[go: up one dir, main page]

MX2011006713A - Formas salinas de compuesto organico. - Google Patents

Formas salinas de compuesto organico.

Info

Publication number
MX2011006713A
MX2011006713A MX2011006713A MX2011006713A MX2011006713A MX 2011006713 A MX2011006713 A MX 2011006713A MX 2011006713 A MX2011006713 A MX 2011006713A MX 2011006713 A MX2011006713 A MX 2011006713A MX 2011006713 A MX2011006713 A MX 2011006713A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
acid
salt
methyl
solvates
salts
Prior art date
Application number
MX2011006713A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Sieger
Waldemar Pfrengle
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42044748&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2011006713(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of MX2011006713A publication Critical patent/MX2011006713A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/06—Glycolic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/04—Monocyclic monocarboxylic acids
    • C07C63/06—Benzoic acid
    • C07C63/08—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/03—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring
    • C07C65/05—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring o-Hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/03—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring
    • C07C65/05—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring o-Hydroxy carboxylic acids
    • C07C65/10—Salicylic acid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a nuevas formas salinas de 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3- (R)-amino-piperidin-1-iI)xantina un inhibidor de DPP-4 y a su uso en composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de la diabetes tipo 2, además de su producción.

Description

FORMAS SALINAS DE COMPUESTO ORGÁNICO La presente invención se refiere a ciertas formas salinas de un derivado de xantina, a saber, ciertas formas salinas del compuesto farmacéuticamente activo 1 -[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-( ?)-amino-piperidin-1-il)-xantina, que incluye las formas amorfa y cristalina de la misma (que incluye las formas solvato e hidrato), y a procedimientos para la fabricación de las mismas, además del uso de las mismas en composiciones farmacéuticas. Se contemplan además métodos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la enzima dipeptidil peptidasa IV (DPP-4), tales como, por ejemplo, enfermedades metabólicas, particularmente diabetes (especialmente la diabetes mellitus tipo 2) y enfermedades relacionadas, con estos compuestos como se definen en este documento, opcionalmente en combinación con una o más sustancias activas distintas.
En general, las formas en sal, solvato, hidrato, polimorfa, cristalina y amorfa de una sustancia dada difieren a menudo en los hábitos cristalinos y/o propiedades del estado sólido cristalino, y por lo tanto, pueden tener diferentes propiedades físicas y farmacéuticas tales como, por ejemplo, forma, densidad, dureza, capacidad de deformación, estabilidad, pureza, higroscopicidad, fluidez, compactación, solubilidad y/o propiedades de disolución o similares, que pueden influir, por ejemplo, en su factibilidad de producción, capacidad de procesado, perfil farmacocinético (por ejemplo, biodisponibilidad), estabilidad del fármaco (vida de almacenaje), capacidad de administración y/o capacidad de formulación o similares, tal como, por ejemplo, su adecuación como formas de dosificación farmacéutica en sólido, semi-sólido o líquido, por ejemplo, como comprimidos, cápsulas, suspensiones, disoluciones, supositorios u otras formas de dosificación farmacéutica (que incluye por ejemplo, formulaciones o preparados de combinación de liberación sostenida que comprenden un ingrediente activo adicional).
Ya se conoce un número de derivados de xantina en la técnica anterior como inhibidores de DPP-4.
La enzima DPP-4 (dipeptidilpeptidasa IV), también conocida como CD26, es una serina proteasa conocida por llevar a la escisión de un dipéptido del extremo N-terminal de una serie de proteínas que tienen en su extremo N-terminal un resto de prolina o de alanina. Debido a esta propiedad, los inhibidores de DPP-4 interfieren con el nivel plasmático de los péptidos bioactivos que incluyen el péptido GLP-1 , y se considera que son fármacos prometedores para el tratamiento de la diabetes mellitus.
Por ejemplo, se describen inhibidores de DPP-4 y sus usos, particularmente sus usos en enfermedades metabólicas (especialmente diabéticas), en los documentos WO 2002/068420, WO 2004/018467, WO 2004/018468, WO 2004/018469, WO 2004/041820, WO 2004/046148, WO 2005/051950, WO 2005/082906, WO 2005/063750, WO 2005/085246, WO 2006/027204, WO 2006/029769 o WO 2007/014886; o en WO 2004/050658, WO 2004/111051 , WO 2005/058901 o WO 2005/097798; o en WO 2006/068163, WO 2007/071738 o WO 2008/017670; o en WO 2007/128721 o WO 2007/128761.
El compuesto 1-[(4-metil-quinazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(f?)-am¡no-piperidin-1-il)-xantina es un inhibidor de DPP-4 oralmente activo con valor terapéutico para tratar la diabetes mellitus tipo 2, obesidad y enfermedades relacionadas.
Se ha encontrado actualmente que ciertas sales de 1-[(4-metil-quinazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina tienen propiedades sorprendentes y útiles.
Así, la presente invención se refiere a compuestos que son sales de adición de ácidos de 1-[(4-metil-quinazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-( )-amino-p¡peridin-1-il)-xantina, especialmente sales de adición de ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptables. Particular mención puede hacerse de las sales fisiológicamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos usados habitualmente en farmacia, tal como por ejemplo, cualquiera de los ácidos inorgánicos u orgánicos mencionados posteriormente. Las sales incluyen sales insolubles en agua y, particularmente, solubles en agua.
Los ácidos inorgánicos usados habitualmente para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y similar. Ácidos orgánicos usados habitualmente para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido ascórbico (forma D o L del mismo, especialmente la forma L del mismo), ácido aspártico (forma D o L del mismo, especialmente la forma L del mismo), ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamido-benzoico, ácido canfórico (forma (+) o (-) del mismo, especialmente la forma (+) del mismo), ácido canfor-10-sulfónico (forma (+) o (-) del mismo, especialmente la forma (+) del mismo), ácido cáprico (ácido decanoico), ácido capróico (ácido hexanoico), ácido caprílico (ácido octanoico), ácido carbónico, ácido cinnámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1 ,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico (forma D o L del mismo, especialmente la forma D del mismo), ácido glucónico (forma D o L del mismo, especialmente de la forma D del mismo); ácido glucurónico (forma D o L del mismo, especialmente la forma D del mismo), ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico (forma D o L del mismo), ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico (forma D o L del mismo), ácido malónico, ácido mandélico (forma D o L del mismo), ácido metanosulfónico, ácido naftalen-1 ,5-disulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico (ácido embónico), ácido propiónico, ácido piroglutámico (forma D o L del mismo, especialmente la forma L del mismo), ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico (forma D o L del mismo), ácido tiociánico, ácido toluensulfónico (especialmente el p-¡sómero del mismo), ácido undecilénico y similares.
Una clase de ácidos orgánicos mencionados anteriormente incluyen derivados de ácido carboxílico. Otra clase de ácidos orgánicos mencionados anteriormente incluyen derivados de ácido sulfónico.
Los ácidos pueden ser ácidos monobásicos o polibásicos, los ácidos polibásicos ilustrativos son dibásicos o tribásicos. Estos ácidos polibásicos pueden, dependiendo de su naturaleza, desprotonarse esencialmente de forma individual, en dúos o tríos, típicamente se desprotonan esencialmente de forma individual.
Por ejemplo, en sales de ácido carboxílico, el ácido puede ser un ácido mono o policarboxílico que tiene uno o, respectivamente, dos o más grupos ácidos carboxílicos. En una primera subclase de sales de ácidos policarboxílicos, los ácidos policarboxílicos en estas sales pueden desprotonarse esencialmente de forma individual, como por ejemplo en el caso de una sal de ácido dicarboxílico que tiene una estequiometria 1 :1 de compuesto libre y ácido dicarboxílico. En una segunda subclase de sales de ácidos policarboxílicos, el ácido carboxílico polibásico y el compuesto libre pueden estar en una estequiometria esencialmente 1 :1, independientemente del número de grupos de ácido carboxílico en el ácido.
Un subgrupo de ácidos inorgánicos u orgánicos mencionados anteriormente incluye, a modo de ejemplo y sin limitación, ácido acético, adípico, L-ascórbico, cáprico, carbónico, cítrico, fumárico, galactárico, D-glucoheptanoico, D-glucónico, D-glucorónico, glutámico, glutárico, glicerofosfórico, hipúrico, clorhídrico, D o L-láctico, táurico, maleico, (-)-L-málico, fosfórico, sebácico, succínico, sulfúrico, (+)-L-tartárico y tiociánico.
Otro subgrupo de ácidos inorgánicos u orgánicos mencionados anteriormente incluye, a modo de ejemplo y sin limitación, ácido algínico, bencenosulfónico, benzoico, (+)-canfórico, caprílico, ciclámico, dodecilsulfúrico, etano-1 ,2-disulfónico, etanosulfónico, 2-hidroxi-etanosulfónico, gentísico, 2-oxoglutárico, isobutírico, lactobiónico, malonico, metanosulfónico, naftalen-1 ,5-disulfónico, naftalen-2-sulfónico, 1-h¡droxi-2-naftóico, nicotínico, oleico, orótico, oxálico, pamoico, propiónico, (-)-L-piroglutámico y p-toluensulfónico.
Los ácidos se emplean en la preparación de sales - dependiendo de si compete un ácido mono o polibásico y dependiendo de qué sal se desee en una relación cuantitativa equimolar o una que difiere de esa.
Así, en las sales de adición de ácido de esta invención, el ácido y el compuesto libre pueden estar esencialmente en estequiometría 1:1 o una que difiere de esa, tal como por ejemplo, estequiometría de aproximadamente 1 :2 a aproximadamente 2:1. También pueden ser posibles relaciones estequiométricas de números no enteros, tal como por ejemplo 1 :1.5 o 1.5:1.
Un cierto subgrupo de sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos incluye, a modo de ejemplo y sin limitación, las sales de hidrocloruro, mesilato, hidrobromuro, acetato, fumarato, sulfato, succinato, citrato, fosfato, maleato, tartrato, lactato, benzoato y carbonato.
Otro cierto subgrupo de sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos incluye, a modo de ejemplo y sin limitación, las sales de hidrocloruro, sulfato, tartrato, maleato, citrato, fosfato, acetato, lactato y fumarato. La invención incluye también mezclas de sales.
Además, cualquier sal dada en este documento se supone que abarca todos los tautómeros, hidratos, solvatos, formas cristalina, amorfa y polimorfa de la misma, además de mezclas de los mismos.
Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos orgánicos pueden aislarse en asociación con moléculas de disolvente o pueden formar complejos con disolventes en que se hacen reaccionar o de los cuales se precipitan, cristalizan o aislan. Según el conocimiento del experto, algunas de las sales según esta invención pueden contener, por ejemplo, cuando se aislan en forma sólida, cantidades variables o fijas de disolventes (que incluyen disolventes acuosos y/o no acuosos). Incluidos en el alcance de la invención están por lo tanto, solvatos (que incluyen hidratos, solvatos orgánicos y solvatos orgánicos/hidratos mezclados) de las sales según esta invención. Los solvatos de las formas salinas según esta invención incluyen solvatos estequiométrico y no estequiométrico. Preferiblemente, el(los) disolvente(s) usado(s) es (son) un(os) disolvente(s) farmacéuticamente aceptable(s), por ejemplo, agua y/o etanol o similares. La presente invención abarca tanto a las formas no solvatadas como a todas las solvatadas. Asimismo, la presente invención abarca todas las formas de hidratos, anhidros, higroscópicas y/o no higroscópicas.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a compuestos que son solvatos de las sales según esta invención o bien en forma sencilla, tal como por ejemplo solvatos que comprenden un disolvente orgánico solo o agua sola, o en forma mezclada, tal como por ejemplo solvatos mezclados que comprenden al menos un disolvente orgánico, tal como por ejemplo, un alcohol alifático de bajo peso molecular, con agua (por ejemplo hidratos/solvatos mezclados), o solvatos mezclados que comprenden al menos dos disolventes orgánicos diferentes con o sin agua, en cualquier grado de mezcla, que incluye homosolvatos (solvatos en que hay solo un tipo de disolvente) y heterosolvatos (solvatos en que hay dos o más tipos diferentes de disolventes).
Para un ejemplo más detallado, los solvatos de las sales según esta invención incluyen hidratos y alcoholatos (disolventes con alcohol, tal como por ejemplo, etanol), además de mezclas de los mismos (que incluyen hidratos/alcoholatos mezclados).
El disolvente o más disolventes pueden estar presentes en una cantidad no estequiométrica o en una cantidad estequiométrica, tal como por ejemplo, relación molar 0.5:1 , 1 :1, 1.5:1 , 2:1 , 3:1 o 4:1 en base a la cantidad del solvato-sal libre. Donde las formas cristalinas están solvatadas, pueden contener, por ejemplo, hasta cuatro moléculas de disolventes, más normalmente hasta dos o tres moléculas, por ejemplo, una molécula de disolvente o dos moléculas de disolventes. También pueden formarse solvatos no estequiométricos en que el número de moléculas de disolvente presentes es menos que uno o, por otro lado un número no entero, tal como por ejemplo, donde hay menos que una molécula de disolvente presente, puede haber por ejemplo, 0.4, o 0.5, o 0.6, o 0.7, o 0.8, o 0.9 moléculas de disolvente presente por molécula de compuesto. Por ejemplo, los solvatos o hidratos de las sales según esta invención incluye, sin estar limitados a, hemi, mono, sesqui, di, tri y tetra-solvatos o -hidratos, respectivamente. Los solvatos mezclados estequiométricos y no estequiométricos de estos hidratos con uno o más disolventes orgánicos (tal como por ejemplo con un alcohol, particularmente etanol) en cualquier grado de mezcla, también se contemplan en esta invención.
