RS50193B - Stabilni kompleksi slabo rastvornih jedinjenja - Google Patents
Stabilni kompleksi slabo rastvornih jedinjenjaInfo
- Publication number
- RS50193B RS50193B YUP-473/99A YU47399A RS50193B RS 50193 B RS50193 B RS 50193B YU 47399 A YU47399 A YU 47399A RS 50193 B RS50193 B RS 50193B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- compound
- polymer
- therapeutically active
- ionic polymer
- insoluble
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Farmaceutska kompozicija koja obuhvata kompleks nerastvoran u vodi terapeutski aktivnog, stabilnog amorfnog jedinjenja i jonskog polimera nerastvornog u vodi koji ima molekulsku masu veću od 80,000 D i temperaturu prelaska stakla jednaku ili veću od 50°C, i nosač. Prijava sadrži još 44 patentnih zahteva.
Description
Ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutske smeše koje obuhvataju stabilan, u vodi nerastvoran kompleks sastavljen od amorfnog terapeutski aktivnog jedinjenja (npr. lek) dispergovanog u jonskom plimeru. Kompleksi u skladu sa ovim pronalaskom obezbeđuju značajna povećanja biodostupnosti slabo rastvornih terapeutski aktivnih jedinjenja.
Biodostupnost terapeutski aktivnog jedinjenja uopšteno zavisi od (i) stope rastvorljivosti/topljivosti jedinjenja, i (ii) koeficijenta raspodele/propustljivosti jedinjenja kroz gastrointestinalnu membranu subjekta. Glavni razlog slabe biodostupnosti terapeutski aktivnog jedinjenja je mala stopa rastvorljivosti/topljivosti navedenog jedinjenja. Slaba biodostupnost je takođe često praćena sa neželjeno visokim stopama nepostojanosti pacijenta i nepredvidivoj dozi/efektu terapije zahvaljujući nestalnoj apsorpciji terapeutski aktivnog jedinjenja (npr. leka) od strane pacijenta.
Korišćeno je nekoliko tehnika da bi se poboljšala biodostupnost slabo rastvornih terapeutski aktivnih jedinjenja. Ove tehnike su sumirane ispod.
1. Smanjivanje veličine čestica: Slabo rastvorno terapeutski aktivno jedinjenje se često mehanički samelje da bi se smanjila veličina čestica jedinjenja i time povećala površina oblasti.VidiLachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacv, Chapter 2, s. 45 (1986). Smanjenje veličine čestica do čestica veličine mikrona se može postići korišćenjem mlaznog mlina. Srednja veličina čestica dobijenih iz mlaznog mlina je tipično u opsegu od 1-10 um. Slično, vlažno mlevenje terapeutski aktivnog jedinjenja u prisustvu zaštitnih koloida ili polimera tipično daje čestice jedinjenja veličine u opsegu od oko 300-800 nm. U skladu sa ovom tehnikom, terapeutski aktivno jedinjenje i polimer su dispergovani u vodi i samleveni sa medijumom za mlevenje kao što su sitna zrnca (0.2-0.5 nm). Vidi U.S.Patent No. 5,494,683. Smanjenje veličine čestica, ipak, može samo da poboljša stopu rastvaranja terapeutski aktivnog jedinjenja, ali ne ukupnu količinu jedinjenja u rastvoru u ravnoteži.
2.Čvrsta disperzija
2.1.Postupak topljenja:Prema ovoj tehnici, terapeutski aktivno jedinjenje je dispergovano u nejonski polimer da bi se formirala čvrsta disperzija. Tipično, nejonski polimer (npr. Pluronic® i Polietilen glikol) se istopi na temperaturi iznad njegove tačke topljenja i terapeutski aktivno jedinjenje se rastvori, uz mešanje, u istopljenom polimeru.VidiU.S. Patent No. 5,281,420. Dobijena istopljena masa se potom ohladi do sobne temperature. Kao rezultat ovog procesa, terapeutski aktivno jedinjenje je istopljeno u polimer i pri hlađenju se taloži u amorfnom obliku. Amorfni oblik jedinjenja generalno ima bržu stopu rastvaranja nego početni kristalni oblik jedinjenja. Zato, topeći jedinjenje u amorfni oblik ovaj postupak poboljšava biodostupnost. Kako bilo, zahvaljujući većoj vodenoj rastvorljivosti i niskoj tački topljenja nejonskih polimera, amorfni oblik terapeutski aktivnog jedinjenja ne može da održi svoju stabilnost i eventualno da se vrati nazad u kristalni oblik nakon izlaganja visokoj vlažnosti i povišenim temperaturama koje se često sreću tokom dugotrajnog skladištenja.VidiYoshioka et al., J.Pharm. Sci. 83:1700-1705 (1994). Zato, ova tehnika nije prikladna za većinu oblika doziranja terapeutski aktivnih jedinjenja, i sigurno ne za ona terapeutski aktivna jedinjenja koja imaju slabu rastvornost.
2.2.Taloženje:U još jednom postojećem postupku za poboljšanje biodostupnosti slabo rastvornih terapeutski aktivnih jedinjenja, jedinjenje i nejonski hidrofilni polimer, kao što je polivinil pirolidon, se rastvore u organskom
rastvaraču. Rastvarač se ukloni uparavanjem tokom kog se terapeutski aktivno jedinjenje taloži u matricu hidrofilnog polimera.Vidi,H.G.Britain, Phvsical Characteriyation of Pharmaceutical Solids, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 70 (Marcel Dekker, Inc., N.Y., 1995). Zahvaljujući higroskopskoj prirodi i rastvorljivosti u vodi polimera, ovaj tip polimera ne Štiti amorfni oblik terapeutski aktivnog jedinjenja od toplote i vlage. Tako, terapeutski aktivno jedinjenje u matrici hidrofilnog polimera ne ostaje u amorfnom obliku i eventualno se konvertuje u kristalni oblik tokom skladištenja. Zato, ovaj prilaz takođe nije praktičan za poboljšanje biodostupnosti slabo rastvornih terapeutski aktivnih jedinjenja. 3.Samoemulzifikujući sistem za dopremu leka (SEDDS):U ovom sistemu, terapeutski aktivno jedinjenje se rastvori u smeši prikladnog ulja i emulgatora. Dobijena lipidna formulacija, nakon izlaganja gastrointestinalnim fluidima, formira vrlo finu emulziju ili mikroemulziju. Zahvaljujući velikoj površini uljanih globula, biodostupnost slabo rastvornih terapeutski aktivnog jedinjenja rastvorenog u takvom ulju je značajno povećana.Vidi,P.P.Constantinides, Pharm.Res. 12( 11): 1561-1572 (1995). Ključni zahtev za primenu ovog sistema je da terapeutski aktivno jedinjenje mora biti rastvorno u ulju i jednom kada je rastvoreno u ulju, mora da ostane u stabilnom obliku u rastvoru. SEDDS ovako nije korisna alternativa za većinu terapeutski aktivnih jedinjenja zahvaljujući ograničenoj rastvorljivosti i nezadovoljavajućoj stabilnosti ovih jedinjenja u rastvorima na bazi ulja.
Neočekivano smo otkrili da kada se slabo rastvorno terapeutski aktivno jedinjenje (tipično u kristalnom obliku) molekularno disperguje u vodonerastvornom jonskom polimera koji ima molekulsku masu veću od oko 80,000 D i temperaturu pretvaranja stakla jednaku ili veću od oko 50 °C, fizička stabilnost jedinjenja (sada u amorfnom obliku) se održava tokom dugog perioda vremena čak i pod uslovima skladištenja visoke vlažnosti i temperature. Zahvaljujući velikoj molekulskoj masi i visokoj temperaturi pretvaranja stakla jonskog polimera, kao i njegovoj relativnoj nerastvornosti u vodi, jonski polimer imobilizuje terapeutski aktivno jedinjenje u njegovom amorfnom obliku obezbeđujući time odličnu stabilnost jedinjenja koje je superiorno u odnosu na ono dato trenutno dostupnim postupcima. Uz to, zahvaljujući povećanoj rastvorljivosti jedinjenja u jedinjenje/polimer kompleksu, biodostupnost terapeutski aktivnog jedinjenja je takođe značajno povećana. Ovaj postupak je zato naročito koristan za poboljšanje biodostupnosti slabo rastvornih terapeutski aktivnih jedinjenja.
Ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku smešu koja obuhvata stabilan, nerastvoran u vodi kompleks sastavljen od nosača makromolekula koji je je jonski polimer nerastvoran u vodi koji ima molekulsku masu veću od oko 80,000 D i temperaturu pretvaranja stakla jednaku ili veću od oko 50 °C, i amorfno terapeutski aktivno jedinjenje, pri čemu je terapeutski aktivno jedinjenje inkorporirano ili dispergovano u jonski polimer u stabilnom amorfnom obliku dajući jedinjenje/polimer kompleks. Drugi aspekt ovog pronalaska je jedinjenje/polimer kompleks nerastvoran u vodi. Kompleks pronalaska je formira mikrotaloženjem terapeutski aktivnog jedinjenja u jonskom nosaču.
