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TW201000107A - Inhibitors of fatty acid amide hydrolase - Google Patents

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TW201000107A
TW201000107A TW098111651A TW98111651A TW201000107A TW 201000107 A TW201000107 A TW 201000107A TW 098111651 A TW098111651 A TW 098111651A TW 98111651 A TW98111651 A TW 98111651A TW 201000107 A TW201000107 A TW 201000107A
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TW
Taiwan
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substituted
selectively substituted
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Application number
TW098111651A
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Inventor
Mark L Behnke
Alfredo C Castro
Catherine A Evans
Louis Grenier
Michael J Grogan
Tao Liu
Daniel A Snyder
Thomas T Tibbitts
Original Assignee
Infinity Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40912141&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201000107(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Infinity Pharmaceuticals Inc filed Critical Infinity Pharmaceuticals Inc
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Description

201000107 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關於一種脂肪酸醯胺水解酶 L· 之抑制劑。 背景 脂肪酸醯胺水解酶(FAAH)，亦稱為油_ 知生四烯乙醇胺醯胺基水解酶，係—種整合性膜蛋白轉及
降解脂肪酸-級醢胺及乙_胺（包含㈣胺及花生四= 10 乙醇胺。FAAH於其作用位置降解神經調節脂肪酸醯胺， 且直接參與其調節。
F A A Η已祕明係參與數種生物程序，且其抑制已經證 實於療各種狀況係有效。例如，抑制FAAH已經證明係有 用於治療慢性疼痛、急性疼痛 '神祕疼痛、线、憂鬱、 取食行為、運動障礙、青光眼、神經保護及疾病。但是， 15現今之FAAH抑制劑缺乏活體内研究及治療用途所需之標 靶選擇性、生物活性及/或生物利用性。因此，迄今，FAAH 抑制劑之治療功效維持基本上未被探索。 【明内容】
40L 此間所述之化合物’及其藥學可接受之組成物係脂肪 酸酿胺水解酶(FAAH)之有效抑制劑。此等化合物係以化學 式(I)包含： 3 201000107 (R1)n
(I) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，z1、ζ2、ι^、χ、α 環、R1、Ra及η係如此間所定義。 5 於某些實施例，Α環係C3_1()碳環基或C6_1()芳基。於某些 實施例，A環係苯基。於其它實施例，A環係3-10員之雜環 基或5-10員之雜芳基。於某些實施例，A環係單環，而於其 它實狍例，A環係二環。 於某些實施例，RA係B環，即，提供以化學式(II)包含 10 之化合物：
或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，Z1、Z2、L1、X、A 環、B環、R1、R2、η及m係如此間所定義。於某些實施例， 15 B環係3-10員之雜環基或5-10員之雜芳基。於某些實施 例，，B環係單環，而於其它實施例，B環係二環。 亦提供藉由投用治療有效量之此間提供之化合物，或 其藥學組成物，至其需要之患者而治療與過度FAAH活性有 關之狀況之方法。 20 亦提供藉由投用治療有效量之此間提供之化合物，或 201000107 其藥學可接受之組成物，至其需要之患者而抑制患者之 FAAH之方法， C實施方式3 序列識別號 5 10 15 20 SEQIDNO.l:智人FAAH胺基序列：
MVQYELWAALPGASGVALACCFVAAAVALRWSGRRTAR
GAVVRARQRQRAGLENMDRAAQRFRLQNPDLDSEALLA
LPLPQLVQKLHSRELAPEAYLFTYVGKAWEVNKGTNCVT
SYLADCETQLSQAPRQGLLYGVPVSLKECFTYKGQDSTL
GLSLNEGVPAECDSVVVHVLKLQGAYPFVHTNVPQSMFS
YDCSNPLFGQTVNPWKSSKSPGGSSGGEGALIGSGGSPL
GLGTDIGGSIRFPSSFCGICGLKPTGNRLSKSGLKGCVYG
QEAVRLSVGPMARDVESLALCLRALLCEDMFRLDPTVPP
LPFREEVYTSSQPLRVGYYETDNYTMPSPAMRRAVLETK
QSLEAAGHTLVPFLPSNIPHALETLSTGGLFSDGGHTFLQ
NFKGDFVDPCLGDLVSILKLPQWLKGLLAFLVKPLLPRLS
AFLSNMKSRSAGKLWELQHEIEVYRKTVIAQWRALDLD
VVLTPMLAPALDLNAPGRATGAVSYTMLYNCLDFPAGVV
PVTTVTAEDEAQMEHYRGYFGDIWDKMLQKGMKKSVG
LPVAVQCVALPWQEELCLRFMREVERLMTPEKQSS 詳細說明 1·化合物之一般說明 所提供者係FAAH之抑制劑，其含有至少一路易士酸硼 頭基，諸如，硼酸、硼酸酯、硼酸或硼酸酯頭基。此等化 5 201000107 合物包含化學式(i)之化合物：
或其藥學可接受之鹽或前趨藥； 5 其中： (i) Z係-OH或-OR3，且Z2係—〇H、-OR4、選擇性經取 代之C!—8烷基、選擇性經取代之C2_8烯基、選擇性經取代之 Cm炔基、選擇性經取代之Gy雜烷基、選擇性經取代 之G-8雜烯基、選擇性經取代之a—8雜炔基、選擇性經取代 1〇之C3—1G碳環基、選擇性經取代之3-10員之雜環基、選擇性 鉍取代之C6_1Q芳基，或選擇性經取代之5_1〇員之雜芳基； (ii) Z及Z與和其專結合之爛原子一起形成一具有至 少一與硼原子直接鍵結之〇、S*NR5原子之5_至8—員之環； ⑴奸係-⑽或-⑽：且^及八環一起形成一選擇性經 15 取代之5-至7-員之環； L1係-共賴、選雜_代之直鏈或分支之c“烧撐 基’或選擇，I·生經取代之直鏈或分支之C26烯樓基部份； A環係選擇性經取代之k。碳環基、選擇性經取代之 3-1〇員之雜環基、選擇性經取代之C6_ig芳基，或選擇性經 20 取代之5-10員之雜芳基； X係一共價鍵、-〇-、-N=N—、(nr6)_、 -S- > -C(0) ' -s(o)2-，或選擇性經取代之Ci 6 201000107 烷撐基，其中，C!_6烷撐基之一、二或三個甲撐基單元係選 擇性且獨立地以一或多數之選 自—〇_、一、-ON---NR6-、-C(NR6)—、—s-、-c(0 )---S(o)-’及-s(o)2-之基替代； 5 rA係氫、處素、-〇R7、-CF3、-CN、-N〇2、_s〇2R7、 一SOR7、_C(0)R7、一C〇2r7 ’、—c(〇)n(r7)2、，_n2r7 、-N(R7)2 ’或具有下列化學式之b環：
10 其中，B環係選擇性經取代之G w碳環基、選擇性經 取代之3-1〇員之雜環基、選擇性經取代之C6_iq芳基，或選 擇性經取代之5-10員之雜芳基；
R1之每一例子獨立地係鹵素、—〇r8、_CF3、_cn、 一N〇2、-S02R8、-SOr8、_c(0)r8、_c〇2R8、—c(〇)n(r8); 、一N3、-N2n8、-N(r8)2、_b(〇h2)、選擇性經取代之Cw 15 炫基、選擇性經取代之C2 8烯基、選擇性經取代之8快 基、選擇性經取代之Cl—8雜錄、性經取代之C2—8雜稀 基、選擇性經取代之C2 8雜炔基、轉性經取代之A—1。碳環 基、選擇性經取代之3-10員之雜環基、選擇性經取代之C610 芳基，或選擇性經取代之5_10員之雜芳基； 2〇 R2之每一例子獨立地係鹵素、—or9、_CF3、—cn、 一N〇2、-S02R9、-SOr9、_c(0)r9、_c〇2R9、—c(〇)N(R、 、-&、-Νβ9、-N(R9)2、選擇性經取代之^ 8烷基、選擇 7 201000107 性經取代之<：2_8烯基、選擇性經取代之a 8炔基、選擇性經 取代之雜烷基 '選擇性經取代之a 8雜烯基、選擇性經 取代之C2_8雜炔基、選擇性經取代之碳環基、選擇性經 取代之3-10員之雜環基、選擇性經取代之C6七芳基，或選 擇性經取代之5-10員之雜芳基； 10 R3及R4之每一例子獨立地係選擇性經取代之c 1—8烷 基、選擇性經取代之C：2—8烯基、選擇性經取代之C2 8炔基、 選擇性經取代之Cl_8餘基、選擇性經取代之C2 8輯基、 選擇性絲狀c2_8雜絲、選祕經取狀^環基、 選擇性經取代之3_1〇員之雜環基、選擇性經取代之c㈡〇芳 基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳基； R R、R、R、r9,及之每—例子獨立地係氮、 SOW1、-SOR"、_C(0)Rll、_c〇2Rll、_c⑼n(r11)、選擇 性經取代之Cm垸基、選祕縣代之k絲、選擇性經 取代之c2_8絲、轉性經取狀Ci 8雜絲、選擇性經取 代之〇2_8雜職、選擇性縣狀e2 8雜絲、轉性經取 代之cw炭環基、選擇性經取狀3_1()胃之雜環基、選擇 15 性經取代之c6_1G芳基’或選擇性經取代之5_1()員t雜芳基； R"之每-例子獨立地係選擇性經取代之成基、選 擇性經取狀C2_8職、馨性練代之k絲、選擇性 經取代之Cl_8雜絲、選擇性經取代之C2 8雜烯基、選擇性 經取代之C2—8義基、藝⑽取代之C3,碳職、選擇性 經取代之3_1G員之雜環基、選擇性經取代之^芳基，或 選擇性經取代之5-10員之雜芳基； 20 201000107 η係0、1、2或3 ;且 m係0、1、2、3、4或5。 於某些實施例’，1^係8環，即，以化學式(II)包含之 化合物：
或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中 環、Β環、R1、R2、η及m係如此間所定義。 於某些實施例’ A環係C3 i()碳環基或c6_10芳基。於某 10些實施例，A環係苯基。於其它實施例，A環係3-10員之雜 環基或5-10員之雜芳基。於某些實施例，a環係單環，而於 其它實施例，A環係二環。 於某些實施例，B環係3 __丨〇員之雜環基或5 _丨〇員之雜芳 基。於某些實施例’ B環係單環，而於其它實施例，β環係 15二環。於某些實施例，B環係5-6員單環雜芳基。 2.化合物及定義 特別之官能基及化學用辭之定義於下更詳細地描述。 化學元素係依據Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.，内封面之元素週期表，CAS版，認定，且特別之官能基 20 一般係如此間所述般定義。另外，有機化學之一般原理， 與特別之官能部份及反應性係描述於Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999 ； 9 201000107
Smith 及 March March 之 Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001 ； Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers,
Inc” New York, 1989 ;及Carruthers, Some Modern Methods 5 of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987。 本發明之某些化合物可包含一或多數之非對稱中心， 因此，可以各種異構物型式存在，例如，立體異構物及/或 非對映體。因此，若化合物，及其藥學可接受之組成物可 © 10呈個別之對映體、非對映體，或幾何異構物之型式，或可 呈立體異構物之混合物之型式。於某些實施例，本發明之 - 化合物係對映性純化合物。於某些其它實施例，立體異構 礪 物或非對映體之混合物被提供。 再者，除非其它指示，此間所述之某些化合物可具有 15 一或多數之可以2或^異構物存在之雙鍵。本發明另外包含 呈實質上無其它異構物之個別異構物，及另外地呈各種$
同異構物之混合物(例如，域異構物之㈣旋混合物）之化 Q 合物。 若一特別對映體係較佳時，其於某些實施例可以實質 20上…相對應對映體而提供，且亦可稱為“光學豐富，，。“光學 豐富”於此使用時係意指此化合物係以顯著較大比例之一 對映體所構成。於某些實施例，此合物係由至少約％重量 %之較佳對映體所構成。於其它實施例此化合物係由 至人約95重量％、98重量％，或99重量％之一較佳對映體所 10 201000107 構成。較佳之對映體可藉由熟習此項技藝者所知之任何方 法（包含手性高壓液相色譜分析術(HP L C )及手性鹽之形成 及結晶或藉由非對稱合成製備)與外消旋混合物隔離。見， 例如 ’ Jacques 等人之 Enantiomers, Racemates and 5 Resolutions(Wiley Interscience, New York, 1981) ； Wilen, S.H.等人之 Tetrahedron 33:2725 (1977) ； Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY,
1962)，及 Wilen，S.H. Tables of Resolving Agents and Optical
Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame 10 Press, Notre Dame, IN 1972)。 當一範圍之值被列示時，其係意欲包含此範圍内之每 一值及次範圍。例如，“Cw烷基，，係意欲包含^、c2、c3、 C4 ' C5 ' 〇6 ' Ci_6 N Ci_5 C2-4、C2—3、C3_6、c3一5、 、C1-4、Cw、Cm、c2_6、C2_5 C3-4、C4_6、C4—5，及C5_6烷基。 15 於此使用時，“直接鍵”或“共價鍵，，係指一單鍵。 於此使用時，“償”-辭係指包含_b(〇h)2部份之任何 化合物。芳基爾化合物藉由爾部份之脫水反應輕易形 成寡聚物針（見，例如，Snyder等人，j Am心⑽* (1958) 8〇: 3611)。因此’除非其它與内容明顯不同外，“硼酸，，-20辭係明確㈣#含_硼酸、募聚物酐(不受限地包含二 聚物、三聚物，及四聚物），及其等之混合物。 “棚酸醋“二烴基硼酸，，及“二煙基蝴酸醋，，等用辭係 此項技藝瞭解個別指_B(0R)2部份、—b(r)〇h部份， 及-刚OR部份之之用辭，其中，R係非氣之基(例如，選 11 201000107 擇眺取代之(^虞基、選擇性練奴Q 8縣、選擇性 k取代之C2_8炔基、選擇性經取代之Cl—8祕基、選擇性經 取代之(：2_8雜烯基、選擇性經取代之C2—8雜炔基、選擇性經 取代之碳環基、選擇性經取代之雜環基、選擇性經取代之 5芳基，或選擇性經取代之雜芳基，或二r基結合形成一選擇 性含有1至4個雜原子之5_至8_員之環）。 於此單獨或為另—基之一部份使用時，“鹵基，，及“函 素係指氟（敗基’ -F)、氣(氣基，—C1)、溴（漠基，_Br)，或 峨(蛾基’-1)。 10 於此單獨或為另一基之一部份使用時，“烷基，，係指具 有1至8個碳原子之直鏈或分支之飽和烴基之單基(“C1_8烷 基”）。於某些實施例，烷基可具有丨至6個碳原子烷 基”）。於某些實施例，烷基可具有丨至4個碳原子（“Ci 4烷 基烷基之例子包含甲基、乙基、丙基、異丙基、 15 丁基、異丁基、第二丁基，及第三丁基。C〗_6烷基之例子包 含前述之心-4烷基與戊基、異戊基、新戊基、己基等。烷 基之另外例子包含庚基、辛基等。除非其它特別者外，"選 擇性經取代之"烧基之每一例子獨立地係未經取代或以 1-5個如下所述之基取代。 20 於此單獨或為另一基之一部份使用時，“烯基，，係指具 有2至8個碳原子及一或多數碳_碳雙鍵之直鏈或分支之烴 基之單基(“C2_8浠基”）。於某些實施例，稀基可具有2至6個 碳原子(“C2—6稀基”）。於某些實施例，烯基可具有2至4個碳 原子(“C2—4烯基”）。此一或多數之碳-碳雙鍵可為於内部（諸 201000107 ^，2-丁觸祕雜如，_縣） ㈣基广丙婦基、2—丙稀基〜基、2—丁稀 I一烯基等。c2_6稀基之例子包含前述^烯基與戊稀基、 戍二稀基、己縣等。縣之另㈣子包含麟基、辛歸 土辛一烯基等&非其它特定者外，”選擇性經取代之" 稀基之每—料獨立地係未峰代或W5㈣下所述之 基取代。 ❹ 於此單獨或為另一基之一部份使用時，“快基”係指具 有2至8個碳原子及一或多數之碳_碳三鍵之直鍵或分支之 1〇烴基之單基(“C2_8炔基”）。於某些實施例，炔基可具有… . 個碳原子(‘心炔基”）。於某些實施例，炔基可且有2至4個 ' 碳原子d炔基”）。此-❹數之碳-碳三鍵可為於内部 (諸如’ 2-丁炔基)或終端(諸如，^丁块基）。C2—4快基之例 子包含乙块基、1-丙炔基、2—丙炔基、丨―丁炔基、2_丁炔 15基等。C2_6烯基之例子包含前述C2 4块基與戍块基、己块基 φ 等。炔基之另外例子包含庚炔基、辛炔基等。除非其它特 定者外，"選擇性經取代之，，炔基之每一例子獨立地係未經 取代或以1-5個如下所述之基取代。 於此單獨或為另一基之一部份使用時，“雜烷基，，係指 20其中一或多數之碳原子係以—或多數之選自氮、氧及硫之 雜原子替代之如此間所疋義之烧基。例如，“雜烧基，，係指 具有1至8個碳原子及一或多數之雜原子之直鏈或分支之烴 基之單基(“Ci—s雜院基）。除非其它特定者外，”選擇性經取 代之"雜烷基之每一例子獨立地係未經取代或以丨_5個如 13 201000107 下所述之基取代。 於此單獨或為另一基之一部份使用時，“雜烯基，，係指 其中一或多數之碳原子係以一或多數之選自氮、氧及硫之 雜原子替代之如此間所定義之烯基。例如，“雜烯基，，係指 5 具有2至8個碳原子、一或多數之碳-碳雙鍵，及一或多數之 雜原子之直鏈或分支之烴基之單基(“C2—8雜烯基”）。除非其 它特定者外，”選擇性經取代之”雜烯基之每一例子獨立地 係未經取代或以1-5個如下所述之基取代。 於此單獨或為另一基之一部份使用時，“雜炔基，，係指 1〇其中一或多數之碳原子係以一或多數之選自氮、氧及硫之 雜原子替代之如此間所定義之炔基。例如，“雜炔基，，係指 具有2至8個碳原子、一或多數之碳-碳三鍵，及一或多數之 雜原子之直鏈或分支之烴基之單基(“C2_8雜炔基”）。除非其 它特定者外，"選擇性經取代之"雜炔基之每一例子獨立地 15係未經取代或以1-5個如下所述之基取代。 於此單獨或為另一基之一部份使用時，“烷撐基，，係指 具有1至6個碳原子之直鏈或分支之飽和烴基之二價基 (“Cw烷撐基”）。於某些實施例，烷撐基可具有丨至4個碳原 子(“Ci—4烷撐基”）。於某些實施例，烷撐基可具有丨至2個碳 2〇原子烧撐基”）。C〗—2烷撐基之例子包含甲撐基及乙撐 基。c〗_4烷撐基之例子包含前述Ci 2烷撐基與三甲撐基（13_ 丙垸二基）、丙撐基（L2—丙烷二基）、四甲撐基〇,4_丁烷二 基）、丁撐基（1,2-丁烷二基）、L3-丁烷二基、2_甲基-u-丙燒二基。Cw燒撐基之例子包含前述心^烷撐基與五甲撐 201000107 5 ❹ 基（1，5-戊烷二基）、戊撐基(1，2_戊烷二基）、六甲撐基（1，6— 己烧二基）、己撐基（1，2—己烷二基）、2 3_二甲基_14_丁燒 一基4。於某些貫施例’烧擇基係α，ω_二基。α，ω_二基之 烷撐基之例子包含甲撐基、乙撐基'三曱撐基、四甲撐基、 五甲撐基，及六曱撐基。 於此單獨或為另一基之一部份使用時，“烯撐基，，係指 具有2至6個碳原子及一或多數之碳_碳雙鍵之直鏈或分支 之飽和烴基之二價基(“C2_6烯撐基，，）。於某些實施例，烯撐 基可具有2至4個碳原子(“CM稀樓基”）。於某些實施例，^ 撐基可具有2個碳原子，即，乙烯二基。此一或多數之碳-
1,4-丁-1-稀二基）。（：2_4烯撐基之例子白4*
稀二基、1，4—戊-2-烯二基、1,6-P,- _ _
1,6-己-3-烯二基等。
撐基可具有2個碳原子，即， 牙丞）。於某些實施例，炔 乙炔二基。此—或多數之碳_ 15 201000107 碳二鍵可為於内部（諸如，丨，4一丁_2_炔二基）或終端（諸如， 1,4—丁炔二基）°C2—4炔撐基之例子包含乙炔二基、丙 炔二基、1，4-丁—1—炔二基、14_丁_2_炔二基等。a—6炔撐 基之例子包含前述CM炔撐基與丨，5_戊_丨_炔二基、丨，仁 5戊—2—炔二基、1，6-己—2-炔二基、2,5-己-3-炔二基、3__甲 基-1，5-己-1-炔二基等。於某些實施例，炔撐基係α,ω—二 基。α，ω-一基之快揮基之例子包含乙炔二基、丙炔二基' 丁-2-炔二基、1,5-戊-1-炔二基、1,6-己-3-炔二基等。 於此單獨或為另一基之一部份使用時，“全南院基，，係 1 〇指其中所有氫原子每一者獨立地係以氟或氣替代之具有1 至3個碳原子之烷基。於某些實施例，所有氫原子之每一者 係以氟替代。於某些實施例，所有氫原子每一者係以氣替 代。全鹵烷基之例子包含—CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、 -CC13、-CFC12、_CF2C1 等。 15 於此單獨或為另一基之一部份使用時，“烷氧基，，或‘‘烷 基氧”係指具有1至8個碳原子之-〇-烷基(“c,—8烷氧基”）。於 某些實施例，烷氧基可具有1至6個碳原子烷氧基”）。 於某些實施例，烷氧基可具有1至4個碳原子烷氧 基”）。Cw烷氧基之例子包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、異 2〇丙氧基、丁氧基、第三丁氧基等。Cw烷氧基之例子包含前 述(^—4烷氧基與戊基氧、異戊基氧、新戊基氧、己基氧等。 烷氧基之另外例子包含庚基氧、辛基氧等。除非其它特定 者外，"選擇性經取代之"炫氧基之每一例子獨立地係未經 取代或以1-5個如下所述之基取代。 201000107 於此單獨或為另一基之一部份使用時，“全鹵烷氧基” 係指其中所有氫原子每一者獨立地係以氟或氣替代之具有 1至3個碳原子之烷氧基。於某些實施例’所有氫原子之每 一者係以氟替代。於某些實施例，所有氫原子每一者係以 5 氣替代。全鹵烧氧基之例子包含—〇CF3、-〇CF2CF3、 -OCF2CF2CF3、-OCCl3、-OCFCI2、-〇CF2Cl 等。 於此單獨或為另一基之一部份使用時，”烷基硫基”係 指具有1至8個碳原子之-S-烷基。於某些實施例，烷基硫基 可具有1至6個碳原子。於某些實施例，烷基硫基可具有1至 10 4個碳原子。(^_4烷基硫基之例子包含甲基硫基、乙基硫基、 丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、異丁基硫基等。Ch 烷基硫基之例子包含前述Cm烷基硫基與戊基硫基、異戊基 硫基、己基硫基等。烷基硫基之另外例子包含庚基硫基、 辛基硫基等。除非其它特定者外，"選擇性經取代之"烷基 15 ❹ 硫基之每一例子獨立地係未經取代或以丨_ 5個如下所述之 基取代。 20 於此單獨或為另一基之一部份使用時，“碳環基，，或“碳 環係指具有3至10個環碳原子之非芳香族環狀烴基（"C3_i〇 碳環基”）。於某些實施例，碳環基可具有3至8個環碳原子 (”C3_8碳環基”）。於某些實施例，碳環基可具有3至6個環碳 原子（'，c3—6碳環基"）。C3_6碳環基之例子包含環丙基、環丁 基、環戊基、環戊稀基、環己基、環己歸基、環己二稀基 等。c3_8碳環基之例子包含前飢―6碳縣與環庚基、環庚 二稀基、環庚四縣、環辛基、：環[⑵]庚基、：環[2.2.2] 17 201000107 10 15 20 辛基等。C3_丨〇碳環基之例子包人兄 氫-1Η-節基、十氫萘基、螺旋[^癸^^碳每基輿/、 例示，於某些實施例，碳環基可六:·。如先前例子玲 環(含有-稠合、橋接或螺旋之‘、、單％(早環碳環基，，)或二 有-或錄之碳-碳之雙或三鍵^，、^’且可為飽和或可令 基稍合之苯基（如下所定義） 衣基亦指與單環碳釋 我）°此等碳環其 1，2,3,4-四氫萘（例如，ny—四土歹丨子包含 萘-5-基等）、2,3-二氫，—茚（例如 一 /，3,4-四風 基、2,3-二氫-1H-節-4-基等）、節，—氣~1H—茚一1— J印（例如，1H—茚—u 茚-7-基等）、5,6,7,8-四氫喹啉、(例如 〃土、— 基、5，M，8—四氫棒2—基等)、4…，7,8'四鼠啥啉-5- 如，4,5,6,7—四氫-1H-吲哚-4-基、4 7 ⑴ 姑、 ，5,6,7—四氫―旧-吲哚—3- 基等）、4,5,6,7-四氫苯并呋喃（例如， 1木 四氫笨并兮 喃冬基、4,5,6,7—四氫笨并咬喃—2_基等）等。除非复它特別 者外’"選雜經取狀，，碳縣或碳絲之每_例子獨立 地係未經取代或以1-5個如下所述之基取代。 於某些實施例，“碳環基，，或“碳環，，可指具有3至8個環 碳原子之單環飽和碳環基(“環烧基，，)(“C3 8環院基”）。於某 些實施例，環烷基可具有3至6個環碳原子(“c：3—6環烷基”）。 於某些實施例，環烷基可具有5至6個環碳原子（“C56環炫 基”）。C5_6環院基之例子包含環戊基及環己基。c3 6環烧基
之例子包含前述Cs_6環烷基與環丙基及環丁基。c3_8環烧基 之例子包含前述C3_6環烷基與環庚基及環辛基。除非其它特 別指示外’ ”選擇性經取代之"環烷基之每一例子獨立地係 18 201000107 未經取代或以1-5個如下所述之基取代。 於此單獨或為另一基之-部份使用時，“雜環基，，或“雜 環”係指具有環碳原子及1至4個環雜原子（每—雜原子獨立 地係選自氮、氧’及硫)之3-至丨。-員之非芳香族環系統： 基。於某些實施例，雜環基可具有3至7個選自碳原子及1至 3個每一者獨立地係選自氮、氧，及硫之雜原子之環原子。 於某些實施例，雜環基可具有5至7個選自碳原子及⑷個 Ο 10 15 20 每-者獨立地係選自氮、氧，及硫之雜原子之環原子。於 某些實施例，雜環基可具有5至6個選自碳原子及⑴個每 -者獨立地係選自氮、氧’及硫之雜原子之環原子。 於含有一或多數氮原子之雜環基，附接點；依價數所 允許而為碳錢原子。具有^環雜原子之雜環基之例子 包含環氧乙基、氮㈣基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、。比 =基、二氫鱗基、四氫料基、二氫。㈣基、四氯嗟 t _吩基、％讀基、咪姚基、啊院基、里 噚唑烷基、噻唑烷基、八 …〃底疋基、四虱吡啶基、二氫吡啶基、 '«丼基、四風口比喃基、二、 二氮雜環庚基、二W基、氮雜環庚基、 氧氮雜環H ^ ⑽環庚基、二氧雜環庚基、 ^雜喊基、减雜卓基等。具有m個雜原子 之例子包含前述雜環基與三 四 " 基等。雜環基可為單環(如 *卜、元基、二讲院 環之雜述例子）、二環，或三環。二 雜产包含—或多數之雜原子。此等 雜％基之例子包含四氫此寻 基、八氫㈣A、” 虱料基、十氫異喧琳 土 虱異色稀基、十氫萘咬基、十氫-n 19 201000107 10 15 20 萘咬基、八氫。叫并[a斗比 “雜環基”或“雜瑗，， 子(每-麵子及…個環雜原 之稠合環系統之基，其中 氮、氧及硫)之5-隱員 族。於某些實_，至少二環係芳香族及另—係非芳香 香族之環，而於其㈣=U婦在於芳香族或非芳 於含有-或多數氣原子=—雜原子係存在於二環。 子。此笤雜P * 〈雜％基，附接點可為碳或氮原 啊n/等）=?包含啊錄(例如，十轉小基、 嗓“ M w (例如十爾-1-基、異°引 吲哚-2〜Λ、，’ ’〜四氫~1Η—吲哚基（例如，四氫-1Η- 辑^，基等）' 二氫苯并吱 4 5 6 ? & —風本料基、二氫苯并吱„南—5_基等）、 基:4二笨乂°〜如，一^ 1笑、’四氫笨并'基等）、二氫笨并㈣基(例如， 塞吩-2-基、二氫苯并終4_基等Η，,四氮 ” ％基(例如，4,5,6,7—四氫苯并°塞吩-2-基、4,5,6,7-四 ^洛噻％ 7基等）、H3,4一四氫喹啉基（例如，込2,3,4一 咻_4_基、i’2’31四氫喹啉基等）、色烷基(例如， 基色烧基等）、色稀基（色稀-4-基、色烯-8-土^基色烧基(例如，硫基色烧-3-基、異色院-7-基等）、 苯并[e][l,4] —I雜革基(例如，1H—笨并[e][i,4]二氮雜 革-2-基、1H-苯并[e][1，4]二氮雜革_6_基等）、23_二 氣1H'°比略并[2,3斗比咬基（例如，2,3-二氫-1H-吡哈并 [’]比°定—1_基、2,3-二氫_111-°比咯并[2,3-15]'1比啶-4-基
20 201000107 等）、4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基(例如，4,5,6,7-四氫 1H 比口各并[2,3-b]°ib^-2-基、4,5,6,7-四氫-1^1-0比口各 并[2,3-b]«比啶-4-基等）、四氫D比喃并[3,4_b]e比咯基 (例如，1，4,5,7-四氫吡喃并[3,4_b]n比咯_2_基、M，5,7,氫 5吡喃并[3,4—b]吡咯―4—基等）、2,3-二氫呋喃并[2,3_b]吡啶基 (例如，2,3-二氫呋喃并[2,3_b]吡啶—3_基、2,3—二氫呋喃并 [2,3-_比唆-5-基等）、4,5,6,7_四氫呋喃并[3,2 一十比啶基(例 鲁 如，4,5,6,7-四氫呋喃并[3,2—c]e比啶_2_基、4,5,6,7_四氫呋 喃并[3,2-φ比啶—5_基等）、4,5，M_四氫噻吩并[3,2_b]吡啶 1〇基（例如，4,5,6,7-四氫噻吩并噻吩并[3,2—b]吡啶-2-基、 . 4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基等)、5,6_二氫—41{_呋 % 喃开[3,2_b]吡咯基（例如，5,6—二氫-4H-呋喃并[3,2—b]吡 略一6-基、5,6-二氫-4H-呋喃并[3,2-b]"比略_2一基等）、6,7— 二氫-5H-呋喃并[3,2_b]吡喃基（例如，6,7—二氫_5h-呋喃 15并[3,2-b]吼《南一2—基、6 7_二氫_5H一咬南并[3,2一匕]口比喃一6— ❹ 基等）、5,7—二氫—4H-噻吩并[2,3-e]»比喃基（例如，5,7—二 氫-4H-噻吩并[2,3一c]吡喃_2_基，5J—二氫—4h_噻吩并 [2,3-c]吡喃—‘基等）、12,3,4_四氫—丨，6—萘啶基（例如， 1，2,3,4-四氫-1’6_萘〇基、u，3,4_四氫—w一蔡咬—8—基 20 等）等。 土 除非其它特別者外，，，選擇性經取代之"雜環基之每— 例子獨立地係未經取代或以丨_ 5個如下所述之基取代。 於此單獨或為另一基之一部份使用時，“芳基，，係指具 有6或10個環碳原子之芳香族單環或二環之環系統之基。此 21 201000107 等芳基之例子包含苯基、1-萘基及2-萘基。除非其它特別 者外，”選擇性經取代之'芳基之每一例子獨立地係未經取 代或以1-5個如下所述之基取代。 •牙烷暴 辭你扣Μ方基取代之院基，其中 芳基部份獨立地係如下所述般選擇性經取代 於此單獨或為另一基之一部份使用時，“雜芳基，，係求 具有環碳原子及1至4個環雜原子（每一雜原子獨立地係遥 自氮、氧及硫）之5-至10-員之芳香族環系統之基。此等菊 芳基之例子包含鱗基”夫喃基、嗟吩基κ基、嗦^ 基、噚唑基、異噚唑基、噻唑基、三唑基、噚二唑基、夸—坐基、四°坐基、°比°定基、哮畊基、錢基Κ基、二 讲基“引嗓基、苯并°夫喃棊、苯并嗟吩基、十坐基、苯并 ^ 土笨并〇τ〇坐基、笨并異十坐基、苯并嘆唾基、喧嚇二：：啉基、噌啉基、喹唑啉基、♦等啉基、酞畊基、二二塁？先前例子所例示，於某些實施例’雜芳基可 雜方基"）’且於某些實施例，雜芳基可為二環 (一％雜方基丨，）。對於复 (例如，啊基、料基= 二雜芳基 負雜原子之 琳基等），附接點可於任一環上，即，載 20如，5-%綠，2~吲哚基）或不含有雜原子之環（例 芳A之卷—。除非其它特定者外，"選擇性經取代之，，雜 基取代。料獨立地係未經取代或以1_5個如下所述之
10 15
22 201000107 於此使用時，“部份不飽和，，一辭係指—包含至少一雙 鍵或三鍵之環部份。“部份不飽和，，一辭係意欲包含具有多 數不飽和位置之環，但非意欲包含此間所定義之芳基或雜 芳基。 土 5 如此間所述，本發明之化合物可含有“選擇性經取代 之”部份。一般，“經取代，，一辭（無論前面是否有“選擇性” 一辭）係意指所指部份之一或多數之氫係以適合取代基替 代。除非其它指示，“選擇性經取代之，，基可於此基之每一 可取代之位置具有一適合取代基，且當於任何特定結構中 ίο之多於一位置可以多於一選自特定基之取代基取代時，此 取代基於位一位置可為相同或相異。本發明所考慮之取代 基之組合較佳係造成安定或化學上可實行之化合物形成 者。“安定”一辭於此使用時係指當接受使其生產、去除及 於某些實施例之其回收、純化及用於一或多數之此間所揭 15 露目的之條件時實質上不會改變之化合物。 “選擇性經取代之”基之一碳原子上之適合的單價取代 基獨立地係鹵素；—（CH2)〇-4R。； -(CH2)0_4〇R。； -O-(CH2)0_4C(O)OR° ； -(CH2)〇_4CH(OR°)2 ； -(CH2)〇_4SR° * - (CH2)〇-4Ph 5其可以一或多數R。取 20 代；-(CH2)〇—4〇(CH2)。—!Ph，其可以R。取代；-CH=CHPh， 其可以一或多數R。取代；-N〇2 ; —CN ; -N3 ; -(CH2)0_4N(Ro)2 ； -(CH2)〇_4N(R0)C(0)R0 ； -N(R°)C(S)R° ； -(CH2)0_4N(R°)C(O)NR°2 ; -N(R°)C(S)NR°2 ; —(ch2)〇_4n(r °)C(0)OR° ; -N(R°)N(R°)C(0)R。； -N(R°)N(R°)C(0)NR°2 23 201000107 ；-N(R°)N(R°)C(0)0R° ； -(CH2)0_4C(O)Ro ； -C(S)R° ； -(C H2)0_4C(O)ORo ； -(CH2)〇-4C(0)SR0 ； -(CH2)〇_4C(0)OSiR03 ； -(CH2)〇_4〇C(0)R° ; -OC(O)(CH2)0_4SR 、 SC(S)SR。； —(ch2)〇_4sc(o)r。； -(ch2)〇_4c(o)nr°2 ; -c(s) 5 NR°2 ； -C(S)SR° ； -SC(S)SR° ' -(CH2)0_4〇C(O)NRo2 ； -C( 0)N(OR〇)R。； -C(0)C(0)R。； -C(0)CH2C(0)R。； -C(NOR。 )R° ; -(CH2)0_4SSRo ; -(CH2)0_4S(O)2Ro ; -(ch2)〇一4s(o)2o R。； -(CH2)0_4OS(O)2R。； -StOhNR% ; -(CH2)0_4S(O)R。； -N(R°)S(0)2NR02 ； -N(R°)S(0)2R° ； -N(OR°)R° ； -C(NH) ® 10 NR°2 ； -P(〇)2R° ； -P(0)R°2 ； -〇P(〇)R°2 ； -0P(0)(0R°)2 ；
SiR〇3 ; -(Q—4 烷撐基）〇-N(R°)2 ;或-(Cw 烷撐 基)(：(0)0-^(11。)2，其中，每一11。可如下所定義般取代且獨 立地係氫、Ci-8烷基、C2—8烯基、c2—8炔基、（：1_8雜烷基、 C2-8雜烯基、C2_8雜炔基、-CH2Ph、-CKCHOoqPh，或具有 0-4 15個獨立地選自氮、氧，或硫之雜原子之5-或6-員之飽和、 部份不飽和，或芳香族之環；或，即使如上之定義，R。之 二獨立發生與和其結合之原子一起形成具有〇_4個獨立地 Ο 選自氮、氧，或硫之雜原子之3-至12-員之飽和、部份不 飽和，或芳香族之單或二環狀之環，其可如下定義般取代。 20 R。（或藉由R°之二獨立發生與和其結合之原子一起形 成之環）上之適合單價取代基獨立地係鹵 素、-(ch2)0_2r·、-(ch2)0—2〇H、-(CH2)0—2〇r·、-(ch2)0_2 ch(or*)2、-CN、-n3、-(ch2)〇—2c(o)r·、-(CH2)0_2C(O) 〇H、-(CH2)0_2C(O)OR·、-(CH2)〇_2SR·、-(CH2)。一2sh、-( 24 201000107 5 Ο 10 15 ❹ 20 CH2)〇-2NH2 ' -(CH2)〇_2NHR· ' ~(CH2)〇-2NR*2 ' -N〇2 ' -Si R*3、-OSiR*3、-C(〇)SR·、烷撐基）C(0)0R·， 或-SSR· ’其中’每一R·係未經取代或以一或多數_素取 代，且獨立地係選自Ci—4烷基、c2_4烯基、C2_4炔 基、-CH2Ph、-0(CH2)〇—〗Ph，或具有〇_4個獨立地選自氮、 氧，或硫之雜原子之5-或6-員之飽和、部份不飽和，或芳 香族之環。R°之飽和碳原子上之適合的二價取代基包含=〇 及=S 〇 “選擇性經取代之”基之飽和碳原子上之適合的二價取 代基包含下述：=0、=S、=NNR*2、=NNHCC〇)R*、 =NNHC(0)0R* 、 =NNHS(〇)2r* 、 =NR* 、 =NOR*、-0(C(R*2))2_3〇-，或—s(C(R*2))2_3S-，其中，R*之 每一獨立發生係選自氫；Cw烷基、c2_6烯基、C2_6炔基， 其每一者可如下定義般取代；或未經取代之具有0-4個獨立 地選自氮、氧，或硫之雜原子之5-或6-員之飽和、部份 不飽和’或芳香族之環。與“選擇性經取代之”基之鄰近可 取代之碳結合之適合的二價取代基包含：-o(cr*2)2_3o-， 其中，之每一獨立發生係選自氫；_、Cl_6烷基、C2_6歸 基、C2—6炔基’其每一者可如下定義般取代；或未經取代之 具有0-4個獨立地選自氮、氧，或硫之雜原子之5-或 員之飽和、部份不飽和，或芳香族之環。
Ci_6烧基、C2_6稀基，或C2_6炔基之R*基上之適合取代 基包 含鹵素 、-R·、-(鹵基 R·)、-OH、-OR·、_CN、-C(0)0H、-C(0)OR·、-NH2、 25 201000107 -NHR·、-NR*2，或-N02，其中，每一R·係未經取代或以 一或多數鹵素取代，且獨立地係CL4烷基、C2_4烯基、C2_4 炔基、-CH2Ph、-CKCHAqPh，或具有0-4個獨立地選自氮、 氧，或硫之雜原子之5-或6-員之飽和、部份不飽和，或芳 5 香族之環。
“選擇性經取代之”基之可取代之氮上之適合取代基包 含-RT、-NR、、-C(0)Rt、-C(0)0Rt、-C(0)C(0)Rt、-C( 0)CH2C(0)Rf ' -8(0)2^ > -8(0)2Ν^2 ' > -C(N Η)ΝΚΛ，或-N(Rf)S(0)2R；;其中，每一Rt獨立地係氫；Ci—6 10 烷基、C2-6烯基、C2—6炔基，其每一者可以如下定義般取代； 未經取代之-〇ph ;或未經取代之具有0-4個獨立地選自 - 氮、氧，或硫之雜原子之5-或6-員之飽和、部份不飽和， _ 或芳香族之環；或即使如上所定義，Rt之二獨立發生與和 其連接之原子一起形成未經取代之具有0-4個獨立地選自 15 氮、氧，或硫之雜原子之3-至12-員之飽和、部份不飽和， 或芳香族之早一或一環狀之環。 ❹
Ci-6烷基、C2—6烯基，或c2_6炔基之1^基上之適合取代 基獨立地係鹵素、—R·、-OH、-OR·、-CN、-C(0)0H、 -C(0)0R·、-NH2、-NHR·、-NR*2，或-N02，其中，每一 2〇 R·係未經取代或以一或多數鹵素取代，且獨立地係Cw烷 基、C2-4婦基、C2-4炔基、—CH2PI1、-0(CH2)〇—jPh，或具有 0—4 個獨立地選自氮、氧，或硫之雜原子之5-或6-員之飽和、 部份不飽和，或芳香族之環。 於此使用時，‘‘藥學可接受鹽”一辭係指於正確醫學判 26 201000107 斷内係適用於與人類或較低等動物之組織接觸而無不當之 毒性、刺激、過敏反應等且與合理之利益/危險性比例相稱 之鹽。藥學可接受鹽係此項技藝已知。例如，S. M. Berge 等人於J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19(在此被併 5 入以供參考之用）詳細描述藥學可接受鹽。本發明化合物之 藥學可接受鹽包含自適合之無機及有機之酸及鹽衍生者。 藥學可接受之無毒性酸加成鹽之例子係與無機酸(諸如，氫 氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸，及過氣酸)或與有機酸(諸如， 乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸） 10 或藉由使用此項技藝使用之其它方法(諸如，離子交換)形成 之胺基鹽。其它藥學可接受鹽包含己二酸鹽、海藻酸鹽、 抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯績酸鹽、苯曱酸鹽、硫酸 氫鹽、，酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦確酸鹽、檸檬酸 鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙 15 烧石黃酸鹽、甲酸鹽、福馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油填酸鹽、 葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫埃酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基 硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲烧績酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、 20 雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸 鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、破拍酸鹽、 硫酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、對-甲苯確酸鹽、十一烧 酸鹽、戊酸鹽等。自適當鹼衍生之鹽包含鹼金屬、鹼土金 屬、錄及N+(C!—4烧基)4鹽。代表性之驗金屬或驗土金屬之 27 201000107 鹽包含鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。適當時，進一步藥學可接 受鹽包含使用對死離子(諸如，鹵化物、氫氧化物、叛酸鹽、 硫酸鹽、鱗酸鹽、硝酸鹽、較低烧基續酸鹽及芳基確酸鹽） 形成之無毒性銨、季銨，及胺陽離子。 5 於此使用時’“前趨藥，，一辭係指需於體内轉化以釋放 母化合物之母化合物衍生物。於某些情況，前趨藥具有優 於母化合物之改良之物理及/或遞送性質。前趨藥典裂上係 設計成促進與母化合物有關之藥學及/或藥物動力學為主 之性質。前趨藥之優點可在於其物理性質，諸如，與母化 ® 10合物相比之於生理pH時之用於胃腸外投藥之促進的水溶 性，或促進自消化道之吸收，或可促進長期貯存之藥物安 . 定性。本發明化合物藉由硼酸部份之脫水形成二聚物、三 聚物’及四聚物及其等之混合物而輕易進行脫水形成寡聚 物酐。此等募聚物種於生理條件下水解再形成硼酸。藉此， 15寡聚物酐被認為係此間所述化合物之“前趨藥，，，且可用以 治療其中FAAH之抑制提供治療功效之異常及/或狀況。
Q 此間所述化合物之例示前趨藥不受限地包含其中/及 Z2—起形成一具有至少一與硼(B)直接附接之選自氮、氧及 硫之雜原子之5-至8~員之環之化合物，其中，此環包含碳 20原子及選擇性之一或多數之獨立地選自氮、氧及硫之另外 雜原子。 此間所述化合物之前趨藥之其它例子係三氟硼酸酯前 趨藥，其於酸性PH水解成硼酸（即，-BF3水解成—b(〇H)2)。 硼酸之鹽形式（例如，Na+、Li+、Mg2+、Ca2+等）亦被認為係 28 201000107 前趨藥。胺基酸可用以形成前趨藥，諸如 胱胺酸保護之硼酸。u及 乂、，'糸虱酸及半 諸如，甘基糖可用以形成前趨藥， 為如甘油、«糖醇^ 5 10 醇、蒜糖醇、阿卓糖醇、半乳、木糠 及艾杜糖醇保護之餐。可用以^山一糖醇 '甘露醇， 限地包含麥芽糖醇、乳糖醇，及異麥、=匕糖不受 糖(例如，阿洛糖、可卓糖、葡萄 ，、匕包含六碳 艾杜糖、半乳糖、塔羅糖)及五異葡萄糖、 拉伯糖、木糖、來—及:::生物核:如阿 甲基化、乙基化、乙酸鹽乙氧基化物，及丙氧基化物衍生 物’·及酚多元醇，諸如，u，4苯三醇、5_曱基苯^，弘三醇、 2’3,4-三經基苯甲酸，及3,4,5_三經基苯甲醯胺。前趨藥亦 包含NMIDA-衍生物。 於此使用時，“互變體”一辭包含自氫原子之至少一形 15式遷移及至少一價數變化（例如，單鍵變雙鍵，三鍵變單 鍵，或反之亦然）造成之二或更多之可相互轉化之化合物。 互變體之真正比例依數種因素而定，包含溫度、溶劑，及 pH。互變體化（即，提供一互變體對之反應）可藉由酸或鹼 催化。例示之互變體化包含酮_變_稀醇；醯胺—變—亞醯胺； 2〇内醯胺一變-内醯亞胺；烯胺-變-亞胺；及烯胺-變一(不同） 烯胺之互變體化。 於此使用時，“異構物”一辭包含館何及所有幾何異構 物及立體異構物。例如，“異構物”包含落於本發明範圍内 之順-及反-異構物、E—及2：_異構物、R—及8—對映體、非 29 201000107 對映體、（D)-異構物、（L)-異構物、其外消旋混合物，及其 等之其它混合物。例如，異構物/對映體於某些實施例可以 實質上無相對應對映體而提供，且可稱為“光學上豐富”。 “光學上豐富，，於此使用時係意指此化合物係由顯著較大比 5例之一對映體所組成。於某些實施例，本發明化合物係由 至少約90重量％之一較佳對映體所組成。於其它實施例， 此化合物係由至少約95重量。/。、98重量％，或99重量％之一 較佳對映體所組成。較佳對映體係藉由熟習此項技藝者所 知之任何方法與外消旋混合物隔離，包含手性高壓液相色 10譜分析術(HPLC)及手性鹽之形成及結晶或藉由非對稱合成 製備。見’例如 ’ Jacques等人，Enantiomer s, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981) ； Wilen, S.H.等人，Tetrahedron 33:2725 (1977) ； Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 15 1962) ； Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical
Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press，Notre Dame, IN 1972)。 例示化合物說明 (i) ^ΛΖ2 20 如上之一般定義，於某些實施例，Z1係-OH或-OR3 且Z2係-OH、-OR4、選擇性經取代之Cl_8烷基、選擇性經 取代之C2_8烯基、選擇性經取代之c2_8炔基、選擇性經取 代之Ci-8雜烷基、選擇性經取代之c2_8雜烯基、選擇性經 取代之C2-8雜炔基、選擇性經取代之C3_1()碳環基、選擇性 30 201000107 經取代之3-10員之雜環基、選擇性經取代之C6_1G芳基， 或選擇性經取代之5-10員之雜芳基。 於某些實施例，Z1係-OH且Z2係-OH。 於某些實施例，Z1係-OH且Z2係-OR4。 5 於某些實施例，Z1係-OR3且Z2係-OR4。 於某些實施例，Z1係-OH或-OR3，且Z2係選擇性經取 代之Cbs烷基、選擇性經取代之C2_8烯基、選擇性經取代之 C2_8炔基，或選擇性經取代之C3_1Q碳環基。 於其它實施例，Z1係-OH或-OR3，且Z2係選擇性經取 10 代之(^_8雜烷基、選擇性經取代之C2_8雜烯基、選擇性經取 代之C2_8雜炔基，或選擇性經取代之3-10員之雜環基。 於其它實施例，Z1係-OH或-OR3，且Z2係選擇性經取 代之〇6-1〇芳基。 於其它實施例，Z1係-OH或-OR3，且Z2係選擇性經取 15 代之5-10員之雜芳基。 另外，於某些實施例，Z1及Z2與和其等連接之硼原 子一起形成一具有至少一與硼原子直接付接之〇、S或NR5 原子之5-至8-員之環， 其中，R5 係氫、-S02R11、-SOR11、—¢:(0)1111、-CC^R11、 20 -c(o)n(ru)2、選擇性經取代之c〗_8烷基、選擇性經取代之 C2_8烯基、選擇性經取代之C2_8炔基、選擇性經取代之Cw 雜烷基、選擇性經取代之c2_8雜烯基、選擇性經取代之c2_8 雜炔基、選擇性經取代之C3_1G碳環基、選擇性經取代之 3-10員之雜環基、選擇性經取代之C6_1G芳基，或選擇性 31 201000107 經取代之5-10員之雜芳基，且 R11之每一例子獨立地係選擇性經取代之Cm烷基、 選擇性經取代之C2_8烯基、選擇性經取代之C2_8炔基、選 擇性經取代之（^_8雜烷基、選擇性經取代之C2_8雜烯基、 5 選擇性經取代之C2_8雜炔基、選擇性經取代之C3_1G碳環 基、選擇性經取代之3-10員之雜環基、選擇性經取代之 ◦芳基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳基。 於某些實施例，Z1及Z2與和其等連接之硼原子一起 形成一具有至少一與删原子直接付接之〇、S或NR5原子 10 之5-至8-員之環， 其中，此5-至8-員之環係選擇性地以一或多數之 氫、-S02Rn、—SOR11、-C(0)Ru、-C02Rn、-C(0)N(Rn) 2、-C(0)NH(Rn)、選擇性經取代之Cm烷基、選擇性經取 代之C2_8烯基、選擇性經取代之C2_8炔基、選擇性經取代 15 之（^_8雜烷基、選擇性經取代之C2_8雜烯基、選擇性經取 代之C2_8雜炔基、選擇性經取代之C3_1G碳環基、選擇性經 取代之3-10員之雜環基、選擇性經取代之C6_1Q芳基，或 選擇性經取代之5-10員之雜芳基取代，或存在於此環上之 二基結合形成選擇性含有一或多數選自〇、S、N或NR5 20 之雜原子之一 5-至8-員之單環或二環狀之環， 其中，R18之每一例子獨立地係選擇性經取代之Ch 烷基、選擇性經取代之C2_8烯基、選擇性經取代之C2_8炔 基、選擇性經取代之Ci-8雜烷基、選擇性經取代之C2_8雜 烯基、選擇性經取代之C2_8雜炔基、選擇性經取代之C3_10 32 201000107 碳環基、選擇性經取代之3-10員之雜環基、選擇性經取代 之C6_1Q芳基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳基。 於某些實施例，5-至8-員之環係選擇性以一或多數 之-C(=0)R18、-C(=0)0R18、-C(=0)NH(R18)、-C(=0)N(R18)2 5 及選擇性經取代之烷基取代。 例如，於某些實施例，Z1及Z2與和其等連接之硼原子 一起形成一具有至少一與硼原子直接附接之◦、S或NR5原 子之5-員之環。例示之5-員之環不受限地包含：
其中，每一R5係如上所定義及於此間所述。 於其它實施例，Z1及Z2與和其等連接之硼原子一起形 成一具有至少一與硼原子直接附接之Ο、S或NR5原子之6- 33 201000107 員之環。例示之6-員之環不受限地包含：
於其它實施例，Z1及Z2形成一具有至少一與硼原子直 接附接之〇、S或NR5原子之8-員之環。例示之8-員之環結 構不受限地包含：
其中，每一R5係如上所定義及於此間所述。 再者，如上所一般定義，於某些實施例，Z1係-OH 或-OR3，且Z2及A環一起形成一選擇性經取代之5-至7—員
10 之環。 例如，於某些實施例，Z1係-OH或-OR3，且Z2及A環 一起形成一選擇性經取代之6-員之環。例示之環結構不受 限地包含：
15 其中，A環係如上及此間所定義。 34 201000107 (ii) L1 如上所一般疋義，於某些實施例，Li係一共價鍵、選 擇性經取代之直鏈或分支之Cl_6烷撐基，或選擇性經取代之 直鏈或分支之c2_6稀撐基部份。 5 於某些實施例，L1係一共價鍵。 於某些實施例，L1係選擇性經取代之Ci 6烷撐基部份。 於某些實施例，L1係選擇性經取代之Ci 3烷撐基部份。於其 它實施例，L係選擇性經取代之Ci_2烧撐基部份。於某些實 施例’ L1係-CHr-基。於其它實施例，Li係-CH2Ch2_基。 10 於其它實施例，L1係-CH=CH-基。 (iii) A 環 如上所一般定義，A環係選擇性經取代之C3_1G碳環 基、選擇性經取代之3-10員之雜環基、選擇性經取代之c6 i〇 芳基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳基。a環係單環或二 15環。於某些實施例，A環係芳香族。於某些實施例，A環係 飽和、部份不飽和。 於某些實施例，A環係選擇性經取代之c64C8單環芳 基。此等單環狀之環系統不受限地包含：
20其中，X、rA、“及11之每一者係如上所定義及於此間所述。
於某些實施例，A環係如下化學式之選擇性經取代I 35 201000107 苯基環系統：
其中，X'rA'R1及η之每一者係如上所定義及於此間所述。
於某些實施例，Α環係苯基且具有至少一氟取代基（即’ 5 η係至少1，且R1係F)。於某些實施例，A環具有至少二氟取 代基（即，η係至少2且每一 R1係F)。於某些實施例，A環具 有至少三氟取代基（即，η係至少3且每一 R1係F)。於某些實 施例’至少一R1基係於相對於硼原子係呈鄰位之氟。但是， 於某些實施例’於Α環上含有氟取代基之化合物係被特別排 10 除（即，當R1係F時）。於某些實施例，於八環上含有與硼原 子呈鄰位之氟取代基之化合物被特別排除（即，當Ri係相對 於硼原子於A環之鄰位置）。 於某些實施例，A環係如下化學式之任一者之選擇性
經取代之笨基環系統：
，及
其中，X、RA、R1&n之每一者係如上所定義及於此間所述。 於其它實施例，A環係一具有與爛原子呈對位之一xra 基之選擇性經取代之苯基環系統，即，如下化學式之任一 36 15 201000107 者之苯基環：
\ra
X. X、 ?
,R1 _ x\ 3 、Ra 及 \ra ; 其中，X、RA，R1之每一者係如上所定義及於此間所述。 於其它實施例，A環係一具有與硼原子呈間位之-XRa 基之選擇性經取代之苯基環系統，即，如下化學式之任一 者之苯基環： X、 、ra X、 Φ
X Λ- Λ
X' ,ra ,ra
,ra 37 10 201000107 其中，X、RA，R1之每一者係如上所定義及於此間所述。 於其它實施例，A環係一具有與硼原子呈鄰位之-XRa 基之選擇性經取代之苯基環系統，即，如下化學式之任一 者之苯基環： 5
R1
R1 其中，X、RA，R1之每一者係如上所定義及於此間所述。
於某些實施例，，A環係苯基，X係一共價鍵，且Ra 10 係氫，即，A環係一如下化學式之選擇性經取代之苯基環系 統：
(R1)n 其中，R1及η之每一者係如上所定義及於此間所述。此等環 系統之例子包含： 38 201000107
R1, 、^ 、R1, R1 R1^ 、^ 、R1 及 其中，每一 R1係如上所定義及於此間所述。 5 於其它實施例，A環係一選擇性經取代之飽和或部份
不飽和之C 3 _! 〇或C 3 _ 8單環狀之環系統。此等單環狀之環系統 不受限地包含：
39 201000107 '中x R、R及n之每—者係如上所定義及於此間所述。 j某二實細例’ Α環係、選擇性經取代之5—8員之或Η 單衣雜芳基。此等芳香族單環狀之環系統不受限地包 3任何如下化學式之5-員之環： 10
N| — — NR14 (R1)n—A \ VvNR14
X—Ra
(RV
X—ra
X一-RA
I, "A X—ra X—RA _
Ui' ’h_ra 及 ’u 及如下化學式之6-員之環：
N—S X—ra
40 201000107
其中X、R ’R1之每一者係如上所定義及於此間所述， 5 氫、-so2r"、_S0R"、_c(〇)R"、一c〇2Rll、_c⑼N(Rll)2、 選擇性經取代之C1_8烧基、選擇性經取代之稀基、選擇 性經取代之C2—8块基、選擇性經取代之c】—8雜烧基 、選擇性 、’i取代之C：2—8雜烯基、選擇性經取代之c2—8雜炔基、選擇性 經取代之C3_1()碳環基、選雜纟代之则之雜環基、
10選擇性經取代之(：6_10芳基，或選擇性經取代之5_1〇員之雜 芳基，且 R11之每’子獨立地係選擇性經取代之一院基、選 擇性經取代之c2_8稀基、選擇性經取代之(^絲、選擇性 經取代之匕8雜烧基、選擇性經取代之CM雜蝉基、選擇性 15經取代之c2_8雜基、選擇性錄代之C3 ig碳環基、選擇 性經取代之3-10員之雜環基、選擇性經取代之q，芳義 或選擇性經取代之5-10員之雜芳基。 土 於某些實施例，A環係選擇性經取代之呋喃基。於某 些實施例，A環係如下化學式之呋喃基： 、’' 201000107 (R1)n
其中，X'RA'R1及n之每一者係如上所定義及於此間所述° 於某些實施例，A環係選擇性經取代之噻吩基。於某 些實施例，A環係如下化學式之噻吩基： (R1)n
於某些實施例，Α環係選擇性經取代之吡咬基β於某 些實施例，Α環係如下化學式之吡咬基：
其中，X、RA、R1及η之每一者係如上所定義及於此間所述。 (R1)n
於其它實施例，A環係選擇性經取代之飽和或部份不 飽和之3-8員或5—8_員之單環狀之雜環基。&等飽和或部份 不飽和之單環狀之環系統之例子不受限地包含·· 〇νν\Λ
42 201000107
(R1)n
N- NR14 X—Ra
-NR14 (R1)n- /[ X——Ra· 其中，X、Ra、R1、R14及n之每一者係如上所定義及於此間 所述。 10 於某些實施例，A環係選擇性經取代之二環狀芳基。 201000107 此等—環狀之環系統不受限地包含：
’、 ΓΛ > 其中，X、Ha、Ri及n之每一者係如上所定義及於此間所述。 例如，於某些實施例，Α環係如下化學式之任一者之二環狀 基： ❹ ,ra X— (R1)n /、 —ra (R1)n (R1 ，或 X、 'ra ❹ 其中，X、Ra、Ri及n之每一者係如上所定義及於此間所述。 10 ;其匕實施例，A環係選擇性經取代之二環狀Cm碳 環，。、於某些實施例，，二環狀CM。碳環基之二環係飽和 或抽不兔和。於其它實施例’二環狀C81。碳環基之一環 =和或部份不飽和，且另—環係芳香族。此等二環狀ho 碳環基環系統不受限地包含： 44 201000107
其中，又、1^、111及11之每一者係如上所定義及於此間户斤述。 於某些實施例’ A環係選擇性經取代之6—10員之二環 5狀雜芳基。於某些實施例，A環係選擇性經取代之9 〇員之 二環狀雜芳基。於某些實施例，A環係選擇性經取代之9員 之二環狀雜芳基。於某些實施例，選擇性經取代之員 王衣狀雜方基係一6,5-稠合之雜方基環。於某些實施幻
選擇性經取代之10-員之二環狀雜芳基係一 6,6—祠合 10芳基環。 Q之雜 例如，於某些實施例，A環係如下化學式之任一 者之 稠合雜芳基環：
45 201000107
X—ra
46 201000107
其中，χ、汉A、R1、RH及η係如上所定義及於此間所述。 於某些實施例，Α環係如下化學式之任一者之6,6-調合 雜芳基環：
^中XR、Rl及n之每一者係如上所定義及於此間所述。 ;八匕實她例，A環係選擇性經取代之二環狀6-1〇員 1〇之雜衣基*某些實施例，二環狀6-10員之雜環基之二環 ，飽和或#份不飽和。於其它實施例，二環狀卜員之雜 ί衣基之i畏係飽和或部份不飽和，且另一環係芳香族。此 等一％狀雜環基環不受限地包含： 47 201000107
'X—ra
ο
X—ra
5 其中，X、RA、R1、R14及n之每一者係如上所定義及於此間 所述。 可瞭解於上述具有一或多數浮式取代基(例如，-R1及/ 或-X-RA)之二環狀Α環之任何圖式，浮式取代基可存在於稠 合環系統之任一環上之任何可取代之碳原子上。
10 (iv) X 亦係如上所一般定義，X係一共價 48 201000107
鍵、_〇---Ν=Ν- ' -C=N---NR6- > -C(NR6)___S___C (O) S(〇) s(〇)2-、選擇性經取代iCu烷撐基，或 選擇性經取代之C2—6烯撐基，其中，烷撐基或c2 6烯撐 基之一、二或三個甲撑基單元係選擇性地且獨立地以一或 5 Ο 10 15 ❹ 20 多數之-Ο-、_N=N_、-C=N-、-NR6-、—c(NR’)-、-S-、 —c(o)—、—s(o)—，或—s(o)2—替代。 於某些實施例，X係一共價鍵。 於某些實施例’ X係-〇-。 於某些實施例’ X係_NR6-。 於某些實施例，X係-S-。 於某些實施例’ X係選擇性經取代之C!—6烷撐基。於其 它實施例，X係選擇性經取代之C!—4烷撐基。於其它實施 例，X係選擇性經取代之Cl-2烷撐基。於某些實施例，X 係-(CH2)4-。於某些實施例’ X係-(CH2)3-。於某些實施例， X係-(CH2)2-。於某些實施例，x係-CHr。 於某些實施例，X係選擇性經取代之C2—6稀揮基。於其 它實施例，X係選擇性經取代之C2_4烯撑基。於其它實施 例，X係選擇性經取代之C2烯撐基。於某些實施例’ X 係-CH=CH- 〇 於某些實施例，X係選擇性經取代之烧撐基，其 中，一甲撐基單元係以_0_替代。於某些實施例’ x 係-ch2o-或-0CH2-。
於某些實施例，X係選擇性經取代之Ci—6烧撐基，其 中，一甲撲基單元係以-NR6-替代。於某些實施例’ X 49 201000107 係-CH2NR6-或-NR6CH2—。 於某些實施例，X係一共價鍵、C(o)、-〇〜、—eH2〇 -OCH2-、-NR6-，或 _CH2NR6-，或 _nr6CH2~。 於某些實施例，X係一共價鍵、—〇_，或選擇性經取代 之〇丨_6烷撐基。
(v) RA C(〇)N(R7)2 Ns、-ΝΑ7、-N(R7)2，或具有如下化學式之队 如上所一般定義，ra係氫、鹵素、—or7、—CF3、—@、 -N〇2 ' -SO2R7 ' —SOR7 ' —C(0)R7 % -C〇2R7 ' -CHO ^ . - 队斗在抑…n — i環 (R2)n 其中，B環係選擇性經取代之C3—i〇碳環基、選擇性 代之3-10員之雜環基、選擇性經取代之^。芳基 性經取代之5-員之雜芳基，且R2、R^m係如此間所定義擇 於某些實施例，ra係氫。 15 ❹ 於某些實施例，,如上所定義及於此間所述之 ⑽B環 衣。 如此間所述’ B環係選擇性經取代之c㈣碳環基、選擇 性經取代之3-1G貞之雜絲、選雜錄代认」。芳基， 或選擇性經取代之5,員之雜芳基。B環係單環或二環。於 某些實施例，B環係芳香族。 、 於某。些實施例，B環係選擇性經取代之c^c8單環芳 土此等單環芳基環系統不受限地包含： 50 20 201000107
其中，R2及m之每一者係如上所定義及於此間所述。 於某些實施例，B環係如下化學式之選擇性經取代之苯 基環：
(R2)m 0； 其中，R2及m之每一者係如上所定義及於此間所述。 於某些實施例，B環係如下化學式之任一者之選擇性經 取代之苯基環：
51 10 201000107
其中，R2係如上所定義及於此間所述。 於某些實施例，B環及A環皆係苯基。 於其它實施例，B環係選擇性經取代之飽和或部份不飽 5 和之C3_1()或C5_8單環狀之碳環基。此等單環狀之環系統不受
限地包含：
其中，R2及m之每一者係如上所定義及於此間所述。 10 於某些實施例，B環係選擇性經取代之5 - 8員或5 - 6員之 單環雜芳基。 於某些實施例，B環係選擇性經取代之5-員之雜芳基。 此等單環雜芳基系統不受限地包含如下化學式之任一者： v/WV4 (R2)m_S^S (R2)m~S^° (R2)m~^j}NR16 (R2)m-^-) 52 201000107
其中，R2及m之每一者係如上所定義及於此間所述， R16係氫、-S02RU、_S〇R"、-C(〇)Rll、_c〇2Rll、 〇 —C(〇)N(Rll)2、選擇性經取代之。-8烷基、選擇性經取代之 C：2—8烯基、選擇性經取代之C2—8炔基、選擇性經取代之Cl 8 W雜絲、選擇性經取代之C2_8雜浠基、選擇性經取代之C1—8 雜炔基、選擇性經取代之一碳環基、選擇性經取代之3—2108 員之雜環基、選擇性經取代之C6 i。芳基，或選擇性經取代 之5-1〇員之雜芳基，且 R"之每—例子獨立地係選擇性經取代之CV戚基 '選 擇性錄奴cw«、選抛錄奴C2 8絲、選擇性 經取代之18雜烧基、選擇性經取代之C2—8輯基、選擇性 53 201000107 經取代之c2_8雜炔基、選擇性經取代之c3_1G碳環基、選擇性 經取代之3-10員之雜環基、選擇性經取代之C6_1Q芳基，或 選擇性經取代之5-10員之雜芳基。 於某些實施例，B環係選擇性經取代之6 -員之單環雜芳 5 基。此等單環雜芳基系統不受限地包含如下化學式之任一 者之6-員之環：
其中，R2及m之每一者係如上所定義及於此間所述。 10 於其它實施例，B環係選擇性經取代之飽和或部份不飽 和之單環狀之3至10員之雜環基。此等飽和或部份不飽之單 環雜環基系統不受限地包含：
54 201000107
55 201000107
R2、R16及m之每一者係如上所定義及於此間所述。 於某些實施例，B環係具有如下化學式之選擇性經取代 之〇1()二環芳基（即，萘基）：
其中，R2及m之每一者係如上所定義及於此間所述。 於其它實施例，B環係二環C8_1()碳環基。於某些實施 例，二環C8_1()礙環基之二環皆係飽和或部份不飽和。於其 它實施例，二環C8-1Q碳環基之一環係飽和或部份不飽和， 10 且另一環係芳香族。此等二環狀之環系統不受限地包含：
其中，R2及m之每一者係如上所定義及於此間所述。 於某些實施例，B環係選擇性經取代之6-10員之二環雜 56 201000107 芳基。於某些實施例，B環係選擇性經取代之9-10員之二環 雜芳基。於某些實施例，選擇性經取代之9-員之二環雜芳 基係6,5-稠合二環雜芳基。於某些實施例，選擇性經取代 之10-員之二環雜芳基係6,6-稠合二環雜芳基。 例示之雜芳基系統不受限地包含如下化學式之任一者 之6,5-稠合環系統：
57 201000107
5 及如下化學式之任一者之6,6-稍合環系統：
58 201000107 其中，R2、R16及m之每一者係如上一定義及於此間所述。 於某些實施例，B環係選擇性經取代之飽和或部份不飽 和之9-10員之二環雜環基。此等二環雜環基系統不受限地 包含：
❹
其中，R2、R16及m之每一者係如上所定義及於此間所述。 10 能瞭解於任何上述之具有一或多數浮式取代基（例 如，-R2)之二環狀B環之任一者之圖式，浮式取代基可存在 59 201000107 於稠δ —環狀之環系統之任-環_h之^可可取代之碳原子 上。 (vii) R1 及 η 如上所—般定義 R1之每一例子獨立地係鹵 素 〇R、~CF3、-CN、-NOS、-S02R8、-SOR8、-C(O) R c〇2R、~c(〇)N(R8)2、-N3、-N2R8、-N(R8)2、-B(OH2)、 5 生峰代之ClH選擇性經取代之c2—8烯基、選擇 性經取代之<：2__8絲、選雜經取代之8雜縣、選擇性 經取代之匕8_基、選擇性經取代之c2 8雜炔基、選擇性 經取代之C3，碳環基、選擇性經取代之3_1G員之雜環基、 ，擇性經取代之C㈣芳基，或選擇性經取代之5_1〇員之雜 芳基；且其中，R8係如此間所述。 π呆些貫施例 15 素、-OR8、-CF3、—CN、—N〇2、_s〇2R8 _s〇R8 ^⑺ R8、-C〇2R8、-C(0)n(r8)2、_N3、_N2R8，或_ n(r8)2、選 擇性經取奴Cl_8料、聊性錄叙h絲，或選擇 性經取代之c2—8炔基。 於某些實施例，R1之每-例子獨立地係鹵素、_〇Ri 或選擇性經取代之Cl成基。於某些實施例，r1_素。 於其它實施例，R1係-F或-α。於某些實施例，Rl係一⑴ 於其它實施例R1係-F。 於某些實施例，至少-R1係與蝴原子呈鄰位。於其它 實施例，至少係與餐Ή間位。於其它實施例了至 少一 R1係與硼原子呈對位。 20 201000107 於其它實施例，至少一R1係相對於硼原子呈〇：。於其 它實施例，至少一R1係相對於硼原子呈/5。於其它實施例， 至少一R1係相對於硼原子呈Τ。 於某些實施例，η係0、；1、2或3。於某些實施例，η係0、 5 1或2。於其它實施例，η係1或2。於其它實施例，η係3。於 其它實施例，η係2。於其它實施例，η係1。於其它實施例， η係0。 需暸解當η係0時，則Α環係未以R1基取代，但係以氫 取代。亦需暸解當η係0，X係一共價鍵且RA係氫時，則A環 10 係未經取代。 (viii) R2 及 m 如上所一般定義，R2之每一例子獨立地係鹵 素、-OR9、_CF3、-CN、-N〇2、-SO〆、-SOR9、-C(O) R9、-co2r9、-c(o)n(r9)2、-N3、-N2R9、—N(R9)2、選擇性 15 經取代之(^_8烷基、選擇性經取代之C2_8烯基、選擇性經取 代之C2_8炔基、選擇性經取代之(^_8雜烷基、選擇性經取代 之c2_8雜烯基、選擇性經取代之c2_8雜炔基、選擇性經取代 之C3_1G碳環基、選擇性經取代之3-10員之雜環基、選擇性 經取代之C64。芳基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳基； 20 且其中，R9係如此間所述。 於某些實施例，R2之每一例子獨立地係鹵 素、-OR9、_CF3、_CN、-N〇2、_S02R9、-SOR9、-C(O) R9、-co2r9、-c(o)n(r9)2、-N3、—N2R9、-N(R9)2、選擇性 經取代之(^_8烷基、選擇性經取代之c2_8烯基，或選擇性經 61 201000107 取代之c2_8炔基。 於某些實施例，R2之每一例子獨立地係鹵素或-OR9。 於某些實施例，R2係鹵素。於其它實施例，R2係-F或-C1。 於某些實施例，R2係-C1。於其它實施例，R2係-F。 5 於某些實施例，至少一R2係與X呈鄰位。於其它實施 例，至少一R2係與X呈間位。於其它實施例，至少一R2係與 X呈對位。 於某些實施例，至少一R2係相對於X呈α。於其它實 施例，至少一R2係相對於乂呈卢。於其它實施例，至少一 10 R2係相對於X呈r。 於某些實施例，m係0、1、2、3、4或5。於某些實施 例，m係0、1、2或3。於某些實施例，m係0、1或2。於其 它實施例，m係1或2。於其它實施例，m係3。於其它實施 例，m係2。於其它實施例，m係1。於其它實施例，m係0。 15 需瞭解當m係0時，則B環係未以R2基取代，但替代地， 係以氫取代。 (ix>其中A環係二環之化學式（II)之化合物 於某些實施例，本發明提供化學式(I)之化合物：
20 (I) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，21、22、1^1、乂、111、 RA，及η係如上所定義及於此間所述，且其中，A環係選擇 62 201000107 性經取代之C1G二環芳基或選擇性經取代之9-10員之二環 雜芳基。 於某些實施例，A環係選擇性經取代之C1()二環芳基。 於某些實施例，A環係選擇性經取代之萘基。 5 ❹ 10 15 ❹ 於某些實施例，A環係選擇性經取代之9-10員之二環 雜芳基。 於某些實施例，A環係選擇性經取代之10-員之二環雜 芳基。於某些實施例，A環係6,6-稠合二環雜芳基。於某些 實施例，A環係含有1至2個N原子之6,6-稠合二環雜芳基。 於某些實施例，A環係含有1個N原子之6,6-稠合二環雜芳 基。於某些實施例，A環係含有2個N原子之6,6-稠合二環雜 芳基。 於某些實施例，A環係選擇性經取代之異喹啉基。於 某些實施例，A環係選擇性經取代之喹啉基。於某些實施 例，A環係選擇性經取代之喹噚啉基。 於某些實施例，本發明提供化學式(III)之6,6-稠合二環 化合物：
或其藥學可接受之鹽或前趨藥， 其中： (i) Z1係-OH或-OR3且Z2係-OH、-OR4、選擇性經取代 63 201000107 之。-8烷基、選擇性經取代之C2 8烯基、選擇性經取代之Q j 块基、選擇性經取代之Ci_8雜烧基、選擇性經取代之h雜 烯基、選擇性經取代之C28雜炔基、選擇性經取代之C3⑺ 碳環基、選擇性經取代之3_10員之雜環基、選擇性經取代 5之C6-^芳基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳基； (11) Z1及z2—起形成一具有至少一與硼原子直接鍵結 之〇、S或NR5之5-至8-員之環；或 (in) Z1係-OH或-OR3’且Z2及A環一起形成一選擇性經 取代之5-至7-員之環； 0 10 W1及W2獨立地係選自CR〗2、c及N ; X係一共價鍵、-O-'-NsN-'-CsN-'-NRL-C^NR6)··、 -S C(O) S(O)---S(0)2-，或選擇性經取代之Ci 6 烷撐基’其中，Cl_6烷撐基之卜2或3曱撐基單元係選擇性 ， 且獨立地以一或多數選自—ο-、-N=N---C=N- ' -NR6-. 15 -C(NR6)-、-S_、_c(〇)一、_s(〇)_ ’及_s(〇)2一之基替代， R 係氫、_ 素、-OR7、-CF3、-CN、-N02、-S02R7、 -SOR7、-C(0)r7、_c〇2r7、_c(〇)n(r7)2、_N _n2r7、 〇 -N(R7)2 ’或具有如下化學式之b環： (R2)m K5 . 20 其中，B環係選擇性經取代之C3—1G碳環基、選擇性經取 代之3-10員之雜環基、選擇性經取代之Q七芳基，或選擇 性經取代之5-10員之雜芳基； 64 201000107
Rl之每一例子獨立地係鹵素、-OR8、_CF<3、—CN、 -N02、—S〇2r8、—Sor8、—c(0)r8、_c〇2R8、—c⑼n(r8)2 ❹
、-N3、-n2r8、—N(R8)2、_b(〇h2)、選擇性經取代之Cm 烷基、選擇性經取代之C2_8烯基、選擇性經取代之C2 8炔基、 5選擇性經取代之Cl-8雜烷基、選擇性經取代之c2_8雜烯基、 選擇性經取代之C2_8雜炔基、選擇性經取代之(^七碳環基、 選擇性經取代之3—10員之雜環基、選擇性經取代之 芳基’或選擇性經取代之5-1〇員之雜芳基； R2之每一例子獨立地係鹵素、_〇R9、_CF3、—
-C(0)N(R9)2 -N02、-S02R9、-S0R9、_c(〇)R9、_c〇2R9、 、-&、—NSW、—N(r9)2、選擇性經取代之口―8烷基、選擇 性經取代之C2—8烯基、選擇性經取代之8炔基、選擇性經 取代之C〖—8雜烷基、選擇性經取代之C2 8雜烯基、選擇性經 取代之C2_8雜炔基、選擇性經取代之C3—1G碳環基、選擇性經 15取代之3—10員之雜環基、選擇性經取代之C6_1G芳基，或選 擇性經取代之5-10員之雜芳基； R及R4之每一例子獨立地係選擇性經取代之心_8院 基選擇性經取代之c：2_8烯基、選擇性經取代之c2_8快基、 選擇性經取代之C!_8雜烷基、選擇性經取代之C2 8雜烯基、 20選擇性經取代之。-8雜炔基、選擇性經取代之C3—1G碳環基、 選擇性經取代之3-1〇員之雜環基、選擇性經取代之^⑺芳 基’或選擇性經取代之5-10員之雜芳基； R5、R6、R7、R8、R9,及Rio之每一例子獨立地係 氫、-C(0)Ru、_S〇2R"、一s〇Ru、—c(〇)Ru、_c〇2R„、_ 65 201000107 C⑼N(R")2、-C(〇)NH(R") '選擇性經取代8烧基、選 擇性經取狀C2_8_、選擇性錄代之C2 8絲、選擇性 經取代之Cl_8雜基、選雜經取狀C2 8輯基、選擇性 經取代之h減基、選錄代之^錢基、選擇性 經取代之3-1G貝之雜環基、選擇性經取代之c㈣芳基，或 選擇性經取代之5-10員之雜芳基； 10 八疋母一例子獨立地係選擇性經取代之Ci_8烷基、』 擇性經取狀C2_8«、性練代之&炔基、麟,丨 經取代之c,—8雜基、性經取代之k雜烯基、選擇，丨 經取代之C2_8㈣基、性練代之^碳縣、選擇,1 經取代之3-iGM之雜縣、選擇性經取代之^㈣，_ 選擇性經取代之5_10員之雜芳基； ’
15 R12之每一例子獨立地係氫、鹵素、 、、里取代之Ci-8烧基、選擇性經取代之c2 性經取代之c2—8炔基； ~CF3、選擇性 -8烯基，或選擇 η倜立地係〇 ▲a j且mi乐υ ^ *+ 5 0 於某些實施例，本發明提供化學式（III_a)、⑴工_丨 OTA、（III-d)或(III-e)之6,6—稍合二環化合物：
X—RA 66 20 201000107 z1 zr (R1) 、W2 -x——Ra Z1
(III-c)
B^^^W^X-RA I z2
5
(Ill-d)
z2
x—-ra (IH-e) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，w1、w2、z1、z2、 10 X、R1、RA，及n係如上所定義及於此間所述。 於某些實施例，η係0。於某些實施例，η係1或2。於某 67 201000107 些實施例，η係1。 於某些實施例，R1係選擇性經取代之Cl_8烷基。於某些 實施例，R1係-CH3。 於某些實施例’ X係一共價鍵、_(〇〇)_、-〇_、 5 -CH20-、-OCH2-、-NH-、-N(R9)-、-N(R9)CH2-、-CH2N(R9)- 或選擇性經取代之Cl_6烷撐基。於某些實施例，x係一共價 鍵、-(00)---〇---CH20---OCH2---NH---N(R9)- 、-N(R9)CH2 CH2N(R9)-、—CH2---(CH2)2---(CH2)3 -、-(CH2)4- ’ 或-(ch2)5—。 ❹ 10 於某些實施例，RA係氫。 於某些實施例，RA係B環。於某些實施例，B環係選擇 . 性經取代之芳基、選擇性經取代之吡啶基、選擇性經取代 之°比畊基、選擇性經取代之嘧啶基、選擇性經取代之 * 1，2,3,4-四氫喹啉基、選擇性經取代之環戊基，或選擇性經 15 取代之環己基。 於某些實施例，m係0。於某些實施例，m係。於 某些實施例，m係1。 ® 於某些實施例，R2係鹵素、—〇R9、—cn、一n〇2， 或-n(r9)2。於某些實施例，以係^、—CN、_N〇2、、 20 -OCH3、-〇c4H9，或-n(CH3)2。 於某些實施例，w1及w2之至少一者係N。 於某些實施例，W1係N且w2係C或CR12。於某些實施 例，W2係N且W1係C或CR12。於某些實施例，係N&W2 係CH。於某些實施例，|2係]^且|1係(：^1。於某些實施例’ 68 201000107 其中，W1係N且W2係C、CH或CR12，或其中，W2係N且W1 係C、CH或CR1，，下列化合物被特別排除： (i) 其中η係0，X係一共價鍵且#係氫之化合物； (ii) 其中η係1，R1係氟’ X係-CH2-，且1^係氫之化合 5 物；及/或 (iii) 其中η係1，R1係氣，X係一共價鍵，且RA係氫之化 合物。 於某些實施例，W1及W2皆係N。於某些實施例，其中， W1及W2皆係N，下列化合物被特別排除： 10 (i)其中η係0，X係一共價鍵且RA係氫之化合物。 於某些實施例，W1及W2皆獨立地係c或CR12。於某些 實施例，W1及W2皆係CH。於某些實施例，其中，W1及W2 皆係C、CH或CR12，下列化合物被特別排除： ⑴其中η係0 ，X係一共價鍵且RA係 15 氫、-OH、-och3、-OCH2CH3或-OCH2C6H5之化合物； (ii) 其中 η係 1，R1 係一CHO 或一CH2N(R9)C6H5，X係一共 價鍵，且RA係氫之化合物； (iii) 其中η係0，X係一共價鍵，且RA係選擇性經取代之 苯基或萘基環(B環)之化合物；及/或 20 (iv)其中 η 係 0 且 X 係-C=N-NH-(C=S)- 或-C=N-NH-(C=0)-之化合物。 於某些實施例，下列化合物被特別排除： 69 201000107 HO、
OH
HO、
、B
OH F
Cl、 /N、 HO、 HO、
、B
OH
OH
〇、
B
OH
I OH
r^Y^i HO〆 'OH 70 201000107 ❹ ❹
CHO
HO HO R2
R2 R2 ,R2 及/或0h ; 或其藥學可接受之鹽或前趨藥。 於某些實施例，W1係C或CH且W2係N，提供化學式 (111<)之6,6-稠合二環化合物： HO、
X—ra (ΠΙ-e) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，21、22、1^1、乂、111、 10 RA，及η係如上所定義及於此間所述。此等化合物之例子包 71 201000107 含化學式（III—el)、（III-e2)、（III-e3)、（III-e4)及(III-e5)之 任一者之化合物：
(III-el)
z、RA
(III-e2)
B / z2
(III-e3) z1
I 10 (R1
(III-e4)
x—ra 72 201000107
(R1)n
z1\b>\^nAx_rA
I z2 (III-e5) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，21、22、乂、111、11八， 及n係如上所定義及於此間所述。 於某些實施例，W1及W2皆係N，提供化學式（ΙΙΙ-f)之 6,6-稠合二環化合物：
或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，z1、Z2、L1、X、R1、 10 RA，及η係如上所定義及於此間所述。此等化合物之例子包 含化學式(III-fl)、（III-f2)、（ΙΙΙ-β)或(III-f4)之任一者之化 合物：
X—ra (Ill-fl) z1
z2 B
73 15 201000107 Z1 (R1)n ra (III_f3)
R, z2 5 (III-f4) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，21、22、1^1、乂、111、 RA，及n係如上所定義及於此間所述。
於某些實施例，W1及W2皆係C或CH，提供化學式(III-g) 之6,6-稠合二環化合物：
(III-g) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，21、22、1^1、乂、111、 RA，及η係如上所定義及於此間所述。此等化合物之例子包 含化學式(III-gl)、（III-g2)、（III-g3)、（III-g4)、（III-g5)、 15 (III-g6)或(III-g7)之任一者之化合物： 74 201000107 B- z2 (R1)n
、x—ra (m-gi) x—ra z2
(R1/ (III-g2) ,ra
X B_ z2 (R1)n7
z2' (III-g3) z1 -X—Rfi (III-g4) Z1
RA Z2 一
(R1)nX 75 201000107 (R1)n 4
R i z2
(III-g6) i Z2 Ra 、甲’ X
x—ra 5 (IH-g7) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，21、22、又、111、1^， 及n係如上所定義及於此間所述。 例示之以化學式(I)、（III)，及其亞屬所包含之6,6-稠合
76 201000107
77 201000107
78 201000107 第3表
?H 於某些實施例，A環係選擇性經取代之9—員之二環雜 芳基。於某些實施例，A環係6,5_稠合二環雜芳基。於某些 實施例，A環係含有2-3個選自〇、S、N及NR14之雜原子之 6,5-稠合二環雜芳基，其中： © 5 rU獨立地係氫、-SC^R11、-SORn、_C(0)R11、 -C02Rn、_C(0)N(ru)2、選擇性經取代icy烷基、選擇 性經取代之C2-8烯基、選擇性經取代之C2_8炔基、選擇性經 取代之Ci-8雜烷基、選擇性經取代之C2_8雜烯基、選擇性經 取代之A—8雜炔基、選擇性經取代之C3—ig碳環基、選擇性經 1〇取代之3—10員之雜環基、選擇性經取代之C6_1G芳基，或選 擇性經取代之5-10員之雜芳基；且 R11之每一例子獨立地係選擇性經取代之Gw烷基、選 β 擇性經取代之Cm烯基、選擇性經取代之C2 8炔基、選擇性 經取代之C!—8雜烷基、選擇性經取代之C2—8雜烯基、選擇性 15經取代之C2-8雜炔基、選擇性經取代之C3—1G碳環基 '選擇性 經取代之3—1〇員之雜環基、選擇性經取代之。^芳基，或 選擇性經取代之5-10員之雜芳基。 於某些實施例，A環係含有2個選自〇、s、N及nrh之 雜原子之6,5-稠合二環雜芳基。於某些實施例，a環係含有 2〇 3個選自〇、s、N及nrm之雜原子之…拥合二環雜芳基。 於某些實施例，A環係選擇性經取代之笨并噚唑基、 79 201000107 選擇性經取代之苯并噻唑基、選擇性經取代之苯并咪唑 基、選擇性經取代之吲唑基，或選擇性經取代之咪唑吡啶 基。 於某些實施例，本發明提供化學式（iv)之化合物： z1
(IV) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥， 其中：
⑴Z係-OH或-OR3且z2係_〇h、_〇r4、選擇性經取代 10之Ci—8烷基、選擇性經取代之C2—8烯基、選擇性經取代之C2 一8 块基、選擇性經取代之C〗—8雜燒基、選擇性經取代之C2-8雜 烯基、選擇性經取代之〇2_8雜炔基、選擇性經取代之C3-ίο 石反環基、選擇性經取代之3—1〇員之雜環基、選擇性經取代 之C6-i〇^r基，或選擇性經取代之5—1〇員之雜芳基； 15 (1〇 2〗及22一起形成一具有至少一與硼原子直接鍵結 之Ο、S或NR5原子之5-至8—員之環；或 (出）21係-011或—0尺3，且2:2及八環一起形成一選擇性經 取代之5-至7-員之環； Y、Y及Y5之每一例子獨立地係選自c、cri3、n、 20 NRl4、〇及S，但附帶條件係Υ3、γ4或γ5之至少一者係選自 N、NR14、Ο或S之雜原子； 80 201000107 γ6係C或N ; x係一共價鍵、—Ο-、-N=N-、—C=N—、-nr6- ' ~C(NR6) S---C(O)- ' -S(O)---s(o)2—，或選擇性經 取代之C!—6烷撐基，其中，Cw烷撐基之丨、2或3曱撐基單 5元係選擇性且獨立地以一或多數選 自-〇-、-N=N-、-C=N-、—NR6—、_C(NR6)_、_s_、_c( 0)---s(o)—，及—s(o)2-之基替代；
RA係氫、鹵素、-or7、-cf3、-cn、-no2、-S〇2R7 ' -SOR、-C(〇)R7、-C〇2R7、_C(〇)N(R7)2、_n3、N2r7、 10 -N(r7)2，或具有如下化學式之B環：
(R2L
其中，B環係選擇性經取代之C3—ig碳環基、選擇性經取 代之3-10員之雜環基、選擇性經取代之Q 芳基，或選擇 性經取代之5-10員之雜芳基；
Rl之每一例子獨立地係鹵素、-OR8、-CF3、_CN C(〇)N(R8), 、-N(R8)2、-B(〇H2)、選擇性經取代之c丨 -no2、-so2R8、—S0R8、_c(〇)r8、_c〇2r8、_ -n2r8 烷基、選擇性經取代之C28烯基、選擇性經取代之炔基、 選擇性經取代之c]_8職基、選擇性娜代之C2—8雜稀基土、 2〇選擇性經取代之C2—8雜炔I、選擇性經取代之碳環基、 選擇性經取代之3_1〇員之雜環基、選擇性經取代之^ 芳基，或選擇性經取代之5_1〇員之雜芳基； 81 201000107 R2之每一例子獨立地係鹵素、—〇r9、—CL、_cn、 -no2、-S〇2r9、—sor9、_c(〇)r9、_c〇2R9、_c(〇)n(r9)2 、-n3 ' -N2r9、—n(r9)2、選擇性經取代之Cd基、選擇 性經取代之c2—8縣、獅性縣代之8絲、選擇性經 取代之雜烷基、選擇性經取代之8雜烯基、選擇性經 取代之C：2—8雜炔基、選擇性經取代之C3—1G碳環基、選擇性經 取代之3-10貞之雜環基、選擇性經取代α㈣芳基，或選 擇性經取代之5-10員之雜芳基； 10 15
R3及R4之每一例子獨立地係選擇性經取代之c 1—8烷 基、選擇性經取代之C：2—8烯基、選擇性經取代之c2 8炔基、 選擇性經取代之Cl—8雜絲、選擇性經取代之C2 8雜稀^、 選擇性經取代《2_8雜絲、卿性經取奴c3—1G碳環基、 選擇性經取代之3—10員之雜環基、選擇性經取代之。_】〇芳 基，或選擇性經取代之5-1〇員之雜芳基； R R、R、R、R9、Ri〇 ’及尺14之每一例子獨立地 係
氫、-SO#1 丨、-S0Rn、_c(〇)Ru、—c〇2Rll、一c(〇)n(r丨丨) 2、-C^Nt^R11)、選擇性經取狀^戚基、選擇性經取 代之a—8烯基、選擇性經取代之a—8炔基、選擇性經取代之 2〇 c】_8雜烧基、選擇性經取代之a—8雜稀基、選擇性經取代之 CM雜炔基、選擇性經取代之a—ig碳環基、選擇性經取代之 3-10員之雜環基、選擇性經取代之C0 iG芳基，或選擇性經 取代之5-10員之雜芳基； R11之每一例子獨立地係選擇性經取代之A—8烷基、選 82 201000107 擇性經取狀、選擇性錄奴k絲、選擇性 經取代之Cl—8雜絲、選祕娜代之c2—8雜縣、選擇性 經取代之c2_8雜絲、選㈣經取狀q，碳環基、選擇性 經取代之3-1〇員之雜環某、、获 選擇性經取代之c㈣芳基，或 選擇性經取代之5-1〇員之雜芳基； R之母-例子獨立地係氫、㈣、—CF3、選擇性經取
代之CW基、選雜姆代从—8職，麵擇性經取代 之c2—8炔基； η係0、1、2或3 ;且 m係0、1、2、3、4或5° 於某些實施例，本發明提供化學式（IV—a) (IV-c)、（IV-d)或(IV-e)之任 、（IV-b)、 一者之化合物：
(IV-b) 83 201000107 z1
(IV-c) z1
(IV-d)
(IV-e) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，Y3、Y4、Y5、Y6、 Z1、Z2、R1、X、n及1^係如上所定義及於此間所述。 於某些實施例’ η係〇。於某些實施例，η係1或2。 1〇 於某些實施例，η係1。 於某些實施例’ R1係鹵素。於某些實施例，R1係-F。 於某些實施例，R1係-Br。
於某些實施例，X係一共價鍵或選擇性經取代之Ci一6 烷撐基。於某些實施例，X係一共價鍵。於某些實施例，X 84 201000107 係—CH2-、-(CH2)2-、-(ch2)3-、-(ch2)4—、-(ch2)5— 或 _(ch2)5(c=o)-。 於某些實施例，ra係氫。於某些實施例，ra係-cf3。 於某些實施例，RA係B環。於某些實施例，B環係選 5 擇性經取代之苯基、選擇性經取代之吡咯烷酮，或選擇性 經取代之旅咬基。 於某些實施例，m係0。於某些實施例，m係1或2。 於某些實施例，m係1。 於某些實施例，R2 is選擇性經取代之（^_8烷基、選擇 10 性經取代之 C6_1()芳基、-S02R9、-SOR9、-C(〇)R9， 或-C02R9。於某些實施例，R2 係-C3H7、-CH2CH(CH3)2、 -C02tBu、-C(0)(CH2)2C6H5、-C6H5、-CH2C6H5， 或-so2c6h5。 於某些實施例，Y3、Y4及Y5之二者獨立地係選自N、 15 NR14、Ο或S之雜原子，且Y6係C。 於某些實施例，Y3、Y4、Y5之一者係選自N、NR14、 Ο或S之雜原子，且Y6係C或N。 於某些實施例，Y3、Y4、Y5之一者係選自N、NR14、 Ο或S之雜原子，且Y6係N。 20 於某些實施例，Y3係Ο或S。於某些實施例，Y3係Ο。 於某些實施例，Y3係S。 於某些實施例，Y6係C。 於某些實施例，Y3係〇或S，Y4係C，Y5係N，且Y6係C。 於某些實施例，其中，Y3係〇或S; Y4係C; Y5係N且Y6係C， 85 201000107 下列化合物被特別排除： (i) 其中η係0，X係一共價鍵，且ra係氫之化合物；及/ 或 (ii) 其中η係0 ’ X係一CH2— ’且RA係氯之化合物。 5 於某些實施例，Y3係〇或s，Y4及Y5獨立地係C或CR13 且Y6係C。於某些實施例，其中，γ3係〇或s，Y4且Y5獨立 地係C或CR13且Y6係C，下列化合物被特別排除： (i)其中η係0，X係一共價鍵或-CH2-，且RA係氫或氣之 化合物； 10 (ii)其中 η係 0，X係-CH20-或-OCH2-且 RA係—C6H5之 化合物；及/或 (iii) 其中η係0，X係-(C=0)-，且RA係-C6H5之化合物。 於某些實施例，Y3及Y4獨立地係N或NR14，Y5係C或 CR13且Y6係C。於其它實施例，其中，Y3及γ4獨立地係N 15或NR14，Y5係C或CR13且Y6係C，下列化合物被特別排除： (i)其中η係0 ’ X係一共價鍵，且RA係氫之化合物。 於某些實施例，Y3及Y5獨立地係N或NR14，Y4係C或 CR13 ’且Y6係C。於某些實施例，其中，Y3及Y5獨立地係N 或NR14，Y4係C或CR13，且Y6係C ’下列化合物被特別排除： 20 ⑴其中η係0，X係一共價鍵，且RA係氫之化合物。 於某些實施例，Y3及Y6獨立地係N，且Y4及Y5獨立地 係C或CR13。於某些實施例，其中，Y3及Y6獨立地係N，且 Y4及Y5獨立地係C或CR13，下列化合物被特別排除： (0其中η係0，X係一共價鍵，且RA係氫之化合物。 201000107 於某些實施例，Y3係N或NR14，且Υ4、Y5及Y6獨立地 係C或CR13。於某些實施例，其中，Υ3係Ν或NR14，且Υ4、 Y5及Y6獨立地係C或CR13，下列化合物被特別排除： (i)其中η係0，X係一共價鍵，且RA係氫之化合物； 5 (ii)其中 η係 0，X係-OCH2-或-CH20-，且 Ra係—C6H5 之化合物；及/或 (iii)其中 η係 0、1 或2，R1 係-OH 或-OCH3，X係-(C=0)-且RA係-OR7之化合物。 於某些實施例，，下列化合物被特別排除： HO、
HO、 10
B I OH
OH
HO、
87 201000107
OH OH OH
OH
88 201000107
Cl
或其藥學可接受之鹽或前趨藥。 於某些實施例，本發明提供化學式(IV-f)之化合物： 89 201000107
(IV-f) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，Y^Z^Z^R^X、 η及RA係如上所定義及於此間所述。此等化合物之例子包含 5 化學式(IV-fl)及(IV-f2)之化合物：
(IV-fl)
(IV-f2) 10 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，Y^Z^Z^R^X、 η及RA係如上所定義及於此間所述。 於某些實施例，，本發明提供化學式（IV-g)之化合物： Z1
90 201000107 (IV-g) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，Y^Z^Z'R^X、 η及RA係如上所定義及於此間所述。此等化合物之例子包含 化學式(IV-gl)及(IV-g2)之任一者之化合物：
z1
(IV-g2) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，Y^Z^Z'R^X、 〇 10 η及RA係如上所定義及於此間所述。 於某些實施例，，本發明提供化學式（IV-h)之化合物： z1
或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，Z1、Z2、R1、X、η 15 及RA係如上所定義及於此間所述。此等化合物之例子包含 化學式(IV-hl)及(IV-h2)之化合物： 91 201000107 z1 z2
x—ra (IV-hl)
z2 (IV-h2) 5 於某些實施例，本發明提供化學式(IV-i)或(IV-k)之任 一者之化合物：
(IV-i) (IV-k) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，z1、Z2、R1、X、η 10 及RA係如上所定義及於此間所述。此等化合物之例子包含 化學式（IV-i 1)、（IV-i2)、（IV-k 1)及(IV-k2)之任一者之化合 物： 92 201000107 z1 z2
N—X一Ra (IV-il)
N—X—Ra
Z2
(R1)n
(IV-kl) X—Ra (R1)n
N
Z2 (IV-k2) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，Z1、Z2、R1、X、n 10 及RA係如上所定義及於此間所述。 93 201000107 於某些實施例，本發明提供化學式（IV-m)或(IV-n)之 化合物： z1
•X——ra Z1
(IV-m)
5 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，R14、z1、Z2、R1、 X、n及RA係如上所定義及於此間所述。 以化學式（I)、（IV)及其亞屬所包含之例示之6,5-稠合二 環化合物係以下之第4-8表提供。
94 201000107
第4表
306 299
303 304
第6表 95 201000107
第6表 HO /=\ h^^jO 313 OH H〇iOwN-^ 217 ΗΟχ /=\ Β-Λ H〇 315 ：Kh Ό 314 J-QjT〇 316 第8表 HO /=\ B— A /^n HO 317 (x)其中B環係Het-B之化學式II之化合物
於某些實施例，本發明提供化學式(II)之化合物：
(II) 96 201000107
,γ、A 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，Ζ^Ζ2、！^、入 環、Β環、R1、R2、η及m係如上所定義及於此間所述。 於某些實施例環係選擇性經取代之3-10員之雜環基 或選擇性經取代之5-10員之雜芳基（即，稱為“Het-B”）。此 5 等環系統係於上及此間更詳細地描述及說明。 例如，於某些實施例，本發明提供化學式(V)之化合物.
