DE69511687T2

DE69511687T2 - Substituierte azetidinon-verbindungen als hypocholesterolemische mittel

Info

Publication number: DE69511687T2
Application number: DE69511687T
Authority: DE
Inventors: Sundeep Dugar; Michael Kirkup; Banderpalle Shankar
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1994-03-25
Filing date: 1995-03-22
Publication date: 2000-03-16
Anticipated expiration: 2015-03-23
Also published as: DE69511687D1; CN1144522A; AU2159695A; NZ283528A; SK119796A3; AU686361B2; HUT74887A; HU9602616D0; FI963817A7; NO964008D0; EP0751934B1; JPH09510970A; NO964008L; FI963817A0; PL316431A1; US5627176A; CA2186364A1; CA2186364C; ATE183738T1; DK0751934T3

Description

Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf substituierte Azetidinone, die als hypocholesterämische Mittel bei der Behandlung und Prävention von Atherosklerose geeignet sind, auf die Kombination eines substituierten Azetidinons der Erfindung und eines Inhibitors der Cholesterin-Biosynthese zur Behandlung und Prävention von Atherosklerose, auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Azetidinone und Kombinationen umfassen, auf ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenstufen, die für die Synthese der Azetidinone geeignet sind, und auf die nach diesem Verfahren hergestellten neuen Zwischenstufen.
Die atherosklerotische Herzkranzgefäß-Erkrankung stellt die hauptsächliche Todesursache und den Hauptgrund für kardiovaskuläre Erkrankungen in der westlichen Welt dar. Risikofaktoren für die atherosklerotische Herzkranzgefäß-Erkrankung schließen Bluthochdruck, Zuckerkrankheit, Familiengeschichte, männliches Geschlecht, Zigarettenrauch und Serum-Cholesterin ein. Ein. Gesamtcholesterinspiegel von mehr als 225 bis 250 mg/dl ist mit einer beträchtlichen Erhöhung des Risikos verbunden.
Cholesterylester sind eine Hauptkomponente atherosklerotischer Schädigungen und die Hauptablagerungsform von Cholesterin in den Arterienwandzellen. Die Bildung von Cholesterylestern ist auch ein entscheidender Schritt bei der intestinalen Resorption von Nahrungscholesterin.
Es ist berichtet worden, daß einige Azetidinon-Verbindungen zur Verringerung des Cholesterinspiegels und/oder zur Hemmung der Bildung von cholesterinhaltigen Schädigungen in Arterienwänden von Säugern brauchbar sind. US 4,983,597 offenbart N- Sulfonyl-2-azetidinone als anticholesterämische Mittel, und Ram et al. offenbaren in Indian J. Chem., Sect. B, 29B, 12 (1990), S. 1134-7, Ethyl-4(2-oxoazetidin-4-yl)phenoxyalkanoate als hypolipidämische Mittel. Die Europäische Patentschrift 264 231 offenbart 1-substituierte 4-Phenyl-3-(2-oxoalkyliden)- 2-azetidinone als Inhibitoren der Blutplättchenaggregation. Das Europäische Patent 199 630 und die Europäische Patentanmeldung 337 549 offenbaren Elastase-inhibierende substituierte Azetidinone, von denen gesagt wird, daß sie zur Behandlung entzündlicher, eine Gewebezerstörung ergebender Zustände brauchbar sind, die mit verschiedenen Krankheitszuständen, z. B. Atherosklerose, verbunden sind. WO93/02048 offenbart substituierte β-Lactame, die als hypocholesterämische Mittel brauchbar sind.
Neben der Regulation des Nahrungs-Cholesterins beinhaltet die Regulation der Cholesterin-Gesamtkörperhomöostase bei Menschen und Tieren die Modulation der Cholesterin-Biosynthese, der Gallensäure-Biosynthese und des Katabolismus der cholesterinhaltigen Plasma-Lipoproteine. Die Leber ist das Hauptorgan, welches für die Biosynthese und den Katabolismus des Cholesterins verantwortlich ist, und aus diesem Grund ist sie der primär verantwortliche Faktor der Plasma-Cholesterinwerte. Die Leber ist der Ort der Synthese und der Sekretion von Lipoproteinen sehr niedriger Dichte (VLDL), die anschließend im Kreislauf zu Lipoproteinen niedriger Dichte (LDL) metabolisiert werden. LDL sind die vorherrschenden Cholesterin- tragenden Lipoproteine im Plasma, und eine Zunahme ihrer Konzentration korreliert mit einer erhöhten Atherosklerose.
Wenn die Cholesterinresorption im Darm durch irgendeine Maßnahme reduziert wird, wird der Leber weniger Cholesterin zugeführt. Die Folge dieses Vorgangs ist eine verringerte Produktion von hepatischem Lipoprotein (VLDL) und eine Zunahme der hepatischen Clearance von Plasma-Cholesterin, hauptsächlich als LDL. Somit ist der Nettoeffekt einer Hemmung der intestinalen Cholesterinresorption eine Abnahme der Plasma- Cholesterinspiegel.
Es ist gezeigt worden, daß die Hemmung der Cholesterin- Biosynthese durch Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl- Coenzym-A-Reduktase (EC 1.1.1.34) ein wirksamer Weg zur Reduktion des Plasma-Cholesterinspiegels (Witzum, Circulation, 80, 5 (1989), S. 1101-1114) und der Atherosklerose ist. Es ist gezeigt worden, daß eine Kombinationstherapie mit einem HMG- CoA-Reduktase-Inhibitor und einem Gallensäure-Sequestrierungsmittel bei menschlichen hyperlipidämischen Patienten wirksamer ist als eines der beiden Mittel in der Monotherapie (Illingworth, Drugs, 36, (Suppl. 3) (1988), S. 63-71).

