MXPA05005344A - Formulaciones farmaceuticas liquidas que contienen 3,7-diazabiciclo [3,3,1] nonanos para tratar eventos antiarritmicos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona con el uso de compuestos 3,7-diazabiciclo[3,3,1]nonano, preferiblemente compuestos de 9,9-alquilen-3, 7-diazabiciclo [3,3,1]nonano y a manera mas preferible el uso de tedisamil y las sales de adicion de acido o solvatos fisiologicamente aceptables de los mismos, en forma de una preparacion farmaceutica liquida para el tratamiento o profilaxis de eventos antiarritmicos en pacientes humanos, preferiblemente en conversion de inicio reciente de fibrilacion auricular (Afib) o aleteo en el ritmo del seno normal (NSR) en pacientes humanos. Ademas, la invencion se relaciona con el metodo de tratamientos y con productos farmaceuticos.

Description

FORMÜIACIONES FARMACÉUTICAS LÍQUIDAS QUE CONTIENEN 3,7- DIAZABICICLO [3,3,1] ONANOS PARA TRATAR EVENTOS ANTIARRÍTMICOS DESCRIPCIÓN La presente invención se relaciona con el uso de compuestos de 3, 7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano, preferiblemente compuestos de 9, 9-alquilen-3 , 7-diázabiciclo [3, 3, 1] nonano y de manera más preferible con el uso de tedisamil, y las sales de adición de ácido o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos, en forma de una preparación farmacéutica liquida para el tratamiento o profilaxis de sucesos antiarritmicos en pacientes humanos, preferiblemente en la conversión de inicio reciente de fibrilación auricular (Afib) o aleteo (vibración rápida) al ritmo del seno normal (NSR) en pacientes humanos. Además, la invención se relaciona con un método de tratamientos y con productos farmacéuticos. Los compuestos de 9, 9-alquilen-3, 7-diazabiciclononano de fórmula I y sus actividades farmacológicas se conocen a partir de la patente europea publicadaa No. EP 103,833, y la patente de E.U.A. No. 4,550,112 correspondiente asi como la patente finesa No. FI 76,338. Los compuestos de fórmula I son un subgrupo de los compuestos de 9, 9-N,N 1 -tetrasustituido-3, 7- diazabiciclo [3, 3, 1] nonano descritos en las especificaciones de patentes mencionadas antes y se pueden preparar por los métodos que se describen en esos documentos. Las especificaciones de patentes mencionadas en lo anterior describen que los compuestos tienen propiedades cardioactivas útiles, particularmente efectos de ahorro de oxigeno y efectos sobre la frecuencia cardiaca y el ritmo cardiaco en general y se diferencian por una alta tolerancia fisiológica. De esta manera, los compuestos muestran una acción antiarrítmica satisfactoria incluso a dosis bajas. Además, el efecto negativo no deseado de la potencia de contracción del corazón es extremadamente baja; es decir, los compuestos tienen una proporción particularmente favorable de un período antíarrítmico o refractario de las actividades de prolongación del corazón respecto a las actividades secundarias inotrópicas negativas . Además, se describe en Burow et al., patente de E.Ü.A. No. 5,164,401, que los compuestos también tienen un efecto diurético pronunciado con una proporción favorable entre la excresión de sodio y de potasio. Además, las sales especiales y su fabricación de los compuestos de 3, 7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano, en particular de ' los compuestos de 9, 9-alquilen-3, 7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano se describen en el documento de E.Ü.A. 5,324,732. De esta manera, el documento de E.U.A. 5,324,732 describe sales de ácido fumárico de compuestos que contienen 1.5 moles de ácido fumárico por mol del compuesto . la fibrilación auricular (AFib) es la arritmia cardiaca sostenida más común que requiere hospitalización y afecta a millones de personas en todo el mundo. La prevalencia de AFib se incrementa con la edad y en presencia de cardiopatia estructural, también es ligeramente más común en hombres que en mujeres. Se asocia AFib con mortalidad y morbilidad significativas y tiene incidencia significativa en la calidad de vida. La restauración del ritmo del seno normal (NSR) en pacientes con estas arritmias puede mejorar su condición hemodinámica, aliviar los síntomas y probablemente reducir el riesgo de embolia. Aunque esto se puede obtener utilizando cardioversión DC, la técnica tiene limitaciones tales como la necesidad de anestesia general y hospitalización. En consecuencia, se ha propuesto la conversión farmacológica como una alternativa atractiva; para este propósito se han probado una diversidad de medicamentos antiarrítmicos . No obstante, muchos de estos agentes tienen efectos secundarios importantes tales como el potencial de proarritmia, daño de la función LV o efectos no deseados extracardíacos . En consecuencia existe la necesidad de desarrollar medicamentos antiarritmicos nuevos no solo con buena eficacia clínica sino también con un perfil de seguridad favorable. El tedisamil es un agente antiarrítmico novedoso clase III que bloquea los canales de potasio múltiples y frena la frecuencia del seno. Prolonga la duración del potencial de acción tanto auricular como ventricular al bloquear la salida transitoria IT0, la ??-???#· dependiente de ATP y las corrientes de potasio rectificadoras retrasadas IKR/ I S/ e IKU- El medicamento tedisamil prolonga la duración del potencial de acción más fuertemente en la aurícula que en los ventrículos. A diferencia de otros medicamentos bloqueadores de canal de potasio selectivos, tedisamil no muestra efectos dependientes de la velocidad inversa sobre la capacidad refractaria auricular, lo que lo vuelve menos probable de ser proarrítmico . Finalmente, tedisamil también posee propiedades significativas contra angina y antiisquémi as. El presente ensayo controlador aleatorizado respectivo evalúa la eficacia y seguridad de tedisamil para una conversión rápida de AFib o AFlu. El objeto de la invención es proporcionar formulaciones farmacéuticas novedosos y tratamientos médicos novedosos para pacientes humanos en necesidad de tratamiento o profilaxis de eventos antiarrítmicos. Otro objetivo de la invención es proporcionar nuevas formulaciones farmacéuticas antiarrítmicas que tengan un efecto mejorado en pacientes humanos en necesidad de tratamiento o profilaxis de eventos antiarrítmicos . Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar productos farmacéuticos relacionados con los objetivos mencionados antes. Los objetivos de la invención se obtienen al descubrir sorprendentemente que las propiedades farmacológicas benéficas conocidas de los compuestos de 3, 7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano, preferiblemente de 9,9-alquilen-3, 7-diazabiciclo [3, 3, 1] -nonano y de manera más preferible tedisamil, y las sales de adición de ácido o los solvatos o precursores (profármacos o promedicamentos) farmacéuticamente aceptables de tales compuestos en particular pueden mejorar adícionalmente el tratamiento o la profilaxis de eventos 'antiarrítmicos en pacientes humanos, preferiblemente en la conversión del inicio reciente de la fibrilación auricular (Afib) o aleteo {vibración rápida) al ritmo del seno normal (NSR) en pacientes humanos, cuando se administra como una formulación líquida de acuerdo con una vía de administración o un esquema específico en vez de una administración completamente única o continua. De acuerdo con aspectos adicionales de la invención, los objetivos se obtienen al proporcionar una formulación farmacéutica liquida antiarritmica que comprende una cantidad antiarrítmica eficaz en pacientes humanos de por lo menos un compuesto 3, 7-diazabiciclo [3, 3, IJnonano activo antiarrítmico como se describe en la presente invención, métodos de tratamiento y productos farmacéuticos adaptados o adecuados para la vía de administración o el esquema específico e inventivo. La materia objeto de la invención por lo tanto es una formulación farmacéutica líquida que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de 3, 7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano, por lo menos una sal de adición de ácido o un solvato o un precursor del mismo fisiológicamente aceptable para el tratamiento o profilaxis de eventos antiarrítmicos en pacientes humanos, preferiblemente en conversión del inicio reciente de * fibrilación auricular (Afib) ¦ o aleteo al ritmo del seno normal (NSR) en pacientes humanos, formulación farmacéutica líquida la cual preferiblemente es adecuada para administración paulatina, general no continua u opcionalmente para administración parcialmente continua, preferiblemente para administración en dos etapas de dos fases de administración continuas. En particular, la materia objeto de la invención pertenece a una formulación farmacéutica líquida la cual está caracterizada porque la formulación farmacéutica liquida es adecuada para infusión, preferiblemente para administración por infusión paulatina, opcionalmente cada etapa es una administración de infusión parcialmente continua, preferiblemente para administración de infusión en dos etapas de dos fases de administración de infusión continua . El término liquido significa cualquier fluido del compuesto 3, 7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano, una sal de adición de ácido, solvato o precursor fisiológicamente aceptable del mismo, adecuado para administración a un paciente humano. Por lo tanto, la formulación liquida puede ser una solución, una emulsión que incluye una microemulsión y nanoemulsión, o una suspensión que incluye microsuspensión y nanosuspensión . El término paulatino o general no continuo indica que la formulación liquida de acuerdo con la invención no se aplica en ¦ una etapa completamente única o continua o con un esquema de administración completamente único o continuo sino más bien en una etapa con por lo menos dos fases con un esquema de dosificación de administración distintos, o en por lo menos dos etapas con un esquema de dosificación de administración distintos. Cada fase o etapa en si misma puede ser continua o solo parcialmente continua. De manera más preferible, cada fase o etapa es continua. Los compuestos de 3, 7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano, sus sales de adición de ácido o solvatos o precursores fisiológicamente aceptables de los mismos, los cuales se pueden utilizar de acuerdo con la presente invención en las formulaciones farmacéuticas para el tratamiento o profilaxis de eventos antiarritmicos en pacientes humanos, preferiblemente para la conversión del inicio reciente de fibrilación auricular (Afib) o aleteo al ritmo de seno normal (NSR) en pacientes humanos, son compuestos de 3,7- diazabiciclo [3, 3, 1] nonano que corresponden a la fórmula I: en donde Rl representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquileno que contiene de 3 a 6 átomos de carbono que tiene un enlace doble el cual no está unido directamente al átomo de nitrógeno, un grupo cicloalquilalquilo que contiene de 4 a 9 átomos de carbono o un grupo bencilo, R2 representa un grupo alquilo inferior, y R3 representa un alquilo inferior, o R2 y R3 juntos forman una cadena alquileno que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, y R4 representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono que tiene un enlace doble el cual no está unido directamente al átomo de nitrógeno, un grupo cicloalquilalquilo que contiene 4 a 9 átomos de carbono, un grupo que corresponde a la fórmula a: R5 en donde R5 representa hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior y Z representa una cadena alquxleno que contiene de 1 a 3 átomos de carbono o una cadena propenileno que tiene un enlace doble el cual está conjugado con el grupo fenilo, o un grupo que corresponde a la fórmula b: en donde R6 representa hidrógeno, halógeno, alquil nferior o alcoxi inferior, y R7 representa hidrógeno, halógeno, alquil inferior o alcoxi inferior, o una sal de adición de ácido o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo. Los compuestos particularmente adecuados de acuerdo con la invención son compuestos de fórmula I, en donde Rl representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilalquilo que contiene de 4 a 7 átomos de carbono. En compuestos preferidos adicionales de fórmula I el sustituyente R4 representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que contiene de 4 a 7 átomos de carbono o un grupo que corresponde a la fórmula b. Los compuestos preferidos adecuados de acuerdo con la presente invención son compuestos de fórmula I, en donde Rl representa un grupo · alquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilalquilo que contiene de 4 a 7 átomos de carbono, y R4 representa un grupo alquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilalquilo que contiene de 4 a 7 átomos de carbono. El compuestos 3, 7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano puede ser un compuesto 9, 9-alquilen-3, 7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano de fórmula I en donde R2 y R3 juntos forman una cadena alquileno que contiene de 4 a 5 átomos de carbono y Rl y R4 independientemente entre si indican, cada uno un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado de 3-4 átomos de carbono o el grupo ciclopropilmetilo, y sales de adición de ácido o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos. Las sales preferidas para este grupo de compuestos son sales de ácido fumárico de los compuestos de 9, 9-alquilen-3, 7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano que contienen 1.5 moles de ácido fumárico por mol de compuesto de fórmula I. Los compuestos adecuados preferidos adicionales de acuerdo con la presente invención son compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de ?,?'-diciclopropilmetil-9, 9-tetrametilen-3, 7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano (tedisamil) , N-isobutil- ' -isopropil-9, O-pentametilen-3, 7-diazabiciclo [3,3, 1] nonano y sales de adición y solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos. Las sales preferidas para este grupo de compuestos son sales de · ácido fumárico de ?,?'-diciclopropilmetil-9, 9-tetrametilen-3, 7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano (tedisamil) o de N-isobutil-N ' -isopropil-9, 9-pentametilen-3, 7-diazabiciclo [3,3,1] nonano que contiene 1.5 moles de ácido fumárico por mol del compuesto de 9, 9-alquilen-3, 7-diazabiciclo [3, 3, l]nonano. De manera alternativa, las sales de adición de ácido de los compuestos de 3, 7-diazabiciclo [3, 3, 1] onano o las sales clorhidrato también son muy adecuadas en el contexto de la presente invención.

