CN101005843A

CN101005843A - 吡咯并三嗪激酶抑制剂

Info

Publication number: CN101005843A
Application number: CN200580027728.2A
Authority: CN
Inventors: 罗伯特·M·博齐尔利; 陈中; 约翰·T·亨特; 特拉姆·N·海恩; 迈克尔·A·波斯; 格雷切恩·M·施罗德; 韦恩·瓦卡罗; 王大卫; 陈小涛; 金敬淳
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2004-06-28
Filing date: 2005-06-28
Publication date: 2007-07-25
Also published as: CN101027305A; CN1993130A; ZA200610780B; CN100577663C; CN1993130B

Abstract

概括地说，本发明包括式I和II化合物，包括其可药用盐。本发明的化合物可用作蛋白激酶抑制剂，因而可用于治疗癌症以及由蛋白激酶介导的其它疾病。

Description

吡咯并三嗪激酶抑制剂

相关申请

本申请在Title 35§119(e)下，要求享受于2004年6月28日提交的美国临时申请60/583,459、和于2004年9月23日提交的美国临时申请60/612,563的优先权权益，在此将其全部内容引入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及可以抑制生长因子受体例如c-Met的蛋白质酪氨酸激酶活性从而可用作抗癌剂的化合物。除了癌症以外，含有上述化合物的药物组合物还可用于治疗与通过生长因子和抗血管生成受体例如c-Met工作的信号转导途径相关的疾病。

发明背景

肝细胞生长因子(HGF)也被称作分散因子(SF)，因为能够干扰体外菌落形成，因此是一种已知可以在正常和赘生细胞中诱导多重的、多效性响应的间质衍生化细胞因子(Sonnenberg等人，J. Cell Biol.123：223-235，1993；Matsumato等人，Crit.Rev.Oncog.3：27-54，1992；和Stoker等人，Nature327：239-242，1987)。这些影响已知包括上皮和内皮细胞中的增殖、上皮菌落裂解为单个细胞、刺激上皮细胞的运动性(活动力)、细胞存活、诱导细胞形态形成(Montesano等人，Cell 67：901-908，1991)、以及促进发病(Stella等人，Int.J.Biochem.Cell Biol.12：1357-62，1999和Stuart等人，Int.J. Exp.Path.81：17-30，2000)，这些都是转移项下的关键步骤。据报道，HGF还可以促进血管生成(Bussolino等人，J. Cell Biol.119：629-641，1992)。此外，HGF在组织再生、伤口愈合、和正常胚胎过程中具有关键作用，这些都依赖于细胞的运动性和增殖。

HGF通过与其同源性受体Met—蛋白质酪氨酸激酶受体(被证实为原癌基因)高亲和结合而启动上述生理步骤(Park等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA84：6379-83，1987和Bottaro等人，Science 251：802-4，1991)。Met的成熟形式由具有大的胞外域的高度糖基化的外部α-亚单位和β-亚单位、跨膜束片段和细胞质酪氨酸激酶域组成。配体接合诱导了Met形成二聚体，得到自磷酸化活化受体。Met的活化促进了信号转导级联，也就是促进了负责补充多效应蛋白的关键细胞质酪氨酸残基的转磷酸化(Furge等人，Oncogene 19：5582-9，2000)。其中包括PI3-激酶的p85亚单位、磷脂酶Cγ(Gaul等人，Oncogene19：1509-18，2000)、Grb2和Shc衔接蛋白、蛋白质磷脂酶SHP2和Gab1。后一衔接蛋白以主要的下游对接分子出现，其在配体占据后转变为酪氨酸磷酸化(Schaeper等人，J. Cell Biol. 149：1419-32，2000；Bardelli，等人，Oncogene18：1139-46，1999和Sachs等人，J. CellBiol.150：1375-84，2000)。在HGF受激细胞中报道了其它信号分子的活化，最明显的是Ras、MAP激酶、STATs、ERK-1、-2和FAK(Tanimura等人，Oncogene 17：57-65，1998；Lai等人，J. Biol.Chem.275：7474-80 2000和Furge等人，Oncogene 19：5582-9，2000)。许多上述信号分子在细胞增殖中的作用已经得到明确。

Met也被称作肝细胞生长因子受体(HGFR)，主要表达在上皮细胞中，但是在内皮细胞、成肌细胞、造血细胞和运动神经元中也有发现。HGF的过度表达和Met的活化与许多不同肿瘤类型的发病和进展以及转移性疾病的发展有关。通过对激酶区域错义突变的识别支持了将Met与癌症联系起来的最初证据，该突变使得个体易于罹患乳头状肾癌(PRC)以及肝细胞癌(HCC)(Lubensky等人，Amer.J.Pathology，155：517-26，1999)。Met的突变形式还在卵巢癌、儿童期HCC、胃癌、头与颈鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌转移中得到证实(Christensen等人，Cancer Res.，63：7345-55，2003；Lee等人，Oncogene，19：4947-53，2000和Direnzo等人，Clin.Cancer Res.，1：147-54，1995)。此外，支持Met在癌症中具有一定作用的其它证据是基于HGF和Met受体过度表达在不同肿瘤包括甲状腺、卵巢和胰腺癌中。还证实了在结肠直肠癌的肝转移中被放大(Rong等人，Cancer Res.55：1963-1970，1995；Rong等人，Cancer Res.53：5355-5360，1993；Kenworthy等人，Br.J. Cancer66：243-247，1992和Scarpino等人J. Pathology 189：570-575，1999)。在人胃癌中描述和证实了TPR-Met(类似于CML中BCR/Ab1的活化形式)(PNAS88：4892-6，1991)。在患有发病性乳腺癌的患者和对非小细胞肺癌患者的最新研究中，受体或配体的表达都是存活降低的预兆，从而进一步将Met与肿瘤进展联系起来(Camp等人，Cancer 86：2259-65 1999和Masuya等人，Br.J.Cancer，90：1555-62，2004)。一般来说，间质细胞来源的大多数人类肿瘤和肿瘤细胞系均不适当地表达HGFR和/或HGF。

诸多试验数据证明HGF和Met在肿瘤入侵、生长、存活和最终发展导致肿瘤转移的过程中具有作用。在临床前，HGF的转基因表达导致转移显型(Takayama等人，PNAS，94：701-6，1997)和扩大化/过度表达的Met自然变形NIH-3T3细胞(Cooper等人，EMBO J.，5：2623-8，1986)。

靶向作用于HGF或Met的各种生物药剂例如核酶、抗体核反义RNA均显示出可以抑制肿瘤生成(Stabile等人，Gene Therapy，11：325-35，2004，Jiang等人，Clin.Cancer Res，9：4274-81，2003和Genentech US 6,214,344，2001)。因此，靶向作用于Met的选择性小分子激酶调节剂被预期可潜在用于治疗其中Met受体活化在原发性肿瘤和继发性转移的发展和恶化中具有重要作用的癌症。还已知HGF可以调节在肿瘤生长和扩散中作为重要步骤的血管发生。因此，这类调节剂潜在影响依赖于血管发生的疾病，其中包括糖尿性视网膜病、黄斑变性、肥胖症以及炎性疾病，例如，类风湿性关节炎。

概述

本发明还涉及药物组合物，其含有治疗有效量的式I或II化合物、或者其盐或溶剂化物以及可药用载体。

1.具有式I或II的化合物：

包括其可药用盐，其中：

R¹是H、烷基、被取代的烷基、环烷基、被取代的环烷基、芳烷基、被取代的芳烷基、芳基、被取代的芳基、链烯基、被取代的链烯基、链炔基、被取代的链炔基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基、被取代的杂环基、杂芳烷基、被取代的杂芳烷基、杂环烷基、或者被取代的杂环烷基；

每个R²独立地是H、卤素、氰基、NO₂、OR⁵、NR⁶R⁷、烷基、被取代的烷基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基、被取代的杂环基、芳烷基、被取代的芳烷基、杂环烷基、或者被取代的杂环烷基；

B是O、NR⁸、S、SO、SO₂、CR⁹R¹⁰；

V是NR¹¹或-(CR⁴⁷R⁴⁸)_p-；

W或X独立地是C或N；

Y是O、S、或NR¹²；

Z是-CR¹³R¹⁴-、-(CR¹³R¹⁴)_mNR¹⁵-；

l是0-4；

m是0-2；

n是0-4；

p是0-4；

R³、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R¹¹和R¹⁵各自独立地是H、烷基、被取代的烷基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环烷基、或者被取代的杂环烷基；

R⁴是芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环烷基、或者被取代的杂环烷基；

R⁹和R¹⁰独立地是H、卤素、羟基、烷基、被取代的烷基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环烷基、或者被取代的杂环烷基；

R¹²是H、烷基、被取代的烷基、CN、NO₂或SO₂NH₂；

R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R⁴⁷和R⁴⁸独立地是H、卤素、烷基、被取代的烷基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基、被取代的杂环基或者一起形成具有3-8个原子的碳环或杂环；

A是：

其中

R¹⁶和R¹⁷独立地是H、卤素、NO₂、氰基、OR²⁶、NR²⁷R²⁸、CO₂R²⁹、C(O)NR³⁰R³¹、SO₂R³²、SO₂NR³³R³⁴、NR³⁵SO₂R³⁶、NR³⁷C(O)R³⁸、NR³⁹CO₂R⁴⁰、-CO(CH₂)₁R⁴¹、-CONH(CH₂)₁R⁴²、-OCONH(CH₂)₁R⁴²、O-烷氨基烷基、烷氨基链炔基、C₁-C₆烷基、被取代的C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、被取代的C₃-C₇环烷基、链烯基、被取代的链烯基、链炔基、被取代的链炔基、羟烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、芳烷基、被取代的芳烷基、杂环烷基、或者被取代的杂环烷基；

R¹⁸和R⁶⁰是H；

R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹、R⁴⁰、R⁴¹、以及R⁴²独立地是H、烷基、被取代的烷基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、被取代的芳烷基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环烷基、或者被取代的杂环烷基。

本发明还提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向有该需要的患者施用药学上有效量的式I或II化合物或者其盐或溶剂化物，任选包括向患者施用至少一种其它抗癌剂。

说明

本发明提供了上述式I和II化合物、应用所述化合物的药物组合物、制备以及使用所述化合物的方法。

下面列举了用于描述本发明化合物的各种术语的定义。这些定义适用于在说明书上下文中单独或者作为更大基团的一部分使用的上述术语(除非在具体实例中另有限制)。

除非另有描述，在本文中单独或者作为另一基团一部分的术语″烷基″是指含有1-12个碳原子的单价链烷(烃)衍生化基团。优选的烷基具有1-6个碳原子。烷基为任选被取代的直链、支链或环状饱和烃基。烷基可以在任意可能的连接位置上被取代。被另一烷基取代的烷基也被称作“支链烷基”。示例性的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。示例性的取代基包括但并不限于一个或多个下述基团：烷基、芳基、卤素(例如F、Cl、Br、I)、卤代烷基(例如CCl₃或CF₃)、烷氧基、烷硫基、羟基、羧基(-COOH)、烷氧羰基(-C(O)R)、烷羰氧基(-OCOR)、氨基(-NH₂)、氨甲酰基(-NHCOOR-或-OCONHR-)、脲(-NHCONHR-)或者巯基(-SH)。在本发明部分优选实施方案中，烷基被例如氨基、杂环烷基例如吗啉、哌嗪、哌啶、氮杂环丁烷、羟基、甲氧基、或杂芳基例如吡咯烷取代。

在本文中单独或者作为另一基团一部分的术语“链烯基”是指含有2-12个碳原子和至少一个碳碳双键的直链、支链或环状烃基。链烯基还可以在任意可能的连接位置上被取代。链烯基的示例性取代基包括前面针对烷基所列举的取代基，尤其包括C₃-C₇环烷基例如环丙基、环戊基和环己基，其可以进一步被例如氨基、氧代、羟基等取代。

在本文中单独或者作为另一基团一部分的术语“链炔基”是指含有2-12个碳原子和至少一个碳碳三键的直链、支链或环状烃基。链炔基还可以在任意可能的连接位置上被取代。链炔基的示例性取代基包括前面针对烷基所列举的取代基，例如氨基、烷氨基等。

符号″C″之后的下标数字表示特定基团可以含有的碳原子数目。例如，″C₁-C₆烷基″表示具有1-6个碳原子的直链或支链饱和碳链；实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、和正己基。根据上下文，″C₁-C₆烷基″还可以指桥接两个基团的C₁-C₆亚烷基；实例包括丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基、2-甲基-丁烷-1，4-二基等。″C₂-C₆链烯基″是指具有至少一个碳碳双键、和2-6个碳原子的直链或支链碳链；实例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、和己烯基。根据上下文，″C₂-C₆链烯基″还可以指C₂-C₆桥接两个基团的链烯二基；实例包括乙烯-1，2-二基(亚乙烯基)、2-甲基-2-丁烯-1，4-二基、2-己烯-1，6-二基等。″C₂-C₆链炔基″是指具有至少一个碳碳三键、和2-6个碳原子的直链或支链碳链；实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和己炔基。

在本文中单独或者作为另一基团一部分的术语″烷氧基″或″烷硫基″分别表示通过氧连接(-O-)或硫连接(-S-)相连的上述烷基。

在本文中单独或者作为另一基团一部分的术语″烷氧羰基″表示通过羰基相连的烷氧基。烷氧羰基由式-C(O)OR所示，其中R基团是直链或支链C_1-6烷基、环烷基、芳基、或杂芳基。

在本文中单独或者作为另一基团一部分的术语″烷羰基″是指通过羰基相连的烷基或-C(O)R。

在本文中单独或者作为另一基团一部分的术语″烷羰氧基″表示通过氧连接相连的烷羰基。

在本文中单独或者作为另一基团一部分的术语“芳烷基”表示通过上述烷基相连的芳香环(例如苄基)。

在本文中单独或者作为另一基团一部分的术语″芳基″是指单环或二环芳香环例如苯基、被取代的苯基等，以及被稠合的基团例如萘基、菲基等。因此芳基含有至少一个具有至少6个原子的环，其中存在至多5个上述环，且含有至多22个原子，并且在相邻碳原子或适宜的杂原子之间具有交替的(共振)双键。芳基可以任选被一个或多个基团取代，包括但并不限于卤素例如Br、F、或Cl，烷基例如甲基、乙基、丙基，烷氧基例如甲氧基或乙氧基，羟基，羧基，氨甲酰基，烷氧羰基，硝基，链烯氧基，三氟甲基，氨基，环烷基，芳基，杂芳基，氰基，烷基S(O)_m(m＝0、1、2)，或者硫醇。

在本文中单独或者作为另一基团一部分的术语″氨基″是指-NH₂。″氨基″可以任选被一个或两个可以相同或不同的取代基取代，例如烷基、芳基、芳烷基、链烯基、链炔基、杂芳基、杂芳烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧烷基、硫烷基、羰基或羧基。这些取代基可以进一步被羧酸、任意的上述烷基或芳基取代基取代。在部分实施方案中，氨基被羧基或羰基取代形成N-酰基或N-氨甲酰基衍生物。

在本文中单独或者作为另一基团一部分的术语“环烷基”是指具有3-9、优选3-7个碳原子的完全饱和和部分不饱和的烃环。此外，环烷基可以被取代。被取代的环烷基是指具有一个、两个、或三个取代基的上述环，其中取代基选自卤素、烷基、被取代的烷基、链烯基、链炔基、硝基、氰基、氧代(＝O)、羟基、烷氧基、硫烷基、-CO₂H、-C(＝O)H、CO₂-烷基、-C(＝O)烷基、酮、＝N-OH、＝N-O-烷基、芳基、杂芳基、杂环、5或6元缩酮(即1，3-二氧戊环或1，3-二烷)、-NR’R”、-C(＝O)NR’R”、-CO₂NR’R”、-C(＝O)NR’R”、-NR’CO₂R”、-NR’C(＝O)R”、-SO₂NR’R”、以及-NR’SO₂R”，其中每个R’和R”独立地选自氢、烷基、被取代的烷基、和环烷基，或者R’和R”一起形成杂环或杂芳环。

在本文中单独或者作为另一基团一部分的术语“杂芳基”是指在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)的被取代和未被取代的芳香5或6元单环基团、9或10元二环基团、和11-14元三环基团。含有杂原子的杂芳基各环可以含有一个或两个氧或硫原子和/或1-4个氮原子，条件是各环中杂原子总数目为4或更少，且每个环具有至少一个碳原子。形成二环和三环基团的稠合环可以只含有碳原子，且可以是饱和的、部分饱和的、或不饱和的。氮和硫原子可以任选被氧化，氮原子可以任选被季铵化。为二环或三环的杂芳基必须包括至少一个完全芳香环，但是其它稠合环或环可以是芳香性或非芳香性的。杂芳基可以连接在任意环的任意可能的氮或碳原子上。杂芳基环系可以含有0、1、2或3个取代基，其中取代基选自卤素、烷基、被取代的烷基、链烯基、链炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、硫烷基、-CO₂H、-C(＝O)H、-CO₂-烷基、-C(＝O)烷基、苯基、苄基、苯乙基、苯氧基、苯硫基、环烷基、被取代的环烷基、杂环基、杂芳基、-NR’R”、-C(＝O)NR’R”、-CO₂NR’R”、-C(＝O)NR’R”、-NR’CO₂R”、-NR’C(＝O)R”、-SO₂NR’R”、以及-NR’SO₂R”，其中每个R’和R”独立地选自氢、烷基、被取代的烷基、和环烷基，或者R’和R”一起形成杂环基或杂芳环。

示例性的单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、唑基、二唑基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。

示例性的二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基(cinnolinyl)、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。

示例性的三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基(benzidolyl)、菲咯啉基、吖啶基、邻二氮杂菲基、呫吨基(xanthenyl)等。

在本文中单独或者作为另一基团一部分的术语“杂环烷基”是指环中一个碳原子被选自O、S或N中的杂原子替代的环烷基(非芳香性)，并且其中至多3个其它碳原子可以被所述杂原子替代。在本文中单独或者作为另一基团一部分的术语″杂环烷基″是指稳定、饱和、或部分不饱和的单环环系，其含有5至7个包含碳原子以及选自氮、硫和/或氧的其它原子的环成员。杂环可以是5、6或7-元单环，其中含有1、2、或3个选自氮、氧和/或硫中的杂原子。杂环可以任选被取代是指所述杂环可以在一个或多个适宜的环位置上被一个或多个独立选自烷基(优选低级烷基)、杂环烷基、杂芳基、烷氧基(优选低级烷氧基)、硝基、单烷基氨基(优选低级烷基氨基)、二烷基氨基(优选二[低级]烷基氨基)、氰基、卤素、卤代烷基(优选三氟甲基)、烷酰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基酰氨基(优选低级烷基酰氨基)、烷氧烷基(优选低级烷氧基[低级]烷基)、烷氧羰基(优选低级烷氧羰基)、烷羰氧基(优选低级烷基羰氧基)以及芳基(优选苯基)中的基团取代，所述芳基任选被卤素、低级烷基和低级烷氧基取代。这类杂环烷基的实例包括哌嗪、哌啶、吗啉、高吗啉(homomorpholine)、硫代吗啉(thiomorpholine)、吡咯烷、和氮杂环丁烷。

杂芳基或杂环烷基还可以是由碳原子组成的8-11元二环，其中含有1、2、或3个选自氮、氧和/或硫中的杂原子。部分优选的二环包括苯并间二氧杂环戊烯、喹喔啉、吲哚基、和喹啉基。涉及本文″杂芳基″或杂环烷基的术语″任选被取代″是指所述杂环基可以在一个或多个适宜位置上被一个或多个独立选自烷基(优选低级烷基)、烷氧基(优选低级烷氧基)、硝基、单烷基氨基(优选低级烷基氨基)、二烷基氨基(优选二[低级]烷基氨基)、氰基、卤素、卤代烷基(优选三氟甲基)、烷酰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基酰氨基(优选低级烷基酰氨基)、烷氧烷基(优选低级烷氧基[低级]烷基)、烷氧羰基(优选低级烷氧羰基)、烷羰氧基(优选低级烷基羰氧基)以及芳基(优选苯基)中的基团取代，所述芳基任选被卤素、低级烷基和低级烷氧基取代。

术语“杂原子”是指O、S或N，这根据各自独立的情形进行选择。应注意的是，假设带有未满的原子价的任何杂原子具有氢原子来填满其原子价。

术语″卤素″或″卤″是指氯、溴、氟或碘，这可以根据各自独立的情形进行选择。

术语″抗癌″剂包括可用于治疗癌症的任意已知药剂，包括17α-乙炔雌二醇、二乙基己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟羟甲睾酮(Fluoxymesterone)、屈他雄酮丙酸盐、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲基睾酮、泼尼松龙、曲安西龙(Triamcinolone)、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、醋酸亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、基质金属蛋白酶抑制剂、VEGF抑制剂，包括抗-VEGF抗体例如阿凡司汀(Avastin)，另外还包括小分子例如ZD6474和SU6668、凡他拉尼(vatalanib)、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632、和CEP-7055。还可以使用来自Genentech的抗-Her2抗体(例如赫赛汀)。适宜的EGFR抑制剂包括吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、和西妥昔单抗。Pan Her抑制剂包括canertinib、EKB-569、和GW-572016。另外还包括Src抑制剂、达沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)以及Casodex^(比卡鲁胺，Astra Zeneca)、他莫昔芬、MEK-1激酶抑制剂、MAPK激酶抑制剂、PI3抑制剂、和PDGF抑制剂例如伊麦替尼(imatinib)。另外还包括抗血管生成和抗血管剂，它们通过阻断流到实体瘤的血流，剥夺其营养使癌细胞保持休眠。也可以使用阉割术(Castration)，其同样使得雄激素依赖型癌不再增殖。另外还包括IGF1R抑制剂、非受体和受体酪氨酸激酶抑制剂、和整联信号抑制剂。其它的抗癌剂包括微管稳定剂例如紫杉醇(也被称作Taxol^)、多西紫杉醇(也被称作Taxotere^)、7-O-甲基硫甲基紫杉醇(公开于U.S.5,646,176)、4-去乙酰基-4-甲基碳酸酯紫杉醇、3’-叔丁基-3’-N-叔丁氧羰基-4-脱乙酰基-3’-脱苯基-3’-N-脱苯甲酰基-4-O-甲氧羰基-紫杉醇(公开于2000年11月14日申请的USSN 09/712,352)、C-4甲基碳酸酯紫杉醇、埃坡霉素(epothilone)A、epothilone B、epothilone C、epothilone D、脱氧基埃坡霉素(desoxyepothilone)A、desoxyepothilone B、[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7-11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(公开于WO99/02514)、[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-[2-(氨甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4-17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(公开于USP 6,262,094)及其衍生物；和微管破坏剂。另外适宜的是CDK抑制剂、抗增殖细胞周期抑制剂、表叶毒素(epidophyllotoxin)；抗肿瘤酶；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼；米托蒽醌；铂配位络合物例如顺铂和卡铂；生物效应调节剂；生长抑制剂；抗激素治疗剂；亚叶酸钙；替加氟；和造血生长因子。

其它细胞毒素剂包括美法仑、六甲基密胺、塞替派、阿糖胞苷、伊达喋呤(idatrexate)、三甲曲沙、达卡巴嗪、L-天门冬酰胺酶、喜树碱、托泊替康(topotecan)、比卡鲁胺、氟他胺、醋酸亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素、以及白介素。

吡啶-N-氧基是指具有取代于吡啶环N原子上的氧的吡啶环。

当官能基团被称作“被保护的”时，表示该基团为在保护位置上预先排除掉不需要的副反应的改性形式。对于本发明化合物而言，适宜的保护基团可以根据本发明并考虑本领域技术人员的水平，同时参考标准教科书例如Greene，T.W.等人，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，N.Y.(1991)加以确认。

本文中使用的术语“患者”包括所有哺乳动物物种。

除非另有定义，本文中使用的短语″可药用盐″包括可能出现在式I和II化合物中的酸性或碱性基团的盐。本身呈碱性的式I和II化合物能够与各种无机和有机酸形成各种各样的盐。可用于制备这类碱性式I和II化合物的可药用酸加成盐的酸是那些形成无毒酸加成盐即含有药理学上可接受阴离子的盐的酸，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、乙酰葡糖酸盐(glucaronate)、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐[即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸酯)]盐。

本发明化合物具有通式I或II：

包括其可药用盐，其中：

B是O、NR⁸、S、SO、SO₂、CR⁹R¹⁰；

V是NR¹¹或-(CR⁴⁷R⁴⁸)_p-；

W或X独立地是C或N；

Y是O、S、或NR¹²；

Z是-CR¹³R¹⁴-、-(CR¹³R¹⁴)_mNR¹⁵-；

l是0-4；

m是0-2；

n是0-4；

p是0-4；

R¹²是H、烷基、被取代的烷基、CN、NO₂或SO₂NH₂；

R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R⁴⁷和R⁴⁸独立地是H、卤素、烷基、被取代的烷基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基、被取代的杂环基或者一起形成杂环或具有3-8个原子的碳环；

A是：

其中

R¹⁸和R⁶⁰是H；

在本发明部分实施方案中，R¹是任选被取代的C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆链炔基、任选被取代的C₃-C₇环烷基、C₃-C₇杂环烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的联苯基、或者任选被取代的C₅-C₁₁单环或二环杂芳基。

在优选实施方案中，R¹是苯基、氟苯基、或环丙基。

根据本发明一实施方案，R²是C₁-C₄烷基优选甲基、烷氧基例如甲氧基、卤素例如F或Cl、卤代烷基例如CF₃或者CN。

在本发明一优选实施方案中，R⁴是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的呋喃基、任选被取代的噻吩、任选被取代的吡啶基、任选被取代的嘧啶基、任选被取代的异唑、任选被取代的噻唑、任选被取代的苯并噻唑、或者任选被取代的喹喔啉。优选的取代基包括卤素、甲基、乙酰基、甲氧基、氨基、氰基、-SCH₃、硝基、吡啶基、SO₂CH₃、卤代烷基、以及苯氧基。

在本发明部分实施方案中，A是

优选其中R¹⁶和R¹⁷独立地是H、C₁-C₄烷基、-C＝CR^aR^b，其中R^a和R^b与和它们相连的C一起形成环己基，其中该环己基可以进一步被例如氨基、羟基、氧代、或氨基烷基取代；卤素；羟烷基；-COR⁴¹，其中R⁴¹是H或C₁-C₄烷基；-OR²⁶，其中R²⁶是C₁-C₆烷基，例如被氨基取代或者被含有至少一个氮原子的4-6元杂环烷基例如吗啉、哌嗪、或哌啶取代的烷基；-C(O)₂R²⁹，其中R²⁹是C₁-C₄烷基；-OCH₂NHR⁴²或-CONHR⁴²，其中R⁴²是C₁-C₆烷基；苯基或被取代的苯基；噻吩；吡啶；嘧啶、异唑；吡唑；或者二唑。

根据本发明部分实施方案，R¹⁶和R¹⁷可以是烷基或链烯基，二者可以被环烷基或杂环烷基例如吗啉、哌啶、吡咯烷、或氮杂环丁烷取代，后者可以进一步被例如氨基、羟基、氨基烷基、或酰氨基取代。

本发明还提供了通过向需要该治疗的患者施用有效量的上述式I或II化合物的治疗增殖性疾病例如癌症的方法。

在本发明另一实施方案中，提供了通过调节Met激酶治疗增殖性疾病的方法，所述方法通过向需要该治疗的患者施用有效量的上述式I或II化合物，并且组合(同时或先后)至少一种其它抗癌剂。在优选实施方案中，所述增殖性疾病是癌症。

本发明进一步提供了药物组合物，其中同时含有具有式I或II的化合物和可药用载体。

更具体地说，式I和II化合物可用于治疗各种癌症，包括但并不限于下述：

a)癌，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌包括小细胞肺癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、和皮肤癌包括鳞状细胞癌；

b)淋巴系的造血性肿瘤，包括非白血性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛样细胞淋巴瘤和Burkett′s淋巴瘤；

c)骨髓系的造血性肿瘤，包括急性和慢性骨髓性粒细胞性白血病、骨髓增生异常综合症和前髓细胞性白血病；

d)间质来源肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；

e)中枢和外周神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；以及

f)其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、色素性干皮症(xenoderoma pigmentosum)、角质棘皮瘤(keratoctanthoma)、甲状腺小囊癌以及卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)。

由于蛋白激酶通常在细胞增殖的调节中具有重要作用，因此抑制剂可作为可逆的细胞生长抑制剂，可用于治疗任何其特征为细胞增殖异常的疾病进程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤息肉病、神经纤维瘤病、动脉粥样硬化、肺纤维化、关节炎、银屑病、肾小球肾炎、血管成形术或血管外科手术后再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎性肠病、移植排斥、内毒素性休克、以及霉菌感染。

作为细胞凋亡调节剂的式I和II化合物可用于治疗癌症(包括但并不限于上述类型)、病毒感染(包括但并不限于肝病毒、痘病毒、EB病毒、辛德比斯病毒和腺病毒)、预防感染HIV个体中AIDS的发展、自体免疫性疾病(包括但并不限于全身性红斑狼疮、全身性红斑狼疮(erythematosus)、自体免疫调节的肾小球肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠病、和自体免疫性糖尿病)、神经变性疾病(包括但并不限于阿尔茨海默氏病、AIDS相关性痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、视网膜色素变性、脊髓性肌萎缩和小脑变性)、脊髓发育不良综合症、再生障碍性贫血、与心肌梗死相关的缺血性损伤、中风和再灌注损伤、心律失常、动脉粥样硬化、毒素诱导或酒精相关肝病、血液病(包括但并不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)、肌肉骨骼系统变性疾病(包括但并不限于骨质疏松和关节炎)、对阿司匹林敏感的rhinosinusitis、囊性纤维化病、多发性硬化、肾脏疾病以及癌性疼痛。

式I和II化合物可以调节细胞RNA和DNA合成的水平。因此上述药剂可用于治疗病毒感染(包括但并不限于HIV、人乳头状瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、辛德比斯病毒和腺病毒)。

式I和II化合物可用于癌症的化学预防。化学预防是指通过阻断诱变事件的开始或者通过阻断已经遭受损伤的恶化前细胞的进展或抑制肿瘤复发来抑制发病性癌症的发展。

式I和II化合物可用于抑制肿瘤血管生成和转移。

本发明化合物还可以组合(一起或先后给药)已知的抗癌治疗，例如放射治疗或者使用细胞生长抑制或细胞毒素剂，诸如但并不限于DNA相互作用剂如顺铂和多柔比星(doxorubicin)；拓扑异构酶II抑制剂如依托泊苷；拓扑异构酶I抑制剂如CPT-11或托泊替康；微管蛋白相互作用剂如紫杉醇、多西紫杉醇或天然或合成形式的埃坡霉素类(例如，伊莎贝皮隆(ixabepilone))；激素剂如他莫昔芬；胸苷酸(thymidilate)合成酶抑制剂如5-氟尿嘧啶；以及抗代谢物如甲氨喋呤，其它酪氨酸激酶抑制剂如艾瑞莎(Iressa)和OSI-774；血管生成抑制剂；EGF抑制剂；VEGF抑制剂；CDK抑制剂；SRC抑制剂；c-Kit抑制剂；Her1/2抑制剂以及直接作用于生长因子受体的单克隆抗体如erbitux(EGF)和赫赛汀(Her2)。

含有活性成分的药物组合物可以胃适合口服使用的形式，例如片剂、锭剂、糖锭、水或油性混悬剂、可分散的粉剂或粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、或糖浆剂或酏剂。用于口服的组合物可以按照本领域制备药物组合物已知的方法制备，这类组合物中可以含有一种或多种甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以得到药学上精美和可口的制剂。片剂中含有活性成分，同时还混合有适合制备片剂的无毒性可药用赋形剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂如微晶纤维素、交联纤维素钠(sodium crosscarmellose)、玉米淀粉或海藻酸；粘合剂如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯树胶；以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，也可以通过掩盖药物不悦气味或延迟其在胃肠道中的崩解和吸收的已知方法进行包衣，从而在更长时间内获得持续作用。例如，可以使用水溶性掩味材料如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素、或延时材料如乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素。

口服制剂还可以以硬明胶胶囊剂形式呈现，其中将活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者以软明胶胶囊剂形式呈现，其中将活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油介质例如花生油、液体石蜡、或橄榄油混合。

水混悬剂中含有活性物质，同时还混合有适合制备水混悬剂的赋形剂。这类赋形剂是助悬剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以为天然形式的磷脂例如卵磷脂，或烯烃氧化物(alkylene oxide)与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物如十七乙烯-氧基十六醇(heptadecaethylene-oxycetanol)，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水混悬剂还可以含有一种或多种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯、或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，和一种或多种甜味剂例如蔗糖、糖精或阿斯巴特。

油混悬剂可以通过将活性成分悬浮于植物油例如花生油、橄榄油、蓖麻油或椰子油、或者矿物油例如液体石蜡中配制得到。油混悬剂中可以含有增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。为了得到可口的口服制剂，可以加入甜味剂，例如前面所述的甜味剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂例如丁基化羟基茴香醚或α-生育酚防腐。

可分散散剂和颗粒剂适合通过加入水制备得到水混悬剂，使得活性成分与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂相混合。适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂如前面已经提及的所示例。还可以存在其它赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。这些组合无可以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸防腐。

本发明的药物组合物还可以为水包油乳剂形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油、或者矿物油例如液体石蜡或者它们的其混合物。适宜的乳化剂可以是天然形式的磷脂如大豆卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯如脱水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂中还可以含有甜味剂、调味剂、防腐剂和抗氧化剂。

糖浆剂和酏剂可以使用甜味剂制备，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。这类制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂和抗氧化剂。

药物组合物可以为无菌可注射水溶液剂。可以使用的可接受溶媒和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。

无菌可注射制剂还可以为其中将活性成分溶解于油相中的无菌可注射水包油微乳。例如，可以首先将活性成分溶解于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将该油溶液引入至水和甘油混合物中，加工形成微乳。

可注射溶液剂或微乳可以通过局部快速浓注引入至患者血流中。或者，可以有利地按照保持恒定循环浓度的本发明化合物的方式施用上述溶液剂或微乳。为了保持恒定浓度可以使用持续静脉递送装置。这类装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.model 5400静脉泵。

药物组合物可以为用于肌内或皮下给药的无菌可注射水或油性混悬剂形式。上述混悬剂可以按照已知方法，使用前面提及的适宜分散剂或甜味剂和助悬剂配制。该无菌可注射制剂还可以是在无毒性可非肠道使用稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液剂。此外，无菌不挥发油按照常规也可以用作溶剂或助悬溶媒。对于上述目的，可以使用任何一种温和的不挥发油，包括合成的甘油单或二酯。此外，脂肪酸例如油酸也可用于制备可注射制剂。

式I和II化合物还可以以用于直肠施用药物的栓剂形式给药。这类组合物可以通过将药物与适宜的无刺激性赋形剂混合而制备得到，所述赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因而可以溶化于直肠中释出药物。这类材料包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、不同分子量的聚乙二醇的混合物以及聚乙二醇的脂肪酸酯。

对于局部使用，可以使用含有式I化合物的霜剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂等(对于上述应用目的，局部施用包括口洗剂和漱口剂)。

本发明化合物可以通过局部使用适宜的鼻内溶媒和递送装置、或者采用本领域技术人员所熟知的经皮贴剂形式通过经皮途径以鼻内形式给药。为了以经皮递送系统形式给药，当然给药剂量在整个给药方案中将为连续而不是间断的。本发明化合物还可以以栓剂形式递送，其中使用各种基质例如可可脂、甘油明胶、氢化植物油、不同分子量的聚乙二醇的混合物以及聚乙二醇的脂肪酸酯。

当将本发明的化合物施用至人对象中时，日剂量通常可以由处方医生确定，同时剂量一般随个体患者的年龄、体重、性别和响应情况、以及患者症状的严重程度而变化。

如果配制成固定剂量的话，所述组合制品可以使用落入上述剂量范围内的本发明化合物以及落入其允许剂量范围内的其它药物活性剂或治疗方案。当组合制剂不适合时，式I和II化合物还可以与已知的抗癌剂或细胞毒素剂先后给药。本发明不局限于给药的顺序；式I和II化合物可以在施用(一种或多种)已知抗癌剂或细胞毒素剂之前或之后给药。

某些式I和II化合物通常可以按照下述流程图1-16制备。这些化合物易于采用本领域普通技术人员已知的合成方法进行合成。式I和II化合物的互变异构体和溶剂化物(例如水合物)同样落入本发明范围内。溶剂化的方法是本领域通常已知的。因此，本发明化合物可以为游离或水合物形式，并且可以通过如下述流程图所示例说明的方法获得。

一般来说，所需稠合杂环可以采用流程图1-3中概述的合成途径制备。可以将杂环(A，其中开口位置可以任选被取代)1中的离去基团(Lg)例如卤素(或三氟甲磺酸根(triflate))用被取代的酚2替代，得到醚3(流程图1)。基团A-Lg可以按照概述在例如Hunt，J.T.等人WO 00/071129；Hunt，J.T.等人J. Med.Chem.2004，47，4054-4059；Leftheris，K.等人WO 02/040486；Mastalerz，H.等人WO 03/042172；Dyckman，A.等人WO 03/091229；Vite，G D.等人WO04/054514；Salvati，M.E.等人WO 03/082208；Thibault，C.等人Org.Lett.2003，5，5023-5025；Zhang，Z.等人J. Org.Chem.2002，67，2345-2347；Itoh，T.等人J. Heterocyclic Chem.1982，19，513-517；Tedder，M.E.等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，3165-3168；Dom，H.等人J.Prakt.Chem.1982，324，557；Sanghvi，Y. S.等人J. Med. Chem.1989，32，945-951；Temple，C.Jr.等人J. Org.Chem.1972，37，3601-3604；Hurst，J.等人EP119774；Hurst，J.等人EP151962；Ward，R.W.等人EP152910；Luzzio，M.J.等人WO 01/094353；Marx，M.A.等人WO 03/000194；Boschelli，D.H.等人WO 04/048386；He，M.等人WO05/021554；Barker，J.M.等人J.Chem.Res.，Synopses 1986，4，122-123中的一般步骤制备，在此将上述文献中的内容引入作为参考。中间体3中的硝基使用例如锌粉和氯化铵或Adam’s催化剂(氧化铂(IV))在催化氢化条件下还原，可以得到苯胺4。苯胺4使用异氰酸酯5(X＝O)或异硫氰酸酯5(X＝S)处理，分别得到所需酰基脲或酰基硫脲6。

流程图1

Lg＝离去基团，例如卤素

X＝O或S

V＝定义同上

或者，可以将被适当取代的苯胺7使用异氰酸酯5(X＝O)或异硫氰酸酯5(X＝S)处理，得到酚8(流程图2)。中间体8与杂环(A-Lg)1反应，可以得到所需化合物6。

流程图2

Lg＝离去基团，例如卤素

X＝O或S

V＝定义同上

一般来说，本发明所述的酰胺衍生物可以采用流程图3中概述的化学方法制备。例如可以将苯胺9(来自流程图1)使用化合物10酰化，得到酰胺11。酯11使用氢氧化钠水解，可以得到羧酸12。所需化合物13随后可以由中间体12使用已知的形成酰胺键的条件获得。或者，使用羧酸14和偶联剂例如苯并三唑-1-基氧基三(三甲基氨基)膦六氟磷酸盐、1-(二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、或溴代三吡咯烷膦六氟磷酸盐，可以将苯胺9直接转化为化合物13。苯胺9使用酰基氯15(X＝Cl)或羧酸15(X＝OH)和偶联试剂处理，可以得到类型16的酰胺。

流程图3

G为O、S或NR²¹

D为CR²⁰或N

V＝定义同上

被取代的杂环衍生物例如吡咯并三嗪化合物26a/b(流程图5)可以采用流程图4和5中概述的合成步骤制备。其中R可以是烷基或芳基(例如苯基)的羧酸酯17可以与不少于2当量的烷基或芳基有机金属试剂例如格氏试剂、有机锂、有机锌等接触，得到叔醇18(流程图4)。上述反应通常在醚溶剂例如四氢呋喃、二丁醚、或二乙醚、或者任意的其它无反应活性溶剂例如苯、甲苯、或己烷中完成。叔醇18可以使用酸混合物在过氧化氢或有机过氧化物例如叔丁基过氧化氢、异丙苯过氧化氢存在下处理，进行重排得到羟基吡咯并三嗪19。几乎任何酸均可用作上述氧化重排的催化剂，该反应已经使用有机酸、无机酸、和路易士酸加以证实。可用于上述类型反应的部分酸包括：对甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、硫酸、硝酸、BF₃-OEt₂、三氟乙酸、酸性沸石、和酸性离子交换树脂。酸的浓度可以不同，酸的浓度和强度可用于控制反应的动力学。过氧化物的浓度可以为30-50％。任何可以反应分解掉过氧化氢的还原剂均可用于猝灭上述反应，包括但并不限于焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、连二亚硫酸钠(sodium hydrosulfite)。在猝灭反应的同时，可以使用各种碱来控制pH。羟基吡咯并三嗪19可以与各种酰化试剂反应，得到20(其中例如P可以是新戊酸酯)。化合物20可以与适宜的卤化试剂(例如磷酰氯POCl₃)接触，得到21(L＝Cl)。除了POCl₃之外，其它可用于完成上述转化的试剂包括PCl₅、PCl₅/POCl₃混合物、PhP(O)Cl₂、SOCl₂。通常使用胺催化上述反应，包括Et₃N、PhNMe₂、DABCO等。此外，还可以使用甲酰胺类例如N，N-二甲基甲酰胺和烷基酰胺例如N-甲基吡咯烷酮催化上述反应。上述反应可以在对卤化试剂呈惰性的任何溶剂包括苯、甲苯、THF等中进行。

