[go: up one dir, main page]

RU2240827C2 - Фармацевтическая композиция, способы ее приготовления, стабильные водонерастворимые комплексы, способ превращения терапевтически активного соединения и терапевтически активное соединение - Google Patents

Фармацевтическая композиция, способы ее приготовления, стабильные водонерастворимые комплексы, способ превращения терапевтически активного соединения и терапевтически активное соединение Download PDF

Info

Publication number
RU2240827C2
RU2240827C2 RU99120377/15A RU99120377A RU2240827C2 RU 2240827 C2 RU2240827 C2 RU 2240827C2 RU 99120377/15 A RU99120377/15 A RU 99120377/15A RU 99120377 A RU99120377 A RU 99120377A RU 2240827 C2 RU2240827 C2 RU 2240827C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
therapeutically active
compound
polymer
active compound
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
RU99120377/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU99120377A (ru
Inventor
Антоунио А. АЛБЕЙНО (US)
Антоунио А. АЛБЕЙНО
Вантани ФУАПРАДИТ (US)
Вантани ФУАПРАДИТ
Харприт К. САНДХУ (US)
Харприт К. Сандху
Навнит Харговиндас ШАХ (US)
Навнит Харговиндас Шах
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26798138&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2240827(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU99120377A publication Critical patent/RU99120377A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2240827C2 publication Critical patent/RU2240827C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим стабильный нерастворимый в воде комплекс, состоящий из находящегося в стабильной аморфной форме терапевтически активного соединения, диспергированного на молекулярном уровне в водонерастворимом ионном полимере. Пригодные нерастворимые ионные полимеры имеют молекулярную массу больше приблизительно 80000 Да и температуру стеклования, равную или превышающую приблизительно 50оС. Соединения микроосаждают в аморфной форме в ионных полимерах. Предлагаемые комплексы значительно увеличивают биологическую доступность слаборастворимых терапевтически активных соединений. 11 н. и 30 з.п. ф-лы, 7 ил., 2 табл.

