62 (2H, m)3 1.30-1.43 (1H, m), 2.25 (1H, d, J=7.2 Hz), 2.55-2.75 (2H5 m), 3.80-3.92 (2H, m), 5.37 (2H, s), 6.58 (1H, dd，J=5.6 Hz，2.4 Hz)，6·80-6·90 (2H，m)，7.07 (1H, d，J=2.4 Hz), 7.61 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.11 (1H, d, J=5.6 Hz), 10.43 (lH，s)。 ‘ 製造例203-2 313 -
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本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱) 1304061 、--· A7 ____B7 "'五、發明説明1 ~~) 甚）胺基1-3-氯笨氣基卜2-咕啶某）胺 基丄乙基卜1 -六氪吡啶羧酸第三丁酯 在4-(2-{[4-(4-胺基-3-氯苯氧基）-2-吡啶基]胺基卜2-酮 基乙基）-六氫吡啶羧酸第三丁酯570 mg，吡啶11〇 mg及 二曱基曱醯胺5 ml之溶液中，在室溫攪拌下，滴入氯甲酸 苯醋210 mg及攪拌3〇分鐘。加入水及用乙酸乙酯萃取。將 有機層用水洗淨2次及用食鹽水洗淨1次。加入矽凝膠及減 壓館去溶媒。將該矽凝膠饋入充填有矽凝膠之乾燥管拄 中，及進行管柱層析精製（己烷：乙酸乙酯=1 ·· 1，繼而用 乙酸乙醋）精製。得到為淡黃色油狀物之( 2- [(4- { 3 -氯-4-[(苯氧羰基）胺基]苯氧基}·2_吡啶基）胺基酮基乙 基卜1-六氫说啶羧酸第三丁酯440 mg。在該油狀物中加入 苯胺7 1 mg及二甲基甲酿胺5 mi並於13〇 °C授拌15分鐘。使 反應落液回到室溫，加入NH型矽凝膠及減壓餾去溶媒，以 使反應生成/物吸著於矽膠上。將該矽凝膠饋入充填有]^]^型 矽凝膠之乾燥管柱中，及進行管柱精製-〇己烷：乙酸乙酯 =1 : 1)精製。減壓餾去溶媒，得到目的物丨8〇 mg ^ H-NMR (DMS〇.d6)(5(ppm): 0.94-1.06 (2H, m), 1.36 (9H, s), 1·)3-1·61 (2H，m)，1·8〇-ΐ·92 (1H，m)，2·27 (2H，d，J=6.8 Hz)， 2.)5-2.75 (2H，m)，3.80-3.90 (2H，m)，6·67 (1H，dd，J=5.6 Hz， 2.4 Hz), 6.98 (1H, dd, 1=7.2 Hz, 7.2 Hz), 7.15 (1H, dd, J=8.8
Hz，2·4 Hz)，7·28 (2H，dd，J=7.2 Hz，7.2 Hz)，7·39 (1H，d， J-2.4 Hz)，7.45 (2H，d，J=7.2 Hz)，7.67 〇H，s)，8.17 (1H，d， J=d.6 Hz)，8·21 (1H，d，J=8.8 Hz), 8.36 (1H，s)，9.38 (1H，s)， _______-314 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4^^7i〇 x 297&iy 1304061 〜 - A7 _ B7 __ __ 五、發明説明（309 ) 10.50 (1H，S” 音施例204
N卜茉基- 「2-Π-甲某-4-六氤吡)乙酿H 臬卜4-吡啶基）氧1-1H-1-W哚淼醯脖 使用4- { 2_ [ (4- { [ 1 -(苯胺羰基）-iH- 5-钊哚基]氧卜2-P比啶 基）胺基]-2-酮基乙基卜1-六氫吡啶羧酸第三丁酯，以與實 施例199同樣之方式得到目的物。 lH-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm): 1.08-1.20 (2H, m)5 1.48-1.66 (3H，m)，1.71-1.80 (2H，m)，2·07 (3H，s)，2·22 (2H，d，J=7.2 Hz)，2·62-2·69 (2H，m)，6·65 (1H，dd，Hz，2·4 Hz)， 6.77 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.07-7.16 (2H, m), 7.38 (2H, dd3 ' J=7.2 Hz, 7.2 Hz), 7.43 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.60-7.68 (3H, m)5 8.10-8.17 (2H，m)，8.27 (1H，d，J=8.8 Hz)，10.09 (1H，s)， 10.43 (1H，s)。 如下述得剷中間體。 f 造例 204- 1 、 {f 1-(苯胺蕤基1H-5- 4 4 甚1 氣}二1_ 吡 基）胺 11 - 2-氫乙基卜1-六氫吡啶藉醴第三丁酯 將N1-苯基- 5- [(2 -胺基-4-吡啶基）氧]-1H-1-吲哚羧醯胺 5 00 mg，2-[1-(第三丁氧幾基）-4-六氫此症基]乙酸350 mg，苯并三唑-1-基參（二甲胺基）鳞六氟磷酸鹽640 mg，三 乙胺0.4 ml及二甲基甲醯胺5 ml於60°C攪捽1小時並於室溫 攪拌19小時。在反應溶液中加入水及用-·乙酸乙酯萃取。將 有機層用水洗淨2次及用食鹽水洗淨1次。加入矽凝膠及減 -315 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 〜 Λ, ^ ： -- ----------^_ 五、發明説明（31〇^ 〜-一" 壓餾去溶媒。將該矽凝膠饋入充填有矽凝膠之乾燥管柱 中’以及進行管柱精製（己烷：乙酸乙酯叫：1，繼而用乙 酸乙醋）。得到無色油狀物220 mg。 H-NMR (DMSO^d6) δ (ppm): 0.92-1.08 (2H, m)5 1.36 (9H5 s), 1.50-1.62 (2H, m), 1.77-1.90 (1H, m), 2.24 (2H, d, J=6.8 Hz), 2.55-2.77 (2H, m), 3.78-3.93 (2H, m), 6.66 (1H, dd, 1=5.6 Hz, 2.4 Hz), 6.77 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.08-7.16 (2H, m), 7.35-7.46 (3H, m), 7.60-7.68 (3H5 m)3 8.10-8.18 (2H, m), 8.27 (1H，d，J=8_8 Hz)，10.09 (1H，s)，10.44 (1H，s)。 實施例205 111-苯棊-3-氰二^「（2- {i-甲基·4_六藎吡啶某）蕤某1臉 基丄-4^比啶某）氧μΐΗ-1-吲哚#醯胺 將4-{[(4-{[1-(苯胺羰基）-3-氯-1]9[-5_啕哚基]氧卜2-吡 淀基）胺基]羰基卜1-六氫吡啶羧酸第三丁酯26〇 mg溶於三 氣乙酸5 mL·、，並於室溫攪拌5分鐘。加入碳酸氫鈉水溶液及 5N氫氧化鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，並用硫酸鎂乾燥。 濾去乾燥劑及減壓餾去溶媒，得到N1-苯基-3-氯-5-[(2-{ [ (4-六氫吡啶基）羰基]胺基} · 4·吡啶基）氧]_ 丨哚羧 画區胺之微黃色固體2〇〇 mg。在該固體中加入甲醛（37%水溶 液）0.5 nd，三乙醯氧硼氫化鈉no mg，乙酸50 mg及四氫呋 喃5 ml並於室溫攪拌1〇分鐘。加入碳酸氫鈉水溶液及5N氫 氧化鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，以及將萃取液用食鹽水 洗淨1次。使如此得到之乙酸乙酯溶液通過塗敷NH型矽凝 膠之玻璃濾器。將矽凝膠用乙酸乙酯沖洗及減壓餾去溶 -316 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1304061 -一 s A7 ____B7 五、發明説明（311 ) 媒’得到微黃色油狀物210 mg。將該油狀物從己烷及乙酸 乙醋之混合溶媒中固體化，得到90 mg粉末。 ^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1.44-1.56 (2H, m), 1.60-1.68 (2H，m)，1.73-1.82 (2H，m)，2.09 (3H，s)，2·30-2·45 (1H，m)， 2.70-2.76 (2H，m)，6.69 (1H，dd，J=5.6 Hz，2·4 Hz)，7,14 (1H， dd, J=7.2 Hz, 7.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.34- 7.42 (3H，m)，7.60-7.66 (3H，m)，8.17 (1H，d，J=5.6 Hz)， 8.33 (1H，d，J=8.8 Hz)，8·38 (1H，s)，1〇·12 (1H，s)，10.45 (1H，s)。 如下述得到中間體。 製造例205-1 5-『（2二胺_基二吡啶某）氲1 - 3-氰-1H- 1- 4哚 將5-[(2-胺基-4-吡啶基）氧卜1H-1-4丨哚1·〇 g，N-氯琥珀 醯亞胺650 mg及異丙醇20 ml於80°C攪拌25分鐘。在反應溶 液中加入τΜΐ用乙酸乙酯萃取。將此萃取液通過塗敷NH型 矽凝膠之玻璃濾器。將矽凝膠用乙酸乙酯沖洗及減壓餾去 溶媒，得到赤褐色油狀物1.3g。 'H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 5.73 (1H5 d, J=2.4 Hz), 5.82 (2H，s)，6·13 (1H，dd，J=5.6 Hz，2·4 Hz)，6·93 (1H，dd，J=8.8 Hz，2·4 Hz)，7.15 (1H，d，J=2.4 Hz)，7·48 (1H，d，J=8.8 Hz)， 7.58 (1H, d, 1=2.4 Hz), 7.75 (1H, d, J=5.6 Hz), 11.48 (1H, s) ° _ 造例 205-2 .
Nl -笨基- 5- K2 -胺某-4-吨咬某）氣1-3 -氯-lli- 1 - p朵複Si -317 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1304061 : A7 " _____ B7 五、發明説明（312) 在5-[(2-·胺基- 4-p比淀基）氣]-3 -氯-1H-U丨嗓i3 g,氯化 鈉180 mg及二甲基甲酿胺15 ml之溶液中，於室溫下滴入異 氰酸苯酯並攪拌20分鐘。在反應溶液中加入水並用乙酸乙 酯萃取。在該萃取液中加入矽凝膠及減壓餾去溶媒。將該 矽凝膠饋入充填有矽凝膠之乾燥管柱中，以及進行管柱層 析精製（己烷：乙酸乙酯=1 : 1，繼而用乙酸乙酯）。得到淡 紅色油狀物3 8 0 mg。 lH-NMR (DMSO^d6) 5 (ppm): 5.79 (1H5 d, J=2.4.Hz)5 5.89 (2H, s), 6.16 (1H, dd, J—5.6 Hz, 2.4 Hz), 7.12-7.20 (2H m) 7·28 (1H，d，J=2.4 Hz)，7.35-7.42 (2H，m)，7·64 (2H，d，J=8.0 Hz)，7·79 (1H，d，J=5.6 Hz)，8·31 (1H，d，J=8.8 Hz)，8·35 (1H， s)，10.09 (1H，s)。 ’ 製造例205-3 kU (4- { (苯胺羰基）_- 3-氯_ 1H- 5-吲哚某t氧卜比咬基） 歷基1羰基卜1-六氤吡啶羧酸第三丁酯 、 使用N1-苯基-5_ [(2_胺基吡啶基）氧卜％氯·旧，丨·旁呆 羧醯胺，以與製造例204- 1同樣之方法得到目的物。 ^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1.30-1.43 (1 1H, m), 1.65-1.73 (2H, m)5 2.55-2.75 (3H, m), 3.87-4.00 (2H, m)5 6.70 (1H, dd, J—5.6 Hz, 2.4 Hz), 7.14 (1H, dd, J=7.2 Hz, 7.2 Hz), 7 22 (1H dd, J=8.8 Hz, 2.4 Hz)3 7.32^7.42 (3H, m), 7.60-7.67 (3H, m), 8.17 (1H, d, J—5.6 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.38 (1H s) 10.12 (1H，s)，10.53 (1H，s) 〇 -318 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）
訂
線 1304061 A7 B7 五、發明説明（313) 實施例206 基[2·Γ2•酮某四氤 _ 1Η· 1- g比咯基）-4-吡啶基1氧丨笨基）_ 將N-(4-氟苯基）-N，-(4-{[2-(4-氯丁胺基）-4-吡啶基]氧} 苯基）脲56 mg，碳酸鉀46 mg及二甲基甲醯胺2 ml於150 °C 攪拌15分鐘。加入水及乙酸乙酯以萃取·，將此萃取液通過 塗敷碎凝膠之玻璃濾器。將矽凝膠用乙酸乙酯沖洗及將有 機層減塵条鶴。在殘餘物中加入乙酸乙酯及己烷並濾取析 出來之固體。得到微褐色粉末2丨mg。 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1<98 (2H, tt5 J=7.6 Hz, 7.6 Hz), 2.50 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.95 (2H, t, J=7.6 Hz), 6.70 (1H, d, J=5.6 Hz)，7.05-7.15 (4H，m)，7·45 (2H，dd，J=8.4 Hz，5.2
Hz), 7.52 (2H, d3 J-9.2 Hz), 7.84 (1H, s), 8.22 (1H, d, J=5.6
Hz)，8·77 (1H，s)，8·83 (1H，s)。 如下述得測中間體。 製造例206- 1 · lzJi2-(4-氯丁疫吡啶某1羞}苯脸 將2-胺基-4-(4-硝基苯氧基）吡啶3〇〇 mg ,心氯丁基氯化 物0.18 m卜二乙胺〇·77 ml，二甲基甲醯胺i ml及四氫呋喃} ml於至攪拌1〇分鐘，在反應溶液中加入矽凝膠及減壓餾 去溶媒，以使反應生成物吸著於矽凝膠上。將該矽凝膠饋 入充填有碎凝膠之乾燥管柱中，以及進行管柱精製（己烷： 乙酸乙酯=3:1,繼而2:1，繼而l:i>。減壓鶴去溶媒， 氯化銨600 在得到之殘餘物15〇 mg中加入鐵粉3〇〇
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五、發明説明（ A7 B7 314 ) mg ’ DMF 2 m卜乙酵1 ml及水1 m卜並於100°C攪拌20分 鐘。經碎藻土過濾，在濾液中加入水，及用乙酸乙酯萃 取。將有機層用氯化銨水溶液洗淨5次後用硫酸鎂乾燥。濾 去乾燥劑及減壓餾去溶媒，得到為油狀物之目的物丨J 〇 (DMSO-d6) 5 (ppm)： 1.95 (2H, tt, J=6.8 Hz, 6.8 Hz), 2.48 (2H，t，J=6.8 Hz)，3·62 (2H，t，J=6.8 Hz)，5.10 (2H，br s)，6.55 (1H，dd，J=5.6 Hz，1·2 Hz)，6·59 (2H，d，J=8.4 Hz)， 6·79 (2H，d，J=8.4 Hz), 7·57 (1H，d, J=1.2 Hz)，8·09 (1H，d， 1=5.6 Hz)。 製造例2 0 6 - 2 將4- { [2-(4-氯丁胺基）-4-吡啶基]氧}苯胺loo mg，異氰 酸對氟苯酯4)·〇37 ml及四氫呋喃3 ml於室溫攪摔25分鐘。在 反應溶液中加入水以及用乙酸乙酯萃取。《、在萃取溶液中加 入NH型矽凝膠及減壓餾去溶媒，以使反應生成物吸著於矽 凝膠上。將該矽凝膠饋入充填有NH型矽凝膠之乾燥管柱 中’以及進行管柱精製（己烷：乙酸乙酯=1 ·· !，繼而乙酸 乙酯，繼而乙酸乙酯：甲酵=10 :丨）。減壓餾去溶媒，得到 為白色固體之目的物56 mg。 lH-NMR (DMSO-d6) 5(ppm): 1.95 (2H, tt, J=7.2 Hz, 7.2 Hz), 2.46 (2H, t, J-7.2 Hz), 3.62 (2H, t, J=7/2 Hz), 6.63 (1H d J=5.6 Hz)，7.04-7.16 (4H，m)，7·40-7·48 (2H，m)，7.51 (2H，d，
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線 -320 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1304061 、- A7 ____B7 五、發明説明（315 ) J=8.8 Ηζ)，7·62 (1H，s)，8·15 (1H，d，卜5·6 Hz)，8.71 (1H，s)， 8.76 (1H，s)，10.52 (1H，br s) 〇 實施例207 ϋζΙΚ 2-琴:丁嫁疾胺吨宜二氧笨某1 - n，- (2-遠唑甚、月辱 將4-(2-¼ 丁垸談胺p比咬-4-基）氧苯胺130 mg，N-( 2-口塞 唑基）胺基曱酸苯酯110 mg及二甲基亞颯3 mls80°C攪摔3〇 分鐘。在反應液中加入水及乙酸乙酯並萃取。將乙酸乙醋 層用氯化按水落液洗淨5次後，用硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑 及減壓餾去溶媒，在殘餘物中加入乙酸乙酯及濾取析出之 固體。得到130 mg淡褐色固體。 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1.68 (1H, m), 1.80-1.93 (1H, m)，1.95-2.10 (2H，m)，2.05-2.18 (2H，m)，3·25-3.35 (1H，m)， 6.64 (1H，d，J=5.6 Hz)，7.06-7.17 (3H，m)，7·36 (1H，d，J=l.6 Hz)，7·56 (2H，d，J=8.0 Hz)，7.66 (1H，s)，8.14 (1H，d，J=5.6 Hz), 9·15 (LH，br s)，10.29 (1H，s)。 製造例207- 1 .、 N1 -環丁烷羰基-N W4- (4-硝基苽蓋.基）-2-吡啶基1 - 1 -環丁 烷羧醯胺 將2 -胺基- 4- (4 -硝基苯氧基）p比淀1〇 g，環丁基氯〖I g, 三乙胺1.9 ml及四氫呋喃20 ml於室溫攪拌40分鐘。加入水 及乙酸乙酯並萃取後。將萃取液減壓蒸餾，以及殘餘物藉 由充填有NH型矽凝膠之乾燥管柱（己烷：乙酸乙酯=1 : υ 精製。將所得者再用矽凝膠層析（己烷：乙酸乙酯=4 ·· 1， 繼而3 : 1)精製。最初被溶出者為目的物。得到無色油狀物 -321 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 裝 訂
線 1304061 A7 B7 五、發明説明（316) 720 mg 〇 】Η-ΝΜΙΙ (DMSO-d6) 5 (ppm): 1.62-1.96 (8H，m)，2.10-2.23 (4H，m)，3.35-3.45 (2H，m)，7·20 (1H，d，J=5.6 Hz), 7.23 (1H， s)，7.40 (2H，d，J=9.2 Hz)，8.33 (2H，d，J=9.2 Hz)，8.49 (ih, d，J=5.6 Hz)。 被第二個溶出者為2-環丁羰胺基-(4-硝基苯氧基）吡啶。 得到白色結晶560 mg。 lH-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm): 1.66-1.80 (1H, m), 1.80-1.94 (1H，m)，1.98-2.20 (4H，m)，3.26-3.36 (1H，m)，6·83 (1H，d， J=5.6 Hz)，7·38 (2H，d，J=9.2 Hz)，7·81 (1H，s)，8.27 (1H，d， J=5.6 Hz)，8.31 (2H，d，J=9.2 Hz)。 製造例207-2 生-(4-胺基苯氧基）-2-環丁烷羰胺某毗冷 將N1-環丁烷羰基-Nl-[4-(4-硝基苯氧基）-2-吡啶基]· ；μ 環丁垸複酸。胺720 mg，鐵粉1·4 g，氯化按2·4 g，二曱基甲 醯胺52 ml，乙醇2 ml及水2 ml於1〇〇°C攪拌15分鐘。經矽藻 土過濾’加入乙酸乙酯並萃取。將有機層用氯化按水溶液 洗淨5次後，用硫酸鍰乾燥。濾去乾燥劑及減壓r餘去溶媒， 在殘餘物中加入乙酸乙酯及己烷並濾取析出之固體。得到 130 mg固體。 丨 H-NMR (DMS〇-d6) 5 (ppm): 1·68-1.80 (1H，m)，1.80」93 (1H，m)，1·96-2·19 (4H，m)，3.23-3·34 (1H，m)，5·1〇 (2H，br s)，6.55 (1H, d，J=5.6 Hz)，6.59 (2H，d，J=8.4 Hz)，6.79 (2¾ d，J=8.4 Hz)，7·61 (1H，s)，8.07 (1H，d，J=5.6 Hz)，10.22 (旧 -322 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1304061 A7 發明説明（317 br s)。 實施例208 111:』4-{「（環丙胺基）蕤某1胺基卜3-氨茇氫甚1二^症某1-1-環丙烷#醯胺 將2-胺基-4-(4-胺基-3-氯苯氧基）p比續：2·6 g，環丙羰基氯 2·3 g，三乙胺4.6 ml及四氫呋喃30 ml於室溫攪拌1〇分鐘。 加入水及用乙酸乙酯萃取，然後用硫酸鎂乾燥。濾去乾燥 劑及減壓餾去溶媒，得到褐色油狀物3.69 g。將如此所得油 狀物中之900 mg與三乙胺〇·37 ml及四氫呋喃1〇 ml一起授 拌，並於室溫下滴入氯甲酸苯酯〇·3 ml。揽拌15分鐘後，加 入環丙胺1 ml並再攪拌22小時。在反應溶液中加入石夕凝膠 及減壓餾去溶媒，以使反應生成物吸著於矽凝膠上。將該 矽凝膠饋入充填有矽凝膠之乾燥管柱中，以及進行管柱層 析精製（己烷：乙酸乙酯=1 : 1，繼而乙酸乙酯）。得到為褐 色固體之目的物38 mg。 lH-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0.40-0.52 (2H, m)? 0.6〇^〇 7〇 (2H，m)，0.70-0.85 (4H，m)，1.9 卜2.00 (1H，m)，2,50-2 70 (1H，m)，6.67 (1H，dd，J=5.6 Hz，2·8 Hz), 7.11 (iH，dd J=8.4 Hz，2.8 Hz)，7.17 (1H，d，J=2.8 Hz)，7·33 (1H，d，J=2.8 Hz), 7.61 (1H, d5 J=2.8 Hz), 7.94 (1H, s), 8.18 (1H, d, J=5 6 Hz)，8·20 (1H，d，J = 8.4 Hz)，1〇·84 (1H，s)。 如下述得到中間體。 _ i告例 2 0 8 -1 2 -胺基-4-( 4 -胺基-3-氯笨氣某）外 -323 -
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線 1304061 〜 … A7 _ B7 _._ 五、發明説明（318) 將為公知化合物之2-胺基-4-氯说啶5.0 g，4-胺基-3-氯 紛g’氯化制（60% ’在油中）及一甲基亞石風$ 〇 m 1在丨6 0 C 攪拌9.5小時。加入水，及用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水 洗淨5次。令萃取液通過塗敷矽凝膠之玻璃濾器。將矽凝膠 用乙酸乙酯洗出，將乙酸乙酯層合併及減壓餾去溶媒，得 到濃紫色固體5.1 g。 lH-NMR (DMSO-d6)5(ppm): 5.32 (2H, s)5 5.72 (1H, s), 5.86 (2H，bs)，6.07 (1H，d，J=6.4 Hz)，6·83 (2H，s)，7.01 (1H，s)， 7·72 (1H，d，J=6.4 Hz)。 實施例209 溴-4-(4-{K環丙胺基）羰基1胺基卜3-1茉氫某）-2- i唉基瑗丙烷#醯胺 將Nl-[ 5-溴-4-(4-胺基-3-氯苯氧基）-2-吡啶基]-N1-環丙 羰基-1-環丙烷羧醯胺67 mg，吡啶52 mg及二甲基曱醯胺5 ml冷卻至〇弋，然後加入氯甲酸苯酯54 mg。40分鐘後，加 入環丙羰基氯80 mg並於60°C檀拌20分鐘、回到室溫後，加 入水及用乙酸乙酯萃取。在萃取溶液中加入矽凝膠及減壓 館去溶媒。將該矽凝膠饋入充填有矽凝膠之乾燥管柱中， 以及藉由管柱層析（己燒：乙酸乙酯=1 :丨）精製。在殘餘物 中加入曱醇，得到為白色固體之目的物丨〗mg。 lH-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm): 0.40 (2H, br s), 0.65 (2H, m), 0.72 (4H, br s), 1.90 (1H, br s), 2.55 (1H, br s), 7.11 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.19 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.96 (1H, s)，8.22 (1H，d，J=9.2 Hz)，8·42 (1H，s)，10.94 (1H，s)。 -324 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)"""""'' 一 1304061 _ _ A7 __— B7 五、發明説明（^ -- 如下述得到中間體。 製造例209-1 L胺基二1 臭ζΛζίΑζΜ^^ - 3-氣芡氫某）吡啶 將2-胺基-4-(4-胺基-3-氣苯氧基）吡啶！·〇 g，氺溴琥始 醯亞胺0·78 g及異丙醇1〇 ml於回流下攪拌15分鐘。回到室 溫後，加入水及用乙酸乙酯萃取。在萃取溶液中加入矽凝 膠及減壓餾去溶媒。將該矽凝膠饋入充填有矽凝膠之乾燥 管柱中，以及用管柱層析（己烷··乙酸乙酯=2 : 1，繼而又： 1，繼而乙酸乙酯）精製。得到為褐色油狀物之目的物4〇〇 mg 〇 H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 5·39 (2H，br s)，5.68 (1H，s) 6·06 (2H，br s)，6·85 (1H，s)，6·86 (1H，d，J=2.4 Hz)，7.09 (1H，d，J=2.4 Hz)，7.90 (1H，s)。 製造例209-2 U5-溴胺基-3-f‘笨氣某）-2-毗啶甚l-Nl-蹲 基-1 -環丙烷#醯胺 ·、 在2-胺基-3'>臭-4-(4-胺基-3-氯苯氧基）ρ比淀400 mg，三 乙胺0·53 ml及四氫咬喃5 ml之溶液中，於室溫及攪掉下， 加入環丙羰基氣260 mg。40分鐘後，在反應溶液中加入今 凝膠及減壓餾去溶媒。將該矽凝膠饋入充填有矽凝膠之乾 燥管柱中，以及用管柱層析（己烷：乙酸乙酯=2 : 1，繼而 1 : 1，繼而乙酸乙酯）精製。得到目的物67 mg。 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.66-1.00 (8H, m), 1.85-1.96 (2H, m), 5.45 (2H, br s), 6.77 (1H, s)3 6.84 ( 1H, d, J=8.8 Hz), -325 ^ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（320 6.92 (1H，dd，J=8.8 Ηζ，2.8 Hz)，7.17 (1H，d，J=2.8 Hz)，8.66 (lH，s)〇 . _實施例2 10 这丄-「(3_^5ά氯-4·丨「（環丙胺基）羰基1胺基}苯氧茱2-毗 矣基1-1-環丙烷羧醯胺 在Nl-[4-(4 -胺基-3,5-二氯苯氧基）-2〇比淀基]->^1-環丙 羰基-1·環丙烷羧醯胺96 mg，吡啶0.076 ml及二甲基甲醯胺 5 ml之溶液中，於室溫下加入氯甲酸苯酯11() mg。攪摔3〇 分鐘後，加入環丙胺0.5 ml並於70°C加溫10分鐘。回到室溫 後，加入水及用乙酸乙酯萃取。在萃取溶液中加入♦凝膠 及減歷:餾去溶媒。將該矽凝膠饋入充填有矽凝膠之乾燥管 柱中，以及用管柱層析（乙酸乙酯）精製。在殘餘物中加入 曱醇使之固體化，得到為淡褐色固體之目的物4.8 mg。 lH-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0.42 (2H, s)5 0.57-0.66 (2H, m), 0.70-0.83 (IfH，m)，1·92-2·01 (1H，m)，2.43-2.53 (1H，m)， • 6.62 (1H，s)，6·71 (1H，d，Hz)，7,39、(2H，s)，7.69 (1H， s)，7·89 (1H，s)，8·22 (1H，d，J=5.6 Hz)，10.89 (1H, s)。 如下述得到中間體。 製造例210-1 2-胺基·4..:.(4-胺基-3,5·二氯笨氧基）说奋 將2-胺基-4-(心胺基-3-氯苯氧基）吡啶7〇〇 mg，N-氯琥 珀醯亞胺0.44 g及異丙醇1〇 mi於8〇°c攪拌1小時。回到室溫 後，加入水及用乙酸乙酯萃取。在萃取；·溶液中加入矽凝膠 及減壓餾去溶媒。將該矽凝膠饋入充填有矽凝膠之乾燥管 ____ - 326 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董)一 '----- 1304061 - A7 B7 五、發明説明（321 ) 柱中，以及用管柱層析（乙酸乙酯）精製。得到褐色油狀物 120 mg 0 ^-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm): 5.47 (2H5 br s)5 5.73 (1H, d, J=2.4 Hz)，5.90 (2H，br s)，6.09 (1H，dd，J=5.6 Hz，2·4 Hz)， 7.13 (2H，s)，7·75 (1H，d，J=5.6 Hz)。 製造例210-2 胺基-3,5-二氛茉氳某>>-2-吡啶基^Nl-瑷1¾淼其-l-環丙烷羧醯胺 在2-胺基-4-(4-胺基-3,5-二氯苯氧基）吡啶120 mg，三乙 胺0.19 ml及四氫呋喃5 ml之溶液中，於室溫及攪掉下，加 入環丙談基氯93 mg ^ 20分鐘後，在反應溶液中加入碎凝膠 及減壓餾去溶媒β將該矽凝膠饋入充填有矽凝膠之乾燥管 柱中，以及用管柱層析（乙酸乙酯）精製。得到褐色油狀物 120 mg 〇 'H-NMR (D1VISO-d6) (5 (ppm): 0.82-0.98 (8H, m), 1.86-1.96 (2H，m)，5.55 (2H，br s)，6·95 (1H，dd，J、=5.6 Hz，2.4 Hz)， 7.03 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.24 (2H, s)3 8.3 8 ( 1H, d, J=5.6 Hz)。 實施例2 1 1 m-環丙基-5-π 2-丨二（環丙蕤某）胺基1-4-毗啶基}氣）_ 1Η· 吲哚#醯胺 在Ν1-環丙基-5-[(2 -胺基- 4-t7比淀基）氧]嗓幾酿 胺100 mg及三乙胺49 mg溶於四氫呋喃乏溶液中，於〇它下 加入環丙羰基氯51 mg。攪拌20分鐘後，在反應溶液中加入 __—- 327 - 本纸張尺度適用中國g家標準(CNS) A4規格(21Gx 297公爱) " "" 1304061
五、發明說明（322 ) A7 B7 矽凝膠及減壓餾去溶媒，以使矽凝膠吸著。將該矽凝膠饋 =无填有矽凝膠之乾燥管柱中，以及進行管柱層析精製（己 心·乙酸乙酯=1 : 1 ,繼而乙酸乙酯）。在殘餘物中加入 水’得到為白色固體之目的物19 mg。 H-NMR (DMSO-d6) <5 (ppm): 〇.57^0.63 (2H, m)5 0.68-0.75 (2H，m)，0.83-0.96 (6H，m)，1.86-1.94 (2H，m)，2.73-2.80 ⑽，m)，6.66 (1H，d，J=3.6 Hz)，6·9ΐ (1H，d，卜5 6 Hz)，6 98 UH，d，J=2.4 Hz)，7·08 (1H，dd，J=9.2 Hz，2.4 Hz)，7.41 (1H， d，J=2.4 Hz)，7·87 (1H，d，J=3.6 Hz)，8.26·8·32 (2H，m)，8·38 UH，d，J=5.6 Hz)。 如下述得到中間體。 M 211-1 胺基-4-吡啶基）氧1 - 1 Η- 4丨唤 將2-胺基-4-氯吡啶2.0 g，5- #基啕哚4· lg，氫化鈉 (60°/〇，在油、中）ι·25 g及二甲基甲醯胺2〇 mi於i6〇°C攪拌9.5 小時。加入水及用乙酸乙酯萃取，用矽凝·艰層析（己烷：乙 酸乙酯=1 : 1，繼而乙酸乙酯）精製。將溶媒減壓餾去，在 殘餘物中加入少量乙酸乙酯以及濾取固體。得到淡褐色固 體 490 mg。 ^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 5.72 (1H, d, J=2.0 Hz), 5.78 (2H，br s)，6.10 (1H，d，J=5.6 Hz)，6.41 (1H，d，J=2.0 Hz)， 6·82 (1H，d，J=8.4 Hz)，7.25 (1H，s)，7.36-7.44 (2H，m)，7.73 (1H，d，J=5.6 Hz)，11.15 (1H，s)。 · 製造例2 11 - 2 -328 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐〉
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線 1304061 〜 A7 B7 五、發明説明（323) N1-環丙基胺基-4-吡啶基）氣1·1Η-1-叫丨哚藉醯胺 在溶解有5-[(2-胺基-4-吡啶基）氧]-1Η- 1-吲哚150 mg之 二甲基甲醯胺中，於室溫下加入氫化鈉（60%，在油中）28 mg並攪拌5分鐘後冷卻至0°C，加入N-環丙基胺基甲酸苯酯 124 mg並揽拌30分鐘。加入水以及用乙酸乙酯萃取。將有 機層用水洗淨3次以及用氯化銨水溶液洗淨1次後，加入碎 凝膠及減壓餾去溶媒。將該矽凝膠饋入充填有碎凝膠之乾 燥管柱中，以及用管柱層析（己烷：乙酸乙酯==1 : 1 ,繼而 乙酸乙酯）精製。得到2·4 g無色粉末。 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.57-0.64 (2H5 m)5 0.68-0.76 (2H, m), 2.72-2.79 (1H, m), 5.74 (1H, d, J=2.4 Hz), 5.83 (2H5 br s)5 6.12 (1H, dd, J=5.6 Hz, 2.4 Hz), 6.64 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.01 (1H, dd, J=9.2 Hz, 2.4 Hz)5 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.75 (1H, d, J—5.6 Hz), 7.84 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.24 (1H s) 8·25 (1H，d，.J=9.2 Hz)。 ’ 實施例212 ' Nl -環丙基-5-(丨2- 環丙羰基）胺某1 - 4-毗畦卷丨氣）· 1H_卜 4哚瘦醯胺 將犯-環丙基-5-({2-[二（環丙羰基）胺基]_4_吡啶基}氧）· 1H-1 - Η卜木&龜胺190 mg，氯化铵660 mg，二甲基甲酿胺5 ml，水5 ml及乙醇5 ml於100°C攪掉1小時。加入水及乙酸 乙酯並萃取，然後用水洗淨6次。用硫酸鎂乾燥，濾去乾燥 劑後減壓館去溶媒。在殘餘物中加入乙-·酸乙酯使之固化及 濾取。得到白色粉末66 mg。
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線 -329 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱） 1304061
AT ____B7 ___ 五、發明説明（324 ) 'H-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm): 0.57-0.64 (2H, m)) 〇.66-0.78 (6H, m), 1.88-1.98 (1H, m), 2.72-2.80 (1H3 m)? 6.63-6.69 (2H，m)，7.04 (1H，d，J=8.8 Hz)，7·36 (1H，s)，7 56 (1H，s)， 7·87 (1H，d，J=3.6 Hz)，8.14 (1H，d，J=5.6 Hz)，8 26 (1H，d， J=8.8 Hz)，8.28 (1H，s)，10.55 (1H，s)。 實施例2 1 3
Nl-%：丙基-5 -丨 f2v(2,5 -二酮某四 fc-1 Η1 洛某）* 4· ?比淀 基1乳丨- 丨嗓我酿胺（實施例213 - A) N1 - 3衣丙基-5 - {「2-(二乙酿胺基）-4- π比淀基丄氢^ n 1 _ g弓丨嗓 羧醯胺（皆施钏213-B) N1-環丙摹-5- Π 2·(乙酿脸幕、-4_ 口比咬基Ί氧} - iH-1- Θ卜朵藉 醯胺（實施例213-C) 將N1-環丙基-5-[(2-胺基-4-吡啶基）氧]-1H-卜峭哚羧醯 胺830 mg，琥珀酸酐270 mg及甲苯30 ml回流30分鐘。在該 反應溶液中1口入乙酸酐50 ml及乙酸鈉82 mg並於80°C攪拌 15分鐘。將溶媒減壓餾去，將殘餘物用多^凝膠層析（乙酸乙 酯）精製。第2個被溶出者為N1-環丙基-5-{[2-(2,5-二酮基 四氫-1 Η- 1 -吡咯基）-4-吡啶基]氧} - 1H- ：! - 4哚羧醯胺β得 到無色粉末440 mg。 (實施例213-A) ^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.57-0.63 (2H, m), 0.70-0.75 (2H，m)，2.70-2.80 (1H，m)，2·71 (4H，s)，6.66 (1H，d，J=3.6
Hz)，6·76 (1H，d，J=2.4 Hz)，7.03 (1H，dd，J二5.6 Hz，2.4 Hz)， 7.10 (1H, dd, J=9.2 Hz, 2.4 Hz), 7.43 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.87 -330 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)
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線 1304061 … A7 ____B7___ 一 五、發明説明（325 ) (1H，d，J=3.6 Hz)，8,29 (1H，s)，8·30 (1H，d，J=9.2 Hz), 8.42 (1H，d，J=5.6 Hz)。 • 第1個被溶出者為N1 -環丙基-5 - {[ 2-(二乙醯胺基）_ ‘咐 啶基]氧} - 1Η-1-吲哚幾醯胺與Ν1-環丙基- {[2-(乙醯胺 基）-4- ρ比嗓基]氧} -1 η- 1 - 嗓致酿胺之混合物。將該丨昆合 物用碎凝膠層析（氯仿··甲醇==5 0 : 1)精製。最初被溶出者 為Ν1-環丙基-5 - { [2-(二乙醯胺基）-4-吡啶基]氧卜1Η- 1叫丨 哚羧醯胺。得到45 mg白色粉末 (實施例213-B) W-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.57-0.63 (2H，m)，〇.70-0.75 (2H，m)，2·13 (6H，s)，2.74-2.80 (1H，m)，6·66 (1H，d，J=3.6
Hz), 6.96 (1H, dd, J=5.6 Hz, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.09 (1H，dd，J=9.2 Hz, 2.4 Hz)，7.43 (1H，d，J=2.4 Hz)，7.87 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.28 (1H, s), 8.30 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.38 (1H，d，J=5T6 Hz)。 第2個被溶出者為Nl -環丙基-5- { [2-( i醯胺基）-4-吡啶 基]氧} - 1H- 1-吲哚羧醯胺。從乙酸乙酯及己烷中固體化， 得到28 mg β (實施例213-C) lH-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm): 0.57-0.63 (2H, m), 0.70-0.75 (2H, m), 2.00 (3H, s), 2.72-2.80 (1H, m), 6.62 (1H, d, J=5.6
Hz，2.4 Hz), 6·65 (1H，d，J=3.6 Hz)，7.04 (1H，dd，J=9.2 Hz， 2.4 Hz)，7.36 (1H，d，J=2.4 Hz)，7·60 (ΪΗ，s)，7.87 (1H，d， J=3.6 Hz), 8.13 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.25-8.30 (2H, m), 10.47 -331 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱） 1304061 A7 Β7· 五、發明説明（326 ) (1H，十 實施例214 Μ1ζ,·¥丙基〇二乙胺某]蕤某}胺基)· 4·吡啶甚1 氲} - 1H- 1-吲哚4¾—醯胺 將N1-環丙基-5_[(2·胺基·‘吡啶基）氧]·丨沁^吲哚羧醯 胺400 mg ’異氰酸2·氯乙酯150 mg及四氫呋喃5 nU,於80 C授摔1 ·5小時。回到室溫後，加入矽凝膠及減壓餾去溶 媒°將琢碎凝膠饋入充填有矽凝膠之乾燥管柱中，以及用 管柱層析（己垸：乙酸乙酯: 1，繼而乙酸乙酯）精製。得 到280 mg無色粉末。 H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0.57-0.63 (2H，m)，0.70-0.75 (2H，m)，2.73·2·80 (1H，m)，3.42 (2H，q，J=6.0 Hz)，3·61 (2H， t，J=6.0 Hz)，6·52 (1H，dd，J=5.6 Hz，2·4 Hz)，6·65 (1H，d， J=3.6 Hz), 6.85 (1H? d, J=2.4 Hz), 7.04 (1H3 dd, J=8.8 Hz 2.4 Hz), 7.?5 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.86 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.04 (1H, d5 J=5.6 Hz), 8.27 (1H, s), 8.28 (1H, 3, J=8.8 Hz), 8.34 (1H，bi: s)，9.19 (1H，s) e 實施例2 1 5 ^二(2-氟乙基）-5-({2-丨（環丙羰基）脖11-4-毗啶^^^ 1 Η- 1 - 4丨嗓義酿胺 在溶解有Ni-(2-氟乙基）-5-[(2-胺基-4-毗啶基）氧卜1;^ 1-吲哚羧醯胺400 mg及三乙胺0.53 ml之四氫呋喃溶液中， 於室溫加入環丙羰基氯330 mg。攪拌15分鐘後，回到宣溫 後，加入水及乙酸乙酯並萃取。將萃取液用硫酸鍰乾燥^ , -332 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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線 1304061 二 … Λ7 . _________ Β7 五、發明説明（327 ) 繼而通過塗敷NH型矽凝膠之玻璃濾器。減壓餾去溶媒，得 到490 mg油狀物。在該殘餘物中，加入氯化銨，二甲 基甲酿胺10 ml，水10 ml及乙醇1〇 mi，並於ll〇°C攪拌15 小時。回到室溫後，加入水及用乙酸乙酯萃取。在萃取溶 液中加入矽凝膠及減壓餾去溶媒，以吸著於矽凝膠上。將 該矽凝膠饋入充填有矽凝膠之乾燥管柱中，以及進行管柱 層析精製（乙酸乙醋）。在殘餘物中加入乙酸乙醋及己燒使 之固體化，得到為白色固體之目的物丨8〇 mg。 ^-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm): 0.64-0.80 (4H, m), 1.88-1.97 (1H，m)，3·50-3·65 (2H，m)，4·52 (1H，t，J=4.8 Hz)，4·64 (1H， t，J=4.8 Hz), 6·65 (1H，dd，J=5.6 Hz，2.4 Hz)，6.69 (1H，d， J=3.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J-8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.57 (1H5 d, J=2.4 Hz), 7.95 (1H5 d, J=3.6 Hz), 8.14 (1H，d，J=5.6 Hz)，8·27 (1H，d，J=8.8 Hz)，8·47 (1H，t， J=5.6 Hz)，ΤΌ·77 (1H，s)。 如下述得到中間體。 '、 製造例215-1
Nl-m乙_基）-5-「胺某比啶某）氣卜1H_ ^㈣哚崧醯 ϋ. 在5-[(2-胺基-4-吡啶基）氧卜1Η-1 •峭哚2 〇 g溶於二甲基 甲醯胺30 ml之溶液中，於室溫下加入氫化鈞（6〇%，在油 中）360 mg。攪拌5分鐘後，在冰浴冷卻下，加入N-(2-氟乙 基）胺基甲酸苯酯1.8 g。回到室溫及攪拌3〇分鐘後，加入水 及用乙酸乙酯萃取。使該萃取液通過塗敷矽凝膠之玻璃濾 -333 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐；Γ --- ' 1304061
器。、將如此得到之乙酸乙酯層用碳酸氫鈉水溶液洗淨丨次及 用硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑，得到微褐色粉末193g。 H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 3.52-3.64 (2H，m)，4.52 (1H，t， J=4.8 Hz), 4.64 (1H, t, J=4.8 Hz), 5.75 (1H, d, J=2.4 Hz), 5.82 (2H，br s)，6.12 (1H，dd，J=5.6 Hz，2.4 H2)，6·68 (1H，d， J=3.6 Hz), 7.02 (1H, dd5 J=8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.33 (1H,. d, J=2.4 Hz)，7·76 (1H，d，J=5.6 Hz)，7.92 (1H，d，J=3.6 Hz)， 8·26 (1H，d，J=8.8 Hz)，8·44 (1H，t，J=5.2 Hz)。 實施例21 6基丄氧卜1 Η-1 - θ卜朵# gj脸 在落解有5 - (4- { [2- (2-酮基四氫-1H- 1-吡咯基卜4-吡淀基] 氧} - 1H-1-啕哚130 mg之二甲基甲醯胺溶液中，於室溫下加 入氫化鈉（60%，在油中）19 mg，繼而加入N-環丙基胺基甲 本酯8 2垃名。授拌10分鐘後，加入水以及用乙酸乙醋萃 取。在萃取液中加入水以及用乙酸乙酯萃取。在萃取溶液 中加入矽凝膠及減壓餾去溶媒，以吸著於矽凝膠上。將該 矽凝膠饋入充填有矽凝膠之乾燥管柱中，以及進行管柱層 析精製（己燒·乙酸乙醋=1 : 1 ’繼而乙酸乙g旨）。在殘餘物 中加入乙酸乙g旨及己垸以使之固體化，得到為白色固體之 目的物25 mg。 ]H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.58-0.63 (2H, m), 0.68-0.75 (2H, m), 1.97 (2H, tt, J=6.4 Hz, 6.4 Hz)； 2.47 (2H, t, J=6.4 Hz)，2·73-2·80 (1H，m)，3.94 (2H，t，J=6.4 Hz)，6·65 (1H，d， -334 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）
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線 1304061 A7 B7 五、發明説明（329) j=3.6 Hz), 6.71 (1H, dd, J=5.6 Hz, 2.4 Hz), 7.04 (1H3 dd, j=8.8 Hz, 2..4 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.81 (1H, d, J=2.4
Hz)，7·86 (1H，d，J=3.6 Hz)，8.22 (1H，d，J=5.6 Hz)，8.27 (1H， br s)，8·28 (1H，d，J=8.8 Hz)。 如下述得到中間體。 i告例 2 1 6 _ 1 hXlr { _基四輯,〗·吡咯某毗啶某·j氲1Η· —1 - 4 哚 在N1-環丙基-5-[(2-胺基-4-吡啶基）氧]-1H-1-峋哚羧醯 胺1 ·0 g，二乙胺1 · 1 ml及四氫咳喃20 ml溶液中，於室溫加 入4-溴丁基氯0.8 ml。攪拌20分鐘後，加入水及用乙酸乙酯 萃取。將萃取液通過塗敷矽凝膠之玻璃濾器。在如此得到 之油狀物中，加入4-羥基六氫吡啶95〇 mg，碳酸鉀丨.7 g及 二甲基甲醯胺10 ml，並於70°C攪拌20分鐘。加入水及用乙 酸乙酯萃取"，在萃取溶液中加入矽凝膠及減壓餾去溶媒， 以吸著於矽凝膠上。將該矽凝膠饋入充瑱有矽凝膠之乾燥 管柱中，以及進行管柱層析精製（己烷··乙酸乙酯=1 : 1， 繼而乙酸乙醋）。最初被溶出者為目的物。得到13 0 mg白色 固體。 'H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.97 (2H, tt, J=6.4 Hz, 6.4 Hz), 2.46 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.93 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.42 (1H, s), 6.66 (1H, d3 J=5.6 Hz), 6.85 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.29 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.44 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.8Ό (1H, s), 8.18 (1H, d，J=5.6 Hz)，11·05 (1H，s)。 _ - 335 - 本紙張尺度遴用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 裝 訂
線 1304061 _ A7 _____B7 __ 五、發明説明（330^ ' 第2個被溶出者為5- [(2- {[ 4- (4-羥基六氫吡啶基）丁醯基] 胺基卜4-吡啶基）氧]4哚。得到52〇 mg&褐色油狀物。 W-NMR (DMS〇-d6) 5 (ppm): 1.25-1.35 (2H，m)，1.55-1.67 (4H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.17 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.28 (2H? t, J=6.8 Hz), 2.57-2.67 (2H, m), 3.15 (1H, d, J=3.6 Hz), 3.30-3.42 (1H，m)，4.48 (1H，d，J=3.6 Hz)，6.42 (1H，s)，6.57 (1H，dd，J=5.6 Hz，2.4 Hz)，6·85 (1H，dd，J=8.8 Hz，2.4 Hz)， 7.29 (1H，d，J=2.4 Hz)，7.40-7.43 (2H，m)，7·60 (1H，d，J=2.4 Hz)，8.09 (1H，d，Hz)，1〇·37 (1H，s)，11.23 (1H，s)。 實施例217 1^_(心『6-贰基-7-(3'二乙胺丙氧某>)_4_喹味氫1_2_氣苯某）-3-(4-氣芙某）胧 將6-氰基-4-{4-[4-氟苯胺羰基]胺基氟苯氧基}喹啉-7_醇鈉鹽480 mg溶於二曱基甲醯胺5 mi ,加入碳酸鉀35〇 mg及3-氯疔二乙胺204 mg ,並於65它加熱攪拌7小時。放 冷後加入水，用乙酸乙酯及四氫呋喃萃、取，減壓餾去溶 媒，將殘餘物用NH矽凝膠層析（乙酸乙酯-甲酵系）精製， 得到135 mg標題化合物。 h-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 〇·96 (6H，t J=7〇 Hz) 1.93 (2H, quint, J=7.0 Hz), 2.45-2.53 (4H, m)> 2.61 (2H t J=7.0 Hz)，4·32 (2H，t，J=7.0 Hz)，6.62 (ih，d，J=5 3 Hz) 7.10-7.19 (3H，m)，7.41 (1H，dd，J=12.3 Hz，Γ=2·8 Hz)， 7.46-7.52 (2H, m), 7.60 (1H, s)5 8.25 (1H3 t, J=9.〇 Hz), 8.68 (1H，d，J=2.0 Hz)，8·76-8·78 (2H，m)，9.16 (ih，s)。 ’ -336 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) ' ------ 1304061
如下述合成中間體 製造例217 J - [ 7- 基）脲 在製造例8得到之7_节氧基-6-氰基-4-(3·氟4胺基苯氧 基）喹啉6·95 g中，加入甲苯210 ml及乙腈20 ml ,並加熱回 /；，ϋ在其中’加入異氰酸4-氟苯酯2.67 ml，並加熱回流！小 時。放冷後，遽取析出之固體及減壓乾燥，得到標題化合 物 7.45 g。 lH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 5·49 (2H，s)，6·61 (1H，d， J=5.4 Hz)，7·05-7·57 (11H，m)，7.54 (1H，s)，8·24 (1H，t，9·5 Hz), 8.63 (1H, s), 8.72 (1H, d, J=5.4 Hz), 8.77 (1H, s)5 9.10 (1H，S)。 製造例217-2 氰基- 4-(本「4-氟茉胺蕤某l胺某-3-氣笨氣基 鈉鹽 ' 將1-(4-[7-芊氧基-6-氰基喹啉-4-基氧]-2-氟苯基）-3-(4-氟苯基）脲1.7 g，三氟乙酸17 ml及硫代苯甲醚1.7 ml之混合 物在使用油浴下，於70 °C加熱攪拌20小時。反應終了後， 將反應液濃縮，以及加入飽和碳酸氫鈉水溶液及曱醇，攪 拌30分鐘以及濾取析出之固體。將得到之固體減壓乾燥， 得到標題化合物1.15 g。 iH-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 6·62*(1Η，d，J=5.3 Hz)， 7.18-7.68 (7H, m), 8.24 (1H, t, J=8.5 Hz), 8.70-8.86 (3H, m),
-337 -_____ 本纸張尺度適用中國國家標举(CNS) A4規格(210 x 297公爱）
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線 l3〇4〇6i 、 A7 〜^^__ B7 ___ 五、發明説明（332 ) 9·20 (1H，s)。 f施例2 1 8 教某-7-Γ3-嚙福啉-4-丙氫某V4-4啉氧卜2-氟苯 H3-(4·氣苽甚 使用6-氰基-4-(4-[4-氟苯胺羰基]胺基-3-氟苯氧基）喹 啉-7-醇鈉鹽450 mg，二甲基甲醯胺5 ml，碳酸鉀328 mg及 (3-氯丙基）嗎福啉1 94 mg，以與實施例2 17同樣之方法得 到標題化合物205 mg ^ 光譜（DMS〇-d6)5(ppm)·· 2·01 (2H，quint，J=6.9 Hz)， 2.36-2.44 (4H, m)5 2.48-2.54 (2H, covered by DMSO peak), 3.58 (4H, t, J=4.0 Hz), 4.35 (2H, t, J=6.9 Hz), 6.64 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.10-7.19 (3H, m), 7.41 (1H, dd, J=2.9, 12.3 Hz), 7.44-7.52 (2H，m)3 7·63 (1H，s)，8.25 (1H，t，J=8.9 Hz)，8.64 (1H，d，J=2.0 Hz)，8.74-8.78 (2H，m)，9.20 (1H，s)。 f施例219 IJL·4·『6-氰茱-7- (3 -二乙胺某丙氣基）-4、奎g株氲1 - 2-最宏 基卜3-茉基服 將6-氰基-4-(4-[4-苯胺羰胺基]-3-苯氧基）喳啉-7-醇鈉 鹽179 mg溶於二甲基曱醯胺2 ml中，然後加入碳酸_135 mg及3-氯丙基二乙胺79 mg，並於65-75 °C加熱攪拌整夜。 放冷後加入水，用乙酸乙酯及四氫呋喃萃取，藉硫酸麵乾 燥，減壓餾去溶媒，將殘餘物用NH矽凝膠管柱層析（乙酸 乙酯-甲醇系）精製，得到標題化合物6〇 mg。 H-NMR 光譜（DMSO-ds) 5 (ppm): 0·94 (6H，t，J=7,2 Hz) ___ - 338 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) -- 1304061 A7 B7 五、發明説明（333 ) 1.92 (2H, quint, J=7.2 Hz), 2.43-2.55 (4H, m, covered by DMSO peak), 2.60 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.42 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.62 (1H, d, J=5.〇 Hz), 6.98 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.12-7.18 (1H, m)5 7.29 (2H, t5 J-7.2 Hz), 7.40 (1H5 dd, J=11.9 Hz3 J^2.8 Hz), 7.46 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.59 (1H, s), 8.26 (1H, t, J-9.〇 Hz)，8.67 (1H，s)，8·72.8·78 (2H，m), 9.16 (1H, s)。 如下述合成中間體e 举造例219_ 11^(4丄7二；氧基氰基-4-喹啉氧卜2-氯芡某彳·3·苯莘％將製造例8得到之7-芊氧基-6-氰基-4- (3-氟-4-胺基苯氧 基）喹啉1.90 g加至甲苯60 ml及乙腈30 ml中，並加熱回 >;fu。在其中’加入異氰酸苯酯0.76 ml，並加熱回流1小時。 放冷後，濾取析出之固體及減壓乾燥，得到標題化合物 1.65 g。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)<5(ppm): 5.45 (2H，s)，6.62 (1H，d， J=5.4 Hz)，6.95-7.57 (12H，m)，7·71 (1H，s)，8·27 (1H，t，9.2 Hz)，8.66 (1H，s)，8·74 (1H，d，J=5.4 Hz)，8.78 (1H，s)，9·〇9 (1H，s) 〇 製造例219-2 6-¾基- 4-(4-[4-笨胺藏胺基1-3 -氣笨氣基）醆 使用1-(4-[7-芊氧基-6-氰基-4」峻啉氧]-2-氟苯基）_3-苯 基勝1.64 g，三氟乙酸16 ml及硫代苯甲醚1.6 ml之混合物在 使用油浴下，於65-72t加熱攪摔14小時。反應終了後，將 反應液濃縮，以及加入飽和碳酸氫鈉水溶液及甲醇，攪拌 -339 - 本畝張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 — A7 ____B7_-_ 五、發明説明（334 ) 30分鐘以及濾取析出之固體。將得到之固體減壓乾燥，得 到標題化合物1.35 g。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6)5(PPm): 6·41 (1H，d，J=5.1 Hz)， 6.98 (1H，t，J=7.1 Hz)，7·11 (1H，d，J=7.1 Hz)，7·20-7·40 (4H， m), 7.45 (2H, d, J=7.1 Hz), 8.24 (1H, t, J=8.0 Hz), 8.55 (1H, s)，8·57 (1H，d，J=5.1 Hz)，8·66 (1H，s)，9.10 (1H，s)。 i施例220 1^(_4-『6-氰基-7-(3-嗎_福啉-4-丙氫某>)-4-4啉氫1-2-最.茇 基卜3-苽某脲 使用6-氰基-4-(4-[4-苯胺羰胺基]-3-苯氧基）喹啉-7-醇 鈉鹽505 mg，二曱基甲醯胺5 m卜碳酸鉀3 80 mg及4-(3 -氯 丙基）嗎福啉195 mg，以與實施例217同樣之方法得到標題 化合物301 mg。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1·99 (2H，quint，J=6.8 Hz)， 2.33-2.52 (4Ή, m), 2.48-2.54 (2H, covered by DMSO peak), 3.58 (4H，t，J=4.2 Hz)，4.32 (2H，t，J=6.8、Hz)，6·62 (1H，d， J"=5.3 Hz), 6.98 (1H, t, J-7.2 Hz), 7.12-7.48 (6H, m), 7.60 (1H, s), 8.26 (1H, t, J=8.5 Hz), 8.64 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.72^ 8·78 (2H，m)，9.06 (1H，s)。 f施例221 U 4- (6-氰基-7二f 3二(：甲胺基）丙氣基1 - 4- g奋说氣）苯篡1 -Κ··(4-氣苽某）脲 使用6-氰基-4-(4-[(4-氟苯胺）羰基]胺基苯氧基）喹啉-7· 醇鈉鹽100 mg，以與實施例7同樣之方法得到標題化合物2〇 ____- 340 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（335 ) mg 〇 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): ι·97 (2H，quint，J=7.1 Hz)， 2.18 (6H, s), 2.42 (2H, t, J=7.1 Hz), 4.32 (2H, t, J=7.1 Hz), 6.54 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.05-7.65 (9H, m), 8.63 (1H, d, J=5.6 Hz)，8·76 (1H，s)，8·80 (1H，s)，8.88 (1H，s)。 實施例222 包:.（[(么.7-二甲氧基4：_#-4-基氳>)毗啶-2-某>)->^苽某蛛 將5-( 6,7-二甲氧基4淋-4-基氧）吡啶-2-基胺（29.7 mg， 0 · 100 mmol)及異氰酸苯酉旨（13·1 mg，〇. 11 〇 mmol)在二甲基 甲醯胺（1 ml)中，於室溫攪摔18小時。將反應液在乙酸乙 酉旨與水間分溶，將有機層用水及飽和食鹽水洗淨，用無水 硫酸鍰乾燥’滤除乾燥劑及將滤液減壓蒸餘。將得到之粗 生成物付諸於麥凝膠管柱層析（溶出液，乙酸乙醋：甲醇 =20 : 1)，將包含目的物之溶出份濃縮，懸浮於乙酸乙酯， 將其用己烷稀釋及濾取結晶，用己烷洗淨後，藉由通風乾 燥，得到為無色結晶之標題化合物（30.4 mg，0.073 mmol， 73%) ° iH-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 3·95 (3H，s)，3.96 (3H，s)， 6·53 (1Η，d，J=5.4 Ηζ)，7.00-7.06 (1Η，m)，7.28-7.35 (2Η，m)， 7.41 (1H, s)5 7.50-7.56 (3H, m), 7.76-7.82 (2H, m)5 8.30- 8·33 (1H, m)，8.49 (1H，d，J=5.4 Hz)，9·56 (1H，s)，10.04 (1H， s)。 如下述合成中.間體。 舉i告例222-1 -341 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 裝 訂
線 1304061 A7 B7 五、發明説明（336 ) 2，承_· _ ό _ 口比 - 3 · 5?» 將2-氯-3-#至基外ti症（5.00 g，38·6 mmol)及琪化納（5.79 g，38.6 mmol)溶於二甲基甲醯胺（70 ml)，於冰冷下加入氯 胺T(l〇.9 g，38,6 mmol)後，於室溫攪拌1小時。反應後加 入2N鹽酸水溶液（19.3 ml，38.6 mmol)後，在乙酸乙g旨及水 間分溶，將有機層用水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂 乾燥，濾除乾燥劑及將濾液減壓蒸餾。將得到之粗生成物 付諸於矽凝膠管柱層析（溶出液，乙酸乙酯：己烷=i : 2)，將含目的物之溶出份濃縮，得到為無色結晶之標題化 合物（9.00 g，35.2 mmol，91%) ° !H-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 5·61 (1H，br s)，7·02 (1H，d， J=8.2 Hz)，7.56 (1H，d，J=8.2 Hz) 〇 製造例222-2 4 - (2 -氣-6 -埃叶b咬-3 -基氣）-6，7 -二甲氣邊喊 將4-氯-6,7-二甲氧基峻淋（2.23@，1〇.〇111111〇1)，2-氯-6·" 琪吡啶-3-醇（2.55 g，22·0 mmol)及二異丙基乙胺（1.29 g , 10.0 mmol)在二甲基甲醯胺（5 ml)中，於130°C加熱攪拌3小 時。將反應液在乙酸乙酯-四氫呋喃混合溶劑與水間分溶， 將有機層用水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鍰乾燥，遽 除乾燥劑及將濾液減壓蒸餾。將得到之粗生成物付諸於碎 凝膠管柱層析（溶出液，乙酸乙酯：己烷=3 :丨），將包含 目的物之溶出份濃縮，懸浮於乙酸乙酯，將其用己烷稀釋 及滤取結晶.，用.己垸洗淨後，藉由通風乾燥，得到為無色 結晶之標題化合物（2.16g，4.88 mmol，49%)。 -342 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
線 I3〇4〇61 A7、 B7 -—— --—— -- --------- 五、發明説明（337 ) 1H-NMR 光譜（CDCl3)(5(ppm): 4.05 (3H，s)，4·06 (3H，s)， 6.39 (1Η, d, J=5.2 Hz), 7.20 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.45 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.55 (1H, d, J=5.2 Hz)。 製造例222-3 6-氳-5-( 6T7-二甲氣4啉基氧）吡啶 將二苯甲酮亞胺（1.67g，9.21 mmol)及第三丁氧化鈉（885 mg，9.21 mmol)在甲苯（40 ml)中，於氮氣流及80°c加熱攪 掉1小時後，加入4-(2-氯-6-埃p比咬-3-基氧）·6,7-二甲氧4 啉（3.72 g，8.40 mmol)，參（二亞芊丙酮）二鈀（0)(86·9 mg，0.084 mmol)及消旋-2,2·-貳（二苯基膦）-ΐ，ι，-聯莕（157 mg，0.252 mmol)，然後於90°C加熱攪拌6小時。反應終了 後，將反應混合物經矽藻土過濾，將濾液付諸於矽凝膠管 柱層析（溶出液，乙酸乙酯：己烷==3 : 1 )，將包含目的物 之溶出份濃縮，得到黃色油狀物（1·98 g)。將得到之黃色油 狀物（1.98 g)溶於乙醇（20 ml)，加入1N鹽酸水溶液（5 ml) 並於室溫攪拌1小時。反應終了後，將反應液用5N氫氧化鈉 水溶液（1 ml)中和後，在乙酸乙酯與水間分溶，將有機層 用水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鍰乾燥，；慮除乾燥劑 及減壓餾去溶媒。將得到之粗生成物付諸於矽凝膠管柱層 析（溶出液’乙酸乙酯），將包含目的物之溶出份濃縮，得 到為無色結晶之標題化合物（506 mg，1.53 mmol，1 8%)。 1H-NMR 光譜（ CDCl3)5(ppm): 4·06 (3H，s)，4·〇7 (3H，s)， 4.71 (2H, s), 6.34 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.53 (1H, d, J=8.8 Hz), 343 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)
裝
1304061 A7 —------ B7 五、發明説明（338 ) 7.37 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (1H, s), 7.59 (1H, s), 8.50 (1H, d，J=5.2 Hz.)。 盤造例222-4 MU：二一甲氧基4嗒某iWk珐葚fe 將6-氯-5-(6,7-二曱氧喹啉-4-基氧）吡啶-2-基胺（5〇〇 mg ’ L.51 mmol)懸浮於甲醇（2〇 ml)，四氫呋喃（10 mi)及三 乙胺（3 ml)之混合溶媒中，加入鈀/碳（3〇〇 mg)，在氫氣蒙 氣下於室溫攪拌15小時。藉由矽藻土過濾濾去觸媒，用乙 醇洗淨後，將濾液減壓蒸餾。將得到之粗生成物付諸於矽 凝膠管柱層析（溶出液，乙酸乙酯），將包含目的物之溶出 份濃縮，懸浮於乙酸乙酯，將其用己烷稀釋及濾取結晶， 用己烷洗淨後，藉由通風乾燥，得到為無色結晶之標題化 合物（138 mg，0·465 mmol，31%)。 iH-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm)·· 4.05 (3H，s)，4·07 (3H，s)， 4.52 (2H, s), 6.42 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.61 (1H, d5 J=8.8 Hz), 7.32 (1H，dd，J=2.8, 8·8 Hz)，7·42 (1H，s)，7·57 (1H，s)，8.04 (1H，d，J=2.8 Hz)，8·49 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例223 U 5-(6,7-二甲氧基4啉-4-某氳）吡啶-2-某VΝ’-基）脲 將製造例222-4得到之5-(6,7-二甲氧基喹啉-‘基氧），比 咬-2-基胺（44.5 mg，0.1 50 mmol)及異氰酸4-氟苯醋（22 6 mg，0.165 .mm.ol)，以與實施例222同樣之手法，得到為無 色結晶之標題化合物（50.9 mg，117 mmol，78% )。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（339 ) lH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3.94 (3H，s)，3.95 (3H，s)， 6.53 (1H, d? J=5.2 Hz), 7.13-7.20 (2H, m), 7.41 (1H, s)3 7.51-7.57 (3H, m), 7.74-7.82 (2H, m)5 8.30-8.33 (1H, m), 8.49 (1H，d，J=5.2 Hz)，9·55 (1H，s)，10.09 (1H，s)。 實施例224 N-(5-{6,7-二甲氳基崦淋-4·某氲）吡哇-2-基-N，-(違唑- 2- 基）脲
將製造例222-4得到之5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧）吡 啶-2-基胺（44.5 mg，0.150 mmol)及〃塞峻-2-基胺基甲酸苯 酯（39.6 mg，0.180 mmol)在二甲基亞艰（1 mi)中，於 85°C 攪拌2小時。將反應液在乙酸乙酯與水間分溶，將有機層用 水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，濾除乾燥劑及 將濾液減壓蒸餾。將得到之粗生成物付諸於矽凝膠管柱層 析（溶出液，乙酸乙酯：甲醇=30: 1)，將包含目的物之溶 出份濃縮，懸浮於乙酸乙酯，將其用己烷稀釋及濾取結 晶，用己烷洗淨後，藉由通風乾燥，得到為無色結晶之標 題化合物（46.7 mg，0.110 mmol，74%)。 W-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3·95 (3H，s)，3.96 (3H，s)， 6.53 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.20 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.41 (1H, s)3 7.43 (1H3 d, J=3.4 Hz), 7.54 (1H, s)? 7.80-7.86 (2H, m), 8.36猶8·39 (1H，m)，8.49 (1H，d，J=5.2 Hz)，9·92 (1H，br s)， 11·55 (1H，br s)〇 如下述合成中間體。 塑造例224-1 -345 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（340 邊唾-2 -基胺基甲酸笨g旨 將 2-胺基嘍唑（5.01 g，50.0 mmol)及吡啶（7.91 g , 1〇〇 mmol)落於二甲基甲醯胺（50 ml)，於冰冷下加入氯甲酸苯 酯（8·22 g，52.5 mmol)後，於室溫攪拌丨小時。將反應液在 乙酸乙g旨-四氫呋喃混合溶劑與水間分溶，將有機層用水及 飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，濾除乾燥劑及將濾 液減壓条餾。在得到之粗生成物中加入乙酸乙酯，繼而加 入己燒，然後濾取析出之結晶，藉由通風乾燥，得到為無 色結晶之標題化合物（l〇.6g，48.1 mm〇l，96%)。 H-NMR 光譜（0〇(：13)5咖111):6.97(1^(1，1=3.4 112)，7.24-7.32 (3H，m)，7.40-7.46 (2H，m)，7.52 (1H，d，J=3.4 Hz)， 13.19 (1H，s)。 實施例225 Μ-(6-氯-5-(6,7-二甲氲某4淋-4-某氣）吡啶-2-某）芡 基脲 將製造例222-3得到之6-氣-5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧） 口比咬-2·基胺（33.2 mg，〇·1〇〇 mmol)及異氰酸苯酯（13.1 mg，0·11〇 mm〇l)在二甲基甲醯胺（lml)中，於6(rc加熱攪 拌2小時。將反應液在乙酸乙酯與水間分溶，將有機層用水 及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，濾除乾燥劑及將 遽液減壓蒸餾。將得到之粗生成物付諸於矽凝膠管柱層析 (溶出液，乙酸乙酯），將包含目的物之溶出份濃縮，懸浮 於乙酸乙酯，將其用己烷稀釋及濾取結晶，用己烷洗淨 後’藉由通風乾燥，得到為無色結晶之標題化合物（丨7.5 -346 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂 線 1304061 A7 B7 五、發明説明（341 ) mg，0.039 mmol，39%) 〇 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)d(ppm): 3·96 (6H，s)，6.50 (1H，d， J=5.2 Hz)，7·01-7·07 (1H，m)，7·30-7·37 (2H，m)，7.43 (1H， s)，7.46-7.51 (2H，m)，7·54 (1H，s)，7.94-8.00 (2H，m)，8.49 (1H，d，J=5.2 Hz)，9.29 (1H，br s)，9.75 (1H，br s)。 實施例226 二甲氧皋4啉基硫吩_2_基-ν’-笨基脲 將5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基硫）嘍吩-2-基胺（89.0 mg， 0.280 mmol)及異氰酸苯酯（36.6 mg，0·307 mmol)在二甲基 甲酿胺（1 ml)中，於室溫攪拌丨小時。將反應液在乙酸乙酯 與水間分溶’將有機層用水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫 酸鎂乾燥，濾除乾燥劑及將濾液減壓蒸餾。將得到之粗生 成物付諸於矽凝膠管柱層析（溶出液，乙酸乙酯：甲醇 =50 : 1 )，將包含目的物之溶出份濃縮，懸浮於乙酸乙酯， 將其用己烷稀釋及濾取結晶，用己烷洗淨後，藉由通風乾 燥’得到為無色結晶之標題化合物（6〇 〇 mg，0.137 mmol , 48%) 〇 i-NMR 光譜（DMSO_d6)5(ppm): 3 95 (3H，s), 3 % (3H，s)， 6·70 (1H，d，J=3.6 Hz)，6.74 (1H，d, J=4.8 Hz)，6·98-7.〇3 (1H，m)，7·26-7·36 (4H，m)，7.40 (1H，s)，7.43-7.50 (2H，m)， 8·48 (1H，d，J=4.8 Hz)，9.02 (1H，br s)，10.27 (1H，br s)。 如下述合成中間體。 盥造例 甲乳幕林-4-硫嗣
訂
線
1304061 A7 B7 五、發明説明（342 )
將WO 9717329記載之6,7 -二甲氧基- lH-β奎琳-4-酮（10.3 g，50.0 mmol)，五硫化二磷（26.7 g，60.0 mmol)及碳酸氫 鈉（26.7 g，3 18 mmol)懸浮於二乙二醇二甲屬（1〇〇 mi)中， 並於8(TC加熱攪摔2小時。使反應液回到室溫後，注入冰水 (1000 ml)，濾取析出之結晶及用水洗淨後，藉由通風乾燥 得到為黃色結晶之標題化合物（8· 19g，37·〇 mmol，74%)。 h-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 3·87 (3H，s)，3·91 (3H，s)， 7.07 (1Η, s), 7.19 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.74 (1H, d5 J=6.8 Hz), 8.11 (1H，s)，12.76 (1H，br s)。 鳃造例226-2 6.7-二甲氣基，奎啉-4-(5-硝基達吩-2-基硫h杏嗾
將 6，7 --—甲乳基-1Η -峻嚇· - 4 -硫嗣（2·21 g ’ 1〇·〇 mmol)， 2-溴-5-硝基β塞吩（2.29 g，11.0 mmol)及碳酸卸（2.07 g， 15 ·0 mmol)在二甲基甲醯胺（30 ml)中，於室溫攪拌1小時。 將反應液在乙酸乙酯與水間分溶，將有機層用1N氫氧化#3 水溶液，水及飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥，；慮 除乾燥劑及將濾液減壓蒸餾。將得到之粗生成物付諸於碎 凝膠管柱層析（溶出液，乙酸乙酯：己烷=3: 1)，將包含 目的物之溶出份濃縮，得到為黃色結晶之標題化合物 (1.93g，5·54 mmol，55%)。 W-NMR 光譜（CDCl3)5 (ppm): 4.04 (3H，s)，4.06 (3H，s)， 7.10 (1H，d，J=4.8 Hz)，7.22 (1H，d，J=4.4 Hz)，7.37 (1H，s)， 7·46 (1H，s)，7·89 (1H，d，J=4.4 Hz)，8.60 (1H，d，J=4.8
Hz) 〇 -348 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 A7 B7 343 五、發明説明（ 例 226- 3 基硫岭-2_ 某脖 將6,7-二甲氧基_4-( 5-硝基，塞吩-2-基硫）喹啉（1.39 g， 4.00 mmol)，鐵（1·12 g，2〇 〇 _〇1)及氯化銨（2 18 g，4〇 〇 mmol)懸斤在乙醇（32 ml) -水（8 mi)之混合液中，於8(rc加 熱攪拌5分鐘。反應終了後，將反應混合物經矽藻土過濾， 用乙酸乙酯洗出。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨，用無 水硫酸鎂乾燥後，濾除乾燥劑及將濾液減壓蒸餾。將得到 之粗生成物付諸於矽凝膠管柱層析（溶出液，乙酸乙酯：己 烷=3 · 1 )，將包含目的物之溶出份濃縮，得到為黃褐色結 晶之標題化合物（1.93g，5.54 mmol，55%)。 W-NMR 光 lf(CDCl3)(5(ppm): 4 〇4 (3H，s)，4 〇6 (3H，s)， 4.15 (2H，s)，6.21 (1H，d，J=3.8 Hz)，6·87 (1H，d，J=5.0 Hz)， 7.04 (1H，d，J=3.8 Hz)，7·31 (1H，s)，7.40 (1H，s)，8.47 (1H， d，J=5.0 Hz) o 實施例227 N- 5-( 6:1:二甲乳基崎淋-4-某硫）違吩-2-基）-N，- (4-氣笨某） 將5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基硫）嘍吩基胺（3 18 mg， 0.100 mmol)及異氰酸 4-氟苯醋（15·1 mg，0.110 mm〇i)，以 與實施例226同樣之手法，得到為無色結晶之標題化合物 (29.3 mg，64.3 mmol，64%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3·94 (3H，s)，3.97 (3H，s)， 6.70 (1H, d, J—4.0 Hz), 6.74 (1H, d, 1==5.2 Hz), 7.10-7.18 -349 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（344 ) (2H，m)，7.31 (1H，s)，7·33 (1H，d，J=4.0 Hz)，7.39 (1H，s)， 7.45-7.51 (2H, m), 8.48 (1H, d, J=5.2 Hz), 9.05 (1H, br s)3 10.29 (1H，br s) 〇 實施例228 N-(5-(6,7-二―甲氧基4啉-4-基硫）遠吩举「苯 基）脲- 將5-(6,7-«—甲氧基峻淋-4-基硫）p塞吩-2-基胺（6 4 · 0 m g， 0.200 mmol)及異氰酸 4-氟苯 S 旨（15·1 mg，0.110 mmol)，以 與實施例226同樣之手法，得到為淡褐色結晶之標題化合物 (62·0 mg，0.136 mmol，68%)。 iH-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm)·· 3·95 (3H，s)，3·97 (3H，s)， 6.72 (1Η，d，J=3.6 Ηζ)，6·75 (1Η，d，J=4.6 Ηζ)，6·80-6·85 (1H，m)，7.17-7.21 (1H，m)，7.29-7.36 (3H，m)，7·40 (1H，s)， 7.42-7.48 (1H，m)，8·48 (1H，d，J=4.6 Hz)，9·18 (1H，br s)， 10.27 (1H，br s) 〇 實施例229 基苯基）-Ν·-(5-(6,7-二甲氧基林-4-基硫）g菜吩― 2-基）脲 將5-( 6,7-二甲氧基喹啉-4-基硫）喳吩-2-基胺（64 mg， 0·200 mmol)及異氰酸 3-氰基苯酯（31·7 mg，0·220 mmol)， 以與實施例226同樣之手法，得到為淡褐色結晶之標題化合 物（60.0 mg，0.130 mmol，65%)。 !H-NMR 光譜（DMSO-d6)(5 (ppm): 3.95 (3H，s)，3.97 (3H，s)， 6.73-6.77 (2H，m)，7·31 (1H，s)，7.34 (1H，d，J=4.0 Hz)，7.40 -350 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 裝 訂 絲 1304061 A7 B7 五、發明説明（345 ) (1H，s)，7·44-7·48 (1H，m)，7.49-7.54 (1H，m)，7.71-7.75 (1H， m)，7·94-7·96 (1H，m)，8·48 (1H，d, J=4.8 Hz)，9.30 (1H，brs)，10.40 (1H，br s)。實施例230N-(5:丄二甲氧基4生二硫）。盡 基）脲· 將5-(6,7-二曱氧基喹啉-4_基硫）噻吩-2-基胺（31.81^, 0.100 mmol)及噻唑-2-基胺基曱酸苯酯（33 〇 ^ , 0el50 mmol)在二曱基亞颯（1 mi)中，於85它攪摔2小時。將反應 液在乙酸乙酯與水間分溶，將有機層用水及飽和食鹽水洗 平，用無水硫酸鎂乾燥，濾除乾燥劑及將濾液減壓蒸餾。 將得到之粗生成物付諸於矽凝膠管柱層析（溶出液，乙酸乙 醋·甲醇=20 : 1) ’將包含目的物之溶出份濃縮，懸浮於 乙酸乙酯’將其用己烷稀釋及濾取結晶，$己烷洗淨後， 藉由通風乾燥，得到為無色結晶之標題化合物（25 6 mg , 0.058 mmol，58%) 〇 h-NMR光譜（DMSO-d6)(5(Ppm): 3.95 (3H，s)，3 97 (3H s) 6.74 (1H, d, J=5.0 Hz), 6.75-6.80 (1H, m), 7.〇；.7.1〇 (1H> mi, 7.32 (1H, s), 7.34 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.36-7.39 (1H, m), 7.40 (1H，s)，8·48 (1H，d，J=5.0 Hz)。 實施例231
装 訂
線 N-(5-(6,7-二甲氣某4啉-4-某硫） 醯笨基）脹- 基）-Ν’-Γ3- f 碏 將5-(6,7-二甲氧基峻淋-4-基硫）喧吩 2-基胺（64.0 mg， -351 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（346 ) 0.200 mmol)及（3 -甲磺醯苯基）胺基甲酸酯（87·4 mg，0.300 mmol)，以與實施例230同樣之手法，得到為淡褐色結晶之 標題化合物（61.0 mg，0.118 mmol，59%)。 W-NMR 光譜（DMSO-d6)5(PPm): 3.20 (3H，s)，3·95 (3H，s)， 3·97 (3Η，s)，6.75 (1Η，d，J=4.8 Hz), 6.76 (1Η，d，J=4.0 Ηζ)， 7.32 (4H, s), 7.35 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.40 (1H, s)5 7.53-7.60
(2H，m)，7.70-7.74 (1H，m)，8·13-8·16 (1H，m)，8·48 (1H，d， J=4.8 Hz)，9.40 (1H，br s)，10.35 (1H，br s)。 實施例232 义（5-(6,7-二曱氫某4啉-4-基硫）4吩-2-基）-：^彳2-#1^ 基笨基）脲 將（5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基硫）噻吩-2-基）胺基甲酸苯 酉旨（43.9 mg，0.100 mmol)及 2-胺基爷醇（24.6 mg，0.200 mmol)，以與實施例230同樣之手法，得到為無色結晶之標 題化合物（27.0 mg，0.058 mmol，58%)。
iH-NMR 光譜（DMSO-d6)6(PPni): 3·94 (3H，s)，3·96 (3H，s)， 4·54 (2Η，d，J=5.6 Ηζ)，5·51 (1Η，t，J=5.6 Ηζ)，6.65 (1Η，d， J=4.0Hz)，6.74(lH，d，J=4.8Hz)，7.02-7.07 (lH，m)，7.22-7·27 (1H，m)，7·28-7·34 (3H，m)，7·39 (1H，s)，7.80-7.84 (1H， m)，8.46-8.50 (2H，m)，10.89 (1H，br s)。 如下述合成中間體。 製造例232- 1 (5-(6,7-士甲氧某4啉-4-基硫）遠吩-2-某）胺基甲酸笨酯 將5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基硫）喹吩-2-基胺（696 mg， 352 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（347 2.00 mmol)及吡啶（174mg，2.20 mmo丨）溶於四氫呋喃（1〇 ml)-二曱基甲醯胺（5 ml)之混合溶媒中，於冰冷下加入氯 甲酸苯酯（329 mg，2.10 mmol)後，於室溫攪拌1小時。將 反應液在乙酸乙酯與水間分溶，將有機層用水及飽和食鹽 水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，濾除乾燥劑及將濾液減壓蒸 餾。在得到之粗生成物中加入乙酸乙酯，繼而加入己燒， 濾取析出之結晶，藉由通風乾燥，得到為黃褐色結晶之標 題化合物（720 mg，1.64 mmol，82%)。 絮 1H-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm)·· 4·08 (3H，s)，4.09 (3H，s)， 6.86-6.92 (2Η，m)，7.10-7.16 (2Η，m)，7·20-7·26 (2Η，m)， 7.34 (1H，s)，7.36-7.41 (2H，m)，7.80-7.85 (1H，m)，8·35 (1H， d，J=5.6 Hz)，8·75 (1H，br s)。 實施例233 5-(6,7-二曱氣基4啉-4-某硫）唼吩-2-基Ν'η-淼甲 基笨基）脲 以與實施例230同樣之手法，從製造例232- 1得到之（5. (6,7-二甲氧基喹啉-4-基硫）噻吩-2-基）胺基甲酸苯酯（43.9 mg，0.100 mm〇l)及 3-胺基苄醇（24.6 mg，0.200 mmol)，得 到為淡褐色結晶之標題化合物（25.0 mg ’ 0·054 mmol， 54%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3·95 (3H，s)，3·97 (3H，s)5 (46 (2H，d，J=5.6 Hz)，5.19 (1H，t，Hz)，6·70 (1H，d， J=4.〇 Hz), 6.75 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.93-6.97 (1H, m)5 7.21-7·26 (1H，m)，7.30-7.34 (3H，m)，7·40 (1H，s)，7.43-7.46 (1H， -353 - 本故張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（348 ) m)，8·48 (1H，d，J=4.8 Hz)，8.97 (1H，s)。 實施例234 N-( 5-(6,7-二曱氣某4啉-4-基硫吩-2-基）-Ν’-(4-羥i 基笨基）脲 以與實施例230同樣之手法，從（5-(6,7-二甲氧基4啉-4-基硫）嘍吩-2-基）胺基甲酸苯酯（43.9 mg，〇·1〇〇 mmol)及4-胺基节醇（224 mg，1.82 mmol)，得到為淡黃色結晶之標題 化合物（27.0 mg，0.058 mmol，58%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3·94 (3H，s)，3·97 (3H，s)， 4·42 (2Η，d，J=5.6 Ηζ)，5.07 (1Η，t，J=5.6 Ηζ)，6.69 (1Η，d， J=4.0 Hz), 6.75 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.21-7.26 (2H, m), 7.30-7·34 (2H，m)，7.38-7.43 (3H，m)，8.47 (1H，d，J=5.0 Hz)， 8.88 (1H，s)，10.13 (1H，s) 〇 實施例23 5 K2-(6,7-二甲氣某4啉-4-某硫唑-5-基W-笨基脲 將2-(6,7-二甲氧基峻淋-4-基硫）u基嗅-5 -基胺（64·0 mg， 0.200 mmol)及異氰酸苯酯（26·2 mg，0.220 mmol)在二甲基 甲醯胺（lml)中，於室溫攪捽15小時。將反應液在乙酸乙酯 與水間分溶，將有機層用水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫 酸鎂乾燥，濾除乾燥劑及將濾液減壓蒸餾。將得到之粗生 成物付諸於矽凝膠管柱層析（溶出液，乙酸乙酯··甲醇 =30 : 1)，將包含目的物之溶出份濃縮，懸浮於乙酸乙酯， 將其用己垸·稀釋及濾取結晶，用己烷洗淨後，藉由通風乾 燥’得到為無色結晶之標題化合物（53.2 mg，0.121 mmol， _____- 354 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A? … _ _ B7 五、發明説明（349 ) 60%) 0 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3·94 (3H，s)，3·95 (3H，s)， 6.98-7.05 (2Η, m), 7.26-7.34 (2H, m), 7.39 (1H, s)3 7.43-7·47 (3H，m)，7.64 (1H，s)，8.55 (1H，d，J=4.8 Hz)，9_10 (1H， s)，10.29 (1H，br s) 〇 如下述合成中間體。 主j i告例23 5- 1 i.7-二甲氧基·4-(5-硝基p塞唑-2-某硫）崦啉 將 6,7-二甲氧基-1H-喹啉-4-硫酮（2·21 g，10.0 mmol)懸 浮於二甲基甲醯胺（30 ml)，於0°C加入2-溴-5-硝基噻唑 (2·30 g，11·〇 mmol)後，於室溫攪拌1小時。將反應液在乙 酸乙酯與1N氫氧化鈉水溶液間分溶，將有機層用水及飽和 食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥，濾除乾燥劑及將濾液 減壓蒸餾。將得到之粗生成物付諸於矽凝膠管柱層析（溶出 液，乙酸乙酯：己烷=3 : 1 )，將包含目的物之溶出份濃 縮，懸浮於乙酸乙酯，將其用己烷稀釋及濾取結晶，用己 烷洗淨後，藉由通風乾燥，得到為淡黃色結晶之標題化合 物（1.70g，4.87 mmol，49%)。 1H-NMR 光譜（CDCl3)(5(ppm): 4.00 (3H，s)，4·08 (3H，s)， 7·50 (1H，s)，7.54 (1H，s)，7·70 (1H，d，J=4.8 Hz)，8.37 (1H， s)，8.83 (1H，d，J=4.8 Hz)。 製造例235-2 2 - ( 6，7 - 乳基林-4-基硫）嚷吐-5-基胺 將6,7- —甲乳基-4- ( 5-硝基4吐-2-基硫）峻琳（699 mg， -355 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 裝 訂
線 1304061明 5月 Γ~^) Α7 Β7 2.00 mmol)，鐵（ 559 mg，10.0 mmol)及氯化銨（1.07 g， 20·0 mmol)懸浮在乙醇（20 ml)-水（5 ml)之混合溶媒中，於 80 °C加熱攪拌20分鐘。反應終了後，將反應混合物經矽藻 土過濾，用乙酸乙酯-四氫呋喃之混合溶媒洗出。將有機層 用水及飽和食鹽水洗淨，用硫酸鎂乾燥後，濾除乾燥劑及 將濾液減壓蒸餾。將得到之粗生成物付諸於矽凝膠管柱層 析（溶出液，乙酸乙酯：甲醇=30 : 1)，將包含目的物之溶 出份濃縮，得到為黃褐色結晶之標題化合物（丨9〇 mg， 0.595 mmol，30%) 〇 iH-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 3.99 (2H，br s)，4·04 (3H，s)， 4·05 (3Η，s)，7·10 (1Η，d，J=5.2 Hz), 7.17 (1Η，s)，7·41 (1Η， s)，7·42 (1H，s)，8·54 (1H，d，J=5.2 Hz) 〇 實施例236 N-(2-(6,7-二甲氧基g套琳-4-基硫）4咬-5 -基）氣笨 基）脲 以與實施例235同樣之手法，從2-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基硫）p塞也-5-基胺（64.0 mg，0.200 mmol)及異氰酸4-氣苯 酯（30.1 mg，0.220 mmol)，得到為無色結晶之標題化合物 (62·3 mg，0.136 mmol，68%) 〇 ipi-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3.94 (3H，s)，3·95 (3H，s)， 7.03 (1H，d，J=4.8 Hz)，7·10-7·18 (2H，m)，7.39 (1H，s)， 7.42-7.48 (3H，m)，7.64 (1H，s)，8·55 (1H，d，J=4.8 Hz)，9.14 (1H，s)，10·32 (1Ή，br s)。 實施例237 -356 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）
裝 訂
線 1304061 A7 ' · B7 五、發明説明（351) Ν-(2-(6·7-二甲氣基4:啉·4-—基硫）噗唑-5-基）-N，“3 -氯茇 基）脲 以與實施例235同樣之手法，從2-(6,7-二甲氧基♦啉-4-基硫）p塞咬_5-基胺（95.8 mg，0·300 mmol)及異氰酸3-氟苯 酯（45.2 mg，0.330 mmol)，得到為無色結晶之標題化合物 (70.0 ing * 0.153 mmol , 51%) 〇 iH-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 3·94 (3H，s)，3·95 (3H，s)， 6.80-6.86 (1Η，m)，7.06 (1Η，d，J=4.8 Ηζ)，7·16·7·20 (1Η，m)， 7·28-7·35 (1H，m)，7.38-7.45 (3H，m)，7·66 (1H，s)，8·55 (1H， d，J=4.8 Hz)，9·33 (1H，s)，10.37 (1H，br s)。 實施例23 8 N-(3 -氰基笨基）-N*-(2-(6,7 -二甲氧基g奎淋-4-基硫）ΐ?塞峻一 5-基）脲 以與實施例235同樣之手法，從2-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基硫）邊咬-5-基胺（95.8 mg，0.300 mmol)及異氰酸3-氰基 苯酯（47·6 mg，0··33 0 mmol)，得到為淡黃色結晶之標題化 合物（94·0 mg，0.203 mmol，68%)。 W-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3.94 (3H，s)，3.95 (3H，s)， 7.07 (1H, d5 J=4.8 Hz), 7.40 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.45-7.54 (2H，m)，7·67 (1H，s)，7·70-7·74 (1H，m)，7.91-7.94 (1H，m)， 8·56 (1H，d，J=4.8 Hz)，9·44 (1H，s)，10.49 (1H，br s)。 實施例239 N-(2,4-二氣笨基二甲氳基喹啉-4-养硫）違 唑-5-某）Μ 357 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1304061 〜 -. A7 _ B7 五、發明説明（352 ) 以與實施例235同樣之手法，從2-(6,7-二甲氧基峻琳 基硫塞咬-5-基胺（95.8 mg，0.300 mmol)及異氰酸2,4_二 氟苯酯（5 1 ·2 mg，0.330 mmol)，得到為淡褐色結晶之標題 化合物（123 mg，0.259 mmol，86%)。 W-NMR光譜（DMSO-d6)(5(ppm): 3.94 (3H，s)，3.95 (3H，s)， 7.04 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.05-7.09 (1H, m), 7.30-7.37 (1H, m), 7.39 (1H，s)，7·43 (1H，s)，7·65 (1H，s)，7.84-7.91 (1H，m)， 8.54 (1H，d，J=4.8 Hz)，8·84 (lH，s)，10.48 (1H，br s)。 實施例240 N-(2-氣笨基）-N*-(2-(6,7-二甲氣某g奎g林-4-基硫）p塞峻- 5· 基）脲 以與實施例235同樣之手法，從2-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基硫唑-5-基胺（95.8 mg，0.300 mmol)及異氰酸2-氯苯 酯（50.6 mg，0.330 mmol)，得到為淡褐色結晶之標題化合 物（132 mg，0.279 mmo卜 93%) 〇 iH-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 3·94 (3H，s)，3·95 (3H，s)， 7.05 (1Η，d，J=5.0 Hz), 7.07-7·12 (1Η，m)，7·28-7·34 (1Η，m)， 7·39 (1H，s)，7.43 (1H，s)，7.47-7.50 (1H，m)，7·67 (1H，s)， 8.01-8.04 (1H，m)，8·55 (1H，d，J=5.0 Hz)，8·62 (1H，s)， 10.85 (1H，br s)。 實施例241 N-(3 -氣笨基）-Ν、（2·(6,7- 一甲幕口套g林-4-基硫）口篆峻- 5· 基）脲 以與實施例2 3 5同樣之手法’從2 - ( 6，7 -二甲氧基ρ奎琳-4 - -358 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CMS) Α4規格（210 X 297公釐） 1304061 〜 A7 B7 五、發明説明（353 ) 基硫）喧咬-5-基胺（95.8 mg ’ 0.300 mmol)及異氰酸3-氯苯 酯（50.6 mg，0.330 mmol)，得到為淡褐色結晶之標題化合 物（124 mg，0.262 mmol，87%) 〇 W-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 3.94 (3H，s)，3·95 (3H，s)， 7.04-7.09 (2H，m)，7·30-7·34 (2H，m)，7·40 (1H，s)，7·43 (1H， s)，7.63-7.66 (2H，m)，8.55 (1H，d，J=4.8 Hz)，9·30 (1H，s)， 10.40 (1H，br s)。 實施例242 N-(4-氣笨基W-(2-(6,7-二甲氧基1?杳〃林-4-基硫）嗤嗅-5-基）脲 以與實施例235同樣之手法，從2-(6,7-二曱氧基喹啉-4-基硫）違也-5-基胺（95·8 mg，0.300 mmol)及異氰酸4-氯苯 酯（50.6 mg，0.33 0 mmol)，得到為無色結晶之標題化合物 (120 mg，0.253 mmol，85%)。 ifi-NMR 光譜（DMS〇-d6)3(Ppm): 3·94 (3H，s)，3.95 (3ίί，s)， 7.04 (1H，d，J=4.8 Hz)，7.31-7.36 (2H，m)，7.39 (1H，s)，7.43 (1H，s)，7.45-7.50 (2H，m)，7·65 (1H，s)，8·55 (1H，d，J=4.8 Hz)，9.24 (1H，s)，10.34 (1H，br s)。 實施例243 N二ί 2- (6,7-二甲氧基g林-4-基瑞）違唑-5-基）-N，-(遠唾- 2-基）脲 將2-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基硫）噻唑-5-基胺（216 mg , 0.676 mmol)及说啶（58·8 mg , 0.743 mmol)溶於四氫呋喃（3 ml)中，於冰冷下加入氯曱酸4-硝基苯酯（15〇 mg，〇.743 -359 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 、 A7 _____B7 五、發明説明（354 ) mmol)，於室溫攪掉30分鐘後，加入2-胺基嘍唑（101 mg , 1·〇1 mmol)·及三乙胺（1 ml)後，於60°C加熱攪摔丨小時。將 反應液在乙酸乙自旨與水間分溶，將有機層用水及飽和食鹽 水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，濾除乾燥劑及將濾液減壓蒸 餾。將得到之粗生成物付諸於矽凝膠管柱層析（溶出液，乙 酸乙酯：甲醇=30 : 1)，將包含目的物之溶出份濃縮，懸 浮於乙酸乙酯，將其用己烷稀釋及濾取結晶，用己烷洗淨 後’藉由通風乾燥’得到為無色結晶之標題化合物（5 7 mg，0.128 mmol，19%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)c5(ppm): 3.94 (3H，s)，3.95 (3H，s)， 7.03-7.09 (2H，m)，7.34-7.38 (1H，m)，7·40 (1H，s)，7.43 (1H， s)，7·66 (1H，br s)，8·55 (1H，d，J=4.8 Hz)。 實施例244 T—里基-( 5- (3-奉基脉）p塞吩-2·基硫）4说· 卷酿胺 將4-(5 -胺基ρ塞吩-2-基硫）-7-甲氧基τ»奎啦_6_幾龜胺（49.0 mg，0.150 mmol)及異氰酸苯酯（19·6 mg , 〇 165 mm〇i)在二 甲基甲醯胺（lml)中，於室溫攪拌2小時。將反應液在乙酸 乙画旨與水間分溶’將有機層用水及飽和食鹽水洗淨，用無 水硫酸鎂乾燥，濾除乾燥劑及將濾液減壓蒸餾。將得到之 粗生成物懸浮於乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋及濾取結 晶，用己烷洗淨後，藉由通風乾燥，得到為淡黃色結晶之 標題化合物（25·0 mg，0.056 mmol，37%)。 iH-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 4·02 (3H，s)，6.72 (1H，d， J=3.4 Hz), 6.77 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.98-7.03 (1H, m), 7.27- -360 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 〜 A7 ____B7___ 五、發明説明（355 ) 7·34 (2H，m)，7.35 (1H，d，J=3.4 Hz)，7.43-7.49 (2H，m)， 7·53 (1H，s·)，7·80 (1H，br s)，7·89 (1H，br s)，8·52 (1H，s)， 8·65 (1H，d，J=4.8 Hz)，8·95 (1H，br s)，10.21 (1H，br s)。 如下述合成中間體。 製造例244-1 U氧_基-4-(5-硝某4吩-2-基硫啉-6-#醯胺 將4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧醯胺（1.18 g，5.00 mmol)及硫 化鈉（1.20 g，5.50 mmol)於二甲基甲醯胺（10 ml)中，於60 t加熱攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫後，加入2-溴-5-稍基邊吩（1.25 g，6.00 mmol)，然後於60°C加熱攪捽1小 時。使反應液回到室溫後，注入冰水（50 ml)中，濾取析出 之結晶，用水及甲醇洗淨後，藉由通風乾燥，得到為黃褐 色結晶之標題化合物（700 mg，1.94 mmol，39%)。 ΐΐί·ΝΜΙΙ光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 4.04 (3H，s)，7.17 (1H，d， J=4.6 Hz)，7.59 (1H，s)，7·66 (1H，d，J=4.0 Hz)，7·82 (1H，br s)，7.90 (1H，br s)，8.23 (1H，d，J=4.0 Hz)，8.53 (1H，s)，8.76 (1H，d，J=4.6 Hz)。 製造例244-2 L4- ( 5-胺基嗟吩-2-基硫）-7-甲氣某4却· 6-势g產胺 將7-甲氧基-4-(5-硝基噻吩-2-基硫）喹啉羧醯胺（32〇 mg，0.885 mmol),鐵（247 mg , 4·43 mm〇l)及氯化銨（481 mg，8·85 mmol)懸浮在乙醇（8 ml)-水（2 ml)-二甲基甲醯胺 (1 ml)之混合落媒中，並於80°C加熱攪拌15分鐘。反應終 了後’將反應混合物經麥藻土過;慮，用四氫吱喃-甲醇之混 -361 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（356 ) 合溶媒洗出。在有機層中加入乙酸乙酯，用水及飽和食鹽 水洗淨，用.無水硫酸鎂乾燥，濾除乾燥劑及將遽液減壓蒸 餾。將得、到之粗生成物付諸於矽凝膠管柱層析（溶出液’乙 酸乙酯：甲醇=20 ·· 1)，將包含目的物之溶出份濃縮，得 到為黃褐色結晶之標題化合物（164 mg，〇·495 mmol， 56%)- 光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 4.02 (3H，s)，6.00 (1H，d， J=4.0 Hz)，6.34 (2H，s)，6·83 (1H，d，J=4.8 Hz)，7·08 (1H，d， J=4.0 Hz), 7.51 (1H，s)，7·77 (1H，br s)，7.86 (1H，br s)，8·47 (1H，s)，8·66 (1H，d，J=4.8 Hz)。 實施例245 4-(5-(3-(4-氣苯基）脈）g塞吩-2-基硫）-7-甲氣基口奎琳-6 ·琴 醯胺 以與實施例244同樣之方法，從4-(5-胺基嘍吩-2-基硫）-7-甲氧基口奎啉-6-羧醯胺（49.0 mg，0.150 mmol)及異氰酸4-氟苯酯（22.6 mg，0.165 mmol)得到為無色結晶之標題化合 物（50.0 mg，0.107 mmol，71%)。 W-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 4·03 (3H，s)，6·72 (1H，d， J=4.0 Hz), 6.76 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.10-7.18 (2H, m), 7.35 (1H，d，J=4.0 Hz)，7.45-7.51 (2H，m)，7·53 (1H，s)，7.80 (1H， br s), 7.89 (1H, br s), 8.52 (1H, s)5 8.65 ( 1H, d, J=4.8 Hz), 8·99 (1H，br s)，10.24 (1H，br s)。 實施例246 . 7-甲氧基- 4- (5-(3 -違座-2 -基腺）p塞吩-2-幕硫）邊g林- 6- # g產
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線 -362 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公愛） 1304061 A7 B7 五、發明説明（357 ) 將4-(5 -胺基喧吩-2-基硫）-7-甲氧基峻琳-6-幾醯胺（66.0 mg，0.200 mmol)及嘍唑-2-基胺基甲酸苯酯（66.〇 mg , 0.3 00 mmol)在二甲基亞颯（1 mi)中，於85 °C攪拌2小時。將
反應液在乙酸乙酯與水間分溶，將有機層用水及飽和食鹽 水洗淨’用無水硫酸鎂乾燥，遽除乾燥劑及將滤液減壓蒸 餾。將得到之粗生成物付諸於矽凝膠管柱層析（溶出液，乙 酸乙酯：甲醇=15 ·· 1)，將包含目的物之溶出份濃縮，懸 洋於乙敷乙S旨’將其用己燒稀釋及;慮取結晶，用己燒洗淨 後，藉由通風乾燥，得到為無色結晶之標題化合物（35,〇 mg，0.077mmol，38%)。 1H-NMR 光 if(DMSO-d6)5(ppm): 4.03 (3H，s)，ό·77 (1H d J=4.8 Hz)，6·77-6·83 (1H，m)，7·01-7·12 (1H，m)，7.34-7.39
(2H, m), 7.51 (1H, s)5 7.80 (1H, br s), 7.89 (1H, br s), 8.52 (1H，s)，8·65 (1H，d，J=4.8 Hz)。 實施例247 5- ({ 7-『〇-( 一甲胺基）丙氣基1 - 6-甲氧基-4- 4成蓽y 疏丄-2-喳吩基1 - Ν’ - (4-氟茉某、月尿 將5-({7-[3-(二乙胺基）丙氧基卜6_甲氧基-4_喹啉基} 硫）-2-硫苯胺190 mg，異氰酸對-氟苯酯69 mg及四氫呋喃 3 0 ml於室溫攪拌30分鐘。將有機溶媒減壓餾去。殘餘物藉 由使用NH型矽凝膠之管柱層析精製（乙酸乙酯，繼而乙酸 乙醋：甲醇=10 : 1)。將溶媒減壓餾去，在殘餘物中加入乙 酸乙酯及使之固化，得到丨6 mg黃褐色固體。 -363 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公愛) 1304061 A7 B7 五、發明説明（358 ) 1H-NMR (DMSO^d6) (5 (ppm): 0.93 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.87 (2H，tt，2 Hz，7.2 Hz)，2.40-2.57 (6H, m)，3.94 (3H，s)， 4.15 (2H, t5 J=7.2 Hz), 6.68 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.71 (1H, d3 j二4.8 Hz)，7·11 (2H，dd，J=8,8 Hz，8.8 Hz)，7.28 (1H，s)， 7.30 (1H，d，J=4.0 Hz)，7·34 (1H，s)，7·45 (2H，dd，Ju Hz， 4.8 Hz)，8.44 (lH，d，J=4.8 Hz)，8.94 (1H，bs)，10.15 (1H， bs) 0 如下述得到中間體。 舉造例2 4 7 -1 7-ί字氧基）-6-甲氧基-1,4 -二氣-4-p争，林硫酮 將7-(爷氧基）-6-甲氧基-1，4-二氫- 4-p奎淋28·1 g，五硫化 二磷53.4 g，碳酸氫鈉53.7 g及二乙二醇二曱醚2〇〇 mls8〇 °C攪拌2小時。使反應液回到室溫後，展開在冰水中，授拌 40分鐘後濾取固體，並於60 °C風乾。得到29.1 g黃色粉末。 lH-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.85 (3H, s), 5.22 (2H, s)3 7.15 (1H，s)，7·17 (1H，d，J=6.4 Hz)，7.33-7.50 (5H，m)，7·71 (1H， d，J=6.4 Hz)，8·11 (1H，s)。 製造例247-2 2- {「7-(宇氧基）-6-甲氧基杳淋某1絲卜5_硝基遠吩 將7-(爷氧基）-6-甲氧基-1，4-二氫-4-峻淋硫酮14.3 g，2-溴-5-硝基4吩10 g ’破酸_ 9.9 g及二甲基甲酿胺MO mg， 並於室溫攪;拌6小時。加入水及;慮取析出之固體，將固體用 水及乙酸乙·§旨接續洗淨β得到1 5 ·7 g黃色粉末。 !H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.92 (3H, s), 5.29 (2H, s), 7.23 -364 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）
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線 1304061 A7
(1H，dd，>4.8 Hz，“ Hz)，7 32 ^•〇 Hz), .7.55 〇H, s), 7,7 〇H j ^ ^ ^ d> 8.16 〇H, dd, ^.4H2,2.〇HZ)}8；8(；J= d4THZj ^ Hz) 〇 (1H, dd5 J=4.8 Hz, 1.6 製造例247-3 將7-(爷氧基）-6-甲氧基_4_[(5_確基_ 4广’.三氣乙酸〜及硫代苯甲…丨於6二)二= 時到室溫後’減㈣去㈣，在殘餘物中 = :之=:氫_容液直至發泡停止為止。二 出足固體，得到2.7 g黃色粉末。 叮 !H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 3.92 (3H, s), 7.16 (lH d 厂 HZ)，7.31(1H，s)，7.33(1H，s) 7 55 (iH，d，j=4 〇Hz)| 8.15 (1H, d, J=4.0 Hz), 8.52 (lHj d, J=4.8 Hz) 〇 製造例247-4
U 口林）氧）丙基1胺 將6-曱氧基-4- [ (5-硝基-2- ρ塞吩）硫]· 7- u套琳500 mg，3-二乙胺基丙醇290 mg，偶氮二羧酸二乙酯39〇 mg，三苯膦 590 mg，四氫吱喃30 ml，1-甲基-2-吨哈咬嗣2 〇1及二甲基 亞颯10 ml於0°C攪拌5小時，繼而於室溫攪拌1〇小時。加入 水及用乙酸乙酯萃取。將萃取液用2N鹽酸水溶液逆萃取， 在鹽酸水溶·液萃·取液中加入5N氫氧化鈉水溶液並用乙酸乙 酯萃取，將萃取液用水及食鹽水接續洗淨以及用無水硫酸 -365 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 〜 ' - A7 __ B7 五、發明説明（36〇) ^ 鎂乾燥。使乙酸乙酯層通過塗佈NH型矽凝膠之破璃濾器， 然後減壓餘去溶媒，得到500 mg赤褐色油狀物。 ^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.92 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.87 (2H，tt，J=7,2 Hz，7·2 Hz), 2.40-2.58 (6H，m)，3·93 (3H，s)， 4.20 (2H，t，J=7.2 Hz)，7.21 (1H，d，J=4.8 Hz)，7·37 (1H，s)， 7·42 (1H，s)，7.58 (1H，d，J=4.0 Hz)，8·18 (1H，d，J=4.0 Hz)， 8.60 (1H，d，J=4.8 Hz)。 製造例247-5 g-({ 7-Π-(二乙胺某）丙氣基卜6-甲氫某-4-4啉基丨硫）-2-噻吩胺 將N，N-二乙基-N-[3-({6-曱氧基-4-[(5-硝基-2-嘍吩基） 硫]-7-喹啉}氧）丙基]胺525 mg，鐵粉33 0 mg，氯化銨660 mg，乙醇20 ml及水5 ml於80°C攪拌80分鐘。經矽藻土過 濾。在濾液中加入NH型矽凝膠及減壓餾去溶媒，以使反應 生成物附著於矽凝膠。該矽凝膠饋入充填有NH型矽凝膠之 乾燥管柱中，然後進行管柱精製（乙酸乙酯，繼而乙酸乙 酯：甲醇=3 : 1)。得到190 mg褐色油狀物。 1H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.91 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.88 (2H, tt, J=7.2 Hz, 7.2 Hz), 2.47-2.57 (6H, m), 3.92 (3H, s), 4.16 (2H, t5 J=7.2 Hz), 5.96 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.76 (1H, d5 J=4.8 Hz), 6.25-6.30 (2H, m), 7.04 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.22 (1H, s)，7·33 (1H，s)，8·45 (1H，d，J=4.8 Hz)。 實施例248 * N- f 2-(丨7- f 3-〔二乙胺基）丙氣某1 - 6-甲氫基-4-4啉基}硫）二 -366 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（361 ) 11—嗓-5-基1 - Ν' M-氯苽某）胧 將N，N-二乙基-N-[3-({6-甲氧基-4-[(5-硝基-1，3-噻唑_ 2-基）硫]-7-喹啉}氧）丙基]胺770 mg，鐵粉480 mg，乙醇 17 ml及乙酸3.4 ml於8〇°C攪拌10分鐘。在反應液中加入水 100 ml，乙酸乙酯60 ml及碳酸鉀10 g，繼而經矽藻土過 濾。將濾液分層，使乙酸乙酯層通過塗佈NH型矽凝膠之玻 璃濾器。在如此得到之乙酸乙酯溶液中加入異氰酸對氟苯 酯0.58 ml，並於室溫攪拌17小時。在濾液中加入nh型♦凝 膠及減壓餾去溶媒，以使反應生成物附著於矽凝膠。該碎 凝膠饋入充填有NH型夕凝膠之乾燥管柱中，然後進行管柱 精製（乙酸乙酯：甲醇=1〇〇 ·· 1，繼而50 : 1，繼而10 : ^。 得到30 mg為淡黃色固體之目的物。 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.93 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.88 (2H, tt, J=6.4 Hz, 6.4 Hz), 2.46 (4H, q5 J=7.2 Hz), 2.55 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.92 (3H, s), 4.17 (2H, t, J=6.4 Hz), 7.00 (1H, d3 J=5.2 Hz)，7.10 (2H, dd，J=8.8 Hz，8·8 Hz), 7·36 (1H，s)， 7.38 (1H，s)，7·43 (2H，dd，J=8.8 Hz, 4.8 Hz)，7,60 (1H，s)， 8·51 (1H，d，J=5.2 Hz), 9.10 (1H，bs)。 如下述得到中間體。 _ i告例 248- 1 2-(『7-(尤乳基）-6-甲氧基- 4-4 g林基1繞卜5 -麟某- -口塞峻 將7-(卞氧基）-6-甲氧基-1，4 -二風-4-峻啦硫銅14.8 g，2-溴-5-硝基-·1，3“，塞唆丨〇·4 g，碳酸奸10.3 g及二甲基甲酿胺 150 ml於室溫攪拌50分鐘。在反應液中加入水8〇〇 m卜濾取 -367 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（362 析出之固體，用乙酸乙酯洗淨以及得到為淡土黃色粉末之 目的物13.4. g。 lH-NMR (DMSO-d6) 6 (pprxi)： 3.87 (3H, s)5 5.32 (2H, s), 7·32-7·53 (6H，m)，7·64 (1H，s)，7.86 (1H，d，J=4.8 Hz)，8.70 (1H，s)，8.80 (1H，d，J=4.8 Hz)。 製造例248-2 6-氧基_4·「（5·硝基_ 某）硫奎啉醇 將2-{[7-(芊氧基）-6-甲氧基-4-喹啉基]硫卜5-硝基-1，3-嘍唑2.0 g，三氟乙酸20 ml及硫代苯甲醚2 ml於65 °C攪拌90 分鐘。回到室溫傻’減壓餘去溶媒，在殘餘物中加入甲醇 40 ml，繼而加入碳酸氫鈉水溶液直至發泡停止為止。濾取 析出之固體，得到1 ·4 g黃色粉末。 iH-NMR (DMSO-d6)5(ppm): 3.87 (3H，s)，7.40 (1H，s)5 7.43 (1H，s)，7·78 (1H，d，J=4.8 Hz)，8.71 (1H，d，J=2.4 Ηζ)，8·74 (1H，dd，J=4.8 Hz，2·4 Hz)，1〇·52 (1H，s)。 製造例248-3 二乙基-N-「3-({6-甲菊^^心「（5•硝基唑-2-某） 硫卜7-喹啉丨氣）丙基1胺 使用6-甲氧基- 4- [(5-硝基- ΐ，3-ρ塞吐-2-基）硫]-7-口奎淋， 以與製造例247-2同樣之方式得到目的物。 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): Ο.95 (6H, t, J=6.8 Hz), 1.91 (2H, tt, J=6.4 Hz, 6.4 Hz), 2.45^2.65 (6H, m)5 3.86 (3H, s), 4.20 (2H，t，J=6.4 Hz)，7·42 (1H，s)，7·49 (1H，s)，7·83 (1H， d，J=4.4 Hz)，8·69 (1H，s)，8.79 (1H，d，J=4.4 Hz)。 -368 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公爱）
裝 訂
線 1304061 A7 B7 五、發明説明（363 ) 實施例249 甲氧乙基）-4-( 3-氯-4-( ΓΓ環丙胺某）羰基1胺某}茇 A基）-7-(2-甲氣基乙氣某）-6-4说藉醯胺 4-(3-氯-4-{[(環丙胺基）羰基]胺基}苯氧基）_7-(2-甲氧 基乙氧基）-6-喹啉羧酸200 mg，2-甲氧乙胺38 mg，苯并三 咬-1-基氧-參（一甲胺基）鱗六氟鱗酸鹽（B〇p試劑）23〇 mg， 二乙胺0.12 ml及二甲基甲酿胺5 ml於室溫攪摔14小時。在 反應〉谷蜂中加入水及乙故乙g旨並萃取，在萃取液中加入ΝΗ 型矽凝膠及減壓餾去溶媒，以使反應生成物吸著於矽凝膠 上。將該矽凝膠饋入充填有NH型矽凝膠之乾燥管柱中，然 後進行管柱精製（乙酸乙酯）。減壓餾去溶媒，得到為固體 之目的物120 mg。 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.38-0.45 (2H3 m)5 0.62-0.68 (2H, m), 2.48-2.60 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.45-3.55 (4H, m), 3.79 (2H, t5 J=4.4 Hz), 4.40 (2H, t, J-4.4 Hz) 6.52 (1H, d5 J=5.2 Hz), 7.18 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.23 (1H, dd, J=9.2 Hz, 2.8 Hz), 7.49 (1H5 d5 J=2.8 Hz), 7.55 (lH, s), 7.97 (1H，s)，8·26 (1H，d，J=9.2 Hz)，8·42·8·47 (1H，m)，8·66 (1H， d，J=5.2 Hz)，8.74 (1H，s)。 如下述仔到中間體。 鏨造例249」1 4-氯-7-(h甲氧乙氧基）-6-♦啉#酸曱酯 將7-(2-甲氧乙氧基）-4-_基-1，4-二氫-6-唆琳幾酸75 g，亞硫醯氯60 ml及二甲基曱醯胺1 ml於80 °C授掉3小時。 -369 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1304061 ' * A7 ____ B7 五、發明説明（撕） 將反應落液減壓蒸餾，在殘餘物中加入甲苯並減壓蒸餾， 如此進仃2.次。在殘餘物中加入甲醇，繼而加入三乙胺1〇 ml。將如此所得之溶液減壓蒸餾，在殘餘物中加入5n氫氧 化鈉水落液調成pH 4以及用乙酸乙酯萃取。使乙酸乙酯層 通過塗佈NH型矽凝膠之玻璃濾器，然後減壓餾去溶媒。在 殘餘物中加入乙醚及濾取固體，得到36§為淡褐色固體之 目的物。將濾液藉使用NH型矽凝膠之管柱層析（己烷··乙 酸乙醋=3 ·· 1)精製，得到為淡黃色固體之目的物13 g。 H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 3.33 (3H, s), 3.71-3.75 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.32-4.35 (2H, m), 7.62 (1H, s)5 7.66 (1H, d, J=4.8 Hz)3 8.42 (1H, s), 8.83 (1H, d, J=4.8 Hz) 〇 製造例249-7 崦啉藉醢甲 將4-氯-7-(2-甲氧乙氧基）_ 6-喹啉羧酸甲酯4·9 g，肛胺 基-3-氯酚2.0g，氫化鈉55〇 mg&二甲基甲醯胺2〇⑹於丨⑽ °C授拌2小時。回到室溫，加入水及用乙酸乙醋萃取。在萃 取溶液中加入矽凝膠以及減壓餾去溶媒。將該矽凝膠饋入 无填有矽凝膠之乾燥管柱中，然後藉管柱層析精製（己烷： 乙酸乙酯=1 : 1 ,繼而乙酸乙酯）。得到為紫色固體之目的 物3.2 g 〇 ^-NMR (DMSO^d6)5(ppm): 3.34 (3H, s), 3.72 (2H, t, J=4.4 Hz), 3.83 (3H, s), 4.29 (2H, t, J=4.4 Hz), 5.44 (2H, s), 6.44 OH, d, 1=5.6 Hz), 6.88 (1H, d, J^.8 Hz), 7.00 (lH, dd, -370 -
1304061 A7 B7 五、發明説明（365 J=8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.23 (1H, d5 J=2.4 Hz), 7.49 (1H, s), 8.53 (1H，s)，8.63 (1H，d，J=5.6 Hz)。 製造例249j 4:,.{3-氯笨氣羰基）胺某i苽氳基卜7·(2·甲氣乙氧 6-。奎琳藉酸甲酯
將4:(4-胺基-3-氯苯氧基）-7-(2-曱氧乙氧基）·6-喳啉羧 酸甲醋3.2 g，吡啶〇·71 ml及四氫呋喃5〇 mi攪捽，及滴入氯 甲酸苯g旨1.1 40分鐘後，加入吡啶〇.8 ml及氯甲酸苯酯 1.1 ml並再授掉1〇分鐘。加入水及用乙酸乙酯萃取，使萃取 液通過塗佈矽凝膠之玻璃濾器，將矽凝膠用乙酸乙酯沖洗 及減壓餾去溶媒。在殘餘物中加入己烷及乙酸乙酯及濾取 固體，得到3.2 g微紅色固體。 lH-NMR (CDC13) ά (ppm): 3.50 (3H, s)3 3.80 (2H, t, J=4.4
Hz)，3·98 (3H，s)，4.37 (2H，t，J=4.4 Hz)，6·49 (1H，d，J=5.6 Hz)，7.17-7.30 (6H，m)，7.40-7.52 (3H，m)，8.30-8.37 (1H， m)，8·66 (1H，d，J=5.6 Hz)，8·80 (1H，s)。 製造例249-4 {f(環丙胺幕）羰基1胺某}茇羞甚 氧基）-6- g林麴酸甲酷 將4-{3-氯-4-[(苯氧羰基）胺基]苯氧基}-7_(2_甲氧乙氧 基）-6-喹啉羧酸甲酯3.2 g，環丙胺ι·3 mi及二甲基甲酿胺⑼ ml於60 °C攪拌10分鐘。回到室溫後，加入水並用乙 乙酉旨 萃取。在萃·取液中加入矽凝膠及減壓餾去溶媒。將梦碎^ 膠饋入充填有矽凝膠之乾燥管柱中，然後藉管柱層析j乙= -371 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（366 ) 乙酯，繼而乙酸乙酯：甲醇=50 : 1，繼而20 : 1)精製。得 到為白色粉末之目的物2.26 g。 lH-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm): 0.38-0.45 (2H, m), 0.61-0.69 (2H，m)，2.50-2.58 (1H，m)，3·36 (3H，s)，3·73 (2H，t，J=4.4 Hz)，3.84 (3H，s)，4.31 (2H，t，J=4.4 Hz)，6·51 (1H，d，J=5.2
Hz), 7M8 (1H, s), 7.24 (1H, dd, J=8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.49 (1H, d，J=2.4 Hz)，7·52 (1H，s)，7.96 (1H，s)，8.26 (1H，d，J=8.8
Hz)，8·55 (1H，s)，8·67 (1H，d，J=5.2 Hz)。 製造例249-5 4-Π-氪-4-(「（瓖丙胺基）蕤某1胺基}笨氳基7-(2-甲氣乙 氧基）· ό· 〃奎g林複酸 將4-(3-氯-4-{[(環丙胺基）羰基]胺基}苯氧基）-7-(2-甲 氧乙氧基）-6-喹啉羧酸甲酯2.26 g，2N氫氧化鈉20 m卜甲 醇20 ml及四氫呋喃20 ml，並於室溫攪捽1小時。加入5N鹽 酸水液，減壓餾去10 ml有機溶媒以及濾取析出之固體。用 甲醇與水之混合溶媒洗淨固體，得到為微紅色粉末之目的 物 2 · 0 g 〇 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.38-0.45 (2H, m), 0.60-0.68 (2H, m), 2.50-2.59 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.73 (2H? t, J=4.4 Hz), 4.30 (2H, t, J=4.4 Hz), 6.51 (1H, d5 J=5.2 Hz), 7.23 (1H? dd, J=9.2 Hz, 2.8 Hz), 7.25 (1H, s), 7.49 (1H5 d, J=2.8 Hz), 7.50 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.50 (1H, s), 8·66 (1H.，d, J=5.2 Hz)。 實施例250 372 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（367
Mr(2-f.厂革彳-4-Π-氣-4“[·(環丙胺某）羰基1胺基丨苯氣 基）-7“2-甲氫某乙氣基）-6-4啉#醯胺 使用2-氟乙胺鹽酸鹽，以與實施例249同樣之方法，得到 目的物。
!H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.38^0.45 (2H, m)5 0.60-0.68 (2H, m)5 2.48-2.58 (1H, m)3 3.3 5 (3H, s), 3.61 (1H, td, J=4.8 Hz，4·8 Hz)，3.68 (1H，td，J=4.8 Hz，4.8 Hz)，3.78 (2H，t， J=4.8 Hz)，4·41 (2H，t，J=4.8 Hz)，4.50 (1H，t，J=4.8 Hz)， 4.62 (1H, t, J=4.8 Hz), 6.53 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.20 (1H, s), 7.24 (1H5 dd3 J=9.2 Hz, 2.4 Hz), 7.49 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.56 (1H, s)3 7.98 (1H, s), 8.26 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.59 (1H5 t, X8 Hz)，8·67 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.70 (1H，s)。 實施例2 5 1
氯-4二（K環丙胺某）蕤某lfe某}茇氧甚U 7-(2-甲氧基乙氣墓）-6-4淋羧酿胺 使用〇-甲基羥胺鹽酸鹽，以與實施例249同樣之方式得到 目的物。 ^-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm): 0.38-0.44 (2H, m)3 0.62-0.98 (2H，m)，2.50-2.60 (1H，m)，3·35 (3H，s)，3·73 (3H，s)，3·77 (2H，t，J=4.4 Hz)，4.35 (2H，t，J=4.4 Hz)，6·52 (1H，d，J=5.2
