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DE2758025A1 - Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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Publication number
DE2758025A1
DE2758025A1 DE19772758025 DE2758025A DE2758025A1 DE 2758025 A1 DE2758025 A1 DE 2758025A1 DE 19772758025 DE19772758025 DE 19772758025 DE 2758025 A DE2758025 A DE 2758025A DE 2758025 A1 DE2758025 A1 DE 2758025A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compounds
formula
radical
alkyl
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19772758025
Other languages
English (en)
Inventor
Bodo Dipl Chem Dr Junge
Hans Peter Krause
Lutz Dipl Chem Dr Mueller
Walter Dr Puls
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
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Priority to NO782713A priority patent/NO154918C/no
Priority to US05/936,280 priority patent/US4639436A/en
Priority to GR57073A priority patent/GR73065B/el
Priority to AU39214/78A priority patent/AU3921478A/en
Priority to PT68474A priority patent/PT68474A/de
Priority to IL55423A priority patent/IL55423A/xx
Priority to AT0621778A priority patent/AT373239B/de
Priority to ES472838A priority patent/ES472838A1/es
Priority to CA310,084A priority patent/CA1123437A/en
Priority to HU78BA3696A priority patent/HU182449B/hu
Priority to DE7878100750T priority patent/DE2860330D1/de
Priority to EP78100750A priority patent/EP0000947B2/de
Priority to FI782607A priority patent/FI72715C/fi
Priority to IE1716/78A priority patent/IE47070B1/en
Priority to DK377678A priority patent/DK152753C/da
Priority to JP10297478A priority patent/JPS5446786A/ja
Priority to IT27067/78A priority patent/IT1111197B/it
Priority to AU39304/78A priority patent/AU520686B2/en
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Description

  • Neue Derivate von 3,4, 5-Trihydroxvpireridin, Verfahren
  • zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von 3,4,5-Trihydroxypiperidin, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Mittel gegen Diabetes, Hyperlipämie und Adipositas, sowie in der Tierernährung zur Beeinflussung des Fleisch/Fettverhältnisses zugunsten des Fleischanteils.
  • Die neuen Derivate lassen sich durch Formel I wiedergeben, in der R, H oder einen gegebenenfalls substituierten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebene falls substituierten aromatischen oder heterocyclischen Rest darstellt und R2 -H, -OH, -OR', -SH, -SR', -NH2, -NHR', NH2CH2-, NHR'-CH2-, NR'R"-CH2 -, -COOH, -COOR', HO-CH2-, R'CO-NHCH2-, R'CO-NR"CH2-, R'SO2NHCH2-, R'SO2-NR"CH2-, -SO3H, -CN, -CONH2, -CCNHR' oder -CONR"R' bedeutet und-R3 die für R1 gegebene Bedeutung annehmen kann, vorzugsweise aber für -H, -CH3, -CH2OH, -CH2-NH2, NER'-CH2-, DiR'R"-CH2-, R'CONH-CH2-, R'CO-NR"CH2-, Hal-CH2-, R'O-CH2-, R'COCCH2-, R'SO20-CH2-, R'SO2NHCH2 -, R'SO2-NR" CH2-, R'NH-CO-NE-CH2-, R'NH-CS-NH-CH2-, R'O-CO-NH-CH2-, -CN, -COOH, -COOR", -CONH2, -CONHR', , -CONR'R" steht, wobei R', R" die vorstehend für R, genannten Bedeutungen annehmen kann, und wobei für den Fall 5 = -OH2 OH und R2= H oder OH R, ein gegebenenfalls substituierter, geradkettiger, verzweigter oder cyclischer gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest oder ein gegebenenfalls substituierter aromatischer oder heterocyclischer Rest ist, d.h. daß R, nicht H ist; und für den Fall R3 = H und R2 = H, OH, SO3H, -CN und CH2-NH2 R, ein gegebenenfalls substituierter, geradkettiger, verzweigter oder cyclischer gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest oder ein gegebenenfalls substituierter aromatischer oder heterocyclischer Rest ist, d.h. daß R, nicht H ist; und für den Fall R3 = -CH2-NH2 und R2= OH R, ein gegebenenfalls substituierter, geradkettiger, verzweigter oder cyclischer gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest oder ein gegebenenfalls substituierter aromatischer oder heterocyclischer Rest ist, d.h. daß R, nicht H ist.
  • Bevorzugt bedeuten R,, R', R" einen Alkylrest mit 1 bis 30 insbesondere 1 bis 18 0-Atomen, einen Alkenylrest oder Alkinylrest mit 2 bis 18 insbesondere 3 bis 10 0-Atomen, einen mono-, b oder tricyclischen Rest mit 3 bis 10 0-Atomen, der gesättigt, einfach oder doppelt ungesättigt sein kann, einen Arylrest mit 6 oder 10 C-Atomen, einen heterocyclischen Rest mit 3 bis 8 insbesondere 3 bis 6 Ringgliedern, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, insbesondere N, O, S enthalten kann und an dem ein Benzolring oder ein weiterer Heterozyklus der genannten Art ankondensiert sein kann, wobei die genannten Reste 1 bis 5 insbesondere 1, 2 oder 3 Substituenten tragen können.
  • Als Substituenten für Alkyl seien beispielhaft aufgeführt: Hydroxy, Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy und Aethoxy; Acyloxy, wobei der Acylrest von aliphatischen Carbonsäuren mit 1 bis 7 0-Atomen, aromatischez Carbonsäuren insbesondere Phenylcarbonsäuren, die im Phenylrest durch -OH, -Halogen, insbesondere F, C1, Br, C,-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Nitro und/oder Amino substituiert sein können, heterocyclischen Carbonsäuren, die sich von 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclen ableiten, die 1 bis 3 Heteroatome (N,O,S) enthalten und im heterocyclischen Ring durch C1-c4-Alkyl, Chlor, Brom, Amino substituiert sein können, abgeleitet ist; Amino, Monoalkylamino und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylrest, insbesondere Monomethylamino, Monoäthylamino, Dimethylamino und Diäthylamino, Monoacylamino, wobei der Acylrest von aliphatischen Carbonsäuren mit 1 bis 7 0-Atomen, aromatischen Carbonsäuren insbesondere Phenylcarbonsäuren, die im Phenylrest durch -OH, -Halogen, insbesondere F, C1, Br, C1-C4-Alkyl, C,-C*-Alkoxy, Nitro und/oder Amino substituiert sein können, heterocyclischen Carbonsäuren, die sich von 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclen ableiten, die 1 bis 3 Heteroatome (N,O,S) enthalten und im heterocyclischen Ring durch C1-C4-Alkyl, Chlor, Brom, Amino substituiert sein können, abgeleitet ist; Mercapto, Alkylthio mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methylthio und Aethylthio; Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom; Alkylcarbonyl mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest; Carboxy, Nitro, Cyan, die Aldehydfunktion, die Sulfonsäuregruppe; sowie heterocyclische Reste der oben genannten Art, insbesondere auch von Zuckern, ganz besonders von Hexose oder Pentosen abgeleitete heterocyclische Reste, die direkt über ein Ringatom oder über eine -O-, -S- oder -NH-Brücke mit dem Alkylrest verbunden sein können.
  • Beispiele für heterocyclische Substituenten der Alkylreste sind: Pnthalimido, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Glucopyranosyi, Ribofuranosyl, Oxiranyl u. dgl.
  • Des weiteren eignen sich als Substituenten der Alkylreste aromatische Reste wie Naphthyl und insbesondere Phenyl, die einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe -OH, -NH2, Ct-C4-Alkyl-NH-, C1-C4-Dialkyl-N-, C1-C4-Alkoxy,NO2, -CN, -COOH, -COO-Alkyl (Ci-C4), C1 -C6-Alkyl, Halogen, irlbbesondere Fluor, Chlor oder Erom, C1-C4-Alkylthio, -SH, Ci -C4-Alkylsulfonyl, -SO3H, -302-NH2, -SO2-NH-Alkyl (C1-C4) tragen können.
  • Der Alkylrest kann auch einen mono-, bi- oder tricyclischen Substituenten mit vorzugsweise 3 bis 10 Kohlenstoffatomen tragen, der seinerseits durch Hydroxy, Amino, Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom, oder -COOH substituiert sein kann.
  • Der Alkylrest trägt bevorzugt Substituenten wie Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Amino, Monoalkylamino mit 1 bis 4 C-Atomen und Acylamino, wobei der Acylrest von aliphatischen Carbonsäuren mit 1 bis 6 C-Atomen abgeleitet ist.
  • Für die cyclischen mono-, bi- oder tricyclischen Reste R1, R' und R" kommen die für die Alkylreste genannten Substituenten in Betracht.
  • Die Arylreste können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substiuenten tragen.
  • Als Substituenten seien beispielhaft aufgeführt: Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, das seinerseits wieder beispielsweise durch Chlor, Nitro oder Cyan substituiert sein kann; gegebenenfalls substituierte Alkenylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Hydroxy, Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Amino, Monoalkyl- und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylrest; Mercapto, Alkylthio mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Carboxy, Carbalkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Sulfonsäuregruppe, Alkylsulfonyl mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Arylsulfonyl, vorzugsweise Phenylsulfonyl; Aminosulfonyl-, Alkylamino- und Dialkylaminosulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl-und Dimethylaminosulfonyl; Nitro, Cyan oder die Aldehydgruppe; Alkylcarbonylamino mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Alkylcarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Benzylcarbonyl und Phenyläthylcarbonyl, wobei die zuletzt genannten Alkyl, Phenyl, Benzyl und Phenyläthylreste ihrerseits wieder beispielsweise durch Chlor, Nitro oder Hydroxy substituiert sein können.
  • Die heterocyclischen Reste Rr sind bevorzugt von heteroparaffinischen, heteroaromatischen oder heteroolefinischen 5- oder 6-gliedrigen Ringen mit vorzugsweise 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen abgeleitet. Als Heteroatome stehen Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff. Diese Ringsysteme können weitere Substituenten wie beispielsweise Hydroxy-, Amino- oder C-C*-Alkylgruppen tragen oder an sie können Benzolkerne oder weitere vorzugsweise 6-gliedrige heterocyclische Ringe der genannten Art annelliert sein.