X
(R2)m 或其藥學可接受之鹽或前趨藥； 10 其中 ❹ 15 邮係-OH或HZ2係—〇H、—〇r4、選擇性經取代 之Cw烧基、選擇性經取代之C28烯基、選雜經取代之c 快基、選雜娜狀Cl—8躲基、選擇性錄代之c = 稀基、選雜經取狀C2—8_基、鄉仏錄代之 碳環基、選擇性錄狀3—1G貞之 3, + r ww L ^φ選擇性經取代 之C6_1G方基，或選擇性經取代之5—1〇員之雜芳基.代 (Η) Z1及Z2—起形成一具有至小 土， 之〇、S或NR5原子之5_至8一員之環；或、硼原子直接鍵結 (出）Zi係-OH或—0r3,且22及$ 取代之5-至7-員之環； I杨成—選擇性經 W3 係 c、CR15，或 N ; 97 20 201000107 X 係-共韻、-—N=N—、-〇Ν— —Nr6_、 -S-、-C(0)_、—s(〇)—、_s(〇)2— ’ 或選擇性經取代之 烧撲基，其中’C1-6峨之卜2或3甲撑基單元係選擇6 性且獨立地以一或多數選自-〇-、-Nh=n_、Nr6_ 5 —C(NR’—、_S—、_c(〇)一、—s(〇)_，及's⑼2—之基替代了、 Het-B係選紐經取代之3_1()員之雜環基或選擇性經 取代之5-10員之雜芳基環； Rl之每一例子獨立地係鹵素、-OR8、_CF3、—eN、 -N〇2、-sow、_sor8、_c(〇)r8、—c〇2R8 _c⑼N(R8)2 10、-N3、-N2R8、_n(r8)2、_B(〇H2)、選擇性經取代之^ 烷基、選擇性經取代之C28稀基、選擇性經取代之 基、選擇性經取代之Cl—8雜基、選擇性經取代之c2—82雜8稀 基、選擇性經取代之C2—8雜炔基、選擇性經取代之^碳環 =擇性經取代之3屬之雜環基、選擇性經取代之“ 方基，或選擇性經取代之5—10員之雜芳基； r.2 . . © 20 R2之每 :、-⑽、-CF3、—CN、_N〇2、_s〇2R9 _s〇R9 C⑼ R、-c〇2R9、-c⑼n(r9)2、—n3、—N2R9、_N(R9)2、選擇性 經取代之Cl_8絲、選擇性餘叙c2—8縣、轉性瘦取 =C2—8絲、轉性經取狀Ci 8健基、選雜經取代 =2-8雜雜，性練代从8雜基、轉性經取代 =="基=擇性經取代之3—1G員之崎、選擇性 、·，=:::基，或選擇性經取代之5,員之雜芳基，· 母例子獨立地係選擇性經取代之C,—8貌 例 子獨立地係 鹵 ❹ 98 201000107 基、選擇性經取代之C2-8烯基、選擇性經取代之c2—8块基、 選擇性經取代之Cl 8雜基、騎陳取代之8雜稀基、 選擇性經取代之C2-8雜块基、選擇性經取代之C3_10碳環基、 選擇性經取代之3-10員之雜環基、選擇性經取代之C6_】〇芳 5基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳基； ° R R、R、R、’及r1G之每一例子獨立地係 氫、-S02Ru、-SOR11、—C(〇)Rn、_c〇2Rn、_c(〇)n(rU) 2、-C(0)NH(Ru)、選擇性經取代之Ci_8烷基、選擇性經取 代之C2_8烯基、選擇性經取代之8炔基、選擇性經取代 10之C!_8雜烷基、選擇性經取代之a 8雜烯基、選擇性經取 代之C2_8雜炔基、選擇性經取代之a 1G碳環基、選擇性經 取代之3-10員之雜環基、選擇性經取代之C6_iQ芳基，或 選擇性經取代之5-10員之雜芳基； R11之每一例子獨立地係氫、選擇性經取代之Ci 8烷 15基、選擇性經取代之C2-8烯基、選擇性經取代之Cw炔基、 選擇性經取代之Ci_8雜烷基、選擇性經取代之（：2_8雜烯基、 選擇性經取代之C2—8雜炔基、選擇性經取代之C3_1G碳環 基、選擇性經取代之3-1〇員之雜環基、選擇性經取代之 C6-i〇芳基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳基； 20 R15係氫、鹵素、-CF3、選擇性經取代之C!_8烷基、選 擇性經取代之CM烯基’或選擇性經取代之C2_8炔基； η係0、1、2或3 ;且 m係 0、1、2、3、4，或 5。 於某些實施例，本發明提供化學式(V-a)之化合物： 99 201000107
(V-a) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，W3、Z1、Z2、X、 Het-B、R1、R2、m及η係如上所定義及於此間所述。其中A 5 環於與硼原子呈鄰、間或對位以X-HetB基取代之此等化合 物之例子係以化學式(V-b)、（V-c)或(V-d)之任一者之化合 物提供：
(V-b) (V-c)
(V-d) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，W3、Z1、Z2、X、 Het—B、R1、R2、m及η係如上所定義及於此間所述。 於某些實施例，每一η係0。於某些實施例，每一η獨立 100 201000107 地係1或2。於某些實施例，每一η係1。 於某些實施例，R1係鹵素、-OR8、-CF3、選擇性經取 代之(^_8烷基或選擇性經取代之5-員之雜芳基。於某些實施 例，R1 係-Cl、-F、-〇CH3、-〇CH2CH2C6H5、 -0(CH2)3CH3、-CH2C(CH3)2,或選擇性經取代之噚二唑基。 ❹ 10 15 ❹ 20 於某些實施例，X係一共價鍵或選擇性經取代之Cj-6 烷撐基。於某些實施例，X係一共價鍵。於某些實施例，X 係—CH2—或-CH=CH- 〇 於某些實施例，每一 m係0。於某些實施例，每一 m 獨立地係1或2。於某些實施例，每一 m係1。 於某些實施例，R2係選自-OR9、-N(R9)2、選擇性經取 代之（^_8烷基、選擇性經取代之C2_8稀基、選擇性經取代 之C!—8雜烷基、選擇性經取代之C6_1Q芳基，或選擇性經取 代之5-10員之雜芳基方於某些實施例，R2係選自選擇性經 取代之Cw烷基、選擇性經取代之C6_i〇芳基，或選擇性經 取代之5-10員之雜芳基。 於某些實施例，R2係選自-CH3、-CH2CH3、 -CH2C(CH3)2、-(CH2)2CH3、-C(CH3)3、-(CH2)3CH3、-CH 2C(CH3)2、-(CH2)4CH3、_(CH2)5CH3、_(CH2)3C(CH3)2、
-(ch2)6ch3、-(ch2)4ch3、-ch2ch2cf3、-ch(ch3)(ch2)3 ch3、-ch=ch(ch2)2ch3、-(ch2)2ch(ch3)ch2ch3、-CH 2CH2CH2CF3、-CH2CH2CF2CF3、-C(OH)(CH3)2、選擇性經 取代之吡啶基、-C6H5、選擇性經取代之苯基、選擇性經取 代之苯曱基、-CH2CH2Ph、選擇性經取代之呋喃基、選擇 101 201000107 性經取代之咪唑基、選擇性經取代之噻唑 ' -OCH3 ' -OCH2CH3 ' -CH2OCH3 ' -CH2OCH2CH3 ' -CH2CH2CH2OCH3、-CH2NHBoc、-CH2CH2NHBoc、-ch2 CH2NHAc、-ch2ch2nh(c=o)och3、-n(ch3)2、-ch2ch 5 2N(-C=OCH2CH2CH2-)、-ch2ch2(oo)n(-ch2ch2ch2ch 2CH2-) ^ -CH2C5H9 ' -CH2C6Hn ' -CH2CH2C5H9 ' -CH2CH 2C6H"、-CH2(°夫喃基）、-CH2(喧吩基），及_ch2(茚滿基）。 於某些實施例 ’ R2 係選自-(CH2)4CH3、-CH2CH2CF2CF3、 選擇性經取代之吡啶基，及選擇性經取代之苯基。 © 10 於某些實施例，W3係C或CR15。於某些實施例，w3係 C或CH。於某些實施例，W3係CH。於某些實施例，W3係N。 於某些實施例，Het-B係選擇性經取代之3_ι〇員之雜 環基或選擇性經取代之5-10員之雜芳基環，其中，該雜環 基或雜芳基之環具有2至3個選自n、NR〗6、〇及S之雜 15 原子，且 R16獨立地係氫、-so2ru、_soru、—c(〇)Rll、 -c〇2ru、—c(0)N(Rn)2、選擇性經取代之a—8烷基、選擇 性經取代之C：2—8稀基 '選擇性經取代之C2 8炔基、選擇性 〇 經取代之Cl_8雜烧基、選擇性經取代之C2 8雜稀基、選擇 性經取代之C2_8雜块基、選擇性經取代之％碳環基、選 擇性經取代之3_1G員之雜環基、選紐經取代之C㈣芳 基’或選擇性經取代之5-10員之雜芳基。 於某些實施例，Het-B係-具有2至3個選自n、服16、 〇及S之雜原子之選擇性經取代之3⑼M之雜環基環。 於某些實施例’具有2至3個選自N、NRl6、◦及s之雜 102 201000107 原子之6、員之雜環基環被排除。於某些實施例，選擇性經 取代之哌啡基、選擇性經取代之嗎啉基、選擇性經取代之 辰疋基，或選擇性經取代之1,4-二噚烷基環被特別地排除。 5 ❺ 10 15 參 20 於某些實施例，Het-B係具有2至3個選自N、NR16、〇 及S之雜原子之選擇性經取代之5_員之單環雜環基環。 於某些實施例，Het-B係一具有2個選自N、NRi6、〇 及S之雜料之選擇性齡狀5_貞之單環雜環基環。 於某些實施例，Het-B係一具有3個選自N、NRl6、〇 及s之雜原子之選擇性經取代之5_員之單環雜環基環。 於某些實施例，Het-B係一選自選擇性經取代之異噚唑 烧基及選擇㈣取狀十线基之選擇性錄代之5_員 之單環狀雜環基環。 於某些實施例，Het-B係一具有2至3個選自N、nrU、 〇及S之雜原子之選擇性經取代之Η㈣之單職二環之雜 芳基環。 於某些實施例，Het-B係一具有2至3個選自N、NRl0、 ο及s之雜原子之選擇性經取代之5_6員之單_芳基環。 於某些實施例，Het-B係含有2至3個選自n、nr16、〇 及S之雜原子之—選擇性經取代之環雜芳基環或 一選擇性經取代之9-員之二環雜芳基環。 於某些實施例，Het-B係含有2個選自N、nr10、〇及§ 之雜原子之-選擇健取代d之單環”基環或一選 擇性經取代之9-員之二環雜芳基環。 於某些實施例，Het-B係含有3個選自N、服16、〇及8 103 201000107 之雜原子之一選擇性經取代之5_員之單環雜芳基環或一 選擇性經取代之9-員之二環雜芳基環。 於某些實施例，Het-B係一選自選擇性經取代之三唑 基、選擇性經取代之噚二唑基、選擇性經取代之噻二唑基、 5選擇性經取代之咪唑基、選擇性經取代之。比唑基、選擇性 經取代之噻唑基、選擇性經取代之異噻唑基、選擇性經取 代之噚唑基，及選擇性經取代之異哼唑基所組成族群之選 擇性經取代之5-員之單環雜芳基環。 於某些實施例，Het-B係一含有〇及二N原子之選擇性 ® 10 經取代之5-員之單環雜芳基環（即，噚二唑基八於某些實施 例，其中’ Het-B係選擇性經取代之呤二唑基，下列化合物 被特別排除： ， (i)其中W3係CH ’ X係一共價鍵，n係〇，且出係。之化合 物；及/或 15 (Η)其中W3係CH，X係一共價鍵，η係〇，m係1且R2係 未經取任之呋喃基或-CH3之化合物。 ❹ 於某些實施例，Het-B係一含有一 S及二N原子之選擇 性經取代之5-員之單環雜芳基環（即，〇塞二嗤基）。於某些實 施例，其中，Het-B係選擇性經取代之噻二唑基，下列化合 20 物被特別排除： ⑴其中W3係CH，X係一共價鍵，η係0且m係0之化合物。 於某些實施例，Het-B係一含有3個選自N或NR16之雜 原子之選擇性經取代之5-員之單環雜芳基環（即，三《坐基）。 於某些實施例，其中，Het-B係選擇性經取代之三唑基，下 104 201000107 列化合物被特別排除： (i) 其中W3係CH，X係一共價鍵，η係0且m係0之化合 物；及/或 5 10 15 魯 20 (ii) 其中 W3 係 CH，X係-〇CH2-或-CH20-，η係 1，Ri 係氟，m係1且R2係環己基之化合物。 於某些實施例，Het-B係一選擇性經取代之5-員之單 環雜芳基環或一選擇性經取代之9_員之雜芳基環，其每一 者係含有一N原子及一選自〇、N、NR16或S之雜原子。 於某些實施例，Het-B係一含有一N原子及一Ο原子之 選擇性經取代之5-員之單環雜芳基環（即，哼唑基或異噚唑 基）。於某些實施例’其中，Het-B係選擇性經取代之噚唑 基’下列化合物被特別排除： ⑴其中W3係CH，X係一共價鍵，n係〇且m係〇之化合物； (ii)其中 W3 係 CH，X係-〇CH2-或-CH20-，η係 1，R1 係氟且m係0之化合物； (in)其中W3係CH ’ X係一共價鍵，η係0，m係2且每一 R2獨立地係-CH3、選擇性經取代之Cl-8炫基或Ci 8雜烷基之 化合物。 於某些實施例，Het-B係一含有一n原子及一S原子之 選擇性經取代之5-員之單環雜芳基環(例如，喧唾基"於某 些實施例，其中，Het-B係選擇性經取代之噻唑基，下列化 合物被特別排除： ⑴其中W係CH’X係一共價鍵， 係-CH3之化合物。 105 201000107 於某些實施例，其中’ Het-B係一含有二選自n或NR16 之雜原子之選擇性經取代之5-員之單環雜芳基環(例如，選 擇性經取代之°米°坐基或選擇性經取代之。比唾基）。於某些實 施例’其中，Het-B係選擇性經取代之。比唾基，下列化合物 5 被特別排除： (i)其中 W3 係 CH，X係-〇CH2-或-CH2〇-，，Ri 係 氟且m係〇之化合物；及/或 ⑼其中 W3 係 CH，X係—〇CH2CH2-或 _Ch2ch20-，n 係0且m係0之化合物。 10 於某些實施例，其中，Het-B係選擇性經取代之咪唑 基，下列化合物被特別排除： ⑴其中W3係CH ’ X係-〇CH2-或-Ch2〇-，讀」，Ri係 氟且m係〇之化合物。 於某些實施例，Het-B係一具有2至3個選自N、NR〗6、 15 〇&S之雜原子之選擇性經取代之9-10員之二環雜芳基環。 於某些實施例，Het-B係一具有2至3個選自N、NR〗6、 Ο及S之雜原子之選擇性經取代之9_員之二環雜芳基環。於 © 某些實施例，Het-B係一具有2個選自N、NR!6、〇及8之雜 原子之選擇性經取代之9-員之二環雜芳基環。於某些實施 20例，係一具有3個選自N、NRl6、0及s之雜原子之選 擇性經取代之9-員之二環雜芳基環。 於某些實施例，Het-B係—具有2至3個選自N、NRl0、 0及S之雜原子之選擇性經取代之6,5_稠合雜芳基環。於某 些實施例，Het-B係一具有2個選自N、NRl6、〇及§之雜原 106 201000107 子之選擇性經取代之6,5-稠合雜芳基環。於某些實施例， Het-B係一具有3個選自N、NR16、〇及S之雜原子之選擇性 經取代之6,5-稠合雜芳基環。 5 ❹ 10 15 20 . 於某些實施例，Het-B係一選自選擇性經取代之苯并 噻唑基、選擇性經取代之苯并噚唑基、選擇性經取代之笨 并異噚唑基、選擇性經取代之苯并咪唑基、選擇性經取代 之吲嗤基所組成族群之選擇性經取代之6,5-稠合雜芳基 環。 於某些實施例’ Het-B係一含有一N原子及一〇原子之 選擇性經取代之6,5-稠合雜芳基環(例如，苯并噚唑基或笨 并異°号唑基）。於某些實施例，其中，Het-B係選擇性經取 代之苯并今嗤基或苯并異nf β坐基，下列化合物被特別排除： ⑴其中W3係CH ’ X係一共價鍵，η係0且m係0之化合物。 於某些實施例，Het-B係一含有一N原子及一 S原子之 選擇性經取代之6,5-祠合雜芳基環(例如，苯并嗟唾基或笨 并異噻唑基）。於某些實施例，其中，Het-B係選擇性經取 代之苯并噻唑基，下列化合物被特別排除： (ii)其中W3係CH ’ X係一共價鍵，η係0，且m係〇之化 合物。 於某些實施例’ Het-B係一含有2個選自N或NR16之雜 原子之選擇性經取代之6,5_稠合雜芳基環(例如，選擇性經 取代之笨并咪唾基或選擇性經取代之吲唾基）。於某些實施 例’其中’ Het-B係選擇性經取代之笨并咪唑，下列化合物 被特別排除： 107 201000107 (i)其中W3係CH，X係一共價鍵，η係0且m係0之化合物。 於某些實施例，下列化合物被特別排除：
108 201000107
HO B-
HO
109 201000107 及其藥學可接受之鹽或前趨藥。 於某些實施例，本發明提供化學式(v_e)之化合物
(V-e) 5或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，W3、Ζι、z2、χ、 Het-B、R、R2、m&n係如上所定義及於此間所述，且γ丨 係〇、S或NR16。於某些實施例，γι係〇或8。於某些實施例， Y〗係〇。於某些實施例，γΐ係s。例如，於某些實施例，本 發明提供化學式(V-el)、（V-e2)、（V-e3)、（V-e4)、（V-e5)、 10 (V—e6) ’或(v~e7)之任一者之化合物： (R1)n
(V-el) (R1)n
N—N Z2 110 201000107 (V-e2)
(V-e3)
(V-e4)
(V-e6) 111 201000107 z1 B Z2
m (V-e7) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，W^Z^ZZ'X、 Het-B、R1、R2、m及η係如上所定義及於此間所述。
5 於某些實施例，本發明提供化學式(V-f)之化合物：
(R1)n
(R2)m
或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，W3、Z1、Z2、X、 R1、R2、m及η係如上所定義及於此間所述。例如，於某些 10 實施例，本發明提供化學式(V-fl)、（V-f2)、（V-f3)或(V-f4) 之任一者之化合物： (R1)n
(V-fl) 112 201000107
(R1)n
(R1)n
(V-f4)
或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，W3、Z1、Z2、X、 Het-B、R1、R2、m及η係如上所定義及於此間所述。 10 於某些實施例，本發明提供化學式(V-g)之化合物： (R1)n
(V-g) 113 201000107 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，w3、Z1、Z2、X、 R1、R2，及m與η係如上戶斤定義及於此間戶斤述。例如’於某 些實施例，，本發明提供化學式(V-gl)及(V-g2)之任一者 之化合物：
X- (V-g2) r>16
N 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，W3、R16、Z1、Z2、 10 X、R1、R2、m及n係如上所定義及於此間所述。
於某些實施例，本發明提供化學式(V-h)之化合物： (R1)n
15 R1、R2、m及η係如上所定義及於此間所述，且Y2係Ο、S或 NR16。例如，於某些實施例，本發明提供化學式(V—hi)、 114 201000107 (V-h2)、（V-h3)、（V-h4)、（V-h5)、（V-h6)或(V-h7)之任一 者之化合物：
(R1)n
(V-hl) (R1)n
(R2)m 115 10 201000107
(R1)n
或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，w3、R16、Z1、z2、 X、R1、R2、m及n係如上所定義及於此間所述。於某些實 施例’ Υ2係Ο或S。於某些實施例，γ2係〇。於某些實施例， 10 Υ2係 S。 於某些實施例，本發明提供化學式㈤)之化合物：
116 201000107 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，W3 ' Z1 ' z2、χ、 R1、R2、m及η係如上所定義及於此間所述’且虛線代表單 鍵或雙鍵。於某些實施例，虛線代表雙鍵°例如’於某些 實施例’本發明提供化學式(V-il)之化合物： (R1)n
或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，W3 ' Z1、Z2、x、 R1、R2、m及η係如上所定義及於此間所述’且虛線代表單 鍵或雙鍵。 10 於某些實施例’本發明提供化學式(V一j)之化合物：
或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，W3、/、/2、：^、 R1、r2、m及η係如上所定義及於此間所述，且P係1或2。例 15如，於某些實施例，本發明提供化學式(vd1)或(v_j2)之任 一者之化合物： 117 201000107 (R1)n
(R2)m
(V-j2)
5 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，W3、Z1、Z2、X、 R1、R2、m及η係如上所定義及於此間所述。 於某些實施例，本發明提供化學式(V-k)之化合物： (R1)n
(V-k)
10 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，W3、Z1、Z2、X、 R1、R2、m及η係如上所定義及於此間所述， Υ7及Υ8獨立地係選自Ν、NR14、Ο及S，且 W4係C、CR17或Ν，其中，R17係氫、鹵素、-CF3、選擇 性經取代之Cw烷基、選擇性經取代之C2_8烯基，或選擇 118 201000107 性經取代之c2_8炔基。 於某些實施例，Y7係〇或S且Y8係N。於某些實施例， Y7係Ο。於某些實施例，Y7係S。 於某些實施例，W4係N。 於某些實施例，W4係C或CR17。於某些實施例，W4係C 或CH。 於某些實施例，本發明提供化學式(V-kl)之化合物：
(R1)n
(V-kl) 10 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，w3、Z1、Z2、X、 R1、R2、m、η、W4、Y7及Y8係如上所定義及於此間所述。 另外，於某些實施例，本發明提供化學式(VI)之化合物：
(VI) 15 或其藥學可接受之鹽或前趨藥， 其中： (i) Ζ1係-ΟΗ或-OR3且Ζ2係-ΟΗ、-OR4、選擇性經取代 119 201000107 之匕8絲、轉性錄狀“縣、_性錄代之^ 炔基、選擇性經取代之Cl_8滅基、選擇性經取代之^2雜8 烯基、選擇性餘狀C2_8雜絲、選擇性邮代之C㈣ 碳環基、選擇性經取代之3—10員之雜環基、選擇性經取代0 之CWQ芳基，或選擇性經取代之5_1〇員之雜芳基； ⑻Zl及Z2—起形成—具有至少—與爾子直接鍵結之 〇、S或NR5原子之5-至8-員之環；或 (iii)Z丨係-OH或_0r3，且22及八環_起形成一選擇性經 取代之5-至7-員之環； Y9係S或0 ; X係-共價鍵、-〜、―㈣—㈣―、_nr6_、—c(nr6)— -s-、-C⑼-、—s(q)_、__2—，或選擇性經取代之Cl 烧樓基’其中，cu鋪基之卜2或3¥撐基單元係選擇卜 且獨立地以一或多數之選自_〇—、—n=n_、_e=N_、_nr6_ 15 20
-C(NR6)-、-S-、—C(〇)_、_s(〇)—，及都)2 之基替代；
Het_B係轉性經取代之3_㈣之雜環基或選擇性衾 取代之5-10員之雜芳基環；
Rl之每一例子獨立地係鹵素、—〇R8、-cf3、-CN、—n〇2、 -S〇2r8、-SOR8、—C(0)r8、_c〇2R8、—c(〇)n(r8^ —虬 、-N2R8、-n(r«)2、-b(oh2)、選擇性經取代之Ci 8炫基、 選擇性經取代之c2_8稀基 '選擇性經取代之c2 8炔基、選 擇性經取狀k餘基、卿，隨取代之c^雜稀基' 選擇性經取代之(:2_8雜絲、選擇性絲代之^碳環基、 選擇性經取代之3-10員之雜環基、選擇性經取代α 1〇 120 201000107 芳基，或選擇性經取代之5—10員之雜芳基； R2之每一例子獨立地係鹵素、一〇R9、_CF3、—Cn、—N〇2、 -S02R . -SOR9 . -C(〇)R9 . _C〇2R9 ^ _C(〇)N(R9)2 . -N3
N2R、_N(R )2、選擇性經取代之CU8烷基、選擇性經取 5代之C2—8烯基、選擇性經取代之C2_8炔基、選擇性經取代之 C丨一8雜烷基、選擇性經取代之8雜烯基、選擇性經取代之 C2—8雜炔基、選擇性經取代之C3_1G碳環基、選擇性經取代之 3-10員之雜環基、選擇性經取狀c㈣絲，或選擇性 經取代之5-10員之雜芳基； 10 r3及r4之每-例子獨立地係選擇性經取代之C】_8烧 基、選擇性經取代之(：2—8烯基、選擇性經取代之炔基、 選擇性經取代之Cl_8減基、選擇性經取代之c2—8雜稀基、 選擇性經取代之C：2—8雜炔基、選擇性經取代之C㈣碳環基、 選擇性經取代之3-10員之雜環基、選擇性經取代之c㈣芳 15基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳基； R、R、R、R8、R9’&Rl0之每一例子獨立地係 、-S〇2R"、—S0Rn、—c(0)Rn、_c〇2Rll、_c剛Ri、 、C(0)NH(Rll)、選擇性經取代之k烷基、選擇性經取 氫 代之C2—8烯基、卿性縣代之一絲、選擇性經取代之 2〇 一祕基、騎性經取代輯基、卿性經取代之 c2—8雜炔基' 選雜經取代之^碳環基、轉性經取代之 3-H)員之雜環基、選擇性經取代之c㈣芳基，或選擇性經 取代之5-10員之雜芳基； R11之每-例子獨立地係選擇性經取代之〇1成基、選 121 201000107 5 擇性經取代之C2—8職、腳性録叙c2—8絲、選擇性 經取代之CV8雜基、藝健取代之h雜縣、選擇性 經取代之〇:2_8賴基、性縣代之C3—1G碳縣 經取代之3-1G貞之雜環基、選雜經取代之^ 選擇性經取代之5一10員之雜芳基； 土，或 n係〇、1、2或3 ’ 且111係〇、卜 2、3、4，或5。 於某些實施例，本發明提供化學式（vi_a)、 (VI-0、（VI-d)或（VI-e)之任一者之化合物： 〜）' 10 (R1)n
Ki V^V(R2)- (Het-Bj (VI-a)
x~^Het-Bj z2- z2- Z1
(R1)n
a (Vl-b) .21
/(R1: )n
(VI-C) (Vl-d) 或其藥學可接受之鹽或前趨筚，A中，9、丨 , Μ /、T 厶、乙、Het〜Β 、R、R2、m及η係如上所定義及於此間所述。 於某些實施例，η係0。 於某些實施例，X係一共價鍵。 122 15 201000107 於某些實施例’mt。於某些實施例，r2係選自選擇 性經取代之(^_8烷基或選擇性經取代之q⑺芳基。於某些實 施例，R2係選自-CH3、-CH2CH3、—(CH2)2CH3、_(CH2)3CH3、 -(CHACH3、選擇性經取代之苯基、選擇性經取代之苯甲 基’及-(CH2)2C6H5。 於某些實施例，Y9係S原子。於某些實施例，γ9係〇原 10 於某些實施例’化學式（VI)或其亞獨之化合物被特別 排除： (1)其中Y9係S ’ X係一共價鍵，n係〇，且此_3係 GH5或噻吩基之化合物。 於某些實施例，下列化合物被特別排除：
❹ 15 或其藥學可接受之鹽或前趨藥。 於某些實施例，化學式(VI)之Het-B係咩二唑基。例如， 於某些實施例，本發明提供化學式(VI一e)之化合物：
或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，Y^Z^ZZ'X、 R1、R2、m及η係如上所定義及於此間所述。例如，於某些 123 20 201000107 實施例，本發明提供化學式（VI-el)、（VI-e2)、（VI-e3)、 (VI-e4)或（VI-e5)之任一者之化合物： 10
(R2)m (VI-el)
(R2)m (VI-e2)
(VI-e3) Z1
(R2)m N (VI-e4) 124 201000107
(R2)m 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，Y9、z1、Z2、X、 R1、R2、m及η係如上所定義及於此間所述。
化學式（II)、（V)，及其亞屬所包含之例示化合物係於下 之第9-19表中提供。 第9表 :> 祝 UO 126 :>^^jCtCF3 127 129 128 Η0；β^Λ/^ν f Ό 134 η〇；β^Λ/^ν HO ^NnT^] 130 HH}-^y-CNNj〇 F 137 HO >=^N^ 138 b 第10表 125 201000107
第10表 HO HdB-Y>v 141 HO \=/ V^N 142 H0' /=\ HdBA>V 143 HO \=/ N^N 144 OH H’XU：>O 131
126 201000107 第π表
127 201000107
128 201000107
第11表
129 201000107
130 201000107
第11表 HO \=/ 65 HO \=/ N^N 66 H〇 \=/ n^N 67 HO \=/Λ-Ν 68 9 HO>TKi HO )=/ NTn F 69 9 H0>〇^°i HO \=/ N，n 70 H〇K>A H〇 _ 71° (〇 239 H〇J H〇' \=/、N^N 73 H〇K>^? ho \=/ rrN 74 \〇 HO HO W N^N 75 HO ^N，N 76 HO' ^ N^N 77 HO ^==/ ^NTN 78 HO’ )=/ ^ N^N F 79 H0>-〇-<"/^ HO ^=/ NTn 80 131 201000107
第11表 ΗΟ \=/Λ^Ν 81 ΗΟ 八 〇^^NHBoc 82 HO’ \=/ X ΝΤΝ 83 HCK>^rNH2 HO \=/ n^N 84 K、， Η0>Ο^ ιΓ ^ Η0 \=/ ν^ν 85
第13表 132 201000107 Ο
第15表 ?H ?H ho^b^ 〇 Η〇^Βγ^ CS y7 UL^ V7 226 227 133 201000107
第16表 HO' 154 HO ^=/ ΝΓ0 159 Η〇ΚΧΓ^ HO χ=/ Ν υ 161 ΗΚ>^^ ΗΟ Χ=/ ΝΤυ 162 ΗΟ 、ΝΓ0 163 HO ^=/ Ν^υ 164 134 201000107
第17表 135 201000107
136 201000107 第19表 ο
25! 第18表 OH | HO"O,r〇 ηο"ό,λ 180 5 (Λ 181 W/ ?Η OH l Η°Ά 182 W/ 182 化學式（II)、（VI)及其亞屬所包含之例示化合物係如下 之第20表所提供。
137 201000107 第20表 p 〇人 HV^N' HO 61 T N /VN/ H〇' 60 IN>-^ HO、 ，S、^0 HdBAJ 55 HCV0H ( 58 Ό Ni一 HOKI27 ' HO. sJ^O^O ^se HO 0 240 4.藥學可接受之組成物及配製物
於某些實施例，本發明提供一種藥學可接受組成物，包 含一化學式(I)、（II)、（III)、（IV)、（V)，或(VI)，或其亞屬 之任一者之化合物，或其藥學可接受之鹽或前趨藥，及一 5 藥學可接受之賦形劑、媒介物，或載劑。 於某些實施例，本發明提供一種藥學可接受組成物，包 含一如第1至20表中任一者所提供之化學式(I)、（II)、（III)、 (IV)、（V)，或(VI)，或其亞屬之任一者之化合物，或其藥 學可接受之鹽或前趨藥，及一藥學可接受之賦形劑、媒介 10 物，或載劑。 138 201000107 於某些實施例，本發明提供一種藥學可接受組成物，包 含一如實施例中所提供之化學式(I)、（II)、（III)、（IV)、（V)， 或(VI)，或其亞屬之任一者之化合物，或其藥學可接受之鹽 或前趨藥，及一藥學可接受之賦形劑、媒介物，或載劑。 5 於其它實施例，本發明提供一種藥學可接受組成物，包
含一具有少於或等於0.01 microM之Ki或具有0.01 microM 與0.1 microM間之如實施例中所提供之化學式⑴、（π)、 (III)、（IV)、（V) ’或(VI) ’或其亞屬之任一者之化合物，或 其藥學可接受之鹽或前趨藥（即，具有稱為“A”及“B”之活 10性之化合物）’及一藥學可接受之賦形劑、媒介物，或載劑。 於其它實施例，本發明提供一種藥學可接受組成物，包 含一具有少於或等於0.01microM之Ki之如實施例中所提供 之化學式⑴、（n)、（ni)、（IV)、（v)，或(VI)，或其亞屬之 任-者之化合物，或其藥學可接受之鹽或前趨藥（即，具有 15稱為“A”之活性之化合物），及—藥學可接受之賦形劑、媒 介物，或載劑。 、 於其它實施例，本發明提供—種藥學可接受組成物，包 含-化學式⑴、（Π)、㈣、（IV)、（V)，或⑽’或盆 之任一者之化合物，或其藥學可接受之鹽或前趨举，及— Μ藥學可接受之賦形劑、媒介物，或載劑，其中，該化 係選自實施例中所述之任何化合物。 ° & 接如上所述，本發明之藥學可接受組成物另外包含藥學可 接雙之賦形劑，其於此使用係包含適於所 樂打 之任何及所有之溶劑、稀釋劑，或其它液體載體、 139 201000107 10 15 20 懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、稠化或乳化劑、防腐劑、 固態結合劑、满滑劑等 Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton，Pa.，1980)揭示用於配製藥學可接組成物之各種載 劑及其製備之已知技術。除任何傳統載劑介質與本發明化 σ物不相容(諸如’產生任何非所欲之生物作用或與此藥學 可接受組成物之任何其它組份以不利方式產生其它交互作 用）外，其使用被認為係於本發明範圍内。 人可作為藥學可接受載劑之材料之某些例子不受限地包 如子交換劑、氧化銘、硬脂酸結、印磷脂、血清蛋白質（諸 類血巧蛋白）、緩衝物質（諸如，磷酸鹽、甘胺酸、山 ”酸二或山梨酸卸）、飽和蔬菜脂肪酸、水、 鹽或電解質（諸 睡=酸角精蛋白、磷酸氫二鈉、雜氮納、氣化納、辞 孤膠體氧化矽、三矽酸饉 酿 —吸錢、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯 〜嵌段聚合物、羊毛脂、糖(諸 如=、葡萄糖及嚴糖))之部份甘油西旨混合物；殿粉，諸 縣甲Ϊ料及馬鈐薯素及其衍生物，諸如， 黃著脒也維素乙基纖維素及纖維素乙酸醋；粉末狀 、’膠’麥芽；明膠 劑蠟； 上 月，竦形劑，諸如，可可脂及栓 冲’诸如，花生、、由、,> 橄視、、由·、 棉化軒油：紅花油；芝麻油， 二醇；r ,、▲米由，及汽旦油；二醇，諸如，丙二醇或聚乙 諸如，'由酸乙®旨及月桂酸乙醋；緩脂；緩衝劑’ 通如’錢氧化紹 張生理舍睡士.. ’海藻酸；無致熱源之水；等 、现水，Ringer溶液. 伙’己基酵，及磷酸鹽緩衝溶液， ❿ ❹ 14〇 201000107 月桂基硫酸納及硬 甜化、口味及香味 5己製者判斷而存在 與其它非毒性之可相容潤滑劑，諸如， 脂酸鎂，與著色劑、釋放劑、塗覆劑、 之試劑、防腐劑及抗氧化劑，亦可依據 於組成物。 此間所述藥學可接受組成物之所提供配製物可藉由藥 理學技藝所知或其後發展之任何方法製備。—π 、 如·’此等製 備方法包含使上述成份與一載劑及/或一戈 i
助成份結合之步驟’然後，若需要及/或所欲地，：:二: 形及/或包裝成所欲之單或多劑量之單元。 本發明之藥學可接受組成物可以散裝、以一單一單位劑 量及/或以多數個單-單_量製備、包H或出售。於此 使用時，“單位劑量”包含預定量之活性成份之個別含量之 藥學可接受組成物。活性成份之量-般係等於欲被投用至 一患者之活性成份之劑量及/或此一劑量之一方便分率，諸 15 如，此一劑量之一半或三分之一。 本發明藥學可接受組成物内之活性成份、藥學可接受之 載劑及/或任何另外成份之相對含量會依被治療患者之特 性、尺寸，及/或狀況及進一步依投藥路徑而改變。舉例 而吕’組成物可包含〇.1 %與1 〇〇%(w/w)間之活性成份。 於某些實施例’藥學可接受之賦形劑係至少95〇/〇、 96%、97%、98%、99%，或100。/。純度。於某些實施例， 賦形劑被允許用於人類及獸醫用途。於某些實施例，賦形 劑係由美國食品及藥物管理局（United States Food and Drug Administration)所允許。於某些實施例，賦形劑係藥學等 141 201000107 級。於某些實施例，賦形劑係符合美國藥典(usp)、歐洲藥 典(EP)、英國藥典，及/或國際藥典之標準。 用於製造所提供之藥學可接受組成物之藥學可接受賦 形劑不受限地包含惰性稀釋劑、分散及/或顆粒化之試劑、 5表面活性#丨及/或乳化劑、崩解劑、結合劑、防腐劑、緩衝 劑、潤滑缺/或油。此輯糊可選擇㈣被包含於本配 製物内。諸如可可脂及栓劑蠟之賦形劑、著色劑、塗覆劑、
甜化、口味及香味之賴可依雜製者雜而存在於組成 物内。 1〇 例示之騎财受限地包含碳_、碳_、魏約、 填酸二辦、硫酸約、構酸氫妈、填酸納、乳糖、嚴糖、纖 維素、微結晶纖維素、高嶺土、甘露醇、山梨糖醇、肌醇、 氣化鈉、乾澱粉、玉米澱粉、粉末狀糖等，及其等之混合 物。 15 例示之顆農化及/或分散試劑不受限地包含 粉、玉米澱粉、木薯澱粉、澱粉甘醇酸納、 ~ 7 / w黏土、海藻酸、 瓜爾膠、柑橘渣、瓊脂、膨潤土、纖維素
20 然海棉、陽離馬交換樹脂、碳酸鈣、故砂 曰欠盟、％I酸納、交 聯聚（乙烯基-吡咯烷酮)(交聯聚維_)、綾基甲美緊於鈉（1 粉甘醇酸納）、m基甲基纖維素、交 聯讀維素)、甲基纖維素、預膠化澱粉(澱粉15〇〇)、 微 結晶澱粉、水不可溶之澱粉、 銘（Veegum)、月桂基硫酸納、 合物。 羧基曱基纖維素鈣、矽酸鎂季録化合物等，及其等之混 142 201000107 5 ❹ 10 15 ❹ 20 例示之表面活性劑及/或乳化劑不受限地包含天然乳化 劑(例如，阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸、海藻酸鈉、黃芪膠、 角又藥、膽固醇、黃原膠、果膠、明膠、蛋黃、酪蛋白、 羊毛亂、膽固醇、蠟，及卵磷脂）、膠體黏土(例如，膨潤土 l·5夕酸鋁]及Veegum[矽酸鎂鋁])、長鏈胺基酸衍生物、高分 子量醇(例如，硬脂基醇、鯨蠟醇、油醇、三乙酸甘油酯單 硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸鹽、單硬脂酸甘油酯，及丙二 醇單硬脂酸酯、聚乙烯基醇）、卡波姆(例如，羧基聚甲烯、 聚丙烯酸、丙烯酸聚合物’及羧乙烯基聚合物）、魔芋粉、 纖維素衍生物(例如，羧甲基纖維素鈉、粉末纖維素、羥基 甲基纖維素、羥基丙基孅維素、羥基丙基曱基纖維素、甲 基纖維素）、脫水山梨醇脂肪酸酯（例如，聚氧乙歸脫水山梨 醇單月桂酸S旨[Tween 2〇]、聚乳乙稀脫水山梨醇[Tween 60]、聚氧乙烯脫水山梨酵單油酸酯[Tween 80]、脫水山梨 醇單棕櫚酸酯[Span 40]、脫水山梨醇單硬脂酸酯[Span 6〇]、脫水山梨醇三硬脂酸酯[Span 65]、單油酸甘油酯、脫 水山梨醇單油酸酯[Span 80])、聚氧乙烯酯（例如，聚氧乙烯 單硬脂酸酯[Myrj 45]、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙氧基化 蓖麻油、聚氧甲烯硬脂酸酯，及Solutol)、蔗糖脂肪酸酯、 聚乙二醇脂肪酸酯（例如，Cremophor)、聚氧乙烯醚（例如， 聚氧乙烯月桂基醚[Brij 30])、聚（乙烯基-吡°各烧酮）、二甘 醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸鈉、油酸鉀 '油酸 乙面旨、油酸、月桂酸乙醋、月桂基硫酸納、Pluronic F 68、 Poloxamer 188、四曲漠敍、十六烧基氣化°比咬、氣化笨二 143 201000107 甲烴銨、多庫酯鈉等及/或其等之混合物。 例示之結合劑不受限地包含澱粉(例如，玉米搬粉及殿 粉糊）；明膠；糖(例如’蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊於、 糖、乳糖、乳糖醇、甘露醇等）；天然及合成之膠(例如，阿 5拉伯膠、海藻酸鈉、愛爾蘭青苔萃取物、旁沃膠、祐替膠 依沙布哈斯克(isapol husks)黏液、羧甲基纖維素、甲基纖維 素、乙基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素輕 基丙基甲基纖維素、微結晶纖維素、纖維素乙酸自旨、聚（乙 烯基-吡咯烷酮）、矽酸鎂鋁（Veegum) ’及落葉松阿位伯半 乳聚糖），海漆酸鹽，聚乙稀氧；聚乙二醇；無機辦略._ 酸；聚曱基丙烯酸酯；蠟；水；醇等；及其等之混合物。 例示之防腐劑可包含抗氧化劑、螯合劑、抗微生物防 腐劑、抗黴菌防腐劑、醇防腐劑、酸性防腐劑，及其它防 腐劑。 15
例示之抗氧化劑不受限地包含α生肓醇、抗壞、 抗壞血酸棕櫊酸酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯
單硫代甘油、焦亞硫酸氫卸、丙酸、沒食子酸丙黯、抗壞 血酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸氫鈉，及亞硫酸納。 例示之螯合劑包含乙二胺四乙酸(EDTA)、檸檬酸單水 20 合物、依地酸二鈉、依地酸二鉀、依地酸、福馬酸、馬來 酸、磷酸、依地酸鈉、酒石酸，及依地酸三鈉。例示之抗 微生物防腐劑不受限地包含氫化苯甲二烴銨、氣化苄乙氧 錢、笨甲醇、溴硝酵、西曲溴敍、十六烧基氣化°比咬、氣 己啶、氣丁醇、氣曱酚、氣間二曱苯酚、曱酚、乙基醇、 144 201000107 甘油、氣己痛咬、咪°坐燒脲、盼、苯氧基乙醇、苯基乙義 醇、苯基硝酸汞、丙二醇，及硫抑汞。 例示之抗黴菌防腐劑不受限地包含對經基苯甲酸丁 酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對經基笨甲 5酸丙酯、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、笨 曱酸鈉、丙酸鈉，及山梨酸。 例示之醇防腐劑不受限地包含乙醇、聚乙二醇、盼 酚化合物、雙酚、氣丁醇、羥基苯甲酸酯，及苯基乙基醇。 例示之酸性防腐劑不受限地包含維他命A、維他命c、 10維他命E、冷-胡蘿蔔素、檸檬酸、乙酸、去氫乙酸、抗壞 血酸、山梨酸，及植酸。 其它防腐劑不受限地包含生育醇生育醇乙酸酯、底特 若肟曱績酸酯、四曲溴銨、丁基化羥基苯甲醚（BHA)、丁 基化羥基甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸鈉（SLS)、月桂 15基醚硫酸鈉（SLES)、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸氫鈉、亞硫酸 鉀、焦亞硫酸氫針、Glydant Plus、Phenonip、羥基苯甲酸 甲酯、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon，及 Euxyl。於某些實施例，防腐劑係抗氧化劑。於其它實施例， 防腐劑係螯合劑。 20 例示之緩衝劑不受限地包含檸檬酸鹽緩衝溶液、乙酸 鹽緩衝溶液、填酸鹽緩衝溶液、氣化錢、碳酸約、氣化約、 檸檬酸鈣、葡乳醛酸鈣、葡庚糖酸鈣、葡萄糖酸鈣、D-葡 萄糖酸、甘油碟酸約、乳酸約、丙酸、戊酮酸妈、戊酸、 磷酸二氫約、鱗酸、碟酸三氫4弓、磷酸氫氧化妈、乙酸卸、 145 201000107 氯化鉀、葡萄糖酸卸、鉀混合物、填酸二氫釺、攝酸單氫 鉀、磷酸鉀混合物、乙酸鈉、碳酸氫鈉、氣化鈉、檸檬酸 鈉、乳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸單氫鈉、磷酸鈉混合物、 氨基丁三醇、氫氧化鎂、氫氧化鋁、海藻酸、無致熱原之 5 水、等張生理食鹽水、Ringer溶液、乙基醇等，及其等之混 合物。 例示之潤滑劑不受限地包含硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬 脂酸、氧化石夕、滑石、麥芽、山奋酸甘油S旨、氫化蔬菜油、 聚乙二醇、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氣化鈉、亮氨酸、月桂基 10 硫酸鎂、月桂酸硫酸鈉等，及其等之混合物。 例示之油不受限地包含杏仁、杏桃核仁、絡梨、美洲 棕櫊仁、佛手柑、黑加侖軒、琉璃苣、杜松、挪威柑橘、 菜籽、香菜、棕櫚蠟、蓖麻、肉桂、可可脂、椰子、鳕角 肝、咖啡、玉米、棉花杆、璃鶴、尤加利、月見草、魚、 15 亞麻籽、香葉醇、美洲南瓜、葡萄籽、榛果、海索草、十 四酸異丙酯、荷荷芭、夏威夷核果、香薰、薰衣草、檸檬、 山蒼籽、澳洲胡桃、天葵、芒果籽、白芒花籽、貂、肉苴 蔻、橄欖、橙、橙連鰭鮭、棕櫚、棕櫚核、桃仁、花生、 罌粟籽、南瓜軒、油菜軒、米糠、迷迭香、紅花、檀香、 20 塞斯奎那、香醇、沙棘、芝麻、乳木果、矽膠、黃豆、葵 花、茶樹、薊、椿、培地茅、胡桃，及麥芽精之油。例示 之油不受限地包含硬脂酸丁酯、辛酸三甘油酯、癸酸三甘 油酯、環聚甲基矽氧烷、癸二酸二乙酯、矽靈360、十四酸 異丙酯、礦物油、辛基十二碳醇、油基醇、矽膠油，及其 201000107 ❹ 10 15 Ο 20 荨之混合物。 用於口服及胃腸外投藥之液體藥劑型式不受限地包含 藥學可接受之乳化液、微乳化液、溶液、懸浮液、糖漿， 及驰劑。除活性成份外，液體藥劑楚式可包含此項技藝中 普遍使用之惰性稀釋劑，例如，水或其它溶劑、助溶劑及 乳化劑，諸如，乙基醇、異丙基醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、 苯甲基醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、丨，3一丁二醇、二甲基甲醯胺、油（特別是棉花籽、落花生、玉米、胚芽、橄欖、 蓖麻，及芝麻之油）、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇，及脫水 山梨醇之脂肪酸酯，及其等之混合物。除惰性稀釋劑外， 服組成物可包含佐劑，諸如m乳化及懸浮劑、 甜化σ味’及香味劑。於用於胃腸外投藥之某些實施例， 本=明之共概物係與助溶劑(諸如，氫化祕油、醇、油、 2之由、二醇、聚山梨醋、環糊精、聚合物，及其等之 混合物）混合。 可注射之製備物，例如，無菌可注射之水性或油質之 =夜，可依據已知技藝使用適合分散或濕化劑及懸浮液稀釋#/’、、菌可'主射之製備物可為於無毒性胃腸外可接受之 例如内之㈣W射之溶液、懸浮液或乳化液， 及溶劑丁一醇::溶液。可被使用之可接受之載劑 ⑴你水、Ringer溶液、υ ς p a故 I菌 .S.P•及專張氯化鈉溶液。此外， 二傳統上可作為溶劑或懸浮媒介物。為了此目 甘油Γ朗激性可被制，包含合成之單或二 ，曰。此外，諸糾酸之脂崎可祕注射物之製備。 147 201000107 可注射配製物可藉由，例如，經由一留置細菌之過滤 器過濾，或藉由以無菌固體組成物（可於使用前溶解或分散 於無菌之水或其它無菌之可注射媒介物）形式併納殺菌劑 而殺菌。 5 為延長藥物之功效，通常所欲地係減緩來自皮下或肌 肉注射之藥物之吸收。此可藉由使用具差的吸水性之結晶 或非結晶材料之液體懸浮液而完成。然後，藥物之吸收速 率係依其溶解速率而定，因而可依結晶尺寸及結晶型式而 定。另外胃腸外投藥之藥物型式之延遲吸收係藉由使藥物 10溶解或懸浮於油質載劑内而完成。 用於直腸或陰道投藥之組成物典型上係栓劑，其可: 由使本發明之共物與適合之非鬚輯賴或載劑（] 15 20
可可脂、聚乙二醇或栓_)混合而製備，其於周圍; ^係固體’但於體溫時係液體，因此，於直 内熔融且釋放活性成份。
於末H投藥之固體藥劑型^含膠囊、錠劑、藥丸 =之3接於此等固體藥劑型式，活性成份與至少_ 1及之賦形劑物κ諸如，檸檬酸納_ =露充劑’諸如，、乳㈣糖q 海藻酸睡、明膠=酸b)結合劑，諸如’羧甲基纖維素 ㈣m聚乙烯基轉 ^ 濕潤劑’諸如，甘油’ d 、及阿拉伯膠 馬鈴薯或木薯搬粉、海藻酸、如’壤脂、碳_ 液阻滯劑，諸如，石蝤η〜石酸鹽，及碳酸鈣，e) % 石峨，〇吸收加速劑，諸如，季航合物 148 201000107 0 10 15 參 2〇 g)濕化劑，諸如，十六烷醇及甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑， 諸如，高嶺土及膨潤黏土，及i)潤滑劑，諸如，滑石、硬脂 酸釣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸納，及且等 之混合物混合。於膠囊、錠劑及藥丸之情況，藥劑型式可 包含緩衝劑。 、相，型式之©體組成物可作為使用諸如乳糖或奶糖與 高分子ϊ聚乙二醇等作為職形劑之軟及硬填充明膠勝囊中 之填料。固體藥劑型式之錠劑、糖衣錠、谬囊.藥丸，及 顆粒可以諸如腸溶性塗層及藥學配製技藝所知之其它塗層 之塗料及殼體製備。此可選擇性地包含乳濁劑，且可具有 僅於或較佳地於腸道之—部份選擇性地以延遲方式釋放活 性成份之組成物。可使用之包埋組成物包含聚合物質及 躐。相似型式之固體組成物可作為使用諸如乳糖或奶糖與 高分子量聚乙二醇等作為賦形劑之軟及硬填充 之填料。 畏T 活性成份可呈具有-或多數如上所示賦形劑之 裂式。固體藥劑型式之鍵劑、糖衣錠、膠囊·藥丸$ 粒可以諸如腸溶性塗層、釋放控制 顆 知之其它塗層之塗層及殼體製備。於此等固體；所 活性成份可餘少-條稀_(諸如，㈣叫 浪合。此«劑型式可如-般實務般包含_性稀釋 另外物質，例如，製錠潤滑劑及其它製鍵助劑1之 脂酸錢及微結晶纖維素。於膠囊、錢·藥’硬 劑塑式可包含緩衝劑。其等可選擇性地包含^ 兄且藥 149 201000107 具有僅於或餘地於腸狀-部份簡㈣以延遲方式釋 成伤之組成物。可使用之包埋組成物包含聚合物質 及躐。 局部及透皮式投用本發明化合物之藥劑型式可包含軟 膏、糊料、乳霜、乳液、凝膠、粉末、溶液、喷液、吸入 $丨及/或貼>}。—般，活性成份係於錢條件下與藥學可接 之栽削及/或可能需要之任何需要之防腐劑混合^另外， 、發月考里使用透皮式貼片’其通常具有提供控制式遞送 t成伤至身體之額外優點。此等藥劑型式可，例如，藉 由使活性成份溶解及/或分散於適當媒介物而製備。另外或 =外，速率可藉由提供一速率控制膜及/或藉由使活性成份 刀政於聚合物基質及/或凝膠而控制。 15 20
用於遞送此間所述之皮内藥學可接受組成物之適合裝 置包含短針襞置，諸如，於美國專利第4,886,499 ; 5^9〇,521 ； 5,328,483 ； 5,527,288 ； 4,270,537 ； 5,015,235 ； 5’141,496，及5,417,662號案所述者。皮内組成物可藉由限 制針於皮膚内之有效穿入長度之裝置投藥，諸如，於PCT 公告第WO 99/34850號案所述者及其功能等化物。經由液體 噴射注射器及/或針穿刺角質層且產生到達真皮之喷射液 而使液體菌苗遞送至真皮之喷射注射裝置係適合。喷射注 射裝置係描述於，例如’美國專利第5,48〇,381 ; 5,599,302 ; 5,334,144 ； 5,993,412 ； 5,649,912 ； 5,569,189 ； 5,704,911 ； 5,383,851 ； 5,893,397 ； 5,466,220 ； 5,339,163 ； 5,312,335 ； 5,503,627 ； 5,064,413 ； 5,520,639 ； 4,596,556 ； 4,790,824 ； 150 201000107 4,94^880 ; 4，_，4喊案；及PCT公告第 w〇 97/377〇5及 W0 97A3537號案。使賴縮氣體加速粉末型式之菌苗經由 皮膚之外皮至真皮之彈道粉末/顆粒遞送裝置係適合。另外 或此外’㈣之注㈣可用於傳統孟陀式方法之皮内投藥。 5 Ο 10 15 20 適於局部投藥之配製物不受限地包含液體及/或半液 體之製備物，諸如，塗_、乳液、水包油及/或油包水之 乳化液，諸如’乳霜、軟膏及/或_，及/或溶液及/或懸 浮液。可典型投藥之配製物可，例如，包含約1%至約 祕(w/w)之活性成份’即使活性成份之濃度可高達活性成 份於溶劑之可溶性極限。驗局部投藥之配製物可進一步 包含一或多數此間所述之另外成份。 本發明之藥學可接受組成物可適於經由口腔作肺部投 藥之配製物而製備、包裝及/或出售。此一配製物可包含乾 燥粉末，其包含活性成份且其具有·5至約7奈米或約丄至 約6奈米範圍之直徑。此等組成物可方便地呈用於使用一包 含-乾燥粉末貯存器且推進劑流可被導引至此而分散粉末 之裝置及/或使用-自行推進之溶劑/粉末分配容器（諸如， 包含溶解及/或懸浮於—密封容H内之㈣點推進劍内之 活性成份之裝置）投藥之乾燥粉末型式。此等粉末包含顆 粒，其中’至少98%之顆粒（以重量計）具有大於〇5奈米之 直徑且至少95%之顆粒（以數量計）具有少於7奈米之直徑。 另外，至少95%之顆粒（以重量計）具有大於1奈米之直徑， 且至少9G%之顆粒（以數量計）具有少於6奈米之直徑。乾燥 粉末組成物可包含固體細微粉末稀釋劑（諸如，糖），且以單 151 201000107 位劑量型式提供。 低沸點推進劑一般包含於大氣壓具有低於65吓沸點 之液體推進劑。一般，推進劑可構成組成物之5〇至 99.9%(W/W)，且活性成份可構成組成物之〇丨至⑼。//*/〜）。 5推進劑可進-步包含另外成份’諸如，液體非離子性及/或 固體非離子性之表面活性劑及/或固體稀釋劑（其可具有與 包含活性成份之顆粒相同等級之顆粒尺寸）。
用於肺部遞送而配製之本發明藥學可接受組成物可以 溶液及/或懸浮液之滴液型式提供活性成份。此等配製物可 H)以包含活性成份之水性及/或稀醇之溶液及/或懸浮液(選擇 性係無g)製備 ' 包裝及/或出售’且可使用任何噴霧及/或 霧化裝置方便地投藥。此等配製物可進—步包含一或多數 之另外成份’其不受限地包含口味劑(諸如，糖精欽）、揮發 性油、緩衝劑、表面活性劑，及/或防腐劑（諸如，曱基羥基 15苯甲酸醋）。藉由此投藥路徑而提供之滴液可具有約〇 ι至約 200奈米範圍之平均直徑。
可用於肺部遞送之此間所述配製物係可用於鼻内遞送 本發明之藥學可接受組成物。適於鼻内投藥之另一配製物 係包含活性成份且具有約0.2至_微米之平均難尺寸之 20 粗粉末。此一配製物係以其間鼻粉係自維持靠近鼻孔之 末容器經由鼻通道快速吸入而取用之方式投 藥 適於鼻腔投藥之配製物可，例如，包含少至〇 i%(w/w) 且多達l〇G%(w/w)之活性成份’且可包含—或多數此間所述 之另外成份。本發明之藥學可接受組成物可以適於口腔投 152 201000107 5 ❹ 10 15 像 20 藥之配製物製備、包裝及/或出售。此等配製物玎，例如， 呈使用統方法製造之鍵劑及/或菱形劑之型式，且可，例 如，0.1至20%(w/w)之活性成份’餘量係包含口可溶解及/ 或降解之組成物及，選擇性之一或多數此間所述之另外成 份。另外，適於口腔投藥之配製物可包含含有活性成份之 粉末及/或喷霧化及/或霧化之溶液及/或懸浮液。此等粉 末、噴霧及/或霧化之配製物當分散時可具有約〇1至約2〇〇 奈米範圍之平均顆粒及/或滴液尺寸，且可進一步包含一或 多數此間所述之另外成份。 本發明之藥學可接受組成物可以適於眼部投藥之配製 物製備、包裝及/或出售。此等配製物可，例如，呈包含， 例如，0.1/1.0%(w/w)之於水性或油質液體載劑内之活性成 份之溶液及/或懸浮液之眼部滴液型式。此等滴液可進一步 包含緩衝劑、鹽’及/或-或多數其它之此間所述另外成 份。可使狀其它可眼部投藥之配製物包含含有呈微結晶 型式及/躲脂f體製備物0之活性絲者。耳部滴液及/ 或眼部滴液被認為係於本發明範圍内。 配製及/或製造藥劑之一般考量可於，例如，Remingt〇n: The Science and Practice of Pharmacy 21^ ed ?
Williams & Wilkins, 2005 t 發現。 雖然此間提供藥學可接受組成物之說明主要係有關於 適於對人類投藥之藥學組成物，但熟習此項技藝者會瞭解 此等組成物-麟適於對所有種類之動物投藥。為使組成 物適於各種動物之投藥而對適於對人類投藥之藥學可接受 153 201000107 組成物之改良係被充份瞭解，且一般技藝之獸醫藥理學可 以一般(若要）實驗而設計及/或實施此改良。 5.試劑盒 本發明所進一步考量者係包含一或多數之本發明化 5 合物（或其藥學可接受之鹽或前趨藥），及/或一或多數之 如此間所述之藥學可接受組成物之試劑盒。試劑盒典型 上係以一適合容器（例如，箔材、塑料，或紙板之包裝） 提供。 於某些實施例，本發明之試劑盒可包含一或多數之此 10 間所述之藥學賦形劑、藥學添加劑、治療活性劑等。於某 些實施例，本發明之試劑盒可包含用於適當投藥之裝置， 諸如，量杯、注射器、針、清理器具等。於某些實施例， 本發明之試劑盒可包含用於適當投藥之指示及/或用於適 當投藥之製備物。 15 6.治療方法 本發明亦提供用於藉由投用一治療有效量之化學式 (I)、（II)、（III)、（IV)、（V)，或(VI)，或其亞屬之任一者之 化合物，或其藥學可接受組成物至其需要患者而治療 FAAH-媒介之疾病.異常或狀況之方法。 20 另外，本發明提供藉由投用一治療有效量之化學式 (I)、（II)、（III)、（IV)、（V)，或(VI)，或其亞屬之任一者之 化合物，或其藥學可接受組成物至其需要患者而抑制患者 之FAAH之方法。 被考量投藥之患者不受限地包含人類（例如，男性、女 201000107 性、嬰兒、兒童、少年、成人、老人等)及/或其它靈長類、 哺乳類（包含商業上相關之哺乳類，諸如，牛、豬、馬、羊、 貓及/或狗）；及/或鳥（包含商業上相關之鳥，諸如，雞、鴨、 鵝，及/或火雞）。 5 ❹ 10 15 ❹ 20 “治療，，於此使用時係指射分或完全抑制或降低患者遭 受之狀況。 “治療有《”城使科仙當仙_足以治療患 者之最小量或濃度之本發明化合物，或其藥學可接受組成 物。治療可經由預防性或治癒性之治療。 於其它實施例，本發明提供抑制生物樣品之FAAH之方 法，包含使使該樣品與化學式(I)、（Η)、（ΠΙ)、（IV)、广 或(VI)或其亞屬之任一者之化合物或與實施例所示之化合 物接觸之步驟。 FAAH媒介之疾病、異常或狀況不受限地包含疼痛狀 況、炎性之異常、免疾異常、㈣、焦慮、焦慮相關之異 常、睡眠異常、取食行為、運動異常、青光眼、神經保護 及心血管疾病。 於某些實施例，FAAH媒介之疾病、異常或狀況係一種 疼痛狀況、疾病或異常。於此使用時，“疼痛狀況、疾病或 異常”不受限地包含神經性疼痛（例如，週邊神經疼痛）、中 樞疼痛、去傳入神經性疼痛、慢性疼痛（例如，慢性感覺接 受性疼痛，及其它型式之慢性疼痛，諸如，術後疼痛）、痛 覺受體刺激、急性疼痛（例如，幻想及暫時之急性疼痛）、非 炎性之疼痛、炎性之疼痛、與癌症有關之疼痛、創傷疼痛、 155 201000107 燒傷疼痛、術後疼痛、與醫療程序有關之疼痛、關節炎疼 痛（例如，與類風濕性關節炎、骨關節炎有關之疼痛）、腰薦 疼痛、肌肉骨骼疼痛、頭痛、偏頭痛、肌肉酸痛、下背及 頸部疼痛、牙痛等。 5 於某些實施例，疼痛性疾病、異常或狀況係神經性疼 痛。“神經性疼痛”一辭係指神經受傷造成之疼痛。神經性 疼痛係不同於感覺接受性疼痛，其係急性之組織受傷（包含 小的皮神經及肌肉或結締組織之小的神經）造成之疼痛。神 經性疼痛典型上係長期或慢性，且通常於起始急性組織受 10 傷後數天或數月發展成。神經性疼痛可包含持續性、自發 性之疼痛與觸痛，其係對通常非疼痛性刺激之疼痛反應。 神經性疼痛特徵亦會在於痛覺過敏，其對於通常係細微之 疼痛性刺激(諸如，針刺的孔）具有加重反應。神經性疼痛之 狀況會於神經受損後發展出，且造成之疼痛會持續數月或 15 數年，甚至於原始受損癒合後。神經性受損會於周圍神經、 背根神經、脊髄或腦部某些區域發生。神經性疼痛狀況包 含：糖尿病神經病變；坐骨神經痛；非特定性下背疼痛； 多發性硬發症疼痛；纖維肌痛；HIV相關之神經病變；神經 痛，諸如，帶狀皰疹後之神經痛及三叉神經痛；及下肢外 20 傷、截肢、癌症、化療誘發之疼痛、化療、手術、微創醫 療程序、燃燒毒素、感染，或慢性炎性狀況造成之疼痛。 神經性疼痛可自周圍神經異常造成，諸如，神經瘤；神經 壓迫；神經擠壓；神經拉伸或不完全神經切斷；單神經痛 或多神經痛。神經性疼痛亦會自諸如背根神經節壓迫；脊 156 201000107 髓發炎’脊趙之挫傷、腫瘤或半橫斷；腦幹、丘腦或腦皮 層之腫瘤，或腦幹、丘腦或腦皮層之創傷之異常造成。
神經性疼痛之症候係不同性質，且通常描述為自發性 劇痛及刺痛，或持續性、灼痛。此外，具有與正常非疼痛 5性感覺有關m諸如’“麻木不適，’(感覺異常及感覺遲 純）、對觸覺之增加敏感性(感覺過敏）、無害刺激後之疼痛 感（動態、靜態或熱覺刺激敏感）、對傷害刺激之增加感覺 (熱、冷、機械性之痛覺過敏）、刺激移除後之持續性疼痛感 (痛覺過敏)或選擇性之感覺路徑缺乏或不全(痛覺減退）。 10 力某些實施例’疼痛疾病、異常或狀況係非炎性疼痛 及/或炎性疼痛。非炎性疼痛之型式不受限地包含周圍神經 性疼痛（例如，周圍神經系統之損害或障礙造成之疼痛）、中 樞疼痛（例如’中樞神經系統損害或障礙造成之疼痛）、去傳 入性神經疼痛（例如’由於對中插神經系統感覺輸入喪失之 15疼痛）、慢性錢接受轉痛（例如，某㈣狀癌症疼痛）、 痛覺受體之傷錄概⑽如，對_受損或纽組織受損 之反應所感覺之疼痛）、幻覺疼痛(例如，不再存在之身體一 已載肢之肢體）、神經病患感覺 部份所感覺之疼痛，諸如， 之疼痛（例如，無物理原因存在之疼痛），及遊走性疼痛（例 2〇如，其中疼痛係於體内重複改變位置）。於某些實施例，非 炎性疼痛及/或炎性疼痛係與諸如炎性疾病（例如，自體免疫 疾病）有關。 157 201000107 5 10 15 如 20 傷’來自有害物質及神經刺激之產生）、熱(熱，來自血管舒 張）發紅(發炎，來自於企管舒張及增加之血流）、腫脹(腫 瘤來自於抓體之過量流入或受限流出），及/或功能喪失(機 此障礙彳肶疋部份或完全，暫時或永久）。炎性異常不受 限地包^影響血管（例如，多動脈炎、顳動脈炎）·，關節（例 古關節炎，結晶、骨_、銀屑病 '反應性、類風濕性、雷 德氏症候群）；消化道(例如，克隆氏症、潰瘍性結腸炎）； 皮膚(例如，皮膚炎）。或多數之器宫及組織(例如，全身性 、斑狼瘡）。炎性異常不受限地包含與金管疾病、偏頭痛、 頭痛、動脈炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何氏 移、硬皮症風濕熱、1型糖尿病、重症肌無力、類肉瘤、 」1侯群*特氏症候群、多發性肌炎、銀炎、過敏、 :膜炎、多發性硬化症，及缺血(例如，心肌缺血)等。化合 如及組成物可用於治療與腦部異常有關之神經炎症（例 愣,2金森氏症騎兹罕默氏症)及她㈣性錢有關之 出/化口物可用於治療急性炎性狀況(例如，感染造 m兄)及㈣欠性狀況(例如’氣喘、關節纽炎性腸道 成之狀况)。化合物_可料治療與創傷有關之炎症 2犬性之肌魅。炎症係以許多型式呈現且不受限地包 ^性、勒著性、萎縮性、鼻黏膜炎、慢性、硬化性、擴散播性、渗出性、纖維性' 纖維化、聚焦性、肉芽 f生增生性、肥厚性、η陆u 間質性、轉移性、壞死性、閉塞性、心敏塑&、新生性、增殖性、偽膜性、化膿性、致硬性、 纖維蛋白性'浆液性、簡單性、特異性、亞急性'化
❹ 158 201000107 膿性、毒性、創傷性，及/或潰雜之炎症。 於某些貫施例，FAAH媒介之疾病、異常或狀況係免疫 異常。免疫異常(諸如，自體免疫異常)不受限地包含關節炎 (包含類風濕性關節炎、脊柱關節炎、痛風性關節炎、退化 5關節疾病，諸如，骨關節炎、全身性紅斑狼瘡、薛格連氏 症候群、僵直性脊椎炎、未分化型脊柱炎、貝西氏症、自 體免疫性溶血性貧血、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化 Q 症、澱粉樣變、急性肩痛、生皮癬性，及幼年之關節炎）、 氣喘、動脈粥狀硬化、骨質疏鬆症、支氣管炎、肌腱炎、 1〇 π囊炎、皮膚炎性異常(例如，牛皮癬、濕疹、灼傷、皮膚 炎）、尿床、嗜酸性細胞性症、胃腸道異常（例如，炎性腸病 ' (IBD)、消化性潰瘍、局限性腸炎、大腸憩室炎、消化道出 ' 血、克隆氏症、胃炎、腹瀉、腸激躁症，及潰瘍性大腸炎）， 及藉由胃腸道蠕動促進劑改善之異常(例如，腸阻塞、術後 15腸阻塞’及敗血症期間之腸阻塞；胃食道逆流症(GORD， ❽ 或其同義辭GERD);嗜酸粒細胞性食道炎、胃輕癱，諸如， 糖尿病胃輕癱；食物不耐受及食物過敏及其它功能性腸異 常’諸如，非潰瘍性消化不良(NUD)，及非心源性胸痛 (NCCP，包含肋骨軟骨炎)）。 20 於某些實施例，免疫異常係胃腸道異常。於某些實施 例，免疫異常係炎性腸道疾病（例如，克隆氏症及/或潰瘍大 腸炎）、消化性潰瘍、局限性腸炎、大腸憩室炎、胃腸出血、 克隆氏症、胃炎、腹瀉·腸激躁症，及潰瘍性大腸炎。於 某些實施例，免疫異常係炎性腸道疾病（IBD)。 159 201000107 於某些實施例，FAAH媒介之疾病、異常或狀況係皮膚 異常。於某些實施例’皮膚異㈣皮膚瘙癢症(癢）、牛皮癖、 濕瘆、灼傷’或皮膚炎。於其它實施例，皮膚異常係牛皮 廯。 5 於某些實施例，FAAH媒介之疾病、異常或狀況係焦 慮。“焦慮，，於此使用係不受限地包含焦慮及焦慮異常或狀 況，諸如，臨床焦慮、恐慌異常、廣場恐懼症、廣泛性焦 慮異常、特定恐懼症、社交焦慮症、強迫症、急性壓力症， 及創傷後壓力症；及具焦慮特性之調整異常·與憂鬱有關 ® 10之焦慮異常、由於一般醫療狀況之焦慮異常，及物質誘發 之焦慮異常。此治療亦可誘發或促進患者(例如，具焦慮之 患者）之睡眠。 於某些實施例，FAAH媒介之疾病、異常或狀況係睡眠 異常。“睡眠異常”不受限地包含失眠、睡眠呼吸暫止症、 15 歇不住腳症候群(RLS)、睡眠相位後移症候群(DSPS)、週期 性肢體抽動（PLMD)、低通氣症候群、快速眼動行為異常 ❹ (RBD)、輪班工作睡眠異常，及睡眠問題(例如，異睡症）， 諸如，惡夢、夜驚、說夢話、晃腦、打呼，及咬緊頜及/或 磨牙（bruxism)。 2〇 於某些實施例，FAAH媒介之疾病、異常或狀況係憂 鬱。“憂鬱”於此使用時不受限地包含憂鬱異常或狀況，諸 如，憂鬱異常（單極性憂鬱）、低落性情感異常（慢性溫和憂 鬱）及雙極性異常(躁鬱）。憂鬱可為臨床或亞臨床之憂鬱。 於某些實施例，FAAH媒介之疾病、異常或狀況係取食 160 201000107 5 ❹ 10 15 ❹ 20 行為。‘‘取食行為”於此使用不受限地包含飲食異常(例如， 各種性質之厭食症及惡質症、過度飲食導致之肥胖）、與癌 症有關之體重減輕、與其它一般醫療狀況有關之體重減 輕、與發育不正常有關之體重減輕，及其它耗損狀況。此 間揭露之化合物亦可用以降低體脂及治療或預防哺乳動物 之肥胖症。此間揭露之化合物亦可用於預防或治療與此等 健康狀況有關之疾病。 於某些實施例，FAAH媒介之疾病、異常或狀況係運動 異常。於其它實施例’ FAAH媒介之疾病、異常或狀況係青 光眼。於其它實施例’ FAAH媒介之疾病、異常或狀況係神 經保護。於其它實施例’ FAAH媒介之疾病、異常或狀況係 心血管疾病。 於某些實施例，上述方法提供投用化學式（I)、（II)、 (III)、（IV)、（V) ’或(VI)或其亞屬之任一者之化合物，或其 藥學可接受之鹽或前趨藥，至其需要患者。 於某些實施例，上述方法提供投用如實施例中所提供 之化學式(I)、（II)、（III)、（IV)、（V)，或(VI)或其亞屬之任 一者之化合物，或其藥學可接受之鹽或前趨藥。 於其它實施例’上述方法提供投用具有少於或等於 0.01 microM 之 Kj或具有 0.01 microM 與 0.1 microM間之 Ki 之 化學式(I)、（II)、（III)、（IV)、（V)，或(VI)或其亞屬之任_ 者之化合物，或其藥學可接受之鹽或前趨藥（即，具有稱 為”A”或”B”活性之化合物）。. 於其它實施例，上述方法提供投用具有少於或等於 161 201000107 讀—之Ki之化學式(1)、（II)、（m)、（ιν)、（v)，或㈤ 或其亞屬之任-者之化合物，或其藥學可接受之鹽或前趨 藥（即，具有稱為”A”活性之化合物）。 7.投藥 5 提供之化合物可使用對於治療有效之任何量及任何投 藥路徑投藥。所需之真正量會隨患者，依患者之種類、年 齡’及-般狀況、感染嚴4性、特定組成物、其投藥模式、 其活性模式等而改變。 本發明之化合物為了輕易投藥及劑量均一性典型上係 ❹ 10以劑量單位型式配製。但是需瞭解本發明組成物之每天總 使2量會由主治醫師於正確醫學判斷範圍内決定。對任何 特疋患者或n官之特H療有效劑量會依各種因素而定， 包含欲被治療之疾病、異常，或狀況及此異常之嚴重性； · 使用之特定活性成份之活性；使用之特定組成物；患者之 ' 年齡、體重、一般健康、性別及飲食；投藥時間、投藥路 k ’及使用之特定活性成份之排泄速率；治療期；與使用 之特疋活性成份混合或同時使用之藥物；及醫學技藝所知 © 之相似因素。 &供之本發明化合物及組成物可以任何路徑投藥。於 =些實施例，提供之化合物及組成物係經由各種路徑投 藥，包含口服、靜脈内、肌内、動脈内、脊椎内、椎管内、 皮下、腦室内、透皮式、皮内、直腸、陰道内、腹腔内、 局。卩(諸如，藉由粉末、軟膏、乳霜及/或滴液）、黏莫、鼻、 頰、腸内、舌下；藉由氣管灌注、支氣管灌注，及/或吸入， 162 201000107 及/或以口服噴劑、鼻喷劑，及/或氣溶膠。特別考慮之路徑 係全身性靜脈注射、經由血液及/或淋巴供應之局部投藥， 及/或直接投藥至受影響之位置。一般，最適當之投藥路徑 會依各種因素而定，包含藥劑性質（例如，其於消化道環境 5之安定性）、患者之狀況(例如，患者是否能容忍口服投藥） 等。現今，經口及/或鼻之噴劑及/或氣溶膠之路徑係最普遍 被用於使治療藥劑遞送至肺部及/或呼吸系統。但是，本發 ❹ $包含藉㈣物遞送科學考量之可能進展之任何適當路徑 遞送提供之藥學可接受組成物。 10 用以達成治療有效量所需之化合物之真正量會隨患 者，依患者之種類、年齡，及一般狀況、副作用或異常之 * 嚴重性、特定化合物之性質、投藥模式等而改變。所欲劑 ' 1可以每天三次，每二兩次，每天-次，隔天，隔三天， 每週，每二週，每三週，或每四週而遞送。於某些實施例， 15所欲劑量可使用多數投藥遞送(例如，二、、三、四、五、 ❹ '、、七、八、九、十、十―、十二、十三、十四或更多之 投藥）。 於本發明之某些實施例，用於每天一或多次投用至7〇 △斤成人之本發明化合物之治療有效量可每單位劑量型式 20包含約0·0001毫克至約1000毫克之本發明化合物。需瞭 解此間所述之劑量範圍係提供對成人投用提供之藥學可接 跫組成物之指導。投用至，例如，兒童或青少年之量可由 邊務人員或熟習此項技藝者決定，且可比對成人投用者更 低或相同。 163 201000107 亦需暸解如上及於此間所述之本發明之化合物或組成 物可與一或多數另外之治療活性劑混合投藥。 ‘‘混合”係意欲暗示此等藥劑需同時投藥及/或一起配 製遞送，即使此等遞送方法無疑係於本發明範圍内。組成 5物可與一或多數其它額外治療活性劑同時，於之前，或其 後而投藥。一般，每一藥劑會以一藥劑及/或依此藥劑決定 之時程而投藥。進一步需瞭解用於此組合之另外的治療活 性劑可於單一組成物中一起投藥或以不同組成物分開投 藥。一療法中使用之特定組合會考量本發明化合物與另外 10之治療活性劑之相容性及/或欲達成之治療效果。 一般，所預期係混合使用之另外的治療活性劑係以不 超過個別使用量之量而使用。於某些實施例，混合使用之 量會低於個別使用者。 “治療活性劑”或“活性劑，，係指用於治療之任何物質， 15 包含預防及治癒性之治療。 本發明包含遞送與可改良其生物利用性、降低及/或改 良其代謝、抑制其排泄，及/或改良其於體内之分佈之藥劑 混合之所提供之藥學可接受組成物。亦需瞭解使用之治療 對於相同之異常可達朗欲效果(例如，本發明化合物丁與 20抗發炎、抗焦慮及/或抑憂鬱之藥劑等混合投藥），及/或其 可達成不同效果(例如，控制任何不利之副作用卜 例示之活性劑不受限地包含抗癌劑、抗生素、抗病毒 劑、麻醉劑、抗凝劑、酶抑制劑、類固醇劑、類固醇或非 類固醇之抗發炎劑、抗組織胺、免疫抑制劑、抗腫瘤劑、 164 201000107 5
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抗原、疫苗、抗體、解充血劑、鎮靜劑、阿片類、止痛劑、 鎮痛劑、退燒藥、荷爾蒙、前列腺素、孕前期物f、抗青 光眼劑、眼㈣、抗膽驗激導,_、抗憂鬱劑、抗精神病 劑、安眠藥、安神劑、抗驚厥劑、肌肉鬆他劑、抗胃腸抽 搐劑、肌肉收縮劑、通道阻斷劑、縮瞳劑、抗分泌劑寸 血栓劑、抗擬劑、抗膽驗劑、β—腎上腺素阻斷劑、利尿劑二 心血管活性劑、企管活性劑、血管舒張劑、抗高血壓劑、 血管生成劑、細胞.細胞外基質交互作用之調節劑(例如，細 胞生長抑制劑及抗黏附分子），或DNA、rna、蛋白質— 蛋白質交互作用、蛋白質—受體交互作用等之抑制劑/嵌入 劑。活_包含小的有機好，諸如，藥物化合物(例如， 以聯邦法規(CFR)提供之由食品及藥物管理局核准之化合 物）、肽、蛋白質、碳水化物、單醣、募醣、多醣、核蛋白、 黏蛋白、脂蛋白、合成聚肽或蛋白f、與蛋白質、糖蛋白、 類固醇、核酸、舰、歷、核芽酸、核芽、寡聚核苦酸、 反意寡核酸、脂質、荷爾蒙、維他命及細胞連接之小分子。 於某些實施例，另外之治療活性劑係止痛劑。於其它實施 例，另外之治療活性劑係抗發炎劑。 8· 決定生物活性之方法 決定本發明化合物用於各種治療用途之活性之方法係 此項技藝已知。此等係不受限地包含高通㈣選，其係鑑 定與隔_AAH結合及/_節其活性與動物及細胞治療^ 塑之化合物。 此間所述化合物之分析係可以高通常篩選處理。可用 165 201000107 於篩選本發明化合物之分析可檢測抑制劑與FAAH之結合 或藉由諸如油醢基乙醇醢胺或花生四歸乙醇胺之基材水解 產生之反應產物（例如’脂肪酸醯胺或乙醇胺）之釋放。此基 材可被標示以促進釋放反應產物之檢測。美國專利第 5 5,559,410號案揭示用於蛋白質之高通量筛選方法，且美國 專利第5,576,220及.5,541,061號案揭示用於配位體/抗體結 合之高通量篩選方法。 篩選用於鎮痛作用之FAAH抑制劑之方法係熟習此項 技藝者已知。例如，測試化合物可於小鼠熱板測試及小鼠 10 福馬來測試及對測量之熱或化學組織損害之疼痛反應投用 至標的動物（例如，見美國專利第6,326,156號案，其教示篩 選鎮痛活性之方法；亦見Cravatt等人之proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2001) 98:9371-9376) ° 二藥理學證實之焦慮動物模型係高架環型迷宮測試及 15隔離誘發之超音波發射測試。環型迷宮係由具有二開放及 二封閉之象限之高架環形平台所組成，且係以動物對其環 境探索之本能及其對開放空間（其間可能受掠食者攻擊）之 恐懼間之衝突為基礎（見’例如，Bickerdike, M. J.等人，Eur_ J· Pharmacol.，（994) 271, 4〇3_411 ; Shepherd, j κ 等人， 20 Psych〇pharmacology，（1994) 116, 56-64)。臨床使用之抗焦 慮藥物(諸如，苯并二氮呼)增加於開放格室内花費之時間比 例及進入此等格室之數量。 抗焦慮化合物之第二測試係超音波發聲發射模型，其 係測量自其巢移出之大鼠仔發射之應力誘發之發聲數量 166 201000107 (見，例如，Insel，T. R.等人，Pharmacol. Biochem. Behav.，24, 1263-1267 (1986); Miczek，K· A.等人 ’ Psychopharmacology， 121，38-56 (1995) ; Winslow，J. T.等人，Biol. Psychiatry, 15, 745-757 (1991)。 5 本發明化合物於治療憂鬱之效果可以大鼠之臨床適量 應力誘發之快感缺乏模型測試。此模型係以臨床適度應力 造成對獎賞例如，蔗糖之消耗)敏感度逐漸減低之觀察及此 減少係藉由以抗憂鬱劑之慢性治療而依劑量逆轉之觀察為 基礎。此方法已於先薊被描述且關於此測試之更多資訊係 10 出現於 Willner，Paul, Psychopharmacology，1997，134, 319—329 。 另一抗憂鬱劑活性之測試係強迫式游泳測試(Nature 266, 730-732, 1977)。於此測試，動物係於測試前30或60分 鐘被投用藥劑，較佳係藉由腹腔内路徑或藉由口服路徑。 15 動物被置於以水填充之結晶盤，且其保持固定之時間被計 時。然後，固定之時間與以蒸餾水治療之對照組者比較。 丙米讲25毫克/公斤可作為正對照組。抗憂鬱化合物減少浸 潰大鼠之固定時間。 另一抗憂鬱劑活性之測試係對小鼠之尾懸浮測試 20 (Psychopharmacology，85, 367-370, 1985)。於此測試，動物 較佳係於測試前30或60分鐘以研究化合物藉由腹腔内路徑 或藉由口服路徑治療。然後，動物以尾懸浮，且其固定時 間係以電腦系統自動記錄。然後，固定時間與以蒸餾水治 療之對照組者比較。丙米讲胺25毫克/公斤可作為正對照 167 201000107 組。抗憂鬱化合物減少小鼠之固定時間。 用於研究測試化合物之抗痙攣活性之動物模型係熟習 此項技藝者可獲得。見，例如，美國專利第6,309,406號案 及美國專利第6,326,156號案，其等係描述實施此等測試之 5 方法。 FAAH之抑制已被報導誘發測試動物之睡眠（美國專利 第6,096,784號案）。研究誘發睡眠之化合物之方法係熟習此 項技藝者已知。特別地，測試FAAH抑制化合物誘發睡眠或 治療失眠之能力之方法係揭示於美國專利第6,096,784號案 10 及美國專利第6,271，015號案。最明顯地，化合物可投用至 測試動物（例如，大鼠或小鼠）或人類，且其後睡眠花費（例 如，閉眼、運動靜止）之時間（例如，開始，期間）可被監測。 亦見 WO 98/24396。 篩選誘發全身僵硬之FAAH抑制劑之方法亦係熟習此 15 項技藝者所知。見Quistand等人之Toxicology and Applied Pharmacology 173: 48-55 (2001)。見 Cravatt 等人之 proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98:9371-9376 (2001)。 評估慾求行為之方法係熟習此項技藝者已知。例如， Maruani等人（美國專利第）教示二此種分析。一評估對欲求 20行為之功效之方法係對大鼠投用FAAH抑制劑且評估其對 嚴糖溶液攝取之功效。此方法係教示於w c Lynch等人，
Physiol. Behav·，1993, 54, 877-880。 9· FAAH之絲氨酸-241及蝴酸抑制劑間之共價錯 合物之形成 168 201000107 此間提供之化合物可與Ser-241 FAAH之親核性側鏈 形成可逆式共價錯合物。. 因此，與蛋白質之絲氨殘質締結（例如，錯合）之如上 及此間所述之化學式(I)、（II)、（III)、（IV)、（V)，或(VI)， 5 或其亞屬之任一者之化合物亦被提供。 例如，於某些實施例，如上及此間所述之化學式（III)、 (IV)、（V)或(VI)，或其亞屬之任一者之化合物係與蛋白質 之絲氨酸殘質締結：
Res1
Ser
Res2 10
ReSi
,Ra X'
Ser
Res2 (IV)-錯合物
(V)-錯合物 169 201000107
(VI)-錯合物 其中，Res丨一Ser—Res2係具有約400至約600個殘質之長 度之蛋白質。
5 “Ser”意指絲氨酸殘質。於某些實施例，Ser係FAAH蛋 白質之Ser241。於某些實施例，蛋白質係大鼠之FAAH。於 其它實施例，蛋白質係人類之FAAH(SEQIDNO. 1)。於某 些實施例，蛋白質之活性位置具有於142之Lys ;於217之 Ser;及於241之Ser。於某些實施例，化合物係於Ser241結合。 10 Resi意指比Ser更接近N-終端之殘質。Res2意指比Ser ❹ 更接近C-終端之殘質。於某些實施例’ Resi具有比（Ser)更 接近N-終端之係24個胺基酸之絲氨酸殘質及比（Ser)更接近 N-終端之係99個胺基酸之賴氨酸殘質。 於某些實施例，Z1及Z2皆係-〇H。因此，於某些實施 15 例，化合物係硼酸化合物。 ΙΟ- 合成方法 數種方法於此項技藝已知用以合成此間提供之化合 物。認知之合成硼酸酯之方法係有機金屬物種與有機硼酸 酯（諸如，三甲基硼酸酯）反應。適合之有機金屬物種不受限 20 地包含烷基鋰及格里那試劑。其它合成硼酸酯之方法係於 170 201000107 硼酸酯含有可能不能忍受烷基鋰試劑或格里那試劑之敏感 性官能基時使用。此等方法包含方基或稀基_化物及二棚 酸酯或二烷氧基硼烷之鈀偶合反應及烯或炔之硼氫化反 應。使用此等方法，各種棚酸s旨集合物可被合成。鄉酸醋 5 可藉由於水性酸條件下使用適合之酸水解硼酸酯而輕易轉 化成硼酸。適合之酸不受限地包含HC1、H2S04，及HB。另 一水解硼酸酯之方法係使用氧化劑（諸如，NaI〇4)之氧化水 解反應，如實施例5所例示。本發明之棚酸化合物當曝置於 醇時輕易形成硼酸酯。形成之硼酸酯亦可用於此間提供之 10 方法。環狀硼酸酯係於某些二醇(例如，1，2-及1,3-二醇)被 使用時形成。此間提供之硼酸化合物藉由硼酸部份之脫水 形成二聚物、三聚物，及四聚物，及其等之混合物而輕易 形成寡聚物酐。此等物種於水存在中及於身體條件下藉由 水解轉化回硼酸。 15 例示 本發明現將被廣泛地說明，其參考下列實施例漿更輕 易瞭解，其等係用以例示本發明之某些方面及實施例而被 包含，且非意欲限制本發明。 例示之化合物係如下提供之實施例中所示。化合物係 20 使用於實施例286中詳細描述之方法分析作為人類FAAH之 抑制劑。例示化合物之活性係於實施例中提供，其中，稱 為“A”之活性係指具有少於或等於〇〇1 miCr〇M之Ki之化合 物’ “B”係指具有0,01 microM與0.1 microM間之Ki之化合 物。“C”係指具有0.1 microM與1 microM間之Kj之化合物， 171 201000107 且D係指具有大於i micr〇MiKi之化合物。 一般合成方法 硼酸之製備： Ψ ho、b/〇h 》~~^ R0- 5 方法1 —用以製備蝴酸之-般條件：於氯氛圍下，溶於4:1甲 苯/四氫吱喃之0.1 M芳基漠化物（1 〇當量)冷卻至—78。匚。添 . 加三異丙基爛酸醋（1.3當量），且混合物以於己垸内之 nBuLi(1.2虽量）以滴液方式處理。攪拌3〇分鐘後，混合物加 /皿至0 C且另外授拌3〇分鐘。混合物以撕含水讯^㈣當量） 驟冷且於23 C搜拌1小時。混合物以水稀釋且以乙酸乙酯 萃取。有機層以鹽水清洗，然後，於硫酸鈉乾燥。濃縮時 - 之殘質藉由再結晶化/研製（庚烧，乙腈，或其它）或藉由閃 式石夕石凝膠色譜分析师相％甲醇/二氣甲烧)純化而_
15 般係產生白色固體。 G 方法2 用以製備硼酸之一般條件：於氬氛圍下，溶於4:1甲 本/四虱吱喃之0.1 Μ ^基凑化物（1〇當量）於卻至_78。匸。 於己烷内之nBuLi(2.5M，1.2當量）係以滴液方式添加，且混 2〇合物攪拌60分鐘。然後，三異丙基硼酸酯（1.3當量）以滴液 方式添加至澄清攪拌溶液。15分鐘後，混合物加溫至〇 〇c， 且另外攪拌30分鐘。混合物以2N含水HC1(10當量）驟冷，且 172 201000107 於23 °C攪拌1小時。混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。有 機層以鹽水清洗，然後，於硫酸鈉乾燥。濃縮時之殘質藉 由再結晶化/研製（庚烷，乙腈，或其它）或藉由閃式矽石凝 膠色譜分析術（1 + 10%曱醇/二氣甲烷）純化而一般係產生 白色固體。 硼酸頗哪醇酯之製備： ❹
10 參 15 用於製備硼酸頗哪醇酯之一般條件：於氬氛圍下之乾 燥燒瓶被注以芳基溴化物（1.0當量）、l,r'-雙(二苯基膦基)-芴二氣鈀(11)(0.05當量）、乙酸鉀（1.0當量）、碳酸铯(3當量）， 及雙(頗哪醇基）二硼（2.0當量）。混合物以二曱基亞颯(相對 於芳基溴化物係0.1 M)懸浮，且於80 °C加熱2-8小時。藉由 薄層色譜分析術分析判斷完全時，反應於水及乙酸乙酯間 分離，且有機層以鹽水清洗，於硫酸鈉乾燥，且於真空濃 縮。濃縮之反應混合物藉由閃式矽石凝膠色譜分析術（乙酸 乙酯/己烷)純化提供硼酸頗哪醇酯。 方法4 用於製備硼酸頗哪醇酯之一般條件：於氬氛圍下之乾 燥燒瓶被注以芳基溴化物（1.0當量）、雙（三苯基膦)鈀(Π)二 氣化物（0.05當量）、乙酸鉀(2.0當量），及雙(頗哪醇基)二硼 173 201000107 (1 ·5當量）。混合物以1,4-二噚炫(相對於芳基溴化物係1M) 懸浮，且於80 °C加熱2-8小時。藉由薄層色譜分析術分析判 斷完全時’反應於水及乙酸乙酯間分離，且有機層以鹽水 清洗，於硫酸鈉乾燥，且於真空濃縮。濃縮之反應混合物 5 藉由閃式石夕石凝膠色譜分析術（乙酸乙S旨/己烧)純化提供删 酸頗哪醇酯。 硼酸酯轉化成硼酸：
方法5 10 硼酸酯轉化成硼酸之一般條件：硼酸酯（1.0當量）、過 碘酸鈉（5.0當量）及乙酸銨(5.0當量）溶於丙酮/水2:1(0 05 Μ 硼酸酯）且於23 °C攪拌12小時至TLC或LCMS指示轉化成硼 酸完成為止。一隔離之選擇係藉由以1N含水HC1稀釋混合 物及藉由過濾固體硼酸收集而沈澱產物。另外，混合物於 15水及乙酸乙酯間分離，且有機層以鹽水清洗，於硫酸鈉乾 燥，且於真空濃縮。殘質係藉由再結晶化及研製（庚烷，乙 腈，或其它溶劑）或藉由閃式矽石凝膠色譜分析術(〇 5 +丨〇 % 甲醇/二氯曱烷)純化提供純硼酸。 方法6 20 硼酸酯轉化成硼酸之一般條件：硼酸酯以濃硫酸處理 (0.2 Μ最終酯濃度)且於23°C攪拌至混合物變成澄清溶液為 174 201000107 止，約10分鐘。溶液以15倍水稀釋，產沈澱之硼酸藉由過 濾收集且以水清洗。 噚二唑之製備：
5 方法7 用以製備噚二唑之一般條件：於一微波反應器管内， (肼基羰基）芳基硼酸頗哪醇酯（1.0當量）及羧酸（1.0當量）溶 於乾燥乙腈（每一者0.1 M)。添加以聚苯乙烯懸浮之三苯基 膦（3.0當量）及三氯乙腈（2.0當量），且混合物被密封，且於 10 130°C之微波反應器加熱2小時。濃縮之反應混合物藉由閃 式矽石凝膠色譜分析術（己烷/乙酸乙酯）純化提供噚二唑-芳基硼酸頗哪醇酯。 方法8 用以製備噚二唑之一般條件：噚二唑係如方法7般形 15 成，但反應物係羧基芳基硼酸頗哪醇酯及烷基或芳基醯肼。 嘍二唑之製備： ra,nh2 1 ——^ RY> R1 N HO R2 \ H R2 方法9 用以製備噻二唑之一般條件：（肼基羰基）芳基硼酸頗 20 哪醇酯（1.0當量）及羧酸（1當量）溶於乾燥DCM(每一者0·1 M) 175 201000107 且以EDC(l.〇5當量）及DMAP(〇.1〇當量）處理混合物於23 °c搜掉6小時’然後，以DCM稀釋於-分離漏斗内，且清洗 兩次，每一次係以0.5 Μ含水檸檬酸及飽和含水碳酸氫鈉。 有機層於硫酸鎂乾燥，且濃縮成澄清之油。 此溶溶於乾燥THF，且添加U當量之拉祕([請㈣η) 試劑。混合物密封於-管内，且於115 〇c之微波反應器加熱 3〇分鐘。濃縮混合物藉由閃式碎石凝膠色譜分析術（己烧/ 乙酸乙酯）純化提供嘍二唑_芳基硼酸頗哪醇酯。
方法10 用以製備嘍二唑之一般條件：嘍二唑係如方法9般形 成’但反應物係羧基芳基硼酸頗哪醇酯及烷基或芳基醯肼。 喳啉-2-醚之製備：
R2〇H
NaOH 方法11 15 〇 用以製備喳琳-2-酯之條件：經取代之2_氣喳啉（1〇當 f)、醇(3.0當量），及粉碎之Na〇H(2〇當量）懸浮於NMp(〇3 Μ喳啉）且於約16〇 %之溫度接受微波加熱i5分鐘。藉由 lc/mS為之時’反應混合物稀释於0.1M NaOH及MTBE並且 刀離。有機相以鹽水清洗，於Na2S〇4乾燥，且以矽石凝膠 處理。移除溶劑後，殘質進行色譜分析(2—10% EtOAc/己 院)產生乾淨之鍵產物。 異崎唾啉及異噚唑之製備： 176 20 201000107
N-O 方法12 10 用以製備異崎°坐琳及異π等唾之一般條件：酸（1.0當量） 添加至於1:1 t-BuOH: Η20之羥基胺氫氣酸鹽（10當量.)之 溶液(0.1 Μ搭）。對此添加NaOH至pH 5，且於周圍溫度授掉 30刀鐘後’ TLC分析指示躬τ之形成完全。氣胺_τ三水合物 (1.0當量）於5分鐘期間以小部份方式添加，其後添加 CuS〇4(0.045當量）及銅屑（約0.01當量）。添加烯或炔（1 〇當 量）’且pH藉由添加數滴1 MNaOH調整至約ό，且攪拌另外 持續6小時。反應混合物倒至冰/水内，且添加稀ΝΗ4〇η& 移除所有銅鹽。所欲產物藉由過濾收集，且藉由閃式矽石 凝膠色譜分析術純化。 苯并噚唑之製備： ❹ 15
方法13 用以製備苯并噚唑之一般條件：於微波反應器管内， 胺基酚（1.0當量）及羧酸（10當量）溶於乾燥乙腈（每一者係 〇·1 M)。添加以聚苯乙烯支撐之三苯基膦(3 〇當量）及三氣乙 腈（2.0當量）’且混合物被密封且於150<>c之微波反應器加熱 濃縮之反應混合物藉由閃式矽石凝膠色譜分析術 177 201000107 (己烧/乙酸乙醋）純化提供所欲之苯并十坐。 方法14 用以製備笨并。号唾之-般條件：於-密封管内，胺基 盼（1_〇當量）及繞酸⑽當量）溶於乾燥乙猜（每〆者係0·1 M) ^添加以聚苯乙稀支撐之三苯基膦(4.0當量)及三氯乙猜 (2.〇當量），且混合物被密封且於100 °c加熱20-36小時。濃 縮之反應混合物藉由閃切石_色❹析術（己炫/乙酸 乙酯）純化提供所欲之苯并噚唑。 自芳基氣化物製備顺頗哪醇醋：
方法15 用於自芳基氣化物製備硼酸頗哪醇酯之一般條件：一 於氬氣氛圍下之乾燥燒瓶被注以芳基氣化物（1.0當量）且溶 於四氫呋喃（相對於芳基氣化物係0.1M)。添加雙(頗哪醇基) 15二棚(2.5當量），其後添加乙酸狎(2.5當量）、二乙酸鈀(〇 2 當量）及U~雙(2,6~二異丙基苯基)咪唑氣化物(0.4當量）。反 應於密封管内加熱至95。(：持續14-36小時。藉由薄層色谱 分析術分析判斷完全時，混合物經由頂部上具有一些矽石 凝膠之塞里塑料栓過濾。塞里塑料以乙酸乙酯清洗。混合 2〇溶液於真空濃縮且藉由閃式石夕石凝膠色譜分析術（乙酸乙 酯/己烷）純化提供所欲之硼酸頗哪醇酯。 178 201000107 例示化合物之合成:
實施例1 HO HO
3氟4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二〇号侧燒—2-基）苯甲酸 ❹ 10 ❹ 15 (470毫克，1.77毫莫耳）及2_胺基乙醯苯氫氯酸鹽（318毫 克，1.89毫莫耳)溶於1〇毫升無水二氯曱烷。添加H〇Bt(286 毫克，2.12毫莫耳)及印(：(406毫克，2.12毫莫耳），其後添 加二乙基胺（741 uL，5.30毫莫耳）。反應於室溫攪拌丨2小 時，其後，轉移以具過量二氯甲烷之分離漏斗，且以0.5 M 檸檬酸(2 X 75毫升)及飽和NaHC〇3(2 X 75毫升）清洗。然 後’有機層於MgS04乾燥，過濾，及濃縮而提供量化產量 (680毫克）之呈黃色固體之所欲酮醯胺，其被直接用於下步 驟形成噚唑。 粗製之酮醯胺（100毫克，0.261毫莫耳）溶於2毫升之濃 ΗΘΟ4。反應溶液先變成亮橙色，然後，形成棕色固體。反 應於室溫攪拌10分鐘，其後，倒至75毫升之水，此時形成 白色固體，其使用真空過濾隔離。固體以過量水清洗，且 於真空下乾燥12小時而提供45毫克之噚唑，61%產率。
= 282.1 m/z。活性：B 實施例2
179 201000107
噚唑2使用實施例1所述之條件製備。M-Η]— = 264.1 m/z。活性：B 實施例3
5 用以製備2之酮醯(223毫克，0.58毫莫耳）溶於5毫升無 水四氫呋喃，然後，添加拉威森試劑（282毫克，0.70毫莫 叙 6 耳）。反應加熱至70 °C持續14小時，其後，直接裝載至矽石 凝膠上且使用矽石凝膠色譜分析術用20-70%之乙酸乙酯/ 己烷之梯度純化提供200毫克之所欲噻唑，90%產率。 — 10 然後，形成之頗哪醇酯（2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲 ： 基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯基)-5-苯基噻唑）使用方法5轉 -
化成噻唑，且於自反應混合物沈澱後隔離。[M-H]_ = 298.1 m/z。活性：D
實施例4 Q
180 201000107 6-溴-2-四氫萘酮（4)使用方法3轉化成其相對應之皮 考酸醋硼酸酯（5)。此酮（6-(4,4,5,5-四甲基-二^号爛 烧-2-基)-3,4-二氫萘—2(1H)-酮)(600毫克，2.21毫莫耳）溶 於10毫升之1:1 v/v之甲醇/四氫呋喃，且於冰浴冷卻至〇 5 °C。硼氫化鈉(2刈毫克，6.63毫莫耳）一部份一部份地添加， 且反應攪拌2小時，其後，以TLC分析不再指示出起始材 料。飽和NaCl(100毫升）添加至反應，且混合物轉移至具過 〇 里水及二氯甲院之分離漏斗。水層以二氣甲燒(2 X 75毫升) 清洗。有機層被混合，以飽和NaCl(l X 75毫升）清洗，於 1〇 Na2S〇4乾燥且於減壓下濃縮提供量化產率（600毫克）之相 對應二級醇。 此二級醇（11〇毫克，〇·4〇毫莫耳）溶於2毫升無水N,N一 二甲基甲醯胺，且於冰浴冷卻至〇。〇添加氫化鈉(48毫克， 1.20毫莫耳，於分散油内之6〇%)，且具一些氣泡。1〇分鐘 15 ^ 後，添加苯曱溴（95/zL·，0.80毫莫耳），且反應於室溫攪拌2 〇 小時。大量之起始材料於此時仍剩留，因此’氫化鈉及苯 甲溴以3另外部份添加’且反應另外攪拌48小時。此後，反 應以飽和NH4C1(75毫升)驟冷，且轉移至具過量水及乙酸乙 s旨之分離漏斗。水層以乙酸乙酯（2 X 75毫升）清洗。混合之 °有機層以飽和NaCl(2 X 75毫升)清洗，於MgS04乾燥，直接 歲縮至石夕石凝膠上且藉由石夕石凝膠色譜分析術使用5-10% 乙酸乙酯/己烷之梯度純化提供所欲之醚，呈油狀物（57毫 克）’ 39%產率。 然後，形成之頗哪醇酯（2-(6-(苯甲基氧)-5,6,7,8-四氫 181 201000107 萘-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噚硼烷）使用方法5轉化 成四氫萘6,且於自反應混合物沈澱後隔離。[M-Η]- = 281.1 m/z。活性：a 實施例5
用以製備2之酮醯胺（1〇〇毫克，0.26毫莫耳）及乙酸銨 (1.00克’ 13.0毫莫耳）添加至5毫升之微波反應玻璃瓶。添 加乙酸(2毫升），且反應於175 °C之微波反應器加熱30分 鐘。水（100毫升）添加至粗製反應混合物，此時，小量固體 10 粉碎出，使用真空過濾隔離，且於真空下乾燥隔夜而提供6 毫克之咪唑7，8°/❶產率。= 281.1 m/z。活性：D 實施例6
4_(4,4,5,5-四甲基-U，2-二噚硼烷-2-基）苯曱酸（16〇 15毫克’ 0.645毫莫耳)及2-胺基-1，4-二苯基丁-1-酮氫氣酸鹽 (178毫克，0.645毫莫耳）溶於10毫升無水二氣甲烷。添加 HOBt(105毫克’ 0.774毫莫耳)及EDC(148毫克，0.774毫莫 耳）’其後’添加三乙基胺(270uL，1.94毫莫耳）。反應於室 182 201000107 溫授拌12小時’其後’轉移至具過量二氣甲烷之分離漏斗， 且以0.5 Μ檸檬酸(2 X 75毫升）及飽和NaHC03(2 X 75毫升) 清洗。然後，有機層於MgS〇4乾燥，過濾，及濃縮而提供 所欲之酮醯胺，呈白色固體，93%產率（281毫克），其直接 5 用於下步驟形成噻唑。 嗣醯胺（140毫A，〇·298毫莫耳）溶於4毫升無水四氮咬 喃八後添加拉威森試劑（145毫克，0.358毫莫耳）。反應 於微波反應器内加熱至115 0C持續9G分鐘，其後，粗製混合 物直接裝載於石夕石凝膠上，且使用25〜50%乙酸乙醋/己烧之
10 梯度純化而隔離90毫克之所欲化合物，產率。然後， 形成之頗哪醇酯(4~苯乙基-5-笨基-2-(4-(4 4 5 5-四甲
基-U，2-職*基)苯基)嗔唾)藉由方法$轉化成射 8 ’且於自反應混合物沈澱後隔離。=似1 _。活 性：D 實施例7
°号二唾9係以2步驟使用方法7及其後以方法丨之鐘化反 應條件以於5-漠皮考酸及己酸醯肼間形成$二嗤起始而製 備。[M-H]—= 260.1 m/z。活性：a 實施例8 183 201000107
10
噚二唑10係以2步驟先使用方法7藉由自4-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二σ夸删烧-2—基）苯弁酿耕及3-(2-乳雜―。比洛 烷-1-基)-丙酸形成噚二唑及其後以方法5而製備，且於自 5 反應混合物沈澱後隔離。= 300.1 m/z。活性：C 實施例9 人
哼二唑11係以2步驟使用方法7以於2 -溴-5 -(三氟曱基) 苯曱酸及乙酸醯肼間形成噚二唑起始及其後使用方法1之 10 鋰化反應而製備。[Μ-ΗΓ = 271.0 m/z。活性：C 實施例10
HO' \=N’ '0^^^
噚二唑12係以2步驟使用方法7以於5 -溴皮考酸及苯甲 酸醯肼間形成噚二唑起始及其後使用方法1之鋰化反應而 15 製備。[M-Η]— = 266.1 m/z。活性：B 實施例11 201000107
噚二唑I3係藉由方法8及其後以法5而製備。[M-H]-=231.1 m/z。活性：D 實施例12
5 A部份
OH 14
Ph 2-溴-5-羧基苯曱搭14(1.0克，5亳莫耳，1.0當量）、笨 ❹ 乙基溴化物(2.76克，15毫莫耳’ 3.0當量），及破酸钟(2.75 10克’ 20毫莫耳，4_〇當量）懸浮於二甲基甲醯胺（15毫升），且 於80 °C加熱14小時。混合物被冷卻且於水（15〇毫升)及乙酸 乙酯（150毫升）間分離，且有機層以鹽水清洗，且於硫酸鈉 乾燥。自真空濃縮而得之油藉由閃式石夕石凝膠色譜分析術 (1今30%乙酸乙酯/己烷)純化產生笨乙基醚15，呈澄清之油 15 (550 毫克）。 B部份 185 201000107
溶於2:1四氫呋喃/水（75毫升）之溴苯甲醛15(3.0克， 9.83毫莫耳，1.0當量）以2-甲基-2-丁烯(6.9克，98毫莫耳， 10當量）、磷酸鈉單鹼，二水合物，（4.6克，29.5毫莫耳，3.0 5 當量），及氯化鈉(2.1克，24毫莫耳，2.4當量）處理。混合物 於23 °C攪拌6小時，然後，於乙酸乙酯（200毫升）及1N含水 HC1(100毫升）間分離。有機層以鹽水（100毫升）清洗，且於 真空濃縮。形成之油藉由閃式矽石凝膠色譜分析術（1 + 3 0 % 乙酸乙酯/己烷）純化產生羧酸16(56%產率）。 10 酸16藉由方法8及其後以方法1轉化成噚二唑-芳基硼
酸 17。[M—H]_ = 351.1 m/z。活性：A 實施例13
哼二唑18係以2步驟使用方法7以於2-溴-5-苯乙氧基 15 苯甲酸16及糠酸醯肼間形成噚二唑起始及其後使用方法1 之鋰化反應而製備。[M-H]-= 375.1 m/z。活性：A 實施例14 201000107
噚二唑19係以2步驟使用方法7以於2-溴-5-苯乙氧基
苯甲酸16及乙酸酐間形成噚二唑起始及其後使用方法1之 鋰化反應而製備。[Μ-ΗΓ = 323.1 m/z。活性：A ❹ 實施例15
20
噚二唑20以2步驟使用方法7藉由先自4-(4,4,5,5-四曱 基-1，3,2-二噚硼烷-2-基）苯并醯肼及4,4,5,5,5-五氟戊酸形 成噚二唑及其後以方法5而製備，且於後自反應混合物沈澱 後隔離。[M-H]- = 335.1 m/z。活性：A 實施例16
噚二唑21係以2步驟使用方法8先自4-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯甲酸及菸酸醯肼形成噚二唑及 其後以方法6而製備。[Μ-ΗΓ = 266.1 m/z。活性：A 實施例17 187 15 201000107
