RS55588B1 - Farmaceutska kompozicija, farmaceutski dozni oblik, postupak za njihovo dobijanje, postupci lečenja i njihova primena - Google Patents

Description

Oblast tehnike

Predmetni pronalazak se odnosi na čvrste farmaceutske kompozicije koje sadrže fiksiranu dozu SGLT-2 inhibitorskog leka 1-hloro^-(P-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzena i partnerskog leka metformin hidrohlorida, i njihovu primenu za lečenje izvesnih oboljenja.

U više detaljnijem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na oralne čvrste dozne oblike za fiksnu doznu kombinaciju (FDC) 1-hloro-4-(P-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzena i metformin hidrohlorida.

Dodatno pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju i farmaceutski dozni oblik ya primenu u lečenju i/ili prevenciji odabranih oboljenja i medicinskih stanja, prvenstveno jednog ili više stanja odabrani između dijabetis melitusa tip 1, dijabetis melutisa tip 2, poremećene tolerancije na glukozu, poremećenog nivoa glukoze u krvi i između ostalog hiperglikemije.

Stanje tehnike

Dibjabetis tip 2 je sve preovlađujuća bolest koja usled visoke učestalosti komplikacija vodi do značajnog smanjenja očekivanog trajanja života. Zbog mikrovaskularnih komplikacija koje su povezane sa dijabetesom, dijabetis tip 2 je trenutno najčešći uzrok gubitka vida kod odraslih osoba, bubrežne insuficijencije, i amputacija u industrijskom svetu. Dodatno, prisustvo dijabetisa tipa 2 je povezano sa dva do pet puta većeg rizika kod kardiovaskularnog oboljenja.

Posle dugog trajanja oboljenja, većina pacijenata sa dijabetisom tip 2 će verovatno pasti pod oralnu terapiju i postati insulinski zavisnici sa potrebom za dnevnim injekcijama i višestrukim dnevnim merenjima glukoze.

UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study)je pokazao da intenzivno lečenje sa metforminom, sulfonilureama ili insulinom rezultuju samo u ograničenom poboljšanju glikemijske kontrole (razlika u HbA1c -0.9%). Dodatno, čak i kod pacijenata sa intenzivnim lečenjem ruke, glikemijska kotrola se značajno pogoršala tokom vremena i ovo se prepisuje pogoršanju funkcije p-ćelije. Ono što je važno, intenzivno lečenje nije povezano sa značajnom redukcijom u makrovaskularnim komplikacijama, odn. kardiovaskularnih slučajeva. Prema tome, mnogi pacijenti sa dijabetisom tip 2 ostaju neadekvatno lečeni, delimično zbog ograničenja u dugoročnoj efikasnosti, podnošljivosti i doziranju neugodnih postojećih antihiperglikemijskih terapija.

Oralni antidijabetski lekovi uobičajeno korišćeni u terapiji (kao što je npr. prva- ili druga-linijska, i/ili mono- ili (početna ili add-on) kombinacija terapije) obuhvata, bez da se ograničava, metformin, sulfoniluree, tiazolidindione, glinide i inhibitore a-glukozidazne inhibitore.

Visoka učestalost terapijskog neuspeha je veliki doprinos visokoj stopi dugoročne hiperglikemije koja je povezana sa komplikacijama ili hroničnim oštećenjima (uključujući mikro- i makovaskularne komplikacije kao što je npr. diabetična nefropatija, retinopatija ili neuropatija, ili kardiovaskularne komplikacije) kod pacijenata sa dijabetisom tipa 2.

Prema tome, postoji nezadovoljena medicinska potreba za metodama, medikamentima i farmaceutskim kompozicijama sa dobrom efikasnosti u pogledu na glikemijsku kontrolu, u pogledu na modifikujuće osobine oboljenja i u pogledu na redukciju kardiovaskularne morbidnosti i smrtnosti dok u isto vreme pokazuje poboljšan profil sigurnosti.

SGLT2 inhibitori predstavljaju novu klasu agenasa koji su razvijeni za lečenje ili poboljšanje kod glikemijske kontrole kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Glukopiranozil-supstituisani benzen derivati su opisani u stanju tehnike kao SGLT2 inhibitori, na primer u WO 01/27128, WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749, WO 2008/049923, WO 2008/055870, WO 2008/055940. Glukopiranozil-supstituisani benzen derivati su predloženi kao izazivači izlučivanja šećera kroz urin i kao medikamenti u lečenju dijabetesa.

Renalna filtracija i ponovno preuzimanje glukoze doprinosi, među ostalim mehanizmima, do mirnog stanja koncentracije glukoze u plazmi i prema tome može služiti kao antidijabetska meta. Ponovno preuzimanje filtrirane glukoze krozepitelne ćelije bubrega se odvija preko natrijum-zavisnih glukoznih kotransportera (SGLTs) locirani u graničnoj četkastoj membrani u tubuli duž natrijumovog gradienta. Postoje bar 3 SGLT izooblika koja se razlikuju po njihovom ekspresionom šablonu kao i po njihovim psiho-fizičkim osobinama. SGLT2 je isključivo iskazan kod bubrega, dok SGLT1 je iskazan dodatno u drugim tkivima kao što su creva, debela creva, skelet i kardio mišića. SGLT3je pronađen daje glukozni senzor u intestinalnim ćelijama creva bez bilo koje transportne funkcije. Potencijalno, drugi srodni, ali ne još okarakterisani geni, mogu doprineti dalje do ponovnog preuzimanja glukoze u bubregu. Pod normoglikemijom, glukoza je potpuno ponovo adsorbovana od strane SGLTs u bubregu, pri čemu kapacitet ponovnog preuzimanja bubrega je zasićen pri koncentracijama glukoze višoj od 10mM, rezultujući u glukozuriji ("diabetes melitus"). Ovaj prag koncentracije može biti opisan sa SGLT2-inhibicijom. Pokazalo se u eksperimentima sa SGLT inhibitorom florizinom da će SGLT-inhibition delimično inhibirati ponovno preuzimanje glukoze od glomerularnog filtrata u krvotok vodeći do smanjenja koncentracije glukoze u krvi i do glukozu rije.

Cilj predmetnog pronalaska

Cilj predmetnog pronalaska jeste da se obezbedi farmaceutska kompozicija koja obuhvata SGLT2 inhibitor 1-hloro-4-(3-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzena i učesnički lek metformin hidrohlorid koji ima visoki sadržaj uniformnosti za SGLT2 inhibitor i učesnički lek.

Drugi cilj predmetnog pronalaska jeste da se obezbedi farmaceutska kompozicija koja sadrži SGLT2 inhibitor 1-hloro-4-(P-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzena i metformin hidrohlorid koji ima jako veliko punjenje leka za učesnički lek i veoma nisko punjenje leka za SGLT2 inhibitor.

Drugi cilj pronalaska jeste da se obezbedi farmaceutska kompozicija koja sadrži SGLT2 inhibitor 1-hloro-4-(P-D-gluko<p>iranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzena i metformin hidrohlorid koji dozvoljava efikasnu proizvodnju u pogledu na vreme i troškove farmaceutskih doznih oblika.

Drugi cilj predmetnog pronalaska jeste da se obezbedi farmaceutska kompozicija koja sadrži SGLT-2 inhibitor 1-hloro-4-(P-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzena i metformin hidrohlorid koji izbegava ili smanjuje lepljenje i zatvaranje tokom procesa proizvodnje kompozicije.

Drugi cilj predmetnog pronalaska jeste da se obezbedi farmaceutska kompozicija koja sadrži SGLT-2 inhibitor 1-hloro-4-(P-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzena i metformin hidrohlorid koji izbegava ili smanjuje stvaranje filma tokom procesa proizvodnje kompozicije.

Drugi cilj predmetnog pronalaska jeste da se obezbedi farmaceutski dozni oblik koji sadrži SGLT-2 inhibitor 1-hloro-4-0-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzilj-benzena i metformin hidrohlorid koji ima prihvatljivu veličinu.

Drugi cilj pronalaska jeste da se obezbedi farmaceutski dozni oblik koji sadrži SGLT-2 inhibitor 1-hloro-4-(P-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzena i metformin hidrohlorid koji ima kratko vreme dezintegracije, koji ima dobre osobine rastvaranja i/ili koji omogućava visoku biodostupnost SGLT-2 inhibitora kod pacijenta.

Drugi cilj pronalaska jeste da se obezbedi farmaceutska kompozicija i farmaceutski dozni oblik, gde svaki sadrži SGLT2 inhibitor 1-hloro-4-(B-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzena i metformin hidrohlorid, i njihovu primenu za prevenciju, usporavanje progresije, odlaganje ili lečenje metaboličkog oboljenja, prvenstveno dibetes melitus tip 2.

Drugi cilj pronalaska jeste da se obezbedi farmaceutska kompozicija i farmaceutski dozni oblik, gde svaki sadrži SGLT2 inhibitor 1-hloro-4-(B-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzena i metformin hidrohlorid, i njihovu primenu za poboljšanje glikemijske kontrole kod pacijenta kome je to potrebno, prvenstveno kod pacijenata sa dijabetes melitus tip 2.

Drugi cilj pronalaska jeste da se obezbedi farmaceutska kompozicija i farmaceutski dozni oblik, gde svaki sadrži SGLT2 inhibitor 1-hloro-4-(B-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzena i metformin hidrohlorid, i njihovu primenu za poboljšanje glikemijske kontrole kod pacijenta sa nedovoljnom glikemijskom kontrolom.

Drugi cilj pronalaska jeste da se obezbedi farmaceutska kompozicija i farmaceutski dozni oblik, gde svaki sadrži SGLT2 inhibitor 1-hloro-4-(B-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzena i metformin hidrohlorid, i njihovu primenu za prevenciju, usporavanje ili odlaganje napredovanja iz poremećene tolerancije na glukozu (impaired glucose tolerance) (IGT), poremećene glukoze u krvi našte (impaired fasting blood glucose) (IFG), insulinske rezistencije i/ili metaboličkog sindroma do dijabetes melitus tip 2.

Ipak drugi cilj pronalaska jeste da se obezbedi farmaceutska kompozicija i farmaceutski dozni oblik, gde svaki sadrži SGLT2 inhibitor 1-hloro-4-(3-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzena i metformin hidrohlorid, i njihovu primenu za prevenciju, usporavanje progresije, odlaganje ili lečenje stanja ili poremećaja iz grupe koja se sastoji od komplikacija usled diabetes melitusa.

Drugi cilj predmetnog pronalaska jeste da se obezbedi farmaceutska kompozicija i farmaceutski dozni oblik, gde svaki sadrži SGLT2 inhibitor 1-hloro-4-(B-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzena i metformin hidrohlorid, sa visokom efikasnosti za lečenje metaboličkih poremećaja, prevnstveno diabetes melitusa, poremećene tolerancije na glukozu (IGT), poremećene glukoze u krvi našte (IFG), i/ili hiperglikemije, koji ima dobre do veoma dobre farmakološke i/ili farmakokinetičke i/ili farmakohemijske osobine.

Drugi ciljevi predmetnog pronalaska postaju očigledni stručnoj osobi u tehnici na osnovu njihovog ranijeg opisa i na osnovu sledećeg i na osnovu primera.

Kratak pregled pronalaska

U jednom aspektu predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži SGLT-2 inhibitor 1-hloro-4-(6-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzena i metformin hidrohlorid i jedan ili više ekscipijenasa, gde je SGLT-2 inhibitor prisutan u doznoj jačini od 5 mg ili 12.5 mg, i gde je metformin hidrohlorid prisutan u doznoj jačini od 500 mg, 850 mg ili 1000 mg, i gde čvrsta farmaceutska kompozicija sadrži kopovidon kao vezuvnu supstancu, na primer čvrsta farmaceutska kompozicija za oralnu primenu.

Uopšteno, farmaceutski ekscipijensi koji mogu da se koriste mogu biti odabrani iz grupe koja je odabrana iz grupe koja se sastoji od jednog ili više filera, jedne ili više vezivnih supstanci ili razblaživača, jednog ili više lubrikanata, jednog ili više dezintegratora, i jednog ili više glidanata, jednog ili više agenasa za obrazovanje filma, jednog ili više plastifikatora, jednog ili više pigmenata, i slično.

U više detalja, farmaceutske kompozicije (tablete) ovog pronalaska obično obuhvataju jedan ili više filera (npr. D-manitol, kukuruzni škrob i/ili preželatinizovani škrob i/ili mikrokristalnu celulozu), vezivnu supstancu (npr. kopovidon), lubrikant (npr. magnezijum stearat, natrijum stearil fumarat), i glidant (npr. koloidna anhidrovana silika).

Pogodno farmaceutski ekscipijensi korišćeni u okviru ovog pronalaska su obično materijali kao što je D-manitol, kukuruzni škrob, mikrokristalna celuloza, preželatinizovani škrob kao filer, kopovidon kao vezivna supstanca, magnezijum starat ili natrijum stearat fumarat kao lubrikant, koloidna anhidrovana silika kao glidant, hipromeloza kao agens za oblaganje/obrazovanje filma, propilen glikol kao plastifikator, titanijum dioksid, gvožđe oksid crveni/žuti/crni ili njihove smeše kao pigment, i talk, itd.

Tipična kompozicija prema predmetnom pronalasku obuhvata vezivnu supstancu kopovidon (takođe poznatu kao kopolividon ili Kollidon VA64).

Tipična kompozicija prema predmetnom pronalasku sadrži filer kukuruzni škrob, vezivnu supstancu kopovidon, lubrikant magnezijum stearat, i glidant koloidna anhidrovana silika. Dalje, tipična kompozicija prema predmetnom pronalasku sadrži filer mikrokirstalnu celulozu, vezivnu susptancu kopovidon, lubrikant magenzijum stearat ili natrijum stearat fumarat, i glidant koloidna anhidrovana silika i opciono dezintegrant krospovidon ili krosklarmelozni natrijum.

Prema tome, naročito, predmetni pronalazak je usmeren na čvrstu farmaceutsku kompoziciju (naročito oralni čvrsti dozni oblik, prvenstveno tableta) koja sadrži SGLT-2 inhibitor 1 -hloro-4-(B-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzena, metformin hidrohlorid, gde je SGLT-2 inhibitor prisutan u doznoj jačini od 5 mg ili 12.5 mg, i gde je metformin hidrohlorid prisutan u doznoj jačini od 500 mg, 850 mg ili 1000 mg, i jedan ili više farmaceutskih ekscipijenasa, prvenstveno jedan ili više filera, jedan ili više vezivnih supstanci, jedan ili više glidanata, i/ili jedan ili više lubrikanata, pri čemu čvrsta farmaceutska kompozicija sadrži kopovidon kao vezivnu supstancu

Prvenstveno, predmetni pronalazak je usmeren na farmaceutsku kompoziciju (naročito oralni dozni oblik, prvenstveno tableta) koja sadrži SGLT-2 inhibitor, metformin hidrohlorid, kopovidon kao vezivnu supstancu i jedan ili više drugih farmaceutskih ekscipijenasa.