Jedinjenje/polimer kompleks pronalaska može biti u čvrstom obliku (npr. pasta, granule, prah) koji se može sipati u kapsule ili sabiti u tablete. Praškasti oblik kompleksa može takođe da se pulverizuje ili mikronizuje dovoljno da bi se napravile stabilne tečne suspenzije ili polučvrste disperzije. Kompleks pronalaska može biti sterilisan, kao gama ozračavanjem ili ozračavanjem elektronskim zrakom, pre davanja in vivo za parenteralnu primenu.
Ovaj pronalazak se odnosi na stabilan kompleks koji se ne rastvara u vodi sastavljen od jonskog polimernog nosača koji se ne rastvara u vodi i ima molekulsku masu veću od oko 80,000 D i temperaturu pretvaranja stakla jednaku ili veću od oko 50 °C i terapeutski aktivnog jedinjenja u stabilnom amorfnom obliku. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupke pravljenja takvih kompleksa i farmaceutskih formulacija koje uključuju takve komplekse. Prednost kompleksa pronalaska uključuje sposobnost da se suštinski poveća biodostupnost relativno nerastvornih terapeutski aktivnih jedinjenja i sposobnost za isporuku takvih jedinjenja tokom produženih perioda vremena (tj. održavanje oslobađanja takvih jedinjenja u krvotok).
Kao što su korišćeni ovde, sledeći izrazi će imati sledeća značenja.
"Jedinjenja/polimer kompleks" ili "kompleks koji se ne rastvara u vodi" se odnose na fizički stabilan proizvod koji se formira pod istovremenim taloženjem ("mikrotaloženje") terapeutski aktivnog jedinjenja i jonskog polimera koji je nerastvoran u vodi u skladu sa postupcima opisanim ovde.
"Dispergovan" znači nasumična raspodela terapeutski aktivnog jedinjenja kroz jonski polimer.
"Stopa rastvaranja" znači brzina kojom se određeno jedinjenje rastvara u fiziološkim fluidima in vitro.
"Jonski polimer" ili "jonski nosač polimera" uključuje oba i anjonske (negativno naelektrisane) i katjonske (pozitivno naelektrisane) polimere.
"Mikrotaloženje" znači bilo koji postupak kojim jedinjenje, naročito terapeutski aktivno jedinjenje, se molekulski disperguje u polimer.
"Molekulski dispergovan" znači da je terapeutski aktivno jedinjenje(a) prisutno u polimeru u krajnjem stadijumu podrazdele.Vidi,npr. M.G.Vachon et al., J.Microencapsulation 14( 31: 281-301 (1997); M.A. and Vandelli et al„ T.Microencapsulation 10( 1): 55-65 (1993).
"Pacijent" se odnosi na humani subjekat.
"Slabo rastvorno terapeutski aktivno jedinjenje" se odnosi na terapeutski aktivno jedinjenje (npr. lekovi) koje ima rastvorljivost u vodi manju od oko 1 mg/mL, često manju od oko 100 ug/mL.
Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na farmaceutske smeše koje sadrže stabilan kompleks nerastvoran u vodi koji se sastoji od nosećeg makromolekula koji je jonski polimer i terapeutski aktivno jedinjenje koje je stabilno u svom amorfnom obliku. Primena ovakvog jedinjenje/polimer kompleksa je naročito poželjno kada je jedinjenje inače slabo rastvorno otežavajući dobijanje željene oralne biodostupnosti navedenog jedinjenja.
U skladu sa ovim pronalaskom, kada se slabo rastvorno kristalno terapeutski aktivno jedinjenje i jonski polimer nerastvoran u vodi koji ima molekulsku težinu veću od oko 80,000 D i temperaturu promene stakla jednaku ili veću od oko 50 °C mikrotaloži, jedinjenje se molekulski disperguje u amorfnom obliku, u jonski polimer dajući stabilan kompleks nerastvoran u vodi. Mikrotaloženje se može ostvariti, na primer, bilo kojom od sledećih metoda, od kojih je svaka dalje opisana infra:
a) Sušenje sprejom ili postupak liofilizacije
b) Taloženje kontrolisano rastvaračem
c) Taloženje kontrolisano pH
d) Proces cedjenja vrelim topljenjem
e) Tehnologija nadkritičnog fluida
Jednom kada je terapeutski aktivno jedinjenje tako dispergovano u jonskom
plimeru, ono zadržava svoju amorfnu strukturu čak i tokom dugotrajnog skladištenja, tj., ono je "stabilno". Uz to, jonski polimer štiti jedinjenje od štetnih spoljašnjih faktora okoline kao što su vlaga i toplota, time zadržavajući povećanu rastvorljivost i time povećanu biodostupnost.
Terapeutski aktivno jedinjenje koje je sadržano u amorfnom obliku kompleksa u skladu sa pronalaskom ima značajno povećanu biodostupnost u poređenju sa navedenim jedinjenjem u njegovom kristalnom obliku i visoko je stabilno tokom dužeg vremenskog perioda. Uz to, zahvaljujući kontrolisanoj stopi rastvaranja kompleksa u gastrointestinalnim fluidima, kompleks pribavlja karakteristike odloženog otpuštanja za terapeutski aktivno jedinjenje dispergovano u jedinjenje/polimer kompleksu.
Pronalazak je koristan sa bilo kojim terapeutski aktivnim jedinjenjem, ali je posebno koristan za terapeutski aktivna jedinjenja koja imaju rastvorljivosti u vodi manje od oko 1 mg/mL, i naročito za jedinjenja koja imaju manje od 100 ug/mL. Takva slabo rastvorna terapeutski aktivna jedinjenja uključuju, na primer, retinoide i inhibitore proteaze. Naročito, ovaj pronalazak je posebno koristan sa sledećim terapeutskim jedinjenjima:
U svom kristalnom obliku, Jedinjenje I gore ima izuzetno slabu vodenu rastvorijivost (<10 ug/mL) i biodostupnost.
Ovaj pronalazak je takođe koristan sa jedinjenjem tolkapone (označen od strane Roche Laboratories Inc. pod zaštićenim imenom Tasmar®), jedinjenje 1,3-cis-retinolska kiselina (komercijalno dostupna kod Roche Laboratories Inc. pod zaštićenim imenom ACCUTANE®), jedinjenje sakinavir (označeno od strane Roche Laboratories Inc. kao FORTOVASE™), i sa sledećim jedinjenjima:
Jonski polimeri prikladni za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom su bilo katjonski ili anjonska polimeri, imaju molekulsku masu od iznad oko 80.000D, temperaturu prelaska stakla jednaku ili veću od oko 50 °C, relativno su nerastvorni u vodi i poželjno imaju rastvorljivost koja zavisi od pH. Primeri takvih polimera uključuju poliakrilate (npr. Eudragit®, Rohm America, chitosan, Carbopol® (BF Goodrich), polivinil acetat ftalat, celuloza acetat ftalat, policijanoakrilati, hidroksipropilmetil celuloza ftalat, celuloza acetat terpftalat, hidroksipropil metil celuloza acetil sukcinat, karboksimetilceluloza i nisko supstituisana hidroksi propil celuloza. Kompleksi nerastvorni u vodi prema ovom pronalasku mogu takođe da sadrže smešu od dva ili više gore opisanih jonskih polimera (vidi, npr. Primere 9 i 10).
Posebno poželjni anjonski polimeri uključuju Eudragit® L100-55 (metakrilna kiselina i etil akrilat kopolimer) i Eudragit® L100 ili Eudragit® S100 (metakrilna kiselina i metil metakrilat kopolimeri), koji su svi dostupni kod Rohm America. Eudragit® L100-55 je rastvoran pri pH iznad 5.5 i praktično nerastvoran na pH ispod 5.5. Molekulska masa Eudragit®-a L100-55 je približno 250,000 D i temperatura prelaska stakla je 110 °C. Eudragit® L100 je rastvoran pri pH iznad 6 i praktično nerastvoran na pH ispod 6. Molekulska masa Eudragit®-a L100 je približno 135,000 D i temperatura prelaska stakla je oko 150 °C. Eudragit® S100 je rastvoran na pH iznad 7 i praktično nerastvoran na pH ispod7.Molekulska masa Eudragit®-a S100 je približno 135,000 D i temperatura prelaska stakla je oko 160
°C.
