SK119796A3 - Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents - Google Patents
Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents Download PDFInfo
- Publication number
- SK119796A3 SK119796A3 SK1197-96A SK119796A SK119796A3 SK 119796 A3 SK119796 A3 SK 119796A3 SK 119796 A SK119796 A SK 119796A SK 119796 A3 SK119796 A3 SK 119796A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- aryl
- lower alkyl
- formula
- azetidinone
- substituted
- Prior art date
Links
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 title abstract description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 112
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 109
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 40
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 27
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract 2
- -1 S (0) o-2-aryl Chemical group 0.000 claims description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 15
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 13
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 8
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- MMNZCESXFOCVMF-YPAWHYETSA-N (3s,4s)-3-[(1s)-2-(4-fluorophenoxy)-1-hydroxyethyl]-1-(4-fluorophenyl)-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one Chemical compound C([C@@H](O)[C@H]1C(N([C@@H]1C=1C=CC(O)=CC=1)C=1C=CC(F)=CC=1)=O)OC1=CC=C(F)C=C1 MMNZCESXFOCVMF-YPAWHYETSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- UCGNNLNIOWDECE-DNVJHFABSA-N (3s,4s)-3-[(1s)-2-(4-fluorophenoxy)-1-hydroxyethyl]-4-(4-methoxyphenyl)-1-phenylazetidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)COC1=CC=C(F)C=C1 UCGNNLNIOWDECE-DNVJHFABSA-N 0.000 claims 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LCQBFLAOIVOFAI-OAHLLOKOSA-N (3S)-3-(4-methoxyphenyl)-1-phenylazetidin-2-one Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)[C@@H]1C(N(C1)C1=CC=CC=C1)=O LCQBFLAOIVOFAI-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims 1
- MMNZCESXFOCVMF-BHDDXSALSA-N (3S,4S)-3-[(1R)-2-(4-fluorophenoxy)-1-hydroxyethyl]-1-(4-fluorophenyl)-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one Chemical compound C([C@H](O)[C@H]1C(N([C@@H]1C=1C=CC(O)=CC=1)C=1C=CC(F)=CC=1)=O)OC1=CC=C(F)C=C1 MMNZCESXFOCVMF-BHDDXSALSA-N 0.000 claims 1
- UCGNNLNIOWDECE-YTFSRNRJSA-N (3S,4S)-3-[(1R)-2-(4-fluorophenoxy)-1-hydroxyethyl]-4-(4-methoxyphenyl)-1-phenylazetidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)[C@@H]1[C@@H](O)COC1=CC=C(F)C=C1 UCGNNLNIOWDECE-YTFSRNRJSA-N 0.000 claims 1
- NUUKMUFGJIZOPM-DNVJHFABSA-N (3S,4S)-3-[(1S)-1-hydroxy-2-phenoxyethyl]-4-(4-methoxyphenyl)-1-phenylazetidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)COC1=CC=CC=C1 NUUKMUFGJIZOPM-DNVJHFABSA-N 0.000 claims 1
- BNCFBGTUSFBLFR-DNVJHFABSA-N (3S,4S)-3-[(1S)-2-(4-fluorophenyl)sulfanyl-1-hydroxyethyl]-4-(4-methoxyphenyl)-1-phenylazetidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CSC1=CC=C(F)C=C1 BNCFBGTUSFBLFR-DNVJHFABSA-N 0.000 claims 1
- OWEAOYUZGVIQQG-SMHGDQRVSA-N (3S,4S)-3-[(1S)-2-(4-fluorophenyl)sulfinyl-1-hydroxyethyl]-4-(4-methoxyphenyl)-1-phenylazetidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CS(=O)C1=CC=C(F)C=C1 OWEAOYUZGVIQQG-SMHGDQRVSA-N 0.000 claims 1
- DJSHJZSBYKOFIF-YTFSRNRJSA-N (3s,4s)-3-[(1s)-3-(4-fluorophenoxy)-1-hydroxypropyl]-1-(4-fluorophenyl)-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one Chemical compound C([C@H](O)[C@H]1C(N([C@@H]1C=1C=CC(O)=CC=1)C=1C=CC(F)=CC=1)=O)COC1=CC=C(F)C=C1 DJSHJZSBYKOFIF-YTFSRNRJSA-N 0.000 claims 1
- ASGISERESNIRFK-FGZHOGPDSA-N (3s,4s)-3-[2-(4-fluorophenoxy)acetyl]-1-(4-fluorophenyl)-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1[C@H]1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)[C@@H]1C(=O)COC1=CC=C(F)C=C1 ASGISERESNIRFK-FGZHOGPDSA-N 0.000 claims 1
- PTFQTQHEXQXXMU-DHIUTWEWSA-N (3s,4s)-3-[2-(4-fluorophenoxy)acetyl]-4-(4-methoxyphenyl)-1-phenylazetidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)[C@@H]1C(=O)COC1=CC=C(F)C=C1 PTFQTQHEXQXXMU-DHIUTWEWSA-N 0.000 claims 1
- ZAVRDNMQNBSYII-TWJOJJKGSA-N [4-[(2s,3s)-3-[(1s)-1-acetyloxy-2-(4-fluorophenoxy)ethyl]-1-(4-fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl]phenyl] acetate Chemical compound C([C@@H](OC(=O)C)[C@H]1C(N([C@@H]1C=1C=CC(OC(C)=O)=CC=1)C=1C=CC(F)=CC=1)=O)OC1=CC=C(F)C=C1 ZAVRDNMQNBSYII-TWJOJJKGSA-N 0.000 claims 1
- WCHSQACWYIQTKL-XPWFQUROSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2r,3r,4r,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]([C@@H](O)[C@H]1O)O[C@H]1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 WCHSQACWYIQTKL-XPWFQUROSA-N 0.000 claims 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000003345 natural gas Substances 0.000 claims 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 150000002924 oxiranes Chemical group 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHBSQOFPJWQQDI-UHFFFAOYSA-N 3-ethenylazetidin-2-one Chemical class C=CC1CNC1=O KHBSQOFPJWQQDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000033227 intestinal cholesterol absorption Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[CH-]C LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- WCJYTPVNMWIZCG-UHFFFAOYSA-N xylylcarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=C(C)C(C)=C1 WCJYTPVNMWIZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDXQLZXORYGXJN-WVLIHFOGSA-N (e)-n-ethyl-6,6-dimethyl-n-[[3-[(4-thiophen-3-ylthiophen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]hept-2-en-4-yn-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)C#C/C=C/CN(CC)CC1=CC=CC(OCC=2SC=C(C=2)C2=CSC=C2)=C1 WDXQLZXORYGXJN-WVLIHFOGSA-N 0.000 description 1
- DTTDXHDYTWQDCS-UHFFFAOYSA-N 1-phenylcyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCCCC1 DTTDXHDYTWQDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFHEFBESTYKU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenoxy)acetaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(OCC=O)C=C1 ATJFHEFBESTYKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCXFZBXCENJVFO-UHFFFAOYSA-N 3-(oxiran-2-yl)azetidin-2-one Chemical class O=C1NCC1C1OC1 UCXFZBXCENJVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127328 Cholesterol Synthesis Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-LPEHRKFASA-N Isomenthol Natural products CC(C)[C@@H]1CC[C@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007187 Reductases Proteins 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005782 Squalene Monooxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108020003891 Squalene monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002343 gold Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- IWNBEFDVKWCBFY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-1-(4-phenylmethoxyphenyl)methanimine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N=CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 IWNBEFDVKWCBFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNERKUQPBQCWMY-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexylcyclohexanamine;lithium Chemical compound [Li].C1CCCCC1NC1CCCCC1 DNERKUQPBQCWMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000025505 regulation of cholesterol homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- DFKDOZMCHOGOBR-NCSQYGPNSA-N zaragozic acid A Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CC[C@]12[C@H](O)[C@H]([C@](O2)(C(O)=O)[C@@](O)([C@H](O1)C(O)=O)C(O)=O)OC(=O)/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 DFKDOZMCHOGOBR-NCSQYGPNSA-N 0.000 description 1
- DFKDOZMCHOGOBR-UHFFFAOYSA-N zaragozic acid A Natural products O1C(C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)(C(O)=O)C(OC(=O)C=CC(C)CC(C)CC)C(O)C21CCC(=C)C(OC(C)=O)C(C)CC1=CC=CC=C1 DFKDOZMCHOGOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka substituovaných azetidinónov, ktoré sa používajú ako látky, ktoré znižujú obsah cholesterolu, na liečbu a prevenciu artériosklerózy a tiež sa týka kombinácie substituovaných azetidinónov podľa tohto vynálezu s inhibítormi biosyntézy cholesterolu na liečbu a prevenciu artériosklerózy. Týka sa tiež farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú tieto azetidinóny a ich kombinácie, spôsobu prípravy intermediátov, ktoré sa používajú pri syntéze uvedných azetidinónov a tiež nových intermediátov, ktoré sa pripravujú týmto spôsobom.
Doterajší stav techniky
Artériosklerotické koronárne choroby srdca predstavujú hlavnú príčinu úmrtí a kardiovaskulárnej chorobnosti v západnom svete. Rizikové faktory artériosklerotickej koronárnej choroby srdca zahŕňajú hypertenziu, diabetes mellitus, vrodené dispozície, mužské pohlavie, fajčenie cigariet a sérum cholesterol. Celkové hodnoty cholesterolu v prebytku 225 až 250 mg/dl sa spájajú s významným rastom rizika.
Cholesteryl estery sú hlavnou zložkou artériosklerotických poranení a hlavnou zásobnou formou cholesterolu v bunkách arteriálnych stien. Tvorba cholesteryl esterov je tiež kľúčovým krokom pri vstrebávaní cholesterolu z potravy v črevách.
Niekoľko azetidinónových zlúčenín bolo opísaných, že sú užitočné na znižovanie cholesterolu a/alebo na inhibíciu tvorby poranení, ktoré obsahujú cholesterol v arteriálnych stenách cicavcov. US patent č. 4,983,597 opisuje N-sulfonyl-2-azetidinóny ako látky znižujúce obsah cholesterolu a Ram a kol. v Indián J. Chem. Sect. B,29B, 12 (1990), str. 1134-7, opisuje 4-(2-oxoazetidín-4-yl)fenoxyalkanoáty ako látky, ktoré znižujú obsah tuku. Európska patentová publikácia č. 264,231 opisujel-substituované-4fenyl-3-(2-oxoalkylidén)-2-azetidinóny ako inhibítory agregácie krvných doštičiek.
Európsky patent č. 199,630 a európska patentová prihláška č. 337,549 opisuje ako inhibitory elastázy substituované azetidinóny, ktoré sú užitočné pri liečení zápalových stavov, ktoré vedú k deštrukcii tkaniva a sú spájané s rôznymi chorobnými stavmi, napr. artériosklerózou. W093/02048 opisuje substituované β-laktámy, ktoré sú použiteľné ako látky, ktoré znižujú obsah cholesterolu.
Okrem regulácie cholesterolu z potravy, regulácia homeostázy cholesterolu v celom tele ľudí a zvierat zahŕňa moduláciu biosyntézy cholesterolu, biosyntézu žlčových kyselín a katabolizmus lipoproteínov z plazmy, obsahujúcich cholesterol. Peceň je hlavným orgánom, ktoiý je zodpovedný za biosyntézu cholesterolu a jeho katabolizmus a z týchto dôvodov je hlavným určovateľom hodnôt cholesterolu v plazme. Pečeň je miestom syntézy a sekrécie lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL), ktoré sa následne metabolizujú na lipoproteín s nízkou hustotou (LDL). LDL sú prevládajúce lipoproteíny, ktoré nesú cholesterol v plazme a vzrast ich koncentrácie je vo vzťahu s rastom hepatitického lipoproteínu.