  • Besonders bevorzugte heterocyclische Reste leiten sich beispielsweise von Furan, Pyran, Pyrrolidin, Piperidin, Pyrazol, Imldazol, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Pyrrol, Pyridin, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin oder Purin ab.
  • In den Verbindungen der Formel I steht R2 vorzugsweise für -H, -OH, -SO3H, -CN, -CH2NH2, -CH2NH-(C1-C6-Alkyl), oder Ganz besonders bevorzugt steht Ra für -H, -SO3H, -CN.
  • R3 steht bevorzugt für Wasserstoff, -CH2OH, -OH3, -CH2NH2, -CH2NH-(C1-C6-Alkyl) oder Ganz besonders bevorzugt jedoch steht R3 für -CH2OH.
  • Es wurde gefunden, dap die neuen Verbindungen der Formel I potente Inhibitoren für a-Glucosidasen, insbesondere für Disaccharidasen sind. Daher sind die neuen Verbindungen wertvolle Mittel zur Beeinflussung einer Vielzahl von Stoffwechselvorgängen un d bereichern somit den Arzneimittelschatz.
  • Gegenüber dem aus der DT-OS 2 o56 602 bekannten 2-Hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidin weisen die neuen Verbindungen vorteilhafte therapeutische Eigenschaften auf.
  • Weiterhin wurde gefunden, daß man Verbindungen der Formel I erhält, wenn man in Verbindungen der Formel II oder IIa in der R1, und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, durch vorsichtige Säurehydrolyse die Isopropyliden- oder Cyclohexylidenschutzgruppe entfernt, wobei es gegebenenfalls zweckmäßig ist, die Verbindungen der Formel I in der Form von Addukten der schwefligen Säure oder der Blausäure abzulangen (R2= SO3H oder CN). Aus dem Bisulfatidditionsprodukten werden die Verbindungen der Formel I mit R2 = OH durch Behandlung mit B-sen, vorzugsweise Erdalkalihydroxiden wie Ca(OH)2, oder Sr(OH)2, insbesondere aber Ba(OH)2 in Freiheit gesetzt. Durch Umsetzung mit Wasserstoff-Donor-Reduktionsmitteln wie beipsielsweise NaBH4 werden aus den Verbindungen der Formel I mit R2 = OH die Verbindungen der Formel I mit R2= H gewonnen.
  • Weiterhin wurde gefunden, daß man Verbindungen der Formel I erhält, wenn man die Verbindungen der Formel I mit R2 = OH in an sich bekannter Weise mit Blausäure zu Verbindungen der Formel I mit R2= CN umsetzt und gegebenenfalls aus diesen durch katalytische Hydrierung der Nitrilgruppe Verbindungen mit R2= -CH2NH2 erhält und die Aminogruppe gegebenenfalls in an sich bekannter Weise zu Verbindungen bei denen R2= R'CONCH2-, R'CONR"CH2-, NHR'-Ch2-, NR'R"-CH2- oder R"SO2NHCH2- ist, acyliert, alkyliert oder sulfonyliert.
  • Die Verbindungen der Formel I, bei denen R2 -OR', -SH, -SR', -NH2, -NHR' oder -NR'R" ist, können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel l mit R = -OH in an sich bekannter Weise mit Alkoholen (R'OH), H2S Mercaptanen (R'SH), Ammoniak oder Aminen (H2NR', HNR'R") umsetzt.
  • Die Verbindungen der Formel I, bei denen R2 -COOH ist, werden erhalten, indem man Verbindungen der Formel I mit R2= -CN in an sich bekannter Weise hydrolysiert.
  • Aus den so erhaltenen Carbonsäuren lassen sich in an sich bekannter Weise Verbindungen der Formel I mit R2= -COOR' durch Umsetzung mit Alkoholen (R'OH), Verbindungen der Formel I mit R2 = -CONHR' oder -CONR'R" oder -CONH2 durch Aminolyse der Ester mit NH3, R'NH2 bzw. R'R"NH erhalten.
  • Verbindungen der formel I mit R2= -OH können auch erhalten werden, wenn man Verbindungen der Formel II in einem Reaktionsschritt A mit Trifluoracetahydrid zu Verbindungen der Formel III umsetzt und dann im Reaktionsschrit B durch Säurehydrolyse die Isoproylidenschutzgruppe abspaltet und anschließend im Schritt C im neutralen bis alkalischen Reaktionsmedium die Trifluoracetylgruppe der Verbindung IV entfernt.
  • Die angegebene Reaktionsfolge läßt sich wie folgt veranschau'ichen: In den Formeln stehen Rs für Trifluoracetyl und R5 für Trifluoracetyl oder Wasserstoff.
  • Diese Reaktionsfolge läßt sich analog auf Verbindungen der Formel IIa übertragen.
  • Es wurde auch gefunden, daß man Verbindungen der Formel I mit R2= H erhält, wenn man Verbindungen der Formel V mit Carbonylverbindungen der Formel VI in der R6 und R7 entweder H oder die für Rn gegebene Bedeutung haben oder Glieder eines alicyclischen oder heterocyclischen Ringes sind, in Gegenwart eines Wasserstoff-Donor-Reduktionsmittels umsetzt.
  • Ferner erhält man Verbindungen der Formel I mit R2= H, wenn man Amide der Formel VII in der Rs entweder H ist oder die für R1 gegebene Bedeutung hat, oder Carbamate der Formel VIII - gegebenenfalls auch mit Hydroxyschutzgruppen versehene Derivate dieser Verbindungen - mit einem Amid-Reduktionsmittel zu Aminen reduziert.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit R2= H besteht darin, dap man Verbindungen der Formel V mit reaktiven Alkylierungsmitteln der Formel IX Z - R1 IX umsetzt, wobei R1 die oben für Alkyl angegebene Bedeutung hat und Z ein Alkylierungsmltteln gebräuchliche leicht austretende Gruppe wie beispielsweise Halogenid oder #0-SO3H ist.
  • Des weiteren erhält man Verbindungen der Formel I, wenn man beispielsweise in Verbindungen der Formel I mit R3= -CH2OH die -CH2OH-Gruppe selektiv in an sich bekannter Weise in eine Gruppe verwandelt und diese entweder reduktiv in die -CH3-Grupne cder über eine -CH2-N3-Gruppe reduktiv in eine Aminogruppe überführt. Verbindungen der Formel I erhält man auch, wenn man in Verbindungen der Formel I mit 3 = -CH2NH2 die Aminiogruppe in an sich bekannter Weise mit Alkylhalogeniden, Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart eines Wasserstoffdonoers, von Carbcnsäure- oder Sulfonsäurechloriden, Chlorkohlensäureestern, Isocyanaten und Senfölen derivatisiert.
  • Verbindungen der Formel I, in denen R1 ein durch eine Acylamino-, Sulfonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Ureido-oder eine Thioureidogruppe substituierter aliphatischer oder aromatischer Rest ist, erhält man ausgehend von Verbindungen der Formel I, in denen R1 ein durch eine Aminogruppe substituierter aliphatischer oder aromatischer Rest ist, durch Umsetzung dieser Aminogruppe mit Carbonsäure- oder Sulfonsäurechloriden, mit Chlorkohlensäureestern, Isocyanaten oder Senfölen in an sich bekannter Weise.
  • Die einzelnen Verfahrensweisen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe werden im folgenden veranschaulicht: Verwendet man als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel II mit R1n- Aethyl, so läßt sich der Reaktionsablauf wie folgt wiedergeben: Mit l-Desoxynojirimycin der Formel V und Formaldehyd als Ausgangsstoffen ergibt sich folgendes Formelschema: Mit Benzaldehyd als Carbonylkompoennte wird die reduktive Alkylierung wie folgt durchgeführt: Geht man von Säureamiden der Formel VII aus,so läßt sich die Reaktion wie folgt beschreiben: Urethane der FormelVm- - gegebenenfalls als mit Hydroxylschutzgruppen versehene Derivate - lassen sich mit LiAlH4 zum N-tflethyl-l-desoxynojirimycin reduzieren: Für die Reaktion von I-Desoxynojirimycin mit Alkylierungsmitteln sei die Reaktion mit Allylbromid als Beispiel angegeben: Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II sind zum Teil bekannt. Dies ist der Fall, wenn R3= H, -CH2OH oder -CH2NH2 und R1= H ist. Andere Verbindungen der Formel II Dzw. IIa sind neu; sie können aber nach an sich bekannten Verfahren aus literaturbekannten Verbindungen hergestellt werden.
  • So kann man beispielsweise von der literaturbekannten Verbindung der Formel X ausgehen und diese mit Carbonylverbindungen der Formel VI in Gegenwart eines Wasserstoff-Donor-Reduktionsmittels zu Verbindungen der Formel II umsetzen.
  • Des weiteren kann man die Verbindung X mit reaktiven Säurederivaten zu Säureamiden oder Urethanen urasetzen und diese mit einem Amid-Reduktionsmittel zu Aminen reduzieren.
  • Dies sei an einem Beispiel veranschaulicht: Die Verbindung der Formel X kann man auch mit reaktiven Alkylierungsmitteln der Formel IX Z - Rt IX zu Verbindungen der Formel II umsetzen.
  • Des weiteren kann man auch in die oben erwähnten Reaktionen anstelle der Verbindung X bekannte partiell geschützte Derivate der Formel XI einsetzen.
  • und anschließend die Trityl- und Benzyl-Schutzgruppen auf bekanntem Wege, beispielsweise mit Natrium in flüssigem ;.oniak, entfernen. Zur Darstellung von Verbindungen der Formel II kann auch die ebenfalls literaturbekannte Verbindung der Formel XII mit Aminen der Formel XIII R1 - NH2 XIII in Gegenwart eines Wasserstoff-Donor-Reduktionsmittels, beispielsweise in Gegenwart von NaSH3CN, umgesetzt werden.
  • Bei dieser Reaktion entsteht in der Regel ein Diastereomerengemisch. Das nicht erinrünschte Diastereomere wird gegebenenfalls auf dieser Stufe oder auf einer späteren Stufe durch die üblichen chromatographischen Methoden oder durch fraktionierte Kristallisation abgetrennt. Schließlich werden die Trityl-und Benzylschutzgruppe auf bekanntem Wege, beispielsweise mit Natrium, in flüssigem Ammoniak abgespalten.