Los compuestos de 3, 7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano particularmente preferidos son el compuesto 9, 9-alquilen-3, 7-diazabiciclo [3, 3, ljnonano, tedisamil y las sales de adición de ácido, solvatos o precursores fisiológicamente compatibles de los mismos. Estos se utilizan de manera más preferible como compuestos en las formulaciones farmacéuticas liquidas. Si se utiliza una sal de adición de ácido de tedisamil, preferiblemente se utiliza de acuerdo con la invención en forma de clorhidrato de tedisamil o en forma de sesquifumarato de tedisamil. Las sales de adición de ácido farmacológicamente compatibles adicionales de tedisamil se conocen de la patente europea No. EP 103,833. Por lo tanto, las sales con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido sulfúrico o ácidos halohidricos, especialmente ácido clorhídrico; o con ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos monocarboxílieos o dicarboxílicos alifáticos inferiores tales como ácido acético, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido cítrico o ácido salicílico, o con ácidos sulfónicos, por ejemplo, ácidos alquilsulfónicos inferiores tales como ácido metansulfónico o ácidos bencensulfónicos opcionalmente sustituidos en el anillo benceno por halógeno o alquilo inferior tales como ácidos p-toluensulfónico, son adecuados como sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula I.

Sorprendentemente, se ha encontrado que los compuestos de 3, 7, 9, 9-tetrasustituido-3, 7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano que corresponden a la fórmula I se diferencian por sus efectos mejorados superiores en pacientes humanos antiarrítmicos , en particular en la conversión del inicio reciente de fibrilación auricular (Afib) o aleteo al ritmo de seno normal (NSR) en pacientes humanos, además de las propiedades que afectan el corazón generales conocidas de antemano mencionadas antes, cuando se administra como una formulación farmacéutica liquida paulatinamente, una administración general no continua u opcionalmente solo parcialmente continua, preferiblemente cuando se administra como una administración en dos etapas de dos fases de administración continuas, el esquema de acuerdo con la presente invención como se describe con mayor detalle ejemplar en lo siguiente, en particular cuando se administra como un régimen de infusión. Por ejemplo, la formulación farmacéutica líquida de acuerdo con la presente invención puede contener una primera cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 3,7-diazabiciclo [3, 3, IJnonano, una sal de adición de ácido, solvato o precursor fisiológicamente aceptable del mismo, que es suficiente para el tratamiento o profilaxis de eventos antiarrítmicos en pacientes humanos, se administran durante un primer período de -tiempo de aproximadamente 10 V 2 minutos, preferiblemente de aproximadamente 10 V 1 minuto, y de manera más preferible de aproximadamente 10 V 0.5 minutos, y posteriormente una segunda cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de 3,7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano, una sal de adición de ácido, solvato o precursor fisiológicamente aceptable del mismo, que sea suficiente para continuar el tratamiento o la profilaxis, se administra durante un segundo periodo de tiempo de aproximadamente 20 V 5 minutos, de manera preferible de aproximadamente 20 V 3 minutos y de manera mucho más preferible de aproximadamente 20 V 1 minuto. Los periodos de tiempo dados son los más recomendados, no obstante, una persona experta en la técnica puede modificar en cierta medida este esquema de dosificación. Una modalidad adicional de la invención pertenece a productos farmacéuticos. Por lo tanto, la invención pertenece a un producto farmacéutico o un envase que contiene como un medicamento en una formulación farmacéutica liquida una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de 3,7-diazabiciclo [3, 3 , 1] nonano, por lo menos una sal de adición de ácido, solvato o precursor fisiológicamente aceptable del mismo, como se define en lo anterior, y una etiqueta, una hoja o un inserto en el envase que indique que el compuesto de 3, 7-diazabiciclo [3, 3, l]nonano se puede administrar paulatinamente, de manera general no continua o opcionalmente solo de manera parcialmente continua, preferiblemente para administración en dos etapas o dos fases de administración continua. Tal producto o envase farmacéutico de acuerdo con la invención se puede caracterizar porque la etiqueta, la hoja o el inserto del envase establece que la formulación farmacéutica liquida es adecuada para infusión, preferiblemente para administración por infusión paulatina, opcionalmente cada etapa es una administración de infusión parcialmente continua, preferiblemente para administración por infusión en dos etapas de dos fases de administración de infusión continua. En particular, en esta modalidad de la invención, el producto farmacéutico o el envase está caracterizado porque la etiqueta, la hoja o el inserto del envase establece que el compuesto de 3, 7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano se puede administrar de acuerdo con un esquema de administración en el cual una formulación farmacéutica liquida que comprende una primera cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 3, 7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano, una sal de adición de ácido, solvato o precursor fisiológicamente aceptable del mismo es suficiente para el tratamiento o profilaxis de sucesos antiarrítmicos en pacientes humanos y se administra durante un primer período de tiempo de aproximadamente 10 V 2 minutos, de manera preferible de aproximadamente 10 V 1 minuto y de manera mucho más preferible de aproximadamente 10 V 5 minutos, y una segunda cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 3,7-diazabiciclo [3, 3, 1] onano, una sal de adición, solvato o precursor fisiológicamente aceptable del mismo es suficiente para continuar el tratamiento o profilaxis, y se administra durante un segundo periodo de tiempo de aproximadamente 20 V 5 minutos, preferiblemente de aproximadamente 20 V 3 minutos, de manera más preferible de aproximadamente 20 V 1 minuto. Preferiblemente, el producto farmacéutico o el envase de acuerdo con esta modalidad de la invención contiene como un medicamento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de 3, 7-diazabiciclo [3, 3, l]nonano, una sal de adición de ácido, solvato o precursor fisiológicamente aceptable del mismo, como se define en lo anterior, en la formulación farmacéutica liquida. En una modalidad adicional, la invención se relaciona con un método de tratamiento o profilaxis. Por lo tanto la invención comprende un método de tratamiento o profilaxis de eventos antiarritmicos en pacientes humanos, preferiblemente en la conversión del inicio reciente de fibrilación auricular (Afib) o aleteo al ritmo del seno normal (NSR) en pacientes humanos, en donde una formulación farmacéutica liquida que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto 3,7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano o una sal de adición de ácido, solvato o precursor fisiológicamente aceptable del mismo se administra a pacientes humanos, mediante una via de administración paulatina, en general no continua u opcionalmente solo parcialmente continua, de manera preferible para administración en dos etapas de dos fases de administración continua. En particular, este método de tratamiento o profilaxis de acuerdo con la invención, la formulación farmacéutica liquida comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de 3,7-diazabiciclo [3, 3 , 1] nonano o una sal de adición de ácido, solvato o precursor fisiológicamente aceptable del mismo, se administra por una via de administración por infusión, preferiblemente por administración por infusión paulatina, opcionalmente cada etapa es una administración de infusión parcialmente continua, preferiblemente para administración por infusión en dos etapas de dos fases de administración continuas. Un método de tratamiento o profilaxis preferido de acuerdo con la invención se caracteriza porque la formulación farmacéutica liquida comprende una primera cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 3,7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano, una sal de adición de ácido, solvato o precursor fisiológicamente aceptable del mismo, que es suficiente para el tratamiento o profilaxis de sucesos antiarrítmicos en pacientes humanos, que se administra durante un primer período de tiempo de aproximadamente 10 V 2 minutos, preferiblemente de aproximadamente 10 V 1 minuto, de manera más preferible de aproximadamente 10 V 0.5 minutos, y una segunda cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 3,7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano, una sal de adición de ácido, solvato o precursor fisiológicamente aceptable del mismo, es suficiente para continuar el tratamiento o profilaxis, y se administra durante un segundo período de tiempo de aproximadamente 20 V 5 minutos, de manera preferible de aproximadamente 20 V 3 minutos y de manera mucho más preferible de aproximadamente 20 V 1 minuto. En este método de tratamiento o profilaxis de acuerdo con la invención, se administra de manera preferible una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de 3, 7-diazabiciclo [3, 3 , 1] nonano, una sal de adición de ácido, solvato o precursor fisiológicamente aceptable del mismo, como se define en lo anterior con detalle. De acuerdo con modalidades más preferidas de la presente invención, las modalidades, por ejemplo, las composiciones farmacéuticas líquidas, son adecuadas para ser administradas como un régimen de infusión en dos etapas, en donde, durante el primer período de tiempo de aproximadamente 10 V 2 minutos, preferiblemente de aproximadamente 10 V 1 minuto, y de manera mucho más preferible de aproximadamente 10 V 0.5 minutos, se administra una primera cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 3, 7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano una sal de adición de ácido, solvato o precursor fisiológicamente aceptable del mismo, que es suficiente para el tratamiento o profilaxis de un evento antiarrítmico en un paciente y después subsecuentemente se continúa el tratamiento o profilaxis con una segunda cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 3, 7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano, una sal de adición de ácido, solvato o precursor fisiológicamente aceptable del mismo, que es suficiente para continuar el tratamiento o profilaxis, durante un segundo período de tiempo de aproximadamente 20 V 5 minutos, de manera preferible de aproximadamente 20 V 3 minutos y de manera mucho más preferible de aproximadamente 20 V 1 minutos. Para los períodos de tiempo dados, las dosificaciones más recomendadas para las dos etapas o fases se ejemplificarán en lo siguiente con cierto detalle adicional. No obstante, es evidente que una persona experta en la técnica puede modificar en cierta medida este esquema de dosificación, si lo considera apropiado. Habitualmente la cantidad total del compuesto 3, 7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano, preferiblemente tedisamil o una de, sus sales, envase en la cantidad del compuesto de base puede variar de aproximadamente 0.16 mg/kg a aproximadamente 0.64 mg/kg. Los ejemplos de cantidades especificas que se van a administrar mediante un régimen de infusión de dos etapas preferido pueden encontrarse dentro de este intervalo de 0.16 mg/kg, 0.24 mg/kg, 0.32 mg/kg, 0.48 mg/kg o 0.64 mg/kg. Aproximadamente la mitad (por ejemplo 50 V 5% en peso) de esta cantidad total (100% en peso) se administra en el primer periodo de tiempo de, por ejemplo, aproximadamente 10 V 2 minutos, y aproximadamente la segunda mitad (es decir, el 50 V 5% en peso remanente hasta el 100% en peso) se administra durante un segundo periodo de tiempo de, por ejemplo, aproximadamente 20 V 5 minutos. En un ejemplo especifico de esta invención se utilizan 0.32 mg/kg de tedisamil base, que se administra como infusión a la mitad de la dosis durante 10 minutos y la mitad de la dosis durante 20 minutos. En general, la presente invención es aplicable a pacientes de cualquier edad y de ambos géneros. No obstante, en una modalidad especifica, los hallazgos de la presente invención son particularmente adecuados también para el tratamiento o profilaxis de sucesos antiarritmicos en pacientes masculinos, preferiblemente en la conversión del inicio reciente de fibrilación auricular (Afib) o aleteo al ritmo de seno normal (NSR) , en pacientes masculinos. Por lo tanto, en este aspecto particular la invención también pertenece a un método de tratamiento o profilaxis de sucesos antiarrítmicos en pacientes masculinos, preferiblemente en la conversión del inicio reciente de la fibrilación auricular (Afib) o aleteo al ritmo de seno normal (NSR) en pacientes masculinos, en donde una formulación farmacéutica líquida que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de 3, 7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano, o una sal de adición de ácido, solvato o precursor fisiológicamente aceptable del mismo, se administra a pacientes masculinos, por medio de una vía de administración paulatina, en general no continua u opcionalmente solo parcialmente continua, pero de manera más preferible cuando se administra como una administración en dos etapas de dos fases de administración continuas. En este contexto, la invención también comprende' formulaciones farmacéuticas líquidas las cuales son adecuadas para administración paulatina, en general no continua u opcionalmente solo parcialmente continua, pero de manera más preferible adecuadas para administración como administración en dos etapas de dos fases de administración continua de los compuestos de 3, 7-diazabiciclo [3, 3, l]nonano, por ejemplo de manera preferible de tedisamil y sus sales de adición de ácido, a un paciente del género masculino. Un aspecto adicional de esta modalidad de la invención se relaciona con el tratamiento de pacientes masculinos y se relaciona con un producto farmacéutico o un envase que contiene como un medicamento en una formulación farmacéutica liquida una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de 3, 7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano, por lo menos una sal de adición de ácido, solvato o precursor fisiológicamente aceptable del mismo, como se define adicionalmente en lo anterior, de acuerdo con la invención, y una etiqueta, hoja o inserto de envase que indica que el compuesto 3, 7-diazabiciclo [3, 3, 1] onano puede ser administrado paulatinamente, en general de manera no continua u opcionalmente solo parcialmente continuo y de manera más preferible como una administración en dos etapas de dos fases de administración continuas, a un paciente masculino. Los detalles descritos en el contexto de las modalidades generales anteriores de la invención se aplican por completo también a esta modalidad particular en relación al tratamiento o profilaxis de eventos antiarritmicos en pacientes del género masculino. El efecto antiarrítmico superior de los compuestos de fórmula I en pacientes humanos se puede demostrar por modelado de PK/PD y se confirma por datos de estudios clínicos los cuales demuestran la adecuación mejorada sorprendente y la eficacia de los compuestos de 3, 7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano, por ejemplo de tedisamil y sus sales de adición de ácido, para el tratamiento o profilaxis de efectos antiarritmicos en pacientes humanos, preferiblemente para conversión del inicio reciente de fibrilación auricular (Afib) o aleteo al ritmo de seno normal (WSR) en pacientes humanos, cuando se administra como una formulación farmacéutica liquida, mediante un esquema de administración paulatino, en general no continuo u opcionalmente solo parcialmente continuo, de acuerdo con la presente invención.

