MC1596A1

MC1596A1 - Composes utiles pour le traitement des etats allergiques

Info

Publication number: MC1596A1
Application number: MC841711A
Authority: MC
Inventors: Noel Cohen; Giuseppe Weber
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1983-06-24
Filing date: 1984-06-22
Publication date: 1985-05-09
Also published as: FI87207B; DK304784A; FI842497L; EP0129906B1; ES541709A0; GR82135B; BR8403068A; NZ208610A; IL72187A; ZA844519B; EP0261254B1; NO168643B; AU6301386A; AU590798B2; KR920001776B1; EP0261254A1; DK304784D0; AU2978584A; AU565490B2; PH20806A

Description

La présente invention concerne de nouveaux composés de formule générale

1 2

où R est un hydrogène ou un alcoyle inférieur, R est

3 4 5

un hydrogène ou un halogène, R , R et R représentent,

indépendamment, un hydrogène, un acyle ou un alcoyle

3 4

inférieur, à condition qu'un seul des radicaux R , R

5 6 7

et R puisse être un acyle, et que soit R et R sont

8 9

tous deux des hydrogènes et R est le groupe -COOR ,

6 7

soit R est un hydrogène ou un alcoyle inférieur, R

9 8 9

est le groupe -(CH2)n~COOR et R est un hydrogène, R

est un hydrogène ou un alcoyle inférieur, X est un alcoylène en à C^ et n est un nombre entier allant de zéro à quatre,

g et, lorsque R est un hydrogène, leurs sels pharmacœuti-quement acceptables formés avec des bases. Ces composés sont utiles comme agents pour le traitement des états allergiques.

Les objets de l'invention sont: les composés et sels mentionnés ci-dessus en tant que tels et comme agents thérapeutiques; un procédé de préparation desdits produits et les intermédiaires pour leur préparation; les compositions pharmaceutiques comprenant lesdits produits et un procédé pour la préparation desdites compositions pharmaceutiques; ainsi que l'application desdits produits dans le traitement ou la prévention des maladies.

t

2

Tel qu'il est utilisé ici, le terme "alcoyle inférieur" dénote un groupe hydrocarboné saturé à chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 7, de préférence jusqu'à 4, atomes de carbone, par exemple 5 méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle,

néopentyle, etc. Le terme "halogène" dénote les halogènes brome, chlore, fluor et iode. Le terme "acyle" dénote un groupe alcanoyle inférieur provenant d'un acide carboxylique ayant jusqu'à 7 atomes de carbone, par 10 exemple formyle, acétyle, propionyle, etc; et un groupe arylcarbonyle provenant d'un acide acrboxylique aromatique, comme benzoyle, etc. Le terme "acyle" dénote de préférence des groupes alcanoyle inférieurs. Le terme "alcoylène en à cy dénote un radical à chaîne droite 15 ou ramifiée ayant de 3 à 7 atomes de carbone, par exemple propylène, 2-méthylpropylène, butylène, pentaméthylène, hexaméthylène, heptaméthylène, etc. Le terme "aryle" dénote un phényle ou un phényle portant un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par halo-20 gène ,trifluorométhyle, alcoyle inférieur, alcoxy infé

rieur, nitro, amino, alcoyle inférieur-amino et di-alcoyle inférieur-amino. Le terme "arylalcoyle" dénote un groupe alcoyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée où un ou plusieurs des atomes d'hydrogène ont été 25 remplacés par un groupe aryle, par exemple benzyle, etc. Les groupes et composés désignés comme inférieurs contiennent jusqu'à 7, de préférence jusqu'à 4, atomes de carbone.

Les composés de formule I préférés sont ceux 30 de formule générale

f

3

(CH2)nC02R-

Ia où R"'" , R^ , R^ , R^ , R^ , R** , R^, x et n sont tels que ci-dessus.

Un autre groupe préféré de composés de l'invention est constitué par ceux qui sont représentés par la formule générale 0

o-x-o

Ib

(CH.) CO.H

2. n

11 31

où R est un alcoyle inférieur, R est un acyle,

X est un alcoylène en à et n est un nombre entier allant de 0 à 4.

Un groupe plus apprécié de composés de

10 l'invention est constitué par ceux de formule la où

1 2

R est un alcoyle inférieur, R est un hydrogène,

3 4 5 6 9

R est un acyle, R , R , R et R sont des hydrogénés et X est un alcoylène en à C

Un groupe encore plus apprécié de composés

15 de l'invention est constitué par ceux de formule la

1 2 3

où R est un propyle, R est un hydrogène, R est un acétyle, R^ , R^ , R^ et R^ sont des hydrogènes et X

est un alcoylène en à C^,

f

4

Les composés de formule I préférés sont les suivants:

acide (rac)-6-acétyl-7-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-pentyloxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-5 2-carboxylique,

acide (S)-(+)-6-acétyl-7-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique,

acide (rac)-7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-10 propoxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique,

acide (rac)-6-acétyl-7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy]-2-méthyl-8-propyl-2H-l-benzopyrane-2-propanoïque,

acide (rac)-6-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-15 propoxy]-3,4-dihydro-2-méthyl-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique,

acide (rac)-7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-propoxy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique, et 20 acide (rac)-6-acétyl-7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-

propylphénoxy)-propoxy-3,4-dihydro-2H-benzopyrane-2-carboxylique.

Comme exemples de composés de formule I on peut citer les suivants:

25 acide (R)-(-)-6-acétyl-7-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-

propylphénoxy)pentyloxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique,

acide (rac)-7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-propoxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-butanoïque, 30 acide (rac)-8-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-

propoxy]-3,4-dihydro-7-acétyl-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique,

i

5

10

acide (rac)-5-acétyl-6-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2 propanoïque,

acide (rac)-6-acétyl-7-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-l-propylphénoxy)-pentyloxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-butanoïque, et acide (rac)-6-ptopanoyl-7-[7-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)heptyloxy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyrane-2-butanoïque.

Selon l'invention, on peut préparer les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables par un procédé dans lequel a) on fait réagir un composé de formule générale

II ou

III

15

20

61 71

où bien où R et R sont tous deux des hydrogènes

81

et R est le groupe -COOR

91

ou bien R 71

61

est un hydrogène ou un alcoyle inférieur, R est le groupe

9181 91

-(CH~) -COOR et R est un hydrogène, R est un

1 2 3 4 5 alcoyle inférieur et R , R , R , R , R et n sont tels que ci-dessus,

avec, respectivement,un composé de formule générale

.81

s-x-o—r- . .1 _ 7 R R R

iv et o-x-z

61 71

où ou bien R et R sont tous deux des hydrogènes et

81 91 61

R est le groupe -COOR , ou bien R est un hydrogène

71 91

ou un alcoyle inférieur, R est le groupe -(CH«) -COOR

81 91 ^

et R est un hydrogène, R est un alcoyle inférieur,

X est un alcoylène en C., à C_ , Z est un atome d'halo-

1 2 3 4 5 gène et R , R , R , R , R et n sont tels que ci-dessus , ou b) on hydrolyse le groupe ester dans un composé de formule générale

. n 1 „2 n 3 n4 n5 n61 _,71 , n 81 . , ouR ,R ,R ,R ,R ,R ,R et R sont tels que ci-dessus,

et, si on le désire, on dédouble un racémate obtenu pour donner les isomères optiquement actifs et/ou on trans-forme un composé de formule I obtenu, où R est un hydrogène, avec une base pour donner un sel pharmaceutiquement acceptable.

On peut conduire la réaction d'un composé de formule II avec un composé de formule IV et, respectivement, la réaction d'un composé de formule III avec un composé de formule V pour donner un composé de formule le dans des conditions anhydres dans un solvant inerte, par exemple l'acétone, la méthyléthyleétone, la diéthyleétone, le diméthylformamide, etc, à la température de reflux du mélange réactionnel, dans le diméthylf ormamide , de préférence à une température située dans un intervalle allant d'environ 70° à environ 100°C, et en présence d'un accepteur d'acide, par exemple le

7

carbonate de potassium, etc. Le solvant préféré est un mélange d'acétone et de diméthylformamide. On peut recueillir le composé de formule le obtenu en utilisant des procédés classiques, par exemple une cristallisa-5 tion, une chromatographie, etc.

On peut transformer un composé de formule le obtenu en l'acide libre correspondant par hydrolyse qui s'effectue de préférence avec un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de lithium, l'hydro-10 xyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc, dans un mélange d'eau et d'un solvant miscible à l'eau, par exemple le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofuranne, etc, à une température située dans un intervalle allant de la température ambiante environ à la température de 15 reflux. On peut recueillir le composé obtenu en utili sant des procédés classiques, par exemple une cristallisation, une chromatographie, etc.

Les composés de formules II et V utilisés comme produits de départ sont des composés connus ou peu-20 vent être préparés selon des procédés connus. On peut préparer les composés de formules III et IV utilisés comme produits de départ selon les schémas réactionnels I à XIII qui suivent:

Schéma réactionnel I

HO

R

III'

(CH2)nC°2R

91

Z-X-0

+ Z-X-Z VI

(CH2)nC02R

91

1}

8

où R"* , R4 , R^ , R6 , R9^" , X , Z et n sont tels que décrits ci-dessus.

Dans le schéma réactionnel I, la réaction d'un composé de formule VI, qui est un composé connu ou peut être préparé selon des procédés connus, avec un composé de formule III' pour donner un composé de formule IV' peut être conduite dans un solvant organique inerte comme le diméthylformamide, l'acétone, la méthyléthylcétone, etc, et on préfère le diméthyl-formamide, en présence d'une base, par exemple un carbonate de métal alcalin comme le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, etc, ou un hydrure de métal alcalin comme 1'hydrure de sodium, etc, à une température située dans un intervalle allant d'environ 20°C à environ 150"C, de préférence à la température ambiante. On peut recueillir le composé de formule IV' obtenu en utilisant des procédés classiques, par exemple une cristallisation, une extraction, une chromatographie etc.

9

Schéma réactionnel II

.32

HO

32

<CH2>nC°2R

91

IU'a

R42 R52 R VII

(CH.) CO R Z n A

91

.32

R« *

lCH2> nC°2R

91

R

VIII

.32

:w°

42

/ (CH2) nC02R

91

R IV'a

RS020%, . / o w

(CH.) CO-R l n /

91

VI lia

6 91

où R , R et n sont tels que décrits ci-dessus,

32 42 52

R , R et R représentent un hydrogène ou un alcoyle inférieur et R est un alcoyle inférieur ou un aryle.

35

10

Dans le schéma réactionnel II, on peut faire réagir un composé de formule III'a avec un halogénure d'allyle pour donner un composé de formule VII dans un solvant organique inerte comme le diméthylformamide, l'acétone, la méthyléthylcétone, etc, le préféré étant le diméthylformamide, en présence d'une base, par exemple un carbonate de métal alcalin comme le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, etc, ou un hydrure de métal alcalin comme 1'hydrure de sodium, etc, à une température située dans un intervalle allant d'environ 20°C à environ 150°C, de préférence à la température ambiante. On peut recueillir le composé de formule VII obtenu en utilisant des procédés classiques, par exemple une cristallisation, une extraction, une chromatographie, etc.

On transforme un composé de formule VII en un composé de formule VIII en utilisant les conditions classiques d'hydroboration d'une oléfine. Ainsi, en utilisant un hydrure de formule (Q^BH où Q est un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un cycloalcoyle inférieur, on préfère le borane (BH^), le dicyclohexyl-borane ou un complexe borane-diméthylsulfure, dans un solvant éthéré inerte, de préférence le tétrahydro-furanne, à une température située dans un intervalle allant d'environ 0°C à environ 100°C, de préférence à la température ambiante. On oxyde l'intermédiaire organoborane qui se forme, de préférence en utilisant du peroxyde d'hydrogène alcalin, etc. On peut recueillir le composé de formule VIII obtenu en utilisant des procédés classiques.

On fait réagir un composé de formule VIII avec un chlorure de sulfonyle de formule RS02C1, où R est un alcoyle ou un aryle, comme un phényle, pour donner le composé de formule Villa en utilisant les conditions

11

classiquement utilisées pour transformer un alcool en un ester de sulfonate, et on préfère l'ester de méthanesulfonate. Ainsi,par exemple, la sulfonation est conduite dans un solvant inerte, comme le dichloro-méthane, en utilisant un agent sulfonant comme un chlorure d'alcoylsulfonyle, de préférence le chlorure de méthanesulfonyle, en présence d'une base, par exemple une tri-alcoyle inférieur-amine, la pyridine, etc, de préférence la triéthylamine, à une température située dans un intervalle allant d'environ 0° à environ 25°C, de préférence à 0°C. On peut recueillir le composé de formule Villa obtenu en utilisant des procédés classiques .

On transforme un composé de formule Villa en un composé de formule IV'a en utilisant les conditions classiquement utilisées pour transformer un ester de sulfonate en un iodure. Par exemple, on traite un composé de formule Villa avec un iodure de métal alcalin, par exemple 1*iodure de sodium, 1'iodure de lithium,

1'iodure de potassium, etc, de préférence 1'iodure de sodium, dans un solvant, par exemple une dialcoylcétone, comme 1'éthyl-méthyl-cétone, l'acétone, etc, de préférence l'acétone, à une température située dans un intervalle allant d'environ 20°C à environ 100°C, de préférence à 20°C. On peut recueillir le composé de formule IV'a obtenu en utilisant des procédés classiques.

On peut également transformer un composé de formule VII en un composé de formule VI'a dans les conditions classiquement utilisées pour transformer une oléfine terminale en un iodure primaire par hydroboration et iodation. Par exemple, on peut conduire la réaction en utilisant de l'iode et un hydrure de formule (Q^BH où Q est un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un

12

cycloalcoyle inférieur, et l'on préfère le dicyclo-hexylborane, en présence d'un solvant éthéré inerte comme le tétrahydrofuranne et d'une base, par exemple un carboxylate de métal alcalin, de préférence l'acétate 5 de sodium, à une température située dans un intervalle allant d'environ 0°C à environ 20°C. On peut recueillir le composé de formule IV'a obtenu en utilisant des procédés classiques.

Schéma réactionnel III

.32

R'O

W-o

R52

IXa

OH

+ (C-Hc)-P=CH CO.R 6 5 3 2

X

91

.32

R'

R'O —V

HO

.32

-CH2C°2R

91

R52 R6

XI

CH2C02R

91

10

15

.32

,42

.52

III1 b et R9"*" sont tels que décrits où R"" , R , R"

ci-dessus et R' est un arylalcoyle.

Dans le schéma réactionnel III, la réaction d'un composé de formule IXa avec un composé de formule ( CgHg) ^PsCHO^R

91

ou R est un alcoyle inférieur, de préférence un éthyle, qui sont des composés connus ou peuvent être préparés selon des procédés connus,

13

pour donner un composé de formule XI, peut être conduite dans un solvant hydrocarboné aromatique inerte, de préférence le toluène, à une température située dans un intervalle allant d'environ 20°C à environ 150°C, de 5 préférence à environ 110°C. On peut recueillir le composé de formule XI obtenu en utilisant des procédés classiques.

On peut transformer un composé de formule XI en un composé de formule III'b par n'importe quel pro-10 cédé connu pour 1'hydrogénolyse catalytique. Par exemple,

par traitement avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur comme le palladium sur charbon, dans un solvant, par exemple un alcanol comme l'étnanol, de préférence à la température ambiante et sous une pression 15 d'une atmosphère. On peut recueillir le composé de formule III'b obtenu en utilisant des procédés classiques .

Schéma réactionnel IV

HO-

R

32

^0.

/42 x 52

co2R

91

H,

,32

HO

i V2

'C02R

91

XII

III'c

32 42 52 91 ou R , R , R et R sont tels que décrits ci-dessus

20 Dans le schéma réactionnel IV, on hydrogène un composé de formule XII, qui est un composé connu ou peut être préparé selon des procédés connus, pour donner un composé de formule III'c. Plus particulièrement, on conduit la réaction avec un catalyseur, par exemple

14

le palladium sur charbon, dans un solvant comme un acide carboxylique inférieur, de préférence l'acide acétique, à une température située dans un intervalle allant d'environ 20°C à environ 150°C, de préférence à 25°C, et à une pression accrue, de préférence à 3,45 bars. On peut recueillir le composé de formule III'c obtenu en utilisant des procédés classiques.

15

Schéma réactionnel V

15

+ 91

R (CH_) -C0 R

l n 2

10

xm

XIV

20

4 (CH2)nrC02R'l

25

XV

30

CH2)n,-C02R

91

Ill'd

35

où R32. R42. R52, R6 et R91 sont tels que décrits ci-dessus et n' vaut 2, 3 ou 4.

16

Dans le schéma réactionnel V, on peut faire réagir un composé de formule XIII, qui est un composé connu ou peut être préparé selon des procédés connus,

avec un composé de formule XIV, qui est un composé connu ou peut être préparé selon des procédés connus, pour donner un composé de formule XV en présence d'un catalyseur, par exemple une aminé secondaire cyclique comme la pyrrolidine, et d'un hydrocarbure aromatique inerte, de préférence le toluène, à une température située dans un intervalle allant d'environ 25°C à environ 150°C, de préférence à 110°C. On peut recueillir le composé de formule XV obtenu en utilisant des procédés classiques.

On peut réduire un composé de formule XV en un composé de formule III'd en utilisant, par exemple, du borane en présence d'un acide de Lewis comme le trifluorure de bore, le trichlorure de bore, le trichlo-rure d'aluminium, etc, et l'on préfère l'éthérate de trifluorure de bore, et d'un solvant éthéré inerte, par exemple le tétrahydrofuranne, à une température située dans un intervalle d'environ 0°C à environ 25°C, de préférence à 0°C. On peut recueillir le composé de formule Ill'd obtenu en utilisant des procédés classiques.

t

17

Schéma réactionnel VI

r(ch2)nc002 R

91

Ill'e

\

<CH2)nC02R91_

CH2>nC02

XIX

IH'f

,42

,91

10

où R ' , R" , R"" et n sont tels que décrits ci-dessus, et R" est un hydrogène ou un alcoyle inférieur.

Dans le schéma réactionnel VI, on transforme un composé phénolique de formule III'e en son dérivé acyle de formule XIX en utilisant n'importe quel agent acylant approprié, par exemple un halogénure ou anhydride d'alcanoyle inférieur, et l'on préfère l'anhydride acétique , dans une base appropriée, par exemple la py-ridine, une alcoyl-amine inférieur, etc, et l'on préfère la pyridine, à une température située dans un intervalle allant d'environ 0°C à environ 150°C, de préférence à 25°C. On peut recueillir le composé de formule XIX obtenu

18

en utilisant des procédés classiques, si on le désire.

On peut transformer le composé de formule XIX en un composé de formule III'f en utilisant n'importe quelle condition réactionnelle classique pour effectuer une transposition de Fries d'un acylate de phényle. Par exemple, on peut l'effectuer en présence d'un catalyseur acide de Lewis, par exemple le chlorure d'aluminium, le chlorure stannique, le trifluorure de bore, etc, et l'on préfère l'éthérate de trifluorure de bore, dans un solvant, par exemple un hydrocarbure halogéné, un acide alcanoïque inférieur, etc, de préférence dans l'acide acétique, à une température située dans un intervalle allant d'environ 20°C à environ 150°C, de préférence à 120°C. On peut recueillir le composé de formule III'f obtenu en utilisant des procédés classiques .

On peut également transformer un composé de formule III*e en un composé de formule III'f dans des conditions classiques pour effectuer une acylation de Friedel-Craftsd'un phénol. Par exemple, on peut conduire 1'acylation en utilisant un catalyseur acide de Lewis, comme le chlorure d'aluminium, le chlorure stannique, le trifluorure de bore, etc, et un agent acylant, par exemple un halogénure d'alcanoyle inférieur, un anhydride d'alcanoyle inférieur, un acide alcanoïque inférieur, etc, de préférence dans l'acide acétique, à une température située dans un intervalle allant d'environ 20°C à environ 150°C, et on préfère 80°C. On peut recueillir le composé de formule III'f obtenu en utilisant des procédés classiques.