En una cierta realización, la presente invención se refiere a hidratos, solvatos con etanol (etanolatos) e hidratos/etanolatos mezclados de las sales de esta invención.
En los solvatos de esta invención, las moléculas de disolvente pueden incorporarse en la estructura en estado sólido (tal como por ejemplo, pueden llegar a quedar atrapadas en los cristales en el aislamiento) o no (tal como por ejemplo, pueden estar retenidos en la superficie de los cristales). Cuando el disolvente o agua está fuertemente enlazado (como por ejemplo, en solvatos en sitios aislados), el complejo tiene a menudo una estequiometría bien definida independiente de la humedad. Cuando sin embargo, el disolvente o agua está débilmente enlazado (como por ejemplo, en solvatos en canal y en compuestos higroscópicos), el contenido de agua/disolvente es a menudo dependiente de la humedad y/o condiciones de secado y la no estequiometría es la norma.
Sales farmacéuticamente no aceptables (que incluyen sus solvatos e hidratos), que pueden obtenerse, por ejemplo, como productos de proceso durante la fabricación a escala industrial, pueden convertirse en sales farmacéuticamente aceptables (que incluyen sus solvatos e hidratos) mediante procedimientos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo, por intercambio o desplazamiento de sal y/o solvato, o por medio del compuesto libre de sal y/o solvato (con o sin aislamiento).
Las sales (que incluyen solvatos, hidratos y/u otras formas) que no son adecuadas para usos farmacéuticos pero que pueden emplearse, por ejemplo, para el aislamiento o purificación del compuesto libre 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(f?)-amino-piperidin-1-il)-xantina o sus sales farmacéuticamente aceptables (que incluyen solvatos, hidratos y/u otras formas), también se incluyen en esta invención.
Una realización particular de esta invención se refiere a una sal de adición de ácido de 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina seleccionada del grupo que consiste en una sal de besilato, una sal de hidrobromuro, una sal de benzoato, una sal de esilato, una sal de fumarato, una sal de mesilato, una sal de salicilato, una sal de tosilato, una sal de hidrocloruro, una sal de glicolato, una sal de malonato y una sal de gentisato, además de los solvatos, en particular los solvatos orgánicos, los hidratos y los solvatos/hidratos orgánicos mezclados de los mismos.
Las sales (que incluyen su solvato, hidrato y/u otras formas) de esta invención pueden obtenerse por métodos conocidos por un experto para hacer sales de adición de ácido, por ejemplo, estas sales pueden prepararse (por ejemplo, in situ) durante la reacción final, desprotección, aislamiento, purificación y/o procesado adicional del compuesto libre (o profármaco, precursor o compuesto protegido), o haciendo reaccionar el compuesto libre con el ácido deseado o un reactivo de intercambio de aniones adecuado, tal como por ejemplo, por medio de un procedimiento que comprende una o más de las etapas descritas en este documento. Típicamente, el compuesto libre se combina con el ácido deseado, por ejemplo, disolviendo, dispersando o suspendiendo el compuesto libre en un disolvente o mezcla de disolventes adecuado, que contiene el ácido deseado, o al que se añade entonces el ácido deseado (opcionalmente disuelto en un disolvente o mezcla de disolventes adecuado), o viceversa, con o sin calentamiento (por ejemplo, la disolución, mezcla y/o reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente o a temperatura elevada (tal como por ejemplo, de aproximadamente 30°C a 70°C o de 40°C a 60°C) o a la temperatura de ebullición del(de los) disolvente(s) usado(s), tal como temperaturas hasta 100°C, puede aplicarse para formar disoluciones). Las sales pueden aislarse, por ejemplo, por filtrado, cristalización, precipitación, por ejemplo, con un no disolvente para la sal de adición o por enfriamiento, o por concentración (por ejemplo, calentando, eliminando o evaporando el disolvente), y, si se desea, purificarse, por ejemplo, por re-cristalización a partir de un disolvente o mezcla de disolventes de recristalización adecuado por métodos habituales para un experto en la técnica (por ejemplo, de forma análoga o similar a como se describe antes), y/o, si se necesita, el procedimiento adicional comprende, a una etapa adecuada, eliminar o separar cualquier material indeseado o impurezas, y finalmente, opcionalmente, las sales pueden lavarse y/o secarse.
En general, los disolventes, que el experto puede considerar en esta invención, pueden incluir, sin estar limitado a, disolventes orgánicos, no acuosos o acuosos, próticos o apróticos, polares o apolares, tal como por ejemplo, cetonas tal como por ejemplo, acetona, metiletilcetona, metilpropilcetona, metil-terc- o isobutilcetona o similares, lactonas tal como por ejemplo, valerolactona, éteres tal como por ejemplo, dietiléter, diisopropiléter, etilenglicoldimetiléter, tetrahidrofurano, dioxano o similares, hidrocarburos tal como por ejemplo, tolueno, hexano o similares, hidrocarburos clorados tal como por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo o similares, alcoholes alifáticos de bajo peso molecular, tal como por ejemplo, metanol, etanol, 1 -propanol, isopropanol, butanol o similares, ésteres tal como por ejemplo, ésteres de alquilos inferiores de ácido acético (por ejemplo, acetato de etilo) o similares, amidas o lactamas tal como por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona o similares, nitrilos tal como por ejemplo, acetonitrilo o similares, o sulfóxidos tal como por ejemplo, DMSO o similares, o agua o mezclas de los mismos.
Disolventes apropiados o no disolventes pueden determinarse por ensayos de solubilidad en diversos disolventes.
En el significado de esta invención, como disolventes particulares pueden mencionarse disolventes orgánicos que son total o parcialmente miscibles en agua, tal como por ejemplo, un disolvente adecuado para la formación de sal y/o cristalización es un alcohol alifático de bajo peso molecular, por ejemplo, etanol, opcionalmente en combinación con agua.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar una sal de la invención, particularmente en forma cristalina, que comprende uno o más de las etapas de: i) formación de una disolución que comprende 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(f?)-amino-piperidin-1-il)-xantina y un ácido, tal como por ejemplo, cualquiera de esos ácidos farmacéuticamente aceptables descritos en este documento, particularmente cualquiera de los descritos a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos, ii) inducción de la cristalización de la sal, por ejemplo, a partir de disolución, y iii) recuperación de la sal cristalina de 1-[(4-metil-quinazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(f?)-amino-piperidin-1-il)-xantina.
En realizaciones de este método, la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina y el ácido están en estequiometría 1 :1.
En realizaciones adicionales de este método, la reacción y/o (re-)cristalización pueden llevarse a cabo en un alcohol (particularmente etanol), opcionalmente en presencia de agua.
Las sales preparadas pueden convertirse en otras, por ejemplo, por reacción con un ácido apropiado o por medio de un intercambiador de iones adecuado. Asimismo, las sales obtenidas pueden convertirse en los compuestos libres (por ejemplo, por medio de la neutralización con una base adecuada, con o sin aislamiento de la base libre, por ejemplo, por extracción), que puede convertirse sucesivamente en sales, por acidificación. De esta manera, las sales fisiológicamente inaceptables pueden convertirse en sales fisiológicamente aceptables.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a sales de la invención (que incluyen sus solvatos e hidratos) en formas sólidas, que incluyen formas amorfa, semi-amorfa, polimorfa, semi-cristalina y cristalina, además de mezclas de las mismas.
Para un ejemplo más detallado, la invención afecta a las sales (que incluye solvatos e hidratos mezclados o no) de la invención en forma parcialmente cristalina (tal como por ejemplo, cristalina de aproximadamente 5 a 20%) además de en forma esencialmente cristalina (tal como por ejemplo, más cristalina que cualquiera de aproximadamente 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o 95%).
La presencia de formas cristalinas y grado de cristalinidad (%) puede determinarse por el experto usando difracción de polvo para rayos X (XRPD). Otras técnicas, tal como RMN del estado sólido, FT-IR, espectroscopia Raman, calorimetría diferencial de barrido (DSC) y microcalorimetría, también pueden usarse.
Las formas cristalinas y polimorfos de las sales de la presente invención pueden caracterizarse por sus puntos de fusión (obtenidos por ejemplo, por el método DSC) o por sus datos o patrón espectral de la difracción de polvo para rayos X que comprenden los picos principales (por ejemplo con una intensidad relativa de más que o igual que aproximadamente 10%, 20% o 25% o similares), como se muestra en los ejemplos posteriores. Tal como por ejemplo, una forma cristalina de la sal de hidrocloruro de esta invención tiene el patrón de difracción de polvo para rayos X, esencialmente como se define en la Tabla 10 y/o esencialmente como se define en la Figura 9.
Las formas cristalinas y polimorfas pueden prepararse por cristalización de un compuesto de esta invención. Pueden usarse diversas técnicas de cristalización para formar y aislar compuestos cristalinos y polimorfos, tal como por ejemplo, cualquiera de esos procedimientos formadores de cristales descritos en este documento, tal como, por ejemplo, cristalización o precipitación a partir de un disolvente o mezclas de disolventes adecuados, agitación de una suspensión (equilibrado de fases), formación de lodos, evaporación de disolvente, permitir o provocar el enfriamiento a una temperatura adecuada para iniciar la cristalización, usando modos adecuados de enfriamiento que oscilan de velocidades de enfriamiento de muy rápidas a muy lentas durante la cristalización, efectuar una presión adecuada, usar cristales de siembra, recristalización, filtrado, lavado (por ejemplo, en el disolvente de cristalización) y/o secado (por ejemplo, a presión reducida y/o a temperatura elevada).
Las formas cristalinas también pueden obtenerse calentado o fundiendo una forma obtenida seguida de enfriamiento gradual o rápido; pudiendo convertirse de esta manera, un polimorfo o una forma cristalina en otra.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a sales de la invención (que incluyen sus solvatos, hidratos, polimorfos, formas cristalinas y amorfas) en forma esencialmente pura (por ejemplo, desprovistas esencialmente de impurezas y/u otras formas), por ejemplo, en un grado de pureza de aproximadamente > 80%, > 85%, > 90%, > 95%, > 98% o > 99% de la respectiva forma.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a sales de la invención (que incluyen sus solvatos, hidratos, polimorfos, formas cristalinas y amorfas) en forma esencialmente pura, que significa, por ejemplo, que la respectiva forma incluye menos que 20%, menos que 10%, menos que 5%, menos que 3% o menos que 1% en peso de cualquier impureza u otras formas físicas.
La presente invención se refiere además a una sal como se describe en este documento para usar en el tratamiento y/o prevención de enfermedades metabólicas, particularmente la diabetes mellitus tipo 2.
La presente invención se refiere además al uso de una sal como se describe en este documento para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar y/o evitar enfermedades metabólicas, particularmente la diabetes mellitus tipo 2.
La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica para usar en el tratamiento y/o prevención de enfermedades metabólicas, particularmente la diabetes mellitus tipo 2, comprendiendo dicha composición farmacéutica una sal como se describe en este documento y opcionalmente uno o más soportes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere además a una combinación fija o no fija, que incluye un conjunto de partes para usar en el tratamiento y/o prevención de enfermedades metabólicas, particularmente la diabetes mellitus tipo 2, comprendiendo dicha combinación una sal como se describe en este documento y opcionalmente una o más sustancias activas diferentes, por ejemplo, cualquiera de las mencionadas en este documento.
La presente invención se refiere además al uso de una sal como se describe en este documento, en combinación con una o más sustancias activas diferentes, tal como por ejemplo, cualquiera de las mencionadas en este documento, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de enfermedades metabólicas, particularmente la diabetes mellitus tipo 2.
La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica para usar en el tratamiento y/o prevención de enfermedades metabólicas, particularmente la diabetes mellitus tipo 2, comprendiendo dicha composición farmacéutica una sal como se describe en este documento, y opcionalmente una o más sustancias activas diferentes, tal como por ejemplo, cualquiera de las mencionadas en este documento.
La presente invención se refiere además a un método para tratar y/o evitar enfermedades metabólicas, particularmente diabetes mellitus tipo 2, comprendiendo dicho método el administrar a un sujeto en necesidad de ello (particularmente, un paciente humano) una cantidad eficaz de una sal como se describe en este documento, opcionalmente de forma separada, secuencial, simultánea, al mismo tiempo o escalonada cronológicamente con una cantidad eficaz de una o más sustancias activas diferentes, tales como, por ejemplo, cualquiera de las mencionadas en este documento.
Además, las sales como se describen en este documento, pueden ser útiles en uno o más de los siguientes métodos para prevenir, ralentizar el avance, retrasar o tratar un trastorno metabólico; para mejorar el control glucémico y/o para reducir la glucosa plasmática en ayunas, la glucosa plasmática posprandial y/o la hemoglobina glucosilada HbA1c; para prevenir, ralentizar, retrasar o revertir la progresión desde la tolerancia alterada a la glucosa, la resistencia a la insulina y/o desde el síndrome metabólico hasta de la diabetes mellitus de tipo 2; para prevenir, ralentizar el avance, retrasar o tratar una afección o trastorno seleccionado del grupo consistente en complicaciones de la diabetes mellitus; para reducir el peso o prevenir un aumento de peso o facilitar una reducción del peso; para prevenir o tratar la degeneración de células beta pancreáticas y/o para mejorar y/o restablecer la funcionalidad de células beta pancreáticas y/o estimular y/o restablecer la funcionalidad de la secreción de insulina pancreática; y/o para mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o la resistencia a la insulina.
Ejemplos de dichas enfermedades o trastornos metabólicos susceptibles de terapia de esta invención incluyen, sin limitación, diabetes de tipo 1 , diabetes de tipo 2, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, síndrome X metabólico, obesidad, hipertensión, inflamación sistémica crónica, retinopatía, neuropatía, nefropatía, aterosclerosis, disfunción endotelial y osteoporosis.