Keď sa vstrebávanie cholesterolu v črevách zníži, znamená to, že sa menej cholesterolu dopravuje do pečene. Dôsledkom tejto akcie je pokles produkcie hepatitického lipoproteínu (VLDL) a vzrast hepatitického výskytu cholesterolu v plazme, hlavne ako LDL. Práve tento čistý efekt inhibície vstrebávania cholesterolu črevami vedie k poklesu hodnôt cholesterolu v plazme.
Inhibícia biosyntézy cholesterolu s inhibítormi 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzým A reduktázy (EC 1.1.1.34) sa javila ako efektívna cesta k zníženiu cholesterolu v plazme (Witzum, Circulation, 80,5 (1989), str. 1101-1114) a k zníženiu artériosklerózy. Kombinácia terapie s inhibítormi HMG CoA reduktázy a s inhibítormi žlčových kyselín sa ukázala oveľa účinnejšia u ľudských hyperlipidemických pacientov, než ako činidlo v monoterapii (Illingworth, Drugs, 36(Suppl. 3) (1988), str. 63-71)
Podstata vynálezu
Zlúčeniny z tohto vynálezu sú reprezentované vzorcom I i
Αγ1-Α-Υ9-Ο-Ζ^
O Ar2
Ar3 (I) alebo ich farmaceutický prijateľnými soľami, kde
Ar1 je R3 - substituovaný aryl
Ar2 je R4 - substituovaný aryl
Ar3 je R5 - substituovaný aryl
Y a Z sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje -CH2-, -CH(nižší alkyl) a -C(nižší dialkyl)Aje -0-, -S-, -S(0)2R1 sa vyberá zo skupiny, ktorá sa skladá z -OR6, -O(CO)R6, -0(C0)0R9 a -O(CO)NR6R7, R2 sa vyberá zo skupiny, ktorá sa skladá z vodíka, nižšieho alkylu a arylu alebo R1 a R2 sú spoločne = 0 q je 1, 2 alebo 3 p je 0, 1, 2, 3 alebo 4
R5 sú 1-3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)i.5OR9, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -ŇR6(CO)NR7R8, -NR6SO2-nižší alkyl,-NR6SO2-aryl, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0-2-alkyl, S(O)0.2-aryl, -O(CH2)i.10-COOR6, -0(CH2)i-io-CONR6R7 , o-halogén, m-halogén, o-nižší alkyl, m-nižší alkyl, -(nižší alkylén)-COOR6, -CH=CH-COOR6
R3 a R4 sú 1-3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z R5, vodíka, p-nižšieho alkylu, arylu, -NO2, -CF3 a p-halogénu
R6, R7 a R8 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z vodíka, nižšieho alkylu, arylu a aryl-substituovaného nižšieho alkylu a
R9 je nižší alkyl, aryl alebo aryl-substituovaný nižší alkyl.
Prednosť sa dáva zlúčeninám vzorca I, kde Ar1 je R3- substituovaný fenyl, hlavne (4-R3) - substituovaný fenyl. Ar2 je výhodne R4- substituovaný fenyl, predovšetkým (4R4) - substituovaný fenyl. Ar3 je výhodne R3- substituovaný fenyl, predovšetkým (4-R3) substituovaný fenyl. Dáva sa prednosť monosubstitúcii každého z Ar1, Ar2 a Ar3.
Každé z Y a Z je výhodne -CH2-. R2 je výhodne vodík. R1 je výhodne -OR6, kde R6 je vodík alebo skupina, ktorá sa ľahko metabolizuje na hydroxyl (ako je -O(CO)R6, -O(CO)OR9 a -O(CO)NR6R7, ktoré sú definované vyššie). Prednosť sa dáva tiež zlúčeninám, kde R1 a R2 sú spoločne = 0.
Súčet q a p je výhodne 1 alebo 2, výhodnejšie 1. Preferované sú zlúčeniny, kde p je nula a q je 1. Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny, kde p je nula, q je 1, Y je -CH2- a R1 je -OR6, hlavne, keď R6 je vodík.
Ďaľšou uprednostňovanou skupinou zlúčenín je tá, kde Ar1 je R3- substituovaný fenyl, Ar2 je R4- substituovaný fenyl a Ar3 je R3- substituovaný fenyl. Tiež sa dáva prednosť zlúčeninám, kde Apje R3- substituovaný fenyl, Ar2 je R4- substituovaný fenyl, Ar3 je R3- substituovaný fenyl a súčet p a q je 1 alebo 2, predovšetkým 1. Ešte výhodnejšie sú tie zlúčeniny, kde Ar’je R3- substituovaný fenyl, Ar2 je R4- substituovaný fenyl, Ar3 je R3- substituovaný fenyl, p je 0 a q je 1.
A je výhodne-0-.
R3 je výhodne -COOR6, -CONR6R7, -SO2NR6R7, S(O)0.2-alkyl, S(O)0.2aryl, -NO2 alebo halogén. Viac sa dáva prednosť R3, ktoré je definované ako halogén, predovšetkým ako fluór alebo chlór.
R4 je výhodne vodík, nižší alkyl, -OR6, -O(CO)R6, -0(C0)0R9, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -COR6 alebo halogén, kde R6 a R7 sú výhodne nezávisle vodík alebo nižší alkyl a R9 je výhodne nižší alkyl. Viac sa preferuje R4, ktoré je definované ako vodík alebo halogén, predovšetkým ako fluór alebo chlór.
R3 je výhodne -OR6, -0(C0)R6, -O(CO)OR9, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -(nižší alkylén)-COOR6 alebo -CH=CH-COOR6 , kde R6 a R7 sú výhodne nezávisle vodík alebo nižší alkyl a R9 je výhodne nižší alkyl. Viac sa dáva prednosť R3, ktoré je definované ako -OR6, -(nižší alkylén)-COOR6 alebo -CH=CH-COOR6 , kde R6 je výhodne vodík alebo nižší alkyl.
Vynález sa týka tiež nového spôsobu prípravy intermediátov chirálnych βaminoesterov vzorca Π,
(Π) v ktorom Ar20 je Ar2, vhodne chránený hydroxy-substituovaný aryl alebo vhodne chránený amino-substituovaný aryl. Ar30 je Ar3, vhodne chránený hydroxy-substituovaný aryl alebo vhodne chránený amino-substituovaný aryl a -C(O)OR10 je acylový radikál chirálneho alkoholu, vhodný na prípravu chirálnych 3-nesubstituovaných azetidinónov vzorca III,
Ar30
(ΙΠ) v ktorom Ar20 a Ar30 sú definované vyššie.
Spôsob prípravy zlúčenín vzorca II zahŕňa:
reakciu brómoctanu chirálneho alkoholu vzorca R10OC(O)CH2Br, v ktorom R10OH je opticky čistý chirálny alkohol, s imínom vzorca Ar20-N=CH-Ar30, kde Ar20 a Ar30 sú definované vyššie, so zinkom za vzniku β-aminoesteru vzorca H.
Intermediát vzorca II sa konvertuje na chirálny 3-nesubstituovaný azetidinón vzorca III cyklizáciou β-aminoesteru vzorca II Grinardovým činidlom.
Tento vynález sa tiež týka nových intermediátov vzorca Π, to znamená zlúčenín vzorca Π,
Ar30
OR,oN\Aŕo (II) v ktorom Ar20 je R4 - substituovaný aryl, vhodne chránený hydroxy-substituovaný aryl a vhodne chránený amino-substituovaný aryl,
Ar30 je R5 - substituovaný aryl, vhodne chránený hydroxy-substituovaný aryl a vhodne chránený amino-substituovaný aryl,
-C(O)OR10 je acylový radikál opticky čistého chirálneho alkoholu, ktorý sa vyberá zo skupiny, ktorá sa skladá z 1-mentylu, izopino-kamfenylu, (lS)-endo-bomylu, izomentylu, trans-2-fenylcyklohexylu alebo fenylmentylu.
R5 sú 1-3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z -OR6,
-O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)b5OR9, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2-nižší alkyl, -NR6SO2-aryl, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0-2-alkyl, S(0)o.2-aryl, -O(CH2)i-i0-COOR6, -OCCH^mo-CONR'R7 , -(nižší alkylén)-COOR6, -CH=CH-COOR6
R4 sú 1-3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z R5, vodíka, p-nižšieho alkylu, arylu, -NO2, -CF3 a p-halogénu.
R6, R7 a R8 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z vodíka, nižšieho alkylu, arylu a aryl-substituovaného nižšieho alkylu a
R9 je nižší alkyl, aryl alebo aryl-substituovaný nižší alkyl.
Tento vynález sa tiež týka použitia zlúčenín vzorca I ako látok, ktoré znižujú obsah cholesterolu, na zníženie hodnôt cholesterolu v plazme a na liečbu a prevenciu artériosklerózy u cicavov, ktoré takúto liečbu potrebujú.
Z iného hľadiska sa vynález týka farmaceutického prípravku, ktorý obsahuje substituovaný azetidinón vzorca I vo farmaceutický prijateľnom nosiči. Vynález sa tiež týka použitia tohto farmaceutického prípravku ako látky, ktorá znižuje obsah cholesterolu pre zníženie hodnôt cholesterolu v plazme a pri liečbe a prevencii artériosklerózy a spôsobu prípravy tohto prípravku zmiešaním zlúčeniny vzorca I a farmaceutický prijateľného nosiča.
Tento vynález sa týka tiež spôsobu zníženia hodnôt cholesterolu v plazme a spôsobu liečby a prevencie artériosklerózy, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva kombinácie substituovaného azetidinónového inhibítora absorpcie cholesterolu z tohto vynálezu s inhibítorom biosyntézy cholesterolu cicavomi, ktoré takúto liečbu potrebujú.
To znamená, že sa vynález týka použitia substituovaného azetidinónového inhibítora absorpcie cholesterolu v kombinovanom použití s inhibítorom biosyntézy cholesterolu (a na druhej strane použitie inhibítora biosyntézy cholesterolu na kombinované použitie so substituovaným azetidinónovým inhibítorom absorpcie cholesterolu) na liečbu a prevenciu artériosklerózy alebo na zníženie hodnôt cholesterolu v plazme.
Z d’aľšieho hľadiska sa vynález týka farmaceutického prípravku, ktorý obsahuje účinné množstvo substituovaného azetidinónového inhibítora absorpcie cholesterolu, inhibítora biosyntézy cholesterolu a farmaceutický prijateľného nosiča. Použitie prípravku na liečbu a prevenciu artériosklerózy alebo na zníženie hodnôt cholesterolu v plazme sa tiež uvažuje, rovnako ako príprava tohto prípravku, zmiešaním substituovaného azetidinónového inhibítora absorpcie cholesterolu s inhibítorom biosyntézy cholesterolu a farmaceutický prijateľným nosičom. Z konečného hľadiska sa vynález týka súpravy, ktorá obsahuje v jednej časti účinné množstvo substituovaného azetidinónového inhibítora absorpcie cholesterolu vo farmaceutický prijateľnom nosiči a v druhej, oddelenej časti účinné množstvo inhibítora biosyntézy cholesterolu vo farmaceutický prijateľnom nosiči.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Termín nižší alkyl, ktorý sa tu používa, znamená rozvetvený alebo nerozvetvený reťazec od 1 do 6 uhlíkových atómov. Podobne nižší alkylén znamená divalentný alkylový reťazec, rozvetvený alebo nerozvetvený reťazec, od 1 do 6 uhlíkových atómov.