Description

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим стабильный нерастворимый в воде комплекс, состоящий из аморфного терапевтически активного соединения (например, лекарства), диспергированного в ионном полимере. Комплексы по настоящему изобретению позволяют существенно увеличить биологическую доступность слаборастворимых терапевтически активных соединений.
Биологическая доступность терапевтически активного соединения, как правило, зависит от (I) растворимости/скорости растворения соединения и от (II) коэффициента распределения/способности соединения проникать через желудочно-кишечную мембрану индивидуума. Основной причиной низкой биологической доступности терапевтически активных соединений является низкая растворимость/скорость растворения соединения. Низкая биологическая доступность часто также сопровождается нежелательно большими величинами вариабельности пациентов и непредсказуемыми соотношениями доза/терапевтические воздействия вследствие неравномерного поглощения терапевтически активного соединения (например, лекарства) организмом пациента.
Для улучшения биологической доступности слаборастворимых терапевтически активных соединений применяют различные методы. Эти методы обобщены ниже.
1. Уменьшение размера частиц. Слаборастворимые терапевтически активные вещества часто измельчают механически для уменьшения размера частиц соединения, увеличивая тем самым площадь поверхности (см. Lachman и др., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, глава 2, стр. 45 (1986)). Уменьшение размера частиц до микронного уровня может быть достигнуто с использованием струйной мельницы. Как правило, средний размер частиц, получаемых с использованием струйной мельницы, находится в диапазоне 1-10 мкм. Аналогично этому при мокром измельчении терапевтически активного соединения в присутствии защитных коллоидов или полимеров, как правило, получают частицы соединения размером в диапазоне приблизительно 300-800 нм. Согласно этой методике терапевтически активное соединение и полимер диспергируют в воде и измельчают с помощью измельчающей среды, такой как мелкие шарики (0,2-0,5 мм) (см. патент США 5494683). Однако уменьшение размера частиц может улучшить только скорость растворения терапевтически активного соединения, но не общее количество соединения в растворе в равновесном состоянии.
2. Твердая дисперсия
2.1. Метод сплавления. Согласно этой методике терапевтически активное соединение диспергируют в неионном полимере с получением твердой дисперсии. Как правило, неионный полимер (например, Pluronic® и полиэтиленгликоль) расплавляют при температуре выше его температуры плавления и в расплавленном полимере растворяют при перемешивании терапевтически активное соединение (см. патент США 5281420). Затем образовавшуюся расплавленную массу охлаждают до комнатной температуры. При таком процессе терапевтически активное соединение сплавляется с полимером и при охлаждении осаждается в аморфной форме. Аморфная форма соединения, как правило, имеет большую скорость растворения, чем исходная кристаллическая форма соединения. Таким образом, получение с помощью этого способа аморфной формы соединения улучшает биологическую доступность. Однако вследствие большей водорастворимости и низкой температуры плавления неионных полимеров аморфная форма терапевтически активного соединения не может сохранять свою стабильность и в конечном итоге превращается опять в кристаллическую форму после нахождения в условиях высокой влажности и при повышенных температурах, что часто имеет место при длительном хранении (см. Yoshioka и др., J.Pharm. Sci. 83: 1700-1705 (1994)). Поэтому эта методика непригодна для большинства дозируемых форм терапевтически активных соединений и, как очевидно, непригодна для терапевтически активных соединений, имеющих слабую растворимость.
2.2. Совместное осаждение. В другом известном способе, применяемом для улучшения биологической доступности слаборастворимого терапевтически активного соединения, соединение и неионный гидрофильный полимер, такой как поливинилпирролидон, растворяют в органическом растворителе. Растворитель удаляют выпариванием, при котором терапевтически активное соединение осаждается в матрицу из гидрофильного полимера (см. H.G. Britain, Physical Characterization of Pharmaceutical Solids, Drugs and Pharmaceutical Sciences, том 70 (Marcel Dekker, Inc., N.Y., 1995)). Вследствие гигроскопических свойств и водорастворимости полимера этот тип полимера не защищает аморфную форму терапевтически активного соединения от воздействия тепла и влажности. Поэтому терапевтически активное соединение в гидрофильной полимерной матрице не остается в аморфной форме и в конечном итоге в процессе хранения превращается в кристаллическую форму. Поэтому этот подход не обладает практической ценностью для улучшения биологической доступности слаборастворимых терапевтически активных соединений.
3. Система доставки самоэмульгирующегося лекарства (СДСЭЛ)
В этой системе терапевтически активное соединение растворяют в смеси пригодного масла и эмульгатора. Полученная жидкая композиция под воздействием жидкостей желудочно-кишечного тракта образует очень тонкую эмульсию или микроэмульсию. Благодаря большой площади поверхности масляных шариков биологическая доступность слаборастворимого терапевтически активного соединения, растворенного в этом масле, значительно повышается (см. P.P Constantinides, Pharm. Res. 12(11): 1561-1572 (1995)). Основное требование при применении такой системы состоит в том, что терапевтически активное соединение должно быть растворимо в масле, а будучи растворено в масле, оно должно оставаться в стабильной форме в растворе. Вследствие этого СДСЭЛ не является пригодной альтернативой для большинства терапевтически активных соединений, поскольку эти соединения обладают ограниченной растворимостью и неудовлетворительной стабильностью в растворах на основе масла.
Неожиданно было установлено, что если слаборастворимое терапевтически активное соединение (как правило, в кристаллической форме) диспергируют в виде молекул в водонерастворимом ионном полимере, имеющем молекулярную массу больше приблизительно 80000 Да и температуру стеклования, равную или превышающую приблизительно 50°С, физическая стабильность соединения (находящегося в этом случае в аморфной форме) сохраняется в течение длительных периодов времени даже при хранении в условиях высокой влажности и повышенной температуры. Вследствие большой молекулярной массы и высокой температуры стеклования ионного полимера, а также его относительной нерастворимости в воде, ионный полимер фиксирует терапевтически активное соединение в его аморфной форме, обеспечивая тем самым очень высокую стабильность соединения, превосходящую стабильность, достигаемую применяемыми в настоящее время способами. Кроме того, вследствие повышенной растворимости соединения, находящегося в комплексе соединение/полимер, биологическая доступность терапевтически активного соединения также значительно возрастает. Следовательно, этот способ пригоден прежде всего для улучшения биологической доступности слаборастворимых терапевтически активных соединений.
В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, включающая стабильный водонерастворимый комплекс, состоящий из макромолекулы носителя, которая представляет собой водонерастворимый ионный полимер, имеющий молекулярную массу больше приблизительно 80000 Да и температуру стеклования, равную или превышающую приблизительно 50°С, и аморфного терапевтически активного соединения, причем последнее включают или диспергируют в ионном полимере в стабильной аморфной форме, получая комплекс соединение/полимер. Другим объектом настоящего изобретения является водонерастворимый комплекс соединение/полимер.
Комплекс по изобретению получают путем микроосаждения терапевтически активного соединения в ионный носитель.
Комплекс соединение/полимер по изобретению может находиться в форме твердого продукта (например, пасты, гранул, порошка), которым заполняют капсулы или который прессуют в таблетки. Порошкообразная форма комплекса также может быть подвергнута пульверизации или тонкому измельчению, достаточному для образования стабильных жидких суспензий или полутвердых дисперсий. Комплекс по изобретению перед введением in vivo в случае парентерального применения может быть подвергнут стерилизации, например, с помощью гамма-облучения или облучения электронным пучком.
В настоящем изобретении предложен стабильный водонерастворимый комплекс, состоящий из водонерастворимого ионного полимерного носителя, имеющего молекулярную массу больше приблизительно 80000 Да и температуру стеклования, равную или превышающую приблизительно 50°С, и терапевтически активного соединения в стабильной аморфной форме. В настоящем изобретении также предложены способы приготовления таких комплексов и фармацевтических композиций, включающих такие комплексы. Преимуществом комплексов по изобретению является способность существенно увеличивать биологическую доступность относительно нерастворимых терапевтически активных соединений и способность осуществлять доставку таких соединений в течение длительных периодов времени (т.е. осуществлять непрерывное высвобождение таких соединений в кровоток).
В контексте настоящего описания следующие понятия имеют указанные ниже значения.
Понятие "комплекс соединение/полимер" или "водонерастворимый комплекс" относится к физически стабильному продукту, который образуется при совместном осаждении ("микроосаждении") терапевтически активного соединения и водонерастворимого ионного полимера согласно способам, приведенным в настоящем описании.
"Диспергированный" обозначает случайное распределение терапевтически активного соединения в ионном полимере.
"Скорость растворения" обозначает скорость, с которой конкретное соединение растворяется в физиологических жидкостях in vitro.
Понятие "ионный полимер" или "ионогенный полимер-носитель" включает как анионные (несущие отрицательный заряд), так и катионные (несущие положительный заряд) полимеры.
"Микроосаждение" обозначает любой способ, посредством которого соединение, в частности терапевтически активное соединение, диспергируют в полимере на молекулярном уровне.
"Диспергированный на молекулярном уровне" обозначает, что терапевтически активное(ые) соединение(я) присутствует(ют) в полимере в виде максимально мелких элементов, еще сохраняющих свойства самого соединения (см., например, M.G.Vachon и др., J.Microencapsulation 14(3): 281-301 (1997); М.А. и Vandelli и др., J.Microencapsulation 10(1): 55-65 (1993)).
Понятие "пациент" относится к человеку.
Понятие "слаборастворимое терапевтически активное соединение" относится к терапевтически активным соединениям (например, лекарствам), имеющим растворимость в воде, меньшую приблизительно 1 мг/мл, как правило, меньшую приблизительно 100 мкг/мл.
Одним из объектов настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, включающие стабильный водонерастворимый комплекс, состоящий из макромолекулы носителя, которая представляет собой ионный полимер, и терапевтически активного соединения, стабильного в его аморфной форме. Применение такого комплекса соединение/полимер особенно предпочтительно, когда соединение плохо растворимо иным способом, что затрудняет достижение требуемой биологической доступности при оральном введении такого соединения.
Согласно настоящему изобретению, когда слаборастворимое кристаллическое терапевтически активное соединение и водонерастворимый ионный полимер, имеющий молекулярную массу больше приблизительно 80000 Да и температуру стеклования, равную или превышающую приблизительно 50°С, подвергают микроосаждению, соединение диспергируется на молекулярном уровне в аморфной форме в ионном полимере, приводя к образованию стабильного водонерастворимого комплекса. Микроосаждение можно проводить с использованием, например, любой из следующих технологий, каждая из которых подробнее описана ниже:
