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TWI476190B - Ｃ型肝炎病毒抑制劑 - Google Patents

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TWI476190B
TWI476190B TW099108734A TW99108734A TWI476190B TW I476190 B TWI476190 B TW I476190B TW 099108734 A TW099108734 A TW 099108734A TW 99108734 A TW99108734 A TW 99108734A TW I476190 B TWI476190 B TW I476190B
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歐瑪Ｄ 洛裴茲
陳昆
馬柯南 貝雷瑪
勞倫斯Ｇ 哈曼
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必治妥美雅史谷比公司
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Description

C型肝炎病毒抑制劑
本揭示內容一般而言係針對抗病毒化合物，且更特別是針對可抑制被C型肝炎病毒(HCV)編碼之NS5A蛋白質功能之化合物，包含此種化合物之組合物，及抑制NS5A蛋白質功能之方法。
本申請案係主張2009年3月30日提出申請之美國臨時申請案序號61/164,579之權益。
HCV為一種主要人類病原，感染全世界經估計1億7千萬人-約略為被人類免疫不全病毒類型1感染數目之五倍。實質部份之此等經HCV感染之個體係發展嚴重進行性肝病，包括肝硬化與肝細胞癌。
關於HCV之現行護理標準，其係採用經PEG化之干擾素與三唑核苷之組合，在達成持續病毒回應上具有非最適宜成功率，且造成許多副作用。因此，有清楚且深深感覺之需要以發展有效治療，以此未滿足之醫療需求為訴求。
HCV為正股鏈RNA病毒。以所推論胺基酸順序之比較及在5'-未轉譯區域中之廣泛類似性為基礎，HCV已在黃病毒科中被分類為個別種屬。黃病毒科之所有成員已包封病毒粒子，其含有經由單一、不間斷、開放譯讀骨架之轉譯，而使所有已知病毒專一蛋白質進行編碼之正股鏈RNA基因組。
相當可觀之異質性係被發現於整個HCV基因組中之核苷酸及經編碼之胺基酸順序內，此係由於缺乏有校讀能力之經編碼RNA依賴性RNA聚合酶之高誤差率所致。至少六種主要基因型已被特徵鑒定，且超過50種亞型已被描述，具有全世界分佈。HCV基因異質性之臨床重要性已証實突變之傾向，以在單一療法治療期間出現，因此需要其他治療選項供使用。基因型對於發病原理與療法之可能調制劑作用仍然難以捉摸。
單股HCV RNA基因組為大約9500個核苷酸長度，且具有使約3000個胺基酸之單一大的多蛋白編碼之單一開放譯讀骨架(ORF)。在受感染細胞中，此多蛋白係在多個位置處被細胞與病毒蛋白酶分裂，以產生結構性與非結構性(NS)蛋白質。在HCV之情況中，成熟非結構性蛋白質(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B)之產生係藉由兩種病毒蛋白酶達成。咸認第一種係為金屬蛋白酶，且在NS2-NS3接合處分裂；第二種為被包含在NS3之N-末端區域內之絲胺酸蛋白酶(於本文中亦稱為NS3蛋白酶)，且媒介NS3下游之所有後續分裂，在NS3-NS4A分裂位置以順式，而對其餘NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位置以反式。NS4A蛋白質顯示充當多重功能，其方式是同時充作NS3蛋白酶之輔因子，且幫助NS3及其他病毒複製酶成份之細胞膜定位。NS3-NS4A複合物之形成係為適當蛋白酶活性所必須，而造成分裂事件之經增加蛋白分解效率。NS3蛋白質亦顯示核苷三磷酸酶與RNA解螺旋酶活性。NS5B(於本文中亦稱為HCV聚合酶)為RNA依賴性RNA聚合酶，其係涉及HCV以其他HCV蛋白質之複製，包括NS5A，在複製酶複合物中。
可用於治療HCV感染病患之化合物係為所需要，其係選擇性地抑制HCV病毒複製。特定言之，係需要有效抑制NS5A蛋白質功能之化合物。HCV NS5A蛋白質係例如被描述於下列參考資料：S. L. Tan等人，病毒學 ,284：1-12(2001)；K.-J. Park等人，J. Biol. Chem .,30711-30718(2003)；T. L. Tellinghuisen等人,Nature ,435 ,374(2005)；R. A. Love等人,J. Virol ,83 ,4395(2009)；N. Appel等人,J. Biol. Chem. ,281 ,9833(2006)；L. Huang,J. Biol. Chem .,280 ,36417(2005)；C. Rice等人,WO2006093867。
本發明係提供會選擇性地抑制HCV病毒複製之化合物，其特徵為式(I)：
或其藥學上可接受之鹽，其中：s為0或1；L為-L1 -L2 -，其中L1 與L2 係獨立選自：及；其條件是，L1 與L2 中至少一個不為；Y與Y'係獨立為氧(O)或NH；R1 為氫或-C(O)Rx ；R2 為氫或-C(O)Ry ；Rx 與Ry 係獨立選自環烷基、雜芳基、雜環基、烷氧基及烷基，被一或多個取代基取代，取代基獨立選自芳基、烯基、環烷基、雜環基、雜芳基、-OR3 、-C(O)OR4 、-NRa Rb 及-C(O)NRc Rd ，其中芳基與雜芳基可視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自烷基、鹵烷基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵素、氰基、硝基、-C(O)OR4 、OR5 、-NRa Rb 、(NRa Rb )烷基及(MeO)(HO)P(O)O-，且其中環烷基與雜環基可視情況經稠合至芳族環上，且可視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自烷基、羥基、鹵素、芳基、-NRa Rb 、酮基及-C(O)OR4 ；R3 為氫、烷基或芳烷基；R4 為烷基或芳烷基；R5 為氫、烷基或芳烷基；Ra 與Rb 係獨立選自氫、烷基、環烷基、芳烷基、雜芳基、-C(O)R6 、-C(O)OR7 、-C(O)NRc Rd 及(NRc Rd )烷基，或者，Ra 與Rb 和彼等所連接之氮原子一起形成五-或六-員環或經橋接之雙環狀環結構，其中該五-或六-員環或經橋接之雙環狀環結構視情況可含有一或兩個獨立選自氮、氧及硫之其他雜原子，且可含有一、二或三個獨立選自C1 至C6 烷基、C1 至C4 鹵烷基、芳基、羥基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C4 鹵烷氧基及鹵素之取代基；R6 為烷基；R7 為烷基、芳烷基、環烷基或鹵烷基；R100 與R110 係獨立選自氫、烷基、氰基烷基及鹵基；Rc 與Rd 係獨立選自氫、烷基、芳烷基及環烷基。
本發明揭示內容之化合物可有效抑制HCV NS5A蛋白質之功能。特定言之，本發明揭示內容之化合物可有效抑制HCV之HCV 1b基因型或多重基因型。因此，本發明亦涵蓋：(1)組合物，其包含式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之載劑；與(2)一種在病患中治療HCV感染之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽。
發明詳述
於本揭示內容之第一方面，係提供式(I)化合物：
在第一方面之第一項具體實施例中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：s為0或1；L為-L1 -L2 -，其中L1 與L2 係獨立選自：及；其條件是，L1 與L2 中至少一個不為；Y與Y'係獨立為氧(O)或NH；R1 為氫或-C(O)Rx ；R2 為氫或-C(O)Ry ；Rx 與Ry 係獨立選自環烷基、雜芳基、雜環基、烷氧基及烷基，被一或多個取代基取代，取代基獨立選自芳基、烯基、環烷基、雜環基、雜芳基、-OR3 、-C(O)OR4 、-NRa Rb 及-C(O)NRc Rd ，其中芳基與雜芳基可視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自烷基、鹵烷基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵素、氰基、硝基、-C(O)OR4 、OR5 、-NRa Rb 、(NRa Rb )烷基及(MeO)(HO)P(O)O-，且其中環烷基與雜環基可視情況經稠合至芳族環上，且可視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自烷基、羥基、鹵素、芳基、-NRa Rb 、酮基及-C(O)OR4 ；R3 為氫、烷基或芳烷基；R4 為烷基或芳烷基；R5 為氫、烷基或芳烷基；Ra 與Rb 係獨立選自氫、烷基、環烷基、芳烷基、雜芳基、-C(O)R6 、-C(O)OR7 、-C(O)NRc Rd 及(NRc Rd )烷基，或者，Ra 與Rb 和彼等所連接之氮原子一起形成五-或六-員環或經橋接之雙環狀環結構，其中該五-或六-員環或經橋接之雙環狀環結構視情況可含有一或兩個獨立選自氮、氧及硫之其他雜原子，且可含有一、二或三個獨立選自C1 至C6 基、C1 至C4 鹵烷基、芳基、羥基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C4 鹵烷氧基及鹵素之取代基；R6 為烷基；R7 為烷基、芳烷基或鹵烷基；R100 與R110 係獨立選自氫、烷基、氰基烷基及鹵基；Rc 與Rd 係獨立選自氫、烷基、芳烷基及環烷基。
在第一項具體實施例之第一種化合物中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中s為0。
在第一項具體實施例之第二種化合物中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中s為1。
在第一方面之第二項具體實施例中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：s為0或1；L係選自：
及
Y與Y'係獨立為氧(O)或NH；R1 為氫或-C(O)Rx ；R2 為氫或-C(O)Ry ；Rx 與Ry 係獨立選自環烷基、雜芳基、雜環基、烷氧基及烷基，被一或多個取代基取代，取代基獨立選自芳基、烯基、環烷基、雜環基、雜芳基、-OR3 、-C(O)OR4 、-NRa Rb 及-C(O)NRc Rd ，其中芳基與雜芳基可視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自烷基、鹵烷基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵素、氰基、硝基、-C(O)OR4 、OR5 、-NRa Rb 、(NRa Rb )烷基及(MeO)(HO)P(O)O-，且其中環烷基與雜環基可視情況經稠合至芳族環上，且可視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自烷基、羥基、鹵素、芳基、-NRa Rb 、酮基及-C(O)OR4 ；R3 為氫、烷基或芳烷基；R4 為烷基或芳烷基；R5 為氫、烷基或芳烷基；Ra 與Rb 係獨立選自氫、烷基、環烷基、芳烷基、雜芳基、-C(O)R6 、-C(O)OR7 、-C(O)NRc Rd 及(NRc Rd )烷基，或者，Ra 與Rb 和彼等所連接之氮原子一起形成五-或六-員環或經橋接之雙環狀環結構，其中該五-或六-員環或經橋接之雙環狀環結構視情況可含有一或兩個獨立選自氮、氧及硫之其他雜原子，且可含有一、二或三個獨立選自C1 至C6 烷基、C1 至C4 鹵烷基、芳基、羥基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C4 鹵烷氧基及鹵素之取代基；R6 為烷基；R7 為烷基、芳烷基或鹵烷基；R100 與R110 係獨立選自氫、烷基、氰基烷基及鹵基；Rc 與Rd 係獨立選自氫、烷基、芳烷基及環烷基。
在第二項具體實施例之第一種化合物中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為。
在第二項具體實施例之第二種化合物中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為。
在第二項具體實施例之第三種化合物中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為。
在第二項具體實施例之第四種化合物中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為。
在第二項具體實施例之第五種化合物中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為。
在第二項具體實施例之第六種化合物中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為。
在第二項具體實施例之第七種化合物中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為。
在第二項具體實施例之第八種化合物中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為。
在第二項具體實施例之第九種化合物中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為。
在第一方面之第三項具體實施例中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：s為0或1；L為-L1 -L2 -，其中L1 與L2 係獨立選自：及；其條件是，L1 與L2 中至少一個不為；Y與Y'各為NH；R1 為氫或-C(O)Rx ；R2 為氫或-C(O)Ry ；Rx 與Ry 係獨立選自環烷基、雜芳基、雜環基、烷氧基及烷基，被一或多個取代基取代，取代基獨立選自芳基、烯基、環烷基、雜環基、雜芳基、-OR3 、-C(O)OR4 、-NRa Rb 及-C(O)NRc Rd ，其中芳基與雜芳基可視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自烷基、鹵烷基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵素、氰基、硝基、-C(O)OR4 、OR5 、-NRa Rb 、(NRa Rb )烷基及(MeO)(HO)P(O)O-，且其中環烷基與雜環基可視情況經稠合至芳族環上，且可視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自烷基、羥基、鹵素、芳基、-NRa Rb 、酮基及-C(O)OR4 ；R3 為氫、烷基或芳烷基；R4 為烷基或芳烷基；R5 為氫、烷基或芳烷基；Ra 與Rb 係獨立選自氫、烷基、環烷基、芳烷基、雜芳基、-C(O)R6 、-C(O)OR7 、-C(O)NRc Rd 及(NRc Rd )烷基，或者，Ra 與Rb 和彼等所連接之氮原子一起形成五-或六-員環或經橋接之雙環狀環結構，其中該五-或六-員環或經橋接之雙環狀環結構視情況可含有一或兩個獨立選自氮、氧及硫之其他雜原子，且可含有一、二或三個獨立選自C1 至C6 烷基、C1 至C4 鹵烷基、芳基、羥基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C4 鹵烷氧基及鹵素之取代基；R6 為烷基；R7 為烷基、芳烷基或鹵烷基；R100 與R110 係獨立選自氫、烷基、氰基烷基及鹵基；Rc 與Rd 係獨立選自氫、烷基、芳烷基及環烷基。
在第一方面之第四項具體實施例中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：s為0或1；L為-L1 -L2 -，其中L1 與L2 係獨立選自：及；其條件是，L1 與L2 中至少一個不為；Y為氧(O)，且Y'為NH；R1 為氫或-C(O)Rx ；R2 為氫或-C(O)Ry ；Rx 與Ry 係獨立選自環烷基、雜芳基、雜環基、烷氧基及烷基，被一或多個取代基取代，取代基獨立選自芳基、烯基、環烷基、雜環基、雜芳基、-OR3 、-C(O)OR4 、-NRa Rb 及-C(O)NRc Rd ，其中芳基與雜芳基可視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自烷基、鹵烷基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵素、氰基、硝基、-C(O)OR4 、OR5 、-NRa Rb 、(NRa Rb )烷基及(MeO)(HO)P(O)O-，且其中環烷基與雜環基可視情況經稠合至芳族環上，且可視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自烷基、羥基、鹵素、芳基、-NRa Rb 、酮基及-C(O)OR4 ；R3 為氫、烷基或芳烷基；R4 為烷基或芳烷基；R5 為氫、烷基或芳烷基；Ra 與Rb 係獨立選自氫、烷基、環烷基、芳烷基、雜芳基、-C(O)R6 、-C(O)OR7 、-C(O)NRc Rd 及(NRc Rd )烷基，或者，Ra 與Rb 和彼等所連接之氮原子一起形成五-或六-員環或經橋接之雙環狀環結構，其中該五-或六-員環或經橋接之雙環狀環結構視情況可含有一或兩個獨立選自氮、氧及硫之其他雜原子，且可含有一、二或三個獨立選自C1 至C6 烷基、C1 至C4 鹵烷基、芳基、羥基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C4 鹵烷氧基及鹵素之取代基；R6 為烷基；R7 為烷基、芳烷基或鹵烷基；R100 與R110 係獨立選自氫、烷基、氰基烷基及鹵基；Rc 與Rd 係獨立選自氫、烷基、芳烷基及環烷基。
在第一方面之第五項具體實施例中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：s為0或1；L為-L1 -L2 -，其中L1 與L2 係獨立選自：及；其條件是，L1 與L2 中至少一個不為；R1 為-C(O)Rx ；R2 為-C(O)Ry ；Rx 與Ry 係獨立為被至少一個-NRa Rb 取代之烷基，其特徵為式(A)：
其中：m為0或1；R8 為氫或烷基；R9 係選自氫、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基及烷基，視情況被選自芳基、烯基、環烷基、雜環基、雜芳基、雜雙環基、-OR3 、-C(O)OR4 、-NRa Rb 及-C(O)NRc Rd 之取代基取代，其中芳基與雜芳基可視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自烷基、鹵烷基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵素、氰基、硝基、-C(O)OR4 、OR5 、-NRa Rb 、(NRa Rb )烷基及(MeO)(HO)P(O)O-，且其中環烷基與雜環基可視情況經稠合至芳族環上，且可視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自烷基、羥基、鹵素、芳基、-NRa Rb 、酮基及-C(O)OR4 ；R100 與R110 係獨立選自氫與鹵基；R3 為氫、烷基或芳烷基；R4 為烷基或芳烷基；R5 為氫、烷基或芳烷基；Ra 與Rb 係獨立選自氫、烷基、環烷基、芳烷基、雜芳基、-C(O)R6 、-C(O)OR7 、-C(O)NRc Rd 及(NRc Rd )烷基，或者，Ra 與Rb 和彼等所連接之氮原子一起形成五-或六-員環或經橋接之雙環狀環結構，其中該五-或六-員環或經橋接之雙環狀環結構視情況可含有一或兩個獨立選自氮、氧及硫之其他雜原子，且可含有一、二或三個獨立選自C1 至C6 烷基、C1 至C4 鹵烷基、芳基、羥基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C4 鹵烷氧基及鹵素之取代基；R6 為烷基；R7 為烷基、芳烷基或鹵烷基；R100 與R110 係獨立選自氫、烷基、氰基烷基及鹵基；且Rc 與Rd 係獨立選自氫、烷基、芳烷基及環烷基。
在第一方面之第六項具體實施例中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：s為0或1；L為-L1 -L2 -，其中L1 與L2 係獨立選自：及；其條件是，L1 與L2 中至少一個不為；R1 為-C(O)Rx ；R2 為-C(O)Ry ；Rx 與Ry 係獨立為被至少一個-NRa Rb 取代之烷基，其特徵為式(A)：
其中：m為0；R8 為氫或C1 至C4 烷基；R9 係選自氫，C1 至C6 烷基，視情況被以下基團取代，-OR12 、C3 至C6 環烷基、烯丙基、-C H2 C(O)NRc Rd 、(NRc Rd )烷基，
及
其中j為0或1；k為1,2或3；n為0或選自1至4之整數；各R10 係獨立為氫、C1 至C4 烷基、C1 至C4 鹵烷基、鹵素、硝基、-OBn或(MeO)(OH)P(O)O-；R11 為氫、C1 至C4 烷基或苄基；R12 為氫、C1 至C4 烷基或苄基；Ra 為氫或C1 至C4 烷基；Rb 為C1 至C4 烷基、C3 至C6 環烷基、苄基、3-吡啶基、嘧啶-5-基、乙醯基、-C(O)OR7 或-C(O)NRc Rd ；R7 為C1 至C4 烷基或C1 至C4 鹵烷基；R100 與R110 係獨立選自氫與鹵基；且Rc 為氫或C1 至C4 烷基；及Rd 為氫、C1 至C4 烷基或C3 至C6 環烷基。
在第一方面之第七項具體實施例中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：s為0或1；L為-L1 -L2 -，其中L1 與L2 係獨立選自：及；其條件是，L1 與L2 中至少一個不為；R1 為-C(O)Rx ；R2 為-C(O)Ry ；Rx 與Ry 係獨立為被至少一個-NRa Rb 取代之烷基，其特徵為式(A)：
其中：m為0；R8 為氫；R9 為苯基，視情況被一個至高達五個取代基取代，取代基獨立選自C1 至C6 烷基、C1 至C4 鹵烷基、鹵素、C1 至C6 烷氧基、羥基、氰基及硝基；且NRa Rb 為雜環基或雜雙環基，選自：
及其中n為0,1或2；各R13 係獨立選自C1 至C6 烷基、苯基、三氟甲基、鹵素、羥基、甲氧基及酮基；R14 為C1 至C6 烷基、苯基、苄基或C(O)OR15 基團，其中R15 為C1 至C4 烷基、苯基或苄基；且R100 與R110 係獨立選自氫與鹵基。
在第一方面之第八項具體實施例中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：s為0或1；L為-L1 -L2 -，其中L1 與L2 係獨立選自：及其條件是，L1 與L2 中至少一個不為R1 為-C(O)Rx ；R2 為-C(O)Ry ；Rx 與Ry 係獨立為被至少一個-NRa Rb 取代之烷基，其特徵為式(A)：
其中：m為1；R8 為氫；R9 為C1 至C6 烷基、芳烷基或雜芳烷基；R100 與R110 係獨立選自氫與鹵基；Ra 為氫；且Rb 為-C(O)OR7 ，其中R7 為C1 至C6 烷基。
在第一方面之第九項具體實施例中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：s為0或1；L為-L1 -L2 -，其中L1 與L2 係獨立選自：及其條件是，L1 與L2 中至少一個不為R1 為-C(O)Rx ；R2 為-C(O)Ry ；Rx 與Ry 為雜芳基或雜環基，獨立選自：
及其中n為0或選自1至4之整數；各R13 係獨立選自氫、C1 至C6 烷基、C1 至C4 鹵烷基、苯基、苄基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C4 鹵烷氧基、雜環基、鹵素、-NRc Rd 、羥基、氰基及酮基，其中Rc 與Rd 係獨立為氫或C1 至C4 烷基；且R14 為氫(H)、C1 至C6 烷基、苄基或-C(O)OR4 ，其中R4 為C1 至C6 烷基。
在第一方面之第十項具體實施例中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：s為0或1；L為-L1 -L2 -，其中L1 與L2 係獨立選自：及；其條件是，L1 與L2 中至少一個不為；R1 為-C(O)Rx ；R2 為-C(O)Ry ；Rx 與Ry 為環烷基，獨立選自：與，其中j為0,1,2或3；k為0,1或2；n為0或選自1至4之整數；各R13 係獨立選自氫、C1 至C6 烷基、C1 至C4 鹵烷基、C1 至C6 烷氧基、鹵素、羥基、氰基及硝基；且Ra 與Rb 係各獨立為氫、C1 至C6 烷基或C(O)OR7 ，其中R7 為C1 至C6 烷基。
在第一方面之第十一項具體實施例中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：s為0或1；L為-L1 -L2 -，其中L1 與L2 係獨立選自：及其條件是，L1 與L2 中至少一個不為R1 為-C(O)Rx ；R2 為-C(O)Ry ；Rx 與Ry 係獨立為芳烷基，其中該芳烷基之芳基部份可視情況被(NRa Rb )烷基取代；且Ra 與Rb 係獨立為氫、C1 至C6 烷基或苄基，或者，Ra 與Rb 和彼等所連接之氮原子一起形成五-或六-員環，選自及，其中R15 為氫、C1 至C6 烷基或苄基。
在第一方面之第十二項具體實施例中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：s為0或1；L為-L1 -L2 -，其中L1 與L2 係獨立選自：及其條件是，L1 與L2 中至少一個不為R1 為-C(O)Rx ；R2 為-C(O)Ry ；且Rx 與Ry 為相同，且係選自下列組成之組群：
及
其中在結構中之彎曲鍵結()係表示該鍵結所連接之立體原中心可採取(R)-或(S)-組態，只要不違背化學鍵結原則即可。
在第一方面之第十三項具體實施例中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：s為0或1；R1 為-C(O)Rx ；R2 為-C(O)Ry ；且Rx 與Ry 均為第三-丁氧基。
在第一方面之第十四項具體實施例中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：s為0或1；且R1 與R2 均為氫。
在第一方面之第十五項具體實施例中，本揭示內容係提供式(II)化合物：
或其藥學上可接受之鹽，其中：s為0或1；L為-L1 -L2 -，其中L1 與L2 係獨立選自：及其條件是，L1 與L2 中至少一個不為Y與Y'係獨立為氧(O)或NH；R1 為氫或-C(O)Rx ；R2 為氫或-C(O)Ry ；Rx 與Ry 係獨立選自環烷基、雜芳基、雜環基、烷氧基及烷基，被一或多個取代基取代，取代基獨立選自芳基、烯基、環烷基、雜環基、雜芳基、-OR3 、-C(O)OR4 、-NRa Rb 及-C(O)NRc Rd ，其中芳基與雜芳基可視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自烷基、鹵烷基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵素、氰基、硝基、-C(O)OR4 、OR5 、-NRa Rb 、(NRa Rb )烷基及(MeO)(HO)P(O)O-，且其中環烷基與雜環基可視情況經稠合至芳族環上，且可視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自烷基、羥基、鹵素、芳基、-NRa Rb 、酮基及-C(O)OR4 ；R3 為氫、烷基或芳烷基；R4 為烷基或芳烷基；R5 為氫、烷基或芳烷基；Ra 與Rb 係獨立選自氫、烷基、環烷基、芳烷基、雜芳基、-C(O)R6 、-C(O)OR7 、-C(O)NRc Rd 及(NRc Rd )烷基，或者，Ra 與Rb 和彼等所連接之氮原子一起形成五-或六-員環或經橋接之雙環狀環結構，其中該五-或六-員環或經橋接之雙環狀環結構視情況可含有一或兩個獨立選自氮、氧及硫之其他雜原子，且可含有一、二或三個獨立選自C1 至C6 烷基、C1 至C4 鹵烷基、芳基、羥基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C4 鹵烷氧基及鹵素之取代基；R6 為烷基；R7 為烷基、芳烷基或鹵烷基；且Rc 與Rd 係獨立選自氫、烷基、芳烷基及環烷基。
在第一方面之第十六項具體實施例中，本揭示內容係提供化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係選自下列組成之組群：(1R)-2-((2S)-2-(4-(4-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺；(1R)-2-((2S)-2-(4-(4-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-羥基-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙醇；(氧基雙(4,1-伸苯基-1H-咪唑-4,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯；(1R)-2-((2S)-2-(4-(3-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)苯氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺；(1R)-2-((2S)-2-(4-(3-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-羥基-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)苯氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙醇；((1R)-2-((2S)-2-(4-(3-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)苯氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；(1R)-2-((2S)-2-(4-(4-((4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)苄基)氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺；((1R)-2-((2S)-2-(4-(4-((4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)苄基)氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；(1R)-2-((2S)-2-(4-(4-(2-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)苯基)乙基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺；(1R,1'R)-2,2'-(1,2-乙烷二基雙(4,1-伸苯基-1H-咪唑-4,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基))雙(2-酮基-1-苯基乙醇)；(1,2-乙烷二基雙(4,1-伸苯基-1H-咪唑-4,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯；N',N'''-(1,2-乙烷二基雙(4,1-伸苯基-1H-咪唑-4,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙(1-乙脲)；1-環戊基-3-((1R)-2-((2S)-2-(4-(4-(2-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((環戊基胺甲醯基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)苯基)乙基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)脲；(1R)-2-((2S)-2-(4-(4-(((4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)苄基)氧基)甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺；(1R)-2-((2S)-2-(4-(4-(((4-(2-((2S)-1-((2R)-2-羥基-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)苄基)氧基)甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙醇；(氧基雙(亞甲基-4,1-伸苯基-1H-咪唑-4,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯；1-甲基-3-((1R)-2-((2S)-2-(4-(4-(((4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲基胺甲醯基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)苄基)氧基)甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)脲；1-乙基-3-((1R)-2-((2S)-2-(4-(4-(((4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((乙基胺甲醯基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)苄基)氧基)甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)脲；1-環戊基-3-((1R)-2-((2S)-2-(4-(4-(((4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((環戊基胺甲醯基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)苄基)氧基)甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)脲；(1R)-2-((2S)-2-(4-(3-(((4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)苄基)氧基)甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺；(1R)-2-((2S)-2-(4-(3-(((4-(2-((2S)-1-((2R)-2-羥基-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)苄基)氧基)甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙醇；((1R)-2-((2S)-2-(4-(3-(((4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)苄基)氧基)甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；1-甲基-3-((1R)-2-((2S)-2-(4-(3-(((4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲基胺甲醯基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)苄基)氧基)甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)脲；1-乙基-3-((1R)-2-((2S)-2-(4-(3-(((4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((乙基胺甲醯基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)苄基)氧基)甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)脲；1-環戊基-3-((1R)-2-((2S)-2-(4-(3-(((4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((環戊基胺甲醯基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)苄基)氧基)甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)脲；(1,1'：4',1"-三聯苯-4,4"-二基雙(1H-咪唑-4,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯；(1R)-2-((2S)-2-(4-(4"-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-1,1'：4',1"-三聯苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺；((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4-(4-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)四氫吡咯-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)環己基)-1H-咪唑-2-基)四氫吡咯-1-基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-氯基-5-(4-(4-(4-氯基-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-氮雙環并[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)雙環并[2.2.2]辛-1-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環并[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；及其相應之立體異構物。
於第二方面，本揭示內容係提供一種組合物，其包含式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽與藥學上可接受之載劑，其中：s為0或1；L為-L1 -L2 -，其中L1 與L2 係獨立選自：及