Aryl znamená fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftyl alebo indanyl.
Halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód radikály.
Vyššie uvedený obrat, v ktorom R6, R7 a R8 sú, ako bolo povedané, nezávisle vybrané zo skupiny substituentov, znamená, že R6, R7 a R8 sú nezávisle vybrané, ale tiež to znamená, že tam, kde sa striedavo R6, R7 a R8 vyskytujú viac, ako raz v molekule, tieto substituenty sa nezávisle volia, (napr. ak je R1 -OR6, kde R6 je vodík, potom R4 môže byť -OR6, kde R6 je nižší alkyl). Podobne, R3, R4 a R5 sú nezávisle zvolené zo skupiny substituentov, kde je prítomných viac ako jeden R3, R4 a/alebo Rs, substituenty sa nezávisle vyberajú. Odborníci vedia rozoznať, že veľkosť a povaha substituentov bude mať vplyv na množstvo prítomných substituentov.
Zlúčeniny z tohto vynálezu majú najmenej jeden asymetrický uhlíkový atóm a preto teda všetky izoméry, včítane diastereoizomérov a rotačných izomérov, sa považujú za súčasť tohto vynálezu. Vynález zahŕňa d a 1 izoméry, obidva v čistých formách a v zmesiach, vrátane racemických zmesí. Izoméry sa pripravujú za použitia bežných techník, ako je reakcia opticky čistého alebo opticky obohateného materiálu alebo separácia izomérov zlúčeniny vzorca I.
Odborníci si uvedomia, že jeden izomér niektorej zlúčeniny vzorca I bude vykazovať väčšiu farmakologickú aktivitu než druhé izoméry.
Zlúčeniny podľa vynálezu s amino skupinou tvoria farmaceutický prijateľné soli s organickými a anorganickými kyselinami. Príklady vhodných kyselín na tvorbu solí sú : kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, šťaveľová, malónová, salicylová, jablčná, fumarová, jantárová, askorbová, maleínová, metánsulfónová a iné minerálne a karboxylové kyseliny, dobre známe v tomto odbore. Soľ sa pripravuje kontaktom voľnej bázy s dostatočným množstvom žiadanej kyseliny, aby sa vytvorila soľ. Voľná báza sa môže uvoľňovať zo soli vhodným zriedeným roztokom zásady, ako je zriedený vodný roztok uhličitanu sodného. Voľná báza sa trocha líši od svojej soli v určitých fyzikálnych vlastnostiach, ako je rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, soľ je ale inak ekvivalentná voľnej báze pre účely vynálezu.
Určité zlúčeniny z tohto vynálezu sú kyslé, (napr. tie, ktoré majú karboxylovú skupinu). Tieto zlúčeniny tvoria farmaceutický prijateľné soli s anorganickými a organickými zásadami. Príkladmi takých solí sú sodné, draselné, vápenaté, hlinité a strieborné soli a soli zlata. Tiež sa sem zahŕňajú soli, ktoré sa tvoria s farmaceutický prijateľnými amínmi, ako sú amoniak, alkylamíny, hydroxyalkylamíny, N-metylglukamín a podobne.
Inhibítory syntézy cholesterolu, ktoré sa používajú v kombinácii podľa tohto vynálezu, zahŕňajú inhibítory HMG CoA reduktázy, ako sú lovastín, pravastín, fluvastín, simvastatín a Cl 981, inhibítory HMG CoA syntetázy, napríklad L-659 699 ((E,Ell[3'R-(hydroxymetyl)-4'-oxo-2'R-oxetanyl]-3,5,7R-trimetyl-2,4-undekánová kyselina), inhibítory syntézy skvalénu, napríklad skvalestatín 1 a inhibítory skvalénepoxidázy, napríklad NB-598 ((E)-N-etyl-N-(6,6-dimetyl-2-heptén-4-ynyl)-3-[(3,3 '-bitiofén-5yl)metoxy]benzénmetánamín hydrochlorid). Prednosť sa dáva inhibítorom HMG CoA reduktázy, ako sú lovastatín, pravastatín a simvastatín.
Zlúčeniny vzorca I sa pripravujú známymi spôsobmi. Napríklad príprava zlúčenín vzorca I, v ktorom Ar1, Ar2, Ar3 a Zp sú opísané vyššie, Y je -CH2-, q je 1, R1 je -OH, A je -O- alebo -S- (napr. zlúčenina vzorca la), je opísaná v metóde 1:
Metóda 1
la
Azetidinón substituovaný epoxidom vzorca 1, reaguje so zlúčeninou vzorca Ar1A'-M, v ktorom A' je -O- alebo -S- a kde M je kov, ako je sodík, draslík, lítium alebo horčík, v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán (THF) a v inertnej atmosfére, ako je N2, za vzniku zlúčeniny vzorca la. Zlúčeniny vzorca 1 sa pripravujú tesne pred reakciou pôsobením roztoku Ar’-OH alebo Ar^SH v inertnom rozpúšťadle, ako je THF, na suspenziu hydridu alkalického kovu alebo, ak M je horčík, na roztok alkyl Grinardových činidiel, ako je izopropylmagnézium bromid, v tom istom rozpúšťadle.
Alternatívne zlúčenina vzorca 1 reaguje s Arx-OH alebo Ar^SH za prítomnosti takých reagentov, ako je ZnCl2, za vzniku zlúčeniny vzorca la.
Príprava východiskových zlúčenín je ukázaná v nasledujúcich spôsoboch (na príklade zlúčenín, kde p je 0, napr. Z nie je prítomné), kde sa spôsobom A pripravujú zlúčeniny vzorca la, ktoré majú relatívnu orientáciu trans v 3- a 4- polohách β-laktámu a kde sa spôsobom B pripravujú.zlúčeniny lb, ktoré majú relatívnu orientáciu cis v 3- a 4polohách β-laktámu:
Spôsob A:
| / Ar3 S + í | Z | ||
| / | Hl | ||
| 0 Cl Ar2 | 0' | 'Ar2 | |
| 2 2 | 4 | ||
| MCPBA | h | ^Ar3 | la |
| 4 ► | 0>r | J Ar2 |
V prvom kroku sa krotonyl chlorid 2 refluxuje v inertnom rozpúšťadle, ako je CH2CI2 alebo THF, s imínom vzorca 3. kde Ar2a Ar3 sú definované vyššie, za prítomnosti bázy, ako je tri-n-butylamín, trietylamín alebo diizopropyletylamín a vzniká trans-substituovaný 3-vinyl-2-azetidinón vzorca 4. Zlúčenina vzorca 4 potom reaguje s oxidovadlom, ako je MPCBA (m-chlórperbenzoová kyselina), v inertnom rozpúšťadle, ako je CH2CI2, reakčná zmes sa rozkladá činidlom, ako je vodný roztok Na2SC>3 a použijú sa bežné extrakčné a separačné techniky na získanie zmesi epimérov 3-oxiranyl2-azetidinónu, ktoré sa delia HPLC.
Spôsob B
1. LDA, -78°C
2. Stericky bránená kyselina
4. ______________________—►-
4a
MCPBA
A r3
Ar2 lb
3-vinyl-2-azetidinón vzorca 4 pôsobením silnej bázy, ako je lítium diizopropylamid (LDA), vo vhodnom rozpúšťadle, ako je THF, pri nízkych teplotách, napr. -78 °C a následným pôsobením stericky objemnej kyseliny, ako je 2,6-di-terc-butyl-
4-metylfenol (BHT) a ľadovej kyseliny octovej alebo izovalérovej, reaguje za vzniku odpovedajúceho cis-3-vinyl-2-azetidinónu vzorca (4a). Zlúčenina vzorca 4a sa oxiduje spôsobom podobným spôsobu opísanému v spôsobe A a získa sa zlúčenina vzorca lb.
Nasledujúca metóda 2 opisuje prípravu zlúčenín vzorca I, v ktorom Ar1, Ar2, Ar3, R1, R2, YqaZp sú opísané vyššie a A je -O- alebo -S- (napr. zlúčenina vzorca lc):
Metóda 2
R1
L-Yq-C-Zp-CH2-C(O)Q + 2
R2
Ar3
Ar2
Ar2
Aktivovaný derivát karboxylovej kyseliny vzorca 5, napríklad chlorid kyseliny, kde Q je chlór a kde L odstupujúca skupina ako halogenid, reaguje s imínom vzorca 3 za prítomnosti bázy, ako je trialkylamín (napr. trietylamín alebo tri-n-butylamín), pri izbovej teplote alebo pri zvýšenej teplote v inertnom rozpúšťadle, ako je CH2CI2 alebo toluén. Intermediát vzorca 6, ktorý potom pôsobením zlúčeniny vzorca Ar'-A'-M, ako je opísaná v metóde 1, tvorí zlúčeninu vzorca Ic.
Metóda 3 opisuje prípravu zlúčenín vzorca Id, kde Ar1, Ar2, Ar3 a Yq sú opísané vyššie, R1 je -OH, R2 je vodík, p je 0 a A' je -O- alebo -S-:
Metóda 3
+
O
Ar1~ A'-Yq-C-H
Na 3-nesubstituovaný azetidinón vzorca 7 sa pôsobí silnou bázou, ako je LDA alebo lítium dicyklohexylamín, .pri nízkych teplotách (napr. -70 až -78 °C), v inertnom rozpúšťadle, ako je THF a potom nasleduje reakcia s aldehydom vzorca 8. Ak je 3nesubstituovaný azetidinón chirálny, produkty reakcie s aldehydom 8 sú neracemické.
Východiskové zlúčeniny vzorcov 2, 3, 5, 7 a 8 sú známe alebo sú pripravené známymi metódami v tomto odbore.
Chirálne východiskové zlúčeniny vzorca ΠΙ, napríklad 7, sa pripravujú cyklizáciou intermadiátov chirálnych β-amino esterov vzorca II, tieto intermadiáty boli pripravené novým spôsobom, ktorý je opísaný vyššie. Postup prípravy zlúčenín vzorca III je uvedený v nasledujúcej reakčnej schéme:
Ar30
R10OC(O)CH2Br + Ar^-NkCH-Ar30
II EtMgBr/THF kde Ar20, Ar30 a R10 sú definované vyššie. Príklady vhodných chrániacich skupín pre hydroxy a amino-substituované arylové skupiny v Ar20a Ar30 sú udané v tabuľke nižšie. Typické R10-OH opticky čisté chirálne alkoholy sa volia zo skupiny, ktorá zahŕňa 1-mentyl, izopino-kamfenyl, (lS)-endo-bomyl, izonientyl, trans-2-fenylcyklohexyl ä fenylmentyl. Na prípravu preferovaných zlúčenín sa dáva prednosť opticky čistým 1mentyl, (-)izopino-kamfenyl, (lS)-endo-(-)-bomyl, (+)izomentyl, (-)-trans-2fenylcyklohexyl a (-)fenylmentyl alkoholu.
