[go: up one dir, main page]

SA06270191B1 - مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم - Google Patents

مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم Download PDF

Info

Publication number
SA06270191B1
SA06270191B1 SA06270191A SA06270191A SA06270191B1 SA 06270191 B1 SA06270191 B1 SA 06270191B1 SA 06270191 A SA06270191 A SA 06270191A SA 06270191 A SA06270191 A SA 06270191A SA 06270191 B1 SA06270191 B1 SA 06270191B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
salt
alkyl
formula
compound
carbamoyl
Prior art date
Application number
SA06270191A
Other languages
English (en)
Inventor
ستافان كارلسون
سوزاني الينفالك
فانا هونيجناو
مالين ليموريل
انجمار ستاركي
ميكائيل دالستروم
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37570734&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA06270191(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA06270191B1 publication Critical patent/SA06270191B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بوصف مركبات لها الصيغة(I):-حيث تكون المجموعات المتغيرة كما تم تحديدها في هذه الوثيقة وأملاح وذوابات، وذوابات تلك الأملاح وعقاقير أولية من تلك المركبات مقبولة صيدلانيا واستخدامها كمثبطات لامتصاص الكوليسترول cholesterol absorption inhibitors لعلاج فرط نسبة الدهون في الدم hyperlipidaemia . كما يتعلق الاختراع بعمليات لتصنيعها وتركيبات صيدلانية مشتملة عليها.

Description

‎Y —_‏ _ مشتقات من ؟- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم. ‎Novel 2-azetidinone derivatives as cholesterol absorption inhibitors for the‏ ‎treatment of hyperlipidaemic conditions‏ الوصف الكامل
‏خلفية الاختراع
‏يتعلق الاختراع بمشتقات ‎2-azetidinone‏ ؛ أو أملاح وذوابات وذوابات من تلك الأملاح وعقاقير
‏أولية منها مقبولة صيدلانياً. ولمركبات ‎2-azetidinone‏ فعالية مثبطه لامتصاص الكولسترول
‎cholesterol absorption inhibitor‏ ؛ وعلى ذلك؛ فإنها ذات فائدة في علاج الحالات المرضية © المصاحبة لحالات فرط نسبة الدهون في الدم ‎hyperlipidaemia‏ . ومن ثمء فإنها مفيدة في طرق
‏علاج الكائنات ذوات الدم الحارء ‎Jie‏ الإنسان. كما يتعلق الاختراع بعمليات لتصنيع مشتقات
‎2-azetidinone‏ المذكورة ؛ وبتركيبات صيدلانية تشتمل عليهاء وباستخدامها في أدوية لتثبيط
‏امتصاص الكوليسترول لدى الكائنات ذوات الدم الحارء مثل الإنسان ‎٠‏ ويتعلق الاختراع في ‎ula‏
‎Al‏ منه؛ باستخدام مركبات الاختراع في علاج اختلال نسبة الدهون في الدم.
‎Atherosclerotic coronary ‏للشريان التاجي‎ atherosclerotic ‏يعتبر مرض التصلب العصيدي‎ ٠ a yma cola ‏هو السبب الرئيسي للموت والمرض في العالم الغربي؛ إلى‎ artery disease ‏الملحوظ لموارد الرعاية الصحية. ومن المعروف أن حالات فرط نسبة الدهون في الدم‎ ‏المصاحبة للتركيزات المرتفعة للكوليسترول الكلي والبروتين الدهني منخفض‎ hyperlipidaemia
‎Y _‏ _ الكثافة ‎(LDL)‏ هي عوامل الخطورة الرئيسية للإصابة بمرض التصلب العصيدي ‎(Sl atherosclerotic‏ الوعائي ‎cardiovascular atherosclerotic disease‏ على سبيل المثال: ‎"Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View" Assman G., Carmena R.‏ ‎Cullen P. et al; Circulation 1999, 100, 1930-1938 and "Diabetes and Cardiovascular‏ هه ‎Disease: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association”‏ ‎Grundy 5, Benjamin I., Burke G., et al; Circulation, 1999, 100, 1134-46‏ زيادة الاستيرول الغذائي في الدم هو اضطراب في تخزين الدهون يتميز بارتفاع مستوى الإستيرول الغذائي والاستيرولات النباتية الأخرى في البلازما وأنسجة أخرى بسبب امتصاص الإستيرولات غير الانتقائي في الأمعاء والإزالة المتناقصة لها عن طريق الكبد. ينتج عن زيادة ‎٠‏ الإستيرول الغذائي في الدم تسارع في حدوث التصلب العصيدي ‎atherosclerotic‏ والأمراض القلبية الوعائية الأخرى. انظر الطلب الدولي رقم ‎١7/098545‏ . يعتمد تركيز الكولسترول في البلازما على التوازن المتكامل لمسارات التمثيل الغذائي للكولسترول داخلي المنشاً وخارجي المنشاً. في المسار داخلي المنشاً؛ يقوم الكبد والأنسجة الكبدية الإضافية بتخليق الكولسترول؛ ويدخل الدورة بوصفه بروتين دهني أو يتم إفرازه في المرارة. أما 06 في المسار خارجي ‎Land)‏ من المصادر الغذائية والمرارية؛ يتم امتصاص الكولسترول في الأمعاء ويدخل الدورة كمكون من الدقائق الكيلوسية . ويؤثر تبادل أي من المسارات على تركيز الكولسترول في البلازما. ومع ذلك فإن الآلية المحددة لامتصاص الكولسترول من الأمعاء غير واضحة. ‎Yet‏
و ومن المعروف أن هناك ارتباط واضح بين انخفاض الكولسترول الإجمالي وكولسترول ‎(LDL)‏ ‏وانخفاض الإصابة بأمراض الشريان التاجي؛ وتستخدم فئات عديدة من العوامل الصيدلانية للتحكم في مستوى الكولسترول في المصل. وهناك خيارات عديدة لتنظيم الكولسترول في ‎LOU‏ من بينها ‎)١(‏ وقف تخليق الكولسترول عن طريق عوامل ‎Ja‏ مثبطات ‎HMG-CoA‏ ‏0 ريدكتازء على ‎Ao fluvastatin 5 simvastatin Jie statin‏ تعزز أيضاً عن طريق تتنظيم مستقبلات ‎LDL‏ تصاعدياً من إزالة الكولسترول من البلازماء و ‎(Y)‏ وقف إعادة امتصساص حمض الصفراء عن طريق عوامل معينة؛ مما ‎(sam‏ إلى زيادة إفراز حمض الصفراء وتخليق حمض الصفراء والكولسترول عن طريق عوامل مثل روابط حمض الصفراء؛ ‎Jie‏ الراتنج» على سبيل المثال؛ كولستير ‎amine‏ وكوليستيبول» و )¥( منع امتصاص الأمعاء للكولسترول باستخدام ‎٠‏ مثبطات امتصاص الكولسترول الانتقائية. وتم استخدام عوامل رفع البروتين الدهني عالي الكثافة ‎Jie (HDL)‏ المواد الليفية ونظائر ‎nicotinic acid‏ . وتم وصف مركبات ذات نشاط لتثبيط امتصاص الكولسترول» أنظر على سبيل المثال؛ الطلبات الدولية أرقام : ‎A¥[ YL EA‏ و خلا لاذر قي الاعف/ مح 5 13774/ مح 5 لالض ما/عة و لاتنتاارتة و مد .441/140 465 الاح لاتنيم/ت ر نكنعاات و حخنم/ات و الحقني/ا و 64 و اآنلا..ءال و .اك و ماك...اك. و “#ككاءء. و ‎٠ 3 ٠١‏ و ‎٠ £/ Eyeol‏ و ‎٠ 36 70١7‏ و نام 2 ك٠‏ و ‎٠ of ve Voy‏ و 0/505 و 71497 ء/._ و ‎٠٠١‏ 2/١و‏ الطلبات الامريكية 5787646976 و 1216 رو نتس# “بخ ا د١٠‏ و ‎JUSRE37721 9 ٠٠١5 YALATY‏
_ م — الوصف العام للاختراع ويعتمد الاختراع الحالي على اكتشاف أن بعض مشتقات ‎2-azetidinone‏ ؛ تثبط بشكل غير متوقع من امتصاص الكولسترول. ومن المتوقع أن تكون تلك الخواص ذات قيمة في علاج الحالات المرضية المصاحبة لحالات فرط الدهون في الدم. ولم ترد مركبات الاختراع في أي من 6 الطلبات المذكورة أعلاه؛ ولقد وجدنا بشكل غير متوقع أن مركبات الاختراع الحالي لها خواص ‎Jha‏ غذائي وسئمية فعالة ونافعة تجعلها مناسبة على وجه التحديد للإعطاء داخل الجسم الحي لأحد الكائنات من ذوات الدم ‎Jie clad‏ الإنسان. وعلى وجه التحديد؛ تكون بعض مركبات الاختراع الحالي ذات درجة امتصاص منخفضة مقارنة بالمركبات الواردة في الفن السابق مع احتفاظها بقدرتها على تثبيط امتصاص الكولسترول. ‏ . ‎Gy ٠‏ لذلك تم توفير مركب له الصيغة (): مركب له الصيغة ‎(ID‏ ‎o R R4 0‏ مب رحس 0 2 ‎S H 2 R3‏ \ ‎R‏ 0 0 ‎N‏ ‎TL‏ ” ‎RS‏ ‏حيث: ‎J -CHp- = X‏ حيتتميتتن- أر ‎CH, CH,CH—‏ ؛ ‎Yet‏
— A — ¢ aryl ‏أو‎ «cycloalkyl Cs ‏أو‎ « alkyl ‏أو من‎ H=R! ¢aryl J «alkyl Cag ‏متفرعة أو غير متفرعة أو‎ alkyl Cig ‏أو‎ ¢ hydrogen ‏تع هما‎ JR? ‏أو‎ ¢« amino ‏أو‎ ¢ hydroxy ‏المذكورة بواسطة واحدة أو أكثر من‎ alkyl Crs ‏يحدث استبدال في‎ -N ‏أو‎ Si ‏أو (ي-ر))‎ « alkoxy Ci ‏أو‎ « carboxy ‏أو‎ « carbamoyl ‏؛ أو‎ guanidino ‏حيث 8 هي‎ ,)0(5 alkyl Cig ‏أو‎ « amino ‏)د‎ alkyl Cig) ‏ل‎ «N ‏أو‎ « amino (alkyl Cig) ٠ aryl ‏يمكن أن يحدث استبدال اختياري في أي‎ Cus «aryl ‏أو‎ « cycloalkyl ‏أر من‎ «Y= jira ‏أو‎ « alkyl Cy ‏أو‎ « cyano ‏أو‎ » hydroxy ‏؛ أو‎ halo ‏أو ¥ مستبدل يتم اختيارها من‎ ١ ‏بواسطة‎ ‏؛‎ alkoxy ‏مر‎ ‏؛‎ alkyl ‏م‎ aryl ‏أو‎ « alkyl Ci ‏أو‎ ¢ hydrogen ‏هي‎ rR? ‏ذرة كربون وحيث قد تكوّن 8 و 82 حلقة بها 1-7 ذرة‎ Y= ‏حيث قد تكن 82 و 183 حلقة بها‎ ٠ ‏كربون؛‎ ‎: ‏من‎ R’ ‏يتم اختيار‎ hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, carboxy, carbamoyl, sulphamoyl, C;.¢alkyl,
Ci.salkoxy, C.salkanoyl, C;.¢alkanoyloxy, N-(C;salkyl)amino, N,N-(C.salkyl);amino,
C.¢alkanoylamino, N-(Cj.¢alkyl)carbamoyl, N,N-(C,.alkyl),carbamoyl, C,.salkylS(O), Vo wherein a is 0 to 2, C;.¢alkoxycarbonyl, N-(C,.salkyl)sulphamoyl and
N,N-(C;.alkyl),sulphamoyl
Yeo
وحيث ‎an‏ صفرء أو ‎١‏ أو ‎١‏ أو “. وطبقا لنماذج الاختراع يمكن أن تكون ‎X‏ عبارة عن ‎-CHz‏ أن ‎~CH,CH,CH, -CH,CH,‏ وكذلك يوفر الاختراع مركباً له الصيغة )1( o ‏لج‎ | 0 01 N ‏حل اله و"‎ “on
A H 2\ R3
Y: . 0 R
N
©
RS
12) 0 الاستبدالات في المركب طبقاً للصيغة ‎(Ip)‏ مماثلة لما في المركب طبقاً للصيغة )1( كما تم وصف ذلك عاليه. وطبقاً لأحد نماذج الاختراع !18 هي ‎CH‏ برو تج هي ‎hydrogen‏ أو م ‎alkyl‏ متفرع أو غير متفرع؛ حيث يكون بمجموعة م ‎alkyl ٠١‏ 5,830 استبدال بمجموعة ‎cycloalkyl Cag‏ أو ‎aryl‏ أو ‎amino‏ ؛ و ‎٠. hydrogen ‏هي‎ 1 ‏وطبقاً لأحد نماذج الاختراع ‎R!‏ هي ‎hydrogen‏ ؛ ‎Cig ‏متفرع أو غير متفرع؛ حيث يكون بمجموعة‎ alkyl Cig ‏أو‎ hydrogen ‏هي‎ R® ‏و‎ R? ‏المذكورة استبدال بمجموعة مو ‎cycloalkyl‏ ¢
‎A -—‏ —_— ‎rR?‏ هي ‎hydrogen‏ . طبقا لنموذج للاختراع؛ ‎R?‏ هي ‎hydrogen‏ و 23 هي ‎tert-butyl‏ . طبقا لنموذج للاختراع؛ ‎R?‏ هي ‎hydrogen‏ و 3ع هي ‎methyl‏ « وحيث يكون بال ‎methyl‏ ‏المذكور استبدال بمجموعة ‎cyclolohexyl‏ . ° وطبقاً لنموذج للاختراع,؛ 1 يتم اختيارها من ‎chlorine‏ او ‎fluorine‏ . ويوفر الاختراع أيضاً مركباً يتم اختياره من: ‎N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-2-hydroxyethyl]thio}-1-(4-‏ ‎fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy} acetyl)glycyl-D-lysine;‏ ‎N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-2-hydroxyethyl]thio}-1-(4-‏ ‎fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy }acetyl)glycyl-b,b-dimethyl-D-phenylalanine; | ٠‏ ‎and‏ ‎N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R or S )-2-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl)-2-‏ ‎hydroxyethyl]thio}-1-(4-fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy } acetyl)glycyl-3-‏ ‎cyclohexyl-D-alanine ammoniate.‏ في هذه المواصفة يشمل المصطلح ‎alkyl‏ " كل من مجموعة ‎alkyl‏ ذات السلاسل المستقيمة والمتفرعة ولكن الإشارة إلى مجموعات ‎alkyl‏ منفصلة ‎propyl" Jie‏ " يعد محددًا بالنسبة لنوع السلسلة المستقيمة فقط. تشمل على سبيل المثال ‎alkyl Cig"‏ " و ‎"alkyl C14"‏ مجموعات ‎propyl‏ ‎Yet‏
__ a —_ و ‎t-butyl 5 isopropyl‏ . إلا أن الإشارة إلى مجموعات ‎alkyl‏ منفصلة ‎propyl" Jie‏ " يعد محددًا بالنسبة لنوع السلسلة المستقيمة فقط وأن الإشارة إلى مجموعات ‎alkyl‏ منفصلة ذات سلاسل متفرعة مثل " ‎isopropyl‏ " يعد محددًا بالنسبة لنوع السلسلة المتفرعة فقط. يسرى نفس الإصطلاح على الشقوق الأخرى؛ فعلى سبيل المثال سوف تشتمل ‎"alkyl Crs phenyl’‏ على : ¢ chloro ‏و‎ «fluoro ‏إلى‎ " halo" ‏يشير المصطلح‎ . benzyl, 1-phenylethyl and 2-phenylethyl ٠ . iodo ‏و‎ + bromo ‏و‎ عند اختيار مجموعات استبدال اختيارية من 'واحدة أو أكثر" من المجموعات؛ فإنه من المفهوم أن المخصصة أو مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من اثنتين أو أكثر من المجموعات ِ: ‏المحددة.‎ ٠ ويشير التعبير ‎aryl!‏ إلى حلقة عطرية ثنائية أو أحادية الحلقات بها ما يتراوح بين ‎٠١ =f‏ ‎edd‏ وتحتوي على ما يتراوح بين صفر وه ذرات غير متجانسة يتم اختيارها على نحو منفصل من ‎oxygen J ¢ nitrogen‏ ؛ أو كبريت ‎sulphur‏ . تشمل أمثلة ‎aryl Qle sana‏ على: ‎phenyl, pyrrolyl, furanyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl,‏ pyridazinyl, pyridyl, isoxazolyl, oxazolyl, 1,2,4 oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, yo 1,2,4-triazolyl, thienyl, naphthyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzthienyl, benzthiazolyl, benzisothiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, 1,3-benzodioxolyl,
Yeo 8
‎١١. =‏ - ‎indolyl, pyridoimidazolyl, pyrimidoimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinoxalinyl,‏ ‎quinazolinyl, phthalazinyl, cinnolinyl and naphthyridinyl.‏ تشير ‎"aryl"‏ خاصة إلى ‎Jody . phenyl, thienyl, pyridyl, imidazolyl or indolyl‏ المصطلح ‎JST aryl!‏ من الحلقات العطرية التي بدون استبدال أو التي بها استبدال. ‎oo‏ تشمل أمثلة ‎propoxys methoxy " alkoxy Ci‏ . تشمل ‎CpealkylS(O), ahd‏ « حيث ‎a‏ = صفر له من ؛ ‎methylthio, ethylthio, methylsulphinyl, ethylsulphinyl, mesyl and ethylsulphonyl‏ تشمل أمثلة : ”مستددهد( ا نمالة,)-11,21"“ مجموعات : ‎di-N-methylamino, di-(N-ethyl)amino and N-ethyl-N-methylamino. ٠١‏ شير ‎“Cs.¢cycloalkyl”‏ إلى ‎.cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl‏ يكون الملح المقبول ‎Ly Ava‏ من مركب خاصض بالاختراع؛ أو مركبات أخرى موضحة في هذه الوثيقة؛ على سبيل المثال؛ عبارة عن ملح إضافة حمض من مركب خاص بالاختراع والذي يكون قاعدياً بالقدر الكافي؛ على سبيل المثال؛ ملح إضافة حمض به على سبيل ‎(Jd‏ حمض ‎\o‏ غير عضوي أو عضوي ‘ على سبيل المثال : ‎hydrochloric, hydrobromic, sulphuric, phosphoric, trifluoroacetic, citric, acetate or‏ ‎maleic acid.‏ ‎Yeo 8‏
‎١ \ —_‏ — بالإضافة إلى ذلك يكون الملح المقبول صيدلانيًا المناسب لمركب الاختراع حمضيًا إلى حد كاف وهو عبارة عن ملح فلز أقلاء؛ ‎sodium or potassium salt Jie‏ » أو ملح فلز أقلاء أرضية ‎Jie alkaline earth metal salt‏ ملح ‎magnesium sl calcium‏ « أو ملح ‎ammonium‏ « أو ملح مع قاعدة عضوية تقدم ‎cation‏ مقبول فسيولوجيًا مثل ملح مع :
‏0 ‎methylamine, dimethylamine, trimethylamine, piperidine, morpholine or‏ ‎tris-(2-hydroxyethyl)amine.‏ ‏ويمكن إعطاء المركبات ذات الصيغة (1)؛ أو مركبات أخرى تم توضيحها في هذه البراءة؛ في صورة عقار أولي يتكسر في جسم الإنسان أو الحيوان لإعطاء مركب له الصيغة (1). وتتضمن ‎٠‏ أمثظة العقاقير الأولية في الكائن الحي؛ الإسترات القابلة للتحلل المائي؛ ومركبات الأميد القابلة
‏للتحلل المائي في الكائن الحي الخاصة بمركب له الصيغة ‎(I)‏ ‏ويكون الإستر القابل للتحلل المائي في الكائن الحي؛ من مركب له الصيغة (1)؛ أو مركبات أخرى تم توضيحها في هذه ‎Bel pull‏ تحتوي على مجموعة ‎carboxy‏ أو ‎hydroxy‏ هي ‎ester‏ ‏مقبولة صيدلانيًا تتحلل مائيًا في جسم الإنسان أو الكائن لإنتاج الحمض أو ‎alcohol‏ الأم. ‎Jai‏ ‎4uliall esters ١٠‏ المقبولة صيدلانيًا لمجموعة ‎esters carboxy‏ ير ‎methyl alkoxy‏ مثل: ‎methoxymethyl, Cy ¢alkanoyloxymethyl esters‏ مثل : ‎pivaloyloxymethyl, phthalidyl esters, Cs_gcycloalkoxycarbonyloxyCisalkyl esters‏ ‎YE‏
: J 1-cyclohexylcarbonyloxyethyl; 1,3-dioxolen-2-onylmethyl 6516: Jie : ‏مثل‎ 5-methyl-1,3-dioxolen-2-onylmethyl; and Cj.alkoxycarbonyloxyethyl esters ‏مركبات هذا‎ A carboxy ic gana ‏أن تتكون عند أي‎ (Sag 1-methoxycarbonyloxyethyl ‏الاختراع.‎ ‎(I) ‏القابل للتحلل المائي في الكائن الحي من مركب خاص بالاختراع له الصيغة‎ ester ‏يتضمن‎ © ‏غير‎ hydroxy esters ‏أو مركبات أخرى تم توضيحها في هذه البراءة؛ تحتوي على مجموعة‎ ‏والمركبات ذات الصلة؛ والتي‎ phosphate esters and a-acyloxyalkyl ethers ‏عضوية مثل‎ ‏الأم.‎ hydroxy ‏لإنتاج مجموعة‎ all ‏تتحلل كنتيجة للتحلل المائي للإستر في الكائن‎ : ‏على‎ a-acyloxyalkyl ethers ‏وتتضمن أمثلة أمثلة‎ ‏يشمل اختيار مجموعات مكونة‎ acetoxymethoxy and 2,2-0107٠ءاطب ‏تالامطاعم صو 1 لإصه1ط 0م[‎ | ٠ : ‏مجموعات‎ hydroxy ‏للتحلل المائي في جسم الكائن الحي إلى‎ ALE esters alkanoyl, benzoyl, phenylacetyl and substituted benzoyl and phenylacetyl, alkoxycarbonyl ‏و‎ «(alkyl carbonate esters ‏(لانتاح‎ ‏(لتعطي مركبات‎ dialkylcarbamoyl and N-(dialkylaminoethyl)-N-alkylcarbamoyl Vo ‏تشمل أمثلة المستبدلات على‎ .dialkylaminoacetyl and carboxyacetyl ‏وى‎ « ) carbamates ‏م‎
‎YT —‏ \ — ‎benzoyl‏ مجموعات ‎piperazino ys morpholino‏ متصلة من ذرة ‎nitrogen‏ الحلقة عن طريق مجموعة ‎methylene‏ بالموضع ¥ أو 4 لحلقة ‎benzoyl‏ . وتكون القيمة الملائمة لأميد قابل للتحلل المائي لمركب خاص بالاختراع له الصيغة ‎(I)‏ أو مركبات أخرى تم توضيحها في هذه البراءة؛ يحتوي على مجموعة هيدروكسي؛ على سبيل ‎o‏ المثال : ‎N-C alkyl or N,N-di-C}.¢alkyl amide such as N-methyl, N-ethyl, N-propyl,‏ ‎N,N-dimethyl, N-ethyl-N-methyl or N,N-diethyl amide.‏ قد يكون لبعض المركبات ذات الصيغة ‎(I)‏ مراكز كيرالية ‎chiral centres‏ 5[ أو مراكز أيزوميرية هندسية ‎geometric isomeric centres‏ (أيزوميرات ‎E‏ و 2)؛ ومن _المفهوم أن ‎٠‏ الاختراع يشمل جميع هذه الأيزوميرات الضوئية ‎optical‏ — ومزدوجة التجاسم ‎diastereo‏ ‏والهندسية التي لها فعالية مثبطة لامتصاص الكوليسترول. ويتعلق الاختراع الحالي بأي من الصور الصنوية وكل الصور الصنوية؛ من المركبات الخاصة بالاختراع ذات الصيغة ‎(I)‏ التي تتمتع بنشاط مثبط لامتصاص الكولسترول. كما أنه من المفهوم أنه يمكن أن تتواجد مركبات معينة لها الصيغة (1) في صور مذابة وأيضاً ‎١‏ غير مذابة؛ مثل الصور المتميئة. ومن المفهوم أن الاختراع يشتمل على كل الصور المذابة التي تتمتع بنشاط مثبط لامتصاص الكولسترول. ‎Yet‏
_— $ \ — ومن السمات المفضلة للاختراع تلك المتعلقة بالمركب 53( الصيغة )1( أو ملح منه مقبول وتوفر سمة أخرى للاختراع عملية لتحضير مركب له الصيغة )1( أو ملح؛ أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح أو عقار أولى منه مقبول صيدلانياً؛. وتشتمل العملية المذكورة (حيث تكون ‎٠‏ المجموعات المتنوعة كما تم تحديدها في الصيغة (1) إن لم يتم توضيح خلاف ذلك) على: عملية ‎)١(‏ تفاعل مركب له الصيغة ([1): ‎OH OH‏ 0 ‎X‏ ‎N‏ ‏.ا 7 ‎RS‏ ‎an‏ ‏مع مركب له الصيغة ‎(IT)‏ ‏فج ‏0 | لج 0 ‎k A N APS of‏ و 4 ‎Ho I‏ ‎(ILI)‏ ‎Vo‏ حيث ‎L‏ هي مجموعة قابلة ‎dal PU‏ ¢
عملية (7): تفاعل حمض ‎A‏ الصيغة ‎(IV)‏
‎o —‏ \ — 0 بل ‎on‏ ‏"م نون" \ 0 ‎N‏ ‎CL‏ ” ‎RS‏ ‎av)‏ ‏أو مشتق منشط منه؛ مع ‎amine‏ 41 الصيغة ‎:(V)‏ ‏4ج ‎R' | 0‏ ‎0 rR R ‎V) ‎(VI) ‏عملية )¥( : تفاعل حمض له الصيغة‎ © o ‏لج‎ ‎OH ‏لل‎ OH °C 0 N Ae \ 58 H 0 0
N
” ‏.را‎ ‎RS ‎(VD ‎:)1711( ‏له الصيغة‎ amine ‏أو مشتق منشط منه؛ مع‎
Yeo
— ل \ — 4ج هم ‎HN‏ ‎OH‏ ‎R?‏ 2ج ‎(VID)‏ ‏عملية (؛): اختزال مركب له الصيغة (7111): ‎R! 4 0‏ 0 ‎N‏ اله 0 0 ‎X N Rs OH‏ ‎Rr‏ 0 5 0 ‎N‏ ‎TL‏ " 5ج ‎(VIID‏ ‏عملية )1(0 تفاعل مركب له الصيغة ‎(IX)‏ ‎(IX) °‏ مع مركب له الصيغة ‎1X)‏ ‎OH‏ 0 ‎Ve‏ ‎x‏ ‎L‏ 0 ‎X)‏ ‏حيث ‎L‏ هى مجموعة قابلة للإزاحة؛ م
عملية (7): تفاعل مركب له الصيغة (0): فج 0 | لجز ‎o‏ ‎N‏ ‎RI‏ قمع 0 ‎L H‏ ‎N‏ ‏.را 7 ‎RS‏ ‎(XD)‏ ‏حيث ‎L‏ هي مجموعة ‎ALG‏ للإزاحة مع مركب له الصيغة ‎(XID)‏ ‎OH‏ 0 ‎x‏ ‎SH‏ 0 2 000 عملية (7): نزع ‎ester Ae sana‏ من مركب له الصيغة ‎(XII)‏ ‏4ج ‏0 | لج 0 ‎N‏ لل ‎OH‏ 0 08 سي 0 ‎x”‏ ‎H‏ 5 \ قم تم 0 5 ‎N‏ ‏.ما 7 ‎RS‏ ‎(XIII)‏ ‎Yéof‏
‎A —_—‏ \ —- حيث تكون مجموعة ‎C(O)OR‏ عبارة عن مجموعة إستر؛ ومن ثم إذا كان ذلك ضرورياً أو مفضلاً:- ‎(if‏ نزع أية مجموعات واقية؛ ‎(iH ٠‏ تشكيل ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي مقبول صيدلانياً من ذلك المركب؛ ‎(iv‏ فصل متشاكلين أو أكثر. آ هي مجموعة قابلة للإزاحة؛ ومن الأمثلة المناسبة للمجموعة ‎L‏ مجموعة ‎halogeno‏ أو مجموعة ‎bromo 0 ¢ chloro Ji » sulphonyloxy‏ « أو مجموعة ‎«methanesulphonyloxy‏ أو ‎toluene-4-sulphonyloxy 4c sana‏ . ‎C(O)OR 1:‏ هي مجموعة ‎ester‏ ؛ ومن الأمثلة المناسبة للمجموعة ‎C(O) OR‏ مجموعات : ‎methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl and benzyloxycarbonyl.‏ يمكن تحضير المواد البادئة في الاختراع الحالي بواسطة تعديل المسارات المذكورة في الطلب الاوروبي رقم ‎-١797714‏ ١ب.‏ بديلاً لذلك يمكن تحضيرها بواسطة التفاعلات التالية. عملية ‎)١(‏ : يمكن تفاعل كحولات لها الصيغة (11) مع مركبات لها الصيغة (111) في وجود قاعدة ‎Vo‏ مثل قاعدة غير عضوية ‎sodium carbonate Jie‏ « أو قاعدة عضوية ‎Jie‏ قاعدة هنيج؛ في وجود ‎Cuda‏ مناسب مثل ‎acetonitrile‏ ¢ أو ‎dichloromethane‏ ء أو ‎tetrahydrofuran‏ عند درجة حرارة تتراوح بين ‎ake‏ ودرجة حرارة التكثيف الإرجاعي؛ ويفضل بالقرب من درجة حرارة التكثيف الإرجاعي. ‎Yet‏
- ١ — ‏للمخطط التالي:‎ Gy 01( ‏يمكن تحضير مركبات لها الصيغة‎ 0 o 0 0
Br (IIb) 0 5 ‏لل‎ ‎0 ‎7 ‏لون‎ 08 / 08
X
\ \ 010 0 Cs, CO; 0
CH,CN (Ila) 3 Towene, ‏نكلو‎ ‎p-TSA (11d) o 8 ‏ل‎ LiOH, THF ‏ل 8 لي‎ / OH ‏ته‎ 08 x Water x 0 (If) 0 1 (Ite)
DCC, DMAP, HN ‏م‎ ‎DCM, OC - RT ‏لل‎ ‎om ‎0 ‎0-08 Q 7 - 27 0 0 ‏ل‎ ‎5 0 (Ili) 0 5 1 z oss JM 1 0 ‏صر‎ ٠ 8
N 0 H x ‏م لا‎ 0 0 TiCl, (ITh2) Tetraisopropy! orthotitanate RS 1152)
Ethyl diisopropyl amine 0-pMeOBz
DCM 00 then -40C
OH N,O-bis trimethylsilyl 0 0 acetamide
X Toluene, 90C - 45C o 5 2 cat TBAF
N Formic Acid, A ~< 0-pMeOBz 0 ‏د وبسه‎ 112) X yrs 6
Sodium RS 0 )0112( . borohydride N (12) 0 0
RS
Yet
- ولا ‎pMeOBz Cua‏ هي ‎.para methoxy benzyl‏ المركبات ذات الصيغ ‎(ITb)‏ و ‎(11d)‏ و ‎(Ig)‏ و ‎(IN)‏ هي مركبات متاحة تجاريًاء أو معروفة في المراجع؛ أو يمكن تحضيرها بواسطة عمليات قياسية معروفة في هذا المجال. توفر صورة أخرى للاخترا حَّ الحالي عملية لتحضير مركب له الصيغة )12( ‎R 1 R4 0‏ 0 "م 8 " مك لال 1 .را " ° قح )12 أو ملح؛ أو ذوابة؛ أو ذوابة لهذا الملح؛ أو عقار أولى منه مقبوله صيدلانيًا (حيث المجموعات المختلفة مالم يذكر خلاف ذلك؛ كما تم تعريفها في الصيغة (1) ) تشتمل على: عملية ‎:)١(‏ تفاعل مركب له الصيغة (12): ‎OH OH‏ 0 ‎x‏ ‏.5 0 ‎N‏ ‎TL‏ " ‎RS‏ ‏)112( ‎١١‏ مع مركب له الصيغة (111):
_ Y \ _ o ‏لج‎ | 0
N nA “on
H oO R? R? (IID) ‏هي مجموعة إحلالية؛‎ L Cua (IV2) ‏عملية (7) تفاعل حمض له الصيغة‎ 0 on Pit © 0 OH \ 0 3
N
7 ‏.را‎ ‎RS ‎0172) ‎:)7( ‏له الصيغة‎ amine ‏منه مع‎ adie ‏أو مشتق‎ © ‏الج‎ © 0
N
‏مضي‎ on 2 0 R
WV) :)712( ‏حمض له الصيغة‎ Jeli :)( Adee
0 ‏اج‎ ‎0 OH ‏اله‎ OH x” N \ S H 0 .. 0
N
” TL
RS
(VI2) (VID) ‏له الصيغة‎ amine ‏أو مشتق منشط منه؛ مع‎ ‏ا‎ ‏حب‎ oH
R®
R 0 (VII) :)171112( ‏عملية (؛): اختزال مركب له الصيغة‎ 0 R - 0 0 0 ‏اله‎ N x” N ‏ل‎ “or dl B S.. 0 RF
N
" TL
RS
(VIII2) (1X2) ‏عملية (©): تفاعل مركب له الصيغة‎ ٠
0 R ١ 0
N OH wT 8 0 ‏مث‎ ‎N ‎© ‏.را‎ ‎RS ‎(IX2) ‎: (X) ‏مع مركب له الصيغة‎ 0 OH
X
0 L
X) ‏هي مجموعة إحلالية؛‎ L ‏حيث‎ ‎:0612( ‏عملية (1): تفاعل مركب له الصيغة‎ © 0 Rr | 0 ‏اله‎ N
N OH
L 0 pF
N
“CL
RS
(X12) (XID) ‏هي مجموعة قابلة للإزاحة؛ مع مركب له الصيغة‎ L Cua
‎Y $ —‏ _ ‎OH‏ 0 ‎x‏ ‎h Ty SH‏ ‎(XII)‏ ‏عملية (7): نزع ‎ester de gana‏ من مركب له الصيغة (301112): 0 لج ‎o‏ ‎on A‏ ‎N A or‏ 0 0 < "اتج 5 ‎oJ > S, Ho‏ ‎N‏ ‏)ا ” ‎RS‏ ‎(XIII2)‏ ‏حيث مجموعة ‎C(O) OR‏ هي مجموعة ‎ester‏ ¢ ‎o‏ ‏ومن ثم إذا كان ذلك ضرورياً أو مفضلاً:- ‎(i‏ تحويل مركب الصيغة )1( إلى مركب آخر له الصيغة (1)؛ نن) نزع أية مجموعات واقية؛ ‎(i‏ تشكيل ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي مقبول صيدلانياً من ذلك المركب؛ ‎(iv ٠‏ فصل متشاكلين أو أكثر. ‎Yet‏
— Y ‏مج‎ —
‎L‏ هي مجموعة ‎ALE‏ للإزاحة؛ من الأمثلة المناسبة للمجموعة ‎L‏ مجموعة ‎halogeno‏ أو
‏مجموعة ‎sulphonyloxy‏ ¢ مثل ‎bromo « chloro‏ » أو مجموعة ‎«methanesulphonyloxy‏ أو
‎-toluene-4-sulphonyloxy ‏مجموعة‎
‎: ‏مجموعات‎ C(0) OR ‏؛ ومن الأمثلة المناسبة للمجموعة‎ ester de sana ‏هي‎ C (0) OR methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbony! and benzyloxycarbonyl. 0
‏يمكن تحضير المواد_البادئة في الاختراع الحالي بواسطة تعديل المسارات المذكورة في الطلب
‏الاوروبي رقم ‎-١747774‏ ١ب‏ . يدلاً لذلك يمكن تحضيرها بواسطة التفاعلات التالية.