Hz), 7.18 (1H, s), 7.22 (1H, dd5 J=9.2 Hz, 2.4 Hz), 7.47 (1H, d，J=2.4 Hz)，7.52 (1H，s)，7·96 (1H，s)，8.26 (1H，d，J=9.2 Hz)，8·41 (1Ή，s)，8·66 (1H，d，J=5.2 Hz)，11.30 (1H，s)。 實施例252 373 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（368 ) 氨某-7-(2-甲乳某A氣某）-+琳-4-摹硫卜g塞吩-2-基} - 3 - (嗤-2 -基） 以與實施例246同樣之方法，從4-(5-胺基-嘍吩-2-基硫）-7-(2-甲氧基乙氧基）-喹淋-6-甲腈（118 mg)及嘍唑-2-基胺 基甲酸苯酯（77 mg)，得到為固體之標題化合物（45 mg)。 W-NMR光譜（DMSO-d6) 5 (ρριη): 3.3 6 (3H，s)，3.75-3.78 (2H， m)，4.40-4.42 (2H，m)，6.76-6.79 (1H，m)，6.80 (1H，d，J=5.2 Hz)，7.02-7.08 (1H，m)，7·32·7·38 (1H，m)，7·35 (1H，d， J=4.0 Hz), 7.63 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.70 (1H, d3 J=5.2 Hz)〇 製造例252-1 7_(2_甲氣基乙氳基卜4-硫酮-1ί4_二新4呲甲時 以與製造例226- 1同樣之方法，從6-氰基-7-甲氧基乙氧 基-1Η-喹啉-4-酮（10 g)，得到為固體之標題化合物（9 g)。 h-NMR光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 3·35 (3H，s)，3.74-3.77 (2H， πι), 4.31-4.34 (2Η, m), 7.16-7.19 (2H, m)5 7.82 (1H, d, J=6.8 Hz)，8·86 (1H，s)，12.84 (1H，br s)。 製造例252-2 K 2 -甲氣基乙氧基）-4 - ( 5 -硝某4吩-2 -某硫）4 g汰-6 -甲月奢 以與製造例226-2同樣之方法，從7-(2-甲氧基乙氧基）·‘ 硫酮-1，4-二氫峻琳-6-甲腈（7.1 g)及2-溪-5-硝基p塞吩（6.3 g)，得到為固體之標題化合物（2.2 g)。 H-NMR 光譜（DMSOO (5 (ppm): 3·35 (3H，s)，3.75-3.78 (2H， m)，4.41-4.44 (2Η，m)，7·18 (1Η，d，J=4.4 Ηζ)，7·68 (1Η，d， -374 - 本紙張尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 裝 力
綉 l3〇4〇6l A7 B7 i、發明説明（
J-4.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.23 (1H, d, J=4.4 Hz), 8.70 (lH, s) 8.79 (1H，d，J=4.8 Hz)。 ’ 製造例252-3 胺基-g塞吩-2-基硫）-7-(2-甲氣某乙氧甚^奋说甲月奇 依照製造例226-3，從7-(2-甲氧基乙氧基）·‘（％硝基喧 吩-2-基硫）喹啉-6-甲腈（2.2 g)，得到為固體之標題化合物 (〇·93 g)。 h-NMR 光譜（DMSO-d6)5(PPm): 3·35 (3H，s)，3·74-3·78 (2H， m)，4.38-4.41 (2Η，m)，5·98 (1Η，d，J=3.6 Ηζ)，6·37 (2Η，t， br s)，6.86 (1H，d，J=4.8 Hz)，7.07 (1H，d，J=3.6 Hz)，7.61 (1H，s)，8·54 (1H，s)，8·71 (1H，d，J=4.8 Hz)。 f施例253 5 -「6-氰基- 7-(2-甲氧基乙氧基）-g套被-4-基硫i違吩·2-基卜3“4-氯苽某 以與實施例252同樣之方法，從4-(5-胺基-嘧吩-2-基硫）-Ό-甲氧基乙氧基）-喹啉-6-甲腈（30 mg)及異氰酸4-氟苯 酯，得到為固體之標題化合物（24 mg)。 h-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3.36 (3H，s)，3·75·3·78 (2H， m), 4.39-4.43 (2H，m)，6·71 (1H，d，J=3.6 Hz)，6.80 (1H，d， J=4.8 Hz), 7.12 (2H, t, J=9.2 Hz), 7.34 (1H, d? J=4.0 Hz)5 7.43-7.47 (2H，m)，7·63 (1H，s)，8.62 (1H，s)，8.70 (1H，d， J=4.8 Hz)，8.97 (1H，br s)，10.23 (1H，bi* s)。 實施例254 ·- 氰基- 7-(2-曱氲某乙氫基）4啉-4-基硫塞吩-2- -375 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
ii
1304061 A7 B7 五、發明説明（370 ) 羞J - 3- (3 -氣笨基）服 以與實施.例252同樣之方法，從4-(5-胺基·噻吩-2-基硫）_ 7-(2-甲氧基乙氧基）-喹啉-6-甲腈（30 mg)及異氰酸3 -氟苯 酯，得到為固體之標題化合物（20 mg)。 ^-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 3·36 (3H，s)，3.75-3.78 (2H， m)，4.39-4.43 (2H，m)，6.73 (1H，d，J=4.0 Ηζ)，6·81 (1H，d， J-4.8 Hz), 6.78-6.85 (1H, m), 7.15-7.19 (1H, m), 7.27-7.32 (1H，m), 7.35 (1H，d，J=4.0 Hz), 7.40-7.45 (1H，m)，7·63 (1H， s)，8·62 (1H，s)，8.70 (1H，d，J=4.8 Hz)，9·18 (1H，br s)， 10.30 (1H，br s)。 复施例255 1^{ 5-「6-氨基-7-(2-甲氫基乙氣某U备啉-4-基硫吩 基卜3 -環丙脲 以與實施例252同樣之方法，從4-(5-胺基-4吩-2-基硫）_ 7-(2-甲氧基乙氧基）-喹啉-6-甲腈（35 mg)及環丙胺，得到 為固體之標題化合物（15 mg)。 A-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 0.41-0.46 (2H，m)，〇,6κ 〇·68 (2Η，m)，2.48-2.55 (1Η，m)，3·36 (3Η，s)，3.75-3.79 (2Η， m)，4·39-4·43 (2H，m)，6.63 (1H，d，J=4.0 Hz)，6.77 (1H，d， J=4.8 Hz)，6.79-7.84 (1H，m)，7·28 (1H，d，J=4.0 Hz)，7.62 (1H，s)，8·60 (1H，s)，8·69 (1H，d，J=4.8 Hz)，9.93 (1H，br s) 0 實施例256 . · 1- { 5-Γ6-氨某- 7-(2-甲氫基乙氣基）4啉-4-基硫1噻吩 376 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）
裝 訂 、線 1304061 、 A7
發明説明 以與實施例252同樣之方法，從4-(5-胺基嘍吩基硫）· 7-(2-甲氧基乙氧基）喹啉-6_甲腈（38 mg)及異氰酸氟苯 酯，得到為固體之標題化合物（15 mg)。 H-NMR光 if(DMSO-d6)5(ppm): 3.36 (3H，s)，3·75-3·78 (2H， m)，4/39-4.43 (2Η，m)，6·72 (1Η，d，J=4.0 Ηζ)，6·80 (1Η，d，
J-4.8 Hz), 7.02-7.08 (1H, m), 7.12-7.16 (1H, m), 7.21-7.27 (1H，m)，7.36 (1H，d，J=4.0 Hz)，7.63 (1H，s)，7·99-8·04 (1H， m)，8·62 (1H，s)，8.70 (1H，d，J=4.8 Hz)，8·74-8·78 (1H，m)， 10.45 (1H，bi* s) 〇 f施例257 ϋ5· f 6-氰基-7- (2-甲氧基乙氳基）4淋-4-某硫1違吩_ 基笨基骑
以與實施例252同樣之方法，從4-(5-胺基噻吩-2-基硫）-7_ (2-甲氧基乙氧基）喹啉-6-甲腈（38 mg)及異氰酸苯酯，得 到為固體之標題化合物（12 mg)。 (H-NMR 光譜（DMSO-d6)(J (ppm): 3·36 (3H，s)，3.75-3.78 (2H， m)，4.39-4.43 (2H，m)，6·71 (1H，d，J=4.0 Hz)，6.81 (1H，d， J=4.8 Hz)，6.97-7.01 (1H，m)，7·28 (2H，t，J=7.6 Hz)，7.34 (1H，d，J=4.0 Hz)，7·44 (2H，d，J=7.6 Hz)，7·63 (1H，s)，8.62 (1H，s)，8.70 (1H，d，J=4.8 Hz), 8·94 (1H，br s)，10.21 (1H， br s) o 實施例258 . · {5-「6-氰基-7-(2-甲氣某乙氣基）4啉-4-基硫吩-2- -377 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 _____B7 五、發明説明（372 ) 基:二氟苽某）Μ 以與實施.例252同樣之方法，從4-(5-胺基嘍吩-2-基硫）· 7-(2-甲氧基乙氧基）喹啉甲腈（30 mg)及異氰酸2,‘二氟 苯酉旨’ 4于到為固體之標題化合物（18 mg)。 a-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 3·35 (3H，s)，3.74-3.78 (2H， m), 4.39-4.43 (2H, m), 6.71 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.80 (1H, d, J==4.8 Hz), 7.01-7.08 (1H, m), 7.29-7.34 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=4.0 Hz)，7·63 (1H，s)，7.89-7.97 (1H，m)，8·62 (1H，s)， 8.70 (1H，d，J=4.8 Hz)，8·73 (1H，bi: s)，10.44 (1H，bi: s)。 f施例259 1 - dJ 6-讯基-7- (2-甲氣基乙氣某）4淋-4-某硫吩_ 2-基} -_3-(對甲笨某）脲 以與實施例252同樣之方法，從4-(5-胺基嘍吩-2-基硫）-7-(2-甲氧基乙氧基）喹啉-6-甲腈（3〇 mg)及異氰酸對甲苯 酯，得到為固體之標題化合物（28 mg) » iH-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 2.23 (3H，s)，3.36 (3H，s), 3.75-3.78 (2H, m), 4.39-4.43 (2H, m), 6.69 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.80 (1H，d，J=4.8 Hz), 7.08 (2H，d，J=8.0 Hz)，7·32 (2H，d， J=8.0 Hz)，7·33 (1H，d，J=4.0 Hz)，7·63 (1H，s)，8.61 (1H，s)， 8.70 (1H，d，J=4.8 Hz)，8.81 (1H，br s)，10.15 (1H，br s)。 實施例260 U 5- f 6-氣基 7-(足:土氧基6氧某）α♦啦-4·幕結1 4吟-2-基}-3-(3-著美茇某）胧 以與實施例252同樣之方法’從4-(5-胺基噻吩-2-基硫）- -378- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂 線 1304061 A7 B7 五、發明説明（373 ) 7-(2-甲氧基乙氧基奎，林_ 6-甲腈（30 mg)及異氰酸弘氰基苯 酉曰’传·到為固體之標題化合物（3 3 m g)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)(5 (ppm): 3.36 (3H，S)，3·75-3.78 (2H， m), 4.39-4.43 (2H, m), 6.75 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.80 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.43-7.52 (2H, m)5 7.63 (1H, s), 7.70-7.73 (1H, m), 7.91-7.94 (1H, m), 8.62 (1H, s),8.70 (1H，d，J=4.8 Hz), 9.30 (1H，br s), 10.44 (1H, br s)。 實施例261 5 - f…讯基-7- (2-甲氧基乙氧基）g奎淋-4-篆硫1破吩-2-基}-3“心氰某苽某）胧 以與實施例252同樣之方法，從4-(5-胺基噻吩-2-基硫）-7-(2-甲氧基乙氧基）喹啉-6-甲腈（30 mg)及異氰酸4-氰基苯 酉旨’仔到為固體之標題化合物（2 8 mg)。 h-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3·35 (3H，s)，3·74-3·78 (2H， m), 4.39-4.43 (2H, m), 6.76 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.80 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.61-7.66 (3H, m), 7.71-7.75 (2H, m), 8.62 (1H, s), 8.70 (1H, d, J=4.8 Hz), 9.48 (1H, br s)，10·44 (1H，br s)。 實施例262 N-「4-(7-(2-曱氣基乙氣基）-6-1某-4-4啉某）氣笨基卜Ν' (4-環丙某 以與實施例249-4同樣之方法，從7-(2-甲氧基乙氧基）-6-氰基-4-( 4-胺基-3-氯苯氧基）喹啉（380 mg)，得到為固體之 標題化合物（220 mg)。 -379 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 袈 Μ 線 1304061 A7 B7 五、發明説明（374 H-NMR 光譜（〇1^3〇46)(5(??111):0.38-0.44(211，111)，0.63-0.69 (2H，m)，2·53-2·60 (1H，m), 3·36 (3H，s)，3·76·3 79 (2H， m), 4.40-4.43 (2H, m), 6.58 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.19 (1H, d3 J=2.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J=2.8, 1=8.8 Hz), 7.50 (iH, d3 J=2.8 Hz), 7.63 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.73 (1H，d·，J=5.2 Hz), 8·74 (1H，s)。 盤造例262-1
以與製造例395- 1同樣之方法，從用公知方法得到之* )口杳 氯-7-甲氧基乙氧基-6-氰基喹淋（800 mg)，得到為固體之 標題化合物（380 mg)。
iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm)·· 3.36 (3H，s)，3.75.3 78 (2H m)，4·39,4·41 (2H，m)，5.46 (2H，br s)5 6·51 (1H，d，J==5 2’ Hz), 6·89 (1H，d5 J=8.8 Hz)，7.01 (1H，dd，J=2.8, J二8,8 Hz 7·24 (1H, d，J=2.8 Hz)，7.60 (1H，s)，8·70 (1H, d，J=5.2 Hz)’ 8.71 (1H，s)。 ’ f施例263 以與實施例10同樣之方法，從[4-(4-胺基苯氧基）-7-甲氧 基喹啉-6-基]胺基曱酸芊酯（330 mg)及異氰酸4-氟笨g旨， 仔到為固體之標題化合物（3 80 mg)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6)6(Ppm): 3·97 (3H，S)，5.19 (2H，S)， 6.42 (1H, d, J-5.2 Hz), 7.11 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.19 (2h, d ______ - 380 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) A7 B7
1304061 五、發明説明（375 ) J=8.8 Hz), 7.29-7.49 (8H, m), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz), 8 49 (1H，d，J-5,2 Hz)，8.67 (1H，s)，8.80 (1H，br s)，8·87 (1H br s)，8·98 (1H，s)。 ’ 如下述合成中間體。 邈造例263- 1
(7-甲乳基·4 -嗣某-1，4 -二氫〃奎淋-6-某）胺甚甲酸午~西旨 將7-甲氧基-4-酮基-1，4-二氫β奎淋-6-幾酸（2.58 g)溶於 N，N-二甲基甲醯胺（50 ml)，然後加入苄醇（3 29如），二苯 基鱗酿胺（2.51 ml)及三乙胺（1.63 ml)，並於95«c加熱攪摔5 小時。將反應液注入飽和食鹽水中，用乙酸乙醋萃取，有 機層用無水硫酸鎂乾燥後濃縮。將得到之殘餘物付諸於NH 型碎凝膠管柱層析（乙酸乙醋-甲醇,得到為固體之標 題化合物（2·03 g)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6)(5(ppm): 3·85 (3H，s)，5·14 (2H s) 5.93 (1H，d，J=7.2 Ηζ)，7.07 (1H，s)，7 39·7 43 (5Η，’^’ 7.74-7.81 (1H，m)，8·30 (1H，br s)，8.75 (1H，s)，1197 (况 br s) 〇 製造例263-2 甲氧基4嗾-6-基）胺基甲酸 將（7-曱氧基-4-酮基-1,4-二氫喳啉基）胺基甲酸苄酯 (2 g)加至亞硫酿氣（20 ml)及N，N-二甲基甲醯胺（〇·5加）之 混合溶液中並加熱回流2小時。反應终了後，餾去亞疏酿 氣’然後反覆進行加入甲苯及濃縮之作業3次，得到為固體 之標題化合物（2.4 g)。 -381 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐)
訂 線 1304061 A7 B7 376 五、發明説明（ iH-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm)·· 3·98 (3H，s), 5·22 (2H，s)， 7.26-7.49 (6H, m), 7.55 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.63 (1H, d, J=5.2 Hz)，8·65 (1H，s)，9.12 (1H，br s)。 製造例263-3 「4-(4-胺基苯氧基）-7-甲氣4啉-6-某1胺基甲酸芊 以與製造例7同樣之方式，從（4-氯-7-甲氧喹啉-6-基）胺 基曱酸苄酯（2.4 g)及4-硝基酚（2·07 g)，得到4-苯氧基喹啉 體（465 mgp將該4-苯氧基p奎淋體（450 mg)以與製造例8同 樣之方式這原’得到為固體之標題化合物（330 mg)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3·96 (3H，s)，5.15 (2H，br s), 5.18 (2H, s), 6.34 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.65 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.29-7.46 (6H, m), 8.45 (1H, d, J=5.2 Hz)，8.65 (1H，s)，8·95 (1H, s)。 實施例264 胺基-7-甲氧基4啉-4-基氣）茉某氟芡基） 脲 將（4-{4-[3-(4-氟苯基）脲]苯氧基}-7-曱氧喹啉-6-基）胺 基甲酸芊酯（100 mg)溶於四氫呋喃（1〇 ml) -甲醇（10 ml)之 混合溶液，加入10%鈀/碳（10 mg)，在1氣壓氫氣蒙氣及室 溫下授拌7小時。將反應液經碎藻土過遽，將遽液濃縮，得 到為固體之標題化合物（60 mg)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3.94 (3H，s)，5.44 (2H，s)， 6·34 (1H，d，J=5:2 Hz)，7.07-7.15 (4H，m)，7.23 (1H，s)，7·23 (1H, s), 7.43-7.48 (2H, m), 7.53 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.25 (1H, -382 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 裝 訂 線 1304061 A7 B7 五、發明説明（377 ) d，J=5.2 Hz)，8.83 (1H，br s)，8·87 (1H，br s)。 實施例265 N-(4· { 4_：丄3· (4_氟苯基）脲1笨氧幕} ·7·甲氧其十说·6_苯、 乙醯胺 將1-[4-(6-胺基-7-甲氧基喹啉-4-基氧）苯氧基(‘氟 苯基）脲（50 mg)溶於吡啶（5 ml)，加入無水乙酸（〇5㈤^及 放置於室溫12小時。將反應液注入飽和食鹽水中以及用乙 酸乙酯萃取，將有機層用硫酸鎂乾燥及濃縮，得到為固體 之標題化合物（50 mg)。 h-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 2,17 (3H，s)，4.01 (3H s) 6·41 (1H，d，J-5·6 Ηζ)，7·11 (2H，t，J=8.8 Ηζ)，7·18 (2H d J=8.8 Hz), 7.42-7.49 (3H, m), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.49 (1H, d? J=5.6 Hz), 8.78 (1H, br s), 8.85 (1H, br s), 8.98 (1H, s)，9·45 (1H，s) 〇 實施例266 N_:(4- { 4-[3-(4- l苯基）踩1笨氳基卜7-甲氫美口争琳j某） 甲磺醯胺 將1-[4-(6 -胺基-7-甲氧基p奎琳-4-基氧）苯氧基]-3-(4-氟 苯基）脲（50 mg)溶於四氫呋喃（3 ml)，加入三乙胺（〇.3 mi) 及甲續醯氯（14# 1)並於室溫揽拌1小時。將反應液注入飽 和氯化銨水溶液中及用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食 鹽水沖洗及用硫酸鎂乾燥。將有機層濃縮，將得到之殘餘 物付諸於矽·凝膠·層析，用溶媒（乙酸乙酯-甲醇= 5-1)溶出， 得到為固體之標題化合物（13 mg)。 -383 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 裝 訂
線 1304061 A7 B7 五、發明説明（378 ) W-NMR 光譜（DMS〇-d6)(Hppm): 3·05 (3H，s)，3.98 (3H，s), 6.43 (1H, d., J=5.2 Hz), 7.11 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.43-7.48 (3H, m), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.12 (1H, s), 8.53 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.76 (1H, br s), 8.84 (1H, br s)，9.31 (1H，br)。 實施例267 (4-(3-氟-4-f 3-(4-氣笨基）脲1笨氣某卜7-甲氣〃奎啉-6-某） 胺基甲酸芊酯 以與實施例1〇同樣之方式，從[4-(4-胺基-3-氟-苯氧基）-7-甲氧喹啉·6·基]胺基甲酸苄酯（166 mg)及異氰酸4-氟苯 酯得到為固體之標題化合物（1 80 mg)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)(5(ppm): 3·97 (3H, s)，5·18 (2H，s)， 6.51 (1Η, d, J=5.2 Hz), 7.05-7.09 (1H, m)3 7.12 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.29-7.41 (4H, m), 7.42-7.49 (5H, m), 8.20 (1H, t, J=8.8 Hz)，8·52 (1Ή，d，J=5.2 Hz)，8·62-8·64 (1H，m)，8·65 (1H，s)， 8.99 (1H，s)，9·12 (1H，br s)。 如下述合成中間體。 製造例267- 1 [4-(3 -氟-4-硝基笨氣基）-7-甲氧基ττ奎〃株-6-基1胺某甲齡爷 li. 將（4-氯-7-甲氧基喹啉-6-基）胺基甲酸苄酯（158 g)加至 1-甲基-2-吡咯啶酮（5 ml)中，加入3 -氟-心硝基酚（〇.87 g) 及N，N-二異丙基乙胺（1.2 ml)並於130°C加熱搅掉6小時。將 反應液注入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙g旨萃取，將有 -384 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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線 l3〇4〇6i A7
機層用飽和食鹽水洗淨後用硫酸鎂乾燥。將有機層濃縮， 將得到之殘餘物付諸於NH矽凝膠管柱層析，用溶媒（乙酸 乙醋）溶出，得到為固體之標題化合物（188 mg)。 h-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3 98 (3H，s)，5 16 (2H，s)， 6·96 (1H，d，J=5.2 Ηζ)，7·16-7·21 (1H，m)，7.28-7.43 (5H，m)， 7*50 OH, s), 7.53-7.58 (1H, m), 8.26 (1H, t, J=8.8 Hz), 8.51 (旧，s)，8.66 (1H，d，J=5.2 Hz)，9.04 (1H，br s)。 复造例2670 氟苯氧基）-7-甲氣基碴啉-6-某甲酸- 11 以與製造例10同樣之方法，將[4-(3-氟硝基苯氧基）· 7_甲氧基喹啉-6_基]胺基甲酸芊酯（188 mg)在乙醇與水之 混合液中，用鐵及氯化銨還原，得到為固體之標題化合物 (170 mg) 〇 1H-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3.96 (3H，s)，5·18 (4H，br s)，6·40 (1H，d，J=5.2 Hz)，6.79-6.86 (2H，m)，7.04 (1H，dd， J=2.4 Hz, J=12 Hz), 7.29-7.46 (6H, m)5 8.47 (1H5 d5 J=5.2 Hz)，8.63 (1H，s)，8·95 (1H，br s)。 實施例268 胺基-7-甲氣基4啉-4-某氣）-2-氣笨基1-3-M-氪 苯基）脲 以與實施例264同樣地，從（4-{3-氟-4-[3-(4-氟苯基）脲] 苯氧基}-7-·甲氧喹啉-6-基）胺基甲酸芊酯（180 mg)，得到 為固體之標題化合物（125 mg)。
訂
線
-385 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ^--- 1304061 ' A7 ' * B7 五、發明説明（380 ) W-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3.94 (3H，s)，5·45 (2H，br s)，6·45 (1H，d，J=5.2 Hz)，6.96-7.01 (1H，m)，7.12 (2H，t， J=&、8 Hz)，7.17-7.26 (3H，m)，7.42-7.48 (2H，m)，8.13 (1H，t， J=9.2 Hz)，8.29 (1H，d，J=5.2 Hz)，8·58 (1H，br s)，9.10 (1H， br s) o 實施例269 乙醯胺 以與實施例265同樣之方法，從l-[4-(6-胺基-7-酽氧基峻 淋-4-基氧）-2-氟苯基]-3-(4-氟苯基）躲（60 mg)，得到為固 體之標題化合物（50 mg)。 h-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 2·16 (3H，s)，4·01 (3H，s) 6.50 (1Η, d, J=5.2 Hz), 7.05-7.09 (1H, m)3 7.12 (2H, t3 J-8.8
Hz)，7.33 (1H, dd，J=2.8 Hz，J=12 Hz)，7.43-7.49 (3H，m)， 8.16-8.23 (1H, m), 8.52 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.62 (1H5 br s), 8·96 (1H，br s)，9.12 (1H，br s)，9·45 (1H，br s)。 實施例270 { 4- Γ3 -氟-4·(3-(噻唑-2-基）脉）苯氧基1-7-甲氡喹成-心专丄 胺某甲酸芊酯 以與實施例224同樣地，將[4-(4-胺基氟苯氧基）_7•甲 氧基p奎淋-6-基]胺基甲酸爷酯（100 mg)及;X塞吐_ 2-基胺基甲 酸苯酯（79 mg)在二甲基亞颯（1 ml)中於8〇t加熱，得到為 固體之標題‘化合物（3 8 mg)。 h-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3.97 (3H，s)，5·19 (2H s) -386 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1304061 A7 B7 381 五、發明説明（ 6.53 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.09-7.13 (1H, m), 7.14 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.29-7,41 (5H, m), 7.42-7.46 (3H, m), 8.20 (1H, t, J=9.2 Hz), 8.53 (1H, d5 J=5.2 Hz), 8.65 (1H, s), 9.00 (1H, br s), 9.04 (1H, br)，10.83 (1H，br s)。 實施例271 2-基）Μ 將{4-[3-氟-4-(3-〇塞唑-2-基）脉）苯氧基]-7-甲氧基喹 6-基}胺基甲酸芊酯（1〇〇 mg)加至三氟乙酸（3及硫 代苯甲醚（0.1 ml)之混合溶液中，並於6〇。(：加熱攪拌2小 時。餾去溶媒，將殘餘物付諸於NH矽凝膠管柱層析，用溶 媒（乙酸乙酯·甲醇= 10-1)溶出，得到為固體之標題化合物 (23 mg)。 W-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 3.94 (3H，s)，5·47 (2H，br s)，6.48 (1H，d，J=5.2 Ηζ)，6·99-7·03 (1H，m)，7.13 (1H，d， J=3.6 Hz), 7.17 (1H，s)，7·23-7·31 (2H，m)，7·38 (1H，d， J-3.6 Hz), 8.13 (1H, t, J=8.8 Hz), 8.29 (1H, d, J=5.2 Hz), 8·97 (1H，br)，10.80 (1H，br)。 實施例272 ϋ-{4-『3-氣-4-(3-(噻唑-2-基）脲）茉氣某1-7-甲—氧林.6· 基}乙酿脖 以與實施例265同樣地，從1-[4-(6-胺基-7-甲氧基，奎淋_ 4-基氧）-2-·氟苯·基]-3-0塞峻-2-基）脲（15 mg)，得到為固體 之標題化合物（4 mg)。 -387 - 木紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
訂
1304061 A7 B7 382
五、發明説明（ W-NMR (DMSO-d6)5(ppm): 2·15 (3H，s)，4·02 (3H，s) 6 53 (1H，d，J=5.2 Hz)，7.07-7.12 (1H，m)，7·12 (1H，d，J二3 6 7.34-7.41 (2H, m), 7.45 (1H, s), 8.19 (1H, t5 J=9.2 Hz), ^53 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.95-8.98 (1H，m)，9.07 (1H，br)5 9 45 br s) 〇 實施例273
以與實施例266同樣地，從l-[ 4-( &胺基甲氧基嗅林 4-基氧）-2-氟苯基]-3-(噻唑-2-基）脲（50 mg)，得到為固t 之標題化合物（5 mgp 一 裝 1H-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3.06 (3H，s)，4.00 (3H，s) 6.55 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.09-7.16 (2H, m)3 7.25-7.35 (iH m) 7·39 (1H，d，J=3.2 Hz)，7·49 (1H，s)，8.10 (1H，s)，8.21 (ih
t，J=9.2 Hz)，8·57 (1H，d，J=5.2 Hz)，9.02 (1H，br s)，9.32 (1H，br s)，10.78 (1H，br s) 〇 實施例274 丄·「4-(¾丙踩）-3 -氟苯氧基1-7-甲氣基邊淋-6-某]·脸某甲 酸芊酯 以與實施例224同樣地，將[4-(4-胺基-3-氟苯氧基）-7-甲 氧基喹啉-6-基]胺基甲酸苄酯（1〇〇 mg)及環丙基胺基甲酸 苯酯（64 mg)在二甲基亞减（0.7 ml)中，於85°C加熱攪拌5小 時40分鐘，·得到為固體之標題化合物（11 mg)。 ^H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 0.37-0·41 (2H，m), 0.60- -388 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（21〇x 297公釐） 1304061 A7 B7 383 五、發明説明（ 0.65 (2H，m)，2.50-2.56 (1H，m)，3.95 (3H，s)，5·16 (2H，s)， 6.46 (1H，d，J=5.2 Ηζ)，6·77-6·80 (1H，m)，6·99-7·03 (1H，m)， 7.23-7.45 (7H, m), 8.16 (1H, t, J=9.2 Hz), 8.19 (1H, s), 8.49 (1H，d，J=5.2 Hz)，8·63 (1H，s)，8·97 (1H，s)。 實施例275
Mr M-f 4二（環丙脲某）-3-氣茉氣基1 - 7-甲氣基咹啉-6_甚} Λ 醯胺 以與實施例264同樣地，將{4-[4-(環丙脲）-3-氟苯氧基]· 7-甲氧基喹啉-6-基}胺基甲酸苄酯（11 mg)在三氟乙酸（3 ml)及硫代苯曱醚（〇,5 ml)之混合溶液中，於60°C加熱攪拌 及脫去苄基。將得到之胺基體以與實施例265同樣之方法乙 醯化，得到為固體之標題化合物（2 mg)。 W-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(PPm): 〇·36-0·40 (2H，m)，0.58· 0·63 (2H，m)，2·14 (3H，s)，2.46-2.55 (1H，m)，3·99 (3H，s)， 6.44 (1H5 d, J=5.2 Hz)3 6.77 (1H, d, J=2.8 Hz), 6.97-7.01 (1H，m)，7.23 (1H，dd，J=2.8 Hz，.J=11.6 Hz)，7.41 (1H，s)， 8·15 (1H，t，J=8.8 Hz)，8·17 (1H，br s)，8·48 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.93 (1H，s)，9.42 (1H，s” 實施例276 4-f4-(環丙脲）-2-甲某芡氫某1-7-甲氣基4啉-6-羧醯胺 以與實施例11同樣地，從[4- (6-胺甲醯基-7-甲氧基喹啉-4-基氧）-3-甲基苯基]胺基甲酸苯酯（1〇〇 mg)及環丙胺’得 到為固體之標題化合物（61 mg)。 W-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 〇·37-0·41 (2H，m)，0.59- -389 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 袭 訂 線 1304061 A7 B7 五、發明説明（384 ) 〇·65 (2H，m)，2·〇4 (3H，s)，2.49-2.55 (1H，m)，4·〇1 (3H，s)， 6.26 (1H，d，J=5.2 Ηζ)，6·41-6·47 (1H，m)，7.05 (1H，d，J=8.8
Hz), 7.35 (1Ή, dd, J=2.4 Hz, 1=8.8 Hz), 7.42 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.48 (1H, s)3 7.71 (1H, br s), 7.84 (1H, br s), 8.27-8.42 UH/m)，8·59 (1H，d, J=5.2 Hz)，8·69 (1H，s)。 如下述合成中間體。 复造例276- 1 基笨氣基）-7-甲氫某4啉-6-# 以與製造例458- 1同樣之方法，從4-氯-7-曱氧喹啉_6-羧 酿胺（1 g)及4-胺基-2-甲基酚得到為固體之標題化合物（43〇 mg) 〇 1H-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1·93 (3H, s)，4·01 (3H，s)， 5.06-5.09 (2H, m), 6.27 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.49 (1H, dd, J=2.8 Hz, J=8.4 Hz), 6.54 (1H, d, J=2.8 Hz), 6.84 (1H, d! J=8.4 Hz), 7.47 (1H, s), 7.71 (1H5 br s), 7,83 (1H, br s), 8.59 (1H，d，J=5.2 Hz)，8·69 (1H，s)。 製造例276-2 酿基二7-甲氧基4淋曱某宏某1脖甚 甲酸苽S旨 以與製造例17同樣地，從4-(4-胺基-I甲基苯氧基卜7-甲 氧基喹啉-6-羧醯胺（330 mg)及氯碳酸苯酯，得到為固體之 標題化合物（112 mg)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 2.08 (3H，s)，4·〇2 (3H，s)， 6.30 (1Η, d, J=5.2 Hz), 7.19-7.55 (9H，m)，7 73 (m，br s)， -390 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公*) 1304061 A7 B7 五、發明説明（385 7·85 (1H，br s)，8.62 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.71 (1H，s)，10.33 (1H, br s) 〇. ’ ’ 實施例277 乱冬基）·3-「4-(6-( 口比咬-2-基）-7H- p此哈并口密一 啶-4-基M.)笨基1脲
以與實施例10同樣之方法，從4-(6-(吡啶-2-基）-7H-毗咯 并[2,3-d]嘧啶-4-基氧）苯胺（90 mg)及異氰酸3_氟苯酯，得 到為固體之標題化合物（11 8 mg)。 W-NMR 光譜（〇^^〇-(16)5(??111):6.74-6.80 (111，111)，7.1卜 7.15 (1H，m)，7·20 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.23 (1H，s)，7·29 (1H， t，J=7,6 Hz)，7.34-7.38 (1H，m)，7·46-7·51 (1H，d，m)，7.52 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.87-7.92 (1H，m)，8.08 (1H，d，J=8.0 Hz)， 8.31 (1H，s)，8.63-8.66 (1H，m)，8·82 (1H，br s)，8.93 (1H，bf s)，12.78 (1H，br s)。 如下述合成中間體。
製造例277-1 4-(4 -硝基笨氣基比症-2-基比吟并密咬 以與製造例7同樣之方法，從4-氯-6-(吡啶-2-基）-7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶（0.8 g)及硝基酚（1.45 g)，得到為固體之 標題化合物（1.0 g)。 !H-NMR 光譜（DMSO-d6)5(PPm): 7.33 (1H，s)，7.37 (1H，dd， J=4.8 Hz, J=7.2 Hz), 7.59 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.88-7.94 (1H, m), 8.12 (1H, d, J=7.2 Hz), 8.33 (2H, d, J=9.2 Hz), 8.38 (1H, s)，8·66 (1H，d，J=4.8 Hz)，12.92 (1H，br s)。 -391 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公董） 1304061
#造例277-1 吡咚并「273』嘧啶-4-基氣）茨ι 以與製造例8同樣地，從M4_硝基苯氧基）_M吡唉+ 基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（1 〇 g),得到為固體之標 合物（0·4 H-NMRilolf (DMSO-d6) 5(ppm): 5.06 (2H, br s)5 6.60 (2H d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.07 (1H, s), 7.32^7.36
(1H，m)，7.86-7.91 (1H，m)，8.03 (1H，d，卜8·〇 Hz)，8·29 (1H s)，8·64 (1H，d，J=4 Hz)，12.71 (1H，br s)。 實施例278
以與實施例l〇同樣之方法，從扣（6_(吡啶基）·7η_吡咯 并[2,3-d]嘧啶-4-基氧）苯胺（100 mg)及異氰酸4•氟苯酯， 得到為固體之標題化合物（12〇 mg)。 ㈢ H-NMR 光爾（DMSO-d6) (5 (ppm): 7.11 (2H，t，8 Hz) 7·19 (2H，d，J=8.8 Hz)，7·22 (1H，s)，7·35 (1H，dd，J=7 2 Hz’ J=7.6 Hz)，7.43-7·48 (2H，m)，7·51 (2H，d，J=8 8 Hz)，7 87: 7.92 (1H，m)，8.08 (1H，d，】=8·〇 Hz)，8·32 (lH，s)，8 6心8 66 (1H，m)，8·73 (1H，br s)，8·75 (1H，br s)，12.78 (1H，br s)。 實施例279 比啶-2-基）-7H-毗咯并『2,3-dl 口^^^_ m t 基卜3-(4唑-2-·基）脲 以與實施例224同樣之方法，從4-(6-(吡啶基卜7Η-ίτ比 ___ - 392 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐）
訂
線 1304061 〜 ' ' A7 ___B7 五、發明説明（387 ) 咯并[2,3-d]喊淀-4-基氧）苯胺（1〇〇 mg)及（嘍唑-2-基）胺基 甲酸苯酯（116 mg)在二甲基亞砜（2 5 mi)中，於8〇。〇加熱攪 摔1小時’得到為固體之標題化合物（丨丨〇 mg)。 W-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 7·10 (1H，d，J=3.6 Hz)， 7.23 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.24 (1H，s)，7.34-7.40 (2H，m)，7.55 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.87^7.93 (1H, m), 8.09 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.32 (1H，s)，8,63-8.67 (1H，m)，9·06 (1H，br s)，12.79 (1H， br s) o 音施例280 丄-(4:i.苯基U-『2-氟土（ 6_ (吡哇-2-某）-7H-毗咯# f 2,3- dl 嘧啶基氧笨某1-月辱 以與實施例ίο同樣之方法，從2_氟-4-(6-(吡啶基卜 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧）苯胺（100 mg)及異氰酸4·氟 苯酯，得到為固體之標題化合物（11〇 mg)。 H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 7.07-7.16 (3H，m)，7.28 (1H，s)，7.33-7.38 (2H，m)，7·42-7·48 (2H，m)，7.87-7.93 (1H， m), 8.08-8.14 (2H, m)5 8.33 ( 1H3 s), 8.53-8.56 (1H, m), 8.64- 8·66 (1H，m)，9.08 (1H，br s)，12.83 (1H，br s)。 如下述合成中間體。 製造例280-1
4-ϋ二氣硝幕茗氧基）-6-(吡啶某V7H-咄咯#「2,3-dl 以與製造例7同樣之方法，從w〇 9702266，PCT/EP 96/02728記載之4-氯-6-(吡啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3_d]嘧 _— _- 393 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（21〇x 297公爱） 1304061 A7 B7 五、發明説明（388 ) 啶（〇·7 g)及氟硝基酚（〇·95 g)，得到為固體之標題化合物 (0.75 g)。. iH-NMR 光譜（DMSO-d6)(5(ppm): 7·34-7·45 (3H，m)，7.74 (1H，dd，J=2.4 Hz, J=12.4 Ηζ)，7·89-7·94 (1H，m)，8·12 (1H， d, J=8.0 Hz), 8.28 (1H, t, J=8.8 Hz), 8.41 (1H, s), 8.65-8.68 (1H，m)，12.96 (1H，br s)。 製造例280-2 2-氟-4- ( 6-(吡啶-2-基）-7Η·吡咬并f 2,3-dl嘧l_4·某氣）笨 以與製造例8同樣地，從4-(3-氟-4-硝基苯氧基）-6_(吡 淀-2 -基）-7H- p比哈并[2,3- d]喃咬（750 mg)，得到為固體之 標題化合物（450 mg)。 !H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 5.10 (2H，br s)，6·79-6·83 (2H，m)，7.01-7.05 (1H，m)，7·16 (1H，s)，7.32-7.38 (1H，m)， 7.86-7.92 (1H, m), 8.06 (1H, d5 J=7.6 Hz), 8.31 (iH, s), 8.64 (1H，d，J=4.4 Hz)，12.75 (1H，br s)。 實施例281 j - (1:· +基）-3-「2-氣-4-(6-(?比咬-2-基）-7!1-朴卜.哈并「2,3-(1] 嘧啶-4-基氡某1月尿 以與實施例10同樣之方法，從2_氟-4_(6-(吡啶-2_基）_ 7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧）苯胺（1〇〇 mg)及異氰酸弘氟 苯醋，得到為固體之標題化合物（30 mg：)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) (5 (ppm): 6.76-6.83 (1H，m)，7.11 (2H，d，J=8.8 Ηζ)，7·27·7·39 (4H，m)，7.48-7.53 (1H，m)， -394 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）
裝 訂
線 1304061 A7 B7 五、發明説明（389 7.87-7.94 (1H, m), 8.11 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.34 (1H, s)3 8.61-8.65 (1H，m)，8·66 (1H，br d，5=4·〇 Hz)，9.27 (1H，br s)， 12.83 (1H，br s)。 f施例282 1: f 2.: U- (6-(吡哫·:·.2···-一基吡咯并「2,3- dl 嘧啶·4-某氫） 蓋基卜崦基）脲 以與實施例224同樣之方法，從2_氟·4_(6•(吡啶基）一 7Η-吡哈并[2,3-d] u密咬-4-基氧）苯胺（1〇〇叫）及（喧峻_2-基） 胺基甲酸苯酯（109 mg)，得到為固體之標題化合物（1〇〇 mg) 0 ^-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 7.07-7.17 (2H，m)，7.29 (1H, s), 7.35-7.44 (3H, m), 7.87-7.95 (1H, m)3 8.08-8.15 (2H, m)，8.34 (1H，s)，8.66 (1H，br d，J=4.0 Hz)，8·99 (1H，br), 1〇·81 (1H，br s)，12.83 (1H, br s)。 f施例283 1-環丙基，3-f2-氣- 4-(6-(p比症-2-基）-7H-外h哈并Γ 2,3- dl喊 卓-4-基氣）笨基1脲 以與實施例224同樣地，從2-氟-4-(6-(吡啶-2-基）-7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧）苯胺（75 mg)及環丙基胺基甲酸苯 酯（66 mg)，得到為固體之標題化合物（15 mg)。 iH-NMR 光譜（01^130-〇16)5(??爪）：〇.37-0.42 (211，111)，0.60-0.66 (2H, m), 2.49-2.57 (1H, m), 6.76 (1H, d, J=2.4 Hz), 7·01-7·05 (1H，m)，7.24-7.29 (2H，m), 7·33-7·37 (1H，m)， 7.86-7.92 (1H, m), 8.05-8.12 (2H, m), 8.13-8.16 (1H, m), -395 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂 線 1304061 〜 ' * A7 ________ B7 五、發明説明（390 ) 8·32 (1H，s)，8·62-8·66 (1H，m)，12·79 (1H，br s)。 實施例284 , 7- ((2R) - 2- #呈基-3 - (口比啥咬-1 -基）丙象▲某）-4- ( 4 某氫V奎啉-6-甲月奢 以與實施例454同樣地，從4·(1Η-吲哚-5-基氧卜（2R)-7_ 環氧乙烷甲氧喹啉-6-甲腈（0·73 g)，得到為固體之標題化 合物（0.5 6 gp ^-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 2.6^2·72(4Η，πι)，2.44-2.58 (6Η，m)，2.68-2.73 (1Η，m)，3.99-4.06 (1Η，m)，4.20 (1H，dd，J=6.0 Hz，J=10.4 Hz)，4.29 (1H，dd，J=3.6 Hz， J=10.4 Hz), 5.02 (1H, br s), 6.42 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.44-6.48 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J=1.6 Hz, J=8.4 Hz), 7.43-7.47 (2H，m)，7.51 (1H，d，J=8.4 Hz)，7.59 (1H，s)，8.65 (1H, d， J=5.2 Hz)，8·77 (1H，s) 〇 如下述合成中間體。 眚施例284-1 4-ΠΗ-Θ1嗓-5-基氣W2RV7-環氣乙技甲氳林-6-曱腈 使用4-甲基-1-苯磺酸[(2R)-環氧乙烷-2-基甲基]酯，藉 由與實施例7同樣之手法，從4-(1H-啕哚-5-基氧）-7-羥基 喹啉-6-甲腈（1 g)，得到為固體之標題化合物（0.73 g)。 W-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 2.82 (1H，dd，J=2.4 Hz， J=4.8 Hz), 2.91 (1H, t5 J=4.8 Hz), 3.44-3.49 (1H, m), 4.17 (1H, dd, J=6.4 Hz, J=11.6 Hz), 4.71 (lH, dd, J=2.4 Hz, J=11.6 Hz), 6.44 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.46-6-48 (1H, m), 6.99 _ - 396 - ；_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（21〇x 297公釐） 1304061 ' ' A7
(1H，dd，J=2.4 Hz, J=8.8 Hz)，7.44-7.46 (2H，m)，7·52 (1Η· d J=8.8 Hz), 7.62 (1H, s), 8.67 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.82 (iH s), 11.31 (1H，br s)。 ’ 5 ’ f施例285 羥某-3-(吡咯啶-1-甚、 氳〗g?丨哚-1 -淼醴環丙醯胺 將7-((2R)_2-羥基-3-(吡咯啶-1-基）丙氧基）_4·(1Η-4 嗓-5-基氧）喹啉-6-甲腈（0.56 g)用三乙矽烷基氯及咪唑予 以矽烷醚化，得到〇·48 g目的物。藉由與實施例31〇同樣之 方法從三乙矽烷醚（〇·2 g)得到醯胺化物，在乙酸，四氫吱 喃及水之混合溶液中於50°C脫保護，得到為固體之標題化 合物（3 5 mg)。 h-NMR 光譜（〇乂30-(16)5(??111):0.58-0.63 (211，111)，0.71-0.76 (2H, m), 1.84-1.94 (2H, m), 1.98-2.06 (2H, m), 2.73-2.79 (1H, m)5 3.07-3.16 (2H, m), 3.33-3.38 (2H, m), 3.57-3.64 (2H, m), 4.28-4.36 (3H, m), 6.55 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.70 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.4 Hz, J=8.8 Hz), 7.53 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.66 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.32 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.74 (1H, d, J=5.6 Hz)，8·87 (1H，s)。 實施例286 5-「6-氨基-7-n-Ub咯啶-1-某）雨氣基啉-4-基氧〗4哚-1 - #酸環丙醯胺 以與實施例310同樣之方法，從4-(1Η-θ丨哚-5-基氧）-7--397 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（392 ) (3-(吡咯啶-1-基）丙氧基）喹啉-6-甲腈（150 mg)，得到為固 體之標題化合物（35 mg)。 iH-NMR 光譜（0^^0-心）5(??111):0.59-0.64 (211，111)，0.71-0.76 (2H5 m), 1.64-1.72 (4H? m), 1.95-2.03 (2H, m), 2.38-2·48 (4H，m)，2·59 (2H，d，J=6.8 Hz)，2·74-2·81 (1H，m)， 4.33 (2H，d，J=6.4 Hz)，6.47 (1H，d，J=5.2 Hz)，6.68 (1H，d， J=3.6 Hz)，7.19 (1H，dd，J=2.4 Hz，8.8 Hz)，7.52 (1H，d， J=2.4 Hz)，7.58 (1H，s)，7.90 (1H，d，J=3.6 Hz)，8·23 (1H，d， J=2.8 Hz)，8.35 (1H，d，J=8.8 Hz)，8·68 (1H，d，J=5.2 Hz)， 8·79 (1H，s) 〇 實施例287 5-「6-氨基-7-(2-甲氣乙氣基）4啉-4-基氣1<哚-1-#酸環 丙醯胺 以與實施例310同樣之方法，從4-( 1H-峋哚-5-基氧）-7-(2-甲氧乙氧基）喹啉-6-甲腈（450 mg)，得到為固體之標題 化合物（210 mg)。 1H-NMR 光譜（01^30-(16)5(??111):0.59-0.65 (211，111)，0.71-0.77 (2H, m), 2.74-2.82 (1H, m), 3.76-3.80 (2H, m)3 0.59-0·65 (2H，m)，4.39-4.43 (2H，m)，6·47 (1H，d，J=5.2 Hz)， 6.68 (1H, d5 J=3.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.4 Hz, J=8.8 Hz), 7·52 (1H，d，J=2.4 Hz)，7·62 (1H，s)，7.90 (1H，d，J=3.6 Hz)， 8.30 (1H，d，J=2.8 Hz)，8.35 (1H，d，J=8.8 Hz)，8.68 (1H，d， J=5.2 Hz)，8·79 (1H，s)。 如下述合成中間體。 398 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 裝 訂 線 1304061 〜
、 AT B7 五、發明説明（393 ) 事造例287- 1 4-(11^-口亏卜果-5-基乳）-7，（2讀甲乳乙氧某）口奎口林-6-甲月青 以與實施例309同樣地，浞4-氯-7-甲氧乙氧基-卜氰基口奎 啉（1·〇 g)及5-羥基嘀哚，得到為固體之標題化合物（〇8 g) 0 W-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3-37 (3H，s)，3.76-3.79 (2H， m), 4.39-4.43 (2H, m), 6.43 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.45-6.49 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J=2.4 Hz, J=8-S Hz), 7.43-7.47 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.61 (lHr s), 8.66 (1H, d, J=5.6 Hz)5 8·79 (1H，s)，11.31 (1H，br s)。 實施例288 4-( 1H- 口朵-5 -基乳）-7-(3-( 口比洛矣-1-某）丙氧基）0奎琳-6 - 甲腈 以與實施例7同樣地，從4-(1Η-啕哚-5-基氧）-7-羥基4 琳-6-甲腈（1.98 g)及1-(3-氯丙基）说哈淀之鹽酸鹽，得到 為固體之標題化合物（1.27 g)。 W-NMR 光譜（01^0-〇16)5(??111): 1.64-1.72 (411，111)，1.95- 2.03 (2H, m), 2.42-2.48 (4H, m), 2.59 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.32 (2H，t，J=6.4 Hz)，6·43 (1H，d，J=5-2 Hz)，6.46-6.48 (1H，m)， 6.99 (1H, dd5 ]=2A Hz, J=8.8 Hz)? 7.43-7.47 (2H, m), 7.51 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (1H, s), 8.66 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.78 (1H，s)，11.30 (1H，br s)。 實施例289 . -氣基- 7- (3-( 口比洛咬-1-基)内氧某)g林麵4 -基氣lg弓卜果- -399 - 木紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐； 1304061 A7 B7 394 五、發明説明（ 1-讀酸（峰峻-2-基）酿胺 以與實施例312同樣之方法，從4-(1Η-啕哚-5-基氧）-7-(3-(吡咯啶-1-基）丙氧基）喹啉-6-甲腈（200 mg)，得到為固 體之標題化合物（155 mg)。 W-NMR 光譜（01^046)5(|31)111):1.66-1.76 (41^111)，1.98-2.07 (2H, m), 2.52-2.61 (4H, m)3 2.70 (2H, t5 J=7.2 Hz), 4.34 (2H，t，J=6.4 Hz)，6.51 (1H，d，J=5.2 Hz)，6·63 (1H，d，J=3.6 Hz), 6.95 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.16 (1H, dd5 J=2.4 Hz, J=8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.50 (1H3 d, J=2.4 Hz), 7.59 (1H3 s)，8·09 (1H，d，J=3.6 Hz)，8·68 (1H，d，J=5.2 Hz)，8·72 (1H， d，J=8.8 Hz)，8.81 (1H，s)。 實施例290 5 - [ 6-氰基-7- (2-甲氧乙氧基）4 g株-4-基氣g朵-1 -藉酸（g塞 唑-2-基）醯胺 以與實施例312同樣之方法，從4-(1Η-吲嗓-5-基氧）-7-(2-甲氧乙氧基）喹啉-6-曱腈（1〇〇 mg)，得到為固體之標題 化合物（3 1 mg)。 iH-NMR光譜（DMSO-d6)(5(ppm): 3·37 (3H，s)，3.77-3.80 (2H， m)，4.41 (2Η，m)，6·51 (1Η，d，J=5.2 Hz), 6.59-6.64 (1Η，m)， 6·88_6·95 (1H，m)，7·12,7·18 (1H，m)，7.32-7.39 (1H，m)， 7.48-7.51 (1H，m)，7.62 (1H，s)，8.06-8.13 (1H，m)，8.69 (1H， d，J=5.2 Hz)，8.69-8.77 (1H，m)，8.81 (1H，s) 〇 實施例291 . 5-〔7-芊氣基-6-氨基4：琳-4-基氯）4丨嗓-1-遵酸（2-氣乙基）- -400 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐) 1304061 A7 B7 395 五、發明説明（ 醯胺 從與實施例310同樣之方法，從5-(7-芊氧基-6-氰基喹啉- 4- 基氧）啕哚（4.5 g)及（2-氟乙基）羧酸苯酯，得到為固體之 標題化合物（3.6 g)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3·54-3·61 (1H，m)，3.61-3.66 (1H，m)，4.53 (1H，t，J=4.8 Ηζ)，4·65 (1H，t，J=4.8 Hz)， 5·45 (2H，s)，6.48 (1H，d，J=5.2 Hz)，6·73 (1H，d，J=3.6 Hz), 7.20 (1H, dd3 J=2.4 Hz, J=8.8 Hz), 7.34-7.39 (1H5 m), 7.42-7.47 (2H，m)，7.53-7.57 (3H，m)，7.70 (1H，s)，7.98 (1H，d， J=3.6 Hz)，8.36 (1H，d，J=8.8 Hz)，8.50 (1H，t，J=5.2 Hz)， 8·68 (1H，d，J=5.2 Hz)，8·82 (1H，s)。 實施例292 5- (6-氰基-7-羥基4啉-4-基氣）㈣哚-1-藉酸（2-氣乙基）醯 龜 以與製造例21同樣之方法，用三氟乙酸從5-(7-芊氧基-6-氰基喹咻-4-基氧）啕哚-1-羧酸（2-氟乙基）醯胺（3 g)，得到 為固體之標題化合物（2.17 g)。 iH-NMR 光譜（01^30-〇16)(?(??111):3.54-3.59 (111，111)53.61-3.65 (1H, m), 4.53 (1H, t, J=5.2 Hz), 4.65 (1H, t3 J=5.2 Hz), 6.39 (1H，d，J=5.2 Hz)，6.73 (1H，d，J=3.6 Hz)，7.19 (1H，dd， J=2.4 Hz，J=8.8 Hz)，7.41 (1H，s)，7·53 (1H，d，J=2.4 Hz)， 7.98 (1H，d，J=3.6 Hz)，8·35 (1H，d，J=8.8 Hz)，8.50 (1H，t， J=5.2 Hz)，8.61 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.71 (1H, s)。 實施例293 -401 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（396 ) U 6-氣基-7-(六氫叶1：咬-4-基）甲氣某1 4 g抹-4-基氧弓丨吟： 1-藉酸（2-氣乙基）酿胺 以與實施例301同樣之方法，從5-(6-氰基-7-羥基喹啉-4-基氧）啕哚-1-羧酸（2-氟乙基）醯胺（1 g)及4-溴乙基六氫吡 啶-1-羧酸第三丁酯，得到第三丁氧羰基體（150 mg)後，用 三氟乙酸將第三丁氧羰基脫保護，得到為固體之標題化合 物（97 mg) 〇 W-NMR 光譜（01^0-(16)5(??111):1.48-1.61(211，111)，1,95-2.02 (2H, m), 2.16-2.26 (1H, m), 2.92-3.01 (2H, m), 3.28-3.38 (2H, m), 3.54-3.59 (1H, m), 3.61-3.66 (1H, m), 4.02- 4.07 (1H, m), 4.22 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.53 (1H, t, J=5.2 Hz), 4.65 (1H, t, J=5.2 Hz), 6.49 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.74 (1H3 d5 J=4.0 Hz), 7.19 (1H5 dd, J=2.4 Hz, J=8.8 Hz), 7.54 (1H, d5 J=2.4 Hz)，7.64 (1H，s)，7.99 (1H，d，J=4.0 Hz)，8·36 (1H，d， J=8.8 Hz)，8.51 (1H，t，J=5.6 Hz), 8·82 (1H，s)。 實施例294 _5-『6-氰基- 7-( 1-(甲基六新p比咬-4·某）甲氣基）4 g株氧1 嗓-1-致酸（2-氣乙基）酿脖 以與貫施例302同樣之方法，從5-[6-氰基- 7- (六氫7比症-4-基曱氧基）喹啉氧]啕哚-；μ羧酸（2-氟乙基）醯胺（97 mg)， 得到為固體之標題化合物（35 mg)。 H-NMR 光譜（01\/180-(16)(5(卩卩111):1.52-1.61(211，111)，1.89- 2.07 (5H, m), 2,31 (3H, s), 2.92-2.98 (2H, m), 3.69-3.74 (1H, m)，3·76-3·81 (1H，m)，4.30 (2H，d，J=6.0 Hz)，4·68 (1H，t， -402 - 本畝張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱） 裝 訂 線 1304061 A7 B7 五、發明説明（397 J=5.2 Hz)，4.80 (1H，t，J=5.2 Ηζ)，6·63 (1H，d，J=5.2 Hz)， 6.88 (1H，d，J=4.0 Hz)，7.35 (1H，dd，J=2.4 Hz，J=8.8 Hz)， 7·69 (1H，d，J=2.4 Hz)，7.73 (1H，s)，8.13 (1H，d，J=4.0 Hz)， 8·51 (1H，d，J=8.8 Hz)，8,65 (1H，t，J=5.2 Hz)，8.83 (1H，d， J=5.2 Hz)，8·94 (1H，s) 〇 實施例295 1ιΙ·6-氣基乙氣基奎啉-4-基氣i吲哚-丨-羧酸 乙醯胺· 以與實施例310同樣之方法，從7-(甲氧基乙氧基）-4-(1H-巧嗓-5-基氧）喹啉· 6-曱腈（1〇〇 mg)，得到為固體之標 題化合物（77 mg)。 iH-NMR 光譜（DMSO-dOS^pm): ι·ΐ8 (3H，t，J=7.2 Hz)， 3.28-3.33 (2H，m)，3.37(iH，s)，3.76-3.80 (2H，m)，4.40-4.44 (2H，m)，6·48 (1H，d，J=5.2 Hz)，6·71 (1H，d，J=3.6 Hz)， 7.19 (1H, dd, J=2.4 Hz, J=8.8 Hz), 7.53 (1H, d, J-2.4 Hz)5
7·62 (1H，s)，7.93 (1H，d，J=3.6 Hz)，8·24 (1H，d，J=5.2 Hz) 8.35 (1H，d，J=8.8 Hz)，8·69 (1H，d，>5·2 Hz)，8.80 (1H s) 0 ’ 實施例296 L： (3-二乙胺丙氧-基）-4-Π H-吲哚-5-基氩毗，r 以與實施例7同樣之方法，從4- ( 1 Η-啕哚-5-基氧）7罗一 基峻琳-6-甲猜（〇·8 g)及3 -二乙胺基丙基氯，得到為固触、 標題化合物（0.46 g)。 lH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0·95 (6H，t j=7o τ 5 1Hz), -403 - 本紙張尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1304061 、 A7 ______ B7_ 五、發明説明（398) 1.88-1.94 (2H, m), 2.43^2.49 (4H, m), 2.59 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.30 (2H, t, J=6.0 Hz), 6.42 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.45-6.48 (1H, m), 6.98 (1H, dd5 J=2.4 Hz, J=8.8 Hz), 7.43-7.47 (2H, m), 7.51 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (1H, s), 8.65 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.77 (1H, s)，11.30 (1H，br s)。 實施例297 .氛基-7 - (3 乙霞羞^丙氣基）崦嗾· 4 -基氣吲哚-t _藉 酸乙酿胺 以與實施例3 10同樣之方法，從7-(3-二乙胺基丙氧基卜4- (1H-4丨哚-5-基氧）喹啉-6-甲腈（230 mg)，得到為固體之標 題化合物（35 mg)。 W-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0·95 (6H，t，J=7.2 Hz)， 1.18 (3H，t, J=7.2 Hz)，1.89-1.94 (2H，m)，2.43-2.49 (4H，m)， 2.59 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.29-3.37 (2H, m), 4.31 (2H, t, J=6.0 Hz), 6.47 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.70 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.4 Hz, J=8.8 Hz), 7.52 (1H, d5 J=2.4 Hz), 7.57 (1H3 s), 7.93 (1H3 d, J=3.6 Hz), 8.24 (1H, t, J=5.2 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.8 Hz)，8·67 (1H，d，J=5.2 Hz)，8·78 (1H，s) 〇 實施例298 5 -「6-氰基-7- ( 3 -二乙胺基丙爱.基）4 g汰_4-某氧i s卜朵-^•淼 酸環丙醯胺 以與實施例310同樣之方法，從7-(3_二乙胺基丙氧基）_‘ (1H-啕哚-5.-基氧）+淋-6-曱腈（〇·5 g)，得到為固體之標題 化合物（0.21 g)。 -404 - ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（21〇 x 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（399) iH-NMR 光譜（01^3〇-(16)5(??111):0.59-0.64 (211，111)，0.71-0.76 (2H, m), 0.95 (6H,-t, J=7.2 Hz), 1.87-1.95 (2H, m), 2.43-2.49 (4H，m)，2·59 (2H，t，J=6.8 Hz)，2.74-2.81 (1H，m)， 4.31 (2H, t5 J=6.0 Hz), 6.46 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.68 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.4 Hz, J=8.8 Hz), 7.52 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.56 (1H, s), 7.90 (1H5 d, J=3.6 Hz), 8.30 (1H3 d, J=3.2 Hz)5 8.35 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.67 (1H, d, J=5.2 Hz), 8·78 (1H，s)。 實施例299 5-「6-氨基-7-(3-(吡咯啶-1-基）丙氣基V套啉-4-基氣1钊哚-1-羧酸乙醯胺 以與實施例310同樣之方法，從7-(3-(吡咯啶-1-基）丙氧 基）-4-( 1H-啕哚-5-基氧）喹啉-6-甲腈（100 mg)，得到為固 體之標題化合物（31 mg)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1.18 (3H，t，J=7.2 Hz)， 1.85-1.99 (4H, m), 2.40-2.49 (2H, m), 3.01-3.48 (8H, m), 4.39 (2H，t，J=6.0 Hz)，6·50 (1H，d，J=5.2 Hz)，6.71 (1H，d， J=3.6 Hz)，7.18 (1H，dd，J=2.4 Hz, J=8.8 Hz)，7·53 (1H，d， J=2.4 Hz)，7.62 (1H，s)，7.96 (1H，d，J=3.6 Hz)，8.28 (1H，t， J=5.2 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.70 (1H, d5 J=5.2 Hz), 8.82 (1H，s)。 實施例300 5-「6-氰基-<7-(’3-二乙胺基丙氣基）4啉-4-基氣1钊哚-1-藉 酸唑-2-基）醯胺 -405 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂 線 1304061 A7 B7 400 ) 五、發明説明（ 以與實施例312同樣之方法，從M3-二乙胺基丙氧基）-4-(1H-吲哚-5-基氧）喹啉-6-甲腈（8〇 mg)，得到為固體之標 題化合物（5 mg)。 iH-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(pPm): 1·〇〇 (6H，t，J=7.2 Hz)， 1·93-2·01 (2H，m)，2·59 (4H，q，J=7.2 Hz)，2·72 (2H，t，J=6.8 Hz)，4:33 (2H，t，J=6.0 Hz)，6:51 (1H，d，J=5.2 Hz)，6.64 (1H， d, J=3.6 Hz), 6.98 (1H, d5 J=4.0 Hz), 7.16 (1H, dd, J=2.4 Hz, J-8.8 Hz), 7.40 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.50 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.58 (1H，s)，8.09 (1H，d，J=3.6 Hz)，8.68 (1H，d，J=5.2 Hz)， 8·70 (1H，d，J=8.8 Hz)，8·81 (1H，s)。 t施例301 LA基-4·ΠΗ-㈤哚-5-莘n7-(六氤吡啶-4-某）甲氧4啉 將6-氰基-4-(1Η-啕哚-5-基氧）-7-[(1-(第三丁氧羰氧基） 六氫说啶-4-基）甲氧基]喹啉（0·25 g，0.5015 mmol)溶於乙 酵（2 ml)及四氫呋喃（2 ml)，於室溫加入濃鹽酸（0.2 mi), 並將其授拌17小時。減壓餾去溶媒，加入飽和碳酸氫制水 溶液，將其用四氫呋喃與乙酸乙酯之混合溶媒萃取，用飽 和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥並減壓餾去溶媒。並使 殘餘物吸著於ΝΗ矽凝膠，然後ffiNH矽凝膠層析（乙酸乙 醋·甲醇系）精製，將得到之結晶懸浮於乙醇中，將其用乙 _及己烷稀釋。濾取結晶，用乙醚洗淨，藉由吸引乾燥得 到為淡叉色結晶之標題化合物（15 mg，0.0376 mmol， 7.51%)。 * H-NMR 光讀（DMSO〇 (5 (ppm): 1.23-1.29 (2Η，m)，1 74· -406 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 〜 ' ' A7 _____ B7 五、發明説 1.77 (2Η, m), 1.95 (1H, br s), 2.48-2.55 (2H, m), 2.97-3.00 (2H, m)? 4.12 (2H5 d5 J=5.6 Hz), 6.43 <1H, d5 J=5.2 Hz), 6.47 (1H，s)，6.88 (1H，dd，J=2.4, 9.2 Hz)，7·45 (1H，d，J=2.4 Hz)， 7.46 (1H，s)，7·52 (1H，d，J=9.2 Hz)，7·57 (1H，s)，8·66 (1H， d，J=5.2 Hz)，8·79 (1H，s)，11.31 (1H，s)。 如下述合成原料。 掣造例3 01 - 1 7-苄氧基·τ6二氰某-4-ΠΗ-W哚-5-某惫.V杳啉 將7-芊氧基-6-氰基-4-氯喹啉（23 g，78.03 mmol)懸浮於 N-甲基吡咯啶酮（15·8 ml)，加入5-羥基吲哚（12.5 g , 83.64 mmol)及一異丙基乙胺（15·8 ml)，並於150°C加熱禮拌10小 時。放冷至室溫後，加入水及四氫呋喃，以使結晶完全溶 解。用四氫呋喃萃取，用飽和食鹽水洗淨，用無水疏酸鎂 乾燥及減壓餘去溶媒後，使殘餘物吸著於碎凝膠^用碎凝 膠管柱層析精製（己燒·四氫吱喃系），加入濃鹽酸（〇.2 ml) ’並將其攪拌17小時。減壓餾去溶媒，加入飽和竣酸氫 鈉水溶液，將其用四氫呋喃與乙酸乙酯之混合溶媒萃取， 用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥並減壓餾去溶媒。 將得到之結晶懸浮於乙酸乙酯中，將其用乙醚及己烷稀 釋。遽取結晶，用乙醚及己烷洗淨，藉由吸引乾燥得到為 淡黃色結晶之標題化合物（12.5 g，31.93 mm〇l，40.92%)。 iH-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 5.45 (2H，s)，6.44 (1H，d， J=5.2 Ηζ)，6·47 (1H，m)，6.99 (1H，dd，J=2.4，8·8 Ηζ)，7·37 (1H，t，J=7.4 Hz)，7.42-7.46 (4H，m)，7.51-7.56 (3H，m)，7.69 -407 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 1304061 五、發明説明（402) A7 B7 (1H，s)，8.66 (1H，d，J=5.2 Ηζ)，8·82 (1H，s)，11.29 (1H，s)。 製造例301-2 i:·乱基-4 - (1Η -卜果-5 -基氣）-7 H某4说 將7-芊氧基-6-氰基- 4-( 1 Η-啕嗓-5-基氧）4淋（3 g , 76·642 mmol)溶於四氫呋喃（250 ml),加入10%鈀/碳粉末 (500 mg，含水品），於氫氣蒙氣及室溫下攪拌丨丨小時。加 入10%鈀/碳粉末（300 mg ’含水品），於氫氣蒙氣及室溫下 攪拌9小時後，加入10%鈀/碳粉末（2〇〇 mg，含水品），然 後於氫氣蒙氣及室溫下攪拌5小時。濾去觸媒，將其用乙醇 洗淨後，將濾液減壓蒸餾。將得到之結晶懸浮於乙醇中， 將其用己燒稀釋’滤取結晶，用己燒：乙酵=3 : 1洗淨，萨 由吸引乾燥’仔到為淡叉色結晶之標題化合物（1.8 2 g , 6.0402 mmol, 79.12%) ° iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 6·34 (1H，d，J=5.4 Hz) 6.46 (1H，m)，6·98 (1H，dd，J=2.4，8.8 Hz)，7·40-7·46 (3H m), 7.51 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.58 (1H, d, J=5.4 Hz), 8.70 (ifj s)，11.29 (1H，s)，11.58 (1H，s)。 ’ 製造例301-3 6-氨某-4-Π Η-Θ丨哚-5-基氣）-7-「（W第三丁 口比咬-4 -基）甲氧1 口奎口林 將6-氨基- 4- (1Η-α?丨嗓-5-基氧）-7-^基峻琳（1 72 σ , 5.7084 mmol)溶於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（20 ml),加入後酸名甲 (0.87 g，6/2792 mmol)以及4-溴甲基六氫咕淀-1-幾酸第二 丁酯（1.75 g，6.2792 mmol)，並於70°C加熱攪拌7小時。放 -408 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）
裝 訂
線 1304061 〜 Λ7 ^ ： _ ___B7 五、發明説明（403) 冷至立》後’加入水’用乙酸乙S旨·四氫p夫喃萃取，用飽 和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥及減壓餾去溶媒後，使 殘餘物吸著於矽凝膠。用矽凝膠管柱層析（己烷·乙酸乙酯 系）而精製’將得到之黃色油狀物加至乙酸乙|旨·乙醇·己 烷中，並使結晶析出。濾取結晶，用己烷··乙醇==i 0 : 1洗 淨，藉由吸引乾燥得到為淡黃色結晶之標題化合物（丨.786 g，3.3852 mmol，59.30%) 〇 h-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 1.20-1.33 (2H，m)，1.39 (9H，s)，1.78-1.82 (2H，m)，2.06(lH，m)，2.78(2H，m)，3.98-4.02 (2H, n), 4.17 (2H, d5 J=6.4 Hz), 6.43 (1H, d, J=5.2 Hz)5 6.49 (1H, s), 6.98 (1H, dd5 J=2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.44-7.46 (2H, m)，7.51 (1H，d，J=8.8 Hz)，7·58 (1H，s)，8·66 (1H，d，J=5.2 Hz)，8·79 (1H，s)，11.30 (1H，s)。 實施例302 氣基-心（1 H-啕哚，5-基氣-曱某六氤毗啶-4-基）甲 氧杳成 將6-氰基-4-( 1H-吲哚-5-基氧）-7-[(1-甲基六氫吡啶-4-基）甲氧]口奎淋（30 mg，0.0753 mmol)溶於四氫峡喃（2.5 ml) 及甲醇（2.5 ml)，並加入乙酸（0.009 ml)及甲醛水溶液 (0.047 ml，0.5648 mmol，12N)。然後於室溫加入氰基硼氫 鈉（10 mg)，並於室溫攪拌丨小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶 液，用乙酸乙酯及四氫呋喃萃取，用飽和食鹽水洗淨，用 無水硫酸鎂乾燥及減壓餾去溶媒後，使殘餘物吸著於NH型 矽凝膠。藉NH型矽凝膠管柱層析（乙酸乙酯··甲醇=i〇: u _ - 409 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1304061 A7 ： _____ B7 五、發明説明（4〇4) 精I ’然後將得到之結晶懸浮於乙趟。濾、取結晶，藉由吸 引乾燥，得到為無色結晶之標題化合物（7 mg，0.0170 mmol » 22.54%) 〇 H-NMR 光譜（〇1^〇46)5(??111):1.35-1.44 (211，111)，1.76- 1.91 (5H, m), 2.15 (3H, s), 2.78-2.82 (2H, m), 4.14 (2H, d, J=6.0 Hz), 6.42 (1H, d3 J=5.2 Hz), 6.47 (1H, s), 6.98 (1H5 dd? J=2.4, 8.8 Hz)，7.44-7.46 (2H，m)，7.51 (1H，d，JN8.8 Hz)， 7·57 (1H，s)，8.66 (1H，d，J=5.2 Hz)，8·78 (1H，s)，11.31 (1H， s)。 ’ ί施例303 乙基胺甲醯基啕哚-5-基氣7-吖士舒a咗_4- 基）甲氲嗾 將6-氰基-4-(1-乙基胺甲醯基啕哚-5-基氧）(第三 丁氧k氧基）六氫p比淀-4-基）甲氧]峻琳（18〇 mg，0.0753 mmol)溶於三氟乙酸（1 ml)，並於室溫攪拌〇 5小時。加入 飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯及四氫咬喃萃取，用飽 和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥及減壓餾去溶媒後，在 所得不定形物中加入乙醇並結晶化。將其用己燒稀釋後， 濾取結晶，用己烷洗淨，藉由吸引乾燥，得到為無色結晶 之標題化合物（132 mg，0.2811 mmol，88,96%)。 W-NMR 光譜（DMSO-d6)(5(ppm): 1·18 (3H，t，J=7.2 Hz)， 1.50-1.59 (2H, m), 1.96-2.01 (2H, m), 2.21 (1H, br s), 2.93- 2.99 (2H，m)，3.28-3.37 (4H，m)，4·22 (2H，d，J=6.0 Hz)， 6·49 (1H，d，J=5.6 Hz)，6.71 (1H，d，J=3.6 Hz)，7.17 (1H，dd， -410- 本·紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) '' ' 1304061 A7 -- ____ B7 五、發明説明（405) j=2.4, 8.8 Hz), 7.53 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.64 (1H, s), 7.95 (1H，d，J=8.8 Hz)，8.26 (1H，t，J=5.4 Hz)，8·36 (1H，d，J=8.8 Hz)，8·42 (1H，br s)，8.69 (1H，d，J=5.6 Hz)，8·81 (1H，s)。 如下述合成起始原料。 f ;告例 3 03 - 1 6-氣胺甲醯某㈤哚-5-某氫第三丁 $ 羰氧—基啶-4-某）甲氧1 4呲 使用6-氰基-4-( 1H-吲哚-5-基氧）-7-[(1-(第三丁氧羰氧 基）六氫p比淀-4-基）甲氧]p奎淋（350 mg，0.7062 mmol)及N-乙基胺基甲酸苯酯（140 mg)，藉由與實施例310同樣之反 應，得到為無色結晶之標題化合物（180 mg，〇 316〇 mmol，44.74%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1.18 (3H，t，J=7.〇 Hz)， 1.18-1.35 (2H，m)，1·40 (9H，s)，1·78-1·82 (2H，m)，2·16 (1H， m)，2·79 (2H，m)，3.32 (2H，q，J=7.0 Hz)，3·98-4·02 (2H，m)， 4.18 (2H，d，J=6.0 Hz)，6.48 (1H，d，J=5.2 Hz)，6·70 (1H，d， J=3.8 Hz)，7.18 (1H，dd，J=2.4, 9·2 Hz)，7·52 (1H，d，J=2.4 Hz)，7.59 (1H，s)，7.93 (1H，d，J=3.8 Hz)，8.22 (1H，br* s)， 8,35 (1H，d，J=9.2 Hz)，8.68 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.79 (1H， s)。 實施例304 6-¾基- 4- (1-乙基胺甲酷基嗓-5-基乳-甲基六尋I 也啶-4-基）甲氣>奎啉 使用6-氰基-4-(1-乙基胺甲醯基啕哚-5-基氧）-7-[(六氫 -411 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
1304061 A7 B7 五、發明説明（406) 吡啶-4-基）甲氧]喹啉（122 mg，〇·2598 mmol)，進行與實施 例302同樣之反應後，用NH型矽凝膠管柱層析（乙酸乙酯： 甲醇=10 : 1)精製。將得到之結晶懸浮於乙醇，用己烷稀 釋，濾取結晶，藉由吸引乾燥，得到為無色結晶之標題化 合物（28 mg，0.0579 mmol，22.29%)。 h-NMR 光譜（DMSO-d6)(5(ppm): ΐ·2〇 (3H，t，J=7 2 Hz)， 1·38-1·47 (2H，m)，1.78-1.93 (5H，m)，2.18 (3H，s)，2·8〇_ 2·84 (2H，m)，3·33-3·37 (2H，m)，4·η (2H，d，卜6 〇 Hz)， 6.49 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.72 (1H5 d5 J，3.6 Hz), 7.20 (1H5 dd! 9.2 Hz), 7.54 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.60 (1H) s) 7 95 (1H，d，J=3.6 Hz)，8.25 (1H，m)，8·37 (1H，d，J=9.〇 Hz)’，8 7〇 (1H，d，J=5.2 Hz), 8.80 (1H，s)。 ’ 實施例305 •氰基-4-Π-環丙墓胺甲醯基吲嘴= 4-基）曱負杏嗾 使用6-夜基- 4- (1-環丙基胺甲酶基叫嗓长 基氧）-7-[(1- (第三丁氧羰氧基）六氫吡啶-4-基）甲备Ί + 氧]嗜琳（965 mg， 1.6590 mmol)，以與實施例301同樣之士 4 L 、 万式，得到為淡黃色 結晶之標題化合物（962 mg，定量）。 iH-NMR 光譜（DMS046) 5 (ppm): 〇·6〇·〇 64 (2h ^ 0.74 (2H，m)，1.50-1.60 (2H，m)，ι·96 ) ，叫’ 0.71 Ο、2.〇〇 (2Η，m)，2.21 (1Η，m)，2.75-2.81 (1Η，m)，2.90-2 9R ^ 〜T 、 . * m)3 3.28-3.36 (2H, m), 4.21 (2H, d, J=6.0 Hz), 6.49 rm ,1TT 、H，d，>5.2 Hz)，6.69 (1H，d，J=3.8 Hz), 7.19 (1H, dd，J二2·4 。 8.8 Hz), 7.52 (1H, -412 - 本故張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公爱1 '〜·、〜' 1304061 〜 、 A7 _—___B7 五、發明説明（407) d, J=2.4 Hz), 7.64 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=3.8 Hz), 8.33 (1H, m)，8·36 (1H，d，J=8.8 Hz)，8·51 (1H，br s)，8·69 (1H，d， J=5.2 Hz)，8.81 (1H，s)。 如下述合成起始原料。 芻造例301-1 6-氨1-環丙某胺甲醯某蜊哚某氧「n•(篥三 1羰氣基)六氫吡啶-4-某）甲氣1,杏毗 使用6_氰基- 4-( 1H-啕哚-5-基氧）-7- [( 1-(第三丁氧羰氧 基）六氫吡啶-4-基）甲氧]喹啉（ι·〇 g , 2.0056 mmol)及N-環 丙基胺基甲酸苯酯（426 mg)，藉由與實施例310同樣之方 式’付到為淡紅色結晶之標題化合物（9 6 5 m g，1.6 5 9 0 mmol，82.72%) 〇 iH-NMR 光譜（01^0-〇16)5(??111):0.59-0.64 (211，111)，0.71-0.76 (2H，m)，1·21-1·33 (2H，m)，1·40 (9H，s)，1.78-1.82 (2H， m)，2.07 (1Η，m)，2·40-2·70 (3Η，m)，3.95-4.15 (2Η，m)，4·18 (2H, d, J=6.0 Hz), 6.48 (1H, d, J=5.2 Hz)5 6.80 (1H, d, J=3.6 Hz)，7·19 (1H，dd，J=2.4 Hz, 8.8 Hz)，7.52 (1H，d，J=2.4 Hz)， 7·59 (1H，s)，7.90 (1H，d，J=3.6 Hz)，8.29 (1H，br s)，8.35 (1H，d，J=8.8 Hz)，8.68 (1H，d，Hz)，8.79 (1H，s)。 實施例306 6-氰基-4-Π-環丙基胺甲醯某巧哚-5-基氣）-7-「Π -甲基 氤吡啶-4-基）甲氣1崦啉 使用6-氰'基-4-( 1-環丙基胺甲醯基啕哚-5-基氧）-7-[(六 氫吡啶-4-基）甲氧]喹啉（862 mg，1.7900 mmol)，以與實施 -413 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） A7 B7 1304061 五、發明説明（408) 例3 02同樣之方法，得到為無色結晶之標題化合物（335 mg，0.6760 mmol，37.76%) 0 1H-NMR 光譜（0^^〇-〇16)5(??111):0.59-0.64 (2氏111)，0.71-0·76 (2H，m)，1·35-1·45 (2H，m)，1·76-1·91 (5H，m)，2·16 (3H，s)，2·74-2·82 (3H，m)，4·15 (2H，d，J=6.0 Hz)，6·47 (1H， d, J=5,2 Hz)，6·68 (1H，d，J=3.8 Hz)，7.19 (1H，dd，J=2.4 Hz， 8·8 Hz)，7·52 (1H，d，J=2.4 Hz)，7·58 (1H，s)，7.90 (1H，d， J=3.8 Hz)，8·30 (1H，d，J=2.4 Hz)，8·35 (1H，d，J=8.8 Hz)， 8.68 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.78 (1H，s)。 實施例307 6-氨基-7-K六氫吡啶-4-基）甲氣基l-4-「l-(2-達唑胺甲醯 基）钊哚-5-基氣啉 使用6-氰基- 4-[ 1-(2-噻唑胺甲醯基）啕哚-5-基氧]-7-[(1-(第三丁氧談氧基）六氫p比咬-4-基）甲氧]p奎琳（220 mg， 0.3522 mmol)，以與實施例301同樣之方式，得到為無色結 晶之標題化合物（114 mg，0.2136 mmol)。 1H-NMR 光譜（01^30-〇16)5(??111):1.50-1.60 (211，111)，1.97-2·01 (2H，m)，2.22 (1H，br s)，2.93-2.99 (2H，m)，3.31-3.37 (2H，m)，4·22 (2H，d，J=5.6 Hz)，6·53 (1H，d，J=5.2 Hz)，6.70 (1H，d，J=3.0 Hz)，7·09 (1H，d，J=4.2 Hz)，7.20 (1H，dd， J=2.4 Hz，8.8 Hz)，7·47 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·53 (1H，d，J=2.4 Hz)，7.65 (1H，s)，8.09 (1H，d，J=3.0 Hz)，8.10-8.67 (1H，br s)，8·67 (I.H.，d，J=8.8 Hz)，8.70 (1H，d, J=5.2 Hz)，8.83 (1H， -414 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 〜 A7 _______B7 ____ 五、發明説明（4〇9) 如下述合成起始原料。 Μ造例307- 1 基-4-「1-(2-嘧唑胺甲醯甚w?丨唤-5-幕氫第三 氧羰氣基）六藍.吡啶-4-某）甲氲某1违啉 使用6-氰基-4-( 1H-啕哚-5-基氧）-7-[(1-(第三丁氧羰氧 基）六氫口比淀-4 -基）甲氧基]pr奎琳（3〇〇 mg，0.6017 mmol)， 氫化鈉（51 mg，1.2636 mmol，60%，在油中）及N-(2_喳唑 基）胺基甲酸苯g旨（146 mg，0.6619 mmol)，藉由與實施例 312同樣之反應，得到為淡黃色結晶之標題化合物（220 mg，0.3522 mmo卜 58.53%)。 H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 1.21-1.33 (2H，m)，1.39 (9H, s), 1.78-1.82 (2H, m), 2.06 (1H, m)5 2.78 (2H, m), 3.98-4.02 (2H，m)，4.17 (2H，d, J=6.4 Hz)，6.51 (1H，d，J=5.2 Hz)， 6·69 (1H, d，J=3.4 Hz)，7.08 (1H，d，J=4.6 Hz)，7·20 (1H，dd， J=2.4 Hz，9.2 Hz)，7·47 (1H，d，J=4.6 Hz)，7·53 (1H，d，J=2.4 Hz)，7.59 (1H，s)，8.08 (1H，d，J=3.4 Hz)，8·67 (1H，d，J=9.2 Hz)，8·69 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.80 (1H，s)。 實施例308 6-氰某-7-ΓΠ -甲基六羡毗啶-4-基）甲氣某1-4-「1-(2-_岫 基胺曱醯基）啕哚-5-基氛啉 使用6-氨基-7-[(ττ風ρ比淀-4-基）甲氧]-4-[1-(2-σ塞唆胺 甲酿基）吲嗓-5-基氧]4：淋（104 mg，0.1982 mmol)，進行與 實施例302同樣之反應，藉NH矽凝膠管柱層析（乙酸乙醋·· 甲醇=10 : 1)精製，將得到之結晶懸浮於乙醇中，將其用己 -415 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 1304061 A7 B7 五、發明説明（41〇) 垸稀釋，濾取結晶，及藉由吸引乾燥，得到為無色結晶之 標題化合物（38 mg，0.0705 mmol，35.60%)。 lH-kMR 光譜（〇]\/[3〇-(16)(5(?0111):1.45-1.48(211，111)，1.83-!·95 (3Η, m), 2.08-2.15 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.93-2.96 (2H, m), 4.19 (2H, d, J=5.6 Hz), 6.53 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.67 (1H, d，J=3:4 Hz)，7·01 (1H，d，J=4.4 Hz)，7.19 (1H，dd，J=2.4 Hz， 9·2 Hz)，7·42 (1H，d，J=4.4 Hz)，7·53 (1H，d，J=2.4 Hz)，7.62 UH，s)，7.81 (1H，d，J=3,4 Hz)，8.71 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.73 (1H，d，J=9.2 Hz)，8·83 (1H，s)。 f施例309 將6-胺甲醯基-4-氯-7-甲氧基峻淋（2 〇 g，8 45〇9 mmol)，5-羥基啕哚（1.68 g)，二異丙基乙胺（2·2 ml)及N-曱基说咯啶酮（2.2 ml)混合，於150。(：加熱攪拌5小時。放冷 後將一部分固化反應溶液溶解於二甲基亞颯後，使其吸著 於NH型矽凝膠，用nh型矽凝膠管柱層析（乙酸乙酯：甲醇） 精製。將得到之結晶懸浮於乙醇中，將其用乙醚及己烷稀 釋’濾取結晶，用乙醚：己烷=1 : 5洗淨結晶，及藉由吸引 乾燥’得到為淡黃色結晶之標題化合物（1.2 9 1 g，3 β 8 6 9 8 mmol » 45.79%) 〇 1H-NMR 光譜（DMS〇-d6)c5(PPm): 4.02 (3H，s)，6·37 (1H，d， J=5.2 Hz), 6.46 (1H, br s)5 6.98 (1H, dd, J=2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.43-7.45 (2H，m)，7·48 (1H，s)，7·51 (1H，d，J=8.4 Hz)，7.71 〇H, br s), 7.84 (1H, br s), 8.58 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.74 (1H, ___ - 416 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（411 s)，11·29 (1H，s) 〇 f施例3 10 t-胺甲醯基-4-Π-(2,4-二氣笨基胺甲醯某）-1H_ 4丨哚-5-某 氧1-7-甲氫某4说
將6-胺甲醯基-4-(1H-吲哚-5-基氧）-7-甲氧基喹啉（1〇〇 mg，0.3 mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺（0.5 ml)中，於冰冷 下加入氫化鈉（12 mg，0.3 mmol)，並於室溫攪掉15分鐘。 在其中加入N-(2,4-二氟苯基）胺基甲酸苯酯（79 mg，0.3150 mmol) ’並於室溫攪拌2小時。在反應溶液中加入水，用乙 酸乙酯及四氫呋喃萃取，用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸 鎂乾燥並將濾液減壓蒸餾。將得到之結晶懸浮於乙醇中， 將其用己烷稀釋後濾取結晶，用己烷洗淨結晶及吸引乾 燥’得到為無色結晶之標題化合物（84 mg，〇. 171 8 mmol， 57.28%)。
W-NMR 光譜（DMSO-d6)(5(ppm): 4·03 (3H，s)，6.45 (1H，J， J=5.2 Ηζ)，6·81 (1Η，d，J=3.8 Ηζ)，7·14-7·19 (1Η，m)，7.23 (1H，dd，J=2.4 Hz，8.8 Hz)，7.39-7.49 (1H，m)，7.51 (1H，s)， 7.50-7.58 (2H, m), 7.72 (1H, br s), 7.85 (1H, br s), 8.11 (1H, d, J=3.8 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.62 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.73 (1H，s)，10.03 (1H，s)。 如下述合成起始原料。 率造例3 10-—1 2,4-二氣苯墓）胺某甲酸笨酯 將2,4-二氟苯胺（10 ml，98.21 mmol)溶於四氫呋喃（2〇〇 -417 - 國家標準(CNS) μ規格(210X297公釐) 1304061 ' A7 ____B7 ___ 五、發明説明（412) ml)中，在其中於室溫加入吡啶（8 7 ，108.33 mmol)及攪 拌。將其冰冷，經15分鐘滴入氯甲酸苯酯（13.6 ml，108.33 mmol)，然後於室溫攪拌24小時。在反應溶液中加入水， 用乙酸乙酯及四氫呋喃萃取，用飽和食鹽水洗淨，用無水 硫酸鎂乾燥並將濾液減壓蒸餾。將得到之結晶懸浮於乙醇 中’將其用己烷稀釋後濾取結晶，用己烷洗淨結晶，及吸 引乾燥後，得到為薄紫色結晶之標題化合物（21.00 g， 84·26 mmol，85.80%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 7.05-7.12 (1H，m)，7·19 (2H，d，>7·6 Hz)，7·24 (1H，t，J=7.6 Hz)，7.33 (1H，m)，7.41 (2H，t，J=7.6 Hz)，7·59-7·68 (1H，m)，9·91 (1H，br s)。實施例3 11 1-_胺甲醯基-4··[ 1 - (二氟苯基胺甲醯某）〗H_ P?|哚-5•其 氣1-7-甲氫某崦嗾使用6-胺曱酿基- 4-( 1H-喇哚-5 -基氧）_ 7-甲氧基4：琳（1〇〇 mg，0.3 mmol)及N-(4-氟苯基）胺基甲酸苯酯（86 mg)，進 行與實施例3 10同樣之反應，得到為無色結晶之標題化合物 (60 mg，0.1275 mmol，42.51%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm)·· 4·03 (3H，s)，6·45 (1H d J=5.2 Ηζ)，6·79 (1Η，d，J=3.6 Ηζ)，7.21-7.26 (3Η，m)，7.51 (1H, s), 7.57 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.67 (2H, dd, J=5.2 Hz, 8.8Hz)，7·73 (1H，br s)，7·85 (1H，br s)，8.13 (1H，d，J=3,6 Hz)， 8·33 (1H，d，J=8.8 Hz)，8·62 (1H，d，J=5.2 Hz)，8·73 (1H，s) 10·16 (1H，s)。 -418 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1304061 — A7 …___ —_B7____ 五、發明説明（413) 如下述合成起始原料。 製造例3 11 -1 N - (4 --一乱尽基）fe·幕甲酸笨醋 使用4-氟苯胺（5 m卜52.78 mmol)，藉由與製造例310-1 同樣之方法，得到為薄紫色結晶之標題化合物（10·03 1 g， 43.38 mmol，82·190/〇) 〇 iji-NMR 光譜（01^18〇-(16)5(卩卩111):7.13-7.27(511，111)，7.39-7·44 (2Η，m)，7.48-7.52 (2Η，m)，10.26 (1Η，s)。 音施例312 6- 胺甲醯基-4-「1- (2-唓峻基胺甲醯基）-1H- 41嗓-5 -基氲1 - 7- 甲氫基4:啉 將氫化鈉（50 mg，1.2524 mmol)懸浮於Ν，Ν·二曱基甲醯 胺（0·5 ml)中，在其中，於室溫加入Ν-(2,4-二氟苯基）胺基 甲酸苯酯（79 mg，0.3 150 mmol)，繼而加入6-胺甲醯基-4-(1H- W 哚-5-基氧）-7-甲氧喹啉（2〇〇 mg，0.5964 mmol), 然後’在室溫揽摔10小時。在其中加入水及飽和食鹽水， 用乙酸乙醋及四氫呋喃萃取，用飽和食鹽水洗淨，用無水 硫酸鎂乾燥並將濾液減壓蒸餾。使殘餘物吸著於矽凝膠， 然後付諸於矽凝膠管柱層析（己烷-四氫吱喃）。將得到之結 晶用1滴二甲基亞颯濕潤後，懸浮於乙醇及濾取結晶，用乙 酵洗淨結晶及吸引乾燥後’得到為淡黃色結晶之標題化合 物（138 mg，0.3003 mmol，50.36%) 〇 iH-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(Ppm): 4·03 (3H，s)，6 46 (1H，d J-5.2 Hz)，6.69 (1H，d，J=3,6 Hz)，7.09 (1H，d，j=4 4 hz)， -419 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1304061 A7 B7
五、發明説明（414) 7.20 (1H, dd, J=2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.47 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.51 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.73 (1H, br s), 7.86 (lH, br s)，8.08 (1H，d，J=3.6 Hz)，8·62 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.67 (lH, d，J=8.8 Hz)，8·74 (1H，s)，13.16 (1H，s)。 實施例313 胺甲基丙基胺•㈣哚基氳1 氧口奎口林 使用6-胺甲醯基- 4-( 1 Η-啕嗓-5 -基氧）-7-甲氧4淋（1〇〇 g，0.3 mmol)及N-(4-氟苯基）胺基甲酸苯酯（56 mg),造行 與實施例3 10同樣之反應，得到為無色結晶之標題化合物 (35 mg » 0.0840 mmol » 28.02%) 〇 1H-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0.62 (2H，m)，0.73 (2H，m)， 2.78 (1H，m)，4.02 (3H，s)，6.42 (1H，d，J=5.2 Hz)，6·68 (1H， d，J=3.2 Hz)，7·18 (1H，d，J=9.0 Hz)，7.50 (2H，m)，7.73 (1H， s)，7·85 (1H，s)，7.89 (1H，d，J=3.2 Hz)，8.30 (1H，s)，8.34 (1H，d，J=9.0 Hz)，8·61 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.72 (1H，s)。 如下述合成起始原料e 製造例313-1 N-環丙某胺基甲酸笨酯
装 訂
線 使用環丙胺（3 ml ’ 43.29 mmol)進行與製造例3 ι〇_ 1同樣 之反應，將4于到之結晶懸洋於乙酸·己燒=1 : 2，減取|士 晶，用乙醚：己烷==1 : 2洗淨，藉由吸引乾燥，得到為淡黃 色結晶之標·題化.合物（5.832 g，32·9 1 mmol，76.03%)。 iH-NMR 光譜（CDCl3)5(Ppm): 0.60-0.65 (2H，m)，〇·7"8〇 -420 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 '， A7 ^__ B7 五、發明説明（415) (2H, m), 2.69 (1H, br s), 5.23 (1H, br s), 7.13 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.19 (1H, t5 1=7.6 Hz), 7.35 (2H, t, J=7.6 Hz) 〇 實施例314 胺甲酿基土.11-(2二乙基胺甲歐吲哚_5·某氪^ 7-曱氫基崦啉 實施Θ 3 1 5 U 1 - (2-氣腔^^!-出二啕隻二^某氫16· Γ 2_ # Λ葚 遞胺甲醯基）-_7-甲氯甚 使用6-胺甲醯基-4-(1Η-吲哚-5-基氧）_7•曱氧基喹啉（8〇〇 mg，2.3 998 mmol)，氫化鈉㈠ 〇4 mg , 2 5918 mm〇1)及 Ν· (2-氟乙基）胺基甲酸苯酯（483 mg , 2 6398 mm〇1),進行與 實施例310同樣之反應，用乙酸乙酯及四氫呋喃萃取，用飽 和食鹽水洗淨’用無水硫酸鎂乾燥並減壓餾去溶媒。使殘 餘物吸著於矽凝膠，然後付諸於矽凝膠管柱層析（乙酸乙 醋·四氫吱喃·甲醇），除去原料後，再使所得者吸著於 ΝΗ型矽凝膠，及付諸於ΝΗ型矽凝膠管柱層析（乙酸乙酯· 四氫呋喃·甲醇系），得到分別為低極性及高極性之化合 物。將其分別懸浮於乙醇，並用己烷稀釋。濾取結晶，用 己烷洗淨結晶及吸引乾燥後，得到為無色結晶之低極性化 合物4-[ 1-(2-氟乙基胺甲醯基）-n吲哚-5-基氧]-6-(2-氟 乙基脉胺甲酿基）-7-甲乳基峻琳（49 mg，0.0958 mmol， 3.99%);以及為淡黃色結晶之高極性化合物6-胺甲酿基- 4-[1-(2-氟乙基腠甲醯基丨哚-5-基氧]-7-甲氧基喹啉 (632 mg，1.4961 mmol » 62.34%) ° -421 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 〜 A7 '· B7 ------*-- 五、發明説明（416) 低極性（實施例315) lH-NMR 光譜（DMSO-d6)占（ppm): 3.59 (4H，m)，4.01 (3H，s)， 4.47 (1H，m)，4.53 (1H，m)，4.59 (1H，m)，4.65 (1H，m)，6 46 (1H，d，J=4.4 Hz)，6·73 (1H，d，J=2.0 Hz)，7,19 (1H，d，J=8 8 Hz)，7·53 (2H，s)，7.97 (1H，d，J=2.0 Hz)，8·35 (1H，d，J=8 8 Hz)，8」0 (1H，m)，8·51 (1H，s)，8·63 (1H，m)，8·64 (ih，d J=4.4 Hz)，10.62 (1H，s)。 高極性（.實施例314)
1H-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3·56 (1H，dt，J=5.〇 Hz，5 〇 Hz)，3.63 (1H，dt，J=5.0 Hz，5.0 Hz)，4.02 (3H，s)，4·53 (1H t, J=5.0 Hz), 4.65 (1H, t, J=5.0 Hz), 6.43 (1H, d, J-5.2 Hz) 6·73 (1H, d，J=3.8 Hz)，7.19 (1H，dd，J=2.4 Hz，8·8 HZ)，7·5〇 (1H，s)，7·52 (1H，d，J=2.4 Hz)，7·72 (1H，br s)，7.85 (ih，br s)，7.98 (1H，d，J=3.8 Hz)，8.35 (1H，d，J=8.8 Hz)，8.49 (1H t，J=5.0 Hz)，8·61 (1H，d，J=5.2 Hz)，8·72 (1H，s)。 如下述合成起始原料。 製造例314-1 N-(2-氟乙基）胺某甲酸茉酯 將2-氟乙胺（0.5 g，5.0321 mmol)溶於二甲基甲酿胺（1〇 ml)，於室溫加入吡啶（0.87 ml，10.5674 mmol)並攪拌。將 其冰冷’滴入氯甲酸苯酯（0.67 ml，5·2837 mm〇1)，滴入終 了後於室溫攪拌2.5小時。在反應液中加入水，用乙酸乙醋 萃取，用飽·和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥及減壓餾去 溶媒。殘餘物用矽凝膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=2 : ”精 -422 - 本紙張尺度適用中國國各標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) —" '~ -:— 1304061 -- A7 … ___ B7 五、發明説明（417) 製，得到為淡黃色結晶之標題化合物（0.797 g，4.3509 mmol，86.46%) 0 iH-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm)·· 3.55 (1H，q，J=4.8 Ηζ)，3·62 (1H，q，J=4.8 Hz)，4·51 (1H，t，J=4.8 Hz)，4·62 (1H，t，J=4.8 Hz)，5.39 (1H，br s)，7·13 (2H，d，J=7.6 Hz)，7.21 (1H，t， >7·6 kz)，7·37 (2H，t，J=7.6 Hz)。 f施例3 1 6 k胺甲醯基-4-(1-乙基胺甲醯某-1H-㈤哚-5-基氣）-7-甲氧 基口奎淋 實施例3 17 i^l-乙基胺甲醯基-1H-吲哚-5-某氫）-6-乙基脲胺甲醯甚 7-甲氣基4啉 將6-胺甲醯基-4-( 1H-吲哚-5-基氧）-7-甲氧基喹啉（1.2 g，3.6141 mmol)，N-4-乙基胺基甲酸苯酯（822 mg， 4.9761 mmol)及氫化納（195 mg，4.8799 mmol)進行與實施 例3 10同樣之反應，得到各為無色結晶之低極性化合物4-(1-乙基胺甲醯基-1H-吲哚-5-基氧）-6-乙基脲胺甲醯基-7-甲氧基喹啉（105 mg，0.220 8 mmol，6.11%)以及高極性化 合物6 -胺甲酿基-4 - ( 1 -乙基胺甲酿基-1Η - 丨。木-5 -基氧）-7 · 甲氧基 口奎淋（506 mg，1.2511 mmol，34.62%)。 低極性（實施例317) lH-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 1·11 (3H，t，J=7.2 Hz)， 1.77 (3H, t, J=7；2 Hz), 3.23 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.29 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.01 (3H, s), 6.45 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.70 (1H, d, 猶 423 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1304061 :〜 '.· A7 ___B7 五、發明説明（418) J=3.6 Hz), 7.17 (1H, dd, J=2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.51 (1H, d, J=2.4 Hz)，.7.52 (1H，s)，7.93 (1H，d，J=3.6 Hz)，8·24 (1H，t， J=5.6 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.44 (1H5 m), 8.52 (1H, s), 8·64 (1H，d，J=5.2 Hz), 10.46 (1H，s)。 高極性（實施例3 1 6) h-NMR 光譜（DMSO-d6)5(Ppm): 1.18 (3H，t，J=7.2 Hz)， 3.32 (2H，q，J=7.2 Hz)，4·02 (3H，s)，6·42 (1H，d，J=5.2 Hz)， 6.70 (1H，d，J=3.6 Hz)，7.17 (1H，dd，J=2.4 Hz，8·8 Hz)，7.50 (1H，s)，7_51 (1H，d，J=2.4 Hz)，7.71 (1H，br s)，7·84 (1H，br s)5 7.93 (1H，d，J=3.6 Hz)，8.23 (1H，t，J=5.6 Hz)，8·34 (1H， d，J=8.8 Hz)，8·61 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.72 (1H，s)。 如下述合成起始原料。 製造例316-1 N-乙基胺基甲酸苯酯 使用乙胺鹽酸鹽（20.3 g，0.25 mol)進行與製造例310-1同 樣之反應，將得到之結晶懸浮於己烷中，濾取結晶，用己 烷洗淨及吸引乾燥，得到為無色結晶之標題化合物（33.33 g，0.2018 mol，80.71%) 〇 iH-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 1·21 (3H，t，J=7.2 Hz)，3.31 (2H5 m)5 5.02 (1H, br s), 7.12 (2H, d5 J=7.6 Hz)3 7.19 (1H, t, J=7.6 Hz)，7.35 (2H，t，J=7.6 Hz)。 實施例3 1 8 6-胺甲醯‘基~-7-甲氣某-4-Π -丙基胺甲疫基-1H-峭哚-5-某 氧）口奎g林 -424 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 〜 A7 ________357_ 五、發明説明（419) 實施例3 1 9 甲氧基丙基_胺甲醯某-1H-W哚-5-某氬）-6-丙某胧 胺甲醯基喹啉 將6-胺甲醯基-4-(1H-W哚-5-基氧）-7-甲氧基喹啉（400 mg，1.2 mmol)，N-正丙基胺基甲酸苯酯（237 mg，1.3199 mmol)·及風化鋼（55 mg，1.3199 mmol)進行與實施例310同 樣之反應’仔到各為淡黃色結晶之低極性化合物7 -甲氧基_ 4-(1-丙基胺甲醯基-1H-嘀哚-5-基氧）-6-丙基脲胺甲醯基 喹啉（49 mg，0.0973 mmol，8.11%)以及高極性化合物6-胺甲醯基-7-甲氧基-4-(1-正丙基胺甲醯基-1H-4哚-5-基 氧）口奎淋（218 mg，0.5210 mmol，43.41%)。 低極性（實施例319) iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 0.89 (3H，t，J=7.2 Hz)， 0·91 (3H，t，J=7.2 Hz)，1·51 (2H，q，J=7.2 Hz)，1·59 (2H，q， J=7.2 Hz), 3.18 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.25 (2H, t5 J=7.2 Hz), 4.02 (3H，s)，6.45 (1H，d，J=5.2 Hz)，6·70 (1H，d，J=3.6 Hz)， 7.27 (1H, dd5 J=2A Hz, 8.8 Hz), 7.51 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.52 (1H，s)，7·95 (1H，d，J=3.6 Hz)，8·22 (1H，m)，8.34 (1H，d， J=8.8 Hz)，8·47 (1H，br s)，8.54 (1H，s)，8·64 (1H，d，J=5.2 Hz)，10.45 (1H，s)。 高極性（實施例318) h-NMR 光譜（DMSO-d6)(5(ppm): 0.92 (3H，t，J=7.2 Hz)， 1.58 (2H, q； J=7,2 Hz), 3.24 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.02 (3H, s), 6.42 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.70 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.17 (1H, dd, -425 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 裝 訂
1304061 、 ' ' A7 __ B7 五、發明説明（42〇) J=2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.51 (1H, d3 J=2.4 Hz), 7.72 (1H, br s),.7.49 (1H, br s)3 7.95 ( 1H, d, J=3.6 Hz), 8.23 (1H? t5 J=5.2 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.8 Hz)5 8.61 (1H, d, J=5.2 Hz), 8·72 (1H，s)。 如下述合成起始原料。 N-(正H 基甲酸苯酯 使用正丙胺（4.1 mi，50 mmol)進行與製造例310-1同樣之 反應’將得到之結晶懸浮於己燒中，遽取結晶，用己燒洗 淨及吸引乾燥，得到為無色結晶之標題化合物（4.5〇2 g，25.12 mmol，50.24%)。 1H-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(ppm)·· 0.86 (3H，t，J=7.4 Hz)， 1.41-1.50 (2H5 m)3 3.00 (2H, q, J=6.8 Hz)5 7.06 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.17 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.36 (2H, t3 J=8.0 Hz), 7.72 (1H, m) 0 實施例320 胺甲酿棊二7-甲氧基-4二fl-Π -甲基）乙某胺甲醯基-1H-吲 嗓-5 -基氣In争太 實施例321 t甲氧基-4-Π-Π -甲基）乙基胺甲醯基-1H- W哚-5-基氣μ 甲基）乙某脲胺甲醯基4啉 使用6-胺甲醯基-4-( 1Η-4Ι哚-5-基氧）-7-甲氧基喹啉（400 mg，1.2 mmol)，N-(l -甲基）乙基胺基甲酸苯酯（237 mg)及 氫化鈉（55 mg，1.3 199 mmol)，藉由與實施例310同樣之方 -426 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐)
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線 1304061 - A7 Β7 五、發明説明（421) 法，得到為淡黃色結晶之低極性化合物7-甲氧基-4-f lqt 甲基）乙基.胺甲酿基卜朵-5-基氧]-6-(1-甲基）乙基踩 胺甲醯基口奎琳（62 mg，0.123 1 mmol，10.26%)以及為無色 結晶之南極性化合物6 -胺甲酿基-7-甲氧基- -甲基） 乙基胺甲酿基- ΙΗ-Θ丨嗓-5-基氧]p奎，林（309 mg，0.73 84 mmol，43 .41 %)。 可得標題化合物之無色結晶（60 mg，0.1275 mmol， 61.54%)。 低極性（實施例321) W-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1·17 (6H，d，J=5.8 Hz)， 1·22 (6H，d，J=5.8 Hz)，3.88 (1H，m)，4·01 (3H，s)，4.03 (1H， m)，6.45 (1H，d，J=5.4 Hz)，6.69 (1H，d，JN3.4 Hz)，7.16 (1H， dd，J=2.4 Hz，8·6 Hz)，7·50 (1H，d，J=2.4 Hz)，7·52 (1H，s)， 7.98 (1H，s)，7·99 (1H，d，J=3.4 Hz), 8.33 (2H，m)，8.52 (1H， s)，8·64 (1H，d，J=5.4 Hz)，10.46 (1H，s)。 高極性（實施例320) iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1.23 (6H，d，J=6.4 Hz)， 4.00 (1H，m)，4.33 (3H，s)，6.42 (1H，d，J=5.4 Hz)，6·69 (1H， d，J=3.6 Hz)，7.17 (1H，dd，J=2.4 Hz，8.8 Hz)，7.50 (1H，s)， 7.51 (1H5 d, J=2.4 Hz), 7.72 (1H, br s)3 7.85 (1H, br s)? 7.97 (1H，s)，7.99 (1H，d，J=3.5 Hz)，8.33 (1H，d，J=8.8 Hz)，8.61 (1H，d，J=5.4 Hz)，8·72 (1H，s)。 如下述合成起始原料e 製造例320-1 -427 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱） 1304061 A7 B7 五、發明説明（422) N-(異丙基）胺篡甲酸笨酯 使用異丙胺（4.3 ml，50 mmol)進行與製造例310-1同樣之 反應’將得到之結晶懸浮於己烷中，濾取結晶，用己烷洗 淨及吸引乾燥，得到為無色結晶之標題化合物（5.丨05 g， 28.48 mol > 56.97%) ° iH-NMR 光譜（DMSO-d6)(5(ppm): 1β〇ι (6H，d，J=6 4 Hz)， 3.58-3.67 (1H，m)，7·07 (2H，d，J=7.6 Hz)，7.17 (1H，t，J=7.6 Hz)，7·3·5 (2H，t，J=7.6 Hz)，7.65 (1H，m)。 實施例322 4-( 1-正丁基胺甲醯基-1H-吲哚-5-甚氣）-6-胺甲醯基-7-甲 氣基g林 使用6_胺甲酿基-4-( 1H-峭哚-5-基氧）-7-甲氧基喹啉（335 g，1·〇 mmol)，N-正丁基胺基甲酸苯酯（213 mg，1·1 mmol) 及氫化鈉（44 mg，1·1 mmol)，藉由與實施例310同樣之反 應，得到為無色結晶之標題化合物（203 mg，0.4694 mmol，46.94%) 0 iH-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 0.92 (3H，t，J=7.2 Hz), 1.36 (2H, m), 1.55 (2H, m), 3.29 (2H, m), 4.02 (3H, s), 6.42 (1H, d? J=5.4 Hz), 6.70 (1H, d, J=3.6 Hz)? 7.17 (1H, dd, J=2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.50-7.52 (2H, m), 7.73 (1H, br s)5 7.85 (1H, br s), 7.94 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.22 (1H, t, J=5.4 Hz), 8.34 (1H, d, 1=8.8 Hz), 8.61 (1H, d, J=5.4 Hz), 8.72 (1H, s)。 . · 起始原料如下述合成e -428 - 本紙張尺度適用中國國家標举(CNS) A4規格(210 X 297公爱）
訂
線 1304061 、 … A7 ______Β7 五、發明説明（423) 一 " 〜 製造例322- 1 Ν- C孟一丁棊J胺基甲醴苯酯 使用正丁胺（4.9 ml，50 mmol)進行與製造例31〇-1同樣之 反應’用矽膠管柱層析（己垸：乙酸乙酯^#:丨）精製，得到 為無色油狀物之標題化合物（8.U g，4197 mm〇1， 71.97%) 〇 iH-NMR 光譜（〇〇(：13)5 0?111):〇.95(311，11=7.2 112)，1.35-1.45 (2H, m)3 1.52-1.60 (2H, m), 3.27 (2H5 q, J=7.2 Hz), 5.01 (1H, br s)5 7.12 (2H, d5 J=7.2 Hz), 7.19 (1H, t, J=7.2 Hz)，7·35 (2H，t，J=7.2 Hz)。 實施例323 $二胺甲醯基-4-Π _ Π, 1-二甲某乙基胺甲醯甚）-1H-W哚-5-基氧卜7-甲氳某违呲 使用6-胺甲醯基-4-( 1H-吲哚-5-基氧）-7-甲氧基喹啉（335 mg，1·0 mm〇l)，N-(l，l-二甲基乙基）胺基甲酸苯酯（213 mg，1.1 mmol)及氫化鈉（44 mg，1.1 mmol)，藉由與實施 例3 10同樣之方法，得到為無色結晶之標題化合物（225 mg，0.5203 mmo卜 52.03%卜 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(PPm): 1.42 (9H，s)，4.02 (3H，s)， 6.41 (1H, d, J=5.0 Hz), 6.65 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.4 Hz，9·2 Hz)，7.50 (2H，s)，7·63 (1H，s)，7.72 (1H，br s)， 7.85 (1H，br s)，7·95 (1H，d，J=3.8 Hz)，8·26 (1H，d，J=9.2 Hz)，8.61 (iH，d，J=5.0 Hz), 8.73 (1H，s)。 出發原料如下述合成e ____ - 429 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）
五、發明説明（424 ) I造例323-1 第三丁基）胺基甲酸笨酯 使用第三丁胺（5.3 ml，50 mmol)，藉由與製造例3 10· i同 樣之方法，得到為粉紅色結晶之標題化合物（3.910 g， 23 mol，40.46%) 〇 i-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1·26 (9H，s)，7·05 (2H，d， J-8.0 Hz), 7.16 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.35 (2H, t, J=8.0 Hz), 7,53 (1H，s)。 t施例3 24 k胺甲醯基-4-『1-( 3 -氣丙基胺甲醯基）-1Η-吲唤-5-某氳1 -h甲氣基4啉 使用6-胺曱醯基-4-(1 H-啕哚-5-基氧）-7-甲氧基喹啉（280 mg，0.8349 mmol)，N-(3-氟丙基）胺基甲酸苯酯（181 mg， 0.9184 mmol)及氫化鈉（37 mg，0.9184 mmol)，藉由與實施 例3 1 0同樣之方法，得到為無色結晶之標題化合物（丨〇 5 mg，0.2406 mmol , 28.82%) 〇 iH-NMR 光譜（DMS〇-d6) 5 (ppm): 1.89-2.03 (2H，m)，3.39 (2H，m)，4·02 (3H，s)，4.49 (1H，t，J=6.0 Hz)，4·61 (1H，d， J=6.0 Hz), 6.42 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.71 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.18 (1H，dd，J=2.4 Hz，8.8 Hz)，7.50 (1H，s)，7·52 (1H，d， J=2.4 Hz)，7.72 (1H，br s)，7·85 (1H，br s)，7.94 (1H，d， J=3.6 Hz)，8.32 (1H，t，J=5.4 Hz)，8·34 (1H，d，J=8.8 Hz)， 8.61 (1H，d，· J=5.2 Hz)，8.72 (1H，s)。 如下述合成起始原料。 ______ - 430 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 425 五、發明説明（ 製造例324-1 (3-氣丙基）胺某甲酸茉酯 使用3-氟丙胺鹽酸鹽（0.92 g(濕重），8 1〇 mm〇i)，進行與 製造例310-1同樣之反應，藉由矽凝膠管柱層析（己烷-乙酸 乙酯系）精製，得到為粉紅色結晶之標題化合物（〇.47〇 g， 2.3832 mmo卜 29.42%)。 i-NMR 光譜（CDCl3)(5(PPm): h96 (1H，m)，2〇3 (1H，m)， 3.44 (2H，q，J=6.4 Hz)，4·54 (1H，t，J=5.6 Hz)，4·65 (1H，t， >5·6 Hz)，5·22 (1H，br s)，7.12 (2H，d，J = 7.6 Hz)，7.20 (1H， t，J=7.6 Hz)，7.36 (2H，t，J=7.6 Hz)。 實施例325 甲醯，.基Π-(·3·氣丙基胺甲醯某）-1H-H卜朵-5-某氳卜 甲氣基4啉 使用6-胺曱醯基-4-( 1Η-啕哚-5-基氧）-7-甲氧基喹啉（280 mg，〇·8349 mmol) , N-(3-氯丙基）胺基甲酸苯酯（197 mg , 0.9184 mmol)及氫化鈉（37 mg，0.9184 mmol)，藉由與實施 例3 10同樣之方法’得到為無色結晶之標題化合物（13 6 mg，0.3003 mmol，35.97%)。 H-NMR 光譜（DMSO-d6)6(ppm): 2·03 (2H，q，J=6.4 Hz)， 3.42 (2H，q，J=6.4 Hz)，3·74 (2H，t，J=6.4 Hz)，4.02 (3H，s)， 6.42 (1H，d，J=5.2 Hz)，6.71 (1H，d，J=3.6 Hz)，7·18 (1H，dd， J=2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.72 (1H，bi: s)，7·85 (1H，br s)，7.94 (1H, d，J=3.6 Hz)，8.30 (1H， d, J=5.4 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.61 (1H, d, J=5.2 Hz), -431 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 裝 訂 A7
1304061 五、發明説明（ 8.72 (1H，s) 〇 如下述合.成起始原料。 Ν-Γ3-氯丙基）胺基甲酩笨g旨 使用3-氯丙胺鹽酸鹽（6.5 g，5〇mm〇i)，進行盘製造例 BO-丨词樣之反應，用碎凝膠管柱層析（己烷.乙酸乙醋系） 精製’將得到之結晶懸浮於乙㈣，用己料釋，滤取結 晶，用己燒洗淨及吸引乾燥，得到為無色結晶之標題化合 物（4.316 g，20·20 mmol，40.40%)。 #麵11光譜（腹犯〇5(1)1)111):191(211，叫11如，卜60
Hz), 3.18 (2H, q, J=6.0 Hz), 3.68 (2H, t, J=6.0 Hz), 7.08 (2H, d5 J=8.0 Hz), 7.18 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.35 (2H? t3 J=8.0 Hz), 7.81 (1H，t，J=6.0 Hz)。 實施例326 6:释平一罐基...乙氧丙幕醯某1H- W哚-5-某 氣1- 7-甲氣某4啉 使用6-胺甲醯基-4-( 1H-啕哚-5-基氧）-7-甲氧基喹淋（280 mg，0.8349 mmol)，N-(3-乙氧丙基）胺基甲酸苯酯（！97 mg ’ 0.9184 mmol)及氫化制（37 mg，0.9184 mmol)，藉由 與實施例3 10同樣之方法，得到為無色結晶之標題化合物 (103 mg，0.2227 mmol，26.67%) 〇 iH-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 1.01 (3H，t，J=6.8 Hz)， 1.80 (2H, t,*J=6.8 Hz), 3.34 (2H, q, J=6.8 Hz), 3.39-3.46 (4H, m), 4.02 (3H5 s), 6.24 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.70 (1H? d5 J=3.6 -432 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）
裝 訂
1304061 A7 B7 五、發明説明（427 )
Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.72 (1H, br s), 7.85 (1H, br s), 7.93 (1H, d, 1=3.6 Hz), 8.22 (1H, t, J=5.2 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.61 (1H，d，J=5.2 Hz)，8·72 (1H，s)。 如下述合成起始原料。 製造例326- 1 N-(3-乙氧基丙基）胺某甲酸笨醋 將3-乙氧基丙胺（6.0 ml，50 mmol)溶於二甲基甲酿胺 (100 ml)，進行與製造例310-1同樣之反應，用NH型矽凝膠 管柱層析（己烷·乙酸乙酯系）精製，得到為淡黃色油狀物 之標題化合物（10·76 g，48.19 mmol，96.39%)。 iH-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 1·22 (3H，t，J=7.0 Ηζ)，1·85 (2H，quintet, J=6.0 Hz)，3·40 (2H，q，J=6.0 Hz)，3·51 (2H，q， J=7.0 Hz), 3.56 (2H, t3 J=6.0 Hz), 5.58 (1H, br s), 7.12 (2H, d，J=7.6 Hz)，7·18 (1H，t，J=7.6 Hz)，7·32 (2H，t，J=7.6 Hz)。 實施例327 匕胺曱醯基-4-Π-(3-二乙胺基丙某胺甲醯基）-1 H-〃?丨哚-5-基氣1- 7-甲氲基4啉 使用6-胺甲醯基-4-(1 H-啕哚-5-基氧）-7-甲氧基喹啉（240 mg，0.7157 mmol)，N-(3 -二乙胺丙基）胺基甲酸苯酯（197 mg，0.7872 mmol)及氫化納（31 mg，0.7872 mmol)，進行 與實施例3 10同樣之反應，得到為無色結晶之標題化合物 (65 mg » 0.1328 mmol J 18.55%) 〇 W-NMR 光譜（DMS〇-d6)d(ppm): 0.94 (6H，t，J=7.2 Hz), -433 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂 線 1304061 … A7 _B7_ 五、發明説明（428 ) 1·69 (2H，m)，2.42-2.48 (6H，m)，3·27-3.30 (2H，m)，4.02 (3H，s), 6·4.2 (1H，d，J=5.4 Hz)，6.70 (1H，d，J=3.6 Hz)，7·17 (1H，dd，J=2.4 Hz，8·8 Hz)，7·50 (1H，s)，7·51 (1H，d，J=2.4 Hz), 7.72 (1H, br s)5 7.84 (1H, br s), 7.91 (1H5 d5 J=3.6 Hz), 8.26 (lH，t，J=5.6 Hz)，8·33 (1H，d，J=8.8 Hz)，8·61 (1H，d， J=5.4 Hz)，8·72 (1H，s)。 製造例327-1 K- (3-二乙胺基丙某）賒某τ酸笨氣 將3 -二乙胺基丙胺（7.9 ml，50 mmol)溶於二甲基甲醯胺 (100 ml)，進行與製造例310-1同樣之反應，用NH型矽凝膠 管柱層析（己烷·乙酸乙酯系）精製，得到為淡黃色油狀物 之標題化合物（7.21 g，28.80 mmol，57.60%)。 h-NMR 光譜（CDC13) 5(ppm): 1·〇6 (6H，t，J=7.0 Hz), 1.71 (2H，quintet，J=6.0 Hz)，2.49-2.57 (6H，m)，3.36 (2H，q，J=6 Hz)，6·83 (1H，br s)，7.12 (2H，t，J=7.6 Hz)，7.17 (1H，t， J=7.6 Hz)，7·34 (2H，t，J=7.6 Hz)。 實施例328 L胺甲醯基-7-甲氣某-4- Π-Π-甲硫某雨甚1H- W哚-5-某 氧1 口奎淋 使用6-胺甲醯基-4-( 1H-啕哚-5-基氧）-7-甲氧基喹啉（280 mg，0.8349 mmol)，N-(3-甲硫基丙基）胺基曱酸苯酯（2〇7 mg，0.9184 mmol)及氫化鈞（37 mg，0.9184 mmol),藉由 與實施例3 10同樣之方法，得到為無色結晶之標題化合物 (177 mg，0.3810 mmo卜 45.64%) ° -434 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（429 )
1H-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1.84 (2H，tt，J=6.8 Ηζ，6·8 Hz), 2.48 (3H, s), 2.55 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.57 (2H, m), 4.02 (3H, s), 6.42 (1H, d, J=5.0 Hz), 6.70 (1H, d5 J=3.4 Hz), 7.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (1H, s)5 7.51 (1H, s), 7.72 (1H, s)5 7.85 (1H, s), 7,94 (1H, d, J=3.4 Hz), 8.27 (1H, br s), 8.34 (1H，d，J=8.8 Hz), 8·61 (1H，d，J=5.0 Hz)，8·72 (1H，s)。 製造例328-1 N-(3-甲硫基丙墓）胺基甲酸苯酯 Μ 使用3-甲硫基丙胺（5.5 ml，50 mmol)，進行與製造例 310-1同樣之反應，用矽凝膠管柱層析（己烷·乙酸乙酯系） 精製，得到為黃色油狀物之標題化合物（10.486 g，46.54 mmol，93.08%)。
iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm): 1·89 (2H，quintet，J=6.8 Hz)， 2·12 (3H，s)，2·58 (2H，t，J=6.8 Hz)，3·38 (2H，q，J=6.8 Hz)， 5.21 (1H，br s)，7·12 (2H，t，J=7.6 Hz)，7.19 (1H，t，J=7.6 Hz)，7·35 (2H，t，J=7.6 Hz)。 實施例329 6- 胺甲醯某-4-Γ 1-(2-氩乙基胺甲醯基1H-钊哚-5-某查.1- 7- 甲氣某4嗾 使用6-胺甲醯基-4-( 1H-啕哚-5-基氧）-7-甲氧基喹啉（280 mg，0.8349 mmol)，N-(2-氯乙基）胺基甲酸苯酯（184 mg , 0.9 1 84 mmol)及氫化 #j(37 mg，0.9184 mmol)，藉由與實施 例3 10同樣之方法，得到為淡黃色結晶之標題化合物（3 6 mg ’ 0.0820 mmo卜 9.82%)。 -435 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（430 ) iH-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 4,02 (3H，s)，4·03 (2H，t， J=9.2 Hz), .4.59 (2H, t, J—9.2 Hz), 6.44 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.75 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.24 (1H, dd, J=2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.51(1H，s)，7·57 (1H，d，J=2.4 Hz)，7·72 (1H，br s)，7.76 (1H，d， J=3.6 Hz), 7.85 (1H5 br s), 8.38 (1H3 d, J=8.8 Hz), 8.62 (1H3 d5 J=5'6 Hz)，8·72 (1H，s) 〇 製造例329-1 N-(2-氯乙基）胺基甲酸苯酯 使用2-氯乙胺鹽酸鹽（5·8 g ’ 50 mmol)，進行與製造例 310-1同樣之反應，用矽凝膠管柱層析（己烷·乙酸乙醋系） 精製，將得到之結晶懸浮於乙趟·己燒中，遽取結晶，用 己烷稀釋，藉由吸引乾燥，得到為無色結晶之標題化合物 (6.088 g，30-49 mmol，60.99%) °iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3.38 (2H，q，J=6.0 Hz)， 3·66 (2H，t，J=6.0 Hz)，7·09 (2H，t，J=7.6 Hz)，7.19 (1H，t， J=7.6 Hz)，7.36 (2H，t，J=7.6 Hz)，8·01 (1H，t，J=6.0 Hz)。 實施例330 4-Π-(2,4-二氣笨基胺甲醯基1H-吲哚-5-基氣1-6,7-二甲 氧基TT奎TT株 4-(1Η-啕哚-5-基氧）-6,7-二甲氧基喹啉（4〇 mg，0.1249 mmo卜在w〇 9717329中記載者）溶於N，N_二甲基甲醯胺 (0.7 ml)中，加入氫化鈉（10 mg)，並於室溫授掉15分鐘。 在其中加入-異氰酸2,4-二氟苯酯（〇.〇 18 ml，0.1561 mmol) » 並於室溫攪拌2小時。在反應溶液中加入水，用乙酸乙酯萃 -436 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）
寒 韓 1304061 A7 B7 五、發明説明（431 ) 取，用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，及將濾液減 壓蒸餾。將得到之結晶懸浮於乙醚：乙醇=1 0 : 1中，將其 用己烷稀釋後濾取結晶，將結晶用乙醚：乙醇=1 0 : 1洗 淨，吸引乾燥後’得到為供色結晶之標題化合物（3 5 mg， 0.0736 mmol，58.94%) 0 W-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 4·06 (3H，s)5 4·07 (3H，s)， 6·44 (1Η，J，J=5.2 Ηζ)，6·75 (1Η，d，J=4.0 Ηζ)，6.94-7.20 (2Η， m)，7·23 (1H，dd，J=2.4，8·8 Hz)，7.42-7.48 (3H，m)，7·63 (1H, s), 8.14-8.22 (1H, m), 8.29(1H, d, J=8.8 Hz), 8.47 (1H, d，J=5.2 Hz)。 實施例331-1 笨基胺甲醯基1H-吲哚-5-基氣1-6,7-二曱氣基4啉 使用4-(1H-啕哚-5-基氧）-6,7-二甲氧基喹啉（25 mg， 0.0780 mmol)及異氰酸苯 S旨（0.013 ml，0.117 mmol)進行與 實施例330同樣之反應，將得到之結晶懸浮於乙醚：乙醇 =10 : 1中，濾取結晶，將結晶用乙醚洗淨及吸引乾燥後， 得到為無色結晶之標題化合物（11 mg，0.0250 mmol， 32.09%) ° ipi-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 4.03 (3H，s)，4.12 (3H，s)， 6.45 (1H, m), 6.73 (1H, m), 7.16-7.27 (2H, m), 7.38-7.43 (3H, m), 7.65-7.69 (3H, m), 7.97 (2H, m), 8.08 (1H, m), 8.43 (1H，br s)，8·38 (1H, d, J=8.8 Hz) 〇 實施例331-2 4-「1-( 2-4唑基胺甲醯基VIH-叫丨哚-5-基氣1-6,7-二甲氫某 -437 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂 線 1304061 A7 B7 五、發明説明（432 ) 口奎淋 將4-(1Η-啕哚-5-基氧）-6,7-二甲氧基喹啉（25 mg， 0.0780 mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺（〇·4 ml)中，加入氫化 鈉（6 mg)並於室溫攪拌15分鐘。在其中加入N-(2〇塞唑基） 胺基甲酸苯醋（30 mg，〇· 13 62 mmol)並於80 °C攪拌2小時。 在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗 淨，用無水硫酸鎂乾燥並將濾液減壓蒸餾。將殘餘物付諸 於碎凝等管柱層析（己垸·乙酸乙酯.乙醇系），將得到之 結晶懸浮於乙醇，將其用己烷稀釋後濾取結晶，將結晶用 己燒洗分及吸引乾後’仔到為淡黃色結晶之標題化合物 (23 mg，0.0515 mmol，66.04%) 〇 h-NMR 光譜（CDCl3)5 (ppm): 3·94 (6H，s)，6.42 (1H，d， J=5.2 Hz), 6.68 (1H3 d, J=3.4 Hz), 7.08 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.17 (1H，d，J=8.8 Hz)，7·38 (1H，s)，7·46-7·48 (2H，m)，7.56 (1H, s)5 8.07 (1H, d, J=3.4 Hz), 8.43 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.65 (1H，d，J=8.8 Hz)，13.13 (1H，br s)。 實施例3 3 2 4-Π-環丙基胺曱醯某-1H-吲哚-5-基氣）-6,7-二甲氣某邊毗 使用丨嗓-5-基乳）-6,7-二曱乳基峻琳（5 0 mg， 0.1560 mmol)，氫化納（8 mg，0.1873 mmol)及 N-環丙基胺 基甲酸苯酯（30 mg，0.1716 mmol)進行與實施例3 10同樣之 反應，得到為淡紅色結晶之標題化合物（30 mg，0.0744 mmol * 47.6*4%) ° W-NMR 光譜（DMS〇-d6)(5(ppm): 0·71 (2H，m)，0.94 (2H，m)， -438 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
線 !304061
2.91 (1H，m)，4·06 (3H，s)，4·07 (3H，s)，5·79 (1H，br s)，6 41 (1H，d，J=5.2 Hz)，6.63 (1H，d，J=3.2 Hz)，7·16 (1H dd J=2.4 Hz，8.8 Hz)，7.26 (1H，s)，7.39-7.43 (2H，m)，7 63 (1H 0, 8.26 (1H，d，J=8.8 Hz)，8·45 (1H，d，J=5.2 Hz)。 ’fife 例 333 i^LidL?·二氟乙茱胺甲醯基）-1H-吲哚-5-某氫1 - 6.L -田-苴 :奎味 使用4-(1Η-吲哚-5-基氧）-6,7-二甲氧基喹啉（75 mg，0.3122 mmol)，氫化鈉（π mg，〇·3278 mmc)1)及 Ν·(2•氟乙 基）胺基曱紅豕酉旨（45 mg，0.3278 mmol)進行與實施例3 1 Ο 同樣之反應，用乙酸乙酯及四氫呋喃萃取，用飽和食鹽水 洗淨’用無水硫酸鎂乾燥並減壓餾去溶媒。使殘餘物吸著 於矽凝膠，然後付諸於矽凝膠管柱層析（己烷·乙酸乙酯 系）’得到為無色結晶之標題化合物（24 mg，0.0586 _〇1，18.78%)。 W-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3.56 (1H，q，J=5.0 Hz)， 3.63 (1H，q，J=5.0 Hz)，3·92 (3H，s)，3·96 (3H，s)，4·53 (1H， t，J=5.0 Hz)，4.65 (1H，t，J=5.0 Hz)，6·39 (1H，d，J二5.0 Hz)， 6.71 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.17 (1H, dd3 J=2.0 Hz, 8.8 Hz), 7.40 (1H，s)，7·49 (1H，d，J=2.0 Hz)，7·55 (1H，s)，7·96 (1H，d， J=3.8 Hz), 8.34 (1H, d3 J=8.8 Hz), 8.42 (1H, d, J=5.0 Hz), 8.48 (1H，t，J=5.0 Hz)。實施例334 - 二甲氩基-4-(5-(1-(4-氯苽諾某）-峭哚）夤杳啉 -439 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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線 1304061 〜 、 A7 _______B7 五、發明説明（434 ) 將6,7-二甲氧基-4-(5-啕哚氧）喹啉（25 mg，0.0780 mmol ,記載於W0 9717329 , ρ·52)溶解於甲苯（1 6瓜丨），加 入異氰酸4-氟私醋（22 ml，0.1951 mmol，2.5 eqM)，並於 氮I氣下加熱回流5小時30分鐘。放冷後將反應液用乙酸乙 醋稀釋’用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥並減壓餾 去溶媒’然後藉由矽凝膠管柱層析（己烷-乙酸乙酯系）精 製。將得到之結晶懸浮於乙醇中，將其用己烷稀釋，濾取 結晶，用己烷洗淨及吸引乾燥，得到為無色結晶之標題化 合物（18 mg，0.0393 mmol，50.44%)。 iH-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 4·05 (3H，s)，4·07 (3H，s)， 6.43 (1Η, d, J=5.6 Hz), 6.72 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.12 (2H, t, J=8.8 Hz)，7.22 (1H，dd，J=2.0, 8·8 Hz)，7·43 (3H，m)，7.53 (2H，m)，7·62 (1H，d，J=3.6 Hz)，7.63 (1H，s)，8·29 (1H，d， J=8.8 Hz)，8·46 (1H，d，J=5.6 Hz)。 實施例335 6,7-二甲氧基-4-「5-Π-(4-氣茉胺甲醯某吲哚）氣h套啉 藉由使用6,7-二甲氧基-4-(5-啕哚啉氧）喹啉（20 mg， 0.0620 mmol)進行與實施例334同樣之反應，得到為淡黃色 結晶之標題化合物（1 8 mg，0.0392 mmol，63 · 19% )。 1H-NMR 光譜（CDCl3)(5(ppm): 3.30 (2H，t，J=8.4 Hz)，4.05 (3H，s)，4.06 (3H，s)，4.12 (2H，t，J=8,4 Hz)，6.45 (1H，d， J=5.2 Hz)，6.47 (1H，br s)，7.01-7.07 (4H，m)，7·42 (2H，dd， J=9.2，13:2 Hz·)，7·43 (1H，s)，7·57 (1H，s)，8.04 (1H，d， J=8.8 Hz)，8·48 (1H，d，J=5.2 Hz)。 -440 - 本紙張尺度適财國@家標準(CNS) A4規格(210x 297公；f) 1304061 A7 B7 五、發明説明（435 ) 如下述合成中間體。 製造例335-t 6?7-二氣羞二吲哚淋氧、啐沘 將6,7-二甲氧基-4-(5-啕哚氧）喹啉（3〇邮，〇 〇78〇 mmol ’#己載於 w〇 9717329，Ρ·52)溶於三氟乙酸（0.9 ml)， 於冰冷下加入三乙矽烷（45 m卜0·2808 mmol，3.0 eqiM)， 並於氣蒙氣及室溫下攪掉4小時3〇分鐘。放冷後，將反應液 用乙酸乙醋稀釋，用飽和碳酸氫鏑水溶液中和，用乙酸乙 醋萃取’用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥並減壓餾 去溶媒。將殘餘物用矽凝膠管柱層析（乙酸乙酯-乙醇系）精 製’得到為淡黃色結晶之標題化合物（2〇 mg，0.0620 mmol，66.28%)。 H-NMR光 if(CDCl3)5(ppm): 3.08 (2H，t，J=8.4 Hz)，3.65 (2H，t，J=8.4 Hz)，4·06 (6H，s)，6.48 (1H，d，J=5.4 Hz)，6.69 (1H，d，J=8.4 Hz)，6·84 (1H，dd，J=1.6, 8.4 Hz)，6.95 (1H，d， J=1.6 Hz)，7·49 (1H，s)，7.60 (1H，s)，8·48 (1H，d，J=5.4 Hz)。 實施例336 ϋ二(4-( 6-氰某- 7-Γ 2-曱氳乙氫基）-4-4啉某）氣笨某）-N’-(3-甲硫丙某 藉由與實施例11同樣之手法，從N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧 乙氧基）-4-喹啉基）氧苯基）胺基甲酸苯酯（40 mg，0.088 mmol)及3-(甲硫基）丙胺得到為白色結晶之標題化合物 (35.7 mg，0.077 mmol，87.1%) 〇 -441 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂 線 A7 B7 1304061 五、發明説明（436 ) iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1.68 (2H，m)，2·〇4 (3H s) 3·16 (2H，m)，3.18-3.35 (2H，m)，3.36 (3H，s)，3.76J.79 (2H m)，4.40-4.42 (2H，m)，6.23 (1H，t，J=5.6 Hz)，6.48 (1H d J=5.2 Hz)，7.16 (2H，d，J=9.2 Hz), 7·52 (2H，d，j=9.2 Hz)
7.61 (1H，s)，8·59 (1H，s)，8.70 (1H，d，J=4.〇 HZ)，8·75 (1H s)。-音施例337 Π-甲碏醯基丙基）脲 藉由與實施例11同樣之手法，從N-(4-(6-氰基甲氧 乙氧基）-4-喹啉）氧苯基）胺基甲酸苯酯（50 mg，〇丨丨mm()1) 及3-(甲磺醯基）丙胺得到為白色結晶之標題化合物（32·4 mg，0.065 mmol，59.2%) 〇 iH-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 1·85 (2H，m)，2.97 (3H，s)， 3.11 (2H，m)，3·21 (2H，m)，3.36 (3H，s)，3.77 (2H，m)，4.41 (2H，m)，6.30 (1H，m)，6·48 (1H，d，J=5.6 Hz)，7.16 (2H，d， J=8.8 Hz)，7·53 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.61 (1H，s)，8.67 (1H，s)， 8.70 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.75 (1H，s卜 f施例33 8 N-(4-(6-氰基- 7-(2-甲氧乙氧基套g林基）氫笨基 Γ甲磺醯基）脲 於氮蒙氣下，將氫化鈉（11 mg，0.275 mmol)懸浮於四氫 呋喃（8 ml)·中’於冰水冷卻下加入甲磺醯胺（3 1.4 mg， 0.330 mmol)後，於室溫授拌10分鐘。加入N-(4-(6-氰基- -442 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 裝 訂
線 A7 B7 1304061 五、發明説明（437 ) 7-(2-甲氧乙氧基）-4-喹啉）氧苯基）胺基甲酸苯酯（50 mg , 0.110 mmol)並於60°C擴:拌1小時。濾去不溶物及減壓濃縮 後，加入四氫呋喃-己烷（1 : 2)使之結晶化，得到為灰白色 結晶之標題化合物（37.6 mg，0.082 mmol，75.0%)。 iH-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 2·75 (3H，s)，3.36 (3H，s)， 3·77 (2H，m)，4·41 (2H，m)，6.47 (1H，d，J=5,2 Hz)，7.05 (1H， d，J=8.8 Hz)，7.61 (2H，d，J=8.8 Hz)，7·64 (1H，s)5 8.44 (1H， s)，8·69 (2H，d，J=5.2 Hz)，8·75 (1H，s) 〇 實施例339 4-(4-(((4-氟表胺基）談基）胺基）笨氳基）-7-甲氣某- 6-4成 羧酸甲酯 " 藉由與實施例10同樣之手法，從4-(4-胺基苯氧基）-7-曱 氧基-6-甲氧羰基喹淋（486 mg，1.5 mmol)及異氰酸4-氟苯 酉旨’得到為淡褐色結晶之標題化合物（600 mg，1.3 mmol , 86·80/〇)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3.85 (3Η，s)，3·96 (3Η，s)， 6.46 (1H，d，J=5.2 Hz)，7·12 (2H，m)，7.23 (2H，d，J=8.8 Hz)， 7.46 (2H，m)，7.51 (1H，s)，7·58 (2H，d，J=8.8 Hz)，8.59 (1H， s)，8·67 (1H，d，J=5.2 Hz)，8·73 (1H，s)，8.82 (1H，s)。 藉由下述方法合成起始物質。 製造例339- 1 7-甲氧基-6-[氧幾基-4-(上硝基苽氧基奎啉 從WO 0Ό50405記載之4-氯甲氧基-6_甲氧羰基喹啉鹽 酸鹽（5.19g，18.0 mmol)，藉由與製造例丨丨同樣之手法得到 _______- 443 - 本成張尺度適用中國國私標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱·） l3〇4〇6i五、發明説明（ A7 B7
438 為淡褐色結晶之標題化合物（1.743 g，， 27.2%) 〇 iH-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 3·97 (3Η，s)5 4.07 (3Η，s)， 6.62 (1H，d，J=5.2 Hz)，7·32 (2H，d，J=：9.2 Hz)，7·55 (1H，s)， 8·36 (2H，d, J=9.2 Hz)，8.69 (1H，s)，8·76 (1H，d，J=5.2
Hz) 〇 -製造例339-2 胺基笨氣基7-甲氡基-6-甲主羰基邊淋 從與製造例10同樣之方法，從7-甲氧基-6-甲氧羰基-4-(4 -硝基苯氧基）峻淋（1·73 g ’ 4.88 mmol)，得到為淡褐色 結晶之標題化合物（1 ·053 g ’ 3 ·25 mmol，66.5%)。 W-NMR 光譜（CDCl3)5(Ppm): 3.97 (3H，s)，4·〇4 (3H，s)， 6.42 (1H，d，J=5.2 Hz), 6·76 (2H，m)，6·98 (2H，m)，7·48 (1H， s)，8.61 (1H，d，J=5.2 Hz)，8·83 (1H，s)。 t施例340 1- 甲氣某-4-(4-((Π，3-4唑-2-基胺基）羰基）胺基）笨氣基）-奎〃林藉酸曱酯 藉由與實施例131同樣之手法，從4-(4-胺基苯氧基）-7-曱 氧基-6-甲氧羰基喹啉（486 mg，1·5 mmol)及N-(l，3-噻唑- 2- 基）胺基甲酸苯酯，得到為淡褐色結晶之標題化合物（306 mg，0.68 mmol，45.3%)。 W-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(PPm): 3·85 (3H，s)，3·97 (3H，s)， 6.47 (1Η, d, J=5.2 Hz), 7.11 (1H3 br), 7.27 (2H, d, 1=9.2 Hz), 7.37 (1H，br)，7.52 (1H，s)，7·61 (2H，d，J=9.2 Hz), 8·59 (1H， -444 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）
裝 訂
1304061 A7 B7 五、發明説明（439 s)，8·67 (1H，d，J=5.2 Ηζ)，9·11 (1H，br)，1〇·53 (1H，br)。 實施例341 氟苯胺茱）羱4)胺基）茉氧其）-7-甲氫某-6-4啉 羧酸 在4-(4-(((4-氟苯胺基）羰基）胺基）苯氧基卜7-甲氧基·6-喹啉羧酸甲酯（300 mg，〇·65 mmol)中加入甲醇（9 ml)及2當 量氫氧化勒水溶液（3 ml)，於室溫攪拌2小時及於60°C攪拌 20分鐘。將反應液放冷至室溫，加入1當量鹽酸及中和後， 加入甲醇（6 ml)及水（6 ml)並攪拌一夜，濾取析出之淡褐色 結晶及減壓乾燥，得到標題化合物（227 mg，〇 51 mm〇l， 78.0%) 〇 W-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3.97 (3H，s)，6·49 (1H，d， J=5.2 Hz), 7.11 (2H, m), 7.23 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.46 (2H, m)，7·49 (1H，s)，7·58 (2H，d，J=8.8 Hz)，8.57 (1H，s)，8.67 (1H，d，J=5.2 Hz), 8·75 (1H，s)，8.84 (1H，s)。 ίϋΐΐϋΐ 基胺某某）胺某）笨氣基
Lzig林藉醴 藉由與實施例341同樣之手法，從7-甲氧基-4-(4-(((l，3-4唆-2-基胺基）羰基）胺基）苯氧基喹啉羧酸甲酯（263 mg ’ 〇·58 mmol)，得到為淡褐色結晶之標題化合物（243 mg ’ 0.56 mmol，95.4%)。 i-NMR 光譜（DMSO-d6)d(ppm): 4.00 (3H，s)，6·63 (1H，d， j==5.2 Hz), 7.10 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.8 Hz), ^ —___- 445 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱.) 1304061 A7 B7 五、發明説明（440 ) 7.36 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.57 (1H, s), 7.65 (2H, d, J=8.8 Hz),8.62 (1H，s)，8.78 (1H，d，J=5.2 Hz)，9.64 (1H，s)。 實施例343 4_(4-(((4二氟苯胺某）羰基）胺基）茉氫某甲氫某-6〇杏琳 #酸2-丙酯 將4-(4-(((4-氟苯胺基）羰基）胺基）苯氧基）_7-甲氧基-6-奎淋幾酸（84 mg，0.19 mmol)溶於二甲基甲酿胺（1 mi)後， 於冰冷攪拌下加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）羧醯亞胺鹽酸 鹽（54 rag，0.28 mmol)，1-羥基-1H-苯并三唑1水和物（38 mg，0·28 mmol)，三乙胺（0.079 ml，0.56 mmol)及 2-丙醇 (0.15 ml)並於室溫攪拌一夜。將反應液本身付諸於矽凝膠 管柱層析（溶出液；乙酸乙酯），將包含目的物之溶出部分 濃縮，懸浮於乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋及濾取結晶， 藉由通風乾燥，得到為白色結晶之標題化合物（15.0 mg , 0·03 mmol，16%) 〇 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1·32 (6H，d，J=6.4 Hz)， 3·95 (3H，s)，5.15 (1H，m)，6.45 (1H，d，J=5.2 Hz)，7.11 (2H， m)，7.23 (2H，d，J=9.2 Hz)，7·46 (2H，m)，7.50 (1H，s)，7·58 (2H，d，J=9.2 Hz)，8·48 (1H，s)，8.66 (1H，d，J=5.2 Hz)，8·73 (1H，s)，8.82 (1H，s)。 f施例344 氣笨胺某）羰基）胺基）笨氣基7-甲氣基-6^^ 羧酸2-甲氫美乙酯將4-(4-(((4-氟苯胺基）羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基-6、
裝 訂
線 -446 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
1304061 A7 B7 五、發明説明（441) 喹啉羧酸（84 mg，0.19 mmol)溶於二甲基甲醯胺〇 ml)後， 於冰冷攪拌下加入1-乙基- 3-( 3-二甲胺丙基）羧醯亞胺鹽酸 鹽（54 mg，0.28 mmol)，1-羥基-1H-苯并三唑1水和物（38 mg，0.28 mmol)，三乙胺（〇·〇79 m卜 0.56 mmol)及2-甲氧 基乙醇（0· 15 ml)並於室溫授拌一夜。將反應液本身付諸於 矽凝膠管柱層析（溶出液；乙酸乙酯），將包含目的物之溶 出部分濃縮，懸浮於乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋及濾取 結晶，藉由通風乾燥，得到為白色結晶之標題化合物（471 mg，0.093 mmol，49.6%)。 iH-NMR光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 3.29 (3H，s)，3.65 (2H，m)， 3·96 (3H，s)，4·40 (2H，m)，6.46 (1H，d，J=5.2 Ηζ)，7·11 (2H， m), 7.24 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.46 (2H, m), 7.51 (1H, s), 7.58 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.56 (1H, s)3 8.67 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.73 (1H，s)，8·81 (1H，s)。 實施例345 1:-甲氧基-々-(Ή」：!，]-嘍唑基胺基）羰某）胺某）茉氣基 6-4啉藉醴2-甲氧乙酯 將7-甲氧基-4-( 4-(((1，3-嘍唑-2-基胺基）羰基）胺基）苯氧 基）-6-4淋幾酸（87.3 mg，0.20 mmol)溶於二甲基甲醯胺（1 ml)後，於冰冷攪拌下加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）幾醯 亞胺鹽酸鹽（58 mg，0.30 mmol)，1-經基-1H-苯并三唑1水 和物（41 mg，0·30 mmol)，三乙胺（〇·〇84 m卜 0·60 mmol) 及2-甲氧乙胺（0.052 ml，0·60 mmol)並於室溫攪拌5小時。 將反應液分溶於乙酸乙酯及水中，將有機層用水洗淨及用 -447 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 、 A7 _ B7 五、發明説明（442 ) 無水硫酸鍰乾燥。餾去溶媒後，接續加入乙酸乙酯及己烷 以使結晶析出，濾取及減壓乾燥，得到為白色結晶之標題 化合物（24.4 mg，0.049 mmol，24.7%)。 ili-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 3·29 (3H，s)，3.48 (4H，s)， 4.02 (3Η, s), 6.47 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.11 (1H5 br), 7.26 (2H3 d, J=8-.8 Hz), 7.37 (1H, br), 7.51 (1H5 s), 7.61 (2H5 d5 J=8.8
Hz)，8.44 (1H，s)，8·62 (1H，s)，8.65 (1H，d，J=5.2 Hz)，9.11 (1H，s), 10.54 (1H，s) 〇 實施例346 U氧基-7-甲氣基-4-(4-(((l，3-嘍唑-2-基胺某）蕤某、fe 基）本·乳基）-6 -邊淋讀酿胺 藉由與實施例345同樣之手法，從7-曱氧基-4-(4-(((l，3-4峻-2-基胺基）羰基）胺基）苯氧基-6-喹啉羧酸（55 mg， 〇· 13 mmol)及甲氧胺鹽酸鹽，得到為淡黃色結晶之標題化 合物（36.1 mg，0.078 mmol，61.5%)。 iH-NMR 光譜（DMS〇-d6)(5(ppm): 3.73 (3H，s)，3.97 (3H，s)， 6.47 (1H, d, 1=5.2 Hz), 7.11 (1H, br), 7.25 (2H, d3 J=8.8 Hz), 7.37 (1H, br), 7.48 (1H, s), 7.62 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.44 (1H, s)，8·65 (1H，d，J=5.2 Hz)，9.11 (1H，s)，11.44 (1H，s)。 實施例347 ir (4-( 2,4-二氟笨胺某）羰基）胺基苯氧基7-甲氣基-6〇杏 藉由與實施例10同樣之方法，從4-(4-胺基苯氧基）-7-甲 氧基-6 一奎淋幾酿胺（50 mg，0.16 mmol)及異氰酸2,4-二氟 -448 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7
未醋’仔到為淡黃色結晶之標題化合物（59.9 mg，q p mmol，79.8%) 〇 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 4,00 (3H，s)，6·4ό d J=5.2 Hz)，7.03 (1H，m)，7·23 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.33 (1H m)，7.50 (1H，s)，7.58 (2H，d，J=8.8 Hz)，7·72 (1H，s)，7 (1H, s), 8.07 (1H, m), 8.52 (1H, s), 8.64 (1H, d, J=5.2 Hz) 8·67 (1H，s)，9·16 (1H，s)。 ’ 以下述方法合成起始物質。 製造例347- 1 胺基苯氧基）-7-甲氣基-6-4嘥淼sfefe 從製造例14記載之4-(4-胺基苯氧基）-6-氰基-7-甲氧基嗜 琳（4.76 g，11.6 mmol)，藉由與實施例112同樣之手法得到 為淡黃色結晶之標題化合物（1.56 g，5·0 mmol，43.4%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 4·00 (3H，s)，5.15 (2H，m) 6.39 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.65 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.92 (2H, d >8.8 Hz), 7·46 (1H，s)，7·70 (1H，s)，7·83 (1H，s)，8.60 (ih， d，J=5.2 Hz)，8·66 (1H，s)。 ’ t施例348 氣笨胺基）某V4-曱胺芄氫基）-7-曱氫甚 鼓醯胺 藉由與實施例10同樣之方法，從7-甲氧基- 4-(4-甲胺基苯 氧基）-6-峻淋致酿胺（288 mg，0.89 mmol)及異氰酸4-氟苯 醋，得到為白色結晶之標題化合物（265 mg，0.58 mmol， 64.6%) 〇 -449 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 x 297公釐)
訂
綠 1304061 A7 B7 五、發明説明（444 ) iH-NMR 光譜（DMSCUd6)(5(ppm): 3·29 (3H，s)，4·00 (3H，s)， 6·65 (1Η，d，J=5.2 Ηζ)，7·06 (2Η，m)，7·32 (2Η，d，J=8.8 Ηζ)， 7·41-7·48 (4H，m)5 7·51 (1H，s)，7.73 (1H，s)，7·85 (1H，s)， 8·23 (1H，s)，8·67 (1H，s)，8·69 (1H，d，J=5.2 Hz)。 如下述合成起始物質^ 製造例348-1 7-甲乳基-4-(4-甲胺基笨氧基）-6 -g杳说酿胺 將4-甲胺基酴（1·〇4 g，8·45 mmol)溶於二甲基亞鐵（1〇 ml) ’然後於室溫慢慢加入氫化麵（290 mg，8·45 mmol)並 攪拌20分鐘。加入製造例152-3得到之7-甲氧基-4_氯奎 啉羧醯胺（l.OOg，4.23 mmol)並於100。〇加熱攪拌3小時。冷 卻至室溫，將反應液分溶於乙酸乙酯及水中，將有機層用 水及飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥。餘去溶媒，然 後付諸於矽凝膠管拄層析（溶出液；乙酸乙g旨），將包本目 的物之溶出部分濃縮，懸浮於乙酸乙酯中，將其用己燒稀 釋及濾取結晶，藉由通風乾燥，得到為白色結晶之標題化 合物（815 mg，2.52 mmol，59.6%)。 H-NMR 光譜（CDCl3)(5(ppm): 2,88 (3H，s)，4·〇9-4·16 (4H m)，5.88 (1Η，br)，6·45 (1Η，d，J=5.6 Ηζ)，6.68 (2Η，m) 7 01 (2H，m), 7·51 (1H，s)，7.80 (1H，br)，8.61 (1H，d，6 Hz) 9·31(1Η，§)。 ， * 實施例349 L甲氣某-4“ 4-((2-4唑胺基）羰某H 啉羚醯脖 __ - 450 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
訂
線 1304061 一 A7 _ B7 五、發明説明（445 ) 藉由與實施例13 1同樣之方法，從6-胺曱醯基-7·甲氧基· 4-(4-甲胺基苯氧基）喹啉（5〇 mg，0.16 mm〇1)及N-(1，3•噻 唆-2-基）胺基甲酸苯酯，得到為白色結晶之標題化合物 (33.0 mg，〇·〇73 mmol，47·5%)。 i：H-NMR 光譜（DMS〇-d6)(5(ppm): 3.37 (3H，s)，4.02 (3H，s)， 6.64 (1H, br), 7.02 (1H, br), 7.30-7.33 (3H, m), 7.47 (2H, d, J=8.8 Hz)，7·51 (1H，s)，7.72 (1H，s)，7·85 (1H，s)，8.67 (1H， s)，8·69 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例350 環丙胺羰基胺基笨氣某）-7·甲轰甚违啉羧 醯胺 藉由與實施例11同樣之手法，從N-(4-(6-胺甲酿基-7-甲 氧基-4-喹啉基）氧苯基）-N-曱基胺基曱酸4-硝基苯酯（73 mg，0.15 mmol)及環丙胺，得到為白色結晶之標題化合物 (30.0 mg，0·073 mmol，49.4%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm)·· 〇·4ΐ (2H，m)，0·54 (2H, m)， 2·50 (1Η，m)，3·16 (3Η，s)，4·〇3 (3Η，s)，6·27 (1Η，d，
Hz)，6.60 (1H，d，J=5.6 Hz)，7.27 (2H，m)，7.36 (2H，m)， 7·52 (1H，s)，7·73 (1H，s)，7·85 (1H，s)，8·66 (1H，s)，8·69 (1H，d，J=5.6 Hz)。 藉由下述方法合成起始物質。 製造例350- 1 〜（4-(6-胺甲痕羞，7-甲氧基-4-啐毗摹）氣笨某）_^甲羞^ 基甲酸4 -减基笨醋 • 451 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（446 ) 藉由與製造例17同樣之方法，從6-胺甲醯基_7_甲氧基_4-(心甲胺基苯氧基）喹啉（323 mg ,丨〇〇 mm〇1)及氯甲酸4·硝 基苯醋，得到為淡黃色結晶之標題化合物（373 mg, 〇〇76 mmol，76.4%)。 lH-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 3·47 (3H，s)，4·15 (3H，s)， 5.89 (1Η, br), 6.56 (1H, d3 J=5.6 Hz), 7.23-7.45 (6H, m), 7·56 (1H，s)，7.82 (1H，s)，8·27 (2H，d，J=8.8 Hz)，8.69 (1H， d，J=5.6 Hz)，9.29 (1H，s)。 實施例351 氧基-4-(4-(( 3-曱硫基丙胺基）卷甚）_4·甲胺某笨氣 6-4淋#醯胺 藉由與實施例11同樣之手法，從Ν-(4-(6-胺曱酿基-7-甲 氧基-4-喹啉基）氧苯基）-Ν-甲基胺基甲酸4-硝基苯酯（73 mg，0.15 mmol)及3-(甲硫基）環丙胺，得到為白色結晶之 標題化合物（44.8 mg，0.099 mmol，65.9%)。 iH-NMR 光譜（DMS〇-d6)(5(ppm): 1.64 (2H，m)，2·01 (3H，s)， 2·42 (2H，m)，3.09 (2H，m)，3·16 (3H，s)，4·01 (3H，s)5 6·17 (1H, t, J=5.6 Hz), 6.59 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.84 (1H，s)，8·65 (1H，s)，8·67 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例359 甲磺醯基丙胺基j羰基）-4-甲胺某笨氳某 羞..：6'4：淋#醯胺 藉由與實施例11同樣之手法，從N-(4-(6-胺甲醯基-7-甲 452 本畝張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 … A7 B7 五、發明説明（447 ) 氧基-4-喹啉基）氧苯基）-N-甲基胺基甲酸4-硝基苯酯（73 mg，0.15 mmol)及3-(甲磺醯基）丙胺，得到為白色結晶之 標題化合物（42.7 mg，0.088 mmol，58.7%)。 iH-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1.81 (2H，m)，2·94 (3H，s)， 3.06 (2Η，m)，3·12 (2Η，m)，3.17 (3Η，s)，4.01 (3Η，s)，6·26 (1H, t5 J-5.6 Hz), 6.60 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.8 Hz)，7·39 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.51 (1H，s)，7·72 (1H，s)，7.84 (1H，s)，8·65 (1H，s)，8·68 (1H，d，J=5.2 Hz)。 f施例353 4-(3-氟= 4-((3-甲硫基丙胺基）羰基）胺某茉氲甚甲氣 某-6-4啉羧醯胺 藉由與實施例11同樣之手法，從N-(4-(6-胺甲醯基-7-甲 氧基-4-4°林基）氧-2-氟苯基）胺基甲酸4-苯酉旨（89.5 mg， 0·20 mmol)及3-(甲硫基）丙胺，得到為淡褐色結晶之標題 化合物（71·1 mg，0.155 mmol，77.5%)。 iH-NMR光 1f(DMSO-d6)5(ppm): ΐ·69 (2H，m)，2.04 (3ΙΊ，s)， 2.04-2.05 (2Η，m)，3·17 (2Η，m)，4·01 (3Η，s)，6·51 (1Η，d， J=5.2 Hz)，6·65 (1H，t，J=6.0 Hz)，7·05 (1H，d，J=9.6 Hz), 7.30 (1H，dd，J=2.8，11·6 Hz)，7.49 (1H，s)，7.71 (1H，s)， 7.83 (1H，s)，8·21 (1H，m)，8.33 (1H，s)，8.64-8.65 (2H，m)。 用下述方法合成起始物質。 製造例3 5 3 - 1
差甲酷基基-4-喹咪基）氣-2-氣茉某）胺基 甲酸苯IL _______ - 453 - 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS) Α4規格(210X 297公穿) 1304061 A7 B7 五、發明説明（448 ) 藉由與製造例17同樣之方法，從6-胺甲醯基-7-甲氧基-4-(3 -氣-4-胺.基苯氧基）tr奎琳（752 mg，2.30 mmol)，得到為淡 κ色結晶之標題化合物（39 1.5 mg，0.875 mmol，38· 1 %)。 iH-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 4.14 (3H，s)，5·92 (1H，s)， 6·52 (1Η，d，J=5.6 Ηζ)，7.02 (2Η，m)，7.21-7.31 (4Η，m)， 7·43 (2H，m)，7.55 (1H，s)，7.81 (1H，s)，8.23 (1H，b〇, 8.68 (1H，d，J=5,6 Hz)，9·27 (1H，s)。 實施例3.54 甲碚8產基丙胺基）羰基）胺甚1氣基甲蒼 基二林淼Sfe 藉由與實施例11同樣之手法，從N-(4-(6-胺甲醯基-7-甲 氧基-4-喹淋基）氧-2-氟苯基）胺基甲酸4-苯酯（89.5 mg , 〇·20 mm〇l)及3-(甲磺醯基）丙胺，得到為白色結晶之標題 化合物（41.3 mg，0.084 mmol，42.1%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1.85 (2H，m)，2.97 (3H，s)， 3·12 (2H，m)，3.21 (2H，m)，4·01 (3H，s)，6·51 (1H，d，J=5.2
Hz), 6.73 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.05 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.31 (1H, dd，J=2.8, 11.6 Hz)，7.50 (1H，s)，7·72 (1H，s)，7·83 (1H，s)， 8.20 (1H，m)，8.40 (1H，s)，8.64-8.66 (2H，m)。 實施例3 5 5 -乱-4- ((2,2,2-三氟乙胺基）羰基）胺某笨氣基）_7_甲争| 基-6-4琳#醯胺 藉由與貪施例11同樣之手法，從N-( 4-(6-胺甲醯基.7·甲 氧基-4-嗜淋基）乳-2-氟苯基）胺基甲酸苯g§ (67 mg，0.15 -454 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
訂
線 1304061 A7 B7 五、發明説明（449 ) mmol)及2,2,2-三氟乙胺，得到為淡褐色結晶之標題化合物 (47.4 mg，·〇·1〇5 mmol，69.9%) 〇 WNMR 光譜（DMS〇-d6)(5(ppm): 3·96 (2H，m)，4·〇2 (3H，s)， 6.53 (1Η，d，J=5.2 Ηζ)，7.09 (1Η，d，J=8.8 Ηζ)，7.17 (1Η，t， J=6.4 Hz), 7.35 (1H, dd, J=2.85 11.6 Hz)3 7.50 (1H, s), 7.72 (1H，7·84 (1H，s)，8.16 (1H，m)，8.51 (ih，s)，8.64-8.67 (2H，m)。 ，， 實施例3.56 ir.d ((_3·-乙乳基丙胺卷)羰基）胺基_3·牟』笨氧甚甲氧 基林卷醯胺 藉由與貫施例11同樣之手法，從N-( 4-(6-胺甲醯基-7-甲 氧基-4-喳啉基）氧-2-氟苯基）胺基甲酸苯酯（67 mg , 〇15 mmol)及3-乙氧基丙胺，得到為淡褐色結晶之標題化合物 (45.2 mg ’ 0.099 mmol，66.0%)。 H-NMR 光譜（DMSO-dJ (5 (ppm): 1.10 (3H，t，J=7.2 Hz)， 1.65 (2H，m)，3·14 (2H，q，J=7.2 Hz)，3.35-3.44 (4H，m)， 4.01 (3H，s)，6·52 (1H，d，J=5.2 Hz)，6·61 (1H，m)，7.05 (1H， d5 J=8.8 Hz), 7.31 (1H, dd, J=2.8, 11.6 Hz), 7.50 (1H, s), 7.72(1H，s)，7.84(1H，s)，8.22(1H，s)，8.35(1H，s)，8.64-8·67 (2H，m) 〇 實施例357 1·.(3-氟-4-(( 2-氣乙胺某）諾某）胺某笨氣基）-7-甲氫某-6-v奎淋教酿胺 藉由與實施例11同樣之手法，從N-(4-(6 -胺甲酿基-7·甲 -455 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
装
線 1304061 、 ' ' A7 B7 五、發明説明（450 ) — 氧基-4-p奎淋基）氧-2-#L麥基）胺基甲酸苯g旨（33 mg，0.074 mmol)及2-氟乙胺鹽酸鹽’得到為淡褐色結晶之標題化合物 (23.9 mg，0.057 mmol，77.8%)。 ^-NMR 光請（DMSO-d6)5(ppm): 3.08 (2H，m)，4·02 (3H，s)， 4.40 (1Η，t，J=5.2 Ηζ)，4.52 (1Η，t，J=5.2 Ηζ)，6·55 (1Η，d， J-5.2 Hz), 6.88 (1H, m)3 7.08 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.33 (1H, dd，J=2.8, 11.6 Hz)，7.51 (1H，s)，7.74 (1H，s)，7.85 (1H，s)， 8·21 (1H，m)，8.51 (1H，s)，8.65 (1H，s)，8.67 (1H，d，J=5.2
Hz)。 _實施例358 氯丙胺基）羰基）胺基-3-氣茉夤.某17-曱 邊啉燊醯胺 藉由與實施例11同樣之手法，從N-(4-(6-胺甲酿基-7-甲 氧基-4-喹啉基）氧-2-氟苯基）胺基甲酸苯酯（33 mg , 0.074 mmol)及3-氯丙胺，得到為淡黃色結晶之標題化合物（22.〇 mg，0.049 mmol，66.8%)。 光譜（DMS〇-d6)S (PPm): 1.89 (2H，m)，3.22 (2H，m)， 3.68 (2H，m)，4.01 (3H，s)，6.52 (1H，d，J = 5.2 Hz)，6·71 (1H， m), 7.06 (1H, d5 J=8.8 Hz), 7.31 (1H, dd, J=2.85 11.6 Hz), 7·50 (1H，s)，7.72 (1H，s)，7.84 (1H，s)，8.20 (1H，m)，8·37 (1H，s)，8·64-8·66 (2H，m)。 t施例3 59 -氣丙胺某）羰某）胺基茇蓋甲 !^林羧醯胺 _____ - 456 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1304061 A7 —____B7__ 五、發明説明（451 ) 藉由與實施例11同樣之手法，從N-(4-(6-胺甲醯基-7- f 氧基-4-喹啉基）氧-2-氟苯基）胺基甲酸苯酯（67 mg，〇.15 mmol)及3-氟丙胺鹽酸鹽，得到為淡黃色結晶之標題化合物 (7.9 mg，0.018 mmo卜 12.2%) 〇 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1.82 (2H，m)，3.20 (2H，m)， 4.01 (3H，s)，4·44 (1H，t，J=6.0 Hz)，4·55 (1H，t，J=6.〇 Hz)， 6.52 (1H，d，J=5.2 Hz)，6.69 (1H，m)，7,06 (1H，d，J=8.8 Hz)， 7·31 (1H，dd，J=2.8，11·6 Hz)，7.50 (1H, s)，7·72 (1H，s)， 7·84 (1H，s)，8·21 (1H，m)，8·38 (1H，s)，8·64-8·66 (2H，m)。 實施例360 2^_-甲氧乙氧某）-4“4-(〇-甲氧基丙胺基）羰基）胺甚苯氧 基）-6-4g林#醢脖 藉由與實施例11同樣之手法，從^^(4-(6-胺甲醯基-7-(2-甲氧乙氧基）-4-喹啉基）氧苯基）胺基甲酸苯酯（5〇 mg， 0.106 mmol)及3-甲氧丙胺，得到為白色結晶之標題化合物 (35·2 mg，0.075 mmol，71.1%)。 H-NMR 光 if(DMSO-d6)5(ppm): 1.66 (2H，m)，3·13 (2H，m)， 3.23 (3H，s)，3·28-3·34 (2H，m)，3·36 (3H，s)，3·79 (2H，m)， 4.40 (2H，m)，6.16 (1H，m)，6.43 (1H，d，J=5.6 Hz)，7.15 (2H， d，J=8.8 Hz)，7·51 (2H，d，J=8.8 Hz)，7·54 (1H，s)，7.79 (1H， s)，7.81 (1H，s)，8.60 (1H，s)，8·63 (1H，d，J=5.6 Hz)，8.77 (1H，s)。 用下述方法合成起始物質。 製造例360- 1 ____- 457 - I紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（21〇 X 297公爱） 1304061 A7 _— __— —B7 五、發明説明（452 ) 苯氧基乙氡某m-μ㈣脖 ,藉由與實施例112相同之手法，從製造例10記載之4-(4-胺基苯氧基）·6·氰基·7~(2·甲氧基乙氧基）如林（3·448 g , 9.67 mm〇1)得到為褐色結晶之標題化合物（i 3〇3 g)。將其 直接用於下述反應。 製造例360-2 胺甲臨崦啉某芙美）脖 基曱酸4_苯酯 藉由與製造例17相同之手法，從4-胺基苯氧基卜7_(2_ 曱氧基乙氧基）-6-喹啉羧醯胺（13〇3 g , 3·69 mm〇1)得到為 淡黃色結晶之標題化合物（1·462 g , 3 〇9 mm〇1 , 83 7%)。 iH-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 3·48 (3H，S)，3.89 (2H，m)， 4.44 (2H，m)，5·87 (1H，s)5 6·50 (1H，d，J=5.6 Hz)，7.16-7.29 (7H，m)，7.42 (2H，m)，7.58 (1H，s)，7.60 (1H，s)，8·10 (1H， s)，8·64 (1H，d，J=5.6 Hz)，9.31 (1H，s)。 實施例3 6 1 1^11^.((2-氟乙胺基）羰基>)胺基茉氣基）-7-(2-甲氣乙氫某）_ 奎淋教醯胺 藉由與實施例11同樣之手法，從N-(4-(6-胺甲醯基-7-(2-、曱氧乙氧基）-4-喳啉基）氧苯基）胺基甲酸苯酯（47.3 mg， 0.10 mmol)及2-氟乙胺鹽酸鹽，得到為淡褐色結晶之標題 化合物（33.1 mg，0.075 mmol，74.8%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3·26-3·38 (5H，m)，3.79 (2H，m)，4·38-4·41 (3H，m)，4·51 (1H，t，J=5.2 Hz)，6.39 (1H， -458 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（453 ) m), 6.43 (1H5 d5 J=5.2 Hz), 7.17 (2H, d5 J=8.8 Hz), 7.50-7.54 (3H，m)，7.79 (1H，s)，7.81 (1H，s)，8·63 (1H，d，J=5.2 Hz)， 8·71 (1H，s)，8.77 (1H，s) 〇 實施例362 4-(4-((3-氟丙胺基）羰基）胺基笨氣基）-7-(2-甲氣乙氣基）-6〃套啉羧醯胺 藉由與實施例11同樣之手法，從N-(4-(6-胺甲醯基-7-(2-甲氧乙氧基）-4-喹啉基）氧苯基）胺基甲酸苯酯（47.3 mg， 0.10 mmol)及3-氟丙胺鹽酸鹽，得到為淡黃色結晶之標題 化合物（8.0 mg，0.018 mmol，17.5%)。 iH-NMR 光譜（DMS〇-d6) 5 (ppm)·· 1.76-1.87 (2H，m)，3·17 (2H，m)，3·36 (3H，s)，3·79 (2H，m)，4·38-4·45 (3H，m)，4.55 (1H，m)，6·24 (1H，m)，6·43 (1H，d，J=5.2 Hz)，7.16 (2H，d， J=8.8 Hz)，7.51 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.53 (1H，s)，7.79 (1H，s)， 7.81 (1H，s)，8.62-8.64 (2H，m)，8·77 (1H，s)。 實施例363 4-(3-氣-4-((3-甲氣丙胺基）羰基）胺基笨氣基）-7-(2-甲氣 乙氧基）-4 口林致酿胺 藉由與實施例11同樣之手法，從Ν-(4-(6-胺甲醯基-7-(2-甲氧乙氧基）-4-喹啉基）氧-2-氟苯基）胺基甲酸苯酯（50 mg，0.102 mmol)及3 -甲氧基丙胺，得到為白色結晶之標題 化合物（37.2 mg，0.076 mmol，75.2%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(Ppm): 1·66 (2H, m)，3.16 (2H，m)， 3·23 (3H，s)，3·28-3·34 (2H，m)，3.36 (3H，s)，3·79 (2H, m)， 459 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 裝 訂 1304061 A7 B7 五、發明説明（454 ) 4.40 (2H，m)，6.52 (1H，d，J=5.6 Hz)，6.62 (1H，m)，7.06 (1H， d, J=11.2 Hz), 7.31 (iH) dd, J=2.8, 11.6 Hz), 7.55 (1H, s), 7.80 (1H? s), 7.81 (in, s)? 8.22 (1H, m), 8.36 (1H5 s)5 8.65 (1H，d，J=5.6 Hz)，8·75 〇H，s)。 如下述合成起始物質。 寧邊例3 6 3 - 1 甲氫某乙氫基）-6-4啉# si 默 藉由與實施例112相同之手法，從製造例12記載之4-(4-胺基-3-氟苯氧基）-6-氰基_7_(2-甲氧基乙氧基）喹啉（6 368 g，18·0 mmol)得到為淡黃色結晶之標題化合物（991㈤幻。 將其直接用於下述反應。 Μ造例363-2 Ν-(4-(卜胺甲酿某-2^甲氧乙氣基杳嗾基）氣· m 基）胺基甲酸笨酉旨
藉由與製造例17相同之手法，從4-(4-胺基-3-氟苯氧基）-7-(2-甲氧基乙氧基）-6-4淋幾醯胺（991 mg，2·67 mmol)得 到為淡褐色結晶之標題化合物（1.〇74 g，2.19 mmo 1， 81·9%” 1H-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 3·48 (3Η，s)，3·90 (2Η，m)， 4.46 (2H，m)，5.88 (1H，s)，6·58 (1H，d，J=5.2 Hz)，7.02-7.06 (2H，m)，7.21-7.30 (4H，m)，7·43 (2H，m)，7·71 (1H，s)，8·08 (1H，s)，8.27 (1H，br)，8·68 (1H，d，J=5.2 Hz)，9.29 (1H，s)。 實施例364 -460 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1304061 〜 ' · A7 _______— B7 五、發明説明（455 ) 1304061 -、 A7 厂—____ B7 五、發明説明（456 ) J=5.2 Hz)，8.75 (1H，s)。 實施例366 K3-氣-4-ί(4-氣茉胺基）羰基）胺基茉氣某17-甲氣基-6· 查琳致醯胺 藉由與實施例10同樣之方法，從4-(4-胺基-3-氯苯氧基）-7-曱氧基-6-喹啉羧醯胺（50 mg，0.145 mmol)及異氰酸4-氟 私酉旨’得到為淡褐色結晶之標題化合物（53.6 mg，0.111 mmc^，76.9%) 〇 1H-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 4·01 (3H，s)，6,55 (1H，d， J=5.2 Hz)，7·14 (2H，m)，7.28 (1H，dd，J=2.4, 9.2 Hz)，7.47 (2H，m)，7.51 (1H，s)，7·55 (1H，d，J=2.4 Hz)，7·73 (1H，s)， 7.85 (1H，s)，8·25 (1H，d，J=9.2 Hz)，8.38 (1H，s)，8·65 (1H， s)5 8.67 (1H，d，J=5.2 Hz)，9.43 (1H，s)。 用下述方法合成起始物質。 製造例366-1 U4-胺基二3-氯苯氧基）-7-甲氣某-6^套呲激酸胺 將4-胺基-3-氯酚（1·2 13 g，8.45 mmol)溶於二甲基亞颯 (10 ml) ’於室溫下慢慢加入氫化鏑（290 mg，8·45 mmoi)並 攪拌30分鐘。加入製造例152-3得到之7-甲氧基氯喳啉_ 6-羧醯胺（l.〇〇g，4.23 mmol)，並於i〇〇°C加熱授拌2小時。 放冷至室溫，將反應液分溶於乙酸乙酯及水中，將有機層 用水及飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥。餘去溶媒， 然後付諸於碎凝膠管柱層析（溶出液；乙酸乙酯/甲: 1)，將包含目的物之溶出部分濃縮，懸浮於四氣唉喃中， -462 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公爱 1 ----—-_ 1304061 A7 B7 五、發明説明（457 ) 將其用己燒稀釋及)慮取結晶’藉由通風乾燥，得到為淡褐 色結晶之標題化合物（1.216 g ’ j.54 mmol，83 7%)。 iH-NMR 光譜（CDCl3)6(PPm): 4.10 (2H，s)，4.13 (3H，s)， 5·90 (1H，br)，6.46 (1H，d，J=5.6 Hz)，6.86 (1H，m)，6.93 (1H， dd, J=2.4, 8.4 Hz), 7.13 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.53 (1H, s), 7.80 (1H，br)，8·64 (1H，d，J=5.6 Hz)，9·27 (1H，s)。 t施例367 K3 -氣.-4-((2 -g篆咬胺基）羰基）胺基笨氧基甲氣基- 6_ 邊啉羧醯胺 藉由與實施例131同樣之方法，從4-(4-胺基-3-氯苯氧 基）-7-甲氧基-6-喳琳幾醯胺（50 mg，〇·ΐ45 mmol)及N-(1，3-嘍唑-2-基）胺基甲酸苯酯，得到為淡褐色結晶之標題 化合物（38.3 mg，0.082 mmol，56·2%)。 光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 4.02 (3H，s)，ό·5ό (1Η，d， J-5,2 Hz)，7.15 (1H，s)，7.31 (1H，d，J=8.0 Hz)，7.40 (1H，s)， 7·51 (1H，s)，7·59 (1H，s)，7·73 (1H，s)，7·85 (1H，s)，8.27 (1H，d，J=8.0 Hz)，8.65 (1H，s)，8.67 (1H，d，J=5.2 Hz)， 11·19 (1H，s) 〇 實施例368 U 3-氣-4-(環丙胺羰某）胺某茉氣某）-7-甲氣某-6〃杳啉藉 醯胺 藉由與實施例11同樣之方法，從N-(4-(6-胺甲醯基-7-甲 氧基-4-4 17林基）氧-2-氯苯基）胺基甲酸苯g旨（7〇 mg，〇. 1 5 mmol)及環丙胺，得到為白色結晶之標題化合物（22.4 mg， -463 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 裝 訂 線 1304061 、 ' - A7 ____ B7 五、發明説明（~~) ~ 0.052 mmol，34.8%)。 ^H-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0.41 (2H，m)，0·66 (2H，m)， 2·56 (1H，m)，4·01 (3H，s)，6·51 (1H，d，J=5.6 Hz)，7.18 (1H， d，J=2.8 Hz)，7·23 (1H，dd，J=2.8，8·8 Hz)，7·48 (1H，d， J=2.8 Hz)，7.50 (1H，s)，7·72 (1H，s)，7·84 (1H，s)，7·97 (1H， s)，8·25 (1H，d，J=8.8 Hz)，8.64 (1H，s)，8.65 (1H，d，J=5.6 Hz) 〇 用下述方法合成起始物質。 製造例368-1 K心（6-胺甲蓋基-7H基· 4-,套啉基）氩-2_豪苽某）胺基 甲酸苯酯 藉由與製造例17相同之方法，從4-(4-胺基-3-氟苯氧基）-7-曱氧基-6-喹啉羧醯胺（600 mg，1.745 mmol)得到為淡褐 色結晶之標題化合物（708 mg，1.526 mmol，87.4%)。 iH-NMR 光譜（CDCl3)6(ppm): 4·Η (3H，s)，5.89 (1H，br)， 6.50 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.16 (2H, dd5 J=2.4, 8.8 Hz), 7.22- 7.30 (4H，m)，7·44 (2H，m)，7·55 (1H，s)，7.81 (1H，br)，8.31 (1H，d，J=8.8 Hz)，8·68 (1H，d，J=5.6 Hz)，9·27 (1H，s)。 實施例369 -氯-4- (2-氟乙胺羰基）胺基笨氣基）-hjp氣基_ 4琳 複酷胺 藉由與實施例11同樣之方法，從N-(4-(6-胺甲醯基-7-曱 氧基-4-喹啉基·）氧-2-氣苯基）胺基甲酸笨酯（2〇〇 mg , 0.431 mmol)及2-氟乙胺鹽酸鹽，得到為淡褐色結晶之標題 _^_______- 464 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 〜· A7 __ B7____ 五、發明説明（459 ) 化合物（95·8 mg，0.221 mmol，51.3%)。 j-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 3.98 (1H，m)，3.46 (1H，m)， 4.02 (3H, s), 4.42 (1H, t, J=4.8 Hz), 4.53 (1H, dd, J=4.8, 5.6 Hz)5 6.52 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.23 (1H, d, J=2.4, 8.8 Hz), 7·29 (1H，m)，7·48 (1H，d，J=2.4 Hz)，7·50 (1H，s)，7·72 (1H， s)，7.84 (1H，s)，8·22·8·25 (2H，m)，8·64·8·66 (2H，m)。 實施例370 7-芊氧基-4- (4-(環丙胺羰某）胺某-3-氟笨氣基V 6- 4啉羧 醯胺 藉由與實施例11同樣之方法，從N-(4-(7-芊氧基-6-胺甲 醯基-4-喳啉基）氧-2-氟苯基）胺基甲酸苯酯（760 mg， 1.452 mmol)及環丙胺，得到為淡黃色結晶之標題化合物 (663 mg，1.363 mmol，93.9〇/〇)。 H-NMR光 if (DMS〇-d6) (5 (ppm): 0·41 (2H，m)，0·65 (2H，m)， 2.56 (1H，m)，5·44 (2H，s)，6·54 (1H，d，J=5.6 Hz)，6.82 (1H， d, J=2.8 Hz), 7.08 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J=2.8, 12.0 Hz), 7.38 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.44 (2H, m), 7.58 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.61 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.84 (1H, s), 8.20-8.24 (2H3 m), 8.63 (1H，s)，8.66 (1H，d，Hz)。 藉由下述方法合成起始物質。 製造例370- 1 1^11^联基-氟苯氧幕）-芊氧某V 6啉# fe 藉由與實施例1 12相同之手法，從製造例8記載之4-(心胺 基-3-氟苯氧基）-7-芊氧基-氰基α奎淋（2·27 g , 5·89 mm〇i) _____ ' 465 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（2l〇x^i^釐) " -—- 1304061 〜 、· A7 ________B7 __ 五、發明説明（46〇) 可得到淡褐色結晶（752 mg，1.86 mmol，3 1.6%)。 iH-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 3·77 (2H，s)，5.34 (2H，s)， 5·78 (1H，br)，6.47 (1H，d，J=5.2 Ηζ)，6·79-6·91 (3H，m)， 7.41- 7.54 (5H，m)，7·62 (1H，s)，7·81 (1H，br)，8.65 (1H，d， >5·2 Hz)，9.31 (1H, s)。 製造例370-2 N-(4-(7-芊氧基-6-胺曱醯基-4-4啉基）惫.-2-蠢.茇某）胺基 甲酸笨酯 藉由與製造例17相同之方法，從4-(4-胺基-3-氟苯氧基）-7-(芊氧基）-6-4啉羧醯胺（752 mg，1.864 mmol)得到為淡 黃色結晶之標題化合物（760 mg，1.452 mmol，77.9%)。 iH-NMR 光譜（CDCl3)c5(ppm): 5·35 (2H，s)，5·80 (1H，br)， 6·52 (1H，d，J=5.2 Hz)，7·03 (2H，m)，7.22-7.30 (4H，m)， 7.41- 7.49 (5H, m), 7.53 (2H, d, J=6.8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.82 (1H，br)，8·24 (1H，br)，8·69 (1H，d，J=5.2 Hz)，9.30 (1H， 實施例371 (4-(%丙胺幾基）胺基-3- 笨氧基）-7-¾基-6-林幾酿 藉由與實施例83同樣之手法，從7-芊氧基-4-(4-(環丙胺 致基）胺基-3-氣冬氧基）-6-p奎°林幾酿胺（640 mg，1.316 mmol)，得到為淡黃色結晶之標題化合物（498 mg，1 256 mmol，95.5%) 〇 iH-NMR 光譜（DMS〇-d6)c5(ppm): 0.41 (2H，m)，0·6ό (2H，m)， _ ·__- 466 -___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1304061
2.57 (1H，m)，6·42 (1H，d，J=5.2 HZ)，6.83 (1H，s)，7.31 (1H， d, J=9.2 Hz), 7.30 (1H, s), 7.34 (1H, dd, J=2.8, 11.6 Hz), 8.08 (1H，s)，8.21-8.26 (2H，m)，8·61 (1H，d，j=5 2 Hz) 8 91 (1H，br)，8·96 (1H，s)。 實施例372 1114· (1環丙胺胺基-3-氣苯氣某）-7-Π-丄么N-二乙胺基） 否氧基）-6- 4说途碼_ 藉由與實施例7同樣之手法，從4-(4-(環丙胺羰基）胺基_ 3-氟苯氧基）_7-羥基-6-喹啉羧醯胺（50 mg，〇·126 mmol)及 N-(3-氯丙基）·ν，Ν-二乙胺鹽酸鹽，得到為淡黃色結晶之標 題化合物（34·2 mg，〇·〇67 mmol，53.2%)。 W-NMR 光譜（DMSO-d6)5(PPm): 0·41 (2H，m)，〇·65 (2H，m)， 〇·95 (6Η，t，J=7.2 Ηζ)，1·96 (2Η，m)，2.44-2.49 (4Η，m)， 2.57-2.59 (3H，m)，4·30 (2H，m)，6·52 (1H，d，J=5.2 Hz)， 6.70 (1H，s)，7.09 (1H，d，J=10.8 Hz)，7·32 (1H，m)，7.50 (1H， s)，7·79 (1H，s)，7·91 (1H，s)，8·19-8·22 (2H，m)，8.66 (1H，d， J=5.2 Hz)，8.69 (1H，s) o 實施例373 環丙胺羰基）胺某-3-氣笨氣某二乙胺基） 乙氧基）-6- 4琳藏酿胺 藉由與實施例7同樣之手法，從4-(4-(環丙胺羰基）胺基-3-氟苯氧基）-7-#呈基-6“奎淋叛酿胺（50 mg，0.126 mmol)及 N-(2-溴乙基）-·Ν，Ν-二乙胺氫溴酸鹽，得到為淡黃色結晶之 標題化合物（20.6 mg，0.042 mmol，33.0%)。 -467 - 本畝張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 、 A7 ' ' * B7 五、發明説明（~^ iH-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 0·41 (2H，m)，〇 65 (2H，m)， 0.97 (6H，t，J=7.2 Hz)，2·50-2·58 (5H，m)，2·85 (2H，m)，4.36 (2H，m)，6·52 (1H，d，J=5.2 Hz)，6.81 (ih，s)，7.09 (1H，d， J=6.8 Hz)，7·34 (1H，d，J=11.6 Hz)，7 57 (1H，s)，7 81 (1H， s)，8.19-8.22 (2H，m)，8.31 (1H，s)，8.67 (1H，d，J=5.2 Hz)， 8.80 (1H，s) 〇 實施例374 4-(4-(環_.丙一驗幾棊）胺基苯氢噁福啉基） 丙氧基）-6〃奎淋藉gj胺 藉由與實施例7同樣之手法，從4-(4-(環丙胺羰基）胺基· 3- 氟苯氧基）-7-¾基-6-喹淋致酿胺（5〇 mg，0.126 mmol)及 N-(3-氯丙基）嗎福啉，得到為黃色結晶之標題化合物（35.〇 mg，0.067 mmol，53·0ο/〇)。 iH-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 0·41 (2Η，m)，0·65 (2Η，m)， 2·01 (2Η，m)，2·39 (4Η，br)，2.46-2.50 (2Η，m)，2·56 (lH，m)， 3·59 (4Η，m)，4·31 (2Η，m)，6·52 (1Η，d，J=5.2 Hz), 6.82 (1Η， s)，7.08 (1H，d，J=8.4 Hz)，7.31 (1H，m)，7·52 (1H，s)，7.78 (2H，s)，8.19-8.24 (2H，m)，8.65-8.67 (2H，m)。 實施例375 4- (4-(環丙胺羰某）胺基-3 -氣笨氣某l 74 2- (4-嗎福啉某） 乙氧基）-6〃奎琳藉醯胺 藉由與實施例7同樣之手法，從4-(4-(環丙胺羰基）胺基-3-氟苯氧基）-7-羥基-6-喹啉羧醯胺（50 mg，0.126 mmol)及 N-(2-氯乙基）嗎福啉鹽酸鹽，得到為黃色結晶之標題化合 _ 468 -____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 〜 '一 B7_ 五、發明説明（463) 物（35.1 mg，〇·〇69 mmol，54.6%)。 lH-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 0·41 (2H，m)，0·65 (2H，m)， 2·50-2·56 (5H，m)，2.79 (2H，m)，3.60 (4H，br)，4.41 (2H，m)， 6.53 (1H5 d, J=5.2 Hz), 6.81 (1H, s), 7.08 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.33 (1H，d，J=12.8 Hz), 7·58 (1H，s)3 7·87 (1H，s)，8.19-8.23 (2H，m)，8·39 (1H，s)，8·67 (1H，d，J=5.2 Hz)，8,82 (1H，s)。 實施例376 4-(4-(環丙胺凝基）胺基-3 -乱苯乳基比症基）甲乳 基）-6 -ρ奎琳裁酿胺 藉由與實施例7同樣之手法，從4-(4-(環丙胺羰基）胺基- 3- 氟苯氧基）-7-經基-6-峻琳幾酿胺（50 mg，0.126 mmol)及 2- 氯甲基吡啶鹽酸鹽，得到為淡褐色結晶之標題化合物 (20.2 mg，0.041 mmol，32.8%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0·41 (2H，m)，0·65 (2H，m)， 2.56 (1H，m)，5·53 (2H，s)，6.54 (1H，d，J=5.2 Hz)，6.80 (1H， s)，7.08 (1H，d，J=10.4 Hz)，7.30-7.40 (2H，m)，7.59 (1H，s)， 7·62 (1H，d，J=8.0 Hz)，7.79 (1H，s)，7·86 (1H，dd，J=2.0, 7.6 Hz)，8.19-8.23 (3H，m)，8.61-8.68 (3H，m)。 實施例377 4- (4-(環丙胺羰基）胺基-3-氟笨氧基朴卜咬基）甲氧 基）-6_ 口奎淋被酿胺 藉由與實施例7同樣之手法，從4-(4-(環丙胺羰基）胺基· 3- 乱冬乳基）-7-¾基-6-峻琳竣酿胺（50 mg，〇 126 mmol)及 3-氣甲基吡啶鹽酸鹽，得到為淡黃色結晶之標題化合物 -469 - I紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） '~~—---- A7 B7 1304061 五、發明説明（464) (20.2 mg，0.041 mmol，32·8〇/〇) 〇 1H-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0·41 (2Η，m)，0.65 (2Η，m)， 2.56 (1H, m), 5.47 (2H, s), 6.55 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.81 (iHj s)，7.08 (1H，d，J=10.0 Hz)，7.32 (1H，d，J=12.4 Hz)，7·45 (1H，m)，7.64 (1H，s)，7·73 (1H，s)，7·83 (1H，s)，7.98 (iH， m)，8·23 (2H，br)，8·57 (2H，br)，8.66 (1H，d，J=5.2 Hz)，8·8〇 (1H，s) 〇 t施例378 i二(4-(環丙胺基）胺基-3-氣苯氣基）-7-“4-吡啶基） 基）-6-4g林#龜胺 藉由與實施例7同樣之手法，從4-(4-(環丙胺羰基）胺基-3-氟苯氧基）·7-經基-6-〃奎淋幾酿胺（50 mg，0.126 mmol)及 ‘氯甲基吡啶鹽酸鹽，得到為淡黃色結晶之標題化合物 (29.8 mg，0.061 mmol，4 8.5%) 〇 1H-NMR光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 0·41 (2H，m)，0·65 (2H，m)， 2.56 (1H，m)，5.50 (2H，s)，6.54 (1H，d，J=5.2 Hz)，6·80 (1H， s)，7.07(lH，d，J=8.0Hz)，7.32(lH，d，J=11.6Hz)，7.53- 7.55 (3H，m)，7·76 (1H，s)，7.92 (1H，s)，8.19-8.22 (2H, m)， 8.55 (1H，s)，8·60-8·66 (3H，m)。 f施例379 氧基-4“3-氯-4-(環丙胺羰基）胺基笨氣某）-6-峰啉羧 座胺 藉由與實施例.11同樣之手法，從N-(4-(7-苄氧基-6-胺甲 酿基-4-喳啉基）氧-2-氯苯基）胺基甲酸苯酯（2.97 g，5.50 ___- 470 -__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）
訂
線 1304061 A7 B7
晶之標題化合物（2.433 mmol)及環丙胺，得到為淡黃色結晶之 g，4.84 mmol，87.9%) 〇 ，m)，〇·65 (2H，m)，
j-NMR光 if(DMSO-d6) 5 (ppm): 〇 41 (2H， 2·56 (1H，m)，5·41 (2H，s)，6.51 (1H，d， (1H，s)，7·82 (1H，s)，7·97 (1H，s)，8.25 (1H，d，J=9.2 Hz)3 8.60 (1H，s)，8.64 (1H，d，J=5.6 Hz)。 用下述方法合成起始物質。 製造例379-1 4二(土胺基-3-氣苯氧^-7-芊氫某_6•袤其 將4-胺基-3-氣紛（10.77 g，75·0 mmol)溶於二甲基亞石風 (150 ml)，然後於室溫慢慢加入氫化鈉（3 〇〇 g , 75 〇 mm〇1) 及攪拌30分鐘。加入用公知方法合成之7_芊氧基氯-& 氰基喹淋（ 14.737 g，50.0 mmol)，並於1〇〇。〇加熱授拌2小 時。放冷至室溫’將反應液分溶於乙酸乙g旨及水中，將有 機層用水及飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥。餘去溶 媒，然後付諸於矽凝膠管柱層析（溶出液；乙酸乙酯），將 包含目的物之溶出部分濃縮，懸浮於乙酸乙酯中，將其用 己烷稀釋及濾取結晶，藉由通風乾燥，得到為淡褐色結晶 之標題化合物（11.777 g，29·3 mmol，5 8.6%)。 【H-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 4.13 (2H，s)，5·35 (2H，s)， 6.47 (lH，d: J=5.2 Hz)，6.85 (1H，d，J=8.8 Hz)，6.92 (1H，dd， J=2.4, 9.2 Hz), 7.13 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（466 )
Hz), 7.42 (2H, m), 7.51-7.55 (3H, m)5 8.65 (1 H, d, J=5.2 Hz), 8·69 (1H，s) 〇 f造例379-2 £-(4-胺基-3-氟茉氫某）-7-(芊i基）-6- +呲淼醯賒 藉由與實施例112相同之手法，從4-(4-胺基-3-氯笨氧 基）-7:芊氧基-6-氰基喹啉（14.55 g，36.2 mmol)得到淡褐色 之標題化合物（5.74 g，13.7 mmol，37·8%)結晶。 j-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 4·10 (2H，s)，5·34 (2H，s)， 5.78 (1Η, br), 6.47 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.92 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 7.13 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.38-7.53 (4H，m), 7·62 (1H，s)，7·82 (1H，br)，8·62 (1H，s)，8·64 (1H，d，J=5.2 Hz)，9·30 (1H，s)。 製造例379-3 Ν· (4- ( 7-芊氣基-6-胺甲醯基-4- 4嗾某）氣-2-氯苯基）胺某 甲酸笨酯 藉由與製造例17同樣之方法，從4-(4-胺基-3-氯苯氧基）-7-(芊氧基）-6-4：琳羧醯胺（4.20 g，10.0 mmol)，得到為淡 褐色結晶之標題化合物（2.97 g，5.50 mmol，55.0%)。 iH-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 5.35 (2H，s)，5.81 (1H，br)， 6.51 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.16 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.22-7.30 (4H, m), 7.41-7.54 (8H, m), 7.64 (1H, s), 7.81 (1H, br), 8.32 (1H, d, 1=9.2 Hz), 8.69 (1H, d, J-5.2 Hz), 9.30 (1H, s)。 · · 實施例380 -472 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 裝 訂 線 1304061 、 A7 ' ^_B7 五明(—~) ^ 〜' -— (環丙胺羰基）胺基苯里•羥某杏毗 藉由與實施例83同樣之手法’從7_苄氧基-4_(3_氯(環 丙胺羰基）胺基苯氧基）-6-喹啉羧醯胺（1 〇16 g , 2 = mmol),得到為黃色結晶之標題化合物（697 , 1 mmo卜 83.6%)。 WNMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0.43 (2H，m)，0·68 (2H, m) 2·58 (1H，m)，6.56 (1H，d，J=5.6 Hz)，7.23 (1H，s)，7·3〇 (1H，’ m)5 7.36 (1H, s), 7.55 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.01 (1H, s), 8.19 (1H，s)，8.33 (1H，d，J=9.2 Hz)，8·72 (1H，d，J=5.6 Hz)，8.89 (1H，s)，9·01 (1H，s) 〇 實施例3 8 1 iiil：—氯-心（環丙胺羰基）胺基笨氣某甲氧λ 藉由與實施例7同樣之手法，從4-(3-氯-4-(環丙胺羰基） 胺基苯氧基）-7-經基-6-4淋複醯胺（50 mg，0.121 mmol)及 2-甲氧基乙基溴化物，得到為淡黃色結晶之標題化合物 (29.9 mg，0.063 mmol，52.4%)。 h-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0.41 (2H，m)，0.65 (2H，m)， 2.57 (1H，m)，3·36 (3H，s)，3.81 (2H，m)，4·41 (2H，m)，6.53 (1H，d，J=5.2 Hz)，7,20 (1H，d，J=2.8 Hz)，7·25 (1H，dd， J=2.8，9·2 Hz)，7.41 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.57 (1H，s)，7·82 (1H，s)，7·83 (1H，s)，7·99 (1H，s)，8.28 (1H，d，J = 9.2 Hz)， 8·68 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.77 (1H，s)。 -473 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（468) 實施例382 1:(.3-氣-4:(環丙胺羰基）胺某苯氳某）-7_门^4_嗎福啉基） 丙氧基）-6-，奎啦藉醯脖 藉由與實施例7同樣之手法，從4-(3-氯-4-(環丙胺羰基） 胺基苯氧基）-7-羥基-6-喹啉羧醯胺（5〇 mg，0.121 mmol)及 N- (3-鼠丙基）嗎福淋’得到為淡黃色結晶之標題化合物 (30.5 mg，0.056 mmol，46.6%)。 iH-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0·41 (2H，m)，0·65 (2H，m)， 2·02 (2H’ m)，2·39 (4H，br)，2·46·2·59 (3H，m)，3·59 (4H，m)， 4.31 (2H, m), 6.53 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.20 (1H, d, J=2.8 Hz) 7·25 (1H，dd，J=2.8, 9.2 Hz)，7.49 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.52 (1H, s)3 7.78 (2H, s), 7.98 (1H, s), 8.28 (1H, d, J-9.2 Hz), 8·65 (1H，s)，8·66 (1H，d，J=5.2 Hz)。 ’ 實施例383 胺幾基）胺棊苯氧茱嗎福啉某） 厶氧基）-6- 4淋#醯胺 .藉由與實施例7同樣之手法，從4_(3·氯_4_(環丙胺叛基） 胺基本氧基）-7-¾基-6-p奎琳幾醯胺（50 mg，〇 ” 7 6 υ·121 mm〇i)及 N-(2-氯乙基）嗎福啉鹽酸鹽，得到為淡黃色 &〜日曰 < 標題化 合物（29.8 mg，0.057 mmol，46.8%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)6(ppm): 0·41 (2H，m)，〇 65 (2H ㈤） 2.50-2.56 (5H，m)，2.80 (2H，m)，3·60 (4H，br)5 4 41 (2H m) ’ 6.53 (1H，d; J=5.2 Hz)，7.20 (1H，d，J=2.8 H2) 7 …1TT’」」’ a /·25 (1H，dd， J=2.8, 8.8 Hz)，7.50 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.58 (1H $) ? g? __________- 474 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1304061 Λ7 A 7 ~ ~_____ Β7 五、發明説明（~~^ (1Η，s)，7·99 (1Η，s)，8·27 (1Η，d，J=8 8 Ηζ)，8·38 (1Η，s)， 8.67 (1Η, d，J=5.2 Ηζ)，8.82 (1Η，s)。 實施例384 K 3 -氣-4 -(環丙胺規基）胺基笔急^ ) · 7 _ π · n -六氤吡啶基） 玲乳基）-6_g套g林致酿胺 藉由與實施例7同樣之手法，從4_(3_氯(環丙胺羰基） 胺基苯氧基）-7-羥基-6-喹啉羧醯胺（5〇 mg , 〇 121 mm〇i)及 1 ·(氯丙基）六氫吡啶鹽酸鹽，得到為淡黃色結晶之標題化 合物（27·3 mg，0.051 mmol，41.9%)。 iH-NMR 光譜（DMS〇-d6)<5(ppm): 0.42 (2ϋ，m)，0.65 (211，m)， 1·36 (2H，m)，1.47 (4H，m)，1.99 (2H，m)，2.33 (4H，br)，2.42 (2H，m)，2.56 (1H，m)，4·27 (2H，m)，6·50 (1H，d，J=5.2 Hz)， 7.18 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.22 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.47 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.49 (1H，s)，7·76 (2H，br)，7.96 (1H，s)， 8.25 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.64 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.65 (1H5 s) 0 實施例385 3 -氣-4-(環丙胺羰基）胺基笨最某）_7_( 2“丨-吡咯啶）乙 氧基）-6-4琳#醯胺 藉由與實施例7同樣之手法，從4-(3-氯-4-(環丙胺羰基） 胺基表氧基）-7-輕基-6-峻淋幾酿胺（50 mg，0.121 mmol)及 1 -(氯乙基）吡咯啶鹽酸鹽，得到為淡黃色結晶之標題化合 物（24.6 mg·，〇'〇48 mmol，39.8%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0.41 (2H，m)，0.65 (2H，m)， __- 475 - 本畝張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公¢) 1304061 A7 B7 五、發明説明（47〇) 1·67 (4H，br)，2.49-2.58 (5H，m)，2.89 (2H，m)，4.38 (2H m) 6·51 (1H，d，J=5.2 Hz)，7.18 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.23 (1H dd J=2.8，9·2 Hz)，7.48 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.56 (ih s) 7 72 (1H，s)，7.96 (1H，s)，8·25 (1H，d，J=9.2 Hz)，8·33 (1H s)， 8.65 (1H，d，J=5.2 Hz)，8·76 (1H，s)。 ’ ’ 實施桐386 4-(3 -氣- 4- (環丙胺談基）胺基笨氣基）-7-(2 - >»·基） 6〃奎淋教酿胺 藉由與實施例7同樣之手法，從4-(3 -氯- 4-(環丙胺談基） 胺基冬乳基）-7-¾基-6-0奎^林叛酿胺（206 mg，〇·499 mmol) 及2-溴乙醇，得到為淡黃色結晶之標題化合物（7 mg , 0.139 mmol，27·9%) 〇 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0.41 (2H，m)，0.65 (2H，m)， 2·56 (1H，m)，3·84 (2H，m)，4·30 (2H，m)，5.12 (1H，t，J=5.2 Hz)，6·51 (1H，d，J=5.2 Hz)，7·19 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.24 (1H， dd，J=2.8, 8.8 Hz)，7·49 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.54 (1H，s)，7.82 (1H，s)，7·94 (1H，s)，7·97 (1H，s)，8.26 (1H，d，J=8.8 Hz)， 8·66 (1H，d，J=5.2 Hz)，8·80 (1H，s)。 實施例387 4-(3-氣-4-(瑷丙胺羰基）胺基茉氫某）-7-(3-羥某丙氣基）-6-。套淋羧醯胺 藉由與實施例7同樣之手法，從4-(3-氯-4-(環丙胺羰基） 胺基苯氧1)-7-經基-6-喹啉羧醯胺（206 mg，0.499 mmol) 及3-溴丙醇，得到為淡黃色結晶之標題化合物（67·〇 mg ’ -476 -____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 裝 訂
線 1304061 A7 ~ ·___ B7 __ 五、發明説明（471) 0.142 mmol，28.5%)。 lH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 〇·4ΐ (2H，m)，0.65 (2H，m)， 1.98 (2H，m)，2·56 (1H，m)，3.62 (2H，m)，4·32 (2H，m)，4.69 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.18-7.24 (2H, m), 7.48- 7.50 (2H，m)，7·73 (1H，s)，7·86 (1H，s)，7·97 (1H，s)，8·26 (1H，d，J=8.4 Hz)，8.64 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.67 (1H，s)。 實施例388 氣-4-(環丙胺羰公胺某苽氫某V7_((4R)_2,2·二甲 1，3-二氧戍.環-4-碁丄n基）·6_崦啉義醯胺 藉由與實施例7同樣之手法，從氯(環丙胺羰基） 胺基苯氧基）-7-經基ϋ琳幾醯胺（413 mg，1.00 mmol)及 4-甲苯磺酸（（4R)-2,2-二甲基-丨，％二氧戊環_4-基）甲酯， 仔到為淡男色結晶之標題化合物（234.4 mg，0.445 mmol ’ 44.5%) lH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0.41 (2H，m)，0·65 (2H，m)， 1·33 (3H，s)，1.40 (3H，s)，2·56 (1H，m)，3.99 (1H，m)，4·14 (1H，m)，4·27 (1H，m)，4.41 (1H，m)，4·58 (1H，m)，6·51 (1H， d，J=5.2 Hz)，7.20 (1H，d，J=2.8 Hz)，7·25 (1H，dd，J=2.8, 8.8 Hz)，7.49 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.57 (1H，s)，7.84 (2H，br)， 7.99 (1H，s)，8.28 (1H，d，J=8.8 Hz)，8.67 (1H，d，J=5.2 Hz)， 8.80 (1H，s) 〇 實施例389 41丄3-氯-4-(環丙胺羰基）胺棊笨氣基）_7_((43)_2,2_二甲基-1，3 -二乳戍環-4-基）甲氧某）-6 -4 g林幾酿胺 _ - 477 -___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（472) 藉由與實施例7同樣之手法，從4-(3-氯-4-(環丙胺羰基） 胺基私氧基）-7-經基-6-4，林幾酿胺（413 mg，1.00 mmol)及 4-甲苯磺酸（（4S)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基）甲酯，得 到為淡黃色結晶之標題化合物（253 mg，0.480 mmol， 48·0%) 〇 實施例390 仑（3-氯-4-(環丙胺羰某）胺基苯氣基以2R)-2,3·二蕤某 丙基）氧-6 -邊淋幾酿胺 將4-(3-氯-4-(環丙胺羰基）胺基苯氧基）-7-((4R)-2,2-二 甲基-1，3-二氧戊環-4-基）甲氧基）-6-喹啉羧醯胺（2 19 mg , 0.416 mmol)於室溫溶於三氟乙酸（2 ml) -四氫吱喃（2 ml)-水（1 ml)後，攪拌1小時。將反應液用水（30 ml)稀釋，在其 中慢慢加入碳酸氫鈉（3 g)及中和後，用乙酸乙酯萃取，有 機層用飽和食鹽水洗淨及用無水繞酸鈉乾燥。餘去溶媒， 懸浮於四氫呋喃，濾取析出之結晶，用少量乙酸乙酯洗淨 及通風乾燥，得到為白色結晶之標題化合物（121.4 mg， 0.249 mmol，60.0%) 〇 W-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0.41 (2H，m)，0.65 (2H，m)， 2·56 (1H，m)，3·53 (2H，m)，3·94 (1H，m)，4·24 (1H，m)，4.33 (1H, m), 4.83 (1H, t, J=5.6 Hz), 5.26 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.53 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.20 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.26 (1H3 dd, J=2.8, 9.2 Hz), 7.51 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.84 (1H，s)，7·9·9 (2H，br)，8·28 (1H，d，J=9.2 Hz)，8.67 (1H，d， J=5.2 Hz)，8·81 (1H，s)。 -478 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公*) 裝 訂
1304061 A7 B7 五、發明説明（473) 實施例391-1 心(._3二氩-4-(麗^胺羰某）胺某茉氫某）-7-((23)-2,%二鞀某 丙基).氧-6- 4g林券脸 將4-(3-氯-4-(環丙胺羰基）胺基苯氧基）-7-((4S)-2,2-二 甲基-1，3 - 一氧戊環-4-基）甲氧基）-6-p奎琳幾胺（236 mg， 0.448 mmol)於室溫溶於三氟乙酸（2 mi)-四氫呋喃（2 ml)-水（1 ml)後，並攪拌丨小時。將反應液用水（30 ml)稀釋，在 其中慢慢加入碳酸氫鈉（3 g)及中和後，用乙酸乙酯萃取， 將有機層用飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥。餾去溶 媒’懸浮於四氫呋喃中，濾取析出之結晶，用少量乙酸乙 酉旨洗淨及通風乾燥，得到為白色結晶之標題化合物（丨15 6 mg，0.237 mmol，53.0〇/〇) 實施例391-2 4-(3-氯-4-(環丙胺羰墓）胺某笨氣某）-7-Π，3_二氫戌環·2_ 基）甲氧基）-6- 4g林# gil脖 藉由與實施例7同樣之手法，從4-(3-氯-4-(環丙胺羰基） 胺基苯氧基）-7-¾基-6-P奎琳幾醯胺（310 mg，0.75 mmol)及 2-(溴甲基）-l，3-二氧戊環）得到為白色結晶之標題化合物 (71.2 mg，0.143 mmol，19.0%) 〇 iH-NMR 光譜（DMS〇-d6)3(ppm): 0.42 (2FI，m)，0.65 (2H，m)， 2.56 (1H，m)，3.92-4.02 (4H，m)，4·36 (2H，m), 5·36 (1H，m)， 6.53 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.20 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.26 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.51 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.58 (1H, s), 7.81 (1H，s)，7·83 (1H，s)，7.99 (1H，s)，8.28 (1H，d，J=8.8 Hz)， -479 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐)
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1304061 A.- A . ' - BT五、發明説明（474) 8,68 (1H，d，J=5.2 Hz), S.75 (1Η· s)。 實施例392 笠（3-氯-4“環丙胺羰墓V签某玄氣基）-7-(3-fN,N-二乙胺某） 否基）氣）-6〃套啉#醯胺 藉由與實施例7同樣之手法1從4-(3-氯-4-(環丙胺羰基） 胺基苯氧基）-7-幾基-6-峻咕致龜胺（250 mg，0.606 mmol) 及N- (3 -氯丙基）-N，N-二乙胺鹽鉸鹽得到為淡黃色結晶之標 題化合物（119.6 mg，0.227 mmol·，3 7.5%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6)d(ppm): 0·42 (2H，m)，0.65 (2H，m)， 0.95 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.96 (2Hr m)3 2.45-2.59 (7H, m), 4.30 (2H, m), 6.52 (1H, d, J=5.2 Hz)? 7.20 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.24 (1H, dd3 J=2.8, 9.2 Hz), 7.49 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.50 (1H, s)? 7.79 (1H, s), 7.86 (1H, s)5 7.99 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=9.2 Hz)，8·66 (1H，d，J=5.2 Hz), 8.69 (1H，s)。 實施例393 4-脖蕤基）-4-(3-氣-4-((環丙胺基）羰基）胺基）茉氫 基）-7-4啉某）氣）甲基）-1-六f吡啶羧酸第三丁酯 藉由與實施例7同樣之手法，從心（3-氯-4-(環丙胺羰基） 胺基苯氧基）-7-經基-6-峻淋轰龜胺（7〇〇 mg，1.696 mmol) 及4-(溴甲基）-1-六氫吡啶羧瑗第三丁酯得到為白色結晶之 標題化合物（460 mg，0.754 mmol ’ 44.5%)。 iH-NMR 光譜（DMS〇-d6)(J(ppm): 0·42 (2H，m)，0.65 (2H，m)， 1.17-1.25 (3H, m), 1.39 (9H, s), 1.79 (2H, m), 2.10 (1H, m), 2.56 (1H, m), 2.74 (1H, m)? 4.01 (2H, m), 4.12 (2H, m), 6.51 -480 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 29了公*)
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線 1304061 A7
五、發明説明（ OH, d, J=5.2 Hz), 7.18 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.22 (1H, dd, J=2.8, 9.2 Hz), 7.47 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.70 OH, br), 7.71 (1H, br)5 7.97 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=9.2 Hz),8.55 (1H, s)，8·64 (1H，d，J=5.2 Hz)。 t施例3 94氯-4-(環丙胺甚湓某、胺某茉氣某Π- f基-4-六 意基）曱氣某）-6-迷啉淼蘊胺 將4-(((6-(胺羰基）-4-(3-氯-4-((環丙胺基）羰基）胺基）苯 氧基）-7-喹啉基）氧）甲基）_卜六氫吡啶羧酸第三丁酯（460 mg，0.754 mmol)於室溫溶於三氟乙酸（2·3 ml)後，並攪拌2 小時。將反應液減壓濃縮，慢慢加入飽和礙酸氫制水溶液 並中和，用乙酸乙酯萃取及用無水硫酸鈉乾燥。餾去溶 媒’得到為粗生成物之4-(3-氯-4-(環丙胺基談基）胺基苯 氧基）-7-((4-六氫吡啶基）甲氧基）-6-喹啉羧醯胺。將其溶 於四氫吱喃（10 ml) -水（10 ml)後，於室溫加入37%曱酸水 溶液（1 ml)，乙酸（0.086 ml，1.51 mmol)及氰基硼氫鈉（95 mg，1.51 mmol)並攪拌20分鐘。將反應液分溶於乙酸乙醋 及水中，將有機層用飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鋼乾 燥。餾去溶媒，然後付諸於矽凝膠管柱層析（溶出液：乙酸 乙酯），將包含目的物之溶出部分濃縮，懸浮於乙酸乙醋 中’將其用己烷稀釋及濾取結晶，藉由通風乾燥，得到為 白色結晶之標題化合物（226.1 mg，0.431 mmol，2步驟： 57.2%) 〇 · * 1H-NMR 光譜（DMSOd6)5(ppm): 0·41 (2H，m)，0.65 (2H，m), -481 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 x 297公釐)
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線 1304061 A7 B7 五、發明説明（476 1.37 (2H，m)，1.74-1.89 (5H，m)3 2.15 (3H，s)，2·56 (1H，m)， 2.79 (2H, m), 4.11 (2H, m), 6.51 (1H, d5 J=5.2 Hz), 7.18 (lHj d，J=2.8 Hz)，7·22 (1H，dd，J=2.8，9·2 Hz)，7.47 (1H，山 J=2.8 Hz)，7·49 (1H，s)，7.70 (1H，s)，7·74 (1H，s)，7.96 (1H， s), 8.25 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.59 (1H, s)5 8.64 (1H, d, J=5·2 Hz) 〇 ' ， 實施例395 氣-4-((_(環丙胺棊1基）胺基）茇氣某n〒氫基二^ 邊J淋羧酸甲酯 藉由與實施例11同樣之手法，從^^气^氯^气^甲氧基^-甲氧羰基-4-喹啉基）氧苯基）胺基甲酸苯酯（3184 g，6·65 mmol)及環丙胺得到為淡褐色結晶之標題化合物（2·894 g， 6.55 mmol，98·5%) 〇 H-NMR 光 lf(DMS〇-d6)5(ppm): 0.41 (2Η，m)，0.65 (2Η，m)， 2·56 (1H，m)，3·85 (3H，s)，3·96 (3H，s)，6.52 (1H, d，J=5.2 Hz)，7.19 (1H，d，J=2.8 Hz)，7·24 (1H，dd，J=2.8, 9.2 Hz)， 7.50 (1H，d，J=2.8 Hz)，7·52 (1H，s)，7·97 (1H，s)，8·26 (1H， d，J=9.2 Hz)，8.56 (1H，s)，8.68 (1H，d，J=5.2 Hz)。 用下述方法合成起始物質。 製造例395-1 4-(4 -胺基-3-氯笨氣基）-7-曱氣基-6-口奎淋#酸甲酷 將4-胺基-3-氯盼（3.17 g，22.05 mmol)溶於二甲基亞石風 (50 ml) ’欢後於室溫徐徐加入風化鋼（882 mg，22.05 mmol) 並於30分鐘攪摔。加入WO 0050405記載之心氯-7-甲氧基· -482 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 〜 --_ B7 五、發明説明（477) 6- 甲氧羰基林（3.70 g，14.7 mmol)，並於100 °C加熱授拌 3小時。放冷至室溫，將反應液分溶於乙酸乙酯及水中，將 有機層用水及飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥。餾去 溶媒，然後付諸於矽凝膠管柱層析（溶出液：乙酸乙酯）， 將包含目的物之溶出部分濃縮，懸浮於乙酸乙酯中，將其 用己烷稀釋及濾取結晶，藉由通風乾燥，得到為淡褐色結 晶之標題化合物（3.092 g，8.62 mmol，57.4%)。 iH-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 3·98 (3H，s)，4·0ό (3H，s)， 4·12 (2Η，s)，6·44 (1Η，d，J=5.2 Ηζ)，6·86 (1Η，d，J=8.8 Ηζ)， 6.95 (1H3 dd5 J=2.8, 8.8 Hz), 7.16 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.49 (1H，s), 8·64 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.80 (1H，s)。 製造例395-2
Mulg-氯-4-(7-甲氧某-6-甲氧羰基-4〃杏啉基）氳苯某）胺基 甲酸笨酯 藉由與製造例17同樣之手法，從4-(4-胺基-3-氯苯氧基）- 7- 甲氧基-6-喹啉羧酸甲酯（3.09 g，8·61 mmol),得到為淡 褐色結晶之標題化合物（3.184 g，6‘65 mmol，77·2%)。 iH-NMR 光譜（CDCl3)(5(ppm): 3.98 (3Η，s)，4.0ό (3Η，s)， 6.48 (1Η, d, J=5.2 Hz), 7.17 (1H, dd, J=2.8, 9.2 Hz), 7.21- 7.31 (4H，m)，7·41-7·46 (2H，m)，7.50 (2H，br)，8·32 (1H，d， >8·8 Hz)，8·67 (1H，d，J=5.2 Hz), 8·77 (1H，s)。 實施例396 lr_(3 -氯-4-(((環丙胺基）羰某）胺基）苽氣某）·7_甲资基·6-4 g林接酸 L ___ - 483 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（478) 在4-(3-氯-4-(((環丙胺基）羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基· 6 -口奎酸甲g旨（2,87 g，6.50 mmol)中，加入甲醇（48 ml) 及2當量氫氧化鈉水溶液（16 ml)，然後於室溫攪拌1.5小時 及於60°C攪拌15分鐘。將反應液放冷至室溫，加入1當量鹽 酸及中和後’餾去甲醇，濾取析出之淡褐色結晶及充分水 洗後’於70°C乾燥得到標題化合物（2 628 g，614 mmol， 94.6%)。 ^-ΝΜΙ^ — πίν^ΟΟ^ρρπ^ΟΜρΗ,πΟ,ΟΜρΗ,πι)， 2·)6 (1Η，m)，3·96 (3Η，s)，6·51 (1Η，d，J=5.2 Ηζ)，7.17-7.26 (2H，m)’ 7·49 (2H，s)，7·96 (1H，s)，8.26 (1H，d，J=9.2 Hz)， 8·52 (1H，s)，8·66 (1H，d，J=5.2 Hz)，13·08 (1H，br)。 實施例397 氣-4-(((環丙胺某）羰基）胺基>)茉氫某V7_ 甲乳基-6-4g枝#酸 將4-(3-氯-4-(((環丙胺基）羰基）胺基）苯氧基）_7-甲氧 基-6-喹啉羧酸（86 mg，〇·2〇 mm〇1)溶於二甲基甲醯胺（2 ml) 後’於冰冷攪拌下加入1_乙基二甲胺丙基）後化二亞 胺鹽酸鹽（77 mg，0·40 mmol)，1-羥基-1H-苯并三唑1水合 物（61 mg，0.40 mmol)，三乙胺（〇.112 ml , 0·80 mm〇1)及 環丙胺（0.055 ml)並於室溫攪拌一夜。將反應液分溶於乙酸 乙醋及水中，將有機層用水及飽和食鹽水洗淨及用無水硫 酸鋼乾燥。餾去溶媒後，懸浮於乙酸乙酯中，將其用己烷 稀釋及濾取結晶·，藉由通風乾燥，得到為白色結晶之標題 化合物（40.0 mg，0.086 mmol，42.6%)。
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線 ___- 484 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（479
W-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 〇·41 (2H，m)，〇·57 (2H，m)， 0·65 (2H，m)，0.69 (2H，m)，2·57 (1H，m)，2·86 (1H，m)，3·97 (3H，s)，6·51 (1H，d，J=5.2 Hz)，7.18 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.21 (1H，dd，J=2.8, 9.2 Hz)，7.46 (1H，d，J=2.8 Hz)，7·47 (1H，s)， 7·97 (1H，s)，8.26 (1H，d，J=9.2 Hz)，8.33 (1H，m)，8.40 (1H s)，8.64 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例398 N6- (2-甲氣乙基）-4-(3 -氯-4-(((環丙胺基）護某立歷某）笨氣 基）-7-甲氫基-6〃奎啉#酸 藉由與實施例397同樣之手法，從4-(3-氯-4-(((環丙胺基） 羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基-6-喳啉羧酸（86 mg , 〇.2〇 mmol)及2-甲氧基乙胺，得到為白色結晶之標題化合物 (17.8 mg，0.037 mmol，18.3%)。 W-NMR 光譜（DMS〇-d6)(5(ppm): 0.42 (2H，m)，0.65 (2H，m)， 2·57 (1H，m)，3.29 (3H，s)，3.47 (4H，s)，4·01 (3H，s)，6·51 (1H，d，J=5.2 Hz)，7.18 (1H，d，J=2.8 Hz)，7,22 (ih，dd， J=2.8, 9.2 Hz)，7·48 (1H，d，J=2.8 Hz)，7·51 (1H，s)，7·97 (1H，s)，8·26 (1H，d，J=9.2 Hz)，8·43 (1H，s)，8.59 (ih，s)， 8·65 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例399 嗎福啉基）乙基）-4-(3-氣-4-Γ ((環一两疫羞）羰基） 胺基）笨氧基）-7-甲氧基- 6-4淋券醢 藉由與實_施例·397同樣之手法，從4-(3-氯-4-(((環丙胺基） 羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉羧酸（86 mg，〇.2〇 ____- 485 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（ 480)
mmol)及N-( 2-胺基乙基）嗎福琳，得到為〉、炎 題化合物（62.9 mg，0.116 mmol，57.9%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0.42 (2H …、 ，）’ 〇·65 (2Η，m)， 2·43 (4Η，br)，2.47-2.51 (2Η，m)，2·56 (1Η 。 5 3*43 (2H, m), 3.60 (4H，m)，4.04 (3H，s)，6·51 (1H，d，u . Hz)> 7.18 (1H, d，J=2.8 Hz)，7·22 (1H，dd，J=2.8，9 2)，7·48 (1H，d， J=2.8 Hz), 7.52 (1H, s)3 7.97 (1H, s), 8.26 (]u ,、W，d，j=9 2 Hz、 8.48 (1H, m), 8.66 (1H, d5 J=5.2 Hz), 8.67 (iH s) · 實施例400 色結晶之標 N6- ( 3 - (4-嗎福淋基）丙基）-4- Π -氧-4- 工 ' ~ 基）裁莘) 胺基）表乳基）-7-甲乳基-6-峰〃林被酿 藉由與實施例·397同樣之手法，從4-(3-翕4 ^氧-4·(((環丙胺基） 羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉羧酸（86 mg，〇2() mmol)及N-( 3-胺基丙基）嗎福啉，得到為淡褐色結晶之炉 題化合物（84·7 mg，0.153 mmol，76.1 °/〇)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0·42 (2H，m)，〇·65 (2H m) 1.69 (2H，m)，2·33-2·37 (6H，m)，2·56 (1H，m)，3·3〇-3 37 (2H，m)，3.56 (4H，m)，4·02 (3H，s)，6.51 (1H，d，J=5.6 Hz)， 7.20 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.23 (1H, dd, J=2.8, 9.2 Hz), 7 48 (1H，d，J=2.8 Hz), 7·52 (1H，s)，7·98 (1H，s)，8·27 (1H，d， J=9.2 Hz), 8.40 (1H, m), 8.52 (1H, s), 8.66 (1H, d, J-5.6 Hz)。 實施例401 . N6-(2-(二乙胺基）乙基）-4-(3-產.-4-((〔瑗丙胺基）羰基）胺 -486 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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線 4811304061 A7 B7 基）苯氣某V-7-甲氣某-6-4啉羧醯胺 藉由與實施例397同樣之手法，從4-(3-氣-4-(((環丙胺基） 談基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉羧酸（86 mg，〇 2Q mmol)及N-(2-胺基乙基）-N，N-二乙胺，得到為淡褐色結晶 之標題化合物（67·7 mg，0.129 mmol，64.0%)。 [H-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 0·42 (2H，m)，〇·65 (2H m) 0.98 (6H，t，J=7.2 Hz)，2.47-2.59 (7H，m)，3.37 (2H，m)，（〇3, (3H，s)，.6.51 (1H，d，J=5.2 Hz)，7·18 (1H，d，J=2.8’Hz)，’ 7_22 (1H，dd，J=2.8, 8.8 Hz)，7·47 (1H，d，J=2.8 Hz)，7·52 (1H s) 7.97 (1H，s)，8.25 (1H，d，J=8.8 Hz)，8·48 (1H，m)，8 65 (m’ d，J=5.2 Hz), 8.69 (1H，s)。 ’ 實施例402 3- ( 1-咻咯啶棊）丙基）-4- ( 3-氯-4·:乂辽凝某） 胺_基）苯氧基）-7-甲氫基-6-4啉藉醯胺 藉由與實施例397同樣之手法，從4-(3-氣-4-(((環丙胺基） 談基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基-6-口奎琳幾酸（86 mg， mmol)及1-(3-胺基丙基）吡咯啶，得到為淡褐色結晶之我題 化合物（87.0 mg，0.162 mmol，80.4%)。 iH-NMR 光譜（DMS〇-d6)<5(ppm): 0.41 (2H，m)，〇.65 (2H m) 1.65-1.72 (6H, m), 2.41-2.49 (6H, m), 2.56 (ιΗ, m) 3 28· 3.36 (2H, m), 4.01 (3H, s), 6.51 (1H, d3 1=5.2 Hz), 7.18 (1H m)，7.22 (1H，m)，7.47 (1H，d，J=2.8 Hz), 7·5〇 (ipj s) 7 96 (1H，s)，8:25 (1Ή，dd，J=1.2, 9·2 Hz)，8.41 (1H，m)，8 51 〇H s)，8·65 (1H，d，J=5.2 Hz) o -487 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）
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1304061 ' - A7 _ —_ B7五、發明説明（卿）實施例403 氯-4-(((環丙胺卷j羰基）胺 基1苯·氧基上啉淼醢胺 藉由與實施例397同樣之手法，從4-(3-氯-4-(((環丙胺基） 羰基）胺基）苯氧基）-7_曱氧基-6〃奎啉羧酸（86 mg , 〇2〇 mmoiy及2-(2-胺基乙基）吡啶，得到為淡褐色結晶之標題化 合物（78.4 mg，0.147 mmol，73.7%)。 H-NMR 光爾（DMSO-d6)5(ppm): 0.41 (2H，m)，0.65 (2H，m)， 2·56 (1H，m)，3·02 (2H，m)，3·68 (2H，m)，3·97 (3H，s)，6·51 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.18 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.21-7.24 (2H, m),7·32 (1H，d，J=7.6 Hz)，7.47-7.49 (2H, m)，7·72 (1H，m)， 7.97 (1H，s)，8·26 (1H，d，卜8.8 Hz)，8.53-8.59 (3H，m)，8.65 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例404 M-( 2-(甲磺醯基）乙某(3-氣環丙胺某）羰某）胺 基_) +乳基）-7-甲氧基- 6-4淋藉醯胺 藉由與實施例397同樣之手法，從4-(3-氯-4-(((環丙胺基） 羰基）胺基）冬氧基）-7-甲氧基-6-峻〃林致酸（86 mg，0.20 mmol)及2-(甲磺醯基）乙胺，得到為淡褐色結晶之標題化合 物（58.8 mg，0·11〇 mmol，55.2%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0·41 (2H，m)，0·65 (2H，m)， 2·56 (1Η，m)，3.06 (3Η，s)，3·41 (2Η，m)，3.75 (2Η，m)，4·01 (3H, s), 6.51 (1Ή, d, J=5.2 Hz), 7.18 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.22 (1H, dd, J=2.8, 9.2 Hz), 7.48 (1H, d, 1=2.8 Hz), 7.52 (1H, s), _ - 488 - _ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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線 1304061 A7 B7 五、發明説明（ 7·97 (1H，s)，8.26 (1H，d，J=9.2 Hz)，8.66 (1H，d，卜5.9 Hz) 8.67 (1H，s‘)，8.75 (1H，m)。 ’ … ’ 實施例405 唑基 胺基）茉 氧基）-7-甲最，基-6-4淋#醯胺 藉由-與實施例397同樣之手法，從4-(3-氯-4_(((環丙胺基） 羰基）胺基）苯氧基）-7-曱氧基-6-喹啉羧酸（86 mg，〇2〇 mmol)及2-胺基咪唑，得到為淡褐色結晶之標題化合物 (27.0 mg ’ 0.055 mmol，27.3%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0·41 (2H，m)，〇·65 (2H，m)， 2·56 (1H，m)，4·03 (3H，s)，6·55 (1H，d，J=5.2 Hz)，6·72 (1H， m)，6·85 (1H，m)，7.18 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.24 (1H，dd，J=2.8, 8.8 Hz)，7.48 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.55 (1H，s)，7·97 (1H，s)， 8.26 (1H, d，J=8.8 Hz)，8·52 (1H，s)，8·68 (1H，d，J=5 2 Hz)， 11.21 (1H，br)，11.80 (1H，m)。 實施例4 0 6 唑 _2-基）-4-(3-氣-4-(((瑷丙胺基）遙^)胺某） 蕙氧基）-7-甲氣基-6-4啉藉醯胺 藉由與實施例397同樣之手法，從4-(3-氯-4-(((環丙胺基） 羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉羧酸（86 mg，〇.20 mmol)及2-胺基噻唑，得到為淡褐色結晶之標題化合物 (83.7 mg，0.164 mmol，81.7%) 〇 h-NMR 光譜（DMSO-d6)(5(ppm): 0·41 (2H，m)，〇·65 (2H，m)， 2.56 (1Η，m)，4·03 (3Η，s)，6·56 (1Η, dd，5·2 Ηζ)，7·18 -489 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210 X 297公釐）
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1304061 〜 … A7 __ B7 五、發明説明（484) (1H，s)，7·23 (1H，m)，7·30 (1H，s)，7.47-7.57 (3H，m)，7.97 (1H，s)，8·26 (1H，dd，J=1.6, 8.8 Ηζ)，8·53 (1H，s)，8·69 (1H， dd，J=1.6, 5.2 Hz)，12·28 (1H，s)。 實施例407 ΜΑ-(2-吡碇基）-4-(3-氯-4-((〔環丙胺基）羰基）胺某）茏氧 蓋_)-7-_甲氧基_6-g杳啉藉醯胺 藉由與實施例397同樣之手法，從4-(3-氯-4-(((環丙胺基） 羰基）胺基）苯氧基）-7-曱氧基-6-喹啉羧酸（43 mg , 0.10 mmol)及2-胺基吡啶，得到為淡褐色結晶之標題化合物 (17.0 mg，〇·〇34 mmol，33.6%) 〇 ^-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0·41 (2H，m)，0.65 (2H，m)， 2.56 (1H，m)，4·09 (3H，s)，6·55 (1H，d，J=5.2 Hz)，7·15·7·26 (3H，m)5 7.50 (1H，s)，7.59 (1H，s)，7·86 (1H，m)，7·98 (1H， s)，8·26 (2H，d，J=9.2 Hz)，8·36 (1H，m)，8.68-8.70 (2H，m)， 10.70 (1H，s) 〇 實施例408 N6-(3-nl：咬:基）-4-(3-氯- 4-((7環丙胺基）羧基基）笨氣 基）-7-甲氣基- 6-4淋致驢胺 藉由與實施例397同樣之手法，從4-(3-氯-4-(((環丙胺基） 羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉羧酸（43 mg , 0.10 mmol)及3-胺基吡啶，得到為淡褐色結晶之標題化合物 (46.4 mg，0.092 mmol，92.1%)。 W-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(ppm)·· 〇·41 (2H，m)，〇·65 (2H，m)， 2.56 (1Η, m), 4.09 (3H, s), 6.56 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.23-7.41 -490 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1304061 、 … A7 ___B7 五、發明説明（~~" (3H，m)，7·46 (1H，s)，7.57 (1H，s)，8·03 (1H，s)，8.18-8.31 (3H，m)，8.48 (1H，s)，8·68 (1H，d，J=5.2 Ηζ)，8·80 (1H，s)， 10.58 (1H，s)。 實施例409 R6-(4-吡啶基）-4-(3-氯-4-(((環丙胺某）羰基）胺甚、苯氣 基）-7-甲氧基-6-邊淋義酿胺 藉由與實施例397同樣之手法，從4-(3-氯-4-(((環丙胺基） 羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉羧酸（43 mg，0.10 mmol)及4-胺基吡淀，得到為淡褐色結晶之標題化合物 (31.1 mg，0.062 mmol，61.7%)。 iH-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0·41 (2H，m)，0·65 (2H，m)， 2.56 (1Η5 m), 4.01 (3Η, s), 6.56 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.21-7.24 (2H，m)，7·47 (1H，d，J=2.8 Hz)，7·57 (1H，s)，7.71 (2H，d， J=5.6 Hz), 7.99 (1H, s), 8.26 (1H, d, J-9.2 Hz), 8.44-8.48 (3H，m)，8·69 (1H，d，J=5.2 Hz)，10.73 (1H，s)。 實施例4 10 N6-( 2-羥乙某）-4-(3-氣-4-(((環丙胺基丄蓋基）苯氫 基）-7-曱氣基-6〃套啉羧醯胺 藉由與實施例397同樣之手法，從4-(3-氯一-(((環丙胺基） 羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基-6-4啉羧酸（86 mg，0.20 mmol)及2-胺基乙醇，得到為白色結晶之標題化合物（34.4 mg，0.073 mmol，36.3%) 〇 ^H-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0·41 (2H，m)，0.65 (2H，m)， 2.56 (1H，m)，3·40 (2H，m)，3.55 (1H，m)，4.03 (3H，s)，4·80 _- 491 - _______ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7