V prvom kroku sa ekvimoláme množstvo brómoctanu vzorca 9 a imínu vzorca 3 nechá reagovať so zinkovým prachom v inertnom rozpúšťadle, ako je bezvodý dioxán, THF alebo dietyléter, výhodne za prítomnosti činidla, ktoré aktivuje zinok, ako je jód, pri teplote od 10 do 30 °C, výhodne od 23 do 25 °C, počas 23 až 48 hodín. Reakcia sa tiež výhodne uskutočňuje v ultrazvuku. Výsledný β-aminoester sa čistí bežnými spôsobmi, napríklad zinkový prach sa odfiltruje, prebytok imínu sa odkryštalizuje a β-aminoester sa potom kryštalizuje, naviac sa β-aminoester môže prečistiť bleskovou chromatografiou.
V druhom kroku sa β-aminoester cyklizuje pôsobením Grinardovho činidla, ako je izopropylmagnézium bromid alebo etylmagnézium bromid, v éterickom rozpúšťadle, ako je THF, pri teplote od -40 do 40 °C, výhodne pri teplote od 0 °C do izbovej teploty.
Po cyklizácii sa odstráni chrániaca skupina, ak je to potrebné, spôsobmi, ktoré sú v tomto odbore dobre známe.
Východiskové zlúčeniny vzorca 9 sa pripravujú reakciou sodného alkoxidu odpovedajúceho chirálneho alkoholu s brómacetyl chloridom pri teplote od -40 °C do izbovej teploty, výhodne od -20 °C do izbovej teploty, v inertnom rozpúšťadle, ako je THF alebo dietyléter.
V odpovedajúcich 3-nesubstituovaných azetidinónoch boli pre tieto východiskové chirálne alkoholy pozorované nasledujúce enantioméme pomery:
| Chirálnv alkohol | Pomer | |
| mentol | 60 | 40 |
| bomeol | 60 | 40 |
| izomentol | 75 | 25 |
| izopinokamfenol | 75 | 25 |
fenylcyklohexanol fenylmentol
Zlúčeniny vzorca I, v ktorom A je -S(O)- alebo -S(O)2- , sa pripravujú reakciou odpovedajúcej zlúčeniny, kde A je -S-, s oxidujúcim činidlom, ako je mchlórperbenzoová kyselina (MCPBA).
Reaktívne skupiny, ktoré nie sú zahrnuté vo vyššie uvedených spôsoboch, sa v priebehu reakcií chránia bežnými chrániacimi skupinami, ktoré sa po reakcii odstraňujú štandardnými spôsobmi.
Tabuľka 1 znázorňuje niektoré typické chrániace skupiny.
Zistili sme, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu znižujú hodnoty lipidov a najmä hodnoty séra cholesterolu. Zistilo sa, že zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú absorpciu cholesterolu v črevách a významne znižujú tvorbu pečeňových cholesteryl esterov u zvieracích modelov. Práve zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú látky, ktoré znižujú obsah cholesterolu na základe schopnosti inhibovať esterifikáciu a/alebo absorpciu cholesterolu v črevách. Preto sa používajú na liečbu a prevenciu artériosklerózy u cicavcov, predovšetkým u ľudí.
Okrem toho, z d’aľšieho hľadiska týchto zlúčenín, sa vynález preto týka spôsobu zníženia hodnôt séra cholesterolu, metóda zahŕňa podávanie hypocholesterolemicky účinného množstva zlúčeniny vzorca I podľa tohto vynálezu cicavcom, ktoré takú liečbu potrebujú. Zlúčenina sa výhodne podáva vo farmaceutický prijateľnom nosiči, ktorý je výhodný na orálne podávanie.
Tento vynález sa týka aj farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú zlúčeninu vzorca I podľa tohto vynálezu a farmaceutický prijateľný nosič. Zlúčenina vzorca I sa podáva v akejkoľvek bežnej dávkovej forme, ako sú kapsuly, tablety, prášky, oblátky, suspenzie alebo roztoky. Formulácie a farmaceutické prípravky sa pripravujú s použitím bežných farmaceutický prijateľných pomocných látok a aditív, bežnými technikami. Také farmaceutický prijateľné pomocné látky a aditíva zahŕňajú netoxické kompatibilné plnidlá, spojivá, kypridlá, tlmivé roztoky, konzervačné činidlá, antioxidanty, lubrikanty, farbivá, zahusťovadlá, príchute, emulzifikátory a podobne.
Denná hypocholesterolemická dávka zlúčeniny vzorca I je od 0,1 do 30 mg/kg hmotnosti tela za deň, výhodne od 0,1 do 15 mg/kg. Pre človeka priemernej hmotnosti 70 kg je preto veľkosť dávky od 5 do 2000 mg drogy denne, výhodne od 5 do 1000 mg, droga sa podáva v jednej dávke alebo je rozdelená na 2 až 4 dávky. Priama dávka je však určená ošetrujúcim lekárom a závisí od sily podávanej zlúčeniny, veku, hmotnosti, podmienok a citlivosti pacienta.
Pre kombináciu podľa tohto vynálezu, kde sa substituovaný azetidinón podáva v kombinácii s inhibítorom biosyntézy cholesterolu, je typická denná dávka inhibítora biosyntézy cholesterolu od 0,1 do 80 mg/kg hmotnosti cicavca za deň, ktorá sa podáva v jednej alebo v rozdelených dávkach, obvykle raz alebo dvakrát denne: napríklad inhibítory HMG CoA reduktázy sa podávajú v dávkach od 10 do 40 mg raz až dvakrát denne, celková denná dávka je od 10 do 80 mg denne, ďalšie inhibítory biosyntézy cholesterolu sa podávajú v dávkach od 1 do 1000 mg raz až dvakrát denne, celková denná dávka je od 1 mg do 2 g za deň. Priamu dávku každej zložky kombinácie určí ošetrujúci lekár a táto dávka závisí od sily zlúčeniny, ktorá sa podáva, veku, hmotnosti, podmienok a citlivosti pacienta.
Tam, kde sa zložky kombinácie podávajú oddelene, množstvo dávok každej zložky za deň nie je nevyhnutne rovnaké, napríklad ak jedna zložka má dlhšie trvanie účinku, bude sa podávať menej často.
Keďže sa vynález týka znižovania hodnôt cholesterolu v plazme pôsobením kombinácie aktívnych zložiek, kde sa tieto aktívne zložky môžu podávať oddelene, potom sa vynález týka aj kombinovaných oddelených farmaceutických prípravkov vo forme súpravy. To znamená, že v súprave sú dve oddelené jednotky spojené a to farmaceutický prípravok inhibítora biosyntézy cholesterolu a farmaceutický prípravok azetidinónového inhibítora absorpcie. Súprava bude výhodne obsahovať pokyny na podávanie jednotlivých zložiek. Forma súpravy je vhodná najmä, ak sa jednotlivé komponenty musia podávať v rozdielnych dávkových formách (napr.orálna a parenterálna) alebo sa podávajú v rozdielnych intervaloch.
Nasledujú príklady prípravy východiskových 3-nesubstituovaných azetidinónov a zlúčenín vzorca I. Stereochémia je uvádzaná ako relatívna stereochémia, ak nie je uvedené inak. Termín cis a trans odpovedá relatívnej orientácii v 3- a 4- polohách β laktámu.
Príprava 1
Krok 1 : Príprava (+)-trans-2-fenylcyklohexylbrómacetátu (+)-trans-2-fenylcyklohexanol (0.0113 mol) sa rozpustí v bezvodom THF, ochladí na -15 °C, pridá sa NaH (1,2 ekv.) po častiach a mieša sa 30 minút. Prikvapká sa brómacetylchlorid (1,5 ekv.) a mieša sa cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa ochladí na 0 °C a reakcia sa rozloží po kvapkách terc-butanolom (5 ml) a vodou (10 ml). Zmes sa zohreje na izbovú teplotu, zriedi sa etylacetátom (EtOAc) a premyje sa následne vodou (2x50 ml) a soľankou (2x50 ml). Organická vrstva sa suší nad MgSO4, prefiltruje sa a skoncentruje. Výsledná látka sa čistí bleskovou chromatografiou na silikagéli, elúcia hexán až 5% EtOAc/hexán.
Krok 2 : Príprava
Roztok zinkového prachu (2,88 g, 44 mmol) a jódu (0,3 g, 1,2 mmol) v bezvodom dioxáne (50 ml) sa refluxuje 1 hodinu, potom sa ochladí na izbovú teplotu. Banka sa umiestni do ultrazvukového kúpeľa, pridá sa zmes produktu z kroku 1 (7,4 mmol) a 4-benzyloxybenzylidén-(4-fluór)-anilín (1,87 g, 6 mmol) a zmes sa nechá v ultrazvukovom kúpeli 48 hodín pri izbovej teplote. Zinkový prach sa odfiltruje cez celit a filtrát sa skoncentruje. Výsledná látka sa znova rozpustí v minimálnom množstve EtOAc, po 1 hodine sa odfiltruje vykryštalizovaný nezreagovaný imín. Filtrát sa za vákua skoncentruje a opäť sa rozpusti v minimálnom množstve CH3OH, aby vykryštalizoval požadovaný β-aminoester (1,2 g, 2,2 mmol). Materské lúhy sa skoncentrujú a chromatografujú sa na silikagéli bleskovou chromatografiou, elúcia 10 % hexán/EtOAc a získa sa dodatočný β-aminoester (0,3 g). T.t. = 129 - 131 °C, elementárna analýza vypočítané pre C34H34FNO3 C: 78,01, H: 6,50, N: 2,67 nájdené C: 77,62, H: 6,65, N: 2,74
Krok 3 : Roztok produktu z kroku 2 (0,18 mmol) v THF (5 ml) sa nechá reagovať pri 0 °C s etylmagnézium bromidom (1,2 ekv.), mieša sa 4 hodiny a potom sa reakcia nechá zohriať na izbovú teplotu. Reakcia sa ukončí vodným NH4CI (10 ml) a extrahuje sa éterom (50 ml). Organická vrstva sa suší nad MgSO4 a skoncentruje sa. Produkt sa izoluje preparativnou chromatografiou na silikagélových doskách, elúcia 20 % EtOAc/hexán. Produkt bol analyzovaný analytickou HPLC na chirálnej kolóne AS, elúcia propanol: hexán (20/80), retenčné časy pre dva enantioméry boli 15,3 a 16,4 min., pri prietoku 0,5 ml/min.
Príklad 1
Krok 1 :
O
Roztok krotonylchloridu (1,81 ml, 0,02 mol) v CH2CI2 (50 ml) sa prikvapká v priebehu 1 hodiny do refluxujúceho roztoku tri-n-butylamínu (7,23 ml, 0,03 mol) a pmetoxybenzylidénanilínu (3,19 g, 0,015 mol) v CH2CI2 (100 ml). Po pridaní sa roztok refluxuje 16 hodín a potom sa ochladí na izbovú teplotu. Premyje sa vodou (2x100 ml) a soľným roztokom (1x100 ml), potom sa suší nad Na2SO4, prefiltruje sa a koncentruje. Výsledný olej sa mieša s prebytkom hexánu, prefiltruje sa a získa sa tuhá žltá látka (2,5 g). Látka sa čistí chromatografiou na silikagéli, elúcia EtOAc/hexán (1 : 5) a získa sa tuhá biela látka (2,0 g, výťažok 49 %), t.t. = 119- 120 °C, MS-EI: Nf = 279
Krok 2:
B - 1 (hlavný)
B - 2 (minoritný)
Do miešaného roztoku z kroku 1 (zlúčenina A) (1,0 g, 0,0036 mol) v CH2CI2 (40 ml) sa pri izbovej teplote pridá po častiach MCPBA (1,9 g, 0,01 mol).Po 36 hodinách sa reakcia rozloží prikvapkaním vodného 10 % Na2SO3. Vodná vrstva sa oddelí a organická vrstva sa premyje po sebe 5 % NaHCO3 (2x50 ml), vodou (1x50 ml) a soľným roztokom (1x50 ml), suší sa nad Na2SO4 a koncentruje sa. Výsledná látka sa čistí chromatografiou na silikagéli, elúcia EtOAc/hexán (2 : 1) a získa sa zmes epimérov epoxidu ako belavá tuhá látka (1,0 g, výťažok 96 %). Ďalej sa čistí HPLC, elúcia 5 % EtOAc/CH2C12 a získa sa:
menej polárny epoxid 0,27 g, t.t.= 85 - 88 °C, MS-EI: M4 295 viac polárny epoxid 0,54 g, t.t.= 138-141 °C, MS-EI: M* 295
Krok 3 : Do suspenzie NaH (0,53 g 60 % disperzie v oleji, 0,013 mol) v THF (35 ml) sa pri izbovej teplote pridá 4-fluórfenol (2,26 g, 0,02 mol) a mieša sa 30 minút a vznikne číry roztok. Potom sa pridá hlavný produkt z kroku 2 (zlúčenina B - 1) (2,0 g, 0,0067 mol) a mieša sa pri izbovej teplote 3 dni. Reakčná zmes sa zriedi EtOAc, premyje vodou (1x30 ml), potom soľným roztokom (2x3 ml), suší sa nad Na2SO4, prefíltruje sa a koncentruje, získa sa hnedý olej (3,1 g). Olej sa čistí chromatografiou na silikagéli, elúcia EtOAc/hexán (1 : 2) a získa sa požadovaná zlúčenina ako racemická zmes (1,23 g, výťažok 45 %) (rel.(l'S, 3S, 4S)-l-fenyl-3-[l-hydroxy-2-(4-fluórfenoxy)etyl]-4-(4metoxyfenyl)-2-azetidinón).
Racemát z kroku 3 sa štiepi s použitím HPLC kolóny Chiracel AS, elúcia hexán izopropanol (80 : 20) a získa sa :
Enantiomér A
0,095 g t.t. = 168 - 169 °C [α]0 22,8 = +36,7°
MS-EI: M” 407,1
Vysokorozlišovacie MS : vypočítané = 407,1533 zistené = 407,1539
Enantiomér B
0,082 g t.t. = 171 - 172 °C [a]D 22,8 = -41,4°
MS-EI: M* 407,1
Vysokorozlišovacie MS: vypočítané = 407,1533 zistené = 407,1547
Príklad 2
Do roztoku zlúčeniny C (5,0 g, 13,4 mmol) v CH2C12 (70 ml) sa pridá MCPBA (7,0 g, 40 mmol) a NaHCO3 (3,0 g). Mieša sa pod N2 36 hodín (reakcia prebehne na 95 %) a potom sa pridá malé množstvo (CH3)2S (cca 1 ml) a mieša sa 30 minút. Do vodného roztoku NaHCO3 sa extrahujú kyslé vedľajšie produkty a vylejú sa. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odparí za vákua. Surová látka sa čistí chromatografiou na silikagéli, elúcia 20 % etylacetát (EtOAc)/hexán až 30 % EtOAc/hexán a získa sa : izomér 1 (zlúčenina D-l) 1,7 g, MS-EI: M+= 389 izomér 2 (zlúčenina D-2) 2,3 g, MS-EI: M*= 389.
Do roztoku 4-fluórfenolu (0,715 g, 6,38 mmol) v THF (20 ml) sa pridá suspenzia 80 % NaH (lOOmg, 3,5 mmol, premyté hexánom) v THF. Keď reakčná zmes prestane bublať, pridá sa do nej roztok produktu z kroku 1 (zlúčenina D-l) (0,45 g, 0,00115 mol) v THF a reakcia sa nechá pod N2 dva dni pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa rozloží vodným Na2CO3 (20 ml), produkt sa extrahuje EtOAc, suší nad MgSCh a rozpúšťadlo sa odparí za vákua. Výsledná látka sa čistí chromatografiou na silikagéli, elúcia 5 % EtOAc/CH2Cl2 až 40 % EtOAc/CH2Cl2.
Krok 3 : Roztok produktu z kroku 2 (zlúčenina E) (0,185g, 0,00037 mol) v etanole sa zmieša s 10 % Pd/C (120 mg). Za miešania sa pomocou vývevy zmes evakuuje, potom sa privedie dusík. Táto procedúra sa niekoľkokrát opakuje, aby sa odstránil kyslík. Privedie sa vodík a udržuje sa pri 101,3 kPa 18 hodín. Za vákua sa odstráni vodík a znovu sa privedie dusík. Reakčná zmes sa prefiltruje cez celit a skoncentruje sa do sucha. Čistí sa preparatívnou chromatografiou, elúcia 15 % EtOAc/CH2Cl2 a získa sa 0,102 g požadovanej zlúčeniny (rel. (ľS, 3S, 4S)-l-(4fluórfenyl)-3-[l-hydroxy-2-(4-fluórfenoxy)etyl]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinón). Vysokorozlišovacie MS FAB : C23H2oNC>4F2 (M+l) vypočítané : 412,1360 nájdené: 412,1368 Elementárna analýza : vypočítané: C = 67,15, H = 4,64, N = 3,41,
F = 9,25 nájdené : C = 67,00, H = 4,87, N = 3,26,
F = 9,09
Racemický l-(4-fluórfenyl)-3-[l-hydroxy-2-(4-fluórfenoxy)etyl]-4-(4hydroxyfenyl)-2-azetidinóri sa Štiepi použitím HPLC kolóny Chiracel AS, elúcia hexán/izopropanol (70 : 30) a dáva :
Enantiomér A(l'R, 3 R, 4R) [oc]d21 = +33,2° (CHC13)
Enantiomér B (l'S, 3S, 4R) [a]D 21 = -39,0° (CHCI3)
Príklad 3
Menej polárny izomér z kroku 2, príkladu 1 (zlúčenina B-2), sa spracúva spôsobom z kroku 3, príkladu 1 a získa sa požadovaná zlúčenina (rel.(l'R, 3S, 4S)-1fenyl-3-[ 1 -hydroxy-2-(4-fluórfenoxy)etyl]-4-(4-metoxyfenyl)-2-azetidinón) ako racemát. T.t. = 125 - 129 °C.
Vysokorozlišovacie MS FAB : (M+l) vypočítané : 408,1611
Príklad 4
Použije sa spôsob, ktorý je obdobný príkladu 1, kroku 3, substitúcia sa robí 4fluórtiofenolom namiesto 4-fluórfenolom, riedi sa éterom namiesto EtOAc. Po skoncentrovaní sa vyextrahovaný produkt kryštalizuje zo zmesi éter-hexán a získa sa tuhá biela látka (0,3 g, 70 %), t.t. = 129 - 130 °C, vysokorozlišovacie MS FAB : vypočítané: 424,1383 nájdené: 424,1394
Príklad 5
och3
Do roztoku produktu z príkladu 4 (0,27 g, 0,637 mmol) v CH2CI2 (20 ml) sa pri 0 °C po častiach pridá MCPBA (0,12 g, 0,695 mmol) a mieša sa 2 hodiny. Reakcia sa ukončí s (CH^S (0,5 ml), zriedi sa CH2CI2, premyje sa 5 % NaHCCh (2x20 ml) a soľným roztokom (1x20 ml), suší sa nad Na2SO4, prefiltruje sa a skoncentruje. Výsledná látka sa čistí chromatografiou na silikagéli, elúcia EtOAc/hexán (1 : l)a(2 : l)a získajú sa dve zložky:
A, viacej polárna zložka : 0,22 g
5B, menej polárna zložka : 0,0259g,, vysokorozlišovacie MS FAB :
vypočítané: 456,1281, zistené; 456,1280.
Ďalej sa 5 A čistí HPLC, elúcia 25 % hexán/EtOAc a získajú sa izoméry A a B :
Izomér A (menej polárny, 5A-1) : t.t. = 141 -143 °C vysokorozlišovacie MS FAB : vypočítané : 440,1332, zistené : 440,1348
Izomér B (viac polárny, 5A-2): t.t. = 176 - 179 °C vysokorozlišovacie MS FAB : vypočítané : 440,1332, zistené: 440,1352.
Príklad 6
Krok 1:
F
Roztok lítiumdicyklohexylamidu (5,7 mmol) v THF (40 ml) sa pripraví reakciou studeného roztoku (0 °C) dicyklohexylamínu v THF s 1 ekv. n-butyllítia (5,7 mmol, 3,6 ml 1,6 M roztoku v hexáne). Vzniknutý roztok sa vychladí na -70 °C a pridá sa predchladený (-70 °C) roztok zlúčeniny F (1,74 g, 5 mmol) cez kanylu. Po 15 minútach sa pomaly a za miešania pridá roztok 4-fluórfenoxyacetaldehydu (1 g, 6,5 mmol) v THF. Po 30 minútach pri -78 °C sa reakcia ukončí ľadovou kyselinou octovou (0,6 ml). Produkt sa extrahuje do éteru, éterová vrstva sa premyje vodným NaHCCh, suší sa nad MgSCh a rozpúšťadlo sa odparí za vákua. Výsledná látka sa čistí chromatografiou na silikagéli, elúcia 3 : 1 hexán/EtOAc až 1:1 EtOAc/hexán. Požadované frakcie sa skoncentrujú a získajú sa tri zlúčeniny Gl, G2 a G3 :
G3
F
Krok 2 : Na odstránenie benzylovej skupiny zo zlúčenín Gl, G2 a G3 sa použije spôsob, ktorý je obdobný spôsobu opísanému v príklade 2, kroku 3 a získajú sa zlúčeniny 6a, 6b a 6c :
Racemická zlúčenina 6a sa delí na svoje enantioméry preparatívnou HPLC chromatografiou na kolóne Chiracel AS, elúcia hexán/izopropyl alkohol (70 : 30). (Zlúčenina 6a je totožná s produktom príkladu 2.)
6b: 1.1. = 130-131°C
6c : vysokorozlišovacie MS FAB : vypočítané : 412,1360, zistené: 412,1364.
Príklad 7
Azetidinón zlúčenina H (1,7 g, 7 mmol) sa rozpustí v bezvodom THF (50 ml) a ochladí na -78 °C. Pridá sa čerstvý LDA (1,2 ekv.) ako roztok v THF (10 ml) a mieša sa 45 minút pri -78 °C. Prikvapká sa fluórfenoxyacetaldehyd (1,3 g, 1,2 ekv.) y THF (5 ml) a mieša sa 4 hodiny. Reakčná zmes sa zohreje na 0 °C a reakcia sa ukončí vodným NH4CI (50 ml). Extrahuje sa éterom (200 ml), organická vrstva sa suší nad MgSO4, prefiltruje sa a skoncentruje. Výsledná látka sa čistí bleskovou chromatografiou na silikagéli, elúcia hexán až 15 % EtOAc/hexán. NMR a chromatografická analýza ukazujú, že 7A je totožné s produktom z príkladu 1 a 7B je totožné s produktom z príkladu 3.