Kurzbeschreibung der Erfindung

Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch Formel I
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon dargestellt, wobei
Ar¹ R³-substituiertes Aryl ist;
Ar² R&sup4;-substituiertes Aryl ist;
Ar³ R&sup5;-substituiertes Aryl ist;
Y und Z unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus -CH&sub2;-, -CH(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)- und -C(di(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl)- besteht;
A -O-, -S-, -S(O)- oder -S(O)&sub2;- ist:
R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -OR&sup6;, -O(CO)R&sup6;, -O(CO)OR&sup9; und -O(CO)NR&sup6;R&sup7; besteht; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und Aryl besteht; oder R¹ und R zusammen =O sind;
q 1, 2 oder 3 ist;
p 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
R&sup5; 1-3 Substituenten darstellt, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus -OR&sup6;, -O(CO)R&sup6;, -O(CO)OR&sup9;, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub5;&supmin; OR&sup9;, -O(CO)NR&sup6;R&sup7;, -NR&sup6;R&sup7;, -NR&sup6;(CO)R&sup7;, -NR&sup6;(CO)OR&sup9;, -NR&sup6;(CO)NR&sup7;R&sup8;, -NR&sup6;SO&sub2;-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, -NR&sup6;SO&sub2;-aryl, -CONR&sup6;R&sup7;, -COR&sup6;, -SO&sub2;NR&sup6;R&sup7;, S(O)&sub0;&submin;&sub2;-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, S(O)&sub0;&submin;&sub2;-aryl, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-COOR&sup6;, O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub1;&sub0;CONR&sup6;R&sup7;, o-Halogen, m-Halogen, o- (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, m-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-Alkylen)-COOR&sup6; und -CH=CH-COOR&sup6; besteht;
R³ und R&sup4; unabhängig 1-3 Substituenten darstellen, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind; die aus R&sup5;, Wasserstoff, p-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Aryl, -NO&sub2;, -CF&sub3; und p-Halogen besteht;
R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl und arylsubstituiertem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl besteht; und
R&sup9; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl oder arylsubstituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, wobei Aryl Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl oder Indanyl ist.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, bei denen Ar¹ R³-substituiertes Phenyl ist, insbesondere (4-R³)-substituiertes Phenyl. Ar² ist vorzugsweise R&sup4;-substituiertes Phenyl, insbesondere (4-R&sup4;)-substituiertes Phenyl. Ar³ ist vorzugsweise R&sup5;-substituiertes Phenyl, insbesondere (4-R&sup5;)-substituiertes Phenyl. Bei Ar¹, Ar² und Ar³ ist jeweils einfache Substitution bevorzugt.
Y und Z sind jeweils vorzugsweise -CH&sub2;-. R² ist vorzugsweise Wasserstoff. R¹ ist vorzugsweise -OR&sup6;, wobei R&sup6; Wasserstoff ist, oder eine Gruppe, die sich leicht zu Hydroxy metabolisieren läßt (wie -O(CO)R&sup6;, -O(CO)OR&sup9; und -O(CO)NR&sup6;R&sup7;, wie oben definiert). Bevorzugt sind auch Verbindungen, bei denen R¹ und R² zusammen =O sind.
Die Summe von p und q beträgt vorzugsweise 1 oder 2, besonders bevorzugt 1. Bevorzugt sind Verbindungen, bei denen p 0 ist und q 1 ist. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen p 0 ist, q 1 ist, Y -CH&sub2;- ist und R¹ -OR&sup6; ist, insbesondere wenn R&sup6; Wasserstoff ist.
Eine weitere Gruppe bevorzugter Verbindungen sind solche, bei denen Ar¹ R³-substituiertes Phenyl ist, Ar² R&sup4;-substituiertes Phenyl ist und Ar³ R&sup5;-substituiertes Phenyl ist. Bevorzugt sind auch Verbindungen, bei denen Ar¹ R³-substituiertes Phenyl ist, Ar² R&sup4;-substituiertes Phenyl ist, Ar³ R&sup5;-substituiertes Phenyl ist und die Summe von p und q 1 oder 2 beträgt, insbesondere 1. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen Ar¹ R³ - substituiertes Phenyl ist, Ar² R&sup4;-substituiertes Phenyl ist, Ar³ R&sup5;-substituiertes Phenyl ist, p 0 ist und g 1 ist.
A ist vorzugsweise -O-.
R³ ist vorzugsweise -COOR&sup6;, -CONR&sup6;R&sup7;, -COR&sup6;, -SO&sub2;NR&sup6;R&sup7;, S(O)0-2- alkyl, S(O)&sub0;&submin;&sub2;-aryl, NO&sub2; oder Halogen. Eine besonders bevorzug te Definition für R³ ist Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor.
R&sup4; ist vorzugsweise Wasserstoff, Niederalkyl, -OR&sup6;, -O(CO)R&sup6;, -O(CO)OR&sup9;, -O(CO)NR&sup6;R&sup7;, -NR&sup6;R&sup7;, COR&sup6; oder Halogen ist, wobei R&sup6; und R&sup7; vorzugsweise unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl sind und R&sup9; vorzugsweise Niederalkyl ist. Eine besonders bevorzugte Definition für R&sup4; ist Wasserstoff oder Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor.
R&sup5; ist vorzugsweise -OR&sup6;, -O(CO)R&sup6;, -O(CO)OR&sup9;, -O(CO)NR&sup6;R&sup7;, -NR&sup6;R&sup7;, -(Niederalkylen)-COOR&sup6; oder -CH=CH-COOR&sup6;, wobei R&sup6; und R&sup7; vorzugsweise unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl sind und R&sup9; vorzugsweise Niederalkyl ist. Eine besonders bevorzugte Definition für R&sup5; ist -OR&sup6;, -(Niederalkylen)-COOR&sup6; oder -CH=CH- COOR&sup6;, wobei R&sup6; vorzugsweise Wasserstoff oder Niederalkyl ist.
Im folgenden wird ein Verfahren zur Herstellung chiraler β- Aminoester-Zwischenstufen der Formel II beschrieben:
wobei Ar²&sup0; Ar², ein geeignet geschütztes hydroxysubstituiertes Aryl oder ein geeignet geschütztes aminosubstituiertes Aryl ist, Ar³&sup0; Ar³, ein geeignet geschütztes hydroxysubstituiertes Aryl oder ein geeignet geschütztes aminosubstituiertes Aryl ist und -C(O)OR¹&sup0; ein Acylrest eines chiralen Alkohols ist, der für die Herstellung chiraler 3-unsubstituierter Azetidinone der Formel
geeignet ist, wobei Ar²&sup0; und Ar³&sup0; wie oben definiert sind.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II umfaßt das Umsetzen eines Bromacetats eines chiralen Alkohols der Formel R¹&sup0;OC(O)CH&sub2;Br, wobei R¹&sup0;OH ein optisch reiner chiraler Alkohol ist, mit einem Imin der Formel Ar²&sup0;-N=CH-Ar³&sup0;, wobei Ar²&sup0; und Ar³&sup0; wie oben definiert sind, und Zink unter Bildung eines β-Aminoesters der Formel II.
Die Zwischenstufe der Formel II kann in das chirale 3-unsubstituierte Azetidinon der Formel III umgewandelt werden, indem man den β-Aminoester der Formel II mit einem Grignard- Reagens cyclisiert.
Die Zwischenstufen sind Verbindungen der Formel II
wobei Ar²&sup0; R&sup4;-substituiertes Aryl, ein geeignet geschütztes hydroxysubstituiertes Aryl oder ein geeignet geschütztes aminosubstituiertes Aryl ist;
Ar³&sup0; R&sup5;-substituiertes Aryl, ein geeignet geschütztes hydroxysubstituiertes Aryl oder ein geeignet geschütztes aminosubstituiertes Aryl ist;
-C(O)OR¹&sup0; ein Acylrest eines optisch reinen chiralen Alkohols ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Menthyl, Isopinocampheyl, (1S)-endo-Bornyl, Isomenthyl, trans-2-Phenylcyclohexyl oder Phenylmenthyl ist;
R&sup5; 1-3 Substituenten darstellt, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus -OR&sup6;, -O(CO)R&sup6;, -O(CO)OR&sup9;, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub5;&supmin; OR&sup9;, -O(CO)NR&sup6;R&sup7;, -NR&sup6;R&sup7;, -NR&sup6;(CO)R&sup7;, -NR&sup6;(CO)OR&sup9;, -NR&sup6;(CO)NR&sup7;R&sup8; -NR&sup6;SO&sub2;-Niederalkyl, -NR&sup6;SO&sub2;-aryl, -CONR&sup6;R&sup7;, -COR&sup6;, -SO&sub2;NR&sup6;R&sup7;, S(O)&sub0;&submin;&sub2;-alkyl, S(O)&sub0;&submin;&sub2;-aryl, -O (CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-COOR&sup6;, O (CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub1;&sub0;CONR&sup6;R&sup7; o-Halogen, m-Halogen, o-Niederalkyl, m-Niederalkyl, -Niederalkylen-COOR&sup6; und -CH=CH-COOR&sup6; besteht;
R&sup4; 1-3 Substituenten darstellt, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus R&sup5;, H, p-Niederalkyl, Aryl, -NO&sub2;, -CF&sub3; und p-Halogen besteht;
R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Niederalkyl, Aryl und arylsubstituiertem Niederalkyl besteht; und
R&sup9; Niederalkyl, Aryl oder arylsubstituiertes Niederalkyl ist.
Diese Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I als hypocholesterämisches Mittel zur Reduktion von Plasmacholesterinspiegeln und zur Behandlung oder Prävention von Atherosklerose bei einem Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf.
In einem weiteren Aspekt bezieht sich die Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein substituiertes Azetidinon der Formel I in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt. Die Erfindung bezieht sich außerdem auf die Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung als hypocholesterämisches Mittel zur Reduktion von Plasmacholesterinspiegeln und zur Behandlung oder Prävention von Atherosklerose sowie auf ein Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen durch Mischen einer Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich außerdem auf ein Verfahren zur Reduktion von Plasmacholesterinspiegeln und auf ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Atherosklerose, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Kombination aus einem Cholesterin-Resorptionsinhibitor in Form eines substituierten Azetidinons gemäß dieser Erfindung und einem Inhibitor der Cholesterin-Biosynthese an einen Säuger umfaßt, der einer solchen Behandlung bedarf. Das heißt, die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung eines Cholesterin-Resorptionsinhibitors in Form eines substituierten Azetidinons zur kombinierten Verwendung mit einem Inhibitor der Cholesterin-Biosynthese (und ähnlich auch auf die Verwendung eines Inhibitors der Cholesterin-Biosynthese zur kombinierten Verwendung mit einem Cholesterin-Resorptionsinhibitors in Form eines substituierten Azetidinons) zur Behandlung oder Prävention von Atherosklerose oder zur Reduktion von Plasmacholesterinspiegeln.
In noch einem weiteren Aspekt bezieht sich die Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine effektive Menge eines Cholesterin-Resorptionsinhibitors in Form eines substituierten Azetidinons, einen Inhibitor der Cholesterin-Biosynthese und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt. Die Verwendung der Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention von Atherosklerose oder zur Reduktion von Plasmacholesterinspiegeln wird ebenfalls in Betracht gezogen, ebenso wie die Herstellung der Zusammensetzung durch Mischen eines Cholesterin-Resorptionsinhibitors in Form eines substituierten Azetidinons, eines Inhibitors der Cholesterin-Biosynthese und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers. In einem letzten Aspekt bezieht sich die Erfindung auf einen Kit, der in einem Behälter eine wirksame Menge eines Cholesterin-Resorptionsinhibitors in Form eines substituierten Azetidinons in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und in einem getrennten Behälter eine wirksame Menge eines Cholesterin-Biosyntheseinhibitors in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.