流程图4

可以将被适当保护的中间体21(流程图5)与被任选取代的酚2反应，得到中间体22。由化合物22脱保护(在P＝新戊酸酯的情形中，使用氢氧化钠)得到的酚23可以通过Mitsunobu反应使用醇转化为醚24。将24的硝基取代基使用前面流程图1中所述的条件还原，可以得到苯胺25。苯胺25向所需酰基脲、酰基硫脲或酰胺26a/b的转化可以采用前面流程图1和3中描述的化学方法实现。

流程图5

胺化合物30可以采用流程图6中描述的化学方法制备。将酯27使用例如二异丁基氢化铝(DIBAL-H)还原，可以得到醇28。化合物28使用例如Dess-Martin过碘烷酸(periodinane)(1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯并碘杂环戊烯-3-(1H)-酮(1，1，1-tris(acetyloxy)-1，1-dihydro-1，2-benziodoxol-3-(1H)-one))氧化，得到醛29。醛29使用被适当取代的胺在还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠存在下还原胺化，可以得到所需胺30。

流程图6

采用流程图7中概述的化学方法，可以将各种取代基例如任选被取代的芳基、杂芳基或乙烯基引入至吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪环的5-位上。氨基吡咯衍生物31可以在甲酰胺存在下环化，生成5-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(32)。中间体32使用POCl₃在碱存在下例如Hunig’s碱在高温下处理，可以得到4，5-二氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(33)。被适当取代的酚2与化合物33在碱例如碳酸钾存在下偶联，可以得到中间体34。34的硝基可以使用锌粉和氯化铵还原，生成苯胺35。使用各种硼酸进行钯介导的偶联反应，可以得到中间体36，将其采用上述化学方法转化为所需化合物37或38。

流程图7

吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪环5-位上的取代还可以通过将三乙基铵盐39与被适当取代的酚7偶联，再使用胺(HNR’R”)在碱例如Hunig’s碱存在下处理，得到苯胺40(流程图8)而完成。苯胺40可以进一步如前所述进行处理，得到所需化合物41或42。

流程图8

或者，5-甲基-4-(甲硫基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(43)可以使用例如N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)和2，2’-重氮双异丁腈(AIBN)在四氯化碳中和高温下进行溴化(流程图9)。将溴化物中间体使用胺(HNR’R”)在碱例如Hunig’s碱存在下处理，可以得到中间体44。44中硫甲基的氧化可以使用例如3-氯过苯甲酸(m-CPBA)完成。将该砜中间体使用由化合物7和双(三甲基甲硅烷基)胺化钠(NaHMDS)生成的酚盐进行处理，可以得到苯胺中间体45。

流程图9

吡咯并[2，3-b]吡啶中间体50可以采用流程图10中概述的化学方法制备。4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(49)可以由商购得到的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(46)采用如流程图10所示例的Thibault C.及其同事(Org.Lett.2003，5，5023-5025)描述的合成顺序制备得到。将中间体49使用酚2在高温下处理，可以得到关键中间体50，后者可以采用流程图1和3中描述的化学方法转化为所需化合物。

流程图10

在吡咯并[2，3-b]吡啶环的3-位上引入各种取代基可以采用流程图11和12中描述的化学方法实现。例如，将中间体50使用2-溴代乙酰氯在三氯化铝存在下酰化，可以得到化合物51(流程图11)。中间体51使用胺(R”R’NH)或硫脲处理，再用锌粉和氯化铵进行后续还原，可以分别得到苯胺52和54。

流程图11

或者，将化合物50使用例如(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基甲硅烷在碱例如氢化钠存在下保护，再使用NBS溴化，可以得到中间体55(流程图12)。溴化物55随后可以使用被取代的炔56、芳基硼酸酯/芳基硼酸57、或乙烯基锡烷58，在钯和/或铜催化剂存在下处理，分别得到中间体59-61。59-61中的保护基团使用四丁基氟化铵(TBAF)除去，再将硝基还原，可以得到相应的苯胺中间体，后者可以采用前面流程图1和3中描述的化学方法酰化。

流程图12

在吡咯并[2，3-b]吡啶核的2-位上引入各种取代基可以采用流程图13和14中概述的化学方法完成。可以将衍生自化合物49(流程图10)的被保护的氮杂吲哚衍生物62使用正丁基锂在低温下处理，再用三异丙基硼酸酯处理(流程图13)。该必需中间体随后可以水解生成硼酸63。硼酸63与各种芳基或杂芳基卤化物64的偶联可以采用钯催化剂完成，得到中间体65。将65中的保护基团使用TBAF除去，可以得到化合物66，后者使用酚2在高温下处理，得到中间体67。化合物67可以采用前面描述的类似化学方法进一步修饰，得到所需化合物。

流程图13

或者，可以将化合物62采用流程图14中描述的化学方法转化为碘化物68。中间体68可以与各种试剂例如硼酸、有机锡或者被取代的烯烃在过渡金属催化剂存在下偶联[即Pd(OAc)₂-cf.Chi，S.M.等人Tetrahedron Lett.2000，919-922]，得到69。中间体69可以采用前面描述的化学方法转化为类似物。

流程图14

吡啶酮中间体74可以通过两步法由商购得到的(E)-二甲基2-(3-甲氧基亚丙烯基)丙二酸酯(70)(流程图15)出发获得。因此，将化合物70使用胺或苯胺71在室温下处理，可以得到中间体72，后者随后在碱例如氢化钠存在下、在二甲亚砜中环化，生成73。中间体73在碱性条件下水解，可以得到所需吡啶酮中间体74，后者可以按照如前面流程图中描述的方法与各种苯胺类进行偶联。

流程图15

吡啶基N-氧化物中间体78(流程图16)可以通过两步法获得，其中将商购得到的6-溴代2-吡啶甲酸(75)与硼酸或硼酸盐76在钯(0)催化剂和碳酸钠存在下偶联，再将该必需中间体77在高温下氧化。中间体78随后可以与各种苯胺类按照如前面流程图中描述的方法进行偶联。

流程图16

下面的实施例和制备例描述了制备和使用本发明化合物的方式和步骤，其仅仅是出于示例性而非限制性说明的目的。应该理解，还可能存在落入如所附权利要求书所限制的本发明的精神和范围之内的其它实施方案。

分析

本发明化合物的药理学性质可以通过许多药理学分析加以证实。使用本发明化合物和/或其可药用盐完成了下面给出的示例性药理学分析。

Met激酶分析

试剂底物混合物最终浓度

储备溶液

Tris-HCl(1M，pH 7.4) 20mM

MnCl₂(1M) 1mM

DTT(1M) 1mM

BSA(100mg/ml) 0.1mg/ml

polyGlu₄/tyr(10mg/ml) 0.1mg/mL

ATP(1mM) 1μM

γ-ATP(10μCi/μl) 0.2 Ci/ml

缓冲液酶混合物

20ul 1M DTT 4ul GST/Met酶(3.2mg/ml)＝10ng/rxn

200ul 1M Tris-HCL，pH 7.4 qs 12ml缓冲液

20ul 100mg/ml BSA

qs 20ml H₂O

用于Met激酶分析的培养混合物中含有合成底物polyGlu∶Tyr，(4∶1)，ATP，ATP-γ-³³P以及含有Mn⁺⁺和/或Mg⁺⁺、DTT、BSA、和Tris缓冲液的缓冲液。将反应在27℃下培养60分钟，通过加入冷的三氯乙酸(TCA)终止，得到最终浓度为4％。TCA沉淀物使用Filtermate universal harvester(PackardInstrument Co.，Meriden，CT)收集在GF/C微滤盘(unifilter plate)(PackardInstrument Co.，Meriden，CT)上，过滤器使用TopCount 96-孔液体闪烁计数器(Packard Instrument Co.，Meriden，CT)定量化。生成剂量响应曲线，从而测量抑制50％的激酶活性所需的浓度(IC₅₀)。将化合物以10mM溶解于；甲亚砜(DMSO)中，在6个浓度下进行评价，每个浓度评价四次。DMSO在分析中的最终浓度为1％。由非线性回归分析得到IC₅₀值，其变异系数(SD/平均，n＝6)＝16％。

本发明化合物抑制Met激酶的IC₅₀值为0.01-100μM。优选化合物的IC₅₀值小于1.0μM，更优选小于大约0.5μM。

下面的实施例和制备例描述了制备和使用本发明化合物的方式和步骤，其仅仅是出于示例性而非限制性说明的目的。应该理解，还可能存在落入如所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围之内的其它实施方案。

实施例

所有反应使用连续磁力搅拌在干燥氮气或氩气氛下进行。所有蒸发和浓缩在旋转蒸发仪和减压下进行。商购试剂直接使用，不再进一步纯化。溶剂是工业无水等级，使用时不再干燥或纯化。快速色谱法使用硅胶(EMerckKieselgel 60，0.040-0.060mm)完成。

分析性反相(RP)HPLC使用Phenomenex Luna C18 S5 4.6mm×50mm柱或YMC S5 ODS 4.6×50mm柱完成。在各情形中，使用4分钟线性梯度(由100％A∶0％B至0％A∶100％B)，具有下述流动相体系：A＝90％H₂O/MeOH+0.2％H₃PO₄；B＝90％MeOH/H₂O+0.2％H₃PO₄，流速＝4mL/分钟，在220nm处检测。

制备性反相(RP) HPLC使用线性梯度洗脱完成，使用用0.1％三氟乙酸缓冲的H₂O/MeOH混合物，在220nm处在下述之一的柱上检测：ShimadzuS5 ODS-VP 20×100mm(流速＝9mL/min)、或YMC S10 ODS 50×500mm(流速＝50mL/min)、或YMC S10 ODS 30×500mm(流速＝20mL/min)。

所有最终产物由¹H NMR、RP HPLC、电喷射离子化(ESI MS)或者大气压离子化(API MS)质谱法表征。¹H NMR光谱在500MHz JEOL或400MHzBruker仪器上获得。¹³C NMR光谱在100或125MHz下记录。场强度以相对于溶剂峰的δ(百万分之几，ppm)单位表示，峰的多重性指定如下：s，单峰；d，双峰；dd，双双峰；dm，双多重峰；t，三重峰；q，四重峰；br s，宽单峰；m，多重峰。

常用试剂使用下述缩写：Boc或BOC：叔丁基氨甲酸酯；Fmoc：9H-芴基甲基氨甲酸酯；NMM：N-甲基吗啉；Ms：甲磺酰基；DIEA或DIPEA：二异丙基乙基胺或Hunig’s碱；NMP：N-甲基吡咯烷酮；BOP试剂：苯并三唑-1-基氧基三(三甲基氨基)膦六氟磷酸盐；DCC：1，3-二环己基碳二亚胺；EDCI：1-(二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；RT：室温；t_R：保留时间；h：小时；min：分钟；PyBrOP：溴代三吡咯烷基膦六氟磷酸盐；TBTU：O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐；DMAP：4-N，N-二甲氨基吡啶；HOBt：羟基苯并三唑；HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；DIBAL-H：二异丁基氢化铝；Na(OAc)₃BH：三乙酰氧基硼氢化钠；HOAc：乙酸；TFA：三氟乙酸；LiHMDS：双(三甲基甲硅烷基)胺化锂；m-CPBA：m-氯：3-氯过苯甲酸；AIBN：2，2’-叠氮双异丁腈；DMSO：二甲亚砜；MeCN：乙腈；MeOH：甲醇；EtOAc：乙酸乙酯；DMF：二甲基甲酰胺；THF：四氢呋喃；DCE：1，2-二氯乙烷；Et₂O：二乙醚。

实施例1

1-(3-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-苯乙酰基)硫脲

A)6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-3H-吡咯并[2，1-f]1，2，4]三嗪-4-酮

在惰性气氛下，制备含有1.9kg 5-甲基-4-氧代-3，4-二氢-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯(通常按照描述在美国专利申请09/573829中的方法制备)和17.9kg THF的混合物，冷却至-10℃。向该混合物中加入14.2kg3M THF溶液形式的氯化甲基镁，控制速率保持反应温度＜35℃。反应混合物在25-45℃保持至反应完全，然后冷却至0℃。制备9.9kg氯化铵在36.7kg水中的溶液，冷却至5℃。将该有机反应混合物加入至氯化铵溶液中，控制速率保持内部温度＜15℃。使各相沉降，排出下层的水相后，用另外9.5kgTHF再次萃取。向合并的有机相中加入8.6kgEtOAc，混合物用7.6kg饱和氯化钠水溶液洗涤。反应混合物过滤后，真空除去溶剂(温度＜40℃)至初始体积的大约1/3。加入另外的EtOAc，同时继续蒸馏直到THF含量＜7％。所得到的浆状物冷却至0-5℃，然后固体通过过滤收集。湿滤饼用冷(-10℃)EtOAc洗涤，然后在40℃下真空干燥，得到1.5kg 6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-3H-吡咯并[2，1-f]1，2，4]三嗪-4-酮，纯度96-99％。

B)6-羟基-5-甲基-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮

为1升三颈圆底烧瓶装备机械搅拌器和冰/丙酮冷却浴。向其中装入20g6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮、235mLTHF和47mL 50％过氧化氢水溶液。观察到放热由-7℃升至7.3℃，同时混合物变为溶液。向其中在40分钟内加入28.5mL水和63mL甲磺酸的预冷溶液，保持温度为-5℃至-0.7℃。溶液在-2℃下搅拌95分钟，直到HPLC显示反应完全；在保持为-2℃的同时，反应混合物通过在40分钟内、在15℃-25℃下分成数份加入至28.5mL水、89g NaHSO₃和128mL 28％氢氧化铵水溶液的冷溶液中猝灭。混合物在室温下搅拌20分钟；pH为6.80，过氧化物测试为阴性。分离各层，水层用100mL THF萃取。合并两份有机层并浓缩，除去280mL溶剂。向该稠浆状物中加入250mL水，继续浓缩直到除去88mL溶剂。浆状物过滤后，滤饼用25mL水洗涤两次，再用25mL乙腈洗涤。将其通过在过滤器上抽滤干燥至恒重，得到12.51g 6-羟基-5-甲基-3H-吡咯并[2，1-f]1，2，4]三嗪-4-酮，75.9％收率，96.5％纯度。

C)2，2-二甲基-丙酸5-甲基-4-氧代-3，4-二氢-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基酯

将含有2.9 kg 6-羟基-5-甲基-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮、4.6kg二异丙基乙基胺和17.0kgTHF的混合物冷却至0-10℃，然后用2.6kg新戊酰氯处理，控制速率保持温度＜20℃。混合物搅拌至通过HPLC显示反应完全，然后加入17.8kg甲苯，再加入20.6kg15％磷酸二氢钾水溶液。分离两相，有机相用10.2kg水洗涤。有机相过滤后真空蒸馏，最高温度为65℃。可以加入另外的甲苯，继续蒸馏直到THF浓度＜8％，总反应器体积降至31L。所得到的浆状物冷却至20-25℃，然后用20.3kg庚烷处理1.5h。浆状物冷却至0-5℃并保持1h，然后固体通过过滤收集并干燥，得到4.0kg2，2-二甲基-丙酸5-甲基-4-氧代-3，4-二氢-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基酯，纯度95-99％。

D)4-氯-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯

向5-甲基-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯(300mg，1.20mmol)、磷酰氯(2.0mL，21.4mmol)和DIEA(0.5mL，2.80mmol)的混合物中加入甲苯(10mL)。反应在110℃下保持4小时，然后冷却至室温。混合物用乙酸乙酯(10mL)和水(5mL)稀释。有机层分离后用硫酸钠干燥，真空浓缩并通过硅胶快速色谱法纯化(用1-25％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱)，得到标题化合物(250mg，78％)，为白色固体。

E)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯

向4-氯-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯(250mg，0.94mmol)、2-氟-4-硝基苯酚(176mg，1.12mmol，Aldrich)和K₂CO₃(154mg，1.12mmol)的混合物中加入DMF(5mL)。反应液在室温下搅拌24h。反应用水(5mL)和CH₂Cl₂(10mL)猝灭。有机层分离后，用硫酸钠干燥，真空浓缩，并通过硅胶快速色谱法纯化(用1-25％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱)，得到标题化合物(160mg，44％)，为白色固体。

F)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇

向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯(80mg，0.2mmol)的THF(1mL)溶液中加入NaOH的MeOH/H₂O溶液(0.2mL，1M)。溶液立即转红。5分钟后，反应用EtOAc(5mL)和H₂O(5mL)猝灭。有机层分离后，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到标题化合物(52mg，85％)，为黄色固体。

G)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇(52mg，0.17mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Cs₂CO₃(65mg，0.2mmol)，混合物在室温下搅拌10分钟。加入碘甲烷的DMF溶液(0.2mL，0.2mmol，1M)，反应溶液在室温下搅拌2h。反应用EtOAc(5mL)和H₂O(5mL)猝灭。有机层分离后，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到标题化合物(35mg，65％)，为黄色固体。

H)3-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺

向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(35mg，0.11mmol)的THF(1.0mL)溶液中加入MeOH(1.0mL)，再加入Zn(100mg，1.5mmol)和NH₄Cl(43mg，0.80mmol)。反应液在60℃下加热3h。溶液通过Celite^过滤并真空浓缩。产物混合物通过SCX筒纯化(用氨的甲醇溶液(2M)洗脱)，得到标题化合物(15mg，50％)，为白色固体。

I)2-苯基-1-氰硫基乙酮

向NaSCN(49mg，0.60mmol)的EtOAc(2mL)溶液中加入苯乙酰氯(0.066mL，0.50mmol，Aldrich)，得到0.25M 2-苯基-1-氰硫基乙酮溶液。10分钟后，将反应混合物的等分液与4-(苯氧基)苯胺反应，形成相应的硫氰酸盐确定反应是否完全，后者通过LCMS(ESI⁺)m/z 363(M+H)⁺检测。2-苯基-1-氰硫基乙酮直接使用不再分离或进一步纯化。

J)1-(3-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-苯乙酰基)硫脲

向3-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(7.5mg，0.026mmol)的CH₂Cl₂(1mL)溶液中加入2-苯基-1-氰硫基乙酮溶液(0.133mL，0.033mmol，0.25M乙酸乙酯溶液)。反应液在室温下搅拌20分钟，真空浓缩并通过硅胶快速色谱法纯化(用1-25％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱)，得到标题化合物(6.1mg，50％)，为浅黄色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ8.51(s，1H)，7.87(m，1H)，7.83(s，1H)，7.47(m，5H)，7.31(m，4H)，3.89(s，3H)3.74(d，2H，J＝10.5 Hz)，2.44(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 466(M+H)⁺。

实施例2

1-(3-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲

A)2-(4-氟苯基)-1-氰硫基乙酮

向NaSCN(49mg，0.60mmol)的EtOAc(2mL)溶液中加入4-氟苯基乙酰氯(0.066mL，0.50mmol，Aldrich)。反应液在室温下搅拌1h，得到0.25M2-(4-氟苯基)-1-氰硫基乙酮的EtOAc溶液，其直接使用不再进一步纯化。

B)1-(3-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲

由3-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺和2-(4-氟苯基)-1-氰硫基乙酮，按照与实施例1化合物H和J类似的方法制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃) 8.49(s，1H)，7.88(m，1H)，7.83(s，1H)，7.45(s，1H)，7.28(m，5H)，7.12(m，2H)，3.89(s，3H)，3.71(s，2H)2.44(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 484(M+H)⁺。

实施例3

1-(4-(6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲

A)1-(3-氟-4-羟基苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲

向4-氨基-2-氟苯酚(50mg，0.3mmol，Indofine Chemical Co.)的CH₂Cl₂(5mL)溶液中加入0.25M 2-(4-氟苯基)-1-氰硫基乙酮(采用与合成实施例2化合物A类似的步骤制备)的EtOAc(1.6mL，0.4mmol)溶液。反应液在室温下搅拌20分钟，真空浓缩并通过硅胶快速色谱法纯化(用1-25％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱)，得到标题化合物(100mg，95％)，为白色固体。

B)1-(4-(6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲

向1-(3-氟-4-羟基苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲(24mg，0.075mmol)、4，6-二氯-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(15.3mg，0.075mmol，制备：J.Org.Chem.1958，23，852，其内容在此引入作为参考)和K₂CO₃(10mg，0.075mmol)的混合物中加入DMF(2mL)。反应液在室温下搅拌24h。反应用水(2mL)和CH₂Cl₂(5mL)猝灭。有机层分离后，用硫酸钠干燥，真空浓缩并通过反相制备性HPLC纯化，得到标题化合物(22.9mg，60％)，为白色固体。MS(ESI⁺)m/z 457(M+H)⁺。

实施例4

4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基乙氨甲酸酯

A)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基乙氨甲酸酯

向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇(25mg，0.082mmol，实施例1化合物F)、DIEA(0.017mL，0.1mmol)在CH₂Cl₂(5mL)中的混合物中加入异氰酸乙酯(0.078mL，0.1mL)，在室温下搅拌2h。反应用水(5mL)猝灭。有机层分离后，干燥并真空浓缩。混合物通过快速色谱法纯化(1-5％甲醇/CH₂Cl₂)，得到标题化合物(12.5mg，32％)，为白色固体。

B)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基乙氨甲酸酯

向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基乙氨甲酸酯(12.5mg，0.033mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入Zn(20mg，0.3mmol)和NH₄Cl(20mg，0.37mmol)。反应液在室温下搅拌1h，通过Celite^过滤并真空浓缩，得到标题化合物(8mg，70％)，为白色固体。

C)2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯

向4-氟苯基乙酰胺(77mg，0.50mmol，一般性参见J. Med．Chem．2003，46，4333-4341，其内容在此引入作为参考)的二氯乙烷(2mL)溶液/悬浮液中加入草酰氯(0.175mL，2.00mmol)。反应液在80℃下加热24h，然后在70℃下加热2天。此时大部分固体已经溶解，反应液呈黄色。LC/MS分析显示出分子量为211的峰，其对应于由使用甲醇猝灭异氰酸酯得到的2-(4-氟苯基)乙酰基氨甲酸甲酯。反应液真空浓缩得到黄色浆状物。浆状物重新溶解于二氯乙烷(2mL)中，再次真空浓缩。所得到的残余物再次重新溶解于二氯乙烷(2mL)中，得到0.25M 2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯的二氯乙烷溶液，其直接用于接下来的反应中。

D)4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][l，2，4]三嗪-6-基乙氨甲酸酯

向4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基乙氨甲酸酯(10mg，0.029mmol)的CH₂Cl₂(1mL)溶液中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯溶液(2mL，0.25M二氯乙烷溶液)。反应液在室温下搅拌1小时，LC/MS分析显示起始氨甲酸酯完全耗尽。真空浓缩混合物后，残余物悬浮于甲醇中，过滤得到标题化合物。滤液通过快速色谱法纯化，得到更多标题化合物(合并收率5.9mg，40％)，为浅黄色固体。¹H NMR(CDCl₃)

10.63(s，1H)，8.42(s，1H)，7.88(s，1H)，7.82(s，1H)，7.67(dd，1H，J＝12.1，2.2 Hz)，7.28(m，4H)，7.10(m，2H)，3.73(s，3H)，3.36(m，2H)，2.48(s，3H)，1.26(m，3H)；MS(ESI⁺)m/z 525(M+H)⁺。

实施例5

4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基乙氨甲酸酯

向4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基乙氨甲酸酯(8mg，0.023mmol，实施例4制备化合物B)的CH₂Cl₂(1mL)溶液中加入2-(4-氟苯基)-1-氰硫基乙酮溶液(0.120mL，0.025mmol，0.25M乙酸乙酯溶液，实施例2化合物A)。反应液在室温下搅拌1h，真空浓缩并通过硅胶快速色谱法纯化(用1-25％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱)，得到标题化合物(5.4mg，43％)，为浅黄色固体。¹H NMR(CDCl₃)

12.41(s，1H)，8.58(s，1H)，7.88(m，3H)，7.28(m，5H)，7.12(m，2H)，3.72(s，2H)，3.37(m，2H)，2.46(m，3H)，1.26(m，3H)；MS(ESI⁺)m/z 541(M+H)⁺。

实施例6

4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯

A)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯

向4-氯-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯(24mg，0.10mmol，制备：参见美国专利号6,670,357，特别是实施例61，其内容在此引入作为参考)、2-氟-4-硝基苯酚(20mg，0.125mmol)和K₂CO₃(28mg，0.20mmol)的混合物中加入DMF(0.5mL)。反应液在70℃下加热20分钟，冷却至室温，同时加入2mL水。混合物过滤后，固体用水洗涤并干燥，得到标题化合物(36mg，100％)，为浅黄色固体。

B)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯

向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯(36mg，0.1mmol)的THF(1.0mL)溶液中加入MeOH(0.7mL)，再加入Zn(130mg，2.0mmol)和NH₄Cl(53mg，1.0mmol)。反应液在70℃下加热过夜。LC/MS分析显示主要为起始物质。溶液剧烈振摇后加热至75℃。4小时后，LC/MS分析显示为目标产物和许多其它峰。反应液通过粗过滤器过滤，滤液浓缩得到55mg褐色残余物。残余物悬浮于THF中，通过HPLC过滤器，得到透明滤液。滤液真空浓缩得到54mg为粗混合物的标题化合物，其直接用于接下来的步骤中不再进一步纯化。

C)4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯

向4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯(54mg)的CH₂Cl₂(0.6mL)悬浮液中加入2-(4-氟苯基)-1-氰硫基乙酮溶液(0.5mL，0.12mmol，0.25M乙酸乙酯溶液，实施例2化合物A)。反应液在室温下搅拌15分钟，LC/MS分析显示主要为起始物质。反应液温热至45℃，30分钟后大部分悬浮液溶解得到混浊溶液。LC/MS分析显示主要为目标产物。反应液在室温下继续振摇2h，蒸发至干，通过柱色谱法纯化，用1-7％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得到标题化合物(9mg，三步总收率17％)，为白色固体。¹HNMR(CDCl₃)δ12.45(s，1H)，8.66(s，1H)，8.18(s，1H)，7.92(dd，1H，J＝11.4，2.4 Hz)，7.90(s，1H)，7.41(m，1H)，7.29(m，3H)，7.12(m，2H)，4.38(q，2H，J＝7.1Hz)，3.73(s，2H)，2.82(s，3H)，1.40(t，3H，J＝7.1Hz)；MS(ESI⁺)m/z 526(M+H)⁺。

实施例7

4-(4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯

A)1-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-3-(4-羟基苯基)硫脲

向4-氨基-苯酚(11mg，0.1mmol，Aldrich)的CH₂Cl₂(0.55mL)溶液中加入2-(4-氟苯基)-1-氰硫基乙酮溶液(0.5mL，0.125mmol，0.25M乙酸乙酯溶液，实施例2化合物A)。反应液在室温下搅拌10分钟，LC/MS分析显示形成了标题化合物。该粗反应混合物直接用于接下来的反应中。

B)4-(4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯

向室温下的4-氯-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯(7.2mg，0.03mmol)(制备参见美国专利6,670,357，其内容在此引入作为参考)和DABCO(7mg，0.06mmol)的乙腈(0.5mL)溶液中加入1-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-3-(4-羟基苯基)硫脲(0.5mL，0.05mmol)。反应液在室温下振摇。30分钟后，LC/MS分析显示主要为产物。反应液在室温下搅拌过夜。混合物蒸发至干。通过硅胶色谱法纯化(用1％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到被杂质污染的目标产物。再次通过硅胶色谱法纯化(1-6％乙酸乙酯/二氯甲烷)仍未除去全部杂质。所得到的固体混合物用甲醇洗涤并干燥得到标题化合物(6mg，39％)，为黄色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ12.32(s，1H)，8.62(s，1H)，8.16(s，1H)，7.91(s，1H)，7.76(m，2H)，7.29(m，4H)，7.12(m，2H)，4.38(q，2H，J＝7.1Hz)，3.72(s，2H)，2.82(s，3H)，1.40(t，3H，J＝7.1Hz)；MS(ESI⁺)m/z 508(M+H)⁺。

实施例8

4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯

向1-(3-氟-4-羟基苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲(60mg，0.19mmol，实施例3化合物A)、4-氯-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯(50mg，0.19mmol，实施例1化合物D)和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO，21.3mg，0.19mmol)的混合物中加入MeCN(5mL)。反应液在室温下搅拌1小时后真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(用1-15％MeOH/CH₂Cl₂洗脱)，得到标题化合物(91mg，86％)，为白色固体。¹H NMR(CDCl₃)

12.40(s，1H)，8.54(s，lH)，7.87(m，3H)，7.29(m，4H)，7.12(m，2H)，3.71(s，2H)，2.43(s，3H)，1.39(s，9H)；MS(ESI⁺)m/z 554(M+H)⁺。

实施例9

4-(2-氟-4-(3-(2-苯乙酰基)硫脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯

A)1-(3-氟-4-羟基苯基)-3-(2-苯乙酰基)硫脲

向4-氨基-3-氟苯酚(50mg，0.3mmol)的CH₂Cl₂(2mL)溶液中加入2-苯基-1-氰硫基乙酮溶液(2mL，0.4mmol，0.2M乙酸乙酯溶液，实施例1化合物I)。反应液在室温下搅拌20分钟，LC/MS分析显示形成了标题化合物。混合物浓缩得到残余物，其直接使用不再进一步纯化。

B)4-(2-氟-4-(3-(2-苯乙酰基)硫脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯

在小瓶中装入4-氯-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯(13.3mg，0.19mmol，实施例1化合物D)、1-(3-氟-4-羟基苯基)-3-(2-苯乙酰基)硫脲(16mg，0.05mmol)、碳酸铯(匙尖量的)和DMF(2mL)，温热至100℃，持续26h。真空浓缩混合物。残余物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(6.2mg，25％)，为白色固体。¹H NMR(CDCl₃)

12.46(s，1H)，8.50(s，1H)，7.88(m，3H)，7.40(m，4H)，7.31(m，2H)，3.75(s，3H)，2.44(s，3H)，1.40(s，9H)；MS(ESI⁺)m/z536(M+H)⁺。

实施例10

1-(4-(4a，7a-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲

向1-(3-氟-4-羟基苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲(24mg，0.075mmol，实施例3化合物A)、4-氯-5-噻吩并[2，3-d]嘧啶(12.8mg，0.075mmol，商购得到)和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO，8.4mg，0.075mmol)的混合物中加入MeCN(2mL)。反应液在室温下搅拌4h后真空浓缩。残余物通过反相制备性HPLC纯化得到标题化合物(13.8mg，40％)，为白色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ12.41(s，1H)，8.62(s，1H)，8.53(s，1H)，7.93(dd，1H，J＝13.8，2.2Hz)，7.56(m，2H)7.46(m，1H)，7.29(m，3H)，7.12(m，2H)，3.73(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z457(M+H)⁺。

实施例11

1-(3-氟-4-(5-甲基-4a，7a-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲

按照与制备实施例10类似的方法，由商购得到的4-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶和1-(3-氟-4-羟基苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲(24mg，0.075mmol，实施例3化合物A)，制备得到标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ12.42(s，1H)，8.67(s，1H)，8.53(s，1H)，7.88(dd，1H，J＝13.8，2.2Hz)，7.43(s，1H)，7.32(m，3H)，7.09(m，3H)，3.72(S，2H)，2.67(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 471(M+H)⁺。

实施例12

1-(3-氟-4-(7-甲基-4a，7a-二氢噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲

向1-(3-氟-4-羟基苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲(24mg，0.075mmol，实施例3化合物A)、4-氯-7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶(13.8mg，0.075mmol，商购得到)和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO，8.4mg，0.075mmol)的混合物中加入MeCN(2mL)。反应液在室温下搅拌4h后真空浓缩。残余物通过反相制备性HPLC纯化得到标题化合物(11.2mg，31％)，为白色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ12.45(s，1H)，8.79(s，1H)，8.61(s，1H)，7.93(dd，1H，J＝13.8，2.2Hz)，7.46(s，1H)，7.43(m，1H)，7.28(m，3H)，7.12(m，2H)，3.72(s，2H)，2.51(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z471(M+H)⁺。

实施例13

1-(4-(7，7a-二氢-4aH-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲

向1-(3-氟-4-羟基苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲(24mg，0.075mmol，实施例3化合物A)、4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(11mg，0.075mmol，商购得到)和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO，8.4mg，0.075mmol)的混合物中加入MeCN(2mL)。反应液在室温下搅拌4h后真空浓缩。残余物通过反相制备性HPLC纯化得到标题化合物(5.3mg，16％)，为白色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ12.46(s，1H)，8.48(s，1H)，8.44(s，1H)，7.95(dd，1H，J＝11.6，2.8 Hz)，7.43(m，1H)，7.34(m，1H)，7.29(m，4H)，7.13(app.T，2H，J＝8.6 Hz)，6.80(s，1H)，3.72(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z440(M+H)⁺。

实施例14

N-(4-(3-氰基-6-甲氧基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-氧代-4-苯基丁烷硫代酰胺

A)3-氰基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯

向4-氯-3-氰基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯(500mg，1.90mmol，参见美国专利申请2004/063712，特别是实施例1，其全部内容在此引入作为参考)、2-氟-4-硝基苯酚(361mg，2.3mmol)和K₂CO₃(315mg，2.3mmol)的混合物中加入DMF(5mL)。反应液在室温下搅拌2h。反应用水猝灭(5mL)。混合物过滤后，固体用水洗涤，干燥得到标题化合物(630mg，86％)，为浅黄色固体。

B)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-氰基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯

向3-氰基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯(630mg，1.64mmol)的THF(5mL)溶液中加入MeOH(5mL)，再加入Zn(200mg，3.0mmol)和NH₄Cl(200mg，3.7mmol)。反应液在60℃下加热2h，过滤并真空浓缩。残余物通过SCX筒纯化(用2M氨的MeOH溶液洗脱)，得到标题化合物(420mg，72％)，为白色固体。

C)4-(4-(苄氧羰基)-2-氟苯氧基)-3-氰基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯

向4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-氰基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯(420mg，1.19mmol)的CH₂Cl₂(10mL)溶液中加入碳酸钾(200mg.1.43mmol)和氯代甲酸苄酯(0.261mL，1.43mmol)。溶液在室温下搅拌24h。溶液过滤后，真空浓缩并由EtOAc/CH₂Cl₂重结晶，得到标题化合物(490mg，84％)，为白色固体。

D)4-(3-氰基-6-(2-羟丙-2-基)-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯基氨甲酸苄基酯

将4-(4-(苄氧羰基)-2-氟苯氧基)-3-氰基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯(123mg，0.25mmol)的THF(5mL)溶液冷却至0℃。加入溴化甲基镁(0.336mL，1.00mmol，3M THF溶液)，溶液在室温下搅拌30分钟。加入更多的溴化甲基镁(0.336mL，1.00mmol，3M THF溶液)，溶液加热至60℃，持续30分钟。加入乙酸乙酯(10mL)和水(5mL)，有机层洗涤后分离，干燥并真空浓缩。混合物通过快速色谱法纯化(20-50％EtOAc的CH₂Cl₂溶液)，得到标题化合物(97mg，81％)，为白色固体。

E)4-(3-氰基-6-羟基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯基氨甲酸苄基酯

在-5℃下，向4-(3-氰基-6-(2-羟丙-2-基)-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯基氨甲酸苄基酯(97mg，0.2mmol)的CH₂Cl₂(2mL)溶液中加入过氧化氢(0.033mL)在水和三氟化硼二醚化物(0.570mL)中的预混溶液。10分钟后，反应用亚硫酸钠溶液猝灭，干燥，真空浓缩，残余物由EtOAc和己烷重结晶，得到标题化合物(70mg，80％)，为白色固体。

F)4-(3-氰基-6-甲氧基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯基氨甲酸苄基酯

向4-(3-氰基-6-羟基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯基氨甲酸苄基酯(25mg，0.06mmol)的DMF(1mL)溶液中加入碳酸铯(39mg.0.12mmol)和碘甲烷(0.05mL，0.072mmol)。溶液在室温下搅拌2h。加入水(1mL)，产物用乙酸乙酯萃取(2×5mL)，干燥并浓缩得到标题化合物(20mg，74％)，为白色固体。

G)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈

向4-(3-氰基-6-甲氧基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯基氨甲酸苄基酯(20mg，0.045mmol)的乙醇(3mL)溶液中加入10％钯-碳(20mg)，混合物在氢气球中搅拌2h。溶液通过Celite^垫过滤，真空浓缩得到标题化合物(12mg，85％)。

H)N-(4-(3-氰基-6-甲氧基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-氧代-4-苯基丁烷硫代酰胺

向4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(6mg，0.02mmol)的CH₂Col₂(1mL)溶液中加入2-苯基-1-氰硫基乙酮溶液(0.1mL，0.025mmol，0.25M乙酸乙酯溶液，实施例1化合物F)。反应液在室温下搅拌20分钟，真空浓缩并通过硅胶快速色谱法纯化(用1-25％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱)，得到标题化合物(3.90mg，40％)，为浅黄色固体。¹H NMR(CD₃OD)68.01(d，1H，J＝12.7 Hz)，7.86(s，1H)，7.72(s，1H)，7.19(m，5H)，6.75(m，2H)，3.79(s，3H)，3.20(m，2H)，2.18(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 490(M+H)⁺。

实施例15

N-(4-(3-氰基-6-甲氧基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代丁烷硫代酰胺

由4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(实施例14化合物G)和2-(4-氟苯基)-1-氰硫基乙酮(实施例2化合物A)，按照实施例14化合物H所述的步骤，制备得到标题化合物。¹H NMR(CD₃OD)8.08(dd，1H，J＝12.7，1.7Hz)，7.95(s，1H)，7.80(s，1H)，7.34(m，3H)，7.19(m，1H)，7.04(s，2H)，6.87(m，2H)，3.89(s，3H)，3.30(m，2H)，2.27(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 508(M+H)⁺。

实施例16

3-氰基-4-(2-氟-4-(3-(2-苯乙酰基)脲基)苯氧基)-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯

A)2-苯乙酰基异氰酸酯

向2-苯乙酰胺(68mg，0.5mmol)的二氯乙烷(2mL)悬浮液中加入草酰氯(0.175mL，2.0mmol)。悬浮液快速溶解，形成新的悬浮液。反应混合物在5分钟后进行LC/MS分析显示没有形成目标产物。混合物温热至80℃，30分钟后LC/MS显示含有少量产物。反应液在70℃下加热2天，转为基本上透明。LC/MS分析显示主要为产物。将混合物振摇并在80℃下再加热4h。反应器壁上几乎全部黄色固体都已溶解。真空浓缩混合物。残余物溶解于二氯乙烷(1.5mL)中，浓缩并再次溶解于二氯乙烷(2mL)中。所得到的0.25M溶液直接使用不再进一步纯化。

B)3-氰基-4-(2-氟-4-(3-(2-苯乙酰基)脲基)苯氧基)-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯

向4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-氰基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯(7mg，0.02mmol，实施例14化合物B)的二氯甲烷(0.3mL)溶液中加入2-苯乙酰基异氰酸酯溶液(0.04mmol，0.25M二氯乙烷溶液)。反应液在室温下振摇，通过LC/MS检测。2h后，所有起始物质耗尽。混合物浓缩后，残余物通过硅胶色谱法纯化(1-10％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到标题化合物(8mg，78％)，为黄色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ10.77(s，1H)，8.51(s，1H)，8.21(s，1H)，7.86(s，1H)，7.73(dd，1H，J＝12.2，2.2 Hz)，7.43-7.21(m，7H)，4.37(q，2H，J＝7.1Hz)，3.76(s，2H)，2.80(s，3H)，1.40(t，3H，J＝7.1Hz)；MS(ESI⁺)m/z 516(M+H)⁺。

实施例17

3-氰基-4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯

向4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-氰基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯(10.6mg，0.03mmol，实施例14化合物B)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入2-(4-氟苯基)-1-氰硫基乙酮溶液(0.04mmol，0.25M乙酸乙酯溶液，实施例2化合物A)。反应液立即转为混浊。反应液在室温下振摇2h，然后在40℃下振摇1h。LC/MS分析显示反应完全。反应液浓缩后，残余物通过硅胶色谱法纯化(1-6％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到标题化合物(16mg，97％)，为黄色薄膜/固体。¹H NMR(CDCl₃)δ12.52(s，1H)，8.63(s，1H)，8.24(s，1H)，8.01(dd，1H，J＝11.9，2.4 Hz)，7.88(s，1H)，7.41(m，1H)，7.29(m，3H)，7.11(m，2H)，4.37(q，2H，J＝7.1 Hz)，3.71(s，2H)，2.78(s，3H)，1.40(t，3H，J＝7.1 Hz)；MS(ESI⁺)m/z550(M+H)⁺。

实施例18

3-氰基-4-(2-氟-4-(3-(2-苯乙酰基)硫脲基)苯氧基)-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯

由4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-氰基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯(实施例14化合物B)和2-苯基-1-氰硫基乙酮(0.1mL，0.025mmol，0.25M乙酸乙酯溶液，实施例1化合物I)，按照实施例17中描述的方法制备，得到标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ12.55(s，1H)，8.58(s，1H)，8.23(s，1H)，8.01(dd，1H，J＝11.9，2.4Hz)，7.88(s，1H)，7.42(m，4H)，7.30(m，3H)，4.37(q，2H，J＝7.1Hz)，3.74(s，2H)，2.78(s，3H)，1.40(t，3H，J＝7.1Hz)；MS(ESI⁺)m/z532(M+H)⁺。

