RS55174B2

RS55174B2 - Formulacija i metod obložene tablete

Info

Publication number: RS55174B2
Application number: RS20160797A
Authority: RS
Inventors: Divyakant S Desai; Bing V Li
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2004-05-28
Filing date: 2005-05-26
Publication date: 2019-07-31
Also published as: CA2568391C; EP1753406B1; SI1753406T2; NO20065870L; KR20070027560A; PH12013500450A1; AR049062A1; BRPI0510419B1; CN1988891B; US20140120163A1; ZA200609541B; BRPI0510419B8; PL1753406T3; EP3078369B1; HRP20161210T1; MY147639A; RU2372894C2; TWI415635B; RS55174B1; PL1753406T5

Description

OBLAST PRONALASKA

Predmetni pronalazak se odnosi na formulaciju obložene tablete koja uključuje jezgro tablete obložene DPP4 inhibitorom, koji čini saksagliptin ili njemu farmaceutski odgovarajuća so, i na metod za pripremanje takve formulacije obložene tablete.

OSNOVNE INFORMACIJE O PRONALASKU

Jedinjenje strukture

ili njegova so hlorovodonične kiseline (u daljem tekstu napred pomenuti DPP4 inhibitor ili saksagliptin) jeste oralno aktivni reverzibilni dipeptidil-peptidaza -4 (DPP4) inhibitor, koji predstavlja terapeutski agens za tretman dijabetes melitusa tip II koji je obelodanjen u američkom patentu U.S. Patent No. 6,395,767.

Nakon uzimanja obroka oslobađa se insulinotropni hormon GLP-1 koji zauzvrat izaziva oslobađanje insulina iz pankreasa. Izvesnu količinu GLP-1 inaktivira DPP4 koji se nalazi u plazmi i intestinalnom kapilarnom endotelu. Stoga, ako je DPP4 inhibiran, više GLP-1 će biti dostupno za aktiviranje oslobađanja insulina iz pankreasa. Prednost ovog mehanizma oslobađanja insulina sastoji se u tome što se insulin sekretuje samo kao odgovor na obrok. Stoga će verovatnoća javljanja problema hipoglikemije vezanih za druge lekove za dijabetes biti manja uz DPP4 inhibitor.

Napred pomenuti DPP4 inhibitor nestabilno je jedinjenje koje je sklono intramolekulskoj ciklizaciji kao što je prikazano ispod.

Formiranje cikličnog amidina (CA)

Rezultujući produkt degradacije, ciklični amidin (pretežno cis-ciklični amidin (CA)), nije terapijski aktivan i stoga njegovo formiranje nije poželjno. Do ove reakcije ciklizacije može doći i u čvrstom i u rastvorenom stanju. Brzina intramolekularne ciklizacije je povećana kada formulacije podležu uobičajeno korišćenim procesima obrade kao što su vlažna granulacija, cilindrično sažimanje ili tabletiranje. Osim toga, najčešće korišćena pomoćna sredstva mogu povećati brzinu ciklizacije kada se pomešaju sa ovim jedinjenjem. Štaviše, nivo cis-cikličnog amidina se povećava kada se poveća odnos leka prema pomoćnom sredstvu, što postavlja nove izazove za dozne forme niske snage. Imajući u vidu ove karakteristike molekula, proizvodnja tablete u konvencionalnoj doznoj formi DPP4 inhibitora, što je preferirana dozna forma, nije održiva mogućnost.

Trenutno, formulacije u vidu kapsule koje sadrže suvu mešavinu DPP4 inhibitora i uobičajeno korišćenih pomoćnih sredstava proizvode se u malom obimu i koriste za kliničke studije. Proporcionalno povećanje formulacija u vidu kapsule DPP4 inhibitora će takođe biti problematično pošto će uključivati mlevenje radi kontrolisanja veličina čestice DPP4 inhibitora kako bi se kapsule niže jačine proizvodile bez problema vezanih za ujednačenost sadržaja.