19

Schéma réactionnel VII

R'" 0

CHO

R"* 0

R

32

-;ocx

.52

OR

12

xxii

10

où R

IX

32 42 52

, R et R sont tels que décrits ci-dessus,

R"' est un hydrogène ou un aryl-alcoyle inférieur, de

12

préférence un benzyle, et R est un alcoyle inférieur.

Dans le schéma réactionnel VII, on peut traiter un composé de formule XXI qui est un composé connu ou peut être préparé selon des procédés connus, avec de l'acroléine pour donner un composé de formule XXII en utilisant un catalyseur, par exemple un acide minéral fort comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfu-rique, un acide aryl- ou alcoylsulfonique comme l'acide para-toluènesulfonique, etc, de préférence l'acide sul-furique concentré, dans un solvant, par exemple un

20

alcanol inférieur comme l'éthanol, le méthanol, etc, de préférence le méthanol, à une température située dans un intervalle allant d'environ 20°C à environ 200°C, de préférence à 150°C. On peut recueillir le composé de formule XXII obtenu en utilisant des procédés classiques .

On transforme un composé de formule XXII en un composé de formule IX en utilisant comme catalyseur un acide minéral fort comme l'acide chlorhydrique dilué, l'acide sulfurique ou un acide aryl- ou alcoylsulfonique comme l'acide para-toluènesulfonique, etc, de préférence l'acide chlorhydrique aqueux dilué, dans un solvant organique qui est miscible à l'eau comme l'acétone, le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofuranne, l'acide acétique, etc, de préférence l'acétone, à une température située dans un intervalle allant d'environ 20°C à environ 150°C, de préférence à 60°C.

f

21

Schéma reactionnel VIII

R

32

5 ^\/CH0

R,° —r) s il •+■ (c6hs)3p=chco0r91

)H

^42 R52

xxm

10

15

R'O

20

xxiv

R'O

,2°\2h

R R"

XXV

25

R'O'

,32

R'O'

„42

R ^52 R

30

xxvi

IXb où R32. R^2, R^2. R9^" et R' sont tels que décrits ci-dessus.

22

Dans le schéma réactionnel VIII, on peut faire réagir un composé de formule XXIII, qui est un composé connu ou peut être préparé selon des procédés connus,

avec un composé de formule X, qui" est également un composé connu ou peut être préparé selon des procédés connus, pour donner un composé de formule XXIV, dans un solvant éthéré organique inerte ou un hydrocarbure aromatique, par exemple le tétrahydrofuranne, le dioxan-ne, le glyme, le benzène, le toluène, le xylène, etc, de préférence le toluène, à une température située dans un intervalle allant d'environ 20°C à environ 200°C, de préférence à 110°C. On peut recueillir le composé de formule XXIV obtenu en utilisant des procédés classiques.

On peut hydrogéner un composé de formule XXIV pour former un composé de formule XXV en utilisant un catalyseur d'hydrogénation classique, par exemple le palladium sur charbon, l'oxyde de platine, le nickel, etc, et l'on préfère l'oxyde de platine, en présence d'un solvant, par exemple un acide alcanoïque inférieur, l'acétate d'éthyle, etc, de préférence l'acétate d'éthyle, à une température située dans un intervalle allant d'environ 20°C à environ 100°C, de préférence 20°C, et à la pression atmosphérique. On peut recueillir le composé de formule XXV obtenu en utilisant des procédés classiques .

On peut transformer un composé de formule XXV en un composé de formule XXVI par saponification suivie d'une lactonisation. On peut conduire la saponification en utilisant un hydroxyde de métal alcalin, de préférence l'hydroxyde de potassium, dans un solvant, par exemple un alcool inférieur, de préférence le méthanol, à une température située dans un intervalle allant d'environ 20°C à environ 100°C, de préférence 65°C. On peut conduire la lactonisation, par exemple, avec un anhydride

23

alcanoïque inférieur, comme l'anhydride acétique, que l'on peut également utiliser comme solvant, à une température située dans un intervalle allant d'environ 20°C à environ 200°C, de préférence au point d'ébullition de l'anhydride àcétique. On peut recueillir le composé de formule XXVI obtenu en utilisant des procédés classiques .

On peut transformer un composé de formule XXVI en un composé de formule IXb en utilisant un agent réducteur classique, par exemple un hydrure de di-alcoyle inférieur-aluminium, de préférence 1'hydrure de diiso-butylaluminium, à une température située dans un intervalle allant d'environ -50°C à environ -100°C, de préférence -75°C dans un solvant inerte, par exemple un hydrocarbure aromatique, un alcane chloré ou un alcane inférieur, de préférence le dichlorométhane. On peut recueillir le composé de formule IXb obtenu en utilisant des procédés classiques.

Schéma réactionnel IX

3 4 5 91 où R , R , R , R , X et Z sont tels que définis ci-dessus.

24

Dans le schéma réactionnel IX, la réaction d'un composé de formule VI avec un composé de formule III" pour donner un composé de formule IV" est conduite dans un solvant organique inerte comme le diméthylformamide, l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone, etc, et l'on préfère le diméthylformamide, en présence d'une base, par exemple d'un carbonate de métal alcalin comme le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, etc, ou un hydrure de métal alcalin comme 1*hydrure de sodium, etc, à une température située dans un intervalle allant d'environ 20°C à environ 150°C, de préférence à la température ambiante. On peut recueillir le composé de formule XXX obtenu en utilisant des procédés classiques, par exemple une cristallisation, une extraction, une chromatographie, etc.

25

r

32

*'0

co2h

,42 R

52

r

32

42 r

XXVHI

xxix

III"a

_32 42 _52 91 . _ . * «. ,

ou R , R , R , R et R1 sont tels que décrits ci-dessus.

35

26

Dans le schéma réactionnel X, on peut faire réagir un composé de formule XXIII avec de l'acrylo-nitrile pour donner un composé de formule XXVII. La réaction est de préférence conduite en présence d'un catalyseur, de préférence une aminé aromatique, comme la triéthylamine, le diazabicycloundécène, et on préfère le diazabicyclo(2.2.2)octane, à une température située dans un intervalle allant d'environ 20°C à environ 100°C, de préférence 80°C, sans solvant. On peut recueillir le composé obtenu de formule XXVII en utilisant des procédés classiques.

On peut transformer un composé de formule

XXVII en un composé de formule XXVIII par saponification, par exemple avec un hydroxyde de métal alcalin,

comme l'hydroxyde de potassium, dans un solvant, comme un solvant organique miscible à l'eau, par exemple le tétrahydrofuranne, le méthanol, l'éthanol, etc, de préférence l'éthanol ou le tétrahydrofuranne, à une température située dans un intervalle allant d'environ 20°C à environ 100°C, de préférence à 60°C à 70°C. On peut recueillir le composé de formule XXVIII obtenu en utilisant des procédés classiques.

La transformation d'un composé de formule

XXVIII en un composé de formule XXIX peut s'effectuer par une estérification en utilisant un alcanol inférieur comme réactif et un solvant, par exemple l'éthanol, à une température située dans un intervalle allant d'environ 20°C à environ 100°C, de préférence à 78°C, en présence d'un catalyseur, par exemple un acide fort,

comme l'acide sulfurique, l'acide para-toluènesulfonique, etc, de préférence l'acide paratoluènesulfonique. On peut recueillir le composé de formule XXIX obtenu en utilisant des procédés classiques.

27

10

On peut transformer un composé de formule XXIX en un composé de formule III"a par hydrogénation catalytique, par exemple en utilisant du palladium sur un support, du nickel, du platine, de préférence du palladium sur charbon, en présence d'un solvant, par i

exemple un alcanol inférieur, l'acide acétique, l'acétate d'éthyle, etc, de préférence l'éthanol, à une température située dans un intervalle allant d'environ 20° à 200°C, de préférence à 20°C, à une pression d'1 atmosphère. On peut recueillir le composé de formule III"a obtenu en utilisant des procédés classiques.

Schéma réactionnel XI

R"

o

A,

XXXII

III"c

42 91

où R , R et R" sont tels que décrits ci-dessus.

C*

28

Dans le schéma réactionnel XI, on peut transformer un composé de formule III"b en un composé de formule III"c directement ou par l'intermédiaire du composé XXXII tel que décrit ci-dessus dans le schéma réactionnel VI pour la transformation de Ill'e en Ill'f.

29

Schéma réactionnel XII

H0-

R'O

R1 O

35

O-

•COoR

91

.42

R

ù

xxxnr xxxiv

r1 - z ©

hydrure de dialcoyl-aluminium

_42 6 91

R , R , R et R' sont tels que décrits où R . R . R et R' s ci-dessus et Z est un halogène.

30

Dans le schéma réactionnel XII, la réaction d'un composé de formule III'g avec un composé de formule (a) pour donner un composé.de formule XXXIII est conduite dans des conditions anhydres dans un solvant inerte, par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone, la diéthylcétone, le diméthylformamide, etc, à la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence à une température située dans un intervalle allant d'environ 40°C à environ 100°C, et en présence d'un accepteur d'acide, par exemple le carbonate de potassium, etc. Le solvant préféré est l'acétone. On peut recueillir le composé de formule XXXIII obtenu en utilisant des procédés classiques, par exemple par cristallisation, chromatographie, etc.

On peut transformer un composé de formule XXXIII en un composé de formule XXXIV en utilisant un agent réducteur classique, par exemple un hydrure de di-alcoyle inférieur-aluminium, à une température située dans un intervalle allant d'environ -50°C à environ -100°C, de préférence -75°C dans un solvant inerte, par exemple un hydrocarbure aromatique, un alcane chloré, ou un alcane inférieur, de préférence le toluène. On peut recueillir le composé de formule XXXIV obtenu en utilisant des procédés classiques.

31

Schéma réactionnel XIII

R' 0

CHO

+

(c6h5)3 p = ch-(hc =chj-m c02r xxxv

91

xxxvi

V

co„r m ^

91

III 'h

35

où m vaut 0 ou 1, et R42 , R6 , R9"*" et R' sont tels que décrits ci-dessus.

32

Dans le schéma réactionnel XIII, la réaction d'un composé de formule XXXIV avec un composé de formule (CgHg) 2P=CH(CH=CH)mC02R^ , où est un alcoyle infé

rieur, de préférence un éthyle, et m vaut 0 ou 1, qui sont des composés connus ou peuvent être préparés selon des procédés connus, pour donner un composé de formule XXXVI, est conduite dans un solvant hydrocarboné aromatique inerte, de préférence le toluène, à une température située dans un intervalle allant d'environ 20°C à environ 150°C, de préférence à environ 110°C. On peut recueillir le composé de formule XXXVI obtenu en utilisant des procédés classiques.

On peut transformer un composé de formule XXXVI en un composé de formule III'h par n'importe quel procédé connu d'hydrogénation catalytique. Par exemple, par traitement avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur comme le palladium sur charbon, dans un solvant, par exemple un alcanol comme l'éthanol ou l'acétate d'éthyle, de préférence à la température ambiante et à une pression d' 1 atmosphère. On peut recueillir le composé de formule III'h obtenu en utilisant des procédés classiques.

L'invention concerne également les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I

9

où R est un hydrogène. On peut préparer lesdits sels en faisant réagir un acide de formule I avec une base ayant un cation non toxique, pharmacologiquement et pharmaceutiquement acceptable. En général, toute base formant un sel avec un acide acrboxylique et dont les propriétés pharmacologiques ne provoquent pas d'effet physiologique nocif à 1'ingestion par un animal homéo-therme est considérée comme relevant de l'invention. Les bases appropriées comprennent ainsi, par exemple.

33

les hydroxydes ou carbonates de métaux alcalins et alca-lino-terreux, comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, le carbonate de potassium, etc, l'ammoniac, les aminés primaires, secon-5 daires et tertiaires, comme les monoalcoylamines, les dialcoylamines, les trialcoylamines, les aminés hété-rocycliques contenant de l'azote, par exemple la pipé-ridine, les acides aminés basiques comme la lysine, etc. Les sels pharmaceutiquement acceptables ainsi produits 10 sont l'équivalent fonctionnel des acides de formule I

correspondants et les spécialistes apprécieront que,

dans la mesure où les sels de l'invention sont utiles en thérapeutique, la variété de sels compris dans l'invention n'est limitée que par le critère selon lequel 15 les bases employées pour former les sels doivent être

à la fois non toxiques et physiologiquement acceptables.

On peut mettre en évidence l'activité antiallergique utile des composés de formule I in vitro et chez les animaux homéothermes en utilisant des procédés 20 pharmacologiques classiques. Comme exemples de tels procédés on peut citer les suivants:

a) Test de l'iléon du cobaye (in vitro):

Le système de biodosage de l'iléon de cobaye a été décrit par Orange et Austen, Adv. Immunol. 10, 25 105-144 (1969). On prélève un segment de 1,5 cm chez des animaux pesant 300-400 g et on met en suspension dans un bain d'organes contenant 10 ml de solution de Tyrodes avec du sulfate d'atropine 10"*6 M et du maléate de pyrilamine 10~6 M. On maintient le bain à 37°C et on 30 aère avec un mélange de 95% d'oxygène et 5% de dioxyde de carbone. On obtient le SRS-A utilisé dans ce crible f

en provoquant des fragments de poumon haché provenant de cobayes activement sensibilisés avec de l'albumine

34

d'oeuf, in vitro. On établit pour l'iléon une courbe dose-réponse à la provocation par SRS-A. On utilise alors la dose de SRS-A qui donne 5.0% de la contraction maximale

(DEgg) pour une provocation ultérieure. On détermine la concentration de médicament (CI5q) qui inhibe, de 50%,

la constriction de l'iléon de cobaye induite par SRS-A.

Dans ce système de biodosage, l'antagoniste de SRS-A

standard, l'acide 7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl-

phénoxy)-2-hydroxypropoxy]-4-oxo-8-propyl-4H-l-benzo-

— 8

pyrane-2-carboxylique, a une CI^q de 3,5 x 10~ M.

b) Test de bronchoconstriction du cobaye (in vivo; aérosol):

On anesthésie des cobayes mâles (souche Hartley) pesant 300 à 500 g avec de l'uréthane (2 g/kg) par voie intrapéritonéale et on insère une canule de po-lyéthylène dans la veine jugulaire pour l'administration du médicament. On enregistre la pression trachéale à partir d'une canule insérée dans la trachée et on la relie à un électromanomètre enregistreur de Statham.

Après préparation chirurgicale des animaux, on laisse s'écouler un certain temps pour que les fonctions pulmonaires se stabilisent. On administre le composé expérimental selon le protocole suivant. On administre du propanolol (0,1 mg/kg) par voie intraveineuse tandis que les animaux respirent spontanément. Cinq minutes plus tard, on expose les animaux pendant une période de cinq minutes à une solution d'aérosol à 1% (p/v) de composé expérimental (ajustée à un pH alcalin si nécessaire pour la solubilisation des médicaments) ou à de l'eau distillée de pH approprié (comme témoin). On utilise un nébuliseur à ultra-sons de Monaghan (Modèle 750) pour administrer tous les composés expé

35

rimentaux par inhalation. On ajuste la fréquence des ultrasons du nébuliseur pour produire des particules dans un intervalle de diamètre de 1-8 p (moyenne 3 u). On prépare des solutions aqueuses fraîches et on les introduit dans la chambre du nébuliseur. On fournit la production du nébuliseur à l'animal en dirigeant un flux orienté d'aérosol à travers un tube en Y relié à la canule trachéale. A la fin de la période d'exposition, on paralyse les animaux avec de la succinylcholine (1,2 mg/kg, i.v.) et on les fait respirer mécaniquement (respirateur à rongeurs de Harvard) à 40 respirations/ minute et 2,5 cc de volume courant. On provoque alors les animaux avec une dose constrictive maximale de leucotriène E^ fournie par voie intraveineuse 30 secondes après administration de la succinylcholine.

On fait la moyenne de la modification (cm d't^O) entre les mesures de pression ventilatoire à l'état initial et aux pics pour trois animaux témoins et cinq animaux traités avec le médicament. On calcule le pourcentage d'inhibition d'après la formule suivante:

Témoin - Traité au médicament x 100 Témoin

Lorsqu'on teste diverses concentrations de médicament, on reporte le pourcentage d'inhibition à chaque concentration sous la forme du logarithme de la concentration (abscisse) en regard du pourcentage d'inhibition (ordonnée) et on détermine la CI5Q d'après une analyse de régression linéaire.

Lorsqu'on utilise des composés de formule I, tels qu'énumérés ci-dessous au tableau I, dans les procédés expérimentaux décrits ci-dessus, on obtient les résultats présentés au tableau I:

36

Tableau I Antagonisme SRS-A

Cômposé expérimental

Test de l'iléon du coûaye

(In vitro)

CI (M) 50 u J

Test de broncho-cons-triction chez le cobaye (In vivo; aérosol)

CI50 <*>

Acldô j

(rac)-6-[3-(4-Acétyl-3-

hydroxy-2-propylphenoxy)-

propoxy]-3,4-dihydro-2,5,-

7, 8-te'traméthyl-2H-l-benzo-

pyran-2-carboxyliq ue 1 x 10

(ra"c)^-7- [ 3 - ( 4 -Ac e'ty 1 - 3 -hydroxy-2-propylphenoxy)-propoxy]-3,4-dihydro-2-méthyl-2H-l-benzopyran-2-propano'j gue 1 x 10

Acide

(rac)-6-[3-(4-Acétyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-propoxy]-3,4-dihydro-2,5. 7,8-tétraméthyl-2H-l-benzo-pyran-2-aclti que 2 x 10

-7

1,0

>1,0

1.0

f

37

Ac xci@

(rac)-7-[3-(4-Acétyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-propoxy]-3,4-dihydro-2-méthyl-8-propyl-3H-l-benzo-

pyran-2-acéti que 5 x 10~ 0,71

Ac

(rac)-6-[3-(4-Acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-10 propoxy]-3,4-dihydro-2-

méthyl-2H-l-benzopyran-

2-carboxyli que i x 10~7 0,20

Acide

(rac)-6-[3-(4-Acétyl-3-15 hydroxy-2-propylphe'noxy)-

propoxy]-3,4-dihydro-2-methyl-2H-l-benzopyran-

2-propanoï que 5 x 10-7 >1,0

Acide

20 (rac)-6-Acétyl-7-[3-(4-

acéty1-3-hydroxy-2-propylphenoxy )propoxy-2-méthy 1-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-

O

propanoî que 8 x 10" 0,12

25 Acide

(rac)-6-[3-(4-Acltyl-3-

hydroxy-2-propylphenoxy)-

propoxy]-3,4-dihydro-5,7,8-

triméthyl-2H-l-benzopyran-

3q 2-carboxylique i x 10~7 i,o

Acide

(rac)-7-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-propoxy]-3,4-dihydro-2H-l-35 benzopyran-2-acéti que 1 x 10~7 0,67

38

Acide

(rac)-6-[3-(4-Acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-

propoxy]-3,4-dihydro-2H-l-

j 7

5 benzopyran-2-acéti que 4 x 10~ 1,0

Acide

(rac)-6-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-propoxy]-3.4-dihydro-2H-10 l-benzopyran-2-carboxyli-

-7

que 5x10 0,50

Acide

(rac)-7-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-15 propoxy]-3.4-dihydro-8-propyl-2H-benzopyran-2-

carboxylique 1 x 10~7 0,20

Ac ide

(rac)-7-[3-(4-Acétyl-3-20 hydroxy-2-propylphénoxy)-propoxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-carboxyli-