Posebno poželjni katjonski polimeri uključuju Eudragit® E (Rohm America), koji je kopolimer dimetilaminoetilmetakrilata i neutralnih metakrilnih estara. Ovaj polimer je rastvoran do pH 4 i praktično je nerastvoran na pH iznad 4. Molekulska masa Eudragit® E je približno 150,000 D i temperatura prelaska stakla je oko 50 °C.
Farmaceutske smeše ovog pronalaska koje sadrže komplekse nerastvorne u vodi ovog pronalaska mogu se proizvesti na način poznat u nauci, npr. konvencionalnim mešanjem, mlevenjem, enkapsulacijom, rastvaranjem, komprimovanjem, granulacijom, ili procesom liofilizacije. Uz komplekse nerastvorne u vodi, ove farmaceutske kompozicije mogu takođe da uključe terapeutski inertne, neorganske ili organske rastvarače ("farmaceutski prihvatljivi nosači"), različiti od jonskih polimera, i/ili ekscipijensa. Farmaceutski prihvatljivi nosači za tablete, prevučene tablete, dražeje i tvrde želatinozne kapsule uključuju laktozu, kukuruzni škrob ili njegove derivate, talk, stearinsku kiselinu ili njene soli. Prikladni nosači za meke želatinozne kapsule uključuju biljno ulje, voskove, masti, i polučvrste ili tečne poliole.
Farmaceutske smeše pronalaska mogu takođe da sadrže konzervanse, agense za rastvorljivost, stabilizatore, agense za vlaženje, emulzifikatore, zaslađivače, boje, arome, soli za variranje osmotskog pritiska, pufere, agense za prevlačenje ili antioksidante. Ove smeše mogu takođe da sadrže dodatna terapeutski aktivna jedinjenja ili više od jednog terapeutski aktivnog jedinjenje/polimer kompleksa.
Postupci dobijanja
U jednom ostvarenju ovog pronalaska, kompleksi pronalaska nerastvorni u vodi se dobijaju primenom jednog od sledećih postupaka: a) Sušenje sprejom ili postupak liofilizacije: Terapeutski aktivno jedinjenje i jonski polimer se rastvore u običnom rastvaraču koji ima nisku tačku ključanja, npr. etanol, metanol, aceton, itd. Sušenjem sprejom ili liofilizacijom, rastvarač se upari, ostavljajući terapeutski aktivno jedinjenje mikronataloženo u amorfnom obliku u jonskoj polimernoj matrici. Ova tehnika nije poželjna za ona terapeutski aktivna jedinjenja koja nemaju adekvatnu rastvorljivost (>5%) u pogodnim rastvaračima). b) Taloženje kontrolisano rastvaračem: Terapeutski aktivno jedinjenje i jonski polimer se rastvore u običnom rastvaraču, npr. dimetilacetamidu,
dimetilformamidu, itd. Terapeutski aktivno jedinjenje/polimer rastvor se doda u hladnu vodu (2-5°C) prilagođenu do odgovarajućeg pH. Željeni pH zavisi od polimera koji se koristi i lako ga dozna onaj vičan nauci. Ovo navodi terapeutski aktivno jedinjenje da se mikrotaloži u polimernoj matrici. Mikrotalog se opere nekoliko puta sa vodenim medijumom dok zaostali rastvarač pada ispod prihvatljive granice za taj rastvarač. "Prihvatljiva granica" za svaki rastvarač je određena sledeći navode Međunarodne Konferencije o Usklađivanju (ICH).
c) Taloženje kontrolisano pH: U ovom postupku, mikrotaloženje terapeutski aktivnog jedinjenja u jonskom polimera je kontrolisano drastičnom
promenom pH rastvora. Terapeutski aktivno jedinjenje i jonski polimer su rastvoreni na visokom pH (npr. pH~9) i taloženi snižavanjem pH rastvora (npr. do~1), ili vice versa. Ovaj postupak je naročito prikladan za terapeutski aktivna jedinjenja koja imaju rastvorljivost koja zavisi od pH.
d) Proces cedjenja vrelim topljenjem: Mikrotaloženje terapeutski aktivnog jedinjenja u jonskom polimera koji ima termoplastične karakteristike se
može postići postupkom ceđenja vrelim topljenjem. Kristalno terapeutski aktivno jedinjenje i polimer se pomešaju u prikladnom blenderu i dovode kontinuirano u ekstruder kontrolisane temperature navodeći terapeutsski aktivno jedinjenje da se molekulski disperguje u istopljenom jonskom polimera. Dobijeni ekstrudati se ohlade na sobnu temperaturu i samelju u fin prah.
e) Tehnologija nadkritičnog fluida: Terapeutski aktivno jedinjenje i jonski polimer se rastvore u nadktiričnom fluidu kao što je tečni azot ili tečni
ugljendioksid. Nadkritični fluid se potom ukloni uparavanjem ostavljajući terapeutski aktivno jedinjenje mikronataloženo u polimernoj matrici. U drugom postupku, terapeutsko jedinjenje i jonski polimer se rastvore u prikladnom
rastvaraču. Mikronataloženi prah se potom dobija sprejiranjem rastvora u nadkritičan fluid koji se ponaša kao protiv-rastvarač.
U drugom ostvarenju pronalaska, farmaceutske formulacije se mogu dobiti prema bilo kom od sledeći koraka dodavanjem finalnog koraka tokom kogjedidnjenje/polimer kompleksi pronalaska se formulišu postupcima dobro poznatim u nauci.
U poželjnom ostvarenju pronalaska, terapeutski aktivno jedinjenje i jonski polimer se rastvore u organskom rastvaraču. Potom, jedinjenje i jonski polimer se kotalože relativno istovremeno, poželjno u vodenom rastvoru, i poželjno pri pH gde, nezavisno, ni jedinjenje ni polimer nisu rastvorni.
Organski rastvarač korišćen za rastvaranje terapeutski aktivnog jedinjenja i jonski polimer treba da obezbedi dobru rastvorljivost za oba, slabo rastvorna jedinjenja i polimere koji su korišćeni. Rastvarači uključuju etilalkohol, metilalkohol, acetondimetilsulfoksid, dimetilacetamid, dimetilformarmd, N-metilpirolidon, Transcutol® (dietilenglikolmonoetil etar, Gattefosse, Inc.), glikofural, propilenkarbonat, tetrahidrofuran, polietilen glikoli i propilen glikoli.
pH izabran da taloži terapeutski aktivno jedinjenje i jonski polimer zavisi od rastvorljivosti svakg od specifičnih polimera i jedinjenja koja se talože. Onaj vičan nauci može lako da dozna poželjni pH za taloženje svake kombinacije polimera i terapeutski aktivnog jedinjenja. U poželjnom ostvarenju gde se koristi anjonski polimer izabran između Eudragit® L100-55, Eudragit® LlOO i Eudragit® SlOO, rastvor se taloži na pH nižem od oko 4. U drugom poželjnom ostvarenju gde se koristi katjonski polimer Eudragit® E100, rastvor se taloži poželjno na pH iznad 4.
Količine terapeutski aktivnog(ih) jedinjenja i polimera neophodne da se dostigne stabilan, nerastvoran u vodi kompleks pronalaska može da varira u zavisnosti od određenih jedinjenja i jonskog(ih) polimera koji su korišćeni, kao i od određenog(ih) rastvarača i parametara taloženja.Putem primera, jedinjenje se može javiti u kompleksu od oko 0.1% do oko 80%, maseno. Analogno tome, polimer je tipično prisutan u kompleksu sa ne manje od oko 20% maseno. Poželjno, jedinjenje je prisutno u kompleksu od oko 30% do oko 70% maseno, poželjnije od oko 40% do oko 60& maseno. Najpoželjnije, jedinjenje je prisutno u kompleksu na oko 50% maseno. Za kompleks koji uključuje Jedinjenje I, jedinjenje je prisutno u kompleksu na oko 30-70% maseno, najpoželjnije na oko 50% maseno.
Jednom kada se jedinjenje/polimer kompleks istaloži iz rastvora, dobijeni kompleks se može oporaviti iz rastvora postupcima poznatim onima vičnim u nauci, na primer filtracijom, centrifugiranjem, pranjem, itd. Oporavljena masa se potom može sušiti (na vazduhu, u peći, ili vakumu) i dobijena čvrsta supstanca se može samleti, pulverizovau' ili mikronizovati u fini prah na način poznat u nauci. Praškasti oblik kompleksa se potom može dispergovati u nosač radi formiranja farmaceutskog preparata.
Farmaceutski preparati prema pronalasku se mogu davati subjektu na bilo koji prikladan način za postizanje željenih terapeutskih rezultata. Poželjni načini davanja uključuju parenteralno i oralno davanje.