  • Des weiteren kann man neue Verbindungen der Formel II bzw.
  • IIa auch erhalten, indem man die literaturbekannten Abbauprodukte der D-Glucose der Formeln XIV bis XVI mit Reagentien mit Carbanincharakter wie beispielsweise Alkyl-Li oder Grignard-Verbindungen oder dem Li-Salz des 1,3-Dithians zur Reaktion bringt und die erhaltenen Verbindungen der Formel XVII in an sich bekannter Weise CS.INOUYE et.al., Tetrahedron 23, 2125-2144J über das Keton und das Oxim in das Amin umwandelt, wobei in der Regel ein Gemisch von gluco- und ido-Verbindung entsteht, aus dem sich die gewünschte gluco-Verbinaur.g XVIII durch die üblichen chromatographischen Methoden isolieren läßt.
  • Die Entfernung der Benzylschutzgruppe durch katalytische Hydrierung oder mit Na in flassi.gen NH3 liefert dann die Verbindungen der Formel II.
  • Verbindungen der Formel XIX erhält man, wenn man die Aldehyde der Formeln XIV bis XVI in an sich bekannter Weise mit Aminen und Blausäure zu Aminonitrilen umsetzt, beispielsweise XVI zu XIX wobei auch hier in der Regel die gewünschte gluco-Verbindung von der ido-Verbindung durch übliche chromatographische Methoden abgetrennt werden mu. Die weitere Abwandlung der Nitrilgruppe durch Hydrierung oder Hydrolyse vor oder nach der Entfernung der Benzylschutzgruppe führt zu weiteren Verbindungen der Formel II.
  • Die Umsetzung von XIV bis XVI mit CH-aciden Verbindungen wie beispielsweise Nitroalkanen, Alkylnitrilen, CH-aciden Estern oder Ketonen kann ebenfalls zu Verbindungen der formel II führen. Dabei erhalt man entweder direkt oder durch Dehydratisierung der Aldoladditionsprodukte ungesättigt Verbindungen beispielsweise der Formel XX, X = -NO2, -CN, -COOAlkyl Y = H, Alkyl, Aryl XX die durch Michael-Addition von Aminen nach chromatographischer Trennung von gluco- und ido-Isomeren Verbindungen der formel IIa liefern.
  • Die Abspaltung der Isopropylidenschutzgruppe aus den Verbindungen der Formel II erfolgt in mäßig stark saurer bis schwach saurer Lösung, bevorzugt in einem pE-Bereich zwischen 1 und 4, in wäriger Lösung oder in einem mit Wasser mischbaren, wasserhaltigen org~nischen Lösungsmittel. Als Säuren können verdünnte Mineralsäuren wie beispielsweise Schwefelsaure oder auch organische Säuren wie Essigsäure verwendet werden. Die Reaktion wird bevorzugt bei Atmosphärendruck und einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
  • Zur Aufarbeitung des Reaktionsansatzes wird die Säure neutralisiert und als Salz oder mit Hilfe eines basischen Ionenaustauschers abgetrennt. Die Isolierung der Verbindungen der Formel I mit R2=OH erfolgt dann gegebenenfalls durch ein schonendes Entfernen des Lösungsmittels, beispielsweise durch Lyophilisation.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der Abspaltung der Isopropylidenschutzgruppe aus Verbindungen der Formel II besteht darin, dz man die wäßrige oder wasserhaltige alkoholische Lösung der Verbindungen der Formel II mit SO2 sättigt und mehrere Tage bei Temperaturen zwischen CO ur.d gCCC aufbewahrt. Die Verbindungen der formel I fallen dann als eist gut kristallisierende Bisufitaddukte (R2 = -SO3H) an, aus denen sich die Verbindungen der Formel I mit Hilfe von z.B.
  • -prigem Ba(OH)2 freisetzen lassen.
  • Die Reduktion von Verbindungen der Formel I mit R2=OH zu Verbindungen der Formel I mit R2=H erfolgt durch Verwendung von Alkalimetallborhydriden, Alkalimetallcyanoborhydriden oder aucho von Dialkylaminoboranen. Bevorzugt ist die Verwendung von Natriumborhydrid in wäßriger Lösung oder in einem mit Wasser mischbaren wasserhaltigen organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dioxan, bei Raumptemepratur oder gegebenefalls erhöhter Temperatur.
  • Ganz besonders bevorzugt erfolgt die Reduktion jedoch katalytisch mit Pt oder Pd als Katalysator oder in Gegenwart von Raney-Ni. Dabei arbeitet man bevorzugt in wäßriger Lösung bei Raumtemperatur.
  • Das Ausgangsprodukt der Formel V mit R3= -CH2OH ist bekannt und wird entweder durch katalytische Hydrierung aus dem durch Fermentation erhältlichen Nojirmycin [s. S.INOUYE et.al., Tetrahedron 25, 2125-2144 (1968)] oder durch Extraktion aus Maulbeerbaumrinde (s. DT-OS 2 656 602) oder aber vollsynthetisch gexfonnen. Nach einen neuen vorteilhaften Verfahren kann man 1-Desoxynojirimycin auch dadurch herstellen, daß man Organismen der Familie Bacillaceae in üblichen Nährlösungen bei Temperaturen von etwa 15 bis etwa 800C etwa 1 bis etwa 8 Tage unter Belüftung in üblichen Fermentationsgefäßen kultiviert, die Zellen abschleudert und die Desoxyverbindung aus der Kulturbrühe oder den Zellextrakten durch übliche Reingungsverfahren isoliert LDeutsche Patentanmeldung P 26 58 563.7 - (Le A 17 587)].
  • Die Carbonylverbindunge der FornelVl sind entweaer bekannt oder können nach Standardverfahren hergestellt werden.
  • Als typische Beispiele seien in einzelnen genannt: Gerad- oder verzweigtkettige Alkylaldehyde wie Formaldehyd, Acetaldehyd, n-Propanal, n-Butaral, 2-Methylpropanal, n-Pentanal, 2-Methylbutanal, 3-Methylbutanal, 2,2-Dimethylpropanal, n-Hexana 1, 2-Rthylbutanal, n-Hcptanal und n-Octanal; Alkenylaldehyde wie Propanal, 2-Methylpropanal, 2-Butanal, 2-Methyl-2-butenal, 2-Athyl-2-hexenal; Cyclische Aldehyds wie Cyclopropancarbaldehyd, Cyclopentancarbaldehyd, Cyclopentancetaldehyd, Cyclohexancarbaldehyd, Benzaldehyd, o-, m- und p-toluolcarbaldehyde und Phenylacetaldehyd; durch Hydroxy substituierte gerad-und verzweigtkettige Alkylaldehyde wie 5-Hydroxypentanal, 2-Hydroxy-3-methylbutanal, 2-Hydroxy-2-methylpropanal, 4-Hyaroxybutanal, 2-Hydroxypropanal und 8-hydroxyoctanal; durch Amino substituierte gerad- und verzweigtkettige Alkylaldehyde wie 5-Aminopentanal, 2-Aminopropanal, 3-Aminopropanal, 4-Aminobutanal, 2-Amino-3-methylbutanal, 8-Aminooctanal und mono-N-Alkylderivate davon; und durch Amino und Hydroxy disubstituierte gerad und verzweigtkettige Alkylaldehyde wie 2-Hydroxy-5-aminopentanal, 3-Hydroxy-3-methyl-4-aminobutanal, 2-Hydroxy-4-aminobutanal, 2-Hydroxy-3-aminopropanal, 2-Hydroxy-2-methyl-3-aminopropanal, 2-Amino-3-hydroxyoctanal und mono-N-Alkylderivate davon.
  • Des weiteren: Methoxy-acetaldehyd, Aethoxy-acetaldehyd, n-Propoxy-acetaldehyd, 1-Propoxy-acetaldehyd, n-butoxy-acetaldehyd, i-Butoxy-acetaldehyd, tert.-Butoxy-acetaldehyd, Cyclopropylmethyloxy-acetaldehyd, Cyclopropoxyacetaldehyd, 2-Methoxy-äthoxy-acetaldehyd, 2-Aethoxy-äthoxy-acetaldehyd, 2-Methoxy(1-methoxy-äthoxy)-acetaldehyd, 2-Aethoxy(1-methyl-äthoxy)-acetaldehyd, Phenyloxyacetaldehyd, 2-Methoxy-2-methyl-acetaldehyd, 2-Aethoxy-2-methylacetaldehyd, 2-n-Propoxy-2-methyl-acetaldehyd, 2-(i-Propoxy-) 2-methyl-acetaldehyd, 2-(n-Butoxy)-2-methyl-acetaldehyd, 2-(i-Butoxy)-2-methyl-acetaldehyd, 2-(tert.-Butoxy)-2-methylacetaldehyd, 2-Cyclopropylmethyloxy-2-methyl-acetaldehyd, 2-Cyclopropyloxy-2-methyl-acetaldehyd, 2-Methoxy-äthoxy-α-methyl-acetaldehyd, 2-Aethoxy-äthoxy-α-methyl-acetaldehyd, 2-Methoxy-(1-methyl-äthoxy)α-methyl-acetaldehyd, 2-Methoxy-2,2-dimethyl-acetaldehyd, 2-Aethoxy-2,2-dimethylacetaldehyd, 2-Cyclopropylmethoxy-acetaldehyd, 2-#-Butoxy-2,2-dimethyl-acetaldehyd, Methylthio-acetaldehyd, Aethylthio-acetaldehyd, n-Propylthioacetaldehyd, i-Propylthio-acetaldehyd, Cyclopropylmethylthio-acetaldehyd, 3-Methoxy-propanal, 3-Aethoxypropanal, 3-n- und 3-i-propoxy-propanal, 3-n-, 3-i- und 3-tert.-Butoxy-propanal, 3-Cyclopropyloxy-propanal, 3-Cyclopropylmethyloxy-propanal, 3-Methoxy-3-methyl-propanal, 3-Aethoxy-3-methyl-propanal, 3-n- und 3-i-propoxy-3-methylpropanal, 3-n-, 3-i- und 3-tert.-Butoxy-3-methyl-propanal, 2,3 und 4-Methoxy-butanal, 2,3 und 4-Aethoxy-butanal, 2-Methylthio-propanal, 2-Aethylthio-propanal, 3-Methylthiopropanal, 3-Aethylthio-propanal, 2-Methylthio-butanal, 3-Methylthio-butanal, 4-Methylthio-butanal, Furfurol, Tetrahydrofurfurol, Thiophen, 5-Bromthiophen, 5-Methylfurfurol, Pyran-carbaldehyd.