Pored toga, većina terapijskih agenasa kao zasebnih jedinica ili kao kombinovanih proizvoda za lečenje dijabetesa dostupni su u formi dozirane tablete. Pošto forma dozirane tablete za koju se koristi tradicionalni proizvodni proces nije izvodiva za DPP4 inhibitor, njegova proizvodnja sa drugim terapijskim agensima, kao kombinovana tableta biće još

problematičnija.

Zbog toga je jasno da postoji očigledna potreba za stabilnim farmaceutskim formulacijama koje sadrže lekove koji podležu intramolekulskoj ciklizaciji koja dovodi do formiranja produkata degradacije kao što su ciklični amidini koji nisu terapijski aktivni.

U američkom patentu U.S. Patent No.6,395,767, Robl i sar. (u daljem tekstu Robl i sar.) izloženi su dipeptidil peptidaza IV inhibitori (DPP4 inhibitori) na bazi ciklopropilfuzionisanog pirolidina koji uključuju jedinjenja koja imaju strukturu

ili njima farmaceutski odgovarajuće soli, naznačeno time što farmaceutski odgovarajuća so može biti hidrohloridna so ili so trifluorosirćetne kiseline.

Robl i sar. su izložili da DPP4 inhibitori uključujući one napred navedene mogu biti formulisani kao tablete, kapsule, granule ili praškovi.

WO 03/059330 opisuje farmaceutske smeše koje sadrže jezgro obloženo slojem ACE inhibitora.

KRATAK OPIS PRONALASKA

U skladu sa predmetnim pronalaskom predviđena je obložena tableta koja može sadržati lek koji podleže intramolekulskoj ciklizaciji ali je iznenađujuće stabilan pod normalnim uslovima skladištenja, to jest na 30°C i 60% relativne vlažnosti.

Obložena tableta pronalaska uključuje jezgro tablete (koje se takođe naziva i „jezgro“, „jezgro tablete“, „placebo“, „placebo jezgro tablete“, „smeša jezgra tablete“ ili „smeša jezgra“) i a) oblažući sloj obložen oko jezgra tablete, koji oblažući sloj je unutrašnji izolacioni oblažući sloj;

b) drugi oblažući sloj, obložen preko unutrašnjeg izolacionog oblažućeg sloja, pri čemu drugi oblažući sloj sadrži lek koji je saksaglipitin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i pri čemu drugi oblažući sloj sadrži od 0.1 do 70% težinski leka i od 30 do 99.5% težinski oblažućeg polimera, bazirano na težini drugog oblažućeg sloja; i

c) spoljašnji zaštitni oblažući sloj, obložen preko drugog oblažućeg sloja.

Lek je DPP4 inhibitor strukture

ili njemu farmaceutski odgovarajuća so, kao što je so HCL, koja se takođe naziva i Jedinjenje A.

Obložena tableta pronalaska uključuje jezgro tablete,

a) unutrašnji izolacioni oblažući sloj koji sadrži formulaciju oblažućeg polimera koja sadrži polimer baziran na polivinil alkoholu (PVA) i plastifikator;

b) drugi oblažući sloj obložen preko izolacionog oblažućeg sloja a) koji obuhvata lek koji je saksaglipitin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i formulaciju oblažućeg polimera koja sadrži polimer baziran na PVA, te poželjno isto kao oblažući polimer unutrašnjeg izolacionog oblažućeg sloja i plastifikator; i

c) spoljašnji zaštitni oblažući sloj obložen na drugi oblažući sloj jezgra tablete, te spoljašnji zaštitni oblažući sloj sadrži formulaciju oblažućeg polimera koja sadrži polimer baziran na PVA i plastifikator.

Poželjno je da se gornji oblažući slojevi nanose na jezgro tablete tako što se premaz nanosi uz pomoć spreja na jezgro tablete.