а) сушка распылением или лиофилизации,
б) осаждение, регулируемое с помощью растворителя,
в) осаждение, регулируемое с помощью значения рН,
г) экструзия горячего расплава,
д) технология на основе сверхкритической жидкости.
Если терапевтически активное соединение диспергируют таким образом в ионном полимере, то оно сохраняет свою аморфную структуру даже в течение длительного периода хранения, т.е. оно является "стабильным". Кроме того, ионный полимер защищает соединение от вредных факторов окружающей среды, таких как влажность и тепло, сохраняя тем самым увеличенную растворимость и обусловленную ей повышенную биологическую доступность.
Терапевтически активное соединение, находящееся в аморфной форме в составе комплекса по изобретению, имеет значительно увеличенную биологическую доступность по сравнению с соединением в его кристаллической форме и остается высокостабильным в течение длительного периода времени. Кроме того, вследствие контролируемой скорости растворения комплекса в жидкостях желудочно-кишечного тракта комплекс позволяет достичь характеристик непрерывного высвобождения терапевтически активного соединения, диспергированного в комплексе соединение/полимер.
Настоящее изобретение применимо для любого терапевтически активного соединения, но оно наиболее пригодно для терапевтически активных соединений, растворимость в воде которых составляет менее приблизительно 1 мг/мл, и прежде всего для соединений, растворимость которых составляет менее 100 мкг/мл. Такие слаборастворимые терапевтически активные соединения включают, например, ретиноиды и ингибиторы протеазы. В частности, настоящее изобретение наиболее пригодно для следующих терапевтических соединений:
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
В своей кристаллической форме указанное выше соединение I имеет чрезвычайно низкие растворимость в воде (<10 мкг/мл) и биологическую доступность.
Настоящее изобретение также применимо для такого соединения, как толкапон (поставляемого в продажу фирмой Roche Laboratories Inc. под товарным знаком Tasmar®), такого соединения, как 1,3-цис-ретиноевая кислота (поставляемого в продажу фирмой Roche Laboratories Inc. под товарным знаком ACCUTANE®), такого соединения, как саквинавир (поставляемого в продажу фирмой Roche Laboratories Inc. под товарным знаком FORTOVASE™), а также следующих соединений:
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Ионные полимеры, пригодные для применения согласно настоящему изобретению, представляют собой либо катионные, либо анионные полимеры, имеющие молекулярную массу больше приблизительной 80000 Да и температуру стеклования, равную или превышающую приблизительно 50°С, и относительно нерастворимые в воде, причем их растворимость предпочтительно зависит от значения рН. Примеры таких полимеров включают полиакрилаты (например, Eudragit®, фирма Rohm America), хитозан, Carbopol® (фирма BF Goodrich), фталат поливинилацетата, фталат ацетилцеллюлозы, полицианакрилаты, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, терефталат ацетилцеллюлозы, ацетилсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу с небольшим количеством замещений. Водонерастворимые комплексы по настоящему изобретению могут также включать смеси двух или нескольких вышеуказанных ионных полимеров (см., например, примеры 9 и 10).
Особенно предпочтительные анионные полимеры включают Eudragit® L100-55 (сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата) и Eudragit® L100 или Eudragit® S100 (сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата), причем все они производятся фирмой Rohm America. Eudragit® L100-55 растворим при значении рН выше 5,5 и практически нерастворим при значении рН ниже 5,5. Молекулярная масса Eudragit® L100-55 равна приблизительно 250000 Да, а температура стеклования равна 110°С. Eudragit® L100 растворим при значении рН выше 6 и практически нерастворим при значении рН ниже 6. Молекулярная масса Eudragit® L100 равна приблизительно 135000 Да, а температура стеклования равна приблизительно 150°С. Eudragit® S100 растворим при значении рН выше 7 и практически нерастворим при значении рН ниже 7. Молекулярная масса Eudragit® S100 равна приблизительно 135000 Да, а температура стеклования равна приблизительно 160°С.
Особенно предпочтительным катионным полимером является Eudragit® E (фирма Rohm America), который представляет собой сополимер диметиламино-этилметакрилата и нейтральных метакриловых эфиров. Этот полимер растворим при значении рН, не превышающем 4, и практически нерастворим при значении рН выше 4. Молекулярная масса Eudragit® E равна приблизительно 150000 Да, а температура стеклования равна приблизительно 50°С.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, включающие водонерастворимые комплексы по изобретению, могут быть приготовлены известным в данной области способом, например, с помощью общепринятых методов смешения, измельчения, инкапсулирования, растворения, прессования, грануляции или лиофилизации. Кроме водонерастворимых комплексов эти фармацевтические композиции также могут включать терапевтически инертные неорганические или органические носители ("фармацевтически приемлемые носители"), отличные от ионного полимера, и/или эксципиенты. Фармацевтически приемлемые носители для таблеток, таблеток с покрытием, драже и желатиновых капсул с твердым покрытием включают лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли. Пригодные носители для желатиновых капсул с мягким покрытием включают растительные масла, воски, жиры и полутвердые или жидкие полиолы.
Фармацевтические композиции по изобретению также могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, покрывные агенты или антиоксиданты. Эти композиции также могут содержать дополнительные терапевтически активные соединения или более одного комплекса терапевтически активное соединение/полимер.
Способы получения
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения водонерастворимые комплексы по изобретению получают с использованием одного из следующих способов.
а) Сушка распылением или диофилизация
Терапевтически активное соединение и ионный полимер растворяют в обычном растворителе, имеющем низкую температуру кипения, например, в этаноле, метаноле, ацетоне и т.д. С помощью сушки распылением или лиофилизации растворитель выпаривают, при этом терапевтически активное соединение остается микроосажденным в аморфной форме в ионной полимерной матрице. Эта методика не является предпочтительной для тех терапевтически активных соединений, которые не обладают соответствующей растворимостью (>5%) в предпочтительных растворителях.
б) Осаждение, контролируемое с помощью растворителя
Терапевтически активное соединение и ионный полимер растворяют в обычном растворителе, например в диметилацетамиде, диметилформамиде и т.д. Раствор терапевтически активное соединение/полимер добавляют к холодной (2-5°С) воде, значение рН которой доводят до соответствующей величины.
Требуемое значение рН зависит от используемого полимера и легко может быть определено специалистом в данной области. Это вызывает микроосаждение терапевтически активного соединения в полимерную матрицу. Микроосадок промывают несколько раз водной средой до тех пор, пока остаточное количество растворителя не станет меньше приемлемого для этого растворителя уровня. "Приемлемый уровень" для каждого растворителя определяют согласно руководствам Международной конференции по гармонизации (ICH).
в) Осаждение, контролируемое с помощью значения рН
В этом способе микроосаждение терапевтически активного соединения в ионный полимер контролируют резким изменением значения рН раствора. Терапевтически активное соединение и ионный полимер растворяют при высоком значении рН (например, рН ~9) и осаждают путем понижения значения рН раствора (например, до ~1) или наоборот. Этот способ особенно пригоден для терапевтически активных соединений, растворимость которых зависит от значения рН.
г) Метод экструзии горячего расплава
Микроосаждение терапевтически активного соединения в ионный полимер, обладающий характеристиками термопластичности, может быть достигнуто с помощью экструзии горячего расплава. Кристаллическое терапевтически активное соединение и ионный полимер смешивают в пригодном смесителе и непрерывно подают в экструдер с контролируемой температурой, что вызывает диспергирование на молекулярном уровне терапевтически активного соединения в расплавленном ионном полимере. Образовавшиеся экструдаты охлаждают до комнатной температуры и измельчают до тонкого порошка.
д) Технология на основе сверхкритической жидкости
Терапевтически активное соединение и ионный полимер растворяют в сверхкритической жидкости, такой как жидкий азот или жидкая двуокись углерода. Сверхкритическую жидкость затем удаляют выпариванием, при этом терапевтически активное соединение остается микроосажденным в полимерной матрице. В другом способе терапевтическое соединение и ионный полимер растворяют в пригодном растворителе. После этого микроосажденный порошок может быть получен путем впрыскивания раствора в сверхкритическую жидкость, которая действует в качестве антирастворителя.
В другом варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции могут быть приготовлены согласно любой одной из предыдущих стадий с добавлением конечной стадии, во время которой комплексы по изобретению соединение/полимер приготавливают хорошо известными в данной области способами.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения терапевтически активное соединение и ионный полимер растворяют в органическом растворителе. После этого соединение и ионный полимер осаждают в условиях относительной конкуренции, предпочтительно в водном растворе и предпочтительно при тех значениях рН, при которых независимо друг от друга нерастворимы ни соединение, ни полимер.
Органический растворитель, применяемый для растворения терапевтически активного соединения и ионного полимера, должен обеспечить хорошую растворимость как слабо растворимых соединений, так и используемых полимеров. Такими растворителями являются этиловый спирт, метиловый спирт, ацетон, диметилсульфоксид, диметилацетамид, диметилформамид, N-метилпирролидон, Transcutol® (моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, фирма Gattefosse, Inc.), гликофурал, пропиленкарбонат, тетрагидрофуран, полиэтиленгликоли и пропиленгликоли.
Значение рН, выбранное для совместного осаждения терапевтически активного соединения и ионного полимера, зависит от растворимости каждого из конкретных полимеров и соединений, подлежащих осаждению. Специалист в данной области легко может определить предпочтительные значения рН для совместного осаждения каждой комбинации полимера и терапевтически активного соединения. В предпочтительном варианте осуществления, где анионный полимер выбирают из группы, включающей Eudragit® L100-55, Eudragit® L100 и Eudragit® S100, раствор осаждают при значении рН, меньшем приблизительно 4. В другом предпочтительном варианте осуществления, где применяют катионный полимер Eudragit® E100, раствор предпочтительно осаждают при значении рН, выше 4.
Количества терапевтически активного(ых) соединения (и) и полимера, необходимые для образования стабильного водонерастворимого комплекса по изобретению, могут значительно варьироваться в зависимости от конкретных используемых соединения и ионогенного(ных) полимера(ов), а также от конкретного(ных) растворителя(ей) и параметров осаждения. Например, соединение может присутствовать в комплексе в количестве приблизительно от 0,1 до приблизительно 80 мас.%. Аналогично этому полимер, как правило, присутствует в комплексе в количестве не менее приблизительно 20 мас.%. Предпочтительно соединение присутствует в комплексе в количестве приблизительно от 30 мас.% до приблизительно 70 мас.%, более предпочтительно приблизительно от 40 мас.% до приблизительно 60 мас.%. Наиболее предпочтительно соединение присутствует в комплексе в количестве приблизительно 50 мас.%. Для комплекса, содержащего соединение I, соединение присутствует в комплексе в количестве приблизительно 30-70 мас.%, наиболее предпочтительно приблизительно 50 мас.%.