。号二唑22係以2步驟使用方法8藉由先自4-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二哼硼烷-2-基）苯甲酸及丁酸 醯肼形成噚二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物 5 沈澱後使用矽石凝膠色譜分析術隔離。[M-H]_ = 249.1 m/z。活性：D 實施例18
噚二唑23係以2步驟使用方法8藉由先自4-(4,4,5,5-四 10 甲基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯甲酸及(2-甲基-噻唑-4-基）
乙酸醯肼形成噚二唑及其後以方法6而製備。[M-Η]—= 300.1 m/z。活性：B 實施例19
噚二唑24係以2步驟使用方法3自相對應之芳基溴化物
及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔離。 [M-H]- = 231.1 m/z。活性：A 實施例20 188 201000107
HO、
B
HO
噚二唑25係以2步驟使用方法7藉由先自4-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯并醯肼及2-己烯酸形成噚二 唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔離。 5 [M-Η]- = 257.1 m/z。活性：A 實施例21
❹
噚二唑26係以2步驟使用方法8先自3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯甲酸及己酸醢肼形成哼二 10 唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔離。 [M-Η]- = 279.1 m/z。活性：A
實施例22
哼二唑27係以2步驟使用方法8先自4-(4,4,5,5-四甲 15 基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）噻吩-2-羧酸及己酸醯肼形成噚
二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔 離。[Μ—ΗΓ = 265.1 m/z。活性：A 實施例23 189 201000107
Me
噚二唑28係以2步驟使用方法8藉由先自 (E)—3—(2—(4,4,5,5—四甲基—1，3,2—二〇亏棚烧—2—基）苯基）丙烤 酸及乙酸醯肼形成哼二唑及其後以方法5而製備，且於自 反應混合物沈殿後隔離。[M-H]_ = 229.1 m/z。活性：C ❿ 實施例24
Me
噚二唑29係以2步驟使用方法8先自3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噚硼烷-2-基）苯甲酸及己酸醯肼形成噚二 10 唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔離。 [M-Η]- = 293.1 m/z。活性：A
實施例25 HO
噚二唑30係以2步驟使用方法7先自4-(4,4,5,5-四曱 基-1，3,2-二噚硼烷-2-基）苯并醯肼及己酸形成哼二唑及其 後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔離。[1^-11]-=259.1 m/z。活性：A 實施例26 190 15 201000107
口号二唑31係以2步驟使用方法8先自2-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯甲酸及苯甲酸醯肼形成哼二唑 及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔離且其 5 後使用閃式矽石凝膠色譜分析術純化。[Μ-ΗΓ = 265.1 m
m/z。活性：D 實施例27
哼二唑32係以2步驟使用方法7藉由先自4-(4,4,5,5-四 10 甲基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯并醯肼及4-甲基己酸形成噚
二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔 離。[M-Η]- = 273.1 m/z。活性：A 實施例28
15 噚二唑33係以2步驟使用方法7藉由先自4-(4,4,5,5-四 曱基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯并醯肼及3-環戊基丙酸形成 噚二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔 191 201000107
離。[Μ-ΗΓ = 285.1 m/z。活性：A 實施例29
Me
噚二唑34係以2步驟使用方法7藉由先自4-(4,4,5,5-四 5 甲基-1，3,2-二噚硼烷-2-基）苯并醯肼及2-甲基己酸形成噚 二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔 離。[Μ-ΗΓ = 273.1 m/z。活性：A 實施例30 Η%〇^°ιΓ〇
ho rrN 35 10 哼二唑35係以2步驟使用方法7藉由先自4-(4,4,5,5-四
甲基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯并醯肼及環戊基乙酸形成噚 二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔 離。[M-H]_ = 271.1 m/z。活性：A 實施例31
15 36 噚二唑36係以2步驟使用方法7藉由先自4-(4,4,5,5-四
甲基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯并醯肼及3-環己基丙酸形成 噚二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔 離。[M—H]_ = 299.1 m/z。活性：A 192 201000107
實施例32 H〇、 B HO
Me 〇号二°坐37係以2步驟使用方法7藉由先自4-(4,4,5,5-四 甲基-1，3,2-二$删烧_2_基）苯并醯肼及庚酸形成噚二唑及 其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔離。 [M-H] = 273.1 m/z。活性：a
實施例33
崎二唾38係以2步驟使用方法7先自4_(4,4,5,5_四甲 10基-1，3,2-二噚硼烷-2-基）苯并醯肼及5一甲基己酸形成哼二 唑及其後以方法5而製備且於自反應混合物沈澱後隔離。 [M-H] = 273.1 m/z。活性：a 實施例34
39 0夸一。坐39係以2步驟使用方法8先自4—(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二噚硼烷—2_基）苯甲酸及丁酸醯肼形成噚二唑及 其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈殿後隔離。
[Μ—H] = 231.1 m/z。活性：A 193 201000107 實施例35 圬一唑40係以2步驟使用方法7先自4_(4,4,5,5_四甲 ^―一1，3’2—二刊烧―2-基）苯并醯肼及5,5,5-三誠酸形成 可-坐及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈激後隔 離。[Μ-ΗΓ = 299.1 m/z。活性：a
實施例36
号一嗤41係以2步驟使用方法7先自4—(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二噚硼烷_2_基）苯并醯肼及5_氟菸酸形成哼二唑 及其後以方法6而製備。[M-H]—= 284.1 m/z。活性：B 實施例37
。号二唾42係以2步驟使用方法8藉由先自4-(4,4,5,5-四 甲基~1，3,2-二噚硼烷_2_基）苯甲酸及戊酸醯肼形成噚二唑 及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔離。 [Μ—H] = 245_1 m/z。活性:a 實施例38 194 201000107 HO、 B HO'
43
噚二唑43係以2步驟使用方法7藉由先自4-(4,4,5,5-四 甲基-1，3,2-二°号爛烧-2-基）苯弁酿耕及1,4-苯弁二忠炫>-5-羧酸形成哼二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物 5 沈澱後隔離。[M-H]- = 323.1 m/z。活性：A 參 實施例39
MeO
哼二唑44係以2步驟使用方法7藉由先自4-(4,4,5,5-四 曱基-1,3,2-二噚硼烷—2-基）苯并醯肼及2,3-二甲氧基苯甲 10 酸形成噚二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈
澱後隔離。[Μ-ΗΓ = 325.1 m/z。活性：A 實施例40 HO、 B H〇/
45 。号二唑45係以2步驟使用方法7藉由先自4-(4,4,5,5-四 15 甲基-1，3,2-二噚硼烷-2-基）苯并醯肼及糊椒酸形成哼二唑 及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔離。 195 201000107
[M-Η]- = 309.0 m/z。活性：A 實施例41
噚二唑46係以2步驟使用方法7藉由先自4-(4,4,5,5-四 5 曱基-1，3,2-二棚烧-2-基）苯弁酿耕及2,3-二鼠-1-苯弁咬
喃-7-羧酸形成噚二唑及其後以方法5而製備，且於自反應 混合物沈澱後隔離。[M-H]- = 307.1 m/z。活性：A 實施例42 HO、 B H0/
10 噚二唑47係以2步驟使用方法7藉由先自4-(4,4,5,5-四 曱基-1，3,2-二噚硼烷-2-基）苯并醯肼及3-三氟甲基苯甲酸 形成噚二唑及其後以方法6而製備。[Μ-ΗΓ = 333.0 m/z。活
性：A 實施例43
15 噻二唑48係以2步驟使用方法9藉由先自4-(4,4,5,5-四 曱基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯并醢肼及3-三氟曱基苯甲酸 形成哼二唑及其後以方法6而製備。[M-H]—= 349.1 m/z。活
性：A 196 201000107 實施例44
HO、
B HO’
噻二唑49係以2步驟使用方法9藉由先自4-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯甲酸及菸酸醯肼形成噚二唑 及其後以方法6而製備。[M-H]- = 282.1 m/z。活性：A
實施例45
噻二唑50係以2步驟使用方法9藉由先自4-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯并醯肼及3-三氟甲基苯甲 10 酸形成噚二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈 澱後隔離。[M-H]_ = 325.1 m/z。活性：A 實施例46
口号二唑51係以2步驟使用方法7藉由先自4-(4,4,5,5-四 15 甲基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯并醯肼及1-曱基-1H-吲
嵘-4-羧酸形成噚二唑及其後以方法5而製備，且於自反應 混合物沈澱後隔離。[Μ-ΗΓ = 318.1 m/z。活性：A 實施例47 197 201000107
哼二唑52係以2步驟使用方法7藉由先自4-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯并醯肼及2,2-二氟-1,3-苯并 二唑-4-羧酸形成噚二唑及其後以方法5而製備，且於自反 5 應混合物沈澱後隔離。= 345.1 m/z。活性：A 實施例48
噚二唑53係以2步驟使用方法7藉由先自4-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯并醯肼及1,3-苯并二唑-4-羧 10 酸形成哼二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈 澱後隔離。[Μ-ΗΓ = 309.1 m/z。活性：A 實施例49
哼二唑54係以2步驟使用方法8藉由先自4-(4,4,5,5 -四 15 甲基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯甲酸及1-曱基-1H-咪唑-5-
碳醯肼形成噚二唑及其後以方法6而製備。[Μ-ΗΓ = 269.1 m/z。活性：B 實施例50 198 201000107
N ho HO w 55
哼二唑55係以2步驟使用方法8藉由先自5-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）噻吩-2-羧酸及苯基乙酸醯肼 形成噚二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱 後隔離。[M-H]- = 285.1 m/z。活性：B
10 實施例51
噚二唑56係以2步驟使用方法8藉由先自5-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）噻吩-2-羧酸及苯甲酸醯肼形 成崎二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後 隔離。[M-H]_ = 271.1 m/z。活性：B 實施例52
57 HO、
B HO'
噚二唑57係以2步驟使用方法8藉由先自4-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯曱酸及3-苯基丙酸醯肼形成 »号二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔 離。[M-H]- = 293 · 1 m/z。活性：A 199 201000107 實施例53
HCV0H
58 口号二唑58係以2步驟使用方法8先自4-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二噚硼烷-2-基)噻吩-2-羧酸及3-苯基丙酸醯肼 5 形成噚二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈
澱後隔離。[M-H]- = 299.1 m/z。活性：A 實施例54
噚二唑59係以2步驟使用方法8藉由先自4-(4,4,5,5-四 10 甲基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯甲酸及2-(3-噻吩基）乙醯肼 形成噚二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱 後隔離。= 285.1 m/z。活性：A 實施例55
200 60 201000107 口号二唑60係以2步驟使用方法8藉由先自4_(4,4,5,5〜 四-甲基-U,2-二巧魏-2_基)。塞吩+缓酸及苯基乙酸酿 肼形成崎二纽其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈 澱後隔離。[M-H]— = 285.1 m/z。活性.a 實施例56 ❹
XT N HO VS 61 b —唾61係以2步驟使用方法8藉由先自4—(4,〇 四-甲基-1，3,2-〉号硼烧_2_基)嚷吩—2—竣酸及苯甲酸酿脚
形朗二纽其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈殿 10 後隔離。[M-Hr = 271.1m/Z。活性：B 實施例57
嗜二嗤62係以2步驟使用方法9藉由先自仁(4,〇 甲基-1，3H蝴院—2_基）苯并輯及苯 15 二唑及其後以方法5而製備，且於白…人㈣成万 Μ ΓΛ 幻有且於自反應③合物沈澱後隔 離。[Μ-ΗΓ = 281.1ιη/ζ。活 實施例58 201 201000107
噚二唑63係以2步驟使用方法8藉由先自3-(4,4,5,5-四-甲基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯甲酸及苯甲酸醯肼形成 哼二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔 5 離。[M—H]_ = 265.1 m/z。活性：C 實施例59
n\j 64
噚二唑64係以2步驟使用方法8藉由先自4-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二哼硼烷）苯基乙酸及苯甲酸醯肼形成哼二唑 10 及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔離。 [Μ—H]- = 279.1 m/z。活性：B 實施例60
哼二唑65係以2步驟使用方法8藉由先自4-(4,4,5,5-四 15 甲基-1,3,2-二哼硼烷-2-基）苯曱酸及2-皮考林醯醯形成噚
二唑及其後以方法6而製備。[M-H]_ = 266.1 m/z。活性：B 202 201000107 實施例61
外κ π万法8 5藉由先自 4-(4,4,5,5-四甲基-1’3,2-二崎蝴烧_2—基）笨甲酸及3—甲氧
基苯甲酸_减$二蚁錢以枝而製備，且於自反 應混合物沈澱後隔離。[M-Hr = 295.lm/z。活性：八、 實施例62 10 ❹
氣-4-(4,4,5,5-四甲基-U，2—二糾炫_2_基)笨甲酸及苯甲 酸醯肼形H似其後以方法5㈣備，且於自反應混合 物沈澱後隔離。[Μ-ΗΓ = 283.1 m/z。活性：B 實施例63
〇号二嗤68係以2步驟使用方法8藉由先自2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-^2—二抑垸冬基）苯甲酸及苯甲 酸酿肼形Μ二錢其後时法5而製備，且於自反應混合 物沈澱後隱。咖叫_]+ = 3()1.2 _α 203 15 201000107 實施例64
69 。号二唑69係以2步驟使用方法8藉由先自3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯甲酸及苯基 5 乙酸醢肼形成哼二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混
合物沈澱後隔離。[M-H]_ = 297.1 m/z。活性：B 實施例65
噚二唑70係以2步驟使用方法8藉由先自4-(4,4,5,5-四 10 甲基-1，3,2-二噚硼烷-2-基）苯曱酸及苯基乙酸醯肼形成噚
二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔 離。[M-H]— = 279.0 m/z。活性：A 實施例66
哼二唑71係以2步驟使用方法1藉由自相對應芳基溴 化物及其後以方法6製備。[Μ-ΗΓ = 265.1 m/z。活性：A 實施例67 204 201000107
哼二唑72係以2步驟使用方法8藉由先自2-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）噻吩-3-羧酸醯肼及丁酸醯肼 形成噚二唑及其後以方法5而製備。[Μ-ΗΓ = 237.1 m/z。活 5 性：D 參 實施例68
73 HO、
" B HO'
噚二唑73係以2步驟使用方法8藉由先自4-(4,4,5,5-四 甲基-1，3,2-二哼硼烷-2-基）苯甲酸及2-羥基異丁酸醯肼形 10 成噚二唑及其後以方法5而製備。[Μ-ΗΓ = 247.1 m/z。活性: B 實施例69
74 广。 HO、 H0/ 噚二唑74係以2步驟使用方法7藉由先自4-(4,4,5,5-四 15 甲基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯甲酸醯肼及乙氧基乙酸形成
噚二唑及其後以方法5而製備。[M-H]- = 247.1 m/z。活性：B 實施例70 205 201000107
係步驟使用方法7藉由先自4-(4,4,5,5-四 曱基-1,3,2-二η号蝴炫〜,w 基）笨甲酸醯肼及甲氧基乙酸形成 口夸二唑及其後以方 製備。[Μ—Η]- = 23 3.1 m/z。活性：A 實施例71
G 吟二唾76係以2步驟使用方法罐由先自漠苯一 2 4' 減及丁酸轉形成n唾及其後以方法i而製備 [M-H] = 341 · 1 m/z。活性:a 10 實施例72
G ’二唑77係以2步驟藉由使用方法8藉由先自
15 m/z。活性：A 4_(4’4’5’5-四甲基—U’2—二Μ燒~2—基）苯甲酸及特戊酸 醯胺形H纽其後以方法5而製備]Μ—Η]=災」 實施例73 206 201000107
噚二唑78係以2步驟使用方法7藉由先自4-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二哼硼烷-2-基）苯甲酸醯肼及5-己烯酸形成噚 二唑及其後以方法5而製備。[M-H]- = 257.1 m/z。活性：A 實施例74
F 79 Φ 10
哼二唑79係以2步驟使用方法8藉由先自3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2—二噚硼烷-2-基）苯甲酸及苯甲 酸醯肼形成哼二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合 物沈澱後隔離。[Μ-ΗΓ = 283.1 m/z。活性：B 實施例75
參
噚二唑80係以2步驟使用方法8藉由先自4-(4,4,5,5-四 甲基-1，3,2-二哼硼烷-2-基）苯曱酸及糠酸醯肼形成哼二唑 及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔離。 [Μ—ΗΓ = 255.0 m/z。活性：A 實施例76 207 15 201000107
於-微波反應器管内，4_氣_2—(三复甲基）苯甲酸(3〇〇 毫克’ I·34毫莫耳)及笨甲酸醯肼（丨82毫克，丨.34毫莫耳)溶 於乾燥乙赌(6毫升）。添加以聚苯乙烯支撐之三苯基鱗(3〇 5當量，L80克’ 2.23毫莫耳/克之裝填)及三氣乙猜(27〇uL， 2_68毫莫；），且混合物被密封且於13〇义之微波反應器加 熱2小時。然後，反應被過渡，且樹脂以過量四氫吱喃及二 © 氯曱烷清洗。濾液濃縮於矽石凝膠且，且藉由管柱色譜分 析術使用25-50%乙酸乙酯/己烷之梯度純化提供3〇〇毫克之 10 所欲哼二唑，70%產率。 · 2-(4-氣-2-(三氟曱基）苯基)—5_苯基号二唑 (296毫克，〇_921毫莫耳)溶於微波反應器管内之6毫升無水 四氫呋喃。添加雙(頗哪醇基)二硼(278毫克，1.09毫莫耳）， 其後添加乙酸鉀(206毫克，2.10毫莫耳）、乙酸鈀(π)(ΐ2毫 15克，0·055毫莫耳）及1，3-雙(2,6-二-異丙基苯基)咪唑氣(46 ^ 毫克’ 0.11毫莫耳）。反應於微波反應器加熱至110 〇C持續 20分鐘。然後，於1毫升四氫呋喃内之乙酸鈀及咪唑催 化劑之淤漿被添加，且反應於相同條件下再次加熱。此被 重複第三次’其後，反應經由矽石凝膠栓使用1:1乙酸乙酯 20 /己烧(v/v)作為洗提液而過濾。然後，濾液濃縮於矽石凝膠 上’且藉由管柱色譜分析術使用25-50%乙酸乙酯/己烷之梯 度純化提供3〇〇毫克之所欲哼二唑，79%產率。 208 201000107
然後’形成之頗哪醇酯（2-苯基-5-(4-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二n号删院_2_基)_2—(三氟甲基）苯基)_ι，3,4-噚二 唑）使用方法5轉化成硼酸81，且於自反應混合物沈澱後隔 離。[Μ-ΗΓ = 333.1 m/z。活性：C 實施例77
❹ 4 (4,4,5,5-四甲基—1，3,2— 一 0号侧烧-2-基）苯并酿耕 (300毫克，1.15毫莫耳)及N-Boc-/5-苯胺(227毫克，1.2〇毫 莫耳)溶於10毫升無水二氣甲烷。添加HOBt(187毫克，丨37 10毫莫耳)及EDC(263毫克’ 1.37毫莫耳），其後添加三乙基胺 • (480 uL，3.43毫莫耳）。反應於室溫攪拌12小時，其後，轉 移至具過量二氯甲烷之分離漏斗，且以0.5M檸檬酸(2 X 75 毫升）及飽和NaHC〇3(2 X 75毫升）清洗。然後，有機層於 MgS〇4乾燥、過濾，及濃縮提供所欲之二醯基腺，呈白色 β 15發泡固體，93%產率（461毫克），其直接用於下步驟形成噚 二〇坐〇 二醯基腙(461毫克，1.06毫莫耳)溶於無水四氫吱喃。 添加柏吉斯(Burgess)試劑（355毫克’ 1.60毫莫耳），且反應 於一密封管内加熱至60 〇C持續20小時。其後，使反應冷 20卻’且轉移至具過量NaHC〇3(50毫升）及乙酸乙醋（5〇毫升) 之分離漏斗。有機層以飽和NaCl(50毫升）清洗，於MgS〇4 乾燥，且於真空下濃縮提供粗製油，其使用矽石凝膠色譜 分析術且以20—70%乙基/己烷之梯度純化提供187毫克之所 209 201000107 欲α号二唾，43%產率。
然後，形成之頗哪醇酯（第三丁基2-(5-(4-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二哼硼烷-2-基）苯基)-1，3,4-噚二唑-2-基）乙基 氨基曱酸酯）使用方法5轉化成硼酸82，且於自反應混合物 5 沈澱後隔離。[M-H]- = 332.1 m/z。活性：B 實施例78 HO \ B H〇/
NHBoc 83
氨基甲酸酯83係使用與實施例77類似但使用N-Boc甘 胺酸替代N-Boc-/5-苯胺而製備。[M-H]_ = 318.1 m/z。活 10 性：B 實施例79
84
氨基甲酸酯82(20毫克，0.060毫莫耳）溶於5毫升之二 氯曱烷。添加過量之三氟乙酸(5毫升），且反應於室溫攪拌 15 10分鐘。然後，反應以甲苯(40毫升)稀釋，且於真空下共沸
以移除過量之酸。此被重複2次，且形成之固體於真空下乾 燥隔夜而提供量化產量（14毫克）之所欲胺84。[Μ-ΗΓ = 232.1 m/z。活性：D 實施例80 210 201000107
胺84(17毫克，0.050毫莫耳）懸浮於5毫升之二氣甲 烷。添加乙酸酐(49"L，0.49毫莫耳），其後添加NaHC03(29 宅克’ 0.25毫莫耳），且於室溫搜拌1〇分鐘。然後，添加另 5外49 uL之乙酸軒及29毫克之NaHC〇3，且反應另外授掉^、
時，此時，反應藉由LC/MS測定係完全。添加甲醇（丨毫升）， 且此〇物於至溫攪拌2〇分鐘。然後，反應混合物被過濾及 濃縮而提供6毫克之醯胺幻，產率。[M—h]_ = π*」 m/z。活性：C G 實施例81 H07 86 15 第二丁基 2-(5—(4—(4,4,5,5—四甲基一印―二刊烧—2一 基）苯基)_1，3,4—基）乙基氨基甲酸醋（187毫克， 議毫莫耳)溶於1G毫升之於二城内之細a且於室溫 麟2小時。錢，溶胁真訂移除提供f化產量之所欲 游離胺，呈HC鹽。一部份之斗、妒此 伪之此游離胺(63毫克，0.18毫莫耳） 溶於3毫升之無水THF。添加甲其备 T基軋甲酸酯（18/zL，0.23毫 莫耳），其後添加二異丙基乙基 丞妝（83/zL，0.47毫莫耳），且 反應於室溫攪拌2小時，此時， 亏不再有起始材料可藉由 LC/MS見到。添加水(30毫升）， u 且，昆合物以0.5 Μ檸檬酸酸 211 20 201000107 化至pH <4。留下之固體經由真空過濾收集，且以過量之水 清洗提供所欲之頗哪醇酯，12%產率（8.0毫克）。
然後，形成之頗哪醇酯（甲基2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）笨基)-1,3,4-哼二唑-2-基）乙基氨 5 基曱酸酯）使用方法5轉化成醯胺86，且於自反應混合物沈 澱後隔離。[Μ-ΗΓ = 290.1 m/z。活性：B 實施例82
HO \
B H0/ 87
苯并噻唑87係以二步驟使用方法3及其後以方法5自 10 相對應之芳基溴化物製備，且使用閃式矽石凝膠色譜分析 術純化。[Μ-ΗΓ = 254.1 m/z。活性：D 實施例83
苯并噻唑88係以二步驟使用方法3及其後以方法5自 15 相對應之芳基溴化物製備，且使用閃式矽石凝膠色譜分析 術純化。[Μ-ΗΓ = 192.0 m/z。活性：C 實施例84
Me
89 HO、
B ho" 噻唑89係以二步驟使用方法3及其後以方法5自相對 20 應之芳基溴化物製備，且使用閃式矽石凝膠色譜分析術純 212 201000107
化。[Μ—ΗΓ = 218.1 m/z。活性 D 實施例85
噚唑90係以二步驟使用方法3及其後以方法5自相對 應之芳基溴化物製備，且使用閃式矽石凝膠色譜分析術純 化。[M—H]_ = 188.1 m/z。活性：B 實施例86
〇 ο.
92 10 。比唑92係以5步驟自3-(4-溴苯基)-1-苯基。比唑-4-丙 酸（1.00克，2,69毫莫耳）製備，其係以於1:1甲苯/甲醇 (0.05M)中使用三甲基矽烷基-二唑甲烷(4.0當量，於己烷中) 使游離酸甲基化而起如，其後，反應被濃縮且於真空下乾 燥。然後，粗製產物再次溶於THF(0.15M)，且於於N2之冰 15 浴冷卻至0 °C。DIBAL(3.5當量，1.0M，於曱苯内）以滴液 方式添加，且反應加溫至室溫，且攪拌2小時。然後，反應 213 201000107 以甲醇(20毫升）驟冷，其後，添加羅切里(R0Cheiie)鹽之飽 和溶液（100毫升）。1小時後，反應轉移至具過量乙酸乙酯及 水之分離漏斗，其後，水層以乙酸乙酯（2 X 75毫升）清洗。 有機層被混合且以鹽水(2x75毫升)清洗，於MgS04乾燥， 5且濃縮提供量化產量之呈粗製油之所欲產物。 然後’粗製醇(340毫克，0.95毫莫耳)再次溶於無水N，N_ 二曱基甲醯胺(0.20 Μ)，且於冰浴冷卻至〇 〇c。氫化鈉（3 〇 當量）以一部份一部份地添加，且攪拌丨〇分鐘，其後，添加 碘曱烷(2·0當量）’且反應於室溫攪拌2小時。然後，反應以 10飽和NH4C1驟冷，且轉移至具過量乙酸乙酯及水之分離漏 斗，其後，水層以乙酸乙酯（2 X 75毫升）清洗。有機層被混 合，且以鹽水(2 X 75毫升）清洗，於MgS〇4乾燥，且濃縮提 供量化產量之呈粗製油之所欲趟。 然後，形成之甲基醚使用方法3及其後以方法5轉化成 15所欲之吡唑92，且使用閃式矽石凝膠色譜分析術純化。 [M-H]' = 335.1
m/z。活性D 實施例87 H0 H0
A部份 95 201000107
Br OH
Ph 於〇 °C ’路93(15)(1.8毫莫耳，1.0當量）溶於1:1之四氫 °夫喃/甲醇（14毫升），且以硼氫化鈉（136毫克，3.6毫莫耳， 2.〇當量）處理。攪拌2小時後，混合物以水(1〇〇毫升)稀釋， 且以乙酸乙酯（1〇〇毫升）萃取。有機層以鹽水清洗，於硫酸 鈉乾燥，且於真空濃縮。形成之油藉由閃式矽石凝膠色譜 分析術(5今30%乙酸乙酯/己烷）純化產生無色之油（5〇〇毫 克）。 B部份
10
〇'Me Ph 苯曱酵94(185毫克，0.6毫莫耳，i.o當量)及碘曱烷(i28 毫克，0.9毫莫耳，1.5當量）溶於二甲基甲醯胺(3毫升），且 於〇°C，以氫化鈉(36毫克，0.9毫莫耳，L5當量之於礦物、由 内之60%分散液)處理。混合物攪拌2小時，然後，益丄 〜積由添加 15 飽和水性氯化錄（1毫升)驟冷。混合物於水（1〇〇毫升）門八離 及以乙酸乙酯（100毫升）萃取。有機層以鹽水清洗， 於硫酸 鈉乾燥’且於真空濃縮。藉由閃式矽石凝膠色譜分析嗬 (145%乙酸乙酯/己烷）純化產生無色之油（143毫 ^ 兄）。形成 215 201000107
之芳基溴化物藉由方法1轉化成硼酸95。[M-H]— = 285.1 m/z。活性：B 實施例88
5 苯甲醇96係藉由對於94所述般還原苯曱醛-硼酸而製
備，且藉由閃式矽石凝膠色譜分析術（1+5%曱醇/二氣 曱烷）純化。[M-H]_ = 257.1 m/z。活性：D 實施例89
Ph Ο Ph
97 10 苯曱醚97係依據對於95所述之程序製造。[Μ-ΗΓ =
361.2 m/z。活性：D 實施例90
°^^Ph 〇v^^Ph 93 98 216 201000107 溴苯曱醛93(15)(500毫克，1.6毫莫耳，ίο當量）及乙 二醇(712毫克，11.5毫莫耳，7.0當量)與甲笨磺酸(9毫克，3 莫耳％)溶於甲苯(35毫升）且迴流加熱24小時，且以迪恩史 塔克裝置共沸移除水。冷卻後，混合物於5%含水碳酸氫鈉 5 (100毫升)分離，然後，有機層以水（100毫升)然後，以鹽水 (50毫升）清，於硫酸鈉乾燥’且於真空濃縮。形成之澄清油 藉由閃式矽石凝膠色譜分析術（1 + 5%乙酸乙酯/己烧)純化 產生無色油（534毫克）。
然後，此純縮搭藉由方法1轉化成棚酸98。重要的是於 10 以2N含水HC1驟冷後攪拌混合物1小時以確保縮醛完全水 解。[M-Η]- = 269.1 m/z。活性：A
實施例91
99
苯曱搭_棚酸98(500毫克’ 1.85¾莫耳，1當量）及頗哪 醇(263毫克，2.2毫莫耳’ I.2當量)於苯(12毫升）内迴流加熱 5小時，且使用迪恩史塔克裝置共沸移除水。溶液被濃縮且 217 201000107 藉由閃式矽石凝膠色譜分析術（1 + 10%乙酸乙酯/己烷）純 化產生頗哪醇酯(436毫克）。
產物酯及甲基（三苯基磷烷叉基）乙酸酯（540毫克，1.6 毫莫耳’ 1.3當量)於乾燥甲苯内於90 °C加熱18小時。混 5 合物被冷卻且於水（150毫升)及乙酸乙酯（150毫升）間分 離，且有機層以鹽水清洗，且於硫酸鈉乾燥。真空濃縮而 得之油藉由閃式矽石凝膠色譜分析術（丨3 〇 %乙酸乙酯/ 己烧)純化產生澄清之油（70%產率）。頗哪醇酯藉由方法5 裂解產生硼酸100。[M-H]- = 325.1 m/z。活性：A 0 實施例92
噻吩基~不飽和酯硼酸101係藉由與用於化合物1〇〇者 相似之條件製備。[M-H]— = 211.0 m/z。活性：c 實施例93
15 102 218 201000107
102 ❹
溴苯甲醛93(15)(420毫克，1.4毫莫耳，1.0當量)及甲基 (三苯基磷烷叉基）乙酸酯（690毫克，2.1毫莫耳，1.5當量） 於乾燥甲笨内於90oC加熱18小時。混合物被冷卻且於水 (150毫升)及乙酸乙酯（150毫升）間分離，且有機層以鹽水清 洗’且於硫酸鈉乾燥。真空濃縮而得之油藉由閃式矽石凝 膠色譜分析術（1 + 10%乙酸乙酯/己烷)純化產生澄清之油 (55%產率）。
於乾燥甲醇（1〇毫升）内之不飽和酯（276毫克，0.764， 1.0當量)於氮氛圍下與鎂碎屑（279毫克，11.5毫莫耳，15當 量）於23。(：攪拌6小時。混合物被過濾，以乙酸乙酯（100毫 升）稀釋，然後，以1N含水HC1(100毫升）及鹽水（100毫升) 清洗。自真空濃縮而得之殘質藉由閃式矽石凝膠色譜分析 術（1 + 10%乙酸乙酯/己烷)純化產生飽和酯（70%產率）。形 成之芳基溴化物藉由方法3轉化成硼酸頗哪醇酯102，且形 成之頗哪醇酯藉由方法5裂解。[M-H]—= 327.1 m/z。活性：B 實施例94
219 201000107
1) LiOH HO OH
化合物100之頗哪醇酯(442毫克，u毫莫耳，L0當量） 溶於3:1四氫呋喃/水(8毫升）且與氫氧化鉀(78毫克，3.25毫 莫耳’ 3.0當量）於50°C攪拌3小時。混合物以乙酸乙酯（50 5毫升）稀釋，以1N含水HC1(50毫升），然後以鹽水(25毫升） 清洗，且於真空濃縮。藉由閃式矽石凝膠色譜分析術 (ι+2〇%乙酸乙醋/己院)純化產生產物(6〇%產率），其直接 用於下步驟。
羧酸(133毫克，0.34毫莫耳，1.〇當量）溶於乾燥二氣曱 10 烷(5毫升)且以EDC-HC1(78毫克，〇·41毫莫耳’ L2當量）、 H〇Bt(55毫克，0.41 毫莫耳，1.2當量）、iPr2EtN(13〇毫克， 1.02毫莫耳，3.0當量）、一甲基胺(0.4毫升之於四氫吱味内 之2 Μ溶液，0.56毫莫耳，2.2當量），及DMAP(2毫克，0.02 毫莫耳’ 0.05當量）處理。混合物於23°c擾拌16小時，然後， 15於5%含水碳酸氫鈉及乙酸乙酯（每一者係1〇〇毫升）間分 離。有機層以鹽水(50毫升)清洗，且於真空濃縮。藉由閃式 矽石凝膠色譜分析術（1今1〇〇/。曱醇/二氣甲烷）純化產生所 欲醯胺（84%產率），其藉由方法5裂解產生芳基硼酸1〇3。 [M-H]— = 338.2 m/z。活性：B 實施例95 220 201000107
104
Ph
❹ 笨曱醛硼酸98(240毫克，0.89毫莫耳，1.0當量）係於輕 基胺氫氣酸鹽（195毫克，2.80毫莫耳，3.0當量)及乙酸納(23〇 毫克’ 2.8〇毫莫耳’ 3.〇當量）懸浮於水(1〇毫升）内。混合物
於6〇°c加熱μ小時，然後，冷卻至室溫。添加1NHCi達pH 1產生（104)白色沈澱物，其被收集，且以水清洗(64%產率）。 [M-Η] = 266.1 m/z。活性：B
10 實施例96
4~(苯甲基氧)-2-甲酿基苯基删酸(72毫克，0.28毫莫耳) 懸浮於水（10毫升），其後添加羥基胺氫氣酸鹽(62毫克，〇 89 毫莫耳）。藉由In NaOH使pH調整至4，且反應加熱至6〇 〇c 持續16小時，其後，LC/MS分析顯顯示所欲產物。另外之 15 水被添加（50毫升），且pH以6N HC1調整至<2。形成之固體 使用真空過渡隔離’以過量之水清洗’且於真空下乾燥提 供55毫克之苯并氮雜烴基硼105，77%產率。= 252.1 221 201000107
m/z。活性：B 實施例97
4-(苯甲基氧)-2-甲醯基苯基硼酸(100毫克，0.391毫莫 5耳）溶於20毫升之水/乙醇（1:1 v/v) ’其後，添加N-笨曱基經 基胺氫氧化鹽(62毫克，0.391毫莫耳）。反應以IN NaOH鹼 化至pH = 7，且於室溫攪拌6小時，其後，藉由LC/MS分析 係不再有起始材料留下。乙醇於乂流下移除’且添加1〇〇 毫升之IN HC1。沈澱之白色固體係使用真空過濾收集，以 10過量之水清洗，且於真空下乾燥提供55毫克之硝酮106，
39%產率。[M-H]— = 360.2 m/z。活性：C 實施例98
2-甲醯基—4—苯乙氧基苯基硼酸(111毫克，〇 411毫莫耳) 15及2—羥基乙基肼(33毫升，〇·43毫莫耳）溶於1〇毫升之乙醇， 且加熱至50 C持續12小時。使反應冷卻，且溶劑於流下 移除至僅留下2毫升之乙醇。然後，添加1NHC1(5〇毫升）至 固體粉碎出，其使用真空過濾隔離，且以過量之水清洗。 222 201000107
形成之固體於真空下乾燥隔夜提供ίο毫克之苯并二氮雜烴 基硼 107，8%產率。= 309.1 m/z。活性：D 實施例99
108 5 苯并二氮雜烴基硼108係使用與實施例98類似之程序
但使用N-甲基肼替代2-羥基乙基肼而製備。[M-H]— = 279.1 m/z。活性：D 實施例100
10 苯并二氮雜烴基硼109係以與實施例98類似之程序但 使用N-苯甲基肼替代2-羥基乙基肼而製備。[Μ-ΗΓ = 341.2 ^ m/z。活性：Β 實施例101 ΗΟ、„/ΟΗ
〇. ]110 15 4-(苯甲基氧)-2-甲醯基苯基硼酸(78毫克，0.31毫莫耳) 溶於5毫升之二氯甲烷。添加N-甲基-N-苯曱基胺(41#L， 223 201000107 0.32毫莫耳）’且混合物於室溫攪拌2〇分鐘。然後，添加二 乙酸基硼氫化納(68毫克，〇.32毫莫耳），且反應於室 3〇分鐘，其後，藉由LC/MS未見到起始材料。溶劑於^流 下蒸發。形成之固體懸浮於在水内之2%乙酸溶液⑼毫 5升）。形成之固體使用真空過濾隔離，以過量之水清洗，且 於真空下乾燥提供93毫克之胺11〇，85%產率。[m_h]—= 360.2 m/z。活性：c 實施例102
ΗΟ、„/ΟΗ
胺ill係使用與實施例101類似之程序但使用苯甲基胺 替代N-曱基-N-苯曱基胺而製備。= 364.2 m/z。活 性：C.
實施例103 HCV0H 〇
112 (E)-3-(2-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二嘮硼烷_2_ 基）苯基) 丙烯酸(80毫克，0.29毫莫耳）溶於10毫升之無水二氣曱烷， 且添加笨甲基胺(33//L，0.31毫莫耳）。然後，添加HOBt(47 毫克，〇,35毫莫耳)及EDC(67毫克，0.35毫莫耳），其後添加 224 201000107 三乙基胺（59 uL，58毫莫耳）。反應於室溫攪拌12小時，其 後，轉移至具過量二氣甲烷之分離漏斗，且以0.5 Μ檸檬酸 (2 X 75毫升)及飽和NaHC03(2 X 75毫升）清洗。然後，有機 層於MgS〇4乾燥，過遽，及濃縮提供所欲之酮醢胺，呈白 5 色固體，94%產率（100毫克），其直接用於下步驟。
然後，形成之頗哪醇酯（(E)-N-苯甲基-3-(2-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噚硼烷-2-基）苯基）丙烯基醯胺)使用方法5 轉化至醯胺112，且於自反應混合物沈澱後隔離。[Μ-ΗΓ = 280.1 m/z。活性：C 10 實施例104 NHBoc
醯胺113係使用與實施例103類似之程序但使用 N-Boc-m-苯二胺替代苯甲基胺而製備。[M-Η]— = 381·2 m/z.活性：D 15 實施例105 HCV〇H 〇
醯胺114係使用與實施例10 3類似之程序但使用N-甲 基-N-苯曱基胺替代苯甲基胺而製備。[M-Η]— = 294.1 m/z。活性：C 225 201000107
實施例l〇6 HO、r〇H
4-(苯甲基氧)-2-甲醯基苯基硼酸(100毫克，〇39毫莫 耳)及Ο-苯曱基羥基胺氫氯酸鹽(62毫克，〇.39毫莫耳)溶於5 毫升乙醇。反應於室溫攪拌14小時。然後，反應添加至1N HC1(75毫升）’且固體粉碎出，藉由真空過濾收集，且以過
量水清洗’而於真空下乾燥隔夜後提供92毫克之笨甲基氧 亞胺 115。[M-H]— = 360.1 m/z。活性：B 實施例107
10 116
2-甲醯基苯基硼酸（15〇毫克，1.〇毫莫耳）及3—笨基丙 酸醯肼（164毫克，1.〇毫莫耳）溶於5毫升之乙醇。反應加 熱至50°C持續14小時，其後，藉由LC/MS分析具有許多 起始材料。反應被冷卻，其後，1〇〇毫升之1Nhci添加至 15此反應，且粉碎出之固體藉由真空過濾收集，且以過量之 水清洗。固體於真空下乾燥提供2〇〇毫克之醯基腙116，呈 白色固體’ 68%產率。[μ_ΗΓ = 295·1 m/z。活性：D 實施例108 226 201000107
醯基腙117係使用與實施例107類似之程序但使用 N-Boc甘氨酸醢肼替代3-苯基丙酸醯肼且使用2-曱醯 基-4-苯甲基氧苯基硼酸替代2-甲醯基苯基硼酸而製備。
5 [M-Η]- = 426.1 m/z。活性：B 實施例109
I 118
醯基腙117(58毫克，0.14毫莫耳）懸浮於以HC1飽和之10 毫升乙酸乙酯。反應攪拌30分鐘。然後，溶劑於1.5小時期 10 間於N 2流下移除。形成之油以第三丁基曱基醚研製至固體 形成，其被過濾且以過量之第三丁基甲基醚清洗提供35毫 克之醯基腙118，呈氫氯酸鹽，70%產率。[Μ-ΗΓ = 326.1 m/z。活性：D 實施例110 227 201000107
醢基腙119係使用與實施例10 7類似之程序但使用馬來 醯亞胺基丙酸醯肼替代3-苯基丙酸醯肼且使用2-甲醯 基-4-苯乙氧基苯基硼酸替代2-甲醯基苯基硼酸而製備。
5 [M-Η]- = 434.1 m/z。活性：A 實施例111
HO、„/OH
醯基腙120係使用與實施例107類似之程序但使用乙酸 醯肼替代3-苯基丙酸醯肼且使用2-甲醯基-4-苯甲基氧苯 10 基硼酸替代2-甲醢基苯基硼酸而製備。[Μ-ΗΓ = 325.1 m/z。活性：A 實施例112
HO、/OH
B Η
,Ν 121 醯基腙121係使用與實施例107類似之程序但使用苯 228 201000107
基乙酸醯肼替代3-苯基丙酸醯肼而製備。[Μ-ΗΓ = 281.1 m/z。活性：D 實施例113
HO、d/OH B
5 醯基腙122係使用與實施例107類似之程序但使用吲
哚-3-乙酸醯肼替代3-苯基丙酸醯肼而製備。[Μ-ΗΓ = 320.1 m/z。活性：D 實施例114
HO、d/OH B
nNr
Me 123 10 醯基腙12 3係使用與實施例10 7類似之程序但使用（2 -
甲基-噻唑-4-基）乙酸醯肼替代3-苯基丙酸醯肼而製備。 [M-Η]- = 302.1 m/z。活性：D 實施例115
15 醢基腙12 4係使用與實施例10 7類似之程序但使用苯基 229 201000107
乙酸醯肼替代3-苯基丙酸醯肼及使用2一甲醯基一1苯甲基 氧苯基硼酸替代2-甲醯基苯基硼酸而製備。' m/z。活性：B 實施例116
醯基腙12 5係使用與實施例1 〇 7類似之程序但使用2一皮 考林醯肼替代3-苯基丙酸醯肼且使用2-曱醯基一1一苯甲基 氧苯基硼酸替代2-甲醯基苯基硼酸而製備。[M_H] 374'1
m/z。活性：B !〇 實施例117
126
230 1 ~乙炔基苯硼酸(42毫克，0.289毫莫耳，I.0當量）、苯 甲基疊氮化物(38.5毫克，0.289毫莫耳，1.0當量）、硫酸銅 15 (0·2毫克，0.003毫莫耳，1莫耳％)，及抗壞血酸鈉(5毫克， 2 0.03毫莫耳’ 〇」當量）之混合物於2:1第三丁醇/水(3毫升）内 於23°C授拌14小時。混合物於乙酸乙酯（25毫升）及水(25毫 升）間分離’且有機層以鹽水(20毫升）清洗，且於硫酸鈉乾 201000107
燥。濃縮時之殘質藉由閃式矽石凝膠色譜分析術（1+30% 甲醇/二氯甲烷)純化產生白色固體(70%產率）。[2M-H20]- = 539.1 m/z.活性：A 實施例118
化合物12 7係藉由對於實施例117所述之方法製備。 [Μ—ΗΓ = 346.1.1 m/z。活性：C 實施例119 0〆
128 Η〇
B
HO 10 化合物128係藉由用於實施例117所述之方法製備。
[M-H]_ = 308_1 m/z。活性：B
實施例120
化合物129係藉由對於實施例117所述之方法製備。 15 [M-Η]- = 292.1 m/z。活性：A 實施例121 231 201000107
130
4-乙炔基苯硼酸(180毫克，1·23毫莫耳，145當量 苯基疊氮化物（100毫克，0.84毫莫耳，〗·〇當量）、銅粉末(〇 5 5毫克，〇.003毫莫耳，1莫耳。/(>)，及抗壞血酸鈉（16毫克，〇.08 毫莫耳’ 0.1當量）之混合物於1:1第三丁醇/水(6毫升）内於 23°C攪拌14小時。混合物於乙酸乙酯（25毫升)及水(25毫升) 間分離，且有機層以鹽水(20毫升）清洗，且於硫酸鈉乾燥。 濃縮時之殘質藉由閃式石夕石凝膠色譜·分析術（1 + 10%甲醇 10 /二氣甲烧)純化產生130 ’呈白色固體(30%產率）。[M-Η]—=
264.1 m/z。活性：B
實施例122 OH I
131
1) NaN3 2) … --» 3) Nal04
?H
131 6毫升之4-溴甲基苯基硼酸頗哪醇酯（150毫克，0.5毫莫 耳，1.0當量）之DMF溶液與疊氮化鈉（164毫克，2.5毫莫耳， 232 15 201000107 5當量）於60°C加熱24小時。混合物以水(50毫升)稀釋，且以 乙酸乙酯（50毫升）萃取。有機層以水(5〇毫升），然後以鹽水 (30毫升)清洗，然後，於硫酸鈉乾燥。
然後’濃縮時產生之澄清油與於2:1第三丁醇/水(6毫 5升）内之苯基乙炔(62毫克，〇·6毫莫耳，1.0當量）、硫酸銅（1 毫克，1莫耳°/〇)，及抗壞血酸鈉（12毫克，0.06毫莫耳，0.1 當量於23°C擾拌16小時。混合物以水(50毫升)稀釋，且以乙 酸乙酯（50毫升）萃取。有機層以水(5〇毫升），然後以鹽水(3〇 毫升）清洗，然後，於硫酸鈉乾燥。自真空中濃縮而得之殘 10 質藉由閃式石夕石凝膠色譜分析術(5460%乙酸乙g旨/己炫) 純化產生頗哪醇酯’呈澄清油。此形成之頗哪醇醋藉由方 法5裂解。= 278.1 m/z。活性：B 實施例
15 A部份 23
N
132 裝設橡膠隔膜之以火焰乾燥之燒瓶被注以4-溴-3-氣 碘苯（1.0克，3.3毫莫耳，1.0當量）、碘化銅⑴⑻毫克，〇 33 毫莫耳，0.1當量），及雙（三苯基膦）鈀(II)二氣化物（117毫 克，0.17毫莫耳，〇.〇5當量）。於氬氛圍下，固體懸浮於乾 233 20 201000107 燥丁1^(8毫升），且添加三乙基胺（115毫升，8.3毫莫耳，2.5 當量)及三曱基矽烷基乙炔(490毫克，5毫莫耳，1.5當量）。 混合物於23°C攪拌4小時，從橙色變成黑色，然後，於乙酸 乙酯（50毫升)及水(50毫升）間分離。有機層以鹽水(25毫升) 5清洗，且於硫酸鈉乾燥。自真空濃縮而得之殘質回復於甲 醇（15毫升）内，且與碳酸鉀（1.4克，1〇毫莫耳，3.0當量)攪 拌1小時。混合物於乙酸乙酯（5〇毫升）及水（50毫升）間分 離’且有機層以鹽水(25毫升）清洗，然後，於硫酸鈉乾燥且 於真空濃縮。藉由閃式矽石凝膠色譜分析術（己烷)純化產生 10 乙炔132，呈淡黃色固體(60%產率）。 B部份
於2:1第三丁醇/水（6毫升）内之4一溴一3_氟苯基乙炔 (132)(400毫克’ 2.0毫莫耳’ 1 〇當量）、銅粉末（126毫克， 15 2.0毫莫耳，1.0當量）、硫酸鋼(6毫克，〇丨毫莫耳，〇.〇5當 量），及抗壞血酸鈉(40毫克’ 〇 2亳莫耳，〇丨當量)於23。(：攪 拌16小時。混合物以水(50¾升）稀釋且以乙酸乙酯（5〇毫 升）萃取。有機層以水(50毫升），然後以鹽水(3〇毫升）清洗， 然後，於硫酸鈉乾燥。自真空濃縮而得之殘質藉由閃式矽 20石凝膠色譜分析術（5 + 60%乙酸乙醋/己烷）純化產生三唑 133，呈白色固體(35毫克）。 201000107
芳基溴化物133藉由方法1轉化成芳基硼酸134。[Μ-Η]_ 282.1 m/z。活性：Β 實施例124
HO 137 Ο A部份 n3 F 132 t-Bu
136 ❿ 4-溴-3-氟苯基乙炔(900毫克，4.5毫莫耳，1.0當量)及 苯曱基疊氮化物(600毫克，4.5毫莫耳，1.0當量）懸浮於水(15 10 毫升），且於120°C之密封管加熱24小時。混合物被冷卻且 以乙酸乙酯（50毫升）萃取，且有機層以鹽水清洗且於硫酸鈉 乾燥。1,5-三唑135(10%產率）自40%乙酸乙酯/己烷沈澱， 且1，4-三唑136(25%產率）於藉由閃式矽石凝膠色譜分析術 (5 + 60%乙酸乙酯/己烷）純化母液後隔離。
15 部份B
1，4異構物136藉由方法4及方法5轉化成硼酸137。 [M-Η]- = 296.1 m/z。活性：B 實施例125 235 201000107
1，5-三嗤-芳基溴化物135藉由方法丨轉化成芳基硼酸 138。[M—H] = 296.1 m/z。活性：C 實施例126
A部份
4-溴-3-氟苯胺（1.〇克，5.26毫莫耳，10當量）溶於25 毫升CH3-CN，且冷卻至〇。〇藉由攪拌，tert_Bu〇N〇(1 〇4 10毫升，7·9毫莫耳’ 1.5當量）於5分鐘期間以一部份一部份地 添加，其後以滴液方式添加三甲基矽烷基疊氮化物（〇67 克，5.8毫莫耳，1.2當量）。形成之淡黃色溶液於23<3C攪拌 1.5小時。然後’混合物以水（50毫升）稀釋，且以乙酸乙酉旨 (50毫升）萃取。有機層以水(50毫升）’然後以鹽水(3〇毫升） 15清洗，然後，於硫酸鈉乾燥。於真空濃縮產生黃色油，其 於未純化下被使用。 粗製之疊氮化物(490毫克，2.25毫莫耳，1.〇當量）及苯 基乙炔(231毫克’ 2.25毫莫耳，1.〇當量）懸浮於水（15毫升） 236 201000107 中，且120°C之密封管内加熱24小時。混合物被冷卻且以乙 酸乙酯（50毫升）萃取，且有機層以鹽水清洗，且於硫酸鈉乾 燥。1,5-三唑140(25%產率）自40%乙酸乙酯/己烷沈澱，且 1,4-三唑139(45%產率）於藉由閃式矽石凝膠色譜分析術 5 (5460%乙酸乙S旨/己烧）純化母液而隔離。 B部份
1,4-區域異構物141使用方法4轉化成芳基硼酸。 [M-Η]- = 282.1 m/z。活性：B ❹ 實施例127
1,5-三唑-芳基溴化物142藉由方法1轉化成芳基硼 酸。[Μ-ΗΓ = 282.1 m/z。活性：C
實施例128
15 1,4-三唑143依據實施例126所述之程序製備。[Μ-ΗΓ
=264.1 m/z。活性：A 實施例129 237 201000107
1，5-三唑144係依據實施例127所述之程序製備 [M-Η]- = 264.1 m/z。活性：B 實施例130
A部份
燒瓶被注以於MeOH-THF(3:l，. 20毫升）内之4-溴-3- 氟苯甲基醛(1.5克，7.5毫莫耳，1.〇當^ 10
J，羥基胺(0.67克， 1-3當量，於2毫升之水内）之水溶液以一
物式添加。Ph以6N
KOH調整至9，且於室溫解2小時。酸藉由似分析消失 後，添加祕棚氫化納(〇.93克，2當量），且溶液使用濃HC1 酸化至pH 2-3。溶液攪拌隔夜。溶液&2N K〇H鹼化至pH 為11，以DCM(3x 50毫升）萃取，乾燥，於真空濃縮提供灰 白色固體之羥基胺145(1.4克）。 238 15 201000107 B部份
於5毫升1,2-二氯乙烷内之145(500毫克，1.0當量.）、 146(820毫克，3當量）、147(400毫克，1.5當量）及1克4A分 5 子篩之混合物被加熱迴流14小時。TLC分析顯示不再留有 起始材料。混合物冷卻至室溫，且過濾移除篩且以乙酸乙 酯清洗固體。有機混合物以鹽水清洗，乾燥，及濃縮。於 矽石凝膠上純化（於己烷内之0-30%乙酸乙酯）產生異噚唑 烷，呈黃色油（470毫克）。轉化成硼酸148係藉由方法3及5 10 達成。[M-H]- = 372.1 m/z。活性：B 實施例131
(8-溴-1-萘基）甲醇149(210毫克，1·0當量）、酚150(130 15 毫克，1.3當量）、三笨基膦(465毫克，2.0當量）、三乙基胺 239 201000107
(0.25毫升，2.0當量）溶於2毫升之THF，且於氮氣下冷卻至 〇°C。二異丙基氮雜二羧酸(0.34毫升，2.0當量）以滴液方式 添加，且混合物加溫至室溫，且攪拌隔夜。混合物被濃縮 且使用閃式矽石凝膠色譜分析術（12克，於己烷内之0-10% 5 EtOAc)純化提供偶合產物100毫克。轉化成硼酸151係藉由 方法 1 達成。[Μ-ΗΓ = 295.1 m/z。活性：D 實施例132
10 化合物152係自152及153經由方法12合成。[Μ-ΗΓ =
266.1 m/z。活性：A 實施例133
240 201000107
HO. ^OH B
155
化合物156係自152及155經由方法12合成
264.1 m/z。活性：A 實施例134 [M-Η]-=
ΗΟ、β,ΟΗ
化合物159係自157及158經由方法12合成
266.1 m/z。活性：A
[M-Η]-= 實施例135
241 10 201000107
化合物160係自苯基乙炔及157經由方法12合成。 [M-H]— = 264.1 m/z。活性：A 實施例136
化合物161係自1-庚烯及157經由方法12合成。[M-H] =260.2 m/z。活性：A
242 201000107
化合物162係自2-曱基-1-庚烯及157經由方法12合 成。[Μ-ΗΓ = 274.2 m/z。活性：A
實施例138
化合物163係自/3-丙基苯乙稀及157經由方法12合 成。[M-Η]- = 308.2 m/z。活性：C 實施例139 243 201000107
ΗΟ、β,ΟΗ
化合物164係自2-戊基-1-己烯及157經由方法12合 成。[M-Η]- = 330.2 m/z。活性：C 5 實施例140
化合物165係自3-乙烯基吡啶及157經由方法12合成。 [Μ—ΗΓ = 267.1 m/z。活性：B 10 實施例141 244 201000107
化合物166係自3-吡啶基乙炔及157經由方法12合成。 [M—H]_ = 265.1 m/z。活性：A 實施例142
化合物167係自2-溴苯甲醛及1-戊烯經由方法12,及其 後藉由方法5及3而合成。[Μ-ΗΓ = 232.1 m/z。活性：B 10 實施例143 245 201000107
化合物168係自2-溴苯曱醛及1-戊炔經由方法12,及其 後以方法5及3而合成。[Μ-ΗΓ = 230.1 m/z。活性：D 5 實施例144
於甲苯(30毫升）内之1,3-二羥基丙烷17 (340毫克，2毫 莫耳，1.0當量）、4-溴-3-氟苯曱醛169(450毫克，2毫莫耳， 10 1.0當量）及對-甲苯磺酸(0.1克，0.25當量）之混合物以用於 移除水而附接之迪恩史塔克捕集器迴流24小時。混合物以 EtOAc稀釋，且以飽和碳酸氫鈉及鹽水清洗，乾燥，及濃縮。 粗製混合物於矽石凝膠管柱上純化（於己烷内之5-20% 246 201000107
EtOAc)產生主要異構物171(210毫克）及微量異構物172(70 毫克）。化合物173係自171依據方法1合成。[Μ-ΗΓ = 301.1 m/z。活性：A 實施例145
OH F
化合物174係自172依據方法1合成。[M-H]— = 301.1 m/z 〇活性：A 實施例146
0H I
Φ 10 化合物175係自4-溴苯甲醛藉由對於實施例145所述之
方法合成。[Μ—ΗΓ = 283.1 m/z。活性：A 實施例147
OH I
A步驟 247 201000107
對於甲苯(6毫升）内之二醇176(540毫克，3.9毫莫耳， 1.0當量）、4-溴苯甲醛(795毫克，4·3毫莫耳，1.1當量），及 對-甲苯磺酸（1克，5.3毫莫耳，1.3當量）之混合物添加粉碎 5 之分子篩1.2克。混合物於室溫攪拌3.5小時，然後，添加10 毫升之飽和NaHC03。混合物經由塞里塑料過濾，以EtOAc 清洗。混合之有機層以水、鹽水清洗，乾燥，及濃縮。粗 製物於矽石凝膠管柱上純化（己烷至於己烷内之5-20% EtOAc)產生反式產物177 590毫克，及順式產物178 540毫 10 克。
步驟B
化合物179係自177藉由方法1合成。[Μ-ΗΓ = 269.1 m/z。活性：A 實施例148
化合物180係自178藉由方法1合成。[M-H]_ = 269.1 m/z。活性：A 實施例149 248 201000107
?H
硼酸181係藉由對於實施例147所述之方法製備。 [Μ—H]_ = 269.1 m/z。活性：A 實施例150
硼酸182係藉由對於實施例148所述之方法製備。 [M-H]_ = 269.1 m/z。活性：A 實施例151
ho、b/〇h
249 10 201000107 對於3毫升THF内之丙基三苯基鱗溴化物（14〇毫克，iΛ 當量）之懸浮液，於氮氣下於(TC時以滴液方式添加〇16毫升 之於己院内之2.5 Μ之BuLi溶液。15分鐘後，紅色溶液於_78 °C冷卻，且以於1毫升内之笨甲醛93(1〇〇毫克，丨當量）處理。 5於另外15分鐘後，溶液緩慢加溫至室溫持續1小時，然後， 添加水(2宅升）及鹽水（10毫升），其後使用乙酸乙酯（1〇〇毫升） 萃取。有機萃取物被乾燥(MgS〇4)、過濾、濃縮，及純化產 生所欲產物烯烴，其係呈1:3之反式對順式之混合物。此混 合物溶於2毫升甲笨，添加AIBN(5毫克)及PhSH(5 μ1)。溶液 © 10加熱至80 °C持續2小時，冷卻至室溫，且經由短矽石凝膠管 柱過濾。己烧被用以洗出產物，且混合溶液被濃縮產生芳 基溴化物，呈單一反式異構物。芳基溴化物藉由方法丨轉化 成硼酸 183。[M-H]-= 295.1 m/z。活性：b 實施例152
化合物184係藉由對於實施例151所述方法，使用3_苯 基丙基三苯基鱗 >臭化物替代丙基二求基鱗漠化物。[M-Η]一 =371.2 m/z。活性：C 實施例 250 201000107
OH
I
HO
185 6-溴-2—萘酚(2.8克，12.5毫莫耳）、2-氣吡啶（17克， 15毫莫耳，1.2當量）’及NaOH(750毫克，19毫莫耳，1 5當 量）於NMP(15毫升）内混合，且於220。(：之微波爐内加熱15 5 分鐘。反應混合物以水稀釋且萃取於MTBE内；有機相於 Na2S〇4乾燥並濃縮。於矽石上之色譜分析術（141〇% EtOAc/己烧）產生6-漠萘-2-(2-πϋ咬基）鍵，呈白色固體， 3.31 克， — 此材料經由方法3轉化成6-頗哪醇硼酸酯，且經由方法 : 10 5轉化成游離硼酸酯，產生化合物185,呈白色固體（i.u克，
38%)。[Μ-ΗΓ = 264.1 m/z。活性：A 實施例154
186 6-羥基萘-2-硼酸(1.5克’ 8毫莫耳)溶於MTBE(75毫升） 15且與頗哪醇(943毫克，8毫莫耳)攪拌1小時，然後，於Na2S〇4 乾燥a且濃縮成粗製頗哪醇酯’其於未進一步純化下使用。 此粗製酯(220毫克，0.81毫莫耳）、NaOH(l50毫克，3.7 毫莫耳，4.5當量）’及氣》比讲(215 uL，2.4毫莫耳，3當量) 溶於DMF(3毫升）且經由160°C之微波爐加熱15分鐘。以水 20稀釋且萃取於Et〇Ac内，其後經由於矽石凝膠上之色譜分析 251 201000107
術(4—20% EtOAc/己烷）純化產生頗哪醇酯，呈黃色油。此 經由方法5去保護成游離硼酸產生186,呈微黃色固體（172 毫克，79%)，藉由 rp-hplc 係約 90% 純度。= 265.1 m/z。活性：A 5 實施例155
?H
187
6-溴-2-氯喹啉（2.5克，10.3毫莫耳）係經由方法方法 11、3，及5轉化成化合物187 (1.31克，47%)，呈白色固體。 [M-H]- = 264.1 m/z。活性：A 10 實施例156
188
OH
7-溴-2-氯喹啉(250毫克，1.0毫莫耳）係經由方法11、 3,及5轉化成化合物188 (113克，41°/〇)，呈白色固體。[Μ-ΗΓ =264.1 m/z。活性：A 15 實施例157
?H
6-溴-2-氯喹啉(250毫克，1.0毫莫耳）及3-曱氧基酚 (330 uL，3.當量）經由方法11、3，及5轉化成化合物189(141 252 201000107 5 Ο 毫克，46%)，呈白色固體。[Μ-Η]_ = 294.1 m/z。活性：A 實施例158 OH 190 6-溴-2-氯喹啉(250毫克，1.0毫莫耳）及第三丁氧化鉀 (230毫克，2.0當量）溶於環戊醇(3毫升），且藉由150°C之微 波爐加熱30分鐘。自水萃取於MTBE内且於Na2S04乾燥產 生粗製醚。此經由方法3及5轉化成化合物190(66毫克， 25%)，呈黃色蠟狀固體。[Μ-ΗΓ = 256·1 m/z。活性：A 實施例159 10 OH 邮切一 191 6-溴-2-氯喹啉(250毫克，1.0毫莫耳)及第三丁氧化鉀 Ο (230毫克，2.0當量）溶於正丁醇(3毫升）且藉由於150°C之微 波爐加熱30分鐘。自水萃取於MTBE内且於Na2S04乾燥產 生粗製醚。此經由方法3及5轉化成化合物191(74毫克， 15 29%)。[Μ—H]- = 244.1 m/z。活性：A 實施例160 OH H〇iOCi0j〇 192 6-溴-2-氯喹啉(250毫克，1.0毫莫耳）及第三丁氧化鉀 253 201000107 (23〇毫克’ 2.〇當量）溶於環己醇(3毫升)且於⑽。c加熱刚、 時。自水萃取於MTB_，且於Na2S〇4乾誠生粗製醚。 此，呈由方法3及5轉化成化合物192(156毫克，57%)。[m_h]_ =270.1 m/z 〇 活性：b 實施例161
OH
I
6-溴-2-氯喹啉(200毫克，〇.8毫莫耳)及NaH(4〇毫克， 2.0當量）溶於BnOH(2毫升)且於12yC加熱16小時。自水萃 取於MTBE内且於NaJO4乾燥產生粗製醚。此經由方法3及 10 5轉化成化合物 193(40毫克，18%)。[Μ-ΗΓ = 278.1 m/z。活
性：A 實施例162
OH
I
6-溴-2-氯喹啉(250毫克，υ毫莫耳)及3_(二曱基胺基) 15酚(3毫莫耳，3.0當量）經由方法11、3，及5轉化成化合物
194(140毫克，44%)。[Μ-ΗΓ = 307.1 m/z。活性：A 實施例163
195 254 201000107
6-溴-2-氯喹啉(250毫克，1.0毫莫耳)及3-硝基酚(3毫 莫耳，3.0當量）經由方法11、3，及5轉化成化合物195(83毫 克，26%)。[Μ-ΗΓ = 309.1 m/z。活性：A 實施例164
6-溴-2-氯喹啉(250毫克，1.0毫莫耳)及2-氯酚(3毫莫 耳，3.0當量）經由方法11、3，及5轉化成化合物196(132毫 克，43%)。[M-H]_ = 298.1 m/z。活性：A 實施例165
10
6-溴-2-氯喹啉(250毫克，1.0毫莫耳)及3-氣酚(3毫莫 耳，3.0當量）經由方法11、3,及5轉化成化合物197(93毫克， 30%)。[M-Η]- = 298.1 m/z。活性：A 實施例166
6-溴-2-氣喹啉(250毫克，1.0毫莫耳）及3-氰基酚(3毫 莫耳，3.0當量）係經由方法11、3，及5轉化成化合物198(46 毫克，15%)。[M-H]_ = 289.1 m/z。活性：A 255 201000107 實施例167
6-溴-2-氯喹啉(250毫克，1.0毫莫耳）及兒茶酚(3毫莫 耳，3.0當量）係經由方法11、3，及5轉化成化合物199(78毫 5 克，28%)。[M-Η]- = 280.2 m/z。活性：A 實施例168
OH
6-溴-2-氯喹啉(250毫克，1.0毫莫耳）及癒瘡木酚(3毫 莫耳，3.0當量）經由方法11、3，及5轉化成化合物200(159 10 毫克，61%)。[M-H]— = 294.1 m/z。活性：A 實施例169
6-溴-2-氣喹啉(250毫克，1.0毫莫耳）及4-氣酚(3毫莫 耳，3.0當量）經由方法11、3，及5轉化成化合物201(63毫克， 15 21%)。[M-H]— = 298.1 m/z。活性：A 實施例170 256 201000107
OH
6_〉臭—2—乱啥淋（200宅克，〇·8毫莫耳）及25%曱醇 NaOMe(2毫升)於50〇C加熱16小時。自水萃取於扮〇心内且 於NajO4乾燥產生粗製醚。此經由方法3及5轉化成化合物 5 202(110毫克，66%)。[M—H]— = 202.1 m/ζ。活性：B 實施例171
203
乙氧基嗜淋203藉由用於實施例170之方法製備。（no 毫克，66%)。[M-Η]一 = 215.1 m/z。活性：B 1〇 實施例172
OH I
❹
6-溴-2-氣喹啉(200毫克，0.8毫莫耳)及N-甲基苯甲基 胺(2毫升)於120°C加熱16小時。自2M NaOH萃取於DCM内 且於Na2S〇4乾燥產生粗製2-胺基喹啉。此經由方法3及5轉 15 化成化合物204(110毫克，46%)。[Μ-ΗΓ = 291.1 m/z。活性: A 實施例173 257 201000107 hct
205 6-溴-2-氯喹啉(250毫克，1·〇毫莫耳)及N-甲基苯胺(2 毫升)於120°C加熱16小時。自2MNaOH萃取於DCM内且於 Na2S04乾燥產生粗製2-胺基喹啉。此經由方法3及5轉化成
5 化合物205(88毫克，31%)。[M-H]_ = 277.0 m/z。活性：B 實施例174 ❹
OH
Η 206 ❹ 6-溴-2-氣喹嘛（1克，4.1毫莫耳）及笨胺（8毫升）於 100°C加熱16小時。某些暗色藉由以ΜΤΒΕ經由矽石凝膠栓 10 推進而移除。洗提液被取至己烧内，以水清洗，及漢縮； 殘質以水（100毫升）及己烷(20毫升)搖動，產生米色固體， 藉由過遽收集且以水清洗。此材料經由方法3及5轉化成化 合物206(647毫克，60%)。[Μ-Η]_ = 263.1 m/z。活性：a 實施例175
OH
I
6-溴-2-氯喹啉(250毫克，ι·〇毫莫耳)及四氫喹咐(2毫 升）於120°C加熱16小時。此材料被取至DCM(20毫升）且以 NEW6毫升)及Ac2〇(3毫升)處理2小時，然後，自0」MNa〇H 258 201000107
萃取於DCM内。於Na2S04乾燥及濃縮產生粗製殘質，其經 由方法3及5轉化成化合物207(151毫克，48%)。[M-H]—= 303.1 m/z。活性：B 實施例176
Ο 10 ❹ 15 6-羥基萘-2-硼酸（1.5克，8毫莫耳)溶於MTBE(75毫升) 且與頗哪醇(943毫克，8毫莫耳)攪拌1小時，然後，於Na2S〇4 乾燥及濃縮成粗製頗哪醇酯，其於未進一步純化下使用。
此粗製酯(220毫克，0.81毫莫耳）、NaOH(150毫克，3.7 毫莫耳，4.5當量）及2-溴-嘧啶(390毫克，2.4毫莫耳，3.0 當量）溶於DMF(3毫升）且經由160。(：之微波爐加熱15分鐘。 以水稀釋且萃取於EtOAc内’其後經由於石夕石凝膠上之色譜 分析術(4—20% EtOAc/己烷）純化產生頗哪醇酯，呈黃色 油。此經由方法5去保護成游離硼酸產生208(54毫克， 25%)。[M-H]_ = 265.1 m/z。活性·· A 實施例177
6-溴-2-氣喹啉(250毫克，1.0毫莫耳）及3_羥基吡啶(3 毫莫耳’ 3當量）經由方法11、3，及5轉化成化合物209(69 毫克，26%)。[M-H]— = 265.1 m/z。活性：A 259 20 201000107 實施例178
OH I
於卩11]\^(100毫升）及吡啶(8.5毫升，11〇毫莫耳，2〇當 量）内之4-溴苯胺(9.0克，52·3毫莫耳）之溶液於冰浴冷卻且 5以丙醯氣(5.5毫升，63毫莫耳，1.2當量）緩慢處理。2小時後， 反應混合物添加至0.1 MHC1且萃取於EtOAc内。濃縮及其 後自EtOH/水使殘質再結晶產生N_丙醯基-4-溴苯胺（丨〇. 64 克，89%)。[M-Η]- = 278.1 m/z. 氧氣化磷(3毫升，過量）以〇厘？(65〇1^，8.7毫莫耳， 10 1.5當量）處理，且溶液回到周圍溫度。添加N_丙醯基—4—溴 苯胺（1.32克’ 5.8毫莫耳，1當量）’且混合物於85 °C加熱4 小時。熱混合物倒至冰（1〇〇上）’攪拌至熔融，且固體藉由 過濾收集。以水清洗且於真空乾燥產生純淨之6一漠_2__ 氣-3-甲基喹琳(914毫克，61 %)。 15 此中間產物(250毫克，1·〇毫莫耳)及酚(3毫莫耳，3當
量）經由方法U、3，及5轉化成化合物210(118毫克，42%)。 [Μ—Η] = 278.1 m/z。活性：A 實施例179
211 20 硫酸(2〇毫升）内之2-喹諾醇(2.9克，20毫莫耳）及硫酸 260 201000107 銀(3.1克，10毫莫耳，0.5當量）以溴（1.03毫升，20毫莫耳， 1.0當量）處理。於周圍溫度攪拌18小時後，反應混合物以四 氣化碳(50毫升）稀釋，加熱至50°C，及過濾。濾液倒至冰 上’且固體藉由過濾收集且自HOAc再結晶，產生6-溴-2-5 喹諾醇（1.8克，40%)。 於P〇Cl3(6.3毫升）内之6-溴-2-啥諾醇(631毫克)迴流 2小時’然後’倒至冰上。反應藉由添加NH4〇h中和至 pH 7 ’且形成之固體藉由過濾、收集。以水清洗，且於真空 乾燥產生6-溴-2-氯喹諾啉(627毫克，92%)。 0 此中間產物(250毫克，1.0毫莫耳)及酚(3毫莫耳，3.0
當量）經由方法11、3及5轉化成化合物211(4.4毫克，2%)。 = 265.1 m/z。活性：B 實施例180
於PhMe(25毫升）内之4-溴-2-甲基苯胺（ι·8克，1〇毫莫 耳）以乙醯乙酸乙酯（1.3毫升，11毫莫耳，Μ當量）處理，且 迴流18小時。冷卻時，形成Ν-乙醯乙酿基—4-漠-2-甲基笨 胺（1.59克，60%)之沈澱物形成，其藉由過濾收集且於未進 一步純化下使用。 此乙醯基乙醯胺（1克，3.7毫莫耳）溶於硫酸(5毫升）且 於120。(：加熱2小時。熱溶液倒至冰（1〇〇克)上，產生白色固 體，其藉由過滤收集’以水清洗’且於真空乾燥產生6- 261 201000107 溴-4,8-di甲基-2-啥諸酮(418毫克，45%)。 於POCl3(5毫升）内之此喹諾酮(41〇毫克，1.6毫莫耳)迴 流2小時’然後，倒至冰上。溶液藉由添加nh4〇H中和至pH 7,且形成之固體藉由過濾收集。以水清洗且於真空乾燥產 5 生6-溴-2-氣-4,8-二甲基-喹琳(407毫克，93%)。
此中間產物(200毫克’ 0.74毫莫耳)及酚(3毫莫耳，3.0 當量）經由方法11、3 ’及5轉化成化合物212(141毫克， 65%)。[M-H]— = 292.1 m/z。活性：B 實施例181
化合物213係以與化合物212相似之方式使用4-溴苯胺 替代4-溴-2-甲基苯胺而製造。產量131毫克。[M-H]—= 278.1 m/z。活性：A 實施例1β2
15 214 於P〇Cl3(5毫升）内之6-溴苯并嗟唑烧-2-酮(5〇〇毫克， 2.2毫莫耳)之溶液被迴流18小時，然後，倒至冰上。溶液藉 由添加NH4OH中和pH 9，且形成之固體藉由過遽收集。以 水清洗且於真空乾燥產生6-溴-2-氯苯并噻唑(450毫克， 20 83%)。 201000107
此中間產物(200毫克，0·8毫莫耳）及酚(3毫莫耳，3.0 當量）經由方法11、3，及5轉化成化合物214(25毫克，12%)。 [Μ—Η]— = 270_ 1 m/z。活性：A 實施例以3
HCT
6-溴-2-氯喧琳(500宅克’ 2.0毫莫耳）及2—經基u比β定(3 毫莫耳’ 3.0當量）經由方法11、3，及5轉化成化合物215(35 毫克，7%)。= 265.1 m/z。活性：A 實施例184
❿ 10 ❹ 15 6-羥基萘-2-硼酸(1.5克，8毫莫耳)溶於ΜΤΒΕ(75毫升） 且與頗哪醇(943毫克，8毫莫耳)攪拌1小時，然後，於Na2s〇4 乾燥且濃縮成粗製頗哪醇酯，其於未進一步純化下使用。 苯基硼酸(140毫克’ 1.1毫莫耳，2.0當量）與PhMe共同 蒸發兩次產生酐。此以粗製6-羥基萘—2-硼酸頗哪醇酯（150 宅克’ 0.56毫莫耳）、DCM(5毫升）、NEt3(400 uL，3毫莫耳， 5當量）’及乙酸銅（1〇〇毫克，0.53亳莫耳，0.95當量）處理且 於周圍溫度攪拌I6小時。混合物自〇.1M NaOH萃取至DCM 内’於NajO4乾燥，濃縮，且於矽石凝膠上色譜分析2〇/〇 EtOAc/己烷)產生6-苯氧基萘-2-硼酸頗哪醇酯，其經由方 263 20 201000107
法5去保護提供化合物216(54毫克，37%)。[Μ-ΗΓ = 263.1 m/z。活性：A 實施例185
5 相對應之頗哪醇酯（22毫克，0.066毫莫耳）依據方法5
裂解產生化合物217(17毫克，量化）。[Μ-ΗΓ = 251.1 m/z。 活性：A 實施例186
OH I
10 相對應之溴化物（256毫克，1.0毫莫耳）依據方法2反應 產生化合物218(37毫克，17%)。[Μ-ΗΓ = 214.1 m/z。活性: 實施例187
OH I
15 相對應之溴化物（336毫克，1.1毫莫耳）經由方法3及5
轉化成化合物219(77毫克，26%)。[Μ-ΗΓ = 273.1 m/z。活 性：B 264 201000107
實施例188 HO
相對應之頗哪醇酯(200毫克，0.8毫莫耳)依據方法5裂 解產生化合物220(89毫克，66%)。[M-H]—= i8la m/z。活 5 性：C
實施例189
OH
I 於CCU(6毫升）内之6-溴那啶（1克，4.5毫莫耳）以 NBS(750毫克，4.2毫莫耳，0.95當量)及一些過氧化苯甲醯 10 結晶處理，且迴流2小時。熱溶液被過濾，濾液被冷卻，且 形成之結晶藉由過慮收集，且於未進一步純化下使用。
於NMP内之酚(60毫克，0.63毫莫耳，2.0當量）之溶液 以60% NaH分散液(25毫克，0.63毫莫耳，2.0當量)及於先前 步驟產生之二溴喹那啶（150毫克，0.31毫莫耳）處理。於周 15 圍溫度攪拌18小時後，反應自O.lMNaOH萃取於MTBE内， 於Na2S04乾燥，濃縮，且於矽石凝膠上色譜分析（0410〇/〇 EtOAc/己烷)產生a-苯氧基-6-溴喹那啶(93毫克，94°/〇)。
此溴化物經由方法3及5轉化成化合物221(48毫克， 58%)。[M-H]- = 278.1 m/z。活性：B 20 實施例190 265 201000107
OH I
於DMSO(5毫升）内之4-溴碘苯(46〇毫克，1.6毫莫耳， 1.5當量）、1-異戊基吡唑-4-硼酸(200毫克，μ毫莫耳）、乙 酸奸（100毫克，1.0當量）、Pd(dppf)Cl2(100毫克，〇.1 當量）， 5 及Cs2C03(l克，3.0當量）於氬氣一於80°C加熱1小時。反應 混合物自水萃取於醚内，於Na2S04乾燥，濃縮，及於矽石 凝膠上色譜分析(0— 10% EtOAc/己烷)產生1-異戊基-4-(4-溴苯基)-比唑(263毫克，82%)。
此溴化物經由方法3及5轉化成化合物222(147毫克， 10 64%)。[M-Η]— = 257.2 m/z。活性：A 實施例191
266 201000107
2一(4-碘苯基)苯并咪唑(200毫克，0·6毫莫耳)於DMF(3 毫升）内以峨曱烧（180毫克，ι·2毫莫耳，2.0當量)及NaH(45 毫克，1.8毫莫耳’3當量）甲基化18小時。以二乙基謎稀釋， 5以水清洗’於Na2S〇4乾燥，及色譜分析（10—25% EtOAc/ 己烷)產生1一曱基-2一(4~碘苯基）苯并咪唑（124毫克，59%)。
此块化物經由方法2轉化成化合物224(9毫克，10%)。 活性：D 實施例193
0H
於DMSO(5毫升）内之4-溴-3-氟碘苯(250毫克，0.7毫莫 耳，1.2當量）、4-甲基-2-苯基噻唑-5-硼酸頗哪醇酯（170毫 克，0.6毫莫耳）、乙酸鉀(70毫克，1.0當量）、Pd(dppf)Cl2(70 毫克，0.1當量），及Cs2C03(700毫克，3.0當量）於氬氣下於 15 80°C加熱1小時。反應混合物自水萃取於二乙基醚内，於
Na2S04乾燥，濃縮，及於矽石凝膠上色譜分析（5—10% EtOAc/己烷)產生相對應溴化物225(169毫克，85%)。 此溴化物經由方法3及5轉化成化合物225(15毫克， 267 201000107
10%)。活性：B
實施例194 OH
於DMSO(5毫升）内之4-溴-3-氟碘笨(250毫克，0.8毫莫 5 耳，1.2當量）、1-苯甲基吡唑-4-硼酸頗哪醇酯（2〇〇毫克， 0.7毫莫耳）、乙酸鉀(70毫克，1當量）、Pd(dppf)Cl2(70毫克， 0.1當量），及Cs2C03(700毫克，3.0當量)於氬氣下於8〇。(：加 熱1小時。反應混合物自水萃取於二乙基醚内，於Na2S04 乾燥，濃縮，且於矽石凝膠上色譜分析（5—10% EtOAc/己 10 烷)產生相對應溴化物226(193毫克，83%)。
此溴化物經由方法3及5轉化成化合物226(13毫克， 8%)。[M-Η]- = 295.1 m/z。活性：A ❸
實施例195 0H
227 15 於DMSO(5毫升）内之4-溴-碘苯(24〇毫克，〇.8毫莫耳， 1.2當量）、1-苯曱基吡唑-4-硼酸頗哪醇酯（200毫克，0.7毫 莫耳）、乙酸鉀(70毫克，1當量）、Pd(dppf)Cl2(70毫克，0.1 當量），及Cs2C03(700毫克，3.0當量）於氬氣下於80〇C加熱1 201000107 小時。反應混合物自水萃取至二乙基醚，於Na2S〇4,乾燥， 濃縮，且於矽石凝膠上色譜分析（5—1〇%Et〇Ac/己烷)產生 1-苯甲基-4-(4-溴苯基)吼唾(218毫克，99%)。 此溴化物經由方法3及5轉化成化合物227(142毫克，
73%)。[M-H] = 277.1 m/z。活性：A 實施例196
10 ❹ 15 於DMSO(5毫升）内之4-溴-碘苯(250毫克，0.9毫莫耳， 1.2當量）、2-曱氧基萘-6-硼酸(150毫克，0.7毫莫耳）、乙酸 鉀（70毫克，1.0當量）、Pd(dppf)Cl2(70毫克，0.1當量），及 Cs2C03(700毫克，3.0當量）於氬氣下於80°C加熱1小時。反 應混合物自水萃取至二乙基醚，於Na2S04乾燥，濃縮，且 於矽石凝膠上色譜分析（5420% EtOAc/己烷）產生2-甲氧 基_6-(4—溴笨基)萘(131毫克，56%)。
此溴化物經由方法3及5轉化成化合物228(47毫克， 41%)。[Μ-ΗΓ = 277.1 m/z。活性：B 實施例197
269 201000107 於DMSO(5毫升）内之4-溴-3-氟碘笨(25〇毫克，〇 8毫莫 耳’ 1.2當量）、啥咐-5-棚酸(120毫克，〇 7毫莫耳）、乙酸鉀 (70毫克，1當量）、Pd(dppf)Cl2(70毫克，〇丨當量），及 Cs2C〇3(700毫克，3.0當量)於氬氣下於8〇°c加熱1小時。反 5 應混合物自水萃取於醚内，於Na2S04乾燥，濃縮，及於石夕 石凝膠上色譜分析(5—20% EtOAc/己烷)產生5-(4-溴-3-氟 苯基)喹啉(220毫克，量化）。 此溴化物經由方法3及5轉化成化合物229(39毫克， 20%)。[M-H]— = 266.1 m/z。活性：B 10 實施例198
OH
於DMSO(5毫升）内之4-溴-3-氟碘苯(250毫克，0.8毫莫 耳’ 1.2當量）、吲哚-4-硼酸（110毫克，〇·7毫莫耳）、乙酸鉀 (70毫克’ 1當量）、Pd(dppf)Cl2(70毫克，0.1當量），及 15 Cs2C〇3(700毫克，3當量)於氬氣下於80。(：加熱1小時。反應 混合物自水萃取於醚内，於Na2S04乾燥，濃縮，及於矽石 凝膠上色譜分析（5—15% EtOAc/己烷)產生4-(4-溴-3-氟苯 基)°引嵘（164毫克，83%)。
此溴化物經由方法3及5轉化成化合物230(77毫克， 20 53%)。[Μ-H] = 254.1 m/z。活性：B 實施例199 270 201000107
?H
231 於EtOH(l〇毫升）内之2_苯基丙二醛(200毫克，1.4毫莫 耳）以4-溴苯基肼HC1(300毫克，1.4毫莫耳)及NEt3(200 uL， 1.4毫莫耳）處理且迴流1小時。溶液以水些微稀釋，冷卻， 5且形成之1-(4-溴苯基)-4-苯基吡唑沈澱物藉由過濾收集 (179毫克，44%)。
此溴化物經由方法3及5轉化成化合物231(35毫克， 23%)。[M-H]- = 263.1 m/z。活性：A
實施例200 OH
於EtOH(10毫升）内之2-(4->臭苯基）丙二酸(25〇毫克， 1_1毫莫耳）以本基拼（110 uL，1 · 1毫莫耳）處理，且迴流1小 時。溶液以水些微稀釋，冷卻，且形成之4-(4-漠苯基卜卜 苯基°比唑沈澱物藉由過濾收集(270毫克，82%)。 15 此溴化物經由方法3及5轉化成化合物232(155毫克，
68%)。[M-H]_ = 263.0 m/z。活性：A 實施例201 271 201000107
於DCM(6毫升）内之4_(4_溴苯基)哌啶Hcl(1克，3 7毫 莫耳)以K2C〇3(1.3克，9毫莫耳，2 5當量)及B〇c2〇(1 35克， 6毫莫耳’ 1.6當量）處理。混合物以水稀釋，以MTBE萃取，
5以鹽水清洗，於NhSO4乾燥，且於矽石凝膠上色譜分析 (2—8% EtOAc/己烷)產生1-Boe-4-(4-漠苯基)哌啶(944亳 克，76%)。此溴化物經由方法3轉化成LBoc—4，—漠笨基） 哌啶頗哪醇酯（1.16克，量化）。 此醋之一部份(270毫克）經由方法5去保護產生化合物
10 233(144毫克，68°/。）。[M-H]_ = 304.2 m/z。活性：A 實施例202
OH I ηο"ό_λ：
234 於DCM(12毫升）内之4-溴苯乙基胺(2毫升，13毫莫耳） WK2C03(2.7克 ’ 20毫莫耳，1.5當量）及B〇C20(3.1 克，14毫 15 莫耳，1.1當量）處理。混合物以水稀釋，以MTBE萃取，以 鹽水清洗，於NaJO4乾燥，及濃縮產生純淨之N—B〇c_4—漠 笨乙基胺(4克，量化）。 此氨基曱酸鹽溶於DMF(40毫升）且以60% NaH分散液 (1.7克，42毫莫耳，3.0當量)及Mel(1.7毫升，28毫莫耳，2.0 272 201000107 當量）處理。於周圍溫度攪拌18小時後，反應混合物自0.1M Na0H萃取於MTBE，於Na2S04乾燥，及濃縮成純淨 N-Boc-N-曱基—4-溴苯乙基胺(4.67克，量化）。1克之此溴 化物（3.2毫莫耳）經由方法3轉化成n-Boc-N-甲基-4-溴苯 乙基胺頗哪醇酯(981毫克，85%)。
此酯之一部份（150毫克）經由方法5去保護產生化合物 234(95毫克，82%)。[M-H]— = 278.1 m/z。活性：A
實施例203
10 於THF(10毫升）及DMF(10毫升）内之4-溴二氫肉桂酸 (1.5克，6.6毫莫耳）之溶液以於丁1^内之2.〇]^甲基胺（1〇毫 升，3.〇當量）及HBTU(2.75克，7·2毫莫耳，1.1當量）處理。 混合物以水稀釋’以ΜΤΒΕ萃取，以鹽水清洗，於Na2S04 乾燥’且使用50% EtOAc/己燒經由；ε夕石凝膝椎推進產生 15 N-曱基-4-溴二氫肉桂醯胺。 此醯胺溶於THF(20毫升）且以硼烷-二甲基硫化物錯合 物（1.25毫升，IS毫莫耳，2.0當量）處理，且迴流3小時。反 應以MeOH驟冷，然後，以6M HC1處理成pH為1且於真空濃 縮。殘質自lMNaOH萃取於DCM，於Na2S〇4乾燥，且濃縮 20成N-甲基-3-(4-漠苯基）丙基胺(562毫克，38%)，其於未進 一步純化下使用。 273 201000107 於DCM(5毫升）内之此胺以K2C〇3(5〇〇毫克，3 7毫莫 耳，I.5當量)及Boc2〇(9〇0毫克，4毫莫耳，丨6當量）處理。 混合物以水稀釋，以MTBE萃取，以鹽水清洗，於Na2s〇 乾燥，濃縮，及色譜分析產生純淨之N-Boc-N-甲基—3 (4 5溴苯基）丙基胺(546毫克，68%)。此溴化物經由方法3轉化 成N-Boc-N-曱基-3-(4-硼苯基）丙基胺頗哪醇酯（594毫 克，95%)。 此酯之一部份（100毫克）經由方法5去保護產生化合物 235(59毫克，76。/。）。[M-H]—= 292.2 m/z。活性：a 10 實施例204
OH
於化合物233之合成製備之硼笨基）哌啶 頗哪醇酯（887毫克，2.3毫莫耳)溶於TFA(1〇毫升），攪拌η、
時，且以PhMe共蒸發兩次產生具頗哪醇酯完整物之去保嗖 15 鹽（藉由NMR及LC)。 於DCM(5毫升）内之190毫克之此鹽（〇47毫莫耳）以 NEt3(25〇uL ’ 1_8毫莫耳’ 3·8當量)及苯磺醯氣(75虬，〇 57 毫莫耳’ 1.2當量）處理。於周圍溫度攪拌16小時後，反應混 合物以DCM稀釋，且濃縮於矽石凝膠上。色譜分析（3—15% 20 Et〇Ac/己烷）產生1-笨磺醯基_4_(4_硼苯基）哌啶頗哪醇 酯。此酯經由方法5去保護產生化合物236(8〇毫克，49%)。 274 201000107
[M-H]_ = 344.1 m/z。活性：B 實施例205
OH I
237 於化合物234之合成製備之n-Boc-N-甲基一4—棚苯乙 5基胺頗哪醇酯（430毫克）溶於TFA(5毫升），攪拌丨小時，且以
PhMe共蒸發兩次產生具頗哪醇酯完整物之去保護鹽（藉由 NMR及LC)。
於DCM(5毫升）内之2〇8毫克之此鹽（〇 55毫莫耳）以 NEt3(25〇 uL，I.8毫莫耳’ 3.3當量）及苯磺醯氣(85 uL，〇 67 10毫莫耳，1·2當量）處理。於周圍溫度攪拌16小時後，反應混 合物以DCM稀釋且濃縮於石夕石凝膠上。色讃分析（2—^50/。 EtOAc/己院）產生Ν-苯績醯基-Ν-甲基-4-侧苯乙基胺頗哪 醇醋。此酯經由方法5去保護產生化合物237(117毫克， 66%)。[M—H]_ = 318.1 m/z。活性：A 實施例206
OH I
於化合物235之合成製備之N-Boc-N-曱基-3-(4-硼 苯基）丙基胺頗哪醇酯(494毫克）溶於TFA(5毫升），攪拌1小 時’且與PhMe共蒸發兩次產生具頗哪醇酯完整物之去保護 275 201000107 鹽(藉由NMR及LC)。
於DCM(5毫升）内之256毫克之此鹽（0.66毫莫耳）以 NEt3(300 uL，2.2毫莫耳，3.3當量)及苯磺醯氯(1〇〇 uL ’ 0.79 毫莫耳，1.2當量）處理。於周圍溫度攪拌16小時後，反應混 5 合物以DCM稀釋且濃縮至矽石凝膠上。色譜分析（2—15% EtOAc/己烷）產生N-苯磺醯基-N-甲基-3 - (4-硼苯基）丙基 胺頗哪酵酯。此酯經由方法5去保護產生化合物238(135毫 克，62%)。[M-H]- = 332.1 m/z。活性：a 實施例207 〇
崎二唑239係以2步驟使用方法7藉由先自4-(4,4,5,5— 四曱基-1，3,2-二0夸删烧-2-基）苯并酿肼及4-氧-4-(1-0底口定 基）丁酸形成噚二唑及其後以方法5而製備且於自反應混合 物沈澱後隔離。[M_H] = 328·1 m/z。活性：B 15 實施例208
崎二唑6〇係以2步驟使用方法8藉由先自5_(4,4,5,5-四-甲基-1，3,2-二噚硼烷-2-基）呋喃_3_羧酸及己酸醯肼形 成哼二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後 20 隔離。[2M-H20] = 481.0 m/z。活性：b 276 201000107 實施例209
241
苯并噚唑241係以3步驟使用方法13藉由先自2-胺 基-5-氣酚及苯基乙酸形成苯并噚唑及其後使用方法15轉 5 化成硼酸酯及其後以方法5而製備。[Μ-ΗΓ = 252.0 m/z。活 性：A 實施例210
苯并噚唑242係以3步驟使用方法13藉由先自2-胺基-4-10 溴酚及3-苯基丙酸形成苯并噚唑其後使用方法3轉化成硼 酸酯及其後以方法5而製備。[M-H]- = 266.1 m/z。活性：A _ 實施例211
苯并噚唑243係以3步驟使用方法13藉由先自2-胺 15 基-5-氣酚及3-苯基丙酸形成苯并噚唑其後使用方法15轉 化成硼酸酯其後以方法5而製備。[M-H]_ = 266.1 m/z。活性: A 實施例212 277 201000107
Η〇 B HO
Me 苯并哼唑244係以3步驟使用方法13藉由先自2-胺 基-5-氯酚及丁酸形成苯并哼唑其後使用方法15轉化成硼 酸酯其後以方法5而製備。[Μ-ΗΓ = 204.1 m/z。活性：A 5 實施例213
苯并噚唑245係以3步驟使用方法13藉由先自2-胺 基-5-氯酚及己酸形成苯并噚唑其後使用方法15轉化成硼 酸酯其後以方法5而製備。[M-H]- = 233.9 m/z。活性：A 10 實施例214
Η〇 B HO
cf3
苯并噚唑246係以3步驟使用方法13藉由先自2-胺 基-5-氯酚及5,5,5-三氟戊酸形成苯并噚唑其後以方法15轉 化成硼酸酯其後以方法5而製備。[Μ-ΗΓ = 272.1 m/z.活性: 15 A 實施例215 278 201000107
苯并噚唑247係以3步驟使用方法13藉由先自2-胺 基-5-氣酚及4-氧-4-(1-哌啶基）丁酸形成苯并噚唑其後使 用方法15轉化成硼酸酯其後以方法5而製備。[M-Η]-= 5 301.1 m/z。活性：B 實施例216
248 Ο . 苯并噚唑248係以3步驟使用方法13藉由先自2-胺
基-5-氣酚及5-氧-1-苯基-吡咯烷-3-羧酸形成苯并噚唑其 10 後使用方法15轉化成硼酸酯其後以方法5而製備。[M-H]_ = 321.1 m/z。活性：B 參 實施例217
苯并嘮唑249係以3步驟使用方法13藉由先自2-胺 15 基-5-氯酚及5-氧-1-苯基-吡咯烷-3-羧酸形成苯并哼唑其 後使用方法15轉化成硼酸酯其後以方法5而製備。[M-Η]一 279 201000107
=335.1 m/z。活性：B 實施例218
A部份
ο
5-氟-2(3Η)-苯并噚唑酮250(0.50克，1·0當量）及五氣化 磷（1.36克，2.0當量）置於微波反應器玻璃瓶内。反應被密封 且於微波反應器加熱至175 °C持續45分鐘。然後，反應以 過量飽和碳酸氫鈉（100毫升)驟冷，造成大量發煙。然後， 10 反應混合物轉移至具過量水及乙酸乙酯之分離漏斗，此 時，水層以乙酸乙酯（2 X 50毫升）清洗。有機層被混合，於 MgS〇4乾燥，且於真空下濃縮提供500毫克之所欲產物 251，其被直接取至下步驟。 化合物251(0.50克，1.0當量）懸浮於微波反應器玻璃 15 瓶内之10毫升水。添加氫氧化鈉（1.60克，15.0當量），且 混合物於室溫攪拌至所有氫氧化鈉溶解。然後，反應於微 波反應器加熱至150 °C持續20分鐘，其後，添加IN HC1 至固體粉碎為止(pH〜7)。固體經由真空過濾隔離，以過量 水清洗，及於高度真空乾燥提供300毫克之所欲胺基酚 20 252(70%產率）。 280 201000107 B部份
F
NH2 252
o 284.1
笨并哼唑253係以3步驟使用方法13藉由先自2〜胺 基―5〜氣〜4-氟酚252及3-苯基丙酸形成苯并噚唑其後使$ 方法15轉化成硼酸酯其後以方法5而製備。 m/z。活性：A 實施例219
254 10
笨并二氮雜烴基硼254係使用與八〜q 70頌似之程序 但使用Ν-苯甲基肼替代2-羥基乙基肼及使用（2甲 基-4,5~甲撐基二氧)苯基硼酸替代苯硼酸98而製備 m
=279.1 m/z。活性：D 實施例220
\-N
B
HO OMe 255 15 苯并二氮雜烴基硼255係使用與實施例 98类貝似 之程序 281 201000107 但使用N-苯曱基肼替代2-羥基乙基肼及使用5-曱氧基-2-甲醯基笨基硼酸替代苯硼酸98而製備。[Μ-ΗΓ = 265.1 m/z。活性：d 實施例221
\
B
HO 5 256
苯并二氮雜烴基硼256係使用與實施例98類似之程序 但使用N-苯曱基肼替代2-羥基乙基肼及使用3-甲酿基噻吩 替代苯硼酸98而製備。[Μ-ΗΓ = 241·1 m/z。活性：D 實施例222
%
B
HO 0 257 苯并二氮雜烴基硼257係使用與實施例98類似之程序 但使用N-苯甲基肼替代2_羥基乙基肼且使用4-甲醯基噻
吩―3—硼酸替代苯硼酸98而製備。[M-Η]- = 241 · 1 m/z。活性: D 實施例223 258 282 15 201000107
苯并二氮雜烴基硼258係使用與實施例98類似之程序 但使用肼替代2-羥基乙基肼及使用4-(苯曱基氧)-2-甲醯 基苯基硼酸替代苯硼酸98而製備。[M-H]- = 251.1 m/z。活 性：D 5 實施例224
259 苯并噚唑259係以2步驟使用方法13藉由先自2-胺 基-3 -羥基吡啶及2 -溴苯曱酸形成苯并噚唑其後使用方法1 轉化成棚酸而製備。[M-H]_ = 239.0 m/z。活性：D 10 實施例225
OMe 260 噚二唑260係以2步驟使用方法8於2-溴-5-甲氧基苯甲 酸及丁酸醯肼間形成哼二唑而起其後使用方法1進行鋰化 反應而製備。[M-H]- = 261.1 m/z。活性：D 15 實施例226
283 201000107
噚二唑261係以2步驟使用方法8於2-溴-5-氟苯曱酸及 丁酸醯肼間形成噚二唑而起始其後使用方法1進行鋰化反 應而製備。[Μ-ΗΓ = 249.0 m/z。活性：D 實施例227
噚二唑26 2係以2步驟使用方法8與2 -溴-6 -氟苯曱酸及 丁酸醯肼間形成哼二唑而起始其後使用方法1進行鋰化反 應而製備。[Μ-ΗΓ = 249.2 m/z。活性：D 實施例228
10 哼二唑263係以2步驟使用方法7藉由先自2-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯并醯肼及3-(2-氧-吡咯 烷-1-基)-丙酸形成噚二唑其後以方法5而製備且於自反應 混合物沈殿後隔離。[M-H]— = 3 00· 1 m/z。活性：D 15 實施例229
噚二唑264係以2步驟使用方法8藉由先自2-(4,4,5,5- 284 201000107 四曱基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯甲酸及糠酸醢肼形成噚二 唑其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔離。 [Μ—Η]_ = 455.1 m/z。活性：D. 實施例230
Ο 10
崎二唑26係以2步驟使用方法8藉由先自2-(4,4,5,5-四 曱基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯甲酸及3-苯基丙酸醯肼形成 哼二唑其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔 離。[M-H]_ = 293.1 m/z。活性：D 實施例231
Me
噻二唑266係以2步驟使用方法9藉由先自2-溴苯甲酸 及丁酸醯肼形成嘍二唑其後使用方法1進行鋰化反應而製 備。[Μ—ΗΓ = 247.1 m/z。活性：D. 15 實施例232
Me
285 201000107 噻二嗤267係以2步驟使用方法9於2-溴-5-苯乙氧基笨 甲酸16及丙酸醯肼間形成噻二唑而起始其後使用方法丨進 行鋰化反應而製備。[M-Η]—= 267.1 m/z。活性：a 實施例233
喝二嗤268係以2步驟使用方法7於2-漠-5-苯乙氧基苯 甲酸16及1-甲基-1H-咪唑-5-碳醯肼間形成β号二唑其後使 用方法1進行鋰化反應而製備。[Μ-ΗΓ = 389.0 m/z。活性：Β. 實施例234
Me
哼二唑269係以2步驟使用方法7於2-溴-5-笨乙氧基 苯甲酸16與2-甲基-1,3-噻唑-4-碳醯肼間形成噚二唑而起 始其後使用方法1進行鋰化反應而製備。[M+H]+ = 408.3 m/z。活性：C. 15 實施例235 286 201000107
Me
噚二唑2 71係以與實施例12中之噚二唑17類似方式但 於A部份使用1-溴丁烷替代苯乙基溴化物合成2-溴-5-丁氧 5 基苯甲醛270而製備。然後，醛270於B部份使用氧化反應、 環化反應及鋰化反應轉化成所欲之哼二唑。[M-H]_ = 303.2 m/z。活性：B
實施例236
10 哼二唑272係以與實施例12中之噚二唑17類似方式但
於A部份使用1-溴丁烷替代苯乙基溴化物合成2-溴-5-丁氧 基苯甲醛270且於B部份之環化反應期間使用乙酸醯肼替代 丁酸醯肼而製備。[Μ-ΗΓ = 275.1 m/z。活性：B 287 201000107 實施例237
於一微波反應器管，添加4-(4,4,5,5-四曱基—^之—二 噚硼烷-2-基)苯甲酸(300毫克，1.0當量）、以聚苯乙晞支撐 5 之三苯基膦（3.0當量）及三氣乙腈(〇·18毫升，2.0當量），且混 合物被密封及於l〇〇°C之微波反應器加熱30分鐘。然後，添 加N-羥基-丁脒(〇·14毫升’ hl當量）’其後添加N，N-二異丙 基乙基胺(〇·43毫升，2.0當量），且反應於微波反應器再次加 熱至150°C持續1小時。濃縮之反應混合物藉由閃式矽石凝 10 膠色譜分析術（己烷/乙酸乙酯）純化提供哼二唑-芳基硼酸 頗哪醇酯’ 32%產率。然後，棚酸酯使用方法5轉化成爛酸 272。[M-Η]一 = 231 1 m/z。活性：A.