实施例19

1-(4-(H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲

A)4-氧代-1，4-二氢吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯

将N-氨基吡咯(575mg，7.0mmol，商购得到)和乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(1.82g，8.4mmol)的混合物在125℃下加热2小时，得到粗产物2-((1H-吡咯-1-基氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯。向该中间体加入二苯基醚(2mL)。反应液通入氮气，在220℃下加热2小时，同时使反应液中形成的乙醇蒸馏除去。反应液冷却至室温并通过硅胶快速色谱法纯化(用100％CH₂Cl₂洗脱)，得到标题化合物(1.03g，71％)，为黄色固体。

B)吡咯并[1，2-b]哒嗪-4(1H)-酮

将4-氧代-1，4-二氢吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(206mg，1.0mmol)、NaCl(64mg，1.1mmol)、水(0.054mL，3.0mmol)和DMSO(2mL)的混合物在150℃下加热3小时。在反应结束时，蒸馏除去DMSO，残余物通过硅胶快速色谱法纯化(用1-10％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱)，得到标题化合物(90mg，67％)，为浅黄色固体。

C)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)H-吡咯并[1，2-b]哒嗪

向吡咯并[1，2-b]哒嗪-4(1H)-酮(13.4mg，0.10mmol)、3，4-二氟硝基苯(24mg，0.15mmol)和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO，22mg，0.20mmol)的混合物中加入MeCN(0.7mL)。反应液在70℃下加热72h后，真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法纯化(用100％CH₂Cl₂洗脱)，得到标题化合物(20mg，73％)，为黄色固体。

D)4-(H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯胺

向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)H-吡咯并[1，2-b]哒嗪(17mg，0.062mmol)的THF(1.2mL)溶液中加入MeOH(0.8mL)，再加入Zn(100mg，1.5mmol)和NH₄Cl(43mg，0.80mmol)。反应液在70℃下加热90分钟后，真空浓缩。向残余物中加入CH₂Cl₂(2mL)和数滴Et₃N。固体部分溶解后，混合物过滤。滤液真空浓缩并通过硅胶快速色谱法纯化(用1-6％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱)，得到标题化合物(15mg，99％)，为白色固体。

E)1-(4-(H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲

向4-(H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯胺(7mg，0.03mmol)的CH₂Cl₂(0.3mL)溶液中加入0.25M异氰酸酯(0.16mL，0.04mmol，0.25M乙酸乙酯溶液，实施例2化合物A)的EtOAc溶液。反应液在室温下搅拌20分钟，真空浓缩并通过硅胶快速色谱法纯化(用1-5％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱)，得到标题化合物(12mg，95％)，为浅黄色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ12.46(s，1H)，8.67(s，1H)，7.92(dd，1H，J＝11.5，2.4Hz)，7.85(d，1H，J＝5.3Hz)，7.77(dd，1H，J＝2.6，1.5Hz)，7.39(m，1H)，7.28(m，3H)，7.13(m，2H)，6.83(dd，1H，J＝4.3，2.6Hz)，6.74(dd，1H，J＝4.3，1.5Hz)，5.70(d，1H，J＝5.3Hz)，3.73(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z439(M+H)⁺。

实施例20

1-(4-(H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

向4-(H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯胺(5mg，0.02mmol，实施例19化合物D)的CH₂Cl₂(0.3mL)溶液中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯溶液(0.16mL，0.04mmol，0.25M二氯甲烷溶液，实施例4化合物C)。反应液在室温下搅拌2h，真空浓缩并通过硅胶快速色谱法纯化(用1-15％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱)，得到标题化合物(5.5mg，63％)，为浅黄色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ10.68(s，1H)，8.69(s，1H)，7.83(d，1H，J＝5.3Hz)，7.77(dd，1H，J＝2.6，1.5Hz)，7.68(dd，1H，J＝11.5，2.4Hz)，7.33-7.17(m，4H)，7.09(m，2H)，6.82(dd，1H，J＝4.3，2.6Hz)，6.74(dd，1H，J＝4.3，1.5Hz)，5.69(d，1H，J＝5.3Hz)，3.76(s，2H)；MS(ESF⁺)m/z423(M+H)⁺。

实施例21

1-(4-(9-(二环丙基甲基)-8-乙基-9H-嘌呤-6-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲

向1-(3-氟-4-羟基苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲(24mg，0.075mmol，实施例3化合物A)、6-氯-9-(二环丙基甲基)-8-乙基-9H-嘌呤(20.7mg，0.075mmol，PCT申请WO 99/01454，美国专利6,143,743，实施例831，其内容在此引入作为参考)和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO，8.4mg，0.075mmol)的混合物中加入MeCN(2mL)。反应液在室温下搅拌4h后，真空浓缩。残余物通过反相制备性HPLC纯化得到标题化合物(15.3mg，36％)，为白色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ12.43(m，1H)，8.48(m，1H)，8.40(m，1H)，7.92(m，1H)，7.28(m，4H)，7.13(m，2H)，3.72(s，2H)，3.34(m，3H)，1.53(m，3H)，0.81(m，2H)，0.46(m，4H)，0.23(m，2H)；MS(ESI⁺0)m/z 489(M+H)⁺。

实施例22

1-(3-氟-4-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)胍

A)4-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

在室温下，向吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-醇(3.70g，27.4mmol，一般性参见PCT申请WO 2000/071129，其全部内容在此引入作为参考)在40mL甲苯中的溶液加入4.77mL(27.4mmol)二异丙基乙基胺，再加入7.70mL(82.6mmol)磷酰氯。反应混合物在100℃下加热18h。冷却至室温后，反应液在0℃下缓慢加入至5％NaHCO₃水溶液(100mL)中。加料完毕后，该双相混合物在室温下搅拌30分钟。水层用EtOAc萃取(3×100mL)，集中的有机萃取液用盐水(100mL)洗涤，无水MgSO₄干燥并真空浓缩得到粗产物(4.10g，97％)，为黄色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ8.14(s，1H)，7.80(dd，1H，J＝2.4，1.5Hz)，6.91(m，2H)。

B)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

将4-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(4.1g，27mmol)、2-氟-4-硝基苯酚(5.0g，32mmol)、和碳酸钾(7.4g，53mmol)在100mL二甲基甲酰胺中在60℃下搅拌加热15h。冷却至室温后，反应混合物通过硅胶塞过滤，用EtOAc洗脱。滤液真空浓缩，所得到的粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(SiO₂，EtOAc/己烷1∶4)，得到标题化合物(4.25g，58％)，为白色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ8.09(m，2H)，7.88(s，1H)，7.77(dd，1H，J＝2.6，1.2Hz)，7.46(t，1H，J＝7.6Hz)，6.98(dd，1H，J＝4.6，1.4Hz)，6.84(dd，1H，J＝4.5，2.6Hz)；¹³C NMR(CDCl₃)δ160.6，154.3(J＝254Hz)，146.5，145.8，144.8(J＝12.9Hz)，125.0，121.7，120.7，114.5，113.9，113.6 (J＝23.2Hz)，103.6。

C)3-氟-4-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(4)

在0℃下，向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(4.25g，15.5mmol)在40mL四氢呋喃和60mL甲醇中的溶液中加入锌粉(3.04g，46.5mmol，＜10微米)，再加入氯化铵(2.49g，46.5mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。加入另外的锌粉(6.08g，93mmol)和氯化铵(5.0g，93mmol)，反应液在室温下搅拌4h。该非均匀混合物通过Celite^薄垫过滤，用甲醇洗涤，滤液真空浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化(SiO₂，EtOAc/己烷1∶1)，得到标题化合物(3.5g，92％)，为黄色泡沫。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.92(s，1H)，7.70(dd，1H，J＝2.5，1.6Hz)，6.98(t，1H，J＝8.5Hz)，6.92(dd，1H，J＝4.4，1.4Hz)，6.77(m，1H)，6.42(m，2H)，3.71(br s，2H)；MS(ESI⁺)m/z 245.2(M+H)⁺。

D)1-(3-氟-4-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)胍

向含有3-氟-4-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(20mg，0.082mmol)和1-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-2-甲基异硫脲(20mg，0.086mmol)的试管中加入0.3mL甲苯，再加入二异丙基乙基胺(15μL，0.086mmol)。反应液在110℃下搅拌6h。加入更多份1-(2-(4-氟苯基)-乙酰基)-2-甲基异硫脲(20mg，0.086mmol)和二异丙基乙基胺(15μL，0.086mmol)。在110℃下搅拌过夜后，反应液冷却至室温，直接通过硅胶快速色谱法纯化(SiO₂，EtOAc/己烷1∶1)，得到为白色固体的标题化合物。固体在0℃下用4 N HCl的二烷溶液处理30分钟。溶液真空浓缩得到标题化合物的HCl盐(15mg，40％)，为白色粉末。¹H NMR(CDCl₃)δ13.8(br s，1H)，11.5(br s，1H)，9.48(br s，1H)，7.85(s，1H)，7.78(dd，1H，J＝2.5，1.4 Hz)，7.30(m，5H)，7.01(m，3H)，6.85(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z 423.1(M+H)⁺。

实施例23

N¹-(3-氟-4-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-苯基丙二酰胺

A)3-(3-氟-4-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯氨基)-3-氧代丙酸乙酯

在0℃下，向3-氟-4-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(112mg，0.459mmol，实施例22化合物C)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入96μL(0.55mmol)二异丙基乙基胺，再加入61μL(0.48mmol)3-氯-3-氧代丙酸乙酯。反应液在0℃下搅拌1h，然后用10mL饱和NaHCO₃溶液猝灭。水层用氯仿萃取(3×15mL)。合并的有机萃取液用无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到为黄色油状物的粗产物，将其静置固化(180mg)。¹H NMR(CDCl₃)δ9.45(br s，1H)，7.89(s，1H)，7.71(dd，1H，J＝2.5，1.5Hz)，7.68(dd，1H，J＝11.8，2.2Hz)，7.18(m，2H)，6.93(dd，1H，J＝4.4，1.4Hz)，6.78(dd，1H，J＝4.4，2.6Hz)，4.19(q，2H，J＝7.2Hz)，3.41(s，2H)，1.25(t，3H，J＝7.2Hz)；MS(ESI⁺)m/z359.1(M+H)⁺。

B)3-(3-氟-4-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯氨基)-3-氧代丙酸

在0℃下，向上述粗产物3-(3-氟-4-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯氨基)-3-氧代丙酸乙酯(180mg)的乙醇(10mL)溶液中加入1 N NaOH水溶液(10mL)。在0℃下搅拌3h后，反应液用20mL EtOAc洗涤。EtOAc层用20mL 1 N NaOH水溶液后萃取。合并的水溶液用1 N HCl水溶液酸化至pH 5。水层用EtOAc萃取(3×30mL)。合并的有机萃取液用无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗产物酸，其直接使用不再进一步纯化(150mg)。MS(ESI⁺)m/z 331.1(M⁺+H)⁺。

C)N¹-(3-氟-4-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-苯基丙二酰胺

将3-(3-氟-4-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯氨基)-3-氧代丙酸(17mg，0.052mmol)、BOP试剂(34mg，0.077mmol)、4-甲基吗啉(28μL，0.26mmol)、和苯胺(4.7μL，0.052mmol)在二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液在室温下搅拌16h。反应液用EtOAc(4mL)稀释，用水、10％LiCl水溶液、和盐水洗涤(各自1×3mL)。有机溶液用无水Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化(SiO₂，EtOAc/己烷7∶3)，得到为白色固体的目标化合物。产物用乙腈/水冻干得到标题化合物(12mg，57％)，为白色粉末。¹H NMR(CDCl₃)δ 9.23(br s，1H)，8.22(br s，1H)，7.90(s，1H)，7.72(m，1H)，7.46(d，1H，J＝8.2Hz)，7.20(m，7H)，6.95(m，1H)，6.78(m，1H)，3.47(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z 406.1(M+H)⁺。

实施例24

N¹-(3-氟-4-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺

将3-(3-氟-4-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯氨基)-3-氧代丙酸(18mg，0.55mmol，实施例23化合物B)、BOP试剂(36mg，0.082mmol)、4-甲基吗啉(30μL，0.27mmol)、和4-氟苯胺(5.2μL，0.055mmol)在二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液在室温下搅拌16h。反应液用EtOAc稀释(4mL)，用水、10％LiCl水溶液、和盐水洗涤(各自1×3mL)。有机溶液用无水Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化(SiO₂，EtOAc/己烷7∶3)，得到为白色固体的目标化合物。产物用乙腈/水冻干得到标题化合物(14mg，61％)，为白色粉末。¹H NMR(CDCl₃)δ9.28(br s，1H)，8.64(br s，1H)，7.89(s，1H)，7.73(dd，1H，J＝2.5，1.5Hz)，7.69(dd，1H，J＝11.6，1.9Hz)，7.42(m，3H)，7.21(m，1H)，6.97(m，3H)，6.80(dd，1H，J＝4.5，2.6 Hz)，3.49(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z424.1(M+H)⁺。

实施例25

N¹-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺

A)3-(4-氟苯氨基)-3-氧代丙酸

在0℃下，向3-氯-3-氧代丙酸乙酯(5.0mL，40mmol，Aldrich)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(8.4mL，48mmol)，再加入4-氟苯胺(3.6mL，38mmol，Aldrich)。反应液在室温下搅拌过夜，然后用100mL饱和NaHCO₃溶液猝灭。水层用氯仿萃取(3×100mL)。合并的有机萃取液用无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到为黄色油状物的粗产物，将其静置固化(10g)。¹H NMR(CDCl₃)δ9.30(br s，1H)，7.55(m，2H)，7.05(t，2H，J＝8.8Hz)，4.28(q，2H，J＝7.2Hz)，3.49(s，2H)，1.35(t，3H，J＝7.1Hz)；MS(ESI⁺)m/z226.1(M+H)⁺。

将上述酯溶解于100mL乙醇中，冷却至0℃。加入1 N NaOH水溶液(100mL)，反应液在0℃下搅拌1h。浓缩反应液除去乙醇。水溶液用EtOAc(50mL)萃取，然后用1N HCl水溶液使其呈酸性。水溶液用EtOAc萃取(5×100mL)。合并的有机萃取液用无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩得到粗产物(6.31g，84％)，为黄色固体，其直接使用不再进一步纯化。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.9(br s，1H)，10.3(br s，1H)，7.59(m，2H)，7.16(t，2H，J＝8.9Hz)，3.34(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z198.4(M+H)⁺。

B)N¹-(3-氟-4-羟基苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺

在0℃下，向2-氟-4-硝基苯酚(1.00g，6.37mmol)在4mL四氢呋喃和6mL甲醇中的溶液中加入锌粉(2.08g，31.8mmol，＜10微米)，再加入氯化铵(1.70g，31.8mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。该不均匀混合物通过Celite^薄垫过滤，用甲醇洗涤，滤液真空浓缩得到褐色固体，其直接使用不再进一步纯化(656mg，81％)。

将3-(4-氟苯氨基)-3-氧代丙酸(197mg，1.00mmol)溶解于4mL二甲基甲酰胺中。加入三乙胺(140μL，1.00mmol)，溶液冷却至0℃。加入4-氨基-2-氟苯酚(127mg，1.00mmol，Aldrich)，再加入BOP试剂(442mg，1.00mmol)。反应液温热至室温，然后在室温下搅拌3h。浓缩反应混合物除去二氯甲烷，然后加入水使产物沉淀析出。过滤并用水研磨得到标题化合物(211mg，69％)，为白色固体。¹H NMR(CD₃OD)δ7.61(m，2H)，7.51(dd，1H，J＝13，2.5Hz)，7.08(m，3H)，6.88(t，1H，J＝9.4Hz)，3.51(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z 307.4(M+H)⁺。

C)N¹-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺

将N¹-(3-氟-4-羟基苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺(46mg，0.15mmol)、4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(17mg，0.10mmol)、碳酸铯(49mg，0.15mmol)、和氯化铜(I)(10mg，0.10mmol)置于试管中。试管密闭后用氮气冲洗，先后装入1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3mL)和2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮(4.0μL，0.02mmol)。反应液在120℃下搅拌2h。反应混合物通过制备性HPLC纯化。将适当的级份浓缩除去甲醇，所得到的水溶液用饱和NaHCO₃溶液(5mL)使呈碱性。水溶液用EtOAc萃取(3×10mL)，合并的有机萃取液用无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩得到为无色油状物的目标产物。用甲醇/水冻干得到标题化合物(23mg，52％)，为白色固体。¹H NMR(CD₃OD)δ8.54(s，1H)，8.21(d，1H，J＝5.5 Hz)，7.69(dd，1H，J＝12.4，2.0Hz)，7.49(m，3H)，7.27(m，2H)，6.96(t，2H，J＝8.9Hz)，3.47(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z 441.1(M+H)⁺。

实施例26

N¹-3-(3-氟-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺

将N¹-(3-氟-4-羟基苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺(46mg，0.15mmol，实施例25化合物B)、4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(17mg，0.10mmol)、碳酸铯(49mg，0.15mmol)、和氯化铜(I)(10mg，0.10mmol)置于试管中。试管密闭后用氮气冲洗，先后装入1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3mL)和2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮(4.0μL，0.02mmol)。反应液在120℃下搅拌1小时。反应混合物通过制备性HPLC纯化。将适当的级份浓缩除去甲醇，所得到的水溶液用饱和NaHCO₃溶液(5mL)使呈碱性。水溶液用EtOAc萃取(3×10mL)，合并的有机萃取液用无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩得到为无色油状物的目标产物。用甲醇/水冻干得到标题化合物(27mg，61％)，为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.7(s，1H)，10.4(s，1H)，8.77(s，1H)，8.15(d，1H，J＝5.9 Hz)，7.95(dd，1H，J＝12.8，2.0Hz)，7.85(d，1H，J＝5.9 Hz)，7.77(m，2H)，7.54(m，2H)，7.30(t，2H，J＝8.8 Hz)，3.48(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z 441.1(M+H)⁺。

实施例27

1-(3-氟-4-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)-乙酰基)硫脲

在室温和氮气氛下，向硫氰酸钠(21mg，0.26mmol)的乙酸乙酯(1mL)均匀溶液中加入4-氟苯基-乙酰氯(28μL，0.20mmol)。混合物搅拌30分钟，然后在氮气氛下直接加入至3-氟-4-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]-三嗪-4-基氧基)苯胺(37mg，0.15mmol，实施例22化合物C)的无水二氯甲烷(3mL)均匀溶液中。混合物在环境温度下搅拌4小时，然后真空浓缩。通过硅胶(Merck KGaA，230-400目粒度)快速色谱法纯化，用氯仿洗脱，得到标题化合物(55mg，83％)。¹H NMR(CDCl₃)δ12.41(s，1H)，8.50(s，1H)，7.97(s，1H)，7.92(m，1H)，7.81(m，1H)，7.42(m，1H)，7.35-7.25(m，3H)，7.17-7.10(m，2H)，7.05-7.02(m，1H)，6.85-6.90(m，1H)，3.72(s，2H)；HRMS(ESI)，440.0993(M+H)⁺计算值，440.0988(M+H)⁺实测值。

实施例28

1-(3-氟-4-(5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲

A)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

向在氮气氛下搅拌5分钟后的4-氯-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(3.37g，20.11mmol，PCT申请WO 2000/071129，美国专利申请2003/0186982，其内容在此引入作为参考)和2-氟-4-硝基苯酚(3.48g，22.12mmol)在无水DMF(100mL)中的混合物中加入无水碳酸钾(6.11g，44.24mmol)。混合物在60℃下加热15h，然后加入2-氟-4-硝基苯酚(1.00g，6.37mmol)，并在60℃下继续搅拌4.5h。混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，依次用水和10％氯化锂水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥并真空浓缩得到黄褐色固体。通过硅胶(Merck KGaA，230-400目粒度)快速色谱法纯化，用氯仿洗脱，得到标题化合物(4.19g，72％)，为浅黄色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ8.20-8.13(m，2H)，7.83(s，1H)，7.73(d，1H，J＝2.6 Hz)；7.58-7.53(m，1H)，6.69(d，1H，J＝2.4 Hz)，2.62(s，3H)；HRMS(ESI)，289.0737(M+H)⁺计算值，289.0733(M+H)⁺实测值。

B)3-氟-4-(5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺

在环境温度和氮气氛下，向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(3.04g，10.55mmol)在无水甲醇(60mL)和无水四氢呋喃(40mL)中的不均匀混合物中加入锌粉(6.90g，105mmol)和氯化铵(5.64g，105mmol)。混合物搅拌7h，然后过滤除去催化剂，滤液真空浓缩得到浅黄色固体，将其在氯仿和水之间分配。水层随后用氯仿萃取两次。合并的氯仿层用水洗涤，无水硫酸镁干燥并真空浓缩得到为固体的标题化合物(2.51g，92％)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.86(s，1H)，7.64(d，1H，J＝2.6 Hz)；7.08-7.03(m，1H)，6.61(d，1H，J＝2.4 Hz)，6.55-6.45(m，2H)，3.78(s，2H)，2.60(s，3H)；HRMS(ESI)，259.0995(M+H)⁺计算值，259.0997(M+H)⁺实测值。

C)1-(3-氟-4-(5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲

按照类似于实施例27的制备方法，将3-氟-4-(5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(39mg，0.15mmol)转化为标题化合物(42mg，62％)。¹HNMR(CDCl₃)δ12.41(s，1H)，8.48(s，1H)，7.92-7.82(m，2H)，7.68(d，1H，J＝2.5 Hz)，7.39-7.27(m，4H)，7.15-7.10(m，2H)，6.64(d，1H，J＝2.3 Hz)，3.72(s，2H)，2.60(s，3H)；HRMS(ESI)，454.1149(M+H)⁺计算值，454.1154(M+H)⁺实测值。

实施例29

N¹-(3-氟-4-(5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟-苯基)丙二酰胺

在室温和氮气氛下，向3-氟-4-(5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(52mg，0.20mmol，实施例28化合物B)和3-(4-氟苯氨基)-3-氧代丙酸(39mg，0.20mmol，实施例25化合物A)在无水DMF(2mL)中的均匀溶液中加入二异丙基乙基胺(52μL，0.30mmol)。混合物搅拌5分钟后加入一份o-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(96mg，0.30mmol)。混合物搅拌17.5h后，反应液真空浓缩除去挥发物。所得到的残余物用乙酸乙酯稀释，10％氯化锂水溶液洗涤2次，然后真空浓缩。通过硅胶(Merck KGaA，230-400目粒度)快速色谱法纯化，用1％甲醇的氯仿溶液洗脱，得到灰白色固体，将其研磨后在无水乙醚(3mL)存在下进行超声波处理。通过过滤分离得到为白色固体的标题化合物(66mg，75％)。¹H NMR(CDCl₃)δ9.28(s，1H)，8.67(s，1H)，7.83(s，1H)，7.80-7.73(m，1H)，7.67(d，1H，J＝2.5Hz)，7.54-7.49(m，2H)，7.28-7.26(m，2H)，7.10-7.02(m，2H)，6.64(d，1H，J＝2.3Hz)，3.56(s，2H)，2.60(s，3H)；HRMS(ESI)，436.1221(M+H)⁺计算值，436.1230(M+H)⁺实测值。

实施例30

N¹-(4-(H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺

将4-(H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯胺(51mg，0.21mmol，实施例19化合物D)的DMF(1mL)溶液用3-(4-氟苯氨基)-3-氧代丙酸(41mg，0.21mmol，实施例25化合物A)、DIPEA(42μL，0.25mmol)和TBTU(81mg，0.25mmol)处理，混合物在室温下搅拌16h。真空浓缩混合物除去DMF，残余物在EtOAc(2mL)和饱和碳酸氢钠溶液(2mL)之间分配。EtOAc相用10％LiCl水溶液(2mL)、盐水(2mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。粗产物用EtOAe研磨2次，用MeOH研磨2次，得到为灰白色固体的标题化合物(17mg，19％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.56(s，1H)，10.28(s，1H)，8.01，(d，1H，J＝5.4Hz)，7.92-7.91(m，1H)，7.65-7.62(m，2H)，7.48-7.44(m，2H)，7.22-7.15(m，3H)，6.86(dd，1H，J＝4.2，2.7Hz)，6.72(dd，1H，J＝4.4，1.4Hz)，5.81(d，1H，J＝5.4Hz)，3.51(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z423.3(M+H)⁺。

实施例31

1-(3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲，双盐酸盐

A)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]-三嗪-6-基新戊酸酯

在室温和氮气氛下，向4-氯-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯(1.00g，3.74mmol，实施例1化合物D)和2-氟-4-硝基苯酚(588mg，3.74mmol)的无水乙腈(25mL)均匀溶液中加入DABCO(462mg，4.12mmol)。混合物然后在50℃下加热3h。混合物冷却至室温，然后在氯仿和饱和氯化铵水溶液之间分配。水层用氯仿萃取2次。合并的有机层用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗涤1次，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩，得到浅黄色固体，其直接用于接下来的步骤中不再进一步纯化。MS(ESI⁺)m/z389.1(M+H)⁺。

B)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]-三嗪-6-醇

在室温和氮气氛下，向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]-三嗪-6-基新戊酸酯(1.45g，3.74mmol)的无水乙醇(19mL)非均匀混合物中加入1N氢氧化钠水溶液。反应混合物在环境温度下搅拌1.5h，然后用1N盐酸水溶液中和至pH7。反应混合物浓缩除去乙醇后，在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机萃取液用水洗涤2次，饱和氯化钠水溶液洗涤1次，无水硫酸镁干燥并真空浓缩。通过硅胶(Merck KGaA，230-400目粒度)快速色谱法纯化，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(602mg，步骤A-B的产率53％)，为黄色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ8.20-8.12(m，2H)，7.84(s，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.53(s，1H)，4.76(s，1H)，2.48(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 305.2(M+H)⁺。

C)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

在氮气氛下，向冷却至0℃的4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]-三嗪-6-醇(100mg，0.33mmol)和三苯基膦(129mg，0.49mmol)在4mL 1∶1无水二氯甲烷/无水四氢呋喃中的均匀混合物中逐滴加入2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(71mg，0.49mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.10μL，0.49mmol)在2mL 1∶1无水二氯甲烷/无水四氢呋喃中的混合物。混合物搅拌并温热至室温。反应液搅拌12小时，然后真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(YMC S10 ODS，30×500mm，30分钟内梯度由50％至90％甲醇水溶液，其中含有0.1％TFA)。合并适当的级份，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后真空浓缩除去甲醇。混合物用氯仿萃取(3×10mL)。合并的有机层用水和盐水各洗涤1次，无水硫酸镁干燥并真空浓缩得到标题化合物(34mg，24％)，为黄色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ8.20-8.10(m，2H)，7.82(s，1H)，7.58-7.52(m，1H)，7.49(s，1H)，4.16(t，2H，J＝5.7Hz)，2.87(t，2H，J＝5.7Hz)，2.80-2.40(m，8H)，2.45(s，3H)，2.31(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 431.3(M+H)⁺。

D)3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺

按照类似于制备实施例28化合物B的方法，将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(20mg，0.05mmol)转化为标题化合物(16mg，87％)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.86-7.83(m，1H)，7.50-7.38(m，2H)，7.09-7.00(m，1H)，6.56-6.45(m，1H)，4.14(t，2H，J＝5.5Hz)，2.99-2.38(m，18H)；MS(ESI⁺)m/z 401.4(M+H)⁺。

E)1-(3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲，双盐酸盐

按照类似于制备实施例27的方法，将3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]-三嗪-4-基氧基)苯胺(18mg，0.05mmol)转化为标题化合物(7mg，26％)。用1N盐酸水溶液(0.05mL，0.05mmol)处理，再冻干得到为浅黄色固体的标题化合物(5mg，64％)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.06-7.99(m，2H)，7.83(s，1H)，7.79(s，1H)，7.48-7.30(m，4H)，7.13-7.02(m，2H)，4.56-4.45(m，2H)，3.87-3.59(m，4H)，3.09-2.44(m，15H)；HRMS(ESI)，596.2255(M+H)⁺计算值，596.2261(M+H)⁺实测值。

实施例32

1-(4-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，盐酸盐

A)3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺

在0℃和氮气氛下，向聚合物结合的三苯基膦(3mmol三苯基膦/1g树脂，583mg，1.75mmol)的无水四氢呋喃(5mL)混合物中通过注射器逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(138μL，0.87mmol)。混合物搅拌15分钟后，加入3-二甲基-氨基丙醇(103μL，0.87mmol)。30分钟后，在0℃下加入4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]-三嗪-6-醇(133mg，0.44mmol，实施例31化合物B)，混合物缓慢温热至室温。14.5h后，树脂通过过滤除去，用1∶1甲醇/四氢呋喃冲洗。合并的滤液真空浓缩得到黄色残余物，其直接用于接下来的步骤中不再进一步纯化。MS(ESI⁺)m/z 390.2(M+H)⁺。

B)4-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯胺

按照类似于制备实施例28化合物B的方法，将3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺(170mg，0.44mmol)转化为标题化合物。所得到的黄色固体直接用于接下来的步骤中不再进一步纯化。MS (ESI⁺)m/z 360.3(M+H)⁺。

C)1-(4-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，盐酸盐

按照类似于制备实施例31化合物E的方法，将4-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯胺(12mg，0.03mmol)转化为标题化合物(2.5mg，13％)，除了使用2-(4-氟苯基)-乙酰基异氰酸酯(0.10mL，0.04mmol，实施例4化合物C)替代苯磺酰基异氰酸酯外。¹H NMR(CD₃OD)δ10.77(s，1H)，7.80(s，1H)，7.69(s，1H)，7.40-7.23(m，5H)，7.11-7.02(m，3H)，4.15-4.12(m，2H)，3.71(s，2H)，3.41-3.36(m，2H)，2.97(s，6H)，2.44(s，3H)，2.31-2.22(m，2H)；HRMS(ESI)，539.2218(M+H)⁺计算值，539.2218(M+H)⁺实测值。

实施例33

1-(4-(6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，盐酸盐

A)2-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基)-N，N-二甲基乙胺

按照类似于制备实施例32化合物A的方法，将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]-三嗪-6-醇(91mg，0.30mmol，实施例31化合物B)转化为标题化合物，除了使用N，N-二甲基乙醇胺(75μL，0.75mmol)替代3-二甲氨基丙醇，使用偶氮二羧酸二异丙酯(148μL，0.75mmol)替代偶氮二羧酸二乙酯外。残余物通过制备性HPLC纯化(YMC S10 ODS，30×500mm，30分钟内梯度由70％至90％，甲醇水溶液，含有0.1％TFA)。合并适当的级份，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后真空浓缩除去甲醇。混合物用氯仿萃取(3×10mL)。合并的有机层用水和盐水各洗涤1次，无水硫酸镁干燥并真空浓缩，得到为固体的标题化合物(22mg，19％)。MS(ESI⁺)m/z 376.2(M+H)⁺。

B)4-(6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯胺

按照类似于制备实施例28化合物B的方法，将2-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基)-N，N-二甲基乙胺(22mg，0.06mmol)转化为标题化合物(20mg，100％)。所得到的黄色玻璃状物直接用于接下来的步骤中不再进一步纯化。MS(ESI⁺)m/z 346.3(M+H)⁺。

C)1-(4-(6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，盐酸盐

按照类似于制备实施例32化合物C的方法，将4-(6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯胺(20mg，0.06mmol)转化为标题化合物(6.5mg，19％)。¹H NMR(CD₃OD)δ10.79(s，1H)，7.84(s，1H)，7.77(s，1H)，7.40-7.21(m，5H)，7.10-6.97(m，3H)，4.43-4.39(m，2H)，3.71(s，2H)，3.68-3.62(m，2H)，3.03(s，6H)，2.48(s，3H)；HRMS(ESI)，525.2062(M+H)⁺计算值，525.2079(M+H)⁺实测值。

实施例34

N¹-(4-(6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，盐酸盐

按照类似于制备实施例29的方法，将4-(6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯胺(35mg，0.10mmol，实施例33化合物B)转化为标题化合物(4.2mg，8％)，除了使用PyBroP(52mg，0.11mmol)替代o-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基-脲四氟硼酸盐外。用1N盐酸水溶液(1mL，1mmol)处理后冻干，得到标题化合物(1.7mg，38％)，为浅黄色固体。¹H NMR(CD₃OD)δ7.83(s，1H)，7.77(s，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.40-7.27(m，5H)，7.09-7.04(m，2H)，4.43-4.41(m，2H)，3.70-3.54(m，4H)，3.04(s，6H)，2.50(s，3H)；HRMS(ESI)，525.2062(M+H)⁺计算值，525.2059(M+H)⁺实测值。

实施例35

N¹-(4-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，盐酸盐

按照类似于制备实施例34的方法，将4-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯胺(54mg，0.15mmol，实施例32化合物B)转化为标题化合物(13mg，15％)。¹H NMR(CD₃OD)δ7.83-7.75(m，2H)，7.67(s，1H)，7.63-7.57(m，2H)，7.39-7.27(m，2H)，7.09-7.02(m，2H)，4.18-4.13(m，2H)，3.58(s，2H)，3.42-3.36(m，2H)，2.96(s，6H)，2.48-2.42(m，4H)，2.32-2.25(m，2H)；HRMS(ESI)，537.2062(M-H)^-计算值，537.2073(M-H)^-实测值。

实施例36

N¹-(3-氟-4-(5-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，盐酸盐

A)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇

在室温下，向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯(2.40g，6.19mmol，实施例1化合物E)在20mL THF和30mLEtOH混合物中的溶液逐滴加入1N NaOH(12mL，12mmol)。所得到的溶液搅拌45分钟，此时HPLC分析显示反应完全。因此将反应用13mL 1N HCl猝灭。减压除去有机溶剂后，产物沉淀析出，通过过滤收集。所得到的产物为4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇(1-65g，88％)。MS(ESI⁺)m/z 305.1(M+H)⁺。

B)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

在室温下，向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇(55mg，0-18mmol)、2-吗啉代乙醇(47mg，0.36mmol)、和聚合物结合的PPh₃(3.0mmol/g，167mg，0.50mmol)在1mL THF中的溶液中加入DIAD(72mg，0.36mmol)。混合物搅拌1h后，HPLC分析显示大部分起始物质消失。聚合物通过Celite^过滤除去，滤液浓缩后通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物(50mg，67％)。MS(ESI⁺)m/z 418.2(M+H)⁺。

C)3-氟-4-(5-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺

向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(54mg，0.13mmol)在0.8mL THF和1.2mL MeOH混合物中的溶液中加入NH₄Cl(70mg，1.3mmol)和Zn粉(85mg，1.3mmol)。悬浮液在室温下搅拌2h。HPLC分析和LC-MS分析均显示反应完全，固体过滤除去。滤液浓缩后，残余物投入10％MeOH的CH₂Cl₂溶液中。溶液随后再次过滤，滤液真空浓缩得到标题化合物(50mg，92％)。MS(ESI⁺)m/z 388.4(M+H)⁺。

D)N¹-(3-氟-4-(5-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，盐酸盐

在室温下，向3-氟-4-(5-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(16mg，0.041mmol)、3-(4-氟苯氨基)-3-氧代丙酸(12mg，0.06mmol，实施例25化合物A)在1mL THF中的溶液中加入DIEA(0.04mL)和PyBrOP(32mg，0.06mmol)。反应搅拌过周末，LC-MS分析显示产物形成，尽管还剩下少许起始物质。溶液直接通过制备性HPLC纯化，含有目标产物的HPLC级份通过Waters Oasis^MCX 20cc 500mg LP Extraction筒，用MeOH洗涤除去TFA。然后该筒用7N NH₃的MeOH溶液洗脱，氨水溶液减压浓缩至干。残余物然后悬浮于MeOH和H₂O的混合物中，加入数滴1 NHCl。悬浮液变为透明溶液，将其在干冰-丙酮浴中冷冻。该冷冻溶液随后冻干得到标题化合物(20mg，80％)。¹H NMR(CD₃OD)δ7.71(m，2H)，7.60(s，1H)，7.53(m，2H)，7.28(m，2H)，7.00(m，2H)，4.13(s，2H)，3.67(s，4H)，2.80(s，2H)，2.58(s，4H)，2.37(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z567.2(M+H)⁺。

实施例37

1-(3-氟-4-(5-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲，盐酸盐

向3-氟-4-(5-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(30mg，0.072mmol，实施例36化合物C)在1mL THF中的溶液中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯(19mg，0.1mmol，实施例2化合物A)。溶液在室温下搅拌2h，HPLC分析显示反应完全。反应随后用NH₃的丙醇溶液猝灭，所得到的溶液装填在制备性HPLC上纯化。进行类似于实施例36化合物D的操作步骤之后，得到标题化合物(13mg，30％)，为HCl盐。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.45(s，1H)，11.85(s，1H)，11.50(br s，1H)，8.15(s，1H)，8.10(s，1H)，7.90(d，1H)，7.50(m，2H)，7.40(m，2H)，7.20(m，2H)，4.50(br s，2H)，4.00(m，2H)，3.85(s，2H)，3.25-3.70(m，8H)，2.40(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z583.2(M+H)⁺。

实施例38

2-氟-N-(3-氟-4-(5-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-5-甲基苯甲酰胺，盐酸盐

按照类似于合成实施例36化合物D的步骤，将3-氟-4-(5-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(16mg，0.042mmol，实施例36化合物C)转化为标题化合物(5.6mg，23％)，为HCl盐。¹H NMR(CD₃OD)δ7.85(d，1H)，7.80(s，1H)，7.69(s，1H)，7.55(m，1H)，7.50(m，1H)，7.35(m，2H)，7.13(m，1H)，4.22(m，2H)，3.73(m，4H)，2.88(m，2H)，2.66(m，4H)，2.44(s，3H)，2.38(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 262.3(M+H)⁺。

实施例39

1-(3-氟-4-(5-甲基-6-(3-吗啉代丙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲，盐酸盐

A)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基-6-(3-吗啉代丙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

按照类似于合成实施例36化合物B的步骤，将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇(50mg，0.16mmol，实施例36化合物A)转化为标题化合物(32mg，46％)。MS(ESI⁺)m/z 432.2(M+H)⁺。

B)3-氟-4-(5-甲基-6-(3-吗啉代丙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺

按照类似于合成实施例36化合物C的步骤，将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基-6-(3-吗啉代丙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(31mg，0.072mmol)转化为标题化合物(28mg，95％)。MS(ESI⁺)m/z 402.3(M+H)⁺。

C)1-(3-氟-4-(5-甲基-6-(3-吗啉代丙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲，盐酸盐

按照类似于实施例36化合物D的步骤，将3-氟-4-(5-甲基-6-(3-吗啉代丙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(28mg，0.07mmol)转化为标题化合物(30mg，68％)，为HCl盐。¹H NMR(DMSO-d₆)12.45(s，1H)，11.80(s，1H)，11.65(br s，1H)，8.00(s，2H)，7.90(d，1H)，7.50(m，2H)，7.40(m，2H)，7.25(m，2H)，3.10-4.10(m，16H)，2.40(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 597.2(M+H)⁺。

实施例40

4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯氨基)-3-氧代丙酰氨基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯

按照类似于合成实施例36化合物D的步骤，将4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯(70mg，0.21mmol，实施例6化合物B)转化为标题化合物(50mg，47％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.50(s，1H)，10.30(s，1H)，8.45(s，1H)，8.16(s，1H)，7.90(d，1H)，7.67(m，2H)，7.51(t，1H)，7.40(t，1H)，7.20(m，2H)，4.33(q，2H)，3.52(s，2H)，2.77(s，3H)，1.35(t，3H)；MS(ESI⁺)m/z5 10.1(M+H)⁺。

实施例41

N¹-(3-氟-4-(6-(羟甲基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺

在-78℃下，向4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯氨基)-3-氧代丙酰氨基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯(66mg，0.13mmol，实施例40)在20mL THF中的溶液中加入DIBAL-H(1M，1.65mL)。反应混合物在-78℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌2h。此时，HPLC分析显示反应完全。反应用4mL MeOH猝灭，再加入4mL H₂O。混合物搅拌0.5h，然后加入Na₂SO₄。继续搅拌1h。过滤并浓缩得到标题化合物(50mg，82％)。¹H NMR(CD₃OD)δ7.70(m，3H)，7.50(m，2H)，7.25(m，2H)，7.00(m，2H)，4.60(s，2H)，3.45(s，2H)，2.50(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z468.2(M+H)⁺。

实施例42

N¹-(3-氟-4-(6-甲酰基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)N³-(4-氟苯基)丙二酰胺

在室温下，向N¹-(3-氟-4-(6-(羟甲基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺(12mg，0.026mmol，实施例41)在1mLTHF中的溶液中加入Dess-Martin过碘烷酸(48mg，0.11mmol，Aldrich)。混合物搅拌2h，HPLC分析显示起始物质完全耗尽。混合物通过SiO₂塞过滤，用EtOAc洗涤。然后减压除去有机溶剂，残余物通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物(10mg，83％)。MS(ESI⁺)m/z 466.2(M+H)⁺。

实施例43

N¹-(3-氟-4-(5-甲基-6-((2-吗啉代乙氨基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，双-三氟乙酸盐