Ausführliche Beschreibung

Der hier verwendete Ausdruck "Niederalkyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkylketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Ähnlich bedeutet "Niederalkylen" eine geradkettige oder verzweigte zweiwertige Alkylkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
"Aryl" bedeutet Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl oder Indanyl.
"Halogen" bezieht sich auf Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iod.
Die obige Angabe, daß R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig aus einer Gruppe von Substituenten ausgewählt werden sollen, bedeutet, daß R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander ausgewählt werden, aber auch, daß bei mehr als einmaligem Vorkommen einer R&sup6;-, R&sup7; - oder R&sup8;- Variable in einem Molekül diese jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden (wenn z. B. R¹ -OR&sup6; ist, wobei R&sup6; Wasserstoff ist, dann kann R&sup4; -OR&sup6; sein, wobei R&sup6; Niederalkyl ist). Ähnlich werden auch R³, R&sup4; und R&sup5; unabhängig aus einer Gruppe von Substituenten ausgewählt, und wenn mehr als ein R³, R&sup4; und/oder R&sup5; vorhanden ist, werden die Substituenten unabhängig ausgewählt; der Fachmann wird erkennen, daß die Größe und Natur der Substituenten die Zahl der Substituenten, die vorhanden sein können, beeinflußt.
Verbindungen der Erfindung haben wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, und daher werden alle Isomere einschließlich Diastereomeren und Rotationsisomeren, als Bestandteil der Erfindung in Betracht gezogen. Die Erfindung schließt d- und 1-Isomere sowohl in reiner Form als auch im Gemisch, einschließlich eines racemischen Gemischs, ein. Isomere können unter Verwendung herkömmlicher Techniken hergestellt werden, indem man entweder optisch reine oder optisch angereicherte Ausgangsstoffe umsetzt oder indem man Isomere einer Verbindung der Formel I voneinander trennt.
Dem Fachmann wird es klar sein, daß für einige Verbindungen der Formel I eines der Isomere eine größere pharmakologische Wirkung zeigen wird als andere Isomere.
Verbindungen der Erfindung mit einer Aminogruppe können mit organischen und anorganischen Säuren pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Beispiele für zur Salzbildung geeignete Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Salicylsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure und andere Mineral- und Carbonsäuren, die dem Fachmann wohlbekannt sind. Das Salz wird hergestellt, indem man die freie Baseform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, so daß ein Salz entsteht. Die freie Baseform kann durch Behandlung des Salzes mit einer geeigneten verdünnten, wäßrigen Basenlösung wie verdünntem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat regeneriert werden. Die freie Baseform unterscheidet sich in bestimmten physikalischen Eigenschaften etwas von ihrer entsprechenden Salzform, wie der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, aber ansonsten ist das Salz seiner entsprechenden freien Baseform für die Zwecke der Erfindung gleichwertig.
Bestimmte Verbindungen der Erfindung sind sauer (z. B. solche Verbindungen, die eine Carboxyguppe aufweisen). Diese Verbindungen bilden mit anorganischen und organischen Basen pharmazeutisch annehmbare Salze. Beispiele für solche Salze sind die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Gold- und Silbersalze. Ebenfalls inbegriffen sind Salze, die mit pharmazeutisch annehmbaren Aminen, wie Ammoniak, Alkylaminen, Hydroxyalkylaminen, N-Methylglucamin und dergleichen gebildet werden.
Zu den Inhibitoren der Cholesterin-Biosynthese zur Verwendung in der Kombination der vorliegenden Erfindung gehören HMG-CoA- Reduktase-Inhibitoren, wie Lovastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Simvastatin und CI-981; HMG-CoA-Synthetase-Inhibitoren, zum Beispiel L-659,699 ((E,E)-11-[3'R-(Hydroxymethyl)-4'-oxo- 2'R-oxetanyl]-3,5,7R-trimethyl-2,4-undecadiensäure); Squalensynthese-Inhibitoren, zum Beispiel Squalestatin 1; und Squalen-Epoxidase-Inhibitoren, zum Beispiel NB-598 ((E)-N-Ethyl-N- (6,6-dimethyl-2-hepten-4-inyl)-3-[(3,3'-bithiophen-5-yl)methoxy]benzolmethanamin-Hydrochlorid). Bevorzugte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind Lovastatin, Pravastatin und Simvastatin.
Verbindungen der Formel I können durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel ist die Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen Ar¹, Ar², Ar³, R² und Zp wie oben beschrieben sind, Y -CH&sub2;- ist, q 1 ist, R¹ OH ist und A -O- oder -S- ist (d. h. einer Verbindung der Formel Ia), in Verfahren 1 beschrieben: Verfahren 1:
Ein epoxidsubstituiertes Azetidinon der Formel 1 kann in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF), bei Raumtemperatur und unter einer inerten Atmosphäre, wie N&sub2;, mit einer Verbindung der Formel Ar¹-A'-M behandelt werden, wobei A' -O- oder -S- ist und M ein Metall wie Natrium, Kalium, Lithium oder Magnesium ist, so daß man eine Verbindung der Formel Ia erhält. Verbindungen der Formel 1 werden unmittelbar vor der Reaktion hergestellt, indem man eine Lösung von Ar¹-OH oder Ar¹-SH in einem inerten Lösungsmittel, wie THF, mit einer Suspension eines Alkalimetallhydrids oder, wenn M Magnesium ist, einer Lösung eines Alkyl-Grignard-Reagens, wie Isopropylmagnesiumbromid, in dem gleichen Lösungsmittel behandelt.
Alternativ dazu kann eine Verbindung der Formel 1 auch in Gegenwart eines Reagens wie ZnCl&sub2; mit Ar¹-OH oder Ar¹-SH behandelt werden, um eine Verbindung der Formel Ia zu erhalten.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel 1 wird anhand der folgenden Verfahren gezeigt (am Beispiel von Verbindungen, bei denen p 0 ist, d. h. Z nicht vorhanden ist), wobei durch Verfahren A Verbindungen der Formel 1a hergestellt werden, die eine relative "trans"-Orientierung an der 3- und 4-Position des β-Lactams aufweisen, und durch Verfahren B Verbindungen der Formel 1b hergestellt werden, die eine relative "cis"- Orientierung an der 3- und 4-Position des β-Lactams aufweisen: Verfahren A:
Im ersten Schritt wird Crotonylchlorid (2) mit einem Imin der Formel 3, wobei Ar² und Ar³ wie oben definiert sind, in einem inerten Lösungsmittel, wie CH&sub2;Cl&sub2; oder THF, in Gegenwart einer Base, wie Tri-n-butylamin, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, unter Rückfluß erhitzt, so daß man ein trans-substituiertes 3-Vinyl-2-azetidinon der Formel 4 erhält. Dann wird die Verbindung der Formel 4 in einem inerten Lösungsmittel, wie CH&sub2;Cl&sub2;, mit einem Oxidationsmittel, wie MCPBA, behan delt, die Reaktion wird mit einem Reagens wie wäßrigem Na&sub2;SO&sub3; abgelöscht, und herkömmliche Extraktions- und Trenntechniken werden verwendet, so daß man ein Gemisch von 3-Oxiranyl-2- azetidinon-Epimeren erhält, die durch HPLC getrennt werden können. Verfahren B:
Das 3-Vinyl-2-azetidinon der Formel 4 kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, bei tiefen Temperaturen, z. B. -78ºC, mit einer starken Base, wie Lithiumdiisopropylamid (LDA), behandelt werden, und anschließend wird mit einer sperrigen Säure, wie 2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenol (BHT), Eisessig oder Isovaleriansäure, behandelt, so daß man das entsprechende cis-3-Vinyl-2-azetidinon (4a) erhält. Die Verbindung der Formel 4a kann in ähnlicher Weise oxidiert werden, wie es bei Verfahren A beschrieben ist, so daß man die Verbindung der Formel Ib erhält.
Das folgende Verfahren 2 beschreibt die Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen Ar¹, Ar², Ar³, R¹, R², Yq und Zp wie oben beschrieben sind und A -O- oder -S- ist (d. h. einer Verbindung der Formel Ic): Verfahren 2:
Ein aktiviertes Carbonsäurederivat der Formel 5, zum Beispiel ein Säurechlorid, wobei Q Chlor ist und L eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenid, ist, kann in Gegenwart eines Base, wie einem Trialkylamin (z. B. Triethylamin oder Tri-n-butylamin) bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur in einem inerten Lösungsmittel, wie CH&sub2;Cl&sub2; oder Toluol, mit einem Imin der Formel 3 umgesetzt werden. Die Zwischenstufe der Formel 6 wird dann mit einer Verbindung der Formel Ar¹-A'-M umgesetzt, wie es bei Verfahren 1 beschrieben ist, so daß man eine Verbindung der Formel Ic erhält.
Verfahren 3 beschreibt die Herstellung von Verbindungen der Formel Id, bei denen Ar¹, Ar², Ar³ und Yq wie oben beschrieben sind, R¹ OH ist, R² H ist, p 0 ist und A' -O- oder -S- ist: Verfahren 3
Ein 3-unsubstituiertes Azetidinon der Formel 7 wird bei tiefen Temperaturen (z. B. -70 bis -78ºC) in einem inerten Lösungsmittel, wie THF, mit einer starken Base, wie LDA oder Lithiumdicyclohexylamid, behandelt, und anschließend wird mit einem Aldehyd der Formel 8 umgesetzt. Wenn das 3-unsubstituierte Azetidinon chiral ist, sind die Produkte der Reaktion mit dem Aldehyd 3 nicht-racemisch.
Die Ausgangsstoffe der Formeln 2, 3, 5, 7 und 8 sind bekannt oder werden nach in der Technik bekannten Verfahren hergestellt.
Chirale Ausgangsstoffe der Formel III, für die 7 ein Beispiel ist, können hergestellt werden, indem man chirale β-Aminoester-Zwischenstufen der Formel II cyclisiert, wobei diese Zwischenstufen nach dem oben beschriebenen neuen Verfahren hergestellt werden. Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III ist im folgenden Reaktionsschema gezeigt:
wobei Ar²&sup0;, Ar³&sup0; und R¹&sup0; wie oben definiert sind. Beispiele für geeignete Schutzgruppen für die hydroxy- oder aminosubstituierten Arylgruppen in Ar²&sup0; und Ar³&sup0; sind in der Tabelle unten aufgeführt. Typische optisch reine chirale Alkohole R¹&sup0;OH werden aus der Gruppe ausgewählt, die aus 1-Menthyl, Isopinocampheyl, (1S)-endo-Bornyl, Isomenthyl, trans-2-Phenylcyclohexyl und Phenylmenthyl besteht. Zur Herstellung der bevorzug ten Verbindungen der Formel III sind die bevorzugten optisch reinen Alkohole 1-Menthyl, (-)-Isopinocampheyl, (1S)-endo-(-)- Bornyl, (+)-Isomenthyl, (-)-trans-2-Phenylcyclohexyl und (-)- Phenylmenthyl.
Im ersten Schritt werden äquimolare Mengen eines Bromacetats der Formel 9 und eines Imins der Formel 3 etwa 24 bis 48 Stunden lang in einem inerten Lösungsmittel, wie wasserfreiem Dioxan, THF oder Diethylether, vorzugsweise in Gegenwart eines Zinkaktivierungsmittels, wie Iod, bei einer Temperatur von 10 bis 30, vorzugsweise 23 bis 25ºC, mit Zinkstaub umgesetzt. Die Reaktion wird außerdem vorzugsweise mit einer Ultraschallbehandlung durchgeführt. Der resultierende β-Aminoester wird mit herkömmlichen Verfahren gereinigt, zum Beispiel wird der Zinkstaub abfiltriert, das überschüssige Imin wird auskristallisiert, und dann wird der β-Aminoester auskristallisiert; zusätzlicher β-Aminoester kann durch Flash-Chromatographie gewonnen werden.
Im zweiten Schritt wird der β-Aminoester durch Behandlung mit einem Grignard-Reagens, wie Isopropylmagnesiumbromid oder Ethylmagnesiumbromid, in einem Ether-Lösungsmittel, wie THF, bei -40 bis 40ºC, vorzugsweise bei 0ºC bis Raumtemperatur, cyclisiert.
Nach der Cyclisierung können Schutzgruppen, falls notwendig, mit Verfahren, die dem Fachmann wohlbekannt sind, entfernt werden.
Ausgangsstoffe der Formel 9 werden hergestellt, indem man das Natriumalkoxid des entsprechenden chiralen Alkohols bei -40ºC bis Raumtemperatur, vorzugsweise -20ºC bis Raumtemperatur, in einem inerten Lösungsmittel, wie THF oder Diethylether, mit Bromacetylchlorid umsetzt.
Für verschiedene als Ausgangsstoffe dienende chirale Alkohole wurden bei den entsprechenden 3-unsubstituierten Azetidinonen die folgenden Enantiomerenverhältnisse beobachtet:

