JP2022135147A - サキサグリプチン含有錠剤 - Google Patents

Abstract

【課題】製造工程が複雑でなく、サキサグリプチンを安定に維持するサキサグリプチン含有錠剤を提供すること。
【解決手段】マンニトール及び／又は乳糖を含有し、結晶セルロースを含まない素錠のフィルムコート錠であって、アンダーコート層を有さず、フィルム部にサキサグリプチンを含有するフィルムコート錠。
【選択図】なし

Description

本発明は、サキサグリプチンを含有する錠剤に関する。

サキサグリプチンは、ＧＬＰ－１を分解するＤＰＰ－４活性を阻害することにより活性型ＧＬＰ－１の血中濃度を上昇させ、インスリン分泌促進作用を介して血糖低下作用を発揮する２型糖尿病治療剤である。

サキサグリプチンは、分子内環化反応によりサイクリックアミジン（主としてシス－サイクリックアミジン）を生成する不安定な化合物であり、当該分子内環化反応は、通常の錠剤化プロセス、例えば湿式造粒法、ローラー圧縮、錠剤化を受けるときに加速されることが知られている（特許文献１）。
この課題を解決するため、特許文献１では、錠剤内部ではなく、インナーシールコーティング層と第２フィルムコーティング層を設け、当該第２フィルムコーティング層中にサキサグリプチンを含有させた錠剤が開示されている。
また、特許文献２には、サキサグリプチンとヒドロキシプロピルセルロースなどのポリマーとを溶媒に溶解し、ｐＨを調整していない状態のｐＨより高く且つ４．０未満に調整して溶液を調製し、溶液を乾燥させて粉末とすることにより、サキサグリプチンの安定化を図る方法が開示されている。

特許第４９０１７２７号公報 特開２０２０－１９６７０５号公報

しかしながら、特許文献１記載の第２フィルムコーティング層中にサキサグリプチンを含有させた錠剤は、サキサグリプチンを含有させるフィルムコーティング層以外にインナーシールコーティング層を必要とし、製造工程が複雑になり、製造効率が良好とは言えない。また、特許文献２では、安定なサキサグリプチン含有粉末が得られているが、この粉末を錠剤化した場合の安定性については全く記載されていない。

従って、本発明の課題は、製造工程が複雑でなく、サキサグリプチンを安定に維持するサキサグリプチン含有錠剤を提供することにある。

そこで本発明者は、種々の製剤添加物を配合した素錠を作成し、アンダーコート層を設けず、サキサグリプチンをフィルムコート層に含有させた錠剤を製造し、その安定性を評価してきたところ、素錠中に結晶セルロースという汎用の賦形剤を含有させると、サキサグリプチンが分解し、素錠中にマンニトール及び／又は乳糖を含有させるとサキサグリプチンは安定に維持されることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の発明［１］～［４］を提供するものである。
［１］マンニトール及び／又は乳糖を含有し、結晶セルロースを含まない素錠のフィルムコート錠であって、アンダーコート層を有さず、フィルム部にサキサグリプチンを含有するフィルムコート錠。
［２］素錠中にクロスカルメロース又はその塩を含まない［１］記載のフィルムコート錠。
［３］素錠中に崩壊剤及び滑沢剤を含まない［１］又は［２］記載のフィルムコート錠。
［４］素錠が、湿製素錠である［１］～［３］のいずれかに記載のフィルムコート錠。

本発明のフィルムコート錠は、フィルムコート層が一層であるにもかかわらずサキサグリプチンが安定に維持されるため、製造工程が複雑にならない。

本発明のフィルムコート錠は、マンニトール及び／又は乳糖を含有し結晶セルロースを含まない素錠のフィルムコート錠であって、アンダーコート層を有さず、フィルム部にサキサグリプチンを含有することを特徴とする。

本発明の医薬の有効成分はサキサグリプチンである。サキサグリプチンは、化学名（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－２－（３－ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ－１－イル）アセチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニトリルであり、水和物として用いるのが好ましい。
サキサグリプチンは、ＤＰＰ－４活性を阻害することにより活性型ＧＬＰ－１の血中濃度を上昇させ、インスリン分泌促進作用を介して血糖低下作用を発揮するので、本発明の医薬は２型糖尿病治療剤として用いられる。

