KR20120060207A

KR20120060207A - 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도

Info

Publication number: KR20120060207A
Application number: KR1020127004953A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 리갈; 프란체스카 피셔; 베른트 베커; 마르틴 페트; 노르베르트 나겔; 브루노 바움가르트너; 마르틴 브뢰켈만
Original assignee: 사노피
Priority date: 2009-08-26
Filing date: 2010-08-26
Publication date: 2012-06-11
Also published as: AU2010288523A1; BR112012003973A2; WO2011023754A1; EP2470552A1; JP2013503135A; US8785608B2; PT2470552E; MX2012001729A; US20120238514A1; ES2443016T3; HK1172341A1; DK2470552T3; CA2771278A1; CN102482312A; SG178880A1; IL218225A0; RU2012111354A; EP2470552B1

Abstract

본 발명은 화학식 I의 결정성 수화물에 관한 것이다.
화학식 I

상기 화학식 I에서,
n은 2.1 내지 2.5의 값을 갖는다.
상기 화합물은 예를 들어, 당뇨병치료제로서 적절하다.

Description

신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도{NOVEL CRYSTALLINE HETEROAROMATIC FLUOROGLYCOSIDE HYDRATES, PHARMACEUTICALS COMPRISING THESE COMPOUNDS AND THEIR USE}

본 발명은 헤테로방향족 플루오로글리코시드의 결정성 수화물에 관한 것이다. 비결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드는 이미 유럽 특허 공보 제EP1758914 B1호에 기재되어 있다. 이들 헤테로방향족 플루오로글리코시드들 중의 하나는 화학식 II의 화합물이다:

[화학식 II]

그 당시, 이들 플루오로글리코시드의 결정성 수화물은 알려지지 않았었다. 본 발명의 목적은, 유럽 특허 공보 제EP1758914 B1호에 기재된 헤테로방향족 플루오로글리코시드들과 비교하여 개선된 특성들을 가진 헤테로방향족 플루오로글리코시드를 제공하는 것이다. 다른 목적은 유럽 특허 공보 제 EP1758914 B1호로부터의 비결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드의 저장 안정성을 증가시키는 것이며, 이러한 저장 안정성은 약제의 제형화를 위한 중대한 파라미터(parameter)이다.

상기 목적은 화학식 I의 결정성 수화물의 제공으로 성취된다.

[화학식 I]

상기 화학식 I에서,

n은 2.1 내지 2.5의 값을 갖는다.

n이 2.25의 값을 갖는 화학식 I의 화합물의 결정성 수화물이 바람직하다.

본 발명에 따른 화학식 I의 결정성 수화물을 제공함으로써, 활성 성분은

- 정제하기 더 쉽고(예를 들어 재결정화에 의해),

- 약제의 승인을 위해 요구되는 규정된 순도를 가질 수 있고,

- 통상의 방법들, 예를 들어, XRPD(X-선 분말 회절법),

라만(Raman) 스펙트럼, IR(적외선 스펙트럼)에 의해 용이하게 검출 및 확인할 수 있고, 또한 활성 성분은

- 재현성 있는 물리적 품질을 갖고,

- 건조 상태(밀폐 바이알) 및 75% r.h.(상대 습도)하에 40℃에서 저장하는 동안의, 더 우수한 화학적 안정성을 가지며,

- 80%의 r.h.(25℃)에서 비결정성 형태보다 덜 흡습성이다.

결정성 활성 성분들은 비결정성 활성 성분들보다 일반적으로 더 안정하다. 따라서 활성 성분의 열화(degradation) 및 형성된 생성물들의 열화로 인한 문제들을 피한다. 활성 성분의 상기의 비결정성 형태는 또한 원치않는 함량의 용매들을 포함할 수 있다. 이들은 재결정화가 불가능하기 때문에, 일반적으로 제거하기 어렵다. 상기 비결정성 형태는 상기 결정성 형태보다 에너지를 더 함유한다. 이는, 에너지의 방출과 함께 자발적으로 재배열되는 비결정성 형태의 분자들의 무작위적 분산 패턴에 이르도록 하며, 또한 에너지의 부분적 소실에 이르도록 할 수 있다. 이는 활성 성분의 활성의 변화를 초래할 수 있는데, 이러한 변화는 활성 성분의 측정 가능한 파라미터에서 직접적으로 분명하게 드러나지 않으면서 일어날 수 있다. 그 결과는 활성 성분의 신뢰도에 대한 중대한 영향이며 따라서 환자에 대한 위험이다. 비결정성 활성 성분의 다른 뱃치(batch)들이 동등하다는 것을 증명하는 것은 어렵다.