Y與Y'係獨立為氧(O)或NH；R1 為氫或-C(O)Rx ；R2 為氫或-C(O)Ry ；Rx 與Ry 係獨立選自環烷基、雜芳基、雜環基、烷氧基及烷基，被一或多個取代基取代，取代基獨立選自芳基、烯基、環烷基、雜環基、雜芳基、-OR3 、-C(O)OR4 、-NRa Rb 及-C(O)NRc Rd ，其中芳基與雜芳基可視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自烷基、鹵烷基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵素、氰基、硝基、-C(O)OR4 、OR5 、-NRa Rb 、(NRa Rb )烷基及(MeO)(HO)P(O)O-，且其中環烷基與雜環基可視情況經稠合至芳族環上，且可視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自烷基、羥基、鹵素、芳基、-NRa Rb 、酮基及-C(O)OR4 ；R3 為氫、烷基或芳烷基；R4 為烷基或芳烷基；R5 為氫、烷基或芳烷基；Ra 與Rb 係獨立選自氫、烷基、環烷基、芳烷基、雜芳基、-C(O)R6 、-C(O)OR7 、-C(O)NRc Rd 及(NRc Rd )烷基，或者，Ra 與Rb 和彼等所連接之氮原子一起形成五- 或六-員環或經橋接之雙環狀環結構，其中該五-或六-員環或經橋接之雙環狀環結構視情況可含有一或兩個獨立選自氮、氧及硫之其他雜原子，且可含有一、二或三個獨立選自C1 至C6 烷基、C1 至C4 鹵烷基、芳基、羥基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C4 鹵烷氧基及鹵素之取代基；R6 為烷基；R7 為烷基、芳烷基或鹵烷基；R100 與R110 係獨立選自氫與鹵基；且Rc 與Rd 係獨立選自氫、烷基、芳烷基及環烷基。
在第二方面之第一項具體實施例中，此組合物進一步包含至少一種具有抗-HCV活性之其他化合物。在第二方面之第二項具體實施例中，至少一種其他化合物為干擾素或三唑核苷。
在第二方面之第三項具體實施例中，干擾素係選自干擾素α2B、經PEG化之干擾素α、同感干擾素、干擾素α2A及類淋巴胚細胞干擾素τ。
在第二方面之第四項具體實施例中，本揭示內容係提供一種組合物，其包含式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽、藥學上可接受之載劑及至少一種具有抗-HCV活性之其他化合物，其中至少一種其他化合物係選自間白血球活素2、間白血球活素6、間白血球活素12、會提高類型1輔助T細胞回應發展之化合物、干擾RNA、反有意義RNA、愛米奎莫得(Imiqimod)、三唑核苷、肌苷5'-單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛胺及金剛烷乙胺。
在第二方面之第五項具體實施例中，本揭示內容係提供一種組合物，其包含式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽、藥學上可接受之載劑及至少一種具有抗-HCV活性之其他化合物，其中至少一種其他化合物係有效抑制標的之功能，該標的選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲胺酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白質、HCV進入、HCV組裝、HCV流出、HCV NS5A蛋白質及IMPDH，以治療HCV感染。
於第三方面，本揭示內容係提供一種在病患中治療HCV感染之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中：s為0或1；L為-L1 -L2 -，其中L1 與L2 係獨立選自：及
Y與Y'係獨立為氧(O)或NH；R1 為氫或-C(O)Rx ；R2 為氫或-C(O)Ry ；Rx 與Ry 係獨立選自環烷基、雜芳基、雜環基、烷氧基及烷基，被一或多個取代基取代，取代基獨立選自芳基、烯基、環烷基、雜環基、雜芳基、-OR3 、-C(O)OR4 、-NRa Rb 及-C(O)NRc Rd ，其中芳基與雜芳基可視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自烷基、鹵烷基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵素、氰基、硝基、-C(O)OR4 、OR5 、-NRa Rb 、(NRa Rb )烷基及(MeO)(HO)P(O)O-，且其中環烷基與雜環基可視情況經稠合至芳族環上，且可視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自烷基、羥基、鹵素、芳基、-NRa Rb 、酮基及-C(O)OR4 ；R3 為氫、烷基或芳烷基；R4 為烷基或芳烷基；R5 為氫、烷基或芳烷基；Ra 與Rb 係獨立選自氫、烷基、環烷基、芳烷基、雜芳基、-C(O)R6 、-C(O)OR7 、-C(O)NRc Rd 及(NRc Rd )烷基，或者，Ra 與Rb 和彼等所連接之氮原子一起形成五-或六-員環或經橋接之雙環狀環結構，其中該五-或六-員環或經橋接之雙環狀環結構視情況可含有一或兩個獨立選自氮、氧及硫之其他雜原子，且可含有一、二或三個獨立選自C1 至C6 烷基、C1 至C4 鹵烷基、芳基、羥基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C4 鹵烷氧基及鹵素之取代基；R6 為烷基；R7 為烷基、芳烷基或鹵烷基；且Rc 與Rd 係獨立選自氫、烷基、芳烷基及環烷基。
在第三方面之第一項具體實施例中，此方法進一步包括在式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽之前、之後或同時投予至少一種具有抗-HCV活性之其他化合物。
在第三方面之第二項具體實施例中，至少一種其他化合物為干擾素或三唑核苷。在第三方面之第三項具體實施例中，干擾素係選自干擾素α2B、經PEG化之干擾素α、同感干擾素、干擾素α2A及類淋巴胚細胞干擾素τ。
在第三方面之第四項具體實施例中，本揭示內容係提供一種在病患中治療HCV感染之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，及至少一種具有抗-HCV活性之其他化合物，在式(I)化合物或其藥學上可接受鹽之前、之後或同時投予，其中至少一種其他化合物係選自間白血球活素2、間白血球活素6、間白血球活素12、會提高類型1輔助T細胞回應發展之化合物、干擾RNA、反有意義RNA、愛米奎莫得(Imiqimod)、三唑核苷、肌苷5'-單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛胺及金剛烷乙胺。
在第三方面之第五項具體實施例中，本揭示內容係提供一種在病患中治療HCV感染之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，及至少一種具有抗-HCV活性之其他化合物，在式(I)化合物或其藥學上可接受鹽之前、之後或同時投予，其中至少一種其他化合物係有效抑制標的之功能，該標的選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲胺酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白質、HCV進入、HCV組裝、HCV流出、HCV NS5A蛋白質及IMPDH，以治療HCV感染。
本揭示內容之其他方面可包括本文中所揭示具體實施例之適當組合。
又其他方面與具體實施例可在本文所提供之說明中發現。
於本文中，本揭示內容之說明應與化學鍵結之定律與原理一致地解釋。於一些情況中，可能必須移除氫原子，以順應任何特定位置上之取代基。
式(I)結構之某些特徵係進一步示於下文：
在如上文所描繪之式(I)中，於"連結基"左側上之"四氫吡咯部份基團"係與在右側上之"四氫吡咯部份基團"無關，關於例如(1)當Y或Y為NH時，咪唑環之互變異構物形式，(2)在四氫吡咯環上之立體原中心之絕對組態，及(3)在四氫吡咯氮上之取代基，意即，R1 與R2 係互相獨立，惟在一些情況中，其較佳為相同。
關於在連結基"L"與四氫吡咯部份基團間之連接，式(I)係涵蓋所有下列可能組合：
及其中Y與Y'係獨立為氧(O)或NH。
在四氫吡咯環中，五員雜環所連接之立體原碳中心可採取(R)-或(S)-組態，如下文所描繪：
當環丙基環係被稠合至四氫吡咯環上時，意即，當s為1時，經稠合環丙基環之CH2 基團可採取相對於四氫吡咯環之α-或β-位置，如下文所描繪：
於式(I)中，當Y或Y'為NH時，在連結基"L"與所形成咪唑環間之鏈結可發生在咪唑環之C-4或C-5位置(參閱下文)上。正如一般熟諳此藝者所明瞭，由於咪唑環之互變異構現象，故連結基"L"對C-4位置之鍵結可相當於該連結基對C-5位置之鍵結，如在下列反應式中所示：
因此，本揭示內容係意欲涵蓋兩種可能鏈結，即使當一種結構僅描繪彼等之一個時亦然。
在此揭示內容中，於結構上之浮動鍵結(例如)或浮動取代基(例如-R13 )係表示該鍵結或取代基可連接至該結構之任何可取得位置，其方式是自該可取得位置移除一個氫。應明瞭的是，在雙環狀或多環狀環結構中，除非另有明確地定義，否則浮動鍵結或浮動取代基之位置不會限制此種鍵結或取代基對特定環之位置。因此，下列兩個取代基應被解釋為相等：
與
應明瞭的是，被本揭示內容所涵蓋之化合物係為對於作為藥劑使用為適當安定者。所意欲的是，任何取代基或變數在一個分子中之特定位置處之定義，係與其在該分子中別處之定義無關。例如，關於取代基(R10 )n ，當n為2時，兩個R10 基團之每一個可為相同或不同。
所有在本專利說明書中引述之專利、專利申請案及文獻參考資料，均以其全文併於本文供參考。在不一致之情況中，本揭示內容，包括定義，將佔優勢。
定義
一些定義已於上文針對所定義之各基團提供。此外，將使用下述定義。
於本文中使用之單數形式"一個"、"一種"及"該"係包括複數指稱，除非內文清楚地另有指述。
除非另有述及，否則本揭示內容之所有芳基、環烷基、雜芳基及雜環基可如其個別定義之每一個中所述經取代。例如，芳烷基之芳基部份可如"芳基"術語之定義中所述經取代。
於本文中使用之"乙醯基"一詞，係指-C(O)CH3 。
於本文中使用之"烯基"一詞，係指單價、直鏈或分枝狀烴鏈，具有一或多個雙鍵於其中。烯基之雙鍵可為未經共軛或共軛至另一個不飽和基團。適當烯基包括但不限於C2 至C10 烯基，譬如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。烯基可為未經取代，或被一或兩個適當取代基取代。
於本文中使用之"烷氧基"一詞，係指經過氧原子連接至母分子部份基團之烷基。烷氧基之代表性實例包括但不限於甲氧基(CH3 O-)、乙氧基(CH3 CH2 O-)及第三-丁氧基((CH3 )3 -CO-)。
於本文中使用之"烷基"一詞，係指一種藉由自飽和碳之一移除一個氫而衍生自直鏈或分枝鏈飽和烴之基團。烷基較佳係含有一至十個碳原子。烷基之代表性實例包括但不限於甲基、乙基、異丙基及第三-丁基。
於本文中使用之"烷羰基"一詞，係指經過羰基連接至母分子部份基團之烷基。烷羰基之代表性實例包括但不限於乙醯基(-C(O)CH3 )、丙醯基(-C(O)CH2 CH3 )、正-丁醯基(-C(O)-CH2 CH2 CH3 )及2,2-二甲基丙醯基或三甲基乙醯基(-C(O)-C(CH3 )3 )。
於本文中使用之"烯丙基"一詞，係指-CH2 CH=CH2 基團。
於本文中使用之"芳基"一詞，係指一種藉由自芳族環移除一個氫原子而衍生自芳族碳環之基團。芳基可為單環狀、雙環狀或多環狀，其中在雙環狀或多環狀芳基中，芳族碳環可經稠合至另一個四-至六員芳族或非芳族碳環上。芳基之代表性實例包括但不限於苯基、氫茚基、茚基、萘基及1,2,3,4-四氫萘-5-基。
於本文中使用之"芳烷基"一詞，係指被一、二或三個芳基取代之烷基，其中芳烷基之芳基部份可視情況被一至五個取代基取代，取代基獨立選自C1 至C6 烷基、C1 至C4 鹵烷基、C1 至C6 烷氧基、鹵素、氰基及硝基。芳烷基之代表實例包括但不限於苄基、2-苯基-1-乙基(PhCH2 CH2 -)、(萘-1-基)甲基及(萘-2-基)甲基。
於本文中使用之"苄基"一詞，係指氫原子之一係於其上被苯基置換之甲基，其中該苯基可視情況被一至五個取代基取代，取代基獨立選自甲基、三氟甲基(-CF3 )、甲氧基(-OCH3 )、鹵素及硝基(-NO2 )。苄基之代表性實例包括但不限於PhCH2 -、4-MeO-C6 H4 CH2 -及2,4,6-三-甲基-C6 H4 CH2 -。
於本文中使用之"Cap"與"封端基團"術語，係指被放置在式(I)化合物中之四氫吡咯環之氮原子上之基團。應明瞭的是，"Cap"或"封端基團"亦可指試劑，其係為式(I)化合物中最後"封端基團"之先質，且在反應中作為起始物質之一使用，以將基團附加至四氫吡咯氮上，其會造成最後產物，為一種含有經官能基化四氫吡咯之化合物，其係存在於式(I)化合物中。
於本文中使用之"羰基"一詞，係指-C(O)-。
於本文中使用之"羧基"一詞，係指-CO2 H。
於本文中使用之"氰基"一詞，係指-CN。
於本文中使用之"環烷基"一詞，係指一種藉由自飽和碳環移除一個氫原子而衍生自該飽和碳環之基團，具有較佳為三至八個碳原子，其中飽和碳環可視情況經稠合至一或兩個其他芳族或非芳族碳環上。環烷基之代表性實例包括但不限於環丙基、環戊基、環己基及1,2,3,4-四氫萘-1-基。
於本文中使用之"甲醯基"一詞，係指-CHO。
於本文中使用之"鹵基"與"鹵素"術語，係指F、Cl、Br或I。
於本文中使用之"鹵烷氧基"一詞，係指經過氧原子連接至母分子部份基團之鹵烷基。
於本文中使用之"鹵烷基"一詞，係指被至少一個鹵原子取代之烷基。鹵烷基可為其中所有氫原子係被鹵素取代之烷基。鹵烷基之代表性實例包括但不限於三氟甲基(CF3 -)、1-氯乙基(ClCH2 CH2 -)及2,2,2-三氟乙基(CF3 CH2 -)。
於本文中使用之"雜芳基"一詞，係指衍生自單環狀、雙環狀或多環狀化合物之基團，包含至少一個芳族環，其包含一或多個雜原子，較佳為一至三個雜原子，獨立選自氮、氧及硫，藉由自其芳族環移除一個氫原子。正如熟諳此藝者所習知者，雜芳基環比其全碳相對物具有較少芳族特性。因此，對本發明之目的而言，雜芳基僅需要具有某種程度之芳族特性。雜芳基之說明例包括但不限於吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-與(1,2,4)-三唑基、吡基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異唑基、噻唑基、異唑基、唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基及吡咯并吡啶基。
於本文中使用之"雜芳烷基"一詞，係指被一、二或三個雜芳基取代之烷基。
於本文中使用之"雜雙環基"一詞，係指包含兩個經稠合或橋接環之環結構，其包含碳，與一或多個獨立選自氮、氧及硫之雜原子，作為環原子。雜雙環族環結構為雜環之子集，且可為飽和或不飽和。雜雙環族環結構之實例包括托品烷、啶及7-氮雙環并[2.2.1]庚烷。
於本文中使用之"雜環基"一詞，係指衍生自單環狀、雙環狀或多環狀化合物之基團，包含至少一個非芳族環，其包含一或多個雜原子，較佳為一至三個雜原子，獨立選自氮、氧及硫，藉由自該非芳族環移除一個氫原子。雜環基係涵蓋雜雙環基。本發明揭示內容之雜環基可經過此基團中之碳原子或氮原子，被連接至母分子部份基團。雜環基之實例包括但不限於嗎福啉基、四氫唑基、六氫吡基、六氫吡啶基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、硫代嗎福啉基及二氫吲哚基。
於本文中使用之"雜環基烷基"一詞，係指被一、二或三個雜環基取代之烷基。
於本文中使用之"羥基(hydroxy)"或"羥基(hydroxyl)"術語，係指-OH。
於本文中使用之"硝基"一詞，係指-NO2 。
於本文中使用之"-NRa Rb "一詞，係指兩個基團Ra 與Rb ，其係經過氮原子連接至母分子部份基團，或者，Ra 與Rb 和彼等所連接之氮原子一起形成5-或6-員環或稠合-或橋接-雙環狀環結構，視情況含有一、二或三個獨立選自氮、氧及硫之其他雜原子。"-NRc Rd "一詞係以類似方式經定義。
於本文中使用之"(NRa Rb )烷基"一詞，係指被一、二或三個-NRa Rb 基團取代之烷基。"(NRc Rd )烷基"一詞係以類似方式經定義。
於本文中使用之"酮基"一詞，係指=O。
於本文中使用之"磺醯基"一詞，係指-SO2 -。
在本揭示內容之化合物中，應明瞭的是，當s為0時，下文所示之式(Z)化合物係為其結果：
不對稱中心係存在於本揭示內容之化合物中。此等中心係藉由符號"R"或"S"指稱，依環繞對掌性碳原子之取代基組態而定。應明瞭的是，揭示內容係涵蓋所有立體化學異構形式，或其混合物，其具有抑制NS5A之能力。化合物之個別立體異構物可以合成方式製自含有對掌中心之市購可得起始物質，或藉由製備對掌異構性產物之混合物，接著分離，譬如轉化成非對映異構物之混合物，接著為分離或再結晶作用、層析技術，或對掌異構物在對掌性層析管柱上之直接分離。特定立體化學之起始化合物，係為市購可得，或可藉此項技藝中已知之技術製成與解析。
本揭示內容之某些化合物亦可以可分離之不同安定構形形式存在。由於環繞不對稱單鍵之限制旋轉，例如由於位阻現象或環應變，所致之扭轉不對稱性，可允許不同構形異構物之分離。本揭示內容包括此等化合物之各構形異構物及其混合物。
"本揭示內容之化合物"一詞，及相當措辭，係意欲包括式(I)化合物，及其藥學上可接受之對掌異構物、非對映異構物及鹽。同樣地，對中間物之指稱，係意欲包括其鹽，在本文如此允許之處。
本揭示內容係意欲包括存在於本發明化合物中之原子之所有同位素。同位素包括具有相同原子序，但不同質量數之原子。作為一般實例而非限制，氫之同位素包括氘與氚。碳之同位素包括13 C與14 C。以同位素方式標識之本發明化合物可一般性地藉熟諳此藝者已知之習用技術或藉類似本文中所述之方法，使用適當以同位素方式標識之試劑替代在其他情況下所採用之未經標識試劑而製成。此種化合物可具有多種潛在用途，例如作為標準物與試劑，以測定生物學活性。於安定同位素之情況中，此種化合物可具有潛力以有利地修改生物學、藥理學或藥物動力學性質。
本揭示內容之化合物可以藥學上可接受之鹽存在。於本文中使用之"藥學上可接受之鹽"一詞，表示本揭示內容之化合物之鹽或兩性離子形式，其係為水或油溶性或可分散性，其係在安全可靠醫學判斷之範圍內，適用於與病患之組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏性回應或其他問題或併發症，伴隨著合理利益/風險比，且對於其所意欲之用途為有效。此等鹽可於化合物之最後單離與純化期間，或個別地經由使適當氮原子與適當酸反應而製成。代表性酸加成鹽包括醋酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽；二葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、1,3,5-三甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、次萘基磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基醋酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、三氯醋酸鹽、三氟醋酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、重碳酸鹽、對-甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。可被採用以形成藥學上可接受加成鹽之酸類，其實例包括無機酸類，譬如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸，與有機酸類，譬如草酸、順丁烯二酸、琥珀酸及檸檬酸。
鹼性加成鹽可在化合物之最後單離與純化期間製成，其方式是使羧基與適當鹼，譬如金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或重碳酸鹽，或與氨或有機一級、二級或三級胺反應。藥學上可接受鹽之陽離子包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁，以及無毒性四級胺陽離子，譬如銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲苯胺、N-甲基六氫吡啶、N-甲基嗎福啉、二環己基胺、普魯卡因、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺及N,N'-二苄基乙二胺。其他可用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺類，包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、六氫吡啶及六氫吡。
當可用於療法上時，治療上有效量之式(I)化合物，以及其藥學上可接受之鹽，可以原始化學品投予，活性成份可以醫藥組合物呈現。因此，揭示內容進一步提供醫藥組合物，其包含治療上有效量之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，及一或多種藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。於本文中使用之"治療上有效量"一詞，係指各活性成份之總量，其係足以顯示有意義之病患利益，例如持續降低病毒負載。當應用至單獨投予之個別活性成份時，此術語係指單獨之成份。當應用至組合時，此術語係指會造成治療效果之活性成份之合併量，無論是合併、連續或同時投藥。式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽均如上述。載劑、稀釋劑或賦形劑必須是可接受的，其意義是可與此配方之其他成份相容，且不會有害於其接受者。根據本揭示內容之另一方面，亦提供一種製備醫藥配方之方法，其包括將式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽與一或多種藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑混合。於本文中使用之"藥學上可接受"一詞，係指此等化合物、物質、組合物及/或劑型，其係在安全可靠醫學判斷之範圍內，適用於與病患之組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏性回應或其他問題或併發症，伴隨著合理利益/風險比，且對於其所意欲之用途為有效。
醫藥配方可以單位劑型呈現，每單位劑量含有預定量之活性成份。在每天每千克體重約0.01與約250毫克("毫克/公斤")間之劑量程度，較佳係在每天約0.05與約100毫克/公斤體重間之本揭示內容之化合物，典型上係在單一療法中，用於預防與治療HCV所媒介之疾病。典型上，此揭示內容之醫藥組合物係每天投予約1至約5次，或者，以連續灌注。此種投藥可作為慢性或急性療法使用。可與載劑物質合併以產生單一劑型之活性成份量，係依被治療之症狀、症狀之嚴重性、投藥時間、投藥途徑、所採用化合物之排泄速率、治療延續時間，及病患之年齡、性別、體重及狀態而改變。較佳單位劑量配方係為含有活性成份之如前文列舉之日服劑量或亞劑量或其適當分率者。一般而言，治療係以實質上低於化合物之最適宜劑量之小劑量引發。然後，藉由小增量，增加此劑量，直到在此等狀況下達到最適宜效果為止。一般而言，最期望在將一般性地提供抗病毒有效結果而不會造成任何傷害或有害副作用之濃度含量下，投予該化合物。
當此揭示內容之組合物包含本揭示內容之化合物與一或多種其他治療或預防劑之組合時，化合物與另一種藥劑兩者通常係在單一治療服用法中正常投予劑量之約10至150%間之劑量程度下存在，而更佳係在約10與80%之間。
醫藥配方可適合藉任何適當途徑投藥，例如藉由口腔(包括面頰或舌下)、直腸、鼻、局部(包括面頰、舌下或經皮)、陰道或非經腸(包括皮下、皮內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內、靜脈內或皮內注射或灌注)途徑。此種配方可藉製藥學技藝上已知之任何方法製成，例如經由使活性成份與載劑或賦形劑產生結合。口服投藥或藉由注射投藥係為較佳。
適合口服投藥之醫藥配方，可呈現為不連續單位，譬如膠囊或片劑；粉末或顆粒；在水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；可食用泡沫物或起泡奶油；或油在水中型液體乳化液或水在油中型乳化液。
例如，對於呈片劑或膠囊形式之口服投藥而言，可將活性藥物成份與口服、無毒性藥學上可接受之惰性載劑併用，譬如乙醇、甘油、水等。粉末係經由將化合物粉碎成適當微細大小，並與經類似方式粉碎之醫藥載劑混合而製成，該載劑譬如可食用之碳水化合物，例如澱粉或甘露醇。矯味、防腐、分散及著色劑，亦可存在。
膠囊係經由製備如前述之粉末混合物，並裝填已形成之明膠外殼而製成。助流劑與潤滑劑，譬如膠態二氧化矽、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固態聚乙二醇，可在裝填作業之前被添加至粉末混合物中。亦可添加崩解或促溶劑，譬如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉，以在膠囊被攝食時改良藥劑之利用性。
再者，當想要或必要時，適當黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑亦可被摻入混合物中。適當黏合劑包括澱粉，明膠，天然糖類，譬如葡萄糖或β-乳糖，玉米增甜劑，天然與合成膠質，譬如阿拉伯膠、西黃蓍樹膠或海藻酸鈉，羧甲基纖維素、聚乙二醇等。在此等劑型中使用之潤滑劑，包括油酸鈉、氯化鈉等。崩解劑係包括但不限於澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨土、三仙膠(xanthan gum)等。片劑係以例如下述方式調配而成，製備粉末混合物，粒化或結塊，添加潤滑劑與崩解劑，並壓製成片劑。粉末混合物係以下述方式製成，將適當地經粉碎之化合物與如上述之稀釋劑或基料混合，且視情況使用黏合劑，譬如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠或聚乙烯基四氫吡咯酮，溶解阻滯劑，譬如石蠟，吸收加速劑，譬如四級鹽及/或吸收劑，譬如膨土、高嶺土或磷酸二鈣。粉末混合物可經造粒，其方式是以黏合劑，譬如糖漿、澱粉糊、阿拉伯膠黏液，或纖維素或聚合物質之溶液濕化，並強制經過篩網。作為粒化之一種替代方式，可使粉末混合物流動經過片劑機，且其結果是不完全形成之結塊被破碎成顆粒。此等顆粒可藉由添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦油而被潤滑，以防止黏附至形成片劑之孔模。然後，將已潤滑之混合物壓縮成片劑。亦可將本揭示內容之化合物與自由流動惰性載劑合併，並直接壓縮成片劑，而未進行經過粒化或結塊步驟。可提供透明或不透明保護塗層，包括蟲膠之密封塗層、糖或聚合物質之塗層及蠟之拋光塗層。可將染料添加至此等塗層中，以區別不同單位劑量。
口服流體，譬如溶液、糖漿及酏劑，可以劑量單位形式製成，以致特定量係含有預定量之化合物。糖漿可經由使化合物溶解於適當矯味水溶液中而製成，而酏劑係經由利用無毒性媒劑而製成。增溶劑與乳化劑，譬如乙氧基化異硬脂基醇類與聚氧化乙烯花楸醇醚類，防腐劑，矯味添加劑，譬如薄荷油或天然增甜劑或糖精或其他人造增甜劑等，亦可添加。
在適當情況下，供口服投藥用之劑量單位配方可經微包膠。亦可製成此配方以延長或持續釋出，例如經由將微粒子物質塗覆或包埋在聚合體、蠟或其類似物中。
式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽亦可以微脂粒傳輸系統形式投藥，譬如小單層狀泡囊、大單層狀泡囊及多層狀泡囊。微脂粒可製自多種磷脂類，譬如膽固醇、硬脂基胺或磷脂醯膽鹼。
式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽，亦可利用單株抗體，作為化合物分子所結合之個別載體，進行傳輸。化合物亦可與作為可成為標的藥物載體之可溶性聚合體結合。此種聚合體可包括聚乙烯基四氫吡咯酮、哌喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯醯胺酚、聚羥基乙基天門冬胺醯胺酚或被棕櫚醯基殘基取代之聚氧化乙烯聚離胺酸。再者，此等化合物可結合至可用於達成藥物受控釋出之生物可降解聚合體種類，例如聚乳酸、聚ε-己內酯、聚羥丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之經交聯或兩性嵌段共聚物。
適合經皮投藥之醫藥配方可以意欲保持與接受者之表皮密切接觸歷經長期時間之不連續貼藥呈現。例如，活性成份可藉由離子電滲療法，自貼藥傳輸，如一般性地描述於Pharm. Res .,3(6)：318(1986)中者。
適合局部投藥之醫藥配方，可被調配成軟膏、乳膏、懸浮液、洗劑、粉末、溶液、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣溶膠或油類。
對眼睛或其他外部組織例如嘴巴與皮膚之治療，較佳係將此等配方以局部軟膏或乳膏塗敷。當被調配在軟膏中時，活性成份可與石蠟或水可溶混軟膏基料一起採用。或者，活性成份可與油在水中型乳膏基料或水在油中型基料一起調配在乳膏中。
適合局部投予眼睛之醫藥配方係包括眼藥水，其中活性成份係被溶解或懸浮於適當載劑中，尤其是水性溶劑。
適合局部投予嘴巴中之醫藥配方包括錠劑、軟錠劑及漱口水。
適合直腸投藥之醫藥配方可以栓劑或以灌腸劑呈現。
適合鼻投藥之醫藥配方，其中載劑為固體，係包括具有粒子大小例如在20至500微米範圍內之一份粉末，其係以其中服用鼻粉之方式投予，意即從被保持接近鼻子之粉末容器，藉由快速吸入經過鼻通路。其中載劑為液體，以鼻噴霧劑或鼻滴劑投藥之適當配方，包括活性成份之水性或油溶液。
適合藉吸入投藥之醫藥配方包括微細粒子粉劑或霧劑，其可利用各種類型之經計量之劑量加壓氣溶膠、霧化罐或吹藥器產生。
適合陰道投藥之醫藥配方可以陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫物或噴霧配方呈現。
適合非經腸投藥之醫藥配方包括水性與非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑及使得配方與所意欲接受者之血液等滲之溶質；及水性與非水性無菌懸浮液，其可包含懸浮劑與增稠劑。此等配方可被呈現於單位劑量或多劑量容器中，例如密封安瓿瓶與小玻瓶，且可被儲存於冷凍乾燥(凍乾)條件下，在即將使用之前，只需要添加無菌液體載劑例如注射用水即可。臨時注射溶液與懸浮液可製自無菌粉末、顆粒及片劑。
應明瞭的是，除了特別於上文提及之成份以外，配方可包含其他習用於此項技藝中藥劑，關於討論中之配方類型，例如，適於口服投藥者可包含矯味劑。
"病患"一詞包括人類及其他哺乳動物兩者。
"治療"一詞係指：(i)預防疾病、病症或症狀發生在可能易罹患該疾病、病症及/或症狀，但尚未被診斷為具有該疾病之病患中；(ii)抑制疾病、病症或症狀，意即遏制其發展；及(iii)減輕該疾病、病症或症狀，意即造成該疾病、病症及/或症狀之退化。
本揭示內容之化合物亦可與環孢素例如環孢素A一起投藥。環孢素A已在臨床試驗中被証實為具有活性以抵抗HCV(Hepatology ,38：1282(2003)；Biochem. Biophys. Res. Commun. ,313：42(2004)；J. Gastroenterol. ,38：567(2003))。
下表1列出可與此揭示內容之化合物一起投予之化合物之一些說明例。揭示內容之化合物可在組合療法中與其他抗-HCV活性化合物一起投藥，共同地或個別地，或藉由將化合物合併成為組合物。
本揭示內容之化合物亦可作為實驗室試劑使用。化合物可有助於提供研究工具，供設計病毒複製檢測、動物檢測系統及結構生物學研究之有效確認，以進一步提昇HCV疾病機制之瞭解。再者，本揭示內容之化合物可用於建立或測定其他抗病毒化合物之結合位置，例如，藉由競爭性抑制。
本揭示內容之化合物亦可用以治療或預防物料之病毒污染，因此降低與此種物料接觸之實驗室或醫療人員或病患之病毒感染危險，該物料例如血液、組織、手術儀器與衣物、實驗室儀器與衣物及血液收集或輸血裝置與物料。
本揭示內容係意欲涵蓋當藉由合成方法或藉由代謝過程製成時，具有式(I)之化合物，該代謝過程包括發生在人類或動物身體(活體內)或於活體外發生之過程中者。
於本申請案中，包括特別是在下文說明性實例中所使用之縮寫，係為熟諳此藝者所習知。所使用之一些縮寫如下：Et　乙基；t-Bu　第三-丁基；iPr　異丙基；min　分鐘；rt或RT　室溫或滯留時間(內文將指述)；TFA　三氟醋酸；h或hr　小時；DMSO　二甲亞碸；DME　二甲基醚；LDA　鋰二異丙基胺；NBS　N-溴基琥珀醯亞胺；SEM-Cl　2-(三甲基矽烷基)乙氧基氯化甲烷；TBAF　氟化四丁基銨；HATU　六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基；iPr2 EtN　二異丙基乙胺；DIEA　二異丙基乙胺；DIPEA　二異丙基乙胺；Hunig's　二異丙基乙胺；Boc或BOC　第三-丁氧羰基；DMAP　4-二甲胺基吡啶；HCl　鹽酸；Na2 SO4 　硫酸鈉；MgSO4 　硫酸鎂，PdCl2 (PPh3 )2 　雙(三苯膦)二氯化鈀(II)；M CX藥筒WatersMCXLP萃取藥筒。
本揭示內容之化合物與方法將伴隨著下述合成圖式而更為明瞭，其係說明本揭示內容之化合物可藉其製成之方法。起始物質可得自商業來源，或藉由一般熟諳此藝者所已知經良好建立之文獻方法製備。一般熟諳此藝者將立即明瞭的是，上文所定義之化合物可在下文所示之合成中，藉由適當反應物與作用劑之取代，合成而得。熟諳此藝者亦將立即明瞭的是，選擇性保護與去除保護步驟，以及步驟本身之順序，可以不同順序進行，依變數之性質而定，以成功地完成下文合成。變數均如上文定義，除非下文另有指明。
圖式1：經取代之苯基甘胺酸衍生物
經取代之苯基甘胺酸衍生物可藉由下文所示之多種方法製備。苯基甘胺酸第三-丁酯可以適當醛與還原劑(譬如氰基硼氫化鈉)，在酸性媒質中，以還原方式烷基化(途徑A)。此第三-丁酯之水解作用可以強酸譬如HCl或三氟醋酸達成。或者，苯基甘胺酸可以烷基鹵化物，譬如碘化乙烷，及鹼，譬如碳酸氫鈉或碳酸鉀，進行烷基化(途徑B)。途徑C係說明苯基甘胺酸之還原性烷基化作用，如在途徑A中，接著為以替代醛，譬如甲醛，於還原劑與酸存在下之第二次還原性烷基化作用。途徑D係說明經取代之苯基甘胺酸經由相應苯乙醇酸類似物之合成。二級醇之轉化成具反應潛能之脫離基，可以氯化對-甲苯磺醯達成。甲苯磺酸酯基團以適當胺之置換，接著為苄基酯之還原性移除可提供經取代之苯基甘胺酸衍生物。在途徑E中，外消旋經取代之苯基甘胺酸衍生物係經由以對掌異構上純對掌性輔助劑之酯化作用而被解析，該輔助劑譬如但不限於(+)-1-苯基乙醇、(-)-1-苯基乙醇、Evan氏唑啶酮或對掌異構上純泛醯內酯。非對映異構物之分離係經由層析(矽膠、HPLC、結晶化作用等)達成，接著移除對掌性輔助劑，提供對掌異構上純苯基甘胺酸衍生物。途徑H係說明合成順序，其係與途徑E交叉，其中前文所提及之對掌性輔助劑係在胺添加之前安裝。或者，芳基醋酸之酯可以溴離子之來源溴化，譬如溴、N-溴基琥珀醯亞胺或CBr4 。所形成之苄性溴化物可以多種單-或二取代之胺類，於三級胺鹼譬如三乙胺或Hunig氏鹼存在下置換。此甲酯經由以氫氧化鋰在低溫下或6N HCl於高溫下處理之水解作用，係提供經取代之苯基甘胺酸衍生物。另一種方法係示於途徑G中。甘胺酸類似物可以多種芳基鹵化物，於鈀(0)來源(譬如雙(三丁基膦)鈀)與鹼(譬如磷酸鉀)存在下衍化。所形成之酯可接著經由以鹼或酸處理而被水解。應明瞭的是，製備苯基甘胺酸衍生物之其他習知方法係存在於此項技藝中，且可經修改，以提供在本說明文中所要之化合物。亦應明瞭的是，最後苯基甘胺酸衍生物可經由製備型HPLC純化至對掌異構純度大於98%ee。
圖式2：經醯基化之胺基酸衍生物
於本揭示內容之另一項具體實施例中，經醯基化之苯基甘胺酸衍生物可按下文所示製備。苯基甘胺酸衍生物，其中羧酸係被保護成易於移除之酯，可以氯化醯，於鹼譬如三乙胺存在下醯基化，以提供其相應之醯胺類(途徑A)。途徑B係說明起始苯基甘胺酸衍生物以適當氯甲酸酯之醯化作用，而途徑C係顯示與適當異氰酸酯或氯化胺甲醯之反應。於途徑A-C中所示三種中間物之每一種可藉由熟諳此藝者已知之方法被去除保護(意即；第三-丁酯以強鹼譬如HCl或三氟醋酸之處理)。
圖式3
胺基取代之苯基醋酸可經由氯基甲基苯基醋酸以過量胺之處理而製成。
共同封端基團之合成
化合物分析條件 ：純度評估與低解析質量分析係在與Waters Micromass ZQ MS系統聯結之Shimadzu LC系統上進行。應注意的是，滯留時間可於機器之間稍微地改變。其他LC條件可應用於目前段落，除非另有指出。
條件 -MS -W1
管柱=XTERRA 3.0 X 50毫米S7
開始%B=0
最後%B=100
梯度時間=2分鐘
停止時間 =3分鐘
流率 =5毫升/分鐘
波長 =220毫微米
溶劑A =0.1%TFA在10%甲醇/90%H2 O中
溶劑B =0.1%TFA在90%甲醇/10%H2 O中
條 件-MS-W2
管柱 =XTERRA3.0X50毫米S7
開始%B =0
最後%B =100
梯度時間 =3分鐘
停止時間 =4分鐘
流率 =4毫升/分鐘
波長 =220毫微米
溶劑A =0.1%TFA在10%甲醇/90%H2 O中
溶劑B =0.1%TFA在90%甲醇/10%H2 O中
條件-MS-W5
管柱 =XTERRA3.0X50毫米S7
開始%B =0
最後%B =30
梯度時間 =2分鐘
停止時間 =3分鐘
流率 =5毫升/分鐘
波長 =220毫微米
溶劑A =0.1%TFA在10%甲醇/90%H2 O中
溶劑B =0.1%TFA在90%甲醇/10%H2 O中
條件-D1
管柱=XTERRA C18 3.0 X 50毫米S7
開始%B=0
最後%B=100
梯度時間=3分鐘
停止時間=4分鐘
流率=4毫升/分鐘
波長=220毫微米
溶劑A=0.1% TFA在10%甲醇/90% H2 O中
溶劑B=0.1% TFA在90%甲醇/10% H2 O中
條件-D2
管柱=Phenomenex-Luna 4.6 X 50毫米S10
開始%B=0
最後%B=100
梯度時間=3分鐘
停止時間=4分鐘
流率=4毫升/分鐘
波長=220毫微米
溶劑A=0.1% TFA在10%甲醇/90% H2 O中
溶劑B=0.1% TFA在90%甲醇/10% H2 O中
條件-MD1
管柱=XTERRA 4.6 X 50毫米S5
開始%B=0
最後%B=100
梯度時間=3分鐘
停止時間=4分鐘
流率=4毫升/分鐘
波長=220毫微米
溶劑A　=0.1%TFA在10%甲醇/90%H2 O中
溶劑B　=0.1%TFA在90%甲醇/10%H2 O中
條件-M3
管柱　=XTERRAC183.0X50毫米S7
開始%B　=0
最後%B　=40
梯度時間　=2分鐘
停止時間　=3分鐘
流率　=5毫升/分鐘
波長　=220毫微米
溶劑A　=0.1%TFA在10%甲醇/90%H2O中
溶劑B　=0.1%TFA在90%甲醇/10%H2O中
條件OL1
管柱　=Phenomenex-Luna3.0X50毫米S10
開始%B　=0
最後%B　=100
梯度時間　=4分鐘
停止時間　=5分鐘
流率　=4毫升/分鐘
波長　=220毫微米
溶劑A　=0.1%TFA在10%甲醇/90%H2 0中
溶劑B　=0.1%TFA在90%甲醇/10%H2 O中
條件OL2
管柱　=Phenomenex-Luna50X2毫米3u
開始%B　=0
最後%B　=100
梯度時間=4分鐘
停止時間=5分鐘
流率=0.8毫升/分鐘
烘箱溫度=40℃
波長=220毫微米
溶劑A=0.1% TFA在10%乙腈/90% H2 O中
溶劑B=0.1% TFA在90%乙腈/10% H2 O中
條件I
管柱=Phenomenex-Luna 3.0 X 50毫米S10
開始%B=0
最後%B=100
梯度時間=2分鐘
停止時間=3分鐘
流率=4毫升/分鐘
波長=220毫微米
溶劑A=0.1% TFA在10%甲醇/90% H2 O中
溶劑B=0.1% TFA在90%甲醇/10% H2 O中
條件II
管柱=Phenomenex-Luna 4.6 X 50毫米S10
開始%B=0
最後%B=100
梯度時間=2分鐘
停止時間=3分鐘
流率=5毫升/分鐘
波長=220毫微米
溶劑A=0.1% TFA在10%甲醇/90% H2 O中
溶劑B=0.1% TFA在90%甲醇/10% H2 O中
條件III
管柱=XTERRAC18 3.0 x 50毫米S7
開始%B=0
最後%B=100
梯度時間=3分鐘
停止時間=4分鐘
流率=4毫升/分鐘
波長=220毫微米
溶劑A=0.1% TFA在10%甲醇/90% H2 O中
溶劑B=0.1% TFA在90%甲醇/10% H2 O中
Cap-1
