[go: up one dir, main page]

TWI234465B - Stable complexes of poorly soluble compounds - Google Patents

Stable complexes of poorly soluble compounds Download PDF

Info

Publication number
TWI234465B
TWI234465B TW088116184A TW88116184A TWI234465B TW I234465 B TWI234465 B TW I234465B TW 088116184 A TW088116184 A TW 088116184A TW 88116184 A TW88116184 A TW 88116184A TW I234465 B TWI234465 B TW I234465B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
scope
patent application
item
polymer
Prior art date
Application number
TW088116184A
Other languages
English (en)
Inventor
Antonio A Albano
Wantanee Phuapradit
Harpreet K Sandhu
Navnit Hargovindas Shah
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26798138&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI234465(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Application granted granted Critical
Publication of TWI234465B publication Critical patent/TWI234465B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

1234465 五、發明說明（1) _ 本發明係提出含由非晶型醫療性活性化合物（如藥品）組 成，懸浮於離子性聚合物中之穩定複合物的醫藥組合物。 根據本發明之該複合物能明顯增加低溶解性之醫療性化合 物的生體可用率。 醫療性活性化合物的生體可用率一般會受（i )該化合物 的溶解度/溶離率（i i )該化合物對個體腸胃道膜之分配係> 數/通透率的影響。醫療性活性化合物生體可用率低的主 要原因是該化合物的溶解性/溶離率低。生體可用率低一 般也伴隨因患者對該醫療性活性化合物之不穩定及吸收而 造成不欲得之高比例的患者差異及非預期之劑量/醫療效 果。 引用數種技術以改善低溶解性的醫療性化合物的生體可 用率。該等技術總結如下。 1. 減少粒子大小：低溶解性活性化合物通常以機械式地 研磨減少該化合物粒子大小並因此增加其表面積。見拉齊 曼（Lachman)等’人，工業藥學之理論與操作（The Theory and Practice of Industrial Pharmacy)第 2章第 45頁 ( 1 9 8 6 )。可以喷射磨（j e t m i 1 1 )將粒子大小減小至微大小 的粒子。一般由噴射磨可使平均粒子大小在卜1 0微米的範 圍内。同樣地，將醫療性活性化合物在保護性膠質或聚合 物的存在下以濕性研磨，一般可得粒子大小在3 0 0 - 8 0 0毫 微米的範圍内。根據此技術，可以研磨媒介如小珠 (0 . 2 - 0 . 5毫米）將醫療化合物和聚合物分散於水中且造 粒。見美國專利申請書第5，4 9 4，6 8 3號。然而，減少粒子
第5頁 1234465 五、發明說明（2) 大小僅可改善醫療 合物於平衡時在溶 2·固體分散 2. 1 融合方式:根 非離子性聚合物中 物（如普羅尼克（P 1 時融化且將醫療性 中。見美國專利申 熔化漿體冷卻至室 聚合物融合且在冷 物的非晶型一般比 將該化合物進行非 由於非離子性聚合 活性化合物的非晶 期儲存中所產生之 (Yoshioka)等人， 1 7 0 0 - 1 7 0 5 ( 1 9 94 ) 合物的大部份劑型 性活性化合物。 2.2 共沉澱:另一 合物及非離子親水 可用率的現行方法 蒸發方式除去，同 聚合物基質。見H. 據本技術’將 形成固體分散 uronic®)和聚 活性化合物以 請書第5，2 8 1， 溫。此步驟會 卻時以非晶型 其晶型有較而 晶型化有助於 物的水溶性較 型不能保持其 南濕度及南溫 曰本藥理科學 。因此，本技 ，且當然不適 性活性化合物的溶離率，卻不能改善化 液中的總量。 醫療性活性化合物分散於 物。通常，將非離子聚合 乙烯甘油）於高於其熔點 攪拌溶於其熔化聚合物 4 2 0號。然後將所形成之 使該醫療性活性化合物與 的型式沉澱出來。該化合 的溶離率。因此，本步驟 改善生體可用率。然而， 大且溶點較低，該醫療性 穩定性且最終在暴露於長 下後轉換回晶型。見吉岡 (J. Pharm. Sc i· )，8 3: 術不適用於醫療性活性化 用於那些低溶解性之醫療 個改善低溶解性醫療性活性化合物，化 性聚合物，如聚乙烯吡咯啉酮，之生體 是將其溶解於有機溶劑中。該溶劑再以 時醫療性活性化合物會沉澱成為親水性 G.布萊田（Britain)，藥物固體之物理
1234465
持很常-段時間。由於離 C溫产又，及其相對之低溶 =W療性活性化合物的非晶型而 法所能提供之極佳的穩定性。此 聚合物複合物中溶解度的增加： 的生體可用率亦有明顯的增加。因 之醫療性活性化合物的生體可用率 明提出含由分子量大於約80, 000 D 等於5 〇 °C之低溶解性離子聚合物的 型之醫療性活性化合物，組成之低 藥組合物，其中醫療性活性化合物 子聚合物之高分 解性，此離子聚 使化合物具有優 外，由於化合物 使醫療性活性 此此法對改善| 特別有效。 且玻璃轉換溫度 載體大分子，和 溶解性穩定複合 以穩定之非晶型
儲存條 子量與 合物會 於現行 於化合 化合物 溶解性 本發 大於或 一 非晶 物的醫 併入或分散於離子聚合物中，生成化合物/聚合物複合 物。在離子载體中以醫療性活性化合物的微沉殿形成本發 明複合物。 本發明該化合物/聚合物複合物可為固體形式（如糊劑， 顆粒劑，粉劑），可充填至膠囊中或壓製成旋劑。本複合 物的粉劑亦可粉碎或微粒化使之足以穩定存在於液體懸液 或半固體分散物中。本發明複合物亦可於體内投藥前滅 菌，如咖瑪射線或電子射線，供非經腸道之應用。
本發明係關於含由分子量大於約8 0，0 0 0 D且玻璃轉換溫 度大於或等於5 0 °C之低溶解性離子聚合物的載體大分子， 和非晶型之醫療性活性化合物’組成之低溶解性穩定複合 物。本發明亦關於製備此等複合物及包含此等複合物之醫 藥組合物的方法。本發明複合物的優點包括持續地增加相
第8頁 1234465 五、發明說明（5) _ 當低溶解性醫療性活性化合物生體可用率的能力和此等化 合物於延長的時間内的遞送能力（即此等化合物緩慢釋放 至血流中）。 用於此處之下述用詞應具有下述意義。 ”化合物/聚合物複合物π或M低溶解性複合物π乃為根據 描述於此處之方法因醫療性活性化合物和低溶解性離子聚 合物共沉澱（π微沉澱π )形成之物理性質穩定的產品。 Μ分散π意指醫療性活性化合物隨機分散至離子聚合物 中 〇 ”溶離率”意指特殊化合物溶離於體液中的速度。 π離子聚合物π或π離子載體聚合物π包括陰離子（帶負電 荷）和陽離子（帶正電荷）聚合物。 "微沉澱π意指化合物，特別是醫療性活性化合物，以分 子形式分散於聚合物中的任何方法。. π分子形式分散"意指在最終狀態部分時，醫療性活性化 合物出現在聚合物中。見如M.G.u圭壤（Vachon)等人，微膠 囊化雜誌、（J. Microencapsulation) 14(3):281-301 (1 9 9 7 ) ; Μ· Α·和凡得尼（Vandel 1 i )等人，微膠囊化雜誌 10(1):55-65 (1993)。 π患者π意指人類個體。 π溶解度不佳之醫療性活性化合物π意指醫療性活性化合 物（如藥品）的對水溶解度小於約1毫克/毫升，通常小於約 1 0 0微克/毫升。 本發明的目的之一係關於含由離子聚合物的載體大分
1234465 五、發明說明（6) 子，和一非晶型之醫療性活性化合物，組成之低溶解性穩 定複合物的醫藥組合物。該化合物/聚合物複合物的用途 在當化合物的溶解度不佳難以獲得所欲得之該化合物口服 生體可用率時特佳。
根據本發明，當含溶解度不佳之晶型醫療性活性化合物 和分子量大於80, 000 D且玻璃轉換溫度大於或等於50 °C之 低溶解性離子聚合物微沉澱時，化合物以非晶型之分子形 式分散至離子聚合物中，產生一種低溶解性穩定複合物。 微沉澱可能以例如述方法完成，每個方法將於其後做進一 步的描述： a )喷霧乾燥法或陳晶法 b )溶劑控制沉澱法 c) p Η控制沉澱法 d) 熱熔壓出法 e) 超臨界液體法