본 발명의 다른 실시형태는 CuKα 방사선으로 측정된 XRPD에서 5.8^o2θ ± 0.2^o 2θ의 주 피크(main peak)를 갖는 화학식 I의 결정성 수화물을 포함한다.

본 발명의 다른 실시형태는 CuKα 방사선으로 측정된 XRPD에서 적어도 다음의 2θ 값들의 피크들을 갖는 화학식 I의 결정성 수화물을 포함한다:

5.8, 10.3, 14.2 ± 0.2^o 2θ.

5.8, 7.1, 10.3, 14.2, 19.7 ± 0.2^o 2θ.

5.8, 7.1, 10.3, 14.2, 19.9, 19.7, 21.8 ± 0.2^o 2θ.

제형

목적하는 생물학적 효과를 성취하기 위해 필요한 화학식 I의 화합물의 양은 다수의 요인(factor)들에 의존하는데, 예를 들면 선택된 특정 화합물, 의도된 용도, 투여 방법 및 환자의 임상적 상태이다. 1일 용량은 일반적으로 체중 kg당 하루에 0.01mg 내지 100mg(통상 0.05mg 및 50mg)의 범위내이며, 예를 들어 0.05 내지 10mg/kg/day이다.

경구로 투여될 수 있는 단일 용량 제형, 예를 들어, 정제 또는 캡슐제는, 예를 들어, 1.0 내지 1000mg, 일반적으로 5 내지 600mg을 함유할 수 있다. 상기 언급된 상태들의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물들은 화합물 자체로서 사용될 수 있지만, 이들은 허용되는 담체와의 약제학적 조성물의 형태로서가 바람직하다. 물론 담체는 조성물의 다른 성분들과 상용성이고 환자의 건강에 유해하지 않다는 의미에서 허용된다. 담체는 고형 또는 액상형 또는 양쪽 모두일 수 있고 상기 담체는 상기 화합물과 바람직하게는 활성 성분을 0.05% 내지 95 중량% 함유할 수 있는 단일 용량으로서, 예를 들어, 정제로서 제형화된다. 고체 형태의 담체가 바람직하다. 또한, 화학식 I의 추가의 화합물들을 포함하는 다른 약제학적 활성 물질들이 존재할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물들은 성분들을 약리학적으로 허용되는 담체들 및/또는 부형제들과 혼합하는 것으로 필수적으로 구성되는 공지된 약제학적 방법들 중 하나에 의해 생성될 수 있다.

비록 가장 적절한 투여 방식이 각 개인의 경우 치료해야 할 상태의 성질 및 경중도 및 각 경우에 사용되는 화학식 I의 화합물의 성질에 의존적이긴 하지만, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구(oral and peroral)(예를 들어 혀 밑) 투여에 적절하다. 피복된 제형들 및 피복된 서방출 제형들 또한 본 발명의 구성에 속한다. 산-내성 및 위액-내성 제형들이 가능하다. 위액에 내성을 갖는 적절한 코팅들은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체들을 포함한다.

