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TW201835049A - 作為免疫調節劑之雜環化合物 - Google Patents

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TW201835049A
TW201835049A TW106145001A TW106145001A TW201835049A TW 201835049 A TW201835049 A TW 201835049A TW 106145001 A TW106145001 A TW 106145001A TW 106145001 A TW106145001 A TW 106145001A TW 201835049 A TW201835049 A TW 201835049A
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aryl
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吳亮星
尼爾 拉奇威茲
肖開炯
何春紅
文育 朱
李振武
梅松
文清 姚
祁超
萊亞Ｃ 科庫
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美商英塞特公司
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Abstract

本發明揭示式(I)化合物、使用該等化合物作為免疫調節劑之方法及包含此等化合物之醫藥組合物。該等化合物可用於治療、預防或改善諸如癌症或感染之疾病或病症。

Description

作為免疫調節劑之雜環化合物
本申請案係關於醫藥活性化合物。本揭示案提供化合物以及其組合物及使用方法。該等化合物調節PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用，且可用於治療包括傳染病及癌症在內之各種疾病。
免疫系統在控制及根除疾病(例如癌症)方面起重要作用。然而，癌細胞常常產生對策來逃避或阻抑免疫系統以促進其生長。一種此類機制係改變免疫細胞上所表現之共刺激及共抑制分子之表現(Postow等人，J. Clinical Oncology 2015, 1-9)。阻斷抑制性免疫檢查點(例如PD-1)之信號傳導已證明為有前景且有效之治療模式。
程式性細胞死亡-1 (PD-1) (亦稱為CD279)係在活化T細胞、天然殺手T細胞、B細胞及巨噬細胞上表現之細胞表面受體(Greenwald等人，Annu. Rev. Immunol 2005, 23:515-548；Okazaki及Honjo, Trends Immunol 2006, (4): 195-201)。其起固有負反饋系統之作用以防止T細胞活化，此進而降低自體免疫性且促進自身耐受性。另外，亦已知PD-1在阻抑如癌症及病毒感染之疾病中之抗原特異性T細胞反應方面起關鍵性作用(Sharpe等人，Nat Immunol 2007 8, 239-245；Postow等人，J. Clinical Oncol 2015, 1-9)。
PD-1之結構係由以下組成：細胞外免疫球蛋白可變樣結構域、之後為跨膜區及細胞內結構域(Parry等人，Mol Cell Biol 2005, 9543-9553)。細胞內結構域含有兩個磷酸化位點，其位於基於免疫受體酪胺酸之抑制基序及基於免疫受體酪胺酸之切換基序中，此表明PD-1負向調節T細胞受體介導之信號。PD-1具有兩種配體，亦即PD-L1及PD-L2 (Parry等人，Mol Cell Biol 2005, 9543-9553；Latchman等人，Nat Immunol 2001, 2, 261-268)，且該等配體在其表現模式上有所差異。PD-L1蛋白質在巨噬細胞及樹突細胞上因應脂多醣及GM-CSF治療而上調，且在T細胞及B細胞上在T細胞受體及B細胞受體信號傳導後上調。PD-L1亦在幾乎所有的腫瘤細胞上高度表現且在IFN-γ 治療之後表現進一步增加(Iwai等人，PNAS2002, 99(19):12293-7；Blank等人，Cancer Res 2004, 64(3):1140-5)。實際上，已顯示腫瘤PD-L1表現狀態在多種腫瘤類型中具有預後性(Wang等人，Eur J Surg Oncol 2015；Huang等人，Oncol Rep 2015；Sabatier等人，Oncotarget 2015, 6(7): 5449-5464)。相比之下，PD-L2表現更受限制且主要由樹突細胞表現(Nakae等人，J Immunol 2006,177:566-73)。PD-1與其配體PD-L1及PD-L2在T細胞上之連接遞送一個信號，該信號抑制IL-2及IFN-γ產生以及在T細胞受體活化後誘導之細胞增殖(Carter等人，Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43；Freeman等人，J Exp Med 2000, 192(7):1027-34)。該機制涉及募集SHP-2或SHP-1磷酸酶以抑制T細胞受體信號傳導，例如Syk及Lck磷酸化(Sharpe等人，Nat Immunol 2007, 8, 239-245)。PD-1信號傳導軸之活化亦減弱PKC-θ活化環磷酸化，此為NF-κB及AP1路徑之活化及細胞介素產生(例如IL-2、IFN-γ及TNF)所必需(Sharpe等人，Nat Immunol 2007, 8, 239-245；Carter等人，Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43；Freeman等人，J Exp Med 2000, 192(7):1027-34)。
來自臨床前動物研究之若干條證據指示，PD-1及其配體負向調節免疫反應。已顯示PD-1-缺陷小鼠發生狼瘡樣腎小球腎炎及擴張性心肌病(Nishimura等人，Immunity 1999,11:141-151；Nishimura等人，Science 2001,291:319-322)。使用慢性感染之LCMV模型，已顯示PD-1/PD-L1相互作用抑制病毒特異性CD8 T細胞之效應子功能之活化、擴增及獲得(Barber等人，Nature 2006, 439, 682-7)。總之，該等數據支持開發阻斷PD-1介導之抑制性信號傳導級聯之治療方法以增加或「拯救」T細胞反應。因此，業內需要阻斷PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用之新穎化合物。
本揭示案尤其提供式(I)化合物：(I) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中組成變量於本文中定義。
本揭示案進一步提供醫藥組合物，其包含本文中所揭示之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
本揭示案進一步提供抑制PD-1/PD-L1相互作用之方法，該方法包括向患者投與本文中所揭示之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
本揭示案進一步提供治療與PD-1/PD-L1相互作用之抑制相關之疾病或病症之方法，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
本揭示案進一步提供增強、刺激及/或增加患者之免疫反應之方法，該方法包括向該有需要之患者投與治療有效量之本文中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
I. 化合物
本揭示案尤其提供式(I)化合物：(I) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： 環A係5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基或C3-14 環烷基，其中該5員至14員雜芳基及該4員至14員雜環烷基各自具有1至4個選自B、P、N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之P、N或S原子視情況經氧化且一或多個作為環成員之碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1個、2個、3個、4個或5個R6 取代基取代； L係鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-、-C(=S)NR13 -、-NR13 C(=S)-、-C(=NR13 )NR13 -、-NR13 C(=NR13 )-、-C(=NOR13 )NR13 -、-NR13 C(=NOR13 )-、-C(=NCN)NR13 -、-NR13 C(=NCN)-、O、-(CR14 R15 )q -、-(CR14 R15 )q -O-、-O(CR14 R15 )q -、-NR13 -、-(CR14 R15 )q -NR13 -、-NR13 -(CR14 R15 )q -、-CH=CH-、、-SO2 NR13 -、-NR13 SO2 -、-NR13 SO2 NR13 -、-NR13 C(O)O-、-OC(O)NR13 或-NR13 C(O)NR13 -； X係N或CR17 ； R3 係甲基、鹵基、CN或C1-4 鹵烷基； R4 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R5 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R6 、R7 、R17 及R18 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa 、SRa 、NHORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、C(O)NRa S(O)2 Ra 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 、NRa C(=NRa )Ra 、NRa C(O)ORa 、NRa C(O)NRa Ra 、C(=NRa )Ra 、C(=NRa )NRa Ra 、NRa C(=NRa )NRa Ra 、NRa S(O)Ra 、NRa S(O)2 Ra 、NRa S(O)2 NRa Ra 、S(O)Ra 、S(O)NRa Ra 、S(O)2 Ra 、S(O)2 NRa C(O)Ra 、-P(O)Ra Ra 、-P(O)(ORa )(ORa )、-B(OH)2 、-B(ORa )2 及S(O)2 NRa Ra ，其中R6 、R7 、R17 及R18 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至14員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代； 或連接至同一環碳原子之兩個R6 取代基與其所連接之環碳原子一起形成螺C3-6 環烷基或螺4員至7員雜環烷基，其各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一R13 獨立地係H、C1-6 鹵烷基或C1-6 烷基，其視情況經選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基及-N(C1-4 烷基)2 ； R14 及R15 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基，其中R14 或R15 之該C1-4 烷基、該C1-4 烷氧基、該C1-4 鹵烷基、該C1-4 鹵烷氧基、該C3-6 環烷基、該苯基、該5-6員雜芳基及該4-6員雜環烷基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或R14 及R15 與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員或6員環烷基或3員、4員、5員或6員雜環烷基，其各自視情況經1個或2個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 每一Ra 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至14員雜芳基、4-14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4-14員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至14員雜芳基、該4-14員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4-14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 每一Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基、C3-10 環烷基、4-14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4-14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NH2 、NHORe 、ORe 、SRe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、C(O)NRe S(O)2 Re 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 、NRe C(O)Re 、NRe C(=NRe )Re 、NRe C(O)NRe Re 、NRe C(O)ORe 、C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NOH)NRe Re 、NRe C(=NCN)NRe Re 、S(O)Re 、S(O)NRe Re 、S(O)2 Re 、S(O)2 NRe C(O)Re 、NRe S(O)2 Re 、NRe S(O)2 NRe Re 、-P(O)Re Re 、-P(O)(ORe )(ORe )、-B(OH)2 、-B(ORe )2 及S(O)2 NRe Re ，其中Rd 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C6-10 芳基、該5員至14員雜芳基、該C3-10 環烷基、該4-14員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4-14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Re 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、OH、NH2 、NO2 、NHORc 、ORc 、SRc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、C(O)NRc S(O)2 Rc 、OC(O)Rc 、OC(O)NRc Rc 、C(=NRc )NRc Rc 、NRc C(=NRc )NRc Rc 、NHRc 、NRc Rc 、NRc C(O)Rc 、NRc C(=NRc )Rc 、NRc C(O)ORc 、NRc C(O)NRc Rc 、NRc S(O)Rc 、NRc S(O)2 Rc 、NRc S(O)2 NRc Rc 、S(O)Rc 、S(O)NRc Rc 、S(O)2 Rc 、S(O)2 NRc C(O)Rc 、-P(O)Rc Rc 、-P(O)(ORc )(ORc )、-B(OH)2 、-B(ORc )2 及S(O)2 NRc Rc ；其中Rb 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C1-6 鹵烷氧基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自進一步視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 每一Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rc 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORg 、ORg 、SRg 、C(O)Rg 、C(O)NRg Rg 、C(O)ORg 、C(O)NRg S(O)2 Rg 、OC(O)Rg 、OC(O)NRg Rg 、NHRg 、NRg Rg 、NRg C(O)Rg 、NRg C(=NRg )Rg 、NRg C(O)NRg Rg 、NRg C(O)ORg 、C(=NRg )NRg Rg 、NRg C(=NRg )NRg Rg 、S(O)Rg 、S(O)NRg Rg 、S(O)2 Rg 、S(O)2 NRg C(O)Rg 、NRg S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 NRg Rg 、-P(O)Rg Rg 、-P(O)(ORg )(ORg )、-B(OH)2 、-B(ORg )2 及S(O)2 NRg Rg ；其中Rf 之該C1-4 烷基、該C1-4 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rn 取代基取代； 每一Rn 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORo 、ORo 、SRo 、C(O)Ro 、C(O)NRo Ro 、C(O)ORo 、C(O)NRo S(O)2 Ro 、OC(O)Ro 、OC(O)NRo Ro 、NHRo 、NRo Ro 、NRo C(O)Ro 、NRo C(=NRo )Ro 、NRo C(O)NRo Ro 、NRo C(O)ORo 、C(=NRo )NRo Ro 、NRo C(=NRo )NRo Ro 、S(O)Ro 、S(O)NRo Ro 、S(O)2 Ro 、S(O)2 NRo C(O)Ro 、NRo S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 NRo Ro 、-P(O)Ro Ro 、-P(O)(ORo )(ORo )、-B(OH)2 、-B(ORo )2 及S(O)2 NRo Ro ，其中Rn 之該C1-4 烷基、該C1-4 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 每一Rg 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rg 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rp 取代基取代； 每一Rp 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORr 、ORr 、SRr 、C(O)Rr 、C(O)NRr Rr 、C(O)ORr 、C(O)NRr S(O)2 Rr 、OC(O)Rr 、OC(O)NRr Rr 、NHRr 、NRr Rr 、NRr C(O)Rr 、NRr C(=NRr )Rr 、NRr C(O)NRr Rr 、NRr C(O)ORr 、C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NOH)NRr Rr 、NRr C(=NCN)NRr Rr 、S(O)Rr 、S(O)NRr Rr 、S(O)2 Rr 、S(O)2 NRr C(O)Rr 、NRr S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 NRr Rr 、-P(O)Rr Rr 、-P(O)(ORr )(ORr )、-B(OH)2 、-B(ORr )2 及S(O)2 NRr Rr ，其中Rp 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Ra 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 每一Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10 芳基、5-6員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-6員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4-7員雜環烷基)-C1-4 烷基-、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORi 、SRi 、NHORi 、C(O)Ri 、C(O)NRi Ri 、C(O)ORi 、C(O)NRi S(O)2 Ri 、OC(O)Ri 、OC(O)NRi Ri 、NHRi 、NRi Ri 、NRi C(O)Ri 、NRi C(=NRi )Ri 、NRi C(O)NRi Ri 、NRi C(O)ORi 、C(=NRi )NRi Ri 、NRi C(=NRi )NRi Ri 、S(O)Ri 、S(O)NRi Ri 、S(O)2 Ri 、S(O)2 NRi C(O)Ri 、NRi S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 NRi Ri 、-P(O)Ri Ri 、-P(O)(ORi )(ORi )、-B(OH)2 、-B(ORi )2 及S(O)2 NRi Ri ，其中Rh 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-10 環烷基、該4-7員雜環烷基、該C6-10 芳基、該5-6員雜芳基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-6員雜芳基)-C1-4 烷基-、該(4-7員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自進一步視情況由1個、2個或3個經獨立選擇之Rj 取代基取代； 每一Rj 係獨立地選自C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、NHORk 、ORk 、SRk 、C(O)Rk 、C(O)NRk Rk 、C(O)ORk 、C(O)NRk S(O)2 Rk 、OC(O)Rk 、OC(O)NRk Rk 、NHRk 、NRk Rk 、NRk C(O)Rk 、NRk C(=NRk )Rk 、NRk C(O)NRk Rk 、NRk C(O)ORk 、C(=NRk )NRk Rk 、NRk C(=NRk )NRk Rk 、S(O)Rk 、S(O)NRk Rk 、S(O)2 Rk 、S(O)2 NRk C(O)Rk 、NRk S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 NRk Rk 、-P(O)Rk Rk 、-P(O)(ORk )(ORk )、-B(OH)2 、-B(ORk )2 及S(O)2 NRk Rk ，其中Rj 之該C1-4 烷基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5員或6員雜芳基、該4-7員雜環烷基、該C2-4 烯基、該C2-4 炔基、該C1-4 鹵烷基及該C1-4 鹵烷氧基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或連接至4員至10員雜環烷基之同一碳原子之兩個Rh 基團與其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基或具有1-2個選自O、N或S之雜原子作為環成員之4員至6員雜環烷基； 或任兩個Rc 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Re 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Rg 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Ri 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基或1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Rk 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基或1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Ro 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Rr 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 每一Ri 、Rk 、Ro 或Rr 係獨立地選自H、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-4 烯基及C2-4 炔基，其中Ri 、Rk 、Ro 或Rr 之該C1-4 烷基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5員或6員雜芳基、該4-7員雜環烷基、該C2-4 烯基及該C2-4 炔基各自視情況經1個、2個或3個Rq 取代基取代； 每一Rq 係獨立地選自鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、-NH-C1-6 烷基、-N(C1-6 烷基)2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、苯基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基及C3-6 環烷基，其中Rq 之該C1-6 烷基、該苯基、該C3-6 環烷基、該4-6員雜環烷基及該5-6員雜芳基各自視情況經1個、2個或3個選自以下之取代基取代：鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、苯基、C3-10 環烷基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基； 下標m係0、1、2或3之整數； 下標n係0、1、2或3之整數； 每一下標q獨立地係1、2、3或4之整數；且 下標s係1、2或3之整數。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： 環A係5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基或C3-14 環烷基，其中該5員至14員雜芳基及該4員至14員雜環烷基各自具有1至4個選自B、P、N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之P、N或S原子視情況經氧化且一或多個作為環成員之碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1個、2個、3個、4個或5個R6 取代基取代； L係鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-、O、-(CR14 R15 )q -、-(CR14 R15 )q -O-、-O(CR14 R15 )q -、-NR13 -、-(CR14 R15 )q -NR13 -、-NR13 -(CR14 R15 )q -、-CH=CH-、、-SO2 NR13 -、-NR13 SO2 -、-NR13 SO2 NR13 -、-NR13 C(O)O-、-OC(O)NR13 或-NR13 C(O)NR13 -； X係N或CR17 ； R3 係甲基、鹵基、CN或C1-4 鹵烷基； R4 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R5 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R6 、R7 、R17 及R18 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa 、SRa 、NHORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 、NRa C(O)ORa 、NRa C(O)NRa Ra 、C(=NRa )Ra 、C(=NRa )NRa Ra 、NRa C(=NRa )NRa Ra 、NRa S(O)Ra 、NRa S(O)2 Ra 、NRa S(O)2 NRa Ra 、S(O)Ra 、S(O)NRa Ra 、S(O)2 Ra 、-P(O)Ra Ra 、-P(O)(ORa )(ORa )、-B(OH)2 、-B(ORa )2 及S(O)2 NRa Ra ，其中R6 、R7 、R17 及R18 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至14員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代； 或連接至同一環碳原子之兩個R6 取代基與其所連接之環碳原子一起形成螺C3-6 環烷基或螺4員至7員雜環烷基，其各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一R13 獨立地係H、C1-6 鹵烷基或C1-6 烷基，其視情況經選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基及-N(C1-4 烷基)2 ； R14 及R15 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基，其中R14 或R15 之該C1-4 烷基、該C1-4 烷氧基、該C1-4 鹵烷基、該C1-4 鹵烷氧基、該C3-6 環烷基、該苯基、該5-6員雜芳基及該4-6員雜環烷基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或R14 及R15 與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員或6員環烷基或3員、4員、5員或6員雜環烷基，其各自視情況經1個或2個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 每一Ra 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至14員雜芳基、4-14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4-14員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至14員雜芳基、該4-14員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4-14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 每一Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基、C3-10 環烷基、4-14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4-14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NH2 、NHORe 、ORe 、SRe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 、NRe C(O)Re 、NRe C(O)NRe Re 、NRe C(O)ORe 、C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NOH)NRe Re 、NRe C(=NCN)NRe Re 、S(O)Re 、S(O)NRe Re 、S(O)2 Re 、NRe S(O)2 Re 、NRe S(O)2 NRe Re 、-P(O)Re Re 、-P(O)(ORe )(ORe )、-B(OH)2 、-B(ORe )2 及S(O)2 NRe Re ，其中Rd 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C6-10 芳基、該5員至14員雜芳基、該C3-10 環烷基、該4-14員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4-14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Re 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、OH、NH2 、NO2 、NHORc 、ORc 、SRc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、OC(O)Rc 、OC(O)NRc Rc 、C(=NRc )NRc Rc 、NRc C(=NRc )NRc Rc 、NHRc 、NRc Rc 、NRc C(O)Rc 、NRc C(O)ORc 、NRc C(O)NRc Rc 、NRc S(O)Rc 、NRc S(O)2 Rc 、NRc S(O)2 NRc Rc 、S(O)Rc 、S(O)NRc Rc 、S(O)2 Rc 、-P(O)Rc Rc 、-P(O)(ORc )(ORc )、-B(OH)2 、-B(ORc )2 及S(O)2 NRc Rc ；其中Rb 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C1-6 鹵烷氧基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自進一步視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 每一Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rc 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORg 、ORg 、SRg 、C(O)Rg 、C(O)NRg Rg 、C(O)ORg 、OC(O)Rg 、OC(O)NRg Rg 、NHRg 、NRg Rg 、NRg C(O)Rg 、NRg C(O)NRg Rg 、NRg C(O)ORg 、C(=NRg )NRg Rg 、NRg C(=NRg )NRg Rg 、S(O)Rg 、S(O)NRg Rg 、S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 NRg Rg 、-P(O)Rg Rg 、-P(O)(ORg )(ORg )、-B(OH)2 、-B(ORg )2 及S(O)2 NRg Rg ；其中Rf 之該C1-4 烷基、該C1-4 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rn 取代基取代； 每一Rn 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORo 、ORo 、SRo 、C(O)Ro 、C(O)NRo Ro 、C(O)ORo 、OC(O)Ro 、OC(O)NRo Ro 、NHRo 、NRo Ro 、NRo C(O)Ro 、NRo C(O)NRo Ro 、NRo C(O)ORo 、C(=NRo )NRo Ro 、NRo C(=NRo )NRo Ro 、S(O)Ro 、S(O)NRo Ro 、S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 NRo Ro 、-P(O)Ro Ro 、-P(O)(ORo )(ORo )、-B(OH)2 、-B(ORo )2 及S(O)2 NRo Ro ，其中Rn 之該C1-4 烷基、該C1-4 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 每一Rg 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rg 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rp 取代基取代； 每一Rp 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORr 、ORr 、SRr 、C(O)Rr 、C(O)NRr Rr 、C(O)ORr 、OC(O)Rr 、OC(O)NRr Rr 、NHRr 、NRr Rr 、NRr C(O)Rr 、NRr C(O)NRr Rr 、NRr C(O)ORr 、C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NOH)NRr Rr 、NRr C(=NCN)NRr Rr 、S(O)Rr 、S(O)NRr Rr 、S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 NRr Rr 、-P(O)Rr Rr 、-P(O)(ORr )(ORr )、-B(OH)2 、-B(ORr )2 及S(O)2 NRr Rr ，其中Rp 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Ra 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 每一Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10 芳基、5-6員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-6員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4-7員雜環烷基)-C1-4 烷基-、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORi 、SRi 、NHORi 、C(O)Ri 、C(O)NRi Ri 、C(O)ORi 、OC(O)Ri 、OC(O)NRi Ri 、NHRi 、NRi Ri 、NRi C(O)Ri 、NRi C(O)NRi Ri 、NRi C(O)ORi 、C(=NRi )NRi Ri 、NRi C(=NRi )NRi Ri 、S(O)Ri 、S(O)NRi Ri 、S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 NRi Ri 、-P(O)Ri Ri 、-P(O)(ORi )(ORi )、-B(OH)2 、-B(ORi )2 及S(O)2 NRi Ri ，其中Rh 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-10 環烷基、該4-7員雜環烷基、該C6-10 芳基、該5-6員雜芳基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-6員雜芳基)-C1-4 烷基-、該(4-7員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自進一步視情況由1個、2個或3個經獨立選擇之Rj 取代基取代； 每一Rj 係獨立地選自C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、NHORk 、ORk 、SRk 、C(O)Rk 、C(O)NRk Rk 、C(O)ORk 、OC(O)Rk 、OC(O)NRk Rk 、NHRk 、NRk Rk 、NRk C(O)Rk 、NRk C(O)NRk Rk 、NRk C(O)ORk 、C(=NRk )NRk Rk 、NRk C(=NRk )NRk Rk 、S(O)Rk 、S(O)NRk Rk 、S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 NRk Rk 、-P(O)Rk Rk 、-P(O)(ORk )(ORk )、-B(OH)2 、-B(ORk )2 及S(O)2 NRk Rk ，其中Rj 之該C1-4 烷基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5員或6員雜芳基、該4-7員雜環烷基、該C2-4 烯基、該C2-4 炔基、該C1-4 鹵烷基及該C1-4 鹵烷氧基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或連接至4員至10員雜環烷基之同一碳原子之兩個Rh 基團與其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基或具有1-2個選自O、N或S之雜原子作為環成員之4員至6員雜環烷基； 或任兩個Rc 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Re 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Rg 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Ri 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基或1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Rk 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基或1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Ro 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Rr 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 每一Ri 、Rk 、Ro 或Rr 係獨立地選自H、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-4 烯基及C2-4 炔基，其中Ri 、Rk 、Ro 或Rr 之該C1-4 烷基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5員或6員雜芳基、該4-7員雜環烷基、該C2-4 烯基及該C2-4 炔基各自視情況經1個、2個或3個Rq 取代基取代； 每一Rq 係獨立地選自鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、-NH-C1-6 烷基、-N(C1-6 烷基)2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、苯基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基及C3-6 環烷基，其中Rq 之該C1-6 烷基、該苯基、該C3-6 環烷基、該4-6員雜環烷基及該5-6員雜芳基各自視情況經1個、2個或3個選自以下之取代基取代：鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、苯基、C3-10 環烷基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基； 下標m係0、1、2或3之整數； 下標n係0、1、2或3之整數； 每一下標q獨立地係1、2、3或4之整數；且 下標s係1、2或3之整數。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： 環A係5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基或C3-14 環烷基，其中該5員至14員雜芳基及該4員至14員雜環烷基各自具有1至4個選自B、P、N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之P、N或S原子視情況經氧化且一或多個作為環成員之碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1個、2個、3個、4個或5個R6 取代基取代； L係鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-、O、-(CR14 R15 )q -、-(CR14 R15 )q -O-、-O(CR14 R15 )q -、-NR13 -、-(CR14 R15 )q -NR13 -、-NR13 -(CR14 R15 )q -、-CH=CH-、、-SO2 NR13 -、-NR13 SO2 -、-NR13 SO2 NR13 -、-NR13 C(O)O-、-OC(O)NR13 或-NR13 C(O)NR13 -； X係N或CR17 ； R3 係甲基、鹵基、CN或C1-4 鹵烷基； R4 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R5 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R6 、R7 、R17 及R18 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa 、SRa 、NHORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 、NRa C(O)ORa 、NRa C(O)NRa Ra 、C(=NRa )Ra 、C(=NRa )NRa Ra 、NRa C(=NRa )NRa Ra 、NRa S(O)Ra 、NRa S(O)2 Ra 、NRa S(O)2 NRa Ra 、S(O)Ra 、S(O)NRa Ra 、S(O)2 Ra 、-P(O)Ra Ra 、-P(O)(ORa )(ORa )、-B(OH)2 、-B(ORa )2 及S(O)2 NRa Ra ，其中R6 、R7 、R17 及R18 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至14員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代； 或連接至同一環碳原子之兩個R6 取代基與其所連接之環碳原子一起形成螺C3-6 環烷基或螺4員至7員雜環烷基，其各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一R13 獨立地係H、C1-6 鹵烷基或C1-6 烷基，其視情況經選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基及-N(C1-4 烷基)2 ； R14 及R15 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基，其中R14 或R15 之該C1-4 烷基、該C1-4 烷氧基、該C1-4 鹵烷基、該C1-4 鹵烷氧基、該C3-6 環烷基、該苯基、該5-6員雜芳基及該4-6員雜環烷基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或R14 及R15 與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員或6員環烷基或3員、4員、5員或6員雜環烷基，其各自視情況經1個或2個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 每一Ra 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至14員雜芳基、4-14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4-14員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至14員雜芳基、該4-14員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4-14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 每一Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基、C3-10 環烷基、4-14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4-14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NH2 、NHORe 、ORe 、SRe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 、NRe C(O)Re 、NRe C(O)NRe Re 、NRe C(O)ORe 、C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NOH)NRe Re 、NRe C(=NCN)NRe Re 、S(O)Re 、S(O)NRe Re 、S(O)2 Re 、NRe S(O)2 Re 、NRe S(O)2 NRe Re 、-P(O)Re Re 、-P(O)(ORe )(ORe )、-B(OH)2 、-B(ORe )2 及S(O)2 NRe Re ，其中Rd 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C6-10 芳基、該5員至14員雜芳基、該C3-10 環烷基、該4-14員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4-14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Re 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、OH、NH2 、NO2 、NHORc 、ORc 、SRc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、OC(O)Rc 、OC(O)NRc Rc 、C(=NRc )NRc Rc 、NRc C(=NRc )NRc Rc 、NHRc 、NRc Rc 、NRc C(O)Rc 、NRc C(O)ORc 、NRc C(O)NRc Rc 、NRc S(O)Rc 、NRc S(O)2 Rc 、NRc S(O)2 NRc Rc 、S(O)Rc 、S(O)NRc Rc 、S(O)2 Rc 、-P(O)Rc Rc 、-P(O)(ORc )(ORc )、-B(OH)2 、-B(ORc )2 及S(O)2 NRc Rc ；其中Rb 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C1-6 鹵烷氧基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自進一步視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 每一Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rc 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORg 、ORg 、SRg 、C(O)Rg 、C(O)NRg Rg 、C(O)ORg 、OC(O)Rg 、OC(O)NRg Rg 、NHRg 、NRg Rg 、NRg C(O)Rg 、NRg C(O)NRg Rg 、NRg C(O)ORg 、C(=NRg )NRg Rg 、NRg C(=NRg )NRg Rg 、S(O)Rg 、S(O)NRg Rg 、S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 NRg Rg 、-P(O)Rg Rg 、-P(O)(ORg )(ORg )、-B(OH)2 、-B(ORg )2 及S(O)2 NRg Rg ；其中Rf 之該C1-4 烷基、該C1-4 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rn 取代基取代； 每一Rn 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORo 、ORo 、SRo 、C(O)Ro 、C(O)NRo Ro 、C(O)ORo 、OC(O)Ro 、OC(O)NRo Ro 、NHRo 、NRo Ro 、NRo C(O)Ro 、NRo C(O)NRo Ro 、NRo C(O)ORo 、C(=NRo )NRo Ro 、NRo C(=NRo )NRo Ro 、S(O)Ro 、S(O)NRo Ro 、S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 NRo Ro 、-P(O)Ro Ro 、-P(O)(ORo )(ORo )、-B(OH)2 、-B(ORo )2 及S(O)2 NRo Ro ，其中Rn 之該C1-4 烷基、該C1-4 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 每一Rg 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rg 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rp 取代基取代； 每一Rp 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORr 、ORr 、SRr 、C(O)Rr 、C(O)NRr Rr 、C(O)ORr 、OC(O)Rr 、OC(O)NRr Rr 、NHRr 、NRr Rr 、NRr C(O)Rr 、NRr C(O)NRr Rr 、NRr C(O)ORr 、C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NOH)NRr Rr 、NRr C(=NCN)NRr Rr 、S(O)Rr 、S(O)NRr Rr 、S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 NRr Rr 、-P(O)Rr Rr 、-P(O)(ORr )(ORr )、-B(OH)2 、-B(ORr )2 及S(O)2 NRr Rr ，其中Rp 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Ra 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 每一Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10 芳基、5-6員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-6員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4-7員雜環烷基)-C1-4 烷基-、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORi 、SRi 、NHORi 、C(O)Ri 、C(O)NRi Ri 、C(O)ORi 、OC(O)Ri 、OC(O)NRi Ri 、NHRi 、NRi Ri 、NRi C(O)Ri 、NRi C(O)NRi Ri 、NRi C(O)ORi 、C(=NRi )NRi Ri 、NRi C(=NRi )NRi Ri 、S(O)Ri 、S(O)NRi Ri 、S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 NRi Ri 、-P(O)Ri Ri 、-P(O)(ORi )(ORi )、-B(OH)2 、-B(ORi )2 及S(O)2 NRi Ri ，其中Rh 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-10 環烷基、該4-7員雜環烷基、該C6-10 芳基、該5-6員雜芳基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-6員雜芳基)-C1-4 烷基-、該(4-7員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自進一步視情況由1個、2個或3個經獨立選擇之Rj 取代基取代； 每一Rj 係獨立地選自C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、NHORk 、ORk 、SRk 、C(O)Rk 、C(O)NRk Rk 、C(O)ORk 、OC(O)Rk 、OC(O)NRk Rk 、NHRk 、NRk Rk 、NRk C(O)Rk 、NRk C(O)NRk Rk 、NRk C(O)ORk 、C(=NRk )NRk Rk 、NRk C(=NRk )NRk Rk 、S(O)Rk 、S(O)NRk Rk 、S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 NRk Rk 、-P(O)Rk Rk 、-P(O)(ORk )(ORk )、-B(OH)2 、-B(ORk )2 及S(O)2 NRk Rk ，其中Rj 之該C1-4 烷基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5員或6員雜芳基、該4-7員雜環烷基、該C2-4 烯基、該C2-4 炔基、該C1-4 鹵烷基及該C1-4 鹵烷氧基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或連接至4員至10員雜環烷基之同一碳原子之兩個Rh 基團與其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基或具有1-2個選自O、N或S之雜原子作為環成員之4員至6員雜環烷基； 或任兩個Rc 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Re 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Rg 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Ri 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Rk 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Ro 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Rr 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 每一Ri 、Rk 、Ro 或Rr 係獨立地選自H、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-4 烯基及C2-4 炔基，其中Ri 、Rk 、Ro 或Rr 之該C1-4 烷基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5員或6員雜芳基、該4-7員雜環烷基、該C2-4 烯基及該C2-4 炔基各自視情況經1個、2個或3個Rq 取代基取代； 每一Rq 係獨立地選自鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、-NH-C1-6 烷基、-N(C1-6 烷基)2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、苯基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基及C3-6 環烷基，其中Rq 之該C1-6 烷基、該苯基、該C3-6 環烷基、該4-6員雜環烷基及該5-6員雜芳基各自視情況經1個、2個或3個選自以下之取代基取代：鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、苯基、C3-10 環烷基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基； 下標m係0、1、2或3之整數； 下標n係0、1、2或3之整數； 每一下標q獨立地係1、2、3或4之整數；且 下標s係1、2或3之整數。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物：(I) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： 環A係5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基或C3-14 環烷基，其中該5員至14員雜芳基及該4員至14員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之N或S原子視情況經氧化且一或多個作為環成員之碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1個、2個、3個、4個或5個R6 取代基取代； L係鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-、O、-(CR14 R15 )q -、-(CR14 R15 )q -O-、-O(CR14 R15 )q -、-NR13 -、-(CR14 R15 )q -NR13 -、-NR13 -(CR14 R15 )q -、-CH=CH-、、-SO2 NR13 -、-NR13 SO2 -、-NR13 SO2 NR13 -、-NR13 C(O)O-、-OC(O)NR13 或-NR13 C(O)NR13 -； X係N或CR17 ； R3 係甲基、鹵基、CN或C1-4 鹵烷基； R4 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R5 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R6 、R7 、R17 及R18 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa 、SRa 、NHORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 、NRa C(O)ORa 、NRa C(O)NRa Ra 、C(=NRa )Ra 、C(=NRa )NRa Ra 、NRa C(=NRa )NRa Ra 、NRa S(O)Ra 、NRa S(O)2 Ra 、NRa S(O)2 NRa Ra 、S(O)Ra 、S(O)NRa Ra 、S(O)2 Ra 及S(O)2 NRa Ra ，其中R6 、R7 、R17 及R18 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至14員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代； 或連接至同一環碳原子之兩個R6 取代基與其所連接之環碳原子一起形成螺C3-6 環烷基或螺4員至7員雜環烷基，其各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一R13 獨立地係H、C1-6 鹵烷基或C1-6 烷基，其視情況經選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基及-N(C1-4 烷基)2 ； R14 及R15 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基，其中R14 或R15 之該C1-4 烷基、該C1-4 烷氧基、該C1-4 鹵烷基、該C1-4 鹵烷氧基、該C3-6 環烷基、該苯基、該5-6員雜芳基及該4-6員雜環烷基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或R14 及R15 與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員或6員環烷基或3員、4員、5員或6員雜環烷基，其各自視情況經1個或2個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 每一Ra 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至14員雜芳基、4-14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4-14員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至14員雜芳基、該4-14員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4-14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 每一Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基、C3-10 環烷基、4-14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4-14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NH2 、NHORe 、ORe 、SRe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 、NRe C(O)Re 、NRe C(O)NRe Re 、NRe C(O)ORe 、C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NOH)NRe Re 、NRe C(=NCN)NRe Re 、S(O)Re 、S(O)NRe Re 、S(O)2 Re 、NRe S(O)2 Re 、NRe S(O)2 NRe Re 及S(O)2 NRe Re ，其中Rd 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C6-10 芳基、該5員至14員雜芳基、該C3-10 環烷基、該4-14員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4-14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Re 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、OH、NH2 、NO2 、NHORc 、ORc 、SRc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、OC(O)Rc 、OC(O)NRc Rc 、C(=NRc )NRc Rc 、NRc C(=NRc )NRc Rc 、NHRc 、NRc Rc 、NRc C(O)Rc 、NRc C(O)ORc 、NRc C(O)NRc Rc 、NRc S(O)Rc 、NRc S(O)2 Rc 、NRc S(O)2 NRc Rc 、S(O)Rc 、S(O)NRc Rc 、S(O)2 Rc 及S(O)2 NRc Rc ；其中Rb 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C1-6 鹵烷氧基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自進一步視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 每一Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rc 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORg 、ORg 、SRg 、C(O)Rg 、C(O)NRg Rg 、C(O)ORg 、OC(O)Rg 、OC(O)NRg Rg 、NHRg 、NRg Rg 、NRg C(O)Rg 、NRg C(O)NRg Rg 、NRg C(O)ORg 、C(=NRg )NRg Rg 、NRg C(=NRg )NRg Rg 、S(O)Rg 、S(O)NRg Rg 、S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 NRg Rg 及S(O)2 NRg Rg ；其中Rf 之該C1-4 烷基、該C1-4 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rn 取代基取代； 每一Rn 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORo 、ORo 、SRo 、C(O)Ro 、C(O)NRo Ro 、C(O)ORo 、OC(O)Ro 、OC(O)NRo Ro 、NHRo 、NRo Ro 、NRo C(O)Ro 、NRo C(O)NRo Ro 、NRo C(O)ORo 、C(=NRo )NRo Ro 、NRo C(=NRo )NRo Ro 、S(O)Ro 、S(O)NRo Ro 、S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 NRo Ro 及S(O)2 NRo Ro ，其中Rn 之該C1-4 烷基、該C1-4 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 每一Rg 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rg 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rp 取代基取代； 每一Rp 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORr 、ORr 、SRr 、C(O)Rr 、C(O)NRr Rr 、C(O)ORr 、OC(O)Rr 、OC(O)NRr Rr 、NHRr 、NRr Rr 、NRr C(O)Rr 、NRr C(O)NRr Rr 、NRr C(O)ORr 、C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NOH)NRr Rr 、NRr C(=NCN)NRr Rr 、S(O)Rr 、S(O)NRr Rr 、S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 NRr Rr 及S(O)2 NRr Rr ，其中Rp 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Ra 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 每一Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10 芳基、5-6員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-6員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4-7員雜環烷基)-C1-4 烷基-、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORi 、SRi 、NHORi 、C(O)Ri 、C(O)NRi Ri 、C(O)ORi 、OC(O)Ri 、OC(O)NRi Ri 、NHRi 、NRi Ri 、NRi C(O)Ri 、NRi C(O)NRi Ri 、NRi C(O)ORi 、C(=NRi )NRi Ri 、NRi C(=NRi )NRi Ri 、S(O)Ri 、S(O)NRi Ri 、S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 NRi Ri 及S(O)2 NRi Ri ，其中Rh 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-10 環烷基、該4-7員雜環烷基、該C6-10 芳基、該5-6員雜芳基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-6員雜芳基)-C1-4 烷基-、該(4-7員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自進一步視情況由1個、2個或3個經獨立選擇之Rj 取代基取代； 每一Rj 係獨立地選自C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、NHORk 、ORk 、SRk 、C(O)Rk 、C(O)NRk Rk 、C(O)ORk 、OC(O)Rk 、OC(O)NRk Rk 、NHRk 、NRk Rk 、NRk C(O)Rk 、NRk C(O)NRk Rk 、NRk C(O)ORk 、C(=NRk )NRk Rk 、NRk C(=NRk )NRk Rk 、S(O)Rk 、S(O)NRk Rk 、S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 NRk Rk 及S(O)2 NRk Rk ，其中Rj 之該C1-4 烷基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5員或6員雜芳基、該4-7員雜環烷基、該C2-4 烯基、該C2-4 炔基、該C1-4 鹵烷基及該C1-4 鹵烷氧基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或連接至4員至10員雜環烷基之同一碳原子之兩個Rh 基團與其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基或具有1-2個選自O、N或S之雜原子作為環成員之4員至6員雜環烷基； 或任兩個Rc 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Re 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Rg 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Ri 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基或1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Rk 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基或1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Ro 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Rr 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 每一Ri 、Rk 、Ro 或Rr 係獨立地選自H、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-4 烯基及C2-4 炔基，其中Ri 、Rk 、Ro 或Rr 之該C1-4 烷基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5員或6員雜芳基、該4-7員雜環烷基、該C2-4 烯基及該C2-4 炔基各自視情況經1個、2個或3個Rq 取代基取代； 每一Rq 係獨立地選自鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、-NH-C1-6 烷基、-N(C1-6 烷基)2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、苯基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基及C3-6 環烷基，其中Rq 之該C1-6 烷基、該苯基、該C3-6 環烷基、該4-6員雜環烷基及該5-6員雜芳基各自視情況經1個、2個或3個選自以下之取代基取代：鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、苯基、C3-10 環烷基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基； 下標m係0、1、2或3之整數； 下標n係0、1、2或3之整數； 每一下標q獨立地係1、2、3或4之整數；且 下標s係1、2或3之整數。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： 環A係5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基或C3-14 環烷基，其中該5員至14員雜芳基及該4員至14員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之N或S原子視情況經氧化且一或多個作為環成員之碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1個、2個、3個、4個或5個R6 取代基取代； L係鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-、O、-(CR14 R15 )q -、-(CR14 R15 )q -O-、-O(CR14 R15 )q -、-NR13 -、-(CR14 R15 )q -NR13 -、-NR13 -(CR14 R15 )q -、-CH=CH-、、-SO2 NR13 -、-NR13 SO2 -、-NR13 SO2 NR13 -、-NR13 C(O)O-、-OC(O)NR13 或-NR13 C(O)NR13 -； X係N或CR17 ； R3 係甲基、鹵基、CN或C1-4 鹵烷基； R4 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R5 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R6 、R7 、R17 及R18 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa 、SRa 、NHORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 、NRa C(O)ORa 、NRa C(O)NRa Ra 、C(=NRa )Ra 、C(=NRa )NRa Ra 、NRa C(=NRa )NRa Ra 、NRa S(O)Ra 、NRa S(O)2 Ra 、NRa S(O)2 NRa Ra 、S(O)Ra 、S(O)NRa Ra 、S(O)2 Ra 及S(O)2 NRa Ra ，其中R6 、R7 、R17 及R18 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至14員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代； 或連接至同一環碳原子之兩個R6 取代基與其所連接之環碳原子一起形成螺C3-6 環烷基或螺4員至7員雜環烷基，其各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一R13 獨立地係H、C1-6 鹵烷基或C1-6 烷基，其視情況經選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基及-N(C1-4 烷基)2 ； R14 及R15 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基，其中R14 或R15 之該C1-4 烷基、該C1-4 烷氧基、該C1-4 鹵烷基、該C1-4 鹵烷氧基、該C3-6 環烷基、該苯基、該5-6員雜芳基及該4-6員雜環烷基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或R14 及R15 與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員或6員環烷基或3員、4員、5員或6員雜環烷基，其各自視情況經1個或2個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 每一Ra 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至14員雜芳基、4-14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4-14員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至14員雜芳基、該4-14員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4-14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 每一Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基、C3-10 環烷基、4-14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4-14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NH2 、NHORe 、ORe 、SRe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 、NRe C(O)Re 、NRe C(O)NRe Re 、NRe C(O)ORe 、C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NOH)NRe Re 、NRe C(=NCN)NRe Re 、S(O)Re 、S(O)NRe Re 、S(O)2 Re 、NRe S(O)2 Re 、NRe S(O)2 NRe Re 及S(O)2 NRe Re ，其中Rd 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C6-10 芳基、該5員至14員雜芳基、該C3-10 環烷基、該4-14員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4-14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Re 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、OH、NH2 、NO2 、NHORc 、ORc 、SRc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、OC(O)Rc 、OC(O)NRc Rc 、C(=NRc )NRc Rc 、NRc C(=NRc )NRc Rc 、NHRc 、NRc Rc 、NRc C(O)Rc 、NRc C(O)ORc 、NRc C(O)NRc Rc 、NRc S(O)Rc 、NRc S(O)2 Rc 、NRc S(O)2 NRc Rc 、S(O)Rc 、S(O)NRc Rc 、S(O)2 Rc 及S(O)2 NRc Rc ；其中Rb 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C1-6 鹵烷氧基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自進一步視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 每一Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rc 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORg 、ORg 、SRg 、C(O)Rg 、C(O)NRg Rg 、C(O)ORg 、OC(O)Rg 、OC(O)NRg Rg 、NHRg 、NRg Rg 、NRg C(O)Rg 、NRg C(O)NRg Rg 、NRg C(O)ORg 、C(=NRg )NRg Rg 、NRg C(=NRg )NRg Rg 、S(O)Rg 、S(O)NRg Rg 、S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 NRg Rg 及S(O)2 NRg Rg ；其中Rf 之該C1-4 烷基、該C1-4 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rn 取代基取代； 每一Rn 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORo 、ORo 、SRo 、C(O)Ro 、C(O)NRo Ro 、C(O)ORo 、OC(O)Ro 、OC(O)NRo Ro 、NHRo 、NRo Ro 、NRo C(O)Ro 、NRo C(O)NRo Ro 、NRo C(O)ORo 、C(=NRo )NRo Ro 、NRo C(=NRo )NRo Ro 、S(O)Ro 、S(O)NRo Ro 、S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 NRo Ro 及S(O)2 NRo Ro ，其中Rn 之該C1-4 烷基、該C1-4 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 每一Rg 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rg 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rp 取代基取代； 每一Rp 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORr 、ORr 、SRr 、C(O)Rr 、C(O)NRr Rr 、C(O)ORr 、OC(O)Rr 、OC(O)NRr Rr 、NHRr 、NRr Rr 、NRr C(O)Rr 、NRr C(O)NRr Rr 、NRr C(O)ORr 、C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NOH)NRr Rr 、NRr C(=NCN)NRr Rr 、S(O)Rr 、S(O)NRr Rr 、S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 NRr Rr 及S(O)2 NRr Rr ，其中Rp 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Ra 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 每一Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10 芳基、5-6員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-6員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4-7員雜環烷基)-C1-4 烷基-、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORi 、SRi 、NHORi 、C(O)Ri 、C(O)NRi Ri 、C(O)ORi 、OC(O)Ri 、OC(O)NRi Ri 、NHRi 、NRi Ri 、NRi C(O)Ri 、NRi C(O)NRi Ri 、NRi C(O)ORi 、C(=NRi )NRi Ri 、NRi C(=NRi )NRi Ri 、S(O)Ri 、S(O)NRi Ri 、S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 NRi Ri 及S(O)2 NRi Ri ，其中Rh 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-10 環烷基、該4-7員雜環烷基、該C6-10 芳基、該5-6員雜芳基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-6員雜芳基)-C1-4 烷基-、該(4-7員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自進一步視情況由1個、2個或3個經獨立選擇之Rj 取代基取代； 每一Rj 係獨立地選自C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、NHORk 、ORk 、SRk 、C(O)Rk 、C(O)NRk Rk 、C(O)ORk 、OC(O)Rk 、OC(O)NRk Rk 、NHRk 、NRk Rk 、NRk C(O)Rk 、NRk C(O)NRk Rk 、NRk C(O)ORk 、C(=NRk )NRk Rk 、NRk C(=NRk )NRk Rk 、S(O)Rk 、S(O)NRk Rk 、S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 NRk Rk 及S(O)2 NRk Rk ，其中Rj 之該C1-4 烷基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5員或6員雜芳基、該4-7員雜環烷基、該C2-4 烯基、該C2-4 炔基、該C1-4 鹵烷基及該C1-4 鹵烷氧基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或連接至4員至10員雜環烷基之同一碳原子之兩個Rh 基團與其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基或具有1-2個選自O、N或S之雜原子作為環成員之4員至6員雜環烷基； 或任兩個Rc 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Re 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Rg 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Ri 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Rk 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Ro 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Rr 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 每一Ri 、Rk 、Ro 或Rr 係獨立地選自H、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-4 烯基及C2-4 炔基，其中Ri 、Rk 、Ro 或Rr 之該C1-4 烷基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5員或6員雜芳基、該4-7員雜環烷基、該C2-4 烯基及該C2-4 炔基各自視情況經1個、2個或3個Rq 取代基取代； 每一Rq 係獨立地選自鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、-NH-C1-6 烷基、-N(C1-6 烷基)2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、苯基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基及C3-6 環烷基，其中Rq 之該C1-6 烷基、該苯基、該C3-6 環烷基、該4-6員雜環烷基及該5-6員雜芳基各自視情況經1個、2個或3個選自以下之取代基取代：鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、苯基、C3-10 環烷基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基； 下標m係0、1、2或3之整數； 下標n係0、1、2或3之整數； 每一下標q獨立地係1、2、3或4之整數；且 下標s係1、2或3之整數。