El compuesto 1-[(4-metil-quinazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina (comparar con el documento WO 2004/018468, ejemplo 2(142)), que también se conoce como Bl 1356, tiene la fórmula: Los métodos de síntesis para 1-[(4-metil-quinazolin-2-il) metil]-3- metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-( ?)-amino-piperidin-1-il)-xantina se conocen por el experto. De forma ventajosa, la 1-[(4-met¡l-quinazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piper¡din-1-¡l)-xantina puede prepararse usando métodos sintéticos como se describen en la bibliografía. Así, por ejemplo, pueden obtenerse como se describe en los documentos WO 2002/068420, WO 2004/018468 o WO 2006/048427, cuyas descripciones se incorporan a la presente memoria.
Para la aplicación farmacéutica a vertebrados de sangre caliente, particularmente a seres humanos, pueden usarse habitualmente niveles de dosificación de ingredientes activos de 0.001 a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente a 0.1-15 mg/kg, en cada caso de 1 a 4 veces al día. Con este fin, los compuestos, opcionalmente combinados con otras sustancias activas pueden incorporarse, junto con uno o más soportes y/o diluyentes inertes convencionales, por ejemplo con almidón de maíz, lactosa, glucosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias grasas tales como grasa dura o mezclas adecuadas de los mismos, a preparados galénicos convencionales tales como comprimidos sencillos o recubiertos, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios.
Los materiales de soporte sólidos o líquidos normales no son solo inorgánicos, sino también materiales de soporte orgánicos. De esta manera, por ejemplo, puede usarse lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales como materiales de soporte para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Materiales típicos de soporte para cápsulas blandas de gelatina son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles líquidos y semi-sólidos (dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo, no se necesitan, sin embargo, en el caso de cápsulas blandas de gelatina). Son materiales de soporte adecuados para la producción de disoluciones y jarabes, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida y similar. Son materiales de soporte adecuados para disoluciones de inyección, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Son materiales de soporte típicos para supositorios, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas y polioles semi-líquidos o líquidos.
Las composiciones farmacéuticas según esta invención que comprenden las sales como se define en este documento, se preparan así por el experto usando excipientes de formulación farmacéuticamente aceptables como se describe en la técnica, tal como por ejemplo, los mencionados anteriormente y posteriormente, de un tipo apropiado, por ejemplo a la formulación deseada y al modo deseado de administración. El contenido del (de los) compuesto(s) activo(s) va a ser ventajosamente de 0.1 a 95% en peso (porcentaje en peso de la forma final de dosificación), particularmente de 1 a 60% en peso. Por medio de la apropiada selección de los excipientes, es posible obtener una forma de administración farmacéutica adaptada al(a los) ingrediente(s) activo(s) y/o a la deseada aparición y/o duración de la acción. Ejemplos de dichos excipientes incluyen, sin estar restringidos a, excipientes usados normalmente para formas farmacéuticas sólidas (por ejemplo, comprimidos), tal como por ejemplo, diluyentes, cargas, aglutinantes, soportes, lubricantes, disgregantes, promotores de flujo, deslizantes y/o agentes de recubrimiento, excipientes usados normalmente para formas orales líquidas (por ejemplo, jarabes o elixires), tal como por ejemplo, formadores de gel, agentes humectantes, antiespumantes, colorantes, agentes adsorbentes, espesantes, aromatizantes y/o edulcorantes, excipientes usados normalmente para inyección de disoluciones o infusiones, tal como por ejemplo, dispersantes, emulsionadores, conservantes, solubilizadores, sustancias tampón y/o sustancias de ajuste isotónico, y otros excipientes accesorios, tal como por ejemplo, estabilizadores y/o disolventes.
Una realización de esta invención se refiere a formas de dosificación para administración oral de los compuestos de la invención. Comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, pildoras, obleas, cápsulas, tabletas, gránulos, disoluciones, emulsiones y suspensiones son por ejemplo, adecuados para administración oral. Las formas de dosificación oral sólida, tal como por ejemplo cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos o gránulos, están particularmente afectadas por la presente.
Si se desea, estas formulaciones también pueden adaptarse para así representar, por ejemplo, una forma entérica, una forma de liberación inmediata, una forma de liberación retrasada, una forma de liberación de dosis repetidas, una forma de liberación prolongada o una forma de liberación sostenida. Dichas formas pueden obtenerse, por ejemplo, recubriendo comprimidos, por técnicas de matriz, dividiendo los comprimidos (por ejemplo, sus núcleos y/o recubrimientos) en diversos compartimentos que pueden separarse por capas disgregándose en condiciones diferentes (por ejemplo, condiciones de pH) o por acoplamiento del compuesto de la invención a un polímero biodegradable.
En una cierta realización, un compuesto de la invención está preferiblemente en forma de un comprimido. Dicho comprimido típicamente comprende el(los) ingrediente(s) activo(s) con uno o más diluyentes, cargas y/o soportes, y, opcionalmente, uno o más aglomerantes, uno o más lubricantes, uno o más desintegrantes, y/o uno o más deslizantes, así como, si se desea, un revestimiento de película.
Dicho comprimido puede obtenerse, por ejemplo, mezclando la(s) sustancia(s) activa(s) con excipientes conocidos, que pueden seleccionarse, por ejemplo, a partir de los mencionados en este documento.
Los comprimidos recubiertos pueden prepararse recubriendo núcleos (que pueden producirse de forma análoga a los comprimidos) con sustancias usadas normalmente para el recubrimiento de comprimidos (por ejemplo, agentes formadores de películas, plastificadores, deslizantes y/o pigmentos).
El comprimido (que incluye su núcleo y su recubrimiento) puede comprender también varias capas (por ejemplo, mono, bi o tricapa), por ejemplo, para alcanzar la liberación retrasada o para evitar incompatibilidades.
Normalmente, en general pueden tenerse en consideración como diluyentes/cargas, uno o más de mannitol, lactosa, sacarosa, maltodextrina, sorbitol, xilitol, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, almidón, glicolato sódico de almidón, almidón pregelatinizado, un fosfato de calcio, un carbonato metálico, un óxido metálico o un aluminosilicato metálico.
Normalmente, en general pueden tenerse en consideración como aglutinantes, la polivinilpirrolidona, copovidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, poli(ácido acrílico) reticulado, goma arábica, goma de acacia, goma de tragacanto, lecitina, caseína, poli(alcohol de vinilo), gelatina, caolín, celulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, celulosa microcristalina silicificada, almidón, maltodextrina, dextrinas, celulosa microcristalina o sorbitol.
Normalmente, en general pueden tenerse en consideración como disgregantes, uno o más de croscarmelosa sódica, carmelosa de calcio, crospovidona, ácido algínico, alginato sódico, alginato de potasio, alginato de calcio, una resina de intercambio de iones, un sistema efervescentes basado en ácidos alimenticios y un componente de carbonato alcalino, arcilla, talco, almidón, almidón pregelatinizado, glicolato sódico de almidón, témpanos de celulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, silicato de calcio, un carbonato metálico, bicarbonato sódico, citrato de calcio o fosfato de calcio.
Normalmente, en general pueden tenerse en consideración como lubricantes, uno o más de ácido esteárico, estearato metálico, estearilfumarato sódico, ácido graso, alcohol graso, éster de ácido graso, behenato de glicerilo, aceite mineral, aceite vegetal, parafina, leucina, sílice, ácido silícico, éster del ácido graso de propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, polialquilenglicol o cloruro sódico.
Si se desea, puede considerarse la compresión directa o la granulación de las mezclas y/o componentes, que puede lograrse por técnicas de granulación convencionales conocidas por un experto. Por ejemplo, técnicas de granulación en seco incluyen, aunque no se limitan a, compresión del polvo mezclado a alta presión, o bien por compactación por rodillo o "pegando" en una prensa de comprimidos de alta resistencia. Las técnicas de granulación en húmedo incluyen, aunque no están limitadas a, granulación de alta cizalladura, procesado en una única cámara, granulación por pulverización superior, granulación por pulverización inferior, granulación por pulverización fluidizada, extrusión/esferización y granulación por rotor.
Los ejemplos de diluyentes adecuados para compuestos de esta invención pueden incluir celulosa en polvo, fosfato de hidrógeno y calcio, eritritol, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, mannitol, almidón pregelatinizado o xilitol.
Ejemplos de lubricantes adecuados para compuestos de esta invención pueden incluir talco, polietilenglicol, behenato de calcio, estearato de calcio, aceite de ricino hidrogenado o estearato de magnesio.
Ejemplos de aglutinantes adecuados para los compuestos de esta invención pueden incluir copovidona (copolimerizados de vinilpirrolidona con otros derivados de vinilo), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), polivinilpirrolidona (povidona), almidón pregelatinizado o hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC).
Ejemplos de disgregantes adecuados para los compuestos de esta invención pueden incluir almidón de maíz o crospovidona.
Métodos adecuados para preparar formulaciones farmacéuticas de los compuestos de esta invención pueden ser • la formación directa de comprimidos de la sustancia activa en mezclas en polvo con excipientes de formación de comprimidos adecuados; • la granulación con excipientes adecuados y posterior mezcla con excipientes adecuados y posterior formación de comprimidos además de recubrimiento con película; o • el envasado de mezclas en polvo o gránulos en cápsulas.
Métodos de granulado adecuados pueden ser • la granulación en húmedo en el mezclador intensivo seguido de secado en lecho fluidizado, • la granulación realizada en un solo recipiente, • la granulación en lecho fluidizado, o • la granulación en seco (por ejemplo, mediante compactación por rodillos) con excipientes adecuados y posterior formación de comprimidos o envasado en cápsulas.
Formulaciones particulares y su preparación se describen en la solicitud de patente WO 2007/128724, cuyos contenidos se incorporan en este documento en su totalidad para todos los propósitos.
En la presente invención, la dosis de ingrediente activo requerida típicamente cuando se administra por vía intravenosa, es de 0.1 mg a 10 mg, preferiblemente de 0.25 mg a 5 mg, y cuando se administra por vía oral es de 0.5 mg a 100 mg, preferiblemente de 2.5 mg a 50 mg o de 0.5 mg a 10 mg, más preferiblemente de 2.5 mg a 10 mg o 1 mg a 5 mg, en cada caso de 1 a 4 veces al día. Por tanto, por ejemplo, la dosificación de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(/?)-aminopiperidin-1-il) xantina, cuando se administra por vía oral, es de 0.5 mg a 10 mg por paciente y día, preferiblemente de 2.5 mg a 10 mg o de 1 mg a 5 mg por paciente y día.
Una forma de dosificación preparada con una composición farmacéutica que comprende una sal como se menciona en este documento, contiene el ingrediente activo en un intervalo de dosificación de 0.1-100 mg. Por tanto, por ejemplo, cantidades de dosificación particulares de 1-[(4-metil-quinazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(f?)-amino-piperidin-1-il)-xantina son 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg, 5 mg y 10 mg.
Una realización especial de esta invención se refiere a aquellos inhibidores de DPP-4 administrados por vía oral que son terapéuticamente eficaces a bajos niveles de dosis, por ejemplo, a niveles de dosis < 100 mg o < 70 mg por paciente y día, preferiblemente < 50 mg, más preferiblemente < 30 mg o < 20 mg, aún más preferiblemente de 1 mg a 10 mg, particularmente de 1 mg a 5 mg (más particularmente 5 mg) de ingrediente activo, por paciente y día, administrados preferiblemente por vía oral una vez al día, más preferiblemente a cualquier hora del día, administrados con o sin alimento.
Para más detalles de las formas de dosificación, formulaciones y administración de sustancias activas, particularmente de las indicadas en este documento, se hace referencia a la respectiva bibliografía científica y/o a documentos de patente publicados, particularmente a los citados en la presente memoria.
Ya que a menudo aparecen de forma simultánea diferentes trastornos funcionales metabólicos, bastante a menudo está indicado combinar entre sí una serie de principios activos diferentes. Por tanto, dependiendo de los trastornos funcionales diagnosticados, pueden obtenerse resultados de tratamiento mejorados si se combina un inhibidor de DPP-4 con sustancias activas habituales para los respectivos trastornos tales como, por ejemplo, una o más sustancias activas seleccionadas entre las otras sustancias antidiabéticas, especialmente sustancias activas que reducen el nivel de azúcar en la sangre o el nivel de lípido en la sangre, elevan el nivel de HDL en la sangre, reducen la presión sanguínea o están indicados en el tratamiento de aterosclerosis u obesidad.
Los compuestos de esta invención - además de su uso en monoterapia - pueden usarse también junto con otras sustancias activas, por medio de las que pueden obtenerse resultados de tratamiento mejorados. Dicho tratamiento combinado puede administrarse en forma de una combinación libre de sustancias o en forma de una combinación fija, por ejemplo en un comprimido o cápsula. Las formulaciones farmacéuticas de la pareja de combinación necesarias para esto pueden obtenerse o bien comercialmente en forma de composiciones farmacéuticas o pueden formularse por el experto usando métodos convencionales. Las sustancias activas que pueden obtenerse comercialmente en forma de composiciones farmacéuticas se describen en numerosos lugares en la técnica anterior, por ejemplo, en la lista de fármacos que aparece anualmente, la "Rote Liste ®" de la asociación federal de la industria farmacéutica, o en la recopilación actualizada anualmente de información de fabricantes sobre fármacos con receta conocida como "Physicians' Desk Reference".
Los ejemplos de parejas de combinación de antidiabéticos son metformina; sulfonilureas tales como glibenclamida, tolbutamida, glimepirida, glipizida, gliquidon, glibornurida y gliclazida, nateglinida, repaglinida, tiazolidindionas tales como rosiglitazona y pioglitazona, moduladores de PPAR-gamma tales como metaglidasas, agonistas de PPAR-gamma tales como Gl 262570, antagonistas de PPAR-gamma, moduladores de PPAR-gamma/alfa tales como tesaglitazar, muraglitazar y KRP297, moduladores de PPAR- gamma/alfa/delta, activadores de AMPK tales como AICAR, inhibidores de acetil-CoA carboxilasa (ACC1 y ACC2), inhibidores de diacilglicerol-acetiltransferasa (DGAT), agonistas de GCRP de células beta pancreáticas tales como agonistas de receptor SMT3 y GPR119, inhibidores de 11B-HSD, agonistas o análogos de FGF19, bloqueantes de alfa-glucosidasa tales como acarbosa, voglibosa y miglitol, antagonistas de alfa-2, insulina y análogos de insulina tales como insulina humana, insulina lispro, insulina glusilina, insulina asparto de ADNr, insulina NPH, insulina detemir, insulina en suspensión de zinc e insulina glargina, péptido inhibidor gástrico (PIG), pramlintida, amilina o GLP-1 y análogos de GLP-1 tales como exendina-4, inhibidores de SGLT2 tales como KGT-1251 , inhibidores de proteína tirosina fosfatasa, inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, moduladores de fructosa-1,6-bisfosfatasa, moduladores de glicógeno fosforilasa, antagonistas del receptor de glucagón; inhibidores de fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa (PEPCK), inhibidores de piruvato deshidrogenasaquinasa (PDK), inhibidores de tirosina quinasas (50 mg a 600 mg) tales como quinasa del receptor de PDGF (véanse los documentos EP-A-564409, WO 98/35958, US 5093330, WO 2004/005281 y WO 2006/041976); moduladores de glucoquinasa/proteína reguladora, incluyendo activadores de glucoquinasa, inhibidores de glucógeno sintasa quinasa, inhibidores de inositol 5-fosfatasa de tipo 2 que contiene el dominio SH2 (SHIP2), inhibidores de IKK tales como salicilato en dosis alta, inhibidores de JNK1 , inhibidores de proteína quinasa C-teta, agonistas de beta 3 tales como ritobegrón, YM 178, solabegrón, talibegrón, N-5984, GRC-1087, rafabegrón, FMP825, inhibidores de aldosa reductasa tales como AS 3201 , zenarestat, fidarestat, epalrestat, ranirestat, NZ-314, CP-744809 y CT-112, inhibidores de SGLT-1 o SGLT-2, inhibidores de canal KV 1.3, moduladores de GPR40, inhibidores de SCD-1 , antagonistas de CCR-2 y otros inhibidores de DPP IV.
La metformina se administra habitualmente en dosis variables de aproximadamente 500 mg a 2.000 mg hasta 2.500 mg al día usando diversos regímenes de dosificación de aproximadamente 100 mg a 500 mg o 200 mg a 850 mg (1-3 veces al día), o de aproximadamente 300 mg a 1.000 mg una o dos veces al día, o metformina de liberación retardada en dosis de aproximadamente 100 mg a 1.000 mg o preferiblemente de 500 mg a 1.000 mg una o dos veces al día o de aproximadamente 500 mg a 2.000 mg una vez al día. Las cantidades de dosificación particulares pueden ser 250, 500, 625, 750, 850 y 1.000 mg de hidrocloruro de metformina.
Una dosis de pioglitazon es normalmente de aproximadamente 1- 10 mg, 15 mg, 30 mg o 45 mg una vez al día, usado, por ejemplo, como hidrocloruro de pioglitazon.
La glibenclamida (gliburida) se administra habitualmente en dosis de 2.5 a 20 mg una vez (o dos veces) al día (son típicas cantidades de dosificación 1.25, 2.5 y 5 mg), o glibenclamida micronizada en dosis de 0.75 a 12 mg una vez al día (son típicas cantidades de dosificación 1.5, 3, 4.5 y 6 mg).
La glipizida se administra habitualmente en dosis de 2.5 a 40 mg una vez (o dos veces) al día (son cantidades típicas de dosificación 5 y 10 mg), o glibenclamida de liberación extendida en dosis de 5 a 20 mg una vez al día (son cantidades típicas de dosificación 2.5, 5 y 10 mg).
La glimepirida se administra habitualmente en dosis de 1 a 8 mg una vez al día (típicas cantidades de dosificación son , 2 y 4 mg).
Una combinación doble de glibenclamida/metformina se administra habitualmente en dosis de 1.25/250 una vez al día a 10/1000 mg dos veces al día.
Una combinación doble de glipizida/metformina se administra habitualmente en dosis de 2.5/250 a 10/1000 mg dos veces al día.
Una combinación doble de glimepirida/metformina se administra habitualmente en dosis de 1/250 a 4/1000 mg dos veces al día.
Una combinación doble de rosiglitazona/glimepirida se administra habitualmente en dosis de 4/1 una o dos veces al día a 4/2 mg dos veces al día.
Una combinación doble de pioglitazona/glimepirida se administra habitualmente en dosis de 30/2 a 30/4 mg una vez al día.
Una combinación doble de rosiglitazona/metformina se administra habitualmente en dosis de 1/500 a 4/1000 mg dos veces al día.
Una combinación doble de pioglitazona/metformina se administra habitualmente en dosis de 15/500 una vez o dos veces al día a 15/850 mg tres veces al día.
El secretagogo de insulina de tipo no sulfonilurea nateglinida se administra habitualmente en dosis de 60 a 120 mg con las comidas; la repaglinida se administra habitualmente en dosis de 0.5 a 4 mg con las comidas.
La acarbosa se administra habitualmente en dosis de 25 a 100 mg con las comidas. El miglitol se administra habitualmente en dosis de 25 a 100 mg con las comidas.
Ejemplos de parejas de combinación que reducen el nivel de lípidos en la sangre son los inhibidores de HMG-CoA-reductasa tales como simvastatina, atorvastatina, lovastatina, fluvastatina, pravastatina y rosuvastatina; fibratos tales como bezafibrato, fenofibrato, clofibrato, gemfibrozilo, etofibrato y etof i I i ncl ofi b ra to , ácido nicotínico y los derivados del mismo tales como acipimox, agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-delta, inhibidores de acil-coenzima Axolesterilaciltransferasa (ACAT; EC 2.3.1.26) tales como avasimiba; inhibidores de la reabsorción de colesterol tales como ezetimib; sustancias que se unen a ácido biliar tales como colestiramina, colestipol y colesevelam; inhibidores del transporte de ácido biliar; sustancias activas moduladoras de HDL tales como D4F, D4F inverso, sustancias activas moduladoras de LXR y sustancias activas moduladoras de FXR; inhibidores de CETP tales como torcetrapib, JTT-705 o el compuesto 12 del documento WO 2007/005572; moduladores de receptor de LDL y ARN antisentido ApoB100.
Una dosis de atorvastatina es habitualmente de 1 mg a 40 mg o de 10 mg a 80 mg una vez al día.
Ejemplos de parejas de combinación que reducen la presión sanguínea son bloqueadores beta tales como atenolol, bisoprolol, celiprolol, metoprolol y carvedilol; diuréticos tales como hidroclorotiazida, clortalidona, xipamida, furosemida, piretanida, torasemida, espironolactona, eplerenona, amilorida y triamtereno; bloqueadores de canal de calcio tales como amlodipina, nifedipina, nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lacidipina, lercanipidina, manidipina, isradipina, nilvadipina, verapamilo, galopamilo y diltiazem; inhibidores de ACE tales como ramipril, lisinopril, cilazapril, quinapril, captopril, enalapril, benazepril, perindopril, fosinopril y trandolapril; además de bloqueadores del receptor de angiotensina II (ARB) tales como telmisartán, candesartán, valsartán, losartán, irbesartán, olmesartán y eprosartán.
Una dosis de telmisartán es habitualmente de 20 mg a 320 mg o 40 mg a 160 mg al día.
Ejemplos de parejas de combinación que aumentan el nivel de HDL en la sangre son inhibidores de proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP), inhibidores de lipasa endotelial, reguladores de ABC1, antagonistas de LXRalfa, agonistas de LXRbeta, agonistas de PPAR-delta, reguladores de LXRalfa/beta y sustancias que aumentan la expresión y/o la concentración plasmática de apolipoproteína A-I.
Ejemplos de parejas de combinación para el tratamiento de la obesidad son sibutramina, tetrahidrolipstatina (orlistat), alizima, dexfenfluramina, axocina, antagonistas de receptor cannabinoide 1 tales como el antagonista de CB1 rimonobant, antagonistas de receptor MCH-1 , agonistas de receptor MC4, antagonistas de NPY5 además de NPY2, agonistas de beta3-AR tales como SB-418790 y AD-9677; agonistas de receptor 5HT2c tales como APD 356, inhibidores de miostatina; Acrp30 y adiponectina; inhibidores de esteroil-CoA desaturasa (SCD1); inhibidores de ácido graso sintasa (FAS); agonistas de receptor de CCK; moduladores de receptor de grelina; Pyy 3-36; antagonistas de receptor de orexina; y tesofensina.
Ejemplos de parejas de combinación para el tratamiento de la aterosclerosis son los inhibidores de fosfolipasa A2; inhibidores de tirosina quinasas (50 mg a 600 mg) tales como quinasa del receptor de PDGF (véanse los documentos EP-A-564409, WO 98/35958, US 5093330, WO 2004/005281 y WO 2006/041976); anticuerpos oxLDL y vacunas oxLDL; apoA-1 Milano; ASA; e inhibidores de VCAM-1.
Se entiende que las demás sustancias activas mencionadas en este documento como pareja de combinación de las sales de esta invención, también comprenden sus sales farmacéuticamente aceptables además de hidratos, solvatos y formas polimórficas de las mismas.
El alcance de la presente invención no está limitado por las realizaciones específicas descritas en la presente memoria. Pueden resultar evidentes para los expertos en la técnica diversas modificaciones de la invención además de las descritas en la presente memoria a partir de la presente descripción. Se pretende que dichas modificaciones estén dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Para evitar cualquier duda, la descripción de cada uno de los documentos y solicitudes de patente anteriormente citados en este documento se incorpora específicamente a este documento por referencia en su totalidad.
Realizaciones, características y ventajas adicionales de la presente invención pueden resultar evidentes a partir de los ejemplos siguientes. Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar, a modo de ejemplo, los principios de la invención, sin restringirla.
Ejemplos Síntesis/Preparación Se suspenden 0.5 g de la base libre de Bl 1356 a temperatura ambiente en 4 mi de EtOH. La suspensión se calienta a reflujo hasta que se obtiene una disolución clara que típicamente se obtiene después de unos pocos minutos. Se añade 1 mol equivalente del respectivo ácido (véase Tabla 1), o bien disuelto en EtOH o en agua, a la disolución caliente de Bl 1356. Después el calentamiento se elimina y la disolución se enfría lentamente y se almacena toda la noche a temperatura ambiente. En caso de observarse precipitación, los cristales obtenidos se eliminan por filtrado y después se secan toda la noche en condiciones ambientales. En caso de no observarse precipitación, la disolución se evapora parcialmente (aproximadamente al 50%) y se almacena durante otra noche en el refrigerador (4°C). Los cristales precipitados se eliminan entonces por filtrado y después se secan toda la noche en condiciones ambientales.
Los cristales obtenidos se analizan por microcopia de luz polarizada, difracción de polvo de rayos X y análisis térmico.
Equipo usado para las medidas de difracción de polvo de rayos X: Un difractómetro de polvo de rayos X STOE Stadi P con detector sensible a la ubicación que trabaja en modo de transmisión con un monocromador primario de germanio curvado (111); longitud de onda usada: CuKai mit ? = 1.540598 Á; ajustes de potencia del tubo de rayos X: 40 kV, 40 mA; intervalo 2 T: 3 - 40 ° Para la indexación de los patrones de polvo de rayos X donde cada dato de la estructura cristalina está disponible, se usó el programa TREOR, que es parte del paquete de software del STOE Stadi P. Las Tablas 2 - 13 muestran los picos de rayos X característicos que incluyen intensidades normalizadas hasta 30 ° en 2 T. Los respectivos diagramas XRPD se muestran en las Figuras 1 - 12 en el apéndice.
Equipo usado para el termoanálisis: Se usó un DSC 822 de la firma Mettler Toledo. Se aplicaron los siguientes parámetros patrón: velocidad de calentamiento: 10 K/min; tipo de crisol: crisol de aluminio punteado; atmósfera: N2, caudal de 80 ml/min; cantidades de peso típico: 3 -10 mg.
Se usó un TGA/SDTA 851 de Mettler Toledo acoplado con un espectrómetro Nicolet FT-IR 4700 (para análisis del material volátil). Se aplicaron los siguientes parámetros patrón: velocidad de calentamiento: 10 K/min; tipo de crisol: crisol de óxido de aluminio abierto; atmósfera: N2, caudal de 20 ml/min; cantidades de peso típico: 15 - 25 mg.
El punto de fusión (= TfUS) medido por DSC se da en la Tabla .
Tabla 1 : Formación de sal de Bl 1356 forma salina Estequiometría análisis térmico Datos de XRPD (ácido usado) base: c.i. (p.f.) Besilato 1 :1 Tfus: apro. 175 °C véase Tab. 2 y Fig. 1 (ácido bencenosulfónico) Bromuro 1 :1 Tfus: apro. 175 °C véase Tab. 3 y Fig. 2 (ácido bromhídrico) Benzoato 1 :1 Tfus: apro. 155 °C véase Tab.4 y Fig.3 (ácido benzoico) Esilato 1 :1 Tfus: apro. 190 °C véase Tab.5 y Fig.4 (ácido etanosulfónico) Fumarato 1 :1 Tfus: apro. 225 °C véase Tab.6 y Fig.5 (ácido fumárico) Mesilato 1 :1 T,us: apro. 160 °C véase Tab.7 y Fig.6 (ácido metanosulfónico) Salicilato 1 :1 T,us: apro. 165 °C véase Tab.8 y Fig.7 (ácido salicílico) Tosilato 1 :1 T,us: apro. 160 °C véase Tab.9 y Fig.8 (ácido p-toluensulfónico) Cloruro 1 :1 T,us: apro. 175 °C véase Tab.10 y Fig.9 (ácido clorhídrico) Glicolato 1 :1 Tfus: apro. 165 °C véase Tab.11 y Fig.10 (ácido glicólico) Malonato 1 :1 Tfus: apro. 100 °C véase Tab.12 y Fig.11 (ácido malónico) Gentisato (ácido 2,5- 1 :1 TfJS: apro. 170 °C véase Tab.13 y Fig.12 dihidroxibenzoico) Tabla 2: Picos de difracción de rayos X (hasta 30 ° 2 T) que incluyen intensidades normalizadas de la sal de besilato e Bl 1356 21.49 4.13 27 22.59 3.93 52 23.15 3.84 25 24.16 3.68 16 25.71 3.46 22 26.60 3.35 14 27.32 3.26 15 28.44 3.14 6 29.60 3.02 6 Tabla 3: Picos de difracción de rayos X (hasta 30 0 2 T) que incluyen intensidades normalizadas de la sal de bromuro de Bl 1356 16.66 5.32 41 17.23 5.14 34 19.17 4.63 41 19.57 4.53 23 19.80 4.48 88 20.84 4.26 27 21.43 4.14 20 21.82 4.07 83 22.19 4.00 56 22.75 3.91 48 23.57 3.77 33 23.84 3.73 27 24.10 3.69 19 24.67 3.61 17 25.32 3.51 84 27.51 3.24 23 27.78 3.21 29 29.17 3.06 26 Tabla 4: Picos de difracción de rayos X (hasta 30 ° 2 T) que incluyen intensidades normalizadas de la sal de benzoato de Bl 1356 9.75 9.06 100 10.84 8.16 11 11.38 7.77 19 11.76 7.52 59 12.26 7.22 22 13.04 6.78 6 14.76 6.00 11 15.29 5.79 12 15.94 5.56 25 16.35 5.42 25 16.95 5.23 28 18.17 4.88 25 18.86 4.70 71 19.28 4.60 7 19.60 4.53 8 20.32 4.37 12 21.49 4.13 19 21.76 4.08 11 22.07 4.02 6 22.40 3.97 23 23.23 3.83 8 23.76 3.74 47 24.34 3.65 10 24.64 3.61 21 25.22 3.53 3 25.90 3.44 15 26.07 3.42 13 26.85 3.32 6 27.43 3.25 14 28.02 3.18 5 28.52 3.13 10 28.87 3.09 4 29.84 2.99 8 Tabla 5: Picos de difracción de rayos X (hasta 30 ° 2 T) que incluyen intensidades normalizadas de la sal de esilato de Bl 1356 I 16.79 5.28 26 18.15 4.88 18 18.47 4.80 23 18.78 4.72 21 19.56 4.53 60 20.37 4.36 23 21.45 4.14 32 21.64 4.10 28 22.41 3.96 53 23.35 3.81 10 24.19 3.68 9 24.76 3.59 24 24.98 3.56 25 25.30 3.52 8 25.99 3.43 5 26.83 3.32 17 27.08 3.29 12 28.10 3.17 10 29.32 3.04 5 Tabla 6: Picos de difracción de rayos X (hasta 30 ° 2 T) que incluyen intensidades normalizadas de la sal de fumarato de Bl 1356 .06 14.58 15 .24 10.72 100 .92 8.91 34 10.82 8.17 21 11.69 7.56 28 12.26 7.22 70 12.43 7.12 39 12.89 6.86 43 13.70 6.46 36 13.87 6.38 15 14.50 6.10 13 15.19 5.83 17 15.98 5.54 39 16.67 5.31 25 18.75 4.73 37 20.16 4.40 13 20.30 4.37 20 20.58 4.31 32 20.93 4.24 24 21.25 4.18 20 21.93 4.05 40 22.57 3.94 24 23.47 3.79 21 23.71 3.75 30 24.09 3.69 28 24.42 3.64 46 25.04 3.55 22 25.67 3.47 19 25.90 3.44 7 26.62 3.35 14 26.94 3.31 16 27.22 3.27 25 27.50 3.24 25 29.19 3.06 7 Tabla 7: Picos de difracción de rayos X (hasta 30 0 2 T) que incluyen intensidades normalizadas de la sal de mesilato de Bl 1356 15.40 5.75 72 16.05 5.52 26 16.47 5.38 80 17.03 5.20 35 17.32 5.12 19 18.02 4.92 15 18.38 4.82 15 18.83 4.71 27 19.58 4.53 98 19.87 4.46 27 20.14 4.41 14 20.61 4.31 46 21.61 4.11 75 22.15 4.01 20 22.51 3.95 100 23.38 3.80 22 23.72 3.75 15 23.96 3.71 20 24.16 3.68 14 25.02 3.56 93 25.29 3.52 25 26.60 3.35 27 27.01 3.30 17 27.60 3.23 16 28.15 3.17 20 Tabla 8: Picos de difracción de rayos X (hasta 30 ° 2 T) que incluyen intensidades normalizadas de la sal de salicilato de Bl 1356 21.41 4.15 12 21.96 4.04 9 22.46 3.96 8 23.10 3.85 8 23.52 3.78 62 24.34 3.65 11 25.16 3.54 6 25.87 3.44 9 26.69 3.34 7 27.50 3.24 10 28.85 3.09 4 29.69 3.01 3 30.28 2.95 10 Tabla 9: Picos de difracción de rayos X (hasta 30 intensidades normalizadas de la sal de tosilato de Bl 1356 12.79 6.92 16 13.34 6.63 7 14.34 6.17 39 15.47 5.72 16 15.99 5.54 23 16.46 5.38 13 17.55 5.05 8 18.47 4.80 12 18.85 4.70 20 20.05 4.42 50 21.22 4.18 43 21.61 4.11 19 22.14 4.01 59 22.79 3.90 10 23.42 3.80 10 24.03 3.70 29 24.55 3.62 24 26.62 3.35 16 27.62 3.23 15 Tabla 10: Picos de difracción de rayos X (hasta 30 ° 2 T) que incluyen intensidades normalizadas del tetrahidrato de hidrocloruro de Bl 1356 9.86 8.97 100 2 0 0 -0.002 10.56 8.37 7 -2 0 0.001 11.60 7.62 70 0 ! 0.011 11.77 7.52 64 1 ! 0.005 12.49 7.08 92 -1 0.006 12.72 6.95 13 1 ! 1 -0.005 13.83 6.40 58 2 -0.007 15.04 5.89 56 -2 ! ! 0.005 15.43 5.74 41 2 ! 1 -0.006 16.78 5.28 6 -2 ! 2 -0.009 17.50 5.06 42 2 ! 2 -0.006 18.28 4.85 6 1 ! 3 0.028 19.08 4.65 47 3 1 1 -0.008 19.47 4.56 17 -3 0 3 0.036 20.00 4.44 27 -3 ! 2 0.029 20.61 4.31 8 4 0 1 -0.002 20.90 4.25 16 3 1 2 0.017 21.44 4.14 29 0 2 0 -0.003 22.01 4.04 49 1 2 0 -0.003 22.37 3.97 96 4 0 2 0.013 22.78 3.90 16 -2 1 4 -0.002 23.44 3.79 35 3 1 3 -0.010 23.95 3.71 12 -2 2 1 -0.010 24.22 3.67 10 2 2 1 < 0.001 24.82 3.58 61 5 0 0 0.017 25.12 3.54 78 -2 2 2 0.004 25.64 3.47 27 2 2 2 0.033 26.13 3.41 7 1 2 3 0.004 26.38 3.38 18 -3 0 5 0.040 27.38 3.25 20 -3 2 2 0.001 27.75 3.21 25 5 1 1 < 0.001 28.47 3.13 22 -1 2 4 0.036 29.14 3.06 16 5 1 2 -0.006 29.49 3.03 20 -4 2 1 0.008 La indexación es posible con una celda monoclínica, grupo espacial P21 , con los siguientes parámetros de entramado: a = 17.974(4) A, b = 8.282(3) A, c = 19.607(6), ß = 93.9 (2) °, V = 2912(2) Á3. Todos los 35 picos pueden indexarse con una figura de mérito de 42.1 Tabla 11: Picos de difracción de rayos X (hasta 30 ° 2 T) que incluyen intensidades normalizadas de la sal de glicolato de Bl 1356 13.88 6.37 13 15.94 5.56 14 17.81 4.98 2 18.11 4.90 2 18.96 4.68 4 19.45 4.56 4 19.95 4.45 10 21.01 4.22 29 21.97 4.04 3 22.67 3.92 26 23.12 3.84 14 24.01 3.70 2 24.63 3.61 2 25.27 3.52 7 26.49 3.36 8 26.88 3.31 13 27.65 3.22 7 28.75 3.10 1 29.44 3.03 2 30.21 2.96 1 Tabla 12: Picos de difracción de rayos X (hasta 30 0 2 T) que incluyen intensidades normalizadas de la sal de malonato de Bl 1356 4.14 21.34 62 7.96 11.10 11 8.30 10.65 40 9.67 9.14 51 10.14 8.72 5 10.39 8.50 10 11.48 7.70 39 11.76 7.52 35 11.97 7.39 15 12.52 7.06 100 13.54 6.53 5 14.45 6.12 11 14.97 5.91 19 15.10 5.86 16 15.52 5.71 35 16.07 5.51 4 16.50 5.37 54 17.01 5.21 14 17.28 5.13 19 18.07 4.91 17 18.44 4.81 31 18.67 4.75 13 18.95 4.68 11 19.32 4.59 20 19.70 4.50 60 19.98 4.44 13 20.55 4.32 23 20.86 4.25 14 21.50 4.13 33 21.73 4.09 38 22.37 3.97 33 22.75 3.91 71 23.51 3.78 31 24.00 3.70 21 25.19 3.53 57 25.89 3.44 10 26.45 3.37 8 26.87 3.32 17 27.53 3.24 16 28.14 3.17 13 28.75 3.10 4 29.22 3.05 11 29.46 3.03 11 Tabla 13: Picos de difracción de rayos X (hasta 30 ° 2 T) que incluyen intensidades normalizadas de la sal de gentisato de Bl 1356 10.83 8.16 11 1 .30 7.83 75 1 .72 7.55 85 13.15 6.73 12 14.34 6.17 20 14.70 6.02 31 15.14 5.85 21 15.70 5.64 11 16.15 5.48 35 16.50 5.37 8 16.89 5.24 15 18.02 4.92 7 18.71 4.74 6 19.08 4.65 25 19.41 4.57 64 21.15 4.20 23 21.37 4.16 18 21.80 4.07 11 22.33 3.98 7 22.72 3.91 10 23.21 3.83 26 23.85 3.73 81 24.20 3.67 30 24.51 3.63 16 24.92 3.57 18 25.79 3.45 18 25.99 3.43 13 26.27 3.39 9 26.81 3.32 8 27.32 3.26 9 27.84 3.20 5 28.62 3.12 5 29.27 3.05 8 29.61 3.01 8 29.96 2.98 9 15 20 25

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. - Una sal de 1-[{4-metil-qu¡nazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-¡l)-8-(3-( )-am¡no-p¡per¡din-1-il)-xantina y un ácido farmacéuticamente aceptable en una estequiometría 1 :1.
2. - Una sal de adición de ácido de 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-¡l)-8-(3-(R)-amino-piper¡din-1-il)-xantina con un ácido seleccionado de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfónico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido ascórbico (forma D o L del mismo, especialmente la forma L del mismo), ácido aspártico (forma D o L del mismo, especialmente la forma L del mismo), ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamido-benzoico, ácido canfórico (forma (+) o (-) del mismo, especialmente la forma (+) del mismo), ácido canfor-10-sulfónico (forma (+) o (-) del mismo, especialmente la forma (+) del mismo), ácido cáprico (ácido decanoico), ácido capróico (ácido hexanoico), ácido caprílico (ácido octanoico), ácido carbónico, ácido cinnámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1 ,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico (forma D o L del mismo, especialmente la forma D del mismo), ácido glucónico (forma D o L del mismo, especialmente de la forma D del mismo); ácido glucurónico (forma D o L del mismo, especialmente la forma D del mismo), ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico (forma D o L del mismo), ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico (forma D o L del mismo), ácido malónico, ácido mandélico (forma D o L del mismo), ácido metanosulfónico, ácido naftalen- 1 ,5-disulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido 1 -hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orático, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico (ácido embónico), ácido propiónico, ácido piroglutámico (forma D o L del mismo, especialmente la forma L del mismo), ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico (forma D o L del mismo), ácido tiociánico, ácido toluenosulfónico (especialmente el p-isómero del mismo) y ácido undecilénico, o sus solvatos, hidratos o mezclas de los mismos.
3.- Una sal según la reivindicación 1 o 2, que se selecciona del grupo que consiste en una sal de besilato, una sal de hidrobromuro, una sal de benzoato, una sal de esilato, una sal de fumarato, una sal de mesilato, una sal de salicilato, una sal de tosilato, una sal de hidrocloruro, una sal de glicolato, una sal de malonato y una sal de gentisato, o solvatos orgánicos, hidratos o hidratos/solvatos orgánicos mezclados de los mismos, o en cualquier caso una forma cristalina de la misma.
4. - Una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma de un solvato.
5. - Una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la forma de un solvato orgánico, tal como por ejemplo, en forma de un etanolato.
6. - Una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en forma de un hidrato.
7. - Una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la forma de un h id rato/so Ivato orgánico mezclado, tal como por ejemplo, en forma de un hidrato/etanolato mezclado.
8. - Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en forma cristalina, parcialmente cristalina, amorfa o polimorfa.
9. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, opcionalmente junto con uno 0 más soportes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
10. - La composición farmacéutica según la reivindicación 9, que comprende adicionalmente una o más sustancias activas distintas.
11. - Una composición farmacéutica hecha mezclando un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente, una o más sustancias activas distintas.
12. - Un método para tratar y/o prevenir una enfermedad, trastorno o proceso mediado por la enzima DPP-4, particularmente la diabetes mellitus tipo 2, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, opcionalmente en combinación con uno o más agentes terapéuticamente activos.
13. - Un procedimiento para preparar una sal de adición de ácido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende uno o más de lo siguiente: i) formación de una disolución que comprende 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-am¡no-piperidin-1-il)-xantina y el ácido, ii) inducción a la cristalización de la sal, y iii) recuperación de la sal cristalina de 1 -[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1 -il)-xantina.
14. - Una disolución orgánica, tal como por ejemplo, una disolución alcohólica, de una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, comprendiendo dicha disolución más opcionalmente agua.
15.- La disolución como se indica en la reivindicación 13 o 14, en la que el disolvente es etanol, opcionalmente con agua.
MX2011006713A 2008-12-23 2009-12-22 Formas salinas de compuesto organico. MX2011006713A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08172785 2008-12-23
PCT/EP2009/067772 WO2010072776A1 (en) 2008-12-23 2009-12-22 Salt forms of organic compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2011006713A true MX2011006713A (es) 2011-07-13

Family

ID=42044748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011006713A MX2011006713A (es) 2008-12-23 2009-12-22 Formas salinas de compuesto organico.

Country Status (16)

Country Link
US (2) US8865729B2 (es)
EP (1) EP2382216A1 (es)
JP (2) JP2012512848A (es)
KR (1) KR20110103968A (es)
CN (2) CN102256976A (es)
AR (1) AR074879A1 (es)
AU (1) AU2009331471B2 (es)
BR (1) BRPI0923121A2 (es)
CA (1) CA2745037C (es)
CL (1) CL2011001182A1 (es)
EA (1) EA022310B1 (es)
IL (1) IL212604A0 (es)
MX (1) MX2011006713A (es)
NZ (1) NZ592924A (es)
TW (1) TWI508965B (es)
WO (1) WO2010072776A1 (es)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
KR101452915B1 (ko) 2006-05-04 2014-10-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 다형태
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
MX2011002558A (es) 2008-09-10 2011-04-26 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
AU2009331471B2 (en) 2008-12-23 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
PT2395983T (pt) 2009-02-13 2020-07-03 Boehringer Ingelheim Int Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de sglt2, um inibidor de dp-iv e opcionalmente um agente antidiabético adicional e suas utilizações
CN102316875A (zh) 2009-02-13 2012-01-11 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 用于治疗i型糖尿病、ii型糖尿病、葡萄糖耐量降低或高血糖症的sglt-2抑制剂
KR20120107080A (ko) 2009-11-27 2012-09-28 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
EP2562176B1 (en) 2010-04-22 2018-08-15 Nihon University Medicinal agent and beverage/food for preventing cerebral dysfunction and improving same
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
KR20220025926A (ko) 2010-06-24 2022-03-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
EP2407469A1 (en) * 2010-07-13 2012-01-18 Chemo Ibérica, S.A. Salt of sitagliptin
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
AU2012252380B2 (en) * 2011-05-10 2016-09-08 Sandoz Ag Polymorph of Linagliptin benzoate
CN103781788B (zh) 2011-07-15 2016-08-17 勃林格殷格翰国际有限公司 经取代的喹唑啉、其制备及其在药物组合物中的用途
WO2013074817A1 (en) * 2011-11-16 2013-05-23 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of linagliptin
US9056112B2 (en) 2011-12-28 2015-06-16 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of pure linagliptin
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171166A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp-4 inhibitor for use in the treatment of sirs and/or sepsis
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EA027274B1 (ru) * 2012-08-13 2017-07-31 Сандоз Аг Стабильная фармацевтическая композиция, содержащая 8-[(3r)-3-амино-1-пиперидинил]-7-(2-бутин-1-ил)-3,7-дигидро-3-метил-1-[(4-метил-2-хиназолинил)метил]-1н-пурин-2,6-дион или его фармацевтически приемлемую соль
WO2014033746A2 (en) * 2012-08-17 2014-03-06 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of dipeptidylpeptidase inhibitors
WO2014083554A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Ranbaxy Laboratories Limited Stable amorphous form of linagliptin
HK1213818A1 (zh) 2013-04-05 2016-07-15 勃林格殷格翰国际有限公司 依帕列净的治疗用途
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
ES2702174T3 (es) 2013-04-05 2019-02-27 Boehringer Ingelheim Int Usos terapéuticos de empagliflozina
DK2986304T3 (da) 2013-04-18 2022-04-04 Boehringer Ingelheim Int Farmaceutisk sammensætning, fremgangsmåder til behandling og anvendelser deraf.
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
CN105712995B (zh) * 2014-12-05 2017-11-03 浙江京新药业股份有限公司 一种利格列汀的纯化方法
AU2016239028B2 (en) * 2015-03-27 2019-09-19 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. P-toluenesulfonate for MEK kinase inhibitor, and crystal form thereof and preparation method therefor
WO2016186844A1 (en) * 2015-05-15 2016-11-24 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating peripheral artery disease
KR102442536B1 (ko) * 2015-09-17 2022-09-13 한미정밀화학주식회사 리나글립틴 결정형 및 이의 제조방법
JP6839708B2 (ja) 2015-10-09 2021-03-10 ヘクサル・アクチェンゲゼルシャフトＨｅｘａｌ ＡＧ ８−［（３ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−７−（２−ブチン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［４−メチル−２−キナゾリニル）メチル］−１ｈ−プリン−２，６−ジオンまたは薬学上許容できるその塩を含有する医薬組成物
WO2017142002A1 (ja) * 2016-02-17 2017-08-24 大正製薬株式会社 Ｃ－４"位置換マクロライド化合物フリー体及び塩の結晶形並びにそれらの製造方法
CN107216339B (zh) * 2016-03-22 2021-05-04 中国科学院上海药物研究所 一种dppiv抑制剂马来酸盐的多晶型及其制备方法
CN107216340B (zh) * 2016-03-22 2021-05-04 中国科学院上海药物研究所 一种dppiv抑制剂的盐型及其制备方法
MX390363B (es) 2016-06-10 2025-03-20 Boehringer Ingelheim Int Combinacion de linagliptina y metformina
CN106543180B (zh) * 2016-10-28 2018-03-30 南京正大天晴制药有限公司 苯甲酸利格列汀晶型及其制备方法
CN109922813A (zh) 2016-11-10 2019-06-21 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
WO2018102314A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 Censa Pharmaceuticals Inc. Polymorphic form of sepiapterin
KR102789662B1 (ko) 2016-11-29 2025-04-03 피티씨 테라퓨틱스 엠피, 인크. 세피아프테린의 다형체 및 그의 염
KR102688861B1 (ko) * 2017-07-24 2024-07-25 어치브 파마 유케이 리미티드 시티신 염
BR112020003865A8 (pt) 2017-09-01 2022-08-16 Censa Pharmaceuticals Inc Composições farmacêuticas compreendendo sepiapterina e seus usos
KR102208009B1 (ko) 2018-04-26 2021-01-28 주식회사 경보제약 신규한 리나글립틴 염 화합물, 이의 제조 방법 및 신규한 리나글립틴 염 화합물로부터 제조된 리나글립틴
IT201800005383A1 (it) 2018-05-15 2019-11-15 Intermedi e processi per la preparazione di linagliptin e suoi sali
WO2019232120A1 (en) * 2018-05-30 2019-12-05 Censa Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutically acceptable salts of sepiapterin
CN113292511B (zh) * 2021-06-01 2022-11-25 天津大学 依帕司他-二甲双胍盐乙醇水双溶剂化物及制备方法和应用
CN116217574A (zh) * 2021-12-03 2023-06-06 山东新时代药业有限公司 一种利格列汀-烟酸共晶体

Family Cites Families (358)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2056046A (en) 1933-05-19 1936-09-29 Rhone Poulenc Sa Manufacture of bases derived from benz-dioxane
US2375138A (en) 1942-05-01 1945-05-01 American Cyanamid Co Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid
US2629736A (en) 1951-02-24 1953-02-24 Searle & Co Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides
US2730544A (en) 1952-07-23 1956-01-10 Sahyun Lab Alkylaminoalkyl esters of hydroxycyclohexylbenzoic acid
US2750387A (en) 1953-11-25 1956-06-12 Searle & Co Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides
DE1211359B (de) 1955-11-29 1966-02-24 Oreal Oxydationsmittelfreies Kaltfaerbemittel fuer menschliches Haar
US2928833A (en) 1959-03-03 1960-03-15 S E Massengill Company Theophylline derivatives
US3174901A (en) 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
US3454635A (en) 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
US3673241A (en) 1968-04-04 1972-06-27 Ciba Geigy Corp Substituted benzaldehyde guanylhydrazones
ES385302A1 (es) 1970-10-22 1973-04-16 Miquel S A Lab Procedimiento para la obtencion de derivados trisubstitui- dos de etilendiamina.
DE2205815A1 (de) 1972-02-08 1973-08-16 Hoechst Ag Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5512435B2 (es) 1972-07-01 1980-04-02
US4005208A (en) 1975-05-16 1977-01-25 Smithkline Corporation N-Heterocyclic-9-xanthenylamines
US4061753A (en) 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2929596A1 (de) 1979-07-21 1981-02-05 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von oxoalkyl-xanthinen
CY1306A (en) 1980-10-01 1985-12-06 Glaxo Group Ltd Aminoalkyl furan derivative
US4382091A (en) 1981-04-30 1983-05-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Stabilization of 1-substituted imidazole derivatives in talc
FR2558162B1 (fr) 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FI79107C (fi) 1984-06-25 1989-11-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid.
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
US5258380A (en) 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
GB8515934D0 (en) 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
ES2058061T3 (es) 1985-10-25 1994-11-01 Beecham Group Plc Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento.
US5433959A (en) 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
EP0237608B1 (de) 1986-03-21 1992-01-29 HEUMANN PHARMA GMBH &amp; CO Kristalline, wasserfreie Sigma -Form von 2-[4-(2-Furoyl-(2-piperazin)-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU619444B2 (en) 1986-06-02 1992-01-30 Nippon Chemiphar Co. Ltd. 2-(2-aminobenzylsulfinyl)- benzimidazole derivatives
US4968672A (en) 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
US4743450A (en) 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
JPS6440433A (en) 1987-08-05 1989-02-10 Green Cross Corp Aqueous liquid composition of thrombin
US5329025A (en) 1988-09-21 1994-07-12 G. D. Searle & Co. 3-azido compound
US5234897A (en) 1989-03-15 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles
DE3926119A1 (de) 1989-08-08 1991-02-14 Bayer Ag 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivate
GB8906792D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
DE3916430A1 (de) 1989-05-20 1990-11-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten
US5223499A (en) 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
US5332744A (en) 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
IL94390A (en) 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
HU208115B (en) 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
FR2654935B1 (fr) 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
PH30484A (en) 1990-02-19 1997-05-28 Ciba Geigy Acy compounds pharmaceutical composition containing said compound and method of use thereof
KR930000861B1 (ko) 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
ES2064887T3 (es) 1990-09-13 1995-02-01 Akzo Nobel Nv Composiciones quimicas solidas estabilizadas.
GB9020959D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Beecham Group Plc Novel compounds
US5084460A (en) 1990-12-24 1992-01-28 A. H. Robins Company, Incorporated Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides
US5591762A (en) 1991-02-06 1997-01-07 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
US5594003A (en) 1991-02-06 1997-01-14 Dr. Karl Thomae Gmbh Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5602127A (en) 1991-02-06 1997-02-11 Karl Thomae Gmbh (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
GB9109862D0 (en) 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
DE4124150A1 (de) 1991-07-20 1993-01-21 Bayer Ag Substituierte triazole
TW225528B (es) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5300298A (en) 1992-05-06 1994-04-05 The Pennsylvania Research Corporation Methods of treating obesity with purine related compounds
GB9215633D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
ATE165360T1 (de) 1992-07-31 1998-05-15 Shionogi & Co Triazolylthiomethylthiocephalosporin- hydrochlorid, sein kristallines hydrat und seine herstellung
TW252044B (es) 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
DE4242459A1 (de) 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
FR2707641B1 (fr) 1993-07-16 1995-08-25 Fournier Ind & Sante Composés de l'imidazol-5-carboxamide, leur procédé de préparation leurs intermédiaires et leur utilisation en thérapeutique.
DE4339868A1 (de) 1993-11-23 1995-05-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridazine
DE4404183A1 (de) 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
US5545745A (en) 1994-05-23 1996-08-13 Sepracor, Inc. Enantioselective preparation of optically pure albuterol
CO4410190A1 (es) 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO
ATE248153T1 (de) 1994-10-12 2003-09-15 Euro Celtique Sa Neue benzoxazole
GB9501178D0 (en) 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Guanine derivative
US5821366A (en) 1995-05-19 1998-10-13 Chiroscience Limited Xanthines and their therapeutic use
DE19543478A1 (de) 1995-11-22 1997-05-28 Bayer Ag Kristallines Hydrochlorid von {(R)-(-)-2- N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-buytl]-aminomethyl}-chroman
FR2742751B1 (fr) 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ES2174132T3 (es) 1995-12-26 2002-11-01 Alteon Inc N-acil-a,omp-alquil-hidrazino-carboximidamidas.
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5965555A (en) 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
WO1997046526A1 (en) 1996-06-07 1997-12-11 Eisai Co., Ltd. Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine) hydrochloride and process for production
US5958951A (en) 1996-06-14 1999-09-28 Novo Nordiskials Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride
US5753635A (en) 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
EA001881B1 (ru) 1996-09-23 2001-10-22 Эли Лилли Энд Компани Форма d дигидрата оланзапина
WO1998018770A1 (en) 1996-10-28 1998-05-07 Novo Nordisk A/S A process for the preparation of (-)-3,4-trans-diarylchromans
GB9623859D0 (en) 1996-11-15 1997-01-08 Chiroscience Ltd Novel compounds
EA002754B1 (ru) 1996-12-24 2002-08-29 Байоджен, Инк. Устойчивые жидкие составы интерферона
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
TR199902233T2 (xx) 1997-03-13 1999-12-21 Hexal Ag Aside duyarl� benzimidazolerin amino asit/ siklodekstrin kombinasyonlar� ile stabilizasyonu.
US5972332A (en) 1997-04-16 1999-10-26 The Regents Of The University Of Michigan Wound treatment with keratinocytes on a solid support enclosed in a porous material
ZA984697B (en) 1997-06-13 1999-12-01 Lilly Co Eli Stable insulin formulations.
CN1284079A (zh) 1997-12-05 2001-02-14 阿斯特拉曾尼卡英国有限公司 新化合物
JPH11193270A (ja) 1997-12-26 1999-07-21 Koei Chem Co Ltd 光学活性１−メチル−３−ピペリジンメタノールの製造方法
AU1688599A (en) 1998-01-05 1999-07-26 Eisai Co. Ltd. Purine derivatives and adenosine a2 receptor antagonists serving as preventives/remedies for diabetes
WO1999050248A1 (en) 1998-03-31 1999-10-07 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyridazinone hydrochloride compound and method for producing the same
CA2268621A1 (en) 1998-04-13 1999-10-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-pipirazinone-1-acetic acid derivative, production and use thereof
US6207207B1 (en) 1998-05-01 2001-03-27 Mars, Incorporated Coated confectionery having a crispy starch based center and method of preparation
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
IT1312018B1 (it) 1999-03-19 2002-04-04 Fassi Aldo Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina.
US6545002B1 (en) 1999-06-01 2003-04-08 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors
MEP45508A (en) 1999-06-21 2011-02-10 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and methods for the production thereof
ES2166270B1 (es) 1999-07-27 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-(1,2,4,)triazolo(3,4-i)purin-5-ona.
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
CA2396079A1 (en) 2000-01-07 2001-07-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
US6362172B2 (en) 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
DK1741446T3 (da) 2000-01-21 2008-06-02 Novartis Pharma Ag Kombinationer indeholdende dipeptidylpeptidase-IV-inhibitorer og antidiabetiske midler
JP4621326B2 (ja) 2000-02-01 2011-01-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 テプレノンの安定化組成物
CA2369076A1 (en) 2000-02-05 2001-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
EP1132389A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
GB0006133D0 (en) 2000-03-14 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
JP2001278812A (ja) 2000-03-27 2001-10-10 Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd 錠剤用崩壊剤及びこれを用いた錠剤
ES2525041T3 (es) 2000-03-31 2014-12-16 Royalty Pharma Collection Trust Método para la mejora de la señalización de islotes en diabetes mellitus y para su prevención
GB0008694D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
US6962998B2 (en) 2000-06-14 2005-11-08 Toray Industries, Inc. Processes for producing racemic piperidine derivative and for producing optically active piperidine derivative
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US7078397B2 (en) 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
JP2004502690A (ja) 2000-07-04 2004-01-29 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 酵素ｄｐｐ−ｉｖのインヒビターである複素環式化合物
PT1308439E (pt) 2000-08-10 2008-12-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Derivados de prolina e sua utilização como fármacos
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US20060034922A1 (en) 2000-11-03 2006-02-16 Andrx Labs, Llc Controlled release metformin compositions
WO2002051836A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
FR2819254B1 (fr) 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
DE10109021A1 (de) 2001-02-24 2002-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10117803A1 (de) 2001-04-10 2002-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
SI1757606T1 (sl) 2001-02-24 2009-10-31 Boehringer Ingelheim Pharma Ksantinski derivati za uporabo kot zdravila kot tudi postopek za njihovo pripravo
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6693094B2 (en) 2001-03-22 2004-02-17 Chrono Rx Llc Biguanide and sulfonylurea formulations for the prevention and treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus
JP2002348279A (ja) 2001-05-25 2002-12-04 Nippon Kayaku Co Ltd 光学活性ピリジルケトン誘導体の製造方法並びに光学活性ピリジルケトン誘導体
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
ATE374181T1 (de) 2001-06-27 2007-10-15 Smithkline Beecham Corp Fluorpyrrolidine als dipeptidylpeptidaseinhibitoren
JP2005502624A (ja) 2001-07-03 2005-01-27 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 糖尿病を治療するための、ｄｐｐ−ｉｖを阻害するプリン誘導体
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
EP1463727A2 (en) 2001-09-19 2004-10-06 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
DE50213462D1 (de) 2001-10-15 2009-05-28 Hemoteq Ag Beschichtung von stents zur verhinderung von restenose
DE10151296A1 (de) 2001-10-17 2003-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Keratinozyten verwendbar als biologisch aktive Substanz bei der Behandlung von Wunden
US20030083354A1 (en) 2001-10-26 2003-05-01 Pediamed Pharmaceuticals, Inc. Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
CA2363053C (en) 2001-11-09 2011-01-25 Bernard Charles Sherman Clopidogrel bisulfate tablet formulation
KR20040064687A (ko) 2001-12-21 2004-07-19 도오레 화인케미칼 가부시키가이샤 광학 활성 시스 피페리딘 유도체의 제조법
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
AU2003201274A1 (en) 2002-01-11 2003-07-24 Novo Nordisk A/S Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes
EP1333033A1 (en) 2002-01-30 2003-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG FAP-activated anti-tumor compounds
PL373914A1 (en) 2002-02-01 2005-09-19 Pfizer Products Inc. Immediate release dosage forms containing solid drug dispersions
US7610153B2 (en) 2002-02-13 2009-10-27 Virginia Commonwealth University Multi-drug titration and evaluation
US7074798B2 (en) 2002-02-25 2006-07-11 Eisai Co., Ltd Xanthine derivative and DPPIV inhibitor
JP4298212B2 (ja) 2002-03-29 2009-07-15 大日本印刷株式会社 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法
JP2003300977A (ja) 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
JP2005528400A (ja) 2002-04-16 2005-09-22 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド チロシンキナーゼ活性を有する塩の固体形態
JP4424203B2 (ja) 2002-04-26 2010-03-03 味の素株式会社 糖尿病予防・治療剤
WO2003094909A2 (en) 2002-05-09 2003-11-20 Enos Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of intermittent claudication or alzheimer's disease
GB0212412D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
ES2270047T3 (es) 2002-05-31 2007-04-01 Schering Corporation Proceso para preparar inhibidores de la fosfodiesterasa v de xantina y sus precursores.
EP1514552A4 (en) 2002-06-06 2008-04-02 Eisai R&D Man Co Ltd NEW MILED IMIDAZOLE DERIVATIVE
FR2840897B1 (fr) 2002-06-14 2004-09-10 Fournier Lab Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
US20040002615A1 (en) 2002-06-28 2004-01-01 Allen David Robert Preparation of chiral amino-nitriles
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US20040023981A1 (en) 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Salt forms with tyrosine kinase activity
AR040661A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Theravance Inc Diclorhidrato cristalino de n-{2-[-((r)-2-hidroxi-2-feniletilamino)fenil]etil}-(r)-2hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina, agonista del receptor adrenergico beta 2
TW200404796A (en) 2002-08-19 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing compound
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238243A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EA016166B1 (ru) * 2002-08-21 2012-02-28 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг 8-[3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238723A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
DE10238724A1 (de) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
EP1537880A4 (en) 2002-09-11 2009-07-01 Takeda Pharmaceutical Sustained release preparation
BR0314356A (pt) 2002-09-16 2005-07-19 Wyeth Corp Formulações de liberação retardada para administração oral de um agente terapêutico polipetìdeo e métodos utilizando as mesmas
US20060094722A1 (en) 2002-09-26 2006-05-04 Eisai Co., Ltd. Combination drug
US20040122048A1 (en) 2002-10-11 2004-06-24 Wyeth Holdings Corporation Stabilized pharmaceutical composition containing basic excipients
US6861526B2 (en) 2002-10-16 2005-03-01 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine
JP2004161749A (ja) 2002-10-24 2004-06-10 Toray Fine Chemicals Co Ltd 光学活性含窒素化合物の製造方法
AU2003280680A1 (en) 2002-11-01 2004-06-18 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Xanthine compound
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
UY28103A1 (es) 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
WO2004052362A1 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Novartis Ag Combination of an dpp-iv inhibitor and a ppar-alpha compound
US20040152720A1 (en) 2002-12-20 2004-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate
UA83813C2 (ru) 2002-12-20 2008-08-26 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Порошковое лекарственное средство, которое содержит соль тиотропия и ксинафоат салметерола
SI1599222T1 (sl) 2003-01-08 2009-08-31 Novartis Vaccines & Diagnostic Stabilizirani vodni sestavki, ki obsegajo inhibitor poti tkivnega faktorja (TFPI) ali varianto inhibitorja poti tkivnega faktorja
ES2295816T3 (es) 2003-01-14 2008-04-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados arilo y heteroarilo 1,2,3-trisustituidos como moduladores del metabolismo, y profilaxis y tratamiento de transtornos relacionados con los mismos, tales como la diabetes y la hiperglucemia.
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
JP2004250336A (ja) 2003-02-18 2004-09-09 Kao Corp コーティング錠及び糖衣錠の製造法
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
JP2006519852A (ja) 2003-03-12 2006-08-31 アリゾナ ボード オブ リージェンツ オン ビハーフ オブ ザ ユニバーシティー オブ アリゾナ 弱塩基の塩
BRPI0408490A (pt) 2003-03-18 2006-04-04 Novartis Ag composições que compreendem ácidos graxos e aminoácidos
JPWO2004096806A1 (ja) 2003-04-30 2006-07-13 大日本住友製薬株式会社 縮合イミダゾール誘導体
US20040220186A1 (en) 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
TW200510277A (en) 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
AU2003902828A0 (en) 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
BRPI0411509A (pt) 2003-06-20 2006-07-25 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, método para tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com dpp-iv e sua utilização
MXPA05013904A (es) 2003-06-20 2006-02-24 Hoffmann La Roche Derivados de pirido[2,1-a] isoquinolinas como inhibidores de dipeptidil-peptidasa iv(dpp-iv).
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
US7132426B2 (en) 2003-07-14 2006-11-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
CA2536111A1 (en) 2003-07-24 2005-02-03 Wockhardt Limited Oral compositions for treatment of diseases
CA2534649A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Genelabs Technologies, Inc. Bicyclic imidazol derivatives against flaviviridae
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
CN101856348A (zh) 2003-08-29 2010-10-13 斯隆-凯特林癌症研究所 联合治疗癌症的方法
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
ATE534404T1 (de) 2003-10-03 2011-12-15 Takeda Pharmaceutical Dipeptidylpeptidase-iv-inhibitoren zur behandlung von diabetes-patienten mit sekundärversagen durch sulfonylharnstoffe
KR20130105741A (ko) 2003-11-17 2013-09-25 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2005053695A1 (ja) 2003-12-04 2005-06-16 Eisai Co., Ltd. 多発性硬化症予防剤または治療剤
DE10359098A1 (de) 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7217711B2 (en) 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
BRPI0417668A (pt) 2003-12-18 2007-04-03 Tibotec Pharm Ltd derivados de piperidina-amino-benzimidazol como inibidores de replicação do vìrus sincicial respiratório
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2004303604B2 (en) 2003-12-24 2011-03-24 Prosidion Limited Heterocyclic derivatives as GPCR receptor agonists
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
JP4733058B2 (ja) 2004-02-18 2011-07-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ８−［３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン、その製造及びそのｄｐｐ−ｉｖインヒビターの形態での使用
DE102004019540A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1593671A1 (en) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
GEP20094679B (en) 2004-03-15 2009-05-10 Takeda Pharmaceuticals Co Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP4181605B2 (ja) 2004-03-16 2008-11-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換フェニル誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法
EP1577306A1 (de) 2004-03-17 2005-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue Benzoxazinonderivate als langwirksame Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
CA2561210A1 (en) 2004-04-10 2005-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones and 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-ones, production and use thereof as medicaments
US7179809B2 (en) 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US20050239778A1 (en) 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases
US20050244502A1 (en) 2004-04-28 2005-11-03 Mathias Neil R Composition for enhancing absorption of a drug and method
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
CA2566108C (en) 2004-05-12 2010-04-06 Pfizer Products Inc. Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
DE102004024454A1 (de) 2004-05-14 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20060315A1 (es) 2004-05-24 2006-05-15 Irm Llc Compuestos de tiazol como moduladores de ppar
TWI354569B (en) 2004-05-28 2011-12-21 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
CA2567309A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Ares Trading S.A. Method of stabilizing proteins
US7935723B2 (en) 2004-06-04 2011-05-03 Novartis Pharma Ag Use of organic compounds
WO2005120576A2 (en) 2004-06-09 2005-12-22 Yasoo Health Composition and method for improving pancreatic islet cell survival
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CA2573209A1 (en) 2004-07-14 2006-01-19 Novartis Ag Combination of dpp-iv inhibitors and compounds modulating 5-ht3 and/or 5-ht4 receptors
JP2006045156A (ja) 2004-08-06 2006-02-16 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラゾール誘導体
TW200613275A (en) 2004-08-24 2006-05-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine salts
US20070259927A1 (en) 2004-08-26 2007-11-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Remedy for Diabetes
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN1759834B (zh) 2004-09-17 2010-06-23 中国医学科学院医药生物技术研究所 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途
AU2005289881A1 (en) 2004-09-23 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted sulfonamidopropionamides and methods of use
CA2580266A1 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Novartis Ag Combination of organic compounds
KR20070073887A (ko) 2004-10-12 2007-07-10 그렌마크 파머수티칼스 에스. 아. 신규한 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제, 이를 함유하는약제학적 조성물, 및 이의 제조공정
US20090253752A1 (en) 2004-10-25 2009-10-08 Bryan Burkey Combination of dpp-iv inhibitor, ppar antidiabetic and metmorfin
DE102004054054A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005013967A1 (de) 2004-11-05 2006-10-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Bradykinin-B1-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
CN101103032B (zh) 2004-12-24 2011-05-11 大日本住友制药株式会社 双环吡咯衍生物
KR100760430B1 (ko) 2004-12-31 2007-10-04 한미약품 주식회사 당뇨병 치료제의 경구 투여용 서방성 복합 제제 및 이의제조 방법
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
ES2477868T3 (es) 2005-04-22 2014-07-18 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Inhibidores de dipeptidil peptidasa-IV
CN101203494A (zh) 2005-05-25 2008-06-18 惠氏公司 合成经取代3-氰基喹啉和其中间物的方法
GT200600218A (es) 2005-06-10 2007-03-28 Formulación y proceso de compresión directa
US7585630B2 (en) 2005-06-20 2009-09-08 Decode Genetics Ehf. Genetic variants in the TCF7L2 gene as diagnostic markers for risk of type 2 diabetes mellitus
CN102757397A (zh) 2005-07-01 2012-10-31 默沙东公司 合成cetp抑制剂的方法
EP1904531B1 (en) 2005-07-08 2010-10-06 Pfizer Limited Madcam antibodies
UY29694A1 (es) 2005-07-28 2007-02-28 Boehringer Ingelheim Int Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
ME02005B (me) 2005-09-14 2012-08-31 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa
DE602006006461D1 (de) 2005-09-16 2009-06-04 Arena Pharm Inc Stoffwechselmodulatoren und behandlung damit verbundener erkrankungen
JP5072848B2 (ja) 2005-09-20 2012-11-14 ノバルティス アーゲー 低血糖イベントを低減するためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤の使用
JOP20180109A1 (ar) 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة
JP2009515005A (ja) * 2005-11-04 2009-04-09 エルエス ケーブル リミテッド 水酸化マグネシウムポリマーハイブリッド粒子の製造方法
EP1962827A4 (en) 2005-12-16 2011-02-16 Merck Sharp & Dohme PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF COMBINATIONS OF DIPEPTIDYL-PEPTIDASE-4-INHIBITORS WITH METFORMIN
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
CA2633484A1 (en) 2005-12-23 2007-06-28 Novartis Ag Condensed heterocyclic compounds useful as dpp-iv inhibitors
US20090054512A1 (en) 2006-01-06 2009-02-26 Foley James E Use of organic compounds
US7745414B2 (en) 2006-02-15 2010-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2007099345A1 (en) 2006-03-02 2007-09-07 Betagenon Ab Medical use of bmp-2 and/ or bmp-4
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US8455435B2 (en) 2006-04-19 2013-06-04 Ludwig-Maximilians-Universitat Munchen Remedies for ischemia
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
KR101452915B1 (ko) 2006-05-04 2014-10-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 다형태
PT2020996E (pt) 2006-05-16 2012-02-20 Gilead Sciences Inc Método e composições para tratar neoplasias malignas hematológicas
KR20070111099A (ko) 2006-05-16 2007-11-21 영진약품공업주식회사 시타글립틴 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를포함하는 약학적 조성물
US20080064717A1 (en) 2006-05-19 2008-03-13 Rajesh Iyengar Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferase type 1 enzyme
WO2007149797A2 (en) 2006-06-19 2007-12-27 Novartis Ag Use of organic compounds
WO2007148185A2 (en) 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
AT503443B1 (de) 2006-06-23 2007-10-15 Leopold Franzens Uni Innsbruck Verfahren zur herstellung einer eisfläche für eissportbahnen
TW200811140A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811147A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
WO2008017670A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
US8039441B2 (en) 2006-08-15 2011-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture
JP2010501010A (ja) 2006-08-17 2010-01-14 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝障害のための併用処置
DE102006042586B4 (de) 2006-09-11 2014-01-16 Betanie B.V. International Trading Verfahren zum mikropartikulären Beladen von hochpolymeren Kohlenhydraten mit hydrophoben Wirkflüssigkeiten
US7879806B2 (en) 2006-11-06 2011-02-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7956201B2 (en) 2006-11-06 2011-06-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of (S)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one
AR063627A1 (es) 2006-11-09 2009-02-04 Boehringer Ingelheim Int Terapia combinada con inhibidores de sgl t-2 y sus composiciones farmaceuticas
JP5330260B2 (ja) 2006-12-06 2013-10-30 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 二環式化合物ならびに抗糖尿病薬としての使用
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
CL2008000017A1 (es) 2007-01-04 2008-08-01 Prosidion Ltd Compuestos derivados de heterociclos de nitrogeno y oxigeno, agonistas de gpcr; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de la obesidad, diabetes, sindrome metabolico, hiperlipidemia, toleranci
CL2008000133A1 (es) 2007-01-19 2008-05-23 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido combinado con al menos un segundo agente terapeutico; y uso de la composicion para el tratamiento de diabetes mellitus, cataratas, neuropatia, infarto de miocardio, e
EA015180B1 (ru) 2007-02-01 2011-06-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Твердый препарат, содержащий алоглиптин и пиоглитазон
PE20081734A1 (es) 2007-02-01 2009-01-19 Takeda Pharmaceutical Comprimido que comprende 2-[[6-[(3r)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-dihidro-3-metil-2,4-dioxo-1(2h)-pirimidinil]metil]-benzonitrilo y celulosa microcristalina
WO2008113000A1 (en) 2007-03-15 2008-09-18 Nectid, Inc. Anti-diabetic combinations comprising a slow release biguanide composition and an immediate release dipeptidyl peptidase iv inhibitor composition
EP2143443B1 (en) 2007-04-03 2014-11-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation A combination of dipeptidyl peptidase iv inhibitor and sweetener for use in the treatment of obesity
WO2008130998A2 (en) 2007-04-16 2008-10-30 Smith & Nephew, Inc. Powered surgical system
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
ES2388967T3 (es) 2007-05-04 2012-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Agonistas [6,6]- y [6,7]-bicíclicos del receptor GPR119 acoplado a la proteína G
ES2398478T5 (es) 2007-07-09 2016-02-25 Symrise Ag Sales solubles estables de ácido fenilbencimidazolsulfónico de pH 6,0 a menos de 6,8
PE20090987A1 (es) 2007-08-16 2009-08-14 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
UY31291A1 (es) 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-0-glucosido
PE20090603A1 (es) 2007-08-16 2009-06-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2 y un inhibidor de dpp iv
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
NZ600126A (en) 2007-08-17 2013-12-20 Boehringer Ingelheim Int Purine derivatives for use in the treatment of fap-related diseases
MX2010005245A (es) 2007-11-16 2010-06-01 Novo Nordisk As Composiciones farmaceuticas que comprenden peptidos glp-1 o exendin-4 y un peptido de insulina basal.
CN101234105A (zh) 2008-01-09 2008-08-06 北京润德康医药技术有限公司 一种含有二甲双胍和维格列汀的药用组合物及其制备方法
US20090186086A1 (en) 2008-01-17 2009-07-23 Par Pharmaceutical, Inc. Solid multilayer oral dosage forms
TW200936136A (en) 2008-01-28 2009-09-01 Sanofi Aventis Tetrahydroquinoxaline urea derivatives, their preparation and their therapeutic application
AU2009210641A1 (en) 2008-02-05 2009-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor
EA019752B1 (ru) 2008-03-05 2014-06-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Гетероциклическое амидное соединение и его применение для лечения/профилактики диабета
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
BRPI0909469A2 (pt) 2008-03-31 2015-12-29 Metabolex Inc compostos de oximetileno de arila e usos dos mesmos
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
PE20100156A1 (es) 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
WO2010018217A2 (en) 2008-08-15 2010-02-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Organic compounds for wound healing
JP2010053576A (ja) 2008-08-27 2010-03-11 Sumitomo Forestry Co Ltd 舗装用マット
MX2011002558A (es) 2008-09-10 2011-04-26 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados.
UY32177A (es) 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
WO2010045656A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
AU2009331471B2 (en) 2008-12-23 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
PT2395983T (pt) 2009-02-13 2020-07-03 Boehringer Ingelheim Int Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de sglt2, um inibidor de dp-iv e opcionalmente um agente antidiabético adicional e suas utilizações
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
AU2010212823B2 (en) 2009-02-13 2016-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications comprising a DPP-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
TW201031661A (en) 2009-02-17 2010-09-01 Targacept Inc Fused benzazepines as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
JP2012520868A (ja) 2009-03-20 2012-09-10 ファイザー・インク ３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
US8815292B2 (en) 2009-04-27 2014-08-26 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating insulin resistance and diabetes mellitus
JP2012530135A (ja) 2009-06-15 2012-11-29 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤及びピオグリタゾンの併用医薬組成物
BR112012001372A2 (pt) 2009-07-21 2016-12-27 Keryx Biopharmaceuticals Inc comprimido, e, métodos para preparar um comprimido e para a profilaxia ou tratamento de hiperfosfatemia.
UY32919A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
NZ598170A (en) 2009-10-02 2014-06-27 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical compositions comprising bi-1356 and metformin
KR20120107080A (ko) 2009-11-27 2012-09-28 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
JP2010070576A (ja) 2009-12-28 2010-04-02 Sato Pharmaceutical Co Ltd 速溶解性錠剤
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
MX2012012438A (es) 2010-05-05 2012-11-29 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones farmaceuticas que comprenden pioglitazona y linagliptina.
KR20220025926A (ko) 2010-06-24 2022-03-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
AU2011295837B2 (en) 2010-09-03 2015-06-18 Astrazeneca Uk Limited Drug formulations using water soluble antioxidants
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
BR112013019026A2 (pt) 2011-02-01 2016-10-04 Astrazeneca Uk Ltd formulações farmacêuticas incluindo um composto amina
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
AU2012252380B2 (en) 2011-05-10 2016-09-08 Sandoz Ag Polymorph of Linagliptin benzoate
CN103781788B (zh) 2011-07-15 2016-08-17 勃林格殷格翰国际有限公司 经取代的喹唑啉、其制备及其在药物组合物中的用途
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
EP2800803A1 (en) 2012-01-04 2014-11-12 The Procter and Gamble Company Active containing fibrous structures with multiple regions
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
EP2854812A1 (en) 2012-05-24 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada

Also Published As

Publication number Publication date
EA201100969A1 (ru) 2012-01-30
JP2014167007A (ja) 2014-09-11
TW201033208A (en) 2010-09-16
AU2009331471A1 (en) 2010-07-01
KR20110103968A (ko) 2011-09-21
AR074879A1 (es) 2011-02-16
US20120129874A1 (en) 2012-05-24
CA2745037C (en) 2020-06-23
US9212183B2 (en) 2015-12-15
AU2009331471B2 (en) 2015-09-03
NZ592924A (en) 2014-05-30
CN102256976A (zh) 2011-11-23
EP2382216A1 (en) 2011-11-02
US8865729B2 (en) 2014-10-21
TWI508965B (zh) 2015-11-21
JP6169524B2 (ja) 2017-07-26
EA022310B1 (ru) 2015-12-30
CL2011001182A1 (es) 2011-09-30
WO2010072776A1 (en) 2010-07-01
CN107011345A (zh) 2017-08-04
US20140303194A1 (en) 2014-10-09
IL212604A0 (en) 2011-07-31
BRPI0923121A2 (pt) 2015-08-11
CA2745037A1 (en) 2010-07-01
JP2012512848A (ja) 2012-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2009331471B2 (en) Salt forms of organic compound
CN103781788B (zh) 经取代的喹唑啉、其制备及其在药物组合物中的用途
TWI393720B (zh) ８-（３-胺基-哌啶-１-基）-黃嘌呤，其製備及作為藥物之用途
JP7301209B2 (ja) ２，４，６－トリフルオロ－ｎ－［６－（１－メチル－ピペリジン－４－カルボニル）－ピリジン－２－イル］－ベンズアミドヘミコハク酸塩の大規模調製のためのプロセスおよび中間体、ならびに２，４，６－トリフルオロ－ｎ－［６－（１－メチル－ピペリジン－４－カルボニル）－ピリジン－２－イル］－ベンズアミド酢酸塩の調製
KR20250172894A (ko) 비정질 오비세트라피브 및 sglt2 억제제 조합
CZ20022474A3 (cs) Ethery dikarboxylátu vápenatého, metody jejich výroby a jejich využití k léčbě vaskulárních chorob a diabetu
WO2015149270A1 (zh) 曲格列汀半琥珀酸盐的晶体及其制备方法和药物组合物
CN120647579A (zh) 保泰松二甲双胍盐及制备方法和其组合物与用途
BR112014000938B1 (pt) Quinazolinas substituídas, a preparação das mesmas e o uso das mesmas em composições farmacêuticas
HK1122809B (en) Hydrochlorides and hydrates of 1-[(3-cyanopyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthine, their preparation and their use as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration