RU2018132749A - Новый токсин и способ получения его промежуточного соединения - Google Patents
Новый токсин и способ получения его промежуточного соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2018132749A RU2018132749A RU2018132749A RU2018132749A RU2018132749A RU 2018132749 A RU2018132749 A RU 2018132749A RU 2018132749 A RU2018132749 A RU 2018132749A RU 2018132749 A RU2018132749 A RU 2018132749A RU 2018132749 A RU2018132749 A RU 2018132749A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- obtaining
- azabenzotriazole
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims 72
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 14
- 239000003053 toxin Substances 0.000 title 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 title 1
- -1 preferably Boe Chemical group 0.000 claims 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 13
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 9
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims 6
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 6
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims 4
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical group Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims 3
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 125000001736 nosyl group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C([N+](=O)[O-])C=C1)* 0.000 claims 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 3
- WOJKKJKETHYEAC-UHFFFAOYSA-N 6-Maleimidocaproic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O WOJKKJKETHYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 claims 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFKPCUOUTYJHSM-UHFFFAOYSA-N [2-(benzotriazol-1-yl)pyrrolidin-1-yl]-hydroxy-dipyrrolidin-1-ylphosphanium Chemical compound O[P+](N1CCCC1)(N1CCCC1)N1CCCC1n1nnc2ccccc12 LFKPCUOUTYJHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Claims (83)
1. Соединение формулы (III)
где А представляет собой 3-8-членное кольцо, предпочтительно 3-членное кольцо;
R1 представляет собой атом водорода или защитную группу аминогруппы, предпочтительно Вое, Fmoc, Alloc, Troc, Теос, CBz, тозил, нозил и t-Bu; и
R2 представляет собой атом водорода или защитную группу карбоксила, предпочтительно DMB, Bn, аллил, PfP, Me, РМВ, MEM и t-Bu.
2. Способ получения соединения формулы (III) по п. 1, отличающийся тем, что хиральное соединение формулы (II), содержащее хиральную вспомогательную группу (R3), гидролизуют в щелочных условиях или необязательно с последующим присоединением защитной группы карбоксила с получением соединения формулы (III)
где хиральная вспомогательная группа (R3) выбрана из группы, состоящей из
где X представляет собой атом серы или кислорода;
щелочной реагент предпочтительно представляет собой гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, карбонат цезия или гидроксид лития и более предпочтительно гидроксид лития; и
R1-R2 являются такими, как определено в п. 1.
3. Соединение формулы (IV)
где А представляет собой 3-8-членное кольцо, предпочтительно 3-членное кольцо;
R1 представляет собой атом водорода или защитную группу аминогруппы, предпочтительно Вое, Fmoc, Alloc, Troc, CBz, Теос, тозил, нозил и t-Bu;
R2 представляет собой защитную группу карбоксила, предпочтительно DMB, Bn, аллил, PfP, Me, РМВ, MEM и t-Bu; и
Rx выбран из группы, состоящей из алкила и циклоалкила, где каждый алкил и циклоалкил независимо и необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, атома галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; предпочтительно Rx представляет собой метил.
4. Способ получения соединения формулы (IV) по п. 3, отличающийся тем, что соединение формулы (III) подвергают взаимодействию с алкилирующим агентом с получением соединения формулы (IV)
где алкилирующий агент выбран из группы, состоящей из алкилгалогенида, диметилсульфата, диметилкарбоната, сульфоната, триметилфосфата и Me3+BF4-; предпочтительно метилйодида и Me3+BF4-; и
A, R1, R2 и Rx являются такими, как определено в п. 3.
5. Способ получения соединения формулы (V) с использованием соединения формулы (IV), отличающийся тем, что защитную группу карбоксила в соединении формулы (IV) удаляют с получением соединения формулы (V)
где A, R1, R2 и Rx являются такими, как определено в п. 3.
6. Способ получения соединения формулы (V) по п. 5, отличающийся тем, что он дополнительно включает стадию получения соединения формулы (IV) из соединения формулы (III)
где A, R1, R2 и Rx являются такими, как определено в п. 3.
7. Способ получения соединения формулы (V) по п. 5, отличающийся тем, что он дополнительно включает стадию получения соединения формулы (III) из соединения формулы (II)
где A, R1, R2 и Rx являются такими, как определено в п. 3.
