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TW202504901A - 咪唑并嗒嗪及咪唑并吡啶化合物及其用途 - Google Patents

咪唑并嗒嗪及咪唑并吡啶化合物及其用途 Download PDF

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TW202504901A
TW202504901A TW113128182A TW113128182A TW202504901A TW 202504901 A TW202504901 A TW 202504901A TW 113128182 A TW113128182 A TW 113128182A TW 113128182 A TW113128182 A TW 113128182A TW 202504901 A TW202504901 A TW 202504901A
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alkylene
cycloalkyl
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TW113128182A
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淳 潘
傑若米 洛奇
梅松
何春紅
吳亮星
文清 姚
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美商英塞特公司
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Abstract

本發明揭示式(I)之化合物、使用該等化合物抑制ALK2活性之方法及包含此類化合物之醫藥組成物。該等化合物可用於治療、預防或改善與ALK2活性相關之疾病或病症，諸如癌症。

Description

咪唑并嗒嗪及咪唑并吡啶化合物及其用途
本揭示案提供化合物以及其組成物及使用方法。該等化合物調節活化素受體樣激酶-2 (ALK2)活性並且可用於治療各種疾病，包括癌症。
骨形態發生蛋白(BMP)信號傳導屬於轉型生長因子β (TGF-β)超家族且TGF-β信號傳導配體包括超過25種不同的配體：TGF-β生長及分化因子類、BMP類及活化素類(Activin)。BMP配體之結合引起由兩種組成性活性第II型受體絲胺酸/蘇胺酸激酶(BMPRII、ACTRIIA或ACTRIIB)構成之四聚受體複合物之組裝，並活化兩種第I型受體絲胺酸/蘇胺酸激酶(ALK1、ALK2、ALK3或ALK6)。此外，活化之第I型受體使BMP受體反應性SMAD蛋白質1/5/8磷酸化且與co-SMAD4締合的活化之SMAD1/5/8易位至核以調控基因轉錄。(Ross,S.L.等人, Cell Metabolism 2012, 15, 905-917；Blobe, G.C.等人, New England Journal of Medicine 2000, 342, 1350-1358)。
第I型BMPR激酶活化素A受體(ACVR1)又稱為活化素受體樣激酶-2 (ALK2)。它由配體結合胞外結構域及胞質結構域構成，具有絲胺酸/蘇胺酸特異性。據報導，ALK2可介導多種人類疾病(Massague, J.等人, Cell 2000, 103, 295-309；Taylor, K.R.等人, Cancer Research 2014, 74, 4565-4570)。經顯示，ALK2及ALK3在調控鐵調素(hepcidin)水準及影響慢性病貧血方面起到必不可少的作用(Andriopoulos, B.等人, Nature Genetics 2009 41, 482-487；Steinbicker, A.U.等人, Blood 2011, 118, 4224-4230；Steinbicker, A.U.等人, Blood 2011, 117,4915-4923)。鐵調素係主要在肝細胞中合成的一種較小肽激素且藉由結合至鐵輸出蛋白膜鐵轉運蛋白(FPN1)並誘導其內化及降解來減少十二指腸鐵吸收及單核球/巨噬細胞之鐵輸出(Theurl, I.等人, Haematologica 2011, 96, 1761-1769；Zhao, N.等人, Journal of Clinical Investigation 2013, 123, 2337-2343)。血清鐵調素水準升高將增大網狀內皮系統內之鐵儲存並引起鐵利用率之降低及鐵限制性紅血球生成。鐵調素表現之不當增加在人體中引起嚴重功能性缺鐵性貧血且對於慢性病貧血(ACD)之病理生理學至關重要(Weiss, G.等人, New England Journal of Medicine 2005, 352, 1011-1023)。因此，需要調節ALK2活性之新穎化合物。
本揭示案尤其提供一種式I化合物： I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中組成變數如本文所定義。
本揭示案進一步提供一種醫藥組成物，其包含本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
本揭示案進一步提供抑制ALK2活性之方法，該等方法包括向患者投與本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本揭示案進一步提供治療患者之疾病或病症的方法，該等方法包括向該患者投與治療有效量的本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本揭示案進一步提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備供任何本文所描述之方法使用的藥劑。
化合物
本揭示案提供一種式I化合物： I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1係選自Cy 1、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、鹵基、CN、NO 2、OR a、SR a、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、OC(O)R b、OC(O)NR cR d、NR cR d、NR cC(O)R b、NR cC(O)OR a、NR cC(O)NR cR d、C(=NR e)R b、C(=NOR a)R b、C(=NR e)NR cR d、NR cC(=NR e)NR cR d、NR cS(O)R b、NR cS(O) 2R b、NR cS(O) 2NR cR d、S(O)R b、S(O)NR cR d、S(O) 2R b及S(O) 2NR cR d；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； Cy 1係選自C 3-14環烷基、4-14員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該4-14員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中5-10員雜芳基及4-14員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 3-14環烷基、4-14員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； R 2係選自C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該5-10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中該5-10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R 20之取代基取代； 或R 2上之兩個相鄰R 20取代基連同其所連接之原子一起形成稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環，或稠合C 3-7環烷基環；其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環及稠合C 3-7環烷基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； R 3係選自H、D、鹵基、CN、C 1-6烷基、OR a7及NR c7R d7；其中該C 1-6烷基視情況經1、2或3個獨立地選自R g之取代基取代； R 4係選自H、D、鹵基、CN、C 1-6烷基、OR a8及NR c8R d8；其中該C 1-6烷基視情況經1、2或3個獨立地選自R g之取代基取代； R 5係選自C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該5-10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中該5-10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R 50之取代基取代； 或R 5上之兩個相鄰R 50取代基連同其所連接之原子一起形成稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環，或稠合C 3-7環烷基環；其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環及稠合C 3-7環烷基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； A係N或CR A； R A係選自H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、鹵基、CN、NO 2、OR a12、SR a12、C(O)R b12、C(O)NR c12R d12、C(O)OR a12、OC(O)R b12、OC(O)NR c12R d12、NR c12R d12、NR c12C(O)R b12、NR c12C(O)OR a12、NR c12C(O)NR c12R d12、NR c12S(O)R b12、NR c12S(O) 2R b12、NR c12S(O) 2NR c12R d12、S(O)R b12、S(O)NR c12R d12、S(O) 2R b12及S(O) 2NR c12R d12；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、C(=NR e1)R b1、C(=NOR a1)R b1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 或兩個R 10取代基連同其所連接之碳原子一起形成螺4-7員雜環烷基環，或螺C 3-6環烷基環；其中各螺4-7員雜環烷基環具有至少一個成環碳原子及1、2或3個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各螺4-7員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該螺4-7員雜環烷基環及螺C 3-6環烷基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R 11獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3S(O)R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3及S(O) 2NR c3R d3；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 12之取代基取代； 各R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a5、SR a5、C(O)R b5、C(O)NR c5R d5、C(O)OR a5、NR c5R d5、NR c5C(O)R b5、NR c5C(O)OR a5、NR c5S(O)R b5、NR c5S(O) 2R b5、NR c5S(O) 2NR c5R d5、S(O)R b5、S(O)NR c5R d5、S(O) 2R b5及S(O) 2NR c5R d5；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、C(=NR e2)R b2、C(=NOR a2)R b2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2；其中該4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R 21獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a4、SR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4S(O)R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4及S(O) 2NR c4R d4；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基、5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a6、SR a6、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6、C(O)OR a6、NR c6R d6、NR c6C(O)R b6、NR c6C(O)OR a6、NR c6S(O)R b6、NR c6S(O) 2R b6、NR c6S(O) 2NR c6R d6、S(O)R b6、S(O)NR c6R d6、S(O) 2R b6及S(O) 2NR c6R d6；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 50獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a9、SR a9、C(O)R b9、C(O)NR c9R d9、C(O)OR a9、OC(O)R b9、OC(O)NR c9R d9、NR c9R d9、NR c9C(O)R b9、NR c9C(O)OR a9、NR c9C(O)NR c9R d9、C(=NR e9)R b9、C(=NOR a9)R b9、C(=NR e9)NR c9R d9、NR c9C(=NR e9)NR c9R d9、NR c9S(O)R b9、NR c9S(O) 2R b9、NR c9S(O) 2NR c9R d9、S(O)R b9、S(O)NR c9R d9、S(O) 2R b9及S(O) 2NR c9R d9；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 各R 51獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a10、SR a10、C(O)R b10、C(O)NR c10R d10、C(O)OR a10、NR c10R d10、NR c10C(O)R b10、NR c10C(O)OR a10、NR c10S(O)R b10、NR c10S(O) 2R b10、NR c10S(O) 2NR c10R d10、S(O)R b10、S(O)NR c10R d10、S(O) 2R b10及S(O) 2NR c10R d10；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代； 各R 52獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基、5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a11、SR a11、C(O)R b11、C(O)NR c11R d11、C(O)OR a11、NR c11R d11、NR c11C(O)R b11、NR c11C(O)OR a11、NR c11S(O)R b11、NR c11S(O) 2R b11、NR c11S(O) 2NR c11R d11、S(O)R b11、S(O)NR c11R d11、S(O) 2R b11及S(O) 2NR c11R d11；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R a、R c及R d獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c及R d連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R b獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R e獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R a1、R c1及R d1獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c1及R d1連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R b1獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R e1獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R a2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c2及R d2連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R b2獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R e2獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R a3、R c3及R d3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 12之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c3及R d3連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R 12之取代基取代； 各R b3獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 12之取代基取代； 各R a4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c4及R d4連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R b4獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R a5、R c5及R d5獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c5及R d5連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R g之取代基取代； 各R b5獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R a6、R c6及R d6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c6及R d6連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R g之取代基取代； 各R b6獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R a7、R c7及R d7獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R a8、R c8及R d8獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R a9、R c9及R d9獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c9及R d9連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 各R b9獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 各R e9獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R a10、R c10及R d10獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c10及R d10連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R 52之取代基取代； 各R b10獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代； 各R a11、R c11及R d11獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c11及R d11連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R g之取代基取代； 各R b11獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R a12、R c12及R d12獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c12及R d12連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R b12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代；且 各R g獨立地選自OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷基-C 1-2伸烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷氧基、HO-C 1-3烷氧基、HO-C 1-3烷基、氰基-C 1-3烷基、H 2N-C 1-3烷基、胺基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、硫基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基亞磺醯基、C 1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-6烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基胺基及二(C 1-6烷基)胺基羰基胺基； 其限制條件為： 1) 當Cy 1係C 6-10芳基時，則R 10不為經取代之環丁基；及 2) 式I化合物不為3-(2-苯并呋喃基)-6-氯-7-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒嗪及3-(2-苯并呋喃基)-6-[3-(甲基磺醯基)丙氧基]-7-苯基-咪唑并[1,2-b]嗒嗪。
在一些實施例中，該式I化合物係這樣一種化合物，其中： R 1係選自Cy 1、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、NO 2、OR a、SR a、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、OC(O)R b、OC(O)NR cR d、NR cR d、NR cC(O)R b、NR cC(O)OR a、NR cC(O)NR cR d、C(=NR e)R b、C(=NOR a)R b、C(=NR e)NR cR d、NR cC(=NR e)NR cR d、NR cS(O)R b、NR cS(O) 2R b、NR cS(O) 2NR cR d、S(O)R b、S(O)NR cR d、S(O) 2R b及S(O) 2NR cR d；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； Cy 1係選自C 3-14環烷基、4-14員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該4-14員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中5-10員雜芳基及4-14員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 3-14環烷基、4-14員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； R 2係選自C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該5-10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中該5-10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R 20之取代基取代； 或R 2上之兩個相鄰R 20取代基連同其所連接之原子一起形成稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環，或稠合C 3-7環烷基環；其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環及稠合C 3-7環烷基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； R 3係選自H、D、鹵基、CN、C 1-6烷基、OR a7及NR c7R d7；其中該C 1-6烷基視情況經1、2或3個獨立地選自R g之取代基取代； R 4係選自H、D、鹵基、CN、C 1-6烷基、OR a8及NR c8R d8；其中該C 1-6烷基視情況經1、2或3個獨立地選自R g之取代基取代； R 5係選自C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該5-10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中該5-10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R 50之取代基取代； 或R 5上之兩個相鄰R 50取代基連同其所連接之原子一起形成稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環，或稠合C 3-7環烷基環；其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環及稠合C 3-7環烷基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； A係N或CR A； R A係選自H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、鹵基、CN、NO 2、OR a12、SR a12、C(O)R b12、C(O)NR c12R d12、C(O)OR a12、OC(O)R b12、OC(O)NR c12R d12、NR c12R d12、NR c12C(O)R b12、NR c12C(O)OR a12、NR c12C(O)NR c12R d12、NR c12S(O)R b12、NR c12S(O) 2R b12、NR c12S(O) 2NR c12R d12、S(O)R b12、S(O)NR c12R d12、S(O) 2R b12及S(O) 2NR c12R d12；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 5-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、C(=NR e1)R b1、C(=NOR a1)R b1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1及S(O) 2NR c1R d1；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 或兩個R 10取代基連同其所連接之碳原子一起形成螺4-7員雜環烷基環，或螺C 3-6環烷基環；其中各螺4-7員雜環烷基環具有至少一個成環碳原子及1、2或3個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各螺4-7員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該螺4-7員雜環烷基環及螺C 3-6環烷基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R 11獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3S(O)R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3及S(O) 2NR c3R d3；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 12之取代基取代； 各R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a5、SR a5、C(O)R b5、C(O)NR c5R d5、C(O)OR a5、NR c5R d5、NR c5C(O)R b5、NR c5C(O)OR a5、NR c5S(O)R b5、NR c5S(O) 2R b5、NR c5S(O) 2NR c5R d5、S(O)R b5、S(O)NR c5R d5、S(O) 2R b5及S(O) 2NR c5R d5；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、C(=NR e2)R b2、C(=NOR a2)R b2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2；其中該4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R 21獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a4、SR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4S(O)R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4及S(O) 2NR c4R d4；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基、5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a6、SR a6、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6、C(O)OR a6、NR c6R d6、NR c6C(O)R b6、NR c6C(O)OR a6、NR c6S(O)R b6、NR c6S(O) 2R b6、NR c6S(O) 2NR c6R d6、S(O)R b6、S(O)NR c6R d6、S(O) 2R b6及S(O) 2NR c6R d6；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 50獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a9、SR a9、C(O)R b9、C(O)NR c9R d9、C(O)OR a9、OC(O)R b9、OC(O)NR c9R d9、NR c9R d9、NR c9C(O)R b9、NR c9C(O)OR a9、NR c9C(O)NR c9R d9、C(=NR e9)R b9、C(=NOR a9)R b9、C(=NR e9)NR c9R d9、NR c9C(=NR e9)NR c9R d9、NR c9S(O)R b9、NR c9S(O) 2R b9、NR c9S(O) 2NR c9R d9、S(O)R b9、S(O)NR c9R d9、S(O) 2R b9及S(O) 2NR c9R d9；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 各R 51獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a10、SR a10、C(O)R b10、C(O)NR c10R d10、C(O)OR a10、NR c10R d10、NR c10C(O)R b10、NR c10C(O)OR a10、NR c10S(O)R b10、NR c10S(O) 2R b10、NR c10S(O) 2NR c10R d10、S(O)R b10、S(O)NR c10R d10、S(O) 2R b10及S(O) 2NR c10R d10；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代； 各R 52獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基、5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a11、SR a11、C(O)R b11、C(O)NR c11R d11、C(O)OR a11、NR c11R d11、NR c11C(O)R b11、NR c11C(O)OR a11、NR c11S(O)R b11、NR c11S(O) 2R b11、NR c11S(O) 2NR c11R d11、S(O)R b11、S(O)NR c11R d11、S(O) 2R b11及S(O) 2NR c11R d11；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R a、R c及R d獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c及R d連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R b獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R e獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R a1、R c1及R d1獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c1及R d1連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R b1獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R e1獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R a2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c2及R d2連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R b2獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R e2獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R a3、R c3及R d3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 12之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c3及R d3連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R 12之取代基取代； 各R b3獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 12之取代基取代； 各R a4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c4及R d4連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R b4獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R a5、R c5及R d5獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c5及R d5連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R g之取代基取代； 各R b5獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R a6、R c6及R d6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c6及R d6連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R g之取代基取代； 各R b6獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R a7、R c7及R d7獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R a8、R c8及R d8獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R a9、R c9及R d9獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c9及R d9連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 各R b9獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 各R e9獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R a10、R c10及R d10獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c10及R d10連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R 52之取代基取代； 各R b10獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代； 各R a11、R c11及R d11獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c11及R d11連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R g之取代基取代； 各R b11獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R a12、R c12及R d12獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c12及R d12連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R b12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代；且 各R g獨立地選自OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷基-C 1-2伸烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷氧基、HO-C 1-3烷氧基、HO-C 1-3烷基、氰基-C 1-3烷基、H 2N-C 1-3烷基、胺基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、硫基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基亞磺醯基、C 1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-6烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基胺基及二(C 1-6烷基)胺基羰基胺基。
在一些實施例中，該式I化合物係這樣一種化合物，其中： R 1係選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、C(=NR e)R b、C(=NOR a)R b及C(=NR e)NR cR d，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； R 2係選自C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該5-10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中該5-10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R 20之取代基取代； 或R 2上之兩個相鄰R 20取代基連同其所連接之原子一起形成稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環，或稠合C 3-7環烷基環；其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環及稠合C 3-7環烷基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； R 3係選自H、D、鹵基、CN、C 1-6烷基、OR a7及NR c7R d7；其中該C 1-6烷基視情況經1、2或3個獨立地選自R g之取代基取代； R 4係選自H、D、鹵基、CN、C 1-6烷基、OR a8及NR c8R d8；其中該C 1-6烷基視情況經1、2或3個獨立地選自R g之取代基取代； R 5係選自C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該5-10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中該5-10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R 50之取代基取代； 或R 5上之兩個相鄰R 50取代基連同其所連接之原子一起形成稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環，或稠合C 3-7環烷基環；其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環及稠合C 3-7環烷基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； A係N或CR A； R A係選自H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、鹵基、CN、NO 2、OR a12、SR a12、C(O)R b12、C(O)NR c12R d12、C(O)OR a12、OC(O)R b12、OC(O)NR c12R d12、NR c12R d12、NR c12C(O)R b12、NR c12C(O)OR a12、NR c12C(O)NR c12R d12、NR c12S(O)R b12、NR c12S(O) 2R b12、NR c12S(O) 2NR c12R d12、S(O)R b12、S(O)NR c12R d12、S(O) 2R b12及S(O) 2NR c12R d12；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 5-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、C(=NR e1)R b1、C(=NOR a1)R b1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1及S(O) 2NR c1R d1；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 或兩個R 10取代基連同其所連接之碳原子一起形成螺4-7員雜環烷基環，或螺C 3-6環烷基環；其中各螺4-7員雜環烷基環具有至少一個成環碳原子及1、2或3個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各螺4-7員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該螺4-7員雜環烷基環及螺C 3-6環烷基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R 11獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3S(O)R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3及S(O) 2NR c3R d3；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 12之取代基取代； 各R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a5、SR a5、C(O)R b5、C(O)NR c5R d5、C(O)OR a5、NR c5R d5、NR c5C(O)R b5、NR c5C(O)OR a5、NR c5S(O)R b5、NR c5S(O) 2R b5、NR c5S(O) 2NR c5R d5、S(O)R b5、S(O)NR c5R d5、S(O) 2R b5及S(O) 2NR c5R d5；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、C(=NR e2)R b2、C(=NOR a2)R b2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2；其中該4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R 21獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a4、SR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4S(O)R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4及S(O) 2NR c4R d4；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基、5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a6、SR a6、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6、C(O)OR a6、NR c6R d6、NR c6C(O)R b6、NR c6C(O)OR a6、NR c6S(O)R b6、NR c6S(O) 2R b6、NR c6S(O) 2NR c6R d6、S(O)R b6、S(O)NR c6R d6、S(O) 2R b6及S(O) 2NR c6R d6；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 50獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a9、SR a9、C(O)R b9、C(O)NR c9R d9、C(O)OR a9、OC(O)R b9、OC(O)NR c9R d9、NR c9R d9、NR c9C(O)R b9、NR c9C(O)OR a9、NR c9C(O)NR c9R d9、C(=NR e9)R b9、C(=NOR a9)R b9、C(=NR e9)NR c9R d9、NR c9C(=NR e9)NR c9R d9、NR c9S(O)R b9、NR c9S(O) 2R b9、NR c9S(O) 2NR c9R d9、S(O)R b9、S(O)NR c9R d9、S(O) 2R b9及S(O) 2NR c9R d9；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 各R 51獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a10、SR a10、C(O)R b10、C(O)NR c10R d10、C(O)OR a10、NR c10R d10、NR c10C(O)R b10、NR c10C(O)OR a10、NR c10S(O)R b10、NR c10S(O) 2R b10、NR c10S(O) 2NR c10R d10、S(O)R b10、S(O)NR c10R d10、S(O) 2R b10及S(O) 2NR c10R d10；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代； 各R 52獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基、5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a11、SR a11、C(O)R b11、C(O)NR c11R d11、C(O)OR a11、NR c11R d11、NR c11C(O)R b11、NR c11C(O)OR a11、NR c11S(O)R b11、NR c11S(O) 2R b11、NR c11S(O) 2NR c11R d11、S(O)R b11、S(O)NR c11R d11、S(O) 2R b11及S(O) 2NR c11R d11；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R a、R c及R d獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c及R d連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R b獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R e獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R a1、R c1及R d1獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c1及R d1連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R b1獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R e1獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R a2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c2及R d2連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R b2獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R e2獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R a3、R c3及R d3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 12之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c3及R d3連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R 12之取代基取代； 各R b3獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 12之取代基取代； 各R a4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c4及R d4連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R b4獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R a5、R c5及R d5獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c5及R d5連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R g之取代基取代； 各R b5獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R a6、R c6及R d6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c6及R d6連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R g之取代基取代； 各R b6獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R a7、R c7及R d7獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R a8、R c8及R d8獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R a9、R c9及R d9獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c9及R d9連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 各R b9獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 各R e9獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R a10、R c10及R d10獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c10及R d10連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R 52之取代基取代； 各R b10獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代； 各R a11、R c11及R d11獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c11及R d11連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R g之取代基取代； 各R b11獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R a12、R c12及R d12獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c12及R d12連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R b12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代；且 各R g獨立地選自OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷基-C 1-2伸烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷氧基、HO-C 1-3烷氧基、HO-C 1-3烷基、氰基-C 1-3烷基、H 2N-C 1-3烷基、胺基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、硫基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基亞磺醯基、C 1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-6烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基胺基及二(C 1-6烷基)胺基羰基胺基。
在一些實施例中，R 1係選自Cy 1、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、NO 2、OR a、SR a、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、OC(O)R b、OC(O)NR cR d、NR cR d、NR cC(O)R b、NR cC(O)OR a、NR cC(O)NR cR d、NR cS(O)R b、NR cS(O) 2R b、NR cS(O) 2NR cR d、S(O)R b、S(O)NR cR d、S(O) 2R b及S(O) 2NR cR d；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代。
在一些實施例中，R 1係選自Cy 1、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、OR a、SR a、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、OC(O)R b、OC(O)NR cR d、NR cR d、NR cC(O)R b及NR cC(O)OR a；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代。
在一些實施例中，R 1係選自Cy 1、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、OR a、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、OC(O)R b、NR cR d及NR cC(O)R b；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代。
在一些實施例中，R 1係選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、C(=NR e)R b、C(=NOR a)R b及C(=NR e)NR cR d，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代。
在一些實施例中，R 1係選自Cy 1、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、OR a、C(O)R b、C(O)NR cR d及C(O)OR a；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代。
在一些實施例中，R 1係選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、C(O)R b、C(O)NR cR d及C(O)OR a；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代。
在一些實施例中，R 1係選自C 1-6烷基、CN、C(O)NR cR d、C(O)R b及C(O)OR a；其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代。
在一些實施例中，R 1係選自C 1-6烷基、CN、C(O)NR cR d及C(O)OR a；其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代。
在一些實施例中，R 1係C 1-6烷基。在一些實施例中，R 1係甲基。
在一些實施例中，R 1係C(O)OR a。
在一些實施例中，R 1係C(O)R b。
在一些實施例中，R 1係C(O)NR cR d。
在一些實施例中，R 1係選自甲基、甲氧基羰基、胺甲醯基、氰基、羥基甲基、甲氧基甲基、N-(4-羥基-4-甲基環己基)胺甲醯基(例如N-((1R,4R)-(4-羥基-4-甲基環己基)胺甲醯基)及4-乙氧基羰基-哌嗪-1-基羰基。
在一些實施例中，各R 10係選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代。
在一些實施例中，各R 10係選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a1、C(O)OR a1、NR c1R d1及S(O) 2NR c1R d1；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R 11之取代基取代。
在一些實施例中，各R 10係選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、NR c1R d1及S(O) 2NR c1R d1；其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代。
在一些實施例中，各R 10係選自C 1-6烷基、OR a1及C(O)OR a1；其中該C 1-6烷基視情況經1個或2個獨立地選自R 11之取代基取代。
在一些實施例中，各R 10係C 1-6烷基；其中該C 1-6烷基視情況經1個或2個獨立地選自R 11之取代基取代。
在一些實施例中，各R 10係選自C(O)R b1及C(O)OR a1。在一些實施例中，各R 10係OR a1。在一些實施例中，各R 10係C(O)OR a1。
在一些實施例中，各R 10係選自甲基、OH、甲氧基及乙氧基羰基。
在一些實施例中，兩個R 10取代基連同其所連接之碳原子一起形成螺4-7員雜環烷基環；其中各螺4-7員雜環烷基環具有至少一個成環碳原子及1、2或3個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各螺4-7員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該螺4-7員雜環烷基環視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代。
在一些實施例中，兩個R 10取代基連同其所連接之碳原子一起形成螺C 3-6環烷基環；其中該螺C 3-6環烷基環視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代。
在一些實施例中，各R 11獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、NR c3R d3及NR c3C(O)R b3；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R 12之取代基取代。
在一些實施例中，各R 11獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a3及NR c3R d3；其中該C 1-6烷基視情況經1個或2個獨立地選自R 12之取代基取代。
在一些實施例中，各R 11獨立地選自C 1-6烷基、
在一些實施例中，R 1係Cy 1。
在一些實施例中，Cy 1係C 3-14環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 15之取代基取代。
在一些實施例中，Cy 1係具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子的4-14員雜環烷基；其中該N及S視情況經氧化；其中4-14員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該4-14員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 15之取代基取代。
在一些實施例中，Cy 1係C 6-10芳基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 15之取代基取代。
在一些實施例中，Cy 1係5-10員雜芳基；其中該5-10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中5-10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該5-10員雜芳基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代。
在一些實施例中，R 2係C 6-10芳基，其視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R 20之取代基取代。
在一些實施例中，R 2係5-10員雜芳基；其中該5-10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中該5-10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該5-10員雜芳基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R 20之取代基取代。
在一些實施例中，R 2係選自苯基及5-6員雜芳基；其中該5-6員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中該5-6員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該苯基及5-6員雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R 20之取代基取代。
在一些實施例中，R 2係5-6員雜芳基；其中該5-6員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中該5-6員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該5-6員雜芳基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R 20之取代基取代。
在一些實施例中，R 2係苯基，其視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R 20之取代基取代。
在一些實施例中，R 2係苯基，其視情況經1個或2個獨立地選自R 20之取代基取代。
在一些實施例中，R 2係在對位經R 20取代之苯基。
在一些實施例中，R 2係在間位經R 20取代之苯基。
在一些實施例中，R 2係在鄰位經R 20取代之苯基。
在一些實施例中，R 2係吡唑，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 20之取代基取代。
在一些實施例中，R 2係吡唑，其視情況經1個或2個獨立地選自R 20之取代基取代。
在一些實施例中，R 2係選自苯基及吡唑基；其中該苯基及吡唑基各自視情況經1個或2個獨立地選自R 20之取代基取代。
在一些實施例中，各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代。
在一些實施例中，各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2；其中該4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代。