Q

que 6 x 10 0,14

Acide

25 (rac)-7-[3-(4-Acétyl-3-

hydroxy-2-propylphenoxy)-propoxy]-3.4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-carboxyligue 1 x 10-7 >1,0

30 Acide

(rac)-6-Acétyl-7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)propoxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-carboxyli-35 que 1 x 10-7 0,20

39

Acide

(rac)-6-Acetyl-7-[3-(4-acety1-3-hydroxy-2-propylphénoxy) propoxy] -3 ,4-dihydro-5 8-propyl-2H-l-benzopyran-2-

_7

carboxylique 1 x 10 0,38

Àri Hp

(rac)-7-Acetyl-6-[3-(4-acéty1-3-hydroxy-2-propyl-10 phenoxy)propoxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-carboxyli-

que 2 x 10~7 0,34

Acide

(rac)-6-Acltyl-7-[5-(4-15 acét'yl-3-hydroxy-2-propyl-

0

phenoxy)pentyloxy]-3.4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-

— 8

carboxylique 6 x 10 0,052

Acide

20 (rac)-6-Acetyl-7-[[7-(4-

ace'ty 1-3-hydroxy-2-pr opylphenoxy) hepty1]oxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-

carboxylique 1 x 10~6 i,o

25 Acide

(rac)-8-Acetyl-7-[3-(4-

acety1-3-hydroxy-2-propylphenoxy) propoxy] -3 ,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-carboxyli -30 que 3 x i0~7 0,59

Acide

(rac)-7-Acétyl-6-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)propoxy]-3,4-dihydro-35 2-methyl-2H-l-benzopyran-2-

carboxyli que 5 x 10~7 i,o

40

Acide rac-7-[5-(4-Acétyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-pentyloxy]-3,4-dihydro-2H-5 l-benzopyran-2-carboxyli -

-6

que 2 X 10

Acide rac-6-Acetyl-7-[5-(4-acétyl-3-hydroxyphénoxy)-10 pentyloxy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-carboxylique i x 10~6

Acide rac-6-Acetyl-7-[5-(4-15 acetyl-3-hydroxyphénoxy)-

pentyloxy]-3.4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-carboxyli que

3 x 10

-6

-7

Acide rac-6-Acétyl-7-[5-(4-20 acétyl-3-hydroxy-2-propyl-

phe'noxy) pentyloxy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-carboxyli -que 5 x 10

25 Acide rac-6-[5-(4-Acétyl-3-

hydroxy-2-propylphenoxy)-

pentyloxy]-3,4-dihydro-

2,5.7,8-tetramethyl-2H-l-

30" benzopyran-2-carboxyli-

_7

que 1 x 10

Acide rac-7-[5-(4-Acétyl-3-hydroxyphenoxy)-pentyl-35 oxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-carboxyli -que 5 x 10~6

41

-6

Acide rac-6-Acétyl-7-[6-(4-acety1-3-hydroxy-2-propylphenoxy) hexyloxy] -3 ,4-dihydro-5 2H-l-benzopyran-2-carboxyli -.

que 3 x 10

Af* i rfp rac-6-Acetyl-7-[4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-10 phenoxy)butoxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-carboxyli-que 2 x 10

Af* i H ^

rac-7-[5-(4-Acétyl-3-15 hydroxyph!noxy)pentyloxy]-3.4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopycan-2-carboxyli-

-6

que 6 x 10

Acide ,

20 rac-7-[5-(4-Acetyl-3-

hydroxy-2-propylphenoxy)-

pentyloxy]-3,4-dihydro-8-

propyl-2H-l-benzopyran-2-

-7

carboxylique 8 x 10

25 Acide

(+)-(R)-6-[5-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-pentyloxy]-3.4-dihydro-2.5,7.8-tétraniethyl-2H-l-benzopyran-

7

30 2-carboxyli que 5 x 10

Acide

(_)_(s)-6-[5-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-pentyloxy]-3.4-dihydro-2.5,-35 7,8-tétramethyl-2H-l-benzo-

pyran-2-carboxylique 8 x 10~7

42

Ac xdô

(S)-6-Acétyl-7-[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-5 pentyloxy]-3,4-dihydro-2H-l-

benzopyran-2-carboxyli que

6 x 10"8

Acide

(R)-6-Acétyl-7-[5-(4-acétyl-10 3-hydroxy-2-propylphénoxy)-

pentyloxy]-3.4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-carboxyli que

1 x 10~7

Lorsque dans le procédé de dosage d'aérosol ci-dessus on remplace le leucotriène E4 par le leucotriène , on trouve que l'acide (rac)-6-acétyl-7-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxy]-3,4-15 dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique présente une valeur de CI^q de 0,0056% pour inhiber la bronchocons-triction; on trouve que l'acide (R)—(-)-6-acétyl-7-[5-(4-acéty1-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-pentyloxy J — 3,4— dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique présente une 20 valeur de CI^q de 0,018% pour inhiber la bronchocons-triction; et on trouve que l'acide (S)-(+)-6-acétyl-7-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxyJ-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique présente une valeur de CI^q de 0,0018% pour inhiber la bronchocons-25 triction.

c) Epreuve orale des antagonistes du leucotriène

On anesthésie des cobayes mâles (souche Hartley, Charles River) pesant 400 à 600 g avec de l'uréthane (2 g/kg) par voie intrapéritonéale et on in-30 sère une canule de polyéthylène dans la veine jugulaire

43

pour l'administration intraveineuse du médicament. On enregistre la pression trachéale (en cm d'eau) avec un électromanomètre, enregistreur de Statham. Après préparation chirurgicale des animaux, on laisse passer un certain temps pour que la respiration spontanée se stabilise.

Comme des études antérieures ont mis en évidence un effet de potentialisation du propanolol (0,1 mg/kg, i.v.) sur la bronchoconstriction induite avec le leucotriène de synthèse, on administre du propanolol cinq minutes avant la provocation avec le leucotriène. Deux minutes plus tard, on arrête la respiration spontanée avec du chlorure de succinylcholine (1,2 mg/kg i.v.) et on ventile les animaux avec un appareil respiratoire de Harvard (Modèle Jé 680) pour petits animaux réglé à 40 respirations par minutes et à un volume de battement de 4,0 cc. On provoque les animaux avec une dose constrictive maximale de leucotriène C, , de leucotriène D. ou de leucotriène E„ 4 ' 4 4

(25 yg/kg, i.v.) à 5 minutes. On administre le véhicule témoin ou le médicament expérimental (ajusté à un pH alcalin si nécessaire pour la solubilisation du médicament) (10 mg/kg, p. o.) deux heures avant la provocation avec le leucotriène. Afin de déterminer la DI,-q pour un médicament expérimental, on fait varier la dose de 10 mg/kg p. o. à 100, 50, 30, 20, 5, 3 et 1 mg/kg p.o.

Afin de déterminer la durée orale d'action, on fait varier la durée s*écoulant entre l'exposition au médicament expérimental et la provocation avec le leucotriène.

Dans le procédé expérimental (c), parmi les composés testés par ce procédé oral, l'acide (rac)-6-acétyl-7-t 5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxy ]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-pentanoïque présente une inhibition de 46 + 14% de la bronchoconstriction

44

induite par le leucotriène D4 lorsqu'on l'administre à raison de 10 mg/kg par voie orale.

On peut administrer un composé de formule I

9

ou un de ses sels, lorsque R est un hydrogéné, ou une composition contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule I ou d'un de ses sels,

9

lorsque R est un hydrogène, par des procèdes bien connus des spécialistes. Ainsi, on peut administrer les composés de l'invention soit isolément, soit avec d'autres agents pharmaceutiques, par exemples des antihistamines, des inhibiteurs de la libération du médiateur, des méthyl-xanthines, des bêta-agonistes ou des stéroïdes antiasthmatiques comme la prednisone et la prednisolone, par voie orale, parentérale, rectale ou par inhalation, par exemple sous la forme d'un aérosol, d'une poudre micropulvérisée ou d'une solution nébulisée. Pour l'administration orale, on peut les administrer sous forme de comprimés, de capsules, par exemple, mélangés à du talc, de l'amidon, du lactose ou d'autres ingrédients inertes, c'est-à-dire des supports pharmaceutiquement acceptables, ou sous forme de solutions aqueuses, de suspensions, d'élixirs ou de solutions alcooliques aqueuses, par exemple mélangés à des sucres ou à d'autres agents adoucissants, agents de sapidité, colorants, épaississants et autres excipients pharmaceutiques

1

classiques. Pour l'administration parentérale, on peut les administrer dans des solutions ou suspensions, par exemple sous forme de solution ou de suspension aqueuse ou dans l'huile d'arachide en utilisant des excipients et des supports classiques pour ce mode d'administration. Pour l'administration sous forme d'aérosols, on peut les dissoudre dans un solvant pharmaceutiquement acceptable approprié, par exemple l'alcool éthylique ou des combi-

45

naisons de solvants miscibles et les mélanger avec un pulseur pharmaceutiquement acceptable. Les compositions d'aérosols de ce genre sont conditionnées aux fins d'utilisation dans un récipient pressurisé équipé 5 d'une soupape d'aérosol appropriée pour la libération de la composition pressurisée. De préférence, la soupape d'aérosol est une soupape jaugée, c'est-à-dire une soupape qui lorsqu'on l'active libère une dose efficace prédéterminée de la composition d'aérosol. 10 A l'heure actuelle, la voie d'administration la plus appréciée pour les composés de formule I est l'inhalation, par exemple sous forme d'aérosol, et en particulier aux fins d'application comme agent antiasthmatique.

15 Dans la pratique de l'invention, la dose d'un g

composé de formule I ou d'un de ses sels, lorsque R est un hydrogène, à administrer, et la fréquence d'administration dépendent de la puissance et de la durée d'activité du produit particulier à administrer et du 20 mode d'administration, ainsi que de la gravité de l'état, de l'âge de l'animal homéotherme à traiter, etc.

Les doses d'un composé de formule I ou d'un de ses sels envisagées pour application dans la pratique de l'invention sont dans un intervalle allant d'environ 25 à 25 1000 mg par jour, de préférence d'environ 25 à environ 250 mg, soit sous la forme d'une dose unique, soit en doses quotidiennes fractionnées.

Comme les composés de formule I de l'invention possèdent un atome de carbone asymétrique, on les obtient 30 ordinairement sous forme de mélanges racémiques. Le i

dédoublement de tels racémates pour donner les isomères optiquement actifs peut s'effectuer par des procédés connus. On peut précipiter certains mélanges racémiques

46

sous forme d'eutectiques puis les séparer. Cependant on préfère le dédoublement chimique. Par ce procédé, on forme des diastéréomères à partir du mélange racémique d'un composé de formule I, où R est un hydrogène, avec un agent séparateur optiquement actif, par exemple une base optiquement active, comme la d-(+)-a-méthyl-benzylamine, que l'on peut faire réagir avec un groupe carboxyle. On sépare les diastéréomères formés par cristallisation sélective et on les transforme en l'isomère optique correspondant. Ainsi, l'invention couvre les racémates des composés de formule I ainsi que leurs isomères optiquement actifs (énantiomères ) .

On peut également effectuer la séparation par traitement de l'acide correspondant d'un ester de formule IV avec un agent de séparation aminé optiquement actif comme la (R)- ou la (S)-a-méthylbenzylamine, la (R)- ou la (S)-a-naphtyléthylamine, la quinine, la qui-nidine, l'éphédrine, etc, de préférence la (R)- ou la (S)-a-méthylbenzylamine. Après séparation des sels diastéréomérLques tels que décrits ci-dessus,

on recueille l'acide optiquement actif obtenu par traitement acide et on le transforme, après tranformation en l'ester correspondant, en le composé de formule I optiquement actif correspondant, tel que décrit pour la préparation de la série racémique.

En outre, on peut effectuer le dédoublement par traitement de l'acide correspondant d'un ester de formule III ou IV avec un alcool optiquement actif pour produire un mélange d'esters diastéréomériques que l'on peut séparer par cristallisation ou chromatographie. Les agents de séparation alcools optiquement actifs représentatifs sont le menthol, le bornéol, le 2-octanol, le 2,3—butanediol, etc. Le mode de dédoublement préféré fait intervenir le monoester du 2R,3R-butanediol et

47

les acides dérivés des esters de formules III ou IV. On peut former ces esters en utilisant des procédés classiques. Le procédé préféré est 11estérification de Fisher classique utilisant un catalyseur acide fort.

5 Le catalyseur acide préféré est l'acide paratoluène-

sulfonique. On peut former les esters diastéréomériques à partir des acides de formule IV par alcoylation des esters diastéréomériques correspondants à partir de la formule III avec un dihaloalcane de formule VI, en 10 utilisant les techniques classiques décrites ci-dessus. La technique chromatographique préférée pour effectuer le dédoublement est la chromatographie en phase liquide à haute efficacité (CLHE). Après séparation, on transforme les esters diastéréomériques séparés provenant 15 des acides de formule IV en les acides de formule I séparés correspondants en utilisant des techniques classiques décrites ci-dessus pour les composés racémiques .

Dans les exemples suivants, toutes les réactions 20 sont conduites sous une atmosphère inerte (argon).

Le "traitement habituel" ou "traitement de manière habituelle" fait intervenir trois extractions avec le solvant spécifié. On combine alors les extraits organiques, on les lave avec de l'eau et de la saumure, on 25 sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on concentre sous la pression d'un aspirateur d'eau. On sèche le résidu à poids constant à 40-50°C/vide poussé. On effectue la chromatographie sur colonne en utilisant du gel de silice 0,063-0,2 mm. 30" Les exemples suivants décrivent également plus précisément l'invention. Toutes les températures données sont en degrés Celsius sauf indication contraire.

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Exemple 1

On agite et on fait refluer pendant 3 h un mélange de 30,4 g de 2',4'-dihydroxyacétophénone, 28,8 g de lévulinate d'éthyle, 21,3 g de pyrrolidine, et 5 400 ml de toluène, en enlevant l'eau au moyen d'un piège de Dean-Stark. On refroidit le mélange obtenu dans un bain glacé et on le traite avec 300 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1,2 N. Après avoir aqité à la température ambiante pendant 45 minutes, on traite le 10 mélange à l'éther et on sépare la couche aqueuse. On lave la solution organique avec de l'acide chlorhydrique 1,2 N. On combine les solutions acides aqueuses et on extrait 2 fois avec de l'éther. On combine les solutions organiques, on lave à l'eau, avec du bicarbonate 15 de sodium aqueux saturé et de la saumure, puis on sèche (sulfate de magnésium), on filtre et on concentre à pression réduite. On chromatographie l'huile rouge résiduelle (42 g) sur 400 g de gel de silice. L'élution avec du toluène-acétate d'éthyle 9:1 donne 32,3 g 20 (58,1%) d'ester éthylique de l'acide 3,4-dihydro-7-

hydroxy-2-méthyl-4-oxo-2H-l-benzopyrane-2-propanoïque racémique sous la forme d'une huile visqueuse orange.

Exemple 2

A une solution agitée de 1,5 g d'ester 25 éthylique de l'acide 3,4-dihydro-7-hydroxy-2-méthyl-4-oxo-2H-l-benzopyrane-2-propanoïque racémique dans 8 ml de tétrahydrofuranne sec, en refroidissant avec un bain de glace, on ajoute 1,4 ml d'éthérate de trifluorure de bore, pendant une période de 2 minutes. On agite le 30 mélange à 0-5° pendant 5 minutes, après quoi on ajoute 5,4 ml de borane 1 M dans le tétrahydrofuranne. On continue d'agiter à 0-5° pendant 2 h % puis on décompose le mélange par addition d'acide acétique glacial.

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On enlève les solvants sous vide puis on dissout le résidu dans le chlorure de méthylène. On lave la solution avec une solution de bicarbonate de sodium et de la saumure, puis on sèche, on filtre et on concentre à 5 pression réduite. On chromatographie l'huile orange résiduelle (1,4 g) sur 50 g de gel de silice. L'élution avec de 1'hexane-acétate d'éthyle 4:1 donne 0,9 g (63,1%) d'ester éthylique de l'acide 3,4-dihydro-7-hydroxy-2-méthyl-2H-l-benzopyrane-2-propanoïque racémi-10 que sous la forme d'une huile incolore.

Analyse :

Calculé pour: ci5H2o°4 : c 68»16î H 7,63.

Trouvé: C 67,86; H 7,60.

Exemple 3

15 A une bouillie agitée de 120 mg de dispersion

à 50% d1hydrure de sodium-huile minérale dans 0,5 ml de N,N-diméthylformamide sec on ajoute une solution de 292 mg d'ester éthylique de l'acide 3,4-dihydro-7-hydroxy-2-méthyl-2H-l-benzopyrane-2-propanoïque racémique 20 dans 3 ml de N,N-diméthylformamide sec. On agite le mélange à la température ambiante pendant 25 minutes, après quoi on ajoute une solution de 364 mg de 4'-(3-bromopropoxy)-21-hydroxy-3'-n-propylacétophénone dans 3 ml de N,N-diméthylformamide sec. Après agitation à la 25 température ambiante pendant 21 h, on traite le mélange avec de l'éther et de l'acide chlorhydrique dilué et on le traite avec de l'éther de manière habituelle, donnant 523 mg d'une huile orange. On chromatographie cette matière sur 50 g de gel de silice. L'élution avec du 30 toluène-acétate d'éthyle 19:1 donne 257 mg (46,5%)

d'ester éthyliqiie de l'acide 7-[ 3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy 3-3,4-dihydro-2-méthyl-2H-l-benzo-pyrane-2-propanoïque racémique sous la forme d'une huile jaune pâle.

50

Analyse :

Calculé pour C2gH38°7 : C ^9,86; H 7,68.

Trouvé: C 69,65; H 7,73.

Exemple 4

5 A un mélange de 1,55 g de l'ester de l'exemple

3 et de 35 ml de tétrahydrofuranne-eau 1:1 on ajoute 2,3 g d'hydroxyde de lithium monohydraté, tout en agitant. On agite le mélange à la température ambiante pendant 22 h puis on dilue avec de l'eau et on extrait 10 3 fois avec de l'éther (on jette les extraits d'éther). On acidifie la solution aqueuse à pH 1 par addition d'acide oxalique aqueux saturé et on traite avec de l'éther de manière habituelle. On obtient 1,4 g (95,8%) d'acide 7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-15 propoxyJ-3,4-dihydro-2-méthyl-2H-l-benzopyrane-2-

propanoïque racémique sous la forme d'une huile jaune visqueuse.

Analyse:

Calculé pour: €2^2^']'' C 68,92; H 7,28.

20 Trouvé: C 68,62; H 7,23.

Exemple 5

On agite à la température ambiante pendant 1 h un mélange de 3,88 g de 2',4'-dihydroxy-3'-n-propyl-acétophénone, 3,17 g de lévulinate d'éthyle, 0,83 ml 25 de pyrrolidine et 20 ml de toluène puis on fait refluer pendant 3 h en enlevant l'eau en utilisant un piège de Dean-Stark. On refroidit le mélange rouge brun foncé obtenu, on le traite avec 25 ml d'acide chlorhydrique 1 N, et on agite à la température ambiante pendant 30 30 minutes. On ajoute de l'eau et on traite le mélange avec de l'éther de manière habituelle, ce qui donne 5,1 g d'une huile rouge foncé. On chromatographie cette

51

matière sur 100 g de gel de silice. L'élution avec du toluène-acétate d'éthyle 9:1 et 4:1 donne 2,9 g (45,3%) d'ester éthylique de l'acide 3,4-dihydro-7-hydroxy-2-méthyl-4-oxo-3-n-propyl-2H-l-benzopyrane-2-propanoïque racémique sous la forme d'une huile jaune.

Analyse: 1

Calculé pour ci3H24°5: c 67,48; H 7,55.

Trouvé: C 6 7,31; H 7,54.