向N¹-(3-氟-4-(6-甲酰基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺(15mg，0.032mmol，实施例42)在1mL DMF中的溶液中加入2-吗啉代乙胺(21mg，0.16mmol)、DIEA(0.04mL)和NaBH(OAc)₃(52mg，0.2mmol)。混合物在室温下搅拌4天。HPLC分析和LC-MS分析显示产物形成。然后将溶液溶解于MeOH中，通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物(4mg，21％)，为2·TFA盐。¹H NMR(CD₃OD)δ7.92(s，1H)，7.82(s，1H)，7.70(d，1H)，7.50(m，2H)，7.28(m，2H)，6.98(m，2H)，4.31(s，2H)，3.68(s，4H)，3.20(m，4H)，2.82(m，2H)，2.65(s，4H)，2.56(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z580.2(M+H)⁺。

实施例44

N¹-(3-氟-4-(5-甲基-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，双-三氟乙酸盐

按照类似于合成实施例43的步骤，将N¹-(3-氟-4-(6-甲酰基-5-甲基吡咯并[2，1f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺(15mg，0.032mmol，实施例42)转化为标题化合物(4mg，23％)，为2·TFA盐。MS(ESI⁺)m/z550.2(M+H)⁺。

实施例45

N¹-(3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，双盐酸盐

A)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

按照类似于合成实施例36化合物B的步骤，将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇(55mg，0.18mmol，实施例36化合物A)，2-吗啉代乙醇(304mg，1.0mmol)转化为标题化合物(352mg，82％)。MS(ESI⁺)m/z 431.2 (M+H)⁺。

B)3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺

按照类似于合成实施例36化合物C的步骤，将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(2.90g，6.74mmol)转化为标题化合物(1.38g，51％)。MS(ESI⁺)m/z 401.3(M+H)⁺。

C)N¹-(3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，双盐酸盐

按照类似于合成实施例36化合物D的步骤，将3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(60mg，0.15mmol)转化为标题化合物(30mg，46％)，为2·HCl盐。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.63(s，1H)，10.37(s，1H)，8.04(s，1H)，7.99(s，1H)，7.80(d，1H)，7.61(m，2H)，7.40(m，2H)，7.16(m，2H)，4.42(br s，2H)，3.38-3.60(m，10H)，2.81(s，3H)，2.40(s，3H))。MS(ESI⁺)m/z 580.3(M+H)⁺。

实施例46

1-(3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，双盐酸盐

在室温下，向3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(20mg，0.05mmol，实施例45化合物B)在1mL THF中的溶液中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯的甲苯溶液(0.36M，0.18mL，实施例4化合物C)，溶液搅拌过夜。HPLC分析和LC-MS分析显示反应完全，减压除去有机溶剂。残余物通过制备性HPLC纯化。进行类似于实施例36化合物D的操作后，最终得到标题化合物(15mg，46％)，为2·HCl盐。¹H NMR(DMSO-d₆)δ 11.02(s，1H)，10.58(s，1H)，8.04(s，1H)，7.99(s，1H)，7.70(d，1H)，7.35(m，4H)，7.16(m，2H)，4.44(br.s，2H)，3.40-3.70(m，12H)，2.81(s，3H)，2.39(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 580.1(M+H)⁺。

实施例47

3-乙酰基-N-(3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)苯甲酰胺，双盐酸盐

按照类似于合成实施例36化合物D的步骤，将3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(20mg，0.05mmol，实施例45化合物B)转化为标题化合物(11mg，35％)，为2·HCl盐。¹H NMR(CD₃OD)δ8.20(m，1H)，7.90(m，2H)，7.84(s，1H)，7.80(s，1H)，7.70(m，1H)，7.50(m，2H)，7.32(m，1H)，4.54(m，2H)，3.60-4.10(m，10H)，3.08(s，3H)，2.50(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z547.2(M+H)⁺。

实施例48

N-(3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)烟酰胺，三盐酸盐

按照类似于合成实施例36化合物D的步骤，将3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(20mg，0.05mmol，实施例45化合物B)转化为标题化合物(10mg，32％)，为3·HCl盐。¹H NMR(CD₃OD)δ9.46(s，1H)，9.20(d，1H)，9.08(d，1H)，8.29(m，1H)，7.92(d，1H)，7.81(s，1H)，7.82(s，1H)，7.61(m，1H)，7.42(m，1H)，4.54(m，2H)，3.82-4.05(m，10H)，3.05(s，3H)，2.51(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z506.2(M+H)⁺。

实施例49

2-氟-N-(3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-5-甲基苯甲酰胺，双盐酸盐

按照类似于合成实施例36化合物D的步骤，将3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(20mg，0.05mmol，实施例45化合物B)转化为标题化合物(8mg，26％收率)，为2·HCl盐。¹H NMR(CD₃OD)δ7.85(d，1H)，7.85(s，1H)，7.80(s，1H)，7.55(m，1H)，7.50(m，1H)，7.33(m，2H)，7.13(t，1H)，4.54(m，2H)，3.70-4.10(m，10H)，3.04(s，3H)，2.50(s，3H)，2.37(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 537.2(M+H)⁺。

实施例50

4-(2-氟-4-(2-氟-5-甲基苯甲酰氨基)苯氧基)-5-甲基-N-(2-吗啉代乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺，盐酸盐

A)4-羟基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸

向4-羟基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯(442mg，2.0mmol)(参见美国专利申请2003/0186982实施例6，其内容在此引入作为参考)在10mL THF中的溶液中加入NaOH溶液(1N，6.0mL)。混合物在60℃下加热过夜，HPLC分析显示反应完全。冷却后，溶液用6.0mL 1N HCl中和。然后除去有机溶剂，过滤后收集固体，得到标题化合物(350mg，91％)。MS(ESI⁺)m/z 194.2(M+H)⁺。

B)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基-N-(2-吗啉代乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺

将4-羟基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸(100mg，0.52mmol)在2mL POCl₃中的悬浮液在110℃下加热4h。悬浮液变为透明溶液，用甲苯除去过量的POCl₃。残余物随后在0℃下溶解于5mL乙腈中。向该溶液中加入Et₃N(0.72mL，5.2mmol)和2-吗啉代乙胺(0.13mL，1.04mmol)。混合物搅拌0.5h，HPLC分析显示产物形成。溶液随后用EtOAc稀释，H₂O和盐水洗涤。有机层用MgSO₄干燥。过滤后浓缩，粗产物直接用于接下来的反应中。

将该粗产物溶解于2mL乙腈中，向其中加入2-氟-4-硝基苯酚(94mg，0.60mmol)和DABCO(78mg，0.70mmol)。反应液搅拌1h后，HPLC分析显示反应完全。浓缩后，残余物通过制备性HPLC纯化得到标题化合物(75mg，33％)。MS(ESI⁺)m/z 445.2(M+H)⁺。

C)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-甲基-N-(2-吗啉代乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺

按照类似于合成实施例36化合物C的步骤，将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基-N-(2-吗啉代乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺(75mg，0.17mmol)转化为标题化合物(65mg，92％)。LCMS(ESI⁺)m/z 415.3(M+H)⁺。

D)4-(2-氟-4-(2-氟-5-甲基苯甲酰氨基)苯氧基)-5-甲基-N-(2-吗啉代乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺，盐酸盐

在室温下，向4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-甲基-N-(2-吗啉代乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺(25mg，0.06mmol)在1mL THF中的溶液中加入Et₃N(0.2mL)和2-氟-5-甲基苯甲酰氯(20mg，0.11mmol)在1mL THF中的溶液。混合物搅拌1h后，HPLC分析显示起始物质耗尽。反应用MeOH猝灭。溶液随后真空浓缩，残余物通过制备性HPLC纯化得到标题化合物(8.0mg，23％)，为HCl盐。¹H NMR(CD₃OD)δ8.48(d，1H)，7.83(m，3H)，7.28(m，3H)，7.00(m，1H)，2.90-4.00(m，12H)，2.76(s，3H)，2.33(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z551.2(M+H)⁺。

实施例51

4-(2-氟-4-(烟酰氨基)苯氧基)-5-甲基-N-(2-吗啉代乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺，双盐酸盐

按照类似于合成实施例50化合物D的步骤，将4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-甲基-N-(2-吗啉代乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺(30mg，0.07mmol，实施例50化合物C)转化为标题化合物(16mg，39％)，为2·HCl盐。¹H NMR(CD₃OD)δ9.08(s，1H)，8.70(s，1H)，8.44(s，1H)，8.17(s，1H)，7.87(m，2H)，7.38(m，2H)，7.22(m，2H)，3.82(s，4H)，3.61(m，2H)，2.75(m，9H)；MS(ESI⁺)m/z520.2(M+H)⁺。

实施例52

N-(4-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)烟酰胺，二盐酸盐

按照类似于制备实施例36化合物D的方法，将4-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯胺(54mg，0.15mmol，实施例32化合物B)转化为标题化合物(8.7mg，11％)。¹H NMR(CD₃OD)δ9.47(s，1H)，9.20-9.19(m，1H)，9.08-9.07(m，1H)，8.30-8.27(m，1H)，7.97-7.93(m，1H)，7.82(s，1H)，7.72(s，1H)，7.64-7.61(m，1H)，7.43-7.39(m，1H)，4.26-4.11(m，2H)，3.43-3.39(m，2H)，2.98(s，6H)，2.46(s，3H)，2.34-2.30(m，2H)；HRMS(ESI)，463.1894(M-H)^-计算值，463.1905(M-H)^-实测值。

实施例53

1-(3-氟-4-(5-异丙基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲

A)5-异丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮

将5-异丙基-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸(0.025g，1.13mmol，1.0当量，按照类似于专利申请：US 2004/063708中描述的步骤制备，在此将其全部内容引入作为参考)加入至聚磷酸(5.0g)中，反应混合物加热至160℃，持续1h。反应液冷却至室温，用水(50ml)猝灭。溶液用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并的有机部分用饱和NaHCO₃(1×100ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩。通过硅胶(Merck KGaA，230-400目粒度)快速色谱法纯化，用3/1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(0.060g，30％)。MS(ESI-)m/z 176(M-H)^-；HRMS(ESI)，176.0824(M-H)^-计算值，176.0818(M-H)^-实测值。

B)4-氯-5-异丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

在氮气氛下，将5-异丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(0.035g，0.198mmol，1.0当量)加入至磷酰氯(2.0ml，21.5mmol，109当量)中。反应混合物加热回流1.5h。混合物冷却至室温后真空浓缩。残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机洗涤液用无水硫酸镁干燥并真空浓缩，得到棕褐色固体，其直接用于接下来的步骤中不再进一步纯化。MS(ESI⁺)m/z 196(M+H)⁺。

C)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-异丙基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

向在氮气氛下搅拌5分钟后的4-氯-5-异丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(0.038g，0.194mmol，1.0当量)和2-氟-4-硝基苯酚(0.062g，0.388mmol，2.0当量)在无水CH₃CN(2mL)中的混合物中加入DABCO(0.044g，0.388mmol，2.0当量)，反应混合物在50℃下加热2h。混合物冷却至室温，用1N HCl猝灭。溶液用CH₂Cl₂萃取(3×30ml)，合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶(Merck KGaA，230-400目粒度)快速色谱法纯化，用2/1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.048g，79％)。¹H NMR(CDCl₃)δ8.07-8.13(m，2H)，7.77(s，1H)，7.68-7.69(m，1H)，7.46-7.50(m，1H)，6.71-6.72(m，1H)，3.53-3.56(m，1H)，1.29-1.31(m，6H)；HRMS(ESI)，计算值，317.1050(M+H)⁺实测值，317.1039。

D)3-氟-4-(5-异丙基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺

在环境温度和氮气氛下，向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-异丙基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(0.044g，1.39mmol，10当量)在1/1无水甲醇/四氢呋喃(2mL)中的不均匀混合物中加入锌粉(0.090g，0.139mmol，1.0当量)和氯化铵(0.075g，1.39mmol，10当量)。混合物搅拌4h后，过滤除去催化剂，滤液真空浓缩得到为固体的标题化合物(0.040g，100％)，其直接使用不再进一步纯化。HRMS(ESI)，287.1308(M+H)⁺计算值，287.1300(M+H)⁺实测值。

E)1-(3-氟-4-(5-异丙基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲

在室温和氮气氛下，向硫氰酸钠(0.037g，0.46mmol，3.3当量)的乙酸乙酯(1mL)均匀溶液中加入4-氟苯基-乙酰氯(0.048ml，0.35mmol，2.5当量)。混合物搅拌2h后，在氮气氛下直接加入至3-氟-4-(5-异丙基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(0.040g，0.139mmol，1.0当量)在无水1/1THF/二氯甲烷(3mL)中的溶液中。反应混合物在环境温度下搅拌16h后用1N HCl猝灭。溶液用CH₂Cl₂萃取(3×50ml)，合并的有机部分用1N NaOH(50ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩。通过硅胶(Merck KGaA，230-400目粒度)快速色谱法纯化，用4/1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.050g，75％)。¹H NMR(CDCl₃)δ12.34(s，1H)，8.47(m，1H)，7.65-7.78(m，2H)，7.63-7.64(m，1H)，7.19-7.32(m，4H)，7.03-7.08(m，2H)，6.66-6.67(m，1H)，3.65(s，2H)，3.40-3.50(m，1H)，1.28-1.30(m，6H)；HRMS(ESI)482.1462，计算值，(M+H)⁺482.1461实测值。元素分析：C₂₄H₂₁N₅O₂SF₂.0.23 H₂O.计算值：C；59.35，H；4.45，N；14.42，实测值：C；59.36，H；4.44，N；14.03。

实施例54-85

由3-氟-4-(5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(实施例28化合物B)，使用1当量相应的羧酸、(1eq)PyBrOP(1eq)、DIEA(1eq)的DMF溶液，合成得到下表1中所示的实施例54-85。将反应混合物加热至70℃，粗产物通过制备性HPLC纯化(H₂O/MeOH/0.1％TFA，梯度35-90％MeOH，10分钟，20×100mm 5μm YMC ODS-A柱)，采用质量定向分馏法(mass-directed fraction)。将纯样品在1∶1/MeOH∶DCE中重构(reconstitute)，转移至除去皮重的2.5mL配衡(tared)塑料微管中，通过离心蒸发干燥，称重并通过LCMS分析(H₂O/MeOH/0.1％TFA)。

表1

实施例#	R	化合物名称	LC/MS(M+H)⁺
实施例#	R	化合物名称	LC/MS(M+H)⁺	54	Ph	N-(3-氟-4-(5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)苯甲酰胺	363.4

实施例86-130

由3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(实施例45化合物B)合成得到下表2中所示的实施例86-130。向48-位MiniBlockXT反应器中的每个孔中加入375μL 0.2M酰基氯的1，2-二氯乙烷(DCE)溶液(0.075mmol，2.5eq)；50μL吡啶(0.62mmol，20eq)；和150μL 0.2M胺的DCE(0.03mmol，1eq)溶液。反应器通过定轨振荡器振摇14h。粗产物的DCE溶液用甲醇稀释至体积为1mL，然后通过标准制备性HPLC纯化(H₂O/MeOH/0.1％TFA，梯度35-90％MeOH持续10分钟，20×100mm 5μm YMC ODS-A柱)，采用质量定向分馏法。将纯样品在1∶1/MeOH∶DCE中重构(reconstitute)，转移至除去皮重的2.5mL配衡(tared)塑料微管中，通过离心蒸发干燥，称重并通过LCMS分析(H₂O/MeOH/0.1％TFA)。

表2

实施例131

1-(3-氟-4-(6-(吡啶-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸盐

A)6-(吡啶-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-醇

将6-溴代吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-醇(100mg，0.47mmol，由4-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯制得：一般性参见，Kitamura，C.和Yamashita，Y.J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1997，1443，其内容在此引入作为参考，使用概述在PCT申请WO 00/71129中的类似步骤)和吡啶-3-基硼酸(172mg，1.40mmol)在2mL DMF和2mL饱和K₂CO₃水溶液中的溶液除去气体，然后加入Pd(PPh₃)₄(57mg，0.05mmol)。混合物然后加热至120℃，持续3h。LC-MS分析显示起始物质消失。混合物冷却后，溶液过滤。滤液通过制备性HPLC纯化得到标题化合物(100mg，65％)，为TFA盐。MS(ESI⁺)m/z 213.2(M+H)⁺。

B)4-氯-6-(吡啶-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

向6-(吡啶-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-醇(100mg，0.30mmol)在10mL甲苯中的悬浮液中加入POCl₃(0.18mL，1.88mmol)和DIEA(0.09mL，0.5mmol)，悬浮液在100℃下加热7h。冷却后，减压除去过量POCl₃。残余物悬浮于EtOAc中，然后用饱和NaHCO₃中和。有机层随后用盐水洗涤，MgSO₄干燥。过滤后浓缩，残余物通过快速柱色谱法纯化，得到标题化合物(23mg，33％)。MS(ESI⁺)m/z 231.2/233.2(M+H)⁺。

C)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-(吡啶-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

按照类似于合成实施例2化合物B的步骤，将4-氯-6-(吡啶-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(23mg，0.1mmol)转化为标题化合物(35mg，95％)。MS(ESI⁺)m/z 352.3(M+H)⁺。

D)3-氟-4-(6-(吡啶-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺

按照类似于合成实施例36化合物C的步骤，将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-(吡啶-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(35mg，0.10mmol)转化为标题化合物(15mg，46％)。MS(ESI⁺)m/z 322.3(M+H)⁺。

E)1-(3-氟-4-(6-(吡啶-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸盐

标题化合物按照类似于合成实施例46的步骤制备，将3-氟-4-(6-(吡啶-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(15mg，0.046mmol)转化为标题化合物(5.0mg，18％)，为TFA盐。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.99(s，1H)，10.53(s，1H)，9.12(s，1H)，8.75(s，1H)，8.50(m，1H)，8.30(m，1H)，8.12(s，1H)，7.67(m，2H)，7.30-7.50(m，5H)，7.12(m，2H)，3.69(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z501.2(M+H)⁺。

实施例132

1-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，盐酸盐

A)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

将4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(457mg，3.0mmol，按照Thibault，C.等人Org.Lett.2003，5，5023制备)和2-氟-4-硝基苯酚(706mg，4.5mmol)、以及N，N-二异丙基乙基胺(580mg，4.5mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(3mL)中的混合物在200℃下微波辐射加热1.0h。混合物用乙酸乙酯稀释(150mL)，用饱和KH₂PO₄水溶液、Na₂CO₃(1M水溶液)洗涤，Na₂SO₄干燥。产物通过快速柱色谱法纯化(硅胶，用CH₂Cl₂-30％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱)，得到褐色固体(350mg，43％)。MS(ESI⁺)m/z274(M+H)⁺。

B)4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺

向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(300mg，1.1mmol)在四氢呋喃(5mL)和甲醇(10mL)中的溶液中加入锌粉(350mg，5.5mmol)和氯化铵(294mg，5.5mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。混合物通过Celite^垫过滤，用甲醇清洗。浓缩滤液。产物通过快速柱色谱法纯化(硅胶，1-5％MeOH的CH₂Cl₂溶液)，得到为灰白色固体的目标产物(205mg，77％)。MS(ESI⁺)m/z244(M+H)⁺。

C)1-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，盐酸盐

将4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(30mg，0.12mmol)和2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(化合物C，实施例4)(0.25M甲苯溶液，0.18mmol)的THF(0.5mL)溶液在室温下搅拌1h。真空浓缩混合物，通过制备性HPLC纯化。将所要级份冻干得到白色TFA盐，将其溶解于少量含有1N HCl的MeOH/H₂O(0.2mL)中。溶液随后冻干得到标题化合物(15mg，27％)，为白色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ11.74(s，1H)，8.12(d，1H，J＝6.4Hz)，7.73(dd，1H，J＝2.4，13.0Hz)，7.39(d，1H，J＝3.6Hz)，6.90-7.3(m，6H)，6.65(d，1H，J＝6.4Hz)，6.50(d，1H，J＝3.2Hz)，3.68(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z 423(M+H)⁺。

实施例133

N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，三氟乙酸盐

向4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(化合物B，实施例132；25mg，0.10mmol)和3-(4-氟苯氨基)-3-氧代丙酸，化合物A，实施例25(25mg，1.27mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入TBTU(48mg，0.15mmol)，再加入DIPEA(0.1mL)。所得到的混合物在室温下搅拌2h。产物通过制备性HPLC纯化得到标题化合物(TFA盐，26mg，62％)，为白色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ7.94(d，1H，J＝6.4Hz)，7.66(dd，1H，J＝2.4，13.0Hz)，7.54(m，2H)，6.90-7.25(m，5H)，6.31(d，2H，J＝2.8Hz)，3.37(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z423(M+H)⁺。

实施例134

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2，6-二氟苯甲酰胺

向4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(化合物B，实施例132；20mg，0.08mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入2，6-二氟苯甲酰氯(20mg，0.11mmol)，再加入DIPEA(0.1mL)。混合物在室温下搅拌2h，产物通过制备性HPLC纯化。将所要级份冻干得到白色TFA盐，将其用饱和碳酸氢钠水溶液中和。混合物用EtOAc萃取(3×5mL)。有机层干燥并真空浓缩得到标题化合物(14mg，37％)，为白色固体。¹H NMR(CD₃OD)δ8.15(d，1H，J＝6.4Hz)，7.87(d，1H，J＝2.4，12.8Hz)，7.40(m，4H)，7.04(m，2H)，6.69(d，2H，J＝7.6Hz)，6.52(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z384(M+H)⁺。

实施例135

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)烟酰胺

按照与制备实施例134所述类似的方法，使用商购得到的烟酰氯和4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(化合物B，实施例132)制备并分离得到为TFA盐形式的标题化合物。收率：55％。¹H NMR(CD₃OD)δ9.09(s，1H)，8.73(d，1H，J＝4.4Hz)，8.44(d，1H，J＝8.0Hz)，8.22(d，1H，J＝6.8Hz)，8.22(dd，1H，J＝2.4，12.4Hz)，7.40-7.80(m，4H)，6.79(d，1H，J＝6.8Hz)，6.59(d，1H，J＝3.6Hz)；MS(ESI⁺)m/z 349(M+H)⁺。

实施例136

N¹-(3-氟-4-(6-(吡啶-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，三氟乙酸盐

在室温和氮气氛下，向3-氟-4-(6-(吡啶-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(32mg，0.10mmol，实施例131化合物D)和3-(4-氟苯氨基)-3-氧代丙酸(20mg，0.10mmol，实施例25化合物A)的无水DMF(3mL)均匀溶液中加入二异丙基乙基胺(26μL，0.15mmol)。混合物搅拌5分钟，然后加入一份o-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(48mg，0.15mmol)。混合物搅拌63小时后在氯仿和盐水之间分配。水层用氯仿萃取3次，合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩除去挥发物。所得到的残余物通过制备性HPLC纯化(YMC S10 ODS，30×500mm，30分钟内梯度由58％至90％甲醇水溶液，其中含有0.1％TFA)。收集适当的级份并冻干得到标题化合物(18mg，30％)，为白色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ10.35(br s，1H)，9.49(s，1H)，9.18(s，1H)，8.80-8.65(m，2H)，8.36-8.29(m，1H)，8.17(s，1H)，8.04(s，1H)，7.83-7.68(m，2H)，7.55-7.49(m，2H)，7.35-7.23(m，2H)，7.10-7.00(m，2H)，3.58(s，2H)；HRMS(ESI)，501.1487(M+H)⁺计算值，501.1491(M+H)⁺实测值。

实施例137

2，6-二氟-N-(3-氟-4-(6-(吡啶-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)苯甲酰胺，三氟乙酸盐

在室温和氮气氛下，向3-氟-4-(6-(吡啶-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(64mg，0.20mmol，实施例131化合物D)的无水氯仿(5mL)均匀溶液中加入二异丙基乙基胺(49μL，0.28mmol)。混合物搅拌5分钟后加入2，6-二氟苯甲酰氯(33μL，0.26mmol，Aldrich)。混合物搅拌87小时，然后在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次，盐水洗涤1次，然后合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩除去挥发物。所得到的残余物通过制备性HPLC纯化(YMC S10 ODS，30×500mm，30分钟内梯度由58％至90％甲醇水溶液，其中含有0.1％TFA)。收集适当的级份并冻干得到标题化合物(24mg，21％)，为白色固体。¹H NMR(CD₃OD)δ9.20(s，1H)，8.85-8.78(m，1H)，8.65-8.60(m，1H)，8.51(d，1H，J＝1.6Hz)，8.00(s，1H)，7.98-7.90(m，1H)，7.81-7.74(m，1H)，7.58(d，1H，J＝1.8Hz)，7.51-7.27(m，3H)，7.00-7.10(m，2H)；HRMS(ESI)，462.1178(M+H)⁺计算值，462.1168(M+H)⁺实测值。

实施例138

1-(4-(5-(3-乙酰氨基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)5-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮

将1-氨基-3-氯-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(10.0g，57.3mmol，WO 03/099286：实施例9化合物A)的甲酰胺(40mL)溶液在170℃下加热1h，然后在190℃下加热1h。冷却至室温后，混合物固化。产物通过由乙酸乙酯重结晶纯化得到标题化合物(6.53g，67％)，为白色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ10.24(br s，1H)，7.48(d，1H，J＝3.6Hz)，7.29(d，1H，J＝2.8Hz)，6.47(d，1H，J＝2.8Hz)；MS(ESI⁺)m/z170.1(M+H)⁺。

B)4，5-二氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

在室温和氮气下，向5-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(5.00g，29.5mmol)的甲苯(100mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(5.14mL，29.5mmol)，再加入磷(III)酰氯(8.25mL，88.5mmol)。混合物在100℃下加热20h，然后冷却至室温。将反应液在0℃下缓慢加入至饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)。加料完毕后，混合物在室温下搅拌30分钟。水相用乙酸乙酯萃取(3×500mL)，无水MgSO₄干燥并真空浓缩得到粗产物(3.73g，67％)，为黄色固体，其直接使用不再进一步纯化。¹H NMR(CDCl₃)δ8.03(s，1H)，7.70(d，1H，J＝2.8Hz)，6.84(d，1H，J＝2.8Hz)；MS(ESI⁺)m/z 188.1(M+H)⁺。

C)5-氯-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

将4，5-二氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(3.73g，19.8mmol)、2-氟-4-硝基苯酚(3.43g，21.8mmol)和碳酸钾(5.47g，39.6mmol)在DMF(100mL)中的混合物在60℃下搅拌1h。冷却至室温后，反应液通过硅胶短塞过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后真空浓缩。粗产物通过由乙酸乙酯/己烷(1∶1)重结晶纯化，得到标题化合物(4.37g，71％)，为白色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ 8.22-8.17(m，2H)，7.92(s，1H)，7.77(d，1H，J＝2.8Hz)，7.58(t，1H，J＝7.2Hz)，6.87(d，1H，J＝3.2Hz)；MS(ESI⁺)m/z 309.3(M+H)⁺。

D)4-(5-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯胺

向5-氯-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(2.00g，6.48mmol)的THF(50mL)/MeOH(80mL)溶液中加入锌粉(2.12g，32.4mmol)，再加入氯化铵(1.73g，32.4mmol)。在室温下搅拌8h后，反应混合物通过Celite^过滤，用MeOH洗涤，然后真空浓缩。残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，用水(2×100mL)再用盐水(1×100mL)洗涤。有机相用无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.51g，84％)，为浅黄色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ7.95(s，1H)，7.69(d，1H，J＝2.8Hz)，7.09(t，1H，J＝8.4Hz)，6.79(d，1H，J＝2.8Hz)，6.58(dd，1H，J＝11.6，2.6Hz)，6.51(d，1H，J＝8.7Hz)，3.92(br s，2H)；MS(ESI⁺)m/z279.2(M+H)⁺。

E)N-(3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基)乙酰胺

向烧瓶中依次装入醋酸钯(4.5mg，0.02mmol)、X-Phos配体(24mg，0.05mmol，Strem)、4-(5-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯胺(56mg，0.20mmol)、3-乙酰氨基苯硼酸(72mg，0.40mmol，Lancaster)、和磷酸钾(127mg，0.60mmol)。烧瓶用氮气冲洗，然后加入t-BuOH(0.40mL)。混合物在80℃下加热8h。再加入多份醋酸钯(4.5mg，0.02mmol)、X-Phos配体(24mg，0.05mmol)、和3-乙酰氨基苯硼酸(72mg，0.40mmol)，反应液在80℃下继续搅拌9h。冷却至室温后，反应液使用MeOH过滤除去磷酸钾，然后真空浓缩。粗产物通过反相制备性HPLC纯化，将适当的级份真空浓缩除去MeOH。所得到的水层用饱和碳酸氢钠使呈碱性，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到标题化合物(20mg，26％)，为白色固体。¹H NMR(CD₃OD)δ7.84-7.94(m，2H)，7.44-7.41(m，1H)，7.34-7.19(m，3H)，6.92(t，1H，J＝8.8Hz)，6.87(d，1H，J＝2.8Hz)，6.50(dd，1H，J＝12.4，2.4Hz)，6.46-6.43(m，1H)，2.04(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z378.3(M+H)⁺。

F)1-(4-(5-(3-乙酰氨基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

在室温和氮气下，向N-(3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基)乙酰胺(20mg，0.053mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(250μL，0.064mmol，0.25M甲苯溶液，实施例4化合物C)。反应液在室温下搅拌1h后真空浓缩。残余物悬浮于甲醇中，过滤收集得到14mg(47％)为白色固体的标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.09(s，1H)，10.63(s，1H)，10.04(s，1H)，8.25-8.21(m，2H)，8.05(s，1H)，7.78(d，1H，J＝13.2Hz)，7.51-7.38(m，7H)，7.23(t，2H，J＝8.4Hz)，7.13(s，1H)，3.81(s，2H)，2.10(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 557.4(M+H)⁺。

实施例139-144按照类似于实施例138的方法制备。

实施例139

1-(3-氟-4-(5-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.56(s，1H)，8.55(s，1H)，7.89(s，1H)，7.77(d，1H，J＝2.8Hz)，7.62-7.57(m，3H)，7.33(t，2H，J＝7.7Hz)，7.26-7.19(m，4H)，7.10(m，1H)，7.02(t，2H，J＝8.6Hz)，6.88(d，1H，J＝2.7Hz)，3.65(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z500.3(M+H)⁺。

实施例140

1-(3-氟-4-(5-(噻吩-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.05(s，1H)，10.59(s，1H)，8.16(d，1H，J＝2.8Hz)，8.12(s，1H)，7.81(d，1H，J＝1.6Hz)，7.75(dd，1H，J＝12.4，2Hz)，7.62-7.49(m，3H)，7.39-7.36(m，3H)，7.21-7.16(m，3H)，3.76(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z506.3(M+H)⁺。

实施例141

1-(3-氟-4-(5-(嘧啶-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.10(s，1H)，10.65(s，1H)，9.21(s，2H)，9.18(s，1H)，8.37(d，1H，J＝2.4Hz)，8.31(s，1H)，7.80(dd，1H，J＝12.4，2Hz)，7.58(t，1H，J＝8.8Hz)，7.44-7.40(m，4H)，7.23(t，2H，J＝8.4Hz)，3.80(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z502.3(M+H)⁺。

实施例142

1-(4-(5-(3，5-二甲基异唑-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.04(s，1H)，10.58(s，1H)，8.24(d，1H，J＝2.4Hz)，8.17(s，1H)，7.42(dd，1H，J＝13.2，2Hz)，7.38-7.35(m，4H)，7.18(t，2H，J＝7.6Hz)，7.06(d，1H，J＝2.8Hz)，3.75(s，2H)，2.37(s，3H)，2.20(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z519.3(M+H)⁺。

实施例143

1-(3-氟-4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.04(s，1H)，10.59(s，1H)，8.11(d，1H，J＝2.8Hz)，8.05(d，2H，J＝2.4Hz)，7.85(s，1H)，7.76(dd，1H，J＝12.4，2Hz)，7.52(t，1H，J＝8.4Hz)，7.39-7.36(m，3H)，7.18(t，2H，J＝8.8Hz)，7.12(d，1H，J＝2.8Hz)，3.86(s，3H)，3.76(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z504.3(M+H)⁺。

实施例144

1-(3-氟-4-(5-(3-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.03(s，1H)，10.57(s，1H)，8.62(s，1H)，8.27(d，1H，J＝2.4Hz)，8.23(s，1H)，8.20-8.16(m，2H)，7.76-7.72(m，2H)，7.49(t，1H，J＝8.8Hz)，7.39-7.34(m，4H)，7.18(t，2H，J＝9.2Hz)，3.75(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z 545.2(M+H)⁺。

实施例145

1-(4-(5-(4-氨基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基氨甲酸叔丁酯

按照与实施例138步骤E类似的方法制备，得到标题化合物(46％)，为黄色油状物。¹H NMR(CDCl₃)δ7.88(s，1H)，7.73(d，1H，J＝4Hz)，7.54(d，2H，J＝8Hz)，7.33-7.30(m，2H)，6.93(t，1H，J＝7.6Hz)，6.82(d，1H，J＝4Hz)，6.60-6.47(m，2H)，1.44(s，9H)；MS(ESI⁺)m/z 436.4(M+H)⁺。

B)1-(4-(5-(4-氨基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

按照与实施例138步骤F类似的方法制备，得到被Boc保护的物质(51％)。将该被Boc保护的物质悬浮于乙醚(2mL)中，冷却至0℃，装入TFA(0.5mL)。在室温下搅拌1h后，反应液真空浓缩。残余物悬浮于乙酸乙酯(10mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(60％EtOAc/己烷)。由乙腈(1mL)/水(3mL)冻干得到标题化合物(38％)，为浅褐色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.95(s，1H)，10.50(s，1H)，8.02(d，1H，J＝2.8Hz)，7.98(s，1H)，7.67(dd，1H，J＝12.4，2Hz)，7.36(t，1H，J＝8.8Hz)，7.31-7.28(m，5H)，7.10(t，2H，J＝8.8Hz)，6.89(d，1H，J＝2.8Hz)，6.51(d，2H，J＝8.8Hz)，5.08(s，2H)，3.68(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z515.3(M+H)⁺。

实施例146

1-(4-(5-((4-氨基亚环己基(cyclohexylidene))甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)4-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)亚甲基)环己酮

按照与实施例138步骤E类似的方法制备，使用4-((4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)亚甲基)环己酮(按照Morrill，C.和Grubbs，R.H.J.Org.Chem.2003，68，6031-6034的步骤制备)，得到标题化合物(11％)，为黄色油状物。¹H NMR(CD₃OD)δ7.76(s，1H)，7.73(d，1H，J＝2.8Hz)，7.54-7.51(m，1H)，7.33(d，1H，J＝2.8Hz)，6.92(t，1H，J＝7.6Hz)，6.84(d，1H，J＝2.8Hz)，6.46-6.41(m，1H)，2.83(t，2H，J＝6.8Hz)，2.65(t，2H，J＝6.8Hz)，2.45-2.38(m，4H)；MS(ESI⁺)m/z 353.2(M+H)⁺。

按照与实施例138步骤F类似的方法制备得到标题化合物(38％)，为黄色固体。¹H NMR(丙酮-d₆)δ10.62(s，1H)，9.87(s，1H)，7.80(s，1H)，7.79(d，1H，J＝2.8Hz)，7.70(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，7.33-7.19(m，4H)，6.96-6.93(m，3H)，6.16(m，1H)，3.75(s，2H)，2.82(t，2H，J＝6.8Hz)，2.62(t，2H，J＝6.8Hz)，2.37(t，2H，J＝6.8Hz)，2.30(t，2H，J＝6.8Hz)；MS(ESI⁺)m/z 532.2(M+H)⁺。

C)1-(4-(5-((4-氨基亚环己基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

在0℃下，将1-(4-(5-(4-氨基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(21mg，0.040mmol)在甲醇(0.5mL)和THF(0.5mL)中的溶液与醋酸铵(30mg，0.40mmol)一起进料，然后再加入氰基硼氢化钠(2.5mg，0.040mmol)。在0℃下搅拌1h后，反应液真空浓缩。粗产物通过反相制备性HPLC纯化，将适当的级份真空浓缩。加入甲苯(2×5mL)，浓缩除去过量的TFA。由乙腈(1mL)/水(3mL)冻干得到标题化合物的TFA盐(19％)，为白色固体。¹H NMR(CD₃OD)δ7.77(s，1H)，7.76(d，1H，J＝2.8Hz)，7.63(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，7.29-7.14(m，4H)，7.03-6.93(m，2H)，6.91(d，1H，J＝2.8Hz)，6.67(s，1H)，3.62(s，2H)，3.15-3.08(m，1H)，2.50-2.30(m，2H)，2.21-2.05(m，2H)，1.46-1.30(m，4H)；MS(ESI⁺)m/z 533.2(M+H)⁺。

实施例147

N-(4-(5-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)烟酰胺

向4-(5-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯胺(100mg，0.359mmol，实施例138化合物D)的DMF(2mL)溶液中加入烟酸(53mg，0.431mmol，Aldrich)、DIPEA(300μL，1.80mmol)，再加入TBTU(173mg，0.539mmol，Fluka)。在室温下搅拌过夜后，反应液用20mL EtOAc稀释，依次用10％氯化锂水溶液(2×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(10％MeOH/EtOAc)，得到标题化合物(125mg，91％)，为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.75(s，1H)，9.14(d，1H，J＝2Hz)，8.80(dd，1H，J＝4.8，1.2Hz)，8.34-8.31(m，1H)，8.18(d，1H，J＝2.8Hz)，8.17(s，1H)，7.96(dd，1H，J＝12.8，2Hz)，7.66-7.60(m，2H)，7.54(t，1H，J＝8.8Hz)，7.10(d，1H，J＝2.8Hz)；MS(ESI⁺)m/z 383.9(M+H)⁺。

实施例148

N-(4-(5-((4-氨基亚环己基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)烟酰胺

A)N-(3-氟-4-(5-((4-氧代亚环己基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)烟酰胺

按照与实施例138步骤E类似的方法制备，得到标题化合物(66％)，为黄色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.75(s，1H)，9.14(d，1H，J＝2Hz)，8.82(dd，1H，J＝4.8，1.2Hz)，8.36-8.33(m，1H)，8.13(d，1H，J＝2.8Hz)，8.10(s，1H)，7.99-7.93(m，1H)，7.68-7.63(m，1H)，7.54(t，1H，J＝8.8Hz)，7.07(d，1H，J＝2.8Hz)，6.92(s，1H)，2.90(t，2H，J＝6.8Hz)，2.74(t，2H，J＝6.8Hz)，2.51(t，2H，J＝6.8Hz)，2.42(t，2H，J＝6.8Hz)；MS(ESI⁺)m/z458.2(M+H)⁺。

B)N-(4-(5-((4-氨基亚环己基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)烟酰胺

按照与实施例146步骤C类似的方法制备，得到标题化合物的TFA盐(6％)，为浅黄色固体。¹H NMR(CD₃OD)δ9.15(s，1H)，8.80(s，1H)，8.59(d，1H，J＝8Hz)，7.84-7.76(m，4H)，7.48(d，1H，J＝8Hz)，7.29(t，1H，J＝8Hz)，6.80(d，1H，J＝4Hz)，6.67(s，1H)，3.62(s，2H)，3.10-3.08(m，1H)，2.48-2.05(m，4H)，1.47-1.20(m，4H)；MS(ESI⁺)m/z459.2(M+H)⁺。

实施例149

N¹-(3-氟-4-(5-((4-氧代亚环己基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺

按照与实施例138步骤E类似的Suzuki偶联，接着按照与实施例133步骤A类似的步骤形成丙二酰胺，得到标题化合物(39％)，为黄色固体。¹HNMR(DMSO-d₆)δ10.55(s，1H)，10.31(s，1H)，8.15(d，1H，J＝2.4Hz)，8.11(s，1H)，7.86(dd，1H，J＝12.4，2.8Hz)，7.52(t，1H，J＝8.8Hz)，7.44-7.42(m，1H)，7.25-7.19(m，2H)，7.09(d，1H，J＝2.8Hz)，6.93(s，1H)，3.54(s，2H)，2.91(t，2H，J＝6.8Hz)，2.73(t，2H，J＝6.4Hz)，2.53(t，2H，J＝6.8Hz)，2.45(t，2H，J＝6.8Hz)；MS(ESI⁺)m/z532.3(M+H)⁺。

实施例150

N¹-(3-氟-4-(5-((4-羟基亚环己基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺

在0℃下，向N¹-(3-氟-4-(5-((4-氧代亚环己基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺(80mg，0.15mmol，实施例149)的甲醇(2mL)溶液中加入匙尖量的硼氢化钠。反应液在0℃下搅拌30分钟，然后用饱和氯化铵水溶液(10mL)猝灭，在0℃下搅拌5分钟。混合物用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(10％MeOH/EtOAc)，得到标题化合物(30mg，37％)，为灰白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.57(s，1H)，10.34(s，1H)，8.11(d，1H，J＝2.8Hz)，8.10(s，1H)，7.86(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，7.71-7.68(m，2H)，7.53(t，1H，J＝8.4Hz)，7.46-7.43(m，1H)，7.25-7.21(m，2H)，6.99(d，1H，J＝2.8Hz)，6.64(s，1H)，4.65(br s，1H)，3.76-3.75(m，1H)，3.56(s，2H)，2.90-2.85(m，1H)，2.51-2.45(m，1H)，2.27-2.24(m，2H)，1.92-1.85(m，2H)，1.46-1.41(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z 534.3(M+H)⁺。

