TW200418468A

TW200418468A - Liquid pharmaceutical formulations containing 3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonane compounds and method of treatments relating to anti-arrhytmic events

Info

Publication number: TW200418468A
Application number: TW092131744A
Authority: TW
Inventors: Matthias Straub; Johannes Wilhelmus Catharine Maria Jansen; Michiel Henricus De Vries; Claus Rudolf Steinborn; Werner Cautreels
Original assignee: Solvay Pharm Gmbh
Priority date: 2002-11-18
Filing date: 2003-11-13
Publication date: 2004-10-01
Also published as: CN1726062A; AU2003296580B2; SA04250023B1; JP2006510613A; EP1565239A2; UA85546C2; AU2003296580A1; WO2004045591A3; RU2005119280A; DE60336417D1; US20040152716A1; KR101059330B1; ZA200504049B; CA2506083A1; US20050261300A1; AR042199A1; EP1565239B8; NO20053010L; RU2358732C2; ATE501758T1

Description

200418468 玖、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於使用以液體藥品製劑形式之3,7•二氮雜二環 [3,3，1]壬烷化合物，較偏好使用9, 9-烷撐-3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬烷化合物，且最偏好使用tedisamil，及其於生理上可被接受之酸附加鹽類及/或溶媒合物，作為治療及/或預防人類患者抗心律不整病症，較偏好於將人類患者最近開始發作之心房纖維顫動(Afib)或撲動，轉變成正常之心竇節律(NSR)。再者，本發明係關於治療之方

法以及藥劑產品。【先前技術】通式I之9, 9-烷撐-3,7-二氮雜二環壬烷化合物及其藥理活性，可由公開之歐洲專利案EP 1〇3,833及其相應之美國專利案 4,550，112以及芬蘭專利案號FI 76,338習知。通式I之化合物係描述於如述之專利說明9, 9-N，N’-w-取代3,7-二氮雜二環壬燒化合物之一亞組，而且可以由其中所描述之方法製得。前述之專利說明書揭露該等化合物具備有效用之心臟活化性質，尤其大致上是節省氧氣之作用以及對心跳速率與心跳節律之作用，並且有高度生理耐受性之特徵。因此，該等化合物甚至於在低劑量下顯示出一種令人滿| 意之抗心律不整之作用。而且，對於心臟收縮力不良之負面作用非苇低，亦即該等化合物在心臟延長活動之抗心律不整期或反拗期，與對收縮力產生負面影響之次級活動上具有特別有利之比值。此外’Burow等人於美國專利案No· 5，164,401中描述之該等化合物亦具有明顯之利尿作用，其於鈉與鉀排泄之間具備有利之比值0 再者，於美國專難US 5,324,732中描述到3,7_二氮雜二環 [3,3’1]壬燒化合物，尤錢9,9·燒撐_3,7_二氮雜：卯训壬燒化 6 200418468 合物之特殊鹽類及其製造。因此，美國專利案US 5,324,732中描述該化合物之反丁烯二酸鹽類，該化合物每莫耳含有L5莫耳之反丁烯二酸。【發明内容】心房纖維顫動(AFib)為取苇見而需要住院治療之持續性心臟心律不整，並且對全世界數百萬人口造成影響。AFib之盛行率會隨著年齡以及心臟結構性疾病之存在而增加，而且男性亦較女性稍械更#見。AFib與顯著之彡匕亡率及疾病率有關，而且明顯影響生活之品質。使該等心律不整病患恢復成正常之心竇節律(NSR)可以改吾其之血液流動，減輕症狀，而且相當可能降低栓塞之危險。雖% 然可以利用直流電(DC)心律轉變法而達到，然而該項技術具有諸如需要全身麻醉以及住院治療之限制。因此，以藥理方法轉變已被提出作為具有吸引力之替代方式；許多各種抗心律不整藥物已就此目的而加以測試。然而，許多該等藥物具有重大之副作用，諸如心律不整前兆症狀之可能性，損害左心室(LV)功能，或心臟以外之不良作用。因此，有需要發展新穎之抗心律不整藥物，其不僅具備良好之臨床療效，而且也具備適合之安全外形。

Tedisamil為一種新穎之第三類抗心律不整藥物，其阻斷由多| 個相連而成之鉀離子通道，而且減緩心竇之速率。該藥物藉由阻斷暫向外之11。，與ATP相關之Ικ-ατρ，以及延遲之墙正4甲離子電流

Iks以及IKu來延長心房及心室之動作電位持續時間。丁地犯硫延長心房動作電位之持續時間較心室更強。Tedisamil，不像其他選擇性之鉀離子通道阻斷藥物，不會對心房之反拗現象顯現出逆向之速率相關<作用，其使心律不整前兆症狀之發生可能性極低。最 • amil亦具有顯著之抗心絞痛以及抗心肌缺血之性質。本項、有岫景、隨機分配、對照之試驗對tedisamil迅速轉變AFib或是 7 200418468 AFlu之療效及安全性作出評估。本發明之目的f於提供需要治療及/或預防抗心律不整病症之人類病患’-種龍之藥品處方以及喃之。本發明之另一目的在於提供新穎之抗心律减之藥品處方，立對需要治療及/或獅抗4残病症之人㈣患具有重要之作用。本發明之進-步目的在雜供有關前述目的之藥劑產品。在治療及/或册人類病患之抗轉不整雜，較偏好於將人類患者最近開始發作之心房纖維顫動(Aflb)或撲動，轉變成正常之心竇節律(NSR)可以進-步加強’當以液體處方形式係根據特殊給藥路徑或設計給藥，而非一種完全單次及/或連續給藥時。根據本發明之其他方面，該等目的之達成係藉由提供一種抗心律不整之液體藥品處方，其包含至少一種於本發明中所述具有抗心律不整活性之 3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬烷化合物之一種對人類患者有效之抗心律不整劑量，治療方法，以及被修改或適合於特殊及發明性給藥之途徑或是設計之藥劑產品。本發明之目軸令人驚狀發現而達成，即3,7_二氮雜二環以阳燒化合物，較偏好為9, 9名撐_3,7_二氮雜工環⑽]壬燒化合物’最偏好為tedisami卜以及該化合物於製藥上可被接受之酸附加鹽類及/或溶媒合物及/或前趨藥物之習知有益藥理性質，尤其因此，本發明之主要題材為一種液體藥品處方，其包含至少一種3,7_ —亂雜《—壤[3,3，1]壬:fe化合物，至少一於生理上可被接受之敗附加鹽類及/或溶媒合物及/或前趨藥物之治療上有效之劑量，其作為治療及/或預防人類患者抗心律不整病症，較偏好於將人類患者最近開始發作之心房纖維顫動(Afib)或撲動，轉變成正常之心竇節律(NSR)。本發明主要尤其關於一種液體藥品處方，其特徵為，該液體藥 8 200418468 品處方適合用於注射輸入，較偏好用於逐步注射輸入給藥，以隨意之方式於每步驟為部份連續注射輸入給藥，較偏好用於兩種連續注射輸入給藥階段之逐步式注射輸入給藥。該用語液體意指任何形式之3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬烷化合物’一於生理上可被接受之酸附加鹽類及/或溶媒合物及/或前趨藥物之液體形式，其適合於作為人類患者之給藥。因此，液體處方可以為一溶液、一含有微米乳劑及奈米乳劑之乳化液，或一含有微米懸浮劑及奈米懸浮劑之懸浮液。而該用語逐步及/或是全部非連績則意指，根據本發明之液體處方不是應用在一完全單次及/或連續步驟或應用在一完全單次及/或連績給藥設計，而是應用在一步驟至少有兩個不同給藥劑量設計階段，或應用在至少兩個步驟其有不同之給藥劑量設計。每一階段或步騾本身可以連績或僅部份上連續。最受偏好者為每一階段或步驟是連績的。 3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬烷化合物，其於生理上可被接受之酸附加鹽類及/或溶媒合物及/或其前趨藥物，可以粮據本發明使用於藥品之處方，用以治療及/或預防人類患者抗心律不整病症，較偏好為將人類患者最近開始發作之心房纖維顫動(Afib)或撲動，轉變成正常之心竇節律(NSR)，其為與通式I相應之3,7-二氮雜二環 [3,3，1]壬燒》化合物·

R3 R2

X 、R4 其中代表一含有1至6個碳原子之虎基、一含有3至6個碳原子且 9 200418468 同時具有不直接與氮原子相連之雙键之烷撐基、一含有4至9 個碳原子之環烷烷基，或一苯甲基， R2代表一較低碳數烷基，以及 R3代表一較低碳數燒基，或 R2及R3共同形成一含有3至6個碳原子之烷撐鏈，以及 R4代表一含有1至6個碳原子之烷基，一種含有3至6個碳原子同時具有一個不直接與氮原子相連之雙鍵之烷撐基，一種含有 4至9個碳原子之環烷烷基，一種與通式a相應之官能基：

其中 R5代表氫原子、鹵素原子、較低碳數烷基或較低碳數烷氧基，以及 Z 代表一含有1至3個碳原子之烷撐鏈或一具有一連接苯基之雙键之丙烯撐鏈，或一與通式b相應之官能基：

其中 R6代表氫原子、齒素原子、較低碳數烷基或較低碳數烷氧基’以 200418468 R7代表氫原子、自素原子、較低碳數烷基或較低碳數烷氧基，或於生理上可被接受之酸附加鹽類及/或溶媒合物。根據本發明特別適用之化合物為通式I之化合物，其中R1代表一含有1至6個碳原子之烷基，或一含有4至7個碳原子之環烷烷基。於通式I更受偏好之化合物中，R4取代基表示一含有丨至6 個碳原子之:fe基，一含有4至7個碳原子之環垸燒基，或一與通式 b相應之官能基。根據本發明較受偏好適用之化合物為通式I之化合物，其中 R1代表一種含有3至6個碳原子之燒基，或是一含有4至7個碳原子之環貌燒基，而且R4代表一含有3至6個碳原子之燒基或一含有4至7個碳原子之環烷烷基。該3,7-二氮雜二環卩二丨]壬烷化合物可以為一通式I之9,9-烷撐-3,7-二氮雜二環[3,3，；[]壬烷化合物，其中R2及R3共同形成一含有4至5個碳原子之烷撐鏈，而且R1及R4則各自彼此不相關’且每個表示一含有3至4個碳原子之直鍵形或分叉形之燒基或壤丙基甲基，及於生理上可被接受之酸附加鹽類及/或溶媒合物。該化合物較受偏好之鹽類有9,9_烷撐_ 3.7- 二氮雜二環[3,3，1]壬烷化合物之反丁埽二酸之鹽類，其每莫耳通式I化合物含有1.5莫耳之反丁婦二酸。根據本發明更加受偏好適用之化合物為化合物，其擇取自該組’其組成為N，N’-二環丙基-甲基-9，9-四甲撐_3 7-二氮雜二環 [3,3，1]壬:(tedisamil)、N-異丁基-N，·異丙基五甲撐-3 7-二氮雜一環[3,3，1]壬燒’及於生理上可被接受之酸附加鹽類及/或溶媒合物。該化合物較受偏好之鹽類有N，N’_二環丙基甲基_9，四甲撐_ 3.7- 二氮雜二環[3,3，1]壬烷(tedisamil)，或队異丁基_ N，_異丙基_9，… 五甲撐-3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬烷之反丁埽二酸之鹽類，其每莫耳之9,9-燒撐-3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬垸化合物含有^ 5莫耳之反丁 11 200418468 烯二酸。或者另一種作為3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬烷化合物之酸附加鹽類之形式，氯化氫鹽類亦非常適用於本發明中。特別受偏好之3，1二氮雜二環[3,3，1]壬烷化合物有9,9-烷撐 -3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬烷化合物tedisamil，及於生理上可被相容之酸附加鹽類及/或溶媒合物及/或前趨藥物。該等物質為液體藥品處方中最受偏好使用之化合物。倘若使用到一種tedisamil之酸附加鹽類時’其根據本發明可以較偏好以tedisamil氯化氫之形式或以tedisamil心半反丁埽二酸之形式使用。Tecjisamn其他於藥理上可被相容之酸附加鹽類可由歐洲專利案Ep 1〇3,833習知。因此，含，機酸之鶴，例如有硫酸或氫_酸，尤其是氫氯酸；或是含有機，之鹽類，例如有含較低魏之直鏈單羧基酸或二羧基酸，諸如醋酸、反丁締二酸 '酒石酸、乳酸、順丁缔二酸、棒樣酸或水楊酸；，疋含喊（鹽類’例如有含較低碳數之絲触，諸如甲垸續，’或於苯環上被自麵子或含魏碳數之絲隨意取代之苯續酸諸如p-甲苯故酸，皆適合作為通心化合物生理上可被接受之附加鹽類。令人驚訝者為已發現與通式I相應之3,7,9, 9_四·取代3,7_二氮雜二環⑽]壬燒化合物，除了前述習知之一般影響心臟之性質以外’所具有之特徵為有優越之加強作用於抗心律不整之人類患者， j是於將人類患者最近駐發作之或ί動， =成正常（心竇節律(NSR)，當以液體藥品處方形式由逐步方式 :j:-種全程T連續及/或隨意由部份連續給藥，較偏好者為當 = 給藥階段之逐步式給藥時，根據本發明 =中时败詳細敘述，«妓以—觀_人祕方式給藥 200418468