DESCRIPCIÓN DEL DISEÑO DE ESTUDIO CLÍNICO Y RESULTADOS Desarrollo de un régimen de Infusión en dos etapas para conversión rápida del inicio reciente de fibrilación/aleteo auricular a un ritmo de seno normal utilizando el modelado de PK/PD Antecedentes: Tedisamil (TEDI) es un agente antiarrítmico clase III nuevo, que bloquea varias corrientes hacia fuera de potasio tales como IKur, Ito, IKr, IKs e IKATP, bajo el desarrollo de la conversión rápida del inicio reciente de la fibrilación auricular (AF) y aleteo (AFL) en el ritmo de seno normal (NSR) . Las dosis intravenosas de hasta 0.24 mg/kg de base de TEDI, suministradas como infusión durante 10 minutos, no producen ninguna conversión en pacientes AF/AFL. Se desarrolla un régimen de infusión de dos etapas utilizando un modelo de PK/PD para mejorar la concentración/exposición al medicamento en el sitio de efecto. El modelo de PK/PD se basa en datos de un estudio de infusión único. Un modelo de infusión de tres compartimientos y un modelo de compartimiento de efecto con un enlace lineal proporciona el mejor ajuste. El modelo para el efecto PD es un modelo lineal sencillo. Los resultados del modelado se validan en un estudio doble ciego, controlado por placebo, aleatorizado, con un cruzamiento de dos periodos, en 18 sujetos masculinos sanos, en quienes se utilizó un régimen de infusión de dos etapas de 0.32 mg/kg de TEDI, administración por infusión la mitad de la dosis durante 10 minutos y la mitad de la dosis durante 20 minutos. Objetivo: Los objetivos del estudio son determinar la seguridad y tolerabilidad y la correlación entre las concentraciones plasmáticas de TEDI y QT, QTc y la frecuencia cardiaca y comparar estos resultados con los datos de simulación. Métodos y resultados : TEDI es inocuo y bien tolerado. La acción PD esperada, es decir, una prolongación de los intervalos QT y QTc y una disminución distinta en la frecuencia cardiaca, se observan durante dos horas. Los resultados de PK y PD concuerdan estrechamente con las situaciones basadas en un modelo de infusión única de PK/PD: la simulación basada en cálculos de infusión única se encuentran dentro del 95% de intervalo de confianza alrededor de la media de población predicha del estudio. Conclusión: El régimen de infusión de dos etapas es de beneficio en la administración de compuestos de 3,7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano, por ejemplo de tedisamil y sus sales de adición de ácido, para el tratamiento o profilaxis de efectos antiarritmicos, preferiblemente para conversión de inicio reciente de fibrilación auricular (Afib) o aleteo al ritmo de seno normal (NSR) , cuando se administra como una formulación farmacéutica liquida mediante un esquema de administración paulatino, en general no continuo u opcionalmente solo parcialmente continuo, y de esta manera se incrementa el tiempo de exposición en el sitio de efecto fisiológico .

El siguiente resumen de un reporte de estudio clínico proporciona detalles adicionales del procedimiento de infusión en dos etapas ejemplificado Se realiza un estudio doble ciego, controlado por placebo, aleatorizado, de una dosis iv única, con un cruzamiento de dos periodos para determinar la seguridad, tolerabilidad, farmacodinámica y farmacocinética durante y después de una infusión en dos etapas de tedisamil en sujetos masculinos sanos, con los siguientes medicamentos y dosificaciones: diclorhidrato de tedisamil/0.4 mg/kg de peso corporal administrado como infusión durante 30 minutos. Objetivos : 1. Determinar la seguridad y tolerabilidad de tedisamil en sujetos masculinos sanos durante y después de un esquema de infusión en dos etapas (0.4 mg/kg de peso corporal administrado como infusión durante 30 minutos, con la mitad de la dosis suministrada por infusión durante 10 minutos y la mitad de la dosis suministrada por infusión durante los 20 minutos restantes) . 2. Examinar la correlación entre las • concentraciones plasmáticas de tedisamil y las variables farmacodinámicas QT, QTc y la frecuencia cardiaca, calculada a partir del intervalo RR, utilizando el modelo PK/PD y comparar estos resultados con los resultados que se obtienen de un estudio de simulación previo. Metodología : Este fue un estudio de un solo centro, doble ciego, controlado por placebo, aleatorizado, de una sola dosis IV, con un cruzamiento de dos periodos. Los sujetos fueron asignados aleatorizamente ya sea a la secuencia de tratamiento de tedisamil-placebo o placebo-tedisamil . Número de pacientes (pleanados, cribados, aleatorizados y analizados): planeados: 18, cribados: 27, aleatorizados: 18, analizados: 18 en el análisis de PD/PD y de seguridad.

Diagnóstico y criterio principal para inclusión: Se incluyeron a los sujetos en el estudio únicamente si se trataba de hombres sanos, con una edad en el intervalo de 18-40 años (incluyendo ambas) , su índice de masa corporal (BMI) estaba entre 18 kg/m2 y 28 kg/m2. Producto de prueba, dosis y modo de administración: diclorhidrato de tedisarail; fuerza: 2 mg/ml; dosis: 0.4 mg/kg de peso corporal administrado por infusión durante 30 minutos, con la mitad de la dosis administrada por infusión durante 10 minutos y la mitad de la dosis administrada como infusión durante los 20 minutos restantes. Vía: intravenosa. Duración del tratamiento: Un día por período, en el cual se administra una infusión durante una duración total de 30 minutos. Ambas administraciones de medicamento se separan por un período de lavado una semana. Criterio para evaluación: Eficacia/Farmacodinámica : Se toman ECG con 12 electrodos en varios puntos de tiempo para explorar los efectos farmacodinámicos de tedisamil (efectos sobre QT y QTc) durante y después de la infusión. El valor máximo y el incremento máximo se suministran para QTc y QT y el valor mínimo y la disminución máxima se derivan para la frecuencia cardíaca. La ABC (0-24) y el máximo para QTc y QT corregida con placebo asi como la ABC (0-24) y el minimo para la frecuencia cardiaca corregida con placebo también se calcula . Seguridad: Las determinaciones de cribado incluyen examen físico, ECG, cribado para VIH/hepatitis, presión sanguínea y mediciones de frecuencia cardíaca, determinaciones de laboratorio clínico, cribado de medicamentos en orina, prueba de aliento alcohólico y antecedentes médicos. Las determinaciones de seguimiento incluyen examen físico, ECG, presión sanguínea y mediciones de frecuencia cardíaca, determinaciones de laboratorio clínico y preguntas por sucesos adversos y medicación concomitante. Durante la administración concomitante de tedisamil, se registraron la presión sanguínea, frecuencia cardíaca y los ECG. Los eventos adversos y la medicación concomitante se monitorea durante el estudio. Farmacocinética : Se toman en varios puntos de tiempo muestras de sangre para determinación de la concentración plasmática de tedisamil durante y después de la administración del medicamento en ambos períodos de estudio. Se determinaron los siguientes parámetros farmacocinéticos : ABC (0-infinito), ABC (0-t), Cmax, Tmax, ti/2, ??, Vss, CL, MRT y los números de puntos de datos considerados para la determinación de la vida media terminal. Métodos estadísticos : Farmacodinámica : Los datos de los sujetos quienes completaron los dos períodos de estudio se consideran válidos para el análisis farmacodinámico/farmacocinético . Se realiza estadística descriptiva para los intervalos ECG QT, QTc, RR, PR, QRS y para la frecuencia cardíaca por el tratamiento (tedisamil, placebo y "tedisamil-placebo") y puntos en el tiempo. Los perfiles de tiempo individual y medio (media aritmética V 1 desviación estándar (SD) ) para los intervalos de ECG y la frecuencia cardíaca se presentan gráficamente en ambos tratamientos. Los parámetros derivados, es decir, el valor máximo y el incremento máximo para QTc y QT, así como el valor mínimo y la disminución máxima para la frecuencia cardíaca se enviaron para análisis separado de (co)varianza (covarianza únicamente para los valores máximo y mínimo) que incluyen sujeto, tratamiento, secuencia y período como efectos de clase (y el valor predosis -individual como covariado) . Los cálculos de puntos y el 95% de intervalos de confianza se construyen para la diferencia "tedisamil-placebo" utilizando la varianza residual. Las suposiciones de modelo se verificaron por inspección visual de las gráficas residuales. Adicionalmente, se calcula la estadística descriptiva para los parámetros derivados por tratamiento y para la diferencia de "tedisamil-placebo" . La estadística descriptiva para la ABC (0-24) corregida por placebo de QTc, QT y la frecuencia cardíaca y el efecto máximo corregido para el placebo (máximo para QTc y QT, y mínimo para la frecuencia cardíaca) también se calcularon. Además, se derivan intervalos de confianza de 95% en base en los resultados distribuidos normalmente. Seguridad: Los sujetos quienes resibieron medicamento de estudio se consideraron válidos para la evaluación de seguridad. El tratamiento emergente de eventos adversos/definido como cualquier evento adverso presente en los valores iniciales que empeora o de cualquier evento que comienza después del tratamiento con medicación de estudio, se resumen por los términos COSTART para cada grupo de tratamiento. Cada evento adverso se evalúa para determinar la frecuencia de presentación, duración, intensidad, acción tomada, resultado y relación con la administración de la medicación del estudio. Los eventos adversos se incluyen en una lista para cada sujeto. Las listas de valores anomales o fuera del intervalo para cada sujeto se presentan para signos vitales, ensayos de laboratorio y exámenes físicos. Los eventos adversos, presión sanguínea, frecuencia cardíaca y datos de laboratorio clínicos se analizan de manera descriptiva y se revisan para evaluar la seguridad de todos los sujetos aleatorizados . Se describe cualquier anomalía clínica . Farmacocinética : las medidas geométricas y los intervalos de confianza 90% correspondientes se calculan para la concentración plasmática de tedisamil en cada punto de tiempo para ABC, ABC(O-t), CL y Cmax. Se calculan las medias aritméticas y los intervalos de confianza 95% correspondientes para las otras variables . Se describe Tmax utilizando las cuentas mínima, mediana, máxima y de frecuencia. Las curvas de tiempo de concentración plasmática media versus tiempo se grafican utilizando escala tanto lineal como semilogarítmica . Las curvas de concentración individual y concentración plasmática media versus tiempo se grafican utilizando tanto escala lineal como semilogarítmica. Farmacodinámica/farmacocinética : Se utilizan los modelos de efecto mixto no lineal para caracterizar la farmacocinética y farmacodinámica de tedisamil después de infusión en dos etapas. Los perfiles de predicción media de población y los limites de confianza con respecto al tiempo se obtienen a partir de los perfiles predichos de PK y PD generados para cada sujeto. El modelo farmacocinético y farmacodinámico de infusión de tedisamil establecido en un estudio de infusión único anterior se valida en tres etapas: i) se determina el modelo de PK de mejor ajuste sobre el conjunto de datos de estudio de infusión único; ii) se lleva a cabo un análisis conjunto de PK/PD sobre el conjunto de datos aumentados por los datos del estudio de infusión única; iii) se comparan los perfiles de predicción de PK/PD medios de población basados en simulaciones con aquellos basados en el estudio de infusión única. Se llevan a cabo verificaciones externas por gráficas residuales globales y gráficas de lo observado versus lo esperado. Modelos de compartimiento de PK/PD: El modelo de PK para concentración plasmática, Cp, es un modelo de infusión constante de tres compartimientos. Para modelar los efectos de PD observados sobre parámetros de ECG, se utiliza un modelo de enlace lineal de efecto-compartimiento PK/PD secuencial de enlace lineal . Análisis de Población: Se utiliza NONMEM V para todo el modelado farmacocinético. El modelo de enlace lineal PK/PD se ajusta utilizando el SAS macro NLINMIX para modelado mixto no lineal .

Resumen y conclusiones Resultados de eficacia: Farmacodinámic : En la tabla ? a continuación se resume la estadística descriptiva para los parámetros derivados de QT, intervalo QTc y frecuencia cardiaca. Tabla A: estadística descriptiva para los parámetros derivados Parámetro parámetro media aritmética media aritmética derivado de tedisamil de placebo (desviación (desviación estándar) estándar intervalo máximo 474.2 (39.2) 416.9 (19.4) QT (ms) incremento 76.0 (22.4) 18.0 (11.5) máximo QTc intervalo 455.9 (30.0) 421.9 (21.5) máximo (ms) Max incremento 61.1 (30.3) 27.0 (13.9) frecuencia mínimo 49.2 (7.0) 52.7 (4.8) cardiaca (bpm) disminución 10.6 (3.8) 6.4 (3.4) máxima Resumen del análisis de los parámetros derivados de QT, intervalo QTc y la frecuencia cardiaca para la comparación de tedisamil-placebo se proporcionan en la tabla siguiente.

Tabla B: resumen de análisis de parámetros derivados Para el análisis del máximo o mínimo se consideran los valores de predosis como covariados. Existe una prolongación notable en el intervalo QT y el intervalo QTc y una disminución distinta en la frecuencia cardiaca indicada por el análisis estadístico de los parámetros derivados que se muestran en los anterior. Cada una de las comparaciones anteriores es estadísticamente significativa (p<0.002) . Además del análisis mencionado en lo anterior, se investigan los parámetros derivados corregidos por placebo en los intervalos de ECG. La siguiente tabla muestra las medias, la variación y el intervalo de confianza al 95% correspondiente de los parámetros derivados corregidos por placebo . Tabla C: parámetros corregidos por placebo de los intervalos QT, QTc y frecuencia cardiaca parámetro parámetro media 95% de intervalo de derivado (desviación confianza estándar) inferior superior intervalo máximo 74.7 (36.7) 56.5 92.9 QT (ms) ABC (0-24) 112.9 -77.5 303.3 (382.9) intervalo máximo 63.9 (26.9) 50.5 77.3 QTc (ms) ABC (0-24) 28.5 -56.2 113.3 (170.5) frecuencia mínimo -15.9 (6.0) -18.9 -13.0 cardiaca (bpm) ABC (0-24) -13.5 -75.9 48.9 (125.5) Existe un incremento distinto en los intervalos QT y QTc corregidos con placebo y una disminución distinta en la frecuencia cardiaca corregida por placebo e indicada por los intervalos de confianza de 95% para los valores máximo (QT y QTc) y mínimo (frecuencia cardíaca) . No se puede encontrar un efecto significativo de tedísamil en los valores de ABC (0-24). Esto se puede explicar por una longitud seleccionada del intervalo. Tedisamil tiene un efecto fuerte en QT, QTc y la (frecuencia) cardíaca en las primeras dos horas posterior a la dosificación. Por lo tanto, en la ABC (0-24) considerada, el efecto de tedisamil está enmascarado por el intervalo seleccionado. Resultados de seguridad: En total se presentaron siete AE en seis sujetos. » Después del tratamiento con tedisamil se observaron seis AE en cinco sujetos. La totalidad de los AE se consideraron como probablemente relacionados con el medicamento de estudio: reacción en el sitio de inyección (ligera y moderada) , dolor en el sitio de inyección (2 x ligera, 1 x moderada) y parestesia (ligera) . * Durante el tratamiento con placebo se presentó una AE en un sujeto: la reacción en el sitio de inyección con intensidad ligera y probable en relación con el medicamento de estudio.

En general, la infusión en dos etapas con diclorhidrato de tedisamil 0.4 mg por kg de peso corporal es bien tolerada. No se observaron hallazgos clínicamente significativos en parámetros de hematología, química clínica, urianalisis y signos vitales. No obstante, existe un ligero incremento en la media aritmética de la presión sanguínea sistólica y diastólica en las primeras cuatro horas después de la dosificación y una disminución en la frecuencia del pulso en la primera hora después de la dosificación en el grupo tratado con tedisamil y casi no hubo cambio en el grupo tratado con placebo. Este resultado concuerda con los resultados de seguridad y tolerabilídad obtenidos en estudios anteriores . Resultados farmacocinéticos : La estadística descriptiva de los principales parámetros farmacocinéticos se proporcionan en la siguiente tabla D.

Tabla D: estadística descriptiva de los principales parámetros farmacocinéticos * media aritmética El tiempo de la concentración plasmática pico (Tmax) varia entre 5 y 75 minutos después del inicio de la infusión y muestra un valor mediano de 12.5 minutos. Resultados de modelado PK/PD El modelo farmacocinético que mejor se ajusta es el modelo de infusión constante de tres compartimientos . El modelado de PK y el modelado de PK/PD de este estudio concuerda bastante bien con las simulaciones basados en el modelo PK/PD de un estudio de infusión única. La variabilidad entre sujetos en concentraciones plasmáticas predichas de tedisamil es mayor en este estudio que en un estudio de infusión única. El modelo PK/PD de efecto-compartimiento para administración de infusión confiere una potencia de predicción adicional sustancial para QT y QTc: las relaciones entre la concentración predicha de tedisamil y el compartimiento de efecto asi como Qt y QTc (0.93 y 0.807 respectivamente) es mayor que las relaciones entre la concentración plasmática observada y los valores Qt y QTc no ajustados (0.695 y 0.513, respectivamente). El retraso en tiempo en que la concentración plasmática y el efecto máximo es menor que el que se observa después de la infusión única pero la diferencia es pequeña . Conclusiones : Tedisamil es inocuo y bien tolerado después de su infusión en dos etapas de 0.4 mg de diclorhidrato de tedisamil por kg de peso corporal en sujetos sanos del género masculino. La acción farmacodinámica esperada de tedisamil, es decir, una prolongación marcada de los intervalos QT y QTc y una disminución distinta en la frecuencia cardiaca se observan durante un periodo de tiempo de dos horas después de la dosificación. El análisis de PK se valida por el modelo de infusión constante de tres compartimientos para describir la farmacocinética de infusión tanto única como en dos etapas, mientras que el análisis PK/PD ha validado el modelo de enlace de efecto-compartimiento para describir la farmacodinámica de infusión tanto única como en dos etapas. Los estudios de simulación basados en estos modelos tienen un buen valor de predicción.

El siguiente reporte de datos en resumen de un estudio clínico llevado a cabo proporciona detalles adicionales respecto a los resultados de eficacia clínica que demuestran la utilidad de la infusión en dos etapas Se realizó un estudio de centros múltiples, doble ciego, aleatorizado, controlado por placebo, de grupos de dosis ascendentes secuenciales para evaluar la eficacia y seguridad de tedisamil intravenoso en la conversión rápida al ritmo de seno normal en pacientes con fibrilación o aleteo auricular. MEDICAMENTOS/DOSIFICACIONES ¦ Tedisamil (0.4 mg/kg de peso corporal) Tedisamil (0.6 mg/kg de peso corporal) Placebo Las dosificaciones se administran en un régimen de infusión intravenoso de 30 minutos. 1. DISEÑO DEL ESTUDIO Este ensayo de centros múltiples es un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado por placebo, con grupos de dosis ascendentes que compara la eficacia y la inocuidad del tratamiento intravenoso de tedisamil versus placebo en pacientes sintomáticos con fibrilación o aleteo auriculares (mayor de 3 horas y menor de 48 horas) . La eficacia primaria del criterio de valoración de este estudio es la finalización de la fibrilación o aleteo auriculares (durante por lo menos 60 segundos) en las siguientes 2,5 horas después del inicio de la infusión. El estudio se estratifica para fibrilación auricular y aleteo auricular y se lleva a cabo en dos etapas. Las dosis se administran secuencialmente para evaluaciones de seguridad provisional, en comparación de cada dosis con un grupo placebo. Los candidatos para su inclusión en este estudio son analizados (cribados) a partir de la práctica de los investigadores y la base de referencia. Después del cribado y las determinaciones de los valores iniciales, los pacientes susceptibles de ser elegidos son distribuidos aleatoriamente para que se les administre tedisamil o placebo con un enfoque de aumento de dosis secuencial. En la primera etapa, los pacientes reciben 0.4 mg de tedisamil/kg de peso corporal o placebo durante un periodo de infusión de 30 minutos, en donde la mitad de la dosis se suministra por infusión durante los primeros 10 minutos y la mitad de la dosis se suministra por infusión durante los 20 minutos restantes. Después de una evaluación de seguridad provisional, en la segunda etapa, los pacientes reciben 0.6 mg de tedisamil/kg de peso corporal o placebo, con el mismo régimen de infusión. Después del inicio del estudio de infusión de medicamento, se monitorea continuamente el ritmo cardiaco del paciente por telemetría durante 24 horas. Se permite la administración de digitales o de bloqueadores ß o diltiazem para control de la frecuencia cardiaca durante el estudio. Se permiten medicamentos antiarrítmicos solo después de 24 horas después del inicio de la infusión para evitar cualquier interacción potencial de un medicamento con tedisamil. Si estaba indicado clínicamente, se permite al investigador restaurar el ritmo del seno inmediatamente después de la infusión o en cualquier momento durante el estudio por cardioversión DC de acuerdo con el protocolo de establecimiento de cardioversión de DC. No obstante, se recomienda fuertemente no realizar cardioversión DC en un período inferior a 2.5 horas después del inicio de la infusión. Los pacientes son retirados de la unidad de telemetría 24 horas después de la infusión y se obtiene un seguimiento de seguridad después de 28 días. Las revisiones en ciego de los ECG de 12 electrodos (que incluyen 60 segundos de tira de ritmo) y las calificaciones Holter de 24 horas para adjudicar el criterio de valoración clínico (conversión a un ritmo de seno normal) se realizan centralmente de acuerdo con las líneas de guía estándar. Figura 1: en la figura 1 se proporciona un diagrama de flujo del estudio. 2. OBJETIVOS DE ESTUDIO 2.1 Objetivo de eficacia primaria El objetivo primario del estudio es demostrar la superioridad de cualquier dosis de tedisamil con respecto al placebo en la finalización de la fibrilación/aleteo auricular medido por el porcentaje de pacientes convertidos al ritmo de seno normal (NSR) (durante por lo menos 60 segundos) en cualquier momento en la siguiente 2.5 horas después del inicio de la infusión. 2.2 Objetivos de Eficacia Secundaria Los objetivos de eficacia secundarios fueron: = Determinar el porcentaje de pacientes convertidos a ritmo de seno normal (durante por lo menos 60 segundos) en cualquier momento en las siguientes 2.5 h y que permanecieron en el ritmo de seno hasta las 2.5 horas después del inicio de la infusión intravenosa de tedisamil versus placebo. ¦ Determinar el porcentaje de pacientes convertidos a ritmo de seno normal (durante por lo menos 60 segundos) en cualquier momento en las siguientes 24 horas después del inicio de la infusión intravenosa de tedisamil versus placebo. ¦ Determinar el porcentaje de pacientes convertidos a ritmo de seno normal (durante por lo menos 60 segundos) en cualquier momento en las siguientes 24 horas y que permanecieron en el ritmo de seno hasta 24 horas después del inicio de la infusión intravenosa de tedisamil versus placebo. . * Determinar el porcentaje de pacientes convertidos a ritmo de seno normal (durante por lo menos 60 segundos) en cualquier momento en las siguientes 2.5 h y que permanecieron en el ritmo de seno hasta 24 horas después del inicio de la infusión intravenosa de tedisamil versus placebo. » Determinar el tiempo de conversión después del inicio de la infusión de tedisamil versus placebo. ¦ Determinar las relaciones de dosis-respuesta y concentración-respuesta de tedisamil versus placebo. 2.3 Objetivo de Seguridad El objetivo de la seguridad es: determinar la seguridad y tolerabilidad de tedisamil versus placebo. 3. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y DE EXCLUSIÓN 3.1 Criterios de inclusión " El deseo y el consentimiento informado para firmar antes de que se realicen los exámenes de cribado y antes de que se administre el medicamento de estudio. " Hombres o mujeres, mayores de 18 años de edad. ¦ Pacientes con fibrilación o aleteo auricular sintomático documentado (tiras de ritmo de 60 segundos) (duración superior a 3 horas e inferior a 48 horas) en el momento de aleatorización, que se produce ya sea como un primer episodio o como un episodio recurrente. Se considera que la fibrilación o aleteo auriculares son recurrentes si se ha documentado un episodio anterior, y ha finalizado espontáneamente o ha sido tratado con éxito por medicamentos o por cardioversión de corriente directa (DC) . En el momento de aleatorización los pacientes deben mostrar fibrilación o aleteo auriculares. ¦ Los pacientes quienes son hemodinámicamente estables (presión sanguínea sistólica supina > 90 mm Hg y presión sanguínea diastólica < 105 mm Hg) . 3.2 Criterios de Exclusión Se excluyeron a los pacientes del estudio por las siguientes razones: ¦ Cualquier mujer que estuviera embarazada, en lactancia o que no estuviera utilizando anticonceptivos médicamente aceptables.

¦ Todas las mujeres con potencial a tener niños quienes no hubieran sido esterilizadas quirúrgicamente deben realizar una prueba sérica documentada de no embarazo al momento de la visita de examen y al realizar una práctica de un método anticonceptivo médicamente aceptable (por ejemplo, ligación de las trompas, pildoras de control de natalidad o cualquier método de tipo de barrera) durante por lo menos 3 meses de calendario antes de la aleatorizacion. las mujeres en edad de tener niños no deben tener intención de embarazarse durante el periodo de estudio . ¦ Evidencia de enfermedad grave hematológíca, inmunológica, respiratoria, urogenital, gastrointestinal, hepática, renal, endocrinológico, metabólico, nutricional, psiquiátrico, dermatológico, de tejido conectivo, músculo esquelético, maligno (canceroso) u otra enfermedad relevante, alergia o cirugía, que se manifieste por antecedentes, examen físico o determinaciones de laboratorio que puedan limitar la participación o evitar completar el estudio. ¦ Pruebas clínicas de hipertiroidismo . ¦ Trombo demostrable auricular o ventricular o vegetación valvular durante el ecocardiograma esofágico. ¦ Antecedentes de un accidente cerebrovascular en los siguientes 6 meses antes de la aleatorizacion.

¦ Fallo cardiaco congestivo de NYHA funcional clase III, IV. ¦ Síndromes coronarios agudos en el momento de aleatorización . ¦ Antecedentes conocidos o evidencia electrocardiográfica de preexcitación ventricular. » Antecedentes de arritmias ventriculares que pongan en peligro la vida que incluyen taquicardia ventricular atipica. ¦ Pruebas electrocardiográficas previas de un bloqueo AV de segundo o tercer grado. 8 Frecuencia ventricular < 50 bpm o > 200 bpm documentada por ECG de 12 electrodos. ¦ Infarto al miocardio en los siguientes 30 dias antes de la aleatorización. Cirugía cardiaca- en los siguientes 3 meses antes de la aleatorización. ¦ Colocación de endoprotesis vascular o PTCA dentro de 30 días antes de la aleatorización. ¦ Síndrome QT largo congénito. ¦ Intervalo QT > 470 ms antes de la aleatorización. ¦ Creatinína plasmática > 1.8 mg/dl . • Potasio sérico < 4.0 mEq/1. ¦ Evidencia de intoxicación por digitales.

B Tratamiento concurrente con medicamentos antiarrítmicos (excepto para digitales, diltiazem o bloqueadores ß) , no suspendido 5 vidas medias antes de la aleatorización. - Tratamiento con amiodarona en los siguientes 3 meses antes de la aleatorización . ¦ Participación en un estudio clínico previo con tedisamil . ¦ Participación en un ensayo clínico o ingestión de un medicamento de investigación en las siguientes cuatro semanas antes de la visita de cribado. H Cualquier antecedente de abuso de drogas que incluyen alcohol, dentro de un año de la visita de cribado. * Alergia grave a un medicamento o a un algún antecedente de reacción anormal a algún medicamento. 4. MEDICACIÓN CONCOMITANTE No se permite el uso concomitante de medicación antiarrítmica clase I o clase III. Se suspendieron los medicamentos antiarrítmicos clase I o clase III durante más de cinco vidas medias de eliminación antes de la aleatorización. Se suspendió la amiodarona durante tres meses antes de la aleatorización. Además no se permitió verapamil y cualquier medicamento que prolongara potencialmente la fase P . Las medicaciones permitidas incluyen anticoagulantes, warfarina y otros derivados de coumarina, heparina, agentes antihipertensivos que incluyen diuréticos de dispersión de potasio (solos o combinados con otros diuréticos), bloqueadores ß (excepto Sotalol) , bloqueadores de canal de calcio de dihidropiridina y diltiazem, aspirina, digoxina y digitoxina. 5. PRODUCTOS DE PRUEBA, DOSIS Y MODO DE ADMINISTRACIÓN Se administra intravenosamente diclorhidrato de tedisamil, 0.4 mg/kg de peso corporal, 0.6 mg/kg de peso corporal. El tiempo de infusión total es de 30 minutos, con la mitad de la dosis administrada como infusión en los siguientes 10 minutos y la mitad de la dosis suministrada como infusión en los 20 minutos restantes. El placebo coincidente se administra por via intravenosa. 6. CRITERIOS PARA EVALUACIÓN 6.1 Eficacia 6.1.1 Eficacia Primaria El porcentaje de pacientes convertidos al ritmo de seno normal (durante por lo menos 60 segundos) en cualquier momento en las siguientes 2.5 horas después del inicio de la infusión del medicamento de estudio. 6.1.2 Eficacia Secundaria * El porcentaje de pacientes convertidos al ritmo de seno normal (durante por lo menos 60 segundos) en cualquier momento dentro de las siguientes 2.5 h y remanentes en el ritmo de seno hasta las 2.5 horas después del inicio de la infusión intravenosa de tedisamil versus placebo . ¦ El porcentaje de pacientes convertidos al ritmo de seno normal (durante por lo menos 60 segundos) en cualquier momento dentro de las 24 horas después del inicio de la infusión intravenosa de tedisamil versus placebo. ¦ El porcentaje de pacientes convertidos al ritmo de seno normal (durante por lo menos 60 segundos) en cualquier momento dentro de 24 h y remanentes en ritmo de seno hasta 24 horas después del inicio de la infusión intravenosa de tedisamil versus placebo. ¦ El porcentaje de pacientes convertidos al ritmo de seno normal (durante por lo menos 60 segundos) en cualquier momento dentro de 2.5 h y que permanecen en el ritmo de seno hasta 24 horas después del inicio de la infusión intravenosa de tedisamil versus placebo. ¦ El tiempo de conversión después del inicio de la infusión de tedisamil versus placebo. ¦ Las relaciones de dosis-respuesta y concentración-respuesta de tedisamil versus placebo. 6.2 Seguridad Se monitorea la seguridad al considerar: un examen físico, ECG, monitoreo Holter de 24 horas, signos vitales, evaluaciones de laboratorio y eventos adversos. 7. MÉTODOS ESTADÍSTICOS La muestra de pacientes que se intentan tratar se analizan para determinar eficacia. Todas las pruebas son de doble lado y con un valor de < 0.05 se considera como significativo. Las diferencias en porcentajes de conversión se comparan entre los grupos de tratamiento utilizando la estadística de x2de Pearson. El análisis de seguridad se lleva a cabo sobre la muestra de seguridad del paciente. Los números y porcentajes de pacientes con eventos adversos se calculan para cada grupo de tratamiento utilizando los términos preferidos de MedDRA y los sistemas corporales. La estadística descriptiva se resume por grupo de tratamiento para cambios a partir de los valores iniciales en QT, frecuencia cardiaca y presión sanguínea. 8. POBLACIÓN DE PACIENTES 8.1 Número de pacientes En total 203 pacientes firmaron para consentimiento informado, 200 pacientes fueron aleatorizados, 20 pacientes no recibieron la medicación de estudio. El análisis se basa en dos muestras, la muestra de seguridad y la muestra de intención de tratar. 8.1.1 Muestra de Seguridad Se incluyeron 180 pacientes en la muestra de seguridad: 61 en el grupo placebo, 65 en el grupo tratado con 0.4 mg/kg de tedisamil (y a continuación el grupo de 0.4 mg) y 54 en el grupo tratado con tedisamil 0.6 mg/kg (a continuación el grupo de 0.6 mg) . 8.1.2 Muestra de la intención para tratar Se incluyeron 175 pacientes en la muestra de intención para tratar: 59 en el grupo placebo, 63 en el grupo de 0.4 mg y 53 en el grupo de 0.6 mg. De los 180 pacientes quienes fueron aleatorizados y recibieron medicamento de ensayo, 5 pacientes no presentaron mediciones de eficacia (los ECG y la prueba de Holter) después del inicio de la infusión y por lo tanto debieran excluirse" de la muestra ITT. 9. RESULTADOS DE EFICACIA 9.1 Datos demográficos En general 62% de los pacientes son del género masculino y 38% son del género femenino en el estudio; la edad promedio es de 63 años (intervalo 29-87) . 45% de los pacientes se encuentran en tratamiento de bloqueador ß. 81% de los pacientes presentan fibrilación auricular y 19% presentaron aleteo auricular en el proceso de aleatorización . 63% de los pacientes presentaron fallo cardiaco congestivo ???? clase I y 34% presentaron NYHA clase II. La duración media de la fibrilación auricular o el aleteo es de 24 h. 63% de los pacientes presentaron fibrilación auricular o aleteo auricular como un episodio recurrente. El tiempo medio desde el primer episodio documentado de fibrilación auricular o aleteo auricular es de 2.3 años. Ninguna de las diferencia entre los grupos de tratamiento en los datos demográficos fue suficientemente grande para que sea de relevancia clínica. 9.2 Parámetro de eficacia primaria El porcentaje de pacientes convertidos a ritmo de seno normal (durante por lo menos 60 segundos) en cualquier momento dentro de las 2.5 horas después del inició de la infusión del medicamento de estudio para pacientes con fibrilación auricular es de 9% (N = 4} en el grupo placebo y 46% (N = 24) y 57% (N = 24) en los grupos tratados con tedisamil 0.4 mg y 0.6 mg, respectivamente. La comparación de tratamiento versus placebo es estadísticamente significativa para ambos grupos de tratamiento (p < 0.001). El porcentaje de pacientes convertidos a ritmo de seno normal (durante por lo menos 60 segundos) en cualquier momento dentro de las 2.5 horas del inicio de la infusión del medicamento de estudio para pacientes con aleteo auricular es de 0% en el grupo placebo y 11% y 27% en los grupos con tedisamil 0.4 mg y 0.6 respectivamente. La comparación de tratamiento versus placebo es estadísticamente significativo para el grupo con una dosis de tedisamil de 0.6 mg (p = 0.044). El porcentaje de pacientes convertidos a ritmo de seno normal (durante por lo menos 60 segundos) en cualquier momento dentro de las 2.5 horas después al inicio de la infusión del medicamento de estudio para pacientes con fibrilación auricular que ingieren bloqueadores ß es de 7% (N = 1) en el grupo placebo y 52% (N = 14) y 60% (N = 12) en los grupos tratados con tedisamil 0.4 mg y 0.6 mg, respectivamente. 9.3 Parámetro de eficacia secundaria En las tablas 1 y 2 a continuación se describen los resultados de los parámetros de eficacia primaria y eficacia secundaria seleccionada: Tabla 1: Pacientes con fibrilación auricular (versus placebo) Tabla 2: Pacientes con aleteo auricular Parámetro Tedisamil Placebo 0.4 mg/kg 0.6 mg/kg conversión a NSR en cualquier 1 de 9 (11 3 de 11 0 de 13 momento dentro de 2.5 h %) (27 %) (0 %) después del inicio de la infusión valor p, ?2 de Pearson 0.219 0.044 (versus placebo) Conversión a ¾SR en cualquier 1 de 9 (11 3 de 11 0 de 13 momento dentro de 2.5 h y %) (27 %) (0 %) permanencia en NSR hasta 2.5 h después del inicio de la infusión valor p, ?2 de Pearson 0.219 0.044 (versus placebo) Conversión a NSR en cualquier 2 de 7 (29 3 de 7 (43 1 de 7 momento dentro de 24 h %) %) después del inicio de (14 %) infusión valor p, ?2 de Pearson 0.515 0.237 (versus placebo) Conversión a NSR en cualquier 2 de 7 (29 3 de 7 (43 1 de 7 momento dentro de 24 h y %) %) permanencia en NSR hasta 24 h (14 %) después del inicio de infusión valor p, ?2 de Pearson 0.515 0.237 (versus placebo) Conversión a NSR en cualquier 1 de 7 (14 3 de 7 (43 0 de 7 momento dentro de 2.5 h y %) %) (0 %) permanencia en NSR hasta 24 h después del inicio de infusión valor p, ?2 de Pearson 0.299 0.051 (versus placebo) Los resultados de acuerdo con la presente invención, por ejemplo del estudio controlado por placebo aleatorizado, demuestran que tedisamil administrado por intravenosa es eficaz en la conversión aguda de pacientes con fibrilación auricular o aleteo de hasta 48 horas de duración. Existe una tasa de conversión de 46% observada con tedisamil 0.4 mg/kg y de 57% con una dosis de 0.6 mg/kg. Existe un inicio rápido de acción con un tiempo promedio a cardioversión de 35 minutos después del inicio de la administración de tedisamil. 10. CONCLUSIONES Los resultados de los parámetros de eficacia primarios y secundarios indican una dependencia de la dosis y una diferencia estadísticamente significativa entre el placebo -y tedisamil 0.4 mg/kg y tedisamil 0.6 mg/kg en la conversión rápida de fibrilación auricular a un ritmo de seno normal. Los resultados para pacientes con aleteo auricular son estadísticamente significativos para el grupo con una dosis alta. En resumen, tedisamil administrado como un régimen de infusión en dos etapas han demostrado ser eficaz en la conversión de fibrilación auricular y aleteo a NSR. El tedisamil es bien tolerado, no se observa VT polimorfico sostenido, no se requiere cardioversión DC del paciente para el tratamiento de los VT . Un régimen de infusión de dos etapas para conversión rápida del inicio reciente de fibrilación/aleteo auriculares a un ritmo de seno normal puede ser benéfico en particular en pacientes del género masculino A} Estudio clínico en fase II El análisis de un primer estudio muestra sorprendentemente que existe una diferencia de género relacionada con la eficacia, por ejemplo, los pacientes del género masculino muestran una mayor tasa de conversión en comparación con las mujeres cuando son tratadas con tedisamil. Además, los pacientes del género masculino muestran menos problemas de seguridad en comparación con los pacientes del género femenino. Por lo tanto, se ha encontrado sorprendentemente que tedisamil, en comparación con pacientes del género femenino, muestra especificidad por pacientes masculinos en el tratamiento antiarrítmico y en particular en la conversión del inicio reciente de fibrilación auricular (Afib) al ritmo de seno normal (NSR) . El primer estudio clínico es un estudio de centros múltiples, doble ciego, aleatorizado, controlado por placebo de grupos de dosis ascendentes secuencial para evaluar la eficacia y seguridad de tedisamil intravenoso en una conversión rápida a ritmo de seno normal en pacientes con fibrilación o aleteo auriculares. El ingrediente activo utilizado es diclorhidrato de tedisamil. El estudio se diseña como un estudio fase II y se ejecuta en 35 a 40 centros, en 3 ó 4 países. Duración del estudio: cribado: hasta 48 horas; tratamiento (en paciente) : infusión de 30 minutos única; seguimiento de seguridad: 24 horas (en paciente) con telemetría continua y 28 días de seguimiento de seguridad. El objetivo de eficacia en primaria del estudio es demostrar la superioridad de cualquier dosis de tedisamil con respecto al placebo en la finalización de la fibrilacíón/aleteo auricular, medido por el porcentaje de pacientes convertidos al ritmo de seno normal (NSR) (durante por lo menos 60 segundos) en cualquier momento dentro de 2.5 horas después del inicio de la infusión. Los objetivos de eficacia secundarios son determinar el porcentaje de pacientes que permanecen en el ritmo de seno a las 2.5 h después del inicio de la infusión intravenosa de tedisamil versus placebo; determinar el porcentaje de pacientes que permanecen en el ritmo de seno las 24 horas después del inicio de la infusión intravenosa de tedisamil versus placebo; determinar el tiempo de conversión después del inicio de la infusión de tedisamil versus placebo; y determinar las relaciones de dosis-respuesta y concentración plasmática-respuesta de tedisamil versus placebo, objetivo de seguridad: determinar la seguridad y tolerabilidad de tedisamil versus placebo. Se aplica La siguiente metodología: un estudio de centros múltiples, doble ciego, aleatorizado, controlado por placebo, con grupos en dosis ascendente secuencial para evaluar la eficacia y seguridad de tedisamil intravenoso versus placebo. El medicamento de estudio se administra por infusión durante 30 minutos, recibiendo la mitad de la dosis en los siguientes 10 minutos y la mitad de la dosis en los 20 minutos restantes. El primer grupo de pacientes recibe 0.4 mg/kg de peso corporal (bw) , suministrado como infusión como 0.2 mg/kg bw en los siguientes 10 minutos, continuando con 0.2 mg/kg bw administrado por infusión en los siguientes 20 minutos. Las siguientes dosis más alta de 0.6 mg/kg bw (0.3 mg/kg de bw administrado por infusión en los siguientes 10 min, que continúa con 0.3 mg/kg bw suministrado por infusión en 'los siguientes 20 minutos) se administra únicamente después de que se ha determinado una dosis inicial (ciega) y se ha encontrado que es segura. Se puede agregar una tercera etapa con una dosis más alta. Se determinaron las concentraciones en sangre de tedisamil durante la infusión (a los 10 y 30 minutos) hasta la conversión en el ritmo de seno normal, en la recurrencia y 24 horas después del inicio de la infusión. Número de sujetos planeados: 330 aleatorizados (110 pacientes por grupo de dosis) Diagnóstico y criterio principal para inclusión: Fibrilación auricular o aleteo con una duración de > 3 horas y < 48 horas, que se presentó como un primer episodio o episodio recurrente. Producto de prueba, dosis y modo de administración: * Tedisamil (0.4 mg/kg de peso corporal) • Tedisamil (0.6 mg/kg de peso corporal) Ambas dosificaciones se administran como un régimen intravenoso Tratamiento de referencia, dosis y modo de administración: Placebo (vehículo) administrado como infusión intravenosa de 30 min. Duración de tratamiento: Tiempo de infusión total de 30 minutos, con la mitad de la dosis suministrada por infusión en los siguientes 10 minutos y la mitad de la dosis administrada como infusión en los 20 minutos restantes. Criterio para evaluación: 1) Eficacia: Eficacia primaria: el porcentaje de pacientes convertidos a ritmo de seno normal (durante por lo menos 60 segundos) en cualquier momento en las siguientes 2.5 horas después del inicio de la infusión del medicamento de estudio . Eficacia secundaria: porcentaje de pacientes en NSR a las 2.5 y 24 horas después del inicio de la infusión; tiempo para conversión; relaciones dosis-respuesta y concentración-respuesta . 2) Seguridad: ' Examen físico, ECG, monitoreo Holter de 24 horas, signos vitales, evaluaciones de laboratorio y eventos adversos . Métodos estadísticos: Se evalúa todas las variables de eficacia por separada para pacientes con fibrilación auricular y pacientes con aleteo auricular: Se comparan los porcentajes de conversión entre grupos de tratamiento utilizando un modelo de regresión logístico con factores para grupo de tratamiento y centro. Los tiempos para conversión se comparan entre los grupos de tratamiento utilizando el modelo de riesgo proporcionales de Cox con factores para el grupo de tratamiento y centro. Se examinaron las relaciones dosis-respuesta y concentración-respuesta utilizando estadística descriptiva. Para el cálculo de número de pacientes se supuso lo siguiente: 1. Para pacientes con fibrilación auricular el porcentaje de conversión a ritmo de seno normal (en cualquier momento dentro de las siguientes 2.5 horas después del inicio de la infusión) en el grupo placebo es igual a 20% y la diferencia clínicamente relevante es de 20%. 2. Para pacientes con aleteo auricular, el porcentaje de conversión al ritmo de seno normal en el grupo placebo es de 10% y la diferencia clínicamente relevante es de 40%. El análisis Provisional para eficacia se realiza a la mitad de la primera y segunda etapas por medio de un estadístico externo. El propósito es determinar el momento en el que una etapa en el que es ineficaz la dosis de tedisamil utilizada en dicha etapa. Técnicamente, cada análisis de provisional es un cálculo de la potencia de predicción para la comparación de tedisamil y un placebo con respecto a la variable de eficacia primaria. Se realizaron revisiones de seguridad ciegas al mismo tiempo que los análisis de eficacia y, además, al fin de cada de cada etapa (sí es aplicable) . ' B) Estudio Clínico fase III El análisis de un segundo estudio confirma el hallazgo del primer estudio, por ejemplo, que existe una diferencia de género relacionada con la eficacia, por ejemplo que los pacientes del género masculino muestran una tasa de conversión más alta en comparación con las mujeres cuando se tratan con tedisamil. Este segundo estudio clínico es un estudio de centros múltiples, doble ciego, aleatorizado, controlado por placebo, el estudio de diseño paralelo para evaluar la eficacia y seguridad de el sesquifumarato de tedisamil intravenoso en la conversión rápida a ritmo de seno normal en sujetos con inicio reciente de fibrilación o aleteo auricular . El ingrediente activo utilizado es sesquifumarato de tedisamil. El estudio se diseña como un estudio en fase II y se ejecuta en 30 a 40 centros en 5 países. Duración del estudio: cribado: hasta 48 horas; tratamiento (en paciente) : infusión única durante 30 minutos; seguimiento de seguridad: 24 horas (en paciente) con telemetría continua y seguimiento de seguridad durante 28 días. El objetivo de eficacia primaria del estudio es demostrar la superioridad de cualquier dosis de sesquifumarato de tedisamil con el placebo en la conversión rápida a un ritmo de seno normal (durante por lo menos 60 segundos), medido por el porcentaje de sujetos convertidos de cualquier momento dentro de 2.5 horas después del inicio de infusión. Los objetivos de eficacia secundaria fueron determinar el porcentaje de sujetos que se convierten a ritmo de seno normal en cualquier momento dentro de 2.5 horas después del inicio de infusión intravenosa y el ritmo de seno normal a las 2.5 horas después del inicio de la infusión de sesquifumarato de tedisamil versus placebo; para determinar el porcentaje de sujetos que se convierten a ritmo de seno normal en cualquier momento dentro de 2.5 horas después del inicio de la infusión intravenosa y en un ritmo de seno normal a las 24 horas después del inicio de infusión de sesquifumarato de tedisamil versus placebo; para determinar el porcentaje de sujetos que se convierten a ritmo de seno normal en cualquier momento dentro de las 2.5 horas después del inicio de la infusión intravenosa y en un ritmo de seno normal al momento de salir del hospital, para determinar el tiempo para conversión a ritmo de seno normal después del inicio de la infusión de sesquifumarato de tedisamil versus placebo; para determinar las relaciones de dosis-respuesta y concentración-respuesta de sesquifumarato de tedisamil versus placebo; y para determinar la energía que se requiere para cardioversión DC de sesquifumarato de tedisamil versus placebo, Objetivo de seguridad: determinar la seguridad y tolerabilidad de sesquifumarato de tedisamil versus placebo. Se aplica la siguiente metodología: un estudio de centros múltiples, doble ciego, aleatorizado, controlado por placebo, para evaluar la eficacia y seguridad del sesquifumarato de tedisamil intravenoso versus placebo. El medicamento de estudio se aplica como infusión durante 30 minutos, recibiendo la mitad de la dosis en los siguientes 10 minutos y la mitad de la dosis en los siguientes 20 minutos restantes. Los sujetos fueron asignados aleatoriamente para recibir ya sea: - 0.32 mg de base libre de tedisamil por kg de peso corporal (bw) (0.16 mg/kg de b en los siguientes 10 minutos, seguido por 0.16 mg/kg bw en los siguientes 20 minutos) ; o - 0.48 mg de base libre de tedisamil por kg bw (0.24 mg/kg bw en los siguientes 10 min, seguido por 0.24 mg/kg bw en los siguientes 20 minutos); o - 0.64 mg de base libre de tedisamil por kg bw (0.32 mg/kg bw en los siguientes 10 min, seguido por 0.32 mg/kg bw en los siguientes 20 minutos); o - una infusión de placebo durante 30 minutos. Número planeado de sujetos: 212 sujetos aleatorizados que presentan fibrilación auricular (53' sujetos por grupo de tratamiento) . Estos sujetos son la población objetivo primaria. Además 80 (20 por grupo de tratamiento) con aleteo auricular que se consideraron incluidos dentro del alcance de este estudio. No obstante, el estudio puede finalizar sin los sujetos de aleteo auricular incluidos si se ha alcanzado el número de sujetos con fibrilación auricular . Producto de prueba, dosis y modo de administración: - Base libre de tedisamil, 0.32 mg/kg de peso corporal (equivalente 0.51 mg/kg de sesquifumarato de tedisamil y a 0.4 mg/kg de diclorhidrato de tedisamil) - base libre de tedisamil, 0.48 mg/kg de peso corporal (equivalente a 0.77 mg/kg de sesquifumarato de tedisamil y a 0.6 mg/kg de diclorhidrato de tedisamil) - base libre de tedisamil, 0.64 mg/kg de peso corporal (equivalente a 1.02 mg/kg de sesquifumarato de tedisamil y a 0.8 mg/kg de diclorhidrato de tedisamil). Las dosificaciones se administran como un régimen intravenoso . Las dosis de tedisamil en el protocolo se refieren a base libre de tedisamil. Tratamiento de referencia, dosis y modo de administración: Se administra placebo (vehículo) como una infusión intravenosa durante 30 minutos, similar a la infusión de tedisamil. Duración del tratamiento: El tiempo de infusión total es de 30 minutos, en donde la mitad de la dosis se administra como infusión en los siguientes 10 minutos y la mitad de la dosis se administra como infusión en los 20 minutos restantes. Criterio para evaluación 1 ) Eficacia : Eficacia primaria: el porcentaje de sujetos convertidos a ritmo de seno normal (durante por lo menos 60 segundos) en cualquier momento dentro de las siguientes 2.5 horas después del inicio de la infusión del medicamento de estudio . Eficacia secundaria: porcentaje de sujetos en ritmo de seno normal en cualquier momento en las siguientes 2.5 horas y a las 24 horas después del inicio de infusión, asi como al momento de salir del hospital, momento de conversión, relaciones de dosis-respuesta y concentración-respuesta asi como energía de cardioversión DC. 2) Seguridad: Examen físico, ECG, monitoreo de Holter durante 24 horas, signos vitales, evaluaciones de laboratorio y sucesos adversos. Métodos estadísticos: Los porcentajes de conversión se comparan entre los grupos de tratamiento utilizando la estadística de ?2 (Pearson) . Los tiempos para conversión se compararan entre los grupos de tratamiento utilizando la prueba de logaritmo-intervalo. Las relaciones de dosis-respuesta y concentración-respuesta y la energía requerida para conversión DC se examinaran utilizando estadística descriptiva. Los sujetos con fibrilación auricular y con aleteo auricular se analizaran por separado. Además, ambas poblaciones se acumularan para el análisis.. Todos los análisis involucran a la población de sujetos con aleteo auricular se consideraran como exploratoria. Tabla 1 : Conversión del inicio reciente de fibrilación auricular (Afib) a NSR, conversión a NSR en cualquier momento en las siguientes 2.5 h después del inicio de infusión. Muestra de pacientes ITT; se excluye los pacientes con cardioversion DC Tabla II: Conversión del inicio reciente de fibrilación auricular (Afib) a NSR, conversión a NSR en cualquier momento en las siguientes 2.5 h después del inicio de infusión. Los pacientes con fibrilación auricular muestra de pacientes ITT; se excluyen pacientes con cargo cardioversión DC.