实施例151

N¹-(4-(5-((4-氨基亚环己基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺

按照与实施例146步骤C类似的方法制备，得到标题化合物的TFA盐(12％)，为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.51(s，1H)，10.26(s，1H)，8.02(d，1H，J＝2.4Hz)，7.99(s，1H)，7.74(dd，1H，J＝12.8，2Hz)，7.59-7.55(m，2H)，7.38(t，1H，J＝8.4Hz)，7.32-7.35(m，1H)，7.13-7.08(m，2H)，6.90(d，1H，J＝2.8Hz)，6.59(s，1H)，3.44(s，2H)，2.95-3.00(m，1H)，2.20-2.41(m，2H)，1.96-2.11(m，2H)，1.32-1.39(m，2H)，1.17-1.13(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z533.3(M+H)⁺。

实施例152

N¹-(3-氟-4-(5-((4-(甲氨基)亚环己基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，三氟乙酸盐

向N¹-(3-氟-4-(5-((4-氧代亚环己基)甲基)吡咯并[2，1-f][，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺(20mg，0.038mmol，实施例149)的二氯乙烷(1mL)溶液中加入甲胺(23μL，0.045mmol，2M THF)、乙酸(2.6μL，0.045mmol)，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(13mg，0.056mmol)。在室温下搅拌2h后，反应液用5％碳酸氢钠水溶液(1mL)猝灭。分离各层，有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物通过反相制备性HPLC纯化，将适当的级份真空浓缩。加入甲苯(2×4mL)，浓缩除去过量的TFA。由乙腈(1mL)/水(3mL)冻干得到标题化合物的TFA盐(11mg，44％)，为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.51(s，1H)，10.26(s，1H)，8.02(d，1H，J＝2.8Hz)，8.00(s，1H)，7.74(dd，1H，J＝12.8，2Hz)，7.59-7.55(m，2H)，7.40(t，1H，J＝8.4Hz)，7.35-7.32(m，1H)，7.13-7.06(m，2H)，6.90(d，1H，J＝2.8Hz)，6.60(s，1H)，3.44(s，2H)，3.10-3.13(m，1H)，3.02-2.98(m，1H)，2.52-2.39(m，4H)，2.23-2.21(m，1H)，2.08-2.02(m，3H)，1.36-1.31(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z 547.1(M+H)⁺。

实施例153

N¹-(3-氟-4-(5-((4-羟基-4-甲基亚环己基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，三氟乙酸盐

在0℃下，向N¹-(3-氟-4-(5-((4-氧代亚环己基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺(10mg，0.019mmol，实施例149)的THF(1mL)溶液中加入甲基锂(76μL，0.076mmol，1M THF)。在室温下搅拌过夜后，反应用盐水(1mL)猝灭。分离各层，有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物通过反相制备性HPLC纯化，将适当的级份真空浓缩。加入甲苯(2×2mL)，浓缩除去过量的TFA。由乙腈(1mL)/水(3mL)冻干得到标题化合物的TFA盐(3mg，21％)，为浅黄色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.45(s，1H)，10.21(s，1H)，7.98(d，1H，J＝2.8Hz)，7.96(s，1H)，7.74(dd，1H，J＝12.8，2Hz)，7.58-7.55(m，2H)，7.40(t，1H，J＝8Hz)，7.33-7.31(m，1H)，7.13-7.08(m，2H)，6.87(d，1H，J＝2.8Hz)，6.51(s，1H)，4.20(br s，1H)，3.43(s，2H)，2.60-2.45(m，3H)，2.09-2.06(m，1H)，1.56-1.52(m，2H)，1.41-1.36(m，2H)，1.07(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 548.3(M+H)⁺。

实施例154

N¹-(4-(5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，三氟乙酸盐

A)5-溴甲基1-4-氯-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

在氮气下，将4-氯-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(2.0g，11.93mmol，WO 03/042172)和AIBN(195mg，1.19mmol)在CCl₄(80mL)中的混合物加热至100℃，持续5分钟，加入NBS(2.55g，14.3mmol)。反应混合物搅拌10分钟，然后冷却至室温，过滤。CCl₄层用稀NaHCO₃水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩得到目标产物(2.70g，92％)。

B)(4-氯-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基)-三乙基溴化铵

将5-溴甲基-4-氯-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(2.7g，11mmol)、Et₃N(5mL，36mmol)在THF(20mL)中的混合物在室温下搅拌12h。固体过滤后用THF和Et₂O清洗，干燥得到目标产物(3.38g，89％)。分析HPLC：保留时间＝0.776分钟(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，10-90％甲醇水溶液持续4分钟，其中含有0.1％TFA，4mL/min，在220nm处检测)；MS(ESI⁺)m/z267(M+H)⁺。

C)1-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基氨甲酸叔丁酯

在-78℃和氮气下，向4-氨基-2-氟苯酚(82mg，0.646mmol)的THF(5mL)溶液中加入NaHMDS(650μL，0.650mmol，1M己烷)。在-78℃下搅拌20分钟后，烧瓶转移至0℃浴中，立即加入固体N-((4-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)-三乙基溴化铵(200mg，0.807mmol)。反应液温热至室温，同时搅拌2h。加入DIPEA(280μL，1.6mmol)、哌啶-4-基氨甲酸叔丁酯(129mg，0.646mmol，Aldrich)、和DMF(2mL)。反应液加热至120℃，持续4h。冷却至室温后，反应液真空浓缩，粗产物通过反相制备性HPLC纯化。将适当的级份真空浓缩。加入甲苯(2×2mL)，浓缩得到标题化合物的TFA盐(100mg，27％)，为黄色固体。¹H NMR(CD₃OD)δ8.09(s，1H)，8.03(d，1H，J＝2.4Hz)，7.23-7.13(m，2H)，6.83-6.61(m，2H)，4.73(s，2H)，3.67-3.64(m，1H)，3.30-3.19(m，2H)，2.31-2.24(m，2H)，1.76-1.63(m，2H)，1.49-1.45(m，2H)，1.45(s，9H)；MS(ESI⁺)m/z457.5(M+H)⁺。

D)N¹-(4-(5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，三氟乙酸盐

按照与实施例133步骤A类似的方法制备。在0℃下，将所得到被Boc保护的物质溶解于乙醚(1mL)中，装入4N HCl的二烷(3mL)溶液。在0℃下搅拌3h后，反应液真空浓缩。粗产物通过反相制备性HPLC纯化，将适当的级份真空浓缩。加入甲苯(2×2mL)，浓缩得到标题化合物的TFA盐(4mg，12％)，为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.49(s，1H)，10.22(s，1H)，8.18(s，1H)，7.90(d，1H，J＝2.8Hz)，7.76(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，7.57-7.56(m，2H)，7.43-7.36(m，2H)，7.13-7.09(m，3H)，4.57(s，2H)，3.51-3.48(m，1H)，3.44(s，2H)，3.09-3.06(m，2H)，2.53-2.50(m，2H)，2.00-1.97(m，2H)，1.72-1.67(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z 536.5(M+H)⁺。

实施例155

1-(4-(5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸盐

在0℃下，向1-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基氨甲酸叔丁酯(50mg，0.088mmol，实施例154化合物C)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(290uL，0.088mmol，0.3M甲苯溶液，实施例4化合物C)。反应液在0℃下搅拌0.5h，直接通过硅胶快速色谱法纯化(10％MeOH/EtOAc)，得到被Boc保护的物质(33mg，59％)，为无色油状物。在0℃下，将该被Boc保护的物质悬浮于乙醚(2mL)中，装入4N HCl的二烷(5mL)溶液。在0℃下搅拌1.5h后，反应液真空浓缩。粗产物通过反相制备性HPLC纯化，将适当的级份真空浓缩。加入甲苯(2×2mL)，浓缩得到标题化合物的TFA盐(3mg，8％)，为白色固体。¹HNMR(DMSO-d₆)δ11.01(s，1H)，10.57(s，1H)，8.21-8.18(m，2H)，7.73(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，7.48-7.33(m，4H)，7.18-7.11(m，3H)，4.57(m，1H)，3.69(s，2H)，3.44(s，2H)，3.59-3.48(m，2H)，3.13-3.06(m，2H)，2.05-1.98(m，2H)，1.71-1.55(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z535.3(M+H)⁺。

实施例156

1-(3-氟-4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)1-(3-氟-4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

按照与实施例154步骤C类似的方法制备，得到标题化合物的TFA盐(9％)，为褐色固体。¹H NMR(CD₃OD)δ7.90(s，1H)，7.85(d，1H，J＝2.8Hz)，7.17(t，1H，J＝8.8Hz)，6.94(d，1H，J＝2.8Hz)，6.75(dd，1H，J＝11.6，2.4Hz)，6.72-6.69(m，1H)，4.39(s，2H)，3.40-3.31(m，8H)，2.79(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z357.3(M+H)⁺。

B)1-(3-氟-4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

按照与实施例155类似的方法制备，得到标题化合物(83％)，为白色固体。¹H NMR(CD₃OD)δ7.80(s，1H)，7.77(d，1H，J＝2Hz)，7.62(dd，1H，J＝12.4，2.4Hz)，7.27-7.17(m，4H)，6.99-6.95(m，2H)，6.84(d，1H，J＝2.4Hz)，3.94(s，2H)，3.62(s，2H)，2.70-2.45(m，8H)，2.26(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z536.2(M+H)⁺。

实施例157

1-(3-氟-4-(5-(吗啉代甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)3-氟-4-(5-(吗啉代甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺

按照与实施例154步骤C类似的方法制备，得到标题化合物的TFA盐(10％)，为浅褐色固体。¹H NMR(CD₃OD)δ7.98(s，1H)，7.91(d，1H，J＝2.8Hz)，7.11(t，1H，J＝8.4Hz)，7.02(d，1H，J＝2.8Hz)，6.62(dd，1H，J＝12.4，2.8Hz)，6.60-6.57(m，1H)，4.67(s，2H)，4.00-3.94(m，2H)，3.68-3.61(m，2H)，3.43-3.40(m，2H)，3.22-3.20(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z344.3(M+H)⁺。

B)1-(3-氟-4-(5-(吗啉代甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

按照与实施例155类似的方法制备，得到标题化合物(83％)，为白色固体。¹H NMR(CD₃OD)δ7.89(s，1H)，7.85(d，1H，J＝2.8Hz)，7.67(dd，1H，J＝12.4，2.4Hz)，7.30-7.19(m，4H)，7.01-6.94(m，3H)，4.28(s，2H)，3.70-3.76(m，4H)，3.62(s，2H)，2.88-2.80(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z523.2(M+H)⁺。

实施例158

1-(4-(5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)1-((4-(4-氨基苯基氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基氨甲酸叔丁酯

按照与实施例154步骤C类似的方法制备，得到标题化合物的TFA盐(38％)，为黄色油状物。¹H NMR(CD₃OD)δ7.57(s，1H)，7.33(d，1H，J＝2.4Hz)，7.24-7.21(m，2H)，6.71-6.68(m，2H)，6.45(d，1H，J＝2.8Hz)，3.67(s，2H)，3.34-3.28(m，1H)，2.95-2.90(m，2H)，1.80-1.77(m，2H)，1.41-1.33(m，2H)，1.32(s，9H)；MS(ESI⁺)m/z438.3(M+H)⁺。

B)1-(4-(5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

按照与实施例155类似的方法制备，得到标题化合物(47％)，为灰白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.01(s，1H)，10.53(s，1H)，8.00-7.89(m，2H)，7.61-7.59(m，3H)，7.45-7.41(m，2H)，7.26-7.22(m，4H)，3.77(s，2H)，3.63(s，2H)，3.35-3.32(m，1H)，3.20-3.14(m，2H)，2.19-1.90(m，6H)；MS(ESI⁺)m/z517.3(M+H)⁺。

实施例159

N-(4-(5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-2，6-二氟苯甲酰胺

按照与实施例147类似的方法制备，得到标题化合物的TFA盐(5％)，为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.10(s，1H)，8.19-8.17(m，2H)，7.82(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，7.49(t，1H，J＝8.8Hz)，7.49-7.47(m，2H)，7.25-7.21(m，2H)，7.14-7.09(m，1H)，4.59(s，2H)，3.54-3.48(m，3H)，3.15-3.08(m，2H)，2.08-2.00(m，2H)，1.74-1.66(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z497.2(M+H)⁺。

实施例160

1-(3-氟-4-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)3-氟-4-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺

按照与实施例154步骤C类似的方法制备，得到为黄色油状物的标题化合物。MS(ESI⁺)m/z 443.3(M+H)⁺。

B)1-(3-氟-4-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

按照与实施例155类似的方法制备，得到标题化合物(6％)，为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.00(s，1H)，10.55(s，1H)，8.12(s，1H)，8.11(d，1H，J＝2.8Hz)，7.71(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，7.42(t，1H，J＝8.8Hz)，7.35-7.28(m，3H)，7.11(t，2H，J＝9.2Hz)，7.03(m，1H)，4.58(s，2H)，3.69(s，2H)，3.66-3.59(m，4H)，3.32-3.05(m，4H)；MS(ESI⁺)m/z 522.3(M+H)⁺。

实施例161

1-(3-氟-4-(5-((甲基(哌啶-4-基)氨基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)N-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)-N-甲基哌啶-4-胺

按照与实施例154步骤C类似的方法制备，得到标题化合物(38％)，为黄色油状物。MS(ESI⁺)m/z 471.3(M+H)⁺。

B)1-(3-氟-4-(5-((甲基(哌啶-4-基)氨基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

按照与实施例155类似的方法制备，得到标题化合物(32％)，为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.00(s，1H)，10.55(s，1H)，8.19(s，1H)，8.16(d，1H，J＝2.4Hz)，7.71(dd，1H，J＝12.4，2Hz)，7.42-7.34(m，2H)，7.32-7.28(m，2H)，7.16-7.06(m，3H)，4.44(s，2H)，3.69(s，2H)，3.64-3.59(m，4H)，2.87-2.84(m，1H)，2.72(s，3H)，2.19-2.15(m，2H)，1.87-1.82(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z 550.3(M+H)⁺。

实施例162

1-(4-(5-((4-(氨甲基)哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)(1-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基)甲基氨甲酸叔丁酯

按照与实施例154步骤C类似的方法制备，得到标题化合物(29％)，为黄色油状物。MS(ESI⁺)m/z471.3(M+H)⁺。

B)1-(4-(5-((4-(氨甲基)哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

按照与实施例155类似的方法制备，得到标题化合物(26％)，为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.01(s，1H)，10.53(s，1H)，7.99(s，1H)，7.97(d，1H，J＝2.4Hz)，7.66(dd，1H，J＝13.2，2.4Hz)，7.36-7.28(m，4H)，7.09(t，2H，J＝8.8Hz)，6.82(d，1H，J＝2.4Hz)，3.77(s，2H)，3.68(s，2H)，3.84-3.82(m，2H)，2.38-2.36(m，1H)，1.88(t，2H，J＝10Hz)，1.58-1.55(m，2H)，1.20-1.01(m，4H)；MS(ESI⁺)m/z550.2(M+H)⁺。

实施例163

(R)-1-(4-(5-((3-氨基吡咯烷-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)1-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)吡咯烷-3-基氨甲酸(R)-叔丁酯

按照与实施例154步骤C类似的方法制备，得到标题化合物(30％)，为黄色油状物。MS(ESI⁺)m/z443.3(M+H)⁺。

B)(R)-1-(4-(5-((3-氨基吡咯烷-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

按照与实施例155类似的方法制备，得到标题化合物(11％)，为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.54(s，1H)，10.21(s，1H)，7.99(s，1H)，7.98(d，1H，J＝2.4Hz)，7.67(dd，1H，J＝12.4，2Hz)，7.40-7.26(m，3H)，7.13-7.07(m，3H)，6.84(d，1H，J＝2.8Hz)，3.90(s，2H)，3.68(s，2H)，2.67-2.41(m，3H)，2.20-2.16(m，2H)，1.96-1.91(m，1H)，1.32-1.29(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z522.2(M+H)⁺。

实施例164

(S)-1-(4-(5-((3-氨基吡咯烷-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)1-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)吡咯烷-3-基氨甲酸(S)-叔丁酯

B)(S)-1-(4-(5-((3-氨基吡咯烷-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

按照与实施例155类似的方法制备，得到标题化合物(7％)，为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.54(s，1H)，10.21(s，1H)，7.99(s，1H)，7.98(d，1H，J＝2.4Hz)，7.67(dd，1H，J＝12.4，2Hz)，7.40-7.26(m，3H)，7.13-7.07(m，3H)，6.84(d，1H，J＝2.8Hz)，3.90(s，2H)，3.68(s，2H)，2.67-2.41(m，3H)，2.20-2.16(m，2H)，1.96-1.91(m，1H)，1.32-1.29(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z522.2(M+H)⁺。

实施例165

(S)-1-(4-(5-((3-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)1-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-3-基氨甲酸(S)-叔丁酯

按照与实施例154步骤C类似的方法制备，得到标题化合物(40％)，为黄色油状物。MS(ESI⁺)m/z457.3(M+H)⁺。

B)(S)-1-(4-(5-((3-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

按照与实施例155类似的方法制备，得到标题化合物的TFA盐(29％)，为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.00(s，1H)，10.55(s，1H)，8.15(m，2H)，7.71(dd，1H，J＝12.4，2Hz)，7.41(t，1H，J＝8.4Hz)，7.35-7.28(m，3H)，7.11(t，2H，J＝8.8Hz)，7.05(d，1H，J＝2.8Hz)，4.58(s，2H)，3.69(s，2H)，3.66-3.30(m，5H)，1.95-1.83(m，2H)，1.67-1.53(m，1H)，1.40-1.32(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z536.2(M+H)⁺。

实施例166

1-(3-氟-4-(5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸盐

A)5-甲基-4-甲巯基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(5-Methyl-4-methylsulfanyl-pyrrolo[2，1-f][1，2，4]triazine)

向在0℃下鼓泡通入N₂的4-氯-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(4.02g，24.0mmol，WO 03/042172)的无水THF(200mL)溶液中加入NaSMe(1.85g，26.3mmol)。继续鼓泡5分钟。反应混合物随后在室温下搅拌过夜，真空浓缩至大约50mL体积，用H₂O(280mL)稀释并在0℃下搅拌。固体过滤后，用冷水洗涤，干燥得到目标产物(3.91g，91％)。分析HPLC：保留时间＝3.38分钟(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，10-90％甲醇水溶液持续4分钟，其中含有0.2％磷酸，4ml/min，在220nm处检测)；MS(ESI⁺)m/z 180(M+H)⁺。

B)1-((4-(甲硫基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-醇

将5-甲基-4-甲巯基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(200mg，1.12mmol)、NBS(218mg，1.23mmol)、和AIBN(匙尖量的)的四氯化碳(4mL)溶液在80℃下加热1h。冷却至室温后，过滤溶液除去琥珀酰亚胺。向滤液中加入4-羟基哌啶(126mg，1.34mmol，Aldrich)和DIPEA(214μL，1.23mmol)。反应液搅拌过夜，然后真空浓缩。残余物悬浮于甲醇中，过滤。滤液浓缩后，粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(20％MeOH/EtOAc)，得到标题化合物(229mg，74％)，为无色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.25(s，1H)，7.88(d，1H，J＝2Hz)，6.81(d，1H，J＝2Hz)，4.54(br s，1H)，3.76(s，2H)，3.48-3.44(m，1H)，2.75-2.71(m，2H)，2.62(s，3H)，2.10-2.08(m，2H)，1.70-1.68(m，2H)，1.38-1.36(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z279.3(M+H)⁺。

C)1-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-醇

在0℃下，向1-((4-(甲硫基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-醇(188mg，0.675mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中加入TFA(78μL，1.01mmol)，再加入m-CPBA(166mg，0.675mmol，～70％纯度)。在0℃下搅拌1h后，真空浓缩混合物。加入乙醚(20mL)，然后轻轻倾出除去苯甲酸。所得到的粗亚砜在高真空下干燥。将4-氨基-2-氟苯酚(343mg，2.7mmol)溶解于THF(10mL)中，冷却至-78℃，然后与NaHMDS(2.7mL，2.7mmol，1M THF溶液)进料。在0℃下搅拌5分钟后，加入粗亚砜的THF(3mL)溶液。反应液在0℃下搅拌30分钟，然后真空浓缩。残余物悬浮于EtOAc(20mL)中，用水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物通过反相制备性HPLC纯化，将适当的级份真空浓缩除去甲醇。所得到的水溶液用5％碳酸氢钠水溶液使呈碱性，用EtOAc萃取(3×10mL)。合并的萃取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到36mg(15％)为白色固体的标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.04(s，1H)，8.00(d，1H，J＝2.8Hz)，7.02(t，1H，J＝8.8Hz)，6.88(d，1H，J＝2.8Hz)，6.5 1(dd，1H，J＝12.8，2.8Hz)，6.46-6.42(m，1H)，5.45(br s，2H)，3.83(s，2H)，3.18(m，1H)，2.76-2.71(m，2H)，2.12-2.06(m，2H)，1.72-1.67(m，2H)，1.41-1.38(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z358.4(M+H)⁺。

D)1-(3-氟-4-(5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸盐

按照与实施例155类似的方法制备，得到标题化合物的TFA盐(12％)，为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.00(s，1H)，10.55(s，1H)，8.18(s，1H)，8.16-8.14(m，1H)，7.71(d，1H，J＝12.4Hz)，7.41-7.28(m，4H)，7.11-7.08(m，3H)，4.59-4.54(m，2H)，3.68(s，2H)，3.60-3.00(m，5H)，1.92-1.87(m，1H)，1.81-1.68(m，2H)，1.53-1.48(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z537.2(M+H)⁺。

实施例167

1-(3-氟-4-(5-((哌啶-4-基氨基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)4-((4-(甲硫基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

按照与实施例166步骤A类似的方法制备，得到标题化合物(50％)，为无色油状物。¹H NMR(CD₃OD)δ8.14(s，1H)，7.73(d，1H，J＝2.8Hz)，6.91(d，1H，J＝2.8Hz)，4.21(s，2H)，4.10-4.07(m，2H)，2.83-2.77(m，3H)，2.71(s，3H)，1.99-1.97(m，2H)，1.48(s，9H)，1.34-1.31(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z378.3(M+H)⁺。

B)4-[叔丁氧羰基-(4-甲巯基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

将4-((4-(甲硫基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(210mg，0.556mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)和三乙胺(120μL，0.834mmol)中，接着加入重碳酸二叔丁酯(134mg，0.612mmol)。在室温下搅拌8h后，反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，饱和氯化铵水溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(20％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(207mg，78％)，为无色油状物。¹H NMR(CDCl₃)δ8.01(s，1H)，7.51(d，1H，J＝2.8Hz)，6.57(d，1H，J＝2.8Hz)，4.71(s，2H)，4.06-4.04(m，3H)，2.68-2.61(m，2H)，2.61(s，3H)，1.60-1.57(m，2H)，1.46-1.36(m，2H)，1.35(s，18H)；MS(ESI⁺)m/z 478.2(M+H)⁺。

C)40-{[4-(4-氨基-2-氟-苯氧基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基]-叔丁氧羰基-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯

按照与实施例166步骤C类似的方法制备，得到标题化合物(43％)，为无色油状物。¹H NMR(CDCl₃)

7.84(s，1H)，7.62(d，1H，J＝2.8Hz)，6.98(t，1H，J＝8.8Hz)，6.70(d，1H，J＝2.8Hz)，6.47-6.41(m，2H)，4.72(s，2H)，4.10-4.04(m，2H)，3.77-3.75(m，1H)，2.62-2.60(m，2H)，1.71-1.38(m，4H)，1.35(s，18H)；MS(ESF⁺)m/z557.2(M+H)⁺。

D)1-(3-氟-4-(5-((哌啶-4-基氨基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

按照与实施例155类似的方法制备，得到标题化合物(34％)，为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆) 11.01(s，1H)，10.55(s，1H)，8.16(s，1H)，8.12(d，1H，J＝2.4Hz)，7.71(dd，1H，J＝12.4，2Hz)，7.42-7.28(m，4H)，7.18-7.08(m，3H)，4.51(s，2H)，3.69(s，2H)，3.50-3.29(m，3H)，2.88-2.85(m，2H)，2.23-2.18(m，2H)，1.72-1.64(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z536.2(M+H)⁺。

实施例168

1-(4-(5-((3-氨丙基氨基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)3-((4-(甲硫基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲氨基)丙基氨甲酸叔丁酯

按照与实施例166步骤B类似的方法制备，得到标题化合物(51％)，为黄色固体。¹H NMR(CD₃OD)δ8.16(s，1H)，7.75(d，1H，J＝2.4Hz)，6.94(d，1H，J＝2.8Hz)，4.30(s，2H)，3.14(t，2H，J＝6.4Hz)，2.83(t，2H，J＝7.2Hz)，2.72(s，3H)，1.82-1.75(m，2H)，1.40(s，9H)；MS(ESI⁺)m/z352.3(M+H)⁺。

B){3-[叔丁氧羰基-(4-甲巯基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基)-氨基]-丙基}-氨甲酸叔丁酯

按照与实施例167步骤B类似的方法制备，得到标题化合物(77％)，为浅黄色油状物。¹H NMR(CDCl₃)δ8.14(s，1H)，7.73(d，1H，J＝2.4Hz)，6.75(d，1H，J＝2Hz)，4.88(s，2H)，3.29-3.25(m，2H)，3.04-3.02(m，2H)，2.71(s，3H)，1.72-1.68(m，2H)，1.54(s，9H)，1.42(s，9H)；MS(ESI⁺)m/z452.2(M+H)⁺。

C)(3-{[4-(4-氨基-2-氟-苯氧基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基]-叔丁氧羰基-氨基}-丙基)-氨甲酸叔丁酯

按照与实施例166步骤C类似的方法制备，得到标题化合物(29％)，为无色油状物。¹H NMR(CDCl₃)

7.85(s，1H)，7.64(d，1H，J＝2.8Hz)，7.00(t，1H，J＝8.8Hz)，6.82-6.78(m，1H)，6.62(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，6.54-6.51(m，1H)，4.72(m，2H)，3.28-3.23(m，2H)，3.02-3.00(m，2H)，1.58-1.55(m，2H)，1.43(s，9H)，1.35(s，9H)；MS(ESI⁺)m/z531.2(M+H)⁺。

D)1-(4-(5-((3-氨丙基氨基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

按照与实施例155类似的方法制备，得到标题化合物(17％)，为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)

11.01(s，1H)，10.52(s，1H)，8.00(s，1H)，7.98(d，1H，J＝2.8Hz)，7.68(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，7.34-7.28(m，4H)，7.13(t，2H，J＝9.2Hz)，6.84(d，1H，J＝2.4Hz)，3.68(s，2H)，3.52(s，2H)，2.90-2.85(m，2H)，2.28-2.20(m，2H)，1.35-1.30(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z510.2(M+H)⁺。

实施例169

1-(4-(5-((3-(氨甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)(1-((4-(甲硫基)吡咯并[2，1-f][1，2，4三嗪-5-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲基氨甲酸叔丁酯

按照与实施例166步骤B类似的方法制备，得到标题化合物(31％)，为白色固体。¹H NMR(CD₃0D)δ8.12(s，1H)，7.72(d，1H，J＝2.4Hz)，6.81(d，1H，J＝2.8Hz)，4.07(s，2H)，3.46(t，2H，J＝8Hz)，3.34-3.33(m，1H)，3.20-3.18(m，2H)，3.08(t，2H，J＝7.6Hz)，2.65(s，3H)，1.44(s，9H)；MS(ESI⁺)m/z 364.3(M+H)⁺。

B)(1-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲基氨甲酸叔丁酯

按照与实施例166步骤C类似的方法制备，得到标题化合物(33％)，为褐色固体。MS(ESI⁺)m/z 443.2(M+H)⁺。

C)1-(4-(5-((3-(氨甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

按照与实施例155类似的方法制备，得到标题化合物(4％)，为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)

11.02(s，1H)，10.56(s，1H)，8.18-8.15(m，2H)，7.68(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，7.45-7.28(m，4H)，7.18-7.08(m，3H)，4.67(s，2H)，4.44-4.41(m，2H)，4.05-3.98(m，2H)，3.69(s，2H)，3.10-2.97(m，3H)；MS(ESI⁺)m/z 522.3(M+H)⁺。

实施例170

1-(4-(5-(((3R，4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)(3R，4R)-4-叠氮基-14(4-(甲硫基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-3-醇

按照与实施例166步骤B类似的方法制备，得到标题化合物(65％)，为黄色泡沫状物。¹H NMR(CD₃0D)δ8.36(s，1H)，7.99(d，1H，J＝2.4Hz)，6.93(d，1H，J＝2.8Hz)，3.92-3.88(m，2H)，3.35-3.30(m，1H)，3.08-2.90(m，2H)，2.72(s，3H)，2.14-2.10(m，2H)，2.00-1.91(m，2H)，1.47-1.44(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z320.2(M+H)⁺。

B)(3R，4R)-1-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)-4-叠氮基哌啶-3-醇

按照与实施例166步骤C类似的方法制备，得到标题化合物(24％)，为褐色固体。MS(EsI⁺)m/z 399.2(M+H)⁺。

C)1-(4-(5-(((3R，4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

该酰基脲按照与实施例155类似的方法制备，得到相应的叠氮化物(48％)。MS(ESI⁺)m/z 578.16(M+H)⁺。然后在0℃下，将该叠氮化物(35mg，0.06mmol)溶解于乙酸乙酯(1mL)中，依次装入三甲基膦(0.11mL，0.11mmol)和水(1滴)。在室温下搅拌3h后，反应液真空浓缩，通过反相制备性HPLC纯化。将适当的级份真空浓缩后，加入甲苯(2×2mL)，浓缩得到标题化合物的TFA盐(8mg，17％)，为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)

11.00(s，1H)，10.55(s，1H)，8.18-8.16(m，2H)，7.72(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，7.36-7.28(m，4H)，7.14-7.09(m，3H)，4.62(s，2H)，3.69(s，2H)，3.22-2.85(m，6H)，2.03-1.98(m，1H)，1.68-1.65(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z 510.2(M+H)⁺。

实施例171

1-(4-(5-(((3R，4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)1-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-3-(4-硝基苯基)脲

在室温下，向搅拌后的对硝基苯胺(200mg，1.45mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(2mL，0.32M甲苯溶液，实施例4化合物C)。18h后，真空浓缩混合物后，残余物溶解于乙酸乙酯(5mL)中。溶液在旋转蒸发仪上不加热缓慢浓缩。当开始形成沉淀时，将烧瓶从旋转蒸发仪上移开，静置2h。所形成的固体过滤后，用少量乙酸乙酯洗涤并真空干燥，得到浅黄色结晶化合物(200mg，44％)。MS(ESI⁺)m/z 318.3(M+H)⁺。

B)1-(4-氨基苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

向1-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-3-(4-硝基苯基)脲(200mg，0.63mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入10％钯-碳(15mg)，将烧瓶用气球充满氢气。混合物搅拌18h，过滤后催化剂用乙酸乙酯洗涤。滤液真空浓缩得到固体，将其用少量乙醚研磨并真空干燥，得到目标化合物(180mg)，为浅黄色固体。MS(ESI⁺)m/z 287.4(M+H)⁺。

C)N，N-二乙基-N-((4-(4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)溴化乙铵

向(4-氯-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基)-三乙基溴化铵(75mg，0.22mmol，实施例154化合物B)的氯仿(1.5mL)溶液中加入1-(4-氨基苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(50mg，0.17mmol)，混合物加热回流6h。混合物冷却至室温，真空浓缩后，残余物用乙腈研磨。所得到的固体直接用于接下来的步骤中不再进一步纯化。

D)1-(4-(5-(((3R，4R)-4-叠氮基-3-羟基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

向粗产物N，N-二乙基-N-((4-(4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)溴化乙铵的氯仿(3mL)溶液中加入(3R，4R)-4-叠氮基哌啶-3-醇(0.28mg，0.2mmol，WO 04/058144)和三乙胺(0.2mL)。反应混合物在60℃下搅拌2h，冷却至室温后用水洗涤。水层用氯仿萃取(3×8mL)。合并的有机萃取液真空浓缩得到为黄色固体的粗产物。

将该粗产物固体溶解于四氢呋喃(3mL)中，加入三苯基膦(80mg)和水(0.02mL)，所得到的反应混合物加热回流2h。反应混合物冷却至室温，真空浓缩，粗产物通过制备性反相HPLC纯化。收集适当的级份，浓缩后用1N HCl(2mL)处理。溶液真空浓缩，将其溶解于水中冻干得到标题化合物(48mg，三步47％)，为白色固体。¹H NMR(CD₃OD)δ7.87(s，1H)，7.77(s，1H)，7.65(d，2H，J＝8.4Hz)，7.46(d，2H，J＝8.3Hz)，7.28(dd，2H，J＝5.4，8.4Hz)，7.06(s，1H)，6.98(t，2 H，J＝8.7Hz)，4.7(br s，2H)，3.9(br s，2H)，3.63(s，2H)，3.56(br s，2H)，3.20-3.10(br s，2H)，2.99-2.87(br s，1H)，2.96(br d，1H，J＝10.8Hz)，1.91(br t，J＝10.8Hz)；MS(ESI⁺)m/z 533.4(M+H)⁺。

实施例172

1-(4-(5-((4-乙酰氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

向1-(4-(5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(30mg，0.056mmol，实施例155)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入吡啶(6μL，0.067mmol)，再加入乙酰氯(5μL，0.067mmol)。加入DMF(0.5mL)使反应物溶解。在室温下搅拌2h后，加入第二份吡啶(6uL)和乙酰氯(5μL)。在室温下搅拌1h后，反应液用乙酸乙酯(10mL)稀释，依次用10％氯化锂水溶液和盐水洗涤(各自1×5mL)，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物通过反相制备性hplc纯化。将适当的级份真空浓缩后加入甲苯(2×2mL)，浓缩得到标题化合物的TFA盐(15mg，39％)，为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)

11.00(s，1H)，10.55(s，1H)，8.19(s，1H)，8.14(d，IH，J＝2.8Hz)，7.89(d，1H，J＝7.2Hz)，7.71(dd，1H，J＝12.4，2.4Hz)，7.43-7.28(m，4H)，7.14-7.07(m，3H)，4.54(s，2H)，3.68(s，2H)，3.45-2.42(m，3H)，3.12-3.10(m，2H)，1.88-1.85(m，2H)，1.73(s，3H)，1.52-1.50(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z578.2(M+H)⁺。

实施例173

N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(3-甲氧基苯基)丙二酰胺，三氟乙酸盐

A)3-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯氨基)-3-氧代丙酸

在-40℃下，向4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(900mg，3.7mmol，实施例132化合物B)的CH₂Cl₂(30mL)溶液中加入3-氯-3-氧代丙酸乙酯(555mg，3.7mmol，Aldrich)，再加入吡啶(1mL)。所得到的混合物在-40℃下搅拌1h。混合物用CH₂Cl₂稀释，饱和KH₂PO₄洗涤，MgSO₄干燥。混合物通过硅胶短塞过滤，用2％MeOH/EtOAc洗脱，得到褐色油状物(1.1g)。该酯在EtOH(15mL)和NaOH(1N H₂0溶液，15mL)中、0℃下皂化1h，用1N HCl中和至pH4。减压除去反应混合物中的EtOH，固体通过过滤收集。固体随后用H₂O清洗并干燥(MgSO₄)，得到标题化合物(670mg，55％)，为浅褐色固体。LC/MS(ESI⁺)m/z 330(M+H)⁺。

B)N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(3-甲氧基苯基)丙二酰胺，三氟乙酸盐

向搅拌后的3-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯氨基)-3-氧代丙酸(16.5mg，0.05mmol)的DMF(0.4mL)溶液中加入HATU(38mg，0.1mmol)，再加入3-甲氧基苯胺(18mg，0.15mmol)和DMAP(3mg)。混合物在45℃下加热4h。目标产物通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物(17mg，62％)，为白色固体。¹H NMR(CD₃OD)δ8.15(d，1H，J＝6.6Hz)，7.80(dd，1H，J＝11.8，2.2Hz)，7.41(d，1H，J＝3.9Hz)，7.29-7.38(m，2H)，7.23(m，1H)，7.12(t，1H，J＝8.3Hz)，7.00(dd，1H，J＝8.3，1.1Hz)，6.69(d，1H，J＝6.6Hz)，6.60(dd，1H，J＝8.3，2.2Hz)，6.51(d，1H，J＝3.3Hz)，3.90(s，3H)；LCMS(ESI⁺)m/z435(M+H)⁺。

实施例174-236

由3-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯氨基)-3-氧代丙酸(实施例173化合物A)和相应的胺，在HATU、DIPEA、和DMAP的DMF溶液存在下，制备得到表3中所示的实施例174-236。粗产物通过制备性HPLC纯化(H₂O/MeOH/0.1％TFA，梯度35-90％MeOH持续10分钟，20×100mm 5μm YMC ODS-A柱)。将所要级份离心蒸发后，称重并通过LCMS(H₂O/MeOH/0.1％TFA)进行分析。

表3

实施例237

2，6-二氟-N-(3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)苯甲酰胺，盐酸盐

A)4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

在-40℃和N₂下，向4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(3.05g，20mmol，按照Thibault，C.等人Org.Lett.2003，5，5023制备)的DMF(50mL)溶液中加入NaH(60％矿物油溶液，880mg，22mmol)。混合物在室温下搅拌15分钟，然后冷却至-40℃。向该溶液中加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(3.67g，22mmol)。所得到的混合物在室温下搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，10％LiCl洗涤2次，MgSO₄干燥。标题化合物通过快速柱色谱法纯化(硅胶，依次用己烷和Et₂O洗脱)，得到为油状物的目标产物(5.6g，定量收率)。LC/MS(ESI⁺)m/z 283(M+H)⁺。

B)4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基硼酸

在-40℃和N₂下，向4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(565mg，2mmol)的THF(5mL)溶液中加入n-BuLi(2.0M环己烷溶液，Aldrich，2.4mmol)。反应混合物在-40℃搅拌1h，然后用硼酸三异丙酯(489mg，2.6mmol)处理。混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。向上述溶液中加入1N HCl的H₂O溶液(20mL)，混合物搅拌20分钟，用饱和K₂HPO₄水溶液洗涤，乙醚萃取。有机层用Na₂SO₄干燥。过滤后减压浓缩，得到为浅褐色固体的标题化合物(640mg，定量收率)。LC/MS(ESI⁺)m/z 327(M+H)⁺。

C)4-氯-2-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

将氩气鼓泡通入4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基硼酸(5.55g，17mmol)、3-碘吡啶(6.97g，34mmol)、Pd(OAc)₂、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯基(405mg，0.85mmol)、和K₃PO₄(2M H₂O溶液，34mmol)在DME(50mL)中的混合物中，持续10分钟，然后加热回流过夜。反应混合物用EtOAc稀释，饱和K₂HPO₄水溶液洗涤。标题化合物通过快速柱色谱法纯化(硅胶，20％EtOAc/CH₂Cl₂)，得到为油状物的目标产物(3.2g，52％收率)。LC/MS(ESI⁺)m/z 361(M+H)⁺。

D)3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯胺

将4-氯-2-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(3.2g，8.9mmol)、2-氟-4-硝基苯酚(2.79g，17.8mmol)、和DIPEA(3.5mL，20mmol)在NMP(15mL)中的混合物在密闭试管中于185℃下加热3天。混合物用EtOAc稀释后，通过Celite^短垫过滤(EtOAc)。滤液用5％Na₂CO₃水溶液洗涤，用MgSO₄干燥。标题化合物通过快速柱色谱法纯化(硅胶，100％CH₂Cl₂至50％EtOAc/CH₂Cl₂)，得到目标产物(295mg，7.4％)，为浅褐色固体。LC/MS(ESI⁺)m/z 451(M+H)⁺。

E)3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯胺

将3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯胺(275mg，0.61mmol)、四丁基氟化铵(1M THF溶液，4mL)、和1，2-二氨基乙烷(0.2mL)在THF(4mL)中的混合物在65℃下加热24h。真空除去溶剂。残余物通过快速柱色谱法纯化(硅胶，5％MeOH/EtOAc)，得到目标产物(180mg，92％)，为黄色固体。LC/MS(ESI⁺)m/z321(M+H)⁺。

F)2，6-二氟-N-(3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)苯甲酰胺，盐酸盐

在0℃下，向3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯胺(15mg，0.047mmol)和吡啶(0.1mmol)的THF溶液中加入2，6-二氟苯甲酰氯(10mg，0.056mmol)。反应混合物在0℃下搅拌1h，真空浓缩，所得到的残余物通过制备性HPLC纯化。将所要级份冻干得到白色TFA盐，将其溶解于少量MeOH/H₂O中，其中含有1N HCl(0.2mL)。上述溶液随后冻干得到标题化合物(HCl盐，12mg，48％)，为黄色固体。¹H NMR(CD₃OD)δ9.29(s，1H)，8.85(d，1H，J＝9.6Hz)，8.74(d，1H，J＝5.2Hz)，8.26(d，1H，J＝6.8Hz)，8.01(dd，1H，J＝8.4，5.6Hz)，7.88(dd，1H，J＝12.4，2.4Hz)，7.50-7.35(m，4H)，7.10-7.00(m，2H)，6.73(d，1H，J＝6.4Hz)；LC/MS(ESI⁺)m/z 461(M+H)⁺。