Tipične farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu sadržati u SGLT-2 inhibitorskom delu (% po težini ukupnog SGLT-2 inhibitorskog dela):

Tipične farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu takođe sadržati u SGLT-2 inhibitorskom delu (% po težini ukupnog SGLT-2 inhibitorskog dela):

Tipične farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu sadržati jedan ili više sledećih količina (% po težini ukupne obložene tabletne mase): 3.9-8.3 % vezivna supstanca (npr. kopovidon),

Tipične farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu obuhvatati jedan ili više sledećih količina (% po težini ukupne obložene tabletne mase):

U jednom rešenju, FDC formulacije su hemijski stabilne i ili a) pokazuju sličnost in-vitro rastvornih profila i/ili su bioekvivalnetne do slobodne kombinacije, ili b) dozvoljavaju da se podesi in-vitro i in-vivo osobina do željenih nivoa. U poželjnom rešenju pronalazak se odnosi na hemijski stabilne FDC formulacije koje održavaju originalne rastvorne profile odgovarajućih mono tableta svakog pojedinačnog entiteta, sa razumnom veličinom tablete.

U jednom rešenju, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska je proizvedena korišćenjem granulacije sa fluidizovanim slojem.

Dalji detalji FDC formualcije ovog pronalaska, npr. sastojci, odnos sastojaka (kao što je npr. odnos SGLT-2 inhibitora, metformin hidrohlorida, i/ili ekscipijenasa), prvenstveno u pogledu na posebne dozne oblike (tablete) korišćene unutar ovog pronalaska kao i njihovo dobijanje, postanu očigledne stručnoj osobi iz otkrića koje je ovde navedeno pre i posle (uključeni nizom primera u sledećim primerima).

SGLT2 inhibitor prema ovom pronalasku je jedinjenje (1.9):

ili kristalni oblik (l.9X) jedinjenja (1.9).

Farmaceutske kompozicije prema pronalasku dozvoljavaju visoki sadržaj uniformnosti i efikasnu proizvodnju u pogledu na vreme i troškove farmaceutskih doznih oblika, kao što su tablete i kapsule. Dalje, u jednom rešenju, ovi farmaceutski dozni oblici su prvenstveno

tablete.

Prema tome u drugom aspektu predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutski dozni oblik koji sadrži farmaceutsku kompoziciju prema pronalasku, na primer čvrsti farmaceutski dozni oblik za oralnu primenu.

Postupak za dobijanje farmaceutskog doznog oblika prema pronalasku koji sadrži jedan ili više granulacionih postupaka gde je aktivni farmaceutski sastojak zajedno sa jednim ili više ekscipijenasa granulisan.

Može da se pronađe da farmaceutska kompozicija koja sadrži SGLT2 inhibitor 1-hloro-4-(B-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzena i metformin hidrohlorid kao što je ovde definisano može da se povoljno koristi za prevenciju, usporavanje progresa, odlaganje ili lečenje metaboličkog poremećaja, prvenstveno za poboljšanje glikemijske kontrole kod pacijenata. Ovo otvara nove terapeutske mogućnosti u lečenju i prevenciji dijabetes melitus tip 2, prekomerne težine, gojaznosti, komplikacija usled dijabete melitusa i obližnih stanja oboljenja.

Prema tome, u prvom aspektu predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju kao što je definisano ranije ovde i u nastavku za korišćenje postupka za sprečavanje, usporavanje progresije, odlaganje ili lečenje metaboličkog poremećaja odabranog između grupe koja se sastoji od dijabetes melitus tip 1, dijabetes melitus tip 2, poremećene tolerancije na glukozu (IGT), poremećene glukoze u krvi našte (IFG), hiperglikemije, postprandialne hiperglikemije, prekomerne težine, gojaznosti i metaboličkog sindroma kod pacijenta kome je to potrebno.

Prema drugom aspektu pronalasku, obezbeđena je farmaceutska kompozicija kao što je definisano ranije ovde i u nastavku za korišćenje u postupku za poboljšanje glikemijske kontrole i/ili za smanjenje glukoze u plazmi našte, postprandialne glukoze u plazmi i/ili glukozilatnog hemoglobin HbA1c kod pacijenta kome je to potrebno okarakterisano time što se farmaceutska kompozicija ili farmaceutski dozni oblik predmetnog pronalaska primenjuje na pacijenta.

Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku može takođe imati vredne osobine modifikovanog oboljenja u pogledu na oboljenja ili stanja koja su povezana sa poremećenom tolerancijom na glukozu (IGT), poremećenom glukozom u krvi našte (IFG), insulinskom rezistencijom i/ili metaboličkim sindromom.

Prema drugom aspektu pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija kao što je definisano ranije ovde i u nastavku za korišćenje u postupku za prevenciju, usporavanje, odlaganje ili preusmeravanje progresije iz poremećene glukoze (IGT), poremećene krvi u glukozi našte (IFG), insulinske rezistencije i/ili iz metaboličkog sindroma za dijabetes melutis tip 2 kod pacijenta kome je to potrebno.

Jer upotrebom farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku, poboljšanje glikemijske kontrole kod pacijenata kojima je to potrebno je izvodljivo, takođe ti uslovi i/ili oboljenja povezana sa ili su izazvana sa povećanim nivoom glukoze u krvi može biti lečena.

Prema drugom aspektu pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija kao što je definisano ranije ovde i u nastavku za korišćenje postupka za prevenciju, usporavanje progresije, odlaganje ili lečenje stanja ili poremećaja odabranog između grupe koja se sastoji od komplikacija dijabetes melutisa kao što su katarakte i mikro- i makrovaskularna oboljenja, kao što su nefropatija, retinopatija, neuropatija, tkivna ishemija, dijabetičko stopalo, arterioskleroza, miokradijalna infekcija, akutni koronarni sindrom, nestabilna angina pektoris, moždani udar, i periferno arterijsko okluzivno oboljenje, kod pacijenta kome je to potrebno. Prvenstveno jedan ili višeaspekata dijabetičke nefropatije kao što je hiperperfuzija, proteinurija i albuminurija može se lečiti, njihovo napredovanje usporiti ili njihov početak odložiti ili sprečiti. Terim "tkivna ishemija" prvenstveno obuhvata dijabetičnu makroangiopatiju, dijabeičku mikroangiopatiju, poremećeno zarastanje rana i dijabetički ulcer. Termin "mikro- i makrovaskularna oboljenja" i "mikro- i makrovaskularne komplikacije " su korišćene naizmenično u ovoj prijavi.

Sa primenom farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku i usled akivnosti SGLT2 inhibitora previsoki nivoi glukoze u krvi nisu konvertovani u nerastvorljive oblike skladištenja, kao što je mast, ali su izlučeni kroz urin pacijenta. Prema tome, rezultat je ne dobijanja na težini ili čak smanjenje u telesnoj težini.

U postupku za redukciju telesne težine ili sprečavanje povećanja u telesnoj težini ili olakšavanje smanjenja telesne težine kod pacijenta kome je to potrebno se farmaceutska kompozicija ili farmaceutski dozni oblik predmetnog pronalaska primenjuje na pacijenta.

Farmakološki efekat SGLT2 inhibitora u farmaceutskoj kompoziciji prema ovom pronalasku je nezavisan od insulina. Prema tome, poboljšanje glikemijske kontrole je moguće bez dodatnog soja na pankreasnim beta ćelijama. Primenom farmaceutske kompozicije prema ovom pronalaskom degeneracija beta ćelije i opadanje funkcionalnosti beta ćelije kao što je na primer apoptoza ili nekroza pankreasnih beta ćelija može biti odložena ili sprečena. Dalje, funkcionalnost pankreasnih ćelija može biti poboljšana ili obnovljena, a broj i veličina pankreasnih beta ćelija povećana. Može biti prikazano da diferencijacioni statusi i hiperplazija pankreasnih beta ćelija poremećena sa hiperglikemija može biti normalizovana lečenjem sa farmaceutskim kompozicijama prema ovom pronalasku.

Prema drugom aspektu pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija za korišćenje u postupku za prevenciju, usporavanje, odlaganje ili lečenje degeneracije pankreasnih beta ćelija i/ili opadanje funkcionalnosti pankreasnih beta ćelija i/ili poboljšanje i/ili obnavljanje funkcionalnosti izlučivanja insulina iz pankreasa kod pacijenta kome je to potrebno.

Primenom farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku, abnormalna akumulacija masti u jetri može biti smanjena ili inhibirana. Prema tome, prema drugom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija za korišćenje u postupku za sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili lečenje oboljenja ili stanja kojima je pripisana abnormalna akumulacija masti u jetri kod pacijenta kome je to potrebno. Oboljenja ili stanja koja su prepisana abnormalnoj akumulaciji masti u jetri su prvenstveno odabrana iz grupe koja se sastoje od opštih jetrenih masti, ne alkoholne masne jetre (non-alcoholicfatty liver (NAFL)), ne alkoholnog steatohepatitisa (NASH), indukovane hiperalimentacije jetrenih masti, dijabetička masna jetra, masna jetra izazvana alkoholom ili toksična masna jetra. Kao njihov rezultat, drugi aspekat pronalaska obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za korišćenje u postupku za održavanje i/ili poboljšanje insulinske osetljivosti i/ili za lečenje ili sprečavanje hiperinsulinemije i/ili insulinske rezistencije kod pacijenta kome je to potrebno.

Definicije

Termin"aktivni sastojak"farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku označava SGLT2 inhibitor prema predmetnom pronalasku. "Aktivni sastojak se takođe nekada odnosi ovde i na "aktivnu supstancu".

Termin"indeks telesne mase"ili"BMI"ljudskog pacijenta je definisan kao težina u kilogramima podeljena sa kvadratom visine u metrima, tako da BMI ima jedinice u kg/m<2.>

Termin"prekomerna težina" jedefinisan kao stanje gde pojedinac ima BMI veću od ili 25 kg/m2 i manju od 30 kg/m<2>. Termini "prekomerna težina" i "pre-gojaznost" su korišćeni naizmenično.

Termin"gojaznost"je definisan kao stanje gde pojedinac ima BMI jednak ili veći od 30 kg/m<2>. Prema WHO definicija termina gojaznost može biti kategorizovana kao što sledi: termin "klasa I gojaznosti"je stanje gde BMI je jednak ili veći od 30 kg/m<2>ali niža od 35 kg/m<2>; termin "klasa II gojaznosti" je stanje gde BMI je jednak ili veći od 35 kg/m<2>ali niži od 40 kg/m<2>; termin "klasa III gojaznosti" je stanje gde BMI je jednak ili veći od 40 kg/m<2>.

Termin"visceralna gojaznost"je definisan kao stanje gde je izmeren odnos od struka do bokova koji je veći od ili jednak 1.0 kod muškaraca, a 0.8 kod žena. On definiše rizik za insulinsku rezistenciju i razvoj pre-dijabetesa.

Termin"abdominalna gojaznost"je obično definisan kao stanje gde je obim struka > 40 inča ili 102 cm kod muškaraca, i je > 35 inča ili 94 cm kod žena. U pogledu na Japansku etničku pripadnost ili Japanske pacijente abdominalna gojaznost može biti definisana kao obim struka £ 85 cm kod muškaraca i > 90 cm kod žena (videti npr. istražni komitet za metabolički sindrom u Japanu).

Termin"euglikemija"je definisan kao stanje kod koga subjekat ima koncentraciju glukoze u krvi našte unutar normalnog opsega, veći od 70 mg/dL (3.89 mmol/L) i manje od 110 mg/dL (6.11 mmol/L). Reč "našte" ima uobičajeno značenje kao medicinski termin.

Termin"hiperglikemija" jedefinisan kao stanje kod koga subjekat ima koncentraciju glukoze u krvi našte iznad normalnog opsega, veću od 110 mg/dL (6.11 mmol/L). Reč "našte" ima uobičajeno značenje kao medicinski termin.

Termin"hipoglikemija"je definisan kao stanje kod koga subjekat ima koncentraciju glukoze u krvi našte ispod normalnog opsega od 60 do 115 mg/dL (3.3 to 6.3 mmol/L).

Termin"postprandialna hiperglikemija" jedefinisan kao stanje kod koga subjekat ima 2 sata postprandialne glukoze u krvi ili koncentraciju glukoze u serumu veću od 200 mg/dL (11.11 mmol/L).

Termin"poremećena glukoza u krvi našte"ili"IFG" jedefinisan kao stanje kod koga subjekat ima koncentraciju glukoze u krvi našte ili koncentraciju glukoze u serumu našte u opsegu od 100 do 125 mg/dl (odn. od 5.6 do 6.9 mmol/l), prvenstveno veću od 110 mg/dL i manju od 126 mg/dl (7.00 mmol/L). Subjekat sa "normalnom glukozom našte" im koncentraciju glukoze našte manju od 100 mg/dl, odn. manju od 5.6 mmol/l.

Termin"poremećena tolerancija na glukozu"ili"IGT"je definisan kao stanje kod koga subjekat ima 2 časovnu postprandialnu koncentraciju glukoze u krvi ili koncentraciju glukoze u serumu veću od 140 mg/dl (7.78 mmol/L) i manju od 200 mg/dL (11.11 mmol/L). Abnormalna tolerancija na glukozu, odn. 2 časovno postprandialna koncentracija glukoze u krvi ili koncentracija glukoze u serumu može se meriti kao nivo šećera u krvi u mg glukoze po dL plazme 2 sata posle uzimanja 75 g glukoze posle posta. Subjekat sa "normalnom tolerancijom na glukozu" ima 2 časovnu postprandialnu glukozu u krvi ili koncentraciju glukoze u serumu manju od 140 mg/dl (7.78 mmol/L).

Termin"hiperinsulinemija"je definisana kao stanje kod koga subjekat sa insulinskom rezistencijom, sa ili bez euglikemije, ima koncentraciju insulina našte ili postprandijalnog seruma ili plazme povišenu iznad normalnog, mršavi pojedinci bez insulinske rezistencije, koji imaju odnos od struka do bokova < 1.0 (za muškarce) ili < 0.8 (za žene).

Termini "insulinska osetljivost", "poboljšanje insulinske rezistencije" ili "snižavanje insulinske rezistencije" su sinonimi i koriste se naizmenično.

Termin"insulinska rezistencija" jedefinisan kao stanje kod koga nivoi cirkulacije insulina veći od normalnog koji odgovaraju glukoznom punjenju su potrebni za održavanje euglikemijskog stanja (Ford ES,ef al. JAMA.(2002) 287:356-9). Postupak za određivanje insulinske rezistencije je euglikemijski-hiperinsulinaemijski klamp test. Odnos insulina prema glukozi je određen unutar obima kombinovane tehnike infuzije insulin-glukoza. Insulinska rezistencija je pronađena ako je apsorpcija glukoze ispod 25 procenata ispitane pozadinske populacije (WHO definicija). Radije manje teži nego klamp test su takozvani minimalni modeli u kojima, tokom testa intravenozne tolerancije na glukozu, koncentracije insulina i glukoze u krvi su izmerene u fiksnim vremenskim intervalima i iz tih insulinska rezistencija je izračunata. Sa ovom metodom, nije moguće razlikovati između hepatične i periferne insulinske rezistencije.