chiraler Alkohol Verhältnis

Menthol 60 : 40
Borneol 60 : 40
Isomenthol 75 : 25
Isopinocampheol 75 : 25
Phenylcyclohexanol 99 : 1
Phenylmenthol 99 : 1
Verbindungen der Formel I, bei denen A -S(O)- oder -S(O)&sub2;- ist, können hergestellt werden, indem man die entsprechende Verbindung, bei der A -S- ist, mit einem Oxidationsmittel, wie m-Chlorperoxybenzoesäure (MCPBA), behandelt.
Reaktive Gruppen, die an den obigen Vorgängen nicht beteiligt sind, können während der Reaktionen mit herkömmlichen Schutzgruppen geschützt werden, die nach der Reaktion durch Standardverfahren wieder entfernt werden können. Die folgende Tabelle 1 zeigt einige typische Schutzgruppen: Tabelle 1
Wir haben gefunden, daß die Verbindungen der Erfindung Serumlipidspiegel, insbesondere Serum-Cholesterinspiegel, senken. Es wurde gefunden, daß Verbindungen der Erfindung in Tiermodellen die intestinale Cholesterinresorption hemmen und die Bildung von Leber-Cholesterylestern erheblich reduzieren. Somit sind Verbindungen der vorliegenden Erfindung aufgrund ihrer Fähigkeit, die Veresterung und/oder intestinale Resorption von Cholesterin zu hemmen, hypocholesterämische Mittel; sie sind somit zur Behandlung und Prävention von Atherosklerose bei Säugern, insbesondere Menschen, brauchbar.
Neben dem Verbindungsaspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung daher auch auf ein Verfahren zur Senkung von Serum- Cholesterinspiegeln, wobei das Verfahren das Verabreichen einer hypocholesterämisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I gemäß dieser Erfindung an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf, umfaßt. Die Verbindung wird vorzugsweise in einem für die orale Verabreichung geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Träger verabreicht.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich außerdem auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I gemäß dieser Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt. Die Verbindungen der Formel I können in jeder herkömmlichen oralen Darreichungsform, wie Kapseln, Tabletten, Pulvern, Oblatenkapseln, Suspensionen oder Lösungen, verabreicht werden. Die Zubereitungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen können unter Verwendung herkömmlicher pharmazeutisch annehmbarer Arzneimittelhilfsstoffe und Additive und herkömmlicher Techniken hergestellt werden. Zu diesen pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelhilfsstoffen und Additiven gehören nichttoxische kompatible Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel, Puffer, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Gleitmittel, Aromastoffe, Verdickungsmittel, Färbemittel, Emulgatoren und dergleichen.
Die tägliche hypocholesterämische Dosis einer Verbindung der Formel I beträgt etwa 0,1 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 15 mg/kg. Für ein durchschnittliches Körpergewicht von 70 kg beträgt der Dosierungsgrad deshalb etwa 5 bis etwa 2000 mg Wirkstoff pro Tag, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 1000 mg, was in einer einzigen Dosis oder in 2 bis 4 aufgeteilten Dosen verabreicht wird. Die exakte Dosis wird jedoch durch den behandelnden Arzt bestimmt und hängt von der Wirksamkeit der verabreichten Verbindung, vom Alter, Gewicht, Zustand und Ansprechen des Patienten auf den Wirkstoff ab.
Für die Kombinationen der Erfindung, wobei das substituierte Azetidinon in Kombination mit einem Inhibitor der Cholesterin- Biosynthese verabreicht wird, beträgt die typische tägliche Dosis des Inhibitors der Cholesterin-Biosynthese 0,1 bis 80 mg/kg Säugergewicht pro Tag, verabreicht in einer einzelnen oder in aufgeteilten Dosen, üblicherweise einmal oder zweimal pro Tag: z. B. werden für HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren einmal bis zweimal pro Tag etwa 10 bis etwa 40 mg pro Dosis verabreicht, was eine tägliche Gesamtdosis von etwa 10 bis 80 mg pro Tag ergibt, und für die anderen Inhibitoren der Cholesterin-Biosynthese werden einmal bis zweimal pro Tag etwa 1 bis 1000 mg pro Dosis verabreicht, was eine tägliche Gesamtdosis von etwa 1 mg bis etwa 2000 mg pro Tag ergibt. Die exakte Dosis jeder Komponente der zu verabreichenden Kombination wird durch den behandelnden Arzt bestimmt und hängt von der Wirksamkeit der verabreichten Verbindung, vom Alter, Gewicht, Zustand und Ansprechen des Patienten auf den Wirkstoff ab.
Wenn die Komponenten einer Kombination separat verabreicht werden, braucht die Anzahl der täglich verabreichten Dosen jeder Komponente nicht notwendigerweise gleich zu sein, z. B., wenn eine Komponente eine größere Aktivitätsdauer haben kann und daher weniger häufig verabreicht werden muß.
Da sich die vorliegende Erfindung auf die Reduktion von Plasma-Cholesterinspiegeln durch die Behandlung mit einer Kombination von Wirkstoffen bezieht, wobei die Wirkstoffe getrennt verabreicht werden können, bezieht sich die Erfindung auch auf das Kombinieren separater pharmazeutischer Zusammensetzungen in Kit-Form. D. h., es wird ein Kit in Betracht gezogen, in dem zwei separate Einheiten kombiniert sind: eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Inhibitor der Cholesterin-Biosynthese und eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Resorptionsinhibitor in Form eines substituierten Azetidinons. Der Kit schließt vorzugsweise Anleitungen zur Verabreichung der separaten Komponenten ein. Die Kitform ist besonders vorteilhaft, wenn die separaten Komponenten in unterschiedlichen Dosierungsformen (z. B. oral und parenteral) verabreicht werden müssen oder in unterschiedlichen Dosierungsintervallen verabreicht werden.
Das Folgende sind Beispiele zur Herstellung von als Ausgangsstoffe dienenden 3-unsubstituierten Azetidinonen und von Verbindungen der Formel I. Die aufgeführte Stereochemie ist eine relative Stereochemie, falls nicht anderweitig angegeben. Die Ausdrücke "cis" und "trans" beziehen sich auf die relativen Orientierungen an den Positionen 3 und 4 des β-Lactams. Präparat 1

Schritt 1: Herstellung von (+ )-trans-2-Phenylcyclohexylbromacetat

Man löse (+)-trans-2-Phenylcyclohexanol (0,0113 mol) in wasserfreiem THF, kühle auf -15ºC, füge portionsweise NaH (1,2 Äqu.) hinzu und rühre 30 min lang. Man füge tropfenweise Bromacetylchlorid (1,5 Äqu.) hinzu und rühre über Nacht bei Raumtemperatur. Man kühle das Reaktionsgemisch auf 0ºC und lösche mit t-Butanol (5 ml) und tropfenweise Wasser (10 ml) ab. Man erwärme das Gemisch auf Raumtemperatur, verdünne mit Ethylacetat (EtOAc) und wasche nacheinander mit Wasser (2 · 50 ml) und Kochsalzlösung (2 · 50 ml). Man trockne die organische Schicht über MgSO&sub4;, filtriere und konzentriere. Man reinige den resultierenden Rückstand durch Flash-Silicagel- Chromatographie, wobei mit Hexan → 5% EtOAc/Hexan eluiert wird. Schritt 2: Herstellung von
Man erhitze eine Lösung von Zn-Staub (2,88 g, 44 mmol) und Iod (0,3 g, 1,2 mmol) in wasserfreiem Dioxan (50 ml) 1 h lang unter Rückfluß und kühle dann auf Raumtemperatur ab. Man tauche den Kolben in ein Ultraschallbad, füge ein Gemisch aus dem Produkt von Schritt 1 (7,4 mmol) und 4-Benzyloxybenzylidin-(4-fluor)anilin (1,87 g, 6 mmol) hinzu und behandele 48 h bei Raumtemperatur mit Ultraschall. Man filtriere den Zinkstaub über Celite ab und konzentriere das Filtrat. Man löse den resultierenden Rückstand in einer minimalen Menge EtOAc wieder auf; nach 1 h filtriere man das kristallisierte nicht umgesetzte Imin ab. Man konzentriere das Filtrat im Vakuum und löse den resultierenden Rückstand in einer minimalen Menge CH&sub3;OH wieder auf, um den gewünschten β-Aminoester (1,2 g, 2,2 mmol) auszukristallisieren. Man konzentriere die Mutterlauge und unterziehe sie einer Flash-Chromatographie auf Silicagel, wobei man mit 10% Hexan/EtOAc eluiert, so daß man weiteren β-Aminoester (0,3 g) erhält. Schmp. 129-131ºC; Elementaranalyse berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub4;FNO&sub3;: C 78,01; H 6,50; N 2,67; gefunden C 77,62; H 6,65; N 2,74.
Schritt 3: Man behandle eine Lösung des Produkts von Schritt 2 (0,18 mmol) in THF (5 ml) bei 0ºC mit Ethylmagnesiumbromid (1,2 Äqu.), rühre 4 h lang und lasse die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen. Man lösche die Reaktion mit wäßrigem NH&sub4;Cl (10 ml) ab und extrahiere mit Ether (50 ml). Man trockne die organische Schicht über MgSO&sub4; und konzentriere. Man isoliere das Produkt durch präparative Chromatographie auf einer Silicagelplatte, wobei man mit 20% EtOAc/Hexan eluiert. Man analysiere das Produkt unter Verwendung einer chiralen analytischen HPLC-AS-Säule, wobei man mit i-Propanol: Hexan (20/80) eluiert: die Retentionszeiten für die beiden Enantiomeren waren 15,3 bzw. 16,4 min bei einer Fließgeschwindigkeit von 0,5 ml/min. Beispiel 1 Schritt 1:
Man füge eine Lösung von Crotonylchlorid (1,81 ml, 0,02 mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) tropfenweise über einen Zeitraum von 1 h zu einer unter Rückfluß siedenden Lösung von Tri-n-butylamin (7,23 ml, 0,03 mol) und p-Methoxybenzylidinanilin (3,19 g, 0,015 mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml). Man erhitze nach Beendigung der Reaktion 16 h lang unter Rückfluß und kühle dann auf Raumtemperatur ab. Man wasche mit Wasser (2 · 100 ml) und Kochsalzlösung (1 · 100 ml), dann trockne man über Na&sub2;SO&sub4;, filtriere und konzentriere. Man rühre das resultierende Öl mit überschüssigem Hexan und filtriere, wobei man einen gelben Feststoff erhält (2,5 g). Man reinige den Rückstand durch Silicagel- Chromatographie, wobei man mit EtOAc/Hexan (1 : 5) eluiert, wobei man einen weißen Feststoff erhält (2,0 g, 49% Ausbeute), Schmp. 119-120ºC, EIMS: M&spplus; = 279. Schritt 2:
Zu einer Lösung des Produkts von Schritt 1 (Verbindung A) (1,0 g, 0,0036 mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (40 ml) von Raumtemperatur gebe man unter Rühren portionsweise MCPBA (1,9 g, 0,01 mol). Nach 36 h lösche man die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von wäßrigem 10%igem Na&sub2;SO&sub3; ab. Man trenne die wäßrige Schicht ab und wasche die organische Schicht nacheinander mit 5% NaHCO&sub3; (2 · 50 ml), Wasser (1 · 50 ml) und Kochsalzlösung (1 · 50 ml), trockne über Na&sub2;SO&sub4; und konzentriere. Man reinige den resultierenden Rückstand durch Silicagelchromatographie, wobei man mit EtOAc/Hexan (2 : 1) eluiert, wobei man ein Gemisch von Epoxid-Epimeren als schmutzigweißen Feststoff erhält (1,00 g, 96% Ausbeute). Man reinige weiterhin durch HPLC, wobei man mit 5% EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2; eluiert, so daß man folgendes erhält:
weniger polares Epoxid: 0,27 g, Schmp. 85-88ºC, EIMS: M&spplus;295;
stärker polares Epoxid: 0,54 g, Schmp. 138-141ºC, EIMS: M&spplus;295.
Schritt 3: Zu einer Suspension von NaH (0,53 g einer 60%igen Dispersion in Öl, 0,013 mol) in THF (35 ml) von Raumtemperatur gebe man 4-Fluorphenol (2,26 g, 0,02 mol) und rühre 30 min lang, bis man eine klare Lösung erhält. Man füge das Hauptprodukt von Schritt 2 (Verbindung B-1) (2,0 g, 0,0067 mol) hinzu und rühre 3 Tage lang bei Raumtemperatur. Man verdünne das Reaktionsgemisch mit EtOAc, wasche mit Wasser (1 · 30 ml) und dann Kochsalzlösung (2 · 3 ml), trockne über Na&sub2;SO&sub4;, filtriere und konzentriere, wobei man ein braunes Öl erhält (3,1 g). Man reinige das Öl durch Silicagel-Chromatographie, wobei man mit EtOAc/Hexan (1 : 2) eluiert, so daß man die Titelverbindung als racemisches Gemisch (1,23 g, 45% Ausbeute) erhält (rel- (1'S,3S,4S)-1-Phenyl-3-[1-hydroxy-2-(4-fluorphenoxy)ethyl]-4- (4-methoxyphenyl)-2-azetidinon).
Man unterziehe das Racemat aus Schritt 3 einer Enantiomerentrennung unter Verwendung einer präparativen Chiracel®-AS-HPLC- Säule, wobei man mit Hexan-Isopropanol (80 : 20) eluiert, so daß man folgendes erhält: Beispiel 2 Schritt 1:
Zu einer Lösung von Verbindung C (5,0 g, 13,4 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (70 ml) gebe man MCPBA (7 g, 40 mmol) und NaHCO&sub3; (3 g). Man rühre 36 h lang unter N&sub2; (Reaktion zu etwa 95% vollständig), dann füge man eine kleine Menge (CH&sub3;)&sub2;S (ungefähr 1 ml) hinzu und rühre 30 min lang. Man extrahiere saure Nebenprodukte in wäßrige NaHCO&sub3;-Lösung und verwerfe diese. Man wasche die organische Schicht mit Kochsalzlösung, trockne über MgSO&sub4; und entferne das Lösungsmittel im Vakuum. Man reinige den rohen Rückstand durch Silicagel-Chromatographie, wobei man mit 20% Ethylacetat (EtOAc)/Hexan → 30% EtOAc/Hexan eluiert, so daß man folgendes erhält:
Isomer 1 (Verbindung D-1): 1,7 g, EIMS: M&spplus; = 389;
Isomer 2 (Verbindung D-2): 2,3 g, EIMS: M&spplus; = 389. Schritt 2:
Zu einer Lösung von 4-Fluorphenol (0,715 g, 6,38 mmol) in THF (20 ml) gebe man eine Suspension von 80% NaH (100 mg, 3,5 mmol, mit Hexan vorgewaschen) in THF. Nachdem die Blasenbildung aufgehört hat, gebe man zu dieser Lösung eine Lösung des Produkts von Schritt 1 (Verbindung D-1) (0,45 g, 0,00115 mol) in THF und halte die Reaktion 2 Tage lang bei Raumtemperatur unter N&sub2;. Man behandle das Reaktionsgemisch mit wäßrigem Na&sub2;CO&sub3; (20 ml), extrahiere das Produkt mit EtOAc, trockne über MgSO&sub4; und entferne das Lösungsmittel im Vakuum. Man reinige den resultierenden Rückstand durch Silicagel- Chromatographie, wobei man mit 5% EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2; → 40% EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2; eluiert.
Schritt 3: Man behandle eine Lösung des Produkts von Schritt 2 (Verbindung E) (0,185 g, 0,00037 mol) in Ethanol mit 10% Pd/C (120 mg). Man rühre im Wasserstrahlvakuum, leite dann N&sub2;-Gas ein und wiederhole diesen Vorgang mehrmals, um Sauerstoff zu beseitigen. Man leite Wasserstoffgas ein und halte 18 h lang auf 1 atm. Man entferne den Wasserstoff im Vakuum und leite wieder N&sub2; ein. Man filtriere das Reaktionsgemisch über Celite® und konzentriere bis zu einem Glas. Man reinige durch präparative DC, wobei man mit 15% EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2; eluiert, so daß man 0,102 g der Titelverbindung erhält (rel-(1'S,3S,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[1-hydroxy-2-[4-fluorphenoxy]ethyl)-4-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon). HRMS/FAB: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub0;NO&sub4;F&sub2; (M+1) ber. 412,1360; gef. 412,1368. Elementaranalyse: ber. C 67,15; H 4,64; N 3,41; F 9,25; gef. C 67,00; H 4,87; N 3,26; F 9,09.