‏عملية ) ‎١‏ : يمكن تفاعل كحولات لها الصيغة (112) مع مركبات لها الصيغة ‎(ID)‏ في وجود
‏قاعدة مثل قاعدة غير عضوية مثل ‎sodium carbonate‏ ¢ أو قاعدة عضوية مثل قاعدة هنيجء في ‎٠‏ وجود مذيب مناسب مثل ‎acetonitrile‏ » أى ‎dichloromethane‏ « أو ‎tetrahydrofuran‏ درجة
‏حرارة تتراوح بين ‎aba‏ ودرجة حرارة التكثيف الإرجاعي؛ ويفضل بالقرب من درجة حرارة
‏التكثيف الإرجاعي.
‏يمكن تحضير المركبات ذات الصيغة (012 وفقا للمخطط التالي:
— Y A —_ 0 0 0 0 ‏جر‎ us IL ‏(للي‎ FT “Aon
So Cs,CO, Yo (Te) (IIa) CH,CN oem | ‏مك0‎ ‎p-TSA (1d)
LiOH, THF
OX NP. _ 0 NP xX | Water xX 0 = ‏فت‎ 0 0 (le) ‏ل‎ ‎DCC, DMAP, ‏م ل‎
DCM, 0C - RT ‏لل‎ ‎) (1g2) 0 0 0-pMeOBz ‏م‎ 9 5 0 0 N > (IL) 0 5 1 ‏ان‎ 0 1 (R5)n oO NO : _ \ ‏نضح 8 ملح 0 مله مر‎ ‏لا نبا ال“‎ 0 2 N TiCl, (11h2) Tetraisopropyl orthotitanate Re (1152)
Ethyl diisopropyl amine 0-02
DCM 00 then -40C
OH N,O-bis trimethylsilyl 0 0 acetamide
X / N Toluene, 90C - 45C 0 5 2 cat TBAF
N Formic Acid, A ~~ 0O-pMeOBz 0 ‏وه‎ 4 ‏كدة اج‎ 0 “
Sodium RS I borohydride a1k2) N ” 0 ‏5ج‎ ‎١ ‏مخطط‎ ‎٠ para methoxy benzyl ‏هي‎ pMeOBz Cus ‏أو (010؛ و (0182 ؛ و )112( هي مركبات متاحة تجاريّاء أو‎ (Ib) ‏المركبات ذات الصيغ‎ ‏معروفة في المراجع؛ أو يمكن تحضيرها بواسطة عمليات قياسية معروفة في هذا المجال.‎ © (XIV) ‏مع مركب له الصيغة‎ (V) ‏تفاعل له الصيغة‎ Lad ‏يمكن‎
— YY — 0 x ‏مر‎ ‎0 0 5 0 ‏لحك‎ ‏إن‎ ‎Xiv) RS " (Xivb) X XIVd f Hs Ao 1 1 OH OH ive > 0 0 59 ‏إلا‎ 0 s MN —_— 0.0 s
Xs NaH Xs T benzene CT 2
DMF p-TSA 00C - RT (Xive) i. 0 (XIVa) Dean-Stark (XIVe) ~~ 0 0 © XIVi)
Ho ‏نر‎ 0 ‏و؟ م‎ (XIVg) ‏م‎ 0 o =N—{ ‏ل‎ RS . 0._0
LiOH dod 0 0 s MA nA
The > Aon DCC, DMAP Xs LP 704
H,0 07 CHO, ‏رو‎ Tetraisopropyl orthotitanate 0°C-RT (XIV 0°C - RT Ethyldiisopropyl amine (XIVh) 5 CH2CI2 © 0 0 ~ 0
X d Ja 1
HORE » ‏لمر‎ ‎8 Oy BSA 00 ‏مو‎ NE 9 cat. TBAF x Tr N H20/MeOH toluene 0 90°C-45°C 0 N,
XIV) 75 00170 RS 0 ‏مر م‎ o_O 0 5
X o> xv)
N
TT
RS
Compounds of formula XIVi may be prepared by the following route:
NH. 2 o OY 0
OH 0 o~¢°
Bog Ye RS
Aree nnn pe
NaH Toluen NZ
DMF p-TSA
HO 25°C Ho Dean-Stark 0 reflux
RS
(XIVi)
Yea ¢
يمكن أيضا تفاعل مركب له الصيغة (1112) مع مركب له الصيغة (0172). يمكن تحضير المركبات ذات الصيغة ‎(XTV2)‏ وفقا للمسار التالي: ‎Yet‏
Q x 00H 0 . ‏لكي‎ 7
CQ
(XIV2) RS 0 XIVb 0 Hs J ) 0 0 5 (Xivd) >< o ‏ملي‎ TE OT me ‏وام‎ ‎NaH T benzene o> dl RT (Xive) hr oA tL (XiVa) Dean-Stark (XIVe) ‏مارج‎ ‎ٍ: °y ino 0 ‏ل‎ >> (XIVi) (XIVg) °o ‏هم‎ ‎Le Oy © Mba Lo.
THF 0 5 OH DCC, DMAP 0 LA "0 *o CHCl, \ —_— 0°C-RT (XIV) 0°C - RT (XIVh) OC TiCl4
Tetraisopropyl orthotitanate
Ethyldiisopropyl amine
CH2CI2 x© ~~ ‏مس‎ ‎ORS A NT
H ; BSA 0,0 NEt3 ‏ب ممم . ها فقا‎
Lr cat. TBAF 6 N H20/MeOH
RS toluene 0 90°C-45°C 0 2 02 (XIVj2) 75 (XIVh2) R 0 x 0 OH
CIT 1 (XIV2) 7
RS
‏أو أن يتفاعل مركب له الصيغة‎ (IV) ‏إلى مركب له الصيغة‎ (XV) ‏يمكن اختزال مركب له الصيغة‎ :)7( ‏مع مركب له الصيغة‎ (XV)
- .وم © 0 ‎OH‏ 0 0 ‎CY‏ ‏0 ‎CL‏ ‎R53‏ ‎(XV)‏ ‏يمكن اختزال مركب له الصيغة ‎(XV2)‏ إلى مركب له الصيغة ‎(IV2)‏ أوتفاعل مركب له الصيغة 2 مع مركب له الصيغة (17): 0 7 0 ‎OH‏ 0 0 S., gn \
ICL
R5 (XV2) ‏وفقا للمسار التالي:‎ XV2 ‏يمكن تحضير مركبات لها الصيغة‎ ©
أ وس ‎SH 0 NaH MeO LiOH MeO‏ 0 جإ ال 0 ‎a‏ يمسر + ‎TOL,‏ حم ‎OL,‏ حت ماي ‎"١‏ على ‎(XVa) (XVb) (XVe) (Xvd)‏ ‎os |‏ ‎CH,CI,‏ "== ونه رو م ‎(Rn “hey‏ 8 ‎N MeO‏ 0 ملعم كن 3 ‎HN‏ 0 ‎AA Looe Chet,‏ ‎SS re on‏ ‎Eimidiso . I amine‏ 00/92 0 ‎OMe Se propy‏ ‎NBS |‏ )1 ‎Toluene‏ ‎cat.
TBAF‏ )2 ‎or °° °°‏ محم ‎sci cx < Ph3p x‏ كي 1 ‎"I‏ ‎Hs,‏ سس ميلا ا جيب ‎S.,‏ ‎N ch.
N Aceton / H,0 N‏ ‎Rs ° 8 - RS 8 ِ - RS‏ - ِ "00/2 ‎(XVi2) (Xvj2)‏ 0 ‎Br | EN‏ ‎LAY "| chen‏ ‎(11a)‏ 0 0 0 0 0 : اس م ِ ‎x‏ 0 0 ‎Or 8 HCOOH LO‏ ‎x N TN‏ 0 ا 8 ‎ICL‏ 8 ‎Sodium RS RS‏ ‎borohydride pd xv2) (XVk2)‏ ‎Reaction with a‏ 72 ‎(IV2) compound of formula (V)‏ ‎(Viz)‏ ‏لا تقتصر الخطوات فى هذا المخطط على العوامل؛ أو الظطروف؛ أو المجموعات الحامية المذكورة .
بالنسبة للصيغة ‎(XIV)‏ و ‎(XV)‏ وبأسوب مشابه لصيغة ‎(XIV2)‏ و ‎(XV2)‏ يمكن تطبيق كل مما يلي :- عملية ‎oY)‏ وعملية (©): يمكن اقتران الأحماض 5 ‎Ges amides‏ في وجود عامل اقتران مناسب؛ يمكن استخدام عوامل اقتران ببتيدية قياسية معروفة في هذا المجال كعوامل اقتران مناسبة؛ مثل: ° عامعملتستتل الإصوطاتهه»؛ و ‎dicyclohexyl-carbodiimide‏ ¢ اختياريًا في وجود قاعدة مثل ‎triethylamine‏ ¢ أو ‎pyridine‏ « أو مركبات : ‎2,6-di-alkyl-pyridines‏ مثل ‎2,6-lutidine‏ أو ‎.2,6-di-tert-butylpyridine‏ تشمل_المذيبات المناسبة ‎tetrahydrofuran sy + benzene ¢ dichloromethane 3 + dimethylacetamide‏ 6 و ‎dimethylformamide‏ . يمكن إجراء ‎Jeli‏ الاقتران بشكل مناسب عند درجة حرارة تتراوح بين ‎sep fom ١١‏ كم تشمل مشتقات الحمض المنشطة المناسبة ‎halides‏ الأحماض مثل ‎esters s ¢« acid chlorides‏ نشطة مثل ‎pentafluorophenyl esters‏ . ويعتبر تفاعل هذه الأنواع من المركبات مع ‎amines‏ ‏معروفًا ‎Tus‏ في هذا المجال؛ فيمكن على سبيل المثال أن تتفاعل في وجود قاعدة؛ ‎Jie‏ تلك المذكورة من قبل . يمكن إجراء التفاعل بشكل مناسب عند درجة حرارة تتراوح بين سوج مم و
. ‏م‎ $e \o ‏بتفاعلها مع‎ (IT) ‏من مركبات الصيغة‎ (VI) ‏و الصيغة‎ (TV) ‏يمكن تحضير أحماض لها الصيغة‎ dia ‏وبشكل‎ .)١ ‏سلسلة جانبية ملائمة تمت وقايتها بشكل اختياري باستخدام ظروف العملية‎
يمكن تحضير أحماض الصيغة ‎(IV)‏ والصيغة ‎(VI)‏ بتعديل المخطط ‎A(T)‏ ‎Yeo‏
تعتبر أمينات الصيغة ‎(V)‏ والصيغة ‎(VID)‏ مركبات متاحة تجارياً؛. أو معروفة فيما سبق نشره فى هذا المجال؛ أو يتم تحضيرها بعمليات قياسية معروفة في هذا المجال. عملية (؛): يمكن ‎of ja)‏ اختزال مركبات لها الصيغة ‎(VII)‏ بواسطة عامل ‎Jie hydride‏ ‎sodium borohydride‏ 8( مذيب مثل ‎methanol‏ عند درجات حرارة مناسبة تتراوح بين ‎o‏ ءامو ‎ofa‏
يمكن تحضير مركبات لها الصيغة ‎(VID‏ من مركبا ت لها الصيغة ‎(TI)‏ بواسطة إزالة حماية مجموعة ‎benzyl‏ وإجراء العملية ‎Shay .)١(‏ لذلك يمكن نزع مجموعة ‎benzyl‏ من مركب له الصيغة (1116)؛ ويمكن إجراء العملية ‎)١(‏ وإزالة حماية المركب الناتج لكشف ‎ketone‏ . عملية )0( و عملية (76): يمكن تفاعل هذه المركبات ‎Ge‏ في وجود قاعدة ‎Jie‏ قاعدة غير
‎٠‏ عضوية مثل ‎sodium carbonate‏ + أو قاعدة عضوية مثل قاعدة ‎Hunigs‏ ؛ في وجود مذيب مناسب ‎acetonitrile Jia‏ » أو ‎«dichloromethane‏ أو ‎tetrahydrofuran‏ عند درجة حرارة تتراوح بين صفرم ودرجة حرارة التكثيف الإرجاعي؛ ويفضل بالقرب من درجة حرارة التكثيف الإرجاعي. يمكن تحضير مركبات لها الصيغ ‎(IX)‏ و ‎(XI)‏ بواسطة تعديل مناسب لمخطط ‎.١‏
‎١‏ _المركبات ذات الصيغ ‎(X)‏ و ‎(XI)‏ هي مركبات متاحة تجارية؛ أو معروفة في المراجع؛ أو يمكن تحضيرها بواسطة عمليات قياسية معروفة في هذا المجال.
‏: ا
لهسم - عملية ‎3(V)‏ يمكن إزالة حماية ‎esters‏ لها الصيغة ‎(XID)‏ تحت ظروف قياسية ‎Jie‏ تلك المذكورة فيما بعد؛ فعلى سبيل المثال يمكن إزالة حماية ‎ethyl ester § methyl ester‏ بواسطة ‎sodium‏ 056 في ‎methanol‏ عند درجة حرارة الغرفة. يمكن تحضير مركبات لها الصيغة ‎(XID)‏ بواسطة تعديل أي من العمليات المذكورة في هذا الطلب لتحضير مركبات لها الصيغة (). يجب إدراك أنه يمكن إدخال بعض الاستبدالات الحلقية المختلفة على مركبات الاختراع الحالي عن طريق تفاعلات استبدال عطرية قياسية أو يمكن إيجادها عن طريق تعديلات تقليدية في المجموعة الوظيفية إما قبل أو مباشرة بعد العمليات السابق ذكرهاء وبذلك يتم تضمينها في مظهر من عملية الاختراع. وتحتوي تلك التفاعلات والتعديلات؛ على سبيل المثال؛ على إدخال مجموعة ‎٠‏ استبدال عن طريق تفاعل استبدال عطري واختزال مجموعات الاستبدال وألكلة مجموعات الاستبدال وأكسدة مجموعات الاستبدال. وتعرف العوامل الكيميائية وظروف التفاعل لكل الإجراءات جيداً في مجال الكيمياء. تحتوي الأمثلة الخاصة لتفاعلات الاستبدال العطرية على إدخال مجموعة ‎nitro‏ باستخدام ‎nitric acid‏ مركز وإدخال مجموعة ‎acyl‏ باستخدام على سبيل
Friedel Crafts ‏تحت ظروف‎ ) aluminium trichloride ‏(مثل‎ Lewis acid s acyl halide ‏المثال‎ ‎( aluminium trichloride (fis) Lewis acid s alkyl halide ‏باستخدام‎ alkyl ‏وإدخال مجموعة‎ No تحت ظروف ‎Friedel Crafts‏ ؛ وإدخال مجموعة ‎halogeno‏ . تشمل أمثلة معينة للتعديلات اختزال مجموعة ‎nitro‏ إلى مجموعة ‎amino‏ على سبيل ‎JB‏ بواسطة الهدرجة الحفزية بواسطة محفز نيكل ‎nickel catalyst‏ أو المعالجة بواسطة الحديد في وجود ‎hydrochloric acid‏ مع التسخينء وأكسدة ‎alkylthio‏ إلى ‎alkylsulphinyl‏ أو ‎-alkylsulphonyl‏ م
دوس يجب أيضاً إدراك أنه في بعض التفاعلات المذكورة هناء يمكن أن تكون هناك ضرورة أو رغبة في وقاية أية مجموعات حساسة في المركبات. تعرف الحالات التي تكون فيها ضرورة أو رغبة في الوقاية وكذلك طرق الوقاية المناسبة لذوى الخبرة في هذا المجال. يمكن استخدام مجموعات وقاية تقليدية طبقاً للممارسة العملية القياسية للتوضيح راجع: ‎(T.W.
Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999) °‏ . وبالتالي؛ إذا أحتوت المواد المتفاعلة على مجموعات ‎amino Jie‏ أو كربوكسي أو هيدروكسي؛ يمكن أن تكون هناك رغبة في وقاية المجموعة في بعض التفاعلات المذكورة هنا. ‎amino‏ أو ‎amino alkyl‏ 4 على سبيل المثال ‎acyl‏ مثل ‎alkanoyl de gana‏ مثل ‎acetyl‏ « أو مجموعة ‎alkoxycarbonyl‏ ؛ أو ‎ethoxycarbonyl‏ « أو ‎t butoxycarbonyl‏ «¢ أو ‎ic gana‏ ‎benzyloxycarbonyl Ji » arylmethoxycarbonyl ٠‏ ¢ أو مجموعة ‎aroyl‏ مثل ‎benzoyl‏ . وتختلف بالضرورة ظروف إزالة الحماية بالنسبة للمجموعات الحامية السابقة طبقا لاختيار المجموعة الحامية. وهكذا يمكن على سبيل المثال إزالة مجموعة ‎acyl‏ مثل مجموعة ‎alkanoyl‏ ‏أو أ ‎alkoxycarbonyl‏ أو مجموعة ‎aroyl‏ بواسطة التحلل ‎Sl‏ باستخدام قاعدة مناسبة ‎Jie‏ ‎lithium or sodium hydroxide Jie alkali metal hydroxide‏ . بديلاً ‎«eld‏ يمكن إزالة ‎Vo‏ مجموعة ‎Jia acyl‏ مجموعة ‎t butoxycarbonyl‏ ء على سبيل المثال؛ بالمعالجة باستخدام حمض مناسب مثل ‎hydrochloric acid‏ ¢ أو ‎sulphuric‏ ¢ أو ‎phosphoric‏ « أو ‎trifluoroacetic acid‏ ¢ ويمكن على سبيل المثال إزالة مجموعة ‎Jie arylmethoxycarbonyl‏ مجموعة ‎benzyloxycarbonyl‏ بواسطة الهدرجة فوق محفز مثل ‎palladium‏ على كربون؛ أو بالمعالجة باستخدام ‎.boron tris(trifluoroacetate) (fue Lewis acid‏ تعد مجموعة ‎phthaloyl‏ مجموعة
حامية بديلة مناسبة لمجموعة ‎amino‏ ابتدائية؛ والتي يمكن ‎Lal)‏ بالمعالجة باستخدام ‎alkyl‏
. hydrazine ‏أو باستخدام‎ » dimethylaminopropylamine Jie ¢ amine
وتحتوي مجموعة واقية مناسبة لمجموعة ‎hydroxy‏ على سبيل المثال مجموعة ‎acyl‏ مثل
مجموعة ‎acetyl Jie alkanoyl‏ ¢ أو مجموعة ‎benzoyl Jie aroyl‏ ¢ أ و مجموعة ‎aryl‏ ‎٠. benzyl Jie methyl °‏ سوف تختلف بالضرورة ظروف إزالة الحماية بالنسبة للمجموعات :
الحامية السابقة طبقًا لاختيار المجموعة الحامية. وهكذاء فإنه تتم عملية إزالة مجموعات ‎acyl‏
‎Jie‏ مجموعة ‎alkanoyl‏ أو ‎aroyl‏ على سبيل ‎(Jad‏ بواسطة التحلل المائي باستخدام قاعدة
‏مناسبة ‎lithium or sodium hydroxide Jie ¢ alkali metal hydroxide Jie‏ . بديلا لذلك يمكن
‏إزالة مجموعة ‎methyl aryl‏ مثل مجموعة ‎benzyl‏ ¢ على سبيل المثالء بواسطة الهدرجة فوق ‎٠‏ محفز مثل ‎palladium‏ على كربون.
‏المجموعة الحامية المناسبة لمجموعة ‎carboxy‏ ؛ ‎de gana Jia‏ تكون ؛ مثل مجموعة ‎methyl‏ أو
‎Jie ‏بواسطة التحلل المائي باستخدام قاعدة‎ (JO ‏على سبيل‎ daly) ‏والتي يمكن‎ ethyl
‎١ sodium hydroxide‏ أو مجموعة ‎t-butyl‏ والتي يمكن إزالتها على سبيل المثال بالمعالجة
‏بحمض مثل حمض عضوي مثل ‎trifluoroacetic acid‏ ¢ أ و ‎benzyl dc gana‏ والتي يمكن ‎vo‏ إزالتها على سبيل المثال؛ بواسطة الهدرجة فوق محفز ‎palladium Jie‏ على كربون.
‏يمكن نزع مجموعات الوقاية في أية مرحلة ملائمة في التخليق باستخدام تقنيات تقليدية معروفة
‏جيداً في مجال الكيمياء.
ويوفر الاختراع أيضاً مركباً له الصيغة ‎(XVI)‏ أو إسترات أو أميدات قابلة للتحلل المائي من تلك المركبات. ‎R‏ 0 ‎OH RY‏ ‎X H‏ 0 8 5 ‎N‏ ‎“TL‏ ‎RS‏ ‎(XVI)‏ ‏© حيث 87 ‎hydroxy ic seme‏ أو مجموعة بن ‎alkoxy‏ و ‎R!‏ كما تم تعريفها من قبل بالنسبة للصيغة (0. قد يكون المركب ذي الصبغة ‎(XVI)‏ مركباً وسيطا للمركب ذي الصبغة ((). يوفر ‎Cad‏ الاختراع ‎US jo‏ له الصيغة ‎(XVI2)‏ أو 5 أو ‎amides‏ منه قابلة للتحلل مائيًا: ‎R!‏ 0 7 ‎R‏ را يال 0 ‎OH‏ 0 م ‎X‏ ‎H‏ ‎Ds,‏ ‎N‏ ‎TL‏ " ‎RS‏ ‎(XVI2)‏ ‏حيث 187 هي ‎hydroxy de seas‏ أو مجموعة :© ‎alkoxy‏ . ل كما تم تعريفها من قبل بالنسبة ‎yo‏ للصيغة (0). قد يكون المركب ذي الصيغة ‎(XVI2)‏ مركبا وسيطا للمركب ذي الصيغة ‎(I)‏
ارس - ‎LS‏ تم ذكر ذلك ‎die‏ يكون للمركبات المحددة في الاختراع الحالي نشاط متبط لإمتصاص الكولسترول. ويمكن تقييم تلك ‎cal sad)‏ باستخدام الاختبارات البيولوجية التالية:- إختبار مثبطات إمتصاص الكولسترول ‎(A)‏ في الكائن الحي: تم إبقاء فئران إناث من نوع 0571/6 على نظام غذائي منتظم وتبييتها في أقفاص مفردة لجمع © البراز. ‎ade‏ الطعام عن الفئران لمدة ؟ ساعات؛ ثم تمت تغذيتها بطريق ناسور معدي باستخدام مادة ناقلة أو مركب. بعد نصف ساعة؛ تم تغذية الفئثران بطريق ناسور معدي بالكولسترول المرقم إشعاعياً. بعد ست ساعات من التغذية بطريق ناسور معدي بالكولسترول ©" يتم تجميع عينات الدم عن طريق الذيل ويتم تحضير البلازما لتحديد كمية الكولسترول التي تم امتصاصها. بعد ‎YE‏ ساعة من التغذية بطريق ناسور معدي للكولسترول ‎MC‏ يتم إدماء الفثران وتحضير ‎٠‏ البلازما للتحليل. تم تجميع البراز بعد ‎YE‏ ساعة لتأكيد فعالية الامتصاص. الاختبار في الكائن الحي لمثبطات امتصاص الكولسترول (ب): تم إبقاء فئران إناث من نوع 5781/6 على نظام غذائي منتظم وتبييتها في أقفاص مفردة لجمع البراز. مُنع الطعام عن الفئران لمدة ؟ ساعات؛ ثم تمت تغذيتها بطريق ناسور معدي باستخدام مادة ناقلة أو مركب. بعد فترة زمنية تتراوح بين ساعة وعشرة ساعات؛ تتم تغذية الفئران بطريق ناسور معدي بالكولسترول المرقم إشعاعياً. بعد ست ساعات من التغذية بطريق ناسور معدي بالكولسترول ‎MC‏ يتم تجميع عينات الدم عن طريق الذيل وتم تحضير البلازما لتحديد كمية الكولسترول التي تم امتصاصها. بعد ‎YE‏ ساعة من التغنذية بطريق ناسور معدي للكولسترول ‎MC‏ يتم إدماء الفثران وتحليل البلازما للكشف عن النشاط الإشعاعي. تم تجميع البراز بعد ‎YE‏ ساعة لتأكيد فعالية الامتصاص. ‎Yet‏
‎vq —‏ — المراجع: ‎E.