Dalje, insulinska rezistencija, odgovor pacijenta na terapiju insulinske rezistencije, insulinska osetljivost i hiperinsulinemija mogu biti određeni količinski sa procenom "homeostaznog modela procene na insulinsku rezistenciju (HOMA-IR)" rezultata, pouzdani indikator insulinske rezistencije (Katsuki A,ef al.Diabetes Care 2001; 24: 362-5). Druga referenca je napravljena na osnovu postupaka za određivanje HOMA-indeksa za insulinsku osetljivost( Matthevvs etal., Diabetologia 1985, 28: 412- 19),odnosa netaknutog proinsulina u odnosu na insulin( Forst et al., Diabetes 2003, 52( Suppl. 1) : A459) istudije euglikemijske klamp spone. Dodatno, nivoi plazma adiponektina mogu biti praćeni kao potencijalni surogat insulinske osetljivosti. Procena insulinske rezistencije sa homeostazinskim modelom procene (HOMA)-IR rezultat je izračunat sa formulom (Galvin P,etal.Diabet Med 1992;9:921-8):

HOMA-IR = [serum insulina našte (ulI/mL)] x [plazma glukoza našte (mmol/L)/22.5]

Kao pravilo, drugi parametri su korišćeni u svakodnevnoj kliničkoj praksi kako bi se procenila insulinska rezistencija. Poželjno, korišćena je koncentracija pacijentovih triglicerida, na primer, pošto povećani nivoi triglicerida su u uzajamnoj vezi sa prisustvom insulinske rezistencije.

Pacijenti sa predispozicijom za razvoj IGT ili IFG ili dijabetesa tip 2 su oni koji imaju euglikemiju sa hiperinsulinemijom i po definiciji su, insulinski rezistentni. Tipični pacijent sa insulinskom rezistencijom je obično sa prekomernom težinom ili gojazan. Ako insulinska rezistencija može da se detektuje, ovo je naročito jak indikator prisustva pre-dijabetesa. Prema tome, onda može biti da u cilju da se održi glukozna homoeostazija osobi je potrebno 2-3 puta više insulina kao kod zdrave osobe, bez ovoga rezultira u bilo kojim kliničkim simptomima.

Postupci kojima se ispitujefunkcija pankreasnih beta ćelijasu slični prethodno navedenim postupcima u pogledu na insulinsku osetljivost, hiperinsulinemiju ili insulinsku rezistenciju: Poboljšanje beta ćelijske funkcije može biti izmerena na primer određivanjem HOMA-indeksa za beta ćelijsku funkciju( Matthevvs et al., Diabetologia 1985, 28: 412- 19),odnosa netaknutog proinsulina u odnosu na insulin( Forst et al., Diabetes 2003, 52( Suppl. 1) : A459),insulin/C-peptid izlučivanje posle oralnog testa tolerancije na glukozu ili testa tolerancije na hranu, ili sa angažovanjem hiperglikemijske studije stega i/ili minimalnog modeliranja posle učestalog uzorkovanja intravenoznog testa tolerancije na glukozu( Stumvoll et al., EurJ Clin Invest

2001, 31: 380- 81).

Termin"pre-diabetes"je stanje gde je pojedinca pre-disponiran na razvoj dijabetesa tip 2. Pre-diabetes proširuje definiciju poremećene tolerancije na glukozu kako bi se uključili pojedinci sa glukozom u krvi našte u okviru visokog normalnog opsega ž 100 mg/dL (J. B. Meigs,etal.Diabetes 2003; 52:1475-1484) i hiperinsulinemije našte (povećane koncentracije plazma insulina). Naučna i medicinska osnova za identifikovanje pre-dijabetesa kao ozbiljno zdravstveno stanje je navedena u Position Statement pod nazivom "The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes" izdat združeno od strane Američke Asocijacije Dijabetičara i Nacionalnog Instituta Dijabetičara i Digestivnih oboljenja i oboljenja Bubrega (Diabetes Care 2002; 25:742-749).

Pojedinci koji mogu da imaju rezistentnost na insulin su oni koji imaju dva ili više sledećih

atributa: 1) prevelika težina ili gojaznost, 2) visoki krvni pritisak, 3) hiperlipidemija, 4) jedan ili više prvo stepenih srodnika sa dijagnozom IGT ili IFG ili diabetes tip 2. Insulinska rezistencija može biti potvrđena kod ovih pojedinaca izračunavanjem HOMA-IR rezultata. Za svrhe ovog pronalaska, insulinska rezistencija je definisana kao kliničko stanje u kome pojedinac ima HOMA-IR rezultat > 4.0 ili HOMA-IR rezultat iznad gornje granice normalnog kao što je definisano za laboratorijsko izvođenje analiza glukoze i insulina.

Termin"tip 2 diabetes"je definisan kao stanje gde subjekat ima glukozu u krvi našte ili koncentraciju glukoze u serumu veću od 125 mg/dL (6.94 mmol/L). Merenje vrednosti glukoze u krvi je standardna procedura u rutinskoj medicinskoj analizi. Ako se sprovodi test tolerancije na glukozu, nivo šećera u krvi dijabetičara će biti u višku od 200 mg glukoze po dL (11.1 mmol/l) plazme 2 sata posle 75 g glukoze koja je uzeta na prazan stomak. U testu tolerancije na glukozu 75 g glukoze se primenuje oralno na pacijenta koji se testira posle 10-12 sati ne uzimanja hrane i nivo šećera u krvi je zabeležen odmah pre uzimanja glukoze i 1 i 2 sata posle uzimanja. Kod zdravog subjekta, nivo šećera u krvi pre uzimanja glukoze će biti između 60 i 110 mg po dL plazme, manji od 200 mg po dL 1 sat posle uzimanja glukoze i manje od 140 mg po dL posle 2 sata. Ako je posle 2 sata vrednost između 140 i 200 mg, ovo se uzima kao abnormalna tolerancija na glukozu.

Termin"kasna faza tipa 2 diabetes melitusa"obuhvata pacijente sa sekundarnim neuspelim lekom, indikacijom za insulinsku terapiju i napredovanja ka mikro- i makrovaskularnim komplikacijama, npr. dijabetička nefropatija, ili koronarno srčano oboljenje (coronarv heart disease (CHD)).

Termin"HbA1c"se odnosi na proizvodnju ne-enzimske glikacije hemoglobinskog B lanca. Njegovo određivanje je opšte poznato stručnoj osobi. U praćenju lečenja dijabetes melitusa vrednost HbA1c je od posebne važnosti. Pošto njegova proizvodnja zavisi uglavnom od nivo šećera u krvi i života eritrocita, HbA1c u smislu "memorije šećera u krvi" reflektuje prosečne nivoe šećera u krvi prethodnih 4-6 nedelja. Pacijenti koji boluju od dijabetesa čija vrednost HbA1c je dosledno dobro prihvaćena sa intenzivnom terapijom za dijabetes (odn. < 6.5 % ukupnog haemoglobina u uzorku), su značajno bolje zaštićeni protiv dijabetičke mikroangiopatije. Na primer, metformin sam postiže prosečno poboljšanje vrednosti HbA1c kod dijabetesa reda veličine 1.0-1.5 %. Ovo smanjenje vrednosti HbA1C nije dovoljno kod svih dijabetičara kako bi se postigao željeni ciljani opseg < 6.5 % i poželjno < 6 % HbA1c.

Termin"nedovoljna glikemijska kontrola"ili "neadekvantna glikemijska kontrola" u obimu predmetnog pronalaska označava stanje gde pacijenti pokazuju vrednosti HbA1c iznad 6.5 %, naročito iznad 7.0 %, pogotovo iznad 7.5 %, prvenstveno iznad 8 %.

"Metabolički sindrom",takođe nazvan "sindrom X" (kada se koristi u kontekstu metaboličkog poremećaja), takođe nazvan "dismetabolički sindrom" je sindrom kompleks sa kardinalnom karakteristikom koja predstavlja insulinsku rezistenciju (Laaksonen DE,etal. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7).Prema ATP lll/NCEP vodiču (Executive Summarvofthe Third Reportof the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)JAMA: Journal ofthe American Medical Association(2001) 285:2486-2497), dijagnoza metaboličkog sindroma je sačinjena kad su tri ili više sledećih rizičnih faktora prisutni: 1. Abdominalna gojaznost, definisana kao obim struka > 40 inča ili 102 cm kod

muškaraca, i > 35 inča ili 94 cm kod žena; ili u pogledu na Japansku etničku pripadnost ili Japanske pacijente definisana kao obim struka ž 85 cm kod muškaraca i<>>90 cm kod žena;

2. Trigliceridi:>150 mg/dL

3. HDL-holesterol < 40 mg/dL in men

4. Krvni pritisak > 130/85 mm Hg (SBP<>>130 ili DBP<>>85)

5. Glukoza u krvi našte > 110 mg/dL

NCEP definicija je potvrđena (Laaksonen DE,et al. Am J Epidemiol.(2002) 156:1070-7). Trigliceridi i HDL holesterol u krvi mogu takođe biti određeni standardnim postupcima u medicinskoj analizi i opisani su u Thomas L (Editor): "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000.

Prema uobičajeno korišćenoj definiciji,hipertenzija jedijagnostikovana akosistolni krvni pritisak (SBP) prelazi vrednost od 140 mm Hg i diastolni krvni pritisak (DBP) prelazi vrednost od 90 mm Hg. Ako pacijent pati od manifestovanja dijabetesa trenutno je preporučljivo da sistolni krvni pritisak bude smanjen do nivoa ispod 130 mm Hg i diastolni krvni pritisak bude smanjen ispod 80 mm Hg.

Termin"SGLT2 inhibitor"u obimu predmetnog pronalaska se odnosi na jedinjenja, prvenstveno na glukopiranozil-derivate, odn. jedinjenja koja imaju glukopiranozil-ostatak, koja pokazuju inhibitornu efikasnost na natrijum-glukoznom transporteru 2 (SGLT2), prvenstveno ljudskom SGLT2. Inhibitorna efikasnost na hSGLT2 izmerena kao IC50 je poželjno ispod 1000 nM, čak ispod 100 nM, prvenstveno ispod 50 nM. Inhibitorna efikasnost na hSGLT2 može biti određena postupcima koja su poznata u literaturi, prvenstveno kao što je opisano u prijavi WO 2005/092877 ili WO 2007/093610 (stranice 23/24), koji su obuhvaćeni ovde referencama u njegovoj celosti. Termin "SGLT2 inhibitor" takođe obuhvata bilo koje njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegove hidrate i solvate, uključujući respektivno kristalne oblike.

Termini"lečenje"i "koji se leci" obuhvata terapeutsko lečenje pacijenata koji imaju već razvijeno navedeno stanje, posebno u očiglednom obliku. Terapeutsko lečenje može biti simptomatsko lečenje u cilju da se olakšaju simptomi određene indikacije ili uobičajeno lečenje u cilju da preokrene ili delimično preokrene stanja indikacije ili da zaustavi ili uspori napredovanja oboljenja. Prema tome kompozicije i postupci predmetnog pronalaska mogu da se koriste na primer kao terapeutsko lečenje tokom perioda vremena kao i za hronično lečenje.

Termini"profilaktično lečenje", "preventivno lečenje" i "sprečavanje" se koriste naizmenično i obuhvataju lečenje pacijenata sa rizikom da razvije stanje koje je ranije ovde navedeno, tako smanjujući navedeni rizik.

Termin"tableta"obuhvata tablete bez oblaganja i tablete sa jednim ili više obloga. Dalje termin "tableta" obuhvata tablete koje imaju jedan, dva, tri ili više slojeva i tablete koje su obložene i presovane, pri čemu svaka od prethodno navedenih vrsta tableta mogu biti bez ili sa jednim ili više obloga. Termin "tablete" takođe obuhvata mini, topljive, žvakajuće, aktivne i oralne raspadajuće tablete.

Termini"farmakopoe"i"farmakopoeie"se odnose na standardne farmakopeje kao što je "USP 31-NF 26 kroz Sekundarni Suplement" (United States Pharmacopeial Convention) ili "European Pharmacopoeia 6.3" (European Directorate forthe Quality of Medicines and Health Care, 2000-2009).

Detaljan opis

Aspekti prema predmetnom pronalasku, prvenstveno farmaceutske kompozicije, postupci i primena, odnosi se na SGLT2 inhibitor (1.9) 1-hloro-4-(6-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzena.

ili njegov prolek. Jedinjenja formule (I)

i postupci njihove sinteze su opisani u primeru u sledećim patentnim prijavama: WO 2005/092877, WO 2006/117360, WO 2006/117359, WO 2006/120208, WO 2006/064033, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2008/020011, WO 2008/055870.

Prema ovom pronalasku, treba da se shvati da definicija (1.9) takođe obuhvata njihove hidrate, solvate i njihove polimorfne oblike, i njihove prolekove. U pogledu na poželjno jedinjenje (1.9) pogodni kristalni oblik je opisan u međunarodnoj patentnoj prijavi WO 2006/117359. Ovaj kristalni oblik poseduju dobre osobine rastvorljivosti koje omogućavaju dobru biodostupnost SGLT2 inhibitora. Dalje, kristalni oblik je fiziko-hemijski stabilni i prema tome obezbeđuju dobru stabilnost pri roku trajanja farmaceutske kompozicije.

Poželjni kristalni oblik (1.9X) jedinjenja (1.9) može biti okarakterisan sa obrascem difrakcije praha X zrakom koji obuhvata pikove na 18.84, 20.36 i 25.21 stepeni 20 (± 0.1 stepen 20), pri čemu navedeni obrazac difrakcije praha X zrakom (XRPD)je sačinjen korišćenjem CuKai radijacije.

Naročito navedeni obrazac difrakcije praha X zrakom obuhvata pikove na 14.69, 18.84, 19.16, 19.50, 20.36 i 25.21 stepeni 2© (± 0.1 stepeni 20), pri čemu navedeni obrazac difrakcije praha X zrakom je sačinjen korišćenjem CuKa^radijacije.

Naročito navedeni obrazac difrakcije praha X zrakom obuhvata pikove na 14.69, 17.95, 18.43, 18.84, 19.16, 19.50,20.36, 22.71,23.44,24.81,25.21 i 25.65 stepeni 20 (±0.1 stepeni 2©), pri čemu navedeni obrazac difrakcije praha X zrakom je sačinjen korišćenjem CuKairadijacije.