  • Außerdem seien als Ketone beispielsweise genannt: Aceton, Methyläthylketon, Methyl-n-propylketon, Diäthylketon, Methylbutylketon, Cyclopentanon, di-n-propyl-keton, Cyclohexanon, 3-Methylcyclohexanon, 4-Methylcyclohexanon, Acetophenon, Propiophenon, Butyrophenon, Phenylaceton, p-Methoxyacetophenon, m-Nitroacetophenon.
  • Als Wasserstoff-Donor-Reduktionsmittel kann man beispielsweise Areisensäure verwenden (Leuckart-Wallach-Reaktion).
  • Die Ameisensäure wird in großem Ueberschuß verwendet.
  • Mit Formaldehyd als Carbonylkomponenente kann die Reaktion in wäßriger Lösung durchgeführt werden, mit Ketonen und weniger reaktionsfähigen Aldehyden in wasserfreier Ameizensaure. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 100 u-;d 2000( gegebenenfalls muß die Reaktion in einem Autoklaven durchgeführt werden.
  • Als Wasserstoff-Donor-Reduktionsmittel kann man auch katalytisch erregten Wasserstoff verwenden. Als Katalysator kommt vor allem Raney-Nickel in Fragem es können aber auch Edelmetallkatalysatoren Verwendung finden. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Drucken zwischen 80 und 150 Atmosphären H2-Druck und Temperaturen zwischen 70 und 150°C durchgeführt. Als Lösungsmittel werden protischen, polare, Lösungsmitte 1 besonders Alkohole bevorzugt.
  • Als Wasserstoff-Donor-Reduktionsmittel werden auch Alkalimetallcyanoborhydride, Dialkylaminoborane und Alkalimetallborhydride verwendet. Besonders bevorzugt in dieser Verfahrensvariante ist die Verwendung von Natriumcyanoborhydrid.
  • Die Reaktion wird im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt. Es kann aber auch günstig sein, auf Rückflußtemperatur zu erhitzen.
  • Das Verfahren trird üblicherweise in einem inerte. Lösungsmittel durchgeführt. Obwohl wasserfreie aprotische Lösungsmittel eingesetzt werden können (z.B. Tetrahydrofuran, wenn das Reduktionsmittel Morpholinoboran ist), wird gewühnlich doch ein protisches Lösungsmittel verwendet.
  • Als solches eignet sich besonders ein niederes Alkanol. Es kann aber auch Wasser oder ein wäßriger niedriges Alkanol (z.B. wäßriges Methanol oder Aethanol) oder andere wäßrige Lösungsmittelsysteme, wie z.B. wäßriges Dimethylformamid, wäßriges Hexamethylphosphorsäuretetramid, wäßriges Tetrahydrofuran oder wäßriger Aethylenglycoldimethyläther verwendet werden.
  • Das Verfahren wird gewöhnlich in einem pH-Bereich von 1 bis 11 durchgeführt, bevorzugt ist ein pH-Bereich zwischen 4 und 7.
  • Die Säureamide der Formel VII und Urethane der Formel VIII sind zum Teil bekannt oder können nach bekannten Verfahren aus Verbindung V und reaktiven Säurederivaten, die auch in situ aus den freien Säuren gebildet werden können, erhalten werden.
  • Dabei kann die Reaktion so geführt werden, daß nur die Aminogruppe der Verbindung V mit dem Säurederivat reagiert, beispielsweise durch Verwendung überschüssigen Säureanhydrids in einer wäßrigen oaer alkoholischen Lösung oder aber so, daß zunächst die peracylierten Verbindungen entstehen, die dann durch Umsetzung mit alkoholischem Ammoniak oder durch Alkalialkoholat katalysierte Umsterung in die N-acylierten Verbindungen überführt werden. Letzteres Verfahren sei an einem Beispiel erläutert: Die Reduktion der Säureamide der Formel II zu Aminen der Formel I (R = H) kann mit komplexen Metallhydriden oder auch mit Borwasserstoffverbindungen erfolgen. Bevorzugt ist die Verwendung von NaBH4 in Pyridin oder auch von Natriumacyloxyborhydriden, besonders die von Natriumtrifluoracetoxyborhydrid. Die Reduktionsinittel werden in der Regel in Ueberscnu3 eingesetzt. Natriumtrifluoracetoxyborhydrid wird in situ au3 Natriumborhydrid und Trifluoressigsäure erzeugt. Als Lösungsmittel kommen neben Pyridin polare aprotische Lösungsmittel Wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diglyme in Frage. Die Reaktion wird bevorzugt bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Gegebenenfalls kann auch LiAlH4, zur Reduktion verwendet werden, bevorzugt dann, wenn die Hydroxylgruppen vorher auf üblichen Wege geschützt werden.
  • Die reaktiven Alkylierungsmittel der Formel IX sind bekannt oder können nach gängigen Verfahren hergestellt werden. Die Umsetzung mit der Verbindung V erfolgt in iner+en organischen Lösungsmitteln bei Raum- bis Siedetemperatur mit oder ohne Zusatz eines säurebindenden Mittels.
  • Als neue Wirkstoffe seien in einzelnen aufgeführt Verbindungen der Formel Verbindungen der Formel
    R1 Rx
    OH3 -
    H- OH2-
    H- CH3CH2CH2-
    H- CHtCH2) 6 )6-0H2-
    H- H, H3C-O-CH2-
    H'02 -0-OH2-
    H- H, H3C-COO-CH2-
    OOO-0H2 -
    H- H2I-CH2-
    CH3 c;-r, CO-NH-OH2 -
    V3-MEI-CH, -
    OH3
    H- O
    OH3 NHOONH-0H2 -
    H- b NHCONH-CH2-
    OH3 -OH2 -N-O-NH-0H2 -
    tI
    5
    H- H5 OCONH-0H2 -
    HC-CH2 -CH2 -
    - ps
    E.- ~j
    H- -COOK
    H- H3 C-502 -'T-CH2 -
    H
    H3 H3 C-H C C-SOG -N-OH2 -
    H
    II- %ffiSO2 £TOH2 -
    C E - C TJ ~
    CLY, - C:i, CE;2 ~
    CH3 - OH OH2 OH2 -
    CH3 C L , ( C i i, ) (OH )6OH2
    OH3- H3 C-"-CH2 -
    CH3 X5 ~;) H5
    2 -0-OH -
    OH3- TH3 -I, 0-000-OH2-
    OH3 - »''OO-C4X2-
    CH3 - H2N-CH2-
    0H3 - CH3 CO--NH-CH, -
    E
    C-3 t~ uC0-! CH2
    CEIi
    Oj - CO-N-CH2-
    0H3 - OH3NHOC?-C4-
    OF3 - 8 Iv O N nC - -
    R1 R3
    SH, OH3 -OH2 -N-C-NH-0H2 -
    F
    Is
    C2 5 öOOH-CH2 -
    C,L,3 - HOCH2 -Ch% -
    CE' e
    CiI3- -OOi
    CH3 - -CONE2
    OFr 3C - q0. -
    0-SO -N-C
    H
    H3 - F?i3 C O-H2 O-H2 0-SO2 -N-CH2 -
    H
    C.;3- -N-0H2 -
    H
    Verbindungen der Formel Die nachstehend aufgeführten Beispiele umfassen bezüglich der Konfiguration am C-2-Atom schwohl α- als auch ß-Form
    R2
    l-i- H N-CH -
    -T- CH,CC OO-Ntf-0H2 -
    H C-M-CH2-
    - - - --
    / IvCO~N~wH2 -
    H- NHOONH-CH2 -
    »r~ < N.'-CON-I'-CH2-
    H CH3-CH2-N-C-NH-CH2-
    H ':
    .'-T- C2H5OCOIiH-C -
    r.- -CCOH
    C} 2 -5 -
    2
    ,«T3C-SO2-N-CH2
    H
    rI H3 C-H2 -h2 C-- C -H-CH2 2 -
    H
    h'--SO, -N-0H2
    H
    fle-OH -
    R1 R2
    H -f 2-&o0-cH2~02-000-OH2 -
    OH3- H2N-0H2-
    OH3 - C CO-NrrtOH -
    OH3 - )-CO-NH-CH2 -
    cH3
    CH3 -
    CH, - czri, rJHCOT-;-CH -
    CH. - NHCONH-CH2 -
    cH3- CH3-CH2-N-CE -
    H
    5
    CH, - C2 H OCONH-CH2-
    -COOI-i
    Cr J ~
    - - -COOC2 H5
    C H3 -CONH2
    CH3 - H3 C-So2 -N-CH2 -
    H
    OH - H3 ( H3C-H20-H20-502-N-OH2-
    H
    OH3 - SQ -N-0H2 -
    H
    OH3 - HO-CH' -
    OH3- H5 C2 -COO-CH2 ~
    CH3 - -OH
    0H3 - -SO3H
    C Hs ~ -CN
    R1 R2 CH3- -CCH3 CH3- -O-CH2-CH2-CH2-CH3-CH3- -SH CH3- -S-CH2-CH3 CH3- -NH2 CH3- -NH-CH3 Verbindungen der Formel Die nachstehend aufgeführten Beispiele umfassen bezüglich der Konfiguration am C-2-Atom sowohl α- als auch ß-Form R2 R2 -OH -O-CH2-CH2-CH2-CH3 -CH -SH -SO3H -S-CH2-CH3 -OCH3 -NH2 -NH-CH3 Verbindungen der Formel Verbindungen der Formel Verbindungen der Formel Die erdinfungsgemäßen Inhibitoren eignen sich als Therapeutica für folgende Indikationen: Prädiabetes, Gastritis, Obstipation, Karies, Atheroskelerose und besonders Adipositas, Diabetas und Hzperlipoprotämie.