Tabla III : Conversión de un inicio reciente de fibrilación auricular (Afib) a NSR, conversión a NSR en cualquier momento en las siguientes 2.5 h después del inicio de infusión. Muestra de paciente ITT; se excluyen pacientes con cardioversión de DC. aleteo masculino 1 / 7 (14.3 1 / 5 (20.0 0 / 10 auricular %) %) valor p ?2 0.218 0.143 (versus placebo ) femenino 0' / 2 2 / 6 (33.3 0 / 3 %) valor p ?2 0.257 (versus placebo ) total masculino 19 / 42 19 / 31 2 / 34 (5.9 (45.2 ) (61.3 %) %) valor p ?2 < 0.001 < 0.001 (versus placebo ) femenino 6 / 19 (31.6 8 / 22 (36.4 2 / 25 (8.0 %) ) %) valor p ?2 < 0.045 < 0.018 (versus placebo) Se puede ver de estos datos que los pacientes masculinos antiarrítmicos responden al tratamiento con tedisamil de manera más específica que los pacientes del género femenino en el tratamiento antiarrítmico y en particular en la conversión de inicio reciente de fibrilación auricular (Afib) /aleteo respecto al ritmo de seno normal (NSR) . Lo que es particularmente sorprendente es la eficacia de los compuestos de 3, 7-diazabiciclo [3, 3, 1] -nonano, preferiblemente los compuestos de 9, 9-alquilen-3, 7-diazabiciclo [3, 3, 1] -nonano, y de manera más preferible de tedisamil, y de sales de adición de ácido y solvatos farmacéuticamente aceptables en pacientes del género masculino, como lo demuestra los resultados anteriores de los estudios, en el tratamiento o profilaxis de sucesos antiarrítmicos en pacientes 'masculinos, particular en la conversión del inicio reciente de fibrilación auricular (Afib) respecto a NSR en pacientes masculinos, dado que nunca se había observado antes una diferencia de género relacionada con la eficacia en una amplia variedad de investigaciones con tedisamil en ambos géneros. A partir de los resultados respecto a la eficacia de tedisamil que se encuentran en los estudios, se puede resumir que los compuestos de 3, 7-diazabiciclo-[3 , 3, 1] onano similares s tedisamil, preferiblemente los compuestos de 9, 9-alquilen-3, 7-diazabiciclo [3, 3, 1] -nonano, y de manera más preferible el tedisa il mismo, asi como las sales de adición de ácido, muestran tasas de conversión más altas en pacientes masculinos en comparación con pacientes femeninos. La extensión de infusión sobrepasa las veces indicadas en lo anterior y no produce tasas de conversión más altas. A partir de los resultados se puede resumir respecto a la seguridad que: casi todos los TdP (taquicardia ventricular atipica) observados en el régimen de 30 min se producen en pacientes del género femenino. Solo un hombre mostró TdP con una dosificación alta de 0.72 en el estudio . Formulaciones Farmacéuticas Liquidas Como un agente terapéutico, los compuestos de 3, 7-diazabiciclo- [3, 3., 1] nonano, preferiblemente los compuestos de 9, 9-alquilen-3', 7-diazabiciclo [3, 3, 1] -nonano, de manera más preferible de tedisamil y las sales de adición de ácido o solvatos farmacéuticamente aceptables pueden estar contenidos juntos con cualquier ingrediente convencional o galénico farmacéutico recién desarrollado adecuado para el uso en inyecciones I. V. e infusiones como un excipiente similar, un portador liquido, un auxiliar o un adyuvante en las formulaciones farmacéuticas liquidas de acuerdo con la presente invención. Los ejemplos de las formulaciones liquidas son tales como soluciones, suspensiones o emulsiones, liposomas, nanoparticulas lipidas sólidas y cualquier otro sistema de administración de medicamento convencional o novedoso adecuado para inyección o infusión I. V. en particular de compuestos de 3, 7-diazabiciclo- [3, 3, 1] nonano, preferiblemente compuestos de 9 , 9-alquilen-3, 7-diazabiciclo [3 , 3, 1] -nonano, y de manera más preferible de tedisamil, y de sales de adición de ácido, solvatos o precursores farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las infusiones son, por ejemplo, soluciones o emulsiones acuosas estériles con agua como la fase continua; habitualmente se vuelven isotónicas con respecto a la sangre. Están diseñadas principalmente para administración en un volumen grande. Las formulaciones liquidas pueden contener diluyentes habituales tales como agua, aceites o lipidos, solventes o cosolventes orgánicos, agentes que mejoran la suspensión y similares. Además, se pueden agregar otros auxiliares convencionales o novedosos, adecuados para uso en inyecciones I. V. y en particular para infusiones, tales como conservadores, estabilizantes, antioxidantes, ajustadores de pH, amortiguadores, adyuvantes para ajuste, por ejemplo, de tonicidad o ajuste de viscosidad, agentes antibacterianos o antimicóticos, por ejemplo parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. Preferiblemente, las formulaciones farmacéuticas liquidas son adecuadas para regímenes de infusión, por ejemplo para infusión intravenosa. Los ingredientes, técnicas y procedimientos requeridos para la fabricación de formulaciones farmacéuticas líquidas de un agente activo son bien conocidas por las personas expertas en la técnica. Los compuestos de 3, 7-diazabiciclo- [3, 3, 1] nonano, preferiblemente de compuestos de 9, 9-alquilen-3 , 7-diazabiciclo [3, 3, 1] -nonano y de manera más preferible de tedisamil y sales de adición de ácido, solvatos o precursores farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden mezclar y formular con los excipientes farmacéuticos, portadores líquidos auxiliares o adyuvantes, de una manera conocida. Por ejemplo, los ingredientes como el compuesto activo y los excipientes o portadores farmacéuticos líquidos requeridos así como los auxiliares y adyuvantes deseados, etc., 'se pueden unir mezclándose, opcionalmente se pueden liofilizar y, por ejemplo, una solución resultante, emulsión, suspensión o liposomas se pueden suministrar como relleno en materiales de envasado primarios adecuados por ejemplo frascos, ampolletas, recipientes, sacos para infusión y sistemas de cámara doble adecuados para propósitos de infusión, y adicionalmente se pueden esterilizar. Habitualmente, las soluciones de infusión de deben prepara con precaución extrema; en particular, la solución debe ser isotónica o por lo menos aproximadamente isotónica. El ajuste del pH habitualmente se realiza por adición de ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. Las infusiones pueden ser isotónicas o aproximadamente isotónicas, por ejemplo isoosmoticas o aproximadamente isoosmoticas. Para ajuste, por ejemplo, de soluciones hipoosmoticas, se puede agregar cloruro de sodio, glucosa o manitol para distribución para condiciones isoosmoticas. Eventualmente, es necesario un equilibrio respecto a la condición isotomica, la condición euhidríca, los requerimientos fisiológicos y la estabilidad del agente activo. La estabilización o la esterilización pueden ser adecuadas. En la fabricación de infusiones que contienen partículas dispersadas se toman medidas para asegurar un tamaño de partícula adecuado y controlado con respecto al uso propuesto. El volumen de infusión en el recipiente es suficiente para permitir la suspensión y administración de la dosis nominal utilizando una técnica normal. Los métodos adecuados para la preparación de infusiones, los ingredientes y las condiciones que se satisfacen son bien conocidas por las personas expertas en la técnica, por ejemplo, a partir de monografías o farmacopeas tales como la farmacopea europea o la farmacopea de E. U. A. de acuerdo con un aspecto particular de la invención, la sustancia farmacéutica líquida es adecuada para administración por infusión, en particular por infusión intravenosa. Una persona experta en la técnica que tenga conocimiento de las maneras en que se preparan infusiones o soluciones de inyecciones I. V. y cuales condiciones deben satisfacerse, o la manera en que las infusiones deben ser administradas a un paciente. Las infusiones se pueden preparar a partir de concentrados para inyecciones e infusiones. Los concentrados para inyecciones o infusiones son soluciones estériles diseñadas para inyección o infusión después de dilución. Se diluyen hasta un volumen preescrito con un liquido preescrito · antes de su administración. Después de la dilución, cumplen con los requerimientos para inyecciones o para infusiones . Las infusiones también se pueden preparar a partir de polvos sólidos para inyecciones o infusiones las cuales se disuelven en la cantidad requerida de un solvente estéril adecuado justo antes de la administración al paciente. Los polvos para inyecciones o infusiones son sustancias estériles sólidas distribuidas en sus recipientes finales y en las cuales, cuando se agitan con el volumen preescrito de un líquido estéril preescrito, forman rápidamente a partir de soluciones transparentes y prácticamente sin partículas o en suspensiones uniformes. Después de la disolución o suspensión, cumplen con los requerimientos para inyecciones o para infusiones. Los productos liofilizados para uso parenteral habitualmente se consideran como polvos para inyecciones o infusiones. La administración intravenosa permite la administración rápida de volúmenes más grandes. La ventaja de la infusión es, por ejemplo un inicio rápido del efecto farmacéutico del agente activo, en particular en situaciones de urgencia. Por ejemplo, la infusión se puede administrar como una infusión rápida durante la primera etapa o fase de la administración y después puede ser seguida por infusión intravenosa por goteo mediante el cual el periodo de administración con niveles de sangre constantes del medicamento se pueden obtener o mantener. La administración también puede ser por sistemas de cámara doble, por ejemplo para evitar inestabilidad del medicamento antes de su administración.

EJEMPLOS El siguiente ejemplo describe una formulación farmacéutica liquida la cual contiene una sustancia activa de fórmula I de acuerdo con la invención y también la producción de tales preparaciones farmacéuticas. El siguiente ejemplo explica la producción de una preparación farmacéutica liquida que contiene diclorhidrato de tedisamil. Las preparaciones farmacéuticas liquidas que contienen sesquifumarato de tedisamil se pueden obtener de una manera análoga.

Ej emplo : composición de ampolletas (por ampolleta) 5 mg de diclorhidrato de N, N 1 -diciclopropilmetil- 9, 9-tetrametilen-3, 7-diazabiciclo [3,3, 1] nonano 16 mg de cloruro de sodio agua para propósitos de inyección hasta constituir 2.0 mi MÉTODO DE PREPARACIÓN Se disuelve cloruro de sodio en agua para propósitos de inyección. La sustancia activa se agrega y se disuelve mientras se agita. Se agrega agua suficiente para propósitos de inyección hasta constituir el volumen final. La mezcla se hace pasar a través de un filtro de membrana de 0.25 micrómetros . Se llenan _alicuotas de 2.15 mi en ampolletas de vidrio café y las ampolletas se cierran herméticamente. Las ampolletas se esterilizan con vapor durante 30 minutos a 121°C. 2 mi de la solución de inyección resultante contiene 5 mg de la sustancia activa.

REFERENCIAS 1) Go AS, Hylek EM, Philipps KA, et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation ¡n adults: national implications for rhythm management and strike prevention: the Anticoagulation and Risk factors in Atrial fibrillation (ATRIA) study. JAMA 2001 ;285:2370-2375 2) Feinberg WM, Blackshear JL, Laupacis A, et al. Prevalence, age distribution, and gender of patlents with atrial fibrillation. Analysis and implications. Arch Int Med 1995;155:469-473 3) Fuster V, Rydén L, Asinger RW, et al. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: executive summary. Circulation 2001 ;104:2118-50 4) Wettwer E, Himmel HM, Amos GJ, Li Q, Metzger F, Ravens U. Mechanism of block by tedisamil of translent outward current ¡n human ventricular subepicardial myocytes. Br J Pharmacol 1998; 125:659-66. 5) Nerneth M., Varro A., Thormáhlen D., Papp J.Gy. (1997): Tedisamil is a potent blocker of ???-sensltive potassium channels in cardiac muscle. Exp Clin Cardiol 1997;2:37-40 6) Dukes ID, Morad M. The mode of action of tedisamil on voltage-dependent K+channels. Cardiovasc Drugs Ther 1992;6:321-7. 7) Ravens U, Amos GJ, Li Q, Metzger F. Effects of .the antiarrhythmic agent tedisamil. Exp Clin Cardiol 1997; 2:231-36. 8) Baskin EP, Lynch JJ (1998): Differential Atrial versus Ventricular Activities of Class III Potassium Channel Blockers. Journal of Pharmacol and Exper. Therapeutics 1998;285:135-142 9) Opie LH. Tedisamil in coronary disease: additional benefits in the therapy of atrial fibrillation? J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2003 (Suppl 1):S33-37. 10) Donovan KD, Power BM, Hockings BE, Dobb GJ, Lee KY. Intravenous flecainide versus amiodarone for recent-onset atrial fibrillation. American Journal Cardiology 1995; 75: 693-697 11) Boriani G, Biffi M, Capucci A, et al. Conversión of recent-onset atrial fibrillation to sinus rhythm: effects of different drug protocols. Pacing Clin Electrophysiol 1998;21 :2470-4 12) Martinez-Marcoos FJ, García-Garmendia JL, Ortega-Carpió A, Fernandez-Gomes JM, Santos JM, Camacho C. Comparison of intravenous flecainide, propafenone, and amiodarone for conversión of acute atrial fibrillation to sinus rhythm. Am J Cardiol. 2000;86:950-953 ) Cheval¡er P, Durand-Dubief A, Burri H, Cucherat M, Kirkorian G, Touboul P. Amiodarone versus placebo and class le drugs for cardiovers/on of recení-onset aíria) fibrillation: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2003;41 :255-62 ) Hohnloser SH, Singh B. Proarrhythmia with class III antiarrhythmic drugs: Definition, electrophysiological mechanisms, incidence, predisposing factors, and clinical implications. J Cardiovasc Electrophysiol 1995;6:920-936 ) Murray KT. lbutilide. Circulation 1998;97:493-497. ) Ellenbogen KA, Stambler BS, Wood MA, et al. Efficacy of intravenous ibutilide for rapid termination of atrial fibrillation and flutter: a dose-response study. J Am Coll Cardiol 1996;28:130-6 ) Stambler BS, Woods MA, Ellenbogen KA, et al. Efficacy and safety of repeated intravenous doses of ibutilide for rapid conversión of atrial flutter or fibrillation. Circulation 1996; 94: 1613-1621 ) Volgman AS, Carberry PA, Stambler B, et al. Conversión efficacy and safety of intravenous ibutilide compared with intravenous procainamide in patients with atrial flutter or fibrillation. J Am Coll Cardiol 1998;31:1414-9 ) Vanderlugt JT, attioni T, Denker S, et al. Efficacy and safety of ibutilide fumarate for the conversión of atrial arrhythmias after cardiac surgery. Circulation 1999;100: 369-375

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación farmacéutica liquida que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de 3, 7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano, por lo menos una sal de adición de ácido, solvato o precursor fisiológicamente aceptable del mismo para el tratamiento o profilaxis de eventos antiarritmicos en pacientes humanos, preferiblemente en la conversión del inicio reciente de fibrilación auricular (Afib) o aleteo al ritmo de seno normal (NSR) en pacientes humanos, formulación farmacéutica liquida la cual preferiblemente es adecuada para administración paulatina, en general no continua u opcionalmente solo parcialmente continua, preferiblemente para administración en dos etapas de dos fases de administración continuas.

2. La formulación farmacéutica liquida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación farmacéutica liquida es adecuada para infusión, preferiblemente para administración por infusión paulatina, opcionalmente cada etapa es una administración de infusión parcialmente continua, preferiblemente para administración por infusión en dos etapas de dos fases de administración infusión continua.

3. La formulación farmacéutica liquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque el compuesto 3,7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano que corresponden a la fórmula I: en donde: Rl representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquileno que contiene de 3 a 6 átomos de carbono que tiene un enlace doble el cual no está unido directamente al átomo de nitrógeno, un grupo cicloalquilalquilo que contiene de 4 a 9 átomos de carbono o un grupo bencilo, R2 representa un grupo alquilo inferior, y R3 representa un alquilo inferior, o R2 y R3 juntos forman una cadena alquileno que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, y R4 representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono que tiene un enlace doble el cual no está unido directamente al átomo de nitrógeno, un grupo cicloalquilalquilo que contiene 4 a 9 átomos de carbono, un grupo que corresponde a la fórmula (a) : en donde R5 representa hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior y Z representa una cadena alquileno que contiene de 1 a 3 átomos de carbono o una cadena propenileno que tiene un enlace doble el cual está conjugado con el grupo fenilo, o un grupo que corresponde a la fórmula b: en donde R6 representa hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior, y R7 representa hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior, o una sal de adición de ácido o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo.

4. La formulación farmacéutica liquida como se describe en la reivindicación 3, en Rl representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalguilalquilo que contiene de 4 a 7 átomos de carbono.

5. La formulación farmacéutica liquida como se describe en la reivindicación 3, en donde R4 representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquialquilo que contiene de 4 a 7 átomos de carbono, o un grupo que corresponde a la fórmula b.

6. La formulación farmacéutica liquida como se describe en la reivindicación 3, en donde Rl representa un grupo alquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, o un grupo cicloalquialquilo que contiene de 4 a 7 átomos de carbono y R4 representa un grupo alquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilalquilo que contiene de 4 a 7 átomos de carbono.

7. Una formulación farmacéutica liquida como se describe en la reivindicación 3, en donde el compuesto de 3, 7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano' es un compuesto 9, 9-alquilen-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano de fórmula I en donde R2 y R3 juntos forman una cadena alquileno que contiene de 4 a 5 átomos de carbono, y Rl y R4 independientemente entre si indican cada uno un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada 3-4 átomos de carbono o el grupo ciclopropilmetilo, y sales de adición de ácido, solvatos o precursores fisiológicamente aceptables de los mismos.

8. La formulación farmacéutica liquida como se describe en la reivindicación 7, en donde el compuesto 3,7- diazabiciclo [3, 3, 1] nonano es una sal de ácido fumárico del compuesto 9, 9-alquilen-3, 7-diazabiciclo [ 3.3.1] -nonano que contiene 1.5 moles de ácido fumárico por mol de compuesto de fórmula I .

9. La formulación farmacéutica liquida como se describe en la reivindicación 3, en donde el compuesto de 3, 7-diazabiciclo [3, 3 , 1] nonano se selecciona del grupo que consiste de N, ' -diciclopropilmetil-9, 9-tetrametilen-3, 7-diazabiciclo [3, 3, l]nonano, N-isobutil- 1 -isopropil-9, 9-pentametilen-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano, y sales de adición de ácido, solvatos o precursores fisiológicamente aceptables de los mismos.

10. La formulación farmacéutica liquida como se describe en la reivindicación 9, en donde el compuesto 3,7-diazabiciclo [3, 3, l]nonano es una sal de ácido fumárico del compuesto N, ' -diciclopropilmetil-9, 9-tetrametilen-3, 7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano o de N-isobutil-N ' -isopropil-9, 9-pentametilen-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] -nonano que contiene 1.5 moles de ácido fumárico por mol de compuesto de 9,9-alquilen-3, 7-diazabiciclo [3.3.1J -nonano.

11. La formulación farmacéutica liquida como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7 y 9, en donde el compuesto de 3, 7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano es una sal clorhidrato.

12. La formulación farmacéutica liquida como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que contiene una primera cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de 3, 7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano, una sal de adición de ácido, solvato o precursor fisiológicamente aceptable de la misma, que es suficiente para tratamiento o profilaxis de eventos antiarritmicos en pacientes humanos durante un primer periodo de tiempo de aproximadamente 10 + 2 minutos, preferiblemente de aproximadamente 10 ± 1 minuto, de manera más preferible de aproximadamente 10 ± 0.5 minutos, y una segunda cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de 3, -diazabiciclo [3, 3, 1] nonano, una sal de adición de ácido, solvato o precursor fisiológicamente aceptable del mismo, que es suficiente para continuar el tratamiento o profilaxis durante un segundo periodo de tiempo de aproximadamente 20 + 5 minutos, de manera preferible de aproximadamente 20 ± 3 minutos, de manera mucho más preferible de 20 ± 1 minutos.

13. Un método de tratamiento o profilaxis de eventos antiarritmicos en pacientes humanos, preferiblemente en conversión del inicio reciente de la fibrilación auricular (Afib) o aleteo a un ritmo de seno normal (NSR) en pacientes humanos, en donde se administra a los pacientes humanos una formulación farmacéutica liquida que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de 3, 7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano, o una sal de adición de ácido, solvato o precursor farmacéuticamente aceptable de la misma, mediante una ruta de administración paulatina, en general no continua u opcionalmente una administración solo parcialmente continua, preferiblemente para administración en dos etapas en dos fases de administración continuas.

14. Un método de tratamiento o profilaxis como se describe en la reivindicación 13, en donde la formulación farmacéutica liquida comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de 3,7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano o una sal de adición de ácido, solvato o precursor fisiológicamente aceptable de la misma, que se administra por via de administración por infusión, preferiblemente por administración de infusión paulatina, opcionalmente cada etapa es una administración de infusión parcialmente continua, preferiblemente para administración por infusión en dos etapas de dos fases de administración de infusión continuas.

15. Un método de tratamiento o profilaxis de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 ó 14, en donde una formulación farmacéutica liquida comprende una primera cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 3,7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano, una sal de adición de ácido, solvato o precursor fisiológicamente aceptable de la misma, que es suficiente para tratamiento o profilaxis de eventos antiarritmicos en pacientes humanos, que se administra durante un primer periodo de tiempo de aproximadamente 10 + 2 minutos, de manera preferible de aproximadamente 10 + 1 minuto, de manera más preferible de aproximadamente 10 ± 0.5 minutos, y una segunda cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de 3, 7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano, una sal de adición de ácido, solvato o un precursor fisiológicamente aceptable del mismo, que es suficiente para continuar el tratamiento o profilaxis, que se administra durante un segundo periodo de tiempo de aproximadamente 20 + 5 minutos, de manera preferible de aproximadamente 20 ± 3 minutos, de manera mucho más preferible de 20 ± 1 minutos.

16. Un método de tratamiento o profilaxis como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 13 ó 15, en donde se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de 3,7-diazabiciclo [ 3 , 3, 1] nonano, una sal de adición de ácido, solvato o un precursor fisiológicamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 11.

17. un producto farmacéutico o un envase que contienen como un medicamento en una formulación farmacéutica liquida una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de 3,7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano, por lo menos una sal de adición de ácido, solvato o precursor fisiológicamente aceptable de la misma, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 11, y una etiqueta, hoja o inserto de envase que indica que el compuesto de 3,7-diazabiciclo [3, 3, l]nonano se puede administrar paulatinamente, en general de manera no continua u opcionalmente solo de manera parcialmente continua, de manera preferible para administración en dos etapas de dos fases de administración continuas.

18. El producto farmacéutico o el envase, como se describe en la reivindicación 17, caracterizado porque en la etiqueta, hoja o el inserto de envase se establece que la formulación farmacéutica líquida es adecuada para infusión, preferiblemente para administración por infusión paulatina, opcionalmente cada etapa es una administración por infusión parcialmente continua y de manera preferible para administración por infusión en dos etapas de dos fases de administración de infusión continuas.

19. El producto farmacéutico o el envase como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 17 o 18, caracterizado porque la etiqueta, hoja o inserto de envase establece que el compuesto 3, 7-diazabiciclo [3, 3, l]nonano, se puede administrar de acuerdo con un esquema de administración en el cual una formulación farmacéutica líquida que comprende una primera cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de 3, 7-diazabiciclo [3, 3, l]nonano, una sal de adición de ácido, solvato o precursor fisiológicamente aceptable del mismo es suficiente para tratamiento o profilaxis de eventos antiarritmicos en pacientes humanos, y se administra durante un primer periodo de tiempo de aproximadamente 10 ± 2 minutos, de manera preferible de aproximadamente 10 + 1 minuto, de manera más preferible de aproximadamente 10 + 0.5 minutos, y una segunda cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de 3, 7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano, una sal de adición de ácido, solvato o un precursor fisiológicamente aceptable de la misma, es suficiente para continuar el tratamiento o profilaxis y se administra durante un segundo periodo de tiempo de aproximadamente 20 + 5 minutos, de manera preferible de aproximadamente 20 + 3 minutos, de. manera mucho más preferible dé 20 + 1 minutos.

20. El producto farmacéutico o envase como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, en donde la formulación farmacéutica liquida contiene como un medicamento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de 3, 7-diazabiciclo [ 3 , 3, 1] nonano, una sal de adición de ácido, solvato o precursor fisiológicamente aceptable de la misma, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 11.