Если комплекс соединение/полимер осадился в растворе, то образовавшийся комплекс можно выделять из раствора методами, известными специалистам в данной области, например фильтрацией, центрифугированием, промывкой и т.д. Затем выделенную массу можно высушить (на воздухе, в печи или под вакуумом), а полученный твердый продукт можно размалывать, пульверизовать или тонко измельчать до порошка способами, известными в данной области. Порошкообразная форма комплекса может быть затем диспергирована в носителе для приготовления фармацевтической композиции.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть введены пациенту любым путем, пригодным для достижения требуемого(ых) результата(ов) терапии. Предпочтительными путями введения являются парентеральное и оральное введение.
Фармацевтические композиции по изобретению включают терапевтически эффективное количество терапевтически активного соединения. Терапевтически эффективное количество обозначает количество, вводимое в таких дозах и в течение таких периодов времени, которые необходимы для достижения требуемого терапевтического результата. Кроме того, такое количество должно представлять собой количество, для которого общие полезные в терапевтическом отношении действия превалируют над токсичными или нежелательными побочными действиями. Терапевтически эффективное количество соединения часто варьируется в зависимости от состояния болезни, возраста и веса индивидуума, подлежащего лечению. Таким образом, дозировки, как правило, подбираются в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом конкретном случае, и они известны специалистам в данной области.
Например, для вышеприведенного соединения I соответствующая суточная доза для введения взрослому человеку весом приблизительно 70 кг составляет приблизительно от 10 мг до приблизительно 10000 мг, предпочтительно приблизительно от 200 мг до приблизительно 1000 мг, хотя верхний предел может быть превышен при наличии к этому соответствующих показаний.
Суточная доза терапевтически активного соединения может быть введена в виде однократной дозы, в виде разделенных доз, или при парентеральном введении она может быть введена путем подкожной инъекции.
Ниже изобретение поясняется на примерах со ссылкой на прилагаемые чертежи, на которых показано:
на фиг.1 - картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, полученная для комплекса соединение/полимер из примера 4 в сравнении с таковыми, полученными для массы одного лекарства и физической смеси лекарства и полимера,
на фиг.2 - картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, полученная для образцов комплекса соединение/полимер из примера 4, выдерживавшихся в искусственно созданных неблагоприятных условиях, в сравнении с таковой, полученной для не находившегося в таких условиях (исходного) комплекса соединение/полимер,
на фиг.3 - профиль концентрации комплекса соединение/полимер из примера 4 в плазме собак,
на фиг.4 - картины дифракции рентгеновских лучей на порошке, полученные для соединения II как такового и для комплекса соединение/полимер (пример 11) после микроосаждения согласно изобретению,
на фиг.5 - картины дифракции рентгеновских лучей на порошке, полученные для соединения III как такового и для комплекса соединение/полимер (пример 13) после микроосаждения согласно изобретению,
на фиг.6 - картины дифракции рентгеновских лучей на порошке, полученные для соединения IV как такового и для комплекса соединение/полимер (пример 15) после микроосаждения согласно изобретению, и
на фиг.7 - картины дифракции рентгеновских лучей на порошке, полученные для соединения V как такового и для комплекса соединение/полимер (пример 16) после микроосаждения согласно изобретению.
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют способы приготовления водонерастворимых комплексов соединение/полимер(ы) по настоящему изобретению, а также фармацевтических композиций, содержащих указанные комплексы.
В приведенных в настоящем описании примерах тестируемыми терапевтически активными соединениями были соединения I, II, III, IV и V, структуры которых приведены выше. Эти соединения практически нерастворимы в жидкостях желудочно-кишечного тракта. До настоящего изобретения кристаллическая нерастворимая форма соединения I была единственной стабильной формой этого соединения, которую можно было получить.
Общие способы
Способ, пригодный для примера 1 (тонкоизмельченное соединение)
Соединение I тонко измельчали с использованием струйной мельницы, получая частицы со средним размером 10 мкм. Эта процедура не изменяла кристаллическую форму соединения.
Способ, пригодный для примера 2 (сверхтонкоизмельченное соединение)
10%-ную суспензию соединения I подвергали мокрому измельчению в водной среде, содержащей 5% Klucel EF® (гидроксипропилцеллюлоза, фирма Aqualon Corp.) в качестве защитного коллоида для предотвращения агрегации. Измельчение осуществляли периодически в мельнице типа Dynomill в течение 24 ч с использованием стеклянных шариков размером 0,25 мм в качестве измельчающей среды. Средний размер частиц образовавшейся суспензии составлял 700 нм, а анализ остатка, полученного после высушивания суспензии показал, что соединение присутствовало в кристаллической форме.
Способ, пригодный для примера 3 (дисперсия в Pluronic F 68)
С использованием метода горячего расплава получали 10%-ную дисперсию соединения I в Pluronic F 68 (полимер). Соединение смешивали с расплавленным Pluronic F 68 при 60°С и затем дисперсию нагревали до 180°С для растворения соединения I. Раствор охлаждали до комнатной температуры, получая твердую массу. Картина дифракции рентгеновских лучей ("ДРЛ") на порошке для расплавленной дисперсии была похожа на таковую для Pluronic F 68. Такая ДРЛ свидетельствует о том, что соединение I присутствовало в твердой дисперсии в аморфной форме. Твердую дисперсию, полученную этим способом, затем диспергировали в водной среде перед введением животным.
Способ, пригодный для примеров 4-12 и 15-16 (молекулярная дисперсия по изобретению)
Согласно способу по изобретению соединения I, II, IV или V и конкретный полимер, выбранный соответствующим образом в каждом случае (например, Eudragit® L100-55, Eudragit® L100 или Eudragit® S100), растворяли в диметилацетамиде. Затем образовавшийся раствор медленно добавляли к холодному (2-10°С) водному раствору с рН 2, что вызывало совместное осаждение соединения и полимера в виде нерастворимой матрицы, причем соединение было диспергировано в полимере на молекулярном уровне. В каждом случае осадок промывали несколько раз холодным (2-10°С) водным раствором с рН 2 до тех пор, пока остаточное количество диметилацетамида не оказывалось меньше 0,2%. Осадок сушили в течение 24 ч при 40°С в воздушной сушилке с принудительной циркуляцией до тех пор, пока уровень влажности не становился меньше 2%, и измельчали при низкой скорости в мельнице типа Fitz Mill® (фирма Fitzpatrick) с использованием передних ножей и сита размера 0 до получения частиц требуемого размера. Необходимо, чтобы средний размер 90% частиц находился в диапазоне 50-400 мкм.
Способ, пригодный для примеров 13-14 (соединение III)
Согласно описанным выше способам соединение III и конкретный полимер, выбранный соответствующим образом в каждом случае (например, Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HP-50) или Eudragit® S100), растворяли в этаноле. Образовавшийся раствор либо сушили в вакуумной печи при 40°С в течение 24 ч до тех пор, пока потеря веса при сушке не становилась меньше 2%, либо в альтернативном варианте раствор сушили распылением. В результате этого процесса соединение и полимер совместно осаждались в виде нерастворимого комплекса, в котором соединение было диспергировано в полимере на молекулярном уровне. Образовавшуюся высушенную пленку размалывали пестиком в ступе и просеивали через сито с размером ячеек 60 меш.
Результаты
В приведенной ниже таблице 1 обобщены результаты для примеров 1-16. В таблице 1 для каждого примера указаны конкретные терапевтически активные соединения и, где это возможно, полученный комплекс соединение/полимер, способ приготовления комплекса соединение/полимер и физические характеристики образовавшихся продуктов.
Как показано на фиг.1 и в таблице 1, анализ картины дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛ) комплекса, полученного согласно примеру 4 (таблица 1), свидетельствует о том, что когда соединение I включают в ионный полимер согласно способу по настоящему изобретению, оно приобретает аморфную форму.
В таблице 1 и на фиг.4-7 также показано, что способы по настоящему изобретению пригодны для перевода соединений II, III, IV и V в аморфную форму.
Включение соединения I в ионный полимер защищало соединение от внешних воздействий окружающей среды, таких как влага и тепло. Этот результат продемонстрирован на фиг.2, где на основе дифракции рентгеновских лучей на порошке показано, что соединение I, включенное в полимер, сохраняло свою аморфную структуру даже при хранении в искусственно созданных неблагоприятных условиях. Способность комплекса сохранять соединение I в аморфной форме даже после хранения в искусственно созданных неблагоприятных условиях обусловлена большой молекулярной массой (>80000), высокой температурой стеклования (>50°С) и нерастворимостью в воде полимера(ов).
Кроме того, как показано ниже в таблице 2, полученная в опытах на собаках биологическая доступность соединения I в случае, когда оно согласно изобретению диспергировано на молекулярном уровне в ионном полимере, неожиданно оказалась выше, чем в случае, когда соединение вводили животным в обычных формах (например, после тонкого измельчения или мокрого размалывания). В таблице 2 также приведены результаты оценки биологической доступности, полученные при использовании твердой дисперсии соединения I, полученной методом горячего расплава с использованием Pluronic F68® (неионный водорастворимый полимер, состоящий из полиоксиэтиленовых и полиоксипропиленовых цепей, фирма BASF). Хотя биологическая доступность соединения, находящегося в такой твердой дисперсии была лучше, чем в случае, когда соединение было тонко измельчено или находилось в суспензии, полученной способом мокрого размалывания, физическая стабильность твердой дисперсии оказалась неудовлетворительной с точки зрения требований к фармацевтическому продукту, что является очевидным, т.к. соединение перешло назад в свою кристаллическую форму в течение одного месяца хранения в условиях окружающей среды. Вышеописанные результаты показывают непригодность использования для приготовления фармацевтического продукта способа получения твердой дисперсии в неионном водорастворимом полимере.
На фиг.3 показана зависимость концентрации в плазме от времени для различных партий комплекса соединение/полимер, приготовленных согласно примеру 4. Результаты этих тестов (обобщенные на фиг.3) свидетельствуют о воспроизводимости и взаимном соответствии данных, полученных для различных партий. Воспроизводимость и взаимное соответствие данных, полученных для различных партий, представляют собой важный аспект для любой композиции, предназначенной для введения больным людям.
На фиг.4-7 показано, что соединения II, III, IV и V также могут быть превращены в аморфную форму с использованием настоящего изобретения.
В целом данные, приведенные в таблицах 1 и 2 и на фиг.1, 2 и 4-7, где показаны картины дифракции рентгеновских лучей на порошке для комплексов соединение/полимер(ы), полученных согласно примерам 4-16, свидетельствуют о том, что диспергирование на молекулярном уровне слаборастворимого соединения в ионном(ых) полимере(ах) согласно настоящему изобретению переводит соединения в аморфную форму и сохраняет очень высокую стабильность аморфного соединения при длительном хранении.
Figure 00000010
Figure 00000011