A.
Kirk, ©. L.
Moe, M. 1. Caldwell, J.
A.
Lernmark, 10. L.
Wilson, R.
C.
LeBoeuf Hyper-‏ ‎and hypo-responsiveness to dietary fat and cholesterol among inbred mice: searching for‏ ‎level and variability genes.
J.
Lipid Res. 1995 36:1522-1532.‏ ‎C.
P.
Carter, P.
N.
Howies, D.
Y.
Hui.
Genetic variation in cholesterol absorption efficiency °‏ ‎among inbred strains of mice.
J.
Nutr. 1997 127:1344-1348.‏ ‎C.D.
Jolley, J.
M.
Dietschy, 5. D.
Turley.
Genetic differences in cholesterol absorption in‏ ‎129/Sv and C57BL/6 mice: effect on cholesterol responsiveness.
Am.
J.
Physiol. 1999‏ 30 ‎276:G1117-G1124.‏ ‎٠‏ نتج عن إعطاء ‎١7‏ ميكرو مول/ كجم بالمثال ‎oF‏ تثبيط بمقدار 7549 من امتصاص الكولسترول ‎MC‏ (الإجراء أ). ونتج عن إعطاء ‎١7‏ ميكرومول/ كجم بالمثال ‎lay fof‏ 1857 من الكوليسترول ‎MC‏ (الإجراء أ). وفقاً لسمة أخرى للاختراع؛ يتم توفير تركيبة صيدلائية تشتمل على مركب له الصيغة ([)؛ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً. كما تم التعريف أعلاه ‎No‏ في هذه الوثيقة بالاشتراك مع مادة مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً. ْ يمكن أن تكون التركيبة في صورة ملائمة للإعطاء عن طريق الفم؛ على سبيل ‎Jal‏ قرص أو كبسولة؛ للحقن عن طريق غير معوي (ويتضمن عبر الوريد؛ أو تحت الجلد؛ أو عبر العضل؛ أو في الوعاء؛ أو بالتسريب) في صورة محلول معقم؛ أو معلق أو مستحلب؛ للإعطاء الموضعي كمرهم أو كريم للإعطاء عن طريق المستقيم كتحميلة. ض ‎AR XR‏
على وجه العموم؛ يمكن تحضير التركيبات المذكورة أعلاه بطريقة تقليدية باستخدام سواغات تقليدية. ويتم إعطاء المركب ذي الصيغة ‎oI)‏ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانيا؛ بشكل طبيعي إلى كائن من ذوي الدم الحار في صورة وحدة جرعة داخل ‎٠‏ نطاق يتراوح بين حوالي ‎٠٠١ men‏ مجم/ كجم؛ ويفضل من ‎=o oY‏ 00 مجم/ كجم؛ ويوفر ذلك بشكل طبيعي جرعة فعالة علاجياً. ويفضل استخدام جرعة يومية تتراوح بين ‎-١‏ 04 مجم/ كجم؛ وبخاصة ‎٠١ - ٠١١١‏ مجم/ كجم. في سمة ‎os sal‏ يتم استخدام جرعة يومية تتراوح بين ‎٠١ mel)‏ مجم/ كجم. في ‎gaa)‏ سمات الاختراع؛ تكون الجرعة اليومية من مركب له الصيغة )1( أقل من أو تساوي ‎٠٠١‏ مجم. مع ذلك؛ تختلف الجرعة اليومية بالضرورة؛ على أساس ‎٠‏ العائل المراد علاجه؛ والطريقة الخاصة للإعطاء؛ وحدة المرض المراد علاجه. بالتالي» يكن تحديد أقصى جرعة من قبل الطبيب الممارس الذي يعالج أي مريض خاص. وعادة ما تحتوي صورة الجرعة الوحدية كهذه مثل القرص أو الكبسولة على سبيل ‎(JB‏ على ‎You -١‏ مجم من المكون الفعال. وفقاً لسمة أخرى للاختراع الحالي؛ يتم توفير مركب له الصيغة ‎ol)‏ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة ‎١‏ من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً؛ كما تحدد في هذه الوثيقة أعلاه؛ للاستخدام في طريقة للعلاج الطبي أو الوقائي لكائن من ذوي الدم الحارء مثل الإنسان. وقد اكتشفنا أن المركبات المحددة بالاختراع الحالي؛ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي ‎dia‏ مقبول صيدلانياً؛ تكون مثبطات فعالة لامتصاص الكولسترول؛ وبالتالي؛ يكون لها قيمة في علاج الحالات المرضية المتعلقة بحالات فرط الدهون في الدم ‎hyperlipidaemia‏ +
- ١ ‏على ذلك؛ وفقاً لهذه السمة من الاختراع؛ يتم توفير مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة؛ أو‎ ‏أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً؛ كما هو محدد مسبقاً في هذه البراءة‎ celal) ‏ذوابة من هذا‎ ‏للاستخدام كدواء.‎ ‏وفقاً لسمة أخرى للاختراع؛ يتم توفير استخدام مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة‎ ‏من هذا الملح» أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياًء كما هو محدد مسبقاً في هذه البراءة؛ في‎ ٠ oad ‏تصنيع دواء للاستخدام في إنتاج أثر مثبط لامتصاص الكولسترول في كائن من ذوي الدم‎ ‏الإنسان.‎ Jie ‏أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة‎ ofl) ‏وفقاً لسمة أخرى للاختراع؛ يتم توفير استخدام مركب له الصيغة‎ ‏من هذا الملح» أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً. كما هو محدد مسبقاً في هذه البراءة في إنتاج‎ ‏أثر مثبط لامتصاص الكولسترول في كائن من ذوي الدم الحارء مثل الإنسان.‎ ٠ ‏في هذه البراءة؛ عند النص على إنتاج أثر مثبط لامتصاص الكولسترول أو أثر مخفض‎ ‏للكواسترول؛ فإن هذا يتعلق على نحو ملائم بعلاج الحالات المصحوبة بفرط الدهون في الدم في‎ ‏كائن من ذوي الدم الحارء مثل الإنسان. بالإضافة إلى ذلك؛ يتعلق ما سبق بعلاج حالات‎ ‏مصحوبة باختلال نسبة الدهون في الدم واضطرابات مثل فرط دهون الدم؛ وفرط تكون‎
Bhs ‏مرتفع)؛‎ LDL) ‏من النوع بيتا‎ Ghani) ‏بروتينات الدّم‎ Tish ‏الجلسريدات الثلاثية في الدم؛‎ vo ‏الكيلوسية في الدّم؛ ونقص‎ GE Lo hy ‏مرتفع)؛‎ VLDL) ‏بروتينات الدّم الحْميَّة من النوع بيتا‎ ‏البروتينات الشحمية في الدم؛ وفرط كولسترول الدم؛ وفرط بروتينات الدم الشحمية؛ ونقص‎ ‏منخفض) في كائن من ذوي الدم الحار؛ مثل‎ HDL) ‏البروتين الشحمي من النوع ألفا بالدم‎ ‏الإنسان. علاوة على ذلك؛ يتعلق ما سبق بعلاج حالات إكلينيكية مختلفة مثل التصلب العصيدي؛‎ ‏وتصلب الشرايين» واضطرابات النظم؛ وحالات فرط التخثرء والخلل بالأوعية؛ والخلل البطاني؛‎ ve
وقصور القلبء ومرض القلب التاجي؛ والأمراض القلبية ‎didlo sl)‏ وقصور عضلة القلب؛ والذبحة الصدرية؛ والأمراض الوعائية المحيطية؛ والتهاب الأنسجة القلبية الوعائية مثل القلب؛ والصمامات؛ والجهاز الوعائي؛ والشرايين والأوردة؛ وحالات نقص الانتباه العصبي؛ والتضيق؛ وعودة التضيق؛ ولويحات الأوعية؛ والخطوط الدهنية الوعائية؛ والكريات ‎cpm‏ وارتشاح م الكريات البيضاء وحيدة النواة و/ أو الخلايا الملتهمة الكبيرة؛ وتغلظ بطانة الأوعية؛ والترقق الأنسي (في اتجاه خط النصف)؛ والإصابات المُعدية والجراحية والتخثر الوعائي؛ ونوبات السكتة الدماغية وإصابات قصور الدم الموضعي العارضة في ‎GIS‏ من ذوي الدم الحارء مثل الإنسان. كما يتعلق بعلاج التصلب العصيدي ‎atherosclerotic‏ ¢ وأمراض القلب التاجية؛ وقصور عضلة القلب؛ والذبحة الصدرية؛ والأمراض الوعائية المحيطية؛ ونوبات السكتة الدماغية وقصور الدم ‎٠‏ الموضعي العابر في كائن من ذوي الدم الحارء ‎Jie‏ الإنسان. كما يتعلق إنتاج الأثر المثبط لامتصاص الكولسترول أو الأثر المختزل للكولسترول بطريقة لعلاج و/ أو منع الآفات المتعلقة بالتصلب العصيدي؛ وطريقة لمنع تمزق اللويحات؛ وطريقة لتحسين انحسار الآفة. بالإضافة إلى ذلك؛ يتعلق بطريقة لتثبيط تراكم الخلايا البيبضاء وحيدة النواة- الملتهمة الكبيرة في آفات التصلب العصيدي؛ وطريقة لتثبيط التعبير عن مجموعة ‎vo‏ إنزيمات البروتين المعدني في آفات التصلب العصيدي؛ وطريقة لتثبيط عدم استقرار ‎GLE‏ ‏التصلب ‎anand)‏ وطريقة لمنع تمزق اللويحات المتعلق بالتصلب العصيدي؛ وطريق لمعالجة الذبحة غير المستقرة.
كما يتعلق إنتاج تأثير مثبط لامتصاص الكولسترول أو أثر مختزل للكولسترول بطريقة لعلاج
وجود السيتوستيرول في الدم. م
‎A —‏ $ — كما يمكن أن يكون للمركبات ذات الصيغة (1)؛ أو ملح؛ أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار ‎Jf‏ منه مقبول صيدلانياء قيمة في علاج أو منع مرض الزهايمر (انظر على سبيل ‎(Jia‏ الطلب الدولي رقم ‎.)١7/097419‏ مع ذلك؛ يتم في سمة أخرى للاختراع الحالي؛ توفير مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح؛ أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح» أو عقار أولي منه مقبول ‎٠‏ صيدلانياً؛ للاستخدام في علاج أو منع مرض الزهايمر. كما يمكن أن يكون للمركبات ذات الصيغة (1)؛ أو ‎ale‏ أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح أو ‎lic‏ أولي منه مقبول صيدلانياً؛ قيمة في علاج أو منع الأورام المتعلقة بالكولسترول. ومن ثم؛ يتم في سمة أخرى للاختراع الحالي؛ توفير مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً؛ للاستخدام في علاج أو منع الأورام المتعلقة ‎٠‏ بالكولسترول. كما يمكن أن يكون للمركبات ذات الصيغة ‎oI)‏ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح أو عقار أولي منه مقبول ‎Lana‏ قيمة في علاج أو منع الالتهاب الوعائي (انظر على سبيل ‎(J)‏ الطلب الدولي رقم 07/077546). ومن ثم؛ يتم في سمة أخرى للاختراع الحالي؛ توفير مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو ‎Id Jie‏ منه مقبول ‎vo‏ صيدلانياً؛ للاستخدام في علاج أو منع الالتهاب الوعائي. وفقاً لسمة أخرى لهذه السمة من سمات الاختراع؛ يتم توفير طريقة لإنتاج أثر مثبط لامتصاص الكولسترول في كائن من ذوي الدم الحارء مثل الإنسان؛ يكون في حاجة لهذا العلاج؛ وتشتمل
_ ¢ -
هذه الطريقة على إعطاء الكائن المذكورء كمية فعالة من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح ؛ أو
ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً.
يمكن تطبيق النشاط المثبط للكولسترول المذكور في هذه البراءة أعلاه كعلاج مفرد أو يمكن أن
‎og shy‏ بالإضافة إلى المركب الخاص بالاختراع؛ على واحدة أو أكثر من المواد و/ أو ‎٠‏ العلاجات. ويمكن تحقيق هذا العلاج المشترك بواسطة الإعطاء المتزامن؛ أو المتعاقب؛ أو
‏المنفصل للمكونات المفردة بالعلاج. وفقاً لهذه السمة بالاختراع؛ يتم توفير منتج صيدلاني يشتمل
‏على مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول
‏صيدلانياً؛ كما تحدد مسبقاً في هذه البراءة ومادة إضافية مثبطة لامتصاص الكولسترول كما تحدد
‏مسبقاً في هذه البراءة وعامل مخفض للدهون في الدم للعلاج المشترك لفرط الدهون بالدم.
‎٠‏ في ‎daw‏ أخرى للاختراع؛ يمكن إعطاء المركب ذي الصيغة (1)؛ أو الملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح» أو ‎Jie‏ أولي منه مقبول ‎Lana‏ بالاشتراك مع مثبطات التخليق الحيوي للكولسترول؛ أو ‎Dd‏ أو ذوابات؛ أو ذوابات من هذه الأملاح؛ أو عقاقير أولية منها مقبولة صيدلانياً. وتتضمن المثبطات المناسبة للتخليق الحيوي للكوليسترول مثبطات .م ‎HMG Co‏ ‎reductase‏ » ومثبطات تخليق ‎squalene‏ ؛ ومثبطات ‎squalene epoxidase‏ . المشغطات المناسبة
‎vo‏ لتخليق ‎squalene‏ هي على سبيل المثال؛ ‎squalestatin‏ ¢ و ‎«TAKATS‏ ومركبات مذكورة في الطلب الدولي رقم 64“ ‎٠٠١١١‏ المشط المناسب ‎squalene epoxidase‏ هو 113-598. في هذه السمة من سمات الاختراع؛ يمكن إعطاء المركب ذي الصيغة ‎oI)‏ أو الملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا ‎clad‏ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً؛ بالاشتراك مع مشبط ‎HMG Co A‏
‎Yet
‎o —‏ $ _ ‎reductase‏ ؛ أو أملاح» أو ذوابات؛ أو ذوابات لهذه الأملاح؛ أو عقاقير أولية منها مقبولة صيدلانيًا. والمثبطات المناسبة ‎HMG Co A reductase‏ أو أملاحهاء أو ذواباتهاء أو ذوابتها لهذه ‎OLY!‏ أو العقاقير الأولية منها المقبولة صيدلانيًا مثل ‎statin‏ تعد معروفة جيدًا في هذا المجال. من مركبات ‎statin‏ ذات الأهمية الخاصة : ‎fluvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin, atorvastatin, cerivastatin, bervastatin, °‏ ‎dalvastatin, mevastatin and rosuvastatin.‏ أو ملح؛ أو ذوابة لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله ‎GV a‏ يوجد ‎statin‏ ذو أهمية خاصة ‎atorvastatin‏ ¢ أو ملح أو ذوابه ؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانيًا. يوجد ‎statin‏ أكثر أهمية هو ‎.rosuvastatin calcium salt‏ يوجد ‎statin‏ ذو أهمية ‎٠‏ خاصة أكثر هو ‎rosuvastatin‏ أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا. ‎statin‏ ذو الأهمية الخاصة المفضل هرو ‎.rosuvastatin calcium salt‏ من ثم؛ في سمة أخرى للاختراع؛ يتم توفير توليفة من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانيًا ومقبط ‎١ HMG Co A reductase‏ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً. ‎vo‏ مع ذلك؛ في سمة أخرى للاختراع, يتم توفير طريقة لإنتاج أثر مخفض للكولسترول في كائن من ذوي الدم الحارء مثل الإنسان؛ في حاجة إلى هذا العلاج؛ وتشتمل على إعطاء الكائن ‎Sal‏ ‏كمية فعالة من المركب ذي الصيغة )1( أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح» أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً في نظام إعطاء ‎coal Fin‏ أو متعاقب؛ أو منفصل؛ مع كمية فعالة من ‎La ia‏
‎ht —‏ $ _ ‎HMG Co A reductase‏ ؛ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول وفقاً لسمة أخرى للاختراع؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً؛ ومثبط إنزيم مثبط ‎HMG Co A reductase ٠‏ ؛ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار ‎Jd‏ منه مقبول ‎Ly dua‏ » بالاشتراك مع مادة مخففة ‎diluent‏ أو مادة حاملة ‎carrier‏ مقبوله صيدلانيًا. وفقا لسمة أخرى للاختراع الحالي؛ يتم توفير مجموعة تشتمل على مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي ‎aie‏ مقبول صيدلانياً؛ ومثبط إنزيم ‎HMG‏ ‎Co A reductase‏ ¢ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً. ‎٠‏ وفقا لسمة أخرى للاختراع الحالي؛ يتم توفير مجموعة تشتمل على: أ) مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول ‎ay dua‏ في صورة وحدة جرعة أولى ¢ ب مثبط إنزيم ‎HMG Co A reductase‏ « أو ملح أو ‎aden‏ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً؛ في صورة وحدة جرعة ثانية؛ و ج) وسيلة حاوية للاحتواء على صورتي الجرعات الأولى والثانية المذكورتين. وفقا لسمة أخرى للاختراع الحالي؛ يتم توفير مجموعة تشتمل على:
— لا $ _
{ مركب له الصيغة )1( ¢ أو ملح 0 ‎PE‏ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولى منه مقبول صيدلانياً؛. مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة ‎(Liana‏ في صورة وحدة جرعة أولى؛ ب) مثبط إنزيم ‎HMG Co A reductase‏ ؛ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً ¢ في صورة وحدة جرعة ثانية ؛و
‎٠‏ ج) وسيلة حاوية للاحتواء على صورتي الجرعات ‎(JY)‏ والثانية المذكورتين. وفقاً لسمة أخرى للاختراع الحالي؛ يتم توفير استخدام مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو ‎Ah‏ ‏أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيد لانياًء ومثبط إنزيم ‎HMG Co A reductase‏ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً؛ في تصنيع دواء للاستخدام في إنتاج أثر مخفض للكولسترول.
‎٠‏ وفقاً لسمة أخرى للاختراع الحالي؛ يتم توفير علاج مشترك يشتمل على إعطاء كمية فعالة من مركب له الصيغة ‎oI)‏ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً؛ مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً؛ مع الإعطاء المتزامن أو المتعاقب أو المنتفصل لكمية فعالة من مثبط إنزيم ‎HMG Co A reductase‏ « أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياًء على نحو اختياري مع مادة مخففة أو مادة حاملة
‎١‏ مقبولة صيدلانياً إلى كائن من ذوي الدم الحارء مثل الإنسان يكون في ‎dala‏ إلى مثل هذا العلاج الطبي. ‎Ta‏ لسمة أخرى للاختراع الحالي؛ يتم توفير علاج مشترك يشتمل على إعطاء كمية فعالة من مركب له الصيغة ()؛ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي ‎dia‏ مقبول
‎Yes
م - ‎ana‏ على نحو اختياري مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً؛. مع الإعطاء المتزامن؛ أو المتعاقب؛ أو المنفصل؛ لمثبط مجموعة إنزيمات البروتين المعدني. في سمة أخرى ‎op) mal‏ يمكن المحافظة على المركب ذي الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً؛ بالاشتراك مع مثبط الحمض المراري ‎o‏ اللفائفي ‎(IBAT)‏ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً. ‎٠‏ وقد تم وصف المركبات الملائمة التي تتمتع بنشاط مثبط ل 1387 للاستخدام بالاتراك مع الاختراع الحالي؛ انظر على سبيل المثال؛ المركبات التي تم وصفها في طلبات البراءة الدولية : ‎7/1١ 1.05‏ و ‎EVAN At 4/1 AYAY‏ و ‎E AY‏ 6/7 و مم 16/651 و 164 و ‎a 1.0)‏ و اخ لا و للا أ و ‎AY‏ 16/71 و ‎YVe‏ 1/4 و لاد لات دارم و ‎EA ٠١‏ 11/17 و 1/7078 و 5 1/1664 و ‎٠‏ 1/1461 و ‎oY «YAY و٠ of VIAY‏ هك و حابر ٠ك‏ الت و الالال ر تخلنمالت 5 الام ار وى ‎[PAVE‏ و و ‎oo [FAVYY‏ و ‎[EYOTA 5 un [FAVYA 5 uo [FAVA‏ 5 متم لكت و ‎oY [ier‏ و ‎[TAA‏ و ‎I TATEY‏ و ‎Y[UAYYY‏ رو لمات ر تند و ‎EY‏ ارت و تت ات و لنتلت ارت و لتنا و ١17لا‏ و ‎١‏ _الطلب الالماني ‎١987878504‏ و الطلب الياباني ‎٠٠١77791‏ و الطلب الامريكي 909700507 و الطلبات الأوروبية 751716 4 117776 ر 184477 ى التفحكة و ‎TYE04Y 5 OVFALA‏ و 4748954 و 2745 و ‎ATEOAY‏ و ‎ATAVYY‏ و ‎٠١70707‏ و الطلبات الدولية : عار ري متخععا ر ناا 5 تمتكككإرت و 0ك و ‎١/٠١7‏ و الطلب الاوروبي رقم 8997117 . ‎Yet‏
وقد تمت ‎Alaa‏ بمحتويات طلبات البر اءة السابقة كمرجع في هذه البرا . على وجه الخصوص؛ تم إدراج الأمثلة المحددة بطلبات البراءة المذكورة كمرجع في هذه البراءة. وبمزيد من التحديد؛ تمت الاستعانة بعنصر الحماية ‎١‏ لطلبات البراءة المذكورة كمرجع في هذه البراءة. ومن فئات مثبطات 1387 الملائمة الأخرى التي يمكن استخدامها بالاشتراك مع مركبات خاصة ) بالاختراع الحالي» مركبات : ‎benzothiepines, 1,2-benzothiazepines, 1,4-benzothiazepines and 1,5-benzothiazepines‏ وهناك فئة ملائمة أخرى من مثبطات ‎IBAT‏ وهي ‎1,2,5-benzothiadiazepinesilS ja‏ . خاصة بالاختراع الحالي؛ وهو : ‎(3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-1,1-dioxido-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin-8- ٠١‏ ‎yl beta-D-glucopyranosiduronic acid (EP 864 582).‏ وهناك مركب ملائم آخر يتمتع بنشاط متبط ل 131 للاستخدام بالاشتراك مع مركبات ‎Lala‏ ‏بالاختراع الحالي؛ وهو 5-4921 (البراءة الأوروبية 7 597 ‎(EP‏ و ‎BARI-1741‏ . وهناك مثبط ‎IBAT‏ مناسب آخر للاستخدام في توليفة مع مركبات الاختراع الحالي يتمثل في ‎١‏ المركب التالي ب
- وم — ليه
‎oH‏ : 0 ‎Cl‏ ‎A‏ ‎WO 99/32478‏ يتم اختيار مثبط خاص لحمض 1 يستخدم بالاشتراك مع مركبات الاختراع الحالي من أي من الأمثلة )= ‎(VY‏ الطلب الدولي رقم ‎fo ١7/50085١‏ ملح أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانيًاء وقد ذكرت مركبات الأمثلة ‎)١"١-١(‏ في هذا الطلب ‎٠‏ كمرجع. تم أيضًا ذكر عناصر الحماية ‎)١5-١(‏ في الطلب الدولي رقم 07/506051 في هذا الطلب كمرجع. يتم اختيار مثبط خاص لحمض ‎IBAT‏ من الطلب )00 ‎٠ Y/o‏ لإستخدامه بالاشتراك مع مركبات الاختراع الحالي من أي من: ‎1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-1"-phenyl-1'-[N'-‏ ‎(carboxymethyl) carbamoyl]methyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-‏ ‎benzothiazepine; ٠١‏ ا
—- 0 \ —_ 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'- (carboxymethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-1'-phenyl-1'-[N'-(2- sulphoethyl)carbamoyl]methyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- ° benzothiazepine; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-1'-phenyl-1'-[N'-(2- sulphoethyl)carbamoyl]methyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2- yo sulphoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a.-[N'-(2-sulphoethyl) carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; \o 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2- carboxyethyl)carbamoyl]benzyl ( carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine;
ARR
_ 0 Y — 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2- carboxyethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'-(5-carboxypentyl) carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine; ° 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-o-[N'-(2- carboxyethyl)carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ o.-[N'-(2-sulphoethyl)carbamoyl }-2- fluorobenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine; ٠١ 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'-(R)-(2-hydroxy-1- carboxyethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-o-[N'-(R)-(2-hydroxy-1- carboxyethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- \o benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-a-(N'-{(R)-1-[N"-(R)-(2- hydroxy-1-carboxyethyl)carbamoyl]-2-
Yeo
‎A _—‏ م
‎hydroxyethyl} carbamoyl)benzyl]carbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-
‎benzothiazepine;
‎1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {a-[N'-
‎(carboxymethyl)carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; ° 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {a-[N'- ((ethoxy)(methyl)phosphoryl-methyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzothiazepine; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-a-(N'-{2- [(hydroxy)(methyl)phosphoryl]ethyl} carbamoyl)benzyl]carbamoylmethoxy}-2,3,4,5- ٠١ tetrahydro-1,5-benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-methylthio-1-
‎0 carboxyethyl)carbamoyl]benzyl ( carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-
‎benzothiazepine;
‎1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- {N-[(R)-a-(N'-{2-[(methyl)(ethyl) \o phosphoryl]ethyl} carbamoyl)-4-hydroxybenzyl]carbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzothiazepine;
‎AR XR
—- 0 $ —_
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-o-(N'- {2-[ (methyl) (hydroxy) phosphoryl]ethyl} carbamoyl)-4-hydroxybenzyl]carbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[(R)-N'-(2-methylsulphinyl- 1-carboxyethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- 0 benzothiazepine; and 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methoxy-8-[N-{(R)-a-[N'-(2-sulphoethyl)carbamoyl]- 4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine;
أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي مقبول صيدلانياً من تلك المركبات.
‎٠‏ يتم اختيار مثبط خاص لحمض ‎BAT‏ يستخدم في توليفه مع مركبات الاختراع الحالي من أي من الأمثلة (١-؛؛)‏ في الطلب الدولي رقم 7/0709 ؛ أو ملح أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا ‎eld)‏ أو عقار أولي منه مقبولاً صيدلانيًاء وقد تم ذكر الامثلة (١-؛؛)‏ في هذا الطلب كمرجع. تم أيضًا ذكر عناصر الحماية ‎)٠١-١(‏ في هذا الطلب كمرجع. يتم اختيار مثبط خاص لحمض ' 7 من الطلب الدولي رقم لا١‏ 7 ‎٠‏ يستخدم بالاشتراك مع مركبات الاختراع الحالي من
‎ie ‏أي‎ \o 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-o-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)- 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-
‎1,5-benzothiazepine; ‎Yet
1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5- (R)- 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-1-carbamoyl-2- hydroxyethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- ° benzothiazepine; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'-(hydroxycarbamoyl- methyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-a-{N'-[2-(N'-pyrimidin-2- ylureido)ethyl]carbamoyl} benzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- ٠١ benzothiazepine; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-a- {N'-[2-(N'-pyridin-2- ylureido)ethyl]carbamoyl} benzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-o-[N'-(1-t- \o butoxycarbonylpiperidin-4-ylmethyl)carbamoyl]|benzyl ( carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzothiazepine; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl|benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-
Yeo
- ‏اه‎ ‎| benzothiazepine;
1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-o- {N'-[2-(3,4-
dihydroxyphenyl)-2-methoxyethyl]carbamoyl} benzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzothiazepine
1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-o- [N'-(2- ° aminoethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4, S-tetrahydro-1,5-
benzothiazepine;
1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'-(piperidin-4-
ylmethyl) carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3 ,4,5-tetrahydro-1,5-
benzothiazepine; or ٠١ 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'-(2-N,N- dimethylaminosulphamoylethyl)carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzothiazepine;
أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي مقبول صيدلانياً من تلك المركبات.
‎vo‏ يتم اختيار مثبط ‎IBAT‏ الخاص للاستخدام في توليفة مع مركبات الاختراع الحالي من أي من الأمثلة ‎١‏ - 7 من الطلب الدولي رقم ‎١7/077875‏ ؛ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة لذلك الملح أو عقار أولي من تلك المركبات مقبولة صيدلانياً؛ ويتم تضمين مركبات الأمثلة من ‎١‏ إلى ‎١٠١‏ هنا كمرجع. يتم أيضاً عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى (©) من الطلب الدولي رقم ‎١7/077475‏ هنا ا
—_— 7 زم ا كمرجع . مثبط ‎IBAT‏ الخاص المنتقى من الطلب الدولي رقم ‎١778765‏ 9 ٠للاستخدام‏ في توليفة مع مركبات الاختراع الحالي يتم إنتقاؤه من أي من: ‎1,1-diox0-3(R)-3-butyl-3-ethyl-5-(R)-5-phenyl-8-[N-((R)-a-carboxybenzyl)‏ ‎carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro- 1,4-benzothiazepine;‏ ‎1,1-dioxo-3(S)-3-butyl-3-ethyl-5-(S)-5-phenyl-8-[N-((R)-a.-carboxybenzyl) °‏ ‎carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepine;‏ ‎1,1-dioxo-3(R)-3-butyl-3-ethyl-5-(R)-5-phenyl-8-(N- {(R)-a-[N-‏ ‎(carboxymethyl)carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-‏ ‎benzothiazepine;‏ ‎1,1-dioxo-3(S)-3-butyl-3-ethyl-5-(S)-5-phenyl-8-(N-{(R)-a-[N- ١‏ ‎carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-‏ ( الإتصعط ‎(carboxymethyl)carbamoyl]‏ ‎benzothiazepine;‏ ‎3,5-trans-1,1-dioxo-3-ethyl-3-butyl-5-phenyl-7-bromo-8-(N-{(R)-o- [N-‏ ‎(carboxymethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5 -tetrahydro-1,4-‏ ‎benzothiazepine; Vo‏ ‎3,5-trans-1,1-dioxo-3-(S)-3-ethyl-3 -butyl-4-hydroxy-5-(S)-5-phenyl-7-bromo-8-(N-‏ ‎{(R)-a-[N-(carboxymethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-‏ ‎1,4-benzothiazepine‏ ‎Yeéot‏
‎A _‏ 0 م ‎3,5-trans-1,1-dioxo-3-(R)-3-ethyl-3-butyl-4-hydroxy-5-(R)-5-phenyl-7-bromo-8-(N-‏ ‎{(R)-a-[N-(carboxymethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5 -tetrahydro-‏ ‎1,4-benzothiazepine;‏ ‎3,5-trans-1,1-dioxo-3-ethyl-3-butyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-c-[N-‏ ‎(carboxymethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,4- °‏ ‎benzothiazepine;‏ ‎3,5-trans-1,1-dioxo-3-ethyl-3-butyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-o-[N-(2-‏ ‎sulphoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-‏ ‎benzothiazepine ammonia salt;‏ ‎1,1-dioxo-3-(S)-3-ethyl-3-butyl-5-(S)-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-o.- [N- ١‏ ‎(carboxymethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-‏ ‎benzothiazepine diethylamine salt; and‏ ‎1,1-dioxo-3-(R)-3-ethyl-3-butyl-5-(R)-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N-‏
‎(carboxymethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5 -tetrahydro-1,4-
‎benzothiazepine diethylamine salt; \o ‏أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي من ذلك المركب مقبولة صيدلانيا.‎
‏يتم اختيار مثبط 1387 الخاص للاستخدام في توليفة مع مركبات الاختراع الحالي من أي من
‏الأمثلة ‎١‏ - ؛ من الطلب الدولي رقم 7 ؛ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة لذلك الملح أو
‏م
— 5 م عقار أولي من تلك المركبات مقبولة صيدلانياً؛ ويتم تضمين مركبات الأمثلة من ‎١‏ إلى ‎١7١‏ هنا كمرجع. يتم أيضاً عناصر الحماية من ) ‎١‏ ( إلى 0 من الطلب الدولي رقم .هنا كمرجع. مثبط ‎IBAT‏ الخاص المنتقى من الطلب الدولي رقم 0+ ‎١7/077787‏ للاستخدام في توليفة مع مركبات الاختراع الحالي يتم إنتقاؤه من أي من: ‎1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-4-hydroxy-5-phenyl-7-(N-{(R)-o-[N- °‏ ‎(carboxymethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethylthio)-2,3,4,5-‏ ‎tetrahydrobenzothiepine‏ ‎1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-4-hydroxy-5-phenyl-7-(N-{(R)-o.-[N-(2-‏ ‎sulphoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethylthio)-2,3,4,5-‏ ‎tetrahydrobenzothiepine ammonia salt ٠١‏ ‎1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-4-hydroxy-5-phenyl-7- {N- [a-(carboxy)-2-fluorobenzyl]‏ ‎carbamoylmethylthio}-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepine; and‏ ‎1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-4-hydroxy-5-phenyl-7- {N-[ 1-(carboxy)-1 -(thien-2-yl)methyl]‏ ‎carbamoylmethylthio}-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepine‏ ‏أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي من ذلك المركب مقبولة صيدلانياً. يتم اختيار مثبط 13/7 الخاص للاستخدام في توليفة مع مركبات الاختراع الحالي من أي من الأمثلة ‎١‏ - 9 من الطلب الدولي رقم 15 ؛ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة لذلك الملح أو م
= .1 - عقار أولي من تلك المركبات مقبولة صيدلانياً؛ ويتم تضمين مركبات الأمثلة من ‎١‏ إلى ‎١7١‏ هنا كمرجع. يتم أيضاً عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎)٠١(‏ من الطلب الدولي رقم 7/0777485. هنا كمرجع. مثبط ‎IBAT‏ الخاص المنتقى من الطلب الدولي رقم ‎plan BUF YY YAR‏ في توليفة مع مركبات الاختراع الحالي يتم إنتقاؤه من أي من: ‎1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N-((R)-1 -carboxy-2- °‏ ‎methylthio-ethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5 -tetrahydro-‏ ‎1,2,5-benzothiadiazepine;‏ ‎1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-a-[N-((S)-1-carboxy-2-(R)-‏ ‎hydroxypropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-‏ ‎1,2,5-benzothiadiazepine; ٠١‏ ‎1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-a-[N-((S)-1 ~carboxy-2-‏ ‎methylpropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-‏ ‎1,2,5-benzothiadiazepine;‏ ‎1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-c.- [N-((S)-1-carboxybutyl)‏ ‎carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3 ,4,5-tetrahydro-1,2,5- \o‏ ‎benzothiadiazepine;‏ ‎1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N-((8)-1-carboxypropyl)‏ ‎carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4.5 -tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine;‏ ‎Yet‏
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N- ((S)-1-carboxyethyl) carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadi azepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N- ((S)-1-carboxy-2-(R)- hydroxypropyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5 -tetrahydro-1,2,5- benzothiadiazepine; ° 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-o-[N-(2- sulphoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylm ethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5- benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a--[N- ((S)-1- carboxyethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoyl methoxy)-2,3,4,5-tetrahydro- Vo 1,2,5-benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-a-[N-((R)-1-carboxy-2- methylthioethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoyl methoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5- benzothiadiazepine; 1,1 -dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-at-[N-{(S)-1 -[N-((S)-2- \o hydroxy-1-carboxyethyl)carbamoyl]propyl} carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)- 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8 -(N-{(R)-o.-[N-((S)-1-carboxy-2-
Yet methylpropyl)carbamoyl]benzy!} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5 -tetrahydro-1,2,5- benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-a-[N-((S)-1-carboxypropyl) carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3 ,4,5-tetrahydro-1,2,5- benzothiadiazepine; and ° 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- [N-((R)-o-carboxy-4- hydroxybenzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5 -tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine; ‏أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي من ذلك المركب مقبولة صيدلائياً.‎ ‏الخاص للاستخدام في توليفة مع مركبات الاختراع الحالي من أي من‎ IBAT ‏يتم اختيار مثبط‎ ‏من الطلب الدولي رقم 07/091777 أو ملح أو ذوابة أو ذوابة لذلك الملح أو‎ 7 - ١ ‏الأمثلة‎ ٠ ‏هنا‎ ١7١ ‏إلى‎ ١ ‏عقار أولي من تلك المركبات مقبولة صيدلانياً» ويتم تضمين مركبات الأمثلة من‎
Lia 8 7١ ‏الدولي رقم‎ alla | ‏من‎ ( Ya ) ‏إلى‎ ( ١ ) ‏كمرجع . يتم أيضاً عناصر الحماية من‎ ‏الخاص المنتقى من الطلب الدولي رقم 7/091777٠للاستخدام في توليفة‎ IBAT ‏كمرجع. مثبط‎ ‏مع مركبات الاختراع الحالي يتم إنتقاؤه من أي من:‎ 1,1-Dioxo-3,3 -dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-0-[N-(2-(8)-3-(R)-4-(R)-5-(R)- \o 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3.4,5 -tetrahydro- 1,2,5-benzothiadiazepine; 1,1-Dioxo-3,3 -dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-0-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-
Yet
2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R/S)-a- {N-[1-(R)-2-(S)-1- hydroxy-1-(3,4-dihydroxyphenyl)prop-2-yl]carbamoyl}-4- hydroxybenzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine; ° 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- {N-[(R)-a-(N-{2-(S)-[N- (carbamoylmethyl) carbamoyl]pyrrolidin-1- ylcarbonylmethyl} carbamoyl)benzyl]carbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5- benzothiadiazepine; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-a- {N-[2-(3,4,5- ٠١ trihydroxyphenyl)ethyl]carbamoyl} benzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5- benzothiadiazepine; and 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a.-[N-(2-(R)-3 ~(S)-4-(S)-5-(R)- 3,4,5,6-tetrahydroxytetrahydropyran-2- ylmethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5- \o benzothiadiazepine; ‏أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي من ذلك المركب مقبولة صيدلانيا.‎ ‏وتستخدم في توليفة مع مركبات‎ IBAT ‏يتم الكشف عن مركبات مناسبة أخرى تتميز بتثبيط‎
Yeo
. ٠7/٠16477 ‏الاختراع الحالي في الطلب الدولي رقم‎ ‏المناسبة التي لها التركيب البنائي السابق وتستخدم في توليفة مع‎ IBAT ‏ويتم اختيار مثبطات‎ ‏مركبات الاختراع الحالي من أي مركب مما يلي:-‎ 1,1-diox0-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-o- [N'-((S)-1-carboxyethyl) carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5 -tetrahydro-1,5-benzothiazepine; ° 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-a-[N'-((S)-1-carboxypropyl) carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5 -benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-o- [N'-((S)-1-carboxybutyl) carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5 -tetrahydro-1,5-benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-o-[N'-((S)-1-carboxy-2- ٠١١ methylpropyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-at-[N'-((S)-1-carboxy-2- methylbutyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; Vo 1,1-dioxo-3,3 -dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N"-((S)-1-carboxy-3- methylbutyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine;
Yet
- Yo — 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-o-[N'-((S)-1-carboxy-2- hydroxypropyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-1-carboxy-2- mesylethyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- ° benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a.-[N'-((S)-1-carboxy-3- methylsulphonylpropyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-1-carboxy-3- ٠١ mesylpropyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)-1-carboxyethyl) carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; Vo 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a.-[N'-((S)-1-carboxypropyl) carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'-((S)-1 -carboxybutyl)
Yet
- +0 carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-o-[N'-((S)-1-carboxy-2- methylpropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; ° 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'-((S)- 1 -carboxy-2- methylbutyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-o.-[N'-((S)-1-carboxy-3- methylbutyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- ٠١ benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N"-((S)-1 -carboxy-2- hydroxyethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl }carbamoylmethoxy)-2,3,4,5 -tetrahydro-1,5- . benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-o-[N'-((S)-1-carboxy-2- \o hydroxypropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5 -tetrahydro- 1,5-benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-o- [N'-((S)-1-carboxy-2- methylthioethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmetho Xy)-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzothiazepine; Y.
Yéot
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'-((S)-1 -carboxy-2- methylsulphinylethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmetho xy)-2,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-0-[N'-((S)-1-carbo Xy-2- mesylethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5 -tetrahydro-1,5- ° benzothiazepine; 1,1-diox0-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'- ((S)-1-carboxy-2- methoxyethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a.- [N'-((S)-1-carboxy-3- ٠١ methylthiopropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamo ylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-o- [N'-((S)-1-carboxy-3- methylsulphonylpropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzothiazepine; \o 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-o-[N'-((S)-1-carboxy-3- mesylpropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carb amoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-o-[N'-((S)-1-
Yet carboxypropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzothiazepine; or 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a.-[N'-((S)-1-carboxyethyl) carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine. . ‏أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي من ذلك المركب مقبولة صيدلانياً.‎ ٠ ‏وتستخدم في توليفة مع مركبات‎ IBAT ‏يتم الكشف عن مركبات مناسبة أخرى تتميز بتثبيط‎
VELVET ‏الاختراع الحالي في الطلب الدولي رقم‎ ‏أو ملح أو ذوابة أو ملح ذوابة من ذلك الملح أو‎ IBAT ‏وفي مظهر خاص للاختراع يكون مثبط‎ ‏أو ملحه المقبول صيدلانياً.‎ IBAT ‏عقار أولي من ذلك المثبط مقبول صيدلانياً عبارة عن مثبط‎ ‏أو ملح أو‎ (I) ‏وبالتالي؛ ففي مظهر إضافي للاختراع؛ يتم توفير توليفة من مركب له الصيغة‎ ٠ ‏ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي لذلك المركب مقبول صيدلانياً ومشبط 1387 ؛ أو‎ ‏ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي لذلك المثبط مقبول صيدلانياً.‎ ‏ومن ثم ففي مظهر إضافي للاختراع؛ يتم توفير طريقة لإنتاج تأثير خافض للكولسترول في كائن‎ ‏حي في ذوات الدم الحار كالإنسان في حاجة لذلك العلاج؛ تشتمل على إعطاء الكائن الحي‎ ‏المذكور كمية فعالة من مركب الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار‎ _ ١ ‏أولي لذلك المركب مقبول صيدلانياً في إعطاء متزامن أو متتالي أو بشكل منفصل عن كمية‎ ‏فعالة من مثبط 1387 أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي لذلك المثبط مقبول‎ ‏م‎
_— 8 1 — طبقا لمظهر آخر للاختراع يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الصيغة ‎oI)‏ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي لذلك المركب مقبول صيدلانياً ومثبط 1887 ؛ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي لذلك المثبط مقبول صيدلانياً. طبقا لمظهر آخر للاختراع الحالي يتم توفير مجموعة طبية تشتمل على مركب الصيغة (1)؛ أو ‎٠‏ ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي لذلك المركب مقبول صيدلانياً ومثبط ‎IBAT‏ ‏أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي لذلك المثبط مقبول صيدلائياً. وطبقا لمظهر آخر للاختراع الحالي يتم توفير مجموعة طبية تشتمل على: - (أ) - مركب الصيغة ‎oT)‏ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي لذلك المركب مقبول صيد لانياً في صورة جرعة واحدة أولى ‎٠‏ (ب)_مثبط 1387 ؛ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي لذلك المثبط مقبول صيدلانياًء في صورة جرعة واحدة ثانية؛ و (ج) حاوية لأحتواء صورتي الجرعة الأولى والثانية المذكورتين. وطبقاً لمظهر آخر للاختراع الحالي يتم توفير مجموعة طبية تشتمل على: - (أ) مركب الصبغة (آ)؛ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي لذلك المركب _مقبول صيدلانياً؛ مع مادة مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً في صورة جرعة واحدة أولى؛ (ب) مثبط ‎IBAT‏ ؛ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي لذلك المثبط مقبول صيدلانياًء في صورة جرعة واحدة ‎dls‏ و
— و (ج) حاوية لأحتواء صورتي الجرعة الأولى والثانية المذكورتين. وطبقاً لمظهر آخر للاختراع,؛ يتم توفير استخدام مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي لذلك المركب مقبول صيدلانياً ومثبط ‎BAT‏ ؛ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي لذلك المثبط مقبول صيدلانيًء في تصنيع عقار للاستخدام في إنتاج تأثير مخفض للكولسترول في كائن حي من ذوات الدم الحار كالإنسان. وطبقاً لمظهر آخر للاختراع الحالي؛ يتم توفير علاج مشترك يشتمل على إعطاء كمية فعالة من مركب له الصيغة )1( + أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي لذلك المركب مقبول صيدلانياً؛ اختيارياً مع مادة مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياء بشكل متزامن أو متتالي أو مفضل عن كمية فعالة من مثبط 1387 ؛ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي لذلك المثبط مقبول صيدلانياً» وبشكل اختياري مع مادة حاملة أو مخففة مقبولة صيدلانياً لكائن حي من ذوات الدم الحار كالإنسان في حاجة لذلك العلاج الدوائي. وطبقاً لمظهر آخر للاختراع الحالي؛ يتم توفير علاج مشترك يشتمل على إعطاء كمية فعالة من مركب له الصيغة ‎oD)‏ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي لذلك المركب مقبول صيدلانياً؛ اختيارياً مع مادة مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً. بشكل متزامن أو متتالي أو ‎vo‏ مفضل عن كمية فعالة من مثبط ‎IBAT‏ ؛ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي لذلك المثبط مقبول صيدلانياً. وبشكل اختياري مع مادة حاملة أو مخففة مقبولة صيدلانياً ‎CS‏ ‏حي من ذوات الدم الحار كالإنسان في حاجة لذلك العلاج الدوائي. في مظهر آخر للاختراع؛ يمكن إعطاء مركب الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي لذلك المركب مقبول صيدلانياً بمصاحبة مساعد ‎PPAR‏ ألفا و/أو جاما و/أو ‎Ys‏
دلتاء أو أملاح أو ذوابات أو ذوابات من تلك الأملاح أو عقاقير أولية من ذلك المساعد مقبولة صيدلانياً. وتعرف جيداً في هذا المجال مساعدات ‎Wl PPAR‏ و/أو جاما و/أو دلتا المناسبة وأملاح وذوابات؛ وذوابات تلك الأملاح وعقاقير أولية لتلك المساعدات مقبولة صيدلانياً. وهي تحتوي على المركبات التي تم وصفها في : الطلبات الدولية ارقام: اال ل/ر 5 7117 ري 77/6 ت//حة 5 17877/حح وى ‎AR[IYAVY‏ و 14/5441 و .00176 / ‎٠١‏ و 01977 / ‎١‏ و 644/ف/. 7 ‎٠‏ و 737 ىن ‎٠‏ و ‎٠ v/ OYAYY‏ و "فرت و تافر ترف و مكروطف طلبات ال ‎PCT‏ ارقام ‎PCT/GB03/02584, PCT/GB03/02591, PCT/GB03/02598, J Med Chem, 1996, 39, 665, ٠١‏ ‎Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634 (in particular the compounds‏ ‎described in the patent applications listed on page 634) and J Med Chem, 2000, 43, 527‏ والتي تم تضمينها هنا بالإشارة إليها كمرجع. تشير بشكل خاص مساعدات : ‎PPAR alpha and/or gamma and/or delta agonist refers to muraglitazar (BMS 298585),‏ ‎rivoglitazone (CS-011), netoglitazone (MCC-555), balaglitazone (DRF-2593, NN-2344), ٠‏ ‎clofibrate, fenofibrate, bezafibrate, gemfibrozil , ciprofibrate, beclofibrate, etofibrate,‏ ‎gemcabene, pioglitazone, rosiglitazone, edaglitazone, LY-293111, MBX-2044, AVE-‏ ‎AVE-8134, CLX-0921, DRF-10945, DRF-4832, LY-518674, naveglitazar (LY-‏ ,0847 ‎Yéo£‏
818), LY-929, 641597, GW-590735, GW-677954, GW-501516, metaglidazen (MBX- 102), 1-131, SDX-101 E-3030, PLX-204,0NO-5129, KRP-101, R-483 (BM 131258),
TAK-559, K-111 (BM170744), netoglitazone (MCC-555; RWJ-241947; isaglitazone),
FK-614 or TAK-654 : ‏م تشير بصفة خاصة مساعدات‎
PPAR alpha and/or gamma and/or delta agonist refers to (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4- methanesulphonyloxyphenyl} ethoxy) phenyl]propanoic acid ‏وأملاح مقبوله صيدلانيًا منه.‎ ‏وبالتالي؛ ففي مظهر إضافي للاختراع؛ يتم توفير توليفة من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو‎ ‏ألفا‎ PPAR ‏ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي لذلك المركب مقبول صيدلانياً ومساعد‎ Jad ٠ ‏و/أو جاما و/أو دلتا ؛ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي لذلك المساعد مقبول‎ . ‏صيد لانياً‎ ‏ومن ثم ففي مظهر إضافي للاختراع؛ يتم توفير طريقة لإنتاج تأثير خافض للكولسترول في كائن‎ ‏حي في ذوات الدم الحار كالإنسان في حاجة لذلك العلاج؛ تشتمل على إعطاء الكائن الحي‎ ‏أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار‎ oT) ‏_المذكور كمية فعالة من مركب الصيغة‎ vo ‏أولي لذلك المركب مقبول صيدلانياً في إعطاء متزامن أو متتالي أو بشكل منفصل عن كمية‎ ‏ألفا و/أو جاما و/أو دلتا أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو‎ PPAR ‏فعالة من مساعد‎ ‏عقار أولي لذلك المساعد مقبول صيدلانياً.‎
‎vy —‏ _ طبقاً لمظهر آخر للاختراع يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي لذلك المركب مقبول صيدلانياً ومساعد ‎PPAR‏ ألفا و/أو جاما و/أو دلتا ؛ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار ‎Jd‏ لذلك المساعد مقبول م طبقاً لمظهر آخر للاختراع الحالي يتم توفير مجموعة طبية تشتمل على مركب الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي لذلك المركب مقبول صيدلانياً ومساعد ‎Wi PPAR‏ و/أو جاما و/أو دلتا ؛ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي لذلك المساعد مقبول صيدلانياً . وطبقا لمظهر آخر للاختراع الحالي يتم توفير مجموعة طبية تشتمل على: - ‎٠‏ (أ) مركب الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي لذلك المركب مقبول ‎Ly dua‏ ¢ في صورة جرعة واحدة أولى $ (ب) مساعد ‎PPAR‏ ألفا و/أو جاما و/أو دلتا ؛ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي لذلك المساعد مقبول ‎(liana‏ في صورة جرعة واحدة ثانية؛ و (ج) حاوية لأحتواء صورتي الجرعة الأولى والثانية المذكورتين. ‎vo‏ وطبقا لمظهر آخر للاختراع ‎Jal‏ يتم توفير مجموعة طبية تشتمل على: - (أ) مركب الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي لذلك ‎Sal‏ ‏مقبول صيدلانياً ¢ مع مادة مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً في صورة جرعة واحدة أولى؛
— $ 7 -__ - مساعد ‎PPAR‏ ألفا و/أو جاما و/أو دلتا ؛ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي لذلك المساعد مقبول صيدلانياًء في صورة جرعة واحدة ثانية؛ و ‎(z)‏ حاوية لأحتواء صورتي الجرعة الأولى والثانية المذكورتين. وطبقاً لمظهر آخر للاختراع؛ يتم توفير استخدام مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة م٠‏ من ذلك الملح أو عقار أولي لذلك المركب مقبول صيدلانياً ومساعد ‎Wl PPAR‏ و/أو جاما ‎Ss‏ ‏دلتا ؛ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي لذلك المساعد مقبول ‎Lana‏ فى تصنيع عقار للاستخدام في إنتاج تأثير مخفض للكولسترول في كائن حي من ذوات الدم الحار كالإنسان. وطبقاً لمظهر آخر للاختراع الحالي؛ يتم توفير علاج مشترك يشتمل على إعطاء كمية فعالة من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي لذلك المركسب مقبول صيدلانياً؛ اختيارياً مع مادة مخففة أو حاملة مقبولة ‎Lana‏ بشكل متزامن أو متتالي أو مفضل عن كمية فعالة من مساعد ‎PPAR‏ ألفا و/أو جاما و/أو دلتا ‏ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي لذلك المساعد مقبول ‎(Lara‏ وبشكل اختياري مع مادة حاملة أو مخففة مقبولة صيدلانياً لكائن حي من ذوات الدم الحار كالإنسان في حاجة لذلك العلاج الدوائي. ‎Ne‏ في مظهر آخر للاختراع؛ يتم توفير علاج مشترك يشتمل على إعطاء كمية فعالة من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو عقار أولي لذلك المركب مقبولة صيدلانياً؛ اختيارياً مع مادة مخففة أو حاملة مقبولة ‎(Li agus‏ بشكل متزامن أو متتالي أو متفصل مع مساعدات المستقبل ‎HM74A‏ (مستقبل ‎(nicotine acid‏ يمكن أن تكون مساعدات مستقبل ‎HM 74A‏ مشتقات ‎acid‏ عصناهعنه. وكما هو مستخدم هنا يعني التعبير "مشتق ‎‘nicotine acid‏
— م 7 — مركبات ‎Jad‏ على الصيغة البنائتية ‎pyridine-3-carboxylate‏ أو الصيغة ‎pyrazine-2-‏ ‎carboxylate‏ . تشتمل أمثلة مشتقات ‎nicotinic acid‏ على : ‎nicotinic acid, niceritrol, nicofuranose, NJASPAN® and acipimox.‏ مساعدات مستقبل ‎HMT74A‏ عبارة عن مشتقات ‎anthranilic acid‏ المذكورة في البراءات الدولية ‎٠٠١ ١تغال. ٠١م VIAY Ld ٠‏ . من بين مساعدات مستقبل ‎nicotinic acid‏ الأخرى على سبيل المثال المركبات المذكورة في البراءات ‎Yoo of YYIVYY : al gall‏ و 717 ‎Yeo gf‏ و ‎2.٠ | 777١‏ ا ولهذاء في سمة إضافية للاختراع؛ يتم توفير توليفة من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح» أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياًء وعوامل مساعدة للمستقبل ‎HM74A‏ ‎٠‏ . أو ملح؛ أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح» أو عقار أولي منها مقبول صيدلانياً. ولهذاء في سمة إضافية للاختراع؛ يتم توفير طريقة لإنتاج أثر مخفض للكولسترول في كائن من ذوي الدم الحارء مثل الإنسان؛ في حاجة إلى هذا العلاج؛ وتشتمل على إعطاء الكائن المذكورء كمية فعالة من المركب ذي الصيغة ‎oI)‏ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي ‎die‏ مقبول صيدلانياً في نظام إعطاء متزامن؛ أو متعاقب؛ أو منفصل؛ مع كمية فعالة من العوامل ‎vo‏ المساعدة لمستقبل ‎HM74A‏ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي ‎aie‏ مقبول ‎dua‏ لانياً ‎٠‏ ‏وفقاً لسمة أخرى للاختراع؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياء وعوامل مساعدة
Cyn ‏أو ملح؛ أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منها مقبول‎ HM74A ‏للمستقبل‎ ‏أو مادة مخففة مقبولة صيدلانياً.‎ carrier ‏بالاشتراك مع مادة حاملة‎ (LY ana ‏في سمة أخرى للاختراع؛ يتم توفير علاج مشترك يشتمل على إعطاء كمية فعالة من مركب له‎ ‏على‎ Vana ‏الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول‎ ‏م نحو اختياري مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً. مع الإعطاء المتزامن أو المتعاقب‎ ‏أو‎ (Apo Al ‏أو المتفصل لمركب وسيط لنقل الكولسترول العكسي أي ببتيد (ببتيدات المحاكاة‎ ‏مركب وسيط ذي جزئ صغير لنقل الكولسترول العكسي؛ على سبيل المثال؛ تلك التي تم وصفها‎ ‏أو‎ Cire. 2002;105:290, Circ. 2004.109:3215, Curr.Opinion in Lipidology 2004,15:645 ‏في‎ ‎. ٠٠١/0 446171 ‏في الطلب الدولي‎ ‏أخرى للاختراع؛ يمكن إعطاء مركب له الصيغة ]؛ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا‎ daw ‏في‎ ‏الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً؛ بالاشتراك مع مركب مضاد للسمنة؛ أو أملاح. أو‎ ‏أو عقاقير أولية منه مقبولة صيدلانياً» على سبيل المثال؛‎ OLY ‏ذوابات؛ أو ذوابات من هذه‎ ‏مادة تتحكم في الشهية‎ 0 (EP 129,748 ‏(البراءة الأوروبية‎ orlistat Jie pancreatic lipase ‏مقبط‎ ‎US ‏و الأمريكية‎ GB 2,184,122 ‏(البراءة البريطائية‎ sibutramine ‏(التخمة)ء على سبيل المثال»‎ ‏أو العامل المساعد العكسي؛ أو أملاح؛ أو‎ cannabinoid 1 (CBI) ‏والمادة المضادة‎ «(4,929,629 ٠ ‏ذوابات؛ أو ذوابات من هذه الأملاح؛ أو عقاقير أولية منها مقبولة صيدلانياًء على سبيل المثال؛‎ ‏أو مضاد هرمون‎ ١1/707060 ‏ذكر في الطلب الدولي رقم‎ LS (EP 656354) rimonabant ‏أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله‎ melanin (MCH) ‏تركيز‎ ‎JE 497775 ‏صيدلانيًاء مثلما ذكر في الطلب الدولي رقم‎
‎vv —‏ _— وفقاً لسمة أخرى للاختراع؛ يتم توفير استخدام مركب له الصيغة )1( أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً. ومشتق حمض نيكوتيني؛ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً ‎٠‏ في تصنيع دواء للاستخدام في إنتاج أثر مخفض للكولسترول في كائن من ذوي الدم الحار؛ مثل الإنسان.