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： 環A係5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基或C3-14 環烷基，其中該5員至14員雜芳基及該4員至14員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之N或S原子視情況經氧化且一或多個作為環成員之碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1個、2個、3個、4個或5個R6 取代基取代； L係鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-、O、-(CR14 R15 )q -、-(CR14 R15 )q -O-、-O(CR14 R15 )q -、-NR13 -、-(CR14 R15 )q -NR13 -、-NR13 -(CR14 R15 )q -、-CH=CH-、、-SO2 NR13 -、-NR13 SO2 -、-NR13 SO2 NR13 -、-NR13 C(O)O-、-OC(O)NR13 或-NR13 C(O)NR13 -； X係N或CR17 ； R3 係甲基、鹵基、CN或C1-4 鹵烷基； R4 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R5 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R6 、R7 、R17 及R18 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa 、SRa 、NHORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 、NRa C(O)ORa 、NRa C(O)NRa Ra 、C(=NRa )Ra 、C(=NRa )NRa Ra 、NRa C(=NRa )NRa Ra 、NRa S(O)Ra 、NRa S(O)2 Ra 、NRa S(O)2 NRa Ra 、S(O)Ra 、S(O)NRa Ra 、S(O)2 Ra 及S(O)2 NRa Ra ，其中R6 、R7 、R17 及R18 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至14員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代； 或連接至同一環碳原子之兩個R6 取代基與其所連接之環碳原子一起形成螺C3-6 環烷基或螺4員至7員雜環烷基，其各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一R13 獨立地係H、C1-6 鹵烷基或C1-6 烷基，其視情況經選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基及-N(C1-4 烷基)2 ； R14 及R15 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基，其中R14 或R15 之該C1-4 烷基、該C1-4 烷氧基、該C1-4 鹵烷基、該C1-4 鹵烷氧基、該C3-6 環烷基、該苯基、該5-6員雜芳基及該4-6員雜環烷基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或R14 及R15 與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員或6員環烷基或3員、4員、5員或6員雜環烷基，其各自視情況經1個或2個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 每一Ra 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至14員雜芳基、4-14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4-14員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至14員雜芳基、該4-14員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4-14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 每一Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基、C3-10 環烷基、4-14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4-14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NH2 、NHORe 、ORe 、SRe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 、NRe C(O)Re 、NRe C(O)NRe Re 、NRe C(O)ORe 、C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NOH)NRe Re 、NRe C(=NCN)NRe Re 、S(O)Re 、S(O)NRe Re 、S(O)2 Re 、NRe S(O)2 Re 、NRe S(O)2 NRe Re 及S(O)2 NRe Re ，其中Rd 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C6-10 芳基、該5員至14員雜芳基、該C3-10 環烷基、該4-14員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4-14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Re 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、OH、NH2 、NO2 、NHORc 、ORc 、SRc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、OC(O)Rc 、OC(O)NRc Rc 、C(=NRc )NRc Rc 、NRc C(=NRc )NRc Rc 、NHRc 、NRc Rc 、NRc C(O)Rc 、NRc C(O)ORc 、NRc C(O)NRc Rc 、NRc S(O)Rc 、NRc S(O)2 Rc 、NRc S(O)2 NRc Rc 、S(O)Rc 、S(O)NRc Rc 、S(O)2 Rc 及S(O)2 NRc Rc ；其中Rb 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C1-6 鹵烷氧基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自進一步視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 每一Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rc 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORg 、ORg 、SRg 、C(O)Rg 、C(O)NRg Rg 、C(O)ORg 、OC(O)Rg 、OC(O)NRg Rg 、NHRg 、NRg Rg 、NRg C(O)Rg 、NRg C(O)NRg Rg 、NRg C(O)ORg 、C(=NRg )NRg Rg 、NRg C(=NRg )NRg Rg 、S(O)Rg 、S(O)NRg Rg 、S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 NRg Rg 及S(O)2 NRg Rg ；其中Rf 之該C1-4 烷基、該C1-4 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rn 取代基取代； 每一Rn 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORo 、ORo 、SRo 、C(O)Ro 、C(O)NRo Ro 、C(O)ORo 、OC(O)Ro 、OC(O)NRo Ro 、NHRo 、NRo Ro 、NRo C(O)Ro 、NRo C(O)NRo Ro 、NRo C(O)ORo 、C(=NRo )NRo Ro 、NRo C(=NRo )NRo Ro 、S(O)Ro 、S(O)NRo Ro 、S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 NRo Ro 及S(O)2 NRo Ro ，其中Rn 之該C1-4 烷基、該C1-4 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 每一Rg 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rg 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rp 取代基取代； 每一Rp 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORr 、ORr 、SRr 、C(O)Rr 、C(O)NRr Rr 、C(O)ORr 、OC(O)Rr 、OC(O)NRr Rr 、NHRr 、NRr Rr 、NRr C(O)Rr 、NRr C(O)NRr Rr 、NRr C(O)ORr 、C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NOH)NRr Rr 、NRr C(=NCN)NRr Rr 、S(O)Rr 、S(O)NRr Rr 、S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 NRr Rr 及S(O)2 NRr Rr ，其中Rp 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Ra 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 每一Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10 芳基、5-6員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-6員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4-7員雜環烷基)-C1-4 烷基-、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORi 、SRi 、NHORi 、C(O)Ri 、C(O)NRi Ri 、C(O)ORi 、OC(O)Ri 、OC(O)NRi Ri 、NHRi 、NRi Ri 、NRi C(O)Ri 、NRi C(O)NRi Ri 、NRi C(O)ORi 、C(=NRi )NRi Ri 、NRi C(=NRi )NRi Ri 、S(O)Ri 、S(O)NRi Ri 、S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 NRi Ri 及S(O)2 NRi Ri ，其中Rh 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-10 環烷基、該4-7員雜環烷基、該C6-10 芳基、該5-6員雜芳基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-6員雜芳基)-C1-4 烷基-、該(4-7員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自進一步視情況由1個、2個或3個經獨立選擇之Rj 取代基取代； 每一Rj 係獨立地選自C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、NHORk 、ORk 、SRk 、C(O)Rk 、C(O)NRk Rk 、C(O)ORk 、OC(O)Rk 、OC(O)NRk Rk 、NHRk 、NRk Rk 、NRk C(O)Rk 、NRk C(O)NRk Rk 、NRk C(O)ORk 、C(=NRk )NRk Rk 、NRk C(=NRk )NRk Rk 、S(O)Rk 、S(O)NRk Rk 、S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 NRk Rk 及S(O)2 NRk Rk ，其中Rj 之該C1-4 烷基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5員或6員雜芳基、該4-7員雜環烷基、該C2-4 烯基、該C2-4 炔基、該C1-4 鹵烷基及該C1-4 鹵烷氧基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或連接至4員至10員雜環烷基之同一碳原子之兩個Rh 基團與其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基或具有1-2個選自O、N或S之雜原子作為環成員之4員至6員雜環烷基； 或任兩個Rc 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Re 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Rg 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Ri 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Rk 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Ro 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Rr 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 每一Ri 、Rk 、Ro 或Rr 係獨立地選自H、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-4 烯基及C2-4 炔基，其中Ri 、Rk 、Ro 或Rr 之該C1-4 烷基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5員或6員雜芳基、該4-7員雜環烷基、該C2-4 烯基及該C2-4 炔基各自視情況經1個、2個或3個Rq 取代基取代； 每一Rq 係獨立地選自鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、-NH-C1-6 烷基、-N(C1-6 烷基)2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、苯基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基及C3-6 環烷基，其中Rq 之該C1-6 烷基、該苯基、該C3-6 環烷基、該4-6員雜環烷基及該5-6員雜芳基各自視情況經1個、2個或3個選自以下之取代基取代：鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、苯基、C3-10 環烷基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基； 下標m係0、1、2或3之整數； 下標n係0、1、2或3之整數； 每一下標q獨立地係1、2、3或4之整數；且 下標s係1、2或3之整數。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： 環A係5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基或C3-10 環烷基，其中該5員至10員雜芳基及該4員至11員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之N或S原子視情況經氧化且一或多個作為環成員之碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之R6 取代基取代； L係鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-、O、-(CR14 R15 )q -、-(CR14 R15 )q -O-、-O(CR14 R15 )q -、-NR13 -、-(CR14 R15 )q -NR13 -、-NR13 -(CR14 R15 )q -、-CH=CH-、、-SO2 NR13 -、-NR13 SO2 -、-NR13 SO2 NR13 -、-NR13 C(O)O-或-NR13 C(O)NR13 -； X係N或CR17 ； R3 係甲基、鹵基、CN或C1-4 鹵烷基； R4 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R5 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R6 、R7 、R17 及R18 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa 、SRa 、NHORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 、NRa C(O)ORa 、NRa C(O)NRa Ra 、C(=NRa )Ra 、C(=NRa )NRa Ra 、NRa C(=NRa )NRa Ra 、NRa S(O)Ra 、NRa S(O)2 Ra 、NRa S(O)2 NRa Ra 、S(O)Ra 、S(O)NRa Ra 、S(O)2 Ra 及S(O)2 NRa Ra ，其中R6 、R7 、R17 及R18 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至14員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代； 每一R13 獨立地係H、C1-6 鹵烷基或C1-6 烷基，其視情況經選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基及-N(C1-4 烷基)2 ； R14 及R15 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基，其中R14 或R15 之該C1-4 烷基、該C1-4 烷氧基、該C1-4 鹵烷基、該C1-4 鹵烷氧基、該C3-6 環烷基、該苯基、該5-6員雜芳基及該4-6員雜環烷基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或R14 及R15 與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員或6員環烷基或3員、4員、5員或6員雜環烷基，其各自視情況經1個或2個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 每一Ra 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至14員雜芳基、4-14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4-14員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至14員雜芳基、該4-14員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4-14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 每一Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基、C3-10 環烷基、4-14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4-14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NH2 、NHORe 、ORe 、SRe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 、NRe C(O)Re 、NRe C(O)NRe Re 、NRe C(O)ORe 、C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NOH)NRe Re 、NRe C(=NCN)NRe Re 、S(O)Re 、S(O)NRe Re 、S(O)2 Re 、NRe S(O)2 Re 、NRe S(O)2 NRe Re 及S(O)2 NRe Re ，其中Rd 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C6-10 芳基、該5員至14員雜芳基、該C3-10 環烷基、該4-14員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4-14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 每一Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Re 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 每一Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、OH、NH2 、NO2 、NHORc 、ORc 、SRc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、OC(O)Rc 、OC(O)NRc Rc 、C(=NRc )NRc Rc 、NRc C(=NRc )NRc Rc 、NHRc 、NRc Rc 、NRc C(O)Rc 、NRc C(O)ORc 、NRc C(O)NRc Rc 、NRc S(O)Rc 、NRc S(O)2 Rc 、NRc S(O)2 NRc Rc 、S(O)Rc 、S(O)NRc Rc 、S(O)2 Rc 及S(O)2 NRc Rc ；其中Rb 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C1-6 鹵烷氧基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自進一步視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 每一Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rc 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 或任兩個Ra 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Rc 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Re 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 每一Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10 芳基、5-6員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-6員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4-7員雜環烷基)-C1-4 烷基-、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORi 、SRi 、NHORi 、C(O)Ri 、C(O)NRi Ri 、C(O)ORi 、OC(O)Ri 、OC(O)NRi Ri 、NHRi 、NRi Ri 、NRi C(O)Ri 、NRi C(O)NRi Ri 、NRi C(O)ORi 、C(=NRi )NRi Ri 、NRi C(=NRi )NRi Ri 、S(O)Ri 、S(O)NRi Ri 、S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 NRi Ri 及S(O)2 NRi Ri ，其中Rh 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-10 環烷基、該4-7員雜環烷基、該C6-10 芳基、該5-6員雜芳基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-6員雜芳基)-C1-4 烷基-、該(4-7員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自進一步視情況由1個、2個或3個經獨立選擇之Rj 取代基取代； 每一Rj 係獨立地選自C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、NHORk 、ORk 、SRk 、C(O)Rk 、C(O)NRk Rk 、C(O)ORk 、OC(O)Rk 、OC(O)NRk Rk 、NHRk 、NRk Rk 、NRk C(O)Rk 、NRk C(O)NRk Rk 、NRk C(O)ORk 、C(=NRk )NRk Rk 、NRk C(=NRk )NRk Rk 、S(O)Rk 、S(O)NRk Rk 、S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 NRk Rk 及S(O)2 NRk Rk ，其中Rj 之該C1-4 烷基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5員或6員雜芳基、該4-6員雜環烷基、該C2-4 烯基、該C2-4 炔基、該C1-4 鹵烷基及該C1-4 鹵烷氧基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； Ri 及Rk 中之每一者係獨立地選自H、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-4 烯基及C2-4 炔基，其中Ri 或Rk 之該C1-4 烷基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5員或6員雜芳基、該4-7員雜環烷基、該C2-4 烯基及該C2-4 炔基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 每一Rq 係獨立地選自鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、-NH-C1-6 烷基、-N(C1-6 烷基)2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、苯基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基及C3-6 環烷基，其中Rq 之該C1-6 烷基、該苯基、該C3-6 環烷基、該4-6員雜環烷基及該5-6員雜芳基各自視情況經1個、2個或3個選自以下之取代基取代：鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、苯基、C3-10 環烷基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基； 下標m係0、1、2或3之整數； 下標n係0、1、2或3之整數； 每一下標q獨立地係1、2、3或4之整數；且 下標s係1、2或3之整數。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： 環A係5員至10員雜芳基、4員至11員雜環烷基、C6-10 芳基或C3-10 環烷基，其中該5員至10員雜芳基及該4員至11員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之N或S原子視情況經氧化且一或多個作為環成員之碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1個、2個、3個、4個或5個R6 取代基取代； L係鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-、O、-(CR14 R15 )q -、-(CR14 R15 )q -O-、-O(CR14 R15 )q -、-NR13 -、-(CR14 R15 )q -NR13 -、-NR13 -(CR14 R15 )q -、-CH=CH-、、-SO2 NR13 -、-NR13 SO2 -、-NR13 C(O)O-或-NR13 C(O)NR13 -； X係N或CR17 ； R3 係甲基、鹵基、CN或C1-4 鹵烷基； R4 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R5 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R6 、R7 、R17 及R18 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa 、SRa 、NHORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 、NRa C(O)ORa 、NRa C(O)NRa Ra 、C(=NRa )Ra 、C(=NRa )NRa Ra 、NRa C(=NRa )NRa Ra 、NRa S(O)Ra 、NRa S(O)2 Ra 、NRa S(O)2 NRa Ra 、S(O)Ra 、S(O)NRa Ra 、S(O)2 Ra 及S(O)2 NRa Ra ，其中R6 、R7 、R17 及R18 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至14員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個Rb 取代基取代； 或連接至同一環碳原子之兩個R6 取代基與其所連接之環碳原子一起形成螺C3-6 環烷基或螺4員至7員雜環烷基，其各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一R13 獨立地係H、C1-6 鹵烷基或C1-6 烷基，其視情況經選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基及-N(C1-4 烷基)2 ； R14 及R15 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基，其中R14 或R15 之該C1-4 烷基、該C1-4 烷氧基、該C1-4 鹵烷基、該C1-4 鹵烷氧基、該C3-6 環烷基、該苯基、該5-6員雜芳基及該4-6員雜環烷基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或R14 及R15 與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員或6員環烷基或3員、4員、5員或6員雜環烷基，其各自視情況經1個或2個Rq 取代基取代； 每一Ra 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個Rd 取代基取代； 每一Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NH2 、NHORe 、ORe 、SRe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 、NRe C(O)Re 、NRe C(O)NRe Re 、NRe C(O)ORe 、C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NOH)NRe Re 、NRe C(=NCN)NRe Re 、S(O)Re 、S(O)NRe Re 、S(O)2 Re 、NRe S(O)2 Re 、NRe S(O)2 NRe Re 及S(O)2 NRe Re ，其中Rd 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C6-10 芳基、該5-10員雜芳基、該C3-10 環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Re 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、OH、NH2 、NO2 、NHORc 、ORc 、SRc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、OC(O)Rc 、OC(O)NRc Rc 、C(=NRc )NRc Rc 、NRc C(=NRc )NRc Rc 、NHRc 、NRc Rc 、NRc C(O)Rc 、NRc C(O)ORc 、NRc C(O)NRc Rc 、NRc S(O)Rc 、NRc S(O)2 Rc 、NRc S(O)2 NRc Rc 、S(O)Rc 、S(O)NRc Rc 、S(O)2 Rc 及S(O)2 NRc Rc ；其中Rb 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C1-6 鹵烷氧基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自進一步視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 每一Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rc 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個Rf 取代基取代； 每一Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORg 、ORg 、SRg 、C(O)Rg 、C(O)NRg Rg 、C(O)ORg 、OC(O)Rg 、OC(O)NRg Rg 、NHRg 、NRg Rg 、NRg C(O)Rg 、NRg C(O)NRg Rg 、NRg C(O)ORg 、C(=NRg )NRg Rg 、NRg C(=NRg )NRg Rg 、S(O)Rg 、S(O)NRg Rg 、S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 NRg Rg 及S(O)2 NRg Rg ；其中Rf 之該C1-4 烷基、該C1-4 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個Rn 取代基取代； 每一Rn 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORo 、ORo 、SRo 、C(O)Ro 、C(O)NRo Ro 、C(O)ORo 、OC(O)Ro 、OC(O)NRo Ro 、NHRo 、NRo Ro 、NRo C(O)Ro 、NRo C(O)NRo Ro 、NRo C(O)ORo 、C(=NRo )NRo Ro 、NRo C(=NRo )NRo Ro 、S(O)Ro 、S(O)NRo Ro 、S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 NRo Ro 及S(O)2 NRo Ro ，其中Rn 之該C1-4 烷基、該C1-4 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 每一Rg 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rg 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個Rp 取代基取代； 每一Rp 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORr 、ORr 、SRr 、C(O)Rr 、C(O)NRr Rr 、C(O)ORr 、OC(O)Rr 、OC(O)NRr Rr 、NHRr 、NRr Rr 、NRr C(O)Rr 、NRr C(O)NRr Rr 、NRr C(O)ORr 、C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NOH)NRr Rr 、NRr C(=NCN)NRr Rr 、S(O)Rr 、S(O)NRr Rr 、S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 NRr Rr 及S(O)2 NRr Rr ，其中Rp 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-視情況經1個、2個或3個Rq 取代基取代； 或任兩個Ra 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個Rh 取代基取代； 每一Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10 芳基、5-6員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-6員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4-7員雜環烷基)-C1-4 烷基-、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORi 、SRi 、NHORi 、C(O)Ri 、C(O)NRi Ri 、C(O)ORi 、OC(O)Ri 、OC(O)NRi Ri 、NHRi 、NRi Ri 、NRi C(O)Ri 、NRi C(O)NRi Ri 、NRi C(O)ORi 、C(=NRi )NRi Ri 、NRi C(=NRi )NRi Ri 、S(O)Ri 、S(O)NRi Ri 、S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 NRi Ri 及S(O)2 NRi Ri ，其中Rh 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-10 環烷基、該4-7員雜環烷基、該C6-10 芳基、該5-6員雜芳基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-6員雜芳基)-C1-4 烷基-、該(4-7員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自進一步視情況由1個、2個或3個Rj 取代基取代； 每一Rj 係獨立地選自C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、CN、NHORk 、ORk 、SRk 、C(O)Rk 、C(O)NRk Rk 、C(O)ORk 、OC(O)Rk 、OC(O)NRk Rk 、NHRk 、NRk Rk 、NRk C(O)Rk 、NRk C(O)NRk Rk 、NRk C(O)ORk 、C(=NRk )NRk Rk 、NRk C(=NRk )NRk Rk 、S(O)Rk 、S(O)NRk Rk 、S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 NRk Rk 及S(O)2 NRk Rk ，其中Rj 之該C1-4 烷基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5員或6員雜芳基、該4-6員雜環烷基、該C2-4 烯基、該C2-4 炔基、該C1-4 鹵烷基及該C1-4 鹵烷氧基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或連接至4員至10員雜環烷基之同一碳原子之兩個Rh 基團與其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基或具有1-2個選自O、N或S之雜原子作為環成員之4員至6員雜環烷基； 或任兩個Rc 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Re 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Rg 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Ri 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基或1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Rk 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基或1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Ro 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Rr 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 每一Ri 、Rk 、Ro 或Rr 係獨立地選自H、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-4 烯基及C2-4 炔基，其中Ri 、Rk 、Ro 或Rr 之該C1-4 烷基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5員或6員雜芳基、該4-7員雜環烷基、該C2-4 烯基及該C2-4 炔基各自視情況經1個、2個或3個Rq 取代基取代； 每一Rq 係獨立地選自鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、-NH-C1-6 烷基、-N(C1-6 烷基)2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、苯基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基及C3-6 環烷基，其中Rq 之該C1-6 烷基、該苯基、該C3-6 環烷基、該4-6員雜環烷基及該5-6員雜芳基各自視情況經1個、2個或3個選自以下之取代基取代：鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、苯基、C3-10 環烷基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基； 下標m係0、1、2或3之整數； 下標n係0、1、2或3之整數； 每一下標q獨立地係1、2、3或4之整數；且 下標s係1、2或3之整數。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： 環A係5員至10員雜芳基、4員至11員雜環烷基、C6-10 芳基或C3-10 環烷基，其中該5員至10員雜芳基及該4員至11員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之N或S原子視情況經氧化且一或多個作為環成員之碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1個、2個、3個、4個或5個R6 取代基取代； L係鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-、O、-(CR14 R15 )q -、-(CR14 R15 )q -O-、-O(CR14 R15 )q -、-NR13 -、-(CR14 R15 )q -NR13 -、-NR13 -(CR14 R15 )q -、-CH=CH-、、-SO2 NR13 -、-NR13 SO2 、-NR13 C(O)O-或-NR13 C(O)NR13 -； X係N或CR17 ； R3 係甲基、鹵基、CN或C1-4 鹵烷基； R4 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R5 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R6 、R7 、R17 及R18 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa 、SRa 、NHORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 、NRa C(O)ORa 、NRa C(O)NRa Ra 、C(=NRa )Ra 、C(=NRa )NRa Ra 、NRa C(=NRa )NRa Ra 、NRa S(O)Ra 、NRa S(O)2 Ra 、NRa S(O)2 NRa Ra 、S(O)Ra 、S(O)NRa Ra 、S(O)2 Ra 及S(O)2 NRa Ra ，其中R6 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至14員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個Rb 取代基取代； 或連接至同一環碳原子之兩個R6 取代基與其所連接之環碳原子一起形成螺C3-6 環烷基或螺4員至7員雜環烷基，其各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一R13 獨立地係H、C1-6 鹵烷基或C1-6 烷基，其視情況經選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基及-N(C1-4 烷基)2 ； R14 及R15 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基，其中R14 或R15 之該C1-4 烷基、該C1-4 烷氧基、該C1-4 鹵烷基、該C1-4 鹵烷氧基、該C3-6 環烷基、該苯基、該5-6員雜芳基及該4-6員雜環烷基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或R14 及R15 與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員或6員環烷基或3員、4員、5員或6員雜環烷基，其各自視情況經1個或2個Rq 取代基取代； 每一Ra 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個Rd 取代基取代； 每一Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NH2 、NHORe 、ORe 、SRe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 、NRe C(O)Re 、NRe C(O)NRe Re 、NRe C(O)ORe 、C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NOH)NRe Re 、NRe C(=NCN)NRe Re 、S(O)Re 、S(O)NRe Re 、S(O)2 Re 、NRe S(O)2 Re 、NRe S(O)2 NRe Re 及S(O)2 NRe Re ，其中Rd 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C6-10 芳基、該5-10員雜芳基、該C3-10 環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Re 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、OH、NH2 、NO2 、NHORc 、ORc 、SRc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、OC(O)Rc 、OC(O)NRc Rc 、C(=NRc )NRc Rc 、NRc C(=NRc )NRc Rc 、NHRc 、NRc Rc 、NRc C(O)Rc 、NRc C(O)ORc 、NRc C(O)NRc Rc 、NRc S(O)Rc 、NRc S(O)2 Rc 、NRc S(O)2 NRc Rc 、S(O)Rc 、S(O)NRc Rc 、S(O)2 Rc 及S(O)2 NRc Rc ；其中Rb 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C1-6 鹵烷氧基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自進一步視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 每一Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rc 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個Rf 取代基取代； 每一Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORg 、ORg 、SRg 、C(O)Rg 、C(O)NRg Rg 、C(O)ORg 、OC(O)Rg 、OC(O)NRg Rg 、NHRg 、NRg Rg 、NRg C(O)Rg 、NRg C(O)NRg Rg 、NRg C(O)ORg 、C(=NRg )NRg Rg 、NRg C(=NRg )NRg Rg 、S(O)Rg 、S(O)NRg Rg 、S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 NRg Rg 及S(O)2 NRg Rg ；其中Rf 之該C1-4 烷基、該C1-4 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個Rn 取代基取代； 每一Rn 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORo 、ORo 、SRo 、C(O)Ro 、C(O)NRo Ro 、C(O)ORo 、OC(O)Ro 、OC(O)NRo Ro 、NHRo 、NRo Ro 、NRo C(O)Ro 、NRo C(O)NRo Ro 、NRo C(O)ORo 、C(=NRo )NRo Ro 、NRo C(=NRo )NRo Ro 、S(O)Ro 、S(O)NRo Ro 、S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 NRo Ro 及S(O)2 NRo Ro ，其中Rn 之該C1-4 烷基、該C1-4 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 每一Rg 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rg 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個Rp 取代基取代； 每一Rp 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORr 、ORr 、SRr 、C(O)Rr 、C(O)NRr Rr 、C(O)ORr 、OC(O)Rr 、OC(O)NRr Rr 、NHRr 、NRr Rr 、NRr C(O)Rr 、NRr C(O)NRr Rr 、NRr C(O)ORr 、C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NOH)NRr Rr 、NRr C(=NCN)NRr Rr 、S(O)Rr 、S(O)NRr Rr 、S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 NRr Rr 及S(O)2 NRr Rr ，其中Rp 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-視情況經1個、2個或3個Rq 取代基取代； 或任兩個Ra 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個Rh 取代基取代； 每一Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4-7員雜環烷基、C6-10 芳基、5-6員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-6員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4-7員雜環烷基)-C1-4 烷基-、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORi 、SRi 、NHORi 、C(O)Ri 、C(O)NRi Ri 、C(O)ORi 、OC(O)Ri 、OC(O)NRi Ri 、NHRi 、NRi Ri 、NRi C(O)Ri 、NRi C(O)NRi Ri 、NRi C(O)ORi 、C(=NRi )NRi Ri 、NRi C(=NRi )NRi Ri 、S(O)Ri 、S(O)NRi Ri 、S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 NRi Ri 及S(O)2 NRi Ri ，其中Rh 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-10 環烷基、該4-7員雜環烷基、該C6-10 芳基、該5-6員雜芳基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-6員雜芳基)-C1-4 烷基-、該(4-7員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自進一步視情況由1個、2個或3個Rj 取代基取代； 每一Rj 係獨立地選自C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、CN、NHORk 、ORk 、SRk 、C(O)Rk 、C(O)NRk Rk 、C(O)ORk 、OC(O)Rk 、OC(O)NRk Rk 、NHRk 、NRk Rk 、NRk C(O)Rk 、NRk C(O)NRk Rk 、NRk C(O)ORk 、C(=NRk )NRk Rk 、NRk C(=NRk )NRk Rk 、S(O)Rk 、S(O)NRk Rk 、S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 NRk Rk 及S(O)2 NRk Rk ，其中Rj 之該C1-4 烷基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5員或6員雜芳基、該4-6員雜環烷基、該C2-4 烯基、該C2-4 炔基、該C1-4 鹵烷基及該C1-4 鹵烷氧基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代；或連接至4員至10員雜環烷基之同一碳原子之兩個Rh 基團與其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基或具有1-2個選自O、N或S之雜原子作為環成員之4員至6員雜環烷基； 或任兩個Rc 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Re 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Rg 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Ri 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基或1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Rk 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基或1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Ro 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Rr 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 每一Ri 、Rk 、Ro 或Rr 係獨立地選自H、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-4 烯基及C2-4 炔基，其中Ri 、Rk 、Ro 或Rp 之該C1-4 烷基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5員或6員雜芳基、該4-7員雜環烷基、該C2-4 烯基及該C2-4 炔基各自視情況經1個、2個或3個Rq 取代基取代； 每一Rq 係獨立地選自鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、-NH-C1-6 烷基、-N(C1-6 烷基)2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、苯基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基及C3-6 環烷基，其中Rq 之該C1-6 烷基、該苯基、該C3-6 環烷基、該4-6員雜環烷基及該5-6員雜芳基各自視情況經1個、2個或3個選自以下之取代基取代：鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、苯基、C3-10 環烷基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基； 下標m係0、1、2或3之整數； 下標n係0、1、2或3之整數； 下標p係1、2、3或4之整數； 每一下標q獨立地係1、2、3或4之整數；且 下標s係1、2或3之整數。
在一些實施例中，任兩個Ri 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Rk 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中(1)當L係-C(O)NH-時，環A不係4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基；(2)當L係鍵時，環A不係[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基；(3)當L係鍵時，環A不係2-苯并噁唑基；且(4)當L係-C(O)NH-時，環A不係2-吡啶基。
在一些實施例中，本文提供式(Ia)化合物：(Ia) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： R17 係H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ，其中該C1-4 烷基及該C1-4 烷氧基各自視情況經1個或2個獨立地選自CN、鹵基及-C(O)NH2 之取代基取代； R1 及R2 中之一者係-(CR8 R9 )p -NR10 R11 且另一者係H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ，其中R1 或R2 之該C1-4 烷基及該C1-4 烷氧基視情況經1個或2個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、-C(O)NH2 、NH2 、-NHC1-4 烷基及-N(C1-4 烷基)2 ； R7 係H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ，其中該C1-4 烷基及該C1-4 烷氧基各自視情況經1個或2個獨立地選自CN、鹵基或-C(O)NH2 之取代基取代； R8 及R9 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基，其中R8 或R9 之該C1-4 烷基、該C1-4 烷氧基、該C1-4 鹵烷基、該C1-4 鹵烷氧基、該C3-6 環烷基、該苯基、該5-6員雜芳基及該4-6員雜環烷基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或R8 及R9 與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員或6員環烷基或4員、5員、6員或7員雜環烷基，其各自視情況經1個或2個Rq 取代基取代； 或R8 及R10 與其所連接之原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其具有0個至1個選自O、N或S之額外雜原子作為環成員，其中該由R8 及R10 形成之4員、5員、6員或7員雜環烷基各自視情況經1個或2個Rq 取代基取代； R10 及R11 係各自獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-6 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、-C(O)Rg 、-C(O)ORg 、-C(O)NRg Rg 、-SO2 Rg 及-SO2 NRg Rg ，其中R10 或R11 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-6 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 或R10 及R11 與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7暈、8員、9員、10員或11員雜環烷基，其中該4-11員雜環烷基各自視情況經1個、2個或3個Rf 取代基取代； R12 係H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ；且 下標p係1、2、3或4之整數。
在一些實施例中，本文提供式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： R17 係H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ，其中該C1-4 烷基及該C1-4 烷氧基各自視情況經1個或2個獨立地選自CN、鹵基及-C(O)NH2 之取代基取代； R1 及R2 中之一者係-(CR8 R9 )p -NR10 R11 且另一者係H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ，其中R1 或R2 之該C1-4 烷基及該C1-4 烷氧基視情況經1個或2個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、-C(O)NH2 、NH2 、-NHC1-4 烷基及-N(C1-4 烷基)2 ； R7 係H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ，其中該C1-4 烷基及該C1-4 烷氧基各自視情況經1個或2個獨立地選自CN、鹵基或-C(O)NH2 之取代基取代； R8 及R9 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基，其中R8 或R9 之該C1-4 烷基、該C1-4 烷氧基、該C1-4 鹵烷基、該C1-4 鹵烷氧基、該C3-6 環烷基、該苯基、該5-6員雜芳基及該4-6員雜環烷基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或R8 及R9 與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員或6員環烷基或4員、5員、6員或7員雜環烷基，其各自視情況經1個或2個Rq 取代基取代； 或R8 及R10 與其所連接之原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其具有0個至1個選自O、N或S之額外雜原子作為環成員，其中該由R8 及R10 形成之4員、5員、6員或7員雜環烷基各自視情況經1個或2個Rq 取代基取代； R10 及R11 係各自獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-6 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、-C(O)Rg 、-C(O)ORg 、-C(O)NRg Rg 、-SO2 Rg 及-SO2 NRg Rg ，其中R10 或R11 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-6 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 或R10 及R11 與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7暈、8員、9員、10員或11員雜環烷基，其中該4-11員雜環烷基各自視情況經1個、2個或3個Rf 取代基取代；且 R12 係H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 。
在一些實施例中，本文所提供之化合物係具有式(II)之化合物：(II) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
在一些實施例中，本文所提供之化合物係具有式(IIa)之化合物：(IIa) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
在一些實施例中，本文所提供之化合物係具有式(IIa-1)之化合物：(IIa-1) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： 環A係5員至10員雜芳基、4員至11員雜環烷基或C6-10 芳基，其中該5員至10員雜芳基及該4員至11員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之N或S原子視情況經氧化且一或多個作為環成員之碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1個、2個或3個R6 取代基取代；L係鍵、-C(O)NH-、-NH-或-OCH2 -，其中-C(O)NH-鍵聯中之羰基或-OCH2 -鍵聯中之氧原子連接至環A；且 X係CH或N。
在一些實施例中，本文所提供之化合物係具有式(IIa-2)之化合物：(IIa-2) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
在一些實施例中，本文所提供之化合物係具有式(IIb)之化合物：(IIb) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
在一些實施例中，本文所提供之化合物係具有式(IIc)之化合物：(IIc) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： X1 、X2 、X3 、X4 、X5 及X6 各自獨立地係N或CH，條件係X1 、X5 及X6 不同時為N； R13 係H或C1-4 烷基；且 下標r係1、2或3之整數。
在一些實施例中，本文所提供之化合物係具有式(IIc-1)之化合物：(IIc-1) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
在一些實施例中，R13 係H。
在一些實施例中，本文所提供之化合物係具有式(IId)之化合物：(IId) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： R13 係H或C1-4 烷基； R19 係H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-或(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中R18 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個Rb 取代基取代；且 下標t係0、1或2之整數。
在一些實施例中，本文所提供之化合物係具有式(IId-1)之化合物：(IId-1) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
在一些實施例中，本文所提供之化合物係具有式(IIe)之化合物：(IIe) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
在一些實施例中，本文所提供之化合物係具有式(IIf)之化合物：(IIf) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
在一些實施例中，本文所提供之化合物係具有式(III)之化合物：(III) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
在一些實施例中，本文所提供之化合物係具有式(IIIa)之化合物：(IIIa) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
在一些實施例中，本文所提供之化合物係具有式(IIIb)之化合物：(IIIb) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
在一些實施例中，本文提供具有式(IV)之化合物：(IV) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中下標r係1、2、3、4或5。在一些實施例中，X係N或CH。在一個實施例中，環A係吡啶基，例如2-吡啶基。在一些實施例中，下標n係0、1或2，且每一R5 獨立地係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 。在某些情況下，R5 係鹵基或C1-4 烷基。在一些實施例中，下標m係0。在一些實施例中，下標r係1或2。在一些實施例中，R12 係H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 。在一個實施例中，R2 係H。在一些實施例中，下標p係1且R8 及R9 各自係H。在一個實施例中，R10 係H。在一些實施例中，R8 及R10 一起形成4員至6員雜環烷基，其視情況經1個或2個Rq 取代基取代。在一些實施例中，R10 及R11 一起形成4員至6員雜環烷基，其視情況經1個或2個Rq 取代基取代。
在一些實施例中，本文提供具有式(V)之化合物：(V) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中下標r係1、2、3、4或5，式(V)之其他變量係如本文所揭示之任一實施例中所定義。在一些實施例中，下標r係1或2。
在一些實施例中，本文提供具有式(VI)之化合物：(VI) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中下標r係1、2、3、4或5，式(VI)之其他變量係如本文所揭示之任一實施例中所定義。在一些實施例中，下標r係1或2。
在一些實施例中，本文提供具有式(VIIa)或(VIIb)之化合物：(VIIa)(VIIb) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中下標r係1、2、3、4或5，式(VIIa)或(VIIb)之其他變量係如本文所揭示之任一實施例中所定義。在一些實施例中，下標r係1或2。
在一些實施例中，本文提供具有式(VIIIa)或(VIIIb)之化合物：(VIIIa)(VIIIb) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中下標r係1、2、3、4或5，式(VIIIa)或(VIIIb)之其他變量係如本文所揭示之任一實施例中所定義。在一些實施例中，下標r係1或2。
在一些實施例中，環A係5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基或C6-10 芳基，其中該5員至14員雜芳基及該4員至14員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之N或S原子視情況經氧化且一或多個作為環成員之碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1個、2個、3個或4個R6 取代基取代。在一些實施例中，環A係5員至14員雜芳基或4員至14員雜環烷基，其中該5員至14員雜芳基及該4員至14員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之N或S原子視情況經氧化且一或多個作為環成員之碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1個、2個或3個R6 取代基取代。在一些實施例中，環A係5員至14員雜芳基，其中該5員至14員雜芳基具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之N或S原子視情況經氧化且一或多個作為環成員之碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1個、2個或3個R6 取代基取代。在一些實施例中，環A係4員至14員雜環烷基，其中該4員至14員雜環烷基具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之N或S原子視情況經氧化且一或多個作為環成員之碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1個、2個或3個R6 取代基取代。
在一些實施例中，環A係選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、及，其中每一下標r係1、2、3、4或5之整數；R16 係C1-6 烷基；且波浪線指示與L之連接點。
在一些實施例中，環A係選自：、、、、、、、、、、及，其中每一下標r係1、2、3、4或5之整數；且波浪線指示與L之連接點。
在一些實施例中，環A係選自：、、、、、、及，其中每一下標r係1、2、3、4或5之整數；且波浪線指示與L之連接點。
在一些實施例中，環A係選自：、、及，其中每一下標r係1、2、3、4或5之整數；且波浪線指示與L之連接點。
在一些實施例中，環A係，其中每一下標r係1、2、3、4或5之整數；且波浪線指示與L之連接點。
在一些實施例中，環A係選自：、、、、、、及，其中每一下標r係1、2、3、4或5之整數；R16 係C1-6 烷基；且波浪線指示與L之連接點。
在一些實施例中，環A係選自：、、、及，其中每一下標r係1、2、3、4或5之整數；且波浪線指示與L之連接點。
在一些實施例中，環A係，其中每一下標r係1、2、3、4或5之整數；且波浪線指示與L之連接點。
在一些實施例中，環A係2-吡啶基，其視情況經1個、2個、3個或4個經獨立選擇之R6 取代基取代。
在一些實施例中，環A係或，其中每一下標r係1、2、3、4或5之整數；且波浪線指示與L之連接點。
在一些實施例中，環A係選自：、、、、、及，其中每一下標r係1、2或3之整數。
在一些實施例中，環A係選自：、、、、、及。
在一些實施例中，L係鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-、-(CR14 R15 )q -O-、-O(CR14 R15 )q -、-NR13 -或-CH=CH-。在一些實施例中，L係鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-、-(CR14 R15 )q -O-、-O(CR14 R15 )q -或-NR13 -。在一些實施例中，L係-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-、-(CR14 R15 )q -O-、-O(CR14 R15 )q -或-NR13 -。在一些實施例中，L係鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-、-NR13 -或-CH=CH-。在一些實施例中，L係鍵、-NH-、-CH=CH-或-C(O)NH-，其中-C(O)NH-鍵聯中之羰基連接至環A。在一些實施例中，L係鍵。在一些實施例中，L係-C(O)NR13 - (例如，-C(O)NH-)，其中羰基連接至環A。在一些實施例中，L係鍵、-NR13 -、-(CR14 R15 )q O-、-O(CR14 R15 )q -、-(CR14 R15 )q NR13 -或-NR13 -(CR14 R15 )q -，其中下標q係1、2或3。在某些情況下，R14 及R15 各自獨立地係H或C1-4 烷基。在其他情況下，R14 及R15 一起形成C3-6 環烷基或4-6員雜環烷基，其各自視情況經1個或2個Rq 取代基取代。
在一些實施例中，L係鍵。
在一些實施例中，L係-NR13 -。在某些情況下，R13 係H或C1-4 烷基。
在一些實施例中，L係-CH2 O-或-OCH2 -。
在一些實施例中，L係-NR13 CH2 -或-CH2 NR13 。在某些情況下，R13 係H或C1-4 烷基。
在一些實施例中，L係-C(O)NH-。
在一些實施例中，L係-NH-。
在一些實施例中，下標m係0、1或2。在一些實施例中，下標m係0或1。在一些實施例中，下標m係0。
在一些實施例中，R5 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH。在一些實施例中，R5 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、CN、鹵基或OH。在一些實施例中，R5 係C1-4 烷基或鹵基。在一些實施例中，R5 係C1-4 烷基(例如，甲基)。在一些實施例中，R5 係鹵基(例如，Cl)。
在一些實施例中，下標n係0、1或2之整數。在一些實施例中，下標n係1或2之整數。在一些實施例中，下標n係整數1。
在一些實施例中，下標n係1且R5 係鹵基或C1-4 烷基。在一些實施例中，下標n係1且R5 係鹵基。在一些實施例中，下標n係1且R5 係C1-4 烷基。
在一些實施例中，R3 係甲基、鹵基或CN。在一些實施例中，R3 係甲基。在一些實施例中，R3 係鹵基(例如，Cl)。在一些實施例中，R3 係CN。在一些實施例中，R3 係甲基、CN或Cl。
在一些實施例中，R12 係H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH。在一些實施例中，R12 係H、鹵基、CN、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基。在一些實施例中，R12 係H、鹵基或C1-4 烷氧基。在一些實施例中，R12 係H。
在一些實施例中，R7 係H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH，其中該C1-4 烷基及該C1-4 烷氧基各自視情況經1個或2個獨立地選自CN、鹵基及-C(O)NH2 之取代基取代。在一些實施例中，R7 係H、鹵基、CN、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基或C1-4 鹵烷氧基，其中R7 之該C1-4 烷基及該C1-4 烷氧基各自視情況經CN取代。在一些實施例中，R7 係H、鹵基、CN或C1-4 烷基。在一些實施例中，R7 係H或C1-4 烷基。在一些實施例中，R7 係H。
在一些實施例中，R1 及R2 中之一者係-(CR8 R9 )p -NR10 R11 ，且另一者係H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH，其中R1 或R2 之該C1-4 烷基及該C1-4 烷氧基視情況經1個或2個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基及OH。在一些實施例中，R1 及R2 中之一者係-(CR8 R9 )p -NR10 R11 ，且另一者係H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基或C1-4 鹵烷氧基。在一些實施例中，R1 及R2 中之一者係-(CR8 R9 )p -NR10 R11 且另一者係H或C1-4 烷基。在一些實施例中，R1 及R2 中之一者係-(CR8 R9 )p -NR10 R11 且另一者係H。
在一些實施例中，R2 係H。
在一些實施例中，R1 係H。
在一些實施例中，R2 、R7 及R12 各自係H。
在一些實施例中，R3 及R5 各自獨立地係鹵基、甲基或CN。
在一些實施例中，下標p係1、2或3之整數。在一些實施例中，下標p係1或2之整數。在一些實施例中，下標p係1。
在一些實施例中，R8 及R9 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基，其中R8 或R9 之該C1-4 烷基、該C1-4 烷氧基、該C1-4 鹵烷基及該C1-4 鹵烷氧基各自視情況經1個或2個經獨立選擇之Rq 取代基取代。在一些實施例中，R8 及R9 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、C1-4 烷基及C1-4 烷氧基，其中R8 或R9 之該C1-4 烷基及該C1-4 烷氧基各自視情況經1個或2個經獨立選擇之Rq 取代基取代。在一些實施例中，R8 及R9 係各自獨立地選自H及C1-4 烷基。在一些實施例中，R8 係H。在一些實施例中，R9 係H。
在一些實施例中，R8 及R9 各自係H。
在一些實施例中，R10 及R11 係各自獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基，其中R10 或R11 之該C1-6 烷基及該C1-6 鹵烷基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 或R10 及R11 與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其中該4員、5員、6員或7員雜環烷基視情況經1個、2個或3個Rh 取代基取代。
在一些實施例中，R10 及R11 係各自獨立地選自H及C1-6 烷基，其視情況經1個或2個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 或R10 及R11 與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其中該4員、5員、6員或7員雜環烷基視情況經1個、2個或3個Rh 取代基取代。
在一些實施例中，R10 及R11 係各自獨立地選自H及C1-6 烷基，其視情況經1個或2個經獨立選擇之Rf 取代基取代。在一些實施例中，R10 及R11 與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其中該4員、5員、6員或7員雜環烷基視情況經1個、2個或3個Rh 取代基取代。
在一些實施例中，R10 係H。
在一些實施例中，R11 係2-羥乙基、[1-(羥甲基)環丙基]甲基、[1-(羥甲基)環丁基]甲基或2-(二甲基胺基)-2-側氧基-乙基。
在一些實施例中，R11 係1-羥基-2-丙基、2-羧乙基或2-羥基環戊基。
在一些實施例中，-NR10 R11 係(2-羥乙基)胺基、3-羥基吡咯啶-1-基、(R)-3-羥基吡咯啶-1-基、(S)-3-羥基吡咯啶-1-基、3-羧基吡咯啶-1-基、(R)-3-羧基吡咯啶-1-基、(S)-3-羧基吡咯啶-1-基、3-羧基氮雜環丁烷-1-基、(S)- 3-羧基氮雜環丁烷-1-基、(R)- 3-羧基氮雜環丁烷-1-基、2-羧基-1-六氫吡啶基、(R)-2-羧基-1-六氫吡啶基、(S)-2-羧基-1-六氫吡啶基、2-側氧基噁唑啶-3-基、[1-(羥甲基)環丙基]甲基胺基、[1-(羥甲基)環丁基]甲基胺基、[2-(二甲基胺基)-2-側氧基-乙基]胺基、3-(二甲基胺基羰基)吡咯啶-1-基、(R)-3-(二甲基胺基羰基)吡咯啶-1-基、(S)-3-(二甲基胺基羰基)吡咯啶-1-基、2-羥基丙基胺基、2-羥基-2-甲基丙基胺基或3-甲基-3-羧基吡咯啶-1-基。
在一些實施例中，-NR10 R11 係(2-羥乙基)胺基、3-羥基吡咯啶-1-基、3-羧基吡咯啶-1-基、3-羧基氮雜環丁烷-1-基、(S)- 3-羧基氮雜環丁烷-1-基、(R)- 3-羧基氮雜環丁烷-1-基、2-羧基-1-六氫吡啶基、2-側氧基噁唑啶-3-基、[1-(羥甲基)環丙基]甲基胺基、[1-(羥甲基)環丁基]甲基胺基或[2-(二甲基胺基)-2-側氧基-乙基]胺基。
在一些實施例中，-NR10 R11 係(2-羥乙基)胺基、3-羥基吡咯啶-1-基、3-羧基吡咯啶-1-基、3-羧基氮雜環丁烷-1-基、(S)- 3-羧基氮雜環丁烷-1-基、(R)- 3-羧基氮雜環丁烷-1-基、2-羧基-1-六氫吡啶基、2-側氧基噁唑啶-3-基、[1-(羥甲基)環丙基]甲基胺基、[1-(羥甲基)環丁基]甲基胺基、[2-(二甲基胺基)-2-側氧基-乙基]胺基、3-(二甲基胺基羰基)吡咯啶-1-基、2-羥基丙基胺基、2-羥基-2-甲基丙基胺基或3-甲基-3-羧基吡咯啶-1-基。
在一些實施例中，-NR10 R11 係(2-羥乙基)胺基、3-羥基吡咯啶-1-基、3-羧基吡咯啶-1-基、3-羧基氮雜環丁烷-1-基、2-羧基-1-六氫吡啶基、2-側氧基噁唑啶-3-基、[1-(羥甲基)環丙基]甲基胺基、[1-(羥甲基)環丁基]甲基胺基或[2-(二甲基胺基)-2-側氧基-乙基]胺基。
在一些實施例中，-NR10 R11 係1-吡咯啶基、(3-羧基-3-甲基)吡咯啶-1-基、(R)-(3-羧基-3-甲基)吡咯啶-1-基、(S)-(3-羧基-3-甲基)吡咯啶-1-基、(1-羥基-2-丙基)胺基、(R)-(1-羥基-2-丙基)胺基、(S)-(1-羥基-2-丙基)胺基、(3-羥基-3-甲基)吡咯啶-1-基、(R)-(3-羥基-3-甲基)吡咯啶-1-基、(S)-(3-羥基-3-甲基)吡咯啶-1-基、(2-羥基環戊基)胺基、((1R,2S)-2-羥基環戊基)胺基、((1R,2R)-2-羥基環戊基)胺基、((1S,2S)-2-羥基環戊基)胺基、((1S,2R)-2-羥基環戊基)胺基、2-羧乙基胺基、3-(羧基甲基)吡咯啶-1-基或5-羧基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基。
在一些實施例中，X係N或CR17 ，其中R17 係H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN或鹵基。在一些實施例中，X係N或CR17 ，其中R17 係H或C1-4 烷基。在一些實施例中，X係N或CH。在一些實施例中，X係N。在一些實施例中，X係CR17 (例如，CH)。
在一些實施例中，R6 、R7 、R17 及R18 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、ORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 及NRa C(O)ORa ，其中R6 、R7 、R17 及R18 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至14員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rb 取代基取代。
在一些實施例中，R6 、R7 、R17 及R18 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、ORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 及NRa C(O)ORa ，其中R6 、R7 、R17 及R18 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該5員至14員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rb 取代基取代。
在一些實施例中，R6 、R7 、R17 及R18 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、ORa 及C(O)Ra ，其中R6 、R7 、R17 及R18 之該C1-6 烷基、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rb 取代基取代。
在一些實施例中，R6 係H、C1-6 烷基、(3-羧基吡咯啶-1-基)甲基、(R)-(3-羧基吡咯啶-1-基)甲基、(S)-(3-羧基吡咯啶-1-基)甲基、(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基、(R)-(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基、(S)-(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基、(2-羥乙基胺基)甲基、(2-羥基-2-甲基丙基胺基)甲基、2-(二甲基胺基)乙醯基、2-(3-羧基氮雜環丁烷-1-基)乙醯基、(R)-2-(3-羧基氮雜環丁烷-1-基)乙醯基、(S)-2-(3-羧基氮雜環丁烷-1-基)乙醯基、2-(2-羧基六氫吡啶-1-基)乙醯基、(R)-2-(2-羧基六氫吡啶-1-基)乙醯基、(S)-2-(2-羧基六氫吡啶-1-基)乙醯基、2-(3-羧基吡咯啶-1-基)乙醯基、(S)-2-(3-羧基吡咯啶-1-基)乙醯基、(R)-2-(3-羧基吡咯啶-1-基)乙醯基、(5-氰基吡啶-3-基)甲氧基、鹵基或CN。
在一些實施例中，R6 係(4-羧基環己基)甲基、反式-(4-羧基環己基)甲基、順式-(4-羧基環己基)甲基、1-羧基-2-丙基、(R)-1-羧基-2-丙基、(S)-1-羧基-2-丙基、(4-羧基-4-甲基環己基)甲基、2-吡咯啶基、2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基、2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基、2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基、2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)乙醯基、2-((2-羥乙基)(甲基)胺基)乙醯基、(4-羧基環己基)乙基、4-羧基環己基、4-羧基-4-甲基環己基、二甲基甘胺醯基或N-乙基-N-甲基甘胺醯基。
在一些實施例中，每一Ra 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、5員至14員雜芳基、4-14員雜環烷基、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4-14員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該5員至14員雜芳基、該4-14員雜環烷基、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4-14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代。在一些實施例中，每一Ra 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、5員至14員雜芳基、4-14員雜環烷基、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4-14員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 之該C1-6 烷基、該5員至14員雜芳基、該4-14員雜環烷基、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4-14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個或2個經獨立選擇之Rd 取代基取代。在一些實施例中，每一Ra 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4-14員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 之該C1-6 烷基、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4-14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個或2個經獨立選擇之Rd 取代基取代。
在一些實施例中，每一Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、CN、NH2 、ORe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 及NRe C(O)Re ，其中Rd 之該C1-6 烷基各自視情況經1個或2個經獨立選擇之Rf 取代基取代。在一些實施例中，每一Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、CN、NH2 、ORe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、NHRe 或NRe Re 。
在一些實施例中，每一Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在一些實施例中，每一Re 係獨立地選自H及C1-6 烷基。
在一些實施例中，每一Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、OH、NH2 、ORc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、OC(O)Rc 、OC(O)NRc Rc 、NHRc 、NRc Rc 及NRc C(O)Rc ；其中Rb 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C1-6 鹵烷氧基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5-10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5-10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自進一步視情況經1個或2個經獨立選擇之Rd 取代基取代。在一些實施例中，每一Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、CN、OH、NH2 、ORc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、NHRc 及NRc Rc ；其中Rb 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C1-6 鹵烷氧基、該C2-6 烯基及該C2-6 炔基各自進一步視情況經1個或2個經獨立選擇之Rd 取代基取代。在一些實施例中，每一Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、CN、OH、NH2 、ORc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、NHRc 及NRc Rc ；其中Rb 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基及該C2-6 炔基各自進一步視情況經1個或2個經獨立選擇之Rd 取代基取代。
在一些實施例中，每一Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基，其中Rc 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基及該C2-6 炔基各自視情況經1個或2個經獨立選擇之Rf 取代基取代。在一些實施例中，每一Rc 係獨立地選自H及C1-6 烷基，其視情況經1個或2個經獨立選擇之Rf 取代基取代。
在一些實施例中，每一Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORg 、C(O)Rg 、C(O)NRg Rg 、C(O)ORg 、OC(O)Rg 、OC(O)NRg Rg 、NHRg 、NRg Rg 及NRg C(O)Rg ；其中Rf 之該C1-4 烷基、該C1-4 鹵烷基、該C2-6 烯基及該C2-6 炔基各自視情況經1個或2個經獨立選擇之Rn 取代基取代。在一些實施例中，每一Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、鹵基、CN、ORg 、C(O)Rg 、NHRg 及NRg Rg ；其中該C1-4 烷基視情況經1個或2個經獨立選擇之Rn 取代基取代。在一些實施例中，每一Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、鹵基及ORg 。
在一些實施例中，每一Rg 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基，其中Rg 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基及該C2-6 炔基各自視情況經1個或2個經獨立選擇之Rp 取代基取代。在一些實施例中，每一Rg 係獨立地選自H及C1-6 烷基。
在一些實施例中，本文提供式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： 環A係5員至10員雜芳基、4員至11員雜環烷基或C6-10 芳基，其中該5員至10員雜芳基及該4員至11員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之N或S原子視情況經氧化且一或多個作為環成員之碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1個、2個或3個R6 取代基取代； L係鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-、-(CR14 R15 )q -O-、-O(CR14 R15 )q -、-NR13 -或CH=CH-； X係N或CR17 ，其中R17 係H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH，其中該C1-4 烷基及該C1-4 烷氧基各自視情況經1個或2個獨立地選自CN、鹵基及-C(O)NH2 之取代基取代； R1 及R2 中之一者係-(CR8 R9 )p -NR10 R11 ，且另一者係H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH，其中R1 或R2 之該C1-4 烷基及該C1-4 烷氧基視情況經1個或2個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基及OH； R3 係甲基、鹵基、CN或C1-4 鹵烷基； R4 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基或C1-4 鹵烷基； R5 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH； 每一R6 係獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 或NRa C(O)ORa ，其中R6 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該5員至14員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個Rb 取代基取代； R7 係H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH； R8 及R9 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 及C1-4 鹵烷基； R10 及R11 係各自獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-C(O)Rg 、-C(O)ORg 及-C(O)NRg Rg ，其中R10 或R11 之該C1-6 烷基及該C1-6 鹵烷基各自視情況經1個或2個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 或R10 及R11 與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其中該4員、5員、6員或7員雜環烷基視情況經1個、2個或3個Rh 取代基取代； R12 係H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH； 每一R13 獨立地係H、C1-6 鹵烷基或C1-6 烷基； R14 及R15 係各自獨立地選自H、鹵基或C1-4 烷基； 每一Ra 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4-14員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4-14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個或經獨立選擇之Rd 取代基取代； 每一Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、CN、NH2 、ORe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 及NRe C(O)Re ； 每一Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 每一Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、CN、OH、NH2 、NO2 、ORc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、OC(O)Rc 、OC(O)NRc Rc 、C(=NRc )NRc Rc 、NRc C(=NRc )NRc Rc 、NHRc 、NRc Rc 、NRc C(O)Rc 及NRc C(O)ORc ；其中Rb 之該C1-4 烷基、該C1-4 鹵烷基及該C1-4 鹵烷氧基各自進一步視情況經1個或2個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 每一Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-及C3-10 環烷基-C1-4 烷基-，其中Rc 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-及該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個Rf 取代基取代； 每一Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORg 、C(O)Rg 、C(O)NRg Rg 、C(O)ORg 、OC(O)Rg 、OC(O)NRg Rg 、NHRg 、NRg Rg 、NRg C(O)Rg 及NRg C(O)ORg ； 每一Rg 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 每一Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORi 、C(O)Ri 、C(O)NRi Ri 、C(O)ORi 、OC(O)Ri 、OC(O)NRi Ri 、NHRi 、NRi Ri 、NRi C(O)Ri 及NRi C(O)ORi ，其中Rh 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基及該C2-6 炔基各自進一步視情況由1個、2個或3個Rj 取代基取代； 每一Rj 係獨立地選自C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及CN； 或任兩個Rc 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 每一Ri 係獨立地選自H、C1-4 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-4 烯基及C2-4 炔基； 下標m係0、1或2之整數； 下標n係0、1或2之整數；且 下標p係1、2或3之整數。