Príklad 8
OCH3
Roztok produktu z príkladu 1, kroku 3 (0,15 g, 0,37 mmol) v THF reaguje so suspenziou NaH (0,017 g 60 % v oleji, 0,42 mmol) pri izbovej teplote. Po 15 minútach sa pridá CH3I (0,07 ml, 1,12 mmol) a mieša sa pri izbovej teplote 16 hodín. Zmes sa zriedi EtOAc, extrahuje soľankou, organická vrstva sa suší nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Výsledný olej sa čistí preparatívnou chromatografiou na silikagélových doskách, elúcia EtOAc/hexán (1 : 3) a získa sa 60 mg požadovanej zlúčeniny, vysokorozlišovacie MS FAB (M+l): vypočítané : 422,1768, zistené: 422,1763.
Príklad 9
OCH3
Roztok produktu z príkladu 1, kroku 3 (0,3 g, 0, 7 mmol) v CH2CI2 reaguje s pyridínium chlórchromátom (0,55 g, 2,5 mmol) a kovovým hliníkom (0,4 g). Mieša sa pri izbovej teplote 3 dni. Prefiltruje sa cez celit a premyje CH2CI2. Produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli, élúcia EtOAc/ hexán (1 : 3) a získa sa 0,23 g požadovanej zlúčeniny. Vysokorozlišovacie MS FAB (M+l): vypočítané : 406,1455, zistené: 406,1422.
Príklad 10
OCH3
Epoxid z príkladu 1, kroku 2 (zlúčenina B-l) reaguje spôsobom obdobným spôsobu z príkladu 1, kroku 3, fenol sa nahradí 4-fluórfenolom a získa sa požadovaná zlúčenina,
t.t. = 132 - 135 °C, vysokorozlišovacie MS FAB (M+l): 390.
Azetidinón z prípravy 1 reaguje spôsobom opísaným v príklade 7, potom sa odstráni benzylová chrániaca skupina spôsobom opísaným v príklade 2, v kroku 3 a získajú sa požadované zlúčeniny.
Izomér A: t.t. = 147 - 150 °C
Izomér B: t.t. = 146 - 148 °C vysokorozlišovacie MS FAB (M+l): vypočítané: 426,1517, zistené: 426,1520.
vysokorozlišovacie MS FAB (M+l):
vypočítané: 426,1517, zistené: 426,1508.
Príklad 12
Produkt z príkladu 2, kroku 2 reaguje spôsobom opísaným v príklade 9, benzylová chrániaca skupina sa odstraňuje spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 2, v kroku 3 a získa sa požadovaná zlúčenina :
| 1.1. = 129- 130°C | vysokorozlišovacie MS FAB (M+l): vypočítané: 410,1216, zistené: 410,1204. |
Príklad 13
Do roztoku enantioméru B z príkladu 2 (0,025 g, 0,06 mmol) a pyridínu (0,024 ml, 0,296 mmol) v CH2CI2 (5 ml) sa pridá prebytok acetylchloridu (0,01 ml, 0,14 mmol) a mieša sa 2 hodiny pri izbovej teplote. Zmes sa zriedi CH2CI2, premyje sa vodou a soľankou, suší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí. Výsledný olej sa čistí preparatívnou HLPC, elúcia EtOAc/hexán (1 : 3) a získa sa požadovaná zlúčenina: vysokorozlišovacie MS : vypočítané: 496,1558, zistené: 496,1572.
Nasledujúce formulácie dávajú príklad dávkových foriem podľa tohto vynálezu.
V každej termín “aktívna zlúčenina“ označuje zlúčeninu vzorca I.
Príklad A
Tablety
| v c. | zložka | me/tableta | mg/tableta |
| 1 | aktívna zlúčenina | 100 | 500 |
| 2 | laktóza | 122 | 113 |
| 3 | obilný škrob, potravinárska kvalita ako 10 % pasta v čistenej vode | 30 | 40 |
| 4 | obilný škrob potravinárska kvalita | 45 | 40 |
| 5 | stearát horečnatý | 3 | Ί |
| Celkom | 300 | 700 |
Spôsob výroby:
Vo vhodnom miešači sa miešajú zložky č. 1 a 2 10ažl5 minút. Zmes sa potom granuluje zložkou č. 3. Ak je to nevyhnutné, vlhké granuly sa drtia cez hrubé sito (napr. 1/4“, 0,63 cm). Vlhké granuly sa vysušia. Sušené granuly sa, ak je to nevyhnutné, triedia a zmiešajú so zložkou č. 4 a miešajú 10-15 minút. Pridá sa zložka č. 5 a mieša 1-3 minúty. Zmes sa zlisuje na vhodnú veľkosť a spracuje sa na vhodnom tabletovacom stroji.
Príklad B :
Kapsuly v c.
zložka aktívna zlúčenina laktóza USP mg/tableta mg/tableta
100 500
106 123 obilný škrob potravinárska kvalita stearát horečnatý NF
Celkom
70 λ
250 700
Spôsob výroby
Zložky č. 1, 2 a 3 sa miešajú vo vhodnom miešači 10-15 minút. Pridá sa zložka č. 4 a miešajú sa 1-3 minúty. Zmes sa plní do vhodných dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl na vhodnom kapslovacom stroji.
Reprezentatívne prípravky, ktoré obsahujú inhibítor biosyntézy cholesterolu, sú v tejto oblasti dobre známe. Uvažuje sa, že tam, kde sa dve aktívne zložky podávajú ako jeden prípravok, sa vyššie opísané dávkové formy pre substituované azetidinóny môžu ľahko modifikovať s použitím znalostí z tohto odboru.
In vivo aktivita zlúčenín vzorca I sa určí nasledujúcim spôsobom.
In vivo stanovenie látky znižujúcej obsah tukov v hyperlipidemickom škrečkovi
Škrečkovia sú rozdelení do skupín po šiestich a podáva sa im sedem dní riadená cholesterolová diéta (Purina Chow 5001, ktorá obsahuje 0,5 % cholesterolu). Diétna spotreba sa monitoruje, aby sa určila expozícia cholesterolu z potravy za prítomnosti testovaných zlúčenín. Zvieratám sa dávkujú testované zlúčeniny raz za deň od začatia diéty. Dávkovanie je orálne žalúdočnou sondou, 0,2 ml obilného oleja samotného (kontrolná skupina) alebo roztoku (suspenzie) testovanej zlúčeniny v obilnom oleji. Všetky umierajúce zvieratá a v zlej fyzickej kondícii sú usmrtené. Po siedmich dňoch sa zvieratá anestezujú IM injekciou ketamínu a sú podrobené pitve. Krv sa zhromaždí vo vakuovaných skúmavkách, ktoré obsahujú EDTA na analýzu lipidov v plazme pečeň sa vyberie na analýzu lipidov v tkanive. Údaje sa udávajú ako percentá zníženia lipidov oproti kontrolnej skupine.
Škrečkovia boli použití v in vivo testoch, ako je opísané vyššie, nasledujúce údaje boli získané pre ukážkové zlúčeniny vzorca I. Zlúčeniny v nasledujúcej tabuľke odpovedajú číslam v príkladoch, údaje sú uvedené ako percentuálna zmena oproti kontrolnej skupine, preto záporné čísla indikujú pozitívny efekt zníženia lipidov.
| z príkladu | % zníženia | dávka |
| sérum estery | mg/kg | |
| cholesterol cholesterolu |
| 5A1 | -12 | -71 | 10 |
| 12 | -9 | -27 | 1 |
| 6b | 0 | -39 | 10 |
Pre racemické zlúčeniny vzorca I alebo aktívne diastereoméry alebo enantioméry zlúčenín vzorca I, zlúčeniny, ktoré sa podávajú v dávkach 1-10 mg/kg, vykazujú zníženie v rozsahu od -96 do -15 % u esterov cholesterolu a zníženie od -51 do 0 % u séra cholesterolu. Zníženie u esterov cholesterolu je dôležitejšie merítko aktivity a aktívne zlúčeniny výhodne vykazujú rozsah od -30 do -96 % a výhodnejšie rozsah od -50 do -96 % zníženia u esterov cholesterolu.
Priemyselná využiteľnosť
Substituované azetidinóny pripravené podľa tohto vynálezu sa užívajú ako látky znižujúce obsah cholesterolu pri liečbe a prevencii artériosklerózy. Substituované azetidinóny sa používajú ako inhibítory absorpcie cholesterolu v kombinovanom užití s inhibítormi biosyntézy cholesterolu vo farmaceutických prípravkoch na liečbu a prevenciu artériosklerózy alebo na znižovanie hodnôt cholesterolu v plazme.
Tabuľka 1
Chránená skupina
-COOH >NH
-NH2
-OH
Chránená a chrániaca skupina
-COOalkyl, -COObenzyl, -COOfenyl >NCOalkyl, >NCObenzyl, >NCOfenyl >Nbenzyl, >NSi(CH3)3, >NSi(CH3)2-C(CH)3 >NCH2OCH2CH2Si(CH3)3
O
o
-0CH3, -OCH2OCH3, -OSí(CH3)3,
-OSi(CH3)2-C(CH)3, -OCH2fenyl
Claims (12)
1. Zlúčenina štruktúrneho vzorca
R1
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, vyznačujúca sa tým, že
Ar1 je R3 - substituovaný aryl
Ar2 je R4 »· substituovaný aryl
Ar3 je RJ - substituovaný aryl
Y a Z sa nezávisle vyberajú zo skupiny, ktorá obsahuje -CH2-, -CH(nižší alkyl) a -C(nižší dialkyl)Aje -0-, -S-, -S(0)2R1 sa volí zo skupiny, ktorá obsahuje -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9 a -O(CO)NR6R7,
R2 je vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje vodík, nižší alkyl a aryl alebo R1 a R2 sú spoločne 0 q je 1, 2 alebo 3 p je 0, 1, 2, 3 alebo 4
R5 sú 1-3 substituenty, ktoré sa nezávisle volia zo skupiny, ktorá obsahuje -OR6, -O(CO)R6, -O(CH2)i-5OR9, -O(CO)OR9, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2-nižší alkyl,-NR6SO2-aryl, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(0)o-2-aryl, S(O)0.2-alkyl, -O(CH2)í.10-COOR6, -0(CH2)i.io-CONR6R7 , o-halogén, m-halogén, o-nižší alkyl, m-nižší alkyl, -(nižší alkylén)-COOR6 a -CH=CH-COOR6
R3 a R4 sú 1-3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z R5, vodíka, p-nižšieho alkylu, arylu, -NO2, -CF3 a p-halogénu
R6, R7 a R8 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z vodíka, nižšieho alkylu, arylu a aryl-substituovaného nižšieho alkylu a
R9 je nižší alkyl, aryl alebo aryl-substituovaný nižší alkyl.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že Ar1 je R3 substituovaný fenyl, kde R3 je -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0.2alkyl, S(0)o-2-aryl, -NO2 alebo halogén, Ar2 je R4 - substituovaný fenyl, kde R4 je vodík, nižší alkyl, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -COR6 alebo halogén, kde R6 a R7 sú nezávisle vodík alebo nižší alkyl a R9 je nižší alkyl a Ar3 je R5-substituovaný fenyl, kde R5 je -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9,
-O(CO)NR6R7, -NR6R7, -(nižší alkylén)-COOR6 alebo -CH=CH-COOR6, kde R6 a R7 sú nezávisle vodík alebo nižší alkyl a R9 je nižší alkyl.
3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že každé Y a Z je -CH2- a súčet p a q je 1 alebo 2.
4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2 alebo 3, vyznačuj úc a sa t ý m, že R1 je -OR6, kde R6 je vodík a R2je vodík alebo R1 a R2 súčasne sú = 0.
5. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že sa volí zo skupiny, ktorá sa skladá z : rel-3(S)-[2-(4-fluórfenoxy)-l(S)-hydroxyetyl]-4(S)-(4-metoxyfenyl)-l-fenyl-2-azetidinón 3(S)-[2-(4-fluórfenoxy)-l(S)-hydroxyetyl]-4(S)-(4-metoxyfenyl)-l-fenyl-2-azetidinón rel-3 (S)-[2-(4-fluórfenoxy)-1 (S)-hydroxyetyl]-4(S)-(4-hydroxyfenyl)-1 -(4-fluórfenyl)-2azetidinón
3(S)-[2-(4-fluórfenoxy)-l(S)-hydroxyetyl]-4(S)-(4-hydroxyfenyl)-l-(4-fluórfenyl)-2azetidinón rel-3 (S)-[2-(4-fluórfenoxy)-1 (R)-hydroxyetyl]-4(S)-(4-metoxyfenyl)- l-fenyl-2azetidinón rel-3 (S)-[2-[(4-fluórfenyl)tio]-1 (S)-hydroxyetyl]-4(S)-(4-metoxyfenyl)-1 -fenyl-2azetidinón rel-3 (S)-[2-[(4-fluórfenyl)sulfinylj-1 (S)-hydroxyetyl]-4(S)-(4-metoxyfenyl)-1 -fenyl-2azetidinón rel-3 (S)-[2-[(4-fluórfenyl)sulfonyIJ-1 (S)-hydroxyetyl]-4(S)-(4-metoxyfenyl)-1 -fenyl-2azetidinón rel-3 (S)-[2-(4-fluórfenoxy))-1 (S)-metoxyetyl]-4(S)-(4-metoxyfenyl)-1 -fenyl-2-azetidinón rel-3(S)-[2-(4-fluórfenoxy))-l-oxoetyí]-4(S)-(4-metoxyfenyl)-l-fenyl-2-azetidinón rel-3(S)-[l(S)-hydroxy-2-fenoxyetyl]-4(S)-(4-metoxyfenyl)-l-fenyl-2-azetidinón rel-3(S)-[3-(4-fluórfenoxy)-l(R)-hydroxypropyl]-l-(4-fluórfenyl)-4(S)-(4-hydroxyfenyl)2-azetidinón rel-3 (S)-[3-(4-fluórfenoxy)-1 (S)-hydroxypropyl]-1 -(4-fluórfenyl)-4(S)-(4-hydroxyfenyl)2-azetidinón (3S,4S)-3-[2-(4-fluórfenoxy)-l-oxoetyl]-4-(4-hydroxyfenyl)-l-(4-fluórfenyl)-2azetidinón rel-3 (S)-[2-(4-fluórfenoxy)-1 (R)-hydroxyetyl]-1 -(4-fluórfenyl)-4(S)-(4-hydroxyfenyl)-2azetidinón
3 (S)-[ 1 (S)-(acetyloxy)-2-(4-fluórfenoxy)etyl]-4(S)-[4-(acetyloxy)fenyl]-1 -(4-fluórfenyl)2-azetidinón
6. Spôsob liečby alebo prevencie artériosklerózy alebo zníženia hodnôt cholesterolu v plazme u cicavcov, ktoré takú liečbu potrebujú, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa akéhokoľvek z nárokov 1, 2, 3, 4 alebo 5, buď samotnej alebo v kombinácii s inhibítorom biosyntézy cholesterolu.
7. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny, ktorá znižuje cholesterol, podľa akéhokoľvek z nárokov 1, 2, 3, 4 alebo 5, buď samotnej alebo v kombinácii s inhibítorom biosyntézy cholesterolu, vo farmaceutický prijateľnom nosiči.
8. Použitie zlúčeniny podľa akéhokoľvek z nárokov 1, 2, 3, 4 alebo 5 na prípravu lieku na liečbu alebo prevenciu artériosklerózy alebo na zníženia hodnôt cholesterolu v plazme, vyznačujúce sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa akéhokoľvek z nárokov 1, 2, 3, 4 alebo 5, buď samotnú alebo v kombinácii s inhibítorom biosyntézy cholesterolu a farmaceutický prijateľný nosič.
9. Súprava, vyznačujúca sa tým, že obsahuje v oddelených častiach v jednom balení farmaceutické prípravky na použitie v kombinácii na liečbu alebo prevenciu artériosklerózy alebo na zníženia hodnôt cholesterolu v plazme, ktoré obsahujú v jednej časti účinné množstvo inhibítora biosyntézy cholesterolu a v druhej časti účinné množstvo zlúčeniny podľa akéhokoľvek z nárokov 1, 2, 3, 4 alebo 5 vo farmaceutický prijateľnom nosiči.
Q'
10. Spôsob prípravy chirálnych β-aminoesterov vzorca II
II kde Ar20 je Ar2, ako je definované v nároku 1, vhodne chránený hydroxy-substituovaný aryl alebo vhodne chránený amino-substituovaný aryl, Ar30 je Ar3, ako je definované v nároku 1, vhodne chránený hydroxy-substituovaný aryl alebo vhodne chránený aminosubstituovaný aryl, -C(O)OR10 je acylový radikál chirálneho alkoholu, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa reakciu brómocetánu chirálneho alkoholu vzorca R10OC(O)CH2Br, v ktorom R10OH je opticky čistý chirálny alkohol, s imínom vzorca Ar20-N=CH-Ar30, kde Ar20 a Ar30 sú definované vyššie a so zinkom, ktorá poskytuje β-aminoester vzorca Π.
11.
β-aminoester vzorca II
II vyznačujúcisatým,že
Ar20 je R4 - substituovaný aryl, vhodne chránený hydroxy-substituovaný aryl alebo vhodne chránený amino-substituovaný aryl,
Ar30 je R5 - substituovaný aryl, vhodne chránený hydroxy-substituovaný aryl alebo vhodne chránený amino-substituovaný aryl,
-C(O)OR10 je acylový radikál opticky čistého chirálneho alkoholu, ktorý sa volí zo skupiny, ktorá obsahuje 1-mentyl, izopino-kamfenyl, (lS)-endo-bomyl, izomentyl, trans-2-fenylcyklohexyl alebo fenylmentyl
R5 sú 1-3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)i.3OR9, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, > -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2-nižší alkyl, -NR6SO2-aryl, -CONR6R7,
-COR6, -SO2NR6R7, S(0)o.2-aryl, S(O)0.2-alkyl, -O(CH2)m0-COOR6, -OCCH^mo-CONR'R7 , -(nižší alkylén)-COOR6, -CH=CH-COOR6
R4 sú 1-3 substituenty, ktoré sa nezávisle volia zo skupiny, ktorá obsahuje R5, vodíka, p-nižší alkyl, aryl, -NO2, -CF3 a p-halogén
R6, R7 a R8 sú nezávisle volia zo skupiny, ktorá sa skladá z vodíka, nižšieho alkylu, arylu a aryl-substituovaného nižšieho alkylu
R9 je nižší alkyl, aryl alebo aryl-substituovaný nižší alkyl.
12. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
Spôsob A:
Ar1-A'-M
- la reakciu azetidinónu vzorca 1, ktorý je substituovaný epoxidom, kde Ar1, Ar2, Ar3, R2 a Zp sú opísané v nároku 1, so zlúčeninou vzorca AP-A'-M, kde Ar1 je opísané v nároku 1, A' je -O- alebo -S- a kde M je kov, ako je sodík, draslík, lítium alebo horčík, v inertnom rozpúšťadle, pri izbovej teplote a v inertnej atmosfére, ktorá poskytuje zlúčeninu vzorca I, kde Ar1, Ar2, Ar3, R2 a Zp sú opísané v nároku 1, A' je -O- alebo -S-, je -CH2-, q je 1 a R1 je OH (napr. zlúčenina vzorca la).
Spôsob B :
reakciu zlúčeniny vzorca I, ako je definovaná v spôsobe A, s Ar’-OH alebo Ar'-SH, kde Ar1 je definované v nároku 1, za prítomnosti takého reagenta, ako je ZnCl2, ktorá poskytuje zlúčeninu vzorca la, ako je definované v spôsobe A.
Spôsob C :
R1
L-Yq-C-ZpN
R2 Z ä O
Ar1-A'-M
----------->
R1
Ar1-A'-Yq-C-Z
Ŕ2 reakciu zlúčeniny vzorca 6, kde Ar2, Ar3, R1, R2 ,Yq a Zp sú opísané v nároku 1 a L je odstupujúca skupina, ako je halogenid, so zlúčeninou vzorca Ar'-A'-M, ako je opísaná v spôsobe A a získa sa zlúčenina vzorca I, kde Ar1, Ar2, Ar3, R1, R2 ,Yq a Zp sú opísané vyššie a A je-O-alebo-S-(napr. zlúčenina vzorca lc) alebo
Spôsob D :
O
Ar1-A’-Yq-C-H a
OH reakciu 3-nesubstituóvaného azetidinónu vzorca 7, kde Ar2 a Ar3 sú definované v nároku 1, so silnou bázou pri nízkych teplotách v inertnom rozpúšťadle, po ktorej nasleduje reakcia s aldehydom vzorca 8, kde Ar1 a Yq sú definované v nároku la A' je -O- alebo -S-, ktorá poskytuje zlúčeninu vzorca I, kde Ar1, Ar2, Ar3 a Yq sú opísané vyššie, R1 je OH, R2 je vodík, p je O a A je -O- alebo -S- (napr. zlúčenina vzorca ld).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21849894A | 1994-03-25 | 1994-03-25 | |
| PCT/US1995/003196 WO1995026334A1 (en) | 1994-03-25 | 1995-03-22 | Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK119796A3 true SK119796A3 (en) | 1997-05-07 |
Family
ID=22815366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1197-96A SK119796A3 (en) | 1994-03-25 | 1995-03-22 | Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5627176A (sk) |
| EP (1) | EP0751934B1 (sk) |
| JP (1) | JP3524927B2 (sk) |
| KR (1) | KR100338171B1 (sk) |
| CN (1) | CN1144522A (sk) |
| AT (1) | ATE183738T1 (sk) |
| AU (1) | AU686361B2 (sk) |
| CA (1) | CA2186364C (sk) |
| CZ (1) | CZ281596A3 (sk) |
| DE (1) | DE69511687T2 (sk) |
| DK (1) | DK0751934T3 (sk) |
| ES (1) | ES2135050T3 (sk) |
| FI (1) | FI963817A0 (sk) |
| GR (1) | GR3031105T3 (sk) |
| HU (1) | HU221309B1 (sk) |
| NO (1) | NO964008L (sk) |
| NZ (1) | NZ283528A (sk) |
| PL (1) | PL316431A1 (sk) |
| SK (1) | SK119796A3 (sk) |
| WO (1) | WO1995026334A1 (sk) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5631365A (en) | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5633246A (en) * | 1994-11-18 | 1997-05-27 | Schering Corporation | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5624920A (en) * | 1994-11-18 | 1997-04-29 | Schering Corporation | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| ATE219495T1 (de) | 1995-10-31 | 2002-07-15 | Schering Corp | Zuckersubstituierte 2-azetidinone, verwendbar als hypocholesterdenische arzneimittel |
| WO1997016424A1 (en) * | 1995-11-02 | 1997-05-09 | Schering Corporation | Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(r)-(3(s)-hydroxy-3-([phenyl or 4-fluorophenyl])-propyl)-4(s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone |
| US5756470A (en) * | 1996-10-29 | 1998-05-26 | Schering Corporation | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| WO2000063703A1 (en) | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Schering Corporation | Use of azetidinone compounds |
| US6584357B1 (en) * | 2000-10-17 | 2003-06-24 | Sony Corporation | Method and system for forming an acoustic signal from neural timing difference data |
| SK286703B6 (sk) * | 2000-12-20 | 2009-03-05 | Schering Corporation | Cukrom-substituované 2-azetidinóny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
| US6982251B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| SI1355644T1 (sl) * | 2001-01-26 | 2006-10-31 | Schering Corp | Uporaba substituiranih azetidinonskih spojin za zdravljenje sitosterolemije |
| EP1911462A3 (en) | 2001-01-26 | 2011-11-30 | Schering Corporation | Compositions comprising a sterol absorption inhibitor |
| US7071181B2 (en) * | 2001-01-26 | 2006-07-04 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors |
| KR20040025890A (ko) * | 2001-01-26 | 2004-03-26 | 쉐링 코포레이션 | 혈관성 질환을 치료하기 위한 스테롤 흡수 억제제와 혈액조절제의 조합물 |
| IL156445A0 (en) * | 2001-01-26 | 2004-01-04 | Schering Corp | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
| AU2005246926B2 (en) * | 2001-01-26 | 2008-02-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | The use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia |
| RS50386B (sr) | 2001-03-28 | 2009-12-31 | Schering Corporation, | Enantioselektivna sinteza intermedijarnih jedinjenja azetidinona |
| DK1429756T3 (da) | 2001-09-21 | 2007-03-19 | Schering Corp | Behandling af xanthoma med azetidinonderivater som sterolabsorptionsinhibitorer |
| US7053080B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
| SI1429756T1 (sl) * | 2001-09-21 | 2007-02-28 | Schering Corp | Zdravljenje ksantomov z azetidinonskimi derivati kot inhibitorji absorpcije sterola |
| US7056906B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-06-06 | Schering Corporation | Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women |
| US20030204096A1 (en) * | 2002-03-25 | 2003-10-30 | Schering Corporation | Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds |
| GB0215579D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US20040132058A1 (en) | 2002-07-19 | 2004-07-08 | Schering Corporation | NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof |
| US7135556B2 (en) * | 2002-07-19 | 2006-11-14 | Schering Corporation | NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof |
| AR040588A1 (es) | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
| US20040092499A1 (en) | 2002-11-06 | 2004-05-13 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of autoimmune disorders |
| CN1756755A (zh) | 2003-03-07 | 2006-04-05 | 先灵公司 | 取代的2－吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途 |
| ATE418551T1 (de) | 2003-03-07 | 2009-01-15 | Schering Corp | Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia |
| WO2004081002A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-23 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
| US7459442B2 (en) | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| JP2005015434A (ja) | 2003-06-27 | 2005-01-20 | Kotobuki Seiyaku Kk | 血清コレステロール低下剤或はアテローム性硬化症の予防又は治療剤 |
| WO2005046797A2 (en) * | 2003-11-05 | 2005-05-26 | Schering Corporation | Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions |
| EP1918000A2 (en) | 2003-11-05 | 2008-05-07 | Schering Corporation | Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions |
| WO2005061452A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-07 | Astrazeneca Ab | Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absorption inhibitory activity |
| CN100471835C (zh) * | 2003-12-23 | 2009-03-25 | 默克公司 | 抗高胆固醇血症化合物 |
| EP1723414A4 (en) * | 2004-01-16 | 2008-03-26 | Merck & Co Inc | Npc1l1 (npc3) and methods of identifying ligands thereof |
| CA2581596A1 (en) * | 2004-09-29 | 2006-04-13 | Schering Corporation | Combinations of substituted azetidonones and cb1 antagonists |
| CA2589483C (en) | 2004-12-03 | 2013-10-29 | Schering Corporation | Substituted piperazines as cb1 antagonists |
| EP1902046B1 (en) * | 2005-06-20 | 2009-12-02 | Schering Corporation | Piperidine derivatives useful as histamine h3 antagonists |
| SA06270191B1 (ar) | 2005-06-22 | 2010-03-29 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم |
| NZ569814A (en) | 2006-01-18 | 2011-10-28 | Schering Corp | Cannibinoid receptor modulators |
| WO2007100807A2 (en) * | 2006-02-24 | 2007-09-07 | Schering Corporation | Npc1l1 orthologues |
| CA2644905A1 (en) * | 2006-03-06 | 2007-09-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Ezetimibe compositions |
| AR060623A1 (es) | 2006-04-27 | 2008-07-02 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 2-azetidinona y un metodo de preparacion |
| PE20081877A1 (es) | 2007-03-06 | 2008-12-27 | Teijin Pharma Ltd | Derivado de la 1,4-diarilacetidinona |
| US20100197564A1 (en) * | 2007-04-19 | 2010-08-05 | Schering Corporation | Diaryl morpholines as cb1 modulators |
| US20090047716A1 (en) * | 2007-06-07 | 2009-02-19 | Nurit Perlman | Reduction processes for the preparation of ezetimibe |
| EP2548874A3 (en) * | 2007-06-28 | 2013-05-15 | Intervet International B.V. | Substituted piperazines as CB1 antagonists |
| CN101790521A (zh) * | 2007-06-28 | 2010-07-28 | 英特维特国际股份有限公司 | 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪 |
| WO2009032264A1 (en) * | 2007-08-30 | 2009-03-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing intermediates of ezetimibe by microbial reduction |
| CN101200443B (zh) * | 2007-10-17 | 2011-06-29 | 中国药科大学 | 氮杂环丁酮衍生物、其制备方法及含有它们的药物组合 |
| CA2754384A1 (en) | 2009-03-06 | 2010-09-10 | Lipideon Biotechnology Ag | Pharmaceutical hypocholesterolemic compositions |
| CN101993403B (zh) | 2009-08-11 | 2012-07-11 | 浙江海正药业股份有限公司 | 氮杂环丁酮类化合物及医药应用 |
| US9763885B2 (en) | 2012-05-01 | 2017-09-19 | Althera Laboratories Ltd. | Oral tablet formulation consisting of fixed combination of rosuvastatin and ezetimibe for treatment of hyperlipidemia and cardiovascular diseases |
| JP5969958B2 (ja) * | 2013-06-27 | 2016-08-17 | 国立大学法人お茶の水女子大学 | 光学活性含フッ素アミノ酸類の製造方法 |
| CN105294426B (zh) | 2014-06-09 | 2019-05-14 | 浙江海正药业股份有限公司 | 氮杂环丁酮化合物制备方法及其中间体 |
| CN104860980B (zh) * | 2015-04-23 | 2018-06-19 | 上海弈柯莱生物医药科技有限公司 | 一种用于合成依折麦布的中间体及其制备方法和应用 |
| JP2020507621A (ja) | 2017-01-23 | 2020-03-12 | ドン ファ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤およびクロピドグレルを含む複合製剤 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4680391A (en) * | 1983-12-01 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US4803266A (en) * | 1986-10-17 | 1989-02-07 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-Oxoalkylidene-2-azetidinone derivatives |
| IL89835A0 (en) * | 1988-04-11 | 1989-12-15 | Merck & Co Inc | Substituted azetidinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH02268144A (ja) * | 1989-04-11 | 1990-11-01 | Ube Ind Ltd | β―アミノエステルの製造法 |
| US4983597A (en) * | 1989-08-31 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as anticholesterolemic agents |
| US5120729A (en) * | 1990-06-20 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as antihypercholesterolemics |
| DE69222532T2 (de) * | 1991-07-23 | 1998-02-26 | Schering Corp | Substituierte beta-lactam-verbindungen als hypocholesterolemische mittel und verfahren zu deren herstellung |
-
1995
- 1995-03-13 US US08/403,081 patent/US5627176A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-22 KR KR1019960705349A patent/KR100338171B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-22 PL PL95316431A patent/PL316431A1/xx unknown
- 1995-03-22 AU AU21596/95A patent/AU686361B2/en not_active Ceased
- 1995-03-22 DK DK95914719T patent/DK0751934T3/da active
- 1995-03-22 NZ NZ283528A patent/NZ283528A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 WO PCT/US1995/003196 patent/WO1995026334A1/en not_active Ceased
- 1995-03-22 CA CA002186364A patent/CA2186364C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-22 JP JP52518495A patent/JP3524927B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-22 CZ CZ962815A patent/CZ281596A3/cs unknown
- 1995-03-22 CN CN95192277A patent/CN1144522A/zh active Pending
- 1995-03-22 HU HU9602616A patent/HU221309B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 ES ES95914719T patent/ES2135050T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-22 EP EP95914719A patent/EP0751934B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-22 AT AT95914719T patent/ATE183738T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 DE DE69511687T patent/DE69511687T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-22 SK SK1197-96A patent/SK119796A3/sk unknown
- 1995-05-18 US US08/444,167 patent/US5688990A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-09-24 NO NO964008A patent/NO964008L/no unknown
- 1996-09-25 FI FI963817A patent/FI963817A0/fi unknown
-
1999
- 1999-08-27 GR GR990402188T patent/GR3031105T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1144522A (zh) | 1997-03-05 |
| KR970702246A (ko) | 1997-05-13 |
| WO1995026334A1 (en) | 1995-10-05 |
| US5688990A (en) | 1997-11-18 |
| PL316431A1 (en) | 1997-01-06 |
| CZ281596A3 (en) | 1997-05-14 |
| EP0751934B1 (en) | 1999-08-25 |
| MX9604030A (es) | 1997-09-30 |
| DE69511687D1 (de) | 1999-09-30 |
| DK0751934T3 (da) | 1999-12-13 |
| CA2186364A1 (en) | 1995-10-05 |
| AU686361B2 (en) | 1998-02-05 |
| FI963817A7 (fi) | 1996-09-25 |
| CA2186364C (en) | 2008-12-30 |
| EP0751934A1 (en) | 1997-01-08 |
| HU221309B1 (en) | 2002-09-28 |
| ES2135050T3 (es) | 1999-10-16 |
| DE69511687T2 (de) | 2000-03-16 |
| AU2159695A (en) | 1995-10-17 |
| ATE183738T1 (de) | 1999-09-15 |
| FI963817A0 (fi) | 1996-09-25 |
| HUT74887A (en) | 1997-02-28 |
| JPH09510970A (ja) | 1997-11-04 |
| JP3524927B2 (ja) | 2004-05-10 |
| NO964008L (no) | 1996-11-22 |
| GR3031105T3 (en) | 1999-12-31 |
| NZ283528A (en) | 1997-12-19 |
| US5627176A (en) | 1997-05-06 |
| HU9602616D0 (en) | 1996-11-28 |
| KR100338171B1 (ko) | 2002-11-23 |
| NO964008D0 (no) | 1996-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK119796A3 (en) | Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents | |
| US5744467A (en) | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents | |
| US5624920A (en) | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents | |
| SK35596A3 (en) | Hydroxy-substituted azetidinone compounds and their use as hypocholesterolemic agents | |
| EP0681569B1 (en) | Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents | |
| CZ14294A3 (en) | Substituted beta-lactam compounds usable as hypocholesterol pharmaceutical preparations and process for preparing thereof | |
| EP0766667A1 (en) | Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents | |
| MC1596A1 (fr) | Composes utiles pour le traitement des etats allergiques | |
| EA021484B1 (ru) | Азетидиноновые соединения и медицинское применение указанных соединений | |
| MXPA96004030A (en) | Azetidinone compounds substituted useful as agents hipocolesterolemi | |
| HK1002558B (en) | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |