RU2018107689A - Способ синтеза равидасвира - Google Patents
Способ синтеза равидасвира Download PDFInfo
- Publication number
- RU2018107689A RU2018107689A RU2018107689A RU2018107689A RU2018107689A RU 2018107689 A RU2018107689 A RU 2018107689A RU 2018107689 A RU2018107689 A RU 2018107689A RU 2018107689 A RU2018107689 A RU 2018107689A RU 2018107689 A RU2018107689 A RU 2018107689A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- group
- solvent
- compound
- base
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims 2
- LCHMHYPWGWYXEL-ZYADHFCISA-N methyl n-[(2s)-1-[(2s)-2-[5-[6-[2-[(2s)-1-[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]-3h-benzimidazol-5-yl]naphthalen-2-yl]-1h-imidazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC=C(C=2C=C3C=CC(=CC3=CC=2)C=2C=C3NC(=NC3=CC=2)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)N1 LCHMHYPWGWYXEL-ZYADHFCISA-N 0.000 title claims 2
- 229950007950 ravidasvir Drugs 0.000 title claims 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 11
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 9
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical group FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 4
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 3
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 claims 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 2
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical group [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 2
- SFLXUZPXEWWQNH-UHFFFAOYSA-K tetrabutylazanium;tribromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SFLXUZPXEWWQNH-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 2-bromoisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Br)C(=O)C2=C1 MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WIHHVKUARKTSBU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1N WIHHVKUARKTSBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims 1
- NEORDKUCAJWSBS-UHFFFAOYSA-L [K+].[K+].OC([O-])=O.OP(O)([O-])=O Chemical group [K+].[K+].OC([O-])=O.OP(O)([O-])=O NEORDKUCAJWSBS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims 1
- JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L cyclopentyl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron Chemical group [Fe].Cl[Pd]Cl.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N diboron Chemical group B#B ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 150000004674 formic acids Chemical class 0.000 claims 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 neopentyl glycolate Chemical compound 0.000 claims 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims 1
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Claims (46)
1. Способ синтеза равидасвира, включающий взаимодействие соединения формулы (II)
где X представляет собой атом галогена или бороновую группу формулу
-BO2R1, где R1 представляет собой пинаколиновую или гликолевую группу;
с соединением формулы (III)
где Y представляет собой атом галогена или группу -OSO2R2, где R2 представляет собой неразветвленную или разветвленную C1-18 алкильную группу, необязательно замещенную арильную группу, группу -CF3 или атом галогена, или Y представляет собой бороновую группу формулы -BO2R1, где R1 представляет собой пинаколиновую или гликолевую группу;
в присутствии подходящего палладиевого катализатора, в присутствии подходящего основания, выбранного из фосфата калия, карбоната калия, фосфата натрия, карбоната натрия, в растворителе, выбранном из тетрагидрофурана, ацетонитрила, диоксана, метанола, изопропанола, толуола, N,N-диметилформамида, необязательно в присутствии воды.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что палладиевый катализатор выбран из тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) в комплексе с метиленхлоридом (Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2).
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что катализатор представляет собой [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) в комплексе с метиленхлоридом (Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2), в присутствии карбоната натрия в диоксане.
4. Способ по любому из пп. 1-3, дополнительно включающий получение соединений формулы (II), где X представляет собой бром или бороновую группу в соответствии со способом, включающим
a) взаимодействие соединения формулы (IV)
с 4-бром-1,2-диаминобензолом в присутствии подходящего конденсирующего агента с получением соединения формулы (V)
b) взаимодействие соединения формулы (V) с органической кислотой в полярном апротонном растворителе с получением соединения формулы (II), где X представляет собой бром;
c) необязательное взаимодействие полученного соединения формулы (II) с бор реагентом, в присутствии подходящего катализатора, связывающего агента и основания, с получением соединения формулы (II), где X представляет собой бороновую группу формулы -BO2R1, где R1 представляет собой пинаколиновую или гликолевую группу, предпочтительно пинаколиновую группу.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что на стадии а) конденсирующий агент выбран из 2,4,6-три-н-пропил-2,4,6-триоксо-1,3,5,2,4,6-триокс-трифосфоринана (Т3Р), дициклогексилкарбодиимида (DCC), гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (EDC.HCl), и растворитель представляет собой неполярный растворитель, выбранный из метиленхлорида, гексана, толуола, или апротонный полярный растворитель, выбранный из тетрагидрофурана, этилацетата, ацетонитрила, N,N-диметилформамида; на стадии b) органическая кислота выбрана из уксусной, винной, масляной и муравьиной кислот, и растворитель выбран из тетрагидрофурана, метиленхлорида, этилацетата, толуола, тетрагидрофурана, изопропанола, метанола, ацетонитрила, метил-трет-бутилового эфира; на стадии с) бор-реагент выбран из диборонового бис-пинаколята и бис(неопентилгликолят)диборонового, и катализатор представляет собой палладиевый катализатор, и связующий агент выбран из трифенилфосфина, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (ксантфос), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP), и основание выбрано из фосфата калия, ацетата калия, карбоната калия, карбоната натрия, и растворитель выбран из тетрагидрофурана, ацетонитрила, диоксана, метанола, изопропанола, толуола, N,N-диметилформамида, необязательно в присутствии воды.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что на стадии а) конденсирующим агентом является гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида, и растворителем является тетрагидрофуран.
7. Способ по п.5, отличающийся тем, что на стадии b) органической кислотой является уксусная кислота, и растворителем является этилацетат.
8. Способ по п.5, отличающийся тем, что на стадии c) бор реагент представляет собой дибороновой бис-пинаколят, палладиевый катализатор выбран из [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (Pd(dppf)Cl2), ацетата палладия, хлорида палладия, связывающий агент представляет собой трифенилфосфин, и основание представляет собой ацетат калия.
9. Способ по пп.1, 2 или 3, дополнительно включающий получение соединений формулы (III) в соответствии со способом, включающим
d) взаимодействие соединения формулы (VI)
с сульфированным агентом в присутствии основания и подходящего растворителя с получением соединения формулы (VII)
где Y представляет собой группу -OSO2R2, где R2 представляет собой неразветвленную или разветвленную C1-18 алкильную группу, необязательно замещенную арильную группу, группу -CF3, атом галогена, предпочтительно группу -CF3;
e) взаимодействие соединения формулы (VII) с бромирующим агентом в подходящем растворителе с получением соединения формулы (VIII)
где Y имеет указанные выше значения;
f) взаимодействие соединения формулы (VIII) с соединением формулы (IV)
в присутствии основания в подходящем растворителе с получением соединения формулы (IX)
где Y имеет указанные выше значения;
g) взаимодействие соединения формулы (IX) с ацетатом аммония в подходящем растворителе с получением соединения формулы (III), где Y представляет собой группу -oso2r2, где r2 представляет собой неразветвленную или разветвленную C1-18 алкильную группу, необязательно замещенную арильную группу, группу -CF3, атом галогена, предпочтительно группу -cf3;
h) необязательное взаимодействие соединения формулы (III), где Y представляет собой группу -oso2r2, с бор реагентом, в присутствии подходящего катализатора, связывающего агента и основания, с получением соединения формулы (III), где Y представляет собой бороновую группу формулы -BO2R1, где R1 представляет собой пинаколиновую или гликолевую группу, предпочтительно пинаколиновую группу.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что на стадии d) сульфированный агент выбран из трифторметансульфонового ангидрида, мезилхлорида, тозилхлорида, и основание представляет собой третичный амин, выбранный из триэтиламина, трибутиламина, диизопропилэтиламина, и растворитель выбран из метиленхлорида, тетрагидрофурана, ацетонитрила, диоксана, толуола, N,N-диметилформамида; на стадии e) бромирующий агент выбран из брома, трибромида тетрабутиламмония, N-бромсукцинимида и N-бромфталимида, и растворитель выбран из метиленхлорида, тетрагидрофурана, толуола, этилацетата или их смесей; на стадии f) основание представляет собой третичный амин, выбранный из триэтиламина, трибутиламина, диизопропилэтиламина, и растворитель выбран из метиленхлорида, тетрагидрофурана, толуола, этилацетата или их смесей; на стадии g) растворитель выбран из метиленхлорида, тетрагидрофурана, толуола, этилацетата или их смесей; на стадии h) катализатор представляет собой палладиевый катализатор, выбранный из [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) ((Pd(dppf)Cl2), ацетата палладия, хлорида палладия, и основание выбрано из фосфата калия, карбоната калия, фосфата натрия, карбоната натрия, и растворитель выбран из тетрагидрофурана, ацетонитрила, диоксана, метанола, изопропанола, толуола, N,N-диметилформамида, необязательно в присутствии воды.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что на стадии d) сольфонированный агент представляет собой трифторметансульфоновый ангидрид, основание представляет собой триэтиламин, и растворитель представляет собой метиленхлорид, и на стадии е) бромирующий агент представляет собой трибромид тетрабутиламмония, и растворитель представляет собой толуол.
12. Способ по п.10, отличающийся тем, что на стадии f) основание представляет собой триэтиламин, и растворитель представляет собой этилацетат.
13. Способ по п.10, отличающийся тем, что на стадии g) растворитель представляет собой толуол, и на стадии h) палладиевый катализатор представляет собой 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (Pd(dppf)Cl2), и основание представляет собой ацетат калия.
14. Соединение формулы (IX) и (III)
где Y представляет собой группу -OSO2R2, где R2 представляет собой неразветвленную или разветвленную C1-18 алкильную группу, необязательно замещенную арильную группу, группу -CF3, атом галогена, предпочтительно группу -CF3.
15. Соединение формулы (V)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITUB2015A002784A ITUB20152784A1 (it) | 2015-08-03 | 2015-08-03 | Processo per la sintesi di ravidasvir |
| ITUB2015A002784 | 2015-08-03 | ||
| PCT/EP2016/068019 WO2017021270A1 (en) | 2015-08-03 | 2016-07-28 | Process for the synthesis of ravidasvir |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018107689A true RU2018107689A (ru) | 2019-09-05 |
| RU2018107689A3 RU2018107689A3 (ru) | 2019-12-24 |
Family
ID=54364584
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018107689A RU2018107689A (ru) | 2015-08-03 | 2016-07-28 | Способ синтеза равидасвира |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3331874A1 (ru) |
| CN (1) | CN108349950A (ru) |
| IT (1) | ITUB20152784A1 (ru) |
| MX (1) | MX2018001296A (ru) |
| RU (1) | RU2018107689A (ru) |
| WO (1) | WO2017021270A1 (ru) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011091446A1 (en) * | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Glaxosmithkline Llc | Chemical compounds |
| US8877707B2 (en) * | 2010-05-24 | 2014-11-04 | Presidio Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of HCV NS5A |
| WO2013123092A1 (en) * | 2012-02-13 | 2013-08-22 | Presidio Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms comprising inhibitors of hcv ns5a, compositions thereof, and uses therewith |
-
2015
- 2015-08-03 IT ITUB2015A002784A patent/ITUB20152784A1/it unknown
-
2016
- 2016-07-28 CN CN201680051952.3A patent/CN108349950A/zh active Pending
- 2016-07-28 WO PCT/EP2016/068019 patent/WO2017021270A1/en not_active Ceased
- 2016-07-28 MX MX2018001296A patent/MX2018001296A/es unknown
- 2016-07-28 EP EP16745696.1A patent/EP3331874A1/en not_active Withdrawn
- 2016-07-28 RU RU2018107689A patent/RU2018107689A/ru not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2017021270A1 (en) | 2017-02-09 |
| CN108349950A (zh) | 2018-07-31 |
| ITUB20152784A1 (it) | 2017-02-03 |
| RU2018107689A3 (ru) | 2019-12-24 |
| EP3331874A1 (en) | 2018-06-13 |
| MX2018001296A (es) | 2018-05-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2009105669A (ru) | Способ получения 3-замещенных 2-амино-5-галогенбензамидов | |
| JP2008523069A5 (ru) | ||
| JP2025037925A5 (ru) | ||
| JP5381718B2 (ja) | ハロ多環芳香族化合物及びその製造方法 | |
| JP2012532135A5 (ru) | ||
| JP2012508235A5 (ru) | ||
| JP2007523139A5 (ru) | ||
| RU2005127626A (ru) | Способ получения производных топирамата-антиконвульсантов | |
| RU2010141941A (ru) | Способ получения фторсодержащего производного ацилуксусной кислоты, способ получения фторсодержащего производного сложного эфира пиразолкарбоновой кислоты и способ получения фторсодержащего пиразолкарбоновой кислоты | |
| JP2015508415A5 (ru) | ||
| RU2012122367A (ru) | Способ получения простагландинов и промежуточные соединения для их получения | |
| RU2012140748A (ru) | Синтез магнолола и его аналогов | |
| EA201070437A3 (ru) | Способ получения 2'-дезокси -5-азацитидина (децитабина) | |
| RU2011123372A (ru) | Способ получения замещенных 3-пиридилметил аммоний бромидов | |
| RU2012116208A (ru) | Способ получения n-ацилбифенилаланина | |
| JP2013500958A5 (ru) | ||
| RU2018107689A (ru) | Способ синтеза равидасвира | |
| RU2019115341A (ru) | Способ | |
| RU2011152372A (ru) | Способ получения сложного алкилового эфира бендамустина, бендамустина, а также его производных | |
| RU2011142308A (ru) | Способ получения трийодированных карбоксильных ароматических производных | |
| CN101302183B (zh) | 5-取代-1-(3-羟丙基)-7-氨甲酰基吲哚啉的制备方法 | |
| KR20130090360A (ko) | 물 또는 다양한 산을 첨가제로 이용한 새로운 마이클-첨가 반응을 통하여 화합물을 제조하는 방법 | |
| RU2012118615A (ru) | Способы получения соединений 2-(1-фенилэтил)изоиндолин-1-она | |
| JP5898425B2 (ja) | クラウンエーテル様環状構造及びビナフチル基を有する新規化合物及びその製造方法 | |
| CN100526323C (zh) | 铑和铱的络合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20200423 |