在一些實施例中，本文提供式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： 環A係5員至10員雜芳基或4員至11員雜環烷基，其中該5員至10員雜芳基及該4員至11員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之N或S原子視情況經氧化且一或多個作為環成員之碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1個、2個或3個R6 取代基取代； L係鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-、-NR13 -或CH=CH-； X係N或CR17 ，其中R17 係H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH，其中該C1-4 烷基及該C1-4 烷氧基各自視情況經1個或2個獨立地選自CN、鹵基及-C(O)NH2 之取代基取代； R1 及R2 中之一者係-(CR8 R9 )p -NR10 R11 ，且另一者係H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH，其中R1 或R2 之該C1-4 烷基及該C1-4 烷氧基視情況經1個或2個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基及OH； R3 係甲基、鹵基、CN或C1-4 鹵烷基； R4 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基或C1-4 鹵烷基； R5 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH； 每一R6 係獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 或NRa C(O)ORa ，其中R6 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該5員至14員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個Rb 取代基取代； R7 係H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH； R8 及R9 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 及C1-4 鹵烷基； R10 及R11 係各自獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-C(O)Rg 、-C(O)ORg 及-C(O)NRg Rg ，其中R10 或R11 之該C1-6 烷基及該C1-6 鹵烷基各自視情況經1個或2個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 或R10 及R11 與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其中該4員、5員、6員或7員雜環烷基視情況經1個、2個或3個Rh 取代基取代； R12 係H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH； 每一R13 獨立地係H、C1-6 鹵烷基或C1-6 烷基； 每一Ra 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 每一Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、CN、NH2 、ORe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 及NRe C(O)Re ； 每一Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 每一Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、CN、OH、NH2 、NO2 、ORc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、OC(O)Rc 、OC(O)NRc Rc 、C(=NRc )NRc Rc 、NRc C(=NRc )NRc Rc 、NHRc 、NRc Rc 、NRc C(O)Rc 及NRc C(O)ORc ；其中Rb 之該C1-4 烷基、該C1-4 鹵烷基及該C1-4 鹵烷氧基各自進一步視情況經1個或2個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 每一Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-及C3-10 環烷基-C1-4 烷基-，其中Rc 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-及該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個Rf 取代基取代； 每一Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORg 、C(O)Rg 、C(O)NRg Rg 、C(O)ORg 、OC(O)Rg 、OC(O)NRg Rg 、NHRg 、NRg Rg 、NRg C(O)Rg 及NRg C(O)ORg ； 每一Rg 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 每一Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORi 、C(O)Ri 、C(O)NRi Ri 、C(O)ORi 、OC(O)Ri 、OC(O)NRi Ri 、NHRi 、NRi Ri 、NRi C(O)Ri 及NRi C(O)ORi ，其中Rh 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基及該C2-6 炔基各自進一步視情況由1個、2個或3個Rj 取代基取代； 每一Rj 係獨立地選自C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及CN； 或任兩個Rc 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 每一Ri 係獨立地選自H、C1-4 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-4 烯基及C2-4 炔基； 下標m係0、1或2之整數； 下標n係0、1或2之整數；且 下標p係1、2或3之整數。
在一些實施例中，本文提供式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： 環A係5員至10員雜芳基或4員至11員雜環烷基，其中該5員至10員雜芳基及該4員至11員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之N或S原子視情況經氧化且一或多個作為環成員之碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1個、2個或3個R6 取代基取代； L係鍵、-C(O)NR13 -或-NR13 C(O)-； X係CR17 ，其中R17 係H或C1-4 烷基； R1 及R2 中之一者係-(CR8 R9 )p -NR10 R11 ，且另一者係H、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基； R3 係甲基或鹵基； R4 係C1-4 烷基或C1-4 烷氧基； R5 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基或鹵基； 每一R6 係獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中R6 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該5員至14員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個Rb 取代基取代； R7 係H或C1-4 烷基； R8 及R9 係各自獨立地選自H及C1-4 烷基； R10 及R11 係各自獨立地選自H及C1-6 烷基，其視情況經1個或2個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 或R10 及R11 與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其中該4員、5員、6員或7員雜環烷基視情況經1個、2個或3個Rh 取代基取代； R12 係H或C1-4 烷基； 每一R13 獨立地係H或C1-6 烷基； 每一Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、OH、NH2 、C(O)ORc 、NHRc 及NRc Rc ； 每一Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基及C3-10 環烷基-C1-4 烷基-，其中Rc 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-10 環烷基及該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-各自視情況經1個或2個Rf 取代基取代； 每一Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、ORg 及C(O)ORg ； 每一Rg 係獨立地選自H及C1-6 烷基； 每一Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORi 及C(O)ORi ； 或任兩個Rc 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 每一Ri 係獨立地選自H及C1-4 烷基； 下標m係0或1之整數； 下標n係0或1之整數；且 下標p係1或2之整數。
在一些實施例中，本文提供式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： 環A係5員至10員雜芳基，其中該5員至10員雜芳基具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之N或S原子視情況經氧化且一或多個作為環成員之碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1個或2個R6 取代基取代； L係鍵、-C(O)NR13 -或-NR13 C(O)-； X係CR17 ，其中R17 係H； R1 及R2 中之一者係-(CR8 R9 )p -NR10 R11 且另一者係H； R3 係甲基或鹵基； R4 係C1-4 烷基或C1-4 烷氧基； R5 係C1-4 烷基或鹵基； 每一R6 係獨立地選自H、C1-6 烷基及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中R6 之該C1-6 烷基及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個或2個Rb 取代基取代； R7 係H； R8 及R9 係各自獨立地選自H及C1-4 烷基； R10 及R11 係各自獨立地選自H及C1-6 烷基，其視情況經1個或2個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 或R10 及R11 與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其中該4員、5員、6員或7員雜環烷基視情況經1個、2個或3個Rh 取代基取代； R12 係H； R13 係H； 每一Rb 取代基係獨立地選自OH、C(O)ORc 、NHRc 及NRc Rc ； 每一Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C3-10 環烷基，其中Rc 之該C1-6 烷基及該C3-10 環烷基各自視情況經1個或2個Rf 取代基取代； 每一Rf 係獨立地選自ORg 及C(O)ORg ； Rg 係H； 每一Rh 係獨立地選自ORi 及C(O)ORi ； 或任兩個Rc 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； Ri 係H； 下標m係0或1之整數； 下標n係0或1之整數；且 下標p係1或2之整數。
在一些實施例中，本文提供式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： 環A係5員至10員雜芳基或4員至11員雜環烷基，其中該5員至10員雜芳基及該4員至11員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之N或S原子視情況經氧化且一或多個作為環成員之碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1個、2個或3個R6 取代基取代； L係鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 -或-NR13 C(O)-； X係CR17 ，其中R17 係H或C1-4 烷基； R1 及R2 中之一者係-(CR8 R9 )p -NR10 R11 ，且另一者係H、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基； R3 係甲基或鹵基； R4 係C1-4 烷基或C1-4 烷氧基； R5 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基或鹵基； 每一R6 係獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中R6 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該5員至14員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個Rb 取代基取代； R7 係H或C1-4 烷基； R8 及R9 係各自獨立地選自H及C1-4 烷基； R10 及R11 係各自獨立地選自H及C1-6 烷基，其視情況經1個或2個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 或R10 及R11 與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其中該4員、5員、6員或7員雜環烷基視情況經1個、2個或3個Rh 取代基取代； R12 係H或C1-4 烷基； 每一R13 獨立地係H或C1-6 烷基； 每一Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、OH、NH2 、C(O)ORc 、NHRc 及NRc Rc ； 每一Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基及C3-10 環烷基-C1-4 烷基-，其中Rc 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-10 環烷基及該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-各自視情況經1個或2個Rf 取代基取代； 每一Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、ORg 及C(O)ORg ； 每一Rg 係獨立地選自H及C1-6 烷基； 每一Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORi 及C(O)ORi ； 或任兩個Rc 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 每一Ri 係獨立地選自H及C1-4 烷基； 下標m係0或1之整數； 下標n係0或1之整數；且 下標p係1或2之整數。
在一些實施例中，本文提供式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： 環A係5員至10員雜芳基，其中該5員至10員雜芳基具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之N或S原子視情況經氧化且一或多個作為環成員之碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1個或2個R6 取代基取代； L係鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 -或-NR13 C(O)-； X係CR17 ，其中R17 係H； R1 及R2 中之一者係-(CR8 R9 )p -NR10 R11 且另一者係H； R3 係甲基或鹵基； R4 係C1-4 烷基或C1-4 烷氧基； R5 係C1-4 烷基或鹵基； 每一R6 係獨立地選自H、C1-6 烷基及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中R6 之該C1-6 烷基及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個或2個Rb 取代基取代； R7 係H； R8 及R9 係各自獨立地選自H及C1-4 烷基； R10 及R11 係各自獨立地選自H及C1-6 烷基，其視情況經1個或2個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 或R10 及R11 與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其中該4員、5員、6員或7員雜環烷基視情況經1個、2個或3個Rh 取代基取代； R12 係H； R13 係H； 每一Rb 取代基係獨立地選自OH、C(O)ORc 、NHRc 及NRc Rc ； 每一Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C3-10 環烷基，其中Rc 之該C1-6 烷基及該C3-10 環烷基各自視情況經1個或2個Rf 取代基取代； 每一Rf 係獨立地選自ORg 及C(O)ORg ； Rg 係H； 每一Rh 係獨立地選自ORi 及C(O)ORi ； 或任兩個Rc 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； Ri 係H； 下標m係0或1之整數； 下標n係0或1之整數；且 下標p係1或2之整數。
應進一步瞭解，為清晰起見，在單獨實施例之上下文中所闡述之本發明之某些特徵亦可在單一實施例中組合提供(但該等實施例意欲如同以多重依賴形式書寫一般來組合)。相反地，為簡潔起見，在單一實施例之上下文中所闡述之本發明之各種特徵亦可單獨提供或以任何適宜子組合提供。因此，預計闡述為式(I)化合物之實施例之特徵可以任何適宜組合來組合。
在本說明書之各個地方，化合物之某些特徵係以群組或以範圍揭示。此一揭示內容明確意欲包括此等群組及範圍之成員之每一個別子組合。舉例而言，術語「C1-6 烷基」明確意欲個別地揭示(但不限於)甲基、乙基、C3 烷基、C4 烷基、C5 烷基及C6 烷基。
術語「n員」(其中n係整數)通常描述部分中之成環原子數，其中成環原子數為n。舉例而言，六氫吡啶基係6員雜環烷基環之實例，吡唑基係5員雜芳基環之實例，吡啶基係6員雜芳基環之實例且1,2,3,4-四氫-萘係10員環烷基之實例。
在本說明書之各個地方中，可闡述定義二價連接基團之變量。每一連接取代基明確意欲包括該連接取代基之正向及反向形式二者。舉例而言，-NR(CR'R'')n -包括-NR(CR'R'')n -及-(CR'R'')n NR-二者，且意欲個別地揭示每一形式。在結構需要連接基團之情形下，應理解針對彼基團所列示之馬庫什(Markush)變量係連接基團。舉例而言，若結構需要連接基團且針對該變量之馬庫什基團定義列示「烷基」或「芳基」，則應理解「烷基」或「芳基」分別表示連接伸烷基或伸芳基。
術語「經取代」意指一個原子或一組原子在形式上將氫替代為連接至另一基團之「取代基」。除非另有指示，否則術語「經取代」係指在允許此取代之情形下任何程度之取代，例如，單取代、二取代、三取代、四取代或五取代。取代基經獨立選擇，且取代可在任何化學可及之位置處。應理解，在給定原子處之取代受化合價限制。應理解，在給定原子處之取代產生化學穩定分子。片語「視情況經取代」意指未經取代或經取代。術語「經取代」意指去除氫原子且由取代基替代。單個二價取代基(例如，側氧基)可替代兩個氫原子。
術語「Cn-m 」指示包括端點之範圍，其中n及m係整數且指示碳數目。實例包括C1-4 、C1-6 及諸如此類。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「烷基」係指可為直鏈或具支鏈之飽和烴基。術語「Cn-m 烷基」係指具有n至m個碳原子之烷基。烷基在形式上對應於其中一個C-H鍵由該烷基與化合物之其餘部分之連接點替代之烷烴。在一些實施例中，烷基含有1至6個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子或1至2個碳原子。烷基部分之實例包括(但不限於)化學基團，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基；較高同系物，例如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及諸如此類。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「烯基」係指對應於具有一或多個碳-碳雙鍵之烷基之直鏈或具支鏈烴基。烯基在形式上對應於其中一個C-H鍵由該烯基與化合物之其餘部分之連接點替代之烯烴。術語「Cn-m 烯基」係指具有n至m個碳之烯基。在一些實施例中，烯基部分含有2至6、2至4或2至3個碳原子。實例烯基包括(但不限於)乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、第二丁烯基及諸如此類。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「炔基」係指對應於具有一或多個碳-碳三鍵之烷基之直鏈或具支鏈烴基。炔基在形式上對應於其中一個C-H鍵由該炔基與化合物之其餘部分之連接點替代之炔烴。術語「Cn-m 炔基」係指具有n至m個碳之炔基。實例炔基包括(但不限於)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及諸如此類。在一些實施例中，炔基部分含有2至6、2至4或2至3個碳原子。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「伸烷基」係指二價烷基連接基團。伸烷基在形式上對應於其中兩個C-H鍵由該伸烷基與化合物之其餘部分之連接點替代之烷烴。術語「Cn-m 伸烷基」係指具有n至m個碳原子之伸烷基。伸烷基之實例包括(但不限於)乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-甲基-丙-1,3-二基及諸如此類。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「烷氧基」係指式-O-烷基之基團，其中該烷基係如上文所定義。術語「Cn-m 烷氧基」係指烷氧基，其烷基具有n至m個碳。實例烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及異丙氧基)、第三丁氧基及諸如此類。在一些實施例中，烷基具有1至6、1至4或1至3個碳原子。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「烷硫基」係指式-S-烷基之基團，其中該烷基係如上文所定義。術語「Cn-m 烷硫基」係指烷硫基，其烷基具有n至m個碳。實例烷硫基包括甲硫基、乙硫基等。在一些實施例中，烷硫基之烷基具有1至6、1至4或1至3個碳原子。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「胺基」係指式-NH2 之基團。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「羰基」係指-C(=O)-基團，其亦可寫為C(O)。
術語「氰基」或「腈」係指式-C≡N之基團，其亦可寫為-CN。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。在一些實施例中，「鹵基」係指選自F、Cl或Br之鹵素原子。在一些實施例中，鹵基係F。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「鹵烷基」係指其中一或多個氫原子已由鹵素原子替代之烷基。術語「Cn-m 鹵烷基」係指具有n至m個碳原子及至少一個直至{2(n至m)+1}個鹵素原子之Cn-m 烷基，該等鹵素原子可相同或不同。在一些實施例中，鹵素原子係氟原子。在一些實施例中，鹵烷基具有1至6個或1至4個碳原子。實例鹵烷基包括CF3 、C2 F5 、CHF2 、CCl3 、CHCl2 、C2 Cl5 及諸如此類。在一些實施例中，鹵烷基係氟烷基。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「鹵烷氧基」係指式-O-鹵烷基之基團，其中該鹵烷基係如上文所定義。術語「Cn-m 鹵烷氧基」係指鹵烷氧基，其鹵烷基具有n至m個碳。實例鹵烷氧基包括三氟甲氧基及諸如此類。在一些實施例中，鹵烷氧基具有1至6、1至4或1至3個碳原子。
術語「側氧基」係指作為二價取代基之氧原子，其在連接至碳時形成羰基，或連接至雜原子形成亞碸或碸基或N -氧化物基團。在一些實施例中，雜環基團可視情況由1或2個側氧基(=O)取代基取代。
術語「硫橋基」係指作為二價取代基之硫原子，其在連接至碳時形成硫羰基(C=S)。
術語「芳香族」係指具有一或多個具有芳香族性質之多不飽和環之碳環或雜環(亦即具有(4n + 2)個非定域π(pi)電子，其中n係整數)。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指芳香族烴基，其可為單環或多環(例如，具有2個稠合環)。術語「Cn-m 芳基」係指具有n至m個環碳原子之芳基。芳基包括(例如)苯基、萘基、二氫茚基、茚基及諸如此類。在一些實施例中，芳基具有6個至約10個碳原子。在一些實施例中，芳基具有6個碳原子。在一些實施例中，芳基具有10個碳原子。在一些實施例中，芳基係苯基。在一些實施例中，芳基係萘基。
本文所使用之術語「雜原子」欲包括硼、磷、硫、氧及氮。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「雜芳基」或「雜芳香族」係指具有至少一個選自硼、磷、硫、氧及氮之雜原子環成員之單環或多環芳香族雜環。在一些實施例中，雜芳基環具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基部分中之任一成環N可係N-氧化物。在一些實施例中，雜芳基具有5-14個環原子，其包括碳原子及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5-14個或5-10個環原子，其包括碳原子及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5-6個環原子及1或2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基係5員或6員雜芳基環。在其他實施例中，雜芳基係8員、9員或10員稠合二環雜芳基環。實例雜芳基包括(但不限於)吡啶基(pyridinyl)(吡啶基(pyridyl))、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基(包括1,2-、1,3-、1,4-、1,5-、1,6-、1,7-、1,8-、2,3-及2,6-萘啶)、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異噁唑基、咪唑并[1,2-b ]噻唑基、嘌呤基及諸如此類。
5員雜芳基環係具有5個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如，1、2或3個)環原子係獨立地選自N、O及S。例示性5員環雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-噁二唑基。
6員雜芳基環係具有6個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如，1、2或3個)環原子係獨立地選自N、O及S。例示性6員環雜芳基係吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基及噠嗪基。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「環烷基」係指非芳香族烴環系統(單環、二環或多環)，其包括環化烷基及烯基。術語「Cn-m 環烷基」係指具有n至m個環成員碳原子之環烷基。環烷基可包括單環或多環(例如，具有2、3或4個稠合環)基團及螺環。環烷基可具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個成環碳(C3-14 )。在一些實施例中，環烷基具有3至14個成員、3至10個成員、3至6個環成員、3至5個環成員或3至4個環成員。在一些實施例中，環烷基係單環。在一些實施例中，環烷基係單環或二環。在一些實施例中，環烷基係C3-6 單環環烷基。環烷基之成環碳原子可視情況經氧化以形成側氧基或硫橋基。環烷基亦包括環亞烷基。在一些實施例中，環烷基係環丙基、環丁基、環戊基或環己基。環烷基之定義中亦包括具有一或多個與環烷基環稠合(亦即，具有與其共同之鍵)之芳香族環的部分，例如，環戊烷、環己烷及諸如此類之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳香族環之環烷基可藉助任何成環原子(包括稠合芳香族環之成環原子)連接。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降莰基、降菔基(norpinyl)、降蒈基(norcarnyl)、二環[1.1.1]戊烷基、二環[2.1.1]己基及諸如此類。在一些實施例中，環烷基係環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基」係指非芳香族環或環系統，其可視情況含有一或多個伸烯基作為環結構之一部分，該環結構具有至少一個獨立地選自硼、氮、硫、氧及磷之雜原子環成員，且其具有4-14個環成員、4-10個環成員、4-7個環成員或4-6個環成員。術語「雜環烷基」內所包括者為單環4員、5員、6員及7員雜環烷基。雜環烷基可包括單環或二環或多環(例如，具有兩個或三個稠合或橋接環)環系統或螺環。在一些實施例中，雜環烷基係具有1個、2個或3個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子之單環基團。雜環烷基之成環碳原子及雜原子可視情況經氧化以形成側氧基或硫橋基或其他經氧化之鍵聯(例如，C(O)、S(O)、C(S)或S(O)2 、N -氧化物等)或可經四級銨化之氮原子。雜環烷基可藉助成環碳原子或成環雜原子連接。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個雙鍵。雜環烷基之定義中亦包括具有一或多個與雜環烷基環稠合(亦即，具有與其共同之鍵)之芳香族環的部分，例如，六氫吡啶、嗎啉、氮呯等之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳香族環之雜環烷基可藉助任何成環原子(包括稠合芳香族環之成環原子)連接。雜環烷基之實例包括氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、二氫苯并呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、嗎啉基、3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷基、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、側氧基六氫吡嗪基、吡喃基、吡咯啶基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、托烷基(tropanyl)、四氫噻唑并吡啶基(例如，4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)及硫嗎啉基。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「芳基烷基」係指芳基-(伸烷基)-基團，其中芳基及伸烷基係如本文所定義。實例芳基烷基係苄基。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「雜芳基烷基」係指雜芳基-(伸烷基)-基團，其中雜芳基及伸烷基係如本文所定義。實例雜芳基烷基係吡啶基甲基。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「環烷基烷基」係指環烷基-(伸烷基)-基團，其中環烷基及伸烷基係如本文所定義。實例環烷基烷基係環丙基甲基。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基烷基」係指雜環烷基-(伸烷基)-基團，其中雜環烷基及伸烷基係如本文所定義。實例雜環烷基烷基係氮雜環丁烷基甲基。
在某些地方，定義或實施例係指特定環(例如，氮雜環丁烷環、吡啶環等)。除非另有指示，否則該等環可連接至任何環成員，條件係不超過原子之化合價。舉例而言，氮雜環丁烷環可連接在環之任何位置處，而氮雜環丁烷-3-基環連接在3-位置處。
本文所闡述之化合物可係不對稱(例如，具有一或多個立體中心)化合物。除非另有指示，否則預期所有立體異構物(例如鏡像異構物及非鏡像異構物)。含有不對稱取代之碳原子之本發明之化合物可以光學活性或外消旋形式分離。關於如何自光學非活性起始材料製備光學活性形式之方法為業內所已知，例如藉由拆分外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。烯烴之許多幾何異構物、C=N雙鍵及諸如此類亦可存在於本文所闡述之化合物中，且所有此等穩定異構物均涵蓋於本發明中。闡述本發明之化合物之順式及反式幾何異構物，且其可作為異構物之混合物或作為經分離之異構形式來分離。
拆分化合物之外消旋混合物可藉由業內所已知之眾多方法中之任一者來進行。一種方法包括使用手性拆分酸(其為光學活性之成鹽有機酸)之分段再結晶。用於分段再結晶方法之適宜拆分劑係(例如)光學活性酸，例如酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸之D及L形式或各種光學活性樟腦磺酸(例如β-樟腦磺酸)。適於分段結晶方法之其他拆分劑包括α-甲基苄基胺之立體異構純形式(例如，S 及R 形式或非鏡像異構純形式)、2-苯基甘胺醇、降麻黃鹼、麻黃鹼、N -甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及諸如此類。
外消旋混合物之拆分亦可藉由在裝填有光學活性拆分劑(例如，二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上進行溶析來進行。適宜溶析溶劑組合物可由熟習此項技術者來確定。
在一些實施例中，本發明之化合物具有(R )-構形。在其他實施例中，化合物具有(S )-構形。在具有一個以上手性中心之化合物中，除非另有指示，否則化合物中之每一手性中心可獨立地為(R )或(S )。
本發明之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式係自單鍵與毗鄰雙鍵之交換以及伴隨的質子遷移而產生。互變異構形式包括具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態之質子移變互變異構物。實例質子移變互變異構物包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對及環形形式，其中質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置，例如，1H -及3H -咪唑、1H -、2H -及4H -1,2,4-三唑、1H -及2H -異吲哚及1H -及2H -吡唑。互變異構形式可處於平衡或藉由適當取代在空間上鎖定為一種形式。
本發明之化合物亦可包括中間體或最終化合物中所出現原子之所有同位素。同位素包括具有相同原子數但不同質量數之彼等原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。本發明之化合物之一或多個組成原子可以天然或非天然豐度經原子之同位素替代或取代。在一些實施例中，化合物包括至少一個氘原子。舉例而言，本揭示案之化合物中之一或多個氫原子可由氘替代或取代。在一些實施例中，化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個氘原子。將同位素納入至有機化合物中之合成方法為業內所已知。
如本文所使用之術語「化合物」欲包括所描述結構之所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物及同位素。該術語亦欲指本發明之化合物，而不管其如何製備，例如，藉助生物過程(例如，代謝或酶轉化)或其組合以合成方式製備。
所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽可發現與其他物質(例如水及溶劑(例如，水合物及溶劑合物))一起或可經分離。當呈固態時，本文所闡述之化合物及其鹽可以各種形式出現，且可(例如)採取溶劑合物(包括水合物)之形式。該等化合物可呈任何固態形式，例如多形體或溶劑合物，因此除非另外明確指示，否則在說明書中對化合物及其鹽之提及應理解為涵蓋該化合物之任何固態形式。
在一些實施例中，本發明之化合物或其鹽實質上分離。「實質上分離」意指化合物至少部分地或實質上與其在其中形成或檢測到之環境分離。部分分離可包括(例如)富含本發明之化合物之組合物。實質分離可包括含有以重量計至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約99%之本發明之化合物或其鹽之組合物。
本文所使用之片語「醫藥學上可接受」係指在合理醫學判斷範圍內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、具有相稱之合理效益/風險比之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文所使用之表達「環境溫度」及「室溫」為業內所理解，且通常係指約為其中進行反應之房間溫度之溫度(例如反應溫度)，例如約20℃至約30℃之溫度。
本發明亦包括本文所闡述之化合物之醫藥學上可接受之鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物係藉由將現有酸或鹼部分轉化成其鹽形式而經修飾。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基(例如胺)之礦物或有機酸鹽；酸性殘基(例如羧酸)之鹼或有機鹽；及諸如此類。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括自(例如)無毒無機或有機酸形成之母體化合物之無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物來合成。一般而言，此等鹽可藉由使該等化合物之游離酸或鹼形式與於水中或於有機溶劑中或於該兩者之混合物中之化學計量量之適當鹼或酸反應來製備；一般而言，如醚、乙酸乙酯、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)之非水性介質較佳。適宜鹽之列表參見Remington ' s Pharmaceutical Sciences ,第17版, (Mack Publishing Company, Easton, 1985),第1418頁，Berge等人，J. Pharm. Sci. ,1977 ,66 (1), 1-19及Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use , (Wiley, 2002)。在一些實施例中，本文所闡述之化合物包括N-氧化物形式。II. 合成
本發明之化合物(包括其鹽)可使用已知有機合成技術來製備，且可根據眾多可能合成途徑中之任一者來合成，例如下文方案中之彼等。
用於製備本發明之化合物之反應可在適宜溶劑中進行，該等適宜溶劑可由有機合成領域中之技術人員容易地選擇。在反應進行之溫度(例如，可在溶劑之冷凍溫度至溶劑之沸騰溫度範圍內之溫度)下，適宜溶劑可與起始材料(反應物)、中間體或產物實質上不反應。給定反應可在一種溶劑或一種以上溶劑之混合物中進行。取決於具體反應步驟，用於具體反應步驟之適宜溶劑可由熟習此項技術者選擇。
本發明之化合物之製備可涉及各種化學基團之保護及去保護。熟習此項技術者可容易地確定保護及去保護之需要及適當保護基團之選擇。保護基團之化學闡述於(例如) Kocienski，Protecting Groups , (Thieme, 2007)；Robertson,Protecting Group Chemistry , (Oxford University Press, 2000)；Smith等人，March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure ,第6版(Wiley, 2007)；Peturssion等人，「Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry,」J. Chem. Educ ., 1997,74 (11), 1297；及Wuts等人，Protective Groups in Organic Synthesis ,第4版(Wiley, 2006)中。
可根據業內已知之任何適宜方法來監測反應。舉例而言，產物形成可藉由光譜學手段(例如核磁共振光譜法(例如，1 H或13 C)、紅外光譜法、分光光度法(例如，UV-可見)、質譜法)或藉由層析方法(例如高效液相層析(HPLC)或薄層層析(TLC))來監測。
下文方案提供關於製備本發明之化合物之通用指南。熟習此項技術者將理解，可使用有機化學之一般知識來修改或最佳化該等方案中所示之製備以製備本發明之各種化合物。
式I 化合物可使用方案1中所示之製程來合成。在方案1中，在標準SN Ar條件下使用例如(但不限於)硫酸之酸或例如(但不限於)第三丁醇鉀之鹼使適宜經鹵基(Hal1 )取代之[4.4.0]芳香族雜環1-1 與適宜經鹵基(Hal2 )取代之苯胺1-2 反應以產生化合物1-3 。式1-3 化合物亦可在標準金屬催化之交叉偶合反應條件(例如布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)偶合反應，例如，在鈀觸媒(例如，[(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II))及鹼(例如，碳酸銫)存在下)下來合成。接著，可在標準金屬催化之交叉偶合反應條件(例如鈴木(Suzuki)偶合反應，例如，在鈀觸媒(例如，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))及鹼(例如，碳酸氫鹽或碳酸鹽鹼)存在下)下使芳香族鹵化物1-3 與適宜偶合試劑1-4 (其中M係(例如)-B(OH)2 )反應以提供式I 之產物。方案1
式II 化合物可使用方案2中所示之製程來合成。可在SN Ar條件下使用例如(但不限於)硫酸之酸或例如(但不限於)第三丁醇鉀之鹼，使適宜經鹵基(Hal1 )取代之[4.4.0]芳香族雜環2-1 與適宜經鹵基(Hal2 )取代之苯胺2-2 反應以產生式2-3 。式2-3 化合物亦可在標準金屬催化之交叉偶合反應條件(例如布赫瓦爾德-哈特維希偶合反應，例如，在鈀觸媒(例如，[(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II))及鹼(例如，碳酸銫)存在下)下來合成。接著，在標準金屬催化之交叉偶合反應條件(例如鈴木偶合反應，例如，在鈀觸媒(例如，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))及鹼(例如，碳酸氫鹽或碳酸鹽鹼)存在下)下使芳香族鹵化物2-3 與適宜偶合試劑2-4 (其中M係(例如)-B(OH)2 )反應以形成式2-5 之二芳基鍵。化合物2-5 中之乙烯基可在適宜試劑(例如(但不限於)OsO4 及NaIO4 )存在下以氧化方式裂解得到醛。接著，可使用還原劑(例如(但不限於)三乙醯氧基硼氫化鈉)，視情況在酸(例如乙酸)或鹼(例如DIPEA)存在下，藉由醛衍生物與適宜胺2-6 之間於適當溶劑(例如THF或DCM)中之還原胺化來獲得式II 化合物。方案2
式II 化合物可使用方案3中所示之製程替代地合成。適宜經鹵基(Hal1 )取代之[4.4.0]芳香族雜環3-1 之乙烯基可在適宜試劑(例如(但不限於)OsO4 及NaIO4 存在下以氧化方式裂解得到醛。接著，可使用還原劑(例如(但不限於)三乙醯氧基硼氫化鈉)，視情況在酸(例如乙酸)或鹼(例如DIPEA)存在下，藉由醛衍生物與適宜胺3-2 之間於適當溶劑(例如THF或DCM)中之還原胺化來獲得式3-3 化合物。式3-5 化合物可藉由在標準SN Ar條件下使用例如(但不限於)硫酸之酸或例如(但不限於)第三丁醇鉀之鹼，使式3-3 與適宜經鹵基(Hal2 )取代之苯胺3-4 反應來合成。式3-5 化合物亦可在標準金屬催化之交叉偶合反應條件(例如布赫瓦爾德-哈特維希偶合反應，例如，在鈀觸媒(例如，[(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II))及鹼(例如，碳酸銫)存在下)下來合成。接著，在標準金屬催化之交叉偶合反應條件(例如鈴木偶合反應，例如，在鈀觸媒(例如，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))及鹼(例如，碳酸氫鹽或碳酸鹽鹼)存在下)下，使芳香族鹵化物3-5 與適宜偶合試劑3-6 (其中M係(例如)-B(OH)2 )反應以提供式II 化合物。方案3
式III 化合物可使用方案4中所示之製程來合成。可在標準SN Ar條件下使用例如(但不限於)硫酸之酸或例如(但不限於)第三丁醇鉀之鹼，使適宜經鹵基(Hal1 )取代之[4.4.0]芳香族雜環4-1 與適宜經鹵基(Hal2 )取代之苯胺4-2 反應以產生式4-3 化合物。式4-3 化合物亦可在標準金屬催化之交叉偶合反應條件(例如布赫瓦爾德-哈特維希偶合反應，例如，在鈀觸媒(例如，[(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II))及鹼(例如，碳酸銫)存在下)下來合成。接著，可在標準金屬催化之交叉偶合反應條件(例如鈴木偶合反應，例如，在鈀觸媒(例如，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))及鹼(例如，碳酸氫鹽或碳酸鹽鹼)存在下)下，使芳香族鹵化物4-3 與適宜偶合試劑4-4 (其中M係(例如)-B(OH)2 )反應以形成式4-5 之二芳基鍵。化合物4-5 中之乙烯基可在適宜試劑(例如(但不限於)OsO4 及NaIO4 )存在下以氧化方式裂解得到醛。接著，使用還原劑(例如(但不限於)三乙醯氧基硼氫化鈉)，視情況在酸(例如乙酸)或鹼(例如DIPEA)存在下，藉由醛衍生物與適宜胺4-6 之間於適當溶劑(例如THF或DCM)中之還原胺化來獲得式III 化合物。方案4
式III 化合物可使用方案5中所示之製程替代地合成。適宜經鹵基(Hal1 )取代之[4.4.0]芳香族雜環5-1 之乙烯基可在適宜試劑(例如(但不限於)OsO4 及NaIO4 )存在下以氧化方式裂解得到醛。接著，使用還原劑(例如(但不限於)三乙醯氧基硼氫化鈉)，視情況在酸(例如乙酸)或鹼(例如DIPEA)存在下，藉由醛衍生物與適宜胺5-2 之間於適當溶劑(例如THF或DCM)中之還原胺化來獲得式5-3 化合物。式5-5 化合物可藉由在標準SN Ar條件下使用例如(但不限於)硫酸之酸或例如(但不限於)第三丁醇鉀之鹼，使式5-3 與適宜經鹵基(Hal2 )取代之苯胺5-4 反應來合成。式5-5 化合物亦可在標準金屬催化之交叉偶合反應條件(例如布赫瓦爾德-哈特維希偶合反應，例如，在鈀觸媒(例如，[(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II))及鹼(例如，碳酸銫)存在下)下來合成。接著，在標準金屬催化之交叉偶合反應條件(例如鈴木偶合反應，例如，在鈀觸媒(例如，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))及鹼(例如，碳酸氫鹽或碳酸鹽鹼)存在下)下，使芳香族鹵化物5-5 與適宜偶合試劑5-6 (其中M係(例如)-B(OH)2 )反應以提供式II 化合物。方案5III. 化合物之用途
本揭示案之化合物可抑制PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用之活性，且因此可用於治療與PD-1之活性相關之疾病及病症及與PD-L1、包括其與其他蛋白質(例如PD-1及B7-1 (CD80))之相互作用相關之疾病及病症。在某些實施例中，本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物可用於治療性投與以增強癌症、慢性感染或敗血症中之免疫力，包括增強對接種之反應。在一些實施例中，本揭示案提供抑制PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用之方法。該方法包括向個體或患者投與式(I)化合物或如本文所闡述之任一式之化合物，或如任一技術方案中所陳述且闡述於本文中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。本揭示案之化合物可單獨使用，與其他藥劑或療法組合使用或用作用於治療疾病或病症(包括癌症或感染疾病)之佐劑或新佐劑。對於本文所闡述之用途，可使用本揭示案之任何化合物，包括其任何實施例。
本揭示案之化合物抑制PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用，導致PD-1路徑阻斷。PD-1之阻斷可增強哺乳動物(包括人類)對癌細胞及傳染病之免疫反應。在一些實施例中，本揭示案提供在活體內使用式(I)化合物或其鹽或立體異構物治療個體或患者，從而使得癌性腫瘤之生長得以抑制。可使用式(I)化合物或如本文所闡述之任一式之化合物或如任一技術方案中所陳述且闡述於本文中之化合物或其鹽或立體異構物來抑制癌性腫瘤之生長。替代地，式(I)化合物或如本文所闡述之任一式之化合物或如任一技術方案中所陳述且闡述於本文中之化合物或其鹽或立體異構物可與其他藥劑或標準癌症治療結合使用，如下文所闡述。在一個實施例中，本揭示案提供抑制活體外腫瘤細胞生長之方法。該方法包括使活體外腫瘤細胞與式(I)化合物或如本文所闡述之任一式之化合物或如任一技術方案中所陳述且闡述於本文中之化合物或其鹽或立體異構物接觸。在另一實施例中，本揭示案提供抑制個體或患者中腫瘤細胞生長之方法。該方法包括向該有需要之個體或患者投與治療有效量之式(I)化合物或如本文所闡述之任一式之化合物或如任一技術方案中所陳述且闡述於本文中之化合物或其鹽或立體異構物。
在一些實施例中，本文提供治療癌症之方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之式(I)或如本文所闡述之任一式之化合物、如任一技術方案中所陳述且闡述於本文中之化合物或其鹽。癌症之實例包括其生長可使用本揭示案之化合物抑制之彼等癌症及通常對免疫療法具有反應之癌症。
可使用本揭示案之化合物治療之癌症之實例包括(但不限於)骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭部或頸部癌、皮膚或眼內惡性黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、睪丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮內膜癌症、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、食管癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病之慢性或急性白血病、兒童期實體腫瘤、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或尿道癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊柱瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘導之癌症(包括藉由石棉誘導之彼等癌症)及該等癌症之組合。本揭示案之化合物亦可用於治療轉移性癌症，尤其表現PD- L1之轉移性癌症。
在一些實施例中，可利用本揭示案之化合物治療之癌症包括黑色素瘤(例如，轉移性惡性黑色素瘤)、腎癌(例如透明細胞癌)、前列腺癌(例如激素難治性前列腺腺癌)、乳癌、結腸癌、肺癌(例如非小細胞肺癌及小細胞肺癌)、鱗狀細胞頭頸癌、尿道上皮癌(例如具有高微衛星不穩定性(MSI高 )之膀胱及癌症)。另外，本揭示案包括其生長可使用本揭示案之化合物抑制之難治性或復發性惡性腫瘤。
在一些實施例中，可使用本揭示案之化合物治療之癌症包括(但不限於)實體腫瘤(例如，前列腺癌症、結腸癌、食管癌、子宮內膜癌症、卵巢癌、子宮癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸癌、甲狀腺癌、神經膠胚細胞瘤、肉瘤、膀胱癌等)、血液癌(例如，淋巴瘤、諸如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)之白血病、DLBCL、外套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括復發或難治性NHL及復發性濾泡性淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤或多發性骨髓瘤)及該等癌症之組合。
在一些實施例中，可使用本揭示案之化合物治療之癌症包括(但不限於)、膽管癌、膽道癌症、三陰性乳癌、橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、小細胞肺癌、平滑肌肉瘤、肝細胞癌、尤恩氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、腦癌、腦瘤、星形細胞瘤、神經胚細胞瘤、神經纖維瘤、基底細胞癌、軟骨肉瘤、上皮樣肉瘤、眼部癌症、輸卵管癌、胃腸癌、胃腸道間質瘤、多毛細胞白血病、腸癌、島細胞癌、口腔癌、口癌、咽喉癌、喉癌、唇癌、間皮瘤、頸癌、鼻腔癌、眼癌、眼黑色素瘤、盆腔癌、直腸癌、腎細胞癌、唾液腺癌、竇癌、脊椎癌、舌癌、管狀癌、尿道癌及輸尿管癌。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可用於治療鐮狀細胞疾病及鐮狀細胞貧血。
在一些實施例中，可使用本揭示案之化合物治療之疾病及適應症包括(但不限於)血液癌、肉瘤、肺癌、胃腸癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神經系統癌症、婦科癌症及皮膚癌。
例示性血液癌包括淋巴瘤及白血病，例如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括復發或難治性NHL及復發性濾泡性淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤、骨髓增生性疾病(例如，原發性骨髓纖維化(PMF)、真性多血症(PV)、原發性血小板增多症(ET))、脊髓發育不良症候群(MDS)、T細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤(T-ALL)及多發性骨髓瘤(MM)。
例示性肉瘤包括軟骨肉瘤、尤恩氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤(rhabdosarcoma)、纖維瘤、脂肪瘤、錯構瘤及畸胎瘤。
例示性肺癌包括非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、支氣管癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、軟骨錯構瘤及間皮瘤。
例示性胃腸癌包括食管癌(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟癌(導管腺癌、胰島瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌腫瘤、血管活性腸肽瘤)、小腸癌(腺癌、淋巴瘤、類癌腫瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸癌(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)及結腸直腸癌。
例示性泌尿生殖道癌包括腎癌(腺癌、維爾姆斯瘤(Wilm's tumor)[腎胚細胞瘤])、膀胱及尿道癌(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)及睪丸癌(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸形癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)。
例示性肝癌包括肝細胞瘤(肝細胞癌)、膽管癌、肝胚細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤及血管瘤。
例示性骨癌包括(例如)骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤恩氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤、脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨胚細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤。
例示性神經系統癌症包括頭骨癌症(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜癌症(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠瘤病)、腦癌(星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤(松果體瘤)、神經膠胚細胞瘤、多形神經膠胚細胞瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、神經鞘瘤、視網膜胚細胞瘤、先天性腫瘤)及脊髓癌症(神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)以及神經胚細胞瘤及萊爾米特-杜卡羅斯病(Lhermitte-Duclos disease)。
例示性婦科癌症包括子宮癌(子宮內膜癌)、子宮頸癌(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育不良)、卵巢癌(卵巢癌(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌)、粒層卵囊膜細胞腫瘤、塞萊二氏細胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰癌(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道癌(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)及輸卵管癌(癌)。
例示性皮膚癌包括黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、發育異常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤及瘢瘤。在一些實施例中，可使用本揭示案之化合物治療之疾病及適應症包括(但不限於)鐮狀細胞疾病(例如，鐮狀細胞貧血)、三陰性乳癌(TNBC)、骨髓發育不良症候群、睪丸癌、膽道癌症、食管癌及尿道上皮癌。
利用本揭示案之化合物阻斷PD-1路徑亦可用於治療感染，例如病毒、細菌、真菌及寄生蟲感染。本揭示案提供治療感染(例如病毒感染)之方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之式(I)或如本文所闡述之任一式之化合物、如任一技術方案中所陳述且闡述於本文中之化合物、其鹽。可藉由本揭示案之方法治療之病毒引起之感染之實例包括(但不限於)人類免疫缺失病毒、人類乳頭瘤病毒、流感、A型、B型、C型或D型肝炎病毒、腺病毒、痘病毒、單純疱疹病毒、人類巨細胞病毒、嚴重急性呼吸道症候群病毒、埃博拉病毒(ebola virus)及麻疹病毒。在一些實施例中，可藉由本揭示案之方法治療之病毒引起之感染包括(但不限於)肝炎(A、B或C)、疱疹病毒(例如，VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II及CMV、愛潑斯坦巴爾病毒(Epstein Barr virus))、腺病毒、流感病毒、黃病毒、埃可病毒(echovirus)、鼻病毒、柯薩奇病毒(coxsackie virus)、冠狀病毒、呼吸道合胞體病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、風疹病毒、細小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革病毒(dengue virus)、乳頭瘤病毒、軟疣病毒、脊髓灰質炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒及蟲媒病毒性腦炎病毒。
本揭示案提供治療細菌感染之方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之式(I)或如本文所闡述之任一式之化合物、如任一技術方案中所陳述且闡述於本文中之化合物或其鹽。可藉由本揭示案之方法治療之病原性細菌引起之感染之非限制性實例包括衣原體、立克次體細菌(rickettsial bacteria)、分枝細菌(mycobacteria)、葡萄狀球菌(staphylococci)、鏈球菌(streptococci)、肺炎球菌(pneumonococci)、腦膜炎球菌(meningococci)及淋球菌(conococci)、克雷白氏菌(klebsiella)、變形桿菌(proteus)、沙雷氏菌(serratia)、假單胞菌(pseudomonas)、軍團菌(legionella)、白喉(diphtheria)、沙門氏菌(salmonella)、桿菌(bacilli)、霍亂(cholera)、破傷風(tetanus)、肉毒中毒(botulism)、炭疽(anthrax)、鼠疫(plague)、鉤端螺旋體病(leptospirosis)及萊姆病(Lyme's disease)細菌。
本揭示案提供治療真菌感染之方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之式(I)或如本文所闡述之任一式之化合物、如任一技術方案中所陳述且闡述於本文中之化合物或其鹽。可藉由本揭示案之方法治療之病原性真菌引起之感染之非限制性實例包括念珠菌(Candida)(白色念珠菌(Candidaalbicans)、克魯斯念珠菌(Candidaalbicans)、光滑念珠菌(Candidaglabrata)、熱帶念珠菌(Candidatropicalis)等)、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、麯黴(Aspergillus)(煙麯黴(Aspergillusfumigatus)、黑麯黴(Aspergillus niger)等)、毛黴菌目屬(Genus Mucorales)(毛黴菌(Mucorales mucor)、犁頭黴(Mucorales absidia)、根黴(Mucorales rhizophus))、申克孢子絲菌(Sporothrix schenkii)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)及莢膜組織胞漿菌(Histoplasma capsulatum)。
本揭示案提供治療寄生蟲感染之方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之式(I)或如本文所闡述之任一式之化合物、如任一技術方案中所陳述且闡述於本文中之化合物或其鹽。可藉由本揭示案之方法治療之病原性寄生蟲引起之感染之非限制性實例包括溶組織內阿米巴(Entamoeba histolytica)、大腸纖毛蟲(Balantidium coli)、福氏耐格里變形蟲(Naegleriafowleri)、棘阿米巴屬(Acanthamoeba sp.)、藍氏賈第鞭毛蟲(Giardia lambia)、隱孢子蟲屬(Cryptosporidium sp.)、卡氏肺孢子蟲(Pneumocystis carinii)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、微小巴貝蟲(Babesia microti)、布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)、克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)、杜氏利什曼蟲(Leishmania donovani)、弓形蟲(Toxoplasma gondi)及巴西日圓線蟲(Nippostrongylus brasiliensis)。
據信，式(I)化合物或其任一實施例可具有令人滿意之藥理學特性及有前途之生物醫藥性質，例如毒理學特性、代謝及藥代動力學性質、溶解性及滲透性。應理解，適當生物醫藥性質之測定係在熟習此項技術者之知識範圍內，例如，測定細胞中之細胞毒性或抑制某些靶標或通道以測定潛在毒性。
可互換使用之術語「個體」或「患者」係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他囓齒類、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
片語「治療有效量」係指活性化合物或醫藥劑在組織、系統、動物、個體或人類中引發研究者、獸醫師、醫師或其他臨床醫師所尋求之生物或醫學反應的量。
如本文所使用，術語「治療(treating或treatment)」係指以下中之一或多者：(1)抑制疾病；例如，抑制經歷或展現疾病、病狀或病症之病理或症狀之個體之該疾病、病狀或病症(亦即，阻止該病理及/或症狀進一步發展)；及(2)改善疾病；例如，改善經歷或展現疾病、病狀或病症之病理或症狀之個體之該疾病、病狀或病症(亦即，逆轉該病理及/或症狀)，例如減少疾病之嚴重程度。
在一些實施例中，本發明之化合物可用於預防或降低發生本文所提及之任一疾病之風險；例如，預防或降低可易患疾病、病狀或病症但還未經歷或展現該疾病之病理或症狀之個體之發生該疾病、病狀或病症之風險。 組合療法
癌細胞生長及存活可受多個信號傳導路徑影響。因此，將不同的酶/蛋白質/受體抑制劑(其在其所調節活性之靶標中展示不同偏好)組合以治療此等病狀係有用的。靶向一種以上之信號傳導路徑(或參與給定信號傳導路徑之一種以上生物分子)可降低細胞群體中產生耐藥性之可能性，及/或降低治療之毒性。
本揭示案之化合物可與一或多種其他酶/蛋白質/受體抑制劑或一或多種用於治療疾病(例如癌症或感染)之療法組合使用。可利用組合療法治療之疾病及適應症之實例包括如本文所闡述之彼等疾病及適應症。癌症之實例包括實體腫瘤及液體腫瘤，例如血液癌症。感染之實例包括病毒感染、細菌感染、真菌感染或寄生蟲感染。舉例而言，本揭示案之化合物可與以下激酶之一或多種抑制劑組合用於治療癌症：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、PI3K (α、β、γ、δ)、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、TAM激酶(Axl、Mer、Tyro3)、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。在一些實施例中，本揭示案之化合物可與以下抑制劑中之一或多者組合用於治療癌症或感染。可與本揭示案之化合物組合用於治療癌症及感染之抑制劑之非限制性實例包括FGFR抑制劑(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4，例如INCB54828、INCB62079及INCB63904)、JAK抑制劑(JAK1及/或 JAK2，例如魯索替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)或INCB39110)、IDO抑制劑(例如，艾卡哚司他(epacadostat)、NLG919、BMS-986205)、LSD1抑制劑(例如，INCB59872及INCB60003)、TDO抑制劑、PI3K-δ抑制劑(例如，INCB50797及INCB50465)、PI3K-γ抑制劑(例如PI3K-γ選擇性抑制劑)、Pim抑制劑(例如，INCB53914)、CSF1R抑制劑、TAM受體酪胺酸激酶(Tyro-3、Axl及Mer)、腺苷受體拮抗劑(例如，A2a/A2b受體拮抗劑)、HPK1抑制劑、組蛋白去乙醯酶抑制劑(HDAC) (例如HDAC8抑制劑)、血管生成抑制劑、介白素受體抑制劑、溴及超末端家族成員抑制劑(例如，溴結構域抑制劑或BET抑制劑，例如INCB54329及INCB57643)、精胺酸酶抑制劑(INCB01158)及腺苷受體拮抗劑或其組合。
本揭示案之化合物可與一或多種免疫檢查點抑制劑組合使用。例示性免疫檢查點抑制劑包括對抗免疫檢查點分子之抑制劑，該等免疫檢查點分子係例如CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3K δ、PI3K γ、TAM、精胺酸酶、CD137 (亦稱為4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、PD-1、PD-L1及PD-L2。在一些實施例中，該免疫檢查點分子係選自以下之刺激性檢查點分子：CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR及CD137。在一些實施例中，該免疫檢查點分子係選自以下之抑制性檢查點分子：A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3及VISTA。在一些實施例中，本文所提供之化合物可與一或多種選自以下之藥劑組合使用：KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFR β抑制劑。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係抗PD1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係PD-1之抑制劑，例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中，該抗PD-1單株抗體係尼沃魯單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)(亦稱為MK-3475)、匹利珠單抗(pidilizumab)、SHR-1210、PDR001或AMP-224。在一些實施例中，該抗PD-1單株抗體係尼沃魯單抗或派姆單抗。在一些實施例中，該抗PD1抗體係派姆單抗。在一些實施例中，該抗PD-1抗體係SHR-1210。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係PD-L1之抑制劑，例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，該抗PD-L1單株抗體係BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A (亦稱為RG7446)或MSB0010718C。在一些實施例中，該抗PD-L1單株抗體係MPDL3280A或MEDI4736。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係CTLA-4之抑制劑，例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，該抗CTLA-4抗體係伊匹單抗(ipilimumab)或曲美目單抗(tremelimumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係LAG3之抑制劑，例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，該抗LAG3抗體係BMS-986016、LAG525或INCAGN2385。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係TIM3之抑制劑，例如抗TIM3抗體。在一些實施例中，該抗TIM3抗體係INCAGN2390、MBG453或TSR-022。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係GITR之抑制劑，例如抗GITR抗體。在一些實施例中，該抗GITR抗體係TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323或MEDI1873。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係OX40之抑制劑，例如抗OX40抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施例中，該抗OX40抗體係MEDI0562、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998或BMS-986178。在一些實施例中，該OX40L融合蛋白係MEDI6383。
本揭示案之化合物可與一或多種用於治療疾病(例如癌症)之藥劑組合使用。在一些實施例中，該藥劑係烷基化劑、蛋白酶體抑制劑、皮質類固醇或免疫調節劑。烷基化劑之實例包括環磷醯胺(cyclophosphamide，CY)、美法侖(melphalan，MEL)及苯達莫司汀(bendamustine)。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑係卡非佐米(carfilzomib)。在一些實施例中，皮質類固醇係地塞米松(dexamethasone，DEX)。在一些實施例中，免疫調節劑係雷利竇邁(lenalidomide，LEN)或泊馬力竇邁(pomalidomide，POM)。
本揭示案之化合物可進一步與治療癌症之其他方法組合使用，該等其他方法例如藉由化學療法、輻射療法、腫瘤靶向療法、佐劑療法、免疫療法或手術。免疫療法之實例包括細胞介素治療(例如，干擾素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫療法、癌症疫苗、單株抗體、過繼性T細胞轉移、Toll受體激動劑、STING激動劑、溶瘤病毒療法及免疫調節小分子，包括沙利竇邁(thalidomide)或JAK1/2抑制劑及諸如此類。該等化合物可與一或多種抗癌藥物(例如化學治療劑)組合投與。實例化學治療劑包括以下中之任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿地介白素(aldesleukin)、阿侖珠單抗(alemtuzumab)、阿利維A酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷(azacitidine)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、巴瑞替尼、博來黴素(bleomycin)、硼替佐比(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(靜脈內)、白消安(口服)、卡魯睪酮(calusterone)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、環磷醯胺、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D (dactinomycin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地尼流津(denileukin)、地尼介白素(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他賽(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依庫株單抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、厄洛替尼(erlotinib)、雌氮芥、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、依託泊苷、依西美坦(exemestane)、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α2a、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、雷利竇邁、來曲唑(letrozole)、若克瘤(leucovorin)、乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖、巰嘌呤、胺甲喋呤、甲氯沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)、奈拉濱(nelarabine)、諾非單抗(nofetumomab)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗(panitumumab)、培門冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他汀(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡黴素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗(rituximab)、魯索替尼、索拉菲尼(sorafenib)、鏈脲黴素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、馬來酸舒尼替尼、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睪內酯、沙利竇邁、硫鳥嘌呤、噻替哌、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維A酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥、戊柔比星(valrubicin)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)及唑來膦酸(zoledronate)。
其他抗癌藥劑包括抗體治療劑，例如曲妥珠單抗(Herceptin)；針對共刺激分子之抗體，例如CTLA-4 (例如，伊匹單抗)、4-1BB (例如烏瑞魯單抗(urelumab)、烏托魯單抗(utomilumab))；針對PD-1及PD-L1之抗體；或針對細胞介素(IL-10、TGF-β等)之抗體。可與本揭示案之化合物組合用於治療癌症或感染(例如病毒、細菌、真菌及寄生蟲感染)之針對PD-1及/或PD-L1之抗體之實例包括(但不限於)尼沃魯單抗、派姆單抗、MPDL3280A、MEDI-4736及SHR-1210。
在一些實施例中，抗癌藥劑係烷基化劑、蛋白酶體抑制劑、皮質類固醇或免疫調節劑。烷基化劑之實例包括環磷醯胺(CY)、美法侖(MEL)及苯達莫司汀。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑係卡非佐米。在一些實施例中，皮質類固醇係地塞米松(DEX)。在一些實施例中，免疫調節劑係雷利竇邁(LEN)或泊馬力竇邁(POM)。
式(I)或如本文所闡述之任一式之化合物、如任一技術方案中所陳述且闡述於本文中之化合物或其鹽、立體異構物可與免疫檢查點抑制劑組合使用，用於治療癌症及病毒感染。
例示性免疫檢查點抑制劑包括對抗免疫檢查點分子之抑制劑，該等免疫檢查點分子係例如CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精胺酸酶、CD137 (亦稱為4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、PD-1、PD-L1及PD-L2。在一些實施例中，該免疫檢查點分子係選自以下之刺激性檢查點分子：CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR及CD137。在一些實施例中，該免疫檢查點分子係選自以下之抑制性檢查點分子：A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3及VISTA。在一些實施例中，本文所提供之化合物可與一或多種選自以下之藥劑組合使用：KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFR β抑制劑。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係抗PD1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係PD-1之抑制劑，例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中，該抗PD-1單株抗體係尼沃魯單抗、派姆單抗(亦稱為MK-3475)、匹利珠單抗、SHR-1210、PDR001或AMP-224。在一些實施例中，該抗PD-1單株抗體係尼沃魯單抗或派姆單抗。在一些實施例中，該抗PD1抗體係派姆單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係PD-L1之抑制劑，例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，該抗PD-L1單株抗體係BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A (亦稱為RG7446)或MSB0010718C。在一些實施例中，該抗PD-L1單株抗體係MPDL3280A或MEDI4736。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係CTLA-4之抑制劑，例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，該抗CTLA-4抗體係伊匹單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係LAG3之抑制劑，例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，該抗LAG3抗體係BMS-986016或LAG525。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係GITR之抑制劑，例如抗GITR抗體。在一些實施例中，該抗GITR抗體係TRX518或MK-4166。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係OX40之抑制劑，例如抗OX40抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施例中，該抗OX40抗體係MEDI0562。在一些實施例中，該OX40L融合蛋白係MEDI6383。
本揭示案之化合物可進一步與一或多種抗炎藥劑、類固醇、免疫阻抑劑或治療性抗體組合使用。
式(I)或如本文所闡述之任一式之化合物、如任一技術方案中所陳述且闡述於本文中之化合物或其鹽可與另一免疫原性劑組合，該另一免疫原性劑係例如癌細胞、經純化之腫瘤抗原(包括重組蛋白質、肽及碳水化合物分子)、細胞及經編碼刺激免疫之細胞介素之基因轉染的細胞。可使用之腫瘤疫苗之非限制性實例包括黑色素瘤抗原之肽，例如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及/或酪胺酸酶之肽，或經轉染以表現細胞介素GM-CSF之腫瘤細胞。
式(I)或如本文所闡述之任一式之化合物、如任一技術方案中所陳述且闡述於本文中之化合物或其鹽可與用於治療癌症之接種方案組合使用。在一些實施例中，將腫瘤細胞轉導以表現GM-CSF。在一些實施例中，腫瘤疫苗包括來自涉及人類癌症之病毒(例如人類乳頭瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)及卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSV))之蛋白質。在一些實施例中，本揭示案之化合物可與腫瘤特異性抗原組合使用，例如自腫瘤組織自身分離之熱休克蛋白。在一些實施例中，式(I)或如本文所闡述之任一式之化合物、如任一技術方案中所陳述且闡述於本文中之化合物或其鹽可與樹突細胞免疫組合以活化強效之抗腫瘤反應。
本揭示案之化合物可與雙特異性巨環肽組合使用，該等巨環肽將表現Fe α或Fe γ受體之效應細胞靶向至腫瘤細胞。本揭示案之化合物亦可與活化主體免疫反應之巨環肽組合。
本揭示案之化合物可與骨髓移植組合使用以用於治療各種造血起源之腫瘤。
式(I)或如本文所闡述之任一式之化合物、如任一技術方案中所陳述且闡述於本文中之化合物或其鹽可與疫苗組合使用，以刺激對病原體、毒素及自身抗原之免疫反應。此治療方法對其可尤其有用之病原體之實例包括當前對其無有效疫苗之病原體或習用疫苗對其不完全有效之病原體。該等病原體包括(但不限於)HIV、肝炎(A、B及C)、流感、疱疹、賈第鞭毛蟲、瘧疾、利什曼原蟲、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、綠膿假單胞菌(Pseudomonas Aeruginosa)。
可藉由本揭示案之方法治療之病毒引起之感染包括(但不限於)人類乳頭瘤病毒、流感、A型、B型、C型或D型肝炎病毒、腺病毒、痘病毒、單純疱疹病毒、人類巨細胞病毒、嚴重急性呼吸道症候群病毒、埃博拉病毒、麻疹病毒、疱疹病毒(例如，VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II及CMV、愛潑斯坦巴爾病毒)、黃病毒、埃可病毒、鼻病毒、柯薩奇病毒、冠狀病毒、呼吸道合胞體病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、風疹病毒、細小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革病毒、乳頭瘤病毒、軟疣病毒、脊髓灰質炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒及蟲媒病毒性腦炎病毒。
可藉由本揭示案之方法治療之致病細菌引起之感染包括(但不限於)衣原體、立克次體細菌、分枝細菌、葡萄狀球菌、鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌及淋球菌、克雷白氏菌、變形桿菌、沙雷氏菌、假單胞菌、軍團菌、白喉、沙門氏菌、桿菌、霍亂、破傷風、肉毒中毒、炭疽、鼠疫、鉤端螺旋體病及萊姆病細菌。
可藉由本揭示案之方法治療之致病真菌引起之感染包括(但不限於)念珠菌(白色念珠菌、克魯斯念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌等)、新型隱球菌、麯黴(煙麯黴、黑麯黴等)、毛黴菌目屬(毛黴菌、犁頭黴、根黴)、申克孢子絲菌、皮炎芽生菌、巴西副球孢子菌、粗球孢子菌及莢膜組織胞漿菌。
可藉由本揭示案之方法治療之致病寄生蟲引起之感染包括(但不限於)溶組織內阿米巴、大腸纖毛蟲、福氏耐格里變形蟲、棘阿米巴屬、藍氏賈第鞭毛蟲、隱孢子蟲屬、卡氏肺孢子蟲、間日瘧原蟲、微小巴貝蟲、布氏錐蟲、克氏錐蟲、杜氏利什曼蟲、弓形蟲及巴西日圓線蟲。
在一些實施例中，式(I)或如本文所闡述之任一式之化合物、如任一技術方案中所陳述且闡述於本文中之化合物或其鹽可與聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑(例如盧卡帕尼(rucaparib)或奧拉帕尼(olaparib))組合使用以用於治療各種疾病(例如癌症)。
當投與患者一種以上之醫藥劑時，其可同時、分開、依序或以組合(例如，對於兩種以上之藥劑而言)方式投與。IV. 調配物、劑型及投與
當用作醫藥時，本揭示案之化合物可以醫藥組合物之形式投與。因此，本揭示案提供組合物，其包含式(I)或如本文所闡述之任一式之化合物、如任一技術方案中所陳述且闡述於本文中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其任一實施例，及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。該等組合物可以醫藥技術中所熟知之方式來製備，且可藉由各種途徑來投與，此取決於是否指示局部或全身治療且取決於欲治療之區域。投與可係經局部(包括經皮、經表皮、經眼及至黏膜，包括鼻內、經陰道及直腸遞送)、經肺(例如，藉由吸入或吹入粉末或氣溶膠，包括藉由霧化器；氣管內或鼻內)、經口或非經腸。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌內或注射或輸注；或顱內(例如，鞘內或室內)投與。非經腸投與可以單次濃注劑之形式，或可例如藉由連續灌注幫浦來實施。用於局部投與之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼劑、軟膏劑、洗劑、霜劑、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及粉末。可需要或期望習用醫藥載劑、水性、粉末或油性基質、增稠劑及諸如此類。
本發明亦包括醫藥組合物，其含有作為活性成分之本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其與一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑組合。在一些實施例中，組合物適於局部投與。在製備本發明之組合物時，通常將活性成分與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或以(例如)膠囊、藥囊、紙或其他容器之形式封裝在此一載劑內。當賦形劑用作稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，該材料用作活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、粉末、菱形錠劑、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(作為固體或於液體介質中)、含有(例如)多達10重量%之活性化合物之軟膏劑、軟質及硬質明膠膠囊、栓劑、無菌可注射之溶液及無菌包裝之粉末。
在製備調配物時，可將活性化合物碾磨以在與其他成分組合之前提供適當粒徑。若活性化合物實質上不溶，則可將其碾磨至粒徑小於200目。若活性化合物實質上係水溶性的，則可藉由碾磨來調整粒徑以在調配物中提供實質上均勻之分佈，例如約40目。
可使用已知碾磨程序(例如濕碾法)來碾磨本發明之化合物以獲得適用於錠劑形成物及其他調配物類型之粒徑。本發明之化合物之精細(奈米微粒)製劑可藉由業內所已知之製程來製備，例如，參見WO 2002/000196。
適宜賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋醣、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，例如苯甲酸甲基酯及苯甲酸丙基羥基酯；甜味劑；及矯味劑。本發明之組合物可經調製以便藉由採用業內所已知之程序在投與患者之後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。
在一些實施例中，醫藥組合物包含矽化之微晶纖維素(SMCC)及至少一種本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該矽化之微晶纖維素包含約98%之微晶纖維素及約2%之二氧化矽w/w。
在一些實施例中，組合物係持續釋放組合物，其包含至少一種本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種選自微晶纖維素、乳糖一水合物、羥丙基甲基纖維素及聚環氧乙烷之組分。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及微晶纖維素、乳糖一水合物及羥丙基甲基纖維素。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及微晶纖維素、乳糖一水合物及聚環氧乙烷。在一些實施例中，組合物進一步包含硬脂酸鎂或二氧化矽。在一些實施例中，該微晶纖維素係Avicel PH102™。在一些實施例中，該乳糖一水合物係Fast-flo 316™。在一些實施例中，該羥丙基甲基纖維素係羥丙基甲基纖維素2208 K4M (例如，Methocel K4 M Premier™)及/或羥丙基甲基纖維素2208 K100LV (例如，Methocel K00LV™)。在一些實施例中，該聚環氧乙烷係聚環氧乙烷WSR 1105 (例如，Polyox WSR 1105™)。
在一些實施例中，使用濕製粒製程來產生組合物。在一些實施例中，使用乾製粒製程來產生組合物。
組合物可調配成單位劑型，每一劑量含有約5 mg至約1,000 mg (1 g)、更通常約100 mg至約500 mg之活性成分。在一些實施例中，每一劑量含有約10 mg之活性成分。在一些實施例中，每一劑量含有約50 mg之活性成分。在一些實施例中，每一劑量含有約25 mg之活性成分。術語「單位劑型」係指適於作為單一劑量用於人類個體及其他哺乳動物之物理離散單位，各單位含有經計算可產生期望治療效應之預定量的活性材料以及適宜醫藥賦形劑。
用以調配醫藥組合物之組分具有高純度且實質上不含潛在有害之污染物(例如，至少為國家食品級，通常至少為分析級且更通常至少為醫藥級)。尤其對於人類消費而言，組合物較佳根據如美國食品及藥品管理局(U.S. Food and Drug Administration)之適用法規中所定義之優良製造規範(Good Manufacturing Practice)標準來製造或調配。舉例而言，適宜調配物可無菌及/或實質上等滲及/或完全符合美國食品及藥品管理局之所有優良製造規範法規。
活性化合物可在寬劑量範圍內有效，且通常以治療有效量投與。然而應理解，化合物之實際投與量將由醫師根據包括以下之相關情況來確定：欲治療之病狀、所選擇之投與途徑、實際投與之化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及諸如此類。
本發明之化合物之治療劑量可根據(例如)所進行治療之具體用途、化合物之投與方式、患者之健康及狀態以及處方醫師之判斷而有所變化。本發明之化合物在醫藥組合物中之比例或濃度可端視於多個因素而有所變化，該等因素包括劑量、化學特性(例如，疏水性)及投與途徑。舉例而言，本發明之化合物可以含有約0.1% w/v至約10% w/v之該化合物之生理緩衝水溶液提供用於非經腸投與。一些典型劑量範圍係每天約1 μg/kg至約1 g/kg體重。在一些實施例中，劑量範圍係每天約0.01 mg/kg至約100 mg/kg體重。劑量可端視於諸如以下之變量而定：疾病或病症之類型及進展程度、具體患者之總體健康狀況、所選擇化合物之相對生物學效能、賦形劑之調配物及其投與途徑。有效劑量可自源自活體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線外推。
為製備諸如錠劑之固體組合物，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明之化合物之均勻混合物的固體預調配組合物。在將該等預調配組合物稱為均勻時，活性成分通常均勻分散於整個組合物中，使得可易於將組合物細分為諸如錠劑、丸劑及膠囊之同等有效之單位劑型。然後，將此固體預調配物細分為上文所闡述類型之單位劑型，其含有(例如)約0.1 mg至約1000 mg之本發明之活性成分。