‎٠‏ في ‎dew‏ أخرى للاختراع؛ يمكن إعطاء مركب له الصيغة ‎oF‏ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا ‎celal‏ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً؛ بالاشتراك مع المادة المأخوذة من الحمض المراري أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً. وتتضمن المواد المأخوذة من الحمض المراري الملائمة : ‎٠ cholestyramine, cholestipol and cosevelam hydrochloride‏
‎٠‏ ولهذاء في سمة إضافية للاختراع؛ يتم توفير توليفة من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً؛ والمادة المأخوذة من الحمض المراري أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا ‎celal‏ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً. ولهذاء في سمة إضافية للاختراع,؛ يتم توفير طريقة لإنتاج أثر مخفض للكولسترول في ‎IS‏ من ذوي الدم الحارء مثل الإنسان؛ في حاجة إلى هذا العلاج؛ وتشتمل على إعطاء الكائن المذكور»
‎vo‏ كمية فعالة من المركب ذي الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً في نظام إعطاء متزامن» أو متعاقبء أو منفصل + مع كمية فعالة من المواد
‏المأخوذة من الحمض المراري؛ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً.
‎YA _‏ _ وفقا لسمة أخرى للاختراع؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصصيغة ()؛ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانيًء ومواد مأخوذة من الحمض ‎spall‏ أو ملح؛ أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منها مقبول صيدلانياً؛ بالاشتراك مع مادة حاملة أو مادة مخففة مقبولة صيدلانياً. وفقا لسمة أخرى للاختراع؛ يتم توفير استخدام مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول ‎liana‏ وحمض مراري؛ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا ‎call‏ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً؛. في تصنيع دواء للاستخدام في إنتاج أثر مخفض للكولسترول في كائن من ذوي الدم الحارء مثل الإنسان. في سمة أخرى للاختراع؛ يمكن إعطاء مركب له الصيغة ‎oT‏ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا ‎٠‏ الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً؛ بالاشتراك مع مثبط بروتين نقل إستر كوليستريل ‎«(CETP)‏ أو أملاح أو ذوابات أو ذوابات من تلك الأملاح أو عقاقير أولية منها مقبولة صيدلانياً على سبيل المثال 194789 ‎JTT-705, torcetrapib (CP-529414), Bay‏ وما تمت الإشارة إليه ووصفه في الطلب الدولي ‎١5077087‏ أو الطلب 789775/٠الطلب‏ الدولي؛ الصفحة ‎V‏ ‏السطر ‎-77١‏ الصفحة ١٠؛‏ السطر ‎VY‏ والتي تم تضمينها كمرجع في هذه البراءة. ‎vo‏ في ‎daw‏ أخرى للاختراع؛ يمكن إعطاء مركب له الصيغة ‎of‏ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً؛ بالاشتراك مع إنزيم ‎acyl‏ المشترك ‎tA‏ إنزيم ‎«cholesterol O-acyltransferase (ACAT)‏ أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا؛ مثل : ‎pactimibe (CS-505), eflucimibe (F-12511) and SMP-797, avasimibe or K604.‏
_ Vv 4 —
غير أنه في سمة أخرى للاختراع؛ يمكن إعطاء المركب ذي الصيغة ]؛ بالاشتراك مع معدلات؛ مثل ‎GW-4064‏ و207-74._لمستقبلات نووية مثل ‎farnesoid‏ أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح» أو عقار أولي منه مقبوله ‎(GY apm‏ في مستقبل ‎(FXR) X‏ أو ملح أو ذوابه؛ أو ذوابه
لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا. في سمة أخرى للاختراع؛ يمكن إعطاء مركب له الصيغة ]؛ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح» أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً « بالاشتراك مع مركب ‎phytosterol‏ أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا ‎Jie‏ 9080019. من ‎Bd‏ نظائر
-FM-VP4 phytosterol ‏في سمة أخرى للاختراع؛ يمكن إعطاء المركب ذي الصيغة ]8 أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من‎ a Pia ‏بالاشتراك مع علاجات أخرى لعلاج‎ ٠ ‏هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً‎ ٠ ‏وتتضمن عقاقير الجوانيد‎ cd ‏التأيض أو الداء السكري من النوع 7 والمضاعفات المتعلقة‎ ‏؛ وأنسولين (نظائر الأنسولين‎ buformin « phenformin ‏و‎ + metformin ‏الثنائي؛ مثل‎ ‏والمواد المضادة لفرط سكر الدم التي تعطى عن طريق الفم (ويتم تقسيمها‎ (amylin ‏التخليقية؛‎ ‎-(alpha-glucosidase ‏إلى منظمات الجلوكوز التي يمكن تناولها عن طريق الفم ومثبطات إنزيم‎ ‏ومن أمثلة منظم‎ .miglitol ¢ voglibose ‏عومطاتقعة أى‎ ٠ alpha-glucosidase Jafie df ‏ومن‎ Vo .nateglinide ‏أى‎ repaglinide ¢adlly ‏الجلوكوز الذي يمكن تتناوله‎ ‏أو ملح. أو ذوابة؛ أو ذوابة من‎ of ‏في سمة أخرى للاختراع؛ يمكن إعطاء المركب ذي الصيغة‎ ria sulfonylurea ‏هذا الملح» أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً. بالاشتراك مع‎
.م - ‎glimepiride, glibenclamide (glyburide), gliclazide, glipizide, gliquidone,‏ ‎chloropropamide, tolbutamide, acetohexamide, glycopyramide, carbutamide,‏ ‎glibonuride, glisoxepid, glybuthiazole, glibuzole, glyhexamide, glymidine, glypinamide,‏ ‎phenbutamide, tolcylamide and tolazamide.‏ ه ويفضل أن يكون ‎Lc sulfonylurea‏ 3 عن ‎glimepiride‏ أى ‎.glibenclamide (glyburide)‏ ويفضل أكثر أن يكون ‎sulfonylurea‏ عبارة عن ‎glimepiride‏ مع ذلك؛ يتضمن الاختراع الحالي إعطاء مركب خاص بالاختراع الحالي بالاشتراك مع واحد أو اثنين أو أكثر من أنواع العلاج التي تم وصفها في هذه الفقرة. وتكون جرعات أنواع العلاج المتاحة الأخرى لعلاج الداء السكري من النوع ¥ والمضاعفات المتصلة بهاء تلك المعروفة في المجال ووافقت ‎Sled‏ ‎٠‏ المنظمة على استخدامهاء على سبيل ‎FDA «Jia‏ وتوجد في كتاب ‎Orange Book‏ المنتشور بواسطة ‎FDA‏ بطريقة بديلة؛ يمكن استخدام جرعات أصغر كنتيجة للفوائد المشتقة من التوليفة. وفقاً لسمة إضافية أخرى للاختراع الحالي؛ يتم توفير علاج مشترك يشتمل على إعطاء كمية فعالة من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح» أو عقار أولي منه مقبول ‎dana‏ على نحو اختياري مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياًء مع الإعطاء ‎vo‏ المتزامن» أو المتعاقب؛ أو المنفصل؛ مرة أو أكثر للعناصر التالية التي تم اختيارها من المجموعة ‎:X‏ ‏مركب مضاد لارتفاع ضغط الدم على سبيل المثال : ‎althiazide, benzthiazide, captopril, carvedilol, chlorothiazide sodium, clonidine‏ ‎hydrochloride, cyclothiazide, delapril hydrochloride, dilevalol hydrochloride, doxazosin‏
- AY - mesylate, fosinopril sodium, guanfacine hydrochloride, methyidopa, metoprolol succinate, moexipril hydrochloride, monatepil maleate, pelanserin hydrochloride, phenoxybenzemine hydrochloride, prazosin hydrochloride, primidolol, quinapril hydrochloride, quinaprilat, ramipril, terazosin hydrochloride, candesartan, candesartan cilexetil, telmisartan, amlodipine besylate, amlodipine maleate and bevantolol ° hydrochloride. ‏على سبيل المثال:‎ angiotensin Jal) ‏مثبط الإنزيم‎ alacepril, alatriopril, altiopril calcium, ancovenin, benazepril, benazepril hydrochloride, benazeprilat, benzoylcaptopril, captopril, captopril-cysteine, captopril-glutathione, ceranapril, ceranopril, ceronapril, cilazapril, cilazaprilat, delapril, delapril-diacid, enalapril, enalaprilat, enapril, epicaptopril, foroxymithine, fosfenopril, fosenopril, fosenopril sodium, fosinopril, fosinopril sodium, fosinoprilat, fosinoprilic acid, glycopril, hemorphin-4, idrapril, imidapril, indolapril, indolaprilat, libenzapril, lisinopril, lyciumin A, lyciumin B, mixanpril, moexipril, moexiprilat, moveltipril, muracein A, muraeein B, muracein C, pentopril, perindopril, perindoprilat, pivalopril, pivopril, quinapril, quinapril hydrochloride, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, spirapril, spirapril hydrochloride, spiraprilat, spiropril, spiropril hydrochloride, temocapril, temocapril hydrochloride, teprotide, trandolapril, trandolaprilat, utibapril, zabicipril, zabiciprilat, zofenopril and zofenoprilat.
Yet
مضاد مستقبل ‎angiotensin IT‏ على سبيل المثال: ‎candesartan, candesartan cilexetil, losartan, valsartan, irbesartan, tasosartan, telmisartan‏ ‎and eprosartan‏ مغلقات أندرينية ذات الأثر على سبيل المثال: ‎bretylium tosylate, dihydroergotamine so mesylate, phentolamine mesylate, solypertine °‏ ‎tartrate, zolertine hydrochloride, carvedilol or labetalol hydrochloride‏ ومغلقات أندرينية الأثر ألفا على سبيل المثال: ‎fenspiride hydrochloride, labetalol hydrochloride, proroxan and alfuzosin hydrochloride‏ ومغلقات ذات أثر أندريني بيتا على سبيل المثال: ‎acebutolol, acebutolol hydrochloride, alprenolol hydrochloride, atenolol, bunolol ٠٠١‏ ‎hydrochloride, carteolol hydrochloride, 611010101 hydrochloride, cetamolol‏ ‎hydrochloride, cicloprolol hydrochloride, dexpropranolol hydrochloride, diacetolol‏ 0 ‎hydrochloride, dilevalol hydrochloride, esmolol hydrochloride, exaprolol hydrochloride,‏ ‎flestolol sulfate, labetalol hydrochloride, levobetaxolol hydrochloride, levobunolol‏ ‎hydrochloride, metalol hydrochloride, metoprolol, metoprolol tartrate, nadolol, \o‏ ‎pamatolol sulfate, penbutolol sulfate, practolol, propranolol hydrochloride, sotalol‏ ‎hydrochloride, timolol, timolol maleate, tiprenolol hydrochloride, tolamolol, bisoprolol,‏ ‎bisoprolol fumarate and nebivolol‏ ‎Yeo 8‏
أو مغلقات أندرينية الأثر ألفا/ بيتا مختلطة؛ منبه أندريني الأثر على سبيل المثال؛ منتج مشترك من : ‎combination product of chlorothiazide and methyldopa, the combination product of‏ ‎methyidopa hydrochlorothiazide and methyldopa, clonidine hydrochloride, clonidine,‏ ‎the combination product of chlorthalidone and clonidine hydrochloride and guanfacine °‏ ‎hydrochloride‏ ‏مغلقات ‎al‏ مثل مغلق قناة الكالسيوم على سبيل المثال : ‎clentiazem maleate, amlodipine besylate, isradipine, nimodipine, felodipine, nilvadipine,‏ ‎nifedipine, teludipine hydrochloride, diltiazem hydrochloride, belfosdil, verapamil‏ ‎hydrochloride or fostedilS ٠١‏ ‎jaa‏ للبول على سبيل المثال؛ المنتج المشترك من ‎spironolactone s hydrochlorothiazide‏ والمنتج المشترك من ‎¢(triamterene shydrochlorothiazide‏ العوامل المضادة للذبحة على سبيل المثال: ‎amlodipine besylate, amlodipine maleate, betaxolol hydrochloride, bevantolol‏ ‎hydrochloride, butoprozine hydrochloride, carvedilol, cinepazet maleate, metoprolol Vo‏ ‎succinate, molsidomine, monatepil maleate, primidolol, ranolazine hydrochoride, tosifen‏ ‎or verapamil hydrochloride.‏ ‎Yet‏
موسعاتث أوعية؛ على سبيل المثال؛ موسع لأوعية التاجية على سبيل المثال: ‎fostedil, azaclorzine hydrochloride, chromonar hydrochloride, clonitrate, diltiazem‏ ‎hydrochloride, dipyridamole, droprenilamine, erythrityl tetranitrate, isosorbide dinitrate,‏ ‎isosorbide mononitrate, lidoflazine, mioflazine hydrochloride, mixidine, molsidomine,‏ ‎nicorandil, nifedipine, nisoldipine, nitroglycerine, oxprenolol hydrochloride, pentrinitrol, ٠‏ ‎perhexiline maleate, prenylamine, propatyl nitrate, terodiline hydrochloride, tolamolol‏ ‎and verapamil.‏ مضادات التجلط يتم اختيارها من : ‎argatroban, bivalirudin, dalteparin sodium, desirudin, dicumarol, Iyapolate sodium,‏ ‎nafamostat mesylate, phenprocoumon, tinzaparin sodium and warfarin sodium ٠١‏ عوامل مضادة للتخثر على سبيل المثال: ‎anagrelide hydrochloride, bivalirudin, cilostazol, dalteparin sodium, danaparoid sodium,‏ ‎dazoxiben hydrochloride, efegatran sulfate, enoxaparin sodium, fluretofen, ifetroban,‏ ‎ifetroban sodium, lamifiban, lotrafiban hydrochloride, napsagatran, orbofiban acetate,‏ ‎roxifiban acetate, sibrafiban, tinzaparin sodium, trifenagrel, abciximab and zolimomab ١‏ ‎aritox.‏ ‏ومضادات مستقبل فيبرينوجين على سبيل المثال: ‎Yet‏
_ A ‏مج‎ — roxifiban acetate, fradafiban, orbofiban, lotrafiban hydrochloride, tirofiban, xemilofiban, monoclonal antibody 7E3 and sibrafiban : ‏مثبطات الصفائح على سبيل المثال‎ 0110516201, clopidogrel bisulfate, epoprostenol, epoprostenol sodium, ticlopidine hydrochloride, aspirin, ibuprofen, naproxen, sulindae, indomethacin, mefenamate, ° droxicam, diclofenac, sulfinpyrazone and piroxicam, dipyridamole ‏مثبطات تراكم الصفائح على سبيل المثال:‎ acadesine, beraprost, beraprost sodium, ciprostene calcium, itezigrel, lifarizine, lotrafiban hydrochloride, orbofiban acetate, oxagrelate, fradafiban, orbofiban, tirofiban and xemilofiban yo ¢(pentoxifylline ‏العوامل المتعلقة بسيولة الدم (على سبيل المثالء‎ ‏مثبطات تجلط ذات صلة ببروتين دهني؛‎
VIIa ‏مثبطات العامل‎
Xa ‏مثبطات العامل‎ ‏ذات وزن جزيثي منخفض على سبيل المثال:‎ heparin ‏مركبات‎ ٠
‎AT —‏ — ‎enoxaparin, nardroparin, dalteparin, certroparin, parnaparin, reviparin and tinzaparin‏ المواد المساعدة لمستقبل الكبد ‎GW-3965 Jie «(LXR) X‏ وما ثم وصفه في الطلبات الدولية : ‎ETRY‏ الات و ‎FVL0‏ ءا و ‎١757/0‏ و 7104؛ »> (وقد تم تضمين عنصر الحماية ‎١‏ والأمثلة المحددة لتلك الطلبات الأربعة كمرجع في هذه البراءة)؛
‏مه مثبطات بروتين نقل ‎triglyceride‏ دقيق الجسيمات» مثل ‎JTT- 5 «CP-346086 5 « implitapide‏ ‎(R-103757 5 <BMS-201038 5 «130‏ وتلك التي تم وصفها في الطلبات الدولية : ‎EAT‏ ترم و اتناو “متنا و متاو ‎Cr YEYYRY‏ (وقد تم تضمين عنصر الحماية ‎١‏ والأمثلة المحددة بتلك الطلبات الأربعة كمرجع في هذه البر ‎J‏ +3( ¢
‎٠‏ محرض تعبير ‎ApoAl‏ على سبيل المثال؛ تلك ما تم وصفه في الطلب الدولي رقم ‎q‏ ده ‎2.٠١١ 7١‏ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح» أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً. مع مادة حاملة أو مخففة مقبولة صيدلانياً إلى أحد الكائنات من ذوات الدم الحار مثل الانسان؛ الذي يكون في حاجة إلى ذلك العلاج الطبي.
‎٠‏ ومن ثم؛ في إحدى السمات الإضافية للاختراع؛ تم تقديم توليفة من مركب له الصيغة ()؛ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانيا؛ ومركب من المجموعة ‎X‏ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي ‎die‏ مقبول صيدلانيا.
وعلى ذلك؛ ففي إحدى السمات الإضافية للاخترا 2 تم تقديم طريقة لإنتاج أثر ب للكولسترول ‎gal‏ أحد الكائنات من ذوات الدم الحارء مثل الإنسان؛ الذي يكون في ‎dala‏ إلى ذلك العلاج؛ تتضمن إعطاء الكائن المذكور مقداراً فعالاً علاجياً من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياًء مع مقدار فعال من مركب من © المجموعة ‎X‏ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانيا؛ بشكل متزامن أو متتابع أو منفصل . وفقاً لسمة أخرى للاختراع؛ تم تقديم تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا ‎celal‏ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياًء ومركب من المجموعة ‎X‏ ‏أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً؛ بالاشتراك مع مادة ‎٠‏ حاملة أو مخففة مقبولة صيدلانياً. وطبقاً لسمة أخرى من سمات الاختراع؛ تم تقديم استخدام مركب له الصيغة ([)؛ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً» ومركب من المجموعة ‏ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً؛. في تصنيع عقار للاستخدام في انتاج أثر مخفّض للكولسترول لدى أحد الكائنات ذوات الدم الحار مثل الإنسان. ‎vo‏ وإلى جانب استخدامها في الطب العلاجي؛ فإن المركبات ذات الصيغة (1)؛ أو ملح؛ أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منها مقبول صيدلانياً. تكون مفيدة أيضاً كأدوات صيدلانية لتطوير وقياس أنظمة الاختبار داخل وخارج الجسم الحي لتقييم آثار مثبطات امتصاص الكولسترول في الحيوانات المعملية مثل القطط والكلاب والأرانب والقردة والجرذان والفثران؛ كجزء من البحث عن عوامل علاجية جديدة.
‎AA _‏ _ ينطبق ما ذكر من قبل المتعلق بالعلاج المشترك باستخدام مركب له الصيغة )1( واستخدام مركب له الصيغة )1( في الوقاية من أو علاج أمراض وحالات مختلفة على المركب )12( تعتبر الكثير من المركبات الوسيطة المذكورة في هذا الطلب جديدة وهكذا تم توفيرها كسمه إضافية للاختراع. تبدي على سبيل المثال المركبات ذات الصيغة ‎(XVI)‏ فعالية مثبطة ‎oo‏ لامتصاص الكولسترول عند اختيارها في الاختبارت المعملية السابق الإشارة ‎Leal)‏ وبذلك تمت المطالبة بها كسمه إضافية للاختراع. وهكذا وفي سمة أخرى للاختراع؛ ثم توفير مركب له الصيغة ‎(XVID‏ أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا. لذلك وفقًا لصورة أخرى من الاختراع تم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة ‎(XVI) ٠‏ أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا؛ بمصاحبة مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانيًا. وفقًا لصورة إضافية من الاختراع الحالي تم توفير مركب له الصيغة . ‎(XV)‏ أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو ‎Jie‏ أولي منه مقبوله صيدلانيًا للاستخدام في طريقة للوقاية من أو علاج حيوان ذي دم حارء مثل الإنسان. ‎vo‏ وهكذا ‎Gig‏ لهذه الصورة من الاختراع؛ تم توفير مركب له الصيغة ‎(VD)‏ أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا ‎celal‏ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا؛ للاستخدام كدواء. ‎Ga‏ لسمه أخرى للاختراع تم توفير استخدام مركب له الصيغة ‎(XVI)‏ أو ملح أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي ‎4k‏ مقبوله صيدلانيًا؛ في تصنيع دواء يستخدم في إحداث تأثير
__ A 4 pa ‏مثبط لامتصاص الكولسترول في حيوان ذي دم حار مثل الإنسان.‎ ‏أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو‎ (XVI) ‏لسمه أخرى من الاختراع تم توفير استخدام مركب له الصيغة‎ Ga ‏ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيد لانيّان في تصنيع دوا ءِِ يستخدم في علاج حالات‎ ‏فرط نسبة الدهون في الدم في حيوان ذي دم حار مثل الإنسان.‎
‎Gi, oo‏ لسمه أخرى من صورة الاختراع هذه تم توفير طريقة لإحداث تأثير متبط لامتصاص الكولسترول في كائن ذي دم حار مثل إنسان في حاجة لهذا العلاج تشتمل على إعطاء الحيوان المذكور كمية فعالة من مركب له الصيغة ‎(XVI)‏ أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيد لانيًا . وفقًا لسمه أخرى لهذه الصورة من الاختراع تم توفير طريقة لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في
‎٠١‏ الدم في حيوان ذي دم حار مثل إنسان ‘ في حاجة لهذا العلاج ‎Jain‏ على إعطاء الحيوان المذكور كمية ‎Alla‏ له من مركب له الصيغة ‎(XVI)‏ أو ملح أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح. أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا . في السمات الأخرى السابقة من التركيبات الصيدلانية والعمليات والطرق والاستخدام وتصنيع الدواء يمكن ‎Lind‏ استخدام نماذج مفضلة لمركبات الاختراع والتي تم وصفها هنا.