Racemisches 1-(4-Fluorphenyl)-3-[1-hydroxy-2-[4-fluorphenoxy]- ethyl)-4-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon wird einer Enantiomerentrennung unterzogen, wobei man eine präparative Chiracel®- AS-HPLC-Säule verwendet und mit Hexan-Isopropanol (70 : 30) eluiert, so daß man folgendes erhält: Beispiel 3
Unter Verwendung des weniger polaren Isomers von Schritt 2 von Beispiel 1 (Verbindung B-2) führe man das Verfahren von Schritt 3 von Beispiel 1 durch, wobei man die Titelverbindung (rel-(1'R,3S,4S)-1-Phenyl-3-[1-hydroxy-2-(4-fluorphenoxy)- ethyl]-4-(4-methoxyphenyl)-2-azetidinon) als Racemat erhält. Schmp. 125-129ºC; HRMS/FAB: M+1 ber. 408,1611; gef. 408,1600. Beispiel 4
Man verwende ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 1, Schritt 3, wobei man 4-Fluorthiophenol anstelle von 4-Fluor phenol verwendet und mit Ether anstatt mit EtOAc verdünnt. Nach dem Konzentrieren des extrahierten Produkts kristallisiere man aus Ether/Hexan, wobei man einen weißen Feststoff erhält (0,3 g, 70%), Schmp. 129-130ºC; MS: HRMS/FAB: ber. 424,1383; gef. 424,1394. Beispiel 5
und
Zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 4 (0,27 g, 0,637 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) von 0ºC gebe man portionsweise MCBPA (0,12 g, 0,695 mmol) und rühre 2 h lang. Man lösche die Reaktion mit (CH&sub3;)25 (0,5 ml) ab, verdünne mit CH&sub2;Cl&sub2;, wasche mit 5% NaHCO&sub3; (2 · 20 ml), Wasser (1 · 20 ml) und Kochsalzlösung (1 · 20 ml), trockne über Na&sub2;SO&sub4;, filtriere und konzentriere. Man reinige den resultierenden Rückstand durch Silicagel-Chromatographie, wobei man mit EtOAc/Hexan (1 : 1) und (2 : 1) eluiert, so daß man zwei Komponenten erhält:
5A, stärker polare Komponente: 0,22 g;
5B, weniger polare Komponente: 0,0259 g; HRMS/FAB:
ber. 456,1281; gef. 456,1280.
Man reinige 5A weiterhin mit HPLC, wobei man mit 25% Hexan/EtOAc eluiert, so daß man die Isomere A und B erhält:
Isomer A (weniger polar, 5A-1): Schmp. 141-143ºC; HRMS/FAB: ber. 440,1332, gef. 440,1348;
Isomer B (stärker polar, 5A-2): Schmp. 176-179ºC; HRMS/FAB: ber. 440,1332, gef. 440,1352. Beispiel 6 Schritt 1:
Man stelle eine Lösung von Lithiumdicyclohexylamid (5,7 mmol) in THF (40 ml) her, indem man eine kalte (0ºC) Lösung von Dicyclohexylamin in THF mit 1 Äqu. n-Butyllithium (5,7 mmol, 3,6 ml 1,6 M Hexanlösung) behandelt. Man kühle die Lösung auf -70ºC und füge eine vorgekühlte (-70ºC) Lösung von Verbindung F (1,74 g, 5 mmol) in THF über eine Kanüle hinzu. Nach 15 min füge man langsam und unter Rühren eine Lösung von 4- Fluorphenoxyacetaldehyd (1 g, 6,5 mmol) in THF hinzu. Nach 30 min bei -78ºC lösche man die Reaktion mit Eisessig (0,6 ml) ab. Man extrahiere das Produkt in Ether, wasche die Etherschicht mit wäßrigem NaHCO&sub3;, trockne über MgSO&sub4; und verdampfe das Lösungsmittel im Vakuum. Man reinige den resultierenden Rückstand durch Chromatographie auf Silicagel, wobei man mit 3 : 1 Hexan/EtOAc → 1 : 1 EtOAc/Hexan eluiert. Man konzentriere die gewünschten Fraktionen, wobei man drei Verbindungen G1, G2 und G3 erhält:
Schritt 2: Man verwende ein ähnliches Verfahren, wie es in Beispiel 2, Schritt 3, beschrieben ist, um die Benzylgruppe von den Verbindungen G1, G2 und G3 zu entfernen, so daß man die Verbindungen 6a, 6b und 6c erhält:
Man trenne die racemische Verbindung 6a durch Chromatographie auf einer präparativen Chiracel®-AS-HPLC-Säule in die Enantiomeren, wobei man mit Hexan/Isopropylalkohol (70 : 30) eluiert. (Verbindung 6a ist das gleiche wie das Produkt von Beispiel 2).
6b: Schmp. 130-131ºC.
6c: HRMS/FAB: ber. 412,1360, gef. 412,1364. Beispiel 7
Das Azetidinon, Verbindung H (1,7 g, 7 mmol) wird in wasserfreiem THF (50 ml) gelöst und auf -78ºC abgekühlt. Man füge frisches LDA (1,2 Äqu.) als Lösung in THF (10 ml) hinzu und rühre 45 min bei -78ºC. Man füge tropfenweise Fluorphenoxyacetaldehyd (1,3 g, 1,2 Äqu.) in THF (5 ml) hinzu und rühre 4 h lang. Man erwärme das Reaktionsgemisch auf 0ºC und lösche mit wäßrigem NH&sub4;Cl (50 ml) ab. Man extrahiere mit Ether (200 ml), trockne die organische Phase über MgSO&sub4;, filtriere und konzentriere. Man reinige den resultierenden Rückstand durch Flash-Chromatographie auf Silicagel, wobei man mit Hexan → 15% EtOAc/Hexan eluiert. NMR und chromatographische Analyse zeigen, daß 7A dasselbe ist wie das Produkt von Beispiel 1 und daß 7B dasselbe ist wie das Produkt von Beispiel 3. Beispiel 8
Man behandle eine Lösung des Produkts von Beispiel 1, Schritt 3 (0,15 g, 0,37 mmol), in THF bei Raumtemperatur mit einer Suspension von NaH (0,017 g, 60% in Öl, 0,42 mmol). Nach 15 min füge man unter Rühren CH&sub3;I (0,07 ml, 1,12 mmol) hinzu und halte 16 h lang auf Raumtemperatur. Man verdünne das Gemisch mit EtOAc, extrahiere mit Kochsalzlösung, trockne die organische Schicht über Na&sub2;SO&sub4; und verdampfe das Lösungsmittel im Vakuum. Man reinige das resultierende Öl durch präparative Dickschichtchromatographie auf Silicagel, wobei man mit EtOAc/Hexan (1 : 3) eluiert, so daß man 60 mg der Titelverbindung erhält. HRMS/FAB (M+1): ber. 422,1768; gef. 422,1763. Beispiel 9
Man behandle eine Lösung des Produkts von Beispiel 1, Schritt 3 (0,3 g, 0,7 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; mit Pyridiniumchlorochromat (0,55 g, 2,5 mmol) und basischem Aluminiumoxid (0,4 g). Man rühre 3 Tage lang bei Raumtemperatur, filtriere durch eine Celitematte und wasche mit CH&sub2;Cl&sub2;. Man reinige das Produkt durch Silicagel-Chromatographie, wobei man mit EtOAc/Hexan (1 : 3) eluiert, so daß man 0,23 g der Titelverbindung erhält. HRMS/FAB (M+1): ber. 406,1455; gef. 406,1422. Beispiel 10
Man behandle das Epoxid von Beispiel 1, Schritt 2 (Verbindung B-1), in einer ähnlichen Weise, wie es in Beispiel 1, Schritt 3, beschrieben ist, wobei man Phenol anstelle von 4-Fluorphenol verwendet, so daß man die Titelverbindung erhält, Schmp. 132-135ºC, MS/FAB (M+1): 390. Beispiel 11
Man behandle das Azetidinon von Präparat 1 gemäß dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren und entferne dann die Benzyl- Schutzgruppe, wie es in Beispiel 2, Schritt 3, beschrieben ist, so daß man die Titelverbindungen erhält.
Isomer A: Schmp. 147-150ºC; HRMS/FAB (M+1): ber. 426,1517, gef. 426,1520.
Isomer B: Schmp. 146-148ºC; HRMS/FAB (M+1): ber. 426,1517, gef. 426,1508. Beispiel 12
Man behandle das Produkt von Beispiel 2, Schritt 2, gemäß dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren und entferne dann die Benzyl-Schutzgruppe, wie es in Beispiel 2, Schritt 3, beschrieben ist, so daß man die Titelverbindung erhält:
Schmp. 129-130ºC; HRMS/FAB (M+1): ber. 410,1216, gef. 410,1204. Beispiel 13
Zu einer Lösung von Enantiomer B aus Beispiel 2 (0,025 g, 0,06 mmol) und Pyridin (0,024 ml, 0,296 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) gebe man einen Überschuß von Acetylchlorid (0,01 ml, 0,14 mmol) und rühre 2 h lang bei Raumtemperatur. Man verdünne das Gemisch mit CH&sub2;Cl&sub2;, wasche mit Wasser und Kochsalzlösung, trockne über Na&sub2;SO&sub4; und verdampfe das Lösungsmittel. Man reinige das resultierende Öl durch präparative HPLC, wobei man mit EtOAc/Hexan (1 : 3) eluiert, so daß man die Titelverbindung erhält: HRMS ber. 496,1558; gef. 496,1572.
Die folgenden Zubereitungen veranschaulichen einige der Darreichungsformen der Erfindung. In jeder Zubereitung bezeichnet der Ausdruck "Wirkstoff" eine Verbindung der Formel I. Beispiel A Tabletten

Herstellungsverfahren

Man mische die Komponenten Nr. 1 und 2 während 10 bis 15 Minuten in einem geeigneten Mischer. Man granuliere das Gemisch mit Komponente Nr. 3. Falls notwendig, presse man das feuchte Granulat durch ein grobes Sieb (z. B. 1/4", 0,63 cm). Man trockne das feuchte Granulat. Man siebe das getrocknete Granulat, falls notwendig, und vermische mit Komponente Nr. 4 und mische 10-15 Minuten lang. Man füge Komponente Nr. 5 hinzu und mische 1-3 Minuten lang. Man presse das Gemisch auf einer geeigneten Tablettiermaschine zu einer geeigneten Größe und einem geeigneten Gewicht. Beispiel B Kapseln

Herstellungsverfahren

Man mische die Komponenten Nr. 1, 2 und 3 während 10-15 Minuten in einem geeigneten Mischer. Man füge Komponente Nr. 4 hinzu und mische 1 bis 3 Minuten lang. Man fülle das Gemisch auf einer geeigneten Einkapselungsmaschine in passende zweiteilige Hartgelatinekapseln.
Repräsentative Zubereitungen, die einen Inhibitor der Cholesterin-Biosynthese umfassen, sind in der Technik wohlbekannt. Es wird in Betracht gezogen, daß die oben offenbarten Darreichungsformen für substituierte Azetidinon-Verbindungen unter Verwendung der Kenntnisse des Fachmanns leicht modifiziert werden können, wenn die zwei Wirkstoffe als einzelne Zusammensetzung verabreicht werden.
Die in-vivo-Wirkung der Verbindungen der Formel I kann nach dem folgenden Verfahren bestimmt werden.

In-vivo-Assay hypolipidämischer Mittel unter Verwendung hyperlipidämischer Hamster

Hamster werden in Gruppen zu je 6 eingeteilt und erhalten 7 Tage lang eine Nahrung mit kontrolliertem Cholesteringehalt (Purina Chow Nr. 5001, das 0,5% Cholesterin enthält). Der Nahrungsverbrauch wird überwacht, um die Konfrontation mit Nahrungs-Cholesterin in Gegenwart von Testverbindungen zu bestimmen. Den Tieren wird die Testverbindung einmal am Tag, beginnnend mit dem Einführen der genannten Nahrung, zudosiert. Die Dosierung erfolgt durch Sondenernährung von 0,2 ml Maiskeimöl allein (Kontrollgruppe) oder einer Lösung (oder Suspension) der Testverbindung in Maiskeimöl. Alle Tiere, die im Sterben liegen oder sich in schlechtem körperlichen Zustand befinden, werden getötet. Nach 7 Tagen werden die Tiere durch intramuskuläre Injektion (IM) von Ketamin betäubt und durch Köpfen getötet. Für die Plasmalipid-Analyse wird Blut in EDTA- haltige Vacutainer-Röhrchen entnommen, und für eine Gewebelipid-Analyse wird die Leber herausgeschnitten. Die Daten werden als prozentuale Reduktion von Lipid gegenüber der Kontrolle angegeben.
Unter Verwendung der Hamster-in-vivo-Testverfahren, und zwar im wesentlichen so, wie es oben beschrieben ist, wurden für repräsentative Verbindungen der Formel I die folgenden Daten erhalten. Verbindungen werden in der folgenden Tabelle durch die Nummern der entsprechenden Beispiele angegeben; die Daten werden als prozentuale Veränderung gegenüber der Kontrolle angegeben, und daher zeigen negative Zahlen eine positive lipidsenkende Wirkung an.
Für racemische Verbindungen der Formel I oder aktive Diastereomere oder Enantiomere von Verbindungen der Formel I zeigen in Dosen von 1-10 mg/kg verabreichte Verbindungen eine Reduk tion der Cholesterinesterwerte in einem Bereich von -96 bis -15% und eine Reduktion des Serum-Cholesterinspiegels in einem Bereich von -51 bis 0%. Die Reduktion der Cholesterinesterwerte ist das wichtigere Aktivitätsmaß, und aktive Verbindungen zeigen vorzugsweise eine Reduktion der Cholesterinesterwerte in einem Bereich von -30 bis -96%, vorzugsweise in einem Bereich von -50 bis -96%.