8. Способ получения соединения формулы (I)
отличающийся тем, что способ включает стадии гидролиза хирального соединения формулы (II), содержащего хиральную вспомогательную группу (R3), в щелочных условиях или необязательно с последующим присоединением защитной группы карбоксила с получением соединения формулы (III); алкилирования соединения формулы (III) алкилирующим агентом с получением соединения формулы (IV); удаления защитной группы карбоксила в соединении формулы (IV) с получением соединения формулы (V); и проведения серии реакций с соединением формулы (V) с получением соединения формулы (I)
где А представляет собой 3-8-членное кольцо, предпочтительно 3-членное кольцо;
R представляет собой атом галогена, предпочтительно фтора, хлора, брома или йода и наиболее предпочтительно фтора;
R1 представляет собой защитную группу аминогруппы, предпочтительно Boc, Fmoc, Alloc, Troc, CBz, Теос, тозил, нозил и t-Bu;
R2 представляет собой защитную группу карбоксила, предпочтительно DMB, Bn, аллил, PfP, Me, РМВ, MEM и t-Bu;
Rx выбран из группы, состоящей из алкила и циклоалкила, где каждый алкил и циклоалкил независимо и необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, атома галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; предпочтительно Rx представляет собой метил; и
n представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5.
9. Способ получения соединения формулы (I) по п. 8, отличающийся тем, что он дополнительно включает стадию удаления защитной группы аминогруппы в соединении формулы (V) с получением соединения формулы (VI)
где A, R1 и Rx являются такими, как определено в п. 8.
10. Способ получения соединения формулы (I) по п. 8 или 9, отличающийся тем, что он дополнительно включает стадию присоединения защитной группы Fmoc к соединению формулы (VI) с получением соединения формулы (VIII)
где A, R1 и Rx являются такими, как определено в п. 8.
11. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп. 8-10, отличающийся тем, что он дополнительно включает следующие стадии: присоединение защитной группы карбоксила к соединению формулы (IX) с получением соединения формулы (X) и удаление Fmoc в соединении формулы (X) с получением соединения формулы (XI)
где R4 представляет собой защитную группу карбоксила, предпочтительно DMB; и
R и n являются такими, как определено в п. 8.
12. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп. 8-11, отличающийся тем, что он дополнительно включает следующие стадии: амидирование соединения формулы (VIII) соединением формулы (XI) в присутствии конденсирующего агента с получением соединения формулы (XII)
где конденсирующий агент представляет собой предпочтительно 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N,N'-диизопропилкарбодиимид, О-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат, 1-гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-азабензотриазол, О-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, 2-(7-азабензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, бензотриазол-1-ил окситрис(диметиламино)-фосфония гексафторфосфат или бензотриазол-1-ил-окситрипирролидино-фосфония гексафторфосфат; и более предпочтительно 2-(7-азабензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат; и
A, R, R4, Rx и m являются такими, как определено в п. 8.
13. Способ получения соединения (I) по любому из пп. 8-12, отличающийся тем, что он дополнительно включает следующие стадии:
1) удаление защитной группы Fmoc в соединении формулы (XII) в щелочных условиях с получением соединения формулы (I-Е);
2) амидирование соединения формулы (I-Е) соединением формулы (I-D) в присутствии конденсирующего агента с получением хирального промежуточного соединения формулы (I-С);
3) удаление защитной группы Fmoc в соединении формулы (I-С) в щелочных условиях с получением хирального соединения формулы (I-В);
4) амидирование соединения формулы (I-В) 6-малеимидокапроновой кислотой в присутствии конденсирующего агента с получением соединения формулы (I-А);
5) удаление защитной группы карбоксила в соединении формулы (I-А) в кислых условиях с получением целевого соединения формулы (I);
где R4 представляет собой защитную группу карбоксила, предпочтительно DMB; и реагент, обеспечивающий щелочные условия на стадии 1) или стадии 3), содержит органическое основание и неорганическое основание, причем органическое основание предпочтительно представляет собой триэтиламин, диэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, бис(триметилсилил)амид натрия, н-бутиллитий, трет-бутоксид калия или тетрабутиламмония бромид, а неорганическое основание предпочтительно представляет собой гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия или карбонат цезия, и более предпочтительно диэтиламин;
конденсирующий агент на стадии 2) или стадии 4) представляет собой предпочтительно 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N,N'-диизопропилкарбодиимид, O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат, 1-гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-азабензотриазол, О-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, 2-(7-азабензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)-фосфония гексафторфосфат или бензотриазол-1-ил-окситрипирролидино-фосфония гексафторфосфат; и более предпочтительно 2-(7-азабензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат; реагент, обеспечивающий кислые условия на стадии 5), предпочтительно представляет собой раствор хлороводорода, соляную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, Me3SiCl, TMSOTf, трифторуксусную кислоту или серную кислоту и более предпочтительно трифторуксусную кислоту; и
A, R, Rx и n являются такими, как определено в п. 8.