‎١‏ الوصف التفصيلي الأمثلة
سوف يتم الآن توضيح الاختراع في الأمثلة التالية غير المحددة التي قد تستخدم فيها التقنيات المعيارية المعروفة للكيميائي المتمرس والتقنيات المناظرة لتلك المذكورة في هذه الأمثلة إذا اقتضى الأمر ‎٠»‏ وحيث؛ ما لم يرد خلاف ذلك: ‎(١‏ تمت عمليات التبخير باستخدام التبخير الدوار في وسط مفرغ الهواء وتمت عمليات المعالجة © بعد إزالة المواد الصلبة المتبقية ‎Jie‏ عوامل التجفيف باستخدام الترشيح؛ ‎(v‏ تمت كافة التفاعلات تحت جو خامل عند درجة حرارة الوسط المحيط» التي تتراوح نمطياً من ‎VA‏ إلى ‎YO‏ م؛ باستخدام مذيبات بدرجة النقاء المناسبة لتحليل ‎HPLC‏ تحت ظروف لا مائية؛ ما لم يرد خلاف ذلك؛ ‎a (¥‏ إجراء كروماتوجرف العمود الوميضي باستخدام ‎silica gel‏ 56 إلى ‎٠١‏ ميكرو ‎Fe‏ ‎(Merck) ٠‏ ¢ ؛) تم تقديم النتائج لغرض الإيضاح فقط وليست بالضرورة الحد الأقصى الذي يمكن تحقيقه؛ ‎(o‏ تم تأكيد الصيغ البنائية للمنتجات النهائية ذات الصيغة )1( بشكل عام باستخدام تقنيات الرنين النووي المغناطيسي ‎(NMR)‏ (البروتون بشكل عام) والطيف الكتلي؛ وتم قياس قيم التحويل الكيميائي للرنين المغناطيسي في ول000 معالج ‎deuterated‏ (ما لم يرد خلاف ذلك) على مقياس ‎١‏ دلتا (يكتب الجزء في المليون إلى أسفل من ‎tetramethylsilane‏ )؛ وتم تجميع بيانات البروتون ما لم يرد خلاف ذلك؛ وتم تسجيل قيم الطيف باستخدام مقياس الطيف من نوع ‎Varian mercury‏ ‎٠‏ ميجا 5,8« ‎Varian Unity plus of‏ 00 ميجا هرتز أى ‎٠0١0 Varian Unity plus‏ ميجا هرتزء أو ‎Varian Inova‏ © ميجا هرتز» ما لم يرد خلاف ذلك؛ عند ‎508١٠‏ ميجا هرتز؛ وتم
توضيح المضاعفات الذروية كما يلي :0 8 الفردية؛ ‎«ds‏ الثنائية ‎«dd‏ الثنائية المزدوجة ‎its‏ ‏الثلاثية؛ ‎tty‏ ثلاثية الثلاثيات وي؛ الرباعية؛ ‎tq‏ الرباعية الثلاثية؛و:«”؛ المتعددة؛ ‎cbr g‏ الشاملة؛ ‎«ABq‏ رباعيةقم ؛ و30 خائية قف ‎«ABdds‏ مزدوجة ‎ABUL‏ ¢ وو3هل؛ ثائية رباعيات ‎¢tAB‏ ‏0 وتم تسجيل الطيف الكتلي على إحدى الوسائل التالية: مقياس الطيف الكتلي من نوع ‎LCT‏ ‎¢ZQ «QTOF‏ وكل ذلك ‎Waters (sal‏ ‎:LC-MS‏ ‏وتم الفصل باستخدام وحدات ‎Agilent 1100 Series Modules‏ أو مضخة من نوع 1525 ‎Waters‏ ‏على ‎040XY 2 (Phenomenex) Synergi MAX-RP‏ ملليمترء ؛ ميكرو متر؛ باستخدام الفصل ‎٠‏ التتابعي المتدرج. وتم حقن العينات باستخدام ‎Waters 2700 Sample Manager‏ - الأطوار المتحركة: تم تطبيق التدرجات العامة بدءاً من 75 إلى 756 ‎acetonitrile‏ . وتم استخدام المحاليل المنظمة التي تشتمل على ‎٠١‏ ملي مولار من ‎ammonium acetate‏ أو © ‎Vo‏ ملي مولار من ‎ammonium formiate‏ / © ملي مولار من ‎formic acid‏ . ثم تسجيل الطيف الكتلي باستخدام 202000 ‎Waters‏ أو ‎Waters ZMD‏ مجهز بسطح بيني للرش الاكتروني؛ يتحول ما بين نمط التأين الموجب والسالب. وتم تجميع الأطياف فوق البنفسجية عن
‎q Y -—‏ —- طريق ‎Aglent 1100 PDA‏ أو ‎Waters 2996 DAD‏ وإشارة تشتيت الضوء التبخيري ‎(ELS)‏ ‏باستخدام 55 ‎Vo 4 Sedere Sedex‏ . وتم تجميع البيانات وتقييمها باستخدام برنامج ‎MassLynx‏ ‏وقد تم تحديد بيانات الكتلة الدقيقة باستخدام إما ‎LCT‏ أو ‎QTOF MS (Waters)‏ باستخدام : ‎leucine enkephaline (m/z 556.2771( ٠‏ بوصفه كتلة حجب. إن لم يتم تقرير خلاف ‎ol)‏ يكون أيون الكتلة المحدد هو ‎(MH+)‏ ‏وما لم يتم تحديد تفاصيل أخرى في ‎pail‏ تم الفصل الكروماتوجرافي عالي الأداء لسائل ‎(HPLC)‏ على ‎١ «Cromasil C8 «Prep LC 2000 (Waters)‏ ميكرو متر ‎Nobel)‏ متعلذ)؛ ‎MeCN‏ و١٠‏ ملي مولار من ‎ammonium acetate‏ في ‎ela‏ منزوع التأين بوصفهما أطوار ‎٠‏ متحركة؛ مع تركيبة مناسبة؛ ).الم يتم وصف المركبات الوسيطة ‎LIS‏ بشكل عام وتم تقييم النقاء باستخدام كروماتوجراف الطبقة الرقيقة ‎(TLC)‏ أو ‎HPLC‏ أو الأشعة تحت الحمراء ‎(IR)‏ أو تحليل ‎NMR‏ أو ‎MS‏ ‎(A‏ وعندما تم تجفيف المحاليل؛ تم استخدام ‎sodium sulphate‏ كعامل للتجفيف؛ ا قد يتم استخدام المختصرات التالية فيما سبق أو فيما يلي: ‎dichloromethane DCM ٠‏ « ‎N,N dimethylformamide DMF‏ «¢ ‎Yet‏
— qv — o-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium TBTU tetrafluoroborate ¢ ethyl acetate EtOAc « acetonitrile MeCN « trifluoroacetic acid TFA o 4-(dimethylamino)pyridine DMAP ‏و‎ «N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamide BSA tetrabutylammonium fluoride.fluoride TBAF
N-methyl morpholine NMM ¢triethylamine TEA ٠ 1,5-diazabicyclo-[4,3,0]-non-5-ene DBN :)١( ‏مثال رقم‎
N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-dihydro- 1-benzofuran-5-yl)-2-hydroxyethyl]thio }-1-(4- fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy}acetyl)glycyl-3-cyclohexyl-D-alanine \o
Yéut
إلى محلول مقلب من : ‎{4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-2-oxoethyl]thio }-1-(4-‏ ‎fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy } acetic acid‏ (الطريقة ‎١507( (Y‏ مجم؛ ‎١.07١‏ ملي مول) في ‎«da Y) DMF‏ جاف) تمت إضافة ‎N-‏ ‎١09١ «ily Sue ٠١( methylmorpholine ©‏ ملي مول). أضيف ‎VW) TBTU‏ مجم ‎٠.041‏ ‏ملي مول) و ‎DMF‏ إضافي (7 مل) وقلب خليط التفاعل تحت 70م لمدة ‎YO‏ دقيقة. أضيف ‎.١( Glycyl-3-cyclohexyl-D-alanine‏ مجم؛ ‎ooo FY‏ ملي مول) (الطريقة ‎(V‏ وقكلب خليط التفاعل لمدة ساعتين. وتم تشكيل ‎ketone‏ مركب العنوان. ‎M/Z: 716.57 (M-1)‏ . وبدون تنقية إضافية أضيف ‎sodium borohydride 5 (Je ( methanol‏ )17.1 مجم؛ 0.47 ملي مول) ‎٠‏ وقلب خليط التفاعل لمدة ‎Yo‏ دقيقة. وتمت إضافة ‎Ammonium acetate‏ 00.0 مجم). ونزع ‎methanol J)‏ تحت ضغط مخفض وتتقية محلول ‎DMF‏ المتبقي باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري على عمود ‎C8‏ . تم استخدام كميات متدرجة من ‎٠١‏ إلى 700 14607 في 111,06 ‎٠‏ مولار كسائل تصفية تتابعية. تم تجميع الأجزاء النقية ونزع ‎MeCN‏ تحت ضغط مخفض. واستخلاص المتبقي بين ‎EtOAC‏ وماء؛ وتحميض الطور المائي إلى رقم هيدروجيني ¥ بإضافة ‎Y) KHSO,‏ ‎١‏ _مولار). وفصلت الأطوار وتم تمرير الطور العضوي عبر فاصل أطوار. ونزع المذيب تحت ضغط مخفض. وأذيب المتبقي في ‎ACN‏ وماء. وبعد التجفيف بالتجميد؛ ثم الحصول على مركب العنوان. ‎"H-NMR (400 MHz, DMSO-d¢): 0.69-1.67 (m, 13H), 2.76-2.91 (m, 2H), 2.98- 1 (m,‏ ‎2H), 3.75 (d, 2H), 4.15-4.25 (m, 2H), 4.40-4.47 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.55-4.64 (m, 1H),‏ ‎Ye. ¢‏
__ 9 ‏م‎ — 5.00 (b, 1H), 5.54 (b, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.96 (d, 3H), 7.08-7.16 (m, 3H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.19 (t, 1H), 12.51 (b, 1H). M/z: 718.57 (M-). :)7( ‏مثال رقم‎
N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-dihydro-1H-inden-5 -yl)-2-hydroxyethyl]thio}-1-(4- ° fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy} acetyl)glycyl-3-cyclohexyl-D-alanine : ‏إلى محلول من‎ {4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-dihydro-1H-inden-5 -yl)-2-oxoethyl]thio}-1 -(4-fluorophenyl)-4- oxoazetidin-2-yl]phenoxy} acetic acid ‏جم؛‎ +.1) N-methylmorpholine ‏مل) تمت إضافة‎ ١( DMF ‏ملي مول في‎ ١04 ‏".جم‎ ) 0٠
TBTU ‏ملي مول) و‎ v.00) ‏جم؛‎ ٠٠ ( 3,4-dichlorophenol ‏ملي مول) ثم إضافة‎ 4 : ‏؛؛ ملي مول) . وبعد ساعثين تم تشكيل المركب الوسيط‎ ax vo) ¥) (3,4-dichlorophenyl {4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3 -dihydro-1H-inden-5-yl)-2-oxoethyl]thio}-1- (4-fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl phenoxy} acetate) lithium ‏ملي مول) و‎ ٠. 8 ‏جم؛‎ +.» VY) Glycyl-3-cyclohexyl-D-alanine ‏ثمت إضافة‎ vo ‏جم + 097 ملي مول) وسمح بتقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠. Yo ) chloride ‏جم؛ 77. . ملي مول). ثم تحويل‎ +.» YY) NaBH, ‏مل) ثم‎ ١ ( methanol ‏ساعتين . وأضيف‎
الكحول المناظر بالكامل الذي تم الحصول عليه في © دقائق. تمت تنقية الخليط من خلال ‎HPLC‏ ‏تحضيري باستخدام سائل تصفية ‎-٠١‏ 7860 011:077 في محلول منظم 111,06 ).+ مولار. وأعطى التجفيف بالتجميد المركب المطلوب. ‎(m, 1 3H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.69-2.89 (m,‏ 0.72-1.66 ة ‎MHz]‏ 400 ,(0قرزوط)] ‎"HNMR‏ ‎6H), 3.73 (d, 2H), 4.09-4.15 (m, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.59-4.67 (m, 1H), 4.98 (d, °‏ ‎1H), 6.95-7.34 (m, 11H), 7.88-7.95 (m, 1H), 8.22 (t, 1H).‏ مثال رقم )7( : ‎N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-2-hydroxyethyl]thio }-1-(4-‏ ‎fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy }acetyl)glycyl-D-lysine‏ ‎٠‏ إلى محلول مقلب من : ‎N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-2-oxoethyl]thio }-1-(4-‏ ‎fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy}acetyl)‏ ‎١0098 cama OY.)‏ ملي مول) في 0014 ‎(Je Y)‏ تمت إضافة ‎YE.Y) EDC‏ مجم ‎٠١٠١١‏ ‏ملي ‎(Use‏ و ‎YALA) tert-butyl N°~(tert-butoxycarbonyl)-D-lysinate hydrochloride‏ مجم ‎١01 ve‏ ملي مول). تمت إضافة ‎Y.0) DMAP‏ 1 مجم؛ ‎١١٠‏ ملي مول) وتقليب خليط التفاعل لمدة ساعة. تم تكوين المركب الوسيط؛ (04-1 847.69 ‎(M+) and‏ 849.58 :1/2. وأضيف ‎DCM‏ ‏إضافي )¥ مل) و ‎TFA‏ (7 مل) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎٠.6‏ ساعة. وأظهر التحليل باستخدام ‎LC-MS‏ تحلل مائي كامل» ‎(MH)‏ 693.46 :14/2 . تم نزع المذيب تحت ضغط مخفض
٠.١ ‏مجي‎ YA.A) Sodium borohydride ‏وأضيف‎ . (Je £) methanol ‏وإذابة المتبقي في‎ ‏مجم). وتم‎ A+) Ammonium acetate ‏دقيقة. وأضيفت‎ 7٠0 ‏ملي مول) وقلب خليط التفاعل لمدة‎ . C8 ‏على عمود‎ HPLC ‏نزع المذيب تحت ضغط مخفض وتنقية المتبقي بكروماتوجراف‎ ‏في محلول منظم 1111/0/86 ).+ مولار‎ MeCN 770 ‏إلى‎ ٠١ ‏إستخدمت كميات متدرجة من‎ ‏كسائل تصفية تتابعية. تم تجميع الأجزاء النقية وتجفيفها بالتجميد للحصول على مركب العنوان.‎ ٠ "H-NMR (400 MHz, 1150-2: 1.07-1.65 (m, 8H), 2.54-2,72 (m, 2H), 2.75-2.96 (m, 2H), 3.01-3.10 (m, 2H), 3.64-3.72 (m, 2H), 3.72-3.78 (m, 1H), 4.24 (bd, 1H), 4.44 (t, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.55-4.61 (m, 1H), 5.00 (b, 1H), 5.74 (b, 1H), 6.58-6.64 (m, 1H), 6.93-7.00 (m, 3H), 7.08-7.16 (m, 3H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.38 (t, 1H).
M/z: 693.52 (M-). ٠١ : ( ¢ ) ‏مثال رقم‎
N-({4-[(2R,3R)-3-{[2~(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-2-hydroxyethyl]thio (-1-)4- ‏ا‎ fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy}acetyl)glycyl-3-methyl-D-valine : ‏إلى محلول من‎
N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-2-oxoethyl]thio }-1-(4- \o fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy }acetyl)glycine
Yo) N-methylmorpholine ‏تمت إضافة‎ (Je ©) DMF ‏مجم؛ 58...؛ ملي مول) في‎ OY. £) ‏ملي مول). وتمت إضافة‎ ١0٠١ ‏مجم؛‎ 14) 3 4-dichlorophenol ‏ملي مول) و‎ YY aly Sa
Yéo¢
‎4A - |‏ - ض ‎YO) TBTU‏ مجم؛ ‎١١٠١١‏ ملي مول) وتقليب خليط التفاعل طوال الليل. ثم إضافة ‎methyl —V‏ ‎-D-‏ فالين ) 854 مجم؛ ‎١٠١١‏ ملي مول) ‎١84 cana ¥0.Y) lithium chloride‏ ملي مول) ‏وتقليب خليط التفاعل لمدة 7.5 ساعة. وتم التأكد من تشكيل ‎ketone‏ مركب العنوان؛ :10/2 ‎(M+) and 676.26 (M-1)‏ 678.24 . تمت إضافة ‎methanol‏ )¢ مل) ‎sodium borohydride‏ ‎٠‏ (لا ‎GE,‏ مجم؛ 7.9 ملي مول) وتقليب خليط التفاعل لمدة ‎٠‏ دقيقة. تمت إضافة ‎Ammonium‏ ‎acetate‏ )110 مجم) ونزع جزء من المذيب تحت ضغط مخفض. وتمت تنقية محلول ‎DMF‏ ‏المتبقي باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري على عمود 8© . استخدمت كميات متدرجة من ‎٠٠‏ إلى ‎MeCN ٠‏ في ‎NH OAC‏ ).+ مولار كسائل تصفية تتابعية. وتم تجميع الأجزاء النقية ونزع ‎MeCN‏ تحت ضغط مخفض. وتخفيف المحلول المائي الناتج بإضافة ‎DCM‏ . وتحميض الطور ‎Sul.‏ بإضافة ‎Y) KHSO,‏ مولار) إلى رقم هيدروجيني ‎pH‏ حوالي ". وتم فصل الأطوار وتمرير الطور العضوي خلال فاصل أطوار. ونزع المذيب تحت ضغط مخفض. وإذابة المذيب ‏في ‎MeCN‏ وماء. بعد التجفيف بالتجميد تم الحصول على مركب العنوان. ‎"H-NMR (400 MHz, DMSO-d): 0.84-0.89 (s, 9H), 2.75-2.92 (m, 2H), 2.97-3.11 (m, 2H),‏ ‎(d, 2H), 4.01 (bd, 1H), 4.21-4.27 (m, 1H), 4.44 (t, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.55-4.65 (m,‏ 3.79 ‎1H), 5.00 (b, 1H), 5.48 (b, 1H), 6.58-6.64 (m, 1H), 6.92-7.00 (m, 3H), 7.08-7.16 (m, 3H), Vo‏ ‎(m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.57-7.91 (m, 1H), 8.24 (bt, 1H). M/z: 678.31(M-1).‏ 7.17-7.24 ‏مثال رقم )0( ‎N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-2-hydroxyethyl thio} -1-(4- fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy} acetyl)glycyl-b,b-dimethyl-D-phenylalanine
Yeo
إلى محلول مقلب من : ‎N-({4-[(ZR,3R)-3-{[2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-2-oxoethyl]thio }-1 -(4-‏ ‎fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy} acetyl)‏ ‎١054 aaa 00.1)‏ ملي مول) في ‎(Js ¢) DMF‏ تمت إضافة ‎N-methylmorpholine‏ )£0 هه ميكرولتر» ‎EY‏ ملي مول) و ‎٠.١١ aaa YY ) 3,4-dichlorophenol‏ ملي مول) ‎٠.‏ تمت إضافة ‎TBTU‏ )¥4 مجم؛ ‎١١٠١‏ ملي مول) وتقليب خليط التفاعل طوال الليل. وإضافة : ‎VV. 4( B,B-dimethyl-D-phenylalanine trifluoroacetate‏ مجم؛ ‎VY‏ .+ ملي مول) و ‎lithium‏ ‎٠٠١١ cana £0) chloride‏ ملي مول) وتقليب خليط التفاعل لمدة ؟ ساعات. تم التأكد من تشكيل ‎ketone‏ مركب العنوان ‎(M+) and 738.32 (M-1)‏ 740.25 :1/7/2 . تمت إضافة ‎cana 14.7( sodium borohydride (Je £) methanol ٠‏ 0.¥ ملي مول) وتقليب خليط التفاعل لمدة ساعة. وإضافة ‎١١١( Ammonium acetate‏ مجم) ونزع جزء من المذيب تحت ضغط مخفض. تمت تتقية محلول ‎DMF‏ المتبقي باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري على عمود ‎C8‏ . واستخدمت كميات متدرجة من ‎١‏ إلى ‎MeCN LY ٠‏ في محلول منظم ‎٠.١ NH;OAc‏ مولار كسائل تصفية تتابعية. وتم تجميع الأجزاء النقية ونزع ‎MeCN‏ تحت ضغط مخفض. تم تخفيف ‎vo‏ محلول الماء الناتج بإضافة 4 . وتحميض الطور المائي بإضافة ‎Y) KHSO,‏ مولار) إلى رقم هيدروجيني حوالي ". وفصل الأطوار وتمرير الطور العضوي خلال فاصل أطوار. وتم نزع المذيب تحت ضغط مخفض. تمت إذابة المتبقي في ‎MeCN‏ وماء. وبعد التجفيف بالتجميد تم الحصول على مركب العنوان. ‎Yeo‏
ال ‎"H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): 1.27 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 2.79-2.89 (m, 2H), 2.97-3.11 (m,‏ ‎2H), 3.58-3.82 (m, 2H), 4.22 (b, 1H), 4.39-4.48 (m, 4H), 4.59 (b, 2H), 5.00 (b, 1H), 5.43 (b,‏ ‎1H), 6.58-6.63 (m, 1H), 6.91-6.99 (m, 3H), 7.06-7.15 (m, 4H), 7.17-7.25 (m, 4H), 7.27-‏ ‎(m, 4H), 7.82 (b, IH), 8.18 (t, 1H). M/z: 740.35 (M-1).‏ 7.36 ° مثال رقم )5( : ‎N-{[4-((2R,3R)-1-(4-fluorophenyl)-3-{[(2R)-2-hydroxy-2-(5,6,7,8-‏ ‎tetrahydronaphthalen-2-yl)ethyl]thio}-4-oxoazetidin-2-yl)phenoxy] acetyl} glycyl-3-‏ ‎cyclohexyl-D-alanine‏ ‏إلى محلول من : ‎[4-((2R,3R)-1-(4-fluorophenyl)-3-{[(2R or S)-2-hydroxy-2-(5,6,7,8- Ve‏ ‎tetrahydronaphthalen-2-yl)ethyl]thio}-4-oxoazetidin-2-yl)phenoxy]acetic acid‏ ‎٠04 PENI)‏ ملي مول) في ‎٠.#( DMF‏ مل) في جو من ‎nitrogen‏ ؛ تمت إضافة ‎N-‏ ‎methylmorpholine‏ )++ جم؛ ).+ ملي مول) وبعد ذلك إضافة ‎4-chlorophenol‏ -- ‎١.0 can ven v)‏ ملي مول) و ‎vor can 1 ¥) TBTU‏ ملي مول) . وبعد ساعة تم تحويل ‎١‏ كل المركب الوسيط : ض ‎4-chlorophenylester intermediate (4-chlorophenyl [4-((2R,3R)-1-(4-fluorophenyl)-3-‏ ‎{[(2R)-2-hydroxy-2-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl )ethyl]thio}-4-oxoazetidin-2-‏ ‎yl)phenoxy]Jacetate)‏ ‎Yéut‏
‎١١.١ -‏ - تمت إضافة ‎».٠١7( Glycyl-3-cyclohexyl-D-alanine‏ جم؛ ©+.+ ملي مول) و ‎lithium‏ ‎chloride‏ ) 1 ؛ ., ‎Tana‏ ملي مول) وسمح بتقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ‏أيام. ومن ثم إكتمل تحويل المنتج المطلوب. تمت تنقية الخليط خلال ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام سائل تصفية تتابعية صفر — 748 ‎CHiCN‏ في ‎NHiOAC‏ ).+ مولار كمحلول منظم. وبعد © التجفيف بالتجميد للأأجزاء نقية تم الحصول على المركب المطلوب. ‎(m, 17H), 2.58-2.66 (m, 4H),2.82 (dd, IH),‏ 070-48 ة ‎"HNMR [(CD;),S0), 400 MHz]‏ ‎(dd, IH), 3.73 (d,2H), 4.09-4.15 (m, 1H), 4.23 (d, IH), 4.48 (s, 2H), 4.56 (t, IH), 4.98‏ 2.86 ‎(d, IH), 6.90-7.34 (m, 1 IH), 7.92 (d, IH), 8.22 (t, IH).‏ مثال رقم (7): ‎N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R or S)-2-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-2-hydroxyethyl]thio}-1- ٠١‏ ‎(4-fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy} acetyl)glycyl-3-cyclohexyl-D-alanine‏ ثم الحصول على مركب العنوان كمزدوج تجاسم نقي عند الفصل من خليط مزدوجات تجاسم بنسبة 10 560 من : ‎N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-dihydro- 1H-inden-5-yl)-2-hydroxyethy!]jthio}-1 -(4-‏ ‎fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy} acetyl)glycyl-3 -cyclohexyl-D-alanine \o‏ باستخدام الظروف التالية: عمود ‎Column R,R-Whelk-01, 250 X 21.2 mm‏ » حجم جسيمي ‎٠‏ ميكرومتر وطور متحرك 70/30/0.1 ‎Heptane/EtOH/HCO2H‏ ؛ تدفق بمعدل ‎٠١‏ مل/ ‎Aida‏ كشف طول موجي 4 ؟ نانومتر؛ تركيز العينة 9.6 مجم/ مل في ‎heptane/ethanol‏
‎VY -‏ - ‎S54 VS‏ مزدوج التجاسم طبقاً للعنوان هو الذي تمت تصفيته في المرة الثانية في هذا التظام. ‎'"H NMR [(CD3),S0), 0 MHz] 6 0.72-1.69 (m, 13H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.72-2.90 (m, 6H),‏ ‎(d, 2H), 4.14-4.21 (m, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.58-4.64 (m, 1H), 4.98 (d, 1H),‏ 3.75 ‎(m, 11H), 8.02-8.06 (m, 1H), 8.17-8.23 (m, 1H). °‏ 6.94-7.34 مثال رقم ‎HA)‏ ‎N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R or 5 )-2-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl)-2-‏ ‎hydroxyethyl]thio}-1-(4-fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy } acetyl)glycyl-3-‏ ‎cyclohexyl-D-alanine ammoniate‏ تمت إذابة : ‎N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R)-2-{[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy}-2-(2,3-dihydro-1-‏ ‎benzofuran-5-yl)ethyl]thio}-1 -(4-fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy}‏ ‎acetyl)glycyl-3-cyclohexyl-D-alanine‏ ‏) 5 مجم ‎ve Yo‏ ملي مول) في ‎Y‏ مل ‎«sla THF‏ في جو خامل. تمت إضافة ‎SRR ) HOAc‏ ‎«Nek ve‏ ملي مول) و ‎١ ) TBAF‏ مولار في ‎٠.١ «Js +.Y « THF‏ ملي مول) وتقليب الخليط في عطلة نهاية الأسبوع. وتم تبخير المذيب وتثقية المتبقي باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري على عمود 8© ( ‎YO X Yoo‏ مم) باستخدام كميات متدرجة من 770 إلى 785 ‎MeCN‏ في منظم ‎NH,OAC‏ ).+ مولار يعمل كسائل تصفية تتابعية. تم تجفيف المنتج بالتجميد للحصسول على
- ١. مجم. وإذابة المادة الصلبة في ‎(Je ١( MeOH‏ وتمريرها إلى عمود تبادل الكاتيونات ‎mg ISOLUTE® SCX-column, 1ST)‏ 400) ومعادلتها بشكل أولي باستخدام ‎ammonia‏ في ‎MeOH‏ . وتم استخدام ‎MeOH‏ كسائل تصفية تتابعية وتركيز الجزء الناتج وتخفيفه بالماء وتجفيفه بالتجميد. تم الحصول على مركب العنوان. ‎(M-1). 11-1118 (400 MHz, DMSO-d6): 8 0.70-0.92 (m, 2H), 1.01-1.20 (m, 0‏ 718 :11/2 ‎3H), 1.21-1.44 (m, 2H), 1.46-1.77 (m, 6H), 2.82-2.96 (m, 2H), 3.10 (t, 2H), 3.75 (d, 2H),‏ ‎(m, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.48 (t, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.62 (t, 1H), 5.04 (d, 1H),‏ 3.99-4.09 ‎(d, 1H), 6.97-7.04 (m, 3H), 7.11-7.20 (m, 3H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.38 (d, 2H),‏ 6.65 ‎(m, 1H), 8.29 (t, 1H).‏ 7.70-7.79 ‎٠‏ يمكن تحضير المركبات التالية بإتباع الإجراء الوارد في مثال ‎(A)‏ ولكن باستخدام مجموعة واقية مختلفة. ‎R! R4 0‏ 0 ‎OH‏ حلب ‎N So N‏ ا 0 ‎Y OH‏ _ 0# 0-8 لكب مكار" ‎N‏ ‎°C‏ ‎Ny‏ ‏1
Yea 8
‎ow | |‏ | ل ‎omempon‏ اناف ‎oo] |‏ ‎oo] |‏ ‎cm jo]‏ ‎wn | ow |r |‏ | ةمصع | ‎awn | am [ol n‏ ‎ow | ow |e‏ | لالص لس اما ‎[ow‏ ف ‎ omemn | uw | uw |‏ ع اما ‎Conon [ow‏ ‎om olu| cmemeny | ow | wm |e‏ ‎[aw | 8#» |‏ قصب - ‎Lone, [cm folu|‏ ذا قذة ‎IE‏ ‎H,CH,CH‏ ‎wm | an‏ | »صمي سام ‎cm‏ ‎cmsocny |‏ « اماع ا ‎Conon,‏ ‎EERE‏ ‎CH2CH3‏ ‎cm Jo]‏ | فته _ ]0 ‎owen, | om Jom | cmcspon ١ 8‏ ‎onan, | cn Jo‏ ‎Jo |‏ يه | ‎onan‏ ‎Caner, | om [ol u| cody‏ ‎cmemownw | wm | uw | ou |‏ | اما ‎(owan [cm‏ و | ‎w | ow‏ | صصص | ‎onan | om Jon‏ ‎Jawan [om fol] compen | ow] ow | ow‏ ‎Jonom [em Jo[m| emeny | ow | uw | ow‏ ‎wu |‏ | بات ميت ‎on]‏ ‎an | wm |‏ | تت ‎olu|‏ ‎wu | rome | on |‏ | مضت ‎[om [of n|‏ قف ‎wn | uw | wl‏ | لمعيه ام ماه | ‎Canon‏ ‎m| omscemn | wm | ow | wu‏ لفاس | ‎Jono‏ ‎BRT‏ ‎CH,CH;‏ ‎Yeu‏ canon سافا ‏اه‎ eam [ow | « | w ‏إل افا الس‎ mews | uw | uw | ‏جع‎ ‎om | omlo| mn] ‏افيه‎ | mw | wm |r on | amloln| meme | « | ow |r ob | ‏اماه‎ mu] odohey | om | uw |r ow | ‏اماس‎ uw] ‏متتصصة‎ | ow | ow |r om | ‏إل افيه‎ ememr | ow | ow |r om | omlol mn] omemawy | ow | ow | ‏جم‎ ‎ow | ‏افيه‎ mn] ةص«‎ [om | ow | ¥
CH, CH, EE R2,R4= CH,CH,CH,
H,CH,CH om | ‏اه اماس‎ cucnomomnane | wm ١ ou] ‏جع‎ ‎om | ‏اف اه‎ mn] cmsaemy | ow | uw | ‏ام‎ ‎+ ‎H,CH; ‎on | ‏داع‎ wu] caw | ow | uw | + om ‏اق‎ mw] ewan | ow | uw | =u ‏مامه«‎ mw] awcwreon | mw | w | wu on | ‏ماه‎ u| ‏لصميعية‎ | w | uw | ou on | omlol u| ‏تسوب‎ | mw | uw | wu an | ‏ماعو اع ام«‎ | uw | uw | a ‏اه له‎ wn] owapomwe | ow | uw | ‏ان‎ ‎on | ‏تمصع | ا ماعةه‎ | w | wu | wu an [omlol ‏أن«‎ comes | mw | uw | ul on [owlol nu] »« | ow | ow | ou ‏سام عه‎ cnowawe | « | uw | ‏ان‎ ‎an [awlolu]l awe | | uw | ou
RE
H,CH,CH an ‏ماله‎ nu] ‏دتمم‎ | mn | om ‏ب‎ ‎aw janlol ‏اه‎ omsaemn | ow | uw | 4] can | ‏ا« امات‎ cacmenon Jemenc| uw | af
AR EEA
ل ‎Tees] TO‏ ف أ ل الس ا ‎[ow | ow‏ « ل« ‎on anlol‏ ‎men | » | uw | aq‏ لاه اماس | ‎ow‏ ‎w | #« | a‏ | مسمس ‎nm]‏ امات | ‎om‏ ‎mn] omemray | #» | uw [ a‏ امات | ‎om‏ ‎mw | uw | a‏ | تنسب إن اماس | ‎om‏ ‎ouooeyicw | wu | uw | a‏ إن اماس | ‎om‏ ‎ow [emo wu] cmomomm | ow | uw | a‏ ‎wm | ow [ a‏ | مسمهمهة ‎u|‏ اماس | ‎om‏ ‎mu] comen | ow | ow [ a‏ فس | ‎ow‏ ‎ml ower | ow | ow | a‏ اماه | ‎on‏ ‎om [omlof wu] ememam | « | ow [ a‏ ‎om [emo « cmemn [em | ow | a‏ ‎CH, CH, H R2,R4= CH,CH,CH, H R2,R4= Cl ‎CH,CH,C ‎H ‎om | om fof ul ‏ممع‎ | » | ow | a ‏امس الله‎ mn] omscem | ow | uw | a
RISE
CH,CH; ‏ل ام عه اله‎ cam | ow | uw | ‏اه‎ ‎om | ‏اما سه‎ wm] cme | ow | uw | om onfomolml cmeaweon | « | ow | om ‏ممعي أن ام الله اله‎ | ow | wm | ‏اه‎ ‎| ‏ا« إوا«ة‎ gues | wm | uw | ‏اين‎ ‎onl ‏السب ا« اما«‎ | « | ow | on ‏اه امال هه‎ هةيعصقصتبو‎ | ow | uw | on ‏بتصمصصة له اماس زه‎ | uw | uw | om anf ‏الس مام سه‎ | mw | uw | on] ‏ام اع اه‎ wu] owawm | w | uw | ow on ‏اماه‎ wu] cnemomy | w | wm | ow - ‏إه املس اه‎ awemy [ow | uw | an
Yet
‎١ ٠ 7 _‏ _ ‎CH, CH, H R2,R4= CHzCH,CH, H R2,R4= CH;‏ ‎CH2CH2‏ ‎CH‏ ‎om | cm jo) H| cCHCmICHNCH: | H | 3 om‏ ‎cmsacmy | oH | um | om]‏ اي اما سه | ‎om‏ ‎CH, CH, H CH2CH2CH2CH3 CH2CH2 H CH,‏ ‎CH2CH3‏ ‎om omlolmn] eam | ow | ow [oom‏ طرق تحضير مواد بدء التفاعل: ‎N N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-2-oxoethyl]thio }-1-(4-‏ ‎fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy }acetyl)glycine‏ إلى محلول مقلب : ‎{4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-2-oxoethyl]thio}-1-(4- °‏ ‎fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy } acetic acid‏ ‎FY cama 113.7(‏ + ملي مول) في ‎(Ja ٠١( DCM‏ تمت إضافة ‎V1.0) EDC‏ مجم ‎٠.١7‏ ‏ملي مول) و ‎10.A) tert-butyl glycinate hydrochloride‏ مجم؛ ‎١4‏ ملي مول). تمت إضافة ‎١٠8 cans 7٠١١( DMAP‏ ملي مول) وتقليب خليط التفاعل لمدة 3.5 ساعة. وتم التأكد من ‎٠‏ تشكيل ‎tert-butyl ester‏ _لمركب العنوان؛ ‎(M-1)‏ 619 :14/2 . تمت إضافة ‎(Ja ©) TFA‏ وتقليب خليط التفاعل لمدة ساعة و ‎١5‏ دقيقة. وأظهر ‎LC-MS‏ تحلل ماني كامل. وتم نزع المذيب تحت ضغط مخفض؛ واستخدام ‎toluene‏ للمساعدة في نزع ‎TFA‏ تمت تنقية المتبقي باستخدام ‎HPLC‏ ‏تحضيري على عمود 08. وتم استخدام كميات متدرجة من ‎٠١‏ إلى 770 ‎MeCN‏ في المحلول م
‎VA -‏ - المنظم ‎NH OAC‏ ).+ مولار كسائل تصفية تتابعية. تم نزع ‎MeCN‏ تحت ضغط مخفض وتخفيف المحلول ‎dl‏ المتبقي بإضافة ‎DCM‏ . وتحميض الطور المائي إلى رقم هيدروجيني حوالي ؟ باستخدام ,121180 ‎Y)‏ مولار). وتم فصل الأطوار وتمرير الطور العضوي من خلال فاصل الأطوار. وتم نزع المذيب تحت ضغط مخفض للحصول على مركب العنوان. ‎"H-NMR (400 MHz, DMSO-d): 3.17 (t, 2H), 3.77(d, 2H), 4.19-4.28 (m, 2H) 4.29 (d, °‏ ‎1H), 4.48 (s, 2H), 4.60 (t, 2H), 5.13 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.06-7.15 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.70-7.76 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.34 (t, 1H), 12.55 (bs,‏ 7.16-7.23 ‎1H). M/z: 565.20 (M+) and 563.22 (M-).‏ ‎{4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-2-oxoethyl]thio} -1-(4-‏ ‎fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl phenoxy} acetic acid ٠١‏ إلى محلول مقلب من : ‎tert-butyl (4-{(2R,3R)-1-(4-fluoropheny!)-3-[(3-nitropyridin-2 -yl)dithio]-4-oxo0azetidin-‏ ‎2-yl}phenoxy)acetate‏ ‎oO. )‏ مجم + ... ملي مول) في ‎aceton‏ ) 1 مل) وما ‎٠ A) e‏ مل) ثمث إضافة م ‎١.0٠7 cana YY ¥) triphenylphosphine‏ ملي مول). وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎V0‏ دقيقة. وتم نزع المذيب تحت ضغط مخفض وتمت إذابة ثيول خام في 0014 ‎(Je VY)‏ أضيف ‎BN‏ ‎Ye )‏ ميكرولتر ‎YY‏ ملي مول) ‎٠.‏ وبعد 0 دقائق + تمت إضافة : ‎Yet‏
‎١٠١.89! -‏ - ‎2-chloro-1-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)ethanone‏ ) 7./؟ مجم ‎٠.٠١‏ ملي مول) وتقليب خليط التفاعل طوال الليل. تمت إضافة ‎triphenylphosphine‏ إضافي ‎V1.1)‏ مجم؛ ‎٠٠٠4‏ ‏ملي مول) و 127 ‎٠١(‏ ميكرولتر؛ ‎١07‏ ملي مول) و ‎2-chloro-1-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)ethanone‏ ) ١./ا‏ مجم ؛ ‎٠.٠‏ ملي مول) ‎٠‏ وتم © تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة. وتم تشكيل إستر ‎tert-butyl‏ مركب العنوان. 564.24 ‎M/z:‏ ‎(M+) and 562.21 (M-])‏ ؛ إلى محلول ال ‎DCM‏ من التفاعل السابق تمت إضافة ‎TFA‏ ‎(da 7(‏ وتم تقليب الخليط لمدة ساعة. تم نزع المذيب تحت ضغط مخفض وتتقية المتبقي باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري على عمود ‎C8‏ . ثم استخدام كميات متدرجة من ‎7٠١‏ إلى ولا 7 ‎i ACN‏ منظم ‎NHOAC‏ كسائل تصفية تتابعية. وتم تجميع الأجزاء النقية ونزع ال ‎MeCN‏ ‎٠‏ تحت ضغط مخفض. وتخفيف المحلول المائي المتبقي بإضافة الماء و ‎EtOAc‏ . وتم تحميض الطور المائي بإضافة ,101180 )¥ مولار) إلى رقم هيدروجيني ‎pH‏ ؛ وتم فصل الأطوار وتمرير الطور العضوي من خلال فاصل الأطوار وتركيزها. وتمت إذابة المتبقي الزريت في ‎MeCN‏ ‏وماء. وبعد التجفيف بالتجميد؛ تم الحصول على مركب العنوان. ‎"H-NMR (400 MHz, DMSO-de): 3.17 (t, 2H), 4.23 (ABq, 2H), 4.28 (d, 1H), 4.52 (b, 2H),‏ ‎(t, 2H), 5.11 (d, 1H), 6.78-6.88 (m, 3H), 7.09-7.15 (m, 2H) 7.16-7.22 (m, 2H), 7.30 (d, Vo‏ 4.59 ‎2H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.79 (s, 1H). M/z: 508.13 (M+]) and 506.22 (M-1).‏ ‎(45)-3-{[(4-Methoxybenzyl)thio]acetyl }-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one‏ تمت إذابة ‎١٠ pa VY) [(4-Methoxybenzyl)thio]acetic acid‏ ملي مول) في ‎CHCl‏ جاف ‎(Je £4)‏ وعند درجة حرارة ‎Jha‏ م. تمت إضافة ‎DCC) N,N’-Dicyclohexylcarbodiimide‏ « ا
‎١٠١ -‏ - جم؛ ‎TY‏ ملي مول) ى ‎٠١١ ١ DMAP) 4-(dimethylamino)pyridine‏ جم ‎١7.4‏ ملي مول) وتقليب الخليط لمدة ‎٠‏ دقيقة. تمت إضافة ‎(8)-(+)-4-Phenyl-2-oxazolidinone‏ )1 جم ‎1١‏ مول) وتقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة. وثم ترشيح الخليط وتركيزه تحت ضغط مخفض وتنقيته بكروماتوجراف وميض ‎EtOAC : Hex)‏ بنسبة ‎tA‏ "ثم ‎AY :١‏ ° ويعطى ذلك مركب العنوان كمادة صلبة بيضا ‎oe‏ ‎"H-NMR (CDCI3, 200 MHz): 6 3.46-3.59 (m, 3H), 3.74-3.76 (mn, 4H), 4.23-4.28 (m, 1H),‏ ‎(t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.38-5-42 (m, 1H), 6.78 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.6 Hz, 2H),‏ 4.68 ‎(m, SH).‏ 7.32-7.40 ‎tert-Buty! (4-{(1R)-1-[(4-fluorophenyl)amino]-2-[(4-methoxybenzyl)thio]-3-0x0-3-‏ ‎[(4S)-2-0x0-4-phenyl-1,3-oxazolidin-3-yl]propyl } phenoxy)acetate ٠١‏ تمت إضافة با©110 ‎١(‏ مولار في ‎١7١6 CHCl‏ مل؛ ‎١7١١‏ ملي مول) إلى محلول من : ‎£.Y «Ja ٠١ 4( tetraisopropyl orthotitanate‏ ملي ‎(Use‏ في ‎(de Av) CHCl‏ وبقى الخليط عند صفر مم في جو خامل. تم تقليب الخليط لمدة ‎١١‏ دقيقة؛ ثم تمث إضافة : ‎(4S)-3-{[(4-methoxybenzyl)thio]acetyl}-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one‏ )1 جي ‎١١٠.١“‏ ‎evo‏ مول) في ‎(Je V+) Gla CHC,‏ قطرة قطرة لمدة ‎١‏ دقيقة وتقليب الخليط لمدة ‎٠١‏ ‏دقائق. تمت إضافة : ‎١١ ) tert-butyl (4-{(E)-[(4-fluorophenyl)imino]methyl}phenoxy)acetate‏ جم ‎FPA‏ ‏ملي مول) في ‎(Ja 4+ ) ala CHCl,‏ قطرة قطرة لمدة ‎Ye‏ دقيقة؛ وتم وضع الخليط تحث — ‎Yéot‏
‎1١١ -‏ - ‎af‏ وتقليبه لمدة ‎٠١‏ دقيقة. و ‎«Ja ©.A) Ethyl diisopropyl amine dala)‏ 7.7 مل مول) في ‎٠‏ مل ‎CHCl,‏ قطرة قطرة لمدة ‎7٠‏ دقيقة وتقليب الخليط عند - 6 5 ‎a‏ لمدة 0 دقيقة. وتم بعد ذلك وضع الخليط تحت درجة حرارة - ‎a VA‏ وأضيف ‎(Je ©) isopropanol‏ وتم رفع درجة الحرارة ببطء إلى درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. أضيف 11:0 ‎٠٠١(‏ مل) وقلب الخليط لمدة ‎١ 0‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة ثم أستخلص ‎Cl ya‏ باستخدام ‎diethyl ether‏ . وتم غسل الطبقة العضوية المجمعة بالماء وتجفيفها ‎(MgSO)‏ وتركيزها تحثت ضغط مخفض. وثمت إذابة المنتج الخام في ‎methanol‏ وتشكل الراسب الذي تمت تنقيته وتجفيفه للحصول على مركب العنوان.
‎"H-NMR (CDCI3,200 MHz): § 1.5 (s, 9H), 3.65 (s, 1H), 3.8 (s, 3H), 4.1 (m, 1H), 4.4-4.6 (m, 4H), 5.0-5.2 (m, 2H), 5.4 (m, 1H), 6.4-6.6 (m, 2H), 6.7-7-4 (m, 15H). ٠١ tert-Butyl (4-{(2R,3R)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(4-methoxybenzyl)thio]-4-oxoazetidin-2- yl} phenoxy)acetate
‏تمت إذابة : ‎tert-Butyl (4-{(1R)-1-[(4-fluorophenyl)amino]-2- [(4-methoxybenzyl)thio]-3-0x0-3-‏ ‎[(4S)-2-0x0-4-phenyl-1,3-oxazolidin-3-yl]propyl } phenoxy)acetate \o‏ ‎١.9 can ٠. 9‏ ملي مول) في ‎toluene‏ جاف ) ‎Cue‏ مل) وتسخينه إلى 980 م وفي جو خامل. تمت إضافة ‎BSA) N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamide‏ « 1.4 ملء 507 ملي مول) وتقليب الخليط عند 90 م لمدة ساعة. وبعد ذلك وضع الخليط تحت درجة ‎yl ya‏ £03 مم وأضيف م
‎1١17 -‏ - تترابيوتيل أمونيوم ‎١ « TBAF)‏ جم). تم تقليب الخليط عند 2760 لمدة ‎YE‏ ساعة. وبعد ‎al‏ ‏تم تركيز الخليط تحت ضغط مخفض وتنقيته بكروماتوجراف وميض ‎EtOAC : Hex)‏ بنسبة ‎:١‏ ‎١‏ ثم ‎a) io‏ ؛: ‎.)١‏ وبذلك تم الحصول على مركب العتوان. ‎"H-NMR (CDCI3,200 MHz): 5 1.5 (s, 9H), 3.7 (s, 3H), 3.9 (m, 3H), 4.5 (m, 3H), 6.7 (d,‏ ‎2H), 6.8-7.0 (m, 4H), 7.0-7.2 (m, 6H). °‏ ‎tert-Butyl (4-{(2R,3R)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3-nitropyridin-2-yl)dithio]-4-oxoazetidin-‏ ‎2-yl}phenoxy)acetate‏ ‏تمت إذابة : ‎tert-Butyl (4-{(2R,3R)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(4-methoxybenzyl)thio]-4-oxoazetidin-2-‏ ‎yl}phenoxy)acetate ٠١‏ ‎Y.o¢ )‏ جم؛ 7 ملي مول) في ‎To ) CH,Cl,‏ مل) ووضع الخليط عند درجة حرارة صفرام في جو خامل. وتمت إضافة ‎VV Y) 3onitro-2-pyridinesulfenyl chloride‏ جم ‎AY‏ .© ملي مول) وتقليب الخليط لمدة ساعتين عند ‎(a sha‏ ولمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وبعد التركيز تحت ضغط مخفض والتنقية بكروماتوجراف وميض ‎EtOAc : Hex)‏ بنسبة ‎)١ :١‏ تم ‎١‏ الحصول على مركب العنوان. ‎(CDCI3, 200 MHz): § 1.6 (s. 9H), 4.3 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 5.2 (d, 1H), 6.8-7.0 (mm,‏ 11-1 ‎4H), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.4 (m, 1H) 8.5 (d, 1H), 8.9 (d, 1H).‏ ‎Glycyl-3-cyclohexyl-D-alanine‏ . ‎Yeo 8‏
‎1١ -‏ - تمت إذابة ‎١١١4 «ax ١( Ne(tert-butoxycarbonyl)glycine‏ ملي مول) و ‎DIPEA‏ (؛ جم ‎7١‏ ‏ملي مول) في ‎YO) methylene chloride‏ مل). وإضافة ‎TBTU‏ (401 جم؛ ‎١١8‏ ملي مول) وتقليب الخليط لمدة ‎V0‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة : ‎7١٠١( 3-cyclohexyl-D-alanine‏ جم؛ ‎١7١7‏ ملي مول) وتقليب خليط التفاعل ‎dish‏ الليل عند ‎٠‏ درجة حرارة الغرفة. وتم نقل خليط التفاعل إلى قمع فصل ثم إستخلاصه باستخدام محلول ‎acetic acid‏ في ‎٠٠١( ele‏ مل؛ 78 ‎acid‏ 860 ). وتم فصل الطبقة العضوية وتبخيرها تحت ضغط مخفض. وتمت إذابة المتبقي في ‎(Ja 7١( formic acid‏ وتقليب الخليط طوال الليل عند ٠أم.‏ ونزع ‎formic acid‏ تحت ضغط مخفض. وغسل المتبقي بالماء ‎(Je 5 ١(‏ ثم تقليبه في ‎(Je Yo) aceton‏ لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم فصل المادة الصلبة بالترشيح وغسلها ‎٠‏ باستخدام ‎٠١( aceton‏ مل). ومن ثم تم الحصول على مركب العنوان. ‎"H-NMR, 300 MHz, 030000(: 0.8-1.9 (m, 13H), 3.94.1 (m, 2H), 4.55-4.65 (m, 1H)‏ ‎tert-butyl (4-{(E)-[(4-fluorophenyl)imino]methyl } phenoxy)acetate‏ تمت إذابة ‎can AY.V)tert-Butyl (4-formylphenoxy)acetate‏ £.+ مول) في ‎toluene‏ جاف ‎(Ja Yer)‏ وإضافة ‎«J YA.) }4-fluoroaniline‏ &.* مول) و ‎p-toluene sulfonic acid‏ ‎٠‏ (محفز؛ حوالي ‎١‏ جم) . تم إرجاع الخليط في جهاز ‎Dean-Stark‏ _لمدة ساعتين؛ وتبريده في حمام ثلج ومن ثم تشكيل الراسب الذي تمت تنقيته وغسله باستخدام ‎heptane‏ بارد وتجفيفه للحصسول على مركب العنوان. ‎"H-NMR (CDC13, 200 MHz): 5 1.6 (5, 9H), 4.8 (5, 2H), 7.0-7.4 (m, 6H), 7.9 (d, 2H), 8.4 (s,‏ ‎1H),‏ ‎Yeéu¢‏
‎١١6+ -‏ - حمض }£— ‎(RY RY)]‏ -©- ([؟- ‎la =F oY)‏ هيدرو -111- إندين ‎mo‏ يل) -7- أوكسو إيثيل] ‎-١- {Ld‏ (4- فلورو فينيل) -؛- أوكسو أزيتيدين -7- يل] فينوكسي) أسيتيك. إلى محلول من ‎tert-butyl‏ (4- ((87؛ ‎-١- (RY‏ (؛- فلورو فينيل) -7- [(”- نيترو بيريدين -7- يل) داي ثيو] -؛- أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوكسي) أسيتات ‎oY)‏ جمء ‎١174‏ ملي © مول) في ‎(Ja ¥ ) aceton‏ وماء )0.+ مل) تمت إضافة ‎٠ £V) triphenylphosphine‏ جم؛ 4 ملي مول). وبعد ‎"٠‏ دقيقة؛ ثم تركيز الخليط. وإلى المتبقي تمت إضافة داي كلورو ميثان (* مل) ثم إضافة تراي إيثيل أمين ‎١077(‏ جم؛ ‎١0717‏ ملي مول) و 7- برومو ‎-١-‏ ‎oY)‏ ؟- داي هيدرو -111- إندين ‎(dom‏ إيثانون ‎EEA aa ١٠١١7(‏ ملي مول). وبعد ‎٠‏ دقيقة تم تحويل كل الثيول. تم تركيز الخليط وإضافة ‎formic acid‏ )¥ جم) وحمض تراي ‎٠‏ فلورو أسيتيك ‎١7(‏ جم) إلى المتبقي. وسمح بتقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة ‎Pea al‏ ساعات. وتنقية المنتج الخام من خلال ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام سائل تصفية تتابعية من ‎-٠١‏ ‎CH;CN 7 ٠‏ في محلول منظم من ‎NH4OAC‏ ).+ مولار. وبعد التجفيف بالتجميد للأجزاء النقية تم الحصول على المركب المطلوب. ‎(m, 2H), 2.83-2.89 (m, 4H), 4.23-4.34 (m,‏ 1.96-2.04 ة ‎[(CD;)280), 400 MHz]‏ 111111 ‎5H), 5.09 (d, 1H), 6.16-1.14 (m, 11H). Vo‏ حمض [؛- ‎-١- (RY RY))‏ (؛- فلورو فينيل) -؛- أوكسو == ([7- أوكسو =¥= ‎U0)‏ ‎—A 0‏ تتراهيدرونفثالين -7- يل) إيثيل] ثيو) أزيتيدين -7- يل) فينوكسي] أسيتيك. تم تحضير مركب العنوان السابق باستخدام نفس الإجراء المتبع في تخليق حمض (4- [(87 ‎«Y) -7[( -- (RY‏ “- داي هيدرو -111- إندين -5- يل) -7- أوكسو إيثيل] شيو) ‎-١-‏ ‎٠‏ (4- فلورو فينيل) -؛- أوكسو أزيتيدين -7- يل] فينوكسي) أسيتيك ولكن باستخدام ‎-١‏ برومو
— ه١١‏ - ‎—A V1 0) -١-‏ تتراهيدرونفثالين -7- يل) إيثانون بدلا من = برومو ‎-١-‏ (7؛ ‎-٠‏ داي هيدرو -111- إندين -*- يل) إيثانون. ‎'H NMR [(CD;),S0), 400 MHz] 5 1.66-1.75 (m, 4H), 2.66-2.77 (m, 4H), 422-20 4.31 (m,‏ ‎3H), 4.62 (s, 2H), 5.11 (d, 1H), 6.86-7.61 (m, 11H).‏ © حمض ‎-١- (RY RY)) =f]‏ (؛- فلورو فينيل) -7- ([(87 أو 5) -7- هيدروكسي ‎“Y=‏ ‎ov (1 ©)‏ 8- تتراهيدروتفثالين -7- يل) إيثيل] ثيو) -؛- أوكسو أزيتيدين ‎Y=‏ يل) فينوكسي] أسيتيك. إلى محلول من [؛- ((87؛ ‎-١- (RY‏ (؛- فلورو فينيل) -؛- أوكسو ‎Yo‏ ([7- أوكسو ‎“Y=‏ ‎=A 7 6 (0)‏ تتراهيدرونفثالين -7- يل) إيثيل] ثيو) أزيتيدين -7- يل) فينوكسي] أسيتيك ‎١-7 can 2.000) ٠‏ ملي ‎(Usa‏ في ‎(Jo ¥) MeOH‏ تمت إضافة ‎١4 cpa +010) NaBH,‏ ملي مول). بعد © دقائق؛ تم فصل الكحولين مزدوجي التجاسم الناتجين (خليط 100 00( من خلال ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام عمود 8-© واستخدام ‎CH3CN‏ في محلول منظم من ‎٠١١ NH4OAc‏ مولار (صفر -7460 ) كسائل تصفية تتابعية. وبعد التجفيف بالتجميد للأجزاء النقية تم الحصول على مزدوج التجاسم النقي المطلوب (سائل التصفية التتابعية الأول. ‎(m, 4H), 2.56-2.67 (m, 4H), 2.80-2.89 (m, \o‏ 1.62-1.70 ة ‎'H NMR [(CD3);80), 400 MHz]‏ ‎2H), 4.22 (d, 1H), 4.53-4.59 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.98 (d, 1H), 5.43 (d, 1H), 6.88-7.32 (m,‏ ‎11H).‏ ‏يدرك ذوو الخبرة في هذا المجال أن الأمثلة يمكن تعديلها داخل مجال الاختراع؛ حيث لا يقتصر الاختراع على نماذج محددة. ‎٠٠‏ الامتصاص: ‎Yet‏
‎1١5 -‏ - تم اختبار إمتصاص مركبات الصيغة ‎(I)‏ في نموذج خلايا )736 ,96 ,1989 ‎(Gastroenterology‏ ‎-Caco-2‏ ‏لمركب )( قيمة ‎(fp 1+) Caco‏ ‎Tee‏ ‎\R XE:‏

Claims (1)

  1. - 1١١ = ‏عناصر الحماية‎ :)1( ‏مركب له الصيغة‎ -١ ١ 0 ‏لجا‎ Re 0 _O OH o IAN Y A RO ز١.ل‎ H Ra 0 0 R N 0 TL RS 0) 0 حيث: ‎X ¢‏ هي ‎-CHp-‏ أو ‎-CH;CH,-‏ « أو ‎-CHoCH,CHy-‏ ؛ ‎Y °‏ هي ‎CHy-‏ أو 0؛ ‎Y) 1‏ هي ‎CHy‏ أو 0؛ ‎Y‏ حيث تكون واحدة على الأقل من 7 و ,7 عبارة عن -0112-؛ ‎A‏ لعز مي ‎SH‏ من ‎cycloalkyl Css J alkyl‏ أو ‎aryl‏ ؛ ‎alkyl Cis of hydrogen .—aR' 4‏ أر ‎cycloalkyl Cas‏ أو ‎aryl‏ ؛ حيث م ‎alkyl‏ ‎٠‏ المذكورة يمكن أن يكون بها اختياريا استبدال واحدة أو أكثر بمجموعة : ‎hydroxy ١‏ ¢ أو ‎amino‏ ¢ أو ‎guanidino‏ 6 أو ‎carbamoyl‏ ؛ أو ‎carboxy‏ « أو
    ‎Ci.ealkoxy, (Cl-C4alkyl);Si, AKQ-ealkyOamino, n.n(C,_6alkyl),amino, Ci 'Y‏ ‎alkylS(0), A‏ ‎aa Cua 4‏ صفر ‎Y=‏ أو ‎caryl cycloalkyl Cog‏ وحيث يمكن أن يكون بأية ‎VO‏ مجموعة ‎aryl‏ استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين مختارة من ‎halo‏
    11 أو ‎hydroxy‏ «¢ أو ‎cyano‏ ¢ أو من ‎alkyl‏ ؛ أو مر ‎alkoxy‏ ؛ لف تجو تع كل على حدة هي ‎hydrogen‏ أو مر ‎alkyl‏ ¢ أو مين ‎cycloalkyl‏ أو ‎aryl‏ ‎VA‏ متفرعة أو غير متفرعة؛ حيث يمكن أن يكون بمجموعة ‎alkyl Cre‏ المذكورة استبدال 14 اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر من : ‎alkyl)N- N- Ve‏ بع ر©) ,<مكللةمر0 ‎hydroxy, amino, guanidino, carbamoyl, carboxy,‏ ‎(Ci:salkyl)amino, N,N-(C;.salkyl),amino, Ci.salkylS(O), 7‏ ‎VY‏ حيث ‎a‏ هي صفر -ت ‎cycloalkyl Cig of‏ أو ‎٠ aryl‏ وحيث أن أية مجموعة ‎aryl‏ ‎YY‏ يمكن أن يكون بها استبدال بمجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارها من ‎halo‏ ‎Y¢‏ أو ‎hydroxy‏ «¢ أو ‎cyano‏ ¢ أو من ‎alkyl‏ ؛ أو م ‎alkoxy‏ ؛ ‎R' Yo‏ هي ‎hydrogen‏ أو من ‎aryl of alkyl‏ مر ‎alkyl‏ ¢ ‎YY‏ حيث يمكن أن تشكل 83 و ‎R?‏ حلقة بها ‎VY‏ ذرات كربون وحيث يمكن أن تشكل ‎SRY‏ ‏77 لع حلقة بها ‎١‏ - + ذرات كربون؛ ‎RP YA‏ يتم اختيارها من: ‎v4‏ ب باتلطلقير ‎halo, nitro, cyano, hydroxy, carboxy, carbamoyl, sulphamoyl,‏ ‎alkoxy, Q-galkanoyl, Cj.salkanoyloxy, N-(C,alkyl)amino, N/N-(C,. ve‏ ‎galkyl);amino, Cj.alkanoylamino, N-(C,_¢alkyl)carbamoyl, N-N(Cy6 9‏ ‎alkyl),carbamoyl, C;_¢alkylS(O), vy‏ "© حيث 8 هي صفر أو ‎oY‏
    ‎Cj.salkoxycarbonyl, N-(C_galkyl)sulphamoyl and N,N-(C 1-alkyl),sulphamoyl 5‏ ‎Yo‏ وحيث « هي صفر أو ١أو‏ "أو . © أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح مقبولة صيدلائياً.