Prvenstveno, kristalni oblik (l.9X) je okarakterisan sa obrazcem difrakcije praha X zrakom, sačinjen korišćenjem CuKajradijacije, koji obuhvata pikove pri stepenima 20 (± 0.1 stepeni 20) kao što je sadržano u Tabeli 1.

Čak još specifičnije, kristalni oblik (l.9X) je okrakterisan sa obrazcem difrakcije praha X zrakom, sačinjen korišćenjem CuKa^radijacije, koji obuhvata pikove pri stepenima 2© (± 0.1

stepeni 20) kao što je prikazano na Slici 1 WO 2006/117359.

Dalje kristalni oblik (l.9X) je okarakterisan sa tačkom topljenja od oko 151 °C ± 5°C (određen preko DSC; procenjen kao početna temperatura; brzina zagrevanja 10 K/min). Dobijena DSC kriva je prikazana na Slici 2 WO 2006/117359.

Obrasci difrakcije praha X zrakom su zabeleženi, u okviru obima predmetnog pronalaska, korišćenjem STOE - STADI P-difraktometra u transmisionom modelu podešenom sa detektorom lokacija-osetljivost (OED) i Cu-anodom kao izvor X zraka (CuKal radijacija,X =1,54056 A , 40kV, 40mA). U prethodnoj Tabeli 1 vrednsti "20 [°]" označavaju ugao difrakcije u stepenima, a vrednosti "d [A]" označavaju određene distance u A između rešetkastih područja. Intenzitet prikazana na Slici 1 WO 2006/117359 je data u jedinicama cps (brojanje po sekundi).

U cilju da se dozvoli eksperimentalna greška, prethodno opisane 20 vrednosti treba razmotriti tačno na ± 0.1 stepeni 20, prvenstveno ± 0.05 stepeni 20. Odnosno, kada se procenjuje da li je dat uzorak kristala jedinjenja (I.9) kristalni oblik prema pronalasku, 20 vrednost koja je eksperimentalno posmatrana za uzorak treba da smatra identičnom sa okarakterisanom vrednosti prethodno opisana ako pada unutar ± 0.1 stepeni 20 okarakterisane vrednosti, prvenstveno ako pada unutar ± 0.05 stepeni 20 okarakterisane vrednosti.

Tačka topljena je određena sa DSC (Diferencijalnim Skenirajućim Kalorimetrom) korišćenjem DSC 821 (Mettler Toledo).

U jednom rešenju, farmaceutska kompozicija ili dozni oblik prema predmetnom pronalasku obuhvata jedinjenje (1.9), gde je bar 50 % po težini jedinjenja (I.9) je u obliku njegovog kristalnog oblika (l.9X) kao što je prethodno definisano. Poželjno u navedenoj kompoziciji ili doznom obliku bar 80 % po težini, prvenstveno bar 90 % po težini jedinjenja (1.9) je u obliku njegovog kristalnog oblika (l.9X) kao što je prethodno definisano.

Oralna primena je poželjna. Prema tome, farmaceuska kompozicija predmetnog pronalaska može sadržati prethodno navedene količine, naročito od 0.5 do 50 mg, poželjno 1 do 25 mg, prvnstveno 2.5 do 12.5 mg. Tačne dozne jačine za primenu u predmetnom pronalasku (npr. po tableti ili kapsuli) su na primer 5 mg ili 12.5 mg SGLT2 inhibitora (1.9) ili njegov kristalni oblik (l.9X).

Učesnički lek koji treba da se kombinuju sa SGLT-2 unutar farmaceutskih kompozicija prema ovom pronalasku je metformin hidrohlorid.

Biguanid antihiperglikemijski agens metformina je opisan u US patentntom Br. 3,174,901. Dobijanje metformina (dimetildiguanida) i njegeove hidrohloridne soli je stanje tehnike i opisano je prvo od strane Emil A. VVerner i James Bell, J. Chem. Soc. 121, 1922, 1790-1794.

Jedinične dozne jačine metformin hidrohlorida za inkorporiranje u fiksnu doznu kombinaciju farmaceutskih kompozicija predmetnog pronalaska su 500, 850 i 1000 mg metformin hidrohlorida.

U drugom aspektu predmetnog pronalaska farmaceutska kompozicija, formulacija, mešavina ili dozni oblik ovog pronalaska koji je suštinski bez ili vrlo malo sadrži nečistoće i/ili degradacione proizvode; to znači, na primer, da kompozicija, formulacija, mešavina ili dozni oblik obuhvata oko <5%, ili oko <4%, ili oko <3%, ili manje od oko 2%, poželjno manje od oko 1%, čak poželjnije manje od oko 0.5%, prvenstveno manje od oko 0.2% bilo koje pojedinačne ili ukupne nečistoće ili degradacionog(ih) proizvoda(a) ukupne težine.

Dozni oblici za FDC formulacije ovog pronalaska:

Druga svrha ovog pronalaska jeste da se razviju FDC formulacije ovog pronalaska sa razumnom veličinom tablete, sa dobrim tabletnim osobinama (npr. stabilnost, tvrdoća, krtost, dezintegracija, profil rastvaranja, ujednačen sadržaj i slično).

Stoga, pronađeno je da pogodni dozni oblici za FDC formulacije ovog pronalaska su tablete obložene filmom (oblaganje filmom za punjenje leka, kao što je prvenstveno SGLT-2 inhibitorno punjenje leka sa oblaganjem filmom jezgra tableta koje sadrže učesnički lek), tablete sa mono slojem, tablete sa dvostukim slojem, tablete sa trostukim slojem i tablete obložene presovanjem (npr. tableta-u-tabletu ili centrirane tableta sa SGLT-2 inhibitornim jezgrom), pri čemu su dozni oblici dobro izmereni kako bi se postigao cilj koji se razmatra u pogledu željenih farmaceutskih profila i karakteristika SGLT-2 inhibitora 1-hloro-4-(B-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzena i učesničkog leka metformin hidrohlorida.

Navedeni dozni oblici su pronađeni da su primenjivi na FDC formulacije ili čuvanjem originalnih rastvorljivih profila svake mono tablete ili podešavanje profila do željenih nivoa, i razumne veličine tablete.

Tipična mono slojna tableta ovog pronalaska obuhvata SGLT-2 inhibitor 1-hloro-4-(B-D-glukopiranoz-1 -il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzena, metformin hidrohlorid, jedan ili više filera (kao što je npr. kukuruzni škrob), jedna ili više vezivnih supstanci (kao što je npr. kopovidon), jedan ili više glidanata (kao što je npr. koloidna anhidroovana silika) i jedan ili više lubrikanata (kao što je npr. magnezijum stearat).

U jednom rešenju predmetnog pronalaska, predmetni pronalazak je usmeren na oralnu čvrstu farmaceutsku kompoziciju, poželjno tabletu, prvenstveno na tabletu sa jednim slojem, pri čemu jedan ili više sledećih se primenjuje: - procenat metformin hidrohlorida je oko 84 % po težini ukupnog tabletnog jezgra, - procenat SGLT-2 inhibitora je oko 0.1 % - 2.12 %, npr. 0.1 % - 2.11 % po težini ukupnog

tabletnog jezgra,

- tabletna snaga lomljenja je viša od ili jednaka 100 N,

- tabletna trošljivost je niža od ili jednaka 0.5 %,

- težina tabletnog jezgra je od oko 560 do oko 1180 mg, i

- dezintegraciono vreme tablete je niže od ili jednako 15 min.

U poželjnom rešenju predmetnog pronalaska, predmetni pronalazak je usmeren na oralnu čvrstu farmaceutsku kompoziciju, poželjno tabletu, prvenstveno tabletu sa jednim slojem koji sadrži ili je napravljen od

jedinjenja formule (I.9) ili njegovog kristalnog oblika (l.9X),

npr. u količini od 5 ili 12.5 mg,

metformin hidrohlorida u količini od 500 mg, 850 mg ili 1000 mg,

i jedan ili više farmaceutskih ekscipijenasa, prvenstveno jedan ili više filera (npr. kukuruzni škrob), jednu ili više vezivnih supstanci (npr. kopovidon), jedan ili više glidanata (npr. koloidna anhidrovana silika)

i/ili jedan ili više lubrikanata (npr. magnezijum stearat),

kao i, opciono, filmsku oblogu npr. koja sadrži jedan ili više agenasa za presvlačenje filma (npr. hipromeloza), jedan ili više plastifikatora (npr. propilen glikol, polietilen glikol ili trietil citrat), jedan ili više pigmenata (npr. titanium dioksid, gvožđe oksid crveni/žuti/crni ili njihove smeše) i/ili jedan ili više glidanata (npr. talk).

Postupak proizvodnje tablete ovog pronalaska obuhvata tabletiranje (npr. kompresiju) jedne ili više finalnih smeša u obliku granula. Granule (finalne) smeše(a) prema ovom pronalasku mogu biti dobijene postupcima koje su dobro poznate stručnjaku (npr. vlažna granulacija sa visokim smicanjem ili granulacija sa fluidizovanim slojem). Granule prema ovom pronalasku kao i detalji o granulacionom postupku (uključujući njihove separacione korake) za dobijanje granula ovog pronalaska su opisane nizom primera u sledećim primerima.

Ilustrativni granulacioni postupak za dobijanje granula obuhvata kompoziciju sa jednim slojem koji obuhvata

i. ) kombinovanje (npr. rastvaranje ili dispergovanje) vezivne supstance (npr. kopovidon) i, opciono, SGLT-2 inhibitora formule (1.9) ili njegovog kristalnog oblika (l.9X)) u rastvaraču ili smeši rastvarača kao što je prečišćena voda na temperaturi okoline kako bi se proizvela granulaciona tečnost; ii. ) mešanje metformin HCI, filera (npr. kukuruzni škrob) i, opciono, SGLT-2 inhibitor u pogodnoj smeši (npr. granulator sa fluidizovanim slojem) kako bi se dobila pred smeša; pri čemu SGLT-2 inhibitor može biti uključen ili u granulacionu tečnost dobijenu pod i.) ili u pred smeši dobijenoj pod ii.), poželjno SGLT-2 inhibitor je rastvoren u granulacionoj tečnosti i odustan je u pred smeši; iii. ) prskanje granulacione tečnosti na pred smešu i granulisanje smeše na primer u granulatoru sa fluidizovanim slojem, poželjno pod suvim uslovima; iv. ) sušenje granulata, npr. na oko 70° C ulazna temperatura vazduha dok se željeni gubitak na sušenu vrednost u opsegu od 1-3 %, na primer 0.8-2 %, ne dobije; v. ) delumping suvog granulata na primer prosejavanjem kroz sito veličine otvora od 0.5 do 1.0 mm; vi. ) mešanje prosejanog granulata i poželjno prosejanog glidanta (npr. koloidna anhidrovana silika) u pogodnoj mešalici; vii. ) dodavanje poželjno prosejanog lubrikanta (npr. magnezijum stearata) granulatu za finalno mešanje na primer u mešalici sa slobodnim padom.

Poželjno, tableta sa jednim slojem prema ovom pronalasku obuhvata ili je dobijena iz smeše koja sadrži SGLT-2 inhibitor i metformin hidrohlorid.

Tipična tableta sa dvostrukim slojem ovog pronalaska obuhvata

SGLT-2 inhibitorsku porciju koja sadrži SGLT-2 inhibitor, jedna ili više filera (kao što je npr. D-manitol, preželatinizovani škrob i kukuruzni škrob), jednu ili više vezivnih supstanci (kao što je npr. kopovidon) i jedan ili više lubrikanata (kao što je npr. magnezijum stearat),

i

metformin HCI porcija koja sadrži metformin hidrohlorid, jedan ili više filera (kao što je npr. kukuruzni škrob), jednu ili više vezivnih supstanci (kao što je npr. kopovidon), jedan ili više glidanata (kao što je npr. koloidna anhidrovana silika) i jedan ili više lubrikanata (kao što je npr. magnezijum stearat).

Tipična tableta presvučena presovanjem (tableta u tableti ili bull's eye tableta) ovog pronalaska obuhvata

SGLT-2 inhibitornu porciju jezgra koja sadrži SGLT-2 inhibitor, jedan ili više filera (kao što je npr. D-manitol, preželatinizovani škrob i kukuruzni škrob), jednu ili više vezivnih supstanci (kao što je npr. kopovidon) i jedan ili više lubrikanata (kao što je npr. magnezijum stearat),

i

metformin HCI porciju koja sadrži metformin hidrohlorid, jedan ili više filera (kao što je npr. kukuruzni škrob), jednu ili više vezivnih supstanci (kao što je npr. kopovidon), jedan ili više glidanata (kao što je npr. koloidna anhidrovana silika) i jedan ili više lubrikanata (kao što je npr. magnezijum stearat).

Tipična tableta presvučena filmom (SGLT-2 inhibitor obložen na metformin HCI tableti, odn. suvo oblaganje sa oblagajućim filmom za punjenje leka) ovog pronalaska obuhvata metformin HCI porciju jezgra koja sadrži metformin hidrohlorid, jedan ili više filera (kao što je npr. kukuruzni škrob), jednu ili više vezivnih supstanci (kao što je npr. kopovidon), jedan ili više glidanata (kao što je npr. koloidna anhidrovana silika) i jedan ili više lubrikanata (kao što je npr. magnezijum stearat),

pri čemu navedena porcija jezgra je čvrsto obložena sa presvučenim filmom koji sadrži jedan ili više agenasa za oblaganje filmom (kao što je npr. hipromeloza), jedan ili više plastifikatora (kao što je npr. propilen glikol, Makrogol 400, Makrogol 6000, Makrogol 8000), jedan ili više pigmenata (kao što je npr. titanium dioksid, gvožđe oksid crveni/žuti/crni ili njihove smeše) i jedan ili više glidanata (kao što je npr. talk);

i

sloj SGLT-2 inhibitora koji sadrži SGLT-2 inhibitor, jedan ili više agenasa za oblaganje filmom (kao što je npr. hipromeloza) ijedan ili više plastifikatora (kao što je npr. propilen glikol, Makrogol 400, Makrogol 6000, ili Makrogol 8000, trietil citrat).

Druga tipična tableta obložena filmom (SGLT-2 inhibitor koji oblaže metformin HCI tabletu, odn. postavljanje sloja na lek sa oblaganjem filma za punjenje leka) ovog pronalaska obuhvata metformin HCI porciju jezgra koja obuhvata metformin hidrohlorid, jedan ili više filera (kao što je npr. kukurzni škrob), jednu ili više vezivnih supstanci (kao što je npr. kopovidon), jedan ili više glidanata (kao što je npr. koloidna anhidrovana silika) i jedan ili više lubrikanata (kao što je npr. magnezijum stearat),

pri čemu navedena porcija jezgra je čvrsto obložena sa oblogom filma koja sadrži jedan ili više agenasa za oblaganje filma (kao što je npr. hipromeloza), jedan ili više plastifikatora (kao što je npr. propilen glikol, Makrogol 400, Makrogol 6000, ili Makrogol 8000, trietil citrat), jedan ili više pigmenata (kao što je npr. titanium dioksid, gvožđe oksid crveni/žuti/crni ili njihove smeše) i jedan ili više glidanata (kao što je npr. talk);

i

SGLT-2 inhibitorni sloj koji sadrži SGLT-2 inhibitor, jedan ili više agenasa za oblaganje filma (kao što je npr. hipromeloza) ijedan ili više plastifikatora (kao što je npr. propilen glikol, Makrogol 400, Makrogol 6000, ili Makrogol 8000, trietil citrat).