  • Zur Verbreiterung des Wirkurgsspektrums kann es sich empfehlen, Irhibitoren für Glycosidhyirclasen, die sich gegenseitig in ihrer Wirkung ergänzen, zu kombinieren, sei es, daß es sich um Kembirationen der erfindungegemäßen Inhibitoren untercinender oder un Kombinationen der erfindumgsgemäßen Inhibitoren mit bereits bekannten handelt. So kann es beispielsweise zwockmüßig sein, erfindungsgamäße Saccharase-Inhibitoren mit bereits bekannten Amylase-Inhibitoren zu kombinieren.
  • Verteilhaft sind in manchen Fällen auch Kombinationen der erfindungegemäßen Inhibiteren mit bekannten cralen Antidiabetica (ß-cytotrope Sulfonylharnstoffderivate und/oder blutzuckerwirksume Biguanide) scwie mit blutlipid-senkenden warkstoifan wie z. B. Clofibrat, Nicotinsäure, Chelestyramin und andere.
  • Die Verbindungen klönnen ohne Verdünnung, z. B. als Pulver oder in einer Gelatinehulle oder in Kombinaion mit einam Trägerstoff in einer pharmazeutischen Zusammensetzung appliziert werden.
  • Pharmareutiche Zubereitungen können eine größere oder kleinere Menge des Inhibitors onthaiten, z. B. 0,1 % bis 99,5 %, in Kombination mit einer pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen, inerten Trägerotoff, wobei der Trägerstoff eine oder mehrere feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungs-commat; mittel, Füllstoffe und/oder nichttoxisches, inertes und pharmazeutisch-verträgliches Formulierungshilfsmittel enthalten kann. Solche pharmazeutischen Zubereitungen liegen vorrugsweise in Form von Dosierungseinheiten von, d. h. physikalische-diskreten, eine bastimmte menge des Inhibitors enthaltenden Einheiten, die einem Druchteil oder einem Vielfachen der Dosis entsprechen, die zur Herbeiführung der gewünschten Hemmwirkung embiderlichsind. Die Dosierungseinheiten können 1, 2, 3, 4 oder mehr Einzeldosen oder 1.2, 1.3 oder 1.4 einer Finzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugswaise eine genügende Menge Wirkstoff, um bei einer Aplikation gemäß eines vorher bestimmten Dosierungsschemas einer oder mehrarer Desierungseinheiten die gewünschte He@@-wiekung zu erzielen, wobei eine ganze, eine halbe, oder ein Drittel oder ein Viertel der T@gosd@sis gewönnlich zu allen, Haupt - und Nabenmahlzeiten am Tage verabreicht wird.
  • Aniere therapeutische Mittel können auch eingerommen werden. Obsleich die Dosierung und das Dosierungeschema in jedem. Fall sorgsam abgewogen werden sollte, unter Anwendung gründlichen fachminnischen Wrteils und unter Beachtung des ALters, des Cetichts und des Zustands des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung, wird die Dosierung gewännlich in einem Bereich zwischer etwa 1 bis etwa 1 x 104 SIE/kg des Körpergevichtes pro Tag liegen. In manchen Fallen wird man dabei eine ausreichende therapeutische Wirkung mit einer geringeren Dosis arreichen, während in anderen Fällen eine größere Dosis erforderlich sein wird.
  • Orale Applikation kann unter Verwendung fester und flussiger Dosierungseinheiten durechgeführt worden, wie z. B. Pulver, Tabletten, Dragges, Kapseln, Granulate, Suspensionen, Lösungen und dergleichen.
  • Pulver wird durch Zerkleinerung der Substanz in einer geeigneten Große und Vermischen mit eine ebenfalls zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff hergestellt. Obgleich ein eßbares Kohlenhydrat, wie z. B. Stärke, Lactose, Saccharose oder Glucose normalerweise zu diesem Zwecke Verwendung f inet und auch hier benutzt werden kann, ist es wünchenswert ein nicht metabolisierbares Kohlenhzdrat, wie z. B.
  • ein Cellulosederivat zu benutzen.
  • Sü: ttel, Geschmacks zusätze, Konservierungsstoffe, Disbergiermittel und Färbemittel können auch mitverwendet werden.
  • Die Kapseln können durch Zubereitung der oben beschriebenen Pulvermischung und durch Füllung bereits gebildeter Gelatinehüllen hergestellt werden. Die Pulvermischung kann man vor dem Füllvorgang mit Gleitmitteln, wie z. 3. Kieselgel, Talkum, Magnesiumstearat, Calciumstearat oder festem Polyäthylenglykol versetzen. Die Mischung kann man abanfalls mit einem Desintegrator oder Lösungsvermittler, wie z. B.
  • Agar-Agar, Calciumcarbonat oder Natriumcarbonat versetzen, um bei Einnahme der Kapsel die Zugänglichkeit des Inhibitors zu verbessern.
  • Die ANfertingung der Tabletten erfolgt zum Beispiel durch Herstellung einer Pulvermischng, grob oder feinkörnig, und Hinzufügung eines Gleitmittels und Desintgrators. Aus dieser Mischung formt man Tabletten. Eine Pulvermischung bereitet man vor durch Mischung der Substanz, welche in geeigneter Weise zerkleinert wurde und ergänzt ein Verdünnungsmittel oder eine andere Trägersubstanz wie oben beschreiben. Gegebenenfalls fügt man ein Bindemittel hinzu: z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, gelatine oder Pelyvinyplyrronlidone, einen Lösungsverzögerer, wie z. B. Paraffin, einen Resorptionabeschleumiger, wie z. B. ein quarternäres Salz und/oder ein Adsorptiomsmittel, wie z. B. Bentonit, Kaolin oder Dicalciumphosphat. Die Pulvermischung kann granuliert weden zusammen mit einem ßindemittel, wie z. B. Sirup, Stärkepaste, Akazienschleim, oder Lösungen aus Zellulose - oder Polymerenmaterialien. Darach p@@ßt man das Produkt durch ein grobes Sieb. Als Alternative hierzu kann man die Pulvermischng durch eine Tablettenmaschine laifen lassen und die sich ergebenden ungleic@m@ßig geformten Stücke bis auf Korngröße zerkleinern. Damit die entstandenen Körner nicht in den tablettenbildenden Düsen stechen bleiben, kann man sie mit einem Gleitmittel versetzen, wie z. B. Stearinsäure, Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl. Diese gleitfähig gemachte MIschung wird dann in Tablettenform gepreßt. Die Wierkstoffe können auch mit freifließanden inereten Trägerstoffen vereinigt werden und direkt in Tablettenform gebracht weden unter Auslassung der Granulat-oder Zersc@ckelungsschritte. Man kann das Produkt mit einen klaren oder opaken Schut@hülle versehen, z. B. einem Überzug aus Schellack, einem Überzug aus Zucher oder Polymersubstanzen und einer polierten Hülle aus Wachs. Farbstoffe können diesen Überzügen beigefügt werden, damit zwischen den vershiedenen Dosierungseinheiten unterschieden werden kann.
  • Die oral zu verabreichenden Zubereitungsformen, wie z. B. Lösungen, Syrup und Elixire, lassen sich in Dosierungseinheiten herstellen, so daß eine bestimmte Mange Präparat eine bestimmte Menge Wirkstoff enthält. Syrup kann so hergestellt werden, daß der Wirkstoff in einer waßrigen Lösung, welche geeignete Geschmacksstoffe enthält, gelöst wird; Elixire werden unter Verwendung nichttoxischer, alkoholischer Trägerstoffe erhalten. Suspensionen kann man durch Dispergieren der Verbindung in einem nicht toxischen Trägerstoff darstellen. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z. B. äthoxylierte Isostearzlalkohole und Polyoxyäthylenschbitester, Konservierungsmittel, geschmachsverbesserbde Zusätre wie z. B. Pfefferminzöl oder Saccharin und dergl. können auch zugegeben weden.
  • Dosierungsvorschriften können auf der Kapsel angegeben werden.
  • Überdies karn die Dosierung so abgesichert sein, daß der Wirkstoff verzögert abgegeben wird, s. B. durch Einhalten des Wirkstoffes in Plymerensubstanzen, Wachse oder dergl.
  • Zusätzlich zu den oben erwähnten pharmazeutischen Zusammensetrungen lassen sich auch diese Wirkstoffe enthaltende Lebensmittel herstellen: beispielsweise Zucher, Brot, Kartoffelprodukte, Fruchtsaft, Bier, Schokolade und andere Kenfekvartikel, und Konserven, wie z. B. Marmelade, wobei zu diesen Produkten eine therapautisch-wieksame Menge mindestans eines der erfindungsgemäßen. Inhibitoren gegeben wurde.
  • Die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Wiekstoffe hergestellten Nahmungsmittel eignen sich sowoll zur Diät bei Patienten, die an Stoffwechselstörungen leiden als auch zur Ernährung gesunder Personen im Sinne einer Stoffwechselstörungen vorbeuggenden Ernährunmgsweise.
  • Die erfindungsgemäßen Inhibitoren weisen weiterhin die Eigenschaft auf, in Tieren das Verhältnis des Anteiles an unerwünschtem Fett zum Anteil des erwünschten fettarmen Fleisches (maagere Fleisch) zugunsten des mageren Fleisches in hohem Mafe zu baeinflsen. Dies ist von besonderer Bedeutung für die Aufruscht und Haltung von landwirtschaftlichen Nutztieren, z.
  • B. in der Schweinemast, aber nuch ven erheblicher Bedeutung für die Aufzuch und Haltungvon sonstigen Nutzzieren und Ziertieren. Die Verwerlung der Inhibitoren kann v@iterhin zu einer erhiblichen Rationalisierung der Fütterung der Tiere führen, sowonl zeltlich, mengenmäßig wie auch qualitätsmäßig. Da sie eine gavisse "Verzögerung der Verdaunng bewirken, wird die Verweildauer mit Nährstoffe im verdauungstrakt verlägert, veiu@@ eine @@@ weniger Aufward verbundene ad libitum-Fütterung moglich wird. eiterhin ergikt sinh bei der Verwendung der arfindungsgemäßen Inhibitoren in vielen Fällen eine er-Habliche Einspatung von vortvollem Protuinfutter.