(1H, t, J=5.6 Hz), 6.56 (1H, d, J-5.2 Hz), 7.20 (1H, d, J=2.8
Hz)，7·25 (1H，dd，J=2.8，9.2 Hz)，7.50 (1H，d，J=2.8 Hz)， 7.53 (1H，s)，7·99 (1H，s)，8.28 (1H，d，J=9.2 Hz)，8.42 (1H，’ m)，8·65 (1H，s)，8·67 (1H，d，J=5.2 Hz)。 ’ 實施例4 11 丙基二^iziiXM 丙胺某^某^ 基）_7-甲氧基-6 -4啦幾酿胺 藉由與實施例397同樣之手法，從心（3_氯-4_(((環丙胺基） 羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基-6-喳啉羧酸（86 mg，〇 2〇 mmol)及3-胺基丙醇，得到為白色結晶之標題化合物（5ΐ ·2 mg，0.106 mmol，52.5%)。 W-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 〇·41 (2H，m)，〇·65 (2H，m)， 1·67 (2H，m)，2·56 (1H，m)，3·36 (2H，m)，3·50 (2H，m)，4.02 (3H，s)，4·56 (1H，t，J=5.2 Hz)，6·51 (1H，d，J=5.2 Hz)，7.18(1H, d5 J=2.8 Hz), 7.22 (1H, dd, J=2.8, 9.2 Hz), 7.47 (1H5 d, J=2.8 Hz)，7.50 (1H，s)，7.97 (1H，s)，8·26 (1H，d，J=9.2 Hz)， 8.48 (1H，m)，8.57 (1H，s)，8.65 (1H，d，J=5.2 HZ)。實施例412
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線 N6- ((2-身基1- (¾甲基）乙基」-4- (3-氧-4-丙胺某）凝 基）胺基）苯氧基）-7-甲氣某-6-π奎啉淼醯眩 將4-(3 -氯-4-(((環丙胺基）羰基）胺基）苯氧基甲氧 基-6-喹琳羧酸（86 mg，0.20 mmol)於氮蒙氣下溶於二甲基 甲醯胺（4· ml)，於室溫下依次加入蛇床醇ο? mg ,心4〇 mmol)，三乙胺（〇·2 ml)及（1H-1，2,3-苯并三嗅-1·某氧）（三 -492 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（487)
(二甲胺基））銹六氟磷酸鹽（177 mg，〇·40 mmol)後，搜掉8 小時。將反應液分溶於乙酸乙酯及水中，並將有機層用水 及飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥。餾去溶媒，然後 藉由矽凝膠管柱層析（溶出液：乙酸乙酯/甲醇^9/丨）精製。 將包含目的物之溶出部分減壓濃縮後，懸浮於乙酸乙醋 中’將其用己烷稀釋及濾取結晶，藉由通風乾燥，得到為 白色結晶之標題化合物（75.8 11^，0.151111111〇1，75 3%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0.42 (2H，m)，0.65 (2H，m)， 2·56 (1H，m)，3.50 (2H，m)，3·56 (2H，m)，3·96 (1H，m)，4·03 (3H, s)，4.80 (2H，t，J=5.2 Hz)，6·51 (1H，d，J=5.2 Hz) 7 19 (1H, d, J—2.8 Hz), 7.23 (1H, dd, J=2.8, 9.2 Hz), 7.48 (1H d J=2.8 Hz), 7.53 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.26 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.29 (1H，m)，8·66 (1H，d，J=5.2 Hz)，8·72 (1H，s)。實施例4 1 3 - (1，3_二乳戍;哀-2猶基曱基）-4-(3 -氣- 4- (((環兩释基）巍 基)胺基）茉氧基）-7-甲氧基-6-口杏呲教醯胺 藉由與實施例412同樣之手法，從4-(3-氯-4-(((環丙胺基） 羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉羧酸（200 mg，〇.467 mmol)及2-胺基甲基-1，3-二氧戊環，得到為白色結晶之標 題化合物（190.3 mg，0.371 mmo 卜 79.4%)。 h-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 0.41 (2H，m)，0.65 (2H m)， 2.56 (1H，m)，3.51 (2H，m)，3·85 (2H，m)，3·96 (2H，m)，4.04 (3H，s)，5..04 (m，m)，6.51 (1H，d，Hz)，7·20 (ih，d， J=2.8 Hz)，7.25 (1H，dd，J=2.8, 9.2 Hz)，7.49 (1H，d，J=2.8-493 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）
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1304061 -- A7 '' * . ______B7 五、發明説明（~~) ^— ^ - Ηζ)，7·)4 (1H，s)，7·99 (1H，s)，8·27 (1H，d，J=9.2 Hz)，8.48 (1H，m)，8·64 (1H，s)，8·68 (1H，d，：ί=5·2 Hz)。 ’ 實施例414 ML(第三H氧基.)-4- (3 -氣-4“環丙胺基m基1基）茉產 羞」7-甲氧某-ό- 口奎n林藉酿胺 藉由·與實施例412同樣之手法，從4-(3_氯-4_(((環丙胺基） 羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基·6·喹啉羧酸（428 mg , loo mmol)及第三丁氧胺鹽酸鹽，得到為白色結晶之標題化合 物（360 mg，0.722 mmol，72.2%) 〇 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)(5(ppm): 0.42 (2H，m)，0.65 (2H，m)， 1.25 (9H，s)，2·56 (1H，m)，3·97 (3H，s)，6·52 (1H，d，J=5.2 Hz)，7.18 (1H，d，J=2.8 Hz)，7·22 (1H，dd，J=2.8，9.2 Hz)， 7·47 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.49 (1H，s)，7·97 (1H，s)，8·24 (1H， s)，8.26 (1H，d，J=9.2 Hz)，8·65 (1H，d，J=5.2 Hz)，10.75 (ih， s) 〇 實施例4 15 Ν6·(2-氣乙基）-4·(3-氯- 4- (((環丙腔基）藏基）胺基）笨氣 基）-7-甲氣基-6-。奎g林#酿胺 藉由與實施例412同樣之手法，從4-(3-氯-4-(((環丙胺基） 羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉羧酸（171 mg，〇.40 mmol)及2-氟乙胺鹽酸鹽，得到為白色結晶之標題化合物 (130.7 mg，0·276 mmol，69.1%) 〇 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0·41 (2H，m)，0.65 (2H，m)， 2.56 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.67 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.50 -494 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 、 A7 ~ ____B7_ 五、發明説明（~~) ' (1H，m)，4·62 (1H，m)，6·52 (1H，d，J=5.2 Hz)，7.19 (1H，d， J=2.8 Hz), 7.24 (1H, dd, J=2.8, 9.2 Hz), 7.49 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.53 (1H, s), 7.99 (1H3 s), 8.28 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.58-8·62 (2H，m)，8.67 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例4 16 Μ·-(2-(甲 。基）-413-氯胺某） .乳基）-甲氣基-6- 4说游硫脖 藉由與實施例412同樣之手法，從4-(3_氯_4_(((環丙釦基） 羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基·6-喹啉羧酸（i71 mg，〇 4〇 mmol)及2-(甲硫基）乙胺，得到為白色結晶之標題化合物 (146.2 mg，0.292 mmol，73.0%) 〇 iH-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 0.42 (2H，m)，0.65 (2H，m) 2·10 (3H，s)，2·56 (1H，m)，2.67 (2H，m)，3.50 (2H，m)，4·02 (3H，s)，6.51 (1H，d，J=5.2 Hz)，7.18 (1H，d，J=2.8 Hz)，7·22 (1H，dd，J=2.8, 9·2 Hz)，7·48 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.51 (ih，s)， 7·97 (1H，s)，8·26 (1H，d，J=9.2 Hz)，8·56 (1H，m)，8·61 (1H， s)，8.65 (1H，0，J=5.2 Hz)。 ’ 實施例417 氧基-4-(3-氣-.4-(((環丙胺某）蒜某）胺某基）_7· 甲氧基-6- 4:淋#酿胺 藉由與實施例412同樣之手法，從4-(3-氯-4-(((環丙胺基） 羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉羧酸（171 mg，0.40 rnniol)及甲氧胺鹽酸鹽’仔到為白色結晶之標題化合物 (109.3 mg，0.239 mmo卜 59.9%)。 _____- 495 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（490) iH-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0.42 (2H，m)，0.65 (2H，m)， 2.56 (1H，m)，3·74 (3H，s)，3·99 (3H，s)，6·54 (1H，d，J=5.2
Hz)，7.20 (1H，d，J=2.8 Hz)，7·25 (1H，dd，J=2.8, 9.2 Hz)， 7.48 (1H，d，J=2.8 Hz)，7·49 (1H，s)，7·99 (1H，s)，8·28 (1H， d，J=9.2 Hz)，8.43 (1H，s)，8·67 (1H，d，J=5.2 Hz)，11.46 (1H， s) ° 實施例41 8 Ν-(4-(Γ7-(芊氧基V6-氨某-4-4啉基W氧-2-氪茉 環丙基脲 將4-(4 -胺基-3-氯苯氧基）-7-爷氧基-6-氰基π奎淋（8·〇37 g，20·0 mmol)於氮蒙氣下溶於二甲基甲醯胺（4〇 mi)，於室 溫下滴入毗啶（1·94 ml，24.0mmol)及氯甲酸苯酯（3.01 ml，24·0 mmol)並攪拌1小時。滴入環丙胺（3 46 ml , 5〇 mmol)，並再授拌3小時。在反應液中加入水（4〇〇以）及乙 醚（400 ml)並授拌一夜’然後滤取折出之結晶，用水及乙 謎洗淨及藉由70t乾燥’得到為淡褐色結晶之標題化合物 (8.570 g，17.7 mmol，88.4%)。 WNMR 光譜（DMSO-d6)5(PPm): 0.42 (2H，m)，〇 65 (2H，m)，
2·56 (1H，m)，5·45 (2H，s)，6·58 (1H，d，2 Hz)，7.19 (1H d，J=2.8 Hz)，7.25 (1H，dd，J=2.8, 9·2 Hz)，7·36 (1H，吨 7.44 (2H，t，J=7.2 Hz)，7·50 (1H，d，Ju Hz)，7·54 (2H d J=7.2 Hz)，7.71 (1H，s)，7·98 (1H，s)，8,27 (1H，d，J=9.2 Hz) 8.73 (lH，.d; J=5:2 Hz), 8·77 (1H，s)。 ’ · ’ 實施例4 19 -496 - 1304061 ^ ' * A7 -—— —____B7____ 五、發明説明（491) 氰棊，7JW二Λ胺某）丙氧基）-4-支啉笔之 乳）+基-環丙某月辱 藉由與實施例83同樣之手法，從N-(4-((7-(苄氧基）-6-氰 基-4〇奎琳基））氧-孓氯苯基）-N，_環丙基脲（8.53 g，17.6 mmol) ’得到為淡褐色結晶之N-(4-(6-氰基-7_羥基-4-喹啉 基）氧氯苯基環丙基脲粗生成物（5·67 g)。然後藉 由與貫施例7同樣之手法，從該粗生成物（500 mg，1.6〇 mmol)及N-(3-氯丙基）-n，N-二乙胺鹽酸鹽，得到為淡黃色 結晶之標題化合物（2〇〇 mg，0.3 94 mmol，24.6%)。 iH-NMR 光譜（CDCl3)5(PPm): 0.79 (2H，m)，0.96 (2H，m)， 1.05 (6H，t，J=7.2 Hz), 2·06 (2H，m)，2·52-2·60 (5H，m)， 2.67-2.73 (3H，m)，4·29 (2H，t，J=6.0 Hz)，5.00 (1H，s)，6·49 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.12 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.48 (1H, s)? 7.72 (1H, s), 8.44 (1H3 d, J=8.8 Hz), 8.66 (1H, s), 8.68 (1H, d，J=5.2 Hz)。 實施例420 4-(((4-(3-氣-4-((環丙胺基）羰某）脖基笨氣基）-6-氰基-7-邊_啉基）氧）甲基）-1 ·六氫吡啶羧酸第三丁酯 藉由與實施例7同樣之手法，從N-( 4-(6-氰基-7-羥基-4-σ奎琳基）氧-2-氣；^基）-Νς-環丙腺粗生成物（1.00 g，3.20 mmol)及4-(溴甲基）-1-六氫叶(：啶幾酸第三丁酯，得到為白 色結晶之標題化合物（275.8 mg ’ 0.466 mmol，14.6%)。 j-NMR 光譜（CDCl3)(5(ppm): 0·79 (2H, m)，0·96 (2H，m)， 1.33 (3H, m), 1.48 (9H, s), 1.93 (2H, m), 2.16 (1H, m), 2.68 __- 497 -___ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱） 1304061 五、發明説明 A7 B7
(1H，m)，2·79 (2H，m)，4·06 (2H，d，J=6.8 Hz)，4.20 (2H，m)， 4.99 (1H, s), 6.50 (1H, d5 J=5.2 Hz), 7.12 (1H, dd, J=2.8, 9.2 Hz), 7.43 (1H, d3 J=2.8 Hz), 7.72 (1H, s), 8.44 (1H5 d, J=9.2
Hz)，8·66 (1H，s)，8.68 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例421 笨基w-環丙基服 在4-(((4-(3-氯-4-((環丙胺基）羰基）胺基苯氧基卜6_氰 基-7-喹啉基）氧）甲基）β1-六氫吡啶羧酸第三丁酯mg , 0.846 mm〇1)中，於室溫加入三氟乙酸（2·5 mi)並攪拌w、 時。將反應液在冰水浴冷卻下，用水（3 5 ml)稀釋，慢慢加 入碳酸氫鈉（3.5 g)及中和，以及用乙酸乙酯萃取。將有機 層用水及飽和食鹽水洗淨並用無水硫酸鈉乾燥。餾去溶 媒，懸’年於乙酸乙酯中，濾取藉由用己烷稀釋而析出之結 晶，然後通風乾燥，得到為白色結晶之標題化合物（4144 mg，0.842 mmo卜 99.6%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 〇·4ΐ (2H，m)，〇·65 (2H，m)， 1.49 (2Η, m), 1.92-1.97 (3H, m)5 2.48 (1H? m)5 2.56 (1H3 m)/ 2.86-2.93 (3H，m)，4·19 (2H，d，J=6.0 Hz)，6,58 (1H，dd， J-1.2, 5.2 Hz), 7.20 (1H, s), 7.24 (1H5 d5 J=9.2 Hz), 7.48 (1H，d，J-1·2 Hz)，7·63 (1H，s)，7.99 (1H, s)，8 27 (1H d J=9.2 Hz)，8.72-8.75 (2H，m)。 實施例422 . Ν·:·Ι 2-氯-4二(（6-氰棊-7- ( (1二甲棊二^六氤y比啥華、甲氳某 -498 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1304061 、 A7 …_ B7 五、發明説明(^^ 4-喹啉基）氫）笨基）-N’-環丙某Μ 將Ν-(2-氯-4-((6-氰基-7-(4-六氫吡啶甲氧基）-4-喹啉基） 氧）苯基）-N’-環丙基脲（540 mg，0,846 mmol)溶解於四氫呋 喃（20 ml) -甲醇（20 ml)後，於室溫加入3 7。/〇甲醛水溶液（i ml) ’ 乙酸（0.10 ml，1.69 mmol)及氰基硼氫鈉（1〇6 mg , 1.69 mmol)並攪拌1小時。將反應液分溶於乙酸乙酯及飽和 碳酸氫鈉水溶液中，將有機層用飽和食鹽水洗淨並用無水 硫酸鈉乾燥。藉由餾去溶媒，懸浮於乙酸乙酯中，用己燒 稀釋’濾取結晶，然後通風乾燥，得到為白色結晶之標題 化合物（282 mg，0.557 mmol，65.9%)。 iH-NMR光譜（DMS〇-d6) (5 (ppm): 〇·41 (2H，m)，0·66 (2H，m)， 1.39 (2H，m)，1._75-1·90 (5H，m)，2·15 (3H，s)，2·56 (1H，m)， 2·79 (2H，d，J=7.2 Hz)，4.14 (2H，d，J=5.6 Hz)，6·57 (1H，d， J=5.2 Hz)，7.19 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.24 (1H，dd，J=2.8，9·2 Hz)，7.49 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.58 (1H，s)，7.98 (1H，s)，8·27 (1H，d，J=9.2 Hz)，8.71-8.75 (2H，m)。 實施例423 ^Ι1ιίΙ.7-(3-溴丙氧羞丄-土.氰基-421：啉某）氫-2-轰.笔 環丙某Μ 藉由與實施例7同樣之手法’從Ν-( 4-(6-氰基-7-¾基_4-喹琳基）氧-2-氯苯基）-N、環丙基脲粗生成物（5〇〇 ^ , 1 6〇 mmol)及l，3-二溴丙烷，得到為淡褐色結晶之標題化合物 (129 mg，·〇.·250 mmol，15.6%) 〇 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0·43 (2H，m)，0·65 (2H，m) -499 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) —- 1304061 、 A7 一 —____ B7 五、發明説明（4私） 2·37 (2H，m)，2·56 (1H，m)，3·65 (2H，m)，4·41 (2H，m)，6.60 (1H，d，J=5.2 Hz)，7.20 (1H，d，J=2.8 Hz)，7·26 (1H，dd， J=2.8, 8.8 Hz), 7.51 (1H? d, J=2.8 Hz), 7.65 (iH, s), 7.99 (1H，s)，8·28 (1H，d，J=8.8 Hz)，8.73-8.78 (2H，m)。 f施例424 -氣·_4:: ( 6二氰基-7- (3 - (1 -吡咯之g奋琳基） 星丄苯基）-N、環丙甚Μ 將N-(4-((7-(3 -溴丙氧基）-6 -氰基-4-4:琳基）氧）_2-氯苯 基）-Ν’ -環丙基腸（116 mg，0.225 mmol)溶於二甲基甲酿胺 (1.2 ml)及加入吡咯啶（〇·2 ml)並於室溫攪拌4小時。將反應 液分溶於乙酸乙酯及水中，將有機層用飽和食鹽水洗淨及 用無水硫酸鈉乾燥。鸯去溶媒，然後付諸於碎凝膠管柱層 析（溶出液：乙酸乙爱），將包含目的物之溶出部分濃縮， 懸浮於乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋及濾取結晶，藉由通 風乾燥’得到為白色結晶之標題化合物（57.3 mg，0.113 mmol，50·3ο/〇)。 "H-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 0·42 (2Η，m)，0.65 (2Η，m)， 1.68 (4H，br)，1·99 (2H，m)，2.45-2.61 (7H，m)，4·33 (2H，m)， 6.56 (1H，d，J=5.2 Hz)，7·19 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.24 (1H，dd， J=2.8, 9.2 Hz), 7.49 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.59 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.72 (1H, d5 J=5.2 Hz), 8.73 (1H，s)。 實施例425 * 士.（2-氯-4-(76·氨某-7-if 1-甲某-3-六氤吡啶基）甲氣某 _____ ___- 500 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1304061
林基）氣）笨基環丙基脲
將4-(4-胺基-3-氣苯氧基）-6-氰基-7-((1-甲基-3-六氫毗 咬基）曱氧基啉（246 mg，0.582 mmol)於氮蒙氣下溶於 —甲基甲醯胺（6 ml)，然後於室溫滴入吡竞（ο」9 ml，2.33 mmol)及氯甲酸苯酯（〇.i5ml，1· 16 mmol)並攪拌1小時。滴 入環丙胺（0.20ml，2·91 mmol)，再攪拌3小時。將反應液分 i於乙酸乙酯及飽和竣酸氫鈉水溶液中，將有機層用水及 飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥。餾去溶媒，懸浮於 甲醇中，將其用水稀釋及濾取結晶，藉由在70。〇乾燥，得 % 到為淡页色結晶之標題化合物（198.7 mg，0.393 mmol， 67.5%) 〇 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)(5(ppm): 0·41 (2Η，m)，〇·65 (2Η，m)， 1·18 (1H，m)，1·54 (1H，m)，1·68 (1H，m)，ι·79 (1H，m)，19〇
(2H，m)，2·11 (1H，m)，2·17 (3H，s)，2.56 (1H，m)，2·65 (1H, m)，2·85 (1H，m)，4.18 (2H，d，J=6.4 Hz)，6·59 (1H，d，J=5.2 Hz)，7.20 (1H，d，J=2.8 Hz)，7·26 (1H，dd，J=2.8, 9.2 Hz)， 7·51 (1H, s)5 7·60 (1H，s)，8·00 (1H，s)，8.29 (1H，d，卜9.2
Hz)，8.74-8.76 (2H，m)。 如下述合成起始物質。 复並例425-1 1:(4-胺某-3-藍.茉氣基）-6二—氰基-7-((1-甲甚^^氮，比 里氧基啉 藉由與實施例83同樣之手法，從4-(4-胺基-3-氯苯氧基）_ 7 -苄氧基-6-氰基p奎琳（3.728 g，9.28 mmol)得到為淡褐色 -501 - 1尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 一、· B7 五、發明説明（496) 結晶之4-(4-胺基-3-氯笨氧基）-6-氰基-7-羥基4啉耝生成 物（3.306 g)。然後籍甴與實施例7同樣之手法，從該粗生成 物（ 500 mg，1.60 mmol)及3-氯甲基-1-甲基六氫吡啶鹽酸 鹽，得到為淡褐色結晶之標題化合物（246 mg，0.581 mmol，36.4%) 〇 ^-NMR 光譜（CDC1;)<5(ppm): 1·25 (1H，m)，1.62-2.01 (5H? m)，2·27 (1H，m)，2.33 (3H，s)，2·33 (1H，m)，2·76 (1H，m)， 4.05-4.15 (4H5 m), 6.46 (1H? d, J=5.2 Hz), 6.86 (1H, d, J=8.8 Hz)，6·93 (1H，dd，J=2.8, 8.8 Hz)，7·14 (1H，d，J=2.8 Hz)， 7·43 (1H，s)，8.65-8.67 (2H，m)。
實施例426 氢-4-((¾丙琮甚）諾篡）胺某笨氣基）-6-教某-奎啉基）氣）乙基）-1-六氬毗畦栽酸第三丁酯 將4-(((4-(4-胺基-3·氯苯氧基）-6-氰基-7-喹啉基）氧）乙 基）-1-六氩吡啶複酸第主丁酯（486.5 mg，0.930 mmol)於氮 蒙氣下溶於二甲基曱醯综（5 ml)，然後於室溫滴入吡啶 (0.170 ml，2.09 mmol)及氯曱酸苯酯（0.175ml，1·34 mmol) 並擾拌1小時。滴入環丙磨（0.322ml，4.65 mmol)，並再擾 拌一夜。將反應液分溶於乙酸乙酯及飽和竣酸氫鈉水溶液 中，將有機層用水及飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾 燥。餾去溶媒，然後付諸於矽凝膠管柱層析（溶出液：乙酸 乙酯），將包含目的物之溶出部分濃縮，懸浮於乙酸乙酯 中，將其用·己垸.稀釋及濾衣結晶，藉由通風乾燥，得到為 淡黃色結晶之標題化合物（343 mg，〇·566 mmol，60.8%)。 _ - 502 - 張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1304061 A7 、 B7 五、發明説明（497) 1H-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 0.80 (2H，m)，0·95 (2H，m)， 1.2 卜 1.28 (3H，m)，1·47 (9H，s)，1·77 (2H，m)，1·89 (2H，m)， 2.67 (1H，m)，2·75 (2H，m)，4,12 (2H，m)，4.28 (2H, m)，4.97 (1H, s)，6.50 (1H，d，J=5.2 Hz)，7.12 (1H，dd，J=2.8, 8,8 Hz)， 7·25 (1H，d，J=2.8 Hz), 7·45 (1H，s)，7·72 (1H，s)，8.44 (1H， d，J=8:8 Hz)，8·66 (1H，s)，8·68 (1H，d，J=5.2 Hz)。 如下述合成起始物質e _造例426-1 4-(2-(((4 -胺基-3-氯苯氧基）-6 -氨基♦成某）氣）己基）-1-六氤吡啶羧酸第三丁酯 藉由與實施例7同樣之手法，從4-(4-胺基-3-氯苯氧基）-6-氰基-7-羥基喳啉粗生成物（742 mg，2·38 mmol)及4-(溴 乙基）-卜六氫吡啶羧酸第三丁酯，得到為淡褐色結晶之標 題化合物（492·6 mg，0.942 mmol，39.6%)。 iH-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): Ml-1.31 (4H，m)，1.46 (9H， s)，1·77 (2H，m)，1·90 (2H，m)，2·52,2·56 (3H，m)，4·11 (2H， m)，4·27 (2H，m)5 6·48 (1H，d，J=5.2 Hz)，6.86 (1H，d，卜9.2 Hz)，6·93 (1H，dd，J=2.8，9.2 Hz)，7,14 (1H，d，J=2.8 Hz)， 7.44 (1H，s)，8.66-8.68 (2H，m)。 實施例427 氯氰基-7-(2-(4-六-氫吨乙氲某违啉 基）$)冬基）-N’ -環丙基月尿 在‘（（（·4:(3-氯-4-((環丙胺基）羰基）胺基苯氧基卜6•氰 基-了·5"奎琳基）氧）乙基）-l-x氫1^比淀幾酸第三丁 g旨（343 mg , _____ - 503 - 紙張尺度國國家標準(CNS) A4規格(21〇 χ 297公釐^ ' —-：- A7 B7 498 > 1304061 五、發明説明（ 0.5 66 mmol)中，於室溫加入三氟乙酸（3 〇 ml)並攪拌i小 時。將反應液在冰水浴冷卻下，用水（4〇 ml)稀釋，慢慢加 入竣酸氫鈉（4.0 g)及中和，以及用乙酸乙酯萃取。將有機 層用水及飽和食鹽水洗淨並用無水硫酸鈉乾燥。餾去溶 媒，懸浮於乙酸乙酯中，濾取藉由用己烷稀釋而析出之結 晶，然後通風乾燥，得到為淡黃色結晶之標題化合物（286 mg，0.5 66 mmol，定量的）。 iH-NMR光譜（CDCl3)5(ppm): 0.78 (2H，m)，0·95 (2H，m)， 1.63 (2H，m)，1.96-2.05 (5H，m)，2.66 (1H，m)，2.90 (2H，m)， 3.41 (2H，m)，4.27-4.30 (3H，m)，5.10 (1H，s)，6.50 (1H，d， J=5.2 Hz)，7·12 (1H，dd，J=2.8，8·8 Hz)，7.27 (1H，d，J=2.8 Hz)，7·46 (1H，s)，7·73 (1H，s)，8·44 (1H，d，J=8.8 Hz)，8.66 (1H，s)，8·68 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例428 止（2-氯二j- (( 6-氰基-7- (2- (1-甲基-4-六氪tr比咬基）乙争· 基）-4〃奎淋基）氧）笨基）-N、環丙基月尿 將N-(2-乳-4-((6 -说基- 7- (2-(4-ττ氫p比淀乙氧基奎 淋基）氧）笨基）-Ν· -環丙基月尿（286 mg，0.566 mmol)溶解於 四氫呋喃（5 ml)-甲醇（5 ml)後，於室溫加入37%甲醛水溶 液（0.5 ml)，乙酸（0.065 ml，1.13 mmol)及氰基硼氫趣 (7 lmg，1 · 13 mmol)並擾拌1小時。將反應液分溶於乙酸乙 酯及飽和礙酸氫納水溶液中，將有機層用飽和食鹽水洗淨 並用無水.硫酸鈉乾燥。藉由餾去溶媒，懸浮於乙酸乙醋 中，用己烷稀釋，濾取結晶，然後通風乾燥，得到為淡黃 -504 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 13〇4〇61 _ 、 A7 ------ B7 五、發明説明（4的） 色結晶之標題化合物（2 18.2 mg，0.420 mmol，74.1%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)<5(ppm): 0.41 (2H，m)，0·65 (2H，m)， 1.23 (2Η，m)，1.50 (1Η，m)，1.71-1.88 (6Η，m)，2.15 (3Η，s)， 2.56 (1H，m)，2.75 (2H，m)，4·33 (2H，t，J=6.4 Hz)，6.58 (1H， d，J=5.2 Hz)，7.20 (1H，d，J=2.8 Hz)，7·26 (1H，dd，J=2.8, 9.2 H2)，7·50 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.62 (1H，s)，8·00 (1H，s)， 8.28 (1H，d，J=9.2 Hz)，8.73-8.75 (2H，m)。 免施例4 29 氯-4-(( 6-氰基-7-( ((2R)-3-(二乙胺某）-2-淼奚石 I、 氣4-4啉基）氫）苽某）-N、環丙脲 將（4-(4-胺基-3-氯苯氧基）-6-氰基- 7-(( (2R)-3-(二乙胺 基）-2-羥基丙基）氧）喹啉）（96.9 mg，0.22 mmol)於氮蒙氣 下溶於二甲基甲醯胺（1 ml)，然後於室溫滴入吡啶（〇 〇27 ’ 0.3 3 mmol)及氯甲酸苯酯（〇.〇35ml，〇·28 mmol)並授掉 1小時。滴入環丙胺（0.10ml)，並再攪拌一夜。將反應液分 落於乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液中，將有機層用水及 飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥。餾去溶媒，然後付 諸於矽凝膠管柱層析（溶出液：乙酸乙酯），將包含目的物 之溶出部分濃縮，懸浮於乙酸乙醋中，將其用己烷稀釋及 濾取結晶，藉由通風乾燥，得到為淡黃色結晶之標題化合 *(6l.6mg，0.118nim(^，53.5%)。 lH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(PPm)·· 0·42 (2H，m)，〇.65 (2H，m)， 0.96 (6H, VJ=7.2 Hz), 2.42-2.67 (7H) m), 3.95 (1H, m), 4.2/ (1H，m)，4·30 (1H，m)，4.91 (1H，m)，6.57 (1H，d，J=5.2 Hz)， _____- 505 - 本紙張尺度適用國國家標準(CMS) A4規格(210 x 297公釐)-------- A7 B7 1304061 五、發明説明（500) 7.19 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.25 (1H，dd，J=2.8，9.2 Hz)，7.50 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.61 (1H，s)，7·98 (1H，s)，8.27 (1H，d， J = 9.2 Hz)，8.70 (1H，s)，8.72 (1H, d，J=5.2 Hz) 〇 如下述合成起始物質。 华造例429- 1 (心（4」胺羞.-3.-氯苯氧某）-6-氨某-7-K2R)-環敷L烷-2-基） 甲氧;r奎淋 藉由與實施例7同樣之手法，從4- (4-胺基-3 -氯苯氧基）-6-氰基-7-羥基喳啉粗生成物（l.OOg，3.21 mmol)及4-甲基-1 -苯磺酸[(2R) ·環氧乙烷-2-基甲基]酯，得到為淡褐色結 晶之標題化合物（198 mg，0.53 8 mmol，16·8%)。 1H-NMR光譜（CDCl3.)(5(pPm): 2·93 (1H，m)，2·98 (1H，m)， 3·50 (1H，m)，4·12 (2H，m)，4.24 (1H，dd，J=5.2，11.2 Hz), 4.49 (1H，dd，J=2.8，11·2 Hz)，6·49 (1H，d，J=5.2 Hz)，6.86 (1H，d，J=8.8 Hz)，6·93 (1H，dd3 J=2.8, 8.8 Hz)，7.14 (1H，d， J=2.8 Hz)，7·48 (1H，s)，8.66-8.68 (2H，m)。 製造例429-2 4-(4-胺基-3-氯笨氣基）-6-氰基- 7-f二乙脖基 2-羥基丙基）氣喊 將（4-(4-胺基-3-氯苯氧基）-6-氰基- 7-((2R) -環氧乙燒· 2-基）甲氧峻琳（96 mg ’ 0.261 mmol)於氮蒙氣下溶於四氫 呋喃（2.6 ml)，加入二乙胺（0·5 ml)，並於50°C攪摔5日。將 反應液減壓·濃縮.，然後付諸於矽凝膠管柱層析（溶出液：乙 酸乙醋），將包含目的物之溶出部分濃縮，懸浮於乙酸乙酷 -506 - 本紙張尺度適用中國國家標毕(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 13〇4〇61
A7 B7 五、發明説明（ 501 中，將其用己烷稀釋及濾取結晶，藉由通風乾燥，得到為 淡黃色結晶之標題化合物（96.9 mg，〇 220 mmol , 84·20/〇)。 iH-NMR 光譜（〇〇(：13)5咖111):1.09(61*1，1]^7.21^)，2.57- 2·74 (8H，m)，4·12 (2H，m)，4·25 (2H，d，J=4.8 ΗΖ)，6·48 (1H， d，J=5.2 Hz)，6·85 (1H，d，J=8.8 Hz)，6.93 (1H，dd，J=2.8, 8.8 Hz), 7.14 (1H5 d3 J=2.8 Hz), 7.49 (1H, s)3 8.66-8.68 (2H5 m) 〇 ±Jlil430_ 氰基-7-(((2S)-3-(二乙—蕤基丙某） 惠奎啉基）氣）笨某）-N、環丙脲 將4-(4-胺基-3-氣冬氧基）-6-氨基- 7-(((2S)-3-(二乙胺 基）-2-羥基丙基）氧）喹咻（78.6 mg，〇18 mm〇1)於氮蒙氣下 落於二甲基甲酿胺（丨mI)，然後於室溫滴入吡啶（〇 〇22 ml ’ 0.27 mmol)及氯甲酸苯酯（0.028ml，〇 22 _〇1)並攪拌 1小時。滴入環丙胺（〇.l〇ml)，並再攪拌一夜。將反應液分 吟於乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液中，將有機層用水及 飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥。餘去溶媒，然後付 諸於矽凝膠管柱層析（溶出液：乙酸乙酯），將包含目的物 之/谷出部分濃縮，懸浮於乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋及 濾取結晶，藉由通風乾燥，得到為淡黃色結晶之標題化合 物（37.8 mg，〇·〇72 mmol，40.5〇/〇)。 藉由下述·方法合成起始物質。
製造创430- L _________- 507 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規^釐) 502 > 1304061 A7 B7 五、發明説明（ 環氣乙烷·2·基） 甲氣口奎g林 藉由與實施例7同樣之手法，從4-(4-胺基-3-氯苯氧基）-6-氰基-7-羥基喹啉粗生成物（1〇〇g , 3 21 mm〇1)&4•甲基_ 1- 苯磺酸[(2S)-環氧乙烷基甲基]酯，得到為淡褐色結 晶之標題化合物（147 mg，0.400 mmol，12.5%)。 製造例4 3 0 - 2 阵基:J·-氯苯氧茱）_6_氨盖-7_((725丫-3々二Λ眩某卜 2- 羥基丙某）氲V杏嗾 將4-(4-胺基-3-氯苯氧基）-6-氰基-7-((2S)-環氧乙烷-2-基）甲氧喹淋（72 mg，0.196 mmol)於氮蒙氣下溶於四氫呋 喃（2.0 ml),加入二乙胺（0·4 ml)，並於5〇π攪掉5日。將反 應液減壓濃縮，然後付諸於矽凝膠管柱層析（溶出液：乙酸 乙酯），將包含目的物之溶出部分濃縮，懸浮於乙酸乙酯 中，將其用己烷稀釋及濾取結晶，藉由通風乾燥，得到為 淡百色結晶之標題化合物（78.6 mg，0.178 mmol， 91·1%) 〇 實施例4 3 1 1^(2-氪-4-((6-氨某-7-(((210-2-羥某-3彳1-吡咯啶某>)雨 羞_)氧）-4-4啉基）氣）笨某W-環丙脲 將4-(4-胺基-3-氯苯氧基）-6-氰基- 7-(((2R)-2-羥基- 3-(1 -咐洛淀）丙基）氧）4 17林（95 · 1 mg ’ 0·2 17 mmol)於氮蒙氣 下溶於二T基甲醯胺（1 ml)，然後於室溫滴入吡啶（〇〇26 ml，〇·3 3 mmol)及氯甲酸苯醋（0.034 ml，0.27 mmol)並授 __ _- 508 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 χ 297公釐） A7 B7
1304061 五、發明説明（503) 拌1小時。滴入環丙胺（0.10 ml)，並再攪拌一夜。將反應液 分溶於乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液中，將有機声$水^ 及飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥。餘去溶媒，然後 付諸於矽凝膠管柱層析（溶出液：乙酸乙酯），將包含目的 物之溶出部分濃縮，懸浮於乙酸乙酯中，將其用己燒稀釋 及濾取結晶，藉由通風乾燥，得到為淡黃色結晶之標題化 合物（40·3 mg，0.077 mmol，35.6%)。 iH-NMR光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 0·44 (2H，m)，0.68 (2H，m) 1·69 (4H，b〇5 2.50-2.75 (7H，m)，4·02 (1H，m)，4.22 (1H，dd J=5.6, 1〇·4 Hz)，4·31 (1H，dd，J=3.6, 10.4 Hz)，5.04 (1H，m) 6.59 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.21 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.27 (1H dd 3=2·8, 9·2 Ηζ)，7·52 (1H，d，J=2.8 Hz)，7·63 (1H，s)，7.99 (1H，s)，8,29 (1H，d，J=9.2 Hz)，8·72·8·74 (2H，m)。 製造例431- 1 4-..(4-胺基-3 -氣苯氧基）-6-氰基-7- ((72R) - 2 -旄早-3_ (外卜 咯被基）丙基）氣V套啉 將4-(4-胺基-3-氯苯氧基）-6-氰基- 7-(( 2R) -環氧乙燒-2-基）甲氧喹啉（96 mg，0.261 mmol)於氮蒙氣下溶於四氫吱 喃（2.0 ml)，加入吡哈啶（0.2 ml)，並於室溫攪拌5日。將反 應液減壓濃縮，然後付諸於矽凝膠管柱層析（溶出液··乙酸 乙酯）’將包含目的物之溶出部分濃縮，懸浮於乙酸乙醋 中’將其用己燒稀釋及;慮取結晶，藉由通風乾澡，得到為 淡叉色結晶之標題化合物（95·5 mg，0.218 mmol， 83.4%) 〇 _____- 509 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 x 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（504 ) iH-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 1·26 (2H，m)，1·82 (4H，br) 2·58-2.76 (5Η，m)，2·94 (1Η，m)，4.11 (2Η，m)，4·2〇、4,45 (2H, m), 6.48 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.85 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.93 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.14 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.49 (1H3 s) 8.66-8.68 (2H, m) 〇 膏施例432 N_(2-氣'4-((6_亂基_7-(((28)-2_ 子罕基- ι·?比啥淀 某）氧）-4 2奎啉基）氣）茉基V N ’ -環丙胧 將4-(4-胺基-3-氯苯氧基）-6-氰基-7-(((2R)-2-羥基 (卜吡哈啶基）丙基）氧）峻淋（82.0 mg，〇· 187 mmol)於氮蒙 氣下溶於二曱基甲醯胺（1 ml)，然後於室溫滴入吡啶（0〇23 ml，0.28 mmol)及氯甲酸苯酯（〇·〇29χη1，〇·23 mmol)並擾拌 1小時，滴入環丙胺（〇· 1 〇 ml)並攪摔一晚。將反應液分溶於 乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液中，將有機層用水及飽和 食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥。餾去溶媒，然後付諸於 矽凝膠管柱層析（溶出液：乙酸乙酯），將包含目的物之溶 出部分濃縮，懸浮於乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋及濾取 結晶，藉由通風乾燥，得到為淡黃色結晶之標題化合物 (25·0 mg，0.048 mmol，25.6%)。 型造例432-1 4-(4-胺基-3-氯笨氫某6-氰某-7“ (7 2S)-2- _其-3 - Π -吡 哈咬基）丙基）氧）_成 將4-(4 -脖基-3-氣冬乳基）-6 -果基- 7- ((2S)-環氧乙燒-2. 基）甲氧4啉（72 mg，0.196 mmol)於氮蒙氣下溶於四氫呋 -510 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（5〇5) 喃（1·5 ml)，加入π比哈症（〇.15 ml)，並於室溫授拌5曰。將 反應液減壓濃縮，然後付諸於矽凝膠管柱層析（溶出液：乙 酸乙醋），將包含目的物之溶出部分濃縮，懸浮於乙酸乙酯 中，將其用己燒稀釋及濾取結晶，藉由通風乾燥，得到為 淡只色結晶之標題化合物（“.Ο mg，0.187 mmol， 95.4%) 〇 實施例433 · . _ 基）幾棊）（甲基j胺某）茇氪其U7_甲f芊- 6-2奎啉鮝酸甲酯 藉由與實施例10同樣之手法，從7·甲氧基甲胺基） 苯氧基）喹啉羧酸甲酯（828 mg , 2.45 mmol)及異氰酸4_氟 苯酯，得到為白色結晶之標題化合物（1〇78 g , 2 27 mmol，92.6%) 〇 H-NMR光譖（DMSO-d6)5(ppm): 3.39 (3H，s)，3.98 (3H，s)， 4.06 (3H，s)，6·20 (1H，s)，6.57 (1H，d，J=5.2 Ηζ)，6·97 (2H， m)，7.24-7.34 (4H，m)，7·46 (2H，m)，7,52 (1H，s)，8·71 (1H， d，J=5.2 Hz)，8.78 (1H，s)。 ’ 藉由下述方法合成起始物質。 製造例433- 1 D氧棊甲胺氧基）_6·呤啉藉酸甲酯 將甲胺基酚（1·1 1 g , 9 〇〇 mm〇i)溶於二甲基亞颯（ ml),然後於室溫慢加入氫化鈉（36〇 mg , 9 〇〇 並 攪摔20分鐘。加入藉由公知方法得到之肛氯_ 7·甲氧基_心 甲氧羰基4啉（1.51 g，6.〇〇 mm〇丨），並於1〇(Γ(：加熱攪拌二 511 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 297公釐） 1304061 五、發明説明（ 506) A7 B7
小時。放冷至室溫，將反應液分溶於乙酸乙酯及水中，將 有機層用水及飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥。餾去 溶媒，然後付諸於矽凝膠管柱層析（溶出液：乙酸乙酯）， 將包含目的物之溶出部分濃縮，懸浮於乙酸乙酯中，將其 用己烷稀釋及濾取結晶，藉由通風乾燥，得到為淡黃色钟 晶之標題化合物（ 830 mg，2.45 mmol，40.9%)。j-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 2.88 (3H，s)，3.83 (1H br) 3·97 (3H，s)，4,04 (3H，s)，6.42 (1H，d，J=5.2 Hz)，6.68 (2H d，J=8.8 H2)，7·01 (2H，d，J=8.8 H2)，7.45 (1H，s)，8.6〇 (1H d，J=5.2 Hz)，8·84 (1H，s)。 實施例434 4-(4-(((4-氟苯胺 6_ 口奎淋致酸 在4-(4-(((4-氟苯胺基）羰基）（甲基）胺基）苯氧基）_7_甲 氧基-6-奎啉羧酸曱酯（1·〇42 g，2·19 mm〇i)中，加入甲醇 (20 ml)及2當量氫氧化鈉水溶液（5 ml)，並於室溫授摔3小 時。在反應液中加入2當量鹽酸及中和後，減壓餘去甲酵， 遽取析出之白色結晶及於70°C乾燥，得到標題化合物（1 〇1 g，2· 19 mmol，定量的）。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(Ppm): 3·29 (3H，s)，3 96 (3H，s) 6.64 (1H，d，J=5.2 Ηζ)，7·06 (2H，t，J=8.8 Hz)，7 33 (2H d J=8.8 Hz)，7.42-7.50 (5H，m)，8·23 (1H，s)，8 54 (1H，s) 8.70 (1H，d，· J=5:2 Hz)，13.09 (1H，br)。 ’ 實施例435
_- 512 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公爱） -----
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線 1304061
θ·6·-環丙基：4-(4-(((4· 胺某）璣某κ甲某）胺甚、芊声 基）-7二甲氧基-6-峻淋# 脸 將4-(4-(((4-氟苯胺基）羰基）（甲基）胺基）苯氧基）_7_甲 氧基奎啉羧酸（115 mg，〇·25 mmol)於氮蒙氣下溶於二 甲基甲醒胺（2 ml)，然後於室溫依次加入三乙胺（〇 2❿丨）， (111-1;2,3-苯并三唑-1-基氧）（三（二甲胺基））鱗六氟磷酸鹽 (221 mg，0.50 mmol)及環丙胺（010 ml)後並攪拌一夜。將 反應液分溶於乙酸乙酯及水中，將有機層用水及飽和食鹽 水洗淨及用典水硫酸納乾燥。鶴去溶媒，然後藉由碎凝膠 管柱層析（溶出液：乙酸乙酯）而精製，將包含目的物之溶 出部分減壓濃縮後’懸浮於乙酸乙g旨中，將其用己燒稀釋 及濾取結晶，藉由通風乾燥，得到為白色結晶之標題化合 物（78.7 mg，0.157 mmol，63.1%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 〇·57 (2H，m)，0·70 (2H，m)， 2.86 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.64 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.06 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.42- 7.49 (5H，m)，8.23 (1H，s)，8·34 (1H，d，J=4.0 Hz)，8.43 (1H， s)，8·68 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例436 N6-(2-甲氧乙基）-4-(4-(α_4二氟笨胺某）蕤某U甲某）胺某） 笨氣基V7-甲氣基套啉藉醯胺 藉由與實施例435同樣之方法，從4-(4-(((4-氟苯胺基）羰 基）（甲基）胺基）苯氧基）-7_甲氧基-6-峻淋竣酸（1 15 mg， 0.25 mmol)及2-甲氧基乙胺’得到為白色結晶之標題化合 -513 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x297公#)
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1304061 ' A7 B7 五、發明説明（508) 物（97.0 mg，〇·187 mmol，75_1〇/〇) 0 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3·29 (3H，s)，3·30 (3H，s)， 3·48 (4Η，br)，4·02 (3Η，s)，6·65 (1Η，d，J=5.2 Ηζ)，7.06 (2Η， t，J=8.8 Hz)，7.32 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.43-7.48 (4H，m)，7.52 (1H，s)，8.23 (1H，s)，8.45 C1H，br)，8·62 (1H，s)，8·69 (1H，d， J=5.2 Hz) 〇 實施例437 N6-甲氫某-4-(4-(((4-氣笨胺基）羰基K甲基）胺基）苯氧 基）-7-曱氣某-6- 4啉藉醯胺 藉由與實施例435同樣之手法，從4-(4-(((4-氟苯胺基）羰 基）（甲基）胺基）苯氧基）-7-曱氧基-6-喹啉羧酸（115 mg’ 0.25 mmol)及甲氧胺鹽酸鹽，得到為白色結晶之標題化合 物（79·2 mg，0.161 mmol，64.8%)。 W-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 3·29 (3H，s)，3·73 (3H，s)， 3.98 (3Η, s), 6.65 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.06 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.42-7.50 (5H, m), 8.23 (1H, s), 8.44 (1H，s)，8·69 (1H，d，J=5.2 Hz)，11.45 (1H，s) 〇 實施例43 8 N6-(2-乙乳乙基）-4-(3 -氣-4-(((¾丙胺基）裁基）胺基）笨氧 基）-7-曱氳基-6-崦啉#醯胺 將4-(3-氯-4-(((環丙胺基）羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧 基-6- 4淋幾酸（86 mg，0.20 mmol)於氮蒙氣下溶於二甲基 甲酿胺（2·ιη1)，·然後於室溫依次加入2-乙氧基乙胺（0.042 ml，0.40 mmol)，三乙胺（0.2 ml)及（（1Η-1，2,3 -苯并三吐- 514 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1304061 ' · A7
1-基氧）（二（二甲胺基））銹六氟磷酸鹽）（133 mg, 〇2〇 後並攪拌一夜。將反應液分溶於乙酸乙酯及水中，將有機 層用水及飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥。餘去溶 媒’懸浮於乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋及濾取結晶，藉 由通風乾躁，得到為白色結晶之標題化合物（87.7 ， 0.176 mmol，87.9%) 〇 H-NMR光 if(DMSO-d6)5(ppm): 0·42 (2H，m)，0.64 (2H，m) 1·13 (3H，t，J=6.8 Hz)，2·56 (1H, m)，3.44-3.53 (6H，m)，4·〇2 (3Ή，s)，6.52 (1H，d，J=5.2 Hz)，7·18 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.22 (1H，dd，J=2.8, 9.2 Hz)，7.48 (1H，d，J=2.8 Hz)，7·52 (1H，s)， 7·97 (1H，s)，8.25 (1H，s)，8·26 (1H，dd，J=2.83 9.2 Hz)，8.46 (1H，m)，8.62 (1H，s)，8·66 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例4 3 9 Μ-(2-(2-丙氣某）乙基3-氣-心以（環丙胺某）蕤某、胺 基）苯氣基）-7-甲氣基-6-0奎淋教酿胺 藉由與實施例438同樣之手法，從4-(3-氯-4-(((環丙胺基） 羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉羧酸（86 mg，0.20 mmol)及2-(2-丙氧基）乙胺，得到為白色結晶之標題化合物 (90.0 mg，0.175 mmol，87.7%) 〇 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm)·· 0·42 (2H，m)，0.65 (2H，m)， 1.11 (6H，d，J=6.4 Hz)，2.56 (1H，m)，3.43-3.53 (4H，m)， 3.60 (1H，m)，4.02 (3H，s)，6·52 (1H，d，J=5.2 Hz)，7,18 (1H， d，J=2.8 Hz)，7:22 (1H, dd，J=2.8，8.8 Hz)，7·47 (1H，d， J=2,8 Hz)，7.52 (1H，s)，7·97 (1H，s)，8·26 (1H，d，J=8.8 Hz)， -515 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(21〇x 297公釐)
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線 1304061 A7 B7 51Cl· 五、發明説明（ 8.43 (1H，m)，8.46 (1H，s)，8·66 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例440 · N6-(互氰基乙棊1^-(3-氯-4-((^環丙胺基）蕤甚1胺某）茉氫 基）-7」二吧__氧基-6- α杏毗淼眩 藉由與實施例438同樣之手法，從4-(3-氯-4_(((環丙胺基） 羰基）_胺基）苯氧基）-7-甲氧基·6-喹啉羧酸mg , 〇 2〇 mmol)及3-胺基丙腈，得到為白色結晶之標題化合物（738 mg，0·154 mmol，76.5%) 〇 j-NMR 光譜（DMSO-d6)(5(ppm): 0.42 (2H，m)，0.65 (2H，m)， 2·56 (1H，m)，2.81 (2H，m)，3.56 (2H，m)，4.02 (3H，s) 6 53 (1H，d，J=5.2 Hz)，7.20 (1H，d，J=2.8 Hz)，7·24 (1H，dd， J=2.8，8·8 Hz)，7·49 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.53 (1H，s)，7·99 (1H，s)，8·27 (1H，d，J=8.8 Hz)，8·61 (1H，s)，8.67 (ih d J=5.2 Hz)，8.74 (1H，m)。 實施例44 1 基甲基-4_(3-氣-4-(((環邑^基）蕤某）胺某」^氣某 7-甲氧基-6-4琳#醯胺 藉由與實施例438同樣之手法，從4-(3-氯-4-(((環丙胺基） 幾基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉羧酸（86 mg , 0.20 mmol)及2-胺基乙腈鹽酸鹽’得到為白色結晶之標題化合物 (82.7 mg，0.178 mmol，88.8%)。 W-NMR 光譜（DMS〇-d6)<5(ppm)·· 0.42 (2H，m)，0·65 (2H m) 2.56 (1Η，m)，4·05 (3Η，s)，4·35 (2Η，d，J=5.6 Ηζ)，6·54 (1Η d，J=5.2 Hz)，7.20 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.25 (1H，dd，J=2 8 -516 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）
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9.2 Ηζ)，7·50 (1H，d，JN2.8 Hz)，7,56 (1H，s)，7·99 (1H，s)， 8·28 (1H，d，J=9.2 Hz)，8·69 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.71 (1H s) 9.05 (1H，m)。 ’ ’ 實施例442 甲基二氯環丙胺μ複基）胺某）茇氰乇）·7_曱 氧基-纟-4：琳藉醯脖 藉由與貫施例438同樣之手法，從4_(3_氯_4_(((環丙胺基） 羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基-6_喹啉羧酸（43 mg , 〇1〇 mmol)及40%曱胺（甲醇溶液），得到為白色結晶之標題化合 物（31.6 mg，〇·〇72 mmo卜 71.7%)。 iH-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 〇·42 (2H，m)，〇·65 (2H，m)， 2.56 (1H，m)，2·82 (3H，d，J=4.8 Hz)，4.00 (3H，s)，6·51 (1H， d，J=5.2 Hz)，7.18 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.22 (1H，dd，>2.8, 9.2 Hz)，7.47 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.50 (1H，s)，7·96 (1H，s)， 8.26 (1H，d，J=9.2 Hz)，8·34 (1H，m)，8.57 (1H，s)，8,65 d，J=5.2 Hz)。 ’ 實施例443
Mr胃乙基-4-(3-氣-4-(((環雨fe其^^齡：某 氧基-6· 4：琳#酿胺 藉由與實施例438同樣之手法，從4-(3-氯-4-(((環丙胺基） 羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基-6-喳啉羧酸（43 mg , 〇1〇 mmol)及2.0M乙胺（四氫呋喃溶液），得到為白色結晶之標 題化合物（29·6 mg，0.065 mmol，65.1%)。 lH-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 〇·42 (2H，m)，0.65 (2H，m) __- 517 - 本戒張反度通用中國國家標準(CMS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 〜 A7 ___ B7 五、發明説明（~~) ~~ 1.13 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.56 (1H, m)3 3.25-3.35 (2H, m), 4.00 (3H，s)，6·51 (1H，d，J=5.2 Hz)，7·18 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.21 (1H，dd, J=2.8, 9.2 Hz)，7.46 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.49 (1H，s)， 7.96 (1H，s)，8,25 (1H，d，Hz)，8·37 (1H，m)，8.52 (1H， s)，8·64 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例444 丙基-i(3-蠢瑷丙胺基）羰基）胺基）笨甲 氧基-6-7奎味券醯 藉由與實施例438同樣之手法，從4-(3-氯-4-(((環丙胺基） 羰基）胺基）苯氧基）-7_甲氧基- 6-0奎淋幾酸（43 mg，0.10 mmol)及丙胺，得到為白色結晶之標題化合物（2丨6 mg， 0.046 mmol , 46.1%) ° W-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0.42 (2H, m)，〇·65 (2H，m)， 0·90 (3H，t，J=7.2 Hz)，1.54 (2H，m)，2·56 (1H，m)，3.22-3.28 (2H，m)，4.00 (3H，s)，6.51 (1H，d，J=5.2 Hz)，7·18 (1H，d， J=2.8 Hz)，7.21 (1H，dd，J=2.8, 9.2 Hz)，7·46 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.49 (1H，s)，7.97 (1H，s)，8·27 (1H，d，J=9.2 Hz)，8.35 (1H，m)，8·49 (1H，s)，8.64 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例445 丙炔基-4-(3-氯-4-(((環丙胺某）蕤基）胺基）茉氧基）-7-甲氧基-6-崦啉卷si胺 藉由與實施例438同樣之手法，從4-(3-氯-4-(((環丙胺基） 羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉羧酸（43 mg，〇.1〇 mmol)及丙炔胺，得到為白色粉末之標題化合物（25.4 mg， -518 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 〜 A7 _ B7_ 五、發明説明（~~) " " 0.055 mmol，54·6%) 〇 W-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0.42 (2H，m)，0.65 (2H，m)， 2·56 (1H，m)，3·13 (1H，m)，4.00 (3H，s)，4·10 (2H，m)，6·53 (1H，d，J=5.2 Hz)，7.19 (1H，d，J=2.8 Hz)，7·24 (1H，dd， J=2.8，9.2 Hz)，7.49 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.53 (1H，s)，7·99 (1H，s)，8·27 (1H，d5 J=9.2 Hz)，8.59 (1H，s)，8·67 (1H，d， J=5.2 Hz), 8.79 (1H, m) ° 實施例446 N6-環丙曱基-4-(3-氯瓖丙胺基）羰基）胺基）差氣某）-1-甲氧某-6-4啉#醯胺 藉由與實施例438同樣之手法，從4-(3-氯-4-(((環丙胺基） 羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉羧酸（43 mg，0β10 mmol)及（胺甲基）環丙烷鹽酸鹽，得到為白色結晶之標題化 合物（25·6 mg，0.053 mmol，53.2%)。 !H-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0·26 (2H，m)，〇·41-〇 47 (4Η，m)，0.65 (2Η，m)，1·06 (1Η，m)，2.56 (1Η，m)，3·22 (2Η m)，4.03 (3H，s)，6.53 (1H，d，J=5.2 Hz)，7·19 (1H，d，J=2.8 Hz)，7·24 (1H，dd，J=2.8, 9·2 Hz)，7.48 (1H，d，j=2 8 Hz)， 7.52 (1H，s)，7.98 (1H，s)，8·27 (1H，d，J=9.2 HZ)，8.45 (1H， m)，8·56 (1H，s)，8.67 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例447 HP -(順式氣環丙基）-4-(3 -氯- 環丙胺革」^塗基）胺著） 甲某-6-4啉羧醯胺 藉由與實施例438同樣之手法，從4-(3-氯-4-(((環丙胺基） ____- 519 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） ' --- 1304061 〜· A7 __B7 五、發明説明（~^ 羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基- 6-0奎淋複酸（43 mg，0.10 mmol)及順式-2-氟環丙胺甲苯橫酸鹽，得到為白色結晶之 標題化合物（38.4 mg，0.079 mmol，79.2%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0·42 (2H，m)，0·65 (2H，m)， 1·03-1·17 (2H，m)，2·56 (1H，m)，2·91 (1H, m)，4·00 (3H，s)， 4.79 (1H, m), 6.51 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.20 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.24 (1H, dd5 J=2.8, 8.8 Hz), 7.47 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.51 (1H，s)，.7.98 (1H，s)，8·26 (1H，d，J=8.8 Hz), 8·45 (1H，m)， 8.50 (1H，s)，8.65 (1H，d，J=5.2 Hz) 〇 實施例448 Ιϋ(3-甲氧丙基卜—㈠-氯-心以丨環丙胺某^羰某^脖其^节氣 基）-7-甲氣基-6-p奎淋卷醯胺 藉由與實施例438同樣之手法，從4-(3-氯-4-(((環丙胺基） 致基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基- 6-0奎淋幾酸（43 mg , 〇 1〇 mmol)及3-甲氧丙胺，得到為白色結晶之標題化合物（3〇.3 mg，0.061 mmol，60.7%) 〇 ΐΗ·ΝΜΙΙ 光譜（DMSO-d6)(5(ppm): 0,42 (2H，m)，0.65 (2H，m)， 1.77 (2H，m)，2·56 (1H，m)，3.24 (3H，s)，3·34-3·42 (4H，m)， 4.00 (3H，s)，6.51 (1H，d，J=5.2 Hz)，7·20 (1H, d，J=2.8 Hz) 7.24 (1H, dd, J=2.8, 9.2 Hz), 7.47 (1H3 d, J-2.8 Hz), 7.5〇
(1H，s)，7.96 (1H，s)，8.27 (1H，dd，J=2.8，9.2 Hz)，8 41 (1H m)，8·54 (1H，s)，8.65 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例449 ' · 迎_-(2·胺基酮基乙基）-4-(3-氯-仝（（（環丙哼羰某）脖 -520 - 衣紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7
五、發明説明（515 基）茉氫某）-7-甲氲基-6-崦啉#醯胺 藉由與實施例438同樣之手法，從4-(3-氯-4-(((環丙胺基） 羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基-6-喳啉羧酸（43 mg , 〇.10 mmol)及甘胺酿胺鹽酸鹽，得到為白色結晶之標題化合物 (37·4 mg，0.077 mmol，77.3%) 〇 W-NMR 光譜（DMSO-d6)5(Ppm): 0·42 (2H，m)，0·65 (2H，m)， 2·56 (1Η，m)，3·94 (2Η，d，J=5.6 Ηζ)，4·07 (3Η，s)，6·53 (1Η， d，J=5.2 Hz)，7.14 (1H，s)，7·20 (1Η，d，J=2.8 Hz)，7,24 (1H， dd, J=2.8, 9.2 Hz), 7.44 (1H, s), 7.50 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.56 (1H，s)，7.99 (1H，s)，8·27 (1H，d，J二9.2 Hz)，8·67,8·71 (2H， m)，8.77 (1H，s)。 實施例450 N6-((2R)四lL-2-咭喃甲基V4-(3-氯r_4-(((i丙l4)羰某） 胺基）笨氣基）-7-甲氣基-6-4啉教醯藶· 藉由與實施例438同樣之手法，從4-(3-氯-4-(((環丙胺基） 羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基-6-唛啉羧酸（43 mg，0·10 mmol)及R-四氫糠基胺，得到為白色粉末之標題化合物 (31.8 mg，0.062 mmol，62.2%)。 iH-NMR光譜（DMS〇-d6)5(ppm): 0·42 (2H，m)，0·65 (2H，m)， 1·62 (1Η，m)，1.78-1.93 (3Η，m)，2·57 (1Η，m)，3·38 (2Η，m)， 3·64 (1H，dd，J=3.6, 14.0 Hz)，3·79 (1H，dd，J=4.〇, 14.0 Hz)， 3·99 (1H，m)，4.02 (3H，s)，6.51 (1H，d，J=5.2 HZ)，7.18 (1H， s)，7·23 (l.H，dd，J=2.8, 8.8 Hz)，7.47 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.52 (1H，s)，7·97 (1H，s)，8·26 (1H，d，卜8.8 Hz)，8.41 (ih，m)， -521 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1304061 、 … A7 ____B7 五、發明説明(~~) ' ~' 8.59 (1H，s)，8·65 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例451 N6-((2j丄四¾l-2-呋喃甲基）-4-η-氰-4-(((環丙胺蕞)羰某>l 胺基）苯氧基）_ 7 -曱氫基-6 - 4淋# g忘脖 藉由與實施例43 8同樣之手法，從4-(3-氯-4-(((環丙胺基） 談基）胺基）尽氧基）-7-甲氧基-6-咬琳幾酸（43 mg，〇 1〇 mmol)及S-四氫糠基胺，得到為白色粉末之標題化合物 (36·4 mg，0.071 mmol，71.2%)。 實施例452 士 1基-7-幾基-4- 4淋基）氣笨某）-Nf - (4-蠢.苯某、啤 將>1-(4-(7-宇氧基）-6-氰基-4-0奎琳基）氧苯基卜]^-(4-氟 苯基）脲（6.20g，12·3 mmol)於氮蒙氣下溶解於三氟乙酸（6〇 ml)及硫代苯甲醚（3.6 ml，30.7 mmol)後，於60 °C授拌一 夜。將反應液減壓濃縮，在得到之殘餘物中加入水（1 〇〇 後，加入碳酸氫鈉使之中和，然後再加入乙醚（2〇〇 mi)並 攪拌，濾取析出之結晶，用水及乙醚洗淨，於70°C乾燥， 得到為黃色結晶之標題化合物（4.816 g，11.6 mmol， 94.8%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-dJc^ppm): 6.42 (1H，d，J=5.2 Hz)， 7.11 (2H，m), 7.22 (2H，m)，7.41 (1H，s)，7·46 (2H，m)，7·58 (2H，m)，8·64 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.67 (1H，s)，8.73 (1H，s)， 8·82 (1H，s)。 實施例453 · · N- 4- ( 6-氨基-7- ((2R)-環氣乙燒-2-基）甲最，某-4- g奎g林基）氧 ____ - 522 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 … 、 A7 -----B7__ 五、發明説明（517) 蓋Αΐτ>Γ-(4-Ιί.苽某 藉由與實施例7同樣之手法，從Ν-(4-(6-氰基-7-羥基-4-口奎σ林基）氧苯基）-Ν’-(4-氟苯基）·(1·24 g，3.0 mmol)及4-甲基-1-苯磺酸[(2R)-環氧乙烷-2-基甲基]酯，得到為淡黃 色結晶之標題化合物（713 mg，1.52 mmol，50.5%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 2.81 (1H，m)，2·92 (1H，m)， 3.46 (1Η，m)，4·17 (1Η，dd，J=6.8，11·6 Ηζ)，4·71 (1Η，dd， J==2.4，11.6 Hz)，6.53 (1H，d，J=5.2 Hz)，7·12 (2Η，m)，7.24 (2H，m)，7·46 (2H，m)，7·58 (2H，m)，7·63 (1H，s)，8.7卜8.73 (2H，m)，8·78 (1H，s)，8.83 (1H，s)。 f施例454 氰基-7-((72R)-2- # 某-3-Π-毗咯啶某）丙某） 奎啉基）氫）H ) - Ν· - (4-氟茉基）脲 將N-(4-(6-氰基-7-((2R)-環氧乙烷-2-基）甲氧基-4-喹啉 基）氧苯基氟苯基）脲（200 mg，0.425 mmol)於氮蒙 氣下溶解於四氫呋喃（5·0 ml)中，加入吡咯啶（〇.5ml)並於 室溫攪掉一夜。將反應液減壓濃縮，付諸於矽凝膠管柱層 析（溶出液：乙酸乙酯-甲醇=9 ·· 1),將包含目的物之溶出 部分漢縮，加入甲醇（5 ml)並使之結晶，濾取結晶並藉由 通風乾燥，得到為淡黃色結晶之標題化合物（157 7 , 0.291 mmol，68.5%) 〇 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 1·67 (4H，br)，2.47-2.52 (5Η, m), 2.69 (1Ή, m), 4.01 (1H, m)5 4.20 ( 1H, dd, J=5.6 10.8 Hz), 4.30 (1H, dd, J=3.6, 10.8 Hz), 5.02 (1H, d, J=4.4 ___- 523 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) *" " ' 1304061 A7 B7 五、發明説明（518)
Hz), 6.51 (1H, d? J=5.2 Hz), 7.11 (2H, m), 7.23 (2H, m), 7.46 (2H，m)，7.57-7.61 (3H，m)，8.70-8.75 (3H，m)，8.83 (1H，s)。 實施例455 坠（4-((6-胺基-7-(((2R)-3-(二乙胺某）-2-衮丙某）畲、土 喹啉基氣）茉某氣茉某 將Ν-(4-(6-氰基-7-((2R)-環氧乙烷-2-基）甲氧基-4-喹琳 基）氧苯基）-Ν·-(4-氟苯基）脲（200 mg，0.425 mmol)於氮蒙 氣下溶解於四氫呋喃（5.0 ml)，加入二乙胺（lo ml)並於60 C擾拌一夜。將反應液減壓濃縮，付諸於碎凝膠管柱層析 (✓谷出液·乙乙醋-曱醇=9· 1)，將包含目的物之溶出部 分濃縮，加入甲醇（5 ml)並使之結晶，濾取結晶並藉由通 風乾燥’传到為淡黃色結晶之標題化合物（12 6.4 m g，0.2 3 3 mmol，54.7%) 〇 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0·96 (6H，t，J=7.2 Hz)， 2.42-2.57 (5H，m)，2·64 (1H，m)，3·95 (1H，m)，4.21 (1H，dd， J=5.6，10.4 Hz)，4.30 (1H，dd，J=3.6，10.4 Hz)，4.91 (1H，d， J=4.4 Hz)，6·51 (1H，d，J=5.2 Hz)，7·11 (2H，m)，7.23 (2H， m)，7.46 (2H，m)，7.56-7.60 (3H，m)，8·70-8·75 (3H，m)，8.82 (lH，s)〇 實施例456 仏丄4-((6-氨某羥基-3-Π-六氤吡啶某）丙某） 里奎也某）氩）茉基）-N· - (4-氣茉某 將N-(4-(6 -说基- 7- ((2R)-環乳乙燒-2-基）甲氧基-4 -口奎17林 1_____- 524 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 一 、 A7 _____ B7 五、發明説明（519) 基）氧苯基）-N，-(4-氟苯基）脲（200 mg，0.425 mmol)於氮蒙 氣下溶解於四氫呋喃（5.0 ml)，加入六氩吡啶（〇 5 ml)並於 60C攪掉一夜。將反應液減壓濃縮，付諸於碎凝膠管柱層 析（ί谷出液：乙酸乙S旨-甲醉=9· 1) ’將包含目的物之溶出 部分濃縮，加入曱醇（5 ml)並使之結晶，濾取結晶並藉由 通風乾燥’得到為淡黃巴結晶之標題化合物（16 9.8 m g， 0.306 mmol » 71.9%) ° h-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1·36 (2H，m)，1·47 (4H，m)， 2.34-2.51 (6Η，m)，4.02 (1Η，m)，4·20 (1Η，dd，J=5.6，10.4 Hz)，4·30 (1H，dd，J=3.2，10.4 Hz)，4.93 (1H，d，J=4.4 Hz)， 6.51 (1H，d，J=5.2 Hz)，7·11 (2H，m)，7.23 (2H，m)，7·46 (2H， m)，7.57-7.62 (3Ή，m)，8·70-8·75 (3H，m)，8·83 (1H，s)。 實施例457 7-(芊氣基）-4-(3-氣-(4-((環丙胺基）羰某）胺某）笨氣某）-6〃奎啉羧酸甲酯 將4-(4-胺基-3-氯苯氧基）-7-(芊氧基）-6-喹啉羧酸曱酯 (3.938 g，9·06 mmol)於氮蒙氣下溶於二甲基甲醯胺（40 ml)，然後於室溫滴入吡啶（1·1〇 ml，13.6 mmol)及氯曱酸 苯酯（1.70 ml，13.6 mmol)並授拌卜時。滴入環丙胺（1.88 ml，27.2 mmol)，再攪捽一夜。將反應液分溶於乙酸乙酯 (400 ml)及水（200 ml)中，將有機層用水洗淨後’減壓濃 縮，加入乙酸乙酯（40 ml)及濾取析出之結晶，藉由通風乾 燥，得到為淡褐色結晶之標題化合物（2.225 g ’ 4·3〇 mmol，47·4%) 〇 -525 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1304061 A7 B7 五 發明説明（ 52(l· H-NMR 光譜（DMSO-d6)5(Ppm): 〇 42 、 ^ 2 (2H，m)，0.65 (2H，m)， 2·56 (1H，m)，3·87 (3H，s)，5·39 … s), 6.51 (in d J=5.2 Hz), 7.18 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.24 (iH ，， ，i UH> dd3 J=2.8, 9.2 Hz), 7.32 (1H, m), 7.41 (2H, m), 7.49 fm h t 、 、 ⑽，d，卜2.8 Hz)，7·54 (2H， m)，7.61 (1H，s)，7·97 (1H，s)，8·26 ( (1H, s)5 8.67 (1H3 d5 J=5.2 Hz) 〇 ’ ’ * Hz), 8.60 藉下述方法合成起始物質。 製造例4.57-1 ^(((2,2-一甲基-4,6- 一嗣某- -亞-发、闽 ~ 圜-5-其、甲冀、 歷基）-2-衮基芊酸甲酯 T泰〉 在為公知化合物之4-胺基-2-與其^ # 丄 ^ 工卷卞故甲酯（7·59 g，45·4 mmol)中加入酸（7 ·2 g，50 mmol)，居田於一 1 上 原甲鉍三乙酯（50 ml)及 2-丙醉（50 ml)，並於10(TC攪拌1小時。 r 、、 于放冷至1：溫，濾取 析出之結晶’用乙鍵洗淨及通風乾怪 取乾Μ ’得到為白色結晶之 標題化合物（13·98 g，43.5 mmol，95 8%)。 W-NMR 光譜（CDCl3mppm): L76 (^，°s) Μ? (3h s) 6.75 (IH, dd, 1=2.4, 8.8 Hz), 6.83 (1H, d, J=2.4 Hz)> ； 9 ' (1H，d，J=8.8 Hz)，8.65 (1H，m)，U.〇 (1H，s)，u 2〇 (ih， m) 〇 ， 製造例457-2 HJ7 氧基）-4ϋ2,2-二甲基•亞二i六圚· k基）甲某）胺基）芊酸甲酯 在氮蒙氣及室溫下，將4-(((2,2-二甲基-4,6-二酮基 亞一氧六圜-5-基）甲基）胺基）-2 -#雙基；酸曱酉旨（H975 g， -526 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）
裝 訂
線 1304061 '、〜 - - ' * A7 _______ B7 五、發明説明（521) 43.5 mmol)懸浮於二甲基甲酿胺（14〇 ml)中，並慢慢加入氫 化納（1.87 g，46.8 mmol)。.1_5小時後，滴入芊基溴化物 (5.7 ml，47·9 mmol)並攪摔2曰。將反應液用水（700 ml)稀 釋’攪拌一夜後，濾取析出之結晶，用乙醚洗淨，藉由於 7〇°C乾燥，得到為白色結晶之標題化合物（15 477 g，37 6 mmol ; 86.5%)。 iH-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): ι·76 (6H，s)5 3.91 (3H，s)， 5.23 (2H，s)，6·83 (1H，s)，6·88 (1H，m)，7.26-7.54 (5H，m)， 7·95 (1H，m)，8.62 (1H，m)，11.24 (1H，m)。 製造例457·^ 芊氳基）-4-酮基-1,4-二1-6- g套淋教酸甲酯 在2-(芊氧基）-4-(((2,2-二甲基- 4,6-二酮基-1，3-亞二氧 六圜_5-基）甲基）胺基）苄酸甲酯（15.477 g，37.6 mmol)中加 入Dowtherm A(160 ml)，並於200°C攪拌1小時。放冷至室 溫，濾取析出之結晶，用乙醚洗淨，藉由通風乾燥得到標 題化合物（7.19 g，23.2 mmol，61.8%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3.81 (3H，s)，5·26 (2H，s)， 5.97 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.09 (1H, s), 7.30-7.53 (5H, m), 7.84 (1H，m)，8·46 (1H，s)，11.69 (1H，m) 〇 製造例457-4 2二（芊氧基）-4-氯-6-4啉藉酸甲酯 在7-(芊氧基）-4-酮基-1，4-二氫-6-喹啉瘦酸甲酯（7.19g， 23 ·2 mmol)中，加入硫酿氯（70 ml)及觸媒量之二甲基甲酿 胺，在攪拌下加熱回流3小時。將反應液減壓濃縮，慢慢加 _- 527 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7
五、發明説明 入2 ί !'風氧化制溶液中和後’用乙酸乙g旨萃取，將有楼芦 用水及飽和食鹽水洗淨，以及用無水硫酸鈉乾燥。餘去溶 媒，加入乙醚使之結晶化，濾取結晶及通風乾燥，得到為 淡褐巴結晶之標題化合物（4 · 0 6 7 g，12 · 4 mm ο 1)。 iH-NMR 光譜（CDCl3)5(pPm): 4.00 (3H，s)，5.33 (2H，s) 7.3 卜7'58 (7H，m)，8·66 (1H，s)，8·75 (1H，d，卜5.2 Hz)。 I造例457-1 4-(4 -胺基-j-氣表氧基）-7-(卞氧基杏淋择酸甲酷 將4 -胺基-3-乳紛（2.22 g ’ 15.45 mmol)溶於二甲基亞石風 (4〇 ml) ’ 於室溫下fefe 加入氫化 #3(618 mg，15 45 mmol) 並攪拌30分鐘。加入7-(芊氧基）-4-氯-6-喳啉幾酸曱酉旨 (4·05 g ’ 12.36 mmol)，並於100°C及攪掉下加熱2小時。放 冷至室溫，將反應液分溶於乙酸乙酯與水中，將有機声用 水及飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥。餘去溶媒，然 後付諸於矽凝膠管柱層析（溶出液：乙酸乙酯），將包本目 的物之;谷出部分濃縮’懸浮於乙酸乙g旨中，將其用己、燒稀 釋及濾取結晶，藉由通風乾燥，得到為淡褐色結晶之標題 化合物（3.938 g，9.06 mmol，73.3%)。 lH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm): 3.98 (3H，s)，4.11 (2H m) 5·34 (2H，s)，6·43 (1H，d，>5·2 Hz)，6·85 (1H，d，J=8.8 Hz) 6·93 (1H，dd，J=2.8，8.8 Hz)，7.14 (1H，d，J=2.8 Hz) 7 30· 7·57 (6H，m)，8·62 (1H，d，J=5.2 Hz)，8·82 (1H，s)。’ 膏施例458 · N 6 - (j -氣乙基）.4-(4-((環丙胺基）幾胺華- I.甲基笨氣 -528 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 〜 -- A7 _____B7 _ _ 五、發明説明（523) 基）-7-甲氣甚-6-4^株# gjfe脖 將4-(4-胺基-3-甲基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉羧酸甲酯 (30 mg ’ 0.0736 mmol)溶於N，N-二甲基甲酿胺（1·4 ml)，加 入三乙胺（0.071 ml)，苯并三唑-1-基參（二甲胺基）銹六氟 嶙酸鹽（63 mg)，在其中加入2-氟乙胺鹽酸鹽（14 mg)，並 在室溫攪拌5小時。在反應溶液中加入水，用乙酸乙酯·四 氫呋喃萃取，用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥以及 將濾液減壓餾去。將得到之結晶懸浮於乙醇中，用乙醚稀 釋後濾取結晶，用乙醚洗淨結晶及吸引乾燥後，得到為淡 只色結晶之標題化合物（22 mg，0.0486 mmol，66.03%) 0 H-NMR *if(DMSO-d6)(5(ppm):0.41-0.45(2H，m)，（K63-0.69 (2H，m)，2.22 (3H，s)，2·52-2·60 (1H，m)，3.61 (1H，q， J=5.2 Hz)5 3.67 (1H, q, J=5.2 Hz), 4.03 (3H, s)5 4.52 (1H, t? J=5.2 Hz)，4·64 (1H，t，J=5.2 Hz)，6·47 (1H，d, JN5.0 Hz)， 6.78 (1H，m)，7·05 (1H，dd，J=2.8 Hz，8.8 Hz)，7.11 (1H，d， >2.8 Hz)，7.52 (1H，s)5 7·63 (1H，s)，7.94 (1H，d，J=8.8 Hz)， 8.59-8.62 (2H，m)，8·66 (1H，d，J=5.0 Hz)。 如下述合成起始原料。 製造例458- 1 甲杲苯氣某）-7-甲氫某-6-4味盡酸甲醋 使用WO 〇〇5 0405記載之4-氯-7-甲氧基-6-峻淋複酸甲酯 (1.5 g，5.9127 mmol)及 4-胺基-3-甲酚（1.46 g，1 1.8254 mmol)，藉由與製造例395-ι同樣之方法，得到為褐色結晶 之標 4 化合物（158 mg，0.4669 mmol，7.90%)。 _______· 529 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ297公釐） 1304061 A7 B7
W-NMR光譜（DMSO-d6)5(PPm): 2.06 (3H, s)，3 84 (3H s) 3-95 (3H, s), 4.93 (2H, s), 6.40 (1H, d, J=5.0 Hz), 6.69 d，J=8.4 Hz), 6.82 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.86 (1H, s), 7.47 (1H S)，8.56 (1H，s)，8·62 (1H，d，J=5.〇 Hz)。 ’ ’
製造例45 SO
Hldl環丙胺棊）幾棊）胺某-3-U苯氣某 喳啉#酸甲酯 使用4.-(4-胺基-3-甲基苯氧基）-7-甲氧基甲氧羰基喳 啉（158 mg，0.4669 mmol),藉由與製造例17同樣之操作將 其胺基甲酸苯酯化，然後在未精製下藉由與實施例u同樣 之操作使環丙胺作用，得到為淡褐色結晶之標題化合物 (Π3 mg，0.4105 mmol，87·92〇/〇)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 0.40-0.43 (2Η，m) 0 61 0.66 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.52-2.57 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.45 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.75 (1H, s)5 7.04 〇h! dd，J=2.4 Hz，8.8 Hz)，7.10 (1H，d，J=2.4 Hz)，7.51 (1H，s)， 7.60 (1H，s)，7·92 (1H，d, J=8.8 Hz)，8·57 (1H，s)，8.66 (1H， d，J=5.4 Hz)。 製造例45 8-3 生二（4-((環丙臉基）羰基）胺基-3-甲某笨氣某>>·7_甲氣某-4 g林#酸 將N-環丙基- N·- [ 2-甲基-4- (6-幾基-7-甲氧基-4-峻淋基） 氧苯基]賊（173 mg，0.3972 mmol)溶於甲酵（3 ml)中，加入 2N氫氧化鈉水溶液（1 ml)，並於60°C加熱攪拌45分鐘。減 -530 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 - A7 ____ B7 五、發明説明（525) 壓餾去溶媒，將析出之結晶再溶於甲醇，在其中加入IN鹽 酸，直至pH為4，然後在其中加入飽和食鹽水。用乙酸乙 酯·四氫呋喃萃取，用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾 燥以及將溶媒減壓餾去。將得到之結晶懸浮於丙酮·乙醚 中，濾取結晶及吸引乾燥，得到為褐色結晶之標題化合物 (95 mg ’ 0.2332 mmol，56.80%)。 iH-NMR光譜（DMSO-d6) 5(ppm): 0·42 (2H，m)，〇·66 (2H，m)， 2·25 (3Η，s)，2·57 (1Η，m)，3·51(1Η，br s)，4.05 (3Η，s)，6.84 (1H，d，J=6.8 Hz)，7.12 (1H，br s)，7·16 (1H，dd，J=2.4 Hz， 8.8 Hz)，7.21 (1H，br s)，7.74 (1H，s)，7·92 (1H，s)，8.06 (1H， d，J=8.8 Hz)，8.70 (1H，s)，8·95 (1H，d，J=6.8 Hz)。 實施例4 5 9 N6-(2-甲氧乙基）-4-(4-((環丙胺某）羰基）胺基-3-甲基茉氣 某）-7-甲氣基-6-株藉gj胺 使用4-(4-((環丙胺基）羰基）胺基-3-甲基苯氧基）-7-甲氧 基-6-喹啉羧酸（30 mg，0.0736 mmol)及2-甲氧基乙胺 (0.0123 ml)，進行與實施例458同樣之反應，然後藉由NH 矽凝膠管柱層析（乙酸乙酯：甲醇= 10: 1)精製，將得到之結 晶懸浮於丙酮：乙醚=1 : 5中，濾取，用乙醚洗淨結晶及吸 引乾燥後，得到為淡黃色結晶之標題化合物（17 mg， 0.0366 mmol , 49.73%) ° iH-NMR 光譜（01^3046)5(??111):0.41-0.45(211，111)，0.63-0.69 (2H，m)，2:22 (3H，s)，2.54-2.60 (1H，s)，3·30 (3H，s)， 3.50 (4H，m)，4.04 (3H，s)，6.47 (1H，d，J=5.0 Ηζ)，6·78 (1H， _ - 531 - _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 〜 … A7 __ _ B7 五、發明説明（526 ) m)5 7.05 (1H, dd, J=2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.12 (1H, d5 J=2.4 Hz), 7.52 (1H, s), 7.63 (1H5 s), 7.94 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.45 (1H, br s)，8·63 (1H，s)，8.66 (1H，d，J=5.0 Hz)。 豐施例460 環丙胺某）蕤某）胺基-3-甲其y氣某V7-甲乳基-6 -邊淋瘦酿胺 使用4-(心（（環丙胺基）羰基）胺基-3-曱基苯氧基）-7_曱氧 基-6-喹啉羧酸（3〇 mg，〇·〇736 mmol)及甲氧胺鹽酸鹽 (〇·〇123 ml)進行與實施例458同樣之反應，然後用NH型麥 凝膠層析（乙酸乙酯：曱醇=10 :丨）精製，將得到之結晶懸 浮於乙醇中及用己烷稀釋，濾取，然後用己烷洗淨結晶及 吸引乾燥後，得到為淡黃色結晶之標題化合物（7 mg， 0.0160 mmo卜 21.74%)。 iH-NMR 光譜卩^^0-(16)5(??111):0.40-0.45 (21*1，111)，0.63- 0.68 (2H, m)5 2.21 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.53-2.59 (1H, m), 3.94 (3H，s)，6·46 (1H，d，J=5.0 Hz)，6.79 (1H，s)，7.04 (1H， d, J=8.4 Hz), 7.09 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.92 (1H, d5 J=8.4 Hz), 8.04 (1H, s), 8.62 (1H, d, J=5.0 Hz), 9.86 (1H，s)。 實施例461 環丙基-3H-咮唑# f4.5-bl吡啶-4-某）氣茉某卜Ν' (4-氟茉某）服 將2-環丙基-7-(4-胺基苯氧基）-3Η-咪唑并[4,5-b]吡啶 130 mg，異氰酸對氟苯酯0·06 ml，四氫呋喃5 ml及二甲基 _- 532 -____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 … Λ,. -- ------B7 五、發明説明^ 一'' -- 甲酿胺0.5 ml於室溫下攪摔35分鐘。在反應液中加anh型 石夕凝膠’然後減壓餾去溶媒以使反應生成物吸著於矽凝膠 上。將遠s夕凝膠饋入充填有Nh型矽凝膠之乾燥管柱中，然 後進行管柱精製（乙酸乙酯，繼而乙酸乙酯：甲醇=1〇: 1)。將得到之殘餘物從乙酸乙酯-甲醇-己烷中固體化，得 到為灰色固體之目的物38 mg。 H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1.02-1.12 (4H，m)，2.04-2.14 (1H，m)·，6.34 (0.75H，d，J=5.6 Ηζ)，6·35 (0·25Η，d，J=5.6
Hz), 7.05-7.18 (4H, m), 7.40-7.55 (4H, m), 7.98 (0.75H, d, J=5.6 Hz), 8.07 (0.25H, d, J=5.6 Hz), 8.69 (0.75H, s)5 8.70 (0.25H，s)，8·73 (0.75H，s)，8.76 (0.25H，s)。 如下述得到原料。 製造例461- 1 里-丙基-7-(心胺某I氣某）_ 3H-咪唑并「4.5- bl毗诠 將4-氯-2-硝基胺基吡啶9.3 g每次以少許量加至濃硫酸6〇 ml中。加入終了後立刻除去冷浴並於室溫攪拌2 5小時。將 反應溶液展開在冰上，加入濃氨水以使pH值成為5。濾取析 出之固體’於60。(：風乾，得到黃色之固體11·2 g。將如此得 到之固體11.2 g加至對硝基酚ι〇·8 g，修尼鹼17瓜丨及^甲 基-2-吡咯啶酮34 ml之混合物中並於120 °C加熱授摔3小 時。回到室溫後加入水50 ml，以及;慮取析出之固體。於6〇 C風乾仔到4·77 g固體。將該固體4.77 g溶於四氫啥喃1〇〇 ml，加入鈀/碳(Pd-C(10%，濕重））2·0 g並於常壓下還原24 小時。濾去Pd-C後，減壓餾去溶媒，得到為紅褐色油狀物 -533 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 〜 -- AT ' . _ ____ B7 五、發明説明（528 ) 5·2 g。將該油狀物5.2 g加至環丙烷羧酸4.6 g與磷酸5〇⑴丨之 混合物中並於1 60 C加熱攪掉5小時。將反應溶液展開在冰 上’加入5N氫氧化鋼水溶液及中和，然後用乙酸乙酯萃 取。將萃取液用硫酸鎂乾燥，繼而減壓餾去溶媒。將得到 之殘餘物用NH型矽凝膠（氯仿：甲醇=1〇:丨）精製。減壓餘 去溶媒，將得到之殘餘物溶於少量乙酸乙酯中及放置，濾 取析出之固體’得到為目的物之黑紫色固體13〇 mg。 ^-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm)； i.〇〇.L12 (4H? m), 2.05-2.14 (1H，m)，5.08 (2H，bs)，6.23 (1H，d，J=5.6 Hz), 6.61 (2H, d， J=8.8 Hz), 6.83 (1.5H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (0.5H, d, J=8.8 Hz), 7.92 (0·75Η，d，J=5.6 Hz)，8.01 (〇.25H，d，J=5.6 Hz)，12.75 (0.75H，s)，12.85 (0.25H，s) 〇 實施例462 (2-環丁燒幾胺某· 基）氫笨基1 - N，- Γ 4-氯茇甚>> m 在N-[4-(2-胺基吡啶基）氧苯，“心氟苯基）脲1〇〇 mg，三乙胺〇·12 ml及四氫呋喃1〇 mi於室溫攪拌之溶液中， 加入環丁烷羰基氯70 mg並攪拌15分鐘。在反應溶液中加入 NH型矽凝膠，減壓餾去溶媒，以使反應生成物吸著於矽凝 膠上。將該矽凝膠饋入充填有NH型矽凝膠之乾燥管柱中， 然後進行管柱精製（氯仿··甲醇=4〇 ··丨）。將得到之殘餘物 從乙酸乙酯-甲醇-己烷中固體化，得到為白色固體之目的 物 64 mg 〇 (H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1.68-1,78 (1H，m)，1·80·1·92 l紙張尺度適财S S家鮮(CNSTX^(⑽χ 297公#) 1304061 〜 ' - A7 j__—___B7 五、發明説明（529 ) (1H, m), 1.95-2.18 (4H, m), 3.24-3.34 (4H, m), 6.63 (1H, dd, J=5.6 Hz, J-2.4 Hz), 7.05-7.15 (4H5 m)r 7.42-7.49 (2H, m), 7.52 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.66 (1H, d, J=2.4 Hz)5 8.13 (1H, d, j=5.6 Hz)，8.71 (1H，s)，8·77 (1H，s)，10.29 (1H，s)。 如下述得到原料。 遨i告例462-1 2-胺基-4二(4'硝基苽氫某）毗咗 將2-胺基-4-氯吡啶15.88 g，對-硝基酚34.5 g，修尼鹼52 ml及卜甲基-2-吡咯啶酮1〇〇 mis16〇t攪拌15小時。加入 水，用乙酸乙酯萃取及於減壓下餾去溶媒。將得到之殘餘 物以使用NH型矽凝膠之管柱層析（己烷··乙酸乙酯=1 : u 精製，得到為淡黃色固體之目的物3.24g。 ^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 6.04 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.12 (2H, br s), 6.26 (1H, dd, J=6.0 Hz, J=2.4 Hz), 7.32 (2H, d5 J=8.8 Hz)，7·92 (1H，d，J=6.0 Hz)，8.31 (2H, d, J=8.8 Hz)。 製造例462-2 2二胺基-4- (4-胺基茉氫某、毗θ 將2-胺基-4-( 4-硝基苯氧基）吡啶1 g加至鐵粉2.0 g，氯化 銨4.0 g，乙醇30 ml，二甲基甲醯胺30 ml及水15 ml之混合 物中，以及於1 〇〇°C劇烈攪拌1 〇分鐘。將反應液經矽藻土過 濾，減壓餾去溶媒，得到為固體之目的物0.53 g。 ^-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 5.04 (2H, bs), 5.72 (1H, d3 J=1.6 Hz)； 5.81(2H, br s), 6.05 (1H, dd, J=5.6 Hz, J=1.6 H2), 6.57 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.75 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1H, d, _ - 535 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐) ： · 1304061
J=5.6 Hz)。 £..jt .^1462^ 氣笨基卜Ν’"4-氣茉某 將2-胺基·4-(4_胺基苯氧基）吡啶0.53 g溶於四氫咬喃2〇 ml及二甲基甲醯胺1〇 ml之混合溶媒中，然後於室溫下加入 異氰酸對-氟苯酯〇·36 ml並攪拌丨小時。在反應溶液中加入 NH 土碎&疋膠，減壓餘去溶媒，以使反應生成物吸著於碎凝 膠上。鮮該矽凝膠饋入充填有NH型矽凝膠之乾燥管柱中， 然後進行管柱精製（氯仿：甲醇=20 : 1，繼而1〇 :丨）。減壓 館去溶媒，得到為白色粉末之目的物61〇 mg。 ^-NMR (DMSO-d6)(5(ppm)： 5.78 (1H, s), 5.87 (1H3 s), 5.89 (1H，s)，6·09-6·13 (1H，m)，7.00-7.15 (4H，m)，7·42-7·52 (4H， m), 7.77 (1H, dd, J=6.0 Hz, J=1.6 Hz), 8.69 (1H, s), 8.73 (1H, s) o 進行與實施例462同樣之操作，合成以下之檢體。 貫施例463 ΚιΙ·4-(2· 丁鵰胺棊吡啶·4·基）氲茉基l-N’-M-氣y.某）服— H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0·85 (3H，t，J=7.2 Hz) 1 52 (2H，tq，J=7.2 Hz，J=7.2 Hz)，2.30 (2H，t，J=7.2 Hz)，6·63 (1H, dd, J=5.6 Hz, J=2.0 Hz), 7.06-7.16 (4H, m), 7.42-7.50 (2H，m)，7.52 (2H，d，J=8.8 Hz)，7·65 (1H，d，J=2.0 Hz)，8.14 (1H，d，J=5.6 Hz)，8·72 (1H，s)，8·77 (1H，s)，10.45 (1H，。 實施例464 * 土丄4- f 2-(4-乙氧魏某丁酿基）胺某tz比咬-4-某1氧笨某丨_ ]sj> - -536 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 五、發明説明（ 531 A7 B7
(4-乱苯基）牌 iH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1·14 (3H，t，J=7.2 Hz) 1 74 (2H, tt, J—7.2 Hz, J—7.2 Hz), 2.26 (2H, t, J=7.2 Hz) 2 35 (2H3 t, J=7.2 Hz)5 4.01 (2H, q, j=7.2 Hz), 6.62 (1H, dd J=6.0 Hz，J=2.4 Hz)，7.05-7.14 (4H，m)，7·41-7·49 (2H m)’ 7·51 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.62 (1H，d，J=2.4 Hz)，8·14 (ih d J=6.0 Hz)，8·70 (1H，s)，8·76 (1H，s)。 ’ ’ 實施例465 以_二丄心（2'於鹼醯胺基ϋ -心基）氧笨某1- N，- (4_蠢苯葚 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 6.75 (1H, dd5 J=5.6 Hz J=2 4 Hz)5 7.06-7.18 (4H, m), 7.42-7,58 (5H, m), 7.75 (1H, 2.4 Hz) 8·22 (2H，m)，8.72 (2H，br s)，8·78 (1H，s)，9·〇6 (1H s)。 實施例466 Ν'丨4- f 2-(4- #基丁醯基）胺基吡啶-4-基1氧笨甚丨·(j· 氟笨基）脲 將N-{4-[2-(4-乙氧談基丁酿基）胺基p比咬-4-基]氧苯 基卜Ν，-(4-氟苯基）腺22 mg，2N氫氧化銷水溶液1 mi，甲 醇2 ml及二甲基甲醯胺1 ml於80 °C攪拌20分鐘。回到室溫 後，加入5N鹽酸水溶液0.4 ml，濾取析出之固體，得到為 白色固體之目的物16 mg。 lH-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm): 1.72 (2H, tt, J=7.2 Hz, J=7.2 Hz), 2.20 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.36 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.62 (1H, dd, J=6.0 Hz, J=2.0 Hz), 7.05-7.15 (4H, m)5 7.41-7.49 (2H, m), 7.52 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.63 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.14 (1H, 537 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐）
訂
絲 1304061 A7 B7 五、發明説明（ 532> d5 J=6.0 Hz), 8.71 (1H, s), 8.76 (1H, s)3 10.46 (1H, s), 12.03(1H，s) 〇 實施例467N- f (盘丙曱基）胺羧基p比咬-4_某}氣茉某）·Ν，* (心氣笨基）脲 將4-(4-胺基苯氧基）_2-[(環丙基曱基）胺羰基]吡啶ι〇〇 mg溶於四氫呋喃5 nd，然後於室溫下加入異氰酸對-氟苯酯 0·075 ml並授拌1小時。在反應溶液中加入nh型矽凝膠，減 壓餾去溶媒，以使反應生成物吸著於矽凝膠上。將該矽凝 膠饋入充填有NH型矽凝膠之乾燥管柱中，然後進行管柱精 製（己烷：乙酸乙酯=1: 1，繼而乙酸乙酯，繼而乙酸乙 酯：甲醇=10 : 1)。減壓餾去溶媒，在殘餘物中加入乙酸乙 酯及己烷以及濾取析出之固體，得到為淡黃色粉末之目的 物 25 mg。 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.21 (2H, bs), 0.38 (2H, bs), 1·02 (1H，bs)，3.12 (2H，dd，J=6.0 Hz，6.0 Hz)，7·07-7·21 (5H, m), 7.37 (1H, s), 7.43-7.51 (2H, m), 7.56 (2H, d, J=8.0Hz)，8.49 (1H，d，J=5.2 Hz)，8·74 (1H，s)，8·81 (1H，s)，8.83 (1H，t，J=6.0 Hz)。 如下述得到原料。 製造例4 6 7 - 1 4-氣-2-「（環丙甲基）胺羰某Ub啶 將4-氯」2-羧基吡啶2.0 g，（胺甲基）環丙烷鹽酸鹽1.7 g， 1-乙基-3-( 3-二乙胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（WSC) 2.9 g , -538 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 裝 訂
線 1304061五、發明説明（ A7 B7 1-經基苯并三唑（Η〇Β〇2·3 g，三乙胺2.1 ml及四氫呋喃30 ml於里溫攪拌2小時。加入水及用乙酸乙酯萃取，繼而將矽 凝膠加至萃取液中及減壓館去溶媒。將該碎凝膠饋入充填 有碎4膠之乾燥管柱中，然後藉由管柱層析（己燒：乙酸乙 醋=4 : 1，繼而2 ·· 1}精製。得到為黃色油狀物之目的物h5 g ° W-NMR (DMS〇-d6) 5 (ppm): 0.19-0.30 (2H，m)，0.36-0.43 (2H，m)，0·99-1·09 (1H，m)，3.15 (2H，dd，J=6.4 Hz, J=6.4 Hz)，7·75 (1H，d，J=5.6 Hz), 8·01 (1H，s)，8.62 (1H，d，J=5.6Hz), 8.90 (1H，t，J=6.4 Hz)。 製造例467-2 _L(環一丙甲U胺羰基1 - 4 - ( 4 -硝某笨氣某、毗# 將4-氣-2-[(環丙甲基）胺羧基]峨咬ι·5 g，對-硝基紛2 〇 g，修尼鹼3·1 ml及1-曱基-2-吡咯啶酮6·2 1111於160它攪拌3 小時。加入水，用乙酸乙酯萃取及於減壓下餾去溶媒。將 得到之殘餘物以使用NH型矽凝膠之管柱層析（己烷：乙酸 乙酯=4 ·· 1，繼而2 : 1)精製，得到為無色油狀物之目的物 0·35 g 〇h-NMR (DMSO-d6)5(ppm): 0·19-0·24 (2H，m)，0·36·〇·41 (2H, τη), 1.02 (1Η, bs), 3.13 (2H, dd, J=6.4 Hz, 1-6.4 Hz) 7.34 (1H, dd, 1=5.6 Hz, J=1.6 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz), 7·55 (1H，d，J=1.6 Hz), 8·33 (2H，d, J=8.8 Hz)，8.61 (1H, d J=5.6 Hz): 8·90 (1H，t，J=6.4 Hz)。 ’ 製造例467-3 -539 -
裝 訂 線 1304061 A7 B7 534少 五、發明説明（ 胺基苯氧基）-2vLL^^基）胺諾某Ufck冷 將2-[(環丙甲基）胺羰基卜4-(4-硝基苯氧基)吡啶〇35 g加 至鐵粉0.7g，氯化銨1.4g,乙醇1〇ml，二曱基甲醯胺1〇1111 及水5 ml之混合物中，於1〇(rc劇烈攪拌2〇分鐘。將反應液 經矽藻土過濾，減壓餾去溶媒，得到為淡褐色油狀物之目 的物0:37 g。 ^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.20-0.30 (2H, m), 0.38-0.44 (2H, m)5 0.99-1.10 (1H, m)5 3.13 (2H, dd5 J=6.4 Hz, J=6.4 Hz), 5.14-5.19 (2H, m), 6.65 (2H, d5 J=8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J-8.8 Hz)，7.10 (1H，dd，J=5.6 Hz，J=2.8 Hz)，7·35 (1H，d， J=2.8 Hz), 8.47 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.81 (1H, t, J=6.4 Hz) 〇 實施例468 K 4-「2'·(丁醯胺基）吡啶-4-基1氲茇甚n，-環石日早） 將N-{4-[2-(丁醯胺基）吡啶基]氧苯基}胺基甲酸苯酯 〇·116 g，環丙胺0.034 g，三乙胺0·041 ml及四氫呋喃1〇 — 在封管中於ioo°c加熱1小時。在反應溶液中加ANH型矽凝 膠’減壓餾去溶媒，以使反應生成物吸著於矽凝膠上。將 該矽凝膠饋入充填有NH型矽凝膠之乾燥管柱中，然後進行 管柱精製（乙酸乙酯）。減壓餾去溶媒，在殘餘物中加入t 酸乙酯-己烷中以及濾取析出之固體，得到為白色固體之目 的物20 mg。 1H-NMR (DMS〇-d6) 5 (ppm): 0·38-0·45 (2H，m)，〇 61-〇 67 (2Η，m)，.0.86 (3Η，t，J=7.2 Ηζ)，1·54 (2Η，tq，J=7.2 Ηζ J=7.2 Hz)，2.31 (2H，t，J=7.2 Hz)，2.48-2.58 (1H，m)，6 42’ -540 -
1304061 〜 -- A7 ________ B7 五、發明説明（535) (1H, s), 6.62 (1H, dd, J=5.6 Hz, J=2.0 Hz), 7.05 (2H, d, j-8.8 Hz)3 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.64 (1H? d, J=2.0 Hz), 8.15 (1H，d，J=5.6 Hz)，8.41 (1H，s)，10·82 (1H，s)。 如下述得到原料。 Μ 468- 1 2-二n驢胺·羞-4- 肖基茉氧甚、毗畦 在2-胺基-4-(4-硝基苯氧基）吡啶L0 g，三乙胺L8 ml及 四氫呋喃20 ml之攪掉溶液中，於室溫下滴入丁醯氯0.93 ml。攪拌1小時後，加入水及用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂乾 燥後減壓餾去溶媒。將殘餘物用矽凝膠層析（己烷：乙酸乙 酯=2 : 1)精製，得到為無·色油狀物之目的物〇 6 g。 ^-NMR (CDC13) 5 (ppm): 0.99 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.73 (2H, tq, J=7.2 Hz, J=7.2 Hz), 2.36 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.72 (1H, dd5 J=5.6 Hz, 2.4 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.95 (1H, d, J=2.4
Hz)，8.22 (1H，d，J=5.6 Hz)，8.25 (1H，br s)，8·30 (2H，d， J=8.8 Hz)。 製造例468-2 4-(4 -胺基冬乳基）-2-( 丁酿胺某）p比淀 將2-丁醯胺基-4-(4-硝基苯氧基”比啶〇.6 g，鐵粉1.2 g， 氯化銨2.8g，乙醇10 ml，二甲基甲醯胺1〇 ml及水5 ml之混 合物於100°C劇烈授拌10分鐘。將反應液經矽藻土過濾，減 壓餘去落媒’繼而在;慮液中加入水及用乙酸乙g旨萃取。用 破酸鎂乾燥，繼而減壓餾去溶媒，得到為淡黃色固體之目 的物0.6 g。 I—-—___- 541 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061
五、發明説明（ 536> !H-NMR (DMSO-d6)5(ppm): 〇.86 (3H，t，J==7 2 Hz)，} 54 (2H, tq, J=7.2 Hz, J=7.2 Hz), 2.30 (2H, t3 1=7.2 Hz), 5.06- 5·15 (2H，m)，6·56 (1H，dd，J=5.6 Hz，J=2.4 Hz)，6.61 (2H，d， hU Hz)，6.81 (2H，d，J=8.8 Hz)，7·61 (lH，J，风4 Hz)， 8·10 (1H，d，J=5.6 Hz)，10.38 (1H，s)。 奋丨j 4 6 8 - 3 2-.(.丁醯胺基）》比淀-4_基^^^^胺某甲醴茉酯 在4-(4-胺基苯氧基）-2-(丁醯胺基）吡啶〇3 g ,三乙胺 0.14 ml及四氫呋喃10 ml之冰冷攪拌溶液中，滴入氯甲酸苯 醋〇.uml。去除冷浴及於室溫下授拌一夜。在反應溶液中 加入轄膠’減㈣去料，以歧應生成物吸著於碎凝 膠上。將該矽凝膠饋入充填有矽凝膠之乾燥管柱中，然後 進行管柱精製（己烷：乙酸乙酯=2 : i，繼 ’' 潑而1 · 1)。減壓餾 去溶媒，得到為無色固體之目的物。 h-NMR (DMSO_d6)(5(ppm): 〇·δ6 (3H，t，j=7 2 Hz)，iμ (扭，％>7.21^=7.2_，2.31(2心，>72_，66心 6.80 (m’ m)，7」6 (2H，d，J=8.8 Hz)，7 22 7 3i (3h，叫， 7.41-7.48 (2H，m)，7.60 (2H，d，J=8.8 Hz), 7·66 (1H，d，J=2 〇
Hz)，8.17 (1H，dd，>5.6 Hz，J=2·。Hz)，丨。72 (ih，’s): i〇 % (1H，s) 〇 實施例469 二甲...胺甲基嘧啶其 氧）本基1-(3 -乳笨基）骑 在1-(3-氟苯基）-3-[4-(6-苯基-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶·* 1304061 A7 B7 五、發明説明（537) 基氧）苯基]月尿50 mg中，加入N，N-二甲基亞甲铵琪化物 (Eschenmoser氏鹽）29.5 mg及二甲基甲酿胺1.5 ml，並於 100 °C揽掉整夜後，加入水，及用乙酸乙醋分液萃取。將有 機層濃縮，減壓乾燥及付諸於NH矽凝膠管柱層析（乙酸乙 酯-甲醇），得到標題化合物20 mg。 MS 光譜（ESI): 497(M+1) 1H-NMR * — :(DMS〇-d6)2.26(6H，s)，3.64(2H，s)，6.73-6·80 (1H，m)，6.85 (1H，s)，7·08-7·58 (10H，m)，8·0〇 (1H，d， J=7.7 Hz), 8.26 (1H, d, J=0.9 Hz), 8.82 (1H, s)5 8.92 (1H, s), 12.54 (1H，b'r s) 〇 實施例470 1- {4二「6- (4-字氣基苯基）-7H- 口比♦并f 2·3_(Π 口密哈-4-某資/μ 2 -乱本基} _ 3 _ ;哀丙月尿 將1- {4-[6-(4_芊氧苯基）-7-(2-三甲矽烷乙氧甲基）-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧]-2-氯苯基卜3-環丙脲38 mg溶 於0.8 ml四氫呋喃中，然後滴下四丁銨氟化物（四氫呋喃1 Μ溶液）0.2 ml並回流2小時。回到室溫後，加入水，用乙酸 乙酯-四氫呋喃分液萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗 淨，濃縮及減壓乾燥，得到標題化合物26 mg。 iH-NMR光譜：（DMSO-d6) 〇·39-〇·44 (2H，m)，0.60-0.70 (2H， m)，2.50-2.60 (1H，m)，5·18 (2H，s)，6.93 (1H，s)，7.09-7.50 (10H，m)，7.89 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.92 (1H，s)，8.13 (1H，d， J=8.1 Hz)，8.28 (1H，d，J=l.〇 Hz)，12.60 (1H，br s)。 實施例471 ____- 543 : 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 裝 訂
線 j3〇4〇61 、 -- A7 _____B7 玉、發明説明（538) 乳-·4-「6- (4- 苯基）· 7H•说哈并「2 3_ ⑴嘧啶-4-基 苯基丨-3-環丙月^ 在卜{4-[6-(4-苄氧苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶·4-基 氧]-2-氯苯基}-3-環丙腺24 mg中，加入三氟乙酸2 ml及硫 苯醚0.1 m卜並於45°C攪拌30分鐘。將反應系減壓濃縮後， 加入威和竣酸氫鋼水溶液及調成鹼性後，用乙酸乙酯-四氫 呋喃分液萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸 鈉乾燥後，濃縮及減壓乾燥，得到標題化合物丨5 mg。 iH-NMR 光 lf:(DMS〇-d6) 0.39-0.44 (2H，m)，0.60-0.67 (2H， m), 2.52-2.60 (1H, m)3 6.80-6.88 (3H, m), 7.12 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.27 (1H, dd, J=9.0 Hz, Jf=2.0 Hz), 7.40 (1H, d5 J=2.0 Hz), 7.76 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.91 (1H? s), 8.13 (1H5 d, J=9.〇
Hz)? 8.25 (1H3 d, J=l.〇 Hz), 9.77 (1H, br s), 12.50 (1H, br s) ° f施例472 h 苄氧幕苯幕UH-吡咯并「2,3-dl盧啶-4-甚氧i 笨基丨-3-(3-氣茉某）月尿 在6-(4- +氧笨基）-4·(4 -硝基苯氧基比哈并[2 3-d] 嘧啶550 mg中，加入鐵粉600 mg，氯化銨1·ι g，乙醇1〇 ml，四氫呋喃20 ml及水1〇 ml，並於80- 8 5 °C擾掉1 5小 時。回到室溫後，經矽藻土過濾，在濾液中加入乙酸乙醋 及水，並分液萃取。將有機層用無水硫酸鈞乾燥，經、纟帛检 過濾及濃縮乾固，得到含胺基體之粗製物493 mg。將該粗 製物490 mg於90 °C溶於甲苯10 ml及乙腈10 nU,然後加入 ______________ - 544 - I紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐) -- 1304061 〜 、· A7 __— B7 五、發明説明（539) 異氰酸3-氟苯酯0.3 ml並授摔1小時。放置於室溫，滤取析 出之結晶及乾燥，得到標題化合物45〇 mg。 iH-NMR 光瑨：（DMS〇-d6) 5.17 (2H，s)，6.77 (1H，dt，J=2.9, 7·8 Ηζ)，6·88 (1H，d5 J=1.2 ΗΖ)，7.08-7·53 (14H，m)，7.88 (2H, d, J-9.1 Hz), 8.25 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.98 (1H, s), 12.56 (1H, br s) 〇 f施例473 1- ( 3 -礼年皋）-3 - { 4-「6- (4-轉某笨基）-7H-说啤并「2·3 - dl _ 啶-4-基氧1笨某U尿 將卜{心[6-(4-苄氧苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧] 苯基}-3-(3-氟苯基）踩377 mg溶於三氟乙酸4 ml及硫代苯 ' 甲醚0·4 ml中，然後於45°C攪拌40分鐘。其後，回到室溫， 加入碳酸鉀調成鹼性，用乙酸乙酯-四氫呋喃（5 :丨）混合溶 媒分液萃取。將有機層濃縮乾固，得到標題化合物3工〇 mg 0 W-NMR 光譜：（DMSO-d6) 6.70-6.80 (2H，m)，6·82 (2H，d J=8.3 Hz), 7.10-7.52 (7H, m), 7.75 (2H, d5 J=8.3 Hz), 8.23 (1H，s)，8.85 (1H，s)，8·98 (1H，s)，8·98 (1H，s)，12·48 (1H， br s) o 實施例474 1__-上4二{6-「4-(2-二乙胺基乙乳基）-冬基卜711-叶卜.哈并「213_(^] 嘧咬-4-基氲丨茉某3-氣笨基）脲 將1-(3」氟苯基）-3- {4-[6-(4-羥基苯基）-7H-吡洛并[2 3-d]嘧啶-4-基氧]苯基}脲丨14 mg溶於二甲基甲醯胺2 ml，加 _____- 545 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1304061 〜 -- Λ, . · _ ____B7 五、發明説明Ϊ~" 入2-氯乙基二乙胺鹽酸鹽44 mg(約1當量）及碳酸氫鉀63 mg (2·5當量）’並於50_6〇t攪拌16小時。之後，加入2•氯乙基 二乙胺鹽酸鹽17 mg，碳酸氫鉀20 mg及二甲基甲醯胺j ml，並於同溫度攪摔整夜。之後，回到室溫，加入水，用 乙酸乙酯·四氫呋喃分液萃取。將有機層用水及飽和食鹽 水洗淨，濃縮，付諸於NH型矽凝膠管柱層析（己烷·乙酸乙 醋）。得到包含標題化合物之粗製固體33 mg。將其用乙酸 乙醋洗淨’得到標題化合物5 mg。 MS 光譜（ESI): 555(M+1)， iNMR光譜：（DMS0-d6) 〇·96 (6H，t，J==7 4 Hz)，2 53 (4H，七 J=7.4 Hz)，2·78 (2H，t，J=6.2 Hz)，4.06 (2H，t，J=6.2 Hz)， 6.74-6.88 (2H，m)，7.02 (2H，d，J=9.0 Hz)，7.09-7.54 (7H，m)， 7.86 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.25 (1H3 s), 8.83 (1H, br s), 8.96 (1H，br s)，12·50 (1H，br s)。 如下述合成中間體。 製造例474-1 卞氣苯基）-4'(4-硝基基吡咯并f 2,3-dl嘧杏 在4-硝基盼3.09 g中，加入碳酸鉀2·97 g及二甲基甲醯胺 30 ml並於130°C攪拌10分鐘後，加入6_(4•芊氧苯基卜肛氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶2.49 g，於13〇。(：攪拌5小時及於135 C擾拌整夜。回到室溫後，加入水，遽取析出之固體，然 後付諸於NH型矽凝膠管柱層析（乙酸乙酯），之後加入乙醚 及乙酸乙酯’以及進行超音波處理。濾取固體，得到標題 化合物1.2 g。 L________ - 546 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 1304061 ' - A7 _ __Β7 ______ 五、發明説明（541) h-NMR 光譜：（DMSO-d6) 5.18 (2H，s)，6·99 (1H，d，J=1.7 Hz)，7.08-7.13 (2H，m)，7.28-7.48 (5H，m)，7.53-7.60 (2H， m)，7.88-7.93 (2H，m)，8.30-8.35 (3H，m)，12.71 (1H，br s)。 實施例475 1二（3-氣苯基）-3 - { 4-「6- M- 口比嘻哈-〗-莘苯某）-7H- p比吃并 [一2,3_ dl嘧啶-4_基氯1苽篡}月尿 在4-氯-6-(4-吡嘻啶-1-基苯基）_7!1-吡哈并[2,3-引嘧啶 63 0 mg中，加入4-硝基酚646 mg，竣酸鉀817 mg及二甲基 甲醯胺6.3 ml，並於130 °C攪摔整夜。加入水，用乙酸乙酯 分液萃取，將有機層用水及飽和食鹽水洗淨及濃縮乾固， 得到510 mg固體。在該固體中，加入鐵粉500 mg，氯化銨丄 g，乙醇20 m卜四氫呋喃1〇 ml及水3 m卜並於80°C攪拌2小 時。回到室溫後，經矽藻土過濾，在濾液中加入乙酸乙 醋，四氫呋喃及水，並分液萃取，將有機層用無水硫酸鈞 乾燥’經绵检過〉慮及濃縮乾固，得到3 80 mg之粗製物。在 其中加入甲苯5 m卜乙腈5 ml及四氫呋喃5 ml並於100°C溶 解’然仗加入異夜故3 -氣私§旨〇 · 19 m 1並擾掉1小時。放置於 室溫，濾取析出之結晶，用乙醚洗淨及減壓乾燥，得到標 題化合物40 mg。 MS 光譜（ESI; nega): 509(M+1) iH-NMR 光譜：（DMSO-d6) 1.85-2.02 (4H，m)，3.10-3.32 (4H， m), 6.42 (1H, d5 J=8.2 Hz)5 6.60 (1H, d, J-8.2 Hz), 6.70-6.80 (2H, m), 7.02-7.53 (9H, m), 8.00 (1H, s), 8.99 (1H, s), 9.17 (1H，s)，1 1.81 (1H，br s)。 ___- 547 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）
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線 1304061 〜 -- A7 _____ B7 五、發明説明（542) 如下述合成中間體。 製造例475- 1 2 -胺墓-5 - (4- nh嘻咬-1-笨基）-1H- p比哮· - V淼酸乙酯 在2-腺基-乙酸乙g旨鹽酸鹽13.8 g (Liebigs Ann. Chem.， 1895 ( 1977)記載之公知化合物）中，加入乙醇15〇 ^1，並於 0°C加·入乙氧化鈉5·94 g (相對於2-脒基-乙酸乙酯鹽酸鹽為 0.97當量），然後於氮蒙氣下，攪拌10分鐘。此時加入2-溴-1-(4-吡.咯啶-1-苯基）-乙酮（Lancaster) 12 g，然後於室溫攪 拌48小時。加入乙酸乙酯，經超音波處理，過濾固體及濃 縮濾液，然後付諸於矽凝膠管柱層析（乙酸乙酯），得到標 題化合物4.82 g。 1H-NMR光譜：（DMSO-d6) 1.22 (3H，d，J=7.3 Ηζ)，1·88-1·98 (4H，m)，3.16-3.24 (4H，m)，4.06-4.14 (2H，m)，5·52 (2H，s)， 6.13 (1H，d，J=2.8 Hz), 6.48 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.28 (2H，d， J=8.8 Hz)，10.48 (1H，s)。 製造例475-2 6-(4 “比哈咬-1-基笨基）-7H -口比啥 在2-胺基- 5-( 4-吨洛淀-1-苯基）-ΐ Η-p比洛-3-幾酸乙酉旨 4.80 g中，加入甲酸8 ml，甲醯胺31.8 ml及二甲基曱酿胺 15.9 m卜以及於140°C攪拌48小時後，放置於室溫24小時。 濾取析出之固體及減壓乾燥後，得到標題化合物3.〇 • Ο iH-NMR光譜：（DMSO-d6) 1.86-2.00 (4H，m)，3.08-3.13 (4H， m)5 6.54 (2H, d, J—8.8 Hz), 6.62 (1H, s), 7.61 (2H d J=8 8 Hz)，7.78 (1H，s)，12·40 (1H，br s)。 -548 - 本紙張尺度適用中國S家料(CNS) A4規格(210 x 297公营)'^ -- 1304061 A7 B7
五、發明説明（543) 製造例475-3 4-氯-6-(_4•吡咯啶-卜基茉甚）_7H-毗咯并f273-dl嘧啶 在6-(4-吡咯啶-1-基苯基）-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶·心醇 1.9 g中，加入氧氯化磷20 ml及於140°C攪拌3小時後，回到 室溫及濃縮反應系。在殘餘物中加入冰水，用碳酸氫鈉中 和，然後用乙酸乙酯分液萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥及 濃縮乾固’得到包含標題化合物之粗製物12 g。 iH-NMR光譜：（DMS〇-d6) 1.86-2.02 (4H，m)，3.10-3.32 (4H， m)，6·60 (2H，d，J=8.9 Hz)，6.77 (1H，d，J=2.0 Ηζ)，7·81 (2H， d，J=8.9 Hz)，8.46 (1H，s)，12.70 (1H，br s)。 實施例476 止{4-「6-(甲胺基）羰基-7-甲氣某·心喹啉某1氫笨基 (4-氟笨基）脹 藉由實施例10之方法，從4-(4-胺基-苯氧基）-7-甲氧基-喹啉-6-羧酸甲醯胺（65 mg)及異氰酸4-氟苯酯（0_05 ml)， 仔到為淡黃色結晶之標題化合物（85 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) 5(ppm): 2.81-2.84 (3H, m), 4.00 (3H, s), 6.46 (1H, s), 7.07-7.24 (4H, m), 7.43-7.61 (5H, m), 8.32- 8.38 (1H, m), 8.59-8.65 (2H, m), 8.80 (1H, br s), 8.89 (1H, br s) 〇 以下述3步驟合成起始原料。 製造例476- 1 氯-7-甲氣基居淋-6-藉酸甲醯胺 將藉由製造例152-2之方法從7-甲氧基-4-酮基-1,4-二氫 _______ - 549 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（544) 喹啉-6-羧酸（947 mg)合成之7-甲氧基-4-氣-喳啉羰基氯 溶解於四氫呋喃（70 ml)中，並冷卻至0。〇。在其中加入4〇0/〇 甲胺水溶液（0.4 ml)，並於室溫攪拌30分鐘。加入水及用乙 酸乙醋萃取3次後’將有機層合併，用水及飽和食鹽水洗淨 及用硫酸鈉乾燥後，減壓乾燥，得到標題化合物（7 i 〇 mg)。- j-NMR (DMSO，d6)5(ppm): 3·07-3·10 (3H，m)，4·12 (3H，s)， 7.40-7.43 (1H, m), 7.56 (1H, s), 7.83 (1H, br s), 8.73-8.77 (1H，m)，9.13 (1H，s)。 製造例476-2 7-甲氧基-4- (4-硝基笨氣基）4 4 - 6-羧酸甲酿脖 藉由製造例7之方法，從4-氯-7-甲氧基p奎琳-6-幾酸甲酿 胺（492 mg)及4-硝基酚（492 mg)，得到為淡黃色結晶之標 題化合物（736 mg)。 ^-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.76-2.82 (3H, m), 4.02 (3H, s), 6.86 (1H，d，J=5.2 Hz)，7.45-7.51 (2H，m)，7.56 (1H，s)， 8.32-8.38 (2H，m)，8.45 (1H，s)，8.76-8.79 (1H，m)。 製造例476-3 4-(4-胺基笨氣基）-7-甲氣基4啉-6-藉酸甲醯胺 藉由製造例10之方法，從7-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基）喳 啉-6-羧酸甲醯胺（73 6 mg)，得到標題化合物（250 mg)。 1 H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.81-2.84 (3H, m), 3.99 (3H, s)5 5.14-5.19 (2H, m), 6.39 (1H, d, J-5.2 Hz), 6.45 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.92 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.46 (1H, s)5 8.30-8.38 (1H, m), -550 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)
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線 1304061 A7 * B7 五、發明説明（545) 8·57-8·61 (2H，m)。 實施例477 N- 甲胺基）羰基-7-甲氫某-4-崦琳基1氳笨某丨- N’- (2-4唑基）脲. 藉由實施例11之方法，從4-(4-胺基-苯氧基）-7-甲氧喹 琳-6-歎酸甲醯胺（65 mg)及Ν-(2·嘍唑基）胺基甲酸苯酯（49 mg)，得到為淡黃色結晶之標題化合物（32 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.80-2.85 (3H, m), 4.00 (3H, s), 6.47 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.05-7.15 (1H, m), 7.25 (2H5 d, J=8.8
Hz)，7.35-7.40 (1H，m)，7·50 (1H，s)，7.62 (2H，d，J=8.8 Hz)， 8.58-8.66 (2H，m) 〇 實施例478 N-(4-「6-( 一甲胺基）幾基-7-曱氧基-4-岭g林甚i氧苯某 唑基）脲 藉由實施例11之方法，從4-(4-胺基苯氧基）-7-甲氧，奎啉_ 6-羧酸二甲醯胺（100 mg)及N-(2-噻唑基）胺基曱酸苯酯（6〇 mg)，得到為淡黃色結晶之標題化合物（6〇 mg)。 W-NMR (DMSO-d6)5(ppm): 2.78 (3H，s)，3·0〇 (3H，s)，3.97 (3H，s)，6·47 (1H，d，J=5.2 Hz)，7·05-7·15 (1H，m)，7·24 (2H， d，J=8.8 Hz)，7.35·7·39 (1H，τη)，7.48 (1H，s)，7.60 (2H, d， J=8.8 Hz)，8.04 (1H，s)，8·62 (1H，d，J=5.2 Hz)。 以下述3步驟合成起始物質。 製造例4 7 8 - 1 4-氯-7-甲_氧-4淋-6-藉酸二曱醯脖 -551 - 七紙張尺度適用中ϋ國f標準(CNS) A4規格(21Q X 297公爱) '~ -- 1304061 A7 B7 五、發明説明（546) 將藉由製造例152-2之方法從7-甲氧基-4-酮基-1,4-二氫 喧琳羧酸（1.0 g)合成之7-甲氧基-4-氯-喹啉-6-羰基氯溶 解於四氫吱喃（60 ml)及2.0 Μ二甲胺四氫呋喃溶液（3 ml) 中’並冷卻至〇°C。在其中加入二異丙基乙胺（1.6 ml)，並 於室溫攪拌一夜。加入水及用乙酸乙酯萃取3次後，將有機 層合併，用水及飽和食鹽水洗淨及用硫酸鈉乾燥後，減壓 乾燥，得到標題化合物（933 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6)5(ppm)： 2.75 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.97 (3H，s)，7.57 (1H，s)，7.63 (1H，d，J=4.8 Hz)，7.93 (1H，s)， 8·78 (1H，d，J=4.8 Hz)。 篮造例478-2
Zi-f：氧基-4“ 4-硝某茉氣某）4啉-6-羧酸二甲醯胺 藉由製造例10之方法，從4-氯-7-甲氧基喳啉-6-羧酸二甲 酿胺（933 mg)及4-硝基酚（737 mg)得到為淡黃色結晶之標 題化合物（904 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) 5(ppm): 2.75 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.95 (3H，s)，6·87 (1H，d，J=5.2 Hz)，7·46 (2H，d，J=7.2 Hz)，7·55 (1H，s)，7.94 (1H，s)，8.33 (2H，d，J=7.2 Hz)，8·76 (1H，d， J=5.2 Hz)。 製造例478-3 4“ 4-胺基笨氣基）-7-甲氣某4啉-6-羧酸二甲醯胺 藉由製造例10之方法，從7-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基）喹 琳-6-複酸二甲酿胺（904 mg)，得到標題化合物（5 11 mg)。 ^-NMR (CDCI3) 5 (ppm): 2.90 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.98 -552 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（ 547) (3H, s), 6.43 (1H, d5 J=5.6 Hz), 6.75 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.45 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.57 (1H, d, J=5.6 Hz)。 實施例479 胺某）蕤基-7·甲氣某-4_g奎啉基1氣笨某^ 將實施例341合成之N-[ 4-(6-羧基-7-甲氧基-4-喹啉基）氧 苯基]氟苯基）脲（60 mg)溶於二甲基甲醯胺（i.5 ml) 後，加入1-乙基-3· (3-二乙胺基丙基）_碳化二亞胺鹽酸鹽 (39 mg)，1-羥基-1H-苯并三唑單水合物pi mg)，三乙胺 (30 #1)及環丙胺（0·05 ^1)，並於室溫攪捽一夜。將反應液 分溶於乙酸乙酯及水中，將有機層用水洗淨，以及用無水 硫酸制乾燥。餾去溶媒後，用乙酸乙酯析出結晶，濾取及 減壓乾燥’仔到為白色結晶之標題化合物（2 9 mg)。 ^-NMR (CDC13) 5 (ppm): 0.45-0.59 (2H, m), 0.67-0.73 (2H3 m)，2·82-2·89 (1H，m)，3.97 (3H，s)，6·45 (1H，d，J=5.2 Hz)， 7.08-7.23 (4H，m)，7,43-7.50 (3H，m)，7.55-7.60 (2H，m)， 8.32-8.35 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.62 (1H5 d5 J=5.2 Hz), 8.75 (1H，br s)，8·84 (1H，br s)。 實施例480 胺甲基-7-甲氧基崦啉笨某卜N，·茉某胧 三氟乙酸鹽 將實施例.37合·成之N-[4-(6-氰基甲氧基喹啉*心基氧） 苯基]-Ν’-苯基跞（1〇〇 mg)溶於乙崞（5以）與四氫呋喃（5 ml) -553 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱）
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1304061 〜 A7 ；________B7_ 五、發明説明（548) 之混合溶媒中，加入三氟乙酸（〇.5 ml)及50%鈀/碳（50 mg) ’並於氫氣流·下攪拌一夜。濾取鈀/碳後，濃縮濾液。 將得到之殘餘物用四氫呋喃洗淨，得到標題化合物（7〇 mg)。 1 H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 4.02 (3H, s), 4.24 (2Η, s), 6.64 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.94-6.99 (1H, m), 7.21-7.31 (4H, m), 7.44-7.49 (2H，m)，7.53 (1H，s)，7.62-7.66 (2H，m)，8.25 (2H， br s), 8.48 (1H, s), 8.76 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.87 (1H, br s)5 9·04 (1H，br s)。 實施例481 H4-(6-乙醯胺甲基-I甲氣基，杳啉甚氧）茉某，-黎其 m_ 將N- [4- (6-胺甲基-7-甲氧基峻琳-4-基氧）苯基]- Nf -苯基 脲三氟乙酸鹽（40 mg)溶於吡啶（ΐ·〇 ^1)及無水乙酸（1.〇 ml)，並於室溫攪拌一夜。將反應溶液減壓濃縮，將得到之 粗生成物用乙酸乙酯結晶化，得到標題化合物（13 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.90 (3H, s), 3.98 (3H, s) 4·37-4·40 (2H，m)，6.46 (1H，d，J=5,2 Hz)，6.93-6.99 (ih，m) 7.18-7.30 (4H，m)，7.40 (1H，s)，7.45 (2H，d，J=7.6 Hz) 7 59 (2H，d，J=8.8 Hz)，8.06 (1H，s)，8.38-8.44 (1H，m)，8.59 (1H d，J=5.2 Hz), 8.70 (1H，s)，8·83 (1H，s)。 ’ 實施例482
Κτ_—(2-氟-4一[(6-.胺甲醯基-7-曱氣某-4-α爷说 Ν、環丙基脲 -554 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210X297公釐）
1304061 五、發明説明（549) 將環丙胺（0·10 ml)加至二甲基亞颯（〇 8 ml)中，然後將 [4-(6-胺甲醯基-7-甲氧基喹啉-4-基氧）-2-氟苯基]胺基甲 酸苯醋（80 mg)溶於其中並攪摔1〇分鐘。在該反應溶液中加 入水及乙酸乙醋，然後濾取析出之結晶，得到標題化合物 (33 mg) 〇
JH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.38-0.41 (2H, m)3 0.62-0.66 (2H, m), 2.51-2.59 (1H, m), 4.01 (3H, s), 6.52 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.78-6.81 (1H, m), 7.04-7.09 (1H, m), 7.28-7.34 (iH m), 7.50 (1H, s), 7.72 (1H, br s), 7.84 (1H, br s), 8.16-8.23 (2H，m), 8.63-8.67 (2H，m)。 如下述合成起始物質。 製造例482-1 「4二(A-胺甲醯基二7-甲氧喹啉-4-某氧）-2-氯苯某1脖葚甲碎 笨酯 藉由製造例17記載之方法，從製造例152-5合成之心胺甲 醯基-4-(4-胺基-3-氟苯氧基）-7-甲氧基喹啉得到標題化合 物。 lH-NMR (CDC13) δ (ppm): 4.13 (3H, s), 5.90 (1H, br s), 6.53 (1H，d，J=5.6 Hz)，6.99-7.06 (2H，m)，7.20-7.30 (4H m) 7.40-7.45 (2H, m), 7.59 (1H, s), 7.80 (IH, br s), 8.24 (1H, br s)，8.68 (1H，d，J=5.6 Hz)，9.27 (1H，s)。 實施例483 N—-(2-氟-·4-·「（6·-·胺甲醯基-7-甲氣某备啉某）蚤」节羊u N’-(2-嶁唑某）脲 -555 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)‘A4規格(210X297公釐） 1304061 〜 -- A7 ________ B7 五、發明説明（55〇) 藉由實施例224記載之方法，從實施例152-5合成之6-胺 甲醯基- 4-( 4-胺基-3-氟苯氧基）-7-甲氧喹啉（60 mg)及N-(2-噻唑基）胺基甲酸苯酯（6〇 mg)，得到為淡黃色結晶之標 題化合物（24 mg)。 ^-NMR (DMSO-d6) ^ (ppm): 4.02 (3H, s), 6.57 (1H3 d, J=5.2'Hz), 7.12-7.18 (2H, m), 7.37-7.45 (2H, m)5 7.51 (1H, s), 7.73 (1H, br s), 7.85 (1H, br s), 8.18-8.26 (1H, m)5 8.64-S-69 (2H, m) ° 實施例484 甲胺.，基）羰基-7-曱氫某-4-4啉基1氫苽某KN，- 環丙基脹 藉由實施例11記載之方法，從N_ [ 4- (7-甲氧基-6-甲胺甲 酸基σ奎淋-4-基氧）苯基]胺基甲酸苯酯（8〇 mg)及環丙胺（2〇 mg)，得到為淡黃色結晶之標題化合物（33 mg)。 ^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm)； 0.39-0.43 (2H, m)3 0.62-0.68 (2H, m), 2.50-2.58 (1H，m)，2.84 (3H，d，J=4.8 Hz)，4.02 (3H， s)，6.43-6.46 (2H，m)，7.14,7.20(2H，m)，7.50(lH，s)，7.53-7·57 (2H，m)，8·35-8·38 (1H，m)，8·47 (1H，br s)，8.61 (1H， s)，8·64 (1H，d，J=5,2 Hz)。 ’ 以下述方法合成起始物質。 製造例484-1 ^[+(7-甲氧基轰基喹啉^^基^苯基1胺某 甲酸笨酯_ - 藉由製造例17記載之方法，從‘（4_胺基苯氧基卜7_甲氧 _ - - - __ - 556 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNiS) A4規格（210X297公爱)-"一^ -- 1304061 A7 B7 五、發明説明（551) 基喹啉-6-羧酸甲醯胺（53 mg)，得到標題化合物（6(3 mg)。 lH-NMR (CDCl3)<5(ppm): 3.08 (3H, d, J=4.8 Hz), 4.12 (3H, s), 6.48 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.14-7.29 (6H, m), 7.37-7.45 (2H, m), 7.55-7.63 (3H, m), 7.89 (1H, br s), 8.63 (1H, d, J=5.2 Hz)，9·28 (1H, s)。 實施例485 1(2-氟二4-「（6-胺甲醯基-7-曱氣某-4-啐嗾某）氣1笨基）-Ν·-環丁某月尿 藉由實施例11記載之方法，從[4- ( 6-胺甲醯基-7-甲氧基 4淋-4-基氧）-2-氟苯基]胺基甲酸苯酯（73 mg)及環丁胺（28 mg) ’得到標題化合物（28 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) ^ (ppm): 2.52-2.67 (2H, m), 2.72-2.87 (2H，m)，2·14,2·26 (2H，m)，4·01 (3H，s)5 4.04-4.18 (1H，m)， 6.51 (1H，d，J=5.2 Hz)，6·88 (1H，d，J=8.0 Hz)，7.02-7.08 (1H, m), 7.27-7.34 (1H, m), 7.50 (1H, s)5 7.72 (1H, br s)3 7.84 (1H，br s)，8·15-8·26 (2H，m)，8·63-8·67 (2H，m)。 實施例486 胺曱醯某-7-甲氫基-4〇奎啉基）氧1苯基）- 環戊某胧 藉由實施例11記載之方法，從[4- ( 6-胺甲醯基-7-甲氧基 喹啉-4-基氧）-2-氟苯基]胺甲酸苯酯（80 mg)及環戊胺（3 8 mg)，得到標題化合物（68 mg)。 丨 H-NMR _SO-d6)5(ppm): 1.30-1.40 (2H，m)，1.49-1.59 (4H, m), 1.78^1.88 (2H, m), 3.88-3.98 (1H, m), 4.01 (3H, s), ____- 557 - —____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1304061 〜 … A7 __ __ B7 五、發明說明（552 ) 6*51 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.67 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.02-7.07 (1H, m), 7.27-7.33 (1H, m), 7.50 (1H, s), 7.72 (1H, br s), 7·84 (1H，br s), 8.20-8.28 (2H, m)，8·63-8·67 (2H，m)。 實施例487 胺曱醯基-7-甲氳基-4-4啉基）氣1笨基 丙某）Μ 藉由實施例11記載之方法，從[4- ( 6-胺甲醯基-7-甲氧基 4琳-4-基氧）-2-氟苯基]胺甲酸苯s旨（60 mg)及異丙胺（25 mg)，得到標題化合物（39 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1.09 (6H3 d, J=6.4 Hz), 3.70-3.80 (1H, m), 4.01 (3H, s), 6.50-6.55 (2H, m), 7.03-7.07 (1H, m), 7.27-7.34 (1H, m), 7.50 (1H, s), 7.72 (1H, br s)3 7.84 (1H，br s)，8.20-8.27 (2H，m)，8.63-8.66 (2H, m)。 實施例488
Mr「4- ( 6-胺甲酿基-7-甲氧基-4- 4成）氣-2-甲基-笨某1- Ν’ -環丙基Μ 將環丙胺（0·10 ml)加至二甲基亞颯（0·8 ml)中，然後將 [4-(6-胺甲醯基-7-甲氧基-4-喹啉基）氧卜2-甲基苯基]胺基 曱酸苯酯（136 mg)溶於其中並攪拌1〇分鐘。在該反應溶液 中加入水及乙酸乙酯，然後濾取析出之結晶，得到標題化 合物（90 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.38-0.44 (2H, m), 0.62-0.69 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.53-2.60 (1H, m), 4.03 (3H, s), 6.46 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.75-6.79 (1H, m), 7.01-7.12 (2H, m), -558 - __-- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1304061 A7 B7 553> 五、發明説明（ 7.50 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.73 (1H, br s), 7.85 (1H, br s), 7.90-7.96 (1H，m)，8·62-8.69 (2H, m)。 以下述3步驟合成起始物質。 製造例488-1 甲表二硝某苯氫某卜7-曱單 藉由·與製造例7同樣之方法，從'甲氧基氯喹啉羧 醯胺（1·〇 g)及4-硝基-3-甲基酚（810 mg)，得到標題化合物 (1.2 g)。 H-NMR (DMSO-d6)c5(ppm): 2.54 (3H，s)，4·〇〇 (3H，s)，6.80 (1Η，d，J=5.2 Ηζ)，7.28-7.32 (1Η，m)，7·41·7·43 (1Η，m)， 7.54 (1H, s), 7.72 (1H, br s), 7.83 (1H, br s)5 S.13-8.16 (1H, m)，8·55 (1H，s)，8·72-8·76 (1H, m)。 製造例488-2 6-胺甲酿基-7-甲氧基-4-4淋基）氧-2-甲果-笨胺 藉由與製造例8同樣之方法，從6-胺甲醯基甲基-4-硝基苯氧基）-7-甲氧基喹啉（1·2 g)，得到標題化合物（〇 22 g) 0 !H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.07 (3Η, s), 4.〇〇 (3H, s), 4.88-4.94 (2H, m), 6.39 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.70-6.71 (1H, m), 6.77-6.88 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.70 (lH, br s), 7.83 (1H, br s)，8.59 (1H，d，J=5_2 Hz)，8.66 (1H，s)。 製造例4SS-3
Li^L6-胺甲遍基·- 7-甲氧基-4- 4 g林義·丄氢二g-甲基茇某·[胺基 ΣΜΛΜ_ -559 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 χ 297公釐） 1304061 A7 B7 554> 五、發明説明（ 藉由與製造例141-1記載之方法，從4_(心胺甲醯基甲 氧基-4-喹啉）氧-2-甲苯基胺，得到標題化合物。 iH-NMR (CDCl3)5(PPm): 2·38 (3H，s)，4·12 (3H，s)，5·88 (1Η, br s), 6.49 (1H, d5 J=5.6 Hz), 6.76 (1H, br s), 7.04-7.09 (2H，m)，7.20-7.29 (3H，m)，7.38-7.45 (2H，m)，7·54 (1H，s)， 7.80 (1H, br s), 7.94 (1H, br s), 8.64 (1H, d, J=5.6 Hz) 9 29 (lH，s)。 ，· 實施例489 6-胺甲酿基-7·甲氧茱·4-,奎啉某）氧'^^氣甲某-草 基環丙某胧 將環丙胺（0·10 ml)加至二甲基亞颯（〇·8加）中，然後將 [4-(6-胺甲醯基-7-甲氧基-4-喹啉基）氧-2-三氟甲基苯基] 胺基甲酸苯酯（140 mg)溶於其中並攪拌10分鐘。在該反應 溶液中加入水及乙酸乙酯，然後濾取析出之結晶，得到標 題化合物（103 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm)： 0.38-0.44 (2H, m), 0.62-0.68 (2H, m), 2:51-2.59 (1H, m), 4.02 (3H, s)5 6.52 (1H, d, J=5.2
Hz), 7.18-7.24 (1H，m)，7·50-7·62 (3H，m)，7.70-7.77 (2H， m), 7.84 (1H, br s)3 8.07-8.14 (1H, m), 8.64-8.69 (2H, m) 用下述3步驟合成起始物質e 製造例489- 1 6-胺基甲基-4-硝基苯氣基）-7-甲氣某4咻 藉由與製·造例7同樣之方法，從7_甲氧基-4-氯喹啉-6-羧 酸（900 mg)及4-硝基(三氟甲基）酚，得到標題化合物 560 - 本紙張尺度適用中國國豕標準(CMS) A4規格（210 X 297公爱） 裝 訂 線 1304061 A7 ____B7 五、發明説明（555) (1_2 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 4.03 (3H, s), 6.91 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.57 (1H, s), 7.72-7.87 (3H, m), 8.01-8.05 (1H, m), 8.27-8.32 (1H, m), 8.58 (1H, s), 8.75-8.79 (1H} m) 製造例489-2 ， m卜胺甲-鷗基三氟甲某苯眩 將6-胺甲醯基-4-(3-三氟甲基-4-硝基苯氧基）甲氧基 喹啉（0.60 g)溶於四氫呋喃（10 ml)及甲醇（1〇以），用鈀/碳 (600 mg)在氫氣蒙氣下，進行接觸還原1〇小時。得到標題 化合物（0.60 g)。 iH-NMR (DMS〇-d6)5(ppm): 4.00 (3H，s)，5·71 (2H，br s) 6.42 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.93-6.98 (1H, m), 7.23-7.30 (2H m) 7·46-7·52 (1H，m)，7.71 (1H，br s)，7.83 (1H，br s)，8.6(M,69 (2H，m)。 ^ 製造例489-3 f 4- ( 6-胺甲酿基-7-甲氣某-4_邊g林基）氧-三氧甲某^ 胺基曱酸笨酯 藉由製造例141-1記載之方法，從4-(6-胺甲醯基-7-甲氧 基-4-喹啉基）氧-2-三氟甲基苯胺得到標題化合物。 ^H-NMR (CDCl3)5(ppm): 4·12 (3H，s)，5.90 (1H，br s)，6.48 (1H，d，J=5.6 Hz)，7.20-7.30 (4H，m)，7·38-7·51 (3H，m) 7·56 (1H，s)，7.80 (1H，br s)，8.27-8.31 (1H，m)，8.70 (1H，d J=5.2 Hz); 9·26 (1H，s)。 ’ 實施例490 -561 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） A7 B7
1304061 五、發明説明（556) m4-(6-胺〒酷茱-7-甲氣基-4- P杳说基）氳二甲苯某]^ 環丙某Μ 將環丙胺（0·10 ml)加至二甲基亞颯（3.0 ml)中，然後將 [4-(6-胺甲醯基-7-甲氧基喹啉基）氧]_2,3_二甲苯基]胺 基甲酸苯酯（120 mg)溶於其中並攪拌10分鐘。在該反應溶 液中加入水及乙酸乙酯，然後濾取析出之結晶，得到標題 化合物（60 mg)。 'H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm)： 〇.37-0.44 (2H, m)5 0.60-0.65 (2H, m)，2.01 (3H，s)，2·14 (3H, s)，4.01 (3H，s), 6.23 (1Ή, d， J=5.2 Hz)，6.64-6.69 (1H，m)，6·98 (1H，d，J=8.8 Hz)，7·5〇 (1H，s)，7,60-7.69 (2H，m)，7·73 (1H, br s)，7·85 (1H，br s)， 8·60 (1H，d，5.2 Hz)，8·71 (1H，s)。 用下述2步驟合成起始物質。 製造例490- 1 1-.,(.6-胺甲醯基-7-甲氧基-4-崦嗾甚、荽.-2,3-二甲茉胺基 藉由與製造例7同樣之方法，從7-甲氧基-4-氯喹啉-6-羧 酸（890 mg)及4-硝基-2,3-二甲基酚（940 mg)得到標題化合 物（840 mg)。繼而將6-胺曱醯基-4-(2,3 -二甲基-4-硝基苯 氧基）-7-曱氧喹啉（840 mg)溶於四氫呋喃（25 ml)及甲醇（25 ml)，用鈀/碳（84〇 mg)在氫氣蒙氣下進行接觸還原10小 時。得到標題化合物（639 mg)。 H-NMR (DMS〇-d6) 5 (ppm): 1.92 (3H，s)，2·〇2 (3H，）’ 〇〇 (3Η，s)，4:82-4.88 (2Η，m)，6.22 (1Η，d，Ηζ)，6·60 (1Η， d, J=8.4 Hz), 6.75 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.47 (lH, 7.71 (1H, -562 - 本畝張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱）
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1304061 A7 B7 五、發明説明（ 557 > br s)，7·84 (1H，br s)，8·57 (1H，d，J=5.2 Hz)，8 7〇 (1H s)。 製造例490-2 ， 胺甲酿基-7-甲氣基-4-p备成某）备， ~~ -^甲某笨基 1 胺基甲酸笨酯 藉由製造例141-1 s己載之方法’從4-(6 -胺甲g乾里 ^ :¾ - 7 -甲氧i 基-4-喹啉基）氧-2,3-二甲苯胺得到標題化合物。 lH-NMR (CDC13) δ (ppm): 2.13 (3H, s), 2.33 (3h s) 4 13 (3H，s)，· 5·88 (1H，br s)，6·29 (1H，d，J=5.6 Hz) 6 98-701 (1H，m)，7.20-7.25 (4H，m)，7·38-7·42 (2H，m)，7 54 (1H s) 7·70 (1H，br s)，7.80 (1H，br s)，8.60 (1H，d，j>5 6 Hz) 9 % (1H，s) ’ 實施例491 f 4-(6-胺甲醯基-7-甲氧基-4-4啉基）氣，^^甲茉某u Ν’-環丙基脲 將環丙胺（0.06 ml)加至二甲基亞颯（2.0 ml)中，然後將 [4-(6-胺甲酿基-7-曱氣基-4-峻〃林基）氣-2,5 -二甲苯基]胺 基甲酸苯酯（100 mg)溶於其中並攪拌10分鐘。在該反應溶 液中加入水及乙酸乙酯，然後濾取析出之結晶，得到標題 化合物（60 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.67 (2H，m)，2.04 (3H，s)，2·17 (3H，s)，2.53-2.60 (1H，m)，4.03 (3H, s), 6.29 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.75-6.78 (1H, m), 7.02 (1H, s)，7.51 (iri，s)，7.58 (1H，s)，7·74 (1H，br s)，7.83-7.88 (2H， m)，8.62 (1H，d，5.2 Hz), 8·72 (1H，s)。 -563 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）
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線 1304061 〜 … A7 ___________B7 五、發明説明Ί ~) —" 用下述2步驟合成起始物質。 篮^例491- 1 甲..里崦啉基）氫-2} 將4-胺基-2,5-二甲基酚（1,〇 g)溶於二甲基甲醯胺（5 ml)，加入60〇/〇氫化鈉（1·〇 g)並攪拌一會。在其中加入'甲 氧基-4-氯喹啉-6-羧醯胺（9〇〇 mg)並於100它加熱6小時。 在該反應溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，將有機層用水 及飽和食鹽水依次洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥及減壓餾去 溶媒。將得到之粗生成物用乙酸乙酯洗淨，得到標題化合 物（135 mg)。 iH-NMR (DMSO-d6)5(ppm): 1·91 (3H，s)，2.03 (3H，s)，4·01 (3Η，s)，6·26 (1Η，d，J=5.2 Hz), 6.57 (1Η，s)，6.77 (1Η，s)， 7.46 (1H，s)，7.70 (1H，br s)，7·83 (1H，br s)，8·57 (1H，d， J=5.2 Hz)，8·69 (1H，s)。 製造例491-2 「4-(6-胺甲醯基-7-甲氣某-4·^杏琳基二甲基茉某1 胺基甲酸笨酯 藉由製造例141 - 1記載之方法，從4- ( 6-胺甲醯基-7-甲氧 基-4-喹啉基）氧-2,5-二甲苯胺得到標題化合物。 W-NMR (CDCl3)5(ppm): 2·13 (3H，s)，2.33 (3H，s)，4.13 (3Η，s)，5.88 (1Η，br s)，6.30 (1Η，d，J二5·6 Hz), 6.75 (1Η，br s), 6.94 (1H, s), 7.18-7.32 (3H, m), 7.38-7.45 (2H, m), 7.54 (1H，s), 7·82 (2H, br s), 8·62 (1H，d, )=5.6 Hz), 9·32 (1H， s) 〇 ____- 564 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 -. A7 ___B7 五、發明説明（~~ 實施例492 {4:丨6-氰基-Ό-# 咯啶·丨-基）丙氫某）峰毗j· 基氧Ulr氟苯基卜Ν’-(4-^笨某）踫 在Ν-[4-(6-氰基-7-環氧乙烷甲氧基喹啉_心基氧卜2•氟苯 基]-N -(4-氟苯基）脲（1〇〇 mg)中，加入四氫呋喃i 及吡 咯啶0·1 ml，並於5(TC加熱30分鐘，將該反應溶液用NH矽 凝膠官柱層析（乙酸乙酯-甲醇系）精製，得到為淡黃色結晶 之標題化合物（45 mg)。 W-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1.60-1.70 (4H，m)，2.40-2.75 (6H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.20 (1H, dd5 J=l〇, 6.0 Hz), 4.30 (1H, dd, J=l〇, 4 Hz), 5.02 (1H, d, J=4.4 Hz), 6.61 (1H, d, J=5.2), 7.10-7.17 (3H, m), 7.35-7.50 (3H, m), 7.62 (1H, s), 8.21-8.27 (1H, m), 8.62-8.64 (1H, m), 8.72-8.75 (2H, m), 9.09 (1H，br s)。 用下述2步騾合成起始物質。 製造例492-1 心（4·疫蓋氟苯氧基）·7-環氧喹啉-6_甲腈 在心（‘胺基氟苯氧基）-6_氰基-7-羥基喹啉（400 mg) 中，加入一甲基甲醯胺6 ml，表溴醇13 Μ及碳酸鉀％〇 mg,並於1溫攪拌一夜。在該反應溶液中加入水及用乙酸 乙酯萃取，將有機層用水及飽和食鹽水依次洗淨後，用無 水硫酸鈉乾燥及減壓餾去溶媒，得到標題化合物（4〇〇 mg)。 . · lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm)： 2.79-2.93 (2H, m), 3.42-3.49 _____- 565 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐）
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1304061 、 A7 _____B7 五、發明説明(~' (1H, m), 4.15 (1H, dd, J=12, 7.2 Hz), 4.69 (1H, dd, J=12, 2.4 Hz), 5.25 (2H, br s), 6.53 (1H, d, J=5.2), 6.83-6.89 (2H, m), 7.07-7.15 (1H，m), 7.61 (1H, s)，8.69-8.74 (2H，m)。 製造例492-2 Μ:ί4:.(·6-竟^ -7二環氧乙烷某甲氳某，套啉-心某氣）·2-氩茉 基1 - Ν“ - (4-氟笨基）服 在4-(4-胺基-3-氟苯氧基）-7_環氧乙烷甲氧喹啉-6-曱腈 (400 mg)中，加入二甲基甲醯胺（2 ml)及異氰酸心氟苯酯 (0.15 ml)，並於室溫攪掉一夜。在該反應溶液中加入水及 滤取析出之結晶，得到為淡黃色結晶之標題化合物（48〇 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) (? (ppm): 2.79-2.95 (2H, m), 3.40-3.50 (1H, m)5 4.10-4.20 (1H, m), 4.65-4.76 (1H, m), 6.62 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.05-7.18 (3H, m), 7.36-7.50 (3H, m), 7.62 (1H, s)5 8.20^8.28 (1H, m), 8.60-8.68 (1H, m), 8.73-8.80 (2H, m), 9.10 (1H, br s) o 實施例4 9 3 土丄土-『6-氰某- 7-(3-二乙胺某-2-蕤某雨氲基）4啉-4-某 氟笨基卜N1、4-氰苳萁、日平 在N- [ 4- ( 6-氛基-7- %氧乙燒甲氧基峻α林_ 4-基氧）-2-氣苯 基]·Ν’-(4-氟苯基）踩（1〇〇 mg)中，加入四氫呋喃1 mi及二 乙胺（0.1 ml)，並於50°C加熱30分鐘。將該反應溶液用NH 碎凝膠管柱·層析（乙酸乙酯-甲醇系）精製，得到為淡黃色結 晶之標題化合物（32 mg)。 ^7--—__· 566 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（561) H-NMR (DMSO-d6) ^ (ppm): 〇 958 (6H, t, J=7 Hz), 2.4〇 2.68 (6H，m), 3·91，3·99 (1H，m)，4.20 (1H, dd, J=l〇, 5 2 4.31 (1H，dd，J=10, 3·6 Hz)，4.91 (1H，d，J=4.4 Hz)，6·61 (1Ή’ d，J=5.2 Hz)，7.10-7.17 (3H，m)，7·37·7·49 (3H，m)，7·62 (1H s)，8·21-8·27 (1H，m)，8·63 (1H，br s)，8 72_8 75 (2h， ’ 9·10 (·1Η，br s)。 ’ 叫， 實施例494 U 4-「6-氰棊-7-(π-嗎福嗾-4_某）丙氣某 基氧卜2-氟苯基卜氯1甚、B早 在N-[4-(6-氰基-7-環氧乙烷甲氧基喹啉基氧）-2•氟苯 基l· Ν’-(4-氟苯基）脲（loo mg)中，加入四氫呋喃1如及嗎 福琳0.1 ml，並.於50t：加熱30分鐘。將該反應溶液用？^矽 凝膠管柱層析（乙酸乙酯-甲醇系）精製，得到為淡黃色結晶 之標題化合物（32 mg)。 'H-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm): 2.38-2.58 (6H, m), 3.53-3.59 (4H，m)，4.03-4.09 (1H，m)5 4.22 (1H，dd，J=10, 6 〇 Hz)， 4.31 (1H, dd, J=10, 4.0 Hz), 5.03 (1H, d5 1=4.8), 6.61 (1H, d, J=5.2 Hz)，7·10-7·17 (3H，m)，7.36-7.49 (3H，m)，7 64 (说 s)，8.20-8.27 (1H，m)，8.60-8.64 (1H，m)3 8·73·8 75 (2H ⑷， 9·10 (1H，br s)。 ’ ’ 實施例495 基氣1-2-氩·笑篡i-N、卜塞唑-2-某）脲 在N-[4-(6-氰基-7-環氧乙烷甲氧基喹啉基氧）2氣苯 567 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1304061 、、 、， A7 _-____B7 五、發明説明（—~' —〜-— 基]-Ν’- ( 口塞咬-2-基）月尿（120 rng) Φ , ^ , g)甲’加入四風咬喃1 ml及口比 咯疋0.1 ml並於50 C加熱40分鐘。將該反應溶液用NH矽 凝膠管柱層析（乙酸乙酿-甲醇系）精製，得到為淡黃色結晶 之標題化合物（70 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1.6〇«ι.7〇 (4H, m), 2.40-2.75 (6H, m), 3.95-4.05 (1H, in), 4.20 〇Η, dd, J=l〇, 6.0 Hz), 4.31 (1H, dd, J=10, 4 Hz), 5.02 (1H, br s), 6.62 (1H, d, J=5.2
Hz), 6.85 (1H, s), 7.10-7.20 (2H, m), 7.37-7.47 (2H, m), 7.62 (1H, s), 8.20-8.26 (1H, m), 8.71-8.76 (2H, m), 9.05 (1H, br s) ° 以下述方法合成起始物質。 製造例495-1 m 4- d-.A.基-7-環氧乙燒甲氣基林-4-基氣n f,茉基1 -唑-2-某）Μ 在4-(4-胺基-3-氟苯氧基）-7-環氧乙胺甲氧基喹啉-6-甲 腈（100 mg)中，加入二曱基亞礙1 ml及N-( 2-噻唑基）胺基 甲酸苯酯（94 mg)，然後於80°C加熱90分鐘。在其中加入水 及濾取析出之結晶，得到為淡黃色結晶之標題化合物（16 mg)。 j-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 2.78-2.94 (2H，m)，3.41-3.49 (1H，m)，4.17 (1H，dd，J=12，6.4 Hz)，4·71 (1H，dd，>12, 2.0)，6·64 (1H，d，J=5.2 Hz)，7.08-7·20 (3H，m)，7.36-7.48 (2H，m)，7·έ5 (1H，s)，8·20-8·27 (1H，m)，8.73-8.79 (2H，m)， 9.07 (1H，br s)。 _ - 568 -_______ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 、 A7 ' ' '__^B7__ 五、發明説明（563) f旅例496 ]^^11「0二氦基-7-(2-羥基-3-(六新|吡啶-〗：1^^氧某^杏成_ 土^暮氣1 1 2_氟苯基卜n，-(3 4 5_氟笨基）脈 在N- [4- ( 6-氰基-7-環氧乙燒甲氧基逢α林_ 4-基氧）_ 2-氟苯 基]-Ν - (4-氟冬基）月尿（78 mg)中’加入四氫π夫喃1 5 mi及二 氫p比淀（0.08 ml)，並於50°C加熱30分鐘。將該反應溶液用 NH矽凝膠管柱層析（乙酸乙酯-甲醇系）精製，得到為淡黃 色結晶4標題化合物（32 mg)。 ]H-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm): 1.30-1.55 (6H, m), 2.35-2.55 (6H，m)，4.00-4.08 (1H, m)，4·20 (1H，dd，J=l〇，6·0 Hz)，
4.30 (1H, dd, J=l〇, 4.0 Hz), 4.94 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.61 (1H, d, J—5.6 Hz), 7.10-7.17 (3H, m), 7.36-7.50 (3H, m), 7.63 (1H m), 8.20-8.23 (1H, m), 8.62-8.64 (1H, m), 8.72-8.75 (2H m) 9·10 (1H, m) 〇 實施例497 1 1.30-1.55 (6H3 m), 2.35-2.55 (6H, m), 4.00-4.08 (1H, m)5 2 4.20 (ΙΗ/dd, J=l〇, 6.0 Hz), 4.30 (1H, dd, J=10, 4.0 Hz), 3 4.94 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.61 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.10-7.17 4 _____- 569 - _ 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21Q x 297公釐)' '' 1304061 ' A7 ____B7 五、發明説明（564) (3H，m)，7·36-7·50 (3H，m)，7·63 (1H，m)，8·20-8·23 (1H，m)， 8.62-8.64 (1Η，m)，8·72-8·75 (2Η，m)，9·10 (1Η，m)。 藉下述2步驟合成起始物質。 ΆΜΜΔ21ζ± 基-3-氣_苯氧棊)二環氧乙烷-2-某1甲氫，奎 ^林-6 -〒赌 在4- (4-胺基-3 -氟苯氧基）-6-氰基-7-經基P奎淋（1000 mg) 中，加入二甲基甲醯胺8 ml，對甲苯磺酸（2R)-縮水甘油酯 ( 1000 mg)及碳酸鉀（940 mg)，並於50 °C加熱4小時。在該 反應溶液中加入水及用乙酸乙酯萃取，將有機層用水及飽 和食鹽水依次洗淨後用無水硫酸鈉乾燥及減壓餾去溶媒。 將得到之粗生成物用矽凝膠管柱層析（乙酸乙酯）精製，得 到為淡黃色結晶之標題化合物（659 mg)。 ^H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 2·79-2·93 (2H，m)，3.42-3.49 (1Η，m)，4·15 (1Η，dd，J=12, 7·2 Ηζ)，4·69 (1Η，dd，J=12, 2·4 Hz), 5.25 (2H, br s), 6.53 (1H, d5 J=5.2 Hz), 6.83-6.89 (2H, m)，7·07-7·15 (1H，m)，7·61 (1H，s)，8.69-8.74 (2H，m)。 製造例497-2 N-(4-{6-氰基-7-K2R)-環氲乙烷-2-基1甲氳某4啉-4-基 氲卜2-氯茉某氣苽某 依照製造例492- 1記載之方法，從4-(4-胺基-3-氟苯氧 基）-7-[(2R)-環氧乙烷-2-基]甲氧喹啉-6-甲腈（150 mg)得 到標題化合物（200 mg)。 ^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 2.79-2.95 (2H5 m)5 3.40-3.50 __- 570 -_ _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 1304061 〜 A7 B7 五、發明説明（565) (1H，m)，4.10-4.20 (1H，m)，4.65-4.76 (1H，m)，6·62 (1H，d， J=6.0 Hz), 7.05-7.18 (3H, m), 7.36-7.50 (3H, m), Ί.62 (1H, s), 8.20-8.28 (1H, m), 8.60-8.68 (1H, m), 8.73^8.80 (2H, m), 9·10 (1H, br s) o 實施例4 9 8 !^-(4-]6-~^基-7-『3-^乙胺基-(2 R) - 2 -手空某丙氣基ί - 口奎峨二 4-某氫卜2-氟茉基氣笨基）脲 藉由實施例493之方法，從Ν-(4-{6-氰基-7-[(2R)-環氧 乙烷-2-基]甲氧基喹啉-4-基氧}-2-氟苯基）-N’-(4-氟苯基） 躲( 200 mg)’付到為淡叉色結η日之標題化合物（120 mg)。 ^-NMR (DMSO-d6)d(ppm): 0.96 (6H, t, J=7 Hz), 2.40-2.68 (6H, m), 3.91-3.99 (1H, m), 4.20 (1H, dd, J-l〇, 5.2 Hz), 4.31 (1H, dd, J=10, 3.6 Hz), 4.91 (1H, d, 1=4.4 Hz), 6.61 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.10-7.17 (3H, m), 7.37-7.49 (3H, m), 7.62 (1H, s), 8.21-8.27 (1H, m), 8.63 (1H, br s), 8.72-8.75 (2H, m), 9.10 (1H，br s) 〇 實施例499 仏（4-丨6-氣基-7-「3-二甲胺基-(21〇-2-#登基-丙氣某1-4说' 4-基氣卜2-氣苯某Ν’-(4-氣笨基）脲 在N-(4- {6-氰基-7-[(2R)-環氧乙烷-2-基]甲氧基喹啉·4-基氧}-2-氣尽基）-N’-(4-氣木基）肠·（40 mg)中，加入四氫 呋喃0.5 ml及二曱胺2N四氫呋喃溶液（Aldrich公司製）〇.2 ml ’並於室·溫授·拌一夜。將該反應溶液用NH碎凝膠管柱層 析（乙酸乙酯-甲醇系）精製，得到為淡黃色結晶之標題化合 __ - 571 - 本紙悵尺度適用中國國家標準(CNS) Μ規格(210X297公釐） 裝 訂
線 1304061 〜 A7 ' ' B7 五、發明説明（566) 物（45 mg) 0 !H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 2.20 (6H, m), 2.30-2.58 (2H, m)，3.95-4.95 (1H，m)，4·19 (1H，dd，J=10, 5.6 Hz)，4.29 (1H， dd，J=10, 4·0 Hz)，4·99 (1H，d，J=4.4 Hz)，6·61 (1H，d，J=5.6 Hz)，7·10-7·17 (3H，m)，7.37-7.50 (3H，m), 7·62 (1H，s)， 8.20-8-.30 (1H, m)5 8.64 (1H, br s)5 8.70-8.76 (2H, m), 9.11 (1H，br s)。 實施例500 4-(6-氰基-7-Π-二乙胺基-(2R)-2-羥基丙氣基卜4啉-4-基氣卜2-氟笨基Ν’-唑-2-基）脲 在Ν-(4- {6-氰基-7-[(2R)-環氧乙烷-2-基]甲氧基喹啉-4-基氧卜2-氟苯基（嘍唑-2-基）脲（200 mg)中，加入四氫 呋喃4 ml及二乙胺0.2 nd，並於50°C加熱2小時。將該反應 溶液用NH矽凝膠管拄層析（乙酸乙酯-甲醇系）精製，得到 為淡黃色結晶之標題化合物（60 mg)。 ^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.96 (6H, t, J=7.0 Hz), 2.40-2.70 (6H，m)，3.90-3.98 (1H，m)，4·21 (1H，dd，J=10, 5.2 Hz)， 4.31 (1H，dd，J=10, 3.2 Hz)，4.90-4.95 (1H，m)，6·62 (1H，d， J=5.2 Hz)，7.11-7·20 (2H，m)，7.36-7.47 (2H，m)，7·62 (1H， s)，8·20·8.27 (1H，m)，8.72-8.76 (2H，m) 〇 如下述合成起始物質。 製造例500- 1 N“4- {6-·希：基-7-「（2R卜環氣乙烷-2-某1甲氣4啉-4-基 氣卜2-氣笨基W-(嘍唑-2-基）脲 ___- 572 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 567〉 五、發明説明（ 藉由實施例495記載之方法，從4-(4-胺基-3-氟苯氧基卜 7-[(2R)-環氧乙烷基]甲氧喹啉·6-甲腈（3〇〇瓜“得到為 淡黃色結晶之標題化合物（370 mg)。 H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.78-2.94 (2H, m), 3.41-3.49 (1H，s)，4·17 (1H，d，J=12, 6.4 Hz), 4·71 (1H，dd，J=12, 2·〇
Hz), 6.64 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.08-7.20 (2H, m), 7.36-7.48 (2H，m)，7.65 (1H，s)，8.20-8.27 (1H，m)，8.73_8·79 (2H，m)， 9.07 (1H，br s)。 5 實施例501 N- {J 6-氰基- 7-(4-六氫吡啶甲氣基K g杳说某1 ^ 苯基Hf- (4-氟笨基）脹 、· 將心（6·氰基-4-{3-氟-4-[3-(4-氟苯基）脲基]苯氧基}喹 啉-7-基氧甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（395 mg)溶於三 氟乙fei(2 ml) ’並於室溫揽捽1〇分鐘。在其中加入水 及用緩酸氫鈉中和，濾取析出之結晶，得到標題化合物 (260 mg) 〇 ^-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm): 1.15-1.30 (2H, m), 1.69-1.76 (2H，m)，1.85-2.00 (1H，m)，2.44-2.70 (2H，m)，2·90-2·99 (2H，m)，4,09-4.25 (3H，m)，6.61(lH，d，J=5.2Hz)，7.05- 7.14 (3H, m), 7.34-7.40 (1H, m), 7.48-7.55 (2H, m), 7.59 (1H，s)，8.10-8.17 (1H，m)，8·70-8·76 (2H，m)。 用下述2步驟合成起始物質。 览i告例5 01 -1 4-「4-(4:-胺基-3-氣茉氳基）-6-氰基g套淋-7-甚氧甲基1 -六& -573 - 中㈣家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) : 〜
裝 訂
線 A7 B7 1304061 五、發明説明（568) 吡唣-卜羧酸第三丁酯 在4-(4-胺基-3-氟苯氧基）-6-氰基-7-羥基喹啉（500 mg) 中，加入二甲基甲醯胺4 ml，4-(溴曱基）-1-六氫吡啶羧酸 第三丁酯（708 mg)及碳酸鉀（467 mg)，並於50°C加熱4小 時。在該反應溶液中加入水及用乙酸乙酯萃取，將有機層 用水及飽和食鹽水依次洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥及減壓 餾去溶媒。將得到之粗生成物用矽凝膠管柱層析（正己烷： 乙酸乙酯）精製，得到標題化合物（398 mg)。 h-NMR (DMSO-d6)5(ppm): 1·16-1·31 (2H，m)，1.39 (9H，s)， 1.72- 1.82 (2H, m), 2.00-2.08 (1H, m), 2.65-2.83 (2H, m)5 3.93-4.03 (2H, m), 4.11-4.18 (2H, m), 5.20-5.26 (2H, m), 6.50 (1H, d5 J=5,2 Hz), 6.82-6.85 (2H, m), 7.02-7.10 (1H, m), 7.56 (1H，s)，8.65-8.72 (2H，m) 〇 製造例501-2 4-(6-氰基-4-(3-氣-4-「3-(4-氟笨基）脲基1苯氣某丨，杏毗-7_ 基氧甲基）六g.吡啶-1-#酸第三丁酯 以與實施例492同樣之方法，從4-[4-(4-胺基-3-氟苯氧 基）-6-氰基4淋-7-基氧甲基]六氫0比淀-1-幾酸第三丁醋 (619 mg)及異氰酸4-氟苯酯（0.22 ml)，得到為淡黃色結晶 之標題化合物（500 mg)。 W-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1.20-1.3 5 (2H，m)，ι·39 (9H，s)， 1.73- 1.85 (2H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.63-2.86 (2H, m), 3.92-4.06 (2H，m)，4.13-4.20 (2H，m)，6·61 (1H，d，J=5.6 Hz), 7.10-7.16 (3H，m)，7·36-7·50 (3H，m)，7·60 (1H，s)，8.20- ___ - 574 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公¢) ' A7 B7 1304061 五、發明説明（569) 8·28 (1H，m)，8.68-8.76 (2H，m)，9·27 (1H，br s) 〇 實施例502 N-(4-「6-氧U-(卜甲基六氫吡啶-4-基）甲氲某g套啉-4-某 氫1-2-氯苽某丨氟苯基）脲 將Ν-(2-氟-4- {[6-氰基-7-(4-六氫吡啶基甲氧基）-心喳啉 基]氧·}苯基）-Ν’-(4-氟苯基）脲（180 mg)溶於四氫呋喃（1〇 ml) -甲醇（10 ml)後，於室溫加入37%甲醛水溶液（〇.5 ml)， 乙酸（0.04 ml)及氰基硼氫化鈉（43 mg)，並攪拌1小時。將 反應液分溶於乙酸乙醋及飽和碟酸氫納水溶液中，將有機 層用飽和食鹽水洗淨，以及用無水硫酸鈉乾燥。藉由館去 溶媒，懸浮於乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，濾取結晶及 通風乾躁，得到為白色結晶之標題化合物（13 0 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1.13-1.47 (2H, m), 1.73-1.92 (5H，m)，2·15 (3H，s)，2.77-2.85 (2H，m)，4·13-4·16 (2H，m)， 6.61 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.10-7.16 (3H, m)5 7.36-7.49 (3H, m)3 7.59 (1H, s), 8.20-8.26 (1H, m)5 8.62-8.68 (1H, m), 8.72-8·76 (2H，m)，9·08-9·15 (1H，m)。 實施例503 H.4·「6-氰茱-7.-_(..六_£ ♦啶-4-基甲氛某）g套啉-4_某爭卜9' 盡^葱基卜>^’-(2-遠唑基）脲 藉由實施例501之方法，從心{6-氰基·4·[3-氟-4-(3-(^ 嗤-2-基）踩）本氧基]p奎琳-7-基氧甲基}六氫p比淀幾酸第 三丁酯（37(Tmg)，得到標題化合物（240 mg)。 JH-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm): 1.45-1.56 (2H, m), 1.92-2.00 !304061
五、發明説明（ A7 B7 570 ) (2H, m), 2.13-2.23 (1H, m)3 2.45-2.50 (2H, m), 2.85-2.98 (2H，m)，4.18-4.23(2H，m)，6.64(lH，d，J=5.2Hz)，7.14-7·19 (2H，m)，7.37-7.47 (2H，m)，7·65 (1H，s)，8·21-8·28 (1H， m)，8.74-8.79 (2H，m)，9.06(iH，brs)。 藉由下述方法合成起始物質。 造例5 0 3 - 1 氰基-4:J 4- ( 某 m ^ 某 套啉 _ 7_ 赢急曱基ϋΑ嗑啶·卜藉良蓋^丁酯 藉由實施例495記載之中間體合成方法，從心[4_(‘胺基_ 3-氟苯氧基）-6-氰基喹啉基氧甲基]六氫吡啶_ :卜羧酸第 三丁酯合成。 'H-NMR (DMSO-d6)5(PPm): 1.18-1,32 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.73-1.83 (2H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.63-2.86 (2H, m), 3.95-4.05 (2H, m), 4.13-4.20 (2H, m), 6.62 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.36-7.47 (2H, m), 7.61 (1H, s), 8.20-8.27 (1H，m)，8.72-8.77 (2H，m)。 實施例504 基-幕六 氧墓啉-4-某 里J-2 -氟苯基咬某）月尿 藉由實施例502記載之方法，從N-{4_[6_氰基·7_(六氫吡 啶-4-基甲氧基）喹啉-4-基氧]-2-氟苯基}-Ν，气塞唑基） 脲，得到標題化合物。 W-NMR (.DMSO，d6) 5 (ppm): 1.30-1.46 (2Η，m)，L70-1.93 (5H, m), 2.15 (3H, s), 2.77-2.85 (2H, m), 4.13.4.17 (2H m) -576 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 13〇4〇61 A7 B7 五、發明説明（571) 6.62 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.12-7.19 (2H, m), 7.37-7.47 (2H, m); 7·60 (1H，s)，8·20-8·30 (1H，m)，8.73-8.76 (2H，m)。 复jfe例505 ^{4-「6-氰1-7-(1-甲皋六氳吡啶-3-|^基）?杳啉_4•某 - 2-氟笨基丄-N’ - (2- 4唑基）Μ 用實施例495記載之中間體合成方法，從4-(4_胺基-3_氣 苯氧基）-7-(1-曱基τς·氫ρ比咬-3-基甲氧基）唆琳_6-甲腈，得 到標題化合物。 iH-NMR (DMSO-d6)(5(ppm): 1.10-1.20 (ijj，m)，143-1.95 (5H，m)，2.05-2.15 (1H，m)，2·16 (3H，s)，2.61-2.67 (1H，m)， 2.80^2.87 (1H, m), 4.15-4.19 (2H, m), 6.62 (1H3 d, J=5.6 Hz), ^•12-7.20 (2H, m), 7.37-7.47 (2H, m), 7.60 (1H3 s), 8.20-8·26 (1H，m)，8.72-8.77 (2H，m)。 用下述方法合成起始物質。 复造例505- 1 ΙιίΑ-胺基-3-氟苯氧基）-7-(1-甲基六氣外卜.重-3_基甲氣基） !|^林-6·曱月音 在4- (4-胺基-3 -氟苯氧基）-6-氰基-7-幾基;^淋（4〇〇 mg) 中’加入二甲基甲醯胺4 ml，3-氯曱基-ΐ_甲基六氫吡啶鹽 酸鹽621 mg及竣酸钾840 mg，並於120°C授捽3小時。在該 反應溶液中加入水及用乙酸乙酯萃取，將有機層用水及飽 和食鹽水依次洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥及減壓餾去溶 媒。將得到之粗·生成物用NH碎凝膠管柱層析（乙酸乙g旨）精 製’得到標題化合物（60 mg)。 _— _- 577 - 木紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2i〇X297公釐〉 1304061 A7 B7 五、發明説明（572) lH-NMR (DMSO-d6)1.10-1.20 (1H, m), 1.45-1.95 (5H, m), 2.03-2.14 (1H, m), 2.14 (3H, s), 2.56-2.68 (1H, m), 2.78-2.88 (1H, m), 4.12-4.18 (2H, m)3 5.23-5.28 (2H, m), 6.51 (1H, d3 J=5.2 Hz), 6.83-6.89 (2H, m), 7.03-7.10 (1H, m), 7.56 (1H，s), 8·65-8·72 (2H，m)。 音施例506]^(心「（7-氨基-6-甲氣某-4-崦嗾、声11苯某^-(企氟苯某） 在4-(4-胺基苯氧基）-6-甲氧喹啉-7-甲腈（180 mg)中加入 甲苯（5 ml)，乙腈（1·5 ml)及異氰酸4-氟苯酯（0.105 ml)， 並加熱回流30分鐘。放冷後濾取析出之結晶，用甲苯洗 淨，得到為淡黃色結晶之標題化合物（230 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 4.05 (3H, m), 6.66 (1H, d5 J=5.2 Hz), 7.08-7.14 (2H, m), 7.24 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.43-7·48 (2H，m)，7·59 (2H，d，J = 8.8 Hz)，7.76 (1H，s)，8.54 (1H， s)，8·64 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.74 (1H，br s)，8·84 (1H，br s)。 .用下述4步驟合成起始物質。 製造例5 0 6 - 1 6-甲氧基-4-(4-硝某苽氫某h杏毗-7-醇 在7-芊氧基-6-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基）喹啉（4·〇 g)中， 加入三氟乙酸（30 ml)及硫代苯甲醚（3 ml)，然後於7〇。〇加 熱攪拌2小時。冷卻後，將反應溶液減壓濃縮，在其中加入 重礙酸氫鈉·水溶·液及甲醇，以及過濾析出之結晶。將其用 乙醚洗淨，得到標題化合物4.0 g。 -578 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 裝 訂 1304061 、 、 A7 ________B7__ 五、發明説明（573) lH-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.94 (3H, s), 6.93 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.42 (1H, s), 7.55-7.60 (3H, m), 8.40 (2H, d, J=l〇 Hz)，8·71 (1H，d, J=6 Hz) 〇 製造例506-2 一氣甲確酸「6-甲氧基-4-(4-硝某苯氧基）g奎g林-7-基1酉旨 將6‘甲氧基-4- (4-硝基苯氧基）tr奎琳-7-醇（1.0 g)溶於二甲 基曱醯胺（10 ml)，加入三氟曱磺酸4-硝基苯酯（640 mg)及 碳酸鉀（1.3 g)並於室溫攪拌5小時。加入水及用乙酸乙酯萃 取，將有機層用水及飽和食鹽水依次洗淨後，用無水硫酸 鈉乾燥及減壓餾去溶媒。將其用乙酸乙g旨再結晶，得到標 題化合物（1.0 g)。 ^-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 4.04 (3H, s), 7.01 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.52-7.57 (2H, m), 7.80 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.34-8.39 (2H，m)，8·72-8·76 (1H，m)。 製造例506-3 ii-fL氧基-4-(心硝基笨氣基啉-7-甲月青 將三氟甲磺酸[6-曱氧基-4-(4-硝基苯氧基）喹啉-7-基]酯 (500 mg)溶於二甲基甲醯胺（5 ml)，加入氰化鋅（260 mg)及 肆（三苯膦）鈀（〇價）（130 mg)，然後於氮蒙氣及11〇艺下加 熱檟:拌2小時。加入水及用乙酸乙醋萃取，將有機層用水及 飽和食鹽水依次洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥及減壓餾去溶 媒。將其用乙酸乙酯再結晶，得到標題化合物（300 mg)。 W-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 4.03 (3H，s)，7.05 (1H，d， J=5.2 Hz), 7.51-7.56 (2H, m), 7.68 (1H, s), 8.34-8.39 (2H, __ - 579 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） ： A7 B7 1304061 五、發明説明（574 ) m)，8.62 (1H，s)，8·76 (1H，d，J=5.2 Hz)。 製造例506-4 4·(4ν胺..基苯氧基甲氣某g争说_7· γ月奪 用製造例1 0之方法，將6-甲氧基_ 4- (4-硝基苯氧基）峻啉-7-甲腈（290 mg)進行鐵還原，得到標題化合物（18〇 mg)。 ^-NMR (DMS〇.d6)5(ppm): 4.05 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.59 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.66 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.94 (2H5 d, J=8.8 Hz), 7.73 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.61 (1H, d, J=5.2 Hz) 〇 實施例507 二i_4-「（ 7-胺甲 g适基-6-甲氧基-4- 4 g株基）氧1莕基）- N，-氟笨基）脲 將N-(4-[(7-氰基-6-甲氧基-4-喹啉基）氧]苯基）-N，-(心 氟苯基）脲（43 mg)於80°C溶於二曱基亞颯ι·5 mi中，在其中 加入5N NaOH水溶液及加熱攪拌2小時。將反應液用1N HC1 中和後，濾取析出之結晶，然後用乙醇洗淨，得到標題化 合物17 mg。 lH-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 4.00 (3H, s), 6.58 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.06-7.14 (2H, m), 7.17-7.24 (2H, m), 7.45-7.53 (2H5 m), 7.55-7.67 (3H, m), 7.70 (1H, br s), 7.86 (1H, br s), 8·22 (1H，s)，8.56 (1H，d，J=5.2 Hz)。
實施例50S 胺甲基-6-甲氧基-4-喹啉某）氫1茇基 脲三氣乙醢镑 藉由實施例480之方法，從N-(4-[(7-氰基-6-甲氧基-4〇奎 -580 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 575 > 五、發明説明（ 林基）氧]苯基）-Ν'-(4-氟苯基）脲（50 mg)，得到標題化合物 (52 mg)。 H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 4.01 (3H, s), 4.21^4.26 (2H, m), 6.66 (1H，d，J=5.2 Hz), 7.08-7.15 (2H，m)，7.23 (2H，d，J=8.8
Hz), 7.43-7.50 (2H, m), 7.61 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (1H3 s), 8.08 (-1H, s)5 8.63 ( 1H3 d, J=5.2 Hz), 8.85 (lH, br s), 8.95 (1H，br s) 〇 實施例509 ϋι_,(4-「（7,乙醯胺甲基-6_甲氫基-4- 4啉某）氧i草甚w-氟笨基）月尿 藉由在實施例481中記載之方法，從Ν-(4-[(7-胺甲基-6-甲氧基-4-奎啉基）氧]苯基）-Ν，-(4-氟苯基）脲三氟乙酸鹽 (30 mg) ’得到標題化合物（5 mg)。 H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1·94 (3H，s)，3.96 (3H，s)， 4.37-4.40 (2Η, m), 6.51 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.08^7.14 (2H, m)5 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.43-7.50 (2H, m), 7.50^7.60 (3H, m)5 7.74 (1H, s), 8.39-8.45 (1H, m), 8.50 (1H5 d3 J=5.2 Hz), 8.80 (1H，br s)，8·88 (1H，br s) 〇 實施例5 10 氟苯幕t脲基i笨氣基}呋喃并「2丄h] w 酸甲酯 在4-(4-胺基苯氧基）呋喃并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲醋（28 mg)中加入.甲苯·（丨ml)，乙腈（0·5 ml)及異氰酸心氟苯酯 (0.02 ml)，並加熱回流30分鐘。放冷後濾取析出之結晶， -581 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 装 訂 1304061 A7 B7 五、發明説明（576) 用甲冬洗淨，得到為淡黃色結晶之標題化合物（24 mg)。 ^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 3.87 (3H, s), 6.75 (1H, d, 、z), 7.08 7.14 (2H, m), 7.21-7.25 (2H, m), 7.40 (1H, s), 7.43-7.48 (2H, m), 7.55-7.60 (2H, m), 8.35 (iH, d, J=5.6 z)，8·79 (1H, br s)，8·89 (1H，br s)。 起始物質用下述5步驟合成。 1造例510- 1 基六圜某甲某、脖 酸甲酯 將蘭卡斯特公司製之5-胺基-2-呋喃曱酸曱酯（4 g)加至原 裝 甲酸二乙酯（20 ml)與異丙醇（2〇 mi)之混合溶液中，然後加 入麥爾多拉姆酸（4.5 g)並於i〇〇t：加熱攪拌2小時。放冷 後’濾取析出之結晶，將其用異丙醇洗淨，得到標題化合 物（7.8 g) 〇 H-NMR (CDC13) 5 (ppm): 1.75 (6H, s), 3.89 (3H, s), 6.04-
6.09 (1H, m), 7.08-7.12 (1H, m), 8.56-8.64 (1H, m), 11.4-11 ·6 (1H，m) 〇 製造例5 1 0- ? 酮基-4,7-二氫-吱喃并f 2,3- bl p比症-2-费酸甲醋 將5-[(2,2-二甲基-4,6-二酮基-[1，3]亞二氧六圜-5-基甲 基）胺基]呋喃-2-羧酸甲酯（4·0 g)加至（Dowtherm A)(30 ml) 中，並於200 °C加熱攪拌1小時。放冷後，濾取析出之結 晶，將其用·乙醚洗淨，得到標題化合物（2,0 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.86 (3H, s), 6.77 (1H, d, -582 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) A7 B7 1304061 五、發明説明（577 J=5.6 Hz), 7.71 (1H, s), 8.18 (1H, d, J=5.6 Hz), 11.85 (1H, br s) o 製造例510-22 4-氩-咭喃#「2,3-bl吡啶-2-#醢甲酷 在4-酮基-4,7-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯（2.0 g) 中，加入亞硫醯氯（8·0 ml)及二甲基甲醯胺（0.08 ml)，並加 熱回流1小時。放冷後，於減壓下濃縮，濾取析出之結晶， 將其用四氫呋喃及乙酸乙酯洗淨，得到標題化合物（2.1 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.92 (3H, s), 7.66 (1H, d, J=5.2 Hz), 7·86 (1H, s), 8.49 (1H，d，J=5.2 Hz)。 製造例510-3 K 4-硝基苯氣基呋喃并f 2,3-bl吡啶-2-#酸甲酯 在心氯-呋喃并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯（1·〇 g)中，加入 N-甲基咐咯啶酮（4·〇 ml)，二異丙基乙胺（13 ^1)及對-硝 基紛（822 mg)，並於140°C加熱攪拌5小時。放冷後，加入 水及用乙酸乙酯萃取，將有機層用水及飽和食鹽水依次洗 淨後，用無水硫酸鈉乾燥及減壓餾去溶媒。將其用四氫呋 喃再結晶，得到標題化合物（7〇 mg)。 H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 3·87 (3H，s)，7·〇4 (1H，d， J=5.6 Hz), 7.48-7.53 (2H, m), 7.59 (1H, s), 8.32-8.37 (2H, m)，8·47 (1H，d，J=5.6 Hz)。 製造例5 1 Oj . 1: (4-胺表不乳基）_g夬味并龄甲啼 :297公釐） 1304061 A7 - _ B7 五、發明説明（578) 將4-(4-硝基苯氧基）呋喃并[2,3^]咐啶-孓羧酸甲醋（7〇 mg)用製造例10之方法進行鐵還原’得到標題化合物（55 mg) 〇 " iH-NMR (DMS〇-d6)5(ppm): 3·86 (3H，s)，5·23 (2H，br s) 6.64 (2Η, d, J=8.4 Hz), 6.72 (1H, d, J=6.0 Hz), 6.93 (2H, d, J=8.4 Ήζ)，7·23 (1H，s)，8.31 (1H，d，J=6.0 Hz)。 t施例511 基氧）茉某1蟬 將4- { 4- [ 3 - (4-氟苯基）躲基]苯氧基}咳喃并[2,3-b] p比咬- 2-羧酸甲酯（13 mg)溶於四氫呋喃（3 ml)中，在其中加入硼 氫化鋰（1 0 mg)並於室溫攪拌一夜。加入少量丙酮後加入 水，用乙酸乙酯萃取，將有機層用水及飽和食鹽水依次洗 淨後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶媒，得到標題化合 物（10 mg) 〇 !H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm)： 4.52 (2H, d, J=6.0 Hz), 5.52 (1H, t, J=6.0 Hz), 6.38 (1H, s), 6.69 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.07-7.19 (4H, m), 7.43-7.49 (2H, m), 7.51-7.57 (2H, m), 8.11 (1H，d, J=5.4 Hz)，8·11 (1H，br s), 8.81 (1H，br s)。 實施例5 12 ίί.：· (4-乳冬乳基）笨某夬喃并f2,3-bl喻症-4-基 氧）笨基1脲 在4-(6-·.苯基·-·呋喃并[2,3-b]嘧啶-4-基氧）苯胺（4〇 mg) 中，加入甲苯（1 ml)，乙腈（〇·5 ml)及異氰酸心氟苯酯（0·03 —___- 584 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210X^97公爱） 1304061 、 A7 - ~_____B7 五、發明説明(~~) —- ml)，並加熱回流30分鐘。放冷後濾取析出之結晶，用甲苯 洗淨’得到為淡黃色結晶之標題化合物（42 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.08-7.15 (2H, m), 7.23 (2H d J=8.4 Hz)，7.43-7.57 (7H，m)，7·65 (1H，s)，7.97 (2H，d， J=8.4 Hz), 8.50 (1H，s)，8.74-8.81 (2H，m)。 ’ ’ 起始原料以下述4步騾合成。 製造例512胃1 t苯基-呋喃并「2,3-dl嘧啶-4-某脖 在用 J. Heterocyclic Chem·，35，1313 ( 1998)記載之方法合 成之2-胺基-5-苯基-3-吱喃甲腈（1.8 g)中，加入甲酿胺（1〇 ml)及2滴無水乙酸，並於20(TC加熱攪拌2小時。放冷後， 濾取析出之結晶及用乙醚洗淨，得到標題化合物（1.3 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) 5(ppm): 7.30 (1H, s), 7.35-7.41 (1H, m), 7.46-7.53 (2H，m)，7.74-7.79 (2H，m)，8,16 (1H，m)。 製造例51 2-7 生-(4_確某苯氧基-6-笨基-咭喃# |~2,3- dl喊畦 在6-苯基-呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基胺（211 mg)中，加入 二溴甲烷（1.2 ml)及亞硝酸異戊酯（1.2 ml)，並於80°C加熱 擾摔30分鐘。將反應落液於減壓下濃縮，加入水，用乙酸 乙醋萃取，將有機層用水及飽和食鹽水依次洗淨後，用無 水硫酸鈉乾燥及減壓餾去溶媒。在其中加入二Τ基甲醯胺 (10 ml)，對-硝基苯（222 mg)及碳酸鉀（414 mg)，然後於80 °C加熱攪拌·1小.時。在該反應溶液中加入水，用乙酸乙酯萃 取’將有機層用水及飽和食鹽水依次洗淨後，用無水硫酸 ____- 585 -______ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（58〇) 納乾燥及減壓館去溶媒。將其用乙酸乙g旨再結晶，得到標 題化合物（150 mg” H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm)： 7.43-7.67 (5H, m), 7.76 (1H, s), 7.98-8.03 (2H, m)，8·34-8·39 (2H, m)，8·56 (1H，s)。 製造例512-3
K 6-笨某-呋喃并「2.3-dl嘧啶-4-基氳）H 將4- (4-硝基苯氧基-6-苯基-吱喃并[2,3- d]。密咬（150 mg) 用製造例6之方法進行鐵還原，得到標題化合物（5〇 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6)5(ppm): 5.10 (2H, br s), 6.59-6.63 (2H, m)，6.91-6.96 (2H，m)，7.42-7.56 (4H，m)，7·91·7·95 (2H，m)， 8.47 (1H, s) 〇 ， 實施例5 13 羧基-7-甲氧基-4“吲哚-5-某氣V奎啉 將6-甲氧羰基甲氧基(峋哚-5-基氧）喹啉（4〇〇 mg) 溶於四氫呋喃（5 ml)，在其中加入1·5當量氫氧化鋰水溶液 (2.5 ml)並於室溫攪拌3小時。將該反應溶液用1當量鹽酸水 溶液調成pH 4，濾取析出之結晶及用乙酸乙酯洗淨，得到 標題化合物（280 mg)。 iH-NMR (DMS〇-d6) (5 (ppm): 3·94 (3H，s)，6·37 (1H d J=5.2 Hz), 6.43-6.47 (1H, m), 6.95-7.01 (1H, m), 7.40-7.55 (4H, m)，8.55-8.61 (2H，m)，11.3 (1H，br s) 〇 如下述合成中間體。 製造例513-.1 ·. t甲氧羰基· 7-甲氧基-4- (Η卜果-5 -某氧）峻啦^ _ - 586 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210 X 297公釐） !3〇4〇61 五、發明説明（ A7 B7 將4-氯-7-甲氧tr奎淋-卜幾酸甲酯（WO 0050405，p .34 , 8·5 g ’ 33·77 mmol)，5-羥基旬哚（7 g)，二異丙基乙胺（8 9 ml)與N-甲基p比洛咬酮（8.9 ml)混合，並於130 °C授摔5小 時，繼而於15〇°C加熱攪拌8小時。將放冷後之溶液吸著於 碎凝膠，用矽凝膠管柱（己烷-乙酸乙酯系）生成，在得到之 黃色油狀物中加入乙醇，乙醚及己烷，放置使結晶析出。 將其濾取，用乙醚及己烷洗淨及吸引乾燥，得到淡黃色結 晶（3.506 g，10.06 mmol，29.80%) 〇 i-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3·86 (3H，s)，3·97 (3H，s) 6.38 (1Η, d, J=5.2 Hz), 6.46 (1H, s)3 6.98 (1H3 d3 J=8.8 Hz), 7·44-7·52 (4H，m)，8·60-8·65 (2H，m)，11.29 (1H，s)。 實施例5 14 甲氧乙基胺甲醯某甲氣某丨哚-5_某氧u矣畔 將6-羧基-7-甲氧基-4-(啕哚-5-基氧）喹啉（1〇〇 mg)溶於 二曱基曱醯胺（4.0 ml)，加入曱氧乙胺（〇·〇4 ml)，三乙胺 (0.08 ml)，苯并三唑-1-基氧參（二甲胺基）鱗六氟磷酸鹽 (198 mg)並於室溫攪捽5小時。在反應溶液中加入水及用乙 酸乙酯萃取，有機層用水及飽和食鹽水依次洗淨後，用無 水硫酸鈉乾燥及減壓餾去溶媒。將其用乙酸乙酯再結晶， 得到標題化合物（86 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.29 (3H, s), 3.46-3.49 (4H, m) 4.02 (3H, s), 6.37 (1H, d5 J=5.2 Hz), 6.45-6.47 (1H, m), 6.95-7.00 ..(1H, -m), 7.41-7.54 (4H, m), 8.42-8.45 (1H, m),8·59 (1H，d, J=5.2 Hz), 8.68 (1H, s)，11.3 (1H, br s)。 _- 587 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐厂
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缘 1304061 A7 B7
五、發明説明（582) 實施例5 1 5 LI?-甲氧0基）-7-甲氣墓-乙某胺甲醯羞叫卜朵.5_< 氧）口奎淋 將60%氫化鈉（10 mg)加至二甲基甲醯胺（1访丨）中，於室 溫攪摔，在其中加入6-(2-甲氧乙基胺甲醯基）-7-甲氧基-心 (吲哚·_5-基氧）喹啉（10 mg)，然後攪拌15分鐘。在其中加 入乙基胺基甲酸苯酯（43 mg)並授拌1小時。在反應溶液中 加入水及用乙酸乙酯萃取，有機層用水及飽和食鹽水依次 洗淨後’用我水硫酸納乾燥及減壓餘去溶媒。將其用乙酸 乙醋再結晶’得到標題化合物（27 mg)。 H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1.18 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.27-3.29 (5H, m), 3.47-3.49 (4H, m), 4.02 (3H, s), 6.42 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.70 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.15-7.20 (1H, m), 7.50-7.52 (2H, m), 7.93 (1H, d3 J=3.6 Hz), 8.20-8.50 (3H, m), 8.61 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.67 (1H, s)。 實施例5 16 K2-甲氧基乙羰某甲氳某4- f i“2-氣乙基胺甲醯基）⑷ 生-5-基氣啉 以與實施例5 1 5同樣之方法，使用2-氟乙胺甲酸苯酯從6-(2-曱氧基乙胺甲醯基卜7-甲氧基-4-(吲哚-5-基氧）4啉， 得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) 5(ppm): 3.24 (3H, s), 3.45-3.67 (6H, m), 4.02 (3H, s)*, 4.50-4.68 (2H, m), 6.43 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.72 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.16-7.21 (1H, m), 7.50-7.54 (2H, m), —- ____- 588 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱） 1304061 A7 B7 五、發明説明（583 7.98 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.35 (lH, d, J=9.2 Hz), 8.42-8.53 (2H，m)，8.61 (1H，d, J=5.2 Hz), 8.76 (1H, s)。 實施例5 17 K 氟乙胺甲龜基）-7:甲氧基-(4丨嗓-5_基氧）P杏P林 以與實施例514同樣之方法，使用2-氟乙胺鹽酸鹽從6_幾 基-7-甲氧基-4- ( 朵-5-基氧）u奎琳，得到標題化合物。 !H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.53-3.71 (2H, m), 4.02 (3H, s) 4.48-4.63 (2H，m)，6·37 (1H，d，J=5.2 Hz)，6·45-6·47 (1H，m) 6.95-7.00 (1H，m)，7.42-7.46 (2H，m)，7·48-7·53 (2H，m) 8.57-8.63 (2H，m)，8·66 (1H，s)，"·6 (1H，br s)。 ’ 實施例51 8 (2-氟乙羰基）-7-甲氧基4-((1- △其胺甲酿基丨哮· ς — 氧）口奎淋 以與實施例515同樣之方法，從6-(2_氟乙胺甲醯基甲 氧基-4-(啕哚-5-基氧）喹啉，得到標題化合物。 iH-NMR (DMSO-d6)5(ppm): 1.18 (3H，t，J=7.2 Hz)，3 27_ 3·32 (2H，m)，3.56-3.68 (2H，m)，4·02 (3H，s)，4·47-4·65 (2H m), 6.42 (1H, d, J-5.2 Hz), 6.70 (1H，d，J=4.0 Hz)，7 15-7 2〇 (lH，m)，7.50-7.52 (2H，m)，7.93(lH，d，J=4.0Hz)，8.22-8·27 (1H，m)，8·34 (1H，d，J=8.9 Hz)，8.57-8.66 (3H，m)。 實施例519 甲氧胺甲酿基-7-甲氧基-4- ( 4卜条-5 -某氧）p奎成 以與實施例514同樣之方法，使用甲基羥胺鹽酸鹽，從6_ 叛基-7-甲氧基-4-(^噪-5-基氧）峻琳，得到標題化合物。 -589 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂
1304061 A7 B7 五、發明説明（584) 1 H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 3·73 (3H，s)，3.98 (3H，s)，6.38 (1Η，d，J=5.2 Ηζ)，6.44-6.48 (1Η，m)，6.95-7.00 (1H，m)， 7.40-7.54 (4H, m), 8.49 (1H, s)5 8.59 (1H, d, 1=5.2 Hz), 11·29 (1H，br s)，11·45 (1H，br s) 〇 實施例520 L甲氧胺甲酿基-7-甲氧基4-((1二&某脖平醯莘、叫嗓-5^^ 氧V奎啉 以與實施例515之方法，從6」甲氧胺甲醯基-7-甲氧基-4-(吲哚-5-基氧）喹啉，得到標題化合物。 1 H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1.16 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.27-3·30 (2H，m)，3.73 (3H，s)，3·98 (3H，s)，6·43 (1H，d，J=5.2 Hz), 6.70 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.15-7.20 (1H, m), 7.45-7.53 (2H，m)，7·93 (1H，d，J=3.6 Hz)，8.21-8.26 (1H，m)，8.35 (1H， d，J=8.8 Hz)，8.48 (1H，s)，8·61 (1H，d，J=5.2 Hz)，11.45 (1H， br s) 〇 實施例521 L甲氣胺甲醯基-7-甲氧基4-((1-環丙某胺甲醯基）㈣哚-5-基氣）g奋成 以與實施例5 1 5同樣之方法，用環丙基胺基甲酸苯酯從6-甲氧胺甲醯基-7-甲氧基-4-(吲哚-5-基氧）喹啉，得到標題 化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm): 0.58-0.65 (2H, m), 0.70-0.77 (2H，m)，2.73-2.82 (1H，m)，3.73 (3H，s)，3.98 (3H，s)，6·42 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.68 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.15-7.20 (1H, m), ________· 590 -__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）
裝 訂
k 1304061 五、發明説明（
7.47-7.52 (2H, m), 7.89 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.28-8.36 (2H m) 8.48 (1H，s)，8·61 (1H，d，J=5.2 Hz)，ΐι·44 (ih，br s)。 實施例522 b(吨淀-2-基胺甲晚盖菊·某致 以與實施例514同樣之方法.，用2_胺基吡啶，從心羧基_ 7-甲氧基-4-(⑼嗓-5-基氧）,奎琳，得到標題化合物。土 1 H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 4.08 (3H, s), 6.39-6.48 (2H? m): 6.97-7.02 (1H, m), 7.15-7.20 (1H, m)5 7.43-7.60 (4H, m), 7.83-7.89 (1H, m), 8.25-8.38 (2H, m)5 8.60-8.80 (2H, m), 10.70 (1H，br s)，11.30 (1H，br s)。 ’ ’ 實施例523 6·(,比_咬_ 2_基胺7_ T氧^胺甲酿某 哚-5-基氣）喹啉 以與實施例515同樣之方法，從6_(吡啶基胺甲酿基）_ 7-甲氧基-4-(啕哚-5-基氧）喹啉，得到標題化合物： lH-NMR (DMSO-d6) 5(ppm): 1.18 (3H, t5 J=7.6 Hz), 3.27-3.30 (2H, m), 4.10 (3H, s), 6.46 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.71 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.15-7.21 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.60 (1H, s), 7.83-7.89 (1H, m)? 7.93 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.22-8.38 (4H，m)，8·65 (1H，d，J=5.2 Hz)，8·76 (1H，d，J=5.2 Hz), 10.70 (1H，br s)。 ’ f施例524 k〒氧談基，Ί氧M2-氟哚·5_基 f.卜奎啉 -591 - 紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） A7 B7 1304061 五、發明説明（586) 以與實施例515同樣之方法，用2-氟乙基胺基甲酸苯酯’ 從6-甲氧羰基-7-甲氧基-4-(吲哚-5-基氧）喹啉，得到標題 化合物。 lH-NMR (DMSO-d6)(5(ppm): 3.50-3.68 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.48-4.70 (2H, m), 6.42 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.72 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.17-7.22 (1H, m)5 7.45-7.56 (2H, m), 7.98 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.35 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.46-8.53 (1H，m)，8·58-8·64 (2H，m) 〇 實施例525 6 -致基-7-甲氧基-4-|~ 1-(2-氟乙基胺甲酿基）卜朵-5-基氧1 口奎淋 以與實施例513同樣之方法，用2-苯基胺基甲酸苯酯，從 6-甲氧幾基-7-甲氧基-4-[1-(2"•氟乙基胺甲酿基）巧嗓-5-基 氧]喹琳，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.50-3.70 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.48-4.70 (2H, m), 6.42 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.72 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.18-7.22 (1H, m), 7.42-7.55 (2H, m), 7.98 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.35 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.46-8.52 (1H, m), 8.54-8·64 (2H，m)。 實施例526 6-甲氣基胺甲一S|一基-7-甲氧基-4-『1-(2-氟乙葚胺甲醯基）巧丨 唤-5-某氫14:啉 以與實施例514同樣之:方法，用甲基經胺鹽酸鹽，從6-幾 基-7-甲氧基-4-[1-(2-氟乙基胺甲醯基）啕哚-5_基氧]峻 -592 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（587) 啉，得到標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 3.53-3.66 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.98 (3H，s)，4.50-4.68 (2H，m)，6.43 (1H，d，J=5.2 Hz)，6.73 (1H，d，J=3.6 Hz)，7.15-7.21 (1H, m), 7.47-7.54 (2H, m), 7·98 (1H，d，J=3.6 Hz)，8·35 (1H，d，J=8.4 Hz)，8.46-8.53 (2H，ra)，8·61 (1H，d5 J=5.2 Hz)，11·5 (1H，br s) 〇 實施例527 6-異丁氧基胺甲醯基-7-甲氣基-4-「1-( 2-氟乙基胺甲醯基） 吲嗓-5 -基氧1 4^林 以與實施例514同樣之方法，用異丁基羥胺鹽酸鹽，從6-羧基-7-甲氧基-4-[ 1-(2-氟乙基胺甲醯基）吲哚-5-基氧]喹 啉，得到標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.93 (6H, d), 1.90-2.00 (1H, m)，3.52-3.67 (2H，m)，3.70 (2H，d，J=6.8 Hz)，3.97 (3H，s)， 4·50-4·69 (2H，m)，6.43 (1H，d，J=5.6 Hz)，6.73 (1H，d，J=4.0 Hz)，7.15-7.21 (1H，m)，7.47-7.54 (2H，m)，7.98 (1H，d， J=4.0 Hz)，8·35 (1H，d，J=9.2 Hz)，8.41 (1H，s)，8.45-8.55 (1H，m)，8.61 (1H，d，J=5.6 Hz)，11.84 (1H，br s)。 實施例528 ^^『2-氣-4-(「6-亂基-7-(「（21〇-2-輕基-3-(1-^7比哈咬基）丙 基1氣）-4 - 4啉基1氣）笨基Ί - N1 ( 2 -嘧唑基）脲 用實施例495記載之方法，從N-(4-{6-氰基-7- [(2R)-環 氧乙烷-2-··基]甲氧喹啉-4-基氧卜2-氟苯基）-Ν^(嘧唑-2-基） 脲，得到標題化合物。 _ - 593 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210 X 297公釐）
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k 1304061 A7 B7 五、發明説明（588) lH-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm): 1.60-1.70 (4H, m), 2.40-2.75 (6H，m)，3·95-4·05 (1H，m)，4·20 (1H, dd，J=10，6·0 Hz)， 4.31 (1H，dd，J=10, 4 Hz)，5.02 (1H，br s)，6·62 (1H，d，J=5.2 Hz)，7.10-7.20 (2H，m)，7.37-7.47 (2H，m)，7,62 (1H，s)， 8·20-8·26 (1H，m)，8.71-8.76 (2H，m)，9.05 (1H，br s)。 實施例529 N-「2-氣-4-(「6-氨基-7-( K2R)-2-羥基-3-Π -六氤吡啶基） 丙基1氣）-4-4啉基1氳）苯基1-ΝΉ-4唑某）脲 用實施例496記載之方法，從N-(4-{6-氰基-7-[(2R)-環 氧乙烷-2-基]甲氧喹啉-4-基氧}-2-氟苯基）-Ν’-噻唑-2-基-脲，得到標題化合物。 1H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1·30-1.55 (6Η，m)，2.32-2.55 (6H，m)，3·97-4·16 (1H，m)，4.20 (1H，dd，J=10, 6 Hz)，4.30 (1H，dd，J=10, 4.0 Hz)，4.44 (1H，br s)，6·62 (1H，d，J=5.2 Hz)，7.11-7.21 (2H，m)，7.37-7.47 (2H，m)，7·64 (1H，s)， 8.20-8.27 (1H，m)，8.72-8.76 (2H，m) 〇 實施例530 Ν-|~2·氣-4-(「6·氨某- 7-(K2R)-2-羥基-3-Π -吡咯啶基）丙 基1氣）-4-4啉墓1氣）苯基1-N^環丙基脲 用實施例492記載之方法，從N-(2-氟-4-[(6·氰基- 7-[(2R)-(環氧乙烷-2-基）甲氧]-4-喹啉基）氧]苯基）-Ν·-環丙 脲，得到標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.37-0.44 (2H, m), 0.62-0.69 (2H，m)，1.63-1.75 (4H，m)，2·45-2·60 (6H，m)，2·65-2·77 _- 594 -_____ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）
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k 1304061 A7 ___B7 五、發明説明（589) (1H, m), 3.98-4.08 (1H, m), 4.22 (1H, dd5 J=10, 5.2 Hz), 4.31 (1H，dd，J=l〇，3.6 Hz)，5·〇4 (1H，br s)，6·59 (1H，d， J=5.6 Hz), 6.82-6.85 (1H, m), 7.08-7.13 (1H, m)3 7.32-7.38 (1H，m)，7·63 (1H，s)，8.20-8.28 (2H，m)，8.72-8.76 (2H， m) 〇 起始物質用下述2步驟合成。 製造例530- 1 『2-氟-4-(「6-氰基二7- (「（2ΙΟ-Γ埽氡乙烷-2-某甲氣）-4-崦啤 基1氣）茉某1胺基甲酸笨酯 用製造例141-1記載之方法，從4-(4-胺基-3-氟-苯氧基）-7- [(2R)-環氧乙燒-2-基]甲氧η奎琳-6-甲腈合成。 ^-NMR (CDC13) 5 (ppm): 2.90-3.01 (2H, m), 3.44-3.55 (1H, m)，4.21-4.28 (1H，m)，4.47-4.54 (1H，m)，6·53 (1H, d，J=5.2 Hz)，7.00-7.06 (2H，m)，7.19-7.30 (4H，m)，7.40-7.46 (2H， m)，7·48-7·53 (1H，m)，8.27 (1H，br s)，8.65-8.73 (2H，m)。 製造例530-2 ίiΓ_(2-氟-4-「（6:氰基-7-Γ(2R)-(環氫乙烷-2-某、甲擎|卜4-邊啉基）氣1苯基）-Ν’-瑗丙Μ 將環丙胺（0·04 ml)加至二甲基亞颯（3 ml)中，然後將[2-氟-4_([6-氰基-7- ([(2R)-(環氧乙烷·2-基甲氧）-4-喹啉基] 氧）苯基]胺基甲酸苯酯（212 mg)溶解於其中並撥拌1〇分 鐘。在該反應溶液中加入水及乙酸乙酯以及濾取析出之結 晶，得到標題化合物（150 mg)。 1 H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.37-0.44 (2H, m), 0.61-0.69 ___ - 595 -__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（590) (2H，m)，2.50-2.60 (1H，m)，2.78-2.79 (2H，m)，3.45-3.50 (1H，m)，4·20 (1H，dd，J=12, 6·0 Ηζ)，4·73 (1H，dd，J=12, 2·4 Hz)，6.59 (1H，d，J=5.6 Hz)，6.82-6.85 (1H，m)，7.08-7.13 (1H，m)，7.32-7.38 (1H，m)，7_63 (1H，s), 8.20-8.28 (2H，m)， 8.72-8.78 (2H，m)。
實施例5U 氰基-7-(「（2R)-2-蕤某-3-Π-六 i.吡啶某） 喳啉基1氣）笨基卜Ν’ -瑷丙甚Μ 用實施例496記載之方法，從Ν-(2-氟-4-[(6-氰基-7-[(2R)-(環氧乙烷-2-基）甲氧]-4-喹啉基）氧]苯基）-Ν’-環丙 膽’传到標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) <5 (ppm): 0.38-0.44 (2H, m), 0.62-0.69 (2H, m), 1.33-1.54 (6H, m), 2.30-2.70 (7H, m), 4.00-4.09 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J=10.4, 5.6 Hz), 4.32 (1H, dd? J=10.4, 3.2 Hz), 4.95 (1H, d, J=4.4 Hz), 6.59 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.83-6,85 (1H, m), 7.08-7.13 (1H, m), 7.32-7.38 (1H, m), 7·64 (1H，s)，8.20-8.28 (2H，m)，8.72-8.78 (2H，m)。 實施例532 N-『2-氣-4-(『6-氰基-7- (「3- ( 1 -六藍,T7比咬基）丙基1氣）-4- g奎 啉基1氫）茉某唑基）月尿 用實施例495記載之方法，從2-氟-4-([6-氰基-7- ([3-(卜 六氫批淀基）丙基]氧）-4-0奎琳基]氧）苯胺，得到標題化合 物。 .·- ^-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm): 1.30-1.53 (6H, m), 1.92-2.00 _____- 596 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（591) (2H, m)5 2.30-2.50 (6H, m), 4.28-4.35 (2H, m), 6.62 (1H, d, j==5.6 Hz), 7.12-7.20 (2H, m), 7.36-7.47 (2H, m), 7.60 (1H, s)，8·20-8·28 (1H, m)，8·72-8·77 (2H，m)。 起始物質用下述方法合成。 life 例 532- 1 氰幕J-Hd -六氤吡啶某）丙某1氳崦啉 羞丄乳）笨胺 在4-(4-胺基-3-氟苯氧基）_6_氰基·7_羥基喹啉（2〇〇 mg) 中加入二甲基甲酿胺（4 ml)，氯丙基六氫吡啶）鹽酸鹽 (268 mg)及碳酸鉀（374 mg)，並於60°C加熱8小時。在該反 應溶液中加入水及用乙酸乙酯萃取，將有機層用水及飽和 食鹽水依次洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥及減壓餾去溶媒。 將得到之粗生成物用矽凝膠管柱層析（乙酸乙酯）精製，得 到為淡黃色結晶之標題化合物（80 mg)。 'H-NMR (CDCl3)5(ppm): 1.38-1.64 (6H, m), 2.07-2.18 (2H, m)，2·37-2·48 (6H，m)，3.79 (2H，br s)，4.24-4.34 (2H，m)， 6.47 (1H, d3 J=5.6 Hz), 6.77-6.92 (3H, m), 7.46 (1H, s), 8.63-8.67 (2H, m) 〇 實施例533 土『2-氟-4- (f 6-氰基-3- Π -吡咯啶基）丙某n) · 4· 4 4 基1氣）茉某岫華、a年 用實施例495記載之方法，從2-氟-4-([6-氰基-7· ([3-(卜 叶匕咯啶基·.）丙基J氧）-4-喹啉基]氧）苯胺，得到標題化合 物0 -597 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) A7 B7 1304061 五、發明説明（592) 'H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1.65-1.72 (4H, m)3 1.94-2.02 (2H, m), 2.40-2.50 (4H, m), 2.56-2.62 (2H, m), 4.30-4.36 (2H，m)，6.63(lH，d，J=5.6Hz)，7.13-7.20(2H，m)，7.37-7·47 (2H，m)，7.60 (1H，s)，8.20-8.27 (1H，m)，8.72-8.76 (2H， m) o 起始物質用下述方法合成。 製造例533-1 氟-4-(f6_氨基-7-(f3-(l -口比洛淀基）丙基1晕口套g株某1 氣）笨胺 在4-(4 -胺基-3-氟苯乳基）-6-乱基-7-經基峻p林（300 mg) 中加入二甲基甲醯胺（4 ml)，1-(3-氯丙基吡咯啶）鹽酸鹽 (376 mg)及碳酸却（553 mg)，並於60°C加熱8小時。在該反 應溶液中加入水及用乙酸乙酯萃取，將有機層用水及飽和 食鹽水依次洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥及減壓餾去溶媒。 將得到之粗生成物用矽凝膠管柱層析（乙酸乙酯）精製’得 到為淡黃色結晶之標題化合物（200 mg)。 ^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1.62-1.72 (4H, m), 1.93-2.03 (2H, m), 2.40«2.49 (4H, m), 2.55-2.61 (2H, m), 4.28-4.35 (2H, m), 5.22-5.25 (2H, m)5 6.51 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.82- 6·90 (2H，m)，7.06-7.12 (1H，m)，7.56 (1H，s)，8·68-8·72 (2H， m) ° 實施例534 N-(2-氯-5-氨某-7-(2-(1-吡咯啶某）乙氣 氧）笨基）-N’-茉某脈 ___- 598 -_ -一-— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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1304061 A7 B7 五、發明説明（593) 用與實施例11同樣之方法，從4-(3-胺基-4-氯苯氧基）-6-氰基-7-(2-( 1-吡咯啶基）乙氧基）喹啉（44.5 mg，0.109 mmol)及異氰酸苯酯，得到為白色結晶之標題化合物（19.8 mg，0.038 mmol，34.5%) 〇 1H-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1.69 (4H，m)，2.59 (4H，m)， 2·91 (2H，t，J=5.6 Hz)，4·38 (2H，t，J=5.6 Hz)，6·66 (1H，d， J=5.2 Hz)，6.97-7.01 (2H，m)，7.24-7.28 (2H，m)，7·41 (2H，d， J=7.2 Hz), 7.60-7.63 (2H, m), 8.20 (1H, m), 8.51 (1H, s)5 8·74-8·76 (2H，m)，9·53 (1H，d，J=4.4 Hz)。 起始物質用下述方法合成。 製造例534-1 7-(芊氣基）-4-(4-氣-3-硝基笨氣基）-6-氰基4啉 藉由與製造例11同樣之手法，從7-(苄氧基）-4-氯-6-氰基 峻4 ( 5.462 g，1 8.53 mmol)及4-氯-3 -硝基紛，得到為淡褐 色結晶之標題化合物（4.794 g，11.10 mmol，59.9%)。 iH-NMR 光譜（CDCl3)5(Ppm): 5.74 (2H，s)，6·57 (1H，d， J=5.2 Ηζ)，7·34-7·55 (6H，m)，7·58 (1H，s)，7·70 (1H，d， J=8.8 Hz)，7·76 (1H，d，J=2.8 Hz)，8.64 (1H，s)，8·76 (1H，d， J=5.2 Hz)。 製造例534-2 4- (4-氣-3-硝基苯氣某）_ 6-氰基-7-羥基崦啉 藉由與實施例83同樣之手法，從7-(芊氧基）-4-(4-氣-3-硝基苯氧基）-6-氰基喹啉（1.00 g，2.32 mmol)，得到為淡黃 色結晶之標題化合物（743 mg，2.17 mmol，93.9%)。 _- 599 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X297公釐）. A7 B7 1304061 立、發明説明（594) iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 6·73 (1H，d，J=5.2 Hz), 7.45 (1H，s)，7·69 (1H, dd，J=2.8, 8.8 Hz)，7·91 (1H，d，J=8.8 Hz), 8.14 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.67 (1H, s), 8.71 (1H, d, J=5.2 Hz)，11·71 (1H，br)。 f造例534-3 ^-(3 -胺基-4-氣苯乳基）-6 -亂基- 7-¾基p奎淋 藉由與製造例6同樣之手法，從4-(4-氯-3-硝基苯氧基）-6-氰基-7-羥基喹啉（743 mg，2.17 mmol)，得到為淡黃色結 晶之標題化合物（464 mg，1.49 mmol，68·5%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 5.62-5.65 (2H，m)，6·43 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 6.54 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.63 (1H, d, J-2.8 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.65 (1H, d5 J=5.2 Hz) 〇 製造例534-4 $-(3 -胺基-4-氣苯·氧基）-6-亂基- 比啥淀）乙氣基） 口奎淋 藉由與實施例7同樣之手法，從4-(3-胺基-4-氯苯氧基）-6-氰基-7-經基口奎淋（200 mg，0.642 mmol)及1-(2-氯乙基） 吡咯啶鹽酸鹽，得到為白色結晶之標題化合物（143 mg， 0.350 mmo卜 54.5%) ° iH-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 1.84 (4H，m)，2.74 (4H，m)， 3.08 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.20-4.24 (2H, m), 4.37 (2H, t, 1=5.6 Hz), 6.50 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 6.54 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.59 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.46 (1H, s), ___ '600 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（595 8·64 (1H，s)，8·68 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例535 1.(2-氣'_[(( 6-氰基- 7-(2-( 1-吡咯啶基）乙氣某4-4啉基） 氪）苯基）-Ν·-(1,3唑-2-其、B年 用與實施例131同樣之方法，從4-(3-胺基-4-氯苯氧基）-6-氰基-7-(2_( Ι-p 比咯啶）乙氧基）喹啉（46.6 mg , 0.114 mmol) 及N-(l，3-嘍唑-2-基）胺基甲酸苯酯，得到為白色結晶之標 題化合物（5.7 mg，0.011 mmol，9.35%)。 iH-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1.69 (4H，m)，2.61 (4H，m)， 2.93 (2H, m), 4.39 (2H, m)5 6.65 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.06 (1H, dd，J=2.8，8.8 Hz)，7.13-7.14 (2H，m)，7.38-7.40 (2H，m)， 7.63 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.19 (1H, d, J=3.2 Hz), 8.75 (1H，d，J=5.2 Hz), 8·77 (1H，s) 〇 實施例536 羞-5-((6-氰某-7-(2-(1-吡咯啶基）乙1甚14-4毗真、 氧）苯基）-Ν〜環丙篡胧 將4-(3-胺基-4-乳表氧^基）-6-氨基- 7- (2-(1-p比嘻唉）乙氧 基）p奎淋（47.9 mg，0· 117 mmol)於氮蒙氣下溶於二甲基甲酿 胺（1 ml)，以及於室溫下滴入吡啶（〇·〇ι9 ml，0.234 mmol) 及氯甲酸苯酯（0.030 ml，0.234 mmol)，並攪拌1小時。滴 入環丙胺（0.1 ml)，然後再攪拌一夜。將反應液分溶於乙酸 乙酯及水中，用飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥。餘 去溶媒後滤取從乙酸乙酯中析出之結晶，然後藉由通風 乾燥，得到為淡褐色結晶之標題化合物（12.6 mg，Q Q26 -601 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（
mmol，21.9%) 0 iH-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0·39 (2H，m)，〇.63 (2H 叫 1·70 (4H，m)，2·49-2·53 (1H，m)，2.60 (4H，m)，2·9ΐ (2H m) 4·40 (2H，m)，6.64 (1H，d，J=5.2 Hz)，6.93 (1H，dd，J==2 8’ 8.8 Hz), 7.33 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.57 (1H, d, J-8.8 Hz), 7 64 (1H，s)，8.09 (1H，s)，8·19 (1H，d，J=2.8 Hz)，8.75.8.77 (2H m) 〇 ， 實施例537 N二(2-氣-5-((6-氰某 D-4·^奎啉基）氣）笨基環丙基脲 藉由與實施例11同樣之手法，從N-(2-氣-5-((l氨基7 ((2R) -2-捏基-3-(1-p比嘻淀基）丙氧基-4-p奎琳基）氧）苯羞^ 胺基甲酸苯酯）（107 mg，0.191 mmol)及環丙胺，得到為 色粉末之標題化合物（20·7 mg，0.040 mmol，20.7%)。 iH-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0·40 (2H，m)，〇 65 η。 、化，m)， 1.69 (4H, m), 2.49-2.68 (6H, m), 2.72 (1H, m), 4.Ο3 n u ’ tn)5 4.23 (1H，dd，J=5.6, 10.4 Hz)，4·33 (1H，dd，J=4.4 1 〇 . 5 AU-4 Hz) 5.03 (1H，m)，6.64 (1H，d，J=5.2 Hz)，6.94 (1H，dd，j==2 8’ 8·4 Hz)，7·33 (1H，m)，7.56-7.93 (2H，m)，8·1〇 (1jj 0 ’ /1TT , v s)3 8.20 (1H，d，J=2.8 Hz)，8·71-8·77 (2H，m)。 起始物質用下述方法合成。 製造例 基-4-氳茇氧幕）-6-氨某-7-((2R: 氧喳啉 _— _- 602 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ 297公釐）
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k 1304061 A7 ___ B7 五、發明説明（印7) 藉由與實施例7同樣之手法，從4-(3-胺基-4-氣苯氧基 6 -氰基_ 7 - #呈基p奎淋（264 mg，0.847 mmol)及4-甲基-1 -苯石黃 酸（2R)環氧乙烷-2-基甲酯，得到為淡黃色結晶之標題化合 物（201 mg，0.547 mmol，64.6%) ° H-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 2·93 (1H，dd，J=2.4，4.8 Hz)， 2.98 〇H，dd，J=4.0, 4.8 Hz)，3·50 (1H，m)，4.21-4.24 (3H， m), 4.50 (1H, dd, J=3.2, 11.2 Hz), 6.50 (1H, dd, J=2.8, 8.8
Hz), 6.5.6 (1H，d，J=5.2 Hz)，6.59 (1H，d，J=2.8 Hz)，7·33 (1H， d, J=8.8 Hz), 7.48 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.69 (1H, d, J=5.2 Hz) 〇 製造例537-7 4二(3-胺某_4-氣苯氧基）-6-氨某-7-(((210-2-鞀華-1(1_口比 查咬基）丙基）氯V奎啉 將4-(3-胺基-4-氯苯氧基）-6-氰基- 7-(((2R) -環氧乙燒· 2-基）甲氧喹啉）（201 mg，0.547 mmol)於氮蒙氣下溶於四氫 呋喃（5.0 ml)，加入吡咯啶（0.456 ml)並於室溫攪拌一夜。 將反應液減壓漠縮，付諸於梦凝膠管柱層析（溶出液：乙酸 乙酯），將包含目的物之溶出份濃縮，懸浮於乙酸乙酿，將 其用己烷稀釋’濾取結晶及通風乾燥，得到為淡黃色結晶 之標題化合物（235 mg，0.535 mmol，98.0%)。 iH-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 1·82 (4H，m)，2.59 (2H，m)， 2·65 (1H，dd, J=4.0，12·0 Hz)，2·74 (2H，m)，2·94 (1H，dd J=5.2, 12.0 Hz), 4.19-4.27 (5H, m), 6.50 (1H, dd, J=2.85 8.8
Hz)，6·55 (1H，d，J=5.2 Hz)，6·59 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.33 (1h， _______- 603 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061
d, J=8.8 Hz), 7.50 (1H, s), 8.65 〇H, s), 8.68 (1H, d, J=5.2 Hz) 〇 實施例537-3 基-)-4_^g林基）氣）茉某）脖其 藉由與製造例17同樣之手法，從心（3_胺基氯苯氧基）_ 6-氰基-7-(((2R)-2-羥基-3-(1-吡咯啶基）丙基）氧）喹啉 (23 5 mg，0.53 5 mmol),得到為白色結晶之標題化合物（1〇7 mg，0.191 mmol，35.7%)。 h-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 2·20 (4H，m)，3.39-3.48 (5H， m)，4·11 (1H，m)，4·25 (1H，m)，4.44 (1H，dd，J=4.8, 9.2 Hz)， 4.67 (1H，m)，6·'50 (1H，m)，6.57-6.60 (2H，m)，6.91 (1H，m)， 7.17-7.49 (6H, m), 8.17 (1H, s), 8.66 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.71 (1H, d，J=5.6 Hz) 〇 實施例538 MA-甲基-4-14-氯-3-(((4-氟苯胺某）羱篡）胺某）茉氫基）-7-甲乳基-6-p奎淋基藉酿胺 藉由與實施例11同樣之手法，從N6-甲基-4-(3-胺基-4-乳麥氧基）-7-甲氧基-6-峻淋基幾龜胺（72 mg，0.2 mmol)及 異氰酸4-氟苯酯，得到為白色結晶之標題化合物（77.6 mg， 0.157 mmol，77·9%) 〇 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)c5(ppm): 2·82 (3Η，d，J=4.4 Ηζ)， 4.01 (3H, s), 6.62 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.10 (2H, m), 7.40 (2H, m), 7.51 (1H, s), 7.60 (1H, d, -604 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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線 1304061 A7 B7
五、發明説明（599) J=8.8 Hz), 8.15 (1H, d5 J=2.8 Hz), 8.35 (1H, d, J=4.4 Hz), 8.47 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.68 (1H, d, J=5.2 Hz), 9.56 (1H, s) ° 起始物質用下述方法合成。 製造例538-1
4-M-氯-3-硝某茉氣基）-7-甲氳某-6-喳啉羧酸甲ML 藉由與製造例11同樣之手法，從4-氯-7-甲氧基-6-喹啉羧 酸甲酯（.2.5 17 g，10.0 mmol)及4-氯-3-硝基酚，得到為淡黃 色結晶之標題化合物（2.114 g，5.44 mmol，54.4%)。 iH-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 3.97 (3H，s)，4·06 (3H，s)， 6.54 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.38 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.53 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.75 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.70 (1H，s)，8·73 (1H, d, J=8.8 Hz) 〇 M造例53 8-2 4-(4-氣-3-确基笨乳基）-7-甲氣基-6-休藏酸 在4-(4-氯3-硝基苯氧基）-7-甲氧基-6-峻淋幾酸甲酯 (1.00 g，2·57 mmol)中，加入甲醇（3〇 mi)及2當量氫氧化鈉 水i液（10 ml) ’並於60 C攪摔1小時。將反應液放冷至室 溫，加入2N鹽酸中和後，餾去甲醇，濾取析出之淡褐色結 晶’用水充分洗淨後’於70t乾燥，得到標題化合物（89W7 mg，2.39 mmol，93.1%) 〇 h-NMR 光譜（DMS〇-d6)5(Ppm): 3.97 (3H，s)，6 76 (1H d J=5.2 Hz); 7.53 (1H，s)，7·70 (1H’ dd，J=2 8, μ Hz)，7’ 91’ (1H, d, J=8.8 Hz), 8.16 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.49 (1H, s), 8.73 -605 -
1304061 A7 _ B7 五、發明説明（~' (1H，d，J=5.2 Hz)，13.13 (1H，br)。 製造例538-3 N6-甲基-4-(4-蓊-3-硝基苯氣基）-7-甲氫某-6-<生身酿胺 將4-(4-氯-3-硝基苯氧基）_7_甲氧基-6·^奎琳幾酸（897 mg ’ 2 ·3 9 mmol)於氮蒙氣下溶於二甲基甲醯胺（1〇如），以 及於室溫下依次加入40%甲胺-甲醇溶液（2·〇 mi)，三乙胺 (1·〇 ml)，（1H-1，2,3-苯并三唑-1-基氧）（三（二甲胺基））鱗 六氟磷酸鹽（1.27 g，2.87 mmol)後，攪拌4小時。將反應液 分溶於乙酸乙酯及水中，將有機層用水及飽和食鹽水洗淨 及用無水硫酸鈉乾燥。餾去溶媒後，懸浮於乙酸乙酯中， 將其用己燒稀釋’然後〉慮取結晶及通風乾燥，得到為白色 結晶之標題化合物（928 mg，定量的）。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 2·82 (3H，d，J=4.4 Hz)， 4.01 (3H, s), 6.77 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.54 (1H, s), 7.68 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.90 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.13 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.35 (1H, d, J=4.4 Hz), 8.53 (1H, s), 8.72 (1H, d, J=5.2 Hz)。 製造例53S-4 胺基-4-氯苯氧基）-7-甲氣某二杏啉某藉醯 藉由與製造例6同樣之手法，從N6-甲基-4-(4-氯-3-石肖基 私氧基）-7-甲氧基-6-峻淋叛酿胺（92 8 mg，2.39 mmol)，得 到為灰色結晶之標題化合物（614 mg，1 72 mmol， 71.7%) 〇 _— _- 606 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 x 297公釐）
線 1304061 A7 _ B7 __ 五、發明説明（6〇1) j-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 3·08 (3H, d，J=5.2 Hz)，4.12 (3H，s)，4·17-4·21 (2H，m)，6.49-6.54 (2H，m)，6·59 (1H，d， J=2.8 Hz)，7.30 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.51 (1H，s)，7·86 (1H，br)， 8.64 (1H，d，J=5.2 Hz)，9·23 (1H，s) 〇 實施例539 N6-甲-基-4-Γ4-氣唑-2-基胺某）羱某）座 氧基）-7-甲氣某-6-4啉基燊醯胺 藉由與實施例131同樣之手法，從N6-甲基-4-(3-胺基-4-鼠丰氧基）-7-甲氧基- 6-0奎淋基幾酿胺（143 mg，0·4 mmol) 及N-(l，3-噻唑-2-基）胺基甲酸苯酯，得到為白色結晶之標 題化合物（170.4 mg，0.352 mmol，88.0%)。 j-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 2·82 (3H，d，J=4.8 Hz)， 4.01 (3H, s), 6.62 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.39 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.52 (1H, s), 7.64 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.16 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.35 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.55 (1H, s), 8.68 (1H, d, J=5.2 Hz), 11.30 (1H, br) 0 實施例540