實施例238 Me
15 崎二唾273係以二步驟先使用與實施例23 8類似之程序 但使用2-溴-5-苯乙氧基苯曱酸16替代4-(4,4,5,5〜四甲 基-1，3,2-二哼硼烷-基）苯甲酸而製備。然後，形成之今 288 201000107
二唑使用方法1之裡化反應條件轉化成相對應之棚酸。 = 351.2 m/z。活性：B ❹ 實施例239
❸ 10 嗟。坐276係以3步驟自2-溴-5-笨乙氧基苯甲酸16製 備。酸16(700毫克’ 1.0當量）及1-胺基戊—2-酮氫氣酸鹽(390 毫克，1.3當量）溶於20毫升無水二氯甲烷。添加H〇Bt(353 毫克，I.2當量）及EDC(5〇l毫克，1.2當量），其後添加三乙 基胺(940 uL，3.0當量）。反應於室溫攪拌12小時，其後， 轉移至具過量二氣甲烧之分離漏斗，且以0.5 ]V[檸檬酸(2 X 75毫升)及飽和NaHC〇3(2 X 75毫升)清洗。然後，有機層於 MgS〇4乾燥，過濾’及濃縮提供所欲之酮酿胺274，呈黃色 固體，量化產量（880毫克），其被直接使用於下步驟形成噻 酮醯胺274(308毫克，1·〇當量；)添加至微波反應器玻璃 289 201000107 瓶’且溶於5毫升無水四氫呋喃，路其後，添加拉威森試劑 (462毫克，1.5當量）。反應於微波反應器加熱至us °c持續 90分鐘’其後，直接裝載於矽石凝膠上，且使用閃式矽石 凝膠色譜分析術使用20-70°/❶乙酸乙酯/己烷之梯度純化提 5 供230毫克之所欲噻唑275，50%產率。
然後’形成之噻唑275使用方法1之鋰化反應條件轉化 成相對應之硼酸。[M+H]+ = 368.2m/z。活性：B 實施例240
Me 277
苯并二氮雜烴基硼277係以3步驟先以與實施例90類似 方式但使用醛270替代醛93製備相對應硼酸醛而製備。然 後，苯并二氮雜烴基硼277使用與實施例96類似程序但使用 4- 丁氧基-2-甲醯基苯基蝴酸替代98而製備。[M-H]-= 218.1 m/z。活性：c 15 實施例241
苯并噻唑278係以3步驟使用方法13先自2-胺基_5一氯 噻酚及3-苯基丙酸形成苯并噻唑其後使用方法15轉化成硼 酸酯其後以方法5而製備。[Μ-ΗΓ=282·2 m/z。活性：a. 2〇 實施例242 290 201000107
279
咬279係以3步驟自l-Boc-4(4-演苯基)派咬頗哪醇 西曰 起始，其先如實施例204去保護而製備。此鹽（15〇 毫克0.374宅莫耳）溶於四氫咬喃（5毫升）且以三乙基胺 5 (41.6毫克，0.411毫莫耳，μ當量)及笨曱醛(43 6毫克， 0.411毫莫耳，u當量）處理，且攪拌3〇分鐘，同時於冰 浴冷卻。對此溶液，三乙酸基硼氫化鈉毫克，〇.411毫 莫耳，1 · 1當量）以一部份一部份地添加，且反應加溫至周 圍溫度並攪拌16小時。反應以乙酸乙酯（50毫升)稀釋，且 1〇以水(2 X 15毫升）清洗。有機層於硫酸鎂乾燥，過濾，及蒸 發於矽石凝膠上。使用矽石凝膠色譜分析術純化(0至20〇/〇 乙酸乙酯/己烷之梯度)產生1-苯甲基-4-(4-硼苯基)哌啶頗 哪醇酯。此酯經由方法5去保護產生化合物279(30毫克， 30%)。[Μ-ΗΓ=294.2 m/z。活性：C. 15 實施例243
哌啶280係以與實施例242類似程序但使用4-異丙基苯 曱搭替代苯曱酿而製備。[M-H] =336.3 m/z。活性：B, 291 201000107 實施例244
H(V〇H〇4 281
噚二唑281係以2步驟使用方法8藉由先自2-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二噚硼烷-2-基）苯甲酸及己酸醯肼形成噚二 5 唑其後以方法5而製備，且隔離及使用閃式矽石凝膠色譜 分析術純化。[Μ-ΗΓ = 259.1 m/z。活性：D 實施例245
2-溴苯甲醯肼（1.03克，4.8毫莫耳，1·0當量）及1,Γ-ΐΟ 羰基二咪唑（1.01克，6.23毫莫耳，1·3當量）於1，4-二哼烷 (20毫升）内於80 °C加熱4小時。混合物於真空濃縮，且 形成之殘質於乙酸乙酯及水(每一者係1〇〇毫升）間分離。有 機層以鹽水清洗，於硫酸鈉乾燥，且於真空濃縮提供白色 固體（1.1克，95%產率）。一部份之此中間產物哼二唑烷酮 15 (820毫克，3.4毫莫耳，1.0當量）懸浮於二甲基胺溶液 (2.0M，於THF内，20毫升）且於23°C攪拌隔夜。形成之 溶液於真空濃縮；殘質再次懸浮於乾燥二氣甲烷(30毫升) 且於真空濃縮。此殘質再次懸浮於乾燥二氯甲烷(5毫升） 201000107
且以對-甲苯磺醯氯(681毫克，3.57毫莫耳，U5當量）及 三乙基胺（I·2毫升，8·5毫莫耳，2.5當量）處理。於23 0C 攪拌16小時後，混合物於乙酸乙酯及水(每一者5〇毫升) 間分離，且有機層以鹽水清洗，且於硫酸鈉乾燥。於真空 5濃縮產生殘質，其藉由矽石凝膠色譜分析術(30+100¼乙 酸乙醋/己烧）純化產生二甲基胺基夸二唾，呈白色固體。 此溴化物藉由方法1轉化成棚酸，且被隔離及使用閃式石夕 石凝膠色譜分析術純化提供282,呈白色固體。[2M-H20]- = 447.1 m/z。活性：D !〇 實施例246
283 2-溴笨甲醯肼(500毫克，2.32毫莫耳，ι·〇當量)及異 丁醯氯(372毫克，3.49毫莫耳’ 1.5當量）與於水及丨,4_二 噚烷(每一者10毫升）内之碳酸氫鈉（590毫克，7.0毫莫耳， 15 3.0當量）於〇。(：攪拌1小時。混合物於乙酸乙酯及水(每一 者50毫升）間分離，且有機層以鹽水清洗，於硫酸鈉乾燥， 且於真空濃縮成白色固體。此固體溶於乾燥二氣曱烷(5毫 升），且溶液於真空濃縮成2.5毫升。此溶液以對-甲苯磺醯 氯(465毫克，2.44毫莫耳’ 1.05當量）及三乙基胺(0.8毫升， 20 5.8毫莫耳，2.5當量)處理，且於23 攪拌16小時。混合 物於乙酸乙酯及水(每一者50毫升）間分離，且有機層以鹽 293 201000107 水清洗，於硫酸鈉乾燥，且於真空濃縮產生哼二唑，呈澄 清之油。此溴化物藉由方法1轉化成硼酸，且隔離及藉由 使用閃式矽石凝膠色譜分析術純化提供283，呈白色固體。 [M—H]_ = 231.1 m/z。活性：D 5 實施例247
Me
噚二唑2 84係使用與實施例246類似程序但使用異戊醯 氣替代異丁醯氣而製備。[Μ-ΗΓ = 245.1 m/z。活性：D. 實施例248 cf3
噚二唑285係以2步驟使用方法7藉由先自2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯甲醯肼及3,3,3-三氟丁酸 形成噚二唑其後以方法7而製備，且隔離及藉由使用閃式 矽石凝膠色譜分析術純化。[Μ-ΗΓ = 285.0 m/z。活性：D 15 實施例249 294 201000107
Me
286 2-溴苯甲醯肼(500毫克，2.32毫莫耳，1.0當量）及乙 基氯甲酸醋(359毫克，2·88毫莫耳，i 2當量)與碳酸氯納 (6〇5毫克，7.2毫莫耳，3·〇當量)於水及M—二噚烷(每一 〇 5者10毫升）中於0。(：攪拌i小時。混合物於乙酸乙酯及水 (每一者50毫升）間分離，且有機層以鹽水清洗，於硫酸鈉 乾燥，且於真空濃縮成白色固體。此固體溶於乾燥二氣甲 烷(5毫升），且溶液於真空濃縮成2·5毫升。此溶液以對一 ' Ψ苯續醢氣_毫克，2.52毫莫耳，當量)及三乙基胺 0 (0.84毫升，6.0毫莫耳，2 5當量）處理，且於23〇c授拌16 小時。混合物於乙酸乙酯及水(每^者5〇毫升）間分離，且 有機層以鹽水清洗，於硫酸鈉乾燥，且於真空濃縮產生噚 β 一唑，呈澄清之油。此溴化物藉由方法3及其後以方法5
轉化成硼酸，且使用矽石凝膠色譜分析術純化產生286，呈 15 白色固體。[2M-H20]-= 488.8 m。活性：D 實施例25〇
295 201000107
2B7
化合物100之頗哪醇酯（18毫克，0·04毫莫耳，1〇當量) 溶於3:1之四氫》夫喊/水（1.2毫升)且與氫氧化鍾(6毫克，〇26 耄莫耳，6.0當量）於50°C授拌2小時。混合物以乙酸乙酯（5〇 5毫升)稀釋，以1N含水HCl(l〇〇毫升）然後以鹽水（15毫升）清 洗，且於真空濃縮產生17毫克之粗製羧酸，其於未純化下 用於下步驟。 羧酸(8毫克，0.02毫莫耳，i.o當量）溶於乾燥二氯甲烷 (1毫升）且以3-胺基甲基比咬(4毫克’ 〇.〇4毫莫耳，2.0當 10量）、HBTU(8毫克，0.03毫莫耳，1.5當量)及ipr2EtN(8毫克，
〇.〇6毫莫耳，3.0當量)處理。混合物於23。(：攪拌16小時，然 後’於5%含水碳酸氫鈉及乙酸乙酿（每一者2〇毫升）間分 離。有機層於真空濃縮產生10毫克之粗製產物。粗製產物 藉由方法5裂解於HPLC純化後產生芳基翊酸287。[Μ-H]_ 15 = 401.2 m/z。活性：D 實施例251 296 201000107
硼酸2 8 8係使用與實施例2 5 0類似之程序但使用2 -呋喃 基甲基胺替代異丁醯氯而製備。[Μ-ΗΓ = 390.2 m/z。活性: D.
5 實施例252
HO、d/OH
Me 289 1-溴-2-氟-4-碘苯(460毫克，1.5毫莫耳，1.0當量）、3-異丙基苯基-硼酸（250毫克，1.5毫莫耳，1·0當量）、 Pd(PPh3)2Cl2(35 毫克，0.05 毫莫耳，0.03 當量）及 NaHC〇3(640 10 毫克，於4毫升水中）之混舍物添加至一燒瓶，且添加二'^ 烷(4毫升）。混合物以氬氣吹掃5分鐘，然後，於80°C於氬氣 氛圍下攪拌6小時。反應以乙酸乙酯（200毫升）稀釋，以60 毫升之水然後以40毫升之鹽水清洗，乾燥，及濃縮。經由 以（0-2.5%乙酸乙酯/己烷)梯度之矽石凝膠管柱色譜分析術 15 純化產生所欲之二苯基溴化物，呈黃色油，340毫克。此二 苯基溴化物藉由方法1轉化成289。[Μ-ΗΓ = 357·1 m/z。活 297 201000107
性：A 實施例253
HO
A部份 5 對於HC1(5M，12.5毫升，7.0當量）内之2—胺基_4一漠紛 (2克，8.9毫莫耳，1·0當量)之溶液，於吖以滴液方式添加 0 於水(5毫升）内之亞硝酸鈉（0.62克，89毫莫耳，ι 〇當量）之 溶液。混合物於此溫度攪拌30分鐘，其後，於〇£1(：緩慢添加 於出0(14宅升）内之1〇(1.5克’8.9毫莫耳，1_〇當量）之冷卻 10溶液。然後，混合物加溫至室溫且攪拌隔夜。反應混合物 - 以乙酸乙酯（200毫升）稀釋，且分離之水性相以乙酸乙酯 - (100毫升X3)萃取。混合之有機分級物以Na2S2O3(10%，40 毫升）、水（100毫升x2)及鹽水(40毫升）清洗，於Na2S04乾 燥’及濃縮至乾燥。殘質藉由閃式矽石凝膠色譜分析術（乙 ❹ 15 酸乙酯/己烷）純化提供1.1克之4-溴-2-碘-苯酚，呈黃色固 體。 B部份 298 201000107
OH HO-By
4一笨基-1-戊炔（131毫克，1.0毫莫耳，1.0當量）添加至 於乾燥吡啶(4毫升）内之4-溴-2-碘酚（300毫克，1.0毫莫 Ο 耳’ 1.0當篁）及Cu2〇(85毫克，0.6毫莫耳）之懸浮液。混合 5 物於氮氣下迴流4小時。混合物經由塞里塑料過濾，且以乙 - 酸乙酯清洗。吡啶於減壓下蒸發，且殘質藉由色譜分析術 —- 純化（combiflash，己烷）產生部份純化之所欲產物290(276 - 毫克）。苯并呋喃溴化物290藉由方法3其後以方法5而轉化 成所欲之硼酸291。[M-H]_ = 265.0 m/z。活性：A.
實施例254 HO
10 ❹ A部份 6-氣0-2-苯乙基苯并β夫喃292係使用與實施例253類 似之程序但使用2-胺基-5-氣酚氫氣酸鹽替代2-胺基-4-溴 15 酚而製備。 299 201000107 I.PdfOAcfe.NEto
ho、b
OH
293 B部份 苯并呋喃293係自292依據下列程序合成：292(160毫 克，0.6毫莫耳，1.0當量）、四甲基二噚硼烷（160毫克，1.2 5 毫莫耳，2.0當量）、膦配位體，及二乙酸鈀一起添加至8毫 升之曱苯。混合物以Ar吹掃5分鐘，然後，加熱至80°C持續 5小時。反應冷卻至室溫，且添加水(20毫升），其後，使用 二乙基醚(3x50毫升）萃取產物。有機層以鹽水清洗，乾燥 (Na2S〇4)，及濃縮。於combiflash純化（於己院内之 10 10-15-20%乙酸乙酯）產生50毫克之所欲頗哪醇酯。此藉由 方法5轉化成化合物293。[Μ-ΗΓ = 265.2 m/z。活性：A. 實施例255
A部份 300 296 201000107
Ο 10 e 15 3-碘吡啶(980毫克，4.8毫莫耳，1.0當量）、2-溴-5-羥 基苯甲醛(960毫克，4.8毫莫耳，1.0當量）、碳酸鉋(3.11克， 9.6毫莫耳’ 2.0當量）、蛾化鋼（182毫克，0.96毫莫耳，〇.2 當量），及N，N-二甲基甘氨酸HC1鹽(533毫克，3.8毫莫耳’ 0.8當量）之混合物懸浮於一密封管内之1〇毫升二哼烷，且於 氮氛圍下加熱至90 °C。16小時後，冷卻之混合物經由塞里 塑料床且於其頂部上具小量矽石凝膠而過濾。乙酸乙酯（3 X 20毫升)被用以清洗塞里塑料。濾液於真空濃縮。殘餘之油 被裝載至矽石凝膠管柱，且以乙酸乙酯/己烷（15-20%)洗提 提供0.4克之相對應醛。 莫耳，4.〇
於四氫呋喃（10毫升）内之此醛（16〇毫克，0_58毫莫耳， 1.0當量）之溶液被置於具攪拌棒及異戊二烯(404毫克，5 8 毫莫耳’ 10當量)之燒瓶。添加2.™磷酸鹽緩衝液(1.7毫升， 4.6毫莫耳，8.0當量），及NaC102(208毫克，2.3毫莫耳 亳升)而停 之二氣甲 當量）。反應於室溫攪拌2小時， 止，以6M HC1酸化至pH 1，及 烷）。有機層於Na2S04乾燥及濃 (182宅克），其於未進一步純化->很仗_用。 B部份 301 201000107
於二氣曱烧(5毫升）内之此酸294(140毫克，0.48毫莫 耳’ 1.0當量)之溶液以草醯氣(91毫克，〇.71毫莫耳，1.5當 量）且其後以一滴之N，N-二甲基曱醯胺處理，且於23 °C攪 5拌3小時。混合物於真空濃縮且再次懸浮於二氯曱烷(6毫 升）。對此混合物，以三乙基胺(96毫克，〇·96毫莫耳，2.0 當量）其後以丁酸醯肼（73毫克，0.71毫莫耳’ 1.5當量)及催 化性之DMAP處理。於23 °C時20分鐘後，反應混合物於水 及二氣甲烷間分離。水性層再次以二氣甲烷萃取。混合之 10有機物以5°/。NaHC〇3然後以鹽水清洗，於硫酸鈉乾燥，及 於真空濃縮產生150毫克之粗製材料。粗製材料懸泮於 POCl3(6毫升），且於90 °C加熱2小時’其後，混合物倒至冰 水内。二氣甲烷被用以萃取水性層，且有機層以鹽水清洗， 於硫酸鈉乾燥，及於真空濃縮。HPLC純化(FA 1〇〜8〇)產生 15噚二唑295(8毫克），其藉由方法1轉化成化合物296。 [M+H]+ = 326.0 m/z。活性：B. 實施例256 201000107 h〇、B/〇h
297 4-溴-3-氟酚(200毫克，1.0毫莫耳，1〇當量）、5_氟〇比 咬-3-基棚酸(221毫克’ 1.5毫莫耳，1_5當量）、乙酸銅(π)(19〇 宅克’ 0.481毫莫耳’ 1 ·0當量)及4A MS懸浮於1 〇毫升二氣曱 5 烷。然後，添加三乙基胺(530毫克，5.0毫莫耳，5 〇當量）， 其後，反應由藍色變成栋色，且於室溫於周圍氛圍授拌16 小時，其後，反應變回藍色。於聚經由小的塞里塑料塾材 過濾，且以於己烷内之30%乙酸乙酯清洗。混合之渡液於 真空濃縮。使用閃式矽石凝膠色譜分析術純化產生二芳基 10 溴化物(45毫克），其藉由方法1轉化成硼酸297。[Μ-ΗΓ = 250.1 m/z。活性：A.
實施例257 ηο、β,οη
F 二芳基硼酸298係使用與實施例256類似之程序但使 15用4-氟吡啶-3-基硼酸替代5-氟°比咬-3-基蝴酸而製備。 [Μ—H]_ = 250.1 m/z。活性：A. 303 201000107 實施例258
1-Boc-哌啶-4-基乙酸（1.7克，7.0毫莫耳，1.0當量）及4-氣胺基酚（1.0克，7.0毫莫耳，1.0當量）添加至一密封燒瓶。 5 添加乙腈(20毫升），其後添加三苯基膦樹脂（11.1克，1.88 毫莫耳/克，4.0當量）及三氣乙腈(2.0克，14毫莫耳，2.0當
量）。燒瓶被密封且於100 加熱20小時，及冷卻至室溫。 樹脂以過量之四氫呋喃/二氣甲烷（1:1)沖洗。然後，形成之 濾液被濃縮產生相對應之Boc-去保護之苯并噚唑氯化物。 10 固體以於己烷内之30%乙酸乙酯清洗以除掉非極性之雜 質，且直接用於下步驟。
對於70毫升甲醇内之胺（1.2克，4.8毫莫耳，1.0當量） 及三乙基胺（1.5克，14.4毫莫耳，4.0當量）之溶液，添加二 第三丁基碳酸氳酸酯（1.3克，5.7毫莫耳，1.2當量），且混合 15 物於室溫攪拌24小時。溶劑被蒸發，且殘質懸浮於100毫升 之乙酸乙酯。混合物以飽和碳酸氫鈉溶液（5 0毫升）及其後以 水（2x100毫升）清洗。有機層以無水硫酸鈉乾燥及濃縮。 Boc-保護之苯并噚唑氯化物1.2克係以黃色油獲得，且直接 用於使用方法15轉化成硼酸酯而提供頗哪醇酯300,其後 20 以方法5提供299。[Μ-ΗΓ = 359.1 m/z。活性：A. 實施例259 304 201000107
301 B〇C保護之笨并噚唑頗哪醇酯300(600毫克，Μ毫莫 耳，I·0當量)於三氟乙酸(6毫升)攪拌1小時，其後，溶液於 5減壓下备發。粒製材料與甲苯(Μ毫升）共沸兩次，其後，沈 澱物鹽直接用於下步驟。 粗製之胺TFA鹽(200毫克，0.45毫莫耳，1.0當量）溶於4 毫升之乾燥二氣曱烷。添加三乙基胺（181毫克，1.82毫莫 耳’ 4.0當量）及4-異丙基苯甲醛（135毫克，〇9毫莫耳，2 〇 1〇當量），其後添加三乙酸基硼氫化鈉(386毫克，1.82毫莫耳， 4·0當量）。反應於室溫攪拌2〇小時，然後濃縮。曱醇添加至 殘質以使未反應之硼氫化物驟冷，其後，粗製材料直接以 HpLC(FA 10-80)純化提供5〇毫克之純頗哪醇酯，其藉由方 法5轉化成化合物301。[M-H]—= 391.2 m/z。活性：B 15 實施例260 305 201000107
苯并噚唑302使用與實施例259類似之程序但使用苯 甲醛替代4-異丙基苯甲醛而製備。[M-H]- = 349.2 m/z。活 性：B. 實施例261
5 苯并噚唑303使用與實施例259類似之程序但使用丙 醛替代4-異丙基苯曱醛而製備。[Μ-ΗΓ = 301.2 m/z。活性: C. 10 實施例262
苯并噚唑304係使用與實施例259類似之程序但使用 異丁醛替代4-異丙基苯甲醛而製備。[Μ-ΗΓ = 315.2ιη/ζ。 活性：D. 15 實施例263
305 306 201000107
Boe〜保護之苯并噚唑頗哪醇酯3 00係如實施例259般去 保護，且袓製之胺TFA鹽（190毫克，（M3毫莫耳，ΐ·〇當量) '合於5毫升之乾燥二氣曱烷。添加三乙基胺（175毫克，1.73 毫莫耳’4.0當量）其後添加苯磺醯氯（153毫克，0.86毫莫耳， 2·〇當量）。反應於室溫攪拌2〇小時，然後，於減壓下濃縮。 甲酵添加至殘質’且粗製材料直接以HPLC(FA 10-80)純化 產生70毫克之純磺醯胺頗哪醇酯產物，其藉由方法5轉化成 化合物305。[M-H]— = 399.0 m/z。活性：B. 實施例264
10 306
Boc-保護之苯并哼唑頗哪醇酯3 〇〇係如實施例259般去 保護，且粗製之胺TFA鹽(2〇0毫克，0·45毫莫耳，1.0當量） 溶於5毫升之乾燥二氣曱烷。添加三乙基胺（181毫克，1 8 毫莫耳’ 4_0當量)及氫肉桂醯氣(154毫克，〇·9毫莫耳，2〇 15當量）。反應於室溫攪拌20小時，然後濃縮。甲醇添加至殘 質且粗製材料直接以HPLC(FA 10-80)純化提供60毫克之純 醯胺頗哪醇酯產物，其藉由方法5轉化成化合物306。[]^-»]-=391.1 m/z。活性：A. 實施例265
307 201000107 於乙醇（ίο毫升）内之1一溴敗酸酐（1 〇克，4 4毫莫耳)係 =戊胺(562 uL ’ 4.9毫莫耳，u當量)處理，且迴流加熱 隔夜。混合物以0.1MHCK100亳升)稀釋，且形成之白色固 體藉由過丨纽集，以水清洗，且於真空乾燥產生136毫克之 相對應之酞醢亞胺’呈白色固體”慮液以鹽水稀釋，且 於—2〇°C冷卻2天。第二沈澱收獲物被收集，以水清洗，且 於真空乾燥產生另外之116毫克之㈣亞胺，呈白色固體。 此等收獲物以NMR鑑定及混合產生總產量為252毫克(〇 85 毫莫耳，19%)。此材料於未進一步純化下使用。 此沈澱之酞醯亞胺(250毫克，〇 84毫莫耳）使用方法3 其後以方法5轉化形成硼酸307(22毫克，1〇%)，呈白色固 體。= 260.1 m/z。活性：A. 實施例266
308 1 一溴—2-苯曱基欧醯亞胺係自5一漠耿酸軒（ί ο克，4.4毫 莫耳)使用如實施例265類似之程序但使用苯甲基胺替代正 戊基胺製造，提供421毫克(30%)之產物，呈白色結晶。 沈澱之酞醯亞胺(200毫克，0.63毫莫耳)使用方法3及其 後以方法5轉化，形成硼酸308(67毫克，38 %)，呈灰白色 20固體。活性：A. 實施例267 201000107
臭-2-苯乙基酞醯亞胺係自5-溴酞酸酐（1.0克，4.4毫 莫耳)使用如實施例265類似之程序但使用苯乙基胺替代正 戊基胺製備，以提供521毫克(36%)之產物，呈白色結晶。 此沈澱之酞醯亞胺(270毫克，0.82毫莫耳)係使用方法3 及其後以方法5轉化，形成硼酸309(106毫克，44%)，呈微 掠色粉末。[M—H]— = 294.0 m/z。活性：A. 實施例269
10 於四氣化碳(5〇毫升）内之3-氟-4-溴甲苯(5.0克，27毫 莫耳）以N—溴琥珀醯亞胺(7_0克，40毫莫耳，1.5當量）處理 且加熱至80°C。添加過氧化苯醯(65毫克，0.27毫莫耳，〇.〇1 田里），且加熱持續1小時。然後，反應冷卻至周圍溫度並 過慮，且濾餅以氯仿小心清洗。濾液以水及鹽水清洗，於 15 Na2S〇4乾燥，及濃縮產生粗製之3_氟_4—溴苯曱基溴化物， 呈澄清之油，其於未進一步純化下使用。 此粗製之笨甲基溴化物(27毫莫耳)及氰化鈉(2 38克， 54毫莫耳，2·0當量）於乙醇（100毫升）内混合且於8〇〇c加熱2 小時。反應混合物於真空濃縮至乾燥，懸浮於水中，且以 2〇乙酸乙醋萃取。以鹽水清洗且於邮〇4乾燥於移除溶劑後 309 201000107 產生紅色油，其使用矽石凝膠色譜分析術純化(2_>12%乙 酸乙酯/己烷之梯度）提供3-氟-4-溴笨基乙腈，呈白色針狀 物（1.96克，於2步驟係35%)。 氫化鋰鋁溶液（1M，於THF内，14毫升，14毫莫耳，3.〇 5 當量)於冰浴冷卻，且以硫酸(390 uL，7.0毫莫耳，！ 5當量） 緩慢處理。於可見之反應完全後，於四氫咬喃（1〇毫升）内之 如上製造之腈（1.0克，4.7毫莫耳)之溶液緩慢滴至混合物。 混合物於0 °C攪拌20分鐘，然後，迴流3〇分鐘。冷卻至室 溫後，過量之試劑以2-丙醇其後以4M NaOH驟冷。攪拌確 10保完全反應後，形成之懸浮液經由塞里塑料過濾，且濾餅 以2-丙醇充份清洗。慮液被濃縮產生粗製之3_氟_4_漠苯乙 基胺，呈澄清之油，其於未進一步純化下使用。 此粗製材料(4.7毫莫耳）溶於二氣甲烷（1〇毫升）且以碳 酸鉀（1.0克，7.0毫莫耳，1.5當量）及二第三丁基碳酸氫鹽 15 (1.15克，5·2毫莫耳，1.1當量）處理。混合物於周圍溫度授 拌2天，然後，以水稀釋，萃取於]^丁8£内，以鹽水清洗， 於NajO4乾燥，及濃縮成白色固體，其含有過量之碳酸氫 鹽試劑。此材料被取至乙醇(20毫升）内且以咪唑(2〇〇毫克） 處理。授拌數分鐘後，溶劑於真空下移除且殘質溶於二氣 20曱烷，以1% HC1清洗數次，及濃縮產生粗製之N-Boc-3-氟-4-溴笨乙基胺，呈黃色固體，其於無進一步純化下使用。 此粗製材料(4_7毫莫耳）溶於n，N-二甲基曱醯胺（1〇毫 升）且於冰浴冷卻。添加氫化鈉分散液(6〇%，於礦物油内， 560毫克，14毫莫耳，3.0當量），且攪拌持續至氣體釋放停 310 201000107 止，然後，添加碘甲烷(580 ，9 4毫莫耳，2 〇當量），且 5 混0物加溫至室溫。攪拌隔夜後，混合物以MTBE稀釋，以 尺及鹽水清洗，於Na2S〇4乾燥，及濃縮產生粗製之N-甲 土 N B〇c_3-氟-4-溴苯乙基胺(916毫克，於3步驟係59%)〇 此材料(916毫克，2·76毫莫耳)係使用方法3轉化成頗哪 醇基硼酸酯（351毫克，34%)。此硼酸酯（7〇毫克)係經由方法 轉化’提供硼酸311(52毫克），呈無色之油。[μ_η]_ = 296 2 m/z。活性：Α. 實施例270
• 實施例269之N-甲基—N一Boc_3一氟一“溴苯乙基胺使用 方法3轉化成相對應之硼酸酯。此化合物（28〇毫克，〇74毫 莫耳)被溶於三氟乙酸(4毫升）且攪拌丨小時。酸於真空下移 ❺ 除’然後’與甲苯共沸兩次，產生粗製之N-曱基-3-氟-4- 15頗哪醇硼-苯乙基胺三乙酸鹽，呈澄清之黏稠油。 此粗製之鹽（100毫克，0.25毫莫耳)被取至二氣甲烧(5 毫升），且以三乙基胺（15〇uL，1〇毫莫耳，（Ο當量）處理。 添加苯續醯氣(40 uL，0.31毫莫耳，！ 2當量），且溶液於周 圍溫度授拌隔夜。混合物以二氣甲燒稀釋，且以石夕石凝膠 處理。濃縮及使用矽石凝膠色譜分析術純化(2_>18%乙酸 乙酯/己烷之梯度)提供苯磺醯胺衍生物，呈澄清之油。 此材料經由方法5轉化提供硼酸312(29毫克，34%)，呈 311 201000107
白色固體。[M-H]- = 336.3 m/z。活性：A 實施例271 5 10 15
2_氟一4—溴笨甲搭(5 〇9克’ 25毫莫耳)之溶液溶於甘醇 二曱醚(25毫升），且於10分鐘期間以無水之肼(25 〇8 莫耳，32當量)緩慢處理，後，形成之二相混合物維持迴 流隔夜。迴流冷卻器以短路徑蒸餾頭替代，且約一半之溶 劑被蒸發，此時，反應燒瓶顯示一相及二相係於蒸餾液内 顯現。未蒸餾之殘質被冷卻且以水(25毫升)處理，形成白色 沈澱物。此固體藉由過濾收集，以水充份清洗，且於真空 乾燥產生6-溴吲唑(4.21克，85%)，呈白色結晶。 6-溴吲唑(3.63克，18毫莫耳）懸浮於二噚烷(15毫升）， 且添加笨甲基>臭化物(2_65毫升，22毫莫耳，1.2當量）。反鹿 加熱迴流隔夜，然後，冷卻至80。〇，其後，添加乙酸乙酯 (50毫升）。遽餅以壓舌器弄破，且於撲拌2〇分鐘後，固體被 過濾且以乙酸乙酯清洗，產生2_苯甲基_6_溴吲唑氫溴酸鹽 之光澤白色結晶。此等被懸浮於乙酸乙酯（1〇〇毫升）且與飽 和NaHC〇3(150毫升)搖至溶解。層被分離，且水性層以乙酸 乙酯（50毫升)萃取。混合之有機層被濃縮成灰白色粉末，其 自66%乙醇(40毫升）再結晶。以水清洗且於真空乾燥產生2_ 苯甲基-6-溴吲唑(3.30克，62°/〇)，呈閃亮白色板材。 此材料(3.0克，10.3毫莫耳)使用方法3其後以方法5轉
312 20 201000107 化成棚酸313(1.8克，69%)，呈白色粉末。[μ—h]_ = 251 實施例272
10 15 實施例271產生之6__溴吲唑(3〇〇毫克，丨5毫莫耳)及氫
升）’且添加苯乙基溴化物(5〇〇 uL，3.6毫莫耳，2.4當量）。 反應加熱至80 C持續4小時。產物自水萃取至MTBE内，以 鹽水清洗，且以NajO4乾燥。添加矽石凝膠且移除溶劑， 其後，使用矽石凝膠色譜分析術純化（0->12%乙酸乙酯/ 己烧之梯度)使_產物，1-苯乙基-6-漠π引。坐（122毫克)及2一 苯乙基一1 2—溴吲唑(273毫克，60%)分離。 2-苯乙基—6_溴吲吐(273毫克’ 0.9毫莫耳)使用方法3 及其後以方法5轉化成硼酸314(152毫克，63%)，呈灰白色 發泡體。[2M-H2〇r=513.0m/z。活性：A. 實施例273
313 20 1 一漠叫卜坐(300毫克，1.5毫莫耳）及氫氧化鈉（9〇毫克， 2.3毫莫耳，15當量）懸浮於二噚烷(2毫升），且添加苯乙基 2 溴化物(50〇uL，3.6毫莫耳，2‘4當量）。反應加熱至肋乂持 201000107 續4小時。產物自水萃取至MTBEr，以醆 β 風水凊洗，且以
NajSO4乾燥。添加矽石凝膠且移除溶劑， 〃後’使用石夕石 凝膠色譜分析術純化(〇->15%乙酸乙酯/己烷之梯产）使 產物’ 1-苯乙基—5-溴吲唑（134毫克）及2—笈,| 又 > 乙基〜5~溴吲唑 (228¾ 克，50%)分離。 2-笨乙基-5-溴吲唑(228毫克，〇·76毫莫耳)使用方法3 及其後以方法5轉化成硼酸315(131毫克，65%)，呈褐色發 泡體。[2M-H20]- = 513.1 m/z。活性：a.
實施例274
Η〇
B
HO 10 316 一 5-漠叫卜坐(500毫克，2·5毫莫耳）、四丁基錢峨化邮〇〇
毫克，0.25毫莫耳，〇丨當量)及氫氧化鈉（15〇毫克，3 8毫莫 耳，1.5當量）懸浮於對-二曱苯（1〇毫升），且添加笨甲基溴 化物(36〇uL’3毫莫耳，I·2當量）。反應加熱至130°C隔夜。 15混合物#ΜΤΒΕ稀釋，以水及鹽水清洗，且以Na2S04乾燥。 於真空濃縮成二甲苯溶液後，使用矽石凝膠色譜分析術純 化(〇—>10%乙酸乙酯/己烷之梯度)使二產物，1-苯甲基-5-溴吲唑(3 64毫克)及2-苯甲基-5-溴吲唑(3 02毫克)分離。 卜笨甲基-5-溴吲唾(364毫克，1.3毫莫耳）使用方法3 20及其後以方法5轉化成硼酸316(126毫克，40%)，呈白色固 體。[M—H]— = 251.lm/z。活性：九 實施例275 314 2〇1〇〇〇i〇7
317 5〜溴-2-胺基吼啶頗哪醇酯（250毫克，l.i毫莫耳)及含 有2,2，〜二溴乙醯苯之94%純之2-溴乙醢苯(250毫克，125毫 莫耳，1.1當量)於乙醇(2.5毫升）内混合，且接受丨知。^溫度 之微波加熱30分鐘。溶劑於真空移除，且頗哪醇酯使用方 法5裂解。產物使用矽石凝膠色譜分析術純化(〇 _> 3 〇 %曱醇 /-一氣甲炫*之梯度)乂供僅一種化合物’漠化味嗤并η比α定爛酸 317(84毫克）’呈黃色結晶固體。[Μ-Η]- = 317 · 0 m/z。活性· A. 10 實施例276
318
l-Boc-4-(4-溴苯基)》底<4頗哪醇自旨(2〇〇毫克，〇 52毫莫 耳）係經由方法5轉化成硼酸318(121毫克，77%)，呈白色固 體。[Μ-ΗΓ = 305.1 m/z。活性：Β。 15 實施例277
OH
於四氫呋喃(20毫升）内之2-氣-6-溴喹啉(250毫克，1.0 315 201000107 毫莫耳)及苯甲腈（148毫克，1.2毫莫耳，i 2當量）之溶液以 於丁册内之1.0]^1^1^1^(2.6毫升，26毫莫耳，25當量） 處理且於周圍溫度攪拌隔夜。LC/MS顯示完全轉化成二芳 基乙腈中間產物。添加飽和含水乙酸銨(5毫升）及過氧化鈉 5 (32〇毫克，毫莫耳，4·0當量），且溶液於室溫攪拌24小時。 LC/MS指示不完全轉化，約4〇%。反應混合物以]^〇3£稀 釋以水及鹽水清洗，於Na2S04乾燥，以石夕石凝膠處理， 濃縮，及使用矽石凝膠色譜分析術純化(0->8%乙酸乙酯/ 己烷之梯度）產生二產物，2-(6-溴喹啉-2-基)-2-苯基乙腈 1〇 (185毫克)及2—苯甲醯基-6-溴喹啉(97毫克，30%)。 2-苯甲酿基-6-溴喹啉(97毫克，0.31毫莫耳)使用方法3 及其後以方法5轉化成硼酸319(42毫克，50%)，呈微棕色固 體。[M-H]- = 276.1 m/z。活性:A_ 實施例2*78
HO
第三丁基3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二崎硼烷-2-基）丙 201000107 酸醋（0.313克)溶於5毫升之二氣曱炫。添加三氟乙酸⑽毫 升）’且反應於室溫攪拌隔夜。然後，溶劑及酸於真空下移 除，且粗製混合物使用甲苯(2 χ 50毫升）共沸提供粗$之去 保護之酸320，其被直接使用。 5 一部份之酸320(72毫克’ 1.〇當量）溶於丨毫升之Ν，Ν—二 甲基甲醯胺，其後添加PyBOP(190毫克，1.〇當量）及笨乙基 胺（50/zL，1.11當量）。然後，緩慢添加三乙基胺（15〇 , 9 10 3.〇當量），且反應於室溫攪拌30分鐘。其後，反應轉移至— 具過量水及乙酸乙酯之分離漏斗。水層以乙酸乙酯（3 χ 5〇 毫升）萃取’且於NajO4乾燥及濃縮。此殘質直接被用以使 用方法5形成所欲之硼酸321，且使用半製備逆相液相色譜 分析術純化。= 220.1m/z。活性：C. 實施例279 ho、
0
B
HO
❹ 322 15 硼酸3 22係使用與實施例27 8類似程序但使用1 -(苯甲 基氧羰基)哌啶替代苯乙基胺而製備。[Μ-ΗΓ = 319·2 m/z。活性：Β 實施例280 317 201000107
乂之程序但使用l-Boc-派 ~ 285.2 m/z。活性.c 硼酸323係以與實施例278類似 啥替代苯乙基胺而製備。[Μ-ΗΓ = 實施例281
3-(4-硼苯基）丙酸（1〇2毫克，1〇當量）溶於2毫升之 N，N-二甲基甲醯胺’其後’添加b〇p(293毫克，1.〇當量）、 DIPEA(300#L’3.2 當量）及苯甲基胺（l〇〇uL，1.78 當量）， 且反應於室溫撲拌16小時。其後，添加25毫升之水，且 10 混合物轉移至一分離漏斗。水層以乙酸乙酯（2 X 50毫升·） 萃取。有機物被混合，於MgS〇4乾燥，及濃縮提供粗製材 料，其藉由矽石凝膠色譜分析術純化(梯度50%乙酸乙酯/ 己烷至1%甲醇/乙酸乙酯）提供88毫克之硼酸324°[M-H]-=282.2 m/z。活性：C 15 實施例282
4-羥基苯基硼酸(63毫克，1·〇當量）懸浮於2毫升之 318 201000107 5 5%碳酸氳納溶液，且添加12毫升之四氣咳淹/水溶液如 v/v)。然後，添加4-(溴甲基)苯基硼酸(116毫克，i 2當量）， 且反應於室溫攪拌16小時。其後，四氫呋嘀於真空下移除， 且反應以IN HC1酸化至pH <2。混合物轉移至一分離漏 斗，且水層以二氣甲烧(2x75毫升）萃取。有機物被混合， β 於MgS〇4乾燥及濃縮提供粗製材料，其藉由矽石凝膠色譜 分析術純化(梯度50%乙酸乙酯/己烷至5%甲醇/乙酸乙酯） 提供硼酸 325。[M-H]—= 271.1 m/z。活性：C 實施例283 ' 10 326 Q 15 3-羥基苯基硼酸(40毫克，1.05當量)及4_(溴甲基)苯 基硼酸(65毫克，1.0當量）溶於6毫升之四氫呋喃/N，N—二 甲基曱醯胺（1:1 v/v)溶液。添加氫化鈉(36毫克，5 〇當量）， 且反應於室溫授掉隔夜。然後，添加水(25毫升），且反庳 以1NHC1酸化至pH < 2，且轉移至一分離漏斗。水層以乙 酸乙酯（1 X 75毫升)及二乙基醚(1 X 75毫升）清洗。然後， 水層於真空下濃縮提供粗製之油，其以四氫β夫嗔及甲醇研 製提供所欲之棚酸326。[2M-3H2〇]-= 488.0 m/z。活性：A 實施例284 319 201000107 A部份
329
4-(1-8〇〇-哌啶-4-基)-丁酸(6.45克，1.0當量）溶於40 5 毫升二氣甲烷且於冰浴冷卻至0 °C。添加乙基氣甲酸酯（2.9 毫升，1.28當量），其後添加N，N’-二曱基羥基胺氫氯酸鹽 (2.6克，1.1當量）及三乙基胺（10毫升，3.0當量）。反應加溫 至室溫隔夜，期間形成大量白色沈澱物。然後，反應以水 (50毫升）稀釋，且以二氣曱烷(2 X 75毫升）萃取。混合之有 10 機物被混合，於MgS04乾燥，及濃縮提供粗製327，其被直
接用於下步驟。 噚唑(710毫克，1.3當量）溶於5毫升四氫呋喃且於乾 冰/丙酮浴冷卻至-78 °C。異丙基氯化鎂（5.0毫升，2.0 Μ， 於二乙基醚内，1.23當量）於5分鐘期間添加，且反應於-20 15 〇C攪拌20分鐘，期間溶液變橙色。添加溶於5毫升四氫呋 喃内之Weinreb酿胺327(2.56克，1.0當量），且反應加溫 至室溫隔夜，。其後，添加40毫升之飽和氯化銨，其後， 反應轉移至一分離漏斗。水層以二乙基醚(2x 1〇〇毫升）清 洗。有機層於MgS04乾燥，過濾，及濃縮提供粗製材料， 320 201000107 其使用發石凝膠色譜分析術純化(2〇—7〇 %乙酸乙酯/己烷 之梯度)提供5〇〇毫克之_噚唑328。 B部份
5 10 ❹ 15 酮π号唾328溶於15毫升之二乙基醚。無水HC1經由此溶 液吹泡數秒鐘，且攪拌20分鐘，其後，TLC分析指示不再 有起始材料。然後，rxn被濃縮且直接使用。 4-(溴甲基）苯基硼酸（125毫克，1.03當量）及328之HC1 鹽（146毫克’ 1.〇當量）溶於4毫升之二氣甲烷。添加Hunig 驗(300 "L)，且反應攪拌隔夜，且於燒瓶内形成大量固體。 此反應以水驟冷，且以IN HC1酸化至pH < 2。但是，於此 情況，產物留於水層中。有機層被移除，且添加5%碳酸鈉 溶液’造成所欲產物自水層粉碎出提供硼酸329。= 355.1 m/z。活性：c. 實施例285
第A表其它測試之硼酸 HqB^V〇F3 HO c \ Me ^〇：B~C^-NCN-Me D Me _ HO w V_y c ：><v〇-F B 〇 HO \==/hN_^ ------------- Me D 0、 HOv /7~\ /—Me D 321 201000107
箆A蛊奚灾測試之蝴酸 、扑}T〇Me HO __ D HO \=/η'ν^Λ B HO r,~~λ 0 Η〇 HN'OMe C H0 \=/ HN 飞 o° B HO r.~λ O H0 w HN-V_Q A HO 0 〜 HdB 普 B HO r.~λ Hd^M〇H 〇 D HV〇。 HO \=/ N^ On C HO r.~λ B—O p HO \=/ N^ OEt C C HO r.~\ O HO x=/ HN-^ OH D 、〇 C
生物技術 實施例286
大鼠及人類FAAH之抑制 下列分析可用以決定FAAH藉由本發明化合物之抑 5 制：⑴如 Manjunath等人，Analytical Biochemistry (2005) 343:143-151中所述之可與高通常篩選相容之脂肪酸醯胺 水解酶之以螢光為主之分析；及使用以微粒體為主之螢 光分析發現脂肪酸醯胺水解酶抑制劑之高通量篩選，Wang 等人，Biomolecular Screening (2006) 1-9。
° 大鼠之^八11製備：五個大鼠之肝與冰冷之Tris(20 mM pH 8.0)及0.32 Μ蔗糖溶液經由Ultra Turrax T25均質器以五 322 201000107 倍體積均質化。所有其後之製備步驟係於4 〇c實行。均質物 於6000 g離心處理20分鐘，且含有核碎片及粒腺體之丸粒 被棄置。上清液以40,000 g離心處理3〇分鐘。上清液被棄 置，且丸粒於4°C經由杜恩斯均質器溶於重懸浮緩衝液(2〇 5 mM Hepes pH 7.8 ’ 10% v/v甘油，1 mM EDTA，1% triton ❹ x-ioo)隔仪以溶解與膜結合之FAAH。溶液於4〇 〇〇〇 g離心 處理30分鐘，且丸粒被棄置。含有大鼠FAAH之上清液被等 分’且以液態氮閃式冷凍且於-80 °C貯存以供長期使用。 人類FAAH製備：COS-7細胞於前一天切分，1:5於150 10 mm X 25 mm細胞培養皿(Corning Inc.，Cat. No. 430599) 内。短暫性轉染係依據FuGENE 6轉染劑(Roche, Cat. No. 11814 443 001)以30-40%生長平面空間發生。 轉染程序：FuGENE轉染6試劑(45uL)添加至於15毫升 圓錐管内之1410 μί之媒介物（DMEM，無青鏈黴素之血 15 清）’且於室溫培養5分鐘，其後添加FAAH質粒DNA(15 Mg)(〇riGene Cat. No. TCI 19221, Genbank Accession No. NM—〇bl441.1, 0.67 ug/uL)，且於室溫進一步培養15分鐘。 形成之溶液係以滴液方式添加至一 30-40%生長平面空間 之COS-7細胞之皿内。COS-7細胞皿其後培養48小時。然 20 後，細胞被收集。 收集程序：媒介物自培養皿抽出，且細胞以10毫升PBS 沖洗。PBS被移除，且3毫升PBS添加至培養皿。培養皿被 刮擦使細胞再次懸浮，且其後之細胞懸浮液收集於15毫升 之圓錐管内。細胞藉由於小型台式離心機内以1200 rpm離 323 201000107 心處理5分鐘而九粒化。PBS被移除’且細胞丸粒於液態氮 快速冷卻且於-80貯存。 COS-7細胞一 FAAH純化： (1) 分級：暫時轉染之冷凍細胞丸粒於冰上解凍且再次 5 懸浮於 HePes PH 8·0, WOmM NaCl，ImM EDTA(10 毫升/0.2克細胞丸粒）。丸粒經格恩斯均質化，然後，以音 波處理產生細胞莘取物。細胞萃取物其後以1〇〇〇g離心處 理移除細胞碎屑。丸粒被棄置，且上清液以13,〇〇〇 g離心 處理20分鐘。丸粒含有與膜連接之FAAH。上清液被棄置 10且丸粒被溶解。 (2) 溶解：感興趣之分級物（l3,000g，膜分級物）再次懸 浮於2.3毫升之再次懸浮緩衝液(2〇mM Hepes pH 7.8， 1〇%ν/ν 甘油，1 mM EDTA，1% Triton X-100)，且樣品於 ’水上培養1小時，然後，離心處理移除任何顆粒物質。含 15 有溶解之人類FAAH之上清液被等分，且於液態氮快速冷 凉·，且於-80 °C貯存至使用。 (3) 特性化：藉由Bradford分析決定蛋白質濃度。 SDS凝膠及Western墨潰確認FAAH之存在 FAAH活性分析 20 Km之測定-96-孔分析 線性相關性-96-孔分析 標準化合物Ki測定- 384-孔分析 大鼠FAAH生化抑制分析；材料及方法：大鼠FAAH 生化分析係於96孔平底黑色未經處理之聚苯乙稀盤 324 201000107 5 m 10 15 ❹ 20 (Corning Costar Catalogue # 3915)實行。FAAH 反應緩衝 液：50 mM Hepes (pH 7.5)，1 mM EDTA，0.2% Triton X-100。FAAH基材-AMC花生四稀酸酿胺（Cayman Chemicals Company, Catalog # 10005098)。反應係於 Envision微量滴定板讀取機讀取[激發濾鏡355 nm (4〇 nm 帶通(bandpass));激發濾鏡460 nm (25 nm帶通)]。原始螢 光量繪於y轴且抑制劑濃度係於X軸以產生劑量反應抑制 曲線。數據係以單位置競等抑制方程序擬合，使大鼠及人 類酶之Km個別定為12 μΜ及9 μΜ。 大鼠FAAH生化抑制分析；實驗及技術：此分析之原 理係人解AMC-花生四稀酸醯基，花生四烯乙醇胺之螢光 類似物，造成花生四烯酸及AMC形成。AMC之形成造成 螢光量增加（見，例如，Manjunath等人，Analytical
Biochemistry (2005) 343:143-151 ;及 Wang 等人， Biomolecular Screening (2006) 1-9)。產物形成之抑制及因 而之為抑制劑濃度之函數之螢光量能決定化合物之Ki。 0.49毫克/毫升之大鼠肝臟FAAH溶液於FAAH反應緩 衝液組成，78 ul滴入96孔盤内。對此添加2 uL之來自 DMSO原料溶液之3倍系列稀釋之抑制劑。FAAH溶液及 抑制劑於室溫培養30分鐘。FAAH反應藉由於FAAH反應 緩衝液内添加80 pL之40 μΜ AMC花生四烯酸醯胺而起 始’產生0.25毫克/毫升之最終反應FAAH大鼠肝臟製備物 濃度及20 μΜ之AMC-花生四烯酸醯基基材濃度，反應體 積160 μί。反應於室溫進行4小時。反應藉由添加8〇 325 201000107 之 12 uM a-明雜環（Cayman Chemicals, catalogue # 10435) 而停止。微量滴定板於envision板讀取機上讀取。 人類FAAH分析；實驗技術：〇.1毫克/毫升之人類 FAAH溶液於FAAH反應緩衝液組成，且24 ul滴入384孔 5盤内。對此添加1 uL之來自DMSO原料溶液之3倍系列稀 釋之抑制劑。FAAH溶液及抑制劑於室溫培養3〇分鐘。 FAAH反應藉由於FAAH反應緩衝液内添加25 pL之40 μΜ AMC化生四稀酸酿胺而起始，產生0.05毫克/毫升之最終 反應人類FAAH製備物濃度及2〇 μΜ之AMC-花生四烯酸 φ 10醯基基材濃度，反應體積50 μί。反應於室溫進行4小時。 反應藉由添加25 gL之12 uM a-酮雜環(Cayman Chemicals， catalogue# 1〇435)而停止。微量滴定板於envisi〇n板讀取機 上讀取。 - 原始螢光量繪於y軸且抑制劑濃度係於χ軸以產生劑 · I5量反應抑制曲線。數據係以單位置競爭抑制方程序擬合， 使大鼠及人類酶之Km個別定為12 μΜ及9 μΜ。 實施例287 ^ FAAH於其原始細胞環境之抑制 細胞FAAH_分析：此分㈣量FAAH於其原始* 2〇胞環境之活性。放射性標記之花生四稀乙_(於其乙醇2 組份上氣化)添加至細胞懸浮液。花生四稀酸乙醇胺擴散於 細，内’藉此，原始細胞FAAH使花生四烯酸乙醇胺水解 成花生四烯酸及乙醇胺。此細胞反應於甲醇/氣仿混合物 驟冷。乙醇胺分離於水性相内且經由閃爍計數器計數，產 326 201000107 之 醇 生細胞FAAH活性之測量。抑制研究係藉由以系列稀釋 抑制劑預培養細胞及其後添加放射性標記之花生四歸己 胺而實施。 細胞之製備：RBL-2H3及T-47D黏性細胞經由择準 技術培養。細胞經胰蛋白化且於RPMI緩衝液加上〇 p BSA内清洗3次。細胞被再次懸浮，計數，且稀釋至丨X 細胞/毫升之最終細胞密度。人類PBMC與全血隔離’ 且·以 ❹ 4.5 X 1〇6細胞/毫升之最終細胞密度用於RpMl加上〇 I。〆 BSA之緩衝液。 /° 10 花生四烯乙醇胺基材溶液：10 nM3H花生四烯乙醇 基材溶液係藉由自16.7μΜ(1μ(：ί/μΕ)原料於RPMI^衝液 ' 加上0·1。/❶BSA内稀釋及於室溫培養90分鐘而製備。戎枒 * 抑制劑溶液係藉由添加自DMSO原料溶液系列稀釋之抑杳 劑至於基材溶液内之所欲濃度而製造。 ， 15 分析：350 ^^細胞懸浮液以自DMSO原料添加之系列 〇 稀釋抑制劑培養，且培養3G分鐘並固定鮮。細胞被丸粒 化，且上清液被移除。細胞被再次懸浮於300 之 基材+系列稀釋之抑制劑，於反應期間維持固定之游離抑制 劑濃度。RBL-2H3及T-47D細胞與基材—抑制劑培養5分 2〇鐘及與PBMC培養15分鐘。反應藉由添加700 pL之甲醇： 氣仿（kl v/v)而驟冷，其使細胞溶解及使FAAH鈍化。樣品 被旋渦化且離心處理使水性及有機溶液分離。3H乙醇胺（花 生四烯乙醇胺水解反應之極性產物）分離於水性相内，且經 由閃爍計數器計數。 327 201000107 數據分析：水性相之放射活性係相對於抑制劑濃度而 繪圖產生劑量反應抑制曲線，且數據經擬合而決定IC5〇。 實施例288 人類及大鼠全血之FAAH細胞為主之分析技術 5 此分析係藉由實施例172所述之以細胞為主之分析使 用之相同方法及原理經由放射性標§己之花生四稀酸乙醇胺 之水解反應測量FAAH於全血内之細胞活性。FAAH被發 現係於免疫系統之細胞表現。 基材溶液：3H花生四烯酸乙醇胺（1 μ(：/μΙ^，16 7 μΜ © 10 原料)添加至RMPI緩衝液加上0.1% BSA’對於人類全血分 析係至40 ηΜ (4χ)之最終濃度，且對於大鼠全血分析係2〇 ηΜ (2χ)°3Η花生四烯酸乙醇胺原料溶液於用於全血分析前 — 係於室溫培養90分鐘。 人類全血細胞FAAH分析：人類血液(262.5 pL)係以自 15 DMS0原料溶液添加之系列稀釋抑制劑預先培養30分鐘。 此分析係藉由添加40 ηΜ之3H花生四稀酸乙醇胺（87.5 μ!〇 〇 而起始’產生350 μι之最終分析體積及10 ηΜ之3Η花生 四烯酸乙醇胺基材濃度。反應混合物於室溫培養3〇分鐘， 且反應藉由添加700 μί之甲醇:氣仿（1:1 ν/ν)而停止。此使 20細胞溶解且使FAAH鈍化。溶液被旋渦化且3Η乙醇胺(3Η 花生四烯酸乙醇胺水解反應之放射性標記產物）分離於水 性相内，且經由閃爍計數器計數。 大鼠全血細胞FAAH分析：大鼠血液（175 μί)係以自 DMSO原料溶液添加之系列稀釋抑制劑預先培養30分鐘。 328 201000107 5 參 10 15 20 此分析係藉由添加20nM之3H花生四烯酸乙醇胺（175μ£) 而起始，產生350 pL之最終分析體積及1〇ηΜ23Η花生 四烯酸乙醇胺基材濃度。反應混合物於室溫培養3〇分鐘， 且反應藉由添加700 pL之f醇··氣仿（1:1 ν/ν)而停止。此使 細胞溶解且使FAAH鈍化。溶液被旋渦化且3η乙醇胺(3η 花生四烯酸乙賴水解反紅放純標記絲）分離於水 性相内，且經由閃爍計數器計數。 數據分析··水性相内之放射活性係相對於抑制劑濃度 而繪圖產生射反應抑㈣線，且數據經擬合而決定心。 實施例289 疼痛模型之硼酸及硼酸酯衍生物之活體分析 此分析可用以評估本發明化合物對於大鼠之急性傷害 性刺激（熱表面）之反射性退縮之功效。 (1) 測試溫度之熱板（熱板痛覺測試計；Harvard Apparatus卜費賴1(M5分鐘(實際細溫度並未於哪 之讀出反映。實際表面溫度係比指示之讀出者少i〇 〇c)。 讀出 表面溫度
57 °C 47 °C
62 °C 52 °C
65 °C 55 °C (2) 有機玻璃圓筒置於熱板上。將大鼠置於圓筒内立 開始計時。當大《其後爪或跳動時，停止計時且自熱板 移除。記錄反應潛伏期（以秒計），於S2 〇c通常係6_7秒。 測量所有大鼠之基線潛伏期。 329 201000107 (3)注射樂物或載劑。 ⑷於藥物注射後5、15、3〇、6〇、9〇、12〇分鐘等測 量反應。52°C之切斷時間係3G秒。％秒無反應之大鼠被 指定為30秒之潛伏期。 5 (5)於時間點之間以水清理熱板表面，以無塵室抹布 (kimwipe)乾燥，且等候至溫度讀取回到57〇c。 數據係以潛伏期或最大可能功效百分率[。/。MPE =(藥 物潛伏期—基線潛伏期)/(切斷-基線潛伏期）x 100]表示。 其它溫度可被使用（例如，47。(：，55。〇。切斷時間需 © 10因而被調整(例如，於47°C係40秒；於55〇c係2〇秒）。增 加溫度係利用有髓傳入(Α δ_纖維），而較低之溫度係影響無 髓傳入(c-纖維）。對藥物功效之敏感性可藉由不同板溫度改 - 變0 實施例290 15 FA A Η之絲氨酸—2 41與硼酸抑制劑間之共價錯合物形式之 證據 大鼠FAAH蛋白質以活性位置導引之不可逆抑制劑甲 氧基花四生烯酸醯基氟膦酸酯治療造成其中曱氧基花生四 稀酸醯基膦酸酯與Ser-241之侧鏈共價結合之結晶結構 20 (Bracey 等人，Science (2002) 298:1793-1796)。 以此資料為基礎，假設本發明提供之硼酸化合物與 Ser-241之親核性側鏈形成可逆之共價錯合物。此假設係與 動力學資料一致。此間提供之芳基硼酸化合物之分子模型 訢究指示芳基環可被導引而於接近Ser241之酶之窄的疏水 330 201000107 性通道（其係與膜部份及醯基鏈結合袋合流）結合，或另外 地，結合至胞質部份。
❹ 為區別此二結合模式’一突變蛋白被複製及表現，其 除此序列之四位置：I491V、V495M、L192F，及F194Y外 5 係與大鼠FAAH蛋白質序列相同。此四殘質於大鼠之X-射 線結構係與接近Ser-241之窄疏水性通道排成列。自公告 之大鼠FAAH之X-射線結晶結構開始，人類FAAH之3-D 同源模型係使用DeepView程式（Nicolas Guex，Manuel
Peitsch，Torsten Schwede Alexandre Diemand “DeepView / 10 Swiss-Pdbviewer”（1995—2001))建立。以此人類蛋白質之 3-D同源模型為基礎’若芳基環與此等殘質極接近，此四 殘質突變成人類序列中之相對應胺基酸被預期係顯著影響 芳基棚酸化合物之結合。 抑制常數(IQ)係對一組十一個於抑制大鼠及人類之 15 FAAH之能力係不同之含有硼酸之化合物測量。下列之B 表綜述此小組之十一個化合物之統計分析，其比較野生型 大鼠及人類之酶之抑制常數比例（R/H)及突變之大鼠及人 類之酶之抑制常數比例（M/H)。數據指示化合物於絲氨 酸-241處結合，且芳基環被導引至窄疏水性通道。 20 b表 —η R/H Μ/Η — 11 11 nObs 2.99 1.08 1 平均 3.45 0.48 標準偏差 0.02 0.49 最小 11.86 1.8 最大 331 201000107 等化 熟習此項技藝者可僅使用例行實驗而認知或能確認此 間所述本發明特別實施例之許多等化物。此等當化物係意 欲由下列申請專利範圍所包含。 5 【圖式簡單說明】 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 332

Claims (2)

  1. 2〇1〇〇〇i〇7 七、申請專利範圍： 1.種藥學上可接受組成物，包含一化學式(111)之化合物：
    或其藥學上可接受鹽類或前趨藥， 鲁 其中： (i) Z1係-OH或-OR3且Z2係—〇H、—〇R4、選擇性經取代之 Cw烷基、選擇性經取代之8烯基、選擇性經取代之 - 炔基、選擇性經取代之C!-8雜烷基、選擇性經取代之c2 8 - 雜烯基、選擇性經取代之C2_8雜炔基、選擇性經取代之 C3_1G碳環基、選擇性經取代之3—10員之雜環基、選擇性 經取代之C6_1G芳基，或選擇性經取代之5_1〇員之雜芳 基； 〇 (ii)Z1及Z2與和其等結合之硼原子一起形成一具有至少 一與該硼原子直接鍵結之0、s或NR5原子之5_至8—員之 環； ㈣Ζι係-OH或-OR3;且办A環一起形成—選擇性經取 代之5-至7-員之環； W1及W2獨立地係選自CR12、C及N ; X係一共價鍵、-〇—、-N=N— —C=N—、_c(Nr6卜 -s-、-c(o)-、-s(o)-、-s(o)2—，或選擇性經取代之a 6 烧樓基’其中’該Cw炫撲基之1、2或3個甲標基單元传、 333 201000107 選擇性且獨立地以一或多個選 自—Ο N=N-、一C=N-、—NR6-、-C(NR6)---s—、~ C(O)---s(〇)-，及-s(o)2-之基團替代； RA係氫、函素、-OR7、—CF3、-CN、-NOS、-S02R7、-SOR7、 -C(0)R7、-C02R7、—C(0)n(r7)2、％、_N2R7、_n(r7)2， 或具有如下化學式之B環：
    (R2)m
    其中，B環係選擇性經取代之C3_ig碳環基、選擇性經取 代之3-1〇員之雜環基、選擇性經取代之C6_i(>芳基，或選 擇性經取代之5-10員之雜芳基； Ri之每，例子獨立地係鹵素、_OR8、_CF3、_eN、_NQ2、 -S02R8、一SOR8、-C(〇)R8、-C〇2r8、_c(〇)n(r8)2 _
    Ns、、—MK8)2、-B(〇H2)、選擇性經取代之心^烷 基、選擇性經取代之C2—8烯基、選擇性經取代之Cw炔 基、選擇性經取代之Cl-8雜燒基、選擇性經取代之C2 8 雜烯基、選擇性經取代之C2-8雜炔基、選擇性經取代之 c3一 1Q碳環基、選擇性經取代之3-1〇員之雜環基、選擇性 經取代之C6-1Q芳基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳 基； R2之每〆例子獨立地係鹵素、-OR9、-CF3、-CN、-N02、 一so2R9、-sor9、_C(〇)R9、-C〇2R9、-C(〇)N(R9)2、_ N3、-NA9、-N(R )2、選擇性經取代之c1-8烷基、選擇性 334 201000107 經取代之cv8、選擇健取狀^絲、選擇性經 取代之Ci—8麟基、聊性雖代之C2—8輯基、選擇性 經取代之c2—8雜炔基、選雜經取代碳環基、選 擇性經取代之3_10員之雜環基、選擇性經取代之C㈣芳 基，或選擇性經取代之5—1〇員之雜芳基； R3及R4之每—例子獨立地係選擇性經取代之Cl 8烧基、 選擇性經取代之C2_8烯基、選擇性經取代之C2—8快基、選 β #性娜代之Cl—8隸基、選擇性师代之c2—8雜稀基、 選擇性經取代之h雜块基、選擇性經取代之C310碳環 基、選擇性經取狀3__之雜環基、性經取代之 C6-io芳基，或選擇性經取代之5—1〇員之雜芳基； R R R、R、R ’及之每—例子獨立地係氯、 * S〇2Rl1、—S〇Rl1、-C(0)RU、—C02R11、-C⑼N(Rn)2、 -(:⑼喊1)、選擇性經取代之^烧基、選擇性經取代 之C2_8烯基、選擇性經取代之8炔基、選擇性經取代 © 之Cl—8雜烷基、選擇性經取代之c^8雜烯基、選擇性經取 代之C2—8雜炔基、選擇性經取代之C3_1G碳環基、選擇性 、-i取代之3-10員之雜環基、選擇性經取代之C6_1G芳基， 或選擇性經取代之5-10員之雜芳基； R11之每一例子獨立地係選擇性經取代2Ci_8烷基、選擇 性經取代之C2_8烯基、選擇性經取代之C2 8炔基、選擇性 經取代之心―s雜烷基、選擇性經取代之a—8雜烯基、選擇 性經取代之C2_8雜炔基、選擇性經取代之c3—碳環基、 選擇性經取代之3-10員之雜環基、選擇性經取代之 335 201000107 芳基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳基； R12之每一例子獨立地係氫、i素、-CF3、選擇性經 取代之Cw烷基、選擇性經取代之C2_8烯基，或選擇性 經取代之C2-8快基； η獨立地係0、1、2或3且m係0、1、2、3、4或5。 2.如申請專利範圍第1項之組成物，其中，該化合物係具 有化學式(ΠΙ-a):
    (ΙΙΙ-a)。 3.如申請專利範圍第2項之組成物，其中，該化合物係具 有化學式(III-c)或(III-d):
    (III-c)
    X——Ra (ΙΙΙ-d)。 336 201000107 4.如申請專利範圍第1項之組成物，其中，該化合物係具 有化學式(ΠΙ-e): z1 z2
    (ΙΙΙ-e)。 5.如申請專利範圍第1、2、3，或4項中任一項之組成物， 其中，W1係CR12或C且W2係N。 6. 如申請專利範圍第1、2、3，或4項中任一項之組成物， 其中，W1及W2皆係N。 7. 如申請專利範圍第1、2、3，或4項中任一項之組成物， 其中，W1及W2獨立地係CR12或C。 8. 如申請專利範圍第1、2、3，或4項中任一項之組成物， 其中，RA係B環。 9. 如申請專利範圍第8項之組成物，其中，B環係選擇性經 取代之C6_1()芳基。 10. 如申請專利範圍第8項之組成物，其中，B環係選擇性經 取代之5-10員之雜芳基。 11. 如申請專利範圍第8項之組成物，其中，B環係選擇性經 取代之C3-1G碳環基。 12. 如申請專利範圍第8項之組成物，其中，B環係選擇性經 取代之3-10員之雜環基。 13. 如申請專利範圍第1、2、3，或4項中任一項之組成物， 337 201000107 其中 ， χ 係一共 價鍵、 C(O)、-0-、-CH20-、-OCH2-、-NR6-、- NR6CH2-或-CH2NR6-。 14. 如申請專利範圍第13項之組成物，其中，X 係-〇---CH20-，或-OCH2-。 15. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中，該化合物係選 自第1表提供之化合物之任一者。 16. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中，該化合物係選 自第2表提供之化合物之任一者。 17. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中，該化合物係選 自第3表提供之化合物。 18. —種藥學上可接受組成物，包含一化學式(IV)之化合物：
    (IV) 或其藥學上可接受之鹽類或前趨藥，其中： (i) Z1係-OH或-OR3且Z2係-OH、-OR4、選擇性經取代之 Cls烷基、選擇性經取代之C2_8烯基、選擇性經取代之 C2_8炔基、選擇性經取代之Cw雜烷基、選擇性經取代之 C2_8雜烯基、選擇性經取代之C2_8雜炔基、選擇性經取代 之C3_1G碳環基、選擇性經取代之3-10員之雜環基、選擇 性經取代之C6_1Q芳基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳 338 201000107 基； (ii) Z1及z2與和其等結合之硼原子一起形成一具有至少 一與該硼原子直接鍵結之O、S或NR5原子之5-至8-員之 環；或 (iii) Z1係-OH或-OR3，且Z2及A環一起形成一選擇性經取 代之5-至7-員之環； Y3、Y4及Y5係各獨立地係選自C、CR13、N、NR14、Ο 及S，但附帶條件係Y3、Y4或Y5之至少一者係選自N、 〇 NR14、0或S之雜原子； Y6係C或N ; X係一共價鍵、-〇---N=N---C=N---NR6-、-C(NR6)-、 - -S---C(O)---S(O)---S(0)2—，或選擇性經取代之Cu . 烷撐基，其中，該<^_6烷撐基之1、2或3個甲撐基單元係 選擇性且獨立地以一或多個選 自-Ο---N=N-、-C=N-、-NR6---C(NR6)---S--- _ c(o)---s(o)-，及-s(o)2-之基替代； RA係氫、鹵素、-OR7、—CF3、-CN、-NO〗、-S02R7、-SOR7、 -C(0)R7、-C02R7、-C(0)N(R7)2、-CHO、-N3、-N2R7、 -N(R7)2，或具有如下化學式之B環： (R2)m
    其中，B環係選擇性經取代之C3_1Q碳環基、選擇性經取 代之3-10員之雜環基、選擇性經取代之C6_1G芳基，或選 339 201000107 擇性經取代之5-10員之雜芳基； R之每一例子獨立地係齒素、_〇R8、_CF3、_CN、_n〇2、 -so2R8、-s〇R8、—c⑼r8、_c〇2r8、_c(〇)n(r8)2、 -CHO、-N3、-KR8、—N(R8)2、_B(0H2)、選擇性經取代 之心―8烷基、選擇性經取代之a—8烯基、選擇性經取代之 C2 一8炔基、選擇性經取代之Ci_8雜烷基、選擇性經取代之 C2—8雜烯基、選擇性經取代之8雜炔基、選擇性經取代 之C3—1Q碳縣、選擇性經取代之3—1QM之㈣基、選擇
    性經取代之C6_1G芳基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳 基；
    R之每-例子獨立地係i素、—or9、_eF3、_eN、_NQ2 -SC)2R9、—SOR9' —C(0)R9、-co2R9、部)n(r9)2、 N3、-N2R9、_N(RV選擇性經取代之c⑽基、選獅 經取代之c2—8、選擇性錄代之〜块基、選擇性海 取代之Cm雜絲、選雜練代之c2 8輯基、選擇也 經取代之c2—8雜絲、選紐練狀‘碳環基、選 擇性經取代之3-⑽之雜環基、選擇性經取代之C㈣芳 基，或選擇性經取代之5-1〇員之雜芳基； R3及R4之每—例子獨立地係選擇性經取代之Cj基、 選擇性經取狀C2—8料、選祕_代^"炔基、選 =經取代之cm選擇性經取代叫8雜稀基: :擇=取代之C2—8雜炔基、選擇性經取代之^碳環 土^性娜狀3—丨之_基、_性經取代之 CqG芳基，或選擇性經取代之5_1〇員之雜芳基； 340 201000107 =5 ' H6 ' R7 H、RlG ’及Rl4之每—例子獨立地係 氫、—S〇2Rl1、—S0RU、-c(0)Rl1、-co2R"、_C(0)N( θ ❹ R%、-C⑼NHO、選擇性經取代之^烧基、選擇 性經取代从_8縣、性經取代之CM縣、選擇性 經取代之Cl_8減基、性經取狀c2—8_基、選擇 性經取代之c2_8雜縣、選雜錄代之^碳環基、 轉性經取代之3_1G員之雜環基、選擇性經取代之C61。 芳基，或選擇性經取代之5_10員之雜芳基； Rl1之每一例子獨立地係選擇性經取代之Cl_8烷基、選擇 性經取代之c2—8職、騎健取狀C28絲、選擇性 經取代之心―s雜烷基、選擇性經取代之8雜烯基、選擇 眭經取代之C2_8雜炔基、選擇性經取代之c3_1G碳環基、 選擇性經取代之3_10員之雜環基、選擇性經取代之C6J 芳基，或選擇性經取代之5_10員之雜芳基； 13 R之每一例子獨立地係氫、画素、_cf3、選擇性經取 代之Cw烷基、選擇性經取代之C2 8烯基，或選擇性經取 代之c2_8炔基； η係0、1、2或3 ;且 m係0、1、2、3、4或 5。 以如申請專利範圍第18項之組成物，其中，該化合物係具 有化學式(IV-C): 341 201000107
    (R1)/ (IV-c) 或其藥學上可接受之鹽類或前趨藥。 20.如申請專利範圍第18項之組成物，其中，該化合物係具 化學式(IV—a)或(IV-b): z1
    (IV-a)
    (IV-b) 或其藥學上可接受之鹽類或前趨藥。 21.如申請專利範圍第18項之組成物，其中，該化合物係具 有化學式(IV-d)或(IV-e): 342 201000107
    (IV-e) 或其藥學上可接受之鹽類或前趨藥。 22. 如申請專利範圍第18至21項中任一項之組成物，其中， Y6係 C。
    23. 如申請專利範圍第22項之組成物，其中，Y3係Ο或S ; Y4 係C ;且Y5係N。 24. 如申請專利範圍第22項之組成物，其中，Y3係Ο或S ;且 Y4及 Y5係 C 或 CR13。 25. 如申請專利範圍第22項之組成物，其中，Y3及Y4係N或 NR14 ;且 Y5係 C 或 CR13。 26. 如申請專利範圍第22項之組成物，其中，Y3及Y5係N或 NR14 ;且 Y4係 C 或 CR13。 27. 如申請專利範圍第18至21項中任一項之組成物，其中， Y3及Y6係N ;且Y4及Y5係C或CR13。 343 201000107 28. 如申請專利範圍第18項之組成物，其中，X係一共價 鍵、-Ο-，或選擇性經取代之(^_6烷撐基。 29. 如申請專利範圍第18項之組成物，其中，RA係B環。 30. 如申請專利範圍第29項之組成物，其中，B環係選擇性 經取代之3-10員之雜環基。 31. 如申請專利範圍第29項之組成物，其中，B環係選擇性 經取代之C6_1()芳基。 32. 如申請專利範圍第18項之組成物，其中，該化合物係選 自第4表提供之化合物之任一者。 33. 如申請專利範圍第18項之組成物，其中，該化合物係選 自第5表提供之化合物之任一者。 34. 如申請專利範圍第18項之組成物，其中，該化合物係選 自第6表提供之化合物之任一者。 35. 如申請專利範圍第18項之組成物，其中，該化合物係選 自第7表提供之化合物之任一者。 36. 如申請專利範圍第18項之組成物，其中，該化合物係選 自第8表提供之化合物之任一者。 37. —種藥學上可接受組成物，包含一化學式(V)之化合物： ? (R1),
    (V) 344 201000107 或其藥學上可接受之鹽類或前趨藥； 其中： (i) Z1係-OH或-OR3且Z2係-OH、-OR4、選擇性經取代之 C!_8烷基、選擇性經取代之C2_8烯基、選擇性經取代之 C2-8炔基、選擇性經取代之Cw雜烷基、選擇性經取代之 C2_8雜烯基、選擇性經取代之C2_8雜炔基、選擇性經取代 之C3_1G碳環基、選擇性經取代之3-10員之雜環基、選擇 性經取代之C6_1G芳基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳 基； (ii) Z1及Z2與和其等連接之硼原子一起形成一具有至少 一與該硼原子直接鍵結之Ο、S或NR5原子之5-至8-員之 環；或 (iii) Z1係-OH或-OR3，且Z2及A環一起形成一選擇性經取 代之5-至7-員之環； W3 係 C、CR15，或 N ; X 係一共價鍵、-〇---N=N---C=N---NR6---C(NR6)—、 -s---C(O)---S(O)—s(o)2-，或選擇性經取代之Ci—6 烷撐基，其中，該（^_6烷撐基之1、2或3個曱撐基單 元係選擇性且獨立地以一或多個選 自-Ο-、-N=N-、-C=N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、— C(O)---S(O)-，及—s(o)2-之基替代； Het-B係選擇性經取代之3-10員之雜環基或選擇性經取 代之5-10員之雜芳基環； R1之每一例子獨立地係鹵素、-OR8、-CF3、-CN、-N〇2、 345 201000107 -S02R8、-SOR8、—C(〇)R8、_c〇2Rb、_c⑼N(R8)2、 、-N3、-N2R8、-N(R8)2、_B(OH2)、選擇性經取代 之心―8烷基、選擇性經取代之c2 8烯基、選擇性經取代之 C2—8炔基、選擇性經取代之Ci—8雜烷基、選擇性經取代之 C2_8雜烯基、選擇性經取代之c2 8雜炔基 '選擇性經取代 之C3_1G碳環基、選擇性經取代之3_1〇員之雜環基、選擇 性經取代之C6_1G芳基，或選擇性經取代之5_1〇員之雜芳 基；
    R之每一例子獨立地係_素、_or9、_CF3、_CN、_n〇2 SO2R、-SOR、-C(〇)R9、—c〇2R9、_c(〇)n(r9)2、 n3、-N2R9、-N(r9)2、選擇性經取代之Ci 8烧基、選擇 經取代之c2—8雜、騎性鄉狀8絲、選擇性彳 取代之C,—8雜基、選擇性經取代之C2—8雜烯基、選擇Ί 經取代之c2_8雜絲、選擇性經取狀c㈣碳環基、, 擇性經取代之3-1()貝之雜縣、選擇性經取代之c6_^ 基，或選擇性經取代之5_10員之雜芳基；
    R3及R4之每-例子獨立地係選擇性經取代之CI _8烧基 選擇性練代之c2_8縣、轉性錄代之h炔基、^ 擇性經取代之q_8雜基、轉性雖代之〔η雜烯基 選擇性經取代之cv8㈣基、選擇性經取代之cw钢 基、選擇性經取代之3_1G員之雜環基、選祕經取代$ C6-H)芳基，或選擇性經取代之5_1〇員之雜芳基； R、R6、R7、R8、R9，及 Rl〇 夕益 及R之每一例子獨立地侍 風，R"、-SOR"、_c(〇)R"、一c〇2Rll、—c(〇)n 346 201000107
    Rn)2、-C(0)NH(Ru)、選擇性經取代之Cw烷基、選擇 性經取代之C2_8烯基、選擇性經取代之C2_8炔基、選擇 性經取代之（^_8雜烷基、選擇性經取代之（：2_8雜烯基、 選擇性經取代之C2_8雜炔基、選擇性經取代之C3_10碳 環基、選擇性經取代之3-10員之雜環基、選擇性經取 代之C6_1()芳基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳基； R11之每一例子獨立地係選擇性經取代之Cw烷基、選 擇性經取代之C2_8烯基、選擇性經取代之C2_8炔基、選 擇性經取代之C!_8雜烷基、選擇性經取代之C2_8雜烯 基、選擇性經取代之C2_8雜炔基、選擇性經取代之C3_10 碳環基、選擇性經取代之3-10員之雜環基、選擇性經 取代之◦芳基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳基； R15係氫、鹵素、-CF3、選擇性經取代之Ci_8烷基、選 擇性經取代之C2_8烯基，或選擇性經取代之C2_8炔基； 11係0、1、2或3;且111係0、1、2、3、4，或5。 38.如申請專利範圍第37項之組成物，其中，該化合物係化 學式(V-b)、（V-c)或(V-d)之任一者：
    347 201000107
    (V~d)
    或其藥學上可接受之鹽類或前趨藥。 39. 如申β月專利範圍第37項之組成物，其中，的系。或㈤。 40. 如申請專利範圍第37項之組成物，其中，w3伽。 41. 如申請專利範圍第37項之組成物，其中， Het B係-具有2至3個選自n、nr16、〇&s之雜原子之選 擇性經取代之5員之單環雜芳基環，或-具有2至3個選 自N、NR、〇及8之雜原子之選擇性經取代之9員之二環 雜芳基環；且 R丨6係氫、-S02R丨丨、他丨丨、部识丨丨、<秘丨丨、部师、、 選擇ί±經取代之Q-说基、選擇性娜代之c2—8烯基、選 擇! 生，錄代之(：2_8块基、選擇性經取代8雜烧基、選
    擇性經取狀C2_8㈣基、選抛_代认邊块基、 選擇性师狀Q辣狀3_1〇員之 雜環基、選擇性經取代之C6，芳基，或選擇性經取代之 5-10員之雜芳基。 如申請專利範圍第37項之組成物，其中，此』係選擇性 經取代之三絲、選擇性經取代之崎二絲、選擇性經 348 42. 20100010? 取代之噻二唑基、選擇性經取代之咪唑基、選擇性經取 代之吡唑基、選擇性經取代之噻唑基、選擇性經取代之 異噻唑基、選擇性經取代之哼唑基、選擇性經取代之異 哼唑基、選擇性經取代之苯并噻唑基、選擇性經取代之 苯并異坐基、選擇性經取代之苯并4唾基、選擇性經 取代之笨并異崎·》坐基、選擇性經取代之苯并味β坐基，或 選擇性經取代之吲唑基。 43.如申請專利範圍第37項之組成物，其中，該化合物係具 化學式：
    (V^e) 或其藥學上可接受之鹽類或前趨藥；
    坻-作'工，炕基、選 擇性經取代之c2_8炔基 '選摆 1 一8規基、選擇性經取代之C2_8烯基、選 炔基'選擇性練代之h雜烧基、選 選擇性經取代之C2_8雜炔基、 '、選擇性經取代之3-10員之 -ίο芳基’或選擇性經取代之 擇性經取代之A—s雜烯基、選: 選擇性經取代之C3_1G碳環基、 雜％基、選擇性經取代之1 5-10員之雜芳基。 349 201000107 44. 如申請專利範圍第37項之組成物，其中，X係一共價 鍵、_〇---(CH=CH)-或-(CH2)-。 45. 如申請專利範圍第37項之組成物，其中，該化合物係選 自第9表提供之化合物之任一者。 46. 如申請專利範圍第37項之組成物，其中，該化合物係選 自第10表提供之化合物之任一者。 47. 如申請專利範圍第37項之組成物，其中，該化合物係選 自第11表提供之化合物之任一者。 48. 如申請專利範圍第37項之組成物，其中，該化合物係選 自第12表提供之化合物之任一者。 49. 如申請專利範圍第37項之組成物，其中，該化合物係選 自第13表提供之化合物之任一者。 50. 如申請專利範圍第37項之組成物，其中，該化合物係選 自第14表提供之化合物之任一者。 51. 如申請專利範圍第37項之組成物，其中，該化合物係選 自第15表提供之化合物之任一者。 52. 如申請專利範圍第37項之組成物，其中，該化合物係選 自第16表提供之化合物之任一者。 53. 如申請專利範圍第37項之組成物，其中，該化合物係選 自第Π表提供之化合物之任一者。 54. 如申請專利範圍第37項之組成物，其中，該化合物係選 自第18表提供之化合物之任一者。 55. 如申請專利範圍第37項之組成物，其中，該化合物係選 自第19表提供之化合物之任一者。 350 201000107 56. —種藥學上可接受組成物，包含一化學式(VI)之化合物：
    (VI) 或其藥學上可接受之鹽類或前趨藥， 〇 其中： (i) Z1係-OH或-OR3且Z2係-OH、-OR4、選擇性經取代之 Cw烷基、選擇性經取代之c2_8烯基、選擇性經取代之c2_8 炔基、選擇性經取代之Cw雜烷基、選擇性經取代之c2_8 雜烯基、選擇性經取代之c2_8雜炔基、選擇性經取代之 ' C3_1G碳環基、選擇性經取代之3-10員之雜環基、選擇性 經取代之C6_1Q芳基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳基； (ii) Z1及Z2與和其等連接之硼原子一起形成一具有至少 Ο —與該硼原子直接鍵結之〇、s或NR5原子之5-至8-員之 環；或 (iii) Z1係-OH或-OR3，且Z2及A環一起形成一選擇性經取 代之5-至7-員之環； Y9係S或0 ; X係一共價鍵、—〇---N=N---ON---NR6---C(NR6)-、 -S---C(O)---S(0)---S(0)2—，或選擇性經取代之Cu 烷撐基，其中，該(^_6烷撐基之1、2或3個甲撐基單元係 選擇性且獨立地以一或多個之選 351 201000107 自一Ο—、一Ν=Ν— λ —C^N- ν -NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(0)_、_s⑼…及_s(〇)2 之基替代； Het_B係選擇性經取代之3—10員之雜環基或選擇性經取 代之5-10員之雜芳基環； R1之每一例子獨立地係鹵素、-OR8、、 -SO#8、-SORK(〇)W、_C〇2R8、—c(〇)n(r8)22 -CHO、-N3、-N2R8、-N(R8)2、_b(〇H2)、選擇性經取代
    之Ci_8烷基、選擇性經取代之c：2 8烯基、選擇性經取代之 C2一8炔基、選擇性經取代之Cl_8雜烷基、選擇性經取代之 C2—8雜烯基、選擇性經取代之8雜炔基、選擇性經取代 之Cw。碳環基、選擇性經取代之3_㈣之_基 '選擇 性經取代之芳基，或選擇性經取代C員之雜芳 基； ’
    R之每一例子獨立地係齒素、-OR9、~CF3、、_NQ2 ”、傭、—c(0)r、—co2r9、_c(0)n(r9)2 2 n3、-N2mN(RV選擇性經取代叫虞基、選擇小 經取代之h縣、選紙_狀(^絲、選擇性系 取代之C1—8雜祕、卿性練奴h雜職、選卿 ^取代之c2—8雜絲、轉性經取代之^碳環基、選 '生練代之3—1G員之雜環基、選擇性經取代之C㈣芳 基’或4選雜練狀5-〗〇員之雜芳基； 選^之母—例子獨立地係選擇性經取代之Cl-8燒基、 選擇性經取代之c2_8烯基、選擇性經取代之C2—8块基、選 352 201000107 擇性經取代之c!—8雜烷基、選擇性經取代之C2 8雜烯基、 選擇性經取代之c：2_8雜炔基、選擇性經取代之c3—碳環 基、選擇性經取代之3_10員之雜環基、選擇性經取代之 C6-1G芳基，或選擇性經取代之5_1〇員之雜芳基； R R R、R、r9 ’及R】G之每一例子獨立地係 氫、-S02R"、—SORn、—c(〇)R"、_c〇2R”、—c⑹讲(
    R11)2、-qc^NPKR11)、選擇性經取代之〇1—8烷基、選擇 性經取代之C：2—8烯基、選擇性經取代之8炔基、選擇性 經取代之CV8靴基、選雜經取狀Q 8麟基、選擇 性經取代之c2_8雜絲、選雜經取代之c㈣碳環基、 選擇! 生經取代之3-1G員之雜環基、選擇性經取代之w 芳基，或選擇性經取代之5_1〇員之雜芳基； R11之每-例子獨立地係選擇性經取代之C"烧基、選擇 性經取代从_8縣、_性練代之^絲、選擇性 經取代之Cl'8雜絲、選擇性經取代之C2—8_基、選擇 性經取代从—8雜基、性錄狀C3_1G碳環基、 f擇性經取代之3—㈣之雜環基、選擇性經取代之％ 方基’或選擇性經取代之5—1GM之雜芳基； Α ”、4，或5。 5入如申請專·圍第54奴組成物，其中，該 化學式(VI_e): 你具 Z1 f)n (R2)n 353 201000107 (VI-e) 〇 58. 如申請專利範圍第54項之組成物，其中，該化合物係選 自第20表提供之化合物之任一者。 59. —種如申請專利範圍第1、18、37或54項中任一項之組 成物用於製造一種藥物之用途，該藥物係用以治療一疼 痛之狀況、疾病或異常。 60. 如申請專利範圍第59項之用途，其中，該疼痛之症候、 疾病及/或異常係選自神經性疼痛、中樞疼痛、去傳入神 © 經性疼痛（(163[[6代111^以011卩3丨11)、慢性疼痛、痛覺受體刺 激、急性疼痛、非炎性之疼痛、炎性之疼痛、與癌症有 關之疼痛、術前疼痛、關節炎疼痛、腰薦疼痛、肌肉骨 骼疼痛、頭痛、偏頭痛、肌肉酸痛、下背及頸部疼痛、 % 牙痛。 61. 如申請專利範圍第60項之用途，其中，該疼痛之症候、 疾病及/或異常係神經性疼痛。 62. 如申請專利範圍第60項之用途，其中，該疼痛之症候、 © 疾病及/或異常係關節炎疼痛。 63. 如申請專利範圍第62項之用途，其中，該關節炎疼痛係 骨關節炎疼痛。 64. 如申請專利範圍第62項之用途，其中，該關節炎疼痛係 類風濕性關節炎疼痛。 65. —種如申請專利範圍第1、18、37或54項中任一項之組 成物用於製造一藥物之用途，該藥物係用以治療一炎性 異常之藥物。 354 201000107 66·如申請專利範圍第65項之用途，其中，該炎性異常係腸 激躁症。 67. —種化學式(V-e2)之化合物， (R1)n
    〇 (V-e2) 或其藥學上可接受之鹽類或前趨藥； 其中， ⑴Z1係-或-OR3且Z2係-OH、-OR4、選擇性經取代之 • Cm烷基、選擇性經取代之a8烯基、選擇性經取代之C28 炔基、選擇性經取代之Cy雜烷基、選擇性經取代之C2_8 雜烯基、選擇性經取代之C2 8雜炔基、選擇性經取代之 Q_1G碳環基、選擇性經取代之3_1〇員之雜環基、選擇性 ® 經取代之C6_1G芳基，或選擇性經取代之5_1〇員之雜芳基； ⑻Z1及Z2與和其等連接之_子—起形成—具有至少 一與該硼原子直接鍵結之Ο、S或NR5原子之5_至8-員之 環；或 (ιιι)Ζ1係-OH或—OR3，且22及A環一起形成—選擇性經取 代之5~至7-員之環； W3係C、CRi5,或化 X 係—共價鍵、—N=N_、_C=N—、_nr6__、_e(NR6卜、 S 、-S(O)-、-S(0)2-’ 或選擇性經取代之 c! 6 355 201000107 烧揮基’其中，該C】—6烧律基之！、2或3個甲撐基單 元係選擇性且獨立地以一或多個選自—〇_、_n=n_、 -C=N—、_Nr6_、—c(nr6)_、_s―、_c⑼、一 及-S(0)2-之基替代； R1之每一例子獨立地係鹵素、—or8、—CF3、_cn、_ν〇2、 —S〇2R8 ' —SOR8 ' —C^O^R8 nr\ r>8 L(〇)R、—C〇2R8、—c(〇)n(r8)2、 CHO N3 N2R、_N(R8)2、_B(C)H2)、選擇性經取代 之C,_8炫基、選擇性經取代之C2 8·、選擇性經取代之 C2-8快基、着性雖狀q_8雜絲、_性經取代之 C2—8雜烯基、選祕經取代之c2—8雜絲、選擇性經取代 之c3—1G碳環基、選概經取狀3—㈣之雜環基、選擇 性經取代之€6_1()芳基，或選擇性經取代之之雜芳 甘 · R2之每i子獨立地係时、韻9、—❿、—cn、_n〇2 —s〇2R9、—SOR9、-c(〇)R9、娜9、娜叱)2、 n3、-N2R9、_N(RV選擇性經取代$禮基、糊
    經取代之C2_8烯基、選擇性經取代之8絲、選擇性》 取代之CV8雜絲 '選雜絲狀C2 8輯基、選擇+ 經取代之c2—8雜炔基、選祕經取代之c㈣碳環基、^ 擇性經取狀3屬讀縣、卿性_代之 基，或選擇性經取代之5_10員之雜芳基； R^R4之每―例子獨立地係選擇性經取代之Cl_8院基、 選擇性經取代之c2_8縣、獅㈣取代之块基、遥 擇性經取叙8雜基、_性_奴c2—8雜稀基 356 201000107 選擇性經取代之c2_8雜炔基、選擇性經取代之c3_1G碳環 基、選擇性經取代之3-10員之雜環基、選擇性經取代之 C6_1G芳基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳基； R5、R6、R7、R8、R9，及R1G之每一例子獨立地係 氫、-S02Ru、-SOR11、-(3(0)1111、-C02Rn、-C(0)N( Rn)2、-CXCON^R11)、選擇性經取代之q_8烷基、選擇 性經取代之C2_8烯基、選擇性經取代之C2_8炔基、選擇 性經取代之C!_8雜烷基、選擇性經取代之（：2_8雜烯基、 選擇性經取代之C2_8雜炔基、選擇性經取代之C3_10碳 環基、選擇性經取代之3-10員之雜環基、選擇性經取代 之C6_1()芳基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳基； R11之每一例子獨立地係選擇性經取代之C!_8烷基、選 擇性經取代之C2_8烯基、選擇性經取代之C2_8炔基、選 擇性經取代之Cw雜烷基、選擇性經取代之C2_8雜烯 基、選擇性經取代之C2_8雜炔基、選擇性經取代之C3_10 碳環基、選擇性經取代之3-10員之雜環基、選擇性經取 代之C6_1()芳基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳基； R15係氫、素、-CF3、選擇性經取代之Cw烷基、選 擇性經取代之C2_8烯基，或選擇性經取代之C2_8炔基； η係 0、1、2或 3;且 m係 0、1、2、3、4，或 5; 附帶條件係下列化合物被特別排除：
    357 201000107 68.如申請專利範圍第67項之化合物，其中，該化合物係化 學式(V-e3)、（V-e4)或(V-e5)之任一者： B Z2
    (V-e3)
    (V-e4)
    或其藥學上可接受之鹽類或前趨藥。 69. 如申請專利範圍第67項之化合物，其中，W3係C或CH。 70. 如申請專利範圍第67項之化合物，其中，W3係N。 71. 如申請專利範圍第67項之化合物，其中，X係一共價鍵。 72. 如申請專利範圍第67項之化合物，其中，該化合物係選 358 201000107 自第11表提供之化合物之任一者。
    0 359 201000107 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 6 t 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (IV) (V) (VI) 2 201000107 曼塑專利說明書 (本"兒日3序’請勿任意更動，※記號部分請勿填寫）※申請案號：※申請曰： Id、从、to ※IPC分類 發明名稱·（中文/英文） •,2r
    脂肪酸驢胺水解酶之抑制劑 INHIBITORS OF FATTY ACID AMIDE HYDROLASE二、中文發明摘要： 明學式(ι)、(π)、(m)、（ιν)、（v)，或(νι)，或其亞屬之任—者所包含 J化〇 二及可接受組成物。本發明亦提供用以治療FAAH媒介之疾病、異常或 狀況之方法，其係猎由對其需要之患者投用一治療有效量之化學式(1)、（11)、（111)、（1¥)、 (V) ’或(VI) ’或其亞屬之任—者之化合物或包含此組成物之組成物。另外，本發明提供 2抑之方其^由?其需要之患者投用一治療有效量之化學式(1)、⑻、
    Ζ{ (2°〇6=c1) (2°〇6·°1) iR1)n 丨-L1~X_RA
    (Het-B) (VI)
    三、英文發明摘要： The present invention provides compounds, and pharmaceutically acceptable compositions thereof, encompassed by any of formulae (I), (II), (III), (IV), (V), or (VI), or subgenera thereof. The present invention also provides methods for treating an FAAH mediated disease, disorder or condition by administering a therapeutically effective amount of a compound or composition comprising a compound of any of formulae (I), (II), (III), (IV), (V), or (VI), or subgenera thereof, to a patient in need thereof. Additionally, the present invention provides methods for inhibiting FAAH by administering a therapeutically effective amount of a compound or composition comprising a compound of any of formulae (I), (II), (III), (IV)S (V), or (VI), or subgenera thereof, to a patient in need thereof. zi (叭 (I)
    Z1
    (IV) 201000107 六、發明說明： 【發明所屬^^技術領域】 本發明係有關於-種脂肪酸醯胺水帛酶之抑 背景 脂肪酸醯胺水解酶(FAAH)，亦稱為油釀胺水解酶及 花生四烯乙醇胺醯胺基水解酶，係一種整合性骐蛋白/其
    降解月曰肪酸一.級酿胺及乙醇醯胺（包含油酿 二 久化生四稀 乙醇胺。FAAH於其作餘置降㈣經調節脂肪酸酿胺， 且直接參與其調節。 FAAH已經證明係參與數種生物程序，且其抑制已經證 實於治療各種狀況係有效。例如，抑制FAAH已經證明係有 用於治療慢性疼痛、急性疼痛、神經性疼痛、焦慮、憂鬱、 取食行為、運動障礙、青光眼、神經保護及疾病。但是， 現今之FAAH抑制劑缺乏活體内研究及治療用途所需之標 乾選擇性、生物活性及/或生物利用性。因此，迄今，faah 抑制劑之治療功效維持基本上未被探索。 【^'明内J 概要 此間所述之化合物，及其藥學可接受之組成物係脂肪 酸醯胺水解酶(FAAH)之有效抑制劑。此等化合物係以化學 式(I)包含： 3 201000107
    或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中’Ζ1、Ζ2、ι^、χ、Α 環、R1、RA&n係如此間所定義。 於某些實施例，A環係C3-1 〇碳環基或C 6-10 芳基。於某4b 實施例，A環係苯基。於其它實施例’ A環係3~1〇員之雜環 基或5-10員之雜芳基。於某些實施例’ A環係單環，而於其 它實拖例，A環係二環。 於某些實施例，環’即’提供以化學式(II)包含 之化合物：
    或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中， 環、Β環、n&m係如此間所定義。於某些實施例， B環係3-1 〇員之雜環基或5_ι 〇員之雜芳基。於某些實施 例，，B環係單環，而於其它實施例，B環係二環。 亦提供藉由投用治療有效量之此間提供之化合物，或 其藥學組成物，至其需要之患者而治療與過度FAAH活性有 關之狀況之方法。 亦提供藉由投用治療有效量之此間提供之化合物，或 201000107 其藥學可接受之組成物，至其需要之患者而抑制患者之 FAAH之方法， L "Λ*"方包方^3 序列識別號 SEQIDNO. 1:智人FAAH胺基序列： MVQYELWAALPGASGVALACCFVAAAVALRWSGRRTAR GAVVRARQRQRAGLENMDRAAQRFRLQNPDLDSEALLA LPLPQLVQKLHSRELAPEAVLFTYVGKAWEVNKGTNCVT ❹ SYLADCETQLSQAPRQGLLYGVPVSLKECFTYKGQDSTL GLSLNEGVPAECDSVVVHVLKLQGAVPFVHTNVPQSMFS YDCSNPLFGQTVNPWKSSKSPGGSSGGEGALIGSGGSPL GLGTDIGGSIRFPSSFCGICGLKPTGNRLSKSGLKGCVYG ‘ QEAVRLSVGPMARDVESLALCLRALLCEDMFRLDPTVPP LPFREEVYTSSQPLRVGYYETDNYTMPSPAMRRAVLETK QSLEAAGHTLVPFLPSNIPHALETLSTGGLFSDGGHTFLQ NFKGDFVDPCLGDLVSILKLPQWLKGLLAFLVKPLLPRLS ▼ AFLSNMKSRSAGKLWELQHEIEVYRKTVIAQWRALDLD VVLTPMLAPALDLNAPGRATGAVSYTMLYNCLDFPAGVV PVTTVTAEDEAQMEHYRGYFGDIWDKMLQKGMKKSVG LPVAVQCVALPWQEELCLRFMREVERLMTPEKQSS 詳細說明 1.化合物之一般說明 所提供者係FAAH之抑制劑，其含有至少一路易士酸硼 頭基，諸如，硼酸、硼酸酯、硼酸或硼酸酯頭基。此等化 5 201000107 合物包含化學式⑴之化合物： B-—L1
    X—ra Z1 Z2 (I) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥； 其中： (i) Z1係-〇m〇R3 ;且22係_〇11、_〇r4、選擇性經取 代之CV8烧基、選擇性經取代之C2 8烯基、選擇性經取代之 8块基、選紐練狀h雜基、錄^經取代 2 8雜稀基、選擇性經取代之c2 8雜炔基、選擇性經取代 基、選擇性經取代之3—1〇員之雜環基、選擇性 戈之C6—!❶芳基，或選擇性經取代之5_1〇員之 少=ΓΖ2與和其等結合之蝴原子-起形成:具:至 .、.蝴原子直接鍵結之0、8練5原子之5—至8—員之環； (111) Ζ1 係—(^或_〇113; 2 取代之5-至7-員之環； 及从—起形成—選擇性經 基，價鍵、選擇性經取代之直鏈或分支之 Αβ倍/取代之直鏈或分支之h稀撐基部份； μ。員:雜環ΓΓ代之C3—10碳環基、選擇性經取代之 基’或選擇性經 八<5—10員之雜芳基，· X係—共價鍵、— -S- 1—6 _S(〇)2~，或選擇性經取代之C 201000107 烷撐基，其中，Cm烷撐基之一、二或三個甲撐基單元係選 擇性且獨立地以一或多數之選 自 _〇一、一N=N-、-ON—、-NR6-、-C(NR6)-、__c(〇 )---S(o)— ’ 及-S(0)2-之基替代； RA係氫、_ 素、-OR7、—CF3、-CN、-N02、-S〇2R7、 -SOR7、-C(0)R7、_C〇2R7-’、_C(0)N(r7)2、__N3、4況7 、-N(R7)2 ’或具有下列化學式之b環：
    (R2)m 其中，B環係選擇性經取代之C3_iq碳環基、選擇性經 取代之3-1〇員之雜環基、選擇性經取代之Q丨❹芳基，或選 擇性經取代之5-10員之雜芳基； R1之每一例子獨立地係鹵素、—〇R8、_CF3、—
    一νο2、-S〇2R8、—S0R8、—c(〇)r8、_c〇2R8、—c⑼峨8)2 、_N3、_N2R8、_N(R8)2、_b(0H2)、選擇性經取代之q j 烷基、選擇性經取代之8烯基、選擇性經取代之q 基、選擇性經取代之C1_8雜錄、選擇性經取代之^雜8稀 基、選擇⑽取代之C2_8雜炔基、選雜經取代叫，奸 基、選擇性經取代之3-10員之雜環基、選擇性經取代之c畏 芳基，或選擇性經取代之5_10員之雜芳基丨 6'10 R之每一例子獨立地係鹵素、_〇R9、— -N02、-S02R9、-SOR9、_c⑼R9、_c〇2R9 CKf Λ -N 3 ' _N2R9 ' _n(r9)2、選擇性經取代之c C(0)N(^9)2 一8烧基、選擇 201000107 性經取代之c2_8烯基、珊性姉奴c"絲、選擇性經 取代之h祕基' 選擇性經取代之^_8_基、選擇性經 取代之c2_8雜絲、藝性練代之^碳縣、選擇性經 取代之3-10貞之雜環基、轉‘隨取代之c㈣芳基，或選 擇性經取代之5-1〇員之雜芳基； R3及r4之每-例子獨立地係選擇性經取代之Cl_8烷 基、選擇性經取代之s稀基、選擇性經取代之C2 8炔基、 選擇性經取狀CV8減基、性綠狀^2雜8烤基、 選擇性經取狀C2_8雜絲、選擇性錄代之^碳環基、 選擇性經取狀3-1G貞之雜環基、選職練代之心。芳 基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳基； R5、R6、R7、R8、R9’W°之每-例子獨立地係氫、 s〇2r"、-SOR"、—c(0)Rll、c〇2Rll、_c(〇)n(r1i)選擇 性經取代之Cl—8絲、_性經取狀C2—8職、選擇性經 取代之c2_8炔基、選擇性縣代之Ci 8魏基、獅性經取 代之C2—8雜烯基、選擇性經取代之C2 8雜块基、選擇性經取 代之C3,碳環基 '轉性錄代之3_1G貞之雜環基、選擇 性經取代之C6_1G絲，或選擇性經取代之5_㈣之雜芳基； R11之每-例子獨立地係選擇性經取代从成基、選 擇性經取狀c2_8絲、轉性錄代之c28絲、選擇性 經取代之CV8雜基'性經取代之^8_基、選擇性 經取代之c2—8雜絲、卿㈣取代之^碳環基、選擇性 經取代之3-1G員之雜環基、選擇性經取代之Q丨。芳基，或 選擇性經取代之5_10員之雜芳基； 201000107 η係0、1、2或3 ;且 m係0、1、2、3、4或5。 於某些實施例，，RA係B環，即，以化學式⑴）包含之 化合物：