实施例238

N-(3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)烟酰胺

按照与实施例237类似的方法制备。¹H NMR(CD₃OD)δ9.36(s，1H)，9.33(s，1H)，9.00-8.90(m，3H)，8.79(d，1H，J＝5.2Hz)，8.31(d，1H，J＝6.8Hz)，8.12-8.05(m，2H)，7.99(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，7.63(d，1H，J＝8.8Hz)，7.52(s，1H)，7.48-7.40(m，2H)，6.78(d，1H，J＝6.4Hz)；LC/MS(ESI⁺)m/z 461(M+H)⁺。

实施例239

N¹-(3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，盐酸盐

向搅拌后的3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯胺(16mg，0.05mmol，实施例237化合物E)、3-(4-氟苯氨基)-3-氧代丙酸(19.7mg，0.1mmol，实施例25化合物A)、和HATU(38mg，0.1mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入DIPEA(0.1mL)。混合物在室温下搅拌2h，真空浓缩，残余物通过制备性HPLC纯化。将所要级份冻干得到白色TFA盐，将其溶解于少量MeOH/H₂O中，其中含有1N HCl(0.2mL)，冻干得到标题化合物(HCl盐，12mg，42％)，为黄色固体。¹H NMR(CD₃OD)δ9.25(s，1H)，8.81(d，1H，J＝8.7Hz)，8.72(d，1H，J＝5.4Hz)，8.25(d，1H，J＝6.7Hz)，8.00(dd，1H，J＝8.1，6.1Hz)，7.82(dd，1H，J＝12.1，1.3Hz)，7.53-7.48(m，2H)，7.40-7.32(m，3H)，7.00-6.95(m，2H)，6.71(d，1H，J＝6.72Hz)，3.48(s，2H)；LC/MS(ESI⁺)m/z 500(M+H)⁺。

实施例240

6-(4-氟-苯基)-1-氧基-吡啶-2-羧酸[3-氟-4-(2-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺，三氟乙酸盐

A)6-(4-氟苯基)2-吡啶甲酸

将含有4mL 10％Na₂CO₃水溶液的2-溴2-吡啶甲酸(2.02g，10mmol，Aldrich)的DME溶液用氩气净化，依次用Pd(PPh₃)₄和2-(4-氟苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧环己硼烷(2-(4-fluorophenyl)-5，5-dimethyl-1，3，2-dioxaborinane)(2.40g，11.5mmol，Aldrich)与EtOH(20mL)处理。上述混合物同样用氩气净化。反应混合物在密闭试管中于100℃下加热2.5h。加入另外的2-溴-2-吡啶甲酸(900mg)和Pd(PPh₃)₄，用氩气净化后，将其在100℃下加热4.5h。向反应液中加入三氟乙酸(20mL)，真空浓缩混合物。向残余物中加入MeOH(150mL)，过滤出不溶性物质。滤液真空浓缩，所得到的残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，依次用EtOAc/MeOH(9∶1)和EtOAc/MeOH/HOAc(14∶30∶1)洗脱，得到为白色固体的目标产物(1.0g，基于环己硼烷起始物质计算为40％)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.01(d，1H，J＝7.7Hz)，7.94-7.87(m，3H)，7.73(d，1H，J＝7.7Hz)，7.13(t，2H，J＝8.8Hz)；MS(ESI⁺)m/z 234(M+H)⁺。

B)6-(4-氟苯基)2-吡啶甲酸-N-氧化物

将上述2-吡啶甲酸衍生物(1.0g，4.6mmol)、Na₂HPO₄(1.2g)和m-CPBA(1.1g，～70％，来自Aldrich)在CH₂ClCH₂Cl(30mL)中的混合物在室温下搅拌2h。向反应混合物中加入另外的Na₂HPO₄(0.8g)和m-CPBA(1.0g)，将其在室温下搅拌3h。再次向反应混合物中加入Na₂HPO₄(0.5g)和m-CPBA(0.5g)，将其在室温下搅拌过夜。向混合物中加入CHCl₃(160mL)和2N HCl水溶液(50mL)，有机层分离后，用MgSO₄干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，用EtOAc/MeOH/HOAc(70∶24∶6)洗脱得到目标产物，其中含有m-CPBA杂质。该不纯物质通过制备性HPLC纯化，得到为白色固体的目标产物(175mg，16％)。¹H NMR(DMF-d₇)8.45(dd，1H，J＝8.3，2.2Hz)，8.15(d，1H，J＝2.2Hz)，8.13-8.00(m，4H)，7.45(t，2H，J＝8.7Hz)。

C)6-(4-氟-苯基)-1-氧基-吡啶-2-羧酸[3-氟-4-(2-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺，三氟乙酸盐

在室温下，向6-(4-氟苯基)2-吡啶甲酸N-氧化物(30mg，0.13mmol)、HOBT(16mg)、和EDCI.HCl(50mg，0.26mmol)的DMF(4mL)溶液中加入3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯胺(40mg，0.12mmol，实施例237化合物E)。反应混合物在室温下搅拌过夜并减压浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化得到目标产物(20mg，24％)，为浅褐色固体。¹HNMR(DMF-d₇)δ14.07(br s，1H)，12.64(br s，1H)，9.35(s，1H)，8.65(d，1H，J＝4.4Hz)，8.53(d，1H，J＝7.7Hz)，8.49(dd，1H，J＝8.2，2.2Hz)，8.23(d，1H，J＝5.5Hz)，8.19(dd，1H，J＝13.2，2.8Hz)，8.02-7.62(m，6H)，7.55(t，1H，J＝8.8Hz)，7.43(t，2H，J＝8.8Hz)，7.22(s，1H)，6.55(d，1H，J＝5.5Hz)；MS(ESI⁺)m/z459.1(M+H)⁺。

实施例241

6-(4-氟-苯基)-1-氧基-吡啶-2-羧酸[3-氟-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺，三氟乙酸盐

在室温下，向6-(4-氟苯基)2-吡啶甲酸N-氧化物(47mg，0.20mmol，实施例240化合物B)、HOBT(20mg)、和EDCI.HCl(60mg，0.31mmol)的DMF(4mL)溶液中加入4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(50mg，0.20mmol，实施例132化合物B)。混合物在室温下搅拌过夜并减压浓缩。所得到的残余物通过制备性HPLC纯化得到目标产物(68mg，12％)，为白色固体。¹H NMR(DMF-d₇)δ14.07(br s，1H)，12.14(br s，1H)，8.49(dd，1H，J＝7.7，1.7Hz)，8.26(d，1H，J＝6.1Hz)，8.18(dd，1H，J＝12.7，1.7Hz)，8.02-7.96(m，3H)，7.84(t，1H，J＝8.3Hz)，7.67(d，1H，J＝8.8Hz)，7.57-7.52(m，2H)，7.43(d，2H，J＝8.8Hz)，6.62(d，1H，J＝6.0Hz)，6.46(d，1H，J＝2.8Hz)；MS(ESI⁺)m/z536.1(M+H)⁺。

实施例242

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

A)1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯

在室温下，向2-氧代-2H-吡喃-3-甲酸甲酯(2.31g，15mmol，Aldrich)的THF(40mL)和DMF(10mL)溶液中加入4-氟苯胺(1.67g，15mmol)，反应混合物搅拌2.5h。在室温下，向通过迈克尔加成形成的4-氟苯胺中间体加入EDCI.HCl(3.85g，20mmol)和DMAP(120mg)。反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1N HCl水溶液(50mL)和EtOAc(150mL)。EtOAc层分离后，水层用EtOAc洗涤(150mL)。合并的EtOAc层用MgSO₄干燥并真空浓缩得到半固体物质(～4.4g)。将该粗产物溶解于乙醚(100mL)和甲醇(15mL)中，滤出搅拌后形成的固体。滤液真空浓缩得到为半固体的目标产物(2.95g，80％)，其足够纯可以直接用于接下来的步骤中不再进一步纯化。¹H NMR(DMSO-D₆)δ8.23(dd，1H，J＝7.2，2.2Hz)，7.57(dd，1H，J＝6.6，1.7Hz)，7.32-7.34(m，2H)，7.17(t，2H，J＝8.8Hz)，6.32(t，1H，J＝7.1Hz)，3.89(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 248.2(M+H)⁺。

B)1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸

将1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(粗产物2.45g，12mmol)和6N NaOH水溶液(2.5mL)在甲醇(60mL)中的混合物在室温下搅拌4h。向反应混合物中缓慢加入浓HCl(1mL)，同时在室温下进行搅拌。所形成的沉淀过滤后，用少量水洗涤并干燥得到目标酸产物(2.1g)，为黄色固体。滤液真空浓缩。残余物与水(50mL)混合，用EtOAc洗涤(2×130mL)。EtOAc层用MgSO₄干燥并真空浓缩。残余物用少量乙醚研磨得到第二批产物(195mg，合计2.30g，82％)。¹H NMR(DMSO-D₆)δ8.47(dd，1H，J＝7.2，2.2Hz)，8.19(dd，1H，J＝6.6，1.7Hz)，7.62-7.60(m，2H)，7.42(t，2H，J＝8.8Hz)，6.78(t，1H，J＝7.1Hz)；MS(ESI⁺)m/z 234.2(M+H)⁺。

C)N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

在室温下，向1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(70mg，0.30mmol)、HOBT(30mg)、和EDCI.HCl(200mg，1.04mmol)的DMF(8mL)溶液中加入4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(70mg，0.29mmol，实施例132化合物B)。混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩。所得到的残余物通过制备性HPLC纯化得到目标产物(71mg，43％)，为浅褐色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.04(br s，1H)，11.96(br s，1H)，8.52(dd，1H，J＝7.2，2.2Hz)，8.08(t，2H，J＝5.5Hz)，7.96(dd，1H，J＝12.7，2.2Hz)，7.55-7.53(m，2H)，7.84(t，1H，J＝8.3Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.8，1.7Hz)，7.38-7.32(m，3H)，6.67(t，1H，J＝7.2Hz)，6.43(d，1H，J＝6.1Hz)，6.46(dd，1H，J＝3.3，1.4Hz)；MS(ESI⁺)m/z459.1(M+H)⁺。

实施例243

1-氧基-6-苯基-吡啶-2-羧酸[3-氟-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺，三氟乙酸盐

A)6-苯基2-吡啶甲酸

将6-溴-2-吡啶甲酸(2.02g，10mmol)、苯基硼酸(1.22g，10mmol)、碳酸铯(5.00g)和PdCl₂[(t-Bu)₂P(OH)]₂(70mg，CombiPhos Catalysts，Inc.Princeton，NJ)在DMF(20mL)和水(3mL)中的混合物用氩气净化，在110℃下加热24h。反应不完全且也没有进一步进行。向反应混合物中加入EtOAc (200mL)和1N HCl水溶液(40mL)。分离EtOAc层，水层用EtOAc洗涤(150mL)。合并的EtOAc层用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化得到目标产物(350mg，18％)，为白色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ10.45(s，1H)，8.18-7.96(m，5H)，7.51-7.53(m，3H)。

B)6-苯基2-吡啶甲酸N-氧化物

将6-苯基2-吡啶甲酸(150mg，0.75mmol)、K₂HPO₄(600mg)、m-CPBA(300mg，最高70％，来自Aldrich)在二氯乙烷(8.0mL)中的混合物在60℃下加热1.5h。加入另外的m-CPBA(2×300mg)，混合物在60℃下加热40分钟。反应混合物通过制备性HPLC纯化得到目标产物(110mg，68％)，为白色固体。¹H NMR(DMF-d₇)δ8.57(s，1H)，8.43(d，1H，J＝2.2Hz)，8.10-7.88(m，5H)，7.59-7.57(m，3H)。

C)1-氧基-6-苯基-吡啶-2-羧酸[3-氟-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺，三氟乙酸盐

在室温下，向6-苯基2-吡啶甲酸N-氧化物(25mg，0.12mmol)、HOBT(20mg)、和EDCI.HCl(120mg，1.14mmol)的DMF(3.5mL)溶液中加入4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(40mg，0.16mmol，实施例132化合物B)。反应混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩。所得到的残余物通过制备性HPLC纯化得到目标产物(36mg，54％)，为白色固体。¹H NMR(DMF-d₇)δ14.12(br s，1H)，12.10(br s，1H)，8.48(dd，1H，J＝7.9，1.6Hz)，8.24(d，1H，J＝5.5Hz)，8.18(dd，1H，J＝14.8，2.2Hz)，7.95-7.89(m，3H)，7.83(t，1H，J＝7.7Hz)，7.67(dd，1H，J＝8.6，1.2Hz)，7.61-7.51(m，5H)，6.60(d，1H，J＝5.5Hz)，6.44(d，1H，J＝3.3Hz)；MS(ESI⁺)m/z 441.1(M+H)⁺。

实施例244

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-苯基吡啶酰胺，三氟乙酸盐

在室温下，向6-苯基2-吡啶甲酸(48mg，0.24mmol，实施例243的化合物A)、HOBT(25mg)、和EDCI.HCl(155mg，0.81mmol)的DMF(3.5mL)溶液中加入4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(65mg，0.26mmol，实施例132化合物B)。混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化得到目标产物(25mg，19％)，为浅褐色固体。¹H NMR(DMF-d₇)δ11.93(br s，1H)，11.01(br s，1H)，8.36(dd，2H，J＝7.2，1.6Hz)，8.31-8.17(m，5H)，7.59-7.50(m，6H)，6.53(d，1H，J＝5.5Hz)，6.41(d，1H，J＝2.8Hz)；MS(ESI⁺)m/z 425.1(M+H)⁺。

实施例245

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

在室温下，向2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(30mg，0.14mmol，按照与实施例242步骤A和B类似的方法制备)、HOBT(20mg)、和EDCI.HCl(80mg，0.42mmol)的DMF(3.5mL)溶液中加入4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(31mg，0.13mmol，实施例132化合物B)。反应混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化得到目标产物(10mg，14％)，为浅褐色固体。¹H NMR(丙酮-d₆)δ13.40(br s，1H)，12.32(br s，1H)，8.66(dd，1H，J＝7.1，1.6Hz)，8.43(d，1H，J＝6.6Hz)，8.1 8(dd，1H，J＝13.2，2.2Hz)，8.03(dd，1H，J＝6.6，2.2Hz)，7.67-7.49(m，8H)，6.89(d，1H，J＝6.6Hz)，6.75(t，1H，J＝6.3Hz)，6.58(d，1H，J＝3.3Hz)；MS(ESI⁺)m/z 441.1(M+H)⁺。

实施例246

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

A)2-氧代-5-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸

将5-溴-2-羟基烟酸(436mg，2.00mmol，Syn.Comm.，19(3&4)，553-559(1989))、苯基硼酸(248mg，2.03mmol)、Cs₂CO₃(1.20g)和PdCl₂[(t-Bu)₂P(OH)]₂(170mg，CombiPhos Catalysts，Inc.Princeton，NJ)在DMF(10mL)和水(1.0mL)中的混合物用氩气净化，在110℃下加热6h。加入另外的苯基硼酸(75mg)，混合物在110℃下加热5h。向反应液中加入TFA(3mL)，真空浓缩混合物至体积为～12mL。混合物通过制备性HPLC纯化得到目标产物(78mg，18％)。¹H NMR(DMF-d₇)δ14.8(br s，1H)，13.8(br s，1H)，8.73(s，1H)，8.46(s，1H)，7.74(d，1H，J＝7.2Hz)，7.53-7.42(m，3H)，5.81(s，1H)。

B)N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在室温下，向2-氧代-5-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(35mg，0.16mmol)、HOBT(25mg)、和EDCI.HCl(80mg，0.42mmol)的DMF(3.0mL)溶液中加入4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(30mg，0.12mmol，实施例132化合物B)。混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化得到目标产物(12mg，13％)，为浅褐色固体。¹H NMR(CD₃OD)δ8.81(d，1H，J＝2.8Hz)，8.17(d，1H，J＝6.6Hz)，8.00(dd，1H，J＝12.6，2.2Hz)，7.94(d，1H，J＝3.3Hz)，7.52-7.27(m，7H)，6.80(d，1H，J＝9.3Hz)，6.72(d，1H，J＝6.6Hz)，6.54(d，1H，J＝3.8Hz)；MS(ESI⁺)m/z 441.1(M+H)⁺。

实施例247

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-苄基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

在室温下，向5-苄基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(35mg，0.15mmol)和HOBt(30mg)的DMF(2.5mL)溶液中加入EDCI.HCl(80mg，0.42mmol)，再加入4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(35mg，0.16mmol，实施例132化合物B)。反应混合物在室温下搅拌40h并真空浓缩。所得到的残余物通过制备性HPLC纯化得到目标产物(38mg，45％)，为白色固体。¹H NMR(DMSO-D₆)δ13.21(br s，1H)，12.38(s，1H)，12.08(br s，1H)，8.59(d，1H，J＝4.4Hz)，8.17(d，1H，J＝5.5Hz)，8.03(dd，1H，J＝13.2，2.2Hz)，7.80(d，1H，J＝3.9Hz)，7.48-7.19(m，8H)，6.52(d，1H，J＝5.5Hz)，6.34(d，1H，J＝1.6Hz)，3.81(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z455.1(M+H)⁺。

实施例248

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-(吡啶-3-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

A)2-氧代-1-(吡啶-3-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯

在室温下，向2-氧代-2H-吡喃-3-甲酸甲酯(462mg，3mmol，Aldrich)的DMF(6mL)溶液中加入3-氨基吡啶(282mg，3mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，用EDCI.HCl(650mg，3.4mmol)和DMAP(200mg)处理，继续搅拌24h并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化得到目标产物(980mg，95％)，为浅褐色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ13.00(br s，1H)，8.83(br s，1H)，8.74(br s，1H)，8.29(dd，1H，J＝7.2，1.7Hz)，8.18(d，1H，J＝8.3Hz)，7.73(dd，1H，J＝7.7，5.0Hz)，7.66(dd，1H，J＝6.6，1.6Hz)，6.42(t，1H，J＝7.1Hz)，3.87(s，3H).

B)2-氧代-1-(吡啶-3-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酸

将2-氧代-1-(吡啶-3-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(980mg，2.85mmol)和6N NaOH(1mL)和甲醇(20mL)在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1NHCl水溶液(6mL)，真空浓缩混合物得到为浅黄色固体的酸(1.0g，100％)，其中含有少量NaCl。该物质直接用于接下来的步骤中不再进一步纯化。¹HNMR(CD₃OD)δ8.85(d，1H，J＝1.7Hz)，8.77(d，1H，J＝4.9Hz)，8.59(dd，1H，J＝7.1，1.7Hz)，8.21(d，1H，J＝8.2Hz)，8.10(dd，1H，J＝6.6，2.2Hz)，7.79(dd，1H，J＝8.2，5.0Hz)，6.80(t，1H，J＝6.6Hz)；MS(ESI⁺)m/z217.2(M+H)⁺。

C)N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-(吡啶-3-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

在室温下，向2-氧代-1-(吡啶-3-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(22mg，0.10mmol)和HOBt(5mg)的DMF(3mL)溶液中加入EDCI.HCl(24.5mg，0.13mmol)，再加入4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(24mg，0.10mmol，实施例132化合物B)。反应混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩。所得到的残余物通过制备性HPLC纯化得到目标产物(25mg，45％)，为浅褐色固体。¹H NMR(DMF-d₇)δ12.26(br s，1H)，12.18(s，1H)，8.90(d，1H，J＝2.2Hz)，8.78(d，1H，J＝3.9Hz)，8.71(dd，1H，J＝7.1，2.2Hz)，8.28-8.15(m，4H)，7.72-7.48(m，4H)，6.87(t，1H，J＝7.2Hz)，6.64(d，1H，J＝5.5Hz)，6.47(br s，1H)；MS(ESI⁺)m/z 442.2(M+H)⁺。

实施例249

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

A)2-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯

在室温下，向2-氧代-2H-吡喃-3-甲酸甲酯(462mg，3mmol，Aldrich)的DMF(6mL)溶液中加入3-氨基吡啶(282mg，3mmol)。反应混合物在室温下搅拌12h，用EDCI.HCl(650mg，3.4mmol)和DMAP(200mg)处理。反应混合物在室温下搅拌2.5天，真空除去大部分DMF。残余物通过制备性HPLC纯化得到目标产物(500mg，72％)，为玻璃状物质。¹H NMR(CDCl₃)δ8.53(d，1H，J＝5.0Hz)，8.20(dd，1H，J＝9.2，2.2Hz)，8.06(dd，1H，J＝6.0，1.1Hz)，7.89-7.82(m，2H)，7.32(dd，1H，J＝6.6，5.0Hz)，6.36(t，1H，J＝6.6Hz)，3.86(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z231.2(M+H)⁺。

B)2-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酸

将2-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(500mg，2.17mmol)和3N NaOH(1mL)和甲醇(10mL)的混合物在室温下搅拌过夜。向反应液中加入TFA(0.5mL)，真空浓缩混合物。残余物溶解于水(3mL)和i-PrOH(10mL)中。所形成的固体过滤后，用少量水和i-PrOH洗涤，干燥得到酸(260mg，55％)，为白色固体。¹HNMR(DMF-d₇)δ14.14(br s，1H)，8.72(d，1H，J＝4.9Hz)，8.62(dd，1H，J＝7.7，2.2Hz)，8.47(dd，1H，J＝6.6，2.2Hz)，8.18-7.98(m，2H)，7.67(dd，1H，J＝7.2，5.3Hz)，6.97(t，1H，J＝6.6Hz)；MS(ESI⁺)m/z217.2(M+H)⁺。

C)N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

在室温下，向2-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(200mg，0.93mmol)和HOBt(100mg)的DMF(5mL)溶液中加入EDCI.HCl(250mg，1.30mmol)，再加入4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(226mg，0.93mmol，实施例132化合物B)的DMF(4mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化得到目标产物(290mg，56％)，为白色固体。¹H NMR(DMF-d₇)δ12.16(br s，1H)，12.15(br s，1H)，11.99(br s，1H)，8.77-8.55(m，2H)，8.39-8.35(m，1H)，8.22-8.15(m，4H)，7.72-7.47(m，3H)，6.87(t，1H，J＝7.2Hz)，6.55(t，1H，J＝5.5Hz)，6.42(d，1H，J＝2.3Hz)；MS(ESI⁺)m/z 442.1(M+H)⁺。

实施例250

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，盐酸盐

A)1-(4-氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯

将2-氧代-2H-吡喃-3-甲酸甲酯(2.0g，13mmol，1.0eq，Aldrich)和4-氟苄基胺(1.5mL，13mmol，1.0eq)在DMF(10mL)中的不均匀混合物在室温下搅拌3h。反应混合物用EDCI(3.4g，18mmol，1.4eq)和DMAP(0.11g，9.91mmol，0.07eq)在室温下处理，所得到的溶液搅拌12h。反应混合物用1NHCl水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取溶液(4×50mL)。合并的有机萃取液用10％LiCl水溶液洗涤(3×70mL)，干燥(Na₂SO₄)，过滤后将滤液真空浓缩得到为固体的产物(2.5g，73％)，其直接使用不再进一步纯化。¹HNMR(DMSO-D₆)δ8.17-8.20(m，1H)，8.03-8.05(m，1H)，7.38-7.46(m，2H)，7.16-7.22(m，2H)，6.37(dd，1H，J＝6.94Hz)，5.13(s，2H)，3.73(s，3H)；HRMS(ESI)：计算值：262.0879，实测值：262.0885。

B)1-(4-氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸

在室温下，将1-(4-氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(2.4g，9.2mmol，1.0eq)的MeOH(25ml)溶液用5N氢氧化钠水溶液(4.6mL，24mmol，2.6eq)处理，反应混合物搅拌15h。反应液真空浓缩混合物，用水稀释，溶液用乙酸乙酯萃取(弃去有机部分)。水部分冷却至0℃，用浓HCl酸化。所得到的固体过滤后，用水洗涤，固体真空干燥得到产物(1.6g，70％)，其足够纯可以直接用于接下来的步骤中不再进一步纯化。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.44-8.39(m，2H)，7.46-7.42(m，2H)，7.24-7.18(m，2H)，6.78(d，lH，J＝6.98Hz)，5.31(s，2H)；HRMs(ESI)，计算值：248.0723，实测值：248.0718。

C)N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苄基)-2-氧代-1，2-二-氢吡啶-3-甲酰胺，盐酸盐

在室温下，将1-(4-氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(0.051g，0.21mmol，1.0eq)、4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(0.50g，0.21mmol，1.0eq，实施例132化合物B)和TBTU(0.086g，0.23mmol，1.1eq)在DMF(1mL)中的均匀混合物用DIPEA(0.11mL，0.62mmol，3.0eq)处理。反应混合物搅拌12h后，用10％LiCl水溶液(15mL)猝灭。所得到的溶液用乙酸乙酯萃取(4×40mL)。合并的有机萃取液用10％LiCl水溶液洗涤(4×50mL)，干燥(Na₂SO₄)，过滤后将滤液真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(SiO₂，用0-2.5％MeOH的CHCl₃溶液洗脱)，将适当的级份分离后真空浓缩。将游离碱溶解于THF中，冷却至0℃，该均匀溶液用无水4N HCl的二嚼烷溶液处理。反应混合物温热至室温并真空浓缩，残余物用二乙醚研磨。固体真空干燥后得到标题化合物(0.062g，59％)，为HCl盐。¹H NMR(DMSO-d₆)

12.43(s，1H)，12.27(s，1H)，8.50-8.52(m，1H)，8.35-8.37(m，1H)，8.25-8.27(m，1H)，8.05-8.08(m，1H)，7.43-7.55(m，5H)，7.20-7.24(m，2H)，6.7l(t，1H，J＝6.89Hz)，6.65(d，1H，J＝6.03Hz)，6.43(s，1H)，5.32(s，2H)；HRMS(ESI⁺)：计算值：473.1425，实测值：473.1427。

实施例251

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苄基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，三氟乙酸盐

A)1-((4-氟苄基)氨甲酰基)环丙烷甲酸

在0℃下，向1，1-环丙烷甲酸(390mg，3.0mmol，Aldrich)的THF(5mL)溶液中加入三乙胺(0.418mL，3.0mmol)。反应混合物在0℃下搅拌30分钟，用亚硫酰氯(0.219mL，3.0mmol，Aldrich)处理。反应混合物然后在0℃下再搅拌30分钟，加入4-氟苄基胺(375mg，3.0mmol，Aldrich)在2mL THF中的溶液。反应混合物在0℃下搅拌2h，用100mL乙酸乙酯稀释，1N NaOH(10mL)萃取。水相用1N HCl酸化至pH 1-2。所形成的固体通过过滤收集(343mg，48％)。MS(ESI⁺)m/z238.2(M+H)⁺。

B)N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苄基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，三氟乙酸盐

在室温下，向4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(45mg，0.1mmol，实施例132化合物B)和1-((4-氟苄基)氨甲酰基)环丙烷甲酸(24mg，0.1mml)的DMF(0.5mL)溶液中加入HATU(57mg.，0.15mmol，PerseptiveBiosystem)和DIEA(0.05mL，0.3mmol，Aldrich)。反应混合物在室温下搅拌2h，然后通过加入2mL甲醇猝灭。反应混合物通过制备性HPLC纯化。将所要级份合并后减压浓缩，冷冻至干，得到目标产物(39mg，67％)，为白色固体。¹H NMR(DMSO-D₆)δ11.99(br s，1H)，10.81(s，1H)，8.46(t，1H，J＝5.8Hz)，8.13(d，1H，J＝6.1Hz)，7.86(dd，1H，J＝13.2，2.2Hz)，7.41-7.46(m，2H)，7.37(t，1H，J＝9.1Hz)，7.28-7.32(m，2H)，7.13(t，3H，J＝9.1Hz)，6.44(d，1H，J＝6.1Hz)，6.30(s，1H)，4.30(d，2H，J＝5.5Hz)，1.39(d，4H，J＝2.2Hz)；MS(ESI⁺)m/z463.1(M+H)⁺。

实施例252

N-(4-(1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺

A)1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸

在0℃下，向1，1-环丙烷甲酸(390mg，3.0mmol，Aldrich)的THF(5mL)溶液中加入三乙胺(0.418mL，3.0mmol)。反应混合物在0℃下搅拌30分钟后，用亚硫酰氯(0.219mL，3.0mmol，Aldrich)处理。反应混合物在0℃下再搅拌30分钟，用4-氟苯胺(333mg，3.0mmol，Aldrich)在2mL THF中的溶液处理。反应混合物在0℃下搅拌2h，然后用100mL乙酸乙酯稀释，1NNaOH(10mL)萃取。水相用1N HCl酸化至pH 1-2。所形成的固体通过过滤收集(508mg，76％)。MS(ESI⁺)m/z 224.2(M+H)⁺。

B)N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺

按照与实施例251步骤B类似的方法制备(41mg，73％)。¹H NMR(DMSO-D₆)δ11.97(br s，1H)，10.35(s，1H)，9.99(s，1H)，8.12(d，1H，J＝5.5Hz)，7.85(d，1H，J＝13.2Hz)，7.62(m，2H)，7.43(m，2H)，7.36(t，1H，J＝9.4Hz)，7.14(t，2H，J＝9.1Hz)，6.43(d，1H，J＝5.5Hz)，6.29(s，1H)，1.46(d，4H，J＝2.8Hz)；MS(ESI⁺)m/z 449.1(M+H)⁺。

实施例253

N-(4-(3-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

A)2-溴-1-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮

在室温下，向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.00g，3.66mmol，实施例132化合物A)的DCE(100mL)溶液中加入氯化铝(2.43g，18.3mmol，Alfa Aesar)。反应混合物在室温下搅拌1h，然后用溴代乙酰氯(7.32mmol，Aldrich)处理。反应混合物随后在室温下搅拌2h，通过加入100mLEtOAc、30mL MeOH、和30mL饱和K₂HPO₄水溶液猝灭。上述混合物通过Celite^垫过滤。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(SiO₂，用2-5％MeOH的二氯甲烷溶液洗脱)，得到目标产物(1.12g，78％)，为浅黄色固体。MS(ESI⁺)m/z393.9(M+H)⁺。

B)4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻唑-2-胺

向2-溴-1-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮(392mg，1.0mmol)的乙酸(10mL)溶液中加入硫脲(228mg，3.0mmol，Aldrich)。反应混合物在室温下搅拌3h，然后用50mL EtOAc稀释。反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤。有机层干燥(MgSO₄)并真空浓缩得到浅黄色固体。将固体溶解于混合溶剂(20mL THF和40mL MeOH)中。然后向所得到的溶液中加入氯化铵(267mg，5.0mmol，EMD)和Zn粉(327mg，5.0mmol，Aldrich)。反应混合物在室温下搅拌过夜，用100mL EtOAc稀释并通过Celite^垫过滤。滤液真空浓缩，所得到的残余物通过制备性HPLC纯化。将所要级份合并后，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，减压浓缩。所形成的固体通过过滤收集(194mg，两步骤收率57％)。MS(ESI⁺)m/z 342.2(M+H)⁺。

D)N-(4-(3-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

按照与实施例242步骤C类似的方法制备(5.6mg，12％)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.60(dd，1H，J＝5.5，1.7Hz)，8.08(d，1H，J＝5.5Hz)，7.90-7.88(m，2H)，7.67(s，1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.29(d，1H，J＝5.5Hz)，7.25-7.18(m，4H)，6.65(t，1H，J＝7.4Hz)，6.43(d，1H，J＝6.1Hz)；MS(ESI⁺)m/z 557.1(M+H)⁺。

实施例254

N-(4-(3-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2，6-二氟苯甲酰胺，三氟乙酸盐

在-20℃下，向4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻唑-2-胺(20mg，0.06mmol，实施例253化合物B)在0.5mL吡啶中的溶液中加入2，6-二氟苯甲酰氯(10.6mg，0.06mmol，Aldrich)在0.3mL二氯甲烷中的溶液。反应混合物在-20℃下搅拌30分钟，然后通过加入MeOH(0.5mL)猝灭。真空浓缩反应混合物，所得到的残余物通过制备性HPLC纯化。将所要级份合并后，减压浓缩并冻干得到目标产物(TFA盐，9.2mg，22％)，为白色固体。¹H NMR(CD₃OD)δ8.10(d，1H，J＝6.1Hz)，7.68(s，1H)，7.48-7.37(m，2H)，7.24(t，1H，J＝8.3Hz)，7.05-7.01(m，3H)，6.86(s，1H)，6.46(d，1H，J＝5.5Hz)；MS(ESI⁺)m/z 482.1(M+H)⁺。

实施例255

1-(4-(3-(2-(二甲氨基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

B)2-(二甲氨基)-1-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮

在0℃下，向2-溴-1-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮(96mg，0.24mmol，实施例253化合物A)的THF(5mL)溶液中加入二甲胺(1.0M THF溶液，0.72mL，0.72mmol)。反应混合物在0℃下搅拌1h，减压浓缩得到目标产物(80mg，93％)，为浅黄色固体，将其用冷水洗涤并风干。MS(ESI⁺)m/z 359.2(M+H)⁺。

C)1-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-(二甲氨基)乙酮

向2-(二甲氨基)-1-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮(80mg，0.22mmol)在混合溶剂(5mL THF和5mL MeOH)中的溶液中加入氯化铵(64.2mg，1.2mmol，EMD)和Zn粉(78.4mg，1.2mmol，Aldrich)。反应混合物在室温下搅拌过夜，用30mL EtOAc稀释，通过Celite^垫过滤。滤液真空浓缩，所得到的残余物通过制备性HPLC纯化。将所要级份合并后，用饱和NaHCO₃水溶液中和并真空浓缩。所形成的固体通过过滤收集(51mg，71％)。MS(ESI⁺)m/z 328.1(M+H)⁺。

D)1-(4-(3-(2-(二甲氨基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

按照与实施例132步骤C类似的方法制备(5.7mg，11％)。¹H NMR(CD₃OD)δ10.67(s，1H)，8.27(s，1H)，8.08(d，1H，J＝6.1Hz)，7.65(d，1H，J＝12.6Hz)，7.24-7.16(m，4H)，6.96(t，2H，J＝8.8Hz)，6.45(d，1H，J＝5.5Hz)，4.74(s，2H)，3.60(s，2H)，2.86(s，6H)；MS(ESI⁺)m/z 508.2(M+H)⁺。

实施例256

2，6-二氟-N-(3-氟-4-(3-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)苯甲酰胺

按照与实施例254类似的方法制备。¹HNMR(CD₃OD)δ8.29(d，1H，J＝6.6Hz)，8.13(d，1H，J＝5.5Hz)，7.80(dd，1H，J＝12.7，2.2Hz)，7.46-7.38(m，2H)，7.23(t，1H，J＝9.1Hz)，7.03(t，2H，J＝8.3Hz)，6.53(d，1H，J＝5.5Hz)，5.01-4.86(m，2H)，4.49-4.46(m，1H)，3.77-3.64(m，2H)，3.35-3.06(m，2H)，2.25-1.98(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z511.2(M+H)⁺。

实施例257

2，6-二氟-N-(3-氟-4-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)苯甲酰胺

按照与实施例254类似的方法制备。¹H NMR(CD₃OD)δ8.23(s，1H)，8.11(d，1H，J＝5.5Hz)，7.79(dd，1H，J＝12.1，2.2Hz)，7.46-7.34(m，2H)，7.16(t，1H，J＝8.8Hz)，7.03(t，2H，J＝8.3Hz)，6.53(d，1H，J＝6.1Hz)，4.11(s，2H)，3.21-2.92(m，8H)，2.76(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z524.3(M+H)⁺。

实施例258

N-(3-氟-4-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

按照与实施例253类似的方法制备。¹H NMR(CD₃OD)δ8.59(dd，1H，J＝7.2，2.2Hz)，8.53(s，1H)，8.08(d，1H，J＝5.5Hz)，7.89-7.85(m，2H)，7.44-7.41(m，2H)，7.28-7.18(m，3H)，7.15(t，1H，J＝8.8Hz)，6.65(t，1H，J＝6.7Hz)，6.48(d，1H，J＝5.5Hz)，4.13(s，2H)，3.21-2.89(bm，8)，2.76(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z599.2(M+H)⁺。

实施例259

1-(3-氟-4-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

按照与实施例255类似的方法制备。¹H NMR(CD₃OD)δ8.28(s，1H)，8.12(d，1H，J＝6.1Hz)，7.66(dd，1H，J＝10.1，2.8Hz)，7.28-7.16(m，4H)，6.97-6.92(m，3H)，6.5 1(d，1H，J＝6.1Hz)，4.43(s，2H)，3.88(s，2H)，3.49(s，2H)，3.37-3.20(m，4H)，2.82(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z563.2(M+H)⁺。

实施例260

1-(3-氟-4-(3-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

按照与实施例255类似的方法制备。¹H NMR(CD₃OD)δ10.69(s，1H)，8.27(d，1H，J＝8.8Hz)，8.09(d，1H，J＝5.5Hz)，7.66(d，1H，J＝12.7Hz)，7.27-7.16(m，4H)，6.98(t，2H，J＝8.8Hz)，6.47(d，1H，J＝5.5Hz)，4.99(m，1H)，4.49-4.44(m，2H)，3.90-3.68(m，2H)，3.62(s，2H)，3.37-3.09(m，2H)，2.15-1.92(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z 550.1(M+H)⁺。

实施例261

2-氟-N-(3-氟-4-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-6-甲氧基苯甲酰胺

A)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

在-40℃下，向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.68g，6.15mmol，实施例132化合物A)在20mL DMF中的溶液中加入氢化钠(271mg，6.77mmol，60％矿物油溶液，Aldrich)。反应混合物在0℃下搅拌30分钟，冷却至-40℃，用2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基氯化物(1.20mL，6.77mmol，Aldrich)处理。反应混合物在室温下搅拌1h，通过加入冷水(40mL)猝灭，用EtOAc萃取(3×100mL)。合并的有机萃取液干燥(MgSO₄)后真空浓缩得到目标产物(2.40g，97％)，为褐色固体。MS(ESI⁺)m/z404.2(M+H)⁺。

B)3-溴-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

在0℃下，向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.40g，5.96mmol)在20mL乙腈中的溶液中加入NBS(1.01g，5.69mmol，Aldrich)在10mL乙腈中的溶液。反应混合物在0℃下搅拌30分钟，通过加入冷水(50mL)猝灭，用EtOAc萃取(3×120mL)。合并的有机萃取液干燥(MgSO₄)并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(SiO₂，用二氯甲烷洗脱)，得到目标产物(2.70g，94％)，为浅黄色油状物。MS(ESI⁺)m/z 482.9(M+H)⁺。

C)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-(吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

在密闭试管中装入3-溴-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(480mg，1.0mmol)的甲苯(5 mL)溶液、吡啶-4-基硼酸(246mg，2.0mmol，Lancaster)、0.5mL乙醇、和磷酸钾(1.0mL，2M溶液，2.0mmol)。向混合物中鼓泡通入氩气持续15分钟，反应混合物用四(三苯基磷)Pd(0)(58mg，0.05mmol，Strem)处理。试管密闭后，混合物在95℃下加热18h，同时剧烈搅拌。反应混合物然后冷却至室温，用EtOAc稀释。混合物用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(SiO₂，用2％MeOH的二氯甲烷溶液洗脱)，得到目标产物(237mg，49％)，为褐色稠油状物。MS(ESI⁺)m/z 481.1(M+H)⁺。

D)3-氟-4-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯胺

向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-(吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(237mg，0.49mmol)在混合溶剂(8mL MeOH和4mL THF)中的溶液中加入氯化铵(131mg，2.49mmol，EMC)和锌粉(163mg，2.49mmol，Aldrich)。反应混合物在室温下搅拌3h，用EtOAc稀释(40mL)，通过Celite^垫过滤。滤液真空浓缩得到固体。MS(ESI⁺)m/z451.3(M+H)⁺。将该固体溶解于15mL THF中，用TBAF(4mL，1.0M THF溶液，Aldrich)和乙烷-1，2-二胺(0.4mL，Aldrich)处理。反应混合物回流16h，冷却至室温，用EtOAc稀释，盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(SiO₂，用2-5％MeOH的二氯甲烷溶液洗脱)，得到目标产物(127mg，两步81％)。MS(ESI⁺)m/z 321.2(M+H)⁺。

E)2-氟-N-(3-氟-4-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-6-甲氧基苯甲酰胺

按照与实施例254类似的方法制备(3.2mg，7％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.92(s，1H)，10.80(s，1H)，8.72(d，2H，J＝7.2Hz)，8.44(s，1H)，8.31(d，2H，J＝7.2Hz)，8.16(d，2H，J＝5.5Hz)，7.94-7.86(m，1H)，7.55-7.41(m，2H)，6.97-6.91(m，1H)，6.88(t，1H，J＝8.8Hz)，6.45(d，1H，J＝5.5Hz)，3.78(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z473.1(M+H)⁺。

实施例262

2-氟-N-(3-氟-4-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)苯甲酰胺

按照与实施例261类似的方法制备。¹HNMR(DMSO-d₆)δ12.97(s，1H)，10.76(s，1H)，8.78(d，2H，J＝8.8Hz)，8.50(s，1H)，8.36(d，2H，J＝6.1Hz)，8.23(d，1H，J＝5.5Hz)，7.96(d，1H，J＝8.8Hz)，7.70-7.54(m，4H)，7.39-7.35(m，2H)，6.50(d，1H，J＝5.5Hz)；MS(ESI⁺)m/z443.1(M+H)⁺。