Claims (44)

1. Фармацевтическая композиция, включающая водонерастворимый комплекс, состоящий из находящегося в стабильной аморфной форме терапевтически активного соединения, кристаллическая форма которого является слаборастворимой, и водонерастворимого ионного полимера, имеющего молекулярную массу больше приблизительно 80000 Да и температуру стеклования, равную или превышающую приблизительно 50оС, и носитель.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где слаборастворимое терапевтически активное соединение в его кристаллической форме имеет растворимость в водном растворе меньше 1 мг/мл.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, где ионный полимер представляет собой катионный полимер.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, где катионный полимер представляет собой сополимер диметиламиноэтилметакрилата и нейтрального метакрилового эфира.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, где катионный полимер представляет собой Eudragit E®.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, где ионный полимер представляет собой анионный полимер.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, где анионный полимер представляет собой сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата или метакриловой кислоты и метилметакрилата.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, где анионный полимер выбирают из группы, включающей Eudragit L 100-55®, Eudragit L 100® и Eudragit S 100®.
9. Фармацевтическая композиция по п.6, где анионный полимер выбирают из группы, включающей фталат поливинилацетата, фталат ацетилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, терефталат ацетилцеллюлозы, полицианакрилат, ацетилсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу с небольшим количеством замещений.
10. Фармацевтическая композиция по п.1, где растворимость ионного полимера зависит от значения рН.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, где ионный полимер нерастворим при значении рН выше приблизительно 4.
12. Фармацевтическая композиция по п.1, где ионный полимер и терапевтически активное соединение в его кристаллической форме являются относительно нерастворимыми при значении рН выше приблизительно 4.
13. Фармацевтическая композиция по п.10, где ионный полимер нерастворим при значении рН ниже приблизительно 4.
14. Фармацевтическая композиция по п.1, где ионный полимер и терапевтически активное соединение в его кристаллической форме являются относительно нерастворимыми при значении рН ниже приблизительно 4.
15. Фармацевтическая композиция по п.1, где ионный полимер присутствует в водонерастворимом комплексе в количестве не менее приблизительно 20 мас.%.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, где терапевтически активное соединение присутствует в водонерастворимом комплексе в количестве от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 80 мас.% в пересчете на массу комплекса.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, где терапевтически активное соединение присутствует в водонерастворимом комплексе в количестве от приблизительно 30 мас.% до приблизительно 70 мас.% в пересчете на массу комплекса.
18. Фармацевтическая композиция по п.17, где ионный полимер присутствует в водонерастворимом комплексе в количестве от приблизительно 50 мас.%, а терапевтически активное соединение присутствует в количестве приблизительно 50 мас.% в пересчете на массу комплекса.
19. Способ приготовления фармацевтической композиции, охарактеризованной в п.1, включающий (а) растворение терапевтически активного соединения и ионного полимера в пригодном растворителе, (б) совместное микроосаждение терапевтически активного соединения и ионного полимера в виде комплекса соединение/полимер, (в) приготовление фармацевтической композиции, содержащей комплекс соединение/полимер, полученный выше на стадии (б).
20. Способ по п.19, где на стадии (а) терапевтически активное соединение и ионный полимер растворяют в растворителе, выбранном из группы, включающей этиловый спирт, метиловый спирт, диметилсульфоксид, диметилацетамид, диметилформамид, N-метилпирролидон, Transcutol® (моноэтиловый эфир диэтиленгликоля), гликофурал, пропиленкарбонат, тетрагидрофуран, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль.
21. Способ по п.19, где микроосаждение на стадии (б) проводят путем контактирования раствора, полученного на стадии (а), с водным раствором, имеющим значение рН, при котором ионный полимер слабо растворим.
22. Способ по п.19, где микроосаждение на стадии (б) осуществляют путем удаления растворителя сушкой распылением или лиофилизацией.
23. Способ по п.19, где на стадии (а) слаборастворимое терапевтически активное соединение и ионный полимер растворяют с помощью регулирования значения рН.
24. Способ по п.21, где после стадии (б) удаляют остатки растворителя.
25. Способ по п.24, где остатки растворителя удаляют путем промывки комплекса соединение/полимер.
26. Способ по п.24, где остатки растворителя удаляют путем выпаривания или сушки.
27. Способ по п.24, где остатки растворителя удаляют путем сушки распылением.
28. Способ приготовления фармацевтической композиции, охарактеризованной в п.1, включающий (а) растворение терапевтически активного соединения в его кристаллической форме и ионного полимера в органическом растворителе, (б) введение продукта, полученного на стадии (а), в контакт с водным раствором, имеющим значение рН, при котором ионный полимер и терапевтически активное соединение осаждаются в виде матрицы соединение/полимер. (в) промывку матрицы соединение/полимер, (г) сушку матрицы соединение/полимер и (д) приготовление фармацевтической композиции, содержащей промытую и высушенную матрицу соединение/полимер, полученную выше на стадии (г).
29. Способ по п.28, где терапевтически активное соединение, которое включено в матрицу соединение/полимер, преимущественно находится в аморфной форме.
30. Способ по п.29, где ионный полимер выбирают из группы, включающей Eudragit® Е 100, Eudragit® L 100, Eudragit L 100-55® и Eudragit® S100.
31. Способ приготовления водонерастворимого комплекса, состоящего из находящегося в стабильной аморфной форме терапевтически активного соединения, кристаллическая форма которого является слаборастворимой, и водонерастворимого ионного полимера, имеющего молекулярную массу больше приблизительно 80000 Да и температуру стеклования, равную или превышающую приблизительно 50оС, включающий (а) сплавление вместе терапевтически активного соединения и ионного полимера и (б) охлаждение смеси, полученной на стадии (а).
32. Способ приготовления фармацевтической композиции, охарактеризованной в п.1, включающий (а) растворение терапевтически активного соединения и ионного полимера в сверхкритической жидкости, (б) удаление сверхкритической жидкости, в результате чего происходит микроосаждение терапевтически активного соединения в полимерной матрице, и (в) приготовление фармацевтической композиции, содержащей продукт, полученный выше на стадии (б).
33. Способ по п.32, где сверхкритическую жидкость, применяемую на стадии (а), выбирают из группы, включающей жидкий азот и жидкую двуокись углерода.
34. Способ по п.32, где удаление сверхкритической жидкости на стадии (б) осуществляют выпариванием.
35. Стабильный водонерастворимый комплекс, полученный путем
(а) растворения соединения формулы I
Figure 00000012
и водонерастворимого ионного полимера, имеющего молекулярную массу больше приблизительно 80000 Да и температуру стеклования, равную или превышающую приблизительно 50оС, в пригодном растворителе и (б) совместного осаждения соединения формулы I и ионогенного полимера в виде комплекса соединение/полимер.
36. Комплекс по п.35, где осаждение на стадии (б) осуществляют путем приведения в контакт раствора, полученного на стадии (а), с водным раствором, имеющим значение рН, при котором ионный полимер слабо растворим.
37. Водонерастворимый комплекс, состоящий из находящегося в стабильной аморфной форме терапевтически активного соединения, кристаллическая форма которого является слаборастворимой, и водонерастворимого ионного полимера, имеющего молекулярную массу больше приблизительно 80000 Да и температуру стеклования, равную или превышающую приблизительно 50оС.
38. Водонерастворимый комплекс, состоящий из соединения формулы I
Figure 00000013
в стабильной аморфной форме и водонерастворимого ионного полимера, имеющего молекулярную массу больше приблизительно 80000 Да и температуру стеклования, равную или превышающую приблизительно 50оС.
39. Способ стабилизации терапевтически активного аморфного соединения, кристаллическая форма которого является слаборастворимой, включающий диспергирование на молекулярном уровне терапевтически активного соединения в водонерастворимом ионном полимере, имеющем молекулярную массу больше приблизительно 80000 Да и температуру стеклования, равную или превышающую приблизительно 50оС.
40. Способ превращения терапевтически активного слаборастворимого кристаллического соединения в стабильную аморфную форму указанного соединения, включающий диспергирование на молекулярном уровне указанного соединения в водонерастворимом ионном полимере, имеющем молекулярную массу больше приблизительно 80000 Да и температуру стеклования, равную или превышающую приблизительно 50оС.
41. Терапевтически активное соединение, кристаллическая форма которого является слаборастворимой, выбранное из группы, включающей соединения формулы I, II, III, IV, V, VI, VII и VIII
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
находящееся в стабильной аморфной форме, диспергированное на молекулярном уровне в водонерастворимом ионном полимере, имеющем молекулярную массу больше приблизительно 80000 Да и температуру стеклования, равную или превышающую приблизительно 50оС.
Приоритет по пунктам:
22.09.1998 - по пп.1-40;
22.09.1998 - по п.41 (в части соединений формул
I-IV);
28.05.1999 - по п.41 (в части соединений
формул V-VIII).
RU99120377/15A 1998-09-22 1999-09-21 Фармацевтическая композиция, способы ее приготовления, стабильные водонерастворимые комплексы, способ превращения терапевтически активного соединения и терапевтически активное соединение RU2240827C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10133698P 1998-09-22 1998-09-22
US60/101,336 1998-09-22
US13653199P 1999-05-28 1999-05-28
US60/136,531 1999-05-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU99120377A RU99120377A (ru) 2001-06-27
RU2240827C2 true RU2240827C2 (ru) 2004-11-27