    (Π) 〇 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，Ζ1、z2、L1、γ、 、 入、A 環、B環、R1、R2、η及m係如此間所定義。 於某些實施例，A環係A,碳環基或芳基。於某 些實施例，A環係笨基。於其它實施例，A環係3_1〇員之雜 環基或5-10員之雜芳基。於某些實施例，八環係單環，而於 其它實施例，A環係二環。 於某些實施例，B環係3-1〇員之雜環基或5一1〇員之雜芳 基。於某些實施例，B環係單環，而於其它實施例，B環係 ^ 二環。於某些實施例’ B環係5-6員單環雜芳基。 2.化合物及定義 特別之官能基及化學用辭之定義於下更詳細地描述。 化學元素係依據Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.,内封面之元素週期表’ CAS版，認定，且特別之官能基 一般係如此間所述般定義。另外，有機化學之一般原理， 與特別之官能部份及反應性係描述於Organic Chemistry， Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999 *. 9 201000107 Smith 及 March March 之 Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc.，New York, 2001 ; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc” New York, 1989 ;及 Carruthers，Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge，1987。 本發明之某些化合物可包含一或多數之非對稱中心， 因此，可以各種異構物型式存在，例如，立體異構物及/或 非對映體。因此，若化合物，及其藥學可接受之組成物可 @ 呈個別之對映體、非對映體，或幾何異構物之型式，或可 呈立體異構物之混合物之型式。於某些實施例’本發明之 化合物係對映性純化合物。於某些其它實施例，立體異構 物或非對映體之混合物被提供。 - 再者’除非其它指示，此間所述之某些化合物可具有 一或多數之可以Z或E異構物存在之雙鍵。本發明另外包含 呈實質上無其它異構物之個別異構物’及另外地呈各種不 同異構物之混合物（例如，立體異構物之外消旋混合物）之化 © 合物。 若一特別對映體係較佳時，其於某些實施例可以實質 上無相對應對映體而提供，且亦可稱為“光學豐富，，。“光學 豐虽於此使用時係意指此化合物係以顯著較大比例之一 對映體所構成。於某些實施例，此合物係由至少約重量 /〇之一杈佳對映體所構成。於其它實施例，此化合物係由 至少約95重量。/。、98重量％，或99重量％之一較佳對映體所 10 201000107 構成。較佳之對映體可藉由熟習此項技藝者所知之任何方 法（包含手性高壓液相色譜分析術(HPLC)及手性鹽之形成 及結晶或藉由非對稱合成製備）與外消旋混合物隔離。見， 例如 ’ Jacques 等人之 Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley Interscience, New York, 1981) ； Wilen, S.H.等人之 Tetrahedron 33:2725 (1977) ； Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962);及 Wilen，S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press，Notre Dame, IN 1972)。 當一範圍之值被列示時，其係意欲包含此範圍内之每 一值及次範圍。例如，“Cw烷基”係意欲包含(^、c2、c3、 C4、C5、C6、Ci_6、Cl一5、Ci_4、Ci_3、Ci_2、C2-6、C2-5、 C2-4、C2-3、C3_6、C3_5、C3_4、C4_6、C4-5，及 C5_6院基。 於此使用時，“直接鍵”或“共價鍵”係指一單鍵。 於此使用時’“硼酸”一辭係指包含-B(OH)2部份之任何 化合物。芳基硼酸化合物藉由硼酸部份之脫水反應輕易形 成寡聚物酐（見’例如，Snyder等人，J. Am. Chem. Soe. (1958) 80: 3611)。因此，除非其它與内容明顯不同外，“硼酸”一 辭係明確地意欲包含游離硼酸、寡聚物酐（不受限地包含二 聚物、三聚物，及四聚物），及其等之混合物。 “硼酸酯”、“二烴基硼酸”及“二烴基硼酸酯”等用辭係 此項技藝瞭解個別指-B(OR)2部份、-B(R)OH部份， 及-B(R)OR部份之之用辭，其中，R係非氫之基(例如，選 11 201000107 擇性經取狀d基、選抛錄狀^職、選擇性 經取代之c2—8絲、選祕峰代之8輯基、選擇性經 取代之c2—8_基、選抛經取狀C2—说块基 '選擇性智 取代之礙環基、選擇性經取代之雜環基、_性_« 方基’或選擇性經取代之雜芳基’或二R基結合形成一選择 性含有1至4個雜原子之5-至8_員之環）。 於此單獨或為另一基之—部份使用時，“鹵基，，及‘‘齒 素”係指氟（氟基，-F)、氣(氯基，—C1)、溴（溴基，，或 碘(碘基，-1)。
    於此單獨或為另一基之一部份使用時，“烷基，，係指具 有1至8個碳原子之直鏈或分支之飽和烴基之單基(“a浐 基”）。於某些實施例’烷基可具有1至6個碳原子（“c V 1-6
    基”）。於某些實施例，烷基可具有1至4個碳原子（“q ^ 基”）。Ci_4烧基之例子包含甲基、乙基、丙基、異丙夷 丁基、異丁基、第二丁基’及第三丁基。Cw烷基之例子包 含前述之心-4烧基與戊基、異戊基、新戊基 '己基筹；。P 基之另外例子包含庚基、辛基等。除非其它特別者外，，，€ 擇性經取代之”烷基之每一例子獨立地係未經取代或以 1-5個如下所述之基取代。 於此單獨或為另一基之一部份使用時，“烯基，，係指具 有2至8個碳原子及一或多數碳-碳雙鍵之直鏈或分支之烴 基之單基(“C2—8烯基”）。於某些實施例’烯基可具有2至6個 碳原子(“C2_6烯基”）。於某些實施例，烯基可具有2至4個碳 原子(“C2_4烯基，’）。此一或多數之碳-碳雙鍵可為於内部（諸 12 201000107 如，2-丁烯基）或終端(諸如，丨_丁烯基）。c2 4烯基之例子包 含乙烯基、1-丙浠基、2-丙稀基、1~丁婦基、2-丁烯基、 丁二稀基等。C2—6稀基之例子包含前述c2—4稀基與戊稀基、 戊二稀基、己稀基等。稀基之另外例子包含庚烯基、辛稀 基、辛三烯基等。除非其它特定者外，”選擇性經取代之,, 烯基之每一例子獨立地係未經取代或以1_5個如下所述之 基取代。 於此單獨或為另一基之一部份使用時，“炔基，，係指具 有2至8個碳原子及一或多數之破-碳三鍵之直鏈或分支之 烴基之單基(“C2_8炔基，，）。於某些實施例，炔基可具有2至6 個碳原子(“C2—6炔基”）。於某些實施例，炔基可具有2至4個 碳原子（“C2_4炔基”）。此一或多數之碳-碳三鍵可為於内部 (諸如，2-丁炔基）或終端（諸如，1-丁炔基）。C2_4炔基之例 子包含乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔 基等。C2_6烯基之例子包含前述C2-4炔基與戊炔基、己炔基 等。炔基之另外例子包含庚块基、辛块基等。除非其它特 定者外，"選擇性經取代之"炔基之每一例子獨立地係未經 取代或以1-5個如下所述之基取代。 於此單獨或為另一基之一部份使用時，“雜烷基”係指 其中一或多數之碳原子係以一或多數之選自氮、氧及硫之 雜原子替代之如此間所定義之烷基。例如，“雜烷基”係指 具有1至8個碳原子及一或多數之雜原子之直鏈或分支之烴 基之單基(“<^-8雜烷基”）。除非其它特定者外，”選擇性經取 代之"雜烷基之每一例子獨立地係未經取代或以1 - 5個如 13 201000107 下所述之基取代。 於此單獨或為另一基之一部份使用時，“雜烯基，，係指 其中一或多數之碳原子係以一或多數之選自氮、氧及硫之 雜原子替代之如此間所定義之烯基 。例如，“雜烯基”係指 八有2至8個後原子、一或多數之碳_碳雙鍵，及一或多數之 雜原子之直鏈或分支之烴基之單基(“C2_8雜烯基”）。除非其 匕特疋者外，"選擇性經取代之”雜烯基之每—例子獨立地 係未經取代或以1_5個如下所述之基取代。 於此單獨或為另一基之一部份使用時，“雜炔基，，係指 其中一或多數之碳原子係以一或多數之選自氮、氧及硫之 雜原子替代之如此間所定義之炔基。例如，“雜炔基，，係指 具有2至8個碳原子、一或多數之碳-碳三鍵，及一或多數之 雜原子之直鏈或分支之烴基之單基(“C2-8雜炔基，，）。除非其 它特定者外’ ”選擇性經取代之"雜炔基之每一例子獨立地 係未經取代或以U個如下所述之基取代。 於此單獨或為另一基之一部份使用時，“烧揮基”係指 具有1至6個碳原子之直鏈或分支之飽和烴基之二價基 (“C!—6烷撐基”）。於某些實施例’烷撐基可具有1至4個碳原 子(“C!—4烷撐基”）。於某些實施例，烷撐基可具有1至2個碳 原子烷撐基”）。Cw烷撐基之例子包含甲撐基及乙撐 基。Ci—4炫樓基之例子包含前述(3〗_2烧樓基與三甲樓基(1，3-丙烧二基）、丙樓基（i，2-丙烧二基）、四曱撐基（1,4-丁烧二 基）、丁樓基（i，2_丁烧二基）、1，3-丁烧二基、2-曱基-1,3-丙貌二基。Ci_6烧樓基之例子包含前述C!_4烧撐基與五曱撐 14 201000107 基（1，5-戊烧一基）、戊撐基（1，2-戊烧二基）、六甲撐基（1 6一 己烧二基）、己樓基（1,2-己烧二基）、2,3-二曱基一ι，4_丁炫 二基等。於某些實施例，烷撐基係α，ω__二基。α，ω—二基之 烧撐基之例子包含曱樓基、乙撐基、三甲撐基、四甲撐基、 五甲撐基，及六甲撐基。 於此單獨或為另一基之一部份使用時，“烯擇基，，係指 具有2至6個碳原子及一或多數之碳-碳雙鍵之直鏈或分支 之飽和經基之二價基(“C2—6烯撐基”）。於某些實施例，稀樓 基可具有2至4個碳原子(“C：2_4烯撐基”）。於某些實施例，烯 撐基可具有2個碳原子，即，乙烯二基。此一或多數之碳_ 石厌雙鍵可為於内部（諸如，1，4-丁-2-烯二基）或終端（諸如’ 1,4-丁-1-烯二基）。cs_4烯撐基之例子包含乙烯二基、丨，2_ 丙烯二基、1，3-丙烯二基、ι，4-丁-1—稀二基、14_丁_2一稀 二基等。C2—6烯撐基之例子包含前述C24烯撐基與丨，5-戊—^ 烯二基、1，4-戊-2—烯二基、1，6_己_2〜稀二基、2,5_己—3_ 烯一基、2-甲基-i，4_戊—2—浠二基等。於某些實施例，烯 撐基係α，ω-二基。α，ω—二基之烯撐基之例子包含乙烯二 基、U—丙烯二基、1，4—丁-2-稀二基、1，5-戊-1-烯二基、 1,6-己-3-稀二基等。 於此單獨或為另一基之一部份使用時，“炔撐基，，係指 具有2至6個碳原子及一或多數之碳_碳三鍵之直鏈或分支 之飽和烴基之二價基(“Cw炔撐基，，）。於某些實施例，炔撐 基可具有2至4個碳原子(“C2—4烯撐基”）。於某些實施例，块 撐基可具有2個碳原子’即，乙炔二基。此一或多數之碳_ 15 201000107 碳三鍵可為於内部（諸如，i，4-丁―2-炔二基）或終端（諸如， 1，4-丁-1-炔二基）。（：2_4炔撐基之例子包含乙炔二基、丙 炔二基、1,4-丁-1-炔二基、1,4-丁-2-炔二基等。（^__6炔撐 基之例子包含前述C2_4炔撐基與1，5-戊-1-炔二基、 戍-2-快二基、1，6-己—2-快·—基、2,5-己—3-快—基、3—曱 基-1,5-己-1-炔二基等。於某些實施例，炔撐基係α,ω-二 基。α，ω_二基之快樓基之例子包含乙块·一基、丙块二基、 1,4-丁-2-炔二基、1,5-戊-1-炔二基、1，6-己-3·炔二基等。 於此單獨或為另一基之一部份使用時，“全齒烷基，，係 指其中所有氫原子每一者獨立地係以氟或氣替代之具有1 至3個碳原子之烷基。於某些實施例，所有氫原子之每一者 係以氟替代。於某些實施例，所有氫原子每一者係以氣替 代。全函烷基之例子包含-CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、 -CC13、_CFC12、-CF2C1 等。 於此單獨或為另一基之一部份使用時，“烷氧基”或“烷 基氧”係指具有1至8個碳原子之-0-烷基(“C,-8烷氧基”）。於 某些實施例，烷氧基可具有1至6個碳原子(“Ci-6烷氧基”）。 於某些實施例，烷氧基可具有1至4個碳原子（“(^_4烷氧 基”）。Cw院氧基之例子包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、異 丙氧基、丁氧基、第三丁氧基等。Cm烷氧基之例子包含前 述Cm烷氧基與戊基氧、異戊基氧、新戊基氧、己基氧等。 烷氧基之另外例子包含庚基氧、辛基氧等。除非其它特定 者外’ ”選擇性經取代之”炫氧基之每一例子獨立地係未經 取代或以1 -5個如下所述之基取代。 201000107 於此單獨或為另一基之一部份使用時，“全_烷氧基” 係指其中所有氫原子每一者獨立地係以氟或氣替代之具有 1至3個碳原子之烷氧基。於某些實施例，所有氫原子之每 一者係以敗替代。於某些實施例，所有氫原子每一者係以 氣替代。全鹵烷氧基之例子包含-〇CF3、-〇CF2CF3、 -OCF2CF2CF3、-〇CCl3、-OCFCI2、-〇CF2Cl 等。 於此單獨或為另一基之一部份使用時，"烷基硫基，’係 指具有1至8個碳原子之-S-烷基。於某些實施例，烷基硫基 © 可具有1至6個碳原子。於某些實施例，烧基硫基可具有1至 4個碳原子。Q—4烷基硫基之例子包含甲基硫基、乙基硫基、 丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、異丁基硫基等。Cw 烷基硫基之例子包含前述Cm烷基硫基與戊基硫基、異戊基 ' 硫基、己基硫基等。烷基硫基之另外例子包含庚基硫基、 辛基硫基等。除非其它特定者外，”選擇性經取代之”烷基 硫基之每一例子獨立地係未經取代或以1_5個如下所述之 基取代。 ❹ 於此單獨或為另一基之一部份使用時，“碳環基，，或“碳 環”係指具有3至10個環碳原子之非芳香族環狀煙基("C3 i〇 碳環基”）。於某些實施例，碳環基可具有3至8個環碳原子 ("C3_8碳環基"）。於某些實施例，碳環基可具有3至6個環碳 原子（"C3_6碳環基”）。CM碳環基之例子包含環丙基、環丁 基、環戊基、環戊稀基、環己基、環己烯基、環己二烯基 等。C3—8碳環基之例子包含前述^^碳環基與環庚基、環庚 一烯基、％庚四烯基、環辛基、二環[2 21]庚基、二環[2 2 2] 17 201000107 辛基等。c：3—1()礙環基之例子包含前述 1碜環基與 氫_1H—節基、十氫萘基、螺旋[4.5]癸基等。1基 例示，於某些實施例，碳環基可為單環("單環妒产別例子所 環(含有-稠合、橋接或螺旋之環系統），且二炭^基，，)或二 有一或多數之碳-碳之雙或三鍵。”碳環基，二和或可含 基桐合之苯基(如下所定義)。料二晨基=單環碳環 1，2,3,4-四氫萘（例如，丨，^—四氫萘]—基、例子包^ 萘-5-基等)、2,3-二氳]H—茚(例如—一 ’ ’4四虱 ，一氫 ~~lHn1一
    基、2,3-二氫-1H-茚-4-基等）、節（例如，m―節—、 茚-7-基等）、5,6,7,8—四氫怜(例如，5,6,7,8—四氫二琳^— 基、5,6,7,8—四氯他-基等)、4,5,6，四—^^ 如，4,5,6,7-四氫—1HH4_基、4,56,7_四氯—心引嗓冬 基等）、4,5,6,7-四氫苯并吱喃(例如，4,5,6,7:氫苯并咬 喃-7-基、4,5,6,7-四氫苯并。夫喃_2_基等）等。除非其它特別 者外，"選擇性經取代之”碳環基或碳環基之每—例子獨立 地係未經取代或以1-5個如下所述之基取代。
    於某些實施例，“碳環基，，或“碳環，，可指具有3至8個環 碳原子之單環飽和碳環基(“環烷基，，)(“C3—8環烷基，，）。於某 些實施例，環烷基可具有3至6個環碳原子(“c3—6環烷基，，）。 於某些實施例，環烧基可具有5至6個環碳原子（“c5_6環烧 基”）。C5—6環烧基之例子包含環戊基及環己基。c3_6環烷基 之例子包含前述C5—6環烷基與環丙基及環丁基。c3_8環烷基 之例子包含前述C3—6環烷基與環庚基及環辛基。除非其它特 別指示外，"選擇性經取代之”環烷基之每一例子獨立地係 18 201000107 未經取代或以1 -5個如下所述之基取代。 於此單獨或為另一基之一部份使用時，“雜環基，，或‘‘雜 環”係指具有環碳原子及1至4個環雜原子（每—雜原子獨立 地係選自氮、氧，及硫）之3-至10-員之非芳香族環系統之 基。於某些實施例，雜環基可具有3至7個選自碳原子及1至 3個每一者獨立地係選自氮、氧，及硫之雜原子之環原子。 於某些實施例，雜環基可具有5至7個選自碳原子及^或2個 每一者獨立地係選自氮、氧，及硫之雜原子之環原子。於 ® 某些實施例，雜環基可具有5至6個選自碳原子及丨至3個每 一者獨立地係選自氮、氧，及硫之雜原子之環原子。 ⑨含有—或多數氮原子之雜環基，附接點可依價數所 ’ 允許而為碳或氮原子。具有1·2個環雜原子之雜環基之例子 包含環氧乙基、氮丙咬基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、吼 嘻烧基、二氫。比口各基、四氫吱嗔基、二氣咬喃基、四氣售 吩基、二氫噻吩基、吡唑烷基 '咪唑烷基、噚唑烷基、異 ❹ 料，絲、射烧基、㈣基、錢対基、二氫㈣基、、 ㈣基、四氫吼喃基、二伙基、嗎淋基、氣雜環庚基、 二氮雜環庚基、二氮雜卓基、氧雜環庚基、二氧 氧氮雜環庚基、歧雜卓基等。具有㈠個雜原子之雜環基 之例子包含前述雜環基與三錢基、巧二姚基、三啡境 基等。雜環基可為單環(如於前述例子）、二環或三環。二 環,雜環基可於一或二環内包含一或多數之雜原子。此等 雜環基之例子包含四氫°弓卜朶基、十氫啥琳基、十氫異啥嘛 基、八氫色烯基、人氫異色烯基、十氣蔡咬基、十氯 19 201000107 萘啶基、八氫η比咯并[3,2_b]n比咯等。 “雜環基”或“雜環”亦指具有環碳原子及1至4個環雜原 子（每一雜原子係獨立地係選自氮、氧及硫）之5-至10-員 之稠合環系統之基，其中，一環係芳香族及另一係非芳香 族。於某些實施例，至少一雜原子係存在於芳香族或非芳 香族之環，而於其它實施例，至少一雜原子係存在於二環。 於含有一或多數氮原子之雜環基，附接點可為碳或Ιι原 子。此等雜環基之例子包含吲嵘啉基(例如，吲哚啉-1-基、 吲嵘啉-4-基等）、異吲哚啉基(例如，異吲嵘啉-1-基、異吲 口朶啉-4-基等）、4,5,6,7-四氫-1Η-吲嵘基（例如，四氫-1Η-吲口朶-2-基、4,5,6,7-四氫-111-吲嵘-4-基等）、二氫苯并呋 喃基(例如’二氮苯弁。夫喃_3-基、二風苯弁α夫喃-5-基等）、 4,5,6,7-四氮苯弁β夫喃基（例如’ 4,5,6,7-四氮苯弁β夫喃-2-基、4,5,6,7-四氫苯并呋喃-5-基等）、二氫苯并噻吩基(例如， 二氫苯并噻吩-2-基、二氫苯并噻吩-4-基等）、4,5,6,7-四氫 苯并噻吩基(例如，4,5,6,7-四氫苯并噻吩-2-基、4,5,6,7-四 氫苯并噻吩-7-基等）、1,2,3,4-四氫喹啉基（例如，1,2,3,4-四氫喹啉-1-基、1，2,3,4-四氫喹啉-7-基等）、色烷基(例如， 色烧-2-基、色炫>-5-基等）、色稀基（色稀-4-基、色稀-8-基等）、硫基色烷基(例如，硫基色烷-3-基、異色烷-7-基等）、 1Η-苯并[e][l,4]二氮雜革基(例如，1Η-苯并[e][l,4]二氮雜 革-2-基、1H-苯并[e][l，4]二氮雜革-6-基等）、2,3-二 鼠-1H-σ比洛弁[2,3-b]n比咬基（例如，2,3-二氮-1H-π比洛弁 [2,3-b]吡啶-1-基、2,3-二氫-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基 2〇l〇001〇7
    等W，5,6,7-四氧_1H—鱗并[2,3—叶比咬基(例如，Ha— 四氫-1H-鱗并[2,3_b]。比咬_2_基、4,5,6,7_四氫魯。比洛 并[2,3-b㈣-4—基等）、m，5,7_四氫吼喃并[3,4—b]料基 ⑷如1，4,5,7四氫D比喃并[3,4却比口各一2—基、四氯 。比喃并[3,4脅叫基等）、2,3_二氫咬味并[2,3_阶比咬基 (例如，2,3-二氫咬喃并[2,3_b]対—3_基、2,3—二氫。夫喃并 [2,3-b]t定-5-基等）'4,5,6,7_四氫咬喃并[3,2_咖定基⑽ 如、’/，5,6,7—四氫°夫喃并[3,2_啦咬-2-基、4,5,6,7_四氫吱 南并[3’2-啦咬_5_基等）、4,5,67_四氫嗟吩并脅比咬 基（例如’ 4,5,6,7-四氫噻吩并噻吩并[3,2—定—2_基、 4,5,6,7-四氫噻吩并p，2_b]吡啶—7_基等） 一 —_ 喃并[3,2脅比略基（例如，56 一二^夫脅并[3,2七吡 咯-6-基、5,6-二氫_4H_吱喃并[3,2—吵比哈_2一基等）、67_ 二氫-5H-吱喃并[3,2脅比喃基（例如，—二氯—5h—咬嚼 并[3,2却比喃-2-基、6,7—二氫_5H_吱南并[3,2骨比喃—6— ：)，6—二氫—4H-呋 基等）、5,7-二氫—4H—嗟吩并[2,3—啦哮基（例如，5'二 氫-4H-嗟吩并[2,3一中比喃—2_基，5,7_ i氫—4h_售吩并 [2,3-c]吼喃_4_基等）、u，3,4_四氫—…萘。定基⑼如， 1，2,3,4-四氫-1,6-萘啶 _3一 基 等）等。 1，2,3,4-四氫_1，6_萘啶_8—基 除非其它特別者外，"選擇性經取代之，，雜環基之每一 例子獨立地係未經取代或以丨_ 5個如下所述之基取代。 於此單獨或為另一基之一部份使用時，“芳基，，係指具 有6或10個環碳原子之芳香族單環或二環之環系統之基。此 21 201000107 等芳基之例子包含苯基、丨―萘基及2_萘基^除非其它特別 者外’'選雜經取狀"祕之每—例子獨立地係未經取 代或以1-5個如下所述之基取代。 辭係指以芳基取代之烷基，其中 方沉丞 >70 芳基部份獨立地係如下所述般選擇性經取代。
    於此單獨或為另-基之一部份使用時，“雜芳基，，係才 具㈣碳原子及…個環雜原子(每—雜原子獨立地係驾 自见、氧及硫)之5—至1G—員之芳香族環系統之基。此等杂 芳基之例子包含料基、。夫喃基、替基、㈣基、創 基、十坐基、異㈣基、料基、三錢D坐基、^ 二哇基、四絲、㈣基、料基、射基、_基、二 引朶基笨并°夫喃基、苯并喧吩基、"弓卜坐基、苯另 。米唾基、料料基、笨并異啊基、料射基、料
    Ϊ、異嗤似、料基、料琳基、料琳基、时基、 定基等。如切例子所例示，於某些實施例，雜芳基可 為单環(，，單環㈣基"），且於料實施例，雜絲可為二環 (―環雜芳基"）。對於其中-環不含有雜原子之二雜芳基 (例如’啊基、㈣基等），轉點可於任—環上即，載 如:原子之％(例如，2“㈣基）或不含有雜原子之環(例 ?丨朵基）。除非其它特定者外，"選擇性經取代之"雜 ^基之每-例子獨立地係未經取代或以〗_5個如下所述之 基·取代。 烧 “雜芳烧基辭係、指以雜芳基取代之烧基，其中 土及雜芳基部份係如下所述般選擇性經取代。 22 201000107 於此使用時，“部份不飽和”一辭係指一包含至少一雙 鍵或三鍵之環部份。“部份不飽和”一辭係意欲包含具有多 數不飽和位置之環，但非意欲包含此間所定義之芳基或雜 芳基。 如此間所述，本發明之化合物可含有“選擇性經取代 之”部份。一般，“經取代”一辭（無論前面是否有“選擇性” 一辭）係意指所指部份之一或多數之氫係以適合取代基替 代。除非其它指示，“選擇性經取代之”基可於此基之每一 〇 可取代之位置具有一適合取代基，且當於任何特定結構中 之多於一位置可以多於一選自特定基之取代基取代時，此 取代基於位一位置可為相同或相異。本發明所考慮之取代 * 基之組合較佳係造成安定或化學上可實行之化合物形成 - 者。“安定”一辭於此使用時係指當接受使其生產、去除及 於某些實施例之其回收、純化及用於一或多數之此間所揭 露目的之條件時實質上不會改變之化合物。 “選擇性經取代之”基之一碳原子上之適合的單價取代 Ο 基獨立地係鹵素；-(ch2)〇_4r。； —（ch2)〇_4or。； -O-(CH2)0_4C(O)OR° ； -(CH2)0_4CH(ORo)2 ； -(CH2)〇_4SR° ;—(CH2)0-4Ph，其可以一或多數R。取 代；-(CHO^CHCHJoqPh，其可以R。取代；-CH=CHPh， 其可以一或多數R。取代；-N02 ; -CN ; -N3 ; -(CH2)0_4N(Ro)2 ； -(CH2)〇_4N(R°)C(0)R0 ； -N(R°)C(S)R° ； -(CH2)〇-4N(R0)C(0)NR02 ； -N(R°)C(S)NR°2 ； -(CH2)〇_4N(R °)C(0)0R° ; -N(R°)N(R°)C(0)R。； -N(R°)N(R°)C(0)NR°2 23 201000107 ；-N(R°)N(R°)C(0)0R° ； -(CH2)〇-4C(0)R0 ； -C(S)R° ； -(C H2)〇-4C(0)OR0 ； -(CH2)〇-4C(0)SR0 ； -(CH2)〇_4C(0)OSiR03 ; -(CH2)〇_4〇C(0)R° ； -OC(O)(CH2)0-4SR 、 SC(S)SR。； -(ch2)〇_4sc(o)r。； -(ch2)〇_4c(o)nr°2 ; -c(s) NR°2 ； -C(S)SR° ； -SC(S)SR° > -(CH2)〇_4〇C(0)NR°2 ； -C( . 0)N(0R°)R° ； -C(0)C(0)R° ； -C(0)CH2C(0)R° ； -C(NOR° )R0 ; -(CH2)0_4SSRo ; -(CH2)0—4s(o)2ro ; -(ch2)〇_4s(o)2o R° ； -(CH2)〇-4〇S(0)2R0 ； -S(0)2NR°2 ； -(CH2)〇-4S(0)R0 ; -N(R°)S(0)2NR°2 ； -N(R°)S(0)2R° ； -N(OR°)R° ； -C(NH) ® NR°2 ； -P(0)2R° ； -P(0)R°2 ； -0P(0)R°2 ； -0P(0)(0R°)2 ； SiR°3 ; -(Cw 烷撐基）0-N(R°)2 ;或-(Cm 烷撐 基)C(0)0-N(R°)2 ’其中，每一R°可如下所定義般取代且獨 ' 立地係氫、Cu烧基、C2_8稀基、c2_8炔基、c〗_8雜烧基、 ' C2_8雜烯基、C2_8雜炔基、-CH2Ph、-CKCHJo-iPh，或具有 0-4 個獨立地選自氮、氧，或硫之雜原子之5—或6-員之飽和、 部份不飽和，或芳香族之環；或，即使如上之定義，R。之 二獨立發生與和其結合之原子一起形成具有0—4個獨立地 © 選自氮、氧，或硫之雜原子之3-至12-員之飽和、部份不 飽和’或芳香族之單或二環狀之環，其可如下定義般取代。 R (或藉由R°之一獨立發生與和其結合之原子一起形 成之環）上之適合單價取代基獨立地係鹵 素、-(CH2)0_2R·、-(CH2)0_2〇H、-(CH2)〇_2〇R·、—(CH2)〇_2 ch(or*)2、-cn、-n3、—(CH2)0_2c(〇)R·、_(CH2)0_2C(O) OH、-(CH2)〇—2C(0)0R·、-(CH2)0_2SR·、—(ch2)〇_2SH、-（ 24 201000107 CH2)〇—2NH2、_(ch2)〇_2nhr·、_(ch2)〇_2nr*2、—N〇2、—Si R*3、—OSiR*3、-C(0)SR·、-(Cw 烷撐基）C(0)0R·， 或-SSR· ’其中，每一R·係未經取代或以一或多數齒素取 代，且獨立地係選自Cw烷基、CM烯基、c2 4块 基、-CH2Ph、-CKCHaUh，或具有〇-4個獨立地選自氮、 氧，或硫之雜原子之5-或6-員之飽和、部份不飽和，或芳 香族之環。R°之飽和碳原子上之適合的二價取代基包含==〇
    ❹ “選擇性經取代之”基之飽和碳原子上之適合的二價取 代基包含下述：=0、=S、=NNR、、=NNHC(0；)R*、 =NNHC(0)0R* 、 =NNHS(0)2R* 、 =NR* 、 =NOR*、-0(C(R*2))2_3〇- ’ 或—S(C(R*2))2_3S-，其中，R*之 每一獨立發生係選自氫；Cw烷基、c2—6烯基、c2_6炔基， 其每一者可如下定義般取代；或未經取代之具有0_4個獨立 地選自氮、氧，或硫之雜原子之5-或6-員之飽和、部份 不飽和，或芳香族之環。與“選擇性經取代之”基之鄰近可 取代之碳結合之適合的二價取代基包含：—〇(CR*2)2 3〇〜， 其中，R*之每一獨立發生係選自氫；_、CM烷基、Ch埽 基、C2—6炔基，其每一者可如下定義般取代；或未經取代之 具有0_4個獨立地選自氮、氧，或硫之雜原子之5_或6〜 員之飽和、部份不飽和，或芳香族之環。 Cl一6烷基、C2_6烯基，或C2 6炔基之R*基上之適合取代 基包含鹵素、-R·、 一（鹵基 R·)、-OH、-OR·、-CN、_c(〇)〇H、_c(〇)〇R·、_NH2、 25 201000107 -NHR、-卿2 ’或—Nc>2 mR•絲經取代或以 -或多《棄取代，且獨立地係Ci省基、C2—4烯基、c24 炔基、—CH2Ph、-〇(CH2 V丨Ph，或具有0-4個獨立地選自氮、 氧’或硫之雜原子之5_或6_員之飽和、部份不飽和，或芳 香族之環。 選擇性經取代之”基之可取代之氮上之適合取代基包 含-R’、—NR%、一。(0)1^、_C(〇)〇Rt、_c(〇)c(〇)Rt、_c( 0)CH2C(0)Rf、-S(0)2R；、_s(〇)2NRt2、-C(s)NRt2、_C(N Η)Νί^2，或-Ν(Ι^)8(0)2ϊ^ :其中，每一Rt獨立地係氫；a—6 q 烷基、C2_6烯基、C2_6炔基，其每一者可以如下定義般取代； 未經取代之-Oph;或未經取代之具有〇—4個獨立地選自 氮、氧，或硫之雜原子之5_或6_員之飽和、部份不飽和， - 或芳香族之環；或即使如上所定義，Rt之二獨立發生與和 _ 其連接之原子-起形絲經取狀具有Q_4烟立地選自 氮、氧’或硫之雜原子之3—至12_員之飽和、部份不飽和， 或芳香族之單-或二環狀之環。 Cw烷基、C2—6烯基，或Cw炔基之“基上之適合取代 〇 基獨立地係 i 素、—R·、—〇H、_〇R·、_CN、_c⑼〇H、 —C(〇)〇R·、-NH2、_職•、智2，或—N〇2 其中，每一 R·係未經取代或以-或多數_素取代，且獨立地係C “烷 基、C2_4烯基、C2_4炔基、—CH2ph、_〇(CH2)。】ph，或具有 * 個獨立地選自氮、氧，或硫之雜原子之5-或4之飽和、 部份不飽和’或芳香族之環。 於此使用時’藥學可接受鹽辭係指於正確醫學判 26 201000107 或較低等動物之組織接觸而無不當之 應等且與合理之利益/危險性比例相稱 斷内係適用於與人类貝 毒性、刺激、過敏反 ^鹽。藥學可接受鹽係此項技藝已知。例如，S. M. Berge 等人於J. Pharmaceutical Seiences，1977, 66, 1-19(在此被併 入以供參考之用）詳細描述藥學可接受鹽。本發明化合物之 藥學可接3鹽包含自適合之無機及有機之酸及鹽衍生者。 藥學可接X之無毒性酸加成鹽之例子係與無機酸(諸如，氫 ❹ ❹ 氣酸、氫溴酸、磷酸、硫酸，及過氯酸)或與有機酸(諸如， 乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、擰檬酸、琥珀酸或丙二酸) 或藉由使用此項技藝使用之其它方法(諸如，離子交換)形成 之胺基鹽。其它藥學可接受鹽包含己二酸鹽、海藻酸鹽、 抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯績酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸 氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸 鹽、環戊烧丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二院基硫酸鹽、乙 烷磺酸鹽、甲酸鹽、福馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、 葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫埃酸鹽、2一 羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基 硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、曱烷磺酸鹽、2一 萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕橺酸鹽、 雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸 鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、號ίό酸鹽、 硫酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十一烷 酸鹽、戊酸鹽等。自適當鹼衍生之鹽包含鹼金屬、鹼土金 屬、録及N (C 1_4炫基)4鹽。代表性之驗金屬或驗土金屬之 27 201000107 鹽包含納、鋰、鉀、約、鎂等。適當日寺，進一步藥學可接 受鹽包含使用對兆離子(諸如1化物、氫氧化物、、 硫酸鹽、磷酸鹽、韻鹽、較狀基俩鹽及芳基績酸^ 形成之無毒性銨、季銨，及胺陽離子。
    於此使用時，“前趨藥，，—辭係'指需於體内轉化以釋放 母化合物之母化合物衍生物。於某些情況，前趨藥具有優 於母化合物之改良之物理及/或遞送性質。前趨藥典型上係 設計成促進與母化合物有關之藥學及/或藥㈣力學為主 之性質。前趨藥之優點可在於其物理性f，諸如血母化 合物相比之於生理PH時之用於胃腸外投藥之促進的水容 性，或促進自消傾之錄，或可促進長财存之藥物安 定性。本發明化合物藉由删酸部份之脫水形成二聚物、三 聚物’及四聚物及其等之混合物而輕易進行脫水形成募聚 物針。此等寡聚物種於生理條件τ水解再形成硼酸。藉此， 寡聚物酐被認為係此間所述化合物之“前趨藥，，，且可用以 治療其中FAAH之抑制提供治療功狀異常及/或狀沉。
    此間所述化合物之例示前趨藥不受限地包含其中& Ζ2-起形成-具有至少-與卿)直接附接之選自氮、氧及 碰之雜原子之5-至8-員之環之化合物，其中，此環包含碳 原子及選擇性之-或多數之獨立地選自氮、氧及硫之另外 雜原子。 此間所述化合物之前趨藥之其它例子係三氧爛酸酿前 趨藥，其於酸性pH水解成硼酸(即，—Bp〗水解成_b(〇hd。 棚酸之鹽形式(例如，Na+、Li+、Mg2+ ' Ca、）亦被認為係 28 201000107 胱= 形成前趨藥，諸如，以絲氨酸及半 :胺酸保護之賴。u及㈣基糖可用以形 =如:甘油、《糖醇、異赤醇、核糖醇、阿糖醇、木糖 林糖醇、阿卓糖醇、半乳糖醇、山梨糖醇、甘露醇， 3=護之领酸。可用以形成前趨藥之其它糖不受 限地包3麥芽糖醇、乳_，及異麥芽糖；其它包含奸
    了洛糖、可卓糖、㈣糖、甘露糖、㈣萄^ ^糖、半乳糖、塔羅糖)及五碳糖之單軸如，核糖、阿 拉伯糖、木糖、來蘇糖）；季戊四醇及其結構衍生物，諸如， 甲基化、乙基化、乙酸鹽乙氧基化物，及丙氧基化物^生 物；及紛多元醇，諸如，u，4笨三醇、5_甲基苯三醇、 2,3,4-三羥基苯甲搭，及3,4,5_三經基苯㈣胺。前趨 包含NMIDA-衍生物。 於此使用時’“互變體，，—辭包含自氫原子之至少—形 式遷移及至少-價數變化(例如，單鍵變雙鍵，三鍵變單 鍵，或反之亦然)造成之二或更多之可相互轉化之化合物。 互變體之真正比例依數種因素而定’包含溫度、溶劑，及 pH。互變體化(即’提供—互變義之反應)可藉由酸或驗 催化。例不之互變體化包含酮_變_烯醇；醯胺—變—亞醯胺. 内醯胺-變-内醯亞胺；烯胺—變—亞胺；及烯胺—變不同） 烯胺之互變體化。 於此使用時，“異構物，，一辭包含館何及所有幾何異構 物及立體異構物。例如，“異構物，，包含落於本發明範圍内 之順-及反-異構物、E-及Z_異構物、R—及8_對映體、非 29 201000107 對映體、（D)-異構物、（L)~異構物、其外消旋混合物，及其 等之其它混合物。例如，異構物/對映體於某些實施例可以 實質上無相對應對映體而提供，且可稱為“光學上豐富”。 光學上豐富”於此使用時係意指此化合物係由顯著較大比 例之一對映體所組成。於某些實施例，本發明化合物係由 至少約9〇重量％之一較佳對映體所組成。於其它實施例， 此化合物係由至少約95重量％、98重量❹/〇，或99重量％之— 較佳對映體所組成。較佳對映體係藉由熟習此項技藝者所 知之任何方法與外消旋混合物隔離，包含手性高壓液相色 譜分析術(HP L C )及手性鹽之形成及結晶或藉由非對稱合成 製備。見，例如，Jacques等人，Enantiomer s, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981) ； Wilen, S.H.等人，Tetrahedron 33:2725 (1977) ； Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962) ； Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)。 V例示化合物說明 (i) Z1 及 Z2 如上之一般定義，於某些實施例’ Z1係或-OR3 且Z2係-OH、-OR4、選擇性經取代之C!—8烷基、選擇性經 取代之C2_8烯基、選擇性經取代之C2_s炔基、選擇性經取 代之C!_8雜烷基、選擇性經取代之CM雜烯基、選擇性經 取代之C2—8雜炔基、選擇性經取代之C3_1()碳環基、選擇性 201000107 經取代之3-U)貞之_基、選娜錄奴^ 或選擇性鮮代之之料基。 1Q 土’ 於某些實施例，Z1係-OH且Z2係-OH。 於某些實施例，Z1係—OH且z2係 -OR4。 於某些貫施例，Z1係_〇R3且Z2係_〇R4。
    於某些實施例，Z1係—0H或-㈣，且Z2係選擇性經取 代之C⑽基、it紐練狀c2—8職、選紐經取 Cl8炔基，或選擇性經取代之。〜碳環基。 ，於其它實施例，Z%—0H或_〇R3，W係選擇性經取 代之h減基、選擇性經取代之C2 8輯基、選擇性 代之C2—8雜基，_擇性餘狀3— 於其它實施例，以負_OR3，且，^經取 代之C6-1。方基。 於其匕實施例，Z1係-OH或_〇R3，且22係選擇性經取 代之5-10員之雜芳基。 另外，於某些實施例，z1及Z2與和其等連接之硼原 起开/成具有至少-與爛原子直接付接之〇、8或服5 原子之5-至8-員之環， 其中 ’ R 係氫、—S02Ru、_s〇rM 、_c〇2Rii、 (〇)N(R L、選擇性經取代之a—8烷基、選擇性經取代之 c2_8稀基、選擇⑽取代之絲、選雜經取代之a—8 雜燒基、選雜_代之（^―8雜紐、轉性經㈣之8 雜块基、選雜錄代之C3_1G碳環基'性經取代之 貝之_基 '選擇性經取代之c㈣芳基，或選擇性 31 201000107 經取代之5-10員之雜芳基，且 R11之每一例子獨立地係選擇性經取代之<^_8烷基、 選擇性經取代之C2_8烯基、選擇性經取代之C2_8炔基、選 擇性經取代之C!_8雜烷基、選擇性經取代之C2_8雜烯基、 選擇性經取代之C2_8雜炔基、選擇性經取代之C3_1G碳環 基、選擇性經取代之3-10員之雜環基、選擇性經取代之 C6_1()芳基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳基。 於某些實施例，Z1及Z2與和其等連接之硼原子一起 形成一具有至少一與删原子直接付接之〇、S或NR5原子 之5-至8-員之環， 其中，此5-至8-員之環係選擇性地以一或多數之 氫、-S02Ru、-SOR11、-C(0)Ru、-C02Ru、-C(0)N(Ru) 2、-CCCONP^R11)、選擇性經取代之Cw烷基、選擇性經取 代之C2_8烯基、選擇性經取代之C2_8炔基、選擇性經取代 之（^_8雜烷基、選擇性經取代之C2_8雜烯基、選擇性經取 代之C2_8雜炔基、選擇性經取代之C3_1Q碳環基、選擇性經 取代之3-10員之雜環基、選擇性經取代之C6_1Q芳基，或 選擇性經取代之5-10員之雜芳基取代，或存在於此環上之 二基結合形成選擇性含有一或多數選自〇、S、N或NR5 之雜原子之一 5-至8-員之單環或二環狀之環， 其中，R18之每一例子獨立地係選擇性經取代之Cm 烷基、選擇性經取代之C2_8烯基、選擇性經取代之C2_8炔 基、選擇性經取代之（^_8雜烷基、選擇性經取代之C2_8雜 烯基、選擇性經取代之C2_8雜炔基、選擇性經取代之C3_10 201000107 碳環基、選擇性經取代之D 之匸6从，$、_ 貝之雜環基、選擇性經取代 6—1〇方基或選擇性經取代之5-10員之雜关其 於某些實施例，5__至8 g > ”芳基。 之-C(=<、-㈣環係選擇性以—或多數 )OR '-C(=〇)NH(Rl8 c 及選擇性祕代之cv成絲代。 )N(R )2 ❹ 例如，於某些實施例，Z,及z2與和其等連接之爾子 一起形成-具有至少-與縣子直接附接之…喊咖原 子之5-員之環。例示之5—員之環不受限地包含：
    ΌΗ 其中，每一R5係如上所定義及於此間所述。 於其它實施例，Z1及Z2與和其等連接之硼原子一起形 成一具有至少一與硼原子直接附接之0、S或NR5原子之6- 33 201000107 員之環。例示之6-員之環不受限地包含：
    於其它實施例，Z〗及z2形成一具有炱少一與硼原子直 接附接之Ο、S或NR5原子之8_員之環。例示之8-員之環結 構不受限地包含：
    G 其中’每一R5係如上所定義及於此間所述。 再者，如上所一般定義，於某些實施例，Zl係-〇H 或-OR3，且Z2及A環一起形成一選擇性經取代之5—至7—員 之環。 例如，於某些實施例，z1係-oh或-〇r3 ’且22及八環 一起形成一選擇性經取代之6-員之環。例示之環結構不受 限地包含：
    其中，A環係如上及此間所定義。 34 201000107 (ii) L1 如上所一般定義，於某些實施例，Ll係一共價鍵、選 擇性經取代之直鏈或分支之Cl_6烷撐基，或選擇性經取代之 直鏈或分支之C2—6烯撐基部份。 於某些實施例，L1係一共價鍵。
    於某些實施例，L1係選擇性經取代之Ci 6烷撐基部份。 於某些實施例，Li係選擇性經取代之Ci3烷撐基部份。於其 它實施例，L1係選擇性經取代之Ci 2烷撐基部份。於某些實 施例，L1係—CH2j。於其它實施例，l、_Ch2CH2—基。 於其它實施例，L1係-CH=CH-基。 (iii) A 環 如上所一般定義，A環係選擇性經取代之C3 ig碳環 基、選擇性經取代之3 -1 〇員之雜環基、選擇性經取代之c 6_ 1 〇 芳基，或選擇性經取代之5_10員之雜芳基。A環係單環或二 環。於某些實施例，A環係芳香族。於某些實施例，A環係 飽和、部份不飽和。 於某些實施例，A環係選擇性經取代之C64C8單環芳 基。此等單環狀之環系統不受限地包含：
    其中’X、ra、ri及叱每―者係如上所定義及於此間所述。 於某些實施例，A環係如下化學式之選擇性經取代之 35 201000107 苯基環系統：
    其中’X、Ra、Ri及n之每一者係如上所定義及於此間所述。 於某些實施例，Α環係苯基且具有至少一氟取代基（即， η係至少1，且R1係ρ)。於某些實施例，a環具有至少二氟取 代基（即，η係至少2且每一 係F)。於某些實施例，a環具 © 有至少三氟取代基（即，n係至少3且每一Ri係F)。於某些實 施例，至少一R1基係於相對於硼原子係呈鄰位之氟。但是， 於某些實施例’於A環上含有氟取代基之化合物係被特別排 除（即，當R1係F時）。於某些實施例，於八環上含有與硼原 . 子呈鄰位之氟取代基之化合物被特別排除（即，當r|係相對 於·原子於A環之鄰位置）。 於某些實加例，A環係如下化學式之任一者之選擇性 經取代之苯基環系統： ©
    其中’X'RA'R1及n之每一者係如上所定義及於此間所述。 於其它實施例，Α環係一具有與硼原子呈對位之一xra 基之選擇性經取代之苯基環系統，即，如下化學式之任一 36 201000107
    者之苯基環：
    X. 〇 X、 X\ 、Ra , Ra 及 \ra ; 其中，X、RA，R1之每一者係如上所定義及於此間所述。 於其它實施例，A環係一具有與硼原子呈間位之-XRa 基之選擇性經取代之苯基環系統，即，如下化學式之任一 者之苯基環：
    ,ra 、X/RA R1
    x 一 ,Ra ,ra
    ,ra X〆 37 201000107 其中，X、RA，R1之每一者係如上所定義及於此間所述。 於其它實施例，A環係一具有與硼原子呈鄰位之-XRa 基之選擇性經取代之苯基環系統，即，如下化學式之任一 者之苯基環： 、RA —
    sra
    、ra R1 、Ra
    、R1 .
    ,X、 、ra ,X、
    、ra 、RA RlA^kRl ? 其中，X、RA，R1之每一者係如上所定義及於此間所述。
    於某些實施例，，A環係苯基，X係一共價鍵，且Ra 係氫，即，A環係一如下化學式之選擇性經取代之苯基環系 統：
    (R1)n 其中，R1及η之每一者係如上所定義及於此間所述。此等環 系統之例子包含： 38 201000107
    r1 ,
    R1 R1
    其中，每一R1係如上所定義及於此間所述 於其它實施例，A環係一選擇性經取代之飽和或部份 不飽和之〇或C3_8單環狀之環系統。此等單環狀之環系統 不受限地包含：
    39 201000107 其中’Χϋ及η之每—者係如上所定義及於此間所述。 於某些實施例，Α環係選擇性經取代之5-8員之或5—6 員之單環雜綠。此等芳香族單環狀之環祕不受限地包 含任何如下化學式之5—員之環：
    40 201000107
    ❹
    其中，X、R，Ri之每一者係如上所定義及於此間所述， R丨4 # 氫、-SOW丨、-S0R丨丨、—c(〇)Rn、_c〇2Rn、_c(〇)n(r1 V 選擇性經取代之Cl-8烷基、選擇性經取代之C2_8烯基、遠择 性經取代之c2_8炔基、選擇性經取代之雜基、選擇性 經取代之C2_8雜烯基、選擇性經取代之c2—8雜炔基、選擇性 經取代之C3—〗G碳環基、選擇性經取代之3—1〇員之雜環基、 選擇性經取代认，芳基，或選擇性經取代之5_1〇員之雜 方基，且 R"之每—例子獨立地係選擇性經取代之Cd基、選 擇性經取奴〇:2_8職、選雜練奴k8絲、選擇性 經取代之Cl-8雜基、選雜峰代^⑽縣、選擇性 經取代之C2_8祕基、選雜峰代之^碳環基、選擇 性經取代之3-10員之雜環基、選擇性經取代之芳基， 或選擇性經取代之5-10員之雜芳基。 土 於某些實施例，A環係選擇性經取代之咬喃基。於某 些實施例，A環係如下化學式之π夫喃基： ' 41 201000107 (R1)n
    x 一 ra 或
    ra ? 其中，X、RA、R1及n之每一者係如上所定義及於此間戶斤$ 於某些實施例，A環係選擇性經取代之噻吩基β於某 些實施例’ Α環係如下化學式之嗔吩基： (R1)n
    其中，X'RA'R1及η之每一者係如上所定義及於此間所述。
    於某些實施例，Α環係選擇性經取代之吡啶基。於莱 些實施例，A環係如下化學式之。比咬基： (R1)n
    其中，X'RA'R1及η之每一者係如上所定義及於此間所述。 於其它實施例，Α環係選擇性經取代之飽和或部份不 飽和之3-8員或5-8-員之單環狀之雜環基。此等飽和或部份 不飽和之單環狀之環系統之例子不受限地包含：
    42 201000107 (R1)n- (R1)n- (R1)n- (R1^ s ο (RV X—Ra (R1)n - X—Ra
    NR14 乂 X——Ra Ο /ΓΛ 〇^Λ ΛΛ (R1^ X—Ra (R1)/^ 乂 X—Ra (R1)rf 0——Ra 14 R O NR14(R1/^x-R (R1)n- -NR14\ru , V (R1)n- N- NR14 RA X——Ra
    =0 X—RA; 其中，X、Ra、R1、R14及n之每一者係如上所定義及於此間 所述。 於某些實施例，A環係選擇性經取代之二環狀芳基。 43 2〇1〇〇〇i〇7 此等二ύ —哀狀之環系統不受限地包含：
    其中，x、rA、r1及n之每一者係如上所定義及於此間所述。 例如，於某些實施例，A環係如下化學式之任一者之二環狀 基：
    (R^n RA (R1)n (R1)n X—ra ，或
    其中，X、RA、R及n之每一者係如上所定義及於此間所述。 於其它實施例，A環係選擇性經取代之二環狀。^碳 環基。於某些實施例，，二環狀C8—1Q碳環基之二環係飽和 或部份不飽和。於其它實施例’二環狀C8_iq碳環基之一環 係飽和或部份不飽和H環料香族。此等二環狀C81。 碳環基環系統不受限地包含： 44 201000107
    Ο ❹
    其中X、RA、R1及η之每一者係如上所定義及於此間所述 於某些實施例，Α環係選擇性經取代之6-10員之二環 狀雜芳基。於某些實施例，A環係選擇性經取代之9-10員之 —環狀雜芳基。於某些實施例’ A環係選擇性經取代之9員 之二環狀雜芳基。於某些實施例，選擇性經取代之9_員之 二環狀雜芳基係一6,5-稠合之雜芳基環。於某些實施例， 選擇性經取代之1〇_員之二環狀雜芳基係_ 6,6—稠合之雜 例如，於某些實施例，A環係如下化學式之任一者之 6,5~稠合雜芳基環：
    45 201000107
    NR14 NR14 (R1)n〆
    X——Ra
    46 201000107
    其中，X、RA、R1、R14及η係如上所定義及於此間所述。 於某些實施例，Α環係如下化學式之任一者之6,6-_舍 雜芳基環：
    其中，X、rA、ri及n之每一者係如上所定義及於此間所述。 Ο 於其它實施例，Α環係選擇性經取代之二環狀6_4〇員 之雜環基。於某些實施例，二環狀6_1〇員之雜環基之二瓖 係飽和或部份不飽和。於其它實施例，二環狀6_1〇員之雜 裒基之環係飽和或部份不飽和，且另一環係芳香族。此 等一環狀雜環基環不受限地包含： 47 201000107
    x 一 RA，
    其中，X、RA、R1、R14及η之每一者係如上所定義及於此間 所述。 可瞭解於上述具有一或多數浮式取代基(例如，-R1及/ 或-X-RA)之二環狀Α環之任何圖式，浮式取代基可存在於稠 合環系統之任一環上之任何可取代之碳原子上。 Ον) X 亦係如上所一般定義，X係一共價 48 201000107 鍵、-Ο---Ν=Ν---C=N-、—NR6---C(NR6)-、_s___C (〇)---S(O)---s(o)2-、選擇性經取代之C!—6烷撐基，或 選擇性經取代之C2_6烯撐基，其中，Cw烷撐基或C2 6烯撐 基之一、二或三個甲撐基單元係選擇性地且獨立地以一或 多數之-Ο-、-N=N---C=N---NR6---C(NR')___s-、 -C(O)---S(O)—，或-S(0)2-替代。 於某些實施例，X係一共價鍵。 於某些實施例，X係-〇-。 ❹ 於某些實施例’ X係-NR6-。 於某些實施例’ X係-。 於某些實施例，X係選擇性經取代之Ci—6烧樓基。於其 它實施例，X係選擇性經取代之Cl-4炫擇基。於其它實施 ' 例，X係選擇性經取代之Ci_2烧撑基°於某些實施例’ X 係-(CH2)4-。於某些實施例’ X係—(CH2)3-。於某些實施例， X係-(CH2)2-。於某些實施例’ X係-CH2—。 於某些實施例，X係選擇性經取代之C2_6烯撐基。於其 ® 它實施例’ X係選擇性經取代之C2-4烯樓基。於其它實施 例，X係選擇性經取代之C2稀撑基。於某些實施例’ X 係-CH=CH-。 於某些實施例’ X係選擇性經取代之C 1_6烧撐基，其 中，一甲撐基單元係以-〇-替代。於某些實施例，X 係 _CH20-或-OCH2-。 於某些實施例，x係選擇性經取代之ci-6烷撐基，其 中，一曱撐基單元係以-NR6-替代。於某些實施例’ X 49 201000107 係-CH2NR6-成-nr6cH2—。 於某些實施例，X係一共價鍵、C(〇)、-Ο-、-CH2〇-、 -OCH2---NR6-，或-CH2NR6-，或一NR6CH2-。 於某些實施例，x係一共價鍵、_〇_，或選擇性經取代 之Ci_6烷撐基。 (v) Ra 如上所〆般定義，RA係氫、鹵素、-OR7、-CF3、—CN、 -N〇2、-S02R7、-SOR7、-C(0)R_7、_c〇2R7、-C(〇)N(R7)2 、-CHO、-N3、-N2R7、-N(R7)2 ’或具有如下化學式之B環： ❹ jR2)m K5 . . 9 其中，Β環係選擇性經取代之c3mq碳環基、遂擇性經取 - 代之3-10員之雜環基、選擇性經取代之c6丨0芳恭，或選擇 性經取代之5-1〇員之雜芳基，且R2、尺7及〇1係如此間所定義。 . 於某些實施例，RA係氫。 於某些實施例，1^係如上所定義及於此間所述之B環。 G (vi) B 環 如此間所述，B環係選擇性經取代之A,碳環基、選擇 性經取代之3-M之雜環基、選擇性經取代之芳基， 或選擇性經取代之5—_之雜芳基。B環係'單環或二環。於 某些實施例，B環係芳香族。 於某，實施例，B環係選擇性經取代之CACs單環芳 基。此等單環芳基環系統不受限地包含： 50 201000107
    其中，R2及m之每一者係如上所定義及於此間所述。 於某些實施例，B環係如下化學式之選擇性經取代之苯 基環：
    (R2)m 0； 其中，R2及m之每一者係如上所定義及於此間所述。 於某些實施例，B環係如下化學式之任一者之選擇性經 取代之苯基環：
    51 201000107
    其中，R2係如上所定義及於此間所述。 於某些實施例，B環及A環皆係苯基。
    於其它實施例，B環係選擇性經取代之飽和或部份不飽 和之C3_1G或C5_8單環狀之碳環基。此等單環狀之環系統不受 限地包含：
    其中，R2及m之每一者係如上所定義及於此間所述。
    於某些實施例，B環係選擇性經取代之5 - 8員或5 - 6員之 單環雜芳基。 於某些實施例，B環係選擇性經取代之5-員之雜芳基。 此等單環雜芳基系統不受限地包含如下化學式之任一者： (R2)m
    (R2)m ο
    52 5 201000107 (R2)m /= =N_ZT \S^NR16
    (R2)m
    (R2)m
    N==rv ^^NR16
    R 係氫、-S02Ru、_S〇Rll、_c(〇)Rii、_c〇2Rii、
    -C(0)N(R )2、選擇性經取代2Ci_8烷基、選擇性經取代之 Cm烯基、選擇性經取代之C2_8炔基、選擇性經取代之8 雜烧基、選擇性經取代之8雜稀基、選擇性經取代之c2—8 雜快基、_性，_代之^碳縣、性錄代之3-1〇 員之雜環基、騎㈣取代之“綠，或響性經取代 之5-10員之雜芳基，且 R11之每i子獨立地係選擇性經取代之Ci 8烧基、選 擇性經取狀c2—8雜、_性錄狀c2 8絲、選擇性 經取代之C】_8雜基、選擇性錄代之8輯基、選擇性 53 201000107 :::之c2_8雜块基 '選擇性經取代之c㈣碳環基、選擇性 么代之3-1〇員之雜環基、選擇性經取代之 選擇性經取代之5_10員之雜芳基。 】〇 土，怎、 於某些實施例娜鍵雜經錢之6_貞 基。此科_絲纟料W衫如下化學式之任I 者之6-員之環：
    於其它實施例’Β環係選擇性經取代之飽和或部份不飽 和之單環狀之3至10員之雜環基。此等飽和或部份不飽之單 環雜環基系統不受限地包含：
    (RV-/~~\ (Ό〇
    (R2)m
    ?
    54 201000107
    55 201000107
    R2、R16及m之每一者係如上所定義及於此間所述。 於某些實施例，B環係具有如下化學式之選擇性經取代 之〇1()二環芳基（即，萘基）：
    其中，R2及m之每一者係如上所定義及於此間所述。 於其它實施例，B環係二環C8_1G碳環基。於某些實施 例，二環C8_1()碳環基之二環皆係飽和或部份不飽和。於其 它實施例，二環C8_1Q碳環基之一環係飽和或部份不飽和， 且另一環係芳香族。此等二環狀之環系統不受限地包含：
    其中，R2及m之每一者係如上所定義及於此間所述。 於某些實施例，B環係選擇性經取代之6-10員之二環雜 56 201000107 芳基。於某些實施例，B環係選擇性經取代之9-10員之二環 雜芳基。於某些實施例，選擇性經取代之9-員之二環雜芳 基係6,5-稠合二環雜芳基。於某些實施例，選擇性經取代 之10-員之二環雜芳基係6,6-稠合二環雜芳基。 例示之雜芳基系統不受限地包含如下化學式之任一者 之6,5-稠合環系統：
    57 201000107
    58 201000107 其中，R2、R16及m之每一者係如上所定義及於此間所述。 於某些實施例，B環係選擇性經取代之飽和或部份不飽 和之9-10員之二環雜環基。此等二環雜環基系統不受限地 包含：
    其中，R2、R16及m之每一者係如上所定義及於此間所述。 能瞭解於任何上述之具有一或多數浮式取代基（例 如，-R2)之二環狀B環之任一者之圖式，浮式取代基可存在 59 201000107 於稠合二環狀之環系統之任—環上之任可I取代之碳原子 上。 (vii) R1 及 η 划上所 般定義，R之每一例子獨立地係鹵 素8 〇R 〜CF3、_CN、-N〇2、-S02R8、—S〇R8、-C(O) R C〇2R -C(〇)n(R8)2、-n3、-N2R8、_N(R8)2、_b(〇h2)、 選擇f生左取代之Ci 8烧基、選擇性經取代之C"稀基、選擇 性經取代之c2n選擇性經取代之(^贼基、選擇性 經取代之〔2_8_基、騎性錄代之k雜絲、選擇性 經取代之c3_1G碳環基、選擇性經取代之3，之雜環基、 選擇性經取代之。芳基，或選擇性經取代之㈣員之雜 芳基；且其中，R8係如此間所述。 去於某8些實施例’Rl之每-例子獨立地係齒 素、-OR、-cf3、-CN、_N〇2、一s〇2R8、—s〇r8 —c(〇) R8、-c〇2r8、—c(0)n(r8)2、—n3、—N2R8，或—n(r8)2 選 擇性經取代之Cl—8絲、着性經取代之k烯基，或選擇 性經取代之c2_8炔基。 鹵素、-OR8 R1係鹵素。 R1 係-cn。 於某些實施例，R1之每一例子獨立地係 或選擇性經取代之8烷基。於某些實施例， 於其它實施例，R1係一F或-C1。於某些實施例 於其它實施例R1係—F。 於某些實施例，至少-R1係與蝴原子呈鄰位。於其它 實施例，至少一Ri係與硼原子呈間位。於其它實施例：至 少一 R1係與硼原子呈對位。 201000107 於其它實施例，至少一R1係相對於硼原子呈α。於其 它實施例，至少一R1係相對於硼原子呈/5。於其它實施例， 至少一R1係相對於蝴原子呈Τ。 於某些實施例，η係0、1、2或3。於某些實施例，η係0、 1或2。於其它實施例，η係1或2。於其它實施例，η係3。於 其它實施例，η係2。於其它實施例，η係1。於其它實施例， η係0。 需瞭解當η係0時，則Α環係未以R1基取代，但係以氫 〇 取代。亦需瞭解當η係0，X係一共價鍵且RA係氫時，則A環 係未經取代。 (viii) R2 及 m 如上所一般定義，R2之每一例子獨立地係鹵 \ 素、-OR9、_CF3、_CN、-N02、-SCbR9、-SOR9、-C(O) r9、-co2r9、-c(o)n(r9)2、—n3、-n2r9、-n(r9)2、選擇性 經取代之(^_8烷基、選擇性經取代之C2_8烯基、選擇性經取 代之C2_8炔基、選擇性經取代之(^_8雜烷基、選擇性經取代 ® 之c2_8雜烯基、選擇性經取代之c2_8雜炔基、選擇性經取代 之C3_1G碳環基、選擇性經取代之3-10員之雜環基、選擇性 經取代之C6_10芳基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳基； 且其中，R9係如此間所述。 於某些實施例，R2之每一例子獨立地係鹵 素、-OR9、-CF3、-CN、-N〇2、-S02R9、-SOR9、_C(0) R9、-co2r9、-c(o)n(r9)2、-N3、-N2R9、-n(r9)2、選擇性 經取代之(^_8烷基、選擇性經取代之C2_8烯基，或選擇性經 61 201000107 取代之c2_8炔基。 於某些實施例，R2之每一例子獨立地係鹵素或-OR9。 於某些實施例，R2係鹵素。於其它實施例，R2係-F或-C1。 於某些實施例，R2係-C1。於其它實施例，R2係-F。 於某些實施例，至少一R2係與X呈鄰位。於其它實施 例，至少一R2係與X呈間位。於其它實施例，至少一R2係與 X呈對位。 於某些實施例，至少一R2係相對於X呈α。於其它實 施例，至少一R2係相對於X呈石。於其它實施例，至少一 R2係相對於乂呈7。 於某些實施例，m係0、1、2、3、4或5。於某些實施 例，m係0、1、2或3。於某些實施例，m係0、1或2。於其 它實施例，m係1或2。於其它實施例，m係3。於其它實施 例，m係2。於其它實施例，m係1。於其它實施例，m係0。 需瞭解當m係0時，則B環係未以R2基取代，但替代地， 係以氫取代。 (ix)其中A環係二環之化學式（II)之化合物 於某些實施例，本發明提供化學式(I)之化合物：
    或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，21、22、[1、乂、111、 RA，及η係如上所定義及於此間所述，且其中，A環係選擇 201000107 性經取代之C1Q二環芳基或選擇性經取代之9-10員之二環 雜芳基。 於某些實施例，A環係選擇性經取代之C1Q二環芳基。 於某些實施例，A環係選擇性經取代之萘基。 於某些實施例，A環係選擇性經取代之9-10員之二環 雜芳基。 於某些實施例，A環係選擇性經取代之10-員之二環雜 芳基。於某些實施例，A環係6,6-稠合二環雜芳基。於某些 © 實施例，A環係含有1至2個N原子之6,6-稠合二環雜芳基。 於某些實施例，A環係含有1個N原子之6,6-稠合二環雜芳 基。於某些實施例，A環係含有2個N原子之6,6-稠合二環雜 • 芳基。 \ 於某些實施例，A環係選擇性經取代之異喹啉基。於 某些實施例，A環係選擇性經取代之喹啉基。於某些實施 例，A環係選擇性經取代之喧$琳基。 於某些實施例，本發明提供化學式(III)之6,6-稠合二環 ❹ 化合物：
    (III) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥， 其中： (i) Z1係-OH或-OR3且Z2係-OH、-OR4、選擇性經取代 63 201000107 之<^_8烧基、選擇性經取代之c2_8稀基、選擇性經取代之C2-8 炔基、選擇性經取代之Ct—8雜烷基、選擇性經取代之C2-8雜 烯基、選擇性經取代之C2_8雜炔基 '選擇性經取代之C3一 10 碳環基、選擇性經取代之3-10員之雜環基、選擇性經取代 之C6_1G芳基，或選擇性經取代之5—1〇員之雜芳基； (ii) Z1及Z2—起形成一具有至少一與硼原子直接鍵結 之〇、S或NR5之5-至8-員之環；或 (iii) Z1係-OH或-OR3，且Z2及A環一起形成一選擇性經 取代之5-至7-員之環； W1及W2獨立地係選自CR12、C及N ; X係一共價鍵、N=N-、-C=N—、-NR6-、-C(NR6)-、 -s— ' —C(o)—、—s(0)-、-s(0)2-，或選擇性經取代之Ch 烷撐基，其中，Cl-6烷撐基之卜2或3甲撐基單元係選擇性 且獨立地以一或多數選自-〇-、-N=N-、-C=N-、-NR6-、
    其中，B環係選擇性經取代之CM碳環基、選擇性經取
    、選擇性經取代之c61Q芳基， 或選擇 201000107 R1之每一例子獨立地係鹵素、_〇r8、_CF3、-CN、 -n〇2、_s〇2r8、_sor8、_c(〇)r8、_c〇2R8 c(〇卿8)2 ❹ N3 N2R N(R )2、-B(〇H2)、選擇性經取代之Ci 8 烷基、選擇性經取代之c2—8烯基、選擇性經取代之C28快基、 選擇性經取代之cv8雜烧基、選擇性經取代之〜雜稀基、 選擇性經取代之c2_8雜炔基、選擇性經取代之d衰基、 細生經取代之3,員t雜環基、選擇性經取代之C6-1〇 芳基，或選擇性經取代之5_10員之雜芳基； R2之每一例子獨立地係_素、_〇r9、—CF3、—CN、 -NO卜S〇2R、—S〇r9、_c(〇)r9 ' _c〇2R9、c⑼n办 、-N3、—n2r9、姆9)2、選擇性經取代之烧基、選擇 性經取代之c2—8烯基、選雜經取代之C2 8炔基、選擇性經 取代之Cw雜基、藝性練代之(^輯基、選擇性經 取代之C2_8賴基、着性錄狀C31G碳縣、選擇性經 取代之3-10貞之雜縣、選擇性錄代之基，或選 擇性經取代之5-10員之雜芳基； R3及R4之每-例子獨立地係選擇性經取代之C"炫 基、選擇⑽取代之C2_8烯基、性_代之C2—8块基、 選擇性經取代之Cl_8減基、選擇性經取代之h雜稀基、 選擇性經取狀一㈣基、選擇性錄代之^碳環基、 選擇性經取代之3—_之_基、選擇性練代之心。芳 基，或選擇性經取代之5—1〇員之雜芳基； & R5、R6、R7、r8、r9,及Rl0之每一例子獨立地係 氫、-C(0)Ru、—S〇2Rn、—s〇R„、—c(〇)Rll —⑺2Rll、— 65 201000107 c(〇)n(r")2、_c(0)NH(Ru)、選擇性經取代之^8烧基、選 擇性經取代之、選擇健取代之〜絲、選擇性 經取代之C^8雜烧基、選擇性經取代之C2—8輯基、選擇性 經取代之c2_8雜基、選擇性經取代之c3」。碳環基、選擇性 經取代之3-1G員之雜環基、選擇性經取代之^芳基，或 選擇性經取代之5-10員之雜芳基； R11之每i子獨立地係選擇性練代之Ci 8炫基、選 擇性經取狀c2—8縣、轉性跡狀c2 8絲、選擇性 經取代之(：丨_8雜絲、選概縣代之^2 8輯基、選賴 ⑩ 經取代之c2_8雜絲、選祕經取狀C3—ig碳環基、選擇性 經取代之3-1G員之雜環基、選擇性經取代之^芳基，或 選擇性經取代之5-10員之雜芳基； - R之母例子獨立地係氫、鹵素、_cf3、選擇性 . 經取代之cva基、轉性經取代之c2—8縣，或選擇 性經取代之c2_8快基； — η獨立地係0、1、2或3&π^0、！、2、3、4或5。 於某些實施例，本發明提供化學式（III_a)、（m_b)、 Ο (ΙΠ-c)、（m-d)或(ΙΠ-e)之6 6_稠合二環化合物：
    66 -x—201000107 z1 z2< 、W2 (R1) Z1
    X—ra (III-c) (R1)n B W2〆 、x——ra z2
    (Ill-d)
    X—Ra (ΙΠ-e) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，w1、w2、z1、z2、 X、R1、RA，及n係如上戶斤定義及於此間戶斤述。 於某些實施例，η係0。於某些實施例，η係1或2。於某 67 201000107 些實施例，η係1。 於某些實施例，R1係選擇性經取代之Cw烷基。於某些 實施例’ R1係-CH3。 於某些實施例，X係一共價鍵、-(c = o)_、-〇-、 -CH20-、-0CH2-、-NH-、—n(r9)-、-n(r9)ch2-、-ch2n(r9)- 或選擇性經取代之Cw烷撐基。於某些實施例，X係一共價 鍵、-(C=0)_、-〇---CH2O---〇CH2---NH-、-N(R9)- 、一n(r9)ch2-、-CH2N(R9)-、-ch2-、-(ch2)2-、-(ch2)3 -、-(ch2)4-，或-(Ch2)5-。 © 於某些實施例，RA係氫。 於某些實施例，ra係B環。於某些實施例，B環係選擇 性經取代之芳基、選擇性經取代之吡啶基、選擇性經取代 - 之吼基、選擇性經取代之嘧啶基、選擇性經取代之 - 1，2,3,4-四氫喹啉基、選擇性經取代之環戊基，或選擇性經 取代之環己基。 於某些實施例，m係0。於某些實施例，m係1或2。於 某些實施例，m係1。 ® 於某些實施例，R2係鹵素、-OR9、-CN、-N〇2， 或_^(尺9)2。於某些實施例，R2係-α、-CN、-N02、-〇H、 一〇CH3、-〇c4H9，或-N(CH3)2。 於某些實施例，W1及W2之至少一者係N。 於某些實施例，W1係N且W2係C或CR12。於某些實施 例，W2係N且W1係C或CR12。於某些實施例，W1係N及W2 係CH。於某些實施例，w2係n且评1係CH。於某些實施例， 68 201000107 其中，Wi係N且W2係C、CH或CR12 ’或其中，W2係N且W1 係C、CH或CR1,，下列化合物被特別排除： ⑴其中η係〇，X係一共價鍵且1^係氫之化合物； (ii) 其中η係1，R1係氟’ X係-CH2- ’且RA係氫之化合 物；及/或 (iii) 其中η係1，R1係氯，X係一共價鍵，且RA係氫之化 合物。 於某些實施例，W1及W2皆係N。於某些實施例，其中， O W1及W2皆係N，下列化合物被特別排除： (i) 其中n係〇，X係一共價鍵且RA係氫之化合物。 於某些實施例，W1及W2皆獨立地係C或CR12。於某些 實施例，W1及W2皆係CH。於某些實施例，其中，W1及W2 皆係C、CH或CR12，下列化合物被特別排除： ⑴其中η係0 ，X係一共價鍵且RA係 氫、-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-OCH2C6H5之化合物； (ii) 其中 η係卜 R1 係-CHO 或-CH2N(R9)C6H5，X係一共 ¥ 價鍵，且RA係氫之化合物； (iii) 其中η係0，X係一共價鍵，且RA係選擇性經取代之 笨基或萘基環(B環)之化合物；及/或 (iv) 其中 η 係 0 且 X 係-C=N-NH-(C=S)-或-C=N_NH-(C=0)-之化合物。 於某些實施例，下列化合物被特別排除： 69 201000107
    HO OH
    HO、 B OH F Cl、 /N、 ❿ HO、 I OH OH
    H〇、 BI OH H0、 BI OH ❹
    HO OH ,B、 70 201000107 CHO
    HO B- HO HO OH R2
    R2 R2 ❹ i^YR2 及/或 〇H ； 或其藥學可接受之鹽或前趨藥。 於某些實施例，W1係C或CH且W2係N，提供化學式 (111<)之6,6-稠合二環化合物：
    X—ra (ΠΙ-e) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，71、22、1^1、乂、111、 RA，及η係如上所定義及於此間所述。此等化合物之例子包 71 201000107 含化學式（III-el)、（III-e2)、（III-e3)、（III-e4)及(III-e5)之 任一者之化合物：
    (III-el) Β Ζ2
    (III-e2)
    (III-e3)
    z1 I (R1
    (III-e4)
    x——ra 72 201000107 (R1)n
    raI z2 (III-e5) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，21、22、又、111、1^， 及n係如上所定義及於此間所述。 於某些實施例，W1及W2皆係N，提供化學式（ΙΙΙ-f)之 6,6-稠合二環化合物： X—ra
    (III-f)
    或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，21、22、1^1、乂、尺1、 RA，及η係如上所定義及於此間所述。此等化合物之例子包 含化學式（Ill-fl)、（III-f2)、（111-0)或(III-f4)之任一者之化 合物： B- / Z2
    (III-fl)
    73 201000107 Z1 ,B Z2^ (R1)n 7-^N^x- Ra (III-f3)
    、B —R Z2 (m-f4) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，21、22、1^、乂、111、 RA，及n係如上所定義及於此間所述。 於某些實施例，W1及W2皆係C或CH，提供化學式(III-g) 之6,6-稠合二環化合物：
    B Z2
    X—ra (in-g) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，21、22、1^、乂、111、 RA，及η係如上所定義及於此間所述。此等化合物之例子包 含化學式(ΠΙ-gl)、（III-g2)、（III-g3)、（III-g4)、（III—g5)、 (III-g6)或（III-g7)之任一者之化合物： 74 201000107
    (ΠΙ-gl)
    X
    (III-g4) z1 .B z2< x—ra (R1 75 201000107 (III-g5)
    x—ra I z2 Z1\/ /
    -x—ra (R1 (m-g7) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，21、22、又、尺1、11八， 及n係如上所定義及於此間所述。 例示之以化學式（I)、（III)，及其亞屬所包含之6,6-稠合
    76 201000107 Ο
    77 201000107 第1表 OH HO"XXX^〇 210 OH ho"x»nj〇 207 OH I 212 OH 209 OH H〇^T^r^i 221 OH I HO"w〇J〇 213 OH HO"W〇X) 215 H〇^^Qi0j〇 OH 188
    78 201000107 第3表
    ___211 於某些實施例，A環係選擇員之二g 芳基。於某些實施例’ A環係6,5-稠合二環雜芳基。於某此 貫施例’ Αί展係含有2-3個選自Ο、S、N及NR14之雜原子之 6,5-稠合二環雜芳基，其中：
    R 獨立地係風、—SO2R丨1、—s〇R_"、、 -C〇2R"、—C(0)N(R")2、選擇性經取代之〇1_8烷基、選擇 性經取代之C2—8烯基、選擇性經取代之C2 8炔基、選擇性經 取代之C】—8雜烷基、選擇性經取代之8雜烯基、選擇性經 取代之C2—8雜炔基、選擇性經取代之C3_1G碳環基、選擇性經 取代之3-10員之雜環基、選擇性經取代之⑺芳基，或選 擇性經取代之5-10員之雜芳基；且 R11之每一例子獨立地係選擇性經取代之€1_8烷基、選 擇性經取狀C2_8雜、選擇性絲狀〔"絲、選擇性 經取代之Cm雜綠、選擇性經取代之c2 8輯基、選擇性 經取代之c2—8雜絲、轉㈣取代之^魏基、選擇性 經取代之3-1G員之雜環基、選擇性經取代之丨。芳基，或 選擇性經取代之5_10員之雜芳基。 於某些實施例，A環係含有2個選自〇、S、N及nrM之 雜原子之6,5-稠合三環料基。於某些實施例，轉係含有 3個選自0、S、N及NRl4之雜原子之6,5-稠合二環雜芳基。 於某些實施例’ A環係選擇性經取代之苯并$唾基、 79 201000107 選擇性經取代之苯并噻唑基、選擇性經取代之苯并咪唑 基、選擇性經取代之吲唑基，或選擇性經取代之咪唑。比啶 基。 於某些實施例’本發明提供化學式(iv)之化合物：
    (IV) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥， 其中：
    (1) Z1係-OH或-OR3且Z2係-OH、-OR4、選擇性經取代 之c丨—8烷基、選擇性經取代之C2—8烯基、選擇性經取代之Q 8 炔基、選擇性經取代之Cw雜烷基、選擇性經取代之C2—8雜 烯基、選擇性經取代之Cl8雜炔基、選擇性經取代之⑺ 碳環基、選擇性經取代之3—10員之雜環基、選擇性經取代Q 之C6_iG芳基，或選擇性經取代之5_1〇員之雜芳基； (ii) Z1及Z2一起形成一具有至少一與硼原子直接鍵結 之Ο、S或NR5原子之5-至8-員之環；或 取代之5-至7-員之環； γ3、γ4及γ5之每-例子獨立地係選自c、cr13、N、 NR〗4、Ο及S，但附帶條件係γ3、γ4或γ5之至少—者係選自 Ν、NR14、〇或S之雜原子； 80 201000107 γ6係C或N ; 元係選擇性且獨立地以一或多數選 自-o-、—N=N_、_C=N_、—nr6_、—c(nr6) ―、—s_、—q 〇) s(0)- ’ 及-s(o)2-之基替代；
    X係一共價鍵、-Ο-、-N=N-、-C=N—、-NR6-、 -C(NR6) S C(O)---S(〇)---S(0)2-，或選擇性經 取代之c〗—6烷撐基，其中，Cl—6烷撐基之丨、2或3甲撐基單 RA係氫、齒素、-OR7、-CF3、_CN、_N〇2、一s〇2R7、 -SOR7 . -C(0)R7 ^ -C〇2R7 . -C(〇)N(R7)2 > -N3 ^ -N2R7 > ~N(R7)2，或具有如下化學式之B環：
    Q 其中，B環係選擇性經取代之ho碳環基、選擇性經取 代之3-10員之雜環基、選擇性經取代之c㈣芳基，或選擇 性經取代之5-10員之雜芳基； R1之每一例子獨立地係鹵素、_〇r8、_CF3、—CN -N〇2、-sw、_s〇r8、部)r8、—⑽8、,)n(r8)2 、-n3、—N2R8、_n(r8)2、_b(〇H2)、選擇性經取代之c" 炫基、選雜經取狀C2—8料、_性録狀b块基、 選擇性經取代之c】_8減基、選擇性經取代之8雜稀基、 選擇性經取代之c2-8雜块基、選擇性 圮谭性經取代之C3—丨0碳環基、 選擇性經取代之3-10員之雜浐宜 旺 戈甘 員之雜％基、選擇性經取代之C6_10 务基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳基； 81 201000107 R之每—例子獨立地係鹵素、-OR9、—CF3、-CN、 2 S02R , -SOR . -C(0)R9 s -C〇2R9 . -C(0)N(R9)2 、-N3、-N2R9、—N(R9)2、選擇性經取代之烧基、選擇 性經取代之C2_8縣、選擇性跡代之〜祕、選擇性經 取代之Cl—8魏基、選擇性經取代之c2-8輯基、選擇性經 取代之C2—8雜块基、選擇性經取代之C3—1G碳環基、選擇性經 取代之3-U)員之雜環基、選擇性經取代之C6‘基，或選 擇性經取代之5-10員之雜芳基； R3及R4之每一例子獨立地係選擇性經取代之& 8烷 基選擇性經取代之C2—8烯基、選擇性經取代之心快基、 選擇性姆代之雜烧基、選擇性經取代叫―8雜稀基、 選擇性經取代之C2—8賴基、聊性餘代之^碳環基、 選擇性經取代之3-1W之雜環基、選擇性經取代之c㈣芳 基’或選擇性經取代之5_1〇員之雜芳基； R5、R6、R7、R8、r9、R1。，及Ri4之每一例子獨立地 係 氣
    ❹ -so2r» ^ -sorh . _C(〇)Rn . _c〇2Rn . _C(〇)N(R 2、、—C(〇)NH(Rll)、選擇性經取代之CM基、選擇祕 代之cwt基、卿性經取代之C2—8絲、選擇性經取代 C】—8雜烧基、選擇性經取代之C2 8雜烯基、轉性經取代 c2-8雜炔基、選擇性經取代之C31。碳環基、選擇性經取代 3-10員之雜環基、選擇性經取代之C61G芳基或選擇性: 取代之5-10員之雜芳基； Rn之每-例子獨立地係選擇性經取代之Cm院基、 82 201000107 擇性經取狀c2_8縣、選紐經取狀C2 8絲、選擇性 經取代之CV8餘基、選擇性經取代之C2—8_基、選擇性 經取代之C2—8雜基、選擇㈣取代之^碳環基、選擇性 經取代之3-_之雜環基、選擇性經取代之C“。芳基，或 選擇性經取代之5-10員之雜芳基； Rl3之每—例子獨立地係氫、錄、-cf3 '選擇性經取 Ο 代之Cl_成基、選雜練叙C2 8縣，或選擇性經取代 之C2-8快基； η係0、1、2或3 ;且 m係0、1、2、3、4或 5。 於某些實施例，本發明提供化學式（IV_a)、（Iv__b)、 (IV-c)、（IV-d)或(IV-e)之任—者之化合物：
    (IV-a) ο
    • RA X' (IV-b) 83 201000107
    (IV-e) 或其樂學可接受之鹽或前趨藥，其中，丫3、丫4、丫5、丫6、 ◎ z1、Z2、R1、x、n&RAS如上所定義及於此間所述。 於某些實施例，η係〇。於某些實施例，η係1或2。 於某些實施例，η係1。 於某些實施例，R1係鹵素。於某些實施例，。 於某些實施例，R1係-Br。 於某些實施例，X係一共價鍵或選擇性經取代之C!_6 烧撐基。於某些實施例’ X係一共價鍵。於某些實施例，X 84 201000107 係—CH2—、—(CH2)2_、_(CH2)3-、—(CH2)4—、—(CH2)5— 或-(ch2)5(c=o)—。 於某些實施例，RA係氫。於某些實施例，RA係-CF3。 於某些實施例，RA係B環。於某些實施例，B環係選 擇性經取代之苯基、選擇性經取代之吡咯烷酮，或選擇性 經取代之11 底。定基。 於某些實施例，m係0。於某些實施例，m係1或2。 於某些實施例，m係1。 © 於某些實施例，R2 is選擇性經取代之C,_8烷基、選擇 性經取代之 C6_10 芳基、-S02R9、-SOR9、-C(0)R9， 或-C02R9。於某些實施例，R2 係-C3H7、-CH2CH(CH3)2、 -C02tBu、-C(0)(CH2)2C6H5、-C6H5、-CH2C6H5， '· 或-S02C6H5。 於某些實施例，Y3、Y4及Y5之二者獨立地係選自N、 NR14、Ο或S之雜原子，且Y6係C。 於某些實施例，Y3、Y4、Y5之一者係選自N、NR14、 ® ◦或S之雜原子，且Y6係C或N。 於某些實施例，Y3、Y4、Y5之一者係選自N、NR14、 Ο或S之雜原子，且Y6係N。 於某些實施例，Y3係0或S。於某些實施例，Y3係Ο。 於某些實施例，Y3係S。 於某些實施例，Y6係C。 於某些實施例，Y3係Ο或S，Y4係C，Y5係N，且Y6係C。 於某些實施例，其中，Y3係〇或S; Y4係C; Y5係N且Y6係C， 85 201000107 下列化合物被特別排除： (i) 其中η係0，X係一共價鍵，且RA係氫之化合物；及/ 或 (ii) 其中η係0，X係一CH2_，且RA係氫之化合物。 於某些實施例，Y3係Ο或S，Y4及Y5獨立地係C或CR13 且Y6係C。於某些實施例，其中，Y3係0或S，Y4且Y5獨立 地係C或CR13且Y6係C，下列化合物被特別排除： ⑴其中η係0，X係一共價鍵或-CH2- ’且RA係氫或氣之 化合物； @ (ii) 其中 η係 0，X係-CH20—或-OCH2-且RA係-C6H5之 化合物；及/或 (iii) 其中η係0，X係-(C=0)-，且RA係-C6H5之化合物。 . 於某些實施例，Y3及Y4獨立地係N或NR14，Y5係C或 - CR13且Y6係C。於其它實施例，其中，Y3及γ4獨立地係^^ 或NR14，Y5係C或CR13且Y6係C，下列化合物被特別排除： (i)其中η係0，X係一共價鍵，且ra係氫之化合物。 於某些實施例，Y3及Y5獨立地係N或NR14，Y4係c或 G CR13，且Y6係C。於某些實施例，其中，γ3及γ5獨立地 或NR14 ’ Y4係C或CR13，且Y6係C，下列化合物被特別排除： (i)其中η係0 ’ X係一共價鍵，且尺八係氫之化合物。 於某些實施例’ Υ3及Υ6獨立地係Ν，且Υ4及Υ5獨立地 係C或CR13。於某些實施例，其中，γ3及γ6獨立地係^^，且 Υ4及Υ5獨立地係C或CR13，下列化合物被特別排除： (i)其中η係0 ’ X係一共價鍵，且ra係氫之^匕合物。 86 201000107 於某些實施例，Y3係N或NR14，且Υ4、Y5及Y6獨立地 係C或CR13。於某些實施例，其中，Υ3係Ν或NR14，且Υ4、 Y5及Y6獨立地係C或CR13，下列化合物被特別排除： ⑴其中η係0，X係一共價鍵，且RA係氫之化合物； (ii) 其中 η係 0，X係-OCH2—或-CH20-，且 Ra係-C6H5 之化合物；及/或 (iii) 其中 η係0、1 或2，R1係-OH或-OCH3，X係-(C=0)-且RA係-OR7之化合物。
    於某些實施例，，下列化合物被特別排除：
    87 201000107
    OH
    88 201000107
    Cl
    OH , OH
    或其藥學可接受之鹽或前趨藥。 於某些實施例，本發明提供化學式(IV-f)之化合物： 89 201000107 z1
    (IV-f) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，Y'Z^Z^R^X、 η及RA係如上所定義及於此間所述。此等化合物之例子包含 化學式（IV-fl)及(IV-f2)之化合物： z2
    (IV-fl)
    (IV-f2)
    或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，Y^Z^Z^R^X、 η及RA係如上所定義及於此間所述。 於某些實施例，，本發明提供化學式（IV-g)之化合物： Z1
    90 201000107 (IV-g) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，Y^Z^Z'R^X、 η及RA係如上所定義及於此間所述。此等化合物之例子包含 化學式（IV-gl)及(IV-g2)之任一者之化合物：
    z1
    (IV-g2)
    或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，γ3、z1、Z2、R1、X、 η及RA係如上所定義及於此間所述。 於某些實施例，，本發明提供化學式(IV-h)之化合物： z1
    或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，Z1、Z2、R1、X、η 及RA係如上所定義及於此間所述。此等化合物之例子包含 化學式(IV-hl)及(IV-h2)之化合物： 91 201000107 z1 z2
    x—ra (IV-hl)
    z2
    (IV-h2) 於某些實施例，本發明提供化學式(iv-i)或(IV-k)之任 一者之化合物： Z1 Z1 X一ra B z〆 (R1)n N- X—ra Ν(R1>/
    (IV-i) (IV-k) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，Z1、Z2、R1、X、n 及RA係如上所定義及於此間所述。此等化合物之例子包含 化學式（IV-i 1)、（IV-i2)、（IV-k 1)及(IV-k2)之任一者之化合 物： 92 201000107 z1 z2
    (R1 N—X——Ra
    (IV-il)
    N——X一Ra Z2 (IV-i2)
    X一ra (R1
    (IV-kl)
    (IV-k2) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，Z1、Z2、R1、X、n 及RA係如上所定義及於此間所述。 93 201000107 於某些實施例，本發明提供化學式（IV-m)或(IV-n)之 化合物： z1
    X一ra Z1
    或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，R14、Z1、Z2、R1、 X、η及RA係如上所定義及於此間所述。 以化學式(I)、（IV)及其亞屬所包含之例示之6,5-稠合二 環化合物係以下之第4-8表提供。
    94 201000107
    第4表 HqB^>N 〇 HO \=< \\ °^r 249 ho ^=< n 0 253 -：b^3^nA〇V 299 -b^3U0n1^0 306 HO /=\ Me 301 :B^UXO 302 HO /=\ 〜- 303 :>^ucnr 304 HO \=< J N^0 242 第5表 ?H 〇 Η0"Ό：ν° 214 HH> s^〇 278 N Me H0、/K T HO 88 第6表 95 201000107
    第6表 313 0Η 217 Η0Χ Ρ~\ )^Ν Η0 315 ν HqB-CS Η〇 υ 314 Η〇 /=\ HC^rO 316 第8表 ΗΟ /=\ Β— Λ ΗΟ ν/ό 317 (x)其中B環係Het-B之化學式II之化合物
    於某些實施例，本發明提供化學式（II)之化合物：
    (II) 96 201000107 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，Z1、z2、L1、X、A 環、B環、R1、R2、係如上所定義及於此間所述。 於某些實施例’B環係選擇性經取代之3_1〇員之雜環基 或選擇性經取代之5-10員之雜芳基（即，稱為“Het—B，，）。此 等環系統係於上及此間更詳細地描述及說明。 例如，於某些實施例’本發明提供化學式(v)之化合物：
    - 或其藥學可接受之鹽或前趨藥； 其中： ' ⑴Zl係—〇賊—0R3且Z2係-OH、-OR4、選擇性經取代 之(：】—8院基、選擇性經取代之C2 8烯基、選擇性經取代之C2—8 © 絲、藝性經取代从-眞基、選擇性經取代之C2_8雜 稀基、選雜經取狀C2_8雜絲、轉性轉代之^ 碳環基、選擇性經取代之3—1〇員之雜環基、選擇性經取代 之C6_1G芳基，或選擇性經取代之5_1〇員之雜芳基； ()z及z S形成—具有至少_與蝴原子直接鍵錄 之〇、S或NR5原子之5_至8—員之環；或 ⑽係-OH或_OR3，且办八環一起形成一選擇性經 取代之5-至7-員之環； W3 係 C、CRM，或 N ; 97 201000107 X 係一共價鍵、-〇---N=N-'-C=N-、-NR6-、〜C(NR6) -s---C(O)---S(〇)---S(0)2-，或選擇性經取代之Ci 烷撐基，其中，C^6烷撐基之丨、2或3甲撐基單元係選擇 性且獨立地以一或多數選自—〇—、~n=N-、-C=N-~、〜nr6 -C(NR6)-、-S-、-C(0)_、—S(O)-，及一S(0)2-之基替代； Het_B係選擇性經取代之3_10員之雜環基或選擇性經 取代之5-10員之雜芳基環； R1之每一例子獨立地係鹵素、—〇R8、—Cf3 ' —、
    -no2、-so2R8、-SOR8、_C(0)R8、—c〇2r8、_c(〇)N(R8h 、—N3、-N2R8、-n(r8)2、_b(〇h2)、選擇性經取代之Ci 8 烷基、選擇性經取代之(：2_8烯基、選擇性經取代之8炔 基、選擇性經取代之C,—8雜烷基、選擇性經取代之匕_8雜烯 基、選擇性經取代之C2-8雜炔基、選擇性經取代之…碳環 基、選擇性經取代之3_10員之雜環基、選擇性經取代之ϋ 芳基，或選擇性經取代之5_10員之雜芳基； ir'j
    素、-0R9、_CF3、-CN、-NO〗、-S〇2R9、-S〇R9、 R9、—C〇2R9、-C(〇)N(R9)2、-N3、-N2R9、_N(R9)2、選 經取代之c,—8絲、選祕經取代之c2—8烯基、選擇性 代之c2禮基、選擇性經取代之Q爾基、選擇性瘦 之匕8_基 '選擇性經取代之匕8雜炔基、 之c3,碳環基、選擇性經取代之3一1〇員之: 經取代之c V- A , '土 選， R3::‘基，或選擇性經取代之5,員之帽 之母一例子獨立地係選擇性經取代之^ 98 201000107 基、選擇性經取代之c：2_8烯基、選擇性經取代之c2 8炔基、 選擇性經取狀Cl—8雜絲、選祕經取叙c2 82雜8稀^、 選擇性經取代之C2_8雜炔基、選擇性經取代之c3⑺碳環基、 選擇性經取代之3—10員之雜環基、選擇性經取代之仏^芳 基’或選擇性經取代之5-10員之雜芳基； ^汉^^^及…之每一例子獨立地係 氫、-SC^R11、-SOR11、-C(0)Rn、-c〇2R"、_C(0)N(Rii) 2、-C(0)NH(Ru)、選擇性經取代之Ci—8烷基、選擇性經取 代之C2_8烯基、選擇性經取代之（：2_8炔基、選擇性經取代 之Cw雜烷基、選擇性經取代之（：2—8雜烯基、選擇性經取 代之C2_8雜炔基、選擇性經取代之（：3—1G碳環基、選擇性經 取代之3-10員之雜環基、選擇性經取代之C6⑺芳基，或 選擇性經取代之5-10員之雜芳基； R11之每一例子獨立地係氫、選擇性經取代之Cw烷 基、選擇性經取代之C2_8浠基、選擇性經取代之c2_8块基、 選擇性經取代之Ci_8雜烷基、選擇性經取代之c2_8雜烯基、 選擇性經取代之C2—8雜炔基、選擇性經取代之c3—1()碳環 基、選擇性經取代之3-10員之雜環基、選擇性經取代之 C6-u)芳基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳基； R15係氫、i素、-CF3、選擇性經取代之c!_8烷基、選 擇性經取代之c：2—8烯基，或選擇性經取代之C2 8炔基； η係0、1、2或3 ;且 m 係 0、1、2、3、4，或 5。 於某些實施例，本發明提供化學式(V-a)之化合物： 99 201000107
    (V-a) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，W3、Z1、Z2、X、 Het-B、R1、R2、m及η係如上所定義及於此間所述。其中A 環於與硼原子呈鄰、間或對位以X-HetB基取代之此等化合 物之例子係以化學式（V-b)、（V-c)或(V-d)之任一者之化合 物提供：
    (V-b) (V-c)
    (V-d) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，W3、Z1、Z2、X、 Het-B、R1、R2、m及η係如上所定義及於此間所述。 於某些實施例，每一η係0。於某些實施例，每一η獨立 100 201000107 地係1或2。於某些實施例，每一n係1。 於某些實施例，R1係鹵素、-〇R8、_CF3、選擇性經取 代之8烧基或選擇性經取代之5—員之雜芳基。於某些實施 例 ’ R1 係-C1、—F、—OCH3、-〇CH2CH2C6H5、 -0(CH2)3CH3、-CH2C(CH3)2,或選擇性經取代之噚二唑基。 於某些實施例，X係一共價鍵或選擇性經取代之Ci 6 烷撐基。於某些實施例，X係一共價鍵。於某些實施例，X 係-CH〕-或-CH=CH-。 於某些實施例，每一 m係0。於某些實施例，每一 m 獨立地係1或2。於某些實施例，每一 m係1。 於某些實施例’ R2係選自-OR9、_N(r9)2、選擇性經取 代之Ci_8烷基、選擇性經取代之c2—8烯基、選擇性經取代 之Cw雜烷基、選擇性經取代之c6—丨。芳基，或選擇性經取 代之5-10員之雜芳基方於某些實施例，R2係選自選擇性經 取代之Cm烷基、選擇性經取代之c6_1G芳基，或選擇性經 取代之5-10員之雜芳基。 於某些實施例，R2係選自—CH3、-CH2CH3、 -CH2C(CH3)2、-(CH2)2CH3、-C(CH3)3、-(CH2)3CH3、-CH 2C(CH3)2、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)3C(CH3)2、 -(ch2)6ch3、-(ch2)4ch3、-ch2ch2cf3、-ch(ch3)(ch2)3 ch3、-ch=ch(ch2)2ch3、—(ch2)2ch(ch3)ch2ch3、—CH 2CH2CH2CF3、-CH2CH2CF2CF3、-C(OH)(CH3)2、選擇性經 取代之D比啶基、-C6H5、選擇性經取代之苯基、選擇性經取 代之苯甲基、-CH2CH2Ph、選擇性經取代之呋喃基、選擇 101 201000107 性經取代之咪唾基、選擇性經取代之。塞吐 ^ ' -OCH3 ' -OCH2CH3 ' -CH2OCH3 > -CH2OCH2CH3 ' -CH2CH2CH2OCH3、-CH2NHBoc、-CH2CH2NHBoc、-ch2 CH2NHAc、-ch2ch2nh(c=o)och3、-n(ch3)2、-ch2ch 2n(-ooch2ch2ch2-)、-ch2ch2(c=o)n(-ch2ch2ch2ch 2CH2-) ' -CH2C5H9 ' -CH2C6Hn ' -CH2CH2C5H9 ' -CH2CH ΛΗ"、-CH2(咬喃基）、-CH2(嗟吩基），及_ch2(節滿基）。 於某些實施例，R2 係選自-(ch2)4ch3、-ch2ch2cf2cf3、 選擇性經取代之吡咬基，及選擇性經取代之苯基。 ^ 於某些實施例’ W3係C或CR15。於某些實施例，W3係 c或CH。於某些實施例，W3係CH。於某些實施例，W3係N。 於某些實施例，Het-B係選擇性經取代之3—1〇員之雜 環基或選擇性經取代之5-10員之雜芳基環，其中，該雜環 . 基或雜芳基之環具有2至3個選自N、NR16、〇及S之雜 原子’且 R 獨立地係鼠、—SO2R"、、 -CCW11、-C(0)N(Ru)2、選擇性經取代之Ci 8烷基、選擇 性經取代之Cw烯基、選擇性經取代之c2 8炔基、選擇性 @ 經取代之Cw雜烷基、選擇性經取代之c2 8雜烯基、選擇 性經取代之c：2—8雜炔基、選擇性經取代之C3_ig碳環基、選 擇性經取代之3-H)員之雜環基、選擇性經取代之（：61〇芳 基’或選擇性經取代之5-10員之雜芳基。 於某些實施例，Het-B係一具有2至3個選自N、NRl0、 〇及S之雜原子之選擇性經取代之3__1〇員之雜環基環。 於某些實施例，具有2至3個選自n、nr1 6、〇及s之雜 102 201000107 原子之6-員之雜環基環被排除。於某些實施例，選擇性經 取代之哌畊基、選擇性經取代之嗎啉基、選擇性經取代之 哌啶基，或選擇性經取代之M-二噚烷基環被特別地排除。 於某些實施例，Het-B係具有2至3個選自N、NR16、Ο 及S之雜原子之選擇性經取代之5_員之單環雜環基環。 於某些實施例，Het-B係一具有2個選自n、NR16、〇 及S之雜原子之選擇性經取代之5_員之單環雜環基環。 & 於某些實施例’ Het-B係一具有3個選自N、NRl6、〇 及S之雜原子之選擇性經取代之5_員之單環雜環基環。 於某些實施例，H e t- B係一選自選擇性經取代之異噚唑 烷基及選擇性經取代之哼唑烷基之選擇性經取代之5_員 之單環狀雜環基環。 . 於某些實施例，Het-B係一具有2至3個選自n、nr16、 ' 〇及s之雜原子之選擇性經取代之5_10員之單環或二環之雜 芳基環。 ’ 〇 於某些實施例，Het-B係一具有2至3個選自n、nr16、 〇及S之雜原子之選擇性經取代之5_6M之單_芳基環。 於某些實施例，Het-B係含有2至3個選自N、NRl6、〇 js之雜原子之—選擇性經取代之5—員之單環雜芳基環或 一選擇性經取代之9-員之二環雜芳基環。 於某些實施例，Het-B係含有2個選自N、NRle、〇&s 之雜原子之一選擇性經取代之5_員之單環雜芳基環或一選 擇性經取代之9-員之二環雜芳基環。 於某些實施例，Het-B係含有3個選自N、NRl0、〇及s 103 201000107 之雜原子之一選擇性經取代之5-員之單環雜芳基環或— 選擇性經取代之9-員之二環雜芳基環。 於某些實施例，Het-B係一選自選擇性經取代之三嗅 基、選擇性經取代之4二嗤基、選擇性經取代之嗔二啥基、 選擇性經取代之咪唑基、選擇性經取代之吡唑基、選擇十生 經取代之噻唑基、選擇性經取代之異噻唑基、選擇性經取 代之噚唑基，及選擇性經取代之異噚唑基所組成族群之選 擇性經取代之5-員之單環雜芳基環。 於某些實施例，Het-B係一含有Ο及二N原子之選擇性 經取代之5-員之單環雜芳基環（即，噚二唑基）。於某些實施 例，其中，Het-B係選擇性經取代之噚二唑基，下列化合物 被特別排除： _ (i) 其中W3係CH，X係一共價鍵，n係〇,且m係〇之化合 · 物；及/或 · (ii) 其中W3係CH，X係一共價鍵，n係〇，m係1且R2係 — 未經取任之呋喃基或-CH3之化合物。 於某些實施例’ Het-B係一含有一s及二N原子之選擇 〇 性經取代之5-員之單環雜芳基環（即，噻二唑基）。於某些實 施例，其中，Het-B係選擇性經取代之嘴二β坐基，下列化合 物被特別排除： ⑴其中W3係CH，X係一共價鍵，“系〇且爪係〇之化合物。 於某些實施例，Het-B係一含有3個選自N*NRi6之雜 原子之選擇性經取代之5-員之單環雜芳基環（即，三唑基）。 於某些實施例，其中，Het-B係選擇性經取代之三唑基，下 104 201000107 列化合物被特別排除： (i) 其中W3係CH，X係一共價鍵，η係0且m係0之化合 物；及/或 (ii) 其中 W3 係 CH，X係-〇CH2-或-CH20-，n係 1，R1 係氟，m係1且R2係環己基之化合物。 於某些實施例，Het-B係一選擇性經取代之5-員之單 環雜芳基環或一選擇性經取代之9-員之雜芳基環，其每一 者係含有一N原子及一選自〇、N、NR16或S之雜原子。 於某些實施例’ Het-B係一含有一N原子及一〇原子之 選擇性經取代之5-員之單環雜芳基環（即，噚唑基或異崎唑 基）。於某些實施例’其中，Het-B係選擇性經取代之哼唑 基，下列化合物被特別排除： ⑴其中W3係CH，X係一共價鍵，n係〇且m係〇之化合物； (ii) 其中 W3 係 CH，X係-〇CH2-或 _CH2〇—，⑷，R1 係氟且m係0之化合物； (iii) 其中W3係CH ’ X係一共價鍵，η係0，坊係2且每一 R2獨立地係-CH3、選擇性經取代之Cl_8烷基或Ci8雜烷基之 化合物。 於某些實施例，Het-B係一含有一 n原子及一 s原子之 選擇性經取代之5-員之單壤雜芳基環(例如，嘆唾基）。於某 些實施例，其中，Het-B係選擇性經取代之噻唑基，下列化 合物被特別排除： ⑴其中W係CH，X係一共價鍵，η係〇，爪係1且尺2 係-CH3之化合物。 105 201000107 於某些實施例，其中，Het-B係一含有二選自N*NRi6 之雜原子之選擇性經取代之5-員之單環雜芳基環(例如，選 擇性經取代之咪唑基或選擇性經取代之吡唑基）。於某些實 施例’其中，Het_B係選擇性經取代之吡唑基，下列化合物 被特別排除： ⑴其中 W3係 CH，X係-OCH2—或-CH2〇-，11係1，Ri 係 氟且m係〇之化合物；及/或 ⑼其中 W3 係 CH，X係-OCH2CH2-或-CH2CH2〇_，n 係0且m係〇之化合物。 g 於某些實施例，其中，Het-B係選擇性經取代之咪唑 基’下列化合物被特別排除： (0其中 W 係 CH ’ X係—OCH2-或—CH20-，η係 1，R1 係 - 鼠且m係0之化合物。 於某些實施例，Het-B係一具有2至3個選自n、nr16、 . 〇及S之雜原子之選擇性經取代之9—1〇員之二環雜芳基環。 - 於某些實施例，Het-B係一具有2至3個選自N、NRi6、 〇及S之雜原子之選擇性經取代之9—員之二環雜芳基環。於 ❹ 某些實施例，Het-B係一具有2個選自N、NRl6、0及s之雜 原子之選擇性經取代之9-員之二環雜芳基環。於某些實施 例，Het-B係一具有3個選自N、NRl6、〇及8之雜原子之選 擇性經取代之9-員之二環雜芳基環。 於某些實施例，Het-B係一具有2至3個選自N、nr10、 〇及S之雜原子之選擇性經取代之6,5—稠合雜芳基環。於某 些實施例，Het-B係一具有2個選自n、nr10、〇及§之雜原 106 201000107 子之選擇性經取代之6,5—稠合雜芳基環。於某些實施例， Het-B係一具有3個選自N、NR16、〇及S之雜原子之選擇性 經取代之6,5-稠合雜芳基環。 於某些實施例，Het-B係一選自選擇性經取代之苯并 噻唑基、選擇性經取代之苯并噚唑基、選擇性經取代之笨 并異哼唑基、選擇性經取代之苯并咪唑基、選擇性經取代 之吲唑基所組成族群之選擇性經取代之6,5-稠合雜芳基 環。 於某些實施例，Het-B係一含有一N原子及一d原子之 選擇性經取代之6,5-稠合雜芳基環(例如，苯并噚唑基或苯 并異噚唑基）。於某些實施例，其中，Het-B係選擇性經取 代之苯并噚唑基或苯并異噚唑基，下列化合物被特別排除： ⑴其中W3係CH’ X係一共價鍵，η係0且m係0之化合物。 於某些實施例’ Het-B係一含有一 N原子及一 S原子之 選擇性經取代之6,5-稠合雜芳基環(例如，苯并。塞η坐基或苯 并異噻唑基）。於某些實施例，其中，Het-B係選擇性經取 代之苯并噻唑基，下列化合物被特別排除： (ii)其中W3係CH，X係一共價鍵，η係0，且m係〇之化 合物。 於某些實施例，Het-B係一含有2個選自N或NR16之雜 原子之選擇性經取代之6,5_稠合雜芳基環（例如，選擇性經 取代之苯并咪唑基或選擇性經取代之吲唑基）。於某些實施 例’其中’ Het-B係選擇性經取代之笨并咪唑，下列化合物 被特別排除： 107 201000107 ⑴其中W3係CH，X係一共價鍵，η係0且〇1係0之化合物。 於某些實施例，下列化合物被特別排除：