경구 투여에 적절한 약제학적 화합물들은 개별 유니트 예를 들어, 캡슐제, 카세제, 정제 또는 빨아 먹을 수 있는 정제 형태일 수 있는데, 이들 각각은 화학식 I의 화합물의 정해진 양을 분말 또는 그래뉼로서; 수성 또는 비수성 액체중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼으로서 함유한다. 이들 조성물들은 이미 언급한 바와 같이, 활성 성분 및 담체(이는 하나 이상의 추가의 성분들로 구성될 수 있다)를 접촉시키는 단계를 포함하는 임의의 적절한 약제학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 조성물들은 일반적으로, 활성 성분을 액상 담체 및/또는 미분된 고형 담체와 균일하고 균질하게 혼합함에 의해 생성되고, 만약 필요하다면 이 생성물은 성형될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 정제는 상기 화합물의 분말 또는 그래뉼을, 적절할 경우 하나 이상의 추가의 성분들과 함께 압축 또는 성형하여 생성될 수 있다. 압축된 정제는, 적절한 경우에는 결합제, 활택제, 불활성 희석제 및/또는 하나(또는 그 이상)의 표면-활성제(들)/분산제(들)과 혼합된 자유 유동 형태, 예를 들어, 분말 또는 그래뉼 형태의 상기 화합물을 적절한 기계에서 타정하여 제조될 수 있다. 성형된 정제들은, 분말 형태이고 불활성 희석제로 습윤된 상기 화합물을 적절한 기계에서 성형하여 제조될 수 있다.

경구(혀 밑) 투여에 적절한 약제학적 조성물은, 화학식 I의 화합물과 향료, 통상적으로 수크로스 및 아라비아 검 또는 트래거캔스(tragacanth) 검을 함유하는 빨아 먹을 수 있는 정제들, 및 불활성 기제, 예를 들어, 젤라틴 및 글리세롤 또는 수크로스 및 아라비아 검 속에 상기 화합물을 함유하는 패스틸제(pastille)를 포함한다.

다른 활성 성분들과의 병용

화학식 I의 본 발명의 화합물(들)은 또한 다른 활성 성분들과 병용하여 투여될 수 있다.

병용 생성물들에 적절한 추가의 활성 성분들은 다음과 같다:

Rote Liste 2007, 12장에 언급된 모든 당뇨병치료제; Rote Liste 2005, 1장에 언급된 모든 체중-감소제/식욕 억제제; Rote Liste 2007, 58장에 언급된 모든 지방-감소제. 이들은 특히 효과의 상승적 개선을 위해 화학식 I의 본 발명의 화합물과 병용될 수 있다. 상기 활성 성분의 병용물은, 환자에게 활성 성분들을 별도 투여하거나 다수의 활성 성분들이 하나의 약제학적 제제에 존재하는 병용 생성물들의 형태로 투여될 수 있다. 본원 명세서에 언급된 활성 성분들의 대부분은 USAN의 USP 사전 및 국제 약물 명칭(International Drug Names), US 약전, Rockville 2001에 기재되어 있다.

당뇨병치료제는 인슐린 및 인슐린 유도체들, 예를 들어, Lantus®(참조: www.lantus.com) 또는 HMR 1964 또는 Levemir®(인슐린 디터머(detemir)) 또는 국제 특허 출원 공보 제WO2005005477호(Novo Nordisk)에 기재된 물질들, 초속효성(fast-acting)인슐린(참조: 미국 특허 공보 제US 6,221,633호), 흡입성 인슐린, 예를 들면, Exubera®, 또는 경구 인슐린, 예를 들면, IN-105(Nobex) 또는 Oral-lyn^TM(Generex Biotechnology), GLP-1 유도체들 및 GLP-1 작용제들, 예를 들면, 엑세나티드(exenatide), 리라글루티드(liraglutide) 또는 노보 노르디스크 아/에스(Novo Nordisk A/S)의 국제 특허 출원 공보 제WO98/08871호 또는 제WO2005027978호, 제WO2006037811호, 제WO2006037810호에 기재되어 있는 물질들, 질란드(Zealand)의 국제 특허 출원 공보 제WO01/04156호 또는 보푸르-입상(Beaufour-Ipsen)의 국제 특허 출원 공보 제WO00/34331호에 기재되어 있는 물질들, 프람린타이드(pramlintide) 아세테이트(Symlin; Amylin Pharmaceuticals), BIM-51077, PC-DAC:엑센딘(exendin)-4(재조합 인간 알부민에 공유 결합된 엑센딘-4 유사체), 예를 들어 문헌[참조: D. Chen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104(2007)943]에 기재된 물질들과 같은 작용제들, 국제 특허 출원 공보 제 WO2006124529호에 기재된 물질들, 및 경구적으로 효과적인 혈당 강하 활성 성분들을 포함한다.