本発明のフィルムコート錠は、アンダーコート層を有さず、サキサグリプチンをフィルム部に含有する。
サキサグリプチンを含有させるフィルムコート層を形成するフィルムコーティング剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、メタクリル酸系ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。このうち、ポリビニルアルコールがより好ましい。
フィルムコート層には、トリアセチン、フタル酸ジエチル、セバシン酸トリブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチルなどの可塑剤、タルク、ヒュームドシリカ、ステアリン酸マグネシウムなどの流動化剤、二酸化チタン、酸化鉄などの着色剤を含有してもよい。
フィルムコート層中のサキサグリプチン含有量は、サキサグリプチンの安定性維持の観点から、３．０～５０．０質量％が好ましく、５．０～４０．０質量％がより好ましく、１０．０～３０．０ 質量％がさらに好ましい。
また、本発明のフィルムコート錠中のサキサグリプチン含有量は、サキサグリプチンの安定性維持の観点から、０．５～１５．０質量％が好ましく、１．０～１０．０質量％がより好ましく、１．０～５．０質量％がさらに好ましい。

サキサグリプチンを含有するフィルムコート層の形成は、例えばサキサグリプチンを含有するｐＨ１～３の水溶液又は含水有機溶媒溶液とフィルムコーティング剤を混合し、得られたコーティング液を用いて素錠の表面をコーティングすることにより行うのが好ましい。ここで、ｐＨ調整には、塩酸、水酸化ナトリウムなどが用いられる。また、含水有機溶媒としては含水エタノールが挙げられる。
本発明のフィルムコート錠は、サキサグリプチン含有フィルムコート層以外にアンダーコート層を含有しないから、素錠（湿製錠を含む）の表面に、サキサグリプチン含有フィルムコート層を形成すればよい。

本発明のフィルムコート錠の素錠は、マンニトール及び／又は乳糖を含有し、汎用の賦形剤である結晶セルロースを含まない。素錠中に結晶セルロースを含有すると、フィルムコート層中のサキサグリプチンの安定性が損なわれる。本発明のフィルムコート錠の素錠には、マンニトール、乳糖、又はマンニトールと乳糖の組み合わせが含まれるが、マンニトールを含む場合がより好ましい。
本発明のフィルムコート錠中のマンニトール及び／又は乳糖の含有量は、フィルムコート層中サキサグリプチンの安定性維持の観点から、２０．０～９９．５質量％が好ましく、５０．０～９９．５質量％がより好ましく、７０．０～９９．５質量％がさらに好ましい。

素錠中には、マンニトール及び乳糖以外に、結晶セルロース以外の賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、矯味剤、着色剤、香料等が含まれる。
ここでマンニトール、乳糖及び結晶セルロース以外の賦形剤としては、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、無水リン酸二水素カルシウム、トウモロコシデンプンが挙げられる。

また、崩壊剤としては、クロスカルメロース又はその塩、部分α化でんぷん、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム等が挙げられる。これらの崩壊剤のうち、クロスカルメロース又はその塩は、サキサグリプチンの安定性維持の観点から含有しないのが好ましい。
素錠中の崩壊剤の含有量は、サキサグリプチンの安定性維持の点から、０～１０．０質量％が好ましく、０～７．０質量％がより好ましく、０～５．０質量％がさらに好ましく、含有しないのが好ましい。

滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられ、このうち、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムが好ましい。
素錠中の滑沢剤の含有量は、サキサグリプチンの安定性維持の点から、０～５．０質量％が好ましく、０～３．０質量％がより好ましく、０～１．０質量％がさらに好ましく、含有しないのが好ましい。

結合剤としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール－アクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体、デンプングリコール酸ナトリウム及びヒドロキシエチルセルロースから選ばれる１種以上が好ましく、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーから選ばれる１種以上がより好ましい。
これらの結合剤は、本発明のフィルムコート錠中に０質量％～５質量％含有するのが好ましく、０質量％～３質量％含有するのがより好ましく、０質量％～２質量％含有するのが更に好ましい。