Spoljašnji zaštitni ili treći oblažući sloj će biti obložen preko drugog oblažućeg sloja (koji sadrži lek) i koji će da funkcioniše kao zaštitni sloj. Za treći ili zaštitni oblažući sloj bi bilo poželjno da uključi slične komponente kao drugi oblažući sloj osim što neće uključivati lek, ali može opciono da uključi jedan ili više agenasa za bojenje, i ne mora neizostavno da uključi istu količinu takvih komponenti. Opciono, četvrti sloj (koji uključuje slične komponente kao treći sloj) koji sadrži agense za bojenje i oblažući polimer može takođe biti nanesen da bi se razlikovale tablete različite jačine. Prvi, drugi, treći i četvrti oblažući sloj mogu biti formirani tako da sadrže iste oblažuće polimere.

Otkriveno je da obložene tablete pronalaska pokazuju superiorniju hemijsku stabilnost u poređenju sa tradicionalnim tabletama proizvedenim korišćenjem konvencionalnih tehnika suve ili vlažne granulacije.

Koncept oblaganja će takođe olakšati pripremanje kombinovanih formulacija problematičnog leka sa drugim lekom korišćenjem tablete drugog leka kao početne tablete (umesto jezgra tablete ili placeba pomenutog napred) i nanošenjem unutrašnjeg izolacionog premaza i drugog premaza koji sadrži problematični lek i oblažući polimer, kao i spoljašnjeg zaštitnog premaza preko tablete drugog leka.

Poželjno je da obložene tablete pronalaska budu pripremljene korišćenjem perforiranih posuda za oblaganje. Oblaganje tečnom osnovom i uz pomoć spreja mogu takođe biti korišćeni.

Dodatno, u skladu sa predmetnim pronalaskom, obezbeđen je metod za pripremanje obložene tablete pronalaska koji uključuje sledeće korake

a) obezbeđivanje jezgra tablete;

b) oblaganje tablete sa formulacijom unutrašnjeg izolacionog oblažućeg sloja koja obuhvata bar jedan polimer baziran na PVA i plastifikator;

c) sušenje obložene tablete radi formiranja unutrašnjeg izolacionog sloja na njoj; d) oblaganje tako obložene tablete sa formulacijom drugog oblažućeg sloja koja sadrži lek, koji je saksaglipitin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i bar jedan oblažući polimer baziran na PVA i plastifikator;

e) sušenje tako obložene tablete radi formiranja drugog oblažućeg sloja (koji sadrži lek) na njoj;

f) oblaganje tako obložene tablete sa formulacijom trećeg spoljašnjeg zaštitnog oblažućeg sloja koja sadrži bar jedan oblažući polimer baziran na PVA i plastifikator; i

g) opciono, oblaganje tako obložene tablete četvrtim spoljašnjim zaštitnim oblažućim slojem koji uključuje bar jedan oblažući polimer i agens za bojanje, i

h) sušenje tako obložene tablete radi formiranja obložene tablete pronalaska.

U poželjnom otelotvorenju metoda pronalaska formulacija unutrašnjeg izolacionog oblažućeg sloja, formulacija drugog oblažućeg sloja i formulacija/e spoljašnjeg zaštitnog oblažućeg sloja/eva će svaka biti nanesena kao rastvor oblažućeg polimera u oblažućem rastvaraču.

Treći i četvrti spoljašnji zaštitni oblažući sloj ne moraju da uključe i lek (iako mogu, po želji), i mogu biti formirani koristeći druge komponente prvog oblažućeg sloja i/ili drugog oblažućeg sloja. Drugi oblažući sloj može biti formiran koristeći komponente prvog oblažućeg sloja i/ili trećeg i/ili četvrtog oblažućeg sloja, ali ne neizostavno istih količina takvih komponenti.

Tokom pripremanja obložene tablete pronalaska, pripremaju se oblažući rastvori koji sadrže oblažući polimer u vodi. Drugi oblažući rastvarači koji mogu biti korišćeni uključuju etanol, metanol, i izopropil alkohol dok je najpoželjniji voda. Tablete koje predstavljaju placebo (ne sadrže lek) i formiraju jezgra tablete premazuju se rastvorom unutrašnjeg izolacionog oblažućeg sloja i suše se. Rastvor drugog oblažućeg sloja koji sadrži lek i oblažući polimer nanosi se preko tako obloženih tableta koje se zatim suše.