당뇨병치료제들은 또한 글루코스-의존성 인슐린분비 폴리펩티드(GIP) 수용체의 작용제들을 포함하며, 이는 예를 들어, 국제 특허 출원 공보 제WO2006121860호에 기재되어 있다.

상기 경구적으로 효과적인 혈당 강하 활성 성분들은 바람직하게는 하기를 포함한다:

술포닐우레아,

바이구아니딘(biguanidine),

메글리티니드(meglitinide),

옥사디아졸리딘디온(oxadiazolidinedione),

티아졸리딘디온(thiazolidinedione),

글루코시다제 억제제들,

글리코겐 포스포릴라제의 억제제들,

글루카곤 길항제들,

글루코키나아제 활성제들,

프럭토오스-1,6-비스포스파타아제의 억제제들,

글루코스 전달체 4(GLUT4)의 조절제들,

글루타민-프럭토오스-6-포스페이트 아미도트랜스페라제(GFAT)의 억제제들,

GLP-1 작용제들,

칼륨 채널 개방제들, 예를 들어, 피나시딜(pinacidil), 크로마칼림(cromakalim), 디아족사이드(diazoxide) 또는 문헌[참조: R. D. Carr et al., Diabetes 52, 2003, 2513-2518]에 기재된, 문헌[참조: J. B. Hansen et al., Current Medicinal Chemistry 11, 2004, 1595-1615]에 기재된, 문헌[참조: T. M. Tagmose et al., J. Med. Chem. 47, 2004, 3202-3211] 또는 문헌[참조: M. J. Coghlan et al., J. Med. Chem. 44, 2001, 1627-1653]에 기재된 물질들 또는 노보 노르디스크 아/에스의 국제 특허 출원 공보 제WO97/26265호 및 제WO99/03861호에 기재되어 있는 물질들,