Family

ID=26798138

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99120377/15A RU2240827C2 (ru) 1998-09-22 1999-09-21 Фармацевтическая композиция, способы ее приготовления, стабильные водонерастворимые комплексы, способ превращения терапевтически активного соединения и терапевтически активное соединение

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6350786B1 (ru)
EP (1) EP0988863B2 (ru)
JP (5) JP2000095708A (ru)
KR (1) KR100362019B1 (ru)
CN (1) CN1201821C (ru)
AR (2) AR022096A1 (ru)
AT (1) ATE265232T1 (ru)
AU (1) AU770745B2 (ru)
BR (1) BR9904283A (ru)
CA (1) CA2282906C (ru)
CO (1) CO5140077A1 (ru)
CZ (1) CZ300215B6 (ru)
DE (1) DE69916733T3 (ru)
DK (1) DK0988863T4 (ru)
ES (1) ES2218918T5 (ru)
HR (1) HRP990287B1 (ru)
HU (1) HU228341B1 (ru)
ID (1) ID24034A (ru)
IL (1) IL131957A (ru)
MA (1) MA26692A1 (ru)
MY (1) MY124377A (ru)
NO (1) NO326928B1 (ru)
NZ (1) NZ337884A (ru)
PE (1) PE20001049A1 (ru)
PL (1) PL202757B1 (ru)
PT (1) PT988863E (ru)
RS (1) RS50193B (ru)
RU (1) RU2240827C2 (ru)
SG (1) SG97131A1 (ru)
SI (1) SI0988863T2 (ru)
TR (1) TR199902324A3 (ru)
TW (1) TWI234465B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2411045C2 (ru) * 2005-01-27 2011-02-10 Институт Нефтехимического Синтеза Имени А.В. Топчиева Ран Гидрофильные биологически совместимые адгезивные композиции и их применение
RU2725879C2 (ru) * 2018-07-26 2020-07-07 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Казанский Государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Интерполимерный носитель для пероральных систем контролируемой доставки активных фармацевтических ингредиентов

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2307482T3 (es) 1999-02-10 2008-12-01 Pfizer Products Inc. Dispersiones farmaceuticas solidas.
US6440959B1 (en) 1999-04-21 2002-08-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrazolobenzodiazepines
CO5210860A1 (es) * 1999-10-01 2002-10-30 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de pirimidina-2,4,6-triona
US6313143B1 (en) * 1999-12-16 2001-11-06 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
ATE317709T1 (de) * 2000-05-16 2006-03-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Verfahren zur beschichtung von medizinischen geräten unter verwendung von superkritischem kohlendioxid
US6469179B1 (en) 2000-10-03 2002-10-22 Hoffmann-La Roche Inc. Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability
US6482847B2 (en) 2000-10-03 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability
US20050048126A1 (en) 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US6951656B2 (en) 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US6869617B2 (en) 2000-12-22 2005-03-22 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US6884436B2 (en) 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US7193084B2 (en) 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US6977085B2 (en) 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US6548531B2 (en) 2001-02-09 2003-04-15 Hoffmann-La Roche Inc. Method for cancer therapy
US6716845B2 (en) * 2001-03-30 2004-04-06 Hoffmann-La Roche Inc. Barbituric acid derivatives
ATE392203T1 (de) * 2001-05-30 2008-05-15 Csir Verfahren zur verkapselung eines wirkstoffs
US20030044514A1 (en) * 2001-06-13 2003-03-06 Richard Robert E. Using supercritical fluids to infuse therapeutic on a medical device
WO2002102373A1 (en) * 2001-06-15 2002-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for administration of cancer therapeutic
SK15732003A3 (sk) 2001-06-22 2005-01-03 Pfizer Products Inc. Farmaceutické kompozície zahrnujúce liečivá s nízkou rozpustnosťou a/alebo liečivá citlivé na kyselinu a neutralizované kyslé polyméry
MXPA03011784A (es) 2001-06-22 2004-04-02 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de dispersiones de farmacos y polimeros neutros.
US20060003012A9 (en) 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
JP2005504090A (ja) 2001-09-26 2005-02-10 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 分散体および溶媒相または液相の除去によるサブミクロンサイズ−ナノ粒子の調製
US7112340B2 (en) 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
US20030139373A1 (en) * 2001-11-20 2003-07-24 Breimer Lars Holger Method for cancer therapy
RU2278659C9 (ru) 2002-02-01 2007-02-20 Пфайзер Продактс Инк. Способ получения гомогенных, высушенных распылением твердых аморфных дисперсий лекарственного средства с использованием модифицированной установки сушки распылением
MXPA05000977A (es) 2002-08-12 2005-05-16 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de farmacos semiordenados y polimeros.
DE10351087A1 (de) * 2003-10-31 2005-05-25 Bayer Technology Services Gmbh Feste Wirkstoff-Formulierung
WO2005046697A1 (ja) * 2003-11-14 2005-05-26 Ajinomoto Co., Inc. フェニルアラニン誘導体の徐放性経口投与製剤
CN101664411A (zh) 2003-11-14 2010-03-10 味之素株式会社 苯丙氨酸衍生物的固体分散体或固体分散体医药制剂
EP1735007A2 (en) * 2004-04-01 2006-12-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Cyclodextrin inclusion complexes of pyrimidine-2,4,6-triones
AR049915A1 (es) * 2004-06-14 2006-09-13 Anacor Pharmaceuticals Inc Compuestos con contenido de boro y metodos de uso de los mismos
WO2006062980A2 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Nektar Therapeutics Stable non-crystalline formulation comprising tiagabine
JP5209876B2 (ja) * 2004-12-28 2013-06-12 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 速崩壊性錠剤及びその製造方法
DK1848430T3 (da) * 2004-12-31 2017-11-06 Dr Reddys Laboratories Ltd Nye benzylamin-derivativer som cetp-inhibitors
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
EP1690528A1 (de) * 2005-02-11 2006-08-16 Abbott GmbH & Co. KG Herstellung von Dosierungsformen mit einer festen Dispersion eines mikrokristallinen Wirkstoffs
CA2608952A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Dwayne Thomas Friesen Pharmaceutical compostions comprising an amorphous form of a vegf-r inhibitor
EP1767194A1 (de) * 2005-06-09 2007-03-28 Helm AG Verfahren zur Herstellung von Adsorbaten des Drospirenons
WO2007002325A1 (en) * 2005-06-22 2007-01-04 Plexxikon, Inc. Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
US20080031944A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-07 Cima Labs Inc. Stabilization of lorazepam
CL2007002331A1 (es) * 2006-08-10 2008-04-18 Cipla Ltd Composicion oral solida que comprede uno o mas farmacos antirretrovirales y al menos un polimero insoluble en agua, en relacion aproximadamente 1:1 hasta 1:6; proceso de elaboracion; y uso para el tratamiento del vih.
US20080107725A1 (en) * 2006-10-13 2008-05-08 Albano Antonio A Pharmaceutical Solid Dosage Forms Comprising Amorphous Compounds Micro-Embedded in Ionic Water-Insoluble Polymers
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
PE20081581A1 (es) * 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
WO2008079909A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
JPWO2008081829A1 (ja) * 2006-12-27 2010-04-30 アステラス製薬株式会社 難水溶性薬物の溶解性維持用アミノアルキルメタアクリレートコポリマーｅ
WO2008138755A2 (en) * 2007-05-11 2008-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs
US8426467B2 (en) 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US8722736B2 (en) 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
EP1997479A1 (en) * 2007-05-31 2008-12-03 Helm AG Stabilized amorphous candesartan cilexetil compositions for oral administration
SG183036A1 (en) 2007-07-17 2012-08-30 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP2011500724A (ja) * 2007-10-19 2011-01-06 パーデュ リサーチ ファンデーション 結晶性化合物の固体製剤
US8632805B2 (en) * 2008-06-20 2014-01-21 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Controlled-release formulations, method of manufacture, and use thereof
US7794750B2 (en) * 2008-06-20 2010-09-14 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Controlled-release formulations, method of manufacture, and use thereof
US20100099696A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Anthony Edward Soscia Tamper resistant oral dosage forms containing an embolizing agent
KR20100073454A (ko) * 2008-12-23 2010-07-01 국립암센터 트란스글루타미나제 억제제로 사용되는 신규한 피라졸로디아제핀계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물
AU2010232670B2 (en) 2009-04-03 2015-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Propane- I-sulfonic acid {3- [5- (4 -chloro-phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl] -2, 4-difluoro-pheny l } -amide compositions and uses thereof
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
ES2633317T3 (es) 2009-11-06 2017-09-20 Plexxikon, Inc. Compuestos y métodos para la modulación de quinasas, e indicaciones para ello
US20130137739A1 (en) * 2010-05-31 2013-05-30 Astellas Pharma, Inc. Solid dispersion comprising triazole compound
CN103517710B (zh) 2011-02-07 2017-05-31 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物
EP2675434A1 (en) 2011-02-17 2013-12-25 F.Hoffmann-La Roche Ag A process for controlled crystallization of an active pharmaceutical ingredient from supercooled liquid state by hot melt extrusion
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
PL3135656T3 (pl) 2011-06-20 2019-07-31 H. Lundbeck A/S Deuterowane 1-piperazyno-3-fenyloindany do leczenia schizofrenii
US9199967B2 (en) 2011-08-18 2015-12-01 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (CETP) inhibitors
WO2013037396A1 (en) * 2011-09-12 2013-03-21 Bioneer A/S Solution of polymer in api for a solid dosage form
AU2012313971B2 (en) 2011-09-27 2016-09-29 Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. 5 - benzylaminomethyl - 6 - aminopyrazolo [3, 4 -b] pyridine derivatives as cholesteryl ester -transfer protein (CETP) inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis
MY169072A (en) 2011-10-14 2019-02-12 Array Biopharma Inc Solid dispersions of a erb2 (her2) inhibitor
SI2827900T1 (en) 2012-03-23 2018-06-29 Array Biopharma, Inc. Amorphous solid dispersion for use in the treatment of brain cancer
US20140128431A1 (en) 2012-04-03 2014-05-08 Hoffmann-Laroche Inc. Pharmaceutical composition with improved bioavailability, safety and tolerability
EP2649989B1 (en) 2012-04-13 2017-10-18 King Saud University Method for preparing a solid dispersion, solid dispersion obtained thereby and use thereof
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
JO3339B1 (ar) * 2012-09-11 2019-03-13 Shanghai Inst Pharmaceutical Ind شكل مستقر غير متبلور من الأغوميلاتين وعملية تحضيره والتركيبات الدوائية التي تحتوي عليه
CN104918608A (zh) 2012-11-19 2015-09-16 雷迪博士实验室有限公司 Cetp抑制剂的药物组合物
EP2934486A2 (en) * 2012-12-20 2015-10-28 Kashiv Pharma, LLC Orally disintegrating tablet formulation for enhanced bioavailability
JP6192244B2 (ja) 2013-01-22 2017-09-06 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 改良されたバイオアベイラビリティを有する薬学的組成物
TWI615157B (zh) 2013-02-06 2018-02-21 大塚製藥股份有限公司 包括不定形西洛他唑的固體分散劑
WO2015038376A1 (en) * 2013-09-11 2015-03-19 3M Innovative Properties Company Coating compositions, dental structures thereof and methods for generating contrast
US20160303102A1 (en) * 2013-12-05 2016-10-20 Alrise Biosystems Gmbh Process for the production of drug formulations for oral administration
PT107846B (pt) * 2014-08-01 2019-03-22 Hovione Farm S A Produção de nano- partículas de dispersões sólidas amorfas por co-precipitação controlada
MX2017015322A (es) * 2015-05-29 2018-03-28 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Composicion farmaceutica oral de isotretinoin.
WO2018108079A1 (zh) 2016-12-13 2018-06-21 南京药捷安康生物科技有限公司 多激酶抑制剂化合物、其晶型及用途
US11207324B2 (en) 2017-04-28 2021-12-28 Seagen Inc. Treatment of HER2 positive cancers
KR102082775B1 (ko) * 2017-05-02 2020-02-28 주식회사 삼양바이오팜 수용해도 및 생체이용율이 개선된 조성물
CN113056457B (zh) 2018-12-03 2025-06-20 H.隆德贝克有限公司 用于治疗cns疾病的前药
WO2021150981A1 (en) 2020-01-24 2021-07-29 Nanocopoeia, Llc Amorphous solid dispersions of dasatinib and uses thereof
CA3168680A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Nanocopoeia, Llc Amorphous nilotinib microparticles and uses thereof
JP7705715B2 (ja) 2020-03-03 2025-07-10 デクセリアルズ株式会社 画像表示装置の製造方法
EP4142699A1 (en) 2020-04-30 2023-03-08 Nanocopoeia LLC Orally disintegrating tablet comprising amorphous solid dispersion of nilotinib
US11980619B2 (en) 2021-07-28 2024-05-14 Nanocopoeia, Llc Pharmaceutical compositions and crushable tablets including amorphous solid dispersions of dasatinib and uses

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0240773A1 (en) * 1986-04-02 1987-10-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Solid dispersion composition of FR-900506 substance
RU2159107C2 (ru) * 1995-07-14 2000-11-20 Новартис Аг Фармацевтические композиции

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51118816A (en) * 1975-04-08 1976-10-19 Meiji Seika Kaisha Ltd A process for stabilizing non-crystalloidal solid
US4344934A (en) * 1978-11-20 1982-08-17 American Home Products Corporation Therapeutic compositions with enhanced bioavailability
FI864812A7 (fi) * 1985-11-27 1987-05-28 Syntex Inc Foerfarande foer framstaellning av amorfa bensimidazolderivat.
NZ227850A (en) * 1988-02-10 1991-11-26 Hoffmann La Roche Indole substituted pyrrole derivatives; preparatory process and medicaments for use against inflammatory immunological, bronchopulmonary or vascular disorders
JP2528706B2 (ja) † 1988-05-30 1996-08-28 ゼリア新薬工業株式会社 ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物
USRE36736E (en) 1989-02-06 2000-06-13 Hoffman-La Roche Inc. Substituted pyrroles
JPH0729926B2 (ja) † 1989-07-25 1995-04-05 大塚製薬株式会社 易吸収性製剤用組成物
US5399363A (en) 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
ES2111065T5 (es) † 1991-04-16 2005-06-16 Nippon Shinyaku Company, Limited Procedimiento para producir una dispersion solida.
US5281420A (en) 1992-05-19 1994-01-25 The Procter & Gamble Company Solid dispersion compositions of tebufelone
TW493991B (en) 1995-05-08 2002-07-11 Novartis Ag Pharmaceutical composition for oral administration of active agent having low water solubility and process for preparation of the same
GB9511220D0 (en) † 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
ATE240734T1 (de) * 1995-07-26 2003-06-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Zubereitung von xanthinderivaten als feste dispersion
JPH11514979A (ja) † 1995-09-07 1999-12-21 フイズ テクノロジーズ リミテッド 実質的に非溶解性の生体作用薬剤をバイオ・アベイラブルにするシステム
DE19548624A1 (de) 1995-12-23 1997-06-26 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Barbitursäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JPH09208459A (ja) * 1996-02-07 1997-08-12 Eisai Co Ltd 溶解性を改良した製剤
EP1683520B1 (en) 1996-03-12 2013-11-20 PG-TXL Company, L.P. Water-soluble prodrugs
AU3483497A (en) * 1996-06-28 1998-01-21 Schering Corporation Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability
PE91598A1 (es) 1996-07-29 1998-12-24 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
US6229011B1 (en) 1997-08-22 2001-05-08 Hoffman-La Roche Inc. N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors
DK1064279T3 (da) 1998-03-17 2003-10-06 Hoffmann La Roche Substituerede bisindolylmaleimider til inhibering af celleproliferation

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0240773A1 (en) * 1986-04-02 1987-10-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Solid dispersion composition of FR-900506 substance
RU2159107C2 (ru) * 1995-07-14 2000-11-20 Новартис Аг Фармацевтические композиции

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ТЕНЦОВА А.И. и др. Твердые дисперсные системы в фармации. Фармация, 1981, №2, с.65. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2411045C2 (ru) * 2005-01-27 2011-02-10 Институт Нефтехимического Синтеза Имени А.В. Топчиева Ран Гидрофильные биологически совместимые адгезивные композиции и их применение
RU2725879C2 (ru) * 2018-07-26 2020-07-07 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Казанский Государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Интерполимерный носитель для пероральных систем контролируемой доставки активных фармацевтических ингредиентов

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9903189A2 (hu) 2000-06-28
JP2013035875A (ja) 2013-02-21
JP6253135B2 (ja) 2017-12-27
DE69916733T2 (de) 2005-03-31
NZ337884A (en) 2001-02-23
EP0988863B1 (en) 2004-04-28
JP6534979B2 (ja) 2019-06-26
US6350786B1 (en) 2002-02-26
IL131957A (en) 2005-06-19
CN1201821C (zh) 2005-05-18
TWI234465B (en) 2005-06-21
EP0988863B2 (en) 2009-03-18
TR199902324A2 (xx) 2000-04-21
PL335592A1 (en) 2000-03-27
ID24034A (id) 2000-07-06
CZ300215B6 (cs) 2009-03-18
RS50193B (sr) 2009-05-06
HK1026632A1 (en) 2000-12-22
HUP9903189A3 (en) 2009-07-28
MA26692A1 (fr) 2004-12-20
AU4880799A (en) 2000-03-23
ES2218918T3 (es) 2004-11-16
ATE265232T1 (de) 2004-05-15
MY124377A (en) 2006-06-30
NO326928B1 (no) 2009-03-16
DE69916733D1 (de) 2004-06-03
HRP990287A2 (en) 2000-06-30
TR199902324A3 (tr) 2000-04-21
CA2282906C (en) 2010-07-20
EP0988863A2 (en) 2000-03-29
PL202757B1 (pl) 2009-07-31
HU228341B1 (en) 2013-03-28
AR080892A2 (es) 2012-05-16
HU9903189D0 (en) 1999-11-29
NO994583D0 (no) 1999-09-21
SI0988863T1 (en) 2004-08-31
SI0988863T2 (sl) 2009-08-31
CN1251312A (zh) 2000-04-26
CA2282906A1 (en) 2000-03-22
EP0988863A3 (en) 2000-08-09
ES2218918T5 (es) 2009-06-23
JP2007224048A (ja) 2007-09-06
DK0988863T3 (da) 2004-08-30
JP2000095708A (ja) 2000-04-04
KR100362019B1 (ko) 2002-11-23
IL131957A0 (en) 2001-03-19
HRP990287B1 (en) 2004-12-31
AU770745B2 (en) 2004-03-04
JP2015187170A (ja) 2015-10-29
KR20000023426A (ko) 2000-04-25
YU47399A (ru) 2002-08-12
AR022096A1 (es) 2002-09-04
DK0988863T4 (da) 2009-06-08
BR9904283A (pt) 2000-09-26
CZ330499A3 (cs) 2000-04-12
NO994583L (no) 2000-03-23
DE69916733T3 (de) 2009-09-24
PE20001049A1 (es) 2000-10-17
SG97131A1 (en) 2003-07-18
JP2016196515A (ja) 2016-11-24
CO5140077A1 (es) 2002-03-22
PT988863E (pt) 2004-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2240827C2 (ru) Фармацевтическая композиция, способы ее приготовления, стабильные водонерастворимые комплексы, способ превращения терапевтически активного соединения и терапевтически активное соединение
US5573783A (en) Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
EP1039909B1 (en) Method of production and composition of an oral preparation of itraconazole
EP0955041B1 (de) Wässrige Dispersion geeignet zur Herstellung von Überzugs- und Bindemitteln für feste orale Arzneiformen
Pi et al. Polymer blends used to develop felodipine-loaded hollow microspheres for improved oral bioavailability
JP2005515224A (ja) テンプレート乳剤からの薬剤ナノ粒子
CN111698990A (zh) 固态溶液形式的癸氧喹酯纳米粒子制剂
Tripathy et al. Solid dispersion: A technology for improving aqueous solubility of drug
JP5841609B2 (ja) Ｈｃｖ感染症を処置するための医薬組成物
MXPA99008648A (en) Stable compounds of low solub compounds
Jurel et al. Recent advances in solid dispersion technique for enhancing biopharmaceutical properties of lumefantrine
HK1026632B (en) Stable complexes of poorly soluble compounds