    ‎١١17 -‏ - ‎١‏ "- مركب له الصيغة (12): ‎R! R4 0‏ 0 ‎N‏ لل 0 ‎ype‏ تع ‎Won‏ ‎S 0 R Y‏ 0 ‎N‏ ‏7 0 ‎RS‏ ‏0 حيث: ‎X ¢‏ هي ‎-CHp-‏ أو ‎-CHyCH,-‏ « أو ‎-CHCHyCHy-‏ ؛ ‎Y °‏ هي ‎-CHp-‏ أو 0؛ ‎Y, 1‏ هي ‎-CHp-‏ أو 0؛ حيث تكون واحدة على الأقل من لآ و :7 عبارة عن -0112-؛ ‎SRA‏ تأر من ‎alkyl‏ أر مين ‎aryl § cycloalkyl‏ ؛ ‎c aryl cycloalkyl Cs 4 alkyl Cis § hydrogen aR! 4‏ حيث ‎alkyl Ci.‏ ‎٠‏ المذكورة يمكن ‎of‏ يكون بها اختياريا استبدال واحد أو أكثر بمجموعة ‎alkyl)N- N- ١‏ ع) ‎hydroxy, amino, guanidino, carbamoyl, carboxy, Cjgalkoxy,‏ ‎(Ci-ealkyl)amino, N,N-(C;_salkyl), carbamoyl amino, Cialkyl S(O), A‏ ‎VY‏ حيث 8 هي صفر ‎Y=‏ أو ‎cycloalkyl Cs.‏ أو ‎aryl‏ + وحيث يمكن أن يكون بأية ‎VE‏ مجموعة ‎aryl‏ استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين مختارة من ‎halo‏ ‎Yo‏ ءأو ‎cyano 4 » hydroxy‏ » 4 م ‎alkyl‏ « أو ‎alkoxy Cig‏ ¢
    ‎١١ -‏ - ‎٠١‏ لباوثعج كل على حدة هي ‎hydrogen‏ أو من ‎alkyl‏ «¢ أو مون ‎cycloalkyl‏ أو ‎aryl‏ ‎VY‏ متفرعة أو غير متفرعة؛ حيث يمكن أن يكون بمجموعة ‎alkyl Cr‏ المذكورة استبدال ‎YA‏ اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر من : ‎(Ci.cs alkyl)N- N- 4‏ ل«معلهمرن ‎hydroxy, amino, guanidino, carbamoyl, carboxy,‏ ‎alkyl)amino, N,N-(C,_¢alkyl),amino, Cigalkyl S(O), Ve‏ وم ) ‎7١١‏ 0 حيث 8 هي صفر ‎Y=‏ أو مين ‎cycloalkyl‏ أو ‎aryl‏ ¢ وحيث أن أية مجموعة ‎aryl‏ ‎YY‏ يمكن أن يكون بها استبدال بمجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارها من ‎halo‏ ؛ ‎Yy‏ أو ‎hydroxy‏ « أو ‎cyano‏ ¢ أو مر ‎alkyl‏ « أو من ‎alkoxy‏ ؛ ‎R* 4‏ هي ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl Cy.6‏ أو ‎aryl‏ مر ‎alkyl‏ ¢ ‎YO‏ حيث يمكن أن تشكل 83 و 182 حلقة بها 7-7 ذرات كربون وحيث يمكن أن تشكل ‎SRY‏ ‏7 “8 حلقة بها ؟ - + ذرات كربون؛ ‎7١‏ 87 يتم اختيارها من : ‎halo, nitro, cyano, hydroxy, carboxy, carbamoyl, sulphamoyl, Calkyl, C,.¢.alkoxy, YA‏
    ‎C.salkanoyl, C,.¢alkanoyloxy, N-(C,_salkyl)amino, N,N-(C,.¢ alkyl),amino, © v4‏ ‎salkanoylamino, N-(C,_¢alkyl)carbamoyl, N,N-(C,_salkyl),carbamoyl, C;. ve‏ ‎6alkylS(O), 8١‏ ‎YY‏ حيث 8 هي صفر أو ؟ و
    ‎Ci.salkoxycarbonyl, N-(C;_salkyl)sulphamoyl and N-N-(C,_alkyl),sulphamoyl vy‏ ‎YE‏ وحيث « هي صفر أو ‎١‏ أو ؟ أو . ‎YO‏ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح مقبولة صيدلانياً من ذلك المركب. ‎١‏ *- مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم ‎)١(‏ أو )¥( حيث ‎=CHy~ = X‏ ا
    ‎oo —‏ 3 \ _— ‎١‏ ¢— مركب طبقا لعنصر الحماية رقم ‎)١(‏ أو ‎—CHy CHy— = X Cua (Y)‏ ‎١‏ #- مركب طبقا لعنصر الحماية رقم ‎)١(‏ أو ‎oY)‏ حيث ‎—CH;CH;CHy~ = X‏ ‎١‏ +- مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية ‎Ail‏ حيث:- ‎R! Y‏ هي ‎hydrogen‏ ¢ 7 جو ‎R®‏ هي ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl Cig‏ متفرع أو غير متفرع؛ حيث يكون بمجموعة ¢ © المذكورة استبدال بمجموعة مون ‎cycloalkyl‏ أو ‎aryl‏ أو ‎amino‏ ؛ و ‎R* °‏ هي ‎hydrogen‏ - ‎١‏ #- مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث:- اج هي ‎hydrogen‏ ؛ تجو تع هي ‎hydrogen‏ أو مر ‎alkyl‏ متفرع أو غير متفرع؛ ‎Cua‏ يكون بمجموعة ‎Cp ¢‏ المذكورة استبدال بمجموعة مين ‎cycloalkyl‏ ؛ و ‎R* ©‏ هي ‎٠ hydrogen‏ ‎—A ١‏ مركب ‎lids‏ لعنصر الحماية رقم ‎oY)‏ حيث:- ‎Y‏ يخ[ هي ‎hydrogen‏ و ‎R’‏ هي ‎tert-butyl‏ . ‎١‏ 4- مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم ‎(VY)‏ حيث:- ‎Ry Y‏ هي ‎hydrogen‏ و ‎R’‏ هه ‎methyl‏ ؛ حيث يكون ‎methyl‏ استبدال بمجموعة ‎cyclolohexyl 1‏ . ‎Yeo‏
    ‏حيث:-‎ AL ‏مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية‎ -٠١ ١ ‏يتم اختيارها من كلور أو فلور.‎ 87" ‏مركب واحد أو أكثر منتقى من:‎ -١١ ١ N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-2-hydroxyethyl]thio}-1-(4- ¥ fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy}acetyl)glycyl-D-lysine; v N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-2-hydroxyethyl]thio}-1-(4- $ fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy}acetyl)glycyl-b,b-dimethyl-D- ° phenylalanine; 1 N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R or S )-2-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl)-2- v hydroxyethyl]thio}-1-(4-fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-ylJphenoxy}acetyl)glycyl- A 3-cyclohexyl-D-alanine ammoniate. 1 : (Xvi) day all ‏مركب له‎ -١ ١ o ‏لج‎ ‎OH RY A H 0 5 0 N Y ROY RS XVI) Yéot
    ‎١١ -‏ - ‎Lo ¥‏ حيث: ‎X ¢‏ مي ‎«-CHp-‏ أو ‎-CH,CHy-‏ « أو ‎-CH,CH;CH-‏ ؛ ° لا هي ‎CH‏ أو 0 ‎Yi 1‏ هي ‎CH‏ أو 0؛ حيث واحدة على الأقل من 7 و ‎Y1‏ تكون ‎CH=‏ ‎R! A‏ هي ‎hydrogen‏ أو م0 ‎alkyl‏ أو مين ‎cycloalkyl‏ أو ‎aryl‏ ؛ ‎YRS‏ اختيارها من : ‎Ye‏ ‎halo, nitro, cyano, hydroxy, carboxy, carbamoyl, sulphamoyl, Calkyl, C,.¢.alkoxy,‏ ‎١١‏ ‎Cj_alkanoyloxy, N-(C,.¢alkyl)amino, N,N-(C,. alkyl);amino, C;.‏ ,الإمصةةا لمر ‎١"‏
    ‎C;.‏ ,الإ00تة0 2087( اكالم ر0)- اخراة ‎ealkanoylamino, N-(C;salkyl)carbamoyl,‏ ‎VY‏ ‎calkylS(O),‏ ‎SY jaa OF‏ ‎Vo‏
    ‎Cj.salkoxycarbonyl, N-(C;_salkyl)sulphamoyl and N-N-(C1_salkyl);sulphamoyl‏ ‎١١‏ وحيث« - صفرء أو ‎١‏ أو ‎oF JY‏ ‎WV‏ جل هي مجموعة ‎hydroxy‏ أو ‎4c sana‏ ب:© ‎alkoxy‏ . ‎١ ١‏ إستخدام مركب وفقا لأي من عناصر الحماية ) ‎١7-1‏ ( في تصنيع دواء للإستخدام ؟ في علاج أو الوقاية من طريقة للوقاية من أو علاج حالات فرط نسبة_ الدهون في الدم . أ ‎-١4‏ إستخدام مركب وفقا لأي من عناصر الحماية ‎)١7-١(‏ في تصنيع دواء للإستخدام ‎Y‏ . أ اله قائة م" التصلب ‎ond‏ ‏في علاج أو الوقاية من ‎١‏ _ | يدي ‎٠‏
    0 - ١١ ‏في تصنيع دواء للإستخدام‎ (VY) ‏إستخدام مركب وفقا لأي من عناصر الحماية‎ —Vo ١ .Alzheimers' disease ‏في علاج أو الوقاية من مرض الزهايمر‎ Y ‏في تصنيع دواء للإستخدام‎ )١7-١( ‏إستخدام مركب وفقا لأي من عناصر الحماية‎ -١١ ١ ‏في علاج أو الوقاية من الأورام المصاحبة للكوليسترول.‎ Y ‏إلى‎ ١ ) ‏مستحضر صيد لاني يشتمل على مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من‎ -١ ١ . ‏في خليط مع مواد مساعدة و/أو مخففة و/أو حاملة مقبولة صيدلانياً‎ ( VY ) Y ‏عملية لتحضير مركب له الصيغة )1( أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح مقبولة‎ -١٠8“ ١ ‏صيدلانياً؛ وتشتمل تلك العملية (حيث تكون مجموعات المتغيرات؛ ما لم يتم ذكر خلاف‎ Y ‏ذلك؛ كما تم تحديدها في الصيغة (1)) على:-‎ (II) ‏تفاعل مركب له الصيغة‎ :)١ Adee ؛‎ Je OH OH X Ls ‏لع‎ ° 0 CL RS 0 : 00 ‏مع مركب له الصيغة‎ ‏4ج‎ ‎0 R! | 0 8 | 4 Ne ‏ل‎
    -؟١١-‏ 01 ‎A‏ ‏حيث ‎L‏ هي مجموعة إحلالية؛
    عملية ؟): تفاعل حمض له الصيغة (17): 0 ‎OH‏ ‎oN,‏ °« ‎Y 5 ٠١‏ ‎N‏ : ‎“CL‏ ‎RS‏ ‎(IV)‏ ‎١١‏ 0 مشتق منشط ‎(Ade‏ مع أمين له الصيغة ‎(V)‏ : 4ج ‎R' | 0‏ قم تم 0 ‎١١‏ ‎Vv)‏ ‎yy‏ عملية ‎Jeli iY‏ حمض له الصيغة (171): ‎R!‏ 0 ‎OH‏ لل ‎OH‏ ‎Y 5 0‏ ‎N‏ ‎TL ١‏ 0 ‎RS‏ ‎(VD‏ ‏+ أو مشتق منشط منه؛ مع أمين له الصيغة ‎H(VID)‏
    - ١7١. — ‏فج‎ ‎| 0 ‏ىا‎ ‎HN ‎OH ‎R2 ‏ف‎ (VID) VY عملية 4): تفاعل مركب له الصيغة (17117): 0 R' R4 0 0 x . 0 0 ‏لل‎ N Ny N on OH 5 1 ‏“خخ 1ل‎ VA N 7 ‏لما‎ ‎RS ‎(VIII) v4 (IX) ‏عملية 8): تفاعل مركب له الصيغة‎ . (IX) 71١ مع مركب له الصيغة ‎(X)‏ : <0 OH 0 Ty L YY X) yy حيث ‎L‏ هي مجموعة إحلالية؛ ‎Y¢‏ (XT) ‏تفاعل مركب له الصيغة‎ :)7 Adee Yo
    - ١7١ - R4 0 Rr | 0 N 8 ‏ل‎ ee N “CL Re 7 XI) ‏إل‎ ‎: (XII) ‏هي مجموعة إحلالية؛ مع مركب له الصيغة‎ L Cua 0 OH X WL SH YA (XII) HX) ‏عملية "): نزع أسترة مركب له الصيغة‎ R4 Yq 0 Rr | 0 PH ‏مل‎ N 0 0 N OR x H 0 5 0 Rz ‏قم‎ ‎N ‎RY ‏5ج‎
    ‎Ye. ‎(XIII) ‏عبارة عن مجموعة إستر.‎ C(O)OR ‏حيث تكون المجموعة‎ Yea 8
SA06270191A 2005-06-22 2006-06-18 مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم SA06270191B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0501465 2005-06-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA06270191B1 true SA06270191B1 (ar) 2010-03-29

Family

ID=37570734

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA06270191A SA06270191B1 (ar) 2005-06-22 2006-06-18 مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7893048B2 (ar)
EP (1) EP1896410A4 (ar)
JP (1) JP2008546773A (ar)
KR (1) KR20080019709A (ar)
CN (1) CN101243044A (ar)
AR (1) AR054481A1 (ar)
AU (1) AU2006259897B2 (ar)
BR (1) BRPI0611633A2 (ar)
CA (1) CA2609993A1 (ar)
EC (1) ECSP078052A (ar)
IL (1) IL187740A0 (ar)
MX (1) MX2007016397A (ar)
NO (1) NO20076254L (ar)
RU (1) RU2409562C2 (ar)
SA (1) SA06270191B1 (ar)
TW (1) TW200726747A (ar)
UY (1) UY29614A1 (ar)
WO (1) WO2006137796A1 (ar)
ZA (1) ZA200710609B (ar)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0215579D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005061452A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-07 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absorption inhibitory activity
UY29607A1 (es) * 2005-06-20 2007-01-31 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos
AR057072A1 (es) * 2005-06-22 2007-11-14 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto
AR057383A1 (es) * 2005-06-22 2007-12-05 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto
AR057380A1 (es) * 2005-06-22 2007-11-28 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona y uso terapeutico de los mismos
SA06270191B1 (ar) 2005-06-22 2010-03-29 استرازينيكا ايه بي مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم
AR054482A1 (es) * 2005-06-22 2007-06-27 Astrazeneca Ab Derivados de azetidinona para el tratamiento de hiperlipidemias
AR060623A1 (es) * 2006-04-27 2008-07-02 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 2-azetidinona y un metodo de preparacion
JP2010500300A (ja) 2006-08-08 2010-01-07 サノフィ−アベンティス アリールアミノアリール−アルキル−置換イミダゾリジン−２，４−ジオン、それらの製造法、それらの化合物を含有する薬剤、およびそれらの使用
PE20081877A1 (es) * 2007-03-06 2008-12-27 Teijin Pharma Ltd Derivado de la 1,4-diarilacetidinona
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007063671A1 (de) 2007-11-13 2009-06-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
CA2754384A1 (en) 2009-03-06 2010-09-10 Lipideon Biotechnology Ag Pharmaceutical hypocholesterolemic compositions
KR20120060207A (ko) 2009-08-26 2012-06-11 사노피 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US20130197043A1 (en) 2010-08-31 2013-08-01 Snu R&Db Foundation Use of the fetal reprogramming of a ppar agonist
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung

Family Cites Families (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69222532T2 (de) 1991-07-23 1998-02-26 Schering Corp Substituierte beta-lactam-verbindungen als hypocholesterolemische mittel und verfahren zu deren herstellung
LT3300B (en) * 1992-12-23 1995-06-26 Schering Corp Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor
LT3595B (en) 1993-01-21 1995-12-27 Schering Corp Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
SK3796A3 (en) 1993-07-09 1997-02-05 Schering Corp Process for the synthesis of azetidinones
US5631365A (en) * 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5627176A (en) 1994-03-25 1997-05-06 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
MX9606319A (es) 1994-06-20 1997-05-31 Schering Corp Compuestos de acetidinonas sustituidas utiles como agentes hipocolesterolemicos.
AU2453295A (en) 1994-09-20 1996-04-19 Pfizer Inc. Combination of a cholesterol absorption inhibitor and a cholesterol synthesis inhibitor
US5633246A (en) * 1994-11-18 1997-05-27 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5656624A (en) 1994-12-21 1997-08-12 Schering Corporation 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents
ATE219495T1 (de) 1995-10-31 2002-07-15 Schering Corp Zuckersubstituierte 2-azetidinone, verwendbar als hypocholesterdenische arzneimittel
WO1997016424A1 (en) 1995-11-02 1997-05-09 Schering Corporation Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(r)-(3(s)-hydroxy-3-([phenyl or 4-fluorophenyl])-propyl)-4(s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone
US5739321A (en) 1996-05-31 1998-04-14 Schering Corporation 3-hydroxy γ-lactone based enantionselective synthesis of azetidinones
US5886171A (en) * 1996-05-31 1999-03-23 Schering Corporation 3-hydroxy gamma-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones
US5756470A (en) * 1996-10-29 1998-05-26 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
US5919672A (en) * 1998-10-02 1999-07-06 Schering Corporation Resolution of trans-2-(alkoxycarbonylethyl)-lactams useful in the synthesis of 1-(4-fluoro-phenyl)-3(R)- (S)-hydroxy-3-(4-fluorophenyl)-propyl!-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone
ES2244238T3 (es) 1998-12-07 2005-12-01 Schering Corporation Proceso para la sintesis de azetidinonas.
EP1354604A1 (en) 1998-12-23 2003-10-22 G.D. Searle LLC. Combinations for cardiovascular indications
CA2367289C (en) 1999-04-05 2008-02-12 Schering Corporation Stereoselective microbial reduction for the preparation of 1-(4-fluorophenyl)-3(r)-[3(s)-hydroxy-3-(4-fluorophenyl)propyl)]-4(s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone
WO2000063703A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Schering Corporation Use of azetidinone compounds
DE10042447A1 (de) 2000-08-29 2002-03-28 Aventis Pharma Gmbh Protein aus dem Darm von Wirbeltieren, welches Cholesterin absorbiert, sowie Verwendung dieses Proteins zur Identifizierung von Inhibitoren des intestinalen Cholesterintransports
SK286703B6 (sk) 2000-12-20 2009-03-05 Schering Corporation Cukrom-substituované 2-azetidinóny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
IL156552A0 (en) 2000-12-21 2004-01-04 Aventis Pharma Gmbh Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
IL156548A0 (en) 2000-12-21 2004-01-04 Aventis Pharma Gmbh Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
DE50111751D1 (de) 2000-12-21 2007-02-08 Sanofi Aventis Deutschland Neue diphenzylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung zur behandlung von lipidstoffwechselstörungen
ATE369851T1 (de) 2001-01-26 2007-09-15 Schering Corp Kombinationen von gallensäuresequestriermitteln und hemmern der sterolabsorption zur behandlung von kardiovaskulären indikationen
TW200840563A (en) 2001-01-26 2008-10-16 Schering Corp Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(S) and treatments for vascular indications
IL156445A0 (en) 2001-01-26 2004-01-04 Schering Corp Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
SI1355644T1 (sl) 2001-01-26 2006-10-31 Schering Corp Uporaba substituiranih azetidinonskih spojin za zdravljenje sitosterolemije
KR20040025890A (ko) 2001-01-26 2004-03-26 쉐링 코포레이션 혈관성 질환을 치료하기 위한 스테롤 흡수 억제제와 혈액조절제의 조합물
BR0206644A (pt) 2001-01-26 2004-02-25 Schering Corp Combinações de inibidor(es) de absorção de esteróis com agente(s) cardiovascular(es) para o tratamento de condições vasculares
TWI291957B (en) 2001-02-23 2008-01-01 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd Beta-lactam compounds, process for repoducing the same and serum cholesterol-lowering agents containing the same
CA2439920A1 (en) 2001-03-08 2002-09-19 Merck & Co., Inc. Antihypertensive agent and cholesterol absorption inhibitor combination therapy
RS50386B (sr) 2001-03-28 2009-12-31 Schering Corporation, Enantioselektivna sinteza intermedijarnih jedinjenja azetidinona
US20030013699A1 (en) 2001-05-25 2003-01-16 Davis Harry R. Methods for treating alzheimer's disease and/or regulating levels of amyloid beta peptides in a subject
DK1427409T3 (da) 2001-09-21 2009-01-12 Schering Corp Fremgangsmåde til behandling eller forhindring af vaskulær inflammation under brug af en eller flere sterolabssorptionsinhibitorer
DK1429756T3 (da) 2001-09-21 2007-03-19 Schering Corp Behandling af xanthoma med azetidinonderivater som sterolabsorptionsinhibitorer
US7053080B2 (en) * 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
WO2003088962A1 (en) 2002-04-16 2003-10-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy using a ppar alpha/gamma agonist
DE10227506A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Ringsubstituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE10227508A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Säuregruppen-substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE10227507A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kationisch substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US6941867B2 (en) 2002-07-01 2005-09-13 Special Devices, Inc. Initiator with a slip plane between an ignition charge and an output charge
GB0215579D0 (en) * 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR040588A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
US6761509B2 (en) * 2002-07-26 2004-07-13 Jan Erik Jansson Concrete module for retaining wall and improved retaining wall
NZ538498A (en) 2002-07-30 2009-02-28 Childrens Medical Center Compositions of ezetimibe and methods for the treatment of cholesterol-associated benign and malignant tumors
US6960047B2 (en) * 2002-08-02 2005-11-01 Innovative Technology Application, Inc. Protection barrier apparatus
BR0313217A (pt) 2002-08-06 2005-06-14 Aventis Pharma Gmbh Método para isolar uma protéina de ligação do colesterol intestinal
US20040092499A1 (en) 2002-11-06 2004-05-13 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of autoimmune disorders
WO2004081002A1 (en) * 2003-03-07 2004-09-23 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
EP1626954A2 (en) 2003-05-05 2006-02-22 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Process for the preparation of trans-isomers of diphenylazetidinone derivatives
US20040259179A1 (en) 2003-05-30 2004-12-23 Gerd Assmann Sterol markers as diagnostic tools in the prevention of atherosclerotic diseases and as tools to aid in the selection of agents to be used for the prevention and treatment of atherosclerotic disease
US7002008B2 (en) * 2003-06-16 2006-02-21 Bomi Patel Framroze Process for the preparation of 1-(4-fluorophenyl)-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-azetidin-2-one
JP2005015434A (ja) 2003-06-27 2005-01-20 Kotobuki Seiyaku Kk 血清コレステロール低下剤或はアテローム性硬化症の予防又は治療剤
US20070072812A1 (en) 2003-08-25 2007-03-29 Microbia, Inc. Quaternary salt derivatives of 1,4-diphenylazetidin-2-ones
EP1660446A2 (en) 2003-08-28 2006-05-31 Microbia, Inc. Tethered dimers and trimers of 1,4-diphenylazetidn-2-ones
EP1522541A1 (en) 2003-10-07 2005-04-13 Lipideon Biotechnology AG Novel hypocholesterolemic compounds
CN1870988A (zh) 2003-10-30 2006-11-29 默克公司 作为抗高胆固醇血症药的2－氮杂环丁烷酮
WO2005042692A2 (en) 2003-10-31 2005-05-12 Forbes Medi-Tech Inc. A method of inhibiting the expression of genes which mediate cellular cholesterol influx in animal cells and inhibiting the production of proteins resulting from the expression of such genes using cholesterol absorption inhibitors
WO2005046797A2 (en) * 2003-11-05 2005-05-26 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
DE602004008100T2 (de) 2003-11-10 2008-04-30 Microbia Inc., Cambridge 4-biarylyl-1-phenylazetidin-2-one
WO2005049592A1 (en) 2003-11-24 2005-06-02 Hetero Drugs Limited A novel process for ezetimibe intermediate
JPWO2005058316A1 (ja) 2003-12-17 2007-07-12 大日本住友製薬株式会社 合剤および併用剤
GB0329778D0 (en) 2003-12-23 2004-01-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN100471835C (zh) 2003-12-23 2009-03-25 默克公司 抗高胆固醇血症化合物
WO2005061452A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-07 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absorption inhibitory activity
US20050171080A1 (en) 2003-12-23 2005-08-04 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Polymorphs of ezetimibe and process for preparation thereof
WO2005066120A2 (en) 2003-12-30 2005-07-21 Ranbaxy Laboratories Limited Process for asymmetric synthesis of hydroxy-alkyl substituted azetidinone derivatives
EP1723414A4 (en) 2004-01-16 2008-03-26 Merck & Co Inc Npc1l1 (npc3) and methods of identifying ligands thereof
EA010373B1 (ru) 2004-01-20 2008-08-29 Панацея Биотек Лтд. Фармацевтические композиции, содержащие высшие первичные спирты и эзетимиб, и способ их получения
BRPI0510150A (pt) 2004-05-21 2007-10-02 Sanofi Aventis Deutschland processo para preparação de derivados de 1,4-difenilacetidinonas
DE102004025072A1 (de) 2004-05-21 2005-12-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Diphenyl-azetidinon-Derivaten
WO2006017257A2 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Phenomix Corporation Azetidinone derivatives
US20060046996A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-02 Kowa Co., Ltd. Method for treating hyperlipidemia
CA2581596A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Schering Corporation Combinations of substituted azetidonones and cb1 antagonists
JP2007526251A (ja) 2004-12-03 2007-09-13 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド エゼチミベ多形体
CA2591564A1 (en) 2004-12-20 2006-06-29 Schering Corporation Process for the synthesis of azetidinones
IL166149A0 (en) 2005-01-05 2006-01-15 Hadasit Med Res Service Use of ezetimibe and amiodarone in protection against beta-amyloid neurotoxicity
EP1851197A2 (en) 2005-02-09 2007-11-07 Microbia, Inc. Phenylazetidinone derivatives
WO2006102674A2 (en) 2005-03-24 2006-09-28 Microbia, Inc. Diphenylheterocycle cholesterol absorption inhibitors
BRPI0609614A2 (pt) 2005-04-04 2010-04-20 Univ Pontificia Catolica Chile uso de ezetimiba na prevenção e tratamento de litìases de colesterol na árvore biliar
JP2008539255A (ja) 2005-04-26 2008-11-13 マイクロビア インコーポレーテッド 高コレステロール血症のための４−ビアリーリル−１−フェニルアゼチジン−２−オングルクロニド誘導体
EP1877373A2 (en) 2005-05-05 2008-01-16 Microbia, Inc. Biphenylazetidinone cholesterol absorption inhibitors
EP1879860A2 (en) 2005-05-10 2008-01-23 Microbia Inc. 1,4-diphenyl-3-hydroxyalkyl-2-azetidinone derivatives for treating hypercholestrolemia
MX2007014172A (es) 2005-05-11 2008-04-02 Microbia Inc Procedimiento para la produccion de 4-bifenililacetidina-2-onas fenolicos.
JP2008540573A (ja) 2005-05-13 2008-11-20 マイクロビア インコーポレーテッド ４−ビアリーリル−１−フェニラゼチジン−２−オン類
BRPI0611415A2 (pt) 2005-05-25 2010-09-08 Microbia Inc ácidos fosfÈnicos de 4-(bifenilil)azetidin-2-ona e processo para a produção dos mesmos
CN101198338A (zh) 2005-06-15 2008-06-11 默克公司 抗高胆固醇血化合物
WO2006134604A1 (en) 2005-06-15 2006-12-21 Hetero Drugs Limited Combination composition of cholesterol absorption inhibitor and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme a (hmg-coa) reductase inhibitor
UY29607A1 (es) * 2005-06-20 2007-01-31 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos
AR056866A1 (es) * 2005-06-22 2007-10-31 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, una formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto
AR054482A1 (es) * 2005-06-22 2007-06-27 Astrazeneca Ab Derivados de azetidinona para el tratamiento de hiperlipidemias
CA2613239A1 (en) 2005-06-22 2006-12-28 Manne Satyanarayana Reddy Improved process for the preparation of ezetimibe
AR057380A1 (es) 2005-06-22 2007-11-28 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona y uso terapeutico de los mismos
AR057072A1 (es) 2005-06-22 2007-11-14 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto
AR057383A1 (es) * 2005-06-22 2007-12-05 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto
SA06270191B1 (ar) 2005-06-22 2010-03-29 استرازينيكا ايه بي مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم
EP1741427A1 (en) 2005-07-06 2007-01-10 KRKA, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising simvastatin and ezetimibe
WO2007008541A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc. Cellular cholesterol absorption modifiers
WO2007008529A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc Celullar cholesterol absorption modifiers
WO2007015161A1 (en) 2005-08-01 2007-02-08 Warner-Lambert Company Llc Novel substituted azetidinones
US20100119525A1 (en) 2005-08-01 2010-05-13 Mount Sinai Schoool Of Medicine Of New York University Method for extending longevity using npc1l1 antagonists
WO2007017705A1 (en) 2005-08-09 2007-02-15 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of azetidinones
US20070049748A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Uppala Venkata Bhaskara R Preparation of ezetimibe
KR20070063592A (ko) 2005-09-08 2007-06-19 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 에제티밉의 합성을 위한 중간체인(3ｒ,4ｓ)-4-((4-벤질옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-((ｓ)-3-(4-플루오로페닐)-3-히드록시프로필)-2-아제티디논의제조 방법
TW200806623A (en) * 2005-10-05 2008-02-01 Merck & Co Inc Anti-hypercholesterolemic compounds
PE20070824A1 (es) 2005-11-15 2007-08-24 Takeda Pharmaceutical Composicion farmaceutica que contiene lapaquistat y ezetimibe en el tratamiento de hiperlipidemia
DE102005055726A1 (de) 2005-11-23 2007-08-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Hydroxy-substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US7498431B2 (en) * 2005-12-01 2009-03-03 Bomi Patel Framroze Process for the preparation of chiral azetidinones
HU0501164D0 (en) 2005-12-20 2006-02-28 Richter Gedeon Vegyeszet New industrial process for the production of ezetimibe
EP1962835A2 (en) 2005-12-21 2008-09-03 Schering Corporation Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and/or h3 receptor antagonist/inverse agonist
AR060623A1 (es) * 2006-04-27 2008-07-02 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 2-azetidinona y un metodo de preparacion
MX2009002924A (es) * 2006-09-15 2009-05-28 Schering Corp Derivados de azetidinona espirociclica para el tratamiento de trastornos del metabolismo de los lipidos, el dolor, la diabetes y otros trastornos.
PE20081877A1 (es) * 2007-03-06 2008-12-27 Teijin Pharma Ltd Derivado de la 1,4-diarilacetidinona

Also Published As

Publication number Publication date
US7893048B2 (en) 2011-02-22
ZA200710609B (en) 2008-11-26
NO20076254L (no) 2008-02-27
RU2409562C2 (ru) 2011-01-20
CN101243044A (zh) 2008-08-13
AU2006259897A1 (en) 2006-12-28
MX2007016397A (es) 2008-03-07
KR20080019709A (ko) 2008-03-04
ECSP078052A (es) 2008-01-23
US20100137273A1 (en) 2010-06-03
EP1896410A4 (en) 2011-02-09
BRPI0611633A2 (pt) 2011-05-31
WO2006137796A1 (en) 2006-12-28
AU2006259897B2 (en) 2010-09-02
IL187740A0 (en) 2008-08-07
TW200726747A (en) 2007-07-16
RU2007147341A (ru) 2009-07-27
AR054481A1 (es) 2007-06-27
JP2008546773A (ja) 2008-12-25
UY29614A1 (es) 2007-01-31
CA2609993A1 (en) 2006-12-28
EP1896410A1 (en) 2008-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2007243998B2 (en) Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absor tion inhibitor activit.
SA06270191B1 (ar) مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم
US20100168075A1 (en) Novel 2-Azetidinone Derivatives As Cholesterol Absorption Inhibitors For The Treatment Of Hyperlipidaemic Conditions
US20100048530A1 (en) New 2-Azetidinone Derivatives As Cholesterol Absorption Inhibitors For The Treatment Of Hyperlipidaemic Conditions
US20100048529A1 (en) New 2-Azetidinone Derivatives Useful In The Treatment Of Hyperlipidaemic Conditions
AU2006259898B2 (en) Novel 2-azetidinone derivatives as cholesterol absorption inhibitors for the treatment of hyperlipidaemic conditions
US20100152156A1 (en) 2-Azetidinone Derivatives For The Treatment Of Hyperlipidaemic Diseases