在一些實施例中，各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、鹵基、NR c2R d2及C(O)NR c2R d2，其中該4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代。
在一些實施例中，各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2；其中該4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代。
在一些實施例中，各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、鹵基、NR c2R d2及C(O)NR c2R d2，其中該4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基及4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代。
在一些實施例中，各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基、苯基、5-6員雜芳基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-6員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基、5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2；其中該4-6員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中該C 1-6烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基、苯基、5-6員雜芳基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-6員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代。
在一些實施例中，各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基、4-6員雜環烷基-C 1-3伸烷基、鹵基、NR c2R d2及C(O)NR c2R d2，其中該4-6員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中該C 1-6烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基及4-6員雜環烷基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代。
在一些實施例中，R 20係C 1-6烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代。
在一些實施例中，R 20係C 3-10環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代。
在一些實施例中，R 20係C 3-6環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代。
在一些實施例中，R 20係4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代，且其中該4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基。
在一些實施例中，R 20係4-6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代，且其中該4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基。
在一些實施例中，R 20係4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代，且其中該4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基。
在一些實施例中，R 20係4-6員雜環烷基-C 1-3伸烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代，且其中該4-6員雜環烷基-C 1-3伸烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基。
在一些實施例中，R 20係鹵基。
在一些實施例中，R 20係NR c2R d2。
在一些實施例中，R 20係C(O)NR c2R d2。
在一些實施例中，R 20係選自氟、哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基、4-甲基-2-側氧基哌嗪-1-基、哌嗪-1-基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基、(2-甲基吡咯啶-1-基)甲基(例如(2-(R)-甲基吡咯啶-1-基)甲基)、四氫-2H-哌喃-4-基、4-羥基環己基及哌啶-4-基甲基。
在一些實施例中，R 20係選自氟、哌嗪基、(2-羥基乙基)哌嗪基、甲基側氧基哌嗪基、甲基哌嗪基、哌嗪羰基、甲基哌嗪羰基、(甲基吡咯啶基)甲基、哌啶基、四氫哌喃基、羥基環己基、哌啶基甲基、羥基哌啶基甲基、氮雜環丁烷基甲基、二氟氮雜環丁烷基甲基、甲基、乙基、異丙基、二甲基胺甲醯基、嗎啉基甲基、甲基嗎啉基甲基、羥基甲基嗎啉基甲基、吡咯啶基甲基、羥基甲基吡咯啶基甲基及(二甲基胺基)甲基。
在一些實施例中，R 20係選自氟、哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基、4-甲基-2-側氧基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、哌嗪-1-基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基、(2-甲基吡咯啶-1-基)甲基(例如(2-(R)-甲基吡咯啶-1-基)甲基)、哌啶-4-基、四氫-2H-哌喃-4-基、4-羥基環己基、哌啶-4-基甲基、(4-羥基哌啶-1-基)甲基、氮雜環丁烷-1-基甲基、(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基、甲基、乙基、異丙基、二甲基胺甲醯基、嗎啉基甲基、(2-甲基嗎啉基)甲基(例如( S)-(2-甲基嗎啉基)甲基)、(2-(羥基甲基)嗎啉基)甲基、吡咯啶-1-基甲基、(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基(例如( S)-(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基))及(二甲基胺基)甲基。
在一些實施例中，R 20係選自氟、哌嗪基、(2-羥基乙基)哌嗪基、甲基側氧基哌嗪基、甲基哌嗪基、哌嗪羰基、甲基哌嗪羰基、(甲基吡咯啶基)甲基、哌啶基、四氫哌喃基、羥基環己基、哌啶基甲基、羥基哌啶基甲基、羥基甲基哌啶基甲基、羥基甲基氮雜環丁烷基甲基、甲基哌嗪基甲基、氮雜環丁烷基甲基、二氟氮雜環丁烷基甲基、甲基、乙基、異丙基、二甲基胺甲醯基、嗎啉基甲基、甲基嗎啉基甲基、羥基甲基嗎啉基甲基、吡咯啶基甲基、羥基甲基吡咯啶基甲基及(二甲基胺基)甲基。
在一些實施例中，R 20係選自氟、哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基、4-甲基-2-側氧基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、哌嗪-1-基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基、(2-甲基吡咯啶-1-基)甲基(例如(2-(R)-甲基吡咯啶-1-基)甲基)、哌啶-4-基、四氫-2H-哌喃-4-基、4-羥基環己基、哌啶-4-基甲基、(4-羥基哌啶-1-基)甲基、(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)甲基、(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、氮雜環丁烷-1-基甲基、(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基、甲基、乙基、異丙基、二甲基胺甲醯基、嗎啉基甲基、(2-甲基嗎啉基)甲基(例如( S)-(2-甲基嗎啉基)甲基)、(2-(羥基甲基)嗎啉基)甲基、吡咯啶-1-基甲基、(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基(例如( S)-(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基))及(二甲基胺基)甲基。
在一些實施例中，各R 21獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR a4、C(O)NR c4R d4及NR c4R d4；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代。
在一些實施例中，各R 21獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR a4、C(O)NR c4R d4及NR c4R d4；其中該C 1-6烷基、C 3-6環烷基及4-6員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代。
在一些實施例中，各R 21獨立地選自C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、鹵基、OR a4及NR c4R d4；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代。
在一些實施例中，各R 21獨立地選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基、鹵基、OR a4及NR c4R d4；其中該C 1-6烷基、C 3-6環烷基及4-6員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代。
在一些實施例中，各R 21獨立地選自C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及OR a4；其中該C 1-6烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代。
在一些實施例中，R 21係C 1-6烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代。
在一些實施例中，R 21係C 3-6環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代。
在一些實施例中，R 21係環己基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代。
在一些實施例中，R 21係4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代。
在一些實施例中，R 21係4-6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代。
在一些實施例中，R 21係OR a4。
在一些實施例中，R 21係NR c4R d4。
在一些實施例中，R 21係鹵基。
在一些實施例中，R 21係選自甲基、OH、2-羥基乙基、哌嗪-1-基、哌啶-4-基及2-甲基吡咯啶-1-基(例如2-(R)-甲基吡咯啶-1-基)。
在一些實施例中，R 21係選自甲基、F、OH、二甲基胺基、羥基-乙基、哌嗪基、哌啶基、甲基吡咯啶基、氮雜環丁烷基、嗎啉基、羥基哌啶基、二氟氮雜環丁烷基、甲基嗎啉基、羥基甲基嗎啉基、羥基甲基吡咯啶基及吡咯啶基。
在一些實施例中，R 21係選自甲基、F、OH、二甲基胺基、2-羥基乙基、哌嗪-1-基、哌啶-4-基、2-甲基吡咯啶-1-基(例如2-(R)-甲基吡咯啶-1-基)、氮雜環丁烷基、嗎啉基、4-羥基哌啶-1-基、3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基、2-甲基嗎啉基、2-(羥基甲基)嗎啉基、3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基及吡咯啶-1-基。
在一些實施例中，R 21係選自甲基、F、OH、二甲基胺基、羥基-乙基、哌嗪基、哌啶基、甲基吡咯啶基、氮雜環丁烷基、嗎啉基、羥基哌啶基、羥基甲基哌啶基、羥基甲基氮雜環丁烷基、甲基哌嗪基、二氟氮雜環丁烷基、甲基嗎啉基、羥基甲基嗎啉基、羥基甲基吡咯啶基及吡咯啶基。
在一些實施例中，R 21係選自甲基、F、OH、二甲基胺基、2-羥基乙基、哌嗪-1-基、哌啶-4-基、2-甲基吡咯啶-1-基(例如2-(R)-甲基吡咯啶-1-基)、氮雜環丁烷基、嗎啉基、4-羥基哌啶-1-基、4-羥基-4-甲基哌啶-1-基、3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基、2-甲基嗎啉基、2-(羥基甲基)嗎啉基、3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基及吡咯啶-1-基。
在一些實施例中，各R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a6及NR c6R d6；其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代。
在一些實施例中，各R 22獨立地選自C 1-6烷基及OR a6；其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代。
在一些實施例中，各R 22獨立地選自鹵基、C 1-6烷基及OR a6；其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代。
在一些實施例中，R 22係C 1-6烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代。在一些實施例中，R 22係OR a6。
在一些實施例中，R 22係OH或甲基。
在一些實施例中，R 22係F、OH或甲基。
在一些實施例中，R 2係選自4-(哌嗪-1-基)苯基、4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基、4-(4-甲基-2-側氧基哌嗪-1-基)苯基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)苯基、4-(哌嗪-1-基羰基)苯基、3-氟-4-((2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)苯基(例如3-氟-4-((2R-甲基吡咯啶-1-基)甲基)苯基)、1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基、1-(4-羥基環己基)-1H-吡唑-4-基及(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基。
在一些實施例中，R 2係選自4-(哌嗪-1-基)苯基、4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基、4-(4-甲基-2-側氧基哌嗪-1-基)苯基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)苯基、4-(哌嗪-1-基羰基)苯基、3-氟-4-((2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)苯基(例如3-氟-4-((2R-甲基吡咯啶-1-基)甲基)苯基)、1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基、(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基、(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基、1-(4-羥基環己基)-1H-吡唑-4-基(例如1-((1R,4R)-4-羥基環己基)-1H-吡唑-4-基)、4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基、1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-異丙基-1H-吡唑-4-基、4-(二甲基胺甲醯基)苯基、4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基、4-(嗎啉基甲基)苯基、4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基、4-((2-甲基嗎啉基)甲基)苯基、4-((2-(羥基甲基)嗎啉基)甲基)苯基、4-((3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)苯基、4-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)苯基及4-((二甲基胺基)甲基)苯基。
在一些實施例中，R 2係選自4-(哌嗪-1-基)苯基、4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基、4-(4-甲基-2-側氧基哌嗪-1-基)苯基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)苯基、4-(哌嗪-1-基羰基)苯基、3-氟-4-((2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)苯基(例如3-氟-4-((2R-甲基吡咯啶-1-基)甲基)苯基)、1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基、(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基、(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基、1-(4-羥基環己基)-1H-吡唑-4-基(例如1-((1R,4R)-4-羥基環己基)-1H-吡唑-4-基)、4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基、1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-異丙基-1H-吡唑-4-基、4-(二甲基胺甲醯基)苯基、4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基、4-(嗎啉基甲基)苯基、4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基、4-((2-甲基嗎啉基)甲基)苯基、4-((2-(羥基甲基)嗎啉基)甲基)苯基、4-((3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)苯基、4-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)苯基、4-((4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基、4-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基、4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基、4-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)苯基及4-((二甲基胺基)甲基)苯基。
在一些實施例中，R 3係選自H、D、鹵基、CN、C 1-6烷基、OR a7及NR c7R d7。
在一些實施例中，R 3係選自H、D、鹵基、CN及C 1-6烷基。
在一些實施例中，R 3係選自H及D。
在一些實施例中，R 3係H。
在一些實施例中，R 4係選自H、D、鹵基、CN、C 1-6烷基、OR a7及NR c7R d7。
在一些實施例中，R 4係選自H、D、鹵基、CN及C 1-6烷基。
在一些實施例中，R 4係選自H及D。
在一些實施例中，R 4係H。
在一些實施例中，R 3及R 4均為H。
在一些實施例中，R 5係C 6-10芳基，其視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R 50之取代基取代。
在一些實施例中，R 5係5-10員雜芳基；其中該5-10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中該5-10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該5-10員雜芳基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R 50之取代基取代。
在一些實施例中，R 5係選自喹啉基、萘啶基、吡啶基及苯基，其中該喹啉基、萘啶基、吡啶基及苯基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 50之取代基取代。
在一些實施例中，R 5係選自1,8-萘啶-4-基、喹啉-4-基、7-(羥基甲基)喹啉-4-基、7-(吡啶-4-基)喹啉-4-基、7-(2-(羥基甲基)吡啶-4-基)喹啉-4-基、7-嗎啉基喹啉-4-基、7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹啉-4-基、7-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)喹啉-4-基、7-(甲基胺甲醯基)喹啉-4-基、7-(吡啶-3-基胺基)喹啉-4-基、7-((3,5-二氟苯基)(羥基)甲基)喹啉-4-基、7-(4-乙醯基哌嗪-1-基)喹啉-4-基、7-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)喹啉-4-基、7-(嗎啉基甲基)喹啉-4-基、7-((2-羥基乙基)胺甲醯基)喹啉-4-基、7-氰基喹啉-4-基、7-(6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)喹啉-4-基、7-(5-乙醯基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)喹啉-4-基(例如7-((1S,4S)-5-乙醯基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)喹啉-4-基)、8-氰基喹啉-5-基、2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基、1-異菸醯基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基及4-胺甲醯基-3-氟苯基。
在一些實施例中，R 5係選自1,8-萘啶-4-基、喹啉-4-基、7-(羥基甲基)喹啉-4-基、7-(吡啶-4-基)喹啉-4-基、7-(2-(羥基甲基)吡啶-4-基)喹啉-4-基、7-嗎啉基喹啉-4-基、7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹啉-4-基、7-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)喹啉-4-基、7-(甲基胺甲醯基)喹啉-4-基、7-(吡啶-3-基胺基)喹啉-4-基、7-((3,5-二氟苯基)(羥基)甲基)喹啉-4-基、7-(4-乙醯基哌嗪-1-基)喹啉-4-基、7-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)喹啉-4-基、7-(嗎啉基甲基)喹啉-4-基、7-((2-羥基乙基)胺甲醯基)喹啉-4-基、7-氰基喹啉-4-基、7-(6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)喹啉-4-基、7-(5-乙醯基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)喹啉-4-基(例如7-((1S,4S)-5-乙醯基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)喹啉-4-基)、8-氰基喹啉-5-基、2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基、1-異菸醯基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、4-胺甲醯基-3-氟苯基、7-(吡啶-2-基)-1,8-萘啶-4-基、7-(嘧啶-2-基)-1,8-萘啶-4-基、7-(吡嗪-2-基)-1,8-萘啶-4-基、7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,8-萘啶-4-基、7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,8-萘啶-4-基、7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,8-萘啶-4-基、7-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1,8-萘啶-4-基、7-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-1,8-萘啶-4-基及7-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,8-萘啶-4-基。
在一些實施例中，各R 50獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a9、C(O)R b9、C(O)NR c9R d9、C(O)OR a9、NR c9R d9、S(O) 2R b9及S(O) 2NR c9R d9；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代。
在一些實施例中，各R 50獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a9、C(O)R b9、C(O)NR c9R d9、C(O)OR a9、NR c9R d9、S(O) 2R b9及S(O) 2NR c9R d9；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代；且其中該4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況經氧化以形成羰基。
在一些實施例中，各R 50獨立地選自C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、鹵基、CN、C(O)R b9、C(O)NR c9R d9及NR c9R d9；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 51之取代基取代。
在一些實施例中，各R 50獨立地選自C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、鹵基、CN、C(O)R b9、C(O)NR c9R d9及NR c9R d9；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2或3獨立地選自R 51之取代基取代；且其中該4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況經氧化以形成羰基。
在一些實施例中，各R 50係C 1-6烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代。
在一些實施例中，各R 50係4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代。
在一些實施例中，各R 50係4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代，其中該4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況經氧化以形成羰基。
在一些實施例中，各R 50獨立地選自5-10員雜芳基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代。
在一些實施例中，各R 50係選自鹵基、CN、OR a9、C(O)R b9、C(O)NR c9R d9、C(O)OR a及NR c9R d9。
在一些實施例中，各R 50係鹵基。
在一些實施例中，各R 50係CN。
在一些實施例中，各R 50係C(O)R b9。
在一些實施例中，各R 50係C(O)NR c9R d9。
在一些實施例中，各R 50係NR c9R d9。
在一些實施例中，各R 50獨立地選自氟、羥基乙基、氰基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、吡啶基、嗎啉基、嗎啉基甲基、吡唑基、6-氧雜螺[3.4]辛基、吡啶基胺基、苯甲基、哌嗪基、哌嗪-1-基羰基、嘧啶基、吡嗪基、(2-羥基乙基)胺甲醯基、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、三唑基、咪唑基及吡嗪基，其中該甲基胺甲醯基、吡啶基、嗎啉基、嗎啉基甲基、吡唑基、6-氧雜螺[3.4]辛基、吡啶基胺基、苯甲基、哌嗪基、哌嗪-1-基羰基、嘧啶基、吡嗪基、(2-羥基乙基)胺甲醯基、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、三唑基、咪唑基及吡嗪基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代。
在一些實施例中，R 50係選自氟、羥基乙基、氰基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、吡啶-4-基、3-羥基甲基吡啶-4-基、4-嗎啉基、4-嗎啉基甲基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、6-氧雜螺[3.4]辛-2-基、吡啶-3-基胺基、(3,5-二氟苯基)(羥基)甲基、4-乙醯基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基羰基、(2-羥基乙基)胺甲醯基、6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基及5-乙醯基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基(例如(1S,4S)-5-乙醯基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)。
在一些實施例中，R 50獨立地選自氟、羥基乙基、氰基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、吡啶-4-基、3-羥基甲基吡啶-4-基、4-嗎啉基、4-嗎啉基甲基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、6-氧雜螺[3.4]辛-2-基、吡啶-3-基胺基、(3,5-二氟苯基)(羥基)甲基、4-乙醯基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基羰基、(2-羥基乙基)胺甲醯基、6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、5-乙醯基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基(例如(1S,4S)-5-乙醯基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)、吡啶-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-2-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、5-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1-乙基-1H-咪唑-4-基及4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基。
在一些實施例中，R 5經至少兩個相鄰R 50取代基取代，該等取代基連同其所連接之原子一起形成稠合5員或6員雜環烷基環；其中該稠合5員或6員雜環烷基環各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各稠合5員或6員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合5員或6員雜環烷基環視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代。
在一些實施例中，R 5經至少兩個相鄰R 50取代基取代，該等取代基連同其所連接之原子一起形成選自以下之稠合雜環烷基環：2,3-二氫二氧雜環己烯；及1-異菸醯基吡咯啶： 2,3-二氫二肟； 1-異菸醯基吡咯啶。
在一些實施例中，R 5係選自吡啶基及苯基，其中該吡啶基及苯基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 50之取代基取代；且
至少兩個相鄰R 50取代基連同其所連接之原子一起形成選自以下之稠合雜環烷基環：2,3-二氫二氧雜環己烯；及1-異菸醯基吡咯啶： 2,3-二氫二肟； 1-異菸醯基吡咯啶。
在一些實施例中，各R 51獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a10、C(O)R b10、C(O)NR c10R d10、C(O)OR a10、NR c10R d10、S(O) 2R b10及S(O) 2NR c10R d10；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代。
在一些實施例中，各R 51獨立地選自C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、OR a10及C(O)R b10；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及C 6-10芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代。
在一些實施例中，各R 51係C 1-6烷基；其中該C 1-6烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代。
在一些實施例中，各R 51係4-10員雜環烷基；其中該4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代。
在一些實施例中，各R 51係C 6-10芳基；其中該C 6-10芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代。在一些實施例中，各R 51係OR a10。
在一些實施例中，各R 51係C(O)R b10。
在一些實施例中，各R 51獨立地選自C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、OH及C(O)R b10；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及C 6-10芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代。
在一些實施例中，各R 51係選自甲基、OH、羥基甲基、羥基乙基、乙醯基、4-嗎啉基、4-甲基哌嗪-1-基、吡啶-3-基、3,5-二氟苯基及吡啶-4-基-羰基。
在一些實施例中，各R 52獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a11及NR c11R d11。
在一些實施例中，各R 52獨立地選自鹵基及OR a11。
在一些實施例中，各R 52獨立地選自鹵基及OH。
在一些實施例中，各R 52係選自氟及OH。
在一些實施例中，A係N。
在一些實施例中，A係CR A且其中R A係選自H、D及C 1-6烷基。
在一些實施例中，A係CH。
在一些實施例中，各R a、R c及R d獨立地選自H、C 1-6烷基、、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基及4-10員雜烷基，其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基及4-10員雜烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代。
在一些實施例中，各R a、R c及R d獨立地選自H、C 1-6烷基及C 3-10環烷基，其中該C 1-6烷基及C 3-10環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代。
在一些實施例中，各R a獨立地選自H及甲基。
在一些實施例中，R a係甲基。
在某一實施例中，R c及R d係H或C 5-6環烷基。
在某一實施例中，R c係H。
在一些實施例中，R d係H或環己基。在一些實施例中，連接至同一N原子之任何R c及R d連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代。在一些實施例中，連接至同一N原子之R c及R d連同其所連接之N原子一起形成5-6員雜環烷基。
在一些實施例中，連接至同一N原子之R c及R d連同其所連接之N原子一起形成哌嗪基。
在一些實施例中，各R b獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。
在一些實施例中，各R b獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及4-10員雜環烷基。
在一些實施例中，各R a1、R c1及R d1獨立地選自H及C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代。
在一些實施例中，R a1係H或C 1-6烷基。
在一些實施例中，R a1係H或甲基。
在一些實施例中，各R b1獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。
在一些實施例中，各R a2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。
在一些實施例中，連接至同一N原子之任何R c2及R d2連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代。
在一些實施例中，連接至同一N原子之R c2及R d2連同其所連接之N原子一起形成5-6員雜環烷基。
在一些實施例中，連接至同一N原子之R c2及R d2連同其所連接之N原子一起形成哌嗪基。
在一些實施例中，各R b2獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。
在一些實施例中，各R a4、R c4及R d4獨立地選自H及C 1-6烷基。
在一些實施例中，各R b4獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。
在一些實施例中，各R a 6、R c6及R d6獨立地選自H及C 1-6烷基。
在一些實施例中，各R a6、R c6及R d6係H。
在一些實施例中，各R a9、R c9及R d9獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代。
在一些實施例中，各R a9、R c9及R d9獨立地選自H、C 1-6烷基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代。
在一些實施例中，連接至同一N原子之任何R c9及R d9連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代。
在一些實施例中，各R b9獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。
在一些實施例中，各R a10、R c10及R d10獨立地選自H及C 1-6烷基。
在一些實施例中，各R b10獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C 1-6烷基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代。
在一些實施例中，各R a11、R c11及R d11獨立地選自H及C 1-6烷基。
在一些實施例中，各R g獨立地選自OH、CN、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、胺基、C 1-6烷基胺基及二(C 1-6烷基)胺基。
在一些實施例中，該化合物係式II之化合物： II 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物係式III之化合物： III 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物係式IVa或式IVb之化合物： Iva                IVb 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物係式Va、式Vb或式Vc之化合物： Va                                                            Vb Vc 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物係式VIa或式VIb之化合物： VIa                                                    VIb 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物係式VIIa、式VIIb、式VIIc或式VIId之化合物： VIIa                                                          VIIb VIIc                                                          VIId 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各X獨立地選自CH、N及CR 50；且 各Y獨立地選自CH及CR 50。
在一些實施例中，該化合物係式VIIIa或式VIIIb之化合物： VIIIa                                                        VIIIb 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各X獨立地選自CH、N及CR 50；且 各Y獨立地選自CH及CR 50。
在一些實施例中，該式I化合物係這樣一種化合物，其中： R 1係選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、CN、OR a、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、NR cR d、S(O) 2R b及S(O) 2NR cR d；其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； R 2係選自C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該5-10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中該5-10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R 20之取代基取代； R 3係選自H、D、鹵基、CN及C 1-6烷基； R 4係選自H、D、鹵基、CN及C 1-6烷基； R 5係選自C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該5-10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中該5-10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R 50之取代基取代； 或R 5上之兩個相鄰R 50取代基連同其所連接之原子一起形成稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環，或稠合C 3-7環烷基環；其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環及稠合C 3-7環烷基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； A係N或CR A； R A係選自H、D及C 1-6烷基； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、NR c1R d1及S(O) 2NR c1R d1；其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R 21獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR a4、C(O)NR c4R d4及NR c4R d4；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a6及NR c6R d6；其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 50獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a9、C(O)R b9、C(O)NR c9R d9、C(O)OR a9、NR c9R d9、S(O) 2R b9及S(O) 2NR c9R d9；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 各R 51獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a10、C(O)R b10、C(O)NR c10R d10、C(O)OR a10、NR c10R d10、S(O) 2R b10及S(O) 2NR c10R d10；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代； 各R 52獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a11及NR c11R d11； 各R a、R c及R d獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c及R d連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R b獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R a1、R c1及R d1獨立地選自H及C 1-6烷基； 各R b1獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R a2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 或連接至同一N原子之任何R c2及R d2連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R b2獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R a4、R c4及R d4獨立地選自H及C 1-6烷基； 各R b4獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R a6、R c6及R d6獨立地選自H及C 1-6烷基； 各R a9、R c9及R d9獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c9及R d9連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 各R b9獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R a10、R c10及R d10獨立地選自H及C 1-6烷基； 各R b10獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C 1-6烷基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代；且 各R a11、R c11及R d11獨立地選自H及C 1-6烷基；且 各R g獨立地選自OH、CN、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、胺基、C 1-6烷基胺基及二(C 1-6烷基)胺基。
在一些實施例中，該式I化合物係這樣一種化合物，其中： R 1係選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、CN、C(O)R b、C(O)NR cR d及C(O)OR a；其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； R 2係選自C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該5-10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中該5-10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R 20之取代基取代； R 3係選自H、D、鹵基、CN及C 1-6烷基； R 4係選自H、D、鹵基、CN及C 1-6烷基； R 5係選自C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該5-10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中該5-10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R 50之取代基取代； 或R 5上之兩個相鄰R 50取代基連同其所連接之原子一起形成稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環，或稠合C 3-7環烷基環；其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環及稠合C 3-7環烷基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； A係N或CR A； R A係選自H、D及C 1-6烷基； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、NR c1R d1及S(O) 2NR c1R d1；其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基、苯基、5-6員雜芳基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-6員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基、5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2；其中該4-6員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中該C 1-6烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基、苯基、5-6員雜芳基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-6員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R 21獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR a4、C(O)NR c4R d4及NR c4R d4；其中該C 1-6烷基、C 3-6環烷基及4-6員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a6及NR c6R d6；其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 50獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a9、C(O)R b9、C(O)NR c9R d9、C(O)OR a9、NR c9R d9、S(O) 2R b9及S(O) 2NR c9R d9；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 各R 51獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a10、C(O)R b10、C(O)NR c10R d10、C(O)OR a10、NR c10R d10、S(O) 2R b10及S(O) 2NR c10R d10；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代； 各R 52獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a11及NR c11R d11； 各R a、R c及R d獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c及R d連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R b獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及4-10員雜環烷基，其中該4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R a1、R c1及R d1獨立地選自H及C 1-6烷基； 各R b1獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R a2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 或連接至同一N原子之任何R c2及R d2連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R b2獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R a4、R c4及R d4獨立地選自H及C 1-6烷基； 各R b4獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R a6、R c6及R d6獨立地選自H及C 1-6烷基； 各R a9、R c9及R d9獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c9及R d9連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 各R b9獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R a10、R c10及R d10獨立地選自H及C 1-6烷基； 各R b10獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C 1-6烷基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代；且 各R a11、R c11及R d11獨立地選自H及C 1-6烷基；且 各R g獨立地選自OH、CN、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、胺基、C 1-6烷基胺基及二(C 1-6烷基)胺基。
在一些實施例中，該式I化合物係這樣一種化合物，其中： R 1係選自C 1-6烷基、CN、C(O)NR cR d及C(O)OR a；其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； R 2係選自C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該5-10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中該5-10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R 20之取代基取代； R 3係H； R 4係H； R 5係選自C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該5-10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中該5-10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R 50之取代基取代； 或R 5上之兩個相鄰R 50取代基連同其所連接之原子一起形成稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環；其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環及稠合C 3-7環烷基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； A係N或CH； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、OR a1及C(O)OR a1；其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、鹵基及C(O)NR c2R d2；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R 21獨立地選自C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及OH；其中該C 1-6烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R 22獨立地選自C 1-6烷基及OH； 各R 50獨立地選自C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、鹵基、CN、C(O)NR c9R d9及NR c9R d9；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 各R 51獨立地選自C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、OH及C(O)R b10；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及C 6-10芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代； 各R 52獨立地選自鹵基及OH； 各R a、R c及R d獨立地選自H、C 1-6烷基及C 3-10環烷基；其中該C 1-6烷基及C 3-10環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c及R d連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R a1獨立地選自H及C 1-6烷基； 各R a2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 或連接至同一N原子之任何R c2及R d2連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R c9及R d9獨立地選自H、C 1-6烷基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c9及R d9連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 各R b10獨立地選自C 1-6烷基及5-6員雜芳基；其中該C 1-6烷基及5-6員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代。
在一些實施例中，該式I化合物係這樣一種化合物，其中： R 1係選自C 1-6烷基、CN、C(O)NR cR d、C(O)R b及C(O)OR a；其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； R 2係選自苯基及5-6員雜芳基；其中該5-6員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中該5-6員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該苯基及5-6員雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R 20之取代基取代； R 3係H； R 4係H； R 5係選自C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該5-10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中該5-10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R 50之取代基取代； 或R 5上之兩個相鄰R 50取代基連同其所連接之原子一起形成稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環；其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環及稠合C 3-7環烷基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； A係N或CH； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、OR a1及C(O)OR a1；其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基、4-6員雜環烷基-C 1-3伸烷基、鹵基、NR c2R d2及C(O)NR c2R d2，其中該4-6員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中該C 1-6烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基及4-6員雜環烷基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代 各R 21獨立地選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基、鹵基、OR a4及NR c4R d4；其中該C 1-6烷基、C 3-6環烷基及4-6員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R 22獨立地選自C 1-6烷基、鹵基及OH； 各R 50獨立地選自C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、鹵基、CN、C(O)NR c9R d9及NR c9R d9；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 各R 51獨立地選自C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、OH及C(O)R b10；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及C 6-10芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代； 各R 52獨立地選自鹵基及OH； 各R a、R c及R d獨立地選自H、C 1-6烷基及C 3-10環烷基；其中該C 1-6烷基及C 3-10環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c及R d連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R b獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及4-10員雜環烷基，其中該4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R a1獨立地選自H及C 1-6烷基； 各R a2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 或連接至同一N原子之任何R c2及R d2連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R a4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 或連接至同一N原子之任何R c4及R d4連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R c9及R d9獨立地選自H、C 1-6烷基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c9及R d9連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 各R b10獨立地選自C 1-6烷基及5-6員雜芳基；其中該C 1-6烷基及5-6員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代。
在一些實施例中，該式I化合物係這樣一種化合物，其中： R 1係選自C 1-6烷基、CN、C(O)NR cR d、C(O)R b及C(O)OR a；其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； R 2係選自苯基及吡唑基；其中該苯基及吡唑基各自視情況經1個或2個獨立地選自R 20之取代基取代； R 3係H； R 4係H； R 5係選自喹啉基、萘啶基、吡啶基及苯基，其中該喹啉基、萘啶基、吡啶基及苯基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 50之取代基取代； 或R 5上之兩個相鄰R 50取代基連同其所連接之原子一起形成稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環；其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環及稠合C 3-7環烷基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； A係N或CH； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、OR a1及C(O)OR a1；其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基、4-6員雜環烷基-C 1-3伸烷基、鹵基、NR c2R d2及C(O)NR c2R d2，其中該4-6員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中該C 1-6烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基及4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R 21獨立地選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基、鹵基、OR a4及NR c4R d4；其中該C 1-6烷基、C 3-6環烷基及4-6員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R 22獨立地選自C 1-6烷基、鹵基及OH； 各R 50獨立地選自C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、鹵基、CN、C(O)NR c9R d9及NR c9R d9；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 各R 51獨立地選自C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、OH及C(O)R b10；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及C 6-10芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代； 各R 52獨立地選自鹵基及OH； 各R a、R c及R d獨立地選自H、C 1-6烷基及C 3-10環烷基；其中該C 1-6烷基及C 3-10環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c及R d連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R b獨立地選自4-6員雜環烷基，其中該4-6員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R a1獨立地選自H及C 1-6烷基； 各R a2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 或連接至同一N原子之任何R c2及R d2連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R a4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 或連接至同一N原子之任何R c4及R d4連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R c9及R d9獨立地選自H、C 1-6烷基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c9及R d9連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 各R b10獨立地選自C 1-6烷基及5-6員雜芳基；其中該C 1-6烷基及5-6員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代。
在一些實施例中，該化合物係式VIa或式VIb之化合物： VIa                                                    VIb 或其醫藥學上可接受之鹽；其中 R 1係選自C 1-6烷基、CN、C(O)NR cR d、C(O)R b及C(O)OR a；其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； R 5係選自喹啉基、萘啶基、吡啶基及苯基，其中該喹啉基、萘啶基、吡啶基及苯基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 50之取代基取代； 或R 5上之兩個相鄰R 50取代基連同其所連接之原子一起形成稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環；其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環及稠合C 3-7環烷基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； A係N或CH； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、OR a1及C(O)OR a1；其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基、4-6員雜環烷基-C 1-3伸烷基、鹵基、NR c2R d2及C(O)NR c2R d2，其中該4-6員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中該C 1-6烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基及4-6員雜環烷基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R 21獨立地選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基、鹵基、OR a4及NR c4R d4；其中該C 1-6烷基、C 3-6環烷基及4-6員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R 22獨立地選自C 1-6烷基、鹵基及OH； 各R 50獨立地選自C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、鹵基、CN、C(O)NR c9R d9及NR c9R d9；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 各R 51獨立地選自C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、OH及C(O)R b10；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及C 6-10芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代； 各R 52獨立地選自鹵基及OH； 各R a、R c及R d獨立地選自H、C 1-6烷基及C 3-10環烷基；其中該C 1-6烷基及C 3-10環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c及R d連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R b獨立地選自4-6員雜環烷基，其中該4-6員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R a1獨立地選自H及C 1-6烷基； 各R a2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 或連接至同一N原子之任何R c2及R d2連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R a4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 或連接至同一N原子之任何R c4及R d4連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R c9及R d9獨立地選自H、C 1-6烷基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c9及R d9連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 各R b10獨立地選自C 1-6烷基及5-6員雜芳基；其中該C 1-6烷基及5-6員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代。
在一些實施例中，本揭示案提供式VIIa、式VIIb、式VIIc或式VIId之化合物： VIIa                                                          VIIb VIIc                                                          VIId 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各X獨立地選自CH、N及CR 50； 各Y獨立地選自CH及CR 50； R 1係選自C 1-6烷基、CN、C(O)NR cR d、C(O)R b及C(O)OR a；其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； A係N或CH； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、OR a1及C(O)OR a1；其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、鹵基、NR c2R d2及C(O)NR c2R d2，其中該4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基及4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R 21獨立地選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基、4-10員雜環烷基、鹵基、OR a4及NR c4R d4；其中該C 1-6烷基、C 3-6環烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R 22獨立地選自C 1-6烷基、鹵基及OH； 各R 50獨立地選自C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、鹵基、CN、C(O)NR c9R d9及NR c9R d9；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 或R 5上之兩個相鄰R 50取代基連同其所連接之原子一起形成稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環；其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環及稠合C 3-7環烷基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 各R 51獨立地選自C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、OH及C(O)R b10；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及C 6-10芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代； 各R 52獨立地選自鹵基及OH； 各R a、R c及R d獨立地選自H、C 1-6烷基及C 3-10環烷基；其中該C 1-6烷基及C 3-10環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c及R d連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R b獨立地選自4-6員雜環烷基，其中該4-6員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R a1獨立地選自H及C 1-6烷基； 各R a2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 或連接至同一N原子之任何R c2及R d2連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R a4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 或連接至同一N原子之任何R c4及R d4連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R c9及R d9獨立地選自H、C 1-6烷基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c9及R d9連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 各R b10獨立地選自C 1-6烷基及5-6員雜芳基；其中該C 1-6烷基及5-6員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代。
在一些實施例中，該化合物係式VIIa之化合物。在一些實施例中，該化合物係式VIIb之化合物。在一些實施例中，該化合物係式VIIc之化合物。在一些實施例中，該化合物係式VIId之化合物。
本揭示案進一步提供一種醫藥組成物，其包含本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
本揭示案進一步提供抑制ALK2活性之方法，其中該方法包括向患者投與治療有效量的本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本揭示案進一步提供治療與抑制ALK2相互作用相關之疾病或病症的方法，其中該方法包括向有需要之患者投與治療有效量的本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本揭示案進一步提供治療患者之癌症的方法，其中該方法包括向該患者投與治療有效量的本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本揭示案進一步提供治療患者之骨髓增生性疾病的方法，其中該方法包括向該患者投與治療有效量的本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及魯索替尼(ruxolitinib)或其醫藥學上可接受之鹽。
亦應理解，為清楚起見而在獨立實施例情形中描述的本揭示案之某些特徵亦可組合提供於單一實施例中(同時該等實施例意欲組合就如同以多種獨立形式書寫一般)。相反，為簡潔起見而在單一實施例情形中描述的本揭示案之各種特徵亦可獨立地或以任何適合子組合提供。因此，預期描述為式(I)化合物之實施例的特徵可組合成任何適合的組合。
在本說明書各處，化合物之某些特徵係以群組或範圍揭示。尤其預期此類揭示內容包括該等群組及範圍各成員之每一個別子組合。舉例而言，術語「C 1-6烷基」特定地意欲獨立地揭示(但不限於)甲基、乙基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基及C 6烷基。
術語「n員」(其中n係整數)典型地描述一個部分中成環原子之數量，其中成環原子之數量係n。舉例而言，哌啶基係6員雜環烷基環之實例，吡唑基係5員雜芳基環之實例，吡啶基係6員雜芳基環之實例且1,2,3,4-四氫萘係10員環烷基之實例。
在本說明書各處，可描述定義二價連接基團之變數。特定地預期每一連接取代基包括該連接取代基之正向及反向形式。舉例而言，-NR(CR'R'') n-包括-NR(CR'R'') n-及-(CR'R'') nNR-且意欲獨立地揭示該等形式中之每一種。在結構需要連接基團之情況下，關於該基團所列之馬庫西變數(Markush variable)應理解為連接基團。舉例而言，若該結構需要連接基團且關於該變數之馬庫西群組定義列出「烷基」或「芳基」，則應理解，「烷基」或「芳基」分別表示連接性伸烷基或伸芳基。
術語「經取代」意味著一個原子或原子團在形式上將氫置換為「取代基」連接至另一基團。除非另外指示，否則術語「經取代」係指任何水準之取代，例如單取代、二取代、三取代、四取代或五取代，只要此類取代係容許的。該等取代基係獨立地選擇，且取代可在任何化學上可接近之位置。應理解，在給定原子處之取代受價態限制。應理解，在給定原子處之取代產生化學式穩定之分子。短語「視情況經取代」意謂未經取代或經取代。術語「經取代」意味著氫原子經移除且經取代基置換。單個二價取代基，例如側氧基，可置換兩個氫原子。
術語「C n-m」指示包括終點在內之範圍，其中n及m係整數且指示碳原子之數量。實例包括C 1-4、C 1-6及類似形式。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烷基」係指直鏈或分支鏈飽和烴基。術語「C n-m烷基」係指具有n至m個碳原子之烷基。烷基在形式上對應於一個C-H鍵經烷基與化合物其餘部分之連接點置換的烷烴。在一些實施例中，烷基含有1至6個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子或1至2個碳原子。烷基部分之實例包括但不限於化學基團，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、高級同系物，諸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及類似基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵的對應於烷基之直鏈或分支鏈烴基。烯基在形式上對應於一個C-H鍵經烯基與化合物其餘部分之連接點置換的烯烴。術語「C n-m烯基」係指具有n至m個碳之烯基。在一些實施例中，烯基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。例示性烯基包括但不限於乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、第二丁烯基及類似基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「炔基」係指具有一或多個碳-碳參鍵的對應於烷基之直鏈或分支鏈烴基。炔基在形式上對應於一個C-H鍵經炔基與化合物其餘部分之連接點置換的炔烴。術語「C n-m炔基」係指具有n至m個碳之炔基。例示性炔基包括但不限於乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及類似基團。在一些實施例中，炔基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。
單獨或與其他術語組合使用之術語「伸烷基」係指二價烷基連接基團。伸烷基在形式上對應於兩個C-H鍵經伸烷基與化合物其餘部分之連接點置換的烷烴。術語「C n-m伸烷基」係指具有n至m個碳原子之伸烷基。伸烷基之實例包括但不限於乙-1,2-二基、乙-1,1-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丙-1,1-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-甲基-丙-1,3-二基及類似基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烷氧基」係指式-O-烷基之基團，其中該烷基如上文所定義。術語「C n-m烷氧基」係指烷基具有n至m個碳的烷氧基。例示性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)、第三丁氧基及類似基團。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
單獨或與其他術語組合使用之術語「伸烷氧基」係指二價烷氧基連接基團。伸烷氧基在形式上對應於式-O-烷基之基團，其中C-H鍵經伸烷氧基與化合物其餘部分之連接點置換。術語「C n-m伸烷氧基」係指具有n至m個碳原子之伸烷氧基。
術語「胺基」係指式–NH 2之基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「羰基」係指-C(=O)-基團，又可寫作C(O)。
如本文所使用，術語「胺甲醯基(carbamoyl)」與「胺甲醯基(carbamyl)」可互換地指式–C(O)NH 2之基團。
如本文所使用，術語「羧基」係指式-C(O)OH之基團。
術語「氰基」或「腈」係指式–C≡N之基團，又可寫作-CN。
如本文所使用，術語「C 1-3烷氧基-C 1-3烷基」係指式-(C 1-3伸烷基)-(C 1-3烷氧基)之基團。
如本文所使用，術語「C 1-3烷氧基-C 1-3烷氧基」係指式-(C 1-3伸烷氧基)-(C 1-3烷氧基)之基團。
如本文所使用，術語「HO-C 1-3烷氧基」係指式-(C 1-3伸烷氧基)-OH之基團。
如本文所使用，術語「HO-C 1-3烷基」係指式-(C 1-3伸烷基)-OH之基團。
如本文所使用，術語「氰基-C 1-3烷基」係指式-(C 1-3伸烷基)-CN之基團。
如本文所使用，術語「H 2N-C 1-3烷基」係指式-(C 1-3伸烷基)-NH 2之基團。單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵基」或「鹵素」係指氟基、氯基、溴基及碘基。在一些實施例中，「鹵基」係指選自F、Cl或Br之鹵素原子。在一些實施例中，鹵基係F。
如本文所使用，術語「鹵烷基」係指一或多個氫原子經鹵素原子置換之烷基。術語「C n-m鹵烷基」係指具有n至m個碳原子及至少一個至{2(n至m)+1}個相同或不同之鹵素原子的C n-m烷基。在一些實施例中，鹵素原子係氟原子。在一些實施例中，鹵烷基具有1至6個或1至4個碳原子。例示性鹵烷基包括CF 3、C 2F 5、CHF 2、CH 2F、CCl 3、CHCl 2、C 2Cl 5及類似基團。在一些實施例中，鹵烷基係氟烷基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵烷氧基」係指式-O-鹵烷基之基團，其中該鹵烷基如上文所定義。術語「C n-m鹵烷氧基」係指鹵烷基具有n至m個碳的鹵烷氧基。例示性鹵烷氧基包括三氟甲氧基及類似基團。在一些實施例中，鹵烷氧基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
術語「側氧基」係指作為二價取代基之氧原子，當連接至碳時形成羰基，或連接至雜原子時形成亞碸或碸基團，或 N-氧化物基團。在一些實施例中，雜環基團可視情況經1個或2個側氧基(=O)取代基取代。
術語「硫離子基」係指作為二價取代基之硫原子，當連接至碳時形成硫代羰基(C=S)。
如本文所使用，術語「C n-m烷基胺基」係指式-NH(烷基)之基團，其中該烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所使用，術語「C n-m烷氧基羰基」係指式-C(O)O-烷基之基團，其中該烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所使用，術語「C n-m烷基羰基」係指式-C(O)-烷基之基團，其中該烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所使用，術語「C n-m烷基羰基胺基」係指式-NHC(O)-烷基之基團，其中該烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所使用，術語「C n-m烷基磺醯基胺基」係指式-NHS(O) 2-烷基之基團，其中該烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所使用，術語「胺基磺醯基」係指式-S(O) 2NH 2之基團。
如本文所使用，術語「C n-m烷基胺基磺醯基」係指式-S(O) 2NH(烷基)之基團，其中該烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所使用，術語「二(C n-m烷基)胺基磺醯基」係指式-S(O) 2N(烷基) 2之基團，其中各烷基獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，各烷基獨立地具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所使用，術語「胺基磺醯基胺基」係指式-NHS(O) 2NH 2之基團。
如本文所使用，術語「C n-m烷基胺基磺醯基胺基」係指式-NHS(O) 2NH(烷基)之基團，其中該烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所使用，術語「二(C n-m烷基)胺基磺醯基胺基」係指式-NHS(O) 2N(烷基) 2之基團，其中各烷基獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，各烷基獨立地具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所使用，單獨或與其他術語組合使用之術語「胺基羰基胺基」係指式-NHC(O)NH 2之基團。
如本文所使用，術語「C n-m烷基胺基羰基胺基」係指式-NHC(O)NH(烷基)之基團，其中該烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所使用，術語「二(C n-m烷基)胺基羰基胺基」係指式-NHC(O)N(烷基) 2之基團，其中各烷基獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，各烷基獨立地具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所使用，術語「C n-m烷基胺甲醯基」係指式-C(O)-NH(烷基)之基團，其中該烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所使用，術語「二(C n-m烷基)胺甲醯基」係指式–C(O)N(烷基) 2之基團，其中各烷基獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，各烷基獨立地具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所使用，術語「硫基」係指式-SH之基團。
如本文所使用，術語「C n-m烷基硫基」係指式-S-烷基之基團，其中該烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所使用，術語「C n-m烷基亞磺醯基」係指式-S(O)-烷基之基團，其中該烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所使用，術語「C n-m烷基磺醯基」係指式-S(O) 2-烷基之基團，其中該烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
術語「芳族基」係指具有一或多個具芳族特徵(亦即，具有(4n + 2)個離域π電子，其中n係整數)之多不飽和環的碳環或雜環。
單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指芳族烴基，其可為單環或多環的(例如具有2個稠合環)。術語「C n-m芳基」係指具有n至m個環碳原子之芳基。芳基包括例如苯基、萘基及類似基團。在一些實施例中，芳基具有6至約10個碳原子。在一些實施例中，芳基具有6個碳原子。在一些實施例中，芳基具有10個碳原子。在一些實施例中，芳基係苯基。在一些實施例中，芳基係萘基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「雜芳基」或「雜芳族基團」係指具有至少一個選自硫、氧、氮及磷之雜原子環成員的單環或多環芳族雜環。在一些實施例中，雜芳基環具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基部分中之任何成環N可為N-氧化物。在一些實施例中，雜芳基具有5-10個環原子，其包括碳原子及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5-6個環原子及1個或2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基係五員或六員雜芳基環。在其他實施例中，雜芳基係八員、九員或十員稠合雙環雜芳基環。例示性雜芳基包括但不限於吡啶基(pyridinyl/pyridyl)、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、吡咯基、吡唑基、吖唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基(包括1,2-、1,3-、1,4-、1,5-、1,6-、1,7-、1,8-、2,3-及2,6-萘啶)、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異噁唑基、咪唑并[1,2- b]噻唑基、嘌呤基、吡唑并嘧啶基(包括吡唑并[1,5-a]嘧啶及吡唑并[4,3-d]嘧啶基)、咪唑并吡啶基(亦即，咪唑并[1,2-a]吡啶基)及類似基團。在一些實施例中，雜芳基係吡啶酮(例如2-吡啶酮)。例示性五員環雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-噁二唑基。例示性六員環雜芳基係吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、異吲哚基及嗒嗪基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「環烷基」係指非芳族烴環系統(單環、雙環或多環)，包括環狀烷基及烯基。術語「C n-m環烷基」係指具有n至m個環成員碳原子之環烷基。環烷基可包括單環或多環(例如具有2、3或4個稠合環)基團及螺環。環烷基可具有3、4、5、6或7個成環碳(C 3-7)。環烷基可具有3、4、5、6、7、8、9或10個成環碳(C 3-10)。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環成員、3至5個環成員或3至4個環成員。在一些實施例中，環烷基係單環的。在一些實施例中，環烷基係單環或雙環的。在一些實施例中，環烷基係C 3-6單環環烷基。環烷基之成環碳原子可視情況經氧化以形成側氧基或硫離子基。環烷基亦包括亞環烷基。在一些實施例中，環烷基係環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在環烷基之定義中亦包括具有一或多個芳族環與環烷基環，例如環戊烷、環己烷及類似物之苯并或噻吩基衍生物稠合(亦即，與其形成共用鍵)的部分。含有稠合芳族環之環烷基可經由包括稠合芳族環之成環原子在內之任何成環原子連接。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降莰基、降蒎基、降蒈基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.1]己基及類似基團。在一些實施例中，環烷基係環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基」係指一種非芳族環或環系統，其可視情況含有一或多個伸烯基作為環結構之一部分，具有至少一個獨立地選自氮、硫、氧及磷之雜原子環成員，且具有4-10個環成員、4-7個環成員或4-6個環成員。在術語「雜環烷基」內包括單環4員、5員、6員及7員雜環烷基。雜環烷基可包括單環或雙環(例如具有兩個稠合或橋連環)或螺環環系統。在一些實施例中，雜環烷基係具有1、2或3個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子的單環。雜環烷基之成環碳原子及雜原子可視情況經氧化以形成側氧基或硫離子基或其他經氧化鍵聯(例如C(O)、S(O)、C(S)或S(O) 2、 N-氧化物等)或氮原子可經四級銨化。雜環烷基可經由成環碳原子或成環雜原子連接。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個雙鍵。在雜環烷基之定義中亦包括具有一或多個芳族環與雜環烷基環，例如哌啶、嗎啉、氮呯等之苯并或噻吩基衍生物稠合(亦即，與其形成共用鍵)的部分。含有稠合芳族環之雜環烷基可經由包括稠合芳族環之成環原子在內之任何成環原子連接。雜環烷基之實例包括氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、二氫苯并呋喃基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、嗎啉基、3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷基、1-氧-8-氮雜螺[4.5]癸基、2,5λ 2-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、6-氧-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基、哌啶基、哌嗪基、側氧基哌嗪基、哌喃基、吡咯啶基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫萘基、2,3-二氫-1H-茚-5-基、異吲哚啉基、莨菪烷基及硫代嗎啉基。
在某些地方，該等定義或實施例係指特定環(例如氮雜環丁烷環、吡啶環等)。除非另外指示，否則該等環可連接至任何環成員，只要不超過該原子之價態。舉例而言，氮雜環丁烷環可連接於該環之任何位置處，而氮雜環丁烷-3-基環連接於3位處。
本文所描述之化合物可為不對稱的(例如具有一或多個立體中心)。除非另外指示，否則涵蓋所有立體異構體，諸如對映異構體及非對映異構體。含有不對稱取代之碳原子的本發明之化合物可以光學活性或外消旋形式分離。有關如何由無光學活性之起始物質製備光學活性形式的方法係此項技術中已知的，諸如藉由拆分外消旋混合物或立體選擇性合成製備。烯烴、C=N雙鍵及類似物之許多幾何異構體亦可存在於本文所描述之化合物中，且所有該等穩定異構體均涵蓋在本發明中。本發明化合物之 順式及 反式幾何異構體已描述且可以異構體混合物形式或以分開之異構體形式分離。
化合物之外消旋混合物的拆分可藉由此項技術中已知之多種方法中的任一種進行。一種方法包括使用對掌性拆分酸進行之分級再結晶，該酸係光學活性、成鹽有機酸。適用於分級再結晶方法中之拆分劑係例如光學活性酸，諸如酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸如β-樟腦磺酸之D及L形式。適用於分級結晶方法中之其他拆分劑包括α-甲基苯甲胺(例如 S及 R形式，或非對映異構純形式)、2-苯基甘胺醇、降麻黃鹼、麻黃素、 N-甲基麻黃素、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及類似物之立體異構純形式。
外消旋混合物之拆分亦可藉由在填有光學活性拆分劑(例如二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上溶離來進行。適合溶離溶劑組成可由熟習此項技術者決定。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有( R)-構型。在其他實施例中，該等化合物具有( S)-構型。在具有多個對掌性中心之化合物中，除非另外指示，否則該化合物中之每一對掌性中心可獨立地為( R)或( S)。具有兩個對掌性中心之化合物可例如具有( R, R)、( R, S)、( S, R)或( S, S)構型。
本揭示案之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵之交換連同伴隨之質子遷移得到。互變異構形式包括質子轉移互變異構體，該等互變異構體係具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態。例示性質子轉移互變異構體包括酮-烯醇對、醯胺-醯亞胺酸對、內酯-內醯胺對、烯胺-亞胺對及質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置的環狀形式，例如1 H-及3 H-咪唑；1 H-、2 H-及4 H-1,2,4-三唑；1 H-及2 H-異吲哚；以及1 H-及2 H-吡唑。互變異構形式可呈平衡或經適當取代而在空間上鎖定於一種形式。
本揭示案之化合物亦可包括中間體或最終化合物中出現之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子數但具有不同質量數之原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。本揭示案之化合物的一或多個組成原子可經呈天然或非天然豐度的原子之同位素置換或取代。在一些實施例中，該化合物包括至少一個氘原子。舉例而言，本揭示案之化合物中的一或多個氫原子可經氘置換或取代。在一些實施例中，該化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，該化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個氘原子。將同位素納入有機化合物中之合成方法係此項技術中已知的(Deuterium Labeling in Organic Chemistry, Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971；The Renaissance of H/D Exchange, Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey及Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765)。同位素標記之化合物可用於各種研究中，諸如NMR波譜法、代謝實驗及/或檢定。
經同位素(諸如氘)取代可由於較大代謝穩定性(例如增加之活體內半衰期或降低之劑量要求)而提供某些治療優勢，且因此在一些情況下可為較佳的。(A. Kerekes等人, J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210；R. Xu等人, J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312)。
如本文所使用，術語「化合物」意圖包括所描繪結構之所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。該術語亦意圖指本揭示案之化合物，不管其製備方法如何，例如合成製備、經生物方法(例如代謝或酶轉化)製備或其組合。
所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽可與其他物質如水及溶劑(例如水合物及溶劑合物)一起存在，或可經分離。當呈固態時，本文所描述之化合物及其鹽可以各種形式存在，且可例如呈溶劑合物形式，包括水合物。該等化合物可呈任何固態形式，諸如多形性物或溶劑合物，因此，除非另外指示，否則本說明書提及之化合物及其鹽應理解為涵蓋該化合物之任何固態形式。
在一些實施例中，本揭示案之化合物或其鹽係實質上分離的。「實質上分離」意味著該化合物至少部分或實質上自形成或偵測到其之環境分離。部分分離可包括例如富集本揭示案之化合物的組成物。實質上分離可包括含有以重量計至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約99%本揭示案之化合物或其鹽的組成物。
短語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理的醫學判斷範圍內、適於與人類及動物組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理的效益/風險比相符之化合物、材料、組成物及/或劑型。
如本文所使用，表述「環境溫度」及「室溫」係本文中所理解的且一般係指大致等於進行反應之室內溫度的溫度，例如反應溫度，例如約20℃至約30℃溫度。
本發明亦包括本文所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物藉由將現有酸或鹼部分轉化成其鹽形式而經修飾。醫藥學上可接受之鹽的實例包括但不限於鹼性殘基如胺之無機或有機酸鹽；酸性殘基如羧酸之鹼金屬或有機鹽，及類似鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒無機或有機酸形成的母體化合物之無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可由含有鹼性或酸性部分之母體化合物藉由習知化學方法合成。一般而言，該等鹽可藉由使該等化合物之游離酸或鹼形式與化學計算量之量的適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中，或在該兩種之混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質，如乙醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)較佳。適合鹽之清單見於 Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, (Mack Publishing Company, Easton, 1985), 第1418頁；Berge 等人, J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19；及Stahl 等人, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002)。在一些實施例中，本文所描述之化合物包括N-氧化物形式。 合成
本揭示案之化合物，包括其鹽在內，可使用已知之有機合成技術製備且可根據多種可能之合成途徑中之任一種，諸如以下方案中之途徑合成。
用於製備本文所提供之化合物的反應可在適合溶劑中進行，該等溶劑可由熟習有機合成領域技術者容易地選擇。適合溶劑實質上不與起始物質(反應物)、中間體或產物在反應進行之溫度，例如可在溶劑之冷凍溫度至溶劑之沸點溫度範圍內的溫度下反應。給定反應可在一種溶劑或多種溶劑之混合物中進行。取決於特定反應步驟，適合特定反應步驟之溶劑可由熟練技術人員選擇。
本文所提供之化合物的製備可涉及各種化學基團之保護及脫保護。對於保護及脫保護之需求，以及適當保護基之選擇可由熟習此項技術者容易地確定。保護基化學可見於例如T.W. Greene及P.G.M.2 Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley & Sons, Inc., New York (1999)，其全文以引用之方式併入本文中。
反應可根據此項技術中已知之任何適合方法監測。舉例而言，產物形成可藉由光譜方式，諸如核磁共振波譜法(例如 1H或 13C)、紅外光譜法、分光光度法(例如UV-可見光)或質譜法，或藉由層析法，諸如高效液相層析法(HPLC)或薄層層析法(TLC)監測。
如本文所使用，表述「環境溫度」、「室溫」及「r.t.」係本文中所理解的且一般係指大致等於進行反應之室內溫度的溫度，例如反應溫度，例如約20℃至約30℃溫度。
本文所揭示之化合物可由熟習此項技術者根據文獻中已知之製備途徑且根據各種可能之合成途徑製備。用於製備本申請案之化合物的例示性合成方法提供於以下方案中。
一系列咪唑并[1,2-b]嗒嗪衍生物 7可根據方案1中略述之程序製備。胺基嗒嗪 3可藉由用二苯甲酮亞胺對二氯嗒嗪 1進行鈀催化之胺化( Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6367-6370)，隨後在酸性條件下水解獲得。胺基嗒嗪 3與2-氯乙醛發生環加成得到咪唑并[1,2-b]嗒嗪 4，其可藉由用NIS處理而轉化成相應的咪唑并[1,2-b]嗒嗪碘化物 5。用硼酸或酯R 5B(OR’) 2進行鈴木偶合(Suzuki coupling) ( J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 14073-14075)得到化合物 6，該化合物可藉由再與適合硼酸或酯R 2B(OR’) 2發生鈴木偶合而轉化成所需咪唑并[1,2-b]嗒嗪衍生物 7。或者，咪唑并[1,2-b]嗒嗪 4與硼酸或酯R 2B(OR’) 2發生鈴木偶合，得到化合物 8，該化合物可藉由用NIS處理而轉化成化合物 9。咪唑并[1,2-b]嗒嗪碘化物 9隨後可藉由與適合硼酸或酯R 5B(OR’) 2發生鈴木偶合而轉化成所需咪唑并[1,2-b]嗒嗪衍生物 7。 方案 1
一系列咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-甲醯胺衍生物 12可根據方案2中略述之程序製備。根據方案1中略述之程序製備的咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-甲酸甲酯 10可藉由水解而轉化成相應的酸 11。酸 11隨後可藉由使用醯胺化偶合試劑與適當胺偶合而轉化成所需咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-甲醯胺衍生物 12，該醯胺化偶合試劑諸如但不限於六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻(BOP)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PyBOP)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物(HATU)或六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓鹽(HBTU)。 方案 2
一系列咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-甲腈衍生物 18可根據方案3中略述之程序製備。根據方案1中略述之程序製備的咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-甲酸甲酯 13可藉由水解而轉化成相應的酸 14。酸 14隨後可藉由使用諸如HATU之類醯胺化偶合試劑與氯化銨偶合而轉化成咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-甲醯胺 15。在三乙胺及三苯基膦氧化物存在下用草醯氯處理化合物 15可得到化合物 16，接著該化合物可藉由用NIS處理而轉化成相應的碘化物 17。與適合硼酸或酯R 5B(OR’) 2發生鈴木偶合得到所需咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-甲腈衍生物 18。 方案 3
一系列咪唑并[1,2-b]嗒嗪衍生物 23可根據方案4中略述之程序製備。根據方案1中略述之程序製備的7-氯咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-甲酸甲酯 19可藉由還原而轉化成相應的醇 20。醇 20隨後可經由與硼酸或酯R 2B(OR’) 2發生鈴木偶合而轉化成化合物 21。用NIS處理化合物 21得到相應碘化物 22，其可經由與適合硼酸或酯R 5B(OR’) 2發生鈴木偶合而轉化成所需咪唑并[1,2-b]嗒嗪衍生物 23。 方案 4
一系列咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物 28可根據方案5中略述之程序製備。胺基吡啶 24與2-氯乙醛發生環加成得到化合物 25，該化合物可經由與硼酸或酯R 2B(OR’) 2發生鈴木偶合而轉化成化合物 26。用NIS處理化合物 26得到相應碘化物 27，其可經由與適合硼酸或酯R 5B(OR’) 2發生鈴木偶合而轉化成所需咪唑并[1,2-b]吡啶衍生物 28。 方案 5
本發明將藉助於具體實例更詳細地描述。提供以下實例用於說明目的，且不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將易於認識到，可以改變或修改多種非關鍵參數以得到基本上相同之結果。實例之化合物如下描述。
所製備之一些化合物的製備型LC-MS純化係在Waters質量引導之分餾系統執行。用於操作該等系統之基本設備設置、方案及控制軟體詳細地描述於文獻中。參見例如「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」, K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 ( 2002)；「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」, K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 ( 2003)；及「Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 ( 2004)。分離之化合物典型地在以下條件下經歷分析型液相層析質譜(LCMS)進行純度檢查：儀器：Agilent 1100系列，LC/MSD；管柱：Waters Sunfire TMC 185 µm粒度，2.1 × 5.0 mm；緩衝液：移動相A：含0.025% TFA之水及移動相B：乙腈；在3分鐘內梯度2%至80% B，且流動速率：2.0 mL/min。
製備的一些化合物亦藉由如實例中所指示的利用MS偵測器之反相高效液相層析法(RP-HPLC)，或急驟層析法(矽膠)以製備規模分離。典型的製備型反相高效液相層析法(RP-HPLC)管柱條件如下：
pH = 2純化：Waters Sunfire TMC 185 µm粒度，30 × 100 mm管柱，用以下溶離：移動相A：含0.1% TFA (三氟乙酸)之水及移動相B：乙腈；流動速率係60 mL/min，分離梯度係針對各化合物，使用如文獻中所描述之化合物特異性方法優化(Compound Specific Method Optimization)方案優化[參見「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]。
pH = 10純化：Waters XBridge C 185 µm粒度，30 × 100 mm管柱，用以下溶離：移動相A：含0.15% NH 4OH之水及移動相B：乙腈；流動速率係60 mL/min，分離梯度係針對各化合物，使用如文獻中所描述之化合物特異性方法優化方案優化[參見「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]。 使用方法
本揭示案提供調節(例如抑制) ALK2活性之方法，該方法包括向患者投與本文所提供之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。本揭示案之化合物可單獨使用，與其他劑或療法組合使用或用作佐劑或新佐劑以治療疾病或病症，包括癌症。對於本文所描述之用途，可使用本揭示案之化合物中的任一種，包括其任何實施例。
在骨髓纖維化(MF)中，相當大比例之患者發展貧血且變得依賴於頻繁紅血球(RBC)輸注(Tefferi, A.等人, Mayo Clinic Proceedings 2012 87, 25-33)。經顯示，MF患者體內血清鐵調素水準升高與血紅蛋白(Hb)水準、對RBC輸注之需求增加及存活率降低相關(Pardanani, A.等人, American Journal of Hematology 2013, 88, 312-316)。BMP信號傳導藉由活化SMAD信號傳導而在驅使鐵調素轉錄誘導方面起到關鍵作用。在貧血小鼠模型中，ALK2或ALK3之肝特異性缺失可阻斷對鐵調素產生及鐵過度負荷之誘導(Steinbicker, A.U.等人, Blood 2011, 118, 4224-4230)。因此，ALK2抑制可與魯索替尼組合用於治療MF患者，因為鐵調素介導之FPN1內化及降解可能不需要JAK2作用(Ross,S.L.等人, Cell Metabolism 2012, 15, 905-917)。ALK2抑制可阻斷鐵調素對鐵代謝之負面影響並改善MF患者之貧血(Asshoff, M.等人, Blood 2017, 129, 1823-1830)。
進行性骨化性纖維發育不良(FOP)係一種人類罕見遺傳性骨疾病且患者以骨骼外骨形成至軟骨內成骨為特徵(Yu, P.B.等人, Nature Medicine 2008, 14, 1363-1369；Fukuda, T.等人, Journal of Biological Chemistry 2009 284, 7149-7156)。95% FOP患者在ACVR1/ALK2中帶有點突變且經典FOP之反應性突變係在ALK2中細胞內富含甘胺酸及絲胺酸(GS)之結構域中的617G ＞A (R206H)(Shen, Q.等人, Journal of Clinical Investigation 2009, 119, 3462-3472)。亦在非典型性FOP患者的GS結構域或蛋白質激酶結構域之其他胺基酸中發現ALK2突變(Fukuda, T.等人, Biochemical and Biophysical Research Communications 2008, 377, 905-909)。經顯示，不同ALK2突變體可活化BMP信號傳導，而不組成性活化外源BMP配體且該等ALK2突變體在配體刺激後可傳播明顯較強之BMP信號傳導(Van Dinther, M.等人, Journal of Bone and Mineral Research 2010, 25, 1208-1215)。
亦在彌漫性內生性橋腦膠質瘤(DIPG；兒科群體之一種高度侵襲性腦橋腹側膠質瘤)中鑑別出ALK2中之活化突變。據報導，ALK2係DIPG中最常出現之突變基因之一。已發現，在195例病例中的46例(24%)中，ALK2在五個特定殘基處帶有非同義異型接合體細胞突變。具有ALK2突變之患者主要為女性(約2:1)且相較於野生型IDPG，其發作年齡較小(約5歲)且總體存活時間較長(約15個月)。該等ALK2突變體對DIPG具有高度特異性且ALK2抑制劑LDN-19318917引起該等ALK2突變體DIPG細胞存活之顯著抑制(Taylor, K.R.等人, Nature Genetics 2014, 46, 457-461；Buczkowicz, P.等人, Nature Genetics 2014, 46, 451-456)。
治療與抑制ALK2活性相關之疾病或病症的方法可包括向有需要之患者投與治療有效量的本文所提供之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該疾病或病症係癌症。可使用本揭示案之化合物治療的癌症之實例包括但不限於骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭部或頸部癌症、皮膚或眼內惡性黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、腎癌、肛門區癌症、胃癌、睾丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌瘤(carcinoma of the endometrium)、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病，包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、兒童實體腫瘤、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎癌或尿道癌、腎盂癌瘤、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊髓軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘發之癌症，包括由石棉誘發之癌症，及該等癌症之組合。
在一些實施例中，可用本揭示案之化合物治療的癌症包括黑素瘤(例如轉移性惡性黑素瘤)、腎癌(例如透明細胞癌)、前列腺癌(例如脊髓難治性前列腺腺癌)、乳癌、三陰性乳癌、結腸癌及肺癌(例如非小細胞肺癌及小細胞肺癌)。另外，本揭示案包括難治性或復發性惡性疾病，其生長可使用本揭示案之化合物抑制。
在一些實施例中，可使用本揭示案之化合物治療的癌症包括但不限於實體腫瘤(例如前列腺癌、結腸癌、食道癌、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸癌、甲狀腺癌、膠質母細胞瘤、肉瘤、膀胱癌等)、血液癌症(例如淋巴瘤、白血病如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、DLBCL、套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括復發或難治性NHL及復發性濾泡性NHL)、霍奇金氏淋巴瘤或多發性骨髓瘤)及該等癌症之組合。
在一些實施例中，可使用本揭示案之化合物治療的疾病及適應症包括但不限於血液癌症、肉瘤、肺癌、胃腸癌、泌尿生殖道癌症、肝癌、骨癌、神經系統癌症、婦科癌症及皮膚癌。
例示性血液癌症包括淋巴瘤及白血病，諸如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性早幼粒細胞性白血病(APL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括復發性或難治性NHL及復發性濾泡性NHL)、霍奇金氏淋巴瘤、骨髓增生性疾病(例如原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅細胞增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET))、骨髓發育不良症候群(MDS)、T細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤(T-ALL)、多發性骨髓瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特侖氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglubulinemia)、毛細胞淋巴瘤、慢性粒細胞淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤。
例示性肉瘤包括軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、血管肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、黏液肉瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤(rhabdosarcoma)、纖維瘤、脂肪瘤、錯構瘤及畸胎瘤。
例示性肺癌包括非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、支氣管癌(鱗狀細胞支氣管癌、未分化小細胞支氣管癌、未分化大細胞支氣管癌、支氣管腺癌)、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、軟骨瘤性錯構瘤及間皮瘤。
例示性胃腸癌包括食道癌(鱗狀細胞癌瘤、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟癌(外分泌胰臟癌、導管腺癌、胰島瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌腫瘤、腸肽瘤)、小腸癌(腺癌、淋巴瘤、類癌腫瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸癌(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)及結腸直腸癌。例示性胃腸癌亦包括膽囊癌及肛門癌。
例示性泌尿生殖道癌症包括腎癌(腺癌、威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)[腎母細胞瘤])、膀胱及尿道癌(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)及睾丸癌(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌瘤、畸胎癌瘤、絨毛膜癌瘤、肉瘤、間質細胞癌瘤、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤)。例示性泌尿生殖道癌症亦包括腎細胞癌及尿道上皮癌。
例示性肝癌包括肝細胞瘤(hepatoma/hepatocellular carcinoma)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤及血管瘤。
例示性骨癌包括例如成骨肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨腫瘤(osteochronfroma)(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤。
例示性神經系統癌症包括頭骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃色瘤、畸形性骨炎)、腦膜癌(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠質瘤病)、腦癌(星形細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤(松果腺瘤)、膠質母細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤、少突膠質細胞瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)及脊髓癌症(神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)以及神經母細胞瘤及萊-杜二氏病(Lhermitte-Duclos disease)。例示性神經系統癌症亦包括神經外胚層腫瘤及松果體腫瘤。
例示性婦科癌症包括子宮癌(子宮內膜癌)、子宮頸癌(子宮頸癌瘤、腫瘤前子宮頸細胞病變)、卵巢癌(卵巢癌瘤(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌瘤)、顆粒泡膜細胞腫瘤、塞萊二氏細胞瘤(Sertoli – Leydig cell tumor)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰癌(鱗狀細胞癌瘤、上皮癌瘤、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道癌(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)及輸卵管癌(癌瘤)。例示性神經系統癌症亦包括神經外胚層腫瘤及松果體腫瘤。
例示性皮膚癌包括黑素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、默克爾細胞皮膚癌、胎塊、發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤及瘢痕瘤。在一些實施例中，可使用本揭示案之化合物治療的疾病及適應症包括但不限於鐮狀細胞疾病(例如鐮狀細胞貧血)、三陰性乳癌(TNBC)、骨髓發育不良症候群、睾丸癌、膽管癌、食道癌及尿道上皮癌。
例示性頭頸癌包括膠質母細胞瘤、黑素瘤、橫紋肌肉瘤、淋巴肉瘤、骨肉瘤、鱗狀細胞癌、腺癌、口腔癌、喉癌、鼻咽癌、鼻竇及鼻旁竇癌、甲狀腺及副甲狀腺癌。例示性頭頸癌亦包括眼部腫瘤、唇部及口部腫瘤以及鱗狀頭頸癌。
本揭示案之化合物以可用於抑制腫瘤轉移。在一些實施例中，本文所提供之化合物可用於治療產生PGE2(例如過度表現Cox-2之腫瘤)及/或腺苷(過度表現CD73及CD39之腫瘤)之腫瘤。在多種腫瘤中，諸如在結腸直腸癌、乳癌、胰臟癌及肺癌中已偵測到Cox-2之過度表現，其中其與預後不良相關。在血液癌症模型，諸如RAJI(伯基特氏淋巴瘤)及U937(急性原單核球性白血病)中以及在患者之母細胞中已報導COX-2之過度表現。CD73在包括結腸癌、肺癌、胰臟癌及卵巢癌在內之各種人類癌瘤中上調。重要的是，CD73之較高表現量與腫瘤新血管形成、侵襲性及轉移相關且其中乳癌患者之存活期較短。
術語「個體」或「患者」可互換使用，指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他囓齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
短語「治療有效量」係指引起研究人員、獸醫、醫學博士或其他臨床醫生在組織、系統、動物、個體或人類中所尋求之生物或醫學反應的活性化合物或醫藥劑之量。
如本文所使用，術語「治療(treating/treatment)」係指以下一或多種：(1)抑制疾病；例如抑制經歷或展示疾病、病況或病症之病變或症狀之個體的疾病、病況或病症(亦即，停滯該病變及/或症狀之進一步發展)；及(2)改善該疾病；例如改善經歷或展示該疾病、病況或病症之病變或症狀之個體的疾病、病況或病症(亦即，逆轉病變及/或症狀)，諸如降低疾病之嚴重程度。
如本文所使用，術語「接觸」係指使指定化合物在活體外系統或活體內系統中集合在一起以使其在物理上足夠接近以相互作用。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可用於預防本文所提及之任何疾病或降低發展本文所提及之任何疾病的風險；例如預防傾向於發生疾病、病況或病症但尚未經歷或展示該疾病之病變或症狀之個體的疾病、病況或病症，或降低該個體發展該疾病、病況或病症之風險。 組合療法
一或多種額外醫藥劑或治療方法，諸如抗病毒劑、化學治療劑或其他抗癌劑、免疫增強劑、免疫抑制劑、放射、抗腫瘤及抗病毒疫苗、細胞介素療法(例如IL2、GM-CSF等)及/或酪胺酸激酶抑制劑可與本文所描述之化合物組合使用以治療ALK2相關疾病、病症或病況，或如本文所描述之疾病或病況。該等藥劑可與本發明化合物組合於單一劑型中，或該等藥劑可作為獨立劑型同時或依序投與。 I. 免疫檢查點療法
在一些實施例中，本文所提供之化合物可與一或多種免疫檢查點抑制劑組合用於治療如本文所描述之癌症。本揭示案之化合物可與一或多種免疫檢查點抑制劑組合使用。例示性免疫檢查點抑制劑包括針對免疫檢查點分子，諸如CD20、CD28、CD39、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、GITR、CSF1R、JAK、PI3K δ、PI3Kγ、TAM、精胺酸酶、CD137 (又稱為4-1BB)、ICOS、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、TIGIT、PD-1、PD-L1及PD-L2之抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點分子係選自以下之刺激性檢查點分子：CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR及CD137。在一些實施例中，免疫檢查點分子係選自以下之抑制性檢查點分子：A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM-3、TIGIT及VISTA。在一些實施例中，本文所提供的本揭示案之化合物可與一或多種選自以下之藥劑組合使用：KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFRβ抑制劑。
在一些實施例中，本文所提供之化合物可與例如OX40、CD27、GITR及CD137(又稱為4-1BB)免疫檢查點分子的一或多種促效劑組合使用。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係抗PD1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係PD-1抑制劑，例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體係納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)(又稱為MK-3475)、度伐單抗(durvalumab) (Imfinzi®)、匹利珠單抗(pidilizumab)、SHR-1210、PDR001、MGA012、PDR001、AB122或AMP-224。在一些實施例中，該抗PD-1單株抗體係納武單抗或派姆單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體係派姆單抗。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體係MGA012。在一些實施例中，抗PD-1抗體係SHR-1210。其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如4-1BB (例如烏瑞魯單抗(urelumab)、烏土米魯單抗(utomilumab))。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體係伊匹單抗(ipilumimab)。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可與INCB086550組合使用。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係抗PD1抗體、抗小分子PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體抑制劑。在一些實施例中，在美國專利公開案第US 20170107216號、第US 20170145025號、第US 20170174671號、第US 20170174679號、第US 20170320875號、第US 20170342060號、第US 20170362253號、第US 20180016260號、第US 20180057486號、第US 20180177784號、第US 20180177870號、第US 20180179179號、第US 20180179197號、第US 20180179201號及第US 20180179202號中所述之PD-L1檢定中，小分子PD-L1抑制劑之IC 50小於1 µM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM，各案以全文引用之方式併入用於所有目的。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係PD-L1抑制劑，例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體係BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A (又稱為RG7446)或MSB0010718C。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體係MPDL3280A或MEDI4736。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係PD-1及PD-L1之抑制劑，例如抗PD-1/PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1/PD-L1係MCLA-136。
在一些實施例中，該抑制劑係MCLA-145。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係CTLA-4抑制劑，例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體伊匹單抗、曲美木單抗(tremelimumab)、AGEN1884或CP-675,206。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係CSF1R抑制劑，例如抗CSF1R抗體。在一些實施例中，抗CSF1R抗體係IMC-CS4或RG7155。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係LAG3抑制劑，例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，抗LAG3抗體係BMS-986016、LAG525、IMP321、GSK2831781或INCAGN2385。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係TIM3抑制劑，例如抗TIM3抗體。在一些實施例中，抗TIM3抗體係INCAGN2390、MBG453或TSR-022。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係GITR抑制劑，例如抗GITR抗體。在一些實施例中，抗GITR抗體係TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323或MEDI1873。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係OX40促效劑，例如OX40促效劑抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施例中，抗OX40抗體係MEDI0562、MEDI6469、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998或BMS-986178。在一些實施例中，OX40L融合蛋白係MEDI6383。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係CD20抑制劑，例如抗CD20抗體。在一些實施例中，抗CD20抗體係奧濱尤妥珠單抗(obinutuzumab)或利妥昔單抗(rituximab)。
本揭示案之化合物可與雙特異性抗體組合使用。在一些實施例中，該雙特異性抗體之一個結構域靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3或TGFβ受體。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可與代謝酶抑制劑組合使用。在一些實施例中，該代謝酶抑制劑係IDO1、TDO或精胺酸酶之抑制劑。IDO1抑制劑之實例包括艾卡哚斯他(epacadostat)、NLG919、BMS-986205、PF-06840003、IOM2983、RG-70099及LY338196。精胺酸酶抑制劑之實例係CB-1158。
如通篇所提供，該等額外化合物、抑制劑、藥劑等可與本發明化合物組合於單一或連續劑型中，或其可作為獨立劑型同時或依序投與。 II. 癌症療法
癌細胞之生長及存活可受多種信號傳導路徑影響。因此，有用的是，組合不同酶/蛋白質/受體抑制劑，該等抑制劑在活性受其調節之目標中展現不同偏好，且可用於治療該等病況。可與本揭示案之化合物組合的藥劑之實例包括PI3K-AKT-mTOR路徑抑制劑、Raf-MAPK路徑抑制劑、JAK-STAT路徑抑制劑、β連環蛋白路徑抑制劑、切刻路徑抑制劑、刺蝟蛋白路徑抑制劑、Pim激酶抑制劑以及蛋白質伴侶及細胞週期進程抑制劑。靶向多個信號傳導路徑(或多個參與給定信號傳導路徑之生物分子)可降低在細胞群中發生藥物抗性之可能性，及/或降低治療毒性。
本揭示案之化合物可與一或多種其他酶/蛋白質/受體抑制劑組合使用以治療疾病，諸如癌症。癌症之實例包括實體腫瘤及液體腫瘤，諸如血液癌症。舉例而言，本揭示案之化合物可與以下激酶之一或多種抑制劑組合用於治療癌症：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、Pim、PKA、PKG、PKC、CaM激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、HPK、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL及B-Raf。在一些實施例中，本揭示案之化合物可與以下一或多種抑制劑組合用於治療癌症。可與本揭示案之化合物組合用於治療癌症之抑制劑的非限制性實例包括FGFR抑制劑(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4，例如AZD4547、BAY1187982、ARQ087、BGJ398、BIBF1120、TKI258、魯西坦尼(lucitanib)、多韋替尼(dovitinib)、TAS-120、JNJ-42756493、Debio1347、INCB54828、INCB62079及INCB63904)、JAK抑制劑(JAK1及/或JAK2，例如魯索替尼、巴瑞克替尼(baricitinib)或INCB39110)、IDO抑制劑(例如艾卡哚斯他及NLG919)、LSD1抑制劑(例如GSK2979552、INCB59872及INCB60003)、TDO抑制劑、PI3K-δ抑制劑(例如INCB50797及INCB50465)、PI3K-γ抑制劑如PI3K-γ選擇性抑制劑CSF1R抑制劑(例如PLX3397及LY3022855)、TAM受體酪胺酸激酶(Tyro-3、Axl及Mer)、血管生成抑制劑、介白素受體抑制劑、溴結構域及末端外結構域家族成員抑制劑(例如溴結構域抑制劑或BET抑制劑，諸如OTX015、CPI-0610、INCB54329及INCB57643)及腺苷受體拮抗劑或其組合。HDAC抑制劑諸如盤比諾斯他(panobinostat)及維諾斯他(vorinostat)。c-Met抑制劑諸如奧妥珠單抗(onartumzumab)、提萬替尼(tivantnib)及INC-280。BTK抑制劑諸如依魯替尼(ibrutinib)。mTOR抑制劑諸如雷帕黴素(rapamycin)、西羅莫司(sirolimus)、替西羅莫司(temsirolimus)及依維莫司(everolimus)。Raf抑制劑諸如維莫非尼(vemurafenib)及達拉非尼(dabrafenib)。MEK抑制劑諸如曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)及GDC-0973。Hsp90(例如坦螺旋黴素(tanespimycin))、週期蛋白依賴性激酶(例如帕博西尼(palbociclib))、PARP (例如奧拉帕尼(olaparib))及Pim激酶(LGH447、INCB053914及SGI-1776)之抑制劑亦可與本揭示案之化合物組合。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可與一或多種JAK抑制劑(JAK1及/或JAK2，例如魯索替尼、巴瑞克替尼或INCB39110)組合。在一些實施例中，本揭示案之化合物可與一或多種JAK抑制劑(JAK1及/或JAK2，例如魯索替尼、巴瑞克替尼或INCB39110)組合用於治療癌症如骨髓增生性疾病。舉例而言，骨髓增生性疾病係骨髓纖維化。在一些實施例中，本揭示案之化合物可與魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽組合。在一些實施例中，本揭示案之化合物可與魯索替尼或其醫藥學上可接受之鹽組合，用於治療骨髓增生性疾病如骨髓纖維化。
本揭示案之化合物可與一或多種用於治療諸如癌症之類疾病之藥劑組合使用。在一些實施例中，該藥劑係烷基化劑、蛋白酶體抑制劑、皮質類固醇或免疫調節劑。烷基化劑之實例包括苯達莫斯汀(bendamustine)、氮芥(nitrogen mustards)、伸乙基亞胺衍生物、烷基磺酸酯、硝基脲(nitrosoureas)及三氮烯(triazenes)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、雙氯乙基甲胺(chlormethine)、環磷醯胺(CytoxanTM))、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法蘭(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、三伸乙基三聚氰胺(triethylene-melamine)、三伸乙基硫代磷醯胺(triethylenethiophosphoramine)、百消安(busulfan)、卡莫斯汀(carmustine)、洛莫斯汀(lomustine)、鏈脲黴素(streptozocin)、達卡巴嗪(dacarbazine)及替莫唑胺(temozolomide)。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑係卡非佐米(carfilzomib)。在一些實施例中，皮質類固醇係地塞米松(dexamethasone，DEX)。在一些實施例中，免疫調節劑係來那度胺(lenalidomide，LEN)或泊馬度胺(pomalidomide，POM)。
本揭示案之化合物又可與其他癌症治療方法，例如化學療法、照射療法、腫瘤靶向療法、輔助療法、免疫療法或手術組合使用。免疫療法之實例包括細胞介素治療(例如干擾素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫療法、癌症疫苗、單株抗體、過繼T細胞轉移、作為T細胞活化增強劑之嵌合抗原受體(Chimeric antigen receptor，CAR) T細胞治療、溶瘤病毒療法，及免疫調節小分子，包括沙利度胺(thalidomide)或JAK1/2抑制劑，及類似療法。該等化合物可與一或多種諸如化學治療劑之類抗癌藥組合投與。例示性化學治療劑包括以下任一種：阿倍瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地介白素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿曲替諾(alitretinoin)、別嘌醇(allopurinol)、六甲密胺(altretamine)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、阿非迪黴素(aphidicolon)、三氧化砷(arsenic trioxide)、(asparaginase)、阿西替尼(axitinib)、阿紮胞苷(azacitidine)、貝伐單抗(bevacizumab)、蓓薩羅丁(bexarotene)、巴瑞克替尼、比卡魯胺(bicalutamide)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezombi)、硼替佐米、布立尼布(brivanib)、布帕尼西(buparlisib)、靜脈內用白消安、口服用白消安、卡普睾酮(calusterone)、坎普土沙(camptosar)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫斯汀(carmustine)、西地尼布(cediranib)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、克唑替尼(crizotinib)、環磷醯胺、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪、達克替尼(dacomitinib)、放線菌素D(dactinomycin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼(dasatinib)、放線菌素D、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼介白素(denileukin)、地尼介白素(denileukin diftitox)、脫氧柯福黴素(deoxycoformycin)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他賽(docetaxel)、小紅莓(doxorubicin)、屈洛昔芬(droloxafine)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依庫珠單抗(eculizumab)、恩紮魯胺(enzalutamide)、表葉毒素(epidophyllotoxin)、表柔比星(epirubicin)、艾普塞隆(epothilones)、埃羅替尼(erlotinib)、雌莫司汀(estramustine)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、依託泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氮尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他賓(gemcitabine)、吉妥單抗(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、艾德拉昔布(idelalisib)、異環磷醯胺、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α2a、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、來那度胺、來曲唑(letrozole)、亞葉酸(leucovorin)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法蘭(melphalan)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、米拉黴素(mithramycin)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)、諾維本(navelbene)、耐昔妥珠單抗(necitumumab)、奈拉濱(nelarabine)、來那替尼(neratinib)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯胺(nilutamide)、諾莫單抗(nofetumomab)、奧瑟瑞林(oserelin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、盤尼圖單抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、培非司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他丁(pentostatin)、匹拉昔布(pilaralisib)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡黴素(plicamycin)、普納替尼(ponatinib)、卟吩姆(porfimer)、潑尼松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、米帕林(quinacrine)、雷尼株單抗(ranibizumab)、尿酸水解酶(rasburicase)、瑞格非尼(regorafenib)、雷諾昔芬(reloxafine)、來那度胺(revlimid)、利妥昔單抗、魯索替尼、索拉非尼(sorafenib)、鏈脲黴素、舒尼替尼(sunitinib)、馬來酸舒尼替尼(sunitinib maleate)、他莫昔芬(tamoxifen)、替加氟(tegafur)、替莫唑胺、替尼泊苷(teniposide)、睾內酯(testolactone)、沙立度胺、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噻替哌(thiotepa)、拓撲替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、曲普瑞林(triptorelin)、尿嘧啶氮芥、伐柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞賓(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)及唑來膦酸鹽(zoledronate)。
其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如曲妥珠單抗(Herceptin)；針對共刺激分子諸如CTLA-4(例如伊匹單抗或曲美木單抗)、4-1BB、PD-1及PD-L1之抗體；或針對細胞介素(IL-10、TGF-β等)之抗體。可與本揭示案之化合物組合用於治療癌症或諸如病毒、細菌、真菌及寄生蟲感染之類感染的針對PD-1及/或PD-L1之抗體的實例包括但不限於納武單抗、派姆單抗、MPDL3280A、MEDI-4736及SHR-1210。
其他抗癌劑包括激酶相關細胞增殖病症之抑制劑。該等激酶包括但不限於Aurora-A、CDK1、CDK2、CDK3、CDK5、CDK7、CDK8、CDK9、ephrin受體激酶、CHK1、CHK2、SRC、Yes、Fyn、Lck、Fer、Fes、Syk、Itk、Bmx、GSK3、JNK、PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PDK1、PKA、PKC、Rsk及SGK。
其他抗癌劑亦包括阻斷免疫細胞遷移者，諸如針對包括CCR2及CCR4在內之趨化因子受體的拮抗劑。
本揭示案之化合物又可與一或多種抗炎劑、類固醇、免疫抑制劑或治療性抗體組合使用。類固醇包括但不限於17α-炔雌醇、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、睾酮(testosterone)、潑尼松(prednisone)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、甲睾酮(methyltestosterone)、潑尼松龍(prednisolone)、曲安西龍(triamcinolone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、羥孕酮(hydroxyprogesterone)、胺魯米特(aminoglutethimide)及乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesteroneacetate)。
本揭示案之化合物亦可與洛那法尼(lonafarnib) (SCH6636)、替吡法尼(tipifarnib) (R115777)、L778123、BMS 214662、替紮他濱(tezacitabine) (MDL 101731)、Sml1、曲安平(triapine)、地多斯(didox)、曲米多斯(trimidox)及阿米多斯(amidox)。
本文所描述之化合物可與另一免疫原性劑，諸如癌細胞、純化之腫瘤抗原(包括重組蛋白、肽及碳水化合物分子)、細胞及經編碼免疫刺激細胞介素之基因轉染的細胞組合。可用腫瘤疫苗之非限制性實例包括黑素瘤抗原肽，諸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及/或酪胺酸酶之肽，或經轉染以表現細胞介素GM-CSF之腫瘤細胞。
本文所描述之化合物可與疫苗接種方案組合使用以治療癌症。在一些實施例中，腫瘤細胞經轉導以表現GM-CSF。在一些實施例中，腫瘤疫苗包括來自人類癌症中所涉及之病毒的蛋白質，該等病毒諸如人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)及卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSV)。在一些實施例中，本揭示案之化合物可與腫瘤特異性抗原，諸如自腫瘤組織本身分離之熱休克蛋白之組合使用。在一些實施例中，本文所描述之化合物可與用於活化高效抗腫瘤反應之樹突狀細胞組合。
本揭示案之化合物可與雙特異性巨環肽組合使用，該等雙特異性巨環肽使表現Fe α或Fe β受體之效應細胞靶向腫瘤細胞。本揭示案之化合物亦可與活化宿主免疫反應性之巨環肽組合。
本揭示案之化合物可與骨髓移植物組合使用以治療多種造血系統起源之腫瘤。
預期適於與本揭示案之化合物組合使用的抗病毒劑可包含核苷及核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑及其他抗病毒藥物。
例示性適合NRTI包括齊多夫定(zidovudine)(AZT)；去羥肌苷(didanosine)(ddI)；紮西他濱(zalcitabine)(ddC)；司他夫定(stavudine)(d4T)；拉米夫定(lamivudine)(3TC)；阿巴卡韋(abacavir)(1592U89)；阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil)[bis(POM)-PMEA]；洛布卡韋(lobucavir)(BMS-180194)；BCH-10652；恩曲他濱(emitricitabine) [(-)-FTC]；β-L-FD4 (又稱β-L-D4C及β-L-2'3'-雙脫氧-5-氟-胞苷)；DAPD (( ‾)-β-D-2,6,-二胺基-嘌呤二氧雜環戊烷)；及羅德喏辛(lodenosine)(FddA)。典型的適合NNRTI包括奈韋拉平(nevirapine)(BI-RG-587)；地拉韋定(delaviradine)(BHAP，U-90152)；依法韋侖(efavirenz)(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442 (1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)；及(+)-酮內酯類香豆素A (NSC-675451)及B。典型的適合蛋白酶抑制劑包括沙奎那韋(saquinavir)(Ro 31-8959)；利托那韋(ritonavir)(ABT-538)；茚地那韋(indinavir)(MK-639)；奈非那韋(nelfnavir)(AG-1343)；安普那韋(amprenavir)(141W94)；拉西那韋(lasinavir)(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；及AG-1 549。其他抗病毒劑包括羥基脲、利巴韋林(ribavirin)、IL-2、IL-12、潘它夫西地(pentafuside)及Yissum計劃號11607。
本文所描述之化合物可與針對膜受體激酶之其他藥劑組合或依序使用，尤其是對於已對靶向療法發展原發性或獲得性抗性之患者。該等治療劑包括針對EGFR、Her2、VEGFR、c-Met、Ret、IGFR1或Flt-3以及針對癌症相關融合蛋白激酶諸如Bcr-Abl及EML4-Alk之抑制劑或抗體。針對EGFR之抑制劑包括吉非替尼(gefitinib)及埃羅替尼(erlotinib)，以及針對EGFR/Her2之抑制劑包括但不限於達克替尼(dacomitinib)、阿法替尼、拉帕替尼及來那替尼。針對EGFR之抗體包括但不限於西妥昔單抗、盤尼圖單抗及耐昔妥珠單抗。c-Met抑制劑可與本文所揭示之化合物組合使用。該等抑制劑包括奧妥珠單抗、提萬替尼及INC-280。針對Abl (或Bcr-Abl)之藥劑包括伊馬替尼、達沙替尼、尼羅替尼及普納替尼且針對Alk (或EML4-ALK)之藥劑包括克唑替尼。
血管生成抑制劑可與本文所揭示之化合物組合而有效用於一些腫瘤。該等抑制劑包括針對VEGF或VEGFR之抗體或VEGFR之激酶抑制劑。針對VEGF之抗體或其他治療蛋白質包括貝伐單抗及阿柏西普。VEGFR激酶抑制劑及其他抗血管生成抑制劑包括但不限於舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、西地尼布、帕唑帕尼、瑞格非尼、布立尼布及凡德他尼。
在癌症中常常見到細胞內信號傳導路徑活化，且靶向該等路徑之組分的藥劑已與受體靶向劑組合以增強功效並降低抗性。可與本文所描述之化合物組合之藥劑的實例包括PI3K-AKT-mTOR路徑抑制劑、Raf-MAPK路徑抑制劑、JAK-STAT路徑抑制劑以及蛋白質伴侶及細胞週期進程之抑制劑。
針對PI3激酶之藥劑包括但不限於托普拉昔布(topilaralisib)、艾德拉昔布、布帕昔布(buparlisib)。mTOR抑制劑，諸如雷帕黴素、西羅莫司、替西羅莫司及依維莫司可與本發明之化合物組合。其他適合實例包括但不限於維莫非尼及達拉非尼(Raf抑制劑)以及曲美替尼、司美替尼及GDC-0973(MEK抑制劑)。以下各物之抑制劑亦可與本文所描述之化合物組合：一或多種JAK (例如魯索替尼、巴瑞克替尼、托法替尼(tofacitinib))、Hsp90 (例如坦螺旋黴素)、週期蛋白依賴性激酶(例如帕博西尼)、HDAC (例如帕比司他)、PARP (例如奧拉帕尼)及蛋白酶體(例如硼替佐米、卡非佐米)。在一些實施例中，相對於JAK2及JAK3，JAK抑制劑對JAK1具有選擇性。
與本文所描述之化合物組合使用的其他適合藥劑包括化學療法組合，諸如用於肺癌及其他實體腫瘤之鉑類雙藥(順鉑或卡鉑加吉西他濱；順鉑或卡鉑加多西他賽；順鉑或卡鉑加太平洋紫杉醇；順鉑或卡鉑加培美曲塞)或吉西他濱加太平洋紫杉醇結合之粒子(Abraxane ®)。
適合化學治療劑或其他抗癌劑包括例如烷基化劑(包括但不限於氮芥、伸乙基亞胺衍生物、烷基磺酸酯、亞硝基脲及三氮烯)，諸如尿嘧啶氮芥、氮芥、環磷醯胺(Cytoxan™))、異環磷醯胺、美法蘭、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三伸乙基-三聚氰胺、三伸乙基硫代磷胺、白消安、卡莫斯汀、洛莫斯汀、鏈脲黴素、達卡巴嗪及替莫唑胺。
與本文所描述之化合物組合使用的其他適合藥劑包括類固醇，包括17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、潑尼松、氟甲睾酮、甲潑尼龍、甲睾酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、胺魯米特及乙酸甲羥孕酮。
與本文所描述之化合物組合使用的其他適合藥劑包括：達卡巴嗪(DTIC)，視情況組合其他化學療法藥物，諸如卡莫斯汀(BCNU)及順鉑；「達特茅斯方案(Dartmouth regimen)」，該方案由DTIC、BCNU、順鉑及他莫昔芬組成；順鉑、長春花鹼及DTIC之組合；或替莫唑胺。本文所描述之化合物亦可與免疫療法藥物組合，該等藥物包括細胞介素如干擾素α、介白素2及腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑。
適合化學治療劑或其他抗癌劑包括例如抗代謝物(包括但不限於葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物及腺苷脫胺酶抑制劑)，諸如甲胺喋呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、噴司他丁及吉西他濱。
適合化學治療劑或其他抗癌劑進一步包括例如某些天然產物及其衍生物(例如長春花生物鹼、抗腫瘤抗生素、酶、淋巴因子及表鬼臼毒素)，諸如長春花鹼、長春新鹼、長春地辛、博萊黴素、放線菌素D、道諾黴素、小紅莓、表柔比星、伊達比星、ara-C、太平洋紫杉醇(TAXOL™)、米拉黴素、脫氧柯福黴素、絲裂黴素-C、L-天冬醯胺酶、干擾素(尤其IFN-a))、依託泊苷及替尼泊苷。
其他細胞毒性劑包括諾維本、CPT-11、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、雷洛昔芬、環磷醯胺、異環磷醯胺及屈洛昔芬。
細胞毒性劑亦係適合的，諸如表鬼臼毒素；抗腫瘤酶；拓撲異構酶抑制劑；丙卡巴肼；米托蒽醌；鉑配位錯合物，諸如順鉑及卡鉑；生物反應調節劑；生長抑制劑；抗激素治療劑；亞葉酸；替加氟；及造血生長因子。
其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如曲妥珠單抗(Herceptin)；針對共刺激分子諸如CTLA-4、4-1BB、PD-1及PD-L1之抗體；或針對細胞介素(IL-10、TGF-β等)之抗體。
其他抗癌劑亦包括阻斷免疫細胞遷移者，諸如針對包括CCR2及CCR4在內之趨化因子受體的拮抗劑。
其他抗癌劑亦包括增強免疫系統者，諸如佐劑或過繼T細胞轉移。
抗癌疫苗包括樹突狀細胞、合成肽、DNA疫苗及重組病毒。在一些實施例中，腫瘤疫苗包括來自人類癌症中所涉及之病毒的蛋白質，該等病毒諸如人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)及卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSV)。可用腫瘤疫苗之非限制性實例包括黑素瘤抗原肽，諸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及/或酪胺酸酶之肽，或經轉染以表現細胞介素GM-CSF之腫瘤細胞。
本揭示案之化合物可與骨髓移植物組合使用以治療多種造血系統起源之腫瘤。
用於安全且有效地投與該等化學治療劑之大部分的方法係熟習此項技術者已知的。此外，其投與描述於標準文獻中。舉例而言，許多化學治療劑之投與描述於「Physicians' Desk Reference」(PDR, 例如1996版, Medical Economics Company, Montvale, N.J.)中，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
當向患者投與多種醫藥劑時，其可同時、分開、依序或組合(例如對於超過兩種藥劑)投與。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可與INCB086550組合使用。 配製物、劑型及投與
當用作醫藥時，本揭示案之化合物可以醫藥組成物形式投與。因此，本揭示案提供一種組成物，其包含式(I)或如本文所述之任何式的化合物、如申請專利範圍中任一項所述及本文所描述的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或其實施例中之任一個，以及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。該等醫藥組成物可包含本文所描述之化合物及一或多種如本文所描述之第二治療劑。舉例而言，該第二治療劑係JAK抑制劑，諸如魯索替尼。該等組成物可以醫藥領域熟知之方式製備，且取決於需要局部抑或全身治療及有待治療之區域，可藉由多種途徑投與。投與可為表面(包括經皮、表皮、眼部及黏膜，包括鼻內、陰道及直腸遞送)、肺(例如藉由吸入或吹入粉末或氣霧劑，包括利用噴霧器；氣管內或鼻內)、經口或非經腸投與。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內或肌肉內注射或輸注；或顱內，例如鞘內或腦室內投與。非經腸投與可為單次推注劑量形式，或可例如藉由連續灌注泵進行。用於表面投與之醫藥組成物及配製物可包括經皮貼片、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴液、栓劑、噴霧劑、液體及散劑。習知醫藥載劑、水性、粉末狀或油性基劑、增稠劑及類似物可為必要或所希望的。
本發明亦包括醫藥組成物，其含有作為活性成分的本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，該組成物適於表面投與。在製備本揭示案之組成物時，典型地將活性成分與賦形劑混合，用賦形劑稀釋或封閉在諸如呈膠囊、小藥囊、紙或其他容器形式的載劑內。當賦形劑用作稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，該等組成物可呈錠劑、丸劑、散劑、口含錠、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或在液體介質中)、含有例如以重量計至多10%活性化合物之軟膏、軟質及硬質明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝之散劑。
在製備配製物時，活性化合物可在與其他成分組合之前經研磨以提供適當粒度。若活性化合物實質上不可溶，則其可研磨成小於200目之粒度。若活性化合物為實質上可溶於水的，則粒度可藉由研磨進行調整以提供在配製物中實質上均一地分佈，例如約40目。
本揭示案之化合物可使用已知研磨程序，諸如濕法研磨進行研磨，以獲得適於形成錠劑及適於其他配製物類型之粒度。本揭示案之化合物的精細分離之(奈米粒子)製劑可藉由此項技術中已知之方法製備，參見例如WO 2002/000196。
適合賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。該等配製物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。本揭示案之組成物可經配製以在藉由採用此項技術中已知之程序投與患者之後提供活性成分之快速、持續或延遲地釋放。
在一些實施例中，該醫藥組成物包含矽酸化微晶纖維素(SMCC)及至少一種本文所描述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，矽酸化微晶纖維素包含約98%微晶纖維素及約2%二氧化矽(w/w)。
在一些實施例中，該組成物係持續釋放組成物，其包含至少一種本文所描述之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，以及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，該組成物包含至少一種本文所描述之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，以及至少一種選自以下之組分：微晶纖維素、乳糖單水合物、羥丙基甲基纖維素及聚氧化乙烯。在一些實施例中，該組成物包含至少一種本文所描述之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，以及微晶纖維素、乳糖單水合物及羥丙基甲基纖維素。在一些實施例中，該組成物包含至少一種本文所描述之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，以及微晶纖維素、乳糖單水合物及聚氧化乙烯。在一些實施例中，該組成物進一步包含硬脂酸鎂或二氧化矽。在一些實施例中，該微晶纖維素係Avicel PH102™。在一些實施例中，該乳糖單水合物係Fast-flo 316™。在一些實施例中，該羥丙基甲基纖維素係羥丙基甲基纖維素2208 K4M (例如Methocel K4 M Premier™)及/或羥丙基甲基纖維素2208 K100LV (例如Methocel K00LV™)。在一些實施例中，該聚氧化乙烯係聚氧化乙烯WSR 1105 (例如Polyox WSR 1105™)。
在一些實施例中，使用濕式製粒方法製造該組成物。在一些實施例中，使用乾式製粒方法製造該組成物。
該等組成物可配製成單位劑型，每一劑量含有約5至約1,000 mg (1 g)，更通常約100至約500 mg活性成分。在一些實施例中，每一劑量含有約10 mg活性成分。在一些實施例中，每一劑量含有約50 mg活性成分。在一些實施例中，每一劑量含有約25 mg活性成分。術語「單位劑型」係指適合作為單一劑量用於人類個體及其他哺乳動物的物理離散單元，每一單元含有經計算以產生所需治療作用之預定量的活性材料以及適合醫藥賦形劑。
用於配製醫藥組成物之組分具有高純度且實質上不含可能有害的污染物(例如至少國家食品(NF)級，一般至少為分析級，且更典型地為至少藥品級)。特別是對於人類消費，該組成物較佳依據如美國食品及藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)之適用規範中所定義之良好製造實踐(Good Manufacturing Practice)標準製造或配製。舉例而言，適合配製物可為無菌及/或實質上等張的，及/或完全符合美國食品及藥物管理局之所有良好製造實踐規範。
活性化合物可在較寬劑量範圍內有效且一般以治療有效量投與。然而，應瞭解，實際投與之化合物的量通常將由醫師根據相關情況決定，包括待治療之病況、所選投與途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及類似情況。
本發明化合物之治療劑量可根據例如進行治療之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康狀況及病況以及處方醫師之判斷而變化。醫藥組成物中本揭示案之化合物的比例或濃度可取決於包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投與途徑在內的多種因素而變化。舉例而言，本揭示案之化合可以含有約0.1至約10% w/v化合物之水性生理緩衝溶液形式提供以用於非經腸投與。一些典型劑量範圍係自每天每公斤體重約1 µg至約1 g。在一些實施例中，劑量範圍係自每天每公斤體重約0.01 mg至約100 mg。該劑量可能取決於諸如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀況、所選化合物之相關生物功效、賦形劑之配製物及其投與途徑之類變數。有效劑量可由自活體外或動物模型測試系統得到之劑量-反應曲線外推。
對於製備固體組成物，諸如錠劑，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明化合物之均質混合物的固體預配製物組成物。當提及此等預配製物組成物為均質時，活性成分典型地均勻分散於整個組成物中，由此使該組成物能容易地再分成相等的有效單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。此固體預配製物接著再分成含有例如約0.1至約1000 mg本發明之活性成分的上述類型之單位劑型。
錠劑或丸劑可經包覆或以其他方式混配以提供一種劑型，該劑型提供較長作用之益處。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者係在前者之上之包覆層形式。該兩種組分可藉由腸衣層隔開，該腸衣層用於阻止在胃中崩解且允許內部組分完整通過十二指腸或延遲釋放。多種材料可用於此類腸衣層或包衣，此類材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之類材料的混合物。
可併入化合物及組成物以經口或經注射投與之液體形式包括水溶液、適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液，及用食用油，諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油調味之乳液，以及酏劑及類似醫藥媒劑。
供吸入或吹入之組成物包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，以及散劑。液體或固體組成物可含有如上文所述的適合醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，該等組成物係經口或鼻呼吸途徑投與以獲得局部或全身作用。組成物可使用惰性氣體霧化。霧化溶液可自噴霧裝置直接吸入或可將噴霧裝置附接至面罩或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組成物可自以適當方式遞送配製物之裝置經口或經鼻投與。
表面配製物可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種選自以下之疏水性載劑：例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白礦脂及類似物。乳膏之載劑組成可基於水與甘油及一或多種其他組分的組合，該一或多種其他組分例如甘油單硬脂酸酯、PEG-甘油單硬脂酸酯及鯨蠟硬脂醇。凝膠可使用異丙醇及水，適宜地組合諸如甘油、羥乙基纖維素及類似物之類其他組分配製。在一些實施例中，表面配製物含有至少約0.1 wt%、至少約0.25 wt%、至少約0.5 wt%、至少約1 wt%、至少約2 wt%或至少約5 wt%本揭示案之化合物。表面配製物宜包裝於例如100 g管中，該等管視情況附有有關治療所選適應症，例如牛皮癬或其他皮膚病況之說明書。
投與患者之化合物或組成物的量將取決於投與之物質、投與目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投與方式及類似因素而變化。就治療應用而言，可將組成物以足以治癒或至少部分地停滯疾病症狀及其併發症之量投與已患上疾病之患者。有效劑量將取決於所治療之病況以及主治醫師根據諸如疾病之嚴重程度、患者之年齡、體重及一般狀況及類似因素之判斷
投與患者之組成物可為上述醫藥組成物之形式。此等組成物可藉由習知滅菌技術滅菌或可經無菌過濾。水溶液可經包裝而以原樣使用，或經凍乾，凍乾製劑在投與之前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH值典型地在3與11之間，更佳為5至9且最佳為7至8。應瞭解，前述某些賦形劑、載劑或穩定劑之使用將使得形成醫藥鹽。
本發明化合物之治療劑量可根據例如進行治療之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康狀況及病況以及處方醫師之判斷而變化。醫藥組成物中本揭示案之化合物的比例或濃度可取決於包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投與途徑在內的多種因素而變化。舉例而言，本揭示案之化合可以含有約0.1至約10% w/v化合物之水性生理緩衝溶液形式提供以用於非經腸投與。一些典型劑量範圍係自每天每公斤體重約1 µg至約1 g。在一些實施例中，劑量範圍係自每天每公斤體重約0.01 mg至約100 mg。該劑量可能取決於諸如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀況、所選化合物之相關生物功效、賦形劑之配製物及其投與途徑之類變數。有效劑量可由自活體外或動物模型測試系統得到之劑量-反應曲線外推。 經標記化合物及檢定方法
本揭示案之化合物又可用於研究正常及異常組織中之生物過程。因此，本揭示案之另一態樣係關於螢光染料、自旋標記、重金屬或放射性標記的本文所提供之化合物，其不僅可用於成像技術中，而且亦可用於活體外及活體內檢定中，用於定位及定量包括人類在內之組織樣品中的ALK2蛋白質，以及藉由抑制經標記化合物之結合來鑑別ALK2配體。因此，本發明包括含有此類經標記化合物之ALK2結合檢定。
本發明進一步包括經同位素取代的本揭示案之化合物。「經同位素取代」之化合物係一或多個原子經具有相同原子數但原子質量或質量數不同之原子置換或取代的本揭示案之化合物。本揭示案之化合物可含有呈自然界中所發現之天然豐度的同位素。本揭示案之化合物亦可具有大於自然界中所見之量的量的同位素，例如將低天然豐度同位素以合成方式併入本揭示案之化合物中，由此使其富集特別有用的同位素(例如 2H及 13C)。應瞭解，「放射性標記」之化合物係併入至少一種放射性同位素(例如放射性核種)，例如 3H及 14C之化合物。可併入本發明化合物中的適合放射性核種包括但不限於 3H (又寫為T，表示氚)、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 18F、 35S、 36Cl、 82Br、 75Br、 76Br、 77Br、 123I、 124I、 125I及 131I。併入本發明之放射性標記之化合物中的放射性核種將取決於該放射性標記之化合物的具體應用。在一些實施例中，放射性核種係選自由 3H、 14C、 125I、 35S及 82Br組成之群。對於活體外ALK2標記及競爭檢定，併入 3H、 14C、 82Br、 125I、 131I或 35S之化合物一般係最用的。對於放射成像應用， 11C、 18F、 125I、 123I、 124I、 131I、 75Br、 76Br或 77Br一般係最用的。本揭示案可進一步包括用於將放射性同位素併入本揭示案之化合物中的合成方法。用於將放射性同位素放入有機化合物中的合成方法係此項技術中熟知的且普通熟習此項技術者將容易地認識到適用於本揭示案之化合物的方法。
本文所提供之化合物的一或多個組成原子可經呈天然或非天然豐度之原子之同位素置換或取代。在一些實施例中，該化合物包括至少一個氘原子。在一些實施例中，該化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，該化合物包括1-2個、1-3個、1-4個、1-5個或1-6個氘原子。在一些實施例中，化合物中之所有氫原子均可經氘原子置換或取代。
將同位素納入有機化合物中之合成方法係此項技術中已知的(Deuterium Labeling in Organic Chemistry, Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971；The Renaissance of H/D Exchange, Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey及Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765；The Organic Chemistry of Isotopic Labelling, James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011)。同位素標記之化合物可用於各種研究中，諸如NMR波譜法、代謝實驗及/或檢定。
經較重同位素(諸如氘)取代可由於較大代謝穩定性，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量要求而提供某些治療優勢，且因此在一些情況下可為較佳的。(參見例如A. Kerekes等人, J . Med. Chem.2011, 54, 201-210；R. Xu等人, J . Label Compd. Radiopharm.2015, 58, 308-312)。特定言之，在一或多個代謝位點取代可提供一或多種治療優勢。確切地說，本揭示案之經標記化合物可用於篩選檢定中以鑑別及/或評價化合物。舉例而言，可藉由跟蹤標記監測新合成或鑑別之經標記化合物(亦即，測試化合物)當與ALK2接觸時之濃度變化來評價其結合ALK2蛋白質之能力。舉例而言，可評價測試化合物(經標記)減少已知結合至ALK2蛋白質(亦即，標準化合物)之另一化合物之結合的能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭結合至ALK2蛋白質之能力與其結合親和力直接相關。相反地，在一些其他篩選檢定中，標準化合物經標記且測試化合物未經標記。因此，監測經標記標準化合物之濃度以便評價標準化合物與測試化合物之間的競爭，並由此確定測試化合物之相對結合親和力。 套組
本揭示案亦包括可用於例如治療或預防與ALK2活性相關之疾病或病症，諸如癌症或感染之醫藥套組，其包括一或多個容器，該一或多個容器包括含治療有效量的式I化合物或其任何實施例的醫藥組成物。熟習此項技術者將易於瞭解，此類套組可進一步包括一或多種不同的習知醫藥套組組分，諸如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑的容器、額外容器等。該套組中亦可包括指示待投與之組分之量、有關投藥之指南及/或有關混合該等組分之指南的呈插頁或標籤形式之說明書。
本發明將藉助於具體實例更詳細地描述。提供以下實例用於說明目的，且不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將易於認識到，可以改變或修改多種非關鍵參數以得到基本上相同之結果。根據本文所描述之至少一種檢定已發現 ，實例之化合物可抑制ALK2之活性。 實例
針對本揭示案之化合物的實驗程序提供於下。所製備之一些化合物的製備型LC-MS純化係在Waters質量引導之分餾系統上執行。用於操作該等系統之基本設備設置、方案及控制軟體於文獻中詳細地描述。參見例如「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」, K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 ( 2002)；「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」, K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 ( 2003)；及「Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 ( 2004)。分離之化合物典型地在以下條件下經歷分析型液相層析質譜(LCMS)進行純度檢查：儀器：Agilent 1100系列，LC/MSD；管柱：Waters Sunfire TMC 185 µm粒度，2.1 × 5.0 mm；緩衝液：移動相A：含0.025% TFA之水及移動相B：乙腈；在3分鐘內梯度2%至80% B，且流動速率：2.0 mL/min。
製備的一些化合物亦藉由如實例中所指示的利用MS偵測器之反相高效液相層析法(RP-HPLC)，或急驟層析法(矽膠)以製備規模分離。典型的製備型反相高效液相層析法(RP-HPLC)管柱條件如下：
pH = 2純化：Waters Sunfire TMC 185 µm粒度，30 × 100 mm管柱，用以下溶離：移動相A：含0.1% TFA (三氟乙酸)之水及移動相B：乙腈；流動速率係60 mL/min，分離梯度係針對各化合物，使用如文獻中所描述之化合物特異性方法優化方案優化[參見「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]。
pH = 10純化：Waters XBridge C 185 µm粒度，30 × 100 mm管柱，用以下溶離：移動相A：含0.15% NH 4OH之水及移動相B：乙腈；流動速率係60 mL/min，分離梯度係針對各化合物，使用如文獻中所描述之化合物特異性方法優化方案優化[參見「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]。 實例 1. 4-(6- 甲基 -7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 ) 喹啉 步驟 1 ： N-(5- 氯 -6- 甲基嗒嗪 -3- 基 )-1,1- 二苯基甲亞胺
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中裝入4,6-二氯-3-甲基嗒嗪(AURUM Pharmatech，1.121 g，6.88 mmol)、Cs 2CO 3(4.34 g，13.32 mmol)、Xantphos (454.8 mg，0.786 mmol)及Pd 2(dba) 3(318.7 mg，0.348 mmol)。用內襯鐵氟龍(Teflon)之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加二苯基甲亞胺(1.290 g，7.12 mmol)於1,4-二噁烷(20.0 mL)中之溶液。在90℃下將混合物攪拌16小時。冷卻至室溫後，用CH 2Cl 2(100 mL)稀釋反應混合物，過濾並濃縮。將殘餘物在矽膠上純化(40 g，0-100% EtOAc/CH 2Cl 2)，得到呈橙色泡沫狀固體狀的所需產物(1.263 g，60%)。C 18H 15ClN 3之LCMS (M+H) +計算值 m/z = 308.1；實驗值308.1。 步驟 2 ： 7- 氯 -6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪
用HCl (4.0 N水溶液) (10.0 mL，40.0 mmol)處理N-(5-氯-6-甲基嗒嗪-3-基)-1,1-二苯基甲亞胺(1.263 g，4.10 mmol)於THF (20.0 mL)中之溶液。在室溫下將混合物攪拌90分鐘。接著，用NaOH (4 N水溶液)將混合物調至pH = 7。將所得混合物減壓濃縮至約20 mL體積。添加異丙醇(24 mL)，隨後添加氯乙醛(50 wt%於水中) (7.694 g，49.0 mmol)。在85℃下將混合物攪拌24小時。冷卻至室溫後，用CH 2Cl 2稀釋混合物，並用K 2CO 3水溶液(2 M)洗滌。分離之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在矽膠上純化(40 g，0-100% EtOAc/CH 2Cl 2)，得到呈米白色固體狀的所需產物(536.8 mg，78%)。C 7H 7ClN 3之LCMS (M+H) +計算值 m/z = 168.0；實驗值168.0。 步驟 3 ： 7- 氯 -3- 碘 -6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪
用NIS (208.3 mg，0.926 mmol)處理7-氯-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪(102.2 mg，0.610 mmol)於DMF (3.0 mL)中之溶液。在80℃下將混合物攪拌1小時。冷卻至室溫後，真空濃縮混合物。將殘餘物在矽膠上純化(20 g，0-100% EtOAc/CH 2Cl 2)，得到呈白色固體狀的所需產物(156.6 mg，87%)。C 7H 6ClIN 3之LCMS (M+H) +計算值 m/z = 293.9；實驗值293.9。 步驟 4 ： 4-(7- 氯 -6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 ) 喹啉
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中裝入7-氯-3-碘-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪(156.6 mg，0.534 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)喹啉(138.4 mg，0.542 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(43.6 mg，0.053 mmol)及碳酸銫(522 mg，1.601 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加1,4-二噁烷(6.0 ml)，隨後添加水(600.0 µl，33.3 mmol)。在90℃下將混合物攪拌4小時。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。將殘餘物在矽膠上純化(20 g，0-100% EtOAc/CH 2Cl 2)，得到呈黃色固體狀的所需產物(108.8 mg，69%)。C 16H 12ClN 4之LCMS (M+H) +計算值 m/z = 295.1；實驗值295.0。 步驟 5 ： 4-(6- 甲基 -7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 ) 喹啉
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中裝入4-(7-氯-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)喹啉(17.9 mg，0.061 mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(35.4 mg，0.091 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (XPhos Pd G2，5.0 mg，6.35 µmol)及碳酸銫(60.2 mg，0.185 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加1,4-二噁烷(2.0 ml)，隨後添加水(200.0 µl，11.10 mmol)。在80℃下將混合物加熱6小時。冷卻至室溫後，濃縮反應物。用CH 2Cl 2(2.0 mL)，隨後TFA (2.0 mL)處理殘餘物。在室溫下將混合物攪拌15分鐘，且接著濃縮。將殘餘物使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1% TFA之水梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈其TFA鹽形式的所需產物。C 26H 25N 6之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 421.2；實驗值：421.2。 1H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO) δ 9.12 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.80 (br, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.49 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 3.46 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 2.43 (s, 3H)。 實例 2. 7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-3-( 喹啉 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -6- 甲酸甲酯 步驟 1 ： 4- 氯 -6-(( 二苯基亞甲基 ) 胺基 ) 嗒嗪 -3- 甲酸甲酯
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中裝入4,6-二氯嗒嗪-3-甲酸甲酯(Combi-Blocks，1.204 g，5.82 mmol)、碳酸銫(3.835 g，11.77 mmol)、Xantphos (380.6 mg，0.658 mmol)及Pd 2(dba) 3(268.9 mg，0.294 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加二苯基甲亞胺(1.089 g，6.01 mmol)於1,4-二噁烷(20.0 mL)中之溶液。在90℃下將混合物攪拌16小時。冷卻至室溫後，用CH 2Cl 2(100 mL)稀釋反應混合物，過濾並濃縮。將殘餘物在矽膠上純化(40 g，0-100% EtOAc/CH 2Cl 2)，得到呈黃色泡沫狀固體狀的所需產物(631.3 mg，31%)。C 19H 15ClN 3O 2之LCMS (M+H) +計算值 m/z = 352.1；實驗值352.1。 步驟 2 ： 7- 氯咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -6- 甲酸甲酯
用HCl (4.0 N水溶液) (5.0 mL，20.00 mmol)處理4-氯-6-((二苯基亞甲基)胺基)嗒嗪-3-甲酸甲酯(631.3 mg，1.795 mmol)於THF (15.0 mL)中之溶液。在室溫下將混合物攪拌90分鐘。接著，用NaOH (4 N水溶液)將混合物調至pH = 7。將所得混合物減壓濃縮至約10 mL體積。添加異丙醇(15 mL)，隨後添加氯乙醛(50 wt%於水中) (3.473 g，22.12 mmol)。在80℃下將混合物攪拌1小時。冷卻至室溫後，用CH 2Cl 2稀釋混合物，並用K 2CO 3水溶液(2 M)洗滌。分離之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在矽膠上純化(40 g，0-100% EtOAc/CH 2Cl 2)，得到呈黃色固體狀的所需產物(178.7 mg，47%)。C 8H 7ClN 3O 2之LCMS (M+H) +計算值 m/z = 212.0；實驗值212.0。 步驟 3 ： 7-(4-(4-( 第三丁氧基羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -6- 甲酸甲酯
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中裝入7-氯咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-甲酸甲酯(178.7 mg，0.844 mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(492 mg，1.267 mmol)、雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (90.9 mg，0.128 mmol)及CsF (513.0 mg，3.38 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加丁-1-醇(6.0 ml)，隨後添加水(2.0 ml)。在60℃下攪拌反應5小時。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。將殘餘物在矽膠上純化(40 g，0-100% EtOAc/CH 2Cl 2)，得到呈黃色半固體狀的所需產物(341.0 mg，92%)。C 23H 28N 5O 4之LCMS (M+H) +計算值 m/z = 438.2；實驗值438.2。 步驟 4 ： 7-(4-(4-( 第三丁氧基羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-3- 碘咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -6- 甲酸甲酯
用NIS (267.6 mg，1.189 mmol)處理7-(4-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-甲酸甲酯(341.0 mg，0.779 mmol)於DMF (5.0 mL)中之溶液。在50℃下將混合物攪拌1小時。冷卻至室溫後，真空濃縮混合物。將殘餘物在矽膠上純化(20 g，0-100% EtOAc/CH 2Cl 2)，得到呈黃色泡沫狀固體狀的所需產物(186.1 mg，42%)。C 23H 27IN 5O 4之LCMS (M+H) +計算值 m/z = 564.1；實驗值564.1。 步驟 5 ： 7-(4-(4-( 第三丁氧基羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-3-( 喹啉 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -6- 甲酸甲酯
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中裝入7-(4-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-甲酸甲酯(186.1 mg，0.330 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)喹啉(126 mg，0.495 mmol)、雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (35.1 mg，0.050 mmol)及CsF (201 mg，1.321 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加丁-1-醇(6.0 ml)，隨後添加水(2.0 ml)。在60℃下攪拌反應5小時。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。將殘餘物在矽膠上純化(40 g，0-100% EtOAc/CH 2Cl 2)，得到呈黃色泡沫狀固體狀的所需產物(165.5 mg，89%)。C 32H 33N 6O 4之LCMS (M+H) +計算值 m/z = 565.3；實驗值565.2。 步驟 6 ： 7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-3-( 喹啉 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -6- 甲酸甲酯
用TFA (2.0 mL)處理7-(4-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)-3-(喹啉-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-甲酸甲酯(15.0 mg，0.027 mmol)於CH 2Cl 2(2.0 mL)中之溶液。在室溫下將混合物攪拌15分鐘，且接著濃縮。將殘餘物使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1% TFA之水梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈其TFA鹽形式的所需產物。C 27H 25N 6O 2之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 465.2；實驗值：465.2。 1H NMR (TFA鹽, 600 MHz, DMSO) δ 9.10 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.77 (br, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.18 (d, J= 8.5, 1H), 7.97 (d, J= 8.4, 1H), 7.90 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.41 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.46 (m, 4H), 3.27 (m, 4H)。 實例 3. N-((1R,4R)-4- 羥基 -4- 甲基環己基 )-7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-3-( 喹啉 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -6- 甲醯胺 步驟 1 ： 7-(4-(4-( 第三丁氧基羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-3-( 喹啉 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -6- 甲酸
用單水合氫氧化鋰(44.7 mg，1.065 mmol)，隨後MeOH (3.0 mL)、THF (2.0 mL)及水(3.00 mL)處理含有7-(4-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)-3-(喹啉-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-甲酸甲酯(122.3 mg，0.217 mmol，參見實例2中之步驟5)之小瓶。在60℃下將溶液攪拌3小時，且接著使其冷卻至室溫。添加CH 2Cl 2(10 mL)，隨後添加水(10 mL)。用1 N HCl (水溶液)將混合物調至pH=5。用CH 2Cl 2(3 ×)萃取分離之水相。合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈紅色半油狀之粗產物(123.1 mg)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。C 31H 31N 6O 4之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 551.2；實驗值：551.2。 步驟 2 ： N-((1R,4R)-4- 羥基 -4- 甲基環己基 )-7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-3-( 喹啉 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -6- 甲醯胺
用HATU (55.2 mg，0.145 mmol)處理7-(4-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)-3-(喹啉-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-甲酸(20.0 mg，0.036 mmol)於DMF (1.0 ml)中之溶液。在室溫下將混合物攪拌10分鐘，接著添加順-4-胺基-1-甲基環己醇(48.9 mg，0.378 mmol)，隨後添加DIPEA (100.0 µL，0.573 mmol)。在50℃下將反應混合物攪拌16小時。冷卻至室溫後，濃縮反應物。用CH 2Cl 2(2.0 mL)，隨後TFA (2.0 mL)處理殘餘物。在室溫下將混合物攪拌15分鐘，且接著濃縮。將殘餘物使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1% TFA之水梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈其TFA鹽形式的所需產物。C 33H 36N 7O 2之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 562.3；實驗值：562.3。 實例 4. 4-(7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-3-( 喹啉 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -6- 羰基 ) 哌嗪 -1- 甲酸乙酯
該化合物係根據實例3 (步驟2)中所描述之程序，使用1-哌嗪甲酸乙酯代替順-4-胺基-1-甲基環己醇作為起始物質製備。C 33H 35N 8O 3之LCMS (M+H)+計算值: m/z = 591.3；實驗值：591.3。 實例 5. 7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-3-( 喹啉 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -6- 甲醯胺 步驟 1 ： 7-(4-(4-( 第三丁氧基羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-3- 碘咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -6- 甲酸
用單水合氫氧化鋰(44.7 mg，1.065 mmol)，隨後MeOH (3.0 mL)、THF (2.0 mL)及水(3.00 mL)處理含有7-(4-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-甲酸甲酯(147.2 mg，0.261 mmol，參見實例2中之步驟4)之小瓶。在60℃下將溶液攪拌3小時，且接著使其冷卻至室溫。添加CH 2Cl 2(10 mL)，隨後添加水(10 mL)。用1 N HCl (水溶液)將混合物調至pH=5。用CH 2Cl 2(3 ×)萃取分離之水相。合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色半固體狀的粗產物(127.7 mg)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。C 22H 25IN 5O 4之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 550.1；實驗值：550.1。 步驟 2 ： 4-(4-(6- 胺甲醯基 -3- 碘咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯
用HATU (178.0 mg，0.468 mmol)處理7-(4-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-甲酸(127.7 mg，0.232 mmol)於DMF (5.0 mL)中之溶液。在室溫下將混合物攪拌10分鐘。添加氯化銨(67.2 mg，1.256 mmol)，隨後添加DIPEA (387.9 mg，3.00 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，濃縮反應混合物。將殘餘物在矽膠上純化(20 g，0-100% EtOAc/CH 2Cl 2)，得到呈黃色固體狀的所需產物(113.5 mg，89%)。C 22H 26IN 6O 3之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 549.1；實驗值：549.1。 步驟 3 ： 7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-3-( 喹啉 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -6- 甲醯胺
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中裝入4-(4-(6-胺甲醯基-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(14.7 mg，0.027 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)喹啉(10.3 mg，0.040 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (XPhos Pd G2，5.00 mg，6.35 µmol)及碳酸銫(34.9 mg，0.107 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加1,4-二噁烷(2.0 ml)，隨後添加水(200.0 µl，11.10 mmol)。在80℃下將混合物加熱2小時。冷卻至室溫後，濃縮反應物。用CH 2Cl 2(2.0 mL)，隨後TFA (2.0 mL)處理殘餘物。在室溫下將混合物攪拌15分鐘，且接著濃縮。將殘餘物使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1% TFA之水梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈其TFA鹽形式的所需產物。C 26H 24N 7O之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 450.2；實驗值：450.2。 實例 6. 7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-3-( 喹啉 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -6- 甲腈 步驟 1 ： 7-(4-(4-( 第三丁氧基羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-3- 碘咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -6- 甲酸
用單水合氫氧化鋰(269.1 mg，6.41 mmol)，隨後MeOH (5.0 mL)、THF (5.0 mL)及水(5.0 mL)處理含有7-(4-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-甲酸甲酯(555.3 mg，1.269 mmol，參見實例2中之步驟3)之小瓶。在60℃下將溶液攪拌3小時，且接著使其冷卻至室溫。添加CH 2Cl 2(20 mL)，隨後添加水(20 mL)。用1 N HCl (水溶液)將混合物調至pH=5。用CH 2Cl 2(3 ×)萃取分離之水相。合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色固體狀的粗產物(312.5 mg)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。C 22H 26N 5O 4之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 424.2；實驗值：424.2。 步驟 2 ： 4-(4-(6- 胺甲醯基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯
用HATU (424.9 mg，1.117 mmol)處理7-(4-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-甲酸(312.5 mg，0.738 mmol)於DMF (5.0 mL)中之溶液。在室溫下將混合物攪拌10分鐘。添加氯化銨(208.9 mg，3.91 mmol)，隨後添加DIPEA (1104 mg，8.54 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，用CH 2Cl 2稀釋反應混合物並用水洗滌。分離之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在矽膠上純化(20 g，0-100% EtOAc/CH 2Cl 2)，得到呈黃色固體狀的所需產物(274.3 mg，88%)。C 22H 27N 6O 3之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 423.2；實驗值：423.2。 步驟 3 ： 4-(4-(6- 氰基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯
用三乙胺(316.6 mg，3.13 mmol)及三苯基膦氧化物(18.6 mg，0.067 mmol)處理4-(4-(6-胺甲醯基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(274.3 mg，0.649 mmol)於乙腈(8.0 mL)中之溶液。接著逐滴添加草醯氯(168.0 mg，1.324 mmol)於乙腈(2.0 mL)中之溶液。在室溫下攪拌1小時後，用Et 2O稀釋反應混合物並用水洗滌。分離之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在矽膠上純化(20 g，0-100% EtOAc/CH 2Cl 2)，得到呈黃色固體狀的所需產物(124.2 mg，47%)。C 22H 25N 6O 2之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 405.2；實驗值：405.2。 步驟 4 ： 4-(4-(6- 氰基 -3- 碘咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯
用NIS (22.3 mg，0.099 mmol)處理4-(4-(6-氰基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(24.6 mg，0.061 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌16小時後，濃縮反應物。將殘餘物在矽膠上純化(10 g，0-100% EtOAc/CH 2Cl 2)，得到呈白色固體狀的所需產物(6.5 mg，20%)。C 22H 24IN 6O 2之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 531.1；實驗值：531.1。 步驟 5 ： 7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-3-( 喹啉 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -6- 甲腈
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中裝入4-(4-(6-氰基-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(6.5 mg，0.012 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)喹啉 (4.8 mg，0.019 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (XPhos Pd G2，3.1 mg，3.94 µmol)及碳酸銫(15.5 mg，0.048 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加1,4-二噁烷(1.0 ml)，隨後添加水(100.0 µl，5.55 mmol)。在80℃下將混合物加熱2小時。冷卻至室溫後，濃縮反應物。用CH 2Cl 2(2.0 mL)，隨後TFA (2.0 mL)處理殘餘物。在室溫下將混合物攪拌15分鐘，且接著濃縮。將殘餘物使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含0.15% NH 4OH之水梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈其TFA鹽形式的所需產物。C 26H 22N 7之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 432.2；實驗值：432.2。 實例 7. (7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-3-( 喹啉 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -6- 基 ) 甲醇 步驟 1 ： (7- 氯咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -6- 基 ) 甲醇
用MeOH (10.00 mL)處理7-氯咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-甲酸甲酯(900.0 mg，4.25 mmol，參見實例2中之步驟2)於THF (20.0 mL)中之溶液。添加LiBH 4(93.5 mg，4.29 mmol)。在室溫下攪拌反應30分鐘，且接著再添加LiBH 4(94.6 mg，4.34 mmol)。再在室溫下攪拌反應30分鐘後，添加丙酮(60.0 ml，817 mmol)。在室溫下將混合物攪拌1小時，且接著濃縮。用Et 2O稀釋殘餘物並用水洗滌。分離之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在矽膠上純化(40 g，0-100% EtOAc/CH 2Cl 2)，得到呈白色固體狀的所需產物(179.2 mg，23%)。C 7H 7ClN 3O之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 184.0；實驗值：184.0。 步驟 2 ： 4-(4-(6-( 羥基甲基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中裝入(7-氯咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)甲醇(179.0 mg，0.975 mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(568 mg，1.462 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (XPhos Pd G2，84.0 mg，0.107 mmol)及碳酸銫(1088 mg，3.34 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加1,4-二噁烷(10.0 mL)，隨後添加水(1.0 mL，55.5 mmol)。在80℃下將混合物加熱2小時。冷卻至室溫後，濃縮反應物。用CH 2Cl 2(2.0 mL)，隨後TFA (2.0 mL)處理殘餘物。在室溫下將混合物攪拌15分鐘，且接著濃縮。將殘餘物在矽膠上純化(40 g，0-100% EtOAc/CH 2Cl 2，接著10% MeOH/CH 2Cl 2)，得到呈黃色固體狀的所需產物(348.0 mg，87%)。C 22H 28N 5O 3之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 410.2；實驗值：410.2。 步驟 3 ： 4-(4-(6-( 羥基甲基 )-3- 碘咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯
用NIS (233.6 mg，1.038 mmol)處理4-(4-(6-(羥基甲基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(348.0 mg，0.850 mmol)於DMF (7.0 mL)中之溶液。在50℃下攪拌1小時後，濃縮反應物。將殘餘物在矽膠上純化(40 g，0-100% EtOAc/CH 2Cl 2)，得到呈黃色泡沫狀固體狀的所需產物(222.3 mg，49%)。C 22H 27IN 5O 3之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 536.1；實驗值：536.1。 步驟 4 ： (7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-3-( 喹啉 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -6- 基 ) 甲醇
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中裝入4-(4-(6-(羥基甲基)-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(74.4 mg，0.139 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)喹啉(42.6 mg，0.167 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦 - (2'-胺基聯苯-2-基)(氯)-鈀(1:1) (XPhos Pd G2，16.4 mg，0.021 mmol)及碳酸銫(152.9 mg，0.469 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加1,4-二噁烷(3.0 ml)，隨後添加水(300.0 µl，16.65 mmol)。在80℃下將混合物加熱2小時。冷卻至室溫後，濃縮反應物。用CH 2Cl 2(2.0 mL) ，隨後TFA (2.0 mL)處理殘餘物。在室溫下將混合物攪拌15分鐘，且接著濃縮。將殘餘物使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含0.15% NH 4OH之水梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到所需產物(9.3 mg，15%)。C 26H 25N 6O之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 437.2；實驗值：437.1。 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.06 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.41 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.17 (m, 4H), 2.88 (m, 4H)。 實例 8. 4-(6-( 甲氧基甲基 )-7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 ) 喹啉 步驟 1 ： 4-(4-(6-( 羥基甲基 )-3-( 喹啉 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯
在室溫下，用Boc-酸酐(5.0 mg，0.023 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液，隨後DMAP (2.60 mg，0.021 mmol)處理(7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3-(喹啉-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)甲醇(9.3 mg，0.021 mmol，參見實例7中之步驟4)於CH 2Cl 2(2.0 mL)中之溶液。在室溫下攪拌1小時後，將反應混合物使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含0.15% NH 4OH之水梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到所需產物(5.0 mg，44%)。C 31H 33N 6O 3之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 537.3；實驗值：537.3。 步驟 2 ： 4-(6-( 甲氧基甲基 )-7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 ) 喹啉
在N 2氣氛下，在-78℃下用KHMDS之溶液 (1.0 M之THF溶液) (100.0 µL，0.100 mmol)處理4-(4-(6-(羥基甲基)-3-(喹啉-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(5.0 mg，9.32 µmol)於THF (3.0 mL)中之溶液。接著，使混合物升溫至室溫並攪拌20分鐘。將混合物再冷卻至-78℃，接著添加MeI之溶液 (1.0 M之MTBE溶液) (50.0 µL，0.050 mmol)。使混合物升溫至室溫。在室溫下攪拌反應30分鐘後，添加MeOH (2.0 mL)。濃縮反應物。用CH 2Cl 2(2.0 mL)，隨後TFA (2.0 mL)處理殘餘物。在室溫下將混合物攪拌15分鐘，且接著濃縮。將殘餘物使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1% TFA之水梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈其TFA鹽形式的所需產物。C 27H 27N 6O之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 451.2；實驗值：451.2。 1H NMR (TFA鹽, 400 MHz, DMSO) δ 9.12 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 877 (br, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.22 – 8.15 (重疊, 2H), 8.05 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.55 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.46 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 3.19 (s, 3H)。 實例 9. 4-(6- 甲基 -7-(1-( 哌啶 -4- 基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-7-( 吡啶 -4- 基 ) 喹啉酮 步驟 1. 4- 氯 -7-( 吡啶 -4- 基 ) 喹啉
向小瓶中裝入4-氯-7-碘喹啉(0.579 g，2.0 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(0.410 g，2.000 mmol)、磷酸鉀(0.849 g，4.00 mmol)、PdCl 2(dppf) (0.117 g，0.160 mmol)及1,4-二噁烷(8.0 ml)/水(1.50 ml)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。在100℃下攪拌反應3小時。用乙酸乙酯萃取混合物且接著產物在矽膠(24 g)上，用CH 2Cl 2/MeOH (max MeOH 10%)溶離來純化。分離出呈其TFA鹽形式的所需產物。 C 14H 10ClN 2之LC-MS (M+H) +計算值: m/z = 241.1；實驗值241.1。 步驟 2. (7-( 吡啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 硼酸
向小瓶中裝入4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]-二氧雜硼雜環戊烷] (0.380 g，1.496 mmol)、乙酸鉀(0.196 g，1.994 mmol)、4-氯-7-(吡啶-4-基)喹啉(0.240 g，0.997 mmol)及PdCl 2(dppf) (0.073 g，0.100 mmol)於1,4-二噁烷(5.0 mL)中之混合物。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。在105℃下將混合物攪拌6小時。混合物不濃縮溶劑即用於下一步驟。C 14H 12BN 2O 2之LC-MS (M+H) +計算值: m/z = 251.1；實驗值251.1。 步驟 3. 4-(7- 氯 -6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-7-( 吡啶 -4- 基 ) 喹啉
向小瓶中裝入(7-(吡啶-4-基)喹啉-4-基)硼酸(0.128 g，0.511 mmol)、7-氯-3-碘-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪(0.15 g，0.511 mmol，參見實例1中之步驟3)、磷酸鉀(0.217 g，1.022 mmol)及PdCl 2(dppf) (0.037 g，0.051 mmol)於1,4-二噁烷(4.0 ml)/水(0.6 ml)中之混合物。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。在100℃下攪拌反應3小時。用乙酸乙酯萃取混合物且接著產物在矽膠(12 g)上，用CH 2Cl 2/MeOH (最大MeOH 10%)溶離來純化。C 21H 15ClN 5之LC-MS (M+H) +計算值: m/z = 372.1；實驗值372.1。 步驟 4. 4-(6- 甲基 -7-(1-( 哌啶 -4- 基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-7-( 吡啶 -4- 基 ) 喹啉
向小瓶中裝入4-(7-氯-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-7-(吡啶-4-基)喹啉(12.0 mg，0.032 mmol)、4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(18.94 mg，0.048 mmol)、磷酸鉀(13.70 mg，0.065 mmol)及氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (XPhos Pd G2，1.5 mg，3.23 µmol)於二噁烷(0.8 ml)/水(0.20 ml)中之混合物。 用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。在70℃下將反應混合物攪拌1小時。移除溶劑並用CH 2Cl 2/TFA (0.5/0.5 mL)處理殘餘物30分鐘。濃縮溶劑並用乙腈/水稀釋混合物，且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1% TFA之水梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈其TFA鹽形式的所需化合物。C 30H 29N 8之LC-MS (M+H) +計算值: m/z = 501.3；實驗值501.4。 實例 10. ( 反 )-4-(4-(6- 甲基 -3-(7-( 吡啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 環己 -1- 醇
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中裝入於二噁烷(0.800 ml) /水(0.20 ml)中之4-(7-氯-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-7-(吡啶-4-基)喹啉(12.0 mg，0.032 mmol，參見實例9中之步驟3)、1-(反)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(19.68 mg，0.048 mmol)、磷酸鉀(13.70 mg，0.065 mmol)及氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (XPhos Pd G2，1.5 mg，3.23 µmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。在70℃下將反應混合物攪拌1小時。接著用濃HCl (0.4 mL)處理混合物並在室溫下攪拌2小時。用乙腈/水稀釋混合物，且使用製備型LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1% TFA之水梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈其TFA鹽形式的所需產物。C 30H 28N 7O 3之LC-MS (M+H) +計算值: m/z = 502.3；實驗值502.4。 實例 11. 2-(4-(4-(6- 甲基 -3-(7-( 吡啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙 -1- 醇
該化合物係根據實例10中所描述之程序，使用1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪代替1-(反)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑作為起始物質製備。C 33H 32N 7O之LC-MS (M+H) +計算值: m/z = 542.3；實驗值542.5。 實例 12. 4- 甲基 -1-(4-(6- 甲基 -3-(7-( 吡啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 ) 苯基 ) 哌嗪 -2- 酮
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中裝入於二噁烷(0.80 ml)/ 水(0.20 ml)中之4-(7-氯-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-7-(吡啶-4-基)喹啉(12.0 mg，0.032 mmol)、4-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-2-酮(15.31 mg，0.048 mmol)、磷酸鉀(13.70 mg，0.065 mmol)及氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (XPhos Pd G2，1.5 mg，3.23 µmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。在70℃下將反應混合物攪拌1小時。濃縮溶劑並用乙腈/水稀釋混合物，且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1% TFA之水梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈其TFA鹽形式的所需產物。C 32H 28N 7O之LC-MS (M+H) +計算值: m/z = 526.3；實驗值526.5。 實例 13. 4-(6- 甲基 -7-(3-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-7-( 吡啶 -4- 基 ) 喹啉酮
該化合物係根據實例12中所描述之程序，使用(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硼酸代替4-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-2-酮作為起始物質製備。分離出呈其TFA鹽形式的所需產物。C 32H 30N 7之LC-MS (M+H) +計算值: m/z = 512.3；實驗值512.3。 實例 14. (4-(6- 甲基 -3-(7-( 吡啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 ) 苯基 )(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲酮
該化合物係根據實例12中所描述之程序，使用(4-甲基哌嗪-1-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)甲酮代替4-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-2-酮作為起始物質製備。分離出呈其TFA鹽形式的所需產物。C 33H 30N 7O之LC-MS (M+H) +計算值: m/z = 540.2；實驗值540.3。 實例 15. (R)-4-(7-(3- 氟 -4-((2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-7-( 吡啶 -4- 基 ) 喹啉 步驟 1 (R)-1-(2- 氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯甲基 )-2- 甲基吡咯啶
在室溫下，將2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醛(0.125 g，0.500 mmol)及( R)-2-甲基吡咯啶(0.047 g，0.550 mmol)於CH 2Cl 2(3.0 ml)中之混合物攪拌10分鐘且接著用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.212 g，1.00 mmol)處理。並在室溫下攪拌反應混合物2小時。用CH 2Cl 2稀釋混合物，並用飽和NaHCO 3洗滌。分離之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物，其直接用於下一步驟。C 18H 28BFNO 2之LC-MS (M+H) +計算值: m/z = 320.2；實驗值320.3。 步驟 2 (R)-4-(7-(3- 氟 -4-((2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-7-( 吡啶 -4- 基 ) 喹啉
該化合物係根據實例12中所描述之程序，使用(R)-1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)-2-甲基吡咯啶代替4-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-2-酮作為起始物質製備。分離出呈其TFA鹽形式的所需產物。C 33H 30FN 6之LC-MS (M+H) +計算值: m/z = 529.3；實驗值529.3。 實例 16. N- 甲基 -4-(6- 甲基 -7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 ) 喹啉 -7- 甲醯胺 步驟 1. (7-( 甲氧基羰基 ) 喹啉 -4- 基 ) 硼酸
向小瓶中裝入4-氯喹啉-7-甲酸甲酯(0.3 g，1.354 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (0.412 g，1.624 mmol)、乙酸鉀(0.266 g，2.71 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (0.124 g，0.135 mmol)及2-(二環己基膦基)聯苯(0.095 g，0.271 mmol)。將小瓶密封，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。用THF (2 ml)處理混合物。在80℃下將混合物加熱4小時。冷卻至室溫後，濃縮混合物。將殘餘物在矽膠管柱上純化(0-100% EtOAc/己烷)，得到(7-(甲氧基羰基)喹啉-4-基)硼酸(0.25 g，1.082 mmol，80%產率)。C 11H 11BNO 4之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 232.2；實驗值232.2。 步驟 2. 4-(4-(6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯
向小瓶中裝入7-氯-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪(252 mg，1.504 mmol，參見實例1中之步驟2)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(670.1 mg，1.726 mmol)、碳酸銫(980 mg，3.01 mmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦- (2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (177 mg，0.226 mmol)。將小瓶密封，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。添加1,4-二噁烷(10 ml)及水(2 ml)。在80℃下加熱反應1小時。冷卻至室溫後，濃縮混合物。將殘餘物在矽膠管柱上純化(0-100% EtOAc/己烷)，得到4-(4-(6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(590 mg，1.499 mmol，100%產率)。C 22H 28N 5O 2之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 394.1；實驗值：394.1。 步驟 3. 4-(4-(3- 碘 -6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯
用DMF (8.0 ml)處理4-(4-(6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(590 mg，1.499 mmol)及NIS (405 mg，1.799 mmol)之混合物。在50℃下將混合物攪拌90分鐘。濃縮混合物並在矽膠管柱上純化(0-75% EtOAc/己烷)，得到4-(4-(3-碘-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(450 mg，0.866 mmol，57.8%產率)。C 22H 27IN 5O 2之LCMS (M+H)+計算值: m/z = 520.1；實驗值：520.1。 步驟 4. 4-(7-(4-(4-( 第三丁氧基羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 ) 喹啉 -7- 甲酸甲酯
在90℃下，將4-(4-(3-碘-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.105 g，0.202 mmol)、(7-(甲氧基羰基)喹啉-4-基)硼酸(0.095 g，0.303 mmol)、(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (0.015 g，0.020 mmol)、碳酸鉀(0.056 g，0.404 mmol)於1,4-二噁烷(1 ml)及水(0.5 ml)中之混合物加熱1小時。冷卻後，將混合物在矽膠管柱上純化(0-100% EtOAc/己烷)，得到4-(7-(4-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)喹啉-7-甲酸甲酯(0.052 g，0.090 mmol，44.5%產率)。C 33H 35N 6O 4之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 579.2；實驗值579.2。 步驟 5. 4-(7-(4-(4-( 第三丁氧基羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 ) 喹啉 -7- 甲酸
在室溫下，用1N氫氧化鈉水溶液(0.207 ml，0.207 mmol)處理4-(7-(4-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)喹啉-7-甲酸甲酯(30 mg，0.052 mmol)於THF (1 mL)中之溶液。在室溫下攪拌1小時後，中和反應混合物並濃縮，得到4-(7-(4-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)喹啉-7-甲酸。C 32H 33N 6O 4之LCMS (M+H)+計算值 m/z = 565.2；實驗值565.2。 步驟 6. N- 甲基 -4-(6- 甲基 -7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 ) 喹啉 -7- 甲醯胺
在室溫下，將4-(7-(4-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)喹啉-7-甲酸 (6 mg，10.63 µmol)、甲胺(0.396 mg，0.013 mmol)、HATU (6.06 mg，0.016 mmol)及DIPEA (3.71 µl，0.021 mmol)於DMF (0.5 ml)中之溶液攪拌1小時。用水處理反應混合物。濃縮混合物，得到4-(4-(6-甲基-3-(7-(甲基胺甲醯基)喹啉-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。在室溫下，用於DCM (0.500 ml)中之三氟乙酸(0.5 ml，6.49 mmol)處理中間體30分鐘。將混合物在製備型LCMS上純化(XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1% TFA之水梯度溶離，流動速率為60 mL/min)，得到N-甲基-4-(6-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)喹啉-7-甲醯胺(4.8 mg，10.05 µmol, 95%產率)。C 28H 28N 7O之LCMS (M+H)+計算值 m/z = 478.1；實驗值478.2。 實例 17. (4-(6- 甲基 -7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 ) 喹啉 -7- 基 )(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲酮
該化合物係根據實例16 (步驟6)中所描述之程序，使用1-甲基哌嗪代替甲胺作為起始物質製備。C 32H 35N 8O之LCMS (M+H) +計算值 m/z = 547.0；實驗值547.0。 實例 18. 7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-4-(6- 甲基 -7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 ) 喹啉 步驟 1. 4-(4-(3-(7- 氯喹啉 -4- 基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯
在90℃下，將4-(4-(3-碘-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.28 g，0.539 mmol)、7-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)喹啉(0.172 g，0.593 mmol)、(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (0.394 g，0.539 mmol)、碳酸鉀(0.149 g，1.078 mmol)於1,4-二噁烷(1 ml)及水(0.2 ml)中之混合物加熱1小時。冷卻後，將混合物在矽膠管柱上純化(0-100% EtOAc/己烷)，得到4-(4-(3-(7-氯喹啉-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.22 g，0.396 mmol，73.5%產率)。C 31H 32ClN 6O 2之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 555.1；實驗值：555.1。 步驟 2. 7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-4-(6- 甲基 -7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 ) 喹啉
在100℃下，將4-(4-(3-(7-氯喹啉-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(11 mg，0.020 mmol)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑 (4.12 mg，0.020 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (15.59 mg，0.020 mmol)及碳酸鉀(5.48 mg，0.040 mmol)於1,4-二噁烷(1 ml)/水(0.2 ml)中之混合物加熱1小時。冷卻後，濃縮混合物，得到4-(4-(6-甲基-3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹啉-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。在室溫下，用於DCM (1.0 ml)中之TFA (1.0 ml)處理殘餘物15分鐘。將混合物在製備型LCMS上純化(XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1% TFA之水梯度溶離，流動速率為60 mL/min)，得到7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(6-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)喹啉(5.3 mg，10.59 µmol，53.4%產率)。C 30H 29N 8之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 501.2；實驗值：501.2。 實例 19. (4-(4-(6- 甲基 -7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 ) 喹啉 -7- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲醇
該化合物係根據實例18 (步驟2)中所描述之程序，使用(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)甲醇代替1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑作為起始物質製備。C 32H 30N 7O之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 528.2；實驗值：528.2。 實例 20. 4-(4-(6- 甲基 -7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 ) 喹啉 -7- 基 ) 嗎啉
在110℃下，將4-(4-(3-(7-氯喹啉-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(11 mg，0.020 mmol，參見實例18中之步驟1)、嗎啉(1.726 mg，0.020 mmol)、氯-(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (15.39 mg，0.020 mmol)及碳酸銫(6.46 mg，0.020 mmol)於1,4-二噁烷(1 ml)中之混合物加熱2小時。冷卻後，濃縮混合物。在室溫下，用於DCM (1.0 ml)中之TFA (1 ml)處理殘餘物15分鐘。將混合物在製備型LCMS上純化(XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1% TFA之水梯度溶離，流動速率為60 mL/min)，得到4-(4-(6-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)喹啉-7-基)嗎啉(5.5 mg，10.88 µmol，54.9%產率)。C 30H 32N 7O之LCMS (M+H)+計算值: m/z = 506.3；實驗值：506.1。 1H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO) δ 8.97 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.89 (br, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (重疊, 2H), 7.97 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.49 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 3.82 (m, 4H), 3.47 (重疊, 8H), 3.28 (m, 4H), 2.48 (s, 3H)。 實例 21. 2-(4-(6- 甲基 -7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 ) 喹啉 -7- 基 )-6- 氧雜 -2- 氮雜螺 [3.4] 辛烷
該化合物係根據實例20中所描述之程序，使用6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷代替嗎啉作為起始物質製備。C 32H 34N 7O之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 532.2；實驗值：532.2。 實例 22. 4-(6- 甲基 -7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-N-( 吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -7- 胺
該化合物係根據實例20中所描述之程序，使用吡啶-3-胺代替嗎啉作為起始物質製備。C 31H 29N 8之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 513.2；實驗值：513.2。 實例 23. 1-(4-(4-(6- 甲基 -7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 ) 喹啉 -7- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
該化合物係根據實例20中所描述之程序，使用1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮代替嗎啉作為起始物質製備。C 32H 35N 8O之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 547.2；實驗值：547.2。 實例 24. 4-((4-(6- 甲基 -7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 ) 喹啉 -7- 基 ) 甲基 ) 嗎啉 步驟 1. 4-(4-(6- 甲基 -3-(7- 乙烯基喹啉 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯
在100℃下，將4-(4-(3-(7-氯喹啉-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(120 mg，0.216 mmol，參見實例18中之步驟1)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.044 ml，0.259 mmol)、氯(2-二環己基-膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (17.01 mg，0.022 mmol)及碳酸鉀(59.8 mg，0.432 mmol)於1,4-二噁烷(1 ml)/水(0.2 ml)中之混合物加熱2小時。冷卻後，濃縮混合物。將殘餘物在矽膠管柱上純化(0-100% EtOAc/己烷)，得到4-(4-(6-甲基-3-(7-乙烯基喹啉-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.183 mmol，85%產率)。C 33H 35N 6O 2之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 547.2；實驗值：547.2。 步驟 2. 4-(4-(3-(7- 甲醯基喹啉 -4- 基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯
用4%四氧化鋨水溶液(0.224 ml，0.037 mmol)處理在冰浴中冷卻的4-(4-(6-甲基-3-(7-乙烯基喹啉-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.183 mmol)於THF (5 ml)/水(1.250 ml)中之混合物。攪拌反應5分鐘，接著添加高碘酸鈉(117 mg，0.549 mmol)。在室溫下攪拌2小時後，用Na 2S 2O 3處理反應物，用EtOAc萃取，並濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上純化(0-100% EtOAc/己烷，隨後10% MeOH/DCM)，得到4-(4-(3-(7-甲醯基喹啉-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(90 mg，0.164 mmol，90%產率)。C 32H 33N 6O 3之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 549.2；實驗值：549.2。 步驟 3. 4-((4-(6- 甲基 -7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 ) 喹啉 -7- 基 ) 甲基 ) 嗎啉
在室溫下，將4-(4-(3-(7-甲醯基喹啉-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(6 mg，10.94 µmol)及嗎啉(0.953 mg，10.94 µmol)於DCM (1 ml)中之溶液攪拌10分鐘。接著，用三乙醯氧基硼氫化鈉(2.318 mg，10.94 µmol)處理反應混合物。在室溫下，將反應混合物攪拌2小時。將混合物濃縮至乾，得到4-(4-(6-甲基-3-(7-(嗎啉基甲基)喹啉-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。在室溫下，用於DCM (1 ml)中之三氟乙酸(0.5 ml，6.49 mmol)處理該中間體30分鐘。將混合物在製備型LCMS上純化(XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1% TFA之水梯度溶離，流動速率為60 mL/min)，得到4-((4-(6-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)喹啉-7-基)甲基)嗎啉(3.3 mg，6.35 µmol，58.1%產率)。C 31H 34N 7O之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 520.3；實驗值：520.3。 實例 25. (3,5- 二氟苯基 )(4-(6- 甲基 -7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 ) 喹啉 -7- 基 ) 甲醇
在-78℃下，用0.5 M溴化(3,5-二氟苯基)-鎂之THF溶液(0.028 ml，0.014 mmol)處理4-(4-(3-(7-甲醯基喹啉-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(6 mg，10.94 µmol，參見實例24中之步驟2)於THF (0.5 ml)中之懸浮液。在室溫下將混合物攪拌1小時，且接著濃縮至乾。在室溫下，用於DCM (0.5 ml)中之三氟乙酸(0.1 ml，1.298 mmol)處理殘餘物1小時。將混合物在製備型LCMS上純化(XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1% TFA之水梯度溶離，流動速率為60 mL/min)，得到(3,5-二氟苯基)(4-(6-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)喹啉-7-基)甲醇(4.3 mg，7.64 µmol，69.9%產率)。C 33H 29F 2N 6O之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 563.2；實驗值：563.1。 實例 26. (4-(6- 甲基 -7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 ) 喹啉 -7- 基 ) 甲醇
在室溫下，將4-(4-(3-(7-甲醯基喹啉-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(6 mg，10.94 µmol，參見實例24中之步驟2)及硼氫化鈉(0.414 mg，10.94 µmol)於MeOH (1 ml)中之溶液攪拌1小時。將混合物濃縮至乾，得到4-(4-(3-(7-(羥基甲基)喹啉-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。在室溫下，用於DCM (1.000 ml)中之三氟乙酸(0.5 ml，6.49 mmol)處理該中間體30分鐘。將混合物在製備型LCMS上純化(XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1% TFA之水梯度溶離，流動速率為60 mL/min)，得到(4-(6-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)喹啉-7-基)甲醇(2.5 mg，5.55 µmol，50.7%產率)。C 27H 27N 6O之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 451.2；實驗值：451.1。 實例 27. 4-(6- 甲基 -7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-1,8- 萘啶
在100℃下，將4-(4-(3-碘-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.010 g，0.019 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,8-萘啶(5.42 mg，0.021 mmol)、(1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵)二氯鈀(II) (1.409 mg，1.925 µmol)及碳酸鉀(5.32 mg，0.039 mmol)於1,4-二噁烷(1 ml)/水(0.2 ml)中之混合物加熱1小時。冷卻後，濃縮混合物。在室溫下，用於DCM (1.0 ml)中之三氟乙酸(1.0 ml)處理殘餘物30分鐘。將混合物在製備型LCMS上純化(XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1% TFA之水梯度溶離，流動速率為60 mL/min)，得到4-(6-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-1,8-萘啶(4.0 mg，9.49 µmol，49.3%產率)。C 25H 24N 7之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 422.2；實驗值：422.1。 實例 28. 5-(6- 甲基 -7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 ) 喹啉 -8- 甲腈 步驟 1. 5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 喹啉 -8- 甲腈
向小瓶中裝入5-溴喹啉-8-甲腈(0.036 g，0.154 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (0.047 g，0.185 mmol)、乙酸鉀(0.030 g，0.309 mmol)及(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (0.011 g，0.015 mmol)之混合物。將小瓶密封，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。用二噁烷(1 ml)處理混合物。在90℃下將混合物加熱1小時。過濾混合物，得到5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)喹啉-8-甲腈(0.035 g)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。C 16H 18BN 2O 2之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 281.1；實驗值：281.0。 步驟 2. 5-(6- 甲基 -7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 ) 喹啉 -8- 甲腈
該化合物係根據實例27中所描述之程序，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)喹啉-8-甲腈代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,8-萘啶作為起始物質製備。C 27H 24N 7之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 446.2；實驗值：446.3。 實例 29. 8-(6- 甲基 -7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-2,3- 二氫 -[1,4] 二氧雜環己烯并 [2,3-b] 吡啶
該化合物係根據實例27中所描述之程序，使用8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,8-萘啶作為起始物質製備。C 24H 25N 6O 2之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 429.2；實驗值：429.0。 實例 30. 4-(6- 甲基 -7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 ) 喹啉 -7- 甲腈
向小瓶中裝入4-(4-(3-(7-氯喹啉-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(10 mg，0.018 mmol，參見實例18中之步驟1)、二氰基鋅(2.115 mg，0.018 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (0.825 mg，0.901 µmol)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(1.042 mg，1.802 µmol)之混合物。用鐵氟龍螺旋蓋密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。添加TMEDA (0.540 µl，3.60 µmol)於DMF (1 ml)中之溶液。在110℃下將反應混合物加熱隔夜。冷卻至室溫後，過濾反應物並濃縮。在室溫下，用於DCM (1.000 ml)中之三氟乙酸(0.5 ml，6.49 mmol)處理所得中間體30分鐘。將混合物在製備型LCMS上純化(XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1% TFA之水梯度溶離，流動速率為60 mL/min)，得到4-(6-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)喹啉-7-甲腈(0.6 mg，1.347 µmol，7.48%產率)。C 27H 24N 7之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 446.2；實驗值：446.1。 實例 31. N-(2- 羥基乙基 )-4-(6- 甲基 -7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 ) 喹啉 -8- 甲醯胺 步驟 1. (8-( 甲氧基羰基 ) 喹啉 -4- 基 ) 硼酸
小瓶裝入4-溴喹啉-8-甲酸甲酯(0.19 g，0.714 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (0.218 g，0.857 mmol)、乙酸鉀(0.140 g，1.428 mmol)及(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (0.052 g，0.071 mmol)之混合物。將小瓶密封，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。用二噁烷(2 ml)處理混合物。在90℃下將混合物加熱1小時。過濾混合物，得到(8-(甲氧基羰基)喹啉-4-基)硼酸，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。C 11H 11BNO 4之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 232.1；實驗值：232.2。 步驟 2. 4-(7-(4-(4-( 第三丁氧基羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 ) 喹啉 -8- 甲酸甲酯
在90℃下，將4-(4-(3-碘-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.060 g，0.116 mmol)、(8-(甲氧基羰基)喹啉-4-基)硼酸(0.040 g，0.173 mmol)、(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (8.45 mg，0.012 mmol)、碳酸鉀(0.032 g，0.231 mmol)於1,4-二噁烷(1 ml)及水(0.2 ml)中之混合物加熱1小時。冷卻後，將混合物在矽膠管柱上純化(0-100% EtOAc/己烷)，得到4-(7-(4-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)喹啉-8-甲酸甲酯(0.032 g，0.055 mmol，47.9%產率)。C 33H 35N 6O 4之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 579.3；實驗值：579.2。 步驟 3. 4-(7-(4-(4-( 第三丁氧基羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 ) 喹啉 -8- 甲酸
在室溫下，用1N氫氧化鈉水溶液(0.5 ml，0.500 mmol)處理4-(7-(4-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)喹啉-8-甲酸甲酯(15 mg，0.026 mmol)於THF (1 mL)中之溶液。在室溫下攪拌3小時後，中和反應混合物並濃縮，得到4-(7-(4-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)喹啉-8-甲酸。C 32H 33N 6O 4之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 565.3；實驗值：565.2。 步驟 4. N-(2- 羥基乙基 )-4-(6- 甲基 -7-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 ) 喹啉 -8- 甲醯胺
在室溫下，將4-(7-(4-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)喹啉-8-甲酸(3.3 mg，5.84 µmol)、2-胺基乙-1-醇(0.428 mg，7.01 µmol)、HATU (3.33 mg，8.77 µmol)及DIPEA (2.042 µl，0.012 mmol)於DMF (0.5 ml)中之溶液攪拌1小時。用水處理反應混合物，用DCM萃取並濃縮，得到4-(4-(3-(8-((2-羥基乙基)胺甲醯基)喹啉-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。在室溫下，用於DCM (0.500 ml)中之三氟乙酸(0.5 ml，6.49 mmol)處理所得中間體30分鐘。將混合物在製備型LCMS上純化(XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1% TFA之水梯度溶離，流動速率為60 mL/min)，得到N-(2-羥基乙基)-4-(6-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)喹啉-8-甲醯胺(0.4 mg，0.788 µmol，13.48%產率)。C 29H 30N 7O 2之LCMS (M+H) +計算值 m/z = 508.2；實驗值508.2。 實例 32. (4-(6- 甲基 -7-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 )( 吡啶 -4- 基 ) 甲酮 步驟 1. 6- 甲基 -7-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪
向小瓶中裝入7-氯-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪(80 mg，0.477 mmol，參見實例1中之步驟2)、1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(159 mg，0.573 mmol)、碳酸銫(311 mg，0.955 mmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (56.3 mg，0.072 mmol)。將小瓶密封，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。添加1,4-二噁烷(1 ml)及水(0.2 ml)。在80℃下加熱反應1小時。將反應物在矽膠管柱上純化(0-100% EtOAc/己烷，隨後10% MeOH/DCM)，得到6-甲基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪(130 mg，0.459 mmol，96%產率)。C 15H 18N 5O之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 284.2；實驗值：284.1。 步驟 2. 3- 碘 -6- 甲基 -7-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪
用DMF (8.0 ml)處理6-甲基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪(134 mg，0.473 mmol)及NIS (112 mg，0.497 mmol)之混合物。在50℃下將混合物攪拌90分鐘。濃縮混合物並在矽膠上純化(0-75% EtOAc/己烷)，得到3-碘-6-甲基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪(180 mg，0.440 mmol，93%產率)。C 15H 17IN 5O之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 410.1；實驗值：410.1。 步驟 3.(1-( 第三丁氧基羰基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 硼酸
向小瓶中裝入4-溴-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.082 g，0.274 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (0.104 g，0.411 mmol)、乙酸鉀(0.054 g，0.548 mmol)及(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (0.020 g，0.027 mmol)之混合物。將小瓶密封，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。用二噁烷(2 ml)處理混合物。在100℃下將混合物加熱2小時。過濾混合物，得到(1-(第三丁氧基羰基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)硼酸 (0.060 g)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。C 12H 18BN 2O 4之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 265.0；實驗值：265.1。 步驟 4.4-(6- 甲基 -7-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
在90℃下，將3-碘-6-甲基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪(0.040 g，0.098 mmol)、(1-(第三丁氧基羰基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)硼酸(0.052 g，0.195 mmol)、(1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵)-二氯鈀(II) (7.15 mg，9.77 µmol)及碳酸鉀(0.027 g，0.195 mmol)於1,4-二噁烷(1 ml)/水(0.2 ml)中之混合物加熱1小時。冷卻後，濃縮混合物。 將殘餘物在矽膠管柱上純化(0-100% EtOAc/己烷 ，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到4-(6-甲基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.040 g，0.080 mmol，82%產率)。C 27H 32N 7O 3之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 502.3；實驗值：502.1。 步驟 5. 3-(2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-6- 甲基 -7-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪
用4N HCl於二噁烷中之溶液(1 ml，4.00 mmol)處理4-(6-甲基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(40 mg，0.080 mmol)於DCM (0.5 M)中之溶液。在室溫下攪拌2小時後，將混合物在製備型LCMS上純化(XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1% TFA之水梯度溶離，流動速率為60 mL/min)，得到3-(2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-甲基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪(12 mg，0.030 mmol，37.5%產率)。C 22H 24N 7O之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 402.2；實驗值：402.1。 步驟 6. (4-(6- 甲基 -7-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 )( 吡啶 -4- 基 ) 甲酮
用異菸醯氯(1.587 mg，0.011 mmol)處理3-(2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-甲基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪(3 mg，7.47 µmol)及三乙胺(3.12 µl，0.022 mmol)於DCM (0.5 ml)中之溶液。在室溫下將混合物攪拌1小時。將混合物在製備型LCMS上純化(XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1% TFA之水梯度溶離，流動速率為60 mL/min)，得到(4-(6-甲基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(吡啶-4-基)甲酮(1.5 mg，2.96 µmol，39.6%產率)。C 28H 27N 8O 2之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 507.2；實驗值：507.2。 實例 33. 1-((1S,4S)-5-(4-(7-(1-((1R,4R)-4- 羥基環己基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 ) 喹啉 -7- 基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 乙 -1- 酮 步驟 1. 7-(1-((1R,4R)-4-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 環己基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪
向小瓶中裝入7-氯-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪(35 mg，0.209 mmol，參見實例1中之步驟2)、1-((1R,4R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(102 mg，0.251 mmol)、碳酸銫(136 mg，0.418 mmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦- (2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (24.65 mg，0.031 mmol)。將小瓶密封，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。添加1,4-二噁烷(10 ml)及水(2 ml)。在80℃下加熱反應1小時。將反應物在矽膠管柱上純化(0-100% EtOAc/己烷，隨後10% MeOH/DCM)，得到7-(1-((1R,4R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪(77 mg，0.187 mmol，90%產率)。C 22H 34N 5OSi之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 412.3；實驗值：412.1。 步驟 2. 7-(1-((1R,4R)-4-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 環己基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3- 碘 -6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪
用DMF (8.0 ml)處理7-(1-((1R,4R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪(77 mg，0.187 mmol)及NIS (44.2 mg，0.196 mmol)之混合物。在50℃下將混合物攪拌90分鐘。濃縮混合物並在矽膠管柱上純化(0-70% EtOAc/己烷)，得到7-(1-((1R,4R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-3-碘-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪(44 mg，0.082 mmol，43.8%產率)。C 22H 33IN 5OSi之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 538.1；實驗值：538.1。 步驟 3. 4-(7-(1-((1R,4R)-4-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 環己基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-7- 氯喹啉
在90℃下，將7-(1-((1R,4R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-3-碘-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪(0.044 g，0.082 mmol)、7-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)喹啉(0.028 g，0.098 mmol)、(1,1'-雙(二苯基-膦基)二茂鐵)二氯鈀(II) (5.99 mg，8.19 µmol)及碳酸鉀(0.023 g，0.164 mmol)於1,4-二噁烷(1 ml)/水(0.2 ml)中之混合物加熱1小時。冷卻後，濃縮混合物。將殘餘物在矽膠管柱上純化(0-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到4-(7-(1-((1R,4R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-7-氯喹啉(0.040 g，0.070 mmol，85%產率)。C 31H 38ClN 6OSi 之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 573.3；實驗值：573.3。 步驟 4. (1R,4R)-4-(4-(3-(7-((1S,4S)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 喹啉 -4- 基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 環己 -1- 醇
在110℃下，將4-(7-(1-((1R,4R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-7-氯喹啉(8 mg，0.014 mmol)、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(5.53 mg，0.028 mmol)、氯-(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]-鈀(II) (1.084 mg，1.396 µmol)及碳酸銫(9.09 mg，0.028 mmol)於1,4-二噁烷(1 ml)中之混合物加熱1小時。濃縮混合物。將殘餘物溶解於THF (1.0 m)中並用4M HCl於二噁烷中之溶液(0.5 ml，2.000 mmol)處理。在室溫下攪拌2小時後，將混合物在製備型LCMS上純化(XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1% TFA之水梯度溶離，流動速率為60 mL/min)，得到(1R,4R)-4-(4-(3-(7-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)喹啉-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)-1H-吡唑-1-基)環己-1-醇。C 30H 33N 8O之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 521.3；實驗值：521.0。 步驟 5. 1-((1S,4S)-5-(4-(7-(1-((1R,4R)-4- 羥基環己基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 ) 喹啉 -7- 基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 乙 -1- 酮
用乙醯氯(0.814 mg，10.37 µmol)處理(1R,4R)-4-(4-(3-(7-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)喹啉-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)-1H-吡唑-1-基)環己-1-醇(3.6 mg，6.91 µmol)及三乙胺(2.89 µl，0.021 mmol)於DCM (0.5 ml)中之溶液。在室溫下將混合物攪拌1小時。將混合物在製備型LCMS上純化(XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1% TFA之水梯度溶離，流動速率為60 mL/min)，得到1-((1S,4S)-5-(4-(7-(1-((1R,4R)-4-羥基環己基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)喹啉-7-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)乙-1-酮(1.7 mg，3.02 µmol，43.7%產率)。C 32H 35N 8O 2之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 563.3；實驗值：563.0。 實例 34. 2-(4-(7-(1-((1R,4R)-4- 羥基環己基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 ) 喹啉 -7- 基 ) 六氫吡咯并 [1,2-a] 吡嗪 -6(2H)- 酮
在110℃下，將4-(7-(1-((1R,4R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-7-氯喹啉(8 mg，0.014 mmol)、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮(3.91 mg，0.028 mmol)、氯-(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (1.084 mg，1.396 µmol)及碳酸銫(9.09 mg，0.028 mmol)於1,4-二噁烷(1 ml)中之混合物加熱1小時。濃縮混合物。在室溫下，用4M HCl於二噁烷中之溶液(0.5 ml，2.000 mmol)處理殘餘物2小時。將混合物在製備型LCMS上純化(XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1% TFA之水梯度溶離，流動速率為60 mL/min)，得到2-(4-(7-(1-((1R,4R)-4-羥基環己基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)喹啉-7-基)六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮(1.5 mg，2.67 µmol，19.10%產率)。C 32H 35N 8O 2之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 563.3；實驗值：563.0。 實例 35. 4-(6- 甲基 -7-(1-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 喹啉 步驟 1 ： 7- 溴 -6- 甲基咪唑并 [1,2-a] 吡啶
用50重量% 2-氯乙醛水溶液(1.6 mL，14.32 mmol)處理4-溴-5-甲基吡啶-2-胺(893 mg，4.77 mmol)於乙醇(9.5 mL)中之溶液。在80℃下將該混合物攪拌3小時。冷卻反應混合物並真空濃縮。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷中並用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。再用二氯甲烷萃取水相兩次且合併有機部分。用硫酸鎂乾燥溶液，過濾，真空濃縮並在溶離劑0-100%乙酸乙酯/二氯甲烷中經100 g二氧化矽層析分離。將含產物之溶離份合併且濃縮，得到呈略帶黃色之固體狀的7-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(841 mg，3.98 mmol，83%產率)。C 8H 8BrN 2之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 211.0, 213.0。實驗值：211.0, 213.0 步驟 2 ： 4-(4-(6- 甲基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
用水(0.5 mL)、磷酸三鉀(231 mg，1.090 mmol)及4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(267 mg，0.708 mmol)處理7-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(115 mg，0.545 mmol)於二噁烷(2.3 mL)中之溶液。藉由用氮氣鼓泡使該溶液脫氣5分鐘。接著添加PdCl 2(dppf)-二氯甲烷加合物(44.5 mg，0.054 mmol)，封蓋小瓶，並在50℃下將混合物攪拌90分鐘。接著冷卻反應混合物，用乙酸乙酯稀釋，並用飽和氯化銨水溶液處理。分離各相且水相用乙酸乙酯再萃取兩次。合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，並真空濃縮。將殘餘物在20 g二氧化矽上，用溶離劑0-9%甲醇/二氯甲烷層析分離。將含有產物之溶離份合併，得到呈褐色固體狀之4-(4-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(193 mg，0.506 mmol，93%產率)。C 21H 28N 5O 2之LCMS (M+H) +計算值: m/z= 382.2。實驗值：382.3。 步驟 3 ： 4-(4-(3- 溴 -6- 甲基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
用 N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)處理含有4-(4-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(190 mg，0.498 mmol)之小瓶。將該溶液冷卻至0℃。在一個獨立燒瓶中，製備 N-溴代琥珀醯亞胺(133 mg，0.747 mmol)於DMF (2.5 mL)中之溶液。將NBS溶液逐滴添加至含有起始物質之小瓶中。在0℃下攪拌5分鐘後，自冰浴中取出小瓶並使其升溫至22℃。在22℃下將該混合物攪拌1小時。用水及乙酸乙酯稀釋該溶液，並將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至兩相混合物中。分離各相且水相再用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機部分，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，並真空濃縮。將所得將殘餘物在20 g二氧化矽上，用溶離劑0-9% 甲醇/二氯甲烷層析分離。將含有產物之溶離份合併且濃縮，得到呈褐色固體狀之4-(4-(3-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(77 mg，0.167 mmol，33.6%產率)。C 21H 27BrN 5O 2之LCMS (M+H) +計算值: m/z= 460.1, 462.1。實驗值：460.2, 462.2。 步驟 4 ： 4-(6- 甲基 -7-(1-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 喹啉
用水(63.4 µL)、碳酸銫(61.9 mg，0.190 mmol)及喹啉-4-基硼酸(28.9 mg，0.167 mmol)處理4-(4-(3-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(35 mg，0.076 mmol)於DMF (317 µL)中之溶液。藉由用氮氣鼓泡使該溶液脫氣5分鐘。添加PdCl 2(dppf)-二氯甲烷加合物(9.31 mg，0.011 mmol)，封蓋小瓶，並在90℃下將混合物攪拌30分鐘。接著冷卻反應混合物，用乙酸乙酯稀釋，並用飽和氯化銨水溶液處理。分離各相且水相用乙酸乙酯再萃取兩次。合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，並真空濃縮，得到呈褐色固體狀之粗4-(4-(6-甲基-3-(喹啉-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。C 30H 33N 6O 2之LCMS (M+H) +計算值: m/z= 509.3。實驗值：509.2。接著，將粗4-(4-(6-甲基-3-(喹啉-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯溶解於二氯甲烷(1 mL)中並用三氟乙酸(1 mL)處理。在22℃下將該混合物攪拌1小時。用甲醇 (3 mL)稀釋混合物，過濾，並藉由製備型LC-MS純化 (pH = 2方法；XBridge TMPrepC18 5 μm OBD TM管柱，30x100 mm，60 mL/min，用MeCN及含0.1% TFA之水梯度溶離)，得到所需產物，但純度不足。接著，將部分純化之混合物藉由製備型LC-MS再純化(pH = 10方法；XBridge TMPrepC18 5 μm OBD TM管柱，30x100 mm，60 mL/min，用MeCN及含0.15% NH 4OH之水梯度溶離)，得到呈橙色固體狀之4-(6-甲基-7-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉。C 25H 25N 6之LCMS (M+H) +計算值: 409.2。實驗值：409.2。 實例 36. 2- 氟 -4-(6- 甲基 -7-(1-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺
用水(63.4 µl)、碳酸銫(61.9 mg，0.190 mmol)及(4-胺甲醯基-3-氟苯基)硼酸(30.6 mg，0.167 mmol)處理4-(4-(3-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(35 mg，0.076 mmol) [在實例35步驟3中製備]於DMF (317 µl)中之溶液。藉由用氮氣鼓泡使該溶液脫氣5分鐘。添加PdCl 2(dppf)-二氯甲烷加合物(9.31 mg，0.011 mmol)，封蓋小瓶，並在90℃下將混合物攪拌30分鐘。接著冷卻反應混合物，用乙酸乙酯稀釋，並用飽和氯化銨水溶液處理。分離各相且水相用乙酸乙酯再萃取兩次。合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，並真空濃縮，得到呈褐色固體狀之粗4-(4-(3-(4-胺甲醯基-3-氟苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。C 28H 32FN 6O 3之LCMS (M+H) +計算值: m/z= 519.3。實驗值：519.3。接著，將粗4-(4-(3-(4-胺甲醯基-3-氟苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯溶解於二氯甲烷(1 mL)中並用三氟乙酸(1 mL)處理。在22℃下將該混合物攪拌1小時。用甲醇 (3 mL)稀釋混合物，過濾，並藉由製備型LC-MS純化(pH = 2方法；XBridge TMPrepC18 5 μm OBD TM管柱，30x100 mm，60 mL/min，用MeCN及含0.1% TFA之水梯度溶離)，得到所需產物，但純度不足。接著，將部分純化之混合物藉由製備型LC-MS純化(pH = 10方法；XBridge TMPrepC18 5 μm OBD TM管柱，30x100 mm，60 mL/min，用MeCN及含0.15% NH 4OH之水梯度溶離)，得到呈灰白色固體狀之2-氟-4-(6-甲基-7-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺。C 23H 24FN 6O之LCMS (M+H) +計算值: 419.2。實驗值：419.2。 實例 37. (1R,4R)-4-(4-(6- 甲基 -3-(7-( 吡啶 -2- 基 )-1,8- 萘啶 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 環己 -1- 醇 步驟 1 ： 5- 氯 -2-( 吡啶 -2- 基 )-1,8- 萘啶
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中添加2,5-二氯-1,8-萘啶(2571.1 mg，12.92 mmol)、及肆(三苯基膦)鈀(0) (2239 mg，1.938 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加2-(三丁基錫烷基)吡啶(4786 mg，13.00 mmol)於1,4-二噁烷(100.0 ml)中之溶液。在100℃下將混合物攪拌16小時。在室溫下冷卻後，濃縮混合物。將殘餘物在矽膠上純化(120 g，0-100% EtOAc/CH 2Cl 2)，得到呈白色固體狀的所需產物(2.030 g，65%)。C 13H 9ClN 3之LCMS (M+H) +計算值 m/z = 242.0；實驗值242.0。 步驟 2 ： 2-( 吡啶 -2- 基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1,8- 萘啶
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中添加4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷] (1115 mg，4.39 mmol)、乙酸鉀(1158 mg，11.80 mmol)、5-氯-2-(吡啶-2-基)-1,8-萘啶(833.2 mg，3.45 mmol)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(563 mg，0.690 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加1,4-二噁烷(14.0 ml)。在105℃下將混合物攪拌16小時。在室溫下冷卻後，過濾混合物。濾液不經進一步純化即直接用於下一步驟。 步驟 3 ： 5-(7- 氯 -6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-2-( 吡啶 -2- 基 )-1,8- 萘啶
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中添加7-氯-3-碘-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪(1006.1 mg，3.43 mmol，參見實例1中之步驟3)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(560 mg，0.686 mmol)及碳酸銫(4274 mg，13.12 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加2-(吡啶-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,8-萘啶(1149 mg，3.45 mmol，參見以上步驟2)於1,4-二噁烷(14.0 ml)中之溶液，隨後添加水(4.0 ml，222 mmol)。在80℃下將混合物攪拌3小時。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。將殘餘物在矽膠上純化(40g，0-100% EtOAc/CH 2Cl 2，接著5% MeOH/CH 2Cl 2)，得到呈褐色固體狀之所需產物(604.7 mg，47%)。C 20H 14ClN 6之LCMS (M+H) +計算值 m/z = 373.1；實驗值373.1。 步驟 4 ： (1R,4R)-4-(4-(6- 甲基 -3-(7-( 吡啶 -2- 基 )-1,8- 萘啶 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 環己 -1- 醇
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中添加5-(7-氯-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-2-(吡啶-2-基)-1,8-萘啶(21.8 mg，0.058 mmol)、1-((1R,4R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑 (39.0 mg，0.096 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (XPhos Pd G2，4.60 mg，5.85 µmol)及碳酸銫(59.0 mg，0.181 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加1,4-二噁烷(2.0 ml)，隨後添加水(200.0 µl，11.10 mmol)。在80℃下將混合物加熱6小時。冷卻至室溫後，添加HCl (4.0 N於1,4-二噁烷) (1.0 ml，4.00 mmol)，隨後添加MeOH (1.0 ml)。在室溫下攪拌反應1小時，且接著濃縮。將殘餘物使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1% TFA之水梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈其TFA鹽形式的所需產物。C 29H 27N 8O之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 503.2；實驗值：503.2。 1H NMR (TFA鹽, 600 MHz, DMSO) δ 9.30 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.81 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 8.71 (重疊, 2H), 8.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.36 (重疊, 2H), 8.15 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.64 (s,3H), 2.08 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.38 (m, 2H)。 實例 38. 5-(7-(4-( 氮雜環丁烷 -1- 基甲基 ) 苯基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-2-( 吡啶 -2- 基 )-1,8- 萘啶
該化合物係根據實例37中所描述之程序，使用1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)氮雜環丁烷代替1-((1R,4R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑作為起始物質製備。C 30H 26N 7之LC-MS (M+H) +計算值: m/z = 484.2；實驗值484.2。 1H NMR (TFA鹽, 600 MHz, DMSO) δ 9.27 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.80 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 8.68 (重疊, 2H), 8.61 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.04 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.49 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.17 (t, J= 6.9 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.00 (m, 2H)。 實例 39. 5-(7-(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-2-( 吡啶 -2- 基 )-1,8- 萘啶
該化合物係根據實例37中所描述之程序，使用1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑代替1-((1R,4R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑作為起始物質製備。C 25H 21N 8之LC-MS (M+H) +計算值: m/z = 433.2；實驗值433.2。 1H NMR (TFA鹽, 600 MHz, DMSO) δ 9.31 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.82 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 8.72 (重疊, 2H), 8.69 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.39 (重疊, 3H), 8.16 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 4.23 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.45 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 40. 5-(7-(1- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-2-( 嘧啶 -2- 基 )-1,8- 萘啶 步驟 1 ： 5- 氯 -2-( 嘧啶 -2- 基 )-1,8- 萘啶
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中添加2,5-二氯-1,8-萘啶(5.270 g，26.5 mmol)、2-(三丁基錫烷基)嘧啶(9.872 g，26.7 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (8.312 g，7.19 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加2-(三丁基錫烷基)嘧啶(9.872 g，26.7 mmol)於1,4-二噁烷(100.0 ml)中之溶液。在100℃下將混合物攪拌16小時。在室溫下冷卻後，濃縮混合物。將殘餘物在矽膠上純化(120 g，0-100% EtOAc/CH 2Cl 2)，得到呈固體狀之所需產物(1.583 g，25%)。C 12H 8ClN 4之LCMS (M+H) +計算值 m/z = 243.0；實驗值243.0。 步驟 2 ： 2-( 嘧啶 -2- 基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1,8- 萘啶
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中添加4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷] (427.7 mg，1.684 mmol)、乙酸鉀(412.2 mg，4.20 mmol)、5-氯-2-(嘧啶-2-基)-1,8-萘啶(304.7 mg，1.256 mmol)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(205 mg，0.251 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加1,4-二噁烷(12.0 ml)。在105℃下將混合物攪拌4小時。在室溫下冷卻後，過濾混合物。濾液不經進一步純化即直接用於下一步驟。 步驟 3 ： 7-(1- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中添加7-氯-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪(1711 mg，10.21 mmol)、1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(2527 mg，10.70 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦- (2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (XPhos Pd G2，1788 mg，2.272 mmol)及碳酸銫(10.01 g，30.7 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加1,4-二噁烷(30.0 ml)，隨後添加水(8.0 ml)。在80℃下將混合物攪拌16小時。在室溫下冷卻後，濃縮反應物。殘餘物在矽膠上純化(40 g，0-100% EtOAc/DCM, 接著5% MeOH/CH 2Cl 2)，得到所需產物(1.938 g，79%)。C 13H 16N 5之LCMS (M+H) +計算值 m/z = 242.1；實驗值242.0。 步驟 4 ： 3- 碘 -7-(1- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪
向7-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪(1938 mg，8.03 mmol)及NIS (1808 mg，8.04 mmol)之混合物中添加DMF (40.0 ml)。在室溫下將混合物攪拌16小時。濃縮混合物。將殘餘物在矽膠上純化(120 g，0-100% EtOAc/CH 2Cl 2)，得到呈黃色固體狀的所需產物(2.53 g，86%)。C 13H 15IN 5之LCMS (M+H) +計算值 m/z = 368.0；實驗值368.1。 步驟 5 ： 5-(7-(1- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-2-( 嘧啶 -2- 基 )-1,8- 萘啶
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中添加3-碘-7-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪(349.8 mg，0.953 mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(156 mg，0.191 mmol)及碳酸銫(1287 mg，3.95 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加2-(嘧啶-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,8-萘啶(420 mg，1.257 mmol，參見以上步驟2)於1,4-二噁烷(12.0 ml)中之溶液，隨後添加水(2.0 ml)。在70℃下將混合物攪拌16小時。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。將殘餘物使用製備型LCMS純化(XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1% TFA之水梯度溶離，流動速率為60 mL/min)，得到呈其TFA鹽形式的所需產物。C 25H 22N 9之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 448.2；實驗值：448.2。 1H NMR (TFA鹽, 400 MHz, DMSO) δ 9.34 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 9.11 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.73 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.17 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.70 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.49 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。 實例 41. (1R,4R)-4-(4-(6- 甲基 -3-(7-( 吡嗪 -2- 基 )-1,8- 萘啶 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 環己 -1- 醇 步驟 1 ： 5- 氯 -2-( 吡嗪 -2- 基 )-1,8- 萘啶
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中添加2,5-二氯-1,8-萘啶(1078.0 mg，5.42 mmol)、2-(三丁基錫烷基)吡嗪(1978 mg，5.36 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (1929 mg，1.669 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加2-(三丁基錫烷基)吡嗪(1978 mg，5.36 mmol)於1,4-二噁烷(20.0 ml)中之溶液。在100℃下將混合物攪拌4小時。在室溫下冷卻後，濃縮混合物。將殘餘物在矽膠上純化(120 g，0-100% EtOAc/CH 2Cl 2，接著5% MeOH/CH 2Cl 2)，得到呈黃色固體狀的所需產物(524.7 mg，40%)。C 12H 8ClN 4之LCMS (M+H) +計算值 m/z = 243.0；實驗值243.0。 步驟 2 ： 2-( 吡嗪 -2- 基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1,8- 萘啶
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中添加4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷] (293.5 mg，1.156 mmol)、乙酸鉀(271.6 mg，2.77 mmol)、5-氯-2-(吡嗪-2-基)-1,8-萘啶(220.1 mg，0.907 mmol)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(156 mg，0.190 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加1,4-二噁烷(6.0 ml)。在105℃下將混合物攪拌16小時。在室溫下冷卻後，過濾混合物。濾液不經進一步純化即直接用於下一步驟。 步驟 3 ： 5-(7- 氯 -6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-2-( 吡嗪 -2- 基 )-1,8- 萘啶
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中添加7-氯-3-碘-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪(266.2 mg，0.907 mmol，參見實例1中之步驟3)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(148 mg，0.181 mmol)及碳酸銫(1102 mg，3.38 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加2-(吡嗪-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,8-萘啶(303.0 mg，0.907 mmol，參見以上步驟2)於1,4-二噁烷(6.0 ml)中之溶液，隨後添加水(3.0 ml)。在80℃下將混合物攪拌4小時。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。將殘餘物在矽膠上純化(40g, 0-100% EtOAc/CH 2Cl 2，接著5% MeOH/CH 2Cl 2)，得到呈褐色固體狀之所需產物(85.0 mg，25%)。C 19H 13ClN 7之LCMS (M+H) +計算值m/z = 374.1；實驗值374.1。 步驟 4 ： (1R,4R)-4-(4-(6- 甲基 -3-(7-( 吡嗪 -2- 基 )-1,8- 萘啶 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 環己 -1- 醇
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中添加5-(7-氯-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-2-(吡嗪-2-基)-1,8-萘啶(17.0 mg，0.045 mmol)、1-((1R,4R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(30.2 mg，0.074 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦- (2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (XPhos Pd G2，7.16 mg，9.10 µmol)及碳酸銫(43.6 mg，0.134 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加1,4-二噁烷(2.0 ml)，隨後添加水(200.0 µl)。在80℃下將混合物加熱6小時。冷卻至室溫後，添加HCl (4.0 N於1,4-二噁烷中) (1.0 ml，4.00 mmol)，隨後添加MeOH (1.0 ml)。在室溫下攪拌反應1小時，且接著濃縮。將殘餘物使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1% TFA之水梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈其TFA鹽形式的所需產物。C 28H 26N 9O之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 504.2；實驗值：504.2。 1H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO) δ 9.80 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 9.32 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.86 (重疊, 2H), 8.72 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.36 (重疊, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.13 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.38 (m, 2H)。 實例 42. 5-(7-(4-( 氮雜環丁烷 -1- 基甲基 ) 苯基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-2-( 吡嗪 -2- 基 )-1,8- 萘啶
該化合物係根據實例41中所描述之程序，使用1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)氮雜環丁烷代替1-((1R,4R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑作為起始物質製備。C 29H 25N 8之LC-MS (M+H) +計算值: m/z = 485.2；實驗值485.2。 實例 43. 5-(7-(1- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-2-( 吡嗪 -2- 基 )-1,8- 萘啶
該化合物係根據實例41中所描述之程序，使用1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑代替1-((1R,4R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑作為起始物質製備。C 25H 22N9之LC-MS (M+H) +計算值: m/z = 448.2；實驗值448.2。 實例 44. 5-(6- 甲基 -7-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-2-( 吡嗪 -2- 基 )-1,8- 萘啶
該化合物係根據實例41中所描述之程序，使用1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑代替1-((1R,4R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑作為起始物質製備。C 27H 24N 9O之LC-MS (M+H) +計算值: m/z = 490.2；實驗值490.2。 實例 45. 5-(7-(1- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-1,8- 萘啶 步驟 1 ： 5- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-1,8- 萘啶
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中添加2,5-二氯-1,8-萘啶(1004 mg，5.04 mmol)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(1098 mg，5.28 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (1166 mg，1.009 mmol)及碳酸銫(5390 mg，16.54 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加1,4-二噁烷(18.0 ml)，隨後添加水(3.0 ml)。在80℃下將混合物攪拌16小時。在室溫下冷卻後，濃縮混合物。將殘餘物在矽膠上純化(120 g，0-100% EtOAc/CH 2Cl 2)，得到呈白色固體狀的所需產物(742.6 mg，60%)。C 12H 10ClN 4之LCMS (M+H) +計算值 m/z = 245.1；實驗值245.0。 步驟 2 ： 2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1,8- 萘啶
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中添加4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷] (408.8 mg，1.610 mmol)、乙酸鉀(447.2 mg，4.56 mmol)、5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,8-萘啶(300.6 mg，1.229 mmol)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(201 mg，0.246 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加1,4-二噁烷(8.0 ml)。在105℃下將混合物攪拌16小時。在室溫下冷卻後，過濾混合物。濾液不經進一步純化即直接用於下一步驟。C 18H 22BN 4O 2之LCMS (M+H) +計算值 m/z = 337.2；實驗值337.2。 步驟 3 ： 5-(7- 氯 -6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-1,8- 萘啶
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中添加7-氯-3-碘-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪(350.2 mg，1.193 mmol，參見實例1中之步驟3)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(195 mg，0.239 mmol)及碳酸銫(1307 mg，4.01 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,8-萘啶(413 mg，1.228 mmol，參見以上步驟2)於1,4-二噁烷(8.0 ml)中之溶液，隨後添加水(3.0 ml)。在80℃下將混合物攪拌4小時。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。將殘餘物在矽膠上純化(40g, 0-100% EtOAc/CH 2Cl 2，接著5% MeOH/CH 2Cl 2)，得到呈固體狀之所需產物(239.1 mg，53%)。C 19H 15ClN 7之LCMS (M+H) +計算值 m/z = 376.1；實驗值376.1。 步驟 4 ： 5-(7-(1- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-1,8- 萘啶
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中添加5-(7-氯-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,8-萘啶(15.1 mg，0.040 mmol)、1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(21.4 mg，0.091 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦 - (2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (XPhos Pd G2，4.7 mg，5.97 µmol)及碳酸銫(43.7 mg，0.134 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加1,4-二噁烷(2.0 ml)，隨後添加水(200.0 µl)。在80℃下將混合物加熱6小時。冷卻至室溫後，添加HCl (4.0 N於1,4-二噁烷中) (1.0 ml，4.00 mmol)，隨後添加MeOH (1.0 ml)。在室溫下攪拌反應1小時，且接著濃縮。將殘餘物使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1% TFA之水梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈其TFA鹽形式的所需產物。C 25H 24N 9之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 450.2；實驗值：450.2。 1H NMR (TFA鹽, 600 MHz, DMSO) δ 9.22 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.49 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。 實例 46. 5-(7-(4-( 氮雜環丁烷 -1- 基甲基 ) 苯基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-1,8- 萘啶
該化合物係根據實例45中所描述之程序，使用1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)氮雜環丁烷代替1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑作為起始物質製備。C 29H 27N 8之LC-MS (M+H) +計算值: m/z = 487.2；實驗值487.2。 實例 47. N,N- 二甲基 -4-(6- 甲基 -3-(7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-1,8- 萘啶 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 ) 苯甲醯胺
該化合物係根據實例45中所描述之程序，使用N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺代替1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑作為起始物質製備。C 28H 25N 8O之LC-MS (M+H) +計算值: m/z = 489.2；實驗值489.2。 1H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO) δ 9.23 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。 實例 48. 5-(7-(4-( 氮雜環丁烷 -1- 基甲基 ) 苯基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-2-(5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-1,8- 萘啶 步驟 1 ： 5- 氯 -2-(5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-1,8- 萘啶