將10% Pd/C(2.0克)在甲醇(10毫升)中之懸浮液添加至(R)-2-苯基甘胺酸(10克，66.2毫莫耳)、甲醛(33毫升，37重量%，在水中)、1N HCl(30毫升)及甲醇(30毫升)之混合物中，並曝露至H2 (60 psi)，歷經3小時。使反應混合物經過矽藻土()過濾，且使濾液在真空中濃縮。使所形成之粗製物質自異丙醇再結晶，以提供Cap-1之HCl鹽，為白色針狀物(4.0克)。旋光：-117.1°[c=9.95毫克/毫升，在H2 O中；λ=589毫微米]。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5 ppm,500 MHz)：δ7.43-7.34(m,5H),4.14(s,1H),2.43(s,6H)；LC(條件I)：RT=0.25；LC/MS：對[M+H]+ C10 H14 NO2 之分析計算值180.10；實測值180.17；HRMS：對[M+H]+ C10 H14 NO2 之分析計算值180.1025；實測值180.1017。
C ap -2
將NaBH3 CN(6.22克，94毫莫耳)分次添加至(R)-2-苯基甘胺酸(6.02克，39.8毫莫耳)與甲醇(100毫升)之經冷卻(冰/水)混合物中，歷經數分鐘，並攪拌5分鐘。逐滴添加乙醛(10毫升)，歷經10分鐘，且在相同冷卻之溫度下持續攪拌45分鐘，並於環境溫度下~6.5小時。使反應混合物以冰水浴回復冷卻，以水(3毫升)處理，然後，藉由逐滴添加濃HCl使反應淬滅，歷經~45分鐘，直到混合物之pH值為~1.5-2.0止。移除冷卻浴，且持續攪拌，同時添加濃HCl，以保持混合物之pH值約1.5-2.0。將反應混合物攪拌過夜，過濾，以移除白色懸浮液，及使濾液在真空中濃縮。使粗製物質自乙醇再結晶，以兩份收取產物獲得Cap-2之HCl鹽，為發亮白色固體(收取產物-1：4.16克；收取產物-2：2.19克)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5 ppm,400 MHz)：10.44(1.00,br s,1H),7.66(m,2H),7.51(m,3H),5.30(s,1H),3.15(br m,2H),2.98(br m,2H),1.20(表觀寬廣s,6H).收取產物-1：[α]25 -102.21°(c=0.357,H2 O)；收取產物-2：[α]25 -99.7°(c=0.357,H2 O).LC(條件I)：RT=0.43分鐘；LC/MS：對[M+H]+ C12 H18 NO2 之分析計算值：208.13；實測值208.26。
Cap-3
將乙醛(5.0毫升，89.1毫莫耳)與10%Pd/C(720毫克)在甲醇/H2 O(4毫升/1毫升)中之懸浮液連續添加至(R)-2-苯基甘胺酸(3.096克，20.48毫莫耳)、1N HCl(30毫升)及甲醇(40毫升)之經冷卻(~15℃)混合物中。移除冷卻浴，並將反應混合物於H2 氣瓶下攪拌17小時。添加另外之乙醛(10毫升，178.2毫莫耳)，且在H2 大氣下持續攪拌24小時[註：在整個反應中，H2 之供應係按需要補充]。使反應混合物經過矽藻土()過濾，及使濾液在真空中濃縮。使所形成之粗製物質自異丙醇再結晶，以提供(R)-2-(乙胺基)-2-苯基醋酸之HCl鹽，為發亮白色固體(2.846克)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5 ppm,400 MHz)：δ14.15(br s,1H),9.55(br s,2H),7.55-7.48(m,5H),2.88(br m,1H),2.73(br m,1H),1.20(表觀t,J=7.2,3H).LC(條件I)：RT=0.39分鐘；>95%均一性指數；LC/MS：對[M+H]+ C10 H14 NO2 之分析計算值：180.10；實測值180.18。
將10% Pd/C(536毫克)在甲醇/H2 O(3毫升/1毫升)中之懸浮液添加至(R)-2-(乙胺基)-2-苯基醋酸/HCl(1.492克,6.918毫莫耳)、甲醛(20毫升，37重量%，在水中)、1N HCl(20毫升)及甲醇(23毫升)之混合物中。將反應混合物於H2 氣瓶下攪拌~72小時，其中H2 供應係按需要補充。使反應混合物經過矽藻土()過濾，並使濾液在真空中濃縮。使所形成之粗製物質自異丙醇(50毫升)再結晶，以提供Cap-3之HCl鹽，為白色固體(985毫克)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5 ppm,400 MHz)：δ10.48(br s,1H),7.59-7.51(m,5H),5.26(s,1H),3.08(表觀寬廣s,2H),2.65(br s,3H),1.24(br m,3H). LC(條件I)：RT=0.39分鐘；>95%均一性指數；LC/MS：對[M+H]+ C11 H16 NO2 之分析計算值：194.12；實測值194.18；HRMS：對[M+H]+ C11 H16 NO2 之分析計算值：194.1180；實測值194.1181。
Cap-4
將ClCO2 Me(3.2毫升，41.4毫莫耳)逐滴添加至(R)-2-胺基-2-苯基醋酸第三-丁酯/HCl(9.877克，40.52毫莫耳)與二異丙基乙胺(14.2毫升，81.52毫莫耳)之經冷卻(冰/水)THF(410毫升)半溶液中，歷經6分鐘，並於同樣溫度下攪拌5.5小時。於真空中移除揮發性成份，且使殘留物於水(100毫升)與醋酸乙酯(200毫升)之間作分液處理。將有機層以1N HCl(25毫升)與飽和NaHCO3 溶液(30毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。將所形成之無色油自己烷研製，過濾，並以己烷(100毫升)洗滌，以提供(R)-2-(甲氧羰基胺基)-2-苯基醋酸第三-丁酯，為白色固體(7.7克)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5 ppm,400 MHz)：7.98(d,J=8.0,1H),7.37-7.29(m,5H),5.09(d,J=8,1H),3.56(s,3H),1.33(s,9H). LC(條件I)：RT=1.53分鐘；~90%均一性指數；LC/MS：對[M+Na]+ C14 H19 NNaO4 之分析計算值：288.12；實測值288.15。
將TFA(16毫升)逐滴添加至上述產物之經冷卻(冰/水)CH2 C12 (160毫升)溶液中，歷經7分鐘，且移除冰浴，並將反應混合物攪拌20小時。由於去除保護仍然未完成，故添加另外之TFA(1.0毫升)，且再持續攪拌2小時。於真空中移除揮發性成份，並將所形成之油殘留物以乙醚(15毫升)與己烷(12毫升)處理，以提供沉澱物。過濾沉澱物，且以乙醚/己烷(~1：3比例；30毫升)洗滌，及在真空中乾燥，以提供Cap-4，為絨毛狀白色固體(5.57克)。旋光：-176.9°[c=3.7毫克/毫升，在H2 O中；λ=589毫微米]。1 HNMR(DMSO-d6 ，δ=2.5 ppm,400 MHz)：δ 12.84(brs,1H)，7.96(d,J=8.3,1H),7.41-7.29(m,5H),5.14(d,J=8.3,1H),3.55(s,3H).LC(條件I)：RT=1.01分鐘；>95%均一性指數；LC/MS：對[M+H]+ C10 H12 NO4 之分析計算值210.08；實測值210.17；HRMS：對[M+H]]+ C10 H12 NO4 之分析計算值210.0766；實測值210.0756。
Cap-5
將(R)-2-苯基甘胺酸(1.0克，6.62毫莫耳)、1,4-二溴基丁烷(1.57克，7.27毫莫耳)及Na2 CO3(2.10克，19.8毫莫耳)在乙醇(40毫升)中之混合物，於100℃下加熱21小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，並過濾，且使濾液在真空中濃縮。使殘留物溶於乙醇中，並以1N HCl酸化至pH3-4，及在真空中移除揮發性成份。使所形成之粗製物質藉逆相HPLC純化(水/甲醇/TFA)，以提供Cap-5之TFA鹽，為半黏稠白色泡沫物(1.0克)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5,500 MHz)δ10.68(br s,1H),7.51(m,5H),5.23(s,1H),3.34(表觀寬廣s,2H),3.05(表觀寬廣s,2H),1.95(表觀寬廣s,4H)；RT=0.30分鐘(條件I)；>98%均一性指數；LC/MS：對[M+H]+ C12 H16 NO2 之分析計算值：206.12；實測值206.25。
C ap-6
Cap-6之TFA鹽係自(R)-2-苯基甘胺酸與1-溴基-2-(2-溴基乙氧基)乙烷，利用Cap-5之製備方法合成。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5,500 MHz)δ12.20(br s,1H),7.50(m,5H),4.92(s,1H),3.78(表觀寬廣s,4H),3.08(表觀寬廣s,2H),2.81(表觀寬廣s,2H)；RT=0.32分鐘(條件I)；>98%；LC/MS：對[M+H]+ C12 H16 NO3 之分析計算值：222.11；實測值222.20；HRMS：對[M+H]+ C12 H16 NO3 之分析計算值：222.1130；實測值222.1121。
Cap-7
將氯化對-甲苯磺醯(8.65克，45.4毫莫耳)之CH2 Cl2 (200毫升)溶液逐滴添加至(S)-2-羥基-2-苯基醋酸苄酯(10.0克，41.3毫莫耳)、三乙胺(5.75毫升，41.3毫莫耳)及4-二甲胺基吡啶(0.504克，4.13毫莫耳)之經冷卻(-5℃) CH2 Cl2 (200毫升)溶液中，同時保持溫度在-5℃與0℃之間。將反應物在0℃下攪拌9小時，然後於冷凍庫(-25℃)中儲存14小時。使其解凍至環境溫度，並以水(200毫升)、1N HCl(100毫升)及鹽水(100毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮，以提供2-苯基-2-(甲苯磺醯基氧基)醋酸苄酯，為黏稠油，其係在靜置時固化(16.5克)。並未確認產物之對掌性完整性，且將該產物使用於下一步驟，無需進一步純化。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5,500 MHz)δ7.78(d,J=8.6,2H),7.43-7.29(m,10H),7.20(m,2H),6.12(s,1H),5.16(d,J=12.5,1H),5.10(d,J=12.5,1H),2.39(s,3H). RT=3.00(條件III)；>90%均一性指數；LC/MS：對[M+H]+ C22 H20 NaO5 S之分析計算值：419.09；實測值419.04。
將2-苯基-2-(甲苯磺醯基氧基)醋酸苄酯(6.0克，15.1毫莫耳)、1-甲基六氫吡(3.36毫升，30.3毫莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(13.2毫升，75.8毫莫耳)之THF(75毫升)溶液在65℃下加熱7小時。使反應物冷卻至環境溫度，及在真空中移除揮發性成份。使殘留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理，並將有機層以水與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之粗製物質藉急驟式層析純化(矽膠，醋酸乙酯)，以提供2-(4-甲基六氫吡-1-基)-2-苯基醋酸苄酯，為帶橘褐色黏稠油(4.56克)。對掌性HPLC分析(Chiralcel OD-H)顯示試樣為對掌異構物之混合物，呈38.2對58.7比例。對掌異構物之分離係按下述達成：使產物溶於120毫升乙醇/庚烷(1：1)中，並注射(5毫升/注射)在對掌性HPLC管柱(Chiracel OJ，5公分內徑x50公分長度，20微米)上，以85：15庚烷/乙醇，在75毫升/分鐘下溶離，且於220毫微米下監測。取回對掌異構物-1(1.474克)與對掌異構物-2(2.2149克)，為黏稠油。1 H NMR(CDCl3 ， δ=7.26, 500 MHz)7.44-7.40(m,2H), 7.33-7.24(m, 6H), 7.21-7.16(m, 2H), 5.13(d,J=12.5, 1H), 5.08(d, J=12.5, 1H), 4.02(s, 1H), 2.65-2.38(表觀寬廣s,8H), 2.25(s,3H). RT=2.10(條件III)； >98%均一性指數；LC/MS：對[M+H]+ C20 H25 N2 O2 之分析計算值：325.19；實測值325.20。
將2-(4-甲基六氫吡-1-基)-2-苯基醋酸苄酯之任一種對掌異構物之甲醇(10毫升)溶液(1.0克,3.1毫莫耳)添加至10%Pd/C(120毫克)在甲醇(5.0毫升)中之懸浮液內。將反應混合物於小心監測下曝露至氫氣瓶，歷經<50分鐘。在反應完成後，立即經過矽藻土()過濾觸媒，並使濾液在真空中濃縮，以提供Cap-7，被苯基醋酸污染，為黃褐色泡沫物(867.6毫克；質量係高於理論產率)。將產物使用於下一步驟，無需進一步純化。1 H NMR(DMSO-d6 , δ= 2.5, 500 MHz) δ 7.44-7.37(m, 2H),7.37-7.24(m, 3H),3.92(s, 1H),2.63-2.48(表觀寬廣s,2H),2.48-2.32(m, 6H),2.19(s, 3H)；RT=0.31(條件II)；> 90%均一性指數；LC/MS：對[M+H]+ C13 H19 N2 O2 之分析計算值：235.14；實測值235.15；HRMS：對[M+H]+ C13 H19 N2 O2 之分析計算值：235.1447；實測值235.1440。
Cap-8與Cap-9之合成係根據Cap-7之合成進行，利用適當胺類供SN2 置換步驟用(意即4-羥基六氫吡啶對於Cap-8，與(S)-3-氟基四氫吡咯對於Cap-9)，及經修正之條件，以分離個別立體異構物中間物，如下文所述。
Cap-8
中間物2-(4-羥基六氫吡啶-1-基)-2-苯基醋酸苄酯之對掌異構分離係藉由採用下列條件達成：使化合物(500毫克)溶於乙醇/庚烷(5毫升/45毫升)中。將所形成之溶液注射(5毫升/注射)在對掌性HPLC管柱(Chiracel OJ，2公分內徑x 25公分長度，10微米)上，以80:20庚烷/乙醇，在10毫升/分鐘下溶離，於220毫微米下監測，提供186.3毫克對掌異構物-1與209.1毫克對掌異構物-2，為淡黃色黏稠油類。此等苄基酯係根據Cap-7之製備進行氫解，以提供Cap-8：1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5,500 MHz) 7.40(d,J=7,2H),7.28-7.20(m,3H),3.78(s,1H),3.46(m,1H),2.93(m,1H),2.62(m,1H),2.20(m,2H),1.70(m,2H),1.42(m,2H). RT=0.28(條件II)；>98%均一性指數；LC/MS：對[M+H]+ C13 H18 NO3 之分析計算值：236.13；實測值236.07；HRMS：對[M+H]+ C13 H18 NO3 之計算值：236.1287；實測值236.1283。
Cap-9
中間物2-((S)-3-氟基四氫吡咯-1-基)-2-苯基醋酸苄酯之非對映異構分離係藉由採用下列條件達成：將酯(220毫克)在10巴壓力、70毫升/分鐘流率及35℃之溫度下，於對掌性HPLC管柱(Chiracel OJ-H，0.46公分內徑x 25公分長度，5微米)上分離，以具有0.1% TFA之95% CO2 /5%甲醇溶離。使個別立體異構物之HPLC溶離液濃縮，並使殘留物溶於CH2 Cl2 (20毫升)中，且以水性媒質(10毫升水+1毫升飽和NaHCO3 溶液)洗滌。使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮，提供92.5毫克溶離份-1與59.6毫克溶離份-2。此等苄基酯類係根據Cap-7之製備進行氫解，以製備Cap 9a與9b。Cap-9a(非對映異構物-1；試樣為TFA鹽，由於在逆相HPLC上，使用H2 O/甲醇/TFA溶劑純化所造成)：1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5,400 MHz) 7.55-7.48(m,5H),5.38(m之d,J=53.7,1H),5.09(br s,1H),3.84-2.82(br m,4H),2.31-2.09(m,2H). RT=0.42(條件I)；>95%均一性指數；LC/MS：對[M+H]+ C12 H15 FNO2 之分析計算值：224.11；實測值224.14；Cap-9b(非對映異構物-2)：1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5,400 MHz) 7.43-7.21(m,5H),5.19(m之d,J=55.9,1H),3.97(s,1H),2.95-2.43(m,4H),2.19-1.78(m,2H). RT=0.44(條件I)；LC/MS：對[M+H]+ C12 H15 FNO2 之分析計算值：224.11；實測值224.14。
Cap-10
於D-脯胺酸(2.0克，17毫莫耳)與甲醛(2.0毫升，37重量%，在H2 O中)在甲醇(15毫升)中之溶液內，添加10% Pd/C(500毫克)在甲醇(5毫升)中之懸浮液。將混合物於氫氣瓶下攪拌23小時。使反應混合物經過矽藻土()過濾，及在真空中濃縮，以提供Cap-10，為灰白色固體(2.15克)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5,500 MHz)3.42(m,1H),3.37(dd,J=9.4,6.1,1H),2.85-2.78(m,1H),2.66(s,3H),2.21-2.13(m,1H),1.93-1.84(m,2H),1.75-1.66(m,1H).RT=0.28(條件II)；>98%均一性指數；LC/MS：對[M+H]+ C6 H12 NO2 之分析計算值：130.09；實測值129.96。
Cap-11
將(2S,4R)-4-氟基四氫吡咯-2-羧酸(0.50克，3.8毫莫耳)、甲醛(0.5毫升，37重量%，在H2 O中)、12N HCl(0.25毫升)及10% Pd/C(50毫克)在甲醇(20毫升)中之混合物，於氫氣瓶下攪拌19小時。使反應混合物經過矽藻土()過濾，並使濾液在真空中濃縮。使殘留物自異丙醇再結晶，以提供Cap-11之HCl鹽，為白色固體(337.7毫克)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5,500 MHz)5.39(dm,J=53.7,1H),4.30(m,1H),3.90(ddd,J=31.5,13.5,4.5,1H),3.33(dd,J=25.6,13.4,1H),2.85(s,3H),2.60-2.51(m,1H),2.39-2.26(m,1H).RT=0.28(條件II)；>98%均一性指數；LC/MS：對[M+H]+ C6 H11 FNO2 之分析計算值：148.08；實測值148.06。
Cap-12(如同cap 52)
使L-丙胺酸(2.0克，22.5毫莫耳)溶於10%碳酸鈉水溶液(50毫升)中，並將氯甲酸甲酯(4.0毫升)之THF(50毫升)溶液添加至其中。將反應混合物在環境條件下攪拌4.5小時，並在真空中濃縮。使所形成之白色固體溶於水中，且以1N HCl酸化至pH~2-3。將所形成之溶液以醋酸乙酯(3 x 100毫升)萃取，並使合併之有機相脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮，以提供無色油(2.58克)。使500毫克此物質藉逆相HPLC純化(H2 O/甲醇/TFA)，提供150毫克Cap-12，為無色油。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5,500 MHz)7.44(d,J=7.3,0.8H),7.10(br s,0.2H),3.97(m,1H),3.53(s,3H),1.25(d,J=7.3,3H)。
Cap-13
將L-丙胺酸(2.5克，28毫莫耳)、甲醛(8.4克，37重量%)、1N HCl(30毫升)及10% Pd/C(500毫克)在甲醇(30毫升)中之混合物，於氫大氣(50 psi)下攪拌5小時。使反應混合物經過矽藻土()過濾，並使濾液在真空中濃縮，以提供Cap-13之HCl鹽，為油狀物，其係於靜置時在真空下固化(4.4克；質量係高於理論產率)。使用產物無需進一步純化。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5,500 MHz)δ12.1(br s,1H),4.06(q,J=7.4,1H),2.76(s,6H),1.46(d,J=7.3,3H)。
Cap-14
步驟1： 將(R)-(-)-D-苯基甘胺酸第三-丁酯(3.00克，12.3毫莫耳)、NaBH3 CN(0.773克，12.3毫莫耳)、KOH(0.690克，12.3毫莫耳)及醋酸(0.352毫升，6.15毫莫耳)之混合物，於0℃下，在甲醇中攪拌。於此混合物中，逐滴添加戊二醛(2.23毫升，12.3毫莫耳)，歷經5分鐘。當使反應混合物溫熱至環境溫度時，將其攪拌，且於相同溫度下持續攪拌16小時。接著移除溶劑，並使殘留物以10% NaOH水溶液與醋酸乙酯進行分液處理。分離有機相，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮至乾涸，以提供透明油。使此物質藉逆相製備型HPLC純化(Primesphere C-18，30 x 100毫米；CH3 CN-H2 O-0.1% TFA)，獲得中間物酯(2.70克，56%)，為透明油。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.53-7.44(m,3H),7.40-7.37(m,2H),3.87(d,J=10.9 Hz,1H),3.59(d,J=10.9 Hz,]H),2.99(t,J=11.2 Hz,1H),2.59(t,J=11.4 Hz,1H),2.07-2.02(m,2H),1.82(d,J=1.82 Hz,3H),1.40(s,9H).LC/MS：對C17 H25 NO2 之分析計算值：275；實測值：276(M+H)+ 。
步驟2： 於中間物酯(1.12克，2.88毫莫耳)在二氯甲烷(10毫升)中之經攪拌溶液內，添加TFA(3毫升)。將反應混合物在環境溫度下攪拌4小時，然後使其濃縮至乾涸，獲得淡黃色油。將此油使用逆相製備型HPLC純化(Primesphere C-18，30 x 100毫米；CH3 CN-H2 O-0.1% TFA)。合併適當溶離份，及在真空中濃縮至乾涸。接著使殘留物溶於最少量之甲醇中，並施加至MCX LP萃取藥筒(2 x 6克)中。將藥筒以甲醇(40毫升)沖洗，然後，將所要之化合物使用甲醇中之2M氨(50毫升)溶離。合併含產物之溶離份，且濃縮，及使殘留物溶於水中。此溶液之凍乾，提供標題化合物(0.492克，78%)，為淡黃色固體。1 H NMR(DMSO-d6 )δ7.50(s,5H),5.13(s,1H),3.09(br s,2H),2.92-2.89(m,2H),1.74(m,4H),1.48(br s,2H).LC/MS：對C13 H17 NO2 之分析計算值：219；實測值：220(M+H)+ 。
Cap-15
步驟1： 2-溴基-2-苯基醋酸(S)-1-苯基乙酯：於α-溴苯基醋酸(10.75克，0.050莫耳)、(S)-(-)-1-苯基乙醇(7.94克，0.065莫耳)及DMAP(0.61克，5.0毫莫耳)在無水二氯甲烷(100毫升)中之混合物內，立即添加全部固體EDCI(12.46克，0.065莫耳)。將所形成之溶液於室溫及Ar下攪拌18小時，然後，將其以醋酸乙酯稀釋，洗滌(H2 O x 2，鹽水)，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，獲得淡黃色油。此油之急驟式層析(SiO2 /己烷-醋酸乙酯，4:1)，提供標題化合物(11.64克，73%)，為白色固體。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.53-7.17(m,10H),5.95(q,J=6.6 Hz,0.5H),5.94(q,J=6.6 Hz,0.5H),5.41(s,0.5H),5.39(s,0.5H),1.58(d,J=6.6 Hz,1.5H),1.51(d,J=6.6 Hz,1.5H)。
步驟2： (R)-2-(4-羥基-4-甲基六氫吡啶-1-基)-2-苯基醋酸(S)-1-苯基乙酯：於2-溴基-2-苯基醋酸(S)-1-苯基乙酯(0.464克，1.45毫莫耳)在THF(8毫升)中之溶液內，添加三乙胺(0.61毫升，4.35毫莫耳)，接著為碘化四丁基銨(0.215克，0.58毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，然後添加4-甲基-4-羥基六氫吡啶(0.251克，2.18毫莫耳)在THF(2毫升)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時，接著，將其在55-60℃(油浴溫度)下加熱4小時。然後，將已冷卻之反應混合物以醋酸乙酯(30毫升)稀釋，洗滌(H2 O x 2，鹽水)，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化(0-60%醋酸乙酯-己烷)，首先提供標題化合物之(S,R)-異構物(0.306克，60%)，為白色固體，接著為其相應之(S,S)-異構物(0.120克，23%)，亦為白色固體。(S,R)-異構物：1 H NMR(CD3 OD)δ7.51-7.45(m,2H),7.41-7.25(m,8H),5.85(q,J=6.6 Hz,1H),4.05(s,1H),2.56-2.45(m,2H),2.41-2.29(m,2H),1.71-1.49(m,4H),1.38(d,J=6.6 Hz,3H),1.18(s,3H). LCMS：對C22 H27 NO3 之分析計算值：353；實測值：354(M+H)+ . (S,S)-異構物：1 H NMR(CD3 OD)δ7.41-7.30(m,5H),7.20-7.14(m,3H),7.06-7.00(m,2H),5.85(q,J=6.6 Hz,1H),4.06(s,1H),2.70-2.60(m,1H),2.51(dt,J=6.6,3.3 Hz,1H),2.44-2.31(m,2H),1.75-1.65(m,1H),1.65-1.54(m,3H),1.50(d,J=6.8Hz,3H),1.20(s,3H). LCMS：對C22 H27 NO3 之分析計算值：353；實測值：354(M+H)+ 。
步驟3： (R)-2-(4-羥基-4-甲基六氫吡啶-1-基)-2-苯基醋酸：於(R)-2-(4-羥基-4-甲基六氫吡啶-1-基)-2-苯基醋酸(S)-1-苯基乙酯(0.185克，0.52毫莫耳)在二氯甲烷(3毫升)中之溶液內，添加三氟醋酸(1毫升)，並將混合物於室溫下攪拌2小時。接著，於真空中移除揮發性物質，且使殘留物藉逆相製備型HPLC純化(Primesphere C-18，20 x 100毫米；CH3 CN-H2 O-0.1% TFA)，獲得標題化合物(為TFA鹽)，為淡帶藍色固體(0,128克，98%)。LCMS：對C14 H19 NO3 之分析計算值：249；實測值：250(M+H)+ 。
Cap-16
步驟1： 2-(2-氟苯基)醋酸(S)-1-苯基乙酯：將2-氟苯基醋酸(5.45克，35.4毫莫耳)、(S)-1-苯基乙醇(5.62克，46.0毫莫耳)、EDCI(8.82克，46.0毫莫耳)及DMAP(0.561克，4.60毫莫耳)在CH2 Cl2 (100毫升)中之混合物，於室溫下攪拌12小時。然後濃縮溶劑，並使殘留物以H2 O-醋酸乙酯進行分液處理。分離液相，且將水層以醋酸乙酯逆萃取(2x)。將合併之有機相洗滌(H2 O，鹽水)，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化(Biotage/0-20%醋酸乙酯-己烷)，以提供標題化合物，為無色油(8.38克，92%)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ7.32-7.23(m,7H),7.10-7.04(m,2),5.85(q,J=6.5 Hz,1H),3.71(s,2H),1.48(d,J=6.5 Hz,3H)。
步驟2： (R)-2-(2-氟苯基)-2-(六氫吡啶-1-基)醋酸((S)-1-苯基乙基)酯：於2-(2-氟苯基)醋酸(S)-1-苯基乙酯(5.00克，19.4毫莫耳)在THF(1200毫升)中之溶液內，在0℃下，添加DBU(6.19克，40.7毫莫耳)，並使溶液溫熱至室溫，同時攪拌30分鐘。然後，使溶液冷卻至-78℃，且添加CBr4 (13.5克，40.7毫莫耳)在THF(100毫升)中之溶液，及使混合物溫熱至-10℃，並於此溫度下攪拌2小時。以飽和NH4 Cl水溶液使反應混合物淬滅，且分離液層。將水層以醋酸乙酯逆萃取(2x)，並將合併之有機相洗滌(H2 O，鹽水)，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。於殘留物中，添加六氫吡啶(5.73毫升，58.1毫莫耳)，並將溶液於室溫下攪拌24小時。接著，在真空中濃縮揮發性物質，且使殘留物藉矽膠層析純化(Biotage/0-30%乙醚-己烷)，以提供非對映異構物之純混合物(2:1比例，藉1 H NMR)，為黃色油(2.07克，31%)，伴隨著未反應之起始物質(2.53克，51%)。非對映異構混合物之進一步層析(Biotage/0-10%乙醚-甲苯)，提供標題化合物，為無色油(0.737克，11%)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ7.52(ddd,J=9.4,7.6,1.8 Hz,1H),7.33-7.40(m,1),7.23-7.23(m,4H),7.02-7.23(m,4H),5.86(q,J=6.6 Hz,1H),4.45(s,1H),2.39-2.45(m,4H),1.52-1.58(m,4H),1.40-1.42(m,1H),1.38(d,J=6.6 Hz,3H).LCMS：對C21 H24 FNO2 之分析計算值：341；實測值：342(M+H)+ 。
步驟3： (R)-2-(2-氟苯基)-2-(六氫吡啶-1-基)醋酸：使(R)-2-(2-氟苯基)-2-(六氫吡啶-1-基)醋酸((S)-1-苯基乙基)酯(0.737克，2.16毫莫耳)與20% Pd(OH)2 /C(0.070克)在乙醇(30毫升)中之混合物，於室溫及大氣壓力(H2 氣瓶)下氫化2小時。然後，將溶液以Ar滌氣，經過矽藻土()過濾，及在真空中濃縮。這提供標題化合物，為無色固體(0.503克，98%)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ7.65(ddd,J=9.1,7.6,1.5 Hz,1H),7.47-7.53(m,1H),7.21-7.30(m,2H),3.07-3.13(m,4H),1.84(br s,4H),1.62(br s,2H). LCMS：對C13 H16 FNO2 之分析計算值：237；實測值：238(M+H)+ 。
Cap-17
步驟1： (R)-2-(4-羥基-4-苯基六氫吡啶-1-基)-2-苯基醋酸(S)-1-苯基乙酯：於2-溴基-2-苯基醋酸(S)-1-苯基乙酯(1.50克，4.70毫莫耳)在THF(25毫升)中之溶液內，添加三乙胺(1.31毫升，9.42毫莫耳)，接著為碘化四丁基銨(0.347克，0.94毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，然後添加4-苯基-4-羥基六氫吡啶(1.00克，5.64毫莫耳)在THF(5毫升)中之溶液。將混合物攪拌16小時，接著，將其以醋酸乙酯(100毫升)稀釋，洗滌(H2 O x 2，鹽水)，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠管柱上純化(0-60%醋酸乙酯-己烷)，提供非對映異構物之大約2：1混合物，如藉由1 H NMR判斷。此等異構物之分離係使用超臨界流體層析(Chiralcel OJ-H，30 x 250毫米；在CO2 中之20%乙醇，於35℃下)進行，首先獲得標題化合物之(R)-異構物(0.534克，27%)，為黃色油，然後為其相應之(S)-異構物(0.271克，14%)，亦為黃色油。(S,R)-異構物：1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ 7.55-7.47(m,4H)，7.44-7.25(m,10H),7.25-7.17(m,1H),5.88(q,J=6.6 Hz,1H),4.12(s,1H),2.82-2.72(m,1H),2.64(dt,J=11.1,2.5Hz,1H),2.58-2.52(m,1H),2.40(dt,J=11.1,2.5 Hz,1H),2.20(dt,J=12.1,4.6 Hz,1H),2.10(dt,J=12.1,4.6 Hz,1H),1.72-1.57(m,2H),1.53(d,J=6.5 Hz,3H).LCMS：對C27 H29 NO3 之分析計算值：415；實測值： 416(M+H)+ ；(S,S)-異構物：H1 NMR(400 MHz,CD3 OD)δ 7.55-7.48(m,2H),7.45-7.39(m,2H)，7.38-7.30(m,5H),7.25-7.13(m,4H),7.08-7.00(m,2H),5.88(q,J=6.6 Hz,1H),4.12(s,1H),2.95-2.85(m,1H),2.68(dt,J=11.1,2.5 Hz,1H),2.57-2.52(m,1H),2.42(dt,J=11.1,2.5 Hz,1H),2.25(dt,J=12.1,4.6 Hz,1H),2.12(dt,J=12.1,4.6 Hz,1H),1.73(dd,J=13.6,3.0 HZ,1H),1.64(dd,J=13.6,3.0 Hz,1H),1.40(d,J=6.6 Hz,3H).LCMS：對C27 H29 NO3 之分析計算值：415；實測值：416(M+H)+ 。
下列酯類係以類似方式製成：
關於測定滯留時間之對掌性SFC條件
條件I
管柱：Chiralpak AD-H管柱，4.62x50毫米，5微米
溶劑：90% CO2-10%甲醇，具有0.1% DEA
溫度：35℃
壓力：150巴
流率：2.0毫升/分鐘
在220毫微米下之UV監測
注射：1.0毫克/3毫升甲醇
條件II
管柱：Chiralcel OD-H管柱，4.62x50毫米，5微米
溶劑：90% CO2-10%甲醇，具有0.1% DEA
溫度：35℃
壓力：150巴
流率：2.0毫升/分鐘
在220毫微米下之UV監測
注射：1.0毫克/毫升甲醇
Cap 17步驟2；(R)-2-(4-羥基-4-苯基六氫吡啶-1-基)-2-苯基醋酸：於(R)-2-(4-羥基-4-苯基六氫吡啶-1-基)-2-苯基醋酸(S)-1-苯基乙酯(0.350克，0.84毫莫耳)在二氯甲烷(5毫升)中之溶液內，添加三氟醋酸(1毫升)，並將混合物於室溫下攪拌2小時。接著，於真空中移除揮發性物質，且使殘留物藉逆相製備型HPLC純化(Primesphere C-18，20 x 100毫米；CH3 CN-H2 O-0.1% TFA)，獲得標題化合物(為TFA鹽)，為白色固體(0.230克，88%)。LCMS：對C19 H21 NO3 之分析計算值：311.15；實測值：312(M+H)+ 。
下列羧酸類係以光學純式，以類似方式製成：
關於測定滯留時間之LCMS條件
條件I
管柱：Phenomenex-Luna 4.6 X 50毫米S10
開始%B=0
最後%B=100
梯度液時間=4分鐘
流率=4毫升/分鐘
波長=220
溶劑A=10%甲醇-90% H2 O-0.1% TFA
溶劑B=90%甲醇-10% H2 O-0.1% TFA
條件II
管柱：Waters-Sunfire 4.6 X 50毫米S5
開始%B=0
最後%B=100
梯度液時間=2分鐘
流率=4毫升/分鐘
波長=220
溶劑A=10%甲醇-90% H2 O-0.1% TFA
溶劑B=90%甲醇-10% H2 O-0.1% TFA
條件III
管柱：Phenomenex 10 μ3.0X50毫米
開始%B=0
最後%B=100
梯度液時間=2分鐘
流率=4毫升/分鐘
波長=220
溶劑A=10%甲醇-90% H2 O-0.1% TFA
溶劑B=90%甲醇-10% H2 O-0.1% TFA
Cap-18
步驟1； (R,S)-2-(4-吡啶基)-2-溴基醋酸乙酯：於4-吡啶基醋酸乙酯(1.00克，6.05毫莫耳)在無水THF(150毫升)中之溶液內，在0℃及氫氣下，添加DBU(0.99毫升，6.66毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫，歷經30分鐘，然後使其冷卻至-78℃。於此混合物中，添加CBr4 (2.21克，6.66毫莫耳)，並在-78℃下持續攪拌2小時。接著，以飽和NH4 Cl水溶液使反應混合物淬滅，且分離液相。將有機相洗滌(鹽水)，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之黃色油藉急驟式層析立即純化(SiO2 /己烷-醋酸乙酯，1:1)，以提供標題化合物(1.40克，95%)，為稍微不安定黃色油。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ8.62(dd,J=4.6,1.8 Hz,2H),7.45(dd,J=4.6,1.8 Hz,2H),5.24(s,1H),4.21-4.29(m,2H),1.28(t,J=7.1 Hz,3H). LCMS：對C9 H10 BrNO2 之分析計算值：242,244；實測值：243,245(M+H)+ 。
步驟2； (R,S)-2-(4-吡啶基)-2-(N,N-二甲胺基)醋酸乙酯：於(R,S)-2-(4-吡啶基)-2-溴基醋酸乙酯(1.40克，8.48毫莫耳)在DMF(10毫升)中之溶液內，在室溫下，添加二甲胺(2M，在THF中，8.5毫升，17.0毫莫耳)。於反應完成(如藉由薄層層析法判斷)後，在真空中移除揮發性物質，並使殘留物藉急驟式層析純化(Biotage，40+M SiO2 管柱；50%-100%醋酸乙酯-己烷)，以提供標題化合物(0.539克，31%)，為淡黃色油。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ8.58(d,J=6.0 Hz,2H),7.36(d,J=6.0 Hz,2H),4.17(m,2H),3.92(s,1H),2.27(s,6H),1.22(t,J=7.0 Hz).LCMS：對C11 H16 N2 O2 之分析計算值：208；實測值：209(M+H)+ 。
步驟3； (R,S)-2-(4-吡啶基)-2-(N,N-二甲胺基)醋酸：在室溫下，於(R,S)-2-(4-吡啶基)-2-(N,N-二甲胺基)醋酸乙酯(0.200克，0.960毫莫耳)在THF-甲醇-H2 O之混合物(1:1:1，6毫升)中之溶液內，添加粉末狀LiOH(0.120克，4.99毫莫耳)。將溶液攪拌3小時，然後，使用1N HCl使其酸化至pH 6。將水相以醋酸乙酯洗滌，接著，使其凍乾，獲得標題化合物之二鹽酸鹽，為黃色固體(含有LiCl)。將產物以本身使用在後續步驟中。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ8.49(d,J=5.7 Hz,2H),7.34(d,J=5.7 Hz,2H),3.56(s,1H),2.21(s,6H)。
下列實例係以類似方式，使用上述方法製成；
Cap-37