Obložena tableta pronalaska treba da uključi spoljašnji zaštitni sloj, za koji je pripremljen oblažući rastvor kao u slučaju unutrašnjeg izolacionog oblažućeg rastvora ali bez leka.

Oblažući rastvor će zatim biti nanet na prethodno obložene tablete, kao što je opisano za unutrašnji izolacioni premaz i drugi premaz, radi formiranja zaštitnog oblažućeg sloja na njima.

Obložene tablete pronalaska su korisne u tretmanu dijabetesa tip II kod sisara kao što su ljudi, psi i mačke.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Jezgro tablete ili placebo korišćen u obloženoj tableti pronalaska će uključiti konvencionalna farmaceutska pomoćna sredstva kako bi se omogućilo formiranje farmaceutski prihvatljivog čvrstog jezgra tablete. Jezgro tablete može biti u formi tablete, perle, perlice ili pilule, pri čemu se svi oni zajednički nazivaju jezgro tablete.

Obložena tableta pronalaska će sadržati lek, koji je DPP4 inhibitor saksagliptin, u količini unutar raspona od oko 0,1 do oko 70% težine i poželjno od oko 1 do 50% težine jezgra tablete.

Jezgro tablete iskorišćeno u obloženoj tableti pronalaska poželjno sadrži

a) bar jedan agens za povećanje mase ili filer;

b) opciono bar jedan vezujući agens;

c) opciono bar jedan rastvarač; i

d) poželjno ali opciono bar jedan podmazivač,

naznačeno time što je

a) agens za povećanje mase ili filer prisutan u količini unutar raspona od oko 1 do oko 95% težine, poželjno od oko 10 do oko 85% težine;

b) vezujući agens prisutan u količini unutar raspona od oko 0 do oko 20% težine, poželjno od oko 1 do oko 10% težine;

c) rastvarač prisutan u količini unutar raspona od oko 0 do oko 20% težine, a poželjno od oko 0,25 do oko 10% težine; i

d) podmazivač prisutan u količini unutar raspona od oko 0 do oko 5% težine, poželjno od oko 0,2 do oko 2% težine,

pri čemu su svi napred navedeni % težine zasnivaju na težini jezgra tablete.

Poželjno je da agens za povećanje mase bude mikrokristalna celuloza i laktoza monohidrat; rastvarač je kroskarmeloza natrijum; a podmazivač je magnezijum stearat.

Jezgra tablete prisutna u obloženim tabletama pronalaska mogu biti pripremljena na različite načine i primenom različitog redosleda dodavanja pomoćnih sredstava. Korisnost ovih formulacija nije ograničena na specifičnu doznu formu ili proces proizvodnje. Jezgra tablete mogu biti proizvedena vlažnom granulacijom, suvom granulacijom, direktnim mešanjem ili bilo kojim drugim farmaceutski prihvatljivim procesom.

U skladu sa predmetnim pronalaskom, obezbeđen je poželjan metod za pripremanje jezgara tablete korišćenih u obloženoj tableti pronalaska koji uključuje korake mešanja jednog ili više pomoćnih sredstava kao što je agens za povećanje mase, opciono vezujući agens i opciono rastvarač. Podmazivač je poželjno dodat u smešu kako bi se olakšalo formiranje tablete.

Agensi za povećanje mase ili fileri će biti prisutni u smešama jezgra tablete pronalaska u količini unutar raspona od oko 1 do oko 95% težine i poželjno od oko 10 do 85% težine smeše jezgra. Primeri agenasa za povećanje mase ili filera odgovarajućih za ovu upotrebu uključuju, između ostalog, celulozne derivate kao što su mikrokristalna celuloza ili drvena celuloza, laktoza, saharoza, skrob, preželatinizirani skrob, dekstroza, manitol, fruktoza, ksilitol, sorbitol, kukuruzni skrob, modifikovani kukuruzni skrob, neorganske soli kao što je kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat, dekstrin/dekstrane, maltodekstrine, kompresibilne šećere i druge poznate agense za povećanje mase ili filere, i/ili mešavine dva ili više navedenih, a poželjna je mikrokristalna celuloza.