实施例263

2，6-二氟-N-(3-氟-4-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)苯甲酰胺

按照与实施例261类似的方法制备。¹HNMR(DMSO-d₆)δ12.89(s，1H)，11.10(s，1H)，8.70(d，2H，J＝6.6Hz)，8.42(s，1H)，8.27(d，2H，J＝6.6Hz)，8.16(d，1H，J＝5.5Hz)，7.86(d，1H，J＝11.6Hz)，7.58-7.48(m，3H)，7.23(t，2H，J＝8.3Hz)，6.45(d，1H，J＝5.5Hz)；MS(ESI⁺)m/z 461.1(M+H)⁺。

实施例264

1-(4-(3-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸盐

在室温下，向4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻唑-2-胺(34mg，0.1mmol，实施例253化合物B)在混合溶剂(0.5mL DMF和0.5mL THF)中的溶液中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯的甲苯(0.4M，0.25ml，0.1mmol，实施例4化合物C)溶液。反应混合物在室温下搅拌1h，真空浓缩，所得到的残余物通过制备性HPLC纯化。将所要级份合并后，减压浓缩并冻干得到目标产物(TFA盐，21.2mg，28％)，为白色固体。¹H NMR(CD₃OD)δ10.69(s，1H)，8.08(d，1H，J＝5.5Hz)，7.68(s，1H)，7.66(d，1H，J＝12.1Hz)，7.26-7.18(m，4H)，6.98(t，2H，J＝8.8Hz)，6.84(s，1H)，6.42(d，1H，J＝6.1Hz)，3.62(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z521.1(M+H)⁺。

实施例265

1-(3-氟-4-(3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

按照与实施例264类似的方法制备。¹H NMR(DMSO-d₆)δ 12.71(s，1H)，11.04(s，1H)，10.61(s，1H)，9.18(s，1H)，8.84(d，1H，J＝8.3Hz)，8.74(d，1H，J＝5.5Hz)，8.20(d，1H，J＝5.5Hz)，8.12(s，1H)，8.06(dd，1H，J＝8.3，2.8Hz)，7.78(dd，1H，J＝12.7，2.2Hz)，7.47(t，1H，J＝8.8Hz)，7.40-7.34(m，3H)，7.16(t，2H，J＝8.8Hz)，6.41(d，1H，J＝5.5Hz)，3.75(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z500.1(M+H)⁺。

实施例266

6-(4-氟-苯基)-1-氧基-吡啶-2-羧酸[3-氟-4-(3-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺

按照与实施例241类似的方法制备。¹H NMR(DMSO-d₆)δ13.58(s，1H)，12.50(s，1H)，9.10(s，1H)，8.66(d，1H，J＝5.5Hz)，8.32(dd，1H，J＝8.2，2.2Hz)，8.19(d，1H，J＝5.5Hz)，8.05-8.02(m，2H)，7.89-7.85(m，5H)，7.73(t，1H，J＝7.7Hz)，7.60(d，1H，J＝8.8Hz)，7.50(t，1H，J＝8.8Hz)，7.38(t，2H，J＝8.8Hz)，6.41(d，1H，J＝6.5Hz)；MS(ESI⁺)m/z536.2(M+H)⁺。

实施例267

N-(3-氟-4-(3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

按照与实施例245类似的方法制备。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.48(s，1H)，12.15(s，1H)，9.09(s，1H)，8.65-8.59(m，3H)，8.18(d，1H，J＝5.5Hz)，8.15(dd，1H，J＝6.6，2.2Hz)，8.04-7.99(m，2H)，7.88(m，1H)，7.59-7.46(m，7H)，6.74(t，1H，J＝7.2Hz)，6.40(d，1H，J＝5.5Hz)；MS(ESI⁺)m/z518.1(M+H)⁺。

实施例268

N-(3-氟-4-(3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)烟酰胺

按照与实施例254类似的方法制备。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.65(s，1H)，10.96(s，1H)，9.22(s，1H)，9.18(s，1H)，8.84(t，2H，J＝5.0Hz)，8.74(d，1H，J＝5.5Hz)，8.49(d，1H，J＝8.3Hz)，8.21(d，1H，J＝5.5Hz)，8.11(d，1H，J＝1.7Hz)，8.08-8.01(m，2H)，7.73-7.69(m，2H)，7.54(t，1H，J＝8.8Hz)，6.43(d，1H，J＝5.5Hz)；MS(ESI⁺)m/z426.2(M+H)⁺。

实施例269

2，6-二氟-N-(3-氟-4-(3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)苯甲酰胺

按照与实施例254类似的方法制备。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.23(s，1H)，9.20(d，1H，J＝1.7Hz)，8.87(d，1H，J＝8.3Hz)，8.77(d，1H，J＝5.5Hz)，8.23(d，1H，J＝5.5Hz)，8.55(s，1H)，8.08(dd，1H，J＝8.2，2.2Hz)，7.90(d，1H，J＝13.7Hz)，7.62-7.55(m，3H)，7.27(t，2H，J＝8.3Hz)，6.50(d，1H，J＝5.5Hz)；MS(ESI⁺)m/z461.1(M+H)⁺。

实施例270

1-(3-氟-4-(3-(2，2，2-三氯乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)1-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2，2，2-三氯乙酮

在室温下，向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(546mg，2.0mmol，实施例132化合物A)在100mL二氯乙烷中的溶液中加入氯化铝(1.33g，10mmol，Alfa Aesar)。反应混合物在室温下搅拌30分钟，用三氯乙酰氯(0.34mL，3.0mmol)处理，然后在45℃下搅拌5h。冷却至0℃后，向混合物中加入冰水(30mL)，使用K₂HPO₄水溶液调节pH至7-8。混合物随后通过Celite^垫过滤。有机层干燥(MgSO₄)并真空浓缩，所得到的残余物通过快速色谱法纯化(SiO₂，用2-7％MeOH的二氯甲烷溶液洗脱)，得到2，2，2-三氯-1-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮(498mg，60％)。MS(ESI⁺)m/z 417.9(M+H)⁺。

向上述中间体(83mg，0.2mmol)在混合溶剂(3mL MeOH和2mL THF)中的溶液中加入氯化铵(53.5mg，1.0mmol，EMC)和锌粉(65.4mg，1.0mmol，Aldrich)。反应混合物在室温下搅拌3h，用EtOAc稀释(10mL)，通过Celite^垫过滤。滤液真空浓缩得到为固体的目标产物(78mg，100％)。MS(ESI⁺)m/z390.1，392.1(M+H)⁺。

C)1-(3-氟-4-(3-(2，2，2-三氯乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

按照与实施例264类似的方法制备(33mg，37％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ13.18(s，1H)，11.02(s，1H)，10.57(s，1H)，8.62(s，1H)，8.25(d，1H，J＝5.5Hz)，7.78(dd，1H，J＝10.5，2.2Hz)，7.38-7.35(m，3H)，7.28(t，1H，J＝9.4Hz)，7.18(t，2H，J＝8.8Hz)，6.52(d，1H，J＝5.5Hz)，3.75(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z 567.05(M+H)⁺。

实施例271

1-(4-(3-((吡啶-3-基甲基)氨甲酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

向1-(3-氟-4-(3-(2，2，2-三氯乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(7.0mg，0.012mmol，实施例270)在0.5mLDMF中的溶液中加入3-(氨甲基)吡啶(10mg，0.092mmol，Aldrich)。反应混合物在室温下搅拌1h，然后通过加入1mL冷水猝灭。所形成的沉淀通过过滤收集，用冷水(1mL)和冷乙腈(1mL)洗涤并真空干燥得到目标产物(4.3mg，64％)，为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.38(s，1H)，11.03(s，1H)，10.57(s，1H)，8.48(s，1H)，8.40(t，1H，J＝5.5Hz)，8.34(d，1H，J＝3.3Hz)，8.11(d，1H，J＝5.5Hz)，8.00(s，1H)，7.73(d，1H，J＝13.2Hz)，7.65(d，1H，J＝7.7Hz)，7.37-7.29(m，4H)，7.16(t，3H，J＝8.8Hz)，6.34(d，1H，J＝5.5Hz)，4.48(d，2H，J＝5.5Hz)，3.74(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z567.1(M+H)⁺。

实施例272

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺

A)1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸

向6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2，5]-辛烷-4，8-二酮(1.02g，6.0mmol，Aldrich)在3mL DMF中的溶液中加入4-氟苯胺(666mg，6.0mmol，Aldrich)。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物倾入冷水(10mL)。所形成的沉淀通过过滤收集，用水洗涤并真空干燥得到目标产物(980mg，73％)，为黄褐色固体。MS(ESI⁺)m/z224.3(M+H)⁺。

B)N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺

按照与实施例251步骤B类似的方法制备(98mg，49％)。¹H NMR(DMSO-d9₆)δ11.76(s，1H)，10.63(s，1H)，8.06(d，1H，J＝5.5Hz)，7.86(dd，1H，J＝13.2，2.2Hz)，7.71-7.68(m，2H)，7.45-7.36(m，3H)，7.25(t，2H，J＝8.8Hz)，6.38(d，1H，J＝6.5Hz)，6.22(dd，1H，J＝3.3，2.2Hz)，3.94-3.89(m，2H)，3.77(t，1H，J＝8.5Hz)，2.49-2.33(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z449.2(M+H)⁺。

实施例273

N-(3-氟-4-(3-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

向N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(22.4mg，0.05mmol，实施例272化合物B)和多聚甲醛(2.4mg，0.08mmol)在混合溶剂(1mL异丙醇和0.2mL DMF)中的溶液中加入哌啶(8.5mg，0.1mmol)。反应混合物在85℃下加热7h，真空浓缩，所得到的残余物通过制备性HPLC纯化。将所要级份冻干得到目标产物(TFA盐，3.4mg，13％)，为白色固体。¹H NMR(CD₃OD)δ8.15(d，1H，J＝5.5Hz)，7.91(dd，1H，J＝11.0，2.2Hz)，7.67-7.63(m，3H)，7.48-7.38(m，2H)，7.15(t，2H，J＝8.8Hz)，6.45(d，1H，J＝5.5Hz)，4.64(s，2H)，3.99-3.95(m，2H)，3.81(t，1H，J＝8.8Hz)，3.61-3.59(m，2H)，3.10-3.06(m，2H)，2.61-2.47(m，2H)，1.97-1.93(m，2H)，1.81-1.71(m，4H)；MS(ESI⁺)m/z546.2(M+H)⁺。

实施例274

N-(3-氟-4-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺

按照与实施例273类似的方法制备。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.13(s，1H)，10.62(s，1H)，8.04(d，1H，J＝5.5Hz)，7.84(dd，1H，J＝13.2，2.2Hz)，7.65-7.62(m，3H)，7.43-7.39(m，2H)，7.19(t，2H，J＝8.8Hz)，6.25(d，1H，J＝6.5Hz)，4.54(d，2H，J＝3.3Hz)，3.91-3.85(m，2H)，3.72(t，1H，J＝8.5Hz)，3.38-3.37(m，2H)，3.20-3.77(m，2H)，2.38-2.31(m，2H)，1.95-1.91(m，2H)，1.81-1.76(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z532.2(M+H)⁺。

实施例275

N-(3-氟-4-(3-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺

按照与实施例273类似的方法制备。¹HNMR(DMSO-d₆)δ11.71(s，1H)，10.88(s，1H)，8.00(d，1H，J＝5.5Hz)，7.79(dd，1H，J＝12.7，2.2Hz)，7.67-7.64(m，2H)，7.30-7.35(m，3H)，7.20(t，2H，J＝8.8Hz)，6.30(d，1H，J＝6.5Hz)，6.16(s，1H)，4.51(d，1H，J＝4.4Hz)，3.83-3.79(m，2H)，3.38(m，1H)，3.70-2.69(m，5H)，2.28-2.19(m，3H)，1.65-1.62(m，2H)，1.37-1.26(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z562.2(M+H)⁺。

实施例276

1-(4-(3-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)4-(3-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺

向4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(49mg，0.2mmol，实施例132化合物B)在2mL甲醇中的溶液中加入氢氧化钠(40mg，1.0mmol，EMD)和3-氟苯甲醛(62mg，0.5mmol，Aldrich)。反应混合物在室温下搅拌16h，倾入冷水(5mL)中，用EtOAc萃取(3×30mL)。有机萃取液干燥(MgSO₄)后真空浓缩。残余物溶解于2mL二氯甲烷中，用1mL TFA和0.2mL三乙基甲硅烷(Aldrich)处理。反应混合物搅拌1h并减压浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化，将所要级份合并后真空浓缩，用饱和NaHCO₃水溶液中和，二氯甲烷萃取。有机萃取液干燥(MgSO₄)后真空浓缩得到目标化合物(12.1mg，两步收率35％)。MS(ESI⁺)m/z 351.4(M+H)⁺。

B)1-(4-(3-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

按照与实施例264类似的方法制备(3.4mg，11％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.58(s，1H)，10.96(s，1H)，10.49(s，1H)，7.95(d，1H，J＝5.5Hz)，7.67(dd，1H，J＝11.6，2.1Hz)，7.31-6.67(m，12H)，6.10(d，1H，J＝5.5Hz)，4.09(s，2H)，3.68(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z 531.2(M+H)⁺。

实施例277

N-(4-(3-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺

按照与实施例273类似的方法制备。¹HNMR(DMSO-d₆)δ11.74(s，1H)，10.62(s，1H)，8.03(d，1H，J＝5.5Hz)，7.84(dd，1H，J＝12.7，2.2Hz)，7.71-7.68(m，2H)，7.41(d，1H，J＝8.8Hz)，7.30(d，1H，J＝1.7Hz)，7.26-7.22(m，3H)，7.16(t，1H，J＝8.5Hz)，7.08(d，1H，J＝7.7Hz)，7.01(d，1H，J＝10.4Hz)，6.94(t，1H，J＝8.8Hz)，6.22(d，1H，J＝5.5Hz)，4.17(s，2H)，3.94-3.90(m，2H)，3.76(t，1H，J＝8.5Hz)，2.49-2.35(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z557.2(M+H)⁺。

实施例278

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺

按照与实施例261类似的方法制备(12.1mg，31％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.97(s，1H)，10.86(s，1H)，8.14(d，1H，J＝5.5Hz)，7.92(dd，1H，J＝13.2，2.2Hz)，7.54-7.42(m，4H)，7.03(d，1H，J＝8.2Hz)，6.95(t，1H，J＝8.8Hz)，6.48(d，1H，J＝6.1Hz)，6.35(d，1H，J＝1.4Hz)；MS(ESI⁺)m/z396.2(M+H)⁺。

实施例279

1-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-环丙基乙酰基)脲

A)2-环丙基乙酰基异氰酸酯

向氰酸银(435mg，3.0mmol，Aldrich)在10mL甲苯中的悬浮液中加入环丙基乙酰氯(313mg，3.0mmol，Aldrich)。反应混合物回流2h，冷却至室温并过滤。滤液以0.3M溶液的形式用于接下来的反应中。

B)1-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-环丙基乙酰基)脲

按照与实施例264类似的方法制备(13.5mg，59％)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.03(d，1H，J＝5.5Hz)，7.80-7.76(m，1H)，7.27-7.24(m，3H)，6.41(d，1H，J＝5.5Hz)，6.38(d，1H，J＝3.9Hz)，2.25(d，1H，J＝7.2Hz)，0.64-0.59(m，2H)，0.28-0.23(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z369.2(M+H)⁺。

实施例280

1-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(环丙烷羰基)脲

A)环丙烷羰基异氰酸酯

按照与实施例279步骤A类似的方法制备。

B)1-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(环丙烷羰基)脲

按照与实施例279步骤B类似的方法制备(17.2mg，60％)。¹H NMR(CD₃OD)

7.93(d，1H，J＝5.5Hz)，7.57(d，1H，J＝13.8Hz)，7.12-7.08(m，3H)，6.31(m，2H)，1.02(m，2H)，0.90(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z355.19(M+H)⁺。

实施例281

1-(2-环丙基乙酰基)-3-(3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)脲

使用实施例45的化合物B和实施例279的化合物A按照与实施例264类似的方法制备(21.0mg，81％)。¹H NMR(CD₃OD)δ7.81(s，1H)，7.74(d，1H，J＝5.5Hz)，7.25(m，3H)，4.18(t，2H，J＝5.5Hz)，3.35(t，2H，J＝1.7Hz)，2.90(t，2H，J＝5.5Hz)，2.74-2.54(m，4H)，2.45(s，3H)，2.33(t，4H，J＝2.8Hz)，1.12(m，1H)，0.67-0.64(m，2H)，0.29-0.25(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z529.3(M+H)⁺。

实施例282

1-环丙烷羰基-3-(3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)脲

使用实施例45的化合物B和实施例280的化合物A按照与实施例264类似的方法制备(20.3mg，64％)。¹H NMR(CD₃OD)δ10.85(s，1H)，7.70(s，1H)，7.76-7.72(m，2H)，7.22-7.14(m，2H)，4.14(t，2H，J＝5.5Hz)，2.94(t，2H，J＝5.5Hz)，2.89-2.60(m，4H)，2.78(s，3H)，2.34(s，4H)，1.70-1.67(m，1H)，0.99-0.95(m，2H)，0.91-0.86(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z512.3(M+H)⁺。

实施例283

N-(4-(3-(3-(二甲氨基)丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

A)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(550mg，2mmol，实施例132化合物A)和N-碘代琥珀酰亚胺(450mg，2mmol)在CH₂Cl₂(50mL)中的混合物在室温下搅拌1h。混合物用盐水洗涤，MgSO₄干燥并通过硅胶短垫，用EtOAc洗脱。滤液真空浓缩得到目标产物(定量收率)，为黄色固体。LC/MS(ESI⁺)m/z 400(M+H)⁺。

B)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯

在-40℃和N₂下，向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(400mg，1mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(60％矿物油溶液，1.2mmol)。混合物在0℃下搅拌20分钟，冷却至-40℃。向上述混合物中加入Boc₂O(330mg，1.5mmol)。混合物在-40℃下搅拌1h，用5％柠檬酸钠水溶液稀释，EtOAc萃取。有机层用MgSO₄干燥并真空浓缩。该粗化合物通过快速柱色谱法纯化(硅胶，20％EtOAc/CH₂Cl₂)，得到目标化合物(460mg，92％)，为黄色固体。LC/MS(ESI⁺)m/z 500(M+H)⁺。

C)3-(3-(二甲氨基)丙-1-炔基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯

向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.4mmol)、N，N-二甲基丙-2-炔-1-胺(66mg，0.8mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂∶CH₂Cl₂(33mg，0.04mmol)、和CuI(20mg)在三乙胺(0.4mL)和THF(3mL)中的混合物中鼓泡通入氩气，持续5分钟。反应混合物在密闭试管中于70℃下加热2h，溶剂真空除去。该粗化合物通过快速柱色谱法纯化(硅胶，5％MeOH/EtOAc)，得到目标产物(170mg，95％)，为黄色油状物。LC/MS(ESI⁺)m/z 455(M+H)⁺。

D)4-(3-(3-(二甲氨基)丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺

向3-(3-(二甲氨基)丙-1-炔基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(170mg，0.374mmol)在THF(10mL)和MeOH(10mL)中的混合物中加入Zn粉(＜10微米，500mg)和NH₄Cl(500mg)。反应混合物在室温下搅拌2h，用EtOAc稀释，通过Celite^垫过滤。滤液用饱和KH₂PO₄溶液洗涤，MgSO₄干燥，过滤后真空浓缩得到目标产物(110mg，90％)，为黄色固体。LC/MS(ESI⁺)m/z 325(M+H)⁺。

E)N-(4-(3-(3-(二甲氨基)丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

向4-(3-(3-(二甲氨基)丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(33mg，0.1mmol)、1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(46mg，0.2mmol，实施例242化合物B)、和HATU(Perseptive Biosystems，76mg，0.2mmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入DIPEA(0.1mL)。反应混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩。该粗化合物通过制备性HPLC纯化，将适当的级份冻干得到标题化合物(15mg，TFA盐，23％)，为黄色固体。¹HNMR(CD₃OD)δ8.73(dd，1H，J＝7.6，2.4Hz)，8.14(d，1H，J＝5.6Hz)，8.00-8.16(m，2H)，7.74(s，1H)，7.54-7.60(m，2H)，7.30-7.47(m，4H)，6.78(dd，1H，J＝6.8，6.8Hz)，6.47(d，1H，J＝5.6Hz)，4.30(s，2H)，2.99(s，6H)；LC/MS(ESI⁺)m/z540(M+H)⁺。

实施例284

N-(4-(3-(3-(二甲氨基)丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

将N-(4-(3-(3-(二甲氨基)丙-1-炔基)-1-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(32mg，TFA盐，0.037mmol，以实施例283步骤E的副产物形式得到)、和Pd/C(10％，100mg)在MeOH(5mL)中的混合物在1atm下氢化1h。混合物鼓泡通入N₂流，持续5分钟，通过Celite^垫过滤。滤液通过制备性HPLC纯化，得到为白色固体的标题化合物(10mg，TFA盐，39％收率)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.62(dd，1H，J＝7.2，2.0Hz)，8.04(d，1H，J＝6.4Hz)，7.95(dd，1H，J＝12.8，1.2Hz)，7.90(dd，1H，J＝6.8，2.4Hz)，7.20-7.50(m，6H)，6.66(t，1H，J＝7.20Hz)，6.43(d，1H，J＝6.4Hz)，3.11(t，2H，J＝8.0Hz)，2.96(t，2H，J＝7.2Hz)，2.77(s，6H)，2.11(m，2H)；LC/MS(ESI⁺)m/z 544(M+H)⁺。

实施例285

1-(4-(3-(3-(二甲氨基)丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸盐

在室温下，向4-(3-(3-(二甲氨基)丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(15mg，0.046mmol，实施例283化合物D)在THF(1.5mL)的溶液中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(0.05mmol，实施例4化合物C)。混合物搅拌1h后真空浓缩。该粗化合物通过制备性HPLC纯化得到目标产物(TFA盐，12mg，42％收率)，为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.30(s，1H)，10.98(s，1H)，10.52(s，1H)，10.00(s，1H)，8.07(d，1H，J＝5.6Hz)，7.74(d，1H，J＝2.4Hz)，7.73(dd，1H，J＝12.4，2.4Hz)，7.25-7.40(m，4H)，7.10(m，2H)，6.26(d，1H，J＝5.2Hz)，4.21(s，2H)，3.68(s，2H)，2.43(s，6H)；LC/MS(ESI⁺)m/z504(M+H)⁺。

实施例286

N-(4-(3-(3-(二甲氨基)丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2，6-二氟苯甲酰胺，三氟乙酸盐

在0℃下，向4-(3-(3-(二甲氨基)丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(15mg，0.046mmol，实施例283化合物D)和吡啶(0.05mL)的CH₂Cl₂(1.0mL)溶液中加入2，6-二氟苯甲酰氯(9mg，0.05mmol)。混合物在0℃下搅拌30分钟后真空浓缩。该粗化合物通过制备性HPLC纯化得到目标产物(TFA盐，11mg，41％)，为白色固体。¹H NMR(CD₃OD)δ8.05(d，1H，J＝5.6Hz)，7.82(dd，1H，J＝12.4，2.4Hz)，7.63(s，1H)，7.35-7.50(m，2H)，7.25(t，1H，J＝8.8Hz)，7.00-7.06(m，2H)，6.38(d，1H，J＝5.6Hz)，4.19(s，2H)，2.87(s，6H)；LC/MS(ESI⁺)m/z465(M+H)⁺。

实施例287

N-(4-(3-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺，盐酸盐

A)4-(3-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺

将3-溴-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(626mg，1.3mmol，实施例261化合物B)、锌粉(1.0g)、和氯化铵(1.0g)在THF(25mL)和MeOH(25mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。混合物用CH₂Cl₂稀释，通过Celite^短垫过滤。所得到的溶液随后减压浓缩，残余物通过快速柱色谱法纯化(硅胶，用30％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱)得到目标产物(420mg，71％)，为透明油状物。LC/MS(ESI⁺)m/z 453(M+H)⁺。

B)N-(4-(3-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺

向搅拌后的4-(3-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(400mg，0.85mmol)、2-氟-6-甲氧基苯甲酸(226mg，1.33mmol)、和HATU(641mg，1.33mmol)的DMF(6mL)溶液中加入DIPEA(387mg，3mmol)，再加入DMAP(50mg)。所得到的混合物搅拌过夜，用EtOAc稀释，饱和K₂HPO₄水溶液和盐水洗涤。有机层用MgSO₄干燥并真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(硅胶，用30％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱)，得到目标产物(370mg，72％)，为白色固体。LC/MS(ESI⁺)m/z 605(M+H)⁺。

C)N-4-(3-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺，盐酸盐

将N-(4-(3-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺(30mg，0.05mmol)、Zn(CN)₂(17mg，0.15mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂：CH₂Cl₂(5mg，Aldrich)、Zn(OAc)2(1mg)和锌粉(1mg)在DMF(0.6mL)中的混合物在密闭试管中于120℃下加热15h。混合物用CH₂Cl₂稀释，通过Celite^垫过滤(CH₂Cl₂)。滤液用盐水洗涤，MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩。所得到的残余物用TBAF(1M THF溶液，1.0mmol)和乙烷-1，2-二胺(30μL)的THF(3mL)溶液处理。混合物回流15h后真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化。将所要级份冻干得到白色TFA盐，将其溶解于少量MeOH/H₂O中，其中含有1N HCl(0.1mL)。上述溶液随后冻干得到标题化合物(HCl盐，12mg，53％)，为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.80(s，1H)，8.36(d，1H，J＝2.8Hz)，8.14(d，1H，J＝5.6Hz)，7.87(dd，1H，J＝12.8，2.0Hz)，7.37(m，3H)，6.95(d，1H，J＝8.4Hz)，6.88(t，1H，J＝8.8Hz)，6.41(d，1H，J＝5.2Hz)，3.79(s，3H)；LC/MS(ESI⁺)m/z 421(M+H)⁺。

实施例288

N-(4-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺

将N-(4-(3-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺(50mg，0.08mmol，实施例287化合物B)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧戊环-2-基)吡啶-2-胺(36mg，0.16mmol，Oakwood)、Pd(PPh₃)₄(10mg)、和K₃PO₄(2M H₂O溶液，0.32mmol)在甲苯(1mL)、EtOH(0.2mL)、和DME(0.4mL)中的混合物用Ar净化10分钟。反应混合物在95℃下加热2h，用EtOAc稀释，盐水洗涤。有机层用MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩得到残余物，将其用TBAF(1M THF溶液，1mL)、乙烷-1，2-二胺(50μL)的THF(3mL)溶液回流处理24h。混合物用EtOAc稀释，盐水洗涤，MgSO₄干燥并真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(硅胶，5％2M NH₃的MeOH/CH₂Cl₂溶液)得到目标产物，将其通过用1N HCl的H₂O溶液冻干转化为HCl盐(白色固体，10mg，26％收率)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.32(dd，1H，J＝9.2，2.0Hz)，8.21(d，1H，J＝6.1Hz)，8.15(d，1H，J＝2.0Hz)，7.94(dd，1H，J＝12.7，2.5Hz)，7.70(s，1H)，7.44-7.50(m，2H)，7.36(t，1H，J＝8.7Hz)，7.08(d，1H，J＝9.2Hz)，6.98(d，1H，J＝8.7Hz)，6.85(t，1H，J＝8.7Hz)，6.56(d，1H，J＝5.6Hz)，3.92(s，3H)；LC/MS(ESI⁺)m/z488(M+H)⁺。

实施例289

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

A)N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

向搅拌后的4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(24mg，0.1mmol，实施例132化合物B)、2-羟基烟酸(27mg，0.2mmol)、和HATU(76mg，0.2mmol)的DMF(1mL)溶液中加入DIPEA(0.1mL)和DMAP(5mg)。所得到的混合物在室温下搅拌2h后真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化得到目标产物(8mg，22％)，为白色固体。LC/MS(ESI⁺)m/z 365(M+H)⁺。

B)N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

将N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(8mg，0.02mmol)、Na₂CO₃(50mg)、和1-碘-3-甲基丁烷(50mg)的DMF(1mL)溶液在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物后，残余物通过制备性HPLC纯化得到目标产物(TFA盐，5mg，42％)，为白色固体。¹HNMR(CD₃OD)δ12.50(s，1H)，8.46(dd，1H，J＝7.1，2.0Hz)，8.16(d，1H，J＝6.1Hz)，7.90-8.00(m，2H)，7.38-7.44(m，2H)，7.33(t，1H，J＝8.7Hz)，6.70(d，1H，J＝6.6Hz)，6.51-6.57(m，2H)，4.08(t，2H，J＝7.6Hz)，1.51-1.53(m，3H)，0.92(d，6H，J＝6.1Hz)；LC/MS(ESI⁺)m/z 435(M+H)⁺。

实施例290

N-(3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

按照与实施例239类似的方法制备，使用3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯胺(实施例237化合物E)和2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.87(s，1H)，12.18(s，1H)，9.39(s，1H)，8.70-8.85(m，2H)，8.60(d，1H，J＝7.1Hz)，8.00-8.25(m，3H)，7.94(s，1H)，7.30-7.75(m，8H)，6.77(t，1H，J＝6.6Hz)，6.45(d，1H，J＝4.6Hz)，4.21(s，2H)，3.68(s，2H)，2.43(s，6H)；LC/MS(ESI⁺)m/z 518(M+H)⁺。

实施例291

1-(3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，盐酸盐

将3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯胺(25mg，0.078mmol，实施例237化合物E)和2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(0.09mmol甲苯溶液，实施例4化合物C)在THF中的溶液在室温下搅拌1h。真空除去溶剂，残余物通过制备性HPLC纯化得到目标产物(HCl盐，18mg，40％)，为黄色固体。¹H NMR(CD₃OD)δ10.76(s，1H)，9.19(s，1H)，8.70(d，1H，J＝8.0Hz)，8.66(d，1H，J＝5.2Hz)，8.18(d，1H，J＝6.4Hz)，8.00(dd，1H，J＝8.4，5.6Hz)，7.75(dd，1H，J＝13.2，2.4Hz)，7.10-7.35(m，4H)，6.90-7.03-7.40(m，3H)，6.63(d，1H，J＝6.4Hz)；LC/MS(ESI⁺)m/z 500(M+H)⁺。

实施例292

N-(3-氟-4-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在室温下，向NaH(88mg，60％矿物油溶液，2.2mmol)的DMF(1mL)悬浮液中搅拌加入4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(305mg，2mmol，按照Thibault，C.等人Org.Lett.2003，5，5023制备)。混合物搅拌5分钟后，加入三甲基甲硅烷基乙基氯甲基醚(350mg，2.1mmol，Aldrich)。混合物在室温下搅拌1h，倾入冰中，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并减压浓缩得到粗产物，将其通过快速色谱法纯化(5％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到为液体的标题化合物(300mg，1.06mmol，53％)。¹H NMR(CDCl₃)δ8.28(d，1H，J＝5.5Hz)，7.45(d，1H，J＝3.6Hz)，7.18(d，1H，J＝5.5Hz)，6.69(d，1H，J＝3.6Hz)，5.74(s，2H)，3.60(t，2H，J＝6.8Hz)，0.96(t，2H，J＝6.8Hz)，0.07(s，9H)；MS(ESI⁺)m/z 283和285(M+H，1Cl)⁺。

B)4-氯-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

在-78℃和氩气下向4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(150mg，0.53mmol)的THF(1mL)溶液中逐滴加入丁基锂(0.4mL，1.6M己烷溶液，6.4mmol)。混合物在相同温度下搅拌5分钟，用碘甲烷(0.1mL)处理。混合物温热至室温，通过加入饱和氯化铵溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩得到粗产物(150mg，95％)，其直接用于接下来的反应中。¹H NMR(CDCl₃)δ8.19(d，1H，J＝5.5Hz)，7.14(d，1H，J＝5.5Hz)，6.42(s，1H)，5.74(s，2H)，3.60(t，2H，J＝6.8Hz)，2.61(s，3H)，0.96(t，2H，J＝6.8Hz)，0.07(s，9H)；MS(ESI⁺)m/z297 and 299(M+H，1Cl)⁺。

C)4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

将4-氯-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(296.5mg，1mmol)和TBAF(5mL，1M THF溶液，Aldrich)的混合物回流过夜。减压除去THF，残余物用水稀释(5mL)。所形成的沉淀收集后，用水洗涤并干燥(MgSO₄)，得到标题化合物(101mg，60％)。¹H NMR(CD₃OD)δ7.99(d，1H，J＝5.5Hz)，7.06(d，1H，J＝5.5Hz)，6.23(s，1H)，2.46(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 167 and 169(M+H，1Cl)⁺。

D)2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-醇

将4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(120mg，0.72mmol)和醋酸钠(150mg，1.83mmol)在乙酸(1.5mL)中的混合物在200℃下微波加热40分钟。混合物通过制备性HPLC纯化，将适当的级份真空浓缩后冻干得到标题化合物(90mg，47％)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.09(d，1H，J＝5.5Hz)，6.80(d，1H，J＝5.5Hz)，6.49(s，1H)，2.46(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 149(M+H)⁺。

D)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

将2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-醇(90mg，TFA盐，0.34mmol)、3，4-二氟硝基苯(0.05mL)和碳酸钾(100mg，0.72mmol)在DMF(1mL)中的混合物在50℃下搅拌2h。混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取(3×5mL)。合并的萃取液用水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩得到粗产物，将其通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物(45mg，46％)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.25(dd，2H，J＝10.4，2.6Hz)，8.12(m，1H)，8.04(d，1H，J＝5.5Hz)，7.30(t，1H，J＝8.3Hz)，6.67(d，1H，J＝5.5Hz)，5.95(s，1H)，2.41(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 288(M+H)⁺。

E)3-氟-4-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯胺

将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(43mg，0.15mmol)、锌粉(50mg，0.75mmol)和氯化铵(50mg)在THF/甲醇(1/2，0.6mL)中的混合物在室温下搅拌1h，过滤并真空浓缩得到目标产物(35mg，90％)，其足够纯可以直接用于接下来的反应中。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.71(s，1H)，8.04(d，1H，J＝5.5Hz)，7.10(t，1H，J＝8.4Hz)，6.64(dd，1H，J＝10.4，2.6Hz)，6.51(m，1H)，6.35(d，1H，J＝5.5Hz)，5.95(s，1H)，5.50(s 2H)，2.41(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z258(M+H)⁺。

F)N-(3-氟-4-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在50℃下，将3-氟-4-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯胺(17mg，0.066mmol)、1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(20mg，0.086mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物与BOP试剂(50mg，0.11mmol)和三乙胺(0.01mL)搅拌1h。反应混合物冷却至室温后用水稀释。沉淀收集后用水洗涤。粗产物通过制备性HPLC纯化，将适当的级份收集后中和并真空浓缩，得到为固体的标题化合物(7.85mg，25％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.07(s，1H)，11.56(s，1H)，8.49(d，1H，J＝6.2Hz)，8.12(d，1H，J＝6.2Hz)，7.98(dd，1H，J＝10.4，2.6Hz)，7.95(d，1H，J＝5.5Hz)，7.61(m，2H)，7.43(m，3H)，7.29(t，1H，J＝8.40Hz)，6.72(t，1H，J＝6.2Hz)，6.36(d，1H，J＝5.5Hz)，5.88(s，1H)，2.32(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 473(M+H)⁺。

实施例293

N¹-(3-氟-4-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，盐酸盐

向3-氟-4-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯胺(20mg，0.078mmol，实施例292化合物E)、3-(4-氟苯氨基)-3-氧代丙酸(20mg，1mmol，实施例25化合物A)、和HATU(44mg，0.12mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物中加入DIPEA(0.1mL)。反应混合物在室温下搅拌2h后真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化得到目标产物(HCl盐，12.5mg，34％)，为白色固体。¹H NMR(CD₃OD)δ8.05(d，1H，J＝7.2Hz)，7.79(dd，1H，J＝12.7，2.8Hz)，7.50-7.53(m，2H)，7.27-7.36(m，2H)，6.97(m，2H)，6.70(d，1H，J＝6.6Hz)，6.20(s，1H)，3.47(s，2H)，2.40(s，3H)；LC/MS(ESI⁺)m/z437(M+H)⁺。

实施例294

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，盐酸盐

A)5-硝基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯

在0℃下，向2-羟基-5-硝基烟酸(0.80g，4.35mmol，Combi-Blocks)的甲醇(10mL)溶液中逐滴加入亚硫酰氯(1mL)。混合物在0℃下搅拌1h，然后在60℃下搅拌2h。减压除去过量的甲醇，残余物用碳酸氢钠水溶液中和。固体收集后，用水洗涤并干燥得到标题化合物(0.85g，99％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.44(s，1H)，8.34(s，1H)，3.67(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 199(M+H)⁺。

B)1-(4-氟苯基)-5-硝基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯

在80℃下，将5-硝基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(850mg，4.29mmol)、4-氟苯基硼酸(1.40g，10mmol，Combi-Blocks)和乙酸铜(200mg，1.1mmol)在吡啶(1mL)和二烷(20mL)中的混合物搅拌4h。反应混合物冷却至室温后用氨水溶液稀释。固体收集后，用水洗涤并干燥得到标题化合物(656mg，52％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.95(d，1H，J＝3.2Hz)，8.80(d，1H，J＝3.2Hz)，7.40(m，2H)，7.25(m，2H)，3.95(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 293(M+H)⁺。

C)1-(4-氟苯基)-5-硝基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸

在80℃下，将1-(4-氟苯基)-5-硝基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(75mg，0.245mmol)和2N NaOH溶液(1mL)的混合物搅拌2h。反应混合物冷却至室温后用1N HCl溶液酸化。所形成的固体收集后用水洗涤并干燥得到标题化合物(45mg，66％)，其直接用于接下来的反应中。¹H NMR(DMSO-d₆)δ13.41(s，1H)，9.28(d，1H，J＝3.2Hz)，8.70(d，1H，J＝3.2Hz)，7.60(m，2H)，7.41(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z279(M+H)⁺。

D)N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-5-硝基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

将1-(4-氟苯基)-5-硝基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(40mg，0.14mmol)和4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(35mg，0.14mmol，实施例132化合物B)在DMF(1mL)中的混合物与BOP试剂(100mg，0.23mmol)和三乙胺(0.1mL)在50℃下搅拌1h。反应混合物冷却至室温后，用水稀释。所形成的固体收集后，用碳酸氢钠水溶液、1N HCl溶液、和水洗涤得到标题化合物(54mg，76％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.19(s，1H)，11.04(s，1H)，9.37(d，1H，J＝2.6Hz)，9.03(d，1H，J＝2.6Hz)，8.18(d，1H，J＝5.5Hz)，8.01(dd，1H，J＝10.2，2.6Hz)，7.71(m，2H)，7.61(m，1H)，7.46(m，4H)，6.55(d，1H，J＝5.5Hz)，6.36(s，1Hz)；MS(ESI⁺)m/z 504(M+H)⁺。

E)N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，盐酸盐

在室温下，将N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-5-硝基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(51mg，0.1mmol)在DMF(1mL)和乙醇(5mL)中的溶液在Pd/C(10％，10mg)存在和氢气氛下氢化4h。反应混合物过滤后真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化，收集含有目标化合物的级份并真空浓缩。产物通过加入1N HCl溶液转化为HCl盐，冻干得到标题化合物(7.6mg，15％)，为浅黄色固体。¹H NMR(CD₃OD)δ8.56(d，1H，J＝3.2Hz)，8.3 1(d，1H，J＝5.5Hz)，8.08(dd，1H，J＝10.4，2.6Hz)，7.78(m，1H)，7.56(m，5H)，7.48(m，2H)，7.35(t，1H，J＝8.7Hz)，6.90(d，1H，J＝5.5Hz)，6.69(s，1H)；MS(ESI⁺)m/z474(M+H)⁺。

实施例295

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

A)5-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯

将1-(4-氟苯基)-5-硝基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(1.46g，5mmol，实施例294化合物B)、锌粉(1.63g，25mmol)和氯化铵(1.5g，28mmol)在甲醇/THF(1∶1，20mL)中的混合物在室温下搅拌2h。反应混合物过滤后真空浓缩得到目标产物(1.30g，99％)，其直接用于接下来的反应中不再纯化。¹HNMR(CD₃OD)δ8.08(s，1H)，7.41(m，2H)，7.29(m，3H)，3.84(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 263(M+H)⁺。

B)5-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯

向5-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(30mg，0.11mmol)和福尔马林(37％，0.1mL)的乙酸(1mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(50mg，0.23mmol)。反应混合物在室温下搅拌1h后，通过制备性HPLC纯化。收集含有目标产物的级份，中和并真空浓缩得到固体。收集上述固体，用水洗涤并干燥得到标题化合物(25mg，77％)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.31(d，1H，J＝2.6Hz)，7.41(m，2H)，7.26(m，3H)，3.89(s，3H)，2.79(s，6H)；MS(ESI⁺)m/z291(M+H)⁺。

C)5-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸

由5-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(25mg，0.086mmol)，使用实施例294步骤C中描述的步骤制备标题化合物(20mg，84％)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.31(d，1H，J＝2.6Hz)，7.41(m，2H)，7.26(m，3H)，2.70(s，6H)；MS(ESI⁺)m/z277(M+H)⁺。

D)N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

由5-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(20mg，0.072mmol)，使用实施例294步骤D中描述的步骤制备标题化合物(13.5mg，37％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.54(s，1H)，11.79(s，1H)，8.45(d，1H，J＝3.2Hz)，8.10(d，1H，J＝5.5Hz)，8.01(dd，1H，J＝10.4，2.6Hz)，7.62(m，1H)，7.44(m，6H)，6.40(d，1H，J＝5.5Hz)，6.24(s，1Hz)，2.82(s，6H)；MS(ESI⁺)m/z502(M+H)⁺。