Ni-甲基-4-(4-氪-3-(((環丙胺某）羰基）胺某）芡氫某）-7-甲 乳基-6-p奎淋藉酿胺 將N6-甲基-4-(3-胺基-4-氯苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉羧 醯胺（179 mg，0.50 mmol)於氮蒙氣下溶於二甲基甲醯胺（2 ml)，以及於室溫下滴入吡啶（〇_〇61 ml，0.75 mmol)及氯甲 酸苯酯（0.094 ml，0.75 mmol)，並攪摔1小時。滴入環丙胺 _ 607 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（6〇2) (0·2 ml)，並再攪拌一夜。將反應液分溶於乙酸乙酯及水 中，用飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥。餾去溶媒 後，濾取從乙酸乙酯析出之結晶及通風乾燥，得到為白色 結晶之標題化合物（163.9 mg，0.372 mmol，74.3%)。 ^-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0·39 (2H，m)，0·62 (2H，m)， 2.49-2.53 (1H, m), 2.83 (3H, d, J=4.8 Hz), 4.02 (3H, s), 6.60 (1H, d3 J=5.2 Hz), 6.90 (1H, dd, J=3.2, 8.8 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.52-7.56 (2H, m), 8.07 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=3.2 Hz), 8.37 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.54 (1H, s), 8.67 (1H, d? J=5.2 Hz)。 實施例541 甲基-4-(4-氩-3-(((甲胺某）蕤基）胺基）茉氣基）-7-甲氣 基-6-4^林基藉ailfe 藉由與實施例540同樣之手法，從N6-甲基-4-(3-胺基-4-鼠苯氧基）-7-甲氧基--6 _ p奎淋基幾酿胺（108 mg，0.30 mmol)，得到為白色結晶之標題化合物（71.9 mg，0.173 mmol » 57.4%) ° W-NMR 光譜（DMSO-d6)5(Ppm): 2·60 (3H，d，J=4.4 Hz)， 2.81 (3H, d, J=4.8 Hz), 4.00 (3H, s), 6.59 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.87 (1H, dd, J-2.8, 8.4 Hz), 7.14 (1H, t, 1=7.6 Hz), 7.50-7.54 (2H, m), 8.13 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.19 (1H, s), 8.35 (1H, d, J=4.4 Hz)，8·53 (1H，s)，8·67 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例542" N6-甲基-4-(4-氟-3-(((乙胺某）羰某）脖某）茉氫某）-7-甲氯 __- 608 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 裝 訂
線 1304061 A7 B7 五、發明説明（6〇3) 基-6-p备呲某勒醯胺 藉由與實施例540同樣之手法，從N6-甲基-4-(3-胺基-4-氯苯氧基）-7-甲氧基-6- 4:淋基幾醯胺（1〇7邮，0.30 mmol)，得到為白色結晶之標題化合物（9〇·6 mg，0·211 mmol，70.6%) 0 1H-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): K〇2 (3H，t，j=7.2 Hz)， 2·81 (3H，t，J=4.4 Hz)，3.06 (2H，m)，4 〇〇 (3H，s)，6 58 (1H， d, J=5.2 Hz), 6.87 (1H, dd, J=3.2, 8.8 Hz), 7.13 (1H, m)5 7.50-7.54 (2H，m)，8.14-8.15 (2H，m)，8 35 (1H，d，J=4 4 HZ)， 8.53 (1H，s)，8·67 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例543 R- (2-毚.-4_ ( 6纏氰基_ 7- ((( 2R)環氧乙檢-2·莘甲氫某）-4_ 口奎 也基）氣)茉基W-環丙基脲 藉由與實施例7同樣之手法，從N-(4-(6-氰基-7-羥基-4-喹啉基）氧-2-氯苯基）-N，-環丙脲（873 mg，2.21 mmol)及4-甲基-1-苯磺酸[(2R)環氧乙烷-2-基甲基]酯，得到為淡黃 色結晶之標題化合物（663 mg，1.47 mmol，66.5%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0·42 (2H，m)，0.65 (2H，m)， 2.56 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2.93 (1H, m), 3.48 (1H, m), 4.18 (1H, dd, J=6.4, 12.0 Hz), 4.72 (1H, m), 6.61 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.20 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.27 (1H, dd, J=2.4, 9.2 Hz), 7.51 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.65 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.29 (1H, dd，J=4.0, 9.2 H2)，8.75 (1H, d，J=5.2 Hz)，8.78 (1H，s)。 實施例544 ___ - 609 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐）
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線 1304061 A7 B7 五、發明説明（604) (2 -羞- 4- ((6-^基-7-(((2R)-2 -拜某- 3- (1-六氣 p比啥華） 西基）氧）-4-α奎啉某）氣）茉某璜丙某脲 在N-(2-氣-4-(6-氰基- 7-(((2R)環氧乙烷-2-基甲氧基）_ 4-喹啉基）氧）苯基）-N，-環丙脲（113 mg，0.25 mmol)中，加 入四氫吱喃（2.5 ml)及六氫吡啶（〇·25 ml)，並於室溫撥拌一 夜。將反應液減壓濃縮，付諸於矽凝膠管柱層析（溶出液： 乙酸乙酯），將包含目的物之溶出部分濃縮，懸浮於乙酸乙 酯中，將其用己烷稀釋，濾取結晶及通風乾燥，得到為白 色結晶之標題化合物（57.7 mg，0· 1 〇8 mmol，43· 1 %)。 iH-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0·42 (2H，m)，0.65 (2H，m)， 1.35 (2H, m), 1.48 (4H, m), 2.34-2.51 (6H, m), 2.56 (1H, m), 4.02 (1H, m), 4.19 (1H, dd, J=6.0, l〇.4 Hz), 4.29 (1H, dd, J=3.6, 10.4 Hz), 4.93 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.57 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.19 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.50 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.62 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.27 (1H, d，J=8.8 Hz)，8.71-8.73 (2H，m) « 實施例545 M卜甲基-(4-LLL4:i苯胺基),幾棊上L甲基）胺基）茇氧其卜 7-甲氣基-6-4啉基羧醯胺 藉由與實施例435同樣之手法，從4-(4-(((4-氟苯胺基）羰 基）（甲基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基-6·^奎淋基幾酸（115 mg , 0·2 5 mmol)及40%甲胺-甲醇溶液，得到為白色結晶之標題 化合物（89·4 mg，0.188 mmol，75.6%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(Ppm): 2.83 (3H，d，J=4.8 Hz)， -610 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公董)
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線 1304061 A7 B7 五、發明説明（6〇5) 3.28 (3H, s)5 4.01 (3H, s), 6.65 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.08 (2H, m), 7.32 (2H, m), 7.42-7.48 (4H, m), 7.51 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.35 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.60 (1H, s), 8.69 (1H, d, J=5.2 Hz) 〇 實施例546 M·：·乙基氣茉胺基）羰基甲某）胺某）芡攀幕v U氧基4啉某淼醯胺 藉由與實施例435同樣之手法，從4-(4-(((4-氟苯胺基）羰 基）（甲基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基-6-喳啉基羧酸（ i15 mg， 0·25 mmol)及2·〇Μ乙胺-四氫呋喃溶液，得到為白色結晶之 標題化合物（87.0 mg，0.178 mmol，71.5%)。 W-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1·13 (3H，t，J=7.2 Hz)， 3.28 (3H, s), 3.28-3.36 (2H, m), 4.01 (3H, s), 6.64 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.06 (2H, m), 7.31 (2H, m), 7.42-7.48 (4H, m), 7.51 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.39 (1H, t, 1=5.2 Hz), 8.55 (1H, s)，8.68 (1H, d，J=5.2 Hz)。 實施例547 116-(2-(1-吡咯畦）乙某）-4-(3-氯-4-(((：環丙择^^^1^ 基）苯氧基）-7-甲氳基-6·崦啉某羧醯胺 藉由與實施例438同樣之手法，從4-(3-氯-4-(((環丙苯胺 基）羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉基幾酸（43 mg , 0.10 mmol)及1-(2-胺基乙基）外t；哈症，得到為白色結晶之標 題化合物（42.9 mg，0.082 mmol，81.9%)。 W-NMR光譜（DMSO-d6)(5(ppm): 0·41 (2H，m)，〇·65 (2H，m)
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線 -611 -
1304061 A7 B7 五、發明説明（6〇6) 1.70 (4H，m)，2.48-2.61 (7H，m)，3·43 (2H，m)，4.01 (3H，s)， 6·52 (1H，d，J=5.2 Hz), 7.18 (1H，s)，7·22 (1H，dd，J=2.4, 8.8 Hz)，7.47 (1H，d，J=2.4 Hz)，7.51 (1H，s)，7·97 (1H，s)，8.26 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.50 (1H, m), 8.64 (1H, s), 8.65 (1H, d5 J=5.2 Hz) 〇 實施例548 N6-(2-(l -六氤吡啶基）乙基）-4-(3-氣-4-(((環而脸某）羱某） 胺基）茉氫某）-7-甲氫基-6-4啉基羧醯胺 藉由與實施例438同樣之手法，從4-(3-氯-4-(((環丙苯胺 基）羰基）胺基）苯氧基）-7_甲氧基-6-喹啉基羧酸（43 mg， 0·10 mmol)及1-(2-胺基乙基）六氫吡啶，得到為白色結晶之 標題化合物（44.6 mg，0.083 mmol，82.9%)。 iH-NMR光譜（DMSO-d6) 5(ppm): 0·41 (2H，m)，〇·65 (2H，m)， 1·39 (2Η，m)，1·51 (4Η，m), 2·39 (4Η，m)，2·43-2·49 (2Η，m)， 2.56 (1Η, m), 3.39 (2H, m), 4.05 (3H, s), 6.52 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.18 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.48 (1H, d, J-2.8 Hz), 7.53 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.26 (1H, d5 J=8.8 Hz), 8·48 (1H，m)，8·66 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.70 (1H，s)。 實施例549 M6- (2-丙基）-4-(3 -氣- 4-(((環丙胺基）複基）胺基）苯氫基）_ 7-甲氣某-6〃杏呲基羧醯胺 藉由與實施例438同樣之手法，從4-(3-氯-4-(((環丙苯胺 基）羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉基羧酸（43 mg， 0.10 mmol)及2-丙胺，得到為白色結晶之標題化合物（15.2 • 612 -_. _________ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 __— 〜 五、發明説明（607) ， mg，0.032 mmol，32.4%)。 iH-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0.41 (2H，m)，〇·65 (2H，m)， 1.17 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.56 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.08 (1H, m)，6.51 (1H，d，J=5.2 Hz)，7·19 (1H，s)，7.22 (1H，dd，J=2.8， 8.8 Hz)，7·46 (1H，d，J=2.8 Hz)，7·49 (1H，s)，7.97 (1H，s)， 8.15 (1H，d，J=8.0 Hz)，8.26 (1H，d，J=8.8 Hz)，8·43 (1H，s)， 8.64 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例550 . N6-環戍某-4-(3-氣-4-(G瑗丙胺基_)羰-基立胺基!蓋氧基）-7-甲氧基-6-4啉基羧醯胺 藉由與實施例438同樣之手法，從4-(3-氯-4-(((環丙胺基X -· 羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基-6-4啉基羧酸（43 mg，0.10 -___ - - mmol)及環戊胺，得到為白色結晶之標題化合物（34.3 mg， 0.069 mmol » 69.3%) 0 h-NMR 光譜（DMSO-d6)(5(ppm): 0·41 (2H，m)，〇·65 (2H，m)， 1.53 (4Η, m), 1.67 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.56 (1H, m), 4.00 (3H，s)，4·23 (1H，m)，6·51 (1H，d，J=5.2 Hz)，7.18 (1H，s)， 7.22 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.46 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.48 (1H，s)，7·97 (1H，s)，8.23-8.27 (2H，m)，8.41 (1H，s), 8.64 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例551 U 4-( 6-胺基嘧啶-4-某氫）苯基Ν’-茉某胧 一 將6-(4-胺基笨氧基）σ密淀-4·基胺（88.9 mg，0.440 mmol) 及異氰酸苯酿（52.4 mg，0.440 mmol)在二甲基甲酿胺（2 ml) — __- 613 -____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7
中’於室溫攪拌3小時。將反應液分溶於乙酸乙酯及水中， 然後將有機層用水及飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鎂乾 燥。滤去乾燥劑及將濾液減壓蒸餾。將得到之粗生成物懸 浮於乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，濾取結晶及用己烷洗 淨後’通風乾燥，得到為無色結晶之標題化合物（98〇 mg， 0.305 mmol，69%) 〇 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 5·6ό (1H，s)，6·81 (2H，br s)，6·94,6·99 (1H，m)，7.03-7.08 (2H，m)，7.25-7.32 (2H，m)， 7.43-7.52 (4H，m)，8.07 (1H，s)，8·74 (1H，s)，8.80 (1H，s)。 中間體如下述合成。 製造例551-1 - 4-氯_-_6- (4-確某笨氣某）喊读 將 2,4-二氯嘧啶（2.98 g，20.0 mmol)，4-硝基酚（2.78 g， 20·0 mmol)及碳酸鉀（4.15 g，30.0 mmol)在二甲基甲醯胺 (20 ml)中，於室溫攪拌15小時。將反應液分溶於乙酸乙酯 及水中，將有機層用水及飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鎂 乾燥。濾去乾燥劑及將濾液減壓蒸餾。將得到之粗生成物 付諸於矽凝膠管柱層析（溶出液，乙酸乙酯：己烷=1 : 4)， 將包含目的物之溶出部分濃縮，得到為無色結晶之標題化 合物（3.89 g，15.5 mmol，77%)。 W-NMR 光譜（00<：13)5(??111):7.08(111，（1，>0.6 112)，7.32-7.37 (2H，m)，8.32-8.37 (2H，m)，8.60 (1H，d，J=0.6 Hz)。 iH 5 5Ί~- ϊ 硝基笨氣基）嘧啶-4-某胺 -614 - 本紙 中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（6〇9) 了 將4-氣- 6-(4-硝基苯氧基）嘧啶（1 ·〇4 g，4.00 mm〇i)在氨_ 乙醇溶液（14%，10 ml)中，用壓熱器sU(rc加熱攪拌15小 時。將反應液分配於乙酸乙酯及水中，將有機層用1N氫氧 化鈉水溶液，水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥， 滤除乾燥劑及及減壓蒸館滤液。將得到之粗生成物付諸於 矽凝膠管柱層析（溶出液，乙酸乙酯：己烷=1:1),將包含 目的物之溶出部分濃縮，得到為無色結晶之標題化合物 (306 mg，1.32 mmol，33%) 0 iH-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 5.00 (2H，br s)，6·03 (1H，s)， 7·25-7·32 (2H，m)，8·26_8·33 (3H，m) 〇 製造例551-3 - 6- (4-胺基笨氣基）嘧啶-4-某胺 乂 將6-(4-硝基苯氧基）p密淀-4-基胺（306 mg，1 ·32 mmol)， 鐵粉（369 mg，6.60 mmol)及氯化銨（706 mg，13.2 mmol)懸 浮於乙醇（20 ml)-水（5 ml)之混合溶媒中，並於8〇cc加熱攪 摔20分鐘。反應終了後，將反應混合物經矽藻土過遽，及 用乙酸乙酯沖洗。將有機層用飽和食鹽水沖洗，用無水疏 酸鍰乾燥，濾除乾燥劑，將濾液濃縮，得到為淡黃色結晶 之標題化合物（266 mg，1.32 mmol，100%)。 W-NMR 光譜（DMSO-d6)5(Ppm): 5·05 (2H，br s)，5.55 (1H， s), 6.57-6.62 (2H, m), 6.73 (2H, br s), 6.77-6.82 (2H, m), 8.04 (1H，s) 〇 實施例55T” 一 生（6“4“3-茉某服）笨氳某）嘧啶-4-基）乙醯脸 ___ - 615 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X 297公釐）
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線 1304061 A7 B7 五、發明説明（61〇) 將N-(4-(6-胺基嘧啶-4-基氧）苯基）-N，-苯基脲（6〇.〇 mg，0.187 mmol)在無水乙酸（1 ml)-吡啶（1 ml)之混合溶媒 中’於60 °C加熱攪摔1 8小時。使反應液回到室溫後，注入 水中’滤取析出之結晶，用水及甲醉洗淨後，藉由通風乾 燥得到微無色結晶之標題化合物（35.0 mg，0.096 mmol， 52%) 〇 H-NMR光 if (DMSO-d6) 5 (ppm): 2.11 (3Η，s)，6.94-7.00 (1Η， m)，7·10,7·15 (2H，m)，7.25-7.31 (2H，m)，7.44-7.54 (5H，m)， 8.49 (1H, d, J=0.4 Hz), 8.72 (1H, s), 8.80 (1H, s), 10.94 (1H, s)。 實施例553 - K4-(6-胺基嘧啶-4-某氧）苯基）-Nf“4-氪1某、Μ 藉由與實施例551同樣之手法，從6-(4-胺基苯氧基）嘧啶-4-基胺（88·9 mg，0.440 mmol)及異氰酸 4-氟苯酯（60.3 mg， 〇·440 mmol)，得到為無色結晶之標題化合物（10〇 mg， 0.295 mmol，65%) 〇 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)(5(ppm): 5.66 (1H，d，J=0.6 Hz)， 6.81 (2H，br s)，7.04-7.15 (4H，m)，7·44-7·52 (4H，m)，8.07 (1H，d，J=〇.6 Hz)，8·84 (1H，s)，8.85 (1H，s)。 實施例554 U6-(4-(3-(4-氣苯基）脲）笨氣某）嘧啶-4_某）乙醯胺 藉由與實施例552同樣之手法，從4-(6-胺基嘧啶-4-基乳）笨塞氟苯基脉）（60.0 mg，0.176 mmol)，得 到為操色結晶之標題化合物（56 mg，〇· 147 mmol，79%)。 ___- 616 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（611) 二 k-NMR光譜（DMSO-d6) 5(ppm): 2·11 (3H，s)，7.09-7.16 (4H， m)，7.44-7.54 (5Η，m)，8·49 (1Η，s)，8·80 (1Η，s)，8.83 (1Η， s)，10.94 (1H，s) 〇 實施例555 士（4-(6-腹羞，密啶-4-表直）苯基^“3_甲磺醯茉某）月展 將6-(4-胺基苯氧基）嘧啶-4_基胺（88 9 mg , 〇·44〇 mm〇1) 及（3-甲磺醯苯基）胺基甲酸苯酯（128 mg，〇·44〇 mm〇1)在二 甲基亞颯（2 ml)中，於85t：攪拌18小時。將反應液分溶於 乙酸乙醋及水中，將有機層用i當量氫氧化鈉水溶液，水及 飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鎂乾燥，然後濾去乾燥劑及 將濾液減壓蒸餾。將得到之粗生成物付諸於矽凝膠管柱層… 析（溶出液，乙酸乙酯：甲醇= 30: 1),將包含目的物之溶：?义 出部分濃縮，懸浮於乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，濾取 結晶及用己烷洗淨後，通風乾燥，得到為無色結晶之標題 化合物（75.0 mg，0.188 mmol，43%)。 iH-NMR 光譜（DMS〇-d6)3 (ppm): 3.20 (3H，s)，5.67 (1H，s)， 6.82 (2H, br s), 7.04-7.12 (2H, m), 7.44-7.59 (4H, m), 7.65-7.70 (1H, m), 8.07 (1H, s), 8.16-8.19 (1H, m), 8.92 (1H, br s), 9·19 (1H, br s)。 實施例556 1-(6-(4-(3-(3-甲磺醯笨基）脲）笨氫某）嘧啶-4-某）乙醯脉 藉由與實施例552同樣之手法，從N-(4-(6-胺基嘧啶-4-基氧）苯基）-以’-(3-甲基磺醯苯基）脲（50.0 mg，0.125 mmol) ’得到為無色結晶之標題化合物（π mg，0.029 . ____- 617 - __ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（612) mmol，24%) 0 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 2.11 (3H，s)，3·20 (3H，S)， 7.11-7.17 (2Η，m)，7.50-7.59 (5Η，m)，7.66-7.70 (1Η，m)， 8.16-8.19 (1H，m)，8.50 (1H，s)，9·01 (1H，bi* s)，9.28 (1H，br s)，10·95 (1H，s) 〇 實施例557 N-(4-(2-胺某嘧淀-4-基氧）茉某）-N，_ y荼曰午 藉由與實施例551同樣之手法，從4-(4-胺基苯氧基），密淀_ 2-基胺（101 mg，〇·5〇〇 mmol)及異氰酸苯酯（59 6 mg，〇 5〇〇 mmol)，得到為無色結晶之標題化合物（1〇5 mg , ο υ? mmol，65%)。 _ h-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 6·07 (1H，d，J=5.8 Hz)， 6.61(2H，brs)，6.94-6.99 (lH，m)，7.05-7.10(2H，m)，7.25- 7.31 (2H, m), 7.43-7.51 (4H, m), 8.08 (1H, d, J=5.8 Hz), 8·74 (1H，br s), 8·79 (1H，br s) 〇 中間體如下述合成。 製造例557- 1 ii一氣-( 4·碲·基笨氣基）嘧啶-華脸 將2-胺基-4,6-二氯嘧啶（3.28 g，20.0 mmol)，4-硝基酚 (2·78 g ’ 20·0 mm〇i)及碳酸卸（4g，30·0 mmol)在二甲基 甲酿胺（20 ml)中，於i〇〇°C加熱攪拌3小時。使反應液回到 室溫後，注入冰水（100 ml),濾取析出之結晶及用水洗淨 後’藉由通風乾燥，得到為無色結晶之標題化合物（4·93 g ’ 18·5 mmol，92%) 〇 •τ---—-- m 本紙張尺度適财國®家標準X 297公|「 装 訂
線 1304061 A7 ______ B7 __ 五、發明説明（613) : 1- NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 6·43 (1H，s)，7.25 (2H，br s)’ 7·46-7·52 (2H，m)，8.28-8.34 (2H，m)。 製造例557-9 K4·胺某苯氧基）嘧珐_2·某胺 將心氯- 6-(4-硝基苯氧基）嘧啶-2-基胺（1.60 g，1.32 mmol)懸浮於甲醇（3〇 ml)-四氫呋喃（30 ml)之混合溶媒 中’加入氫氧化鈀/碳（3〇〇 mg)，並於氫氣氛圍及室溫下攪 拌1 8小時。經由矽藻土過濾濾去觸媒，用乙醇洗淨後，減 壓館去濾液。將得到之粗生成物付諸於矽凝膠管柱層析（溶 出液：乙酸乙酯：己烷=3 : 1)，然後將包含目的物之溶出 部分濃縮’得到為無色結晶之標題化合物（91〇111§，4.5-〇 \ mmol，75%)。 '， W-NMR光譜（DMSO-d6)5(PPm)·· 5.01 (2H，br s)，5·93 (1H，」 d, J=5.4 Hz), 6.50-6.60 (4H, m), 6.76-6.82 (2H, m), 8.03 (1H, d, J=5.4 Hz) 〇 實施例558 K4-(2-胺某嘧哈-心基氲）茉篡氣茉某、月辱 藉由與實施例551同樣之手法，從4-(各胺基苯氧基）嘧啶_ 2- 基胺（101 mg , 〇·500 mmol)及異氰酸氟苯酯（68 6 mg，0.500 mmol)，得到為無色結晶之標題化合物（1〇5 mg，0.309 mmol，62%) 〇 ifi-NMR 光譜（DMSO-d6)6(ppm): 6·〇6 (1H，d，J=5.6 Hz)， 6.61 (2H, br s), 7.05-7.15 (4H, m)5 7.44-7.52 (4H, m), 8.08 一 (1H，d，J=5.6 Hz)，8.75-8.79 (2H，m) 〇 -619 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（614 實施例559 1- (4-(2-胺基嘧啶-4-基氧）苯基)-_ΝΌ-甲礒醯苯某）服 藉由與實森例555同樣之手法’從4- (4-胺基苯氧基）喊淀― 2- 基胺（101 mg，〇·500 mmol)及（3 -甲續醯苯基）胺基甲酸苯 酯（146 mg，0.500 mmol)，得到為無色結晶之標題化合物 (96 mg，0.240 mmol，48%) 〇 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5 (ppm): 3.20 (3H，s)，ό.07 (1H，d， J=5.8 Hz), 6.61 (2H, br s), 7.06-7.12 (2H, m), 7.46-7.59 (4H,- m)，7.65-7.70 (1H，m)，8.09 (1H，d，J=5 8 Hz)，8.16-8.19 (1H， m)，8·89 (1H，br s)，9.18 (1H，br s) 〇 實施例560 - 土l(3-氟-4-(環丙胺羰基）胺基苯氧^甲氣乙最某卜 4:淋羧蝰腰 從以與實施例11同樣之手法由4-(4·胺基氟苯氧基）-7-(2-甲氧乙氧基）-6-喹淋羧酿胺（1〇〇 mg)得到之N/(4-(6-胺 甲酿基-7-(2-甲氧乙氧基）-4〃奎琳基）氧氟苯基）胺基甲 酸苯醋及環丙胺’得到為淡黃色結晶之標題化合物（22 mg) 〇 WNMR 光譜（DMSO-d6)5(PPm): 0·39 (2H，叫，〇·63 (2H，m)， 2.49 (1H，m)，3·30 (3H，s)，3·79 (2H，m)，4 39 (2h，m)，6.51 (1H，d，J=5.2 Hz)，6.79 (1H，s)，7·〇6 (iH，m)，7 31 (1H，蛛 7.54 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.83 (1H, s), 8.18-8.22 (2H, m),— 8·65 (1H，d，J=5:2 Hz)，8·74 (1H，s)。 ’ 實施例561 -620 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（615) 二 氮基-6-氨基g套啦-4-基乳）-2-甲幕笨基Ί-3 -環丙 霞 以與製造例17同樣地，從4-(4-胺基· 2-甲基苯氧基）-7-甲 氧基喹啉-6-羧醯胺（2g)及氯碳酸苯酯，得到為固體之胺基 甲酸酯（1.73 g)。繼而，以與實施例11同樣地，將胺基甲酸 酉旨（I·7 g)在二甲基亞观中，於室溫用環丙胺處理，得到為 固體之標題化合物（1.4 g)。 !H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 0.37-0.41 (2H，m)，〇·59· 0·64 (2Η，m)，2·23 (3Η，s)，2.50-2.56 (1Η，m)，5·42 (2Η，s)， 6.49 (1H, d3 J=5.2 Hz), 6.73-6.75 (1H, m), 7.02 (1H, dd ， J=2.8 Hz, J=8.8 Hz), 7.08 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.32-7.53 (5¾ m), 7.60 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.89 (1H, d, 1=8.8 Hz), 8.68 - v (1H，d，J=5.2 Hz)，8·73 (1H，s)。 — —:?z 中間體如下述合成。 製造例561-1 4-M-胺某-3-甲基茉氣基）-7-芊氧喹啉-6-甲腈 以與製造例395-1同樣之方法，從7-芊氧基-4-氯喹啉-心 甲腈（5 g)及4-胺基-3-甲基酚，得到為固體之標題化合物 (3·6 g) 〇 W-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 2·07 (3H，s)，4·94 (2H，s)， 5.43 (2Η, s), 6.46 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.69 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.82 (1H, dd, J=2.8 Hz, J=8.8 Hz), 6.87 (1H, d, J=2.8 Hz)3 7.36 (1Η，υ=7·2 Hz), 7·44 (2H，t，J=7.2 Hz), 7·53 (2H, d，， J=7.2 Hz), 7.66 (1H, s), 8.67 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.73 (lfj -621 -
本紙張尺度適用中S S家職CNS) A4規格_><挪公I) 1304061 A7 B7 五、發明説明（616) 實施例562 1-「4-(6-氰基-7-羥基4啉-4-基最.U2-甲基笨基1-3-環丙月尿 以與製造例301-2同樣之方式，將i-[4-(7-芊氧基-6-氰基 π奎淋-4-基乳）-2-甲基本基]-3 -環丙膽（〇·8 g)在四氫咬喃 中，Μ鈀/碳脫芊基化，得到為固體之標題化合物（0.5 g)。 iH-NMR S.(DMSO-d6)5(ppm):0,36-0.41(2H，m)，0.59-0·65 (2H，m)，2·17 (3H，s)，2.49-2.56 (1H，m)，6·32 (lH，_d， J=5.2 Hz), 6.74 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.01 (1H, dd, J=2.4 Hz, J=8.8 Hz), 7.07 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.30 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.56 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.57 (lHv s)。 實施例563 l-「4-(6-氨某“2RV7-環氣乙烷某甲氫墓4啉-4-某％ 甲基苯某1-3-環丙脲 以與製造例284- 1同樣之方式，從1-[4-(6-氰基-7-羥基峻 琳-4-基氧）-2-甲基苯基]-3-環丙脲（500 mg)，得到為固體 之標題化合物（312 mg)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0·37-0·42 (2H，m)，〇·59· 〇·65 (2Η，m)，2.18 (3Η，s)，2.49-2.56 (1Η，m)，2.78-2.81 (1Η， m)，2.89 (1H，t，J=4.8 Hz)，3.42-3.47 (1H，m)，4·14 (1H，dd， J=6.4 Hz, J=11.6 Hz), 4.68 (1H, dd, J=2.4 Hz, J=11.6 Hz), 6·49 (1Η，Ί=5·2 Hz)，6·74 (1H，d，J=2.4 Hz), 7.03 (1H，dd， J=2.4 Hz，J=8.4 Hz)，7.09 (1H，d，J=2.4 Hz)，7·59 (1H，s)， _ - 622 -__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（~~) ~~7 7.61 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.70 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.74 (1H，s) 〇 實施例564 1- { 4-「6-奢·某-7- ((2R) -2-經基-3- ^比洛淀，1-某j氣基）岭 琳-4-基氫1-2-甲甚茇某卜3二5袤丙脲 以與實施例284同樣之方式，從1-[4-(6-氰基_7-(2R)-環 乳乙燒甲氧基峻淋-4-基乳）-2-甲基表基]_3_環丙膽（55 mg)，得到為固體之標題化合物（11 mg)。 iH-NMR 光譜（〇1^0-(16)(5(??111):0.37-0.41(211，111)，〇.58-0.65 (2H, m), 2.26 (3H, s), 1.62-1.69 (4H, m), 2.44-2.56 (6H, m), 2.68 (1H, dd, J=6.4 Hz, J=12 Hz), 3.96-4.03 (1H, m),… 4.18 (1H, dd, J=5.6 Hz, J=10.4 Hz), 4.28 (1H, dd, J=3.6 Hz,--J=10.4 Hz), 5.00 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.48 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.75 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4 Hz, J=8.8 Hz), 7.09 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.58 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.91 (1H, d，J=8.8 Hz)，8·68 (1H，d, J=5.2 Hz)，8·71 (1H，s)。 實施例565 氨基- 7- ((2R)-2 -經基- 3- ττ 比症-1-基丙氣基）p套 啉-4-某氣1-2-甲某茇某卜3-環丙月尿 以與實施例284同樣之方式，從[1-[4-(6-氰基-(2R)-7-環 氧乙烷甲氧基喳啉-4-基氧）-2-甲基苯基]-3-環丙脲（1〇〇 mg) 及六氫吡啶，得到為固體之標題化合物（8 mg)。 1H-NMR 光一譜（01^30-(16)5(??111):0.37-0.41(211，111)，0.59-0.66 (2H, m), 1.31-1.38 (2H, m)5 1.43-1.53 (4H, m), 2.20 __- 623 ___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（618) (3H，s)，2.33-2.58 (7H, m), 3.99-4.06 (1H, m)，4.19 (1H，dd， J=5.6 Hz，J=10.4 Ηζ)，4·29 (1H，dd，J=3.2 Hz，j=1〇 4 Hz)， 4.94 (1H, br), 6.49 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.75-6.79 (1H, m),
7.02-7.08 (1H，m)，7.09-7.13 (1H，m)，7.60 (1H，s)，7 62 (1H s), 7.93 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.70 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.71 (1H, s) ° 實施例566 4-基氳1-2-甲某茉基卜3-環丙脲 以與實施例284同樣之方式，從[1-[4-(6-氰基-(2R)-7-環 氧乙烷甲氧基喹啉-4-基氧）-2-甲基苯基]-3-環丙脲（55 mg). 及二乙胺，得到為固體之標題化合物（21 mg)。 1H-NMR光譜（〇]^3〇-(16)5(??111):0.37-0.41(211，111)，0.59-0.65 (2H, m), 0.91-1.00 (6H, m), 2.18 (3H, s), 2.43-2.69 (7H, m)，3.91-4.00 (1H，m)，4.17-4.22 (1H，m)，4.26-4.31 (1H，m)， 6·48 (1H，d，J=5.2 Hz)，6·76 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.03 (1H，dd， J=2.8 Hz, J=8.8 Hz), 7.09 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.58 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.68 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.71 (1H，s)。 實施例567 氨基- 7- (3-p比哈邊-1-基丙氣基）林-4-基氣1-2-—甲基表基丨-3 -環雨月尿 以與實施彳列7同樣之方式，從1 - [4 - ( 6 -氨基-7 -备基峻11 林-4-基氧）-2-甲基苯基]-3-環丙脲（60 mg)及1-(3-氯丙基）吡 _____ - 624 - _ I紙張尺度適财® s轉準(CNS) A4& (謂~_ 1304061 A7 B7 五、發明説明（619) 二 咯啶，得到為固體之標題化合物（23 mg)。 ifi-NMR 光譜（〇^18〇-(16)(5(卩0111):〇.37-〇.41(2^1，111)，〇.59-0.65 (2H, m), 1.62-1.69 (4H, m), 1.93-2.01 (2H, m), 2.18 (3H，s)，2.39-2.45 (4H，m)，2.49-2.55 (1H，m)，2.57 (2H，t， J=7.2 Hz), 4.30 (2H, t, 1=6.4 Hz), 6.48 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.75 (-1H, d, J=2.8 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.8 Hz, J=8.8 Hz), 7.08 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.55 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.91 (1H, d，J=8.8 Hz)，8.68 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.71 (1H，s)。 實施例568
Kv苯基-N、（4-(6-苯胺基嘧啶-4-某氣）宏某）脲 將N-(6-(4-胺基苯氧基）嘧啶-4-基）苯胺（55.6 mg，0.200 mmol)及異戴酸苯酯（26·1 mg，0.220 mmol)在二甲基甲酿-胺（1 ml)中，於室溫攪拌12小時。將反應液分溶於乙，酸乙 酯及水中，將有機層用水及飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸 鎂乾燥，然後濾去乾燥劑及將濾液減壓蒸餾。將得到之粗 生成物懸浮於乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，滤取結晶及 用己燒洗淨後，藉由通風乾燥，得到為無色結晶之標題化 合物（69.0 mg，0.174 mmol，87%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 6·06 (1H，d，J=1.6 Hz) 6.95-7.02 (2H，m)，7.11-7.16 (2H，m)，7·25-7.34 (4H，m)， 7.44-7.50 (2H, m), 7.50-7.56 (2H, m), 7.58-7.63 (2H m)
8.35 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.71 (1H, s), 8.79 (1H, s), 9.54 (1H s)。 、·_-，--， 中間體如下述合成。 -625 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 _ B7 五、發明説明： 製造例568-k 硝基茉氫某）嘧啶-4-基）苽胺 將4-氣- 6-(4 -硝基苯氧基）ρ密症（508 mg，2 ·00 mmol)及苯
胺（559 mg，6·00 mmol)在 1-甲基吡咯啶（5 ml)中，於 90°C 加熱攪拌3小時。將反應液分溶於乙酸乙酯及水中，將有機 層用永及飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鎂乾燥，然後滤去 乾燥劑及將瀘液減壓蒸餾。將得到之粗生成物付諸於硬凝 膠管柱層析（溶出液··乙酸乙酯：己烷=1 : 3)，然後將包含 目的物之溶出部分濃縮，得到為無色結晶之標題化合物 (508 mg ’1.65 mmol，82 %) 〇 iH-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 6·34 (1H，s)，7·03 (1H，br s)， 7.21-7.35 (5H, m), 7.40-7.46 (2H, m), 8.26-8.32 (2H, m), ：-； 8.35 (1H，s)。 — ：ϊ 製造例568-2 N-(6-(4-胺基笨氣基）喊淀-4-某）笨胺 將N-(6-(4-硝基苯氧基）嘧啶-4-基）苯胺（508 mg，1 65 mmol),鐵粉（461 mg，8.25 mmol)及氯化銨（882 mg , 16 5 mmol)懸浮於乙醇（16 ml)-水（4 ml)之混合溶媒中，並於8〇 °(：加熱攪拌20分鐘。反應終了後，將反應混合物經矽藻土 過濾及用乙酸乙酯沖洗。將有機層用飽和食鹽水沖洗，用 無水硫酸鎂乾燥，濾除乾燥劑，將濾液減壓蒸餾，然後將一 得到之粗生成物懸浮於乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，滤 取結晶反用己境洗淨後，藉由通風乾燥，得到為無色、纟士晶 — 之標題化合物（387 mg，1.39 mmol，84%)。 _ - 626 - 本紙張尺度適用巾gj @家標準(CNS) Μ規格(21GX 297公董) ' -------- 1304061 A7 _ B7 五、發明説明（621) 二 W-NMR光譜（CDC13) 5 (PPm): 3.64 (2H，br s)，6·17 (1H，d， J=0.8 Hz), 6.67-6.73 (2H, m), 6.77 (1H, br s), 6.89-6.95 (2H, m)，7.14-7.20 (1H，m)，7.26-7.32 (2H，m)，7.35-7.41 (2H，m)， 8.37 (1H, d, J=0.8 Hz) 〇 實施例569 N- ( 3 - f績醯一苯基）-N、（ 4- ( 6-苯胺某嘧啶-4-某氣）茉某）脲 將N-(6-(4-胺基苯氧基）嘧啶-4-基）苯胺（55·6 mg，0.200 mmol)及（3-甲基續醯苯基）胺基甲酸苯酯（63.8 mg，0·22〇 . mmol)在二甲基亞鐵（1 ml)中，於85°C加熱揽拌2小時。將 反應液分溶於乙酸乙酯及水中，將有機層用1N氫氧化鈉水 溶液，水及飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鎂乾燥，然後濾-· 去乾燥劑及將濾液減壓蒸餾。將得到之粗生成物懸浮於乙 酸乙酯中，將其用己烷稀釋，濾取結晶及用己烷洗淨後， 精由通風乾’仔到為播色結晶之標題化合物（77.0 mg， 0· 162 mmol，8 1 %) 〇 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3.20 (3H，s)，6.07 (1H，s)， 6.98-7.03 (1H，m)，7.12-7.17 (2H，m)，7.28-7.34 (2H，m)， 7.50-7.63 (6H, m), 7.66-7.72 (1H, m), 8.17-8.20 (1H, m), 8·34 (1H，s)，8·93 (1H，br s)，9·19 (1H，br s)，9.54 (1H，s” 實施例570
Mz__(4-(6-(4-甲硫基笨胺基）嘧啶基氫）宏基W-l其月尿 將N-( 6-(4-胺基苯氧基）嘧啶-4-基）-4-甲硫基苯胺（194 mg，OJOtmmol)及異氰酸苯酯（78.6 mg，0.660 mmol)在二 甲基甲醯胺（2 ml)中，於室溫攪拌18小時。將反應液分溶 _____- 627 - __ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 _______B7 __ 五、發明説明（622) ， 於乙酸乙醋及水中，將有機層用水及飽和食鹽水洗淨及用 無水硫酸鍰乾燥，然後濾去乾燥劑及將濾液減壓蒸餾。將 得到之粗生成物懸浮於乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，濾 取結晶及用己燒洗淨後，藉由通風乾燥，得到為無色結晶 之標題化合物（250 mg，〇·564 mm〇卜94%)。 W-N舰光譜（DMSO-d6)5(ppm): 2.44 (3H，s)，6·〇3 (1H，d， J=1.6 Hz), 6.95-7.00 (1H, m), 7.10-7.15 (2H, m), 7.22-7.32 (4H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 7.50-7.60 (4H, m), 8.34 (lH,.d? J=1.6 Hz)，8.73 (1H，br s), 8.81 (1H，br s)，9·56 (1H，s)。 中間體如下述合成。 製造例570- 1 _ ϋζ.(6-(4-硝基笨氣基）哺啶-4-某）-4-甲硫基茉胺 :: • — 將4-氯-6-(4-硝基苯氧基）嘧啶（2·33 g，9.25 mmol)，4-: (甲硫基）苯胺（1.29 g，9.25 mmol)及二異丙基乙胺（1.79 g， 13.9 mmol)在1-甲基吡咯啶酮（1〇 ^1)中，於80°C加熱攪拌 18小時。將反應液分溶於乙酸乙酯及水中，將有機層用in 氫氧化鈉水溶液，水及飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鎂乾 燥，然後濾去乾燥劑及將濾液減壓蒸餾。將得到之粗生成 物付諸於矽凝膠管柱層析（溶出液：乙酸乙酯：己烷: 3)，然後將包含目的物之溶出部分濃縮，懸浮於乙酸乙酯 中，用己烷稀釋，濾取結晶及用己烷洗淨後，藉由通風乾 组’件到為無色結晶之標題化合物（620 mg ’ 1.75 mmol， 19%) 〇 '， W-NMR 光譜（CDCl3)5(Ppm)·· 2.51 (3H，s)，6.28 (1H，d， ____- 628 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）
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線 1304061 A7 B7 五、發明説明（623) 二 J=1.0 Hz), 6.99 (1H, br s)5 7.23-7.34 (6H, m), 8.26-8.32 (2H, m), 8·34 (1H，d，J=1.0 Hz) 〇 製造例570-2 N-(6-(4-胺基苯氧基）嘧啶-驭其）“-甲硫基茉胺 將N-(6-(4-硝基苯氧基）嘧啶-4-基）-4-甲硫基苯胺（620 mg，Γ.75 mmol)，鐵粉（489 mg，8.75 mmol)及氯化銨（936 mg，17·5 mmol)懸浮於乙醇（16 ml) -水（4 ml)之混合溶媒 中，並於80°C加熱攪拌1小時。反應終了後，將反應混舍 物經矽藻土過濾及用乙酸乙酯-四氫呋喃之混合溶媒沖洗。 將有機層用水及飽和食鹽水沖洗，用無水硫酸鎂乾燥，濾 除乾燥劑，將濾液減壓蒸餾，然後將得到之粗生成物懸浮—: 於乙酸乙酯中，然後將其用己烷稀釋，濾取結晶及用己烷，丨 ·· — : 洗淨後，藉由通風乾燥，得到為無色結晶之標題化'合物 (392 mg，1.21 mmol，69%) 〇 W-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 2.49 (3H，s)，3·65 (2H，br s)， 6·10 (1H，d，J=1.0 Hz)，6·66-6·72 (2H，m)，6·76 (1H，br s)， 6.88-6.94 (2H, m), 7.21-7.30 (4H, m), 8.35 (1H, d, J=l.〇 Hz) 〇 實施例571 N-(3-甲磺醯苯基甲硫某i脖基）嘧啶-4_甚 氧）笨基）脲 " 將N-(6-(4-胺基苯氧基）π密淀-4-基）_心甲硫基苯胺（194 mg，0.601T mmol)及（3-甲基磺醯苯基）胺基甲酸苯酯（192 mg，0.660 mmol)在二甲基亞颯（2 ml)中，於85 °C加熱攪拌 — · 629 - ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) '： " ~ 1304061 A7 B7 五、發明説明（624) 1 8小時。將反應液分溶於乙酸乙酯及水中，將有機層用水 及飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鎂乾燥，然後濾去乾燥劑 及將濾液減磨蒸餾。將得到之粗生成物付諸於矽凝膠管柱 層析（溶出液：乙酸乙酯），然後將包含目的物之溶出部分 濃縮，懸浮於乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，濾取結晶及 用己烷洗淨後，藉由通風乾燥，得到為無色結晶之標題化 合物（297 mg，0.569 mmol，95%)。 rH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 2·44 (3H，s)，3·20 (3H，s)， 6.04 (1Η, d, J=〇.8 Hz), 7.12-7.17 (2H, m), 7.22-7.27 (2H, m), 7-50-7.63 (6H，m)，7.67-7.71 (1H，m)，8.17-8.20 (1H，m)， 8.34 (1H, d, J=〇.8 Hz), 8.92 (1H, s), 9.17 (1H, s), 9.56 (lHr S) 〇 一 · 實施例572 N-(4-( 6-(4-甲磺醯基苯胺基）嘧啶-4-某惫芡某）-N、茇其 m 將N-(4-(6-(4-甲硫基苯胺基）嘧啶-4-基氧）苯基）-N，-苯 基脲（180 mg，0·406 mmol)及3-氣過苯甲酸（200 mg，0.812 mmol)在二氯甲烷（6 ml)中，於室溫攪捽12小時。加入飽和 硫代硫酸鈉水溶液使反應停止後，將反應液分溶於乙酸乙 酯及水中，將有機層用1N氫氧化鈉水溶液，水及飽和食鹽 水洗淨及用無水硫酸鎂乾燥，然後濾去乾燥劑及將濾液減 壓蒸餾。將得到之粗生成物付諸於矽凝膠管柱層析（溶出 液，乙酸匕酿：己·坑=3 : 1)’然後將包含目的物之溶出部 分濃縮，懸浮於乙酸乙酯中，將其用己烷稀釋，濾取結晶 -630 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（625 ) ^ 及用己烷洗淨後，藉由通風乾燥，得到為無色結晶之標題 化合物（137 mg，0.288 mmol，71%)。 W-NMR 光譜（DMSO-d6)5(PPm): 3.16 (3H，s)，6.18 (1H，s)， 6.97-7.02 (1H, m), 7.13-7.19 (2H, m), 7.27-7.33 (2H, m), 7.46-7.51 (2H, m), 7.53-7.59 (2H, m), 7.81-7.87 (2H, m), 7.89-7.94 (2H, m), 8.47 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.81 (1H, s), 10.06 (1H，s)。 實施例573 N-(3-甲磺醯苯基）-Ν’-( 4-(6-(4-甲磺醯茉胺某）嘧啶-4-基 氣）笨基）脹 藉由與實施例572同樣之手法，從N-(3-甲磺醯苯基）-N、 . _ (4-(6-(4-甲硫苯胺基）嘧啶-4-基氧苯基）脲（230 mg，0.441 :: mmol)，得到為無色結晶之標題化合物㈠57 mg，0「284 : mmol，64%) 〇 iH-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3·1ό (3H，s)，3.20 (3H，s)， 6·19 (1Η，d，J=1.0 Ηζ)，7.04-7.10 (2Η，m)，7·50-7·60 (4Η，m)， 7.66-7.70 (1H, m), 7.82-7.88 (2H, m), 7.88-7.94 (2H, m), 8.17-8.20 (1H, m), 8.47 (1H, d, J=l.〇 Hz), 8.95 (1H, s), 9.19 (1H，s)，10.06 (1H，s) 〇 實施例574 1^-(4-(6-(4-氟苯胺基）嘧啶-4-基氣.茱）茉基茉某脲 將N-(4-(6-$Lp密淀-4-基氧）苯基苯基膽（68.0 mg， 0.200 111111«〇4十及4-氟苯胺（111 mg，1·〇〇 mmol)在 1-甲基吡咯’ 啶酮（1 ml)中，於130°C下加熱攪拌3小時。將反應液分溶 -631 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
線 1304061 A7 - B7_ 五、發月(—— 於乙酸乙酯及水中，有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及 飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，濾除乾燥劑，以及 將滤液減壓餾去。將得到之粗生成物懸浮於乙酸乙酯中， 再將其以己烷稀釋，濾取結晶及用己烷洗淨後，藉由通風 乾燥’得到為無色結晶之標題化合物（33.〇 mg，〇 ()79 mmol ·，40%) 〇 H-NMR 光 if(DMSO-d6)5(ppm): 6·00 (1H，d，J=〇,8 Hz) 6.95^7.00 (1H, m), 7.10-7.19 (4H, m), 7.26-7.32 (2H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 7.50-7.56 (2H, m), 7.57-7.63 (2H, m), 8.33 (1H, d, J=0.8 Hz), 8.68 (1H, s), 8.76 (1H, s), 9.56 (1H s) 〇 ’ 中間體係以下述方法合成。 1造例 574- 1 一 iill"氯嘧啶-4-基氣某）苯脉 將4-氯-6-(4-硝苯氧基）嘧啶（2·52 g，1〇 〇 mm〇i)、鐵粉 (2.79 g，50.0 mmol)及氯化銨（5·35 g，1〇〇 mm〇1)懸浮於乙 醇（100 ml)-水（25 ml)之混合溶媒中，在8〇它加熱攪拌“、 時。反應終了後，以矽藻土過濾反應混合物，用乙醇_乙酸 乙酯之混合溶媒清洗。將有機層用水及飽和食鹽水洗淨， 用無水硫酸鎂乾燥，濾除乾燥劑，以及將濾液減壓餾去。 將得到之粗生成物付諸於矽凝膠管柱層析（溶出液為乙酸乙 酯：己烷=2 ·· 3)，再將含有目的物之溶出份濃縮，得到為. 播色結晶之福題-化合物（1.74 mg , 7.85 mmo卜79%)。 lH-NMR^lf(CDCl3)5(ppm)： 3.71 (2H, br s)5 6.70-6.75 (2H,
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m)，6·84 (1H，s)，6.90-6.95 (2H，m)，8·60 (1H，s)。 製造例574-2 ϋι·( 4- ( 6-氣嘧啶-4-基氣）茇某）-N，-茇其 將4-(6-氯嘧哫-4-基氧）苯胺（663 mg , 3.00 mmol)及異氰 酸苯酯（393 mg，3·30 mmol)在二甲基甲醯胺（5 ml)中，於 主溫下攪:拌18小時。將反應液注入水中，濾取析出之結 晶，用水及乙醇洗淨後，藉由通風乾燥，得到為無色結晶 之標題化合物（988 mg，2.91 mmol，97%)。 H-NMR 光譜（〇^480纏(16)5(??111):6.94-7.〇〇(111，111)，7.14- 7.20 (2H, m), 7.25-7.32 (2H, m), 7.33 (1H, d, J=0.8 Hz), 7.43-7.49 (2H, m), 7.50-7.56 (2H, m), 8.65 (1H, d, J=0.8 H^), 8.70 (1H, s)，8.78 (1H，s)。 實施例575 — K..4- ( 6- ( 3-氟苯胺基）嘧啶-4-基氣）茉某）-n，-芡甚輝 將N-(4-(6-^c喃淀-4-基乳）苯基）_N’_苯基膽（68.0 mg， 0·200 mmol)及3-氟苯胺（111 mg，ι·〇〇瓜则”在^甲基吡咯 淀酮（1 ml)中，於150°C下加熱攪拌90分鐘。將反應液分溶 於乙酸乙酯及水中，有機層用飽和碳酸氫鋼水溶液、水及 飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，濾除乾燥劑，以及 將濾液減壓餾去。將得到之粗生成物懸浮於乙酸乙酯中， 再將其以己烷稀釋，濾取結晶及用己烷洗淨後，藉由通風 乾燥，得到為無色結晶之標題化合物（43.0 mg，0.104 mmol » 51%-) iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 6.09 (1H，s)，6·77-6·83 (1H， I_____- 633 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 A7 ___ B7 五、發明説明（628) 二、 m)，6.95-7.00 (1H，m)，7.11-7.17 (2H，m)，7.26-7.36 (4H，m)， 7.45- 7.50 (2H，m)，7.50-7.55 (2H，m)，7·71-7·77 (1H，m)， 8·42 (1H，s)，8.69 (1H，s)，8·77 (1H，s)，9.76 (1H，s)。 實施例576 氟苯胺基）喃淀·4_基氣某）笨基W -策某月辱 將N、（4-(6-氣嘧啶-4-基氧）苯基^Ν1-苯基脲（68.0 mg， 0.200 mmol)及 2 -氟苯胺（ill mg，1.00 mmol)在 1 -甲基峨嘻 啶酮（1 ml)中，於170°C下加熱攪拌3小時。將反應液分溶 於乙酸乙酯及水中，有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及： 飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，濾除乾燥劑，以及 將濾液減壓館去。將得到之粗生成物付諸於矽凝膠管柱層 析（〉谷出液為乙酸乙S旨·己燒=3 : 2) ’再將含有目的物之溶 一 出份濃縮，懸浮於乙酸乙醋中，再將其以己燒稀釋，，歲取νΐ-結晶及用己烷洗淨後，藉由通風乾燥，得到為無色結晶之 標題化合物（26.0 mg，0·062 mmol，31%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 6.17 (1H，d，】=〇·8 Hz)， 6.95-7.00 (1H, m), 7.10-7.19 (4H, m), 7.22-7.32 (3H, m), 7.45- 7.50 (2H，m)，7.50-7.55 (2H，m)，7.86-7.93 (1H，m)， 8·29 (1H，d，J=0.8 Hz)，8.60 (1H，s)，8·76 (1H，s)，9.32 (1H， s) ° 實施例577 一、 N-(4-(6-(3,5-二氟苯胺基）嘧啶-4-基氣）苯某-苯岑脲 *N-(‘(合-氯成啶-4-基氧）苯基）-N’-苯基脲（68.0 mg， 一 0.200 mmol)及 3，5 -二氟苯胺（129 mg，1 ·00 mmol)在 1 -甲基 _- 634 -_______ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7
叶匕嘻啶酮（1 ml)中，於170°C下加熱攪拌3小時。將反應液 分溶於乙酸乙酯及水中，有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、 水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，濾除乾燥劑， 以及將濾液減壓餾去。將得到之粗生成物付諸於矽凝膠管 柱層析（溶出液為乙酸乙g旨：己燒=1 : 1)，再將含有目的物 之溶出份濃縮，懸浮於乙酸乙酯中，再將其以己燒稀釋， 濾取結晶及用己烷洗淨後，藉由通風乾燥，得到為無色結 晶之標題化合物（17.5 mg，0.040 mmol，20%)。 H-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 6·09 (1H，s)，6.77-6.85 (1H， m)，6.95-7.00 (1Η，m)，7.13-7.19 (2Η，m)，7·27·7·33 (2Η，m)， 7.38-7.50 (4H，m)，7.50-7.58 (2H，m)，8.46 (1H，s)，8·69 (1H， s)，8.78 (1H，s)，9·94 (1H，s)。 實施例578 — : 苯基-Ν·-(4-(6-Γ3,4,5-三甲氣笨胺基）嘧啶_4-基氲）茇甚、 脲鹽酸鹽 將N-(4-(6-氯嘧啶-4-基氧基）苯基）-N，-苯基脲（68.0 mg，0.200 mmol)及 3,4,5-三甲氧基苯胺（183 mg , 1.00 mmol)在1-甲基吡咯啶酮（1 ^1)中，於150°C下加熱攪拌2小 時。將反應液分溶於乙酸乙酯及水中，有機層用飽和碳酸 氫納水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鍰乾燥， 濾除乾燥劑，以及將濾液減壓餾去。將得到之粗生成物付 諸於矽凝膠管柱層析（溶出液為乙酸乙酯：己烷=3:丨），再 將含有目·妁凇之溶出份濃縮，使用1N-鹽酸製成鹽酸鹽後， 懸浮於甲醇中，再將其以乙酸乙酯稀釋，濾取結晶及用乙 -635 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（63〇) 酸乙酯洗淨後，藉由通風乾燥，得到為淡綠色結晶之標題 化合物（50.0 mg，0.095 mmol，48%)。 H-：NMR 光請（DMSO-d6)5(ppm): 3·61 (3H，s)，3·74 (6H，s)， 6.03 (1Η，s)，6.90 (2Η，s)，6·95-7·00 (1Η，m)，7.10-7.16 (2Η， m)，7.27-7.33 (2H，m)，7.45-7.50 (2H，m)，7.50-7.55 (2H，m)， 8·36 (1H，s)，8.91 (1H，s)，9.02 (1H，S)，9·55 (1H，s)。 實施例579 將N-(4-(6-氧嘧啶_心基氧）苯基卜N、苯基脲（68 〇 mg 0.200 mmol)及N-甲基苯胺（1〇7 mg，1〇〇 _〇1)在丨甲基吡 洛淀酮（1 ml)中，於13(rc下加熱攪掉36小時。將反應液分 溶於乙酸乙酯及水中，有機層用水及飽和食鹽水洗淨，用V 無水硫酸鎂乾燥，濾除乾燥劑，以及將濾液減壓餾去^將-:妄 得到之粗生成物付諸於矽凝膠管柱層析（溶出液為乙酸乙 酯：己烷=1 : D，再將含有目的物之溶出份濃縮，懸浮於 乙酸乙酯巾，再將其以己烷稀釋，濾取結晶及用己烷洗淨 後，藉由通風乾燥，得到為無色結晶之標題化合物（38 mg，0.092 mmol，46%) 〇 H-NMR 光 if(DMSO-d6)5(ppm): 3.42 (3H，s)，5.75 (1H，s)， 6.95-7.03 (3H, m), 7.25-7.38 (5H, m), 7.41^.50 (6H, m), 8.27 (1H，s)，8·64 (1H，s)，8.68 (1H，s)。 實施例580 喹啉基）氧氯茇甚）fl尿 ____- 636 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（631) 藉由實施例145同樣之方法，從4-(4-胺基-3-氟苯氧基）-6 -氰基- 7-(2-甲氧乙氧基）峻淋（71.0 mg，0.200 mmol)，以 及由2-胺基-5-氯噻唑及氣甲酸苯酯調製之5-氯-2〃塞唑基 胺甲酸冬醋’得到為白色結晶之標題化合物（66.0 mg， 0·128 mmol，64%) 0 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3.38 (3H，s)，3.80 (2H，m)， 4.43 (2H，m)，6.65 (1H，d，J=5.2 Hz)，7.20 (1H，m)，7.44 (1H， s)，7·47.(1Η，m)，7·66 (1H，s)，8.20 (1H，m)，8·76 (1H，d， J=5.2 Hz)，8.77 (1H，s)，9·02 (1H，s)，11.01 (ih，s)。 實施例581 N二.14-.(6-氰基-7-(2-甲氧k氧基）-4二^ P見基）氣-2_f芡篡v_ W 4-環丙基-2-違唑某）月展 藉由與貫施例145同樣之方法’從4-(4-胺基·3_氣苯氧 基）-6-氰基-7-(2-甲氧乙氧基）喹啉（71〇 mg , 〇 2⑼ mmol)，以及由2-胺基-4-環丙基嘍唑及氣甲酸苯酯調製之 4-環丙基-2-噻唑基胺甲酸苯醋，得到為白色結晶之標題化 合物（88·0 mg，0.169 mmol，85%)。 W-NMR 光譜（DMS〇-d6H(Ppm): 0.75 (2H，m)，〇 84 (2H，⑷， 1.95 (1H，m)，3·38 (3H，s)，3.80 (2H，m)，4·44 (2H 6·64 (1H，d，】=5·2 Hz)，6.72 (1H，s)，7·19 (1H，m)，7 46’（m，⑷， 7.66 (1H，s)，8.25 (1H，m)，8·76 (1H，d，j>5 2 Hz) 8 77 (1H s)，10.84 (1H，br s)。 ’ 實施例582-” 4-(β-氣_4-(f胺羰某）胺苯氧棊）·7_甲杏啉斿醯胺 -637 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 ---- - B7 五、發明説明（啦） 二， 藉由與實施例1 1同樣之方法，從N- ( 4_ ( 6_胺甲醯基_ 7-甲 氧基-4-喹琳基）氧-2·氣苯基）胺甲酸苯酯（15〇 ，〇 324 mmol)及40%甲胺（甲醇溶液），得到為白色結晶之標題化合 物（65.0 mg，0.162 mmol，50%)。 h-nmr 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 2 68 (3H，d，J=4 4 Hz)， 4·〇3 (3H，s)，6.53 (1H，d，J=5.0 Hz)，6.88 (1H，q，J=4.4 Hz)， 7.23 (1H, dd, J=2.8, 8.2 Hz), 7.48 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.52 (1H，s)，7·74 (1H，s)，7·86 (1H，s)，8.12 (1H，s)，8·25 (1H，d， J=8.2 Hz)，8.67 (1H，s)，8·68 (1H，d，J=5.0 Hz)。 實施例583 氣-4-(乙胺羰基）胺苯氧基甲氣基奎啉羧醯胺 藉由與實施例11同樣之方法，從N-(4-(6-胺甲醯基-7-甲< 氧基-4-喹啉基）氧-2-氯苯基）胺甲酸苯酯（150 mg，0V324 mmol)，及2M乙胺（四氫呋喃溶液），得到為白色結晶之標 題化合物（92.0 mg，0.221 mmol，68%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1.08 (3H，t，J=7.2 Hz)， 3.14 (2H, m), 4.03 (3H, s), 6.53 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.99 (1H, t，J=5.6 Hz), 7·23 (1H，dd，J=2.8, 8.8 Hz)，7.48 (1H，d，J=2.8 Hz)，7·52 (1H，s)，7.73 (1H，s)，7.85 (1H，s)，8·07 (1H，s)， 8.27 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.66 (1H, s), 8.67 (1H, d, J=5.2 Hz) 〇 實施例584 4-(3-氣-HI，丙胺羰基）胺苯氣基）-7-甲氣基-6-喳啉藉醯 霞 -638 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱) 1304061 A7 ___ B7 五、發明説明(~~~) 藉由與實施例11同樣之方法，從N-(4-(6-胺甲醯基-7-甲 氧基-4-喹淋基）氧-2-氯苯基）胺甲酸苯酯（150 mg，0.324 mmol)及丙胺，得到為白色結晶之標題化合物（i i i mg， 0.258 mmol » 80%) 0 W-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0.91 (3H，t，J=7.4 Hz)， 1·47 (2H，m)，3.08 (2H，m)，4.03 (3H，s)，6.53 (1H，d，J=5.2 Hz)，7·03 (1H，t，J=5.6 Hz)，7.23 (1H，dd，J=2.8, 8.8 Hz)， 7.48 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.52 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.66 (1H, s), 8.67 (1H，d，J=5.2 Hz) o 實施例585
藉由與實施例11同樣之方法，從N_(4_(6_胺甲醯基_7_甲 氧基-4-喹啉基）氧-2-氯苯基）胺甲酸苯酯（15〇 mg , 〇.324 mmol)，及2-胺基乙腈鹽酸鹽，得到為白色結晶之標題化合 物（107 mg，0.251 mmol，77%)。 iH-NMR光譜（DMSO-d6)5(Ppm): 4·03 (3H，s)，（22 (2h 丈 J=6.0 Hz), 6.56 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.28 (1H, dd, J=2.8 8 8 Hz), 7.50 (1H, t, 1=6.0 Hz), 7.53 (lH, s), 7.54 (1H, d J=2 8
Hz), 7.74 (1H, s), 7.86 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=8.8 8.51 (1H，s)，8.66 (1H，s), 8.68 (1H，d，J=5.2 Hz)。 ’ 實施例58T5·-'·- U_3_-氣-4-(2-氣乙胺幾基）胺苯 __- 639 - I紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) "' ________ 1304061 A7 ______ 57 五、發明説明（634) 醯胺— 藉由與實施例11同樣之方法，從N-(4-(6-胺甲醯基-7-甲 氧基-心喹啉基）氧-2-氯苯基）胺甲酸苯酯（150 mg，0.324 mmol)及3 -胺基丙腈，得到為白色結晶之標題化合物（1 〇9 mg，0.248 mmol，76%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(PPm): 2.72 (2H，t，J=6.4 Hz)， 3.41 (2H, m), 4.03 (3H, s), 6.54 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.25 (1H, dd，J=2.8, 8·8 Hz)，7·37 (1H，t，J=6.0 Hz)，7.50 (1H，d，J=2.8
Hz), 7.52 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.86 (1H, s), 8.24 (1H? d, J=8.8 Hz)，8.31 (1H，s)，8.66 (lH，.s)，8.67 (1H，d，J=5.2 Hz) 〇 . 實施例589 izlir氯-4_ Γ順式-2-氟-環丙胺羰基）胺苯氳某[7-甲H L p奎淋# gil胺 藉由與實施例11同樣之方法，從N-(4-(6-胺甲醯基-7-甲 氧基-4-喹啉基）氧-2-氯苯基）胺甲酸苯酯（15〇 mg，0.324 mmol)，及順式-2·氟環丙胺甲苯磺酸鹽，得到為白色結晶 之標題化合物（39.0 mg，0.088 mmol，27%)。 ^-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0.82 (1H，m)，1.11 (1H，πι)， 2.68 (1H，m)，4.04 (3H，s)，4·78 (1H，m)，6·54 (1H，d，J=5.2 Hz)，7.25 (1H，dd，J=2.8，8·8 Hz)，7.32 (1H，d，J=3.6 Hz)， 7.50 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.52 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.86 (1H, s), 8.25 (i-H； s), 8.29 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.66 (1H, s), 8.67 (1H，d，J=5.2 Hz)。 _- 640 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（635) : 實施例590 4- ( 3 -氯-4-(胺談基）胺笨氣基）-7-甲氣基_ 6- 4淋# g盘脖 藉由與貫施例11同樣之方法，從N-(4-(6 -胺甲醯基_7_甲 氧基-4- 4淋基）氧-2-氯苯基）胺甲酸苯酯（100 mg , 0.22 mmol)，及氨水（2毫升），得到為淡紅色結晶之標題化合物 (61.0 mg，79%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)(J (ppm): 4·01 (3H，s)，ό·41 (2H，s)， 6.51 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.21 (1H, d5 J=9.2 Hz), 7.47 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.84 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.65 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.66 (1H, s)。 — 實施例591 … (4-(6,7-二甲氧喹啉-4-基氣）茉基唑-2-基服一 —士 將4-(6,7-二甲氧峻淋-4-基氧）苯基胺甲酸苯酯（208 mg， 0.500 mmol)及 2 -胺基 p塞唆（1〇〇 mg，1 ·00 mmol)在二甲基亞 颯（1 ml)中，於85°C下加熱攪拌1小時。將反應液分溶於乙 酸乙酯及水中，有機層用1N氫氧化鈉水溶液、水及飽和食 鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，濾除乾燥劑，以及將濾液 減壓餾去。將得到之粗生成物付諸於矽凝膠管柱層析（溶出 液為乙酸乙酯：甲醇=20 : 1)，再將含有目的物之溶出份濃 縮，懸浮於乙酸乙酯中，再將其以己烷稀釋，濾取結晶及 _ 用己烷洗淨後，藉由通風乾燥，得到為無色結晶之標題化 合物（150-m：g，0.355 mmol，71%)。 一 iH-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 4.02-4.05 (6H，m)，6·46 (1H， _-641 -__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1304061 A7 _B7 五、發明説明（咖） 二 d, J=5.2 Hz), 6.92 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.16-7.22 (2H, m), 7.40-7.44 (2H，m), 7·56 (1H，s)，7·61-7·67 (2H，m)，8·48 (1H， d，J=5.2 Hz) 〇 中間體係依以下述方法合成。 製造例591- 1 6,7_二甲氧述成-4-基一氧基）策甚胺甲酸苯酯 將藉由WO 97/ 17329之方法得到之4-(6,7-二甲氧喹啉-4-基氧）苯.胺（2.96 g，1〇·〇 mmol)及三乙胺〇 .21 g，12.0 mmol) -溶於二甲基甲醯胺（30 ml)中，冰冷下添加氯甲酸苯酯（ι·72 g，11 ·0 mmol)後，在室溫攪拌1小時。將反應液分溶於乙 酸乙酯及水中，有機層用水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫-酸鎂乾燥，濾除乾燥劑，以及將濾液減壓餾去。將得到之 粗生成物付諸於矽凝膠管柱層析（溶出液為乙酸乙酯：己烷：一 ==3 : 1 )，再將含有目的物之溶出份濃縮，懸浮於乙酸乙酯 中，再將其以己烷稀釋，濾取結晶及用己烷洗淨後，藉由 通風乾燥，得到為無色結晶之標題化合物（2.50 g，6.00 mmol，60%) 〇 iH-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 4·05 (3H，s)，4.06 (3H，s)， 6·46 (1H，d，J=5.2 Hz)，7.12 (1H，br s)，7.16-7.28 (5H，m)， 7.38-7.44 (3H，m)，7.53-7.60 (3H，m)，8·49 (1H，d，J=5.2 Hz) 〇 實施例592 .環丙基(本（6,7-二甲氫，套嗾-4-基氣某）茉某）脲 一 將4-(6,7-二甲氧喹啉-4-基氧）苯基胺甲酸苯酯（104 mg， ____- 642 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) " 1304061 A7 B7 五、發明説明（637) 二 0.250 mmol)及環丙胺（28·5 mg，0·500 mm〇1)在二甲基亞颯 (1 ml)中’於至溫下攪;摔2小時。將反應液分溶於乙酸乙酯 及水中，有機層用1N氫氧化鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗 淨，用無水硫酸鎂乾燥，濾除乾燥劑，以及將濾液減壓餾 去。將得到之粗生成物付諸於矽凝膠管柱層析（溶出液為乙 酸乙醋：甲醇=15 ·· 1)，再將含有目的物之溶出份濃縮，懸 浮於乙酸乙醋中，再將其以己烷稀釋，濾取結晶及用己烷 洗淨後，，藉由通風乾燥，得到為無色結晶之標題化合物（76 mg，0.200 mmol，80%) 〇 i-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm): 0.70-0.75 (2H，m)，0.87-0.92 (2H，m)，2.60-2.66 (1H，m)，4.04-4.07 (6H，m)，4.93 (1H，s)， 6.45 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.99 (1H, s), 7.12-7.18 (2H, m), 1Λ2 ：：i . * ，一 ：： (1H，s)，7.50-7.56 (2H，m)，7·57 (1H，s)，8.48 (1H，d，J=5.2 一
Hz)。 實施例593 N- (4二L^，7-二甲虱4淋二4-基氫某）· 2-氟笨墓）-n，- 4岭-2- 基脲 將4-(6,7-二甲氧喹琳-4-基氧基）-2-氟苯基胺甲酸苯酯 (109 mg，0.250 mmol)及 2-胺基嘍唑（50·0 mg , 〇·500 mm〇1) 在二甲基亞砜（1 ml)中，於85°C下加熱攪拌2小時。將反應 液分溶於乙酸乙酯及水中，有機層用1N氫氧化鈉水溶液、 水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，濾除乾燥劑， 以及將滤ΊΤ減壓館去。將得到之粗生成物付諸於矽凝膠管— 柱層析（溶出液為乙酸乙酯：甲醇= 30:丨），再將含有目的 ___ - 643 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董）
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線 1304061 A7 B7 五、發明説明（638) 物之溶出份濃縮，懸浮於乙酸乙酯中，再將其以己烷稀 釋，濾取結晶及用己烷洗淨後，藉由通風乾燥，得到為無 色結晶之標題化合物（95.0 mg，0.216 mmol，86%)。 iH-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 4·05 (3H，s)，4·0ό (3H，s)， 6.52 (1Η, d, J=5.2 Hz), 6.92 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.96-7.04 (2H，m)，7·36 (1H，d，J=3.6 Hz)，7.40 (1H，s)，7·53 (1H，s)， 8·30-8·36 (1H，m)，8.47 (1H，d，J=5.2 Hz) 〇 中間體係以下述方法合成。 製造例593-1 ' 二甲氧g奎-並4-基氧氟-菜甚脖甲酸苯酯 將藉由特開平1 1 - 158149之方法得到之4- (6,7-二甲氧p奎 淋-4-基氧）-2-氟本胺（3.55 g ’ 9.17 mmol)及 p 比咬（3.63 g，… 45.8 ππηόΐ)溶於二甲基甲酿胺（30 ml)中，冰冷下添加-氯甲Ά 酸苯酯（1.51 g，9.64 mmol)後，在室溫攪拌丨小時。將反應 液分溶於乙酸乙酯及水中，有機層用水及飽和食鹽水洗 淨’用無水硫酸鍰乾燥，濾除乾燥劑，以及將濾液減壓館 去。將得到之粗生成物付諸於矽凝膠管柱層析（溶出液為乙 酸乙酯··己烷=2 : 1)，再將含有目的物之溶出份濃縮，懸 浮於乙酸乙醋中，再將其以己烷稀釋，濾取結晶及用己燒 洗淨後，藉由通風乾燥，得到為無色結晶之標題化合物 (2.30 g，5.29 mmol，58%) 〇 ' iH-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 4·05 (3H，s)，4.06 (3H，s)， 6·52 (1Η，〇5·2 Ηζ)，7·00-7·05 (2H，m)，7.18-7.30 (4H，m)，一 7.40-7.46 (4H，m)，7·50 (1H，S)，8.21 (1H，br s)，8·53 (1H，d/
1304061 A7 B7 五、發明説明（咖） ^ J=5.2 Hz) 〇 實施例594 N-環二甲氫4啉-4-某氫篡V2-氣苯某、呀 將4-(6,7-二甲氧π奎淋-4-基氧）-2-氟苯基胺甲酸苯酯（1〇9 mg，0.250 mmol)及環丙胺（28.5 mg，0.500 mmol)在二甲基 亞颯（1 ml)中，於室溫下攪拌2小時。將反應液分溶於乙酸 乙酯及水中，有機層用1N氫氧化鈉水溶液、水及飽和食鹽 水洗淨.，用無水硫酸鎂乾燥，濾除乾燥劑，以及將濾液減 壓餾去。將得到之粗生成物付諸於矽凝膠管柱層析（溶出液 為乙酸乙酯：甲醇= 50: 1)，再將含有目的物之溶出份濃 縮，懸浮於乙酸乙酯中，再將其以己烷稀釋，濾取結晶及 用己烷洗淨後，藉由通風乾燥，得到為無色結晶之標題化< • - 二 合物（73 mg，0.183 mmol，73%)。 二 j-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm): 0.71-0.76 (2H，m)，0.90-0.95 (2H, m), 2.60-2.66 (1H, m), 4.05 (3H, s), 4.06 (3H, s), 5.00 (1H, s), 6.50 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.95-7.02 (2H, m), 7.23 (1H5 s), 7.43 (1H, s), 7.52 (1H, s), 8.25-8.32 (1H, m), 8.51 (1H, d, J=5.2 Hz) 〇 實施例595 ir(3-氣-4“環丙胺羰基）胺茉氳美7-(2-乙氣乙氫篡）-6-峻啉羧醯胺 藉由與實施例7同樣之方法，從4-(3-氯-4-(環丙胺羰基） 胺禾氧》基-7-¾基-6-峻琳幾酿胺（206 mg，0.499 mmol)， 及2-乙氧乙基溴化物，得到為淡黃色結晶之標題化合物 ___- 645 - ___ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1304061 A7 —_ B7 五、發明説明（64〇) : (96.0 mg 5 0.198 mmol » 39.7%) 〇 W-NMR 光譜（DMSO-d6)5(PPm): 0.42 (2H，m)，0.65 (2H，m)， 1·16 (3H，t，J=7.2 Hz)，2.56 (1H，m)，3·53 (2H，q，J=7.2 Hz)， 3.83 (2H, m), 4.40 (2H, m), 6.51 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.18 (1H, d，J=2.8 Hz)，7.24 (1H，dd，J=2.8，9.2 Hz)，7.49 (1H，d， J=2.8 Hz), 7.56 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.26 (1H, d, J—9.2 Hz), 8.66 (1H, d, J=5.2 Hz) 8 78 (1H s) 〇 實施例596 氳-4-(環丙胺薇胺苯氧U-7-環雨甲氧其丄癦说 幾醯胺 _ 藉由與實施例7同樣之方法，從4-(3-氯-4-(環丙胺羰基）：< 胺苯氧基）-7-羥基-6-喹啉羧醯胺（206 mg，0.499 mmol) , ^ 及漠甲基環丙燒’得到為淡黃色結晶之標題化合物（61.4 mg，0.132 mmol，26.4%) 〇 iH-NMR 光譜（01\130-(16)(5(卩卩111):0.41-0.47(411，111)，0.60-0.69 (4H, m), 1.39 (1H, m), 2.56 (1H, m), 4.14 (2H, d, J=6.8 Hz), 6.52 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.20 (1H, d5 J=2.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.49-7.50 (2H, m), 7.83 (1H, s), 7.85 (1H, s)，7·98 (1H，s)，8·28 (1H，d，J=8.8 Hz)，8·66 (1H，d，J=5.2
Hz)，8·72 (1H，s)。 — 實施你丨597 4」（3 -积,f甲胺凝基）胺笨氣基）-7 -甲氣基—6 - p套g林教gj|脖 藉由與實施例11同樣之方法，從N-( 4-(6-胺甲醯基-7-甲 ____- 646 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1304061 A7 _B7 五、發明説明（~~" 7" 氧基-4-峻淋基）氧-2-氟苯基）胺甲酸苯酯（73 mg)及甲胺 (2M四氫呋喃溶液），得到為黃色結晶之標題化合物（37 mg)。 j-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 2·65 (3H，d，J=4.4 Hz)， 4.01 (3H, s), 6.45-6.46 (1H, m), 6.51-6.52 (1H, m), 7.04- 7·06 (1H，m)，7.28-7.31 (1H，m)，7·50 (1H，s)，7·72 (1H，s)， 7.84 (1H, s), 8.17-8.22 (1H, m), 8.40 (1H, s), 8.64-8.65 (2H, m) o 實施例598 4-(3-氟-4-(乙胺羰基）胺苯氣基）-7-甲氫某-6-崦啉教醯胺 藉由與實施例11同樣之方法，從N-(4-(6-胺甲醯基-7-甲 氧基-4-峻淋基）氧-2-鼠苯基）胺甲酸苯酯（69 mg)，及乙胺-(2M四氫呋喃溶液），得到為黃色結晶之標題化合私3 8 : ^ mg)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1.05 (3H，t，J=7 Hz)，3.11 (2H, q, J=7 Hz), 4.01 (3H, s), 6.50-6.52 (1H, m), 6.57-6.58 (1H，m)，7·04-7·06 (1H，m)，7·28-7·32 (1H，m)，7.50 (1H，s)， 7.73 (1H, s), 7.84 (1H, s), 8.19-8.24 (1H, m), 8.33 (1H, s), 8.64-8.65 (2H，m) 〇 實施例599 4-((((4-(3-氣-4-(((環丙胺基）羰某）胺基）苯氣某）-7- y ' 基-6-喹啉基）羰基）胺基）甲基） 1 _六j.吡啶羧酸第三丁酯 將4-(>煮:-4-(((環丙胺基）羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧 一 基-6-4：淋叛酸（171 mg，0.40 mmol)於氮氣蒙氣下溶解在 -647 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ~ ' 1304061 A7 B7 五、發明説明（
二甲基甲醯胺（4 ml)中，於室溫依序添加4胺甲基_丨六氫 峨㈣酸第三了酿（171 mg ’ 〇.80 _。1)、三乙胺（〇2毫升） 及1H-1，2,3-苯并三嗅-l-基氧）（三（二甲胺基））鳞六氟鱗酸 鹽（265 mg，0.60 mmol)後，授拌—整夜。將反應液分溶於 乙酸乙醋及水中，將有機層用水及飽和食鹽水洗淨及用無 水硯酸鈉乾燥。餾去溶媒，懸浮於乙酸乙酯中，再將其以 己燒稀釋，/慮取結曰Θ及藉由通風乾燥，得到為白色結晶之 標題化舍物（249 mg，定量產出）。 WNMR 光譜（DMSO-d6)5(pPm): 〇.41 (2H，m)，〇 65 (2H，叫 1.05 (2H, m), 1.22 (1H, m), 1.37 (9H, s), 1.66 (2H, m), 2.56 (1H, m), 2.67 (2H, m), 3.20 (2H, m), 3.93 (2H, m), 3.99 (3ΕΓ s), 6.51 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.17-7.24 (2H, m), 7.46 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.49 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.26 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz)，8·39 (1H，m)，8.46 (1H，s)，8·64 (1H，d, J=5.2 Hz)。 實施例600 甲基二}六氫咐淀甲基蓋_4·("亨^ ^ f ^ 基）胺基）笨乳基）-7-甲氣基-6-p奎，株,酿脖 在4-((((4-(3-氯-4-(((環丙胺基）羰基）胺基）苯氧基）·7_ 甲氧基-6-喹啉基）羰基）胺基）甲基六氫吡啶羧酸第三丁 酯（249 mg，0.40 mmol)中，於室溫下添加三氟醋酸（丨亳升） 並攪捽2小時。將反應液注入飽和碳酸氫納水溶液中予以中 和，以乙酸乙醋萃取3回，再將有機層用無水硫酸納乾燥。 餾去溶媒D將殘餘物溶於四氫吱喃（5 ml)-甲醇（5 ml) 中，於室溫依序添加37%甲醛水溶液（〇·5 mi)、乙酸（〇 〇5 -648 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1304061 A7
ml)及氰基硼氫鈉（50 mg , 〇·8 mm〇1)後，攪拌i小時。將反 應液分溶於乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液中，有機層用 碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾^。 餾t溶媒，從乙酸乙酯中使其結晶化，再將其過濾及通風 乾燥，得到為白色結晶之標題化合物（125 6 mg，〇 233 mmol，58.4%)。 H-NMR 光 if(DMSO-d6)(5(ppm): 0.42 (2H，m)，0·65 (2H，m) 1.18 (2H, m), 1.49 (1H, m), 1.64 (2H, m), 1.78 (2H, m), 2.11 (3H, s)，2.56 (1H，m)，2·73 (2H, m)，3.18 (2H，m), 3·99 (3H， s)，6·51 (1H，d，J=5.2 Hz), 7.18 (1H，d，J=2.4 Hz)，7·22 (1H， dd, J=2.8, 8.8 Hz)v7.46 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.49 (1H, s), 7.97 (1H，s)，8.26 (1H，dd，J=2.8, 8.8 Hz)，8.35 (1H，m)，8.47 (1H，:、 s)，8·64 (1H，d，J=5.2 Hz)。 — 适 實施例601 1^1((4-(3-氣-4-((環丙胺基）羰某）胺基氧葚τ _ 麗基）-7-ρ奎淋基）氧）甲基）-1 -六氤ρ比淀複酸第三丁酯 藉由與實施例7同樣之方法，從Ν6-甲基-4-(3-氯-4-(((環 丙胺基）羰基）胺基）苯氧基）-7·羥基-6-喳淋叛醯胺（225.5 mg，0.52 8 mmol)，及4-(溴甲基）-1-六氫吡啶羧酸第三丁 酯，得到為白色結晶之標題化合物（188.4 mg，0.302 mmol，57.1%) 〇 iH-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0.41 (2H，m)，0.65 (2H，m)， 1.13-1.2613Ή, m), 1.39 (9H, s)5 1.75 (2H, m), 2.06 (1H, m),— 2·56 (1H，m)，2.75 (1H，m)，2·81 (3H，d，J=4.8 Hz)，3.99 (2H， __- 649 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（似4) : m), 4.10 (2H, m), 6.51 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.18 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J=2.8, 9.2 Hz), 7.45 (1H, d3 J=2.8 Hz), 7.48 (1H，s)，7·96 (1H，s)，8.18 (1H，d，J=4.8 Hz)，8.25 (1H， d，J=9.2 Hz)，8·43 (1H，s)，8·64 (1H，d，J=5.8 Hz)。 實施例602 4d：_((4-(3-氣-4-((環丙脖其、端某）胺某）茉氣基 麗_基）-7- 4啉基）氧）甲某）-1 -六齡吡啶藉酸第三丁酯 藉由與實施例7同樣之方法，從Ν6-乙基-4-(3-氯-4-(((環 丙胺基）談基）胺基）苯氧基）-7-經基-6-4琳幾酿胺（170.5 mg ’ 0.3 87 mmol)，及4-(溴甲基）-1_六氫吡啶羧酸第三丁 酯’得到為淡黃色結晶之標題化合物（155.4 mg，0.244… mmol，63.0%)。 W-NMR光譜（DMSO-d6) 5(ppm): 0·41 (2H，m)，0.65 (2H: m)，：二 1.10-1.16 (4H, m), 1.27 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.76 (2H, m), 2.05 (1H, m), 2.56 (1H, m), 2.75 (1H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 4.01 (2H, m), 4.11 (2H, m), 6.51 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.17-7.23 (2H, m), 7.45 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.48 (1H, s), 7.96 (1H, s)，8.20-8.27 (2H，m)，8·44 (1H，s)，8.64 (1H, d，J=5.2 Hz)。 實施例603 甲基-4二（3-氯-4-(((環丙胺基某、胺基）茉氣基）-7-〔丄1 -甲基-4-六氫叶[：咬基）甲氣某）-6-g套淋藉酿胺 在4-(((4-(3-氯-4-((環丙胺基）羰基）胺基）苯氧基甲 胺羰基）-^7·^奎啉基）氧）甲基）-1 -六氫吡啶羧酸第三丁酯 (179·0 mg，0·287 mmol)中，於室溫下添加三氟醋酸（1毫 ___- 650 - _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 __ B7 五、發明説明（~~一 嫌 " 升），攪拌2小時。將反應液注入飽和碳酸氫鈉水溶液中予 以中和，以乙酸乙酯-四氫呋喃（丨·· 萃取5回，再將有機 層用無水硫酸鈉乾燥。餾去溶媒後，將殘餘物溶於四氫呋 喃（5 ml) -甲醇（5 ml)中，於室溫依序添加37%甲醛水溶液 (0 · 3 ml)、乙酸（0·05 ml)及氨基刪氯制（3 6 mg ’ 0.57 mmol) 後，攪捽1小時。將反應液分溶於乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉 水溶液中，有機層用碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨， 用無水硫酸鈉乾燥。餾去溶媒後，從乙酸乙酯中使其結晶 化，再將其過濾及通風乾燥，得到為白色結晶之標題化合 物（101.0 mg，0.188 mmol，65.4%)。 h-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0·41 (2H，m)，0·65 (2H，nr)， 1.34 (2H, m), 1.72-1.89 (5H, m), 2.14 (3H, s), 2.56 (1H, m),' 2.78 (2H, m), 2.82 (3H, d, J=4.4 Hz), 4.08 (2H, d, J=6.4 Hz),七 6·51 (1H，d，J=5.2 Hz)，7.19-7.23 (2H，m)，7.45 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.48 (1H，s)，7·97 (1H，s)，8.20 (1H，d，J=4.4 Hz)，8.25 (1H，d，J=9.2 Hz)，8.45 (1H，s)，8·63 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例604 16-乙基-4-(3-氯-4-(((環丙胺基）羰基）胺基）苯氳某n (_(1 -甲基-4-六氫吡啶基）甲氣某）-6- 4:淋藉醯胺 藉由實施例603同樣之方法，從4-(((4-(3-氯-4-((環丙胺 基）羰基）胺基）苯氧基）-6-(乙胺羰基）-7-喹啉基）氧）甲基）-1-六氫吡啶羧酸第三丁酯（147·2 mg，0.231 mmol)，得到為 淡黃色結痛-之標題化合物（82.6 mg，0.1 50 mmol，64.8%)。 〜 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0.42 (2H，m)，0.65 (2H，m)， -651 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（646) 1.14 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.36 (2H, m), 1.75-1.89 (5H, m), 2.15 (3H, s), 2.56 (1H, m), 2.79 (2H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 4.08 (2H，d，J=6.4 Hz)，6.51 (1H，d，J=5.2 Hz)，7.20-7.23 (2H，m)， 7.46 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.48 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.22-8.27 (2H，m)，8·47 (1H，s)，8.64 (1H，d，J=5.2 Hz)。
實施例(SOS -~_(7_下乳基-6-见峻p林某氣-氣笨基1-3-乙基脈 藉由與製造例17同樣之操作，從4_(4_胺基-3_氯苯氧基）-氧基·«喳啉-6-甲腈（1·78 g)及氣碳酸苯酯，得到為固體 之胺甲酸酯（1.51 g)。繼而，以實施例1同樣之方式，將胺 曱酸酯（1.5 g)於二甲基亞砜中，室溫下藉由乙胺處理，得 到為固體之標題化合物（1.4 g)。 -: H-NMR 光譜（DMSO-d6)5(PPm): 1.06 (3H，t，J=7.6 Hz)，f 3.08-3.16 (2H, m), 5.45 (2H, s), 6.58 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.99 (1H, t, J=5.2 Hz), 7.23 (1H, dd, J-2.8 Hz, J=9.2 Hz), 7.36 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.44 (2H, t, J=7.2 Hz), 7.48 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.54 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.70 (lHj s)j 8.〇6 〇H, s), 8.26 (1H，d，J=8.8 Hz)，8·72 (1H，d，J=5.2 Hz)，8·76 (1H，s)。 實施例606 L·!!-氣-4-(6-氣呆二^矣氳）_茇 基）-3-乙某Μ - 以與製造例21同樣之方式，將…_(7_字氧基_6_氛士林_ 4·基氧）-2--氣苯基）.3_乙基脲（1 g)藉由三氣乙酸及硫代苯— 甲趟處理以脫保護，將得到之幾基體（〇 48㈡以與實施例
----^ 1304061 A7 B7 五、發明説明（647) - 543同樣之方式處理，得到為固體之標題化合物（0.31 g)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 1·06 (3H，t，J=7.2 Hz)， 2.81 (1H, dd, J=2.8 Hz, J=5.2 Hz), 2.91 (1H5 t, J=4.8 Hz), 3.80-3.16 (2H, m), 3.44-3.48 (1H, m), 4.17 (1H, dd, J=6.4 Hz, J=11.6 Hz)，4·71 (1H，dd，J=2 Hz，J=11.6 Hz)，6.59 (1H，d， J=5.2 Ήζ), 6.99 (1H, t, J=5.2 Hz), 7.24 (1H, dd5 J=2.8 Hz, J=9.2 Hz)，7.49 (1H，d，J=2.8 Hz)，7·64 (1H，s)，8.07 (1H，s)， 8.27 (1H, d? J=9.2 Hz), 8.73 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.76 (1H, s) ° 實施例607 1-(2-氯·4-(6-氰某羥基-3-吡咯啶-1-基丙氣基）… 4啉-4-基氣基）苯基）-3-乙某脲 以與實施例544同樣之方式，從1-(2-氯-4-(6-氰基-(2R)- $ 7-環氧乙烷甲氧喹啉-4-基氧基）-苯基）-3-乙基脲（110 mg) 及吡咯啶，得到為固體之標題化合物（38 mg)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1.07 (3H，t，J=7.2 Hz)， 1.62-1.72 (4H，m)，2.44-2.56 (5H，m)，2.67-2.73 (lH，m)， 3.08-3.16 (2H, m), 3.97-4.04 (1H, m), 4.17-4.23 (1H, m), 4·25-4·32 (1H，m)，5.02 (1H，d，J=4.4 Hz)，6.57 (1H，d，J=5.2 Hz), 6.97-7.03 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J=2.4 Hz, J=9.2 Hz), 7·49 (1H，d，J=2.4 Hz)，7.61 (1H，s)，8.07 (1H，s)，8.27 (1H， d，J=9.2 Hz)，8.72 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.73 (1H，s)。 實施例6(TS- — 1-(2-氣-4-(6-氰基- 7-((2R)-3·二乙胺基-2-羥丙氣基）4 __- 653 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 裝 訂
1304061 A7 ___B7 五、發明説明（648) K基氧）笨基）-3-乙某月i 以與實施例544同樣之方式，從氰基“2R)-7-環氧乙烷甲氧喹啉-4-基氧基）苯基）_3_乙基脲（1〇〇 mg)及 二乙胺’得到為固體之標題化合物（丨2 mg)。 H-NMR 光 1晉（DMSO-d6)5(ppm): 〇·96 (6H，t，J=7.2 Hz)， 1.06 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.42-2.57 (5H, m), 2.64 (1H, dd, J=7.6 Hz, J=13.2 Hz), 3.08-3.16 (2H, m), 3.91-4.00 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J=5.2 Hz? J=i〇 Hz), 4.30 (1H, dd, J=3.6 Hz, J=10 Hz), 4.88-4.93 (1H, m), 6.57 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.99 (1H5 t, J=4.8 Hz), 7.23 (1H, dd, J=2.8 Hz, J=9.2 Hz), 7.49 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.61 (1H，s)，8.06 (1H，s)，8.26 (1H，d，. J=9.2 Hz), 8·72 (1H，d，J=5.2 Hz)，8·73 (1H，s)。 實施例609 — lzj2-氯-4-(0二_氣^-7-((21〇-2-軺甚-3-六氤吡啶_1-某丙氫 基)喹啉-4-某氣）笨基）-3- L其Μ 以與實施例544同樣之方式，從氯-4-(6-氰基-(2R)-7-環氧乙烷甲氧喹啉-4-基氧）苯基）·3·乙基脲（1〇〇 mg)及六 風1:1比淀’传到為固體之標題化合物（46 mg)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1·〇6 (3H，t，J=7.2 Hz)， 1.32-1.39 (2H，m)，1.44-1.53 (4H，m)，2.34-2.51 (6H，m)， 3.08-3.16 (2H, m), 3.99-4.07 (1H, m), 4.19 (1H, dd, J=5.6 Hz, J=10.4 Hz), 4.30 (1H, dd, J=3.2 Hz, J=10.4 Hz), 4.93 (1H, d, J=4.4 Hz)T6.57 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.99 (1H, t, J=5.2 Hz), 7.23 (1H, dd, J=2.8 Hz, J=9.2 Hz), 7.48 (1H, d, J=2.8 Hz), _______- 654 -_____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（649) 7·62 (1H，s)，8.06 (1H，s)，8.27 (1H，d，J=9.2 Ηζ)，8·72 (1H， d，J=5.2 Hz)，8.72 (1H，s)。 實施例610 1 - (2-氣二jb__(_6- (4-(六氫吡啶-4-基甲氣某）i某V 71^二,比哈并 「2,3-dl嘧啶_4-基氣某）茉某）-3-環丙某月尿 將4-· (4-(4-(3 -氣-4-(3 -環丙脲基）苯基）-7-(2-三甲碎燒乙 氧甲基）-7Η·吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基）苯氧甲基）六氫吡啶_ 1-幾酸弟二丁醋37 mg溶於三氟乙酸1 ml中，在室溫下攪拌 2小時。將反應系減壓濃縮後’添加飽和小蘇打水，調成驗 性’再用乙酸乙酯分液萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，且 濃縮至乾’得到標題化合物2 5 mg ^ - MS 光譜（ESI) : 533(M+1) 實施例611 — 1λ—(—2-氯-4-丨6- ( 4- ( 1 -甲六氫吡啶-4-基甲氣基）茉某I 7TT-朴k 咯并『2,3-dl嘧啶-4·基氣某}茉某）-3-環丙某脫 於1-(2-氯-4- { 6· [4-(六氫吡啶-4-基甲氧基）苯基]- 7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧卜2-苯基）-3-環丙基脲24 mg中， 添加甲醇2 ml、二氯甲烷2 m卜37%甲醛水溶液〇.〇5 ml及乙 酸4.4// 1，且在攪拌下添加三乙醯氧基硼氫化物30 mg ,於 室溫下攪捽40分鐘。加水，藉由乙酸乙酯-四氫呋喃5 ·· 1混 合溶媒萃取後，濃縮，付諸於NH矽凝膠管柱層析，得到標 題化合物12 mg。 MS光譜（&ST) : 547(M+1) 實施例612 ____- 655 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）
裝
線 1304061 A7 ____ B7 五、發明説明（~' 氣埽雨胧某）苯氣某卜7·(2_三甲矽烷乙 氧_〒基）-7Η-吡咯并r23_di嘧啶-6-基氧甲某}六氤吡啶-1 -羧酸第三丁酿 於1- {2-氯[6-(4-羥苯基）-7-(2-三甲矽烷乙氧甲基）-7mt嘻并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基]-2-苯基卜3-環丙基脲60 mg中’添加4-溴甲基六氫吡啶-1 -羧酸第三丁酯3 8 mg、碳 酸鉀59 mg及二甲基甲醯胺！ m卜在70-75°c攪拌6小時。然 後’讓弟·回到室溫並加水，再用乙酸乙酿分液萃取。將齐 機層用硫酸鈉乾燥，且濃縮至乾涸，得到標題化合物63 mg 〇 MS光譜（ESI) : 766(M+23) : 實施例613 m3-二甲基_4_(甲胺羰某）胺茉氫某甲氧其沘 羧醯胺 藉由與實施例11同樣之方法，從N-(4-(6-胺甲醯基-7-甲 氧基-4-喹啉基）氧·2,3-二甲苯基）胺甲酸苯酯（^6 mg)及甲 胺（2M四氫吱喃溶液），得到為無色結晶之標題化合物（3〇 mg)。 iH-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 2·01 (3H，s)，2.14 (3H，s)， 2.64 (3H, d, J=3.2 Hz), 4.01 (3H, s), 6.24 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.28 (1H, d, J=4.4 Hz), 6.97 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (1H, s), 7·60 (1H，d，J=8.4 Hz), 7.73-7.85 (3H，m)，8.59 (1H，d，J=4.8
Hz)，8.71 十 1Ή，s) 0 實施例614 _____- 656 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（651) 4^12,3-二甲某-4-(乙胺羰基）胺笨氣基）-7-甲氳某-6-4毗 羧醯脖 藉由與實施例11同樣之方法，從N-(4-(6-胺甲醯基-7-甲 氧基-4-喹啉基）氧-2,3-二甲苯基）胺甲酸苯酯（55 mg)及乙 胺（2M四氫吱喃溶液），得到為無色結晶之標題化合物（33 mg) 〇 - W-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1·54 (3H，t，J=7 Hz), 2.01 (3H5 s), 2.14 (3H, s), 3.07-3.12 (2H, m), 4.01 (3H, s), 6.24 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.41 (1H, m), 6.97 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.49 (1H, s), 7.64 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.73 (2H, br s), 7.85 (1H, s), 8·59 (1H，d，J=5.2 Hz), 8.71 (1H，s)。 ^ 實施例61 5 _一 U 3-氯-4-(((環丙胺基）羰基）胺某）茉氫某）· 7- ((2RV 2\旋S 基- 3- ( 1-p比哈淀基）丙氣基）-6·ρ奋g林籍g產脖 在4-(3-氯-4-(((環丙胺基）羰基）胺基）苯氧基）-7_羥基_ 6-喹啉羧醯胺（372.0 mg，0.90 mmol)中，添加4-甲基-1-苯 績酸（2 R)環氧乙虎-2-基甲醋（308 mg，1.35 mmol)、碳酸卸 (149 mg ’ 1.08 mmol)及二甲基甲酿胺（9 ml)，於 60 °C 攪拌 7 小時。將反應液放冷至室溫後，添加K7比洛淀（1 ml)，進一 步攪拌一整晚。將反應液分溶於乙酸乙酯及水中，將有機 層用水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥。將溶媒餘-去’付諸於矽凝膠管柱層析（溶出液為乙酸乙酯：甲醇 =95 : 5).…再將含有目的物之溶出份濃縮後，濾取從乙酸乙 一 酯中析出之結晶’藉由通風乾燥，得到為白色結晶之標題 -657 -
1304061 A7 B7 五、發明説明（652) 化合物（133.3 mg，0.247 mmol ’ 27.4%)。 j-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 〇·42 (2H，m)，〇 65 (2H，瓜)， 1·67 (4H，m)，2.45-2.59 (6H，m)，2·69 (1H，m)，4 〇5 (1H，m)， 4.19 (1H，dd，>6.0, 10.0 Hz)，4.32 (1H，dd，J=3 6, 1〇 〇 Hz)， 5.19 (1H, d5 J=4.8 Hz), 6.51 (1H, d, J==5.2 Hz)5 7.18 (1H, d! J-2.8 Hz)，7·24 (1H，dd，J=2.8，8·8 Hz)，7·49 (1H，d，J=2.8
Hz), 7.53 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.99 (1H, s)5 8.26 (1H，d，J=8.8 Hz)，8·66 (1H，d，j=5.2 Hz)，8.80 (1H， s)。 ’ 實施例616
Mz..{「4-(6·胺甲醯某-7: T虱基氣卜2_甲苽某 Llv氟笨某甲某版 將6-胺甲醯基_4_氣_7_甲氧基喹啉（i〇〇 ，〇·-2982 mm〇1)、N_(4.乳苯基）_Νι_(4_幾基_2甲苯基）_Ν,_甲基脉 (100 mg ’ 0.2917 _〇1)及二異丙基乙胺（〇」mi，〇 4375 賴〇1)溶於N_甲基料㈣⑶.丨ml)中在15代加熱授約 小時°冷卻至室溫後’於反應溶液中加水，用乙酸乙醋萃 取，以飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，以及將溶媒 減壓餾去。將殘餘物藉由矽凝膠管柱層析法（己烷•乙酸乙 酯•乙醇）繼而NH矽凝膠管柱層析法（己烷•乙酸乙酯•乙 醇）精製，於得到之無定形物中添加乙醚並使之懸浮，再將 其以己烷稀釋，濾取結晶及用乙醚：己烷=1 : i洗淨，抽氣 乾燥後’得到為淡黃色結晶之標題化合物（11 mg，0.023 mmol » 7.95%) 本紙張尺度適财S國家標準.S} A4規格(210X297公梦)— 1304061 A7 B7 五、發明説明（653) : 1H-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 2·21 (3H，s)，3.16 (3H，s)， 4.02 (3Η, s), 6.71 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.05 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.8 Hz, 8.4 Hz), 7.28 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.39-7.44 (3H, m), 7.51 (1H, s), 7.72 (1H, br s), 7.84 (1H, br s)，7·89 (1H，br s)，8·66 (1H，s)，8·70 (1H，d，J=5.2 Hz)。 起始原料係以下述之方法合成。 製造例616-1 4-芊氣基-2-甲某笨胺 將4_胺基-3-甲盼（10 g ’ 81.20mmol)溶於二甲基亞職（8〇 ml)中，再添加氫化鈉（3.25 g，81.20 mmol，60%於油中）， 在氮氣蒙氣及室溫下授拌15分鐘。於其中添加苄基溴化物 (4.83 ml，40.60 mmol)，在氮氣蒙氣及室溫下授拌一整r: 〜1 **:·二， 夜。於反應溶液中加水，用乙醚及四氫呋喃萃取，以奋和 食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，以及將溶媒減壓館去。 將殘餘物用碎凝膠吸附，藉由碎凝膠管柱層析（以己虎•乙 酸乙酯•乙醇溶析）繼而NH矽凝膠管柱層析（己烷•乙酸乙 酯）精製，得到為紫色油狀物之標題化合物（6.55 g , 30.72 mmol，75.64%) 〇 W-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 2·16 (3H，s)，3·36 (2H，br s)， 4.99 (2Η，s)，6·61 (1Η，d，J=8.4 Ηζ)，6.69 (1Η，dd，J=2.8 Ηζ， 8.4 Hz)，6.75 (1H，d，J=2.8 Hz), 7·30 (ih，t，J=6.8 Hz)，7.37 (2H，t，J=6.8 Hz), 7.42 (2H，d，J=6.8 Hz)。 製造例61石4 一 N-甲某-4-芊氣基-2-甲某茇胺 _____- 659 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（654) : 將4-苄氧基-2-甲基苯胺（6.55 g，30.72 mmol)溶於N，N-二 甲基甲醯胺（10 ml)及甲醇（60 ml)中，再添加1H-苯并三唑-1-甲醇（4.58 g，30.72 mmol)，在室溫下攪拌〇·5小時。於其 中添加N，N-二甲基甲醯胺（20 ml)，將析出之結晶完全溶 解，在室溫下逐次添加少量氫化硼鈉（2.32 g，61.44 mmol)(内溫上升），以原樣揽拌0.5小時。於反應溶液中加 水，用乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂 乾燥，Θ及將溶媒減壓餾去。將殘餘物用矽凝膠吸附，藉 由矽凝膠管柱層析（以己烷•乙酸乙酯溶析）精製，得到為 褐色油狀物之標題化合物（4.364 g，19.20 mmol， 62.49%)。 - 1H-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 2·13 (3H，s)，2·86 (3H，s)，: :: 4.99 (2H, s), 6.24 (1H, d, J=9.6 Hz), 6.79-6.81 (2H, m), 7.30 (1H，t，J=6.8 Hz)，7·37 (2H，t，J=6.8 Hz)，7.43 (2H，d，J=6.8
Hz) 〇 製造例616-3 N二(4-氟苯基羥基-2-甲茉基）-N，-甲某服 將N-甲基-4-苄氧基-2-甲基苯胺（2.64 g，11.61 mmol)溶 於N，N-二甲基甲醯胺（2〇 mi)中，再添加氫化鈉（116 g， 29.00 mm〇l ’ 6〇%於油中），以及在氮氣蒙氣及85。〇下攪拌 45分鐘。於其中添加N-(4_氟苯基）胺甲酸苯酯（3.5〇 g , 一 12.76 mmol)，進而在氮氣蒙氣及85。〇下攪拌丨小時。冷卻 至室溫後〜，-於反應溶液中加水，用乙酸乙酯萃取，以飽和 一 食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，以及將溶媒減壓餾去。 -------- -- DDU - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 χ 297公釐） 1304061 A7 ___ B7 五、發明説明（咖） 二、 將殘餘物用NH矽凝膠吸附，藉由NH矽凝膠管柱層析（以己 烷•乙酸乙酯•乙醇溶析）精製，得到為黃色油狀物之 (4-芊氧基-2-甲苯基）-N-(4_氟苯基）-N’-甲基脲（2.66 g)。 將其溶於甲醇（50 ml)，添加10%鈀/碳（〇·2 g)，並在氫氣蒙 氣及室溫下攪拌2小時。濾去觸媒，用乙醇洗淨後，減壓餾 去溶媒。將析出之結晶於乙醇中懸浮，用乙醚及己烷稀釋 後，濾取結晶，用己烷洗淨，再抽氣乾燥，得到為褐色結 晶之標題化合物（0.83 g，3.0258 mmol，41.86%)。 iH-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 2·07 (3H，s)，3.04 (3H，s)， 6.63 (1Η, d, J=8.0 Hz), 6.67 (1H, s), 6.97-7.03 (3H, m), 7·34-7·39 (2H，m)，7.54 (1H，bi: s)，9·46 (1H，s)。 _ 實施例617 ·' : Ν· Π4-(7_芊氡基_ 6-氰基-4- 林某）氳1-2-甲笨基} - Nr-74- Ί 氣笨基甲基脲 將6_氰基-4-氯-7-甲氧基喹啉（90 mg，0.303 8 mmol)及N-(4-氟苯基）-N*-(4-羥基-2-甲苯基）-Nf -甲基脲（100 mg， 0.3 646 mmol)溶於二甲基甲醯胺（3 ml)中，再添加氫化鈉 (15 mg，0.3646 mmol)，在氮氣蒙氣及85°C下攪拌1小時。 冷卻至室溫後，於反應溶液中加水，用乙酸乙酯萃取，以 飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，以及將溶媒減壓餾 去。將殘餘物藉由NH矽凝膠管柱層析（乙酸乙酯）精製，將 ' 得到之結晶懸浮於乙醚中，濾取且用乙醚洗淨，再抽氣乾· 燥後，得為粉紅色結晶之標題化合物（80 mg，0.1502 一 mmol，49.44%)。 -661 - ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（656) ” 1H-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 2·21 (3H，s)，3.16 (3H，s)， 5.46 (2Η, s), 6.76 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.05 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.20 (1H, dd, J=2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.29 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.34-7.46 (6H, m), 7.54 (2H, d, J=6.8 Hz), 7.72 (1H, s), 7.91 (1H，br s)，8·75 (1H，s)，8·77 (1H，d，J=5.4 Hz)。 實施例618 N-{「4-(6-胺甲醯某-7-甲氫基-4-4啉某）氫1-2-氣茉基}-N’-(4-氣笨基卜N-甲基脲 . 將6-胺甲醯基-4-氯-7-甲氧基喹啉（41 mg，0.1744 mmol) 及N-(2-氟-4-羥苯基）-N、（4-氟苯基）-N-甲基脲（57 mg， Ο·2048 mmol)溶於二甲基亞减（1 ·0 ml)中，再添加氫化納… (8.4 mg，0.2093 mmol)，在85°C下加熱擾拌0.5小時。將反：工〜 應溶液冷卻至室溫後，於反應溶液中加水，濾取析出之結二 晶。將該結晶進一步懸浮於丙酮：乙醚=1 : 2中，再度濾取 結晶且用乙醚洗淨，抽氣乾燥後，得到為黃色結晶之標題 化合物（46 mg，0.0961 mmol，55.13%)。 h-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 3.44 (3H，s)，4.01 (3H，s)， 6.44 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.99 (1H, br s), 7.10 (1H, dd, J=2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.34 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.47 (1H, s), 7.59 (2H, dd, J=5.0 Hz, 8.8 Hz), 7.69 (1H, br s)? 7.81 (1H，br s)，8.59 (1H，d，J=5.4 Hz), 8·69 (1H，s)。 起始原料係以下述方法合成。 一 製造例6HT 4-字氣基_2_氣硝基笨 ___- 662 ·______ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） A7 B7 1304061 五、發明説明（657) 二、 將3 -氟-4-硝基紛（10 g，63.65 mmol)溶於N，N-«二甲基甲 醯胺（120 ml)中，再添加氫化鈉（2.68 g，67.00 mmo卜60% 於油中），在氮氣蒙氣及室溫下攪摔15分鐘。於其中添加爷 基溴化物（7.6 ml，63.65 mmol)，在氮氣蒙氣及室溫下攪拌 一整夜。於反應溶液中加入水，滤取析出之結晶，以水洗 淨，抽氣乾燥後，得到為淡黃色結晶之標題化合物之粗結 晶（16.06 g，定量產出）。不需更進一步精製，直接使用於 以下之反應。 A-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 5.25 (2H，s)，7·04 (1H，dd， J=1.6 Ηζ，9·2 Hz), 7.27 (1H, dd, J=2.8 Hz, 14.0 Hz), 7.32^ 7.42 (3H, m), 7.46 (2H, d, J=6.8 Hz), 8.15 (1H, t, J=9.2 Hz) 〇 —製造例 61 8 - 2 一 'S. 4-芊氣基-2-氣笨胺 將4-卞氧基·2_氣硝基本粗結晶（16.06 g ’ 63.65 πιπιοί)溶 於乙醇（1000 ml)及水（200 ml)中，添加電解鐵粉（14.0 g， 254.60 mmol)及氯化按（27·2 g，509.20 mmol)，並加熱回流 4.5小時。將反應溶液冷卻至室溫附近，濾去不溶物，以乙 醇洗淨後，將濾液之溶媒減壓館去。殘餘物於乙酸乙酯中 溶解，以飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，以及將溶 媒減壓餾去。將殘餘物用矽凝膠吸附，且藉由矽凝膠管柱 ' 層析法（己烷•乙酸乙酯）精製，得到為褐色油狀物之標題 化合物（1H5 g-，51.78 mmo卜 81·35%)。 一 W-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 3·44 (2Η，br s)，4.98 (2Η，s)， __ 663 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1304061 A7