  • Die Wirkstoffe können somit praktisch in allen Bereichen der Tierernährung als Mittel zur Reduzierung des Fettansatzes sowie der Einsparung von Futtereiweiß verwendet werden.
  • Die Wirksamkeit der Wirkstoffe est hierbei weitgehend unabhängig von der Art und dem Gesschlecht der Tiere. Besonders wertvoll erweisen sich die Wiekstoffe bei Tierarten, die Überhaupt oder in bestimmten Lebensabschnitten zu stärkerer Fetteinlagerung neigen.
  • Als Tiere, bei denen die Inhibitoren zur Reduzierung ds Fettansatzes und/oder zur Einsparung von Futtereiweiß eingesetat werden können, seien beispielsweise folgende Nutz - und Ziertiere nenannt: Warmblüter wie Rinder, Schweine, Pferde, Schafe, Ziegen, Katzen, Hunde, Kaninchen, Pelztiere, z. B.
  • Nerze, Chinchilla, andere Ziertiere, z. B. Meerschweinchen und Hamster, Labor-und Zootiere, z. B. Ratten, Mäuse, Affen usw. Gaflügel, z. B. Broiler, Hünmer, Gänse, Enten, Truthähne, Tauben, Papageien und Kanarienvögel und Keltblüter, wie Fiche, z. 3. Karpfen ur. Reptilien, z. B. Schlanken.
  • Die Menge der Wirkstoffe. die den Tieren zur Erreichung des gevünschten Effektes verabreicht wird, kann wegen der günstigen Eingenschaften der Wirkstoffe weitgehend veriiert werden. Sie liegt vorzugsweiss bei etwa 0,5 mg bis 2,5 g, insbesondere 10 bis 100 mg/kg Futter pro tag. Die Dauer der Verabreichung kann von wenigen Stunden oder Tagen bis zu mehreren Jahren betragen. Die passende Menge Wirkstoff scwie die passende Dauer der Verabreichung stehen in engem Zusammernhang mit dem Fütterungsziel. Sie hängen insbesondere von der Art, dem Alter, dem Geschlecht, dem Gesundheitszustand und der Art der Haltung der Tiere ab und sind durch jeden Fachmarnn leicht zu ermitteln.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe werden den Tieren nach den übelichen Wetnoden verabreicht. Die Art der Verabreichung hängt insbesendere von der Art, dem Verhalten und dem Allgemeinzastand der Tiere ab. So kann die Verabreichung einmal oder mehnmals täglich, in regelmißigen, oder unregelmäßigen Abständen, oral arfolgen. Aus Zweckräßigheitsgründen ist in den zeister. Fällen eine orale Verabreishung, inebesendere im Rhythrus der hanrungs - und/oder Getränkeaufnahre der Tiere, verzuziehen.
  • Die Wirksteffe können als reine Stoffe oder in formulierter Form vertreicht werden, webei die formulierte Form sowohl als Pretix, alsi in Mischung mit nichttoxischen inerten Trägerstoffen beliebiger Art, als auch als Teil einer Gesamtration in Form eines Feifutters bzv. als Mischungsbestandteil eines alleinigen Mischfutters zu verstehen ist. Mit eingeschlessen ist auch die Applikation geeigneter Zubereitungen über das Trinkwasser.
  • Die Wirkstoffe können gegebenenfalls in formulierter Form auch zusammen mit anderen Nähr-und Wirkstoffen, z. B. Mineralsalren, Spurenelementen, Vitaminen, Eiweißstoffen, Energieträgern (z. B. Stärke, Zucker, Fette), Farbstoffen und/oder Geschzacksstoffen oder anderen Futterzusatzstoffen, wie z. B.
  • Wachstumsförderern, in geeigneter Form verabreicht werden. Die Wirstoffe können den Tieren von, während oder nach der Nahrungsaufnahme gegeben werden.
  • Empfehlenswert ist die orale Verabreichmg zusammen mit dem Futter und/oder Drinkwasser, weboi je nech Pedarf die Wirkstaffe der Gesamtmenge oder nur Teilen des Futters und/oder Trinkwassers zugegeben werden.
  • Die Wirkstoffe können nach üblichen Methoden durch einfaches Mischen als reine Stoffe, vorzugsweise in fein verteilter Form oder in formulierter Form in Kischung mit eßbaren, Richttoxischen Trägerstoffen, gegebenenfalls auch in Form eines Premix oder eines Futterkonzentrates, dem Futter und/der dem Trinkwasser beigefügt werden.
  • Das Futter und/oder Trinkwasser kann beispielsweise die erfindungsgenäßen Wirkstoffe in einer Konzentration von etwa 0,001 bis 5,0%, insbesondere 0,02 bis 2,0% (Gewicht) enthalten. Die optimale Höhe der Konyentration des Wirkstoffs im Futter und/oder Trinkwasser ist insbesondere abhängig von der Menge der Futter - und/oder trinkwasseraufnahme der Tiere und kann durch jeden Fachmann leicht ermittelt werden.
  • Die Art des Futters und seine Zusammensetzung ist bierbei ohne Beleng. Es können alle gebräuchlichen, bandelsüblichen oder speriellen Futterzusammensetzungen verwendet werden, die verzugsweise das übliche, für eine ausgewogene Ernährung, netwendige Cleichgewicht aus Energie - und Eiweißstoffen, einsohließlich Vitaminen und Mineralsteffen anthelten. Das Futter kann sich beispielsmeise zusammensetzen aus pflanzlichen Stoffen, z. B. Ölkuchenschroten, Getreideschroten, Getreidenebenprodukten, aber auch aus Heu, Gärfutter, Rüben und anderen Futterpflanzen, aus tierschen Stoffe, z. B. Fleisch - und Fischprodukte, Knochenmehl, Fette, Vitamine, z. B. A, D, E, K und B-Komplex sowie spazielle Proteinquelle, z. B. Hefen sowie bekrummte Aminosäuren und Mineralstoffen und Spurenelementon, wie z. B. Phosphor und Eisen, Zink, Mangan, Kupfer, Kobalt, Jed use.
  • Promixe können vorzugsweise etwa 0,1 bis 55%, insbesondere 0,5 bis 5,0 % (Gewicht) z.B. N-Methyl-l-desoxynojirimacin meban be@@ebiggen eßbaren Trägerstoffen und/oder Mineralsalzen, z.B. kohlensaurem Futterkalk enthalten und werden nach den üblichen Mischmethoden hergestellt.
  • Mischfutter enthalten vorzugsweise 0,001 bis 5,0%, insbesondere 0,02 bis 2,0% (Gewicht) beispielsweise an N-Methyll-desoxynejirimycin neben den üblichten Rohstoffkomponenten eines Eischfutters, z. B. Getraideschrote oder - nebenprodukte, Ölluchonschort, tierisches Eiweiß, Mineralien, Spurenelemente und Vitamine. Sie können nach den üblichen Mischmethoden lergestellt weden.
  • Vorzugsweise in Premixen und Ilischfuttermitteln können die Wirkstoffe gegebonenfels auch durch ihre Oberfläche bedecheden geeignenen Mittel, z. B. mit nichttoxischen Wachsen oder Gelatine vor Luft, Lucht und/oder Pauchtingkeir geschützt werden.
  • Baispiel -ür die Zusammensetzung, eines fertigen Mischfutters, für Geflügel, das einen erfindungsgemüßen Wirksteff enthält: 200 g Weizen, 340 g Mais, 360,3 g Sojaschrot, 60 g Rindertalg, 15 g Dicalciumphesphat, 10g Calciumcarbonat, 4 g jodfertes @@be salz, 7,5 g Vitamin-Mineral-Mischung und 3,2 g Wirkstoff-Premix ergeben nach sorgfältigem Mischen 1 kg Futter.
  • Die Vitamin-Mineral-Mischung besteht aus: 6000 I.E. Vitamin A, 1000 I.E. Vitamin D3, 10 mg Vitamin E, 1 mg Vitamin K3, 3 mg Riboflavin, 2 mg Pyridoxin, 20 meg Vitamin B12, 5 mg Calciumpantothenat, 30 mg Nikotinsäure, 200 mg Chelinchlorid, 200 mg Mn So4 x H2O, 140 mg Zn SO4 x 7H2O, 100 mg Fe SO4 x 7H2O und 20 mg Cu SO4 x 5H2O.
  • Der Wirksteff-Premix enthält z. B. N-Nethzkl-l-desoxynejirizycin in der gewünschten Nenge, z. B. 1600 mg und zusätzlich 1 g DL-Methionin sowie so viel Sojabohnenmehl, daß 3,2 g Premix entstehen.
  • Beispiel für die Zusammensetzung eines Schweinemischfutters, das ainen Wirkstoff der Formel I enthält: 630 g Futtergetreideschrot (zusammengesetzt aus 200 g Mais-, 150 g Gerste-, 150 g Hafer - und 130 g Weirenschret), 80 g Fischmehl, 60 G Sojaschrot, 58,8 g tapiokamehl, 38 g Bierhefe, 50 g Vitamin-Mineral-Mischung für Schweine (Zusammensetzung, z. B. wie bien Kükenfutter), 30 g Leinkuchermehl, 30 g Maisklaberfutter, 10 g Sojaöl, 10 g Zucherrohrmelasse und 2 g Wirkstoff-Premix (Zusammensetzung z. B. beim Kükenfutter) ergeben nach sorgfältingem Mischen 1 kg Futter.
  • Die amgegebenen Futtergemische sind verzugsweise zur Aufzucht und Masr von Küken bzv. Schweinen abgestimmt, sie können jedoch in gleichar oder ähnlicher Zusammnsetrung auch zur Aufzucht und Mast anderer Tiere verwendet werden.
  • Die Inhibitoren können einzeln oder aber auch in beliebigen Misehungen untereinander verwendet werden.