步驟1； (R,S)-2-(喹啉-3-基)-2-(N,N-二甲胺基)-醋酸乙酯：使N,N-二甲胺基醋酸乙酯(0.462克，3.54毫莫耳)、K3 PO4 (1.90克，8.95毫莫耳)、Pd(t-Bu3 P)2 (0.090克，0.176毫莫耳)及甲苯(10毫升)之混合物，以Ar氣泡之氣流脫氣15分鐘。接著，將反應混合物於100℃下加熱12小時，然後，使其冷卻至室溫，並倒入H2 O中。將混合物以醋酸乙酯萃取(2x)，且將合併之有機相洗滌(H2 O，鹽水)，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。首先，使殘留物藉逆相製備型HPLC(Primesphere C-18，30 x 100毫米；CH3 CN-H2 O-5 mM NH4 OAc)，接著藉急驟式層析純化(SiO2 /己烷-醋酸乙酯，1:1)，以提供標題化合物(0.128克，17%)，為橘色油。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ8.90(d,J=2.0 Hz,1H),8.32(d,J=2.0 Hz,1H),8.03-8.01(m,2H),7.77(ddd,J=8.3,6.8,1.5 Hz,1H),7.62(ddd,J=8.3,6.8,1.5 Hz,1H),4.35(s,1H),4.13(m,2H),2.22(s,6H),1.15(t,J=7.0 Hz,3H). LCMS：對C15 H18 N2 O2 之分析計算值：258；實測值：259(M+H)+ 。
步驟2； (R,S)2-(喹啉-3-基)-2-(N,N-二甲胺基)醋酸：將(R,S)-2-(喹啉-3-基)-2-(N,N-二甲胺基)醋酸乙酯(0.122克，0.472毫莫耳)與6M HCl(3毫升)之混合物於100℃下加熱12小時。在真空中移除溶劑，以提供標題化合物之二鹽酸鹽(0.169克，>100%)，為淡黃色泡沫物。將未純化之物質使用於後續步驟，無需進一步純化。LCMS：對C13 H14 N2 O2 之分析計算值：230；實測值：231(M+H)+ 。
Cap-38
步驟1； (R)-2-(二甲胺基)-2-(2-氟苯基)醋酸((S)-1-苯基乙基)酯與(S)-2-(二甲胺基)-2-(2-氟苯基)醋酸((S)-1-苯基乙基)酯：於(RS)-2-(二甲胺基)-2-(2-氟苯基)醋酸(2.60克，13.19毫莫耳)、DMAP(0.209克，1.71毫莫耳)及(S)-1-苯基乙醇(2.09克，17.15毫莫耳)在CH2 Cl2 (40毫升)中之混合物內，添加EDCI(3.29克，17.15毫莫耳)，並使混合物在室溫下攪拌12小時。然後，於真空中移除溶劑，且使殘留物以醋酸乙酯-H2 O進行分液處理。分離液層，將水層以醋酸乙酯逆萃取(2x)，並將合併之有機相洗滌(H2 O，鹽水)，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化(Biotage/0-50%乙醚-己烷)。接著，將所形成之純非對映異構混合物藉由逆相製備型HPLC分離(Primesphere C-18，30 x 100毫米；CH3 CN-H2 O-0.1% TFA)，首先獲得(R)-2-(二甲胺基)-2-(2-氟苯基)醋酸(S)-1-苯乙酯(0.501克，13%)，然後為(S)-2-(二甲胺基)-2-(2-氟苯基)-醋酸(S)-1-苯乙酯(0.727克，18%)，兩者皆為其TFA鹽。(S,R)-異構物：1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ7.65-7.70(m,1H),7.55-7.60(ddd,J=9.4,8.1,1.5 Hz,1H),7.36-7.41(m,2H),7.28-7.34(m,5H),6.04(q,J=6.5 Hz,1H),5.60(s,1H),2.84(s,6H),1.43(d,J=6.5 Hz,3H).LCMS：對C18 H20 FNO2 之分析計算值：301；實測值：302(M+H)+ ；(S,S)-異構物：1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ7.58-7.63(m,1H),7.18-7.31(m,6H),7.00(dd,J=8.5,1.5 Hz,2H),6.02(q,J=6.5 Hz,1H),5.60(s,1H),2.88(s,6H),1.54(d,J=6.5 Hz,3H). LCMS：對C18 H20 FNO2 之分析計算值：301；實測值：302(M+H)+ 。
步驟2； (R)-2-(二甲胺基)-2-(2-氟苯基)醋酸：使(R)-2-(二甲胺基)-2-(2-氟苯基)醋酸((S)-1-苯基乙基)酯TFA鹽(1.25克，3.01毫莫耳)與20% Pd(OH)2 /C(0.125克)在乙醇(30毫升)中之混合物，於室溫及大氣壓力(H2 氣瓶)下氫化4小時。然後，將溶液以Ar滌氣，經過矽藻土()過濾，及在真空中濃縮。這獲得標題化合物，為無色固體(0.503克，98%)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ7.53-7.63(m,2H),7.33-7.38(m,2H),5.36(s,1H),2.86(s,6H). LCMS：對C10 H12 FNO2 之分析計算值：197；實測值：198(M+H)+ 。
S-異構物可以類似方式，得自(S)-2-(二甲胺基)-2-(2-氟苯基)醋酸((S)-1-苯基乙基)酯TFA鹽。
Cap-39
使(R)-(2-氯苯基)甘胺酸(0.300克，1.62毫莫耳)、甲醛(35%水溶液，0.80毫升，3.23毫莫耳)及20% Pd(OH)2 /C(0.050克)之混合物，於室溫及大氣壓力(H2 氣瓶)下氫化4小時。然後，將溶液以Ar滌氣，經過矽藻土()過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉逆相製備型HPLC純化(Primesphere C-18，30 x 100毫米；CH3 CN-H2 O-0.1% TFA)，獲得標題化合物(R)-2-(二甲胺基)-2-(2-氯苯基)醋酸之TFA鹽，為無色油(0.290克，55%)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ7.59-7.65(m,2H),7.45-7.53(m,2H),5.40(s,1H),2.87(s,6H). LCMS：對C10 H12 ClNO2 之分析計算值：213；實測值：214(M+H)+ 。
Cap-40
於(R)-(2-氯苯基)甘胺酸(1.00克，5.38毫莫耳)與NaOH(0.862克，21.6毫莫耳)在H2 O(5.5毫升)中之冰冷溶液內，逐滴添加氯甲酸甲酯(1.00毫升，13.5毫莫耳)。將混合物在0℃下攪拌1小時，然後，藉由添加濃HCl(2.5毫升)使其酸化。將混合物以醋酸乙酯萃取(2x)，並將合併之有機相洗滌(H2 O，鹽水)，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮，獲得標題化合物(R)-2-(甲氧羰基胺基)-2-(2-氯苯基)醋酸，為黃橘色泡沫物(1.31克，96%)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ7.39-7.43(m,2H),7.29-7.31(m,2H),5.69(s,1H),3.65(s,3H). LCMS：對C10 H10 ClNO4 之分析計算值：243；實測值：244(M+H)+ 。
Cap-41
於2-(2-(氯基甲基)苯基)醋酸(2.00克，10.8毫莫耳)在THF(20毫升)中之懸浮液內，添加嗎福啉(1.89克，21.7毫莫耳)，並將溶液於室溫下攪拌3小時。接著，將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，且以H2 O萃取(2x)。使水相凍乾，及使殘留物藉矽膠層析純化(Biotage/0-10%甲醇-CH2 Cl2 )，獲得標題化合物2-(2-(嗎福啉基甲基)苯基)醋酸，為無色固體(2.22克，87%)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ7.37-7.44(m,3H),7.29-7.33(m,1H),4.24(s,2H),3.83(br s,4H),3.68(s,2H),3.14(br s,4H). LCMS：對C13 H17 NO3 之分析計算值：235；實測值：236(M+H)+ 。
下列實例係使用關於Cap-41所述之方法，以類似方式製成：
Cap-45a
將HMDS(1.85毫升，8.77毫莫耳)添加至(R)-2-胺基-2-苯基醋酸對-甲苯磺酸鹽(2.83克，8.77毫莫耳)在CH2 Cl2 (10毫升)中之懸浮液內，並將混合物於室溫下攪拌30分鐘。以一份添加異氰酸甲酯(0.5克，8.77毫莫耳)，持續攪拌30分鐘。藉由添加H2 O(5毫升)使反應淬滅，且過濾所形成之沉澱物，以H2 O與正-己烷洗滌，及在真空下乾燥。回收(R)-2-(3-甲基脲基)-2-苯基醋酸(1.5克；82%)，為白色固體，且使用之而無需進一步純化。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δppm 2.54(d,J=4.88 Hz,3H) 5.17(d,J=7.93 Hz,1H) 5.95(q,J=4.48 Hz,1H)6.66(d,J=7.93 Hz,1H) 7.26-7.38(m,5H) 12.67(s,1H). LCMS：對C10 H12 N2 O3 之分析計算值208.08實測值209.121(M+H)+ ；HPLC Phenomenex C-18 3.0 x 46毫米，0至100% B，歷經2分鐘，1分鐘保持時間，A=90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B=10%水，90%甲醇，0.1% TFA，RT=1.38分鐘，90%均一性指數。
Cap-46
所要之產物係根據關於Cap-45a所述之方法製成。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.96(t,J=7.17 Hz,3H) 2.94-3.05(m,2H) 5.17(d,J=7.93 Hz,1H) 6.05(t,J=5.19 Hz,1H) 6.60(d,J=7.63 Hz,1H) 7.26-7.38(m,5H) 12.68(s,1H). LCMS：對C11 H14 N2 O3 之分析計算值222.10實測值223.15(M+H)+ 。HPLC XTERRA C-18 3.0 x 506毫米，0至100% B，歷經2分鐘，1分鐘保持時間，A=90%水，10%甲醇，0.2% H3 PO4 ，B=10%水，90%甲醇，0.2% H3 PO4 ，RT=0.87分鐘，90%均一性指數。
Cap-47
步驟1； (R)-2-(3,3-二甲基脲基)-2-苯基醋酸第三-丁酯：於(R)-2-胺基-2-苯基醋酸第三-丁酯(1.0克，4.10毫莫耳)與Hunig氏鹼(1.79毫升，10.25毫莫耳)在DMF(40毫升)中之經攪拌溶液內，逐滴添加氯化二甲基胺甲醯(0.38毫升，4.18毫莫耳)，歷經10分鐘。於室溫下攪拌3小時後，使反應物在減壓下濃縮，並使所形成之殘留物溶於醋酸乙酯中。將有機層以H2 O、1N HCl水溶液及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在減壓下濃縮。獲得(R)-2-(3,3-二甲基脲基)-2-苯基醋酸第三-丁酯，為白色固體(0.86克；75%)，且使用之而無需進一步純化。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 1.33(s,9H) 2.82(s,6H) 5.17(d,J=7.63 Hz,1H) 6.55(d,J=7.32 Hz,1H) 7.24-7.41(m,5H). LCMS：對C15 H22 N2 O3 之分析計算值278.16實測值279.23(M+H)+ ；HPLC Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經4分鐘，1分鐘保持時間，A=90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B=10%水，90%甲醇，0.1% TFA，RT=2.26分鐘，97%均一性指數。
步驟2； (R)-2-(3,3-二甲基脲基)-2-苯基醋酸：於((R)-2-(3,3-二甲基脲基)-2-苯基醋酸第三-丁酯(0.86克，3.10毫莫耳)在CH2 Cl2 (250毫升)中之經攪拌溶液內，逐滴添加TFA(15毫升)，並將所形成之溶液在室溫下攪拌3小時。接著，使所要之化合物自具有EtOAc：己烷(5:20)之混合物之溶液沉澱析出，過濾，及在減壓下乾燥。(R)-2-(3,3-二甲基脲基)-2-苯基醋酸係被單離成白色固體(0.59克，86%)，且使用之而無需進一步純化。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 2.82(s,6H) 5.22(d,J=7.32 Hz,1H) 6.58(d,J=7.32 Hz,1H) 7.28(t,J=7.17 Hz,1H) 7.33(t,J=7.32 Hz,2H) 7.38-7.43(m,2H) 12.65(s,1H). LCMS：對C11 H14 N2 O3 之分析計算值：222.24；實測值：223.21(M+H)+ 。HPLC XTERRA C-183.0 x 50毫米，0至100% B，歷經2分鐘，1分鐘保持時間，A=90%水，10%甲醇，0.2% H3 PO4 ，B=10%水，90%甲醇，0.2% H3 PO4 ，RT=0.75分鐘，93%均一性指數。
Cap-48
步驟1；( R)-2-(3-環戊基脲基)-2-苯基醋酸第三-丁酯：於(R)-2-胺基-2-苯基醋酸鹽酸鹽(1.0克，4.10毫莫耳)與Hunig氏鹼(1.0毫升，6.15毫莫耳)在DMF(15毫升)中之經攪拌溶液內，逐滴添加異氰酸環戊酯(0.46毫升，4.10毫莫耳)，歷經10分鐘。於室溫下攪拌3小時後，使反應物在減壓下濃縮，並使所形成之殘留物溶於醋酸乙酯中。將有機層以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在減壓下濃縮。獲得(R)-2-(3-環戊基脲基)-2-苯基醋酸第三-丁酯，為不透明油(1.32克；100%)，且使用之而無需進一步純化。1 H NMR(500 MHz,CD3 Cl-D)δppm 1.50-1.57(m,2H) 1.58-1.66(m,2H) 1.87-1.97(m,2H) 3.89-3.98(m,1H) 5.37(s,1H) 7.26-7.38(m,5H). LCMS：對C18 H26 N2 O3 之分析計算值318.19實測值319.21(M+H)+ ；HPLC XTERRA C-183.0 x 50毫米，0至100% B，歷經4分鐘，1分鐘保持時間，A=90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B=10%水，90%甲醇，0.1% TFA，RT=2.82分鐘，96%均一性指數。
步驟2； (R)-2-(3-環戊基脲基)-2-苯基醋酸：於(R)-2-(3-環戊基脲基)-2-苯基醋酸第三-丁酯(1.31克，4.10毫莫耳)在CH2 Cl2 (25毫升)中之經攪拌溶液內，逐滴添加TFA(4毫升)與三乙基矽烷(1.64毫升；10.3毫莫耳)，並將所形成之溶液於室溫下攪拌6小時。在減壓下移除揮發性成份，且使粗產物於醋酸乙酯/戊烷中再結晶，而產生(R)-2-(3-環戊基脲基)-2-苯基醋酸，為白色固體(0.69克，64%)。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 1.17-1.35(m,2H) 1.42-1.52(m,2H) 1.53-1.64(m,2H) 1.67-1.80(m,2H) 3.75-3.89(m,1H) 5.17(d,J=7.93 Hz,1H) 6.12(d,J=7.32 Hz,1H) 6.48(d,J=7.93 Hz,1H) 7.24-7.40(m,5H) 12.73(s,1H). LCMS：對C14 H18 N2 O3 之分析計算值：262.31；實測值：263.15(M+H)+ 。HPLC XTERRA C-183.0 x 50毫米，0至100% B，歷經2分鐘，1分鐘保持時間，A=90%水，10%甲醇，0.2% H3 PO4 ，B=10%水，90%甲醇，0.2% H3 PO4 ，RT=1.24分鐘，100%均一性指數。
Cap-49
於2-(苄胺基)醋酸(2.0克，12.1毫莫耳)在甲酸(91毫升)中之經攪拌溶液內，添加甲醛(6.94毫升，93.2毫莫耳)。於70℃下五小時後，使反應混合物在減壓下濃縮至20毫升，且白色固體係沉澱。在過濾之後，收集母液，及在減壓下進一步濃縮，提供粗產物。藉逆相製備型HPLC純化(Xterra 30 X 100毫米，在220毫微米下偵測，流率35毫升/分鐘，0至35% B，歷經8分鐘；A=90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B=10%水，90%甲醇，0.1% TFA)，提供標題化合物2-(苄基(甲基)-胺基)醋酸，為其TFA鹽(723毫克，33%)，為無色蠟。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )δppm 2.75(s,3H)4.04(s,2H)4.34(s,2H)7.29-7.68(m，5H).LCMS：對C10 H13 NO2 之分析計算值：179.09；實測值：180.20(M+H)+ 。
Cap-50
於3-甲基-2-(甲胺基)丁酸(0.50克，3.81毫莫耳)在水(30毫升)中之經攪拌溶液內，添加K2 CO3 (2.63克，19.1毫莫耳)與氯化苄(1.32克，11.4毫莫耳)。將反應混合物在環境溫度下攪拌18小時。以醋酸乙酯(30毫升x 2)萃取反應混合物，並使水層在減壓下濃縮，提供粗產物，使其藉逆相製備型HPLC純化(Xterra 30 x 100毫米，在220毫微米下偵測，流率40毫升/分鐘，20至80% B，歷經6分鐘；A=90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B=10%水，90%甲醇，0.1% TFA)，以提供2-(苄基(甲基)胺基)-3-甲基丁酸,TFA鹽(126毫克，19%)，為無色蠟。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.98(d,3H)1.07(d,3H)2.33-2.48(m,1H)2.54-2.78(m,3H)3.69(s,1H)4.24(s,2H)7.29-7.65(m,5H).LCMS：對C13 H19 NO2 之分析計算值：221.14；實測值：222.28(M+H)+ 。
Cap-51
將Na2 CO3 (1.83克，17.2毫莫耳)添加至L-纈胺酸(3.9克，33.29毫莫耳)之NaOH(33毫升1M/H2 O，33毫莫耳)溶液中，並使所形成之溶液以冰水浴冷卻。逐滴添加氯甲酸甲酯(2.8毫升，36.1毫莫耳)，歷經15分鐘，移除冷卻浴，且將反應混合物在環境溫度下攪拌3.25小時。以醚(50毫升，3x)洗滌反應混合物，並使水相以冰水浴冷卻，且使用濃HCl酸化至pH區域為1-2，並以CH2 Cl2 (50毫升，3x)萃取。使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中蒸發，獲得Cap-51，為白色固體(6克)。關於優勢旋轉異構物之1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5 ppm,500 MHz)：12.54(s,1H),7.33(d,J=8.6,1H),3.84(dd,J=8.4,6.0,1H),3.54(s,3H),2.03(m,1H),0.87(m,6H).HRMS：對[M+H]+ C7 H14 NO4 之分析計算值：176.0923；實測值176.0922。
Cap 51(替代途徑)
將DIEA(137.5毫升,0.766莫耳)添加至(S)-2-胺基-3-甲基丁酸第三-丁酯鹽酸鹽(75.0克,0.357莫耳)在THF(900毫升)中之懸浮液內,並使混合物冷卻至0℃(冰/水浴)。逐滴添加氯甲酸甲酯(29.0毫升,0.375莫耳),歷經45分鐘，移除冷卻浴，且將不均勻混合物於環境溫度下攪拌3小時。在減壓下移除溶劑，並使殘留物於EtOAc與水(各1升)之間作分液處理，將有機層以H2 O(1升)與鹽水(1升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製物質通過矽膠(1公斤)充填柱，以己烷(4升)與15：85 EtOAc/己烷(4升)溶離，獲得(S)-2-(甲氧羰基胺基)-3-甲基丁酸第三-丁酯，為透明油(82.0克，99%產率)。1 H-NMR(500 MHz，DMSO-d6 ,δ =2.5 ppm)7.34(d,J=8.6, 1H),3.77(dd,J=8.6,6.1,1H),3.53(s,3H),1.94-2.05(m,1H),1.39(s,9H),0.83-0.92(m,6H).13 C-NMR(126 MHz，DMSO-d6 ,δ =39.2 ppm)170.92,156.84,80.38,60.00,51.34,29.76,27.62,18.92,17.95.LC/MS：[M+Na]+254.17。
將三氟醋酸(343毫升，4.62莫耳)與Et3 SiH(142毫升,0.887莫耳)相繼添加至(S)-2-(甲氧羰基胺基)-3-甲基丁酸第三-丁酯(82.0克，0.355莫耳)在CH2 Cl2 (675毫升)中之溶液內,並將混合物於環境溫度下攪拌4小時。在減壓下移除揮發性成份,且將所形成之油以石油醚(600毫升)研製,獲得白色固體,將其過濾,及以己烷(500毫升)與石油醚(500毫升)洗滌。自EtOAc/石油醚再結晶,獲得Cap-51，為白色片狀結晶(54.8克，88%產率)。熔點=108.5-109.5℃。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 ,δ=2.5 ppm)12.52(s,1H),7.31(d,J=8.6,1H),3.83(dd,J=8.6,6.1,1H),3.53(s,3H),1.94-2.07(m,1H),0.86(dd,J=8.9,7.0,6H).13 CNMR(126MHz,DMSO-d6 ,δ=39.2 ppm)173.30,156.94,59.48,51.37,29.52,19.15,17.98.LC/MS：[M+H]+ =176.11.對C7 H13 N04 之分析計算值：C,47.99；H,7.48；N,7.99.實測值：C,48.17；H,7.55；N,7.99.旋光：[α]D =-4.16(12.02毫克/毫升；MeOH).光學純度：>99.5% ee。註：光學純度評估係在Cap-51之甲酯衍生物上施行，該衍生物係於標準TMSCHN2 (苯/MeOH)酯化作用擬案下製成。HPLC分析條件：管柱，ChiralPak AD-H(4.6x250毫米，5微米)；溶劑，95%庚烷/5%IPA(恒定組成)；流率，1毫升/分鐘；溫度，35℃；在205毫微米下UV監測。[註：Cap51亦可購自Flamm]。
Cap-52(如同Cap-12)
Cap-52係根據關於Cap-51合成所述之程序，自L-丙胺酸合成。為達特徵鑒定之目的，使一部份粗製物質藉逆相HPLC純化(H2 O/甲醇/TFA)，獲得Cap-52，為無色黏稠油。1 H NMR(DMSO-d6 , δ=2.5 ppm, 500 MHz)：12.49(brs,1H),7.43(d,J=7.3,0.88H),7.09(表觀寬廣s,0.12H),3.97(m,1H),3.53(s,3H),1.25(d,J=7.3,3H)。
Cap-53 至-64 係根據關於Cap-51 合成所述之程序製自適當起始物質，若具有時，則伴隨著所指出之修正。
Cap-65
將氯甲酸甲酯(0.65毫升，8.39毫莫耳)逐滴添加至Na2 CO3 (0.449克，4.23毫莫耳)、NaOH(8.2毫升1M/H2 O，8.2毫莫耳)及(S)-2-胺基-3-羥基-3-甲基丁酸(1.04克，7.81毫莫耳)之經冷卻(冰水)混合物中，歷經5分鐘。將反應混合物攪拌45分鐘，然後移除冷卻浴，並再持續攪拌3.75小時。將反應混合物以CH2 Cl2 洗滌，且使水相以冰水浴冷卻，及使用濃HCl酸化至pH區域為1-2。於真空中移除揮發性成份，並使殘留物溶於MeOH/CH2 Cl2 之2:1混合物(15毫升)中，且過濾，及使濾液旋轉式蒸發，獲得Cap -65，為白色半黏稠泡沫物(1.236克)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5 ppm,400 MHz)：δ6.94(d,J=8.5,0.9H),6.53(br s,0.1H),3.89(d,J=8.8,1H),2.94(s,3H),1.15(s,3H),1.13(s,3H)。
Cap -66與-67係藉由採用關於Cap -65合成所述之程序,製自適當市購可得之起始物質。
Cap-66
1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5 ppm,400 MHz)：δ12.58(br s,1H),7.07(d,J=8.3,0.13H),6.81(d,J=8.8,0.67H),4.10-4.02(m,1.15H),3.91(dd,J=9.1,3.5,0.85H),3.56(s,3H),1.09(d,J=6.2,3H).[註：僅指出NH之優勢信號]。
Cap-67
1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5 ppm,400 MHz)：12.51(br s,1H),7.25(d,J=8.4,0.75H),7.12(br d,J=0.4,0.05H),6.86(br s,0.08H),3.95-3.85(m,2H),3.54(s,3H),1.08(d,J=6.3,3H).[註：僅指出NH之優勢信號]。
Cap-68
將氯甲酸甲酯(0.38毫升，4.9毫莫耳)逐滴添加至1N NaOH(水溶液)(9.0毫升，9.0毫莫耳)、1M NaHCO3 (水溶液)(9.0毫升，9.0莫耳)、L-天門冬胺酸β-苄基酯(1.0克，4.5毫莫耳)及二氧陸圜(9毫升)之混合物中。將反應混合物在環境條件下攪拌3小時，然後以醋酸乙酯(50毫升，3x)洗滌。以12N HCl使水層酸化至pH~1-2，並以醋酸乙酯(3 x 50毫升)萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮，獲得Cap -68，為淡黃色油(1.37克；質量係高於理論產率，且使用產物無需進一步純化)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5 ppm,500 MHz)：δ12.88(br s,1H),7.55(d,J=8.5,1H),7.40-7.32(m,5H),5.13(d,J=12.8,1H),5.10(d,J=12.9,1H),4.42-4.38(m,1H),3.55(s,3H),2.87(dd,J=16.2,5.5,1H),2.71(dd,J=16.2,8.3,1H). LC(條件2)：RT=1.90分鐘；LC/MS：對[M+H]+ C13 H16 NO6 之分析計算值：282.10；實測值282.12。
Cap-69a與-69b
將NaCNBH3 (2.416克，36.5毫莫耳)以批次添加至丙胺酸(1.338克，15.0毫莫耳)之急冷(~15℃)水(17毫升)/MeOH(10毫升)溶液中。數分鐘後，逐滴添加乙醛(4.0毫升，71.3毫莫耳)，歷經4分鐘，移除冷卻浴，並將反應混合物在環境條件下攪拌6小時。添加另外之乙醛(4.0毫升)，且將反應物攪拌2小時。將濃HCl慢慢添加至反應混合物中，直到pH值達到~1.5為止，並將所形成之混合物在40℃下加熱1小時。於真空中移除大部份揮發性成份，且使殘留物以50WX8-100離子交換樹脂純化(將管柱以水洗滌，並使化合物以稀NH4 OH溶離，其係藉由混合18毫升NH4 OH與282毫升水而製成)，獲得Cap -69(2.0克)，為灰白色柔軟吸濕性固體。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5 ppm,400 MHz)：δ3.44(q,J=7.1,1H),2.99-2.90(m,2H),2.89-2.80(m,2H),1.23(d,J=7.1,3H),1.13(t,J=7.3,6H)。
Cap-70 至-74x 係根據關於Cap- 69合成所述之程序，藉由採用適當起始物質製成。
Cap-75
Cap-75步驟a
將NaBH3 CN(1.6克，25.5毫莫耳)添加至H-D-Ser-OBzl HCl (2.0克，8.6毫莫耳)之經冷卻(冰/水浴)水(25毫升)/甲醇(15毫升)溶液中。逐滴添加乙醛(1.5毫升，12.5毫莫耳)，歷經5分鐘，移除冷卻浴，並將反應混合物在環境條件下攪拌2小時。以12N HCl小心地使反應淬滅，及在真空中濃縮。使殘留物溶於水中，並以逆相HPLC純化(MeOH/H2 O/TFA)，獲得(R)-2-(二乙胺基)-3-羥基丙酸苄酯之TFA鹽，為無色黏稠油(1.9克)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5 ppm,500 MHz)：δ9.73(br s,1H),7.52-7.36(m,5H),5.32(d,J=12.2,1H),5.27(d,J=12.5,1H),4.54-4.32(m,1H),4.05-3.97(m,2H),3.43-3.21(m,4H),1.23(t,J=7.2,6H).LC/MS(條件2)：RT=1.38分鐘；LC/MS：對[M+H]+ C14 H22 NO3 之分析計算值：252.16；實測值252.19。
Cap-75
將NaH(0.0727克，1.82毫莫耳，60%)添加至上述製成之TFA鹽(R)-2-(二乙胺基)-3-羥基丙酸苄酯(0.3019克，0.8264毫莫耳)之經冷卻(冰水)THF(3.0毫升)溶液中，並將混合物攪拌15分鐘。添加碘化甲烷(56微升，0.90毫莫耳)，且持續攪拌18小時，同時使浴液解凍至環境條件。以水使反應淬滅，並裝填至MeOH預調理之MCX(6克)藥筒上，且以甲醇洗滌，接著，使化合物以2N NH3 /甲醇溶離。在真空中移除揮發性成份，獲得被(R)-2-(二乙胺基)-3-羥基丙酸污染之Cap -75，為黃色半固體(100毫克)。產物係以本身使用，無需進一步純化。
Cap-76
將NaCNBH3 (1.60克，24.2毫莫耳)以批次添加至(S)-4-胺基-2-(第三-丁氧羰基胺基)丁酸(2.17克，9.94毫莫耳)之急冷(~15℃)水/MeOH(各12毫升)溶液中。數分鐘後，逐滴添加乙醛(2.7毫升，48.1毫莫耳)，歷經2分鐘，移除冷卻浴，並將反應混合物在環境條件下攪拌3.5小時。添加另外之乙醛(2.7毫升，48.1毫莫耳)，且將反應物攪拌20.5小時。於真空中移除大部份MeOH成份，並將其餘混合物以濃HCl處理，直到其pH達到~1.0為止，接著於40℃下加熱2小時。在真空中移除揮發性成份，並將殘留物以4M HCl/二氧陸圜(20毫升)處理，且於環境條件下攪拌7.5小時。在真空中移除揮發性成份，並使殘留物以50WX8-100離子交換樹脂純化(將管柱以水洗滌，且使化合物以製自18毫升NH4 OH與282毫升水之稀NH4 OH溶離)，獲得中間物(S)-2-胺基-4-(二乙胺基)丁酸，為灰白色固體(1.73克)。
將氯甲酸甲酯(0.36毫升，4.65毫莫耳)逐滴添加至Na2 CO3 (0.243克，2.29毫莫耳)、NaOH(4.6毫升1M/H2 O，4.6毫莫耳)及上述產物(802.4毫克)之經冷卻(冰水)混合物中，歷經11分鐘。將反應混合物攪拌55分鐘，然後移除冷卻浴，並再持續攪拌5.25小時。將反應混合物以等體積水稀釋，且以CH2 Cl2 (30毫升，2x)洗滌，並使水相以冰水浴冷卻，及使用濃HCl酸化至pH區域為2。接著於真空中移除揮發性成份，且使粗製物質以MCX樹脂(6.0克；將管柱以水洗滌，並使試樣以2.0M NH3 /MeOH溶離)自由鹼化，獲得不純Cap- 76，為灰白色固體(704毫克)。1 H NMR(MeOH-d4 ,δ=3.29 ppm,400 MHz)：δ3.99(dd,J=7.5,4.7,1H),3.62(s,3H),3.25-3.06(m,6H),2.18-2.09(m,1H),2.04-1.96(m,1H),1.28(t,J=7.3,6H). LC/MS：對[M+H]+ C10 H21 N2 O4 之分析計算值：233.15；實測值233.24。
Cap-77a與-77b
Cap -77之合成係根據關於Cap -7所述之程序，利用7-氮雙環并[2.2.1]庚烷供SN2 置換步驟用，且藉由達成中間物2-(7-氮雙環并[2.2.1]庚-7-基)-2-苯基醋酸苄酯之對掌異構物分離，使用下述條件進行：使中間物(303.7毫克)溶於乙醇中，並將所形成之溶液注射於對掌性HPLC管柱(Chiracel AD-H管柱，30 x 250毫米，5微米)上，在70毫升/分鐘及35℃之溫度下，以90% CO2 -10% EtOH溶離，提供124.5毫克對掌異構物-1與133.8毫克對掌異構物-2。此等苄酯類係根據Cap -7之製備進行氫解，以提供Cap -77：1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5 ppm,400 MHz)：δ7.55(m,2H),7.38-7.30(m,3H),4.16(s,1H),3.54(表觀寬廣s,2H),2.08-1.88(m,4H),1.57-1.46(m,4H). LC(條件1)：RT=0.67分鐘；LC/MS：對[M+H]+ C14 H18 NO2 之分析計算值：232.13；實測值232.18。HRMS：對[M+H]+ C14 H18 NO2 之分析計算值：232.1338；實測值232.1340。
Cap-78
將NaCNBH3 (0.5828克，9.27毫莫耳)添加至(R)-2-(乙胺基)-2-苯基醋酸之HCl鹽(在Cap -3合成中之中間物；0.9923毫克，4.60毫莫耳)與(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(1.640克，9.40毫莫耳)在MeOH(10毫升)中之混合物內，並將半不均勻混合物在50℃下，以油浴加熱20小時。添加更多(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(150毫克，0.86毫莫耳)與NaCNBH3 (52毫克，0.827毫莫耳)，並將反應混合物再加熱3.5小時。然後，使其冷卻至環境溫度，並以濃HCl酸化至~pH區域為2，及過濾混合物，且使濾液旋轉蒸發。使所形成之粗製物質溶於i-PrOH(6毫升)中，並加熱以達成溶解，及濾出未經溶解之部份，且在真空中濃縮濾液。使約1/3所形成之粗製物質以逆相HPLC純化(H2 O/MeOH/TFA)，獲得Cap -78之TFA鹽，為無色黏稠油(353毫克)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5 ppm,400 MHz；於D2 O交換後)：δ7.56-7.49(m,5H),5.35(s,1H),3.35(m,1H),3.06(表觀寬廣s,1H),2.66(m,1H),1.26(t,J=7.3,3H),0.92(m,1H),0.83-0.44(m,3H). LC(條件1)：RT=0.64分鐘；LC/MS：對[M+H]+ C13 H18 NO2 之分析計算值：220.13；實測值220.21. HRMS：對[M+H]+ C13 H18 NO2 之分析計算值：220.1338；實測值220.1343。
Cap-79
使臭氧起泡經過已冷卻(-78℃)之CH2 Cl2 (5.0毫升)溶液Cap -55(369毫克，2.13毫莫耳)，歷經約50分鐘，直到反應混合物達到淺藍色為止。添加Me2 S(吸量管10滴)，並將反應混合物攪拌35分鐘。以-10℃浴液置換-78℃浴液，並再持續攪拌30分鐘，然後於真空中移除揮發性成份，獲得無色黏稠油。
將NaBH3 CN(149毫克，2.25毫莫耳)添加至上述粗製物質與嗎福啉(500微升，5.72毫莫耳)之MeOH(5.0毫升)溶液中，並將混合物在環境條件下攪拌4小時。使其冷卻至冰水溫度，並以濃HCl處理，以使其pH來到~2.0，然後攪拌2.5小時。於真空中移除揮發性成份，並將殘留物以MCX樹脂(MeOH洗滌；2.0 N NH3 /MeOH溶離)與逆相HPLC(H2 O/MeOH/TFA)之組合純化，獲得含有未知量嗎福啉之Cap -79。
為消耗嗎福啉污染物，使上述物質溶於CH2 Cl2 (1.5毫升)中，並以Et3 N(0.27毫升，1.94毫莫耳)處理，接著以醋酸酐(0.10毫升，1.06毫莫耳)，並於環境條件下攪拌18小時。添加THF(1.0毫升)與H2 O(0.5毫升)，並持續攪拌1.5小時。於真空中移除揮發性成份，並使所形成之殘留物通過MCX樹脂(MeOH洗滌；2.0 N NH3 /MeOH溶離)，獲得不純Cap -79，為褐色黏稠油，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
Cap-80a與-80 b
將SOCl2 (6.60毫升，90.5毫莫耳)逐滴添加至(S)-3-胺基-4-(苄氧基)-4-酮基丁酸(10.04克，44.98毫莫耳)與MeOH(300毫升)之經冷卻(冰水)混合物中，歷經15分鐘，移除冷卻浴，並將反應混合物在環境條件下攪拌29小時。於真空中移除大部份揮發性成份，且使殘留物於EtOAc(150毫升)與飽和NaHCO3 溶液之間小心地作分液處理。以EtOAc(150毫升，2x)萃取水相，及使合併之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮，獲得(S)-2-胺基琥珀酸1-苄基4-甲酯，為無色油(9.706克)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5 ppm,400 MHz)：δ7.40-7.32(m,5H),5.11(s,2H),3.72(表觀t,J=6.6,1H),3.55(s,3H),2.68(dd,J=15.9,6.3,1H),2.58(dd,J=15.9,6.8,1H),1.96(s,2H).LC(條件1)：RT=0.90分鐘；LCMS：對[M+H]+ C12 H16 NO4 之分析計算值：238.11；實測值238.22。
將Pb(NO3 )2 (6.06克，18.3毫莫耳)添加至(S)-2-胺基琥珀酸1-苄基4-甲酯(4.50克，19.0毫莫耳)、9-溴基-9-苯基-9H-茀(6.44克，20.0毫莫耳)及Et3 N(3.0毫升，21.5毫莫耳)之CH2 Cl2 (80毫升)溶液中，歷經1分鐘，並將不均勻混合物在環境條件下攪拌48小時。過濾混合物，且將濾液以MgSO4 處理，及再一次過濾，並使最後濾液濃縮。使所形成之粗製物質接受Biotage純化(350克矽膠，CH2 Cl2 溶離)，獲得(S)-2-(9-苯基-9H-茀-9-基胺基)琥珀酸1-苄基4-甲酯，為高度黏稠無色油(7.93克)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5 ppm,400 MHz)：δ7.82(m,2H),7.39-7.13(m,16H),4.71(d,J=12.4,1H),4.51(d,J=12.6,1H),3.78(d,J=9.1,NH),3.50(s,3H),2.99(m,1H),2.50-2.41(m,2H,與溶劑部份重疊).LC(條件1)：RT=2.16分鐘；LC/MS：對[M+H]+ C31 H28 NO4 之分析計算值：478.20；實測值478.19。
將LiHMDS(9.2毫升1.0M/THF，9.2毫莫耳)逐滴添加至(S)-2-(9-苯基-9H-茀-9-基胺基)琥珀酸1-苄基4-甲酯(3.907克，8.18毫莫耳)之經冷卻(-78℃)THF(50毫升)溶液中，歷經10分鐘，並攪拌~1小時。將MeI(0.57毫升，9.2毫莫耳)逐滴添加至混合物中，歷經8分鐘，並持續攪拌16.5小時，同時使冷卻浴解凍至室溫。以飽和NH4 Cl溶液(5毫升)使反應淬滅後，於真空中移除大部份有機成份，並使殘留物於CH2 Cl2 (100毫升)與水(40毫升)之間作分液處理。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮，且使所形成之粗製物質以Biotage純化(350克矽膠；25% EtOAc/己烷)，獲得3.65克3-甲基-2-(9-苯基-9H-茀-9-基胺基)琥珀酸1-苄基4-甲酯之2S/3S與2S/3R非對映異構混合物，~1.0:0.65比例(1 H NMR)。此時，優勢異構物之立體化學並未測定，並使混合物接受下一步驟，而無需分離。部份1 H NMR數據(DMSO-d6 ,δ=2.5 ppm,400 MHz)：主要非對映異構物δ4.39(d,J=12.3,CH2 之1H),3.33(s,3H,與H2 O信號重疊),3.50(d,J=10.9,NH),1.13(d,J=7.1,3H)；較少非對映異構物δ4.27(d,J=12.3,CH2 之1H),3.76(d,J=10.9,NH),3.64(s,3H),0.77(d,J=7.0,3H).LC(條件1)：RT=2.19分鐘；LC/MS：對[M+H]+ C32 H30 NO4 之分析計算值：492.22；實測值492.15。