디펩티딜펩티다제 IV(DPP-IV)의 억제제들,

인슐린 민감제들,

글루코스 신합성 및/또는 글리코겐분해의 자극과 관련된 간 효소들의 억제제들,

글루코스 흡수, 글루코스 운반 및 글루코스 재흡수의 조절제,

11β-HSD1의 억제제들,

단백질 티로신 포스파타제 1B(PTP1B)의 억제제들,

나트륨-의존성 글루코스 전달체 1 또는 2(SGLT1, SGLT2)의 조절제들,

지질 대사를 변경하는 화합물들, 예를 들어, 항고지혈증 활성 성분들 및 안티리피데믹(antilipidemic) 활성 성분들,

음식 섭취를 감소시키는 화합물들,

열발생을 증가시키는 화합물들,

PPAR 및 RXR 조절제들 및

베타 세포들의 ATP-의존성 칼륨 채널에 대해 작용하는 활성 성분들.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 HMGCoA 리덕타제 억제제와 병용하여 투여되는데, 상기 HMGCoA 리덕타제 억제제는, 예를 들어, 심바스타틴(simvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 로바스타틴(lovastatin), 아토바스타틴(atorvastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), L-659699이다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제와의 병용하여 투여되는데, 콜레스테롤 흡수 억제제는, 예를 들어, 에제티미브(ezetimibe), 티퀘시드(tiqueside), 파마퀘시드(pamaqueside), FM-VP4(시토스타놀/캄페스테롤 아스코빌 포스페이트(sitostanol/campesterol ascorbyl phosphate); Forbes Medi-Tech, 국제 특허 출원 공보 제WO2005042692호, 제WO2005005453호), MD-0727(Microbia Inc., 국제 특허 출원 공보 제WO2005021497호, 제WO2005021495호); 또는 국제 특허 출원 공보 제WO2002066464호, 제WO2005000353호(Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.), 또는 제WO2005044256호 또는 제WO2005062824호(Merck & Co.) 또는 제WO2005061451호 및 제WO2005061452호(AstraZeneca AB), 및 제WO2006017257호(Phenomix) 또는 제WO2005033100호(Lipideon Biotechnology AG)에 기재된, 또는 국제 특허 출원 공보 제WO2004097655호, 제WO2004000805호, 제WO2004000804호, 제WO2004000803호, 제WO2002050068호, 제WO2002050060호, 제WO2005047248호, 제WO2006086562호, 제WO2006102674호, 제WO20061 16499호, 제WO2006121861호, 제WO2006122186호, 제WO2006122216호, 제WO2006127893호, 제WO2006137794호, 제WO2006137796호, 제WO2006137782호, 제WO2006137793호, 제WO2006137797호, 제WO2006137795호, 제WO2006137792호, 제WO2006138163호에 기재된 화합물과 병용하여 투여된다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 에제티미브와 심바스타틴의 고정된 병용제제(fixed combination)인 바이토린(Vytorin^TM)과 병용하여 투여된다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 에제티미브와 아토바스타틴의 고정된 병용제제와 병용하여 투여된다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 에제티미브와 페노피브레이트(fenofibrate)의 고정된 병용제제와 병용하여 투여된다.

본 발명의 다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 페노피브레이트와 로수바스타틴의 고정된 병용제제와 병용하여 투여된다.

본 발명의 다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 페노피브레이트와 메트포르민(metformin)의 고정된 병용제제인 시노르디아(synordia)(R)와 병용하여 투여된다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 아포지질단백질 B 유전자를 조절할 수 있는 안티센스 올리고뉴클레오티드인 ISIS-301012와 병용하여 투여된다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR 감마 작용제, 예를 들어, 로시글리타존(rosiglitazone), 피오글리타존(pioglitazone), JTT-501, G1 262570, R-483 또는 CS-011(리보글리타존(rivoglitazone))과 병용하여 투여된다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 피오글리타존(pioglitazone) 하이드로클로라이드와 메트포르민(metformin) 하이드로클로라이드의 고정된 병용제제인 컴피탁트(Competact^TM)와 병용하여 투여된다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 피오글리타존과 글리메프라이드(glimepride)의 고정된 병용제제인 탄데막트(Tandemact^TM)와 병용하여 투여된다.