Poželjno, ove prethodno navedene tablete (jedno-, dvo-slojne, obložene presovanjem i

tablete obložene lekom) su dalje ponovo obložene sa finalnom filmskom oblogom, koja sadrži agens za oblaganje filmom (kao što je npr. hipromeloza), plastifikator (kao što je npr. propilen glikol, Makrogol 400, Makrogol 6000, ili Makrogol 8000, trietil citrat), pigmenti (kao što je npr. titanium dioksiid, gvožđe oksid crvni/žuti/crni ili njihove smeše) i glidant (kao to je npr. talk). Tipično ova dodatna filmska obloga za oblaganje može predstavljati 1-4 %, prvenstveno 1-2 %, od ukupne mase kompozicije.

Farmaceutska kompozicija ili dozni oblik prema predmetnom pronalasku može biti farmaceutska kompozicija ili dozni oblik sa trenutnim otpuštanjem, ili farmaceutska kompozicija ili dozni oblik sa vremenskim otpuštanjem.

Farmaceutski dozni oblici sa trenutnim otpuštanjem ovog pronalaska poželjno imaju osobine rastvorljivosti tako da posle 45 minuta za svaku od aktivnih sastojaka bar 75 %, prvenstveno bar 90 % po težini dotičnog akivnog sastojka je rastvoreno. U posebnom rešenju, posle 30 minuta za svaki aktivni sastojak pogotovo tableta sa jednsostrukim slojem prema ovom pronalasku (uključujući tabletno jezgro i tabletu obloženu filmom) bar 70-75 % (poželjno bar 80 %) po težini dotičnog aktivnog sastojka je rastvoreno. U drugom rešenju, posle 15 minuta za svaki aktivni sastojak pogotovo tabletu sa jednostrukim slojem prema ovom pronalasku (uključujući tabletno jezgro i tabletu obloženu filmom) bar 55-60 % po težini dotičnog aktivnog sastojka je rastvoreno. Osobine rastvaranja mogu biti određene standarnim testom rastvaranja, npr. prema standardnim farmakopejama (npr. korišćenjem modela lopatice sa brzinom mešanja od 50 ili 75 ili 100 rpm, rastvornim medijumom pri pH 6.8 na temperaturi od 37°C).

Dozni oblik sa vremenskim otpuštanjem se odnosi na formulu koja ne predstavlja trenutno otpuštajući dozni oblik. U doznom obliku sa vremenskim otpuštanjem otpuštanje aktivne supstance je postepeno i dešava se tokom vremena. Dozni oblik sa vremenskim otpuštanjem su takođe poznati i kao suzdržano otpuštanje (sustained-release (SR)), suzdržano dejstvo (sustained-action (SA)), produženo otpuštanje (extended-release (ER, XR, ili XL)), vremensko otpuštanje ili tajmirano otpuštanje, kontrolisano otpuštanje (controlled-release (CR)), modifikovano otpuštanje (modified release (MR)), ili kontinuirano otpuštanje (continuous-release (CR ili Contin)). U jednom aspektu, dozni oblik sa vremenskim otpuštanjem može biti dvoslojna tableta gde se jedan ili više aktivnih sastojaka otpušta polako. U jednom aspektu, u farmaceutskoj kompoziciji i farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku SGLT-2 inhibitor formule (1.9) ili njegov kristalni oblik (l.9X), ili učesnički lek, na primer biguanid metformin hidrohlorid, se vremenski otpušta.

U drugom aspektu, u farmaceutskoj kompoziciji i farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku SGLT-2 inhibitor formule (1.9) ili njegov kristalni oblik (l.9X), i učesnički lek metformin hidrohlorid, su vremenski otpuštajući.

U farmaceutskim kompozicijama i farmaceutskim doznim oblicima prema pronalasku SGLT-2 inhibitor formule (1.9) ili njegov kristalni oblik (l.9X), poželjno ima distribuciju veličine čestice (poželjno po zampremini) tako da bar 90 % dotičnog aktivng farmaceutskog sastojka ima veličinu čestice manju od 200 pm, odn. X90 < 200 pm, prvenstveno X90 < 150 um. Prvenstveno distribucija veličine čestice je takva da X90 < 100 pm, poželjno X90 < 90 pm, prvenstveno X90 < 75 pm. U odnosu na veličinu čestice distribucija je poželjno takva da X90 > 1 pm, poželjno X90 > 5 pm, prvenstveno X90 > 10 pm. Stoga, distribucije poželjne veličine čestice su takve da 1 pm < X90 < 200 pm, naročito 1 pm < X90 < 150 pm, poželjno 5 pm < X90 < 150 pm, prvenstveno 5 pm < X90 < 100 pm, čak najpoželjnije 10 pm < X90 < 100 pm. Poželjan primer distribucije veličine čestice SGLT-2 inhibitora je 20 pm < X90 < 50 pm. Može da se pronađe da farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje (1.9), ili kristalni oblik (l.9X) jedinjenja (1.9) sa distribucijom veličine čestice kao što je ovde ranije naznačeno pokazuje željene osobine (npr. u pogledu na rastvorljivost, ujednačen sadržaj, proizvodnju, ili slično). Ukazane osobine veličine čestice su određene sa postupkom laserske difrakcije, prvenstveno sa laserskim rasipanjem svetlosti malog ugla, odn. Fraunhofer difrakcija. Alternativno, osobine veličine čestice mogu se takođe odrediti sa mikroskopom (npr. elektronskim mikroskopom ili skenirajućim elektronskim mikroskopom). Rezultati distribucije veličine čestice određeni sa različitim tehnikama mogu biti povezani jedni sa drugima.

Optimizujuća formulacija metformin HCI dela:

Druga svrha ovog pronalaska jeste da se obezbede poboljšane formulacije metformin HCI dela farmaceutskih kompozicija prema ovom pronalasku.

Za metformin HCI deo veća količina leka predstavlja prednost koja treba da se postigne kao preduslov za razumno malu veličinu tablete.

Stoga, pronađeno je da količina leka metformin HCI i kompaktibilnost (profil snaga kompresije - jačina lomljenja) tableta ovog pronalaska može biti poboljšana tretiranjem površine metformin HCI sa polimerom koji je rastvorljiv u vodi, prvenstveno kopolividon.

Nekoliko polimera koji su rastvorljivi u vodi obuhvataju polivinil alkohol (PVA), hipromelozu (HPMC), hidroksipropil celulozu (HPC), metil celulozu (MC), Povidon (PVP) i kopolividon koji mogu biti testirani kako bi se poboljšala kompaktibilnost (profil snage kompresije - jačine lomljenja). Kao rezultat, PVA pokazuje najbolje efekte u uslovima kompaktibilnosti ali proizvodljivost može biti slaba usled problema lepljenja tokom granulacije u fluidizovanom sloju. Dalje, PVA može na kraju da bude ne izabran usled njegovog negativnog uticaja na stabilnost izvesnih SGLT-2 inhibitora ovog pronalaska.

Studija optimizacije formulacije je identif i kovala kompoziciju sa preko 83% količine leka metformin HCI i poboljšane jačine lomljenja od strane površinskog tretmana metformin HCI sa polimerom kopolividona koji je rastvorljiv u vodi.

Stoga, na kraju, kopolividon je odabran i rezultuje iznenađujuće u pogodnim formualcijama, a viskoznost granulacionog rastvora je dovoljno niska kako bi se dobio vodeni rastvor i izvršilo prskanje primenom granulatora sa fluidizovanim slojem.

Kada se ovaj pronalazak odnosi na pacijente koji zahtevaju lečenje ili prevenciju, ono se prvenstveno odnosi na lečenje i prevenciju kod ljudi, ali se farmaceutska kompozicija može koristiti u veterinarskoj medicini kod sisara. U pogledu ovog pronalaska odrasli pacijenti su poželjno ljudi starosti od 18 godina ili stariji.

Kao što je ovde ranije opisano primenom farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku i prvesntveno u pogledu visoke SGLT2 inhibitorne aktivnosti SGLT2 inhibitora 1-hloro-4-(8-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzena, višak glukoze u krvi je izlučen kroz urin pacijenta, tako da nikakav gubitak u težini ili čak redukcija telesne težine ne može da se desi. Prema tome, lečenje ili profilaksa prema ovom pronalasku je povoljno pogodna kod tih pacijenata kome je potrebno takvo lečenje ili profilaksa kome je dijagnostikovano jedno ili više stanja odarano između grupe koja se sastoji od prekomerne težine ili gojaznosti, prvenstveno gojaznost klase I, gojaznost klase I, gojaznost klase II, viscelarne gojanosti i abdominalne gojaznosti. Dodatno lečenje ili profilaksa prema ovom pronalasku je povoljno pogodna kod onih pacijenata kod kojih je povećanje težine kontraindikovana. Farmaceutska kompozicija kao i njihova primena prema predmetnom pronalasku dozvoljavaju redukciju HbA1c vrednosti do željenog ciljanog opsega, na primer

< 7 % i poželjno < 6.5 %, za veći broj pacijenata i za duži vremenski period terapeutskog lečenja u poređenju sa odgovarajućom monoterapijom.

Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku i prvenstveno SGLT2 inhibitor 1-hloro-4-(B-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzena u tome pokazuje veoma dobru efikasnost u pogledu na glikemijsku kontrolu, prvenstveno u pogledu redukcije glukoze u plazmi našte, postprandialne glukoze u plazmi i/ili glikozilatnog hemoglobina (HbA1c). Primenom farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku, redukcija HbAlcje jednaka ili veća od poželjne 0.5 %, čak poželjnije jednaka ili veća od 1.0 % može biti postignuta i redukcija je naročito u opsegu od 1.0 % do 2.0 %.

Dalje, korišćenje prema ovom pronalasku je povoljno primenjivo kod onih pacijenata koji pokazuju jedan, dva ili više sledećih stanja: (a) koncentracija glukoze u krvi našte ili serumu je veća od 110 mg/dL, prvenstveno veća od 125 mg/dL; (b) postprandialna glukoza u plazmi je jednaka ili veća od 140 mg/dL; (c) HbA1c vrednost je jednaka ili veća od 6.5 %, prvenstveno jednaka ili veća od 7.0 %,

pogotovo jednaka ili veća od 7.5 %, čak najviše poželjna da je jednaka ili veća od 8.0 %<.>

Predmetni pronalazak takođe otkriva korišćenje farmaceutske kompozicije za poboljšanje glikemijske kontrole kod pacijenata koji imaju dijabetes tip 2 ili pokazuju prve znake pre-dijabetesa. Stoga, pronalazak takođe obuhvata sprečavanje dijabetesa. Ako je prema tome farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku korišćena za poboljšanje glikemijske kontrole čim je jedan od prethodno navedenih znakova pre-dijabetesa prisutno, početak manifestacije dijabetes melutisa tip 2 može biti odložen ili sprečen.

Dalje, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je posebno pogodna u lečenju pacijenata sa insulinskom zavisnošću, odn. kod pacijenata koji su lečeni ili koji će biti drugačije lečeni ili im treba lečenje sa insulinom ili derivatom insulina ili supstituisanim insulinom ili formulacijom koja sadrži insulin ili njegov derivat ili supstituent. Ovi pacijenti obuhvataju pacijente sa dijabetesom tip 2 i pacijente sa dijabetesom tip 1.

Prema drugom poželjnom rešenju predmetnog pronalaska, obezbeđeno je korišćenje farmaceutske kompozicije u postupku za poboljšanje glikemijske kontrole kod pacijenata, prvenstveno kod odraslih pacijenata, sa dijebetes melutisom tip 2 kao dopuna dijeti i vežbama.

Prema tome, primena prema ovom pronalasku je pogodno primenjiva na one pacijente koji pokazuju jedan, dva ili više sledećih stanja: (a) nedovoljna glikemijska kontrola sa dijetom i samo vežbanjem; (b) nedovoljna glikemijska kontrola uprkos oralnoj monoterapiji sa metforminom, posebno uprkos oralnoj monoterapiji pri maksimalnoj tolerisanoj dozi metforminom; (c) nedovoljna glikemijska kontrola uprkos oralnoj monoterapiji sa drugim antidijabetskim agensom, posebno uprkos oralnoj monoterapiji pri maksimalno tolerisanoj dozi drugog antidijabetskog agensa.

Snižavanje nivoa glukoze u krvi primenom SGLT2 inhibitora 1-hloro-4-(3-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzena prema ovom pronalasku je insulinski nezavisan. Prema tome, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je posebno pogodna u lečenju pacijenata kome su dijagnostikovani da imaju jedan ili više sledećih stanja insulinska rezistencija,

hiperinsulinemija,

pre-dijabetes,

tip 2 diabetes mellitus, prvenstveno koji imaju kasnu fazu tipa 2 diabetes mellitus,

tip 1 diabetes mellitus.

Dalje, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je prvenstveno pogodna u lečenju pacijenata kome su dijagnostikovani da imaju jedan ili više sledećih stanja (a) gojaznost (uključujući gojaznost klasa I, klasa II i/ili klasa III), visceralna gojaznost i/ili abdominalna gojaznost,

(b) nivo triglicerida u krvi > 150 mg/dL,

(c) nivo HDL-holesterola u krvi <40 mg/dL kod ženskih pacijenata i < 50 mg/dL kod muških

pacijenata,

(d) sistolni krvni pritisak > 130 mm Hg i diastolni krvni pritisak > 85 mm Hg,

(e) nivo glukoze u krvi našte > 110 mg/dL.

Predpostavlja se da pacijenti kome je dijagnostikovan poremećaj tolerancije glukoze u krvi (IGT), poremećaj glukoze u krvi našte (IFG), sa insulinskim poremećajem i/ili sa metaboličkim sindromom koji pate od povećanog rizika razvoja kardiovaskularnog oboljenja, kao što je na primer miokardijalni infarkt, koronarno srčano oboljenje, srčana insuficijencija, tromboemolički događaj. Glikemijska kontrola prema ovom pronalasku može rezultovati u redukciji kardiovaskularnog rizika.

Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku pokazuje dobar sigurnosni profil. Prema tome, lečenje ili profilaksa prema ovom pronalasku je pogodno moguće kod onih pacijenata za koje je mono terapija sa drugim antidijabetičkim lekom, kao što je na primer metformin, je kontraindikovan i/ili koji imaju netoleranciju protiv takvih lekova pri terapeutskim dozama. Naročito, primena prema ovom pronalasku može biti pogodno moguća kod onih pacijenata koji pokazuju ili imaju povećani rizik za jedan ili više sledećih poremećaja: renalna insuficijencija ili oboljenje, srčana oboljenja, srčani zastoj, oboljenje jetre, plućna oboljenja, katabolička stanja i/ili opasnost od laktatne acidoze, ili ženskih pacijenata koje su trudne ili tokom laktacije.

Dalje, može da se pronađe da primena farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku rezultuje u bez rizika ili u niskom riziku hipoglikemije. Prema tome, primena prema ovom pronalasku je takođe pogodno moguća kod onih pacijenata koji pokazuju povećani rizik za hiperglikemiju.

Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je posebno pogodna u dugoročnom lečenju ili profilaksu oboljenja i/ili stanja kao što je opisano ranije ovde i kasnije ovde, prvenstveno u dugoročnoj glikemijskoj kontroli kod pacijenata sa dijabetes melutisom tip 2.

Termin "dugoročan" kao što je korišćeno ovde ranije i ovde kasnije ukazuje na lečenje ili primenu na pacijenta unutar vremenskog perioda dužim od 12 nedelja, poželjno dužem od 25 nedelja, čak poželjnije dužem od 1 godine.

Prema tome, posebno poželjno rešenje predmetnog pronalaska obezbeđuje postupak za lečenje, poželjno oralnu terapiju, za poboljšanje, naročito dugoročno poboljšanje, glikemijske kontrole kod pacijenata sa dijabetesom melitus tip 2, naročito kod pacijenata sa kasnom fazom dijabetes melutis tip 2, prvenstveno kod pacijenata kojima je dodatno dijagnostikovana prekomerna težina, gojaznost (uključujući gojaznost klase I, klase II i/ili klase III), visceralnu gojaznost i/ili abdominalna gojaznost.

Podrazumeva se da će količina farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku koja treba da se primeni na pacijenta i koja je potrebna za primenu u lečenju ili profilaksi prema predmetnom pronalasku varirati od načina primene, prirode i osetljivosti stanja za čije lečenje ili profilaksu je potrebna, starosti, težine i stanja pacijenta, pratećeg medikamenta i na kraju krajeva će biti diskrecija vodećeg lekara. Uopšteno, međutim, SGLT2 inhibitor 1-hloro-4-(6-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzena i metformin hidrohlorid prem ovom pronalasku je obuhvaćen u farmaceutskoj kompoziciji ili doznom obliku u količini dovoljnoj da sa njegovom primenom glikemijska kontrola kod pacijenta koji se leči bude poboljšana.

U sledećim poželjnim opsezima količine SGLT2 inhibitora 1-hloro-4-(B-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzena i metformin hidrohlorida koji treba da se obuhvate u farmaceutskoj kompoziciji i koristi prema ovom pronalasku su opisane. Ovi opsezi se odnose na količine koje se primenjuju po danu u pogledu na starost pacijenta, prvenstveno na ljudsko biće, na primer približno 70 kg telesne težine, i može da se prilagodi prema načinu primene 2, 3, 4 ili više puta na dan i u pogledu na druge načine primene i u pogledu na starost pacijenta.

U okviru obima predmetnog pronalaska, farmaceutska kompozicija se poželjno primenjuje oralno. Drugi oblici primene su mogući i opisani ovde u nastavku. Poželjno jedan ili više doznih oblika koji obuhvataju SGLT2 inhibitor 1-hloro-4-(3-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzena i metformin hidrohlorid su oralni ili obično dobro poznati.

Prema rešenju proizvodnja obuhvata (a) farmaceutsku kompoziciju prema predmetnom pronalasku i (b) etiketu ili dodatak u pakovanju koji sadrži instrukcije kako medikament treba da se primenjuje.

Željena doza faramaceutske kompozicije prema ovom pronalasku može uobičajeno biti prisutna u jednom dnevno ili kao podeljena doza primenjena u odgovarajućim intervalima, na primer dva, tri ili više doza na dan.

Farmaceutska kompozicija može biti formulisana za oralnu primenu u čvrstom obliku. Oralna primena je poželjnija. Formulacije mogu, gde je odgovarajuće, pogodno biti prisutne u odvojenim doznim jedinicama i mogu biti dobijene bilo kojim postupcima koji su dobro poznati u farmaceutskoj tehnici. Svi postupci obuhvataju korak koji dovodi do veze aktivnog sastojka sa jednim ili više famraceutskih prihvatljivih nosača, kao što su tečni nosači ili finalni podeljeni čvrsti nosači ili oba, ako je neophodno, oblikovanjem proizvoda u željenu formulaciju.

Farmaceutska kompozicija može biti formulisana u obliku tableta ili kapsula, kapleta, mekih kapsula, pilula, žvakajućih tableta, pastila, šumećih tableta, kapi, suspenzija, brzo rastvarajućih tableta, oralno brzo dispergujućih tableta, itd..

Farmaceutska kompozicija i dozni oblici poželjno sadrže jednu ili više farmaceutskih prihvatljivih nosača koji moraju biti "prihvatljivi" u cilju da su kompatibilni sa drugim sastojcima formulacije i nisu štetni za primaoca. Primeri farmaceutskih prihvatljivih nosača su poznati stručnoj osobi u tehnici.

Farmaceutske kompozicije pogodne za oralnu primenu mogu pogodno biti predstavljene kao podeljene jedinice kao što su kapsule, uključujući mekane želatin kapsule ili tablete od kojih svaka sadrži predodređenu količinu aktivnog sastojka. Tablete i kapsule za oralnu primenu mogu sadržati pogodne ekscipijense kao što su vezujući agensi, fileri, lubrikanti, dezintegranti, ili agensi za vlaženje. Tablete mogu biti obložene prema postupcima koji su dobro poznati u tehnici.

Farmaceutske kompozicije i postupci prema ovom pronalasku pokazuju pogodne efekte u lečenju i prevenciji onih oboljenja i stanja kao što je ranije ovde opisano. Pogodni efekti mogu se videti na primer u pogledu efikasnosti, dozne jačine, dozne učestalosti, farmakodinamičkih osobina, farmakokinetičkih osobina, manje neželjenih efekata, pogodnosti, komplikacija, itd..

Postupci za proizvodnju SGLT2 inhibitora prema ovom pronalasku i njegovihprolekovi su poznati stručnoj osobi u tehnici. Pogodno, jedinjenja prema ovom pronalasku se mogu dobiti korišćenjem sintetičkih postupaka kao što je opisano u literaturi, uključujući patentne prijave koje su ranije ovde navedene. Poželjni postupci proizvodnje su opisani u WO 2006/120208. Pogodan kristalni oblik je opisan u međunarodnoj patentnoj prijavi WO 2006/117359 koja je ovde inkorporirana u svojoj celosti.

Aktivni sastojci ili njihova farmaceutski prihvatljiva so mogu biti prisutni u obliku solvata kao što su hidratni ili alkoholni poroizvod vezivanja.

Bilo koje prethodno navedene farmaceutske kompozicije i postupci u okviru obima pronalaska mogu biti testirani sa životinjskim modelima koji su poznati u tehnici. U nastavku,in vivoeksperimenti su opisani koji su pogodni za procenu farmakoliških bitnih osobina farmaceutskih kompozicija i postupaka prema ovom pronalasku.

Farmaceutske kompozicije i postupci prema ovom pronalasku mogu biti testirani u genetskim hiperinsulinskim ili dijabetskim životinjama kao što su db/db miševi, ob/ob miševi, Zucker Fatty (fa/fa) pacovi ili Zucker Diabetic Fatty (ZDF) pacovi. Dodatno, mogu biti testirani kod životinja sa eksperimentalno indukovanim dijabetisom kao što su HanVVistar ili Sprague Dawley pacovi prethodno tretirani sa streptozotocinom.

Efekat na glikemijsku kontrolu prema ovom pronalasku može biti testiran posle pojedinačnog doziranja u oralnom testu tolerancije na glukozu kod životinjskih modela koji su ranije ovde opisani. Vremenski tok glukoze u krvi je praćen posle oralnog izazivanja glukoze preko noći kod životinja koje nisu jele. Farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku značajno poboljšavaju digresiju glukoze, na primer u poređenju sa drugom monoterapijom, kao što je izmereno redukcijom pika koncentracije glukoze ili redukcijom glukoze AUC. Dodatno, posle višestrukog doziranja kod životinjskih modela opisanim ranije ovde, efekat na glikemijsku kontrolu može biti određen merenjem HbA1c vrednosti u krvi. Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku značajno smanjuju HbA1c, na primer u poređenju sa drugom monoterapijom ili poređenju sa dualno-kombinacijskom terapijom.

Poboljšana nezavisnost od insulinskog lečenja prema ovom pronalasku može biti prikazana posle pojedinačnog doziranja u oralnom testu tolerancije na glukozu kod životinjskih modela opisanim ranije ovde. Vremenski tok insulina u plazmi je praćen posle izazivanja glukoze preko noći kod životinja koje nisu jele.

Povećanje u aktivnosti GLP-1 nivoa sa lečenjem prema ovom pronalasku posle pojedinačnog ili višestrukog doziranja može biti određeno merenjem onih nivoa u plazmi kod životinjskih modela opisani ranije ovde ili u stanju natešto ili postprandialnom stanju. Na isti način, redukcija u nivoima glukoze u plazmi može biti izmerena pod istim uslovima.

Efekat SGLT2 inhibitora 1-hloro-4-(B-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzilj-benzena i metformin hidrohlorid prema predmetnom pronalasku na regeneraciju beta ćelije i neogeneze može biti određen posle višestrukog doziranja u životinjskim modelima opisanim ranije ovde merenjem povećanja u sadržaju insulina u pankreasu, ili merenjem povećane mase beta ćelije sa marfometrijskom analizom posle imunohistohemijskog bojenja dela pankreasa, ili merenjem povećane sekrecije insulina stimulisan glukozom u izolovanom pankreasnim ostrvcima.

Predmetni pronalazak nije ograničen u obimu sa odeređenim rešenjima koji su opisani ovde. Razne modifikacije pronalaska u odnosu na ona opisana ovde mogu postati očigledna stručnoj osobi u tehnici iz predmetnog otkrića. Takve modifikacije imaju nameru da padaju unutar obima priloženih zahteva.

Druga rešenja, osobine i prednosti predmetnog pronalaska mogu postati očigledna iz sledećih primera. Sledeći primeri služe da ilustruju, nizom primera, principe pronalaska bez da ga ograničava.

Primeri

1. Mono slojna tableta

Primeri kompozicije mono slojnih tableta za SGLT-2 inhibitor ovog pronalaska (jedinjenje (1.9), ili kristalni oblik (l.9X) jedinjenja (1.9)) + metformin HCI FDC (Tablete presvučene Filmom) su prikazani u Tabelama 1.1 do 1.11.

Široki dozno opseg SGLT-2 inhibitora 1-hloro-4-(6-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzena, npr. 5 ili 12.5 mg, mogao bi da se koristi, u čijem slučaju količina vezivne supstance kukuruznog škroba ili mikrokristalne celuloze je podešena. Umesto kukuruznog škroba, mikrokristalna celuloza bogla bi da se koristi. U daljem opisu proizvodne procedure samo je opisan kukuruzni škrob.

Procedura proizvodnje(Mono slojne tablete):

SGLT-2 inhibitor ovog pronalaska (npr. jedinjenje (1.9), ili kristalni oblik (1.9X) jedinjenja (I.9)) + metformin HCI FDC mono slojne tablete su dobijene postupkom granulacije sa fluidizovanim slojem i pogodnim postupkom tabletiranja sa rotatorskom presom. Metformin HCI i kukuruzni škrob, SGLT-2 inhibitor je ili dodat kao prah i prethodno izmešan pre sprovođenja granulacije u fluidizovanom sloju prskanjem "Granulacione Tečnosti" koja se sastoji od kopolividona (Kollidon VA64 i prečišćena voda), ili direktno dispergovan u "granulacionoj tečnosti". Alternativno, SGLT-2 inhibitor je dodat kao prah zajedno sa metformin-HCI i kukuruznim škrobom u granulator fluidizovanog sloja. Posle završetka granulacije u fluidizovanom sloju, granulat je prosejan sa pogodnim sitom. Prosejani granulat je samleven sa koloidnom anhidrovanom silika (Aerosil 200) i magnezijum stearatom kao lubrikantom. Finalna smeša je presovana u tablete korišćenjem pogodne rotacione tabletne prese.

Tabletna jezgra mogu biti obložena filmom sa vodenom suspenzijom za oblaganje filmom, koja sadrži hipromeloza kao agens za obrazovanje filma, propilen glikol kao plastifikator, talk kao glidant i pigmente crni, crveni, žuti gvožđe oksid i smeša crvenog/žutog/crnog i titanijum dioksida.

Narativno više detaljniji opis poželjnog postupka proizvodnje za mono slojne tablete:

a) Metformin HCI i kukuruzni škrob su prosejani korišćenjem sita sa veličinom otvora od 0.5 dol mm pre nanošenja. b) Jedinjenje (1.9), ili kristalni oblik (l.9X) jedinjenja (1.9)) i finalni kopolividon su rastvoreni resp. dispergovani u prečišćenoj vodi na temperaturi okoline sa propelerskom mešalicom

kako bi se dobila "Granulaciona Tečnost".

c) Metformin HCI i kukuruzni škrob su usisani u komoru pogodnog granulatora sa fluidizovanim slojem i prethodno zagrejani do ciljane proizvodne temperature od približno

36°C. Prethodno zagrevanje je opciono. Alternativno, jedinjenje (1.9), ili kristalni oblik (l.9X) jedinjenja (1.9)) i metformin-HCI i kukuruzni škrob su usisani u komoru pogodnog grnaulatora sa fluidizovanim slojem.

d) Odmah posle dostizanja željene temperature, "Granulaciona Tečnost" je poprskana na smešu za granulaciju u fluidizovanom sloju pod suvim uslovima kako bi se izbeglo blokiranje

tokom granulacije.

e) Na kraju prskanja, rezultujući granulat je osušen na približno 70 °C ulazne temperature vazduha dok se ne dostigne željena LOD vrednost (odn. 1-3 %, na primer 0.8-2%).

f) Granulat je prosejan korišćenjem sita sa veličinom otvora od 0.5 do 1.0 mm.

g) Prosejani granulat i koloidna anhidrovana silika (Aerosil 200) su samleveni u pogodnom

blenderu. Aerosil 200 bi trebao da je prethodno prosejan sa malom porcijom prosejanog

granulata kroz 0.8 mm-sita pre korišćenja.

h) Magnezijum stearat je presovan kroz 0.8 mm sito i dodat u granulat. Potom je "Finalna Smeša" je proizvedena finalnim mešanjem u mešalici sa slobodnim padom.

i) "Finalna Smeša" je kompresovana u tablete sa rotatorskom presom.

j) Titanijum dioksid, polietilen glikol ili propilen glikol i gvožđe oksid (žut, crven, crna ili njihova smeša) su disperzovana u prečišćenoj vodi sa homo mešalicom sa visokim smicanjem. Potom, hipromeloza i talk su dodati i disperzovani sa homo mešalicom i propelerskom mešalicom na temperaturi okoline kako bi se proizvela "Oblagajuća Suspenzija".

k) Tabletna jezgra su obložena sa "Oblagajućom Suspenzijom" do željene težine kako bi se dobio proizvod "Tablete Obložene Filmom". "Oblagajuća Suspenzija" bi trebalo da se meša ponovo pre korišćenja i održava laganim mešanjem tokom postupka oblaganja (prskanja).