例如’依據本發明之液體藥品處方可含有一第一階段治療上有療效劑量之3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬烷化合物，一於生理上可被接受之酸附加鹽類及/或溶媒合物及/或前趨藥物，足以治療及/或預防人類患者抗心律不整病症之給藥第一階段時程大约在1〇±2分鐘，較偏好為大約10±1分鐘，最偏好為大約1〇土〇·5分鐘，接著一第二階段治療上有療效劑量之3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬烷化合物，一於生理上可被接受之酸附加鹽類及/或溶媒合物及/或前趨藥物，足以繼續治療及/或預防之給藥第二階段時程大約在2〇±5分鐘’較偏好為大約20±3分鐘，最偏好為大約2〇±1分鐘。該等所陳述之時程為最受建議者，然而熟悉技藝之人士可以將該劑量設計作某種程度之修改。【實施方式】本發明進一步之具體實施例係關於一種製藥產品。因此，本發明關於一種藥劑產品及/或包裝，其以液體藥品處方中之藥劑形式含有一治療上有療效劑量之至少一 3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬烷化合物，一於生理上可被接受之酸附加鹽類及/或溶媒合物及/或前趨藥物，如上所定義，以及一標籤，說明單及/或包裝說明書5其說明之3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬燒化合物可以逐步、全程不連續及/或隨% 意邵份連續之方式給藥，較偏好者為以兩種連續給藥階段之逐步給藥。如此一根據本發明之製藥產品及/或包裝係可描述其特徵，即標籤、說明單及/或包裝說明書概述該液體藥品處方適合作為注射輸入’較偏好作為逐步式注射輸入給藥，隨意每一步驟為部份連續 >王射輸入給藥，較偏好者為以兩種連續給藥階段之逐步式給藥。尤其是於本發明之具體實施例中，該製藥產品及/或包裝之特徵為標籤、說明單及/或包裝說明書，概述3,7_二氮雜二環[3,3，1]壬烷化合物可根據一給藥設計來給藥，其中一液體藥品處方包含有一第一階 13 200418468 段治療上有療效劑量之3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬烷化合物，一於生理上可被接受之酸附加鹽類及/或溶媒合物及/或前趨藥物，足以治療及/或預防人類患者抗心律不整病症之給藥第一階段時程大約在 1〇±2分鐘，較偏好為大約10±ι分鐘，最偏好為大約1〇±〇.5分鐘，以及一第二階段治療上有療效劑量之3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬垸化合物，一於生理上可被接受之酸附加鹽類及/或溶媒合物及/或前趨藥物，足以繼續治療及/或預防之給藥第二階段時程大約在20 ±5分鐘，較偏好為大約20±3分鐘，最偏好為大約20±1分鐘。在此根據本發明之治療及/或預防之方法中，較偏好者為給予一治療上有療效劑量之至少一 3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬垸化合物，一於生理上可被接受之酸附加鹽類及/或溶媒合物及/或前趨藥物，如上所詳細定義。現在進一步探討本發明之具體關於治療及/或預防之方法。因此’本發明係包含治療及/或預防人類病患抗心濾不整情況之方法’較偏好為於將最近開始發作之心房纖維顫動(Afib)或撲動，轉變成正常之心竇節律(NSR)，其中一液體藥品組成係包含有療效劑量之至少3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬烷化合物，或一於生理上可被接受之酸附加鹽類及/或溶媒合物及/或前趨藥物，以逐步、全程不連續及/或隨意僅部份連續給藥施予人類患者，較偏好為以兩階段給藥之兩步驟式給藥。特別的是，根據本發明之治療及/或預防之方法，該液體藥品組成係包含有療效劑量之至少3,7-二氮雜二環[3,3，1] 壬燒化合物，或一於生理上可被接受之酸附加鹽類及/或溶媒合物 A/或前趨藥物，以注射輸入給藥，較偏好為以逐步式輸入給藥、隨意每一步驟為邵份連續注射輸入給藥，較偏好者為以兩種連續給藥階段之兩步式給藥。根據本發明之較優先之治療及/或預防之方法，其特徵為，一液體藥品處方包含有一第一階段治療上有療效劑 200418468 量之3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬烷化合物，一於生理上可被接受之酸附加鹽類及/或溶媒合物及/或前趨藥物，足以治療及/或預防人類患者抗心律不整病症之給藥第一階段時程大約在10土2分鐘，較偏好為大約10±1分鐘，最偏好為大約10±0·5分鐘，以及一第二階段治療上有療效劑量之3,7_二氮雜二環[m]壬烷化合物，一於生理上可被接受之酸附加鹽類及/或溶媒合物及/或前趨藥物，足以繼續治療及/或預防之給藥第二階段時程大約在2〇±5分鐘，較偏好為大約20±3分鐘，最偏好為大約2〇±1分鐘。在根據本發明之治療及/或預防之方法中，較佳為一治療上有療效劑量之至少一 3,7_二氮| 雜二環[3,3，1]壬烷化合物，一於生理上可被接受之酸附加鹽類及/ 或溶媒合物及/或前趨藥物，如上述所詳細定義，被施予。根據本發明最受偏好之具體實施例，該等具體實施例例如液體藥品组成，適合作為以逐步注射輸入療法方式給藥，於其中第一階段時程大約在1〇±2分鐘，較偏好為大約1〇±ι分鐘，最偏好為大約1〇±0·5分鐘，一第一階段治療上有療效劑量之3,7_二氮雜二環 [3,3，1]壬垸化合物，一於生理上可被接受之酸附加鹽類及/或溶媒合物及/或前趨藥物，足以治療及/或預防人類患者抗心律不整病症，然後接著繼續治療及/或預防，一第二階段治療上有療效劑量之3,7_ | 一氮雜二環[3,3，1]壬烷化合物，一於生理上可被接受之酸附加鹽類及/或溶媒合物及/或前趨藥物，足以繼續治療及/或預防之給藥第二階段時程大約在2〇±5分鐘，較偏好為大約2〇±3分鐘，最偏好為大約2〇±1分鐘。對於該等所陳述之時程，最建議逐步或階段之劑 I將於以下實例中做更詳細說明。然而，可以明白的是，如果恰當的話，熟悉技藝之人士可以將該劑量設計做某種程度之修改。通常一氮雜一環[W]壬乾化合物，較偏好為tedisamil或是其鹽類中之一種之總量，根據鹼性化合物之含量，可以在從大約〇16 15 200418468 mg/kg至0.64mg/kg之範圍内。由較受偏好之二階段輸液療法所給予特殊劑量之範例’可以劑量於此範圍内至〇16 mg/kg、0.24 mg/kg、0.32 mg/kg、0.48 mg/kg 或 0.64 mg/kg。該總量(1〇〇重量百分比)之大約二分之一(50土5重量百分比)於第一階段例如大約1〇 ±2分鐘之時程中被施予，而另外二分之一(例如剩餘5〇±5重量百分比直至100重量百分比)則於第二階段例如大約2〇±5分鐘之時程中被施予。於本發明之一項特殊實例中，使用到〇32 mg/kg之 tedisamil鹼，以10分鐘注射輸入該劑量之一半，該劑量之另一半則注射輸入20分鐘。一般而言，本發明可應用在任何年齡及/或兩性之病患身上。然而，在一項特殊之具體實施例中，本發明之發現亦特別適用於治療及/或預防男性患者之抗心律不整病症，較偏好為於將男性患者最近開始發作之心房纖維顫動(Aflb)或撲動，轉變成正常之心^節律(NSR)。、因此’於此特殊方面，本發明亦關於一種治療及/或預防男性患者之抗心律不整病症，較偏好為於將男性患者最近開始發作之心房纖_動(施)或撲動，轉變成正常之心竇節律(NSR)之方法，其中-種液體藥品處方，其含有—治療上有療效劑量之至少一 3,7-二氮雜二環[则壬燒化合物，或—於生理上可被接受之酸附加鹽類及/或祕合物及/或錢祕，以逐步、全程稍續及，僅部份連續給^徑之方式，但最偏好者為當以兩種連續給藥階段=兩步驟式給藥’施予男性患者，此關連下，本發明亦包含，品處，，其適合作為逐步、全程不連續及/或隨意僅部份^續給樂，但取偏好週合作為以兩種連續給藥階段之兩步驟式給4 將3’7-二氮雜：卵，3」^化合物，例如較偏好為祕二^ 酸附加鹽類施予男性患者。本發明及例之另-方面，主要療男性患者具體實施伙另万面王要由-製樂產品及/或包裝，其以液體藥品處方 16 200418468 中尤藥劑形式，含有-治療上有療效劑量之至少—3,7_ ， [3,3，1]壬垸化合物，至少—於生理上可被接受之酸附加及$ 媒合物及/或前㈣物，如㈣本發明更前㈣定義，錢^谷說明單及/或包裝說财，其所指之3,7_:氮雜：卵圳壬物可以逐步、全程科續及/賴意雜輯之方式，較偏二以兩種連續給藥階段之兩步驟方式齡患者^述於本發明= 上-般性具體實施财之詳細内容，村完全應用在該有關治療及 /或預防男性患者之抗心律不整病症之特殊具體實施例上。通式I化合物對於人類患者優良之抗心律不整作用可以由 PK/PD模式所顯示，而且由臨床數據所證實，其證明3,7_二氮雜二壤[3,3，1]壬燒化合物，例如tedisamil及其酸附加鹽類在治療及/或預防人類患者之抗心律不整病症，較偏好為於將人類患者最近開始發作之心房纖維顫動(Aflb)或撲動，轉變成正常之心竇節律(NSR) 方面’具有令人驚f牙增加之合適性以及成效，當以液體藥品處方由根據本發明之逐步、全程不連續及/或隨意部份連續之方式給藥時。

17 200418468 臨床研究設計及結果說明利用PK/PD模型發展一種兩步驟式注射輸入療法，用以快速轉變最近開始發作之心房纖維顫動/撲動，成為正常之心竇節律。背景：Tedisamil為一種在發展中之全新第三類之抗心律不整藥物，其阻斷各種鉀離子向外之電流，諸如IKur、It〇、iKr、IKs、以及IKATP，用以快速轉變最近開始發作之心房纖維顫動(AF)以及撲動(AFL)，成為正常之心竇節律(NSR)。靜脈注射劑量達至〇.24 mg/kgTEDI鹼，注射輸入體内超過10分鐘，不會產生任何轉變成為心房纖維顫動/心房撲動(AF/ AFL)之病患。利用一種ρκ/PD模型發展一種兩步驟式注射輸入療法，以增強藥物於作用位置之濃度/ 暴露。一種二區間之輸入PK模型以及一具線性關係之作用區間產生取佳之合適性。PD作用之模型為一簡單之線性模型。該等模型之結果是以18名健康男性為對象以雙盲、安慰劑-對照組，隨機分配，兩間期交叉研究加以確效，於其中使用到〇32mg/kg 丁Em鹼之兩步驟式注射輸入療法，注射輸入該劑量之一半為1〇分鐘，另一半之該劑量則為20分鐘。

Aim :研究之目的在於評估TEm血漿濃度以及qt、QTc以及。跳速率間之士全性、忍受性以及相關性，並且比較該模擬資 > Μ 罢。日万法及結果：TEDI既安全又财受性良好。該預期之pD作用即疋QT與QTc時間間隔之延長以及心跳速率明顯降低，其被觀達2小時之久。Ρκ與PD之結果與根據單一注射輸入之ρκ/ρ〇 =5,有密切—致性：根據單—注射輸人之模擬試驗估計· ' 广群體綱平均值兩侧95%信賴區間以内。結論：兩步驟式注雜人療法之好處在於，施予3,7_二氮雜 18 200418468 環[3,3，1]壬燒化合物’例如tedisamil及其酸附加鹽類，用以治療及 /或預防抗轉不整病症，較偏好將最賴始發作之㈣纖維 (Afib)或撲動，轉變成正常之心f節律(NSR)，當以液體藥品處^ 根據本，明之逐步、全料連収/或隨意僅騎連續給藥設計之方式施予時，因而增加在生理作用位置上之暴露時間。下列由一份臨床研究報告之摘錄更詳盡陳述所例舉之兩嫌式注射輸入方法。以下列之藥物及劑量進行-項以健康男性為對象，目的在評估在兩步驟式注射輸入tedisamil期間以及之後之安全性、耐受性、藥力學、藥動學之雙盲、安慰劑_對照組、p遺機分 #1* ^ 〇 Tedisamn 30分鐘。目的： 1·在於評估tedisamil於健康男性對象在兩步驟式注射輸入設計 (〇·4 mg/kg重量注射輸入30分鐘，注射輸入該劑量之一半為 10分鐘，注射輸入另一半之該劑量則為其餘2〇分鐘)期間以及之後安全性、耐受性。 2·在於檢驗tedisamil血漿濃度與藥力學變數qT、qTc以及心跳速率’其利用PK/PD模型由RR-時間間隔計算而得期間之相關性’並將該由先前模擬研究所得之結果與該等結果做比較。方法：此為一單一之中心、雙盲、安慰劑_對照組、隨機分配、單次靜脈内劑量、兩間期交叉研究。研究對象被隨機分配至tedisamil_ 安慰劑或安慰劑七disamil治療組。（被計畫、被篩選、被隨機分配以及被分析)病患之數目：於PK/PD以及安全性分析中被計畫者： 19 200418468 18名，被篩選者：27名，被隨機分配者名，被分析者：i8名。納入之診斷與主要標準研究對象被納入本研究中，唯有如果其為健康之男性，其之年齡在18歲至40歲(兩者包含在内)範圍内，其體質指數介於 18 kg/m2至28 kg/m2。試驗產品、劑量以及給藥方式：丁地麵丨丨二氯化氫；強度· 2mg/ml;劑量：〇.4mg/kg重量注射輸入3〇分鐘，注射輸入該劑量之一半為10分鐘，注射輸入另一半之該劑量則為其餘20分鐘；途徑··靜脈内。治療持績之時間每個時段一天，於其中施予整個時程達30分鐘之輸液。兩次之給藥以為期一週之清洗時間加以間隔。評估標準瘓效/藥力學: 12-導程之心電圖（ECG)於數個時間點上被取用以探討 Tedisamil於注射輸入體内期間以及之後藥力學上之作用（對qt以及QTc之作用）。QT以及QTc得到最大值以及最大之增加量，而心跳速率則得到最大值以及最大之減少量。AUC(0-24)及以安慰劑-校正之QT與QTc之最大值以及AUC(0_24)及以安慰劑-校正之心跳速率之最小值亦被計算出來。安全性· 篩選評估包括身體檢查、心電圖、HIV/肝炎篩選、血壓及心跳速率測量、臨床實驗試測定、尿液藥物篩選、酒精呼氣檢測、以及就醫記錄。追蹤評估包括身體檢查、心電圖、血壓及心跳速率測量、臨床實驗試測定、不良症狀之問題及伴隨之藥物。於伴隨給予 Tedisamil期間，血壓：、心跳速率、以及心電圖皆被記錄下來。不良症狀及伴隨之藥物於整個研究期間皆被加以監控。 20 200418468 藥動學= 用以測足Tedisamil血裝濃度之血液樣本，在兩個研究時段中於靜脈内給藥期間以及其後不同之時間點被採集。下列之藥動學參數被加以測定：AUC(O-inf)、AUC(O-t)、Cmax、Tmax、t1/2、λ z、 Vss、CL·、MRT，以及考慮作為測定終點半衰期數據點之數目。統計方法：藥力學：完成兩個研究時段之研究對象數據被認為是在藥力學/藥動學分析上是有效用的。以治療(tedisamil以及「tedisamil-安慰劑」）及時間點進行心電圖之間隔QT、QTc、RR、PR、QRS以及心跳速率之描述性統計。兩項治療之心電圖之間隔以及心跳速率之個別及平均（算術平均值 ±1個標準差）時間數據表係以圖形顯示出。所導出之參數，亦即QTc及QT之最大值及最大增加，以及心跳速率之最小值及最大減少，皆分別以共分散(covariance)方法分析 (共分散方法僅適用於最大及最小值）包括研究對象、治療、序次、以及間期為等級作用（並且個別之前劑量(pre-dose)值為共分散變數）。而點估計值與95%信賴區間係利用餘數分散法(residual variance)建立「tedisamil·^慰劑」之差異性。以目視方法檢驗餘數平面圖(residual plots)來驗證模型假設。此外，計算出每次治療所導出之參數以及「tedisamil-安慰劑」差異性之描述性統計。計算出安慰劑所修正QTc、QT以及心跳速率之AUC(0-24)以及安慰劑所修正之最大作用（QTc及QT之最大值以及心跳速率之最小值)之描述性統計。此外，95%之信賴區間係根據正常分钸之結果所導出。安全性： 21 200418468 凡是接受研究藥物之研究對象，被認為是在安全性評估上有效用的。、治療緊急不良症狀，其定義為任何出現於惡化基準線之不良症狀，疋任何症狀，其開始於使用研究藥物治療之後，被以一辭概述為每個治療組。每個不良症狀被評估發生之頻率、持續之時間、強度、所採取之作法、結果、以及與施予研錢物之關係。每位研究對象皆被表列出不良症狀。每位研咒對象其被表列之不正常或在範圍以外之數值皆以被表π作為生命徵象、實驗室檢驗、以及身體檢查結果。不良作用、血壓、心跳速率以及臨床實驗室數據皆作描述性之分析，並且查核以評估所有被隨機分配研究對項之安全性。任何臨床上不正常之狀況皆被加以描述。藥動皋：計弃每個時間點上tedisamil血漿濃度、AUC、AUC(0_t)、CL、以及Cmax之幾何平均值以及相應之9〇%信賴區間。計算其他變數 (Vss、Art^'MRT)之算術平均值以及相應之9〇〇/0信賴區間。利用最小值、中間值、最大值以及頻率計數描述Tmax。利用線性以及半對數之刻度繪製出個別及平均之血漿濃度相對時間之曲線。利用線性以及半對數之刻度繪製出個別及平均之血漿濃度相對時間之曲線。又藥力學/藥動學: 非線性混合作用模型係用來描述tedisamil於兩步驟式注射輸 ^後藥動學以及藥力學之特徵。母全體平均值預測數據圖以及時^ 信賴限制得自於所預測之PK及PD數據圖，其產生於每位研究對象。於先前較早之單次注射輸入研究中所建立tedisamil注射輸入 22 200418468 之藥動學及藥力學模型以三階段被加以確效： i) 針對單次注射輸入研究之數據測定最適合之PK模型； ii) 針對由單次注射輸入研究之數據所增加之數據組進行一項結合PK/PD之分析。 iii) 將根據模擬試驗之母全體平均ΡΚ/PD預測數據圖，與根據單次注射輸入研究之母全體平均PK/PD預測數據圖相比較。用總體餘數平面圖以及觀察值與預測值之平面圖進行奇異值之檢驗。 PK/PD區隔模型：血漿濃度之PK模型、Cp，為一種三區間之固定式輸入模型。為將所觀察到對ECG參數上之pd作用做成模型，使用一序列 PK/PD作用-區間之線性相關模型。母全體分析：所有之藥動學模型皆使用到NONMEM V。於使用非線性混合式模型之SAS maciO NLINMIX時，ρκ/PD之線性相關模型是適合的0 總結與結論療效結果: 藥力學·· 隔以及心跳速率之描述性統計學係導出參數QT、QTc時間間總結於下表A中。之描述性統參數導出參數 Tedisamil 安慰劑

23 200418468 QT時間間隔最大值 474.2 (39.2) 416.9(19.4) (ms) 最大增加量 76.0 (22.4) 18.0 (11.5) QTc時間間隔時間間隔最大值 455.9 (30.0) 421.9(21.5) (ms)最大值增加 61.1 (303) 27.0 (13.9) 心跳速率最小值 49.2 (7.0) 52.7 (4.8) (bpm) 最大減少量 10.6 (3.8) 6.4 (3.4) 導出參數QT、QTc時間間隔以及心跳速率之分析作為比較 tedisamil··安慰劑之總結被列於下表：

Ug」導出春數分析之總綾參數導出參數估計值 (Ted_安慰劑) 95%信賴區間下端上端間隔最大值 58.4 46.4 70.4 (ms) 最大增加量 57.9 44.7 71.1 間隔時間間隔最大值 34.0 16.7 5L2 ims)_ 最大增加量 34.1 16.1 52.1 心跳速率最小值 -4.01 -5.96 -2,06 £b£m)_ 最大減少量 4.22 2.04 6.39 一對於最大值或最小值之分析，前劑量值被視為同變量。由以上顯示導出參數之統計分析指出，於QT及⑽之時間間隔上有明顯 2長’而且心跳速率有明顯之下降。每—項以上之比較於統計上均有顯著之差異(p<〇.〇〇2)。導出參除了上述之分析以外，安慰劑校正之心電圖時間間k 24 200418468 數亦被研究。下表顯示出安慰劑校正之導出參數之平均值、變量以及相應之95%信賴區間。表一安慰劑校至之QT、QTc時間間隔以及心跳诸率&導出參數

由取大值(QT及QTc)以及最小值(心跳速率)之95%作類产pE| 指出’於安慰劑所校正之QT及QTc時間間隔有明顯之增加^且於安慰劑所枝正之心跳速率有明顯之減少。於AUC(0-24)之數值上無法發現TedisamU明顯之作用。此可· 由所選擇之時間間隔長度加以解釋。Tedisamil對於qt、QTc以及心跳速率在給藥後前兩個小時具有強烈之作用。因此於考慮之 AUC(0_24)中’tedisamil之作用被所選擇之時間間隔所遮蔽。〜安全性結果：整體上，七種AE出現於六名研究對象身上。於使用Tedisamn治療後，於五名研究對象身上被觀察到六種斤有之被判斷為可能與研究之藥物有關：注射部位之反應(輕度及中度）、疼痛注射部位(2χ輕度，^中度)以及感覺 25 200418468 異常(輕度）。期間，於-名研究對象身上出現-種ae:注 n 應’而且可能與研妓藥物有關。气二Γ上風兩步驟式注射輸入每kg體重〇.4 μ te—二氣化收縮壓及舒張壓之算術平均:有：之：於、、你】、時脈搏速率降低，而於安慰舰組職乎沒有變藥動雜早研財所得之安全性及耐纽具有一致性。主要藥動學上參數之描述性統計學被列於下表D中。 ~------—— 參數 ~—------- 幾何平均數 95%信賴區間 (下端，上端） AUC(O-inf)，(ng*h/ml) 1715 (1554 ， 2088) AUC(O-t)，（ne*h/ml) 1670 (1512 ， 2042) Cmax (ng/ml) 905 (826 ， 1086) ti/2 (h) 5.5* (4.88 ^ 6.04) CL (ml/min) 315 (284 ， 386) *算術平均值

於開始>王射輸入體内後，血漿最大濃度時間(Tmax)範圍介於5 至75分鐘之間，而且顯示出中間值為12.5分鐘。 PK/PD^^l^^ : 26 200418468 最合適之藥動學模型為三區間之固定式輸入模型。本研究之 PK模型以及pk/PD模型，與根據單次注射輸入研究之PK/PD模型之模擬試驗具有密切之一致性。於本研究中研究對象之間在 tedisamil血漿預測濃度上之變異性大於單次注射輸入研究。注射輸入給藥之作用-區隔PK/PD模型提供QT及QTc實質上另外之預測能力：於作用_區間内所預測tedisamil濃度與QT及qTc (分別為0·93及0.807)間之相關性，高過於所觀察到血漿濃度與未經調整QT及QTc (分別為〇·695及〇·5ΐ3)間之相關性。血漿濃度與最大作用間之時間差小於在單一注射輸入後所見’但差異錄小。 . /吉論· 於兩步驟式注射輸入每kg體重〇·4 mg之Tedisamil二氯化氫於健康男性研究對象後’ Tedisamil是安全的且耐受性良好。所預期Tedisamil之藥力學作用，亦即QT及QTc時間間隔明顯延長以及心跳速率明顯降低，於施藥之後係觀察達兩小時之久。 PK分析通過用於描述單次以及兩步驟式注射輸入藥動學之三區間固定式注射輸入模型之確效，而PK/PD分析則通過用於描述單次以及兩步驟式注射輸入藥力學之作用_區間相關模型之確效。| 根據該等模型之模擬研究具有良好之預測值。以下概要報告由一項已執行臨床研究之數據，提供更詳盡臨床療效結果，其顯現兩步驟式注射輸入之有用性。進行-項涉及到多個中心、雙盲、隨機分配、安慰劑I昭、依次序遞減劑量之分組研究，用以評估靜脈内之Tedisajnil將羅'来心房纖維頸動或撲動之病人，迅速轉變成正常心竇節律之療效全性。、 27 200418468 藥物/劑量：

Tedisamil (0·4 mg/kg 體重）

Tedisamil (0.6 mg/kg 體重）安慰劑劑量以30分鐘靜脈内注射輸入療法給予。 1·研究設計該涉及到多個中心之試驗為—雙盲、隨機分配、安慰劑、依次序遞減劑量之分組研究，其在制較靜脈内tedisamii之;a療，對照安義於罹患心屠纖維顫動或撲動(>3小時以及<48小時)之症狀病人之療效及安全性。本研究主要療效終點為，_注射輸入後1 2.5小時内停止心房纖維顫動或撲動(至少6〇秒）。本研究被分成心房纖維麵動以及心房撲動兩級，並且以兩階段進行。該等劑量依序被施予以作為中期安全性評估，並將每一劑量與安慰劑組做比較。本研究登記讀選人是由研究者之執業診所及轉診病人所選。在篩選及基準線之評估後，有資格之病患被隨機分配至以依序劑量增加方法之tedisamil或安慰劑組。於第一階段中，病患於3〇 % 刀4里之/主射輸入時間接受〇·4 mg te(Jisamii/kg體重或是安慰劑，該劑量之二分之一於前1〇分鐘注射輸入，而該劑量另外二分之一則於後20分鐘注射輸入。於中期安全性評估後，在第二階段中，病患以相同之注射輸入療法接受0.6 mg tedisamil/kg體重或是安慰劑。於研究藥物注射輸入開始後，病患之心臟節律以遙測法24小時連、續監控。毛地黃(digitalis)及/或β-阻斷劑或_離子通道阻崎劑’係容許於研究期間作為心跳速率控制。 28 200418468 抗心律不整藥物僅被容許於注射輸入開始後24小時後施予，以避免任何可能之藥物與tedisamil發生交互作用。僻若臨床上指出，研究者被容許立即於注射輸入之後或於研究期間任何時間，以根據直流電(DC)心律轉變法所建立之實驗記錄之直流t心律轉變法恢復心竇節律。然而，於注射輸入開始後2·5小時内之直流電心律轉變法卻強烈令人氣餒。病患在輸入後24小時卸下遙測器，且安全性追蹤係於28天後取得。瞎盲檢查12-導程心電圖（包含60秒鐘節律段落），以及用以判斷臨床終點(轉變成正常心竇節律)之24小時心律記錄器，係根據標準準則於中心處進行。【圖式簡單說明】圖一：圖一中列出研究之流程圖。 2.研究目的 2·1主要療效目的本研究主要之目的在於，顯示任何劑量之tecjisamil在停止心房纖維顫動或撲動上皆優於安慰劑，正如於開始注射輸入後2·5小時内，任何時間被轉變成正常心竇節律(NSr)(至少60秒)之病患百分比所測得。 2.2次要療效目的次要療效目的為：在於測定開始靜脈内注射輸入tedisamil比對安慰劑後，於2·5 小時以内在任何時間上轉變成正常心竇節律(NSR)(至少60秒) 之病患，以及開始靜脈内注射輸入tedisamil比對安慰劑後直到 2·5小時為止殘留心竇節律病患之百分比。在於測定開始靜脈内注射輸入tedisamil比對安慰劑後，於24 小時以内在任何時間上轉變成正常心竇節律(NSR)(至少60秒) 29 200418468 之病患百分比。在於測定開始靜脈内注射輸入tedisamil比對安慰劑後，於24 小時以内在任何時間上轉變成正常心竇節律(NSRX至少6〇秒) 之病患’以及開始靜脈内注射輸入tedisamil比對安慰劑後，直到24小時為止殘留心竇節律病患之百分比。在於測定開始靜脈内注射輸入tedisamil比對安慰劑後，於2.5 小時以内在任何時間上轉變成正常心竇節律(NSr)(至少60秒）之病患’以及開始靜脈内注射輸入tedisamil比對安慰劑後，直到24小時為止殘留心竇節律病患之百分比。在於測定開始注射輸入tedisamil比對安慰劑後轉變之時間。在於測定tedisamil比對安慰劑劑量_以及濃度·反應之關係。 2.3安全性目的安全性目的為：在於測定tedisamil比對安慰劑之安全性及耐受性。 3·納入與排除之標準 3.1 納入之標準在篩選檢驗進行之前及施予研究藥物之前，願意在所告知之同意書上簽名。男性或女性，年齡18歲以上。病患於隨機分配時有過症狀性心房纖維顫動或撲動(持續時間 >3小時以及<48小時)之記錄(60秒鐘節律段落），以首次發作或是復發方式發生。心房纖維顫動或撲動係認定為是復發，如果有過前次發作之記錄，並且是以自然方式終止或成功地藉由藥物或藉由直流電(DC)之心律轉變法而治療。於隨機分配時，病患必須要表現出心房纖維顫動或撲動。病患，其於血液動力學方面呈現穩定（仰臥時之收縮壓> 9〇 30 mmHg 且舒張壓<1〇5 mniHg)。 3·1排除之標準 _病患因下列任何一項之理由係排除於本研究之外·· __所有任娠:泌乳、或沒有使用醫學上可接受避孕方法之女性。 =有有生能力之女性’其沒有以外科手術結紮者，在筛選就 #時必須有血清妊娠試驗陰性記錄，而且正採行一種醫學上可接受之避孕方法(例如輸印管結紮、避孕λ、或是任何阻至少三個暦月在隨機分配之前。屆生育年齡之女性於本研究期) 間必須沒有要懷孕之意圖。 1嚴重，其可以血清學上、免疫學上、呼吸上、泌尿生殖上、胃腸道方面、肝、腎、内分泌學方面、新陳代謝方面、營養學方面、精神科方面、皮膚科方面 '結缔組織、肌肉骨骼方面、惡性或其他相關病症、過敏或外科手術之證據，如病史、體檢及/ 或實驗室評估所顯示，其可以限制參與或阻止完成本研究。曱狀腺機能亢進之臨床證據。於進行經過食道之超音波心臟動態圖檢測期間，所顯現心房或心室之栓塞或辦膜贅生瘤。在隨機分配前六個月之内腦血管意外之病史。 ΝΥΗΑ官能性第III· IV.類之充血性心臟衰竭。於隨機分配時之急性冠狀動脈症狀。心室預激已知病史及/或心電圖之證據。包含Torsade dePointes在内，對生命造成威脅之心室心律不整病史。從前第二或第三度心房及心室阻塞之心電圖證據。由12-導程心電圖所記錄之心室速率<5〇 bpm或是>200 bprn。在隨機分配前30天之内心肌梗塞。 200418468 在^機分配前三個月之内心臟外科手術。 » 30天之内裝置移植模或經皮冠狀動腋整形術 (PTCA) 〇充血性長QT症狀。在隨機分配前QT時間間隔>47〇 ms。血漿肌胺酸酐>1.8 mi/di。 " 血清姜甲< 4.0 mEq/L。洋地黃中毒之證據。同時以抗心律不整藥物（除毛地黃、鈣離子通道阻斷劑、或β_ 阻Wf劑以外)治療，在隨機分配前非不連績$半衰期。在隨機分配前三個月之内以ami〇dar〇ne治療。參與一項先前之tedisamil臨床研究。於篩檢就診前四周内，參與一項臨床試驗及/或服用一種研究用藥物。於篩檢就診前一年内有任何藥物，包含酒精之濫用病史。嚴重藥物過敏及/或任何嚴重不正常藥物反應之病史。 4.伴隨藥物治療伴隨使用弟一類或弟二類抗心律不整藥物治療是不被允許| 的。第一類或第三類抗心律不整藥物治療，是在隨機分配前不連續使用超過5個清除半衰期以上。Amiodarone是在隨機分配前不連績使用達3個月。此外，verapamil以及任何有延長pR之藥物皆不被允許。被允許之藥物治療包括抗凝血劑、warfarin以及其他香豆素衍生物、肝素，抗高血壓藥物包括對鉀離子有節制之利尿劑(單獨或與其他利尿劑合併使用），卜阻斷劑(除Sotalol以外），二氫毗啶鈣通道阻斷劑以及鈣離子通道阻斷劑、阿斯匹林、毛地黃素以及毛地黃毒素。 32 200418468 5·試驗藥物，劑量以及給藥方式

Tedisamil 二軋化風，0·4 mg/kg體重，〇·6 mg/kg體重以靜脈方式給藥。注射輸入全程時間為30分鐘，該劑量之二分之一、内 1〇分鐘内注射輸入，而該劑量另外二分之一則於後2〇分鐘、、、於如 X Ω 、/射輪 6·評估之標準 6.1療效 6·1·1主要療效於開始注射輸入研究藥物後，於2.5小時内在任何時間轉變正常心竇節律(至少6〇秒)之病患百分比。 6·1·2次要療效於開始靜脈内注射輸入tedisamil比對安慰劑後，於2·5小時以内在任何時間上轉變成正常心竇節律(至少6〇秒)之病患，以及開始靜脈内注射輸入tedisamil比對安慰劑後，直到2.5小時為止殘留心竇節律病患之百分比。於開始靜脈内注射輸入tedisamil比對安慰劑後，於24小時以内在任何時間上轉變成正常心竇節律(至少6〇秒)之病患百分比0 於開始靜脈内注射輸入tedisamil比對安慰劑後，於24小時以内在任何時間上轉變成正常心竇節律(至少6〇秒)之病患，以及開始靜脈内注射輸入tedisamil比對安慰劑後，直到24小時為止殘留心竇節律病患之百分比。於開始靜脈内注射輸入tedisamil比對安慰劑後，於2·5小時以内在任何時間上轉變成正常心竇節律(至少60秒)之病患，以及開始靜脈内注射輸入tedisamil比對安慰劍後，直到24小時為止殘留心竇節律病患之百分比。 33 200418468 於開始注射輸入tedisamil比對安慰劑後轉變之時間。於tedisamil比對安慰劑劑量·以及濃度-反應之關係。 6.2安全性監控安全性關於：體檢、心電圖、24小時心律記錄器監控、生命徵象、實驗室評估及不良症狀。 7·統計方法意圖治療病患樣本係作為療效分析。所有之試驗皆為雙邊，而且p-值<0.05被認為有顯著意義。利用Pearson chi-square統計方法比較各治療組之間轉變之差異性。安全性分析則針對安全性病患樣本進行。利用MedDRA較偏好術語及身體系統，計算每個治療組有不良症狀病患之數目及百分比。治療組於QT、心跳速率以及血壓之基準線變化之描述性統計學係做成概要。 8.病患母全體 8.1病患數目總計有203位病患簽署被告知之同意書，200位病患被隨機分配，20位病患沒有接受研究藥物治療。該等分析係根據兩個樣本，即安全性樣本及意圖治療樣本。 8.1.1安全性樣本 180位病患被納入於安全性樣本中：61位在安慰劑組中，65 位在0.4 mg tedisamil/kg體重（以下稱為〇·4 mg組），以及54位在 0·6 mg/kg體重（以下稱為〇·6 mg組）。 8·1·2意囷治療樣本 175位病患被納入於意圖治療樣本中·· 59位在安慰劑組中，63 位在0·4 mg組，而53位在〇·6 mg組。由180位被隨機分配及接受試驗藥物治療之病患中，5位病患於開始注射輸入之後沒有療效測量(心電圖及心律記錄器），因此該等病患必須從ITT樣本中排除。 34 200418468 9·療效結果 9·1人口統計學 t 總計，本研究有62°/。病患為男性，38%為女性；平均年齡為63 歲(範園在29至87)。45%病患接受β-阻斷劑治療。81%病患有隨機

心房纖維顫動，而19%病患有隨機撲動。63%病患有ΝΥΗΑ第一類充血性心臟衰竭，且34%病患有ΝΥΗΑ第二類充血性心臟衰竭。心房纖維顫動或撲動平均持續時間為24小時。63%病患有復發性心房纖維顫動或撲動。從首次記錄發作心房纖維顫動或撲動以來之平均時間為2·3年。各治療組間人口統計學數據之差異性中沒有足夠大到具有臨床上之關連性。 9·2主要療效參數於開始注射輸入研究藥物給有心房纖維顫動之病患後，2.5小時以内在任何時間上轉變成正常心竇節律(至少60秒)之病患百分比於安慰劑組為9%，而於tedisamil 0.4 mg組以及0.6 mg組則各為 46%(N=24)以及57%(Ν=24)。比對安慰劑之治療比較在兩個治療組皆在統計上有顯著意義(Ρ<〇.001)。於開始注射輸入研究藥物給有心房撲動之病患後，2.5小時以内在任何時間上轉變成正常心竇節律(至少60秒)之病患百分比於% 安慰劑組為0%，而於tedisamil 0.4 mg組以及0·6 mg組則各為11% 以及27¾。比對安慰劑之治療比較在tecjisamii 〇·6 mg劑量組在統計上有顯著意義(p = 0.044)。於開始注射輸入研究藥物有心房纖維顫動且服用β-阻斷劑之病患後2·5小時以内，在任何時間上轉變成正常心竇節律(至少60秒)之病患百分比，於安慰劑組為7%(ν=1)，而於tedisamil 0.4 mg組以及〇·6 mg組則各為52%(Ν==14)以及 60ο/〇(Ν=12)。 9.3次要療效參數 35 200418468 下列表1及表2敘述主要及所選擇之次要療效參數結果：表1:患有心房纖維顫動之病患參數 Tedisamil 安慰劑 0.4 mg/kg 0.6 mg/kg 於開始注射輸入後2.5小時以内在任何時間上被轉變成NSR 52名中有 24名 (46%) 42名中有 24名 (57%) 46名中有4名 (9%) p-值，Pearson ChiSq(比對安慰劑） <0.001 <0.001 於開始注射輸入後2.5小時以内，在任何時間上轉變成 NSR，以及開始注射輸入後直到2.5小時為止殘留之心竇節律 52名中有 23名 (44%) 42名中有 24名 (57%) 46名中有4名 (9%) ρ·值，Pearson ChiSq(比對安慰劑） <0.001 <0.001 於開始注射輸入後24小時以内，在任何時間上轉變成 NSR 42名中有 26名 (62%) 37名中有 26名 (70%) 34名中有12名 (35%) p-值，Pearson ChiSq(比對安慰劑） 0.021 0.003

36 200418468 於開始注射輸入後24小時以内，在任何時間上轉變成 NSR以及開始注射輸入後直到24小時為止殘留心竇節律 42名中有 24名 (57%) 37名中有 24名 (65%) 34名中有12名 (35%) p-值，Pearson ChiSq(比對安慰劑） 0.058 0.013 於開始注射輸入後2.5小時以内，在任何時間上轉變成 NSR以及開始注射輸入後直到24小時為止殘留心竇節律 42名中有 22名 (52%) 37名中有 22名 (59%) 34名中有4名 (12%) ρ·值，Pearson ChiSq(比對安慰劑） <0.001 <0.001

表2:患有心房撲動之病患參數 tedisamil 安慰劑 0.4 mg/kg 0.6 mg/kg 於開始注射輸入後2.5小 9名中有1 Π名中有 13名中有0名時以内，在任何時間上轉名 3名 (〇%) 變成NSR (11%) (27%) ρ-值，Pearson ChiSq(比對安慰劑） 0.219 0.044

37 200418468 於開始注射輸入後2.5小時以内，在任何時間上轉變成NSR以及開始注射輸入後，直到2.5小時為止殘留心竇節律 9名中有1 名 (11%) 11名中有 3名 (27%) 13名中有0名 (〇%) ρ·值，Pearson ChiSq(比對安慰劑） 0.219 0.044 於開始注射輸入後24小時以内，在任何時間上轉變成NSR 7名中有2 名 (29%) 7名中有3 名 (43%) 7名中有1名 (14%) p-值，Pearson ChiSq(比對安慰劑） 0.515 0.237 於開始注射輸入後24小時以内，在任何時間上轉變成NSR，以及開始注射輸入後直到24小時為止殘留心竇節律 7名中有2 名 (29%) 7名中有3 名 (43%) 7名中有1名 (14%) ρ·值，Pearson Chisq(比對安慰劑） 0.515 0.237 於開始注射輸入後2.5小時以内，在任何時間上轉變成NSR，以及開始注射輸入後直到24小時為止殘留心竇節律 7名中有1 名 (14%) 7名中有3 名 (43%) 7名中有0名 (〇%) p-值，Pearson ChiSq(比對安慰劑） 0.299 0.051 38 200418468 根據本發明，例如隨機分配之安慰劑_對照研究之結果顯示出，以靜脈内方式給藥之tedisamil對於將患有心房纖維顫動或撲動之病患，急性轉變成48小時持續時間是有效的。於tedi画il〇.4 mg/kg劑量組所觀察到之轉變率為桃，而〇·6 mg/kg劑量組所觀祭到之轉變率為57%。於開始施予tedisamU後，迅速開始產生作用，心律轉變平均時間為35分鐘。 10·結論主要及次要療效參數之結果顯示出，在安慰劑組以及tedisamil 0.4 mg/kg及tedisamil 0.6 mg/kg之間，在迅速將心房纖維顫動轉變魏成正常心竇節律上呈劑量相關，而且在統計上有顯著之意義。患有’ 心房撲動病人之結果於高劑量組在統計上有顯著之意義。總之，以兩步驟式注射輸入療法方式施予之tedisamil顯示出，在將心房纖維顫動及撲動轉變成正常心竇節律上是有效的。 Tedisamil之耐受性良好，且沒有觀察到確認之同質多形態之ντ，沒有病患需要用到直流電(DC)心律轉變法治療VTs。做為迅速將最近開始發作心房纖維顫動/撲動轉變成正常心竇節律之兩步驟式注射輸人祕，可能對於錄病患特別有益處。· A)第二階段臨床研究第一項研究之分析令人驚訝地指出，在關於療效方面有性別上之差異，例如在使用tedisamil治療時，和女性相比下，男性病患顯示有較高之轉變率。再者，男性病患顯現較女性病患較少之安金性問題。因此’令人驚詩地發現tedisamil當與女性病患相比時顯不出對於病患抗心律不整治療上，尤其是在將^房纖維顫動 (Afib)最近開始發作轉變成正常心竇節律(NSR)上，具有專一性。該第一項之研究為一項涉及到多個中心、雙盲、隨機分配、安 39 200418468 慰劑-對照、依次序遞減劑量之分組，用以評估靜脈内之tedisamil 將罹患心房纖維顫動或撲動之病人，迅速轉變成正常心竇節律之療效及安全性。所使用到之主成份為tedisamil二氯化氫。本研究係設計以第二階段研究，並且在三至四個國家中35至40個中心執行。研究持續時間：篩選：高達48小時；治療(住院病患）··單次 30分鐘注射輸入；安全性追蹤：24小時(住院病患)戴上連續遙測器，而且28天安全性追蹤。本研究主要療效目的在於，顯示任何劑量之tedisamil在停止心房纖維顫動/撲動上皆優於安慰劑，正如於開始注射輸入後2.5 小時内在任何時間上被轉變成正常心竇節律(NSR)(至少60秒)之病患百分比所測得。次要療效目的在於測定開始靜脈内注射輸入 tedisamil比對安慰劑後，於2·5小時殘留心竇節律病患之百分比，在於測定開始靜脈内注射輸入tedisamil比對安慰劑後，於24小時殘留心竇節律病患之百分比，在於測定開始注射輸入tedisamil比對士慰劑後轉變之時間’以及在測定tedisamil比對安慰劑劑量-以及;辰度-反應之關係。安全性目的：測定tedisamil比對安慰劑之安全性及耐受性。下列該方法係被應用到：一項涉及到多個中心、雙盲、隨機分配、士慰劑-對照、依次序遞減劑量之分組研究用以評估靜脈内之 tedisamil比對安慰劑之療效及安全性。該研究藥物注射輸入之時間為30分鐘，於前10分鐘内接受該劑量之二分之一，而剩餘之2〇分鐘内則接受該劑量另外之二分之…第—個病患組接受〇4 mg/kg體重，於前10分鐘内注射輸入〇 2 mg/kg體重，接著於2〇分鐘内注射輸入0.2 mg/kg體重。下一個較高劑量〇 6爪㈣體重(於前H)分鐘内注射輸入0. 3 mg/kg體重，接著於2〇祕内注射輸入 0.3 mg/kg 重）’只有在開始劑量已評估(瞎们且發現具有安全性 40 200418468 之後才施予^弟二階段可以增加一更高之劑量。Tecjisamil血中之濃度於注射輸入期間(在第10及第3〇分鐘），於轉變成正常靜脈竇節律時、於複發時、以及於開始注射輸入後24小時被定量。近变對象計晝人氢:33〇名隨機分配者(每個劑量分組為11〇名病患) 珍斬及納入之主要標率^ : 心房纖維顫動或撲動，持續時間為>3小時以及<48小時，為首次發作或復發。試驗藥物、劑量以及給邊方式·· • Tedisamil (0·4 mg/kg 體重） • Tedisamil (0·6 mg/kg 體重）兩種劑量皆以靜脈内療法被施予。盘i匕治瘙、劑量以及％蘯方式：安慰劑(賦形劑）以30分鐘靜脈内注射輸入方式被施予。逄療持績時間：總計注射輸入時間為30分鐘，於前1〇分鐘内注射輸入該劑量之二分之一，而剩餘之20分鐘内則注射輸入該劑量另外之二分之 —〇 ft估標準： 1) 瘵效：主要療效：於開始注射輸入研究藥物給有心房纖維顫動之病患後，2·5小時以内在任何時間上轉變成正常心竇節律(至少6〇秒)之病患百分比。次要療效：於開始注射輸入後第2.5小時以及第24小時係轉變成NSR之病患百分比；轉變時間；劑量-及濃度-反應關係。 2) 安+斤生: 體檢、心電圖、24小時心律記錄器監控、生命徵象、實驗室 200418468 評估及不良症狀。統計方法：所有患有心房纖維顫動病患及患有撲動病患之療效變數係分別加以評估。利用-含有治療分組及中心因素之邏輯迴規模型比較各治療組間之轉變百分比。利用-含有治療分組及中心、目素之c〇x 比例危險因子模型比較各治療組間之轉變時間。利用描述性統計學檢驗劑量-反應及濃度-反應關係。做出下列假設以計算病患人數： 1·對患有心房纖維顫動病患而言，於安慰劑組中轉變成正常心竇節律(於開始輸入後2.5小時以内之任何時間上)之百分比為· 以及臨床相關差異性為20%。 2.對患有心房撲動病患而言，於安慰劑組中轉變成正常心竇節律之百分比為10%以及臨床相關差異性為40〇/〇。中期療效分析由一位外界且客觀之統計學者，於第一及第二階段<中間階段進行。該目的在於終止一階段，當在該階段中所使用之tedisamil劑量不具療效時。於技術上，每項中期分析為一項預測能力計算用以比較tedisamil及安慰劑於主要療效變數上。同時進行目f盲安全性檢查作為療效分析，而且除此以外，於每個階段姅| 束時(倘若適當的話）。 B)第三階段臨床研究第一員研九之分析證實第一項研究之結果’例如關於療效方面有性別上之差異，例如在使用tediSamil治療時，和女性相比下，男性病患顯示有較高之轉變率。第二項研究為一項涉及到多個中心、雙盲、隨機分配、安慰劑 _對照、平行設計研究用以評估靜脈内之tedisamil倍半反丁缔二酸，將有最近開始發作心房纖維顫動或撲動之研究對象，迅速轉變 42 200418468 成正常心竇節律之療效及安全性。所使用之主成份為—1倍半反丁埽二酸。本研究係設計以第二階段研究，並且在五個國家中之35至40個中心執行。研究持續時間：篩選：達48小時；治療(住院病患）：單次30分鐘注射輸入；安全性追蹤：24小時(住院病患)戴±連續遙測器，而且28 天安全性追蹤。本研％主要療效目的在於，顯示任何劑量之祕⑽㈣倍半反丁晞二酸在迅速轉變成正常心竇節律(至少6〇秒)上優於安慰劑，正如於開始注射輸入後2.5小時内在任何時間上被轉變之研究對象鲁百分比所測得。次要療效目的在於，測定開始靜脈内注射輸入後» 2·5小時内，在任何時間上轉變成正常心竇節律之研究對象百分比，以及於開始注射輸入tedisamil倍半反丁埽二酸比對安慰劑後，於2.5小時處於正常心竇節律之研究對象百分比；在於測定開始靜脈内注射輸入後2·5小時内，在任何時間上轉變成正常心竇節律之研究對象百分比，以及於開始注射輸入te(jisamii倍半反丁婦二酸比對士慰劑後，於24小時處於正常心竇節律之研究對象百分比；在於測足開始靜脈内注射輸入後2.5小時内，在任何時間上轉變成正常心竇節律之研究對象百分比，以及於出院時處於正常心竇節律% 之研究對象百分比；在於測定開始靜脈内注射輸入tedisamil倍半反丁晞二酸比對安慰劑後，轉變成正常心竇節律之時間；以及在於測定tedisamil倍半反丁晞二酸比對安慰劑之直流電(DC)心律轉變所需之能量。安全性目的：測定tedisamil倍半反丁烯二酸比對安慰劑之安全性及耐受性。下列該方法係被應用到：一項涉及到多個中心、雙盲、隨機分配、安慰劑_對照研究用以評估靜脈内之tedisamil倍半反丁缔二酸比對安慰劑之療效及安全性。該研究藥物注射輸入之時間為30分 43 200418468 叙’於如10分鐘内接受該劑量之二分之一，而剩餘之2〇分鐘内則接受該劑量另外之二分之一。研究對象係隨機分配接受： -母kg體重(bw)之〇·32 mg tedisamil自由驗(於前1〇分鐘内0.16 mg/kg體重，接著剩餘之20分鐘内016mg/kg體重）；或 -每kg體重bw之〇·48 mg tedisamil自由驗(於前1〇分鐘内0.24 mg/kg體重，接著剩餘之2〇分鐘内〇·24 mg/kg體重）；或 -每kg體重bw之0.64 mg tedisamil自由鹼(於前1〇分鐘内0.32 mg/kg體重，接著剩餘之20分鐘内0.32 mg/kg體重）；或 -注射輸入安慰劑30分鐘。研究對象計書人數： 212名隨機取樣患有心房纖維顫動之研究對象(每個治療分組為53名研究對象）。該研究對象為主要之標的對象。此外，8〇名(每個治療分組為20名）患有心房撲動之研究對象，係考慮登記在該研究之範圍内。然而，該研究倘若已經達到患有心房纖維顫動研究對象之計畫人數，可以不需所有登記患有心房撲動之研究對象而終止。診斷及納入之主要罈準: 心房纖維顫動或是撲動，持續時間為>3小時以及<45天，為首次發作或復發。試驗藥物，劑量以;^給葶古式： - Tedisamil 自由鹼〇·32 mg/kg 體重（相當於〇·51 mg/kg 之 tedisamil倍半反丁埽二酸，以及相當於〇·4 mg/kg之tedisamil二氯化氫） - Tedisamil 自由鹼〇·48 mg/kg 體重（相當於〇·77 mg/kg 之 tedisamil倍半反丁烯二酸’以及相當於〇 6 mg/kg之tedisamil二 44 200418468 氣化氫）

Tedisamil 自由鹼〇·64 mg/kg 體重（相當於 1·〇2 mg/kg 之 tedisamil倍半反丁烯二酸，以及相當於0·8 mg/kg之tedisamil二氣化氫）該等劑量皆以靜脈内療法被施予。於實驗計畫中tedisamil之劑量係參考edisamil自由鹼。复边治療、劍量以及給藥方式：

安慰劑(賦形劑)以30分鐘靜脈内注射輸入，與tedisamil注射輸入相類似之方式被施予。迨療持績時間：總計注射輸入時間為30分鐘，於前分鐘内注射輸入該劑量之二分之一，而剩餘之20分鐘内則注射輸入該劑量另外之二分之評估標準：瘵效：主要療效：於開始注射輸入研究樂物後小時以内，在任何時間上轉變成正常心竇節律(至少60秒)之研究對象百分比。次要療效··於開始注射輸入後2·5小時内，在任何時間上以及% 第24小時，以及出院時處於正常心竇節律之研究對象百分比；轉變時間、劑量-及濃度-反應關係，以及直流電(DC)心律轉變能量。 2)安全性：體檢、心電圖、24小時心律記錄益監控、生命徵象、實驗室評估及不良症狀。統計方法: 利用（Pearson)chi_square統計方法比較各治療組間之轉變百分比。利用對數-等級試驗比較各治療組間之轉變時間。利用描述性 45 200418468 統計學檢驗劑量-反應及濃度-反應關係以及直流電(DC)心律轉變所需之能量。患有心房纖維顫動以及患有心房撲動之研究對象係分別加以評估。此外，該兩者族群係合併分析。所有關及患有心房撲動研究對象族群之分析被視為探究性質。表1 '·將最近開始發作之心房纖維顫動(Afib)轉變成NSR。於開始輸入後2·5小時内任何時間上轉變成NSR。 ITT病患樣本；排除做直流電(DC)心律轉變之病患。

性別抗心律不整治療採用 Tedis 0.4 mg/kg amil 0.6 me/ke 安慰劑心房纖維顫動男性 18/35 (51.4%) 18/26 (69.2%) 2/24 (8.3%) . 女性 6/17(35.3%) 6/16(37.5%) 2/22 (9.1%) 心房撲動男性 1/7(14.3%) 1/5 (20.0%) 0/10 女性 0/2 2/6 (33.3%) 0/3 合計男性 19/42 (45.2%) 19/31 (61.3%) 2/34 (5.9%) 女性 6/19(31.6%) 8/22 (36.4%) 2/25 (8.0%)J 表II :將最近開始發作之心房纖維顫動(Afib)轉變成NSR。於開始注射輸入後2.5小時内任何時間上轉變成NSR。患有心房纖維顫動之病患ITT病患樣本；排除做直流電(DC)心律轉變之病患0 抗心律不整治凑换用性別年齡 Tedisamil 安慰劑 46

ZUU41840S

盘卫i:將最近開始發作之心於開始注射輸入後2 纖維顫動(Aflb)轉變成NSR ITT病患樣本；排除倣^任何時間上轉變成NSR 徘除做直泥電(DC)心律轉變之病患。一性別一1 . 抗心律不整治療採用 Tedis 0-4 m^/kg iamil 0.6 me/ke 安慰劑心房纖維顫動男性 18/35(51.4%) 18/26 (69.2%) 2/24 (8.3%) P-值， ChiSq 安慰劑） <0.001 —-——--二 <0.001 _女性 p-值， ChiSq (比對安慰劑） 6/17(35.3%) <0.045 6/16 (37.5%) 2/22 (9.1%) <0.034 心房撲動 ——男性 1/7 (14.3%) 1/5 (20.0%) 0/10 200418468 值， ChiSq 慰劑） 0.218 0.143 — 性 0/2 2/6 (33.3%) 0/3 IH直， ChiSq 慰劑） — 0-257 -------- 合計性 19/42 (45.2%) 19/31 (6L3%) 2/34 (5.9%^ IM直， ChiSq 慰劑） <0.001 <0.001 —_^性 6/19(31.6%) 8/22 (36.4%) 2/25 (8.0%) p-值， ChiSq (比對安慰舶 <0.045 <0.018 丨剛，丨關· 1 由該等數據可以看出抗心律不整男性病患對tedisamil治療之反應，比接受抗心律不整治療之女性病患更具專一性，尤其是在將最近開始發作之心房纖維顫動(Afib)轉變成正常心竇節律(NSR)。尤其令人驚訝的是3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬烷化合物，較偏好 9,9_燒撐_3,7_一氮雜二環[3,3，1]妥燒化合物，並且最偏好tedisamil，以及其於製藥上可被接受之酸附加鹽類及/或溶媒合物對於男性病患’如本研究上述結果所證明，在治療及/或預防男性患者抗心律不整病症，較偏好於將男性患者最近開始發作之心房纖維顫動 (Afib)轉變成NSR上之功效，因為該有關療效性別上之差異在先前許多針對兩性使用tedisamil之研究從未被觀察到。 48 200418468 從有關發現於本研究中tedisamil療效之結果，可以總结為 tedisamil類之3,7-一氮雜一^[Hl]壬燒化合物，較偏好9 9-燒^ -3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬燒化合物，並且最偏好tedisamil，以及酸附加鹽類，顯現出男性病患有較高之轉變率，當與女性病患比較時。延長注射輸入時間指出上述作法並未產生較高之轉變率:由該等結果，有關安全性可以被總結為：幾乎所有於3〇分鐘療法中被觀察到之TdP (Torsade de Point)皆於女性病患中。該研究中，僅有一名男性病患顯現出〇·72高劑量之TdP。液體藥品處方作為治療用藥物，3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬烷化合物，較偏好為9,9-烷撐_3,7_二氮雜二環[m]壬烷化合物，並且最偏好 tedisamil，及其於製藥上可被接受之酸附加鹽類及/或溶媒合物，可以與任何傳統上及/或新近發展出來，適合於使用在靜脈内注射以及輸入<製藥，用蓋倫製劑成份諸如賦形劑、液態載體、辅助劑、及/或佐劑一起被包含在根據本發明之液體藥品處方中。液體處方之實例诸如有溶液、懸浮液或是乳化液、脂質體、固體脂質奈米粒子及其他適合於靜脈内注射以及輸入，尤其是3,7_二氮雜二環壬烷，合物，較偏好9,9_烷撐_3,7_二氮雜二環[m]壬烷化合物，並且取偏好tedisamn，以及其於製藥上可被接受之酸附加鹽類及/ 或溶媒，物及/或其前趨藥物之傳統及/或新㈣物傳送系統。輸液例如有播菌水落液或含有水為連績相之乳化液；其通常被製作成與血液呈等張溶液。其等主倾計畫做為大體射式給藥。、液體處方可含有常見之稀釋劑諸如水、油及/或脂質、有機溶劑或共1^/谷劑、乳化劑等等。其他傳統及/或新型輔助劑，適合於使用在靜脈岐射且尤其是在注射輸入上，也可以另外被添入，諸如防腐劑、安定劑、抗氧化劑、pH值調整、緩衝溶液、調整例如 49 200418468 強度或是調整黏稠度之佐劑、抗細菌及/或抗黴菌劑，例如 parabene、氯丁醇、酚、山梨酸等等。較偏好者為該等液體藥品處方適合用在注射輸入療法，例如靜脈内注射輸入。製造一種主成份之液體樂w處方所需要之成份、技術、以及步驟對於有專業之人士是非常熟悉的。 3,7-一氮雜二環[3,3，1]壬燒化合物，較偏好9,9-垸撐_3 7-二氮雜二環[3,3，1]壬燒化合物，並且最偏好tedisamil，及其於製藥上可被接受之酸附加鹽類及/或溶媒合物及/或其前趨藥物，可以與製藥用之賦形劑、輔助液態載體及/或佐劑，以習知方式加以混合並配製成處方。例如，成份如活性化合物以及所需要之液態製藥用賦形· 劑或載體以及所想要之輔助劑與佐劑等，可以被一起混合，隨意做或不做冷凍乾燥，以及例如一種配製成之溶液、乳化液、懸浮液或是脂質體可以填充入適當且適合於輸入用途之主要包裝材料，諸如玻璃小瓶、針劑用小玻璃瓶、容器、輸液用充填袋、或是雙室系統，並且可以另外做無菌處理。通常，輸液溶液必須要特別小心^備· 尤其是該溶液必須為等張或是至少大約為等張溶液。pH值之調整通常以添加氫氯酸或是氫氧化鈉為之。輸液應該為等張或是大約為等張溶液二例如等滲透壓或大約為等滲透壓。對於敏例如低渗透· 壓落液而了’可以添加氯⑽、葡萄糖或甘露醇以調整成等滲透壓條件。最後，在關於等張條件、優氫條件、生理需求、以及主成份安定性方面’有必要達到-折衷條件。對溶液做安定及無菌處理可以是適當的。於製造含有被均散粒予之輸液時，要採取措施以確保有-適當以及被管控之粒子大小以符合所預計之用途。於容器中輸液之體積，要足以容許使用正常技術下正常劑量可以被退回以及施予。製備輸液適當之方法，所符合之成份及條件對於專業之人士相當減的，·從專社蚊/賴典，諸如_藥典或美 50 200418468 典0

根據本發明一特別之面向，液體藥品適合於以注射輸入方式施予’尤其是以靜脈内方式施予。有該方面熟悉技藝之人士知道如何製備輸液及/或靜脈内輸液溶液，以及何種條件要被滿足，或是輪液要如何施給病患。輸液可以由注射用或是注射輸入用之濃縮液來 I備。注射用或是注射輸入用之濃縮液要為無菌之溶液，其被預計稀釋之後做為注射或是注射輸入使用。其等於施藥之前被稀釋成含有處方液體之處方體積。稀釋之後，其等要遵從注射使用或是注射輸入使用之要求。輸液也可以由注射用或是注射輸入用之固體粉末製備而得，其要在剛好藥施藥給病患之前被溶解於所需要量之適當無菌溶媒中。注射用或是注射輸入用之粉末於分裝置其最終之容器内應為固體’無菌物質，而且其與含有處方無菌液體之處方體積搖動混合時，會快速形成清澈以及實際無粒子之溶液或是均質之懸浮液。在溶解或是懸浮處理之後，其等要遵從注射使用或是注射輸入使用之要求。作為非口服用途之冷凍乾燥產品，通常被考慮做為注射用或是注射輸入用之粉末。靜脈内給藥容許快速較大體積之給藥。注射輸入方式之優點例

如有快速開始主成份於製藥上之作用，尤其是在緊急狀況時。例如’輸液可以在施藥之第一步驟或是階段時，以快速注射輸入方式施予’接著以滴流方式之靜脈内注射輸入施予，由此在給藥期間可以達到及/或維持藥物穩定之血液濃度。施藥也可以用雙室系統進行，例如目的在避免施藥前藥物之不穩定性。實例以下之實例在描述一種液體藥品處方，其含有一種根據本發明通式I之活性物質，而且也含有該等藥品之製造。以下之實例在說明製造一種含有tedisamil二氫氯酸之液體藥品。含有tedisamil倍 51 200418468 半反丁烯二酸之液體藥品可以類似方式加以取得。實例··針劑用小玻璃瓶之組成(每個針劑用小玻璃瓶） 5mg N，N’·二環丙基甲基_9,9-四甲撐-3,7-二氮雜二環 [3,3，1]壬烷二氫氯酸 16 mg 氯化鈉加入注射用水至2.0 ml 製備方法將氯化納落解於注射用水。於攪拌時添加活性物質並溶解之。加入足量之讀用水至最終體積。將此混合液通過—Q.25观·之遽膜。將2·15 ml之等分試樣填充人—棕色之針劑用小玻璃瓶内。然後將此針細小玻璃_密封核密封住。將該等針·小玻璃瓶以蒸〉飞於121 DEGC下滅菌3G分鐘。2ml所製得之注射溶液含有 5 mg之活性物質。 52 200418468 參考文獻 1) Go AS, Hylek EM, Philipps KA, et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and strike prevention: the Anticoagulation and Risk factors in Atrial fibrillation (ATRIA) study. JAMA 2001;285:2370-2375 2) Feinberg WM, Blackshear JL, Laupacis A, et al. Prevalence, age distribution, and gender of patients with atrial fibrillation. Analysis and implications. Arch IntMed 1995;155:469-473 3) Fuster V, Ryden L, Asinger RW, et al. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: executive summary· Circulation 2001; 104:2118-50 4) Wettwer E，Himmel HM，Amos GJ，Li Q，Metzger F，Ravens U· Mechanism of block by tedisamil of transient outward current in human ventricular subepicardial myocytes. Br J Pharmacol 1998;125:659-66. 5) Nemeth M” Varro A·，Thormahlen D” Papp J.Gy· (1997): Tedisamil is a potent blocker of ATP-sensitive potassium channels in cardiac muscle. Exp Clin Cardiol 1997;2:37-40 6) Dukes ID，Morad M. The mode of action of tedisamil on voltage-dependent K+channels. Cardiovasc Drugs Ther 1992;6:321-7. 7) Ravens U? Amos GJ, Li Q? Metzger F. Effects of the antiarrhythmic agent tedisamil. Exp Clin Cardiol 1997;2:231-36. 8) Baskin EP, Lynch JJ (1998): Differential Atrial versus Ventricular Activities of Class III Potassium Channel Blockers. Journal of Pharmacol andExper. Therapeutics 1998;285:135-142 9) Opie LH. Tedisamil in coronary disease: additional benefits in the 200418468 therapy of atrial fibrillation? J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2003 (Suppl l):S33-37. 10) Donovan KD，Power BM，Hockings BE，Dobb GJ，Lee KY· Intravenous flecainide versus amiodarone for recent-onset atrial fibrillation. American Journal Cardiology 1995;75:693-697 11) Boriani G，Biffi M，Capucci A，et al. Conversion of recent-onset atrial fibrillation to sinus rhythm: effects of different drug protocols. Pacing Clin Electrophysiol 1998;21:2470-4 12) Martinez-Marcoos FJ，Garcia-Garmendia JL, Ortega-Carpio A， Fernandez-Gomes JM, Santos JM，Camacho C. Comparsion of intravenous flecainide, propafenone, and amiodarone for conversion of acute atrial fibrillation to sinus rhythm. Am J Cardiol 2000;86:950-953 13) Chevalier P，Durand-Dubief A，Burri H，Cucherat M，Kirkorian G， Touboul P. Amiodarone versus placebo and class lc drugs for cardioversion of recent-onset atrial fibrillation: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2003;41:255-62 14) Hohnloser SH? Singh B. Proarrhythmia with class III antiarrhythmic drugs: Definition, electrophysiological mechanisms, incidence, predisposing factors, and clinical implications. J Cardiovasc Electrophysiol 1995;6:920-936 15) Murray KT. Ibutilide. Circulation 1998;97:493-497. 16) Ellenbogen KA? Stambler BS, Wood MA, et al. Efficacy of intravenous ibutilide for rapid termination of atrial fibrillation and flutter: a dose-response study. J Am Coll Cardiol 1996;28:130-6 17) Stambler BS, Woods MA? Ellenbogen KA, et al. Efficacy and safety of repeated intravenous doses of ibutilide for rapid conversion of atrial 54 200418468 flutter or fibrillation. Circulation 1996;94:1613-1621 18) Volgman AS，Carberry PA，Stambler B，et al. Conversion efficacy and safety of intravenous ibutilide compared with intravenous procainamide in patients with atrial flutter or fibrillation. J Am Coll Cardiol 1998;31:1414-9 19) Vanderlugt JT, Mattioni T, Denker S, et al. Efficacy and safety of ibutilide fumarate for the conversion of atrial arrhymias after cardiac surgery. Circulation 1999;100:369-375

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Claims

418468 拾、申請專利範圍： L 一種液體藥品處方，其由一治療上有療效劑量之至少一 3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬烷化合物，至少一於生理上可被接受之酸附加鹽類及/或溶媒合物及/或其前趨藥物，作為治療及/或預防人類患者抗心律不整病症，較偏好於將人類患者最近開始發作之心房纖維顫動(Afib)或撲動，轉變成正常之心竇節律(NSR)，該液體藥品處方適合逐步使用，全程不連續及/或以隨意方式僅部份連續給藥，較偏好用於兩種連績注射輸入給藥階段之兩步騾式注射輸入給藥。 2·根據申請專利範圍第1項所述之液體藥品處方，其特徵為，該液體藥品處方適合作為注射輸入使用，較偏好作為逐步注射輪入給藥，隨意每階段為一部份連續注射輸入給藥，較偏好用於兩次連續注射輸入給藥階段之兩步驟式注射輸入給藥。 3·根據申請專利範圍第1項或第2項中任一項所述之液體藥品處方’其特徵為，與通式I相應之3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬烷化合物： R2n.R3 Λ KR4 I R1〆其代表一含有1至6個碳原子之烷基，一含有3至6個碳原子同時具有一不直接與氮原子相連之雙鍵之烷撐基，一含有4至9個碳原予之環烷烷基，或一苯甲基， R2代表一較低碳數烷基，以及 R3代表一較低碳數烷基，或 56 ^418468 R2及R3共同形成一含有3至6個碳原子之烷撐鏈，以及 R4代表一含有1至6個碳原子之烷基，一含有3至6個碳原子同時具有一不直接與氮原子相連之雙键之烷撐基，—含有4至9個碳原子之環烷烷基，一與通式a相應之官能基：

其 R5代表氫原子、鹵素原子、較低碳數烷基或較低碳數烷氧基，以及 z代表一含有1至3個碳原子之烷撐鏈，或一具有一連接苯基之雙键之丙烯撐鏈，或 —與通式b相應之官能基：

R6代表氫原子、齒素原子、較低碳數烷基，或較低碳數烷氧基，以及 R7代表氫原子、齒素原子、較低碳數烷基，或較低碳數烷氧基，或其於生理上可被接受之酸附加鹽類及/或溶媒合物。 4·根據申請專利範圍第3項所述之液體藥品處方，其中R1代表一含有1至6個碳原子之烷基，或一含有4至7個碳原子之環 57 200418468 燒燒基。 5. 根據申請專利範圍第3項所述之液體藥品處方’其中R4代表一含有1至6個碳原子之燒基，或一含有4至7個奴原子之環烷烷基，或一與通式b相應之官能基。 6. 根據申請專利範圍第3項所述之液體藥品處方’其中R1代表一含有3至6個碳原子之烷基，或一含有4至7個碳原子之球烷烷基，且R4代表一含有3至6個碳原子之烷基，或一含濟4 至7個碳原子之環烷烷基。 7. 根據申請專利範圍第3項所述之液體藥品處方，其中’該3，> I 二氮雜二環[3,3，1]壬烷化合物為一通式I之9, 9-烷撐-3,7-二氣雜二環[3,3，1]壬烷化合物，其R2與R3共同形成一含有4奚5 個碳原子之烷撐鏈，而且R1及R4則各自彼此不相關，且分别表示一含有3至4個碳原子之直鏈形或分叉形之烷基或環两恭甲基，以及其於生理上可被接受之酸附加鹽類及/或溶媒合物I /或前趨藥物。 8·根據申請專利範圍第7項所述之液體藥品處方，其中，該3，> 二氮雜二環[3,3，1]壬烷化合物為一 9, 9_烷撐-3,7-二氮雜二壤| [3,3，1]壬烷化合物之反丁烯二酸鹽類，其每莫耳通式I化合物含有1·5莫耳之反丁錦τ二酸。 9·根據申請專利範圍第3項所述之液體藥品處方，其中，該3，^ 二氮雜二環[3,3，1]壬烷化合物為擇取自該組，其組成為二環丙基甲基-9, 9-四甲撐-3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬烷、>1-異1 基-Ν，-異丙基-9, 9_五甲撐-3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬烷，以及其於生理上可被接受之酸附加鹽類及/或溶媒合物及/或前趨藥物。 10·根據申請專利範圍第9項所述之液體藥品處方，其中，該3/7一二氮雜二環[3,3，1]壬烷化合物為一 Ν，Ν，_二環丙基甲基-9, 9-政 58 200418468 甲撐-3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬烷，或N-異丁基-N’_異丙基-9,9-五曱撐-3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬烷之反丁烯二酸之鹽類，其每莫耳所言之9,9-烷撐-3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬烷化合物含有1.5 莫耳之反丁晞二酸。 11·根據申請專利範圍第3項至第7項及第9項中任一項所述之液體藥品處方，其中，該3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬烷化合物為一氫氯酸鹽。 12·根據申請專利範圍第1項至第η項中任一項所述之液體藥品處

方，其含有一第一階段治療上有療效劑量之3,7-二氮雜二環 [3,3，1]壬烷化合物，一於生理上可被接受之酸附加鹽類及/或溶媒合物及/或前趨藥物，足以治療及/或預防人類患者抗心律不整病症之給藥第一階段時程大約在1〇±2分鐘，較偏好為大約1〇士 1分鐘，最偏好為大約10土〇·5分鐘，接著一第二階段治療上有療效劑量之3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬烷化合物，一於生理上可被接受之酸附加鹽類及/或溶媒合物及/或前趨藥物，足以繼續治療及/或預防之給藥第二階段時程大約在20±5分鐘，較偏好為大約20±3分鐘，最偏好為大約2〇±1分鐘。 13· —種用以治療及/或預防人類患者之抗心律不整病症之方法，較^ 偏好為將人類患者最近開始發作之心房纖維顫動(Aflb)或撲動，轉變成正常之心竇節律(NSR)，其中，一液體藥品處方，含有一治療上有療效劑量之至少一 3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬烷化合物，或一於生理上可被接受之酸附加鹽類及/或溶媒合物及 /或前趨藥物，藉由逐步、全程不連續及/或隨意僅部份連續給藥途徑之方式，但取偏好者為當以兩次連續給藥階段之兩步驟式給藥，施予人類患者。 14·根據申請專利範圍第13項所述之治療及/或預防之方法，其中， 59 200418468 一由該治療上有療效劑量之至少一 3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬燒化合物，或一於生理上可被接受之酸附加鹽類及/或溶媒合物及 /或前趨藥物之液體藥品處方，由注射輸入給藥方式，較偏好由逐步注射輸入給藥方式，隨意僅部份連續注射輸入給藥方式，較偏好者為當以兩種連續注射輸入給藥階段之兩步驟式注射輸入給藥而施予。 15·根據申請專利範圍第13項或第14項中任一項所述之治療及/ 或預防之方法，其中，一液體藥品處方含有一第一階段治療上有療效劑量之3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬烷化合物，於生理上可被〕接受之酸附加鹽類及/或溶媒合物及/或前趨藥物，其足以治療及_ /或預防人類患者抗心律不整病症，被施藥之第一階段時程大約在1〇±2分鐘，較偏好為大約ι〇±ι分鐘，最偏好為大約1〇± 〇·5分鐘，以及一第二階段治療上有療效劑量之3,7_二氮雜二環 [3,3，1]壬烷化合物，一於生理上可被接受之酸附加鹽類及/或溶媒合物及/或前趨藥物，其足以繼續治療及/或預防，被施藥之第二階段時程大約在20±5分鐘，較偏好為大約20±3分鐘，最偏好為大約20±1分鐘。 6·根據申凊專利範圍第13項至第15項中任一項所述之治療及/ 一或預防之方法，其中，施給一治療上有療效劑量之至少一 3,7-—氮雜二環[3,3，1]壬烷化合物，一於生理上可被接受之酸附加鹽類及/或溶媒合物及/或前趨藥物，其如申請專利範圍第3項至第11項中任一項所定義。 17·—種藥品及/或包裝，其含有一治療上有療效劑量之至少一 3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬烷化合物，一於生理上可被接受之酸附加鹽類及/或溶媒合物及/或前趨藥物為液體藥品處方之藥物，如申请專利範圍第3項至第11項中任一項所定義，以及一標籤、說 60 200418468 明單及/或包裝說明書，其指明該3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬烷化合物可以逐步、全程不連續及/或隨意僅部份連績，較偏好者為以兩種連續注射輸入給藥階段之兩步驟式注射輸入給藥而施予。 18·根據申請專利範圍第17項所述之藥品及/或包裝，其特徵為，該標籤、說明單及/或包裝說明書，概述該液體藥品處方適合作為注射輸入’較偏好作為逐步式注射輸入給藥，隨意每步驟為部份連續注射輸入給藥，較偏好為當以雨種連續注射輸入給藥階段之兩步驟式注射輸入給藥。 j 19·根據申請專利範圍第17項或第18項中任一項所述之藥品及/ 或包裝，其特徵為，該標籤、說明單及/或包裝説明書概述之3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬烷化合物可根據給藥設計而施給，其一液體藥品處方，含有一第一階段治療上有療效劑量之3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬烷化合物，一於生理上可被接受之酸附加鹽類及/ 或4媒合物及/或則趨藥物’其足以治療及/或預防人類患者抗心律不整病症，被施藥之第一階段時程大約在1〇土2分鐘，較偏好為大约10±1分鐘，最偏好為大約10±〇·5分鐘，以及一第二階段治療上有療效劑量之3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬烷化合ϋ 物，一於生理上可被接受之酸附加鹽類及/或溶媒合物及/或前趨藥物，其足以繼續治療及/或預防，被施藥之第二階段時程大約在20±5分鐘，較偏好為大約2〇±3分鐘，最偏好為大約20土 1分鐘。 20·根據申請專利範圍第π項至第19項中任一項所述之藥品及/ 或包裝，其中，該液體藥品處方含有一治療上有療效劑量之至少一 3,7-二氮雜二環[3,3，1]壬燒化合物，一於生理上可被接受之酸附加鹽類及/或溶媒合物及/或前趨藥物為藥物，如申請專利範 61 200418468 圍第3項至第11項中任一項所定義。

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