6.10 (1H, dd, J=2.8 Hz, 8.8 Hz), 6.68-6.74 (2H, m), 7 30 7·43 (5H，m)。 . 〇 製造例^^ 基-2-摄笑肽 將4-苄氧基-2-氟苯胺（11·25 g，51 78 mm〇1)溶於甲醇 ^(^^^中’再添加丨^苯并三唑基-卜甲醇^^^^叨 mmol) ’在$溫下揽拌1()小時。遽取析出之結晶將結晶 以乙醇洗淨，#由抽氣乾燥，得到為無色結晶之標題^合 物（12.01 g，34.47 mmol，66.57%)。 "H-NMR光譜（DMS0.d6)5(ppm): 4 % (2H，s)，6·〇7 (2h，本 J=6.8 Hz), 6.64 (1H, dd, J=2.8 Hz, 9.2 Hz), 6.78 (1H5 dd! J=2.8 Hz, 9.2 Hz), 6.82 (1H, m), 6.99 (1H, t, J=9.2 Hz)! 7.24-7.38 (6H, m), 7.53 (1H, t, J=8.4 Hz), 7.99 (1H, d, J=8.4 Hz)，8·1〇 (ih, d, J=8.4 Hz) 〇 製造例61R-4 ii：甲基-4_;氣基-氣苯脖 將N-{1-(1H-苯并三唑基）甲基卜4_苄氧基-2·氟苯胺 (14·13 g，40·56 mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺（200 ml)、甲 醇（150 ml)及乙醇（50 ml)中，再添加氫硼化鈉（3.06 g , 8M2 mmol)，在室溫下攪捽2.5小時。進一步添加氫硼化鈉 (0·78 g，20.28 mmol)，並在室溫下攪捽13.5小時。於反惠 溶液中加水，用乙酸乙酯及四氫呋喃萃取，以飽和食鹽水 洗淨，用水硫酸鎂乾燥，以及將溶媒減壓餾去。將殘餘 物用矽凝膠吸附，且藉由矽凝膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯） ____- 664 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A7 B7 1304061 五、發明説明（659) ” 精製，得到為淡黃色結晶之標題化合物（5.98 g，26.31 mmol，64.87%) 〇 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 2.64 (3H，d，J=4.8 Hz)， 4.97 (2H, s), 5.02 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.55 (1H, t, J=9.2 Hz), 6.68 (1H，d，J=9.2 Hz)，6.79 (1H，J=13.2 Hz)，7.25-7.50 (5H， m) ° g造例618-5 氧基-2-氟苽某氟苽某VN-甲基脲 將N_甲基-4-苄氧基-2-氟苯胺（250 mg，1.0805 mmol)溶 於N，N-二甲基甲醯胺（5.0 ml)中，再添加氫化鈉（65 mg， 1.6207 mmol，60%於油中），在氮氣蒙氣及95°C下攪捽45分·-鐘。於其中添加異氰酸4-氟苯酯（0.14 nU，1.1836 mmol)，：，: 並在氮氣蒙氣及85 °C下攪拌0.75小時。更進一步添加氰.:一 酸4-氟苯酯（0·14 m卜0.5094 mmol)，在氮氣蒙氣及85°C下 攪拌0.5小時。冷卻至室溫後，於反應溶液中加水，用乙酸 乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，且將 溶媒減壓餾去。將殘餘物用NH矽凝膠吸附，且藉由NH矽 凝膠管柱層析（以己烷•乙酸乙酯溶析）精製，得到為谈黃 色油狀物之標題化合物（〇·1〇5 g，0.2881 mmol，21.67%)。 iH-NMR 光譜（CDCl3)5(Ppni): 2·16 (3H，s)，3.44 (3H，s)， 5.01 (2Η, s), 6.90 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.78 (1H, dd, J=2.0 Hz, 8.4 Hz), 6.91 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.19 (2H, t, J=8.4 Hz), 7.30-7.46 (5H,-m7 〇 一 製造例618-6 -665 - 紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐Γ 1304061 A7 B7 五、發明説明（66〇) 土丄1-氟-4-轉茇某）-〜-(4-激,苯基）-1^甲基脲 將N-(4-芊氧基-2-氟苯基）-N，-(4-氟苯基）-N-甲基脲（105 mg，0.2881 mmol)溶於甲醇（10 ml)中，然後添加10%鈀/碳 (20 mg)，並在氫氣蒙氣及室溫下攪拌0.75小時。濾去觸 媒’用乙醇洗淨後，減壓餾去溶媒。將析出之結晶懸浮於 乙醚中，濾取結晶，用乙醚洗淨，再抽氣乾燥，得到為無 色結晶之標題化合物（57 mg，0.2048 mmol，71 · 10%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 2.07 (3H，s)，6·41 (1H，d， J=1.6 Hz)，6·54 (1H，dd，J=1.6 Hz，8.4 Hz)，7·00 (1H，d， J=8.4 Hz), 7.38 (2H5 t, J=8.8 Hz), 7.53 (2H, dd, J==4.8 Hz, 8·8 Hz)。 - 實施例619 環丙某-Ν’ - U4-(6-(甲氣基）胺甲醯某-7-甲氳基-4- +毗 基）氣1-2-氣苽某i服 使用N-{ [4-(6-胺甲醯基-7-甲氧基-4-喹啉基）氧]-2-氟苯 基卜Ν’ -環丙基脲（40 mg，0.0972 mmol)及0-甲基幾胺（16 mg，0.1945 mmol)進行與實施例412同樣之反應。反應終了 後，於反應溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽 水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，以及將溶媒減壓餾去。將得 到之結晶懸浮於丙酮中，用乙醚稀释後，濾取結晶，用乙 醚洗淨，再抽氣乾燥後，得到為淡黃色結晶之標題化合物 (20 mg，0.0454 mmol，46.71%)。 W-NMR光譜(DMSO-d6)5(ppm): 0.41 (2H，m)，0.66 (2H，m)， 2·56 (1H，m)，3·75 (3H，s)，3.99 (3H，s)，6·54 (1H，d，J=5.〇 ____^666 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) " "
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1304061 A7 ____ B7 五、發明説明（661) :
Hz), 6.82 (1H, s), 7.08 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.32 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.50 (1H, s), 8.19-8.24 (2H, m), 8.43 (1H, s), 8.67 (1H5 d，J=5.0 Hz)，11.46 (1H，s)。 實施例620 乙氧乙基）胺甲醯某-7-甲氣基-4- 氟苽某1服 使用N- {[4-(6-胺甲醯基-7-甲氧基-4-喹啉基）氧卜2-氟苯 基} - Ν’：環丙基脲（4〇 mg，0.0972 mmol)及2-乙氧基乙胺（17 mg ’ 0.1945 mmol)進行與實施例412同樣之反應。反應終了 後’於反應溶液中加入水，並濾取析出之結晶。將其懸浮 於丙酮中，用乙醚稀釋，濾取結晶，用乙醚洗淨，再抽氣 乾燥後’得到為淡黃色結晶之標題化合物（33 mg，0.0684 - _ mmol，70.93%)。 — W-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0·39-0·44 (2Η，m)，0.63- 0.68 (2H, m), 1.14 (3H, t, J=6.6 Hz), 2.57 (1H, m), 3.46-3.55 (6H, m), 4.04 (3H, s), 6.54 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.81 (1H, m), 7.08 (1H，m)，7·33 (1H，dd，J=2.4 Hz，11.6 Hz), 7·53 (1H，s)， 8.19-8.24 (2H, m), 8.46 (1H, t, J=5.2 Hz), 8.63 (1H, s), 8.68 (1H，d，J=5.2 Hz) 〇 實施例621 N二環丙基-Ν·-丨f 4- ( 6- (2-氟環丙基）胺甲醯基-7·甲^早1 喹啉基）氧1-2-氟茉某}服 使用N-十[本(-6_胺甲醯基-7-甲氧基_4_喹啉基）氧]_2•氣苯〜 基} - Ν’ -環丙基脲（40 mg，0.0972 mmol)及2-氟環丙胺甲苯 -667 - ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ------- A7 B7 1304061 五、發明説明（啦） : r. 續酸鹽（39 mg，0.1945 mmol)進行與實施例412同樣之反 應。反應終了後，於反應溶液中加入水，用乙酸乙酯萃 取，以飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，以及將溶媒 減壓餾去。將殘餘物用矽凝膠吸附，且藉由矽凝膠管柱層 析法（以乙酸乙酯•乙醇溶析）精製，將得到之結晶懸浮於 丙酮：-乙醚（1 : 3)中，濾取結晶，用乙醚洗淨，再抽氣乾 燥後’得到為無色結晶之標題化合物（12 mg，0.0256 mmol * 26.35%) ° iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0.42 (2H，m)，0.65 (2H，m)， 1.05-1.18 (2H，m)，2.56 (1H，m)，2·93 (lH，m)，4.01 (3H，m)， 4.54-4.93 (1H，m)，6·54 (1H，d，J=5.2 Hz)，6.80 (1H，m>，… 7.08 (1H, m)5 7.32 (1H, dd, J=2.0 Hz, 11.6 Hz), 7.53 (1H, s), 8.22 (2H, m), 8.45 (1H, m), 8.52 (1H, s), 8.67 (1H, d, J=5.2 Hz) 〇 實施例622 N-丨「4-(6-(2-氰乙某）胺甲醯基-7-甲氣基-4-4啉基）氣某μ 2-氣笨某丨-N、環丙某Μ 使用N-{ [4-(6-胺甲醯基-7-甲氧基-4-喹啉基）氧]-2-氟苯 基}-N* -環丙基月尿（40 mg，0.0972 mmol)及2-氰基乙胺（14 mg，0.1945 mmol)進行與實施例412同樣之反應。反應終了 後，於反應溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽 水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，以及將溶媒減壓餾去。將得 到之結晶邊r浮於丙酮中，用乙醚稀釋，濾取結晶，用乙醚 ’ 洗淨，再抽氣乾燥後，得到為淡黃色結晶之標題化合物（1 8 ____- 668 -___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） A7 B7 1304061 五、發明説明（663) 二 mg，0.0684 mmol，39.96%) 〇 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm)·· 0.41 (2H，m)，0.63-0.66 (2H，m)，2.56 (1H，m)，2.82 (2H，t，J=6.4 Hz)，3·57 (2H，q， J=6.4 Hz)，4.03 (3H，s)，6·54 (1H，d，J=5.2 Hz)，6.81 (1H，m)， 7.08 (1H，m)，7.32 (1H，dd，J=2.4 Hz，11·6 Hz)，7.54 (1H，s)， 8·18-8\26 (2H，m)，8.61 (1H，s)，8·68 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.73 (1H，m) 〇 實施例623 N-「4-(6-胺甲酿基-7 -甲氧基-4-p奎喊某、氧_2-甲菜基 甲基脲 將[4-(6-胺甲酿基-7-甲氧基-4-4琳基）氧_2-甲苯基]胺 甲酸苯酯（70 mg)加入二甲基亞砜（〇·8 ml)中。於其中加入 *- 、二·r·, 甲胺之2N四氫呋喃溶液（0·4 ml)並攪拌5分鐘。於反應裱液$ 中加入水及乙酸乙酯，濾取析出之結晶，得到標題化合物 (48 mg)。 ^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 2.20 (3H, s), 2.65 (3H, d5 J=4.8 Hz), 4.01 (3H, s), 6.38-6.47 (2H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.49 (1H, s), 7.71 (1H, br s), 7.74 (1H，s)，7.84 (1H，br s)，7.86-7.92 (1H，m)，8·63 (1H，d， J=5.2 Hz)，8·66 (1H，s)。 實施例624 N-「4-(6-胺甲醯基-7-甲氣某-4-违啉某）氫-2-甲笨基卜N1-乙基脲· 將[4-(6-胺甲醯基-7-甲氧基-4-喹啉基）氧基-2-甲苯基]- ____- 669 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7
五、發明説明（664) 胺甲酸苯酯（65 mg)加入二甲基亞颯（ι·〇 ml)中。於其中加 入乙胺之2N四氫呋喃溶液（0.37 ml)，並攪拌5分鐘。於 應溶液中加入水及乙酸乙酯，濾取析出之結晶，得到栏題 化合物（38 mg)。 W-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1·06 (3H，t，J=7 2 Hz) 2·20 (3H，s)，3.06-3.16 (2H，m)，4·01 (3H，s)，6.44 (1H d J=5.6 Hz)，6.49-6.45 (1H，m)，7.00-7.04 (1H，m)，7 〇9 (1H d J-2.8 Hz), 7.49 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.71 (1H, br s), 7.84 (1H5 br s), 7.88-7.95 (1H, m), 8.63 (1H, d, J==5.6 Hz) 8 66 (1H，s)。 實施例625 ϋ-『2-氣-4-(Γ 6-氰基-7-(Γ 3-( 1-六氫吡啶基）丙某[氧_ _ 琳基1氫)策某1- N〜環丙基服 — 將環丙胺（0·05 ml)加入二甲基亞ί風（〇·5 ml)中，於其中溶 解[2-氟-4-([6-氰基-7-( [3-(1-六氫吡啶基）丙基]氧基） 峻17林基]氧）苯基]胺甲酸苯醋（66 mg)，且揽摔10分鐘。於 反應溶液中加入水及乙酸乙酯，濾取析出之結晶，得到標 題化合物（33 mg)。 ^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.38-0.45 (2H, m), 0.61-0.69 (2H, m), 1.30-1.55 (6H, m), 1.92-2.02 (2H, m)3 2.30-2.50 (6H, m), 2.53-2.59 (1H, m), 4.33 (2H, t, J=6.0 Hz), 6.59 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.82-6.86 (1H, m), 7.07-7.013 (1H, m), 7.31- 7.37 (lH^mJ, 7.61 (1H, s), 8.20-8.29 (2H, m), 8.72-8.77 (2H, m)。 L _- 670 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 A7 ____B7 ______ 五、發明説明（665) 起始原料係以下述方法合成。 製造例625-1 L1-氟- 4-(「6-氰基- k六氡毗畦某）丙某·[氫）-4-喹 复]氧）苯基1胺甲醴茇酯 從2-氟-4-([6-氰基-7-([3-(1-六氫吡啶基）丙基]氧）-4-喹 琳基]氧）苯胺（66 mg)，藉由製造例141-ι記載之方法，得 到標題化合物（3 3 mg)。 !H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1.40-1.75 (6H, m), 1.90-2.15 (4H，m)，2·50-2·67 (2H，m)，3.13-3.27 (2H，m)，4.30-4.38 (2H, m), 6.54 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.97-7.06 (2H, m), 7.20- 7.30 (6H，m)，8.01 (1H，s)，8·27 (1H，br s)，8·66 (1H，s)，8.72 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例626 一
EiJ4-(7-苄氧基-6-ϋ啉-心某氧）-2-氪策某1-N，-甲奚月尿 將[4-(7-苄氧基-6-氰基〃奎琳-4-基氧）-2-氯苯基]胺甲酸 苯酯（1.17 g)加入二甲基甲醯胺（6 ml)中，於其中加入甲胺 之2N四氫呋喃溶液（0.4 ml)，且攪拌10分鐘。於其中加入 水（15 ml)，濾取析出之結晶，將其以乙醚洗淨，得到標題 化合物（968 mg)。 ^-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm): 2.66 (3H, d, J=4.0 Hz), 5.45 (2H，s)，6.59 (1H，d，J=5.2 Hz)，6.86-6.92 (1H，m)，7·24 (ih dd，J=8.8, 4.8 Hz)，7.32-7.57 (6H，m)，7.71 (1H，s)，8·12 (1H， s)，8.21-8T2S· (TH，m)，8·73 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.76 (1H，s)。 起始原料係以下述方法合成。 -671 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(21〇X297公爱） 1304061 A7 B7 五、發明説明（666) 一 iH 626-1 (7-卞乳基-6-亂基吟淋-4-基氣）-2 -氣笨基1-胺甲酸笨g旨 從4-(4-胺基-3-氯苯基）-7-芊氧基-6-氰基喹啉（1.68 g)， 藉由製造例141-1記載之方法，得到標題化合物（1.69 mg) ° ^H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 5.28 (2H, s), 6.44 (1H, d, j=5.2 Hz), 7.09 (1H, dd, J=2.8, 9.2 Hz), 7.13-7.50 (13H, m), 8·24-8·3·0 (1H，m)，8.60-8.65 (2H，m)。 f施例627 N-『2'—氯-4-( 6-氨基-7-杏呲-4-基氣笨基卜Ν’ -甲篡胧 於三氟乙酸（10 ml)中添加Ν-[4-(7-芊氧基-6-氰基喹啉、 4-基氧）-2-氯苯基]-Ν、甲基脲（968 mg)及硫代苯甲醚（3.7 ___ 一·..-=- ml)，並在50°C攪拌一整夜。將其於減壓下濃縮後，添加乙 — 酸乙酯及碳酸氫鈉水溶液，濾取析出之結晶，且用乙酸乙 酿洗淨’得到標題化合物（849 mg)。 ^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 2.66 (3H, d, J=4.0 Hz), 5.30 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.37 (1H, s), 6.83-6.90 (1H, m), 7.12-7.16 (1H, m), 7.33-7.35 (1H, m), 8.00 (1H, s), 8.08 (1H, br s), 8.14-8.19 (2H，m) 〇 實施例628 N^(4-{6-氰某-7-K2R)-瑗氫乙烷-2-基1甲氳4啉-4-基 一氧卜2_氣茉基）_N，-甲摹啤 將N- [ 27裘' 4- ( 6-氰基-7-羥喹啉-4-基氧）苯基]-Ν’ -甲基 脲（600 mg)加入二曱基甲醯胺（4 ml)中，於其中加入對甲 __ _- 672 -____ 一 本紙張尺度適用肀固國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（667) 苯續酸（2R)-縮水甘油酯（484 mg)及碳酸奸（450 mg)，在50 °C加熱4小時。於反應液中加入水且用乙酸乙酯萃取。將有 機層用水及飽和食鹽水依順序洗淨後，用無水硫酸鈉乾 燥，並減壓餾去溶媒。將得到之粗生成物用乙酸乙酯再結 晶’得到為淡黃色結晶之標題化合物（650 mg)。 ^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 2.68 (3H, d, J=4.8 Hz), 2.80- 2·96 (2H，m)，3.45-3.51 (1H，m)，4.18 (1H，dd，J=11.6, 6·4 Hz), 4.73 (1H, dd5 J=11.6, 2.0 Hz), 6.61 (1H, d5 J=5.2 Hz), 6.86-6.93 (1H5 m), 7.26 (1H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.51 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.66 (1H, s)3 8.14 (1H, s), 8.27 (1H5 d, J=9.2 Hz), 8·75 (1H，d，J=5.2 Hz)，8·78 (1H，s)。 - 實施例629 :- Μτ_ί4· {6-氰基- 7-「（2R)-2- 基-3-吡咯啶-1-某丙氣某, 嗾-4-基氧卜2-氯苯某甲某脹 於Ν-(4-{6-氰基-7-[(2R)·環氧乙烷-2-基]甲氧喹啉_4_基 氧}-2-氯苯基）-Ν’ -甲基脲（110 mg)中添加四氫咬喃1 .〇 mi 及p比嘻淀（0· 10 ml) ’並在60°C加熱2小時。將此反應溶液藉 由NH矽凝膠管柱層析（乙酸乙酯/甲醇）精製，得到為淡黃色 結晶之標題化合物（65 mg)。 ^-NMR (DMSO-d6) (5 (ppm): 1.55-1.73 (4H, m), 2.45-2.58 (5H，m)，2·68-2·77 (4H，m)，4·00-4·06 (1H，m)，4.22 (1H，dd， J=10.4, 5.6 Hz), 4.32 (1H, dd, J=10.4, 3.2 Hz), 5.00-5.05 (1H，m)，6759 (1H，d，J=5.2 Hz)，6.86-6.93 (1H，m)，7,26 (1H，— dd, J=9.2 Hz, 2.8 Hz), 7.51 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.63 (1H, s), -673 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1304061
8.14 (1H, br s), 8.27 (1H, dd, J=9.2, 2.8 HZ), 8.72-8.76 (2H, m)。 實施例630 腿二…氰皋-?-「(2R)-2-掷幕某丙氳某】 喳啉-4-基氧}-2-H基）-N、甲其研 於N-(4-{6-氰基-7-U2R)-環氧乙烷·2_基]甲氧 4基 氧}-2-氣苯基）-N，-甲基脲（110 mg)中添加四氫呋喃2〇… 及=氫咻啶（0·20 ml)，然後在60t；加熱3小時，將此反應麥 液藉由NH矽凝膠管柱層析（乙酸乙酯/曱醇）精製，得到為淡 κ色結晶之標題化合物（80nig)。 ^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1.30-1.42 (2H, m), 1.45-1.57 (4H, m), 2.35-2.50 (6H, m), 2.68 (3H, d, J=4.4 Hz), 4.00-4·08 (1H，m)，4.22 (m，dd，J=10.4, 6.0 Hz)，4 32 (1’H，，dd， J=10.4, 3.2 Hz), 4.93-4.97 (1H, m), 6.59 (lH, d, J=5.6 Hz), 6.86-6.93 (1H, m), 7.26 (1H, dd, J=9.2, 2.8 Hz)5 7.51 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.64 (1H, s), 8.14 (1H, br s), 8.27 (1H, dd, J=9.2, 2·8 Hz), 8.72-8.76 (2H, m)。 實施例631 K_4-{6-氰棊-7-「3_二乙胺基]2R)-2i丙氳某卜杏嗾-心 基氧卜2-氣苯基甲某胧 於N-(4- { 6-氰基-7- [ (2R)-環氧乙垸-2-基]甲氧峻淋-4-基 氧卜2-氯苯基）-Ν· -甲基脲（1〇〇 mg)中添加四氫呋喃3 〇 ml 及二乙胺tl.50 ml) ’並在60°C加熱5小時。將此反應溶液藉 由NH矽凝膠管柱層析（乙酸乙酯/甲醇）精製，得到為淡黃色 -674 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（669) 結晶之標題化合物（75 mgp ^-NMR (DMSO-d6) 5(ppm): 0.98 (6H, t, J=7.2 Hz), 2.40- 2.70 (9H，m)，3·93-4·00 (1H，m)，4.23 (1H, d〇10.4, 5·6
Hz), 4.32 (1H, dd, 1=10.4, 3.6 Hz), 4.93 (1H, br s), 6.59 (1H5 d，J=5.6 Hz)，6.86-6.93 (1H，m)，7·26 (1H，dd，J=9.2, 2 8 Hz)， 7.51 (1H，d，J=2.8 Hz)，7·63 (1H，s)，8.14 (1H，br s)，8.27 (1H，dd，J=9.2, 2.8 Hz)，8.72-8.76 (2H，m)。 實施例632
Izi丄氯-4-(((甲胺某 >> 羰基）胺基）笨氣某6 4 琳羧酸甲酯 將Ν-(2-：^-4-(7-甲氧基）-6-甲氧談基·4 -峻琳基）氧苯基） 胺甲酸苯酯（1.92 g ’ 4.00 mmol)及40%甲胺（甲醇溶液）（2 __ ml)於二甲基甲醯胺（8 ml)中，於室溫攪拌3〇分鐘。將一應S 液分溶於乙酸乙酯及水中，有機層用水及飽和食鹽水洗 淨，用無水硫酸鎂乾燥，再濾去乾燥劑，將濾液減壓餾 去。將得到之粗生成物懸浮於乙酸乙酯中，再將其以己燒 稀釋’濾取結晶及用己烷洗淨後，藉由通風乾燥，得到為 白色結晶之標題化合物（1·41 g，3.39 mmol，85%)。 ifi-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 2·68 (3H，d，J=4.4 Hz) 3.87 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.54 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.89 (1H, q, J=4.4 Hz), 7.25 (1H, dd, J=2.8, 9.0 Hz), 7.50 (1H d 一 J-2·8 Hz)，7.54 (1H，s)，8.13 (1H，s)，8·26 (1H，d，J=9.〇 Hz) 8.58 (lHrs^T 8·69 (1H，d，J=5.2 Hz)。 ’ 一 實施例633 -675 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 _ ._B7_._ 五、發明説明（67〇) 二 Γ. K3-氯-4-(((甲胺基）羰某）胺某）茉氩某17-甲氣基-6-4 啉羧酸 於4-(3-氯-4-(((甲胺基）羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉羧酸曱酯（ΐ·31 g，3· 15 mmol)中添加甲醇（14 ml)及2 當量濃度氫氧化鈉水溶液（7 ml)，然後於60。(：攪拌30分 鐘。將反應液放冷至室溫，添加2當量濃度鹽酸中和後，餾 去甲醇，濾取析出之白色結晶，充分水洗後，於6(TC乾 燥’仔到標題化合物（1.26 g，3 · 15 mmol，100%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 2·68 (3H，d，J=4.4 Hz)， 3.98 (3H, s), 6.54 (1H, d, J=5.0 Hz), 6.89 (1H, q, J=4.4 Hz), 7.25 (1H, dd, J=2.85 9.0 Hz), 7.48-7.53 (2H, m), 8.13 (1H, s);-- 8.25 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.54 (1H, s), 8.69 (1H, d, J=5.0 Hz), 13.12 (1H，br s)。 一 實施例634 啦二^基..:4-(3-氯-4-(((甲胺某）羰基）胺某）茉氫某）-7-甲氛 基-6-喹啉#醯胺 將4-(3-氯-4-(((甲胺基）羰基）胺基）苯氧基）-7_甲氧基-6-4啉羧酸（1〇〇 mg，0.250 mmol)溶於二甲基甲醯胺（3 ml) 中，於室溫依序添加40%甲胺-甲醇溶液（〇·ι〇〇 mi)、三乙 胺（0.250毫升）及1H-1，2,3-苯并三唑-1-基氧）（三（二曱胺基）） 鳞六氟鱗酸鹽（221 mg，0.500 mmol)後，撥拌15小時。將 反應液分溶於乙酸乙酯及水中，將有機層用水及飽和食鹽 水洗淨，H水硫酸鈉乾燥。餾去溶媒後，懸浮於乙酸乙 酯中，再將其以己烷稀釋，濾取結晶及藉由通風乾燥，得 ___- 676 -___ 本紙張尺度適用ta ®家標準(CNS) A4規格(21GX 297公釐) 一 1304061 A7 B7 五、發明説明（671) 二 到為白色結晶之標題化合物（85.0 mg，0.204 mmol， 82%” W-NMR 光譜（DMSO-d6)(5(ppm): 2.68 (3H，d，J=4.2 Hz)， 2.84 (3H5 d, J=4.2 Hz), 4.02 (3H, s), 6.53 (1H, d, J-5.2 Hz), 6·88 (1H，q，J=4.2 Hz)，7·22 (1H，dd，J=2.8，9·2 Hz), 7.45 (1H，d，J=2.8 Hz)，7·52 (1H，s)，8·12 (1H，s)，8.24 (1H，d， J=9.2 Hz), 8.36 (1H, q, J=4.2 Hz), 8.59 (1H, s), 8.67 (1H, d, J=5.2 Hz) 〇 實施例635 基-4-(3-氯-4-j ((甲胺基）蕤某）胺基）笨氫基甲氣 基-6-邊淋截酿胺 - 從4-(3-氯-4-(((甲胺基）羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基 6-喹啉羧酸（100 mg，0.250 mmol)及2.0M乙胺（四氫呋4溶 ’ 液），藉由實施例634同樣之方法，得到為白色結晶之標題 化合物（93.0 mg，0.217 mmol，87%)。 h-NMR 光譜（DMSO-d6) 5(ppm): 1.15 (3H，t，J=7.2 Hz)， 2.68 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.28-3.38 (2H, m), 4.02 (3H, s), 6.53 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.87 (1H, q, J=4.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J=2.8, 9.2 Hz), 7.47 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.51 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.38 (1H, m), 8.54 (1H, s), 8.66 (1H，d, J=5.2 Hz)。 實施例636 N6-環丙条-U3-氪-4-(((甲胺某）羰基）胺基）笨氣基）-7-氣基-6-4啉藉醯胺 _ ._ 677 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐） 1304061 A7 _B7五、發明説明（672) 二 從4-(3-氯-4-(((甲胺基）羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基-6-p奎琳瘦酸（100 mg，0.250 mmol)及環丙胺，藉由實施例 634同樣之方法，得到為白色結晶之標題化合物（66.0 mg， 0.150 mmol，60%) 〇 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0.59 (2H，m)，0.69 (2H，m)， 2·68 (3H，d，J=4.8 Hz)，2·87 (1H，m)，3·99 (3H，s)，6·53 (1H， d, J=5.2 Hz), 6.88 (1H, q, J=4.8 Hz), Ί.22 (1H, dd, J=2.8, 9.2 Hz), 7.47 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.49 (1H? s), 8.12 (1H, s)5 _ 8.25 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.34 (1H, d, J=4.0 Hz), 8.41 (1H, s), 8_66 (1H，d，J=5,2 Hz) 〇 實施例637 ' · N6-甲氧基-4-(3-氯-4-q(甲胺基）羰基）胺某）苯氫基）-7-甲 氣基-6-4啉羧醯胺 一 ’ 從4-(3-氯-4-(((甲胺基）羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基-6-峻淋瘦酸（100 mg，0.250 mmol)及甲氧基胺鹽酸鹽，藉由 與實施例634同樣之方法，得到為白色結晶之標題化合物 (51.0 mg，0.118 mmol，47%)。 W-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 2.56 (3H，d，J=4.4 Hz)， 3.74 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.54 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.88 (1H, q, J=4.4 Hz), 7.24 (1H, dd, J=2.8, 9.2 Hz), 7.48 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.50 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.43 (1H，s)，8.67 (1H，d，J=5,2 Hz)，11.46 (1H，s)。 實施例631〜 N6-(2-甲氣乙基）-4-(3-氯- 4-L((甲胺基）羱其、胺某）笨氣 -678 - 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（673) - * 基）-7-甲氡基-6〃杳啉羧醯胺 從4-(3 -氯-4-(((甲胺基）羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基- 6- 峻淋致酸（100 mg，0.250 mmol)及2-甲氧乙胺，藉由實施 例634同樣之方法，得到為白色結晶之標題化合物（71 .〇 mg，0.154 mmol，62%) 〇 W-NMR 光譜（DMSO-d6)(5(ppm): 2·68 (3H，d，J=4.4 Hz)， 3.30 (3H, s), 3.46-3.52 (4H, m), 4.03 (3H, s), 6.54 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.88 (1H, q, J=4.4 Hz), 7.23 (1H, dd, J=2.8, 9.2 .
Hz), 7.48 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.53 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.25 (1H，d，J=9.2 Hz), 8·46 (1H，m)，8.61 (1H，s)，8.67 (1H，d， J=5.2 Hz)。 -… 會施例639 · N6-(2-氟乙基1-4-(3-氯-4-(((甲胺基）赛基）胺基）笨氣基:: 7- 甲氣基-6〃奎淋藉醯胺 從4-(3-氯-4-(((甲胺基）羰基）胺基）苯氧基甲氧基-6-喹淋羧酸（100 mg，0.250 mmol)及2-氟乙胺鹽酸鹽，藉由 與實施例634同樣之方法，得到為白色結晶之標題化合物 (86.0 mg ^ 0.192 mmol » 77%) 〇 h-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 2.68 (3H，d，J=4.4 Hz)， 3·59 (1H，m)，3.67 (1H，m)，4.03 (3H，s)，4·50 (1H，m)，4.62 (1H, m), 6.54 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.88 (1H, q, J=4.4 Hz), 7.24 (1H, dd, J=2.8, 9.2 Hz), 7.48 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.53 (1H, s), 8.12 (1Η3), 8.24 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.58-8.62 (2H, m), 8.67 (1H，d，J=5.2 Hz)。 __- 679 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（674) 二 二 實施例640 N6-( (2R)四fi.-2-呋喃甲基）-4-(3-氪-4-(7(甲胺基）羰某）胺 基）笨氣基）-7-甲氣基-6-崦啉#醯胺 從4-(3-氯-4-(((甲胺基）羰基)胺基）苯氧基）-7-甲氧基-6- 口奎淋複酸（100 mg，0.250 mmol)及R-四氫祿胺，藉由與 實施例634同樣之方法，得到為白色粉末之標題化合物 (81.0 mg，0.167 mmol，67%) 〇 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 1·62 (1H，m)，1.80-2.00 (3H, m), 2.68 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.40 (2H, m), 3.66 (1H, dd, J=3.6, 14.0 Hz), 3.81 (1H, dd, J=4.0, 14.0 Hz), 3.99 (1H, m), 4.02 (3H, s)5 6.54 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.88 (1H, q, J=4.4 Hz), _ · 7.23 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.48 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.54 > (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.43 (1H, m), 8·61 (1H，s), 8.67 (1H，d，J=：5.2 Hz)。 實施例641 M6-((2S)四氫-2-吱喃甲基）-4-(3-氯-4-(^(甲胺某）凝基）胺 基）笨乳基）-7-甲氧基-6-0奎?林藉酿胺 從4-(3-氯-4-(((甲胺基）羰基）胺基）苯氧基甲氧基-6-喹淋幾酸（1〇〇 mg，0·2 50 mmol)及S-四氫糠胺，藉由實施 例634同樣之方法，得到為白色粉末之標題化合物（85 〇 mg，0.175 mmol，70%) 0 實施例642
Mr_(2-乙m)-4-_(3—-氣-4-(((甲脖基）赛甚、眩莘、苇$ 一 基）-7-甲氩基-6〃奎啉羧醯胺 __- 680 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明(~^— 從4-(3-氯-4-(((甲胺基）羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基_ 6-喹啉羧酸（100 mg，0.250 mmol)及2-乙氧乙胺，藉由與實 施例634同樣之方法，得到為白色粉末之標題化合物（94,〇 mg，0.199 mmol，80%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)(5(ppm): 1·15 (3H，t，J=6.8 Hz)， 2.68 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.45-3.56 (6H, m), 4.04 (3H, s)3 6.54 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.89 (1H, q, J=4.4 Hz), 7.23 (1H, dd, J=2.8, 9.2 Hz), 7.48 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.54 (1H, s), 8 13 (1H, s), 8.25 (1H, dd, J=2.8, 9.2 Hz), 8.46 (1H, m), 8.64 (1H s)，8·67 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例643 N6-異丁氧基-4·-(3-氣-4_(((甲胺基）裁基）脖華）装孝華 甲氣基-6〃杳啉藉酿胺 .一 從4-(3-氯-4-(((甲胺基）羰基）胺基）苯氧基）_7_甲氧羞^ 6-喹啉羧酸（100 mg，0.250 mmol)及異丁氧胺鹽酸鹽，藉由 與實施例634同樣之方法’得到為白色粉末之標題化^物 (72.0 mg，0.152 mmol，61%) 〇 j-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 〇·95 (6H，d，J=6.8 1.97 (1H，m)，2·68 (3H，d，J=4.4 Hz)，3·71 (2H，d，J=6.8 ΗΖ/ 3·99 (3H，s)，6·54 (1H，d，J=5.2 Hz)，6·89 (1H，q，j=4.4 Hz)’ 7·23 (1H，dd，J=2.8, 9.2 Hz), 7·48 (1H，d，J=2.8 Hz) η 5〇
(1H, s), 8.13 (1H, s), 8.25 (1H, dd, J=2.8, 9.2 Hz), 8.36 (lH s)，8.67 (tir; d，J=5.2 Hz), 11.35 (1H，br s)。 ’ 實施例644
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k -681 -
1304061 A7 B7 五、發明説明（676) 二 二 ir—C3-氣-4-(((環丙胺某）羱某）胺基）茉氣基）-7-a2R)-3-二 乙胺基-2-巍丙氧某）-6- p奎淋藏酿胺 於4-(3-氣-4-(((環丙胺基）羰基）胺基）苯氧基）-7-羥基-6 -峻淋複酿胺（372.0 mg，0.90 mmol)中添加4-甲基-1-苯橫 酸（2R)環氧乙規-2-基甲酯（308 mg，1.35 mmol)、碳酸4甲 (149 mg，1.08 mmol)及二甲基甲醯胺（9 ml)，並在60°C攪 拌6小時。繼而添加二乙胺（2 ml)且更進而在50°C攪拌一整 晚。將尽應液分溶於乙酸乙酯及水，有機層用水及飽和食 鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥。餾去溶媒，且付諸於矽凝 膠管柱層析（溶出液為乙酸乙酯：甲醇= 95: 5)，將含有目 的物之溶出份濃縮後，濾取從乙醚中析出之結晶，藉由通.. 風乾燥，得到為白色結晶之標題化合物（177.5 mg，0.327 ::上: mmol，36.3%)。 4 - NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0.42 (2H，m)，0·65 (2H，m)， 〇·94 (6H，t，J=7.2 Hz)，2.44-2.60 (7H，m)，3.98 (1H，m)，4.21 (1H, dd, J=5.6, 10.0 Hz), 4.31 (1H, dd, J=3.2, 10.0 Hz), 5.09 (1H, d, J=4.4 Hz), 6.51 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.18 (1H, d5 J=2.8 Hz), 7.24 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.49 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.52 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.26 (1H，d，J=8.8 Hz), 8·65 (1H，d, J=5.2 Hz)，8·81《1H，s)。 實施例645 甲基-7-〔草董.基）-4-(3-氣-(4-((甲胺某）淼篡）胺基）笨 1基）-6-跨毋#醯胺 ’ 藉由與實施例11同樣之方法，從N-(4-(7-(芊氧基）-6-(甲 ___ - 682 -__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）
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線 1304061 A7 B7 五、發明説明（677) 二， 二 胺基）羰基-4-喹啉基）氧-2-氣苯基）胺甲酸苯酯（645 mg , 1·16 mmol)及2M甲胺-四氫呋喃溶液，得到為淡褐色結晶之 標題化合物（466 mg，0.950 mmol，81.6%)。 !H-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm)·· 2·66 (3H，d，J=4.4 Hz) 2.81 (3H, d, J=4.4 Hz), 5.42 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=5.2 Hz) 6.86 (-1H，q，J=4.4 Hz)，7.21 (1H，dd，J=2.8, 9.2 Hz)，7,3〇. 7·45 (4H，m)，7.52-7.55 (3H，m), 8.10 (1H，s)，8·22 (1H，d， J=9.2 Hz), 8.38 (1H, q, J=4.4 Hz), 8.49 (1H, s), 8.62 (1H, d5 J=5.2 Hz)。 ' 起始原料係以下述方法合成。 製造例645-1 4-(((2,2-二甲基-4,6-二嗣基-1，3-亞二氣六圜-5-華）ψ其） 胺基）-2-輕基辛酸笨酯 — - 在4_胺基水楊酸苯酯（42.2 g，184 mmol)中添加麥爾多拉 姆酸（29.2 g，202 mmol)、原甲酸三乙酯（200 ml)及異丙醇 (200 ml)，於100°C加熱攪拌1小時、將反應液放冷至室溫 後’進一步攪拌一整晚。濾取析出之結晶，用異丙醇及乙 醚洗淨後，藉由通風乾燥，得到為白色結晶之標題化合物 (69.5 mg，181 mmol，99%) 〇 W-NMR光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 1.69 (6H，s)，7.21-7.28 (2H， m)，7·29-7·36 (3H，m)，7·44-7·52 (2H，m)，8·04 (1H，d，J=8.4 —
Hz), 8.64 (1H, s), 10.52 (1H, br s), 11.24 (1H, br s) 〇 羞造例64H .… 一 基）-4·酮基-1，4·二氣-6-啐啉淼酸茉酯
1304061 A7 B7 五、發明説明（678) 將4-(((2，2 -二甲基-4,6-二酮基-1，3 -亞二氧六圜-5-基）甲 基）胺基）-2-羥基芊酸苯酯（ιι·5 g，0.030 mm〇i)、芊基溴化 物（5·64 g，0·033 mmol)及碳酸鉀（4·56 g，0.033 mmol)添加 於一甲基甲酿胺（45 ml)中，並在80 °C攪拌3小時。將反應 液分溶於乙酸乙酯-四氫呋喃混合溶媒及水中，有機層用水 及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，濾除乾燥劑，以 及將濾液減壓餾去。將得到之粗生成物懸浮於乙醇，再將 其以己烷稀釋，濾取結晶及用己烷洗淨後，藉由通風舞 燥’知到白色結晶。將得到之粗結晶在Dowtherm A( 50 ml) 中，於200°C加熱攪拌1小時。將反應液放冷至室溫後，添 加乙酸（2 5 ml)，進一步撥拌一整晚。滤取析出之結晶，用 乙醚洗淨後，藉由通風乾燥，得到為白色結晶之標題化合 物（1.20 g，3.23 mmol，11%) 〇 一 ΐ WNMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 5·33 (2Η，s)，6.03 (1Η，d， J=7.4 Hz), 7.19 (1H, s), 7.21-7.27 (2H, m), 7.28-7.36 (2H, m), 7.36-7.43 (2H, m), 7.43-7.50 (2H, m), 7.52-7.58 (2H, m), 7.90 (1H，d, J=7.4 Hz)，8.71 (1H, s), 11·79 (1H，br s)。 製造例645-3 甲基主氧基）-4-氟-6-p杏说淼Bfe蔣： 於7-(爷氧基）-4-酮基-1，4-二氫-6-喹啉羧酸苯酯（1.20 g ’ 3.23 mmol)中添加亞硫酿氯（12 ml)及觸媒量之二甲基甲 硫胺’並於攪拌下加熱回流2小時。將反應液減壓濃縮，與 甲苯共彿〜2次後，將殘餘物懸浮於二甲基甲醯胺（2〇 ml)， 中’在冰水浴冷卻下，慢慢地添加40〇/〇甲胺-甲醇溶液（5 684 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董） 1304061
ml),且攪拌丨小時。將反應液分溶於乙酸乙酯·四氣呋喃混 合溶媒（1 : 1)及水中，有機層用飽和氯化銨水溶液、水及 飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥。餾去溶媒，添加乙 醚繼而添加己烷，以使之結晶化，濾取結晶且通風乾燥， 得到為淡黃色結晶之標題化合物（947 mg，2 9〇 mmQl , 89.7%) 〇 H-NMR光譖（CDCl3)6(ppm): 2.97 (3H，d，J=4.8 Ηζ)，5·35 (2H，s)，.7.40-7.52 (6H，m)，7·64 (1H，s)，7.91 (1H，m)，8 j5 (1H，q，J=4.8 Hz)，9.16 (1H，s)。 製造例645-4
Mr甲基-4- ( 4_胺幕-3-氯苯氧基）-7_ ( :¾:氫基）-6· +林讀酿 將4-胺基-3-鼠紛（624 mg，4·35 mmol)溶於二甲基亞石風 (15 ml)中’在至溫.反十笑地添加氫化鉤（174 mg，4.35 mmol) 且攪拌30分鐘。添加N6-甲基-7-(芊氧基）-4-氯·6-喹啉羧 醯胺（947 mg，2.90 mmol)，然後在100。(：攪拌下加熱2小 時。放冷至室溫，將反應液分溶於乙酸乙酯及水中，有機 層用1N氫氧化鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫 酸誤乾燥。館去i谷媒’懸浮於乙酸乙g旨中，再將其以己燒 稀釋’濾取結晶，藉由通風乾燥，得到為淡褐色結晶之標 題化合物（ 1.098 g，2.53 mmol，87.3%)。 iH-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 2·96 (3H，d，J=4.8 Hz)，4.10 (2H, m), 3：35 (2H, s), 6.46 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.84 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.93 (1H, dd5 J=2.8, 8.8 Hz), 7.14 (1H, d, J=2.8 • 685 - ^紙張尺度適用中國國家標準(°NS) A4規格(210x297公釐） 1304061 A7 —__B7 五、發明説明（68〇) 二 二
Hz), 7.39-7.54 (5H, m)5 7.58 ( 1 H, s), 7.95 (1H, br), 8.62 (1H, d，J=5.2 Hz), 9·28 (1H，s” 製造例645-5 芊氧基）-6-(甲胺墓）羰基-4-4啉某）氣-2-氪苽基） 歷甲酸苯酯 藉由與製造例17同樣之方法，從N6-甲基-4-(4-胺基-3-氯苯氧基）-7-(芊氧基）-6-喹啉羧醯胺（1.098 g，2.53 mmol) ’·得到為淡褐色結晶之標題化合物（1 "I g , 2 ?3 , mmo卜 92.1%” 1H-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 2·96 (3H，d，JN4.8 Ηζ)，5·35 (2Η, s), 6.50 (1Η, d, J=5.2 Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.8, 8.8 HzJ,.. 7.19-7.30 (6H, m), 7.40-7.52 (6H, m), 7.61 (1H, s), 7.95 (1H, v.% m), 8.30 (1H, q, J=4.8 Hz), 8.67 (1H, d, J=5.2 Hz), 9.27 (1H, s) ° f施例646 1甲基-7-(芊1基）_4-(3-氣“4-q乙胺基）蕤某）胺某）装 1基）-6- p奎，林卷酿胺 藉由與實施例11同樣之方法，從N-(4-(7-(苄氧基）-6-(甲 胺基）羰基-4-喹啉基）氧-2-氯苯基）胺甲酸苯酯（645 mg， 1.16 mmol)及2M乙胺-四氫呋喃溶液，得到為淡褐色結晶之 標題化合物（579 mg，1·15 mmol，98.4%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)(5(ppm): 1·06 (3H，t，J=7.2 Hz)， 2·81 (3H，〜d; J=4:8 Hz)，3·11 (2H，m)，5·42 (2H，s)，6·51 (1H， d, J=5.2 Hz), 6.99 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J=2.8, 9.2 Hz), ___- 686 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) "" 1304061 A7 B7 五、發明説明（681 ) 二 7.30-7.45 (4H，m)，7.52-7.55 (3H，m)，8·06 (1H，s)，8.24 (1H， d，J=9.2 Hz)，8.37 (1H，q，J=4.8 Hz)，8.49 (1H，s)，8.62 (1H， d，J=5.2 Hz) 0 實施例647 N6-甲基- 4-(3-氯- 4-(((甲胺基）談基）胺基）笨氣基）-7-與 基-6-g奎g林複酿胺 從N6-甲基-7-(苄氧基）-4-(3-氯-4-(((甲胺基）羰基）胺基） 苯氧基）-6 -p奎淋幾酿胺（466.3 mg，0.95 mmol)，藉由與實 施例83同樣之方法，得到為黃色結晶之標題化合物（365.7 mg，0.91 mmol，96.1%) 〇 W-NMR光譜（DMSO-d6)6(ppm): 2·66 (3H，br s)，2·85 (3H， br s)，6.37 (1H，m)，6.86 (1H，m)，7.10-7.30 (2H，m)，7·45、 (1H, m), 8.09 (1H, br s), 8.22 (1H, m), 8.56 (1H, m), 8.84 (lH，brs)〇 實施例648 基-4-(3 -氯-4-(((乙胺某）数基）胺基）笨氣某與 基-6-口奎淋藉酿胺 藉由與實施例83同樣之方法，從N6-甲基-7-(苄氧基）-4-(3-氯-4-(((乙胺基）羰基）胺基）苯氧基）-6〃奎淋幾酸胺 (578.5 mg，1.15 mmol)，得到為淡黃色結晶之標題化合物 (431.4 mg，1.04 mmol，90.8%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm)·· 1·06 (3H，t，J=7.2 Hz), 2.85 (3Hy^bf-s),-3.12 (2H, m), 6.36 (1H, m), 6.98 (1H, m), 7.20-7.24 (2H, m), 7.45 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.05 (1H, s), 8.25 -687 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 _ B7 五、發明説明（~~) ~_ 7 二 (1H，d，J=9.2 Ηζ)，8·55 (1H，m)，8·84 (1H，s) 〇 實施例649 企二(（（4-(3-氣-4-((甲胺基）羰某）胺基）笨氳甚V 6-Γ甲脖羱 基）-7 - 4啉基）氣）甲基）-1-六氤吡啶羧酸第三丁酯 藉由與實施例7同樣之方法，從N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲 胺基）羰基）胺基）苯氧基）-7-羥基-6-喹啉羧醯胺（120 mg， 0.299 mmol)及4-(溴甲基）-1-六氫吡啶羧酸第三丁酯，得到 為淡褐，色結晶之標題化合物（98.4 mg，〇. 165 mmol _， 55.0%) 〇 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 1.17-1.33 (3Η，m)，1·39 (9H，s)，1.75 (2H，m)，2.06 (1H，m)，2.66 (3H，d, J=4.4 HzJ，._ 2.77 (1H, m), 2.81 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.97 (2H, m), 4.10 (2H,；v ：* . ---- 一 .-r-— d，J=6.0 Hz)，6·51 (1H，d，J=5.2 Hz)，6.85 (1H，q，J=4.4 Hz)， 一 7.20 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.44 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.48 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.18 (1H, q, J=4.8 Hz), 8.22 (1H, d, J=8.8 Hz)，8·43 (1H，s)，8·63 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例650 1/((4-(3- #.-4-((乙胺基）羰基）胺基）茉氳篡6-(甲胺羰 H 7- 4啉某）氣）甲基）-1 -六氫吡啶#酸第三丁酯 藉由與實施例7同樣之方法，從N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙 胺基）羰基）胺基）苯氧基）-7-輕基- 6-0奎淋羧酸胺（143 mg， 0.345 mmol)及4-(溴甲基）-1-六氫吡啶羧酸第三丁酯，得到 為淡褐色、錄晶之標題化合物（119.5 mg，0· 195 mmol， 56.6%)。 ____- 688 ____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇X 297公釐） 1304061 683 五、發明説明（ ^H-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1〇6 (3H，t，J=7 2 Hz)， LiW.26 (3H，m)，i.39 (9H，s)，h76 (2H，m)，2 % (ih ⑷ 2.77 (1H5 m)3 2.81 (3H, d5 J=4.8 Hz), 3.12 (2H, m), 3.98^(2^ m), 4.10 (2H, d, J=6.0 Hz), 6.51 (lH, d, J=5.2 Hz), 6.97 (1h/ m)，7.19 (1H，dd，J=2.8，8·8 Hz), 7.44 (1H，d，J=2 8 Hz) 7.48 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.18 〇H, q, J=4.8 Hz), 8.24 (1h! d，J=8.8 Hz)，8·43 (1H，s)，8·63 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例651
N6-甲基-4-(3-氣-4- 甲..基-4_六氫吡，噱基）甲氧羞上藏酿胺 在4-(((4-(3-氯-4-((甲胺基）羰基）胺基）苯氧基卜心胺 羰基）-7-喹啉基）氧基）甲基^六氫吡啶羧酸第三丁酯 (98.4 mg，〇· 165 mmol)中於室溫添加三氟乙酸（ι ^ 拌2小時。將反應液減壓濃縮後，將殘餘物溶於甲醇中，將 三乙胺滴入以中和。餾去溶媒，將殘餘物溶於四氫呋喃 ml)-甲醇（2 ml)中’於室溫下依序添加37%甲醛水溶^ ml)、乙酸（〇.〇5 ml)及氰基硼氫納（21 mg , 〇 33 _ 攪拌30分鐘。將反應液分溶於乙酸乙酯-四氫呋喃（1 : 飽和碳酸氫鈉水溶液中，將有機層用飽和碳酸氫納水产及 及飽和食鹽水洗淨，及用無水硫酸鈉乾燥。餾去溶=硬 付諸於矽凝膠管柱層析，將目的物溶出份減壓濃縮，1 , 酸乙酯-己烷（1 : 5)中結晶化，濾取結晶且通風乾燥^ ^ 為白色結各之標題化合物（64.2 mg , 0.125 mmQi , % 2<)于】 H-NMR 光譜（DMSO-d6)占（ppm): 1.34 m、 ) 、，m)，172·1·89
1304061 A7 B7 (5H, m), 2.15 (3H, s), 2.66 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.77-2.83 (5H, m), 4.08 (2H, d, J=6.4 Hz), 6.51 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.85 (1H, q, J=4.8 Hz), 7.20 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.44 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.48 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.20 (1H, q, J=4.4 Hz), 8.22 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.45 (1H, s), 8.63 (1H, d, J=5.2 Hz) 實施例652 则-甲基-4-( 3-氯-4-(((乙胺基）羰基）胺某、笑氮基 平基-4-六氫叶1：淀基）甲氣基）-6- 4:淋籍醯脖 在4-(((4-(3 -氯- 4-((乙胺基）談基）胺基）苯氧基）-6-(甲胺 羰基）-7- 4:淋基）氧）甲基）-1-六氫π比啶幾酸第三丁酯（119.5 mg，0.195 mmol)中，於室溫添加三氟乙酸（1 ml)，並攪拌 2小時。將反應液減壓濃縮後，將殘餘物溶於甲醇中，蔣三 乙胺滴入以中和。餾去溶媒，將殘餘物溶於四氫呋喃（2 ml)-甲醇（2 ml)中，然後於室溫下依序添加37%甲醛水溶液 (〇_3 ml)、乙酸（〇·〇5 ml)及氰基硼氫鈉（25 mg，0.39 mmol)，並攪捽30分鐘。將反應液分溶於乙酸乙酯_四氫咬 喃（1 ·· 1)及飽和碳酸氫鈉水溶液中，將有機層用飽和碳酸 氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸納乾燥。餘去 溶媒後，付諸於矽凝膠管柱層析，將目的物溶出份減壓濃 縮，從乙酸乙酷-己燒（1 · 5)中結晶化，滤取結晶且通風乾 燥，得到為白色結晶之標題化合物（78.3 mg，〇 149 mmQl , 76.2%) 〇 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)(5(ppm): 1·〇6 (3H，t，J=7.2 Hz) 690 - 1304061 A7 B7 五、發明説明（咖） 二 二 1·34 (2H，m)，1.72-1.89 (5H，m)，2.15 (3H，s)，2·76-2·82 (5H， m), 3.12 (2H, m), 4.08 (2H, d, J=6.4 Hz), 6.51 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.97 (1H5 m), 7.19 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.44 (1H, d? J=2.8 Hz), 7.48 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.19 (1H, q, J=4.4 Hz), 8.24 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.45 (1H, s), 8.63 (1H, d, J=5.2 Hz) 〇 - 實施例653 ^^二¥基-4-(3-氯-4-((7甲胺某）#某）胺某）茉氣基）_7-以210 -3·二乙胺基羥基丙氧某）啉羧醯胺 在N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲胺基）羰基）胺基）苯氧基）-7-羥基-6-喳啉羧醯胺（12〇 mg，0.299 mmol)中，添加4-甲基--1-苯磺酸（2R)環氧乙烷-2_基甲酯（103 mg，0.499 mmol)、：:: 碳酸鉀（50 mg，0.359 mmol)及二甲基甲醯胺（3 ^1)，$60 C授捽7小時。繼而添加二乙胺（1 ·5 ml)，進一步於6〇°C攪 捽一整晚。將反應液分溶於乙酸乙酯-四氫嗅喃（1: 1)及水 中’有機層用水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸納乾燥。 將溶媒餾去，付諸於矽凝膠管柱層析（溶出液為乙酸乙酯： 甲醇=95 ·· 5)，再將含有目的物之溶出份濃縮後，濾取從乙 酸乙酯-己烷（1 : 1)中析出之結晶，藉由通風乾燥，得到為 白色結晶之標題化合物（718 mg，0.135 mmol，45.2%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 〇·95 (6H，t，j=7.2 Hz)， 2.40-2.60 (6H，m)，2·66 (3H，d，J=4.8 Hz)，2·85 (3H，d，J=4.8 Hz)，4.00飞ltt，m)，4.18 (1H，dd，J=6.0，10.0 hz)，4 32 (iH 〜 dd，J=3.2，10.0 Hz)，5·12 (1H，d，J=4.0 Hz)，6·52 (m，d， -!--- - 691 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) 公釐厂 "一" --- 1304061 A7 B7 五、發明説明（686 ) J=5.2 Hz), 6.86 (1H, q, J=4.8 Hz), 7.22 (1H, d, J=2.8, 9.2 Hz), 7.47 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.53 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.23 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.50 (1H, q, J=4.8 Hz), 8.65 (1H, d, J=5.2 Hz)，8.71 (1H，s) 〇 實施例654 基-4-(3-氯-4-(((乙胺某u笼某）胺某）茉氣某）-7-((2R) -3 -二乙胺基-2-經基丙氧基奎淋藏酿胺 藉由與實施例653同樣之方法，從N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙胺基）羰基）胺基）苯氧基）-7-羥基-6-喹啉羧醯胺（143 mg ’ 0.345 mmol)，得到為白色結晶之標題化合物（92.4 mg，0.170 mmo卜 49.3%) 〇 _ iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 〇·95 (6H，t, J=7.2 Hz)， 1.06 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.40-2.60 (6H, m), 2.85 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.12 (2H, m), 4.00 (1H, m), 4.18 (1H, dd, J=6.0, 9.6 Hz), 4.32 (1H, dd, J=3.2, 9.6 Hz), 5.12 (1H, d, J=4.4 Hz), 6.51 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.98 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J=2.8, 9.2 Hz), 7.47 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.53 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.50 (1H, q, J=4.8 Hz), 8.65 (1H, d5 J=5.2 Hz)，8·72 (1H，s)。 實施例655 N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲胺基）羰基）胺某）茉氳某 -2-羥基-3- (1 -吡咯啶基）丙氧基）-6- 4啉讀醯胺 在N6-甲〜基-4，（3-氯-4-(((甲胺基）羰基）胺基）苯氧基）_7一 罗至基-6-4淋叛酿胺（120 mg，0.299 mmol)中，添加4_甲基- __- 692 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（挪） : 二 1-苯磺酸（2R)環氧乙烷-2-基甲酯（103 mg，0.499 mmol)、 碳酸钾（50mg ’ 0·359 mmol)及二甲基甲酿胺（3 mi),於60 °C攪拌7小時。將反應液放冷至室溫後，添加吡咯啶（〇 5 ml)，並進一步攪拌一整晚。將反應液分溶於乙酸乙酯-四 氫呋喃（1 : 1)及水中，將有機層用水及飽和食鹽水洗淨， 然後用典水硫酸納乾燥。將溶媒館去，付諸於碎凝膠管柱 層析（溶出液為乙酸乙酿：甲醇= 95: 5)，再將含有目的物 之溶出份濃縮後，濾取從乙酸乙酯-己烷（丨：丨）中析出之結 晶，藉由通風乾燥，得到為白色結晶之標題化合物（79.3 mg，0.150 mmol，50.2%) 〇 1 H-NMR 光謂（DMSO-d6) 5 (ppm): 1 ·67 (4H，m)，2.40-2.60 .. (5Η, m), 2.64-2.69 (4H, m), 2.85 (3H, d, J=4.8 Hz), 4.06 (1H,； m), 4.17 (1H, m), 4.33 (1H, dd, J=3.6, 10.4 Hz), 5.23 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.52 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.86 (1H, q；7=4.8 Hz), 7.22 (1H, dd, J=2.8, 9.2 Hz), 7.47 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.54 (1H, s), 8.10 (1H, s)3 8.23 (1H5 d5 J=9.2 Hz), 8.50 (1H, q, J=4.8 Hz), 8.65 (1H, d，J=5.2 Hz), 8.71 (1H, s)。 實施例656 m基-4-(3-氣-4-(((乙胺基）羰基）胺基）芙氪基 二2 -經基-3 - (1 - ρ比啥淀基）丙氧基）-6 -峰淋致醯胺 藉由與實施例655同樣之方法，從N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙胺基）羰基）胺基）苯氧基）-7-經基-6-p奎琳幾酿胺（143 mg ’ 0.34¾ mmol) ’仔到為白色結晶之標題化合物（94.8 mg，0.175 mmol，50.7%) 0 ___- 693 - ___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1304061 A7 __B7______ 五、發明説明（688 ) 二 j-NMR 光譜（DMSO-d6)5(Ppm): 1·〇6 (3H，t，J=7.2 Hz)， 1.67 (4H, m), 2.40-2.60 (5H, m), 2.66 (1H, dd, J=6.4, 12.4 Hz)； 2.85 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.12 (2H, m), 4.06 (1H, m), 4.16 (1H, dd, J=6.0, 10.0 Hz), 4.33 (1H, dd, J=3.2, 10.0 Hz), 5.23 (1H，d, J=5.2 Hz)，6.51 (1H，d，J二5.2 Hz)，6.98 (1H，m)， 7·21 (1H，dd，J=2.8, 8.8 Hz)，7·47 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.53 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.50 (1H, q, J=4.8 Hz)，8·65 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.71 (1H，s)。 實施例657 &環丙基-Ν·-(4-(6-(4-(2-二Λ脉乙氳基芡篡）-7H-吡咯 鼓|2,3-dl嘧啶-4-基氣某）-2_氮茇篡）脲 - 將N-環丙基-N，-(4-(6-(4-(2-二乙胺乙氧基）-苯基）-7- 二 (2_三曱矽烷乙氧甲基）·7Η-吡咯并[2,3_d]嘧啶·‘基氧疒2-氟苯基）脲65 mg溶於四氫呋喃2 ml中，滴入四丁基銨氟化 物（四氫呋喃1M溶液）〇·5 m卜然後回流3小時。讓其回至室 溫且加水攪拌，濾取析出之結晶，並用乙醚-己烷=1 ·· i清 洗及減壓乾煤’得到標題化合物2 5 mg。 W-NMR光譜：（DMSO-d6) 0.38-0.43 (2H，m)，0·62-0·68 (2H， 0.99 (6H, t, J=7.3 Hz), 2.53-2.61 (5H, m)5 2.80 (2H, t, J=6.9 Hz), 4.08 (2H, t, J=6.9 Hz), 6.79-6.84 (1H, m), 6.91 (1H, s), 7.01-7.07 (3H, m), 7.26 (1H, dd, J=2.9, 11.2 Hz), 7.28 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.05-8.16 (1H, m), 8.18 (1H, br s), 8.28 (1H，寸，12.68 (1H，br s)。 一 中間體係以下述方法合成。 ------- 694 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇χ297公釐） 1304061 A7 ______ Β7 五、發明説明（689 ) " 製造例657-1 4-芊氣茉某）-4-(3-氣-4-硝苯氫某）-7-(2-三甲矽烷乙氣 ΐ基）-7H-吡咯并f 2,3-dl嘧啶 於6-(4-苄氧苯基）-4-氯-7-( 2-三甲矽烷乙氧甲基）-7H-吡 嘻并[2,3-d] 口密淀490 mg中，添加3-氟-4-硝基驗248 mg、 2,6-二甲基吡啶〇·208 ml及N-甲基吡咯啶1 ml，在130°C攪 拌24小時。然後，讓其回至室溫，加水並用乙酸乙酯-四氫 呋喃混合溶媒分液萃取，有機層用飽和食鹽水洗淨，用無 水硫酸鈉乾燥，濃縮且付諸於NH矽凝膠管柱層析（乙酸乙 S& )，得到標題化合物472 mg。 W-NMR光譜：（DMSO-d6) -0.08 (9H，s)，0·87 (2H，t，J=7.4
Hz), 3.63 (2H, t, J=7.4 Hz), 5.20 (2H, s), 5.61 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.00-7.80 (1 1H, m), 8.30 (1H, t, J=8.6 Hz), 8.40 (1H, s) 〇 製造例657-2 生-(6-(4-芊氣苯基卜7-(三甲矽烷乙氣甲基）-7H-吡咯并 ]^，3-(11嘧啶-4-某氳某）-2-顧.茇脖 於6-(4-苄氧苯基）-4-(3-氟-4-硝苯氧基）-7-(三甲碎烷乙 氧甲基）-711-0比洛并[2,3-d]p密淀470 mg中，添加鐵粉400 mg、氯化铵1 g、乙醇20 ml、四氫吱喃10 ml及水10 ml，然 後在85°C攪拌3小時。讓其回至室溫後，用矽藻土過濾，於 濾液中加乙酸乙酯及水並分液萃取。將有機層用飽和食鹽 水洗淨，、永硫酸鈉乾燥，以棉栓過濾，濃縮且付諸於 NH矽凝膠管柱層析（己烷-乙酸乙酯），得到標題化合物263 _- 695 - ___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（690) mg 0 MS 光譜（ESI): 557(M+1)。 iH-NMR 光譜：（DMSO-d6) -0.09 (9H，s)，0.85 (2H，t，J=8.9 Hz), 3.61 (2H, t, J=8.9 Hz), 5.09-5.13 (2H, m), 5.19 (2H, s), 5·59 (2H，s)，6.60 (1H，s)，6.79-6.73 (2H，m)，7.03 (1H，d， J=11.5 Hz), 7.16 (2H, d, J=9.6 Hz), 7.32-7.50 (5H, m), 7.70 (2H，d，J=9.6 Hz)，8·40 (1H，s)。 製造例657-3
N- (4-(卜(.,4二车氧苯基）-7- (2-三甲矽烷λ氣甲某）_ 7H-吡咯 并f 2,3-dl p密淀-4_基乳）-2-氣苯基環丙基服 將4-[6-(4-芊氧苯基）-7-(三甲矽烷乙氧甲基）-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基氧]-2-氟苯胺261 mg溶於二甲基甲醯胺K • * - — - ·、:ϋ ml中，添加吡啶0.053 ml及氯碳酸苯酯0.082 ml，在室溫攪P 拌2小時後，添加環丙胺0.081 ml且攪捽一整夜。加水並用 乙酸乙酯分液萃取，有機層用飽和食鹽水洗淨，用硫酸鈉 乾燥，濃縮且付諸於矽凝膠管柱層析（己烷-乙酸乙酯），得 到標題化合物2 65 mg。 h-NMR光譜：（DMSO-d6) -0·09 (9H，s)，0.38-0.43 (2H，m)， 0.60-0.70 (2H，m)，0.87 (2H，t，J=7.5 Ηζ)，2·50-2·60 (1H，m)， 3.61 (2H, t, J=7.5 Hz), 5.20 (2H, s), 5.60 (2H, s), 6.61 (1H, s), 6.68-6.72 (1H, m), 7.04 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.18 (2H, d5 J=9.0 Hz), 7.28 (1H, dd, J=3.4, 11.7 Hz), 7.32-7.53 (5H, m), 7.72 (2ΗΓ^； J=9.0 Hz), 8.10 (1H, t, J=8.2 Hz), 8.18 (1H, br s), 8.40 (1H，s) 〇 _____- 696 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 691 1304061 五、發明説明（ 製造例657^
~并「2T3-dl 崎 將ΗΜδ，爷氧苯基卜7♦三甲㈣乙氧甲基）眞 比洛并[2,3-d]喃呢.心基氧基卜2_氟苯基卜％環丙基膽⑽ ^容，乙醇7 ml及四氫呋喃3 mi中，添加氧化銘30 mg，在 至壓下及風氧象氣下攪拌一整夜後，用碎漠土過遽， 且減壓濃縮◊將殘餘物付諸於矽凝膠管柱層析（己烷-乙酸 乙酯）’得到標題化合物1 6〇 mg。 H-NMR光：|f:(DMSO-d6) -0.08 (9H，s)，0.39-0.43 (2H，m)， 0.61-0.68 (2H，m)，〇·86 (2H，t，J=7.5 Ηζ)，2·50-2·60 (1H，m)-， 3.61 (2H，t，J=7.5 Hz)，5·58 (2H，s)，6·63 (1H，s)，6.78-6.82 (1H，m)，6.90 (2H，d，J=8.6 Hz)，7.01-7.07 (1H，m)，7·28 (1H， dd, J=3.3, 11.9 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.06-8.13 (1H, m)，8.19 (1H, br s)，8.40 (1H，s) 〇 製造例657-5 N:··.環丙基-N’-(4-(6-(4-(2-二 胺乙氣某）-茇某）-7-(2Ί 1梦烷乙氧甲基）-7!^吡咯并「2.3-(11嘧啶-4-基氩某）-2-1 笨基）脲 將Ν-環丙基-Ν·-(2-氟-4-(6-(4-羥苯基）-7-(2-三甲矽烷 乙氧甲基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧）-2-苯基）脲100 mg溶於二甲基甲醯胺1 ml中，添加2-氯乙基二乙胺鹽酸鹽 110 mg及破-酸钾.126 mg，並在80°C攪拌15小時。然後，讓 其回至室溫，加水並用乙酸乙酯-四氫吱喃混合溶媒分液萃 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（692 ) 取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用硫酸納乾燥，濃縮且 付諸於NH矽凝膠管柱層析（己烷-乙酸乙酯）’得到標題化 合物67 mg。 MS 光譜（ESI) : 649(M+1)。 實施例658 N-環¾某-N，-(2-氟-4-(6-(4-(Ύ2R)-2-羥基-3-吡咯啶l-莘 丙氣某）茇某）-7H-吡咯并「2.3- dl嘧啶-4-基氧」苯基）脲 藉由與實施例657同樣之方法，從N-環丙基->1’-(2-氟_4-(6-(4-((2R)-2-羥基-3-吡咯啶丙氧基）-苯基）-7-(2·三甲矽 烷乙氧甲基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧）-苯基）脲63 mg，得到標題化合物30 mg。 - MS 光譜（ESI): 547(M+1)， W-NMR光譜：（DMSO-d6) 0.38-0.43 (2H，m)，0.60-0.69 (2H， m), 1.65-1.72 (4H, m), 2.45-2.70 (7H, m, covered by DMSO peak), 3.90-4.10 (3H, m), 4.96 (1H, br s), 6.91 (1H, s), 6.76-6.80 (1H, m), 7.01-7.07 (3H, m), 7.26 (1H, dd5 J=10.9, 2.4 Hz), 7.88 (2H, d, J=9.1 Hz), 8.06-8.14 (1H, m)5 8.15 (1H, br s)，8·28 (1H, s), 12.60 (1H, br s) 〇 中間體係以下述方法合成。 製造例65 8-1 Ν··:環丙暮- Ν’ - ( 2-氟-4-(6-(4-((21〇-2-趟某-2-叶卜哈症丙氣^ 基）笨I ) - 7- (2-三甲碎歧乙氣甲基）-7Η-叶卜哈并f 2,3- dl 口密_ 爽-4-基fT装某）脲 將N-環丙基-Ν’-(2-氟-4-(6-(4-經苯基）-7-(2-三甲碎燒 ___ - 698 - 本紙張尺度適用中@ S家標準(CNS) A4規格(21G X 297公董) "----" 裝 訂
線 1304061 A7 B7 693 五、發明説明（ 乙氧甲基）-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶_4_基氧）苯基）脲89 mg溶 於二甲基甲酿胺2 ml中，添加對甲苯磺酸縮水甘 /甴酉Hi 111 mg( 3當里）及碳酸却η〗mg( 5當量），在65°C揽拌 一整夜。然後，靜置讓其回至室溫，並傾出上清液（二甲基 甲酿胺1.8 ml)。於其中添加加吡咯啶〇 1 ml，在65。〇攪拌3 小時、然後加水並用乙酸乙酯-四氫呋喃分液萃取。將有機 層濃縮且付諸於NH碎凝膠管柱層析（己垸-乙酸乙酿），得 到標題化合物63 mg。 MS 光譜（ESI) : 677(M+1)。 ' 實施例659 ϋ:_.環丙基- N’-(4-(6-(4-(3•二乙胺基-(2IO-2-蕤丙氣某苯 基」-7Η-吡咯并「2,3- dl嘧啶-4-基氣）-2-氟笨某）月尿 藉由與實施例657同樣之方法，從N-環丙基-N，-(4:{6-(4-(3·二乙胺基- (2R)-2-羥丙氧基）-苯基）-7-( 2-三甲矽烷 乙氧甲基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4_基氧）-2-氟苯基）脈5 mg，得到標題化合物1 mg。 MS光譜（ESI) : 549(M+1)。 中間體係以下述方法合成。 製造例659-1 K-環丙某-N1-(4-(6-(4-Π-二乙胺基羥丙氣某）ί 基）-7-(2-三甲矽烷乙氣甲基）-7^吹咯并「213-(11嘧啶-4-^ 氣）-2-氮茉某）脲 將N-環.肩-基'Ν’ - (2-氣- 4-(6-(4-¾本基）·7-(2-三甲碎燒 乙氧甲基）-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧）-2-苯基）脲89 -699 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 _____Β7 五、發明説明（694 ) " ' mg溶於二甲基甲醯胺2 ml中，添加對甲苯磺酸（2R)-(-)-縮 水甘油酯111 mg(3當量）及碳酸鉀112 mg(5當量），並在65 艺攪拌一整夜。然後，靜置讓其回至室溫，並傾出上清液 (二甲基甲醯胺0.2 ml)。於其中添加加四氫呋喃} mi及二乙 胺0.4 ml ’並在65 °C攪摔30分鐘。然後加水並用乙酸乙酿-四氫吱·喃分液萃取。將有機層濃縮且付諸於NH矽凝膠管柱 層析（己燒-乙酸乙醋）’仔到標題化合物5 mg。 MS 光譜(ESI) ·· 679(M+1)。 實施例660 '
Zzl.苄氧基）-4-(3-氯-(4-((環丙胺基）瀠某）胺某1草巧奚 6-π奎琳鮝酸 於7-(芊氧基）-4-(3-氯-(4-((環丙胺基）談基）胺基）苯氧 基）_6-口奎琳幾酸甲酉旨（2.218 g ’ 4.28mmol)中添加甲轉} 30 ml)及2當里;辰度風氧化鋼水落液（1〇 ml)，然後於6〇 擾摔 1小時。將反應液放冷至室溫，添加1當量濃度鹽酸中和 後，餾去甲醇，濾取析出之淡褐色結晶，充分水洗後，於 70 °C乾燥，得到標題化合物（2.121 g，4.21 mmai， 98.3%) 〇 iH-NMR 光譜（〇]^〇-(16)5(??111):0.43(211，111)，0.67(211，111)· 2·57 (1H，m)，5·40 (2H，s)，6·56 (1H，d，J=5.2 Hz)，7·21 (iH， d，J=2.8 Hz)，7·26 (1H，dd，J=2.8, 8.8 Hz)，7·32-7·44 (3H，m)3 7.51 (1H，d，J=2.8 Hz)，7·56 (2H，d，J=6.8 Hz)，7·60 (1H，s)， 8.00 (1H,^-)7 8.28 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 8.57 (1H, s), 8.69 (1H，d，J=5.2 Hz)。 ' -700 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（695 ) 實施例661 N6-甲基-7-(芊氩某）-4-(3-氣-4-(((環丙胺基）羰基）胺基） 笨氣基）-6- 4啉勒醯胺 將7-(芊氧基）-4-(3-氯-(4-((環丙胺基）羰基）胺基）苯氧 基）-6 -p奎琳羧酸（1.056 g，2.10 mmol)於氮氣蒙氣下溶解在 二甲基甲醯胺（10 ml)中，於室溫依序添加40%甲胺-甲醇溶 液（2 ml)、三乙胺（1 ml)及（1H-1，2,3-苯并三唑-1-基氧）（三 (二甲胺基））鱗六氟磷酸鹽（1.11 g，2.52 mmol)後，攪拌6小 時。將反應液加水使析出結晶，過濾且充分水洗後，藉由 於70°C乾燥，得到為白色結晶之標題化合物（988 mg，1.91 mmol，91.2%) 〇 _ iH-NMR 光譜（DMSO-dJcHpP111): 0·42 (2H，m)，0·65 (2H，m)，_ 2.56 (1H, m), 2.82 (3H, d, J=4.4 Hz), 5.42 (2H, s), 6.5Γ'〇Η, ：；^ d, J=5.2 Hz), 7.18 (1H, d3 J=2.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz)，7.30-7.55 (7H，m)，7·96 (1H，s), 8.25 (1H，d，J=8.8
Hz), 8.38 (1H, q, 1=4.4 Hz), 8.49 (1H, s), 8.62 (1H, d, J=5.2 Hz) 〇 / 實施例662 N6-乙基-7-(芊氫某）-4-(3-氯-4-(((環丙胺某）蕤某）胺甚、 苯氧基）-6-崦啉#醯胺 從7-(苄氧基）-4-(3-氯-4-(((環丙胺基）羰基）胺基）苯氧 ' 基）-6-峻淋叛酸（1.056 g，2· 10 mmol)及2M乙胺-四氫咬喃 溶液，藉成實施例661同樣之方法，得到為白色結晶之標題 -化合物（ 1.022 g，1.92 mmol，91.8%)。 -701 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1304061 A7 _____B7 五、發明説明（696 ) 二 j-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0.42 (2H，m)，0.65 (2H，m)， 1.04 (3H，t，J=7.2 Ηζ)，2·56 (1H，m)，3.25-3.31 (2H，m)，5·39 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.18 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.22 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.32-7.44 (3H, m), 7.47 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.59 (1H, s), 7.97 (1H, s)5 8.26 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.34 (1H, t, J=7.2 Hz), 8.49 (1H, s), 8·64 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例663 甲基-4-(3-氣-4-(((環丙胺某、羱某）胺某）茉氳基）_7·羥 基-6-喹淋藉醯胺 藉由與實施例83同樣之方法，從Ν6-甲基-7-(芊氧基）-4-_ (3-氯- 4-(((環丙胺基）羧基）胺基）苯氧基>6- 4淋叛醯胺 (983 mg ’ 1·90 mmol)，得到為淡黃色結晶之標題化i物 (811 mg，1.90 mmol，定量產出）。 iH-NMR光譜（DMSO-d6)(5(ppm): 0.42 (2H, m)，0·65 (2H，m)， 2.56 (1H, m), 2.85 (3H, s), 6.32 (1H, br), 7.18-7.24 (4H, m), 7.45 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.51 (1H, m)，8.81 (1H，s) 〇 實施例664 Μ·乙基-4-(3-氪-4-(((環丙胺某）羰基）胺基）茉氣基 基-6-Ρ杳淋藉gj胺 藉由與實施例83同樣之方法，從N6-乙基-7-(芊氧基）-4- _ (3 -氯-4 - (X (策丙胺基）羰基）胺基）苯氧基）_ 6 -喹啉羧醯胺 (1·〇16 g，1.91 mmol)，得到為淡黃色結晶之標題化合物 ____- 702 - 本妖張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（697 ) 二 .•5 (845 mg，1.91 mmol，定量產出）。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm)·· 0·42 (2H，m)，0·65 (2H，m)， 1.16 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.56 (1H, m), 3.36 (2H, m), 6.41 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.15-7.35 (4H, m), 7.49 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.97 (1H, s), 8.27 (1H, dd, J=4.0, 9.2 Hz), 8.60 (1H, d, J=5.2 Hz), 8,88 (LH，s)，12.68 (1H，br)。 實施例665 N6-甲基-4-(3-氯-4-(((環丙胺某）羰基）胺基）茉氳基）-7-(3-Π -叶匕嘻淀基）丙氧基）-6-口杳淋藉酿胺 從N6-甲基-4-(3-氯-4-(((環丙胺基）羰基）胺基）苯氧基）-7-經基-6-π奎琳幾酿胺（213.4 mg，0.50 mmol)及1-(3-氯丙― 基）吡咯啶鹽酸鹽，藉由實施例7同樣之方法，得到為淡黃、 ' - Ύ. 色結晶之標題化合物（78·4 mg，0· 146 mmol，29.1%)。— iH-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0.42 (2H，m)，0·65 (2H，m)， 1.68 (4H, m), 1.99 (2H, m), 2.44 (4H, m), 2.54-2.59 (3H, m), 2.83 (3H, d, J=4.8 Hz), 4.28 (2H, m), 6.51 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.18 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.22 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.47 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.49 (1H, s), 7.96 (1H, s)5 8.24-8.27 (2H, m)，8.53 (1H，s)，8.64 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例666 N6-乙基-4-(3-氯- 4-(((環丙胺某）羰基）胺基）茉氫某）-7-(3-( 1-口比哈淀基）丙氧基）-6 -口奎饮林破釀胺 藉由與實同樣之方法，從N6-乙基-4-(3-氯-4-(((環 ~ 丙胺基）羰基）胺基）苯氧基）-7-羥基-6-喹啉羧醯胺（213.4 __- 703 -__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（ 698 ) mg ’ 0.50 mmol)及1-(3-氯丙基）吡咯啶鹽酸鹽，得到為淡 育色結晶之標題化合物（85·0 mg，0· 1 54 mmol，30.8%)。 iH-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0.42 (2H，m)，0.65 (2H，m)， 1·16 (3H，t，J=7.2 Hz)，1.68 (4H，m)，2·00 (2H，m)，2.44 (4H， m), 2.53-2.60 (3H, m), 3.32-3.36 (2H, m), 4.27 (2H, m), 6.51 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.18 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.22 (1H, dd, J=2.8, 9.2 Hz), 7.47 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.48 (1H, s), 7.96 (1H, s), ,8.24-8.27 (2H, m), 8.51 (1H, s)5 8.64 (1H, d, J=5.2 Hz)。 實施例667 Ιϋν甲基- 4.-(3-氯-4-(((環丙胺基）羰某）胺基）笨氣某）·ία 2R)環 氣乙烷·2-某） 甲氣基杏 4淼醯脸 藉由與實施例7同樣之方法，從N6-甲基-4-(3-氯-4-( (環 丙胺基）羰基）胺基）苯氧基）-7-經基-6-峻，林幾醯胺（426.9 mg，1.00 mmol)及4-甲基-1-苯磺酸（2R)環氧乙烷-2-基甲 酯，得到為淡黃色結晶之標題化合物（230.0 mg，0.476 mmol，47.6%) 〇 W-NMR光譜（DMSO-d6)(5(ppm): 0·42 (2H，m)，0.65 (2H，m)， 2.56 (1H，m), 2·79-2·90 (2H，m)，2·84 (3H，d，J=4.4 Hz)， 3.47 (1H, m), 4.16 (1H, dd, J=6.0, 11.6 Hz), 4.63 (1H, dd, J=2.4, 11.6 Hz), 6.52 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.18 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.22 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.47 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.54 (ΙΗΓδ), 7；97 (1H, s), 8.24-8.28 (2H, m), 8.53 (1H, s), 8.65 (1H，d, J=5.2 Hz)。 -704 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1304061 A7 B7
699 實施例66^ 氯-企_(((環丙胺某）羰基）胺基）茉氣基）-7-(丄2 R)%馬L貌-2-基）甲氧基-6-p奎淋释酿胺 藉由與實施例7同樣之方法，從N6-乙基-4-(3-氯-4-(((環 丙胺基）羰基）胺基）冬氧基經基-6-α奎琳幾酿胺（44 0.9 mg ’ 1:00 mm〇i)及4-甲基-1-苯磺酸（2R)環氧乙烷-2-基甲 醋’得到為淡黃色結晶之標題化合物（235.4 mg，0.474 mmol，47.4%) 〇 iH-NMR光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 0.42 (2H，m)，0.65 (2H，m)， I. 15 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.56 (1H, m), 2.82 (1H, m), 2.89 (1H, m), 3.28-3.36 (2H, m), 3.48 (1H, m), 4.17 (1H, dd, J=2.0; II. 2 Hz), 4.62 (1H, dd, J=2.4, 11.2 Hz), 6.52 (1H, d, J=5.2 '
Hz), 7.18 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.22 (1H, dd, J=2.8, 9.2 Hz), 7.47 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.53 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.24-8.30 (2H，m)，8.52 (1H，s)，8.65 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例669 N6-—甲基- 4-(3-氯- 4-(((環丙胺基）羰基）胺某）策氫某）-7· ((2 R) - 2-¾基- 3- ( Ι-p比啥淀基）丙氣某）-6-峰〃林教酿胺 將N6-甲基- 4-(3 -氯- 4-(((環丙胺基）談基）胺基）苯氧基）_ 7 - ((2R)環乳乙燒-2-基）甲氧基-6-峻琳叛酿胺（225 mg， 0.466 mmol)，在氮氣蒙氣下溶於四氳呋喃（5.0 ml)中，添 加吡咯啶（1.0 ml)，並於室溫攪拌一整晚。將反應液減壓濃 縮，且付f於矽凝膠管柱層析（溶出液為乙酸乙酯：甲醇 _ ==95 : 5)，再將含有目的物之溶出份濃縮，濾取從乙酸乙酯 -705 - ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公董） 1304061 A7 B7 五、發明説明（700 ) - 中析出之結晶，藉由通風乾燥，得到為淡黃色結晶之標題 化合物（164.5 mg，0.297 mmol，63.7%) 0 W-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0.42 (2H，m)，0.65 (2H，m)， 1.67 (4H，m)，2.48-2.59 (6H，m)，2·66 (1H，dd，J=6.4，12.0 Hz)，2.85 (3H，d，J=4.8 Hz)，4.05 (1H，m)，4.16 (1H，dd， J=6.0，10.0 Hz)，4.34 (1H，dd，J=3.2，10.0 Hz)，5.24 (1H，d， J=4.8 Hz), 6.51 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.18-7.25 (2H, m), 7.48 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.26 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.50 (1H, q, J=4.8 Hz), 8.65 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.71 (1H，s) 〇 實施例670 - N6-乙基-4-Π-氪-4-ΓΓί環丙胺某）羱某）胺基）茉氫某）-7--- ιΓΠ Γ T一 I I、•、一 ' ((2幻-2-蕤基-3-(1-吡咯啶某）丙氣基）-6-4啉卷醯胺 一 ：。 藉由與實施例669同樣之方法，從N6-乙基-4-( 3-氯-4-(((環丙胺基）羰基）胺基）苯氧基）-7-((2R)環氧乙烷-2-基） 甲氧基-6-喹啉羧醯胺（230 mg，0.463 mmol)，得到為淡黃 色結晶之標題化合物（146.0 mg，0.257 mmol，55.5%)。 iH-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0.42 (2H，m)，0.65 (2H，m)， 1.16 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.67 (4H, m), 2.47-2.58 (6H, m), 2.68 (1H, dd, J=6.8, 12.0 Hz), 3.30-3.40 (2H, m), 4.04 (1H, m), 4.19 (1H, dd, J=5.6, 9.6 Hz), 4.33 (1H, dd, J=3.2, 9.6 Hz), 5.18 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.51 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.18-7.25 (2H, m), T：48 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.52 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.26 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.53 (1H, m), 8.65 (1H, d, J=5.2 Hz), __- 706 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1304061 A7 ___ _B7__ 五、發明説'~) " '] 8.71 (1H，s) 〇 會施例670-1 N- (4- ((L_氰基7-(( 1-甲某-4-六氫p比症）甲氣基）-4- 4喊某丄 氳）-2- I苯基}N·-環丙某Μ 將>1-(4-((6-氰基-7-(4-六氫吡啶甲氧基）-4-喹啉基）氧）-2-氟本-基）-Ν’·環丙基脲320 mg懸浮於四氫咬喃20 ml中， 然後於室溫攪拌下添加甲醛（37%水溶液）1 ml ,乙酸80 mg，繼而三乙醯氧基硼氫化鈉280 mg。攪拌20分鐘後，添 加2N氫氧化鈉水溶液及乙酸乙酯並萃取。將萃取液通過舖 上NH型矽凝膠之玻璃過濾器，藉由乙酸乙g旨：甲醇=2〇: 1 之混合溶媒將矽凝膠充分清洗。將有機溶媒合併且減壓餳 去。於殘餘物中添加乙酸乙酯且過濾，得到13〇 黃色' 固體。’ ' - ^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.35-0.45 (2H, m), 0.59-0.69 (2H，m)，1.32-1.46 (2H，m)，1.71-1.89 (5H，m)，2·14 (3H，s)， 2.49-2.59 (1H, m), 2.74-2.84 (2H, m), 4.12 (2H, d, J=5.2 Hz), 6·56 (1H，d，J=5.2 Hz)，6.80 (1H，s)，7.07 (1H，d，J=9.2 Hz)， 7.31 (1H, d, J=11.2 Hz), 7.55 (1H, s)5 8.16-8.27 (2H, m), 8.69 (1H，s)，8·70 (1H，d，J=5.2 Hz)。 中間體係以下述方法合成。 f 造例 670- 1- 1 一 4-(((4-(4-胺基-3-氣苯乳基）-6-氰基- 7-P杳说其）氣）甲基）· 1 -六氫117比峻教酸第二丁酉旨 將4-(4 -胺基-3 -氟苯氧基）-7-輕基-6-4琳甲腈5〇〇 mg、 ___- 707 -___ 本紙張尺度適用中國國家標準(cNS) A4規格(210x297公爱）
裝 訂
A7 B7 1304061 五、發明説明（7〇2) 4-(溴甲基）-1-六氫吡啶羧酸第三丁酯550 mg、碳酸鉀7〇〇 mg及二甲基甲醯胺5 ml，在60°C揽拌2小時。加水及乙酸乙 酯萃取，萃取液用硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑，於濾液中添 加矽凝膠，減壓餾去溶媒以吸著於矽凝膠上。將吸著反應 液之矽凝膠充填入裝有矽凝膠之乾燥管柱中並進行管柱層 析（己烷：乙酸乙酯=1 : 1，然後1 : 2，然後1 : 3，然後純 乙酸乙醋）。得到423 mg之褐色油狀物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.20-1.32 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.75-1.83 (2H, m), 1.98-2.10 (1H, m), 2.67-2.88 (2H, m)5 3.94-4.05 (2H, m), 4.15 (2H, d, J=6.4 Hz), 5.25 (2H, bs), 6.51 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.83-6.88 (2H, m), 7.06-7.11 (1H, m), 7.55 (1H，s)，8·69 (1H，s)，8.70 (1H，d, J=5.2 Hz)。 製造例670- 1-2 - izi (( 6-氰基二j二（3-氟-4- (7茉氣羰某）胺基）茉氣某）-7•岭4 基）氧）甲基）-1 -六氫吡啶藉醢第三丁酯 將4-(((4-(4-胺基-3-氟苯氧基）-6-氰基-7-峻琳基）氧）甲 基）-1-六氫吡啶羧酸第三丁酯523 mg、吡啶0.17 ml及四氫 吱喃10 ml在冰冷下授拌，且滴入氯甲酸苯醋。滴入終了後 立即移開冷浴，使回到室溫。攪捽1 5分鐘後，加水及乙酸 乙酯萃取。於萃取液中添加矽凝膠，減壓餾去溶媒以吸著 於矽凝膠上。將吸著反應液之矽凝膠充填入裝有矽凝膠之 乾燥管柱中並進行管柱層析（己烷：乙酸乙酯===1 : 1，然後 1 : 2，然後鈍乙酸乙酯）精製。得到490 mg之黃色粉末。 H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1.20-1.32 (2H，m)，1·39 (9H，s)， ______- 708 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 1304061 A7 _ B7 五、發明説明（7〇3) 1 .云 1.75-1.83 (2H, m), 1.98-2.10 (1H, m), 2.70-2.85 (2H, m), 3.95- 4.04 (2H, m), 4.16 (2H, d, J=6.0 Hz), 6.64 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.16-7.28 (4H, m), 7.38-7.46 (3H, m), 7.59 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J=8.8 Hz, 8.8 Hz), 8.72 (1H, s), 8.75 (1H, d, J=5.2 Hz)，10.02 (1H，br s)。 製造例飞70-1-3 4二α_( 6-氰基-4-(4-(((環丙胺基）羰某）胺基氣茉氫基）· 7-喹啉基）氧）甲基）-1-六氪吡啶羧酸第三丁酯 將4-((( 6-氰基-4-( 3-氟-4-((苯氧羰基）胺基）苯氧基）-7-4淋基）氧）甲基）-1 -六氫吡啶叛酸第三丁酯490 mg、環丙 胺0.72 ml及四氫呋喃5 ml在60°C攪拌35分鐘。於反應溶液.. 中添加矽凝膠，減壓餾去溶媒以吸著於矽凝膠上。將吸著 反應液之碎凝膠充填入裝有梦凝膠之乾燥管柱中並進行管：27 柱層析（乙酸乙酯，然後乙酸乙酯：甲醇=20 : 1)精製。得 到340 mg之淡黃色固體。 ^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.37-0.44 (2H, m)5 0.59^0.69 (2H, m), 1.29-1.32 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.77-1.84 (2H, m), 1·99-2·11 (1H，m)，2·39·2·59 (1H，m)，2·59-2·87 (2H，m)， 3.96- 4.04 (2H，m)，4.16 (2H，d，J=6.4 Hz)，6·57 (1H，d，J-5.2 Hz)，6·80 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.05-7.11 (lH，m)，7.31 (1H，dd， J=12.0 Hz, 2.8 Hz), 7.58 (1H, s), 8.19-8.27 (2H, m), 8.71 (1H，s)，8·73 (1H，d, J=5.2 Hz)。 製造例67ϋ=Τ-4 — N-(4J(6-氨某-7“4-六i.吡啶甲氣基）-4-p杏嗾某、氧 -709 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 一 一 13〇4〇61 A7 B7 五、發明説明（7〇4) 二 .5 1基）-N’-瑷丙某Μ 於4-(((6-氰基-4-(4-(((環丙胺基）羰基）胺基）-3-氟苯氧 基）-7-喹啉基）氧）甲基）-1-六氫吡啶羧酸第三丁酯340 mg中 添加三氟乙酸5 ml，並在室溫攪拌7分鐘。於反應溶液中添 加飽和小蘇打水及乙酸乙酯以萃取。將乙酸乙酯層用食鹽 水洗淨，以硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑，減壓餾去溶媒，得 到320 mg之淡黃色固體。 1 H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.37-0.44 (2H, m), 0.59-0.69 (2H, m), 1.47-1.59 (2H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.14-2.25 (1H, m), 2.47-2.57 (3H, m), 2.87-2.98 (2H, m), 4.19 (2H, d, J=6.4 Hz)，6.59 (1H，d，J=5.2 Hz), 6.88 (1H，d，J=2.8 Hz); 7.05-7.10 (1H, m), 7.31 (1H, dd, J=12.0 Hz, 2.8 Hz), 7.63 " (1H，s)，8·11 (1H，dd，J=9.2 Hz，9_2 Hz)，8.28 (1H，s)，8.73 : (1H，d，J=5.2 Hz)，8·74 (1H，s)。 實施例671 ii( 4· (3 -乙脲基）-氟苯氧基）-7-甲氣基π奎隻#酸^産旨 以與實施例11同樣之方法，將N-( 2-氟-4-(7-甲氧基甲 氧羰基-4-喹啉基）氧苯基）胺甲酸苯酯（〇·9 g)於二甲基亞石風 中’在室溫下用乙胺處理’得到為固體之標題化合物（〇6 g) 0 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 1·〇5 (3H，t，J=7 2 Hz) 一 3.07-3.15 (2H，m)，3·85 (3H，s)，3·96 (3H，s)，6 52 (1H d J=5.2 Ηζ)7—έ·5δ (1H, t, J=5.2 Hz), 7.04-7.08 (1H m) 7 31 一 (1H，dd，J=2.8 Hz，J=12 Hz)，7.51 (1H，s)，8.21 (1H t J=9 2 -710 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) !3〇4〇61
發明説明 705
Hz), 8.33 (1Η，br s)，8·55 (1Η，s)，8.67 (1Η，d，J=5.2 Hz)。 中間體係以下述方法合成。 製造例671- 1 U4 -硝基-3-氟苯氧基）-7-甲氣基-6-崎啦玲酸甲醋 藉由與製造例7同樣之操作’從4-氣-7-甲氧基-6-甲氧羰 基峻淋（2.51 g)，得到4-(4-硝基-3-氟苯氧基卜7-甲氧基-6_ 喳啉羧酸甲酯（2.44 g)。 々·NMR光譜（DMSO-d6)5(Ppm): 3.83 (3H，s)，3.99 (3H，s)， 6.93 (1H, d, 1=5.1 Hz), 7.30-7.33 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.65-7.69 (1H, m), 8.27-8.1 (1H, m), 8.44 (1H, s), 8.81 (1H, d，J=5.1 Hz)。 製造例671-7 1ΐ·( 4-胺基-3 -氟苯氧基）-7-甲氧基-6_ 4喊栽齡甲酿 ’一 藉由與製造例8同樣之操作，從4-(4-硝基-3-氟苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉羧酸甲酯（2.40 g)，得到4_(4_胺基-3-氟苯 氧基）-7-甲氧基-6-喹啉羧酸甲酯（1.54 g)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)c5(ppm): 3.84 (3H，s)，3.95 (3H，s)， 5.21 (2H, br d), 6.46 (1H, d, J=5.1 Hz), 6.85-6.86 (2H, m), 7.09 (1H，d，J=11.9 Hz)，7.49 (1H，s)，8·55 (1H，s)，8·65 (1H， d，J=5.1 Hz)。 製造例671 K-(2-氣-4- (7-甲氣基-6-甲氧羰某-4- 4却其）氳茉某）胺甲 酸笨醋 藉由與製造例1 7同樣之操作，從4-(4-胺基-3-氟苯氧 -711 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061
基）-7-甲氧基-6-喹啉羧酸甲酯（1·50 g)，得到N-(2_氟_4_ (7-甲氧基-6-甲氧羰基-4-喹啉基）氧苯基）胺甲酸苯酯（1.87 g) 0 j-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 3·98 (3H，s)，4.05 (3H，s)， 6.49 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.03-7.05 (2H, m), 7.22-7.28 (4H5 m), 7.50 (IH, s), 8.25 (1H, br s), 8.67 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.77 (lH，s)〇 實施例672 jb (4- (3 -環丙脲基）-3 v氟苯氧基）-7-甲氳某p套说-籍酸甲 以與實施例11同樣之方法，將N-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-甲-氧談基- 4-0奎淋基）氧苯基）胺甲酸苯酿（〇·9 g)於二甲基亞减_ 中，在室溫下用環丙胺處理，得到為固體之標題化^:物）¾ (0.5 g)。 W-NMR 光譜（0撾30-<16)5(??111):0.37-0.41(211，111)，0.60_ 0.66 (2H，m)，2.51-2.57 (1H，m)，3.47 (3H，s)，3.59 (3H，s)， 6.52 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.79-6.82 (1H, m), 7.05-7.10 (1H, m), 7.32 (1H, dd, J=2.8 Hz, J=11.6 Hz), 7.51 (1H, s), 8.17-8.24 (2H，m)，8·55 (1H，s)，8.30 (1H，d，J=5.6 Hz)。 實施例673 4-(4-(3-乙脲基3-氟笨氣基）-7-甲氧其4啉淼酩 以與實施例633同樣之方法，將4-(4-(3-乙脲基）-3-氟苯 氧基）-7-甲-乳基#奎淋-6-叛酸甲酿（600 mg)加水分解，得到 為固體之標題化合物（210 mg)。 -712 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（7〇7) 二 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1·05 (3H，t，J=7.2 Hz)， 3.07-3.15 (2H, m), 3.96 (3H, s), 6.54 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.77 (1H, t5 J=5.6 Hz), 7.03-7.09 (1H, m), 7.31 (1H, dd, J=2.4 Hz, J=11.6 Hz), 7.50 (1H, s), 8.21 (1H, t, J=9.2 Hz), 8.45 (1H, br s)，8·56 (1H，s)，8·67 (1H，d，J=5.2 Hz) o 實施例-674 4-(4-(3-璜丙脲某3-氣苯氣基）-7-甲氣基4啉-6-羧酸 以與實施例633同樣之方法，將4-(4-(3-環丙脲基）-3-氟 苯氧基）-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯（500 mg)加水分解，得 到為固體之標題化合物（220 mg)。 1H-NMR 光譜（01^30-(16)5(??111):0.38-0.43 (211，111)，0.61-0.67 (2H, m), 2.51-2.58 (1H, m), 3.95 (3H, s), 6.52 (1H, d, / J=5.2 Hz), 6.83 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.05-7.09 (1H, m), 7^31 ^ (1H, dd, J=2.4 Hz, J=11.6 Hz), 7.47 (1H, s), 8.20 (1H, t, J=9.2 Hz), 8.22-8.26 (1H, m), 8.46 (1H, s), 8.65 (1H, d, J=5.2 Hz)。 實施例675 4-(4-(3-乙脲基）-3-氣笨氣某）-7-甲氣基崦啉-6-藉酸甲氧 醯胺 以與實施例634同樣之方法，將4-(4-(3-乙脲基）_弘氟苯 氧基）-7-甲氧基喹啉-6-羧酸（65 mg)，以甲氧基胺、三乙 ' 胺及苯并三唑-1-基氧參（二甲胺基）鳞六氟磷酸鹽處理，得 到為固體之-標題化合物（21 mg)。 一 /H-NMR 光譜（DMSO-d6)5(PPm): 1.05 (3H, t, J=7.2 Hz)， ___-713 -____ ^纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) "" ~ "" — 1304061 A7 B7 五、發明説明（7〇8) 二 •七 3.08-3.15 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.52 (1H, d, J=5.2 Hz)，6.56-6.61 (1H，m)，7.02-7.07 (1H，m)，7.30 (1H， dd, J=2.4 Hz, J=11.6 Hz), 7.48 (1H, s), 8.22 (1H, t, J=9.2 Hz)，8·33 (1H，br s)，8·41 (1H，s)，8·65 (1H，d，J=5.2 Hz)， 11.44 (1H，br s) o 實施例-676 4-(4-(3-乙脲基）-3-氟茉氣基）-7-甲氣基喹啉-6-藉酸順式-(2 -耽壞丙基）酿胺 以與實施例634同樣之方法，將4-(4-(3-乙脲基）-3-氟苯 氧基）-7-甲氧基4淋-6-幾酸（20 mg)，以順式-2-氟環丙 胺、三乙胺、苯并三唑-1-基氧參（二甲胺基）鱗六氟磷酸氪 處理，得到為固體之標題化合物（9 mg)。 - iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 1.05 (3H，t，J=7.2 Hz)， 1.04-1.18 (2H，m)，2.87-2.95 (1H，m)，3.08-3.15 (2H，m)， 3.99 (3H, s), 4.69-4.74 (0.5H, m), 4.86-4.90 (0.5H, m), 6.52 (1H5 d5 J=5.2 Hz), 6.58 (1H, t, J=5.2 Hz), 7.02-7.07 (1H, m), 7.30 (1H, dd, J=2.4 Hz, J=11.6 Hz), 7.51 (1H, s), 8.21 (1H, t, J=9.2 Hz), 8.31-8.35 (1H, m), 8.45 (1H, d, J=4 Hz), 8.50 (1H, s), 8·65 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例677 4-(4-(3-乙脲基）-3-氟笨氣基）-7-甲氣基4啉-6-藉酸（2-乙 ' 氣乙基）醯胺 以與實施例634同樣之方法，將4-(4-(3-乙脲基）-3-氟苯 一 氧基）-7-甲氧基喹啉-6-羧酸（50 mg)，以乙氧基乙胺、三 _- 714 -__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（709) - 乙胺、苯并三唑-1-基氧參（二甲胺基）銹六氟磷酸鹽處理， 得到為固體之標題化合物（1 8 mg)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 1.05 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.13 (3H, t5 J=7.2 Hz), 3.07-3.15 (2H, m), 3.46-3.57 (6H, m), 4.02 (3H, s), 6.52 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.58 (1H, t, J=5.2 Hz), 7.02- 7.07 (1H, m), 7.30 (1H, dd, J=2.4 Hz, J=11.6 Hz), 7.51 (1H, s), 8.21 (1H, t, J=9.2 Hz), 8.31-8.35 (1H, m), 8.44 (1H, t，J=5.2 Hz)，8.61 (1H，s)，8.65 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例678 4-(4-(3-乙脲基）-3-氣茉氳某）-7-甲氩某4啉-6-藉酸（2-氰 乙基）醯胺 _ 以與實施例634同樣之方法，將4-(4-(3-乙脲基）-3-氟苯 氧基）-7-甲氧基喹啉-6-羧酸（40 mg)，以氰基乙胺、三~乙 ^ 胺及苯并三唑-1-基氧參（二甲胺基）鳞六氟磷酸鹽處理，得 到為固體之標題化合物（29 mg)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1·05 (3H，t，J=7.2 Hz)， 2.78 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.07-3.15 (2H, m), 3.52-3.58 (2H, m), 4.01 (3H, s), 6.52 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.56-6.61 (1H, m), 7.02- 7.07 (1H, m), 7.30 (1H, dd, J=2.4 Hz, J=11.6 Hz), 7.52 (1H，s)，8.21 (1H，t，J=9.2 Hz)，8.33 (1H，br s)，8.59 (1H，s)， 8·65 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.72 (1H，t，J=6 Hz)。 實施例679 1-(4-( 7-笮_氣基-6-氨基4啉-4-某氣）-2-甲苯基）-3-乙脲 1 以與製造例17同樣之方法，從4-(4-胺基-3-甲苯氧基）-7- _-715 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
裝 訂
k 1304061 A7 B7 五、發明説明（710 ) 芊氧基喹啉-6-甲腈（2 g)及氯碳酸苯酯，得到為固體之胺甲 酸酯（2.1 g).。繼而，以與實施例U同樣之方法，將胺甲酸 酯（1 g)於二甲基亞砜中，於室溫用乙胺處理，得到為固㈣ 之標題化合物（0.87 g)。 缸 j-NMR 光譜（DMSO-d6)5(Ppm): 1.57 (3H, t ’ Hz)， 2.20 (3H，s)，3.07-3.15 (2H，m), 5.43 (2H，s)，6.48j55 (2h m)，7.02 (1H，dd，J=2.8 Hz，J=8.8 Hz)，7.08 (1H h T ， Hz)，7·34-7·55 (5H，m)，7.68 (2H，s)，7.92 (1H，d，j=8 8 H 8·70 (1H，d，J=5.6 Hz)，8.74 (1H，s)。 Z)， 實施例680 E_(4_(6·氰至基峰啉-4-基氫）-2-甲芡其 以與製造例301-2同樣之方法，將' 喹啉-4-基氧）-2-甲苯基）-N，_乙脲（〇·8 g)於四氫呋喃中$氰 用鈀-碳脫芊基化，得到為固體之標題化合物（〇42幻。使 1H-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1·〇6 (3H，t，
Hz) 2·20 (3H，s)，3.07-3.15 (2H，m)，6·37 (1H，d，J=5.2 ’ / z)，6.52 (1H，t，J=5.6 Hz)，7.01 (1H，dd，J=2.8 Hz, J=8.8 Hz) (1H，d，J=2.8 Hz)，7·35 (1H，s)，7·68 (1H，s)，7.93 (旧 〇8 J=8.8 Hz)，8·59 (1H，d，J=5.2 Hz)，8·61 (1H，s)。 ’ d’ 實施例681
以與實施例7同樣之方法，從N-(4_(6_氰基_7•羥基喹π 4-基氧）-2-甲苯基）-Ν’-環丙基脲（41〇 mg)及4-溴乙基二& 在、π氫 -716 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1304061 A7 __ B7 五、發明説明（7n ) ~ ---- ~Ξ 吡啶-1-羧酸第三丁酯得到目的物後，再脫保護，得到為固 體之標題化合物（15 mg)。 1 H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 0.37-0.43 (2H，m) 〇 63 0·66(2Η，ιη)，1·44·1·56(2Η，πι)，1·92-1·98(2Η，ηι)，2ι1- 2·20 (1Η，m)，2.20 (3H”s)，2.51-2.58 (1Η，m)，2.85-2.94 (2Η， m), 3.15-3.45 (2H, m), 4.19 (2H, d, J=6.4 Hz), 6.51 (iH, d, J=5.2 Hz), 6.79 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.8 Hz, J=8.8 Hz), 7.10 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.62 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.71 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.75 (1H, s) ° 實施例682 - N_-( 4-(6-氰基二7-(1-甲基-六氤毗啶-4-某甲氣某>套啉-4-某 -:
C 氣）-2-甲茉基）-N’-環丙某胧 - 分 以與實施例670同樣之方法，從N-( 4-(6-氰基-7-(六氫吡 啶-4-基甲氧基）喹啉-4-基氧）-2-甲苯基）-Ν’-環丙基脲（1〇 mg)，得到為固體之標題化合物（3 mg)。 iH-NMR 光譜（〇1^3〇-(16)5(??111):0.38-0.44 (211，111)，0.61-0.67 (2H, m), 1.38-1.50 (2H, m), 1.78-1.85 (2H, m), 2.04-2.13 (1H，m)，2.20 (3H，s)，2.26 (3H，br s)，2·48-2·58 (1H， m), 2.84-2.99 (2H, m)5 3.04-3.54 (2H, m), 4.15 (2H, d, J=6 Hz), 6.50 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.82 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.4 Hz, J=8.8 Hz), 7.10 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.58 (1H, s), 7.66 (1H,^)7 7.93 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.71 (1H, d, 1=5.2 Hz), 8·73 (1H，s)。 -717 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（712) 二 .三 實施例683 N-( 4-(6-氰基-7-(六氫吡啶-4-基甲氣基V套啉-4-基氣）-2-甲笨基）-N’-乙脲 以與實施例7同樣之方法，從N-(4-(6-氰基-7-羥基喹啉-4-基氧）-2-甲苯基）-Nf-乙脲（410 mg)及4-溴乙基-六氫吡 啶-1-羧酸第三丁酯得到目的物後，再脫保護，得到為固體 之標題化合物（15 mg)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1·06 (3H，t，J=7.2 Hz)， 1.44-1.57 (2H，m)，1.93-1.99 (2H，m)，2.11-2.20 (1H，m)， 2.20 (3H, s), 2.88-2.98 (2H, m), 3.07-3.14 (2H, m), 3.15-3.45 (2H, m), 4.19 (2H, d, J=6 Hz), 6.51 (1H5 d, J=5.2 Hz), 6.57 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.4 Hz, J=8.8 Hz),-： 7.09 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.62 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.94 (1H, d，J=8.8 Hz)，8.71 (1H，d，J=5.2 Hz)，8·74 (1H，s)。 實施例684 N- (4- ( 6-氰基-7- Π ·甲基-六獻外I:淀-4-基甲氣基）4淋-4-基 氣）-2-甲笨基）-N、乙某服 以與實施例670同樣之方法，從N-(4-(6-氰基-7-(六氫吡 啶-4-基甲氧基）喹啉-4-基氧）-2-甲苯基）-ίΤ-乙脲（15 mg)，得到為固體之標題化合物（5 mg)。 ^-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1·06 (3H，t，J=7.2 Hz)， 1.38-1.51 (2H，m)，1.78-1.86 (2H，m)，2.07-2.18 (1H，m)， 2.20 (3H^s>v 2.28 (3H, br s), 2.89-2.97 (2H, m), 3.07-3.15 — (2H, m), 3.15-3.41 (2H, m), 4.15 (2H, d, J=6 Hz), 6.50 (1H, -718 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）
訂