Narativno još određeniji opis alternativnog proizvodnog postupka za mono slojne tablete:

a) Metformin HCI je prosejan korišćenjem sita sa veličinom otvora od 0.5 dol mm pre merenja. b) kopolividon je rastvoren u prečišćenoj vodi na temepraturi okoline sa properelskom mešalicom kako bi se dobila "Granulaciona Tečnost" c) dodat je u posudu, potpom izmešana sa metformin HCI i kukuruznim škrobom u granulatoru sa fluidizovanim slojem. d) "Granulaciona Tečnost" je prskana na smešu za granulisanje u fluidizovanom sloju pod suvim uslovima kako bi se izbeglo blokiranje tokom granulacije. e) Na kraju prskanja, rezultujući granulat je osušen na 70 - 80 °C do željene LOD vrednosti (odn. 1 - 3 %, na primer 0.8-2%), u slučaju da je LOD više od 2 %.

f) Granulat je prosejan korišćenjem sita sa veličinom otvora od 0.5 do 1.0 mm.

g) Prosejani granulat i koloidna anhidrovana silika (Aerosil 200) su izmešani sa pogodnom mešalicom. Aerosil 200 bi trebao da bude prosejan sa 0.5 mm-sitom pre korišćenja. h) Magnezijum stearat je propušten kroz 0.5 mm sito i dodat u granulat. Potom je dobijena "Finalna Smeša" finalnim mešanjem u mešalici.

i) "Finalna Smeša" je kompresovana u tablete sa rotatorskom presom.

j) Hipromeloza i polietilen glikol ili propilen glikol su rastvoreni u prečišćenoj vodi sa properelskom mešalicom. Talk, titanijum dioksid, i gvožđe oksid (žut, crven i/ili crn i njihove smeše) su dispergovane u prečišćenoj vodi sa homo-mešalicom. Suspenzija je dodata u rastvor hipromeloza, potom izmešana sa propelerskom mešalicom na

temperaturi okoline kako bi se dobila "Oblagajuća Suspenzija".

k) Tabletna jezgra su obložena sa "Oblagajućom Suspenzijom" do željene težine kako bi se dobile "Tablete obložene Filmom". "Oblagajuća Suspenzija" bi trebala da je izmešana pre korišćenja i da se održava laganim mešanjem tokom postupka oblaganja (prskanja).

2. Dvoslojna Tableta

Primeri kompozicije dvoslojnih tableta za SGLT-2 inhibitor ovog pronalaska (jedinjenje (1.9), ili kristalni oblik (l.9X) jedinjenja (1.9)) + metformin HCI FDC (Tablete obložene filmom) su prikazani u Tabeli 2.

Široki dozni opseg SGLT-2 inhibitora 1-hloro-4-(6-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzena, npr. 5 ili 12.5 mg, mogao bi da se koristi, u čijem slučaju količina vezivne supstance kukuruznog škroba ili mikrokristalne celuloze je podešena. Umesto kukuruznog škroba, mikrokristalna celuloza bi mogla da se koristi. U daljem opisu proizvodnog postupka opisan je samo kukuruzni škrob.

Postupak proizvodnje(Dvoslojne tablete):

SGLT-2 inhibitor ovog pronalaska (npr. jedinjenje (1.9), ili kristalni oblik (1.9X) jedinjenja (I.9)) + metformin HCI FDC dvoslojne tablete su dobijene postupkom vlažne granulacije sa visokim smicanjem (za SGLT-2 inhibitor-granulat), postupkom granulacije sa fluidizovanim slojem (za metformin HCI-granulat), i postupkom dvoslojnog tabletiranja sa višestruko slojnom rotacionom presom.

SGLT- 2 inhibitor- granulat:Korišćenjem granulatora sa visokim smicanjem aktivnog SGLT-2 inhibitora. Celokupni postupak proizvodnje sastoji se iz sledećih koraka:

1) Prosejavanje hidroksipropil celuloze (HPC)

2) Dodavanje ulaznog granulatnog dela mikrokristalne celuloze, SGLT-2 inhibitora, laktoze, HPC i kroskarmeloznog natrijuma granulatoru

3) Granulisanje smeše sa vodom.

4) Sušenje granulata u sušnici sa fluidizovanim slojem: manje od 1.5 % LOD

5) Mlevenje granulata u posudi za mešanje • Ouadro mlevenje

• Ouadro mlevenje prosejavanjem -18 otvor.

6) Prosejavanje praćeno na samlevenom granulatu u posudi mešalice sa slobodnim padom • Prethodno mešanje kolidnog silicijum dioksida sa delom ekstra granulacione mikrokirstalne celuloze prosejane kroz otvor 20-25.

• Ostatak ekstra granulacione mikrokirstalne celuloze i mešanje.

7) Prethodno mešanje magnezijum stearata sa delom mešajuće granulacije, prosejavanje (otvor 18) ostataka granulacije u mešalicu.

Potom je dobijena"Finalna Smeša A"sa finalnim mešanjem u pogodnoj mešalici.

Metformin HCI- granulat:Metformin HCI i kukuruzni škrob, granulacija sa fluidizovanim slojem je sprovedena prskanjem "Granulacione Tečnosti" sačinjene od kopolividona (Kollidon VA64) i prečišćene vode. Alternativno, SGLT-2 inhibitor je dodat kao prah zajedno sa metformin-HCI i kukuruznim škrobom u granulator sa fluidizovanim slojem. Posle završene granulacije sa fluidizovanim slojem, granulat je prosejan sa pogodnim sitom- Prosejani grnaulat je izmešan sa koloidnom anhidrovanom silika (Aerosil 200) i magnezijum stearatom kao lubrikant.

Narativno više detaljniji opis proizvodnog postupka za Metformin HCI-granulat:

a) Metformin HCI je prosejan korišćenjem sita sa veličinom otvora od 0.5 dol mm pre merenja. b) Kopolividon je rastvoren u prečišćenoj vodi na temperaturi okoline sa propelerskom mešalicom kako bi se dobila "Granulaciona Tečnost" c) "Granulaciona Tečnost" je prskana na smešu za granulisanje u fluidizovanom sloju pod suvim uslovima kako bi se izbeglo blokiranje tokom granulacije. d) Na kraju prskanja, rezultujući granulat je osušen na 70 - 80 °C do željene LOD vrednosti (odn. 0.8 - 2 %, na primer 1 - 2 %), u slučaju da je LOD veći od 2 %.

e) Granulat je prosejan korišćenjem sita sa veličinom otvora od 0.5 do 1.0 mm.

f) Prosejani granulat i koloidna anhidrovana silika (Aerosil 200) su izmešani sa pogodnom

mešalicom. Aerosil 200 bi trebao da je prosejan sa sitom od 0.5 mm pre korišćenja.

g) Magnezijum stearat je propušten kroz sito od 0.5 mm i dodat u granulat. Potom je dobijena"Finalna Smeša B"finalnim mešanjem u mešalici.

"Finalna Smeša A" i "Finalna Smeša B"su kompresovani u dvoslojne tablete korišćenjem višestruke slojne rotacione prese. Tabletna jezgra mogu biti obložena filmom sa vodenom suspenzijom za oblaganje filma, koja sadrži hipromelozu kao agens za obrazovanje filma, polietilen glikol ili propilen glikol kao plastifikator, talk kao glidant i pigmente žuti, crveni, crni gvožđe oksid i njihove smeše i titanijum dioksid.

Narativno još precizniji opis proizvodnog postupka za oblaganje filmom:

a) Hipromeloza i polietilen glikol ili propilen glikol su rastvoreni u prečišćenoj vodi sa propelerskom mešalicom. Talk, titanijum dioksid, i gvožđe oksid (žuti, crveni ili žuti i crveni)

su disperzovani u prečišćenoj vodi sa homo-mešalicom. Suspenzija je dodata u rastvor hipromeloza, potom izmešan sa propelerskom mešalicom na temperaturi okoline kako bi se dobila "Oblagajuća Suspenzija".

b) Tabletna jezgra su obložena sa "Oblagajućom Suspenzijom" do željene težine kako bi se dobile "Tablete obložene filmom". "Oblagajuća Suspenzija" bi trebala da se meša pre

korišćenja i održava laganim mešanjem tokom postupka oblaganja (prskanja).

3. Tableta-u-Tableti ili Bull's eye tableta

Primeri kompozicije Tableta-u-Tableti ili Bull's eye tablete za SGLT-2 inhibitor ovog pronalaska (jedinjenje (1.9), ili kristalni oblik (l.9X) jedinjenja (1.9)) + metformin HCI FDC (Tblete obložene Filmom) su prikazani u Tabeli 3.

Široki dozni opseg SGLT-2 inhibitora1-hloro-4-(B-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzena, npr. 5 ili 12.5 mg, mogao bi da se koristi, gde je količina vezivne supstance kukuruzni škrob ili mikrokristalna celuloza podešena. Umesto kukuruznog škroba, mikrokristalna celuloza bi mogla da se koristi. U daljem opisu proizvodnog postupka opisan je samo kukuruzni škrob.

Postupak proizvodnje(Tableta-u-Tableti ili Bull's eye tableta):

SGLT-2 inhibitor ovog pronalaska (npr. jedinjenje (1.9), ili kristalni oblik (l.9X) jedinjenja (1.9)) + metformin HCI FDC Tableta-u-Tableti ili Bull's eye tableta su dobijene granulacionim postupkom sa visokim smicanjem (za SGLT-2 inhibitor-granulat), rotacionom presom (za SGLT-2 inhibitorno tabletno jezgro), granulacionom postupkom sa fluidizovanim slojem (za metformin HCI-granulat), i postupak za oblaganje presom sa presom oblagačem.

SGLT- 2 inhibitor- granulat:Korišćenjem grnaulatora sa visokim smicanjem aktivnog SGLT-2 inhibitora. Celokupni proizvodni postupak se sastoji od sledećih koraka:

1) Prosejavanje hidrokspropil celuloze (HPC)

2) Dodavanje dela ulaznog granulara mikrokristalne celuloze. SGLT-2 inhibitor, laktoza, HPC i kroskarmeloza natrijuma grnaulatoru

3) Granuliranje smeše sa vodom.

4) Sušenje granulata u sušnici sa fluidizovanim slojem: manje od 1.5 % LOD

5) Mlevenje granulatora u mešajućoj posudi • Ouadro mlevenje sa prosejavanjem -18 otvor. 6) Prosejavanje koje prati samlevenu granulaciju u posudi sa mešalicom sa slobodnim padom • Prethodno mešanje koloidnog silicijum dioksida sa delom ekstra-granularne mikrokristalne celuloze prosejavanjem kroz 20-25 otvor.

• Ostatak ekstra-granularne mikrokristalne celuloze i smeše.

7) Predhodno mešanje magnezijum stearata sa delom izmešane granulacije, prosejane (18 otvora) na ostatku granulacije u mešalici.

Potom "Finalna Smeša" je dobijena finalnim mešanjem u mešalici sa slobodnim padom.

8.) "Finalna Smeša" SGLT-2 inhibitora je kompresovana u tablete sa rotacionom presom.

Metformin HCI- granulat:Metformin HCI i kukuruzni škrob, granulacija sa fluidizovanim slojem je sprovedena prskanjem "Granulacione tečnosti" sačinjene od kopolividona (Kollidon VA64) i prečišćene vode. Alternativno, SGLT-2 inhibitor je dodat kao prah zajedno sa metformin-HCI i kukuruznim škrobom granulatoru sa fluidizovanim slojem. Posle zabršetka granulacije sa fluidizovanim slojem, granulat je prosejan sa pogodnim sitom. Prosejani granulat je izmešan sa koloidnom anhidrovanom silika (Aerosil 200) i magnezijum stearatom kao lubrikant.

Narativno još jasniji opis proizvodnog postupka za Metformin HCI-granulat:

a) Metformin HCI je prosejan korišćenjem sita sa veličinom otvora od 0.5 do 1 mm pre merenja. b) Kopolividon je rastvoren u prečišćenoj vodi na temepraturi okoline sa propelernom mešalicom kako bi se dobila "Granulaciona Tečnost" d) "Granulaciona Tečnost" je prskana na smešu za granulaciju sa fluidizovanim slojem pod suvim uslovima kako bi se izbeglo blokiranje tokom granulacije. e) Na kraju prskanje, rezultujući granulat je osušen na 70 - 80 °C do željene LOD vrednosti (odn. 0.8 - 2 %, na primer 1 - 2 %), u slučaju LOD je više od 2 %.

f) Granulat je prosejan korišćenjem sita sa veličinom otvora od 0.5 do 1.0 mm.

g) Prosejani granulat i koloidna anhidrovana silika (Aerosil 200) su izmešani sa pogodnom

mešalicom. Aerosil 200 treba da bude prosejan sa 0.5 mm-sitom pre korišćenja.

h) Magnezijum stearat je propušten kroz sito od 0.5 mm i dodat u granulat. Potom"Metformin HCI-granulat"(Finalna Smeša) je dobijen finalnim mešanjem u mešalici.

"Jezgrene tablete SGLT-2 inhibitora"i"Metformin HCI-granulat"su kompresovane u

Tableta-u-Tableti ili Bull's eye tablete koje koriste presovan oblagač. Razlika između Tableta-u-Tableti i Bull's eye tableta jeste pozicija jezgra tablete.

Narativno još precizniji opis proizvodnog postupka za Tableta-u-Tableti:

a) Punjenje polovine Metformin HCI-granulata u kalup.

b) Postavljanje jedinjenja (1.9), ili kristalnog oblika (1.9X) jedinjenja (I.9)) jezgra tablete na

površinu Metformin HCI-granulata.

c) Oblaganje jezgrene tablete sa drugom polovinom Metformin HCI-granulata, potom kompresovan je u tabletu (Tableta-u-Tableti).

Narativno još precizniji opis proizvodnog postupka za Bull's eye tablete:

a) Punjenje Metformin HCI-granulata u kalup.

b) Postavljanje jedinjenja (1.9), ili kristalnog oblika (l.9X) jedinjenja (1.9)) jezgra tablete na

Metformin HCI-granulat u kalupu, potom kompresovanje u tabletu (Bull's eye tableta).