一旦醫療性活性化合物依此分散於離子聚合物中，即使 在長期儲存下可保有其非晶型結構，亦即”穩定π。此外， 該離子聚合物能保護化合物免受外界有害的環境因素如濕 氣和溫度的侵害，而保有增加的溶解度與持續增加的生體 可用率。 根據本發明之非晶型複合物之醫療性活性化合物的生體 可用率與以晶型存在之該化合物比較有明顯的增加且於延 長時間下非常穩定。此外，由於在腸胃液中控制複合物的 溶離率，該複合物具有緩慢釋放分散於化合物/聚合物複
第10頁
O:\60\60165.PTD 第11頁 1234465
1234465 五、發明說明（9) . 上述化合物I的晶型有極差的溶解性（< 10微克/毫升）及 生體可用率。 本發明亦對化合物託卡棚（Τ ο 1 c a ρ ο n e )(由羅氏實驗公司 (Roche Laboratories Inc.)上市產品名為艾是美 (Tasmar⑧）），化合物1，3-順-維生素A酸（羅氏 、、一 售之產品名稱為羅可坦（Accutane®))，化人、驗。勹銷 (Saquinavir)(由羅氏實驗公司上市之如 '物司昆納微亞_ (F〇rt〇VaSeTM))和下述化合物有效： 文吳
VI
OH
VII
第13頁 1234465 五、發明說明（ίο)
VIII 適=根據本發明的離子聚合物為陽聚合 物，其分子量大於80,000 D，破璃轉換溫度大於或等於50 C，溶解度相當低且以有pH依賴性的溶解度為佳。此等聚 合物的實例包括有聚丙醯（如尤著吉特（Eudragit<g))，美國 羅姆（Rohm America)出品），殼聚糖，卡博普（Carb〇p〇1㊣） (BF骨付里奇（Goodrich))，聚乙烯醋酸酞，乙醯酞纖維 素，聚氰乙醯，羥丙甲基纖維素酞，乙醯纖維素聯酞，羥 丙基甲基纖維素乙醯琥珀酸酯，羧甲基纖維素和低級經取 代羥丙基纖維素。根據本發明之低溶解性複合物亦可由兩 種或更多上述之離子聚合物的混合物組成（見如實例9和 10)〇 、 陰離子聚合物如尤著吉特L100-55(甲丙醯酸和乙丙醯共 聚物）和尤著吉特L100或尤著吉特S1 〇〇(甲丙醯酸和甲基甲 丙酸共聚物）特別佳，它們均可得自美國羅姆。尤著吉特 L100-55於pH大於5.5時可溶且特別是在PH低於5.5時不 溶。尤著吉特L 1 0 0 - 5 5的分子量約為2 5 0, 〇〇〇 D且玻璃轉換 溫度為1 1 〇 °c。尤著吉特L 1 〇 〇於pH大於6時可溶且特別是在
第14頁 1234465 五、發明說明（u) I；=ϋ6時不〉谷。尤著吉特l 1 〇 〇的分子量約為13 5，〇 〇 〇 d且 ，溫度為約1 5 0艺。尤著吉特s丨〇 〇於pH大於7時可溶 ，別疋在pH低於7時不溶。尤著吉特sl〇〇的分子量約為 135,000 D且玻璃轉換溫度為約U(rc。 幸乂佳的陽離子聚合物包、括尤著吉特E(美國羅姆），其為 二曱銨乙甲丙醯和中性曱丙醯酯共聚物.。該聚合物於p[H、 於4時可溶且特別是在ρΗ大於4時不溶。尤著吉特Ε的分子、 里約為150,000 D且玻璃轉換温度為約。 由本發明之低溶解性複合物的本發明醫藥組合物可依已 知於此蟄中之方法製備’如傳統混合，研磨，膠囊充填， 溶離，壓錠，造粒，或凍晶的方法。除溶解度低外，此等 醫藥組合物亦可包括醫療上鈍性，有機或無機載體（·，醫 上可接受之載體”），而非離子聚合物，和/或賦型劑。旋' 劑，包衣錠，片劑和硬膠囊之醫藥上可接受之載體 乳糠，玉米殿粉或其衍生物，滑石粉，硬脂酸或其鹽。適 用於軟膠囊者包括有蔬菜油，臘，脂肪，和半固體或液 醇。
助溶劑，穩定劑， 香劑，用以區隔滲 。此等醫藥組合物 以上之醫療性活性 本發明之醫藥組合物亦可含防腐劑， 濕潤劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，芳 透壓之鹽，緩衝劑，包衣劑或抗氧化劑 亦可另含具醫療性活性之化合物或一種 化合物/聚合物複合物。 製備方法
1234465 五、發明說明（12) . 以下述方法之一製備： a) 噴霧乾燥法或凍晶法：將此醫療性活性化合物和離 子聚合物溶解於一般低沸點的溶劑中如乙醇，甲醇，丙酮 等。以喷霧乾燥或凍晶法將溶劑蒸發，留下醫療性活性化 合物以非晶型微沉澱於離子聚合物基質内。此法不適用於 無對較佳溶劑之適當溶解度（> 5 %)的醫療性活性化合物。 b) 溶劑控制沉澱法：將此醫療性活性化合物和離子聚 合物溶解於一般溶劑中如二甲基乙醯胺，二甲基甲醯胺 等。於此醫療性活性化合物/聚合物溶液中加入冷水（2 °
- 5 °C )來調整pH。所欲得之pH視所使用的聚合物而為可由 熟諳此藝者確定之值。此舉將使醫療性活性化合物於聚合 物基質内微沉澱。以適當媒介清洗該微沉澱數次直到殘餘 的溶劑量低於該溶劑可接受的限量以下。每種溶劑之π可 接受的限量π乃依據國際藥物法規協調討論會（I CH)的準 則。
c) ρ Η控制沉殿法：在此法中，該醫療性活性化合物於 離子聚合物中之微沉澱由激烈地改變溶液pH來控制。將醫 療性活性化合物和離子聚合物於高p Η (如約9 )下溶解且以 降低溶液pH (如約1 )以產生沉澱。此法特別適合有pH依賴 性溶解度之醫療性活性化合物。 d) 熱溶壓出法：具有熱塑性性質之醫療性活性化合物 於離子聚合物中的微沉澱可以熱熔壓出法製得。將醫療性 活性化合物晶體和聚合物於適合的混合機中混合且持續運 送至控溫之壓出器使醫療性活性化合物以分子型式分散於
第16頁 1234465 五、發明說明（13) . 溶融的離子聚合物中。將所得之壓出物冷卻至室溫且研磨 成細粉。- e)超臨界液體法：將醫療性活性化合物各離子聚合物 溶解於超臨界液體中如液態氮或液態二氧化碳。然後以蒸 發法除去此超臨界液體留下醫療性活性化合物微沉澱於聚 合物基質中。在另一個方法中，將醫療性活性化合物和轉 子聚合物溶解於適合的溶劑中。然後喷灑於做為抗溶劑之 超臨界液體上可形成微沉澱粉末。 在本發明另一個具體實例中，醫藥組合物可依任何前述 之步驟加上最後一個步驟，其中本發明化合物/聚合物複 合物可以此藝中已知之方法配製而得。 在本發明另一個具體實例中，將醫療性活性化合物和離 子聚合物溶解於有機溶劑中。接著，該化合物和聚合物會 一起共沉澱，以水溶解性溶液為佳，且在一個化合物或聚 合物均可溶的pH下進行為佳。 用以溶解醫療性活性化合物和離子聚合物的有機溶劑應 能提供低溶解性化合物和所使用之聚合物兩者良好的溶解 性。此等溶劑包括乙醇，甲醇，丙酮二甲基亞楓，二甲基 乙醯胺，二甲基甲醯胺，N -甲基吡咯啉酮，全斯卡脫 (Transcutol®)(二乙稀甘油單乙醚，卡特佛斯 (Gattefosse)公司出品），甘油咲喃（Glycofural)，丙稀 碳酸鹽，四氫咲喃，聚乙稀甘油和丙稀甘油。 所選之使醫療性活性化合物和離子聚合物產生共沉澱的 pH視每個被沉澱之特殊的聚合物和化合物而定。熟諳此藝
第17頁 1234465 五、發明說明（14) . 者可容易地確定為每種組合之聚合物和醫療性活性化合物 共沉殿之較佳pH。在一個較佳之具體實例中，使用選自尤 著吉特L100-55，尤著吉特L100和尤著吉特S100之陰離子 聚合物，該溶液於pH低於4時共沉澱。在另一個較佳之具 體實例中，使用尤著吉特E 1 0 0，該溶液於pH大於4時共沉 澱。 足以完成本發明穩定，低溶解性複合物之醫療性活性化 合物和聚合物的量可視所用之特殊化合物和離子聚合物， 以及特殊之溶劑和沉澱因子而定。舉例而言，化合物可以 自重量之約0 . 1 %至約8 0 %存在於複合物中。同樣地，聚合 物一般存在於複合物中不超過約2 0 %重量計。較佳地，化 合物以自重量之約30%至約70%存在於複合物中，以重量之 約4 0 %至約6 0 %更佳。化合物以自重量之約5 0 %存在於複合 物中最佳。含化合物I之複合物而言，該化合物以自重量 之約3 0 -7 0%存在於複合物中，以重量之約50%最佳。 根據本發明之醫藥組合物可以任何適用以達成所欲得之 醫療效果的途徑投藥至個體内。以包括非經腸道投藥及口 服投藥較佳。 根據本發明次醫藥組合物包括有醫療效果用量之醫療性 活性化合物。有醫療效果用量意指須能在一段時間内達成 所欲得之醫療結果之用量。此外，此量必須為一個其整體 醫療利益大於不欲得之副作用的量。化合物之有醫療效果 用量通常因疾病的狀態，年齡和欲醫療次個體的體重不同 而有所不同。因此，劑量一般依特別案例中個體之需求而
第18頁 1234465 五、發明說明（15) . 做調整且為此藝中之技巧。 舉例而言，雖然在特別說明的情形下可超過用量之上 限，上述化合物I對體重70公斤成人的每日適當投藥量自 約1 0毫克至約1 0，0 0 0毫克，以自約2 0 0毫克至約1, 0 0 0亳克 為佳。 醫療性活性化合物的每日劑量可以單次，多次，或非缕 腸道投藥，亦可以皮下注射投藥。 下述實例乃參照此處之圖形 圖1為實例4之化合物/聚合物複合物與單獨的原料藥的 粉末X-光散射模式並與藥物和聚合物之混合物的比較。 圖2為將取自實例4之化合物/聚合物複合物的樣本暴露 在加速條件下與未加速（一開始）之化合物/聚合物複合物 之粉末X -光散射模式的比較。 圖3為實例4之化合物/聚合物複合物血中濃度的點狀圖 形。 圖4為根據本發明之化合物Π π本身π與化合物/聚合物複 合物（實例11 )在微沉澱後的粉末X-光散射模式。 圖5為根據本發明之化合物I I Iπ本身π與化合物/聚合物 複合物（實例1 3 )在微沉澱後的粉末X-光散射模式。 圖6為根據本發明之化合物I Vn本身π與化合物/聚合物複 合物（實例1 5 )在微沉澱後的粉末X-光散射模式。 圖7為根據本發明之化合物V"本身π與化合物/聚合物複 合物（實例1 6 )在微沉澱後的粉末X-光散射模式。 實例