Vezujući agens će opciono biti prisutan u farmaceutskim smešama pronalaska u količini unutar raspona od oko 0 do oko 20% težine, poželjno od oko 1 do oko 10% težine smeše jezgra. Primeri vezujućih agenasa odgovarajućih za ovu upotrebu uključuju, između ostalog, hidroksipropil celulozu, kukuruzni skrob, preželatinizirani skrob, modifikovani kukuruzni skrob, polivinil pirolidin (PVP) (molekularna težina se kreće od oko 5000 do oko 1000 000, poželjno oko 40000), hidroksipropil metilcelulozu (HPMC), laktozu, arapsku gumu, etil celulozu, acetat celuloze, kao i voštani vezujući agens kao što je karnauba vosak, parafin, spermaceti, polietilen ili mikrokristalni vosak, kao i druge konvencionalne vezujući agense i/ili mešavine dva ili više njih, a poželjna je hidroksipropil celuloza.

Rastvarač će opciono biti prisutan u farmaceutskoj smeši pronalaska u količini unutar raspona od oko 0 do oko 20% težine, poželjno od oko 0,25 do oko 10% težine smeše jezgra. Primeri rastvarača odgovarajućih za ovu upotrebu uključuju, između ostalog, kroskarmelizovani natrijum, krospovidon, skrob, skrob krompira, preželatinizirani skrob, kukuruzni skrob, natrijum skrob glikolat, mikrokristalnu celulozu, nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu ili drugi poznati rastvarač, a poželjan je kroskarmeloza natrijum.

Podmazivač će optimalno biti prisutan u farmaceutskoj smeši pronalaska u količini unutar raspona od oko 0,1 do oko 5% težine, poželjno od oko 0,2 do oko 2% težine smeše jezgra. Primeri podmazivača za tablete odgovarajućih za ovu upotrebu uključuju, između ostalog, magnezijum stearat, cink stearat, kalcijum stearat, talk, karnauba vosak, stearičnu kiselinu, palmitičnu kiselinu, natrijum stearil fumarat ili hidrogenizovane biljne soli ili masti, ili druge poznate podmazivače za tablete, i/ili mešavine dva ili više njih, a poželjan je magnezijum stearat.

Formulacija unutrašnjeg izolacionog oblažućeg sloja (koji se takođe naziva prvi oblažući sloj) će uključiti do 95% polimera na bazi težine unutrašnjeg izolacionog oblažućeg sloja, i može biti pripremljena onako kako je ovde napred opisano. Formulacija će sadržati bar jedan oblažući sloj polimera i oblažući rastvarač kao što je napred opisano, što je poželjno da bude voda, koja se koristi za obradu i uklanja sušenjem. Sloj prevlake sadrži polimer baziran na polivinil alkoholu (PVA ), poželjno PVA. Oblažući sloj takođe sadrži plastifikator kao što je triacetin, dietil ftalat, tributil sebakat ili polietilen glikol (PEG), poželjno PEG; te opciono anti-adherirajući agens ili agens koji podstiče protočnost kao što je talk, dimljena silika ili magnezijum stearat, agens za neprozirnost kao što je titanijum dioksid. Oblažući sloj može takođe da uključi agense za bojenje na bazi oksida gvožđa. Oblažući materijal je komercijalno dostupan pod nazivom Opadry® HP ili Opadry® II white.

Formulacija drugog oblažućeg sloja je poželjno da bude slična po sastavu formulaciji prvog oblažućeg sloja iako će uključivati lek, poželjno DPP4 inhibitor u količini unutar raspona od

1

oko 0,5 do oko 70%, poželjno od oko 30 do oko 50% težine, bazirano na težini drugog oblažućeg sloja.

Treći spoljašnji zaštitni oblažući sloj će poželjno biti sličan po sastavu prvom oblažućem sloju.

Kada je prisutan, četvrti oblažući sloj će poželjno biti sličan po sastavu trećem spoljašnjem zaštitnom oblažućem sloju i uključivaće agens za bojenje po želji, tako da bude unutar raspona od oko 0,5 do oko 5,0% težine, na bazi težine četvrtog oblažućeg sloja.