將氫化二異丁基鋁(20.57毫升，1.0M，在己烷中，20.57毫莫耳)逐滴添加至上述製成之(2S)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-茀-9-基胺基)琥珀酸1-苄基4-甲酯(3.37克，6.86毫莫耳)之經冷卻(-78℃)THF(120毫升)溶液中，歷經10分鐘，並於-78℃下攪拌20小時。將反應混合物自冷卻浴移除，且迅速倒入~1M H3 PO4 /H2 O(250毫升)中，並攪拌，且以醚(100毫升，2x)萃取混合物。將合併之有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。製備粗製物質之矽膠網目物質，並接受層析(25% EtOAc/己烷；重力溶離)，獲得被苄醇污染之1.1克(2S,3S)-4-羥基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-茀-9-基胺基)丁酸苄酯，為無色黏稠油，與含有(2S,3R)立體異構物之(2S,3R)-4-羥基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-茀-9-基胺基)丁酸苄酯，為不純物。使後述試樣再接受相同管柱層析純化條件，獲得750毫克純化物質，為白色泡沫物。[註：(2S,3S)異構物係於上述條件下，在(2S,3R)異構物之前溶離]。(2S,3S)異構物：1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5 ppm,400 MHz)：7.81(m,2H),7.39-7.08(m,16H),4.67(d,J=12.3,1H),4.43(d,J=12.4,1H),4.21(表觀t,J=5.2,OH),3.22(d,J=10.1,NH),3.17(m,1H),3.08(m,1H),~2.5(m,1H,與溶劑信號重疊),1.58(m,1H),0.88(d,J=6.8,3H).LC(條件1)：RT=2.00分鐘；LC/MS：對[M+H]+ C31 H30 NO3 之分析計算值：464.45；實測值464.22.(2S,3R)異構物：1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5 ppm,400 MHz)：7.81(d,J=7.5,2H),7.39-7.10(m,16H),4.63(d,J=12.1,1H),4.50(表觀t,J=4.9,1H),4.32(d,J=12.1,1H),3.59-3.53(m,2H),3.23(m,1H),2.44(dd,J=9.0,8.3,1H),1.70(m,1H),0.57(d,J=6.8,3H).LC(條件1)：RT=1.92分鐘；LC/MS：對[M+H]+ C31 H30 NO3 之分析計算值：464.45；實測值464.52。
DIBAL-還原產物之相對立體化學指定，係以NOE研究為基礎施行，在藉由採用下列擬案製自各異構物之內酯衍生物上進行：將LiHMDS(50微升1.0M/THF，0.05毫莫耳)添加至(2S,3S)-4-羥基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-茀-9-基胺基)丁酸苄酯(62.7毫克，0.135毫莫耳)之經冷卻(冰水)THF(2.0毫升)溶液中，並將反應混合物在類似溫度下攪拌~2小時。於真空中移除揮發性成份，且使殘留物在CH2 C12 (30毫升)、水(20毫升)及飽和NH4 C1水溶液(1毫升)之間進行分液處理。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮，並使所形成之粗製物質接受Biotage純化(40克矽膠；10-15%EtOAc/己烷)，獲得(3S,4S)-4-甲基-3-(9-苯基-9H-茀-9-基胺基)二氫呋喃-2(3H)-酮，為固體之無色薄膜(28.1毫克)。(2S,3R)-4-羥基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-茀-9-基胺基)丁酸苄酯係以類似方式精巧地製成(3S,4R)-4-甲基-3-(9-苯基-9H-茀-9-基胺基)二氫呋喃-2(3H)-酮。(3S,4S)-內酯異構物：1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5 ppm,400 MHZ),7.83(d,J=7.5,2H),7.46-7.17(m, 11H),4.14(表觀t,J=8.3,1H),3.60(d,J=5.8,NH),3.45(表觀t,J=9.2,1H),~2.47(m,1H,與溶劑信號部份重疊),2.16(m,1H),0.27(d,J=6.6,3H).LC(條件1)：RT=1.98分鐘；LC/MS：對[M+Na]+ C24 H21 NNaO2 之分析計算值：378.15；實測值378.42.(3S,4R)-內酯異構物：1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5 ppm,400 MHz),7.89(d,J=7.6,1H),7.85(d,J=7.3,1H),7.46-7.20(m,11H),3.95(dd,J=9.1,4.8,1H),3.76(d,J=8.8,1H),2.96(d,J=3.0,NH),2.92(dd,J=6.8,3,NCH),1.55(m,1H),0.97(d,J=7.0,3H).LC(條件1)：RT=2.03分鐘；LC/MS：對[M+Na]+ C24 H21 NNaO2 之分析計算值：378.15；實測值378.49。
將TBDMS-Cl(48毫克,0.312毫莫耳),接著為咪唑(28.8毫克，0.423毫莫耳)添加至(2S,3S)-4-羥基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-茀-9-基胺基)丁酸苄酯(119.5毫克，0.258毫莫耳)之CH2 Cl2 (3毫升)溶液中，並將混合物於環境條件下攪拌14.25小時。然後，將反應混合物以CH2 Cl2 (30毫升)稀釋，且以水(15毫升)洗滌，並使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之粗製物質以Biotage純化(40克矽膠；5%EtOAc/己烷)，獲得(2S,3S)-4-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-茀-9-基胺基)丁酸苄酯，被TBDMS為基礎之不純物污染，為無色黏稠油(124.4毫克)。(2S,3R)-4-羥基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-茀-9-基胺基)丁酸苄酯係以類似方式精巧地製成(2S,3R)-4-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-茀-9-基胺基)丁酸苄酯。(2S,3S)-矽烷基醚異構物：1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5 ppm,400 MHz),7.82(d,J=4.1,1H),7.80(d,J=4.0,1H),7.38-7.07(m,16H),4.70(d,J=12.4,1H),4.42(d,J=12.3,1H),3.28-3.19(m,3H),2.56(dd,J=10.1,5.5,1H),1.61(m,1H),0.90(d,J=6.8,3H),0.70(s,9H),-0.13(s,3H),-0.16(s,3H).LC(條件1,其中操作時間係延長至4分鐘)：RT=3.26分鐘；LC/MS：對[M+H]+ C37 H44 NO3 Si之分析計算值：578.31；實測值578.40.(2S,3R)-矽烷基醚異構物：1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5 ppm,400 MHz),7.82(d,J=3.0,1H),7.80(d,J=3.1,1H),7.39-7.10(m,16H),4.66(d,J=12.4,1H),4.39(d,J=12.4,1H),3.61(dd,J=9.9,5.6,1H),3.45(d,J=9.5,1H),3.41(dd,J=10,6.2,1H),2.55(dd,J=9.5,7.3,1H),1.74(m,1H),0.77(s,9H),0.61(d,J=7.1,3H),-0.06(s,3H),-0.08(s,3H)。
將氫氣瓶連接至(2S,3S)-4-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-茀-9-基胺基)丁酸苄酯(836毫克，1.447毫莫耳)與10% Pd/C(213毫克)在EtOAc(16毫升)中之混合物，並將混合物於室溫下攪拌~21小時，其中氣瓶係按需要以H2 再充填。將反應混合物以CH2 Cl2 稀釋，且經過矽藻土墊()過濾，並以EtOAc(200毫升)、EtOAc/MeOH(1:1混合物，200毫升)及MeOH(750毫升)洗滌墊片。濃縮合併之有機相，且矽膠網目物質係製自所形成之粗製物質，並接受急驟式層析(EtOAc/i-PrOH/H2 O之8:2:1混合物)，獲得(2S,3S)-2-胺基-4-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-3-甲基丁酸，為白色絨毛狀固體(325毫克)。(2S,3R)-4-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-茀-9-基胺基)丁酸苄酯係以類似方式精巧地製成(2S,3R)-2-胺基-4-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-3-甲基丁酸。(2S,3S)-胺基酸異構物：1 H NMR(甲醇-d4 ,δ=3.29 ppm,400 MHz),3.76(dd,J=10.5,5.2,1H),3.73(d,J=3.0,1H),3.67(dd,J=10.5,7.0,1H),2.37(m,1H),0.97(d,J=7.0,3H),0.92(s,9H),0.10(s,6H). LC/MS：對[M+H]+ C11 H26 NO3 Si之分析計算值：248.17；實測值248.44.(2S,3R)-胺基酸異構物：1 H NMR(甲醇-d4 ,δ=3.29 ppm,400 MHz),3.76-3.75(m,2H),3.60(d,J=4.1,1H),2.16(m,1H),1.06(d,J=7.3,3H),0.91(s,9H),0.09(s,6H).對[M+H]]+ C11 H26 NO3 Si之分析計算值：248.17；實測值248.44。
將水(1毫升)與NaOH(0.18毫升1.0M/H2 O，0.18毫莫耳)添加至(2S,3S)-2-胺基-4-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-3-甲基丁酸(41.9毫克，0.169毫莫耳)與Na2 CO3 (11.9毫克，0.112毫莫耳)之混合物中，並音振約1分鐘，以達成反應物之溶解。然後，使混合物以冰水浴冷卻，添加氯甲酸甲酯(0.02毫升，0.259毫莫耳)，歷經30秒，並在類似溫度下持續激烈攪拌40分鐘，接著於環境溫度下2.7小時。將反應混合物以水(5毫升)稀釋，以冰水浴冷卻，及以1.0N HCl水溶液(~0.23毫升)逐滴處理。將混合物以水(10毫升)進一步稀釋，並以CH2 Cl2 (15毫升，2x)萃取。使合併之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮，獲得Cap -80a，為灰白色固體。(2S,3R)-2-胺基-4-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-3-甲基丁酸係以類似方式精巧地製成Cap -80b。Cap -80a：1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5 ppm,400 MHz),12.57(br s,1H),7.64(d,J=8.3,0.3H),7.19(d,J=8.8,0.7H),4.44(dd,J=8.1,4.6,0.3H),4.23(dd,J=8.7,4.4,0.7H),3.56/3.53(兩個單峰,3H),3.48-3.40(m,2H),2.22-2.10(m,1H),0.85(s,9H),~0.84(d,0.9H,與t-Bu信號重疊),0.79(d,J=7,2.1H),0.02/0.01/0.00(三個重疊單峰,6H). LC/MS：對[M+Na]+ C13 H27 NNa O5 Si之分析計算值：328.16；實測值328.46.Cap -80b：1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.24 ppm,400 MHz),6.00(br d,J=6.8,1H),4.36(dd,J=7.1,3.1,1H),3.87(dd,J=10.5,3.0,1H),3.67(s,3H),3.58(dd,J=10.6,4.8,1H),2.35(m,1H),1.03(d,J=7.1,3H),0.90(s,9H),0.08(s,6H).LC/MS：對[M+Na]+ C13 H27 NNaO5 Si之分析計算值：328.16；實測值328.53。利用粗產物，無需進一步純化。
Cap-81
根據由Falb等人，合成通信期刊(Synthetic Communications) 1993,23,2839所述之擬案製成。
Cap-82至Cap-85
Cap -82至Cap -85係根據關於Cap -51或Cap -13所述之程序，自適當起始物質合成。試樣顯示如其對掌異構物(意即個別為Cap -4、Cap -13、Cap -51及Cap -52)之類似光譜分佈形態。
Cap-86
於O-甲基-L-蘇胺酸(3.0克，22.55毫莫耳)、NaOH(0.902克，22.55毫莫耳)在H2 O(15毫升)中之混合物內，在0℃下，逐滴添加ClCO2 Me(1.74毫升，22.55毫莫耳)。將混合物攪拌12小時，並使用1N HCl酸化至pH 1。以EtOAc(2x250毫升)與CH2 Cl2 中之10% MeOH(250毫升)萃取水相，並使合併之有機相在真空中濃縮，獲得無色油(4.18克，97%)，其係具有足夠純度供使用於後續步驟中。1 HNMR(400 MHz,CDCl3 )δ 4.19(s,1H),3.92-3.97(m,1H),3.66(s,3H),1.17(d,J=7.7Hz,3H).LCMS：對C7 H13 NO5 之分析計算值：191；實測值：190(M-H)- 。
Cap-87
於L-高絲胺酸(2.0克，9.79毫莫耳)、Na2 CO3 (2.08克，19.59毫莫耳)在H2 O(15毫升)中之混合物內，在0℃下，逐滴添加ClCO2 Me(0.76毫升，9.79毫莫耳)。將混合物攪拌48小時，並使用1N HCl酸化至pH 1。以EtOAc(2X250毫升)萃取水相，並使合併之有機相於真空中濃縮，獲得無色固體(0.719克，28%)，其係具有足夠純度供使用於後續步驟中。1 HNMR(400 MHz,CDCl3 )δ 4.23(dd,J=4.5,9.1 Hz,1H),3.66(s,3H),3.43-3.49(m,2H),2.08-2.14(m,1H),1.82-1.89(m,1H).LCMS：對C7 H13 NO5 之分析計算值：191；實測值：192(M+H)+ 。
Cap-88
將L-纈胺酸(1.0克,8.54毫莫耳)、3-溴基吡啶(1.8毫升，18.7毫莫耳)、K2 CO3 (2.45克，17.7毫莫耳)及CuI(169毫克，0.887毫莫耳)在DMSO(10毫升)中之混合物，於100℃下加熱12小時。使反應混合物冷卻至室溫，倒入H2 O(約150毫升)中，並以EtOAc洗滌(X2)。將有機層以少量H2 O萃取，且以6N HCl使合併之水相酸化至約pH 2。體積係降至約三分之一，並添加20克陽離子交換樹脂(Strata)。使漿液靜置20分鐘，且裝填至陽離子交換樹脂(Strata)(約25克)之墊片上。將墊片以H2 O(200毫升)、MeOH(200毫升)，然後以NH3 (3M，在MeOH中，2X200毫升)洗滌。在真空中濃縮適當溶離份，並使殘留物(約1.1克)溶於H2 O中，冷凍，及凍乾。獲得標題化合物，為泡沫物(1.02克，62%)。1 HNMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ8.00(s,br,1H),7.68-7.71(m,1H),7.01(s,br,1H),6.88(d,J=7.5 Hz,1H),5.75(s,br,1H),3.54(s,1H),2.04-2.06(m,1H),0.95(d,J=6.0 Hz,3H),0.91(d,J=6.6 Hz,3H). LCMS：對C10 H14 N2 O2 之分析計算值：194；實測值：195(M+H)+ 。
Cap-89
將L-纈胺酸(1.0克，8.54毫莫耳)、5-溴基嘧啶(4.03克，17.0毫莫耳)、K2 CO3 (2.40克，17.4毫莫耳)及CuI(179毫克，0.94毫莫耳)在DMSO(10毫升)中之混合物，於100℃下加熱12小時。使反應混合物冷卻至室溫，倒入H2 O(約150毫升)中，並以EtOAc洗滌(x2)。將有機層以少量H2 O萃取，且以6N HCl使合併之水相酸化至約pH 2。體積係降至約三分之一，並添加20克陽離子交換樹脂(Strata)。使漿液靜置20分鐘，且裝填至陽離子交換樹脂(Strata)(約25克)之墊片上。將墊片以H2 O(200毫升)、MeOH(200毫升)，然後以NH3 (3M，在MeOH中，2x200毫升)洗滌。在真空中濃縮適當餾份，並使殘留物(約1.1克)溶於H2 O中，冷凍，及凍乾。獲得標題化合物，為泡沫物(1.02克，62%)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)顯示混合物包含纈胺酸，且純度不能估計。將此物質以本身使用於後續反應中。LCMS：對C9 H13 N3 O2 之分析計算值：195；實測值：196(M+H)+ 。
Cap-90
Cap -90係根據關於Cap -1製備所述之方法製成。將粗製物質以本身使用於後續步驟中。LCMS：對C11 H15 NO2 之分析計算值：193；實測值：192(M-H)- 。
下列端基係根據關於cap 51製備所使用之方法製成，除非另有指出：
C ap-117至Cap-123
關於Cap -117至Cap -123之製備，Boc胺基酸係得自市購來源，且係經由以CH2 Cl2 中之25% TFA處理而去除保護，當藉LCMS判斷完成反應後，在真空中移除溶劑，並根據關於Cap -51所述之程序，使胺基酸之相應TFA鹽以氯甲酸甲酯進行胺甲醯基化。
Cap-124
根據關於Cap -51之程序，使L-蘇胺酸第三-丁酯之鹽酸鹽進行胺甲醯基化。以1N HCl使粗製反應混合物酸化至pH~1，並以EtOAc(2X50毫升)萃取混合物。在真空中濃縮合併之有機相，獲得無色油，其係在靜置時固化。於真空中濃縮水層，且將所形成之產物與無機鹽之混合物以EtOAc-CH2 Cl2 -MeOH(1:1:0.1)研製，然後在真空中濃縮有機相，獲得無色油，藉LCMS顯示其係為所要之產物。合併兩者之收取產物，獲得0.52克固體。1 HNMR(400 MHz,CD3 OD)δ4.60(m,1H),4.04(d,J=5.0 Hz,1H),1.49(d,J=6.3 Hz,3H). LCMS：對C5 H7 NO4 之分析計算值：145；實測值：146(M+H)+ 。
Cap-125
於Pd(OH)2 (20%，100毫克)、甲醛水溶液(37重量%，4毫升)、醋酸(0.5毫升)在甲醇(15毫升)中之懸浮液內，添加(S)-4-胺基-2-(第三-丁氧羰基胺基)丁酸(1克，4.48毫莫耳)。將反應物以氫滌氣數次，且伴隨著氫氣瓶室溫攪拌過夜，使反應混合物經過矽藻土()墊片過濾，並於真空中移除揮發性成份。將所形成之粗製物質以本身使用於下一步驟。LC/MS：對C11 H22 N2 O4 之分析計算值：246；實測值：247(M+H)+ 。
Cap-126
此程序係為用以製備Cap -51之修正。於3-甲基-L-組胺酸(0.80克，4.70毫莫耳)在THF(10毫升)與H2 O(10毫升)中之懸浮液內，在0℃下，添加NaHCO3 (0.88克，10.5毫莫耳)。將所形成之混合物以ClCO2 Me(0.40毫升，5.20毫莫耳)處理，並將混合物在0℃下攪拌。在攪拌約2小時後，LCMS未顯示起始物質殘留。以6N HCl使反應物酸化至pH 2。
在真空中移除溶劑，並使殘留物懸浮於20毫升CH2 Cl2 中之20% MeOH內。過濾混合物，及濃縮，獲得淡黃色泡沫物(1.21克)。LCMS與1 H NMR顯示此物質係為甲酯與所要產物之9:1混合物。使此物質溶於THF(10毫升)與H2 O(10毫升)中，冷卻至0℃，並添加LiOH(249.1毫克，10.4毫莫耳)。於攪拌約1小時後，LCMS未顯示酯殘留。因此，以6N HCl使混合物酸化，並在真空中移除溶劑。LCMS與1 H NMR確認該酯不存在。獲得標題化合物，為其被無機鹽污染之HCl鹽(1.91克，>100%)。將化合物以本身使用於後續步驟中，無需進一步純化。1 HNMR(400 MHz,CD3 OD)δ 8.84(s,1H),7.35(s,1H),4.52(dd,J=5.0,9.1Hz,1H),3.89(s,3H),3.62(s,3H),3.35(dd,J=4.5,15.6 Hz,1H,被溶劑部份遮蔽),3.12(dd,J=9.0,15.6 Hz,1H).LCMS：對C9 H13 N3 O4 之分析計算值：227.09；實測值：228.09(M+H)+ 。
Cap-127
Cap-127 係根據上文關於Cap-126 之方法，自(S)-2-胺基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸(1.11克,6.56毫莫耳)、NaHCO3(1.21克,14.4毫莫耳)及ClCO2 Me(0.56毫升，7.28毫莫耳)開始而製成。獲得標題化合物，為其被無機鹽污染之HC1鹽(1.79克，>100%)。LCMS與1 H NMR顯示約5%甲酯存在。將粗製混合物以本身使用，無需進一步純化。1 HNMR(400 MHz,CD3 OD)δ8.90(s,1H),7.35(s,1H),4.48(dd,J=5.0,8.6 Hz,1H),3.89(s,3H),3.62(s,3H),3.35(m,1H),3.08(m,1H)；LCMS：對C9 H13 N3 O4 之分析計算值：227.09；實測值：228(M+H)+ 。
Cap-128之製備
步驟1. (S)-2-(第三-丁氧羰基胺基)戊-4-炔酸苄酯(cj-27b)之製備
於cj -27a (1.01克，4.74毫莫耳)、DMAP(58毫克，0.475毫莫耳)及iPr2 NEt(1.7毫升，9.8毫莫耳)在CH2 Cl2 (100毫升)中之溶液內，在0℃下添加Cbz-Cl(0.68毫升，4.83毫莫耳)。將溶液於0℃下攪拌4小時，洗滌(1N KHSO4 、鹽水)，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉急驟式管柱層析純化(TLC 6:1己烷：EtOAc)，獲得標題化合物(1.30克，91%)，為無色油。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.35(s,5H),5.35(d,br,J=8.1 Hz,1H),5.23(d,J=12.2 Hz,1H),5.17(d,J=12.2 Hz,1H),4.48-4.53(m,1H),2.68-2.81(m,2H),2.00(t,J=2.5 Hz,1H),1.44(s,9H).LCMS：對C17 H21 NO4 之分析計算值：303；實測值：304(M+H)+ 。
步驟2. (S)-3-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(第三-丁氧羰基胺基)丙酸苄酯(cj-28)之製備
於(S)-2-(第三-丁氧羰基胺基)戊-4-炔酸苄酯(0.50克，1.65毫莫耳)、抗壞血酸鈉(0.036克，0.18毫莫耳)、CuSO4 -5H2 O(0.022克，0.09毫莫耳)及NaN3 (0.13克，2.1毫莫耳)在DMF-H2 O(5毫升，4：1)中之混合物內，在室溫下，添加BnBr(0.24毫升，2.02毫莫耳)，並使混合物溫熱至65℃。5小時後，LCMS顯示低轉化率。添加另一份NaN3 (100毫克)，並持續加熱12小時。將反應物倒入EtOAc與H2 O中，並振盪。分離液層，且以EtOAc萃取3x水層，及將合併之有機相洗滌(H2 O x3，鹽水)，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉由急驟純化(Biotage，40+M 0-5%MeOH，在CH2 Cl2 中；TLC3%MeOH，在CH2 Cl2 中)，獲得淡黃色油，其係在靜置時固化(748.3毫克，104%)。NMR係與所要之產物一致，但指出DMF存在。將此物質以本身使用，無需進一步純化。1 HNMR(400 MHz，DMSO-d6 )δ 7.84(s,1H),7.27-7.32(m,10H),5.54(s,2H),5.07(s,2H),4.25(m,1H),3.16(dd,J=1.0,5.3 Hz,1H),3.06(dd,J=5.3,14.7 Hz),2.96(dd,J=9.1,14.7 Hz,1H),1.31(s,9H).LCMS：對C24H28 N4 O4 之分析計算值：436；實測值：437(M+H)+ 。
步驟3. (S)-3-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(甲氧羰基胺基)丙酸苄酯(cj-29)之製備
於(S)-3-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(第三-丁氧羰基胺基)丙酸苄酯(0.52克，1.15毫莫耳)在CH2 Cl2 中之溶液內，添加TFA(4毫升)。將混合物在室溫下攪拌2小時。使混合物於真空中濃縮，獲得無色油，其係在靜置時固化。使此物質溶於THF-H2 O中，並冷卻至0℃。添加固體NaHCO3 (0.25克，3.00毫莫耳)，接著為ClCO2 Me(0.25毫升，3.25毫莫耳)。在攪拌1.5小時後，以6N HCl使混合物酸化至pH~2，然後倒入H2 O-EtOAc中。分離液層，並以EtOAc萃取2x水相。將合併之有機層洗滌(H2 O、鹽水)，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮，獲得無色油(505.8毫克，111%，NMR指出未經確認之不純物存在)，其係在泵上靜置時固化，將此物質以本身使用，無需進一步純化。1 HNMR(400 MHz，DMSO-d6 )δ7.87(s,1H),7.70(d,J=8.1 Hz,1H),7.27-7.32(m,10H),5.54(s,2H),5.10(d,J=12.7 Hz,1H),5.06(d,J=12.7 Hz,1H),4.32-4.37(m,1H),3.49(s,3H),3.09(dd,J=5.6,14.7 Hz,1H),2.98(dd,J=9.6,14.7 Hz,1H).LCMS：對C21 H22 N4 O4 之分析計算值：394；實測值：395(M+H)+ 。
步驟4. (S)-2-(甲氧羰基胺基)-3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酸(Cap-128)之製備
使(S)-3-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(甲氧羰基胺基)丙酸苄酯(502毫克，1.11毫莫耳)於Pd-C(82毫克)存在下，在MeOH(5毫升)中，於大氣壓力下氫化12小時。使混合物經過矽藻土()過濾，及在真空中濃縮。獲得(S)-2-(甲氧羰基胺基)-3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酸，為無色膠質(266毫克，111%)，其係被約10%甲酯污染。將此物質以本身使用，無需進一步純化。1 HNMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ12.78(s,br,1H),7.59(s,1H),7.50(d,J=8.0 Hz,1H),4.19-4.24(m,1H),3.49(s,3H),3.12(dd,J=4.8 Hz,14.9 Hz,1H),2.96(dd,J=9.9,15.0 Hz,1H). LCMS：對C7 H10 N4 O4 之分析計算值：214；實測值：215(M+H)+ 。
Cap-129之製備
步驟1. (S)-2-(苄氧羰基胺基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(cj-31)之製備
將(S)-2-酮基環氧丙烷-3-基胺基甲酸苄酯(0.67克，3.03毫莫耳)與吡唑(0.22克，3.29毫莫耳)在CH3 CN(12毫升)中之懸浮液，於50℃下加熱24小時。使混合物冷卻至室溫過夜，並過濾固體，獲得(S)-2-(苄氧羰基胺基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(330.1毫克)。在真空中濃縮濾液，然後以少量CH3 CN(約4毫升)研製，獲得第二份收取產物(43.5毫克)。總產量370.4毫克(44%)。熔點165.5-168℃。文獻熔點168.5-169.5[Vederas等人J. Am. Chem. Soc . 1985,107 ,7105].1 HNMR(400 MHz,CD3 OD)δ7.51(d,J=2.0,1H),7.48(s,J=1.5 Hz,1H),7.24-7.34(m,5H),6.23(m,1H),5.05(d,12.7H,1H),5.03(d,J=12.7 Hz,1H),4.59-4.66(m,2H),4.42-4.49(m,1H). LCMS：對C14 H15 N3 O4 之分析計算值：289；實測值：290(M+H)+ 。
步驟2. (S)-2-(甲氧羰基胺基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(Cap-129 )之製備
使(S)-2-(苄氧羰基胺基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(0.20克，0.70毫莫耳)於Pd-C(45毫克)存在下，在MeOH(5毫升)中，於大氣壓力下氫化2小時。產物顯示不溶於MeOH中，因此，將反應混合物以5毫升H2 O與數滴6N HCl稀釋。使均勻溶液經過矽藻土()過濾，並於真空中移除MeOH。使其餘溶液冷凍，並凍乾，獲得黃色泡沫物(188.9毫克)。使此物質懸浮於THF-H2 O(1:1，10毫升)中，然後冷卻至0℃。於冷混合物中，小心添加NaHCO3 (146.0毫克，1.74毫莫耳)(釋出CO2 )。於氣體釋出已停止(約15分鐘)後，逐滴添加ClCO2 Me(0.06毫升，0.78毫莫耳)。將混合物攪拌2小時，並以6N HCl酸化至pH~2，且倒入EtOAc中。分離液層，及以EtOAc萃取(X5)水相。將合併之有機層洗滌(鹽水)，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，獲得標題化合物，為無色固體(117.8毫克,79%)。
1 HNMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ 13.04(s,1H),7.63(d,J=2.6Hz,1H),7.48(d,J=8.1Hz,1H),7.44(d,J=1.5Hz,1H),6.19(表觀t,J=2.0Hz,1H),4.47(dd,J=3.0,12.9 Hz,1H),4.29-4.41(m,2H),3.48(s,3H).LCMS：對C8 H11 N3O4 之分析計算值：213；實測值：214(M+H)+ 。
Cap-130
Cap-130係經由市購可得(R)-苯基甘胺酸之醯化作用,以類似示於：Calmes,M.；Daunis,J.；Jacquier,R.；Verducci,J.Tetrahedron ,1987,43(10),2285之程序製成。
Cap-131
步驟a： 將氯化二甲基胺甲醯(0.92毫升，10毫莫耳)慢慢添加至(S)-2-胺基-3-甲基丁酸苄酯鹽酸鹽(2.44克；10毫莫耳)與Hunig氏鹼(3.67毫升，21毫莫耳)在THF(50毫升)中之溶液內。將所形成之白色懸浮液於室溫下攪拌過夜(16小時)，及在減壓下濃縮。使殘留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及在減壓下濃縮。使所形成之黃色油藉急驟式層析純化，以醋酸乙酯：己烷(1：1)溶離。使已收集之溶離份於真空下濃縮，提供2.35克(85%)透明油。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.84(d,J=6.95 Hz,3H),0.89(d,J=6.59 Hz,3H),1.98-2.15(m,1H),2.80(s,6H),5.01-5.09(m,J=12.44 Hz,1H),5.13(d,J=12.44 Hz,1H),6.22(d,J=8.05 Hz,1H),7.26-7.42(m,5H). LC(條件1)：RT=1.76分鐘；MS：對[M+H]+ C16 H22 N2 O3 之分析計算值：279.17；實測值279.03。
步驟b： 於上述製成之中間物(2.35克；8.45毫莫耳)之MeOH(50毫升)溶液中，添加Pd/C(10%；200毫克)，並將所形成之黑色懸浮液以N2 沖洗(3x)，且置於1大氣壓之H2 下。將混合物在室溫下攪拌過夜，並經過微纖維濾器過濾，以移除觸媒。然後，使所形成之透明溶液於減壓下濃縮，獲得1.43克(89%)Cap-131 ，為白色泡沫物，使用之而無需進一步純化。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.87(d,J=4.27 Hz,3H),0.88(d,J=3.97 Hz,3H),1.93-2.11(m,1H),2.80(s,6H),3.90(dd,J=8.39,6.87 Hz,1H),5.93(d,J=8.54 Hz,1H),12.36(s,1H). LC(條件1)：RT=0.33分鐘；MS：對[M+H]+ C8 H17 N2 O3 之分析計算值：189.12；實測值189.04。
Cap-132
Cap-132 係根據關於Cap-131 所述之方法，製自(S)-2-胺基丙酸苄酯鹽酸鹽。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 1.27(d,J=7.32 Hz,3H),2.80(s,6H),4.06(qt,1H),6.36(d,J=7.32 Hz,1H),12.27(s,1H). LC(條件1)：RT=0.15分鐘；MS：對[M+H]+ C6 H13 N2 O3 之分析計算值：161.09；實測值161.00。
Cap-133
Cap-133 係根據關於Cap-47 所述之方法，製自(S)-2-胺基-3-甲基丁酸第三-丁酯鹽酸鹽與2-氟基氯甲酸乙酯。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.87(t,J=6.71 Hz,6H),1.97-2.10(m,1H),3.83(dd,J=8.39,5.95 Hz,1H),4.14-4.18(m,1H),4.20-4.25(m,1H),4.50-4.54(m,1H),4.59-4.65(m,1H),7.51(d,J=8.54 Hz,1H),12.54(s,1H)。
Cap-134
Cap-134 係根據關於Cap-51 所述之方法，製自(S)-二乙基丙胺酸與氯甲酸甲酯。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.72-0.89(m,6H),1.15-1.38(m,4H),1.54-1.66(m,1H),3.46-3.63(m,3H),4.09(dd,J=8.85,5.19 Hz,1H),7.24(d,J=8.85 Hz,1H),12.55(s,1H).LC(條件2)：RT=0.66分鐘；LC/MS：對[M+H]+ C9 H18 NO4 之分析計算值：204.12；實測值204.02。
Cap-135
使D-2-胺基-(4-氟苯基)醋酸(338毫克，2.00毫莫耳)、乙醚中之1N HCl(2.0毫升，2.0毫莫耳)及福馬林水溶液(37%，1毫升)在甲醇(5毫升)中之溶液，於10%鈀/碳(60毫克)上，在25℃下接受氣瓶氫化作用，歷經16小時。然後，使混合物經過矽藻土過濾，獲得Cap-135 之HCl鹽，為白色泡沫物(316毫克，80%)。1 H NMR(300 MHz,MeOH-d4 )δ7.59(dd,J=8.80,5.10 Hz,2H),7.29(t,J=8.6 Hz,2H),5.17(s,1H),3.05(v br s,3H),2.63(v br s,3H)；Rt =0.19分鐘(條件-MS-W5)；95%均一性指數；LRMS：對[M+H]+ C10 H13 FNO2 之分析計算值：198.09；實測值：198.10。
Cap-136
於1-苄基-1H-咪唑(1.58克，10.0毫莫耳)在無水乙醚(50毫升)中之經冷卻(-50℃)懸浮液內，在氮氣下，逐滴添加正-丁基鋰(2.5M，在己烷中，4.0毫升，10.0毫莫耳)。於-50℃下攪拌20分鐘後，使乾燥二氧化碳(通過Drierite)起泡進入反應混合物中，歷經10分鐘，然後使其溫熱至25℃。將在二氧化碳之添加至反應混合物中時所形成之濃厚沉澱物過濾，而產生吸濕性白色固體，使其溶於水(7毫升)中，酸化至pH=3，冷卻，並誘發結晶，且刮搔。此沉澱物之過濾係獲得白色固體，使其懸浮於甲醇中，以1N HCl/乙醚(4毫升)處理，及在真空中濃縮。殘留物自水(5毫升)之凍乾係獲得Cap-136 之HCl鹽，為白色固體(817毫克，40%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δ7.94(d,J=1.5 Hz,1H),7.71(d,J=1.5 Hz,1H),7.50-7.31(m,5H),5.77(s,2H)；Rt =0.51分鐘(條件-MS-W5)；95%均一性指數；LRMS：對[M+H]+ C11 H12 N2 O2 之分析計算值：203.08；實測值：203.11。
Cap-137
Cap-137步驟a
將1-氯基-3-氰基異喹啉(188毫克，1.00毫莫耳；根據WO 2003/099274中之程序製成)(188毫克，1.00毫莫耳)、氟化銫(303.8毫克，2.00毫莫耳)、雙(三-第三-丁基膦)二氯化鈀(10毫克，0.02毫莫耳)及2-(三丁基錫烷基)呋喃(378微升，1.20毫莫耳)在無水二氧陸圜(10毫升)中之懸浮液，於氮氣及80℃下加熱16小時，然後使其冷卻至25℃，並以飽和氟化鉀水溶液處理，且激烈攪拌1小時。將混合物於醋酸乙酯與水之間作分液處理，並分離有機相，以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。殘留物於矽膠上之純化(以0%至30%醋酸乙酯/己烷溶離)，獲得Cap-137步驟a (230毫克，105%)，為白色固體，使其直接進行。Rt =1.95分鐘(條件-MS-W2)；90%均一性指數；LRMS：對[M+H]+ C14 H8 N2 O之分析計算值：221.07；實測值：221.12。
Cap-137
於Cap 137步驟a (110毫克，0.50毫莫耳)與過碘酸鈉(438毫克，2.05毫莫耳)在四氯化碳(1毫升)、乙腈(1毫升)及水(1.5毫升)中之懸浮液內，添加三氯化釕水合物(2毫克，0.011毫莫耳)。將混合物在25℃下攪拌2小時，然後於二氯甲烷與水之間作分液處理。分離水層，以二氯甲烷再萃取兩次，並使合併之二氯甲烷萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。殘留物以己烷之研製，獲得Cap-137 (55毫克，55%)，為呈灰色固體。Rt =1.10分鐘(條件-MS-W2)；90%均一性指數；LCMS：對[M+H]+ C11 H8 N2 O2 之分析計算值：200.08；實測值：200.08。
Cap138至158
合成策略.方法A
Cap-138
Cap-138步驟α
於5-羥基異喹啉(根據WO 2003/099274中之程序製成)(2.0克，13.8毫莫耳)與三苯膦(4.3克，16.5毫莫耳)在無水四氫呋喃(20毫升)中之經攪拌懸浮液內，分次添加無水甲醇(0.8毫升)與偶氮二羧酸二乙酯(3.0毫升，16.5毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌20小時，然後，將其以醋酸乙酯稀釋，並以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物預吸附至矽膠上，且層析(以40%醋酸乙酯/己烷溶離)，獲得Cap-138 步驟a(1.00克，45%)，為淡黃色固體。1 H NMR(CDCl3 ,500 MHz)δ9.19(s,1H),8.51(d,J=6.0 Hz,1H),7.99(d,J=6.0 Hz,1H),7.52-7.50(m,2H),7.00-6.99(m,1H),4.01(s,3H)；Rt =0.66分鐘(條件-D2)；95%均一性指數；LCMS：對[M+H]+ C10 H10 NO之分析計算值：160.08；實測值160.1。
Cap-138步驟b
於Cap 138步驟a (2.34克，14.7毫莫耳)在無水二氯甲烷(50毫升)中之經攪拌溶液內，在室溫下，以一份添加間-氯過苯甲酸(77%，3.42克，19.8毫莫耳)。於攪拌20小時後，添加粉末狀碳酸鉀(2.0克)，並將混合物在室溫下攪拌1小時，然後，將其過濾，及在真空中濃縮，獲得Cap-138步驟b (2.15克，83%)，為淡黃色固體，其係為足夠純以直接進行。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ8.73(d,J=1.5 Hz,1H),8.11(dd,J=7.3,1.7 Hz,1H),8.04(d,J=7.1 Hz,1H),7.52(t,J=8.1 Hz,1H),7.28(d,J=8.3 Hz,1H),6.91(d,J=7.8 Hz,1H),4.00(s,3H)；Rt =0.92分鐘(條件-D1)；90%均一性指數；LCMS：對[M+H]+ C10 H10 NO2 之分析計算值：176.07；實測值：176.0。
Cap-138步驟c
於Cap138 步驟b (0.70克,4.00毫莫耳)與三乙胺(1.1毫升，8.00毫莫耳)在無水乙腈(20毫升)中之經攪拌溶液內，在室溫及氮氣下，添加氰化三甲基矽烷(1.60毫升，12.00毫莫耳)。將混合物在75℃下加熱20小時，然後使其冷卻至室溫，以醋酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉溶液與鹽水洗滌，接著以Na2 SO4 脫水乾燥及溶劑濃縮。使殘留物於矽膠上急驟式層析(以己烷中之5%醋酸乙酯至己烷中之25%醋酸乙酯之梯度溶離)，獲得Cap-138 步驟c (498.7毫克，68%)，為白色結晶性固體，伴隨著223毫克(30%)自濾液回收之另外Cap-138 步驟c。1 H NMR(CDCl3 ,500 MHz)δ8.63(d,J=5.5 Hz,1H),8.26(d,J=5.5 HZ,1H),7.88(d,J=8.5 Hz,1H),7.69(t,J=8.0 Hz,1H),7.08(d,J=7.5Hz,1H),4.04(s,3H)；Rt =1.75分鐘(條件-D1)；90%均一性指數；LCMS：對[M+H]+ C11 H9 N2 O之分析計算值：185.07；實測值：185.10。
Cap-138
將Cap-138 步驟c (0.45克，2.44毫莫耳)以5N氫氧化鈉溶液(10毫升)處理，並將所形成之懸浮液在85℃下加熱4小時，冷卻至25℃，以二氯甲烷稀釋，且以1N鹽酸酸化。分離有機相，以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，濃縮至1/4體積，及過濾，獲得Cap-138 (0.44克，88.9%)，為黃色固體。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz)δ13.6(brs,1H),8.56(d,J=6.0 Hz, 1H)，8.16(d,J=6.0 HZ, 1H),8.06(d，J=8.8 Hz, 1H),7.71-7.67(m, 1H),7.30(d,J=8.0 Hz, 1H),4.02(s,3H)；Rt =0.70分鐘(條件-D1)；95%均一性指數；LCMS：對[M+H]+ C11 H10 NO3 之分析計算值：204.07；實測值：204.05。
合成策略.方法B(衍生自Tetrahedron Letters ,2001 ,42 ,6707)
Cap-139
Cap-139步驟a
於含有1-氯基-6-甲氧基異喹啉(1.2克，6.2毫莫耳；根據WO 2003/099274中之程序製成)、氰化鉀(0.40克，6.2毫莫耳)、1,5-雙(二苯基膦基)戊烷(0.27克，0.62毫莫耳)及醋酸鈀(II)(70毫克，0.31毫莫耳)在無水甲苯(6毫升)中之經氬脫氣懸浮液之厚壁、上方螺旋小玻瓶內，添加N,N,N',N'-四甲基乙二胺(0.29毫升，2.48毫莫耳)。將小玻瓶密封，在150℃下加熱22小時，然後使其冷卻至25℃。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，以水與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(以5%醋酸乙酯/己烷至25%醋酸乙酯/己烷之梯度溶離)，獲得Cap-139 步驟a (669.7毫克，59%)，為白色固體。1 H NMR(CDCl3 ,500 MHz)δ8.54(d,J=6.0 Hz,1H),8.22(d,J=9.0 Hz,1H),7.76(d,J=5.5 Hz,1H),7.41-7.39(m,1H),7.13(d,J=2.0 Hz,1H),3.98(s,3H)；Rt =1.66分鐘(條件-D1)；90%均一性指數；LCMS：對[M+H]+ C11 H9 N2 O之分析計算值：185.07；實測值：185.2。
Cap-139
Cap-139 係根據關於Cap 138 所述之程序，自Cap-139步驟a 以5N NaOH之鹼水解製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ13.63(v br s,1H),8.60(d,J=9.3 Hz,1H),8.45(d,J=5.6 Hz,1H),7.95(d,J=5.9 Hz,1H),7.49(d,J=2.2 Hz,1H),7.44(dd,J=9.3,2.5 Hz,1H),3.95(s,3H)；Rt =0.64分鐘(條件-D1)；90%均一性指數；LCMS：對[M+H]+ C11 H10 NO3 之分析計算值：204.07；實測值：204.05。
Cap-140
Cap-140步驟a
於1,3-二氯-5-乙氧基異喹啉(482毫克，2.00毫莫耳；根據WO 2005/051410中之程序製成)、醋酸鈀(II)(9毫克，0.04毫莫耳)、碳酸鈉(223毫克，2.10毫莫耳)及1,5-雙(二苯基膦基)戊烷(35毫克，0.08毫莫耳)在無水二甲基乙醯胺(2毫升)中之經激烈攪拌混合物內，在25℃及氮氣下，添加N,N,N',N'-四甲基乙二胺(60毫升，0.40毫莫耳)。10分鐘後，將混合物加熱至150℃，接著，使用注射泵，以1毫升數份添加2-氰化丙醇之儲備溶液(製自457微升在4.34毫升DMA中之2-氰化丙醇)，歷經18小時。然後，使混合物於醋酸乙酯與水之間作分液處理，並分離有機層，以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(以己烷中之10%醋酸乙酯至己烷中之40%醋酸乙酯之梯度溶離)，獲得Cap-140步驟a (160毫克，34%)，為黃色固體。Rt =2.46分鐘(條件-MS-W2)；90%均一性指數；LCMS：對[M+H]+ C12 H9 ClN2 O之分析計算值：233.05；實測值：233.08。
Cap-140
Cap-140 係如關於下文所述Cap 141 製備之程序中所述，藉由Cap-140步驟a 以12N HCl之酸水解製成。Rt =2.24分鐘(條件-MS-W2 )；90%均一性指數；LCMS：對[M+H]+ C12 H11 CINO3 之分析計算值：252.04；實測值：252.02。
Cap-141
Cap-141步驟a
Cap-141步驟a 係如關於Cap-140步驟a 製備之程序中所述(見上文)，製自1-溴基-3-氟基異喹啉(使用J. Med. Chem. 1970 ,13,613中所概述之程序，製自3-胺基-1-溴基異喹啉)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ8.35(d,J=8.5 Hz,1H),7.93(d,J=8.5 Hz,1H),7.83(t,J=7.63 Hz,1H),7.77-7.73(m,1H),7.55(s,1H)；Rt =1.60分鐘(條件-D1)；90%均一性指數；LCMS：對[M+H]+ C10 H6 FN2 之分析計算值：173.05；實測值：172.99。
Cap-141
將Cap-141步驟a (83毫克，0.48毫莫耳)以12N HCl(3毫升)處理，並將所形成之漿液在80℃下加熱16小時，然後使其冷卻至室溫，且以水(3毫升)稀釋。將混合物攪拌10分鐘，接著過濾，獲得Cap-141 (44.1毫克，48%)，為灰白色固體。將濾液以二氯甲烷稀釋，並以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮，獲得另外之Cap-141 (29.30毫克，32%)，其係為足夠純以直接進行。1 H NMR(DMSO-d6 ,500 MHz)δ 14.0(brs,1H),8.59-8.57(m,1H),8.10(d,J=8.5 Hz,1H),7.88-7.85(m,2H),7.74-7.71(m,1H)；Rt =1.33分鐘(條件-D1)；90%均一性指數；LCMS：對[M+H]+ C10 H7 FNO2 之分析計算值：192.05；實測值：191.97。
Cap-142
Cap-142步驟a
Cap-142步驟a 係如關於Cap-138步驟b與c 製備之兩步驟程序中所述，製自4-溴基異喹啉N-氧化物。Rt =1.45分鐘(條件-MS-W1)；90%均一性指數；LCMS：對[M+H]+ C10 H6 BrN2 之分析計算值：232.97；實測值：233.00。
Cap-142步驟b
於Cap-142步驟a (116毫克，0.50毫莫耳)、三鹽基性磷酸鉀(170毫克，0.80毫莫耳)、醋酸鈀(II)(3.4毫克，0.015毫莫耳)及2-(二環己基膦基)聯苯(11毫克，0.03毫莫耳)在無水甲苯(1毫升)中之經氬脫氣懸浮液內，添加嗎福啉(61微升，0.70毫莫耳)。將混合物於100℃下加熱16小時，冷卻至25℃，經過矽藻土()過濾，及濃縮。殘留物於矽膠上之純化(以己烷中之10%至70%醋酸乙酯之梯度溶離)，獲得Cap-142步驟b (38毫克，32%)，為黃色固體，使其直接進行。Rt =1.26分鐘(條件-MS-W1)；90%均一性指數；LCMS：對[M+H]+ C14 H14 N3 O之分析計算值：240.11；實測值：240.13。
Cap-142
Cap-142 係如關於Cap 138 之程序中所述，自Cap-142步驟b 以5N氫氧化鈉製成。Rt =0.72分鐘(條件-MS-W1)；90%均一性指數；LCMS：對[M+H]+ C14 H15 N2 O3 之分析計算值：259.11；實測值：259.08。
Cap-143
Cap-143步驟a
於3-胺基-1-溴基異喹啉(444毫克，2.00毫莫耳)在無水二甲基甲醯胺(10毫升)中之經攪拌溶液內，以一份添加氫化鈉(60%，未經洗滌，96毫克，2.4毫莫耳)。將混合物於25℃下攪拌5分鐘，然後添加2-溴基乙醚(90%，250微升，2.00毫莫耳)。將此混合物於25℃下再攪拌5小時，並在75℃下72小時，接著，使其冷卻至25℃，以飽和氯化銨溶液使反應淬滅，且以醋酸乙酯稀釋。分離有機層，以水與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。殘留物於矽膠上之純化(以己烷中之0%至70%醋酸乙酯之梯度溶離)，獲得Cap-143步驟a (180毫克，31%)，為黃色固體。Rt =1.75分鐘(條件-MS-W1)；90%均一性指數；LCMS：對[M+H]+ C13 H14 BrN2 O之分析計算值：293.03；實測值：293.04。
Cap-143
於Cap-143步驟a (154毫克，0.527毫莫耳)在無水四氫呋喃(5毫升)中之冷(-60℃)溶液內，添加正-丁基鋰在己烷中之溶液(2.5M，0.25毫升，0.633毫莫耳)。10分鐘後，使乾燥二氧化碳起泡進入反應混合物中，歷經10分鐘，然後以1N HCl使其淬滅，並使其溫熱至25℃。接著，將混合物以二氯甲烷(3 x 30毫升)萃取，且使合併之有機萃液在真空中濃縮。殘留物藉逆相HPLC之純化(MeOH/水/TFA)，獲得Cap-143 (16毫克，12%)。Rt =1.10分鐘(條件-MS-W1)；90%均一性指數；LCMS：對[M+H]+ C14 H15 N2 O3 之分析計算值：259.11；實測值：259.08。
Cap-144
Cap-144步驟a
將1,3-二氯異喹啉(2.75克，13.89毫莫耳)以少量分次添加至發煙硝酸(10毫升)與濃硫酸(10毫升)之冷(0℃)溶液中。將混合物於0℃下攪拌0.5小時，然後使其逐漸溫熱至25℃，其中，將其攪拌16小時。接著，將混合物倒入含有裂開之冰與水之燒杯中，並將所形成之懸浮液在0℃下攪拌1小時，然後，將其過濾，獲得Cap-144步驟a (2.73克，81%)，為黃色固體，直接使用之。Rt =2.01分鐘(條件-D1)；95%均一性指數；LCMS：對[M+H]+ C9 H5 Cl2 N2 O2 之分析計算值：242.97；實測值：242.92。
Cap-144步驟b
使Cap-144步驟a (0.30克，1.23毫莫耳)溶於甲醇(60毫升)中，並以氧化鉑(30毫克)處理，且使此懸浮液在7 psi H2 下接受帕爾氫化作用，歷經1.5小時，然後添加福馬林水溶液(5毫升)與另外之氧化鉑(30毫克)。使此懸浮液於45 psi H2 下再接受帕爾氫化作用，歷經13小時，接著，使其經過矽藻土()抽氣過濾，並濃縮降至體積。後續發生之沉澱物之抽氣-過濾，獲得標題化合物，為黃色固體，使其在矽膠上急驟式層析(以己烷中之5%醋酸乙酯至己烷中之25%醋酸乙酯之梯度溶離)，獲得Cap-144步驟b (231毫克，78%)，為淡黃色固體。Rt =2.36分鐘(條件-D1)；95%均一性指數；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ8.02(s,1H),7.95(d,J=8.6 Hz,1H),7.57-7.53(m,1H),7.30(d,J=7.3 Hz,1H),2.88(s,6H)；LCMS：對[M+H]+ C11 H11 Cl2 N2 之分析計算值：241.03；實測值：241.02.HRMS：對[M+H]+ C11 H11 Cl2 N2 之分析計算值：241.0299；實測值：241.0296。
Cap-144步驟c
Cap-144步驟c 係根據關於Cap-139步驟a 製備所述之程序，製自Cap-144步驟b 。Rt =2.19分鐘(條件-D1)；95%均一性指數；LCMS：對[M+H]+ C12 H11 ClN3 之分析計算值：232.06；實測值：232.03.HRMS：對[M+H]+ C12 H11 ClN3 之分析計算值：232.0642；實測值：232.0631。
Cap-144
Cap-144 係根據關於Cap-141 所述之程序製成。Rt =2.36分鐘(條件-D1)；90%；LCMS：對[M+H]+ C12 H12 ClN2 O2 之分析計算值：238.01；實測值：238.09。
Cap-145至-162
Cap-145 至162 係根據關於Cap-138 (方法A)或Cap-139 (方法B)製備所述之程序，製自適當1-氯基異喹啉類，除非另有指出，否則如下文所概述。
Cap-163
於2-丁酮酸(1.0克，9.8毫莫耳)在乙醚(25毫升)中之溶液內，逐滴添加苯基溴化鎂(22毫升，1M，在THF中)。將反應物於~25℃及氮氣下攪拌17.5小時。以1N HCl使反應物酸化，並以醋酸乙酯(3 x 100毫升)萃取產物。將合併之有機層以水，接著以鹽水洗滌，且以MgSO4 脫水乾燥。於真空中濃縮後，獲得白色固體。使固體自己烷/醋酸乙酯再結晶，獲得Cap-163 ，為白色針狀物(883.5毫克)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5 ppm,500 MHz)：12.71(br s,1H),7.54-7.52(m,2H),7.34-7.31(m,2H),7.26-7.23(m,1H),5.52-5.39(br s,1H),2.11(m,1H),1.88(m,1H),0.79(表觀t,J=7.4 Hz,3H)。
Cap-164
將2-胺基-2-苯丁酸(1.5克，8.4毫莫耳)、甲醛(14毫升，37%，在水中)、1N HCl(10毫升)及10% Pd/C(0.5毫克)在MeOH(40毫升)中之混合物，於帕爾瓶中曝露至50 psi下之H2 ，歷經42小時。使反應物在矽藻土上過濾，並於真空中濃縮，使殘留物溶於MeOH(36毫升)中，並使產物以逆相HPLC純化(MeOH/H2 O/TFA)，獲得Cap-164之TFA鹽，為白色固體(1.7克)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ =2.5 ppm,500 MHZ)7.54-7.47(m,5H),2.63(m,1H),2.55(s,6H),2.31(m,1H),0.95(表觀t,J=7.3 Hz,3H)。
Cap-165
於2-胺基-2-氫茚羧酸(258.6毫克，1.46毫莫耳)與甲酸(0.6毫升，15.9毫莫耳)在1,2-二氯乙烷(7毫升)中之混合物內,添加甲醛(0.6毫升，37%,在水中)。將混合物於~25℃下攪拌15分鐘，接著在70℃下加熱8小時。於真空中移除揮發性成份，並使殘留物溶於DMF(14毫升)中，且藉逆相HPLC純化(MeOH/H2 O/TFA),獲得Cap-165之TFA鹽，為黏稠油(120.2毫克)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ =2.5 ppm,500 MHz)： 7.29-7.21(m,4H),3.61(d,J=17.4 Hz,2H),3.50(d,J=17.4 HZ,2H),2.75(s,6H).LC/MS：對[M+H]+ C12 H16 N02 之分析計算值：206.12；實測值： 206.07。
Cap-166a與-166b
Cap-166a 與-166b 係根據關於Cap-7a 與Cap-7b 合成所述之方法，製自(1S,4S)-(+)-2-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷(2HBr)，惟將苄基酯中間物使用半製備型Chrialcel OJ管柱，20 x 250毫米，10微米分離，以85:15庚烷/乙醇混合物，在10毫升/分鐘溶離速率下溶離，歷經25分鐘。Cap-166b ：1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5 ppm,500 MHz)：7.45(d,J=7.3 Hz,2H),7.27-7.19(m,3H),4.09(s,1H),3.34(表觀寬廣s,1H),3.16(表觀寬廣s,1H),2.83(d,J=10.1 Hz,1H),2,71(m,2H),2.46(m,1H),2.27(s,3H),1.77(d,J=9.8 Hz,1H),1.63(d,J=9.8 Hz,1H). LC/MS：對[M+H]+ C14 H19 N2 O2 之分析計算值：247.14；實測值：247.11。
Cap-167
將外消旋Boc-1,3-二氫-2H-異吲哚羧酸(1.0克，3.8毫莫耳)在20% TFA/CH2 Cl2 中之溶液，於~25℃下攪拌4小時。在真空中移除所有揮發性成份。將所形成之粗製物質、甲醛(15毫升，37%，在水中)、1N HCl(10毫升)及10% Pd/C(10毫克)在MeOH中之混合物，於帕爾瓶中曝露至H2 (40 PSI)，歷經23小時。使反應混合物於矽藻土上過濾，並在真空中濃縮，獲得Cap-167 ，為黃色泡沫物(873.5毫克)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.5 ppm,500 MHz) 7.59-7.38(m,4H),5.59(s,1H),4.84(d,J=14 Hz,1H),4.50(d,J=14.1 Hz,1H),3.07(s,3H). LC/MS：對[M+H]+ C10 H12 NO2 之分析計算值：178.09；實測值：178.65。
Cap-168
外消旋Cap-168 係根據關於Cap-167 製備所述之程序，製自外消旋Boc-胺基氫茚-1-羧酸。將粗製物質以本身採用。
Cap-169
將2-胺基-2-苯基丙酸鹽酸鹽(5.0克，2.5毫莫耳)、甲醛(15毫升，37%，在水中)、1N HCl(15毫升)及10% Pd/C(1.32克)在MeOH(60毫升)中之混合物置於帕爾瓶中，並在氫(55 PSI)下振盪4天。使反應混合物於矽藻土上過濾，且在真空中濃縮。使殘留物溶於MeOH中，並藉逆相製備型HPLC純化(MeOH/水/TFA)，獲得Cap-169 之TFA鹽，為黏稠半固體(2.1克)。1 H NMR(CDCl3 ,δ=7.26 ppm,500 MHz)：7.58-7.52(m,2H),7.39-7.33(m,3H),2.86(br s,3H),2.47(br s,3H),1.93(s,3H).LC/MS：對[M+H]+ C11 H16 NO2 之分析計算值：194.12；實測值：194.12。
Cap-170
於水(15毫升)中之(S)-2-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)醋酸(505毫克；3.18毫莫耳；得自Astatech)內，添加碳酸鈉(673毫克；6.35毫莫耳)，並使所形成之混合物冷卻至0℃，接著逐滴添加氯甲酸甲酯(0.26毫升；3.33毫莫耳)，歷經5分鐘。將反應物攪拌18小時，同時，使浴液解凍至環境溫度。然後，使反應混合物於1N HCl與醋酸乙酯之間作分液處理。移除有機層，並將水層進一步以另外2份醋酸乙酯萃取。以鹽水洗滌合併之有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，獲得Cap-170 無色殘留物。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 )δppm 12.65(1H,br s),7.44(1H,d,J=8.24 Hz),3.77-3.95(3H,m),3.54(3H,s),3.11-3.26(2H,m),1.82-1.95(1H,m),1.41-1.55(2H,m),1.21-1.39(2H,m)；LC/MS：對[M+H]+ C9 H16 NO5 之分析計算值：218.1；實測值218.1。
Cap-171
2-(苄氧羰基胺基)-2-(亞環氧丙烷-3-基)醋酸甲酯(200毫克，0.721毫莫耳；Il Farmaco(2001),56,609-613)在醋酸乙酯(7毫升)與CH2 Cl2 (4.00毫升)中之溶液係經由使氮起泡10分鐘而脫氣。接著添加二碳酸二甲酯(0.116毫升，1.082毫莫耳)與Pd/C(20毫克，0.019毫莫耳)，將反應混合物裝上氫氣瓶，並將其在環境溫度下攪拌過夜，此時，TLC(95:5 CH2 Cl2 /MeOH：以製自1克Ce(NH4 )2 SO4 、6克鉬酸銨、6毫升硫酸及100毫升水之染料顯像)顯示完全轉化。使反應物經過矽藻土過濾，及濃縮。使殘留物經由純化(以二氯甲烷裝填於25試樣器上；在25S管柱上，以二氯甲烷溶離，歷經3CV，接著為0至5% MeOH/二氯甲烷，歷經250毫升，然後保持在5% MeOH/二氯甲烷下，歷經250毫升；9毫升溶離份)。收集含有所要物質之溶離份，及濃縮成120毫克(81%)2-(甲氧羰基胺基)-2-(環氧丙烷-3-基)醋酸甲酯，為無色油。1 H NMR(500 MHz,氯仿-D)δppm 3.29-3.40(m,J=6.71 Hz,1H)3.70(s,3H)3.74(s,3H)4.55(t,J=6.41 Hz,1H)4.58-4.68(m,2H)4.67-4.78(m,2H)5.31(br s,1H).LC/MS：對[M+H]+ C8 H14 NO5 之分析計算值：204.2；實測值204.0。
於THF(2毫升)與水(0.5毫升)中之2-(甲氧羰基胺基)-2-(環氧丙烷-3-基)醋酸甲酯(50毫克，0.246毫莫耳)內，添加氫氧化鋰單水合物(10.33毫克，0.246毫莫耳)。將所形成之溶液在環境溫度下攪拌過夜。TLC(1:1 EA/己烷；Hanessian染料[1克Ce(NH4 )2 SO4 、6克鉬酸銨、6毫升硫酸及100毫升水])顯示~10%起始物質殘留。添加另外3毫克LiOH，並將其攪拌過夜，此時TLC未顯示起始物質殘留。於真空中濃縮，且在高真空下放置過夜，提供55毫克2-(甲氧羰基胺基)-2-(環氧丙烷-3-基)醋酸鋰，為無色固體。1 H NMR(500 MHz,MeOD)δppm 3.39-3.47(m,1H)3.67(s,3H)4.28(d,J=7.93 Hz,1H)4.64(t,J=6.26 Hz,1H)4.68(t,J=7.02 Hz,1H)4.73(d,J=7.63 Hz,2H)。
Cap-172
Cap-172步驟a
下列重氮化作用步驟係修改自Barton,A.；Breukelman,S. P；Kaye,P. T.；Meakins,G. D.；Morgan,D. J.J. C. S. Perkin Trans I 1982 ,159-164：將NaNO2 (166毫克，2.4毫莫耳)在水(0.6毫升)中之溶液慢慢添加至2-胺基-5-乙基-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯(186毫克，1.0毫莫耳)、CuSO4 ‧5H2 O(330毫克，1.32毫莫耳)、NaCl(260毫克，4.45毫莫耳)及H2 SO4 (5.5毫升)在水(7.5毫升)中之冷攪拌(0℃)溶液內。將混合物在0℃下攪拌45分鐘，並使其溫熱至室溫，其中，將其再攪拌1小時，然後添加CuCl(118毫克)。將此混合物於室溫下再攪拌16小時，接著，將其以鹽水稀釋，且以醚萃取兩次。合併有機層，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，獲得2-氯基-5-乙基噻唑-4-羧酸甲酯(意即Cap-172步驟a )(175毫克，85%)，為橘色油(80%純)，將其直接使用於下一反應。Rt =1.99分鐘(條件-MD1)；LC/MS：對[M+H]+ C7 H9 ClNO2 S之分析計算值：206.01；實測值：206.05。
Cap-172
於2-氯基-5-乙基噻唑-4-羧酸甲酯(175毫克)在THF/H2 O/MeOH(20毫升/3毫升/12毫升)中之溶液內，添加LiOH(305毫克，12.76毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後使其濃縮下降，並以醚中之1N HCl(25毫升)中和。將殘留物以醋酸乙酯萃取兩次，且合併有機層，以MgSO4 脫水乾燥，及蒸發，而產生Cap-172 (60毫克，74%)，為紅色固體，使用之而無需進一步純化。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 13.03-13.42(1H,m),3.16(2H,q,J=7.4 Hz),1.23(3H,t,J=7.5 Hz).Rt =1.78分鐘(條件-MD1) ；LC/MS：對[M+H]+ C6 H7 ClNO2 S之分析計算值：191.99；實測值：191.99。
Cap-173
Cap-173步驟a
下列重氮化作用步驟係修改自Barton,A.；Breukelman,S.P.；Kaye,P.T.；Meakins,G.D.；Morgan,D. J. J. C. S.Perkin Trans I 1982,159-164：將NaNO2 (150毫克，2.17毫莫耳)在水(1.0毫升)中之溶液逐滴添加至2-胺基-5-乙基-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯(186毫克，1.0毫莫耳)在50%H3 PO2 (3.2毫升)中之冷攪拌(0℃)溶液內。將混合物在0℃下攪拌1小時，並使其溫熱至室溫，其中，將其再攪拌2小時。於再冷卻至0℃後，將混合物以NaOH(85毫克)在水(10毫升)中之溶液慢慢地處理。接著，將混合物以飽和NaHCO3 溶液稀釋，且以醚萃取兩次。合併有機層，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，獲得5-乙基噻唑-4-羧酸甲酯(意即Cap-173步驟a ) (134毫克，78%)，為橘色油(85%純)，將其直接使用於下一反應。Rt =1.58分鐘(條件-MD1)；LC/MS：對[M+H]+ C7 H10 NO2 S之分析計算值：172.05；實測值：172.05。
Cap-173
於5-乙基噻唑-4-羧酸甲酯(134毫克)在THF/H2 O/MeOH(18毫升/2.7毫升/11毫升)中之溶液內，添加LiOH(281毫克，11.74毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌過夜，然後使其濃縮下降，並以醚中之1N HCl(25毫升)中和。將殘留物以醋酸乙酯萃取兩次，且合併有機層，以MgSO4 脫水乾燥，及蒸發，而產生Cap-173 (90毫克，73%)，為橘色固體，使用之而無需進一步純化。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 12.74-13.04(1H,m),3.20(2H,q,J=7.3 Hz),1.25(3H,t,J=7.5 Hz). Rt =1.27分鐘(條件-MD1)；LC/MS：對[M+H]+ C6 H8 NO2 S之分析計算值：158.03；實測值：158.04。
Cap-174
Cap-174步驟a
將三氟甲烷磺酐(5.0克，18.0毫莫耳)逐滴添加至3-羥基吡啶羧酸甲酯(2.5克，16.3毫莫耳)與TEA(2.5毫升，18.0毫莫耳)在CH2 Cl2 (80毫升)中之冷(0℃)溶液內。將混合物在0℃下攪拌1小時，然後使其溫熱至室溫，其中，將其再攪拌1小時。接著，以飽和NaHCO3 溶液(40毫升)使混合物淬滅，並分離有機層，以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，獲得3-(三氟甲基磺醯氧基)吡啶羧酸甲酯(意即Cap-174步驟a )(3.38克，73%)，為深褐色油(>95%純)，直接使用之而無需進一步純化。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 8.72-8.79(1H,m),7.71(1H,d,J=1.5 Hz),7.58-7.65(1H,m),4.04(3H,s). Rt =1.93分鐘(條件-MD1)；LC/MS：對[M+H]+ C8 H7 F3 NO5 S之分析計算值：286.00；實測值：286.08。
Cap-174
於3-(三氟甲基磺醯氧基)吡啶羧酸甲酯(570毫克，2.0毫莫耳)在DMF(20毫升)中之溶液內，添加LiCl(254毫克，6.0毫莫耳)、三丁基(乙烯基)錫烷(761毫克，2.4毫莫耳)及雙(三苯膦)二氯化鈀(42毫克，0.06毫莫耳)。將混合物在100℃下加熱過夜，然後於室溫下，將飽和KF溶液(20毫升)添加至反應混合物中。將此混合物攪拌4小時，接著，使其經過矽藻土過濾，並將矽藻土墊以醋酸乙酯洗滌。然後分離濾液之水相，及在真空中濃縮下降。將殘留物以二氧陸圜中之4N HCl(5毫升)處理，且以甲醇萃取所形成之混合物，過濾，及蒸發，獲得Cap-174 (260毫克)，為綠色固體，其係被無機鹽稍微污染，但使用而無需進一步純化。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.21(1H,d,J=3.7 Hz),7.81-7.90(1H,m),7.09(1H,dd,J=7.7,4.8 Hz),6.98(1H,dd,J=17.9,11.3 Hz),5.74(1H,dd,J=17.9,1.5 Hz),5.20(1H,d,J=11.0 Hz). Rt =0.39分鐘(條件-MD1)；LC/MS：對[M+H]+ C8 H8 NO2 之分析計算值：150.06；實測值：150.07。
Cap-175
Cap-175步驟a
於3-(三氟甲基磺醯氧基)吡啶羧酸甲酯(意即Cap 173步驟a )(570毫克，2.0毫莫耳)、Cap-174 製備中之中間物在DMF(20毫升)中之溶液內，添加LiCl(254毫克，6.0毫莫耳)、三丁基(乙烯基)錫烷(761毫克，2.4毫莫耳)及雙(三苯膦)二氯化鈀(42毫克，0.06毫莫耳)。將混合物在100℃下加熱4小時，然後於真空中移除溶劑。使殘留物溶於乙腈(50毫升)與己烷(50毫升)中，並將所形成之混合物以己烷洗滌兩次。接著分離乙腈層，經過矽藻土過濾，且蒸發。殘留物於Horizon儀器上藉急驟式層析之純化(以己烷中之25%醋酸乙酯至己烷中之65%醋酸乙酯之梯度溶離)，獲得3-乙烯基吡啶羧酸甲酯(意即Cap-175步驟a )(130毫克，40%)，為黃色油。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 8.60(1H,dd,J=4.6,1.7 Hz),7.94(1H,d,J=7.7 Hz),7.33-7.51(2H,m),5.72(1H,d,J=17.2 Hz),5.47(1H,d,J=11.0 Hz),3.99(3H,s).Rt =1.29分鐘(條件-MD1)；LC/MS：對[M+H]+ C9 H10 NO2 之分析計算值：164.07；實測值：164.06。
Cap-175步驟b
將鈀/碳(10%，25毫克)添加至3-乙烯基吡啶羧酸甲酯(120毫克，0.74毫莫耳)在乙醇(10毫升)中之溶液內。將此懸浮液於室溫及氫大氣下攪拌1小時，然後，使其經過矽藻土過濾，並將矽藻土墊以甲醇洗滌。使濾液濃縮降至乾涸，產生3-乙基吡啶羧酸甲酯(意即Cap-175步驟b )，將其直接取至下一反應。Rt =1.15分鐘(條件-MD1)；LC/MS：對[M+H]+ C9 H12 NO2 之分析計算值：166.09；實測值：166.09。
Cap-175
於3-乙基吡啶羧酸甲酯在THF/H2 O/MeOH(5毫升/0.75毫升/3毫升)中之溶液內，添加LiOH(35毫克，1.47毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌2天，然後添加另外之LiOH(80毫克)。於室溫下再24小時後，過濾混合物，並在真空中移除溶劑。接著，將殘留物以二氧陸圜中之4N HCl(5毫升)處理，且使所形成之懸浮液濃縮至乾涸，產生Cap-175 ，為黃色固體，使用之而無需進一步純化。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 8.47(1H,dd,J=4.8,1.5 Hz),7.82-7.89(1H,m),7.53(1H,dd,J=7.7,4.8 Hz),2.82(2H,q,J=7.3 Hz),1.17(3H,t,J=7.5 Hz). Rt =0.36分鐘(條件-MD1)；LC/MS：對[M+H]+ C8 H10 NO2 之分析計算值：152.07；實測值：152.10。
Cap-176
Cap-176步驟a
將1,4-二氧螺[4.5]癸-8-酮(15克，96毫莫耳)在EtOAc(150毫升)中之溶液添加至2-(苄氧羰基胺基)-2-(二甲氧基磷醯基)醋酸甲酯(21.21克，64.0毫莫耳)在1,1,3,3-四甲基胍(10.45毫升，83毫莫耳)與EtOAc(150毫升)中之溶液內。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌72小時，然後，將其以EtOAc(25毫升)稀釋。以1N HCl(75毫升)、H2O(100毫升)及鹽水(100毫升)洗滌有機層，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物經由Biotage純化(5%至25% EtOAc/己烷；300克管柱)。然後，使含有產物之經合併溶離份在真空下濃縮，且使殘留物自己烷/EtOAc再結晶，獲得白色結晶，其係相應於2-(苄氧羰基胺基)-2-(1,4-二氧螺[4.5]亞癸-8-基)醋酸甲酯(6.2克)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 -d)δppm 7.30-7.44(5H,m),6.02(1H,寬廣s.),5.15(2H,s),3.97(4H,s),3.76(3H,寬廣s.),2.84-2.92(2H,m),2.47(2H,t,J=6.40 Hz),1.74-1.83(4H,m).LC(條件OL1)：Rt =2.89分鐘.LC/MS：對[M+Na]+ C19 H23 NNaO6 之分析計算值：745.21；實測值：745.47。
Cap 176步驟b
酯Cap 176 步驟b係根據Burk,M.J.；Gross,M. F與Martinez J. P.(J. Am. Chem. Soc .,1995 ,117 ,9375-9376及其中之參考資料)之方法，製自烯烴Cap 176步驟a ：在N2 被覆下，於500毫升高壓瓶中，裝填經脫氣MeOH(200毫升)中之烯烴Cap 176步驟a (3.5克，9.68毫莫耳)。接著，於溶液中，裝填四氟硼酸(-)-1,2-雙((2S,5S)-2,5-二甲基磷烷基)乙烷(環辛二烯)銠(I)(0.108克，0.194毫莫耳)，並將所形成之混合物以N2 沖洗(3x)，且裝填H2 (3x)。使溶液在70 psi之H2 下於環境溫度下激烈振盪72小時。在減壓下移除溶劑，並使其餘殘留物溶於EtOAc中。然後，使褐色溶液經過矽膠充填柱過濾，及以EtOAc溶離。使溶劑在真空下濃縮，獲得相應於酯Cap 176步驟b 之透明油(3.4克)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 -d)δppm 7.28-7.43(5H,m),5.32(1H,d,J=9.16 Hz),5.06-5.16(2H,m),4.37(1H,dd,J=9.00,5.04 Hz),3.92(4H,t,J=3.05 Hz),3.75(3H,s),1.64-1.92(4H,m),1.37-1.60(5H,m). LC(條件OL1)：Rt =1.95分鐘. LC/MS：對[M+H]+ C19 H26 NO6 之分析計算值：364.18；實測值：364.27。
Cap 176步驟c
使酯Cap 176步驟b (4.78克，13.15毫莫耳)溶於THF(15毫升)中，接著連續添加水(10毫升)、冰醋酸(26.4毫升，460毫莫耳)及二氯醋酸(5.44毫升，65.8毫莫耳)。將所形成之混合物在環境溫度下攪拌72小時，且藉由緩慢添加固體Na2 CO3 使反應淬滅，並激烈攪拌，直到氣體之釋出不再可見為止。將粗產物於10%醋酸乙酯-二氯甲烷中萃取，且合併有機層，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮。使所形成之殘留物經由Biotage純化(0至30% EtOAc/己烷；25克管柱)，獲得酮Cap 176步驟c (3.86克)，為透明油。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 -d)δppm 7.28-7.41(5H,m),5.55(1H,d,J=8.28 Hz),5.09(2H,s),4.46(1H,dd,J=8.16,5.14 Hz),3.74(3H,s),2.18-2.46(5H,m),1.96-2.06(1H,m),1.90(1H,ddd,J=12.99,5.96,2.89 Hz),1.44-1.68(2H,m,J=12.36,12.36,12.36,12.36,4.77Hz)./C(條件OLl)：Rt =1.66分鐘.LC/MS：對[M+Na]+ C17 H21 NNaO5 之分析計算值：342.13；實測值：342.10。
Cap176步驟d
將DeOXO-(3.13毫升，16.97毫莫耳)添加至酮Cap176步驟c (2.71克，8.49毫莫耳)在CH2 C12 (50毫升)中之溶液內,接著添加催化量之EtOH(0.149毫升，2.55毫莫耳)。將所形成之帶黃色溶液於室溫下攪拌過夜。藉由添加飽和NaHCO3 水溶液(25毫升)使反應淬滅，並將混合物以EtOAc(3X75毫升)萃取。使合併之有機層脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及乾燥，獲得帶黃色油。使殘留物經由Biotage層析純化(2%至15%EtOAc/己烷；90克管柱)，且回收相應於二氟化二氟胺基酸Cap176步驟d 之白色固體(1.5克)。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 -d)δ ppm7.29-7.46(5H, m), 5.34(1H,d,J=8.28 HZ), 5.12(2H,s), 4.41(1H,dd,J=8.66,4.89 HZ),3.77(3H,s),2.06-2.20(2H,m),1.83-1.98(1H,m),1.60-1.81(4H,m),1.38-1.55(2H,m).19 F NMR(376 MHz,CDCl3 -d)δppm-92.15(1F,d,J=237.55 Hz),-102.44(1F,d,J=235.82 Hz).LC(條件OL1)：Rt =1.66分鐘.LC/MS：對[2M+Na]+ C34 H42 F4 N2 NaO8 之分析計算值：705.28；實測值：705.18。
Cap176步驟e
使二氟化物Cap 176步驟d (4克，11.72毫莫耳)溶於MeOH(120毫升)中，並裝填Pd/C(1.247克，1.172毫莫耳)。將此懸浮液以N2 沖洗(3x)，且將反應混合物置於1大氣壓之H2 (氣瓶)下。將混合物在環境溫度下攪拌48小時。然後，使此懸浮液經過矽藻土填充柱過濾，並於真空下濃縮，獲得油狀物，其係相應於胺基酸Cap 176步驟e (2.04克)，且使用之而無需進一步純化。1 H NMR(400 MHz,DMSO -d 6 )δppm 3.62(3H,s),3.20(1H,d,J=5.77 Hz),1.91-2.09(2H,m),1.50-1.88(7H,m),1.20-1.45(2H,m).19 F NMR(376 MHz,DMSO -d 6 )δppm-89.39(1F,d,J=232.35 Hz),-100.07(1F,d,J=232.35 Hz).13 C NMR(101 MHz,DMSO -d 6 )δppm 175.51(1C,s),124.10(1C,t,J=241.21,238.90 Hz),57.74(1C,s),51.39(1C,s),39.23(1C,寬廣s.),32.02-33.83(2C,m),25.36(1C,d,J=10.02 Hz),23.74(1C,d,J=9.25 Hz). LC(條件OL2)：Rt =0.95分鐘.LC/MS：對[2M+H]+ C18 H31 F4 N2 O2 之分析計算值：415.22；實測值：415.40。
Cap 176步驟f
將氯甲酸甲酯(1.495毫升，19.30毫莫耳)添加至胺基酸Cap 176步驟e (2克，9.65毫莫耳)與DIEA(6.74毫升，38.6毫莫耳)在CH2 Cl2 (100毫升)中之溶液內。將所形成之溶液在室溫下攪拌3小時，並於減壓下移除揮發性物質。使殘留物經由Biotage純化(0%至20% EtOAc/己烷；90克管柱)。回收透明油，其係於靜置時在真空下固化，且係相應於胺基甲酸酯Cap-176步驟f (2.22克)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3-d )δppm 5.27(1H,d,J=8.55 Hz),4.39(1H,dd,J=8.85,4.88 Hz),3.77(3H,s),3.70(3H,s),2.07-2.20(2H,m),1.84-1.96(1H,m),1.64-1.82(4H,m),1.39-1.51(2H,m).19 F NMR(471 MHz,CDCl3 -d)δppm-92.55(1F,d,J=237.13 Hz),-102.93(1 F,d,J=237.12 Hz).13 C NMR(126 MHz,CDCl3 -d)δppm 171.97(1C,s),156.69(1C,s),119.77-125.59(1C,m),57.24(1C,寬廣s.),52.48(1C,寬廣s.),52.43(1C,s),39.15(1C,s),32,50-33.48(2C,m),25.30(1C,d,J=9.60 Hz),24.03(1C,d,J=9.60 Hz).LC(條件OL1)：Rt =1.49分鐘.LC/MS：對[M+Na]+ C11 H17 F2 NNaO4 之分析計算值：288.10；實測值：288.03。
Cap-176
將LiOH(0.379克，15.83毫莫耳)在水(25毫升)中之溶液添加至胺基甲酸酯Cap-176步驟f (2.1克，7.92毫莫耳)在THF(75毫升)中之溶液內，並將所形成之混合物於環境溫度下攪拌4小時。在真空下移除THF，且以1N HCl溶液(2毫升)使殘留水相酸化，接著以EtOAc(2 X 50毫升)萃取。使合併之有機層脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮，獲得相應於Cap-176 之白色泡沫物(1.92克)。1 H NMR(400 MHz,DMSO -d 6 )δppm 12.73(1H,s),7.50(1H,d,J=8.78 Hz),3.97(1H,dd,J=8.53,6,02 Hz),3.54(3H,s),1.92-2.08(2H,m),1.57-1.90(5H,m),1.34-1.48(1H,m),1.27(1H,qd,J=12.72,3.26 Hz).19 F NMR(376 MHz,DMSO-d 6 )δppm-89.62(1F,d，J=232.35 Hz),-99.93(1F,d,J=232.35 Hz). LC(條件OL2)：Rt =0.76分鐘. LC/MS：對[M-H]+ C10 H14 F2 NO4 之分析計算值：250.09；實測值：250.10。
 實例
本揭示內容現在將伴隨著某些具體實施例描述，此等實施例並非意欲限制其範圍。反之，本揭示內容涵蓋所有替代方式、修正及等效事物，其可被包含在請求項之範圍內。因此，下述實例，其包括特殊具體實施例，係說明本揭示內容之一項實施，應明瞭的是，實例係為達說明某些具體實施例之目的，且被提出以提供咸認係為最有用且易於瞭解其程序與概念方面之說明者。
溶液百分比係表示重量對體積關係，而溶液比例係表示體積對體積關係，除非另有述及。核磁共振(NMR)光譜係被記錄於Bruker 300、400或500 MHz光譜儀之任一個上；化學位移(δ)係以每百萬份之份數報告。
純度評估與低解析質量分析係在與Waters Micromass ZQ MS系統結合之Shimadzu LC系統上進行。應注意的是，滯留時間可在機器之間稍微地改變。除非另有指出，否則於測定滯留時間(RT )上所採用之LC條件為：
條件1
開始%B=0
最後%B=100
梯度液時間=3分鐘
停止時間=4分鐘
流率=4毫升/分鐘
波長=220毫微米
溶劑A=0.1% TFA在10%甲醇/90%水中
溶劑B=0.1% TFA在90%甲醇/10%水中
管柱=10u C18 3.0X50毫米
條件2
開始%B=0
最後%B=100
梯度液時間=2分鐘
停止時間=3分鐘
流率=4毫升/分鐘
波長=220毫微米
溶劑A=10% MeOH/90% H2 O/0.1% TFA
溶劑B=90% MeOH/10% H2 O/0.1% TFA
管柱2=-Luna 3.0 x 50毫米S10
條件2a
開始%B=0
最後%B=100
梯度液時間=3分鐘
停止時間=4分鐘
流率=4毫升/分鐘
波長=220毫微米
溶劑A=0.1% TFA在10%甲醇/90%水中
溶劑B=0.1% TFA在90%甲醇/10%水中
管柱=-Luna 3.0X 50毫米S10
條件3
開始%B=0
最後%B=100
梯度液時間=3分鐘
停止時間=4分鐘
流率=4毫升/分鐘
波長=220毫微米
溶劑A=0.1% TFA在10%甲醇/90%水中
溶劑B=0.1% TFA在90%甲醇/10%水中
管柱=-Luna C18 10u 3.0X 50毫米
條件4
開始%B=0
最後%B=100
梯度液時間=3分鐘
停止時間=4分鐘
流率=0.8毫升/分鐘
波長=220毫微米
溶劑A=0.1% TFA在10%甲醇/90%水中
溶劑B=0.1% TFA在90%甲醇/10%水中
管柱=-Luna 2.0X 50毫米，3微米
烘箱溫度=40℃
實例QC-1
實例QC-1a
於雙環己酮(5.05克，26.0毫莫耳)與2,6-二第三丁基酚(11.75克，57.2毫莫耳)在200毫升無水二氯甲烷中之溶液內，添加三氟甲烷磺酐(9.10毫升，54.6毫莫耳)。將所形成之溶液在室溫下攪拌過夜。於真空下移除溶劑。使殘留物溶於己烷中，並過濾。將濾液以1N HCl與鹽水洗滌。使有機層以碳酸鉀脫水乾燥，且濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化(矽膠，5%醋酸乙酯/己烷)，獲得實例QC-1a，為白色固體(8.22克，69.0%，非對映異構物之混合物)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm 1.35-1.64(m,4H) 1.81-2.07(m,4H) 2.10-2.53(m,6H) 5.66-5.80(m,2H). LC/MS：對[M+H]+ C14 H17 F6 O6 S2 之分析計算值：459.37；實測值(分子並未在質譜室中充分離子化)。
實例QC-1b
於具有雙(品吶可基)二硼(2.79克，11.0毫莫耳)、苯酚鉀(1.98克，15.0毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (0.21克，0.3毫莫耳)及三苯膦(0.16克，0.6毫莫耳)之燒瓶中，添加50毫升無水甲苯與(1a)(2.29克，5.0毫莫耳)。將所形成之混合物在50℃下攪拌3小時。以水使反應淬滅，並以甲苯萃取。將有機層合併，以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化(矽膠，5-80%醋酸乙酯/己烷)，獲得實例QC-1b，為白色固體(1.14克，55%，非對映異構物之混合物)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm 1.10-1.19(m,2H) 1.24(s,24H) 1.31-1.43(m,2H) 1.73-1.90(m,4H) 1.97-2.29(m,6H) 6.52-6.58(m,2H)。
實例QC-1c
將乙二醛(11毫升，40%，在水中)逐滴添加至氫氧化銨(32毫升)與(S)-Boc-脯胺醛(8.564克，42.98毫莫耳)之甲醇(32毫升)溶液中，歷經11分鐘，並於環境溫度下攪拌19小時。在真空中移除揮發性成份，且使殘留物藉急驟式層析純化(矽膠，醋酸乙酯)，接著為再結晶作用(醋酸乙酯，室溫)，獲得咪唑實例QC-1c，為白色絨毛狀固體(4.43克)。1 H NMR(DMSO-D6 ,δ=2.50,400 MHz)：11.68/11.59(br s,1H),6.94(s,1H),6.76(s,1H),4.76(m,1H),3.48(m,1H),3.35-3.29(m,1H),2.23-1.73(m,4H),1.39/1.15(兩個s,9H). LC(條件2 )：RT=0.87分鐘；>95%均一性指數.LC/MS：對[M+H]+ C12 H20 N3 O2 之分析計算值238.16；實測值238.22。
當於下文所指出之對掌性HPLC條件下分析時，咪唑實例QC-1c具有98.9%之ee：
管柱：Chiralpak AD，10微米，4.6 x 50毫米
溶劑：1.7%乙醇/庚烷(恒定組成)
流率：1毫升/分鐘
波長：220或256毫微米
相對保留時間：3.25分鐘(R)，5.78分鐘(S)
實例QC-1d
於實例QC-1c(4.98克，21.0毫莫耳)在35毫升無水二甲基甲醯胺中之溶液內，添加氫化鈉(0.88克，60%，在礦油中，22.0毫莫耳)。將所形成之混合物在室溫下攪拌40分鐘。然後，逐滴添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基氯化甲烷(3.75毫升，21.0毫莫耳)，歷經5分鐘。將所形成之溶液於室溫下攪拌2小時。以水使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取。將有機層合併，以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化(矽膠，35-50%醋酸乙酯/己烷)，獲得實例QC-1d，為無色油(6.30克，81.6%)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm-0.03(s,9H)0.76-0.99(m,2H) 1.20/1.38(旋轉異構物,s/s,9H) 1.76-2.50(m,4H) 3.37-3.77(m,4H) 4.80-5.03(m,1H) 5.07-5.16(m,Hz,1H) 5.40/5.78(旋轉異構物,d/d,J=10.68/10.99 Hz,1H) 6.85(s,1H) 6.96(s,1H). LC/MS：對C18 H34 N3 O3 Si[M+H]+ 之分析計算值368.24；實測值368.43。
實例QC-1e
於實例QC-1d(2.00克，5.45毫莫耳)在30毫升無水乙腈中之溶液內，在0℃下，逐滴添加30毫升無水乙腈中之N-溴基琥珀醯亞胺(0.97克，5.45毫莫耳)，歷經10分鐘。將所形成之溶液於0℃下攪拌2小時。在真空下移除溶劑。使殘留物溶於二氯甲烷中，並以水洗滌。將水層以二氯甲烷再萃取。將有機層合併，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化(矽膠，15-40%醋酸乙酯/己烷)，獲得實例QC-1e，為淡黃色油(1.66，68.3%)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm -0.02(s,9H) 0.79-1.00(m,2H) 1.21/1.39(旋轉異構物,s/s,9H) 1.81-2.08(m,2H) 2.10-2.41(m,2H) 3.36-3.74(m,4H) 4.85/4.99(旋轉異構物,m/m,1H) 5.26(m,1H) 5.39/5.75(旋轉異構物,d/d,J=11.29/11.60 Hz,1H) 6.93/6.95(旋轉異構物,s/s,1H). LC/MS：對C18 H33 79 BrN3 O3 Si[M]+ 之分析計算值446.15；實測值446.39。
實例QC-1f
於實例QC-1b(456毫克，1.1毫莫耳)、實例QC-1e(982毫克，2.2毫莫耳)、碳酸氫鈉(554毫克，6.6毫莫耳)在21毫升二甲基甲醯胺與7毫升水中之溶液內，添加Pd(PPh3 )4 (127毫克，0.11毫莫耳)。使所形成之溶液在85℃下回流過夜。於真空下移除溶劑。使殘留物溶於20%甲醇/氯仿中，並以水洗滌。將有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉逆相HPLC系統純化(甲醇/水/TFA)，獲得實例QC-1f，為白色固體(560毫克，57%，非對映異構物之混合物)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm-0.02(s,18H) 0.74-1.03(m,4H) 1.19(s,9H) 1.38(s,9H) 1.43-1.59(m,2H) 1.76-2.54(m,20H) 3.32-3.58(m,6H) 3.58-3.77(m,2H) 4.81(s,1H) 4.97(s,1H) 5.07-5.21(m,2H) 5.21-5.32(m,1H) 5.60(t,J=11.29 Hz,1H) 5.71-5.96(m,2H) 6.79(s,2H). LC/MS：對C48 H81 N6 O6 Si2 [M+H]+ 之分析計算值893.58；實測值893.42。
實例QC-1g
於實例QC-1f(164毫克，0.18毫莫耳)在2毫升二氯甲烷中之溶液內，添加HCl(4N，在1,4-二氧陸圜中，2毫升)。將所形成之溶液在室溫下攪拌過夜。於真空下移除溶劑。使殘留物溶於最少甲醇中，並以乙醚研製。藉過濾收集所形成之固體，且以乙醚洗滌，獲得實例QC-1g之HCl鹽，為淡黃色固體(88.7毫克，85.2%，非對映異構物之混合物)。LC/MS：對C26 H37 N6 [M+H]+ 之分析計算值433.31；實測值433.56。
實例QC-1
於實例QC-1g(43.0毫克，0.074毫莫耳)與(S)-2-(甲氧羰基胺基)-3-甲基丁酸(Cap-51)(26.0毫克，0.148毫莫耳)在2毫升無水二甲基甲醯胺中之溶液內，添加二異丙基乙胺(78微升，0.446毫莫耳)。將所形成之混合物在室溫下攪拌5分鐘。然後添加HATU(59毫克，0.156毫莫耳)。將溶液於室溫下攪拌2小時。在真空下移除溶劑。使粗產物藉逆相HPLC純化(甲醇/水/TFA)。將類似溶離份合併，以飽和NaHCO3 水溶液中和，並以EtOAc萃取。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，獲得實例QC-1(自由態鹼，非對映異構物之混合物)，為白色固體(29.5毫克，53.4%)。LC/MS：RT=2.36分鐘(條件1 )；LC/MS：對C40 H58 N8 O6 [M+H]+ 之分析計算值747.46；實測值747.72；HRMS：對C40 H58 N8 O6 [M+H]+ 之分析計算值747.4558；實測值747.4587。
實例QC-2至QC-5
實例QC-2至QC-5係藉由以個別酸類取代Cap-51，並使用關於實例QC-1所述之相同方法製成，為自由態鹼非對映異構混合物。
實例QC-6
實例QC-6a
於氮氣下，在氫化作用燒瓶中，實例QC-1f(554毫克，0.62毫莫耳)在25毫升甲醇中之溶液內，添加鈀(10%，在碳上)(125毫克)。然後，將燒瓶於帕爾振盪器上在40大氣壓下混合過夜。於反應完成後，過濾混合物，並在真空下移除溶劑，獲得實例QC-6a，為無色玻璃態非對映異構混合物(506毫克，90.9%)。LC/MS：對C48 H85 N6 O6 Si2 [M+H]+ 之分析計算值897.61；實測值897.25。
實例QC-6b
於實例QC-6a(506毫克，0.56毫莫耳)在10毫升二氯甲烷中之溶液內，添加二氧陸圜中之4N HCl(5毫升)。然後，將所形成之溶液在室溫下攪拌過夜。於真空下移除溶劑。使殘留物溶於最少甲醇中，並以乙醚研製。藉過濾收集所形成之固體，且以乙醚洗滌，獲得實例QC-6b之HCl鹽非對映異構混合物，為淡褐色固體(300毫克，92%)。LC/MS：對C26 H41 N6 [M+H]+ 之分析計算值437.34；實測值437.41。
實例QC-6
實例QC-6係根據關於實例QC-1合成所述之程序，合成自實例QC-6b與Cap-52，為自由態鹼。LC/MS：RT=2.09分鐘(條件1 )；LC/MS：對C36 H54 N8 O6 [M+H]+ 之分析計算值695.42；實測值695.70；LC/MS：對C36 H54 N8 O6 [M+H]+ 之分析計算值695.4245；實測值695.4275。
實例QC-7與QC-8
實例QC-7至QC-8係使用關於實例QC-6所述之相同方法，藉由以個別酸類取代Cap-52而製成，為自由態鹼非對映異構混合物。
實例QC-9
實例QC-9a
實例QC-9a係根據關於實例QC-1a合成所述之程序，合成自4-(4-羥苯基)環己酮，為對映異構混合物。1 H NMR(500 MHz,CDCl3)δ ppm 1.89-1.99(m,1H)2.04-2.12(m,1H)2.25-2.61(m,4H)2.85-2.95(m,1H)5.83-5.87(m,1H)7.20-7.24(m,2H)7.26-7.31(m,2H).LC/MS：對[M+H]+ C14 H12 F6 O6 S2 之分析計算值：453.99；實測值(分子並未在質譜室中充分離子化)。
實例QC-9b
實例QC-9b係根據關於實例QC-1b合成所述之程序，合成自實例QC-9a，為非對映異構混合物。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm 1.27(s.12H) 1.32(s,12H) 1.62-1.75(m,1H) 1.88-1.98(m,1H) 2.14-2.46(m,4H) 2.73-2.85(m,1H) 6.60-6.67(m,J=3.05 Hz,1H) 7.22(d,J=8.24 Hz,2H) 7.74(d,J=7.93 Hz,2H). LC/MS：對[M+H]+ C24 H36 B2 O4 之分析計算值：410.28；實測值(分子並未在質譜室中充分離子化)。
實例QC-9c
實例QC-9c係根據關於實例QC-1f合成所述之程序，合成自實例QC-1e與實例QC-9b，為非對映異構混合物。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm-0.01(s,18H) 0.82-1.00(m,4H) 1.24(s,9H) 1.39(s,9H) 1.72-2.68(m,14H) 2.73-2.96(m,1H) 3.29-3.81(m,8H) 4.81-5.05(m,2H) 5.06-5.23(m,2H) 5.31-5.43(m,1H) 5.76-5.90(m,1H) 6.48-6.67(m,1H) 6.74(s,1H) 7.10(s,1H) 7.22(d,J=6.71 Hz,2H) 7.67(d,J=7.63 Hz,2H)；LC/MS：對C48 H77 N6 O6 Si2 [M+H]+ 之分析計算值889.55；實測值889.83。
實例QC-9d
實例QC-9d係根據關於實例QC-1g合成所述之程序，合成自實例QC-9c。LC/MS：對C26 H33 N6 [M+H]+ 之分析計算值429.28；實測值429.31。
實例QC-9
實例QC-9係根據關於實例QC-1合成所述之程序，合成自實例QC-9d與Cap-51，為自由態鹼非對映異構混合物。LC/MS：RT=2.20分鐘(條件1 )；LC/MS：對C40 H54 N8 O6 [M+H]+ 之分析計算值743.42；實測值743.31
實例QC-10至QC-12
實例QC-10至QC-12係使用實例QC-9所述之相同方法，藉由以個別酸類取代Cap-51而製成，為自由態鹼非對映異構混合物。
實例QC-13
實例QC-13a
於4-碘苯基乙酮(14.76克，60.0毫莫耳)在150毫升二氯甲烷中之溶液內，逐滴添加溴(9.5克，59.5毫莫耳)。將所形成之溶液在室溫下攪拌過夜。於真空下移除溶劑。使粗產物以二氯甲烷/己烷再結晶，獲得實例QC-13a(11.8克，60.5%)，為灰色固體。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 4.38(s,2H)7.68(d,J=8.55 Hz,2H)7.86(d,J=8.85Hz,2H)；LC/MS：對C8 H7 71 BrIO[M+H]+ 之分析計算值325.86；實測值325.11。
實例QC-13b
在0℃下，於(S)-1-(苄氧羰基)四氫唑咯-2-羧酸(6.5克，26.1毫莫耳)在150毫升醋酸乙酯中之溶液內，添加三乙胺(4.0毫升，28.7毫莫耳)與實例QC-13a(8.5克，26.1毫莫耳)。將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。過濾反應混合物。將濾液以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化(矽膠，10-40%醋酸乙酯/己烷)，獲得產物，為白色固體實例QC-13b(15.3克，85.4%)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm 1.87-2.01(m,1H) 2.01-2.16(m,1H) 2.22-2.42(m,2H) 3.44-3.58(m,1H) 3.59-3.71(m,1H) 4.45-4.58(m,1H) 5.04-5.50(m,4H) 7.27-7.38(m,5H) 7.53(d,J=8.24 Hz,1H) 7.59(d,J=8.24 Hz,1H) 7.85(dd,J=8.39,3.81 Hz,2H). LC/MS：對C21 H21 INO5 [M+H]+ 之分析計算值494.05；實測值494.32。
實例QC-13c
將實例QC-13b(15.3克，31毫莫耳)與醋酸銨(18.0克，233毫莫耳)在250毫升二甲苯中之溶液於110℃下攪拌過夜。將反應混合物以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化(矽膠，25%-65%醋酸乙酯/己烷)，獲得產物，為黃色固體實例QC-13c(14.1克，96.1%)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.88-2.03(m,1H) 2.08-2.33(m,2H) 2.82-3.16(m,1H) 3.33-3.67(m,2H) 4.87-5.31(m,3H) 7.20(s,1H) 7.27-7.41(m,5H) 7.42-7.73(m,4H) 10.38/10.76(s/s,1H). LC/MS：對C21 H21 IN3O2 [M+H]+ 之分析計算值474.07；實測值474.20。
實例QC-13d
於實例QC-13c(7.6克，16.06毫莫耳)在30毫升二甲基甲醯胺中之溶液內，添加氫化鈉(0.706克，17.66毫莫耳)。將所形成之混合物在室溫下攪拌40分鐘。然後，逐滴添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基氯化甲烷(2.84毫升，16.06毫莫耳)，歷經5分鐘。於室溫下攪拌2小時後，以水使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化(矽膠，25%-50%醋酸乙酯/己烷)，獲得實例QC-13d(8.5克，88%)，為黃色油[註：產物之確實SEM-區域化學構成並未被測定]。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm -0.02/-0.05(旋轉異構物,s/s,9H) 0.73-0.99(m,2H) 1.87-2.02(m,1H) 2.09-2.34(m,2H) 2.34-2.48/2.50-2.68(旋轉異構物,m/m,1H) 3.26-3.44(m,1H) 3.45-3.84(m,3H) 4.59/4.85(旋轉異構物,d/d,J=11.29 Hz/12.21 Hz,1H) 4.89-5.13(m,3H) 5.16/5.90(旋轉異構物,d/d,J=10.99 Hz/10.99 Hz,1H) 6.94-7.04(m,1H) 7.13-7.37(m,5H) 7.50(d,J=8.55 Hz,2H) 7.61-7.71(m,2H).對C27 H35 IN3 O3 Si[M+H]+ 之分析計算值604.15；實測值604.44。
實例QC-13e
於實例QC-1d(8.5克，23.13毫莫耳)在150毫升甲醇中之溶液內，添加9毫升二氧陸圜中之4M HCl。在室溫下攪拌過夜後，使反應溶液於真空下濃縮，獲得黃色油。將黃色油在真空下放置過夜，而得(S)-4-碘基-2-(四氫吡咯-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑HCl鹽，為黃色固體。
於(S)-2-(四氫吡咯-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑HCl鹽(7.03克，23.13毫莫耳)在氫氧化鈉水溶液(25.4毫升，50.9毫莫耳)中之混合物內，在0℃下，添加氯甲酸苄酯(3.63毫升，25.4毫莫耳)，並同時逐滴添加氫氧化鈉水溶液(2M，12.72毫升，25.4毫莫耳)，歷經1小時。於0℃下再攪拌1小時後，將反應混合物以醋酸乙酯萃取。使合併之有機層以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化(矽膠，25%-65%醋酸乙酯/己烷)，獲得實例QC-13e(8.8克，21.9毫莫耳，95%)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm-0.07/-0.03(旋轉異構物,s/s,9H) 0.69-0.97(m,2H) 1.84-2.00(m,1H) 2.05-2.50(m,3H) 3.23-3.38(m,1H) 3.42-3.85(m,3H) 4.52/4.87(旋轉異構物,d/d,J=11.29 Hz,1H) 4.89-5.14(m,3H) 5.13/5.85(旋轉異構物,d/d,J=10.99 Hz,1H) 6.70/6.87(旋轉異構物,s/s,1H) 6.94-6.99(m,1H) 6.99-7.05(m,1H) 7.25-7.33(m,4H). LC/MS：對C21 H32 N3 O3 Si[M+H]+ 之分析計算值402.22；實測值402.26。
實例QC-13f
於實例QC-13e(8.8克，21.91毫莫耳)在100毫升乙腈中之溶液內，在0℃下，逐滴添加60毫升乙腈中之NBS(3.90克，21.91毫莫耳)，歷經10分鐘。於0℃下攪拌2小時後，在真空下移除溶劑。使殘留物溶於二氯甲烷中，並以水洗滌。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化(矽膠，20%-30%醋酸乙酯/己烷)，獲得實例QC-13f(7.5克，15.61毫莫耳，71.2%)，為黃色油。1 H NMR(500 MHz,氯仿-D)δ ppm-0.06/-0.02(旋轉異構物,s/s,9H)0.67-1.00(m,2H)1.85-1.99(m,1H)2.03-2.16(m,1H)2.16-2.43(m,2H)3.36(t,J=8.24 Hz,1H)3.48-3.79(m,3H)4.68/4.82(旋轉異構物,d/d,J=11.60 Hz,1H)4.85-5.15(m,3H)5.27/5.81(旋轉異構物,d/d,J=11.29 Hz,1H)6.93/6.94(s/s,1H)6.95-7.02(m,1H)7.25-7.36(m,4H).LC/MS：對C21 H30 79 BrN3 O3 Si[M]+ 之分析計算值479.12；實測值479.26。
實例QC-13g
於實例QC-13f(4.08克，8.49毫莫耳)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三-丁酯(2.63克，8.49毫莫耳)及碳酸氫鈉(2.140克，25.5毫莫耳)在DME(180毫升)與水(60.0毫升)中之混合物內，添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.491克，0.425毫莫耳)。將所形成之混合物在85℃下攪拌過夜。於真空下移除溶劑。以20%甲醇/氯仿萃取含水混合物。將有機層以水、鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，並濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化(矽膠，25%-50%醋酸乙酯/己烷)，獲得實例QC-13g(3.8克，6.52毫莫耳，76.8%)，為黃色油。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm-0.06/-0.04(旋轉異構物,s/s,9H)0.69-0.97(m,2H)1.45/1.47(旋轉異構物,s/s,9H)1.85-1.99(m,1H)2.05-2.28(m,2H)2.29-2.63(m,3H)3.20-3.80(m,6H) 4.05(s,2H) 4.51/4.85(旋轉異構物,d/d,J=11.29 Hz,1H) 4.81-5.13(m,3H) 5.11/5.86(旋轉異構物,d/d,J=10.99 Hz,1H) 6.37(s,1H) 6.57/6.76(旋轉異構物,s/s,1H) 7.01(d,J=5.49 Hz,1H) 7.19-7.37(m,4H). LC/MS：對C31 H47 N4 O5 Si[M+H]+ 之分析計算值583.33；實測值583.65。
實例QC-13h
於實例QC-13g(3.8克，6.52毫莫耳)在40毫升甲醇中之溶液內，添加HCl(4N，在二氧陸圜中，10毫升，40.00毫莫耳)。將溶液在室溫下攪拌過夜。於真空下移除溶劑。於殘留物中添加飽和碳酸氫鈉。將混合物以醋酸乙酯萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化(矽膠，5%甲醇/二氯甲烷)，獲得實例QC-13h(1.90克，3.94毫莫耳，60.4%)，為黃色固體。1 H NMR(500 MHz,氯仿-D)δppm-0.06/-0.02(旋轉異構物,s/s,9H) 0.69-1.05(m,2H) 1.78-2.00(m,1H) 2.01-2.52(m,3H) 2.63(s,2H) 3.23-3.76(m,6H) 3.81(s,2H) 4.45-5.87(m,5H) 6.28(s,1H) 6.65/6.84(旋轉異構物,s/s,1H) 6.93-7.09(m,1H) 7.17-7.42(m,4H). LC/MS：對C26 H39 N4 O3 Si[M+H]+ 之分析計算值483.28；實測值483.55。
實例QC-13i
使實例QC-13d(3.19克，5.28毫莫耳)、實例QC-13h(1.7克，3.52毫莫耳)、碘化銅(I)(0.134克，0.704毫莫耳)、L-脯胺酸(0.162克，1.409毫莫耳)及碳酸鉀(0.973克，7.04毫莫耳)在DMSO(30毫升)中之混合物以氮起泡10分鐘。然後，將混合物於90℃下攪拌過夜。將水添加至反應物中。以醋酸乙酯萃取混合物。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化(矽膠，10%-40%醋酸乙酯/己烷，接著為40%-75%醋酸乙酯/己烷)，獲得實例QC-13i(1.30克，38.6%)，為黃色油。[註：產物之確實SEM-區域化學構成並未被測定]。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm-0.19-0.10(m,18H) 0.65-1.06(m,4H) 1.69-2.01(m,2H) 2.07-2.75(m,8H) 3.22-3.99(m,12H) 4.60(t,J=10.61 Hz,1H) 4.77-5.29(m,9H) 5.72(d,J=10.61 Hz,0.5H) 5.80-5.97(m,1H) 6.06(s,0.5H) 6.84-7.11(m,5H) 7.17-7.24(m,2H) 7.26-7.39(m,6H) 7.62-7.73(m,2H)；LC(條件1 )：RT=3.28分鐘；LC/MS：對C53 H72 N7 O6 Si2 [M+H]+ 之分析計算值958.51；實測值958.84。
實例QC-13j
於氫化作用燒瓶中，將實例QC-13i(600毫克，0.626毫莫耳)與鈀/碳(666毫克，0.626毫莫耳)在甲醇(10毫升)與醋酸乙酯(10.00毫升)中之混合物於氫(50大氣壓)下放置16小時。過濾觸媒。於此濾液中，添加6毫升在1,4-二氧陸圜中之4N HCl，並將所形成之溶液在室溫下攪拌過夜。於真空下移除溶劑。將殘留物以乙醚研製。藉過濾收集所形成之固體，並以乙醚洗滌，獲得實例QC-13j之HCl鹽(232毫克，86%)，為褐色油狀固體。1 H NMR(500 MHz,DMSO-D6 )δ ppm 1.79-2.05(m,6H)2.12-2.23(m,2H)2.29-2.48(m,8H)2.80-2.96(m,2H)3.29-3.52(m,3H)4.96-5.10(m,2H)6.93/7.10(s/s,2H)7.20-7.49(m,4H)；LC(條件2)：RT=0.69分鐘；LC/MS：對C25 H34 N7 [M+H]+ 之分析計算值432.29；實測值432.30。
實例QC-13
實例QC-13係根據關於實例QC-1合成所述之程序，合成自實例QC-14j與Cap-51，惟最後經純化之物質並未被中和，且實例QC13係以TFA鹽獲得。LC/MS：RT=1.95分鐘(條件1)；LC/MS：對C39 H56 N9 O6 [M+H]+ 之分析計算值746.44；實測值746.97。
實例QC-14與QC-15
實例QC-14至QC-15係藉由使用關於實例QC-13所述之相同方法，以個別酸類取代Cap-51而製成，為TFA鹽。
實例QC-16與QC-17
實例QC-16a
在氮氣下，於實例QC-9c(260毫克，0.3毫莫耳)在10毫升甲醇中之溶液內，添加鈀(10%，在碳上)(100毫克)。然後，將燒瓶抽真空，並以N2 沖洗3次。於再一次抽真空後，使混合物在H2 氣瓶下氫化過夜。於反應完成後，將混合物過濾，及在真空下移除溶劑，獲得實例QC-16a，為油性固體非對映異構混合物。LC/MS：RT=3.28分鐘(條件1 )；LC/MS：對C48 H87 N6 O6 Si2 [M+H]+ 之分析計算值891.56；實測值891.64。
實例QC-16b
實例QC-16b係根據關於實例QC-1g 合成所述之程序，合成自實例QC-16a，為非對映異構混合物。LC/MS：RT=1 .5 3分鐘與1.64分鐘(條件1)；LC/MS：對C26 H35 N6 [M+H]+ 之分析計算值431.29；實測值431.25與431.26。
實例QC-16與QC-17
實例QC-16與QC-17係根據關於實例QC-1合成所述之程序，合成自實例QC-13b與Cap-51，為自由態鹼。使粗製殘留物藉逆相HPLC純化(乙腈/水/NH4 OAc)，獲得兩種非對映異構物QC-16與QC-17。QC-16：1 H NMR(300 MHz, DMSO-D6 )δppm0.73-0.93(m,12H),1.45-2.30(m,18H),2.40-2.65(m,與DMSO溶劑吸收峰重疊)，3.15-3.45(m,與水吸收峰重疊),3.52(s,6H),3.75(m,3H),4.01(m,2H),5.03(m,2H),7.00-7.70(m,6H),11.23(d,1H),11.66(br,1 H)；LC/MS：RT=2.20分鐘(條件1)；LC/MS：對C40 H56 N8 O6 [M+H]+ 之分析計算值745.44；實測值745.31；QC-17：1 H NMR(500 MHz,DMSO-D6)δppm0.75-0.93(m,12H),1.30-1.62(m,4H),1.75-2.22(m,14H),2.40-2.65(m,與DMSO溶劑吸收峰重疊),3.15-3.45(m,與水吸收峰重疊),3.53(s,6H),3.78(m,3H),4.04(m,2H),5.03(m,2H),7.10-7.70(m,6H),11.25(d,1H),11.68(br,1H)；LC/MS：RT=2.20分鐘(條件1)；LC/MS：對C40 H56 N8 O6 [M+H]+ 之分析計算值745.44；實測值745.37.
實例M-1
實例M-1a
將溴(2.25克，14.1毫莫耳)之二氯甲烷(13毫升)溶液逐滴添加至4-(甲氧羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(2.02克，9.52毫莫耳)與氧化汞(3.5克，16.16毫莫耳)在二氯甲烷(40毫升)中之不均勻回流混合物內，歷經10分鐘，並持續加熱3.3小時。使反應混合物冷卻至室溫後，將其過濾，且將所形成之淡橘色濾液以MgSO4 處理，並再一次過濾。於真空中移除濾液之揮發性成份，且使所形成之殘留物以純化(5-10%醋酸乙酯/己烷)，獲得實例M-1a，為白色固體(1.37克)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.50,400 MHz)：3.56(s,3H),2.22-2.18(m,6H),1.91-1.87(m,6H). LC(條件2 )：RT=1.79分鐘.LC/MS：對[M+H]+ C10 H16 BrO2 之分析計算值：247.03，實測值247.33。
實例M-1b
將實例M-1a(3.758克，15.21毫莫耳)之苯(65毫升)溶液逐滴添加至苯(200毫升)與三氯化鋁(8.93克，67毫莫耳)之經冷卻(~-12℃)混合物中，歷經15分鐘。將不均勻混合物攪拌1小時，同時，使冷卻浴逐漸解凍至~3℃，然後移除冷卻浴，並持續攪拌~14小時。接著，將反應混合物加熱~4小時，然後，使混合物冷卻至環境條件，且將大部份揮發性成份於真空中移除。使殘留物溶於二氯甲烷(100毫升)中，倒入150毫升冰水中，並分離液相。以二氯甲烷(50毫升)洗滌水相，且將合併之有機相以飽和碳酸氫鈉洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中蒸發。矽膠網目狀物係製自所形成之粗製物質，並接受急驟式層析(3-4.5%醋酸乙酯/己烷)，獲得實例M-1b，為灰白色固體(2.739克)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.50,400 MHz)：7.34-7.26(m,4H),7.18-7.13(m,1H),3.59(s,3H),1.86-1.76(m,12H). LC(條件2 )：RT=2.04分鐘. LC/MS：對[M+H]+ C16 H21 O2 之分析計算值：245.15，實測值245.24。
實例M-1c
將溴(2.07克，12.95毫莫耳)之氯仿(16毫升)溶液經由添液漏斗逐滴添加至實例M-1b(3.01克，12.33毫莫耳)與三氟醋酸銀(3.15克，14.26毫莫耳)在氯仿(45毫升)中之經激烈攪拌混合物內，歷經13分鐘。在攪拌105分鐘後，將沉澱物過濾，並以氯仿洗滌，且於真空中蒸發濾液。使所形成之粗製物質以急驟式層析純化(試樣係以矽膠網目狀物裝填；4-6%醋酸乙酯/己烷)，獲得實例M-1c，為白色固體(3.495克)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.50,400 MHz)：7.46(d,J=8.5,2H),7.28(d,J=8.8,2H),3.59(s,3H),1.82-1.76(m,12H).LC(條件2 )：RT=2.16分鐘.LC/MS：對[M+H]+ C16 H20 BrO2 之分析計算值：323.06,實測值323.18。
實例M-1d
將丁基鋰(1.6M/己烷)(19.5毫升，31.2毫莫耳)逐滴添加至i-Pr2 NH(4.5毫升，31.6毫莫耳)之經冷卻(冰水)四氫呋喃(10毫升)溶液中，歷經15分鐘，並攪拌25分鐘。將所形成之LDA溶液逐滴添加至實例M-1c(2.48克，7.68毫莫耳)與氯基碘甲烷(5.57克，31.6毫莫耳)之經冷卻(-78℃)四氫呋喃(30毫升)溶液中，歷經15分鐘，並攪拌130分鐘。將醋酸(12毫升)之四氫呋喃(30毫升)溶液逐滴添加至上述反應混合物中，歷經10分鐘，且20分鐘後，移除冷卻浴，並持續攪拌30分鐘。然後，在真空中移除揮發性成份，且使殘留物溶於醋酸乙酯(100毫升)中，且以飽和碳酸氫鈉溶液(20毫升，4x)與硫代硫酸鈉溶液(3.3克，在30毫升水中)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中蒸發。矽膠網目狀物係製自所形成之粗製物質，並接受急驟式層析(30-50%二氯甲烷/己烷)，獲得實例M-1d，為灰白色固體(2.02克)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.50,400 MHz)：7.46(d,J=8.6,2H),7.29(d,J=8.6,2H),4.78(s,2H),1.82-1.76(m,12H). HRMS：對[M]C16 H18 BrClO之分析計算值：340.0230，實測值340.0234。
實例M-1e
將二甲醯基醯亞胺鈉鹽(0.7187克，7.18毫莫耳)與碘化鉀(0.148克，0.892毫莫耳)添加至實例M-1d(1.01克，2.96毫莫耳)之四氫呋喃(12.5毫升)溶液中，並使不均勻混合物音振數分鐘，然後於環境條件下攪拌~23小時。過濾反應混合物，將已過濾之固體以二氯甲烷洗滌，且在真空中蒸發濾液。將所形成之粗製固體轉移至含有甲醇(40毫升)、水(20毫升)及濃HCl(2.5毫升)之350毫升耐壓管中，且將不均勻混合物於60℃下加熱23小時。揮發性成份在真空中之移除，獲得實例M-1e，為淡黃色固體(1.078克)，將其使用於下一步驟，無需純化。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.50,400 MHz)：8.01(br s,~3H),7.48(d,J=8.6,2H),7.30(d,J=8.6,2H),4.06(s,2H),1.80(表觀s,12H). LC(條件2 )：RT=1.58分鐘. LC/MS：對[M+H]+ C16 H21 BrNO之分析計算值：322.08，實測值322.21。
實例M-1f
將i-Pr2 EtN(1.02毫升，2.5毫莫耳)逐滴添加至實例M-1e(0.84克，2.35毫莫耳)、BOc-L-脯胺酸(0.657克，3.05毫莫耳)及HATU(1.07克，2.82毫莫耳)在二甲基甲醯胺(15毫升)中之混合物內，歷經數分鐘，並將反應混合物攪拌50分鐘。在真空中移除揮發性成份，且使殘留物溶於二氯甲烷(80毫升)中，以水(25毫升，2x)與飽和碳酸氫鈉(25毫升，2x)洗滌。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中蒸發。使所形成之粗製物質接受純化(100克矽膠；40-70%醋酸乙酯/己烷)，獲得實例M-1f，為白色密緻固體(938毫克)；亦取回實例M-1f之稍微不純試樣(118毫克)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.50,400 MHz)：7.92-7.85(m,1H),7.47(d,J=8.8,2H),7.29(d,J=8.8,2H),4.16-4.01(m,3H),3.40-3.24(m,2H；與水信號部份重疊),2.15-2.00(m,1H),1.89-1.70(m,15H),1.39/1.33(兩個重疊之s,9H). LC(條件2 )：RT=2.10分鐘. LC/MS：對[M+H]+ C26 H36 BrN2 O4 之分析計算值：519.19，實測值519.18。
實例M-1g
將實例M-1f(1.044克，2.01毫莫耳)與醋酸銨(1.260克，16.35毫莫耳)在二甲苯(12毫升)中之混合物以微波於140℃下加熱2小時。添加另外之醋酸銨(240毫克，3.11毫莫耳)，並將混合物以類似方式加熱30分鐘。然後，於真空中移除揮發性成份，且將殘留物以二氯甲烷(80毫升)、水(20毫升)及飽和碳酸氫鈉溶液(4毫升)處理，並激烈攪拌,及分離液相。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，且在真空中蒸發。使粗製物質以純化(60-100%醋酸乙酯/己烷)，取回實例M-1g，為白色泡沫物(716毫克)。1 H NMR(MeOH-d4 ,δ=3.29,400 MHz)：7.39(d,1=8.6,2H),7.26(d,J=8.8,2H),6.57/6.54(重疊之寬廣s,1H),4.78-4.72(m,1H),3.66-3.57(m,1H),3.48-3.41(m,1H),2.32-1.86(寬廣m與表觀s之重疊,16H),1.43(表觀s,2.61H),1.20(s,6.39H). LC(條件2 )：RT=1.80分鐘. LC/MS：對[M+H]+ C26 H35 BrN3 O2 之分析計算值：500.19，實測值500.11。
實例M-1h
將氫化鈉(60%；57毫克，1.43毫莫耳)以一批次添加至咪唑實例M-1g(503毫克，1.005毫莫耳)之二甲基甲醯胺(6毫升)溶液中，並將混合物攪拌70分鐘。然後，將SEM-Cl(0.21毫升，1.187毫莫耳)逐滴添加至上述反應混合物中，歷經30秒，且將不均勻混合物攪拌4.3小時。在真空中移除揮發性成份，並使殘留物於二氯甲烷與水之間作分液處理。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中蒸發。使所形成之粗製物質以純化(20-35%醋酸乙酯/己烷)，獲得實例M-1h，為白色泡沫物(417毫克)。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.50,400 MHz)：7.46(d,J=8.6,2H),7.31(d,J=8.8,2H),6.78/6.75(兩個重疊之s,1H),5.54(br d,J=10.5,0.32H),5.28(br d,J=11.1,0.68H),5.17(表觀寬廣d,J=10.8,1H),4.88(br m,0.32H),4.78(br m,0.68H),3.5-3.3(m,4H),2.28-1.73(寬廣m與表觀s之重疊,16H),1.35(s,2.9H),1.11(s,6.1H),0.89-0.75(m,2H),-0.04(s,9H).LC/MS(條件2 )：對[M+H]+ C32 H49 BrN3 O3 Si之分析計算值：630.27，實測值630.33。
實例M-1i
將醋酸鈀(II)(15.7毫克，0.070毫莫耳)以一批次添加至含有二氧陸圜(8毫升)中之實例M-1h(539毫克，0.855毫莫耳)、實例QC-1d(409.3毫克，1.14毫莫耳)、三苯膦(35.5毫克，0.135毫莫耳)及碳酸鉀(132毫克，0.958毫莫耳)之75毫升耐壓管內，並將反應混合物以氮沖洗5分鐘，且以120℃油浴加熱16小時。使其冷卻至環境條件後，過濾混合物，並使濾液旋轉蒸發。使所形成之粗製物質以(100克矽膠；40-80%醋酸乙酯/己烷)與逆相HPLC(水/甲醇/TFA)之組合純化。以過量NH3 /甲醇使合併之HPLC溶離份中和，旋轉蒸發，且使所形成之物質於二氯甲烷(50毫升)、水(30毫升)及飽和碳酸氫鈉溶液(1毫升)之間作分液處理。使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中蒸發，獲得實例M-1i，為白色泡沫物(352毫克)。確實SEM區域化學構成並未被測定，因其對於目前目的不重要。1 H NMR(DMSO-D6 ,δ=2.50,400 MHz)：7.45-7.35(m,4H),6.93/6.91(重疊之s,1H),6.79/6.76(重疊之s,1H),5.56-5.52(m,0.7H),5.37-5.16(m,3.3H),5.05-4.78(m,2H),3.56-3.33(m,8H),2.29-1.76(m,20H),1.37(s,6.53),1.13/1.12(重疊之s,11.47H),0.90-0.76(m,4H),-0.03/-0.06/-0.07(重疊之s,18H). LC/MS(條件2 )：對[M-SEM+H]+ C44 H44 N6 O5 Si之分析計算值：786.49；實測值787.50。
實例M-1j
將水(2毫升)與濃HCl(1毫升)之混合物添加至HCl/二氧陸圜(4.0N，7毫升)與實例M-1i(348毫克，0.379毫莫耳)之混合物中，並將所形成之溶液於環境條件下攪拌，直到LC/MS分析顯示反應之完成為止(~48小時)。在真空中移除揮發性成份，獲得實例M-1j(4HCl)，為灰白色固體，重量244.6毫克(~16毫克，高於理論產率)。試樣包含未經確認之不純物，且使用於下一步驟，無需純化。LC(條件2 )：RT=0.86分鐘. LC/MS：對[M+H]+ C28 H37 N6 之分析計算值：457.31；實測值457.36。
實例M1
將HATU(106.2毫克，0.279毫莫耳)添加至實例M-1j(4 HCl鹽)(78毫克，0.129毫莫耳)、(S)-2-(甲氧羰基胺基)-3-甲基丁酸(57.7毫克，0.329毫莫耳)及i-Pr2 EtN(0.15毫升，0.859毫莫耳)之二甲基甲醯胺(2毫升)溶液中，並將反應混合物攪拌30分鐘。於真空中移除揮發性成份，且使粗製物質首先通過MCX(2克；甲醇洗滌；2.0M氨/甲醇溶離)，然後接受逆相HPLC純化(水/甲醇/TFA)，獲得吸濕性物質。使經純化之物質自由鹼化(MCX；甲醇洗滌；2.0M氨/甲醇溶離)，及在真空中乾燥，而得實例M-1，為灰白色泡沫物(43毫克)。1 H NMR(DMSO-D6 ,δ=2.50,400 MHz)：12.16-11.18(s之收集,~2H),7.65-6.37(m,8H),5.30-4.99(m,2H),4.06-3.99(m,2H),3.83-3.65與3.55-3.49(m,4H),3.525/3.53/3.41(三個s,6H),2.18-1.75(m,22H),0.89-0.81(m,12H). LC(條件2 )：RT=1.33分鐘.LC/MS：對[M+H]+ C42 H59 N8 O6 之分析計算值：771.46；實測值771.47。
實例M-2與M-3
實例M2與M3係藉由採用關於實例M-1合成所述之程序，自實例M-1j與適當酸製成，為TFA鹽，惟另外之純化係以第二個逆相HPLC系統(水/乙腈/TFA)進行，且最後經純化之物質並未被自由鹼化。
實例M-4
實例M-4a
將Hunig氏鹼(500微升，2.87毫莫耳)逐滴添加至(S)-1-(第三-丁氧羰基)四氫吡咯-2-羧酸(645毫克，3.00毫莫耳)、實例M-1d(405毫克，1.185毫莫耳)及碘化鉀(60.5毫克，0.364毫莫耳)之乙腈(5毫升)/二氯甲烷(5毫升)半溶液中，歷經~1分鐘，並將反應混合物於環境條件下攪拌~18小時。在真空中移除揮發性成份，且使殘留物於二氯甲烷與水之間作分液處理，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中蒸發。使所形成之粗製物質接受純化(15-30%醋酸乙酯/己烷)，獲得實例M-4a，為白色泡沫物(559毫克)。1 H NMR(DMSO-D6,δ=2.50,400 MHz)：7.47(d,J=8.5,2H),7.29(d,J=8.8,2H),5.13-4.91(m,2H),4.29-4.23(m,1H),3.39-3.26(m,2H),2.30-2.16(m,1H),2.11-2.03(m,1H),1.89-1.73(m,14H),1.39(s,3.59H),1.34(s,5.41H).LC(條件2)：RT=2.20分鐘.LC/MS：對[M-BOc+H]+ C21 H27 BrNO3 之分析計算值：420.12；實測值420.13。
實例M-4b
將醋酸銨(825毫克，10.70毫莫耳)添加至實例M-4a(556毫克，1.068毫莫耳)之甲苯(10毫升)溶液中，並將混合物於Dean-Stark裝置下以~120℃油浴加熱~5.7小時。使其冷卻至環境條件後，在真空中移除揮發性成份，且使殘留物於二氯甲烷(50毫升)與50%飽和碳酸氫鈉溶液(20毫升)之間小心地作分液處理。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中蒸發。使所形成之粗製物質以純化(0-20%醋酸乙酯/二氯甲烷)，獲得實例M-4b(430毫克)，為濃密固體，及實例M-1g(12毫克)，為白色薄膜。實例M-4b：1 H NMR(DMSO-D6 ,δ=2.50,400 MHz)：7.67/7.63(重疊之s,1H),7.47(d,J=8.5,2H),7.31(d,J=8.8,2H),4.85-4.73(m,1H),3.48-3.42(m,1H),3.38-3.32(m,1H),2.29-2.15(m,1H),1.95-1.75(15H),1.38(s,2.21H),1.18(s,6.79H). LC(條件2 )：RT=2.28分鐘.LC/MS：對[M+H]+ C26 H34 BrN2 O3 之分析計算值：501.18；實測值501.15。
實例M-4c
將醋酸鈀(II)(11.1毫克，0.049毫莫耳)以一批次添加至含有二氧陸圜(7毫升)中之實例M-4b(412毫克，0.822毫莫耳)、實例QC-1d(323毫克，0.879毫莫耳)、三苯膦(25.1毫克，0.096毫莫耳)及碳酸鉀(139毫克，1.004毫莫耳)之75毫升耐壓管內，並將反應混合物以氮沖洗數分鐘，且以122℃油浴加熱~17小時。使其冷卻至環境條件後，過濾混合物，並使濾液旋轉蒸發。使所形成之粗製物質以(100克矽膠；40-100%醋酸乙酯/己烷)與逆相HPLC(水/甲醇/TFA)之組合純化。以過量氨/甲醇使合併之HPLC溶離份中和，於真空中濃縮，且使所形成之物質於二氯甲烷(50毫升)與稀碳酸氫鈉水溶液(~6%，32毫升)之間作分液處理。使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中蒸發，獲得經偶合之產物實例M-4c，為白色泡沫物(162毫克)。SEM保護基之確實區域異構性構成並未被測定，因其對於目前目的不重要。1 H NMR(DMSO-D6 ,δ=2.50,400 MHz)：7.67/7.64(重疊之s,1H),7.45-7.35(m,4H),6.93/6.91(重疊之s,1H),5.54-4.74(m,4H),3.57-3.33(m,6H),2.29-1.77(m,20H),1.38/1.37(重疊之s,5.85H),1.19/1.13(重疊之s,12.15H),0.83-0.76(2H),-0.06/-0.07(重疊之s,9H). LC(條件2 )：RT=2.09分鐘.LC/MS：對[M+H]+ C44 H66 N5 O6 Si之分析計算值：788.48；實測值788.54。
實例M-4d
將HCl(6毫升，4.0N HCl/二氧陸圜)添加至實例M-4c(158.1毫克，0.201毫莫耳)中，並將混合物於環境條件下攪拌15小時，而造成濃厚懸浮液之形成。將HCl水溶液(製自2毫升水與1毫升濃HCl之1毫升溶液)添加至上述混合物中，且持續攪拌23.5小時。在真空中移除揮發性成份，獲得實例M-4d之HCl鹽，含有未經確認之不純物，為灰白色絨毛狀固體(118毫克)。LC(條件2 )：RT=1.06分鐘.LC/MS：對[M+H]+ C28 H36 N5 O之分析計算值：458.29；實測值458.32。
實例M-4
實例M-4(TFA鹽)係根據關於實例M-1合成所述之程序，製自實例M-4d。1 H NMR(DMSO-D6 ,δ=2.50,400 MHz)：14.50(表觀寬廣s,2H),8.02(s,1H),7.67(d,J=8.3,2H),7.63(s,1H),7.52(d,J=8.6,2H),7.35(d,J=8.3,2H),5.13-5.09(m,1H),5.03(dd,J=3.9,1H),4.12-4.08(m,1H),4.06-4.02(m,1H),3.89-3.70(m,4H),3.54/3.52(重疊之s,6H),2.43-2.36(m,1H),2.23-1.77(m,21H),0.91-0.76(12H).[註：假設為旋轉異構物之較少成份係顯示存在，且其化學位移並未被包括]. LC(條件2 )：RT=1.68分鐘.LC/MS：對[M+H]+ C42 H58 N7 O7 之分析計算值：772.44；實測值772.51。
實例M-5
實例M-5a
於(S)-5-(羥甲基)四氫吡咯-2-酮(10克，87毫莫耳)在二氯甲烷(50毫升)中之溶液內，添加第三-丁基氯二苯基矽烷(25.6克，93毫莫耳)、三乙胺(12.1毫升，87毫莫耳)及DMAP(1.06克，8.7毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌，直到起始四氫吡咯酮完全消耗為止，然後，將其以二氯甲烷(50毫升)稀釋，並以水(50毫升)洗滌。使有機層脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中蒸發，且使粗製物質接受急驟式層析(矽膠；30至100%醋酸乙酯/己烷)，獲得矽烷基醚，為無色油(22.7克，74%產率)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ=2.5 ppm) 7.69(br s,1H),7.64-7.61(m,4H),7.50-7.42(m,6H),3.67-3.62(m,1H),3.58-3.51(m,2H),2.24-2.04(m,3H),1.87-1.81(m,1H),1.00(s,9H)。
將二碳酸二-第三-丁酯(38.5克，177毫莫耳)以固體分次添加至上文所製成之矽烷基醚(31.2克，88.3毫莫耳)、三乙胺(8.93克，88毫莫耳)及DMAP(1.08克，8.83毫莫耳)之二氯甲烷(200毫升)溶液中，歷經10分鐘，並於24℃下攪拌18小時。在真空中移除大部份揮發性物質，且使粗製物質溶於20%醋酸乙酯/己烷中，並施加至含有1.3升矽膠之2升漏斗中，然後，以3升20%醋酸乙酯/己烷與2升50%醋酸乙酯溶離。在所要之溶離份於迴轉式蒸發器中濃縮時，固體之白色漿液形成，將其過濾，以己烷洗滌，及在真空中乾燥，獲得胺基甲酸酯實例M-5a，為白色固體(32.65克，82%產率)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ=2.5 ppm) 7.61-7.59(m,2H),7.56-7.54(m,2H),7.50-7.38(m,6H),4.18(m,1H),3.90(dd,J=10.4,3.6,1H),3.68(dd,J=10.4,2.1,1H),2.68-2.58(m,1H),2.40-2.33(m,1H),2.22-2.12(m,1H),2.01-1.96(m,1H),1.35(s,9H),0.97(s,9H). LC(條件2 )：RT=2.18分鐘.LC/MS：對[M+Na]+ C26 H35 NNaO4 Si之分析計算值：476.22；實測值476.14。
實例M-5b
於裝有溫度計與氮氣入口管之三頸燒瓶中，添加實例M-5a(10.05克，22.16毫莫耳)與甲苯(36毫升)，並降低至-55℃冷卻浴中。當混合物之內部溫度達到-50℃時，逐滴添加三乙基硼氫化鋰(23毫升，1.0M/四氫呋喃，23毫莫耳)，歷經30分鐘，並將混合物攪拌35分鐘，同時保持內部溫度在-50℃與-45℃之間。逐滴添加Hunig氏鹼(16.5毫升，94毫莫耳)，歷經10分鐘。然後，以一批次添加DMAP(34毫克，0.278毫莫耳)，接著添加三氟醋酸酐(3.6毫升，25.5毫莫耳)，歷經15分鐘，同時保持內部溫度在-50℃與-45℃之間。10分鐘後，移除冷卻浴，且將反應混合物攪拌14小時，同時，使其上升至環境溫度。將其以甲苯(15毫升)稀釋，以冰水浴冷卻，並以水(55毫升)慢慢處理5分鐘。分離液相，且將有機層以水(50毫升，2x)洗滌，及在真空中濃縮。使粗製物質藉急驟式層析純化(矽膠；5%醋酸乙酯/己烷)，獲得實例M-5b，為無色黏稠油(7.947克，82%產率)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ=2.5 ppm) 7.62-7.58(m,4H),7.49-7.40(m,6H),6.47(br s,1H),5.07/5.01(重疊之寬廣d,1H),4.18(br s,1H),3.89(br s,0.49H),3.69(br s,1.51H),2.90-2.58(br m,2H),1.40/1.26(重疊之寬廣s,9H),0.98(s,9H). LC(條件2 )：RT=2.41分鐘.LC/MS：對[M+Na]+ C26 H35 NNaO3 Si之分析計算值：460.23；實測值460.19。
實例M-5c-1與M-5c-2
將二乙鋅(19毫升，~1.1M，在甲苯中，20.9毫莫耳)逐滴添加至二氫吡咯實例M-5b(3.94克，9.0毫莫耳)之經冷卻(-30℃)甲苯(27毫升)溶液中，歷經15分鐘。逐滴添加氯基碘甲烷(於銅上被安定化；3.0毫升，41.2毫莫耳)，歷經10分鐘，並攪拌，同時，使浴液溫度在-25℃下保持1小時，及在-25℃與-21℃之間18.5小時。將反應混合物開放至空氣中，並藉由緩慢添加50%飽和碳酸氫鈉溶液(40毫升)使反應淬滅，然後，自冷卻浴移除，且在環境溫度下攪拌20分鐘。使其經過濾紙過濾，並將白色濾餅以50毫升甲苯洗滌。使濾液之有機相分離，且以水(40毫升，2x)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。將粗製物質使用系統純化(350克矽膠；試樣係以7%醋酸乙酯/己烷裝填；以7-20%醋酸乙酯/己烷溶離)，獲得實例M-5c-1/5c-2，為無色黏稠油，主要為反式異構物(3.691克，90.7%)。[註：確實之反式/順式比例在此階段下並未被測定]。實例M-5c-1之1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.50,400 MHz)：7.62-7.60(m,4H),7.49-7.40(m,6H),3.76(br m,1H),3.67(br m,2H),3.11-3.07(m,1H),2.23(br m,1H),2.03(br m,1H),1.56-1.50(m,1H),1.33(br s,9H),1.00(s,9H),0.80-0.75(m,1H),0.30(br m,1H). LC(條件2 )：RT=2.39分鐘.LC/MS：對[M+Na]+ C27 H37 NNaO3 Si之分析計算值：474.24；實測值474.14。
實例M-5d-1與M-5d-2
將TBAF(7.27毫升，1.0M，在THF中，7.27毫莫耳)逐滴添加至實例M-5c-1/-5c-2(3.13克，6.93毫莫耳)之THF(30毫升)溶液中，歷經5分鐘，並將混合物於環境條件下攪拌4.75小時。將其以飽和NH4 Cl溶液(5毫升)處理後，在真空中移除大部份揮發性成份，且使殘留物於CH2 Cl2 (70毫升)與50%飽和NH4 Cl溶液(30毫升)之間作分液處理。將水相以CH2 Cl2 (30毫升)萃取，且使合併之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，在真空中濃縮，然後曝露至高真空過夜。使所形成之粗製物質以純化(40-50% EtOAc/己烷)，獲得實例M-5d-1/5d-2，為無色油，主要為反式異構物，被微量之較低Rf 不純物污染(1.39克，~94%)。[註：確實之反式/順式比例在此階段下並未被測定]。實例M-5d-1之1 H NMR(DMSO-d6 ,δ=2.50,400 MHz)：4.70(表觀t,J=5.7,1H),3.62-3.56(m,1H),3.49-3.44(m,1H),3.33-3.27(m,1H),3.08-3.04(m,1H),2.07(br m,1H),1.93-1.87(m,1H),1.51-144(m,1H),1.40(s,9H),0.76-0.71(m,1H),0.26(br m,1H)。
實例M-5e
將NaIO4 (6.46克，30.2毫莫耳)在H2 O(31毫升)中之半溶液添加至實例M-5d-1/-5d-2(2.15克，10.08毫莫耳)在CH3 CN(20毫升)與CCl4 (20毫升)中之溶液內。立即添加RuCl3 (0.044克，0.212毫莫耳)，並將不均勻反應混合物激烈攪拌75分鐘。將反應混合物以H2 O(60毫升)稀釋，且以CH2 Cl2 (50毫升，3x)萃取。將合併之有機相以1毫升CH3 OH處理，使其靜置約5分鐘，然後經過矽藻土墊()過濾。將以CH2 Cl2 (50毫升)洗滌，並使濾液旋轉蒸發，獲得淺炭色固體。粗製物質之1 H NMR係在反式 酸M-5e-1：經假設之順式 酸M-5e-2：副產物M-5e-3中，顯示1.00:0.04:0.18莫耳比。使粗製物質溶於EtOAc(~10毫升)中，並加熱，且使其靜置在環境條件下，並加晶種。在冷卻液相中約15分鐘，發現迅速晶體形成。約1小時後，添加己烷(~6毫升)，並使混合物冷凍過夜(未顯示另外之化合物已被沉澱析出)。將混合物過濾，且以經冰/水冷卻之己烷/EtOAc(2:1比例；20毫升)洗滌，及在高真空下乾燥，獲得第一份收取之實例M-5e-1(灰白色結晶，1.222克)。使母液旋轉蒸發，並使殘留物溶於~3毫升EtOAc中(伴隨著加熱)，使其在環境條件中靜置1小時，接著添加3毫升己烷，且於冷藏室中儲存~15小時。第二份收取之實例M-5e-1(灰色結晶，0.133克)係以類似方式取回。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ=2.5 ppm) 12.46(s,1H),3.88(表觀寬廣s,1H),3.27(表觀寬廣s,1H；與水信號重疊),2.28(br m,1H),2.07(表觀寬廣s,1H),1.56(表觀s,1H),1.40/1.34(兩個重疊之s,9H),0.71(m,1H),0.45(m,1H).13 C-NMR(100.6 MHz,DMSO-d6,δ=39.21 ppm) 172.96,172.60,154.45,153.68,78.74,59.88,59.58,36.91,31.97,31.17,27.77,27.52,14.86,14.53,13.69.關於第一份收取產物之MP(分解)：147.5-149.5℃. LC/MS：[M+Na]+ =250.22.對C11 H17 NO4 之分析計算值：C,58.13；H,7.54；N,6.16.實測值(關於第一份收取產物)：C,58.24；H,7.84；N,6.07.旋光(10毫克/毫升，在CHCl3 中)：關於第一份與第二份收取產物，個別為[α]D =-216與-212。
實例M-5f
實例M-5f係根據關於實例M-1h自(S)-Boc-脯胺酸之製備所概述之程序，以三個步驟製自實例M-5e-1[註：SEM-區域化學構成並未被測定]。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ，δ=2.5 ppm) 7.46(d,J=8.6,2H),7.31(d,J=8.8,2H),6.76(s,1H),5.27(表觀寬廣s,1H),5.14(d,J=10.9,1H),4.60(表觀寬廣s,1H),3.50-3.37(m,3H),2.24(m,2H),1.80(表觀s,12H),1.61(br m,1H),1.12(br s,9H),0.89-0.73(m,2H),0.70(br m,1H),0.56(br m,1H),-0.04(s,9H). LC/MS(條件2 )：RT=2.05分鐘.LC/MS：對[M+H]+ C33 H49 79 BrN3 O3 Si之分析計算值：642.27；實測值642.25。
實例M-5g
將二甲亞碸(1毫升，14.09毫莫耳)逐滴添加至氯化草醯(0.62毫升，7.08毫莫耳)之經冷卻(-78℃)二氯甲烷(14毫升)溶液中，歷經6分鐘，並攪拌23分鐘。將實例M-5d(1.0克，4.69毫莫耳；反式/順式比例=~25/1)之二氯甲烷(11毫升)溶液逐滴添加至上述混合物中，歷經8分鐘，且不均勻混合物之攪拌係在類似溫度下持續80分鐘。添加三乙胺(2.5毫升，17.94毫莫耳)，並將反應物於-78℃下攪拌3小時，然後在0℃下1小時，接著移除浴液，且持續攪拌10分鐘。將反應混合物以二氯甲烷(25毫升)稀釋，並以水(15毫升，2x)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中蒸發，獲得實例M-5g，為淡褐色油(1.07克)。產物之反式/順式立體化學構成並未被測定，且將其使用於下一步驟，無需純化。
實例M-5h
實例M-5h係根據關於實例QC-1d自(S)-Boc-脯胺醛之製備所概述之程序，以兩個步驟製自實例M-5g。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ=2.5 ppm) 7.14(表觀s,1H),6.81(d,J=0.8,1H),5.57-5.31(表觀寬廣s,1H),5.22(d,J=5.22,1H),4.73(表觀寬廣s,1H),3.47-3.27(br m,3H),2.24(表觀寬廣s,2H),1.63(表觀寬廣s,1H),1.45-1.02(表觀寬廣m,9H),0.89-0.69(m,3H),0.55(m,1H),-0.04(s,9H). LC/MS(條件2 )：RT=1.60分鐘.LC/MS：對[M+H]+ C19 H34 N3 O3 Si之分析計算值：380.24；實測值380.21。
實例M-5i
實例M-5i(TFA鹽)係根據實例M-1j自實例M-1h與實例QC-1d之製備所述之程序，自實例M-5f與實例M-5h開始，以兩個步驟製成，惟使粗製物質以逆相HPLC純化(甲醇/水/TFA)，然後以MCX自由鹼化(6克；MeOH洗滌；2.0M NH3 /MeOH溶離)。取回實例M-5i，為灰白色泡沫物(162毫克)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ=2.5 ppm) 11.75(表觀寬廣s,~1H；發現僅一個咪唑NH),7.61(d,J=8.3,2H),7.33(表觀寬廣s,1H),7.29(d,J=8.5,2H),6.50(s,1H),3.97(dd,J=9.8,7.3,1H),3.88(dd,J=10.0,7.2,1H),2.83-2.77(m,2H),2.14-2.03(m,2H),1.94-1.76(m,14H),1.44-1.36(m,2H),0.67-0.64(m,1H),0.63-0.60(m,1H),0.34-0.27(m,2H). LC/MS(條件2 )：RT=0.94分鐘.LC/MS：對[M+H]+ C30 H37 N6 之分析計算值：481.31；實測值481.27。
實例M-5
實例M-5(TFA鹽)係根據實例M-1中所概述之程序，製自實例M-5i。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ=2.5 ppm)：14.13/13.98(兩個br s,2H),7.99(br s,1H),7.69(d,J=8.3,2H),7.51(d,J=8.3,2H),7.30(s,1H),7.25/7.23(兩個重疊之d,J=8.5/9.4,1.82H),6.99-6.93(br m,0.18H),4.98(m,1H),4.90(m,1H),4.40(m,1.77H),4.33-4.27(br m,0.23H),3.72(br m,2H),3.54(s,3H),3.53(s,3H),2.38-2.07(m,4H),1.96-1.83(m,14H),0.98-0,72(m,16H),(註：2H之信號顯示已與溶劑信號重疊).LC/MS(條件2 )：RT=1.35分鐘.LC/MS：對[M+H]+ C44 H59 N8 O6 之分析計算值：795.46；實測值795.44。
實例M-6與M-7
實例M-6與M-7係藉由採用關於實例M-5合成所述之程序，自實例M-5i與適當酸製成，為TFA鹽，惟另外之純化係以關於實例M-7之第二個逆相HPLC系統(水/乙腈/TFA)進行。
實例M-8
使實例5之TFA鹽(41毫克)以MCX管柱(MeOH洗滌；2N NH3/MeOH)自由鹼化，並使所形成之無色玻璃態油(29毫克)溶於DMF(2毫升)中，以NCS(10.7毫克，0.080毫莫耳)處理，且在50℃下加熱15小時。使反應混合物冷卻至環境條件，以MeOH稀釋，並接受逆相HPLC純化(XTERRA 30x100毫米S5；水/MeOH/TFA)，獲得實例8之TFA鹽，為白色泡沫物(27.4毫克)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,δ=2.5 ppm) 7.61(d,J=8.6,2H),7.46(d,J=8.5,2H),7.15(表觀t,2H),4.98-4.92(m,2H),4.43-4.38(m,2H),3.62-3.55("m"與"s"之重疊,8H),2.35-2.21(m,4H),2.10-1.80(m,16H),1.04-0.86(m,14H),0.71(m,2H). LC/MS(條件4 )：RT=3.97分鐘.LC/MS：對[M+H]+ C44 H58 Cl2 N8 O6 之分析計算值：863.28；實測值863.40。
生物學活性
HCV複製子檢測係被利用於本揭示內容中，且按共同持有之PCT/US2006/022197及在O'Boyle等人,Antimicrob Agents Chemother .2005 Apr；49(4)：1346-53中所述製備、進行及經確認有效。併入蟲螢光素酶報告子之檢測方法，亦已如所述(Apath.com)被使用。
在NS5A區域中含有突變之HCV-新複製子細胞與複製子細胞係被使用以測試目前所述之化合物族群。化合物係經測得對於含有突變之細胞比野生型細胞具有大於10倍較低之抑制活性。因此，本揭示內容之化合物可有效抑制HCV NS5A蛋白質之功能，且應明瞭係如前文在申請案PCT/US 2006/022197及共同持有WO/O4014852中所述之組合一樣有效。再者，本揭示內容之化合物可有效抵抗HCV 1b基因型。亦應明瞭的是，本揭示內容之化合物可抑制HCV之多重基因型。表2顯示本揭示內容之代表性化合物抵抗HCV 1b基因型之EC50 (有效50%抑制濃度)值。於一項具體實施例中，本揭示內容之化合物對於1a、1b、2a、2b、3a、4a及5a基因型係為抑制性。抵抗HCV 1b之EC50 值係如下A(1-10 μM)；B(100-999 nM)；C(4.57-99 nM)；D(2pM-4.57 nM)。
本揭示內容之化合物可藉由除了NS5A抑制以外或不為該抑制之機制，以抑制HCV。於一項具體實施例中，本揭示內容之化合物會抑制HCV複製子，而於另一項具體實施例中，本揭示內容之化合物會抑制NS5A。
本揭示內容之化合物可藉由除了NS5A抑制以外之機制，或不為NS5A抑制之機制，以抑制HCV。於一項具體實施例中，本揭示內容之化合物係抑制HCV複製子，而於另一項具體實施例中，本揭示內容之化合物係抑制NS5A。
熟諳此藝者將明白的是，本揭示內容並不限於前文說明例，且其可以其他特定形式，在未偏離其基本特質下具體表現。因此所想要的是，實例應於所有方面被認為是說明性而非限制性，參考隨文所附之請求項而非前文實例，且在請求項等效性之意義與範圍內之所有變化係因此意欲被包含於其中。

Claims (18)

  1. 一種式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中：s為0或1；L為-L1 -L2 -，其中L1 與L2 係獨立選自： 其條件是，L1 與L2 中至少一個不為Y與Y'係獨立為氧(O)或NH；R1 為氫或-C(O)Rx ；R2 為氫或-C(O)Ry ；Rx 與Ry 係獨立選自環烷基、雜芳基、雜環基、烷氧基及烷基，被一或多個取代基取代，取代基獨立選自芳基、烯基、環烷基、雜環基、雜芳基、-OR3 、-C(O)OR4 、-NRa Rb 及-C(O)NRc Rd ，其中芳基與雜芳基可視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自烷基、鹵烷基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵素、氰基、硝基、-C(O)OR4 、OR5 、-NRa Rb 、(NRa Rb )烷基及(MeO)(HO)P(O)O-，且其中環烷基與雜環基可視情況經稠合至芳族環上，且 可視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自烷基、羥基、鹵素、芳基、-NRa Rb 、酮基及-C(O)OR4 ；R3 為氫、烷基或芳烷基；R4 為烷基或芳烷基；R5 為氫、烷基或芳烷基；Ra 與Rb 係獨立選自氫、烷基、環烷基、芳烷基、雜芳基、-C(O)R6 、-C(O)OR7 、-C(O)NRc Rd 及(NRc Rd )烷基，或者，Ra 與Rb 和彼等所連接之氮原子一起形成五-或六-員環或經橋接之雙環狀環結構，其中該五-或六-員環或經橋接之雙環狀環結構視情況可含有一或兩個獨立選自氮、氧及硫之其他雜原子，且可含有一、二或三個獨立選自C1 至C6 烷基、C1 至C4 鹵烷基、芳基、羥基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C4 鹵烷氧基及鹵素之取代基；R6 為烷基；R7 為烷基、芳烷基、環烷基或鹵烷基；R100 與R110 係獨立選自氫、烷基、氰基烷基及鹵基；Rc 與Rd 係獨立選自氫、烷基、芳烷基及環烷基；且其中，若非經其它定義，烷基或含於其它基團之烷基部分係C1 至C10 烷基；烷氧基係C1 至C10 烷氧基；環烷基係C3 至C8 環烷基；烯基係C2 至C10 烯基；雜環基係C3 至C6 雜環基，其包含一至三個獨立選自 氮、氧及硫之雜原子；雜芳基係C4 至C9 雜環基，其包含一至三個獨立選自氮、氧及硫之雜原子；但該式(I)化合物不為下列化合物：
  2. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中L係選自：
  3. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Y與Y'各為NH。
  4. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Y為氧(O)，且Y'為NH。
  5. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中： R1 為-C(O)Rx ；R2 為-C(O)Ry ；Rx 與Ry 係獨立為被至少一個-NRa Rb 取代之烷基，其特徵為式(A)： 其中：m為0或1；R8 為氫或烷基；R9 係選自氫、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基及烷基，視情況被取代基取代，取代基選自芳基、烯基、環烷基、雜環基、雜芳基、雜雙環基、-OR3 、-C(O)OR4 、-NRa Rb 及-C(O)NRc Rd ，其中芳基與雜芳基可視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自烷基、鹵烷基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵素、氰基、硝基、-C(O)OR4 、OR5 、-NRa Rb 、(NRa Rb )烷基及(MeO)(HO)P(O)O-，且其中環烷基與雜環基可視情況經稠合至芳族環上，且可視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自烷基、羥基、鹵素、芳基、-NRa Rb 、酮基及-C(O)OR4 ；R100 與R110 係獨立選自氫與鹵基；R3 ,R4 ,R5 ,Ra ,Rb ,Rc 及Rd 係如請求項1中所定義；且其中雜雙環基係C5 至C9 雜雙環基，其包含一至三個獨 立選自氮、氧及硫之雜原子。
  6. 如請求項5之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中：m為0；R8 為氫或C1 至C4 烷基；R9 係選自氫，C1 至C6 烷基，視情況被以下基團取代，-OR12 、C3 至C6 環烷基、烯丙基、-CH2 C(O)NRc Rd 、(NRc Rd )烷基， 其中j為0或1；k為1,2或3；n為0或選自1至4之整數；各R10 係獨立為氫、C1 至C4 烷基、C1 至C4 鹵烷基、鹵素、硝基、-OBn或(MeO)(OH)P(O)O-；R11 為氫、C1 至C4 烷基或苄基； R12 為氫、C1 至C4 烷基或苄基；Ra 為氫或C1 至C4 烷基；Rb 為C1 至C4 烷基、C3 至C6 環烷基、苄基、3-吡啶基、嘧啶-5-基、乙醯基、-C(O)OR7 或-C(O)NRc Rd ；R7 為C1 至C4 烷基或C1 至C4 鹵烷基；Rc 為氫或C1 至C4 烷基；且Rd 為氫、C1 至C4 烷基或C3 至C6 環烷基。
  7. 如請求項5之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中：m為0；R8 為氫；R9 為苯基，視情況被一個至高達五個取代基取代，取代基獨立選自C1 至C6 烷基、C1 至C4 鹵烷基、鹵素、C1 至C6 烷氧基、羥基、氰基及硝基；且NRa Rb 為雜環基或雜雙環基，選自： 其中n為0,1或2；各R13 係獨立選自C1 至C6 烷基、苯基、三氟甲基、鹵素、羥基、甲氧基及酮基；且R14 為C1 至C6 烷基、苯基、苄基或C(O)OR15 基團，其中R15 為C1 至C4 烷基、苯基或苄基。
  8. 如請求項5之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中：m為1；R8 為氫；R9 為C1 至C6 烷基、芳烷基或雜芳烷基；Ra 為氫；且Rb 為-C(O)OR4 ，其中R4 為C1 至C6 烷基。
  9. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中：R1 為-C(O)Rx ；R2 為-C(O)Ry ；且Rx 與Ry 為雜芳基或雜環基，獨立選自： 其中n為0或選自1至4之整數；各R13 係獨立選自氫、C1 至C6 烷基、C1 至C4 鹵烷基、苯 基、苄基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C4 鹵烷氧基、雜環基、鹵素、NRc Rd 、羥基、氰基及酮基，其中Rc 與Rd 係獨立為氫或C1 至C4 烷基；且R14 為氫(H)、C1 至C6 烷基、苄基或-C(O)OR4 ，其中R4 為C1 至C6 烷基。
  10. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中：R1 為氫或-C(O)Rx ；R2 為氫或-C(O)Ry ；Rx 與Ry 為環烷基，獨立選自： 其中j為0,1,2或3；k為0,1或2；n為0或選自1至4之整數；各R13 係獨立選自氫、C1 至C6 烷基、C1 至C4 鹵烷基、C1 至C6 烷氧基、鹵素、羥基、氰基及硝基；且Ra 與Rb 係獨立為氫、C1 至C6 烷基或C(O)OR4 ，其中R4 為C1 至C6 烷基。
  11. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中：R1 為-C(O)Rx ；R2 為-C(O)Ry ；Rx 與Ry 係獨立為芳烷基，其中該芳烷基之芳基部份可視情況被(NRa Rb )烷基取代；且Ra 與Rb 係獨立為氫、C1 至C6 烷基或苄基，或者，Ra 與 Rb 和彼等所連接之氮原子一起形成五-或六-員環，選自及，其中R15 為氫、C1 至C6 烷基或苄基。
  12. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中：R1 為-C(O)Rx ；R2 為-C(O)Ry ；且Rx 與Ry 為相同，且係選自下列組成之組群： 其中在結構中之彎曲鍵結()係表示該鍵結所連接之立 體原中心可採取(R)-或(S)-組態，只要不違背化學鍵結原則即可。
  13. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中：R1 為-C(O)Rx ；R2 為-C(O)Ry ；且Rx 與Ry 均為第三-丁氧基。
  14. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R1 與R2 均為氫。
  15. 一種式(II)化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中：s為0或1；L為-L1 -L2 -，其中L1 與L2 係獨立選自： 其條件是，L1 與L2 中至少一個不為Y與Y'係獨立為氧(O)或NH；R1 為氫或-C(O)Rx ；R2 為氫或-C(O)Ry ；Rx 與Ry 係獨立選自環烷基、雜芳基、雜環基、烷氧基及烷基，被一或多個取代基取代，取代基獨立選自芳基、烯基、環烷基、雜環基、雜芳基、-OR3 、-C(O)OR4 、 -NRa Rb 及-C(O)NRc Rd ，其中芳基與雜芳基可視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自烷基、鹵烷基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵素、氰基、硝基、-C(O)OR4 、OR5 、-NRa Rb 、(NRa Rb )烷基及(MeO)(HO)P(O)O-，且其中環烷基與雜環基可視情況經稠合至芳族環上，且可視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自烷基、羥基、鹵素、芳基、-NRa Rb 、酮基及-C(O)OR4 ；R3 為氫、烷基或芳烷基；R4 為烷基或芳烷基；R5 為氫、烷基或芳烷基；Ra 與Rb 係獨立選自氫、烷基、環烷基、芳烷基、雜芳基、-C(O)R6 、-C(O)OR7 、-C(O)NRc Rd 及(NRc Rd )烷基，或者，Ra 與Rb 和彼等所連接之氮原子一起形成五-或六-員環或經橋接之雙環狀環結構，其中該五-或六-員環或經橋接之雙環狀環結構視情況可含有一或兩個獨立選自氮、氧及硫之其他雜原子，且可含有一、二或三個獨立選自C1 至C6 烷基、C1 至C4 鹵烷基、芳基、羥基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C4 鹵烷氧基及鹵素之取代基；R6 為烷基；R7 為烷基、芳烷基或鹵烷基；且Rc 與Rd 係獨立選自氫、烷基、芳烷基及環烷基。
  16. 一種化合物或其藥學上可接受之鹽，其係選自下列組成 之組群：((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-1,1'-雙(3-環己烯-1-基)-4-基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-1,1'-雙(3-環己烯-1-基)-4-基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；(1R,1'R)-2,2'-(1,1'-雙(3-環己烯-1-基)-4,4'-二基雙(1H-咪唑-4,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基))雙(N,N-二乙基-2-酮基-1-苯基乙胺)；((1S)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-絲胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-1,1'-雙(3-環己烯-1-基)-4-基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-(甲氧基甲基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S,2R)-2-甲氧基-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-羥丁胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-1,1'-雙(3-環己烯-1-基)-4-基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-1,1'-雙(環己基)-4-基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-絲胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-1,1'-雙(環己基)-4-基)-1H-咪 唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-(甲氧基甲基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S,2R)-2-甲氧基-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-羥丁胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-1,1'-雙(環己基)-4-基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4-(4-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-1-環己烯-1-基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(4-(4-(4-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-3-環己烯-1-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(4-(4-(4-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-絲胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-3-環己烯-1-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-(甲氧基甲基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S,2R)-2-甲氧基-1-(((2S)-2-(4-(4-(4-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-羥丁胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-3-環己烯-1-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(4-(1-(4-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-4-六氫吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸 甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(4-(4-(4-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-絲胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-1-六氫吡啶基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-(甲氧基甲基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(4-(1-(4-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-4-六氫吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2,2-二甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4-(4-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)苯基)雙環并[2.2.2]辛-1-基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(4-(4-(4-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)雙環并[2.2.2]辛-1-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(4-(4-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)雙環并[2.2.2]辛-1-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4-(4-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)苯基)雙環并[2.2.2]辛-1-基)-1,3-唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯； ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(4-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-氮雙環并[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)雙環并[2.2.2]辛-1-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環并[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(4-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)丁醯基)-2-氮雙環并[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)雙環并[2.2.2]辛-1-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環并[3.1.0]己-2-基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-(4-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-氮雙環并[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)雙環并[2.2.2]辛-1-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環并[3.1.0]己-2-基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4-(4-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)四氫吡咯-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)環己基)-1H-咪唑-2-基)四氫吡咯-1-基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-氯基-5-(4-(4-(4-氯基-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-氮雙環并[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)雙環并[2.2.2]辛-1-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環并[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；及其相應之立體異構物。
  17. 一種組合物，其包含如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之載劑。
  18. 一種如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在病患中治療C型肝炎病毒(HCV)感染。
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