본 발명의 다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 피오글리타존 하이드로클로라이드와 안지오텐신 II 작용제, 예를 들어, TAK-536의 고정된 병용제제와 병용하여 투여된다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR 알파 작용제, 예를 들어, GW9578, GW-590735, K-111 , LY-674, KRP-101 , DRF-10945, LY-518674 또는 국제 특허 출원 공보 제WO2001040207호, 제WO2002096894호, 제WO2005097076호에 기재된 PPAR 알파 작용제들과 병용되어 투여된다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 혼합된 PPAR 알파/감마 작용제, 예를 들어, 나베글리타자(naveglitazar), LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, CKD-501(로베글리타존 설페이트(lobeglitazone sulfate)) 또는 국제 특허 출원 공보 제WO 00/64888호, 제WO 00/64876호, 제WO 03/020269호에 또는 문헌[참조: J. P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251 , 2005]에 기재된 혼합된 PPAR 알파/감마 작용제와 병용하여 투여된다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR 델타 작용제, 예를 들어, GW-501516 또는 국제 특허 출원 공보 제WO2006059744호, 제WO2006084176호, 제WO2006029699호, 제WO2007039172호, 제WO2007039178호에 기재된 PPAR 델타 작용제와 병용하여 투여된다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 메타글리다센(metaglidasen)과, 또는 MBX-2044 또는 다른 부분적 PPAR 감마 작용제들/길항제들과 병용하여 투여된다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 피브레이트(fibrate), 예를 들어, 페노피브레이트(fenofibrate), 클로피브레이트(clofibrate) 또는 베자피브레이트(bezafibrate)와 병용하여 투여된다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 MTP 억제제, 예를 들어, 임플리타피드(implitapide), BMS-201038, R-103757, AS-1552133 또는 국제 특허 출원 공보 제WO2005085226호, 제WO2005121091호, 제WO2006010423호에 기재된 MTP 억제제와 병용하여 투여된다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 CETP 억제제, 예를 들어, 토세트라핍(torcetrapib) 또는 JTT-705 또는 국제 특허 출원 공보 제WO2006002342호, 제WO2006010422호, 제WO2006012093호, 제WO2006073973호, 제WO2006072362호, 제WO2006097169호, 제WO2007041494호에 기재된 CETP 억제제와 병용하여 투여된다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 담즙산 흡수 억제제(참조: 예를 들어, 미국 특허 공보 제US 6,245,744호, 제US 6,221,897호 또는 국제 특허 출원 공보 제WO00/61568호), 예를 들어, HMR 1741 또는 독일 특허 출원 제DE 10 2005 033099.1호 및 제DE 10 2005 033100.9호, 국제 특허 출원 공보 제WO2007009655-56호에 기재된 담즙산 흡수 억제제와 병용하여 투여된다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 중합체성 담즙산 흡착제, 예를 들어, 콜레스티라민 또는 콜레세벨람(colesevelam)과 병용하여 투여된다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 LDL 수용체 유도제(참조: 미국 특허 공보 제US 6,342,512호), 예를 들어, HMR1171 , HMR1586 또는 국제 특허 출원 공보 제WO2005097738호에 기재된 LDL 수용체 유도제와 병용하여 투여된다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 ABCA1 발현 증강제, 예를 들어, 국제 특허 출원 공보 제WO2006072393호에 기재된 ABCA1 발현 증강제와 병용하여 투여된다.

본 발명의 다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 PCSK9(프로단백질 전환효소 섭틸리신(subtilisin)/켁신(kexin) 타입 9)를 향해 직행하는 RNAi 치료제와 병용하여 투여된다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 Omacor®(오메가-3 지방산; 에이코사펜타에노산(eicosapentaenoic acid) 및 도코사헥사에노산(docosahexaenoic acid)의 고농축 에틸 에스테르들)와 병용하여 투여된다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 ACAT 억제제, 예를 들어, 아바시미브(avasimibe) 또는 SMP-797과 병용하여 투여된다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 항산화제, 예를 들어, OPC-14117, 프로부콜(probucol), 토코페롤(tocopherol), 아스코르브산(ascorbic acid), β-카로틴(β-carotene) 또는 셀레늄(selenium)과 병용하여 투여된다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 비타민, 예를 들어, 비타민 B6 또는 비타민 B12와 병용하여 투여된다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 지질단백질 리파제 개질제, 예를 들어, 이브롤리핌(ibrolipim)(NO-1886)과 병용하여 투여된다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 ATP 시트레이트 분해효소 억제제, 예를 들어, SB-204990과 병용하여 투여된다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 스쿠알렌 합성효소 억제제, 예를 들어, BMS-188494, TAK-475 또는 국제 특허 출원 공보 제WO2005077907호, 일본 특허 출원 공보 제JP2007022943호에 기재된 스쿠알렌 합성효소 억제제와 병용하여 투여된다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 지질단백질(a) 길항제, 예를 들어, 젬카빈(gemcabene)(CI-1027)과 병용하여 투여된다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 GPR109A의 작용제(HM74A 수용체 작용제; NAR 작용제(니코틴산 수용체 작용제)), 예를 들어, 니코틴산 또는 MK-0524A와 함께 확장된 방출 니아신 또는 국제 특허 출원 공보 제WO2006045565호, 제WO2006045564호, 제WO2006069242호, 제WO2006124490호, 제WO2006113150호, 제WO2007017261호, 제WO2007017262호, 제WO2007017265호, 제WO2007015744호, 제WO2007027532호에 기재된 화합물들과 병용하여 투여된다.