Unutrašnji izolacioni oblažući sloj će poželjno da bude formiran od oblažućeg sloja polimera u količini u granicama od oko 10 do oko 95%, poželjno od oko 20 do oko 90% težinski unutrašnjeg izolacionog oblažućeg sloja, plastifikator u količini u granicama od oko 10 do oko 30%, poželjno od oko 15 do oko 20% težinski oblažućeg sloja, te opciono antiadherirajući agens ili agens koji podstiče protočnost u količini u granicama od oko 15 do oko 30%, poželjno od oko 10 do oko 15% težinski unutrašnjeg izolacionog oblažućeg sloja.

Drugi oblažući sloj će poželjno biti formiran od polimera oblažućeg sloja u količini unutar raspona od oko 30 do oko 99,5%, poželjno od oko 40 do oko 60% težine drugog oblažućeg sloja i leka u količini unutar raspona od oko 0,25% do oko 70%, poželjno od oko 20 do oko 50% težine drugog oblažućeg sloja.

Polimer oblažućeg sloja u drugom oblažućem sloju će težiti najmanje oko 5 mg sa jezgrom tablete od 200 mg, a lek će težiti najmanje oko 0,5 mg.

Treći spoljašnji zaštitni oblažući sloj će poželjno biti sličnog sastava kao prvi oblažući sloj.

Unutrašnji izolirajući oblažući sloj će biti prisutan u količini unutar raspona od oko 1 do oko 5%, poželjno od oko 1 do oko 3% težine završene obložene tablete; drugi oblažući sloj (koji sadrži lek) će biti prisutan u količini unutar raspona od 0,25 do oko 70%, poželjno od oko 1 do oko 50% težine završene obložene tablete, zavisno od potentnosti; i treći spoljašnji zaštitni oblažući sloj i četvrti sloj gde je prisutan, će svaki biti prisutan u količini u granicama od oko 1 do oko 10%, poželjno od oko 1 do oko 5% težinski gotove obložene tablete.

Poželjne formulacije obložene tablete u skladu sa pronalaskom su navedene ispod.

Sledeći radni primer predstavlja poželjno otelotvorenje pronalaska.

PRIMER

Masa od 500 mg DPP4 obloženih tableta od 2,5 mg koje imaju sledeći sastav pripremljene su onako kako je ispod opisano

1

Jezgra tablete od 500 g su pripremljena na sledeći način.

Laktoza monohidrat, kroskarmeloza natrijum i mikrokristalna celuloza su pomešani u mikseru sa fiksiranom posudom. Mešavina je potom podmazana mešanjem sa prethodno prosejanim magnezijum stearatom korišćenjem Turbula miksera. Podmazana mešavina je komprimovana korišćenjem prese pojedinačnog položaja ili korišćenjem rotacione prese u placebo tablete od 200 mg.

Unutrašnji izolacioni oblažući sloj

Rastvor unutrašnjeg izolacionog premaza je pripremljen na sledeći način.

0,1 molarni HCl (oko 226,7 g) se meša bez prekida u metalnoj posudi Lightnin mikserom. 40 g praha Opadry® HP se brzo dodaje u vorteks. Nakon što je izvršeno dodavanje praha, mešanje je nastavljeno malom brzinom dok uniformnost mešavine nije postala vizuelno očigledna. pH rezultujućeg rastvora je izmeren i pH je podešen na 2 koristeći koncentrovanu HCl ili NaOH.

Uređaj za oblaganje Glatt je podešen u skladu sa sledećim parametrima

Parametar uređaja za oblaganje Glatt

Jezgra tablete su prethodno zagrejana u posudi za oblaganje tokom približno 10 do 15 minuta.

30 zagrejanih tableta je izmereno. Sušenje tableta je nastavljeno dok vlažnost nije bila odstranjena iz tableta i težina tableta postala konstantna. Završna težina 30 tableta je predstavljena kao A.

30 tableta je obloženo rastvorom unutrašnjeg izolacionog premaza pripremljenog kao što je napred navedeno koristeći uređaj za oblaganje Glatt.