本發明之錠劑或丸劑可經包衣或以其他方式複合以提供具有持久作用優點之劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量組分及外部劑量組分，後者為前者之包膜形式。該兩種組分可藉由腸溶性層分開，該腸溶性層用以抵抗胃中之分解且容許內部組分完整地進入十二指腸或延遲釋放。此等腸溶性層或包衣可使用多種材料，此等材料包括大量聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料之混合物。
其中可納入本發明之化合物及組合物用於經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、適當矯味之糖漿、水性或油性懸浮液及利用可食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)矯味之乳液以及酏劑及類似醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組合物包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液及粉末。該等液體或固體組合物可含有如上文所闡述之適宜醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，該等組合物係藉由經口或鼻呼吸途徑投與以獲得局部或全身效應。組合物可藉由使用惰性氣體來霧化。經霧化溶液可直接自霧化裝置吸入或可將該霧化裝置附裝至面罩、帷罩或間歇式正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可經口或經鼻自以適當方式遞送調配物之裝置投與。
局部調配物可含有一或多種習用載劑。在一些實施例中，軟膏劑可含有水及一或多種選自(例如)以下之疏水性載劑：液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林(Vaseline)及諸如此類。霜劑之載劑組合物可基於水與甘油及一或多種其他組分(例如，甘油單硬脂酸酯、PEG-甘油單硬脂酸酯及鯨蠟基硬脂基醇)之組合。凝膠可使用異丙醇及水，適當地與其他組分(例如，甘油、羥乙基纖維素及諸如此類)組合來調配。在一些實施例中，局部調配物含有至少約0.1 wt%、至少約0.25 wt%、至少約0.5 wt%、至少約1 wt%、至少約2 wt%或至少約5 wt%之本發明之化合物。局部調配物可適當地包裝於(例如) 100 g之管中，其視情況具有用於治療所選適應症(例如，牛皮癬或其他皮膚病狀)之說明書。
投與患者之化合物或組合物之量將端視於所投與藥物、投與目的(例如預防或治療)、患者狀態、投與方式及諸如此類而有所變化。在治療應用中，可將組合物以足以治癒或至少部分地阻止疾病及其併發症之症狀之量投與已患該疾病之患者。有效劑量將取決於所治療之疾病狀況以及臨床主治醫師根據諸如疾病之嚴重程度、患者之年齡、體重及一般狀況之因素所作出的判斷。
投與患者之組合物可呈上文所闡述之醫藥組合物之形式。該等組合物可藉由習用滅菌技術來滅菌，或可經無菌過濾。水溶液可經包裝以按原樣使用或凍亁，投與之前將凍亁製劑與無菌水性載劑合併。化合物製劑之pH通常將介於3與11之間，更佳為5至9且最佳為7至8。應理解，使用某些上述賦形劑、載劑或穩定劑將導致形成醫藥鹽。
本發明之化合物之治療劑量可根據(例如)所進行治療之具體用途、化合物之投與方式、患者之健康及狀態以及處方醫師的判斷而有所變化。本發明之化合物在醫藥組合物中之比例或濃度可端視於多個因素而有所變化，該等因素包括劑量、化學特性(例如，疏水性)及投與途徑。舉例而言，本發明之化合物可以含有約0.1% w/v至約10% w/v之該化合物之生理緩衝水溶液提供用於非經腸投與。一些典型劑量範圍係每天約1 µg/kg至約1 g/kg體重。在一些實施例中，劑量範圍係每天約0.01 mg/kg至約100 mg/kg體重。劑量可端視於諸如以下之變量而定：疾病或病症之類型及進展程度、具體患者之總體健康狀況、所選擇化合物之相對生物學效能、賦形劑之調配物及其投與途徑。有效劑量可自源自活體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線外推。V. 經標記化合物及分析方法
本揭示案之化合物可進一步用於研究正常及異常組織中之生物過程。因此，本發明之另一態樣係關於本發明之經標記化合物(經放射性標記、經螢光標記等)，其將不僅可用於成像技術中且亦可用於活體外及活體內二者之分析中，用於定位及定量組織樣品(包括人類)中之PD-1或PD-L1蛋白質及用於藉由抑制經標記化合物之結合來鑑別PD-L1配體。因此，本發明包括含有此等經標記化合物之PD-1/PD-L1結合分析。
本發明進一步包括本揭示案之經同位素取代之化合物。「經同位素取代之」化合物係其中一或多個原子由具有相同原子數但不同原子質量或質量數(例如，與自然界中所通常發現(亦即，天然)之原子質量或質量數不同之原子質量或質量數)之原子替代或取代之本發明之化合物。應理解，「經放射性標記之」化合物係已併入至少一種具放射性之同位素(例如，放射性核種)之化合物。可併入本發明之化合物中之適宜放射性核種包括(但不限於)3 H (對於氚亦寫作T)、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、18 F、35 S、36 Cl、82 Br、75 Br、76 Br、77 Br、123 I、124 I、125 I及131 I。併入本發明經放射性標記之化合物中之放射性核種將端視於該經放射性標記之化合物之具體應用而定。舉例而言，對於活體外PD-L1蛋白質標記及競爭分析而言，併入3 H、14 C、82 Br、125 I、131 I、35 S或之化合物通常將最有用。對於放射性成像應用而言，11 C、18 F、125 I、123 I、124 I、131 I、75 Br、76 Br或77 Br通常將最有用。
應理解，「經放射性標記」或「經標記化合物」係已併入至少一種放射性核種之化合物。在一些實施例中，該放射性核種係選自由以下組成之群：3 H、14 C、125 I、35 S及82 Br。用於將放射性同位素併入至有機化合物中之合成方法可適用於本文所提供之化合物且為業內所熟知。
本發明之經放射性標記之化合物可用於篩選分析中以鑑別及/或評估化合物。一般而言，藉助追蹤標記，可藉由監測經標記之新近合成或鑑別之化合物(亦即，測試化合物)在與PD-L1蛋白質接觸時之濃度變化來評估其結合PD-L1蛋白質之能力。舉例而言，可評估測試化合物(經放射性標記)之其降低已知與PD-L1蛋白質結合之另一化合物(亦即，標準化合物)之結合的能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭與PD-L1蛋白質結合之能力與其結合親和力直接相關。相反地，在一些其他篩選分析中，標準化合物經標記且測試化合物未經標記。因此，監測經標記之標準化合物之濃度以評估標準化合物與測試化合物之間的競爭，且由此確定測試化合物之相對結合親和力。VI. 套組
本揭示案亦包括醫藥套組，其可用於(例如)治療或預防與PD-L1之活性、包括其與其他蛋白質(例如PD-1及B7-1 (CD80))之相互作用相關之疾病或病症(例如癌症或感染)，該等套組包括一或多個含有醫藥組合物之容器，該醫藥組合物包含治療有效量之式(I)化合物或其任一實施例。此等套組可進一步包括各種習用醫藥套組組件之一或多者，例如含有一或多種醫藥學上可接受之載劑之容器、額外容器等，如熟習此項技術者將易於明瞭。套組中亦可包括指示欲投與組分之量之說明書(作為插頁或標籤)、用於投與之指南及/或用於將組分混合之指南。
將藉助具體實例更詳細地闡述本發明。提供以下實例係出於說明性目的，且該等實例不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易地識別各種非關鍵參數，可對該等參數進行改變或修改以獲得基本上相同之結果。已發現，根據本文所闡述之至少一個分析，該等實例之化合物抑制PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用之活性。實例
下文提供本發明之化合物之實驗程序。一些所製備化合物之開放獲取製備型LCMS純化係在Waters質量定向分餾系統上實施。文獻中已詳細闡述該等系統操作之基本設備設置、方案及控制軟體。例如，參見Blom，「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」, K. Blom,J. Combi. Chem .,2002 ,4 , 295-301；Blom等人，「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」,J. Combi. Chem .,2003 ,5 , 670-83；及Blom等人，「Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」,J. Combi. Chem .,2004 ,6 , 874-883。實例 1 ： 2-(((8-((2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 乙 -1- 醇 步驟 1 ： 8- 氯 -3- 乙烯基 -1,7- 萘啶
將3-溴-8-氯-1,7-萘啶(PharmaBlock，目錄號PBLJ2743：0.200 g, 0.821 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(Aldrich，目錄號663348：153 μL, 0.904 mmol)、碳酸鈉(0.174 g, 1.64 mmol)及[1,1'-雙(二-環己基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (Aldrich，目錄號701998：6.2 mg, 0.0082 mmol)於第三丁基醇(5.91 mL, 61.8 mmol)及水(6 mL, 300 mmol)中之混合物脫氣且密封。將其在110℃下攪拌2 h。使反應混合物冷卻，接著用乙酸乙酯(3× 20 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗製殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C10 H8 ClN2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 191.0；實驗值191.0。步驟 2 ： 8- 氯 -1,7- 萘啶 -3- 甲醛
向燒瓶裝填8-氯-3-乙烯基-1,7-萘啶(391. mg, 2.05 mmol)、1,4-二噁烷(40. mL)、攪拌棒及水(40. mL)。向此懸浮液添加四氧化鋨於水中之4% w/w 混合物(0.84 mL, 0.132 mmol)。將反應物攪拌5 min，接著添加過碘酸鈉(3.23 g, 15.11 mmol)且攪拌3 h。用水(20 mL)及EtOAc (20 mL)稀釋混合物。分離各層且用EtOAc (2 × 20 mL)進一步萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0 → 60% EtOAc/己烷)純化粗製醛。C9 H6 ClN2 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 193.0；實驗值192.9。步驟 3 ： 2-{[(8- 氯 -1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ] 胺基 } 乙醇
將8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛(0.160 g, 0.831 mmol)及乙醇胺(Aldrich，目錄號398136：251 μL, 4.15 mmol)於二氯甲烷(6 mL, 100 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(868 μL, 4.98 mmol)中之混合物在室溫下攪拌1 h。分多次小心地添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.528 g, 2.49 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2 h。接著小心地向該混合物添加四氫硼酸鈉(157 mg, 4.15 mmol)及甲醇(1 mL)，且將反應混合物在氮氣下攪拌過夜。用碳酸氫鈉之飽和水溶液使反應淬滅。接著用氯仿/異丙醇之3:1混合物萃取該混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，接著在真空中濃縮。藉由管柱層析(0 → 50%甲醇/DCM)純化粗製殘餘物且獲得灰白色固體。C11 H13 ClN3 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 238.1；實驗值238.1。步驟 4 ： 2-(((8-((3- 溴 -2- 氯苯基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 乙 -1- 醇
向小瓶添加3-溴-2-氯苯胺(Enamine，目錄號EN300-105778：0.021 g, 0.101 mmol)及2-(((8-氯-1,7-萘啶-3-基)甲基)胺基)乙-1-醇(0.020 g, 0.084 mmol)。將固體懸浮於異丙醇(0.421 ml)中。將硫酸(4.48 µl, 0.084 mmol)添加至反應混合物且接著加熱至100℃持續1 h。冷卻之後，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，且用3:1氯仿/異丙醇萃取。使合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用矽膠層析(1:1 DCM/MeOH)純化粗製殘餘物，得到黃色固體。C17 H17 BrClN4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 407.0；實驗值407.2。步驟 5 ： 2-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-6,7- 二氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁基酯
向小瓶添加(3-氯-2-甲基苯基)有機硼酸(Combi-blocks，目錄號BB-2035：640 mg, 3.76 mmol)、2-溴-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁基酯(AstaTech，目錄號AB1021：1000. mg, 3.133 mmol)、碳酸鈉(996 mg, 9.40 mmol)、第三丁基醇(160 mmol)、水(600 mmol)、[1,1'-雙(二-環己基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (Aldrich，目錄號701998：240 mg, 0.31 mmol)。利用氮氣噴灑該混合物，接著在105℃下加熱1.5 h。將該混合物濃縮，用DCM溶解，且使用矽膠層析(40% EtOAc/己烷)進行純化。C18 H22 ClN2 O2 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 365.1；實驗值365.1。步驟 6 ： 2-(2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苯基 )-6,7- 二氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁基酯
將2-(3-氯-2-甲基苯基)-6,7-二氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁基酯(261 mg, 0.715 mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧雜硼烷基] (Aldrich，目錄號473294：545 mg, 2.14 mmol)、乙酸鈀(6.42 mg, 0.0286 mmol)、K3 PO4 (455 mg, 2.14 mmol)及2-(二環己基膦基)-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯基(Strem Chemicals，目錄號15-1143：29.4 mg, 0.0715 mmol)於1,4-二噁烷中之混合物脫氣且在室溫下攪拌16 h。用DCM稀釋該混合物，且用水洗滌。將有機層在真空中濃縮，且藉由矽膠層析(5% EtOAc/DCM)進行純化。C24 H34 BN2 O4 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 457.2；實驗值457.3。步驟 7 ： 2-(2'- 氯 -3'-(3-((2- 羥乙基胺基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2- 甲基聯苯基 -3- 基 )-6,7- 二氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁基酯
向小瓶添加2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁基酯(0.013 g, 0.029 mmol)、2-(((8-((3-溴-2-氯苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)胺基)乙-1-醇(0.008 g, 0.020 mmol)、碳酸鈉(6.24 mg, 0.059 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (1.436 mg, 1.962 µmol)、1,4-二噁烷(0.346 ml)及水(0.046 ml)。將混合物脫氣，密封，且加熱至90℃同時攪拌4 h。冷卻之後，用DCM及水稀釋該混合物。分離各層且進一步萃取水層。使合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，在真空中濃縮，且藉由矽膠層析(MeOH/DCM)進行純化。C35 H38 ClN6 O3 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 657.2；實驗值657.5。步驟 8 ： 2-(((8-((2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 乙 -1- 醇
向小瓶裝填2-(2'-氯-3'-(3-((2-羥乙基胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2-甲基聯苯基-3-基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁基酯(13 mg, 0.020 mmol)、DCM (0.4 mL)及TFA (0.010 mL, 1 mmol)。將所得混合物攪拌1 h，在空氣中敞開。接著將混合物溶解於MeOH中，且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為TFA鹽之化合物。C30 H30 ClN6 OS之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 557.2；實驗值557.3。實例 2 ： 1-(((6-(2- 氟 -3'-(3-((2- 羥乙基胺基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 環丁烷甲酸 步驟 1 ： 2-(((8-((3- 溴 -2- 甲基苯基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 乙 -1- 醇
此化合物係使用與針對實例1步驟4所闡述相似之程序來製備，其中3-溴-2-甲基苯胺(Aldrich，目錄號530018)替代3-溴-2-氯苯胺。使用管柱層析(0 → 50% MeOH/DCM)來純化粗製化合物。C18 H20 BrN4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 387.1；實驗值387.2。步驟 2 ： 5-( 二甲氧基甲基 )-N-(2- 氟 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶甲醯胺
在室溫下向2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺(Combi-Blocks，目錄號PN-5021：200 mg, 0.844 mmol)及5-(二甲氧基甲基)吡啶甲酸甲基酯(Combi-Blocks，目錄號QY-1318：196 mg, 0.928 mmol)於THF (8436 µl)中之溶液添加於THF中之1.0 M第三丁醇鉀(1265 µl, 1.265 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。添加水及EtOAc，且分離各層。用乙酸乙酯進一步萃取水層，且用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用矽膠層析(30% EtOAc/己烷)純化粗製殘餘物。C21 H27 BFN2 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 417.2；實驗值417.3。步驟 3 ： 5-( 二甲氧基甲基 )-N-(2- 氟 -3'-((3-(((2- 羥乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 吡啶甲醯胺
向小瓶添加5-(二甲氧基甲基)-N-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)吡啶甲醯胺(0.161 g, 0.387 mmol)、2-(((8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)胺基)乙-1-醇(0.10 g, 0.258 mmol)、碳酸鈉(0.041 g, 0.387 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.019 g, 0.026 mmol)、1,4-二噁烷(4.56 ml)及水(0.608 ml)。將混合物脫氣，密封，且加熱至90℃同時攪拌4 h。冷卻之後，用DCM及水稀釋該混合物，且分離各層。用DCM進一步萃取水層，並使合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(20% MeOH/DCM)純化粗製殘餘物，以提供期望產物。C33 H34 FN6 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 597.3；實驗值597.2。步驟 4 ： N-(2- 氟 -3'-((3-(((2- 羥乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-5- 甲醯基吡啶甲醯胺
向5-(二甲氧基甲基)-N-(2-氟-3'-((3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)吡啶甲醯胺(0.068 g, 0.114 mmol)於DCM (1.899 ml)中之溶液添加TFA (0.439 ml, 5.70 mmol)。將混合物在下攪拌2 h。濃縮該混合物且將殘餘物溶解於DCM中，且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。分離各層且用DCM進一步萃取水層。使合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C31 H28 FN6 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 551.2；實驗值551.2。步驟 5 ： 1-(((6-(2- 氟 -3'-(3-((2- 羥乙基胺基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 環丁烷甲酸
向小瓶添加N-(2-氟-3'-((3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-5-甲醯基吡啶甲醯胺(0.030 g, 0.054 mmol)、1-胺基環丁烷-1-甲酸(Aldrich，目錄號652369：0.019 g, 0.163 mmol)、二氯甲烷(0.893 ml)及三乙胺(0.016 ml, 0.115 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2 h，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.058 g, 0.272 mmol)及乙酸(9.36 µl, 0.163 mmol)。將反應物攪拌2 h，接著用甲醇稀釋該混合物且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為TFA鹽之期望化合物。C36 H37 FN7 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 650.3；實驗值650.3實例 3 ： (S)-1-((6-((2- 氟 -3'-((3-(((2- 羥乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -2- 甲酸
此化合物係使用與針對實例2步驟5所闡述相似之程序來製備，其中L-六氫吡啶酸(Alfa Aesar，目錄號L15373)替代1-胺基環丁烷-1-甲酸。C37 H39 FN7 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 664.3；實驗值664.3。實例 4 ： N-(2- 氟 -3'-((3-(((2- 羥乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-5-(((2- 羥乙基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡啶甲醯胺
此化合物係使用與針對實例2步驟5所闡述相似之程序來製備，其中乙醇胺(Aldrich，目錄號398136)替代1-胺基環丁烷-1-甲酸。C33 H35 FN7 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 596.3；實驗值596.2。實例 5 ： N-(2- 氯 -3'-((3-(((2- 羥乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-5-(((2- 羥乙基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡啶甲醯胺 步驟 1 ： 2- 氯 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苯胺
在110℃下於用氬吹掃之封閉小瓶中將4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧雜硼烷基] (1.48 g, 5.81 mmol)、乙酸鉀(0.428 g, 4.36 mmol)、3-溴-2-氯苯胺(Enamine，目錄號EN300-105778：0.300 g, 1.453 mmol)、1,4-二噁烷(7.27 ml)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.053 g, 0.073 mmol)攪拌2 h。使混合物冷卻，用EtOAc稀釋，且經矽藻土過濾。將濾液濃縮，且藉由矽膠層析(20% EtOAc/己烷)進行純化。C12 H18 BClNO2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 254.1；實驗值254.1。步驟 2 ： N-(2- 氯 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苯基 )-5-( 二甲氧基甲基 ) 吡啶甲醯胺
此化合物係使用與針對實例2步驟2所闡述相似之程序來製備，其中2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺替代2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺。C21 H27 BClN2 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 433.2；實驗值433.1。步驟 3 ： N-(2- 氯 -3 '-((3-(((2- 羥乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2 '- 甲基 -[1,1 '- 聯苯基 ]-3- 基 )-5-( 二甲氧基甲基 ) 吡啶甲醯胺
此化合物係使用與針對實例2步驟3所闡述相似之程序來製備，其中N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)-5-(二甲氧基甲基)吡啶甲醯胺替代5-(二甲氧基甲基)-N-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)吡啶甲醯胺。C33 H34 ClN6 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 613.2；實驗值613.2。步驟 4 ： N-(2- 氯 -3'-((3-(((2- 羥乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-5- 甲醯基吡啶甲醯胺
此化合物係使用與針對實例2步驟4所闡述相似之程序來製備，其中N-(2-氯-3'-((3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-5-(二甲氧基甲基)吡啶甲醯胺替代5-(二甲氧基甲基)-N-(2-氟-3'-((3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)吡啶甲醯胺。C31 H28 ClN6 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 567.2；實驗值567.2。步驟 5 ： N-(2- 氯 -3'-((3-(((2- 羥乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-5-(((2- 羥乙基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡啶甲醯胺
向小瓶添加N-(2-氯-3'-((3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-5-甲醯基吡啶甲醯胺(0.015 g, 0.026 mmol)、乙醇胺(Aldrich，目錄號398136：0.0049 g, 0.163 mmol)、二氯甲烷(0.893 ml)及N,N-二異丙基乙胺(0.028 mL, 0.159 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2 h，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.058 g, 0.272 mmol)。將反應物攪拌2 h，接著用甲醇稀釋該混合物且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA；接著pH = 10，乙腈/水+NH4 OH)進行純化。C33 H35 ClN7 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 612.2；實驗值612.2。實例 6 ： N-(2- 氯 -3 ' -((3-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2 ' - 甲基 -[1,1 ' - 聯苯基 ]-3- 基 )-5-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶甲醯胺 步驟 1 ： N-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-3- 乙烯基 -1,7- 萘啶 -8- 胺
於小瓶中將3-溴-2-甲基苯胺(Aldrich，目錄號530018：0.931 ml, 7.55 mmol)及8-氯-3-乙烯基-1,7-萘啶(實例1，步驟1：1.20 g, 6.29 mmol)懸浮於異丙醇(31.5 ml)中。將硫酸(0.336 ml, 6.29 mmol)添加至反應混合物。將所得混合物加熱至100℃持續1 h同時攪拌。使混合物冷卻，用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，且用DCM稀釋。分離各層且用DCM進一步萃取水層。使合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析(0→1%甲醇/DCM)純化粗製固體，以提供呈黃色固體之期望化合物。C17 H15 BrN3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 340.0；實驗值340.1。步驟 2 ： 2’- 氯 -2- 甲基 -N3-(3- 乙烯基 -1,7- 萘啶 -8- 基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-3,3’- 二胺
向燒瓶添加2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺(實例5，步驟1：1.414 g, 5.58 mmol)、N-(3-溴-2-甲基苯基)-3-乙烯基-1,7-萘啶-8-胺(1.2646 g, 3.72 mmol)、碳酸鈉(0.591 g, 5.58 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.272 g, 0.372 mmol)、1,4-二噁烷(32.8 ml)及水(4.37 ml)。將混合物脫氣，密封，且加熱至90℃同時攪拌4 h。使混合物冷卻，用EtOAc稀釋，且分離各層。用EtOAc進一步萃取水層，且用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。接著藉由矽膠層析(20% EtOAc/己烷)純化粗製殘餘物，以提供呈黃色固體之期望化合物。C23 H20 ClN4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 387.1；實驗值387.1。步驟 3 ： N-(2- 氯 -2’- 甲基 -3’-((3- 乙烯基 -1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-[1,1’- 聯苯基 ]-3- 基 )-5-( 二甲氧基甲基 ) 吡啶甲醯胺
在室溫下向2'-氯-2-甲基-N3-(3-乙烯基-1,7-萘啶-8-基)-[1,1'-聯苯基]-3,3'-二胺(0.682 g, 1.763 mmol)及5-(二甲氧基甲基)吡啶甲酸甲基酯(Combi-Blocks，目錄號QY-1318：0.372 g, 1.763 mmol)於THF (17.63 ml)中之溶液添加於THF中之1.0 M第三丁醇鉀(2.64 ml, 2.64 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。添加水以使反應淬滅。分離各層且用乙酸乙酯進一步萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗製橙色泡沫不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C32 H29 ClN5 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 566.2；實驗值566.3。步驟 4 ： N-(2- 氯 -2 ' - 甲基 -3 ' -((3- 乙烯基 -1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-[1,1 ' - 聯苯基 ]-3- 基 )-5- 甲醯基吡啶甲醯胺
此化合物係使用與針對實例2步驟4所闡述相似之程序來製備，其中N-(2-氯-2'-甲基-3'-((3-乙烯基-1,7-萘啶-8-基)胺基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)-5-(二甲氧基甲基)吡啶甲醯胺替代5-(二甲氧基甲基)-N-(2-氟-3'-((3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)吡啶甲醯胺。C30 H23 ClN5 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 520.2；實驗值520.2。步驟 5 ： (R)-N-(2- 氯 -2 ' - 甲基 -3 ' -((3- 乙烯基 -1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-[1,1 ' - 聯苯基 ]-3- 基 )-5-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶甲醯胺
將N-(2-氯-2'-甲基-3'-((3-乙烯基-1,7-萘啶-8-基)胺基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)-5-甲醯基吡啶甲醯胺(0.180 g, 0.346 mmol)及(R)-3-羥基吡咯啶(Combi-Blocks，目錄號AM-2005：0.090 g, 1.038 mmol)於二氯甲烷(1.731 ml)及N,N-二異丙基乙胺(0.301 ml, 1.731 mmol)中之混合物在室溫下攪拌1 h。分多次小心地添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.220 g, 1.038 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2 h。用碳酸氫鈉之飽和水溶液使反應淬滅。接著用氯仿/IPA之3:1混合物萃取該混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且接著在真空中濃縮。藉由管柱層析純化粗製殘餘物(0 → 20%甲醇/DCM)。C34 H32 ClN6 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 591.2；實驗值591.4。步驟 6 ： (R)-N-(2- 氯 -3 ' -((3- 甲醯基 -1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2 ' - 甲基 -[1,1 ' - 聯苯基 ]-3- 基 )-5-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶甲醯胺
向燒瓶裝填(R)-N-(2-氯-2'-甲基-3'-((3-乙烯基-1,7-萘啶-8-基)胺基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)-5-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶甲醯胺(0.241 g, 0.408 mmol)、1,4-二噁烷(4.5 mL)及水(2.3 mL)。將於水中之4%四氧化鋨溶液(0.181 ml, 0.029 mmol)添加至反應混合物。攪拌5 min之後，添加過碘酸鈉(0.349 g, 1.631 mmol)，且將混合物攪拌3 h。用水(2 mL)及EtOAc (5 mL)稀釋該混合物，且分離各層。用EtOAc進一步萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(20% MeOH/DCM)純化粗製醛。C33 H30 ClN6 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 593.2；實驗值593.1。步驟 7 ： N-(2- 氯 -3 ' -((3-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2 ' - 甲基 -[1,1 ' - 聯苯基 ]-3- 基 )-5-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶甲醯胺
向小瓶添加(R)-N-(2-氯-3'-((3-甲醯基-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1' -聯苯基]-3-基)-5-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶甲醯胺(0.030 g, 0.051 mmol)、乙醇胺(Aldrich，目錄號398136：9.3 mg, 0.152 mmol)、二氯甲烷(0.829 ml)及N,N-二異丙基乙胺(0.053 ml, 0.303 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2 h，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.054 g, 0.253 mmol)。將反應物攪拌2 h，接著用甲醇稀釋該混合物且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為TFA鹽之期望化合物。C37 H39 ClN7 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 664.3；實驗值664.2。實例 7 ： (R)-1-((8-((2'- 氯 -3'-(5-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶甲醯胺基 )-2- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向小瓶添加(R)-N-(2-氯-3'-((3-甲醯基-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-5-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶甲醯胺(實例6，步驟6：0.030 g, 0.051 mmol)、(R)-吡咯啶-3-甲酸(Combi-Blocks，目錄號ST-7698：0.017 g, 0.152 mmol)、二氯甲烷(0.829 ml)及三乙胺(0.016 ml, 0.115 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2 h，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.054 g, 0.253 mmol)及乙酸(8.69 µl, 0.152 mmol)。將反應物攪拌2 h，接著用甲醇稀釋該混合物且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為TFA鹽之化合物。C38 H39 ClN7 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 692.3；實驗值692.2。實例 8 ： (R)-1-((8-((2'- 氯 -3'-(5-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶甲醯胺基 )-2- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸
此化合物係使用與針對實例7所闡述相似之程序來製備，其中氮雜環丁烷-3-甲酸(Aldrich，目錄號391131)替代(R)-吡咯啶-3-甲酸。C37 H37 ClN7 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 678.3；實驗值678.3。實例 9 (R )-1-((8-((3'-((3-(((R )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 步驟 1 ： 8-((3- 溴 -2- 甲基苯基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 甲醛
將(8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲醇(Affinity Research Chemicals，編號ARI-0169：300.0 mg, 0.872 mmol)及二氧化錳(1515 mg, 17.43 mmol)於DCM (8716 µl)中之懸浮液在45℃下攪拌1 h。經由Celite® 過濾反應物，且將濾液濃縮以產生粗製殘餘物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C16 H13 BrN3 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 342.0；實驗值342.0。步驟 2 ： (R)-1-((8-((3- 溴 -2- 甲基苯基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
將8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(0.100g, 0.292 mmol)及(R )-3-羥基吡咯啶(Combi-Blocks，編號AM-2005：0.025 g, 0.292 mmol)於1,2-二氯乙烷(1.46 ml)及N,N -二異丙基乙胺(0.051 ml, 0.292 mmol)中之混合物在室溫下攪拌1 h。分多次小心地添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.093 g, 0.438 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2 h，接著用碳酸氫鈉之飽和水溶液淬滅。接著用氯仿/IPA之3:1混合物萃取該混合物。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥，接著在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0 → 30%甲醇/DCM)純化粗製殘餘物，獲得期望產物。C20 H22 BrN4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 413.1；實驗值413.1。步驟 3 ： (8-((2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲醇
利用氮氣裝填(8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲醇(Affinity Research Chemicals，編號ARI-0169：0.300 g, 0.872 mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(Aldrich，編號473294：0.266 g, 1.046 mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.071 g, 0.087 mmol)及乙酸鉀(0.214 g, 2.179 mmol)之混合物，且在110℃下攪拌2 h。用DCM稀釋粗製品，且接著經由Celite® 過濾。將濾液濃縮，且所得殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C22 H27 BN3 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 392.2；實驗值392.3。步驟 4 ： (R)-1-((8-((3 ' -((3-( 羥甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2 ' - 二甲基 -[1,1 ' - 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
向小瓶添加(8-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲醇(0.162 g, 0.414 mmol)、(R )-1-((8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(0.163g, 0.394 mmol)、1 M碳酸鈉水溶液(0.789 mmol)、[1,1'-雙(二-環己基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II) (0.029 g, 0.039 mmol)及1,4-二噁烷(3.48 ml)。用氮氣吹掃混合物，密封，且加熱至90℃同時攪拌2 h。使混合物冷卻，用EtOAc稀釋且經由Celite® 過濾。將濾液濃縮，且使用矽膠層析(20% MeOH/DCM)進行純化，以提供呈橙色固體之期望化合物。C36 H36 N7 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 598.3；實驗值598.4。步驟 5 ： (R)-8-((3 ' -((3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2 ' - 二甲基 -[1,1 ' - 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 甲醛
向(R )-1-((8-((3'-((3-(羥甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(0.0715 g, 0.12 mmol)於DCM (1.20 ml)中之溶液添加二氧化錳(0.208 g, 2.392 mmol)。將所得混合物在45℃下加熱30 min。冷卻之後，經由Celite® 過濾混合物且將濾液濃縮。粗製橙色固體直接用於下一步驟中。C36 H34 N7 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 596.3；實驗值596.5。步驟 6 ： (R)-1-((8-((3'-((3-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向小瓶添加(R )-8-((3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(0.013 g, 0.022 mmol)、(R )-吡咯啶-3-甲酸(Combi-Blocks，編號ST-7698：7.5 mg, 0.065 mmol)、1,2-二氯乙烷(0.336 ml)及三乙胺(9.13 µl, 0.065 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2 h，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.023 g, 0.109 mmol)及乙酸(3.75 µl, 0.065 mmol)。將反應物攪拌2 h，接著用甲醇稀釋該混合物且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，獲得作為TFA鹽之期望產物。C41 H43 N8 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 695.3；實驗值695.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.72 (br s, 2H), 9.11 (m, 2H), 8.54 (m, 2H), 8.02 (m, 4H), 7.42 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 4.70 (m, 4H), 4.47 (m, 1H), 3.82 - 3.08 (m, 10H), 2.38 - 2.18 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 2.05 - 1.82 (m, 2H)。實例 10 (S )-1-((8-((3 ' -((3-(((R )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2 ' - 二甲基 -[1,1 ' - 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
此化合物係使用與針對實例 9 所闡述相似之程序來製備，其中(S )-吡咯啶-3-甲酸(Combi-Blocks，編號ST-1381)替代步驟 6 中之(R )-吡咯啶-3-甲酸。用MeOH稀釋反應物且接著藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，獲得作為TFA鹽之期望產物。C41 H43 N8 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 695.3；實驗值695.3。實例 11 (R )-1-((8-((3'-((3-(((2- 羥乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
此化合物係使用與針對實例 9 所闡述相似之程序來製備，其中乙醇胺(Aldrich，編號411000)替代步驟 2 中之(R )-3-羥基吡咯啶。用MeOH稀釋反應混合物且接著藉由製備型HPLC (pH = 6.5，乙腈/水+NH4 OAc)進行純化，獲得期望產物。C39 H41 N8 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 669.3；實驗值669.4。實例 12 (R )-1-((8-((3 ' -((3-(((S )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2 ' - 二甲基 -[1,1 ' - 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
此化合物係使用與針對實例 9 所闡述相似之程序來製備，其中(S )-3-羥基吡咯啶(Combi-Blocks，編號SS-7948)替代步驟 2 中之(R )-3-羥基吡咯啶。用MeOH稀釋反應物且接著藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，獲得作為TFA鹽之期望產物。C41 H43 N8 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 695.3；實驗值695.4。實例 13 (S )-1-((8-((3 ' -((3-(((S )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2 ' - 二甲基 -[1,1 ' - 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
此化合物係使用與針對實例 9 所闡述相似之程序來製備，其中(S )-3-羥基吡咯啶替代步驟 2 中之(R )-3-羥基吡咯啶及(S )-吡咯啶-3-甲酸替代步驟 6 中之(R )-吡咯啶-3-甲酸。用MeOH稀釋反應混合物且接著藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，獲得作為TFA鹽之期望產物。C41 H43 N8 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 695.3；實驗值695.3。實例 14 1-((8-(2- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸 步驟 1 ： 1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁基酯
將1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(Accela ，目錄號 SY032476 ： 2.0 g, 14.58 mmol)及(Boc)2 O (3.38 mL, 14.58 mmol)於二氯甲烷(60.0 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。用飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。C12 H20 N3 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 238.2；實驗值238.2。步驟 2 ： 1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2,5(4H)- 二甲酸 5- 第三丁基酯 2- 甲基酯
在-78℃下向1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁基酯(來自步驟 1 之粗產物)於四氫呋喃(60.0 mL)中之溶液逐滴添加於己烷中之正丁基鋰(2.5 M, 7.00 mL, 17.49 mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌10 min，之後添加氯甲酸甲酯(1.7 mL, 21.9 mmol)。在-78℃下攪拌15 min之後，接著用飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅，且用乙酸乙酯萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由於矽膠管柱上之急速層析利用於己烷中之80%乙酸乙酯進行溶析來純化殘餘物，得到期望產物()。C14 H22 N3 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 296.2；實驗值296.3。步驟 3 ： 1- 甲基 -2-((2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁基酯
將第三丁醇鉀(0.122 ml, 0.122 mmol)添加至1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二甲酸5-第三丁基酯2-甲基酯(30mg, 0.102 mmol)及2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺(Combi-Blocks，目錄號PN-9127： 23.68 mg, 0.102 mmol)於THF (0.2 ml)中之溶液。在室溫下攪拌2 h之後，用水使反應混合物淬滅，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由於矽膠管柱上之急速層析利用於己烷中之乙酸乙酯(0-40%)來純化殘餘物，得到產物。C26 H38 BN4 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 497.3；實驗值497.2。步驟 4 ： 8- 氯 -3- 乙烯基 -1,7- 萘啶
將3-溴-8-氯-1,7-萘啶(PharmaBlock，目錄號PBLJ2743：0.200 g, 0.821 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(Aldrich，目錄號663348：153 μL, 0.904 mmol)、碳酸鈉(0.174 g, 1.64 mmol)及[1,1'-雙(二-環己基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (Aldrich，目錄號701998：6.2 mg, 0.0082 mmol)於第三丁基醇(5.91 mL, 61.8 mmol)及水(6 mL, 300 mmol)中之混合物脫氣且密封。將其在110℃下攪拌2 h。使反應混合物冷卻，接著用乙酸乙酯(3× 20 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗製殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C10 H8 ClN2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 191.0；實驗值191.0。步驟 5 ： N-(3- 溴 -2- 氯苯基 )-3- 乙烯基 -1,7- 萘啶 -8- 胺
於小瓶中，將3-溴-2-氯苯胺(Enamine，目錄號EN300-105778：0.476 g, 2.304 mmol)及8-氯-3-乙烯基-1,7-萘啶(0.366 g, 1.920 mmol)懸浮於異丙醇(9.60 ml)中。將硫酸(0.102 ml, 1.920 mmol)添加至反應混合物。將所得混合物加熱至100℃持續1 h。使混合物冷卻至室溫，接著用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，且用DCM稀釋。分離各層且用DCM進一步萃取水層。使合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析(0→2%甲醇/DCM)純化粗製固體。C16 H12 BrClN3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 360.0；實驗值360.0。步驟 6 ： 8-((3- 溴 -2- 氯苯基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 甲醛
向燒瓶裝填N -(3-溴-2-氯苯基)-3-乙烯基-1,7-萘啶-8-胺(0.586 g, 1.625 mmol)、1,4-二噁烷(40 mL)及水(40 mL)。將於水中之4%四氧化鋨溶液(0.207 ml, 0.032 mmol)添加至反應混合物。5 min後，添加過碘酸鈉(1.390 g, 6.50 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。用水及乙酸乙酯稀釋反應物。分離各層且用EtOAc進一步萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0→ 60% EtOAc/己烷)純化粗產物。C15 H10 BrClN3 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 362.0；實驗值362.0。步驟 7 ： 1-((8-((3- 溴 -2- 氯苯基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸甲基酯
將8-((3-溴-2-氯苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(0.272 g, 0.750 mmol)及氮雜環丁烷-3-甲酸甲基酯HCl (Combi-Blocks，目錄號SS-3302：125 mg, 0.825 mmol)於二氯甲烷(3.75 ml)及N,N -二異丙基乙胺(0.392 ml, 2.250 mmol)中之混合物在室溫下攪拌1 h。分多次添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.477 g, 2.250 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2 h，接著小心地添加四氫硼酸鈉(0.060 ml, 1.500 mmol)及甲醇(6 mL)。攪拌過夜後，用碳酸氫鈉之飽和溶液使反應淬滅。接著用氯仿/異丙醇之3:1混合物萃取該混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(甲醇/DCM)純化粗製殘餘物。C20 H19 BrClN4 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 461.0；實驗值461.1。步驟 8 ： 2-((2 ' - 氯 -3 ' -((3-((3-( 甲氧基羰基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2- 甲基 -[1,1 ' - 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁基酯
向小瓶添加1-甲基-2-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁基酯(步驟3：0.037 g, 0.074 mmol)、1-((8-((3-溴-2-氯苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲基酯(0.034 g, 0.074 mmol)、碳酸鈉(8.58 mg, 0.081 mmol)、(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (5.39 mg, 7.36 µmol)、1,4-二噁烷(0.650 ml)及水(0.087 ml)。將混合物脫氣，密封，且加熱至90℃同時攪拌18 h。使混合物冷卻，用水及二氯甲烷稀釋，且分離各層。用二氯甲烷進一步萃取水層，且使合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(15% MeOH/DCM)純化粗製殘餘物，以提供期望產物。C40 H44 ClN8 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 751.3；實驗值751.3。步驟 9 ： 1-((8-(2- 氯 -2 ' - 甲基 -3 ' -(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸甲基酯
向小瓶添加2-((2'-氯-3'-((3-((3-(甲氧基羰基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁基酯(0.041 g, 0.055 mmol)、DCM (0.6 mL)及TFA (0.084 mL, 1.091 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1 h。將該混合物在減壓下濃縮，且將所得殘餘物再溶解於DCM中且用碳酸氫鈉之飽和水溶液洗滌。分離各層，且使有機層經MgSO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。接著粗製殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C35 H36 ClN8 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 651.3；實驗值651.4。步驟 10 ： 1-((8-(2- 氯 -3 ' -(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2 ' - 甲基聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸甲基酯
將1-((8-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲基酯(0.032 g, 0.049 mmol)及於水中之12.3 M甲醛(7.99 µl, 0.098 mmol)於二氯甲烷(0.430 ml)及甲醇(0.061 ml)中之混合物在室溫下攪拌30 min，之後添加乙酸(0.017 ml, 0.295 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.052 g, 0.246 mmol)。將混合物在室溫下攪拌45 min，且用飽和碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅。用氯仿/異丙醇之3:1混合物萃取該混合物，且使合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(0 → 30%甲醇/DCM)純化粗產物。C36 H38 ClN8 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 665.3；實驗值665.4。步驟 11 ： 1-((8-(2- 氯 -3 ' -(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2 ' - 甲基聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸
向1-((8-((2-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲基酯(27 mg, 0.041 mmol)於THF (203 µl)中之溶液添加於水(203 µl)中之氫氧化鋰(3.89 mg, 0.162 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30 min。用甲醇稀釋該混合物且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為其TFA鹽之化合物。C35 H36 ClN8 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 651.3；實驗值651.3。實例 15 (R )-1-((5-(2- 氯 -3 ' -(3-(((R )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2 ' - 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 步驟 1 ： 2- 氯 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苯胺
將以下各項合併於小瓶中：4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧雜硼烷基] (6.15 g, 24.22 mmol)、乙酸鉀(2.85 g, 29.1 mmol)、3-溴-2-氯苯胺(Enamine，目錄號EN300-105778：2.00 g, 9.69 mmol)、1,4-二噁烷(48.4 ml)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.354 g, 0.484 mmol)。用氮氣吹掃小瓶且在110℃下攪拌2 h。使混合物冷卻，且經由Celite® 過濾，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(EtOAc/己烷)純化粗製殘餘物，以提供呈白色固體之期望化合物。C12 H18 BClNO2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 254.1；實驗值254.1。步驟 2 ： 8-((3- 溴 -2- 甲基苯基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 甲醛
將(8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲醇(Affinity Research Chemicals，編號ARI-0169：300.0 mg, 0.872 mmol)及二氧化錳(1515 mg, 17.43 mmol)於DCM (8716 µl)中之懸浮液在45℃下攪拌1 h。經由Celite® 過濾反應物且將濾液濃縮以產生粗製殘餘物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C16 H13 BrN3 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 342.0；實驗值342.0。步驟 3 ： (R)-1-((8-((3- 溴 -2- 甲基苯基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
將8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(0.100g, 0.292 mmol)及(R )-3-羥基吡咯啶(Combi-Blocks，編號AM-2005：0.025 g, 0.292 mmol)於1,2-二氯乙烷(1.46 ml)及N,N -二異丙基乙胺(0.051 ml, 0.292 mmol)中之混合物在室溫下攪拌1 h。分多次添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.093 g, 0.438 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2 h，接著用碳酸氫鈉之飽和水溶液淬滅。接著用氯仿/異丙醇之3:1混合物萃取該混合物。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0 → 30%甲醇/DCM)純化粗製殘餘物，獲得期望產物。C20 H22 BrN4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 413.1；實驗值413.1。步驟 4 ： (R)-1-((8-(3 ' - 胺基 -2 ' - 氯 -2- 甲基聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
向小瓶添加2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺(步驟1：0.101 g, 0.399 mmol)、(R )-1-((8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(0.165g, 0.399 mmol)、碳酸鈉(0.047 g, 0.439 mmol)、(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (0.029 g, 0.040 mmol)、1,4-二噁烷(3.52 ml)及水(0.470 ml)。將混合物脫氣，密封，且加熱至90℃同時攪拌18 h。使混合物冷卻，用水及二氯甲烷稀釋，且分離各層。用二氯甲烷進一步萃取水層，且使合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(15% MeOH/DCM)純化粗製殘餘物，以提供期望產物。C26 H27 ClN5 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 460.2；實驗值460.3。步驟 5 ： 5- 溴 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸甲基酯
將碘甲烷(1.713 ml, 27.5 mmol)添加至5-溴-2-羥基菸鹼酸(Combi-Blocks，目錄號CA-4087：2.0 g, 9.17 mmol)及碳酸鉀(1.811 ml, 20.18 mmol)於甲醇(45.9 mL)中之混合物，將其在70℃下攪拌過夜。將溶劑去除，且用DCM/水萃取粗製混合物。使有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C8 H9 BrNO3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 246.0；實驗值246.0。步驟 6 ： 1- 甲基 -2- 側氧基 -5- 乙烯基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸
利用氮氣噴灑5-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸甲基酯(745 mg, 3.03 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(565 µl, 3.33 mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (175.0 mg, 0.151 mmol)、於水中之2.0 M 碳酸鈉(4543 µl, 9.09 mmol)及1,4-二噁烷(6058 µl)之混合物且接著在100℃下加熱30 min。將該混合物在EtOAc與水之間分配且分離各層。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗製殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C9 H10 NO3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 180.1；實驗值180.1。步驟 7 ： (R)-N-(2- 氯 -3'-(3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -5- 乙烯基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺
將1-甲基-2-側氧基-5-乙烯基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(0.0550 g, 0.307 mmol)、(R)-1-((8-((3'-胺基-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(步驟4：0.141 g, 0.307 mmol)、N -[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N -甲基甲銨六氟磷酸鹽N -氧化物(0.140 g, 0.368 mmol)及N,N -二異丙基乙胺(0.107 ml, 0.614 mmol)於1,2-二氯乙烷(4.39 ml)中之混合物在室溫下攪拌2 h。將該混合物在減壓下濃縮。用乙酸乙酯稀釋殘餘物，且用水、之後鹽水洗滌。使有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(MeOH/DCM)純化粗製殘餘物，以提供期望化合物。C35 H34 ClN6 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 621.2；實驗值621.4。步驟 8 ： (R)-N-(2- 氯 -3'-(3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基 )-5- 甲醯基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺
向燒瓶裝填(R )-N -(2-氯-3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1-甲基-2-側氧基-5-乙烯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(0.131 g, 0.211 mmol)、1,4-二噁烷(40 mL)及水(40 mL)。將於水中之4%四氧化鋨溶液(0.094 ml, 0.015 mmol)添加至反應混合物。5 min後，添加過碘酸鈉(0.361 g, 1.687 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。用水(2 mL)及3:1氯仿/異丙醇(5 mL)稀釋該混合物，且分離各層。使有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(20% MeOH/DCM)純化粗製醛。C34 H32 ClN6 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 623.2；實驗值623.4。步驟 9 ： (R)-1-((5-(2- 氯 -3'-(3-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向小瓶添加(R )-N -(2-氯-3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-5-甲醯基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(0.022 g, 0.035 mmol)、(R )-吡咯啶-3-甲酸(Combi-Blocks，目錄號ST-7698：0.012 g, 0.106 mmol)、二氯甲烷(0.579 ml)及三乙胺(0.016 ml, 0.115 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2 h，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.037 g, 0.177 mmol)及乙酸(6.06 µl, 0.106 mmol)。將反應物攪拌2 h，接著用甲醇稀釋該混合物且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為其TFA鹽之期望化合物。C39 H41 ClN7 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 722.3；實驗值722.2。實例 16 (R )-1-((8-(2,2 ' - 二氯 -3 ' -(5-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺基 ) 聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸 步驟 1 ： 1-((8-(3 ' - 胺基 -2,2 ' - 二氯聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸甲基酯
向小瓶添加2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺(實例15，步驟1：0.137 g, 0.539 mmol)、1-((8-((3-溴-2-氯苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲基酯(實例14，步驟7：0.166 g, 0.360 mmol)、碳酸鈉(0.057 g, 0.539 mmol)、(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (0.026 g, 0.036 mmol)、1,4-二噁烷(3.17 ml)及水(0.423 ml)。將混合物脫氣，密封，且加熱至90℃同時攪拌1 h。使混合物冷卻，用水及3:1氯仿/異丙醇稀釋，且分離各層。用3:1氯仿/異丙醇進一步萃取水層，且使合併之有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(20% MeOH/DCM)純化期望化合物。C26 H24 Cl2 N5 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 508.1；實驗值508.2。步驟 2 ： 1-((8-(2,2'- 二氯 -3'-(1- 甲基 -2- 側氧基 -5- 乙烯基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺基 ) 聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸甲基酯
於小瓶中使1-甲基-2-側氧基-5-乙烯基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(實例 15 ，步驟 6 ： 0.051 g, 0.285 mmol)、HATU (0.130 g, 0.342 mmol)及N,N -二異丙基乙胺(0.099 ml, 0.569 mmol)溶解於DMF (2.85 ml)中。攪拌5 min之後，添加1-((8-(3'-胺基-2,2'-二氯聯苯基-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲基酯(0.285 mmol)，且將所得混合物在40℃下攪拌24 h。濃縮過量DMF，且用EtOAc及水稀釋所得油狀物。分離各層且用乙酸乙酯進一步萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。濃縮後，將粗製殘餘物與DCM一起研磨且過濾，以提供期望產物。藉由矽膠層析(20% MeOH/DCM)純化濾液，以提供額外之期望產物。C35 H31 Cl2 N6 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 669.2；實驗值669.1。步驟 3 ： 1-((8-(2,2'- 二氯 -3'-(5- 甲醯基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺基 ) 聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸甲基酯
此化合物係使用與針對實例14所闡述相似之程序來製備，其中1-((8-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-2-側氧基-5-乙烯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)聯苯基-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲基酯替代步驟6中之N-(3-溴-2-氯苯基)-3-乙烯基-1,7-萘啶-8-胺。藉由矽膠層析(20% MeOH/DCM)純化粗產物，以提供期望產物。C34 H29 Cl2 N6 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 671.2；實驗值671.4。步驟 4 ： (R)-1-((8-(2,2'- 二氯 -3'-(5-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺基 ) 聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸甲基酯
此化合物係使用與針對實例15所闡述相似之程序來製備，其中1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)聯苯基-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲基酯替代步驟3中之8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛。藉由矽膠層析(MeOH/DCM)純化粗產物，以提供期望產物。C38 H38 Cl2 N7 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 742.2；實驗值742.4。步驟 5 ： (R)-1-((8-(2,2'- 二氯 -3'-(5-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺基 ) 聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸
此化合物係使用與針對實例14所闡述相似之程序來製備，其中(R)-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)聯苯基-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲基酯替代步驟11中之1-((8-((2-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲基酯。用甲醇稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為其TFA鹽之期望化合物。C37 H36 Cl2 N7 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 728.2；實驗值728.1。實例 17 1-((8-(2,2'- 二氯 -3'-(5-((2- 羥乙基胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺基 ) 聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸 步驟 1 ： 1-((8-(2,2'- 二氯 -3'-(5-((2- 羥乙基胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺基 ) 聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸甲基酯
將1-((8-((2,2'-二氯-3'-(5-甲醯基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲基酯(實例16，步驟3：0.020g, 0.030 mmol)及乙醇胺(Aldrich，目錄號411000：0.089 mmol)於二氯甲烷(0.596 ml)及N,N-二異丙基乙胺(0.026 ml, 0.149 mmol)中之混合物在室溫下攪拌1 h。小心地添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.019 g, 0.089 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2 h且小心地添加四氫硼酸鈉(2.384 µl, 0.060 mmol)及甲醇(6 mL)。將混合物攪拌過夜，且用碳酸氫鈉之飽和溶液使反應淬滅。接著用氯仿/異丙醇之3:1混合物萃取該混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且接著在真空中濃縮。藉由管柱層析(0 → 50%甲醇/DCM)純化粗製殘餘物。C36 H36 Cl2 N7 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 716.2；實驗值716.3。步驟 2 ： 1-((8-(2,2'- 二氯 -3'-(5-((2- 羥乙基胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺基 ) 聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸
此化合物係使用與針對實例14所闡述相似之程序來製備，其中1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-((2-羥乙基胺基)甲基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)聯苯基-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲基酯替代步驟11中之1-((8-((2-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲基酯。用甲醇稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為其TFA鹽之期望化合物。C35 H34 Cl2 N7 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 702.2；實驗值702.2。實例 18 1-((8-(2,2'- 二氯 -3'-(5-((2- 羥基 -2- 甲基丙基胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺基 ) 聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸 步驟 1 ： 1-((8-(2,2'- 二氯 -3'-(5-((2- 羥基 -2- 甲基丙基胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺基 ) 聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸甲基酯
此化合物係使用與針對實例17所闡述相似之程序來製備，其中1-胺基-2-甲基-2-丙醇(Aldrich，目錄號777625)替代步驟1中之乙醇胺。藉由管柱層析(0 → 50%甲醇/DCM)純化粗製殘餘物。C38 H40 Cl2 N7 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 744.2；實驗值744.4。步驟 2 ： 1-((8-(2,2'- 二氯 -3'-(5-((2- 羥基 -2- 甲基丙基胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺基 ) 聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸
此化合物係使用與針對實例14所闡述相似之程序來製備，其中1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-((2-羥基-2-甲基丙基胺基)甲基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)聯苯基-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲基酯替代步驟11中之1-((8-((2-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲基酯。用甲醇稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為其TFA鹽之期望化合物。C37 H38 Cl2 N7 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 730.2；實驗值730.2。實例 19 2,2'-(((((2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3,3'- 二基 ) 雙 ( 氮烷二基 )) 雙 (1,7- 萘啶 -8,3- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 氮烷二基 )) 雙 ( 乙 -1- 醇 ) 步驟 1 ： 2-((8-(3- 溴 -2- 甲基苯基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙醇
將8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(實例15，步驟2：0.100g, 0.292 mmol)及乙醇胺(Aldrich，目錄號411000：0.292 mmol)於1,2-二氯乙烷(1.46 ml)及N,N -二異丙基乙胺(0.051 ml, 0.292 mmol)中之混合物在室溫下攪拌1 h。分多次小心地添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.093 g, 0.438 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2 h，接著添加甲醇(1 mL)及硼氫化鈉(0.584 mmol)。用碳酸氫鈉之飽和水溶液使反應淬滅。接著用氯仿/異丙醇之3:1混合物萃取該混合物。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥，接著在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0 → 50%甲醇/DCM)純化粗製殘餘物，獲得期望產物。C18 H20 BrN4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 387.1；實驗值387.2。步驟 2 ： (8-((2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲醇
利用氮氣裝填(8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲醇(Affinity Research Chemicals，目錄號ARI-0169：0.300 g, 0.872 mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(Aldrich，編號473294：0.266 g, 1.046 mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.071 g, 0.087 mmol)及乙酸鉀(0.214 g, 2.179 mmol)之混合物，且在110℃下攪拌2 h。用DCM稀釋粗製品，且接著經由Celite® 過濾。將濾液濃縮，且所得殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C22 H27 BN3 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 392.2；實驗值392.3。步驟 3 ： 2-((8-(3'-(3-( 羥甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 胺基 ) 乙醇
向小瓶添加(8-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲醇(0.064 g, 0.165 mmol)、2-((8-(3-溴-2-甲基苯基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基胺基)乙醇(步驟1：0.058g, 0.150 mmol)、1 M碳酸鈉水溶液(0.300 mmol)、(1,1'-雙(二-環己基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (10.96 mg, 0.015 mmol)及1,4-二噁烷(1.321 ml)。將混合物脫氣，密封，且加熱至90℃同時攪拌4 h。使混合物冷卻，用EtOAc稀釋且經由Celite® 過濾。將濾液濃縮，且使用矽膠層析(MeOH/DCM)純化粗製殘餘物。C34 H34 N7 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 572.3；實驗值572.4。步驟 4 ： 8-(3'-(3-((2- 羥乙基胺基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 甲醛