    108 201000107
    109 201000107 及其藥學可接受之鹽或前趨藥。 於某些實施例，本發明提供化學式(v_e)之化合物： (R1)n
    (V-e) (R2)m
    或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，W3、Z1、Z2、X、 Het-B ' R1、R2、m及n係如上所定義及於此間所述，且γ1 係0、S或NR16。於某些實施例，γ!係〇或s。於某些實施例， γ1係〇。於某些實施例，Υ1係S。例如，於某些實施例，本 發明提供化學式(V-el)、（V-e2)、（V-e3)、（V-e4)、（V-e5)、 (V-e6) ’或(V-e7)之任一者之化合物： (R1)n
    (R1)n
    N—N 110 201000107 (V-e2) Z1 B Z2
    X
    .0、 (V-e3)
    (V-e6) 111 201000107 z1 B Z2
    m (V-e7) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，W3、Z1、Z2、X、 Het-B、R1、R2、m及η係如上所定義及於此間所述。
    於某些實施例，本發明提供化學式(V-f)之化合物：
    (R2)m (V-f)
    或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，W3、Z1、Z2、X、 Ri、R2、m及η係如上所定義及於此間所述。例如，於某些 實施例，本發明提供化學式(V-fl)、（V-f2)、（V-f3)或(V-f4) 之任一者之化合物：
    (V-fl) 201000107
    (R1)n
    (R1)n
    或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，w3、Z1、Z2、X、 Het—B、R1、R2、m及η係如上所定義及於此間所述。 於某些實施例，本發明提供化學式(V-g)之化合物： (R1)n
    (V-g) 113 201000107 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，w3、Z1、Z2、X、 Ri、R2，及111與11係如上所定義及於此間所述。例如，於某 些實施例，，本發明提供化學式（V-gl)及(V-g2)之任一者 之化合物： (R1)n
    或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，W3、R16、Z1、Z2、 X、R1、R2、m及η係如上所定義及於此間所述。 於某些實施例，本發明提供化學式(V-h)之化合物：
    (R1)n
    R1、R2、m及η係如上所定義及於此間所述，且Y2係Ο、S或 NR16。例如，於某些實施例，本發明提供化學式（V-hl)、 114 201000107 (V-h2)、（V-h3)、（V-h4)、（V-h5)、（V-h6)或（V-h7)之任一 者之化合物：
    (R1)n
    (v-hl) (R1)n
    (R2)m
    (V-h4) 115 201000107
    z1 B Z2
    (V-h7) 、(R2U 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，W3、R16、Z1、Z2、
    X、R1、R2、m及n係如上所定義及於此間所述。於某些實 施例，Υ2係Ο或S。於某些實施例，γ2係〇。於某些實施例， Υ2係 S。 於某些實施例，本發明提供化學人，， 予式（V-i)之化合物： (R1)n
    116 201000107 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，w3、zl、z2、X、 R1、R2、m及η係如上所定義及於此間所述，且虛線代表單 鍵或雙鍵。於某些實施例，虛線代表雙鍵。例如，於某些 實施例，本發明提供化學式之化合物： (R1)n
    或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，N^'Z^Z2、'、 R1、R2、m及η係如上所定義及於此間所述’且虛線代表單 鍵或雙鍵。 於某些實施例，本發明提供化學式(V-j)之化合物：
    (R1)n
    R1、R2、m及η係如上所定義及於此間所述，且或2。例 如，於某些實施例，本發明提供化學式(V-jl)或(v-j2)之任 一者之化合物： 117 201000107 (R1)n
    (V-j2)
    或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，w3、zi、z2、x、 R1、R2、m及η係如上所定義及於此間所述。 於某些實施例，本發明提供化學式(v_k)之化合物： (R1)n
    (V-k)
    或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，W3、^1、/2、;^、 R1、R2、m及η係如上所定義及於此間所述， Υ7及Υ8獨立地係選自Ν、、〇及S，且 W4係C、CR17或N ’其中，係氫、_素、—CF3、選擇 性經取代之Ci-8烷基、選擇性經取代之CM烯基，或選擇 118 201000107 性經取代之c2_8炔基。 於某些實施例，Y7係〇或S且Y8係N。於某些實施例， Y7係Ο。於某些實施例，Y7係S。 於某些實施例，W4係N。 於某些實施例，W4係C或CR17。於某些實施例，W4係C 或CH。 於某些實施例，本發明提供化學式(V-kl)之化合物：
    (R1)n
    X
    (V-kl) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中， R1、R2、m、η、W4、Y7及Y8係如上所定義及於此間所述。 另外，於某些實施例，本發明提供化學式(VI)之化合物：
    (VI) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥， 其中： (i) Ζ1係-ΟΗ或-OR3且Ζ2係-OH、-OR4、選擇性經取代 119 201000107 之C"炫基、選擇性經取代之C2 8稀基、選擇性經取代之a 8 炔基、選擇性經取代之一雜烧基、選擇性經取代之C2—8雜 烯基k擇眺取代之C28雜炔基、選擇性經取代之 :基、選擇性經取代之3—1〇員之雜環基選擇性經取代 之C6 :。芳基，«擇性峰代之5,之雜芳基； (11) z及z —起形成一具有至 〇、S或NR5原子之5—至8_員之環；^與棚原子直接鍵結之 (iii) Z1 係-OH或—OR3，且^ ^ ❿ 取代之5-至7-員之環； A環—起形成一選擇性經 Y9係S或◦; x係一共價鍵、~〇_、_N=N〜 —⑼-、都)—、— ❹ 燒撐基，其中，Ci‘撐基U、^選擇性經取代之^ 且獨立地以-或多數之選自q或3甲樓基單元係選擇性 ANA-、—S_、—c(〇)_、—s，N-、-Nr6 一、 Het-B係選純經取代之。及~S(C>)2—之基替代’· 取代之5—1〇員之雜芳基環；〇員之雜環基或選擇性經 R1之每-例子獨立地係H⑽ ~S〇2R8、-SOR8、—c(〇)r8、〜 F3、-CN、-N02、 、-㈣、—n(r8)2、__2)、=8、—c(〇)罐 8)2、-n3 選擇性經取代之c2_8烯基 2性絲代之h烧基、 擇性經取代之k雜炫基、選擇^代之C2—8块基、選 選擇性經取代之k邊炔基 經取代之h雜烯基、 選擇性經取代之3__1G員《 絲代之“碳環基、 雜长基、選擇性經取代之c6丨〇 120 201000107 芳基2,或選擇性經取代之5-㈣之雜芳基； ^每一例子獨立地係鹵素、_〇R9、_CF3、—CN、_N〇2、 S02R ^ ^S〇R9 λ _C(〇)r9 λ _c〇2r9 _c(〇)N(r9)2 _N3 ，n2h、〜n(r9)2、藝㈣取代之q虞基、選擇性經取 ，8烯基擇性經;^代之m經取代之 C,—8雜貌基、_性經取代之C2_8雜縣、選雜經取代之 C2-8雜炔基、選擇性經取代之^碳環基、選雜經取代之
    3,員之雜«、選擇性經取代之c㈣芳基，或選擇性 經取代之5-10員之雜芳基； R3及R4之每—例子獨立地係選擇性經取代之m 基、選擇性棘狀C2—8縣、轉性練代之h炔基、 選擇性經取代之h雜絲、選擇性經取代之8雜烯基、 選擇性經取代之C2—8雜炔基、選雜經取代之％碳環基、 選擇性經取代之3—1GM之雜環基、選擇性雖代之^】。芳 基，或選擇性經取代之5—10員之雜芳基； R5、R6、R7、R8、r9，月 r10々 > 及R之母一例子獨立地係 氫、-S〇2R"、-SORn、_C⑼Ru、_c〇2Rn _c(〇)N(Rii) 121 201000107 擇性經取叙c2—8職、選_、姆狀C2 8縣、選擇性 經取代之h雜基、選概經取紅C2 8雜縣、選擇性 經取代之cv8雜基、選抛經取代之^碳環基、選擇性 經取代之3-1G貞之雜縣、卿性練狀^芳基 選擇性經取代之5_10員之雜芳基； S n係〇、1、2或3，且〇!係0、！ ' 2、3、4，或5。 於某些實施例，本發明提供化學式（VI-a)、（Vl〜b)、 (VI-c)、（VI_d)或（VI—e)之任—者之化合物：
    (VI-a) (VI-b)
    (VI-c) (Vl-d)
    或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，Y9、Z1、Z2、Het-B、 X、R1、R2、m及n係如上所定義及於此間所述。 於某些實施例，η係0。 於某些實施例，X係一共價鍵。 122 201000107 於某些實施例’ m係1。於某些實施例，r2係選自選擇 性經取代之Cl_8烷基或選擇性經取代之c6_1()芳基。於某些實 施例，R2係選自—CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、 -(CH2)4CH3、選擇性經取代之苯基、選擇性經取代之苯甲 基，及-(CH2)2C6H5。 於某些實施例，Y9係S原子。於某些實施例，Y9係〇原 子0
    於某些實施例，化學式（VI)或其亞獨之化合物被特別 排除： ⑴其中Y9係S，X係一共價鍵，η係0，m係0且Het-B係 GH5或噻吩基之化合物。 於某些實施例，下列化合物被特別排除：
    ❹ 或其藥學可接受之鹽或前趨藥。 於某些實施例，化學式(VI)之Het-B係崎二唑基。例如， 於某些實施例’本發明提供化學式(VI—幻之化合物：
    或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，Y9、zl、z2、x、 R、R2、m及η係如上所定義及於此間所述。例如，於某些 123 201000107 實施例，本發明提供化學式（VI-el)、（VI-e2)、（VI-e3)、 (VI-e4)或(VI-e5)之任一者之化合物：
    (R2)m (VI-e2)
    (VI-e3) ^T)n Ν〆 Ζ1
    (R2)r 124 201000107 X (R1)n
    (R2)m (VI-e5) 或其藥學可接受之鹽或前趨藥，其中，Y9、Z1、Z2、X、 R1、R2、m及η係如上戶斤定義及於此間戶斤述。
    化學式(II)、（V)，及其亞屬所包含之例示化合物係於下 之第9-19表中提供。
    第9表 :> 祝 υο 126 :>^^XrCF3 127 129 128 f Ό 134 HO 130 F 137 HO >=/^N-N 138 第10表 125 201000107
    第10表 ΗΟν )=\ 141 ho ^=J isrN 142 H0、/=\ HdB-V>V 143 o HO \=/ N^N 144 OH 131
    126 201000107 第11表
    127 201000107
    128 201000107
    129 201000107
    130 201000107
    第11表 ΗΟ \=/ Ο-^γΝ 65 Η。’ \=/ N-N 66 h〇><u^P ho \=/ isrN 67 HO \=/Λ-Ν 68 9 HO )=/ N，N F 69 9 H0>〇^°i HO \=/ N，N 70 H0>〇^Ni H0 .0¾ Hq<Kr^o ho ^=/ isrN 239 HoJ ηο；βΛ^!^ H〇’ \=/ ^ N^N 73 广。 HO π~ X HO \=/ NTN 74 \〇 HO HO W N^N 75 HO \=ΑΛ-Ν 76 HO \=/^VN 77 HO \=/ 、NTN 78 ho’ )=/ ^ ntn F 79 ho \=/ isrN 80 131 201000107
    第11表 ho isrN 81 ΗΟ /γ-λ 0-^^^NHB〇C ho:B 作^ 82 Η%_/Λ^°ηΛΝΗΒοε ΗΟ \=ΑΛ^ 83 H0>{KrNH2 H0 \=/ n^N 84 测:rV 85
    第13表 132 201000107 〇
    第14表
    ❹
    133 201000107
    第16表 Hd Α=/ΛτΝ … 154 HO \=/ NT〇 159 HO \=An-0 161 H〇KX^" ho X=/ rru 162 HO NT0 163 H〇：b<KT^ H0 W N 164 134 201000107 第16表
    第17表 135 201000107
    第17表 Me P HO' )=\ 〆 HdBA>° 276 OH H〇fXXs：K> 225 HO \~N、 h〇>aI>^sX_ 3 U H〇、BA^ HO 8 89
    136 201000107 ❹
    第19表
    259
    化學式（II)、（VI)及其亞屬所包含之例示化合物係如下 之第20表所提供。
    137 201000107
    於某些實施例，本發明提供一種藥學可接受組成物，包 含一化學式(I)、（II)、（III)、（IV)、（V)，或(VI)，或其亞屬 之任一者之化合物，或其藥學可接受之鹽或前趨藥，及一 藥學可接受之賦形劑、媒介物，或載劑。 於某些實施例，本發明提供一種藥學可接受組成物，包 含一如第1至20表中任一者所提供之化學式(I)、（II)、（III)、 (IV)、（V)，或(VI)，或其亞屬之任一者之化合物，或其藥 學可接受之鹽或前趨藥，及一藥學可接受之賦形劑、媒介 物，或載劑。 138 201000107 於某些實施例，本發明提供一種藥學可接受組成物，包 含一如實施例中所提供之化學式⑴、（II)、、（Iv)、（v)， 或(VI)，或其亞屬之任一者之化合物，或其藥學可接受之鹽 或前趨藥，及一藥學可接受之賦形劑、媒介物，或載劑。 於其它實施例’本發明提供-㈣學可接受組成物，包 含-具有少於或等於0.01 microM之Ki或具有〇·〇1 micr〇M 與0.1 microM間之如實施例中所提供之化學式⑴、、
    (IH)、州、W，或⑽，或其亞屬之任—者之化合物，或 其藥學可接受之鹽或前趨藥（即，具有稱為“Α”及“Β”之活 性之化合物）ϋ學可接受之朗劑、媒介物或載劑。 於其它實施例，本發明提供一種藥學可接受組成物，包 含-具有少於或等於0.0imicroM之幻之如實施例中所提供 之化學式⑴、（11)、⑽、（IV)、（V)，或(VI)，或其亞屬之 任-者之化合物’或其藥學可接受之鹽或前趨藥（即，具有 稱為“A”之活性之化合物），及_藥學可接受之賦形劑、媒 介物，或載劑。 於具匕貫施例，本發明提供 含-化學式⑴、⑹ '⑽、（IV)、（ν)，或^〜或其 之任一者之化合物，或其藥學可接& ^ 予'J按又之鹽或前趨藥，及一 藥學可接受之賦形劑、媒介物，或載劑，其中，該化合物 係選自實施例中所述之任何化合物。 如上所述，本發明之藥學可接受組成物另外包含藥學可 接受之賦_，其於歧㈣包含適於職特㈣劑型式 之任何及所有之溶劑、稀釋劑，或其它液體栽體、分散或 139 201000107 懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、稠化或乳化劑、防腐劑、 固態結合劑、潤滑劑等 R_emingt〇n's pharmaceuticai Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa_，1980)揭示用於配製藥學可接組成物之各種載 劑及其製備之已知技術。除任何傳統載劑介質與本發明化 合物不相容(諸如，產生任何非所欲之生物作用或與此藥學 可接受組成物之任何其它組份以不利方式產生其它交互作 用）外，其使用被認為係於本發明範圍内。
    可作為藥學可接受載劑之材料之某些例子不受限地包 3離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白質（諸
    如，人類血清蛋白）、緩衝物質（諸如，磷酸鹽甘胺酸、U 梨酸’或山⑽_)、飽和蔬菜脂肪酸、水、鹽或電解質㈣ 如，硫酸角精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鈉、氣化納、杳 鹽、耀體氧化石夕、三石夕酸鎮、聚乙稀基处略烧明、聚丙办 酸醋、蟻、聚乙烯—聚氧丙烯〜嵌段聚合物 '羊毛脂、糖㈡ 如，乳糖、㈣糖及龜))之部份甘油㈣合物；殿粉，^ 如，玉米澱粉及馬鈴薯㈣；纖維素及其衍生物，諸如， ^基甲基纖維素納、乙基纖維素及纖維素乙義；粉末乐 η蓍膠，麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如，可可脂及名 劑蠟；油，諸如，花生油、棉花軒油；紅花油；芝麻油; 撤檀油；玉米油，及黃豆油；二醇，諸如，丙二醇或聚Ζ 二醇；i旨，諸如，油酸乙醋及月桂酸乙酷；填脂；緩衝劑 諸如，氫氧⑽及氫氧化;海驗；無致熱源之水；^ 張生理食鹽水；Ringed乙基醇，及磷酸魏衝溶液 140 201000107 與其它非毒性之可相容潤滑劑，諸如 脂酸錯，轉^ ^ 月桂基硫酸納及硬 月曰㈤〃者色劑、釋放劑、塗覆劑、甜化、口味及香味 腐劑及抗氧化劑，亦可依據配製者判斷而存在 於組成物。
    此間所述樂學可接受組成物之所提供配製物可藉由藥 理學技藝所知或其後發展之任何方法製備。—般，此等製 備方法包含使上述成份與—_及/或—或多數之其它輔 助成份結合之步驟’雜，若需要及/細欲地，使產物成 形及/或包裝成所欲之單或多劑量之單元。 本發明之藥學可接受組成物可讀裝、以__單—單位劑 量及/或以多數個單-單位劑量製備、包裝及/或出售。於此 使用時’ |位劑1”包含預^量之活性成份之個別含量之 藥學可接文組成物。活性成份之量一般係等於欲被投用至 一患者之活性成份之劑量及/或此一劑量之一方便分率，諸 如’此一劑量之一半或三分之一。 本發明藥學可接受組成物内之活性成份、藥學可接受之 載劑及/或任何另外成份之相對含量會依被治療患者之特 性、尺寸，及/或狀況及進一步依投藥路徑而改變。舉例 而言，組成物可包含0.1%與100%(w/w)間之活性成份。 於某些實施例，藥學可接受之賦形劑係至少95%、 96%、97%、98%、99%，或100%純度。於某些實施例， 賦形劑被允許用於人類及獸醫用途。於某些實施例，賦形 劑係由美國食品及藥物管理局（United States Food and Drug Administration)所允許。於某些實施例，賦形劑係藥學等 141 201000107 級。於某些實施例’職形劑係符合美國藥典(USP)、歐洲藥 典(EP)、英國藥典，及/或國際藥典之標準。 用於製造所提供之藥學可接受組成物之藥學可接受賦 形劑不受限地包含惰性稀釋劑、分散及/或顆粒化之試劑、 表面活性劑及/或乳化劑、崩解劑、結合劑、防腐劑、緩衝 劑、潤滑劑及/或油。此等賦形劑可選擇性地被包含於本配 製物内。諸如可可脂及栓劑蠟之賦形劑、著色劑、塗覆劑、 甜化、口味及香味之試劑可依據配製者判斷而存在於組成 物内。 例示之稀釋劑不受限地包含碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈣、 磷酸二鈣、硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈉、乳糖、蔗糖、纖 維素、微結晶纖維素、高嶺土、甘露醇、山梨糖醇、肌醇、 氣化鈉、乾澱粉、玉米澱粉、粉末狀糖等，及其等之混合 物。 例示之顆農化及/或分散試劑不受限地包含馬铃箸殿 粉、玉米澱粉、木薯澱粉、澱粉甘醇酸鈉、黏土、海藻酸、 瓜爾膠、柑橘法、瓊脂、膨潤土、纖維素及木材製品、夂天 '海棉、陽離馬交換樹脂、碳酸鈣、矽酸鹽、碳酸鈉、交 聯聚（乙烯基-鱗綱(交聯聚_)、甲基殿粉納^ 粉甘醇_)、縣甲基纖維素、交聯縣甲基纖維辛 聯叛甲纖物、f錢維素、_储粉(簡丨卿） 結晶殿粉、水何溶之澱粉、·曱基纖維細、石夕酸鎮 鋁（Veegum)i桂基硫酸納、季錢化合物等，及其等之〉曰 合物。 '、 /fct, 201000107 例示之表面活性劑及/或乳化劑不受限地包含天然乳化 劑（例如，阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸、海藻酸鈉、黃芪膠、 角叉藥、膽固醇、黃原膠、果膠、明膠、蛋黃、酪蛋白、 羊毛亂、膽固酵、躐，及卵填脂）、膠體黏土（例如，膨潤土 [矽酸鋁]及Veegum[矽酸鎂鋁])、長鏈胺基酸衍生物、咼分 子量醇(例如，硬脂基醇、鯨蠟醇、油醇、三乙酸甘油酯單 硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸鹽、單硬脂酸甘油酯，及丙二 醇單硬脂酸酯、聚乙烯基醇）、卡波姆(例如，羧基聚甲烯、 ❹ 聚丙烯酸、丙稀酸聚合物，及羧乙烯基聚合物）、魔芋粉、 纖維素衍生物(例如，羧曱基纖維素鈉、粉末纖維素、幾基 甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、甲 基纖維素）、脫水山梨醇脂肪酸酯（例如，聚氧乙烯脫水山梨 ； 醇單月桂酸酯[Tween 20]、聚氧乙烯脫水山梨醇[Tween 60]、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯[Tween 80]、脫水山梨 酵單棕櫚酸酯[Span 40]、脫水山梨醇單硬脂酸酯[Span 60]、脫水山梨醇三硬脂酸酯[Span 65]、單油酸甘油酯、脫 ® 水山梨醇單油酸酯[Span 80])、聚氧乙烯酯（例如，聚氧乙烯 單硬脂酸酯[Myrj 45]、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙氧基化 蓖麻油、聚氧曱烯硬脂酸酯，及Solutol)、蔗糖脂肪酸酯、 聚乙二醇脂肪酸酯（例如，Cremophor)、聚氧乙烯醚(例如， 5^氧乙稀月桂基鍵[Brij 30])、聚（乙稀基比洛烧嗣）、二甘 醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸鈉、油酸鉀、油酸 乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸鈉、piur〇nic F 68、 Poloxamer 188、四曲溴銨、十六烷基氣化吡啶、氣化苯二 143 201000107 曱烴銨、多庫酯鈉等及/或其等之混合物。 例示之結合劑不受限地包含澱粉(例如，玉米澱粉及澱 粉糊）；明膠；糖(例如，蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、蜜 糖、乳糖、乳糖醇、甘露醇等）；天然及合成之膠(例如，阿 拉伯膠、海藻酸鈉、愛爾蘭青苔萃取物、旁沃膠、茄替膠、 依沙布哈斯克(isapol husks)黏液、羧甲基纖維素、甲基纖維 素、乙基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥 基丙基甲基纖維素、微結晶纖維素、纖維素乙酸酯、聚（乙 烯基比11各烧酮）、石夕酸鎂铭（Veegum)，及落葉松阿位伯半 乳聚糖）；海藻酸鹽；聚乙烯氧；聚乙二醇；無機鈣鹽；矽 酸；聚甲基丙烯酸酯；蠟；水；醇等；及其等之混合物。 例示之防腐劑可包含抗氧化劑、螯合劑、抗微生物防 腐劑、抗黴菌防腐劑、醇防腐劑、酸性防腐劑，及其它防 腐劑。 例示之抗氧化劑不受限地包含α生肓醇、抗壞血酸、 抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基曱苯、 單硫代甘油、焦亞硫酸氫鉀、丙酸、沒食子酸丙S旨、抗壞 血酸納、亞硫酸氫納、焦亞硫酸氫鈉，及亞硫酸納。 例示之螯合劑包含乙二胺四乙酸(EDTA)、檸檬酸單水 合物、依地酸二鈉、依地酸二鉀、依地酸、福馬酸、馬來 酸、磷酸、依地酸鈉、酒石酸，及依地酸三鈉。例示之抗 微生物防腐劑不受限地包含氫化苯曱二烴銨、氯化苄乙氧 銨、苯甲醇、漠石肖醇、西曲溴鏔、十六烧基氣化D比咬、氯 己啶、氯丁醇、氣甲酚、氯間二甲苯酚、甲酚、乙基醇、 201000107 甘油、氯己嘧啶、咪唑烧脲、酚、苯氧基乙醇、苯基乙基 醇、苯基硝酸汞、丙二醇，及硫抑汞。 例示之抗黴菌防腐劑不受限地包含對羥基苯甲酸丁 θ旨、對經基苯曱酸甲醋、對經基苯甲酸乙醋、對經基苯甲 酸丙酯、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、苯 甲酸鈉、丙酸鈉，及山梨酸。 例示之醇防腐劑不受限地包含乙酵、聚乙二酵、驗、 酚化合物、雙酚、氯丁醇、羥基苯甲酸酯，及苯基乙基醇。 Ο 例示之酸性防腐劑不受限地包含維他命A、維他命C、 維他命E、/3-胡蘿蔔素、檸檬酸、乙酸、去氫乙酸、抗壞 血酸、山梨酸，及植酸。 • 其它防腐劑不受限地包含生育醇生育醇乙酸酯、底特 — 若肟甲磺酸酯、四曲溴銨、丁基化羥基苯甲醚（BHA)、丁 基化羥基甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸鈉（SLS)、月桂 基醚硫酸納（SLES)、亞硫酸氫納、焦亞硫酸氫納、亞硫酸 鉀、焦亞硫酸氫鉀、Glydant Plus、Phenonip、羥基苯甲酸 曱酯、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon，及 Euxyl。於某些實施例，防腐劑係抗氧化劑。於其它實施例， 防腐劑係螯合劑。 例示之緩衝劑不受限地包含檸檬酸鹽緩衝溶液、乙酸 鹽緩衝溶液、磷酸鹽緩衝溶液、氣化銨、碳酸鈣、氣化舞、 檸檬酸鈣、葡乳醛酸鈣、葡庚糖酸鈣、葡萄糖酸鈣、D-葡 萄糖酸、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、丙酸、戊酮酸鈣、戊酸、 碟酸二氫鈣、磷酸、磷酸三氫鈣、磷酸氫氧化鈣、乙酸鉀、 145 201000107 氯化釺、葡萄糖酸鉀、鉀混合物、碗酸二氫鉀、填酸單氫 鉀、磷酸鉀混合物、乙酸鈉、碳酸氫鈉、氯化鈉、檸檬酸 鈉、乳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸單氫鈉、磷酸鈉混合物、 氨基丁三醇、氫氧化鎂、氫氧化鋁、海藻酸、無致熱原之 水、等張生理食鹽水、Ringer溶液、乙基醇等，及其等之混 合物。 例示之潤滑劑不受限地包含硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬 脂酸、氧化石夕、滑石、麥芽、山条酸甘油醋、氫化蔬菜油、 聚乙二醇、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氣化鈉、亮氨酸、月桂基 硫酸鎂 '月桂酸硫酸鈉等，及其等之混合物。 例示之油不受限地包含杏仁、杏桃核仁、赂梨、美洲 棕櫚仁、佛手掛、黑加命籽、琉璃苣、杜松、挪威柑橘、 菜籽、香菜、棕櫚蠟、蓖麻、肉桂、可可脂、椰子、鱈角 肝、咖啡、玉米、棉花籽、鴨鶴、尤加利、月見草、魚、 亞麻軒、香葉醇、美洲南瓜、葡萄籽、榛果、海索草、十 四酸異丙酯、荷荷芭、夏威夷核果、香薰、薰衣草、檸檬、 山蒼籽、澳洲胡桃、天葵、芒果籽、白芒花籽、貂、肉莖 蔻、橄欖、橙、橙連鰭鮭、棕櫚、棕櫚核、桃仁、花生、 罌粟籽、南瓜籽、油菜軒、米糠、迷迭香、紅花、檀香、 塞斯奎那、香醇、沙棘、芝麻、乳木果、矽膠、黃豆、葵 花、茶樹、薊、椿、培地茅、胡桃，及麥芽精之油。例示 之油不受限地包含硬脂酸丁酯、辛酸三甘油酯、癸酸三甘 油酯、環聚曱基矽氧烷、癸二酸二乙酯、矽靈360、十四酸 異丙酯、礦物油、辛基十二碳醇、油基醇、矽膠油，及其 201000107 等之混合物。 用於口服及胃腸外投藥之液體藥劑型式不受限地包含 藥學可接受之乳化液、微乳化液、溶液、懸浮液、糖漿， 及酏劑。除活性成份外，液體藥劑型式可包含此項技藝中 普遍使用之惰性稀釋劑，例如，水或其它溶劑、助溶劑及 乳化劑，諸如，乙基醇、異丙基醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、 苯甲基醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基 曱醯胺、油（特別是棉花籽、落花生、玉米、胚芽、橄欖、 〇 蓖麻，及芝麻之油）、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇，及脫水 山梨醇之脂肪酸酯，及其等之混合物。除惰性稀釋劑外， 口服組成物可包含佐劑，諸如，濕化劑、乳化及懸浮劑、 ' 甜化、口味，及香味劑。於用於胃腸外投藥之某些實施例， 本發明之共輊物係與助溶劑（諸如，氫化蓖麻油、醇、油、 改質之油、二醇、聚山梨酯、環糊精、聚合物，及其等之 混合物）混合。 可注射之製備物，例如，無菌可注射之水性或油質之 ® 懸浮液，可依據已知技藝使用適合分散或濕化劑及懸浮液 配製。無菌可注射之製備物可為於無毒性胃腸外可接受之 稀釋劑或溶劑内之無菌可注射之溶液、懸浮液或乳化液， 例如，於1,3-丁二醇内之溶液。可被使用之可接受之載劑 及溶劑係水、Ringer溶液、U.S.P.及等張氣化鈉溶液。此外， 無菌之固定油傳統上可作為溶劑或懸浮媒介物。為了此目 的，任何無刺激性之固定油可被使用，包含合成之單或二 甘油酯。此外，諸如油酸之脂肪酸可用於注射物之製備。 147 201000107 可注射配製物可藉由，例如，經由一留置細菌之過濾 器過濾’或藉由以無菌固體組成物（可於使用前溶解或分散 於無菌之水或其它無菌之可注射媒介物）形式併納殺菌劑 而殺菌。
    為延長藥物之功效，通常所欲地係減緩來自皮下或肌 肉注射之藥物之吸收。此可藉由使用具差的吸水性之結晶 或非結晶材料之液體懸浮液而完成。然後，藥物之吸收速 2係依其溶解速率而定，因而可依結晶尺寸及結晶型式而 定。另外胃料投藥之㈣型式之延輕㈣藉由使藥物 '谷解或懸浮於油質載劑内而完成。 用於直腸或陰道鄉之組成物典型上餘劑，其可藉 ^吏本發明之共|ra物與適合之補激性賦形㈣載劑(諸 圍溫 於直腸或陰道腔 ，可可脂、聚乙二醇或检劑蟻)混合而製備，其於周 度時係固體’但於體溫時係液體，因此 内炫融且釋放活性成份。 用於口服投藥之固體藥劑型式 . 式包含膠囊、錠劑、藥丸
    粉末，及顆粒。於此等固體藥 — 體㈣型式，活性成份與至少· 青性之藥學可接受之賦形劑或 一# n 及戟劑（诸如，擰檬酸鈉或磷I 一鈣及/或a)填料或增充劑， 甸糖、甘露酵，及矽酸，b)結合 海藻:，叛甲基纖維素 cW . '糖，及阿拉伯膠 閏劑，諸如，甘油，d)崩解劑 * 馬鋒薯或木薯殿粉、海藻酸 酿 月曰奴酸約 液阻滞劑，諸如，石蠛，，及侧♦ 叹收加速劑’諸如，季錢化合物 148 201000107 g)濕化劑，諸如 諸如，高嶺土及^醇及甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑， 〜脂_、：/及〇潤滑劍’〜^ 之混合物現合。於_乙—醇、月桂基硫酸納，及其等 包含緩衝劑。、’、㈣及藥丸之情況，藥劑型式可 相似型式之图辦。上、 ❹ ❹ 高分子量聚乙二醇等物可料使肖諸如乳糖或奶糖與 之填料。固體藥劑型t為賦形劑之敕及硬填充明膠膠囊中 顆粒可以諸如腸溶性=鍵劑、糖衣錠、膠囊.藥丸，及 之塗料及殼體製及藥學配製技藝所知之其它塗層 僅於或較佳地於可選擇性地包含乳濁劑，且可具有 性成份之組成物。ζ使/份選擇性地以延遲方式釋放活 蝶。相似型式之⑽埋組成物包含聚合物質及 高分子量聚7 - 且成物可作為使闕如乳糖或奶糖與 之填料。'"醇等作為_劑之軟及硬填充明膠膠囊中 型式數如上所示賦形劑， 粒可以諸如腸溶性塗層、釋玫==膠囊.藥二， 知之其它塗層之^ , 制塗層及藥科製技藝所 活性成份可與至少二=製備。於此等固體_型式’ 混合。此等藥劑型^如諸如’簾糖、乳糖或凝粉） 另外物皙，m 奴實務般包含非惰性豨釋劑之 質，例如，製錠潤滑 脂酸鎭及微結晶纖維素 、匕1齊！ S硬 劑型式可包含緩衝劑。宜等=囊、錠劑及藥丸之情況，藥 /、寺可選擇性地包含乳濁劑’且可 149 201000107 具有僅於或較佳地於腸道之—部份選擇性地以延遲方式釋 放活f生成伤之組成物。可使用之包埋組成物包含聚合物質 及蠛。 局°卩及透皮式投用本發明化合物之藥劑型式可包含軟 膏糊料乳霜、乳液、凝膠、粉末、溶液、喷液、吸入 劑及/或貼片。-般’活性成份係於無菌條件下與藥學可接 又之載劑及/或可能需要之任何需要之防腐劑混合。另外， 本發明考量使用透皮式貼片，其通常具有提供控制式遞送 活性成份至身體之額外優點。此等藥劑型式可，例如，藉 幻 由使活性成份溶解及/或分散於適當媒介物而製備。另外或 此外，速率可藉由提供一速率控制膜及/或藉由使活性成份 刀月欠於¾^合物基質及/或凝膠而控制。 ， 用於遞送此間所述之皮内藥學可接受組成物之適合裝 置包含短針裝置，諸如’於美國專利第4,886 499 ; 5,190,521 ； 5,328,483 ； 5,527,288 ； 4,270,537 ； 5,015,235 ； 5，141，496 ;及5,417,662號案所述者。皮内組成物可藉由限 制針於皮膚内之有效穿入長度之裝置投藥，諸如，於PCT & 公告第WO 99/34850號案所述者及其功能等化物。經由液體 嘴射注射器及/或針穿刺角質層且產生到達真皮之噴射液 而使液體菌苗遞送至真皮之噴射注射裝置係適合。喷射注 射裝置係描述於，例如，美國專利第5,480,381 ; 5,599,302 ; 5,334,144 ； 5,993,412 ； 5,649,912 ； 5,569,189 ； 5,704,911 ； 5,383,851 ； 5,893,397 ； 5,466,220 ； 5,339,163 ； 5,312,335 ； 5,503,627 ； 5,064,413 ； 5,520,639 ； 4,596,556 ； 4,790,824 ； 150 201000107 4,941,880 ; 4,940,460號案；及PCT公告第 w〇 97/37705及 WO.97/13537號案。使用壓縮氣體加速粉末型式之菌苗經由 皮膚之外皮至真皮之彈道粉末/顆粒遞送裝置係適合。另外 或此外，傳統之注射器可用於傳統孟陀式方法之皮内投藥。
    適於局部投藥之配製物不受限地包含液體及/或半液 體之製備物，諸如，塗擦劑、乳液 '水包油及/或油包水之 乳化液，諸如，乳霜、軟膏及/或糊料，及/或溶液及/或懸 浮液。可典型投藥之配製物可，例如，包含約1%至約 10%(w/w)之活性成份，即使活性成份之濃度可高達活性成 伤於溶劑之可溶性極限。用於局部投藥之配製物可進一步 包含一或多數此間所述之另外成份。 本發明之藥學可接受組成物可適於經由口腔作肺部投 藥之配製物而製備、包裝及/或出售。此—配製物可包含乾 燥粉末，其包含活性成份且其具有約〇5至約7奈米或則至 約6奈米範圍之直徑。此等組成物可方便地呈用於使用一包 含一乾燥辣时H且推進财可被料至此而分散粉= 之裝置及/或使用—自行推進之溶劑/粉末分配容器（諸如， 包含溶解及/或懸浮於—密封容器内之_點推進劑内之 之 活性成份U置)《之麟粉末料。此料末包含顆 粒，其中，至少规之顆粒（以重量計） =且至少㈣之顆粒(以數量計)具有少於7奈米之;I 另外，至少㈣之顆粒（以重量計）具有大w : =少9〇%之顆粒（以數量計）具有少於6奈^_。二 粕末組成物可包含固體細微粉末稀釋劑（諸如，糖）且 151 201000107 位劑量型式提供。 低沸點推進劑一般包含於大氣壓具有低於65 °F沸點 之液體推進劑。一般，推進劑可構成組成物之50炱 99’9%(w/w)，且活性成份可構成組成物之〇.1至2〇%(w/w)。 推進劑可進—步包含另外成份，諸如，液體非離子性及/或 固體非離子性之表面活性劑及/或固體稀釋劑（其可具有與 包含活性成份之顆粒相同等級之顆粒尺寸）。
    用於肺部遞墀而配製之本發明藥學可接受組成物可以 溶液及/或懸浮液之滴液型式提供活性成份。此等配製物讦 已各沽性成份之水性及/或稀醇之溶液及/或懸浮液(選求 性係無菌）製備、包裝及/或出售，且可使用任何喷霧及Μ 霧化裝置方便地投藥。此等配製物可進一步包含一或多逢 之另外成份’其不受限地包含口味劑(諸如，糖精欽）、揮考 性油、緩衝劑、表面活性劑’及/或防腐劑(諸如，曱基經』 苯曱酸酯）。藉由此投藥路徑而提供之滴液可具有纟至名 200奈米範圍之平均直徑。 ......0-1
    可用於肺部遞送之此間所述配製物係可用 本發明之㈣可接受組成物。適於鼻叫藥之另一配 係包含活性成份且具有約0.2至5〇〇微米之平均茅） 粗粉末。此-配製物係以其間鼻粉係自維持靠=尺 末容器經由鼻通道快速吸入而取用之方式投二。鼻孔 適於鼻腔投藥之配製物可，例如， 厂 。3 少至0 1 且多達100%(w/w)之活性成份，且可 . 或多數 之另外成份。本發明之藥學可接受组成 又、且成物可以適於口, 152 201000107 藥之配製物製備、包裝及/或出售。此等配製物讦，例如， 呈使用統方法製造之錠劑及/或菱形劑之型式，且可’例 如，0.1至20%(w/w)之活性成份，餘量係包含口可溶解及/ 或降解之組成物及，選擇性之一或多數此間所述之另外成 份。另外，適於口腔投藥之配製物可包含含有活性成份之 粉末及/或喷霧化及/或霧化之溶液及/或懸浮液。此等粉 末、喷霧及/或霧化之配製物當分散時可具有約0.1至約200 奈米範圍之平均顆粒及/或滴液尺寸，且可進一步包含一或 ❹ 多數此間所述之另外成份。 本發明之藥學可接受組成物可以適於眼部投藥之配製 物製備、包裝及/或出售。此等配製物可，例如，呈包含， 例如，0.1/1.〇%(w/w)之於水性或油質液體載劑内之活性成 份之溶液及/或懸浮液之眼部滴液型式。此等滴液可進一步 包含緩衝劑、鹽’及/或一或多數其它之此間所述另外成 份。可使用之其它可眼部投藥之配製物包含含有呈微結晶 型式及/或於脂質體製備物内之活性成份者。耳部滴液及/ ® 或眼部滴液被認為係於本發明範圍内。 配製及/或製造藥劑之一般考量可於，例如，Remingt〇n: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins，2005 中發現。 雖然此間提供藥學可接受組成物之說明主要係有關於 適於對人類投藥之藥學組成物，但熟習此項技藝者會瞭解 此等組成物-般係適於對所有種類之動物投藥。為使組成 物適於各種動物之投藥而對適於對人類投藥之藥學可接受 153 201000107 組成物之改良係被充份瞭解，且一般技藝之獸醫藥理學可 以一般(若要）實驗而設計及/或實施此改良。 5. 試劑盒 本發明所進一步考量者係包含一或多數之本發明化 合物（或其藥學可接受之鹽或前趨藥），及/或一或多數之 如此間所述之藥學可接受組成物之試劑盒。試劑盒典型 上係以一適合容器（例如，箔材、塑料，或紙板之包裝） 提供。 於某些實施例，本發明之試劑盒可包含一或多數之此 間所述之藥學賦形劑、藥學添加劑、治療活性劑等。於某 些實施例，本發明之試劑盒可包含用於適當投藥之裝置， 諸如，量杯、注射器、針、清理器具等。於某些實施例， 本發明之試劑盒可包含用於適當投藥之指示及/或用於適 當投藥之製備物。 6. 治療方法 本發明亦提供用於藉由投用一治療有效量之化學式 (I)、（II)、（III)、（IV)、（V)，或(VI)，或其亞屬之任一者之 化合物，或其藥學可接受組成物至其需要患者而治療 FAAH-媒介之疾病.異常或狀況之方法。 另外，本發明提供藉由投用一治療有效量之化學式 (I)、（II)、（III)、（IV)、（V)，或(VI)，或其亞屬之任一者之 化合物，或其藥學可接受組成物至其需要患者而抑制患者 之FAAH之方法。 被考量投藥之患者不受限地包含人類（例如，男性、女 201000107 性、嬰兒、兒童、少年、成人、老人等）及/或其它靈長類、 哺乳類（包含商業上相關之哺乳類，諸如，牛、豬、馬、羊、 貓及/或狗）；及/或鳥（包含商業上相關之鳥，諸如，雞、鴨、 鵝，及/或火雞）。 “治療”於此使用時係指部份或完全抑制或降低患者遭 受之狀況。 “治療有效量”於此使用時係指當投用時係足以治療患 者之最小量或濃度之本發明化合物，或其藥學可接受組成 〇 物。治療可經由預防性或治癒性之治療。 於其它實施例，本發明提供抑制生物樣品之F A A H之方 法，包含使使該樣品與化學式(I)、（II)、（ΙΙΙ)、（IV)、， 或（VI)或其亞屬之任一者之化合物或與實施例所示之化合 - 物接觸之步驟。 FAAH媒介之疾病、異常或狀況不受限地包含疼痛狀 況 '炎性之異常、免疾異常、憂鬱、焦慮、焦慮相關之異 常、睡眠異常、取食行為、運動異常、青光眼、神經保護 ❹ 及心血管疾病。 於某些實施例，FAAH媒介之疾病、異常或狀況係一種 疼痛狀況、疾病或異常。於此使用時，“疼痛狀況、疾病或 異常”不受限地包含神經性疼痛（例如，週邊神經疼痛）、中 樞疼痛、去傳入神經性疼痛、慢性疼痛（例如，慢性感覺接 受性疼痛，及其它型式之慢性疼痛，諸如，術後疼痛）、痛 覺文體刺激、急性疼痛（例如，幻想及暫時之急性疼痛）、非 炎陡之疼痛、义性之疼痛、與癌症有關之疼痛、創傷疼痛、 155 201000107 燒傷疼痛、術後疼痛、與醫療程序有關之疼痛、關節炎疼 痛（例如，與類風濕性關節炎、骨關節炎有關之疼痛）、腰薦 疼痛、肌肉骨骼疼痛、頭痛、偏頭痛、肌肉酸痛、下背及 頸部疼痛、牙痛等。 於某些實施例，疼痛性疾病、異常或狀況係神經性疼 痛。“神經性疼痛”一辭係指神經受傷造成之疼痛。神經性 疼痛係不同於感覺接受性疼痛，其係急性之組織受傷（包含 小的皮神經及肌肉或結締組織之小的神經)造成之疼痛。神 經性疼痛典型上係長期或慢性，且通常於起始急性組織受 傷後數天或數月發展成。神經性疼痛可包含持續性、自發 性之疼痛與觸痛，其係對通常非疼痛性刺激之疼痛反應。 神經性疼痛特徵亦會在於痛覺過敏，其對於通常係細微之 疼痛性刺激(諸如，針刺的孔）具有加重反應。神經性疼痛之 狀況會於神經受損後發展出，且造成之疼痛會持續數月或 數年，甚至於原始受損癒合後。神經性受損會於周圍神經、 背根神經、脊髓或腦部某些區域發生。神經性疼痛狀況包 含：糖尿病神經病變；坐骨神經痛；非特定性下背疼痛； 多發性硬發症疼痛；纖維肌痛；HIV相關之神經病變；神經 痛，諸如，帶狀皰疹後之神經痛及三叉神經痛；及下肢外 傷、截肢、癌症、化療誘發之疼痛、化療、手術、微創醫 療程序、燃燒毒素、感染，或慢性炎性狀況造成之疼痛。 神經性疼痛可自周圍神經異常造成，諸如，神經瘤；神經 壓迫；神經擠壓；神經拉伸或不完全神經切斷；單神經痛 或多神經痛。神經性疼痛亦會自諸如背根神經節壓迫；脊 201000107 髓發炎；脊髓之挫傷、腫瘤或半橫斷；腦幹、丘腦或腦皮 層之腫瘤；或腦幹、丘腦或腦皮層之創傷之異常造成。 神經性疼痛之症候係不同性質，且通常描述為自發性 劇痛及刺痛，或持續性、灼痛。此外，具有與正常非疼痛 性感覺有關之疼痛，諸如’“麻木不適，，(感覺異常及感覺遲 純）、對觸覺之增加敏感性(感覺過敏）、無害刺激後之疼痛 感（動態、靜態或熱覺刺激敏感）、對傷害刺激之增加感覺 (熱、冷、機械性之痛覺過敏）、刺激移除後之持續性疼痛感 ❹ （痛覺過敏)或選擇性之錢雜缺乏或不全(痛覺減退）/ 於某些實_，疼痛錢n錄⑽非炎性疼痛 及/或炎性疼痛。非炎性疼痛之型式不受限地包含周圍神經 — 性疼痛（例如’周圍神經系統之損害或障礙造成之疼痛）、中 - 祕痛（例如’中樞神經系統損害或障礙造成之疼痛）、去傳 人性神經疼痛(例如’由於射樞神㈣統錢輸入喪失之 疼痛l·慢性感覺接受性疼痛（例如，某些型式之癌症疼痛）、 錢㈣之傷害性刺激(例如’触衫損或先她織受損 © 之反應所錢之《)、幻覺錢⑽如，科存在之身體— 部份所感覺之疼痛，諸如，已截肢之肢體）、神經病患感覺 之疼痛（例如，無物理原因存在之疼痛），及遊走性疼痛（例 如’其中疼痛係於體内重複改變位置）。於某些實施例，非 炎性疼痛及/或炎性疼痛係與諸如炎性疾病（例如，自體免疫 疾病）有關。 於某些實施例，FAAH媒介之疾病、異常或狀況係炎性 異常。“炎性異常”係指以疼痛症狀為特徵之疾病或狀況(悲 157 201000107 傷來自有害物質及神經刺激之產生）、熱(熱，來自血管舒 t、·（發k ’來自於血管舒張及增加之如流）、腫脹(腫 ::來自於"IL體之過量流入或受限流出），及/或功能喪失(機 障礙可肶是部份或完全，暫時或永久）。炎性異常不受 匕3〜響血官（例如，多動脈炎、顳動脈炎）；關節（例 ^關節九，結晶、骨~、銀屑病、反應性、類風濕性、雷 德氏症候群）；、;肖化道(例如，克隆氏症、潰癌性結腸炎）； 皮膚（例如，古雇1火 增欠）。或多數之器官及組織（例如，全身性 紅斑狼瘡）。炎柯 八1王吳常不受限地包含與血管疾病、偏頭痛、 緊張f生頭痛、動脈炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何氏 症硬皮症、風濕熱、I型糖尿病、重症肌無力、類肉瘤、 . =病症候群、塞特氏錢群、多發性肌炎、齦炎、過敏、 、°膜炎、夕發性硬化症，及缺血(例如，心肌缺血）等。化合 物及、、且成物可用於治療與腦部異常有關之神經炎症（例 - 、 氏症及阿4罕默氏症）及與顱放射性受損有關之· k k症化合物可用於治療急性炎性狀況(例如，感染造 ◎ 成之狀况)及’丨讀炎性狀況(例如，氣喘、關節I及炎性腸道 疾病k成之狀况)。化合物sU用於治療與創傷有關之炎漆 _尖丨生之肌痛症。炎症係以許多型式呈現且不受限地包 丨生黏著性、萎縮性、鼻黏獏炎、慢性、硬化性、擴 散性、散播，降、、么，， . 凑出性、纖維性、纖維化、聚焦性、肉# 性、增生性、H ^ 肥厚性、間質性、轉移性、壞死性、閉塞性、 薄壁、塑性、新生性、增錄、偽膜性、化膿性、致硬性， 聚液纖維蛋白性、漿液性、簡單性、特異性、亞急性、牝 158 201000107 膿性、毒性、創傷性，及/或潰瘍性之炎症。 於某些實施例，FAAH媒介之疾病、異常或狀況係免疫 異常。免疫異常(諸如’自It免疫異常)*受限地包含關節炎 (包含類風録Μ炎、條關節炎、麵㈣節炎、退化 關節疾病，諸如，骨關節炎、全身性紅斑狼瘡、薛格連氏 症候群、僵直性脊椎炎、未分化型脊柱炎、貝西氏症、自 體免疫性溶血性貧血、多發性硬化症、肌萎縮性侧索硬化 症、澱粉樣變、急性肩痛、生皮癬性，及幼年之關節炎）、 氣喘、動脈粥狀硬化、骨質疏鬆症、支氣管炎、肌腱炎、 滑囊炎、皮膚炎性異常(例如，牛皮癣、濕疹、灼傷、皮膚 炎）、尿床、嗜酸性細胞性症、胃腸道異常(例如，炎性腸病 (IBD)、消化性潰瘍、局限性腸炎、大腸憩室炎、消化道出 血、克隆氏症、胃炎、腹瀉、腸激躁症，及潰瘍性大腸炎）， 及藉由胃腸道蠕動促進劑改善之異常(例如，腸阻塞、術後 腸阻塞，及敗血症期間之腸阻塞；胃食道逆流症(G〇RD， 或其同義辭GERD);啥酸粒細胞性食道炎、胃輕癱，諸如， 糖尿病胃輕癱；食物不耐受及食物過敏及其它功能性腸異 常，諸如，非潰瘍性消化不良(Νϋ〇) ’及非心源性胸痛 (NCCP，包含肋骨軟骨炎)）。 於某些實施例，免疫異常係胃腸道異常。於某些實施 例’免疫異常係炎性腸道疾病（例如，克隆氏症及/或潰癌大 腸炎）、消化性潰瘍、局限性腸炎、大腸憩室炎、胃腸出血、 克隆氏症、胃炎、腹瀉.腸激躁病，及潰瘍性大腸炎。於 某些實施例，免疫異常係炎性腸道病病(IBD)。 159 201000107 於某些實施例，FA AH媒介之疾病、異常或狀況係皮膚 異常。於某些實施例，皮膚異常係皮膚瘙癢症(癢）、牛皮癖、 濕、療、灼傷’或皮膚乂。於其匕實施例，皮膚異常係牛皮 於某些實施例，FAAH媒介之疾病、異常或狀況係焦 慮^ “焦慮，，於此使用係不受限地包含焦慮及焦慮異常或狀 況，諸如，臨床焦慮、恐慌異常、廣場恐懼症、廣泛性焦 慮異常、特定恐懼症、社交焦慮症、強迫症、急性壓力症， 及創傷後壓力症’及具焦慮特性之調整異常.與憂營有關 _ 之焦慮異常、由於·一般醫療狀況之焦慮異常，及物質誘發 之焦慮異常。此治療亦可誘發或促進患者（例如，具焦慮之 患者）之睡眠。 . 於某些實施例，FAAH媒介之疾病'異常或狀況係睡眠 _ 異常。“睡眠異常”不受限地包含失眠、睡眠呼吸暫止症' ， 歇不住腳症候群(RLS)、睡眠相位後移症候群(DSPS)、週期 _ 性肢體抽動（PLMD)、低通氣症候群、快速眼動行為異常 (RBD)、輪班工作睡眠異常，及睡眠問題（例如，異睡症）， ❹ 諸如，惡夢、夜驚、說夢話、晃腦、打呼，及咬緊領及/或 磨牙（bruxism>。 於某些實施例，FAAH媒介之疾病、異常或狀況係憂 #。“憂鬱”於此使用時不受限地包含憂鬱異常或狀況，諸 如’憂臀異常（單極性憂鬱）、低落性情感異常（慢性溫和憂 #)及雙極性異常(躁鬱）。憂鬱可為臨床或亞臨床之憂鬱。 於某些實施例’FAAH媒介之疾病、異常或狀況係取食 160 201000107 行為。“取食行為”於此使用不受限地包含飲食異常(例如， 各種性質之厭食症及惡質症、過度飲食導致之肥胖）、與癌 症有關之體重減輕、與其它一般醫療狀況有關之體重減 輕、與發育不正常有關之體重減輕，及其它耗損狀況。此 間揭露之化合物亦可用以降低體脂及治療或預防哺乳動物 之肥胖症。此間揭露之化合物亦可用於預防或治療與此等 健康狀況有關之疾病。 於某些實施例’ FAAH媒介之疾病、異常或狀況係運動 異常。於其它實施例’ FAAH媒介之疾病、異常或狀況係青 光眼。於其它實施例，FAAH媒介之疾病、異常或狀況係神 經保護。於其它實施例，FAAH媒介之疾病、異常或狀況係 心血管疾病。 於某些實施例，上述方法提供投用化學式⑴、（11)、 (III)、（IV)、（V) ’或(VI)或其亞屬之任一者之化合物，或其 藥學可接受之鹽或前趨藥，至其需要患者。 於某些實施例，上述方法提供投用如實施例中所提供 之化學式（I)、（II)、（III)、（IV)、（v)，或(VI)或其亞屬之任 一者之化合物，或其藥學可接受之鹽或前趨藥。 於其它實施例，上述方法提供投用具有少於或等於 0_01 microM之Ki或具有0.01 „1丨(^〇“與0」micr〇M間之κ之 化學式⑴、（η)、（m)、（IV)、（ν)，或(VI)或其亞屬之任— 者之化合物，或其藥學可接受之鹽或前趨藥（即，具有稱 為”Α”或”Β”活性之化合物）。. 於其它實施例，上述方法提供投用具有少於或等於 161 201000107 0.01 microM之Ki之化學式(I)、（II)、（m)、（IV)、⑺或(Μ) 或其亞屬之任-者之化合物’或其藥學可接受之鹽或前） 藥（即，具有稱為”A”活性之化合物）。 投藥 提供之化合物可使用對於治療有效之任何量及任何投 藥路徑投藥。所需之真正量會隨患者，依患者之種類、^ 齡’及m感染嚴重性、特定組成物、其投藥模式、 其活性模式等而改變。 本發明之化合物為了輕易投藥及劑量均一性典型上係 以劑篁早位型式配製。但是f瞭解本發明組成物之每天總 使：量會由主治醫師於正確醫學判斷範圍内決定。對㈣ 特疋患者或ϋ官之特定治療有效劑量會依各種因素而定， 包含欲被治療之疾病、異f，或狀況及此異常之嚴重性； 使用之特定活性成份之活性；使狀狀組成物 ’患者之 年齡、體重、一般徤康、性別及飲食；投藥時間、投藥路 — 從’及使用之特定活性成份之排泄速率；治療期；與使用 之特定活性成份混合或同時使用之藥物；及醫學技藝所知 © 之相似因素。 ^供之本發明化合物及組成物可以任何路徑投藥。於 某些實施例’提供之化合物及組成物係經由各種路徑投 /、匕3 口服、靜脈内、肌内、動脈内、脊椎内、椎管内、 皮下、腦室内' 透皮式、皮内、直腸、陰道内、腹腔内、 局°卩（諸如，藉由粉末、軟膏、乳霜及/或滴液）、黏莫、鼻、 腸内舌下，藉由氣管灌注、支氣管灌注，及/或吸入， 162 201000107 〆、服噴劑、鼻喷劑，及/或氣溶勝 係全身性祕㈣〜 ’财慮之路徑 及/或直接投藥至受景;==_巴!應之局部投藥’ ’、y響之位置。一般，余適當之投藥路和 會依各翻素而定，包含_性質⑽如，其於消化道觀 者之狀況(例如，患者是否能容忍口服糊 7、^口及/或鼻之喷劑及/或氣㈣之路徑係最普遍 ?於使錢_遞送至肺部及/或呼吸系統。但是，本發
    :二藉由樂物遞送科學考量之可能進展之任何適當路徑 遞送提供之藥學可接受組成物。 用以達成治療有效量所需之化合物之真正量會隨患 。。依〜者之種類、年齡，及一般狀況、副作用或異常之 =重性、特^化合物之性質'投藥模式等而改變。所欲劑 二可以每天二次，每二兩次，每天—次，隔天，隔三天， 母週’每二週，每三週，或每四週而遞送。於某些實施例， 所欲劑量可使用多數投藥遞送(例如，二、、：五、
    六、七、八、九、十、十一、 投藥）。 十二、十三、十四或更多之 於本發明之某些實施例，用於每天-或多次投用至70 公斤成人之本發明化合物之治療有效量可每單位劑量型式 包含約0.0001毫克至約1〇〇〇毫克之本發明化合物。需瞭 解此間所述之#|量* ®係提供對成人制提供之藥學可接 又組成物之指導。投用至，例如，兒童或青少年之量可由 醫務人員或额藝者蚊，且可比對成人投用者更 低或相同。 163 201000107 亦需暸解如上及於此間所述之本發明之化合物或組成 物可與一或多數另外之治療活性劑混合投藥。 “混合”係意欲暗示此等藥劑需同時投藥及/或一起配 製遞送，即使此等遞送方法無疑係於本發明範圍内。組成 物可與一或多數其它額外治療活性劑同時，於之前，或其 後而投藥。一般，每一藥劑會以一藥劑及/或依此藥劑決定 之時程而投藥。進一步需瞭解用於此組合之另外的治療活 性劑可於單一組成物中一起投藥或以不同組成物分開投 藥。一療法中使用之特定組合會考量本發明化合物與另外 之治療活性劑之相容性及/或欲達成之治療效果。 一般，所預期係混合使用之另外的治療活性劑係以不 超過個別使用量之量而使用。於某些實施例，混合使用之 量會低於個別使用者。 “治療活性劑”或“活性劑”係指用於治療之任何物質， 包含預防及治癒性之治療。 本發明包含遞送與可改良其生物利用性、降低及/或改 良其代謝、抑制其排泄，及/或改良其於體内之分佈之藥劑 混合之所提供之藥學可接受組成物。亦需瞭解使用之治療 對於相同之異常可達成所欲效果(例如，本發明化合物丁與 抗發炎、抗焦慮及/或抑憂鬱之藥劑等混合投藥），及/或其 可達成不同效果(例如，控制任何不利之副作用）。 例不之活性劑不受限地包含抗癌劑、抗生素、抗病毒 劑、麻醉劑、抗凝刻、酶抑制劑、類固醇劑、類固醇或非 類固醇之抗發炎劑、抗組織胺、免疫抑制劑、抗_劑、 164 201000107 抗原、疫苗、抗體、解充血劑、鎮靜劑、阿片類、土痛劑、 鎮痛劑、退燒藥、荷爾蒙、前列腺素、孕前期物質、抗青 光眼劑、眼用劑、抗膽鹼激導性劑、抗憂鬱劑、抗精神病 劑、女眠藥、女神劑、抗驚厥劑、肌肉鬆他劑、抗胃腸抽 搐劑、肌肉收縮劑、通道阻斷劑、縮瞳劑、抗分泌劑、抗 血栓劑、抗擬劑、抗膽鹼劑、腎上腺素阻斷劑、利尿劑、 心血管活性劑、血管活性劑、血管舒張劑、抗高血壓劑、 ❹
    血管生成劑、細胞-細胞外基質交互作用之調節劑（例如，細 胞生長抑制劑及抗黏附分子），或DNA、rna、蛋白質一 蛋白質交互作用、蛋白質-受體交互作用等之抑制劑/嵌入 劑。活性劑包含小的有機分子，諸如，藥物化合物(例如， 以聯邦法規(CFR)提供之由食品及藥物管理局核准之化合 物)、肽、蛋白質、碳水化物、單醣、募醣、多醣、核蛋白、 黏蛋白、脂蛋白、合成聚肽或蛋白f、與蛋白質、糖蛋白、 類固醇、核酸、麵、祖、核苦酸、_、寡聚㈣t 反意募核酸、脂質、荷爾蒙、維他命及細胞連接之小分子。 於某些實施例，另外之治療活性劑係止痛劑。於其^實施 例’另外之治療活性劑係抗發炎劑。 8. 決定生物活性之方法 決定本發明化合物用於各種治療用途之活性之方法係 此項技藝已知。此等係不受限地包含高通量篩選，其係鑑 定與隔離FAAH結合及/或調節其活性肖動物及細胞治療模 型之化合物。 師選處理。可用 此間所述化合物之分析係可以高通常 165 201000107 於篩選本發明化合物之分析可檢測抑制劑與FA AH之結合 或藉由諸如油醯基乙醇醯胺或花生四稀乙醇胺之基材水解 產生之反應產物（例如，脂肪酸醯胺或乙醇胺)之釋放。此基 材可被標示以促進釋放反應產物之檢測。美國專利第 5,559,410號案揭示用於蛋白質之高通量篩選方法，且美國 專利第5,576,220及5,541，061號案揭示用於配位體/抗體結 合之高通量篩選方法。 篩選用於鎮痛作用之FAAH抑制劑之方法係熟習此項 技藝者已知。例如，測試化合物可於小鼠熱板測試及小鼠 φ 福馬來測試及對測量之熱或化學組織損害之疼痛反應投用 至標的動物(例如，見美國專利第6,326，156號案，其教示篩 選鎮痛活性之方法；亦見Cravatt等人之Proc. Natl. Acad. Sci. U.S_A. (2001) 98:9371-9376)。 - 二藥理學證實之焦慮動物模型係高架環型迷宮測試及 隔離誘發之超音波發射測試。環型迷宮係由具有二開放及 二封閉之象限之高架環形平台所組成，且係以動物對其環 境探索之本能及其對開放空間（其間可能受掠食者攻擊）之 G 懼間之衝突為基礎（見，例如，Bickerdike, M. J.等人，Eur. J_ Pharmacol.，（994) 271，403-411 ; Shepherd, J. Κ·等人， Psych〇pharmac〇i〇gy，（1994) 116, 56-64)。臨床使用之抗焦 慮藥物(諸如，苯并二氮呼)增加於開放格室内花費之時間比 例及進入此等格室之數量。 抗焦慮化合物之第二測試係超音波發聲發射模型，其 係測量自其巢移出之大鼠仔發射之應力誘發之發聲數量 166 201000107 (見，例如，Insel, T. R.等人，Pharmacol. Biochem. Behav·，24, 1263-1267 (1986); Miczek, K. A.等人，Psychopharmacology， 121，38-56 (1995) ; Winslow, J. T_等人，Biol. Psychiatry，15, 745-757 (1991)。 本發明化合物於治療憂鬱之效果可以大鼠之臨床適量 應力誘發之快感缺乏模型測試。此模型係以臨床適度應力 造成對獎賞例如，蔗糖之消耗)敏感度逐漸減低之觀察及此 減少係藉由以抗憂鬱劑之慢性治療而依劑量逆轉之觀察為 〇 基礎。此方法已於先薊被描述且關於此測試之更多資訊係 出現於 Willner，Paul，Psychopharmacology, 1997, 134, 319-329 。 另一抗憂鬱劑活性之測試係強迫式游泳測試(Nature 266, 730_732，1977)。於此測試，動物係於測試前3〇或60分 鐘被投用藥劑’較佳係藉由腹腔内路徑或藉由口服路徑。 動物被置於以水填充之結晶盤，且其保持固定之時間被計 時。然後’固定之時間與以蒸餾水治療之對照組者比較。 〇 丙米畊25毫克/公斤可作為正對照組。抗憂鬱化合物減少浸 潰大鼠之固定時間。 另一抗憂鬱劑活性之測試係對小鼠之尾懸浮測試 (Psychopharmacology，85, 367-370, 1985)。於此測試，動物 較佳係於測試前3 〇或6 0分鐘以研究化合物藉由腹腔内路徑 或藉由口服路徑治療。然後，動物以尾懸浮，且其固定時 間係以電腦系統自動記錄。然後’固定時間與以蒸餾水治 療之對照組者比較。丙米畊胺25毫克/公斤可作為正對照 167 201000107 組。抗憂繁化合物減少小鼠之固定時間。 用於研究測試化合物之抗痙攣活性之動物模型係熟習 此項技藝者可獲得。見，例如’美國專利第6,309,406號案 及美國專利第6,326,156號案，其等係描述實施此等測試之 方法。 PAAH之抑制已被報導誘發測試動物之睡眠（美國專利 第ό，096,784號案）。研究誘發睡眠之化合物之方法係熟習此 項技藝者已知。特別地，測試FAAH抑制化合物誘發睡眠或 治療失眠之能力之方法係揭示於美國專利第6,〇96,784號案 © 及美國專利第6,271，015號案。最明顯地，化合物可投用至 測試動物(例如’大鼠或小鼠）或人類，且其後睡眠花費（例 如’閉眼 '運動靜止）之時間（例如，開始，期間）可被監測。 亦見 WO 98/24396。 . 筛選誘發全身僵硬之FAAH抑制劑之方法亦係熟習此 項技藝者所知。見Quistand等人之Toxicology and Applied Pharmacology 173·· 48-55 (2001)。見 Cravatt 等人之Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98:9371-9376 (2001)。 ❹ 評估慾求行為之方法係熟習此項技藝者已知。例如， Maruani等人（美國專利第）教示二此種分析。一評估對欲求 行為之功效之方法係對大鼠投用FAAH抑制劑且評估其對 蔗糖溶液攝取之功效。此方法係教示於W. C. Lynch等人， Physiol. Behav., 1993, 54, 877-880。
  2. 9. FAAH之絲氨酸-24l及硼酸抑制劑間之共價錯 合物之形成 168 201000107 此間提供之化合物可與Ser-241 FAAH之親核性側鏈 形成可逆式共價錯合物。. 因此，與蛋白質之絲氨殘質締結（例如，錯合）之如上 及此間所述之化學式(I)、（II)、（III)、（IV)、（V)，或(VI)， 或其亞屬之任一者之化合物亦被提供。 例如，於某些實施例，如上及此間所述之化學式（III)、 (IV)、（V)或(VI)，或其亞屬之任一者之化合物係與蛋白質 之絲氨酸殘質締結：
    ❹ Resi Ser Res2 ' (III)-錯合物 Resi
    (v)-錯合物 169 201000107
    (VI)-錯合物 其中，Resi—Ser—Res2係具有約400至約600個殘質之長 度之蛋白質。
    “Ser”意指絲氨酸殘質。於某些實施例，Ser係FAAH蛋 白質之Ser241。於某些實施例，蛋白質係大鼠之FAAH。於 其它實施例，蛋白質係人類之FAAH(SEQ ID NO. 1)。於某 些實施例，蛋白質之活性位置具有於I42之Lys ;於217之 Ser;及於241之Ser。於某些實施例，化合物係於Ser241結合。
    Res丨意指比Ser更接近N-終端之殘質。Res2意指比Ser 更接近C-終端之殘質。於某些實施例，Res!具有比（Ser)更 接近N·終端之係24個胺基酸之絲氨酸殘質及比（Ser)更接近 N-終端之係99個胺基酸之賴氨酸殘質。 於某些實施例，Z1及Z2皆係-〇H。因此，於某些實施 例’化合物係领酸化合物。 合成方法 數種方法於此項技藝已知用以合成此間提供之化合 物。認知之合成硼酸酯之方法係有機金屬物種與有機硼酸 酿（諸如’三甲基蝴酸g旨）反應。適合之有機金屬物種不受限 地包含烧基鍾及格里那試劑。其它合成蝴酸酯之方法係於 170 201000107 硼酸酯含有可能不能忍受烷基鋰試劑或格里那試劑之敏感 性官能基時使用。此專方法包含芳基或稀基鹵化物及二硼 酸酯或二烷氧基硼烷之鈀偶合反應及烯或炔之硼氫化反 應。使用此等方法，各種硼酸酯集合物可被合成。硼酸酯 可藉由於水性酸條件下使用適合之酸水解硼酸酯而輕易轉 化成硼酸。適合之酸不受限地包含HC1、HjO4，及hb。另 一水解硼酸酯之方法係使用氧化劑（諸如，NalCXO之氧化水 解反應，如實施例5所例示。本發明之硼酸化合物當曝置於 醇時輕易形成硼酸酯。形成之硼酸酯亦可用於此間提供之 方法。環狀硼酸酯係於某些二醇(例如，1，2-及ι，3-二醇)被 使用時形成。此間提供之硼酸化合物藉由硼酸部份之脫水 形成二聚物、三聚物，及四聚物，及其等之混合物而輕易 形成募聚物酑。此等物種於水存在中及於身體條件下藉由 水解轉化回硼酸。 例示 本發明現將被廣泛地說明，其參考下列實施例漿更輕 易瞭解，其等係用以例示本發明之某些方面及實施例而被 包含，且非意欲限制本發明。 例示之化合物係如下提供之實施例中所示。化合物係 使用於實施例286中詳細描述之方法分析作為人類FAAH之 抑制劑。例示化合物之活性係於實施例中提供，其中，稱 為‘‘A”之活性係指具有少於或等於〇 〇丨microM之Ki之化合 物’ “B”係指具有〇·〇ι microM與0.1 microM間之Kj之化合 物。C”係指具有0.1 micr〇M與1 microM間之Ki之化合物， 171 201000107 且“D”係指具有大於1 microM之Ki之化合物。 一般合成方法 硼酸之製備： Br HO、b/OH r^R1 r^R1 方法1 用以製備硼酸之一般條件：於氬氛圍下，溶於4:1甲 苯/四氫吱喃之0.1 Μ芳基溴化物（1.0當量）冷卻至_78 〇c。添 ❹ 加三異丙基娜酸酯（1·3當量），且混合物以於己烷内之 nBuLi(1.2當量）以滴液方式處理。攪拌3〇分鐘後，混合物加 溫至0 °C且另外攪拌3〇分鐘。混合物以2N含水Hcl(1〇當量） - 驟冷’且於23 °C攪拌1小時。混合物以水稀釋且以乙酸乙酯 · 萃取。有機層以鹽水清洗，然後，於硫酸鈉乾燥。濃縮時 之殘質藉由再結晶化/研製（庚烷，乙腈，或其它）或藉由閃 式矽石凝膠色譜分析術（1今1〇%甲醇/二氣曱烷）純化而一 般係產生白色固體。 © 方法2 用以製備硼酸之一般條件：於氬氛圍下，溶於4:1甲 苯/四氫呋喃之0.1 Μ芳基溴化物（1.〇當量）於卻至_78。(：。 於己烷内之nBuLi(2.5M，1.2當量）係以滴液方式添加，且混 合物攪拌60分鐘。然後，三異丙基硼酸酯（丨3當量）以滴液 方式添加至澄清攪拌溶液。15分鐘後，混合物加溫至〇 〇C， 且另外擾拌30分鐘。混合物以2N含水HCl(l〇當量）驟冷，且 172 201000107 於23 °C攪拌1小時。混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。有 機層以鹽水清洗，然後，於硫酸鈉乾燥。濃縮時之殘質藉 由再結晶化/研製（庚烷，乙腈，或其它）或藉由閃式矽石凝 膠色譜分析術（1 +1 〇 %曱醇/二氣甲烷)纯化而一般係產生 白色固體。 硼酸頗哪醇酯之製備：
    方法3 * 用於製備硼酸頗哪醇酯之一般條件：於氬氛圍下之乾 : 燥燒瓶被注以芳基溴化物（1.0當量）、1，1"-雙(二苯基膦基)一 芴二氯鈀(11)(0.05當量）、乙酸鉀（1.0當量）'碳酸絶(3當量）’ 及雙(頗哪醇基)二硼(2.0當量）。混合物以二甲基亞颯(相對 於芳基溴化物係0.1 M)懸浮，且於80 °C加熱2-8小時。藉由 〇 薄層色譜分析術分析判斷完全時，反應於水及乙酸乙酯間 分離，且有機層以鹽水清洗，於硫酸鈉乾燥，且於真空濃 縮。濃縮之反應混合物藉由閃式矽石凝膠色譜分析術（乙酸 乙酯/己烷)純化提供硼酸頗哪醇酯。 方法4 用於製備硼酸頗哪醇酯之一般條件：於氬氛圍下之乾 燥燒瓶被注以芳基溴化物（1.0當量）、雙(三苯基膦)把(II)二 氯化物(0.05當量）、乙酸鉀(2.0當量），及雙(頗哪醇基)二硼 173 201000107 (1·5當量）。齡物以M-二放(相對於芳基埃化物係⑽) 懸浮，且於80 加熱2-8小時。藉由薄層色譜分析術分析判 斷完全時，反應於水及乙酸乙酯間分離，且有機層以鹽水 清洗’於硫咖錢，且於濃縮之反應混合物 藉由閃式碎石凝膠色譜分析術（乙酸乙心己燒)純化提供删 酸頗哪醇酯。 硼酸酯轉化成硼酸：
    方法5 · 硼酸酯轉化成硼酸之一般條件：硼酸酯（1〇當量）、過 . 換酸鈉（5_0當量）及乙酸銨（5·〇當量）溶於丙_/水2:i(〇 〇5 Μ 硼酸酯）且於23 °C攪拌12小時至TLC或LCMS指示轉化成硼 - 酸完成為止。一隔離之選擇係藉由以1N含水HC1稀釋混合 物及藉由過濾固體硼酸收集而沈澱產物。另外，混合物於 @ 水及乙酸乙酯間分離，且有機層以鹽水清洗，於硫酸鈉乾 燥，且於真空濃縮。殘質係藉由再結晶化及研製（庚烷，乙 腈’或其它溶劑）或藉由閃式矽石凝膠色譜分析術(0.5+10% 甲醇/二氣甲炫)純化提供純爛酸。 方法6 硼酸酯轉化成硼酸之一般條件：硼酸酯以濃硫酸處理 (0.2 Μ最終酯濃度）且於23°C攪拌至混合物變成澄清溶液為 174 201000107 止，約10分鐘。溶液以15倍水稀釋，產沈澱之硼酸藉由過 渡收集且以水清洗。 噚二唑之製備：
    方法7 用以製備噚二唑之一般條件：於一微波反應器管内， Ο (肼基羰基）芳基硼酸頗哪醇酯（1.〇當量）及羧酸（1.〇當量）溶 於乾燥乙腈（每一者0.1 M)。添加以聚苯乙烯懸浮之三苯基 膦（3.0當量）及三氯乙腈（2.0當量），且混合物被密封，且於 ' 130°C之微波反應器加熱2小時。濃縮之反應混合物藉由閃 : 式矽石凝膠色譜分析術（己烷/乙酸乙酯）純化提供谔二唑- 芳基硼酸頗哪醇酯。 方法8 用以製備噚二唑之一般條件：噚二唑係如方法7般形 ❹ 成，但反應物係羧基芳基硼酸頗哪醇酯及烷基或芳基醯肼。 噻二唑之製備：
    方法9 用以製備噻二唑之一般條件：（肼基羰基）芳基硼酸頗 哪醇酯（1.0當量）及羧酸（1當量）溶於乾燥DCM(每一者0.1 M) 175 201000107 且以EDC(l.〇5當量）及DMAP(0.10當量）處理。混合物於23 °C攪拌6小時，然後，以DCM稀釋於一分離漏斗内，且清洗 兩次，每一次係以〇_5 Μ含水檸檬酸及飽和含水碳酸氫鈉。 有機層於硫酸鎂乾燥，且濃縮成澄清之油。 此洛溶於乾燥THF，且添加1.2當量之拉威森(Lawesson) S式劑。混合物密封於一管内，且於115 °C之微波反應器加熱 30分鐘。濃縮混合物藉由閃式石夕石凝膠色譜分析術（己烧/ 乙酸乙酯）純化提供噻二唑—芳基硼酸頗哪醇酯。
    方法10 用以製備嘍二唑之一般條件：噻二唑係如方法9般形 成，但反應物係羧基芳基硼酸頗哪醇酯及烷基或芳基醯肼。 0套琳-2-喊之製備：
    r2oh NaOH
    方法11
    用以製備喳啉-2-酯之條件：經取代之2—氣喳啉（1〇當 量）醇(3.〇當量）’及粉碎之他〇执2 〇當量）懸浮於NMp(〇 3 ΜΠ奎琳）且於約16G °C之温度接受微波加熱15分鐘。藉由 1C/mS為之時’反應混合物稀釋於0.1M NaOH及MTBE並且 ’刀離。有機相以鹽水清洗，於Na2S〇4乾燥，且时石凝膠 處理移除4劑後，殘質進行色譜分析(2—1〇% EtOAc/ 己 烧)產生乾淨之趟產物。 異0号唾啉及異噚唑之製備: 176 201000107
    r2 方法12
    用以製備異哼唑啉及異噚唑之一般條件：酸（1〇當量） 添加至於1:1 t-BuOH: H20之羥基胺氫氣酸鹽（1〇當量.)之 溶液(0.1 Μ醛）。對此添加NaOH至pH 5，且於周圍溫度授摔 30分鐘後，TLC分析指示防之形成完全。氣胺_τ三水合物 (1·〇當量）於5分鐘期間以小部份方式添加，其後添加 CuS04(0.045當量）及銅屑（約〇.〇1當量）。添加稀或炔（1〇當 量），且pH藉由添加數滴1 MNaOH調整至約6，且授摔另外 持續6小時。反應混合物倒至冰/水内，且添加稀NH4〇h以 移除所有銅鹽。所欲產物藉由過濾收集，且藉由閃式矽石 凝膠色譜分析術純化。 苯并哼唑之製備：
    G 方法U 用以製備苯并十4之—般條件：於微波反應器管内， 胺基叫0當量）及麟(1·〇當量）溶於乾燥乙猜（每—者係 (Μ Μ)。添加以《乙稀切之三苯基膦(3 〇當量)及三氣乙 骑(2.〇#量），且混合物被密封且於之微波反應器加熱 2小時♦縮之反應4物藉由閃切^凝膠色譜分析術 177 201000107 (己烷/乙酸乙酯）純化提供所欲之苯并噚唑。 方法14 用以製備苯并噚唑之一般條件：於一密封管内，胺基 酚（1.0當量）及羧酸（1.0當量）溶於乾燥乙腈（每一者係0.1 M)。添加以聚苯乙烯支撐之三苯基膦(4.0當量）及三氯乙腈 (2.0當量），且混合物被密封且於100 °C加熱20-36小時。濃 縮之反應混合物藉由閃式矽石凝膠色譜分析術（己烷/乙酸 乙酯）純化提供所欲之苯并噚唑。 自芳基氣化物製備硼酸頗哪醇酯：
    方法15 用於自芳基氯化物製備硼酸頗哪醇酯之一般條件：一 於氬氣氛圍下之乾燥燒瓶被注以芳基氣化物（1.0當量）且溶 於四氫呋喃（相對於芳基氯化物係0.1M)。添加雙(頗哪醇基) 二硼（2.5當量），其後添加乙酸鉀（2.5當量）、二乙酸鈀（0.2 當量）及1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑氯化物(0.4當量）。反 應於密封管内加熱至95 〇C持續14-36小時。藉由薄層色譜 分析術分析判斷完全時，混合物經由頂部上具有一些矽石 凝膠之塞里塑料栓過濾。塞里塑料以乙酸乙酯清洗。混合 溶液於真空濃縮且藉由閃式矽石凝膠色譜分析術（乙酸乙 酯/己烷）純化提供所欲之硼酸頗哪醇酯。 201000107 例示化合物之合成: 實施例1
    3-氟_4-(4,4,5,5-四甲基一ι，3,2—二哼硼烷-2-基）苯甲酸
    ❹ (47〇笔克’丨.77毫莫耳）及2-胺基乙醯苯氫氣酸鹽（318毫 克’丨.89毫莫耳)溶於10毫升無水二氯甲烷。添加HOBt(286 毫克’2.12毫莫耳)及肪(：(406毫克，2.12毫莫耳），其後添 加二乙基胺（741 UL，5.30毫莫耳）。反應於室溫攪拌12小 時’其後’轉移以具過量二氣曱烷之分離漏斗，且以0 5 Μ 棒檬酸(2 X 75毫升）及飽和NaHC03(2 X 75毫升）清洗。然 後’有機層於MgS04乾燥，過濾，及濃縮而提供量化產量 (680毫克）之呈黃色固體之所欲酮醯胺，其被直接用於下步 驟形成噚°坐。 粗製之酮醯胺（1〇〇毫克，0.261毫莫耳)溶於2毫升之濃 H2S〇4。反應溶液先變成亮橙色，然後，形成棕色固體。反 應於室溫擾拌10分鐘’其後’倒至7 5毫升之水，此時形成 白色固體，其使用真空過濾'隔離。固體以過量水清洗，且 於真空下乾燥12小時而提供45毫克之$ α坐，61%產率。 [M-Η]— = 282.1 m/z。活性：B 實施例2
    179 201000107 哼唑2使用實施例1所述之條件製備。Μ-ΗΓ = 264.1 m/z。活性：B 實施例3
    用以製備2之酮醯(223毫克，0.58毫莫耳）溶於5毫升無 水四氫呋喃，然後，添加拉威森試劑（282毫克，0.70毫莫 耳）。反應加熱至70 °C持續14小時，其後，直接裝載至矽石 凝膠上且使用矽石凝膠色譜分析術用20-70%之乙酸乙酯/ 己烷之梯度純化提供200毫克之所欲噻唑，90%產率。 然後，形成之頗哪醇酯（2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四曱 基-1，3,2-二噚硼烷-2-基）苯基)-5-苯基噻唑）使用方法5轉 化成噻唑，且於自反應混合物沈澱後隔離。[Μ-ΗΓ = 298.1 m/z。活性：D
    實施例4
    180 201000107 6-溴-2-四氫萘酮(4)使用方法3轉化成其相對應之皮 考酸酯硼酸酯（5)。此酮（6_(4,4,5,5-四甲基- 烷-2-基)-3,4-二氫萘-2(1H)-酮)(600毫克，2.21毫莫耳）溶 於10毫升之1:1 Wv之曱醇/四氫呋喃，且於冰浴冷卻至〇 °C。硼氫化鈉(250毫克，6.63毫莫耳）一部份一部份地添加， 且反應攪拌2小時，其後，以TLC分析不再指示出起始材 料。飽和NaCl(100毫升)添加至反應，且混合物轉移至具過 量水及二氣曱烷之分離漏斗。水層以二氣甲烷(2χ75毫升） φ 清洗。有機層被混合，以飽和NaCl(l X 75毫升）清洗，於 NaaSO4乾燥且於減壓下濃縮提供量化產率（6〇〇毫克）之相 對應二級醇。 . 此二級醇（110毫克，〇.4〇毫莫耳）溶於2毫升無水N，N— - 二曱基曱醯胺，且於冰浴冷卻至〇 〇C。添加氫化鈉(48毫克， 1.20毫莫耳，於分散油内之60。/。），且具一些氣泡。1〇分鐘 後，添加苯甲溴（95//L，0.80毫莫耳），且反應於室溫攪拌2 小時。大量之起始材料於此時仍剩留，因此，氫化鈉及笨 © 甲漠以3另外部份添加，且反應另外攪拌48小時。此後，反 應以飽和NH4C1(75毫升)驟冷，且轉移至具過量水及乙酸乙 酯之分離漏斗。水層以乙酸乙酯（2χ75毫升）清洗。混合之 有機層以飽和NaCl(2x75毫升）清洗，於MgS04乾燥，直接 濃縮至矽石凝膠上且藉由矽石凝膠色譜分析術使用5—1〇% 乙酸乙酯/己烷之梯度純化提供所欲之醚，呈油狀物（57毫 克），39%產率。 然後’形成之頗哪醇g旨(2-(6_(苯甲基氧)-5,6,7,8-四氫 181 201000107 萘_2-基)-4,4,5,5_四曱基_13,2_二噚硼烷）使用方法5轉化 成四氫萘6’且於自反應混合物沈澱後隔離。2811 m/z。活性：A 實施例S
    用以製備2之酮醯胺（1〇〇毫克，〇·26毫莫耳）及乙酸銨 (1_〇〇克，13.0毫莫耳）添加至5毫升之微波反應玻璃瓶。添 加乙酸(2亳升），且反應於Π5 °C之微波反應器加熱30分 鐘。水（100毫升）添加至粗製反應混合物，此時，小量固體 籾碎出，使用真空過濾隔離，且於真空下乾燥隔夜而提供6 毫克之咪唑7’ 8%產率。= 281.1 m/z。活性：D 實施例6
    HO 8 4~(4,4’5,5—四曱基-U，2-二噚硼烷-2-基）苯曱酸（160 毫克，0.645毫莫耳)及2_胺基—丨，4_二苯基丁―丨―酮氫氯酸鹽 (178毫克，0.645毫莫耳）溶於1〇毫升無水二氣曱烷。添加 H〇Bt (105毫克，0·774毫莫耳)及EDC(148毫克，0.774毫莫 耳），其後，添加三乙基胺(27〇uL，194毫莫耳）。反應於室 182 201000107 溫攪拌12小時，其後，轉移至具過量二氣甲烷之分離漏斗， 且以0.5 Μ擰檬酸(2 X 75毫升）及飽和NaHC03(2 X 75毫升） 清洗。然後，有機層於MgS04乾燥，過濾，及濃縮而提供 所欲之酮醯胺，呈白色固體，93%產率（281毫克），其直接 用於下步驟形成嗟^坐。 酮醯胺（140毫克，0.298毫莫耳）溶於4毫升無水四氫呋 喃，其後，添加拉威森試劑（145毫克，〇_358毫莫耳）。反應 於微波反應器内加熱至115 〇C持續90分鐘，其後，粗製混合 物直接裝載於矽石凝膠上，且使用25-50%乙酸乙酯/己烷之 梯度純化而隔離90毫克之所欲化合物，65%產率。然後， 形成之頗哪醇酯（4-苯乙基-5-苯基一2_(4—(4,4 5,5_四甲 基-1，3,2-二噚硼烷_2_基）苯基)噻唑）藉由方法5轉化成噻唑 8 ’且於自反應混合物沈澱後隔離。[Μ-H]— = 384.1 m/z。活 性：D 實施例7
    HO、 ❹ Hd[ 噚二唑9係以2步驟使用方法7及其後以方法丨之鋰化反 應條件以於5 -溴皮考酸及己酸醯肼間形成噚二唑起始而製 備。[Μ—H]— = 260.1 m/z。活性：A 實施例8 183 201000107
    10 噚二唑10係以2步驟先使用方法7藉由自4-(4,4,5,5-四 曱基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯并醯肼及3-(2-氧雜-吡咯 烷-1-基)-丙酸形成噚二唑及其後以方法5而製備，且於自 反應混合物沈澱後隔離。[Μ-ΗΓ = 300.1 m/z。活性：C 實施例9
    11 噚二唑11係以2步驟使用方法7以於2-溴-5-(三氟曱基) 苯曱酸及乙酸醯肼間形成噚二唑起始及其後使用方法1之 鋰化反應而製備。[Μ-ΗΓ = 271.0 m/z。活性：C 實施例10
    噚二唑12係以2步驟使用方法7以於5-溴皮考酸及苯甲 酸醯肼間形成噚二唑起始及其後使用方法1之鋰化反應而 製備。[Μ-ΗΓ = 266.1 m/z。活性：B 實施例11 201000107
    噚二唑13係藉由方法8及其後以法5而製備。[]^1-11]-=23 1.1 m/z。活性：D
    實施例12
    A部份
    14 15
    2-溴-5-羥基苯甲醛14(1.0克，5毫莫耳，1.0當量）、苯 乙基溴化物(2.76克，15毫莫耳，3.0當量），及碳酸鉀(2.75 克，20毫莫耳，4.0當量）懸浮於二甲基甲醯胺（15毫升），且 於80 °C加熱14小時。混合物被冷卻且於水（150毫升）及乙酸 乙酯（150毫升）間分離，且有機層以鹽水清洗，且於硫酸鈉 乾燥。自真空濃縮而得之油藉由閃式矽石凝膠色譜分析術 (1^30%乙酸乙酯/己烷）純化產生苯乙基醚15,呈澄清之油 (550毫克）。 B部份 185 201000107
    溶於2:1四氫呋喃/水（75毫升）之溴苯甲醛15(3.0克， 9.83毫莫耳，1.0當量）以2-甲基-2-丁烯(6.9克，98毫莫耳， 10當量）、磷酸鈉單鹼，二水合物，（4.6克，29.5毫莫耳，3.0 當量），及氣化鈉(2.1克，24毫莫耳，2.4當量）處理。混合物 於23 °C攪拌6小時，然後，於乙酸乙酯（200毫升）及1N含水 HC1(100毫升）間分離。有機層以鹽水（100毫升）清洗，且於 真空濃縮。形成之油藉由閃式矽石凝膠色譜分析術（1 + 30% 乙酸乙酯/己烷)純化產生羧酸16(56%產率）。 酸16藉由方法8及其後以方法1轉化成噚二唑-芳基硼 酸 17。[M-Η]- = 351 _ 1 m/z。活性：A 實施例13
    噚二唑18係以2步驟使用方法7以於2-溴-5-苯乙氧基 苯甲酸16及糠酸醯肼間形成噚二唑起始及其後使用方法1 之鋰化反應而製備。[Μ-ΗΓ = 375.1 m/z。活性：A 實施例14 201000107
    噚二唑19係以2步驟使用方法7以於2 -溴-5 -苯乙氧基 苯甲酸16及乙酸酐間形成噚二唑起始及其後使用方法1之 鋰化反應而製備。[Μ-ΗΓ = 323·1 m/z。活性·. A Ο 實施例15
    噚二唑20以2步驟使用方法7藉由先自4-(4,4,5,5-四曱 基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯并醯肼及4,4,5,5,5-五氟戊酸形 成噚二唑及其後以方法5而製備，且於後自反應混合物沈澱 後隔離。[Μ—H]—= 335.1 m/z。活性：A 實施例16
    口号二唑21係以2步驟使用方法8先自4-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二哼硼烷-2-基）苯甲酸及菸酸醯肼形成噚二唑及 其後以方法6而製備。[Μ-ΗΓ = 266.1 m/z。活性：A 實施例17 187 201000107
    °亏一 11 坐22係以2步驟使用方法8藉由先自4-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噚硼烷-2-基）苯甲酸及丁酸 醯肼形成噚二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物 沈殿後使用石夕石凝膠色譜分析術隔離。[M-Η]- = 249.1 m/z。活性：D 實施例18
    π号一唑23係以2步驟使用方法8藉由先自4-(4,4,5,5-四 曱基-1，3,2-二噚硼烷一2_基）苯甲酸及(2—甲基—噻唑_4_基） 乙酸醯肼形成噚二唑及其後以方法6而製備qM—H广= 300.1 m/z。活性：b 實施例19
    [M-H]' = 231.1 m/z 噚二唑24係以2步驟使用方法3自相對應之芳基溴化物 及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔離。 。活性：A 實施例20 201000107
    HO、 B HO 哼二唑25係以2步驟使用方法7藉由先自4-(4,4,5,5-四 曱基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯并醯肼及2-己烯酸形成噚二 唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔離。 [M-Η]- = 257.1 m/z。活性：A 實施例21
    口号二唑26係以2步驟使用方法8先自3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯甲酸及己酸醯肼形成哼二 唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔離。 [M-H]_ = 279.1 m/z。活性：A
    實施例22
    哼二唑27係以2步驟使用方法8先自4-(4,4,5,5-四曱 基-1，3,2-二噚硼烷-2-基）噻吩-2-羧酸及己酸醯肼形成噚 二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔 離。[M—H]_ = 265_1 m/z。活性：A 實施例23 189 201000107
    噚二唑28係以2步驟使用方法8藉由先自 (E)-3-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯基）丙烯 酸及乙酸醯肼形成噚二唑及其後以方法5而製備，且於自 反應混合物沈殿後隔離。[M-H]_ = 229.1 m/z。活性：C 實施例24
    Me 29 噚二唑29係以2步驟使用方法8先自3-氣-4-(4,4,5,5-四曱基-1,3，2-二哼硼烷-2-基）苯甲酸及己酸醯肼形成哼二 唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔離。 [M-Η]- = 293.1 m/z。活性：A 實施例25
    哼二唑30係以2步驟使用方法7先自4-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯并醯肼及己酸形成噚二唑及其 後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔離。[Μ-ΗΓ =259.1 m/z。活性：A 實施例26 190 201000107
    ❿ 哼二唑31係以2步驟使用方法8先自2-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯甲酸及苯甲酸醯肼形成。号二唑 及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔離且其 後使用閃式矽石凝膠色譜分析術純化。[Μ-ΗΓ = 265.1 m/z。活性：D 實施例27
    口号二唑32係以2步驟使用方法7藉由先自4-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二哼硼烷-2-基）苯并醯肼及4-曱基己酸形成噚 二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔 離。[Μ-ΗΓ = 273.1 m/z。活性：A 實施例28
    哼二唑33係以2步驟使用方法7藉由先自4-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯并醯肼及3-環戊基丙酸形成 噚二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔 191 201000107 離。[M-H]- = 285.1 m/z。活性：A 實施例29 Me
    噚二唑34係以2步驟使用方法7藉由先自4-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯并醯肼及2-甲基己酸形成噚 二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔 離。[Μ—H]_ = 273.1 m/z。活性：A 實施例30
    HO、 B HO 35
    噚二唑35係以2步驟使用方法7藉由先自4-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯并醯肼及環戊基乙酸形成噚 二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔 離。[Μ-ΗΓ = 271.1 m/z。活性：A 實施例31
    HO、 I HO 口号二唑36係以2步驟使用方法7藉由先自4-(4,4,5,5-四 曱基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯并醯肼及3-環己基丙酸形成 哼二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔 離。[M-H]— = 299.1 m/z。活性：A 192 201000107
    實施例32
    喝二唾37係以2步驟使用方法7藉由先自4_(4,4,5,5-四 甲基-1，3，2-二今侧烷__2_基）苯并醯肼及庚酸形成噚二唑及 其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔離。 [M-H] = 273.1 m/z。活性：a 實施例33
    38
    〇号二。坐38係以2步驟使用方法7先自4-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二。等爛烧—2-基）笨并醯肼及5_甲基己酸形成噚二 唑及其後以方法5而製備且於自反應混合物沈澱後隔離。 [M-H] = 273.1 m/z。活性：a 實施例34
    39 噚二唑39係以2步驟使用方法8先自4-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二噚硼院—2-基）苯曱酸及丁酸醯肼形成哼二唾及 其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔離。 [M-H] = 231 · 1 m/z。活性：A 193 201000107 實施例35 Π可一唑4〇係以2步驟使用方法7先自4-(4,4,5,5-四甲 基硼烧基）笨并醯肼及5,5,5_三氣戊酸形成 巧二唾及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔 離。[Μ-ΗΓ = 299·1γπ/ζ。活性：a 實施例36
    可一唑41係以2步驟使用方法7先自4—(4 4,5,5一四甲 基-1，3,2-二刊烧—2_基）苯并醯肼及5_祕酸形成^二。坐 及其後以方法6而製備。[M_Hr = 284a m/z。活性：B
    實施例37 Me
    咢一唑42係以2步驟使用方法8藉由先自4—(4,4,5,5-四 甲基1,3,2-一噚侧烧_2_基）笨曱酸及戊酸醯肼形成哼二吐 -、後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔離。 [M—H] = 245.1 m/z。活性:A 實施例38 194 201000107
    43 哼二唑43係以2步驟使用方法7藉由先自4-(4,4,5,5-四 甲基-1，3,2-二σ亏棚烧-2-基）苯弁酿耕及1,4-苯弁二忠烧-5-羧酸形成噚二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物 沈澱後隔離。[Μ-H]_ = 323.1 m/z。活性：A
    實施例39 MeO
    噚二唑44係以2步驟使用方法7藉由先自4-(4,4,5,5-四 甲基-1，3,2-二噚硼烷-2-基）苯并醯肼及2,3-二甲氧基苯甲 酸形成噚二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈 澱後隔離。[Μ-ΗΓ = 325.1 m/z。活性：A 實施例40
    45 噚二唑45係以2步驟使用方法7藉由先自4-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯并醯肼及糊椒酸形成哼二唑 及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔離。 195 201000107 = 309.0 m/z。活性：A 實施例41
    噚二唑46係以2步驟使用方法7藉由先自4-(4,4,5,5-四 曱基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯并醯肼及2,3-二氫-1-苯并呋 喃-7-羧酸形成哼二唑及其後以方法5而製備，且於自反應 混合物沈殿後隔離。[M-H]_ = 307.1 m/z。活性：A 實施例42
    噚二唑47係以2步驟使用方法7藉由先自4-(4,4,5,5-四 曱基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯并醯肼及3-三氟曱基苯甲酸 形成噚二唑及其後以方法6而製備。[Μ-ΗΓ = 333·0ιη/ζ。活 性：A 實施例43
    噻二唑48係以2步驟使用方法9藉由先自4-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯并醯肼及3-三氟甲基苯甲酸 形成噚二唑及其後以方法6而製備。[Μ-ΗΓ = 349.1 m/z。活 性：A 196 201000107 實施例44
    驟使用方法9藉由先自4-(4,4,5,5-四 嘍二唑49係以2步 甲基 ~~~1，3,2'- ’ 爛燒-2-基）苯曱酸及菸酸醯肼形成哼二唑 282.1 m/z。活性：A 及其後以方法6而製備。[M—H]_ 實施例45
    塞一唑50係以2步驟使用方法9藉由先自4_(4,4,5,5-四 甲基-1，3,2-二噚硼烷_2一基）苯并醯肼及3_三氟曱基苯甲 I形成5 —錢其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈 澱後隔離。[M-Hr = 325.1 m/Z。活性：A 實施例46
    噚二唑51係以2步驟使用方法7藉由先自4_(4,4,5,5_四 甲基-1，3,2-二哼硼烷-2-基）苯并醯肼及甲基—m_吲 嵘-4-羧酸形成哼一唑及其後以方法5而製備，且於自反應 混合物沈澱後隔離。[M-H]—= 318.1 m/z。活性：A 實施例47 197 201000107 HO、 B HO'
    52 F 。号二唑52係以2步驟使用方法7藉由先自4—(4,4,5,5—四 甲基-I，3,2-二哼硼烷-2-基）苯并醯肼及2,2__二氧—i 苯并 二唑-4-羧酸形成噚二唑及其後以方法5而製備，且於自反 應混合物沈澱後隔離。[Μ-ΗΓ = 345·1 m/z。活性：a 實施例48
    HO、 B HO7 噚二唑53係以2步驟使用方法7藉由先自4-(4 4 5 5_四 甲基-1，3,2-一》号硼烧-2-基）苯并醯肼及i，3_苯并二。坐_4_缓 酸形成噚二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈 版後隔離。[M-H] = 309.1 m/z。活性.a
    實施例49
    »亏二唑54係以2步驟使用方法8藉由先自4—(4,4,5,5_四 甲基-1，3,2-二$蝴烷—2-基）笨曱酸及卜甲基一 1H_咪唑_5_ 碳醯肼形成噚二唑及其後以方法6而製備 。[M-Η]- = 269.1 m/z。活性：b 實施例50 198 201000107
    HO、 B HO 噚二唑55係以2步驟使用方法8藉由先自5-(4,4,5,5-四 曱基-1,3,2-二σ亏棚炫>-2-基塞^ 2-竣酸及苯基乙酸酿耕 形成噚二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱 後隔離。[Μ—ΗΓ = 285·1 m/z。活性：Β
    實施例51
    口号二唑56係以2步驟使用方法8藉由先自5-(4,4,5,5-四 甲基-1，3,2-二噚硼烷-2-基）嘍吩-2-羧酸及苯甲酸醯肼形 成哼二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後 隔離。[M-Η]— = 271.1 m/z。活性：B
    實施例52
    57 H0、 B H0/ 噚二唑57係以2步驟使用方法8藉由先自4-(4,4,5,5-四 曱基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯曱酸及3-苯基丙酸醯肼形成 噚二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔 離。[M-H]— = 293.1 m/z。活性：A 199 201000107 實施例53 ηο、β,οη
    。可二嗤58係以2步驟使用方法8先自4-(4,4,5,5-四甲 基-1 ’3,2-二》号石朋烧—2_基)„塞吩—2_竣酸及3_苯基丙酸醯肼 形成。可一唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈 ❹ 澱後隔離。[M-Η]— = 299.1 m/z。活性：A 實施例54
    HO H0> 59 。亏二唑59係以2步驟使用方法8藉由先自4一(4,4,5,5_四 甲基-1，3,2-二料烧-2-基）笨f酸及2_(3_π塞吩基）乙醯肼 形切二似其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈殿 後隔離。[Μ-ΗΓ = 285.1 m/z。活性：Α 實施例S5
    200 60 201000107 °f二°坐6〇係以2步驟使用方法8藉由先自4-(M，5,5— 四-甲基-1，3,2-二巧職—2__基)嘴吩—h缓酸及苯基乙酸酿 肼形成k錢其後以法5而製備，且於自反應混合物沈 澱後隔離。[M-Η]— = 285.1 m/z。活性：A 實施例56
    仿一唑61係以2步驟使用方法8藉由先自4_(4,4,5 5_ 曱基1，3,2-一硼烷_2_基)嘍吩—2一羧酸及苯曱酸醯肼 形成嗤及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈殿 後隔離。[M_H]- = 2711m/z。活性 實施例57
    嘍一唑62係以2步驟使用方法9藉由先自4_(4,4,5 5_ 四甲基-1，3,2-二噚硼烷_2一基）苯并醯肼及苯曱酸形成谔 一唑及其後以方法5而製備’且於自反應混合物沈澱後隔 離。[M-H] = 281.1 m/z。活性:a 實施例58 201 201000107
    °可二嗤63係以2步驟使用方法8藉由先自3_(4,4,5,5-四-甲基-1，3,2-二噚硼烷一2一基）苯曱酸及苯甲酸醯肼形成 可一唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔 離。[M-H] = 265.1 m/z。活性：c 實施例59
    5二嗤64係以2步驟使用方法8藉由先自4-(4,4,5,5-四 甲基―1，3’2-二°等硼烷）苯基乙酸及苯甲酸醯肼形成噚二唑 及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔離。 [M-Η] = 279.1 m/z。活性：b 實施例60
    °号二。坐65係以2步驟使用方法8藉由先自4-(4,4,5,5-四 甲基~1，3,2-二嘮硼烷_2—基）苯甲酸及2_皮考林醯醯形成噚 —唾及其後以方法6而製備。[Μ-ΗΓ = 266.1 m/z。活性：B 202 201000107 實施例61
    66 噚二唑 66係以2步驟使用方法8 5藉由先自 4—(4,4,5,5-四曱基一1,3,2-二噚硼烷一2-基）苯甲酸及3-甲氧 基苯甲酸醯肼形成噚二唑及其後以方法而製備，且於自反 應混合物沈澱後隔離。[M-H]—= 295.1 m/z。活性：A
    實施例62
    。号二唑67係以2步驟使用方法8藉由先自2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯甲酸及苯甲 酸醯肼形成哼二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合 物沈澱後隔離。[M-H]- = 283.1 m/z。活性：B
    實施例63
    噚二唑68係以2步驟使用方法8藉由先自2-氣-4-(4，4,5,5—四甲基-1，3,2-二B亏棚烧-2-基）苯甲酸及苯甲 酸醯肼形成噚二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合 物沈澱後隔離。ESI-MS [M+H]+ = 301.2 m/z。活性：A 203 201000107 實施例64
    噚二唑69係以2步驟使用方法8藉由先自3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二崎硼烷-2-基）苯甲酸及苯基 乙酸醯肼形成哼二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混 合物沈澱後隔離。[M-H]_ = 297.1 m/z。活性：B 實施例65
    哼二唑70係以2步驟使用方法8藉由先自4-(4,4,5,5-四 曱基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯曱酸及苯基乙酸醯肼形成噚 二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔 離。[Μ-ΗΓ = 279.0 m/z。活性：A 實施例66 H〇/ 71 U 噚二唑71係以2步驟使用方法1藉由自相對應芳基溴 化物及其後以方法6製備。[Μ-ΗΓ = 265.1 m/z。活性：A 實施例67 204 201000107
    哼二唑72係以2步驟使用方法8藉由先自2-(4,4,5，5-四 曱基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）噻吩-3-羧酸醯肼及丁酸醯肼 形成噚二唑及其後以方法5而製備。[Μ-ΗΓ = 237.1 m/z。活 性：D
    實施例68
    73 HO、 B H0/ 噚二唑73係以2步驟使用方法8藉由先自4-(4,4,5,5-四 曱基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯甲酸及2-羥基異丁酸醯肼形 成π号二唾及其後以方法5而製備。= 247.1 m/z。活性: B
    實施例69 广〇
    哼二唑74係以2步驟使用方法7藉由先自4-(4,4,5,5-四 曱基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯曱酸醯肼及乙氧基乙酸形成 噚二唑及其後以方法5而製備。[M-H]- = 247.1 m/z。活性：B 實施例70 205 201000107
    噚二唑75係以2 田发v驟使用方法7藉由先自4-(4,4,5,5-四 T 巷一 1，3,2—二 〇号蝴# ^ 〜基）苯曱酸醯肼及甲氧基乙酸形成 ，二唾及其後以方 而氣備。[M-H]— = 233.1 m/z。活性：A 實施例71
    、 Y，τ，〜π乃沄δ精由先自溴苯—2,4-羧酸及丁酸醯肼形成雙—、 —坐及其後以方法1而製備 [Μ-ΗΓ = 341.1 m/z。活性:Α 甸 實施例72
    …77係以2步驟藉由使用方法8藉, 4_(4,4,5,5—四甲基燒—2女苯甲酸及 酿胺形成$二唾及其後以方法5而製備。[Μ_π = m/z。活性：A 實施例73 206 201000107
    哼二唑78係以2步驟使用方法7藉由先自4-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二哼硼烷-2-基）苯甲酸醯肼及5-己烯酸形成哼 二唑及其後以方法5而製備。[M-H]_ = 257.1 m/z。活性：A 實施例74 ❹
    F 79
    哼二唑79係以2步驟使用方法8藉由先自3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二哼硼烷-2-基）苯曱酸及苯曱 酸醯肼形成噚二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合 物沈澱後隔離。[M-H]- = 283.1 m/z。活性：B 實施例75
    哼二唑80係以2步驟使用方法8藉由先自4-(4,4,5,5 -四 曱基-1，3,2-二哼硼烷-2-基）苯甲酸及糠酸醯肼形成哼二唑 及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔離。 = 255.0 m/z。活性：A 實施例76 207 201000107
    81 於一微波反應益皆内，4-氣-2-(三氟曱基）苯曱酸(300 毫克，1_34毫莫耳)及本曱酸醯肼（182毫克，1.34毫莫耳）溶 於乾餘乙猜（6宅升）。添加以聚笨乙稀支撐之三苯基鱗（3〇 當量，1.80克，2·23毫莫耳/克之裝填)及三氣乙腈(27〇ιι[， 2.68毫莫耳），且混合物被密封且於130。(^之微波反應器加 熱2小時。然後，反應被過渡，且樹脂以過量四氣u夫喃及二 氯曱烧清洗。濾液濃縮於矽石凝膠且，且藉由管柱色譜分 析術使用25-50°/。乙酸乙酯/己烧之梯度純化提供3〇〇毫克之 所欲噚二唑，70%產率。 - 2-(4-氣-2-(三氟曱基）苯基)—5-笨基—1,3,4-〇号二。坐 - (296毫克，0.921毫莫耳）溶於微波反應器管内之6毫升無水 四氫呋喃。添加雙(頗哪醇基)二硼(278毫克，1_〇9毫莫耳）， 其後添加乙酸钾(206毫克，2.10毫莫耳）、乙酸纪(ιι)(ΐ2毫 克，0.055毫莫耳）及1,3-雙(2,6-二-異丙基苯基）啼唑氣(46 © 毫克，0.11毫莫耳）。反應於微波反應器加熱至110 °C持續 20分鐘。然後，於1毫升四氫呋喃内之乙酸鈀(II)及咪唑催 化劑之淤漿被添加，且反應於相同條件下再次加熱。此被 重複第三次，其後，反應經由矽石凝膠栓使用1:1乙酸乙酯 /己烷(v/v)作為洗提液而過濾。然後，濾液濃縮於矽石凝膠 上，且藉由管柱色譜分析術使用25-50%乙酸乙酯/己烷之梯 度純化提供300毫克之所欲哼二唑，79%產率。 208 201000107 然後，形成之頗哪醇酯（2-笨基-5-(4-(4,4,5,5-四甲 基_1，3,2—二0号硼烷-2-基)-2-(三氟甲基）苯基)-i，3,4—噚二 唑）使用方法5轉化成硼酸81，且於自反應混合物沈澱後隔 離。[M-H]—= 333.1 m/z。活性：c 實施例77
    82 4-(4,4,5,5-四甲基-i，3,2-二噚硼烷_2_基）苯并醯肼 (300毫克，1.15毫莫耳)及N-Boc-yS-笨胺(227毫克，1.20毫 莫耳)溶於ίο毫升無水二氣甲烷。添加H〇Bt(187毫克，137 毫莫耳)及EDC(263毫克，L37毫莫耳），其後添加三乙基胺 (480 uL，3.43毫莫耳）。反應於室溫攪拌12小時，其後，轉 移至具過量二氯甲烷之分離漏斗，且以〇5M檸檬酸(2 χ 75 毫升）及飽和NaHC〇3(2 X 75毫升）清洗。然後，有機層於 MgS〇4乾燥、過濾，及濃縮提供所欲之二醯基腙，呈白色 發泡固體，93%產率(461毫克），其直接用於下步驟形成喝 二唑。 ❹ 二醯基腙(461毫克，1.06毫莫耳）溶於無水四氫呋喃。 添加柏吉斯(Burgess)試劑（355毫克，1.6〇毫莫耳），且反應 於—密封管内加熱至60 〇C持續20小時。其後，使反應冷 卻，且轉移至具過量NaHC〇3(50毫升）及乙酸乙酯（5〇毫升） 之分離漏斗。有機層以飽和NaC1(50毫升）清洗於MgS〇4 乾燥，且於真打濃縮提供粗製油，其使膠色譜 分析術且以2〇-7〇%乙基/己烷之梯度純化提供187毫克之所 209 201000107 欲噚二唑，43%產率。 然後，形成之頗哪醇酯（第三丁基2-(5-(4-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二哼硼烷-2-基）苯基)-1,3,4-哼二唑-2-基）乙基 氨基甲酸酯）使用方法5轉化成硼酸82，且於自反應混合物 沈澱後隔離。[M-Η广=332.1 m/z。活性：B 實施例78
    氨基甲酸酯83係使用與實施例77類似但使用N-Boc甘 胺酸替代N-BOC-/S-苯胺而製備。= 318.1 m/z。活 性：B 實施例79
    氨基甲酸酯82(20毫克，0.060毫莫耳）溶於5毫升之二 氯甲烷。添加過量之三氟乙酸(5毫升），且反應於室溫攪拌 10分鐘。然後，反應以甲苯(40毫升）稀釋，且於真空下共沸 以移除過量之酸。此被重複2次，且形成之固體於真空下乾 燥隔夜而提供量化產量（14毫克）之所欲胺84。[M-H]_ = 232.1 m/z。活性：D 實施例80 201000107
    胺84(17毫克，0.050毫莫耳）懸浮於5毫升之二氯甲 烧。添加乙酸肝(49" L ’ 〇_49毫莫耳），其後添加NaHc〇3(29 毫克’ 0.25毫莫耳)’且於室溫攪拌1〇分鐘。然後，添加另 外49uL之乙酸肝及29毫克之NaHC〇3，且反應另外授掉α 時，此時，反應藉由LC/MS測定係完全。添加甲醇（1毫升卜 且混合物於室溫攪拌20分鐘。然後，反應混合物被過濾及 濃縮而提供6毫克之醯胺85，45%產率。[M_H]— = 274夏 m/z。活性：c 實施例81 HO \ B ΗΟι
    OMe
    第三丁基2-(5-(4-(4,4,5,5-四曱基一^^二刊烷、2、 基）苯基)-1，3,4-噚二唑-2-基）乙基氨基子酸酯（187毫克， 0.450毫莫耳）溶於1〇毫升之於二π号烷内22Ν Ηα，且於室溫 搜拌2小時。其後，溶劑於真空下移除提供量化產量之所欲 游離胺，呈HC鹽。一部份之此游離胺(63毫克，〇18毫莫耳） 溶於3毫升之無水THF。添加曱基氣曱酸酯（18i^L，〇23毫 莫耳）’其後添加二異丙基乙基胺(83y L，〇 47毫莫耳），且 反應於室溫攪拌2小時，此時，不再有起始材料可藉由 LC/MS見到。添加水(3〇毫升），且混合物以〇.5轉檬酸酸 211 201000107 化至pH <4。留下之固體經由真空過濾收集，且以過量之水 清洗提供所欲之頗哪醇酯，12%產率（8.0毫克）。 然後，形成之頗哪醇酯（甲基2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲 基—1,3,2-二^号删烧—2—基）苯基)—1，3,4-0号二。坐-2-基）乙基氣 基曱酸酯）使用方法5轉化成醯胺86，且於自反應混合物沈 殿後隔離。[M-H]_ = 290.1 m/z。活性：B 實施例82
    HO、 B H0/ 苯并噻唑87係以二步驟使用方法3及其後以方法5自 相對應之芳基溴化物製備，且使用閃式矽石凝膠色譜分析 術純化。[M-Η]—= 254.1 m/z。活性：D 實施例83
    苯并噻唑8 8係以二步驟使用方法3及其後以方法5自 相對應之芳基溴化物製備，且使用閃式矽石凝膠色譜分析 術純化。[Μ-ΗΓ = 192.0 m/z。活性：C 實施例84
    Me HO、 B ho' 89 噻唑89係以二步驟使用方法3及其後以方法5自相對 應之芳基溴化物製備，且使用閃式矽石凝膠色譜分析術純 212 201000107 化。[Μ-ΗΓ = 218.1 m/z。活性 D 實施例85
    噚唑90係以二步驟使用方法3及其後以方法5自相對 應之芳基溴化物製備，且使用閃式矽石凝膠色譜分析術純 化。[M-H]_ = 188.1 m/z。活性：B 實施例86
    ❹
    吼唑92係以5步驟自3-(4-溴苯基)-1-苯基吼唑-4-丙 酸（1.00克，2,69毫莫耳）製備，其係以於1:1甲苯/甲醇 (0.05M)中使用三甲基矽烷基-二唑甲烷(4.0當量，於己烷中） 使游離酸甲基化而起如，其後，反應被濃縮且於真空下乾 燥。然後，粗製產物再次溶於THF(0.15M)，且於於N2之冰 浴冷卻至0 °C。DIBAL(3.5當量，1.0M，於甲苯内）以滴液 方式添加，且反應加溫至室溫，且攪拌2小時。然後，反應 213 201000107 以甲醇(20毫升)驟冷’其後，添加羅切里（Rochelle)鹽之飽 和溶液（1〇〇毫升）。1小時後’反應轉移至具過量乙酸乙酯及 水之分離漏斗，其後，水層以乙酸乙酯(2 X 75毫升)清洗。 有機層被混合且以鹽水(2x 75毫升）清洗，於MgS04乾燥， 且濃縮提供量化產量之呈粗製油之所欲產物。 然後，粗製醇(34〇毫克，〇·95毫莫耳)再次溶於無水N，N_ 二曱基甲醯胺(0.20 Μ)，且於冰浴冷卻至〇 〇c。氫化鈉（3 〇 當量）以一部份一部份地添加，且攪拌1〇分鐘，其後，添加 碘甲烷(2.0當量），且反應於室溫攪拌2小時。然後，反應以 飽和N^Cl驟冷，且轉移至具過量乙酸乙酯及水之分離漏 斗，其後’水層以乙酸⑽(2 x75毫升）清洗。有^被混 合，且以鹽水(2x75毫升）清洗，於MgS〇4乾燥，且濃縮提 供量化產量之呈粗製油之所欲醚。 然後，形成之曱基醚使用方法3及其後以方法s轉化成 所欲之吡唑92，且使用閃式矽石凝膠色譜分析術純化。 [Μ-ΗΓ = 335.1 m/z。活性：D 實施例87
    A部份 214 201000107
    〇^Ph
    於o °c，醛93(15)(1.8毫莫耳，1.0當量）溶於1:1之四氫 °夫喃/甲醇（14毫升），且以硼氫化鈉（136毫克，3.6毫莫耳， 2.〇當量）處理。攪拌2小時後，混合物以水（100毫升)稀釋， 且以乙酸乙酯（1〇〇毫升）萃取。有機層以鹽水清洗，於硫酸 納乾燥’且於真空濃縮。形成之油藉由閃式矽石凝膠色譜 分析術(5+30%乙酸乙酯/己烷)純化產生無色之油（5〇〇毫 克）。 β部份
    笨甲醇94(185毫克，0.6毫莫耳，1.〇當量)及碘曱烷(128 毫克，0.9毫莫耳，1.5當量）溶於二曱基甲醯胺(3毫升），且 於0°C，以氫化鈉(36毫克，0_9毫莫耳，1_5當量之於礦物油 内之60°/。分散液)處理。混合物攪拌2小時，然後，藉由添加 飽和水性氯化銨（1毫升)驟冷。混合物於水（1〇〇毫升）間分離 及以乙酸乙酯（1〇〇毫升）萃取。有機層以鹽水清洗，於硫酸 鈉乾燥，且於真空濃縮。藉由閃式矽石凝膠色譜分析術 (1%%乙酸乙醋/己烧)純化產生無色之油（143毫克形成 215 201000107 之芳基溴化物藉由方法1轉化成硼酸95。[Μ-ΗΓ = 285.1 m/z。活性：B 實施例88 OH
    96 Η〇 B HO
    苯甲醇96係藉由對於94所述般還原苯曱醛-硼酸而製 備，且藉由閃式矽石凝膠色譜分析術（1+5%甲醇/二氣 甲烷）純化。[M-H]_ = 257.1 m/z。活性：D 實施例89 Ph Ο Ph
    97 苯曱醚97係依據對於95所述之程序製造。[M-Η]—= 361.2 m/z。活性：D
    實施例90
    °^^Ph °^^Ph 93 98 216 201000107 演苯甲醛93(15)(500毫克，1.6毫莫耳，1.0當量）及乙 二醇(712毫克，11.5毫莫耳，7.〇當量)與甲苯磺酸(9毫克，3 莫耳％)溶於甲苯(35毫升）且迴流加熱24小時，且以迪恩史 塔克裝置共沸移除水。冷卻後，混合物於5%含水碳酸氫鈉 (100毫升)分離，然後，有機層以水（100毫升)然後，以鹽水 (50毫升）清’於硫酸鈉乾燥，且於真空濃縮。形成之澄清油 藉由閃式矽石凝膠色譜分析術（1 + 5%乙酸乙酯/己烷)純化 產生無色油(534毫克）。 然後’此純縮醛藉由方法1轉化成硼酸98。重要的是於 以2N含水HC1驟冷後攪拌混合物1小時以確保縮醛完全水 解。[M-H] = 269.1 m/z。活性：A 實施例91
    苯甲醛-硼酸98(500毫克，1_85毫莫耳，1當量）及頗哪 醇(263毫克，2.2毫莫耳，1.2當量)於苯（12毫升）内迴流加熱 5小時’且使用迪恩史塔克裝置共沸移除水。溶液被濃縮且 217 201000107 藉由閃式矽石凝膠色譜分析術（1+10%乙酸乙酯/己烷）純 化產生頗哪醇酯（436毫克）。 產物醋及甲基(三苯基磷烷叉基）乙酸酯（540毫克，1.6 毫莫耳’ 1.3當量)於乾燥甲苯内於9〇 〇c加熱18小時。混 合物被冷4卩且於水⑽毫升)及乙酸乙制⑽毫升)間分 離’且有機層_切洗，且於硫酸納乾燥。真空濃縮而 得之油藉由閃切石凝膠色譜分析術（1知％乙酸乙_/ 己、元)、.屯化產生/a/青之油（70%產率卜頗哪醇 裂解產生硼酸100”M 田万法5 LM-HJ - 325.1 m/z。活性：a 實施例92
    Ah -t 相似之條件製備醋餐101係藉由與用於化合物刚者 備。[M-H]_ = 211_0m/Z。活性：c 實施例93 OMe
    102
    218 201000107
    溴苯甲醛93(15)(420毫克，1·4毫莫耳，1.0當量)及甲基 (三苯基磷烷又基）乙酸酯（690毫克，2.1毫莫耳，1.5當量） 於乾燥曱苯内於9〇〇C加熱18小時。混合物被冷卻且於水 (150毫升）及乙酸乙酯（150毫升）間分離，且有機層以鹽水清 洗，且於硫酸鈉乾燥。真空濃縮而得之油藉由閃式矽石凝 膠色譜分析術（1~>10%乙酸乙酯/己烷）純化產生澄清之油 (55%產率）。
    於乾燥甲醇（10毫升）内之不飽和酯（276毫克，0.764， 1.0當量）於氮氛圍下與鎂碎屑（279毫克，11.5毫莫耳，15當 量）於23°C攪拌6小時。混合物被過濾，以乙酸乙酯（10〇毫 升）稀釋，然後’以1N含水HC1(100毫升）及鹽水（100毫升） 清洗。自真空濃縮而得之殘質藉由閃式矽石凝膠色譜分析 術（1今10%乙酸乙酯/己烷)純化產生飽和酯（70%產率）。形 成之芳基溴化物藉由方法3轉化成硼酸頗哪醇酯102，且形 成之頗哪醇酯藉由方法5裂解。[M-Η]- = 327_ 1 m/z。活性：B 實施例94
    103 219 201000107
    1) ϋΌΗ ΗΟ、β,ΟΗ
    化合物100之頗哪醇酯（442毫克，1.1毫莫耳，1_〇當量） 溶於3:1四氫呋喃/水(8毫升）且與氫氧化鉀毫克，3.25_ 莫耳’ 3.0當量）於50。(：攪拌3小時。混合物以乙酸乙鴨 毫升）稀釋，以IN含水HC1(50毫升），然後以鹽水(25亳升） 清洗，且於真空濃縮。藉由閃式矽石凝膠色譜分軒衝 (1 +20%乙酸乙酯/己烧)純化產生產物（60°/。產率），其直接 用於下步驟。 羧酸(133毫克，0.34毫莫耳，1.0當量）溶於乾燥二氣甲 燒(5毫升)且以EDC-HC1(78毫克，（Ml毫莫耳，i 2當量）、 H〇Bt(55毫克，0.41毫莫耳，i 2當量）、听2細(13〇毫克， 1.02毫莫耳，3.〇當量）、二曱基胺(〇4毫升之於四氫呋喃内 之2]\4溶液，0.56毫莫耳，22當量），及1：)河八1)(2毫克，〇〇2 毫莫耳’0.05當量）處理。混合物於23cC攪拌16小時，然後， 於5%含水碳酸氫鈉及乙酸乙酯（每一者係1〇〇毫升）間分 離。有機層以鹽水(50毫升)清洗，且於真空濃縮。藉由閃式 矽石凝膠色譜分析術（1 +1〇%曱醇/二氣曱烷）純化產生所 欲醯胺（84%產率）’其藉由方法5裂解產生芳基硼酸1〇3。 [Μ—H] = 338.2 m/z。活性：b 實施例95 220 201000107
    苯曱醛硼酸98(240毫克，0.89毫莫耳，1.0當量）係於羥 基胺氫氯酸鹽（195毫克，2.80毫莫耳，3.0當量）及乙酸鈉(230 毫克，2.80毫莫耳，3.0當量）懸浮於水（10毫升）内。混合物 於60°C加熱16小時，然後，冷卻至室溫。添加1NHC1達pH 1產生（104)白色沈澱物，其被收集，且以水清洗(64%產率）。 [M-Η]- = 266.1 m/z。活性：B 實施例96
    N / 〇 B HO 4-(苯甲基氧)-2-甲醯基苯基硼酸(72毫克，0.28毫莫耳) 懸浮於水(10毫升），其後添加羥基胺氫氯酸鹽(62毫克，0.89 毫莫耳）。藉由InNaOH使pH調整至4，且反應加熱至60 〇C 持續16小時，其後，LC/MS分析顯顯示所欲產物。另外之 水被添加（50毫升），且pH以6N HC1調整至<2。形成之固體 使用真空過濾隔離，以過量之水清洗，且於真空下乾燥提 供55毫克之苯并氮雜烴基硼105，77%產率。[M-H]_ = 252.1 221 201000107 m/z。活性：B 實施例97 ho、b,oh
    4-(苯甲基氧)-2-甲醯基苯基硼酸(100毫克，0.391毫莫 耳）溶於20毫升之水/乙醇（i:i v/v)，其後，添加N—苯曱基經 基胺虱氧化鹽(62毫克，0.391毫莫耳）。反應以IN Na〇H驗 化至pH = 7 ’且於室溫攪拌6小時，其後，藉由lc/mS分析 係不再有起始材料留下。乙醇於叫流下移除，且添加1〇〇 毫升之IN HC1。沈澱之白色固體係使用真空過濾收集，以 過量之水清洗，且於真空下乾燥提供55毫克之硝酮1〇6， 390/〇產率。[Μ-ΗΓ = 360.2 m/z。活性：C 實施例98
    107 222 201000107 形成之固體於真空下乾燥隔夜提供ίο毫克之苯并二氮雜烴 基硼 107，8%產率。[M-H]- = 309.1 m/z。活性：D 實施例99
    108
    苯并二氮雜烴基硼108係使用與實施例98類似之程序 但使用N-甲基肼替代2-羥基乙基肼而製備。[M-H]_ = 279.1 m/z。活性：D 實施例100
    109 苯并二氮雜烴基硼1 〇 9係以與實施例9 8類似之程序但 使用N-苯甲基肼替代2-羥基乙基肼而製備。[Μ-ΗΓ = 341.2 m/z。活性：B 實施例101 HO^^OH
    4-(苯甲基氧)-2-甲醯基苯基硼酸(78毫克，0.31毫莫耳) 溶於5毫升之二氣曱烷。添加N-甲基-N-苯甲基胺(41/zL， 223 201000107 0.32毫莫耳）’且混合物於室溫攪拌20分鐘。然後，添加二 乙酸基硼氫化鈉（68毫克，0.32毫莫耳），且反應於室溫攪拌 30分鐘，其後，藉由LC/MS未見到起始材料。溶劑於a流 下蒸發。形成之固體懸浮於在水内之2。/。乙酸溶液（5〇毫 升）。形成之固體使用真空過濾隔離，以過量之水清洗，且 於真空下乾燥提供93毫克之胺110，85%產率。[m—h]—= 360.2 m/z。活性：C 實施例102
    ΗΟ、„/ΟΗ
    胺111係使用與實施例101類似之程序但使用苯曱基胺 替代Ν-甲基-Ν-苯甲基胺而製備。[M-Η]— = 364.2 m/z。活 性：C.
    實施例1〇3 HO …OH _
    112 (E)一 3一(2—(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噚硼烷—2—基）苯基) 丙烯酸(80毫克，0.29毫莫耳）溶於10毫升之無水二氣曱烷， 且添加笨甲基胺(33 v L，0.31毫莫耳）。然後，添加HOBt(47 毫克’ 0.35毫莫耳)及EDC(67毫克，0.35毫莫耳），其後添加 224 201000107 三乙基胺（59 uL，58毫莫耳）。反應於室溫攪拌12小時，其 後，轉移至具過量二氯甲烷之分離漏斗，且以0.5 Μ檸檬酸 (2 X 75毫升)及飽和NaHC03(2 X 75毫升)清洗。然後，有機 層於MgS〇4乾燥，過濾、，及濃縮提供所欲之酮酿胺，呈白 色固體，94%產率（100毫克），其直接用於下步驟。 然後，形成之頗哪醇酯（(E)-N-苯甲基-3-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯基）丙烯基醯胺)使用方法5 轉化至醯胺112，且於自反應混合物沈澱後隔離。[M-H]_ = 〇 280.1 m/z。活性：C 實施例104 NHBoc
    醯胺113係使用與實施例103類似之程序但使用 N-Boc-m-苯二胺替代苯曱基胺而製備。[M-H]— = 381.2 m/z.活性：D 實施例105 HCV〇H 〇
    醯胺114係使用與實施例103類似之程序但使用N-甲 基-N-苯甲基胺替代苯甲基胺而製備。[M-H]— = 294.1 m/z。活性：C 225 201000107 實施例106
    4-(苯曱基氧)-2-曱醯基苯基硼酸(100毫克，0.39毫莫 耳)及Ο-苯曱基羥基胺氫氣酸鹽(62毫克，〇·39毫莫耳）溶於5 毫升乙醇。反應於室溫攪拌14小時。然後，反應添加至1N HC1(75毫升），且固體粉碎出’藉由真空過濾收集，且以過 量水清洗，而於真空下乾燥隔夜後提供92毫克之笨曱基氧 亞胺 115。[M-H]- = 360_ 1 m/z。活性：B 實施例107
    2-甲醯基苯基硼酸（150毫克，1.0毫莫耳）及3_苯基丙 醆醯肼（164毫克，1.0毫莫耳)溶於5毫升之乙醇。反應加 熱至50°C持續14小時，其後，藉由LC/MS分析具有許多 起始材料。反應被冷卻，其後，1〇〇毫升之1NHC1添加至 此反應，且粉碎出之固體藉由真空過濾收集，且以過量之 水清洗。固體於真空下乾燥提供200毫克之醯基腙116,呈 白色固體，68%產率。= 295.1 m/z。活性：D 實施例108 201000107 HO、„/OH
    醯基腙117係使用與實施例107類似之程序但使用 N-Boc甘氨酸醯肼替代3-苯基丙酸醯肼且使用2-甲醯 基-4-苯甲基氧苯基硼酸替代2-甲醯基苯基硼酸而製備。 [M-Η]- = 426.1 m/z。活性：B 實施例109 ΗΟ、„/ΟΗ
    醯基腙117(58毫克，0.14毫莫耳）懸浮於以HC1飽和之10 毫升乙酸乙酯。反應攪拌30分鐘。然後，溶劑於1.5小時期 間於Ν2流下移除。形成之油以第三丁基甲基醚研製至固體 形成，其被過濾且以過量之第三丁基甲基醚清洗提供35毫 克之醯基腙118，呈氫氯酸鹽，70%產率。[Μ-Η]— = 326.1 m/z。活性：D 實施例110 227 201000107
    醯基腙119係使用與實施例107類似之程序但使用馬來 醯亞胺基丙酸醯肼替代3-苯基丙酸醯肼且使用2-曱醯 基-4-苯乙氧基苯基硼酸替代2-甲醯基苯基硼酸而製備。 [Μ-ΗΓ = 434.1 m/z。活性：A 實施例111 HO、„/OH
    醯基腙12 0係使用與實施例10 7類似之程序但使用乙酸 醯肼替代3-苯基丙酸醯肼且使用2-甲醯基-4-苯甲基氧苯 基硼酸替代2-甲醯基苯基硼酸而製備。[M-Η]— = 325.1 m/z。活性：A 實施例112
    121 HO、b/OH 醯基腙121係使用與實施例107類似之程序但使用苯 228 201000107 基乙酸醯肼替代3-苯基丙酸醯肼而製備。[Μ-ΗΓ = 281.1 m/z。活性：D 實施例113 ΗΟ'γΟΗ
    醯基腙122係使用與實施例107類似之程序但使用吲 哚-3-乙酸醯肼替代3-苯基丙酸醯肼而製備。[Μ-ΗΓ = 320.1 m/z。活性：D 實施例114 HO、d/OH
    123
    醯基腙12 3係使用與實施例10 7類似之程序但使用（2 -曱基-噻唑-4-基）乙酸醯肼替代3-苯基丙酸醯肼而製備。 [Μ—ΗΓ = 302.1 m/z。活性：D 實施例115 Η〇ύ〇Η
    醯基腙124係使用與實施例107類似之程序但使用苯基 229 201000107 乙酸醯肼替代3-苯基丙酸醯肼及使用2-甲醯基-4-苯甲基 氧笨基硼酸替代2-曱醯基苯基硼酸而製備。[M-H]_= 387.2 m/z。活性：B 實施例116
    醯基腙12 5係使用與實施例1 〇 7類似之程序但使用2 -皮 考林醢肼替代3-苯基丙酸醯肼且使用2-曱醯基-4-苯甲基 氧苯基硼酸替代2-曱醯基苯基硼酸而製備。[M-H]_ = 374.1 m/z。活性：B 實施例117
    4-乙炔基苯硼酸(42毫克，0.289毫莫耳，1.0當量）、苯 甲基疊氮化物(38.5毫克，0.289毫莫耳，1.0當量）、硫酸銅 (0.5毫克，0.003毫莫耳，1莫耳％)，及抗壞血酸鈉(5毫克， 0.03毫莫耳，〇_1當量）之混合物於2:1第三丁醇/水(3毫升）内 於23°C攪拌14小時。混合物於乙酸乙酯（25毫升）及水(25毫 升）間分離，且有機層以鹽水(20毫升）清洗，且於硫酸鈉乾 230 201000107 燥。濃縮時之殘質藉由閃式矽石凝膠色譜分析術（1+30% 曱醇/二氯曱烷)純化產生白色固體(70%產率）。[2M-H20]- = 539.1 m/z.活性：A 實施例118
    化合物12 7係藉由對於實施例117所述之方法製備 [Μ-ΗΓ = 346.1.1 m/z。活性：C 實施例119 HO
    128 化合物128係藉由用於實施例117所述之方法製備 [Μ-ΗΓ = 308· 1 m/z。活性：B ❹ 實施例120
    化合物129係藉由對於實施例117所述之方法製備_。 [M-H]_ = 292.1 m/z。活性：A 實施例121 231 201000107
    HC HC
    4-乙炔基苯硼酸（180毫克，1.23毫莫耳，1.45當量）、 苯基疊氮化物（100毫克，0.84毫莫耳，1〇當量）、銅粉末(〇·5 毫克’ 0.003毫莫耳，1莫耳％)，及抗壞血酸鈉（16毫克，〇.〇8 毫莫耳’ 0.1當量）之混合物於1:1第三丁醇/水(6毫升）内於 23°C攪拌Μ小時。混合物於乙酸乙酯(25毫升)及水(25毫升） 間分離，且有機層以鹽水(20毫升）清洗，且於硫酸鈉乾燥。 濃縮時之殘質藉由閃式矽石凝膠色譜分析術（1七1〇0/〇甲醇 /二氣甲烷)純化產生130’呈白色固體(3〇%產率）。= 264.1 m/z。活性：B 實施例122
    6毫升之4-溴甲基苯基硼酸頗哪醇酯（15〇毫克，〇 5毫莫 耳’ 1.0當量）之DMF溶液與疊氮化鈉（164毫克，2乃毫莫耳， 201000107 5當量)於60°C加熱24小時。 混合物以水(50毫升)稀釋，且以 乙酸乙酯（50毫升）萃取。有機層以水(50毫升）， 然谈以鹽水 (30毫升）清洗，然後，於硫酸鈉乾燥。 然後，濃縮時產生之澄清油與於2:1苐二·电 a〜丁醇/水(6毫 升）内之苯基乙块(62毫克，0.6毫莫耳，1.0當量）、 ^^硫酸銅（1
    毫克，1莫耳°/〇)，及抗壞血酸鈉（12毫克，0.06亳莫耳，〇 i 當量於23 C授掉16小時。混合物以水(50毫升）稀釋，且以乙 酸乙酯（50毫升）萃取。有機層以水(5〇毫升），然後以踏水 毫升）清洗，然後，於硫酸鈉乾燥。自真空中濃缩而得之殘 質藉由閃式矽石凝膠色譜分析術(5 + 60。/〇乙酸乙酯/己烷) 純化產生頗哪醇酯，呈澄清油。此形成之頗哪醇酯藉由方 法5裂解。[M-H]- = 278.1 m/z。活性：B
    A部份 實施例123
    134
    132 裝設橡膠隔膜之以火焰乾燥之燒瓶被注以4__溴_3_氟 碘苯（1.0克，3.3毫莫耳，1.0當量）、碘化銅(1)(63毫克，〇 33 毫莫耳’ 〇.1當量），及雙（三苯基膦）把(11)二氣化物（117毫 克，0.17毫莫耳，〇·〇5當量）。於氬氛圍下，固體懸浮於乾 233 201000107 燥THF(8毫升），且添加三乙基胺（1.15毫升，8.3毫莫耳，2.5 當量）及三曱基矽烧基乙块(490毫克，5毫莫耳’ ^當量）。 混合物於23°C攪拌4小時’從橙色變成黑色，然後，於乙酸 乙酯（50毫升）及水(50毫升）間分離。有機層以鹽水(25毫升) 清洗，且於硫酸鈉乾燥。自真空濃縮而得之殘質回復於甲 醇（15毫升）内’且與碳·酸鉀（1.4克，10毫莫耳’ 3_0當量）授 拌1小時。混合物於乙酸乙酯（50毫升）及水（50毫升）間分 離，且有機層以鹽水(25毫升）清洗，然後，於硫酸納乾燥且 於真空濃縮。藉由閃式矽石凝膠色譜分析術（己烷)純化產生 乙炔132，呈淡黃色固體(60%產率）。 B部份
    於2:1第三丁醇/水（6毫升）内之4-溴-3-氟苯基乙炔 (132)(4〇〇毫克，2.0毫莫耳，ι·〇當量）、銅粉末（126毫克， 2·0毫莫耳，1.〇當量）、硫酸銅（6毫克，0.1毫莫耳，〇.〇5當 量），及抗壞血酸鈉(40毫克，0.2毫莫耳，0.1當量)於23°C攪 拌16小時。混合物以水(50毫升）稀釋，且以乙酸乙酯（50毫 升）萃取。有機層以水(50毫升），然後以鹽水(30毫升）清洗’ 然後，於硫酸鈉乾燥。自真空濃縮而得之殘質藉由閃式矽 石凝膠色譜分析術（5 + 60%乙酸乙酯/己烷）純化產生三唑 133，呈白色固體(35毫克）。 C部份 201000107
    芳基溴化物133藉由方法1轉化成芳基硼酸134。[M-H]_ =282.1 m/z。活性：B 實施例124
    4-溴-3-氟苯基乙炔(900毫克，4.5毫莫耳，1.0當量）及 苯甲基疊氮化物(600毫克，4.5毫莫耳，1.0當量）懸浮於水(15 毫升），且於120°C之密封管加熱24小時。混合物被冷卻且 以乙酸乙酯（50毫升）萃取，且有機層以鹽水清洗且於硫酸鈉 乾燥。1,5-三唑135(10%產率）自40%乙酸乙酯/己烷沈澱， 且1,4-三唑136(25%產率）於藉由閃式矽石凝膠色譜分析術 (5 + 60%乙酸乙酯/己烷）純化母液後隔離。 部份B 1，4異構物136藉由方法4及方法5轉化成硼酸137。 [M-H]_ = 296.1 m/z。活性：B 實施例125 235 201000107
    1，5-三唑一芳基溴化物135藉由方法1轉化成芳基侧酸 138。[M-H]— = 296.1 m/z。活性：C 實施例126
    139 140 236 201000107 中，且120°C之密封管内加熱24小時。混合物被冷卻且以乙 酸乙酯（50毫升）萃取，且有機層以鹽水清洗，且於硫酸鈉乾 燥。1，5-三唑140(25%產率）自40%乙酸乙酯/己烷沈澱，且 1,4-三唑139(45%產率）於藉由閃式矽石凝膠色譜分析術 (5今60%乙酸乙S旨/己炫*)純化母液而隔離。 B部份 1，4-區域異構物141使用方法4轉化成芳基硼酸。 [Μ—H]_ = 282.1 m/z。活性：B
    實施例127
    1,5-三唑-芳基溴化物142藉由方法1轉化成芳基硼 酸。[M-Η]- = 282.1 m/z。活性：C
    實施例128
    143 1，4-三唑143依據實施例126所述之程序製備。[Μ-ΗΓ =264.1 m/z。活性：A 實施例129 237 201000107
    1,5-三唑M4係依據實施例127所述之程序製備 [M-H]_ = 264.1 m/z。活性：B 實施例130
    燒瓶被注以於MeOH-THF(3:l，20毫升）内之4—溴一3一 氟苯甲基醛（1_5克，7.5毫莫耳，1.〇當量），羥基胺(0.67克’ 1.3當量，於2毫升之水内）之水溶液以一份式添加。Ph以6N KOH調整至9，且於室溫攪拌2小時。醛藉由TLC分析消失 後，添加氰基硼氫化鈉（0.93克，2當量），且溶液使用濃HC1 酸化至pH 2-3。溶液搜拌隔夜。溶液以2N K〇H驗化至 為1卜以DCM(3x50毫升）萃取，乾燥，於真空濃縮提供灰 白色固體之羥基胺145(1.4克）。 238 201000107 B部份
    於5毫升1,2-二氯乙烷内之145(500毫克，1.0當量.）、 146(820毫克，3當量）、147(400毫克，1.5當量）及1克4A分 子篩之混合物被加熱迴流14小時。TLC分析顯示不再留有 起始材料。混合物冷卻至室溫，且過濾移除篩且以乙酸乙 醋清洗固體。有機混合物以鹽水清洗，乾燥，及濃縮。於 矽石凝膠上純化（於己烷内之0-30%乙酸乙酯）產生異噚唑 烷，呈黃色油（470毫克）。轉化成硼酸148係藉由方法3及5 達成。[Μ-ΗΓ = 372.1 m/z。活性：B 實施例131
    (8-溴-1-萘基）甲醇149(210毫克，1.0當量）、酚150(130 毫克，1.3當量）、三苯基膦(465毫克，2.0當量）、三乙基胺 239 201000107 (0.25毫升，2.0當量）溶於2毫升之THF，且於氮氣下冷卻至 〇°C。二異丙基氮雜二羧酸(0.34毫升，2.0當量）以滴液方式 添加，且混合物加溫至室温，且攪拌隔夜。混合物被濃縮 且使用閃式矽石凝膠色譜分析術（12克，於己烷内之0-10% EtOAc)純化提供偶合產物100毫克。轉化成硼酸151係藉由 方法 1 達成。[M-H]_ = 295.1 m/z。活性：D 實施例132
    HO、d/OH B
    化合物152係自152及153經由方法12合成。[Μ-ΗΓ = 266.1 m/z。活性：A 實施例133
    240 201000107
    化合物156係自152及155經由方法12合成。[Μ-Η] 264.1 m/z。活性：A
    實施例134
    化合物159係自157及158經由方法12合成。[M-H] 266.1 m/z。活性：A 實施例135
    201000107 HO、b/OH
    化合物160係自苯基乙炔及157經由方法12合成。 [M—H]- = 264.1 m/z。活性：A 實施例136
    化合物161係自1-庚烯及157經由方法12合成。[M-H] 260.2 m/z ° 活性：A 實施例137
    242 162 201000107
    化合物162係自2-曱基-1-庚烯及157經由方法12合 成。[M-H]_ = 274.2 m/z。活性：A
    實施例138
    化合物163係自/3-丙基苯乙烯及157經由方法12合 成。[Μ-ΗΓ = 308.2 m/z。活性：C 實施例139 243 201000107
    化合物164係自2-戊基-1-己烯及157經由方法12合 成。[M-H]_ = 330.2 m/z。活性：C 實施例140
    化合物165係自3-乙烯基吡啶及157經由方法12合成。 [M-Η]- = 267.1 m/z。活性：B 實施例141 244 201000107
    化合物166係自3-吡啶基乙炔及157經由方法12合成。 [Μ—Η]_ = 265.1 m/z。活性：A 實施例142
    化合物167係自2-溴苯甲醛及1-戊烯經由方法12,及其 後藉由方法5及3而合成。[M-H]—= 232.1 m/z。活性：B 實施例143 245 201000107
    化合物168係自2-溴苯甲醛及1-戊炔經由方法12,及其 後以方法5及3而合成。[Μ-ΗΓ = 230.1 m/z。活性：D
    實施例144
    於曱苯(30毫升）内之1,3-二羥基丙烷17 (340毫克，2毫 莫耳，1.0當量）、4-溴-3-氟苯甲醛169(450毫克，2毫莫耳， 1.0當量）及對-甲苯磺酸(0.1克，0.25當量）之混合物以用於 移除水而附接之迪恩史塔克捕集器迴流24小時。混合物以 EtOAc稀釋，且以飽和碳酸氫鈉及鹽水清洗，乾燥，及濃縮。 粗製混合物於矽石凝膠管柱上純化（於己烷内之5-20% 246 201000107 EtOAc)產生主要異構物171(210毫克）及微量異構物172(70 毫克）。化合物173係自171依據方法1合成。[M-Η]—= 301.1 m/z。活性：A 實施例145 OH F
    化合物174係自172依據方法1合成。[M-Η]— = 301.1 m/z。活 i生：A 實施例146 0H I
    化合物175係自4-溴苯甲醛藉由對於實施例145所述之 方法合成。[Μ-ΗΓ = 283.1 m/z。活性：A 實施例147 OH I
    A步驟 247 201000107
    對於甲苯(6毫升）内之二醇176(540毫克，3.9毫莫耳， 1.0當量）、4-溴苯曱醛(795毫克，4.3毫莫耳，1.1當量），及 對-甲苯磺酸（1克，5.3毫莫耳，1.3當量）之混合物添加粉碎 之分子篩1.2克。混合物於室溫攪拌3.5小時，然後，添加10 毫升之飽和NaHC03。混合物經由塞里塑料過濾，以EtOAc 清洗。混合之有機層以水、鹽水清洗，乾燥，及濃縮。粗 製物於矽石凝膠管柱上純化（己烷至於己烷内之5-20% EtOAc)產生反式產物177 590毫克，及順式產物178 540毫 克。 步驟B 化合物179係自177藉由方法1合成。[Μ-ΗΓ = 269.1 m/z。活性：A 實施例148
    化合物180係自178藉由方法1合成。[Μ-ΗΓ = 269.1 m/z。活性：A 實施例149 248 201000107 ?H
    硼酸181係藉由對於實施例147所述之方法製備。 [M-Η]- = 269.1 m/z。活性：A 實施例150
    OH I
    硼酸182係藉由對於實施例148所述之方法製備。 [M-Η]- = 269.1 m/z。活性：A 實施例151
    ho、b/〇h
    Br
    HO. .OH D
    249 201000107 對於3毫升THF内之丙基三苯基鱗溴化物（14〇毫克，丄」 當量）之懸浮液，於氮氣下於0°C時以滴液方式添加〇·16毫升 之於己烷内之2.5 Μ之BuLi溶液。15分鐘後，紅色溶液於_78 °C冷卻，且以於1毫升内之苯甲醛93(1〇〇毫克，丨當量）處理。 於另外15分鐘後’溶液緩慢加溫至室溫持續丨小時，然後， 添加水(2毫升）及鹽水（10毫升），其後使用乙酸乙酯（1〇〇毫升） 萃取。有機萃取物被乾燥(MgS〇4)、過濾、濃縮，及純化產 生所欲產物烯烴’其係呈1:3之反式對順式之混合物。此混 合物溶於2毫升甲苯，添加AIBN(5毫克)及phSH(5 μΐ)。溶液 © 加熱至80 °C持續2小時，冷卻至室溫，且經由短石夕石凝膠管 柱過濾。己烷被用以洗出產物，且混合溶液被濃縮產生芳 基溴化物，呈單一反式異構物。芳基溴化物藉由方法1轉化 · 成删酸 183。[Μ-H] = 295.1 m/z。活性：B - 實施例152
    化合物184係藉由對於實施例151所述方法，使用3-苯 基丙基三苯基鱗溴化物替代丙基三苯基鐫溴化物。[Μ-ΗΓ =371.2 m/z。活性：C 實施例153 250 201000107 OH I
    6-溴-2-萘酚(2.8克，12.5毫莫耳）、2-氯吡啶（1.7克， 15毫莫耳，1.2當量），及NaOH(750毫克，19毫莫耳，1.5當 量）於NMP(15毫升）内混合，且於220°C之微波爐内加熱15 分鐘。反應混合物以水稀釋且萃取於MTBE内；有機相於 Na2S04乾燥並濃縮。於矽石上之色譜分析術（1 — 10% EtOAc/己烷）產生6-溴萘-2-(2-吡啶基）醚，呈白色固體， 3.31 克， 此材料經由方法3轉化成6-頗哪醇硼酸酯，且經由方法 5轉化成游離硼酸酯，產生化合物185，呈白色固體（1.11克， 38%)。[M—H]_ = 264.1 m/z。活性：A 實施例154
    6-羥基萘-2-硼酸(1.5克，8毫莫耳)溶於MTBE(75毫升) 且與頗哪醇(943毫克，8毫莫耳)攪拌1小時，然後，於Na2S〇4 乾燥a且濃縮成粗製頗哪醇酯，其於未進一步純化下使用。 此粗製酯(220毫克，0.81毫莫耳）、Na〇H(150毫克，3.7 毫莫耳’ 4.5當量），及氣η比讲⑵5此，2·4毫莫耳，3當量） 溶於DMF(3毫升）且經由160°C之微波爐加熱15分鐘。以水 稀釋且萃取於Et0Ac内，其後經由於矽石凝膠上之色譜分析 251 201000107 術(4—20% EtOAc/己烷)純化產生頗哪醇酯，呈黃色油。此 經由方法5去保護成游離硼酸產生186,呈微黃色固體（172 毫克，79%)，藉由rp-hplc 係約 90%純度。[Μ-H]_ = 265.1 m/z。活 i生：A 實施例155
    6-溴-2-氯喹啉(2.5克，10.3毫莫耳）係經由方法方法 11、3，及5轉化成化合物187 (1_31克，47%)，呈白色固體。 [Μ—H]_ = 264.1 m/z。活性：A 實施例156
    7-溴-2-氯喹啉(250毫克，1.0毫莫耳）係經由方法11、 3,及5轉化成化合物188 (113克，41%)，呈白色固體。[M-H]_ =264.1 m/z。活性：A 實施例157
    6-溴-2-氯喹啉(250毫克，1.0毫莫耳）及3-曱氧基酚 (330 uL，3.當量）經由方法11、3，及5轉化成化合物189(141 252 201000107 毫克，46%)，呈白色固體。[M-H]— = 294.1 m/z。活性：A 實施例158 OH
    6-溴-2-氯喹啉(250毫克，1·0毫莫耳）及第三丁氧化鉀 (230毫克，2.0當量）溶於環戊醇(3毫升），且藉由150°C之微 波爐加熱30分鐘。自水萃取於MTBE内且於Na2S04乾燥產 生粗製醚。此經由方法3及5轉化成化合物190(66毫克， 25%)，呈黃色蠟狀固體。[Μ-ΗΓ = 256.1 m/z。活性：A 實施例159
    6-溴-2-氯喹啉(250毫克，1.0毫莫耳）及第三丁氧化鉀 (230毫克，2.0當量）溶於正丁醇(3毫升）且藉由於150°C之微 波爐加熱30分鐘。自水萃取於MTBE内且於Na2S04乾燥產 生粗製醚。此經由方法3及5轉化成化合物191(74毫克， 29%)。[M—H]_ = 244.1 m/z。活性：A 實施例160 ?H
    192 6-溴-2-氯喹啉(250毫克，1.0毫莫耳）及第三丁氧化鉀 253 201000107 (230毫克’ 2·〇當量)溶於環己醇(3毫升)且於⑽。c加㈣小 時:自水萃取於MTBE内，且於喊〇4乾燥產生粗製鍵。 此經由方法3及5轉化成化合物⑼⑴6毫克，57%)。[m_h『 =270·1 m/z。活性：b 實施例161 OH 翁
    6-溴-2-氯喹啉(200毫克，0.8毫莫耳)及NaH(40毫克， 2.0當量）溶於BnOH(2毫升）且於120。(：加熱16小時。自水萃 取於MTBE内且於Na2S〇4乾燥產生粗製醚。此經由方法3及 5轉化成化合物 193(40毫克，18%)。[M-H]—= 278.1 m/z。活 性：A 實施例I62 OH I
    194
    6-溴—2-氯喹啉(250毫克，L〇毫莫耳)及3-(二甲基胺基) 酚(3毫莫耳，3.0當量）經由方法11、3，及5轉化成化合物 194(140毫克，44°/。）。[M-H]—= 307.1 m/z。活性：A 實施例 OH
    195 254 201000107 6-溴-2-氯喹啉(250毫克，1.0毫莫耳)及3-硝基酚(3毫 莫耳，3.0當量）經由方法11、3，及5轉化成化合物195(83毫 克，26%)。[M-Η]- = 309.1 m/z。活性：A 實施例164 OH
    6-溴-2-氯喹啉(250毫克，1.0毫莫耳)及2-氣酚(3毫莫 耳，3.0當量）經由方法11、3，及5轉化成化合物196(132毫 克，43%)。[Μ-ΗΓ = 298.1 m/z。活性：A 實施例165 OH
    6-溴-2-氯喹啉(250毫克，1.0毫莫耳)及3-氣酚(3毫莫 耳，3.0當量）經由方法11、3，及5轉化成化合物197(93毫克， 30%)。[M-Η]- = 298.1 m/z。活性：A 實施例166
    198 6-溴-2-氯喹啉(250毫克，1.0毫莫耳)及3-氰基酚(3毫 莫耳，3.0當量）係經由方法11、3，及5轉化成化合物198(46 毫克，15%)。[Μ-ΗΓ = 289_ 1 m/z。活性：A 255 201000107 實施例167 OH I
    6-溴-2-氯喹啉(250毫克，1.0毫莫耳)及兒茶酚(3毫莫 耳，3.0當量）係經由方法11、3，及5轉化成化合物199(78毫 克，28%)。[M-Η]- = 280.2 m/z。活性：A 實施例168 OH I
    6-溴-2-氯喹啉(250毫克，1.0毫莫耳）及癒瘡木酚(3毫 莫耳，3.0當量）經由方法11、3，及5轉化成化合物200(159 毫克，61%)。[M-Η]- = 294.1 m/z。活性：A 實施例169 OH I
    6-溴-2-氯喹啉(250毫克，1.0毫莫耳)及4-氯酚(3毫莫 耳，3.0當量）經由方法11、3，及5轉化成化合物201(63毫克， 21%)。[Μ-ΗΓ = 298.1 m/z。活性：A 實施例170 256 201000107
    202 6-演-2-氯喧琳（200毫克’ 0.8毫莫耳）及25%甲醇 NaOMe(2毫升)於50°C加熱16小時。自水萃取於EtOAc内且 於NaAO4乾燥產生粗製醚。此經由方法3及5轉化成化合物 202( 110毫克 ’ 66%)。[M-H]—= 202.1 m/z。活性：B ❹ 實施例171
    203 乙氧基喹啉203藉由用於實施例170之方法製備。（11〇 毫克，66%)。[M—H]-= 215.1 m/z。活性：B 實施例I72
    6-溴-2-氯喹啉(200毫克，〇·8毫莫耳)及N-甲基苯甲基 胺(2毫升)於120。(：加熱16小時。自2M NaOH萃取於DCM内 且於Na2S04乾燥產生粗製2-胺基喹啉。此經由方法3及5轉 化成化合物204(110毫克，46°/。）。= 291.1 m/z。活性: A 實施例173 257 201000107
    205 6-溴-2-氯喹啉(250毫克，1·〇毫莫耳）及N-曱基苯胺(2 毫升)於120〇C加熱16小時。自2MNaOH萃取於DCM内且於 Na2S〇4乾燥產生粗製2-胺基啥淋。此經由方法3及5轉化成 化合物205(88毫克，31%)。= 277_0 m/z。活性：B 實施例I74
    6—溴-2-氣喹啉（1克，4.1毫莫耳）及苯胺（8毫升）於 100oC加熱16小時。某些暗色藉由αΜΤΒΕ經由石夕石凝膠栓 推進而移除。洗提液被取至己烷内，以水清洗，及濃縮； 殘質以水（100毫升）及己烷(20毫升)搖動，產生米色固體， 藉由過濾收集且以水清洗。此材料經由方法3及5轉化成化 合物206(647毫克，60°/。）。[Μ-Η]— = 263.1 m/z。活性：A 實施例I75
    6-溴-2-氣喹啉(250毫克，i.0毫莫耳）及四氫喹啉(2毫 升）於120°C加熱16小時。此材料被取至DCM(20毫升）且以 NEt3(6毫升)及Ac20(3毫开)處理2小時’然後，自0·1 MNaOH 201000107 萃取於DCM内。於Na2S04乾燥及濃縮產生粗製殘質，其經 由方法3及5轉化成化合物207(151毫克，48%)。[Μ-ΗΓ = 303.1 m/z。活性：B 實施例1*76 ?H
    208 6-羥基萘-2-硼酸(1.5克，8毫莫耳)溶於MTBE(75毫升) © 且與頗哪醇(943毫克，8毫莫耳)攪拌1小時，然後，於Na2S04 乾燥及濃縮成粗製頗哪醇酯，其於未進一步純化下使用。 此粗製酯(220毫克，0.81毫莫耳）、NaOH(l50毫克，3.7 毫莫耳，4.5當量）及2-溴-嘧啶(390毫克，2.4毫莫耳，3.0 - 當量）溶於DMF(3毫升）且經由160。(：之微波爐加熱15分鐘。 以水稀釋且萃取於EtOAc内，其後經由於石夕石凝膠上之色譜 分析術(4—20% EtOAc/己烧）純化產生頗哪醇醋，呈黃色 油。此經由方法5去保護成游離硼酸產生2〇8(54毫克， ❹ 25%)。= 265 ! m/z。活性：a
    實施例177 209 6-演-2-氯喹啉(250毫克，1.0毫莫耳)及3—羥基吡咬(3 毫莫耳，3當量）經由方法11、3，及5轉化成化合物2〇9(69 毫克，26%)。[Μ—H]-= 265.1 m/z。活性：a 259 201000107 實施例178
    N 0^ 210 於PhMe(100毫升）及"比啶(8·5毫升，lio毫莫耳，2 〇當 量）内之4-溴苯胺(9·0克，52.3毫莫耳）之溶液於冰浴冷卻且 以丙酸氣(5.5毫升，63毫莫耳，1.2當量)緩慢處理。2小時後， 反應混合物添加至0.1 M HC1且萃取於EtOAc内。濃縮及其 後自EtOH/水使殘質再結晶產生N-丙醯基-4-漠苯胺（10.64 克，89%)。[Μ-ΗΓ = 278.1 m/z. 氧氣化磷(3毫升，過量）以DMF(650 uL，8.7毫莫耳， 1.5當ϊ)處理’且溶液回到周圍溫度。添加丙醯基演 本胺（1.32克’ 5.8毫莫耳，1當量）’且混合物於μ 〇c加熱4 小時。熱混合物倒至冰（100上），攪拌至熔融，且固體藉由 過濾收集。以水清洗且於真空乾燥產生純淨之6_溴_2— 氯-3-曱基喹琳(914毫克，61 %)。 此中間產物(250毫克，L0毫莫耳)及酚(3毫莫耳，3當 量）經由方法11、3，及5轉化成化合物21〇(118毫克，42%)。 [M-H]_ = 278.1 m/z。活性：a 實施例179
    211 硫酸(2〇毫升）内之2~喹諾醇(2_9克，20毫莫耳）及硫 酸 260 201000107 銀(3.1克’ 10毫莫耳’ 0.5當量）以演（1.03毫升，20毫莫耳， 1.〇當量)處it。於周圍溫度麟18小時後，反應混合物以四 氯化奴(50毫升)稀釋，加熱至5『c，及過滤。遽液倒至冰 上’且固體藉由過濾收集且自HOAc再結晶，產生6-演—2-喹諾醇（1.8克，4〇%卜 於P〇Cl3(6.3毫升）内之6-溴-2-喹諾醇(631毫克）迴流 2小時，然後’倒至冰上。反應藉由添加NH4〇h中和至 pH 7，且形成之固體藉由過濾收集。以水清洗，且於真空 乾燥產生6-溴-2-氣喹諾啉(627毫克，92%)。 此中間產物(250毫克，1.〇毫莫耳)及酚(3毫莫耳，3 〇 當量）經由方法11 ' 3及5轉化成化合物211(4.4毫克，2%)。 [Μ-H] = 265.1 m/z。活性：B 實施例180
    於PhMe(25宅升）内之4-演—2-甲基苯胺（1.8克，1〇毫莫 耳）以乙酿乙酸乙S旨（1.3毫升’ η毫莫耳，I」當量）處理，且 迴流18小時。冷卻時’形成N-乙醯乙醯基—4—漠一2-甲基笨 胺（1.59克，60%)之沈澱物形成，其藉由過濾收集且於未進 一步純化下使用。 此乙醯基乙醢胺（1克，3.7毫莫耳）溶於硫酸(5毫升）且 於120°C加熱2小時。熱溶液匈至冰（1〇〇克)上，產生白色固 體，其藉由過濾收集，以水清洗，且於真空乾燥產生 261 201000107 溴-4,8-di曱基—2-喧諾酮(418毫克，45%)。 於POCl3(5毫升）内之此喹諾酮(41〇毫克，1.6毫莫耳)迴 流2小時’然後’倒至冰上。溶液藉由添加nH4〇h中和至pH 7，且形成之固體藉由過濾收集。以水清洗且於真空乾燥產 生6-溴-2-氯-4,8-二甲基-喹啉(407毫克，93%)。 此中間產物(200毫克，0.74毫莫耳)及酚(3毫莫耳，3 〇 當量）經由方法11、3，及5轉化成化合物212(141毫克， 65%)。[M-Η]- = 292.1 m/z。活性：B 實施例181
    化合物213係以與化合物212相似之方式使用4_溴笨胺 替代4-溴-2-甲基苯胺而製造。產量131毫克。= 278.1 m/z。活性：a 實施例182
    214 於POCl3(5毫升）内之6-溴苯并噻唑烷_2_酮（5〇〇毫克， 2.2毫莫耳)之溶液被迴流18小時，然後，倒至冰上。溶液藉 由添加NH4〇H中和pH 9，且形成之固體藉由過濾收集。以 水清洗且於真空乾燥產生6-溴-2-氣笨并噻唑（45〇毫克， 83%) 〇 262 201000107 此中間產物(200亳克，〇_8毫莫耳）及酚(3毫莫耳，3.0 當量）經由方法11、3，及5轉化成化合物214(25毫克，12%)。 [M-Η]- = 270.1 m/z。活性：A 實施例183
    215
    6-溴-2-氯嗜琳(500毫克，2.0毫莫耳)及2-經基〇比啶(3 毫莫耳，3.0當量）經由方法11、3，及5轉化成化合物215(35 毫克 ’ 7%)。[M-H] = 265.1 m/z。活性：A 實施例184 OH I
    216 ❹ 6-羥基萘-2-硼酸(1.5克，8毫莫耳)溶於ΜΤΒΕ(75毫升) 且與頗哪醇(943毫克，8毫莫耳)擾拌1小時，然後，於Na2s〇4 乾燥且濃縮成粗製頗哪醇酯，其於未進一步純化下使用。 苯基硼酸（140毫克，1.1毫莫耳，2.0當量)與phMe共同 蒸發兩次產生酐。此以粗製6-羥基萘—2-硼酸頗哪醇酯（15〇 毫克’ 0.56毫莫耳）、DCM(5毫升）、NEt^OO UL，3毫莫耳， 5當量），及乙酸銅（1〇〇毫克’ 〇,53毫莫耳，〇·95當量)處理且 於周圍溫度擾拌16小時。混合物自ο.ιμ NaOH萃取至DCM 内’於NajO4乾燥，濃縮，且於矽石凝膠上色譜分析（〇—2% EtOAc/己烷)產生6-苯氧基萘-2-硼酸頗哪醇酯，其經由方 263 201000107 法5去保護提供化合物216(54毫克，37%)。[Μ-ΗΓ = 263.1 m/z。活性：A 實施例185
    相對應之頗哪醇酯（22毫克，0.066毫莫耳）依據方法5 裂解產生化合物217(17毫克，量化）。[Μ-ΗΓ = 251·1 m/z。 活性：A 實施例186 OH
    相對應之溴化物（256毫克，1.0毫莫耳）依據方法2反應 產生化合物218(37毫克，17%)。[M—H]- = 214.1 m/z。活性: D 實施例187 OH I
    相對應之溴化物（336毫克，1.1毫莫耳）經由方法3及5 轉化成化合物219(77毫克，26%)。[M-H]- = 273.1 m/z。活 性：B 264 201000107 實施例1β8 OH
    220 相對應之頗哪醇酯（200毫克，0·8毫莫耳)依據方法5裂 解產生化合物220(89毫克，66%)。[M-H]—= 18U m/z。活 性：C 實施例189
    於CCU(6毫升）内之6-溴那啶（1克，4.5毫莫耳）以 NBS(750毫克，4.2毫莫耳，〇_95當量)及一些過氧化苯甲醯 結晶處理，且迴流2小時。熱溶液被過濾，濾液被冷卻，且 形成之結晶藉由過濾收集，且於未進一步純化下使用。 於NMP内之酚(60毫克，〇·63毫莫耳，2 〇當量）之溶液 以60% NaH分散液(25毫克，0.63毫莫耳，2.0當量)及於先前 步驟產生之二溴喹那啶（150毫克，〇,31毫莫耳）處理。於周 圍溫度攪拌I8小時後，反應自〇.1MNa〇H萃取於mtbe内， 於Na2S〇4乾燥，濃縮’且於♦石凝膠上色譜分⑽— EtOAc/己烷)產生a—笨氧基—6—溴喹那啶毫克，舛％)。 此演化物經由方法3及5轉化成化合物221(4糙克， 58%) ° [M—H] = 278.1 m/z。活性：b 實施例190 265 201000107 OH I
    ❹ 於DMSO(5毫升）内之4_溴碘苯(46〇毫克，1.6毫莫耳， 1.5當量）、1-異戊基°比唾-4-硼酸(20〇毫克’ 1·1毫莫耳）、乙 酸鉀（100毫克，1.0當量）、pd(dppf)Cl2(100毫克，〇.1 當量）， 及Cs2C03(l克，3.0當量）於氬氣一於80°C加熱1小時。反應 混合物自水萃取於醚内’於Na2S〇4乾燥’濃縮，及於矽石 凝膠上色譜分析(〇— 1 〇% EtOAc/己烷)產生1-異戊基-4-(4-溴苯基户比唑(263毫克，82%)。 此溴化物經由方法3及5轉化成化合物222(147毫克， 64%)。[M-H]— = 257.2 m/z。活性：A 實施例191 OH I
    相對應之碘化物（125毫克，0.4毫莫耳）經由方法3及5 轉化成化合物223(9毫克，10%)。[M-H]—= 237.1 m/z。活 性：D 實施例I92 266 201000107 OH
    2-(4-碘苯基）苯并咪唑(200毫克，0.6毫莫耳)於DMF(3 毫升）内以碘甲烷（180毫克，1.2毫莫耳，2.0當量）及NaH(45 毫克，1.8毫莫耳，3當量）甲基化18小時。以二乙基醚稀釋， 以水清洗，於Na2S04乾燥，及色譜分析（10—25% EtOAc/ 己烷)產生1-甲基-2-(4-碘苯基）苯并咪唑（124毫克，59%)。 此碘化物經由方法2轉化成化合物224(9毫克，10%)。 活性：D 實施例193 b Η
    25 於DMSO(5毫升）内之4-溴-3-氟碘苯(250毫克，0.7毫莫 耳，1.2當量）、4-曱基-2-苯基噻唑-5-硼酸頗哪醇酯（170毫 克，〇_6毫莫耳）、乙酸鉀(70毫克，1.0當量）、Pd(dppf)Cl2(70 毫克，0.1當量），及Cs2C03(700毫克，3.0當量）於氬氣下於 80°C加熱1小時。反應混合物自水萃取於二乙基醚内，於 Na2S04乾燥，濃縮，及於矽石凝膠上色譜分析（5—10% EtOAc/己烷)產生相對應溴化物225(169毫克，85%)。 此溴化物經由方法3及5轉化成化合物225(15毫克， 267 201000107 10%)。活性：B 實施例194
    於DMSO(5毫升）内之4-溴-3-氟碘笨(250毫克，〇·8毫莫 耳，1.2當量）、1-苯甲基°比唑-4-硼酸頗哪醇酯（200毫克， 0.7毫莫耳）、乙酸鉀(70毫克，1當量）'Pd(dppf)Cl2(70毫克， 〇.1當量），及Cs2C03(7〇〇毫克，3.0當量)於氬氣下於80°C加 熱1小時。反應混合物自水萃取於二乙基醚内，於Na2S〇4 乾燥，濃縮，且於矽石凝膠上色譜分析（5 — 10% EtOAc/己 烷)產生相對應溴化物226(193毫克，83%)。 此溴化物經由方法3及5轉化成化合物226(13毫克， 8%)。[Μ—H]— = 295.1 m/z。活性：A 實施例195
    於DMS0(5毫升）内之4-溴-碘笨(240毫克，0.8毫莫耳， 1.2當量）、1-苯曱基吡唑-4-硼酸頗哪醇酯（200毫克，0.7毫 莫耳）、乙酸鉀(70毫克，1當量）、Pd(dppf)Cl2(70毫克，〇_1 當量）’及Cs2C03(700毫克，3.0當量）於氬氣下於80°C加熱1 201000107 小時。反應混合物自水萃取至二乙基醚，於Na2s〇4,乾燥， 濃縮’且於矽石凝膠上色譜分析（5—1〇%Et〇Ac/己烷)產生 1_苯甲基-4-(4-演苯基比嗤(218毫克，99%)。 此溴化物經由方法3及5轉化成化合物227(142毫克， 73%)。[M-H]- = 277.1 m/z。活性：a 實施例196
    於DMSO(5毫升）内之4-漠-璜苯(250毫克，〇·9毫莫耳， 1.2當ϊ)、2-甲氧基萘-6-棚酸（150毫克，0.7毫莫耳）、乙酸 鉀(7〇毫克’ 1.0當量）、Pd(dppf)Cl2(70毫克，〇.1當量），及 Cs2C〇3(70〇毫克，3·0當量）於氬氣下於80。(：加熱1小時。反 應混合物自水萃取至二乙基醚，於Na2S04乾燥，濃縮，且 於石夕石凝膠上色譜分析（5—>20% EtOAc/己烧）產生2—曱氧 基—6-(4-溴苯基)萘(131毫克，56%)。 此溴化物經由方法3及5轉化成化合物228(47毫克， 41%)。[M-H]— = 277.1 m/z。活性：B 實施例197
    269 201000107 於DMSO(5毫升）内之4-演-3-敗峨苯(250毫克，0.8毫莫 耳’ 1.2當量）、喹啉—5-硼酸（120毫克’ 0.7毫莫耳）、乙酸鉀 (7〇毫克，1當量）、Pd(dppf)Cl2(70毫克，〇.1當量），及 Cs2C〇3(700毫克，3.0當量）於氬氣下於80°C加熱1小時。反 應混合物自水萃取於醚内，於Na2S04乾燥，濃縮，及於矽 石凝膠上色譜分析（5—20% EtOAc/己烧)產生5-(4-溴-3-氟 苯基)喧淋(220毫克，量化）。 此溴化物經由方法3及5轉化成化合物229(39毫克， 20%)。[M-H]_ = 266.1 m/z。活性：B 實施例198 0H I
    於DMS0(5毫升）内之4-溴-3-氟碘苯(250毫克，0.8毫莫 耳，1.2當量）、吲哚-4-硼酸(110毫克，0.7毫莫耳）、乙酸鉀 (70毫克，1當量）、Pd(dppf)Cl2(70毫克，0.1當量），及 Cs2C03(700毫克，3當量）於氬氣下於80°C加熱1小時。反應 混合物自水萃取於醚内，於Na2S04乾燥，濃縮，及於矽石 凝膠上色譜分析（5—15% EtOAc/己烷)產生4-(4-溴-3-氟苯 基)0引d朶（164毫克，83%)。 此溴化物經由方法3及5轉化成化合物230(77毫克， 53%)。[M-H]— = 254.1 m/z。活性：B 實施例199 270 201000107 OH
    231 \ 於EtOH(10毫升）内之2-苯基丙二醛poo毫克，μ毫莫 耳）以4-漠苯基肼HC1(300毫克’ 1.4毫莫耳)及NEt3(200 uL， 1·4毫莫耳）處理且迴流1小時。溶液以水些微稀釋，冷卻， 且形成之1-(4-溴苯基)-4-苯基吡唑沈殺物藉由過濾收集 (179毫克，44°/〇)。 此溴化物經由方法3及5轉化成化合物231(35毫克， 23%)。[M-H]- = 263.1 m/z。活性：A 實施例200 ?H
    於EtOH(10毫升）内之2—(4-漠苯基）丙二醛(25〇毫克， U毫莫耳）以苯基肼（110 uL，Μ毫莫耳）處理，且迴流1卜 時。溶液以水些微稀釋，冷卻，且形成之溴苯其)—1 一 笨基"比唑沈澱物藉由過濾收集（270毫克，82%)。 此溴化物經由方法3及5轉化成化合物232(155毫克， 68%)。[Μ-Η]- = 263.0 m/z。活性：A 實施例201 271 201000107 OH
    於00^(6毫升）内之4-(4-溴苯基)旅咬1^1(1克，3.7毫 莫耳）以K2C03(1.3克，9毫莫耳，2.5當量)及Boc20(1.35克， 6毫莫耳，1·6當量）處理。混合物以水稀釋，以MTBE萃取， 以鹽水清洗，於Na2S04乾燥，且於矽石凝膠上色謹分析 (2—8% EtOAc/己烷）產生l-Boc-4-(4〜溴苯基）哌啶（944毫 克，76%)。此溴化物經由方法3轉化成l-Boc-4-(4-溴苯基) 哌啶頗哪醇酯（1.16克，量化）。 此酯之一部份(270毫克）經由方法5去保護產生化合物 233(144毫克，68%)。[M—H]— = 304.2 m/z。活性：A 實施例202
    234 於DCM(12毫升）内之4-溴苯乙基胺(2毫升，13毫莫耳） 以K2C03(2.7克，20毫莫耳，1.5當量）及Boc2〇(3.i克，14毫 莫耳，1.1當量）處理。混合物以水稀釋，以MTBE萃取，以 鹽水清洗，於NazSO4乾燥，及濃縮產生純淨之N_Boc_4_漠 苯乙基胺(4克，量化）。 此氨基甲酸鹽溶於DMF(40毫升）且以6〇% NaH分散液 (1.7克’ 42毫莫耳’ 3_0當量）及Mel(1.7毫升，28毫莫耳，2 〇 272 201000107 當量）處理。於周圍溫度攪拌18小時後，反應混合物自〇.1M NaOH萃取於MTBE，於NajO4乾燥，及濃縮成純淨 N-Boc-N-甲基—4-溴苯乙基胺(4.67克，量化）。1克之此演 化物（3.2毫莫耳）經由方法3轉化成N_Boc_N_甲基_4_溴苯 乙基胺頗哪醇酯（981毫克，85%)。 此酿之一部份（150毫克）經由方法5去保護產生化合物 234(95毫克，82%)。[Μ-ΗΓ = 278.1 m/z。活性：A 實施例203
    於THF(10毫升）及DMF(10毫升）内之4-溴二氫肉桂酸 (1.5克，6.6毫莫耳）之溶液以於THF内之2.0M曱基胺（10毫 升，3.0當量）及HBTU(2.75克，7.2毫莫耳，1.1當量）處理。 混合物以水稀釋，以MTBE萃取，以鹽水清洗，於Na2s〇4 乾燥，且使用50% EtOAc/己烷經由矽石凝膠椎推進產生 N-甲基-4-溴二氫肉桂醯胺。 此醯胺溶於THF(20毫升）且以硼烷-二甲基硫化物錯合 物（1_25毫升，13毫莫耳，2.0當量）處理，且迴流3小時。反 應以MeOH驟冷，然後，以6MHC1處理成pH為1且於真空濃 縮。殘質自lMNaOH萃取於DCM，於Na2S04乾燥，且濃縮 成N-甲基-3-(4-溴苯基）丙基胺(562毫克，38%)，其於未進 一步純化下使用。 273 201000107 於DCM(5毫升）内之此胺以K2C〇3(5〇0毫克，3.7毫莫 耳，I.5當量)及Boc2〇(9〇〇毫克，4毫莫耳，丨j當量)處理。 混合物以水稀釋，以MTBE萃取，以鹽水清洗，於Na2S〇 乾燥，濃縮，及色譜分析產生純淨之N—Boc-N-甲基 溴苯基）丙基胺(546毫克，68%)。此溴化物經由方法3轉化 成N-Boc-N-曱基-3-(4-硼苯基）丙基胺頗哪醇酯（594亳 克，95%)。 此酯之一部份（100毫克）經由方法5去保護產生化合物 235(59毫克 ’ 76%)。[M-H]— = 292.2 m/z。活性：A 實施例204
    於化合物233之合成製備之丨―B〇c_4_(4_硼苯基）哌啶 頗哪醇酯（887毫克，2.3毫莫耳)溶於TFA(1〇毫升），攪拌 時，且以PhMe共蒸發兩次產生具頗哪義完整物之去保護 鹽（藉由NMR及LC)。 於DCM(5毫升）内之190毫克之此鹽（〇47毫莫耳）以 NEt3(250 uL，1·8毫莫耳，3,8當量)及苯績酿氣(75此，〇 57 毫莫耳，1.2當量)處理。於㈣溫度攪糾小時後，反應混 合物以DCM稀釋，且濃祕石夕石凝膠上。色譜分析（Η· EtOAc/己幻產Μ—苯續醯基—4—(4_爛苯基）略咬頗哪醇 醋。此S旨經由方法5去保護產生化合物236(8()毫克概）。 274 201000107 [M-H]- = 344.1 m/z。活性：B 實施例2〇5 OH
    237 於化合物23 4之合成製備之N-Boc-N-甲基—4_硼苯乙 基胺頗哪醇酯（430毫克)溶於TFA(5毫升），攪拌丨小時，且以 ❹ PhMe共蒸發兩次產生具頗哪醇酯完整物之去保護鹽（藉由 NMR及LC)。 於DCM(5宅升）内之2〇8毫克之此鹽（〇.55毫莫耳）以 NEt3(25〇UL，丨.8毫莫耳，3·3當量)及苯磺醢氯(85uL，0.67 毫莫耳，1.2當量)處理。於周圍溫度攪拌叫時後反應混 合物以DCM稀釋且濃縮㈣石凝膠上。色譜分析(2—15% EtO Ac/己賺生N—苯績醯基—n—甲基_4j苯乙基胺頗哪 醇醋。此醋經由方法5去保護產生化合物237(117毫克， 66%)。[Μ—ΗΓ = 318·1πι/ζ。活性：a
    238 〇 於化合物235之合成製備之N_B〇c—N一曱基一 苯基)丙基胺頗哪醇自旨(494毫克)溶於TFA(5毫升），搜 時且與PhMe共錢兩次產生具頗哪賴完整物之y 275 201000107 鹽（藉由NMR及LC)。 於DCM(5毫升）内之256毫克之此鹽（0.66毫莫耳）以 NEt3(300 uL’ 2.2毫莫耳，3.3當量）及笨磺醯氣（1〇〇 uL，0_79 毫莫耳’ 1.2當量）處理。於周圍溫度攪拌16小時後，反應混 合物以DCM稀釋且濃縮至矽石凝膠上。色譜分析（2—15% EtO Ac/己烷）產生N-苯磺醯基-N-曱基一 (4 一硼苯基）丙基 胺頗哪醇酯。此酯經由方法5去保護產生化合物238(135毫 克，62%)。[M-H]- = 332.1 m/z。活性：A 實施例207 〇
    239 哼二》坐239係以2步驟使用方法7藉由先自4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二喝硼烷_2-基）苯并醯肼及4_氧_4_(1_哌啶 、基）丁酸形成噚二唑及其後以方法5而製備且於自反應混合 物沈澱後隔離。[Μ-ΗΓ = 328·1 m/z。活性：b 實施例208
    崎二唑60係以2步驟使用方法8藉由先自5_(4,4,5,5-四-甲基-1,3,2-二噚硼烷一 2-基）吱喃—3-羧酸及己酸醯肼形 成噚二唑及其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後 隔離。[2M-H2〇]_ = 481 ·0 m/z。活性：b 276 201000107 實施例209
    241 HO、 B HO 苯并哼唑241係以3步驟使用方法13藉由先自2-胺 基-5-氯酚及苯基乙酸形成苯并噚唑及其後使用方法15轉 化成硼酸酯及其後以方法5而製備。[Μ-ΗΓ = 252.0 m/z。活 性：A
    實施例210
    242 v HO、 B HO 苯并噚唑242係以3步驟使用方法13藉由先自2-胺基-4-溴酚及3-苯基丙酸形成苯并噚唑其後使用方法3轉化成硼 酸酯及其後以方法5而製備。[M-H]- = 266.1 m/z。活性：A 實施例211
    苯并崎唑243係以3步驟使用方法13藉由先自2-胺 基-5 -氯酚及3 -苯基丙酸形成苯并噚唑其後使用方法15轉 化成硼酸酯其後以方法5而製備。[Μ-ΗΓ = 266.1 m/z。活性: A 實施例212 277 201000107
    244 苯并噚唑244係以3步驟使用方法13藉由先自2-胺 基-5-氯酚及丁酸形成苯并噚唑其後使用方法15轉化成硼 酸酯其後以方法5而製備。[Μ-ΗΓ = 204.1 m/z。活性：A 實施例213
    Me 苯并噚唑245係以3步驟使用方法13藉由先自2-胺 基-5-氯酚及己酸形成苯并噚唑其後使用方法15轉化成硼 酸酯其後以方法5而製備。[M-H]—= 233.9 m/z。活性：A 實施例214
    246 苯并哼唑246係以3步驟使用方法13藉由先自2-胺 基-5-氣酚及5,5,5-三氟戊酸形成苯并噚唑其後以方法15轉 化成硼酸酯其後以方法5而製備。[M-H]- = 272.1 m/z.活性: A 實施例215 278 201000107
    苯并哼唑247係以3步驟使用方法13藉由先自2-胺 基-5-氯酚及4-氧-4-( 1 -哌啶基）丁酸形成苯并哼唑其後使 用方法15轉化成硼酸酯其後以方法5而製備。[Μ-ΗΓ = 301_1 m/z。活性：B 實施例216
    248 ； 苯并噚唑248係以3步驟使用方法13藉由先自2-胺 基-5-氣盼及5-乳-1-苯基比13各烧-3-竣酸形成苯弁π亏。坐其 後使用方法15轉化成硼酸酯其後以方法5而製備。[M-H]_ = 321.1 m/z。活性：B ❹ 實施例217
    苯并噚唑249係以3步驟使用方法13藉由先自2-胺 基-5-氯酚及5-氧-1-苯基-吡咯烷-3-羧酸形成苯并噚唑其 後使用方法15轉化成硼酸酯其後以方法5而製備。[Μ-ΗΓ 279 201000107 =335.1 m/z。活性：B 實施例218 F
    A部份
    ο
    5-氟-2(3H)-苯并哼唑酮250(0.50克，1.0當量）及五氯化 磷（1.36克，2.0當量）置於微波反應器玻璃瓶内。反應被密封 且於微波反應器加熱至175 °C持續45分鐘。然後，反應以 過量飽和碳酸氳鈉（100毫升)驟冷，造成大量發煙。然後， 反應混合物轉移至具過量水及乙酸乙酯之分離漏斗，此 時，水層以乙酸乙酯（2 X 50毫升）清洗。有機層被混合，於 MgS04乾燥，且於真空下濃縮提供500毫克之所欲產物 251，其被直接取至下步驟。 化合物251(0.50克，1.0當量）懸浮於微波反應器玻璃 瓶内之10毫升水。添加氫氧化鈉（1·60克，15.0當量），且 混合物於室溫攪拌至所有氫氧化鈉溶解。然後，反應於微 波反應器加熱至150°C持續20分鐘，其後，添加1NHC1 至固體粉碎為止(pH〜7)。固體經由真空過濾隔離，以過量 水清洗，及於高度真空乾燥提供300毫克之所欲胺基酚 252(70%產率）。 280 201000107 B部份
    苯并噚唑253係以3步驟使用方法13藉由先自2-胺 基-5-氯-4-氟酚252及3-苯基丙酸形成苯并噚唑其後使用 方法15轉化成硼酸酯其後以方法5而製備。[M-Η]— = 284.1 m/z。活性：A 實施例219
    苯并二氮雜烴基硼254係使用與實施例98類似之程序 但使用N-苯甲基肼替代2-羥基乙基肼及使用（2-曱醯 基-4,5-曱撐基二氧）苯基硼酸替代苯硼酸98而製備。[M-H]_ =279·1 m/z。活性：D 實施例220
    255 苯并二氮雜烴基硼255係使用與實施例98類似之程序 281 201000107 但使用N-苯曱基肼替代2-羥基乙基肼及使用5-甲氧基-2-甲醯基苯基硼酸替代苯硼酸98而製備。[Μ-Η]_ = 265·1 m/z。活性：D 實施例221
    256 苯并二氮雜烴基硼256係使用與實施例98類似之程序 但使用N-苯甲基肼替代2-羥基乙基肼及使用3-曱醯基噻吩 替代苯硼酸98而製備。[M-H]- = 241.1 m/z。活性：D 實施例222
    苯并二氮雜烴基硼257係使用與實施例98類似之程序 但使用N-苯曱基肼替代2-羥基乙基肼且使用4-曱醯基噻 吩-3-棚酸替代苯棚酸98而製備。[M-H]_ = 241.1 m/z。活性: 實施例223
    258 282 201000107 苯并二氮雜烴基硼2 5 8係使用與實施例9 8類似之程序 但使用肼替代2-羥基乙基肼及使用4-(苯曱基氧)-2-甲醯 基苯基硼酸替代苯硼酸98而製備。[Μ-ΗΓ = 251.1 m/z。活 性：D 實施例224
    259 苯并哼唑259係以2步驟使用方法13藉由先自2-胺 基-3-羥基吡啶及2-溴苯甲酸形成苯并噚唑其後使用方法1 轉化成硼酸而製備。[Μ-ΗΓ = 239.0 m/z。活性：D 實施例225
    OMe 260 噚二唑260係以2步驟使用方法8於2-溴-5-甲氧基苯曱 酸及丁酸醯肼間形成哼二唑而起其後使用方法1進行鋰化 反應而製備。[Μ-ΗΓ = 261.1 m/z。活性：D 實施例226
    283 201000107 哼二唑261係以2步驟使用方法8於2-溴-5-氟苯曱酸及 丁酸醯肼間形成。号二唑而起始其後使用方法1進行鋰化反 應而製備。= 249.0 m/z。活性：D 實施例227
    噚二唑262係以2步驟使用方法8與2-溴-6-氟苯甲酸及 丁酸醯肼間形成。号二唑而起始其後使用方法1進行鋰化反 應而製備。[Μ-ΗΓ = 249.2 m/z。活性：D 實施例228
    哼二唑263係以2步驟使用方法7藉由先自2-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二π号棚烧-2-基）苯弁酿耕及3-(2-氧-0比洛 烷-1-基)-丙酸形成噚二唑其後以方法5而製備且於自反應 混合物沈殿後隔離。= 300.1 m/z。活性：D 實施例229
    哼二唑264係以2步驟使用方法8藉由先自2-(4,4,5,5- 284 201000107 四甲基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯曱酸及糠酸醯肼形成噚二 唑其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔離。 = 455.1 m/z。活性：D. 實施例230
    哼二唑26係以2步驟使用方法8藉由先自2-(4,4,5,5-四 曱基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯甲酸及3-苯基丙酸醯肼形成 噚二唑其後以方法5而製備，且於自反應混合物沈澱後隔 離。[M-Η]- = 293.1 m/z。活性：D 實施例231
    噻二唑266係以2步驟使用方法9藉由先自2-溴苯曱酸 及丁酸醯肼形成噻二唑其後使用方法1進行鋰化反應而製 備。[M-Η]- = 247.1 m/z。活性：D. 實施例232 Me
    285 201000107 噻二唑267係以2步驟使用方法9於2-溴-5-苯乙氧基苯 甲酸16及丙酸醯肼間形成噻二唑而起始其後使用方法1進 行鋰化反應而製備。[M-H]_ = 267.1 m/z。活性：A 實施例233
    。号二唑2 6 8係以2步驟使用方法7於2 -溴-5 -苯乙氧基苯 曱酸16及1-甲基-1H-咪唑-5-碳醯肼間形成噚二唑其後使 用方法1進行鋰化反應而製備。[Μ-ΗΓ = 389.0 m/z。活性：B. 實施例234 Me
    噚二唑269係以2步驟使用方法7於2-溴-5-苯乙氧基 苯甲酸16與2-甲基-1,3-噻唑-4-碳醯肼間形成哼二唑而起 始其後使用方法1進行鋰化反應而製備。[M+H]+ = 408.3 m/z。活性：C. 實施例235 286 201000107
    270
    Me 哼二唑2 71係以與實施例12中之哼二唑17類似方式但 於A部份使用1-溴丁烷替代苯乙基溴化物合成2-溴-5-丁氧 基苯甲醛270而製備。然後，醛270於B部份使用氧化反應、 環化反應及鋰化反應轉化成所欲之噚二唑。= 303.2 m/z。活性：B
    實施例236 Me
    哼二唑272係以與實施例12中之噚二唑17類似方式但 於A部份使用1 -溴丁烷替代苯乙基溴化物合成2-溴-5-丁氧 基苯甲醛2 70且於B部份之環化反應期間使用乙酸醯肼替代 丁酸醯肼而製備。[M-H]—= 275.1 m/z。活性：B 287 201000107 實施例237
    於一微波反應器管’添加4-(4,4,5,5-四曱基-^、二 哼硼烷-2-基)苯甲酸(300毫克’ 1.〇當量）、以聚苯乙稀支撐 之三苯基膦(3.0當量）及三氣乙腈(〇.18毫升，2.0當量），且混 合物被密封及於100°C之微波反應器加熱30分鐘。然後，添 加N-經基-丁脉（0.14毫升’ 1.1當置）’其後添加N，N-二異丙 基乙基胺(0.43毫升，2.0當量）’且反應於微波反應器再次加 熱至150°C持續1小時。濃縮之反應混合物藉由閃式矽石凝 膠色譜分析術（己烷/乙酸乙酯）純化提供呤二唑-芳基硼酸 頗哪醇酯’ 32%產率。然後，删酸酯使用方法5轉化成删酸 272。[M-Η]一 = 231.1 m/z。活性：A. 實施例238
    谔二唑2 73係以二步驟先使用與實施例23 8類似之程序 但使用2-溴-5-笨乙氧基苯甲酸16替代4-(4,4,5,5-四曱 基一1,3,2-二噚硼烷一2_基）苯甲酸而製備。然後，形成之噚 201000107 二唑使用方法1之鋰化反應條件轉化成相對應之硼酸。 [Μ—H]- = 351.2 m/z。活性：B 實施例239
    Me
    ❾ 噻唑276係以3步驟自2-溴-5-笨乙氧基苯甲酸16製 備。酸16(700毫克，1.0當量）及1-胺基戊-2-酮氫氣酸鹽(390 毫克，1.3當量）溶於20毫升無水二氣甲烷。添加H〇Bt(353 毫克，1.2當量）及EDC(501毫克，1.2當量），其後添加三乙 基胺(940 uL，3.0當量）。反應於室溫攪拌12小時，其後， 轉移至具過量二氣甲烷之分離漏斗，且以0.5 Μ檸檬酸(2 X 75毫升)及飽和NaHC03(2 X 75毫升）清洗。然後，有機層於 MgS〇4乾燥，過濾，及濃縮提供所欲之酮醯胺274，呈黃色 固體’量化產量（880毫克），其被直接使用於下步驟形成嗔 〇 酮酿胺274(308毫克，1.〇當量）添加至微波反應器玻璃 289 201000107 瓶’且溶於5毫升無水四氫"夫喃，路其後，添加拉威森試劑 (462毫克，1.5當量）。反應於微波反應器加熱至115 °C持續 90分鐘’其後，直接裝載於矽石凝膠上，且使用閃式矽石 凝膠色譜分析術使用20-70%乙酸乙酯/己烷之梯度純化提 供230毫克之所欲噻唑275，50%產率。 然後，形成之喧唑275使用方法1之鏗化反應條件轉化 成相對應之硼酸。[M+H]+ = 368_2m/z。活性：B 實施例240
    笨并二氮雜烴基硼277係以3步驟先以與實施例90類似 方式但使用醛270替代醛93製備相對應硼酸醛而製備。然 後，苯并二氮雜烴基硼277使用與實施例96類似程序但使用 4-丁氧基-2-曱醯基笨基硼酸替代98而製備。[M_H]-= 218.1 m/z。活性：C 實施例241
    苯并噻唑278係以3步驟使用方法13先自2—胺基_5—氯 噻酚及3-笨基丙酸形成苯并噻唑其後使用方法15轉化成硼 酸酯其後以方法5而製備。[M-Hr=282.2m/z。活性：A. 實施例242 290 201000107 OH I B、
    •4U毫莫耳’ hl當量)及笨甲醛(43.6毫克 1當量）及笨甲醛(43.6毫克， ❹ 0.411毫莫耳’ ι·ι當量）處理， ’且授拌30分鐘，同時於冰 浴冷卻。對此溶液，三乙酸基硼氫化納（87毫克υιι毫 莫耳’ 1.1 t量）以-部份-部份地添加，且反應加溫至周 圍溫度並麟16小^反應以乙酸乙g旨⑼毫升)稀釋，且 以水(2X 15毫升）清洗。有機層於硫酸鎂乾燥，過濾，及蒸 發於石夕石凝膠上。使时石卿色譜分析術純化(g至鳩 乙酸乙酯/己烷之梯度）產生丨一苯甲基_4_(4一硼苯基)哌啶頗 哪醇酯。此酯經由方法5去保護產生化合物279(3〇毫克， ❹ 30%)。[Μ—Η] =294.2 m/z。活性：C. 實施例243
    哌啶280係以與實施例242類似程序但使用4_異丙基苯 曱醛替代苯曱醛而製備。[Μ-ΗΓ=336·3ιη/ζ。活性：B. 291 201000107 實施例244
    Me 噚二唑281係以2步驟使用方法8藉由先自2-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二噚硼烷-2-基）苯甲酸及己酸醯肼形成噚二 唑其後以方法5而製備，且隔離及使用閃式矽石凝膠色譜 分析術純化。[M-H]-= 259.1 m/z。活性：D 實施例245
    2-溴苯甲醯肼（1.03克，4.8毫莫耳，1.0當量）及1,1’-羰基二咪唑（1.01克，6.23毫莫耳，1.3當量）於1,4-二噚烷 (20毫升）内於80 °C加熱4小時。混合物於真空濃縮，且 形成之殘質於乙酸乙酯及水(每一者係1〇〇毫升）間分離。有 機層以鹽水清洗，於硫酸鈉乾燥，且於真空濃縮提供白色 固體（1.1克，95%產率）。一部份之此中間產物哼二唑烷酮 (820毫克，3.4毫莫耳，1.0當量）懸浮於二曱基胺溶液 (2.0M，於THF内，20毫升）且於23°C攪拌隔夜。形成之 溶液於真空濃縮；殘質再次懸浮於乾燥二氣甲烷(30毫升) 且於真空濃縮。此殘質再次懸浮於乾燥二氯曱烷(5毫升） 201000107
    且以對-甲苯續醯氣(681毫克，3_57毫莫耳，1.05當量）及 三乙基胺（1_2毫升’ 8.5毫莫耳，2.5當量）處理。於23 0C 攪拌16小時後，混合物於乙酸乙酯及水(每一者5〇毫升) 間分離’且有機層以鹽水清洗，且於硫酸鈉乾燥。於真空 濃縮產生殘質，其藉由矽石凝膠色譜分析術(3〇+1〇〇%乙 酸乙S旨/己院)純化產生二甲基胺基-U号二„坐，呈白色固體。 此溴化物藉由方法1轉化成棚酸，且被隔離及使用閃式石夕 石凝膠色譜分析術純化提供282，呈白色固體。[2M-H20]一 = 447.1 m/z。活性：D 實施例246
    Me
    2-溴苯曱醯肼(500毫克，2.32毫莫耳，i.o當量)及異 丁醯氣(372毫克，3.49毫莫耳，1_5當量）與於水及二 呵烷(每一者10毫升）内之碳酸氫鈉（590毫克，7〇毫莫耳， 3.0當量）於0。(：攪拌H、時。混合物於乙酸乙醋及水(每一 者50毫升）間分離，且有機層以鹽水清洗，於硫酸鈉乾燥， 且於真空浪縮成白色固體。此固體溶於乾燥二氣甲院(5毫 升），且溶液於真空濃縮成2.5毫升。此溶液以對_甲苯磺醯 氣(465毫克，2_44毫莫耳，丨.05當量）及三乙基胺(〇 8毫升， 5.8毫莫耳’ 2.5當量）處理，且於23 °C攪拌16小時。混合 物於乙酸乙酯及水(每一者50毫升）間分離，且有機層以鹽 293 201000107 水清洗，於硫酸鈉乾燥，且於真空濃縮產生噚二唑，呈澄 清之油。此溴化物藉由方法1轉化成硼酸，且隔離及藉由 使用閃式矽石凝膠色譜分析術純化提供283，呈白色固體。 [Μ-ΗΓ = 231.1 m/z。活性：D 實施例247
    一 N 284 噚二唑284係使用與實施例246類似程序但使用異戊醯 氣替代異丁醯氯而製備。[Μ-Η]- = 245·1 m/z。活性：D. 實施例248
    HCV〇H〇 285 噚二唑285係以2步驟使用方法7藉由先自2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二哼硼烷-2-基）苯甲醯肼及3,3,3-三氟丁酸 形成哼二唑其後以方法7而製備，且隔離及藉由使用閃式 矽石凝膠色譜分析術純化。[M-H]_ = 285.0 m/z。活性：D 實施例249 294 201000107 Me
    2-溴苯甲醯肼(500毫克，2.32毫莫耳，1.0當量）及乙 基氯甲酸酯（359毫克，2.88毫莫耳，1.2當量）與碳酸氫鈉 (605毫克，7.2毫莫耳，3.0當量）於水及1，4-二噚烷(每一 者10毫升）中於〇 °C攪拌1小時。混合物於乙酸乙酯及水 〇 (每一者50毫升）間分離，且有機層以鹽水清洗，於硫酸鈉 乾燥，且於真空濃縮成白色固體。此固體溶於乾燥二氯甲 烷(5毫升），且溶液於真空濃縮成2.5毫升。此溶液以對-' 曱苯磺醯氯(480毫克，2.52毫莫耳，1.05當量）及三乙基胺 ； (0.84毫升，6.0毫莫耳，2.5當量）處理，且於23°C授拌16 小時。混合物於乙酸乙酯及水(每一者50毫升）間分離，且 有機層以鹽水清洗，於硫酸鈉乾燥，且於真空濃縮產生噚 二唑，呈澄清之油。此溴化物藉由方法3及其後以方法5 〇 轉化成硼酸，且使用矽石凝膠色譜分析術純化產生286,呈 白色固體。[2Μ-Η2〇Γ = 488.8 m。活性：D 實施例250
    295 201000107
    溶於3:1之四氫呋喃/水（1·2毫升）且與氫氧化鋰(6毫
    當量) 克，0.26
    毫莫耳，6.0當量）於50°C攪拌2小時。混合物以乙酸乙酿（5〇 毫升)稀釋’以1N含水HCl(l〇〇毫升）然後以鹽水（15毫升）清 洗，且於真空濃縮產生17毫克之粗製羧酸，其於未純化下 用於下步驟。
    羧酸(8毫克’ 0.02毫莫耳，ι·〇當量）溶於乾燥二氣甲院 (1毫升）且以3-胺基甲基吡啶(4毫克，0.04毫莫耳，2〇當 量）、HBTU(8毫克，〇.〇3毫莫耳，1.5當量）及iPr2EtN(8毫克， 〇.〇6毫莫耳，3.0當量）處理。混合物於23。<：攪拌16小時，然 後，於5°/。含水碳酸氫鈉及乙酸乙g旨（每一者2〇毫升）間分 離。有機層於真空濃縮產生10毫克之粗製產物。粗製產物 藉由方法5裂解於HPLC純化後產生芳基硼酸287。[M-H]— =401.2 m/z。活性：D 實施例251 296 201000107
    硼酸288係使用與實施例250類似之程序但使用2-呋喃 基甲基胺替代異丁醯氣而製備。[Μ-ΗΓ = 390.2 m/z。活性: D.