30 tableta je mereno svakih 10 minuta (i težina je beležena) dok težina tableta nije dostigla ciljanu težinu (jednačina 1). Obložene tablete su isušivane grejanjem dok težina tableta nije postala konstantna. Završna težina tako obloženih tableta je predstavljena kao B.

Jednačina 1:

Ciljana težina = A x 1,02 = B

Srednji (lek) oblažući sloj

Rastvor srednjeg oblažućeg sloja koji sadrži lek je pripremljen na sledeći način.12,5 g DPP4 inhibitora (slobodna baza) je dodato u 1000 ml 0,1 molarnog HCl u metalnoj posudi. pH je izmeren i podešen na 2. HCl se meša bez prestanka i 100 g Opadry® HP se brzo dodaje u vorteks. Mešavina se zatim meša na niskoj brzini dok uniformnost mešavine ne postane vizuelno evidentna. pH rastvora je bila održana na 2 koristeći bilo koncentrovanu HCl ili IN HCl po potrebi.

Gore pripremljena jezgra obložene tablete su obložena oblažućom suspenzijom koja sadrži gore pripremljen DPP4 inhibitor koristeći uređaj za oblaganje Glatt. Vršeno je merenje 30 izolovanih obloženih tableta, u početku svakih 30 minuta, zatim svakih 15 minuta i težina je beležena dok ciljana težina nije postignuta (jednačina 2). Tako obložene tablete su isušivane grejanjem dok težina tableta nije postala konstantna. Završna težina 30 tableta je predstavljena kao C.

1

Jednačina 2:

Ciljana težina =

B 30 x (2,925 (ekvivalentno slobodnoj bazi od 2,5 mg) 20 mg) = B 687,75 mg = C

Količina leka premazanog preko tableta je određena koristeći tečnu hromatografiju pod visokim pritiskom, fiber optičku probu ili NIR ili drugi odgovarajući način. Oblaganje je zaustavljeno kad je ciljana količina leka deponovana.

Spoljašnji zaštitni oblažući sloj

Tako obložene tablete su zatim obložene rastvorom Opadry® HP koji je korišćen pri pripremanju unutrašnjeg izolacionog premaza. Vršeno je merenje 30 tableta svakih 10 minuta i težina je beležena dok težina tableta nije dostigla ciljanu težinu (jednačina 3). Tablete su isušivane grejanjem dok težina tableta nije postala konstantna.

Završna težina 30 tableta je predstavljena kao D.

Jednačina 3:

Ciljana težina = C 30 x 4 mg = C 120 mg = D

Tako obložene tablete su premeštene u odgovarajuću posudu.

Tako pripremljene tablete pronalaska su imale superiorniju stabilnost u odnosu na konvencionalne formulacije tableta (naznačeno time što je lek bio u jezgru) i formulacije kapsule.

Gore pomenute tablete pronalaska potentnosti 2,5 mg su skladištene pri različitim uslovima skladištenja do i uključujući 41 nedelju i prikupljeni su podaci o stabilnost koji se odnose na prisustvo produkta degradacije cikličnog amidina (pretežno cis-cikličnog amidina (Cis-CA)). Kao što je prikazano u dole navedenoj tabeli 1 cis-CA nije detektovan pri uslovima skladištenja na 25°C/nivou vlažnosti od 60%. Cis-CA nivoi su iznosili 0,22% i 0,32% pri uslovima skladištenja na 30°C/nivou vlažnosti od 60% odnosno 40°C/nivou vlažnosti od 75%. Ovi nivoi su značajno niži nego oni primećeni kod formulacija kapsula potentnosti 5 mg i 20 mg prikazanih u tabeli 2.