此化合物係使用與針對實例9所闡述相似之程序來製備，其中2-((8-(3'-(3-(羥甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯基-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)胺基)乙醇替代步驟 5 中之(R )-1-((8-((3'-((3-(羥甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇。C34 H32 N7 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 570.3；實驗值570.4。步驟 5 ： 2,2'-(((((2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3,3'- 二基 ) 雙 ( 氮烷二基 )) 雙 (1,7- 萘啶 -8,3- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 氮烷二基 )) 雙 ( 乙 -1- 醇 )
向小瓶添加8-(3'-(3-((2-羥乙基胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯基-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(0.034 g, 0.065 mmol)、乙醇胺(Aldrich，目錄號411000：0.024 mL, 0.194 mmol)、二氯甲烷(0.997 ml)及N,N -二異丙基乙胺(0.027 ml, 0.194 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2 h，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.041 g, 0.194 mmol)及乙酸(0.011 ml, 0.194 mmol)。2 h後，小心地添加硼氫化鈉(0.130 mmol)及甲醇(0.350 mL)。將混合物攪拌過夜，接著用甲醇稀釋該混合物且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為其TFA鹽之期望化合物。C36 H39 N8 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 615.3；實驗值615.3。實例 20 (3R ,3'R )-1,1'-((((2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3,3'- 二基 ) 雙 ( 氮烷二基 )) 雙 (1,7- 萘啶 -8,3- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 吡咯啶 -3- 醇 ) 步驟 1 ： 8-((3- 溴 -2- 甲基苯基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 甲醛
將(8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲醇(Affinity Research Chemicals，目錄號ARI-0169：300.0 mg, 0.872 mmol)及二氧化錳(1515 mg, 17.43 mmol)於DCM (8716 µl)中之懸浮液在45℃下攪拌1 h。經由Celite® 過濾反應物且將濾液濃縮以產生粗製殘餘物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C16 H13 BrN3 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 342.0；實驗值342.0。步驟 2 ： (R)-1-((8-((3- 溴 -2- 甲基苯基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
將8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(0.100g, 0.292 mmol)及(R )-3-羥基吡咯啶(Combi-Blocks，目錄號AM-2005：0.025 g, 0.292 mmol)於1,2-二氯乙烷(1.46 ml)及N,N -二異丙基乙胺(0.051 ml, 0.292 mmol)中之混合物在室溫下攪拌1 h。分多次小心地添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.093 g, 0.438 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2 h，接著用碳酸氫鈉之飽和水溶液淬滅。接著用氯仿/異丙醇之3:1混合物萃取該混合物。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥，接著在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0 → 30%甲醇/DCM)純化粗製殘餘物，獲得期望產物。C20 H22 BrN4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 413.1；實驗值413.1。步驟 3 ： (8-((2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲醇
利用氮氣裝填(8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲醇(Affinity Research Chemicals，目錄號ARI-0169: 0.300 g, 0.872 mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(Aldrich，目錄號473294：0.266 g, 1.046 mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.071 g, 0.087 mmol)及乙酸鉀(0.214 g, 2.179 mmol)之混合物，且在110℃下攪拌2 h。用DCM稀釋粗製品，且接著經由Celite® 過濾。將濾液濃縮，且所得殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C22 H27 BN3 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 392.2；實驗值392.3。步驟 4 ： (R)-1-((8-((3 ' -((3-( 羥甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2 ' - 二甲基 -[1,1 ' - 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
向小瓶添加(8-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲醇(0.162 g, 0.414 mmol)、(R )-1-((8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(0.163g, 0.394 mmol)、1 M碳酸鈉水溶液(0.789 mmol)、[1,1'-雙(二-環己基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II) (0.029 g, 0.039 mmol)及1,4-二噁烷(3.48 ml)。用氮氣吹掃混合物，密封，且加熱至90℃同時攪拌2 h。使混合物冷卻，用EtOAc稀釋且經由Celite® 過濾。將濾液濃縮，且使用矽膠層析(20% MeOH/DCM)進行純化，以提供呈橙色固體之期望化合物。C36 H36 N7 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 598.3；實驗值598.4。步驟 5 ： (R)-8-((3 ' -((3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2 ' - 二甲基 -[1,1 ' - 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 甲醛
向(R )-1-((8-((3'-((3-(羥甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(0.0715 g, 0.12 mmol)於DCM (1.20 ml)中之溶液添加二氧化錳(0.208 g, 2.392 mmol)。將所得混合物在45℃下加熱30 min。冷卻之後，經由Celite® 過濾混合物且將濾液濃縮。粗製橙色固體直接用於下一步驟中。C36 H34 N7 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 596.3；實驗值596.5。步驟 6 ： (3R,3'R)-1,1'-((((2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3,3'- 二基 ) 雙 ( 氮烷二基 )) 雙 (1,7- 萘啶 -8,3- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 吡咯啶 -3- 醇 )
向小瓶添加(R )-8-((3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(0.0085 g, 0.014 mmol)、(R )-吡咯啶-3-醇(Combi-Blocks，目錄號AM-2005：4 mg, 0.043 mmol)、二氯甲烷(0.357 ml)及三乙胺(5.97 µl, 0.043 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2 h，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.015 g, 0.071 mmol)及乙酸(2.451 µl, 0.043 mmol)。將反應物攪拌2 h，接著用甲醇稀釋該混合物且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為其TFA鹽之期望化合物。C40 H43 N8 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 667.3；實驗值667.3。1 H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.68 (s, 2H), 9.09 (s, 2H), 8.53 (s, 2H), 7.96 (m, 4H), 7.41 (s, 2H), 7.24 (s, 2H), 7.10 (s, 2H), 5.62 (br s, 2H), 4.70 (m, 4H), 4.46 (m, 2H), 3.70-3.10 (ovrlp m, 8H), 2.31 (s, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.93 (m, 2H)。實例 21 (R )-1-((8-(3'-(3-((2- 羥乙基胺基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
此化合物係使用與針對實例20所闡述相似之程序來製備，其中乙醇胺(Aldrich，目錄號411000)替代步驟6中之(R )-吡咯啶-3-醇。用甲醇稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為其TFA鹽之期望化合物。C38 H41 N8 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 641.3；實驗值641.3。實例 22 (3R ,3'R )-1,1'-((((2,2'- 二氯 -[1,1'- 聯苯基 ]-3,3'- 二基 ) 雙 ( 氮烷二基 )) 雙 (1,7- 萘啶 -8,3- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 吡咯啶 -3- 醇 ) 步驟 1 ： 8- 氯 -3- 乙烯基 -1,7- 萘啶
將3-溴-8-氯-1,7-萘啶(PharmaBlock，目錄號PBLJ2743：0.200 g, 0.821 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(Aldrich，目錄號663348：153 μL, 0.904 mmol)、碳酸鈉(0.174 g, 1.64 mmol)及[1,1'-雙(二-環己基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (Aldrich，目錄號701998：6.2 mg, 0.0082 mmol)於第三丁基醇(5.91 mL, 61.8 mmol)及水(6 mL, 300 mmol)中之混合物脫氣且密封。將其在110℃下攪拌2 h。使反應混合物冷卻，接著用乙酸乙酯(3× 20 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗製殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C10 H8 ClN2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 191.0；實驗值191.0。步驟 2 ： 8- 氯 -1,7- 萘啶 -3- 甲醛
向燒瓶裝填8-氯-3-乙烯基-1,7-萘啶(391. mg, 2.05 mmol)、1,4-二噁烷(40. mL)、攪拌棒及水(40. mL)。向此懸浮液添加四氧化鋨於水中之4% w/w 混合物(0.84 mL, 0.132 mmol)。將反應物攪拌5 min，接著添加過碘酸鈉(3.23 g, 15.11 mmol)且攪拌3 h。用水(20 mL)及EtOAc (20 mL)稀釋該混合物。分離各層且用EtOAc (2 × 20 mL)進一步萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0 → 60% EtOAc/己烷)純化粗製醛。C9 H6 ClN2 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 193.0；實驗值192.9。步驟 3 ： (R)-1-((8- 氯 -1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
此化合物係使用與針對實例20所闡述相似之程序來製備，其中8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛替代步驟2中之8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛。藉由矽膠層析(0 → 25% MeOH/DCM)純化粗製胺。C13 H15 ClN3 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 264.1；實驗值264.1。步驟 4 ： (R)-1-((8-(3- 溴 -2- 氯苯基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
於小瓶中將3-溴-2-氯苯胺(Enamine，目錄號EN300-105778：0.063 g, 0.303 mmol)及(R )-1-((8-氯-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(0.080 g, 0.303 mmol)懸浮於異丙醇(1.517 ml)中。將硫酸(0.016 ml, 0.303 mmol)添加至反應混合物。將所得混合物加熱至100℃持續1 h。使混合物冷卻，用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，且用3:1氯仿/異丙醇稀釋。分離各層且用3:1氯仿/異丙醇進一步萃取水層。使合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析(0→25%甲醇/DCM)純化粗製固體。C19 H19 BrClN4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 433.0；實驗值433.0。步驟 5 ： (R)-1-((8-(2- 氯 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苯基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
此化合物係使用與針對實例20所闡述相似之程序來製備，其中(R )-1-((8-(3-溴-2-氯苯基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇替代步驟3中之(8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲醇。粗製有機硼酸酯不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C25 H31 BClN4 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 481.2；實驗值481.2。步驟 6 ： (3R,3'R)-1,1'-((((2,2'- 二氯 -[1,1'- 聯苯基 ]-3,3'- 二基 ) 雙 ( 氮烷二基 )) 雙 (1,7- 萘啶 -8,3- 二基 )) 雙 ( 亞甲基 )) 雙 ( 吡咯啶 -3- 醇 )
向小瓶添加(R )-1-((8-((3-溴-2-氯苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(0.010 g, 0.023 mmol)、(R )-1-((8-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(0.011 g, 0.023 mmol)、1 M碳酸鈉水溶液(0.046 mmol)、二噁烷(0.231 ml)、(1,1'-雙(二-環己基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (1.687 mg, 2.306 µmol)及攪拌棒。利用氮氣噴灑該混合物且在90℃下加熱2 h。用甲醇稀釋該混合物且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為其TFA鹽之期望化合物。C38 H37 Cl2 N8 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 707.2；實驗值707.3。實例 23 (R )-1-((4-(3'-(3-(((R )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯基 -3- 基胺基 ) 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -7- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇 步驟 1 ： (R)-1-((8-(3 ' - 胺基 -2,2 ' - 二甲基聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
向小瓶添加2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺(Combi-Blocks，目錄號PN-9127：0.108 g, 0.465 mmol)、(R )-1-((8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(實例15，步驟3：0.192g, 0.465 mmol)、1 M碳酸鈉水溶液(0.929 mmol)、(1,1'-雙(二-環己基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (0.034 g, 0.046 mmol)及1,4-二噁烷(3.10 mL)。將混合物脫氣，密封，且加熱至90℃同時攪拌4 h。使混合物冷卻，用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾。將濾液濃縮，且藉由管柱層析(0→25%甲醇/DCM)純化粗製固體。C27 H30 N5 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 440.2；實驗值440.3。步驟 2 ： (R)-1-((8-(3'-(7- 溴吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
向小瓶添加7-溴-4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(Synthonix，目錄號B0473：0. 187g, 0.765 mmol)、(R )-1-((8-((3'-胺基-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(0.336 g, 0.765 mmol)、2-丙醇(3.82 ml)、攪拌棒及硫酸(0.041 ml, 0.765 mmol)。將混合物加熱至100℃持續2 h。冷卻至室溫之後，用3:1 CHCl3 /異丙醇及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋該混合物。分離各層，且進一步萃取水相。使合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。用醚洗滌粗製固體，以提供呈黃色固體之期望產物。C34 H32 BrN8 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 647.2；實驗值647.3。步驟 3 ： (R)-1-((8-(2,2'- 二甲基 -3'-(7- 乙烯基吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基胺基 ) 聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
將(R )-1-((8-((3'-((7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(0.248 g, 0.383 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(0.130 ml, 0.766 mmol)、碳酸鈉(0.074 ml, 0.766 mmol)及(1,1'-雙(二-環己基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (0.015 g, 0.019 mmol)於1,4-二噁烷(1.915 mL)及水(0.479 mL)中之混合物脫氣且密封。將其在90℃下攪拌1.5 h。使混合物冷卻至室溫且添加水及3:1氯仿/異丙醇。分離各層且用3:1氯仿/異丙醇進一步萃取水層。使合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。接著用醚洗滌粗製固體，以提供呈黃色固體之期望化合物。C36 H35 N8 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 595.3；實驗值595.3。步驟 4 ： (R)-4-(3 ' -(3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2 ' - 二甲基聯苯基 -3- 基胺基 ) 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -7- 甲醛
向燒瓶添加(R )-1-((8-((2,2'-二甲基-3'-((7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(0.128 g, 0.215 mmol)、THF (3.8 mL)、水(1 mL)、過碘酸鈉(0.655 g, 3.06 mmol)及於水中之4%四氧化鋨溶液(0.170 ml, 0.027 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。用水及3:1 CHCl3 /異丙醇稀釋該混合物且分離各層。用CHCl3 /異丙醇(3:1)進一步萃取水層。洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。用醚洗滌所得固體，以提供呈棕色固體之期望產物。C35 H33 N8 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 597.3；實驗值597.5。步驟 5 ： (R)-1-((4-(3'-(3-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯基 -3- 基胺基 ) 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -7- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
向小瓶添加(R )-4-((3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲醛(0.064 g, 0.107 mmol)、(R )-吡咯啶-3-醇(Combi-Blocks，目錄號AM-2005：0.037 g, 0.322 mmol)、1,2-二氯乙烷(1.073 ml)及三乙胺(0.045 ml, 0.322 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2 h，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.114 g, 0.536 mmol)及乙酸(0.018 ml, 0.322 mmol)。將反應物攪拌2 h，接著用甲醇稀釋該混合物且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為其TFA鹽之期望化合物。C39 H42 N9 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 668.3；實驗值668.3。實例 24 (R )-1-((8-(3'-(7-((2- 羥乙基胺基 ) 甲基 ) 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
此化合物係使用與針對實例23所闡述相似之程序來製備，其中乙醇胺(Aldrich，目錄號411000)替代步驟5中之(R)-吡咯啶-3-醇。用甲醇稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為其TFA鹽之期望化合物。C37 H40 N9 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 642.3；實驗值642.3。實例 25 (R )-1-((8-(3'-(7-(((2- 羥乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
此化合物係使用與針對實例23所闡述相似之程序來製備，其中2-(甲基胺基)乙醇(Aldrich，目錄號471445)替代步驟5中之(R )-吡咯啶-3-醇。用甲醇稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為其TFA鹽之期望化合物。C38 H42 N9 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 656.3；實驗值656.4。實例 26 (R )-1-((8-(3'-(3-(((R )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 )-N,N- 二甲基吡咯啶 -3- 甲醯胺
將(R )-1-((8-((3'-((3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(實例9，步驟6：0.007g, 5.08 µmol)、於THF中之2.0 M二甲胺(0.102 mmol)、HATU (2.316 mg, 6.09 µmol)及N,N-二異丙基乙胺(8.84 µl, 0.051 mmol)於DMF (0.051 ml)中之混合物在室溫下攪拌2 h。用甲醇稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為其TFA鹽之期望化合物。C43 H48 N9 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 722.4；實驗值722.4。實例 27 (R )-1-((8-(3'-(7-(((S )-2- 羥基丙基胺基 ) 甲基 ) 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
此化合物係使用與針對實例23所闡述相似之程序來製備，其中(S )-(+)-1-胺基-2-丙醇(Aldrich，目錄號238864)替代步驟5中之(R )-吡咯啶-3-醇。用甲醇稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為其TFA鹽之期望化合物。C38 H42 N9 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 656.3；實驗值656.3。實例 28 (R )-1-((8-(3'-(5-(((R )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 步驟 1 ： N-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -5- 乙烯基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺
將1-甲基-2-側氧基-5-乙烯基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(實例15，步驟6：1.3 g, 7.26 mmol)、3-溴-2-甲基苯胺(Aldrich，目錄號530018：0.894 ml, 7.26 mmol)、HATU (3.31 g, 8.71 mmol)及N,N -二異丙基乙胺(2.53 ml, 14.51 mmol)於1,2-二氯乙烷(36.3 ml)中之混合物在室溫下攪拌2 h。將該混合物在減壓下濃縮。用乙酸乙酯稀釋殘餘物，且用水及鹽水洗滌所得混合物。使有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗製殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C16 H16 BrN2 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 347.0；實驗值347.0。步驟 2 ： N-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-5- 甲醯基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺
此化合物係使用與針對實例23，步驟4所闡述相似之程序來製備，其中N-(3-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-2-側氧基-5-乙烯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺替代(R )-1-((8-((2,2'-二甲基-3'-((7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇。藉由矽膠層析(5% MeOH/DCM)純化粗製醛。C15 H14 BrN2 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 349.0；實驗值349.1。步驟 3 ： (R)-N-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-5-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺
此化合物係使用與針對實例20，步驟2所闡述相似之程序來製備，其中N-(3-溴-2-甲基苯基)-5-甲醯基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺替代8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛。藉由矽膠層析(20% MeOH/DCM)純化粗製胺。C19 H23 BrN3 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 420.1；實驗值420.1。步驟 4 ： (R)-N-(3'-(3-( 羥甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯基 -3- 基 )-5-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺
此化合物係使用與針對實例20，步驟4所闡述相似之程序來製備，其中(R )-N-(3-溴-2-甲基苯基)-5-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺替代(R )-1-((8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇。藉由矽膠層析(20% MeOH/DCM)純化粗製胺。C35 H37 N6 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 605.3；實驗值605.3。步驟 5 ： (R)-N-(3'-(3- 甲醯基 -1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯基 -3- 基 )-5-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺
此化合物係使用與針對實例20，步驟5所闡述相似之程序來製備，其中(R )-N-(3'-(3-(羥甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯基-3-基)-5-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺替代(R )-1-((8-((3'-((3-(羥甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇。C35 H35 N6 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 603.3；實驗值603.3。步驟 6 ： (R)-1-((8-(3'-(5-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向小瓶添加(R )-N -(3'-(3-甲醯基-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯基-3-基)-5-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(0.010 g, 0.017 mmol)、(R )-吡咯啶-3-甲酸(Combi-Blocks，目錄號ST-7698：6 mg, 0.050 mmol)、1,2-二氯乙烷(0.4 ml)及三乙胺(6.94 µl, 0.050 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2 h，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.018 g, 0.083 mmol)及乙酸(2.85 µl, 0.050 mmol)。將反應物攪拌2 h，接著用甲醇稀釋該混合物且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，獲得作為TFA鹽之期望產物。C40 H44 N7 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 702.3；實驗值702.3。實例 29 (R )-1-((8-(3'-(7-(((R )-2- 羥基丙基胺基 ) 甲基 ) 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
此化合物係使用與針對實例23所闡述相似之程序來製備，其中(R )-(+)-1-胺基-2-丙醇(Aldrich，目錄號238856)替代步驟5中之(R )-吡咯啶-3-醇。用甲醇稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為其TFA鹽之期望化合物。C38 H42 N9 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 656.3；實驗值656.4。實例 30 (R )-1-((8-(3'-(7-((2- 羥基 -2- 甲基丙基胺基 ) 甲基 ) 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
此化合物係使用與針對實例23所闡述相似之程序來製備，其中1-胺基-2-甲基-2-丙醇(Aldrich，目錄號777625)替代步驟5中之(R )-吡咯啶-3-醇。用甲醇稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為其TFA鹽之期望化合物。C39 H44 N9 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 670.3；實驗值670.4。實例 31 (R )-1-((8-(2'- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 步驟 1 ： 1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁基酯
將1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(Accela，目錄號SY032476：2.0 g, 14.58 mmol)及(Boc)2 O (3.38 mL, 14.58 mmol)於二氯甲烷(60.0 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。用飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。C12 H20 N3 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 238.2；實驗值238.2。步驟 2 ： 1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2,5(4H)- 二甲酸 5- 第三丁基酯 2- 甲基酯
將於己烷中之正丁基鋰(2.5 M, 7.00 mL, 17.49 mmol)添加至來自步驟1之粗產物於四氫呋喃(60.0 mL)中之冷(-78℃)溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌10 min，之後添加氯甲酸甲酯(1.7 mL, 21.9 mmol)。在-78℃下攪拌15 min之後，接著用飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅，且用乙酸乙酯萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由於矽膠管柱上之急速層析利用於己烷中之80%乙酸乙酯進行溶析來純化殘餘物，得到期望產物()。C14 H22 N3 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 296.2；實驗值296.3。步驟 3 ： 2-((3-溴-2-氯苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁基酯
將於四氫呋喃中之第三丁醇鉀(1.0 M, 3.39 mL, 3.39 mmol)添加至1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸5-第三丁基酯2-甲基酯(步驟2：500 mg, 1.69 mmol)及3-溴-2-氯苯胺(348 mg, 1.69 mmol)於四氫呋喃(12.0 mL)中之溶液。在室溫下攪拌1 h之後，用水使反應混合物淬滅，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由於矽膠管柱上之急速層析利用於己烷中50%乙酸乙酯進行溶析來純化殘餘物，得到期望產物。C19 H23 BrClN4 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 469.1/471.1；實驗值469.1/471.1。步驟 4 ： N-(3- 溴 -2- 氯苯基 )-1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
將2-((3-溴-2-氯苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁基酯( 步驟 3 ： 300 mg, 0.64 mmol)於三氟乙酸(0.2 mL)及二氯甲烷(0.4 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。將溶劑蒸發，且將殘餘物溶解於四氫呋喃(1.0 mL)中。依次添加於水中之37%甲醛(0.48 mL, 6.39 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(406 mg, 1.92 mmol)。在室溫下攪拌1 h之後，將混合物用飽和NaHCO3 水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由於矽膠管柱上之急速層析利用於二氯甲烷中之10%甲醇進行溶析來純化殘餘物，得到期望產物。C15 H17 BrClN4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 383.0/385.0；實驗值383.0/385.0。步驟 5 ： N-(2- 氯 -3'-((3-( 羥甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
利用氮氣裝填N-(3-溴-2-氯苯基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(步驟4：60 mg, 0.156 mmol)、(8-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲醇(實例9，步驟3：73.4 mg, 0.188 mmol)、碳酸鈉(66.3 mg, 0.626 mmol)及[1,1'-雙(二-環己基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (11.8 mg, 0.016 mmol)於1,4-二噁烷(0.8 mL)及水(0.8 mL)中之混合物，且在100℃下攪拌2 h。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由於矽膠管柱上之急速層析利用於二氯甲烷中之10%甲醇進行溶析來純化殘餘物，得到期望產物。C31 H31 ClN7 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 568.2；實驗值568.3。步驟 6 ： N-(2- 氯 -3'-((3- 甲醯基 -1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
將N-(2-氯-3'-((3-(羥甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(步驟5：40 mg, 0.070 mmol)及二氧化錳(92 mg, 1.056 mmol)於二氯甲烷(0.5 mL)中之懸浮液在45℃下攪拌30 min。經由短Celite® 墊過濾反應物且接著濃縮以產生粗製殘餘物，其不經進一步純化即直接使用。C31 H29 ClN7 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 566.2；實驗值566.2。步驟 7 ： (R)-1-((8-(2 ' - 氯 -3 ' -(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
將N-(2-氯-3'-((3-甲醯基-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(步驟 6 ： 39.9 mg, 0.070 mmol)及(R )-吡咯啶-3-甲酸(24.3 mg, 0.211 mmol)於二氯甲烷(0.5 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(14.92 mg, 0.070 mmol)及乙酸(4.03 µl, 0.070 mmol)。在室溫下攪拌1 h之後，用MeOH稀釋反應物且接著藉由製備型HPLC (pH = 10，乙腈/水+NH4 OH)進行純化，獲得期望產物。C36 H38 ClN8 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 665.3；實驗值665.4。實例 32 (S )-N-(2- 氯 -3'-(3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基 )-1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
此化合物係使用與針對實例31，步驟7所闡述相似之程序來製備，其中(S )-吡咯啶-3-醇(Combi-Blocks，目錄號SS-7948)替代(R )-吡咯啶-3-甲酸。藉由製備型HPLC (pH = 10，乙腈/水+NH4 OH)純化反應混合物，獲得期望產物。C35 H38 ClN8 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 637.3；實驗值637.4。實例 33 (R )-1-((8-(2'- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 甲酸
此化合物係使用與針對實例31，步驟7所闡述相似之程序來製備，其中(R )-3-甲基吡咯啶-3-甲酸(Ark Pharm，目錄號AK601708)替代(R )-吡咯啶-3-甲酸。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，獲得期望產物。C37 H40 ClN8 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 679.3；實驗值679.2。實例 34 (R )-1-((8-((2,2'- 二甲基 -3'-(4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 步驟 1 ： 2-(3'-((3-( 羥甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-6,7- 二氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁基酯
此化合物係使用與針對實例1，步驟7所闡述相似之程序來製備，其中(8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲醇(Affinity Research Chemicals，編號ARI-0169) 替代2-(((8-((3-溴-2-氯苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)胺基)乙-1-醇。5 h後，將飽和NaHCO3 水溶液(5 mL)添加至反應混合物，之後用二氯甲烷(5 mL × 3)萃取。使合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。C34 H36 N5 O3 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 594.2；實驗值594.3。步驟 2 ： 2-(3'-((3- 甲醯基 -1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-6,7- 二氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁基酯
向2-(3'-((3-(羥甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁基酯(130 mg, 0.22 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加戴斯-馬丁(Dess-Martin)過碘烷(186 mg, 0.44 mmol)。1 h後，將飽和NaHCO3 (5 mL)添加至反應混合物，之後用二氯甲烷(5 mL × 3)萃取。使合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。C34 H34 N5 O3 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 592.2；實驗值592.3。步驟 3 ： (R)-1-((8-((2,2 ' - 二甲基 -3 ' -(4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-[1,1 ' - 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向2-(3'-((3-甲醯基-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁基酯(10 mg, 0.017 mmol)及DIPEA (5 uL)於DCM (0.5 mL)中之溶液添加(R )-吡咯啶-3-甲酸(5.8 mg, 0.05 mmol)。1 h後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(6.6 mg, 0.033 mmol)添加至反應混合物。2 h後，將TFA (0.5 mL)添加至反應混合物。再1 h後，將反應混合物濃縮，接著溶解於MeOH中，且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為TFA鹽之化合物。C34 H35 N6 O2 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 591.2；實驗值591.3。實例 35 (R )-1-((8-((2,2'- 二甲基 -3'-(4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
此化合物係使用與針對實例34所闡述相似之程序來製備，其中(R )-3-羥基吡咯啶替代步驟3中之(R )-吡咯啶-3-甲酸。用MeOH稀釋反應混合物，接著藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，獲得作為TFA鹽之期望產物。C33 H35 N6 OS之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 563.3；實驗值563.3。實例 36 (S )-1-((8-((2,2'- 二甲基 -3'-(4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
此化合物係使用與針對實例34所闡述相似之程序來製備，其中(S )-3-羥基吡咯啶替代步驟3中之(R )-吡咯啶-3-甲酸。用MeOH稀釋反應混合物，接著藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，獲得作為TFA鹽之期望產物。C33 H35 N6 OS之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 563.3；實驗值563.3。實例 37 (R )-2-( 二甲基胺基 )-1-(2-(3'-((3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 ) 乙 -1- 酮 步驟 1 ： 6- 氧雜 -3- 氮雜二環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸苄基酯
向2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸苄基酯(12.4 g, 61.0 mmol)於DCM (200 ml)中之溶液添加m-CPBA (16.20 g, 61.0 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3h。用飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅，分離有機層，且用DCM萃取水層。使合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用急速層析(利用於己烷中之0-50%乙酸乙酯溶析)純化粗產物，獲得呈澄清油狀物之期望產物(13 g, 97%)。C12 H14 NO3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 220.1；實驗值220.1。步驟 2 ： 3- 胺基 -4- 羥基吡咯啶 -1- 甲酸苄基酯
向燒瓶裝填6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸苄基酯(13.0 g, 59.3 mmol)及氫氧化銨(115 ml, 2.96 mol)。將反應混合物在90℃下加熱過夜。將溶劑去除。殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟中。C12 H17 N2 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 237.1；實驗值237.1。步驟 3 ： 3-(3- 溴 -2- 甲基苯甲醯胺基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 甲酸苄基酯
向3-溴-2-甲基苯甲酸(9.70 g, 45.1 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(226 ml)中之溶液添加N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(18.87 g, 49.6 mmol)。攪拌5 min之後，添加3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸苄基酯(10.66 g, 45.1 mmol)及N,N -二異丙基乙胺(23.57 ml, 135 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。用水稀釋反應物，且用DCM萃取水層。使合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。利用急速層析(利用於己烷中之0-60%乙酸乙酯溶析)純化殘餘物，獲得期望產物(11.5 g, 59%)。C20 H22 BrN2 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 433.1, 435.1；實驗值433.1, 435.1。步驟 4 ： 3-(3- 溴 -2- 甲基苯甲醯胺基 )-4- 側氧基吡咯啶 -1- 甲酸苄基酯
向3-(3-溴-2-甲基苯甲醯胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸苄基酯(16.50 g, 38.1 mmol)於DCM (200 ml)中之溶液添加戴斯-馬丁過碘烷(19.38 g, 45.7 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。用Et2 O及1 M NaOH溶液稀釋反應混合物。攪拌1 h之後，分離有機層並經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。利用急速層析(利用於己烷中之0-50%乙酸乙酯溶析)純化殘餘物，獲得期望產物(9.2 g, 56%)。C20 H20 BrN2 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 431.1, 433.1；實驗值431.1, 433.1。步驟 5 ： 2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 甲酸苄基酯
向3-(3-溴-2-甲基苯甲醯胺基)-4-側氧基吡咯啶-1-甲酸苄基酯(9.23g, 21.40 mmol)於1,4-二噁烷(100 ml)中之溶液添加POCl3 (1.995 ml, 21.40 mmol)。將所得混合物在110℃下攪拌3 h。冷卻至室溫之後，用飽和NaHCO3 溶液及乙酸乙酯稀釋反應混合物。用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由過濾收集沈澱且用乙酸乙酯及己烷洗滌，獲得呈灰白色固體之期望產物(4.85 g, 55%)。C20 H18 BrN2 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 413.0, 415.0；實驗值413.0, 415.0。步驟 6. 2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑
在0℃下向2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-甲酸苄基酯(3.70 g, 8.95 mmol)於DCM (60ml)中之溶液添加於DCM中之1 M BBr3 溶液(17.91 ml, 17.91 mmol)。在相同溫度下攪拌1h之後，用DCM及飽和NaHCO3 溶液稀釋反應混合物。經由過濾收集所得沈澱且在真空下乾燥，獲得呈白色固體之期望產物(2.0 g, 80%)。C12 H12 BrN2 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 279.0, 281.0；實驗值279.0, 281.0。步驟 7. 1-(2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2-( 二甲基胺基 ) 乙 -1- 酮
向二甲基甘胺酸(20.5 mg, 0.199 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(1 ml)中之溶液添加N,N,N ' ,N '-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(104 mg, 0.274 mmol)。攪拌5 min之後，添加2-(3-溴-2-甲基苯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑(55.5 mg, 0.199 mmol)及N,N -二異丙基乙胺(104 µl, 0.596 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2h。用水稀釋反應混合物，且用DCM萃取水層。使合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。利用矽膠管柱(利用於DCM中之0-30% MeOH溶析)純化殘餘物，獲得期望產物(35 mg, 49%)。C16 H19 BrN3 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 364.1, 366.1；實驗值364.1, 366.1。步驟 8. (R)-1-((8-((3- 溴 -2- 甲基苯基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
向8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(實例9，步驟1：340 mg, 0.994 mmol)、(R )-吡咯啶-3-醇(104 mg, 1.192 mmol)於DCM (1.0 ml)中之混合物添加三乙醯氧基硼氫化鈉(316 mg, 1.490 mmol)。在室溫下攪拌2 h之後，利用急速層析(於己烷中之0-100%乙酸乙酯，接著於DCM中之0-35%甲醇)純化該混合物。C20 H22 BrN4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 413.1, 415.1；實驗值413.1, 415.1。步驟 9 ： (R)-1-((8-((2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
將(R )-1-((8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(281 mg, 0.680 mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(207 mg, 0.816 mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(55.5 mg, 0.068 mmol)、1,4-二噁烷(3.4 mL)及乙酸鉀(167 mg, 1.700 mmol)之混合物在90℃下在N2 氣氛下攪拌3 h。用DCM稀釋粗製品，且接著經由Celite® 墊過濾。將濾液濃縮，且利用急速層析(利用於己烷中之乙酸乙酯0-100%，接著甲醇/DCM 0-25%溶析)進行純化(210 mg, 67%)。C26 H34 BN4 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 461.3；實驗值461.2。步驟 10 ： (R)-2-( 二甲基胺基 )-1-(2-(3'-((3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 ) 乙 -1- 酮
將裝填有1-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-(二甲基胺基)乙-1-酮(9.49 mg, 0.026 mmol)、(R )-1-((8-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(12 mg, 0.026 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯基-2-基)膦-(2'-胺基聯苯基-2-基)(氯)鈀(1:1) (2.051 mg, 2.61 µmol)及磷酸三鉀水合物(13.21 mg, 0.057 mmol)之微波小瓶在高真空下抽真空且用氮氣重新填充(重複三次)。添加1,4-二噁烷(0.6mL)及水(0.2mL)，且將所得混合物在80℃下攪拌1 h。用甲醇及1 N HCl溶液稀釋反應混合物且利用製備型LC-MS (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，獲得呈白色固體之期望產物。C36 H40 N7 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 618.3；實驗值618.3。實例 38 (S )-2-( 二甲基胺基 )-1-(2-(3'-((3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 ) 乙 -1- 酮
此化合物係使用與針對實例 37 所闡述相似之程序來製備，其中(S )-吡咯啶-3-醇(Combi-Blocks ，目錄號 SS-7948 )替代步驟 8 中之(R )-吡咯啶-3-醇。C36 H40 N7 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 618.3；實驗值618.3。實例 39 (R )-1-(2-(2-(3'-((3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸 步驟 1 ： 1-(2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2- 氯乙 -1- 酮
在0℃下向2-(3-溴-2-甲基苯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑(實例37，步驟6：1.04 g, 3.73 mmol)於CH2 Cl2 (18 ml)中之溶液添加2-氯乙醯氯(0.421 g, 3.73 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(1.947 ml, 11.18 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2h。用水稀釋反應物，且用DCM萃取水層。使合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。利用急速層析(利用於己烷中之0-60%乙酸乙酯溶析)純化殘餘物，獲得呈白色固體之期望產物(0.65 g, 49%)。C14 H13 BrClN2 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 355.0, 357.0；實驗值355.0, 357.0。步驟 2 ： 1-(2-(2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸
將1-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-氯乙-1-酮(15 mg, 0.042 mmol)、氮雜環丁烷-3-甲酸(Aldrich，目錄號391131：4.26 mg, 0.042 mmol)、TEA (0.018 ml, 0.127 mmol)及N,N -二甲基甲醯胺(1.0 ml)之混合物在60℃下加熱2 h。用甲醇及1 N HCl稀釋反應混合物，接著利用製備型LC-MS (pH 2)進行純化，獲得期望產物C (12 mg, 67%)。C18 H19 BrN3 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 420.1；實驗值420.1。步驟 3 ： (R)-1-(2-(2-(3'-((3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸
此化合物係使用與針對實例37， 步驟10所闡述相似之程序來製備，其中1-(2-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-側氧基乙基)氮雜環丁烷-3-甲酸替代1-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-(二甲基胺基)乙-1-酮。 C38 H40 N7 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 674.3；實驗值674.3。實例 40 (S )-1-(2-(2-(3'-((3-(((R )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 步驟 1 ： (S)-1-(2-(2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
此化合物係使用與針對實例39， 步驟2所闡述相似之程序來製備，其中(S )-吡咯啶-3-甲酸(Combi-Blocks，編號ST-1381)替代氮雜環丁烷-3-甲酸。C19 H21 BrN3 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 434.1, 436.1；實驗值434.1, 436.1。步驟 2 ： (S)-1-(2-(2-(3'-((3-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
此化合物係使用與針對實例37，步驟10所闡述相似之程序來製備，其中(S )-1-(2-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-甲酸替代1-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-(二甲基胺基)乙-1-酮。 C39 H42 N7 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 688.3；實驗值688.3。實例 41 (R )-1-(2-(2-(3'-((3-(((R )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 步驟 1 ： (R)-1-(2-(2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
此化合物係使用與針對實例39，步驟2所闡述相似之程序來製備，其中(R )-吡咯啶-3-甲酸(Combi-Blocks，目錄號ST-7698)替代氮雜環丁烷-3-甲酸。 C19 H21 BrN3 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 434.1, 436.1；實驗值434.1, 436.1。步驟 2 ： (R)-1-(2-(2-(3'-((3-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
此化合物係使用與針對實例37，步驟10所闡述相似之程序來製備，其中(R )-1-(2-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-甲酸替代1-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-(二甲基胺基)乙-1-酮。 C39 H42 N7 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 688.3；實驗值688.3。實例 42 (S )-1-(2-(2-(3'-((3-(((R )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 六氫吡啶 -2- 甲酸 步驟 1 ： (S)-1-(2-(2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 六氫吡啶 -2- 甲酸
此化合物係使用與針對實例 39 ，步驟 2 所闡述相似之程序來製備，其中(S )-六氫吡啶-2-甲酸(Alfa Aesar，目錄號L15373)替代氮雜環丁烷-3-甲酸。 C20 H23 BrN3 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 448.1, 450.1；實驗值448.1, 450.1。步驟 2 ： (S)-1-(2-(2-(3'-((3-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 六氫吡啶 -2- 甲酸
此化合物係使用與針對實例37，步驟10所闡述相似之程序來製備，其中(S )-1-(2-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-側氧基乙基)六氫吡啶-2-甲酸替代1-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-(二甲基胺基)乙-1-酮。 C40 H44 N7 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 702.3；實驗值702.3。實例 43 (S )-1-(5- 氯 -2-((5- 氰基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 )-4-((3'-((3-(((R )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 甲氧基 ) 苄基 ) 六氫吡啶 -2- 甲酸 步驟 1 ： 4-((3- 溴 -2- 甲基苄基 ) 氧基 )-5- 氯 -2- 羥基苯甲醛
在0℃下向(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(Ark Pharm，目錄號AK162869：2.330 g, 11.59 mmol)、5-氯-2,4-二羥基苯甲醛(Ark Pharm，目錄號AK199510：2.0 g, 11.59 mmol)及三苯基膦(3.65 g, 13.91 mmol)於THF (10 ml)中之混合物添加DIAD (2.93 ml, 15.07 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物濃縮且用EtOAc稀釋。藉由過濾收集固體，獲得4-((3-溴-2-甲基苄基)氧基)-5-氯-2-羥基苯甲醛(2.0 g，5.62 mmol，48.5%產率)。C15 H13 BrClO3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 355.0；實驗值355.2。步驟 2 ： 5-((5-((3- 溴 -2- 甲基苄基 ) 氧基 )-4- 氯 -2- 甲醯基苯氧基 ) 甲基 ) 菸鹼甲腈
將4-((3-溴-2-甲基苄基)氧基)-5-氯-2-羥基苯甲醛(2.0 g, 5.62 mmol)、5-(氯甲基)菸鹼甲腈(0.927 g, 6.07 mmol)及碳酸銫(2.75 g, 8.44 mmol)於DMF (12 ml)中之混合物在70℃下攪拌3小時。將混合物傾倒至水中。藉由過濾收集固體且風乾，獲得5-((5-((3-溴-2-甲基苄基)氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(2.2 g，4.66 mmol，83%產率)。C22 H17 BrClN2 O3 之LC-MS計算值(M+H)+: m/z = 471.0；實驗值471.2。步驟 3 ： (R)-5-((4- 氯 -2- 甲醯基 -5-((3'-((3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 甲氧基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 菸鹼甲腈
用氮氣吹掃5-((5-((3-溴-2-甲基苄基)氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(78 mg, 0.165 mmol)、(R )-1-((8-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(實例37，步驟9：91 mg, 0.198 mmol)、碳酸鉀(45.7 mg, 0.331 mmol)及(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (12.1mg, 0.017 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)及水(0.600 mL)中之混合物，且在95℃下加熱2小時。在製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)上純化混合物，獲得(R )-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(60 mg，0.083 mmol，50.0%產率)。C42 H38 ClN6 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 725.3；實驗值725.2。步驟 4 ： (S)-1-(5- 氯 -2-((5- 氰基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 )-4-((3'-((3-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 甲氧基 ) 苄基 ) 六氫吡啶 -2- 甲酸
在室溫下攪拌2小時之後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(2.192 mg, 10.34 µmol)添加至(R )-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(5mg, 6.89 µmol)、(S )-六氫吡啶-2-甲酸(1.4 mg, 10.34 µmol)及三乙胺(1.922 µL, 0.014 mmol)於DCM (1.0 mL)中之混合物。在室溫下攪拌過夜之後，使用製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化混合物，獲得作為其TFA鹽之期望產物。C48 H49 ClN7 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 838.3；實驗值838.2。實例 44 (R )-1-(5- 氯 -2-((5- 氰基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 )-4-((3'-((3-(((R )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 甲氧基 ) 苄基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
在室溫下攪拌2 h之後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(2.192 mg, 10.34 µmol)添加至(R )-5-((4-氯-2-甲醯基-5-((3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(實例43，步驟3：5mg, 6.9 µmol)、(R )-吡咯啶-3-甲酸(Combi-Blocks，目錄號ST-7698：1.2 mg, 10.34 µmol)及三乙胺(1.9 µl, 0.014 mmol)於DCM (1.0 mL)中之混合物。在室溫下攪拌2 h之後，使用製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)純化混合物，獲得作為其TFA鹽之期望產物。C47 H47 ClN7 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 824.3；實驗值824.2。實例 45 (R )-1-((8-(2'- 氯 -2- 甲基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 甲酸 步驟 1 ： 8-(2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苯基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 甲醛
將8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(實例 9 ，步驟 1 ： 0.684 g, 2.0 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼烷) (0.660 g, 2.60 mmol)、乙酸鉀(0.393 g, 4.00 mmol)及PdCl2 (dppf) (0.146 g, 0.200 mmol)於二噁烷(10.0 mL)中之混合物抽真空且用氮氣重新填充3次，且接著將反應混合物在110℃下攪拌7 h。用EtOAc稀釋該混合物，經由Celite® 過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析利用CH2 Cl2 進行溶析來純化殘餘物，獲得期望產物。C22 H25 BN3 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 390.2；實驗值390.3。步驟 2 ： 2-(2- 氯 -3'-(3- 甲醯基 -1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁基酯
將2-((3-溴-2-氯苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁基酯(實例 31 ，步驟 3 ： 0.12 g, 0.255 mmol)、8-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(0.10 g, 0.26 mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.019 g, 0.023 mmol)及碳酸鈉(0.049 g, 0.464 mmol)於二噁烷(2.4 mL)/水(0.6 mL)中之混合物抽真空，且用N2 回填3次。將反應混合物在110℃下攪拌24 h。用乙酸乙酯稀釋該混合物且用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析利用CH2 Cl2 /EtOAc (7:3)進行溶析來純化產物。C35 H35 ClN7 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 652.2；實驗值652.2。步驟 3 ： (R)-1-((8-(3 ' -(5-( 第三丁氧基羰基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2 ' - 氯 -2- 甲基聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 甲酸
將(R )-3-甲基吡咯啶-3-甲酸(J&W PharmLab，目錄號75R0495：0.071 g, 0.552 mmol)添加至2-((2-氯-3'-((3-甲醯基-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁基酯(0.12 g, 0.184 mmol)於CH2 Cl2 (1.0 mL)中之懸浮液，之後添加三乙胺(0.205 mL, 1.472 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h。此時添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.117 g, 0.552 mmol)，且接著在室溫下攪拌2 h。用水使反應淬滅，用CH2 Cl2 /iPrOH萃取，且使有機相經MgSO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C41 H46 ClN8 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 765.3；實驗值765.2。步驟 4 ： (R)-1-((8-(2 ' - 氯 -2- 甲基 -3 ' -(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 甲酸
將TFA (2.0 mL)添加至(R )-1-((8-((3'-(5-(第三丁氧基羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸(0.15 g)於CH2 Cl2 (2.0 mL)中之混合物，且接著在室溫下攪拌30 min。將溶劑濃縮且用乙腈/水稀釋該混合物，且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為其TFA鹽之期望化合物。C36 H38 ClN8 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 665.3；實驗值665.2。實例 46 (R )-1-((8-(3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 步驟 1 ： 2-(3- 溴 -2- 甲基苯基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁基酯
在0℃下將第三丁醇鉀(1.0 M THF溶液，17.61 mL，17.61 mmol)添加至1-甲基-6,7-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-2,5(4H )-二甲酸5-第三丁基酯2-甲基酯(實例 14 ，步驟 2 ： 2.6 g, 8.80 mmol)及3-溴-2-甲基苯胺(Aldrich，目錄號530018：1.802 g, 9.68 mmol)於THF (45 mL)中之溶液。在室溫下攪拌2 h之後，用水使反應混合物淬滅，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製品與3:1己烷/EtOAc (40 mL)一起攪拌30 min，且接著過濾且乾燥，以提供期望產物。C20 H26 BrN4 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 449.1；實驗值449.1。步驟 2 ： 2-(3'-(3-( 羥甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁基酯
將2-((3-溴-2-甲基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁基酯(0.12 g, 0.267 mmol)、(8-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲醇(實例 9 ，步驟 3 ： 0.095 g, 0.243 mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.020 g, 0.024 mmol)及碳酸鈉(0.051 g, 0.486 mmol)於二噁烷(2.4 mL)/水(0.6 mL)中之混合物抽真空且用N2 回填。將抽真空/回填順序再重複兩次，且將反應物在110℃下攪拌24 h。用乙酸乙酯稀釋該混合物且用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由管柱層析利用CH2 Cl2 /EtOAc (1:1)進行溶析來純化粗產物。C36 H40 N7 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 634.3；實驗值634.5。步驟 3 ： N-(3'-(3-( 羥甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯基 -3- 基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
將於二噁烷(1.0 mL)中之4 N HCl添加至2-((3'-((3-(羥甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁基酯(0.10 g, 0.158 mmol)於CH2 Cl2 (1.0 mL)中之混合物，且將反應物在室溫下攪拌2 h。將溶劑去除且粗製殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C31 H32 N7 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 534.3；實驗值534.3。步驟 4 ： N-(3'-(3-( 羥甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯基 -3- 基 )-1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
將甲醛(36% H2 O溶液，6.3 μL，0.075 mmol)添加至N -(3'-((3-(羥甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-2-甲醯胺(20.0 mg, 0.037 mmol)於CH2 Cl2 (1.0 mL)中之混合物，之後添加三乙胺(0.026 mL, 0.187 mmol)。將混合物在室溫下攪拌10 min。此時添加三乙醯氧基硼氫化鈉(23.8 mg, 0.11 mmol)，且接著將混合物在室溫下攪拌30 min。用水使反應混合物淬滅，且接著用CH2 Cl2 萃取。在減壓下濃縮合併之有機相，且粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C32 H34 N7 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 548.3；實驗值548.4。步驟 5 ： N-(3'-(3- 甲醯基 -1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯基 -3- 基 )-1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
將二氧化錳(0.143 g, 1.643 mmol)添加至N -(3'-((3-(羥甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-2-甲醯胺(0.060 g, 0.110 mmol)於CH2 Cl2 (2.0 mL)中之溶液，且接著將混合物在40℃下攪拌過夜。用CH2 Cl2 稀釋該混合物，經由Celite® 過濾且接著在減壓下濃縮，以提供期望產物，其直接用於下一步驟中。C32 H32 N7 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 546.3；實驗值546.2。步驟 6 ： (R)-1-((8-(3 ' -(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2,2 ' - 二甲基聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向N -(3'-((3-甲醯基-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-2-甲醯胺(0.010 g, 0.018 mmol)及(R )-吡咯啶-3-甲酸(Combi-Blocks，目錄號ST-7698：6.3 mg, 0.055 mmol)於CH2 Cl2 (1.0 mL)中之混合物添加三乙胺(6.3 µL, 0.11 mmol)。攪拌10 min之後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.012 g, 0.055 mmol)，且將反應物在室溫下再攪拌2 h。將反應物濃縮且用乙腈/水稀釋該混合物，且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為其TFA鹽之期望化合物。C37 H41 N8 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 645.3；實驗值645.4。實例 47 反式 - 4-((2-(2- 氯 -3'-(3-(((R )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5(4H )- 基 ) 甲基 ) 環己烷甲酸 步驟 1 ： 2-(2- 氯 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苯基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁基酯
將第三丁醇鉀(於THF中1.0 M，2.20 mL，2.20 mmol)添加至1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸5-第三丁基酯2-甲基酯(實例 14 ，步驟 2 ： 0.295 g, 1.0 mmol)及2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺(實例 5 ，步驟 1 ： 0.304 g, 1.200 mmol)於THF (4.0 mL)中之溶液。在室溫下攪拌2 h之後，用水使反應混合物淬滅，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由於矽膠管柱上之急速層析利用於己烷中之乙酸乙酯(0-50%)進行溶析來純化殘餘物，得到期望產物。C25 H35 BClN4 O5 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 517.2；實驗值517.3。步驟 2 ： 2-(2- 氯 -3'-(3- 甲醯基 -1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁基酯
將2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁基酯(0.35 g, 0.677 mmol)、8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(實例 9 ，步驟 1 ： 0.255 g, 0.745 mmol)、二氯[1,1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵]-鈀(II) (0.051 g, 0.068 mmol)及氟化銫(0.514 g, 3.39 mmol)於t -BuOH (3.00 mL)/水(1.2 mL)中之混合物抽真空且用N2 回填3次。將反應物在105℃下攪拌2 h。使混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且用水洗滌。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由管柱層析利用CH2 Cl2 /EtOAc (7:3)進行溶析來純化產物。C35 H35 ClN7 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 652.2；實驗值652.4。步驟 3 ： (R)-2-(2- 氯 -3'-(3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁基酯
將(R )-吡咯啶-3-醇(Combi-Blocks，目錄號AM-2005：0.072 g, 0.828 mmol)添加至2-((2-氯-3'-((3-甲醯基-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁基酯(0.180 g, 0.276 mmol)於CH2 Cl2 (1.0 mL)中之溶液。接著添加三乙胺(0.308 mL, 2.208 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌1 h。此時添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.175 g, 0.828 mmol)，且接著在室溫下攪拌2 h。用水使反應物淬滅，用CH2 Cl2 萃取，且使有機相經MgSO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由管柱層析利用CH2 Cl2 /MeOH (9:1)進行溶析來純化產物。C39 H44 ClN8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 723.3；實驗值723.5。步驟 4 ： (R)-N-(2- 氯 -3'-(3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
將於二噁烷(2.0 mL)中之4 N HCl添加至(R )-2-((2-氯-3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁基酯(0.18 g, 0.249 mmol)於CH2 Cl2 (1.0 mL)/MeOH (1.0 mL)中之混合物，且將反應物在室溫下攪拌2 h。將溶劑去除且粗製HCl鹽直接用於下一步驟中。C34 H36 ClN8 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 623.3；實驗值623.3。步驟 5 ：反式 -4-((2-(2- 氯 -3'-(3-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 甲基 ) 環己烷甲酸