線 1304061 A7 B7 五、發明説明（713 ) d, J=5.2 Hz), 6.58 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.03 (1H, dd5 J=2.8 Hz, J=8.8 Hz)，7·09 (1H，d, J=2.4 Hz), 7·58 (1H，s)，7.73 (1H，s)， 7.94 (1H，d，J==8.8 Hz)，8·79 (1H，d，J=5.2 Hz)，8 73 (ih， s) 〇 實施例697 M3-氣-4-(((乙胺基）羰基）胺某）茉氣某）-7- 基.6_皮 琳羧酸甲酯 將N-(2-氯-4-(7-甲氧基-6-甲氧羰基-4-喹啉基）氧苯基） 胺甲酸苯g旨（1.92 mg，4.00 mmol)，及2M乙胺（四氣咬喃溶 液）（4 ml)，於二甲基甲醯胺中，於室溫攪拌30分鐘。將反 應液分溶於乙酸乙酯及水中，有機層用水及飽和食鹽水洗 淨，用無水硫酸鎂乾燥，遽除乾燥劑，以及將濾液減麼餾 去。將得到之粗生成物懸浮於乙酸乙酯中，再將其以己烷 稀釋，濾取結晶及用己烷洗淨後，藉由通風乾燥，得到為 白色結晶之標題化合物（1.60 g，3.72 mmol，93%)。 h-NMR 光譜（DMSO-d6) 5(ppm)·· 1·09 (3H，t，J=7.4 Hz), 3.15 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.54 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.01 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.25 (1H, dd, J=2.8, 9.0 Hz), 7.50 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.54 (1H, s)5 8.08 (1H, s), 8.28 (1H, d，J=9.0 Hz)，8·58 (1H，s)，8·69 (1H，d，J=5.2 Hz) 〇 實施例698 4-(3-氯-4-(“乙胺基）羰基）胺某）苯氣基）-7-甲氡某-6-4 啉羧酸 於4-(3-氯-4-(((乙胺基）羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基- -719 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（714 ) 6 -υ奎琳竣酸甲酉旨（150 g，3.49 mmol)中添加甲醇（14 ml)及2 當量濃度氫氧化鈉水溶液（7 ml)，並於60°C攪拌90分鐘。 將反應液放冷至室溫，添加2當量濃度鹽酸中和後，餾去甲 醇，滤取析出之白色結晶，充分水洗後，於60°C乾燥，得 到標題化合物（1.36 g，3.27 mmol，94%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 1·09 (3H，t，J=7.4 Hz)， 3.15 (2H，m)，3·98 (3H，s)，6·53 (1H，d，J=5.0 Hz)，7·〇〇 (ih， t，J=5.4 Hz)，7.25 (1H，dd，J=2.8, 9.0 Hz)，7.48-7.53 (2H，m)， 8·08 (1H，s)，8·27 (1H，d，J=9.0 Hz)，8·54 (1H，s)，8·68 (1H， d，J=5.0 Hz)，13.12 (1H，br s)。 實施例699 基-4-(3-氯-4-((〔乙胺基）羰某）胺某）笨氫某 基-6-喹淋#醯胺 — 將4-(3-氣-4-(((乙胺基）羰基）胺基）苯氧基甲氧基_ 6-喹啉羧酸（1〇4 mg，0.250 mmol)溶於二甲基甲醯胺（3 ml) 中，於室溫依序添加40%甲胺-曱醇溶液（o.ioo ml)、三乙 胺（0.250 ml)及（1H-1，2,3-苯并三唑-1-基氧）（三（二甲胺基）） 鱗六氟磷酸鹽（221 mg，0.500 mmol)後，攪拌15小時。將 反應液分溶於乙酸乙酯及水中，有機層用水及飽和食鹽水 洗淨，用無水硫酸鎂乾燥。餾去溶媒後，懸浮於乙酸乙酯 中，再將其以己烷稀釋，濾取結晶後，藉由通風乾燥，得 到為白色結晶之標題化合物（79.0 g，〇· 184 mmol，74%) iH-NMR 光-譜（DMSO-d6)5(ppm): 1·〇8 (3H，t，J=7.4 Hz), 2.85 (3H, d, J=4.2 Hz), 3.15 (2H, m), 4.02 (3H, s), 6.53 (1H, -720 - l紙張尺度適财® S家標if (CNS) A4規格(210 X 297公爱)~： -----
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1304061 A7 ______B7_ 五、發明説明（715 ) 二 d，J=5.2 Hz)，7.00 (1H，t，J=5.2 Ηζ)，7·22 (1H，dd，J=2.8, 9.2
Hz), 7.47 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.52 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.26 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.36 (1H, q, J=4.2 Hz), 8.59 (1H, s), 8.67 (1H，d，J=5.2 Hz) 〇 實施例700 ^•乙基-4-(3-氰.：：1二(（（乙胺某）羰基）胺基）笨氣某17_甲氧 基-6-4：淋#醯脖 藉由與貫施例699同樣之方法，從4-( 3-氯·4·(((乙胺基） 羰基）胺基）苯氧基)_7_甲氧基喹啉羧酸（1〇4 mg , 〇 25〇 mmol)及2·0Μ乙胺（四氫吱喃溶液），得到為白色結晶之標 題化合物（90.0 mg，0.203 mmo 卜 81%)。 一 W-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1·09 (3H，t，J=7.4 Hz)，乂: 1.15 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.15 (2H, m), 3.28-3.38 (2H, m), 4.02 " (3H, s), 6.53 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.00 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.22 (1H, dd, J=2.8, 9.2 Hz), 7.47 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.51 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.40 (1H, t, J=5.4 Hz), 8·54 (1H，s)，8·66 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例701 Μ.·環丙基氣_K((乙胺基）羰基）胺某）苽氫甚）_7·甲 氧基-6- 4：淋#酿胺 藉由與實施例699同樣之方法，從4-(3-氯-4-(((乙胺基） 羰基）胺基）木氧基）-7-甲氧基-6-ρ奎琳竣酸（1〇4 mg，0.250 mmol)及環呙胺’得到為白色結晶之標題化合物（〇 mg， 〇· 1 82 mmol，73%)。 ___ - 721 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 _____ 五、發明説明（716 ) 一 1H-NMR光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0.58 (2H, m)，0·71 (2H，m)， 1.08 (3H, t,.J=7.4 Hz), 2.87 (1H, m), 3.14 (2H, m), 3.99 (3H, s), 6.53 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.00 (1H, t, J=4.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J=2.8, 9.2 Hz), 7.47 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.49 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.34 (1H, d, J=4.0 Hz), 8.42 (1H，s)，8·66 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例702 N 6 -甲乳基- 4- (3 -氣- 4- (((乙胺基）藥基）胺基）笨氣幕）-7-甲 氧基-6-4成淼S蒸胺 藉由與實施例699同樣之方法，從4-(3-氯-4-(((乙胺基） 羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉羧酸（104 mg，0.250 mmol)及甲氧基胺鹽酸鹽，得到為白色結晶之標題化合物 (52.0 mg，〇·117 mmol，47%) 〇 一 W-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 1·〇9 (3H，t，J=7.4 Hz)， 3.15 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.00 (3H, s), 6.54 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.00 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.23 (1H, dd, 1=2.8, 9.2 Hz), 7.48 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.50 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.43 (1H, s), 8.67 (1H, d, J=5.2 Hz), 11.45 (1H, s) ° 實施例703 泌二,(2-甲氧乙基氣乙基）蕤某）基）苯氧 基）-7-甲氣基-6 -口奎?林為酿胺 藉由與實灰例699同樣之方法，從4-(3-氯-4-(((乙胺基）— 羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉羧酸（1〇4 mg , 〇 25〇 -722 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 B7
mmol)及2_甲氧基乙胺，得到為白色結晶之標題化合物 (71.0 mg，Q.150 mmol，60%)。 lH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(Ppm): 1〇8 3.15(2H，m)，3.3G(3H，S)，3.47_3.52(4H(，m)，U3(3Hj 6.54 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.00 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.23 (1H, dd, J=2.8,9.2Hz)，7.48(1H，d，J=2.8Hz)，7.53(1H，s)，8.07 〇H，s)，8.27 (1H，d，J=9.2 Hz)，8 44 (m，叭 8 62 (m，”， 8.67 (1H, d, J=5.2 Hz) 〇 實施例704 " 氟乙茱）-4-(3-氯-4-((丄_^£^^幾某）胺某）苽氫某 Z-甲氧基-6- p奎淋複酿胺 藉由與實施例699同樣之方法，從4_(3_氯4-(((乙胺基） 談基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉羧酸（1〇4 mg，〇·250 mmol)及2-氟乙胺鹽酸鹽，得到為白色緒晶之標題化合物 (80.0 mg，0.174 mmol，69%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1.08 (3H，t，J=7.4 Hz)， 3.15 (2H，m)，3·59 (1H，m)，3.67 (1H，m)，4.03 (3H，s)，4.51 (1H，m)，4·63 (1H，m)，6.54 (1H，d，J=5.2 Hz)，7·00 (1H，t， J=5.4 Hz), 7.23 (1H, dd, J=2.8, 9.2 Hz), 7.48 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.53 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.58-8·62 (2H，m)，8·67 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例705 N6-((2Ry¾ri,-2-呋喃甲基）_4-r3-氳-4-(((乙胺基）羰基）胺 基）笨氫某）-7-甲氣基-6-裱啉游醯脍 -723 - _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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線 1304061 A7 B7 五、發明説明（718) Γ rz: 藉由與實施例699同樣之方法，從4-(3-氣-4-(((乙胺基） m基）胺基）.苯氧基）-7-甲氧基-6-喳啉羧酸（104 mg, 〇 25() mmol)及R-四氫糠胺，得到為白色粉末之標題化合物（99 〇 mg，0.198 mmol，79%) 0 W-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1.08 (3H，t，j=74 HZ)， 1·62 (IH，m)，1.80-2.00 (3H，m)，3.15 (2H，m)，3.40 (2H，m)， 3.66 (1H，dd，J=3.6, 14.0 Hz)，3·81 (1H，dd，J=4.0, 14.0 Hz)， 3.99 (1H, m), 4.04 (3H, s), 6.54 (1H, d, J==5.2 Hz), 7.〇〇 (1H5 t, J-5.4 Hz), 7.23 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.48 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.54 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.26 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.43 (1H，t，J=5.6 Hz)，8·61 (1H，s)，8·67 (1H，d，J=5.2 Hz)。- 實施例706 '·: K(2s)四氡士咬喃甲基葚、避早'音 基）表乳某）-7-甲氣基- 6-4 〃株幾酿胺 藉由與實施例699同樣之方法，從4-(3-氯-4-(((乙胺基） 羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基喹啉羧酸（1〇4 mg，〇25() mmol)及S-四氫糠胺，得到為白色粉末之標題化合物（87 〇 mg，0.174 mmol，70%)。 實施例707 乙氧乙某V-4-(V氰二七（（（乙胺篡、璣某）胺某、茇氫 羞：.）-7-甲氧基-6_ g奎淋#疏fe 藉由與實施例699同樣之方法，從4-(3_氯-4-(((乙胺基) 羰基）胺基:）苯氧基）-7-甲氧基_6·喹啉羧酸（1〇4 mg，0.250 mmol)及2-乙氧基乙胺，得到為白色粉末之標題化合物（112 ____ - 724 嶋 本紙張尺度適用巾a S家標準(CNS) A4規格(21G X 297公 1304061 A7 B7 五、發明説明（719) 二 .*5 mg，0.239 mmol，95%) 〇 !H-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1.08 (3H，t，J=7.4 Hz)， 1.16 (3H, t, J=6.8 Hz), 3.15 (2H, m)3 3.45-3.56 (6H, m), 4.03 (3H，s)，6.54 (1H，d，J=5.2 Hz)，7.01 (1H，m)，7·23 (1H，dd， J=2.8, 9.2 Hz), 7.48 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.54 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.27 (1H, dd, J=2.8, 9.2 Hz), 8.46 (1H, m), 8.64 (1H, d，J=2.0 Hz)，8·68 (1H，d，J=5.2 Hz) 〇 實施例708 M-...異丁氧基-4 - ( 3 -氯-4 “ (7乙胺基）蕤基）胺基）茉氳篡）-7-甲氧基-6-4啉羧醯胺 藉由與實施例699同樣之方法，從4-(3-氯-4-(((乙胺基_) 羰基）胺基）苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉羧酸（104 mg，0.250 _ mmol)及異丁氧基胺鹽酸鹽，得到為白色粉末之標題北合落一 物（64.0 mg，0.131 mmol，53%)。 W-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0.95 (6H，d，J=6.8 Hz)， 1.08 (3H, t5 J=7.4 Hz), 1.97 (1H, m), 3.15 (2H, m), 3.71 (2H, d, J=6.8 Hz), 3.99 (3H, s), 6.54 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.00 (1H5 m), 7.23 (1H, dd, J=2.8, 9.2 Hz), 7.47 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.50 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.27 (1H, dd, J=2.8, 9.2 Hz), 8.36 (1H，s)，8·67 (1H, d, J=5.2 Hz), 11·36 (1H，br s)。 實施例709 ' 也二乙基-4-(3-氣-4-((丄甲胺基）羱甚>|咹墓）苯氣基）_7_((21^ 二？-二乙腹基-2- :經基丙氧基）+ 〃林藉酿胺 - 在Ν6-乙基-4-(3-氯-4-(((甲胺基）羰基）胺基）苯氧基 -725 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公复）—-- 1304061 A7 B7 五、發明説明（720 ) 二 --Ξ #呈基-6-口奎淋叛酿胺（80.0 mg，0· 193 mmol)中，添加4-甲 基-1-苯橫酸（2R)環氧乙烷-2-基甲酯（66 mg，0.290 mmol)、碳酸鉀（32 mg，0.231 mmol)及二甲基甲醯胺（2 ml)，並於60°C攪拌7小時。繼而添加二乙胺（1 ml)，進一 步於60 °C攪拌一整晚。將反應液分溶於乙酸乙酯-四氫呋喃 (1 : 1)及水中，有機層用水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫 酸鈉乾燥。將溶媒餾去，付諸於矽凝膠管柱層析（溶出液為 乙酸乙酯：甲醇=95 : 5)，再將含有目的物之溶出份濃縮 後，濾取從乙酸乙酯-己烷（1 : 1)中析出之結晶，藉由通風 乾燥，得到為白色結晶之標題化合物（51.7 mg，0.095 mmol，49·3%)。 _ iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 0·94 (6Η，t，J=7.2 Ηζ)，- · .. 1.16 (3Η, t, 1=1.2 Hz), 2.40-2.60 (6H, m), 2.66 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.20-3.40 (2H, m), 3.98 (1H, m), 4.19 (1H, dd, J=5.2, 10.0 Hz), 4.31 (1H, dd, J=3.2, 10.0 Hz), 5.09 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.51 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.86 (1H, q, J=4.8 Hz), 7.22 (1H, dd, J=2.8, 9.2 Hz), 7.47 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.52 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.23 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.54 (1H, m), 8.65 (1H5 d, J=5.2 Hz)，8.73 (1H，s)。 實施例710 N6-乙基-4-(3-氣-4-(((乙胺基）羰基）胺某）宏氣基2R)_ -3·二乙胺基-2-爽基丙氧基）-6-p奎〃株卷酿胺 藉由與.虞-施例7〇9同樣之方法，從N6-乙基-4-(3-氯-4- — (((乙胺基）羰基）胺基）苯氧基）-7-羥基-6-喹啉羧醯胺（78.0 -726 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 _B7 五、發明説明（721 ) mg，0.182 mmol)，得到為白色結晶之標題化合物（44.5 mg，0.080 mmol，43.8%) 0 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)(5(ppm): 〇·94 (6H，t，J=7.2 Hz)， 1.06 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.16 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.40-2.60 (6H, m)，3.12 (2H，m)，3.20-3.40 (2H，m)，3·98 (1H，m)，4.22 (1H， dd, J=5.6, 9.6 Hz), 4.31 (1H, dd, J=3.2, 9.6 Hz), 5.08 (1H, d, J=4.4 Hz), 6.51 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.98 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J=2.8, 9.2 Hz), 7.47 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.52 (1H, s), 8.05 (1H，s)，8·25 (1H，d，J=9.2 Hz)，8.54 (1H，m)，8·65 (1H，d， J=5.2 Hz)，8·73 (1H，s)。 實施例711
Km-4-.(3-氯甲胺基）羰某）胺某）茉氣某 2- #至基-3 - (1 - ρ比哈淀基）丙氣基）-6- g♦淋致酿胺 — 在N6-乙基-4-(3-氣-4-(((甲胺基）羰基）胺基）苯氧基）_7· 輕基-6- 4琳幾醯胺（80·0 mg，0.193 mmol)中，添加4-甲 基-1-苯磺酸（2R)環氧乙烷-2-基甲酯（66 mg，0.290 mmol)、碳酸鉀（32 mg，0.231 mmol)及二甲基甲醯胺（2 ml)，並於60°C攪拌7小時。將反應液放冷至室溫後，添加 吡咯啶（0.5 ml)，然後攪捽一整晚。將反應液分溶於乙酸乙 酯-四氫呋喃（1 ·· 1)及水中，將有機層用水及飽和食鹽水洗 淨’用無水硫酸鋼乾燥。將溶媒館去，付諸於碎凝膠管柱 層析（溶出液為乙酸乙酯：甲醇=95 : 5)，再將含有目的物 之溶出份篇褊後，濾取從乙酸乙酯-己烷（1 : 1)中析出之結 晶，藉由通風乾燥，得到為白色結晶之標題化合物（54 8 ___ - 727 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（722 ) 二 .三 mg，0.101 mmol，52.4%) 〇 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 1.16 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.67 (4H, m), 2.40-2.60 (5H, m), 2.65-2.71 (4H, m), 3.20-3_40 (2H，m)，4.05 (1H，m)，4·19 (1H，dd，J=6.0，10.0 Hz)， 4.32 (1H，dd，J=3.6，10.0 Hz)，5.18 (1H，d，J=4.4 Hz)，6.52 (1H，d，J=4.0 Hz)，6.86 (1H，q，J=4.8 Hz)，7·22 (1H，d，J=9.2 Hz)，7.47 (1H，s)，7·52 (1H，s)，8·10 (1H，s)，8.23 (lH，d， J=9.2 Hz), 8.53 (1H, m), 8.65 (1H, d, J=4.0 Hz), 8.71 (1H, s) ° 實施例712 N6-乙基-4-(3-氯-4-(((乙胺基）羰基）胺基）苯氣基）-7-((2R) -2-羥基-3-(1-吡咯啶基）丙氣基6〃奎啉羧醯胺 …' 藉由與實施例711同樣之方法，從N6-乙基-4-(3-氯~-4- :::r (((乙胺基）羰基）胺基）苯氧基）-7-羥基-6-喹啉羧醯胺（78·0 mg，0.182 mmol)，得到為白色結晶之標題化合物（47.3 mg，0.085 mmol，46.8%)。 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1·06 (3H，t，J=7.2 Hz)， 1·16 (3H，t，J=7.2 Hz)，1·67 (4H，m)，2.40-2.60 (5H，m)，2.68 (1H, dd5 J=6.4, 12.0 Hz), 3.12 (2H, m), 3.35 (2H, m), 4.05 (1H，m)，4·19 (1H，dd，J=6.4，10.0 Hz)，4.32 (1H，dd，J=3.6， 10.0 Hz)，5.18 (1H，d，J=4,8 Hz)，6.51 (1H，d，J=5.2 Hz)， 一 6.98 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J=2.8, 9.2 Hz), 7.47 (1H, d, J=2.8 Hz)，H(lH，s)，8·05 (1H，s)，8.25 (1H，d，J=9.2 Hz)， 一 8.53 (1H，m)，8·65 (1H，d，J=5.2 Hz)，8·71 (1H，s)。 -728 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（723 ) 實施例713 Ν-(4:···(.Ι§_-氰基-7-(((2R)-3-(二乙胺產丄_2_ 鞀丙某）氲 崦啉基）氧）苯某）-Ν ’ -(嘧唑-2 -某）Μ 將4-(4-胺苯氧基）-6-氰基-7-(((2R)-3-(二乙胺基）_2•羥 丙基）氧）喹啉（105 mg，0.25 83 mmol)溶於二甲基亞颯〇 ml) 中’添加（魂哇-2-基）胺甲酸苯醋（60 mg，0.2712 mmol), 於85°C下加熱攪拌40分鐘。放冷至室溫後，於反應液中加 水’用乙酸乙酯-四氫吱喃萃取，以飽和食鹽水洗淨，用無 水硫酸鈉乾燥。將餾去溶媒之殘餘物溶於丙酮中，用乙趟 稀釋’濾取析出之沉殿物，以乙醚洗淨後，藉由通風乾 燥，得到為淡黃色粉末之標題化合物（75 mg , 〇.14〇8 mmol，54.51%) 〇 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 〇·96 (6H，t，J=7.〇 ΉΖ)， 2.41-2.68 (6H，m)，3·96 (1H，m)，4·21 (1H，dd，J=5.2，10·〇
Hz), 4.31 (1H, dd, J=3.2, 10.0 Hz), 4.92 (1H, br s), 6.52 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.10 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.27 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.37 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.61 (1H? s), 7.63 (2H, d, J=9.0 Hz), 8·72 (1H，d, J=5.2 Hz)，8.76 (1H，S)，9.15 (1H，br s)。 起始物質係以下述方法合成。 製造例713-1 4 - ( 4 -胺表乳基）-6-氨基-7-趙基p杳成 使用從製造例5得到之7-苄氧基-6-氰基(4_硝苯氧基） 喹啉，依恶梨造例21之方法，將苄基脫保護得到之6-氰基-7-羥基-4-(4-硝苯氧基）喹啉（1·23 g , 4.00 mmol)，以製造 -729 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（724 ) 例21同樣地將硝基還原，得到為黃褐色結晶之標題化合物 (0.864 g，3.1160 mmol，77.90%) 〇 ’H-NMR 光譜（CDCl3)(HPpm): 5.18 (2H，卜 s)，6 36 (ih，山 J=5.2 Hz), 6.65 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.92 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.38 (1H，s)，8.60 (1H，d，J=5.2 Hz)，8·62 (1H s)。 製造树713-2 4·-.(·4-胺苯氧基）-6-氰基^基）甲氫其為 企 將4-(4-胺苯氧基）-6-氰基-7-幾基4：琳（277 mg , 1.00 mmol)溶於二甲基甲醯胺（3.0 ml)中，在室溫下添加氫化鋼 (40 mg，1.00 mmol，60%於油中）且攪拌。於其中添加4甲 基-1-苯磺酸（2R)-環氧乙烷-2-基甲酯（228 mg，1.00 /: mmol)，在60°C下加熱攪拌5小時。放冷至室溫後，將反應 液分溶於乙酸乙酯及水中。將有機層以飽和食鹽水洗淨， 用無水硫酸鈉乾燥，藉由將溶媒餾去，得到為黃褐色固體 之標題化合物（322 mg，0.97 mmol，97%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)6(ppm): 2.82 (1H，dd，J=2.8，4.8 Hz)，2·93 (1H，dd，J=4.8, 4·8 Hz)，3·48 (1H，m)，4·17 (1H，dd， J=6.63 12.0 Hz), 4.71 (1H, dd, J=2.0, 12.0 Hz), 5.20 (2H, m), 6.49 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.68 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.62 (1H, s), 8.71 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.76 (1H, s) ° 製造例71H . 4-(4-胺茉氣某）-6-氨某-3-(二乙胺基1-2-.幾 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） -730 - 1304061 A7 B7 五、發明説明（725 ) 二 .•5 氧）口奎淋 使用4-(4-胺苯氧基）-6-氰基-7-(( 2R)-環氧乙烷-2-基）甲 氧峻淋（297 mg，0.8900 mmol)，以與製造例429-2同樣之方 法，得到為淡黃色油狀物之標題化合物（105 mg，0.2583 mmol，29.02%)。 iH-NMR 光譜（匸〇(：13)5(??111):1.08(611，1】=7.0 1^)，1.50-2.50 (1H, br s), 2.55-2.76 (6H, m), 3.79 (2H, br s), 4.15 (1H, m), 4.24 (2H, d, J=4.8 Hz), 6.46 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.48 (1H? s)? 8.64 (1H, d，J=5.4 Hz)，8·69 (1H，s)。 實施例714 · N:(4-((6-氰基_7-“（2R)-2-蕤某-3-(毗呔冷-u某）丙某/·' 氳)-4- 4:啉基）氣）笨基）->Γ -(達唑-2-某、碑 一 將4-(4-胺苯氧基）-6-氰基-7-((2R)-環氧乙烷-2-基）甲氧 基4:淋（322 mg，0.966 mmol)及嘧唑-2-基胺甲酸苯酯（25 5 mg，1.26 mmol)於二甲基亞颯（2 ml)中及85 °C攪拌4小時。 將反應液分溶於乙酸乙酯-四氫呋喃混合溶媒及水中，有機 層用水及飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鐵乾燥。滤除乾 燥劑，將濾液減壓餾去。於室溫下將所得之生成物及四氫 吡咯（343 mg，4.83 mmol)於二甲基甲醯胺（3 ml)中擾拌15 分鐘，將反應液分溶於乙酸乙酯與水中、有機層以水、飽 --和食鹽水洗淨後’以無水硫酸鎂乾燥之。濾除乾燥劑後減 壓餘去滤遂”。將得到之粗生成物付諸於♦凝膠管柱層析（溶 -出液為乙酸乙酯：甲醇=15 : 1)，再將含有目的物之溶出份 -731 - ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) —’ ---- 1304061 A7 _____B7 ____五、發明説明（726 ) 二 濃縮，懸浮於乙酸乙酯中，再將其以己烷稀釋，濾取結晶 及用己垸洗.淨後’藉由通風乾燥，得到為淡黃色結晶之標 題化合物（45 mg，0·085 mmol，9%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 1·67 (4H，m)，2.40-2.60 (5H，m)，2.73 (1H，dd，J=6.4，12.4 Hz)，4.03 (1H，m)，4·22 (1H, dd, J=6.0, 10.0 Hz), 4.33 (1H, dd, J=3.2, 10.0 Hz), 5.04 (1H，d，J=5.2 Hz)，6·54 (1H，d，J=5.2 Hz)，7·12 (1H，d，J=3.6 Hz), 7.27-7.32 (2H, m), 7.38 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.62-7.69 (3H，m)，8.74 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.77 (1H，s)，9.25 (1H，br s)， 10.73 (1H，br s) 〇 實施例715 — { 6-氰某-4-「4- ( 3 -噻唑-2_某睥篡）笨氣基i,杳嗾-7_某氣甲 ' 基}六氫峨咬-1 -棱酸第三丁酯 以與實施例713同樣地，將4-(4-(4-胺苯氧基）-6-氰基-喹 啉基氧甲基）-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（225 mg)在二甲 基亞颯中，與噻唑基胺甲酸苯酯一起於8〇°C加熱，得到 為固體之標題化合物（240 mg)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 1.19-1.32 (2H，m)，139 (9H，s)，1.75-1.84 (2H，m)，2.01-2.11 (1H, m)，2.66-2.87 (2H m)，3.94-4.04 (2H，m)，4.17 (2H，d，J=5.6 Hz)，6.52 (iH，d J=5.2 Hz), 7.11 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.27 (2H, d3 J=8.8 Hz) 7.37 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.58 (1H, s), 7.62 (2H, d, J-8.8 Hz) 8.71 (1Η，4··>5·2 Hz), 8·75 (1H，s)，9.14 (1H，br s)。 ’ 〜 中間體係以下述方法合成。 • 732 -
裝 iy
k A7 B7 1304061 五、發明説明（727 ) 噑造例715_1 Γ 4- (4-胺笨氣基）-6-氨+嗾-六氫口比咬二1-幾. 鸹第三丁酯 以與實施例713-2同樣地，將4-(4-胺苯氧基）-7-羥喹啉-6-甲腈（0.32g)在二甲基甲醯胺中，用氫化鈉處理後，與4-溴乙基-六氫吡啶-1 -羧酸第三丁酯反應’得到為固體之標 題化合物（225 mg)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppxn): (2H，m)，1.39 (9H，s)，1.75-1.82 (2H，m)，1.98-2.10 (1H，m)，2.62-2.92 (2H， m), 3.94-4.03 (2H, m), 4.15 (2H, d, J=6 Hz), 5.16-5.21 (2H, m)，6·45 (1H，d，J=5.2 Hz)，6·65 (2H，d，J=8.8 Hz)，6·93 (2H、 d，J=8.8 Hz)，7.55 (1H，s)，8·68 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.70 (1H， s) 〇 — 實施例716 1-(4-(6-氰基-7-(六氫吡啶-4-某甲氣基）喹啉-4-基氣）茇 基唑-2-基）脲 以與實施例670-4同樣地，將4-(6-氰基-4-(4-(3-噻唑-2-基脲基）-苯氧基）-喹啉-7-基氧甲基）-六氫吡啶-1-羧酸第三 丁酯（240 mg)在三氟乙酸中脫保護，得到為固體之標題化 合物（220 mg)。 W-NMR 光譜（0以80-(16)5(|)1)111):1.46-1.59 (211，111)，1.87-1.96 (2H, m), 2.06-2.18 (1H, m), 2.78-2.89 (2H, m), 3.08-3.38 (2H,^n>, 4,13 (2H, d, J=6 Hz), 6.43 (1H, d, J=5；2 Hz), 7.07 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.20 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.36 (1H, d, 733 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（728 ) 二， J=3.2 Hz), 7.57 (1H, s), 7.68 (2H, d, J=9.2 Hz), 8.63 (1H3 d, J=5.2 Hz), 8·71 (1H，s)，9·82 (1H，br) 〇 實施例717 hi 4_ ( 6-氰基-7_ (1 -甲六氣咄啶基甲氣某u杏啉· 4·基氣） 塞基）_3_(嘧唑某）月尿 以與實施例670同樣地，從i-(4-(6-氰基(六氫吡啶·‘ 基甲氧基）喹啉-4-基氧）苯基）-3-〇塞唑-2-基）脲（220 mg), 得到為固體之標題化合物（5 1 mg)。 iH-NMR 光譜（0?480-(16)5咖111):1.35-1.48 (211，111)，1.75-1.85 (2H, m)5 1.89-1.96 (1H, m), 2.18 (3H, br s), 2.79-2.86 (2H, m), 3.18-3.38 (2H, m), 4.15 (2H, d, J=5.6 Hz), 6.52 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.10 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.27 (2H, d, J=9.2 Hz),-. 7.37 (1H, d, 1=3.2 Hz), 7.58 (1H, s), 7.63 (2H, d, J=9.2 Hz), 8·72 (1H，d，J=5.2 Hz)，8·76 (1H，s)，9·20 (1H，br)。 實施例71 8 N:,(4-(6-胺甲蘼基-7-甲氣基-4-4淋某）氳-2-三氟甲笨某）-乙某驿 將乙胺2N四氫呋喃溶液（〇·ΐ〇 ml)加入二甲基亞颯（〇.5 ml) 中，於其中溶解（4-(6-胺甲醯基-7-甲氧基-4-喳啉基）氧-2-二氟甲苯基）胺甲酸苯酯（25 mg)且揽拌1〇分鐘。於此反應 溶液中添加水及乙酸乙酯，濾取析出之結晶，得到標題化 ' 合物（5.0 mg)。 1 H-NMR 4DMSO-d6) 5 (ppm): 1.08 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.10- 一 3.18 (2H, m)5 4.04 (3H, s), 6.54 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.00-7.07 ______- 734 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
裝 訂
k 1304061 A7 B7 五、發明説明（729 ) 二 (1H，m)，7.51-7.63 (3H，m)，7·74 (1H，br s)，7·82-7·88 (2H， m)，8.06-8.13 (1Η，m)，8.66-8.70 (2Η，m)。 實施例719 N-「4- ( 6-胺甲醯基-7-甲氧某g林某）氣基-2_三氣甲炎 某1-N、甲基脲 於甲-胺2N四氫呋喃溶液（1.00 ^1)中添加[4-(6-胺甲醯基-7-甲氧基-4-喹啉基）氧基-2-三氟甲苯基]胺甲酸苯酯（25 mg) 且攪捽10分鐘。濾取析出之結晶，用四氫呋喃洗淨，得到 標題化合物（10 mg)。 ^-NMR (DMSO-d6) 6 (ppm): 2.68 (3H, d, J=4.0 Hz), 4.04 (3H，s)，6·54 (1H，d，J=5.6 Hz)，6·87-6·94 (1H，m)，7.51-7.63 (3H, m), 7.75 (1H, br s), 7.86 (1H, br s), 7.90 (1H, br s),- 8.03-8.09 (1H，m)，8.66-8.70 (2H，m) 〇 — Ί 實施例720 N-(4-(7_-—字皇基-6-氰基巧奎琳-4-某氧）-2,3-二甲芝甚 環丙脲 於二甲基甲酿胺（10 ml)中添加環丙胺（1 ml)，再於其中 添加（4-(7-芊氧基-6-氰基-喹啉-4-基氧）-2,3-二甲苯基）胺 甲酸苯酯（1.99g)且在室溫攪拌10分鐘。於其中加入水（3〇 ml)及乙酸乙酯（30 ml)，濾取析出之結晶，將其用乙酸乙 酯洗淨，得到標題化合物（1660 mgp - lH-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0.40-0.45 (2Η, m)9 〇 62-0 67 (2H，m)，2^3 (3H，s)，2.16 (3H，s)，2.52-2.59 (ih，m) 5 47 - (2H，s)，6·33 (1H，d，J=5.2 Hz), 6.68-6.74 (1H，m)，7 〇〇 (m -735 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) " '^ --—-
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d, J=8.8 Hz), 7.35-7.49 (3H, m), 7.52-7.73 (5H, m), 8.69 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.76 (1H, s) 起始物係以下述2個步驟合成。 製造例720-1 iz丄4-胺基-273-__^^^上_ 7·字氫某_ 6_氨某喹啉 將從·柬永化成購入之4_胺基-2,3-二甲酚（2·8〇 g)溶於二甲 基亞颯（15 ml)中，然後在室溫下緩慢加入6〇%氫化鈉（816 mg)並攪袢20分鐘。添加7_苄氧基_4_氯氰基喹啉（3〇 g)，在100 C攪摔下加熱4小時。放冷至室溫，將反應液分 落於乙酸乙酯及水，將有機層以水、1N氫氧化鈉水溶液及 飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥。將溶媒餾去，得到 足粗生成物用乙酸乙酯洗淨，得到為淡褐色結晶之標題化' 合物（1.72 g)。 — A-NMR (DMSO-d6)<5(ppm): 1.91 (3H，s)，2·01 (3H，s)， 4.83-4.90 (2H, m), 5.44 (2H, s), 6.30 〇Η, d, J=5.2 Hz), 6.60 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.73-6.79 (1H, m), 7.33-7.47 (3H, m), 7,51-7.58 (2H, m), 7.67 (1H, s), 8.65 (1H, d, J=5.2 Hz),V8〇 (1H, s) 製造例720-2
Ll_ (7_卞乳基ϋ基嗤淋-4-基氧上笨某1脖甲酩 苯酯 ' 藉由實施例141 - 1 f己載之方法’從4- ( 4-胺基_ 2 3 -甲苯 氧基）-7-菜氧基-6-氰基喹淋（1.72 g)得到為淡褐色結晶之 一 _ 標題化合物（1.99 g)。 __ - 736 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公ϋ 一 ---- 1304061 A7 B7
五、發明説明（731 ) H-NMR (CDCI3) 5 (ppm): 2.02 (3H, s), 2.13 (3H, s), 5.36 (2H，s)，6·32 (1H，d，J=5.2 Hz)，6.78 (1H，br s)，7.00 (1H，d， J=8.8 Hz), 7.20-7.80 (12H, m), 8.62 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.78 (1H, s) 實施例721 N-f2,3 -二甲基-4-(6-氰基- 7-#p杳淋-4-基氣）茉基 丙脲 將N-[4-(7-苄氧基-6-氰基喳啉-4-基氧）-2,3-二甲苯基卜 N* -環丙月尿（1600 mg)加入四氫吱喃（400 ml)中，進一步添加 鈀-碳（2000 mg)，在氫氣氣流下於室溫攪拌一整夜。藉由 過濾除去鈀-碳，用二甲基甲醯胺洗淨後，將濾液減壓濃 縮，得到標題化合物（827 mg)。 ~ : ^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.40-0.46 (2H, m)/〇.62-〇.67 ：^ (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.54-2.60 (1H, m), 6.20 (1H，d，J=5.2 Hz)，6.68 (1H，d，J=3.2 Hz), 7.00 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.39 (1H，br s)，7.65 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.69 (1H，s)， 8·59 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.71 (1H，s) 〇 實施例722 N- (4-(6-氰基- 7- (3 -p比哈症-1-基丙氣某）g奎淋-4-基氧基）二 2,3-二甲茉基）-N、環丙脲 於二甲基甲醯胺（2 ml)中添加以實施例721合成之N-[2,3- ' 二甲基-4-(6-氰基-7-羥喹啉-4-基氧）苯基]-Ν’-環丙基脲 (100 mg)^-l-(3-氯丙基）吡啶鹽酸鹽（95 mg)及碳酸卸（150 一 mg)，在60°C加熱7小時。在該反應液中加入水且以乙酸乙 737 -本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 --- 一 ^ ^ 五、發明説明（732 ) 二 酉旨萃取’有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨後，用無水硫 酸鈉乾燥，，且減壓餾去溶媒。將得到之粗生成物用乙酸乙 酯洗淨，得到為淡黃色結晶之標題化合物（49 mg)。 iH-NMR (CDC13) (5(ppm): 0.38-0.44 (2H，m)，0.59-0.66 (2H， m)，1.64-1.71 (4H，m)，1·94-2·0〇 (2H，m)，2.01 (3H，s)，2.14 (3H，s)，2.40-2.60 (7H，m)，4.33 (2H，t，J=6.4 Hz)，6.30 (1H， d, J=5.6 Hz), 6.82 (1H, br s), 6.99 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.58 (1H，s)，7.64 (1H，d，J=8.8 Hz)，7·69 (1H，br s)，8.67 (1H，d， J=5.6 Hz)，8.80 (1H，s)。 _ : 實施例723 N- (4- (6-着·基-7- ((2R) - 2 -疫基-3 -叶b洛淀· 1 基丙氧口杳 味-4-基氣）-2,3•二甲苯基）-Ν·_瑷而胍 ·二 於义（4-(6_氰基-7_((21〇-環氧乙烷-2-基）甲氧基-嗜4/:备 基氧）_2,3_二甲苯基）-Ν’ -環丙月尿（110 mg)中添加四氣咬 喃（2.0 ml)及外1:洛淀（0.20 ml)並在60°C加熱2小時。將此反 應溶液放冷後，濾取析出之結晶，得到為淡褐色結晶之標 題化合物（18 mgp h-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.40-0.46 (2H，m)，0.62-0 68 (2H，m)，1.65-1.73 (4H，m)，2·03 (3H，s)，2·16 (3H，s)，2·45_ 2·70 (7H，m)，4.00麵4·08 (1H，m)，4.22 (1H，dd，J=l〇.4，5 6 Hz), 4.32 (1H, dd, J=10.4, 3.6 Hz), 5.04 (1H, d, J=4.4 Hz) 、 6.32 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.67-6.72 (1H, m), 7.02 (1H, d, J^8 8 Hz), 7.61-7:72 (3H, m), 8.69 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.82 (1H 一 s) ° -738 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 x 297公釐) 1304061 A7 ______ B7 五、發明説明（733 ) — 7" .-Ξ 起始物係以下述方法合成。 製造例723-1 N-(_4_-,(6-氰基-7-((2jl)-環氧乙烷基）甲氳4啉-4-篡氧U 2,3-二甲苯某）-Ν’-環丙Μ 將Ν-(2,3-二甲基-4-(6_氰基-7-羥基-喳啉-4-基氧）_苯 基）-Ν’-環丙基脲（476 mg)加入二甲基甲醯胺（4 ml)中。於 其中添加對甲苯續酸（2R)-縮水甘油酯（3 65 mg)及碳酸奸 (340 mg)，然後在50 C加熱4小時。於此反應溶液中加入水 且用乙酸乙g旨萃取。將有機層用水及飽和食鹽水依序洗淨 後，用我水硫酸納乾燥，並減壓館去溶媒。將得到之粗生 成物用乙酸乙酯洗淨，得到為淡黃色結晶之標題化合物 (270 mg) 〇 ' lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.40-0.46 (2H, m), 0.62-0.68 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.16 (3H? s), 2.52-2.60 (1H, m), 2.80-2.96 (2H, m), 3.45-3.52 (1H, m), 4.18 (1H, dd, J-11.6, 6.4 Hz), 4.73 (1H, dd, J=11.6, 2.0 Hz), 6.34 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.69-6.74 (1H, m), 7.01 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.61-7.75 (2H, m), 7·95 (1H，br s)，8.70 (1H，d，J=5.6 Hz)，8·85 (1H，s)。 實施例724 (4- ( 6-氰基-7- ((2R) - 2-藉基-3-六氫p比峻-1-甚丙氣某 4-基氧）-2,3-二甲苯某）-N、環丙脈 ' 於N-(4-(6-氰基-7-((2R)-環氧乙烷-2-基）甲氧基奎啉. 4-基氧）-2^二甲苯基）-Ν’-環丙脲（80 mg)中添加四氫吱喃 一 (2 ·0 ml)及六氫p比淀（0.20 ml)，並在60 °C加熱4小時。將此 -739 - 本紙俵尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公ί) ' ---- 1304061 A7 _ B7 五、發明説明（734 ) " 反應溶液放冷後，濾取析出之結晶，得到為淡褐色結晶之 標題化合物（5 0 mg)。 1H_NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.40-0.46 (2H，m)，0.62-0.68 (2H，m)，1.30-1.55 (6H，m)，2.03(3H，s)，2.16(3H，s)，2.30-2.70 (7H，m)，4·00-4·09 (1H，m)，4·22 (1H，dd，J=10.4，5.6 Hz)，4·32 (1H，dd，J=10.4, 3·6 Hz)，4·95 (1H，d，J=4.0 Hz)， 6.32 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.71-6.74 (1H, m), 7.02 (1H, d5 J=8.8
Hz)，7.62-7.70 (2H，m)，7.73 (1H，br s)，8.69 (1H，d，J=5.6
Hz), 8.82 (1H, s) 〇 實施例725 义（4-(6-氨某-7-(3-二乙胺基_(210-2-羥基_丙氫基）4嗾_ 4-基氡2,3-二甲苯基）-Ν’-環丙某Μ 」 於Ν-(4_(6_氰基-7_((2R)-環氧乙烷基）甲氧基-喹Ί 4-基氧）-2,3 -二曱苯基）-Ν、環丙基脲（80 mg)中添加四氫吱 喃（2.0 ml)及二乙胺（0·50 ml)，在60°C加熱6小時。將此反 應溶液放冷後，滤取析出之結晶，得到為淡褐色結晶之標 題化合物（32 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0.40-0.46 (2H, m)? 0.62-0.69 (2H, m), 0.98 (6H, t, J=7.2 Hz), 2.03 (3H, s), 2.16 (3H, s)5 2.40-2.70 (7H，m)，3.90-4.02 (1H，m)，4·22 (1H，dd，J=i〇.4， 5.6 Hz), 4.32 (1H, dd3 J=10.4, 3.6 Hz), 4.93 (1H, d, J=4.〇 '
Hz)，6·32 (1H，d，J=5.6 Hz)，6·71-6·74 (1H，m)，7·02 (1H，d， J=8.8 Ηζ)τ-7λ61-7·70 (2H，m)，7.72 (1H，br s)，8·69 (1H，d， 一 J=5.6 Hz)，8.82 (1H，s)。 -740 - 本紙張尺度適财S S家標準(CNS) A4規格297公董) ^ ：- 1304061 A7 B7 五、發明説明（735 ) — 實施例726 N6-乙基-7-芊氣基-4-(3-氣-(4-((甲胺某）羰基）胺基）苯氧 基）-6-崦啉藉醯胺 將N6-乙基-4-(4-胺基-3-氯苯氧基）-7-芊氧基-6-喹啉羧 酿胺（870 mg，1.94 mmol)及 p 比淀（460 mg，5.82 mmol)溶於 二甲基甲醯胺（10 ml)中，於冰冷下添加氯甲酸苯酯（456 mg，2.91 mmol)並於室溫攪拌18小時。將反應液分溶於乙 酸乙酯及水中，有機層用水及飽和食鹽水洗淨後，用無水 硫酸鎂乾燥。濾除乾燥劑，將濾液減壓餾去。將得到之粗 生成物一部份（460 mg，0.810 mmol)及40%甲胺-甲醇溶液 (0.810 ml)於二甲基甲醯胺（5 ml)中，於室溫攪拌30分鐘。_ 將反應液分溶於乙酸乙酯及水中，將有機層用水及飽和食'二 鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥。濾除乾燥劑，將滤液減ν : 壓餾去。將得到之粗生成物懸浮於乙酸乙酯中，再將其以 己烷稀釋，濾取結晶及用己烷洗淨後，藉由通風乾燥，得 到為白色結晶之標題化合物（359 mg ’ 0·711 mmol，74%)。 W-NMR 光譜（DMSO-d6)c5(Ppm): 1·07 (3H，t，J=7.4 Hz)， 2·68 (3H，d，J=4.0 Hz)，3.30 (2H，m)，5·41 (2H，S)，6·54 (1H， d，J=5.2 Hz)，6.89 (1H，m)，7·23 (1H，dd，J=2.8, 9.2 Hz)， 7.34-7.40 (1H, m), 7.40-7.49 (3H, m), 7.55-7.60 (2H, m), 7.61 (1H，s)，8.13 (1H，s)，8.25 (1H，dd，J=3.2，9.2 Hz)，8.36 (1H，t，J=5.2 Hz)，8.51 (1H，s)，8.66 (1H，d，JN5.2 Hz)。 起始物象以下述方法合成。 一 製造例726-1 -741 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1304061 A7 _________ Β7 五、發明説明（736 ) 二、 .三 Ν6-·_ζ^基苄氧茱·4_氣-6-崦喊藉醯眩 於7-卞氧基·4-酮基-l，4-二氫喳啉羧酸苯酯（2.32 g , 6 ·2 5 mmol)中添加亞硫醯氯（1() ^1)及觸媒量之二甲基甲醯 胺，並於攪拌下加熱回流2小時。將反應液減壓濃縮，以甲 苯共滞2次後，將殘餘物溶於二甲基甲醯胺（丨〇 mi)及三乙 胺（5 ml)之混合溶媒中，在冰水浴冷卻下，慢慢地添加2M 乙胺（四氫呋喃溶液）（6.25 ml，12·5 mmol)，且於室溫攪拌 3小時。將反應液分溶於乙酸乙酯及水中，有機層用氨水、 水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥。餾去溶媒，添 加乙酸乙酯繼而添加乙醚使結晶化，濾取結晶且通風乾 燥，得到為黃色結晶之標題化合物（723 mg，2.12 mmol 34%) ° ·、 ^-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 1·08 (3H，t，J=7.2 Ηζ)， Ί 3.30 (2H, m), 5.41 (2H, s), 7.34-7.39 (1H, m), 7.40-7.46 (2H, m), 7.54-7.59 (2H, m), 7.66 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.70 (1H, s), 8.36 (1H，s), 8·42 (1H, m), 8·81 (1H，d，J=4.8 Hz) 〇 製造例726-2 Ν6·乙基- 4- (4 -胺基·3_氯笨氣基氣基·6· 口奎淋，酿胺 將4-胺基-3-氯紛（379 mg，2.64 mmol)溶於二甲基亞颯 (10 ml)中，然後在室溫慢慢地添加氫化鈉（106 mg，2.64 mmol)且攪拌30分鐘。添加N6-乙基-7-苄氧基-4-氯-6-4淋 ' 羧醯胺（720 mg，2.11 mmol)，在l〇〇°C攪拌下加熱2小時。 放冷至室温-，將反應液分溶於乙酸乙酯及水中，有機層用 一 氨水溶液、水及飽和食鹽水洗淨’用無水硫酸鈉乾燥。餾 -742 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公D '
裝 訂
1304061 A7 ____ B7 五、發明説明（737 ) 去溶媒，懸浮於乙酸乙酯中，再將其以己烷稀釋，濾取結 晶’藉由通風乾燥，得到為褐色結晶之標題化合物（870 mg，1·94 mmol，92%) 〇 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): ι·〇7 (3H，t，J=7.2 Hz)， 3.30 (2H，m)，5·40 (2H，s)，5·43-5·49 (2H，m)，6.47 (1H，d， J=5.2 Hz), 6.91 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.01 (1H, dd, J=2.8, 8.8
Hz)，7·24 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.34-7.39 (1H，m)，7·41-7·46 (2H，m)，7.55-7.60 (3H，m)，8.36 (1H，t，J=5.2 Hz)，8.52 (1H， s)，8·62 (1H，d，J=5.2 Hz) 〇 ~ 實施例727 ΝΑ-,乙基_7_—字氧基-4-(3_氣-(_H(乙胺基）羰基）胺某）茇氧 基）-6-4琳#酿胺 將N6-乙基-4-(4-胺基-3-氯苯氧基）-7-爷氧基-6- p奎淋致令， 醯胺（870 mg，1.94 mmol)及吡啶（460 mg，5.82 mmol)溶於 二甲基甲醯胺（10ml)中，冰冷下添加氯甲酸苯酯（456 mg， 2_91 mmol)，於室溫攪拌18小時。將反應液分溶於乙酸乙 酯及水中，有機層用水及飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸 鎂乾燥，濾除乾燥劑，將濾液減壓餾去。將得到之粗生成 物一部份（460 mg，0.810 mmol)及2M乙胺-四氫呋喃溶液 (4.05 ml)於二甲基甲醯胺（5 ml)中及室溫下授拌3〇分鐘。 將反應液分溶於乙酸乙酯及水中，有機層用水及飽和食鹽 ' 水洗淨後’用無水硫酸鎂乾燥，濾除乾燥劑，將濾液減壓 餾去。將得-到之粗生成物懸浮於乙酸乙酯中，再將其以己 一 燒稀釋’滤取結晶及用己燒洗淨後’藉由通風乾燥，得到 -743 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 ____B7__._ 五、發明説明（738 ) 為白色結晶之標題化合物（347 mg，0.669 mmol，83%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 1.03-1.11 (6H，m)，3·14 (2H，m)，3·30 (2H，m)，5·41 (2H，s)，6.54 (1H，d，J=5.2 Hz)， 7.01 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J=2.8, 9.2 Hz), 7.34-7.40 (1H, m), 7.41-7.49 (3H, m), 7.55-7.60 (2H, m), 7.61 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.27 (1H, dd, J=3.2, 9.2 Hz), 8.36 (1H, t, J=5.2 Hz), 8.51 (1H，s)，8.66 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例728 N6-乙某-4-(3-氯-4-(((甲胺基）蕤基）胺基）苯氧基）-7•羥 基-6-4啉藉醯胺 藉由與實施例83同樣之方法，從N6-乙基-7-苄氧基-4, (3_氯-(4-((甲胺基）羰基）胺基）苯氧基）-6-喳啉羧醯胺（344 mg，0.681 mmol)，得到為黃色結晶之標題化合物（253 mg，0.609 mmol，90%) ° iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1.18 (3H, t，J=7.2 Hz)， 2.68 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.38 (2H, m), 6.42 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.88 (1H, q, J=4.4 Hz), 7.25 (1H, dd, J=2.8, 9.2 Hz), 7.31 (1H, s), 7.49 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.13 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=9.2 Hz)，8.61 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.89 (1H，s)。 實施例729 N6-乙某-4-(3-氪-4-α(乙胺基）羰基）胺基）笨氣基7-羥 基- 6-4g株竣酿胺 藉由與虞-施例83同樣之方法，從N6-乙基-7-苄氧基-心 (3-氯-(4-((乙胺基）羰基）胺基）苯氧基）-6-喹啉羧醯胺（332 -744 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（739 ) 二 mg，0.640 mmol)，得到為黃色結晶之標題化合物（247 mg，0.576 ipmol，90%) 〇 j-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1.08 (3H，t，J=7.2 Hz)， 1.18 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.14 (2H, m), 3.39 (2H, m), 6.42 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.00 (1H, t, J=5.2 Hz), 7.25 (1H, dd, J=2.8, 9.2 Hz), 7,30 (1H, s), 7.49 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.08 (1H, s), 8.29 (1H，d，J=9.2 Hz)，8.61 (1H，d, J=5.2 Hz)，8.90 (1H，s)。 實施例730 N6-乙H(3-氯-4-(((甲胺某）羰基）胺某）茉氫某 甲_基-4:立氫ρ比咬基）甲氣某）_ 6- 4淋複酿胺 將Ν6-乙基-4-(3-氯-4-(((甲胺基）羰基）胺基）苯氧基）-7， 經基- 6-p奎琳幾酿胺（8〇·〇 mg，0· 193 mmol)、4-(溴甲基）--: 1-六氫吡啶羧酸第三丁酯（80·5 mg，0.289 mmol)及碳酸鉀
(33.3 mg，0.241 mmol)於二甲基甲醯胺（1 ml)中，在 60°C 加熱攪拌15小時。將反應液分溶於乙酸乙酯及水中，有機 層用水及飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥，濾除乾 燥劑’將濾液減壓餾去。將得到之生成物溶於三氟乙酸（i ml) ’在室溫攪拌丨小時後，將反應液減壓濃縮，將殘餘物 溶於甲醇中，將三乙胺滴入以中和。餾去溶媒，將殘餘物 於四氫呋喃（2 ml) -甲醇（2 ml)之混合溶媒中，於室溫下依 序添加37%甲醛水溶液（〇·360 ml)、乙酸（0.070 ml)及氰基 ' 硼氫鈉（36.3 mg，〇·579 mmol)，攪拌15分鐘。於反應液中 添加驗性本-凝膠且濃縮後，付諸於矽凝膠管柱層析，將目 —— 的物溶出份減壓濃縮，將得到之粗生成物懸浮於乙酸乙酯 __ - 745 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（740 ) 二 中，再將其以己烷稀釋，濾取結晶及用己烷洗淨後，藉由 通風乾燥，.得到為白色結晶之標題化合物（57.5 mg，0.109 mmol，57%) 〇 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1·16 (3H，t，J=7.2 Hz)， 1.38 (2H, m), 1.72-1.92 (5H, m), 2.17 (3H, s), 2.68 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.81 (2H? m), 3.36 (2H, m), 4.11 (2H, d, J=6.0 Hz), 6.53 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.87 (1H3 m), 7.22 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.46 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.49 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.20-8.28 (2H, m), 8.50 (1H, s), 8.65 (1H, d, J=5.2 Hz) 〇 實施例731 _ 及6-乙基-4-(3-氣-4-(((乙胺基）羰某）胺基）苽氫基\ -jg基-4-六氫吡啶基）甲氧基）-6-喹啉羧醯胺 - ：:::- 將N6-乙基- 4-(3 -氯- 4-(((乙胺基）談基）胺基）苯氧基）_7_ 羥基-6-喹啉羧醯胺（78.0 mg，0.182 mmol)、4-(溴甲基）-1-六氫p比淀幾酸第三丁酿（75.9 mg，0.273 mmol)及碳酸却 (31.4 mg，0.228 mmol)於二甲基甲醯胺（1 ml)中，在 6〇°c 加熱攪拌15小時。將反應液分溶於乙酸乙酯及水中，有機 層用水及飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥，滤除乾 燥劑，將濾液減壓餾去。將得到之生成物溶於三氟乙酸（i ml)中’在皇溫授摔1小時後’將反應液減壓濃縮，將殘餘 一 物溶於甲醇中，並滴入三乙胺以中和。餾去溶媒，將殘餘 物溶於四義呋喃《2 ml) -甲醇（2 ml)之混合溶媒中，於室溫 一 下依序添加37%甲醛水溶液（0.340 ml)、乙酸（0.070 ml)及 ___- 746 - 本紙張尺度適用中國S家標準(CNS) A4規格(21GX 297公釐)"" " --- 1304061
氰基硼氫鈉（34.3 mg，0.546 mmol)，並攪拌15分鐘。於反 應液中添加驗性矽凝膠且濃縮後，付諸於矽凝膠管柱層 析’將目的物溶出份減壓濃縮，將得到之粗生成物懸浮於 乙酸乙ί旨中’再將其以己烷稀釋，濾取結晶及用己烷洗淨 後’藉由通風乾燥，得到為白色結晶之標題化合物（58. i mg，0.108 mmol，59%) 〇 H-NMR 光請（DMSO-d6)5(ppm): 1.08 (3H，t，J=7.2 Hz)， 1.16 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.38 (2H, m), 1.72-1.92 (5H, m), 2.17 (3H，s)，2.81 (2H，m)，3.14 (2H，m)，3·35 (2H，m)，4.10 (2H， d, J=6.0 Hz), 6.53 (1H, d5 J=5.2 Hz), 7.00 (1H, m), 7.22 (1H, dd，J=2.8, 8.8 Hz)，7.47 (1H，d，J=2.8 Hz)，7.49 (1H，s)，8.07 (1H，s)，8.22-8.29 (2H，m)，8.50 (1H，s)，8.66 (1H，d，J=5.2
Hz)。 — 實施例732 Νϋ_氧基-了-爷氧基_4_(3•氣- 乙胺基）辨基）脖篡、草 氧基）-6- 4淋#臨胺 將N6-甲氧基-4-(4-胺基-3-氯苯氧基）-7-苄氧基-6_喳啉 致酿胺（81.0 mg，0.180 mmol)及 ρ 比淀（32.0 mg，〇·4〇4 mmol) 溶於二甲基甲酿胺（2 ml)中，於冰冷下添加氯甲酸苯酿 (42.3 mg，0.270 mmol)後，於室溫揽拌30分鐘。於反應液 中添加2M乙胺-四氫呋喃溶液（0.270 ml)，進一步於室溫下 ' 攪捽30分鐘。將反應液分溶於乙酸乙酿及水中，有機層用 水及飽和^^鹽水洗淨後，用無水硫酸鍰乾燥，滤除乾燥 — 劑，將濾液減壓餾去。將得到之粗生成物懸浮於乙鍵中， -747 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7
再將其以己烷稀釋’濾取結晶及用己烷洗淨後，藉由通風 乾燥，得到為白色結晶之標題化合物（68 5 mg , 〇 mmol，73%) 〇 H-NMR 光 if(DMSO-d6)5(ppm): ι·〇8 (3H，t，J=7.2 Hz) 3.15 (2H, m), 3.72 (3H, s)3 5.40 (2H, s), 6.54 (1H, d, J=5i2 Hz), 7.01 (1H, m), 7.22 (lH, dd, J=2.8, 9.2 Hz), 7.32-7,37 (1H，m)，7.40-7.46 (2H，m)，7 47 (1H, d, J=2 8 Hz)，7 53_ 7.60 (3H, m), 8.07 (1H, s), 8.27 (1H, dd, J=3.2, 9.2 Hz), 8.34 (1H，s)，8·65 (1H，d，J=5.2 Hz)，11.53 (1H，br s)。 · 起始物質係以下述方法合成。 製造例732-1 ΝΑ-甲氧基苄氧基4啉藉醯胺 於7宇氧基4酮基-i，4_二氧奎琳叛酸苯酿（2,32—g， 6·25 mmol)中添加亞硫醯氯（1〇㈤”及觸媒量之二甲基甲醯 胺，然後於攪拌下加熱回流2小時。將反應液減壓濃縮，以 甲苯共沸2次後，將殘餘物溶於二甲基甲醯胺（2〇瓜丨）及三 乙胺（20 ml)之混合溶媒中，在冰水浴冷卻下，添加甲氧胺 鹽酸鹽（10.4 g，125 mmol)，且於室溫攪捽18小時。將反應 液分落於乙酸乙酯及水中，將有機層用水及飽和食鹽水洗 淨後，用無水硫酸鎂乾燥。餾去溶媒後，付諸於矽凝膠管 柱層析，將目的物溶出份減壓濃縮，終後將得到之粗生成 物懸浮於乙酸乙酯中，再將其以己烷稀釋，濾取結晶及用. 己烷洗淨後-，藉由通風乾燥，得到為白色結晶之標題化合 物（392 mg，1.14 mmol，18%) 〇 -748 -
1304061 A7 B7 五、發明説明（743) 二、 H-NMR光譜（DMSO-d6)(5(ppm): 3.72 (3H，s)，5.41 (2H，s)， 7.32-7.38 (1H, m), 7.40-7.46 (2H, m)5 7.52-7.56 (2H, m), 7.64-7.70 (2H, m), 8.22 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=4.8 Hz), 11·60 (1H，br s) 〇 製造例732-2 mJL·氧基-4 胺基-3 -氯茉氩某H芊氫某-6 _ g套啉藉醯 霞 將4-胺基-3-氯紛（408 mg，2·84 mmol)溶於二甲基亞颯 (10 ml)中’在室溫慢慢地添加氫化鈉（j 14 mg，2.84 mmol) 且擾拌30分鐘。添加N6-甲氧基_7-苄氧基_4·氯_6_喳啉羧 酿胺（388 mg，1·14 mmol)，在100 °C及撥拌下加熱18小 時。放冷至室溫，將反應液分溶於乙酸乙酯及水中，有機 層用水及飽和食鹽水洗淨，然後用無水硫酸鎂乾燥。扁去 么媒後’付諸於碎凝膠管柱層析，將目的物溶出份減壓濃 縮’將得到之粗生成物懸浮於乙酸乙酯中，再將其以己烷 稀釋，濾取結晶及用己烷洗淨後，藉由通風乾燥，得到為 白色結晶之標題化合物（81 ·〇 mg，0· 1 80 mmol，16%)。 W-NMR 光譜（CDCl3)(5(ppm): 3·81 (3H，s)，4·22 (2H，br s)， 5·43 (2H，s)，6.68 (1H，d，J=6.2 Hz)，6.88 (1H，d，J=8.8 Hz)， 6.94 (1H, dd, 1=2.8, 8.8 Hz), 7.16 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.41- 7.58 (5H，m)，8.14 (1H，s)，8.66 (1H，d，J=6.2 Hz)，9·35 (1H， s)，10.19 (1H，s) 〇 實施例一 甲氧基-.IdJ-氣-4-(((乙胺某）羰基）胺基）茇氳某7-羥 - _ —_- 749 -___一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（744) 某-6〃杏4羧醯胺 藉由與實施例83同樣之方法，從N6-甲氧基-7-芊氧基-4-(3-氣-(4-((乙胺基）羰基）胺基）苯氧基）-6-喹啉羧醯胺 (68·3 mg，0.131 mmol)，得到為黃色結晶之標題化合物 (43.3 mg，0.101 mmol，77%) 〇 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1.08 (3H，t，J=7.2 Hz)， 3.14 (2H, m), 3.76 (3H, s), 6.43 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.00 (lH, t，J=5.2 Hz)，7.25 (1H，dd，J=2.8，9.2 Hz)，7.34 (1H，br s)， 7.48 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.07 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.60 (1H，d，J=5.2 Hz)，8.64 (1H，s)。 實施例734 ίϋ-甲基-4-(—3-氯環丙胺基）羰某）胺基）茉氫某2^ 甲氧乙氣基）-6- 4啉#醯胺 一 使用甲胺之甲醇溶液，以與實施例249同樣之方式，得到 目的物。 1 H-NMR(DMSO-d6) 5 (ppm): 0.38-0.44 (2H, m), 2.62-2.68 (2H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 2.85 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.37 (3H, s)5 3.79 (2H, t, J-4.4 Hz), 4.39 (2H, t, J=4.4 Hz), 6.52 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.18 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.48 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.55 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.26 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.35 (1H, q, J=4.8 Hz), 8.65 (1H, d, J=5.2 Hz)，8·66 (1H，s)。 實施例731 - - 乙基-4_(3-氟-4-(((環丙胺某）羰基）胺基）茉氳某V7- _____- 750 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1304061 A7 ___ B7 _____ 五、發明説明（745) 二 (2-甲氣乙氣某）-6-崦啉羧醯胺 使用乙胺之四氫呋喃溶液，以與實施例249同樣之方式’ 得到目的物。 lH-NMR(DMSO-d6) (5 (ppm): 0.38-0.44 (2H, m), 2.62-2.68 (2H, m), 1.15 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.50-2.60 (1H, m), 3.27-3.40 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.79 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.39 (2H, t, J=4.4 Hz), 6.51 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.18 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.8 Hz, 2.8 Hz), 7.48 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.96 (1H, s)3 8.26 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.34 (1H, t, J=4.8 Hz)，8·65 (1H，d，J=5.6 Hz)，8·68 (1H，s)。 實施例736 - ·. Ν-(2·氣-4-(6-氨基-7-Π-Π-六氤毗忒某）丙氣基）-4-4咏_ ' 基）氣茉某環丙脲 一 ：:: 藉由與實施例7同樣之方法，從N-C4-(6-氰基-7-羥基-4-喹啉基）氧-2-氯苯基）-N’-環丙脲（500 mg，1·60 mmol)及1-(3-氯丙基）六氫吡啶鹽酸鹽，得到為淡黃色結晶之標題化 合物（102.2 mg，0.197 mmol，12.3%)。 "H-NMR 光譜（DMSO-d6)(5(ppm): 0.42 (2H，m)，0·65 (2H，m)， 1·37 (2H，m)，1·48 (2H，m)，1.96 (2H，m)，2.34 (4H，m)， 2.43-2.49 (4H，m)，2·56 (1H，m)，4.31 (2H，m)，6·57 (1H，d， J=5.2 Hz), 7.19 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.49 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.59 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.27 (1H，d，J=^8 Hz)，8.71-8.74 (2H，m) 〇 ’ 實施例737 _____- 751 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 A7
於4-(4-硝苯氧基）噻吩并[2,3_d]嘧啶25〇 中，添加鐵 粉37〇mg、氯化銨75〇mg、乙醇3〇ml及水3mi，在8㈡代 攪拌2 · 5 U 4讓其回至至溫後，添加四氯咬喃，用碎藥土 過濾，於濾液中加乙酸乙酯及水並分液萃取。將有機層用 飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，以棉栓過濾，濃縮 至乾，得到胺化合物182 mg。將其之70 mg於甲苯4 ml及乙 腈4 ml中回流使溶解，添加異氰酸3_氟苯酯（列以丨）且攪摔i 小時。放置至室溫，濾取析出之結晶，乾燥後，得到標題 化合物73 mg。 W-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm): 6.72-6.80 (1H，m)，7.12 (1H，d，J=7.7 Ηζ)，7·22 (2H，d，J=7.7 Hz)，7.28 (1H，dd，- · 1=14.2 Hz, 7.1 Hz), 7.49 (1H, dv J=14.2 Hz), 7.52 (2H； d9 ^ J=7.7 Hz)，7.64 (1H，dd，J=6.5 Hz，1·5 Hz)，7·84 (1H，d， J=6.5 Hz)，8·60 (1H，s)，9.00 (1H，s)，9.10 (1H，S)。 中間體係以下述方法合成。 製造例737-1 4-(4-硝苯氣基吩并f2,3-dl嘧啶 於 Seans Acad· Sci·，Ser，C( 1967)264(2)207 中記載之化合 物4-氯p塞吩并[2,3-d]嘧啶302 mg中，添加4-硝基紛600 mg、碳酸鉀1.2g及二甲基甲醯胺2 ml，在130°C攪摔30小時 — 後，回至室溫，加水並用乙酸乙酯-四氫味喃混合溶液分液 年取’濃’至乾’將得到之固體以乙酸洗淨，得到榡題化 -合物250 mg 〇 -752 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） A7 B7 1304061 五、發明説明（747) 二 lH-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 7.63 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.68 (1H, d, J=6.1 Hz), 8.00 (1H, d, J=6.1 Hz), 8.35 (2H, d, J=8.7 Hz)，8·65 (1H，s)。 f施例73 8 氟苯基）-嚷吩并[2,3-dlp密淀-4-某氧基）笨基）
Wl.- 從實施例737記載之胺化合物90 mg，使用異氰酸4-氟苯 酯（90# 1)，藉由實施例737同樣之方法，得到標題化合物 - 一 - 92 mg 0 W-NMR 光譜：（DMSO-d6) 7·12 (2H，t，J=9.6 Hz)，7.20 (2H，d， J=8.6 Hz), 7.46 (2H, dd, J=9.6 Hz, 5.2 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.63 (1H, d, J=6.2 Hz), 7.94 (1H, d, J=6.2 Hz),-: 8·59 (1H，s)，8.89 (1H，s)，8·94 (1H，s)。 一 實施例739 Ν- (3二苯基）-Ν’- 塞吩并f 3,2-dl喊咱：-4-某氣基）策某） 默 以實施例73 7記載之方法同樣地，從4- (4-硝苯氧基）p塞吩 并[3,2-d]嘧啶375 mg，得到胺化合物310 mg。從該胺化合 物135 mg，藉由實施例737同樣之方法，使用異氰酸3 _氟苯 酉旨（90 /z 1) ’得到標題化合物250 mg。 h-NMR 光譜：（DMSO-d6) 6·72-7·56 (8H，m)，7.65 (1H，d， J=6.2 Hz), 8.44 (1H, d, J=6.2 Hz), 8.68 (1H, s), 8.86 (1H, s), 8.95 (1H，專- — 中間體係以以下之方法合成。 __- 753 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（748) 製造例739-1 4-(4 -石肖苯乳基）口塞吩并「3,2-dl 口密淀 藉由實施例737- 1記載之方法，從Seans Acad. Sci.，Ser， C( 1967)264( 1) 100中記載之化合物4-氯噻吩并[3,2-4]嘧啶 3 1 5 mg ’得到標題化合物3 82 mg。 iH-NMR光譜：（DMSO-d6) 7.63-7.69 (2H，m)，7.70 (1H，d，J= 6.1 Hz), 8.32-8.38 (2H, m), 8.51 (1H, d, J=6.1 Hz), 8.73 (1H, s) ° 實施例740 ' N_-〔4-氟苯基嘍吩并f3,2-dl嘧啶-4-甚氣）茉某）服 藉由與實施例737同樣之方法，使用異氰酸4-氟苯酯（94 # 1)從實施例739記載之胺化合物150 mg，得到標題化合物 135 mg 〇 一 W-NMR 光譜：（DMSO-d6) 7.00-7.56 (8H，m)，7.65 (1H，d， J=6.1 Hz), 8.44 (1H, d, J=6.1 Hz), 8.67 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8·78 (1H，s) 〇 實施例741 N-(4-(6,7-二甲氧喹啉-4-基氣）苯某VN’-(3-甲碏醯苽某、 脲 將藉由WO 97/ 17329之方法得到之4-(6,7-二甲氧峻啉-4-基氧）苯胺（296 mg，1.00 mmol)及（3-甲磺醯苯基）胺甲酸苯 酯（291 mg，1.00 mmol)在二甲基亞諷（3 ml)中，在85°C加 熱攪拌2'M孝·。將反應液分溶於乙酸乙酯及水中，有機層用 1N氫氧化鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂 ___ - 754 __ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（749 ) 二' 乾燥，濾除乾燥劑，以及將濾液減壓餾去。將得到之粗生 成物付諸於石夕凝膠管柱層析（溶出液為乙酸乙醋：甲醇 =30 : 1)，再將含有目的物之溶出份濃縮，懸浮於乙酸乙酯 中’再將其以己烷稀釋，濾取結晶及用己烷洗淨後，藉由 通風乾燥，得到為無色結晶之標題化合物（430 mg，〇.871 mmol _，87%) 〇 H-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 3.16 (3H，s)，4.03 (3H，s)， 4·〇5 (3H，s)，6.46 (1H，d，J=5.2 Hz)，7.12-7.18 (2H，m)，7.41 (1H, s)5 7.50-7.62 (6H, m), 7.81 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.11-8.15 (1H，m)，8·48 (1H，d，J=5.2 Hz)。 實施例 ϋ:·(2_氣_4_((6·氰基- 7-M-六氤吡啶甲氣基p杏嗾篡）氧_ 基）笨某）-Ν·-甲基脲 -一 Ί 將Ν- (2-氯-4- ( 6-氰基_ 7- #垔峻琳-4-基氧）苯基）-Ν，-甲基 脉（125 mg)加入二甲基甲酿胺（ι·5 ml)中，於其中添加4· (溴T基）-1-六氫吡啶羧酸第三丁酯（141 mg)及碳酸鉀（93 mg) ’在60 C加熱3小時。於此反應液中加水且用乙酸乙酯 萃取，有機層依序用水及飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸 鋼乾燥’且減壓餾去溶媒。將得到之粗生成物於乙酸乙酯 中再結晶，得到為淡黃色結晶之4·“甲胺基） 羰基）胺苯氧基）-6 -氰基-7 -喹啉基）氧基）甲基）-i -六氫吡啶-: 羧酸第三丁酯（21 mg)。將其溶於三氟乙酸（1〇 ^1)，在室 溫擾拌10^-鐘，於其中加水2 ml並藉碳酸氫鈉中和，濾取 一 析出之結晶，得到標題化合物（16 mg)。 L _ - 755 - 尺度適财a ®家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董) 1304061 A7 B7 五、發明説明（75〇) ^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1.20-1.35 (4H, m), 1.70-1.80 (2H，m)，1.90-2.01(lH，m)，2.66(3H，d，J=4.4Hz)，2.95-3.05 (2H, m), 4.12 (2H, d, J=6.0 Hz), 6.58 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.84-6.92 (1H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.48 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.59 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.22-8.28 (1H, m), 8.71-8.78 (2H, m) 〇 實施例743 N-(2-氯-4-((6-氨某- 7-((1-甲基-4-六氤吡啶基）甲氳基）-啉基）氣某）茏基）-Ν·-甲基脲 將Ν-(2-氯-4-((6-氰基-7-( 4-六氳吡啶甲氧基）-4-喳啉基） 氧基）苯基）-N*-甲基脲（15 mg)溶於四氳吱喃（0.5 ml)及甲 醇（0.5 ml)中後，於室溫添加37%甲醛水溶液（0.03 ml)、乙-酸（0.06 ml)及氰基硼氫鈉（5.0 mg)後，攪拌1小時。在~犮應： 液中加入水且用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，並藉由乙酸乙 酯萃取。將有機層用水洗淨，餾去溶媒，得到粗生成物。 將其從乙酸乙酯中再結晶，得到為白色結晶之標題化合物 (10 mg) 〇 ^-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1.13-1.47 (2H? m), 1.75-1.95 (5H，m)，2·17 (3H，s)，2·68 (3H，s)，2.78-2.87 (2H，m)，4.17 (2H, d, J=6.0 Hz), 6.59 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.95 (1H, br s), 7.22-7.28 (1H, m), 7.48 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.61 (1H, s), 8.18 (1H，br s)，8·22·8·29 (1H，m)，8.72-8.77 (2H，m)。 以上之餐造例及實施例中所得到化合物之構造式，如以 下表4〜表5 1所示。 L__- 756 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1304061 A7 B7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（752
_- 758 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（753 【表6】
本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210X297公釐）
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1304061 A7 B7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（755) 【表8】
-761 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1304061 A7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1304061 A7 B7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（758 【表1 1】
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-764 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（759
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（76〇 【表1 3】
766 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（761) 【表1 4】
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（762 【表1 5】
__- 768 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
1304061 A7 B7 五、發明説明（763) 【表1 6】
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1304061 A7 B7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（766) 【表1 9】
-772 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（767 【表20】
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1304061 A7 B7
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1304061 A7 B7 五、發明説明（769 【表2 2】
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（77〇
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（771 【表2 4】
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（772
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__ - 778 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（773 【表2 6】
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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1304061 A7 B7 五、發明説明（774)
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本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（775 【表28】
-781 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（776 【表2 9】
_- 782 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（777
-783 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（779)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（78〇)
_- 786 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（781
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（782 【表3 5】
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本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（783) 【表3 6】
_____- 789 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（784) 【表3 7】
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1304061 A7 B7
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1304061 A7 B7 五、發明説明（786)【表3 9】
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本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1304061 A7 B7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（789)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1304061 A7 B7 五、發明説明（790) 【表4 3】
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（792)
-798 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（793: 【表4 6】 nm^2i 実施例622 鄉例6 2 3
Me 鄉例e 2 雜例6 2 Λν) 0irV、 〇 o^Jo ¢0^ α Ί^9 缺β27 α Η „Νχδ. *Μ!62 c〇) mmz9Jx^ 乂：c〇 鄉例630
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本紙張尺度適用中國國家_(CNS) A4規格(210X297公釐） 799 - 1304061 A7 B7 五、發明説明（794
-800 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304061 A7 B7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（796 【表4 9】
_ - 802 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（797 【表5 0】
___- 803 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 A7 B7 五、發明説明（798 【表5 1】
_ - 804 - 本紙張又度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 130406 公告
f J L 申請曰期 90. 10. 19 案 號 090125928 類 別 A4 C4 中文說明書替換頁(95年12月） 發明 新型 專利説明書 中 文 含氮芳香環衍生物 名稱 英 文
NITROGEN-CONTAINING AROMATIC RING DERIVATIVES 姓 名 國 籍 1.鹤岡明彦 AKIHIKO TSURUOKA 3.羽田融 TORU HANEDA 5.鎌田淳一 JUNICHI KAMATA 7.松島知廣 2.松倉正幸 MASAYUKI MATSUKURA 4.福田吉男 YOSHIO FUKUDA 6.高橋惠子 KEIKO TAKAHASHI 8.宮崎和城 發明 創作> 住、居所 TOMOfflRO MATSUSHIMA KAZUKI MIYAZAKI 均曰本 1. 日本國茨城縣筑波市吾妻3丁目19-1，2-203 2. 曰本國茨城縣筑波市東光台2丁目9-10 3. 日本國茨城縣牛久市神谷2丁目4-8 4. 曰本國茨城縣筑波市松代2丁目25-3-403 5. 日本國茨城縣筑波市天久保2丁目23-5-306 6·日本國茨城縣牛久市田宮3 丁目10-7-512 7. 曰本國茨城縣牛久市田宮2丁目10-2 8. 曰本國茨城縣筑波市稻荷前9-7, 2-211 姓 名 (名稱） 國 籍 曰商衛材R&D企管股份有限公司 EISAI R&D MANAGEMENT CO” LTD·
日本 JAPAN 三、申請人 住、居所 (事務所)
日本國東京都文京區小石川四丁目6番10號 6-10? KOISHIKAWA 4-CHOME, BUNKYO-KU, TOKYO 112-8088, JAPAN 代表人 姓 名
吉松賢太郎 YOSHIMATSU, KENTARO 本紙張尺度適用中國國家襟準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

Claims (1)

  1. 13 04ft6i)i25928鮮利申請案 中文申請專利範圍替換本(96年12月） 申請專利範圍 種通式（II)所示之化合物或其鹽或彼等之水合物， V 〇 ζ (II) 式中’ Α為以下式1)、式2)或式3)所示基團： 1)式
    Ral3為氳原子；Ral2為氰基或下 [式中，W為碳原子 式所示之基團： 一 C一 N-〇-Va12 卜1-0 - Va12 13 <—N—va11-Va12 >13 -C - N—Va11—Va12 或 !a13 pC^N-Va12 ◊a13 (式中Val1為-CO- ; val2及val3各獨立為氫原子、可有 由取代基群A選出之1個以上取代基之c ! -6烷基、可有 由取代基群A選出之1個以上取代基之c3 8脂環式烴 基、吡咯啶基、可有由取代基群A選出之丨個以上取代 基之哌啶基、嗎福啉基、1，3 -二氧雜戊環· 2 -基、四氫 呋喃基、吡啶基、咪唑基或嘧唑基）；Ral1為式_Va21-Va22-Va23(式中，Va21為C、_6伸烷基、單鍵或下式所示 74525-961211.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） A BCD 1304061 申請專利範圍 之基團： χΧλ Va22為單鍵、氧原子、硫原子、- S〇2-、式- CONRa14-、式-S02NRal4-、式 _NRal4s〇2_ 或式-NRal4·(式 中’ Ral4為氫原子、Cm烷基或C3-8脂環式烴基）； Va23為氫原子、可有由取代基群a選出之1個以上取代 基之C ! _6虎基、C3 _8脂環式烴基、苯基、可有由取代基 群A選出之1個以上取代基之吡p各啶基、可有由取代基 群A選出之1個以上取代基之喊啶基、可有由取代基群a 選出之1個以上取代基之哌嗪基、三唑基或吡啶基）]; 2)式 n^V\/v^
    或·
    個 [式中，W為可有由取代基群A選出之丨個以上取代基之 碳原子或氮原子；A…為⑴可有由取代基群A選出土之【 b11
    R (式中，V-及V⑴各獨立為單鍵、_N (CH2)b-CCM式中，M0至6之整數 ，式 } κ 為早鍵、 -2- 74525-961211.doc 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) Α4規格(210X297公复）.
    申請專利範
    匕1_6伸燒基、（：3_8脂環式炉其 之1個以上取代甚> k m有由取代基群A選出 似以上取代基《吡咯啶基；Rb 原子、羥基、_辛原子^ ^ 各獨互為氫 以上取mr 有由取代基群A選出之1個 以上取代:：可有由取代基心選出之1個 、U 土1 3-8脂硪式烴基、可有由取代基群A選出 u個以上取代基之苯基 …選出 搜山士 吡哫基或可有由取代基群A &出炙1個以上取代基之吡咯啶基）]; 3)式
    [式中，W為氮原子； 或（3)下式所示之基團 Rc 為（1)氫原子、（2)(^.6烷基 -vc21-n /Vc22\vc23 (式中=21為亞甲基；Vc22及vc23各獨立為u 基）、’ R為氫原子或可有由取代基群A選出之工個以上 取代基<c1-6烷基；RCll為式_vell_vel2_vcl3所示基 團（式中’ V。11為單鍵、可有由取代基群A選出之1個以 上取代^之苯環、吡啶基或-C0- ; Vcl2為單键或氧原 子，V 為（1)可有由取代基群A選出之1個以上取代基 、1-6 k基（2)¾基、（3)幾基、（4) P比洛矣基、（5)可
    本紙張尺度適用中國國豕標準(Cns) A4規格(21〇 X 297公釐) 1304061 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 (6)嗎 有由取代基群A選出之1個以上取代基之嗓嗪基 福啉基或（7 )氫原子）]; X為氧原子或硫原子； R1及R2各獨立為氫原子或烷基； E及Y係表示如下： ()一為A NR -(式巾，R之意義與前述定義相同）所 不基團，且Y為可有由取代基群A選出之1個以上取 代基之苯基、可有由取代基群A選出之i個以上取代 基之峨啶基或下式所示基團： /1 一W12
    (式中’W及w12各獨立為碳原子或氮原子） 或者為 (2)E為單鍵，且γ為下式所示基團：
    (式中，W13為可有由取代基群A選出之！個以上取 代基之碳原子）； Z為式-Z"-Z12所示基團（式中，z"為單键、氧原 子、硯原子、eC〇·、_S〇2-或Cb6伸燒基；Z12為 氫原子、可有由取代基群A選出之丨個以上取代基之 74525-961211.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）. A8 B8 C8 D8
    1304061 Ci·6烷基、可有由取代基群A選出之i個以上取代基 之可有取代基之C：3·8脂環式烴基、可有由取代基群 A選出之1個以上取代基之苯基、可有由取代基群a 選出之1個以上取代基之噻唑基、可有由取代基群A 選出之1個以上取代基之異噚唑基、吡啶基、苯并 咪唾基、2-經.喹啉基、ι，3·二氫苯并咪唑·2-酮 基、苯并嘮唑_ 2 -酮基或丨，3 _二氫吲哚_2 —酮基）； 其中，上述取代基群A為以下之基團： (1) _素原子、（2)羥基、（3)腈基、（4)側氧（oxo)基、 (5)脲基、（6)甲醯基、（7)可各經鹵化或氫氧化之 。1-6烷基、（：2_6晞基、C2.6炔基、c3_6環烷基、 C 1 -6燒氧基、C3 _6環烷氧基、c μ烷硫基或c ! _6伸 烷二氧基、（8 )苯基、（9 )吡咯啶基、（1 〇)旅啶基、 (11)嗎福淋基、（12)1，3_二氧雜戊環-2-基、（1 3) 四氫呋喃基、（14)哌嗪基、（1 5)羧基、（16)三氟甲 基、（1 7 ) C 2 _ 7燒氧羰基、（1 8 )胺基、（1 9 )燒胺基、 (20)二烷胺基、（21)烷磺醯基、（22)C2_7醯胺基。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽或彼等之水合 物，其中Z為可有由取代基群A選出之1個以上取代基之 環丙基、可有由取代基群A選出之1個以上取代基之2· 嘧唑基或下式表示之基：
    (式中Z"為腈基、甲績醯基或-NHCOCH3基）。 74525-961211.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A8 B8 C8
    1304061 3.:===合物…或彼等之水合
    [式中： Ri，R2及Z12與申請專利範圍第1項中之r1，汉2及2!2具 有相同思我（但Z為卩比峻基之情況除外）； Yal為下式表示之基：
    {式中， W及W3 2各獨JL為碳原子或氮原子； R3 00及化3 01各獨立為氫原予、鹵素原子或可有由取 代基群A選出之1個以上取代基之Ci6烷基}; Ra 1 1及Ra 1 2具有與在申請專利範圍第1項中之1 1 及Ral2相同之意義； 限制條件為’在上述定義中，下述（1 )或（2 )之化合 74525-961211.doc -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) A8 B8 C8 D8 1304061 六、申請專利範圍 物除外： (1) Ra 12為下式表示之基： I—c—N—0—Val12 |all3 (式中Val12及Val13各獨立為氫原子、可有取代 基之q·6烷基、可有取代基之c：2·6晞基、可有 取代基之C 2 ·6決基、可有取代基之（：3-8脂環式 烴基、可有取代基之c6_14芳基、可有取代基之 5至14員雜環基或可有取代基之5至14員芳香族 雜壤基）， R1及R2為氫原子，而且 Z12為C6_14芳基、6至14員雜環基或6至14員芳 香族雜環基； (2) Ra 12為選自下式表示之基： Ο Ο I—C—0—val12 |—C—N—Val11—Val12 |all3 (式中 Val11 為-CO-或-so2_ ; val12 及 val13 之 意義分別與前述定義相同）， R2為氫原子，而且 Z12為（a)C6_14芳基，（b)5至14員雜環基，（c) 5至14員芳香族雜環基，（d)被5至10員雜環基 74525-961211.doc -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐). 申清專利範園 C 至式煙基取代之^境基，⑷被5 基，（f) ^基或CM0脂環式煙基取代之C2-6締 基 或 )被5至1〇員雜環甚戎ρ 取代之ρ 异衣基4C5-1〇脂環式烴 2-6炔基或者（g)被5至 4. 如申請2=1環式烴基取代之h脂環^二 物，並中RaUA昂3項之化合㈣其鹽或料之水¥ 4甲基、2·甲氧乙基或下式表示之基： Ra53，N、 ^853-^ N、 RaS2〆 R051 或 Ra52〆 L式中Ra53為甲基；Ra51為氫原子或經基； 咯啶基、 氧P比唉基、4 -嗎福，林基、 Ra52為1-吡 甲胺基或二乙 5. :申=义第3或4項之化合物或其鹽或彼等之水合 笨基。 ：、甲基、乙基、環丙基、2·噻唑基或4-氟 1申：ί利t圍第3或4項之化合物或其鹽或彼等之水合 物，其中Υ“為下式表示之基： t Ra61- h3c、 ch3 或 h3c、 氟甲基、氯原子或氟原 (式中Ra6i為氫原子、甲基、三 74525-961211.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4^^i97公釐） 1304061 as B8 C8
    子）。 7. 如申請專利範園第3或4；1頁之化合物或其鹽或彼等之水人 物6’2其中π"為氰基或式-C〇NHRa62表示之基（式中 Ra62為氫原子、可有由如申請專利範圍第Η所述取 基Α選出1個以上取代基之烷基、可有由如申，專 利範圍第4所述取代基A選出！個以上取代基之C 環式烴基或C1-6烷氧基）。 31曰 8. 如申請專利範圍第〗項之化合物或其鹽或彼等之水合 物，其係以通式（Illb)表示： 。 〇 I~C一 N-0*~va12『—
    [式中： Z21為可有由如申請專利範圍第i项所述取代基A選出工 個以上取代基之(^·6烷基、或C3·8脂環式烴基； R 2()為"fL基或下式表示之基： 〇 c-o-v312
    〇—va15 ο 卜芒-N—Va11—Va12 心13 Ο |-C-N-Va12 5 >13 (式中 Val5 為 Cb6 烷基，val1，va 及val3具有與在 74525-961211.doc .9. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）.
    申請專利範園第1項中之Vall，及Val3相同之意 義）； R3G0及R301具有與在申請專利範圍第3項中之R300及 R3 G 1相同之意義； Ra 11具有與在申請專利範圍第1項中之Ra 1 1相同之意 義； 附帶條件為Ra 1 2 G及z 2 1具下列意義者被排除在外： Ral2G為選自下列式表示之基：
    V c—N-Va112 及 Val13 (式中，val11、Vall2及Va113具有與在申請專利範 圍第3項中之val11、val12及val13相同之意義； val15為可有取代基iCi6烷基、可有取代基之c2_ 6烯基、可有取代基之c26炔基、可有取代基之 脂環式烴基）；而且 Z21為（a) C3_8脂環式烴基，被5至10員雜環基 或cv1G脂環式烴基取代之Ci 6烷基，（c)被5至1〇 員雜壤基或C5 · i G脂環式烴基取代之C2 _ 6烯基或（d) 被5至10員雜環基或CriG脂環式烴基取代之Q 6炔 基]。 _ 9· 一種通式（ΠΙΟ表示之化合物或其鹽或彼等之水合物， 74525-961211.doc
    1304061 申請專利範圍
    Z22 [式中·· z22為可有由如申請專利範圍第1項所述取代基A選出1 個以上取代基之苯基或嘧唑基； 〇300 ηη τ)3〇ΐ 及R 具有與在申請專利範圍第3項中之R r3 G 1相同之意義； Vdl3 3 0 0 及 為下列式表示之基： 卜或卜 (式中Val2及val3具有與在申請專利範園第1項中之 Val2及Val3相同之意義）； Vdn 為 Ci.6 伸烷基；vdl2 為（1)式·ΝΙ^"Κ<Π2(式中 R 及R 為氫原子或Cu燒基）；（2)?比ρ各淀基；或（3) 可有由如申請專利範圍第丨項所述取代基A選出1個以上 取代基之喊淀基]。 10·如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽或彼等之水合 物，其係以通式（IIId)表示： 74525-961211.doc -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 、申請專利範園 〇300
    (Hid) [式中·· 1項中之R1 R2 R ，R及Z12具有與在申請專利範圍第 及Z12相同之意義； w 1為碳原予或氮原子； Γ具有與在申請專利範圍第3項中之r3。。相同之意 y Ί與在申請專利範圍第i項中之Ra"相同之土 我，Ral20具有與在申請專利範圍第思 之意義’· R相同 下述（1)或（2)之化合物被除 限制條件為上述定義中 外： (1)R2G為下式表示之基： !—C—N—0—Val12 ^all3 (式中V 112Ava113具有與在中請專利範圍第3 2Vall2lVa113相同之意義）， 、 R1及R2為氫原子，而且 1 2 Z為C6-"芳基、ό至14員雜環基或6至14員 族雜環基； 胥
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇χ297公釐） 1304061 申請專利範園 A8 B8 C8 D8 (2) Ra G為選自下式表示之基： I —C—〇—val 12 |—ό—N—Val 11—val 12 I——〇—V -v τ_' ,al 12 -N—V |all3 (式中Val11，Vall2及vail3具有與在申請專利範圍 第3项中之Vain，yam及yam相同之意義， Val 15具有與在申請專利範圍第8項中之Val15相同 之意義）； R2為氫原子；而且 Z 為（a)c6-i4芳基，（b)5至14員雜環基，（c) 5至 14員方香族雜環基，（(1)被5至丨〇員雜環基或c5 i〇 脂環式烴基取代之Cl·6烷基，（e)被5至1〇員雜環 基或C5-1G脂環式烴基取代之C2-6烯基，被5至 1〇員雜環基或C5·"脂環式烴基取代之^^炔基或者 (g)被5至1〇員雜環基或C5"脂環式烴基取代之 C3·8脂環式烴基]。 11.
    及 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽或彼等之水合 物，其係以下列通式表示： 口 Xy1
    74525-961211.doc
    13
    [式中： W 1及W各獨立為可有如申請專利㈣第i項所述取代 基A選出1個以上取代基之碳原子或氮原子；限制條件 為W41及W不可同時為氮原予； Xyl為各可有由如申請專利範圍第卜頁所述取代基群A選 出1個以上取代基之下列式表示之基：
    ^式中，z12具有與在申請專利範圍第丨項中之相同之 意義；）；以及 Ab 11具有與在申請專利範圍第丄項中之Ab〗i相同之意 義]。 μ 12·如申請專利範圍第丨項之化合物或其鹽或彼等之水合 物，其係以通式（nif)表示：
    [式中： RCl3具有與在申請專利範圍第1項中之Rcl3相同之音 義； ^ X y 2為各可有由如申請專利範圍第1項所述取代基A群選 出1個以上取代基之下列式表示之基： 74525-961211.doc β 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇 χ 297公釐） 1304061 A8 B8 C8 、申請專利範圍 XrV、z12
    及 (式中 iH<，! z 之ζ ，R及R2各具有與在申請專利範 圍第1 $頁中 子）； .’R1及R2相同之意義，以及WH為碳原子或氮原 R及Rc 12各具有與在申請專利範圍第i項中之rc 1〗 Rel2相同之意義； 限制條件為上述定義中，下述⑴或（2)之化合物除外： (1) R1及r2為氫原子，而且 z ‘（a)C6_14芳基，（b)5至14員雜環基，（〇)被5 至14員芳香族雜環基、5至1〇員雜環基或脂環 式基取代之Ci ·6烷基，（d)被5至1 〇員雜環基或 C5-1G脂環式烴基取代之C2-6烯基，（e)被5至1〇員 雜環基或CriG脂環式烴基取代之C2 6块基或（f)被 5至1 〇員雜環基或c5 _ i G脂環式煙基取代之C3 _ 8脂環 式烴基； (2) xy2為下式表示之基： Π Η
    (式中，Ζ12為（a)C6-14芳基，（b)5至14員雜環基， 15- 74525-961211.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）. 1304061
    (〇 5至心芳香族雜環基，⑷心請員雜 或C5.,。脂環式烴基取代之A、燒基，⑷被土 貝雜環基或^。脂環式烴基取代之d希基 被5、至1〇員雜環基或C5_"脂環式煙基取代之& 基或（g) C3_8脂環式烴基）]。 13·如申請專利範圍第！或12項之化合物或其鹽或彼等之 合物，其中Rcl1為下式表示之基·· 7 vf12—vf1l-〇-|l
    [式中 V 為單键、<^_6伸烷基或下式表示之基 vfl2表示（1)氫原予’（2),比嘻啶基，（3)可有如申 請專利範圍第1項所述取代基A選出丨個以上取代基 之哌啶基，（4)式-NRf21Rf22(式中各& 立為氫原子或C!. 6燒基）]。 14·如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽或彼等之欠人 物，其係以通式（Illh)表示： R 300
    -16- 74525-961211.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304061 as B8 C8
    Z z R R 12 3 0 0 3 0 0 R及R2各具有與在申請專利範圍第i項中之 Rl及R2相同之意義； 及R各具有與在申請專利範圍第3項中之 及R3 〇 1相同之意義； A32為下式表示之基：
    (式中： W R ’ R 2及Ra 13分別具有與在申請專利範圍 第1項中之W，R“1，Ral2及Ral3相同之意義）]。 15·如申請專利範圍第！項之化合物或其藥理學上容許之鹽 或彼等之水合物，其選自下列化合物中之任一種： N-(4-(6·氰基-7-(3-(4-吡啶基）丙氧基）_4^奎啉基） 氧苯基）-N*-(4-甲氧苯基）脲， >^-(4-(6_氰基-7-(2-(1，2,3-三峻-2-基）乙氧基）-4-喹啉基）氧苯基）-N’-(4-氟苯基）脲， Ν·(4·(6 -氰基- 7- (2-(1，2,3 -三峻 _ι_ 基）乙氧基）-4-喹啉基）氧苯基）-N'-(4-氟苯基）脲， Ν-(4·(6氰基- 7-(2-(1，2,3 -三唑 _2 -基）乙氧基）-4-喹啉基）氧苯基）-Nf-(2,4-二氟苯基）脲， Ν-(4-(6·氰基·7·(2·(1，2,3 -三唑-i_ 基）乙氧基）-4-喹啉基）氧苯基）-N’-(2,4-二氟苯基）脲， 17- 74525-961211.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）· 1304061 六、申請專利範 A8 B8 C8 D8 圍 Νβ(4-(6-氰基-7·(2 -甲氧基乙氧基）-4-喹啉基）氧苯 基）'^,-(4-氟苯基）脲， Ν_(4·(6-氰基-7-(2 -甲氧基乙氧基）-4-喹啉基）氧苯 基）-N、（l，3-碟峻_2_基）脲， Νβ(4·(6-氰基-7_(2 -甲氧基乙氧基）-4-喹啉基）氧苯 基）以’-(3_氰基苯基）脲， Ν·(4-(6•氰基-7-(2-甲氧基乙氧基）_4·喹啉基）氧苯 基卜N’-(2气甲磺醯基）苯基）脲， 氰基-7-(2 -甲氧基乙氧基）-4-喹啉基）氧苯 基環丙脲， N_(4-(6 -氰基- 7·(2·甲氧基乙氧基）-4 -喹啉基）氧-八氟苯基）·Ν，_(1，3-嘧唑_2_基）脲， ^•(4、6-氰基-7-(2·甲氧基乙氧基）-4-喹啉基）氧- 氣苯基）-N，-環丙基脲， Ν_(4 _(6·氰基-7-(2 -甲氧基乙氧基）-4-喹啉基）氧苯 基）環丙甲基脲， Ν (4·(6 -氰基- 7_(3·(嗎福琳-4 -基）丙氧基）4淋-4_ 基氧）-2-氟苯基）_Ν，气2,4-二氟苯基）脲， Ν_ (4-(6-氰基_7·(3_(二乙胺）丙氧基）_4_喹啉氧基） 苯基）-Ν，-(4_氟苯基）脲， N_(4-(6 -氰基- 7-(3-(4 -嗎福啉基）丙氧基）-4 -喹啉 基）氧苯基）-Ν，-(4-氟苯基）脲， Ν-(4·(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基）_4_喹啉基）氧· 2-氟苯基）-N’-(3-(曱磺醯基）苯基）脲， 74525-961211.doc -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐). ABCD 請專利範圍 N-(4-(6 -氰基-7-(3-(二乙胺基）丙氧基）_4·喹啉基） 氧_2-氟苯基）-N，-(2,4-二氟苯基）脲， N-(4-(6 -氰基-7-(3-(1-(4 -乙基六氫吡畊基））丙氧 基）-4 -喳啉基）氧苯基）_n，-(4 -甲氧苯基）脲， N-(4-(6-氰基-7-(3-氰基丙氧基）-4·喹啉基）氧-2-氟苯基）·Ν，-(2,4-二氟苯基）脲， Ν-(4-(6-氰基-7-(2-(甲磺醯基）乙氧基）_4_喹啉基） 氧_2 -氟苯基）-N’-(2,4·二氟苯基）脲， N-(4-(6-氰基-7-(2-(甲磺醯基）乙氧基）_4_喹啉基） 氣苯基）-N，-(4-氟苯基）脲， N-(4 _(6_氰基-7-(2-甲氧基乙氧基）-4-喹啉基）氧苯 基）-N，-苯基脲， N-(4-(6 -氰基- 7- (2 -甲氧基乙氧基）-4 -4琳基）氧-2·氟苯基）-N’-(2,4-二氟苯基）脲， Ν-(4-(6·氰基- 7- (3 -甲氧羰基丙氧基）-4-ρ奎琳基）氧 苯基）-Ν，-(4·甲氧苯基）脲， Ν-(4-(6·氰基- 7- (3·叛基丙氧基奎淋基）氧苯 基）_N，-(4-甲氧苯基）脲， N-(4-(6-氰基-7-(2-(2-羥基乙氧基）乙氧基）-4-喹 琳基）氧苯基）-N，-(4-甲氧苯基）脲， N-(4-(6 -氰基- 7- (3·(二乙胺基）丙氧基）-4_峻淋氧 基）苯基）-Ν'-(3-(甲橫醢）苯基）月尿， Ν-(4-(6·氰基-7-(3-(4 -嗎福淋基）丙氧基奎琳 基）氧苯基）-Ν’-(3·(甲磺醯基）苯基）脲， 74525-961211.doc -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐). A BCD 1304061 六、申請專利範園 N-(4-(6 -氰基-7-(3-二乙胺基）丙氧基）-4·喹啉氧基) 苯基）-N’-苯基脲， N-(4-(6-氰基-7-(3-(4-嗎福啉基）丙氧基）-4-喹啉 基）氧苯基）-N’-苯基脲， N - (4 - ( 6 -氰基-7 - (3 - (4 -嗎福啉基）丙氧基）-4 -喳啉 基）氧苯基）-N ’ - (2 -酮基-1，2，3，4 -四氫-6 -喹啉基）脲， N-(4-(6-氰基-7-(2 -甲氧乙氧基）-4-喹啉基）氧苯 基）-N、（3-乙醯胺苯基）脲， ^^-(4-(6-孩1基-7-卞氧1基-4-峻1|7林基）氧-2-氣苯基）-N、（2,4-二氟苯基）脲， Ν-(4·(6-氰基-7-(2_甲氧乙氧基）-4-喳啉基）氧-2-氟苯基）-Ν^(4-氟苯基）脲， N-(4-(6-"fL基- 7·(2 -甲氧ι乙氧》基）-4-峻ρ林基）乳-2_ 氟苯基）-N’-苯基脲， 4-(4-((4 -氟苯胺基)羰基）胺苯氧基）-7-(2 -甲氧乙氧 基）-6 - 4 p林叛酷胺， 7-(2 -甲氧乙氧基）-4-(4-((1，3-嘧唑-2-基胺基）羰基) 胺基苯氧基）-6-喹啉基羧醯胺， 4-(4-((苯胺羰基）胺基）-3 -氟苯氧基）-7-(2-甲氧乙 氧基）-6 · 4琳叛酸胺， 4-(4-((4 -鼠苯胺基）談基）胺基苯乳基）-7 -甲氧基-6_ 喹啉羧醯胺， 4_(4-((環丙胺基）羰基）胺基苯氧基）-7-(2-甲氧乙氧 基）-6-喹啉羧醯胺， 74525-961211.doc -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）. 8 8 8 8 A BCD 1304061 六、申請專利範圍 7 -甲氧基-4 _ (4-((1,3-嘧唑-2-基胺基）羰基）胺基苯 氧基）-6 - p奎淋幾醯胺， 4-(4-( (2，4-二氟苯胺基）羰基）胺基-3-氟苯氧基）-7-甲氧基· 6 - p奎琳幾醯胺， 4_(4-((環丙胺基）羰基）胺苯氧基）_7_甲氧基-6-喹啉 羧醯胺， 4 - ( 5 -((苯胺羰基）胺基）· 2 -吡淀氧基）-7 -甲氧基-6 -p奎琳獲醯胺， 4-(4-(苯胺羰基）胺基苯氧基）_7_甲氧基喹啉羧醯 胺， 4-(4-(苯胺羰基）胺基苯氧基）-7-(2 -甲氧基乙氧基）_ 6-考琳叛醯胺， 4-(4-((2,4 -二氟苯胺基）羰基）胺基_3 -氟苯氧基）_7· (2 -甲氧基乙氧基）-6 -喹啉羧醯胺， 4-(4-((4 -氟苯胺基）羰基）胺基-3_氟苯氧基）_7-(2_ 甲氧基乙氧基）-6 -喳啉羧醯胺， 7-(2 -甲氧基乙氧基）-4-(4-((1，3·ρ塞唆_2_基胺基）羰 基）胺基-3-氟苯氧基）-6 -峻淋羧醯胺，及 4-(4-((4 -氟苯胺基）黢基）胺基-3-氟苯氧基）_7_甲氧 基-6 -峻p林叛酸胺。 16·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學上容許之醆 或彼等之水合物，其選自下列化合物中之任一種： N-(4-(6 -氰基- 7·(2 -甲氧乙氧基）_4_喹啉基）氧_2_ 氟苯基）-Ν’-(4-氟苯基）脲， 74525-961211.doc -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) A8 B8 C8 D8 1304061 六、申請專利範圍 N-(2-氯-4-((6-氰基-7-((l_甲基·4_六氫吡啶基）甲 乳基）-4-p奎淋基）氧）苯基）-N' -環丙基脲， n_(4-((6-氰基-7-(((2R)_3-(二乙胺基）_2_羥基丙 基）氧）_4-如林基）氧）苯基）-N’-(4_氟苯基）脲， N - ( 4 _ (( 6 ·氰基-7 - (((2 R) - 2 _ 輕基 _ 3 _ (1 -吡咯違基） 丙基）氧）-4 - π奎琳基）氧）苯基）-N ’ - ( 4 -氟苯基）月尿， N-{4-[6 -氰基- 7- (2-#k基- 3-P比洛咬-1-基丙氧基）_ 峻琳-4-基氧]-2-甲基苯基}-化_環丙基脲， 4-(4-(4 -氟苯胺基）羰基）-4 -甲胺基苯氧基）-7_甲氧 基-6 - p奎琳羧酸胺， 4-(3 -氯- 4- (環丙胺窥基）胺苯氧基）_7_甲氧基6 -4琳 幾醯胺， 4-（3-'氯-4_(環丙胺羰基）胺苯氧基）-7-(2 -甲氧基乙 乳基）-6 -峻淋叛酿胺， N6·環丙基-4-(3-氯-4_(((環丙胺基）羰基）胺基）苯氧 基）-7 -甲氧基-6-4淋叛醯胺， N6-(2 -曱氧乙基）_4-(3 -氯_4-(((環丙胺基）羰基）胺 基）苯氧基）-7 -甲氧基-6 -喹啉羧醯胺， N6-(2-吡啶基）-4-(3-氯-4-(((環丙胺基）羰基）胺基） 苯氧基）-7 -甲氧基-6 _喹啉羧醯胺， N6-(2 -氟乙基）-4-(3 -氯-4-(((環丙胺基）羰基）胺基） 苯氧基）-7 -甲氧基-6 -喹啉羧醯胺， N6 -甲氧基-4-(3-氯-4-(((環丙胺基）羰基）胺基）苯氧 基）-7 -甲氧基-6-p奎琳竣酿胺’ -22- 74525-961211.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）· ABC D 1304061 六、申請專利範圍 N6 -甲基-4-(3·氯-4-(((環丙胺基）羰基）胺基）苯氧 基）-7 -甲氧》基-6 -邊p林竣酿胺’ N6 -乙基-4-(3-氯-4-(((環丙胺基）羰基）胺基）苯氧 基）-7 -甲氧基-6-峻17林叛酿胺， 6 -胺甲醯基-4 - ( 1 -乙基胺甲醯基-1 Η _啕哚-5 -基氧）-7 -甲氧基ρ奎琳， 6 -胺甲醯基-7·甲氧基- 4- [1-丙基胺甲醯基_1Η -啕 嗓-5 -基氧]-ρ奎淋， 6 -胺甲醯基-7-甲氧基- 甲基）乙基胺甲醯基- 1Η-啕哚-5-基氧]喹啉， Ν4-(4-{4-[(苯胺羰基）胺基]-3·氯苯氧基卜2-吡啶 基）-1-甲基- 4- ΤΤ氯卩比淀幾酸胺， N1-苯基-3-氯_5_[(2-{[(1-甲基-4-六氫吡啶基）羰 基]胺基} - 4 -吡啶基）氧]-1 Η - 1 -峭哚羧醯胺， Ν4-[4_(3 -氣-4-{[(4 -氟苯胺基）羰基]胺基}苯氧 基）-2 -ρ比淀基]-1_甲基-4-六氫ρ比淀叛醯胺， 1-(2-氣-4-{6-[4_(2-二乙胺基乙氧基）苯基]-7H-毗 咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧}苯基）-3-環丙基脲， 1 { 2 ·鼠·4-[6 - [4-((2R)-2 -經基-3 -二乙胺基丙乳基） 苯基]-7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基氧]苯基}-3_環丙 基脲， 1 - (2-氯-4· { 6-[4-((2R)-2 -羥基-3·吡咯啶丙氧基） 苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧}苯基）-3-環丙 基月尿，以及 74525-961211.doc .23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公羡） Αδ Βδ C8 D8 1304061 申請專利範圍 M2-氯-4_{ 6-[4-(2-二乙胺丙氧基）_苯基]-7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧}苯基）·3_環丙基脲。 17·如申請專利範圍第i項之化合物或其藥理學上容許之鹽 或彼等之水合物，其選自下列化合物中之任一種·· 4-(3-氯·4-(環丙胺羰基）胺苯氧基）_7_甲氧基_6•喹 4叛酸胺， 4 - ( 3 -氯· 4 _ (乙胺羰基）胺苯氧基）_ 7 _甲氧基_ 6 _喹啉 羧醯胺， Ν6 -甲氧基-4-(3-氯-4-(((環丙胺基）羰基）胺基）苯氧 基）-7_甲氧基- 6·ρ奎淋複酿胺， 4-(3-氯_4-(甲胺羰基）胺苯氧基）_7_甲氧基_6_喹啉 羧醯胺，以及 Ν6 -甲氧基- 4- (3 -氯- 4- (((乙胺基）羰基）胺基）苯氧 基）-7 -甲氧基-6 -喹啉羧醯胺。 1 8 ·如申请專利範圍第1項之化令物或其藥理學上容許之鹽 或彼等之水合物，該化合物為：4 - (3 -氯-4 -(環丙胺羰 基）胺苯氧基）-7 -甲氧基-6-喹啉羧醯胺。 1 9 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學上容許之鹽 或彼等之水合物，該化合物為：4 - ( 3 -氯-4 -(乙胺羰基） 胺苯氧基）-7 -甲氧基-6 -喹啉羧醯胺。 2 0 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學上容許之鹽 或彼等之水合物，該化合物為：N 6 -甲氧基-4 - ( 3 _氯一 4-(((環丙胺基）羰基）胺基）苯氧基）-7_甲氧基-6_喹啉 幾醯胺。 -24- 74525-961211.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) !3〇4〇6ΐ
    21. :申請專利範圍第！項之化合物或其藥理學上容許之鹽 :彼等之水合物’該化合物為：N6•甲氧基_4_(3_氯_ =(乙胺基）羧基）胺基）苯氧基）小甲氧基·6_喹琳幾 22. 23. :種醫藥組合物’其係用於血管新生抑料用能發揮效 理=疾病’其包含中請專利範圍第1項之化合物或其藥 一予上谷终之鹽或彼等之水合物作為有效成份。:種，藥組合物，其係用於血管新生抑制，其包含申請 、和園第1項之化合物或其藥理學上容許之鹽或彼等 '^水合物作為有效成份。 =醫藥組合物，其係用於抗腫瘤，其包含中請專利範 圍弟1項之化合物或其藥理學上容許之鹽或彼等之水合 物作為有效成份。 口 =醫藥組合物’其係用於血管瘤，其包含中請專利範 圍弟1項之化合物或其藥理學上容許之鹽或彼等之水合 物作為有效成份。 26· 27. 28. —種醫藥组合物’其係用於癌轉移抑制，其包含申請專 利範圍第【項之化合物或其藥理學上容許之鹽：彼；之 水合物作為有效成份。 一種醫藥組合物，其係用於網膜血f新生症或糖尿病性 網膜症，其包含申請專利範圍第i項之化合物或其藥理 學上容許之鹽或彼等之水合物作為有效成份。 -：醫藥組合物，其係用於發炎性疾病，其包含申請專 利範圍第1項之化合物或其藥理學上容許之鹽或彼等之 74525-961911 Hnr
    1304061 #、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 水合物作為有效成份。 •一種醫藥組合物，其係用於包含變形性關節炎、風濕性 關節炎、乾癖或延遲性過敏反應之發炎性疾病，其包含 申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學上容許之鹽或 彼等之水合物作為有效成份。 30· —種醫藥組合物，其係用於粥腫性動脈硬化症，其包含 申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學上容許之鹽或 彼等之水合物作為有效成份。 31· 種醫藥組合物，其係用於胰臟癌、胃癌、大腸癌、乳 癌、前列腺癌、肺癌、腎癌、腦腫瘤、血癌、或卵巢 癌’其包含申請專利範圍第Γ項之化合物或其藥理學上 容許之鹽或彼等之水合物作為有效成份。 32· —種醫藥組合物，其係用於基於血管新生抑制作用之腫 瘤’其包含申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學上 容許之鹽或彼等之水合物作為有效成份。 74525-961211.doc • 26 -
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