1

2 A L E B A

T

Claims

Patentni zahtevi 1. Obložena tableta koja se sastoji od jezgra tablete i a) unutrašnjeg izolacionog oblažućeg sloja koji oblaže jezgro tablete, koji sadrži formulaciju oblažućeg polimera koja sadrži polimer na bazi polivinil alkohola (PVA) i plastifikator; b) drugog oblažućeg sloja koji sadrži lek obložen preko unutrašnjeg izolacionog oblažućeg sloja koji oblaže jezgro tablete, te drugi oblažući sloj sadrži saksagliptin

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i formulaciju oblažućeg polimera koja sadrži polimer na bazi PVA i plastifikator; i c) spoljašnjeg zaštitnog oblažućeg sloja koji oblaže drugi oblažući sloj jezgra tablete, pri čemu pomenuti spoljašnji zaštitni oblažući sloj sadrži formulaciju oblažućeg sloja koja sadrži polimer na bazi PVA i plastifikator, te naznačena time da drugi oblažući sloj sadrži od 0.1 do 70% težinski leka i od 30 do 99.5% težinski oblažućeg polimera, bazirano na težini drugog oblažućeg sloja.
2. Obložena tableta prema patentnom zahtevu 1 naznačena time što formulacija oblažućeg polimera u drugom oblažućem sloju je bar oko 2 mg uz jezgro tablete od 200 mg, a saksagliptin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je bar oko 0.2 mg uz jezgro tablete od 200 mg.
3. Obložena tableta prema patentnom zahtevu 1 naznačena time što je polimer na bazi PVA u drugom oblažućem sloju identičan polimeru na bazi PVA u drugim oblažućim slojevima.
4. Obložena tableta prema patentnom zahtevu 1 naznačena time što se polimer na bazi PVA sastoji od polivinil alkohola.
5. Obložena tableta prema patentnom zahtevu 1 naznačena time što je u drugom oblažućem sloju saksagliptin ili njemu farmaceutski odgovarajuća so prisutna u količini unutar raspona od 0,2 do 140 mg a oblažući polimer je prisutan u količini unutar raspona od 2 do 140 mg, i u svakom unutrašnjem izolacionom oblažućem sloju i spoljašnjem zaštitnom oblažućem sloju, oblažući polimer je prisutan u količini u granicama od oko 1 do oko 100 mg.
6. Obložena tableta prema patentnom zahtevu 1 naznačena time što je jezgro tablete sastavljeno od jednog ili više rastvarača i opciono jednog ili više podmazivača tablete.
7. Obložena tableta prema patentnom zahtevu 6 naznačena time što se jezgro tablete sastoji od mikrokristalne celuloze, laktoza monohidrata, kroskarmeloza natrijuma i magnezijum stearata.
8. Obložena tableta prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što se drugi oblažući sloj sastoji od plastifikatora.
9. Obložena tableta prema patentnom zahtevu 8, naznačena time što je početna tableta drugi lek u obliku tablete.
10. Obložena tableta kao što je definisana u patentnom zahtevu 1, naznačena time što za potenciju od 2.5 mg ima sloj za oblaganje koji se sastoji od 2.5 mg saksagliptina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i 20 mg premaza na bazi polimera.
11. Metod za pripremanje obložene tablete prema patentnom zahtevu 1 obuhvata sledeće: a) obezbeđivanje jezgra tablete; b) obložena tableta sa formulacijom unutrašnjeg izolacionog oblažućeg sloja koja obuhvata bar jedan polimer koji je baziran na PVA i plastifikator; c) sušenje obložene tablete radi formiranja unutrašnjeg izolacionog sloja na njoj; d) oblaganje tako obložene tablete sa formulacijom drugog oblažućeg sloja koja obuhvata lek koji je saksagliptin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i bar jedan oblažući polimer baziran na PVA i plastifikator; e) sušenje tako obložene tablete radi formiranja drugog oblažućeg sloja na njoj; i f) oblaganje tako obložene tablete sa formulacijom trećeg spoljašnjeg zaštitnog oblažućeg sloja koja sadrži bar jedan oblažući polimer baziran na PVA i plastifikator; i g) sušenje tako obložene tablete radi formiranja obložene tablete pronalaska.
12. Postupak kao što je definisano u patentnom zahtevu 11, naznačen time što se slojevi za oblaganje primenjuju kao suspenzija polimera za oblaganje koji je baziran na PVA i plastifikatora. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5