实施例296

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-溴-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

A)5-溴-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯

由5-溴-2-羟基烟酸(Combi-Blocks)，使用实施例294步骤A和B中描述的步骤制备标题化合物，收率为69％。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.29(d，1H，J＝3.2Hz)，8.14(d，1H，J＝3.2Hz)，7.50(m，2H)，7.37(m，2H)，3.75(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z326和328(M+H，1Br)⁺。

B)5-溴-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸

由5-溴-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(65mg，0.2mmol)，使用实施例294步骤C中描述的步骤制备标题化合物(55mg，88％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.58(d，1H，J＝2.6Hz)，8.44(d，1H，J＝2.6Hz)，7.69(m，2H)，7.43(t，2H，J＝8.8Hz)；MS(ESI⁺)m/z312和314(M+H，1Br)⁺。

C)N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-溴-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

由5-溴-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(31.2mg，0.1mmol)，使用实施例294步骤D中描述的步骤制备标题化合物(28mg，52％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.93(s，1H)，11.80(s，1H)，8.53(m，2H)，8.01(dd，1H，J＝10.4，2.6Hz)，7.64(m，2H)，7.41(m，6H)，6.41(br.s，1H)，6.27(s，1H)；MS(ESI⁺)m/z537和539(M+H，1Br)⁺。

实施例297

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-5-吗啉代-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

将N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-溴-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(40mg，0.074mmol，实施例296)和吗啉(0.1mL)的二甲基乙酰胺(1mL)混合物在160℃下微波加热30分钟。反应混合物冷却至室温后，通过制备性HPLC纯化。收集含有目标产物的级份，中和后真空浓缩得到固体。固体收集后用水洗涤并干燥得到标题化合物(7.5mg，18％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.38(s，1H)，11.75(s，1H)，8.50(d，1H，J＝2.6Hz)，8.06(d，1H，J＝5.5Hz)，8.01(dd，1H，J＝10.4，2.6Hz)，7.60(m，2H)，7.41(m，6H)，6.41(d，1H，J＝5.5Hz)，6.21(s，1H)，3.72(m，4H)，3.00(m，4H)；MS(ESI⁺)m/z 544(M+H)⁺。

实施例298

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-(2-氨基乙氨基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

A)5-(2-(叔丁氧羰基)乙氨基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯

向5-溴-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(131mg，0.5mmol，实施例296化合物A)和2-氧代乙基氨甲酸叔丁酯(159mg，1mmol，Aldrich)的乙酸(1mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(212mg，1mmol)。反应混合物在室温下搅拌1h，通过加入水猝灭，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并的有机萃取液用盐水、碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥。溶液真空浓缩后，残余物通过快速柱色谱法纯化(SiO₂，10％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到为凝胶的标题化合物(60 mg，30％)。¹H NMR(CDCl₃)

7.90(d，1H，J＝2.6Hz)，7.37(m，2H)，7.13(m，2H)，6.81(d，1H，J＝2.6Hz)，3.88(s，3H)，3.30(m，2H)，3.10(m，2H)，1.46(s，9H)；MS(ESI⁺)m/z 406(M+H)⁺。

B)5-(2-(叔丁氧羰基)乙氨基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸

使用实施例294步骤C中描述的步骤由5-(2-(叔丁氧羰基)乙氨基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(60mg，0.15mmol)制备标题化合物(50mg，85％)，其直接用于接下来的反应中不再进一步纯化。¹H NMR(CDCl₃)

8.26(d，1H，J＝2.6Hz)，7.50(m，2H)，7.25(m，2H)，6.91(d，1H，J＝2.6Hz)，3.30(m，2H)，3.10(m，2H)，1.46(s，9H)；MS(ESI⁺)m/z392(M+H)⁺。

C)N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-(2-氨基乙氨基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

将5-(2-(叔丁氧羰基)乙氨基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(50mg，0.13mmol)和4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(40mg，0.16mmol，实施例132化合物B)、BOP试剂(100mg，0.23mmool)在DMF(1mL)中的混合物在50℃下与三乙胺(0.1mL)搅拌1h。反应混合物冷却至室温后用水稀释，二氯甲烷萃取(3×10mL)。合并的有机萃取液用水洗涤，干燥并真空浓缩。残余物与TFA(1mL)在室温下搅拌30分钟。除去TFA，残余物通过制备性HPLC纯化。收集含有目标产物的级份并真空浓缩。残余物通过加入1N HCl溶液转化为HCl盐，冻干得到标题化合物(20mg，27％)。¹H NMR(CD₃0D)δ8.35(d，1H，J＝2.6Hz)，8.26(d，1H，J＝5.5Hz)，8.01(dd，1H，J＝10.4，2.6Hz)，7.48(m，2H)，7.41(m，6H)，6.81(d，1H，J＝5.5Hz)，6.60(s，1H)，3.26(t，2H，J＝6.1Hz)，3.07(t，2H，J＝6.1Hz)；MS(ESI⁺)m/z 517(M+H)⁺。

实施例299

N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，三氟乙酸盐

A)4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2-氟苯胺

向4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(50mg，0.33mmol，按照Thibault，C.等人Org.Lett.2003，5，5023制备)的NMP(0.5mL)溶液中加入4-氨基-3-氟苯酚(51mg，0.40mmol)和DIEA(0.1mL，0.57mmol)。混合物在微波炉中在250℃下加热1h，然后冷却至室温。向混合物中加入NaH(10mg，0.4mmol)，混合物再在250℃下加热3h。冷却后，混合物用H₂O稀释，EtOAc萃取。有机层用H₂O、盐水洗涤，MgSO₄干燥。过滤并真空浓缩后，残余物通过快速柱色谱法纯化(ISCO RediSep^硅胶筒)，得到标题化合物(15mg，19％)。MS(ESI)m/z244.1(M+H)⁺。

B)N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，三氟乙酸

向4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2-氟苯胺(14mg，0.058mmol)和3-(4-氟苯氨基)-3-氧代丙酸(12mg，0.06mmol，实施例25化合物A)的DMF(1mL)溶液中加入DIEA(0.04mL，0.23mmol)和TBTU(22mg，0.07mmol)。反应混合物在室温下搅拌2天后真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化得到标题化合物(18mg，74％)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.25(d，1H，J＝7.5Hz)，8.19(t，1H，J＝7.5Hz)，7.55(m，2H)，7.49(d，1H，J＝3.5Hz)，7.25(d，1H，J＝8.0Hz)，7.13(d，1H，J＝7.0Hz)，7.01(m，2H)，6.84(d，1H，J＝7.0Hz)，6.60(d，1H，J＝3.5Hz)，3.60(s，2H)；MS(ESI)m/z423.1(M+H)⁺。

实施例300

N¹-(3-氟-4-(6-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺

A)6-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-醇

向6-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-醇(100mg，0.47mmol，由4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯制备：一般性参见Kitamura，C.and Yamashita，Y.J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1997，1443，其内容在此引入作为参考，使用PCT申请WO00/71129中概述的类似步骤)和4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(290mg，1.0mmol)的DMF(2mL)溶液中加入饱和K₂CO₃水溶液(2.0mL)和Pd(PPh₃)₄(60mg，0.05mmol)。反应混合物用N₂净化10分钟，然后在80℃下加热5h，在100℃下加热12h。冷却后，混合物用H₂O稀释并过滤得到粗产物，将其用DCM研磨得到标题化合物(114mg，82％收率)。MS(ESI)m/z 298.2(M+H)⁺。

B)4-氯-6-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

向6-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-醇(110mg，0.37mmol)的甲苯(100mL)悬浮液中加入1滴DMF和POCl₃(30mL)。烧瓶密封后在100℃下加热3天。反应混合物冷却至室温后真空浓缩。残余物随后溶解于DCM中，用饱和NaHCO₃水溶液中和，分离有机层。水层用DCM萃取(2×50mL)。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩得到目标产物，其直接用于接下来的步骤中。MS(ESI)m/z 316.2/318.2(M+H)⁺。

C)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

向粗产物4-氯-6-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪的MeCN(5mL)悬浮液中加入2-氟-4-硝基苯酚(59mg，0.37mmol)和DABCO(45mg，0.4mmol)。反应混合物在室温下搅拌2h。真空除去溶剂后，残余物通过快速柱色谱法纯化(ISCO RediSep^硅胶筒)得到目标化合物(54mg，两步收率33％)。MS(ESI)m/z 437.2(M+H)⁺。

D)3-氟-4-(6-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺

向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(54mg，0.12mmol)在THF(2.0mL)和MeOH(2.0mL)混合物中的溶液中加入NH₄Cl(127mg，2.4mmol)和Zn粉(78mg，1.2mmol)。反应混合物在室温下搅拌3h，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化得到目标产物(40mg，82％收率)。MS(ESI)m/z 407.19(M+H)⁺。

E)N¹-(3-氟-4-(6-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺

向3-氟-4-(6-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(15mg，0.037mmol)和3-(4-氟苯氨基)-3-氧代丙酸(8mg，0.04mmol，实施例25化合物A)的DMF(1mL)溶液中加入DIEA(0.1mL，0.57mmol)和TBTU(13mg，0.04mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜后，通过制备性HPLC纯化。收集含有目标产物的级份并真空浓缩。残余物用1N NH₄OH中和并再次浓缩。所形成的固体过滤后，用1N NH₄OH洗涤并溶解于MeOH/H₂O中，冻干得到标题化合物(8mg，37％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.49(s，1H)，10.23(s，1H)，8.63(s，1H)，8.55(s，1H)，8.06(s，1H)，8.00(d，1H，J＝7.5Hz)，7.70(m，1H)，7.50(m，2H)，7.30-7.45(m，3H)，7.04-7.17(m，3H)，6.85-6.92(m，2H)，3.36(s，4H)，3.44(s，6H)；MS(ESI)m/z 586.2(M+H)⁺。

实施例301

1-(3-氟-4-(6-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

向3-氟-4-(6-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(15mg，0.037mmol，实施例300化合物D)的THF(1mL)溶液中加入DIEA(0.1mL，0.57mmol)和2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(0.347M，0.21mL，0.074mmol，实施例4化合物C)。反应混合物在室温下搅拌1h，在Buchner漏斗上收集沉淀，用甲苯洗涤得到标题化合物(10mg，46％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.05(s，1H)，10.60(s，1H)，8.71(s，1H)，8.62(s，1H)，8.13(s，1H)，8.09(d，1H，J＝7.5Hz)，7.80(d，1H，J＝8.0Hz)，7.35-7.54(m，5H)，7.18(t，2H，J＝7.5Hz)，6.91(d，1H，J＝8.0Hz)，3.71-3.76(m，6H)，3.48-3.51(m，4H)；MS(ESI)m/z586.2(M+H)⁺。

实施例302

N¹-(3-氟-4-(6-(吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，三氟乙酸盐

A)6-(吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-醇

按照与实施例300步骤A类似的步骤，将6-(吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-醇(100mg，0.47mmol)与吡啶-4-基硼酸(172mg，1.40mmol)偶联，得到标题化合物(72mg，72％)。MS(ESI)m/z 213.2(M+H)⁺。

B)4-氯-6-(吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

按照与实施例300步骤B类似的步骤，将6-(吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-醇(62mg，0.29mmol)转化为标题化合物(30mg，45％)。MS(ESI)m/z 231.1/233.1(M+H)⁺。

C)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-(吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

按照与实施例300步骤C类似的步骤，将4-氯-6-(吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(37mg，0.16mmol)转化为目标化合物(50mg，89％)。MS(ESI)m/z352.2(M+H)⁺。

D)3-氟-4-(6-(吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺

按照与实施例300步骤D类似的步骤，将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-(吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(50mg，0.14mmol)转化为目标化合物(50mg，定量收率)。MS(ESI)m/z 322.3(M+H)⁺。

E)N¹-(3-氟-4-(6-(吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，三氟乙酸盐

按照与实施例300步骤E类似的步骤，将3-氟-4-(6-(吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(20mg，0.06mmol)转化为标题化合物(8.5mg，28％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.53(s，1H)，10.27(s，1H)，9.06(s，1H)，8.80(d，2H，J＝7.0Hz)，8.30(d，2H，J＝6.0Hz)，8.24(s，1H)，7.98(s，1H)，7.80(d，1H，J＝8.0Hz)，7.60(m，2H)，7.35-7.45(m，2H)，7.16(t，2H，J＝8.0Hz)，3.49(s，2H)；MS(ESI)m/z501.2(M+H)⁺。

实施例303

2，6-二氟-N-(3-氟-4-(6-(吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)苯甲酰胺，三氟乙酸盐

在室温下，向3-氟-4-(6-(吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(20mg，0.06mmol，实施例302化合物D)的DCM(1mL)溶液中加入DIEA(0.1mL，0.57mmol)和2，6-二氟苯甲酰氯的DCM溶液(0.5M，0.14mL，0.07mmol)。反应混合物搅拌0.5h后，用1N NH₄OH猝灭。溶液随后真空浓缩，残余物通过制备性HPLC纯化得到标题化合物(15mg，54％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.09(s，1H)，8.96(s，1H)，8.70(m，2H)，8.18(s，1H)，8.10(br.s，2H)，7.90(s，1H)，7.80(d，1H，J＝8.0Hz)，7.45-7.55(m，3H)，7.23(t，2H，J＝8.0Hz)；MS(ESI)m/z 462.2(M+H)⁺。

实施例304

1-(3-氟-4-(6-(吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸盐

按照与实施例301类似的步骤，将3-氟-4-(6-(吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(16mg，0.05mmol，实施例302化合物D)转化为标题化合物(6.5mg，26％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.99(s，1H)，10.55(s，1H)，9.04(s，1H)，8.78(d，2H，J＝6.4Hz)，8.3 1(d，2H，J＝6.4Hz)，8.20(s，1H)，7.96(s，1H)，7.72(m，1H)，7.09-7.44(m，6H)，3.69(s，2H)；MS(ESI)m/z501.2(M+H)⁺。

实施例305

N-(4-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-2，6-二氟苯甲酰胺，盐酸盐

按照与实施例134类似的步骤，将4-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯胺(36mg，0.1mmol，实施例32化合物B)转化为标题化合物(20mg，40％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.17(s，1H)，10.40(s，1H)，8.00(d，2H，J＝4.0Hz)，7.86(d，1H，J＝12.0Hz)，7.65(m，1H)，7.51(d，2H，J＝5.0Hz)，7.29(t，2H，J＝8.0Hz)，4.15(m，2H)，3.24(m，2H)，2.80(s，6H)，2.40(s，3H)，2.18(m，2H)；MS(ESI)m/z500.3(M+H)⁺。

实施例306

2，5-二氯-N-(4-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)烟酰胺，盐酸盐

按照与实施例134类似的步骤，将4-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯胺(36mg，0.1mmol，实施例32化合物B)转化为标题化合物(10mg，18％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.12(s，1H)，10.50(s，1H)，8.69(s，1H)，8.42(s，1H)，8.00(s，1H)，7.86(d，1H，J＝12Hz)，7.52(s，1H)，7.38(s，1H)，7.25(s，1H)，7.12(s，1H)，4.12(m，2H)，3.26(m，2H)，2.78(s，6H)，2.41(s，3H)，2.20(m，2H)；MS(ESI)m/z533.2(M+H)⁺。

实施例307

1-(3-氟-4-(5-甲基-6-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)4-羟基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-碳酰肼(4-Hydroxy-5-methylpyrrolo[2，1-f][1，2，4]triazine-6-carbohydrazide)

将4-羟基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯(467mg，2.11mmol，制备：参见美国专利6,670,357)溶解于N₂H₄H₂O/EtOH(4∶1，5mL)中。溶液在88℃下加热4h，冷却至室温后，真空浓缩得到标题化合物(450 mg，＞95％)。MS(ESI)m/z 208.1(M+H)⁺。

B)4-氯-5-甲基-6-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

向4-羟基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-碳酰肼(100mg，0.48mmol)的POCl₃(5mL)悬浮液中加入AcOH(50mg，0.83mmol)。反应混合物在80℃下加热3天，冷却至室温后，真空浓缩。所得到的残余物溶解于EtOAc中，用饱和NaHCO₃水溶液、盐水处理，MgSO₄干燥。过滤后浓缩，得到标题化合物，其直接用于接下来的步骤中。MS(ESI)m/z 250.1/252.1(M+H)⁺。

C)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基-6-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

按照与实施例300步骤C类似的步骤，将4-氯-5-甲基-6-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪转化为标题化合物(50mg，两步28％)。MS(ESI)m/z371.2(M+H)⁺。

D)3-氟-4-(5-甲基-6-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺

按照与实施例300步骤D类似的步骤，将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基-6-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(50mg，0.13mmol)转化为标题化合物(45 mg，＞95％)。MS(ESI)m/z 341.2(M+H)⁺。

E)1-(3-氟-4-(5-甲基-6-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

按照与实施例301类似的步骤，将3-氟-4-(5-甲基-6-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(20mg，0.06mmol)转化为标题化合物(11mg，35％)。¹H NMR(CDCl₃)δ10.80(s，1H)，8.69(s，1H)，8.18(s，1H)，7.96(s，1H)，7.70(m，1H)，7.10-7.30(m，6H)，3.75(s，2H)，2.92(s，3H)，2.64(s，3H)；MS(ESI)m/z520.2(M+H)⁺。

实施例308

N¹-(3-氟-4-(5-甲基-6-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺

按照与实施例300步骤E类似的步骤，将3-氟-4-(5-甲基-6-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(20mg，0.06mmol)转化为标题化合物(8mg，26％)。¹H NMR(CDCl₃)δ9.26(s，1H)，8.47(s，1H)，8.21(s，1H)，7.96(s，1H)，7.80(m，1H)，7.50(m，2H)，7.10-7.30(m，4H)，3.60(s，2H)，2.93(s，3H)，2.69(s，3H)；MS(ESI)m/z 520.1(M+H)⁺。

实施例309

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

A)1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸

按照与实施例294步骤B和C类似的步骤，使用2-羟基-6-甲基烟酸(Aldrich)制备。¹H NMR(DMSO-d₆)δ 8.41(d，1H，J＝6.5Hz)，8.08(s，1H)，7.51-7.48(m，4H)，6.81(d，1H，J＝6.5Hz)，2.10(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 248(M+H)⁺。

B)N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

按照与实施例294步骤D类似的步骤制备(21％收率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.11(s，1H)，11.83(s，1H)，8.56(d，1H，J＝6.5Hz)，8.13(d，1H，J＝5.5Hz)，8.01(dd，1H，J＝10.4，2.6Hz)，7.56-7.50(m，7H)，6.78(d，1H，J＝6.5Hz)，6.44(d，1H，J＝5.5Hz)，6.30(s，1H)，2.14(s，3H)；MS(ESF+)m/z473(M+H)⁺。

实施例310

4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯

A)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯

向2，2，2-三氯-1-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮(490mg，1.17mmol，参见：实施例270步骤A)在混合溶剂(10mL MeOH和10mL THF)中的溶液中加入1N NaOH(10mL，10mmol)。反应混合物在室温下搅拌3h，用EtOAc稀释(30mL)。有机层用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，干燥并真空浓缩得到目标产物(235mg，61％)，为浅褐色固体。MS(ESI⁺)m/z332.2(M+H)⁺。

B)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯

向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(230mg，0.69mmol)在混合溶剂(10mL MeOH和10mL THF)中的溶液中加入氯化铵(185mg，3.45mmol)和锌粉(226mg，3.45mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，用EtOAc稀释(50ml)，通过Celite^垫过滤。滤液真空浓缩得到目标产物(207mg，100％)，为黄色固体。MS(ESI⁺)m/z302.2(M+H)⁺。

C)4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯

按照与实施例132步骤C类似的步骤制备(61mg，36％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.01(s，1H)，10.54(s，1H)，8.15(s，1H)，8.14(d，1H，J＝5.5Hz)，7.74(dd，1H，J＝12.5，2.2Hz)，7.31-7.36(m，3H)，7.14-7.19(m，3H)，6.45(d，1H，J＝5.5Hz)，3.73(s，2H)，3.69(s，3H)。MS(ESI⁺)m/z 481.1(M+H)⁺。

实施例311

1-(3-氟-4-(3-(羟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

实施例312

1-(3-氟-4-(3-(甲氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

在0℃下向4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羧酸甲酯(19.2mg，0.04mmol，实施例310化合物C)的THF(1mL)溶液中加入DIBAL-H(1.5M甲苯溶液，133μL，0.2mmol，Aldrich)。反应混合物在0℃下搅拌2h，通过加入2mL甲醇猝灭。反应混合物真空浓缩后通过制备性HPLC纯化。收集所要级份，真空浓缩并冻干得到白色固体。LC/MS显示固体中含有两种化合物。将该固体再次通过快速柱色谱法纯化(ISCO RediSep^硅胶筒，用1-10％MeOH的二氯甲烷溶液洗脱)，得到实施例311和312。对于1-(3-氟-4-(3-(羟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(实施例311，7.47mg，42％)：¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.47(s，1H)，10.94(s，1H)，10.49(s，1H)，7.92(d，1H，J＝5.5Hz)，7.68(dd，1H，J＝13.2，2.2Hz)，7.31-7.19(m，5H)，7.09(t，2H，J＝8.8Hz)，6.10(d，1H，J＝5.5Hz)，4.68(q，1H，J＝5.5Hz)，4.65(d，1H，J＝5.5Hz)，3.67(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z453.3(M+H)⁺。对于1-(3-氟-4-(3-(甲氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(实施例312)：¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.67(s，1H)，10.97(s，1H)，10.64(s，1H)，7.96(d，1H，J＝5.5Hz)，7.68(d，1H，J＝12.5)，7.34-7.28(m，5H)，7.23(t，1H，J＝8.8Hz)，7.01(t，2H，J＝8.8Hz)，6.16(d，1H，J＝5.5Hz)，4.54(s.2H)，3.70(s，2H)，3.18(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 467.2(M+H)⁺。

实施例313

N-(6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

A)4-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-醇(210mg，1.56mmol，参见：Thibault，C.等人Org.Lett.2003，5，5023)在3mL MeCN中的溶液中加入K₂CO₃(240mg，1.74mmol)。悬浮液搅拌10分钟后用2，3-二氯-5-硝基吡啶(270mg，1.40mmol，参见：Koch，V.和Schnatterer，S.Synthesis，1990，499)处理。反应混合物搅拌12h后用20mL H₂O猝灭。溶液用EtOAc萃取，有机层用盐水洗涤，MgSO₄干燥。过滤后真空浓缩，残余物通过快速柱色谱法纯化(ISCO RediSep^硅胶筒)，得到标题化合物(220mg，54％)。MS(ESI)m/z291.1(M+H)⁺。

B)6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-5-氯吡啶-3-胺

按照与实施例132步骤B类似的步骤，将4-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(140mg，0.48mmol)还原为标题化合物(90mg，72％)。MS(ESI)m/z261.1(M+H)⁺。

C)N-(6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

按照与实施例242步骤C类似的步骤，将6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-5-氯吡啶-3-胺，二盐酸盐(14mg，0.042mmol)转化为标题化合物(5.0mg，20％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.08(s，1H)，11.86(s，1H)，8.67(d，1H，J＝2.0Hz)，8.57(dd，1H，J＝7.0，2.0Hz)，8.41(d，1H，J＝2.0Hz)，8.18(d，1H，J＝5.5Hz)，8.14(dd，1H，J＝6.5，2.0Hz)，7.60(dd，2H，J＝9.0，5.0Hz)，7.38-7.43(m，3H)，6.76(d，1H，J＝5.5Hz)，6.73(t，1H，J＝7.0Hz)，6.08(m，1H)；MS(ESI)m/z 476.2(M+H)⁺。

实施例314

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

A)40-(2，5-二氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

按照与实施例313步骤A类似的步骤，使用1，2，4-三氟-5-硝基苯，将1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-醇(268mg，2.0mmol)转化为标题化合物(230mg，40％)。MS(ESI)m/z292.2(M+H)⁺。

B)4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯胺

按照与实施例132步骤B类似的步骤，将4-(2，5-二氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(230mg，0.79mmol)转化为标题化合物(34mg，17％)。MS(ESI)m/z 262.2(M+H)⁺。

C)N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

按照与实施例242步骤C类似的步骤，将4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯胺，二盐酸盐(14mg，0.042mmol)转化为标题化合物(4.5mg，18％)。¹H NMR(DMSO-d₆)

12.42(s，1H)，11.86(s，1H)，8.61(dd，1H，J＝7.0，2.0Hz)，8.55(dd，1H，J＝12.5，7.0Hz)，8.15(dd，1H，J＝6.5，2.0Hz)，8.10(d，1H，J＝6.5Hz)，7.57-7.62(m，3H)，7.40-7.44(m，3H)，6.75(t，1H，J＝7.0Hz)，6.47(d，1H，J＝5.5Hz)，6.29(m，1H)；MS(ESI)m/z 477.2(M+H)⁺。

实施例315

1-(3-氟-4-(3-(2-羟基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)2-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-氧代乙基甲酸酯

向2-溴-1-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮(100mg，0.25mmol，实施例253化合物A)在1mL DMF中的溶液中加入甲酸钠(52mg，0.75mmol，Aldrich)。反应混合物在室温下搅拌4h，用饱和K₂HPO₄水溶液(2mL)洗涤。所形成的沉淀通过过滤收集，用冷H₂O(2mL)和乙醚(5mL)洗涤，真空干燥得到目标产物(81mg，90％)，为浅褐色固体。MS(ESI⁺)m/z360.16(M+H)⁺。

B)1-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙烷-1，2-二醇和2-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇

在0℃下向无水氢化铝(266mg，2.0mmol，Alfa Aesar)在5mL 1，2-二甲氧基乙烷的悬浮液中加入氢化锂铝(1M THF溶液，1.0mL，1.0mmol)。逐滴加入2-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-氧代乙基甲酸酯(72mg，0.2mmol)在5mL 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液。反应混合物在室温下搅拌2h，通过加入5mL冷水猝灭。混合物用EtOAc萃取(3×30mL)，合并的有机萃取液干燥(MgSO₄)，真空浓缩后通过快速柱色谱法纯化(ISCORediSep^硅胶筒，用2-10％MeOH的二氯甲烷溶液洗脱)得到1-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙烷-1，2-二醇(27mg，45％)：MS(ESI⁺)m/z 304.3(M+H)⁺和2-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇(10mg，18％)：MS(ESI⁺)m/z 288.3(M+H)⁺。

C)1-(3-氟-4-(3-(2-羟基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

由2-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇，使用与实施例264类似的步骤制备(4.5mg，28％)。¹H NMR(CD₃OD)δ10.74(s，1H)，8.06(d，1H，J＝5.5Hz)，7.74(d，1H，J＝12.1Hz)，7.29-7.25(m，4H)，7.00-6.96(m，3H)，6.51(d，1H，J＝5.5Hz)，3.80(t，2H，J＝6.6Hz)，3.62(s，2H)，3.06(t，2H，J＝6.6Hz)；MS(ESI⁺)m/z 467.3(M+H)⁺。

实施例316

1-(4-(3-(1，2-二羟乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

实施例317

1-(3-氟-4-(3-(2-羟基-1-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

使用与实施例264类似的步骤由1-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙烷-1，2-二醇(参见：实施例315步骤B)制备实施例316和317。将反应混合物真空浓缩后通过制备性HPLC纯化。收集所要级份，真空浓缩并冻干得到白色固体。LC/MS显示固体中含有1-(4-(3-(1，2-二羟乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲和1-(3-氟-4-(3-(2-羟基-1-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲。将该固体通过快速柱色谱法再次纯化(ISCORediSep^硅胶筒，使用1-10％MeOH的二氯甲烷溶液洗脱)得到两种产物：对于1-(4-(3-(1，2-二羟乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(6.3mg，16％)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.57(s，1H)，11.03(s，1H)，10.59(s，1H)，7.99(d，1H，J＝5.5Hz)，7.77(dd，1H，J＝12.6，2.2Hz)，7.41-7.32(m，4H)，7.28(d，1H，J＝2.2Hz)，7.18(t，1H，J＝8.8Hz)，7.01(t，2H，J＝8.8Hz)，6.15(d，1H，J＝5.5Hz)，5.05(m，1H)，4.91(d，1H，J＝4.4Hz)，4.60(t，1H，J＝5.8Hz)，3.79-3.75(m，1H)，3.75(s，2H)，3.47-3.44(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z483.3(M+H)⁺。对于1-(3-氟-4-(3-(2-羟基-1-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(3.2mg，8％)；¹H NMR(CD₃OD)δ8.05(d，1H，J＝5.5Hz)，7.71(d，1H，J＝12.1Hz)，7.37(s，1H)，7.28-6.25(m，4H)，6.98(t，1H，J＝8.2Hz)，6.45(d，1H，J＝5.5Hz)，3.81(m，1H)，3.73-3.71(m，2H)，3.63(s，2H)，3.34(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 497.2(M+H)⁺。

实施例318

6-(4-氟-苯基)-1-氧基-吡啶-2-羧酸[2-氟-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺

按照与实施例241类似的方法制备。HPLC t_R＝3.328分钟(YMC S5ODS 4.6×50mm，10-90％甲醇水溶液，其中含有0.2％H₃PO₄，4分钟梯度，在220nm处检测)；MS(ESI⁺)m/z 459.2(M+H)⁺。

实施例319

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(2-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，盐酸盐

A)1-(2-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸

按照与实施例242步骤A和B类似的方法制备。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.53(br m，1H)，8.51-8.53(m，1H)，8.18-8.20(m，1H)，7.48-7.51(m，2H)，730(d，1H，J＝7.96Hz)，7.13-7.17(m，1H)，6.82(t，1H，J＝6.95Hz)，4.11-4.18(m，2H)，2.66-2.68(m，2H)，2.67(s，6H)，1.98-2.05(m，2H)；HRMS(ESI)，计算值：317.1501，实测值：317.1490。

B)N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(2-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，盐酸盐

按照与实施例242步骤C类似的方法制备。¹H NMR(CD₃OD)δ8.62-8.65(m，1H)，8.23(d，1H，J＝6.90Hz)，7.98-8.01(m，1H)，7.83-7.85(m，1H)，7.39-7.50(m，2H)，7.31-7.49(m，3H)，7.20(d，1H，J＝7.93)，7.10-7.13(m，1H)，6.80(d，1H，J＝6.72Hz)，6.69(t，1H，J＝6.75Hz)，6.59-6.60(m，1H)，4.12(t，2H，J＝5.61Hz)，3.02-3.06(m，2H)，2.70(s，6H)，2.03-2.04(m，2H)；HRMS(ESI)，计算值：542.2204，实测值：542.2194。

实施例320

6-(4-氟-苯基)-1-氧基-吡啶-2-羧酸[2-氯-5-氟-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺

按照与实施例241类似的方法制备。HPLC t_R＝3.293分钟(ChromolithSpeedROD 4.6×50mm，10-90％甲醇水溶液，其中含有0.1％TFA，4分钟梯度，在220nm处检测)；MS(ESI⁺)m/z 493(M+H)⁺。

实施例321

6-(4-氟-苯基)-1-氧基-吡啶-2-羧酸[2-溴-5-氟-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺

按照与实施例241类似的方法制备。HPLC t_R＝3.371分钟(ChromolithSpeedROD 4.6×50mm，10-90％甲醇水溶液，其中含有0.1％TFA，4分钟梯度，在220nm处检测)；MS(ESI⁺)m/z 537(M+H)⁺。

实施例322

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2-氯-5-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

按照与实施例242步骤C类似的方法制备。HPLC t_R＝3.070分钟(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，10-90％甲醇水溶液，其中含有0.1％TFA，4分钟梯度，在220nm处检测)；MS(ESI⁺)m/z 493(M+H)⁺。

实施例323

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2-溴-5-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

按照与实施例242步骤C类似的方法制备。HPLC t_R＝3.115分钟(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，10-90％甲醇水溶液，其中含有0.1％TFA，4分钟梯度，在220nm处检测)；MS(ESI⁺)m/z 538(M+H)⁺。

实施例324

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

按照与实施例242步骤C类似的方法制备。HPLC t_R＝2.946分钟(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，10-90％甲醇水溶液，其中含有0.1％TFA，4分钟梯度，在220nm处检测)；MS(ESI⁺)m/z 475(M+H)⁺。

实施例325

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2-甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

按照与实施例242步骤C类似的方法制备。HPLC t_R＝2.795分钟(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，10-90％甲醇水溶液，其中含有0.1％TFA，4分钟梯度，在220nm处检测)；MS(ESI⁺)m/z 471(M+H)⁺。

实施例326

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2-氰基苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

按照与实施例242步骤C类似的方法制备。HPLC t_R＝2.618分钟(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，10-90％甲醇水溶液，其中含有0.1％TFA，4分钟梯度，在220nm处检测)；MS(ESI⁺)m/z466(M+H)⁺。

实施例327

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2-氯-6-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

按照与实施例242步骤C类似的方法制备。HPLC t_R＝2.805分钟(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，10-90％甲醇水溶液，其中含有0.1％TFA，4分钟梯度，在220nm处检测)；MS(ESI⁺)m/z 493(M+H)⁺。

实施例328

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2，6-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

按照与实施例242步骤C类似的方法制备。HPLC t_R＝2.653分钟(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，10-90％甲醇水溶液，其中含有0.1％TFA，4分钟梯度，在220nm处检测)；MS(ESI⁺)m/z 477(M+H)⁺。

实施例329

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2-甲基-4-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

按照与实施例242步骤C类似的方法制备。HPLC t_R＝3.010分钟(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，10-90％甲醇水溶液，其中含有0.1％TFA，4分钟梯度，在220nm处检测)；MS(ESI⁺)m/z 473(M+H)⁺。

实施例330

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2-三氟甲基-苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

按照与实施例242步骤C类似的方法制备。HPLC t_R＝2.943分钟(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，10-90％甲醇水溶液，其中含有0.1％TFA，4分钟梯度，在220nm处检测)；MS(ESI⁺)m/z 509(M+H)⁺。

实施例331

6-(4-氟-苯基)-1-氧基-吡啶-2-羧酸[2-三氟甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺

按照与实施例241类似的方法制备。HPLC t_R＝3.205分钟(ChromolithSpeedROD 4.6×50mm，10-90％甲醇水溶液，其中含有0.1％TFA，4分钟梯度，在220nm处检测)；MS(ESI⁺)m/z 509(M+H)⁺。

实施例332

按照与实施例241类似的方法制备。HPLC t_R＝1.103分钟(YMC S5ODS 4.6×50mm，10-90％甲醇水溶液，其中含有0.1％H₃PO₄，4分钟梯度，在220nm处检测)；MS(ESI⁺)m/z 459(M+H)⁺。

实施例333

6-(4-氟-苯基)-1-氧基-吡啶-2-羧酸[2-甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺

按照与实施例241类似的方法制备。HPLC t_R＝3.120分钟(ChromolithSpeedROD 4.6×50mm，10-90％甲醇水溶液，其中含有0.1％TFA，4分钟梯度，在220nm处检测)；MS(ESI⁺)m/z 455(M+H)⁺。

实施例334

6-(4-氟-苯基)-1-氧基-吡啶-2-羧酸[5-氯-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺

按照与实施例241类似的方法制备。HPLC t_R＝3.200分钟(ChromolithSpeedROD 4.6×50mm，10-90％甲醇水溶液，其中含有0.1％TFA，4分钟梯度，在220nm处检测)；MS(ESI⁺)m/z 475(M+H)⁺。

实施例335

N-(3-氟-4-(3-(3-羟丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

A)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-(3-羟基丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯

将氩气流鼓泡通入4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(400mg，0.8mmol，实施例283化合物B)、炔丙醇(90mg，1.6mmol)、Pd(dppf)XCl₂∶CH₂Cl₂(66mg，0.08mmol)、和CuI(40mg)在三乙胺(0.8mL)和THF(6mL)中的混合物中，持续5分钟。反应混合物密闭在试管中，在75℃下加热1h。混合物用CH₂Cl₂稀释，盐水洗涤。有机相用MgSO₄干燥并真空浓缩。该粗残余物通过快速柱色谱法纯化(硅胶，30％EtOAc/CH₂Cl₂)得到目标产物(220mg，64％收率)，为黄色固体。LC/MS(ESI⁺)m/z 428(M+H)⁺。

B)3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙-1-醇

将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-(3-羟基丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.15mmol)和10％Pd/C(含有50％H₂O，120mg)在THF(10mL)和MeOH(2mL)中的混合物在1atm下氢化5h。混合物用MeOH稀释，通过Celite^垫过滤。该粗混合物通过制备性HPLC纯化得到目标产物(6mg，13％收率)，为白色固体。LC/MS(ESI⁺)m/z 302(M+H)⁺。

C)N-(3-氟-4-(3-(3-羟丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

向搅拌后的3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙-1-醇(5mg，0.0166mmol)、1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(5.8mg，0.025mmol，实施例242化合物B)、和HATU(Perseptive Biosystems，10mg，0.025mmol)的DMF(0.5mL)混合物中加入DIPEA(0.1mL)。反应混合物在室温下搅拌2h后真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化得到标题化合物(6mg，HCl盐，66％收率)，为白色固体。¹H NMR(CD₃OD)δ8.71(dd，1H，J＝7.2，2.0Hz)，8.22(d，1H，J＝6.8Hz)，8.10(dd，1H，J＝12.4，2.0Hz)，8.00(dd，1H，J＝6.4，2.0Hz)，7.25-7.60(m，7H)，7.70-7.80(m，2H)，3.64(t，2H，J＝6.4Hz)，3.05(t，2H，J＝7.2Hz)，2.00(m，2H)；LC/MS(ESI⁺)m/z 517(M+H)⁺。

Claims

1.具有通式I或II的化合物：

包括其可药用盐，其中：

B是O、NR⁸、S、SO、SO₂、CR⁹R¹⁰；

V是NR¹¹或-(CR⁴⁷R⁴⁸)_p-；

W或X独立地是C或N；

Y是O、S、或NR¹²；

Z是-CR¹³R¹⁴-、-(CR¹³R¹⁴)_mNR¹⁵-；

l是0-4；

m是0-2；

n是0-4；

p是0-4；

R¹²是H、烷基、被取代的烷基、CN、NO₂或SO₂NH₂；

A是：

其中

R¹⁸和R⁶⁰是H；

2.根据权利要求1的化合物，其中R¹是任选被取代的C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆链炔基、任选被取代的C₃-C₇环烷基、C₃-C₇杂环烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的联苯基、或者任选被取代的C₅-C₁₁单环或二环杂芳基。

3.根据权利要求2的化合物，其中R¹是苯基、氟苯基、或环丙基。

4.根据权利要求1的化合物，其中R²是烷氧基、卤素、卤代烷基或CN。

5.根据权利要求1的化合物，其中R⁴是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的呋喃基、任选被取代的噻吩、任选被取代的吡啶基、任选被取代的嘧啶基、任选被取代的异唑、任选被取代的噻唑、任选被取代的苯并噻唑、或者任选被取代的喹喔啉。

6.根据权利要求5的化合物，其中所述苯基被甲氧基、CN、卤素、C₁-C₄烷基、NO₂、SCH₃、SO₂CH₃、或COCH₃取代。

7.根据权利要求1的化合物，其中R¹⁶和R¹⁷独立地是H、C₁-C₄烷基、-C＝CR^aR^b，其中R^a和R^b与和它们相连的C一起形成环己基；卤素；羟烷基；-COR⁴¹，其中R⁴¹是H或C₁-C₄烷基；-OR²⁶，其中R²⁶是C₁-C₆烷基；-C(O)₂R²⁹，其中R²⁹是C₁-C₄烷基；-OCH₂NHR⁴²或-CONHR⁴²，其中R⁴²是C₁-C₆烷基；苯基或被取代的苯基；噻吩；吡啶；嘧啶、异唑；吡唑；或者二唑。

8.根据权利要求7的化合物，其中R²⁶是被氨基取代或者被含有至少一个氮原子的4-6元杂环烷基取代的C₁-C₄烷基。

9.根据权利要求8的化合物，其中所述杂环烷基是吗啉、哌嗪、或哌啶。

10.根据权利要求7的化合物，其中R¹⁶和R¹⁷是被环烷基或杂环烷基取代的烷基或链烯基。

11.根据权利要求9的化合物，其中所述杂环烷基是任选被取代的吗啉、哌啶、吡咯烷、或氮杂环丁烷。

12.根据权利要求7的化合物，其中R¹⁷是吡啶基或被取代的吡啶基。

13.根据权利要求12的化合物，其中所述吡啶基被吗啉、哌啶、或哌嗪取代。

14.根据权利要求11的化合物，其中所述取代基选自氨基、氨基烷基、羟基或酰氨基。

15.根据权利要求1的化合物，其中Y是O或S。

16.根据权利要求1的化合物，其中B是O。

17.根据权利要求1的化合物，其中Z是-CR¹³R¹⁴或NR¹⁵，其中R¹³、R¹⁴、和R¹⁵各自是H，或者R¹³和R¹⁴和与其相连的碳一起形成环丙基。

18.根据权利要求1的化合物，具有小于大约5μM的IC50值。

19.根据权利要求1的化合物，具有小于大约1μM的IC50值。

20.治疗癌症的方法，所述方法包括向有该需要的患者施用有效量的根据权利要求1的式I或II的化合物。

21.根据权利要求16的方法，其中包括向所述患者施用至少一种其它抗癌剂。

22.药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1的化合物和可药用载体。