第19頁 1234465 五、發明說明（16) 下列實例係例示製備本發明不溶於水的化合物/聚合物 複合物之方法，及含有此複合物之醫藥製備物。 下述實例係說明醫療性活性化合物，化合物I，π， I I I，I V和V，其結構式已描述於前。此等化合物並不溶解 於腸胃液中。在本發明之前，化合物I的低溶解性晶型為 此化合物中唯一可得之穩定化合物。 一般步驟 適用於實例1的步驟（微晶化化合物） 利用流體能量研磨器微晶化化合物I以生成平均大小為 1 0微米之粒子。此步驟並不能改變化合物的晶型。 適用於實例2的步驟（十億分之一大小的化tAl 將10%之化合物I懸液於含5%苦西耳（K luce 1) EF® (羥丙 基纖維素，阿奎龍（A q u a 1 ο η )公司出品）水性媒介中進行渴 性研磨做成保護性膠體避免凝聚。此研磨於批之模式下於 大龍磨（Dynomi 1 1)中進行24小時，以0· 25毫升之玻璃小珠 當成研磨媒介。所形成之懸液的平均粒子大小為7 〇 〇微毫 米且將懸液乾燥後所得之殘餘物顯示該化合物以晶型存 在。 洎用於實例3的步驟（普羅尼（Pluronic) F68化合物） 以熱融法製備1 〇 %化合物I之9 0 %普羅尼F 6 8懸液。將化合 物於6 0 °C混入融熔的普羅尼F 6 8中然後該分散液加熱至1 8 0 °C以溶解化合物I。將該溶液冷卻至室溫產生固體物質。 此融熔分散液的粉末X-光散射模式（"XRD”）與普羅尼F68類 似。該X R D顯示化合物I以非晶型存在於此固體分散物中。
1234465 五、發明說明（17) . 由此藝所得之固體分散物在投予至動物前再分散於水性媒 介中。 - 適用於實例4 - 1 2和1 5 - 1 6的步驟（根據本發-明之分子形式分 散） 根據本發明方法，將化合物I，I 1，1 V或V與每個實例中 確認的特別聚合物（如尤著吉特L1 0 0 - 5 5，尤著吉特L1 0 0或> 尤著吉特S1 0 0 )溶解於二甲基乙醯胺中。然後將所形成的 溶液於pH 2下緩慢加至冷（2 - 1 0 °C )的水性溶液中，使化合 物和聚合物共沉澱為不溶之基質，其中化合物以分子形式 分散至聚合物内。在每個實例中沉殿以冷（2 - 1 〇 °C )的水性 溶液pH 2下清洗數次直到殘餘物二曱基乙醯胺的含量少於 〇· 2%。將沉澱於強力空氣烤箱中40 °C下乾燥24小時使含水 量小於2%並以費茲（Fitz)磨（費茲派崔克（Fitzpatrick)) 以低速研磨，以快刀和0號篩將粒子製成所欲得之大小。 所欲得之粒子大小為有9 0 %的粒子在大小範圍為5 〇 _ 4 〇 〇微 米内。 於實例1 3 - 1 4的步驟（化合物 &根據本發明方法，化合物II I和每個實例中特別確認的 聚合物（如尤著吉特L100-55，尤著吉特11〇〇，羥丙基甲基 纖維素酞（HP-50)或尤著吉特Sl〇〇)溶解於醇中。秋德將 ;形成的溶液於真空烤箱中4。。。下乾燥24=到乾 =重損失少於2%，或該溶液以噴霧乾燥。此步驟的結果使 合物和聚合物其中成低溶解性複合物其中化合物以分子 彤式分散於聚合物内。將所形成的乾燥膜以杵/研缽造粒
1234465 五、發明說明（18) 且過6 0號篩網。 數據 下表1總結實例1 -1 6的結果。表1特別標示所製備之個別 醫療性活性化合物和，如果適用，化合物/聚合物複合 物，製備化合物/聚合物複合物的方法，和每個實例中所 形成產品之物理性質。
第22頁 1234465 五、發明說明（19) 表1 :實例1 - 1 4的結論 實例 組成(％重量/重量） 製備方法 所得產物之性質 1 化合物I 100% (微化） 流體能量磨 XRD-晶體，粒子大小： 50%-10微米 2 化合物I 67% 苦西耳EF® 33% 濕性研磨法利用 0.25 mm玻璃小 珠 XRD-晶體，粒子大小： 507(^0.7 微米 3 化合物I 10% 普羅尼F68 90% 熱溶壓出法 約在180°C XRD-非晶型 4 化合物I 30% 尤著吉特L100-55 70% 溶劑控制沉澱法 XRD-非晶型 (圖:1和2) 5 化合物I 50% 尤著吉特L100-55 50% 溶劑控制沉澱法 XRD-非晶型 6 化合物I 70% 尤著吉特L100_55 30% 溶劑控制沉澱法 XRD-非晶型 7 化合物I 30% 尤著吉特L100 70% 溶劑控制沉澱法 XRD-非晶型 8 化合物I 50% 尤著吉特L100 50% 溶劑控制沉澱法 XRD-非晶型 9 化合物I 15% 尤著吉特L100-55 42.5% 尤著吉特S100 42.5% 溶劑控制沉澱法 XRD-非晶型 10 化合物I 30% 尤著吉特L100-55 35% 尤著吉特S100 35% 溶劑控制沉澱法 XRD-非晶型 11 化合物I 30% 尤著吉特L100 70% 溶劑控制沉澱法 XRD-非晶型 (樣圖4) 12 化合物II 30% HP-50* 70% 溶劑控制沉澱法 XRD-非晶型 13 化合物III 30% 尤著吉特L100 70% 噴霧乾燥法 XRD-非晶型 (M 5) 14 化合物III 50% 尤著吉特L100 50% 喷霧乾燥法 XRD-非晶型 15 化合物IV 20% 尤著吉特L100 80% 溶劑控制沉澱法 XRD-非晶型 (M 6) 16 化合物V 30% 尤著吉特L100 70% 溶劑控制沉澱法 XRD-非晶型 (M 7) *羥丙基曱基纖維素酞 第23頁 1234465
五、發明說明（20)
如圖1和表1所示，實例4中生成複合物的粉末X-光散射 模式（X R D ) ·，即當化合物I以根據本發明方法併入離子聚A 物内，以非晶型存在。 ° 如表1和圖4 - 7所示本發明方法對化合物I I，I I I，I v和v 非晶型的轉換有效。 將化合物I併入離子聚合物可保護化合物免受外界環境 如濕氣和熱氣的侵害。此結果顯示於圖2，其中，藉由粉、 末X ~~光散射’化合物可嵌入聚合物内’即使在加速儲存條 件下能保持其非晶型性質。複合物維持化合物I都即使在 加速儲存條件下能保持非晶型性質的能力係因為高分子量 (> 8 0，0 〇 〇 )，高玻璃轉換溫度（〉5 0 °c )和聚合物之低溶解 性。 此外’如下表2所示，當狗對化合物I以根據本發明之分
子形式分散於離子聚合物中之型式的生體可用率非預期的 高於當該化合物以傳統型式投藥至動物體内（如微晶化與 濕性研磨）。表2亦顯示得自普羅尼f 6 8® (含聚氧乙烯和^ 氧丙烯鍊之非離子水溶性聚合物，BASF出品）埶熔半夕# 合物!的固體分散物之生體可用率的結果。當 分散物的生體可用率優於經微晶化或濕性研磨之化合物 時，此固體分散物的物理穩定性不呎以做為醫藥產二，因 為在室溫下儲存一個月後證實會轉變成晶型。上述^果說 明了於非離子水溶性聚合物中以固體分散技術製備醫藥^ 物的不適用性。
第24頁 1234465 五、發明說明（21) 表2 :化合物I之對狗投予口服單劑量（1 0毫克/公斤）*後的 生體可用率，共4隻（2隻公狗2隻母狗） 配製物 AUC〇.co/Dose (毫微克/毫升V(毫克/公斤） 生體可用率％** 微化藥物懸液 (實例1) 29.5+8.3 3.85 濕性研磨藥物懸液 (實例2) 86.1±13·7 11.2 普羅尼F68 固體分散液*** (實例3) 5321152 69.5 化合物/聚合物複合物 (實例4) 529±189 69.1 化合物/聚合物複合物 (實例5) 560±72 73.1 化合物/聚合物複合物 (實例6) 588±399 76.8 化合物/聚合物複合物 (實例η 604士 124 78.9 化合物/聚合物複合物 (實例8) 768±387 . 100.3 化合物/聚合物複合物 (實例9) 415±152 54.2 化合物/聚合物複合物 (實例10) 264土 152 34.5 *結果為4隻動物(2隻公狗2隻母狗)的平均値(有標準差） **與單劑量靜脈注射比較 ***暴露在40°C，75%相對濕度下，1星期，非密閉後轉變成晶體 圖3顯示依實例4製備之化合物/聚合物複合物之不同批 次之血中濃度與時間的圖形。其測試結果（總結於圖3)顯 示批次間之再現性與一致性。批次間之再現性與一致性為 任何欲投藥於人患者之配製物之一個重要觀念。 圖4-7顯示化合物I I，III，IV和V利用本發明亦可轉成 非晶型。
第25頁 1234465 五、發明說明（22) 總而言之，如同上述表1和2及圖1，2，和4 - 7中的資料 所示之得自·實例4- 1 6之化合物/聚合物複合物之粉末X-光 散射模式代表根據本發明之低溶解性化合物欲分子形式分 散至離子聚合物中可將化合物轉換成非晶型且能在長期儲 存下維持該非晶型化合物之極佳穩定性。