Farmaceutske formulacije prema pronalasku uključuju terapeutski efikasnu količinu terapeutski aktivnog jedinjenja. Terapeutski efikasna količina znači količina, sa takvom dozom i takvim periodom vremena, neophodnim da se postigne željeni terapeutski rezultat. Osim toga, takva količina mora biti ona u kojoj opšti terapeutski blagotvorni efekti prevazilaze toksične i neželjene sporedne efekte.
Putem primera, za Jedinjenje I gore, prikladna dnevna doza za davanje odraslom čoveku mase oko 70 kg je od oko 10 mg do oko 10,000 mg, poželjno od oko 200 mg do oko 1,000 mg, iako gornja granica može da se pređe ako je indikovano.
Dnevna doza terapeutski aktivnog jedinjenja se može davati kao pojedinačna doza, u podeljenim dozama, ili za parenteralno davanje, može se dati kao subkutana injekcija.
Primeri koji slede se odnose na ovde priključene crteže
SI. 1 je praškasta šema difrakcije X zraka jedinjenje/polimer kompleksa Primera 4 upoređena sa glavnom masom samog leka i upoređena sa fizičkom smešom leka i polimera.
SI. 2 je praškasta šema difrakcije X zraka uzoraka od jedinjenje/polimer kompleksa Primera 4 izloženih ubrzanim uslovima stresa upoređeno sa nestresnim (inicijalnim) jedinjenje/polimer kompleksom.
SI. 3 je profil plazma koncentracije kod pasa jedinjenje/polimer kompleksa Primera 4.
SI. 4 je praškasta šema difrakcije X zraka za Jedinjenje II "kao što jeste" i kao jedinjenje/polimer kompleksa (Primer 11) nakon mikrotaloženja u skladu sa pronalaskom.
Si. 5 je praškasta šema difrakcije X zraka za Jedinjenje III "kao što jeste" i kao jedinjenje/polimer kompleksa (Primer 13) nakon mikrotaloženja u skladu sa pronalaskom.
Si. 6 je praškasta šema difrakcije X zraka za Jedinjenje IV "kao što jeste" i kao jedinjenje/polimer kompleksa (Primer 15) nakon mikrotaloženja u skladu sa pronalaskom.
SI. 7 je praškasta šema difrakcije X zraka za Jedinjenje V "kao što jeste" i kao jedinjenje/polimer kompleksa (Primer 16) nakon mikrotaloženja u skladu sa pronalaskom.
PRIMERI
Sledeći primeri ilustruju postupke za dobijanje vodonerastvornih jedinjenje/polimer(i) kompleksa ovog pronalaska kao i farmaceutski preparati koji uključuju navedene komplekse.
Za primere prijavljene ovde, terapeutski aktivna jedinjenja koja su testirana su bila Jedinjenja I, II, IH, IV i V, čije strukture su date gore. Ova jedinjenja su praktično nerastvorna u gastrointestinalnim fluidima. Pre ovog pronalaska, kristal, nerastvoran oblik Jedinjenja I je bio jedini stabilan oblik ovog Jedinjenja koji je mogao da se dobije.
Opšti postupci
Postupak primenliiv na Primer 1 ( jedinjenje sa česticama veličine mikrona]
Jedinjenje I je mikronizovano korišćenjem mlina na energiju fluida radi dobijanja čestica prosečne veličine 10 mikrona. Ovaj postupak nije promenio kristalni oblik jedinjenja.
Postupak primenliiv na Primer 2 ( jedinjenje sa česticama veličine nanometra)
10% suspenzija Jedinjenja I je vlažno samlevena u vodenom medijumu koji sadrži 5% Klucel EF® (Hidroksipropilceluloza, Aqualon Corp.) kao zaštitni koloid radi sprečavanja agregacije. Mlevenje je izvedeno serijski u Dvnomill tokom 24 h korišćenjem 0.25 mm staklenih zrna kao medijuma za mlevenje. Prosečna veličina čestica dobijene suspenzije je bila 700 nm a ostatak dobijen nakon sušenja suspenzije je pokazao da je jedinjenje prisutno u kristalnom obliku.
Postupak primenliiv na Primer 3 fPluronic F68 disperzija]
10% disperzija Jedinjenja I u 90% Pluronic F68 (polimer) se dobija korišćenjem tehnike vrelo topljenje. Jedinjenje se meša u istopljeni Pluronic F68 na 60 °C i disperzija se potom zagreva do 180 °C da bi se rastvorilo Jedinjenje I. Rastvor se ohladi do sobne temperature dajući čvrstu masu. Šema praskaste difrakcije X zrake (XRD) istopljene disperzije je bila slična onoj za Pluronic F68. XRD pokazuje da je Jedinjenje I bilo ipak prisutno u Čvrstoj disperziji u amorfnom obliku. Čvrsta disperzija dobijena ovom tehnikom je dalje dispergovana u vodenom medijumu pre primene u doziranju životinjama.
Postupak primenliiv na Primere 4- 12 i 15- 16 ( Molekulska disperzija prema
pronalasku)
U skladu sa postupkom pronalaska, jedinjenja I, II, IV ili V i specifični polimer identifikovani u svakom primeru (tj. Eudragit® L100-55, Eudragit® L100 ili Eudragit® S100) su rastvoreni u dimetilacetamidu. Dobijeni rastvor je potom polako dodat u hladan (2-10°C) vodeni rastvor na pH 2, izazivajući jedinjenje i polimer da se talože kao nerastvorna matrica gde je jedinjenje molekulski dispergovano u polimer. U svakom slučaju, talog se opere nekoliko puta sa hladnim (2-10°C) vodenim rastvorom na pH 2 dok je preostali dimetilacetamid bio ispod 0.2%. Talog se osuši u peći sa usmerenim vazduhom na 40 °C tokom 24 sata do nivoa vlažnosti ispod 2% i samelje korišćenjem Fitz Mili® (Fitzpatrick) pri maloj brzini korišćenjem prednjih sečiva i ekran veličine 0 u željenu veličinu čestica. Željena veličina glavne čestice je 90% čestica u opsegu veličine 50-400 um.
Postupak<p>rimenliiv na Primere 13- 14 ( Tedinjenje III)
U skladu sa postupcima opisanim gore, Jedinjenje III i specifičan polimer identifikovani u svakom slučaju (tj. Eudragit veličina L100-55, Eudragit veličina L100, Hidroksipropilmetilceluloza ftalat (HP-50) ili Eudragit veličina SlOO) se rastvore u etanolu. Dobijeni rastvor se bilo osuši u vakuumskoj peći na 40 °C tokom 24 h dok gubitak mase pri sušenju ne bude manje od 2%, ili alternativno, rastvor se osuči sprejom. Kao rezultat ovog procesa, jedinjenje i polimer su se istaložili kao nerastvoran kompleks gde je jedinjenje molekularno dispergovano u polimer. Dobijeni osušeni film je bio samleven sa tučkom/malterom i prosejan kroz sito od 60 meša.
Podaci
Tabela 1 ispod sumira rezultate Primera 1-16. Tabela 1 specificira individualna terapeutski aktivna jedinjenja i, gde je primenljivo, jedinjenje/polimer kompleks koji je dobijen, postupak dobijanja jedinjenje/polimer kompleksa, i fizičke karakteristike dobijenog proizvoda iz svakog primera.
Kao što je pokazano na Slici 1 i Tabeli 1, šema praškaste difrakcije X zraka (XRD) kompleksa dobijenog u Primeru 4 (Tabela 1), tj. kada je Jedinjenje I uključeno u jonski polimer u skladu sa postupkom ovog pronalaska, uzima amorfan oblik.
Tabela 1 i Slike 4-7 takođe pokazuju da su postupci ovog pronalaska korisni u izvođenju Jedinjenja II, HI, IV i V u amorfnom obliku.
Uključenje Jedinjenja I u jonski polimer je zaštitilo jedinjenje od spoljašnjih uticaja okoline kao što su vlaga i toplota. Ovaj rezultat je prikazan na Slici 2, gde je prikazano, praškastom difrakcijom X zraka, da je Jedinjenje I uključeno u polimer održalo svoja amorfna svojstva čak i pod uslovima ubrzanog skladištenja. Sposobnost kompleksa da održi Jedinjenje I u amorfnom obliku i nakon skladištenja pod ubrzanim stresnim uslovima je zahvaljujući velikoj molekulskoj masi (>80,000), visokoj temperaturi prelaska stakla (>50°C) i nerastvorivosti polimera u vodi.