  • Saccharase-inhibiziontest in vitro Der Saaccharase-Inhibitionstest in vitro ermöglicht die Bestimtung der enzymintibitorischen Aktivität einer Substanz durch den Vergleich der Aktivität des solubilisierten intestinalen Dis@ocharidasen-Komplexes in Gegenwart bzw. in Abwesenheit (sog. 100%-Wert) des Inhibitors. Las Substrat, welches die Spezifität des Inhibitionstestes beetimmt, dient dabei eine praktisch Glucose-freie Saccharose (Glucose >100 ppm), die Enzymaktivitätsbestimmung basiert auf der spektrophotometrischen Bestimmung freigesetzter Glucose mittels Glucose-Dehydrogenase und Nicotinamid-adenin-dinucleotid als Cofaktor.
  • Eine Saccharose-Inhibitor-Eiheit (SIE) ist definiert als diejenigen inhibitorische Aktivität, welche in einem definierten Testansatz eine vorgegebene saccharolytische Aktivität um eine Einheit (Saccharose-Einheit = SE) reduziert; die Saccharose-Einheit ist dabei als diejenige Enzymaktivität defineirt, welche unter vorgegebenen Bedingungen ein µmol Saccharode pro min spaltet und damit zur Freisetzung von je ein µmol Glucose, welche im Test bestimmt wird, und Fructose, welche im Test nicht erfaßt wird, führt.
  • Der intenstinale Disaccharidasen-Komplex wird aus Schweinedünndarm-Mucosa durch tryptische Verdauung, Fällung aus 66% Äthanol bei -20°C, Aufnehmen des Präcipitate in 100 mM Phosphat-Puffer, pH 7,0 und abschließende Dialyse gegen denselben Puffer gewonnen.
  • 10 µl einer Probelösung, die so angesetzt ist, daß die Exwinktion des Testansatzes mindestens 10%, jedoch nicht mehr als 25% unter der des 100%-Wertes liegt, werden mit 100 µl einer Verdünnung des intestinalen Disaccharidasen-Komplexes in 0,1 M Maleinat-Puffer, pH 6,25, versetzt und für 10 min bei 37°c vorinkubiert. Die Verdünnung des Disaccharidasen-Komplexes ist auf eine Aktivität von 0,1 SE/ml einzustellen.
  • Anschließend wird die saccharolytische Reaktion durch Zugabe von 100 µl einer 0,4 M Lösung von Saccharose ("SERVA 35579") in 0,1 M Maleinat-Puffer, pH 6,25 gestartet und nach einer Inkubationedauer von 20 min bei 37°C durch die Zugabe von 1 ml Glucose-Dehydration-Reagenz (1 Fläschchen Glucose-Dehydrogenase-Muterotase-Gemisch lyophiliert ("XEROX 14053") und 331,7 mg ß-Nicotinamide-adanin-dinucleotid (freie Säure, "BOLMERINEER" Reinheitsgrad I) in 250 ml 0,5 X Tris-Puffer, pH 7,6 gelöst) abgestoppt. Zum Nachweis der Glucose wird 50 min bei 37°C inkubiert und schließlich bei 340 nm gegen einen Reagenzienblank (mit Enzym, jedoch ohne Saccharose) photometriert.
  • Die Berechnung der Hemmaktivität von Inhibitoren ist dadurch erschwert, daß schon geringfügige Änderungen im Testsystem, beispielsweise ein geringfügig von Bestimmung zu Bestimmung variierender 100%-Wert, von nicht mehr zu vernachlässigendem Einfluß auf die Tentergebene sind. Man umgeht diese Schwirigkeiten, indem man bei jeder Bestimmung einen Standard mitlaufen läßt; als Standard dient ein Saccharase-Inhibitor der Formel C25H13O18N, welcher eine spezifische Kemmaktivität von 77 700 SIE/g aufweist und bei eingesetzten Mengen von 10 bis 20 mg im Test zu einer Hemmung von oben spezifizierter Größenordnung führt. Bei Kenntnis der Differenz der Extinktionen bei 340 nm von 100%-Wert und durch Standard gehemmten Ansatz läßt sich aus der Extinktionsdifferenz von 100%-Wert und durch die Probelösung gehemmtem Ansatz unter Berücksichtigung der eingesetzten Menge an Inhibitor in bekannter Weise dessen spezifische demmaktivität errechnen, ausgedrückt in Saccharase-Inhibitor-Einheiten pro Gramm (SIE/g).
  • Spezifische saccharaseinhibitorische Aktivität in vitro 1-Desoxynojirimycin 465 000 SIE/g N-Methyl-1-desoxynojirimycin 2 330 000 SIE/g Herstellungsbeispiele Beispiel 1 : N-Methyl-1-desoxynojirimycin Zu 4 rnl 98 %iger Ameisensäure gibt man unter Eiskühlung 3,2 g 1-Desoxynojirimycin und 2 ml 30 %igen wäßrigen Formaldehyd. Anschließend wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach den Ab.'ühlc-n verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Aceton. Es fällt ein harzarriger Niederschlag aus. Man dekantiert die Acetonlösung ab und wäscht das L'arz mehrfach mit Aceton nach. Der Pxückstand wird anschließend in destilliertem Wasser gelöst und die Lösung durch Zugabe von basischem Ionenaustauscher in der (Amberlite JRA 410) von Ameisensäure befreit. Der ionenaustauscher wird abfiltriert und die wäßrige Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht. Zurück bleiben 3,0 g harziges N-Methyl-1-Desoxynojirimycin. Die Verbindung kann durch Chromatographie an Cellulose weiter gereinigt werden. Als Fließmittel wird wasserhaltiges Butanol verwendet.
  • Massenspektrum : Der wichtigste Peak im oberen Massenbereich findet sich bei m/e = (M-CH2OH).
  • Zur weiteren Charakterisierung wird die Verbindung mit Acetanhydrid/Pyridin 1:1 bei Raumtemepratur in die paracetylierte Verbindung, N-Methyl-2,3,4-tetra-O-acetyl-1-deoxynojirimycin, überführt. Von diesem Derivat wurde bei 100 MHz ein Protonenresonanzspektrum in CDCl3 gemessen: Zwischen # = 2,0 und 2,1 ppm findet man 4 Sigletts für zusammen 12 Protonen, die den Methylgruppen der O-Acetvlgruppe entsprechen Die an N gebundene Methylgruppe findet man als Singlett bei #=2.45 ppm. Zwischen #=2,1 und 2,5 ppm absorbieren als schlecht aufgelöste Multipletts zwei Protonen an einem an Stickstoff gebundenen C-Atom Ein weiteres derartiges Proton erscheint als Dublett von einem Dublett (Ji = 11 Hz; J2 = 4 Hz) bei # = 3,18 ppm.
  • Bei # = 4,16 und # = 4,22 ppm absorbiert eine Methylengruppe als AB-System. D-e restlichen drei Protonen indem man als Multiplett zwischen #= 4,9 und 5,2 ppm.
  • Beispiel 2 : N-n-Butyl-1-desoxynojinimycin Zu 3,2 g 1-Desoxynojirimycin 80,02 Mol) in 40 ml absolutem Methanol gibt man nacheinander unter eiskühlung und Rühren 12,5 ml n-Butyraldehyd 0,01 Mol methanolische HCl und 1,5 g NaCNBH3. Das Reaktionsgemsich wird 12 Stunden bei Raumtemepratur gerührt. Dann engt man am Rotationsverdampfer zur Trockne ein.
  • Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst und 3 x mit je 30 ml CHCl3 extrahiert. Die wäßrige Phase wird erneut zru Trocckne gebracht, der Rückstand wird in 30 ml H2 Oaufgenommen und auf ei-e 50 cm lange und 2 cm weite Säule aufgetragen, die mit tark baslachem Ionenausteuscher in der OH#-Form (Amberlite RA 400 oder Dowex 1 x 2) gefüllt ist.
  • Es wird mit Wasser eluiert und die einzelnen Fraktionen werden dünnschichtchromatographisch untersucht. (Kieselgelplatten; Laufmittel : Essigester/Methanol/Wasser/25%iger Ammoniak 100:60:40:2; Sprühreagenz : KMnO2-Lösung. Die Fraktionen, die N-n-Butyl-1-desoxynoj-rimycin enthalten werden zusammengefaßt und die wäßrige Lösung am Fraktionsverdampfer eingeengt.
  • Der Rückstand wird mit Aceton versetzt, wobei Kristallisation aintritt.
  • Die Kristalle werden abgesangt, mit Aceton kurz nachgewaschen und getrocknet. Es werden 3 g N-n-Butyl-1-desoxynojirimycin vom Schmelzpunkt 126-127°C erhalten.
  • Massenspektrum : fJie wichtigsten Peaks im oberen Massenbereich findet man bis m/e = 188 (M-CH2OH) und m/e = 176 (M-CH2-CH-CH3).
  • Bei weniger reaktionsfähigen Aldehyden wurde dem Reaktionsansatz zur Bindung des Reaktionswässers Molekularsiweb 3Å zugesetzt.
  • Analog zu dieser Vorschrift wurden hergestellt: N-Aethyl-1-desoxynojirimycin Messenspektrum : Intensiver Peak bei m/e = 160 (M-CH2OH).
  • N-n-Propyl-1-desoxyjirimycin Messenspektrum : Intensiver Peak bei m/e = 174 (M-CH2OH).
  • Außerdem Peaks bei m/e = 206 (M+H) und m/e = 204 (M-H).
  • N-iso-Butyl-1-desoxynojirimycin Massenspektrum : Die wichtigsten Peaks im oberen Massenbereich windet man bei m/e = 188 (M-CH2OH), m/e = 176 m/e = 220 (M+H) und m/e = 218 (M-H).
  • N-n-Heptyl-1-desoxynojirimycin Messenspektrum : Der wichtigste Peak im oberen Massenbereich liegt bei m/e = 230 (M-CH2OH). Außerdem findet man Peaks bei m/e = 262 (M+H) und 260 (m-H).
  • N-Benzyl-1-desoxyjirimycin Massenspektrum : Den wichtigsten Peak im oberen Massenbereich findet man bei m/e = 222 (M-CH2OH).