本発明においては、素錠は湿製素錠であるのが、サキサグリプチンの安定性維持の点から好ましい。
ここで、湿製錠剤とは、第１７改正日本薬局方に薬品を含む湿潤した練合物を一定の型にはめ込んで成形した後、乾燥して製される錠剤と定義されており、通常、有効成分又は有効成分を含む主薬顆粒と賦形剤との混合物に、結合剤を溶解した水又は含水有機溶媒を加えて練合して練合物を得、当該練合物を低圧で圧縮成形し、乾燥して得られる錠剤；あるいは有効成分又は有効成分と結合剤を溶解した水又は含水有機溶媒の溶液に賦形剤を加えて練合して練合物を得、当該練合物を低圧で圧縮成形し、乾燥して得られる錠剤である。ただし、本発明では、湿製素錠中には、有効成分であるサキサグリプチンを含まず、マンニトールを含有し、結晶セルロースを含まない。また、湿製素錠の打錠圧は、５０Ｎ～３５０Ｎが好ましい。

本発明のフィルムコーティング錠は、例えば、マンニトール及び／又は乳糖を含有し、結晶セルロースを含まない素錠を製造し、次いで素錠の表面にサキサグリプチンを含有するフィルムコーティング層を形成させることにより製造される。
素錠の製造法としては、通常の圧縮打錠法又は前記湿式打錠法が挙げられる。

次に実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

比較例１
乳糖水和物（Ｓｕｐｅｒ Ｔａｂ ３０ＧＲ、ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ製）１４８５ｇ、結晶セルロース１３５０ｇ（セオラスＵＦ-７１１、旭化成製）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ-Ｄｉ-Ｓｏｌ、ＦＭＣ製）１５０ｇを袋の中で混合した。次に、打錠末全体に対して０．５％量のステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム－Ｓ、日油製）を添加して混合後、小型高速起点式打錠機（菊水製作所製ＶＩＲＧＯ）で圧縮成形し、２００ｍｇプラセボ錠剤を得た。
次に６Ｍ 塩酸(富士フィルム和光純薬製)を希釈して調整した０．１Ｎ 塩酸 （約６００ｇ）にサキサグリプチン水和物（三洋化学研究所製）７．９４ｇを添加して混合させた後、６Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（キシダ化学製）でｐＨ２に調整する。その後コーティング剤（ＯＰＡＤＲＹ ＩＩ ＷＨＩＴＥ、カラコン製）６０ｇを添加し６Ｍ塩酸（富士フィルム和光純薬製）でｐＨ２に調整する。錠剤コーティング装置ＨＣ－Ｌａｂｏ（フロイント産業製）にプラセボ錠剤約３００ｇを投入し、ｐＨを調整した液を添加してフィルムコーティングを行い、フィルム層にサキサグリプチンを含有する錠剤を得た。

比較例２
乳糖水和物（Ｓｕｐｅｒ Ｔａｂ ３０ＧＲ、ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ製）１４８５ｇ、結晶セルロース１３５０ｇ（セオラスＵＦ－７１１、旭化成製）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ、ＦＭＣ製）１５０ｇを袋の中で混合した。次に、打錠末全体に対して０．５％量の混合物にステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム－Ｓ、日油製）を添加して混合後、小型高速起点式打錠機（菊水製作所製ＶＩＲＧＯ）で圧縮成形し、２００ｍｇプラセボ錠剤を得た。６Ｍ塩酸（富士フィルム和光純薬製）を希釈して調整した０．１Ｎ 塩酸（約３４０ｇ）にコーティング剤（ＯＰＡＤＲＹ ＩＩ ＷＨＩＴＥ、カラコン製）６０ｇを混合し、６Ｍ塩酸（富士フィルム和光純薬製）及び６Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（キシダ化学製）でｐＨ２にｐＨを調整する。錠剤コーティング装置ＨＣ－Ｌａｂｏ（フロイント産業製）にプラセボ錠剤約３００ｇを投入し、ｐＨを調整した液を添加してフィルムコーティングを行い、インナーシール層をプラセボ錠剤にコートした。
次に６Ｍ 塩酸（富士フィルム和光純薬製）を希釈して調整した０．１Ｎ 塩酸（約６００ｇ）にサキサグリプチン水和物（三洋化学研究所製）７．９４ｇを添加して混合させた後、６Ｍ水酸化ナトリウム溶液（キシダ化学製）でｐＨ２に調整する。その後コーティング剤（ＯＰＡＤＲＹ ＩＩ ＷＨＩＴＥ、カラコン製）６０ｇを添加し ６Ｍ塩酸（富士フィルム和光純薬製）でｐＨ２に調整する。錠剤コーティング装置ＨＣ－Ｌａｂｏ（フロイント産業製）にインナーシール層をコートしたプラセボ錠剤約３００ｇを投入し、ｐＨを調整した液を添加してフィルムコーティングを行い、第１層にインナーシール層、第２層にサキサグリプチンを含有する層を有する錠剤を得た。

比較例３
乳糖水和物（Ｓｕｐｅｒ Ｔａｂ ３０ＧＲ、ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ製）５９４ｇ、結晶セルロース５４０ｇ（セオラスＵＦ－７１１、旭化成製）、クロスカルメロースナトリウム（プリメロース、ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ製）６０ｇを袋の中で混合した。次に、打錠末全体に対して０．５％量のステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム－Ｓ、日油製）を添加して混合後、小型高速起点式打錠機（菊水製作所製ＶＩＲＧＯ）で圧縮成形し、２００ｍｇプラセボ錠剤を得た。
次に６Ｍ塩酸（富士フィルム和光純薬製）を希釈して調整した０．１Ｎ 塩酸（約６００ｇ）にサキサグリプチン水和物（三洋化学研究所製）７．９４ｇを添加して混合させた後、６Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（キシダ化学製）でｐＨ２に調整する。その後コーティング剤（ＯＰＡＤＲＹ ＩＩ ＷＨＩＴＥ、カラコン製）６０ｇを添加し６Ｍ塩酸（富士フィルム和光純薬製）でｐＨ２に調整する。錠剤コーティング装置ＨＣ－Ｌａｂｏ（フロイント産業製）にプラセボ錠剤約３００ｇを投入し、ｐＨを調整した液を添加してフィルムコーティングを行い、フィルム層にサキサグリプチンを含有する錠剤を得た。

比較例４
比較例３のステアリン酸マグネシウムを２．０％に、乳糖水和物を５７６ｇに変更したこと以外は比較例３と同様に製造し、フィルム層にサキサグリプチンを含有する錠剤を得た。

比較例５
比較例４の乳糖水和物（Ｓｕｐｅｒ Ｔａｂ ３０ＧＲ、ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ製）をＳｕｐｅｒＴａｂ ２１ＡＮ（無水乳糖）に変更したこと以外は同様に製造し、フィルム層にサキサグリプチンを含有する錠剤を得た。

比較例６
比較例４の乳糖水和物（Ｓｕｐｅｒ Ｔａｂ ３０ＧＲ、ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ製）をＤ－マンニトール（グラニュトールＲ）に変更したこと以外は同様に製造し、フィルム層にサキサグリプチンを含有する錠剤を得た。

実施例１
比較例６の結晶セルロース５４０ｇ（セオラスＵＦ－７１１、旭化成製）をＤ－マンニトール（グラニュトールＲ、フロイント産業製）に変更したこと以外は同様に製造し、フィルム層にサキサグリプチンを含有する錠剤を得た。

実施例２
実施例１のクロスカルメロースナトリウム（プリメロース、ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ製）を部分α化デンプン（ＰＣＳ、旭化成製）に変更したこと以外は同様に製造し、フィルム層にサキサグリプチンを含有する錠剤を得た。

実施例３
実施例１のクロスカルメロースナトリウム（プリメロース、ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ製）をクロスポビドン（コリドンＣＬ－Ｆ、ＢＡＳＦ製）に変更したこと以外は同様に製造し、フィルム層にサキサグリプチンを含有する錠剤を得た。

実施例４
実施例１のクロスカルメロースナトリウム（プリメロース、ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ製）をクロスポビドン（ポリプラスドンＵｌｔｒａ－１０、Ａｓｈｌａｎｄ製）に変更したこと以外は同様に製造し、フィルム層にサキサグリプチンを含有する錠剤を得た。

実施例５
実施例１のクロスカルメロースナトリウム（プリメロース、ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ製）を低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１、信越化学工業製）に変更したこと以外は同様に製造し、フィルム層にサキサグリプチンを含有する錠剤を得た。

実施例６
実施例５のステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム－Ｓ、日油製）をフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＦＭＣ製）に変更したこと以外は同様に製造し、フィルム層にサキサグリプチンを含有する錠剤を得た。

実施例７
精製水６７．２ｇ、無水エタノール（エタノール（９９．５）、富士フィルム和光純薬製）２８．８ｇにポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ－０３Ｐ、日本合成化学工業製）４．８ｇを溶解させた液を練合液とした。
Ｄ－マンニトール（マンニットＰ、三菱商事ライフサイエンス製）９５５．２ｇを攪拌造粒（ＶＧ－０５、パウレック製）に投入し、練合液を加えて練合し、湿式打錠用の打錠用粉体を得た。
この粉体を湿式打錠機 （ ＥＭＴ－１８、三共製作所製）で打錠圧１５０Ｎの条件下で圧縮成形し、ベルトコンベア式乾燥機（ＥＴＤ－１８、三共製作所製）を用いて、８５℃の温度で約５分間乾燥し、プラセボ錠剤（＝湿製素錠）を得た。
次に６Ｍ塩酸（富士フィルム和光純薬製）を希釈して調整した０．１Ｎ塩酸（約６００ｇ）にサキサグリプチン水和物（三洋化学研究所製）７．９４ｇを添加して混合させた後、６Ｍ水酸化ナトリウム溶液（キシダ化学製）でｐＨ２に調整する。その後コーティング剤（ＯＰＡＤＲＹ ＩＩ ＷＨＩＴＥ、カラコン製）６０ｇを添加し ６Ｍ塩酸（富士フィルム和光純薬製）でｐＨ２に調整する。錠剤コーティング装置ＨＣ－Ｌａｂｏ（フロイント産業製）にプラセボ錠剤約３００ｇを投入し、ｐＨを調整した液を添加してフィルムコーティングを行い、フィルム層にサキサグリプチンを含有する錠剤を得た。

（分析方法）
フィルムコート錠を、アルミ袋に入れてヒートシールをして、４０℃、７５％ＲＨ条件下に２週間保存した。保存前及び保存後に、液体クロマトグラフィーでサイクリックアミジン量を測定した。
液体クロマトグラフィーによる測定条件を以下に示す。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ 粒径１．７μｍ ２．１ｍｍ×１００ｍｍ
カラム温度：３０℃付近の一定温度
移動相Ａ：Ｂｕｆｆｅｒ／アセトニトリル混液（９０：１０）
移動相Ｂ：Ｂｕｆｆｅｒ／アセトニトリル混液（６０：４０）
Ｂｕｆｆｅｒ：リン酸二水素カリウム２．７２ｇに１０００ｍＬ水を加え、リン酸を用いてｐＨ４．０に調整する。
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を、下記の表１に示すように制御した。
流量:０．３ｍＬ／ｍｉｎ

比較例１～６及び実施例１～６の素錠の処方を表２に示す。

実施例７の湿製錠については、フィルムコート錠を、アルミ袋に入れて開封状態で、４０℃、７５％ＲＨ条件下に２週間保存し、液体クロマトグラフィーでサイクリックアミジン量を測定した。
その結果、実施例７の湿製錠については、開放系保存においても、サイクリックアミジン量が０．０５％であり、特に安定性に優れていることが判明した。

Claims (4)

1. マンニトール及び／又は乳糖を含有し、結晶セルロースを含まない素錠のフィルムコート錠であって、アンダーコート層を有さず、フィルム部にサキサグリプチンを含有するフィルムコート錠。
2. 素錠中にクロスカルメロース又はその塩を含まない請求項１記載のフィルムコート錠。
3. 素錠中に崩壊剤及び滑沢剤を含まない請求項１又は２記載のフィルムコート錠。
4. 素錠が、湿製素錠である請求項１～３のいずれか１項記載のフィルムコート錠。