Osim toga, kao što je prikazano u Tabeli 2 ispod, biodostupnost kod pasa Jedinjenja I kada je molekulski dispergovano u jonski polimer u skladu sa pronalaskom je neočekivano više nego kada je jedinjenje davano životinjama u konvencionalnim oblicima (npr. mikronizovano i vlažno mleveno). Takođe su u Tabeli 2 pokazani i rezultati biodostupnosti dobijeni iz čvrste disperzije Jedinjenja I dobijenog postupkom vrelog topljenja sa Pluronic F68® (nejonski vodorastvorni polimer koji sadrži polioksietilen i polioksipropilen lance, BASF). Dok je biodostupnost Jedinjenja u ovoj čvrstoj disperziji bila bolja nego kada je jedinjenje mikronizovano ili u suspenziji za vlažno mlevenje, fizička stabilnost čvrste disperzije nije bila zadovoljavajuća za farmaceutski proizvod kao što je očigledno vraćanjem jedinjenja u njegov kristalan oblik u okviru jednog meseca od skladištenja pod uslovima okoline. Gore opisani rezultati pokazuju neprikladnost za dobijanje farmaceutskog proizvoda tehnikom čvrste disperzije u nejonskim vodorastvornim polimerima.
Slika 3 pokazuje profil plazma koncentracija-vreme različitih grupa jedinjenje/polimer kompleksa proizvedenih u skladu sa Primerom 4. Rezultati ovih testova (sumirani u Slici 3), pokazuju grupa na grupu reproduktivnosti i konzistenciju. Grupa na grupu reproduktivnost i konzistencija su važan aspekt bilo koje formulacije koja se namerava davati humanim pacijentima.
Slike 4-7 pokazuju da Jedinjenja II, III, IV i V takođe mogu da se konvertuju u amorfan oblik korišćenjem ovog pronalaska.
Ukratko, kao što je pokazano podacima u Tabelama 1 i 2 gore i na Slikama 1, 2, i 4-7, šeme praškaste difrakcije X zraka jedinjenje/polimer kompleksa dobijene u Primerima 4-16 pokazuju damolekularno dispergovanje slabo rastvornog jedinjenja u jonski polimer(e) prema ovom pronalasku konvertuje jedinjenja u amorfan oblik i održava odličnu stabilnost amorfnog jedinjenja tokom dugotrajnog skladištenja.
Claims (45)
1. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata kompleks nerastvoran u vodi terapeutski aktivnog, stabilnog amorfnog jedinjenja i jonskog polimera nerastvomog u vodi koji ima molekulsku masu veću od 80,000 D i temperaturu prelaska stakla jednaku ili veću od 50°C, i nosač.
2. Farmaceutska kompozicija prema zahlevu 1 naznačena time što je terapeutski aktivno jedinjenje ono jedinjenje koje je slabo rastvorno kada je u kristalnom obliku.
3. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 2 naznačena time što slabo rastvorno terapeutski aktivno jedinjenje u svom kristalnom obliku ima rastvorljivost manju od 1 mg/ml u vodenom rastvoru.
4. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1 naznačena time što je jonski polimer katjonski polimer.
5. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 4 naznačena time što je katjonski polimer kopolimer dimetilaminoetilmetakrilata i neutralog estra metakrilne kiseline.
6. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 5 naznačena time stoje katjonski polimer Eudragit E®.
7. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1 naznačena time što je jonski polimer anjonski polimer.
8. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 7 naznačena time što je anjonski polimer kopolimer metakrilne kiseline i etilakrilata ili metakrilne kiseline i metil metakrilata.
9. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 8 naznačena time što je anjonski polimer izabran iz grupe koja se sastoji od Eudragit L 100-55®, Eudragit L-100® i Eudragit S-100®.
10. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 7 naznačena time štoje anjonski polimer izabran iz grupe koja se sastoji od polivinil acetat ftalata, celuloza acetat ftalata, hidroksipropilmetilceluloza ftalata, celuloza acetat terftalata, policijanoakrilat i hidroksipropil metil celuloza acetil sukcinata, karboksi metil celuloze i nisko supstituisane hidroksipropilceluloze.
11. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1 naznačena time što je rastvorljivost jonskog polimera pH zavisna.
12. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 11 naznačena time što je jonski polimer nerastvoran pri pH iznad 4.
13. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1 naznačena time što su jonski polimer i terapeutski aktivno jedinjenje u svom kristalnom obliku oba relativno nerastvoma pri pH iznad 4.
14. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 11 naznačena time što je jonski polimer nerastvoran pri pH ispod 4.
15. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1 naznačena time što su jonski polimer i terapeutski aktivno jedinjenje u svom kristalnom obliku oba relativno nerastvoma pri pH ispod 4.
16. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1 naznačena time što je terapeutski aktivno jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od jedinjenja
17. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kompleks nerastvoran u vodi jedinjenja
u stabilnom amorfnom obliku i jonskog polimera nerastvornog u vodi koji ima molekulsku masu veću od oko 80,000 D i temperaturu prelaska stakla jednaku ili veću od 50°C, i nosač.
18. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1 naznačena time što je jonski polimer prisutan u kompleksu nerastvornom u vodi sa ne manje od 20% mase.
19. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 18 naznačena time što je terapeutski aktivno jedinjenje prisutno u kompleksu nerastvornom u vodi sa 0.1% do 80% mase navedenog kompleksa.
20. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 19 naznačena time što je terapeutski aktivno jedinjenje prisutno u kompleksu nerastvornom u vodi sa 30% do 70% mase navedenog kompleksa.
21. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 20 naznačena time što je jonski polimer prisutan u kompleksu nerastvornom u vodi sa 50% mase, a terapeutski aktivno jedinjenje je prisutno sa 50% mase navedenog kompleksa.
22. Postupak za dobijanje farmaceutske formulacije koja sadrži kompleks nerastvoran u vodi stabilnog amorfnog terapeutski aktivnog jedinjenja i jonskog polimera koji ima molekulsku masu veću od 80,000 D i temperaturu prelaska stakla jednaku ili veću od 50°C, koji obuhvata: (a) rastvaranje terapeutski aktivnog jedinjenja i jonskog polimera u prikladnom rastvaraču; (b) spajanje rastvora faze (a) sa vodenim rastvorom pri pH na kojem je jonski polimer slabo rastvoran i time mikrotaloženje terapeutski aktivnog jedinjenja i jonskog polimera kao jedinjenje/polimer kompleksa; (c) dobijanje farmaceutske formulacije koja uključuje jedinjenje/polimer kompleks iz faze (b) gore.
23. Postupak prema zahtevu 22, naznačen time što su u fazi (a) terapeutski aktivno jedinjenje i jonski polimer rastvoreni u rastvaraču izabranom iz grupe koja se sastoji od etil alkohola, metil alkohola, dimetilsulfoksida, dimetilacetamida, dimetil formamida, N-metilpirolidona, Transcutol® (dietilen glikol monoetil etar, Gattefosse), glikofurala, propilen karbonata, tetrahidrofurana, polietilen glikola i propilen glikola.
24. Postupak prema zahtevu 22 naznačen time što se u fazi (b) mikrotaloženje izvodi uklanjanjem rastvarača sušenjem raspršivanjem ili liofilizacijom.
25. Postupak prema zahtevu 22 naznačen time što su u fazi (a) nerastvorno terapeutski aktivno i jonsko jedinjenje polimer rastvoreni podešavanjem pH.
26. Postupak prema zahtevu 22 naznačen time što je nakon faze (b) uklonjen zaostali rastvarač.
27. Postupak prema zahtevu 26 naznačen time stoje zaostali rastvarač uklonjen pranjem jedinjenje/polimer kompleksa.
28. Postupak prema zahtevu 26 naznačen time što je zaostali rastvarač uklonjen uparavanjem ili sušenjem.
29. Postupak prema zahtevu 28 naznačen time što je zaostali rastvarač uklonjen sušenjem raspršavanjem.
30. Postupak za dobijanje farmaceutske formulacije koja obuhvata kompleks nerastvoran u vodi stabilnog amorfnog terapeutski aktivnog jedinjenja i jonskog polimera koji ima molekulsku masu veću od 80,000 D i temperaturu prelaska stakla jednaku ili veću od 50°C, koji obuhvata: (a) rastvaranje terapeutski aktivnog jedinjenja u njegovom kristalnom obliku i jonskog polimera u organskom rastvaraču; (b) spajanje proizvoda iz faze (a) sa vodenim rastvorom za pH pri kojem će se jonski polimer i terapeutski aktivno jedinjenje taložiti kao jedinjenje/polimer matriks; (c) pranje jedinjenje/polimer matriksa; (d) sušenje jedinjenje/polimer matriksa; i (e) dobijanje farmaceutske formulacije koja obuhvata oprani i osušeni jedinjenje/polimer matriks iz faze (d) gore.
31. Postupak prema zahtevu 30 naznačen time što je terapeutski aktivno jedinjenje koje je sadržano u jedinjenje/polimer matriks pretežno u amorfnom obliku.
32. Postupak prema zahtevu 31 naznačen time što je jonski polimer izabran iz grupe koju čine Eudragit® E100, Eudragit® L100, Eudragit® L100-56 i Eudragit® SI00.
33. Postupak za dobijanje vodonerastvornog kompleksa stabilnog amorfnog jedinjenja i jonskog polimera koji ima molekulsku masu veću od 80,000 D i temperaturu prelaska stakla jednaku ili veću od 50°C, koji obuhvata: (a) topljenje zajedno terapeutski aktivnog jedinjenja i jonskog polimera; i (b) hlađenje smeše dobijene iz faze (a).
34. Postupak za dobijanje farmaceutske formulacije koja obuhvata kompleks nerastvoran u vodi stabilnog amorfnog jedinjenja i jonskog polimera koji ima molekulsku masu veću od 80,000 D i temperaturu prelaska stakla jednaku ili veću od 50°C, koji obuhvata: (a) rastvaranje terapeutski aktivnog jedinjenja i jonskog polimera u nadkritičnom fluidu; (b) uklanjanje nadkritičnog fluida što daje mikrotaloženje terapeutski aktivnog jedinjenja u polimernom matriksu; i (c) dobijanje farmaceutske formulacije koja obuhvata proizvod iz faze (b) gore.
35. Postupak prema zahtevu 34 naznačen time što je nadkritični fluid korišćen u fazi (a) izabran iz grupe koja se sastoji od tečnog azota i tečnog ugljen dioksida.
36. Postupak prema zahtevu 34 naznačen time što je uklanjanje nadkritičnog fluida u fazi (b) izvršeno uparavanjem.
37. Postupak prema zahtevima 22, 30, 33, 34 ili 35 naznačen time što je terapeutski aktivno jedinjenje izabrano iz grupe koju čine jedinjenja
38. Stabilni kompleks nerastvoran u vodi dobijen (a) rastvaranjem jedinjenja
i jonskog polimera nerastvornog u vodi koji ima molekulsku masu veću od 80,000 D i temperaturu prelaska stakla jednaku ili veću od 50°C u prikladnom rastvaraču; i (b) taloženje jedinjenja T i jonskog polimera kao jedinjenje/polimer kompleksa.
39. Kompleks prema zahtevu 38 naznačen time što je taloženje u fazi (b) izazvano spajanjem rastvora iz faze (a) sa vodenim rastvorom sa pH pri kojem je jonski polimer slabo rastvoran.
40. Kompleks nerastvoran u vodi koji obuhvata stabilno amorfno jedinjenje i jonski polimer nerastvoran u vodi koji ima molekulsku masu veću od 80,000 D i temperaturu prelaska stakla jednaku ili veću od 50 °C.
41. Kompleks prema zahtevu 40 naznačen time što je amorfno jedinjenje slabo rastvorno u kristalnom obliku.
42. Kompleks nerastvoran u vodi koji obuhvata jedinjenje
u stabilnom amorfnom obliku i jonski polimer nerastvoran u vodi koji ima molekulsku masu veću od 80,000 D i temperaturu prelaska stakla jednaku ili veću od 50 °C.
43. Postupak za stabilizovanje amorfnog jedinjenja koji obuhvata molekulsko dispergovanje jedinjenja u jonski polimer nerastvoran u vodi koji ima molekulsku masu veću od 80,000 D i temperaturu prelaska stakla jednaku ili veću od 50 °C.
44. Postupak za konvertovanje slabo rastvornog kristalnog jedinjenja u stabilan amorfni oblik navedenog jedinjenja koji obuhvata molekulsko dispergovanje navedenog jedinjenja u jonski polimer nerastvoran u vodi koji ima molekulsku masu veću od 80,000 D i temperaturu prelaska stakla jednaku ili veću od 50 °C.
45. Terapeutski aktivno jedinjenje u stabilnom amorfnom obliku molekulski dispergovano u jonski polimer nerastvoran u vodi koji ima molekulsku masu veću od 80,000 D i temperaturu prelaska stakla jednaku ili veću od 50 °C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10133698P | 1998-09-22 | 1998-09-22 | |
| US13653199P | 1999-05-28 | 1999-05-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU47399A YU47399A (sr) | 2002-08-12 |
| RS50193B true RS50193B (sr) | 2009-05-06 |
Family
ID=26798138
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-473/99A RS50193B (sr) | 1998-09-22 | 1999-09-21 | Stabilni kompleksi slabo rastvornih jedinjenja |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6350786B1 (sr) |
| EP (1) | EP0988863B2 (sr) |
| JP (5) | JP2000095708A (sr) |
| KR (1) | KR100362019B1 (sr) |
| CN (1) | CN1201821C (sr) |
| AR (2) | AR022096A1 (sr) |
| AT (1) | ATE265232T1 (sr) |
| AU (1) | AU770745B2 (sr) |
| BR (1) | BR9904283A (sr) |
| CA (1) | CA2282906C (sr) |
| CO (1) | CO5140077A1 (sr) |
| CZ (1) | CZ300215B6 (sr) |
| DE (1) | DE69916733T3 (sr) |
| DK (1) | DK0988863T4 (sr) |
| ES (1) | ES2218918T5 (sr) |
| HR (1) | HRP990287B1 (sr) |
| HU (1) | HU228341B1 (sr) |
| ID (1) | ID24034A (sr) |
| IL (1) | IL131957A (sr) |
| MA (1) | MA26692A1 (sr) |
| MY (1) | MY124377A (sr) |
| NO (1) | NO326928B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ337884A (sr) |
| PE (1) | PE20001049A1 (sr) |
| PL (1) | PL202757B1 (sr) |
| PT (1) | PT988863E (sr) |
| RS (1) | RS50193B (sr) |
| RU (1) | RU2240827C2 (sr) |
| SG (1) | SG97131A1 (sr) |
| SI (1) | SI0988863T2 (sr) |
| TR (1) | TR199902324A3 (sr) |
| TW (1) | TWI234465B (sr) |
Families Citing this family (94)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60039379D1 (de) | 1999-02-10 | 2008-08-21 | Pfizer Prod Inc | Pharmazeutische feste Dispersionen |
| US6440959B1 (en) | 1999-04-21 | 2002-08-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyrazolobenzodiazepines |
| AR033651A1 (es) * | 1999-10-01 | 2004-01-07 | Hoffmann La Roche | Derivados de pirimidina-2,4,6-triona, composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos y el empleo de los mismos para la manufactura de un medicamento |
| US6313143B1 (en) * | 1999-12-16 | 2001-11-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
| AU2001255438B2 (en) * | 2000-05-16 | 2005-03-24 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Process for coating medical devices using super-critical carbon dioxide |
| US6469179B1 (en) | 2000-10-03 | 2002-10-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability |
| US6482847B2 (en) | 2000-10-03 | 2002-11-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability |
| US6951656B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-10-04 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
| US20050048126A1 (en) | 2000-12-22 | 2005-03-03 | Barrett Rabinow | Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug |
| US7193084B2 (en) | 2000-12-22 | 2007-03-20 | Baxter International Inc. | Polymorphic form of itraconazole |
| US6977085B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-12-20 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron suspensions with polymorph control |
| US9700866B2 (en) | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
| US7037528B2 (en) | 2000-12-22 | 2006-05-02 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
| US6884436B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-04-26 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particle suspensions |
| US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
| US6548531B2 (en) | 2001-02-09 | 2003-04-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for cancer therapy |
| US6716845B2 (en) | 2001-03-30 | 2004-04-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Barbituric acid derivatives |
| PT1401404E (pt) * | 2001-05-30 | 2008-07-23 | Csir | Método de encapsular uma substância activa |
| US20030044514A1 (en) * | 2001-06-13 | 2003-03-06 | Richard Robert E. | Using supercritical fluids to infuse therapeutic on a medical device |
| WO2002102373A1 (en) * | 2001-06-15 | 2002-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for administration of cancer therapeutic |
| CA2450957A1 (en) | 2001-06-22 | 2003-01-03 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers |
| EP1399190B1 (en) | 2001-06-22 | 2010-09-08 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising low-solubility and acid-sensitive drugs and neutralized acidic polymers |
| WO2003026611A2 (en) | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Baxter International Inc. | Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal |
| US20060003012A9 (en) | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
| US7112340B2 (en) | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
| US20030139373A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-07-24 | Breimer Lars Holger | Method for cancer therapy |