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中添加2,5-二氯-1,8-萘啶(1549.8 mg，7.79 mmol)、(5-甲基-1H-吡唑-3-基)硼酸(989.1 mg，7.85 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (1800 mg，1.557 mmol)及碳酸銫(9077 mg，27.9 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加1,4-二噁烷(50.0 ml)，隨後添加水(10.0 ml)。在80℃下將混合物攪拌16小時。在室溫下冷卻後，濃縮混合物。將殘餘物在矽膠上純化(120 g，0-100% EtOAc/CH 2Cl 2，接著5% MeOH/CH 2Cl 2)，得到呈黃色固體狀的所需產物(499.0 mg，26%)。C 12H 10ClN 4之LCMS (M+H) +計算值 m/z = 245.1；實驗值245.1。 步驟 2 ： 2-(5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1,8- 萘啶
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中添加4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷] (506.8 mg，1.996 mmol)、乙酸鉀(530.3 mg，5.40 mmol)、5-氯-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,8-萘啶(390.4 mg，1.596 mmol)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(275 mg，0.337 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加1,4-二噁烷(8.0 ml)。在105℃下將混合物攪拌16小時。在室溫下冷卻後，過濾混合物。濾液不經進一步純化即直接用於下一步驟。C 18H 22BN 4O 2之LCMS (M+H) +計算值 m/z = 337.2；實驗值337.2。 步驟 3 ： 5-(7- 氯 -6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-2-(5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-1,8- 萘啶
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中添加7-氯-3-碘-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪(466.9 mg，1.591 mmol，參見實例1中之步驟3)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(326 mg，0.399 mmol)及碳酸銫(1950 mg，5.98 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,8-萘啶(536 mg，1.594 mmol，參見以上步驟2)於1,4-二噁烷(8.0 ml)中之溶液，隨後添加水(3.0 ml)。在80℃下將混合物攪拌4小時。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。將殘餘物在矽膠上純化(40g, 0-100% EtOAc/CH 2Cl 2，接著10% MeOH/CH 2Cl 2)，得到呈固體狀之所需產物(181.5 mg，30%)。C 19H 15ClN 7之LCMS (M+H) +計算值 m/z = 376.1；實驗值376.1。 步驟 4 ： 5-(7-(4-( 氮雜環丁烷 -1- 基甲基 ) 苯基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-2-(5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-1,8- 萘啶
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中添加5-(7-氯-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,8-萘啶(19.9 mg，0.053 mmol)、1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)氮雜環丁烷(27.5 mg，0.101 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦- (2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (XPhos Pd G2，6.3 mg，8.01 µmol)及碳酸銫(57.8 mg，0.177 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加1,4-二噁烷(2.0 ml)，隨後添加水(200.0 µl)。在80℃下將混合物加熱6小時。冷卻至室溫後，添加HCl (4.0 N於1,4-二噁烷中) (1.0 ml，4.00 mmol)，隨後添加MeOH (1.0 ml)。在室溫下攪拌反應1小時，且接著濃縮。將殘餘物使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1% TFA之水梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈其TFA鹽形式的所需產物。C 29H 27N 8之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 487.2；實驗值：487.2。 實例 49. 4-(4-(6- 甲基 -3-(7-(5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-1,8- 萘啶 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 ) 苯甲基 ) 嗎啉
該化合物係根據實例48中所描述之程序，使用4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)嗎啉代替1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)氮雜環丁烷作為起始物質製備。C 30H 29N 8O之LC-MS (M+H) +計算值: m/z = 517.2；實驗值517.1。 實例 50. 5-(7-(1- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-2-(5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-1,8- 萘啶
該化合物係根據實例48中所描述之程序，使用1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑代替1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)氮雜環丁烷作為起始物質製備。C 25H 24N 9之LC-MS (M+H) +計算值: m/z = 450.2；實驗值450.2。 1H NMR (TFA鹽, 600 MHz, DMSO) δ 9.22 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.29 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.59 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.49 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。 實例 51. 5-(7-(1- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,8- 萘啶 步驟 1 ： 5- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,8- 萘啶
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中添加2,5-二氯-1,8-萘啶(506.3 mg，2.54 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(558.9 mg，2.69 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (611 mg，0.529 mmol)及碳酸銫(2799 mg，8.59 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加1,4-二噁烷(10.0 ml)，隨後添加水(2.0 ml)。在80℃下將混合物攪拌16小時。在室溫下冷卻後，濃縮混合物。將殘餘物在矽膠上純化(40 g，0-100% EtOAc/CH 2Cl 2，接著5% MeOH/CH 2Cl 2)，得到呈白色固體狀的所需產物(486.5 mg，78%)。C 12H 10ClN 4之LCMS (M+H) +計算值 m/z = 245.1；實驗值245.1。 步驟 2 ： 2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1,8- 萘啶
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中添加4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷] (407.2 mg，1.604 mmol)、乙酸鉀(453.7 mg，4.62 mmol)、5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,8-萘啶(304.2 mg，1.243 mmol)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(214 mg，0.262 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加1,4-二噁烷(8.0 ml)。在105℃下將混合物攪拌16小時。在室溫下冷卻後，過濾混合物。濾液不經進一步純化即直接用於下一步驟。C 18H 22BN 4O 2之LCMS (M+H) +計算值 m/z = 337.2；實驗值337.2。 步驟 3 ： 5-(7- 氯 -6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,8- 萘啶
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中添加7-氯-3-碘-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪(322.1 mg，1.097 mmol，參見實例1中之步驟3)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(179 mg，0.220 mmol)及碳酸銫(1324 mg，4.06 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,8-萘啶(418 mg，1.243 mmol，參見以上步驟2)於1,4-二噁烷(8.0 ml)中之溶液，隨後添加水(3.0 ml)。在80℃下將混合物攪拌4小時。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。將殘餘物在矽膠上純化(40g，0-100% EtOAc/CH 2Cl 2，接著5% MeOH/CH 2Cl 2)，得到呈固體狀之所需產物(267.0 mg，65%)。C 19H 15ClN 7之LCMS (M+H) +計算值 m/z = 376.1；實驗值376.1。 步驟 4 ： 5-(7-(1- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,8- 萘啶
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中添加5-(7-氯-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,8-萘啶(19.6 mg，0.052 mmol)、1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(26.3 mg，0.111 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦- (2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (XPhos Pd G2，6.2 mg，7.88 µmol)及碳酸銫(54.6 mg，0.168 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加1,4-二噁烷(2.0 ml)，隨後添加水(200.0 µl)。在80℃下將混合物加熱6小時。冷卻至室溫後，添加HCl (4.0 N於1,4-二噁烷中) (1.0 ml，4.00 mmol)，隨後添加MeOH (1.0 ml)。在室溫下攪拌反應1小時，且接著濃縮。將殘餘物使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1% TFA之水梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈其TFA鹽形式的所需產物。C 25H 24N 9之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 450.2；實驗值：450.2。 1H NMR (TFA鹽, 600 MHz, DMSO) δ 9.17 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.57 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.04 (重疊, 2H), 4.59 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.49 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。 實例 52. 2-(1- 乙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-5-(6- 甲基 -7-(4-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苯基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-1,8- 萘啶 步驟 1 ： 5- 氯 -2-(1- 乙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-1,8- 萘啶
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中添加2,5-二氯-1,8-萘啶(956.8 mg，4.81 mmol)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-咪唑(1048 mg，4.72 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (1117 mg，0.966 mmol)及碳酸銫(4788 mg，14.70 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加1,4-二噁烷(20.0 ml)，隨後添加水(3.0 ml)。在70℃下將混合物攪拌6小時。在室溫下冷卻後，濃縮混合物。將殘餘物在矽膠上純化(40 g，0-100% EtOAc/CH 2Cl 2，接著15% MeOH/CH 2Cl 2)，得到呈黃色固體狀的所需產物(394.2 mg，32%)。C 13H 12ClN 4之LCMS (M+H) +計算值 m/z = 259.1；實驗值259.1。 步驟 2 ： 2-(1- 乙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1,8- 萘啶
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中添加4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷] (515.0 mg，2.028 mmol)、乙酸鉀(496.8 mg，5.06 mmol)、5-氯-2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-1,8-萘啶(394.2 mg，1.524 mmol)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(258 mg，0.315 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加1,4-二噁烷(12.0 ml)。在105℃下將混合物攪拌16小時。在室溫下冷卻後，過濾混合物。濾液不經進一步純化即直接用於下一步驟。C 19H 24BN 4O 2之LCMS (M+H) +計算值 m/z = 351.2；實驗值351.2。 步驟 3 ： 5-(7- 氯 -6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-2-(1- 乙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-1,8- 萘啶
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中添加7-氯-3-碘-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪(497.4 mg，1.695 mmol，參見實例1中之步驟3)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(253 mg，0.310 mmol)及碳酸銫(1987 mg，6.10 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,8-萘啶(534 mg，1.525 mmol，參見以上步驟2)於1,4-二噁烷(12.0 ml)中之溶液，隨後添加水(3.0 ml)。在80℃下將混合物攪拌16小時。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。將殘餘物在矽膠上純化(40g, 0-100% EtOAc/CH 2Cl 2，接著0-15% MeOH/CH 2Cl 2)，得到呈固體狀之所需產物(341.3 mg，57%)。C 20H 17ClN 7之LCMS (M+H) +計算值 m/z = 390.1；實驗值390.1。 步驟 4 ： 2-(1- 乙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-5-(6- 甲基 -7-(4-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苯基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-1,8- 萘啶
向配備磁力攪拌棒的帶螺旋蓋之小瓶中添加5-(7-氯-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-1,8-萘啶(20.0 mg，0.051 mmol)、1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)吡咯啶(26.4 mg，0.092 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦- (2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (XPhos Pd G2，9.6 mg，0.012 mmol)及碳酸銫(64.2 mg，0.197 mmol)。用內襯鐵氟龍之隔膜密封小瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。經由注射器添加1,4-二噁烷(2.0 ml)，隨後添加水(200.0 µl)。在80℃下將混合物加熱6小時。冷卻至室溫後，添加HCl (4.0 N於1,4-二噁烷中) (1.0 ml，4.00 mmol)，隨後添加MeOH (1.0 ml)。在室溫下攪拌反應1小時，且接著濃縮。將殘餘物使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含0.1% TFA之水梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈其TFA鹽形式的所需產物。C 31H 31N 8之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 515.3；實驗值：515.3。 實例 53. 4-(4-(3-(7-(1- 乙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-1,8- 萘啶 -4- 基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 ) 苯甲基 ) 嗎啉
該化合物係根據實例52中所描述之程序，使用4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)嗎啉代替1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)吡咯啶作為起始物質製備。C 31H 31N 8O之LC-MS (M+H) +計算值: m/z = 531.3；實驗值531.3。 實例 54. 1-(4-(3-(7-(1- 乙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-1,8- 萘啶 -4- 基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 ) 苯基 )-N,N- 二甲基甲胺
該化合物係根據實例52中所描述之程序，使用N,N-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)甲胺代替1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)吡咯啶作為起始物質製備。C 29H 29N 8之LC-MS (M+H) +計算值: m/z = 489.3；實驗值489.3。 實例 55. 2-(1- 乙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-5-(7-(1- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-1,8- 萘啶
該化合物係根據實例52中所描述之程序，使用1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑代替1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)吡咯啶作為起始物質製備。C 26H 26N 9之LC-MS (M+H) +計算值: m/z = 464.2；實驗值464.2。 1H NMR (TFA鹽, 600 MHz, DMSO) δ 9.26 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.68 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.27 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.52 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.49 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。 實例 56. 5-(7-(4-( 氮雜環丁烷 -1- 基甲基 ) 苯基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-2-(1- 乙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-1,8- 萘啶
該化合物係根據實例52中所描述之程序，使用1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)氮雜環丁烷代替1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)吡咯啶作為起始物質製備。C 30H 29N 8之LC-MS (M+H) +計算值: m/z = 501.3；實驗值501.2。 實例 57. 5-(7-(4-((3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-2-(1- 乙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-1,8- 萘啶 步驟 1 ： 3,3- 二氟 -1-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯甲基 ) 氮雜環丁烷
向2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(102.6 mg，0.345 mmol)、Cs 2CO 3(453.1 mg，1.391 mmol)及3,3-二氟氮雜環丁烷(HCl鹽，54.2 mg，0.418 mmol)之混合物中添加1,4-二噁烷(2.50 ml)。將混合物加熱至80℃，保持4小時。冷卻至室溫後，過濾混合物。濾液不經進一步純化即直接用於下一步驟。 步驟 2 ： 5-(7-(4-((3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-2-(1- 乙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-1,8- 萘啶
該化合物係根據實例52中所描述之程序，使用3,3-二氟-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)氮雜環丁烷代替1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)吡咯啶作為起始物質製備。C 30H 27F 2N 8之LC-MS (M+H) +計算值: m/z = 537.2；實驗值537.2。 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.15 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.40z (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 4.13 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.66 (t, J= 12.4 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.45 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 58. (S)-4-(4-(3-(7-(1- 乙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-1,8- 萘啶 -4- 基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 ) 苯甲基 )-2- 甲基嗎啉 步驟 1 ： 3,(S)-2- 甲基 -4-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯甲基 ) 嗎啉
向2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(115.6 mg，0.389 mmol)、Cs 2CO 3(406.3 mg，1.247 mmol)及(S)-2-甲基嗎啉(47.8 mg，0.473 mmol)之混合物中添加1,4-二噁烷(2.50 ml)。將混合物加熱至80℃，保持2小時。冷卻至室溫後，過濾混合物。濾液不經進一步純化即直接用於下一步驟。 步驟 2 ： (S)-4-(4-(3-(7-(1- 乙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-1,8- 萘啶 -4- 基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 ) 苯甲基 )-2- 甲基嗎啉
該化合物係根據實例52中所描述之程序，使用(S)-2-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)嗎啉代替1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)吡咯啶作為起始物質製備。C 32H 33N 8O之LC-MS (M+H) +計算值: m/z = 545.3；實驗值545.2。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.15 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 4.14 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.54 (重疊, 4H), 2.74 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.78 (t, J= 10.5 Hz, 1H), 1.45 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.05 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。 實例 59. (S)-(4-(4-(3-(7-(1- 乙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-1,8- 萘啶 -4- 基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 ) 苯甲基 ) 嗎啉 -2- 基 ) 甲醇 步驟 1 ： 3,(S)-(4-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯甲基 ) 嗎啉 -2- 基 ) 甲醇
向2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(115.6 mg，0.389 mmol)、Cs 2CO 3(402.5 mg，1.235 mmol)及(S)-嗎啉-2-基甲醇(54.8 mg，0.468 mmol)之混合物中添加1,4-二噁烷(2.50 ml)。將混合物加熱至80℃，保持2小時。冷卻至室溫後，過濾混合物。濾液不經進一步純化即直接用於下一步驟。 步驟 2 ： (S)-(4-(4-(3-(7-(1- 乙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-1,8- 萘啶 -4- 基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 ) 苯甲基 ) 嗎啉 -2- 基 ) 甲醇
該化合物係根據實例52中所描述之程序，使用(S)-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)嗎啉-2-基)甲醇代替1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)吡咯啶作為起始物質製備。C 32H 33N 8O 2之LC-MS (M+H) +計算值: m/z = 561.3；實驗值561.3。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.14 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.64 (br, 1H), 4.13 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.55 (重疊, 3H), 3.43 (重疊, 2H), 3.29 (m, 1H), 2.82 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.45 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 60. 2-(4- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 )-5-(6- 甲基 -7-(4-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苯基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-1,8- 萘啶 步驟 1 ： 5- 氯 -2-(4- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 )-1,8- 萘啶
向配備磁力攪拌棒之100 ml圓底燒瓶中裝入4-甲基-2H-1,2,3-三唑(ENAMINE，1 g，12.03 mmol)、Cs 2CO 3(7.82 g，24.07 mmol)及5-氯-2-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,8-萘啶(1.61 g，6.55 mmol，54.5%產率)。向該燒瓶中添加60 ml乙腈。用橡膠隔膜密封燒瓶並添加65 ml乙腈。在室溫下將混合物攪拌16小時。用CH 2Cl 2(100 ml)稀釋所得溶液，並經由矽藻土過濾且接著濃縮。將殘餘物在矽膠上純化(50 g，0-100% EtOAc/CH 2Cl 2)，得到呈黃色泡沫狀固體狀的所需產物(1.61 g，55%產率)。C 11H 9ClN 5之LCMS (M+H) +計算值 m/z = 246.1；實驗值246.1。 步驟 2 ： 2-(4- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1,8- 萘啶
向100 ml圓底燒瓶中裝入5-氯-2-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,8-萘啶(1.61 g，6.55 mmol)、乙酸鉀(1.286 g，13.11 mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(2.496 g，9.83 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.DCM  (0.532 g，0.655 mmol)之混合物。密封燒瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。向該燒瓶中添加60 ml脫氣之1,4-二噁烷。將混合物加熱至100℃，保持16小時。將所得混合物冷卻至室溫並用100 ml DCM稀釋，且接著經由矽藻土過濾。接著濃縮濾液，得到粗產物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。C 17H 21BN 5O 2之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 338.2；實驗值：338.1。 步驟 3 ： 5-(7- 氯 -6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-2-(4- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 )-1,8- 萘啶
向配備磁力攪拌棒之100 ml圓底燒瓶中裝入2-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,8-萘啶(1.608 g，4.77 mmol)、7-氯-3-碘-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪(實例1，步驟3，1 g，3.41 mmol)、Pd(dppf)Cl 2 .DCM (0.692 g，0.852 mmol)及Cs 2CO 3(3.88 g，11.93 mmol)。密封燒瓶，抽空並回填氮氣(重複此工序總計三次)。向該燒瓶中添加40 ml脫氣之1,4-二噁烷及10 ml脫氣之水。將混合物加熱至80℃，保持3小時。將所得混合物冷卻至室溫並用DCM稀釋，且接著經由矽藻土過濾並濃縮。將殘餘物在矽膠上純化(50 g，0-100% EtOAc/CH 2Cl 2，接著, 0-15% MeOH/CH 2Cl 2)，得到呈褐色固體狀之所需產物(0.68 g，53%)。C 18H 14ClN 8之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 377.1；實驗值：377.1。 步驟 4 ： 2-(4- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 )-5-(6- 甲基 -7-(4-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苯基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-1,8- 萘啶
向25 ml燒瓶中裝入5-(7-氯-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-2-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,8-萘啶(200 mg，0.531 mmol)、1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)吡咯啶(COMBI-BLOCKS，152 mg，0.531 mmol)、Xphos Pd G2 (84 mg，0.106 mmol)及磷酸三鉀(563 mg，2.65 mmol)。用N 2吹掃燒瓶3次。接著，添加4 ml脫氣之1,4-二噁烷及1 ml脫氣之水。將所得混合物加熱至80℃，保持1小時，接著冷卻至室溫並用20 ml DCM及5 ml MeOH稀釋。經由矽藻土過濾混合物並濃縮。將殘餘物使用製備型LCMS (Waters Sunfire C18管柱，用乙腈/含0.1% TFA之水梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到所需產物。C 29H 28N 9之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 502.3；實驗值：502.4。 1H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO- d6) δ 9.29 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.41 – 8.26 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 4H), 4.47 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.55 – 3.32 (m, 2H), 3.17 (dt, J= 13.7, 6.7 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.08 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.02 – 1.80 (m, 2H)。 實例 61. 5-(7-(1- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-2-(4- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 )-1,8- 萘啶
該化合物係根據實例60中所描述之程序，使用1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑代替1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)吡咯啶作為起始物質製備。C 24H 23N 10之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 451.2；實驗值：451.3。 1H NMR (TFA鹽, 600 MHz, DMSO- d6) δ 9.25 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.70 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 8.29 – 8.23 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 4.58 (p, J= 6.7 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.48 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。 實例 62. 2-(4- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 )-5-(6- 甲基 -7-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-1,8- 萘啶
該化合物係根據實例60中所描述之程序，使用1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑代替1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)吡咯啶作為起始物質製備。C 26H 25N 10O之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 493.2；實驗值：493.3。 1H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO- d6) δ 9.27 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.72 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.29 (t, J= 4.5 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 4.51 (tt, J= 10.5, 5.5 Hz, 1H), 4.04 – 3.97 (m, 2H), 3.50 (dd, J= 11.0, 3.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.09-1.99 (m, 4H)。 實例 63. N,N- 二甲基 -1-(4-(6- 甲基 -3-(7-(4- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 )-1,8- 萘啶 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 ) 苯基 ) 甲胺
該化合物係根據實例60中所描述之程序，使用N,N-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)甲胺代替1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)吡咯啶作為起始物質製備。C 27H 26N 9之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 476.2；實驗值：476.4。 實例 64. 4-(4-(6- 甲基 -3-(7-(4- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 )-1,8- 萘啶 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 ) 苯甲基 ) 嗎啉
該化合物係根據實例60中所描述之程序，使用4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)嗎啉代替1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)吡咯啶作為起始物質製備。C 29H 28N 9O之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 518.2；實驗值：518.2。 實例 65. N,N- 二甲基 -1-(4-(6- 甲基 -3-(7-(4- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 )-1,8- 萘啶 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 ) 苯基 ) 甲胺
該化合物係根據實例60中所描述之程序，使用N,N-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)甲胺代替1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)吡咯啶作為起始物質製備。C 27H 26N 9之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 476.2；實驗值：476.2。 1H NMR (TFA鹽, 600 MHz, DMSO- d6) δ 9.84 (s, 1H), 9.29 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.30 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.39 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 2.81 (d, J= 4.4 Hz, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.42 (s, 3H) 實例 66. (S)-3- 甲基 -1-(4-(6- 甲基 -3-(7-(4- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 )-1,8- 萘啶 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 ) 苯甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇 步驟 1 ： 3,(S)-3- 甲基 -1-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
向2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(115.6 mg，0.389 mmol)、Cs 2CO 3(402.5 mg，1.235 mmol)及(S)-3-甲基吡咯啶-3-醇(39.4 mg，0.389 mmol)之混合物中添加1,4-二噁烷(2.50 ml)。將混合物加熱至80℃，保持2小時。冷卻至室溫後，過濾混合物。濾液不經進一步純化即直接用於下一步驟。 步驟 2 ： (S)-3- 甲基 -1-(4-(6- 甲基 -3-(7-(4- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 )-1,8- 萘啶 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 ) 苯甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
該化合物係根據實例60中所描述之程序，使用(S)-3-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)吡咯啶-3-醇代替1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)吡咯啶作為起始物質製備。C 30H 30N 9O之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 532.3；實驗值：532.4。 1H NMR (TFA鹽, 600 MHz, DMSO- d6δ 10.38 (s, 1H), 9.29 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.34 – 8.28 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.74 – 7.63 (m, 4H), 4.55 – 4.47 (m, 2H), 4.39 (dd, J= 12.8, 6.7 Hz, 1H), 3.69 – 3.55 (m, 1H), 3.49 – 3.30 (m, 2H), 3.22-3.07 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.19 – 1.84 (m, 2H), 1.37 (s, 3H)。 實例 67. 1-(4-(6- 甲基 -3-(7-(4- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 )-1,8- 萘啶 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 ) 苯甲基 ) 哌啶 -4- 醇
該化合物係根據實例60中所描述之程序，使用1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)哌啶-4-醇代替1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)吡咯啶作為起始物質製備。C 30H 30N 9O之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 532.3；實驗值：532.3。 1H NMR (TFA鹽, 600 MHz, DMSO- d6)  δ 9.47 (s, 1H), 9.29 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.35 – 8.27 (m, 2H), 8.20 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H) 8.06 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 3H), 7.66 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.43 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 3.97 (brs, 1H), 3.27-3.20 (m, 2H),  3.09– 2.94 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.01 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 1.85 – 1.77 (m, 2H), 1.62 – 1.53(m, 1H)。 實例 68. 4- 甲基 -1-(4-(6- 甲基 -3-(7-(4- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 )-1,8- 萘啶 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 ) 苯甲基 ) 哌啶 -4- 醇 步驟 1 ： 4- 甲基 -1-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯甲基 ) 哌啶 -4- 醇
向含有攪拌棒之40 ml小瓶中裝入2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(500 mg，1.684 mmol)、4-甲基哌啶-4-醇.HCl (AstaTech，281 mg，1.852 mmol)及碳酸銫(549 mg，1.684 mmol)。用螺旋蓋密封小瓶並用N 2吹掃三次。接著添加8 ml乙腈。將所得混合物加熱至45℃，保持2小時。在冷卻至室溫後，添加20 ml DCM及5 ml甲醇。經稀釋之溶液經由矽藻土過濾並濃縮，得到粗產物，其直接用於以下步驟中。C 19H 31BNO 3之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 332.3；實驗值：332.3。 步驟 2 ： 4- 甲基 -1-(4-(6- 甲基 -3-(7-(4- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 )-1,8- 萘啶 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 ) 苯甲基 ) 哌啶 -4- 醇
該化合物係根據實例60中所描述之程序，使用4-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)哌啶-4-醇代替1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)吡咯啶作為起始物質製備。C 31H 32N 9O之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 546.3；實驗值：546.4。 1H NMR (TFA鹽, 400 MHz, DMSO- d6) δ 9.54 (s, 1H), 9.29 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.34 – 8.28 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 4H), 4.43 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.39 – 3.13 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.81 – 1.64 (m, 4H), 1.20 (s, 3H)。 實例 69. 3- 甲基 -1-(4-(6- 甲基 -3-(7-(4- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 )-1,8- 萘啶 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 ) 苯甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 醇 步驟 1 ： 3- 甲基 -1-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 醇
向含有攪拌棒之40 ml小瓶中裝入2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(500 mg，1.684 mmol)、3-甲基氮雜環丁烷-3-醇·HCl (AstaTech，229 mg，1.852 mmol)及碳酸銫(549 mg，1.684 mmol)。用螺旋蓋密封小瓶並用N 2吹掃三次。接著添加8 ml乙腈。將所得混合物加熱至45℃，保持2小時。在冷卻至室溫後，添加20 ml DCM及5 ml甲醇。經稀釋之溶液經由矽藻土過濾並濃縮，得到粗產物，其直接用於以下步驟中。C 17H 27BNO 3之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 304.2；實驗值：304.3。 步驟 2 ： 3- 甲基 -1-(4-(6- 甲基 -3-(7-(4- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 )-1,8- 萘啶 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 ) 苯甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 醇
該化合物係根據實例60中所描述之程序，使用3-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)氮雜環丁烷-3-醇代替1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)吡咯啶作為起始物質製備。C 29H 28N 9O之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 518.2；實驗值：518.4。 實例 70. 2-(4- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 )-5-(6- 甲基 -7-(4-((4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -3- 基 )-1,8- 萘啶
該化合物係根據實例60中所描述之程序，使用1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)哌嗪代替1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)吡咯啶作為起始物質製備。C 30H 31N 10之LCMS (M+H) +計算值: m/z = 531.3；實驗值：531.1。 1H NMR (TFA鹽, 600 MHz, DMSO- d6) δ 9.28 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.32-8.29 (m, 2H), 8.14 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。 實例 71. 1-(4-(3-(7-(1- 乙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-1,8- 萘啶 -4- 基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 ) 苯甲基 ) 哌啶 -4- 醇
該化合物係根據實例52中所描述之程序，使用1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)哌啶-4-醇代替1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)吡咯啶作為起始物質製備。C 32H 33N 8O之LC-MS (M+H) +計算值: m/z = 545.3；實驗值545.3。 實例 72. 1-(4-(3-(7-(1- 乙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-1,8- 萘啶 -4- 基 )-6- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒嗪 -7- 基 ) 苯甲基 )-4- 甲基哌啶 -4- 醇
該化合物係根據實例52中所描述之程序，使用4-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)哌啶-4-醇代替1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)吡咯啶作為起始物質製備。C 33H 35N 8O之LC-MS (M+H) +計算值: m/z = 559.3；實驗值559.3。 實例 A. ALK2 HTRF 檢定
ALK2 (aa 147-末端)係自BPS biosciences獲得。在白色384孔聚苯乙烯盤中進行酶檢定，最終體積係8 μL。在添加其他反應組分之前，在DMSO中連續稀釋抑制劑並將其添加至該盤各孔中。該等檢定係在25℃下於含有50 nM LANCE Ultra ULight™-DNA拓撲異構酶2-α肽(Perkin Elmer TRF0130)及3 µM ATP之檢定緩衝液(50 mM HEPES，pH 7.0，10%甘油、0.01% Brij50、10 mM MgCl 2、1 mM EGTA、5 mM DTT及0.01% BSA)中進行。該檢定中DMSO之最終濃度係1%且用於ALK2之酶濃度係0.5 nM。對於ALK2，使反應進行2小時，之後，藉由添加最終濃度為20 mM之EDTA以及1.5 nM LANCE Ultra銪-抗磷酸DNA拓撲異構酶2-α(Thr1342)抗體(Perkin Elmer TRF0218)淬滅反應。在25℃下培育反應物1小時並在PHERAstar FS盤讀取器(BMG Labtech)上讀取。藉由使用IDBS XLFit及GraphPad Prism 5.0軟體擬合對照活性百分比隨抑制劑濃度對數變化之曲線來測定IC 50。
如實例中所例示，本揭示案之化合物顯示出在以下範圍內之IC 50值： + = IC 50≤ 1nM；++ = 1 nM ＜ IC 50≤ 5 nM；+++ = 5 nM ＜ IC 50≤ 100 nM；++++ = IC 50＞ 100 nM。 表1
實例編號 ALK2 IC 50(nM)
1 +
2 +
3 +++
4 +++
5 +++
6 +
7 +
8 ++
9 +
10 ++
11 +
12 +++
13 +++
14 ++
15 ++
16 ++
17 ++++
18 ++
19 ++
20 ++
21 +++
22 +
23 +++
24 +++
25 ++
26 +++
27 +
28 +++
29 +
30 +++
31 ++++
32 +++
33 +++
34 +++
35 ++
36 +
37 +
38 +
39 ++
40 +
41 ++
42 ++
43 ++
44 ++
45 ++
46 +++
47 ++
48 +
49 +
50 +
51 ++
52 +
53 ++
54 +
55 ++
56 ++
57 ++
58 +
59 ++
60 ++
61 ++
62 +
63 ++
64 ++
65 ++
66 +
67 +
68 +
69 ++
70 ++
71 ++
72 +
實例 B. ALK2 細胞檢定
在含10% FBS之MEM培養基中培養HeLa細胞。重組人類BMP-7係自R&D Systems (目錄號354-BP)獲得，且磷酸化SMAD1 (S463/S465) HTRF套組係購自Cisbio (63ADK062PEH)。將HeLa細胞以每孔50,000個細胞塗鋪於96孔平底盤中並培育隔夜。次日，移除培養基並添加50 µl新鮮完全培養基。將5 µl化合物添加至細胞(最終濃度最高為3µM)中並在37℃下培育60分鐘。添加200 ng/ml BMP-7並在37℃下培育30分鐘。培育後，移除培養基，用2× PBS洗滌，並根據Cisbio HTRF套組說明書，用HTRF套組處理以量測磷酸化SMAD1 (S463/S465)。最後，將供體及受體添加至384孔盤中並在室溫下培育隔夜，且次日，經由Pherastar量測HTRF信號。
因此，熟習此項技術者自前述說明將對除本文所描述之內容外的本揭示案之各種修改顯而易見。該等修改亦意欲在所附申請專利範圍之範圍內。本申請案中引用的每一參考文獻，包括但不限於所有專利、專利申請案及出版物，以全文引用之方式併入本文中。

Claims (64)

  1. 一種用於治療患者之骨疾病或貧血之組合物，其中該組合物包含式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽， I 其中： R 1係選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、C(=NR e)R b、C(=NOR a)R b及C(=NR e)NR cR d，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； R 2係選自C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該5-10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中該5-10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R 20之取代基取代； 或R 2上之兩個相鄰R 20取代基連同其所連接之原子一起形成稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環，或稠合C 3-7環烷基環；其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環及稠合C 3-7環烷基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； R 3係選自H、D、鹵基、CN、C 1-6烷基、OR a7及NR c7R d7；其中該C 1-6烷基視情況經1、2或3個獨立地選自R g之取代基取代； R 4係選自H、D、鹵基、CN、C 1-6烷基、OR a8及NR c8R d8；其中該C 1-6烷基視情況經1、2或3個獨立地選自R g之取代基取代； R 5係選自C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該5-10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中該5-10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R 50之取代基取代； 或R 5上之兩個相鄰R 50取代基連同其所連接之原子一起形成稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環，或稠合C 3-7環烷基環；其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環及稠合C 3-7環烷基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； A係N； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 5-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、C(=NR e1)R b1、C(=NOR a1)R b1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1及S(O) 2NR c1R d1；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 或兩個R 10取代基連同其所連接之碳原子一起形成螺4-7員雜環烷基環，或螺C 3-6環烷基環；其中各螺4-7員雜環烷基環具有至少一個成環碳原子及1、2或3個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各螺4-7員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該螺4-7員雜環烷基環及螺C 3-6環烷基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R 11獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3S(O)R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3及S(O) 2NR c3R d3；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 12之取代基取代； 各R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a5、SR a5、C(O)R b5、C(O)NR c5R d5、C(O)OR a5、NR c5R d5、NR c5C(O)R b5、NR c5C(O)OR a5、NR c5S(O)R b5、NR c5S(O) 2R b5、NR c5S(O) 2NR c5R d5、S(O)R b5、S(O)NR c5R d5、S(O) 2R b5及S(O) 2NR c5R d5；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、C(=NR e2)R b2、C(=NOR a2)R b2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2；其中該4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R 21獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a4、SR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4S(O)R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4及S(O) 2NR c4R d4；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基、5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a6、SR a6、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6、C(O)OR a6、NR c6R d6、NR c6C(O)R b6、NR c6C(O)OR a6、NR c6S(O)R b6、NR c6S(O) 2R b6、NR c6S(O) 2NR c6R d6、S(O)R b6、S(O)NR c6R d6、S(O) 2R b6及S(O) 2NR c6R d6；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 50獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a9、SR a9、C(O)R b9、C(O)NR c9R d9、C(O)OR a9、OC(O)R b9、OC(O)NR c9R d9、NR c9R d9、NR c9C(O)R b9、NR c9C(O)OR a9、NR c9C(O)NR c9R d9、C(=NR e9)R b9、C(=NOR a9)R b9、C(=NR e9)NR c9R d9、NR c9C(=NR e9)NR c9R d9、NR c9S(O)R b9、NR c9S(O) 2R b9、NR c9S(O) 2NR c9R d9、S(O)R b9、S(O)NR c9R d9、S(O) 2R b9及S(O) 2NR c9R d9；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 各R 51獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a10、SR a10、C(O)R b10、C(O)NR c10R d10、C(O)OR a10、NR c10R d10、NR c10C(O)R b10、NR c10C(O)OR a10、NR c10S(O)R b10、NR c10S(O) 2R b10、NR c10S(O) 2NR c10R d10、S(O)R b10、S(O)NR c10R d10、S(O) 2R b10及S(O) 2NR c10R d10；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代； 各R 52獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基、5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a11、SR a11、C(O)R b11、C(O)NR c11R d11、C(O)OR a11、NR c11R d11、NR c11C(O)R b11、NR c11C(O)OR a11、NR c11S(O)R b11、NR c11S(O) 2R b11、NR c11S(O) 2NR c11R d11、S(O)R b11、S(O)NR c11R d11、S(O) 2R b11及S(O) 2NR c11R d11；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R a、R c及R d獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c及R d連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R b獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R e獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R a1、R c1及R d1獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c1及R d1連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R b1獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R e1獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R a2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c2及R d2連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R b2獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R e2獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R a3、R c3及R d3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 12之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c3及R d3連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R 12之取代基取代； 各R b3獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 12之取代基取代； 各R a4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c4及R d4連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R b4獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R a5、R c5及R d5獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c5及R d5連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R g之取代基取代； 各R b5獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R a6、R c6及R d6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c6及R d6連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R g之取代基取代； 各R b6獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R a7、R c7及R d7獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R a8、R c8及R d8獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R a9、R c9及R d9獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c9及R d9連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 各R b9獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 各R e9獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R a10、R c10及R d10獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c10及R d10連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R 52之取代基取代； 各R b10獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-7員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代； 各R a11、R c11及R d11獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c11及R d11連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R g之取代基取代； 各R b11獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代；且 各R g獨立地選自OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷基-C 1-2伸烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷氧基、HO-C 1-3烷氧基、HO-C 1-3烷基、氰基-C 1-3烷基、H 2N-C 1-3烷基、胺基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、硫基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基亞磺醯基、C 1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-6烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基胺基及二(C 1-6烷基)胺基羰基胺基。
  2. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中： R 1係選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、C(O)R b、C(O)NR cR d及C(O)OR a；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代。
  3. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中R 1係選自C 1-6烷基、CN、C(O)NR cR d、C(O)R b及C(O)OR a；其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代。
  4. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中R 1係選自甲基、甲氧基羰基、胺甲醯基、氰基、羥基甲基、甲氧基甲基、N-(4-羥基-4-甲基環己基)胺甲醯基及4-乙氧基羰基-哌嗪-1-基羰基。
  5. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中： 各R 10係選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a1、C(O)OR a1、NR c1R d1及S(O) 2NR c1R d1；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1個或2個獨立地選自R 11之取代基取代。
  6. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中各R 10係選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、NR c1R d1及S(O) 2NR c1R d1；其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代。
  7. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中各R 10係選自C 1-6烷基、OR a1及C(O)OR a1；其中該C 1-6烷基視情況經1個或2個獨立地選自R 11之取代基取代。
  8. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中各R 10係選自甲基、OH、甲氧基及乙氧基羰基。
  9. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中： R 2係5-6員雜芳基；其中該5-6員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中該5-6員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該5-6員雜芳基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R 20之取代基取代。
  10. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中R 2係選自苯基及吡唑基；其中該苯基及吡唑基各自視情況經1個或2個獨立地選自R 20之取代基取代。
  11. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中R 2係苯基，其視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R 20之取代基取代。
  12. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中R 2係吡唑，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 20之取代基取代。
  13. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中R 2係選自4-(哌嗪-1-基)苯基、4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基、4-(4-甲基-2-側氧基哌嗪-1-基)苯基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)苯基、4-(哌嗪-1-基羰基)苯基、3-氟-4-((2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)苯基、1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基、(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基、(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基、1-(4-羥基環己基)-1H-吡唑-4-基、4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基、1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-異丙基-1H-吡唑-4-基、4-(二甲基胺甲醯基)苯基、4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基、4-(嗎啉基甲基)苯基、4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基、4-((2-甲基嗎啉基)甲基)苯基、4-((2-(羥基甲基)嗎啉基)甲基)苯基、4-((3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)苯基、4-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)苯基、4-((4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基、4-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基、4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基、4-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)苯基及4-((二甲基胺基)甲基)苯基。
  14. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中： 各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基、苯基、5-6員雜芳基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-6員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基、5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2；其中該4-6員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中該C 1-6烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基、苯基、5-6員雜芳基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-6員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代。
  15. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基、4-6員雜環烷基-C 1-3伸烷基、鹵基、NR c2R d2及C(O)NR c2R d2，其中該4-6員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中該C 1-6烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基及4-6員雜環烷基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代。
  16. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中R 20係選自氟、哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基、4-甲基-2-側氧基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、哌嗪-1-基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基、(2-甲基吡咯啶-1-基)甲基、哌啶-4-基、四氫-2H-哌喃-4-基、4-羥基環己基、哌啶-4-基甲基、(4-羥基哌啶-1-基)甲基、(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)甲基、(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、氮雜環丁烷-1-基甲基、(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基、甲基、乙基、異丙基、二甲基胺甲醯基、嗎啉基甲基、(2-甲基嗎啉基)甲基、(2-(羥基甲基)嗎啉基)甲基、吡咯啶-1-基甲基、(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基及(二甲基胺基)甲基。
  17. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中： 各R 21獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR a4、C(O)NR c4R d4及NR c4R d4；其中該C 1-6烷基、C 3-6環烷基及4-6員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代。
  18. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中各R 21獨立地選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基、鹵基、OR a4及NR c4R d4；其中該C 1-6烷基、C 3-6環烷基及4-6員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代。
  19. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中R 21係選自甲基、F、OH、二甲基胺基、羥基乙基、哌嗪基、哌啶基、甲基吡咯啶基、氮雜環丁烷基、嗎啉基、4-羥基哌啶-1-基、4-羥基-4-甲基哌啶-1-基、3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基、2-甲基嗎啉基、2-(羥基甲基)嗎啉基、3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基及吡咯啶-1-基。
  20. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中： 各R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a6及NR c6R d6；其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代。
  21. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中各R 22獨立地選自C 1-6烷基、鹵基及OR a6；其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代。
  22. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中R 22係OH、F或甲基。
  23. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中R 3係H。
  24. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中R 4係H。
  25. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中： R 5係C 6-10芳基，其視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R 50之取代基取代。
  26. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中R 5係5-10員雜芳基；其中該5-10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中該5-10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該5-10員雜芳基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R 50之取代基取代。
  27. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中R 5係選自喹啉基、萘啶基、吡啶基及苯基，其中該喹啉基、萘啶基、吡啶基及苯基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 50之取代基取代。
  28. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中R 5係選自1,8-萘啶-4-基、喹啉-4-基、7-(羥基甲基)喹啉-4-基、7-(吡啶-4-基)喹啉-4-基、7-(2-(羥基甲基)吡啶-4-基)喹啉-4-基、7-嗎啉基喹啉-4-基、7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹啉-4-基、7-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)喹啉-4-基、7-(甲基胺甲醯基)喹啉-4-基、7-(吡啶-3-基胺基)喹啉-4-基、7-((3,5-二氟苯基)(羥基)甲基)喹啉-4-基、7-(4-乙醯基哌嗪-1-基)喹啉-4-基、7-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)喹啉-4-基、7-(嗎啉基甲基)喹啉-4-基、7-((2-羥基乙基)胺甲醯基)喹啉-4-基、7-氰基喹啉-4-基、7-(6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)喹啉-4-基、7-(5-乙醯基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)喹啉-4-基、8-氰基喹啉-5-基、2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基、1-異菸醯基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、4-胺甲醯基-3-氟苯基、7-(吡啶-2-基)-1,8-萘啶-4-基、7-(嘧啶-2-基)-1,8-萘啶-4-基、7-(吡嗪-2-基)-1,8-萘啶-4-基、7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,8-萘啶-4-基、7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,8-萘啶-4-基、7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,8-萘啶-4-基、7-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1,8-萘啶-4-基、7-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-1,8-萘啶-4-基及7-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,8-萘啶-4-基。
  29. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中R 5經至少兩個相鄰R 50取代基取代，該等取代基連同其所連接之原子一起形成稠合5員或6員雜環烷基環；其中該稠合5員或6員雜環烷基環各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各稠合5員或6員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合5員或6員雜環烷基環視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代。
  30. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中R 5經至少兩個相鄰R 50取代基取代，該等取代基連同其所連接之原子一起形成選自以下之稠合雜環烷基環： ；及 。
  31. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中： 各R 50獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a9、C(O)R b9、C(O)NR c9R d9、C(O)OR a9、NR c9R d9、S(O) 2R b9及S(O) 2NR c9R d9；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代；且其中該4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況經氧化以形成羰基。
  32. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中各R 50獨立地選自C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、鹵基、CN、C(O)R b9、C(O)NR c9R d9及NR c9R d9；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 51之取代基取代；且其中該4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況經氧化以形成羰基。
  33. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中各R 50獨立地選自氟、羥基乙基、氰基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、吡啶基、嗎啉基、嗎啉基甲基、吡唑基、6-氧雜螺[3.4]辛基、吡啶基胺基、苯甲基、哌嗪基、哌嗪-1-基羰基、嘧啶基、吡嗪基、(2-羥基乙基)胺甲醯基、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、三唑基、咪唑基及吡嗪基，其中該甲基胺甲醯基、吡啶基、嗎啉基、嗎啉基甲基、吡唑基、6-氧雜螺[3.4]辛基、吡啶基胺基、苯甲基、哌嗪基、哌嗪-1-基羰基、嘧啶基、吡嗪基、(2-羥基乙基)胺甲醯基、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、三唑基、咪唑基及吡嗪基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代；或 兩個相鄰的R 50取代基連同其所連接之原子一起形成稠合5員或6員雜環烷基環；其中該稠合5員或6員雜環烷基環各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各稠合5員或6員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合5員或6員雜環烷基環視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代。
  34. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中R 50獨立地選自氟、羥基乙基、氰基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、吡啶-4-基、3-羥基甲基吡啶-4-基、4-嗎啉基、4-嗎啉基甲基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、6-氧雜螺[3.4]辛-2-基、吡啶-3-基胺基、(3,5-二氟苯基)(羥基)甲基、4-乙醯基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基羰基、(2-羥基乙基)胺甲醯基、6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、5-乙醯基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、吡啶-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-2-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、5-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1-乙基-1H-咪唑-4-基及4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基。
  35. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中： 各R 51獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a10、C(O)R b10、C(O)NR c10R d10、C(O)OR a10、NR c10R d10、S(O) 2R b10及S(O) 2NR c10R d10；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代。
  36. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中各R 51獨立地選自C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、OR a10及C(O)R b10；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及C 6-10芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代。
  37. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中各R 51係選自甲基、OH、羥基甲基、羥基乙基、乙醯基、4-嗎啉基、4-甲基哌嗪-1-基、吡啶-3-基、3,5-二氟苯基及吡啶-4-基-羰基。
  38. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中： 各R 52獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a11及NR c11R d11。
  39. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中各R 52獨立地選自鹵基及OR a11。
  40. 如申請專利範圍第1項之組合物，其係： 式II之化合物： II 或其醫藥學上可接受之鹽。
  41. 如申請專利範圍第1項之組合物，其係式III之化合物： III 或其醫藥學上可接受之鹽。
  42. 如申請專利範圍第1項之組合物，其係式IVa或式IVb之化合物： IVa                   IVb 或其醫藥學上可接受之鹽。
  43. 如申請專利範圍第1項之組合物，其係式Va、式Vb或式Vc之化合物： Va                                Vb Vc 或其醫藥學上可接受之鹽。
  44. 如申請專利範圍第1項之組合物，其係式VIa或式VIb之化合物： VIa                                         VIb 或其醫藥學上可接受之鹽。
  45. 如申請專利範圍第1項之組合物，其係式VIIa、式VIIb、式VIIc或式VIId之化合物： VIIa                                    VIIb VIIc                                           VIId 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各X獨立地選自CH、N及CR 50；且 各Y獨立地選自CH及CR 50。
  46. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中： R 1係選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、CN、C(O)R b、C(O)NR cR d及C(O)OR a；其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； R 2係選自C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該5-10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中該5-10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R 20之取代基取代； R 3係選自H、D、鹵基、CN及C 1-6烷基； R 4係選自H、D、鹵基、CN及C 1-6烷基； R 5係選自C 6 -10芳基及5-10員雜芳基；其中該5-10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中該5-10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R 50之取代基取代； 或R 5上之兩個相鄰R 50取代基連同其所連接之原子一起形成稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環，或稠合C 3-7環烷基環；其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環及稠合C 3-7環烷基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； A係N； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、NR c1R d1及S(O) 2NR c1R d1；其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基、苯基、5-6員雜芳基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-6員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基、5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2；其中該4-6員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中該C 1-6烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基、苯基、5-6員雜芳基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4-6員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5-6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R 21獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR a4、C(O)NR c4R d4及NR c4R d4；其中該C 1-6烷基、C 3-6環烷基及4-6員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a6及NR c6R d6；其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 50獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a9、C(O)R b9、C(O)NR c9R d9、C(O)OR a9、NR c9R d9、S(O) 2R b9及S(O) 2NR c9R d9；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 各R 51獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a10、C(O)R b10、C(O)NR c10R d10、C(O)OR a10、NR c10R d10、S(O) 2R b10及S(O) 2NR c10R d10；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代； 各R 52獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a11及NR c11R d11； 各R a、R c及R d獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c及R d連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R b獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及4-10員雜環烷基，其中該4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R a1、R c1及R d1獨立地選自H及C 1-6烷基； 各R b1獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R a2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 或連接至同一N原子之任何R c2及R d2連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R b2獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R a4、R c4及R d4獨立地選自H及C 1-6烷基； 各R b4獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R a6、R c6及R d6獨立地選自H及C 1-6烷基； 各R a9、R c9及R d9獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c9及R d9連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 各R b9獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R a10、R c10及R d10獨立地選自H及C 1-6烷基； 各R b10獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C 1-6烷基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代；且 各R a11、R c11及R d11獨立地選自H及C 1-6烷基；且 各R g獨立地選自OH、CN、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、胺基、C 1-6烷基胺基及二(C 1-6烷基)胺基。
  47. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中： R 1係選自C 1-6烷基、CN、C(O)NR cR d、C(O)R b及C(O)OR a；其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； R 2係選自苯基及5-6員雜芳基；其中該5-6員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中該5-6員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該苯基及5-6員雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R 20之取代基取代； R 3係H； R 4係H； R 5係選自C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該5-10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中該5-10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R 50之取代基取代； 或R 5上之兩個相鄰R 50取代基連同其所連接之原子一起形成稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環；其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環及稠合C 3-7環烷基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； A係N； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、OR a1及C(O)OR a1；其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基、4-6員雜環烷基-C 1-3伸烷基、鹵基、NR c2R d2及C(O)NR c2R d2，其中該4-6員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中該C 1-6烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基及4-6員雜環烷基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R 21獨立地選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基、鹵基、OR a4及NR c4R d4；其中該C 1-6烷基、C 3-6環烷基及4-6員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R 22獨立地選自C 1-6烷基、鹵基及OH； 各R 50獨立地選自C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、鹵基、CN、C(O)NR c9R d9及NR c9R d9；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 各R 51獨立地選自C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、OH及C(O)R b10；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及C 6-10芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代； 各R 52獨立地選自鹵基及OH； 各R a、R c及R d獨立地選自H、C 1-6烷基及C 3-10環烷基；其中該C 1-6烷基及C 3-10環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c及R d連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R b獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及4-10員雜環烷基，其中該4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 各R a1獨立地選自H及C 1-6烷基； 各R a2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 或連接至同一N原子之任何R c2及R d2連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R a4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 或連接至同一N原子之任何R c4及R d4連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R c9及R d9獨立地選自H、C 1-6烷基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c9及R d9連同其所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 各R b10獨立地選自C 1-6烷基及5-6員雜芳基；其中該C 1-6烷基及5-6員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 52之取代基取代。
  48. 如申請專利範圍第1項之組合物，其係： a)   4-(6-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)喹啉酮； 7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3-(喹啉-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-甲酸甲酯； N-((1R,4R)-4-羥基-4-甲基環己基)-7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3-(喹啉-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-甲醯胺； 4-(7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3-(喹啉-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-羰基)哌嗪-1-甲酸乙酯； 7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3-(喹啉-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-甲醯胺； 7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3-(喹啉-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-甲腈； (7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3-(喹啉-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-6-基)甲醇； 4-(6-(甲氧基甲基)-7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)喹啉酮； 4-(6-甲基-7-(1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-7-(吡啶-4-基)喹啉酮； (反)-4-(4-(6-甲基-3-(7-(吡啶-4-基)喹啉-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)-1H-吡唑-1-基)環己-1-醇； 2-(4-(4-(6-甲基-3-(7-(吡啶-4-基)喹啉-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-醇； 4-甲基-1-(4-(6-甲基-3-(7-(吡啶-4-基)喹啉-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯基)哌嗪-2-酮； 4-(6-甲基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-7-(吡啶-4-基)喹啉酮； (4-(6-甲基-3-(7-(吡啶-4-基)喹啉-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮； (R)-4-(7-(3-氟-4-((2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-7-(吡啶-4-基)喹啉酮； N-甲基-4-(6-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)喹啉-7-甲醯胺； (4-(6-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)喹啉-7-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮； 7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(6-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)喹啉酮； (4-(4-(6-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)喹啉-7-基)吡啶-2-基)甲醇； 4-(4-(6-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)喹啉-7-基)嗎啉； 2-(4-(6-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)喹啉-7-基)-6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷； 4-(6-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-N-(吡啶-3-基)喹啉-7-胺； 1-(4-(4-(6-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)喹啉-7-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮； 4-((4-(6-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)喹啉-7-基)甲基)嗎啉； (3,5-二氟苯基)(4-(6-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)喹啉-7-基)甲醇； (4-(6-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)喹啉-7-基)甲醇； 4-(6-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-1,8-萘啶； 5-(6-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)喹啉-8-甲腈； 8-(6-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶； 4-(6-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)喹啉-7-甲腈； N-(2-羥基乙基)-4-(6-甲基-7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)喹啉-8-甲醯胺； (4-(6-甲基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(吡啶-4-基)甲酮； 1-((1S,4S)-5-(4-(7-(1-((1R,4R)-4-羥基環己基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)喹啉-7-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)乙-1-酮；或 2-(4-(7-(1-((1R,4R)-4-羥基環己基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)喹啉-7-基)六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮； 或其醫藥學上可接受之鹽； b)   (1R,4R)-4-(4-(6-甲基-3-(7-(吡啶-2-基)-1,8-萘啶-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)-1H-吡唑-1-基)環己-1-醇； 5-(7-(4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-2-(吡啶-2-基)-1,8-萘啶； 5-(7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-2-(吡啶-2-基)-1,8-萘啶； 5-(7-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-2-(嘧啶-2-基)-1,8-萘啶； (1R,4R)-4-(4-(6-甲基-3-(7-(吡嗪-2-基)-1,8-萘啶-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)-1H-吡唑-1-基)環己-1-醇； 5-(7-(4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-2-(吡嗪-2-基)-1,8-萘啶； 5-(7-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-2-(吡嗪-2-基)-1,8-萘啶； 5-(6-甲基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-2-(吡嗪-2-基)-1,8-萘啶； 5-(7-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,8-萘啶； 5-(7-(4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,8-萘啶； N,N-二甲基-4-(6-甲基-3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,8-萘啶-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯甲醯胺； 5-(7-(4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,8-萘啶； 4-(4-(6-甲基-3-(7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,8-萘啶-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯甲基)嗎啉； 5-(7-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,8-萘啶； 5-(7-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,8-萘啶； 2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-5-(6-甲基-7-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-1,8-萘啶； 4-(4-(3-(7-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯甲基)嗎啉； 1-(4-(3-(7-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺； 2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-5-(7-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-1,8-萘啶； 5-(7-(4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-1,8-萘啶； 5-(7-(4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-1,8-萘啶； (S)-4-(4-(3-(7-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯甲基)-2-甲基嗎啉； (S)-(4-(4-(3-(7-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯甲基)嗎啉-2-基)甲醇； 2-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(6-甲基-7-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-1,8-萘啶； 5-(7-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-2-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,8-萘啶； 2-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(6-甲基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-1,8-萘啶； N,N-二甲基-1-(4-(6-甲基-3-(7-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,8-萘啶-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯基)甲胺； 4-(4-(6-甲基-3-(7-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,8-萘啶-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯甲基)嗎啉； N,N-二甲基-1-(4-(6-甲基-3-(7-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,8-萘啶-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯基)甲胺； (S)-3-甲基-1-(4-(6-甲基-3-(7-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,8-萘啶-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯甲基)吡咯啶-3-醇；或 1-(4-(6-甲基-3-(7-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,8-萘啶-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯甲基)哌啶-4-醇； 或其醫藥學上可接受之鹽；或 c)   4-甲基-1-(4-(6-甲基-3-(7-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,8-萘啶-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯甲基)哌啶-4-醇； 3-甲基-1-(4-(6-甲基-3-(7-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,8-萘啶-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯甲基)氮雜環丁烷-3-醇； 2-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(6-甲基-7-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基)-1,8-萘啶； 1-(4-(3-(7-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯甲基)哌啶-4-醇；或 1-(4-(3-(7-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯甲基)-4-甲基哌啶-4-醇； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  49. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該化合物係3-甲基-1-(4-(6-甲基-3-(7-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,8-萘啶-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯甲基)氮雜環丁烷-3-醇。
  50. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該化合物係1-(4-(6-甲基-3-(7-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,8-萘啶-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯甲基)哌啶-4-醇。
  51. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該化合物係(S)-4-(4-(3-(7-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-7-基)苯甲基)-2-甲基嗎啉。
  52. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該組合物包含魯索替尼(ruxolitinib)或其醫藥學上可接受之鹽。
  53. 如申請專利範圍第1至51項中任一項之組合物，其中該組合物係用於治療貧血。
  54. 如申請專利範圍第53項之組合物，其中該貧血與骨髓纖維化有關。
  55. 如申請專利範圍第53項之組合物，其中該貧血與骨髓纖維化之治療有關。
  56. 如申請專利範圍第53項之組合物，其中該貧血與以魯索替尼治療骨髓纖維化有關。
  57. 如申請專利範圍第1至51項中任一項之組合物，其中該組合物係用於治療骨疾病。
  58. 如申請專利範圍第57項之組合物，其中該骨疾病係進行性骨化性纖維發育不良。
  59. 一種如申請專利範圍第1至51項中任一項之組合物之用途，其係用以製備用於治療貧血之藥物。
  60. 如申請專利範圍第59項之用途，其中該貧血與骨髓纖維化有關。
  61. 如申請專利範圍第59項之用途，其中該貧血與骨髓纖維化之治療有關。
  62. 如申請專利範圍第59項之用途，其中該貧血與以魯索替尼治療骨髓纖維化有關。
  63. 一種如申請專利範圍第1至51項中任一項之組合物之用途，其係用以製備用於治療骨疾病之藥物。
  64. 如申請專利範圍第63項之用途，其中該骨疾病係進行性骨化性纖維發育不良。
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