Tablete mogu biti obložene filmom sa vodenom suspenzijom za oblaganje filmom, koja sadrži hipromelozu kao agens za obrazovanje filma, polietilen glikol ili propilen glikol kao plastifikator, talk kao glidant i pigmente žuti, crveni, crni gvožđe oksid i njihove smeše i titanijum dioksid.

Narativno još precizniji opis proizvodnog postupka za oblaganje filmom:

a) Hipromeloza i polietilen glikol ili propilen glikol su rastvoreni u prečišćenoj vodi sa propelerskom mešalicom. Talk, titanijum dioksid, i gvožđe oksid (žut, crveni, crni ili njihove

smeše) su disperzovane u prečišćenoj vodi sa homo mešalicom. Suspenzija je dodata u rastvor hipromeloza, potom izmešan sa propelerskom mešalicom na temperaturi okoline kako bi se proizvela "Suspenzija za Oblaganje".

b) Tabletna jezgra su obložena sa "Suspenzijom za Oblaganje" kako bi se ciljala željena težina radi dobijanja "Tableta Obložene sa Filmom". "Suspenzija za Oblaganje" bi trebala da

je mešana ponovo pre korišćenja i održava laganim mešanjem tokom postupka oblaganja (prskanja).

4. SGLT-2 inhibitor— Postavljanje Sloja Leka na Metformin HCI Tabletu (oblaganje

filmom za postavljanje sloja leka)

Primeri kompozicije SGLT-2 inhibitora ovog pronalaska (Jedinjenje (1.9), ili kristalni oblik (l.9X) jedinjenja (1.9)) + metformin HCI FDC (Tablete obložene filmom) koje su dobijene sa punjenjem leka sa oblaganjem filma na Metformin HCI Tableti su prikazani u Tabeli 4.

Široki dozni opseg SGLT-2 inhibitora 1-hloro-4-(B-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzena, npr. 5 ili 12.5 mg, bi mogao da se koristi, gde je u tom slučaju količina vezivne supstance kukuruzni škrob ili mikrokristalna celuloza podešena. Umesto kukuruznog škroba, mikrokristalna celuloza bi mogla da se koristi. U daljem opisu proizvodnog postupka samo je opisan kukuruzni škrob.

Procedura proizvodnje(SGLT-2 inhibitor-postavljanje sloja leka sa filmskim oblaganjem

na Metformin HCI Tableti):

SGLT-2 inhibitor (npr. Jedinjenje (I.9), ili kristalni oblik (1.9X) jedinjenja (I.9)) + metformin HCI FDC sa oblaganjem leka je dobijen sa postupkom granulacije u fluidizovanom sloju, pogodnim postupkom tabletiranja, i postupkom oblaganja filmom u tri koraka: oblaganje radi zatvaranja, punjenje leka i oblaganje oblogom. Oblaganje oblogom može biti u mogućnosti da se preskoči kombinovanjem punjenja leka, ukoliko je stabilnost prihvatljiva.

Metformin HCI Tablete:Metformin HCI i kukuruzni škrob, granulacija sa fluidizovanim slojem je spovedena prskanjem "Granulacione Tečnosti" sastavljene od kopolividona (Kollidon VA64) i prečišćene vode. Alternativno, SGLT-2 inhibitor je dodat kao prah zajedno sa metfomin-HCI i kukuruznim škrobom u granulator sa fluidizovanim slojem. Posle završetka granulacije sa fluidizovanim slojem, granulat je prosejan sa pogodnim sitom. Prosejani granulat je izmešan sa koloidnom anhidrovanom silika (Aerosil 200) i magnezijum stearatom kao lubrikant. Finalna smeša je kompresovana u tablete sa pogodnom rotacionom presom.

Narativno još precizniji opis proizvodnog postupka za Metformin HCI-granulat:

a) Metformin HCI je prosejan korišćenjem sita sa veličinom otvorom od 0.5 dol mm pre merenja. b) Kopolividon je rastvoren u prečišćenoj vodi na temperaturi okoline sa propelerskom mešalicom kako bi se dobila "Granulaciona Tečnost" d) "Granulaciona Tečnost" je prskana na smešu za granulisanje sa fluidizovanim slojem pod suvim uslovima kako bi se izbeglo blokiranje tokom granulacije. e) Na kraju prskanja, rezultujući granulat je osušen na 70 - 80 °C do željene LOD vrednosti (odn. 0.8 - 2 %, na primer 1 - 2 %), u slučaju da je LOD više od 2 %.

f) Granulat je prosejan korišćenjem sita sa veličinom otvora od 0.5 do 1.0 mm.

g) Prosejani granulat i koloidna anhidrovana silika (Aerosil 200) su izmešani sa poogodnom

mešalicom. Aerosil 200 bi trebao da bude prosejan sa sitom od 0.5 mm pre korišćenja.

h) Magnezijum stearat je propušten kroz sito od 0.5 mm i dodat granulatu. Potom "Finalna Smeša" je dobijena finalnim mešanjem u mešalici.

i) "Finalna Smeša" je kompresovana u tablete sa pogodnom rotacionom presom.

Oblaganje filmom:Tablete su obložene filmom sa (1)oblaganjem pri zatvaranju:sa vodenom suspenzijom za oblaganje filmom, koja sadrži hipromelozu kao agens za obrazovanje filma, polietilen glikol (Makrogol, prvenstveno Makrogol 400, 6000 ili 8000) kao plastifikator, propilen glikol kao alternativni plastifikator, talk kao glidant i pigmente žuti gvožđe oksid i/ili crveni gvožđe oksid ili smešu sa crnim gvožđe oksidom i titanijum dioksidom, (2)punjenje leka:sa vodenom suspenzijom za oblaganje filmom, koja sadrži hipromelozu kao agens za obrazovanje filma, polietilen glikol ili propilen glikol kao plastifikator, jedinjenje (1.9), ili kristalni oblik (1.9X) jedinjenja (1.9) kao lekovitu supstancu i (3)oblaganje preko:sa vodenom suspenzijom za oblaganje filmom, koja sadrži hipromelozu kao agens za obrazovanje filma, polietilen glikol ili propilen glikol kao plastifikator, talk kao glidant i pigmente žuti gvožđe oksid i/ili crveni i/ili crni gvožđe oksid i titanijum dioksid.

Narativno precizniji opis proizvodnog postupka za oblaganje filmom sa mašinom za oblaganje: a) Hipromeloza i polietilen glikol ili propilen glikol su rastvoreni u prečišćenoj vodi sa propelerskom mešalicom. Talk, titanijum dioksid, i gvožđe oksid (žuti, crveni, crni ili žuti i crveni i crni i njihove smeše) su dispergovane u prečišćenoj vodi sa homo mešalicom. Suspenzija je dodata u rastvor hipromeloza, potom je izmešana sa propelerskom mešalicom na temperaturi okoline kako bi se dobila"Oblagajuća Suspenzija"za "oblaganje pri zatvaranju" i "oblaganje preko". b) Hipromeloza, polietilen glikol ili propilen glikol su rastvoreni u prečišćenoj vodi sa propelerskom mešalicom. Jedinjenje (1.9), ili kristalni oblik (1.9X) jedinjenja (1.9) (aktivni lek) je dodat u rastvor hipromeloza, potom disperzovan sa propelerskom mešalicom na temperaturi okoline kako bi se dobila"Suspenzija Leka"za "punjenje leka". c) Metformin HCI tablete su presvučene sa "Suspenzijom za oblaganje" do željene težine kako bi se obrazovala"zatvarajuća obloga"."Suspenzija za oblaganje" bi trebala da bude mešana pre korišćenja i da se održava laganim mešanjem tokom postupka oblaganja (prskanja). d) Prateći oblaganje pri zatvaranju, "Suspenzija Leka" se primenjuje na površinu tableta Metformin HCI kako bi se obrzaovao"sloj leka"(punjenje leka). "Suspenzija Leka" bi trebala da se meša ponovo pre korišćenja i da se održava laganim mešanjem tokom postupka oblaganja (prskanja). Krajnja tačka oblaganja može da se odredi sa dostupnim PAT (Tehnologija Analize Postupka (Process Analvsis Technologv)).

e) Posle punjenja leka "Suspenzija za oblaganje" se primenjuje na jedinjenje (1.9), ili kristalni oblik (l.9X) jedinjenja (1.9) tableta koje su napunjenje lekom kako bi se obrazovala"obloga

preko"i dobile "Tablete presvučene Filmom". "Suspenzija za oblaganje" bi trebala da se meša ponovo pre korišćenja i da se održava laganim mešanjem tokom postupka oblaganja (prskanja).

Opis Proizvoda:

Opis proizvoda Jedinjenja (1.9), ili kristalnog oblika (l.9X) jedinjenja (1.9) + Metformin HCI FDC Jednosloine tablete (tabletno jezgro i tablete obložene filmom) je prikazan u Tabeli 8 i Tabeli 9, respektivno.

Podaci Stabilnosti:

Podaci stabilnosti Jedinjenja (1.9), ili kristalnog oblika (l.9X) jedinjenja (1.9) + Metformin HCI FDC jednoslojne tablete (Tabela 1.1 i 1.7) su prikazani u sledećim tabelama.

Podaci stabilnosti:

Podaci stabilnosti Jedinjenja (1.9), ili kristalnog oblika (l.9X) jedinjenja (1.9) + Metformin HCI FDC iednoslojne tablete (Tabela 1.9 i 1.10) su prikazani u sledećim tabelama.

Claims (13)

1. Čvrsta farmaceutska kompozicija koja sadrži SGLT-2 inhibitor 1 -hloro-4-(B-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-(fSJ-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen, metformin hidrohlorid i jedan ili više farmaceutskih ekscipijenasa, pri čemu SGLT-2 inhibitor je prisutan u doznoj jačini od 5 mg ili 12.5 mg, i pri čemu metformin hidrohlorid je prisutan u doznoj jačini od 500 mg, 850 mg ili 1000 mg, i pri čemu čvrsta farmaceutska kompozicija sadrži kopovidon kao vezivna supstanca.

2. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu su ekscipijensi odabrani između grupe koja se sastoji od jednog ili više filera koji uključuju mikrokristalnu celulozu; D-manitol, kukuruzni škrob i preželatinizovani škrob; vezivnu supstancu koja uključuje kopovidon; lubrikant koji uključuje magnezijum starat ili natrijum stearat fumarat; i glidant koji uključuje koloidnu anhidrovanu siliku.

3. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 2, dalje obuhvata jedan ili više sledećih: filer kukuruzni škrob, lubrikant magnezijum stearat ili natrijum stearat fumarat i glidant koloidna anhidrovana silika.

4. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 2, dalje obuhvata jedan ili više sledećih: filer mikrokristalna celuloza, lubrikant magnezijum starat ili natrijum stearat fumarat i glidant koloidna anhidrovana silika.

5. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema jednom ili više pretodnih zahteva sadrži jednu ili više sledećih količina (% po težini ukupne obložene tabletne mase):

6. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema jednom ili više pretodnih zahteva koji sadrže jednu ili više sledećih količina (% po težini ukupne obložene tabletne mase):

7. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 6 u doznom obliku tablete.

8. Farmaceutski dozni oblik koji sadrži farmaceutsku kompoziciju prema jednom ili više zahteva 1 do 7 naznačen time, što je čvrsti farmaceutski dozni oblik i što je kapsula ili tableta.

9. Farmaceutska kompozicija prema jednom od zahteva 1 do 7 za korišćenje u - sprečavanju, usporavanju napredovanja, odlaganju ili lečenju metaboličkog poremećaja odabranog između grupe koja se sastoji od dijabetis melitistip 1, dijabetes melitus tip 2, poremećene tolerancije na glukozu, poremećenog nivoa glukoze u krvi, hiperglikemije, postprandialne hiperglikemije, prekomerne težine, gojaznosti i metaboličkog sindroma; ili - poboljšanju glikemijske kontrole i/ili za smanjenje glukoze u plazmi, glukoze plazme posle jela i/ili glukozilatnog hemoglobina HbA1c; ili - sprečavanju, usporavanju, odlaganju ili preusmeravanju progresije iz poremećene tolerancije na glukozu, insulinske rezistencije i/ili iz iz metaboličkog sindroma ka dijabetis melitus tip 2; ili - sprečavanju, usporavanju progresije, odlaganju i Ičenju stanja ili poremećaja odabranom između grupe koja se sastoji od komplikacija diabetes melitusa kao što je katarakta i mikro- i makrovaskularna oboljenja, kao što je nefropatija, retinopatija, neuropatija, tkivna ishemija, arterioskleroza, miokardijalni infarkt, moždani udari periferno arterijalno okluzivno oboljenje; ili - sprečavanju, usporavanju, odlaganju ili lečenju degeneracije pankreasnih beta ćelija i/ili pad funkcionalnosti pankreasnih beta ćelija i/ili za poboljšanje i/ili obnavljanje funkcionalnosti pankreasnih beta ćelija i/ili obnavljanje pankreasnog lučenja insulina; ili - za prevenciju, usporavanje, odlaganje ili lečenje oboljenja ili stanja koja doprinose abnormalnoj akumulaciji masnoće jetre; ili - održavanju i/ili poboljšanju insulinske senzitivnosti i/ili lečenje ili prevencija hiperinsulinemije i/ili insulinske rezistencije; kod pacijenta kome je to potrebno.

10. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 9 pri čemu je pacijentu pojedinačno dijagnostikovano jedno ili više stanja odabrana iz grupe koja se sastoji od prevelike težine, gojaznosti, visceralne gojaznosti i abdominalne gojaznosti.

11. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 9 pri čemu je pacijent individua koja pokazuje jedno, dva ili više sledećih stanja: (a) koncentracija glukoze u krvi našte ili serumske glukoze veća od 110 mg/dL, prvenstveno veća od 125 mg/dL; (b) postprandialna plazma glukoze jednaka ili veća od 140 mg/dL; (c) HbA1c vrednost jednaka ili veća od 6.5 %, prvenstveno jednaka ili veća od 7.0 %.

12. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 9 pri čemu pacijent je individua gde su jedno, dva , tri ili više sledećih stanja prisutna: (a) gojaznost, visceralna gojaznost i/ili abdominalna gojaznost, (b) nivo triglicerida u krvi > 150 mg/dL, (c) nivo HDL-holesterola u krvi < 40 mg/dL kod ženskih pacijenata i < 50 mg/dL kod muških pacijenata, (d) sistolni krvni pritisak > 130 mm Hg i diastolni krvni pritisak > 85 mm Hg, (e) nivo glukoze u krvi na prazan stomak > 110 mg/dL.

13. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 9 pri čemu pacijent uprkos dijeti i vežbanju ima nedovoljnu glikemijsku kontrolu ili uprkos monoterapiji sa antidijabetskim agensom, prvenstveno sa metforminom.