Claims

1. Verbindung, die durch die Strukturformel

dargestellt wird, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei

Ar¹ R³-substituiertes Aryl ist;

Ar² R&sup4;-substituiertes Aryl ist;

Ar³ R&sup5;-substituiertes Aryl ist;

Y und Z unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus -CH&sub2;-, -CH(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)- und -C(di(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl)- besteht;

A -O-, -S-, -S(O)- oder -S(O)&sub2;- ist;

R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -OR&sup6;, -O(CO)R&sup6;, -O(CO)OR&sup9; und -O(CO)NR&sup6;R&sup7; besteht; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und Aryl besteht; oder R¹ und R² zusammen =O sind;

q 1, 2 oder 3 ist;

p 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;

R&sup5; 1-3 Substituenten darstellt, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus -OR&sup6;, -O(CO)R&sup6;, -O(CO)OR&sup9;, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub5;OR&sup9;, -O(CO)NR&sup6;R&sup7;, -NR&sup6;R&sup7;, -NR&sup6;(CO)R&sup7;, -NR&sup6;(CO)OR&sup9;, -NR&sup6;(CO)NR&sup7;R&sup8;, -NR&sup6;SO&sub2;-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, -NR&sup6;SO&sub2;-aryl, -CONR&sup6;R&sup7;, -COR&sup6;, -SO&sub2;NR&sup6;R&sup7;, S(O)&sub0;&submin;&sub2;-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, S(O)&sub0;&submin;&sub2;-aryl, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-COOR&sup6;, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub1;&sub0;CONR&sup6;R&sup7;, o-Halogen, m-Halogen, o-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, m-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, -(C&sub1;-C&sub6;-alkylen)-COOR&sup6; und -CH=CH-COOR&sup6; besteht;

R³ und R&sup4; unabhängig 1-3 Substituenten darstellen, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus R&sup5;, Wasserstoff, p-(C&sub1;-C&sub6;-)alkyl, Aryl, -NO&sub2;, -CF&sub3; und p-Halogen besteht;

R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl und arylsubstituiertem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl besteht; und

R&sup9; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl oder arylsubstituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, wobei Aryl Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl oder Indanyl ist.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Ar¹ R³-substituiertes Phenyl ist, wobei R³ -COOR&sup6;, -CONR&sup6;R&sup7;, -COR&sup6;, -SO&sub2;NR&sup6;R&sup7;, S(O)&sub0;&submin;&sub2;-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, S(O)&sub0;&submin;&sub2;-aryl, NO&sub2; oder Halogen ist, Ar² R&sup4;-substituiertes Phenyl ist, wobei R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -OR&sup6;, -O(CO)R&sup6;, -O(CO)OR&sup9;, -O(CO)NR&sup6;R&sup7;, -NR&sup6;R&sup7;, COR&sup6; oder Halogen ist, wobei R&sup6; und R&sup7; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind und R&sup9; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, und Ar³ R&sup5;-substituiertes Phenyl ist, wobei R&sup5; -OR&sup6;, -O(CO)R&sup6;, -O(CO)OR&sup9;, -O(CO)NR&sup6;R&sup7;, -NR&sup6;R&sup7;, -(C&sub1;-C&sub6;-alkylen)-COOR&sup6; oder -CH=CH-COOR&sup6; ist, wobei R&sup6; und R&sup7; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind und R&sup9; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, und wobei Aryl wie in Anspruch 1 definiert ist.

3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei Y und Z jeweils -CH&sub2;- sind und wobei die Summe von p und q 1 oder 2 beträgt.

4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, wobei R¹ -OR&sup6; ist, wobei R&sup6; Wasserstoff ist und R² Wasserstoff ist oder wobei R¹ und R² zusammen =O sind.

5. Verbindung gemäß Anspruch 1, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus

rel-3(S)-[2-(4-Fluorphenoxy)-1(S)-hydroxyethyl]-4(S)-(4- ethoxyphenyl)-1-phenyl-2-azetidinon,

3(S)-[2-(4-Fluorphenoxy)-1(S)-hydroxyethyl]-4(S)-(4- methoxyphenyl)-1-phenyl-2-azetidinon,

rel-3(S)-[2-(4-Fluorphenoxy)-1(S)-hydroxyethyl]-4(S)-(4- hydroxyphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-2-azetidinon,

3(S)-[2-(4-Fluorphenoxy)-1(S)-hydroxyethyl]-4(S)-(4- hydroxyphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-2-azetidinon,

rel-3(S)-[2-(4-Fluorphenoxy)-1(R)-hydroxyethyl]-4(S)-(4- methoxyphenyl)-1-phenyl-2-azetidinon,

rel-3(S)-[2-[(4-Fluorphenyl)thio]-1(S)-hydroxyethyl]- 4(S)-(4-methoxyphenyl)-1-phenyl-2-azetidinon,

rel-3(S)-[2-[(4-Fluorphenyl)sulfinyl]-1(S)-hydroxyethyl]- 4(S)-(4-methoxyphenyl)-1-phenyl-2-azetidinon,

rel-3(S)-[2-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-1(S)-hydroxyethyl]- 4(S)-(4-methoxyphenyl)-1-phenyl-2-azetidinon,

rel-3(S)-[2-(4-Fluorphenoxy)-1(S)-methoxyethyl]-4(S)-(4- methoxyphenyl)-1-phenyl-2-azetidinon,

rel-3(S)-[2-(4-Fluorphenoxy)-1-oxoethyl]-4(S)-(4-methoxyphenyl)-1-phenyl-2-azetidinon,

rel-3(S)-(1(S)-Hydroxy-2-phenoxyethyl)-4(S)-(4-methoxyphenyl)-1-phenyl-2-azetidinon,

rel-3(S)-[3-(4-Fluorphenoxy)-1(R)-hydroxypropyl]-1-(4- fluorphenyl)-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon,

rel-3(S)-[3-(4-Fluorphenoxy)-1(S)-hydroxypropyl]-1-(4- fluorphenyl)-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon,

(3S,4S)-3-[2-(4-Fluorphenoxy)-1-oxoethyl]-4-(4-hydroxyphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-2-azetidinon,

rel-3(S)-[2-(4-Fluorphenoxy)-1(R)-hydroxyethyl]-1-(4- fluorphenyl)-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon und

3(S)-[1(S)-(Acetyloxy)-2-(4-fluorphenoxy)ethyl]-4(S)-[4- (acetyloxy)phenyl]-1-(4-fluorphenyl)-2-azetidinon besteht.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine cholesterinsenkende wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5 allein oder in Kombination mit einem Cholesterin-Biosyntheseinhibitor in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.

7. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Atherosklerose oder zur Reduktion von Plasmacholesterinspiegeln, das eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5 allein oder in Kombination mit einem Cholesterin-Biosyntheseinhibitor sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.

8. Kit, der in getrennten Behältern in einer einzigen Verpackung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung in Kombination zur Behandlung oder Prävention von Atherosklerose oder zur Reduktion von Plasmacholesterinspiegeln umfaßt und der in einem Behälter eine wirksame Menge eines Cholesterin-Biosyntheseinhibitors in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und in einem zweiten Behälter eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5 in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, umfassend:

Verfahren A:

das Behandeln eines epoxidsubstituierten Azetidinons der Formel 1, wobei Ar², Ar³, R² und Zp wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel Ar¹-A'-M, wobei Ar¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, A' -O- oder -S- ist und M ein Metall wie Natrium, Kalium, Lithium oder Magnesium ist, in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur und unter einer inerten Atmosphäre, so daß man eine Verbindung der Formel 1, wobei Ar¹, Ar², Ar³, R² und wie in Anspruch 1 definiert sind, A' -O- oder -S- ist, Y -CH&sub2;- ist, q 1 ist und R¹ OH ist (d. h. eine Verbindung der Formel Ia), erhält;

Verfahren B:

das Behandeln einer Verbindung der Formel 1, wie sie bei Verfahren A definiert ist, mit Ar¹-OH oder Ar¹-SH, wobei Ar¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, in Gegenwart eines Reagens wie ZnCl&sub2;, so daß man eine Verbindung der Formel Ia erhält, wie sie oben bei Verfahren A definiert ist;

Verfahren C:

das Umsetzen einer Verbindung der Formel 6, wobei Ar², Ar³, R¹, R², Yq und Zp wie in Anspruch 1 definiert sind und L eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenid, ist, mit einer Verbindung der Formel Ar¹-A'-M, wie sie bei Verfahren A beschrieben ist, so daß man eine Verbindung der Formel I, wobei Ar¹, Ar², Ar³, R¹, R², Yq und Zp wie oben beschrieben sind und A -O- oder -S- ist (d. h. eine Verbindung der Formel Ic), erhält; oder

Verfahren D:

das Behandeln eines 3-unsubstituierten Azetidinons der Formel 7, wobei Ar² und Ar³ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer starken Base bei niedrigen Temperaturen in einem inerten Lösungsmittel und die anschließende Umsetzung mit einem Aldehyd der Formel 8, wobei Ar¹ und Yq wie in Anspruch 1 definiert sind und A' -O- oder -S- ist, so daß man eine Verbindung der Formel I, wobei Ar¹, Ar², Ar³ und Yq wie oben beschrieben sind, R¹ OH ist, R² H ist, p 0 ist und A' -O- oder -S- ist (d. h. eine Verbindung der Formel Id), erhält.