| EP1469833B1 (en) | 2002-02-01 | 2021-05-19 | Bend Research, Inc. | Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions utilizing modified spray-drying apparatus |
| AU2003249474A1 (en) | 2002-08-12 | 2004-02-25 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions of semi-ordered drugs and polymers |
| DE10351087A1 (de) * | 2003-10-31 | 2005-05-25 | Bayer Technology Services Gmbh | Feste Wirkstoff-Formulierung |
| PL1683524T3 (pl) * | 2003-11-14 | 2011-06-30 | Ea Pharma Co Ltd | Stała dyspersja lub preparat farmaceutyczny stałej dyspersji pochodnej fenyloalaniny |
| EP1683525B1 (en) * | 2003-11-14 | 2017-05-17 | EA Pharma Co., Ltd. | Sustained-release phenylalanine derivative preparation for oral administration |
| BRPI0509583A (pt) * | 2004-04-01 | 2007-10-09 | Hoffmann La Roche | composições farmacêuticas de pirimidina-2,4,6-trionas |
| AR049915A1 (es) * | 2004-06-14 | 2006-09-13 | Anacor Pharmaceuticals Inc | Compuestos con contenido de boro y metodos de uso de los mismos |
| WO2006062980A2 (en) * | 2004-12-07 | 2006-06-15 | Nektar Therapeutics | Stable non-crystalline formulation comprising tiagabine |
| US20080063710A1 (en) * | 2004-12-28 | 2008-03-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Rapidly Disintegrating Tablet and Production Method Thereof |
| US8604055B2 (en) | 2004-12-31 | 2013-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors |
| CN103102303B (zh) * | 2004-12-31 | 2015-10-28 | 雷迪博士实验室有限公司 | 作为cetp抑制剂的苄胺衍生物 |
| CA2596529C (en) * | 2005-01-27 | 2014-08-19 | Corium International, Inc. | Hydrophilic biocompatible adhesive formulations and uses |
| EP1690528A1 (de) * | 2005-02-11 | 2006-08-16 | Abbott GmbH & Co. KG | Herstellung von Dosierungsformen mit einer festen Dispersion eines mikrokristallinen Wirkstoffs |
| US20080274192A1 (en) * | 2005-05-19 | 2008-11-06 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical Compositions Comprising an Amorphous Form of a Vegf-R-Inhibitor |
| EP1767194A1 (de) * | 2005-06-09 | 2007-03-28 | Helm AG | Verfahren zur Herstellung von Adsorbaten des Drospirenons |
| MX2007016463A (es) * | 2005-06-22 | 2008-03-04 | Plexxikon Inc | Derivados de pirrolo [2,3-b] piridina como inhibidores de proteina cinasa. |
| US20080031944A1 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Cima Labs Inc. | Stabilization of lorazepam |
| PE20080422A1 (es) * | 2006-08-10 | 2008-04-28 | Cipla Ltd | Composicion solida antirretroviral de administracion oral |
| US20080107725A1 (en) * | 2006-10-13 | 2008-05-08 | Albano Antonio A | Pharmaceutical Solid Dosage Forms Comprising Amorphous Compounds Micro-Embedded in Ionic Water-Insoluble Polymers |
| WO2008063888A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor |
| PE20121126A1 (es) * | 2006-12-21 | 2012-08-24 | Plexxikon Inc | Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa |
| WO2008079909A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Plexxikon, Inc. | Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators |
| JPWO2008081829A1 (ja) * | 2006-12-27 | 2010-04-30 | アステラス製薬株式会社 | 難水溶性薬物の溶解性維持用アミノアルキルメタアクリレートコポリマーｅ |
| WO2008138755A2 (en) * | 2007-05-11 | 2008-11-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs |
| US8722736B2 (en) | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
| US8426467B2 (en) | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
| EP1997479A1 (en) * | 2007-05-31 | 2008-12-03 | Helm AG | Stabilized amorphous candesartan cilexetil compositions for oral administration |
| AU2008276063B2 (en) | 2007-07-17 | 2013-11-28 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| CN101896161A (zh) * | 2007-10-19 | 2010-11-24 | 普渡（大学）研究基金 | 结晶化合物的固体制剂 |
| US8632805B2 (en) * | 2008-06-20 | 2014-01-21 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Controlled-release formulations, method of manufacture, and use thereof |
| US7794750B2 (en) * | 2008-06-20 | 2010-09-14 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Controlled-release formulations, method of manufacture, and use thereof |
| US20100099696A1 (en) * | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Anthony Edward Soscia | Tamper resistant oral dosage forms containing an embolizing agent |
| KR20100073454A (ko) * | 2008-12-23 | 2010-07-01 | 국립암센터 | 트란스글루타미나제 억제제로 사용되는 신규한 피라졸로디아제핀계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물 |
| BRPI1008709B8 (pt) * | 2009-04-03 | 2021-05-25 | Hoffmann La Roche | dispersão sólida, formulação, composição e comprimido compreendendo {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico |
| US8329724B2 (en) | 2009-08-03 | 2012-12-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds |
| US20110112127A1 (en) | 2009-11-06 | 2011-05-12 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| US20130137739A1 (en) * | 2010-05-31 | 2013-05-30 | Astellas Pharma, Inc. | Solid dispersion comprising triazole compound |
| MY162950A (en) | 2011-02-07 | 2017-07-31 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| WO2012110469A1 (en) | 2011-02-17 | 2012-08-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | A process for controlled crystallization of an active pharmaceutical ingredient from supercooled liquid state by hot melt extrusion |
| AR085279A1 (es) | 2011-02-21 | 2013-09-18 | Plexxikon Inc | Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico |
| KR101939546B1 (ko) | 2011-06-20 | 2019-01-16 | 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 | 정신 분열증의 치료를 위한 중수소화 1-피페라지노-3-페닐 인단 |
| JP5964965B2 (ja) | 2011-08-18 | 2016-08-03 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | コレステリルエステル転送タンパク質（ｃｅｔｐ）インヒビターとしての置換複素環式アミン化合物 |
| WO2013037396A1 (en) * | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Bioneer A/S | Solution of polymer in api for a solid dosage form |
| CN103958511A (zh) | 2011-09-27 | 2014-07-30 | 雷迪博士实验室有限公司 | 作为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂用于治疗动脉粥样硬化的5-苄基氨基甲基-6-氨基吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物 |
| RS56608B1 (sr) * | 2011-10-14 | 2018-02-28 | Array Biopharma Inc | Čvrsta disperzija |
| EP3842044A1 (en) * | 2012-03-23 | 2021-06-30 | Array Biopharma, Inc. | Compounds for use in the treatment of brain metastases in a patient with erbb2+ breast cancer |
| US20140128431A1 (en) | 2012-04-03 | 2014-05-08 | Hoffmann-Laroche Inc. | Pharmaceutical composition with improved bioavailability, safety and tolerability |
| EP2649989B1 (en) | 2012-04-13 | 2017-10-18 | King Saud University | Method for preparing a solid dispersion, solid dispersion obtained thereby and use thereof |
| US9150570B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-10-06 | Plexxikon Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds |
| JO3339B1 (ar) * | 2012-09-11 | 2019-03-13 | Shanghai Inst Pharmaceutical Ind | شكل مستقر غير متبلور من الأغوميلاتين وعملية تحضيره والتركيبات الدوائية التي تحتوي عليه |
| WO2014076568A2 (en) | 2012-11-19 | 2014-05-22 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors |
| RU2015128794A (ru) * | 2012-12-20 | 2017-01-25 | КАШИВ ФАРМА, ЭлЭлСи | Композиция перорально распадающейся таблетки, обеспечивающая повышенную биодоступность |
| UA116004C2 (uk) | 2013-01-22 | 2018-01-25 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Фармацевтична композиція з покращеною біодоступністю |
| TWI615157B (zh) | 2013-02-06 | 2018-02-21 | 大塚製藥股份有限公司 | 包括不定形西洛他唑的固體分散劑 |
| US20160213575A1 (en) * | 2013-09-11 | 2016-07-28 | 3M Innovative Properties Company | Coating compositions, dental structures thereof and methods for generating contrast |
| JP6505705B2 (ja) * | 2013-12-05 | 2019-04-24 | アルライズ バイオシステムズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 経口投与用製剤の製造方法 |
| PT107846B (pt) * | 2014-08-01 | 2019-03-22 | Hovione Farm S A | Produção de nano- partículas de dispersões sólidas amorfas por co-precipitação controlada |
| CA2987517A1 (en) * | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Oral pharmaceutical composition of isotretinoin |
| PT3447056T (pt) * | 2016-12-13 | 2025-06-25 | Transthera Sciences Nanjing Inc | Composto inibidor de multicinases e forma cristalina e uso do mesmo |
| JP7328151B2 (ja) | 2017-04-28 | 2023-08-16 | シージェン インコーポレイテッド | Ｈｅｒ２陽性がんの処置 |
| KR102082775B1 (ko) * | 2017-05-02 | 2020-02-28 | 주식회사 삼양바이오팜 | 수용해도 및 생체이용율이 개선된 조성물 |
| RU2725879C2 (ru) * | 2018-07-26 | 2020-07-07 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Казанский Государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Интерполимерный носитель для пероральных систем контролируемой доставки активных фармацевтических ингредиентов |
| CN113056457B (zh) | 2018-12-03 | 2025-06-20 | H.隆德贝克有限公司 | 用于治疗cns疾病的前药 |
| EP4093379A1 (en) * | 2020-01-24 | 2022-11-30 | Nanocopoeia LLC | Amorphous solid dispersions of dasatinib and uses thereof |
| IL295007A (en) | 2020-01-31 | 2022-09-01 | Nanocopoeia Llc | Amorphous nilotinib microparticles and uses thereof |
| JP7705715B2 (ja) | 2020-03-03 | 2025-07-10 | デクセリアルズ株式会社 | 画像表示装置の製造方法 |
| CA3181361A1 (en) | 2020-04-30 | 2021-11-04 | Nanocopoeia, Llc | Orally disintegrating tablet comprising amorphous solid dispersion of nilotinib |
| US11980619B2 (en) | 2021-07-28 | 2024-05-14 | Nanocopoeia, Llc | Pharmaceutical compositions and crushable tablets including amorphous solid dispersions of dasatinib and uses |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS51118816A (en) * | 1975-04-08 | 1976-10-19 | Meiji Seika Kaisha Ltd | A process for stabilizing non-crystalloidal solid |
| US4344934A (en) * | 1978-11-20 | 1982-08-17 | American Home Products Corporation | Therapeutic compositions with enhanced bioavailability |
| PT83812B (en) * | 1985-11-27 | 1988-03-15 | Syntex Inc | Process for preparing amorphous benzimidazole derivatives |
| GB8608080D0 (en) * | 1986-04-02 | 1986-05-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Solid dispersion composition |
| CZ280738B6 (cs) † | 1988-02-10 | 1996-04-17 | F. Hoffmann - La Roche And Co., Aktiengesellschaft | Substituované pyrroly, jejich použití pro výrobu léčiv a léčiva na jejich bázi |
| JP2528706B2 (ja) † | 1988-05-30 | 1996-08-28 | ゼリア新薬工業株式会社 | ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物 |
| USRE36736E (en) | 1989-02-06 | 2000-06-13 | Hoffman-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
| JPH0729926B2 (ja) † | 1989-07-25 | 1995-04-05 | 大塚製薬株式会社 | 易吸収性製剤用組成物 |
| US5399363A (en) | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
| JP2527107B2 (ja) † | 1991-04-16 | 1996-08-21 | 日本新薬株式会社 | 固体分散体の製造方法 |
| US5281420A (en) | 1992-05-19 | 1994-01-25 | The Procter & Gamble Company | Solid dispersion compositions of tebufelone |
| TW493991B (en) | 1995-05-08 | 2002-07-11 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition for oral administration of active agent having low water solubility and process for preparation of the same |
| GB9511220D0 (en) † | 1995-06-02 | 1995-07-26 | Glaxo Group Ltd | Solid dispersions |
| BE1009856A5 (fr) * | 1995-07-14 | 1997-10-07 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule. |
| US6254889B1 (en) * | 1995-07-26 | 2001-07-03 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Solid dispersion dosage form of amorphous xanthine derivative and enteric-coating polymer |
| WO1997008950A1 (en) † | 1995-09-07 | 1997-03-13 | Fuisz Technologies, Ltd. | System for rendering substantially non-dissoluble bio-affecting agents bio-available |
| DE19548624A1 (de) | 1995-12-23 | 1997-06-26 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Barbitursäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| JPH09208459A (ja) * | 1996-02-07 | 1997-08-12 | Eisai Co Ltd | 溶解性を改良した製剤 |
| CN1304058C (zh) | 1996-03-12 | 2007-03-14 | Pg－Txl有限公司 | 水溶性紫杉醇产品 |
| ATE273002T1 (de) * | 1996-06-28 | 2004-08-15 | Schering Corp | Feste lösung eines fungizids mit erhöhter bioverfügbarkeit |
| PE91598A1 (es) | 1996-07-29 | 1998-12-24 | Hoffmann La Roche | Pirroles sustituidos |
| US6229011B1 (en) | 1997-08-22 | 2001-05-08 | Hoffman-La Roche Inc. | N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors |
| ATE243693T1 (de) | 1998-03-17 | 2003-07-15 | Hoffmann La Roche | Substituierte bisindolylmaleimide zur inhibierung der zellproliferation |
-
1999
- 1999-09-07 US US09/391,060 patent/US6350786B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-13 ES ES99117908T patent/ES2218918T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-13 EP EP99117908A patent/EP0988863B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-13 DK DK99117908T patent/DK0988863T4/da active
- 1999-09-13 DE DE69916733T patent/DE69916733T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-13 AT AT99117908T patent/ATE265232T1/de active
- 1999-09-13 PT PT99117908T patent/PT988863E/pt unknown
- 1999-09-13 SI SI9930573T patent/SI0988863T2/sl unknown
- 1999-09-16 IL IL13195799A patent/IL131957A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 SG SG9904570A patent/SG97131A1/en unknown
- 1999-09-17 NZ NZ337884A patent/NZ337884A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 PE PE1999000947A patent/PE20001049A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 CZ CZ0330499A patent/CZ300215B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 CO CO99059117A patent/CO5140077A1/es unknown
- 1999-09-20 AU AU48807/99A patent/AU770745B2/en not_active Expired
- 1999-09-20 MY MYPI99004065A patent/MY124377A/en unknown
- 1999-09-20 ID IDP990878D patent/ID24034A/id unknown
- 1999-09-20 AR ARP990104725A patent/AR022096A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-09-20 HR HR990287 patent/HRP990287B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 TW TW088116184A patent/TWI234465B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 HU HU9903189A patent/HU228341B1/hu unknown
- 1999-09-20 CA CA2282906A patent/CA2282906C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-21 RS YUP-473/99A patent/RS50193B/sr unknown
- 1999-09-21 MA MA25778A patent/MA26692A1/fr unknown
- 1999-09-21 NO NO19994583A patent/NO326928B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-21 RU RU99120377/15A patent/RU2240827C2/ru active
- 1999-09-21 BR BR9904283-5A patent/BR9904283A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-21 CN CNB991194063A patent/CN1201821C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-21 JP JP11267142A patent/JP2000095708A/ja not_active Withdrawn
- 1999-09-21 TR TR1999/02324A patent/TR199902324A3/tr unknown
- 1999-09-22 PL PL335592A patent/PL202757B1/pl unknown
- 1999-09-22 KR KR1019990041130A patent/KR100362019B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-06-06 JP JP2007150911A patent/JP2007224048A/ja active Pending
-
2011
- 2011-04-13 AR ARP110101253A patent/AR080892A2/es not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-10-18 JP JP2012230446A patent/JP6253135B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2015
- 2015-07-16 JP JP2015141952A patent/JP2015187170A/ja active Pending
-
2016
- 2016-08-31 JP JP2016169245A patent/JP6534979B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS50193B (sr) | Stabilni kompleksi slabo rastvornih jedinjenja | |
| JP5026787B2 (ja) | ムコ粘着性組成化ペプチド−又はタンパク質−作用物質を含有する多層粒子形剤形、及びこの剤形の製法 | |
| JP4436475B2 (ja) | 固体の経口用薬剤形のための結合剤または被覆の製造に適当な水性分散液、該水性分散液の使用および再分散性粉末 | |
| EP1487421B1 (de) | Pharmazeutische formulierung für den wirkstoff budesonid | |
| US20130142877A1 (en) | Pharmaceutical dosage form comprising one or more antiretroviral active ingredients | |
| BRPI0707465A2 (pt) | composições farmacêuticas compreendendo misturas de polìmeros e ingradientes ativos dificilmente solúveis em água | |
| JPH11500127A (ja) | 保護被膜を有する再分散性超微粒状フィルムマトリックス | |
| US20240207239A1 (en) | Composition and preparation method therefor | |
| MXPA04008137A (es) | Preparaciones de liberacion sostenida y procedimiento para producir las mismas. | |
| JP2005515224A (ja) | テンプレート乳剤からの薬剤ナノ粒子 | |
| JP5758899B2 (ja) | 活性物質を含有するコーティングにより被覆されたペレット | |
| JP2009506027A (ja) | 初期溶解率が改善されたプランルカスト固体分散体の薬剤学的組成物およびその製造方法 | |
| MXPA99008648A (en) | Stable compounds of low solub compounds | |
| TR2023015501A1 (tr) | Bri̇varasetam i̇çeren deği̇şti̇ri̇lmi̇ş salimli bi̇r tablet | |
| HK1026632B (en) | Stable complexes of poorly soluble compounds | |
| KR20060075378A (ko) | 펠로디핀 서방성 제제 |