Exemple 6

En utilisant le procédé de l'exemple 2, on réduit 257 mg d'ester éthylique de l'acide 3,4-dihydro-7-hydroxy-2-méthyl-4-oxo-8-n-propyl-2H-l-benzo-pyrane-2-propanoïque racémique avec du borane-tétra-hydrofuranne et de l'éthérate de trifluorure de bore. On obtient 195 mg d'ester éthylique de l'acide 3,4-dihydro-7-hydroxy-2-méthyl-8-n-propyl-2H-l-benzopyrane-2-propanoïque racémique sous la forme d'une huile jaune pâle, après purification chromatographique sur gel de silice.

Analyse :

Calculé pour cigH26°4 : C H 8,55.

Trouvé: C 70,01; H 8,28.

Exemple 7

A une bouillie agitée de 108 mg de dispersion à 50% d'hydrure de sodium-huile minérale (pré-lavée avec de l'hexane) dans 1 ml de N,N-diméthylformamide anhydre on ajoute une solution de 268 mg d'ester éthylique de 1'acide 3,4-dihydro-7-hydroxy-2-méthyl-3-n-propyl-2H-l-benzopyrane-2-propanoïque racémique dans 3 ml de N,N-diméthylformamide sec à la température ambiante, pendant une période d'une minute. Après agitation pendant 30 minutes à la température ambiante, on traite le mélange

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goutte à goutte avec une solution de 313 mg de 4'-(3-bromopropoxy)-2•-hydroxy-3'-n-propylacétophénone dans 3 ml de N,N-diméthylformamide sec. On ajoute de 1'iodure de sodium (0,3 g ) et on agite le mélange à 5 la température ambiante pendant 2 h h avant de l'éteindre avec 1 ml d'eau. Au bout de 30 minutes, on ajoute 0,3 g d'hydroxyde de lithium monohydraté et 1 ml d'eau et on continue d'agiter pendant 3 h. On acidifie le mélange à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 1 N et 10 on le traite avec de l'éther de manière habituelle.

On chromatographie le produit huileux orange (0,7 g) sur 50 g de gel de silice. L'élution avec du toluène-acétate d'éthyle 4:1 donne 310 mg (69,1%) d'acide 7— C 3— (4-acétyl-3-hydroxy-2-n-propylphénoxy)propoxy]-3,4-15 dihydro-2-méthyl-8-n-propyl-2H-l-benzopyrane-2-propa-

noïque racémique sous la forme d'une huile jaune visqueuse après séchage à 60° sous un vide poussé.

Analyse :

Calculé pour C3qH40°7 : C '0,29; H 7,87.

20 Trouvé: C 70,19; H 7,99.

Exemple 8

En utilisant le procédé de l'exemple 1, on condense 15 g de 2',5'-dihydroxyacétophénone avec 14,2 g de lévulinate d'éthyle et 12,3 ml de pyrrolidine, 25 dans 200 ml de toluène. On purifie le produit brut (20,5 g) par chromatographie en phase liquide à haute pression (gel de silice; hexane-acétate d'éthyle 2:1) ce qui donne 17,6 g (64,1%) d'ester éthylique de l'acide 3,4-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-4-oxo-2H-l-benzopyrane-2-30 propanoïque racémique sous la forme d'une huile jaune. Analuse:

Calculé pour '• c 64, 74; H 6,52.

Trouvé: C 64,28; H 6,64.

53

Exemple 9

A une solution de 8,25 g d'ester éthylique de l'acide 3,4-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-4-oxo-2H-l-benzopyrane-2-propanoïque racémique dans 50 ml de 5 glyme sec on ajoute 7,29 ml d'éthérate de trifluorure de bore goutte à goutte tout en agitant et en refroidissant avec un bain de glace. Après avoir agité à 0-5° pendant 10 minutes, on traite le mélange avec 1,75 g de complexe borane-diméthylamine. On continue d'agiter 10 pendant 1 h à la température ambiante après quoi on ajoute 5 ml d'acide acétique glacial et on verse la solution dans l'eau froide et on la traite avec de l'éther de manière habituelle (on lave en outre les extraits organiques réunis avec une solution de bicar-15 bonate de sodium). On trouve que le produit brut contient une quantité substantielle de la cétone de départ et on le soumet à nouveau au procédé de réduction et au traitement ci-dessus. On obtient 8,1 g d'une huile jaune que l'on purifie par chromatographie en phase liquide 20 préparative à haute pression (gel de silice, hexane-

acétate d'éthyle 2:1), ce qui donne 5,8 g (74,1%) d'ester éthylique de l'acide 3,4-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-2H-l-benzopyrane-2-propanoïque racémique sous la forme d'une huile jaune.

25 Exemple 10

En utilisant le procédé de l'exemple 7, on alcoyle 0,695 g d'ester éthylique de l'acide 3,4-dihydro-

6-hydroxy-2-méthyl-2H-l-benzopyrane-2-propanoïque racé

mique avec 0,939 g de 4'-(3-bromopropoxy)-2'-hydroxy-3'-

30 n-propylacétophénone en utilisant de 1'hydrure de sodium et de 1'iodure de sodium dans le N,N-diméthylformamide sec. Après saponification (1,25 g d'hydroxyde de lithium monohydraté), on obtient 1,4 g d'acide brut. La chroma-

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tographie sur colonne sur gel de silice (50 g) donne 0,837 g (67%) d'acide 6-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl-phénoxy)-propoxy]-3,4-dihydro-2-méthyl-2H-l-benzopyrane-2-propanoïque racémique sous la forme d'une huile in-5 colore (éluée avec du toluène-acétate d'éthyle 9;1 et 4:1).

Analyse :

Calculé pour 02^^^']'' C 68,92; H 7,28.

Trouvé: C 68,36; H 7,20.

10 Exemple 11

On emploie le procédé de l'exemple 7 pour alcoyler 0,9 g de l'ester éthylique de l'acide 3,4-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-2H-l-benzopyrane-2-carboxyli-que racémique avec la 4'-(3-bromopropoxy)-2'-hydroxy-15 3'-n-propylacétophénone (1,5 g), en utilisant de

1'hydrure de sodium (12,16 mMoles), et de 1'iodure de sodium (10 mMoles), dans le N,N-diméthylformamide.

Après saponification avec de l'hydroxyde de lithium monohydraté (1,5 g), on purifie le produit acide brut 20 par chromatographie sur gel de silice. On obtient 1,16 g (68,9%) d'acide 6-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl-phénoxy)-propoxy]-3,4-dihydro-2-methy1-2H-1-benzopyrane-2-carboxylique racémique sous la forme d'un solide blanc cassé de 108-110,5°.

25 Analyse;

Calculé pour C25H30°7 : C 67/86î H 6,83.

Trouvé: C 67,92; H 6,97.

Exemple 12

On lave une fraction de 365 mg de dispersion 30 à 50% hydrure de sodium-huile minérale avec de l'hexane et on met en suspension dans 32 ml de N,N-diméthyl-formamide anhydre. A la bouillie agitée on ajoute 1 g

55

d'ester méthylique de l'acide 3,4-dihydro-2,5,7,8-

tétraméthyl-6-hydroxy-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique. Après avoir agité à la température ambiante pendant 45 minutes, on traite le mélange goutte à goutte

5 avec 3,2 ml (4,47 g) de bromure d'allyle. On continue d'agiter pendant 90 h à la température ambiante après quoi on ajoute 3 ml de méthanol. On verse le mélange dans l'eau et on le traite avec de l'éther de manière habi-

tuellè, ce gui donne 1,8 g d'une huile ambre. On purifie

10 cette matière par chromatographie sur colonne sur gel de silice puis par chromatographie préparative en phase liquide à haute pression (gel de silice, hexane-acétate d'éthyle 19:1). On obtient 772 mg (67,2%) d'ester méthylique de l'acide 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-

15 6-(2-propényloxy)-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique sous la forme d'une huile jaune pâle. On distille cette matière en le faisant évaporer, P ^

105-107° (température du bain) (0,02 mm), ce qui donne une huile qui cristallise en un solide lorsqu'on la

20 laisse reposer, P^ 68-70°.

Analyse: Calculé pour

Calculé pour ci8H24°4 ' C 71»03' H Trouvé: C 71,37; H 7,90.

Exemple 13

25 A une solution de 1,8 g d'ester méthylique de

1'acide 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-6-(2-propényloxy)-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique dans 36 ml de tétrahydrofuranne anhydre on ajoute 1,98 ml de borane-diméthylsulfure tout en agitant et en refroidissant dans 30 un bain glacé. On agite le mélange réactionnel pendant 1 h h à 0-5°, puis on le décompose en ajoutant goutte à goutte 9 ml d'eau. Après avoir agité à 0-5° pendant 10 minutes, on traite le mélange goutte à goutte avec

1\

56

6,84 ml d'hydroxyde de sodium 3 N suivi par 2,2 ml de peroxyde d'hydrogène à 30%. On agite le mélange à 5-10° pendant 1 h puis on acidifie avec 7 ml d'acide chlorhydrique 3 N. Le traitement avec de l'éther de 5 manière habituelle donne 2 g d'une huile que l'on purifie par CLHE préparative (gel de silice, hexane-acétate d'éthyle 1:1). On obtient 1,22 g (64%) d'ester méthylique de l'acide 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-6-(3-hydroxypropoxy)-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémi-10 que sous la forme d'une huile incolore.

Analyse :

Calculé pour ci8H26°5 : C 67'06" H 8/13-Trouvé: C 67,39 ; H 8,19.

Exemple 14

15 A une solution de 0,3 g d'ester méthylique de l'acide 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-6-(3-hydroxy-propoxy)-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique dans 5 ml de chlorure de méthylène anhydre et 0,33 ml de triéthylamine on ajoute 0,17 ml de chlorure de méthane-20 sulfonyle. On agite le mélange à la température ambiante pendant 45 minutes puis on le traite avec de l'acide sulfurique 1 N et on traite avec du chlorure de méthylène de manière habituelle. On obtient 0,461 g d'ester méthylique de l'acide 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-25 6-(3-méthanesulfonyloxypropoxy)-2H-l-benzopyrane-2-

carboxylique sous la forme d'une huile que l'on utilise sans autre purification.

57

Exemple 15

On agite à la température ambiante pendant 43 h un mélange du méthanesulfonate brut de l'exemple 14 (environ 0,932 mMole), 595 mg d'iodure de sodium, 5 et 5 ml d'acétone, puis on traite avec de l'eau et on traite à l'éther de manière habituelle (on lave en outre les extraits d'éther avec une solution diluée de bisulfite de sodium). On chromatographie le produit huileux (390 mg) sur 20 g de gel de silice. L'élution 10 avec de 1'hexane-acétate d'éthyle 19:1 et 9:1 donne

306 mg.(76,0%) d'ester méthylique de l'acide 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-6-(3-iodopropoxy)-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique sous la forme d'une huile incolore. Dans une autre expérience, 1'iodure préparé 15 de cette manière cristallise en un solide, P^ 73-75,5°.

Exemple 16

On agite pendant 1 h à la température ambiante un mélange de 0,127 g de 2',4'-dihydroxy-3'-n-propyl-acétophénone, 0,195 g de carbonate de potassium 20 anhydre et 3 ml de N,N-diméthylformamide anhydre.

On ajoute une solution de 1'iodure de l'exemple 15 (0,306 g) dans 5 ml de N,N-diméthylformamide et on agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante et à 60° pendant 31 h. Après refroidissement, 25 on traite le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique 1 N et on le traite à l'éther de manière habituelle. On chromatographie le produit huileux (0,406 g) sur 20 g de gel de silice. L'élution avec de 1'hexane-acétate d'éthyle 4:1 donne 0,291 g (82,5%) 30 d'ester méthylique de l'acide 6-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétra-méthyl-2H-l-beniîopyrane-2-carboxylique racémique sous la forme d'une huile jaune pâle. Dans une autre expérience,

58

la matière préparée de cette manière cristallise et donne un solide incolore (P^ 121-123° (à partir de l'éthanol).

Analyse :

Calculé pour C29H38°7 : c 69«86î H 7,68.

Trouvé: C 69,31; H 7,67.

Exemple 17

On agite à la température ambiante pendant 1 h is une solution de 0,246 g de l'ester méthylique de l'exemple 16 et 0,22 7 g d'hydroxyde de sodium dans 8 ml de méthanol et 2 ml d'eau puis on la traite avec de l'acide chlorhydrique 1 N et on la traite à l'éther de manière habituelle. On redissout le produit brut dans l'éther et on lave la solution avec une solution diluée de bicarbonate de sodium. On acidifie la phase alcaline aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 2 N et on la traite à l'éther de manière habituelle, ce qui donne 0,161 g (67,3%) d'un acide sous la forme d'une huile jaune qui cristallise lorsqu'on la laisse reposer. La recristallisation à partir du benzène-hexane donne l'acide 6-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique sous la forme d'un solide incolore, Pf 137-139°.

Analyse:

Calculé pour C28H36°7: C 69»40î H 7»49-Trouvé: C 69,28; H 7,58.

Exemple 18

En utilisant le procédé de l'exemple 12, on alcoyle 1,42 g d'ester méthylique de l'acide 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-6-hydroxy-2H-l-benzopyrane-2-acétique racémique avec du bromure d'allyle (2,79 g) et de

f

59

1'hydrure de sodium (5,58 mole) dans le N,N-diméthyl-formamide anhydre. On obtient 1,35 g (83,1%) d'ester méthylique de l'acide 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-6-(2-propényloxy)-2H-l-benzopyrane-2-acétique racémique 5 sous la forme d'une huile jaune, après purification par chromatographie sur colonne (gel de silice, hexane-acétate d'éthylè 9:1).

Analyse:

Calculé pour ci9H26°4: C' 71'67' H' 8»23 10 Trouvé: C, 71,54; H, 8,25.

Exemple 19

A une solution glacée et agitée de borane 1 M dans le tétrahydrofuranne (10 ml) on ajoute, goutte à goutte, une solution de 2 ml (1,64 g) de cyclohexène 15 dans 6 ml de tétrahydrofuranne sec. On agite le mélange

à 0-5° pendant 1 h ^ A la bouillie de dicyclohexylborane obtenue on ajoute goutte à goutte une solution de 1,59 g de 1'allyl-éther de l'exemple 18 dans 4 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange à 0-5° pendant 1 h et à la 20 température ambiante pendant 18 h après quoi on ajoute goutte à goutte 20 ml d'acétate de sodium méthanolique 1 M suivis par 23,8 ml d'iode méthanolique 0,4 M. On agite le mélange obtenu à la température ambiante pendant 4 h après quoi on ajoute 3,1 ml de thiosulfate de sodium 25 aqueux. On verse le mélange réactionnel dans l'eau et on le traite à l'éther de manière habituelle. La chromatographie du produit brut (4,4 g) sur 100 g de gel de silice donne 1,71 g (76,7%) d'ester méthylique de l'acide 3,4-dihydro-6-(3-iodopropoxy)-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-30 benzopyrane-2-acétique racémique sous la forme d'une huile, éluée avec de 1'hexane-acétate d'éthyle 19:1 et 9:1.

i)

f

60

Exemple 20

En utilisant le procédé de l'exemple 16, on alcoyle 328 mg de 21,4' -dihydroxy-31-n-propylacétophé-none avec 756 mg de 1'iodure de l'exemple 19, et du 5 carbonate de potassium anhydre (46 7 mg), dans le N,N-diméthylformamide anhydre. On obtient 0,789 g (91,1%) d'ester méthylique de l'acide 6-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxyJpropoxy]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétra-méthyl-2H-l-benzopyrane-2-acétique racémique sous la 10 forme d'une huile jaune après chromatoqraphie sur colonne (gel de silice, hexane-éther 4:1).

Exemple 21

On saponifie un échantillon de 0,669 g de l'ester méthylique de l'exemple 20 avec de l'hydroxyde 15 de sodium en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 17. On chromatographie le produit acide brut sur 30 g de gel de silice. L'élution avec 11hexane-acétate d'éthyle 2:1 donne 0,386 g (59,6%) d'acide 6-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy J-3,4-dihydro-20 2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyrane-2-acétique racémique sous la forme d'un verre jaune.

Analyse :

Calculé pour C29H38°7 : C 69,86; H 7,68.

Trouvé: C 69,63; H 7,89.

25 Exemple 22

A une solution agitée de 0,8 g d'ester

éthylique de l'acide 3,4-dihydro-7-hydroxy-2-méthyl-

8-n-propyl-2H-l-benzopyrane-2-propanoïque racémique dans 8 ml de pyridine on ajoute 0,37 ml d'anhydride

30 acétique. On agite la solution à la température ambiante pendant 5 h puis on la verse dans de l'eau glacée et on la traite à l'éther de manière habituelle (on lave en a

61

outre les extraits d'éther réunis avec de l'acide chlorhydrique 1 N et des solutions saturées de bicarbonate de sodium. On chromatographie le produit huileux (1,0 g) sur 50 g de gel de silice. L'élution avec du toluène-acétate d'éthyle 19:1 donne 0,575 g (63,3%) d'ester éthylique de l'acide 7-acétoxy-3,4-dihydro-2-méthyl-8-n-propyl-2H-l-benzopyrane-2-propanoïque racémique sous la forme d'une huile jaune pâle.

Analyse:

Calculé pour C2oH28°5 : C 68»94» H 8,10.

Trouvé: C 68,73; H 8,06.

Exemple 23

A une solution agitée de 276 mg d'ester éthylique de l'acide 7-acétoxy-3,4-dihydro-2-méthyl-8-n-propyl-2H-l-benzopyrane-2-propanoïque racémique dans 2 ml d'acide acétique glacial on ajoute 0,21 ml d'éthé-rate de trifluorure de bore, à la température ambiante. On agite le mélange à 105° pendant 24 h puis on le refroidit et on le dilue avec de l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau et de la saumure et on la traite de manière habituelle, ce qui donne 298 mg d'une huile jaune brun. On chromatographie cette matière sur 30 g de gel de silice. L'élution avec du toluène-acétate d'éthyle 4:1 donne 18 3 mg (72,1%) d'acide 6-acétyl-3,4-dihydro-7-hydroxy-2-méthyl-8-n-propyl-2H-l-benzopyrane-2-propanoïque racémique sous la forme d'un solide blanc cassé, Pf 154-156".

Analyse:

Calculé pour ciqH24°5 : c 67,48; H 7,55.

Trouvé: C 67,17; H 7,72.

r

62

Exemple 24

On agite et on fait refluer pendant 17 h une solution de 692 mg d'acide 6-acétyl-3,4-dihydro-7-hydroxy-2-méthyl-8-n-propyl-2H-l-benzopyrane-2-propanoï-5 que racémique et 100 mg d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans 10 ml d'éthanol absolu. On refroidit la solution obtenue et on la traite avec une faible quantité de solution saturée de bicarbonate de sodium, puis on concentre sous vide pour donner l'éthanol. 10 On traite le résidu avec de l'éther et on traite la solution éthérée de manière habituelle, ce qui donne 752 mg d'une huile jaune. On chromatographie cette matière sur 50 g de gel de silice. L'élution avec du toluène-acétate d'éthyle 4:1 donne 706 mg (93,9%) 15 d'ester éthylique de l'acide 6-acétyl-3,4-dihydro-7-hydroxy-2-méthyl-8-n-propyl-2H-l-benzopyrane-2-propa-noïque racémique sous la forme d'une huile jaune.

Analyse :

Calculé pour C2oH28°5 : C H 8»!0.

20 Trouvé: C 68,86; H 7,85.

Exemple 25

On agite et on fait refluer pendant 16 h un mélange de 263 mg d'ester éthylique de l'acide 6-acétyl-3,4-dihydro-7-hydroxy-2-méthyl-8-n-propyl-2H-l-25 benzopyrane-2-propanoïque racémique, 222 mg de carbonate de potassium anhydre, 0,39 ml de 1,3-dibromopropane, 6 ml d'acétone anhydre et 3 ml de N,N-diméthylformamide anhydre. On ajoute encore 0,25 g de carbonatelde potassium anhydre et on continue d'agiter et de faire 30 refluer pendant 25 h. On refroidit le mélange et on enlève les matières volatiles tout d'abord sous la pression d'un aspirateur à eau puis sous un vide poussé. On traite le résidu avec de l'éther at de l'acétone

C

63

et on enlève les solides par filtration. La concentration du filtrat sous vide donne 359 mg d'ester éthylique de 1•acide 6-acétyl-7-(3-bromopropoxy)-3,4-dihydro-2-méthyl-8-n-propyl-2H-l-benzopyrane-2-propanoïque racé-5 mique sous la forme d'une huile orange.

Exemple 26

On agite et on fait refluer pendant 17 h un mélange de 335 mg d'ester éthylique de l'acide 6-acétyl-7-(3-bromopropoxy)-3,4-dihydro-2-méthyl-8-n-propyl-2H-

1-benzopyrane-2-propanoïque racémique, 14 3 mg de 2',4'-dihydroxy-3'-n-propylacétophénone, 217 mg de carbonate de potassium anhydre, 6 ml d'acétone anhydre et 3 ml de N,N-diméthylformamide. anhydre. On ajoute encore 100 mg de carbonate de potassium et on continue d'agiter et de faire refluer pendant 4 h. Après avoir refroidi à la température ambiante, on acidifie avec précaution le mélange à pH 1 par addition d'acide chlorhydrique 1 N. On ajoute de l'eau et on traite le mélange à l'éther de manière habituelle. On chromatographie le résidu sur 50 g de gel de silice. L'élution avec du toluène-acétate d'éthyle 9:1 donne 219 mg (52,6%) d'ester éthylique de l'acide 6-acétyl-7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-

2-n-propylphénoxy)propoxyJ-3,4-dihydro-2-méthyl-8-n-propyl-2H-l-benzopyrane-2-propanoïque racémique sous la forme d'une huile jaune.

Exemple 27

On saponifie un échantillon de 191 mg du produit de l'exemple 26 avec de l'hydroxyde de lithium monohydraté (273 mg) dans 5 ml de tétrahydrofuranne-eau 30 3:2, en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 4. Après chromatographie sur colonne sur gel de silice, on obtient l'acide 6-acétyl-7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-n-propylphénoxy)propoxy]-3,4-dihydro-2-méthy1-8-n-propy1-

10

15

20

25

64

2H-l-benzopyrane-2-propanoïque racémique sous la forme d'une huile visqueuse jaune.

Analyse:

Calculé pour C32H42°8 : C 69»29' H 7»63*

Trouvé: C 69,07; H 7,79.

Exemple 28

On alcoyle un échantillon de 809 mg de l'ester éthylique de l'acide 3,4-dihydro-6-hydroxy-5,7,8-triméthyl-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique avec 1,2 g de 4'-(3-bromopropoxy)-2'-hydroxy-3'-n-propylacétophénone , 448 mg de dispersion à 50% hydrure de sodium-huile minérale et 1,2 g d'iodure de sodium dans le diméthylformamide anhydre, en utilisant le procédé de l'exemple 7. Après saponification (1,2 g d'hydroxyde de lithium monohydraté), on obtient 1,6 g d'acide cristallin brut. On chromatographie la matière sur 50 g de gel de silice. L'élution avec du toluène-acétate d'éthyle 4:1, 2:1 et 1:1 donne 1,2 g (83,2%) d'acide 6-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy]-3,4-dihydro-5,7,8-triméthyl-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique sous la forme d'un solide blanc cassé, Pf 144-147°.

Analyse:

Calculé pour C27H34°7: c 68»92' H 7»28*

Trouvé: C 68,68; H 7,02.

Exemple 29

On chauffe à 150°C dans un récipient tenant la pression, tout en agitant pendant 2 h, un mélange de 25 g de p-benzyloxyphénol, 20 ml d'acroléine fraîchement distillée, 70 ml de méthanol et 0,5 ml d'acide sulfurique concentré. On refroidit le mélange et on le dilue avec de l'éther. On lave la solution éthérée

65

avec de l'eau et une solution saturée de bicarbonate de sodium et on traite de manière habituelle. On chromatographie le résidu huileux brun (47,9 g) sur 250 g de gel de silice. L'élution avec du toluène donne 23,1 g d'une huile orange que l'on rechromatographie sur 300 g de gel de silice. L'élution avec de l'thexane-acétate d'éthyle 9:1 donne 12,8 g (37,9%) de 3,4-dihydro-2-méthoxy-6-(phénylméthoxy)-2H-l-benzopyrane racémique sous la forme d'une huile jaune. On dissout cette matière dans 200 ml d'acétone et on ajoute 120 ml d'acide chlorhydrique aqueux 2 N. On agite le mélange et on le fait refluer pendant 2 h, on le maintient pendant'la nuit à la température ambiante, et on le fait encore refluer pendant 2 h. Après refroidissement, on concentre le mélange sous une pression d'aspirateur pour enlever la plus grande partie de l'acétone. On traite le résidu aqueux avec de l'éther de manière habituelle (on-lave en outre les extraits d'éther réunis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium) ce qui donne 12,1 g d'un solide jaune pâle. On chromatographie cette matière sur 250 g de gel de silice. L'élution avec du toluène-acétate d'éthyle 9:1 et 4:1 donne 9,8 g (80,7%) de 3,4-dihydro-6-(phénylméthoxy)-2H-l-benzopyran-2-ol racémique sous la forme d'un solide-jaune pâle, Pf 92,5-95°.

Analyse :

Calculé pour ci5Hi5°3 '• c 74»98; H 6,29.

Trouvé: c è',78; H 6,41.

Exemple 30

On agite et on fait refluer pendant 22 h une solution de 1,8 g de 3,4-dihydro-6-(phénylméthoxy)-2H-1-benzopyrane-è-ol racémique et 2,6 g de (carbéthoxy-méthylène)triphénylphosphorane dans 20 ml de toluène.

66

On refroidit la solution et on l'introduit dans une colonne de 50 g de gel de silice tassée dans du toluène. L'élution avec du toluène et du toluène-acétate d'éthyle 19:1 donne 1,7 g (74,2%) d'ester éthylique de l'acide 5 3,4-dihydro-6-(phénylméthoxy)-2H-l-benzopyrane-2-

acétique racémique sous la forme d'une huile jaune pâle. On dissout cette matière dans 25 ml d'éthanol absolu et on agite la solution en présence de 0,2 g de palladium à 10% sur charbon, à la température ambiante, dans 10 une atmosphère d'hydrogène. Au bout d'1 h h, l'absorption d'hydrogène cesse et on enlève le catalyseur par filtra-tion. On concentre le filtrat sous vide pour donner 1,2 g (97,6%) d'ester éthylique de l'acide 3,4-dihydro-6-hydroxy-2H-l-benzopyrane-2-acétique racémique sous 15 la forme d'une huile jaune pâle.

Exemple 31

On agite et on fait refluer pendant 23 h un mélange de 1,2 g d'ester éthylique de l'acide 3,4-dihydro-6-hydroxy-2H-l-benzopyrane-2-acétique racémique, 20 1,8 g de 4'-(3-bromopropoxy)-2'-hydroxy-3'-n-propylacétophénone , 1,6 g de carbonate de potassium anhydre, 30 ml d'acétone sèche et 15 ml de diméthylformamide sec. On ajoute encore 1,6 g de carbonate de potassium et on agite le mélange et on le fait refluer pendant 25 encore 2 h Après refroidissement, on verse avec précaution le mélange dans l'acide chlorhydrique aqueux 1 N. Le traitement à l'éther de manière habituelle (on lave en outre les extraits d'éther réunis avec du bicarbonate de soidum aqueux saturé) donne 3,7 g d'une 30 huile brune que l'on chromatographie sur 50 g de gel de silice. L'élution avec du toluène-acétate d'éthyle 19:1 donne 1,6 g d'une huile jaune pâle. On agite à la température ambiante pendant 23 h une solution de

67

cet ester et de 3,0 g d'hydroxyde de lithium monohydraté dans 40 ml de tétrahydrofuranne-eau 1:1. On dilue avec de l'eau la solution obtenue et on acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 2 N. Le traitement à l'éther 5 de manière habituelle donne une huile que l'on chromatographie sur 50 g de gel de silice. L'élution avec du toluène-acétate d'éthyle 4:1, 2:1 et 1:1 donne 831 mg (31%) d'acide 6-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl-phénoxy)-propoxyJ-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-acéti-10 que sous la forme d'un solide jaune pâle, Pf 102,5-105°. Analyse :

Calculé pour C25H30°7: C 67»86* H 6#83«

Trouvé: C 68,03; H 6,75.

Exemple 32

15 On agite et on fait refluer pendant 1 h un mélange de 17,5 g de (carbéthoxyméthylène)triphényl-phosphorane et 11,4 g de 4-benzyloxy-2-hydroxybenzaldé-hyde dans 200 ml de toluène. Après évaporation du solvant sous vide on obtient un résidu de 28,2 g qui contient 20 de l'ester éthylique de l'acide (4'-benzyloxy-2'-hydroxy)-benzènepropénoïque et de l'oxyde de triphénylphosphine. On dissout cette matière dans 300 ml d'acétate d'éthyle et on hydrogène à la pression atmosphérique et à la température ambiante en présence de 0,35 g d'oxyde de 25 platine. On enlève le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat sous vide, ce qui donne 28,1 g d'un produit contenant l'ester éthylique de l'acide (4'-benzyloxy-2'-hydroxy)benzènepropanoïque. On traite cette matière avec 100 ml d'une solution méthano-30 lique à 5% d'hydroxyde de potassium et on fait refluer le mélange pendant 2 h. On enlève la plus grande partie du méthanol par concentration sous vide et on répartit le résidu entre l'éther et l'eau. On jette la couche

C

68

éthérée. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 2 N et on traite avec de 1'éther-tétra-hydrofuranne 1:1 de manière habituelle, ce qui donne 9,8 g d'acide (4'-benzyloxy-2-hydroxy)benzènepropanoïque.

5 On dissout cette matière dans 98 ml d'anhydride acétique et on fait refluer la solution pendant 2 h. Après refroidissement, on traite la solution avec 100 ml de méthanol et on enlève les solvants par concentration sous vide. On répète encore 2 fois le traitement au 10 méthanol et 1'évaporation et on purifie le résidu par chromatographie en phase liquide à haute pression sur gel de silice (système solvant éluant hexane-acétate d'éthyle 4:1). On obtient 6,2 g (48,8%) de 3,4-dihydro-7-(phénylméthoxy)-l-benzopyran-2-one sous"la forme 15 d'un solide.

Exemple 33

A une solution agitée de 6,2 g de 3,4-dihydro-7-(phénylméthoxy)-l-benzopyran-2-one dans 80 ml de dichlorométhane on ajoute goutte à goutte 20 ml de 20 solution d'hydrure de diisobutylaluminium (à 25% dans le toluène), à -76°. On agite le mélange réactionnel à cette température pendant 1 h après quoi on ajoute avec précaution 5 ml de méthanol. On verse la solution dans 25 ml d'acide sulfurique 1 N et on traite 25 le mélange avec de l'éther de manière habituelle (on lave en outre les extraits organiques réunis avec une solution saturée de bicarbonate' de sodium). On purifie le résidu (5,9 g) par chromatographie en phase liquide à haute pression sur gel de silice (système solvant 30 éluant hexane-acétate d'éthyle 3:1). Ceci donne 4,8 g (76,8%) de 3,4-dihydro-7-(phénylméthoxy)-2H-l-benzo-pyrane-2-ol racémique sous la forme d'un solide incolore, Pf 64-65,5°.

O

69

Analyse:

Calculé pour cigH16°3 : C 74»98î H 6,29.

Trouvé: C 74,44; H 6,38.

Exemple 34

On condense un échantillon de 2,2 g de 3,4-dihydro-7-(phénylméthoxy)-2H-l-benzopyran-2-ol racémique

1

avec du (carbéthoxyméthylène)triphénylphosphorane (3,2 g) en utilisant le procédé de l'exemple 30. On obtient 2,6 g (92,8%) d'ester éthylique de l'acide 3,4-dihydro-7-(phénylméthoxy)-2H-l-benzopyrane-2-acétique racémique sous la forme d'une huile jaune, après purification par chromatographie sur colonne. On hydrogénolyae cette matière sur 0,2 g de pallasium à 10% sur charbon comme il eit dit dans l'example 30. On obtient 1,9 g d'ester éthylique de l'acide 3,4-dihydro-7-hydroxy-2H-l-benzopyrane-2-acétique racémique sous la forme d'une huile jaune pâle.

Exemple 35

On alcoyle un échantillon de 0,9 g d'ester éthylique de l'acide 3,4-dihydro-7-hydroxy-2H-l-benzo-pyrane-2-acétique racémique avec 3 g de 4'-(3-bromo-propoxy)-2'-hydroxy-3'-n-propylacétophénone en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 31. On chromatographie le produit brut (2,6 g) sur 50 g de gel de silice, ce qui donne 1,2 g de l'ester désiré sous la forme d'une huile jaune pâle (éluée avec du toluène-acétate d'éthyle 19:1). On saponifie cette matière avec 2,0 g d'hydroxyde de lithium monohydraté en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 31. On chromatographie l'acide brut (1,1 g) sur 50 g de gel de silice. L'élution avec du toluène-acétate d'éthyle 2:1 et 1:1 donne 682 mg (40,5%) d'acide 7-C3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl-phénoxy)propoxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-

70

acétique racémique sous la formé d'un solide jaune pâle, Pf 107-109,5°C.

Analyse:

Calculé pour C25H3()07: C 67,86; H 6,83.

5 Trouvé: C 68,07; H 6,87.

Exemple 36

On hydrogène une solution de 8,75 g de 6-hydroxychromone-2-carboxylate d'éthyle dans 200 ml d'acide acétique en présence de 2 g de palladium à 10 10% sur charbon de bois à 3,45 bars et à la température ambiante en agitant la suspension pendant une période de 17 h. On filtre le catalyseur et on fait évaporer le filtrat à pression réduite pour donner 7,85 g de matière brute. La purification de ce composé par chromatographie 15 en phase liquide à haute efficacité (système solvant hexane-acétate d'éthyle 3:1) donne 4,9 g (59%) d'ester éthylique de l'acide 3,4-dihydro-6-hydroxy-2H-l-benzo-pyrane-2-carboxylique racémique cristallin pur. La recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle-hexane 20 donne un solide incolore, Pf 72-74°.

Analyse :

Calculé pour ci2H14°4 : C64'8^' H 6,35.

Trouvé: C 64,57; H 6,45.

Exemple 37

25 Dans une solution de 2,23 g de 6-hydroxy-

chromane-2-carboxylate d'éthyle racémique dans 30 ml d'acide acétique on introduit un courant de trifluorure de bore gazeux à 20-25°. On utilise un bain d'eau froide pendant l'introduction du gaz (30-45 minutes) pour 30 régler la température deila. Ééaction exothermique.- On enlève le bain froid et on chauffe le mélange réactionnel à 80° pendant 5 h; on refroidit ensuite le mélange

71

réactionnel et on le verse avec soin dans un mélange de bicarbonate de sodium saturé et de glace, et on extrait le produit avec du tétrahydrofuranne-éther 1:1. On chromatographie la matière brute obtenue après évapora-5 tion du solvant sur une colonne de gel de silice pour donner 1,6 g (60%) d'ester éthylique de l'acide 7-acétyl-6-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-carboxylique racémique sous la forme d'une huile visqueuse.

Exemple 38

10 En utilisant le procédé décrit dans l'exemple

42, on transforme 1,0 g de 6-hydroxychromane-2-carboxy-late d'éthyle racémique en acide 6-13-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-carboxylique racémique avec un rendement lb de 27,3%, sous la forme d'une matière cristalline blanche , Pf 125-127°.

Analyse:

Calculé pour C24H28°7: C ®7»28* H 6,59.

Trouvé: C 6 7,27; H 6,67.

20 Exemple 39

On agite et on fait refluer pendant 20 h un mélange de 1,6 g d'ester éthylique de l'acide 7-acétyl-

6-hydroxychromane-2-carboxylique racémique, 3,0 g de carbonate de potassium, 5 ml de 1,3-dibromopropane,

25 60 ml d'acétone sèche et 30 ml de diméthylformamide sec.

Après enlèvement de la plus grande partie du solvant sous vide, on dilue le résidu avec de l'éther et on le traite avec précaution avec de l'acide chlorhydrique

1 N. On sépare la phase organique, on la lave avec une

30 solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau,

on sèche et on concentre sous vide. On dissout le dérivé

72

de bromopropyle brut (2,1 g) dans 30 ml d'acétone et on l'ajoute à un mélange de 1,2 g de 2',4•-dihydroxy-3'-propylacétophénone, 2,5 g de carbonate de potassium anhydre, 30 ml d'acétone sèche et 30 ml de diméthyl-formamide. On fait doucement refluer pendant 25 h le mélange réactionnel. Après enlèvement de la plus grande partie du solvant, on extrait le produit avec de l'éther, on lave les extraits d'éther avec de la saumure et on sèche. On chromatographie sur gel de silice la matière brute (3,1 g) obtenue après évaporation du solvant, pour donner 1,3 g (43%) de l'ester désiré. On hydrolyse cette matière en traitant l'ester (1,3 g dans 18 ml de tétrahydrofuranne) avec une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium (2,2 g d'hydroxyde de lithium monohydraté dans 18 ml d'eau). On agite le mélange réactionnel troublé pendant 21 h àla température ambiante, on le verse dans de l'acide chlorhydrique 1 N et on extrait.le. produit avec de l'éther. On lave la phase organique avec de la saumure, on sèche et on fait évaporer pour donner 1,2 g d'une huile jaune visqueuse. La purification par chromatographie sur une colonne de gel de silice donne 0,778 g (27,3%) d'acide 7-acétyl-6-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl-phénoxy)-propoxy J-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique sous la forme d'une matière cristalline blanche, 140,5-142,5° (à partir de l'acétate d'éthyle).

Analyse:

Calculé pour C26H30°8 : C 66'37' H 6»43*

Trouvé: C 66,44; H 6,51.

f

73

10

Exemple 41

On traite un échantillon de 1,1 g de 7-hydroxy-chromane-2-carboxylate d'éthyle racémique avec 10 ml 15 d'anhydride acétique-pyridine 1:1 et on agite pendant 17 h à la température ambiante. Après enlèvement des solvants, on dissout le produit résiduel (1,2 g) dans 12 ml d'acide acétique glacial et on le traite avec 1,26 ml d'éthérate de trifluorure de bore. On fait 20 doucement refluer le mélange réactionnel pendant 15 h, on le refroidit, on le verse avec soin dans un mélange de bicarbonate de sodium et de glace et on extrait le produit avec du tétrahydrofuranne-éther 1:1. Après évaporation du solvant, on obtient 1,1 g d'acide 7-25 hydroxy-6-acétylchromane-2-carboxylique racémique brut. La tnansformation de cette matière en l'ester éthylique correspondant s'effectue en faisant refluer 1,1 g de l'acide brut dans l'éthanol absolu en présence de 10 mg d'acide p-toluènesulfonique pendant 17 h.

30 Après enlèvementide la plus grande partie du solvant, on extrait àe produit avec du tétrahydrofuranne-éther 1:1, on le lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, de l'eau, on sèche et on concentre les solvants

Exemple 40

En utilisant les conditions d'hydrogénation décrites dans l'exemple 36, on transforme 1,09 g de 7-hydroxychromone-2-carboxylate d'éthyle en 7-hydroxy-chromane-2-carboxylate d'éthyle racémique avec un rendement de 53% sous la forme d'une matière cristalline, 81-82,5° (à partir de l'acétate d'éthyle-hexane).

Analyse:

Calculé pour ci2H14°4: c 64,85; H 6,35.

Trouvé: C 64,60; H 6,26.

0»

74

pour donner 1,2 g d'ester éthylique brut sous la forme d'un mélange des dérivés 6-acétyle et 8-acétyle dans un rapport d'environ 7:1. On purifie cette matière par chromatographie sur colonne sur gel de silice pour donner 0,7 g (53,5%) d'ester éthylique de l'acide 6-acétyl-3,4-dihydro-7-hydroxy-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique sous la forme d'une matière cristalline incolore, Pf 93,5-95,5° (à partir de l'acétate d'éthyle-hexane).

Exemple 42

On agite et on fait refluer pendant 23 h un mélange de 1 g de 7-hydroxychromane-2-carboxylate d'éthyle racémique, 1,6 g de 4'-(3-bromopropoxy)-2'-hydroxy-3'-propylacétophénone, 1,6 g de carbonate de potassium anhydre, 25 ml d'acétone et 12 ml de diméthylformamide. Après refroidissement, on ajoute avec précaution de l'acide chlorhydrique 1 N et on extrait le produit avec de l'éther. On lave la couche éther avec de la saumure, on sèche, et on fait évaporer sous vide pour donner 3,6 g d'une huile orange. La purification chromato-graphique sur gel de silice donne 1,4 g de l'ester éthylique alcoylé. On traite cette matière , dissoute dans 20 ml de tétrahydrofuranne, avec de l'hydroxyde de lithium aqueux (2,6 g;d'hydroxyde de lithium monohydraté dans 20 ml d'eau) et on agite pendant 23 h à la température ambiante. On acidifie le mélange réactionnel et on extrait le produit avec de l'éther, on lave avec de la saumure et on sèche. L'enlèvement du solvant donne 1,3 g d'un acide jaune pâle que l'on purifie sur une colonne chromatograplàique de gel de silice pour donner 0,554 g (28,7%) d'açide 7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl)phénoxy)propoxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique sous la forme d'une matière

75

cristalline blanche, 142,5-145°.

Analyse:

Calculé pour C24H28°7: C 67»28' H 6#59.

Trouvé: C 67,34; H 6,62.

5 Exemple 43

En utilisant le procédé décrit dans l'exemple 39, on transforme 0,840 g de 6-acétyl-7-hydroxychromane-2-carboxylate d'éthyle racémique en acide 6-acétyl-7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy]-3,4-10 dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique avec un rendement de 49,5% sous la forme d'un solide incolore, P^ 176-178,5° (d) (à partir de l'acétate d'éthyle). Analyse:

Calculé pour c26H3o°8: C' H» 6,43.

15 Trouvé C, 66,27; H, 6,39.

Exemple 44

En utilisant les conditions d'hydrogénation décrites dans l'exemple 36, on transforme 5,52 g de 7-hydroxy-8-propylchromane-2-carboxylate d'éthyle en 20 7-hydroxy-8-propylchromane-2-carboxylate d'éthyle racémique avec un rendement de 43,5%, sous la forme d'une huile jaune pâle visqueuse.

Exemple 45

En utilisant le procédé décrit dans l'exemple 25 41, on transforme 1,3 g d'ester éthylique de l'acide 3,4-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique en le dérivé 6-acétyle correspondant avec un rendement de 79,5%, sous la forme d'une huile visqueuse.

76

Exemple 46

En utilisant le procédé décrit dans l'exemple 42, on transforme 1,0 g d'ester éthylique de l'acide 7-hydroxy-8-propylchromane-2-carboxylique racémique en 5 l'acide 7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl)phénoxy)pro-poxyJ-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyrane-2-carboxy-lique racémique sous la forme d'un solide jaune pâle, Pf 105-107°.

Analyse:

10 Calculé pour C27H34°7: C' 68,92; H, 7,28.

Trouvé: C, 69,06; H, 7,29.

Exemple 4 7

On fait refluer pendant 23 h un mélange de 0,85 g de 6-acétyl-7-hydroxy-8-propylchromane-2-car-15 boxylate d'éthyle racémique, 1,2 g de carbonate de potassium anhydre, 2,3 ml de 1,3-dibromopropane, 0,1 g de 18-couronne-6-éther et 20 ml d'acétonitrile. Après refroidissement, on dilue le mélange réactionnel avec de l'éther. On lave la phase organique avec de là 20 saumure, on sèqhe et on fait évaporer pour donner 1,2 g de dérivé bromopropyle sous la forme d'une huile jaune. En utilisant les conditions décrites dans l'exemple 39, on transforme ce bromure par alcoylation de la 2',4'-dihydroxy-3'-propylacétophénone puis par saponification 25 en l'acide 6-acétyl-7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl-phénoxy)propoxy J-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique avec un rendement global d'environ 40%. On obtient cet acide sous la forme d'un solide incolore, Pf 108-110,5° (à partir de l'acétate 30 d'éthyle-hexane).

Analyse:

Calculé pour •• C29H360g : C, 6 7,95; H, 7,08 Trouvé: C, 68,16; H, 7,20.

77

Exemple 48

En utilisant le procédé décrit dans l'exemple 39, sauf qu'on utilise du 1,5-dibromopentane à la place du 1,3-dibromopropane, on transforme l'ester éthylique de l'acide 6-acétyl-7-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzo-pyrane-2-carboxylique racémique en l'acide 6-acétyl-7-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxy3-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique avec un rendement de 32,8%, sous la forme d'un solide incolore, Pf 113-115* (à partir de l'acétate d'éthyle-hexane). Analyse:

Calculé pour C28H34°8: C' H» 6,87

Trouvé: C, 67,61; H, 6,80.

Exemple 49

En utilisant le procédé décrit dans l'exemple 39, sauf qu'on utilise du 1,7-dibromoheptane à la place du 1,3-dibromopropane, on transforme l'ester éthylique de l'acide ,6-acétyl-7-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzo-pyrane-2-carboxylique racémique en 1'acide 6-acétyl-

7— C 7—(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)heptyloxy 3-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique sous la forme d'un solide incolore, Pf 133-135° (à partir de l'acétate d'éthyle-hexane), avec un rendement global de 39,1%.

Analyse:

Calculé pour C3()H3808: C, 68,42; H, 7,27.

Trouvé: C, 68,22; H, 7,18.

Exemple 50

En utilisant le procédé décrit dans l'exemple 39, on transforme 0,62 g d'ester éthylique de l'acide

8-acétyl-7-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-car-boxylique racémique en l'acide 8-acétyl-7-[3-(4-acétyl-

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3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy3-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique avec un rendement global de 21,1%, sous la forme d'un solide incolore, P^ 146,5-148,5° (à partir de l'acétate d'éthyle-hexane). Analyse:

Calculé pour C26H30°8: C' 66'37* H» 6»43-Trouvé: C, 66,51; H, 6,47.

Exemple 51

On transforme un échantillon de 0,125 g d'ester éthylique de l'acide 3,4-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-2H-

1-benzopyrane-2-carboxylique racémique en l'ester éthylique de l'acide 3,4-dihydro-7-acétyl-6-hydroxy-2-méthyl-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique avec un rendement de 65,5%, sous la forme d'une huile visqueuse, en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 37.

Exemple 52

On transforme un échantillon de 96,5 mg d'ester éthylique de l'acide 3,4-dihydro-7-acétyl-6-hydroxy-2-méthyl-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique en l'acide 7-acétyl-6-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-

2-propylphénoxy)propoxy3-3,4-dihydro-2-méthyl-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique avec un rendement de 65,7% sous la forme d'une mousse, en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 39.

Exemple 53

On agite et on chauffe à 80-85° sous argon pendant 2 h un mélange de 1,14 g de 4-benzyloxy-2-hydroxybenzaldéhyde, 0,125 g de 1,4-diazabicyclo-[2,2,2]octane et 0,65 g d'acrylonitrile. Après enlèvement du solvant, on dissout le produit résiduel dans le tétrahydrofuranne-éther (1:1), on lave

f

79

avec de l'hydroxyde de sodium 1 N, de l'eau, on sèche, et on fait évaporer le solvant sous vide. On purifie la matière brute (1,10 g) par chromatographie sur colonne sur gel de silice pour donner 0,6 g (45,7%) de 5 7-(phénylméthoxy)-2H-l-benzopyrane-3-carbonitrile,

sous la forme d'un solide incolore, Pf 95-98° (à partir de l'acétate d'éthyl-hexane).

Analyse:

Calculé pour ci7Hi3N02 : c 77»55î H 4»98; N 5,32. 10 Trouvé: C 77,41; H 5,00; N 4,80.

Exemple 54

On traite un échantillon de 2,2 g de 7-(phénylméthoxy )-2H-l-benzopyrane-3-carbonitrile dissous dans 40 ml d'un mélange de tétrahydrofuranne-alcool 15 éthylique (1:1) avec 20 ml d'hydroxyde de potassium 2 N et on fait refluer le mélange réactionnel sous argon pendant 21 h. On ajoute encore 10 ml d'hydroxyde de potassium 2 N et on agite le mélange et on le fait refluer pendant encore 2 7 h. On acidifie le mélange 20 réactionnel avec de l'acide chlorhydrique 1 N, on extrait avec de l'acétate d'éthyle, on lave avec de la saumure, on sèche et on fait évaporer le solvant sous vide pour donner 2,2 g d'un solide orange.

On fait refluer pendant 18 h sous argon cette matière, 25 dissoute dans 30 ml d'éthanol contenant 0,3 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté. Après enlèvement de la plus grande partie du solvant, on extrait à l'éther le produit résiduel, on lave l'extrait avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, de 30 l'eau, on sèche et on fait évaporer le solvant pour donner 2,3 g d'ester éthylique brut. La purification par chromatographie sur une colonne de gel de silice donne 1,4 g d'ester éthylique de l'acide 7-(phényl-

80

méthoxy)-2H-l-benzopyrane-3-carboxylique sous la forme d'une matière cristalline.

Exemple 55

On dissout l'ester de l'exemple 54 (1,4 g) 5 dans 25 ml d'alcool absolu et on hydrogène à la pression atmosphérique en présence de 0,2 g de palladium à 10% sur charbon de bois. On enlève le catalyseur par filtration sur terre de diatomées et après enlèvement du solvant on obtient 0,9 g d'ester éthylique de l'acide 10 3,4-dihydro-7-hydroxy-2H-l-benzopyrane-3-carboxylique racémique sous la forme d'un solide blanc.

Exemple 56

On transforme l'ester éthylique de l'exemple 55 en l'acide 7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-15 propoxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-3-carboxylique racémique avec un rendement global de 17,7%, en utilisant les procédés décrits dans l'exemple 42.

On obtient l'acide sous la forme d'un solide incolore, 153,5-155,5° (à partir de l'acétate d'éthyle-éther-20 hexane).

Analyse:

Calculé pour C24H28°7: C ®7'28' H 6»59.

Trouvé: C 67,46; H 6,66.

Exemple 57

25 On traite avec 1,2 ml d'anhydride acétique un échantillon de 0,9 g d'ester éthylique de l'acide 7-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-3-carboxylique racémique dissous dans 5 ml de pyridine. Après avoir agité pendant 3 h à la température ambiante, on dilue 30 le mélange réactionnel avec de l'éther. On lave la couche organique avec de l'acide chlorhydrique 2 N,

81

du bicarbonate de sodium, de la saumure, on sèche et on fait évaporer le solvant. On obtient 1,2 g d'acétate brut que l'on dissout dans 10 ml d'acide acétique glacial et que l'on traite avec 1 ml d'éthérate de trifluorure de bore. On chauffe le mélange réactionnel à 100° sous argon pendant 6 h. Après refroidissement, on ajoute de l'éther. On lave la couche organique plusieurs fois avec de l'eau, on sèche, et on fait évaporer le solvant sous vide pour donner 1,0 g d'une huile orange. L*estérification de cette matière avec de l'éthanol s'effectue comme il est dit dans l'exemple 41, donnant l'ester éthylique de l'acide 6-acétyl-7-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-3-carboxylique racémique.

Exemple 58

On transforme l'ester éthylique de l'acide 6-acétyl-7-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-3-carboxylique racémique en l'acide 6-acétyl-7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-3-carboxylique racémique en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 39. Le produit acide est un solide incolore, Pf 127-129°C déc. (à partir de l'acétate d'éthyle-hexane).

Analyse :

Calculé pour C26H30°8 : C 66H 6,43.

Trouvé: C 66,45; H 6,43.

Exemple 59

En utilisant le procédé décrit dans l'exemple 41, on transforme 11,3 g d'ester éthylique de 1'acide 7-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique en l'acide 7-hydroxy-6-acétyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique brut avec un rendement de 9356 (11 g). On traite un

82

échantillon de 1 g de cet acide brut avec 3,8 g de (-)-(2R,3R)-butanediol dans 30 ml de toluène, en présence de 0,2 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté. Au bout de 18 h au reflux, on refroidit le 5 mélange réactionnel et on le verse dans une solution saturée de bicarbonate de sodium et on extrait le produit avec de l'éther. On lave deux fois à l'eau l'extrait d'éther, on sèche et on concentre. On obtient 1,8 g de produit brut après enlèvement des solvants qui sont 10 un mélange des dérivés ester de 6-acétyl- et de 8-acétyl-monobutanediol dans un rapport d'environ 7:1. La purification de cette matière par CLHE donne 0,8 g (61%) de l-méthyl-2-hydroxypropylester de l'acide [2R,S-2-[(1R*,2R*)JJ-6-acétyl-7-hydroxy-3,4-dihydroxy-15 2H-l-benzopyrane-2-carboxylique sous la forme d'une huile jaune pâle visqueuse.

Exemple 60

En utilisant le procédé décrit dans l'exemple 25, 3,5 g de l-méthyl-2-hydroxypropylester de l'acide 20 [2R,S-2-C(1R*,2R*)]]-6-acétyl-7-hydroxy-3,4-dihydro-

2H-l-benzopyrane-2-carboxylique, 12 ml de 1,5-dibromo-pentane, 7,2 g de carbonate de potassium anhydre dans 100 ml d'acétone et 50 ml de N,N-diméthylformamide donnent 2,6 g (50%) de 2-hydroxy-l-méthylpropylester de 25 l'acide [2R,S-2-[(1R*,2R*)]J-6-acétyl-7-[(5-bromopentyl)-oxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique. On sépare alors cette matière par CLHE (toluène-acétate d'éthyle 2:1) tout en recyclant. On recristallise le diastéréoisomère moins polaire à partir 30 de l'éther éthylique, ce qui donne 786 mg de 2-hydroxy-l-méthylpropylester de l'acide [2S-[2B(1R*,2R*)JJ-6-acétyl-7-C(5-bromopentyl)oxyJ-3,4-dihydro-2H-l-benzo-pyrane-2-carboxylique sous la forme d'un solide incolore, Pf 94,5-98°; [a]25 = -7,99° (c = 1, CHC13).

83

Analyse pour C2iH29Br06 Calculé: C 55,15; H 6,39.

Trouvé : C 54,79; H 6,20.

La recristallisation du diastéréoisomère plus 5 polaire à partir de l'éther éthylique donne 1,03 g de 2-hydroxy-l-méthylpropylester de l'acide [2R-[2a(lR*, 2R*)]-6-acétyl-7-[(5-bromopentyl}oxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique (Pf 80-83°; CaJ25 = -21,49* (c = 1, CHCl^)) sous la forme d'un solide incolore. 10 Analyse pour C2iH29Br06"

Calculé: C 55,15; H 6,39.

Trouvé: C 55,06; H 6,39.

Exemple 61

En utilisant le procédé décrit dans l'exemple 15 26, on alcoyle 199,8 mg de 2-hydroxy-l-méthylpropyl-ester de l'acide [2S-[23(1R*,2R*)]]-6-acétyl-7-[(5-bromopentyl)oxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carbo-xylique avec de la 2',4'-dihydroxy-3'-n-propylacétophénone. Après purification chromatographique sur une 20 colonne de gel de silice, on obtient 106 mg (42,8%) de 2-hydroxy-l-méthylpropylester de l'acide [2S-[23(1R*, 2R*)]]-6-acétyl-7-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl-phénoxy)pentyloxy3-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique, C<*3q5 = - 7,25° (c = 1, CHC13); 25 (Pf 124-127,5°) (recristallisé à partir de l'acétate d'éthyle-hexane).

Analyse pour C32H42°9 Calculé: C 67,35; H 7,42.

Trouvé : C 6 7,14; H 7,51.

84

Exemple 62

En utilisant le procédé de l'exemple 61, on transforme 554 mg du 2R-bromo-ester de l'exemple 60 en 2-hydroxy-l-méthylpropyl-ester de l'acide [2R-[2a-5 (1R*,2R*)]]-6-acétyl-7-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl-phénoxy)pentyloxy3-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique avec un rendement de 72,6% ( Pf 100-105°; [a]2^ = -15,75° (c = 1, CHCl^J; à partir de l'acétate d•éthyle-hexane).

10 Analyse pour C32H42°9

Calculé: C 67,25; H 7,42.

Trouvé: C 66,98; H 7,39.

Exemple 63

On saponifie un échantillon de 405 mg de 15 l'ester 2S-isomérique de l'exemple 61 avec de l'hydroxyde de lithium monohydraté (0,6 g) dans 10 ml de tétrahydrof uranne-eau 1:1 en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 4. Après cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle-hexane, on obtient 185 mg (52,2%) 20 d'acide (S)-6-acétyl-7-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl-phénoxy)pentyloxy3-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique, 94-97,5°;

[a3^5 = + 1,25" (c = 1, CHC13)

Analyse pour C28H34°8*

25 Calculé: C 67,45; H 6,87 Trouvé: C 66,60; H 6,70.

Exemple 64

En utilisant le procédé de l'exemple 63, 502 mg de l'ester 2R-isomérique de l'exemple 62 donnent, 30 après cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle-hexane, 185 mg (40,7%) d'acide (R)-6-acétyl-7-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxy 3-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique, Pf 102,5-108°,

85

[a3p = -1,02° (c = 1, CHC13).

Analyse pour C28H34°8*

Calculé: C 67,45; H 6,87.

Trouvé : C 67,26; H 6,78.

5 Exemple 65

On agite et on fait refluer pendant 20 h un mélange de 1 g (4,5 mMoles) d'ester éthylique de 1•acide 3,4-dihydro-7-hydroxy-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique, 3,7 ml (27,2 mMoles) de 1,5-10 dibromopentane, 2 g (14,5 mMoles) de carbonate de potas sium anhydre, 30 ml d'acétone et 15 ml de N,N-diméthyl-formamide. On refroidit le mélange et on le dilue avec de l'éther. On lave la solution d'éther avec de l'eau et de la saumure saturée, on sèche sur sulfate de ma-15 gnésium anhydre, on filtre et on concentre à pression réduite, ce qui donne 7,2 g d'un liquide jaune. On chromatographie cette matière sur 50 g de gel de silice L'élution avec du toluène-acétate d'éthyle 19:1 et 9:1 donne 1,2 g (72%) d'ester éthylique de l'acide 7-L(5-20 bromopentyl)oxyJ-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-

carboxylique racémique sous la forme d'une huile jaune pâle.

Exemple 66

En utilisant le procédé et les proportions 25 molaires de l'exemple 65, on prépare les composés suivants à partir des produits de départ indiqués. On purifie tous les composés par chromatographie sur gel de silice et on les isole sous forme d'huiles jaune pâle;

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L'ester éthylique de l'acide 6-acétyl-7-[(5-bromopentyl)oxy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzo-pyrane-2-carboxylique racémique à partir de l'ester éthylique de l'acide 6-acétyl-7-hydroxy-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique et du 1,5-dibromopentane.

L'ester éthylique de l'acide 6-acétyl-7-[(5-bromopentyl)oxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique à partir de l'ester éthylique de 1'acide 6-acétyl-3,4-dihydro-7-hydroxy-2H-l-benzopyrane-2-carbox'ylique racémique et du 1, 5-dibromohexane .

L'ester éthylique de l'acide 6-acétyl-7-[(6-bromohexyl)oxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique à partir de l'ester éthylique de l'acide 6-acétyl-3,4-dihydro-7-hydroxy-2H-l-benzo-pyrane-2-carboxylique racémique et du 1,6-dibromopentane

L'ester éthylique de l'acide 6-acétyl-7-[(4-bromobutyl)oxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique à partir de l'ester éthylique de 1•acide 6-acétyl-3,4-dihydro-7-hydroxy-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique et du 1,4-dibromobutane.

L'ester éthylique de l'acide 7—[(5-bromopentyl )oxy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique à partir de l'ester éthylique de 1'acide 3,4-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-2H-l-benzo-pyrane-2-carboxylique racémique et du 1,5-dibromopentane

L'ester méthylique de l'acide 8-acétyl-7-[(5-bromopentyl)oxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique à partir de l'ester méthylique de l'acide 8-acétyl-3,4-dihydro-7-hydroxy-2H-1-benzo-pyrane-2-carboxylique racémique et du 1,5-dibromopentane

87

Exemple 6 7

On agite et on fait refluer pendant 6 h un mélange de 1,2 g (3,23 mMoles) d'ester éthylique de 1'acide 7-[(5-bromopentyl)oxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzo-5 pyrane-2-carboxylique racémique, 1,0 g (5,15 mMoles) de 2',4'-dihydroxy-3'-propylacétophénone, 1,8 g (13,0 mMoles) de carbonate de potassium anhydre, 30 ml d'acétone et 15 ml de N,N-diméthylformamide. Après avoir refroidi, on dilue le mélange avec de l'éther. 10 on lave la phase éther avec de l'eau et de la saumure, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on concentre à pression réduite. On chromatographie le résidu (2,1 g) sur 50 g de gel de silice. L'élution avec du toluène-acétate-d'éthyle 19:1 donne 1,3 g 15 (83%) d'ester éthylique de l'acide 7-C5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxy]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-2-carboxylique racémique sous la forme d'une huile jaune.

Exemple 68-

20 En utilisant le procédé et les proportions molaires de l'exemple 6 7, on prépare les composés suivants à partir des produits de départ indiqués. On purifie tous les composés par chromatographie sur gel de silice et on les isole sous forme d'huiles jaune 25 pâle:

L'ester éthylique de l'acide 6-acétyl-7-[5-(4-acétyl-3-hydroxyphénoxy)pentyloxy J-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique à partir de l'ester éthylique de l'acide 6-acétyl-7-[(5-30 bromopentyl)oxy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique et de la 2',4'-dihydroxyacéto-phénone.

Il

88

L'ester éthylique de l'acide 6-acétyl-7-[5-(4-acétyl-3-hydroxyphénoxy)pentyloxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-24-carboxylique racémique à partir de l'ester éthylique de l'acide 6-acétyl-7-[(5-bromo-5 pentyl)oxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique et de la 2',4•-dihydroxyacétophénone.

L'ester éthylique de l'acide 6-acétyl-7-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-pentyloxy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique 10 racémique à partir de l'ester éthylique de l'acide

6-acétyl-7-[(5-bromopentyl)-oxy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique et de la 2',4'-dihydroxy-3'-propylacétophénone.

L'ester éthylique de l'acide 7-[5-(4-15 acétyl-3-hydroxyphénoxy)pentyloxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique à partir de l'ester éthylique de l'acide 7-[(5-bromopentyl)oxyj-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique et de la 2',4'-dihydroxyacétophénone. 20 L'ester éthylique de l'acide 6-acétyl-7-

[6-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-hexyloxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique à partir de l'ester éthylique de l'acide 6-acétyl-7-[(6-bromohexyl)oxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-25 carboxylique racémique et de la 2',4'-dihydroxy-3'-propylacétophénone.

L'ester éthylique de l'acide 6-acétyl-7-[4-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-butoxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique à 30 partir de l'ester éthylique de l'acide 6-acétyl-7-[(4-bromobutyl)oxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxy-lique racémique et de la 2',4'-dihydroxy-3'-propylacétophénone .

89

L'ester éthylique de l'acide 7-[5-(4-acétyl-3-hydroxyphénoxy)pentyloxy]-3,4-dihydro-8-propy1-2H-1-benzopyrane-2-carboxylique racémique à partir de l'ester éthylique de l'acide 7-[(5-bromopentyl)oxy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique et de la 2',4'-dihydroxyacétophénone.

L'ester éthylique de l'acide rac-7-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxy]-3,4-di-hydroxy-8-propyl-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique à partir de l'ester éthylique de l'acide 7— C(5-bromopentyl )oxy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique et de la 2',4'-dihydroxy-3'-propylacétophénone.

L'ester méthylique de l'acide 8-acétyl-7-C C 5—(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-pentyloxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique à partir de l'ester méthylique de l'acide 8-acétyl-7-[(5-bromopentyl)oxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique et de la 2',4'-dihydroxy-3'-propylacétophénone.

Exemple 69

On agite à la température ambiante pendant 5 h un mélange de 1,3 g (2,68 mMoles) du produit ester de l'exemple 67, 60 ml de tétrahydrofuranne-eau 1:1 et 2,4 g (57,1 mMoles) d'hydroxyde de lithium monohydraté. On dilue le mélange avec de l'eau et on l'extrait 3 fois avec de l'étëer. On acidifie la phase aqueuse à pH 1 avec HC1 2 N et on extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. On combine les extraits d'acétate d'éthyle, on lave avec de la saumure saturée, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on concentre à pression réduite. On recristallise le résidu à partir de l'acétate d'éthyle, ce qui donne

90

0,725 g d'acide 7-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl-phénoxy)pentyloxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique sous la forme d'un solide incolore, 124-126,5°.

5 Analyse pour C26H32°7*

Calculé: C 68,40; H 7,07.

Trouvé: C 68,34; H 7,29.

Exemple 70

En utilisant le procédé et les proportions 10 molaires de l'exemple 69, on prépare les acides présentés au tableau suivant par saponification de l'ester correspondant de l'exemple 68:

91

10

15

20

P_(*C) Recrist. à Formule partir de

A 105-107 acétate d'éthyle-hexane

B 183-185,5 acétate d'éthyle

C huile

D 146,5-149 acétate d'éthyle-hexane

E 138,5-142 acétate d'éthyle hexane

F 137-140 acétate d'éthyle-hexane acétate d'éthyle-hexane

G 120-123

H huile I 134-136

acéto-nitrile

C28H34°8

C25H28°8

C31H40°8 C23H26°7

C29H36°8

C2TH32°8 66,93/6,66 67,21/6,77

C26H32°7

C29H38°7 C28H34°8

Microanalyse Cale. % C/H Trouvé % C/H

67,45/6,87 67,24/6,91

65,78/6,18

67,95/7,08

68,40/7,07

65,80/6,08

68,87/7,46 68,76/7,70

66,65/6,32 66,51/6,29

67,99/7,14

68,70/7,44

69,86/7,68 70,02/7,80 67,45/6,87 67,20/6,84

A = acide (rac) 6-acétyl-7-[5-(4-acétyl-3-hydroxyphénoxy)-pentyl-25 oxy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique

B = acide (rac) 6-acétyl-7-[5-(4-acétyl-3-hydroxyphénoxy)-pentyloxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique C = acide (rac) 6-acétyl-7-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxy3-3,4-dihydro-8-propyl-2H-30 l-benzopyrane-2-carboxylique

D = acide (rac) 7-[5-(4-acétyl-3-hydroxyphénoxy)pentyl-

oxy3-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique E = acide (rac) 6-acétyl-7-[6-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyphénoxy)hexyloxy3-3,4-dihydro-2H-l-benzo-35 pyrane-2-carboxylique

F = acide (rac) ,6-acétyl-7-[4-(4-acétyl-3-hydroxy-2-

propylphénoxy)butoxy3-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique

92

G = acide (rac) 7-C5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy) pentyloxy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique

H =s acide (rac) 7-[5-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénocy ) pentyloxyJ-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique,

I = acide (rac) 8-acétyl-7-[[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentylJoxyJ-3,4-dihydro-2H-l-benzo-pyrane-2-carboxylique.

Exemple 71

On agite et on fait refluer pendant 21 h un mélange de 6,5 g (24,6 mMoles) d'ester méthylique de 1'acide (R)-(+)-6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétra-méthyl-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique, 10,37 g (75,1 mMoles) de carbonate de potassium anhydre, 1,12 g de lS-couronne^-ô, 39,3 ml (0,2 Mole) de 1,5-dibromopentane et 150 ml d'acétonitrile. Après refroidissement, on traite le mélange avec de l'éther et de l'eau. On sépare la .couche organique, on lave avec de l'eau et de la saumure, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on concentre à pression réduite. On purifie le résidu (68 g) tout d'abord par chromatographie sur colonne sur gel de silice (400 g;

en éluant avec du toluène-acétate d'éthyle 49:1)

puis par CLHE préparative sur gel de silice en utilisant de l'hexane-acétate d'éthyle 9:1 comme phase mobile. On obtient 9,71 g (95,6%) d'ester méthylique de l'acide (R)-(+)-6-[(5-bromopentyl>oxyJ-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique sous la forme d'un solide. La recristallisation à partir du méthanol donne un solide incolore, Pf 64-65,5", [aj25 = +36,37° (c = 2, CHC13).

93

Analyse pour C20H29BrO4

Calculé: C 58,12; H 7,07; Br 19,33

Trouvé: C 58,01; H 7,07; Br 19,20.

i

Exemple 72

5 En utilisant le procédé et les proportions molaires de l'exemple 71, on alcoyle l'ester méthylique de l'acide (S)-(-)-6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétra-méthyl-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique avec du 1,5-dibromopentan.e, ce qui donne l'ester méthylique de l'a-10 cide (S)—(—)-6-[(5-bromopentyl)-oxy]-3,4-dihydro-

2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique, Co]2^ = -34,60° (c = 2, CHC1^), avec un rendement de 88,5%.

Analyse pour C2QH2<jBr04 15 Calculé: C 58,12; H 7,07; Br 19,33 Trouvé: C 58,00; H 7,19; Br 19,33.

Exemple 73

En utilisant le procédé et les proportions molaires de l'exemple 71, on alcoyle ù g 20 d'ester méthylique de l'acide 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique avec du 1,5-dibromopentane, ce qui donne l'ester méthylique de l'acide 6-[(5-bromopentyl)oxy]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyrane-2-25 carboxylique racémique sous la forme d'un solide incolore, Pf 72,5-74,5° avec un rendement de 90% après purification par chromatographie sur gel de silice. Analyse pour C^fr^gBrO^.

Calculé: C 58,12; H 7,07; Br 19,33.

30 Trouvé : C 58,13; H 7,15; Br 19,30.

94

Exemple 74

On agite et on fait refluer pendant 5 h % un mélange de 7,35 g (17,8 mMoles) du produit (R)-(+)-bromoester de l'exemple 71, 3,85 g (19,8 mMoles) de 5 2',4*-dihydroxy-3'-propylacétophénone, 8,93 g (64,7 mMoles) de carbonate de potassium anhydre, 154 ml d'acétonitri-le et 77 ml de N,N-diméthylformamide sec. On refroidit le mélange et on dilue avec de l'acétate d'éthyle.

On lave la phase organique avec de l'eau et de la 10 saumure saturée, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on concentre à pression réduite, ce qui donne 10,8 g d'une huile. On purifie cette matière par CLHE préparative sur gel de silice en utilisant de 1•hexane-acétate d'éthyle 2:1 comme 15 phase mobile. On obtient 9,1 g (97%) d'ester méthylique de l'acide (R)-(+)-6-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxy]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétra-méthyl-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique sous la forme d'une huile jaune, = + 26,62° (c = 2, CHCl^).

20 Analyse pour C3iH42°7*

Calculé: C 70,70; H 8,04.

Trouvé : C 70,06; H 8,18.

Exemple 75

En utilisant le procédé de l'exemple 74, 25 on transforme le produit (S)-(-)-bromoester de l'exemple 72 (8,4 g) par alcoylation de 2',4'-dihydroxy-3'-propylacétophénone (4,4 g) en ester méthylique de l'acide (S)-(-)-6-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl-phénoxy)pentyloxy]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthy1-2H-30 l-benzopyrane-2-carboxylique avec un rendement de 91%.

Cette matière est une huile jaune.

Analyse pour C3iH42°7*

Calculé: C 70,70; H 8,04 Trouvé : C 70,13; H 7,73.

i

95

Exemple 76

En utilisant le procédé les proportions molaires décrites dans les exemples 74, on transforme 1,2 g du produit bromoester racémique de l'exemple 73 5 par alcoylation de lâ 21,4•-dihydroxy-3•-propylacétophénone (0,834 g) en ester méthylique de l'acide 6-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxy]-3,4-dihydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique avec un rendement de 72%, 10 sous la forme d'une huile jaune pâle.

Analyse :

Calculé pour C3iH42°7 Calculé: C 70,70; H 8,04 Trouvé: C 70,44; H 7,97.

15 ■ Exemple 77

On agite pendant 7 h à la température ambiante un mélange de 7,55 g (14,3 mMoles) du produit (R)-(+)-ester de l'exemple 74, 140 ml de tétrahydrofuranne, 90 ml d'eau et 12,6 g (0,21 Mole) d'hydroxyde de li-20 thium monohydraté et on maintient à 0°C pendant 17 h. On verse le mélange dans HC1 3N froid. On extrait les matières organiques trois fois avec de l'acétate d'éthyle. On combine les extraits, on lave avec de l'eau et de la saumure saturée, on sèche sur sulfate 25 de magnésium anhydre, on filtre et on concentre à

pression réduite. On chromatographie le verre jaune résiduel (7,3 g) sur 350 g de gel de silice. L'élution avec du toluène-acétate d'éthyle 4:1, 2:1 et 1:1 donne l'acide désiré (5g) que l'on recristallise 30 à partir de 1'acétonitrile. On obtient 2,49 g (34%) d'acide (R)-( + )-6-C 5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl-phénoxy)-pentyloxy]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraééthyl-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique sous la forme d'un

96

solide incolore, Pf 92,5-95°,

[o]25 - + 37,86° (c = 2, CHC13).

Analyse pour C3qH40°7*

Calculé: C 70,29; H 7,87.

5 Trouvé : C 70,25; H 7,92.

Exemple 78

En utilisant le procédé de l'exemple 77, on saponifie 0,35 g (17,8 mMoles) du produit (S)-(-)-ester de l'exemple 75. On obtient l'acide (S)-(-)-10 6-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxy ]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique sous la forme d'un solide incolore, Pf 90-93,5°, Ca]" = -38,18° (c = 2, CHC13), après recristallisation à partir de 1'acétonitrile.

15 Analyse pour c3qH40°7

Calculé: C 70,29; H 7,87.

Trouvé : C 70,50; H 8,11.

Exemple 79

En utilisant le procédé de l'exemple 77, 20 on saponifie 5,8 g (11 mMoles) de l'ester racémique de l'exemple 76. On obtient 2,77 g (49%) d'acide 6-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentyloxy]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique sous la forme d'un solide 25 incolore, P^ 92,5-95°.

Analyse pour C3qH4Q0^

Calculé: C 70,29; H 7,87.

Trouvé : C 70,28; H 7,98.

97

Exemple 80

On traite un mélange de 2g (4 mMoles) d'acide 6-acétyl-7-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-pentyloxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique et 155 fol d'eau avec 40 ml (4 mMoles) de solution aqueuse 0,1 N d'hydroxyde de sodium. On agite le mélange pendant 2 h à la température ambiante puis on filtre par succion. On lyophilise le filtrat, ce qui donne un résidu solide que l'on dissout dans l'acétate d'éthyle chaud contenant une faible quantité d'éthanol. On ajoute de l'hexane et on obtient un précipité. On conserve le mélange à 0° pendant la nuit puis on le filtre par succion. On lave le solide avec de l'acétate d'éthyle-hexane (2:1) et on répète le procédé de recristallisation. Après séchage sous un vide poussé à 60°, on obtient 1,6 g (71%) du sel monosodique de l'acide de départ sous la forme d'un solide incolore.

Analyse pour C2gH.j3NaOg Calculé: C 64,61; H 6,39. Na 4,42 Trouvé : C 64,50; H 6,55; Na 4,17.

Exemple 81

A une solution de 2g (4 mMoles) d'acide 6-acétyl-7-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-pentyloxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique dans 15 ml d'éthanol on ajoute une solution de 0,242 g (2 mMoles) de d-( + )-ct-méthylbenzylamine dans 4 ml d'éther. On dilue la solution obtenue avec 10 ml d'éther et on la conserve à 0°. On filtre le précipité par succion et on le lave à l'éther. La recristallisation à partir de l'éthanol donne 0,742 g (60%). d'un solide incolore, Pf 167-170°, qui e*t surtout le sel de d-amine du (S)-acide. On met ce sel

f

98

en suspension dans l'acétate d'éthyle, et on agite avec HC1 1 N. On sépare la couche organique, on la lave à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on concentre à pression réduite. On ob-5 tient 0,58 g d'acide (S)-6-acétyl-7-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique sous la forme d ' un.-solide. On estérifie un échantillon de cette matière avec du diazométhane. On analyse les compositions énantiomé-10 riques de l'ester méthylique obtenu par chromatographie en phase liquide sur une colonne de Prikle de 30 cm de phénylglycine covalente. Cette analyse révèle que l'acide obtenu par ce procédé de séparation se compose de 95,3% de 1'énantiomère (S) (ester méthylique moins 15 polaire) et de 4,7% de 1'énantiomère (R) (ester méthylique plus polaire).

Exemple 82

On agite et on fait refluer pendant 7 h un mélange de 6 g (27 mMoles) d'ester éthylique de 20 l'acide 3,4-dihydro-7-hydroxy-2H-l-benzopyrane-2-

carboxylique racémique, 6,8 g (54 mMoles) de chlorure de benzyle, 7,5 g (54 mMoles) de carbonate de potassium anhydre et 4,5 g (27 mMoles) d'iodure de potassium dans 100 ml d'acétone. On enlève la plus grande partie 25 de l'acétone à pression réduite et on dilue le résidu avec de l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau la phase organique, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on concentre à pression réduite, ce qui donne 17,4 g d'une huile jaune. On chromatographie 30 cette matière sur gel de silice. L'élution avec du toluène-acétate d'éthyle 19:1 donne 6,9 g (78%) d'ester éthylique de l'acide 3,4-dihydro-7-(phénylméthoxy)-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique racémique sous la forme d'une huile jaune.

Qr(

99

Exemple 83

On dissout le produit éther-ester de l'exemple 82 (6,9 g, 22 mMoles) dans 70 ml de toluène et on refroidit la solution à -78" (bain de glace carbonique-5 acétone). Tout en agitant, on ajoute goutte à goutte 15,6 ml d'une solution à 25% d'hydrure de diisobutylaluminium. On agite le mélange réactionnel à -78" pendant 2 h, après quoi on ajoute avec précaution 2,5 ml de méthanol suivis par de l'HCl 2 N et de la glace.

10 On extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on combine les extraits organiques, on les lave avec de la saumure saturée, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on concentre à pression réduite. On chromatographie le résidu (7,6 g) sur gel de silice.

15 L'élution avec du toluène-acétate d'éthyle 9:1 donne 5,6 g (70%) de 3,4-dihydro-7-(phénylméthoxy)-2H-l-benzopyrane-2-carboxaldéhyde racémique sous la forme d'une huile jaune pâle.

Exemple 84

20 En utilisant le produit de l'exemple 30,

on condense 2,7 g (10 mMoles) du produit aldéhyde de l'exemple 83 avec 3,7 g (10,6 mMoles) de (carbéthoxy-méthylène)triphénylphosphorane dans 30 ml de toluène (1,5 h à 100"). Après chromatographie du produit brut

25 sur 50 g de gel de silice (en éluant avec du toluène), on obtient 3,0 g (88,8%) d'ester éthylique de l'acide 3,4-dihydro-7-(phénylméthoxy)-2H-l-benzopyrane-2-propénoïque racémique (mélange d'isomères E et Z),

sous la forme d'une huile jaune pâle.

100

Exemple 85

On hydrogène le produit ester propénoïque de l'exemple 84 (3g; 8,9 mMoles) à la pression atmosphérique et à la température ambiante, sur 5 0,3 g de palladium à 10% sur charbon , dans l'acétate d'éthyle (35 ml), ce qui donne 2,4 g d'ester éthylique de l'acide 3,4-dihydro-7-hydroxy-2H-l-benzopyrane-2-propanoïque racémique sous la forme d'une huile visqueuse, après filtration du catalyseur et évaporation 10 du solvant.

Exemple 86

En utilisant le procédé de l'exemple 41, on transforme le produit ester propanoïque de l'exemple 85 en 1,4 g (54%) d'ester éthylique de l'acide 6-acétyl-15 3,4-dihydro-7-hydroxy-2H-l-benzopyrane-2-propanoïque racémique, huile jaune qui cristallise lorsqu'on la i

laisse reposer, obtenue après chromatographie sur gel de silice (en éluant avec du toluène-acétate d'éthyle 19:1).

20 Exemple 87

En utilisant le procédé de l'exemple 65, on transforme feproduit ester acétyl-propanoïque de l'exemple 86 (1,4 g, 4,79 mMoles) en l'ester éthylique de l'acide 6-acétyl-7-[(5-bromopentyl)oxy]-3,4-25 dihydro-2H-l-benzopyrane-2-propanoïque racémique avec un rendement de 76% (1,6 g) sous la forme d'une huile jaune qui cristallise lorsqu'on la laisse reposer (purifiée par chromatographie sur gel de silice), en éluant avec du toluène-acétate d'éthyle 19:1).

101

Exemple 88

En utilisant le procédé de l'exemple 67, on transforme le produit bromoester de l'exemple 8 7 (1,6 g; 3,63 mMoles) en l'ester éthylique de l'acide

6-acétyl-7-[(5-(4-acétyl~3-hydroxy-2-propyl-phénoxy)-pentyloxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-propanoïque racémique par alcoylation de la 2',4'-dihydroxy-3'-propylacétophénone. Après purification par chromatogra phie sur gel de silice (en éluant avec du toluène-acétate d'éthyle 9:1 et 4:1), on obtient le produit ester avec un rendement de 79% (1,6 g) sous la forme d'une huile jaune pâle.

Exemple 89

En utilisant le procédé de l'exemple 69, on saponifie le produit ester de l'exemple 88 (1,6 g; 2,89 mMoles) ce qui donne 1 g (66%) d'acide 6-acétyl-

7— C 5—(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-propanoïque racémique sous la forme d'un solide incolore, Pf 126,5-129°

après recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle hexane puis 1'acétonitrile.

Analyse pour C3qH38°8 Calculé: C 68,42; H 7,27.

Trouvé : C 68,42; H 7,49.

Exemple 90

En utilisant le procédé de l'exemple 30, on condense 2,7 g (10 mMoles) du produit aldéhyde de l'exemple 83 avec 4,4 g (12 mMoles) de 4-(triphényl-phosphoranylidène)-2-buténoate d'éthyle dans 30 ml de toluène (3 h H à 100°). La chromatographie du produit brut sur 100 g de gel de silice donne 1,1 g (30%) d'ester éthylique de l'acide 5—C3,4-dihydro-7-(phényl-méthoxy)-2H-l-benzopyrane-2-yl]-2,4-pentadiénoïque

102

racémique (mélange d'isomères E et Z) sous la forme d'une huile jaune éluée avec du toluène et du toluène-acétate d'éthyle 19:1.

Exemple 91

5 On hydrogène le produit ester diénoïque de l'exemple 90 (1,1 g; 3,02 mMoles) à la pression atmosphérique et à la température ambiante, dans 15 ml d'acétate d'éthyle, sur 0,95 g de palladium à 10% sur charbon. On filtre le catalyseur et on concentre le filtrat 10 à pression réduite, ce qui donne 0,9 g (100%) d'ester éthylique de l'acide 3,4-dihydro-7-hydroxy-2H-l-benzo-pyrane-2-pentanoïque racémique sous la forme d'une huile jaune pâle.

Exemple 92

15 En utilisant le procédé de l'exemple 41,

on transforme le produit ester pentanoïque de l'exemple

91 en l'ester éthylique de l'acide 6-acétyl-3,4-dihydro-7-hydroxy-2H-l-benzopyrane-2-pentanoïque racémique (0,4 g; 41%) sous la forme d'une huile jaune

20 qui cristallise lorsqu'on la laisse reposer.

Exemple 93

En utilisant le procédé de l'exemple 65, on transforme l'ester acétyl-pentanoïque de l'exemple

92 (0,4 g; 1,25 mMole) en l'ester éthylique de l'acide 25 6-acétyl-7-C(5-bromopentyl)oxy]-3,4-dihydro-2H-l-

benzopyrane-2-pentanoïque racémique sous la forme d'une huile jaune obtenue à 51% (0,3 g) après chromatographie sur colonne sur gel de silice (en éluant avec du toluène-acétate d'éthyle 19:1).

103

Exemple 94

En utilisant le procédé de l'exemple 67, on transforme le produit bromoester de l'exemple 93 (0,3 g; 0,64 mMole) en ester éthylique de l'acide 5 6-acétyl-7-C5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-

pentyloxy3-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-pentanoïque racémique par alcoylation de la 2',4'-dihydroxy-3'-propylacétophénone. Après purification par chromatographie sur gel de silice (en éluant avec du toluène-10 acétate d'éthyle 19:1), on obtient le produit ester avec un rendement de 80% (0,3 g) sous la forme d'une huile jaune.

Exemple 95

En utilisant le procédé de l'exemple 69, 15 on saponifie le produit ester de l'exemple 94 (0,3 g, 0,51 mMole) , ce qui donne 0,137 g (48%) d'acide 6-acétyl-7-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-pentyloxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-pentanoïque racémique sous la forme d'un solide incolore, 20 116-120,5°, après recristallisation à partir de

1'acétonitrile.

Analyse pour C32H42°8 Calculé: C 69,29; H 7,63.

Trouvé : C 69,35; H 7,66.

25 Exemple A

On peut utiliser l'acide (rac)-6-acétyl-7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxyJ-2-méthyl-8-propyl-2H-l-benzopyrane-2-propanoïque comme suit

I

comme ingrédient actif dans la formulation de capsules:

104

Ingrédients

mg/capsule

Ingrédient actif

25

50

100

200

Lactose

375

155

200

140

Amidon

30

35

40

Talc

20

15

20

Poids d'une capsule rem-

450

250

350

400

plie

Mode opératoire

Mélanger l'ingrédient actif, le lactose et 10 l'amidon dans un mélangeur approprié. Moudre. Ajouter le talc et bien mélanger. Encapsuler sur un équipement approprié.

15

20

25

Exemple B

On peut utiliser l'acide (rac)-7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique comme suit comme ingrédient actit dans la formulation de comprimés (granulation humide):

Ingrédients Ingrédient actif Lactose

Amidon modifié Amidon prégélatinisé Eau distillée q.s. Stéarate de magnésium Poids d'un comprimé

mg/capsule

25

50

100

200

280

153

187

171

55

25

35

45

35

20

25

30

5

2

3

4-

400

250

350

450

30

Mode opératoire

Mélanger l'ingrédient actif, la lactose, l'amidon modifié et l'amidon prégélatinisé dans un mélangeur approprié. Granuler avec suffisamment d'eau distillée pour obtenir une consistance convenable.

105

Moudre. Sécher dans un four approprié. Moudre et mélanger avec du stéarate de magnésium pendant 3 minutes.

Comprimer sur une presse appropriée équipée de poinçons appropriées.

Exemple C

On peut utiliser l'acide (rac)-6-acétyl-7-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-pentyloxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique comme suit comme ingrédient actif dans la formulation de comprimés (compression directe):

Ingrédients mg/comprimé

Ingrédient actif 25

Lactose 181

Avicel 55

Amidon en compression directe 35

Stéarate de magnésium 4

Poids d'un comprimé 300 mg

Mode opératoire

Mélanger l'ingrédient actif avec une quantité égale de lactose. Bien mélanger. Mélanger avec 1'Avicel et l'amidon en compression directe, et le reste de lactose. Bien mélanger. Ajouter du stéarate de magnésium et mélanger pendant 3 minutes. Comprimer sur une presse appropriée équipée de poinçons appropriés.

106

Exemple D

On peut utiliser l'acide (rac)-6-acétyl-7-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-pentyloxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique comme suit 5 comme in<§Eédient actif dans la formulation d'aérosols (Aérosol a suspension de fréon):

Ingrédients tng/100 pi

Ingrédient actif (micronisé) 1 10 25

Trioléate de glycéryle 0,03 3,0 7,5 10 Fréon 114* 30 parties)

Fréon 12 70 parties!q-s-p- 100 1,1 100 1,1 100 ul

* On peut substituer du Fréon 11.

Mode opératoire

Microniser l'acide (rac)-6-acétyl-7-[5-(4-^5 acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxy]-3,4-

dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique à l'intervalle particulaire 1-10 microns par frottement à l'air et disposer dans un récipient approprié. Ajouter du trioléate de glycéryle à la température ambiante. 20 Refroidir le fréon à -30° puis l'ajouter au mélange. Sceller une soupape volumétrique appropriée précise sur le récipient immédiatement après avoir ajouté le fréon et disposer le récipient dans un régénérateur d'ultrasons pour disperser l'acide (rac)-6-acétyl-25 7-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique dans le fréon.

107

Exemple E

On peut utiliser le sel de sodium de l'acide (rac)-6-acétyl-7-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy) pentyloxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique comme suit comme ingrédient actif dans la formulation d'aérosols (Aérosol à suspension sel de sodium-fréon):

Ingrédients Ingrédient actifs (micronisé)

Acide oléique

Fréon 114* 30 parties)

Fréon 12 70 parties P*s*p* .

*On peut substituer du fréon 11.

mg/100 pl

1 10 25

0,01 à 1,0 à 3,0 à

0,03 3,0 7,5

100 pl 100 pl 100 pl

Mode opératoire

Microniser le sel de sodium de l'acide (rac)-6-acétyl-7-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-pentyloxy 3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique à l'intervalle particulaire de 1-10 microns par frottement à l'air et disposer dans un récipient approprié. Ajouter du trioléate de glycéryle à la température ambiante. Refroidir le fréon à -30° puis l'ajouter au mélange. Sceller une soupape volumétrique appropriée précise sur le récipient immédiatement après avoir ajouté le fréon et disposer le récipient dans un régénérateur d'ultrasons pour disperser le sel de sodium de l'acide (rac)-6-acétyl-7-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxy]-3,4-dihydroxy-2H-l-benzo-

i pyrane-2-carboxylique dans le fréon.

108

Exemple F

On peut utiliser l'acide (rac)-6-acétyl-7-[5_(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentyloxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique comme suit comme ingrédient actif dans la formulation d'aérosols (aérosol à solution de fréon):

Ingrédients

Ingrédient actif 1,0 mg 10,0 mg 25,0 mg

Diméthylsulfoxyde 3,0 pl 10,0 pl 20,0 pl

Ethanol (à 99,9%) 6,0 pl 6,0 pl 6,0 pl

Chlorure de méthylène 10 pl 10 pl 10 pl

Fréon 12 q.s.p. 100 pl 100 pl 100 pl

Mode opératoire:

Dissoudre l'acide (rac)-6-acétyl-7-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxy]-3,4-dihydr 2H-l-benzopyrane-2-carboxylique dans le diméthylsulfo-xyde à la température ambiante dans un récipient appro prié. Ajouter au mélange l'éthanol et le chlorure de méthylène. Ajouter alors le fréon que l'on a refroidi à -30°. Sceller une soupape volumétrique appropriée précise au récipient immédiatement après avoir ajouté le fréon.

Exemple G

On peut utiliser l'acide (rac)-6-acétyl-7-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique comme suit comme ingrédient actif dans la formulation d'aérosols (aérosol à solution de fréon):

109

Ingrédients Ingrédient actif Diméthylsulfoxyde Ethanol (à 99,9%) Chlorure de méthylène Fréon 12

50,0 mg 150 pl 0,3 ml 0,5 ml 4,2 ml

Volume total

5,0 ml

Concentration d'ingrédient actif

1 mg/0,1 ml

10

15

20

Mode opératoire

On emploie dans cet exemple le même mode opératoire que dans l'exemple F.

Exemple H

On peut utiliser l'acide (rac)-6-acétyl-7-[5-(4-acéty1-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxy ]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique comme suit comme ingrédient actif dans la formulation d'une formulation de nébulisation (solution pour nébulisation) :

Ingrédients mg/ml

Ingrédient actif 25,0 50,0 100;0

Tampon phosphaté contenant de l'hydroxyde de sodium

à pH 7,8 q.s.p. 1,0 ml 1,0 ml 1,0 ml

Mode opératoire

Dissoudre l'acide (rac)-6-acétyl-7-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique dans le tampon phosphaté contenant une quantité équimolaire d'hydroxyde de sodium, ce qui aboutit à une solution ayant un pH de 7,8.

f

110

Claims

REVENDICATIONS (Monaco)

1. Procédé de préparation de composés de formule générale o-x-o où R est un hydrogène ou un alcoyle inférieur, R est un hydrogène ou un halogène, R3

4 5

R et R représentent,

indépendamment, un hydrogène, un acyle ou un alcoyle

3 4

inférieur, à condition qu'un seul des radicaux R , R

et R^ puisse être un acyle, et soit R6 et R7 sont tous

8 9

deux des hydrogènes et R est le groupe -COOR , soit

10 R^ est un hydrogène ou un alcoyle inférieur, R7 est le

9 8 9

groupe -(CHg) -COOR et R est un hydrogène, R est un hydrogène ou un alcoyle inférieur, X est un alcoylène en C^ à C^ et n est un nombre entier allant de 0 à 4,

9

15 et, lorsque R est un hydrogène, leurs sels avec des bases pharmaceutiquement acceptables, procédé dans lequel:

a) on fait réagir un composé de formule générale

II ou

OH

III

x 61 71

où soit R et R sont tous deux des hydrogènes et

81 91 61

R est le groupe -COOR , soit R est un hydrogène

f

111

71 91

ou un alcoyle inférieur, R est le groupe -(CH9) -COOR

81 » 91 ^

et R est un hydrogène, R est un alcoyle inférieur

1 2 3 4 5 et R , R , R , R , R et n sont tels que ci-dessus,

avec, respectivement, un composé de formule générale z-x-o

V

ffl 71

5 où soit R et R sont tous deux des hydrogènes et

81 91 61

R est le groupe -COOR , soit R est un hydrogène

71

ou un alcoyle inférieur, R est le groupe 91 81

-(CH2)n-C00R et R est un hydrogène, R est un alcoyle inférieur, X est un alcoylène en C, à C- ,

1 O O A C

10 Z est un atome d'halogène et R , R , R , R , R et n sont tels que ci-dessus,

ou b) on hydrolyse le groupe ester dans un composé de formule générale

.71

-x-o o

R"

R

R 61

le

15

20

.61

71 81

R et R sont tels où R , R , R , R , R , R que ci-dessus,

et, si on le désire, on dédouble un racémate obtenu en les isomères optiquement actifs et/ou on transforme un composé de formule I obtenu,où R^ est un hydrogène, avec une base en un sel pharmaceutiquement acceptable.

if

112

2. Procédé selon la revendication 1, où R est un

7

hydrogène ou un alcoyle inférieur, R est le groupe

9 8 9

~^CH2^n""C00R ' R SSt Un hy^ro9®ne et R et n sont tels que définis dans la revendication 1.

3. Procédé selon la revendication 1, où l'on prépare des composés de formule générale o-x-o

Ib

(CH2)nC02H

où R11 est un alcoyle inférieur, R31 est un acyle, X est un alcoylène en à et n est un nombre entier allant de 0 à 4.

10 4. Procédé selon la revendication 2, ou R est un

2 3

alcoyle inférieur, R est un hydrogène, R est un acyle et R

4 , R"* , R^ et R^ sont des hydrogènes.

5. Procédé selon la revendication 4, où X est un alcoylène en à C^.

3

15

6. Procédé selon la revendication 5, où R est un acétyle.

7. Procédé selon la revendication 6, où R"'" est un pro-pyle.

8. Procédé selon la revendication 1, où l'on prépare 20 l'acide (rac)-6-acétyl-7-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-

propylphénoxy)pentyloxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique.

113

9. Procédé selon la revendication 1, où l'on prépare 1'acide (rac)-6-acétyl-7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy )propoxy ]- 3 , 4-dihydro~2H-l-benzo-pyrane-2-carboxylique.

10. Procédé selon la revendication 1, où l'on prépare 1'acide (rac)-6-acétyl-7-C 3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy]-2-méthyl-8-propy1-2H-l-benzopyr ane-2-propanoïque .

11. Procédé selon la revendication 1, où l'on prépare

1'acide (rac)-6-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy) propoxy ]-3,4-dihydro-2-méthy1-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique.

12. Procédé selon la revendication 1, où l'on prépare

1'acide (rac)-7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy) propoxy]-3,4-dihydro-8-propy1-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique.

13. Procédé selon la revendication 1, où l'on prépare 1'acide (rac)-6-acétyl-7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy]-3,4-dihydro-2H-benzopyrane-2-carboxylique.

14. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, en particulier aux fins d'utilisation dans le traitement des états allergiques, dans lequel on amène un composé de formule I défini dans la revendication 1 et, si on le désire, une ou plusieurs autres substances thérapeutiquement intéressantes, sous une forme d'administration galénique.

114

15. Procédé selon la revendication 14, où le composé de formule I est l'acide (rac)-6-acétyl-7-[5-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)pentyloxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrane-2-carboxylique.

16. L'invention telle que décrite ci-dessus. 11i Composés de formule générale ni

10

15

3 4 5

où R , R et R représentent, indépendamment, un hydrogène, un acyle ou un alcoyle inférieur, à condi-

3 4 5

tion qu'un seul des radicaux R , R et R puisse

61 71

être un acyle, et soit R et R sont tous deux des

81 91 61

hydrogènes et R est le groupe -COOR , soit R est

71

un hydrogène ou un alcoyle inférieur, R est le

9181 91

groupe -(Cf^^-COOR et R est un hydrogène, R

est un alcoyle inférieur, et n est un nombre entier allant de 0 à 4.

18. Composés de formuflte générale

.3

z-x-0

IV

115

3 4 5

où R , R et R , indépendamment, représentent un hydrogène, un acyle ou un alcoyle inférieur, à condition

3 4 5

qu'un seul des radicaux R , R et R puisse être un

61 71

acyle, et soit R et R sont tous deux des hydrogènes 5 et est le groupe -COOR^"*" , soit R^"*" est un hydro-

71

gène ou un alcoyle inférieur, R est le groupe 9181 91

CH2^n""C00R et R est un hydrogène, R est un alcoyle inférieur, X est un alcoylène en à ,

Z est un atome d'halogène et n est un nombre entier

10 allant de 0 à 4.

***

Q R l G i N A t pactes

.contenant Renvois

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Conseil en Propriété Industrielle 26bu, Bout. Princesse Charlotte montè-carlo procuration ^

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