第26頁

Claims (1)

1234465 16184 六、申請專利範虻 ， 1. 一種具有改良生體可用率之醫藥1勿，其t括具醫 療性活性、穩定非晶型之化合物和水不溶性離子聚合物 (其分子量大於80, 000 D且玻璃轉換溫度等於或大於50 °C) 之水不溶性複合物及載體，其中該醫療性活性化合物以晶 型形式時，在水溶液中溶解度小於1毫克/毫升。 2 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中離子聚 合物為陽離子聚合物。 3 .根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中陽離子 聚合物為二甲基胺乙基甲基丙醯和中性甲丙醯酯共聚物。 4.根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中陽離子 聚合物為尤著吉特（Eudragit) E®。 5 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中離子聚 合物為陰離子聚合物。 6 .根據申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其中陰離子 聚合物為甲丙醯酸和乙丙醯酸和甲基甲丙醯共聚物。 7.根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其中陰離子 聚合物可選自尤著吉特（Eudragit ) L 1 0 0 - 5 5 ®和尤著吉特 L-100®和尤著吉特S-100®。 8 .根據申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其中陰離子 聚合物可選自聚乙烯醋酸酞，乙醯纖維素酞，羥丙甲基纖 維素酞，乙醯纖維素聯酞，聚氰乙醯和羥丙基甲基纖維素 乙醯琥珀酸酯，羧甲基纖維素，和低取代之羥丙基纖維 素。 9 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中離子聚
O:\60\60165-931230.ptc 第28頁 1234465 修正 案號 88116184 六、申請專利範圍 合物之溶解度為p Η依賴。 1 0 .根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中離子聚 合物在ρ Η大於4時不溶。 1 1 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中離子聚 合物及晶型形式之醫療性活性化合物兩者在pH大於4時不 溶。 1 2 .根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中離子聚 合物在pH低於4時不溶。 1 3.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中離子聚 合物及晶型形式之醫療性活性化合物兩者在pH低於4時不 溶。 1 4.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中醫療性 活性化合物可選自化合物I，I I，I I I，I V，V，V I，V I I和 VIII ：
•N . 一 Me Me N〇2 I，
0、 II，
O:\60\60165-931230.ptc 第29頁 1234465
0:\60\60165-931230.ptc 第30頁 1234465 案號88116184 W年月 日 修正 六、申請專利範圍
VI
νπ
<1 VIII O:\60\60165-931230.ptc 第31頁 1234465 修正 _案號 88116184 六、申請專利範圍 1 5 · —種具有改良生體可用率之醫藥組合物，其包含穩 定非晶型之化合物I和水不溶性離子聚合物（分子量大於 8 0，0 0 0 D且玻璃轉換溫度等於或大於5 0 °C )之水不溶性複 合物及載體，其中化合物I係以 Η
表之。 1 6 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中存在於 水不溶性複合物中之離子聚合物不少於重量計2 0 %。 1 7.根據申請專利範圍第1 6項之醫藥組合物，其中存在 於低溶解性複合物中之醫療性活性化合物為該複合物重量 計之0· 1%至80%。 1 8 .根據申請專利範圍第1 7項之醫藥組合物，其中存在 於低溶解性複合物中之醫療性活性化合物為該複合物重量 計 3 0 % 至 7 0 %。 1 9 .根據申請專利範圍第1 8項之醫藥組合物，其中存在 於低溶解性複合物中之離子聚合物為該複合物重量計
5 0 %，且其中存在於低溶解性複合物中之醫療性活性化合 物為該複合物重量計5 0 %。 2 0 . —種製備如申請專利範圍第1項之包含醫療性活性、 穩定非晶型化合物和離子聚合物之水不溶性複合物之醫藥
O:\60\60165-931230.ptc 第32頁 1234465 案號 88116184 年月 曰 修正 六、申請專利範圍 組合物的方法，其包括： (a) 將醫療性活性化合物和離子聚合物溶解於適合的溶 劑中，其中該溶劑為有機溶劑且pH值高於4 ; (b ) 將步驟（a)中的溶液在一個離子聚合物溶解度不佳 之p Η下與水性溶液作用產生醫療性活性化合物和離子聚合 物之微沉殿為化合物/聚合物複合物； (c ) 製備醫藥組合物，其含上述步驟（b )之化合物/聚合 物複合物。 2 1 .根據申請專利範圍第2 0項之方法，其中步驟（a )中將 醫療性活性化合物和離子聚合物溶解於溶劑中，其溶劑可 選自乙醇，甲醇，丙酮二甲基亞楓，二甲基乙醯胺，二甲 基甲醯胺，N-曱基吡咯啉酮，全斯卡脫（Transcutol®)(二 乙稀甘油單乙Si，卡特佛斯（G a 11 e f 〇 s s e )公司出品），甘 油呋喃（Glycofural)，丙烯碳酸鹽，四氫呋喃，聚乙烯甘 油和丙烯甘油。 2 2 .根據申請專利範圍第2 0項之方法，其中步驟（b )中於 以喷霧乾燥或凍晶法除去溶劑以進行微沉澱。 2 3 .根據申請專$範圍第2 0項之方法，其中步驟（a )中利 用調整p Η以使水不溶性醫療性活性化合物和離子化合物聚 合物溶解。 2 4 .根據申請專利範圍第2 0項之方法，其中步驟（b )後要 除去殘餘溶劑。 2 5 .根據申請專利範圍第2 4項之方法，其中以清洗化合 物/聚合物複合物除去殘餘溶劑。
O:\60\60165-931230.ptc 第33頁 1234465 _案號 88116184 六、申請專利範圍 %年 a_修正 2 6.根據申請專利範圍第2 4項之方法，其中以蒸發或乾 燥除去殘餘溶劑。 2 7.根據申請專利範圍第2 6項之方法，其中以喷霧乾燥 除去殘餘溶劑。 2 8 .根據申請專利範圍第2 0項之方法，其係於步驟（C)之 前進一步包括下述步驟： (i ) 清洗化合物/聚合物複合物基質；及 (i i ) 乾燥化合物/聚合物複合物基質；
以製備併入經清洗且乾燥過之化合物/聚合物基質之醫 藥組合物。 2 9 .根據申請專利範圍第2 8項之方法，其中併入化合物/ 聚合物基質的醫療性活性化合物主要為非晶型。 3 0 .根據申請專利範圍第2 9項之方法，其中離子聚合物 可選自尤著吉特（Eudragit®) E100 ，尤著吉特L100®，尤 著吉特L100-55和尤著吉特S-100®。 3 1 .根據申請專利範圍第20或28項之方法，其中醫療性 活性化合物可選自化合物I，I I，I I I ，I V，V，V I，V I I和 VIII ：
O:\60\60165-931230.ptc 第34頁 1234465 _案號88116184 f"3年日 修正 六、申請專利範圍
IV， O:\60\60165-931230.ptc 第35頁 1234465 曰 修正 _案號 88116184 六、申請專利範圍
O:\60\60165-931230.ptc 第36頁 1234465 _案號 88116184 六、申請專利範圍 曰 修正
VIII 〇
3 2 . —種穩定、水不溶性複合物，其係製備自： (a ) 將化合物I和分子量大於8 0，0 0 0 D且玻璃轉換溫度 等於或大於5 0 °C之水不溶性離子聚合物溶解於適合的溶劑 中； (b ) 將化合物I和離子聚合物共沉；殿成化合物/聚合物複 合物，其甲化合物I係以 Η
Ν〇2
表之。 3 3 .根據申請專利範圍第3 2項之複合物，其中步驟（b )中 之沉澱會受步驟（a)溶液與水性溶液於離子聚合物溶解度 不佳之pH作用的影響。
O:\60\60165-931230.ptc 第37頁 1234465 _案號88116184_%年/1月 曰 修正_ 六、申請專利範圍 3 4. —種水不溶性複合物，其包含穩定、非晶型化合物 和水不溶性離子聚合物（分子量大於8 0，0 0 0 D且玻璃轉換 溫度等於或大於5 0 t )，其中該非晶型化合物在水溶液中 溶解度小於1毫克/毫升。 3 5 .根據申請專利範圍第34項之複合物，其中該非晶型 化合物之晶型溶解度不佳。 3 6 . —種水不溶性複合物，其包含穩定非晶型之化合物I 和水不溶性離子聚合物（分子量大於8 0，0 0 0 D且玻璃轉換 溫度等於或大於5 0 °C )，其中化合物I係以