  • N-(2-Pyridyl)-methyl-1-desoxynojirimycin Massenspektrum : Die wichtigsten Peaks im oberen Massenbereich findet man bei m/e = 255 (M+H), m/e = 236 (M-H-O) und m/e = 223 (m-CH2OH).
  • N-2-Hydroxyxäthyl-1-desoxyjojirimycin Massenspektrum : Der wichtigste Peak im oberen Massenbereich liegt bei m/e = 176 (M-CH2OH).
  • N-2,3-Dihydroxy-n-propyl-1-desoxynojirimycin Massenspektrum : Die wichtigsten Peaks Im oberen Massenbereich liegen bei m/e = 206 (M-CH2OH) und m/e = 176. Die Substanz ist ein Gem,isch zweier diastereomerer Verbindungen. N-(S-ß-D-Clucopyranosyl-2-mercaptoäthyl)-1-desoxynojirimycin Massenspektrum : Das Massenspektrum wurde von der in Pyridin/ Aethiohydrid peracetylierten Verbiindung gemessen.
  • Die wichtigster Peaks im oberen Kasenbereich findet man bei m/e = 648 m/e = 568 und m/e = 344. Dar für die Umsetzung benötigte Aldehyd wurde aus O-acetylierter 1-Thioglucose und Chloracetaldehyd gewonnen. Die Abspaltung der Acetylgruppen erfolgte im Endprodukt durch Umesterung mit katalytischen Mengen NaOCH3 in MeOH.
  • N-Oxiranyl-methyl-1-desoxynojirimycin Massenspektrum : Die wichtigsten Peaks im oberen Massenbereich findet man bei m/e = 219 (M), m/e = 202, m/e = 188 (M-CH2OH) und r/e = 176 zur Substanz ist ein Gemisch zweier diastereomerer Verhindungen. N-(1-Desoxynojirimycin-yl)-essigsäure Massenspektrum : Die wichtigsten Peaks in oberen Massenbereich föndet rian bei m/e = 203 (M-H2O), m/e = 159, m/e = 145 und m/e = 100.
  • Die Reinigung der Verbindun g erfolgte nicht durch Chromatographie über basischen Austauscher, sondern durch Umkristallisation aus Methanol/Wasser.
  • F.P. : 187-188°C.
  • N-o-Nitrobenzyl-1-desoxynojirimycin Rf-Wert: 0,85 (au; DC-Fertigplatten der Firs erck Kieselgel 60; Fließmittel : Essigester/Methanol/H2O/25%iger Ammoniak 100:60:40:2).
  • Zum Vergleich: Rf-Wert von 1-Desoxynojirimycin : 0,3.
  • N-(3-N-Phthalimido-n-propyl)-1-desoxynojirimycin Massenspektrum : Die wichtigsten Peaks im oberen Massenbereich wurden bei m/e = 348, m/e = 319 (M-CH2OH), m/e = 301, m/e = 200, m/e = 188, m/e = 174 m/e 160 und m/e = 147 gefunden, In diesem Fall wurde auf die Chromatographie an basischen Ionenaustauscher verzichtet und die Verbindung durch Auskochsten mit Aceton und Umkristallisation aus Aethanol gereinigt.
  • F.P.: 208-210°C.
  • Massenspektrum : Die wichtigsten Peaks im oberen Massenbereich lieger bei m/e = 89 (M-CH2OH) und m/e = 146.
  • Die Verbindung wurde aus obiger Phthalimidoverbindung durch Hydrazinolyse in Methanol gewonnen.
  • N-o-Carboxybenzyl-1-desoxynojirimycin Rf-Wert : 0,7 (Platten und Fließmittel wie bei vorstehender Verbindung angegeben).
  • Zur Reinigung wurde die Verbindung wie oben angegeben über basischen chromatographiert, wobei aber zum Schluß mit 1%iger Essigsäure eluiert wurde.
  • :-D-Crboxybonzyl-l-desovnojirimycin Rf-Wert : 0,7 (Platten und Fliepmittel wie oben angegeben).
  • Auch hier wurde die Verbindung mit 1%iger Essigsäure vom basischen Austauscher eluiert.

Claims (22)

  1. Patentansprüche 1) Verbindungen der Formel in der R1 H oder einen gegebenenfalls substituierten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocyclischen Rest darstellt und R2 -H, -OH, -OR', -SH, SR', -NH2, -NHR', NH2CH2-, NHR'-CH2-, NR'R"-CH2-, -COOH-, -COOR', HO-CH2-, R"CO-NHCH2-, R'CO-NR"CH2-, R'SO2NHCH2-, R'SO2-NR"CH2-, -SO3H-, -CN, -CONH2, -CONHR' oder -CONR'R" bedeutet und R3 die für Ri gegebene Bedeutung annehmen kann, vorzugsweise für -H, -CH3, -CH2OH, -CH2-NH2, NHR'-CH2-, NR'R"-CH2-, R'CONH-CH2-, R'CO-NR"CH2-, Hal-CH2-, R'O-CH2-, R'COOCH2-, R'SO2O-CH2-, R'SO2NHCH2-, R'SO2-NR"CH2-, R'NH-CO-NH-CH2-, R'NHCS-NH-CH2-, R'O-CO-NH-CH2-, -CN, -COOH, -COOR', -CONH2, -CONHR', -CONR'R'' steht, wobei R', R'' die vorstehend für R1 genannten Bedeutungen annehmen kann und wobei für den Fall R3 = -CH2 und R2 = H oder OH R1 ein gegebenenfalls substituierter, geradeettiger verzweigter der cyclischer Gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest oder ein gegebenenfalls substituierter arommatischer cder heterocyclischer Rest ist, d.h. daß R1 nicht H ist und für den Fall R3 = H und R2 = H, OH, SO3H, -CN und CH2-NH2 R1 ein gegebenenfalls substituierter, geradkettiger verzweigter oder cyclischer gesättigter oder ungeättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest oder ein gegegebenenfalls substituierter aromatischer oder heterocyclischer Rest ist, d.h. daß R1 nicht H ist und für den Fall R3 = -CH2-NH2 und R2 = OH R1 ein gegebenenfalls substituierter, geradkettiger verzweigter oder cyclischer gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest oder ein gegebenenfalls substituierter aromatischer oder heterocyclischer Rest ist, d.h. daß Rf nicht H ist.
  2. 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, bei denen R1, R' und R'' einen Alkylrest mit 1 bis 30 insbesondere 1 bis 18 C-Atomen, einen Alkylrest oder Alkinylrest mit 2 bis 18 insbesondere 3 bis 10 C-Atomen, einen mono-bi- oder tricyclischen Rest mit 3 bis 10 C-Atomen, der gessätigt, einfach doppelt ungesättigt sein kann, einen Arylrest mit 6 oder 10 C-Atomen, einen heterocyclischen Rest mit 3 bis 8, insbesondere 3 bis 6 Ringgliedern, der 1,2,3 oder 4 Heteroatomen, insbesondere N, O, S enthalten kann und an den ein Benzolring oder ein weiterer Heterocyclus der genannten Art ankondensiert sein kann, wobei die genannten Reste 1 bis 5 insbesondere 1, 2 oder 3 Substituierten tragen können, be-
  3. 3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 und 2, bei denen R2 für -H, -OH, -SO3H, -CN, -CH2NH2, -CH2NH-[C1-C5-Alkyl] oder steht.
  4. 4. Verbindungen gemäß Anspruch 3, bei denen R2 fur -H, -SO3H oder -CN steht.
  5. 5. Verbindungen gemäß Anspruch 1 und 2 bei denen F; für -H steht.
  6. 6. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, bei denen R3 für -H, -CH2OH, -CH5, -CH2NH2, -CH2-NH-[C1-C6-Alkyl] oder -CH2NH-CO-[C1-C6-Alkyl] steht.
  7. 7. Verbindungen gemäß Anspruch 1, bei denen R5 für -CH2OH steht.
  8. 8. Verbindungen gemäß Anspruch 1, bei denen R2 für Wasserstoff und R3 für -CH2OH steht.
  9. 9. N-(n-Heptyl)-1-desoxynojirimycin.
  10. 10. N-Methyl-1-desoxynojirimycin.
  11. 11. N-Aethyl-l-desoxynojirimycin.
  12. 12. N-Benzyl-1-dexoxynojirimycin.
  13. 13. N-(n-Butyl)-l-desoxynojirimycin.
  14. 14. N-(ß-Hydroxyäthyl)-1-desoxynojirimycin.
  15. 15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I in der R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß nn Verbindungen der Formel II oder IIa in da: R1 und P die oben angegebene Bedeutung besitzen, zur Entfernung der Schutzgruppen der Säurehydrolyse unterwirft und die Verbindungen der Formel I mit R1 = -OH als solche moliert oder gegebenenfalls zu weiteren Verbindungen der Formel I umsetzt.
  16. 16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R1 und R3 die oben angegebene Bedeutungen haben und R2 für Wasserstoff steht, durch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel V a) mit Carbonylverbindungen der Formel VI n der R1 entweder H bedeuten oder die oben für R1 angegebene Bedeutung besitzen oder Glieder eines alicyclischen oder heterocyclischen Ringes sind, in Gegenwart eines Wasserstoff-Donor-Reduktionsmittels umsetzt oder b) .it reaktiven Alkylierungsmitteln der Formel IX IX in der R1 die oben für Alkyl angegebene Bedeutung besitzt und Z eine bei Alkylierungsmitteln gebräuchliche leicht austretende Gruppe darstellt, umsetzt und die Ansätze in üblicher Weise aufarbeitet.
  17. 17. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 14 und gegebenenfälls pharmazeutisch geeigneten Zusatzstoffen.
  18. 18. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls unter Verwendung pharmazeutisch geeigneter Zusatzstoffe formuliert.
  19. 19. Verfahren zur Beeinflusung des Kohlenhydrat- und/oder Lipidstoffvechsels, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 14 Menschen oder Tieren appliziert.
  20. 20. Verwendung einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 14 bei der Vehandlung von Adipositas, Diabetes und/oder Hyperlipämie.
  21. 21. Tierfüttermittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 14
  22. 22. Verwendung einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 14 bei der Tierernährung.
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