    實施例252 HO、/OH Me 289 1-溴-2-氟-4-碘苯(460毫克，1.5毫莫耳，1.0當量）、3-異丙基苯基-硼酸（250毫克，1.5毫莫耳，1.0當量）、 Pd(PPh3)2Cl2(35毫克，0.05毫莫耳，0.03當量）及NaHC〇3(640 毫克，於4毫升水中）之混合物添加至一燒瓶，且添加二。号 烷(4毫升）。混合物以氬氣吹掃5分鐘，然後，於80°C於氬氣 氛圍下攪拌6小時。反應以乙酸乙酯（200毫升）稀釋，以60 毫升之水然後以40毫升之鹽水清洗，乾燥，及濃縮。經由 以（0-2.5%乙酸乙酯/己烷)梯度之矽石凝膠管柱色譜分析術 純化產生所欲之二苯基溴化物，呈黃色油，340毫克。此二 苯基溴化物藉由方法1轉化成289。[Μ-ΗΓ = 357.1 m/z。活 297 201000107 性：A 實施例253 HO
    A部份 對於11(^(5]\4，12.5毫升，7_0當量）内之2_胺基_4—填盼 (2克，8.9毫莫耳，1.0當量）之溶液，於0°C以滴液方式添加 於水(5毫升）内之亞硝酸鈉（0.62克，8.9毫莫耳，1.0當量）之 溶液。混合物於此溫度攪拌30分鐘，其後，於〇。(：緩慢添加 於H2〇(14毫升）内之KI(1_5克，8.9毫莫耳，1.〇當量）之冷卻 溶液。然後，混合物加溫至室溫且攪拌隔夜。反應混合物 以乙酸乙S旨（200毫升）稀釋，且分離之水性相以乙酸乙酯 (100毫升x3)萃取。混合之有機分級物以Na2S2O3(10%，40 毫升）、水（100毫升x2)及鹽水(4〇毫升）清洗，於Na2S〇4乾 燥’及濃縮至乾燥。殘質藉由閃式矽石凝膠色譜分析術（乙 酸乙酯/己烷）純化提供1.1克之4-溴-2-碘-苯酚，呈黃色固 體。 B部份 298 201000107 Br
    方法3 方法5 ho-b' CH
    291
    4-苯基-1-戊炔（131毫克，1.0毫莫耳，1.0當量）添加至 於乾燥。比啶（4毫升）内之4-溴-2-碘酚（300毫克，1.0毫莫 耳，1.0當量）及Cu20(85毫克，0.6毫莫耳）之懸浮液。混合 物於氮氣下迴流4小時。混合物經由塞里塑料過濾，且以乙 酸乙酯清洗。吡啶於減壓下蒸發，且殘質藉由色譜分析術 純化（combiflash，己烧）產生部份純化之所欲產物290(276 毫克）。苯并呋喃溴化物290藉由方法3其後以方法5而轉化 成所欲之蝴酸291。= 265.0 m/z。活性：A. 實施例254
    H0
    A部份 6-氣0-2-苯乙基苯并呋喃292係使用與實施例253類 似之程序但使用2-胺基-5-氯酚氳氣酸鹽替代2-胺基-4-溴 盼而製備。 299 201000107 1. Pd(OAc)2, NEts
    HO、b OH f
    293 B部份 苯并呋喃293係自292依據下列程序合成：292(160毫 克，0.6毫莫耳，1.0當量）、四甲基二噚硼烷（160毫克，1.2 毫莫耳，2.0當量）、膦配位體，及二乙酸鈀一起添加至8毫 升之曱苯。混合物以Ar吹掃5分鐘，然後，加熱至80°C持續 5小時。反應冷卻至室溫，且添加水(20毫升），其後，使用 二乙基醚(3 x50毫升）萃取產物。有機層以鹽水清洗，乾燥 (Na2S04)，及濃縮。於combiflash純化（於己烷内之 10-15-20%乙酸乙酯）產生50毫克之所欲頗哪醇酯。此藉由 方法5轉化成化合物293。[M-H]- = 265.2 m/z。活性：A. 實施例255
    A部份 300 201000107
    294 3-碘吡啶(980毫克，4.8毫莫耳，1.0當量）、2-溴-5-羥 基苯甲醛(960毫克，4.8毫莫耳，1.0當量）、碳酸鉋(3.11克， 9.6毫莫耳，2.0當量）、碘化銅（182毫克，0.96毫莫耳，0.2 〇 當量），及Ν,Ν-二甲基甘氨酸HC1鹽(533毫克，3.8毫莫耳， 0.8當量）之混合物懸浮於一密封管内之10毫升二噚烷，且於 氮氛圍下加熱至90 °C。16小時後，冷卻之混合物經由塞里 ' 塑料床且於其頂部上具小量矽石凝膠而過濾。乙酸乙酯（3 X : 20毫升)被用以清洗塞里塑料。濾液於真空濃縮。殘餘之油 被裝載至矽石凝膠管柱，且以乙酸乙酯/己烷（15-20%)洗提 提供0.4克之相對應醛。 於四氫呋喃（10毫升）内之此醛（160毫克，0.58毫莫耳， 〇 1.0當量）之溶液被置於具攪拌棒及異戊二烯(404毫克，5.8 毫莫耳，10當量）之燒瓶。添加2.7M磷酸鹽緩衝液（1.7毫升， 4.6毫莫耳，8_0當量），及NaC102(208毫克，2.3毫莫耳，4.0 當量）。反應於室溫攪拌2小時，且藉由添加水(30毫升）而停 止，以6M HC1酸化至pH 1，及萃取(3 X 50毫升之二氣甲 烷）。有機層於Na2S04乾燥及濃縮產生294，呈白色發泡體 (182毫克），其於未進一步純化下被使用。 B部份 301 201000107
    於二氯甲烷(5毫升）内之此酸294(140毫克，0.48毫莫 耳，1.0當量）之溶液以草醯氣(91毫克，0.71毫莫耳，1.5當 量）且其後以一滴之N，N-二甲基甲醯胺處理，且於23 0C攪 拌3小時。混合物於真空濃縮且再次懸浮於二氣曱烷(6毫 升）。對此混合物’以三乙基胺(96毫克，〇.96毫莫耳，2 〇 當量）其後以丁酸醯肼（73毫克，0.71毫莫耳，1.5當量)及催 化性之DMAP處理。於23 DC時20分鐘後，反應混合物於水 及二氣甲院間分離。水性層再次以二氯甲烧萃取。混合之 有機物以5% NaHC〇3然後以鹽水清洗，於硫酸鈉乾燥，及 於真空濃縮產生150毫克之粗製材料。粗製材料懸泮於 POCl3(6毫升）’且於90°C加熱2小時，其後，混合物倒至冰 水内。二氣甲烷被用以萃取水性層，且有機層以鹽水清洗， 於硫酸鈉乾燥，及於真空濃縮。HPLC純化(FA 10-80)產生 噚二唑295(8毫克），其藉由方法1轉化成化合物296。 [M+H]+ = 326.0 m/z。活性：B. 實施例256 201000107 HO、b/〇H
    297 4-溴-3-氟酌'(200毫克，1.0毫莫耳，i.o當量）、5_氟0比 啶-3-基硼酸(221毫克，1_5毫莫耳’ 1.5當量）、乙酸銅(π)(19〇 宅克’ 0.481¾莫耳’ 1.0當量）及4 A MS懸浮於1〇毫升二氯甲 ❹ 烧。然後’添加三乙基胺(530毫克，5,0毫莫耳，5.〇當量）， 其後，反應由藍色變成棕色，且於室溫於周圍氛圍攪拌16 小時，其後’反應變回藍色。於聚經由小的塞里塑料塾材 ' 過濾，且以於己烷内之30%乙酸乙酯清洗。混合之遽液於 ； 真空濃縮。使用閃式矽石凝膠色譜分析術純化產生二芳基 溴化物(45毫克），其藉由方法1轉化成硼酸297。[Μ-ΗΓ = 250.1 m/z。活性：A.
    實施例257 ho、b,oh
    F 二芳基硼酸298係使用與實施例256類似之程序但使 用4-氟。比咬-3-基姻酸替代5-氟β比唆-3-基蝴酸而製備。 = 250.1 m/z。活性：Α. 303 201000107 實施例258
    299 HO、 B HO B〇c-哌啶-4-基乙酸(1 _7克，7.0毫莫耳，1 ·〇當量）及4_ 氣胺基酚（1.0克’ 7.0毫莫耳，ΐ·〇當量）添加至一密封燒瓶。 添加乙腈(20毫升）’其後添加三苯基膦樹脂（丨丨丨克，188 毫莫耳/克，4.0當量）及三氣乙腈(2.0克，14毫莫耳，2.0當 量）。燒瓶被密封且於1〇〇 〇C加熱20小時，及冷卻至室溫。 樹脂以過量之四氫呋喃/二氣曱烷（1:1)沖洗。然後，形成之 濾液被濃縮產生相對應之B〇c_去保護之苯并噚嗤氯化物。 固體以於己院内之30%乙酸乙酯清洗以除掉非極性之雜 質，且直接用於下步驟。 對於70毫升曱醇内之胺（1 2克，4 8毫莫耳，1〇當量） 及三乙基胺（1.5克，14·4毫莫耳，4·〇當量）之溶液，添加二 第三丁基碳酸氫酸酯（1·3克，5.7毫莫耳，12當量），且混合 物於室溫攪拌24小時。溶劑被蒸發，且殘質懸浮於1〇〇毫升 之乙酸乙酯。混合物以飽和碳酸氫鈉溶液（5 〇毫升）及其後以 水(2xlGG毫升）清洗。有機層以無水赠鈉錢及濃縮。 Boc-保護之苯并料氯化物丨2克係以黃色油獲得且直接 用於使用方法15轉化成硼酸酯而提供頗哪醇酯3〇〇，其後 以方法5提供299。[M—Hr = 359 1 m/z。活性a 實施例259 304 201000107
    B〇e保濩之笨并噚唑頗哪醇酯300(600毫克，ι·4毫莫 耳，1.0當量)於三氟乙酸(6毫升)攪拌丨小時，其後，溶液於 咸坚下又發杈製材料與甲苯(75毫升)共沸兩次，其後，沈 滿又物鹽直接用於下步驟。 粗製之胺TFA鹽(200毫克，0.45毫莫耳，1.0當量）溶於4 毫升之乾燥二氣曱烧。添加三乙基胺（181毫克，1.82毫莫 耳’ 4.0當量）及4—異丙基苯甲醛（135毫克，〇9毫莫耳，2〇 當量）’其後添加三乙酸基硼氫化鈉（386毫克，1.82毫莫耳， 4·〇當量）。反應於室溫攪拌2〇小時，然後濃縮。甲醇添加至 殘質以使未反應之硼氫化物驟冷，其後，粗製材料直接以 HPLC(FA 10-80)純化提供5〇毫克之純頗哪醇醋，其藉由方 法5轉化成化合物301。[Μ-H]—= 391.2 m/z。活性：B 實施例260 305 201000107
    苯并哼唑302使用與實施例259類似之程序但使用苯 甲醛替代4-異丙基苯甲醛而製備。[Μ-ΗΓ = 349.2 m/z。活 性：B. 實施例261
    苯并噚唑303使用與實施例259類似之程序但使用丙 醛替代4-異丙基苯甲醛而製備。[Μ-Η]- = 301·2 m/z。活性: C. 實施例262
    苯并噚唑304係使用與實施例259類似之程序但使用 異丁醛替代4-異丙基苯甲醛而製備。[Μ-ΗΓ=315.2ηι/ζ。 活性：D. 實施例263
    305 306 HO、 B HO 201000107
    B〇C~保護之苯并噚唑頗哪醇酯3 00係如實施例259般去 保護’且袓製之胺TFA鹽（1卯毫克，0.43毫莫耳，1.0當量） /备於5毫升之乾燥二氣甲烷。添加三乙基胺（175毫克，1.73 毫莫耳，4·0當量）其後添加苯磺醯氣（153毫克，0.86毫莫耳， 2.0虽里）。反應於室溫攪拌2〇小時，然後，於減壓下濃縮。 甲醇添加至殘質，且粗製材料直接以HPLC(FA 10-80)純化 產生70毫克之純磺醯胺頗哪醇酯產物，其藉由方法5轉化成 化合物305。= 399.0 m/z。活性：B. 實施例264
    306 Ο 保護之苯并哼唑頗哪醇酯3〇〇係如實施例259般去 保°蔓’且粗製之胺TFA鹽(2〇0毫克，〇.45毫莫耳’ 1.〇當量） 溶於5毫升之乾燥二氯甲烷。添加三乙基胺（181毫克，18 毫莫耳’ 4.0當量）及氫肉桂醯氯（154毫克，〇9毫莫耳，2.〇 當量）。反應於室溫攪拌20小時，然後濃縮。甲醇添加至殘 質且粗製材料直接以HPLC(FA 10-80)純化提供60毫克之純 酿胺頗哪醇酯產物，其藉由方法5轉化成化合物3〇6<)[M_H]-= 39U m/z〇 活性：a. 實施例265
    307 201000107 於乙醇（10毫升）内之5-溴酞酸酐（1.0克，4.4毫莫耳）係 以正戊胺(562 uL，4.9毫莫耳，1_1當量）處理，且迴流加熱 隔夜。混合物以0.1MHC1(100毫升）稀釋，且形成之白色固 體藉由過濾收集，以水清洗，且於真空乾燥產生136毫克之 相對應之酞醯亞胺，呈白色固體。濾液以鹽水稀釋，且 於-2〇°C冷卻2天。第二沈澱收獲物被收集，以水清洗，且 於真空乾燥產生另外之116毫克之醜酿亞胺，呈白色固體。 此等收獲物以NMR鑑定及混合產生總產量為252毫克（0.85 毫莫耳’ 19%)。此材料於未進一步純化下使用。 此沈澱之酞醯亞胺(250毫克，0.84毫莫耳）使用方法3 其後以方法5轉化形成硼酸307(22毫克，10%)，呈白色固 體。[M-H]— = 260.1 m/z。活性：A. 實施例266
    5-溴-2-苯甲基酞醯亞胺係自5一溴酞酸酐（1〇克，4 4毫 ❹ 莫耳）使用如實施例265類似之程序但使用笨甲基胺替代正 戊基胺製造，提供421毫克(30%)之產物’呈白色結晶。 沈澱之醜醯亞胺(2〇〇毫克，〇·63毫莫耳)使用方法3及其 後以方法5轉化，形成硼酸308(67毫克，38 %)，呈灰白色 固體。活性：A. 實施例267 308 201000107
    〜凑苯乙基酞醯亞胺係自5_溴酞酸酐（1〇克，4 4毫 莫耳）使用如實施例2 6 5類似之程序但使用苯乙基胺替代正 戊基胺製備，以提供521毫克(36%)之產物，呈白色結晶。
    此沈凝之酞醯亞胺(270毫克，0.82毫莫耳)係使用方法3 及其後以方法5轉化，形成硼酸309(106毫克，44%)，呈微 標色粉末。[Μ_Η]- = 294 〇 m/z。活性：A
    ❹ 於四氣化碳(5〇毫升）内之3—氟一4_溴甲苯(5 〇克，27毫 莫耳溴琥珀醯亞胺(7_0克，40毫莫耳，1.5當量）處理 且加熱至80。〇添加過氧化苯酿(65毫克，0.27毫莫耳，0.01 當量），且加熱持續1小時。然後，反應冷卻至周圍溫度並 過濾，且濾餅以氯仿小心清洗。濾液以水及鹽水清洗，於 NajO4乾燥，及濃縮產生粗製之3_敦_4-溴苯甲基溴化物， 呈澄清之油，其於未進一步純化下使用。 此粗製之苯甲基溴化物(27毫莫耳)及氰化鈉(2 38克， 54毫莫耳，2.0當量)於乙醇（1〇0毫升）内混合且於8〇〇c加熱2 小時。反應混合物於真空濃縮至乾燥，懸浮於水中，且以 乙酸乙酯萃取。以鹽水清洗且於Na2S〇4乾燥於移除溶劑後 309 201000107 產生紅色油，其使用矽石凝膠色譜分析術純化(2—>12%乙 酸乙酯/己烷之梯度)提供3-氟-4-漠苯基乙腈，呈白色針狀 物（1.96克，於2步驟係35%)。 氫化鋰鋁溶液（1M ’於THF内，14毫升，14毫莫耳，3.0 當量）於冰浴冷卻，且以硫酸(390 uL，7.0毫莫耳，丄5當量） 緩慢處理。於可見之反應完全後，於四氫吱喃（10毫升）内之 如上製造之腈（1_0克，4.7毫莫耳)之溶液緩慢滴至混合物。 混合物於0 C授拌20分鐘，然後，迴流3〇分鐘。冷卻至室 溫後’過量之試劑以2-丙醇其後以4M NaOH驟冷。搜拌確 ◎ 保完全反應後’形成之懸浮液經由塞里塑料過遽，且滤餅 以2-丙醇充份清洗。濾液被濃縮產生粗製之3_氟_4_漠苯乙 基胺，呈澄清之油，其於未進一步純化下使用。 - 此粗製材料(4.7毫莫耳）溶於二氣甲烧（1〇毫升）且以破 - 酸鉀（1.0克，7_0毫莫耳’ 1.5當量）及二第三丁基碳酸氫鹽 (1.15克’ 5.2宅莫耳，1.1當量）處理。混合物於周圍溫度授 拌2天，然後’以水稀釋，萃取於MTBE内，以鹽水清洗， 於NajO4乾燥’及濃縮成白色固體，其含有過量之碳酸氫 ❹ 鹽試劑。此材料被取至乙醇(20毫升）内且以咪。坐(2〇〇毫克） 處理。攪拌數分鐘後，溶劑於真空下移除且殘質溶於二氣 甲烷，以1% HC1清洗數次，及濃縮產生粗製之N_b〇c_3— 氣-4-溴苯乙基胺’呈黃色固體，其於無進一步純化下使用。 此粗製材料(4.7毫莫耳）溶於N，N-二甲基曱醯胺（1〇毫 升）且於冰浴冷卻。添加氫化鈉分散液(60%，於礦物油内， 560毫克，14毫莫耳，3.0當量），且攪拌持續至氣體釋放停 310 201000107 止，然後，添加碘甲烷(580 uL·，9.4毫莫耳，2.0當量），且 混合物加溫至室溫。攪拌隔夜後，混合物以MTBE稀釋，以 尺及现水/月洗，於NaJO4乾躁，及濃縮產生粗製之N_甲 基N B〇c-3-氟-4—漠苯乙基胺(916毫克，於3步驟係59%)。 此材料(916毫克，2.76毫莫耳)係使用方法3轉化成頗哪 醇基领酸酯（351毫克，34。/。）。此硼酸酯（70毫克）係經由方法 5轉化，提供硼酸311(52毫克），呈無色之油。[肘_1^- = 296 2 m/z。活性：A_
    實施例270
    實施例269之N-甲基一N一Boc_3—氟—4_溴苯乙基胺使用 方法3轉化成相對應之硼酸酯。此化合物(28〇毫克，〇 74毫 莫耳)被溶於三氟乙酸(4毫升）且攪拌丨小時。酸於真空下移 除，然後，與甲苯共彿兩次，產生粗製之N一甲基_3—氟—4— 頗哪咖-苯乙基胺三乙酸鹽，呈澄清之黏铜油。 此粗製之鹽_毫克，0.25毫莫耳)被取至二氣甲烧(5 亳升且以三乙基胺⑽H.0毫莫耳，4〇當量)處理。 添加苯績醯氯(40 uL，〇.31毫莫耳，12當量），且溶液於周 圍溫度授拌隔夜。混合物以二氯甲燒稀釋，且以石夕石凝膠 處理。濃縮及使时石凝膠色射析術純化(2—>18%乙酸 乙酯/己烷之梯度)提供笨磺醯胺衍生物，呈澄清之油。 此材料經由方法5轉化提供硼酸312(29毫克，34%”呈 311 201000107 白色固體。[Μ—H]_ = 336·3 m/z。活性：A 實施例271
    313 HO、 [ HO’ 2-氟-4-溴苯甲醛(5.09克，25毫莫耳）之溶液溶於甘醇 二曱醚(25毫升）’且於10分鐘期間以無水之肼(25 mL，〇 8 莫耳’ 32當量）緩慢處理。然後，形成之二相混合物維持趣 流隔夜。迴流冷卻器以短路徑蒸顧頭替代，且約一半之办 劑被蒸發，此時，反應燒瓶顯示一相及二相係於蒸顧液内 顯現。未蒸餾之殘質被冷卻且以水(25毫升)處理，形成白色 沈殿物。此固體藉由過慮收集，以水充份清洗，且於真办 乾燥產生6-溴吲唑(4.21克，85%)，呈白色結晶。 6-溴吲也(3.63克，18毫莫耳）懸浮於二噚燒（15毫升）， 且添加苯甲基溴化物(2.65毫升’ 22毫莫耳，h2當量）。反應 加熱迴流隔仪’然後’冷卻至80 C ’其後，添加乙酸乙酉旨 (5〇毫升）。濾餅以壓舌器弄破，且於攪拌20分鐘後，固體被 過濾且以乙酸乙酯清洗’產生2-笨甲基-6-溴吲唑氫漠酸鹽 之光澤白色結晶。此等被懸浮於乙酸乙酯（100毫升）且與飽 和NaHC〇3(150毫升)搖至溶解。層被分離’且水性層以乙酸 乙酯（50毫升）萃取。混合之有機層被濃縮成灰白色粉末，其 自66。/。乙醇(4〇毫升）再結晶。以水清洗且於真空乾燥產生2一 笨曱基-6-溴吲唑(3.30克’ 62%)，呈閃亮白色板材。 此材料(3.0克，10.3毫莫耳)使用方法3其後以方法5轉 201000107 化成硼酸313(1.8克，69%)，呈白色粉末。[Μ-ΗΓ = 251.1 m/z。活性：A. 實施例272
    實施例271產生之6-溴吲唑(300毫克，1.5毫莫耳）及氫 氧化鈉（90毫克，2.3毫莫耳，1.5當量）懸浮於二噚烷(3毫 〇 升），且添加苯乙基溴化物（50〇1^，3.6毫莫耳，2.4當量）。 反應加熱至80 °C持續4小時。產物自水萃取至MTBE内，以 鹽水清洗，且以Na2S04乾燥。添加矽石凝膠且移除溶劑， ' 其後，使用矽石凝膠色譜分析術純化（0->12%乙酸乙酯/ ； 己烷之梯度)使二產物，1-苯乙基-6-溴吲唑（122毫克）及2- 苯乙基-6-溴吲唑(273毫克，60%)分離。 2-苯乙基-6-溴吲唑(273毫克，0.9毫莫耳）使用方法3 及其後以方法5轉化成硼酸314(152毫克，63%)，呈灰白色 〇 發泡體。[2M-H2〇r = 513.0 m/z。活性：A. 實施例273
    5-溴吲唑(300毫克，1.5毫莫耳）及氫氧化鈉(90毫克， 2_3毫莫耳，1.5當量）懸浮於二噚烷(2毫升），且添加苯乙基 溴化物(500 uL，3.6毫莫耳，2.4當量）。反應加熱至80 °C持 313 201000107 續4小時。產物自水萃取至MTBE内，以鹽水清，先，且' NajO4乾燥。添加矽石凝膠且移除溶劑，其後，使用石夕石 凝膠色譜分析術純化(0->15%乙酸乙酯/己燒之梯度）使_ 產物，1-苯乙基-5-溴吲唑（134毫克)及2—苯乙基溴吲唑 (228毫克，50%)分離。 2-苯乙基-5-溴吲唑(228毫克，0.76毫莫耳)使用方法3 及其後以方法5轉化成硼酸315(131毫克，65%)，呈褐色發 泡體。[2M—H20]_ = 513 · 1 m/z。活性：a.
    316 實施例274 Η〇 B HO 5-溴吲唑（500毫克，2.5毫莫耳）、四丁基銨碘化物（1〇〇 毫克，0.25毫莫耳，〇.1當量)及氫氧化鈉（15〇毫克，3.8毫莫 耳，1.5¾量）懸浮於對—二甲本（10毫升），且添加苯曱基淳 化物(360 uL，3毫莫耳，1.2當量）。反應加熱至13〇〇c隔夜。 混合物以MTBE稀釋，以水及鹽水清洗，且以Na2S〇4乾燥。 於真空濃縮成二甲苯溶液後’使用矽石凝膠色譜分析術純 化(0->10%乙酸乙酯/己烷之梯度)使二產物，卜苯曱基—5_ '/臭0引°坐(364毫克)及2-苯甲基-5-溴α引唾(302毫克）分離。 卜苯甲基-5-溴吲唑(364毫克，1.3毫莫耳）使用方法3 及其後以方法5轉化成硼酸316(126毫克，40%)，呈白色固 體。[Μ-Η]— = 251.1 m/z。活性：Α. 實施例275 314 201000107 HO HC
    ❹ 5-溴-2-胺基吡啶頗哪醇g旨（250毫克，u毫莫耳)及含 有2,2，-二溴乙醯苯之94%純之2—溴乙醯苯(250毫克，丨.25毫 莫耳，1.1當董)於乙醇(2.5毫升）内混合，且接受溫度 之微波加熱30分鐘。溶劑於真空移除，且頗哪醇酯使用方 法5裂解。產物使用矽石凝膠色譜分析術純化(〇_>3 〇 %甲醇 /一氣甲烷之梯度)提供僅一種化合物，溴化咪唑并吡啶硼酸 317(84毫克），呈黃色結晶固體。[M—Hr = 317.〇 m/z。活性: 實施例276
    l-Boc-4-(4-溴苯基)哌畊頗哪醇酯(2〇〇毫克，〇 52毫莫 耳)係經由方法5轉化成硼酸318(121毫克，77%)，呈白色固 體。[M-Η]- = 305.1 m/z。活性：B。 實施例277
    於四氫α夫喃（20毫升）内之2-氯-6~~溴噎琳(25〇毫克，1.〇 315 201000107 毫莫耳）及笨曱腈（148毫克，1.2毫莫耳，i 2當量）之溶液以 於THF内之i.0M NaHMDS(2.6毫升，26毫莫耳，2.5當量) 處理且於周圍溫度攪拌隔夜。LC/MS顯示完全轉化成二芳 基乙腈中間產物。添加飽和含水乙酸銨(5毫升)及過氧化鈉 (32〇毫克’ 4_1毫莫耳’ 4.0當量）’且溶液於室溫攪拌24小時。 LC/MS指示不完全轉化’約40%.。反應混合物以ΜΤΒΕ稀 釋’以水及鹽水清洗，於Na2S04乾燥，以石夕石凝膠處理， 濃縮，及使用矽石凝膠色譜分析術純化(〇_>8%乙酸乙酯/ 己烷之梯度)產生二產物，2-(6-溴喹啉一2_基)_2-苯基乙腈 (185毫克)及2-苯甲醯基-6-溴喹啉(97毫克，3〇%)。 2-苯甲醯基-6-溴喹啉(97毫克’ 0.31毫莫耳)使用方法3 及其後以方法5轉化成硼酸319(42毫克，50%)，呈微棕色固 體。= 276.1 m/z。活性：A. 實施例278
    第三丁基3-(4,4,5,5-四甲基_[1,3,2]二噚硼烷-2-基）丙 201000107 酸酯（0.313克）溶於5毫升之二氣甲烷。涞 ^ Ύ ^添加三氟乙酸（0.5毫 升）’且反應於室溫麟隔夜。然後，溶劑及酸於真空下移 除，且粗製混合物使用f苯(2 χ 5〇毫升)共沸提供粗製之去 保護之酸320 ’其被直接使用。 伤之酸320(72¾克’ ι·〇當量）溶於丨毫升之Ν，Ν〜二 曱基甲醯胺，其後添加PyB〇p(i9〇毫克，i 0當量)及苯乙基 胺（50//L，1.11當量）。然後，緩慢添加三乙基胺（15〇 ， 3.0當量）’且反應於室溫攪拌30分鐘。其後，反應轉移至— Ο 具過量水及乙酸乙酯之分離漏斗。水層以乙酸乙酯（3 X 5〇 毫升）萃取’且於NajSO4乾燥及濃縮。此殘質直接被用以使 用方法5形成所欲之硼酸321，且使用半製備逆相液相色譜 ’ 分析術純化。[M-Η]— = 220.1m/z。活性：C. 實施例279
    322 硼酸322係使用與實施例278類似程序但使用1-(苯甲 基氧羰基)哌啶替代苯乙基胺而製備。[Μ-ΗΓ = 319.2 m/z。活性：Β. 實施例280 317 201000107 HO HdB_M° Q
    蝴酸323係以與實施例278類似之程序但使用如 喹替代笨乙基胺而製備。[Μ-ΗΓ = 285·2ιη/ζ。活性.c 實施例281
    〇 _P
    324 3-(4-硼苯基）丙酸（1〇2毫克，1〇當量）溶於 宅升之 N，N—二甲基甲醯胺，其後，添加BOP(293毫克，ι·〇當息） DIPEA(300y L ’ 3.2當量）及苯曱基胺（100 uL，178當量） 且反應於室溫攪拌16小時。其後，添加25毫升之水，， 混合物轉移至一分離漏斗。水層以乙酸乙酯（2 X 5〇毫 萃取。有機物被混合，於MgSCU乾燥，及濃縮提供粗製材 料’其藉由石夕石凝膠色譜分析術純化(梯度5〇%乙酸乙酉旨/ 己炫•至1%甲醇/乙酸乙酯）提供88毫克之硼酸324c)[m_h]-=282.2 m/z。活性：C 實施例282
    325 4-羥基苯基硼酸(63毫克，h〇當量）懸浮於2毫升之 318 201000107 12毫升之四氫％/水溶液(1:1 V/V)。然後，添加4-(溴甲基)苯基硼酸(116毫克，丨2合量)
    於MgS〇4乾燥及濃縮提供粗製材料，其藉由矽石凝膠色譜 分析術純化(梯度50%乙酸乙酯/己烷至5%甲醇/乙酸乙酯） 提供硼酸 325。[Μ-H]- = 271.1m/z。活性：c 5°/〇碳酸氫鈉溶液，且添加 實施例283
    3-羥基苯基硼酸(40毫克，1.05當量)及4—(漠甲基)苯 基硼酸(65毫克，1.〇當量）溶於6毫升之四氫呋喃/n，N-二 甲基甲醯胺（1:1 v/v)溶液。添加氫化鈉(36毫克，5.0當量）， 且反應於室溫攪拌隔夜。然後，添加水(25毫升），且反應 以1NHC1酸化至PH<2，且轉移至一分離漏斗。水層以乙 酸乙酯（1 X 75毫升)及二乙基醚（1 X 75毫升)清洗。然後’ 水層於真空下濃縮提供粗製之油，其以四氫呋喃及甲醇研 製提供所欲之硼酸326。[2M-3H20]—= 488.0 m/z。活性：A 實施例284 319 201000107
    329 Me
    Me 0
    4-(l-Boc-哌啶-4-基)-丁酸(6.45克，1·0當量）溶於40 毫升二氣甲烷且於冰浴冷卻至0 °C。添加乙基氣甲酸酯（2.9 毫升，1.28當量），其後添加Ν,Ν’-二甲基羥基胺氫氣酸鹽 (2.6克，1.1當量）及三乙基胺（10毫升，3.0當量）。反應加溫 至室溫隔夜，期間形成大量白色沈澱物。然後，反應以水 (50毫升）稀釋，且以二氣甲烷(2 X 75毫升）萃取。混合之有 機物被混合，於MgS04乾燥，及濃縮提供粗製327，其被直 接用於下步驟。
    哼唑(710毫克，1.3當量）溶於5毫升四氫呋喃且於乾 冰/丙酮浴冷卻至-78 °C。異丙基氯化鎂（5.0毫升，2.0 Μ， 於二乙基醚内，1.23當量）於5分鐘期間添加，且反應於-20 。(：攪拌20分鐘，期間溶液變橙色。添加溶於5毫升四氫呋 喃内之Weinreb醯胺327(2.56克，1·0當量），且反應加溫 至室溫隔夜，。其後，添加40毫升之飽和氯化銨，其後， 反應轉移至一分離漏斗。水層以二乙基醚(2χ 100毫升）清 洗。有機層於MgS04乾燥，過濾，及濃縮提供粗製材料， 320 201000107 其使用矽石凝膠色譜分析術純化(20-70 %乙酸乙酯/己烷 之梯度)提供500毫克之酮哼唑328。 B部份
    酮哼唑328溶於15毫升之二乙基醚。無水HC1經由此溶 Φ 液吹泡數秒鐘，且攪拌20分鐘，其後，TLC分析指示不再 有起始材料。然後，rxn被濃縮且直接使用。 4-(溴甲基）苯基硼酸（125毫克，1.03當量）及328之HC1 ' 鹽（146毫克，1.0當量）溶於4毫升之二氣曱烷。添加Hunig ； 鹼(300/zL)，且反應攪拌隔夜，且於燒瓶内形成大量固體。 此反應以水驟冷，且以IN HC1酸化至pH < 2。但是，於此 情況，產物留於水層中。有機層被移除，且添加5%碳酸鈉 溶液，造成所欲產物自水層粉碎出提供硼酸329。[Μ-ΗΓ = ❹ 355.1 m/z。活性：C. 實施例285 第A表其它測試之硼酸 HqB^V〇F3 HO \=N c Me ~V~ B—N7~、N-Me -^d \=N ^ D Me H〇、Γ~^ HO \=N 、~/ c H〇；bhCV^f HO \=N B HO HN^； Me D 0 H〇、八 LMe HO D 321 201000107
    實施例286 大氣及人類FAAH之抑制 下列分析可用以決定FAAH藉由本發明化合物之抑 G 制：（1)如 Manjimath等人，Analytical Biochemistry (2005) 3«: 143-151中所述之可與高通常篩選相容之脂肪酸醯胺 水解酶之以螢光為主之分析；及(2)使用以微粒體為主之螢 光分析發現脂肪酸醯胺水解酶抑制劑之高通量篩選 ，Wang 等人 ’ Biomolecular Screening (2〇〇6)卜9。 大鼠之FAAH製備：五個大鼠之肝與冰冷之THs(2〇 pH 8·0)及0.32 Μ蔗糖溶液經由Ultra Turrax 丁25均質器以五 322 201000107 倍體積均質化。所有其後之製備步_於4 %實行。均質物 於_〇 g離心處分鐘，且含有核碎片及粒腺體之丸粒 被棄置。上清液以40,0〇〇 g離心處理3〇分鐘。上清液被棄 置’且丸粒於代經由杜恩斯均溶於翅浮緩衝液⑽ 碰沿㈣ PH 7.8，1〇% v/v甘油，1 福 EDTA，1% triton X-100)隔夜以溶解與膜結合之FAAH。溶液於4〇，_ g離心 處理30分鐘，且丸粒被棄置。含有大鼠FAAH之上清液被等 分，且以液態氮閃式冷凍且於—8(rc貯存以供長期使用。 ® 人類FAAH製備：COS-7細胞於前一天切分 ，1:5 於 150 mm X 25 mm細胞培養皿（Corning Inc., Cat. No. 430599) 内。短暫性轉染係依據FuGENE 6轉染劑(Roche，Cat. No. 11814 443 001)以30-40%生長平面空間發生。 : 轉染程序：FuGENE轉染6試劑（45uL)添加至於15毫升 圓錐管内之1410 pL之媒介物（DMEM，無青鏈黴素之血 清），且於室溫培養5分鐘，其後添加FAAH質粒DNA(15 pg)(OriGene Cat. No. TC119221，Genbank Accession No. ❹ NM—001441.1, 0.67 ug/uL)，且於室溫進一步培養15分鐘。 形成之溶液係以滴液方式添加至一 30-40%生長平面空間 之COS-7細胞之皿内。COS-7細胞皿其後培養48小時。然 後，細胞被收集。 收集程序：媒介物自培養皿抽出，且細胞以10毫升PBS 沖洗。PBS被移除，且3毫升PBS添加至培養皿。培養皿被 刮擦使細胞再次懸浮，且其後之細胞懸浮液收集於15毫升 之圓錐管内。細胞藉由於小型台式離心機内以1200 rpm離 323 201000107 心處理5分鐘而九粒化。PBS被移除，且細胞絲於液態氮 快速冷卻且於-80 °C貯存。 COS-7細胞-FAAH純化： (1) 刀級·暫時轉染之冷束細胞丸粒於冰上解;東且再次 懸浮於 12.5mMHepespH 8.0, lOOmMNaCl，lmMEDTA(10 毫升/0.2克細胞丸粒）。丸粒經格恩斯均質化，然後，以音 波處理產生細胞莘取物。細胞萃取物其後以1〇〇〇g離心處 理移除細胞碎屑。丸粒被棄置，且上清液以13,〇〇〇 g離心 處理20分鐘。丸粒含有與膜連接之FAAH。上清液被棄置 且丸粒被溶解。 (2) 溶解：感興趣之分級物（n，〇〇〇g，膜分級物）再次懸 浮於2.3毫升之再次懸浮緩衝液(2〇mM Hepes pH 7.8， 10%v/v 甘油，1 mM EDTA，1% Triton X-100)，且樣品於 冰上培養l小時’然後’離心處理移除任何顆粒物質。含 有溶解之人類FAAH之上清液被等分，且於液態氮快速冷 凍，且於-80 〇C貯存至使用。 (3) 特性化：藉由Bradford分析決定蛋白質濃度。 SDS凝膠及Western墨潰確認FAAH之存在 FAAH活性分析 Km之測定-96-孔分析 線性相關性-96-孔分析 標準化合物Ki測定- 384-孔分析 大鼠FAAH生化抑制分析；材料及方法：大鼠FAAH 生化分析係於96孔平底黑色未經處理之聚苯乙烯盤 324 201000107 (Corning Costar Catalogue # 3915)實行。FAAH 反應緩衝 液：50 mM Hepes (pH 7.5)，1 mM EDTA，0.2% Triton X-100。FAAH基材-AMC花生四浠酸醯胺（Cayman Chemicals Company, Catalog # 10005098)。反應係於 Envision微量滴定板讀取機讀取[激發濾鏡355 nm (40 nm 帶通(bandpass));激發濾鏡460 nm (25 nm帶通)]。原始榮 光量繪於y軸且抑制劑濃度係於X軸以產生劑量反應抑制 曲線。數據係以單位置競爭抑制方程序擬合，使大鼠及人 Ο 類酶之Km個別定為12 μΜ及9 μΜ。 大鼠FAAH生化抑制分析；實驗及技術：此分析之原 理係人解AMC-花生四婦酸酿基，花生四烯乙醇胺之螢光 類似物，造成花生四蝉酸及AMC形成。AMC之形成造成 : 螢光量增加（見’例如，Manjunath等人，Analytical Biochemistry (2005) 343:143-151 ;及 Wang 等人， Biomolecular Screening (2006) 1-9)。產物形成之抑制及因 而之為抑制劑濃度之函數之螢光量能決定化合物之Ki。 ❹ 〇.49毫克/毫升之大鼠肝臟FAAH溶液於FAAH反應緩 衝液組成，78 ul滴入96孔盤内。對此添加2 uL之來自 DMSO原狀3倍_稀釋之抑·。μαη溶液及 抑制劑於室溫培養30分鐘。FAAH反應藉由於faah反應 緩衝液内添加80叫之40 μΜ AMC花生四稀酸醯胺而起 始產生〇.25毫克/毫升之最終反應FAAH大氣肝臟製備物 濃度及20 μΜ之AMC-花生四稀酸醯基基材濃度反應體 積160卟。反應於室溫進行4小時。反應藉由添加80^L 325 201000107 之 12 uM a-_雜環（Cayman Chemicals, catalogue # 10435) 而停止。微量滴定板於envisi〇n板讀取機上讀取。 人類FAAH分析；實驗技術：0」毫克/毫升之人類 FAAH溶液於FAAH反應緩衝液組成，且24讥滴入384孔 盤内。對此添加luL之來自DMSO原料溶液之3倍系列稀 釋之抑制劑。FAAH溶液及抑制劑於室溫培養3〇分鐘。
    FAAH反應藉由於FAAH反應緩衝液内添加乃之4〇 μΜ AMC花生四烯酸醯胺而起始，產生〇〇5毫克/毫升之最終 反應人類FAAH製備物濃度及20 μΜ之AMC_花生四烯酸 酿基基材;農度’反應體積50 μί。反應於室溫進行4小時。 反應藉由添加25 μί之12 uM a-酮雜環(Cayman c—. envision板讀取機 catalogue # 10435)而停止。微量滴定板於 上讀取。 原始螢光量綠於y軸且抑制劑濃度係於χ轴以產生劑 量反應抑制麟。㈣❸X單❹解_方程序擬合， 使大鼠及人類酶之Km個別定為12μΜ&9μΜ。
    實施例287 FAAH於其原始細胞環境之抑制 細胞FAAH㈣分析：此分_ # ΜΑΗ於A原始 胞環境之活性。制性標記之花生四私_(於其乙料 組:上肌化)添加至細胞懸浮液。花生四_乙醇胺擴散衣 ㈣内，藉此，原始細胞FAAH使花生四烤酸乙醇胺水每 成花生四《及乙醇胺。此細胞反應於甲醇/氣仿混合物内 驟冷。乙醇胺分離於水性相内域㈣爍計數器計數，產 326 201000107 生細胞FAAH活性之測量。抑制研究係藉由以系列稀釋之 抑制劑預培養細胞及其後添加放射性標記之花生四烯乙醇 胺而實施。 細胞之製備：RBL-2H3及Τ-4Π)黏性細胞經由標準 技術培養。細胞經胰蛋白化且於RPMI緩衝液加上〇 BSA内清洗3次。細胞被再次懸浮，計數，且稀釋至1 X 1妒 細胞/毫升之最終細胞密度。人類PBMC與全血隔離， 4·5 χ 10細胞/毫升之最終細胞密度用於RPMI加上〇 1〇/ BSA之緩衝液。 花生四烯乙醇胺基材溶液：10nM3H花生四烯乙醇胺 基材溶液係藉由自16.7)1]^(1|11(：:丨/|^^)原料於111>]^1緩衝液 加上0.1% BSA内稀釋及於室溫培養90分鐘而製備。基材 抑制劑溶液係藉由添加自DMS〇原料溶液系列稀釋之抑制 劑至於基材溶液内之所欲濃度而製造。 ， 分析：350 μί細胞懸浮液以自DMS〇原料添加之系列 稀釋抑制劑培養，且培養3〇分鐘並固定攪拌。細胞被丸粒 化，且上清液被移除。細胞被再次懸浮於3〇〇 之1〇 nM 基材+系列稀釋之抑制劑，於反應期間維持固定之游離抑制 劑濃度。RBL-2H3及T_47D、細胞與基材_抑制劑培養$分 鐘及與PBMC培養15分鐘。反應藉由添加7〇〇吣之甲醇： 氣仿（1:1 v/v)而驟冷，其使細胞溶解及使faah鈍化。樣品 被方疋渦化且離心處理使水性及有機溶液分離。3H乙醇胺（花 生四稀乙醇胺水解反應之極性產物）分離於水性相内且經 由閃爍計數器計數。 327 201000107 數據分析：水性相之放射活性係相對於抑制劑濃度而 繪圖產生劑量反應抑制曲線，且數據經擬合而決定IC5〇。 實施例288 人類及大鼠全血之FAAH細胞為主之分析技術 此分析係藉由實施例172所述之以細胞為主之分析使 用之相同方法及原理經由放射性標記之花生四稀酸乙醇胺 之水解反應測量FAAH於全血内之細胞活性。j?AAH被發 現係於免疫系統之細胞表現。 基材溶液：3H花生四烯酸乙醇胺（1 pC/ML，16.7 μΜ 〇 原料)添加至RMPI緩衝液加上0.1% BSA’對於人類全血分 析係至4〇 nM (4x)之最終濃度’且對於大鼠全血分析係2〇 nM (2x)。3H花生四稀酸乙醇胺原料溶液於用於全血分析前 係於室溫培養90分鐘。 人類全血細胞FAAH分析：人類血液（262.5 pL)係以自 DMSO原料溶液添加之系列稀釋抑制劑預先培養30分鐘。 此分析係藉由添加40 nM之3H花生四烯酸乙醇胺（87.5 μί) 而起始，產生350 μί之最終分析體積及10 nM之3Η花生 〇 四烯酸乙醇胺基材濃度。反應混合物於室溫培養30分鐘， 且反應藉由添加700 μί之甲醇:氯仿（1:1 ν/ν)而停止。此使 細胞溶解且使FAAH鈍化。溶液被旋渦化且3Η乙醇胺(3Η 花生四烯酸乙醇胺水解反應之放射性標記產物）分離於水 性相内’且經由閃爍計數器計數。 大鼠全血細胞FAAH分析：大鼠血液（175 μΙ〇係以自 DMSO原料溶液添加之系列稀釋抑制劑預先培養30分鐘。 328 201000107 此分析係藉由添加20 nM之3H花生四烯酸乙醇胺（175 pL) 而起始，產生350 μί之最終分析體積及10 nM之3H花生 四烯酸乙醇胺基材濃度。反應混合物於室溫培養30分鐘， 且反應藉由添加700 pL之曱醇：氣仿（1:1 v/v)而停止。此使 細胞溶解且使FAAH鈍化。溶液被旋渦化且3H乙醇胺(3H 花生四烯酸乙醇胺水解反應之放射性標記產物）分離於水 性相内’且經由閃爍計數器計數。 數據分析：水性相内之放射活性係相對於抑制劑濃度 而繪圖產生劑量反應抑制曲線，且數據經擬合而決定IC5〇。 實施例289 疼痛模型之硼酸及硼酸酯衍生物之活體分析 此分析可用以評估本發明化合物對於大鼠之急性傷害 性刺激（熱表面）之反射性退縮之功效。 U)測試溫度之熱板（熱板痛覺測試計；Harvard Apparatus) —費時約1〇_15分鐘（實際表面溫度並未於led 之咳出反映。實際表面溫度係比指示之讀出者少1〇 〇c)。 讀出 表面溫度 57 °C 47 °C 62 °C 52 °C 65 °C 55 °C (2)有機玻璃圓筒置於熱板上。將大鼠置於圓筒内且 開始冲gf。當大鼠綠其後爪或跳動時，停止計時且自熱板 移除。s己錄反應潛伏期（以秒計），於〇c通常係6_7秒。 測量所有大鼠之基線潛伏期。 329 201000107 (3) 注射藥物或載劑。 (4) 於藥物注射後$、15、30、60、90、120分鐘等測 量反應。52°C之切斷時間係3〇秒。30秒無反應之大鼠被 指定為30秒之潛伏期。 (5) 於時間點之間以水清理熱板表面，以無塵室抹布 (kimwipe)乾燥，且等候至溫度讀取回到57 〇c。 數據係以潛伏期或最大可能功效百分率[% MPE =(藥 物潛伏期-基線潛伏期）/(切斷-基線潛伏期）x 1〇〇]表示。 其它溫度可被使用（例如’ 47°C ’ 55 °C)。切斷時間需 因而被調整（例如，於47°C係40秒；於55〇C係20秒）。增 加溫度係利用有趙傳入(Αδ-纖維），而較低之溫度係影響無 趙傳入(c-纖維）。對藥物功效之敏感性可藉由不同板溫度改 變。 實施例290 FAAH之絲氨酸—241與硼酸抑制劑間之共價錯合物形式之 證據 大鼠FAAH蛋白質以活性位置導引之不可逆抑制劑甲 氧基花四生稀酸醯基氟膦酸酯治療造成其中甲氧基花生四 烯酸醯基膦酸酯與Ser-241之側鏈共價結合之結晶結構 (Bracey 等人，Science (2002) 298:1793-1796)。 以此資料為基礎，假設本發明提供之蝴酸化合物與 Ser-241之親核性側鏈形成可逆之共價錯合物。此假設係與 動力學資料一致。此間提供之芳基硼酸化合物之分子模塑 訢究指示芳基環可被導引而於接近Ser241之酶之窄的疏水 330 201000107 性通道（其係與膜部份及醯基鏈結合袋合流）結合，或另外 地，結合至胞質部份。 為區別此二結合模式，一突變蛋白被複製及表現，其 除此序列之四位置：I491V、V495M、L192F，及F194Y外 係與大鼠FAAH蛋白質序列相同。此四殘質於大鼠之X-射 線結構係與接近Ser_241之窄疏水性通道排成列。自公告 之大鼠FAAH之X-射線結晶結構開始，人類FAAH之3-D 同源模型係使用Deep View程式（Nicolas Guex, Manuel Peitsch，Torsten Schwede Alexandre Diemand “DeepView / Swiss-Pdbviewer”（1995-2001))建立。以此人類蛋白質之 3-D同源模型為基礎’若芳基環與此等殘質極接近，此四 殘質突變成人類序列中之相對應胺基酸被預期係顯著影響 芳基棚酸化合物之結合。 抑制常數（Ki)係對一組十一個於抑制大鼠及人類之 FAAH之能力係不同之含有硼酸之化合物測量。下列之B 表綜述此小組之個化合物之統計分析，其比較野生型 大鼠及人類之酶之抑制常數比例（R/H)及突變之大鼠及人 類之酶之抑制常數比例（M/H)。數據指示化合物於絲氨 酸-241處結合，且芳基環被導引至窄疏水性通道。 B表 R/H M/H •---— 11 11 nObs 2.99 1.08 平均~~~ 3.45 0.48 標準偏差 0.02 0.49 最小 11.86 1.8 最大 331 201000107 等化 熟習此項技藝者可僅使用例行實驗而認知或能確認此 間所述本發明特別實施例之許多等化物。此等當化物係意 欲由下列申請專利範圍所包含。 t圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 332 201000107 發明專利說明書 (本說明書格式'順序，請勿任意更動，※記號部分請勿填寫）※申請案號：货ι(丨？<?※申請日： 分類 Ώ 發明名稱：（中文/英文） QCGf.i (2^C6.,： η 脂肪酸醢胺水解酶之抑制劑 Inhibitors of Fatty Acid Amide Hydrolase
    (2〇06,〇1} (2〇06.〇!) 二、中文發明摘要： Ο 明，2學式⑴、（II)、（m)、（IV)、（v)，或(VI)，或其亞屬之任-者所包含 之化口物，及其藥子可接受組成物。本發明亦提供用以治療FAAH媒介之疾病、 狀況之方法，其係藉由對其需要之患者投用一治療有效量之化學式⑴、（U)、（丨丨 (V) ’或(VI)，或其亞屬之任一者之化合物或包含此組成物之組成物。另外，本發明提供 用以抑制FAAH之方法，其係藉由對其需要之患者投用一治療有效量之化學式(1)、（丨二 (III)、（IV)、（V)，或(VI) ’或其亞屬之任一者之化合物或包含此組成物之組成物。
    x-RA
    (V) (VI) ❹ 三、英文發明摘要： The present invention provides compounds, and pharmaceutically acceptable compositions thereof, encompassed by any of formulae (I), (II), (III), (IV), (V), or (VI), or subgenera thereof. The present invention also provides methods for treating an FAAH mediated disease, disorder or condition by administering a therapeutically effective amount of a compound or composition comprising a compound of any of formulae (I), (II), (III), (IV), (V), or (VI), or subgenera thereof, to a patient in need thereof. Additionally, the present invention provides methods for inhibiting FAAH by administering a therapeutically effective amount of a compound or composition comprising a compound of any of formulae (I), (II), (III), (IV), (V), or (VI), or subgenera thereof, to a patient in need thereof.
    (V) (VI) (R1),
    (I)
    ra x (IV) 1 201000107 七、申請專利範圍： 1. 一種藥學上可接受組成物，包含一化學式(III)之化合物：
    (III) X—ra 或其藥學上可接受鹽類或前趨藥， ⑩ 其中： (i) Z1係-OH或-OR3且Z2係-OH、-OR4、選擇性經取代之 Cw烷基、選擇性經取代之c2_8烯基、選擇性經取代之c2_8 炔基、選擇性經取代之Cw雜烷基、選擇性經取代之c2_8 雜烯基、選擇性經取代之c2_8雜炔基、選擇性經取代之 C3_1Q碳環基、選擇性經取代之3-10員之雜環基、選擇性 — 經取代之C6_1G芳基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳 基； Q (ii)Z1及Z2與和其等結合之硼原子一起形成一具有至少 一與該硼原子直接鍵結之Ο、S或NR5原子之5-至8-員之 環； (iii)Z1係-OH或-OR3 ;且Z2及A環一起形成一選擇性經取 代之5-至7-員之環； W1及W2獨立地係選自CR12、C及N ; X係一共價鍵、—〇---N=N---ON---NR6---C(NR6)-、 -S---C(O)---S(0)---S(0)2—，或選擇性經取代之Cu 烷撐基，其中，該Cw烷撐基之1、2或3個甲撐基單元係 333 201000107 選擇性且獨立地以一或多個選 自-0-、-N=N-、-C=N-、-NR6-、-C(NR )-、-S-、- C(O)---s(o)-，及-s(o)2—之基團替代； RA係氫、鹵素、-OR7、-CF3、-CN、-N〇2、-S02R7、-SOR7、 -c(o)r7、-co2r7、-c(〇)n(r7)2、-N3、-N2R7、-N(R7)2， 或具有如下化學式之B環： (R2)m
    其中，B環係選擇性經取代之C3_1Q碳環基、選擇性經取 代之3-10員之雜環基、選擇性經取代之C6_1G芳基，或選 擇性經取代之5-10員之雜芳基； R1之每·—例子獨立地係鹵素、-OR8、-CF3、-CN、—N〇2、 -so2r8、-sor8、-c(o)r8、-co2r8、-c(o)n(r8)2、- N3、-N2R8、-N(R8)2、-B(OH2)、選擇性經取代之Cu烷 基、選擇性經取代之C2_8烯基、選擇性經取代之C2-8炔 基、選擇性經取代之Ci_8雜烷基、選擇性經取代之c2_8 雜烯基、選擇性經取代之c2_8雜炔基、選擇性經取代之 C3_1Q碳環基、選擇性經取代之3-10員之雜環基、選擇性 經取代之C6_1Q芳基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳 基； R2之每一例子獨立地係鹵素、-OR9、-CF3、-CN、-N〇2、 -so2r9、-sor9、-c(o)r9、-co2r9、-c(o)n(r9)2、-n3、-n2r9、-n(r9)2、選擇性經取代之<：丨_8烷基、選擇性 334 201000107 經取代之C2_8烯基、選擇性 取代之C丨-8雜基、_性、選擇性經 經取代之C㈣龙 4取代之Cw雜烯基、選擇性 、取代之c2_8雜炔基、選 擇性經取狀3-㈣之如其取奴^碳環基、選 狀雜絲、選雜 基，或選擇性經取代之W員之雜芳基；^ 、琴擇f生^、例子獨立地係選擇性經取代之Cl'8烧基、 = <錄代之W基、選擇性經取代之C2—8炔基
    ❹ ==代之^絲、選擇性練代之c28_基、 ^擇性經取代W絲 '卿性練奴GW碳環 土、選擇性娜代之3_1GM之雜縣、選擇性經取代之 C6-i〇芳基，或選擇性經取代之5_1〇員之雜芳基； R、R6、R7、R8、R9,及!^。之每一例子獨立地係氫、 S〇2R"、-S0Rn、—C(0)RU、_c〇2Rll、_c(〇)N(RU)” -⑽娜”）、選擇性經取代之Cin選擇性經取2代 之c2_8稀基、選擇性經取代之c2—8块基、選擇性經取代 之心―8雜烷基、選擇性經取代之C2 8雜烯基、選擇性經取 代之C2_8雜炔基 '選擇性經取代之C3_1G碳環基、選擇性 經取代之3-10員之雜環基、選擇性經取代之C6 Μ芳基 或選擇性經取代之5-10員之雜芳基； R11之每一例子獨立地係選擇性經取代2Ci_8烷基、選擇 性經取代之<：2_8烯基、選擇性經取代之c：2—8炔基、選擇性 經取代之Cw雜烷基、選擇性經取代之a—8雜烯基、選擇 性經取代之C2—8雜炔基、選擇性經取代之C3_1G碳環基、 選擇性經取代之3-10員之雜環基、選擇性經取代之c 335 201000107 芳基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳基； R12之每一例子獨立地係氫、鹵素、-CF3、選擇性經 取代之(^_8烷基、選擇性經取代之C2_8烯基，或選擇性 經取代之C2_8快基； η獨立地係0、1、2或3且m係0、1、2、3、4或5。 2.如申請專利範圍第1項之組成物，其中，該化合物係具 有化學式(ΠΙ-a):
    3.如申請專利範圍第2項之組成物，其中，該化合物係具 有化學式(III-c)或(ΙΙΙ-d): z1
    (ΠΙ-c) (R1)n x—ra Z2 (III-d)。 336 201000107 4.如申請專利範圍第1項之組成物，其中，該化合物係具 有化學式（ΠΙ-e):
    -X—Ra (ΙΙΙ-e)。
    5. 如申請專利範圍第1、2、3，或4項中任一項之組成物， 其中，W1係CR12或C且W2係N。 6. 如申請專利範圍第1、2、3，或4項中任一項之組成物， 其中，W1及W2皆係N。 7. 如申請專利範圍第1、2、3，或4項中任一項之組成物， 其中，W1及W2獨立地係CR12或C。 8. 如申請專利範圍第1、2、3，或4項中任一項之組成物， 其中，RA係B環。 9. 如申請專利範圍第8項之組成物，其中，B環係選擇性經 取代之C6_1Q芳基。 10. 如申請專利範圍第8項之組成物，其中，B環係選擇性經 取代之5-10員之雜芳基。 11. 如申請專利範圍第8項之組成物，其中，B環係選擇性經 取代之C3-1G碳環基。 12. 如申請專利範圍第8項之組成物，其中，B環係選擇性經 取代之3-10員之雜環基。 13. 如申請專利範圍第1、2、3，或4項中任一項之組成物， 337 201000107 其中 ， χ 係一共 價鍵、 C(o)、-〇-、-CH20-、-〇ch2-、-NR6-、_ NR6CH2-或-ch2nr6-。 14. 如申請專利範圍第13項之組成物，其中，χ 係-〇---CH20-，或-〇ch2-。 15. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中，該化合物係選 自第1表提供之化合物之任一者。 16. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中，該化合物係選 自第2表提供之化合物之任一者。 17. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中，該化合物係選 自第3表提供之化合物。 18· —種藥學上可接受組成物，包含一化學式（IV)之化合物： Z1
    或其藥學上可接受之鹽類或前趨藥，其中： ⑴Z1係-OH或-〇R^z2係_〇H、_〇R4、選擇性經取代之 -8院基、選擇性經取代之C2_8 Cw炔基、選擇性經取代之Ci—8雜烷基、選擇性經取代之 2 8雜婦基3¾擇性經取代之〜8雜块基、選擇性經取代 «基、性經取狀3—1G貞之雜環基、選擇 ^取代之CV4基，或選擇性經取代之5—_之雜芳 201000107 基； (ii) Z1及z2與和其等結合之硼原子一起形成一具有至少 一與該硼原子直接鍵結之◦、S或NR5原子之5-至8-員之 環；或 (iii) Z1係-OH或-OR3，且Z2及A環一起形成一選擇性經取 代之5-至7-員之環； 、Y4及Y3係各獨立地係選自C、CR13、N、NR 14 〇 及S，但附帶條件係Y3、Y4或Y5之至少一者係選自N、 NR14、Ο或S之雜原子； Y6係C或N ; X係一共價鍵、-〇---n=N---C=N-、-NR6---C(NR6)-、 -S---C(O)---S(O)---S(0)2-，或選擇性經取代之Cu 烷撐基，其中，該Cw烷撐基之1、2或3個甲撐基單元係 選擇性且獨立地以一或多個選 自-Ο---N=N-、-C=N---NR6---C(NR6)---S--- ❹ C(O)---S(O)-，及-s(o)2-之基替代； RA係氫、函素、-OR7、—CF3、-CN、-N〇2、-S02R7、-SOR7、 -C(0)R7、-C02R7、-C(0)N(R7)2、-CH〇、-N3、-N2R7、 -N(R7)2，或具有如下化學式之B環：
    其中，B環係選擇性經取代之C3_1G碳環基、選擇性經取 代之3-10員之雜環基、選擇性經取代之C6_1()芳基，或選 339 201000107 擇性經取代之5-10員之雜芳基； R1之每一例子獨立地係鹵素、_〇R8、—CF3、_CN、—N〇2、 -S02R8、—SOR8、-C(0)r8 ' _c〇2r8、_c(〇)n(r8)2、 -CHO、—N3、-N2R8、-N(r8)2、—B(〇H2)、選擇性經取代 之心―8烷基、選擇性經取代之8烯基、選擇性經取代之 Cw炔基、選擇性經取代之Ci_8雜烷基、選擇性經取代之 Cw雜烯基、選擇性經取代之a 8雜炔基、選擇性經取代 之C3_H)碳環基、選擇性經取代之3_1〇員之雜環基、選擇 性經取代之C6-1Q芳基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳 ^ 基； W R2之每一例子獨立地係函素、-OR9、-CF3、-CN、—N02、 -S〇2R、_S〇R9、—C(〇)R9、—c〇2R9 _c(〇)n(r9)2 〜 N3、—N2R9、—N(R9)2、選擇性經取代之CV8烷基、選擇性 經取代之C2-8烯基、選擇性經取代之C2—8炔基、選擇性經 取代之C,—8雜烷基 '選擇性經取代之C2 8雜烯基、選擇性 - 經取代之C2-8雜炔基、選擇性經取代之C3_1G碳環基、選 擇性經取代之3_10員之雜環基、選擇性經取代之1G芳 響 基’或選擇性經取代之5—10員之雜芳基； R3及R4之每一例子獨立地係選擇性經取代之c ^&烷基、 選擇性經取代之C2—8烯基、選擇性經取代之c2 8炔基、選 擇性經取代之Cl_8雜烷基、選擇性經取代之C2—8雜烯基、 選擇性經取代之C2_8雜炔基、選擇性經取代之碳環 基、選擇性經取代之3-10員之雜環基、選擇性經取代之 C6-1()芳基，或選擇性經取代之5-1〇員之雜芳基； 340 201000107 R5、R6、r7、r8、r9、r10 . n , ，及R之每一例子獨立地係 虱、-S02Ru、-SOR1】、pm、n u C(〇)R、-C02Rn、-C(〇)N( R )2、-C(0)NH(Ru)、潠姐 k 、擇性經取代之烷基、選擇 ，^狀C2_8齡，軸_奴^8絲、 經取代之C丨—8雜烷基、選裡 , 選擇性經取代之C2_8雜烯基、選擇 性經取代之c2—8雜炔基、 選擇性經取代之c3⑺碳環基、 選擇性經取代之3-10員之 A _衣基、選擇性經取代之C6_10
    方基，或選擇性經取代之雜祕. :之每一例子獨立地係選擇性經取代二: 性經取代之C2_8烯基、選擇柯 一 懌拴經取代之C：2—8炔基、選擇性 經取代之C 1-8雜烧基、選擇# _ 释拴絰取代之C2-8雜烯基、選擇 性經取代之C2-8雜快基、選; 性峰狀。碳環基、 ，擇性、.錄代之3-1巧之_基、選擇性經取代之C6 芳基，或選擇性經取代之5_1〇員 '1〇 -之每一例子獨立地係氯、，素、、:二 代之h絲、選雜絲代之k職，或選擇 代之C2_8炔基； 成取 η係〇、1 ' 2或3 ;且 m係〇、1、2、3、4或 5。 19.如申請專利範圍第18項之組成物，其中，該化合物 有化學式(IV—c): 341 201000107
    (R1)n (IV-c) 或其藥學上可接受之鹽類或前趨藥。 20.如申請專利範圍第18項之組成物，其中，該化合物係具 化學式(IV-a)或(IV-b): z1
    (IV-a)
    (IV-b) 或其藥學上可接受之鹽類或前趨藥。 21.如申請專利範圍第18項之組成物，其中，該化合物係具 有化學式(IV-d)或(IV-e): 342 201000107 \ 2 Z
    X ar (IV-d)
    z2 (IV-e) 或其藥學上可接受之鹽類或前趨藥。 22. 如申請專利範圍第18至21項中任一項之組成物，其中， Y6係 C。 ❹ 23. 如申請專利範圍第22項之組成物，其中，Y3係Ο或S ; Y4 係C ;且Y5係N。 24. 如申請專利範圍第22項之組成物，其中，Y3係Ο或S ;且 Y4及 Y5係 C 或 CR13。 25. 如申請專利範圍第22項之組成物，其中，Y3及Y4係N或 NR14 ;且 Y5係 C 或 CR13。 26. 如申請專利範圍第22項之組成物，其中，Y3及Y5係N或 NR14 ;且 Y4係 C 或 CR13。 27. 如申請專利範圍第18至21項中任一項之組成物，其中， Y3及Y6係N ;且Y4及Y5係C或CR13。 343 201000107 28. 如申請專利範圍第18項之組成物，其中，X係一共價 鍵、-Ο-，或選擇性經取代之(^_6烷撐基。 29. 如申請專利範圍第18項之組成物，其中，RASB環。 30. 如申請專利範圍第29項之組成物，其中，B環係選擇性 經取代之3-10員之雜環基。 31·如申請專利範圍第29項之組成物，其中，B環係選擇性 經取代之C6_1Q芳基。 32. 如申請專利範圍第18項之組成物，其中，該化合物係選 自第4表提供之化合物之任一者。 33. 如申請專利範圍第18項之組成物，其中，該化合物係選 自第5表提供之化合物之任一者。 34. 如申請專利範圍第18項之組成物，其中，該化合物係選 自第6表提供之化合物之任一者。 35. 如申請專利範圍第18項之組成物，其中，該化合物係選 自第7表提供之化合物之任一者。 36. 如申請專利範圍第18項之組成物，其中，該化合物係選 自第8表提供之化合物之任一者。 37. —種藥學上可接受組成物，包含一化學式(V)之化合物：
    344 201000107 或其藥學上可接受之鹽類或前趨藥； 其中： ⑴21係-OH或-OR3且Z2係. 選擇性經取代之 μ燒基、選擇性縣狀C2—8縣、選擇性經取代之 k块基、性縣代从_8雜基、選馳經取代之 c2-8雜稀基、選祕經取代叫―8雜絲、選擇性經取代 之C3,碳環基、選雜經取代之3_⑽之雜環基
    ❹ 味运取代之“芳基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳 基； «及Z2與和其等連接之_ ―起形成—具有至少 一與該子直接鍵結之〇、S或NR5原子之5—至8—員 環；或 (1、11)Z係—011或_〇113,且22及八環一起形成一選擇性經取 代之5-至7_員之環； W3 係 C、CRi5，或 N ; X 係一共價鍵、-〇-、-N=N~、—C=N_、_NR6—、—c(nr6卜、 S C(〇) S(〇) S(0)2-，或選擇性經取代之Cu 烷撐基，其中，該C〗_6烷撐基之丨、2或3個甲撐基單 元係選擇性且獨立地以一或多個選 自-〇-、-N=N-、-C=N-、-NR6-、—c(NR6)—、-S-、— c(o)-、-S(〇)-，及—S(0)2~之基替代； Het-B係選擇性經取代之3,貞之雜環基或選擇性經取 代之5-10員之雜芳基環； R之母—例子獨立地係1¾素、~〇R8、_CF3、-CN、-Ν02、 345 201000107 -s〇2r8、-S0R8、_c(0)r8、_c〇2R8、c(〇)n(r8)2、 -CHO、_n3、_N2r8、—n(r8)2、―B(〇H2)、選擇性經取代 之匕虞基、腳性姉代之c28烯基、轉性經取代之 Cw炔基、選擇性經取代之Ci_8雜烷基、選擇性經取代之 Cw雜烯基 '選擇性經取代之C28雜炔基、選擇性經取代 之C3—1G碳縣、選祕經取蚁3_㈣之雜環基、選擇 性經取代之c6]。芳基，或轉性經取代之5_1G員之雜 基； ’ -S〇2R9、-S〇R9、-C(〇)r9、—c〇2R9
    R2之每一例子獨立地係南素、一〇R9、—eh、—CN、 cr\ r.9 ___〇 " -C(〇)N(R9)2、 n3、-Νγ、-N(r9)2、選擇性經取代之Ci j基、選擇 &取代之(：2_8烯基、選擇性峰狀8絲、選擇性 取代之CV8雜基、性峰代之c^輯基、選擇, 經取代之8雜絲、轉㈣取狀^碳環基、」 擇性經取代之3-10員之雜環基、選擇性經取代之C610: 基，或4選擇性姆代之5-㈣之雜芳基；
    R3W之每—例子獨立地係選擇性經取代之Ci_8烧基、 選擇性A取代之Q—8婦基、選擇性經取代之8块基、逼 擇性、i取代之C,—8雜烧基、選擇性經取代之8雜婦基 :擇:經取代之c2_8雜块基、選擇性經取代之C3—I。碳環 基、選擇性經取代之3_10員之雜環基、選擇性經取代之 C;—丨。方基，或選擇性經取代之5,員之雜芳基； R、R6、R7、R8、R9’…每-例子獨立地係 “SOR"、—C(〇)Rn、_c〇2R" _c(〇)N( 346 201000107
    R1、、-C(0)NH(Rn)、選擇性經取代之（^_8烷基、選擇 性經取代之C2_8烯基、選擇性經取代之C2_8炔基、選擇 性經取代之Cw雜烷基、選擇性經取代之（：2_8雜烯基、 選擇性經取代之C2_8雜炔基、選擇性經取代之C3_10碳 環基、選擇性經取代之3-10員之雜環基、選擇性經取 代之C6_1()芳基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳基； R11之每一例子獨立地係選擇性經取代之（^_8烷基、選 擇性經取代之C2_8烯基、選擇性經取代之C2_8炔基、選 擇性經取代之Cw雜烷基、選擇性經取代之C2_8雜烯 基、選擇性經取代之C2_8雜炔基、選擇性經取代之C3_i〇 碳環基、選擇性經取代之3-10員之雜環基、選擇性經 取代之C6_1Q芳基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳基； R15係氫、鹵素、-CF3、選擇性經取代之（^_8烷基、選 擇性經取代之C2_8烯基，或選擇性經取代之C2_8炔基； η係 0、1、2或3;且 m係 0、1、2、3、4，-或5。
    38.如申請專利範圍第37項之組成物，其中，該化合物係化 學式(V-b)、（V-c)或(V-d)之任一者：
    347 201000107
    (R2)m
    或其藥學上可接受之鹽類或前趨藥。 39·如申請專利範圍第37項之組成物，其中，W3係c*cr15。 40·如申請專利範圍第37項之組成物，其中，w3係 41.如申請專利範圍第37項之組成物，其中， Het-B係一具有2至3個選自N、NR】6、〇及8之雜原子之選 擇性經取代之5員之單環雜芳基環，或一具有2至3個選 自N、NR16、〇及S之雜原子之選擇性經取代之9員之二環 雜芳基環；且
    R 係氫、-S02R' —S〇Rn 込擇J·生，座取代之Cl—8烧基、選擇性經取代之Cy8稀美 擇性經取奴h絲、性轉代之^雜絲 擇性經取代之C"雜縣、騎㈣取叙h雜炔; 選^性經取代之C3_]〇碳環基、選擇性經取代之叫 雜環基、選擇性經取代之C㈣芳基，或選擇性經取# 5-1〇員之雜芳基。 42·如申物_幻7項之組祕，射齡B係選擇 經取代之三咕基、選擇性經取代之巧二唾基、選擇性 348 201000107 取代之噻二唑基、選擇性經取代之唓唑基、選擇性經取 代之°比唑基、選擇性經取代之噻唑基、選擇性經取代之 異噻β坐基、選擇性經取代之哼唑基、選擇性經取代之異 哼唑基、選擇性經取代之苯并噻唑基、選擇性經取代之 苯并異°塞唑基、選擇性經取代之苯并噚唑基、選擇性經 取代之笨并異坐基、選擇性經取代之苯并味唾基，或 選擇性經取代之叫丨唑基。
    43.如申請專利範圍第37項之組成物，其中，該化合物係具 化學式： (R1)n
    且R16係氫 或其樂千上可接受之鹽類或前 其中’ Y1係O、S或NR1( 视R"、K、_C(Q)RU、—c〇2Rll、_c(〇)N(R、、 選擇H取代之CW基、轉性練代之h稀基、選 擇性經取叙CV8絲、選雜練狀8雜基、選 擇性經取代之C2—8_基、選擇性經取代之雜块基、 選擇性經取代之^碳«、選雜經取代之3_10員之 雜環基、選擇性經取代之C6—1Q芳基，或選擇性經取代之 5-10員之雜芳基。 349 201000107 44. 如申請專利範圍第37項之組成物，其中，X係一共價 鍵、-Ο---(CH=CH)-或-(CH2)-。 45. 如申請專利範圍第37項之組成物，其中，該化合物係選 自第9表提供之化合物之任一者。 46. 如申請專利範圍第37項之組成物，其中，該化合物係選 自第10表提供之化合物之任一者。 47. 如申請專利範圍第37項之組成物，其中，該化合物係選 自第11表提供之化合物之任一者。 48. 如申請專利範圍第37項之組成物，其中，該化合物係選 自第12表提供之化合物之任一者。 49. 如申請專利範圍第37項之組成物，其中，該化合物係選 自第13表提供之化合物之任一者。 50. 如申請專利範圍第37項之組成物，其中，該化合物係選 自第14表提供之化合物之任一者。 51. 如申請專利範圍第37項之組成物，其中，該化合物係選 自第15表提供之化合物之任一者。 52. 如申請專利範圍第37項之組成物，其中，該化合物係選 自第16表提供之化合物之任一者。 53·如申請專利範圍第37項之組成物，其中，該化合物係選 自第17表提供之化合物之任一者。 54. 如申請專利範圍第37項之組成物，其中，該化合物係選 自第18表提供之化合物之任一者。 55. 如申請專利範圍第37項之組成物，其中，該化合物係選 自第19表提供之化合物之任一者。 350 201000107 56.
    種藥學上可接受組成物，包含一化學式(VI)之化合物：
    (R2)m (VI) 或其藥學上可接受之鹽類或前趨藥， 其中： (1)汐係-OH或-〇RlZ2係—〇H、—〇R4、選擇性經取代之 Cw烷基、選擇性經取代之C2—8烯基、選擇性經取代之 炔基、選擇性經取代之Cl_8雜烷基、選擇性經取代之8 雜烯基、選擇性經取代之C2 8雜炔基、選擇性經取代之 C3-H)碳環基、選擇性經取代之3—1〇員之雜環基、選擇性 經取代之C6—1G芳基’或選擇性經取代之5_1〇員之雜芳基； ⑻Z1及Z2與和其等連接之_子—起形成―具有至少 一與該子直接鍵結之〇、s或NR5原子之5—至8—員之 環；或 ' (iii)Z1 係-OH 或-〇R3 代之5-至7-員之環； Y9係S或〇 ; 且Z2及A環一起形成一選擇性經取 X係一共價鍵、-—Nrn —NR6一C(NR6 卜冬、-c⑼-s(〇)2_，或選擇性經取代之c" 烷撐基，其中，該Cl—6烷撐基、 選擇性且獨立地 以 2或3個甲撐基單元係 或多個之選 351 201000107 自-〇_、-N=N-、-c=N-、 S(o)-，及-S(o): -NR6---C(NR6)---S---C(〇)___ 之基替代； Het-B係選擇性經取代之3_1〇員之雜環基或選擇性經取 代之5-10員之雜芳基環； -S〇2R8、-SOR8、_c(〇)R8 R1之每-例子獨立地係較、_〇r8、—CF3、—cn、—、 _ _ 〇 ^ -C(0)N(R8)2 -C02R8 © -CH0、-N3、-N2R8、_n(r8)2、—聊2)、選擇性經取代 之C,_8烧基、選擇性經取代之C2—8稀基、選擇性經取代之 C2—8炔基、選擇性經取代之Ci 8麟基、選擇性經取代之 C2—8雜烯基、性經取代从_8雜域、選擇性經取代 之C3_1Q碳«、轉性錄紅3-㈣之雜環基、選擇 性經取代之C㈣芳基，或選擇性經取代之5_1〇員之 基； NO, R2之每-例子獨立地係_素'领9 L·1 3 —m，一丄、 二喊、S〇R、—C(q)r9、—c〇2R9、_c(〇)N(R9)2 — N3、—N2R、—N(R9)2、選擇性經取代之C】—8貌基、選擇性 2代之C2—8嫦基、選擇性經取代之c2-8块基、選擇㈣ 取代之C1-8雜絲、選擇性經取代之b雜縣、選擇性 =代之h雜絲、選擇性經取代之^碳環基 擇性經取代之3-H)員之雜環基取代α 基’或4選擇性經取代c員之_基； 610 之子獨立地係選擇性經取代之Cl虞基、 ㈣經取代〜婦基、選擇性經取代之h块基、選 352 201000107 擇性經取代之Cl—8雜炫基、選擇性經取代之C2 8雜稀基、 選擇性經取代之〇2_8雜炔基、選擇性經取代之c㈣碳環 基、選擇性縣狀3-1G員之雜縣、性經取代之 C6-10芳基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳美. R5、R6、R7、R8、R9’及R丨、每—例子獨立地係 氨、-S〇2R"、-SOR"、—C(0)Rn、—c〇2Rll、—c⑼N( R11)2、-C(〇)NH(R»i)、選擇性經取代之。8烧基、選擇 性經取代之C2-8烯基、選擇性經取代之c2—8炔基、選擇性 經取代之c,_8雜炫基、選擇性經取代之c2 8雜稀基、選擇 性經取代之c2_8雜块基、選擇性經取代之c㈣碳環基、 卿性經取狀3—1GM之雜絲、鄉代之C㈣ 芳基，或選擇性經取代之5_10員之雜芳基； ❹ R"之每一例子獨立地係選擇性經取代之烧基、選擇 性經取代之C2—8稀基、選擇性經取代之s炔基、選擇性 經取代之Cl_8雜院基、選擇性經取代之a—8雜稀基、選擇 =取代之C2—8雜炔基、選擇性經取代之k。碳環基、 、擇性經取代之3_ 1 〇昌夕施w 衣基、選擇性經取代之CM。 "或選擇性經取代之5-1〇員之雜芳基； 57·如申请專利範圍第54 化學式(Vl_e): 錢H該化合物係具
    (R2)m 353 201000107 (VI-e)。 58. 如申請專利範圍第54項之組成物，其中，該化合物係選 自第20表提供之化合物之任一者。 59. —種如申請專利範圍第1、18、37或54項中任一項之組 成物用於製造一種藥物之用途，該藥物係用以治療一疼 痛之狀況、疾病或異常。 60. 如申請專利範圍第59項之用途，其中，該疼痛之症候、 疾病及/或異常係選自神經性疼痛、中柩疼痛、去傳入神 經性疼痛（(163£[6代111^^011卩&丨11)、慢性疼痛、痛覺受體刺 激、急性疼痛、非炎性之疼痛、炎性之疼痛、與癌症有 關之疼痛、術前疼痛、關節炎疼痛、腰薦疼痛、肌肉骨 骼疼痛、頭痛、偏頭痛、肌肉酸痛、下背及頸部疼痛、 牙痛。 61. 如申請專利範圍第60項之用途，其中，該疼痛之症候、 疾病及/或異常係神經性疼痛。 62. 如申請專利範圍第60項之用途，其中，該疼痛之症候、 疾病及/或異常係關節炎疼痛。 63. 如申請專利範圍第62項之用途，其中，該關節炎疼痛係 骨關節炎疼痛。 64. 如申請專利範圍第62項之用途，其中，該關節炎疼痛係 類風濕性關節炎疼痛。 65. —種如申請專利範圍第1、18、37或54項中任一項之組 成物用於製造一藥物之用途，該藥物係用以治療一炎性 異常之藥物。 354 201000107 66.如申請專利範圍第65項之用途，其中，該炎性異常係腸 激躁症。 67. —種化學式(V-e2)之化合物， B Z2
    或其藥學上可接受之鹽類或前趨藥； 其中， (i) Z1係-OH或-OR3且Z2係-OH、-OR4、選擇性經取代之 Cw烷基、選擇性經取代之c2_8烯基、選擇性經取代之c2_8 炔基、選擇性經取代之c!_8雜烷基、選擇性經取代之C2_8 " 雜烯基、選擇性經取代之c2_8雜炔基、選擇性經取代之 c3_1()碳環基、選擇性經取代之3-10員之雜環基、選擇性 〇 經取代之C6_1Q芳基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳基； (ii) Z1及Z2與和其等連接之硼原子一起形成一具有至少 一與該硼原子直接鍵結之〇、S或NR5原子之5-至8-員之 環；或 (iii) Z1係-OH或-OR3，且Z2及A環一起形成一選擇性經取 代之5-至7-員之環； W3 係 C、CR15，或 N ; X 係一共價鍵、-〇---n=N---C=N---NR6---C(NR6)-、 —S---C(O)---S(O)---S(0)2—，或選擇性經取代之Cu 355 201000107 、#基其中，3亥Cl-6院撑基之1、2或3個甲撲基單 元係選擇性且獨立地以—或多個選自—n=n_、 -C=N- ' -NR6 及-S(O)2-之基替代； 、-C(NR6)-、_s—、_c(〇)_、_s(〇)_， R之每i子獨立地係_素、—qr8、—印、—⑶、_nc>2、 〇2R SOR > -C(〇)R8 , _c〇2R8 . -C(0)N(R8)2 ' -CHO、—N3、—N2R8、__n(r8)2、_B(QH2)、選擇性經取代 之C,_8烧基、選擇性經取代之qI烯&、選擇性經取代之
    Q—8炔基選擇性經取代之a—8雜烧基、選擇性經取代之 C2_8雜縣、選擇祕取代之C2 8雜絲、選擇性經取代 3 10炭％基選擇性經取代之3_1〇員之雜環基、選擇 性經取代之C6—1G芳基，或選擇性經取代之5—1()員之雜芳 基； R2之每—例子獨立地係«、、—CN、_Ν〇2、 -S02R、-SOR9、—C(0)R9、c〇2R9、—c⑼戦，2 ' —
    3 N2R _N(R )2、選擇性經取代之Cl—8院基、選擇性 經取代之C2_8、選擇性絲代之C2—8炔基、選擇性經 取代之h綠基、藝性經取代輯基、選擇性 經取代之C2—8雜炔基、選祕練奴碳環基、選 擇性經取代之3_1G員之_基、轉性絲代之C61。芳 基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳基； R3及R4之每-例子獨立地係選擇性經取代之C"烧基、 選擇性經取奴匕8縣、選祕觀代从8快基、選 擇性經取狀Cl_8雜絲、選紐'錄狀h雜稀基、 356 201000107 選擇性經取代之c2_8雜炔基、選擇性經取代之c3_1G碳環 基、選擇性經取代之3-10員之雜環基、選擇性經取代之 C6_1G芳基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳基； R5、R6、R7、R8、R9，及R1G之每一例子獨立地係 氫、—S02Ru、-SOR11、-C(0)Rn、-C02R11、-C(0)N( Ru)2、-C(0)NH(Ru)、選擇性經取代之Cw烷基、選擇 性經取代之C2_8烯基、選擇性經取代之C2_8炔基、選擇 性經取代之（^_8雜烷基、選擇性經取代之C2_8雜烯基、 選擇性經取代之C2_8雜炔基、選擇性經取代之C3_10碳 環基、選擇性經取代之3-10員之雜環基、選擇性經取代 之C6_1()芳基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳基； R11之每一例子獨立地係選擇性經取代之（^_8烷基、選 擇性經取代之C2_8烯基、選擇性經取代之C2_8炔基、選 擇性經取代之（^_8雜烷基、選擇性經取代之C2_8雜烯 基、選擇性經取代之C2_8雜炔基、選擇性經取代之C3_10 碳環基、選擇性經取代之3-10員之雜環基、選擇性經取 代之C6_1Q芳基，或選擇性經取代之5-10員之雜芳基； R15係氫、鹵素、-CF3、選擇性經取代之C〗_8烷基、選 擇性經取代之C2_8烯基，或選擇性經取代之C2_8炔基； η係 0、1、2或 3;且 m係 0、1、2、3、4，或5; 附帶條件係下列化合物被特別排除：
    357 201000107 68.如申請專利範圍第67項之化合物，其中，該化合物係化 學式(V-e3)、（V-e4)或(V-e5)之任一者： B Z2
    (V-e3)
    (V-e4)
    X
    (R1)n 或其藥學上可接受之鹽類或前趨藥。 69. 如申請專利範圍第67項之化合物，其中，W3係C或CH。 70. 如申請專利範圍第67項之化合物，其中，W3係N。 71. 如申請專利範圍第67項之化合物，其中，X係一共價鍵。 72·如申請專利範圍第67項之化合物，其中，該化合物係選 358 201000107 自第11表提供之化合物之任一者。
    359 201000107 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (IV) (V) (VI) 2
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