3 7. —種穩定非晶型化合物的方法，其包括以分子形式 分散化合物至水不溶性離子聚合物（分子量大於8 0，0 0 0 D 且玻璃轉換溫度等/於或大於5 0 t )中，其中該非晶型化合 物係選自化合物I至V I I I之群：
O:\60\60165-931230.ptc 第38頁 1234465 _案號88Π6184 fS年/2·^ 日 修正 六、申請專利範圍
O:\60\60165-931230.ptc 第39頁 1234465 修正 _案號 88116184 六、申請專利範圍
O:\60\60165-931230.ptc 第40頁 1234465 _案號 88116184 六、申請專利範圍 曰 修正
VIII 〇 3 8 . —種將溶解度不佳之晶型化合物轉換成該化合物之 穩定非晶型的方法，其包括以分子形式分散該化合物至水 不溶性離子聚合物（分子量大於80，000 D且玻璃轉換溫度 等於或大於5 0 °C )中，其中該非晶型化合物係選自化合物I 至V I I I之群：
O:\60\60165-931230.ptc 第41頁 1234465 _案號 88116184六、申請專利範圍 %年/2^月 a_修正
III，
O:\60\60165-931230.ptc 第42頁 1234465 案號88116184 中年I2-月 日 修正
O:\60\60165-931230.ptc 第43頁
TW088116184A 1998-09-22 1999-09-20 Stable complexes of poorly soluble compounds TWI234465B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10133698P 1998-09-22 1998-09-22
US13653199P 1999-05-28 1999-05-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TWI234465B true TWI234465B (en) 2005-06-21

Family

ID=26798138

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW088116184A TWI234465B (en) 1998-09-22 1999-09-20 Stable complexes of poorly soluble compounds

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6350786B1 (zh)
EP (1) EP0988863B2 (zh)
JP (5) JP2000095708A (zh)
KR (1) KR100362019B1 (zh)
CN (1) CN1201821C (zh)
AR (2) AR022096A1 (zh)
AT (1) ATE265232T1 (zh)
AU (1) AU770745B2 (zh)
BR (1) BR9904283A (zh)
CA (1) CA2282906C (zh)
CO (1) CO5140077A1 (zh)
CZ (1) CZ300215B6 (zh)
DE (1) DE69916733T3 (zh)
DK (1) DK0988863T4 (zh)
ES (1) ES2218918T5 (zh)
HR (1) HRP990287B1 (zh)
HU (1) HU228341B1 (zh)
ID (1) ID24034A (zh)
IL (1) IL131957A (zh)
MA (1) MA26692A1 (zh)
MY (1) MY124377A (zh)
NO (1) NO326928B1 (zh)
NZ (1) NZ337884A (zh)
PE (1) PE20001049A1 (zh)
PL (1) PL202757B1 (zh)
PT (1) PT988863E (zh)
RS (1) RS50193B (zh)
RU (1) RU2240827C2 (zh)
SG (1) SG97131A1 (zh)
SI (1) SI0988863T2 (zh)
TR (1) TR199902324A2 (zh)
TW (1) TWI234465B (zh)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60039379D1 (de) 1999-02-10 2008-08-21 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische feste Dispersionen
US6440959B1 (en) 1999-04-21 2002-08-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrazolobenzodiazepines
AR033651A1 (es) * 1999-10-01 2004-01-07 Hoffmann La Roche Derivados de pirimidina-2,4,6-triona, composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos y el empleo de los mismos para la manufactura de un medicamento
US6313143B1 (en) * 1999-12-16 2001-11-06 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
CA2409003C (en) * 2000-05-16 2010-10-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Process for coating medical devices using super-critical carbon dioxide
US6482847B2 (en) * 2000-10-03 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability
US6469179B1 (en) 2000-10-03 2002-10-22 Hoffmann-La Roche Inc. Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability
US6951656B2 (en) 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US7193084B2 (en) 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US7037528B2 (en) 2000-12-22 2006-05-02 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US20050048126A1 (en) 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US6884436B2 (en) 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US6977085B2 (en) 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US6548531B2 (en) 2001-02-09 2003-04-15 Hoffmann-La Roche Inc. Method for cancer therapy
US6716845B2 (en) * 2001-03-30 2004-04-06 Hoffmann-La Roche Inc. Barbituric acid derivatives
CH695418A5 (de) * 2001-05-30 2006-05-15 Csir Verfahren zur Einkapselung eines Wirkstoffs.
US20030044514A1 (en) * 2001-06-13 2003-03-06 Richard Robert E. Using supercritical fluids to infuse therapeutic on a medical device
WO2002102373A1 (en) * 2001-06-15 2002-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for administration of cancer therapeutic
CA2450957A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers
ATE480226T1 (de) 2001-06-22 2010-09-15 Bend Res Inc Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend schwer lösliche und säureempfindliche arzneistoffe und neutralisierte anionische polymere
US20060003012A9 (en) 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
BR0212833A (pt) 2001-09-26 2004-10-13 Baxter Int Preparação de nanopartìculas de tamanho submìcron através de dispersão e de remoção de solvente ou de fase lìquida
US7112340B2 (en) 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
US20030139373A1 (en) * 2001-11-20 2003-07-24 Breimer Lars Holger Method for cancer therapy
WO2003063822A2 (en) * 2002-02-01 2003-08-07 Pfizer Products Inc. Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions utilizing modified spray-drying apparatus
WO2004014342A1 (en) 2002-08-12 2004-02-19 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of semi-ordered drugs and polymers
DE10351087A1 (de) * 2003-10-31 2005-05-25 Bayer Technology Services Gmbh Feste Wirkstoff-Formulierung
WO2005046696A1 (ja) 2003-11-14 2005-05-26 Ajinomoto Co., Inc. フェニルアラニン誘導体の固体分散体または固体分散体医薬製剤
EP3216449A1 (en) * 2003-11-14 2017-09-13 EA Pharma Co., Ltd. Oral administration preparation of phenylalanine derivatives
US20070191404A1 (en) * 2004-04-01 2007-08-16 Pierre Bartsch Pharmaceutical compositions of pyrimidine-2,4,6-triones
AR049915A1 (es) * 2004-06-14 2006-09-13 Anacor Pharmaceuticals Inc Compuestos con contenido de boro y metodos de uso de los mismos
WO2006062980A2 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Nektar Therapeutics Stable non-crystalline formulation comprising tiagabine
JP5209876B2 (ja) * 2004-12-28 2013-06-12 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 速崩壊性錠剤及びその製造方法
WO2006073973A2 (en) * 2004-12-31 2006-07-13 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel benzylamine derivatives as cetp inhibitors
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
WO2006081497A2 (en) * 2005-01-27 2006-08-03 Corium International, Inc. Hydrophilic biocompatible adhesive formulations and uses
EP1690528A1 (de) * 2005-02-11 2006-08-16 Abbott GmbH & Co. KG Herstellung von Dosierungsformen mit einer festen Dispersion eines mikrokristallinen Wirkstoffs
WO2006123223A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Pfizer Inc. Pharmaceutical compostions comprising an amorphous form of a vegf-r inhibitor
EP1767194A1 (de) * 2005-06-09 2007-03-28 Helm AG Verfahren zur Herstellung von Adsorbaten des Drospirenons
MY153898A (en) * 2005-06-22 2015-04-15 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US20080031944A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-07 Cima Labs Inc. Stabilization of lorazepam
CA2660374A1 (en) * 2006-08-10 2008-02-14 Cipla Limited Antiretroviral solid oral composition
US20080107725A1 (en) * 2006-10-13 2008-05-08 Albano Antonio A Pharmaceutical Solid Dosage Forms Comprising Amorphous Compounds Micro-Embedded in Ionic Water-Insoluble Polymers
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
PE20121126A1 (es) * 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
WO2008079909A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
US20080221047A1 (en) 2006-12-27 2008-09-11 Astellas Pharma Inc., Aminoakyl methacrylate copolymer E for maintaining solubility of poorly-soluble drug
CN101702878B (zh) * 2007-05-11 2012-11-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 可溶性差的药物的药物组合物
US8722736B2 (en) 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US8426467B2 (en) 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
EP1997479A1 (en) * 2007-05-31 2008-12-03 Helm AG Stabilized amorphous candesartan cilexetil compositions for oral administration
MX2010000617A (es) 2007-07-17 2010-05-17 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para modulacion de cinasa, e indicaciones de estos.
JP2011500724A (ja) * 2007-10-19 2011-01-06 パーデュ リサーチ ファンデーション 結晶性化合物の固体製剤
US8632805B2 (en) * 2008-06-20 2014-01-21 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Controlled-release formulations, method of manufacture, and use thereof
US7794750B2 (en) * 2008-06-20 2010-09-14 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Controlled-release formulations, method of manufacture, and use thereof
US20100099696A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Anthony Edward Soscia Tamper resistant oral dosage forms containing an embolizing agent
KR20100073454A (ko) * 2008-12-23 2010-07-01 국립암센터 트란스글루타미나제 억제제로 사용되는 신규한 피라졸로디아제핀계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물
EA022924B1 (ru) 2009-04-03 2016-03-31 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ТВЁРДАЯ ФОРМА {3-[5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-3-КАРБОНИЛ]-2,4-ДИФТОРФЕНИЛ}АМИДА ПРОПАН-1-СУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ЕЁ ПРИМЕНЕНИЕ
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
NZ629615A (en) 2009-11-06 2016-01-29 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2581084A4 (en) * 2010-05-31 2014-06-25 Astellas Pharma Inc SOLID DISPERSION COMPRISING A TRIAZOLE COMPOUND
SI2672967T1 (sl) 2011-02-07 2018-12-31 Plexxikon Inc. Spojine in postopki za kinazno modulacijo in indikacije zanjo
KR20140006879A (ko) 2011-02-17 2014-01-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 고온 용융 압출에 의해 활성 약학 성분을 과냉된 액체 상태로부터 제어되는 방식으로 결정화시키는 방법
AR085279A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Plexxikon Inc Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico
SMT201900179T1 (it) 2011-06-20 2019-05-10 H Lundbeck As 1–piperazino–3–fenil indani deuterati per il trattamento della schizofrenia
CA2845284C (en) 2011-08-18 2018-03-06 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholesteryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors
WO2013037396A1 (en) * 2011-09-12 2013-03-21 Bioneer A/S Solution of polymer in api for a solid dosage form
AU2012313971B2 (en) 2011-09-27 2016-09-29 Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. 5 - benzylaminomethyl - 6 - aminopyrazolo [3, 4 -b] pyridine derivatives as cholesteryl ester -transfer protein (CETP) inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis
LT2765990T (lt) 2011-10-14 2018-01-25 Array Biopharma, Inc. Solidinė dispersija
RS57140B1 (sr) 2012-03-23 2018-07-31 Array Biopharma Inc Amorfna čvrsta disperzija za korišćenje u lečenju raka mozga
US20140128431A1 (en) 2012-04-03 2014-05-08 Hoffmann-Laroche Inc. Pharmaceutical composition with improved bioavailability, safety and tolerability
EP2649989B1 (en) 2012-04-13 2017-10-18 King Saud University Method for preparing a solid dispersion, solid dispersion obtained thereby and use thereof
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
JO3339B1 (ar) * 2012-09-11 2019-03-13 Shanghai Inst Pharmaceutical Ind شكل مستقر غير متبلور من الأغوميلاتين وعملية تحضيره والتركيبات الدوائية التي تحتوي عليه
CA2891502A1 (en) 2012-11-19 2014-05-22 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors
CA3053189A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Kashiv Biosciences, Llc Orally disintegrating tablet formulation for enhanced bioavailability
HK1211217A1 (zh) 2013-01-22 2016-05-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 具有改善的生物利用度的药物组合物
TWI615157B (zh) 2013-02-06 2018-02-21 大塚製藥股份有限公司 包括不定形西洛他唑的固體分散劑
WO2015038376A1 (en) * 2013-09-11 2015-03-19 3M Innovative Properties Company Coating compositions, dental structures thereof and methods for generating contrast
WO2015082562A1 (en) * 2013-12-05 2015-06-11 Alrise Biosystems Gmbh Process for the production of drug formulations for oral administration
PT107846B (pt) * 2014-08-01 2019-03-22 Hovione Farm S A Produção de nano- partículas de dispersões sólidas amorfas por co-precipitação controlada
MX2017015322A (es) * 2015-05-29 2018-03-28 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Composicion farmaceutica oral de isotretinoin.
CN108218868B (zh) * 2016-12-13 2019-02-19 南京药捷安康生物科技有限公司 多激酶抑制剂化合物、其晶型及用途
EA201992573A1 (ru) 2017-04-28 2020-04-06 Сиэтл Дженетикс, Инк. Лечение her2-положительных злокачественных новообразований
KR102082775B1 (ko) * 2017-05-02 2020-02-28 주식회사 삼양바이오팜 수용해도 및 생체이용율이 개선된 조성물
RU2725879C2 (ru) * 2018-07-26 2020-07-07 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Казанский Государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Интерполимерный носитель для пероральных систем контролируемой доставки активных фармацевтических ингредиентов
EP3891134A1 (en) 2018-12-03 2021-10-13 H. Lundbeck A/S Prodrugs of 4-((1r,3s)-6-chloro-3-phenyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and 4-((1/r,3s)-6-chloro-3-(phenyl-d5)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-2,2-dimethy-1-(methyl-d3)piperazine
CA3168667A1 (en) 2020-01-24 2021-07-29 Nanocopoeia, Llc Amorphous solid dispersions of dasatinib and uses thereof
EP4096791A1 (en) 2020-01-31 2022-12-07 Nanocopoeia LLC Amorphous nilotinib microparticles and uses thereof
JP7705715B2 (ja) 2020-03-03 2025-07-10 デクセリアルズ株式会社 画像表示装置の製造方法
WO2021222739A1 (en) 2020-04-30 2021-11-04 Nanocopoeia, Llc Orally disintegrating tablet comprising amorphous solid dispersion of nilotinib
US11980619B2 (en) 2021-07-28 2024-05-14 Nanocopoeia, Llc Pharmaceutical compositions and crushable tablets including amorphous solid dispersions of dasatinib and uses

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51118816A (en) * 1975-04-08 1976-10-19 Meiji Seika Kaisha Ltd A process for stabilizing non-crystalloidal solid
US4344934A (en) * 1978-11-20 1982-08-17 American Home Products Corporation Therapeutic compositions with enhanced bioavailability
ZA868963B (en) * 1985-11-27 1988-07-27 Syntex Inc Amorphous anthelmintic benzimidazole derivatives
GB8608080D0 (en) * 1986-04-02 1986-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Solid dispersion composition
CZ280738B6 (cs) * 1988-02-10 1996-04-17 F. Hoffmann - La Roche And Co., Aktiengesellschaft Substituované pyrroly, jejich použití pro výrobu léčiv a léčiva na jejich bázi
JP2528706B2 (ja) † 1988-05-30 1996-08-28 ゼリア新薬工業株式会社 ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物
USRE36736E (en) 1989-02-06 2000-06-13 Hoffman-La Roche Inc. Substituted pyrroles
JPH0729926B2 (ja) † 1989-07-25 1995-04-05 大塚製薬株式会社 易吸収性製剤用組成物
US5399363A (en) 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
ES2111065T5 (es) † 1991-04-16 2005-06-16 Nippon Shinyaku Company, Limited Procedimiento para producir una dispersion solida.