向(R )-N -(2-氯-3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-2-甲醯胺(0.025 g, 0.040 mmol)及反式- 4-甲醯基環己烷-1-甲酸甲基酯(Ark Pharm，目錄號AK-50935：0.014 g, 0.080 mmol)於CH2 Cl2 (1.0 mL)中之混合物添加三乙胺(0.011 mL, 0.201 mmol)，且將所得混合物攪拌10 min。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.026 g, 0.120 mmol)，且將反應物在室溫下攪拌2 h。將溶劑去除且將粗製殘餘物再溶解於甲醇/THF/水(0.5/0.5/0.2 mL)中，且添加LiOH一水合物(20 mg)。接著將混合物在室溫下攪拌3 h。用乙腈/水稀釋該混合物，酸化至pH = 2，且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為其TFA鹽之期望化合物。C42 H48 ClN8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 763.3；實驗值763.3。實例 48 順式 - 4-((2-(2- 氯 -3'-(3-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 甲基 ) 環己烷甲酸
向(R )-N -(2-氯-3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-2-甲醯胺(實例 47 ，步驟 4 ： 85.0 mg, 0.136 mmol)於DMF (2.0 mL)中之混合物添加順式-4-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)環己烷-1-甲酸甲基酯(Aldlab Chemicals，目錄號JPM2-11253：102 mg, 0.409 mmol)、碳酸鉀(56.6 mg, 0.409 mmol)、碘化鉀(22.64 mg, 0.136 mmol)及苄基三乙基氯化銨(31.1 mg, 0.136 mmol)。接著將混合物在75℃下攪拌過夜。將溶劑去除且將粗製殘餘物再溶解於甲醇/THF/水(0.5/0.5/0.2 mL)中。添加LiOH水合物(20 mg)且將混合物在室溫下攪拌5 h。用乙腈/水稀釋該混合物，酸化至pH = 2，且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為其TFA鹽之期望化合物。C42 H48 ClN8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 763.3；實驗值763.4。實例 49 順式 - 4-((2-(2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(3-( 吡咯啶 -1- 基甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 ) 聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 甲基 ) 環己烷甲酸 步驟 1 ： N-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-3-( 吡咯啶 -1- 基甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 胺
將8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(實例 9 ，步驟 1 ： 0.342 g, 1.0 mmol)及吡咯啶(0.107 g, 1.500 mmol)於CH2 Cl2 (8.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌10 min。接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.424 g, 2.000 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌2 h。用CH2 Cl2 稀釋該混合物，用1 N NaOH、水、鹽水洗滌，且將有機相分離且經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析利用CH2 Cl2 /MeOH (9:1)進行溶析來純化產物。C20 H22 BrN4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 397.1；實驗值397.2。步驟 2 ： 2-(2- 氯 -2 ' - 甲基 -3 ' -(3-( 吡咯啶 -1- 基甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 ) 聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁基酯
將2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁基酯(實例 47 ，步驟 1 ： 1.0 g, 1.935 mmol)、N -(3-溴-2-甲基苯基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)-1,7-萘啶-8-胺(0.846 g, 2.128 mmol)、二氯[1,1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵]鈀(II) (0.146 g, 0.193 mmol)及氟化銫(1.470 g, 9.67 mmol)於t -BuOH (3.00 mL)/水(1.2 mL)中之混合物抽真空且用N2 回填3次。將反應混合物在105℃下攪拌2 h。用乙酸乙酯稀釋該混合物且用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由管柱層析利用CH2 Cl2 /MeOH (9:1)進行溶析來純化產物。C39 H44 ClN8 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 707.3；實驗值707.5。步驟 3 ： N-(2- 氯 -2 ' - 甲基 -3 ' -(3-( 吡咯啶 -1- 基甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 ) 聯苯基 -3- 基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
此化合物係使用與針對實例 47 ，步驟 4 所闡述相似之程序來製備，其中2-(2-氯-2'-甲基-3'-(3-(吡咯啶-1-基甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)聯苯基-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5(4H )-甲酸第三丁基酯替代(R )-2-((2-氯-3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁基酯。C34 H36 ClN8 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 607.3；實驗值607.4。步驟 4 ：順式 -4-((2-(2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(3-( 吡咯啶 -1- 基甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 ) 聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 甲基 ) 環己烷甲酸
此化合物係使用與針對實例 48 所闡述相似之程序來製備，其中N -(2-氯-2'-甲基-3'-(3-(吡咯啶-1-基甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)聯苯基-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-2-甲醯胺替代(R )-N -(2-氯-3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-2-甲醯胺。C42 H48 ClN8 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 747.4；實驗值747.5。實例 50 反式 - 4-((2-(2- 氯 -3'-(3-(((S )-1- 羥基丙 -2- 基胺基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5(4H )- 基 ) 甲基 ) 環己烷甲酸 步驟 1 ： 2-(2- 氯 -3'-(3-( 羥甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁基酯
將2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁基酯(實例 47 ，步驟 1 ： 1.0 g, 1.935 mmol)、(8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲醇(Affinity Research Chemicals，編號ARI-0169：0.733 g, 2.128 mmol)、二氯[1,1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵]鈀(II) (0.146 g, 0.193 mmol)及氟化銫(1.470 g, 9.67 mmol)於t -BuOH (3.00 mL) /水(1.2 mL)中之混合物抽真空且用N2 回填3次。將反應物在105℃下攪拌2 h。用乙酸乙酯稀釋該混合物且用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由管柱層析利用CH2 Cl2 /EtOAc (1:1)進行溶析來純化產物。C35 H37 ClN7 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 654.2；實驗值654.2。步驟 2 ： N-(2- 氯 -3'-(3-( 羥甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
此化合物係使用與針對實例 47 ，步驟 4 所闡述相似之程序來製備，其中2-(2-氯-3'-(3-(羥甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2'-甲基聯苯基-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5(4H )-甲酸第三丁基酯替代(R )-2-((2-氯-3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁基酯。C30 H29 ClN7 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 554.2；實驗值554.2。步驟 3 ：反式 -4-((2-(2- 氯 -3'-(3-( 羥甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 甲基 ) 環己烷甲酸甲基酯
向N -(2-氯-3'-((3-(羥甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-2-甲醯胺(0.075 g, 0.135 mmol)及反式- 4-甲醯基環己烷-1-甲酸甲基酯(Ark Pharm，目錄號AK-50935：0.046 g, 0.271 mmol)於CH2 Cl2 (1.0 mL)中之混合物添加三乙胺(0.039 mL, 0.677 mmol)，且將所得混合物在40℃下攪拌30 min。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.086 g, 0.406 mmol)，且在室溫下攪拌4 h。用CH2 Cl2 稀釋該混合物且用1 N NaOH、水及鹽水洗滌。將有機相在減壓下濃縮，且藉由管柱層析利用CH2 Cl2 /MeOH (9:1)進行溶析來純化粗產物。C39 H43 ClN7 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 708.3；實驗值708.4。步驟 4 ：反式 -4-((2-(2- 氯 -3'-(3- 甲醯基 -1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 甲基 ) 環己烷甲酸甲基酯
將二氧化錳(0.313 g, 3.60 mmol)添加至反式4-((2-((2-氯-3'-((3-(羥甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸甲基酯(0.17 g, 0.240 mmol)於CH2 Cl2 (5.0 mL)中之溶液，且將混合物在45℃下攪拌5 h。用CH2 Cl2 稀釋該混合物，經由Celite® 過濾且接著在減壓下濃縮。藉由管柱層析利用CH2 Cl2 /MeOH (9:1)進行溶析來純化粗產物。C39 H41 ClN7 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 706.3；實驗值706.4。步驟 5 ：反式 -4-((2-(2- 氯 -3'-(3-(((S)-1- 羥基丙 -2- 基胺基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 甲基 ) 環己烷甲酸
將反式4-((2-((2-氯-3'-((3-甲醯基-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸甲基酯(0.010 g, 0.014 mmol)及(S )-2-胺基丙-1-醇(Aldrich，目錄號A76206：5.32 mg, 0.071 mmol)於CH2 Cl2 (1.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌30 min。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(9.0 mg, 0.042 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌過夜。將溶劑去除且將粗製材料再溶解於甲醇/THF/水(0.5/0.5/0.2 mL)中。添加LiOH一水合物(40 mg)且將混合物在室溫下攪拌5 h。用乙腈/水稀釋該混合物，酸化至pH = 2，且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為其TFA鹽之期望化合物。C41 H48 ClN8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 751.3；實驗值751.4。實例 51 反式 - 4-((2-(2- 氯 -3'-(3-(((1S,2S)-2- 羥基環戊基胺基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5(4H )- 基 ) 甲基 ) 環己烷甲酸
此化合物係使用與針對實例 50 所闡述相似之程序來製備，其中(1S ,2S )-2-胺基環戊-1-醇(Ark Pharm，目錄號AK-88109)替代步驟 5 中之(S )-2-胺基丙-1-醇。C43 H50 ClN8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 777.4；實驗值777.4。實例 52 反式 4-(2-(2-(2- 氯 -3'-(3-(((R )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5(4H )- 基 ) 乙基 ) 環己烷甲酸
此化合物係使用與針對實例 47 所闡述相似之程序來製備，其中4-(2-側氧基乙基)環己烷-1-甲酸甲基酯(Enamine，目錄號EN300-198655)替代步驟 5 中之反式- 4-甲醯基環己烷-1-甲酸甲基酯作為非鏡像異構物之混合物。使用製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)來分離非鏡像異構物，其中反式異構物首先在管柱中溶析出，峰 1 ：分析型LCMS (pH=2，乙腈/水+TFA)上之保留時間tr = 0.80 min；C43 H50 ClN8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 777.4；實驗值777.4。實例 53 順式 4-(2-(2-(2- 氯 -3'-(3-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 乙基 ) 環己烷甲酸
此化合物係使用與針對實例 52 所闡述相似之程序來製備。使用製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)來分離非鏡像異構物，其中次要順式異構物在管柱上稍後溶析出，峰 2 ：分析型LCMS (pH=2，乙腈/水+TFA)上之保留時間tr = 0.82 min；C43 H50 ClN8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 777.4；實驗值777.4。實例 54 3-(2-(2- 氯 -3'-(3-(((R )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5(4H )- 基 ) 丁酸
此化合物係使用與針對實例 47 所闡述相似之程序來製備，其中3-側氧基丁酸甲基酯(Aldrich，目錄號537365)替代步驟 5 中之反式- 4-甲醯基環己烷-1-甲酸甲基酯。C38 H42 ClN8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 709.3；實驗值709.2。實例 55 順式 4-((2-(2- 氯 -3'-(3-(((S )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5(4H )- 基 ) 甲基 ) 環己烷甲酸 步驟 1 ： N-(2- 氯 -3'-(3- 甲醯基 -1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
在室溫下將TFA (2.0 mL, 26.0 mmol)添加至2-((2-氯-3'-((3-甲醯基-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁基酯(實例 45 ，步驟 2 ： 0.20 g, 0.307 mmol)於CH2 Cl2 (1.0 mL)中之溶液，且將反應物攪拌30 min。將溶劑在真空下去除且粗製TFA鹽不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C30 H27 ClN7 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 552.2；實驗值552.1。步驟 2 ：順式 -4-((2-(2- 氯 -3'-(3- 甲醯基 -1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 甲基 ) 環己烷甲酸甲基酯
向N -(2-氯-3'-((3-甲醯基-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-2-甲醯胺(150.0 mg, 0.272 mmol)於DMF (2.0 mL)中之混合物添加順式- 4-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)環己烷-1-甲酸甲基酯(Aldlab Chemicals，目錄號JPM2-11253：136 mg, 0.543 mmol)、碳酸鉀(113 mg, 0.815 mmol)、碘化鉀(45.1 mg, 0.272 mmol)及苄基三乙基氯化銨(61.9 mg, 0.272 mmol)。接著將所得混合物在75℃下攪拌過夜。用CH2 Cl2 稀釋該混合物且接著用水及鹽水洗滌。使有機相經MgSO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由管柱層析利用CH2 Cl2 /MeOH (9:1)進行溶析來純化產物。C39 H41 ClN7 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 706.3；實驗值706.4。步驟 3 ：順式 -4-((2-(2- 氯 -3'-(3-(((S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 甲基 ) 環己烷甲酸
將順式- 4-((2-((2-氯-3'-((3-甲醯基-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H -咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸甲基酯(0.010 g, 0.014 mmol)及(S )-吡咯啶-3-醇(Combi-Blocks，目錄號SS-7948，1.234 mg, 0.014 mmol)於CH2 Cl2 (1.0 mL)中之混合物攪拌30 min，且接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(9.00 mg, 0.042 mmol)，且在室溫下攪拌過夜。將溶劑去除且將粗製品再溶解於甲醇/THF/水(0.5/0.5/0.2 mL)中。添加LiOH一水合物(40 mg)且將混合物在室溫下攪拌5 h。用乙腈/水稀釋該混合物，酸化至pH = 2，且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為其TFA鹽之期望化合物。C42 H48 ClN8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 763.3；實驗值763.5。實例 56 順式 4-((2-(2- 氯 -3'-(3-(((R )-3- 羥基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5(4H )- 基 ) 甲基 ) 環己烷甲酸
此化合物係使用與針對實例 55 所闡述相似之程序來製備，其中(R )-3-甲基吡咯啶-3-醇(Ark Pharm，目錄號AK100499)替代步驟 3 中之(S )-吡咯啶-3-醇。C43 H50 ClN8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 777.3；實驗值777.3。實例 57 (R )-4-(2-(2- 氯 -3'-(3-((3- 羥基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5(4H )- 基 ) 環己烷甲酸 步驟 1 ： 4-(2-(2- 氯 -3'-(3-( 羥甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 環己烷甲酸第三丁基酯
向N -(2-氯-3'-((3-(羥甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-2-甲醯胺(實例 50 ，步驟 2 ： 0.275 g, 0.496 mmol)及4-側氧基環己烷-1-甲酸第三丁基酯(Ark Pharm，目錄號AK-40114：0.197 g, 0.993 mmol)於CH2 Cl2 (1.0 mL)中之混合物添加三乙胺(0.142 mL, 2.482 mmol)。將所得混合物在40℃下攪拌30 min且接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.316 g, 1.489 mmol)，且在室溫下攪拌過夜。用CH2 Cl2 稀釋該混合物且用1 N NaOH、水及鹽水洗滌。將溶劑去除且藉由管柱層析利用CH2 Cl2 /MeOH (9:1)進行溶析來純化產物。C41 H47 ClN7 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 736.3；實驗值736.3。步驟 2 ： 4-(2-(2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(3-(( 甲基磺醯基氧基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 ) 聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 環己烷甲酸第三丁基酯
在0℃下將甲磺醯氯(0.023 g, 0.204 mmol)添加至4-(2-((2-氯-3'-((3-(羥甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-基)環己烷-1-甲酸第三丁基酯(0.10 g, 0.136 mmol)及三乙胺(0.057 mL, 0.407 mmol)於CH2 Cl2 (2.0 mL)中之溶液，且接著將反應物在此溫度下攪拌30 min。藉由添加飽和NaHCO3 水溶液使混合物淬滅，且用二氯甲烷萃取水相。使合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，且粗產物直接用於下一步驟中。C42 H49 ClN7 O6 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 814.3；實驗值814.3。步驟 3 ： (R)-4-(2-(2- 氯 -3'-(3-((3- 羥基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 環己烷甲酸
在室溫下將(R )-3-甲基吡咯啶-3-醇(Ark Pharm，目錄號AK100499：2.484 mg, 0.025 mmol)添加至4-(2-((2-氯-2'-甲基-3'-((3-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-基)環己烷-1-甲酸第三丁基酯(0.020 g, 0.025 mmol)及三乙胺(0.021 mL, 0.147 mmol)於CH2 Cl2 (0.8 mL)中之溶液。將反應物在30℃下攪拌1 h。將溶劑去除且用於二噁烷(1.0 mL)中之4 N HCl將殘餘物處理2 h。用乙腈/水稀釋混合物，酸化至pH = 2，且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為其TFA鹽之期望化合物。C42 H48 ClN8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 763.3；實驗值763.3。實例 58 (S )-4-(2-(2- 氯 -3'-(3-((3- 羥基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5(4H )- 基 ) 環己烷甲酸
此化合物係使用與針對實例 57 所闡述相似之程序來製備，其中(S )-3-甲基吡咯啶-3-醇(J&W Pharma，目錄號75R0496)替代步驟 3 中之(R )-3-甲基吡咯啶-3-醇。C42 H48 ClN8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 763.3；實驗值763.3。實例 59 反式 4-(2-(2-(2- 氯 -3'-(3-(((R )-1- 羥基丙 -2- 基胺基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5(4H )- 基 ) 乙基 ) 環己烷甲酸 步驟 1 ：反式 4-(2-(2-(2- 氯 -3'-(3-( 羥甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 乙基 ) 環己烷甲酸甲基酯
向N -(2-氯-3'-((3-(羥甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-2-甲醯胺(實例 50 ，步驟 2 ： 0.075 g, 0.135 mmol)及反式4-(2-側氧基乙基)環己烷-1-甲酸甲基酯(Enamine，目錄號EN300-198655：0.050 g, 0.271 mmol)於CH2 Cl2 (1.0 mL)中之混合物添加三乙胺(0.039 mL, 0.677 mmol)，且將所得混合物在40℃下攪拌30 min。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.086 g, 0.406 mmol)且在室溫下攪拌4 h。用CH2 Cl2 稀釋該混合物且用1 N NaOH、水及鹽水洗滌。將溶劑去除且藉由管柱層析利用CH2 Cl2 /MeOH (9:1)進行溶析來純化產物。C40 H45 ClN7 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 722.3；實驗值722.4。步驟 2 ：反式 4-(2-(2-(2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(3-(( 甲基磺醯基氧基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 ) 聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 乙基 ) 環己烷甲酸甲基酯
在0℃下將甲磺醯氯(0.024 g, 0.208 mmol)添加至反式4-(2-(2-((2-氯-3'-((3-(羥甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸甲基酯(0.10 g, 0.138 mmol)及三乙胺(0.058 mL, 0.415 mmol)於CH2 Cl2 (2.0 mL)中之溶液，且接著將反應物在此溫度下攪拌30 min。藉由添加飽和NaHCO3 水溶液使混合物淬滅，且用二氯甲烷萃取反應物。使合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。粗產物直接用於下一步驟中。C41 H47 ClN7 O6 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 800.3；實驗值800.3。步驟 3 ：反式 -4-(2-(2-(2- 氯 -3'-(3-(((R)-1- 羥基丙 -2- 基胺基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 乙基 ) 環己烷甲酸
在室溫下將(R )-2-胺基丙-1-醇(Aldrich，目錄號297682：1.9 mg, 0.025 mmol)添加至反式4-(2-(2-((2-氯-2'-甲基-3'-((3-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸甲基酯(20 mg, 0.025 mmol)及三乙胺(0.021 mL, 0.147 mmol)於CH2 Cl2 (0.8 mL)中之溶液。將反應物在30℃下攪拌1 h。將溶劑去除且將殘餘物溶解於MeOH/THF/水(0.4/0.4/0.2 mL)中。添加LiOH一水合物(40 mg)且在室溫下攪拌4 h。用乙腈/水稀釋該混合物，酸化至pH = 2，且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為其TFA鹽之期望化合物。C42 H50 ClN8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 765.4；實驗值765.5。實例 60 反式 4-(2-(2-(2- 氯 -3'-(3-(((S )-1- 羥基丙 -2- 基胺基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5(4H )- 基 ) 乙基 ) 環己烷甲酸
此化合物係使用與針對實例 59 所闡述相似之程序來製備，其中(S )-2-胺基丙-1-醇(Aldrich，目錄號A76206)替代步驟 3 中之(R )-2-胺基丙-1-醇。C42 H50 ClN8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 765.4；實驗值765.5。實例 61 反式 - 4-(2-(2-(2- 氯 -3'-(3-(((R )-3- 羥基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5(4H )- 基 ) 乙基 ) 環己烷甲酸
此化合物係使用與針對實例 59 所闡述相似之程序來製備，其中(R )-3-甲基吡咯啶-3-醇(Ark Pharm，目錄號AK100499)替代步驟 3 中之(R )-2-胺基丙-1-醇。C44 H52 ClN8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 791.4；實驗值791.4。實例 62 (R )-4-(2-(3'-(3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5(4H )- 基 )-1- 甲基環己烷甲酸 步驟 1 ： (R)-2-(3'-(3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁基酯
將1-甲基-2-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-1,4,6,7-四氫-5H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁基酯(實例 14 ，步驟 3 ： 0.25 g, 0.504 mmol)、(R )-1-((8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(實例 9 ，步驟 2 ： 0.229 g, 0.554 mmol)、二氯[1,1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵]鈀(II) (0.038 g, 0.050 mmol)及氟化銫(0.383 g, 2.52 mmol)於t -BuOH (8.00 mL)/水(3.0 mL)中之混合物抽真空且用N2 回填。將抽真空/回填順序再重複兩次，且接著將反應物在105℃下攪拌2 h。用乙酸乙酯稀釋混合物且用水及鹽水洗滌。使有機相經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮。藉由管柱層析利用CH2 Cl2 /MeOH (9:1)進行溶析來純化產物。C40 H47 N8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 703.4；實驗值703.6。步驟 2 ： (R)-N-(3'-(3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯基 -3- 基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
此化合物係使用與針對實例 47 ，步驟 4 所闡述相似之程序來製備，其中(R )-2-(3'-(3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯基-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5(4H )-甲酸第三丁基酯替代(R )-2-((2-氯-3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁基酯。C35 H39 N8 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 603.3；實驗值603.3。步驟 3 ： (R)-4-(2-(3'-(3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 )-1- 甲基環己烷甲酸
向(R )-N -(3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-2-甲醯胺(0.025 g, 0.041 mmol)及1-甲基-4-側氧基環己烷-1-甲酸(Aurum Pharmatech，目錄號U31985：6.48 mg, 0.041 mmol)於CH2 Cl2 (1.0 mL)中之混合物添加三乙胺(0.012 mL, 0.207 mmol)，且將反應物在40℃下攪拌30 min。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.026 g, 0.124 mmol)，且在40℃下攪拌4 h。用乙腈/水稀釋混合物，酸化至pH = 2，且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為TFA鹽之兩種期望化合物。
峰 1 ：分析型LCMS (pH=2，乙腈/水+TFA)上之保留時間tr = 0.686 min；C43 H51 N8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 743.4；實驗值743.4。
峰 2 ：分析型LCMS (pH=2，乙腈/水+TFA)上之保留時間tr = 0.700 min；C43 H51 N8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 743.4；實驗值743.4。實例 63 反式 - 4-(2-(2-(3'-(3-(((R )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5(4H )- 基 ) 乙基 ) 環己烷甲酸
向(R )-N -(3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-2-甲醯胺(實例 62 ，步驟 2 ： 0.025 g, 0.041 mmol)及甲基反式4-(2-側氧基乙基)環己烷-1-甲酸酯(Enamine，目錄號EN300-198655：0.015 g, 0.083 mmol)於CH2 Cl2 (1.0 mL)中之混合物添加三乙胺(0.012 mL, 0.207 mmol)。將所得混合物攪拌10 min，且接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.026 g, 0.124 mmol)，且在室溫下攪拌過夜。將溶劑去除且將粗製品再溶解於甲醇/THF/水(0.5/0.5/0.2 mL)中。添加LiOH一水合物(20 mg)且將混合物在室溫下攪拌3 h。用乙腈/水稀釋該混合物，酸化至pH = 2，且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為其TFA鹽之期望化合物。C44 H53 N8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 757.4；實驗值757.6。實例 64 (R )-4-(2-(3'-(3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5(4H )- 基 ) 環己烷甲酸
向(R )-N -(3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-2-甲醯胺(實例 62 ，步驟 2 ： 0.275 g, 0.456 mmol)及4-側氧基環己烷-1-甲酸第三丁基酯(Ark Pharm，目錄號AK-40114：0.181 g, 0.912 mmol)於CH2 Cl2 (1.0 mL)中之混合物添加三乙胺(0.131 mL, 2.281 mmol)。將混合物在40℃下攪拌30 min，且接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.290 g, 1.369 mmol)，且在室溫下攪拌過夜，以提供為順式及反式異構物之混合物之(R )-4-(2-(3'-(3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯基-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5(4H )-基)環己烷甲酸第三丁基酯，該等異構物藉由製備型HPLC (pH = 10，乙腈/水+NH4 OH)進行分離：峰 1 ：分析型LCMS (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)上之保留時間tr = 1.78 min；C46 H57 N8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 785.4；實驗值785.4。峰 2 ：分析型LCMS (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)上之保留時間tr = 1.82 min；C46 H57 N8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 785.4；實驗值785.4。
將每一峰之部分合併，在減壓下濃縮且接著用4 N HCl (於二噁烷中)將所得殘餘物處理4 h。用乙腈/水稀釋各別混合物，酸化至pH = 2，且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為其TFA鹽之每一異構物。
峰 1 ：分析型LCMS (pH=2，乙腈/水+TFA)上之保留時間tr = 0.656 min；C42 H49 N8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 729.4；實驗值729.4。
峰 2 ：分析型LCMS (pH=2，乙腈/水+TFA)上之保留時間tr = 0.663 min；C42 H49 N8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 729.4；實驗值729.4。實例 65 反式 - 4-(2-(2-(2,2'- 二氯 -3'-(3-(((R )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 ) 聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5(4H )- 基 ) 乙基 ) 環己烷甲酸 步驟 1 ： (R)-2-(2,2'- 二氯 -3'-(3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 ) 聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁基酯
將2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁基酯(實例 47 ，步驟 1 ： 0.050 g, 0.097 mmol)、(R )-1-((8-((3-溴-2-氯苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(實例 22 ，步驟 4 ： 0.046 g, 0.106 mmol)、二氯[1,1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵]鈀(II) (7.31 mg, 9.67 µmol)及氟化銫(0.073 g, 0.484 mmol)於t -BuOH (8.00 mL)/水(3.0 mL)中之混合物抽真空且用N2 吹掃3次。將反應物在105℃下攪拌2 h。用乙酸乙酯稀釋混合物且用水及鹽水洗滌。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由管柱層析利用CH2 Cl2 /MeOH (9:1)進行溶析來純化產物。C38 H41 Cl2 N8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 743.3；實驗值743.3。步驟 2 ： (R)-N-(2,2'- 二氯 -3'-(3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 ) 聯苯基 -3- 基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
此化合物係使用與針對實例 47 ，步驟 4 所闡述相似之程序來製備，其中(R )-2-(2,2'-二氯-3'-(3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)聯苯基-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5(4H )-甲酸第三丁基酯替代(R )-2-((2-氯-3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁基酯。C33 H33 Cl2 N8 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 643.2；實驗值643.2。步驟 3 ：反式 4-(2-(2-(2,2'- 二氯 -3'-(3-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 ) 聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 乙基 ) 環己烷甲酸
此化合物係使用與針對實例 63 所闡述相似之程序來製備，其中(R )-N -(2,2'-二氯-3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-2-甲醯胺替代(R )-N -(3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-2-甲醯胺。C42 H47 Cl2 N8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 797.3；實驗值797.2。實例 66 反式 4-(2-(2-(2'- 氯 -3'-(3-(((R )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5(4H )- 基 ) 乙基 ) 環己烷甲酸 步驟 1 ： (R)-2-(2'- 氯 -3'-(3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁基酯
此化合物係使用與針對實例 65 所闡述相似之程序來製備，其中1-甲基-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基胺甲醯基)-6,7-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5(4H )-甲酸第三丁基酯(實例 14 ，步驟 3 )替代步驟 1 中之2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁基酯。C39 H44 ClN8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 723.3；實驗值723.3。步驟 2 ： (R)-N-(2'- 氯 -3'-(3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2- 甲基聯苯基 -3- 基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
此化合物係使用與針對實例 47 所闡述相似之程序來製備，其中(R )-2-(2'-氯-3'-(3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2-甲基聯苯基-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5(4H )-甲酸第三丁基酯替代步驟 4 中之 (R )-2-((2-氯-3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁基酯。C34 H36 ClN8 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 623.3；實驗值623.3。步驟 3 ：反式 4-(2-(2-(2'- 氯 -3'-(3-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 乙基 ) 環己烷甲酸
此化合物係使用與針對實例 63 所闡述相似之程序來製備，其中(R) -N -(2'-氯-3'-(3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2-甲基聯苯基-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-2-甲醯胺替代(R )-N -(3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-2-甲醯胺。C43 H50 ClN8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 777.4；實驗值777.4。實例 67 (R )-1-((4-(2'- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基聯苯基 -3- 基胺基 ) 吡啶并 [3,2-d ] 嘧啶 -7- 基 ) 甲基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 甲酸 步驟 1 ： 2-(3'- 胺基 -2- 氯 -2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁基酯
將2-((3-溴-2-氯苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁基酯(實例 31 ，步驟 3 ： 0.470 g, 1.0 mmol)、2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺(Combi-Blocks，目錄號PN-9127：0.233 g, 1.000 mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.082 g, 0.100 mmol)及碳酸鈉(0.212 g, 2.000 mmol)於二噁烷(6 mL)/水(2 mL)中之混合物在真空下抽真空且用N2 吹掃3次。將反應物在110℃下攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋混合物且用飽和NaHCO3 、水及鹽水洗滌。將有機相分離且經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用CH2 Cl2 /EtOAc (1:1)來純化產物。C26 H31 ClN5 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 496.2；實驗值496.1。步驟 2 ： 2-(3'-(7- 溴吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基胺基 )-2- 氯 -2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁基酯
在室溫下將7-溴-4-氯吡啶并[3,2-d ]嘧啶(Synthonix，目錄號B0473：0.217 g, 0.887 mmol)添加至2-((3'-胺基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁基酯(0.40 g, 0.806 mmol)及三乙胺(0.225 mL, 1.613 mmol)於2-丙醇(5.0 mL)中之混合物。將反應物在100℃下攪拌2 h。將二乙醚(5.0 mL)添加至反應混合物，且過濾所得沈澱且乾燥以提供粗產物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C33 H33 BrClN8 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 703.2；實驗值703.3。步驟 3 ： 2-(2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(7- 乙烯基吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基胺基 ) 聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁基酯
將2-((3'-((7-溴吡啶并[3,2-d ]嘧啶-4-基)胺基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁基酯(0.35 g, 0.497 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(Aldrich，目錄號663348：0.115 g, 0.746 mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-鈀(II)二氯甲烷加合物(0.041 g, 0.050 mmol)及碳酸鈉(0.105 g, 0.994 mmol)於二噁烷(6 mL)/水(2 mL)中之混合物在真空下抽真空且用N2 吹掃3次。將反應物在110℃下攪拌2 h。用乙酸乙酯稀釋混合物且用飽和NaHCO3 、水及鹽水洗滌。將有機相分離，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用CH2 Cl2 /EtOAc (7:3)來純化產物。C35 H36 ClN8 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 651.3；實驗值651.2。步驟 4 ： 2-(2- 氯 -3'-(7- 甲醯基吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁基酯
向小瓶裝填2-((2-氯-2'-甲基-3'-((7-乙烯基吡啶并[3,2-d ]嘧啶-4-基)胺基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁基酯(10.0 mg, 0.015 mmol)、攪拌棒、THF (2.0 mL)及水(0.8 mL)。向此懸浮液添加四氧化鋨於水中之4% w/w 混合物(12.0 µL, 1.529 µmol)。將反應物攪拌5 min，接著添加過碘酸鈉(16.42 mg, 0.077 mmol)。在室溫下攪拌1 h之後，用硫代硫酸鈉之飽和水溶液使反應淬滅。接著用乙酸乙酯(2 × 10 mL)萃取混合物，且用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗製殘餘物直接用於下一步驟中。C34 H34 ClN8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 653.2；實驗值653.2。步驟 5 ： (R)-1-((4-(2 ' - 氯 -2- 甲基 -3 ' -(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 聯苯基 -3- 基胺基 ) 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -7- 基 ) 甲基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 甲酸
將(R )-3-甲基吡咯啶-3-甲酸(J&W PharmLab，目錄號75R0495：0.015 g, 0.115 mmol)添加至2-((2-氯-3'-((7-甲醯基吡啶并[3,2-d ]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁基酯(0.025 g, 0.038 mmol)於CH2 Cl2 (1.0 mL)中之懸浮液。添加三乙胺(0.043 mL, 0.306 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1 h。此時添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.024 g, 0.115 mmol)且接著在室溫下攪拌2 h。用水使反應淬滅，用CH2 Cl2 /iPrOH萃取，且分離各層。使有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將所得粗製殘餘物再溶解於CH2 Cl2 (0.2 mL)中且接著添加TFA (0.5 mL)，且將反應物在室溫下攪拌30 min。將溶劑去除且粗產物直接用於下一步驟中。C35 H37 ClN9 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 666.3；實驗值666.5。步驟 6 ： (R)-1-((4-(2 ' - 氯 -3 ' -(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基聯苯基 -3- 基胺基 ) 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -7- 基 ) 甲基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 甲酸
將甲醛(4.5 mg, 0.15 mmol)添加至(R )-1-((4-(2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-2-甲醯胺基)聯苯基-3-基胺基)吡啶并[3,2-d ]嘧啶-7-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸(20. mg, 0.03 mmol)於CH2 Cl2 (1.0 mL)中之混合物，之後添加三乙胺(0.021 mL, 0.15 mmol)。將混合物在室溫下攪拌10 min。此時添加三乙醯氧基硼氫化鈉(19 mg, 0.09 mmol)且接著在室溫下攪拌30 min。用乙腈/水稀釋該混合物，酸化至pH = 2，且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為其TFA鹽之期望化合物。C36 H39 ClN9 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 680.3；實驗值680.4。實例 68 (R )-4-(2-(2- 氯 -3'-(7-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶并 [3,2-d ] 嘧啶 -4- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5(4H )- 基 )-1- 甲基環己烷甲酸 步驟 1 ： (R)-2-(2- 氯 -3'-(7-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁基酯
將2-((2-氯-3'-((7-甲醯基吡啶并[3,2-d ]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁基酯(實例 67 ，步驟 4 ： 0.10 g, 0.153 mmol)及(R )-吡咯啶-3-醇(Combi-Blocks，目錄號AM-2005：0.027 g, 0.306 mmol)於CH2 Cl2 (8.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌10 min。接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.097 g, 0.459 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌2 h。用CH2 Cl2 稀釋該混合物，用1 N NaOH、水及鹽水洗滌。使有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析利用CH2 Cl2 /MeOH (9:1)進行溶析來純化產物。C38 H43 ClN9 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 724.3；實驗值724.5。步驟 2 ： (R)-N-(2- 氯 -3'-(7-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
此化合物係使用與針對實例 47 所闡述相似之程序來製備，其中(R )-2-(2-氯-3'-(7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d ]嘧啶-4-基胺基)-2'-甲基聯苯基-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5(4H )-甲酸第三丁基酯替代步驟 4 中之(R )-2-((2-氯-3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁基酯。C33 H35 ClN9 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 624.3；實驗值624.2。步驟 3 ： (R)-4-(2-(2- 氯 -3'-(7-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 )-1- 甲基環己烷甲酸
此化合物係使用與針對實例62所闡述相似之程序來製備，其中(R )-N -(2-氯-3'-(7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d ]嘧啶-4-基胺基)-2'-甲基聯苯基-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-2-甲醯胺替代步驟 3 中之(R )-N -(3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-2-甲醯胺。
峰 1 ： 分析型LCMS (pH=2，乙腈/水+TFA)上之保留時間tr = 0.796 min；C41 H47 ClN9 O4 之LC-MS計算值 (M+H)+ : m/z = 764.3；實驗值764.4。
峰 2 ：分析型LCMS (pH=2，乙腈/水+TFA)上之保留時間tr = 0.805 min；C41 H47 ClN9 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 764.3；實驗值764.4。實例 69 反式 4-((2-(2- 氯 -3'-(7-(((R )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶并 [3,2-d ] 嘧啶 -4- 基胺基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5(4H )- 基 ) 甲基 ) 環己烷甲酸
此化合物係使用與針對實例 47 所闡述相似之程序來製備，其中(R )-N -(2-氯-3'-(7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d ]嘧啶-4-基胺基)-2'-甲基聯苯基-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-2-甲醯胺(實例 68 ，步驟 2 )替代步驟 5 中之(R )-N -(2-氯-3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-2-甲醯胺。C41 H47 ClN9 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 764.3；實驗值764.5。實例 70 (R )-1-((5-(3'-(3-(((R )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯基 -3- 基胺基 ) 吡啶并 [4,3-b ] 吡嗪 -2- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 步驟 1 ： 5-(3- 氯 -2- 甲基苯基胺基 ) 吡啶并 [4,3-b] 吡嗪 -2(1H)- 酮
將以下各項合併於小瓶中：3-氯-2-甲基苯胺(Aldrich，目錄號101621：351 mg, 2.478 mmol)、5-氯吡啶并[3,4-b ]吡嗪-2(1H )-酮(Ark Pharm，目錄號AK329687：500mg, 2.75 mmol)、異丙醇(5.0 mL)及硫酸(0.147 mL, 2.75 mmol)。將小瓶密封，接著將反應物加熱至100℃持續1小時。使混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO3 淬滅，用乙酸乙酯稀釋且分離各層。用乙酸乙酯進一步萃取水層，且用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥且過濾。將濾液在真空中濃縮且藉由矽膠層析(50% EtOAc/己烷)來純化粗製殘餘物，以提供呈黃色油狀物之期望化合物。C14 H12 ClN4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 287.1；實驗值287.1。步驟 2 ： 2- 溴 -N-(3- 氯 -2- 甲基苯基 ) 吡啶并 [4,3-b] 吡嗪 -5- 胺
於小瓶中將5-(3-氯-2-甲基苯基胺基)吡啶并[4,3-b ]吡嗪-2(1H )-酮(200 mg, 0.698 mmol)、溴氧化磷(V)(1000 mg, 3.49 mmol)及MeCN (6.0 mL)之混合物在80℃下攪拌4小時。使混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO3 淬滅，用乙酸乙酯稀釋且分離各層。用乙酸乙酯進一步萃取水層，且用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥且過濾。將濾液在真空中濃縮且藉由矽膠層析(20% EtOAc/己烷)來純化粗製殘餘物，以提供呈棕色油狀物之期望化合物。C14 H11 ClBrN4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 349.0；實驗值349.0。步驟 3 ： N-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-2- 乙烯基吡啶并 [4,3-b] 吡嗪 -5- 胺
於小瓶中將2-溴-N -(3-氯-2-甲基苯基)吡啶并[4,3-b ]吡嗪-5-胺(30mg, 0.086 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(Aldrich，目錄號663348：29.1 µL, 0.172 mmol)、碳酸鈉(27.3 mg, 0.257 mmol)、鈀四(palladiumtetrakis，9.92 mg, 8.58 µmol)及1,4-二噁烷(2.0 mL)之混合物在90℃下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋且用水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且過濾。將濾液在真空中濃縮且藉由矽膠層析(20% EtOAc/己烷)來純化粗製殘餘物，以提供呈棕色油狀物之期望化合物。C16 H14 ClN4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 297.1；實驗值297.1。步驟 4 ： 5-(3- 氯 -2- 甲基苯基胺基 ) 吡啶并 [4,3-b] 吡嗪 -2- 甲醛
向10 mL小瓶裝填N -(3-氯-2-甲基苯基)-2-乙烯基吡啶并[4,3-b ]吡嗪-5-胺(25.6 mg, 0.086 mmol)、1,4-二噁烷(2 mL)及水(2 mL)。將於水中之4%四氧化鋨溶液(38.2 µL, 6.01 µmol)添加至反應混合物。5 min後，添加過碘酸鈉(147 mg, 0.686 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時，之後用飽和NaHCO3 淬滅。用DCM萃取所得混合物，且將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且過濾。將濾液在真空中濃縮且粗製殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C15 H12 ClN4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 299.1；實驗值299.1。步驟 5 ： (R)-1-((5-(3- 氯 -2- 甲基苯基胺基 ) 吡啶并 [4,3-b] 吡嗪 -2- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向10 mL小瓶裝填5-(3-氯-2-甲基苯基胺基)吡啶并[4,3-b ]吡嗪-2-甲醛(10.0 mg, 0.033 mmol)、(R )-吡咯啶-3-甲酸(Combi-Blocks，目錄號ST-7698：5.8 mg, 0.050 mmol)及DCM (1 mL)。隨後添加三乙胺(9.3 µl, 0.067 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(14.2 mg, 0.067 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌過夜，之後用飽和NaHCO3 淬滅。用3:1 DCM/IPA混合物萃取所得混合物，且將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且過濾。將濾液在真空中濃縮且粗製殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C20 H21 ClN5 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 398.1；實驗值398.1。步驟 6 ： (R)-1-((5-(3'-(3-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯基 -3- 基胺基 ) 吡啶并 [4,3-b] 吡嗪 -2- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
將(R )-1-((5-(3-氯-2-甲基苯基胺基)吡啶并[4,3-b ]吡嗪-2-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(10.0 mg, 0.025 mmol)、(R )-1-((8-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(實例 37 ，步驟 9 ： 23.14 mg, 0.050 mmol)、XPhos Pd G2 (2.0 mg, 2.51 µmol)及碳酸鈉(5.3 mg, 0.050 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)及水(0.2 mL)中之混合物脫氣且密封。將其在90℃下攪拌過夜。使反應混合物冷卻，接著用甲醇稀釋，接著利用製備型LC-MS (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，獲得作為其TFA鹽之期望產物。C40 H42 N9 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 696.3；實驗值696.3。實例 71 (3R )-1-((8-(2,2'- 二甲基 -3'-(3-( 吡咯啶 -2- 基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 ) 聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 步驟 1 ： 4-(8- 氯 -1,7- 萘啶 -3- 基 )-4- 側氧基丁基胺基甲酸第三丁基酯
在-78℃下向3-溴-8-氯-1,7-萘啶(PharmaBlock，目錄號PBLJ2743：100.2 mg, 0.411 mmol)於THF (10 mL)中之溶液逐滴添加正丁基鋰(1.6 M, 0.26 mL, 0.411 mmol)。在此溫度下攪拌1小時之後，添加2-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(0.14 mL, 0.821 mmol)。將反應物在-78℃下再攪拌2小時。完成後，藉由添加飽和NH4 Cl使反應混合物淬滅，接著用EtOAc萃取該混合物。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且過濾。將濾液在真空中濃縮且藉由矽膠層析(80% EtOAc/己烷)來純化粗製殘餘物，以提供呈棕色油狀物之期望化合物。C17 H21 ClN3 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 350.1；實驗值350.1。步驟 2 ： 2-(8-(3- 溴 -2- 甲基苯基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯
將以下各項合併於小瓶中：3-溴-2-甲基苯胺(Aldrich，目錄號530018：51.1 mg, 0.274 mmol)、(4-(8-氯-1,7-萘啶-3-基)-4-側氧基丁基)胺基甲酸第三丁基酯(80.0 mg, 0.229 mmol)、異丙醇(2.0 mL)及硫酸(13.4 µl, 0.252 mmol)。將小瓶密封，接著將反應物加熱至100℃持續1小時。使混合物冷卻至室溫，用固體NaHCO3 淬滅，用乙酸乙酯稀釋且過濾。將濾液在真空中濃縮且將粗製殘餘物溶解於DCM (2.0 mL)中。將三乙胺(63.8 µl, 0.457 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(72.7 mg, 0.343 mmol)添加至上述溶液。將反應物在室溫下攪拌過夜，之後用飽和NaHCO3 淬滅。用3:1 DCM/IPA混合物萃取所得混合物，且將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且過濾。將濾液在真空中濃縮且將粗製殘餘物溶解於無水DCM (4.0 mL)中，之後添加三乙胺(0.064 mL, 0.458 mmol)及Boc-酸酐(0.10 g, 0.458 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，之後用飽和NaHCO3 淬滅。用DCM萃取所得混合物，且將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且過濾。將濾液在真空中濃縮且藉由矽膠層析(50% EtOAc/己烷)來純化殘餘物，以提供呈黃色油狀物之期望化合物。C24 H28 BrN4 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 483.1；實驗值483.1。步驟 3 ： 2-(8-(3 ' -(3-( 羥甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2 ' - 二甲基聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯
將2-(8-(3-溴-2-甲基苯基胺基)-1,7-萘啶-3-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.414 mmol)、(8-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲醇(實例 20 ，步驟 3 ：23.1 mg, 0.050 mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (47.8 mg, 0.041 mmol)及碳酸鈉(88 mg, 0.827 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物脫氣且密封。將其在100℃下攪拌過夜。使反應混合物冷卻，且接著用EtOAc稀釋。用水及鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥且過濾。將濾液在真空中濃縮且藉由矽膠層析(90% EtOAc/己烷)來純化粗製殘餘物，以提供呈棕色油狀物之期望化合物。C40 H42 N7 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 668.3；實驗值668.3。步驟 4 ： 2-(8-(3'-(3- 甲醯基 -1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯
向2-(8-(3'-(3-(羥甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯基-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(276 mg, 0.414 mmol)於DCM (10.0 mL)中之經攪拌溶液添加二氧化錳(719 mg, 8.27 mmol)。將所得混合物在45℃下攪拌2小時，接著過濾。將濾液在減壓下濃縮。殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C40 H40 N7 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 666.3；實驗值666.3。步驟 5 ： (3R)-1-((8-(2,2'- 二甲基 -3'-(3-( 吡咯啶 -2- 基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 ) 聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向2-(8-(3'-(3-甲醯基-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯基-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(20 mg, 0.030 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液添加(R )-吡咯啶-3-甲酸(Combi-Blocks，目錄號ST-7698：3.5 mg, 0.030 mmol)及三乙胺(8.4 µl, 0.060 mmol)。將混合物在室溫下攪拌60 min，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(9.6 mg, 0.045 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜，之後添加1 mL TFA。將反應混合物再攪拌1 h。濃縮該反應混合物，接著利用製備型LC-MS (pH 2，乙腈/水+TFA)進行純化，獲得作為其TFA鹽之期望產物。C40 H41 N8 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 665.3；實驗值665.3。實例 72 (R )-1-((8-(2,2'- 二氯 -3'-(3-((2- 羥乙基胺基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a ] 吡嗪 -8- 基胺基 ) 聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇 步驟 1 ： (R)-1-((8-(3 ' - 胺基 -2,2 ' - 二氯聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
將以下各項合併於小瓶中：2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺(實例 5 ，步驟 1 ： 0.474 g, 1.870 mmol)、(R )-1-((8-((3-溴-2-氯苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(實例 22 ，步驟 4 ： 0.676 g, 1.559 mmol)、碳酸鈉(0.330 g, 3.12 mmol)、(1,1'-雙(二-環己基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (Aldrich，目錄號701998：0.023 g, 0.031 mmol)、1,4-二噁烷(2.92 mL)及水(0.974 mL)。將混合物脫氣，密封，且加熱至90℃，同時攪拌2 h。使混合物冷卻，用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾。將濾液濃縮，且使用急速層析(0 → 15% MeOH/DCM)進行純化。C25 H24 Cl2 N5 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 480.1；實驗值480.2。步驟 2 ： (R)-1-((8-(3'-(3- 溴咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基胺基 )-2,2'- 二氯聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
將(R )-1-((8-((3'-胺基-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(497 mg, 1.035 mmol)及3-溴-8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪(Combi-Blocks，目錄號QA-2223：361 mg, 1.552 mmol)合併於小瓶中。用2-丙醇(5173 µl)稀釋反應物。接著向此逐滴添加硫酸(83 µl, 1.552 mmol)。將反應混合物加熱至100℃持續過夜。將溶劑在減壓下去除。將粗製殘餘物再吸收於3:1氯仿/IPA 混合物中，且用碳酸氫鈉之飽和溶液中和。用3:1氯仿/IPA再次萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鎂乾燥且過濾。將濾液濃縮，且使用急速層析(0 → 40% MeOH/DCM)進行純化。C31 H26 BrCl2 N8 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 675.1；實驗值675.1。步驟 3 ： (R)-1-((8-(2,2'- 二氯 -3'-(3- 乙烯基咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基胺基 ) 聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
將(R )-1-((8-((3'-((3-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(458 mg, 0.677 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(Sigma-Aldrich，目錄號633348：126 µl, 0.745 mmol)、碳酸鈉(2.031 mmol)及[1,1'-雙(二-環己基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (Aldrich，目錄號701998：25.7 mg, 0.034 mmol)於1,4-二噁烷(3224 µL)及水(1290 µL)中之混合物脫氣且密封。將其在90℃下攪拌1.5 h。用水稀釋粗製反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鎂乾燥且過濾。將濾液在減壓下濃縮且不經進一步純化即使用。C33 H29 Cl2 N8 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 623.2；實驗值623.4。步驟 4 ： (R)-8-(2,2'- 二氯 -3'-(3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 ) 聯苯基 -3- 基胺基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -3- 甲醛
將(R )-1-((8-((2,2'-二氯-3'-((3-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)胺基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(200 mg, 0.321 mmol)及THF (2053 µl)合併於小瓶中。對材料進行音波處理直至其完全於溶液中。接著向此溶液按次序添加水(513 µl)、2,6-二甲基吡啶(191 µl, 1.636 mmol)、過碘酸鈉(343 mg, 1.604 mmol)及鋨酸鉀二水合物(17.73 mg, 0.048 mmol)。使反應物在室溫下攪拌30 min。用水稀釋該反應物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鎂乾燥，且過濾。將濾液濃縮，且使用急速層析(0 → 40% MeOH/DCM)進行純化。C32 H27 Cl2 N8 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 625.2；實驗值625.2。步驟 5 ： (R)-1-((8-(2,2'- 二氯 -3'-(3-((2- 羥乙基胺基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基胺基 ) 聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
於小瓶中將(R )-8-((2,2'-二氯-3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲醛(10 mg, 0.016 mmol)與乙醇胺(9.67 µl, 0.160 mmol)合併，且用甲醇(160 µl)稀釋。接著向此添加乙酸(13.73 µl, 0.240 mmol)，之後添加作為於甲醇(160 µl)中之溶液之氰基硼氫化鈉(2.009 mg, 0.032 mmol)。將反應物在室溫下攪拌15分鐘，之後用甲醇將反應混合物進一步稀釋至5 mL之最終體積，且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為TFA鹽之期望化合物。C34 H34 Cl2 N9 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 670.2；實驗值670.5。實例 73 (R )-1-((8-((2,2'- 二甲基 -3'-((3-( 吡咯啶 -1- 基甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
此化合物係使用與針對實例 20 所闡述相似之程序來製備，其中吡咯啶(Aldrich，目錄號394238)替代步驟 6 中之(R )-吡咯啶-3-醇。用甲醇稀釋反應混合物，且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為其TFA鹽之期望化合物。C40 H43 N8 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 651.4；實驗值651.3。實例 74 (S )-1-((8-((2'- 氯 -3'-((3-(((R )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇 步驟 1 ： (R)-1-((8-((2- 氯 -3 ' -((3-( 羥甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2 ' - 甲基 -[1,1 ' - 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
向小瓶添加(8-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲醇(實例 9 ，步驟 3 ： 0.166 g, 0.424 mmol)、(R )-1-((8-((3-溴-2-氯苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(實例 22 ，步驟 4 ： 0.184g, 0.424 mmol)、1 M碳酸鈉水溶液(0.848 mmol)、四(0.049 g, 0.042 mmol)及1,4-二噁烷(3.74 mL)。將混合物脫氣，密封，且加熱至110℃同時攪拌4 h。使混合物冷卻，用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾。將濾液濃縮，且藉由矽膠層析(15% MeOH/DCM)進行純化，以提供呈黃色固體之期望產物。C35 H33 ClN7 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 618.2；實驗值618.3。步驟 2 ： (R)-8-((2 ' - 氯 -3 ' -((3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2- 甲基 -[1,1 ' - 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 甲醛
此化合物係使用與針對實例 9 所闡述相似之程序來製備，其中(R )-1-((8-((2-氯-3'-((3-(羥甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇替代步驟 5 中之(R )-1-((8-((3'-((3-(羥甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇。C35 H31 ClN7 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 616.2；實驗值616.3。步驟 3 ： (S)-1-((8-((2'- 氯 -3'-((3-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
向小瓶添加(R )-8-((2'-氯-3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(0.015 g, 0.024 mmol)、(S )-吡咯啶-3-醇(Combi-Blocks，目錄號SS-7948：6.4 mg, 0.073 mmol)、攪拌棒及1,2-二氯乙烷(0.122 mL)。將混合物攪拌5 min，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.015 g, 0.073 mmol)及乙酸(0.011 mL, 0.195 mmol)。將混合物攪拌1 h，接著用甲醇稀釋，且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為其TFA鹽之期望化合物。C39 H40 ClN8 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 687.3；實驗值687.4。實例 75 (R )-1-((8-((2'- 氯 -3'-((3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸
此化合物係使用與針對實例 74 所闡述相似之程序來製備，其中氮雜環丁烷-3-甲酸(Aldrich，目錄號391131)替代步驟 3 中之(S )-吡咯啶-3-醇。 用甲醇稀釋反應混合物，且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為其TFA鹽之期望化合物。C39 H38 ClN8 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 701.3；實驗值701.3。實例 76 (R )-1-((8-((2,2'- 二氯 -3'-((3-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 醇 步驟 1 ： (8-((3- 溴 -2- 氯苯基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲醇
向燒瓶裝填8-((3-溴-2-氯苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(實例 14 ，步驟 6 ： 0.586 g, 1.625 mmol)、甲醇(6.7 mL)及攪拌棒。使混合物冷卻至0℃，且經1 h逐份添加硼氫化鈉(0.255 g, 6.74 mmol)。在最後添加後，使混合物升溫至室溫且攪拌1 h。添加另一份硼氫化鈉(0.050 g, 1.349 mmol)且攪拌30 min。添加飽和碳酸氫鈉水溶液 (5 mL)，且用DCM (10 mL)稀釋該混合物。分離各層，且用DCM (2 × 10 mL)進一步萃取水層。使合併之有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0→ 46% EtOAc/己烷)來純化粗產物。C15 H12 BrClN3 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 364.0；實驗值364.0。步驟 2 ： (8-((2- 氯 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲醇
此化合物係使用與針對實例 9 所闡述相似之程序來製備，其中(8-((3-溴-2-氯苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲醇替代步驟 3 中之(8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲醇。C21 H24 BClN3 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 412.2；實驗值412.2。步驟 3 ： (R)-1-((8-((2,2 ' - 二氯 -3 ' -((3-( 羥甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-[1,1 ' - 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
此化合物係使用與針對實例 74 所闡述相似之程序來製備，其中(8-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲醇替代步驟 1 中之(8-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲醇。C34 H30 Cl2 N7 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 638.2；實驗值638.2。步驟 4 ： (R)-8-((2,2 ' - 二氯 -3 ' -((3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-[1,1 ' - 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 甲醛
此化合物係使用與針對實例 9 所闡述相似之程序來製備，其中(R )-1-((8-((2,2'-二氯-3'-((3-(羥甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇替代步驟 5 中之(R )-1-((8-((3'-((3-(羥甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇。C34 H28 Cl2 N7 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 636.2；實驗值636.2。步驟 5 ： (R)-1-((8-((2,2'- 二氯 -3'-((3-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 醇
向小瓶添加(R )-8-((2,2'-二氯-3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(.0150 g, 0.024 mmol)、(R )-3-甲基吡咯啶-3-醇(Ark Pharm，目錄號AK100499：7.15 mg, 0.071 mmol)、攪拌棒及1,2-二氯乙烷(0.236 mL)。將混合物攪拌5 min，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.015 g, 0.071 mmol)及乙酸(4.05 µl, 0.071 mmol)。將反應物攪拌1 h，且用甲醇稀釋該混合物，且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為其TFA鹽之期望化合物。C39 H39 Cl2 N8 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 721.3；實驗值721.3。實例 77 (R )-1-((8-((2,2'- 二氯 -3'-((3-(((2- 羥乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