14. Способ получения соединения формулы (I) по п. 8, отличающийся тем, что он дополнительно включает стадию амидирования соединения формулы (V) соединением формулы (XI) в присутствии конденсирующего агента с получением соединения формулы (VII)
где конденсирующий агент представляет собой предпочтительно 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N,N'-диизопропилкарбодиимид, O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат, 1-гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-азабензотриазол, О-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, 2-(7-азабензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)-фосфония гексафторфосфат или бензотриазол-1-ил-окситрипирролидино-фосфония гексафторфосфат; и более предпочтительно 2-(7-азабензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат; и
A, R, R1, R4, Rx и n являются такими, как определено в п. 8.
15. Способ получения соединения (I) по любому из пп. 8 или 14, отличающийся тем, что он дополнительно включает следующие стадии:
1) амидирование соединения формулы (V) соединением формулы (XI) в присутствии конденсирующего агента с получением соединения формулы (VII);
2) удаление защитной группы аминогруппы в соединении формулы (VII) в щелочных условиях с получением соединения формулы (I-Е);
3) амидирование соединения формулы (I-Е) соединением формулы (I-D) в присутствии конденсирующего агента с получением хирального промежуточного соединения формулы (I-С);
4) удаление защитной группы Fmoc в соединении формулы (I-С) в щелочных условиях с получением хирального соединения формулы (I-В);
5) амидирование соединения формулы (I-В) 6-малеимидокапроновой кислотой в присутствии конденсирующего агента с получением соединения формулы (I-А);
6) удаление защитной группы карбоксила в соединении формулы (I-А) в кислых условиях с получением целевого соединения формулы (I);
гдеконденсирующий агент на стадии 1), стадии 3) или стадии 5) представляет собой предпочтительно 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N,N'-диизопропилкарбодиимид, O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат, 1-гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-азабензотриазол, О-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, 2-(7-азабензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)-фосфония гексафторфосфат или бензотриазол-1-ил-окситрипирролидино-фосфония гексафторфосфат; и более предпочтительно 2-(7-азабензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат;
реагент, обеспечивающий щелочные условия на стадии 2) или стадии 4), содержит органическое основание и неорганическое основание, причем органическое основание предпочтительно представляет собой триэтиламин, диэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, бис(триметилсилил)амид натрия, н-бутиллитий, трет-бутоксид калия или тетрабутиламмония бромид, а неорганическое основание предпочтительно представляет собой гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия или карбонат цезия, и более предпочтительно диэтиламин;
реагент, обеспечивающий кислые условия на стадии 6), предпочтительно представляет собой раствор хлороводорода, соляную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, Me3SiCl, TMSOTf, трифторуксусную кислоту или серную кислоту и более предпочтительно трифторуксусную кислоту; и
R4 представляет собой защитную группу карбоксила, предпочтительно DMB; и
A, R, R1, Rx и n являются такими, как определено в п. 8.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610107901.X | 2016-02-26 | ||
| CN201610107901 | 2016-02-26 | ||
| PCT/CN2017/074756 WO2017144015A1 (zh) | 2016-02-26 | 2017-02-24 | 一种新毒素及其中间体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018132749A true RU2018132749A (ru) | 2020-03-26 |
| RU2018132749A3 RU2018132749A3 (ru) | 2020-04-14 |
Family
ID=59685835
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018132749A RU2018132749A (ru) | 2016-02-26 | 2017-02-24 | Новый токсин и способ получения его промежуточного соединения |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10513510B2 (ru) |
| EP (1) | EP3421463A4 (ru) |
| JP (1) | JP2019510000A (ru) |
| KR (1) | KR20180115743A (ru) |
| CN (1) | CN107531680B (ru) |
| AU (1) | AU2017223532A1 (ru) |
| BR (1) | BR112018016983A2 (ru) |
| CA (1) | CA3015098A1 (ru) |
| HK (1) | HK1244805A1 (ru) |
| MX (1) | MX2018010128A (ru) |
| RU (1) | RU2018132749A (ru) |
| TW (1) | TWI732826B (ru) |
| WO (1) | WO2017144015A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109963835B (zh) * | 2017-09-04 | 2022-10-21 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种新毒素及其中间体的制备方法 |
| CN112390853A (zh) * | 2019-08-11 | 2021-02-23 | 复旦大学 | 海兔毒素10类似物及其制备方法 |
| AU2021317378A1 (en) | 2020-07-27 | 2023-03-09 | Tuojie Biotech (Shanghai) Co., Ltd. | Anti-CD79B antibody-drug conjugate, and preparation method therefor and pharmaceutical use thereof |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2861170B1 (fr) | 2003-10-16 | 2006-01-20 | Tijani Gharbi | Dispositif optique pour determiner au moins une caracteristique dimensionnelle d'une goutte de liquide |
| BR122018071808B8 (pt) * | 2003-11-06 | 2020-06-30 | Seattle Genetics Inc | conjugado |
| US7521541B2 (en) * | 2004-09-23 | 2009-04-21 | Genetech Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
| CL2007003827A1 (es) * | 2006-12-28 | 2008-09-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de n-(2-aza-biciclo(3.1.0)hex-3-ilmetil)amida; y su uso para prevenir o tratar la depresion, neurosis, esquizofrenia, ansiedad, adicciones, epilepsia, dolor, enfermedades cardiacas, entre otras. |
| TWI476190B (zh) * | 2009-03-30 | 2015-03-11 | 必治妥美雅史谷比公司 | Ｃ型肝炎病毒抑制劑 |
| JP6088488B2 (ja) * | 2011-04-21 | 2017-03-01 | シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド | 新規な結合剤−薬物複合体（ａｄｃ）およびそれらの使用 |
| US8828401B2 (en) | 2011-11-17 | 2014-09-09 | Pfizer Inc. | Cytotoxic peptides and antibody drug conjugates thereof |
| CA2859255A1 (en) | 2011-12-14 | 2013-06-20 | Seattle Genetics, Inc. | New antibody drug conjugates (adcs) and the use thereof |
| FR3005051A1 (fr) * | 2013-04-25 | 2014-10-31 | Pf Medicament | Derives de la dolastatine 10 et d'auristatines |
| PT3134125T (pt) * | 2014-04-25 | 2020-01-13 | Pf Medicament | Conjugado-fármaco-anticorpo e sua utilização para o tratamento de cancro |
| RU2708461C2 (ru) | 2015-02-15 | 2019-12-09 | Цзянсу Хэнжуй Медсин Ко., Лтд. | Конъюгат лиганда с цитотоксическим лекарственным средством, способ его получения и применение |
| CN106188293A (zh) * | 2015-04-17 | 2016-12-07 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 抗c-Met抗体和抗c-Met抗体-细胞毒性药物偶联物及其医药用途 |
-
2017
- 2017-02-24 US US16/078,396 patent/US10513510B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2017-02-24 RU RU2018132749A patent/RU2018132749A/ru not_active Application Discontinuation
- 2017-02-24 BR BR112018016983-8A patent/BR112018016983A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2017-02-24 CN CN201780001254.7A patent/CN107531680B/zh active Active
- 2017-02-24 MX MX2018010128A patent/MX2018010128A/es unknown
- 2017-02-24 TW TW106106404A patent/TWI732826B/zh not_active IP Right Cessation
- 2017-02-24 EP EP17755844.2A patent/EP3421463A4/en not_active Withdrawn
- 2017-02-24 AU AU2017223532A patent/AU2017223532A1/en not_active Abandoned
- 2017-02-24 KR KR1020187026912A patent/KR20180115743A/ko not_active Withdrawn
- 2017-02-24 JP JP2018544080A patent/JP2019510000A/ja active Pending
- 2017-02-24 WO PCT/CN2017/074756 patent/WO2017144015A1/zh not_active Ceased
- 2017-02-24 CA CA3015098A patent/CA3015098A1/en not_active Abandoned
- 2017-02-24 HK HK18104330.1A patent/HK1244805A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107531680B (zh) | 2020-09-11 |
| HK1244805A1 (zh) | 2018-08-17 |
| RU2018132749A3 (ru) | 2020-04-14 |
| US20190055223A1 (en) | 2019-02-21 |
| WO2017144015A1 (zh) | 2017-08-31 |
| TW201730185A (zh) | 2017-09-01 |
| EP3421463A4 (en) | 2019-10-23 |
| TWI732826B (zh) | 2021-07-11 |
| JP2019510000A (ja) | 2019-04-11 |
| AU2017223532A1 (en) | 2018-08-30 |
| CN107531680A (zh) | 2018-01-02 |
| BR112018016983A2 (pt) | 2018-12-26 |
| US10513510B2 (en) | 2019-12-24 |
| MX2018010128A (es) | 2019-01-21 |
| EP3421463A1 (en) | 2019-01-02 |
| KR20180115743A (ko) | 2018-10-23 |
| CA3015098A1 (en) | 2017-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2009105669A (ru) | Способ получения 3-замещенных 2-амино-5-галогенбензамидов | |
| ES2638147T3 (es) | Fosforamidatos de nucleósidos para producir ácidos nucleicos | |
| CY1124728T1 (el) | Παραγωγα βενζοξαβορολης για τη θεραπεια βακτηριακων λοιμωξεων | |
| RU2018132749A (ru) | Новый токсин и способ получения его промежуточного соединения | |
| RU2016115767A (ru) | Способ получения производного диазабициклооктана и его промежуточного соединения | |
| RU2011133749A (ru) | Способ получения и выделения 2-ациламино-3-дифенилпропионовой кислоты | |
| RU2012115111A (ru) | Способ получения азабициклических соединений | |
| RU2013140401A (ru) | Спироциклические пирролопиразин(пиперидин)амиды в качестве модуляторов ионных каналов | |
| JP2012522797A5 (ru) | ||
| EA201270550A1 (ru) | Процесс получения соединений для применения в качестве ингибиторов sglt2 | |
| RU2008145090A (ru) | Замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил кислота, метод синтеза и использование | |
| RU2010141941A (ru) | Способ получения фторсодержащего производного ацилуксусной кислоты, способ получения фторсодержащего производного сложного эфира пиразолкарбоновой кислоты и способ получения фторсодержащего пиразолкарбоновой кислоты | |
| AR048213A1 (es) | 1-(4-mono-y di-halometilsulfonilfenil)-2-acilamino-fluorpropanoles analogos al florfenicol | |
| CO6430424A2 (es) | Compuestos sustituidos de espiro-amida | |
| RU2008145102A (ru) | Синтез ациламиноалкениленамидов, пригодных в качестве антагонистов вещества р | |
| RU2015106856A (ru) | Способ получения производных пиразолкарбоновой кислоты | |
| AR074298A1 (es) | Disulfonamida sustituida | |
| AR077526A1 (es) | Metodo para la sintesis de (1s,2r)- milnacipran | |
| NO20072198L (no) | Korrosjons- og gasshydratinhibitorer med foroket biologisk nedbrytbarhet og redusert toksisitet | |
| CY1116540T1 (el) | Μεθοδος παραγωγης 2'-δεοξυ-5-αζακυτιδινης (δεσιταβινη) | |
| PE20100051A1 (es) | Nuevo procedimiento de sintesis de 7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2h-3-benzazepin-2-oa y aplicacion en la sintesis de ivabradina y de sus sales de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable | |
| RU2008109650A (ru) | Способ получения бетамиметиков | |
| JP2017502956A5 (ru) | ||
| RU2017144050A (ru) | Способ синтеза производных рапамицина | |
| JP2017512762A5 (ru) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20200909 |