US5281420A (en) 1992-05-19 1994-01-25 The Procter & Gamble Company Solid dispersion compositions of tebufelone
TW493991B (en) 1995-05-08 2002-07-11 Novartis Ag Pharmaceutical composition for oral administration of active agent having low water solubility and process for preparation of the same
GB9511220D0 (en) † 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
FR2736550B1 (fr) * 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
EP0784974B1 (en) * 1995-07-26 2003-05-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. preparation of xanthine derivatives in a solid dispersion
EP0952770A4 (en) † 1995-09-07 1999-12-22 Fuisz Technologies Ltd SYSTEM FOR MAKING SUBSTANTIALLY NON-SOLUBLE BIOALTERANT AGENTS BIOAVAILABLE
DE19548624A1 (de) 1995-12-23 1997-06-26 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Barbitursäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JPH09208459A (ja) * 1996-02-07 1997-08-12 Eisai Co Ltd 溶解性を改良した製剤
IL126179A (en) 1996-03-12 2003-04-10 Pg Txl Co Lp Pharmaceutical compositions containing anti-tumor drug conjugates
DE69730241T2 (de) * 1996-06-28 2005-08-11 Schering Corp. Feste lösung eines fungizids mit erhöhter bioverfügbarkeit
PE91598A1 (es) 1996-07-29 1998-12-24 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
US6229011B1 (en) 1997-08-22 2001-05-08 Hoffman-La Roche Inc. N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors
EP1064279B1 (en) 1998-03-17 2003-06-25 F.Hoffmann-La Roche Ag Substituted bisindolylmaleimides for the inhibition of cell proliferation

Also Published As

Publication number Publication date
DK0988863T3 (da) 2004-08-30
US6350786B1 (en) 2002-02-26
PE20001049A1 (es) 2000-10-17
RU2240827C2 (ru) 2004-11-27
JP2016196515A (ja) 2016-11-24
PT988863E (pt) 2004-07-30
JP2015187170A (ja) 2015-10-29
HRP990287B1 (en) 2004-12-31
ID24034A (id) 2000-07-06
CZ330499A3 (cs) 2000-04-12
SI0988863T2 (sl) 2009-08-31
MA26692A1 (fr) 2004-12-20
BR9904283A (pt) 2000-09-26
EP0988863B2 (en) 2009-03-18
NZ337884A (en) 2001-02-23
JP2013035875A (ja) 2013-02-21
CA2282906C (en) 2010-07-20
SI0988863T1 (en) 2004-08-31
CO5140077A1 (es) 2002-03-22
RS50193B (sr) 2009-05-06
DE69916733D1 (de) 2004-06-03
DE69916733T3 (de) 2009-09-24
YU47399A (zh) 2002-08-12
IL131957A (en) 2005-06-19
JP2007224048A (ja) 2007-09-06
DK0988863T4 (da) 2009-06-08
EP0988863A3 (en) 2000-08-09
HUP9903189A3 (en) 2009-07-28
CN1251312A (zh) 2000-04-26
HRP990287A2 (en) 2000-06-30
HUP9903189A2 (hu) 2000-06-28
PL202757B1 (pl) 2009-07-31
CA2282906A1 (en) 2000-03-22
HK1026632A1 (zh) 2000-12-22
AR080892A2 (es) 2012-05-16
DE69916733T2 (de) 2005-03-31
ATE265232T1 (de) 2004-05-15
JP2000095708A (ja) 2000-04-04
KR20000023426A (ko) 2000-04-25
TR199902324A3 (tr) 2000-04-21
KR100362019B1 (ko) 2002-11-23
HU9903189D0 (en) 1999-11-29
JP6253135B2 (ja) 2017-12-27
IL131957A0 (en) 2001-03-19
CZ300215B6 (cs) 2009-03-18
TR199902324A2 (xx) 2000-04-21
CN1201821C (zh) 2005-05-18
ES2218918T5 (es) 2009-06-23
HU228341B1 (en) 2013-03-28
NO326928B1 (no) 2009-03-16
AU770745B2 (en) 2004-03-04
NO994583L (no) 2000-03-23
SG97131A1 (en) 2003-07-18
EP0988863A2 (en) 2000-03-29
PL335592A1 (en) 2000-03-27
MY124377A (en) 2006-06-30
JP6534979B2 (ja) 2019-06-26
ES2218918T3 (es) 2004-11-16
AR022096A1 (es) 2002-09-04
EP0988863B1 (en) 2004-04-28
AU4880799A (en) 2000-03-23
NO994583D0 (no) 1999-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI234465B (en) Stable complexes of poorly soluble compounds
TWI405590B (zh) 微粉碎化有機化合物粒子之製法
JP6522853B2 (ja) Ｓｏｍｃｌ−９１１２固体分散体、その製造方法およびそれを含むｓｏｍｃｌ−９１１２固体製剤
CN102149410A (zh) 医疗用复合有机化合物粉体及其制造方法以及悬浮液
CN102357077A (zh) 一种包裹难溶性药物的蛋白纳米颗粒及其制备方法
CN108012526A (zh) 具有改进的生物利用度的含普仑司特固体制剂的组合物及其制备方法
CN110787130B (zh) 一种18β-甘草次酸固体分散体及其制备方法
CN101282716B (zh) 具有改善的初始溶解率的普仑司特固体分散体的药物组合物和制备该组合物的方法
WO2011152297A1 (ja) トリアゾール化合物の固体分散体
Osman et al. Ketorolac tromethamine loaded nanoparticles for ocular delivery: formulation, in-vitro and ex-vivo evaluation
DE60309356T2 (de) Zusammensetzung, durch zusammen vermahlen eines wirkstoffes mit einem n-vinyl-2-pyrrolidon/vinylacetatkopolymers erhältlich
Saritha et al. Preparation and evaluation of solid dispersions of Ofloxacin
CN104971351A (zh) 药物组合物及其应用
WO2025140501A1 (zh) 一种阿帕他胺纳米粒及其制备方法
Wu et al. Application of Insoluble Excipients in Solid Dispersion of Chinese Medicines
MXPA99008648A (en) Stable compounds of low solub compounds
KR20230025062A (ko) 결정형 몬테루카스트를 포함하는 지속성 현탁 주사제 및 이의 제조방법
HK1026632B (zh) 难溶性化合物的稳定复合体
CN106038578A (zh) 一种穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiration of patent term of an invention patent