此化合物係使用與針對實例 76 所闡述相似之程序來製備，其中乙醇胺(Aldrich，目錄號411000)替代步驟 5 中之(R )-3-甲基吡咯啶-3-醇。C36 H35 Cl2 N8 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 681.2；實驗值681.2。實例 78 (R )-1-((8-((2,2'- 二氯 -3'-((3-(((R )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
此化合物係使用與針對實例 76 所闡述相似之程序來製備，其中(R )-吡咯啶-3-甲酸(Combi-Blocks，目錄號ST-7698)替代步驟 5 中之(R )-3-甲基吡咯啶-3-醇。C39 H37 Cl2 N8 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 735.2；實驗值735.2。實例 79 (R )-1-((8-((2- 氯 -3'-((3-(((R )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 步驟 1 ： (R)-1-((8-((2'- 氯 -2- 甲基 -3'-((3- 乙烯基 -1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
向小瓶添加N -(3-溴-2-氯苯基)-3-乙烯基-1,7-萘啶-8-胺(實例 14 ，步驟 5 ： 0.141 g, 0.391 mmol)、(R )-1-((8-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(實例 37 ，步驟 9 ： 0.150 g, 0.326 mmol)、碳酸鈉(0.069 g, 0.652 mmol)、四(0.038 g, 0.033 mmol)、1,4-二噁烷(2.444 mL)及水(0.815 mL)。將混合物脫氣，密封，且加熱至110℃同時攪拌4 h。使混合物冷卻，用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾。將濾液濃縮，且使用急速層析(0→15% MeOH/DCM)進行純化。C36 H33 ClN7 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 614.2；實驗值614.4。步驟 2 ： (R)-8-((2- 氯 -3 ' -((3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2 ' - 甲基 -[1,1 ' - 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 甲醛
向小瓶添加(R )-1-((8-((2'-氯-2-甲基-3'-((3-乙烯基-1,7-萘啶-8-基)胺基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(0.108 g, 0.176 mmol)、四氫呋喃(1.125 mL)、水(0.281 mL)、2,6-二甲基吡啶(0.107 mL, 0.914 mmol)、過碘酸鈉(0.188 g, 0.879 mmol)、接著鋨酸鉀二水合物(9.72 mg, 0.026 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30 min。用3:1 CHCl3 /IPA (5 mL)及水(2 mL)稀釋該混合物，且分離各層。用3:1 CHCl3 /IPA進一步萃取水層，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將固體與5:1 Et2 O/DCM一起製漿且過濾，以提供呈米色固體之期望產物。C35 H31 ClN7 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 616.2；實驗值616.2。步驟 3 ： (R)-1-((8-((2- 氯 -3'-((3-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向小瓶添加(R )-8-((2-氯-3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(0.0350 g, 0.057 mmol)、(R )-吡咯啶-3-甲酸(Combi-Blocks，目錄號ST-7698：0.020 g, 0.170 mmol)、攪拌棒及1,2-二氯乙烷(0.568 mL)。將混合物攪拌5 min，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.036 g, 0.170 mmol)及乙酸(0.020 mL, 0.341 mmol)。將反應物攪拌1 h，且用甲醇稀釋該混合物，且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為其TFA鹽之期望化合物。C40 H40 ClN8 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 715.3；實驗值715.3。實例 80 (R )-1-((8-((2- 氯 -3'-((3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸
此化合物係使用與針對實例 79 所闡述相似之程序來製備，其中氮雜環丁烷-3-甲酸(Aldrich，目錄號391131)替代步驟 3 中之(R )-吡咯啶-3-甲酸。C39 H38 ClN8 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 701.3；實驗值701.3。實例 81 (R )-3-(((8-((2- 氯 -3'-((3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 丙酸
此化合物係使用與針對實例 79 所闡述相似之程序來製備，其中β-丙胺酸(Aldrich，目錄號146064)替代步驟 3 中之(R )-吡咯啶-3-甲酸。C38 H38 ClN8 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 689.3；實驗值689.3。實例 82 (R )-1-((8-((2,2'- 二氯 -3'-((3-(((S )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 步驟 1 ： (S)-1-((8-((3- 溴 -2- 氯苯基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
向小瓶添加8-((3-溴-2-氯苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(實例 14 ，步驟 6 ： 0.200 g, 0.552 mmol)、(S )-3-羥基吡咯啶(Combi-Blocks，目錄號SS-7948：0.144 g, 1.655 mmol)、DCE (2.76 mL)及攪拌棒。將混合物在室溫下攪拌15 min，接著添加氰基硼氫化鈉(0.104 g, 1.655 mmol)及乙酸(0.120 mL, 2.096 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h，接著用飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)使反應淬滅。添加3:1 CHCl3 /IPA (5 mL)，且分離各層。用3:1 CHCl3 /IPA (2 × 5 mL)進一步萃取水層，且使合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(0 → 15% MeOH/DCM)純化所得棕色殘餘物，以提供呈棕色固體之期望產物。C19 H19 BrClN4 O之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 433.0；實驗值433.2。步驟 2 ： (S)-1-((8-((2,2 ' - 二氯 -3 ' -((3-( 羥甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-[1,1 ' - 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
向小瓶添加(8-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲醇(實例 76 ，步驟 2 ： 0.163 g, 0.396 mmol)、(S )-1-((8-((3-溴-2-氯苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(0.172 g, 0.396 mmol)、1 M碳酸鈉水溶液(0.792 mmol)、四(0.046 g, 0.040 mmol)及1,4-二噁烷(2.97 mL)。將混合物脫氣，密封，且加熱至110℃同時攪拌4 h。使混合物冷卻，用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾。將濾液濃縮，且藉由矽膠層析(15% MeOH/DCM)進行純化，以提供呈黃色固體之期望產物。C34 H30 Cl2 N7 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 638.2；實驗值638.2。步驟 3 ： (S)-8-((2,2 ' - 二氯 -3 ' -((3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-[1,1 ' - 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 甲醛
此化合物係使用與針對實例 9 所闡述相似之程序來製備，其中(S )-1-((8-((2,2'-二氯-3'-((3-(羥甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇替代步驟 5 中之(R )-1-((8-((3'-((3-(羥甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇。C34 H28 Cl2 N7 O2 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 636.2；實驗值636.2。步驟 4 ： (R)-1-((8-((2,2'- 二氯 -3'-((3-(((S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向小瓶添加(S )-8-((2,2'-二氯-3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(0.009 g, 0.014 mmol)、(R )-吡咯啶-3-甲酸(Combi-Blocks，目錄號ST-7698：4.88 mg, 0.042 mmol)、攪拌棒、N ,N -二甲基甲醯胺(0.141 mL)及DIPEA (7.41 µl, 0.042 mmol)。將混合物攪拌5 min，接著添加氰基硼氫化鈉(2.67 mg, 0.042 mmol)。將反應物攪拌1 h，接著用甲醇稀釋該混合物，且藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，以提供作為其TFA鹽之期望化合物。C39 H37 Cl2 N8 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 735.2；實驗值735.2。實例 83 (S )-1-((8-((2,2'- 二氯 -3'-((3-(((S )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
此化合物係使用與針對實例 82 所闡述相似之程序來製備，其中(S )-吡咯啶-3-甲酸(Combi-Blocks，目錄號ST-1381)替代步驟 4 中之(R )-吡咯啶-3-甲酸。C39 H37 Cl2 N8 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 735.2；實驗值735.2。實例 84 (R )-1-((8-((3'-(5-( 二甲基甘胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H - 吡咯并 [3,4-d ] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 步驟 1 ： 2-( 二甲基胺基 )-1-(2-(3'-((3-( 羥甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 ) 乙 -1- 酮
將1-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d ]噁唑-5-基)-2-(二甲基胺基)乙-1-酮(實例 37 ，步驟 7 ： 112 mg, 0.307 mmol)、(8-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲醇(實例 9 ，步驟 3 ： 120 mg, 0.307 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯基-2-基)膦-(2'-胺基聯苯基-2-基)(氯)鈀(1:1) (24.13 mg, 0.031 mmol)及磷酸三鉀水合物(155 mg, 0.675 mmol)於1,4-二噁烷(3mL)/水(1mL)中之混合物在80℃下攪拌1 h。將殘餘物溶解於甲醇及1 N HCl中，且利用製備型LCMS (pH 2，乙腈/水+TFA)進行純化，獲得呈淺黃色固體之期望化合物。C32 H33 N6 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 549.3；實驗值549.3。步驟 2 ： 8-((3'-(5-( 二甲基甘胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 甲醛
此化合物係使用與針對實例 34 所闡述相似之程序來製備，其中2-(二甲基胺基)-1-(2-(3'-((3-(羥甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-4,6-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]噁唑-5-基)乙-1-酮替代步驟 2 中之2-(3'-((3-(羥甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c ]吡啶-5(4H )-甲酸第三丁基酯。C32 H31 N6 O3 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 547.2；實驗值547.3。步驟 3.(R)-1-((8-((3'-(5-( 二甲基甘胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
此化合物係使用與針對實例 31 所闡述相似之程序來製備，其中8-((3'-(5-(二甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H -吡咯并[3,4-d ]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛替代步驟 7 中之N -(2-氯-3'-((3-甲醯基-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-2-甲醯胺。C37 H40 N7 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 646.3；實驗值646.3。實例 85 (R )-1-((8-((3'-(5-( 二甲基甘胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H - 吡咯并 [3,4-d ] 噻唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 步驟 1 ： 2- 溴 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -5(6H)- 甲酸第三丁基酯
在室溫下向2-溴-5,6-二氫-4H -吡咯并[3,4-d ]噻唑HBr鹽(Aurum Pharm，目錄號MR22320 ：220.0 mg, 0.769 mmol)及N,N -二異丙基乙胺(0.269 mL, 1.539 mmol)於DCM (5.0 mL)中之經攪拌溶液添加Boc-酸酐(201 mg, 0.923 mmol)。1小時後，用EtOAc(100 mL)稀釋反應混合物，且用水(3 × 15 mL)洗滌。使有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且將濾液濃縮，得到粗製2-溴-4H -吡咯并[3,4-d ]噻唑-5(6H )-甲酸第三丁基酯(220 mg，0.724 mmol，93.6%產率)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C10 H14 BrN2 O2 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 305.0/307.0；實驗值305.0/307.0。步驟 2 ： 2-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -5- 甲酸第三丁基酯
向於1,4-二噁烷(8 mL)及水(2 mL)中之(3-氯-2-甲基苯基)有機硼酸(344 mg, 2.02 mmol) (Combi-blocks，目錄號BB-2035)、2-溴-4,6-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]噻唑-5-甲酸第三丁基酯(616 mg, 2.02 mmol)、碳酸鈉(428 mg, 4.04 mmol)添加鈀四(233 mg, 0.202 mmol)。用N2 吹掃所得混合物，接著在100℃下加熱。3 h後，將反應物濃縮，且用DCM稀釋。將粗產物添加至矽膠管柱，且用乙酸乙酯/己烷(0%至40%)溶析，獲得2-(3-氯-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]噻唑-5-甲酸第三丁基酯(541 mg，76%產率)。C17 H20 ClN2 O2 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 351.1；實驗值351.0。步驟 3 ： 2-(2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苯基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -5- 甲酸第三丁基酯
將2-(3-氯-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]噻唑-5-甲酸第三丁基酯(261 mg, 0.715 mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧雜硼烷基] (Aldrich，目錄號473294：545 mg, 2.14 mmol)、乙酸鈀(6.42 mg, 0.0286 mmol)、K3 PO4 (455 mg, 2.14 mmol)及2-(二環己基膦基)-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯基(Strem Chemicals，目錄號15-1143：29.4 mg, 0.0715 mmol)於1,4-二噁烷中之混合物脫氣且在室溫下攪拌16 h。用DCM稀釋該混合物，且用水洗滌。將有機層在真空中濃縮，且藉由矽膠層析(5% EtOAc/DCM)進行純化。C23 H32 BN2 O4 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 443.2；實驗值443.3。步驟 4 ： 2-(3 ' -((3- 甲醯基 -1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2 ' - 二甲基 -[1,1 ' - 聯苯基 ]-3- 基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -5- 甲酸第三丁基酯
向小瓶添加2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)-4,6-二氫-5H -吡咯并[3,4-d]噻唑-5-甲酸第三丁基酯(0.013 g, 0.029 mmol)、8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(實例 15 ，步驟 2 ： 7 mg, 0.020 mmol)、碳酸鈉(6.24 mg, 0.059 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (1.436 mg, 1.962 µmol)、1,4-二噁烷(0.346 mL)及水(0.046 mL)。將混合物脫氣，密封，且加熱至90℃同時攪拌4 h。冷卻之後，用DCM及水稀釋該混合物。分離各層且進一步萃取水層。使合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，在真空中濃縮，且藉由矽膠層析(MeOH/DCM)進行純化。C33 H32 N5 O3 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 578.2；實驗值578.4。步驟 5 ： (R)-1-((8-((3'-(5-( 第三丁氧基羰基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向小瓶添加2-(3'-((3-甲醯基-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-4,6-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]噻唑-5-甲酸第三丁基酯(9 mg, 0.02 mmol)、(R )-吡咯啶-3-甲酸(Combi-Blocks，目錄號ST-7698：0.017 g, 0.152 mmol)、二氯甲烷(0.829 mL)及三乙胺(0.016 mL, 0.115 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2 h，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.054 g, 0.253 mmol)及乙酸(8.7 µl, 0.15 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2 h，接著用碳酸氫鈉之飽和水溶液淬滅。接著用氯仿/異丙醇之3:1混合物萃取該混合物。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥，接著在真空中濃縮，以提供期望化合物。C38 H41 N6 O4 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 677.3；實驗值677.2。步驟 6 ： (R)-1-((8-((3'-(5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向(R )-1-((8-((3'-(5-(第三丁氧基羰基)-5,6-二氫-4H -吡咯并[3,4-d ]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(7 mg, 0.02 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液添加TFA (0.2 mL)。2 h後，將反應混合物濃縮，且粗產物接著直接用於下一步驟中。C33 H33 N6 O2 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 577.2；實驗值577.3。步驟 7 ： (R)-1-((8-((3'-(5-( 二甲基甘胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
於1打蘭(dram)小瓶中將(R )-1-((8-((3'-(5,6-二氫-4H -吡咯并[3,4-d ]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(6 mg, 0.02 mmol)及N,N -二甲基甘胺酸(6 mg, 0.06 mmol)溶解於DMF (0.2 mL)中。將DIPEA (14 µl, 0.08 mmol)及HATU (18 mg, 0.05 mmol)一次性添加至反應混合物。5 h後，用MeOH稀釋反應混合物，接著藉由製備型HPLC (pH = 10，乙腈/水+NH4 OH)進行純化，獲得期望產物。C37 H40 N7 O3 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 662.3；實驗值662.2。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.30 (s, 1H), 8.85 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (td,J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 7.32 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 5.06 - 4.96 (m, 1H), 4.88 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 4.77 - 4.68 (m, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 1H), 3.81 (q,J = 13.8 Hz, 2H), 3.16 (d,J = 1.9 Hz, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.75 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 2.66 (dd,J = 9.1, 6.5 Hz, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.96 (q,J = 7.2 Hz, 2H)。實例 86 2-((R )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-1-(2-(3'-((3-(((R )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-4,6- 二氫 -5H - 吡咯并 [3,4-d ] 噻唑 -5- 基 ) 乙 -1- 酮 步驟 1 ： (R)-2-(3 ' -((3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2 ' - 二甲基 -[1,1 ' - 聯苯基 ]-3- 基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -5- 甲酸第三丁基酯
此化合物係使用與針對實例 85 ，步驟 4 所闡述相似之程序來製備，其中(R )-1-((8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(實例 20 ，步驟 2 )替代8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛。用DCM及水稀釋粗製化合物。分離各層且進一步萃取水層。使合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。C37 H41 N6 O3 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 649.3；實驗值649.2。步驟 2 ： (R)-1-((8-((3'-(5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
向(R )-2-(3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-4,6-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]噻唑-5-甲酸第三丁基酯(147 mg, 0.226 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液添加TFA (1 mL)。2 h後，將反應混合物濃縮，且粗產物接著直接用於下一步驟中。C32 H33 N6 OS之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 549.2；實驗值549.3。步驟 3 ： (R)-2- 氯 -1-(2-(3 ' -((3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2 ' - 二甲基 -[1,1 ' - 聯苯基 ]-3- 基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -5- 基 ) 乙 -1- 酮
在-78˚C下向上述粗產物及DIPEA (118 uL, 0.678 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液添加氯乙醯氯(20 uL, 0.25 mmol)。15 min後，將反應混合物緩慢升溫至室溫。30 min後，將反應混合物濃縮且用MeOH稀釋，接著藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，獲得作為TFA鹽之期望產物。C34 H34 ClN6 O2 S之LC-MS計算值(M+H)+: m/z = 625.2；實驗值625.2。步驟 4 ： 2-((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-1-(2-(3 ' -((3-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2 ' - 二甲基 -[1,1 ' - 聯苯基 ]-3- 基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -5- 基 ) 乙 -1- 酮
於1打蘭小瓶中將(R )-2-氯-1-(2-(3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-4,6-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]噻唑-5-基)乙-1-酮(5 mg, 8.00 µmol)溶解於乙腈(400 µL)中，獲得黃色溶液。將(R )-吡咯啶-3-醇(Combi-Blocks，目錄號AM-2005：5 mg)及DIPEA (1.5 µl, 8.0 µmol)添加至反應混合物。將反應混合物加熱至60℃。12h後，用MeOH稀釋反應混合物，接著藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，獲得作為TFA鹽之期望產物。C38 H42 N7 O3 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 676.3；實驗值676.3。實例 87 (R )-1-((8-((3'-(5-( 二甲基甘胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H - 吡咯并 [3,4-d ] 噻唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 甲酸
此化合物係使用與針對實例 85 ，步驟 5 所闡述相似之程序來製備，其中(R )-3-甲基吡咯啶-3-甲酸(J&W PharmLab，目錄號75R0495)替代(R )-吡咯啶-3-甲酸。C38 H42 N7 O3 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 676.3；實驗值676.3。實例 88 1-((8-((3'-(5-( 二甲基甘胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H - 吡咯并 [3,4-d ] 噻唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸
此化合物係使用與針對實例 85 ，步驟 5 所闡述相似之程序來製備，其中氮雜環丁烷-3-甲酸(Aldrich，目錄號391131)替代(R )-吡咯啶-3-甲酸。C36 H38 N7 O3 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 648.3；實驗值648.3。實例 89 (R )-1-((8-((2- 氯 -3'-(5-( 二甲基甘胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H - 吡咯并 [3,4-d ] 噻唑 -2- 基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 步驟 1 ： 2-(2 ' - 氯 -3 ' -((3- 甲醯基 -1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2- 甲基 -[1,1 ' - 聯苯基 ]-3- 基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -5- 甲酸第三丁基酯
此化合物係使用與針對實例 85 ，步驟 4 所闡述相似之程序來製備，其中8-((3-溴-2-氯苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(實例 14 ，步驟 6 )替代8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛。用DCM及水來稀釋粗製化合物。分離各層且進一步萃取水層。使合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。C32 H29 ClN5 O3 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 598.2；實驗值598.3。步驟 2 ： (R)-1-((8-((2- 氯 -3'-(5-( 二甲基甘胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -2- 基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
此化合物係使用與針對實例 85 ，步驟 5-7 所闡述相似之程序來製備，其中2-(2'-氯-3'-((3-甲醯基-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-4,6-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]噻唑-5-甲酸第三丁基酯替代2-(3'-((3-甲醯基-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-4,6-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]噻唑-5-甲酸第三丁基酯。C36 H37 ClN7 O3 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 682.2；實驗值682.3。實例 90 (R )-1-((8-((2- 氯 -3'-(5-(N - 乙基 -N - 甲基甘胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H - 吡咯并 [3,4-d ] 噻唑 -2- 基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
此化合物係使用與針對實例 85 所闡述相似之程序來製備，其中8-((3-溴-2-氯苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(實例 14 ，步驟 6 )替代步驟 4 中之8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛，且N -乙基-N -甲基甘胺酸替代步驟 7 中之N,N -二甲基甘胺酸。C37 H39 ClN7 O3 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 696.2；實驗值696.3。實例 91 (R )-2-(1-((8-((2- 氯 -3'-(5-( 二甲基甘胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H - 吡咯并 [3,4-d ] 噻唑 -2- 基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 乙酸
此化合物係使用與針對實例 85 所闡述相似之程序來製備，其中8-((3-溴-2-氯苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(實例 14 ，步驟 6 )替代步驟 4 中之8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛，且(R )-2-(吡咯啶-3-基)乙酸(Combi-Blocks，目錄號QE6116)替代步驟 5 中之(R )-吡咯啶-3-甲酸。C37 H39 ClN7 O3 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 696.2；實驗值696.3。實例 92 2-((8-((2- 氯 -3'-(5-( 二甲基甘胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H - 吡咯并 [3,4-d ] 噻唑 -2- 基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 )-2- 氮雜二環 [2.2.1] 庚烷 -5- 甲酸
此化合物係使用與針對實例 85 所闡述相似之程序來製備，其中8-((3-溴-2-氯苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(實例 14 ，步驟 6 )替代步驟 4 中之8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛，且2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-甲酸(Aurora Fine Chemicals，目錄號A30.309.242)替代步驟 5 中之(R )-吡咯啶-3-甲酸。C38 H39 ClN7 O3 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 708.2；實驗值708.3。實例 93 (R )-2-(1-((8-(2- 氯 -3'-(5-(2-( 乙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-5,6- 二氫 -4H - 吡咯并 [3,4-d ] 噻唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 乙酸
此化合物係使用與針對實例 85 所闡述相似之程序來製備，其中8-((3-溴-2-氯苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(實例 14 ，步驟 6 )替代步驟 4 中之8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛，(R )-2-(吡咯啶-3-基)乙酸(Combi-Blocks，目錄號QE6116)替代步驟 5 中之(R )-吡咯啶-3-甲酸且N -乙基-N -甲基甘胺酸替代步驟 7 中之N,N -二甲基甘胺酸。C38 H41 ClN7 O3 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 710.3；實驗值710.3。實例 94 2-((8-(2- 氯 -3'-(5-(2-( 乙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯基 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 )-2- 氮雜二環 [2.2.1] 庚烷 -5- 甲酸
此化合物係使用與針對實例 85 所闡述相似之程序來製備，其中8-((3-溴-2-氯苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(實例 14 ，步驟 6 )替代步驟 4 中之8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛，2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-甲酸(Aurora Fine Chemicals，目錄號A30.309.242)替代步驟 5 中之(R )-吡咯啶-3-甲酸且N -乙基-N -甲基甘胺酸替代步驟 7 中之N,N -二甲基甘胺酸。C39 H41 ClN7 O3 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 722.3；實驗值722.3。實例 95 (R )-1-((8-((2- 氯 -3'-(5-(2-((R )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 乙醯基 )-5,6- 二氫 -4H - 吡咯并 [3,4-d ] 噻唑 -2- 基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 步驟 1 ： (R)-1-((8-((2- 氯 -3'-(5-(2- 氯乙醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -2- 基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
此化合物係使用與針對實例 90 所闡述相似之程序來製備，其中氯乙醯酸替代N -乙基-N -甲基甘胺酸。用MeOH稀釋反應混合物，接著藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，獲得作為TFA鹽之期望產物。C34 H31 Cl2 N6 O3 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 673.2；實驗值673.3。步驟 2 ： (R)-1-((8-((2- 氯 -3'-(5-(2-((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 乙醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -2- 基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
於1打蘭小瓶中將(R )-1-((8-((2-氯-3'-(5-(2-氯乙醯基)-5,6-二氫-4H -吡咯并[3,4-d ]噻唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(5 mg, 8.00 µmol)溶解於乙腈(400 µL)中，獲得黃色溶液。將(R )-吡咯啶-3-醇(Combi-Blocks，目錄號AM-2005：5 mg)及DIPEA (1.5 µl, 8.0 µmol)添加至反應混合物。將反應混合物加熱至60℃。12h後，用MeOH稀釋反應混合物，接著藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)進行純化，獲得作為TFA鹽之期望產物。C38 H39 ClN7 O4 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 724.3；實驗值724.2。實例 96 (R )-1-((8-((2- 氯 -3'-(5-(N -(2- 羥乙基 )-N - 甲基甘胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H - 吡咯并 [3,4-d ] 噻唑 -2- 基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
此化合物係使用與針對實例 95 所闡述相似之程序來製備，以N -(2-羥乙基)-N -甲基胺替代步驟 2 中之(R )-吡咯啶-3-醇。C37 H39 ClN7 O4 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 712.3；實驗值712.3。實例 97 (R )-1-((8-((2- 氯 -3'-(5-(2-((S )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 乙醯基 )-5,6- 二氫 -4H - 吡咯并 [3,4-d ] 噻唑 -2- 基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
此化合物係使用與針對實例 95 所闡述相似之程序來製備，其中(S )-吡咯啶-3-醇(Combi-Blocks，目錄號SS-7948)替代步驟 2 中之(R )-吡咯啶-3-醇。C38 H39 ClN7 O4 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 724.3；實驗值724.3。實例 98 (R )-1-((8-((2- 氯 -3'-(5-(2-(3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 乙醯基 )-5,6- 二氫 -4H - 吡咯并 [3,4-d ] 噻唑 -2- 基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
此化合物係使用與針對實例 95 所闡述相似之程序來製備，其中3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽(Ark Pharm，目錄號AK-25536)替代步驟 2 中之(R )-吡咯啶-3-醇。C37 H37 ClN7 O4 S之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 710.3；實驗值710.3。實例 99 順式 -4-((2-(3'-(3-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯基 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 甲基 ) 環己烷甲酸
此化合物係使用與針對實例 48 所闡述相似之程序來製備，其中(R)-N-(3'-(3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯基-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實例62，步驟2)替代(R )-N -(2-氯-3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-2-甲醯胺。藉由製備型HPLC (pH = 2，乙腈/水+TFA)來純化反應混合物，獲得作為其TFA鹽之期望化合物。C43 H51 N8 O4 之LC-MS計算值(M+H)+ : m/z = 743.4；實驗值743.4。實例 A. PD-1/PD-L1 均相時間解析螢光 (HTRF) 結合分析
分析係在標準黑色384孔聚苯乙烯板中進行，最終體積為20 μL。首先將抑制劑連續稀釋於DMSO中，且接著添加至板孔，之後添加其他反應組分。該分析中DMSO之最終濃度為1%。該等分析係在25℃下於含有0.05% Tween-20及0.1% BSA之PBS緩衝液(pH 7.4)中進行。在C末端具有His標籤之重組人類PD-L1蛋白質(19-238)係購自AcroBiosystems (PD1-H5229)。在C末端具有Fc標籤之重組人類PD-1蛋白質(25-167)亦係購自AcroBiosystems (PD1-H5257)。將PD-L1及PD-1蛋白質稀釋於分析緩衝液中，且將10 μL添加至板孔。將板離心，且將蛋白質與抑制劑一起預培育40分鐘。培育之後，添加10 μL補充有對Fc具有特異性之經銪穴狀化合物標記之抗人類IgG (PerkinElmer-AD0212)及偶聯至SureLight®-別藻藍蛋白(allophycocyanin)之抗His抗體(APC, PerkinElmer-AD0059H)之HTRF檢測緩衝液。離心後，將板在25℃下培育60 min，之後在PHERAstar FS讀板儀(665nm/620nm比)上進行讀取。分析中之最終濃度為- 3 nM PD1、10 nM PD-L1、1 nM銪抗人類IgG及20 nM抗His-別藻藍蛋白。藉由使用GraphPad Prism 5.0軟體來擬合對照活性百分比對抑制劑濃度之對數之曲線來實施IC50 測定。
如實例中所例示之本揭示案之化合物顯示以下範圍內之IC50 值：+ = IC50 ≤ 10 nM；++ = 10 nM ＜ IC50 ≤ 100 nM；+++ = 100 nM ＜ IC50 ≤ 1000 nM。
表1中提供使用實例A中所闡述之PD-1/PD-L1均相時間解析螢光(HTRF)結合分析獲得之實例化合物之數據。表 1
除本文所闡述之彼等修改以外，本發明之各種修改對熟習此項技術者而言自上述說明將變得顯而易見。此等修改亦意欲在隨附申請專利範圍之範圍內。本申請案中所引用之每一參考文獻、包括(但不限於)所有專利、專利申請案及公開案均係以全文引用的方式併入本文中。
無

Claims (63)

  1. 一種式(I)化合物，(I) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： 環A係5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基或C3-14 環烷基，其中該5員至14員雜芳基及該4員至14員雜環烷基各自具有1至4個選自B、P、N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之該P、N或S原子視情況經氧化且一或多個作為環成員之碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1個、2個、3個、4個或5個R6 取代基取代； L係鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-、-C(=S)NR13 -、-NR13 C(=S)-、-C(=NR13 )NR13 -、-NR13 C(=NR13 )-、-C(=NOR13 )NR13 -、-NR13 C(=NOR13 )-、-C(=NCN)NR13 -、-NR13 C(=NCN)-、O、-(CR14 R15 )q -、-(CR14 R15 )q -O-、-O(CR14 R15 )q -、-NR13 -、-(CR14 R15 )q -NR13 -、-NR13 -(CR14 R15 )q -、-CH=CH-、、-SO2 NR13 -、-NR13 SO2 -、-NR13 SO2 NR13 -、-NR13 C(O)O-、-OC(O)NR13 或-NR13 C(O)NR13 -； X係N或CR17 ； R3 係甲基、鹵基、CN或C1-4 鹵烷基； R4 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R5 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R6 、R7 、R17 及R18 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa 、SRa 、NHORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、C(O)NRa S(O)2 Ra 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 、NRa C(=NRa )Ra 、NRa C(O)ORa 、NRa C(O)NRa Ra 、C(=NRa )Ra 、C(=NRa )NRa Ra 、NRa C(=NRa )NRa Ra 、NRa S(O)Ra 、NRa S(O)2 Ra 、NRa S(O)2 NRa Ra 、S(O)Ra 、S(O)NRa Ra 、S(O)2 Ra 、S(O)2 NRa C(O)Ra 、-P(O)Ra Ra 、-P(O)(ORa )(ORa )、-B(OH)2 、-B(ORa )2 及S(O)2 NRa Ra ，其中R6 、R7 、R17 及R18 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至14員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代； 或連接至同一環碳原子之兩個R6 取代基與其所連接之該環碳原子一起形成螺C3-6 環烷基或螺4員至7員雜環烷基，其各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一R13 獨立地係H、C1-6 鹵烷基或C1-6 烷基，其視情況經選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基及-N(C1-4 烷基)2 ； R14 及R15 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基，其中R14 或R15 之該C1-4 烷基、該C1-4 烷氧基、該C1-4 鹵烷基、該C1-4 鹵烷氧基、該C3-6 環烷基、該苯基、該5員至6員雜芳基及該4員至6員雜環烷基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或R14 及R15 與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員或6員環烷基或3員、4員、5員或6員雜環烷基，其各自視情況經1個或2個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 每一Ra 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至14員雜芳基、該4員至14員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 每一Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基、C3-10 環烷基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NH2 、NHORe 、ORe 、SRe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、C(O)NRe S(O)2 Re 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 、NRe C(O)Re 、NRe C(=NRe )Re 、NRe C(O)NRe Re 、NRe C(O)ORe 、C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NOH)NRe Re 、NRe C(=NCN)NRe Re 、S(O)Re 、S(O)NRe Re 、S(O)2 Re 、S(O)2 NRe C(O)Re 、NRe S(O)2 Re 、NRe S(O)2 NRe Re 、-P(O)Re Re 、-P(O)(ORe )(ORe )、-B(OH)2 、-B(ORe )2 及S(O)2 NRe Re ，其中Rd 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C6-10 芳基、該5員至14員雜芳基、該C3-10 環烷基、該4員至14員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Re 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、OH、NH2 、NO2 、NHORc 、ORc 、SRc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、C(O)NRc S(O)2 Rc 、OC(O)Rc 、OC(O)NRc Rc 、C(=NRc )NRc Rc 、NRc C(=NRc )NRc Rc 、NHRc 、NRc Rc 、NRc C(O)Rc 、NRc C(=NRc )Rc 、NRc C(O)ORc 、NRc C(O)NRc Rc 、NRc S(O)Rc 、NRc S(O)2 Rc 、NRc S(O)2 NRc Rc 、S(O)Rc 、S(O)NRc Rc 、S(O)2 Rc 、S(O)2 NRc C(O)Rc 、-P(O)Rc Rc 、-P(O)(ORc )(ORc )、-B(OH)2 、-B(ORc )2 及S(O)2 NRc Rc ；其中Rb 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C1-6 鹵烷氧基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自進一步視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 每一Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rc 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORg 、ORg 、SRg 、C(O)Rg 、C(O)NRg Rg 、C(O)ORg 、C(O)NRg S(O)2 Rg 、OC(O)Rg 、OC(O)NRg Rg 、NHRg 、NRg Rg 、NRg C(O)Rg 、NRg C(=NRg )Rg 、NRg C(O)NRg Rg 、NRg C(O)ORg 、C(=NRg )NRg Rg 、NRg C(=NRg )NRg Rg 、S(O)Rg 、S(O)NRg Rg 、S(O)2 Rg 、S(O)2 NRg C(O)Rg 、NRg S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 NRg Rg 、-P(O)Rg Rg 、-P(O)(ORg )(ORg )、-B(OH)2 、-B(ORg )2 及S(O)2 NRg Rg ；其中Rf 之該C1-4 烷基、該C1-4 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rn 取代基取代； 每一Rn 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORo 、ORo 、SRo 、C(O)Ro 、C(O)NRo Ro 、C(O)ORo 、C(O)NRo S(O)2 Ro 、OC(O)Ro 、OC(O)NRo Ro 、NHRo 、NRo Ro 、NRo C(O)Ro 、NRo C(=NRo )Ro 、NRo C(O)NRo Ro 、NRo C(O)ORo 、C(=NRo )NRo Ro 、NRo C(=NRo )NRo Ro 、S(O)Ro 、S(O)NRo Ro 、S(O)2 Ro 、S(O)2 NRo C(O)Ro 、NRo S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 NRo Ro 、-P(O)Ro Ro 、-P(O)(ORo )(ORo )、-B(OH)2 、-B(ORo )2 及S(O)2 NRo Ro ，其中Rn 之該C1-4 烷基、該C1-4 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 每一Rg 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rg 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rp 取代基取代； 每一Rp 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORr 、ORr 、SRr 、C(O)Rr 、C(O)NRr Rr 、C(O)ORr 、C(O)NRr S(O)2 Rr 、OC(O)Rr 、OC(O)NRr Rr 、NHRr 、NRr Rr 、NRr C(O)Rr 、NRr C(=NRr )Rr 、NRr C(O)NRr Rr 、NRr C(O)ORr 、C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NOH)NRr Rr 、NRr C(=NCN)NRr Rr 、S(O)Rr 、S(O)NRr Rr 、S(O)2 Rr 、S(O)2 NRr C(O)Rr 、NRr S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 NRr Rr 、-P(O)Rr Rr 、-P(O)(ORr )(ORr )、-B(OH)2 、-B(ORr )2 及S(O)2 NRr Rr ，其中Rp 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Ra 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 每一Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1-4 烷基-、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORi 、SRi 、NHORi 、C(O)Ri 、C(O)NRi Ri 、C(O)ORi 、C(O)NRi S(O)2 Ri 、OC(O)Ri 、OC(O)NRi Ri 、NHRi 、NRi Ri 、NRi C(O)Ri 、NRi C(=NRi )Ri 、NRi C(O)NRi Ri 、NRi C(O)ORi 、C(=NRi )NRi Ri 、NRi C(=NRi )NRi Ri 、S(O)Ri 、S(O)NRi Ri 、S(O)2 Ri 、S(O)2 NRi C(O)Ri 、NRi S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 NRi Ri 、-P(O)Ri Ri 、-P(O)(ORi )(ORi )、-B(OH)2 、-B(ORi )2 及S(O)2 NRi Ri ，其中Rh 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-10 環烷基、該4員至7員雜環烷基、該C6-10 芳基、該5員至6員雜芳基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至6員雜芳基)-C1-4 烷基-、該(4員至7員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自進一步視情況由1個、2個或3個經獨立選擇之Rj 取代基取代； 每一Rj 係獨立地選自C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、NHORk 、ORk 、SRk 、C(O)Rk 、C(O)NRk Rk 、C(O)ORk 、C(O)NRk S(O)2 Rk 、OC(O)Rk 、OC(O)NRk Rk 、NHRk 、NRk Rk 、NRk C(O)Rk 、NRk C(=NRk )Rk 、NRk C(O)NRk Rk 、NRk C(O)ORk 、C(=NRk )NRk Rk 、NRk C(=NRk )NRk Rk 、S(O)Rk 、S(O)NRk Rk 、S(O)2 Rk 、S(O)2 NRk C(O)Rk 、NRk S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 NRk Rk 、-P(O)Rk Rk 、-P(O)(ORk )(ORk )、-B(OH)2 、-B(ORk )2 及S(O)2 NRk Rk ，其中Rj 之該C1-4 烷基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5員或6員雜芳基、該4員至7員雜環烷基、該C2-4 烯基、該C2-4 炔基、該C1-4 鹵烷基及該C1-4 鹵烷氧基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或連接至該4員至10員雜環烷基之同一碳原子之兩個Rh 基團與其所連接之該碳原子一起形成C3-6 環烷基或具有1至2個選自O、N或S之雜原子作為環成員之4員至6員雜環烷基； 或任兩個Rc 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Re 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Rg 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Ri 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基或1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Rk 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基或1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Ro 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Rr 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 每一Ri 、Rk 、Ro 或Rr 係獨立地選自H、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-4 烯基及C2-4 炔基，其中Ri 、Rk 、Ro 或Rr 之該C1-4 烷基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5員或6員雜芳基、該4員至7員雜環烷基、該C2-4 烯基及該C2-4 炔基各自視情況經1個、2個或3個Rq 取代基取代； 每一Rq 係獨立地選自鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、-NH-C1-6 烷基、-N(C1-6 烷基)2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基及C3-6 環烷基，其中Rq 之該C1-6 烷基、該苯基、該C3-6 環烷基、該4員至6員雜環烷基及該5員至6員雜芳基各自視情況經1個、2個或3個選自以下之取代基取代：鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、苯基、C3-10 環烷基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基； 下標m係0、1、2或3之整數； 下標n係0、1、2或3之整數； 每一下標q獨立地係1、2、3或4之整數；且 下標s係1、2或3之整數。
  2. 如申請專利範圍第1 項之化合物，其具有式(I)：(I) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： 環A係5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基或C3-14 環烷基，其中該5員至14員雜芳基及該4員至14員雜環烷基各自具有1至4個選自B、P、N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之該P、N或S原子視情況經氧化且一或多個作為環成員之碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1個、2個、3個、4個或5個R6 取代基取代； L係鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-、O、-(CR14 R15 )q -、-(CR14 R15 )q -O-、-O(CR14 R15 )q -、-NR13 -、-(CR14 R15 )q -NR13 -、-NR13 -(CR14 R15 )q -、-CH=CH-、、-SO2 NR13 -、-NR13 SO2 -、-NR13 SO2 NR13 -、-NR13 C(O)O-、-OC(O)NR13 或-NR13 C(O)NR13 -； X係N或CR17 ； R3 係甲基、鹵基、CN或C1-4 鹵烷基； R4 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R5 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R6 、R7 、R17 及R18 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa 、SRa 、NHORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 、NRa C(O)ORa 、NRa C(O)NRa Ra 、C(=NRa )Ra 、C(=NRa )NRa Ra 、NRa C(=NRa )NRa Ra 、NRa S(O)Ra 、NRa S(O)2 Ra 、NRa S(O)2 NRa Ra 、S(O)Ra 、S(O)NRa Ra 、S(O)2 Ra 、-P(O)Ra Ra 、-P(O)(ORa )(ORa )、-B(OH)2 、-B(ORa )2 及S(O)2 NRa Ra ，其中R6 、R7 、R17 及R18 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至14員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代； 或連接至同一環碳原子之兩個R6 取代基與其所連接之該環碳原子一起形成螺C3-6 環烷基或螺4員至7員雜環烷基，其各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一R13 獨立地係H、C1-6 鹵烷基或C1-6 烷基，其視情況經選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基及-N(C1-4 烷基)2 ； R14 及R15 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基，其中R14 或R15 之該C1-4 烷基、該C1-4 烷氧基、該C1-4 鹵烷基、該C1-4 鹵烷氧基、該C3-6 環烷基、該苯基、該5員至6員雜芳基及該4員至6員雜環烷基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或R14 及R15 與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員或6員環烷基或3員、4員、5員或6員雜環烷基，其各自視情況經1個或2個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 每一Ra 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至14員雜芳基、該4員至14員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 每一Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基、C3-10 環烷基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NH2 、NHORe 、ORe 、SRe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 、NRe C(O)Re 、NRe C(O)NRe Re 、NRe C(O)ORe 、C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NOH)NRe Re 、NRe C(=NCN)NRe Re 、S(O)Re 、S(O)NRe Re 、S(O)2 Re 、NRe S(O)2 Re 、NRe S(O)2 NRe Re 、-P(O)Re Re 、-P(O)(ORe )(ORe )、-B(OH)2 、-B(ORe )2 及S(O)2 NRe Re ，其中Rd 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C6-10 芳基、該5員至14員雜芳基、該C3-10 環烷基、該4員至14員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Re 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、OH、NH2 、NO2 、NHORc 、ORc 、SRc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、OC(O)Rc 、OC(O)NRc Rc 、C(=NRc )NRc Rc 、NRc C(=NRc )NRc Rc 、NHRc 、NRc Rc 、NRc C(O)Rc 、NRc C(O)ORc 、NRc C(O)NRc Rc 、NRc S(O)Rc 、NRc S(O)2 Rc 、NRc S(O)2 NRc Rc 、S(O)Rc 、S(O)NRc Rc 、S(O)2 Rc 、-P(O)Rc Rc 、-P(O)(ORc )(ORc )、-B(OH)2 、-B(ORc )2 及S(O)2 NRc Rc ；其中Rb 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C1-6 鹵烷氧基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自進一步視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 每一Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rc 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORg 、ORg 、SRg 、C(O)Rg 、C(O)NRg Rg 、C(O)ORg 、OC(O)Rg 、OC(O)NRg Rg 、NHRg 、NRg Rg 、NRg C(O)Rg 、NRg C(O)NRg Rg 、NRg C(O)ORg 、C(=NRg )NRg Rg 、NRg C(=NRg )NRg Rg 、S(O)Rg 、S(O)NRg Rg 、S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 NRg Rg 、-P(O)Rg Rg 、-P(O)(ORg )(ORg )、-B(OH)2 、-B(ORg )2 及S(O)2 NRg Rg ；其中Rf 之該C1-4 烷基、該C1-4 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rn 取代基取代； 每一Rn 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORo 、ORo 、SRo 、C(O)Ro 、C(O)NRo Ro 、C(O)ORo 、OC(O)Ro 、OC(O)NRo Ro 、NHRo 、NRo Ro 、NRo C(O)Ro 、NRo C(O)NRo Ro 、NRo C(O)ORo 、C(=NRo )NRo Ro 、NRo C(=NRo )NRo Ro 、S(O)Ro 、S(O)NRo Ro 、S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 NRo Ro 、-P(O)Ro Ro 、-P(O)(ORo )(ORo )、-B(OH)2 、-B(ORo )2 及S(O)2 NRo Ro ，其中Rn 之該C1-4 烷基、該C1-4 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 每一Rg 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rg 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rp 取代基取代； 每一Rp 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORr 、ORr 、SRr 、C(O)Rr 、C(O)NRr Rr 、C(O)ORr 、OC(O)Rr 、OC(O)NRr Rr 、NHRr 、NRr Rr 、NRr C(O)Rr 、NRr C(O)NRr Rr 、NRr C(O)ORr 、C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NOH)NRr Rr 、NRr C(=NCN)NRr Rr 、S(O)Rr 、S(O)NRr Rr 、S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 NRr Rr 、-P(O)Rr Rr 、-P(O)(ORr )(ORr )、-B(OH)2 、-B(ORr )2 及S(O)2 NRr Rr ，其中Rp 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Ra 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 每一Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1-4 烷基-、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORi 、SRi 、NHORi 、C(O)Ri 、C(O)NRi Ri 、C(O)ORi 、OC(O)Ri 、OC(O)NRi Ri 、NHRi 、NRi Ri 、NRi C(O)Ri 、NRi C(O)NRi Ri 、NRi C(O)ORi 、C(=NRi )NRi Ri 、NRi C(=NRi )NRi Ri 、S(O)Ri 、S(O)NRi Ri 、S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 NRi Ri 、-P(O)Ri Ri 、-P(O)(ORi )(ORi )、-B(OH)2 、-B(ORi )2 及S(O)2 NRi Ri ，其中Rh 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-10 環烷基、該4員至7員雜環烷基、該C6-10 芳基、該5員至6員雜芳基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至6員雜芳基)-C1-4 烷基-、該(4員至7員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自進一步視情況由1個、2個或3個經獨立選擇之Rj 取代基取代； 每一Rj 係獨立地選自C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、NHORk 、ORk 、SRk 、C(O)Rk 、C(O)NRk Rk 、C(O)ORk 、OC(O)Rk 、OC(O)NRk Rk 、NHRk 、NRk Rk 、NRk C(O)Rk 、NRk C(O)NRk Rk 、NRk C(O)ORk 、C(=NRk )NRk Rk 、NRk C(=NRk )NRk Rk 、S(O)Rk 、S(O)NRk Rk 、S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 NRk Rk 、-P(O)Rk Rk 、-P(O)(ORk )(ORk )、-B(OH)2 、-B(ORk )2 及S(O)2 NRk Rk ，其中Rj 之該C1-4 烷基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5員或6員雜芳基、該4員至7員雜環烷基、該C2-4 烯基、該C2-4 炔基、該C1-4 鹵烷基及該C1-4 鹵烷氧基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或連接至該4員至10員雜環烷基之同一碳原子之兩個Rh 基團與其所連接之該碳原子一起形成C3-6 環烷基或具有1至2個選自O、N或S之雜原子作為環成員之4員至6員雜環烷基； 或任兩個Rc 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Re 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Rg 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Ri 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基或1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Rk 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基或1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Ro 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Rr 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 每一Ri 、Rk 、Ro 或Rr 係獨立地選自H、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-4 烯基及C2-4 炔基，其中Ri 、Rk 、Ro 或Rr 之該C1-4 烷基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5員或6員雜芳基、該4員至7員雜環烷基、該C2-4 烯基及該C2-4 炔基各自視情況經1個、2個或3個Rq 取代基取代； 每一Rq 係獨立地選自鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、-NH-C1-6 烷基、-N(C1-6 烷基)2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基及C3-6 環烷基，其中Rq 之該C1-6 烷基、該苯基、該C3-6 環烷基、該4員至6員雜環烷基及該5員至6員雜芳基各自視情況經1個、2個或3個選自以下之取代基取代：鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、苯基、C3-10 環烷基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基； 下標m係0、1、2或3之整數； 下標n係0、1、2或3之整數； 每一下標q獨立地係1、2、3或4之整數；且 下標s係1、2或3之整數。
  3. 如申請專利範圍第1 項或第2 項之化合物，其具有式(I)：(I) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： 環A係5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基或C3-14 環烷基，其中該5員至14員雜芳基及該4員至14員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之該N或S原子視情況經氧化且一或多個作為環成員之碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1個、2個、3個、4個或5個R6 取代基取代； L係鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-、O、-(CR14 R15 )q -、-(CR14 R15 )q -O-、-O(CR14 R15 )q -、-NR13 -、-(CR14 R15 )q -NR13 -、-NR13 -(CR14 R15 )q -、-CH=CH-、、-SO2 NR13 -、-NR13 SO2 -、-NR13 SO2 NR13 -、-NR13 C(O)O-、-OC(O)NR13 或-NR13 C(O)NR13 -； X係N或CR17 ； R3 係甲基、鹵基、CN或C1-4 鹵烷基； R4 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R5 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R6 、R7 、R17 及R18 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa 、SRa 、NHORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 、NRa C(O)ORa 、NRa C(O)NRa Ra 、C(=NRa )Ra 、C(=NRa )NRa Ra 、NRa C(=NRa )NRa Ra 、NRa S(O)Ra 、NRa S(O)2 Ra 、NRa S(O)2 NRa Ra 、S(O)Ra 、S(O)NRa Ra 、S(O)2 Ra 及S(O)2 NRa Ra ，其中R6 、R7 、R17 及R18 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至14員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代； 或連接至同一環碳原子之兩個R6 取代基與其所連接之該環碳原子一起形成螺C3-6 環烷基或螺4員至7員雜環烷基，其各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一R13 獨立地係H、C1-6 鹵烷基或C1-6 烷基，其視情況經選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基及-N(C1-4 烷基)2 ； R14 及R15 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基，其中R14 或R15 之該C1-4 烷基、該C1-4 烷氧基、該C1-4 鹵烷基、該C1-4 鹵烷氧基、該C3-6 環烷基、該苯基、該5員至6員雜芳基及該4員至6員雜環烷基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或R14 及R15 與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員或6員環烷基或3員、4員、5員或6員雜環烷基，其各自視情況經1個或2個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 每一Ra 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至14員雜芳基、該4員至14員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 每一Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基、C3-10 環烷基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NH2 、NHORe 、ORe 、SRe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 、NRe C(O)Re 、NRe C(O)NRe Re 、NRe C(O)ORe 、C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NOH)NRe Re 、NRe C(=NCN)NRe Re 、S(O)Re 、S(O)NRe Re 、S(O)2 Re 、NRe S(O)2 Re 、NRe S(O)2 NRe Re 及S(O)2 NRe Re ，其中Rd 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C6-10 芳基、該5員至14員雜芳基、該C3-10 環烷基、該4員至14員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Re 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、OH、NH2 、NO2 、NHORc 、ORc 、SRc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、OC(O)Rc 、OC(O)NRc Rc 、C(=NRc )NRc Rc 、NRc C(=NRc )NRc Rc 、NHRc 、NRc Rc 、NRc C(O)Rc 、NRc C(O)ORc 、NRc C(O)NRc Rc 、NRc S(O)Rc 、NRc S(O)2 Rc 、NRc S(O)2 NRc Rc 、S(O)Rc 、S(O)NRc Rc 、S(O)2 Rc 及S(O)2 NRc Rc ；其中Rb 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C1-6 鹵烷氧基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自進一步視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 每一Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rc 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORg 、ORg 、SRg 、C(O)Rg 、C(O)NRg Rg 、C(O)ORg 、OC(O)Rg 、OC(O)NRg Rg 、NHRg 、NRg Rg 、NRg C(O)Rg 、NRg C(O)NRg Rg 、NRg C(O)ORg 、C(=NRg )NRg Rg 、NRg C(=NRg )NRg Rg 、S(O)Rg 、S(O)NRg Rg 、S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 NRg Rg 及S(O)2 NRg Rg ；其中Rf 之該C1-4 烷基、該C1-4 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rn 取代基取代； 每一Rn 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORo 、ORo 、SRo 、C(O)Ro 、C(O)NRo Ro 、C(O)ORo 、OC(O)Ro 、OC(O)NRo Ro 、NHRo 、NRo Ro 、NRo C(O)Ro 、NRo C(O)NRo Ro 、NRo C(O)ORo 、C(=NRo )NRo Ro 、NRo C(=NRo )NRo Ro 、S(O)Ro 、S(O)NRo Ro 、S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 NRo Ro 及S(O)2 NRo Ro ，其中Rn 之該C1-4 烷基、該C1-4 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 每一Rg 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rg 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rp 取代基取代； 每一Rp 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORr 、ORr 、SRr 、C(O)Rr 、C(O)NRr Rr 、C(O)ORr 、OC(O)Rr 、OC(O)NRr Rr 、NHRr 、NRr Rr 、NRr C(O)Rr 、NRr C(O)NRr Rr 、NRr C(O)ORr 、C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NOH)NRr Rr 、NRr C(=NCN)NRr Rr 、S(O)Rr 、S(O)NRr Rr 、S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 NRr Rr 及S(O)2 NRr Rr ，其中Rp 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Ra 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 每一Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1-4 烷基-、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORi 、SRi 、NHORi 、C(O)Ri 、C(O)NRi Ri 、C(O)ORi 、OC(O)Ri 、OC(O)NRi Ri 、NHRi 、NRi Ri 、NRi C(O)Ri 、NRi C(O)NRi Ri 、NRi C(O)ORi 、C(=NRi )NRi Ri 、NRi C(=NRi )NRi Ri 、S(O)Ri 、S(O)NRi Ri 、S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 NRi Ri 及S(O)2 NRi Ri ，其中Rh 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-10 環烷基、該4員至7員雜環烷基、該C6-10 芳基、該5員至6員雜芳基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至6員雜芳基)-C1-4 烷基-、該(4員至7員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自進一步視情況由1個、2個或3個經獨立選擇之Rj 取代基取代； 每一Rj 係獨立地選自C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、NHORk 、ORk 、SRk 、C(O)Rk 、C(O)NRk Rk 、C(O)ORk 、OC(O)Rk 、OC(O)NRk Rk 、NHRk 、NRk Rk 、NRk C(O)Rk 、NRk C(O)NRk Rk 、NRk C(O)ORk 、C(=NRk )NRk Rk 、NRk C(=NRk )NRk Rk 、S(O)Rk 、S(O)NRk Rk 、S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 NRk Rk 及S(O)2 NRk Rk ，其中Rj 之該C1-4 烷基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5員或6員雜芳基、該4員至7員雜環烷基、該C2-4 烯基、該C2-4 炔基、該C1-4 鹵烷基及該C1-4 鹵烷氧基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或連接至該4員至10員雜環烷基之同一碳原子之兩個Rh 基團與其所連接之該碳原子一起形成C3-6 環烷基或具有1至2個選自O、N或S之雜原子作為環成員之4員至6員雜環烷基； 或任兩個Rc 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Re 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Rg 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Ri 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Rk 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Ro 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Rr 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 每一Ri 、Rk 、Ro 或Rr 係獨立地選自H、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-4 烯基及C2-4 炔基，其中Ri 、Rk 、Ro 或Rr 之該C1-4 烷基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5員或6員雜芳基、該4員至7員雜環烷基、該C2-4 烯基及該C2-4 炔基各自視情況經1個、2個或3個Rq 取代基取代； 每一Rq 係獨立地選自鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、-NH-C1-6 烷基、-N(C1-6 烷基)2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基及C3-6 環烷基，其中Rq 之該C1-6 烷基、該苯基、該C3-6 環烷基、該4員至6員雜環烷基及該5員至6員雜芳基各自視情況經1個、2個或3個選自以下之取代基取代：鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、苯基、C3-10 環烷基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基； 下標m係0、1、2或3之整數； 下標n係0、1、2或3之整數； 每一下標q獨立地係1、2、3或4之整數；且 下標s係1、2或3之整數。
  4. 如申請專利範圍第1 項至第3 項中任一項之化合物，其具有式(I)：(I) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： 環A係5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基或C3-1 0 環烷基，其中該5員至10員雜芳基及該4員至11員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之該N或S原子視情況經氧化且一或多個作為環成員之碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之R6 取代基取代； L係鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-、O、-(CR14 R15 )q -、-(CR14 R15 )q -O-、-O(CR14 R15 )q -、-NR13 -、-(CR14 R15 )q -NR13 -、-NR13 -(CR14 R15 )q -、-CH=CH-、、-SO2 NR13 -、-NR13 SO2 -、-NR13 SO2 NR13 -、-NR13 C(O)O-或-NR13 C(O)NR13 -； X係N或CR17 ； R3 係甲基、鹵基、CN或C1-4 鹵烷基； R4 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R5 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R6 、R7 、R17 及R18 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa 、SRa 、NHORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 、NRa C(O)ORa 、NRa C(O)NRa Ra 、C(=NRa )Ra 、C(=NRa )NRa Ra 、NRa C(=NRa )NRa Ra 、NRa S(O)Ra 、NRa S(O)2 Ra 、NRa S(O)2 NRa Ra 、S(O)Ra 、S(O)NRa Ra 、S(O)2 Ra 及S(O)2 NRa Ra ，其中R6 、R7 、R17 及R18 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至14員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代； 每一R13 獨立地係H、C1-6 鹵烷基或C1-6 烷基，其視情況經選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基及-N(C1-4 烷基)2 ； R14 及R15 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基，其中R14 或R15 之該C1-4 烷基、該C1-4 烷氧基、該C1-4 鹵烷基、該C1-4 鹵烷氧基、該C3-6 環烷基、該苯基、該5員至6員雜芳基及該4員至6員雜環烷基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或R14 及R15 與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員或6員環烷基或3員、4員、5員或6員雜環烷基，其各自視情況經1個或2個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 每一Ra 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至14員雜芳基、該4員至14員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 每一Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基、C3-10 環烷基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NH2 、NHORe 、ORe 、SRe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 、NRe C(O)Re 、NRe C(O)NRe Re 、NRe C(O)ORe 、C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NOH)NRe Re 、NRe C(=NCN)NRe Re 、S(O)Re 、S(O)NRe Re 、S(O)2 Re 、NRe S(O)2 Re 、NRe S(O)2 NRe Re 及S(O)2 NRe Re ，其中Rd 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C6-10 芳基、該5員至14員雜芳基、該C3-10 環烷基、該4員至14員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 每一Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Re 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 每一Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、OH、NH2 、NO2 、NHORc 、ORc 、SRc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、OC(O)Rc 、OC(O)NRc Rc 、C(=NRc )NRc Rc 、NRc C(=NRc )NRc Rc 、NHRc 、NRc Rc 、NRc C(O)Rc 、NRc C(O)ORc 、NRc C(O)NRc Rc 、NRc S(O)Rc 、NRc S(O)2 Rc 、NRc S(O)2 NRc Rc 、S(O)Rc 、S(O)NRc Rc 、S(O)2 Rc 及S(O)2 NRc Rc ；其中Rb 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C1-6 鹵烷氧基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自進一步視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 每一Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rc 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 或任兩個Ra 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Rc 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Re 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 每一Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1-4 烷基-、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORi 、SRi 、NHORi 、C(O)Ri 、C(O)NRi Ri 、C(O)ORi 、OC(O)Ri 、OC(O)NRi Ri 、NHRi 、NRi Ri 、NRi C(O)Ri 、NRi C(O)NRi Ri 、NRi C(O)ORi 、C(=NRi )NRi Ri 、NRi C(=NRi )NRi Ri 、S(O)Ri 、S(O)NRi Ri 、S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 NRi Ri 及S(O)2 NRi Ri ，其中Rh 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-10 環烷基、該4員至7員雜環烷基、該C6-10 芳基、該5員至6員雜芳基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至6員雜芳基)-C1-4 烷基-、該(4員至7員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自進一步視情況由1個、2個或3個經獨立選擇之Rj 取代基取代； 每一Rj 係獨立地選自C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、NHORk 、ORk 、SRk 、C(O)Rk 、C(O)NRk Rk 、C(O)ORk 、OC(O)Rk 、OC(O)NRk Rk 、NHRk 、NRk Rk 、NRk C(O)Rk 、NRk C(O)NRk Rk 、NRk C(O)ORk 、C(=NRk )NRk Rk 、NRk C(=NRk )NRk Rk 、S(O)Rk 、S(O)NRk Rk 、S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 NRk Rk 及S(O)2 NRk Rk ，其中Rj 之該C1-4 烷基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5員或6員雜芳基、該4員至6員雜環烷基、該C2-4 烯基、該C2-4 炔基、該C1-4 鹵烷基及該C1-4 鹵烷氧基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； Ri 及Rk 各自係獨立地選自H、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-4 烯基及C2-4 炔基，其中Ri 或Rk 之該C1-4 烷基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5員或6員雜芳基、該4員至7員雜環烷基、該C2-4 烯基及該C2-4 炔基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 每一Rq 係獨立地選自鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、-NH-C1-6 烷基、-N(C1-6 烷基)2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基及C3-6 環烷基，其中Rq 之該C1-6 烷基、該苯基、該C3-6 環烷基、該4員至6員雜環烷基及該5員至6員雜芳基各自視情況經1個、2個或3個選自以下之取代基取代：鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、苯基、C3-10 環烷基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基； 下標m係0、1、2或3之整數； 下標n係0、1、2或3之整數； 每一下標q獨立地係1、2、3或4之整數；且 下標s係1、2或3之整數。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之化合物，其具有式(I)：(I) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： 環A係5員至10員雜芳基、4員至11員雜環烷基、C6-10 芳基或C3-10 環烷基，其中該5員至10員雜芳基及該4員至11員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之該N或S原子視情況經氧化且一或多個作為環成員之碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1個、2個、3個、4個或5個R6 取代基取代； L係鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-、O、-(CR14 R15 )q -、-(CR14 R15 )q -O-、-O(CR14 R15 )q -、-NR13 -、-(CR14 R15 )q -NR13 -、-NR13 -(CR14 R15 )q -、-CH=CH-、、-SO2 NR13 -、-NR13 SO2 -、-NR13 C(O)O-或-NR13 C(O)NR13 -； X係N或CR17 ； R3 係甲基、鹵基、CN或C1-4 鹵烷基； R4 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R5 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R6 、R7 、R17 及R18 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa 、SRa 、NHORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 、NRa C(O)ORa 、NRa C(O)NRa Ra 、C(=NRa )Ra 、C(=NRa )NRa Ra 、NRa C(=NRa )NRa Ra 、NRa S(O)Ra 、NRa S(O)2 Ra 、NRa S(O)2 NRa Ra 、S(O)Ra 、S(O)NRa Ra 、S(O)2 Ra 及S(O)2 NRa Ra ，其中R6 、R7 、R17 及R18 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至14員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個Rb 取代基取代； 或連接至同一環碳原子之兩個R6 取代基與其所連接之該環碳原子一起形成螺C3-6 環烷基或螺4員至7員雜環烷基，其各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一R13 獨立地係H、C1-6 鹵烷基或C1-6 烷基，其視情況經選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基及-N(C1-4 烷基)2 ； R14 及R15 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基，其中R14 或R15 之該C1-4 烷基、該C1-4 烷氧基、該C1-4 鹵烷基、該C1-4 鹵烷氧基、該C3-6 環烷基、該苯基、該5員至6員雜芳基及該4員至6員雜環烷基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或R14 及R15 與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員或6員環烷基或3員、4員、5員或6員雜環烷基，其各自視情況經1個或2個Rq 取代基取代； 每一Ra 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個Rd 取代基取代； 每一Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NH2 、NHORe 、ORe 、SRe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 、NRe C(O)Re 、NRe C(O)NRe Re 、NRe C(O)ORe 、C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NOH)NRe Re 、NRe C(=NCN)NRe Re 、S(O)Re 、S(O)NRe Re 、S(O)2 Re 、NRe S(O)2 Re 、NRe S(O)2 NRe Re 及S(O)2 NRe Re ，其中Rd 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C6-10 芳基、該5員至10員雜芳基、該C3-10 環烷基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Re 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 每一Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、OH、NH2 、NO2 、NHORc 、ORc 、SRc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、OC(O)Rc 、OC(O)NRc Rc 、C(=NRc )NRc Rc 、NRc C(=NRc )NRc Rc 、NHRc 、NRc Rc 、NRc C(O)Rc 、NRc C(O)ORc 、NRc C(O)NRc Rc 、NRc S(O)Rc 、NRc S(O)2 Rc 、NRc S(O)2 NRc Rc 、S(O)Rc 、S(O)NRc Rc 、S(O)2 Rc 及S(O)2 NRc Rc ；其中Rb 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C1-6 鹵烷氧基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自進一步視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 每一Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rc 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個Rf 取代基取代； 每一Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORg 、ORg 、SRg 、C(O)Rg 、C(O)NRg Rg 、C(O)ORg 、OC(O)Rg 、OC(O)NRg Rg 、NHRg 、NRg Rg 、NRg C(O)Rg 、NRg C(O)NRg Rg 、NRg C(O)ORg 、C(=NRg )NRg Rg 、NRg C(=NRg )NRg Rg 、S(O)Rg 、S(O)NRg Rg 、S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 NRg Rg 及S(O)2 NRg Rg ；其中Rf 之該C1-4 烷基、該C1-4 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個Rn 取代基取代； 每一Rn 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORo 、ORo 、SRo 、C(O)Ro 、C(O)NRo Ro 、C(O)ORo 、OC(O)Ro 、OC(O)NRo Ro 、NHRo 、NRo Ro 、NRo C(O)Ro 、NRo C(O)NRo Ro 、NRo C(O)ORo 、C(=NRo )NRo Ro 、NRo C(=NRo )NRo Ro 、S(O)Ro 、S(O)NRo Ro 、S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 NRo Ro 及S(O)2 NRo Ro ，其中Rn 之該C1-4 烷基、該C1-4 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 每一Rg 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rg 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個Rp 取代基取代； 每一Rp 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORr 、ORr 、SRr 、C(O)Rr 、C(O)NRr Rr 、C(O)ORr 、OC(O)Rr 、OC(O)NRr Rr 、NHRr 、NRr Rr 、NRr C(O)Rr 、NRr C(O)NRr Rr 、NRr C(O)ORr 、C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NOH)NRr Rr 、NRr C(=NCN)NRr Rr 、S(O)Rr 、S(O)NRr Rr 、S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 NRr Rr 及S(O)2 NRr Rr ，其中Rp 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-視情況經1個、2個或3個Rq 取代基取代； 或任兩個Ra 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個Rh 取代基取代； 每一Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1-4 烷基-、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORi 、SRi 、NHORi 、C(O)Ri 、C(O)NRi Ri 、C(O)ORi 、OC(O)Ri 、OC(O)NRi Ri 、NHRi 、NRi Ri 、NRi C(O)Ri 、NRi C(O)NRi Ri 、NRi C(O)ORi 、C(=NRi )NRi Ri 、NRi C(=NRi )NRi Ri 、S(O)Ri 、S(O)NRi Ri 、S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 NRi Ri 及S(O)2 NRi Ri ，其中Rh 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-10 環烷基、該4員至7員雜環烷基、該C6-10 芳基、該5員至6員雜芳基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至6員雜芳基)-C1-4 烷基-、該(4員至7員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自進一步視情況由1個、2個或3個Rj 取代基取代； 每一Rj 係獨立地選自C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、CN、NHORk 、ORk 、SRk 、C(O)Rk 、C(O)NRk Rk 、C(O)ORk 、OC(O)Rk 、OC(O)NRk Rk 、NHRk 、NRk Rk 、NRk C(O)Rk 、NRk C(O)NRk Rk 、NRk C(O)ORk 、C(=NRk )NRk Rk 、NRk C(=NRk )NRk Rk 、S(O)Rk 、S(O)NRk Rk 、S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 NRk Rk 及S(O)2 NRk Rk ，其中Rj 之該C1-4 烷基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5員或6員雜芳基、該4員至6員雜環烷基、該C2-4 烯基、該C2-4 炔基、該C1-4 鹵烷基及該C1-4 鹵烷氧基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或連接至該4員至10員雜環烷基之同一碳原子之兩個Rh 基團與其所連接之該碳原子一起形成C3-6 環烷基或具有1至2個選自O、N或S之雜原子作為環成員之4員至6員雜環烷基； 或任兩個Rc 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Re 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Rg 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Ri 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Rk 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Ro 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 或任兩個Rr 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 每一Ri 、Rk 、Ro 或Rr 係獨立地選自H、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-4 烯基及C2-4 炔基，其中Ri 、Rk 、Ro 或Rr 之該C1-4 烷基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5員或6員雜芳基、該4員至7員雜環烷基、該C2-4 烯基及該C2-4 炔基各自視情況經1個、2個或3個Rq 取代基取代； 每一Rq 係獨立地選自鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、-NH-C1-6 烷基、-N(C1-6 烷基)2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基及C3-6 環烷基，其中Rq 之該C1-6 烷基、該苯基、該C3-6 環烷基、該4員至6員雜環烷基及該5員至6員雜芳基各自視情況經1個、2個或3個選自以下之取代基取代：鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、苯基、C3-10 環烷基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基； 下標m係0、1、2或3之整數； 下標n係0、1、2或3之整數； 每一下標q獨立地係1、2、3或4之整數；且 下標s係1、2或3之整數。
  6. 如申請專利範圍第1 項至第5 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： 任兩個Ri 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Rk 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代。
  7. 如申請專利範圍第1 項至第6 項中任一項之化合物，其具有式(Ia)：(Ia) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： R17 係H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ，其中該C1-4 烷基及該C1-4 烷氧基各自視情況經1個或2個獨立地選自CN、鹵基及-C(O)NH2 之取代基取代； R1 及R2 中之一者係-(CR8 R9 )p -NR10 R11 ，且另一者係H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ，其中R1 或R2 之該C1-4 烷基及該C1-4 烷氧基視情況經1個或2個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、-C(O)NH2 、NH2 、-NHC1-4 烷基及-N(C1-4 烷基)2 ； R7 係H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ，其中該C1-4 烷基及該C1-4 烷氧基各自視情況經1個或2個獨立地選自CN、鹵基或-C(O)NH2 之取代基取代； R8 及R9 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基，其中R8 或R9 之該C1-4 烷基、該C1-4 烷氧基、該C1-4 鹵烷基、該C1-4 鹵烷氧基、該C3-6 環烷基、該苯基、該5員至6員雜芳基及該4員至6員雜環烷基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或R8 及R9 與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5員或6員環烷基或4員、5員、6員或7員雜環烷基，其各自視情況經1個或2個Rq 取代基取代； 或R8 及R10 與其所連接之原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其具有0個至1個選自O、N或S之額外雜原子作為環成員，其中由R8 及R10 形成之該4員、5員、6員或7員雜環烷基各自視情況經1個或2個Rq 取代基取代； R10 及R11 係各自獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-6 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、-C(O)Rg 、-C(O)ORg 、-C(O)NRg Rg 、-SO2 Rg 及-SO2 NRg Rg ，其中R10 或R11 之該C1-6 烷基、該C1-6 鹵烷基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-6 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 或R10 及R11 與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7暈、8員、9員、10員或11員雜環烷基，其中該4員至11員雜環烷基各自視情況經1個、2個或3個Rf 取代基取代； R12 係H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ；且 下標p係1、2、3或4之整數。
  8. 如申請專利範圍第1 項至第7 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中(1)當L係-C(O)NH-時，環A不係4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基；(2)當L係鍵時，環A不係[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基；(3)當L係鍵時，環A不係2-苯并噁唑基；且(4)當L係-C(O)NH-時，環A不係2-吡啶基。
  9. 如申請專利範圍第7 項至第8 項中任一項之化合物，其具有式(II)：(II) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
  10. 如申請專利範圍第7 項至第9 項中任一項之化合物，其具有式(IIa)：(IIa) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
  11. 如申請專利範圍第7 項至第10 項中任一項之化合物，其具有式(IIb)：(IIb) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
  12. 如申請專利範圍第7 項至第8 項中任一項之化合物，其具有式(III)：(III) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
  13. 如申請專利範圍第7 項、第8 項及第12 項中任一項之化合物，其具有式(IIIa)：(IIIa) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
  14. 如申請專利範圍第7 項至第8 項、第12 項及第13 項中任一項之化合物，其具有式(IIIb)：(IIIb) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
  15. 如申請專利範圍第7 項至第11 項中任一項之化合物，其具有式(IIc)：(IIc) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： X1 、X2 、X3 、X4 、X5 及X6 各自獨立地係N或CH，條件係X1 、X5 及X6 不同時為N； R13 係H或C1-4 烷基；且 下標r係1、2或3之整數。
  16. 如申請專利範圍第7 項至第11 項及第15 項中任一項之化合物，其具有式(IIc-1)：(IIc-1) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
  17. 如申請專利範圍第7 項至第16 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中R13 係H。
  18. 如申請專利範圍第7 項至第10 項中任一項之化合物，其具有式(IIa-1)：(IIa-1) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： 環A係5員至10員雜芳基、4員至11員雜環烷基或C6-10 芳基，其中該5員至10員雜芳基及該4員至11員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之該N或S原子視情況經氧化且一或多個作為環成員之碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1個、2個或3個R6 取代基取代；L係鍵、-C(O)NH-、-NH-或-OCH2 -，其中該-C(O)NH-鍵聯中之羰基或該-OCH2 -鍵聯中之氧原子連接至環A；且 X係CH或N。
  19. 如申請專利範圍第7 項至第10 項及第18 項中任一項之化合物，其具有式(IIa-2)：(IIa-2) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
  20. 如申請專利範圍第7 項至第10 項中任一項之化合物，其具有式(IId)：(IId) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： R13 係H或C1-4 烷基； R19 係H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-或(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中R18 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該5員至10員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-、該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、該(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個Rb 取代基取代；且 下標t係0、1或2之整數。
  21. 如申請專利範圍第7 項至第10 項及第20 項中任一項之化合物，其具有式(IId-1)：(IId-1) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
  22. 如申請專利範圍第7 項至第10 項中任一項之化合物，其具有式(IIe)：(IIe) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
  23. 如申請專利範圍第7 項至第10 項中任一項之化合物，其具有式(IIf)：(IIf) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
  24. 如申請專利範圍第1 項至第14 項及第17 項至第19 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中環A係選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、及，其中每一下標r係1、2、3、4或5之整數；R16 係C1-6 烷基；且波浪線指示與L之連接點。
  25. 如申請專利範圍第1 項至第14 項及第17 項至第19 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中環A係選自：、、、、、、及，其中每一下標r係1、2或3之整數。
  26. 如申請專利範圍第1 項至第14 項、第17 項至第19 項及第25 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中環A係選自：、、、、、及，其中每一下標r係1、2或3之整數。
  27. 如申請專利範圍第1 項至第26 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中R6 係H、C1-6 烷基、(3-羧基吡咯啶-1-基)甲基、(R)-(3-羧基吡咯啶-1-基)甲基、(S)-(3-羧基吡咯啶-1-基)甲基、(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基、(R)-(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基、(S)-(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基、(2-羥乙基胺基)甲基、(2-羥基-2-甲基丙基胺基)甲基、2-(二甲基胺基)乙醯基、2-(3-羧基氮雜環丁烷-1-基)乙醯基、(R)-2-(3-羧基氮雜環丁烷-1-基)乙醯基、(S)-2-(3-羧基氮雜環丁烷-1-基)乙醯基、2-(2-羧基六氫吡啶-1-基)乙醯基、(R)-2-(2-羧基六氫吡啶-1-基)乙醯基、(S)-2-(2-羧基六氫吡啶-1-基)乙醯基、2-(3-羧基吡咯啶-1-基)乙醯基、(S)-2-(3-羧基吡咯啶-1-基)乙醯基、(R)-2-(3-羧基吡咯啶-1-基)乙醯基、(5-氰基吡啶-3-基)甲氧基、鹵基或CN。
  28. 如申請專利範圍第1 項至第26 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中R6 係(4-羧基環己基)甲基、反式-(4-羧基環己基)甲基、順式-(4-羧基環己基)甲基、1-羧基-2-丙基、(R)-1-羧基-2-丙基、(S)-1-羧基-2-丙基、(4-羧基-4-甲基環己基)甲基、2-吡咯啶基、2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基、2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基、2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基、2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)乙醯基、2-((2-羥乙基)(甲基)胺基)乙醯基、(4-羧基環己基)乙基、4-羧基環己基、4-羧基-4-甲基環己基、二甲基甘胺醯基或N-乙基-N-甲基甘胺醯基。
  29. 如申請專利範圍第1 項至第14 項、第18 項、第19 項及第24 項至第28 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中L係鍵、-NH-、-CH=CH-或-C(O)NH-，其中該-C(O)NH-鍵聯中之羰基連接至環A。
  30. 如申請專利範圍第1 項至第14 項、第18 項、第19 項及第24 項至第28 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中L係-C(O)NH-。
  31. 如申請專利範圍第1 項至第14 項、第18 項、第19 項及第24 項至第28 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中L係-NH-。
  32. 如申請專利範圍第1 項至第14 項、第18 項、第19 項及第24 項至第28 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中L係鍵、-NH-或-C(O)NH-。
  33. 如申請專利範圍第1 項至第10 項、第12 項、第13 項及第24 項至第32 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中下標m係0。
  34. 如申請專利範圍第1 項至第10 項、第12 項、第13 項、第17 項及第24 項至第333 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中下標n係1且R5 係鹵基或C1-4 烷基。
  35. 如申請專利範圍第1 項至第35 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中R3 係甲基、CN或Cl。
  36. 如申請專利範圍第7 項至第10 項、第12 項、第13 項及第17 項至第35 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中R12 係H、鹵基、CN、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基。
  37. 如申請專利範圍第7 項至第10 項、第12 項、第13 項及第17 項至第36 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中R7 係H、鹵基、CN、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基或C1-4 鹵烷氧基，其中R7 之該C1-4 烷基及該C1-4 烷氧基各自視情況經CN取代。
  38. 如申請專利範圍第7 項至第10 項及第17 項至第37 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中R2 係H。
  39. 如申請專利範圍第7 項至第10 項及第17 項至第37 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中R2 、R7 及R12 各自係H。
  40. 如申請專利範圍第1 項至第33 項及第36 項至第39 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中R3 及R5 各自獨立地係鹵基、甲基或CN。
  41. 如申請專利範圍第7 項、第12 項、第13 項、第17 項及第24 項至第40 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中R1 係H。
  42. 如申請專利範圍第7 項至第14 項、第17 項、第18 項及第24 項至第41 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中下標p係1。
  43. 如申請專利範圍第7 項至第14 項、第17 項、第18 項及第24 項至第41 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中R8 及R9 各自係H。
  44. 如申請專利範圍第7 項至第43 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中R10 係H。
  45. 如申請專利範圍第7 項至第44 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中R11 係2-羥乙基、[1-(羥甲基)環丙基]甲基、[1-(羥甲基)環丁基]甲基或2-(二甲基胺基)-2-側氧基-乙基。
  46. 如申請專利範圍第7 項至第44 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中R11 係1-羥基-2-丙基、2-羧乙基或2-羥基環戊基。
  47. 如申請專利範圍第7 項至第43 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中-NR10 R11 係(2-羥乙基)胺基、3-羥基吡咯啶-1-基、(R)-3-羥基吡咯啶-1-基、(S)-3-羥基吡咯啶-1-基、3-羧基吡咯啶-1-基、(R)-3-羧基吡咯啶-1-基、(S)-3-羧基吡咯啶-1-基、3-羧基氮雜環丁烷-1-基、(S)- 3-羧基氮雜環丁烷-1-基、(R)- 3-羧基氮雜環丁烷-1-基、2-羧基-1-六氫吡啶基、(R)-2-羧基-1-六氫吡啶基、(S)-2-羧基-1-六氫吡啶基、2-側氧基噁唑啶-3-基、[1-(羥甲基)環丙基]甲基胺基、[1-(羥甲基)環丁基]甲基胺基、[2-(二甲基胺基)-2-側氧基-乙基]胺基、3-(二甲基胺基羰基)吡咯啶-1-基、(R)-3-(二甲基胺基羰基)吡咯啶-1-基、(S)-3-(二甲基胺基羰基)吡咯啶-1-基、2-羥基丙基胺基、2-羥基-2-甲基丙基胺基或3-甲基-3-羧基吡咯啶-1-基。
  48. 如申請專利範圍第7 項至第43 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中-NR10 R11 係(2-羥乙基)胺基、3-羥基吡咯啶-1-基、3-羧基吡咯啶-1-基、3-羧基氮雜環丁烷-1-基、(S)- 3-羧基氮雜環丁烷-1-基、(R)- 3-羧基氮雜環丁烷-1-基、2-羧基-1-六氫吡啶基、2-側氧基噁唑啶-3-基、[1-(羥甲基)環丙基]甲基胺基、[1-(羥甲基)環丁基]甲基胺基或[2-(二甲基胺基)-2-側氧基-乙基]胺基。
  49. 如申請專利範圍第7 項至第43 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中-NR10 R11 係1-吡咯啶基、(3-羧基-3-甲基)吡咯啶-1-基、(R)-(3-羧基-3-甲基)吡咯啶-1-基、(S)-(3-羧基-3-甲基)吡咯啶-1-基、(1-羥基-2-丙基)胺基、(R)-(1-羥基-2-丙基)胺基、(S)-(1-羥基-2-丙基)胺基、(3-羥基-3-甲基)吡咯啶-1-基、(R)-(3-羥基-3-甲基)吡咯啶-1-基、(S)-(3-羥基-3-甲基)吡咯啶-1-基、(2-羥基環戊基)胺基、((1R,2S)-2-羥基環戊基)胺基、((1R,2R)-2-羥基環戊基)胺基、((1S,2S)-2-羥基環戊基)胺基、((1S,2R)-2-羥基環戊基)胺基、2-羧乙基胺基、3-(羧基甲基)吡咯啶-1-基或5-羧基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基。
  50. 如申請專利範圍第1 項至第14 項、第17 項至第19 項及第27 項至第49 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中環A係2-吡啶基，其視情況經1個、2個、3個或4個經獨立選擇之R6 取代基取代。
  51. 如申請專利範圍第1 項至第10 項、第12 項、第13 項及第17 項至第50 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中X係N或CH。
  52. 如申請專利範圍第1 項之化合物，其係選自： 2-(((8-((2-氯-2'-甲基-3'-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)胺基)乙-1-醇； 1-(((6-(2-氟-3'-(3-((2-羥乙基胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2'-甲基聯苯基-3-基胺甲醯基)吡啶-3-基)甲基)胺基)環丁烷甲酸； (S)-1-((6-((2-氟-3'-((3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺甲醯基)吡啶-3-基)甲基)六氫吡啶-2-甲酸； N-(2-氟-3'-((3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)吡啶甲醯胺； N-(2-氯-3'-((3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)吡啶甲醯胺； N-(2-氯-3'-((3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-5-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶甲醯胺； (R)-1-((8-((2'-氯-3'-(5-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；及 (R)-1-((8-((2'-氯-3'-(5-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸； 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
  53. 如申請專利範圍第1 項之化合物，其係選自： (R )-1-((8-((3'-((3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸； (S )-1-((8-((3'-((3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸； (R )-1-((8-((3'-((3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸； (R )-1-((8-((3'-((3-(((S )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；及 (S )-1-((8-((3'-((3-(((S )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸； 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
  54. 如申請專利範圍第1 項之化合物，其係選自： 1-((8-(2-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基聯苯基-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸； (R )-1-((5-(2-氯-3'-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2'-甲基聯苯基-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸； (R )-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)聯苯基-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸； 1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-((2-羥乙基胺基)甲基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)聯苯基-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸； 1-((8-(2,2'-二氯-3'-(5-((2-羥基-2-甲基丙基胺基)甲基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)聯苯基-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸； 2,2'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3,3'-二基)雙(氮烷二基))雙(1,7-萘啶-8,3-二基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(乙-1-醇)； (3R ,3'R )-1,1'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3,3'-二基)雙(氮烷二基))雙(1,7-萘啶-8,3-二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-3-醇)； (R )-1-((8-(3'-(3-((2-羥乙基胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯基-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇； (3R ,3'R )-1,1'-((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯基]-3,3'-二基)雙(氮烷二基))雙(1,7-萘啶-8,3-二基))雙(亞甲基))雙(吡咯啶-3-醇)； (R )-1-((4-(3'-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯基-3-基胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯啶-3-醇； (R )-1-((8-(3'-(7-((2-羥乙基胺基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯基-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇； (R )-1-((8-(3'-(7-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯基-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇； (R )-1-((8-(3'-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯基-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)-N,N-二甲基吡咯啶-3-甲醯胺 (R )-1-((8-(3'-(7-(((S )-2-羥基丙基胺基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯基-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇； (R )-1-((8-(3'-(5-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)-2,2'-二甲基聯苯基-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸； (R )-1-((8-(3'-(7-(((R )-2-羥基丙基胺基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯基-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇； (R )-1-((8-(3'-(7-((2-羥基-2-甲基丙基胺基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯基-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇； (R )-1-((8-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基聯苯基-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸； (S )-N-(2-氯-3'-(3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2'-甲基聯苯基-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺； (R )-1-((8-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基聯苯基-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸； (R )-1-((8-((2,2'-二甲基-3'-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸； (R )-1-((8-((2,2'-二甲基-3'-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇； (S )-1-((8-((2,2'-二甲基-3'-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇； (R )-2-(二甲基胺基)-1-(2-(3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)乙-1-酮； (S )-2-(二甲基胺基)-1-(2-(3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)乙-1-酮； (R )-1-(2-(2-(3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-側氧基乙基)氮雜環丁烷-3-甲酸； (S )-1-(2-(2-(3'-((3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-甲酸； (R )-1-(2-(2-(3'-((3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-甲酸； (S )-1-(2-(2-(3'-((3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-側氧基乙基)六氫吡啶-2-甲酸； (S )-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-((3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)甲氧基)苄基)六氫吡啶-2-甲酸；及 (R )-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3'-((3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)甲氧基)苄基)吡咯啶-3-甲酸； 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
  55. 如申請專利範圍第1 項之化合物，其係選自： (R )-1-((8-(2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-2-甲醯胺基)聯苯基-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸； (R )-1-((8-(3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二甲基聯苯基-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸； 反式- 4-((2-(2-氯-3'-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2'-甲基聯苯基-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c ]吡啶-5(4H )-基)甲基)環己烷甲酸； 順式- 4-((2-(2-氯-3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2'-甲基聯苯基-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)環己烷甲酸； 順式- 4-((2-(2-氯-2'-甲基-3'-(3-(吡咯啶-1-基甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)聯苯基-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)環己烷甲酸； 反式- 4-((2-(2-氯-3'-(3-(((S )-1-羥基丙-2-基胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2'-甲基聯苯基-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5(4H )-基)甲基)環己烷甲酸； 反式- 4-((2-(2-氯-3'-(3-(((1S,2S)-2-羥基環戊基胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2'-甲基聯苯基-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5(4H )-基)甲基)環己烷甲酸； 反式4-(2-(2-(2-氯-3'-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2'-甲基聯苯基-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5(4H )-基)乙基)環己烷甲酸； 順式4-(2-(2-(2-氯-3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2'-甲基聯苯基-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)環己烷甲酸； 3-(2-(2-氯-3'-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2'-甲基聯苯基-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5(4H )-基)丁酸； 順式4-((2-(2-氯-3'-(3-(((S )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2'-甲基聯苯基-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5(4H )-基)甲基)環己烷甲酸； 順式4-((2-(2-氯-3'-(3-(((R )-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2'-甲基聯苯基-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5(4H )-基)甲基)環己烷甲酸； (R )-4-(2-(2-氯-3'-(3-((3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2'-甲基聯苯基-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5(4H )-基)環己烷甲酸； (S )-4-(2-(2-氯-3'-(3-((3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2'-甲基聯苯基-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5(4H )-基)環己烷甲酸； 反式4-(2-(2-(2-氯-3'-(3-(((R )-1-羥基丙-2-基胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2'-甲基聯苯基-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5(4H )-基)乙基)環己烷甲酸； 反式4-(2-(2-(2-氯-3'-(3-(((S )-1-羥基丙-2-基胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2'-甲基聯苯基-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5(4H )-基)乙基)環己烷甲酸； 反式- 4-(2-(2-(2-氯-3'-(3-(((R )-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2'-甲基聯苯基-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5(4H )-基)乙基)環己烷甲酸； (R )-4-(2-(3'-(3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯基-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5(4H )-基)-1-甲基環己烷甲酸； 反式- 4-(2-(2-(3'-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯基-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5(4H )-基)乙基)環己烷甲酸； (R )-4-(2-(3'-(3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯基-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5(4H )-基)環己烷甲酸； 反式- 4-(2-(2-(2,2'-二氯-3'-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)聯苯基-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5(4H )-基)乙基)環己烷甲酸； 反式4-(2-(2-(2'-氯-3'-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2-甲基聯苯基-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5(4H )-基)乙基)環己烷甲酸； (R )-1-((4-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基聯苯基-3-基胺基)吡啶并[3,2-d ]嘧啶-7-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸 (R )-4-(2-(2-氯-3'-(7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d ]嘧啶-4-基胺基)-2’-甲基聯苯基-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5(4H )-基)-1-甲基環己烷甲酸； 反式4-((2-(2-氯-3'-(7-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d ]嘧啶-4-基胺基)-2'-甲基聯苯基-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ]吡啶-5(4H )-基)甲基)環己烷甲酸； (R )-1-((5-(3'-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯基-3-基胺基)吡啶并[4,3-b ]吡嗪-2-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸； (3R )-1-((8-(2,2'-二甲基-3'-(3-(吡咯啶-2-基)-1,7-萘啶-8-基胺基)聯苯基-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸； (R )-1-((8-(2,2'-二氯-3'-(3-((2-羥乙基胺基)甲基)咪唑并[1,2-a ]吡嗪-8-基胺基)聯苯基-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇； (R )-1-((8-((2,2'-二甲基-3'-((3-(吡咯啶-1-基甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇； (S )-1-((8-((2'-氯-3'-((3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇； (R )-1-((8-((2'-氯-3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸； (R )-1-((8-((2,2'-二氯-3'-((3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-醇； (R )-1-((8-((2,2'-二氯-3'-((3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇； (R )-1-((8-((2,2'-二氯-3'-((3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸； (R )-1-((8-((2-氯-3'-((3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸； (R )-1-((8-((2-氯-3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸； (R )-3-(((8-((2-氯-3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)胺基)丙酸； (R )-1-((8-((2,2'-二氯-3'-((3-(((S )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸； (S )-1-((8-((2,2'-二氯-3'-((3-(((S )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸； (R )-1-((8-((3'-(5-(二甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H -吡咯并[3,4-d ]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸； (R )-1-((8-((3'-(5-(二甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H -吡咯并[3,4-d ]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸； 2-((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)-1-(2-(3'-((3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-4,6-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]噻唑-5-基)乙-1-酮； (R )-1-((8-((3'-(5-(二甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H -吡咯并[3,4-d ]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸； 1-((8-((3'-(5-(二甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H -吡咯并[3,4-d ]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸； (R )-1-((8-((2-氯-3'-(5-(二甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H -吡咯并[3,4-d ]噻唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸； (R )-1-((8-((2-氯-3'-(5-(N -乙基-N -甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H -吡咯并[3,4-d ]噻唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸； (R )-2-(1-((8-((2-氯-3'-(5-(二甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H -吡咯并[3,4-d ]噻唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-基)乙酸； 2-((8-((2-氯-3'-(5-(二甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H -吡咯并[3,4-d ]噻唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-甲酸； (R )-2-(1-((8-(2-氯-3'-(5-(2-(乙基(甲基)胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4H -吡咯并[3,4-d ]噻唑-2-基)-2'-甲基聯苯基-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-基)乙酸； 2-((8-(2-氯-3'-(5-(2-(乙基(甲基)胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2'-甲基聯苯基-3-基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-甲酸； (R )-1-((8-((2-氯-3'-(5-(2-((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基)-5,6-二氫-4H -吡咯并[3,4-d ]噻唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸； (R )-1-((8-((2-氯-3'-(5-(N -(2-羥乙基)-N -甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H -吡咯并[3,4-d ]噻唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸； (R )-1-((8-((2-氯-3'-(5-(2-((S )-3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基)-5,6-二氫-4H -吡咯并[3,4-d ]噻唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸； (R )-1-((8-((2-氯-3'-(5-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)乙醯基)-5,6-二氫-4H -吡咯并[3,4-d ]噻唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸；及 順式-4-((2-(3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯基-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)環己烷甲酸； 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
  56. 如申請專利範圍第1 項至第7 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： 環A係5員至10員雜芳基、4員至11員雜環烷基或C6-10 芳基，其中該5員至10員雜芳基及該4員至11員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之該N或S原子視情況經氧化且一或多個作為環成員之碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1個、2個或3個R6 取代基取代； L係鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-、-(CR14 R15 )q -O-、-O(CR14 R15 )q -、-NR13 -或CH=CH-； X係N或CR17 ，其中R17 係H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH，其中該C1-4 烷基及該C1-4 烷氧基各自視情況經1個或2個獨立地選自CN、鹵基及-C(O)NH2 之取代基取代； R1 及R2 中之一者係-(CR8 R9 )p -NR10 R11 ，且另一者係H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH，其中R1 或R2 之該C1-4 烷基及該C1-4 烷氧基視情況經1個或2個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基及OH； R3 係甲基、鹵基、CN或C1-4 鹵烷基； R4 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基或C1-4 鹵烷基； R5 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH； 每一R6 係獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 或NRa C(O)ORa ，其中R6 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該5員至14員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個Rb 取代基取代； R7 係H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH； R8 及R9 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 及C1-4 鹵烷基； R10 及R11 係各自獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-C(O)Rg 、-C(O)ORg 及-C(O)NRg Rg ，其中R10 或R11 之該C1-6 烷基及該C1-6 鹵烷基各自視情況經1個或2個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 或R10 及R11 與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其中該4員、5員、6員或7員雜環烷基視情況經1個、2個或3個Rh 取代基取代； R12 係H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH； 每一R13 獨立地係H、C1-6 鹵烷基或C1-6 烷基； R14 及R15 係各自獨立地選自H、鹵基或C1-4 烷基； 每一Ra 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個、3個或經獨立選擇之Rd 取代基取代； 每一Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、CN、NH2 、ORe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 及NRe C(O)Re ； 每一Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 每一Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、CN、OH、NH2 、NO2 、ORc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、OC(O)Rc 、OC(O)NRc Rc 、C(=NRc )NRc Rc 、NRc C(=NRc )NRc Rc 、NHRc 、NRc Rc 、NRc C(O)Rc 及NRc C(O)ORc ；其中Rb 之該C1-4 烷基、該C1-4 鹵烷基及該C1-4 鹵烷氧基各自進一步視情況經1個或2個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 每一Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-及C3-10 環烷基-C1-4 烷基-，其中Rc 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-及該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個Rf 取代基取代； 每一Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORg 、C(O)Rg 、C(O)NRg Rg 、C(O)ORg 、OC(O)Rg 、OC(O)NRg Rg 、NHRg 、NRg Rg 、NRg C(O)Rg 及NRg C(O)ORg ； 每一Rg 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 每一Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORi 、C(O)Ri 、C(O)NRi Ri 、C(O)ORi 、OC(O)Ri 、OC(O)NRi Ri 、NHRi 、NRi Ri 、NRi C(O)Ri 及NRi C(O)ORi ，其中Rh 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基及該C2-6 炔基各自進一步視情況由1個、2個或3個Rj 取代基取代； 每一Rj 係獨立地選自C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及CN； 或任兩個Rc 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 每一Ri 係獨立地選自H、C1-4 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-4 烯基及C2-4 炔基； 下標m係0、1或2之整數； 下標n係0、1或2之整數；且 下標p係1、2或3之整數。
  57. 如申請專利範圍第1 項至第7 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： 環A係5員至10員雜芳基或4員至11員雜環烷基，其中該5員至10員雜芳基及該4員至11員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之該N或S原子視情況經氧化且一或多個作為環成員之碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1個、2個或3個R6 取代基取代； L係鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)-、-NR13 -或CH=CH-； X係N或CR17 ，其中R17 係H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH，其中該C1-4 烷基及該C1-4 烷氧基各自視情況經1個或2個獨立地選自CN、鹵基及-C(O)NH2 之取代基取代； R1 及R2 中之一者係-(CR8 R9 )p -NR10 R11 ，且另一者係H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH，其中R1 或R2 之該C1-4 烷基及該C1-4 烷氧基視情況經1個或2個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基及OH； R3 係甲基、鹵基、CN或C1-4 鹵烷基； R4 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基或C1-4 鹵烷基； R5 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH； 每一R6 係獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 或NRa C(O)ORa ，其中R6 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該5員至14員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個Rb 取代基取代； R7 係H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH； R8 及R9 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 及C1-4 鹵烷基； R10 及R11 係各自獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-C(O)Rg 、-C(O)ORg 及-C(O)NRg Rg ，其中R10 或R11 之該C1-6 烷基及該C1-6 鹵烷基各自視情況經1個或2個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 或R10 及R11 與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其中該4員、5員、6員或7員雜環烷基視情況經1個、2個或3個Rh 取代基取代； R12 係H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基或OH； 每一R13 獨立地係H、C1-6 鹵烷基或C1-6 烷基； 每一Ra 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 每一Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、CN、NH2 、ORe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 及NRe C(O)Re ； 每一Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 每一Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、CN、OH、NH2 、NO2 、ORc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、OC(O)Rc 、OC(O)NRc Rc 、C(=NRc )NRc Rc 、NRc C(=NRc )NRc Rc 、NHRc 、NRc Rc 、NRc C(O)Rc 及NRc C(O)ORc ；其中Rb 之該C1-4 烷基、該C1-4 鹵烷基及該C1-4 鹵烷氧基各自進一步視情況經1個或2個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 每一Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-及C3-10 環烷基-C1-4 烷基-，其中Rc 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C6-10 芳基、該C3-10 環烷基、該C6-10 芳基-C1-4 烷基-及該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個Rf 取代基取代； 每一Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORg 、C(O)Rg 、C(O)NRg Rg 、C(O)ORg 、OC(O)Rg 、OC(O)NRg Rg 、NHRg 、NRg Rg 、NRg C(O)Rg 及NRg C(O)ORg ； 每一Rg 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 每一Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORi 、C(O)Ri 、C(O)NRi Ri 、C(O)ORi 、OC(O)Ri 、OC(O)NRi Ri 、NHRi 、NRi Ri 、NRi C(O)Ri 及NRi C(O)ORi ，其中Rh 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基及該C2-6 炔基各自進一步視情況由1個、2個或3個Rj 取代基取代； 每一Rj 係獨立地選自C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及CN； 或任兩個Rc 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 每一Ri 係獨立地選自H、C1-4 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-4 烯基及C2-4 炔基； 下標m係0、1或2之整數； 下標n係0、1或2之整數；且 下標p係1、2或3之整數。
  58. 如申請專利範圍第1 項至第7 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： 環A係5員至10員雜芳基或4員至11員雜環烷基，其中該5員至10員雜芳基及該4員至11員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之該N或S原子視情況經氧化且一或多個作為環成員之碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1個、2個或3個R6 取代基取代； L係鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 -或-NR13 C(O)-； X係CR17 ，其中R17 係H或C1-4 烷基； R1 及R2 中之一者係-(CR8 R9 )p -NR10 R11 ，且另一者係H、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基； R3 係甲基或鹵基； R4 係C1-4 烷基或C1-4 烷氧基； R5 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基或鹵基； 每一R6 係獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中R6 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該5員至14員雜芳基、該4員至10員雜環烷基、該(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個、2個或3個Rb 取代基取代； R7 係H或C1-4 烷基； R8 及R9 係各自獨立地選自H及C1-4 烷基； R10 及R11 係各自獨立地選自H及C1-6 烷基，其視情況經1個或2個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 或R10 及R11 與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其中該4員、5員、6員或7員雜環烷基視情況經1個、2個或3個Rh 取代基取代； R12 係H或C1-4 烷基； 每一R13 獨立地係H或C1-6 烷基； 每一Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、OH、NH2 、C(O)ORc 、NHRc 及NRc Rc ； 每一Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基及C3-10 環烷基-C1-4 烷基-，其中Rc 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-10 環烷基及該C3-10 環烷基-C1-4 烷基-各自視情況經1個或2個Rf 取代基取代； 每一Rf 係獨立地選自C1-4 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、ORg 及C(O)ORg ； 每一Rg 係獨立地選自H及C1-6 烷基； 每一Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORi 及C(O)ORi ； 或任兩個Rc 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； 每一Ri 係獨立地選自H及C1-4 烷基； 下標m係0或1之整數； 下標n係0或1之整數；且 下標p係1或2之整數。
  59. 如申請專利範圍第1 項至第7 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： 環A係5員至10員雜芳基，其中該5員至10員雜芳基具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之該N或S原子視情況經氧化且一或多個作為環成員之碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1個或2個R6 取代基取代； L係鍵、-C(O)NR13 -、-NR13 -或-NR13 C(O)-； X係CR17 ，其中R17 係H； R1 及R2 中之一者係-(CR8 R9 )p -NR10 R11 且另一者係H； R3 係甲基或鹵基； R4 係C1-4 烷基或C1-4 烷氧基； R5 係C1-4 烷基或鹵基； 每一R6 係獨立地選自H、C1-6 烷基及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中R6 之該C1-6 烷基及該(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1個或2個Rb 取代基取代； R7 係H； R8 及R9 係各自獨立地選自H及C1-4 烷基； R10 及R11 係各自獨立地選自H及C1-6 烷基，其視情況經1個或2個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 或R10 及R11 與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其中該4員、5員、6員或7員雜環烷基視情況經1個、2個或3個Rh 取代基取代； R12 係H； R13 係H； 每一Rb 取代基係獨立地選自OH、C(O)ORc 、NHRc 及NRc Rc ； 每一Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C3-10 環烷基，其中Rc 之該C1-6 烷基及該C3-10 環烷基各自視情況經1個或2個Rf 取代基取代； 每一Rf 係獨立地選自ORg 及C(O)ORg ； Rg 係H； 每一Rh 係獨立地選自ORi 及C(O)ORi ； 或任兩個Rc 取代基與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代； Ri 係H； 下標m係0或1之整數； 下標n係0或1之整數；且 下標p係1或2之整數。
  60. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1 項至第59 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
  61. 一種抑制PD-1/PD-L1相互作用之方法，該方法包括向患者投與如申請專利範圍第1 項至第59 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
  62. 一種治療與PD-1/PD-L1相互作用之抑制相關的疾病或病症之方法，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之如申請專利範圍第1 項至第59 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
  63. 刺激及/或增加患者之免疫反應之方法，該方法包括向該有需要之患者投與治療有效量之如申請專利範圍第1 項至第59 項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
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