본 발명의 다른 하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 GPR116의 작용제, 예를 들어, 국제 특허 출원 공보 제WO2006067531호, 제WO2006067532호에 기재된 GPR116의 작용제와 병용하여 투여된다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 리파아제 억제제, 예를 들어, 오를리스타트(orlistat) 또는 세틸리스타트(cetilistat)(ATL- 962)와 병용하여 투여된다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 인슐린과 병용하여 투여된다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 술포닐우레아, 예를 들어, 톨부타미드(tolbutamide), 글리벤클라미드(glibenclamide), 글리피지드(glipizide) 또는 글리메피리드(glimepiride)와 병용하여 투여된다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 인슐린 분비를 향상시키는 물질, 예를 들어, KCP-265(국제 특허 출원 공보 제WO2003097064호) 또는 국제 특허 출원 공보 제WO2007026761호에 기재된 물질들과 병용하여 투여된다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코스-의존성 인슐린분비 수용체(GDIR)의 작용제들, 예를 들어, APD-668과 병용하여 투여된다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 바이구아니드(biguanide), 예를 들어, 메트포르민(metformin)과 병용하여 투여된다.

다른 하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 메글리티니드(meglitinide), 예를 들어, 레파글리니드(repaglinide), 나테글리니드(nateglinide) 또는 미티글리니드(mitiglinide)와 병용하여 투여된다.

다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 미티글리니드와 글리타존(glitazone), 예를 들어, 피오글리타존(pioglitazone) 하이드로클로라이드와의 병용제제와 함께 투여된다.

다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 미티글리니드와 알파-글루코시데이스 억제제와의 병용제제와 함께 투여된다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 티아졸리디네디온(thiazolidinedione), 예를 들어, 트로글리타존(troglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 피오글리타존(pioglitazone), 로시글리타존(rosiglitazone) 또는 닥터 레디스 리서치 파운데이션(Dr. Reddy's Research Foundation)의 국제 특허 출원 공보 제WO 97/41097호에 기재된 화합물들, 특히 5-[[4-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온과 병용하여 투여된다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 α-글루코시데이스 억제제, 예를 들어, 미글리톨(miglitol) 또는 아카보스(acarbose)와 병용하여 투여된다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 베타 세포들의 ATP-의존성 칼륨 채널에 대해 작용하는 활성 성분, 예를 들어, 톨부타미드(tolbutamide), 글리벤클라미드(glibenclamide), 글리피지드(glipizide), 글리메피리드(glimepiride) 또는 레파글리니드(repaglinide)와 병용하여 투여된다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 상기에 언급된 하나 이상의 화합물들과 병용하여 투여되며, 예를 들어, 술포닐우레아와 메트포르민, 술포닐우레아와 아카보스, 레파글리니드와 메트포르민, 인슐린과 술포닐우레아, 인슐린과 메트포르민, 인슐린과 트로글리타존, 인슐린과 로보스타틴 등과 병용하여 투여된다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 글리코겐 포스포릴라제의 억제제, 예를 들어, PSN-357 또는 FR- 258900 또는 국제 특허 출원 공보 제WO2003084922호, 제WO2004007455호, 제WO2005073229-31호 또는 제WO2005067932호에 기재된 물질들과 병용하여 투여된다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 글루카곤 수용체 길항제들, 예를 들어, A-770077, NNC-25-2504 또는 국제 특허 출원 공보 제WO2004100875호 또는 제WO2005065680호에 기재된 글루카곤 수용체 길항제들과 병용하여 투여된다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코키나아제의 활성제, 예를 들어, LY-2121260(국제 특허 출원 공보 제WO2004063179호), PSN-105, PSN-110, GKA-50 또는 국제 특허 출원 공보 제WO2004072031호, 제WO2004072066호, 제WO2005080360호, 제WO2005044801호, 제WO2006016194호, 제WO2006058923호, 제WO2006112549호, 제WO2006125972호, 제WO2007017549호, 제WO2007017649호, 제WO2007007910호, 제WO2007007040-42호, 제WO2007006760-61호, 제WO2007006814호, 제WO2007007886호, 제WO2007028135호, 제WO2007031739호, 제WO2007041365호, 제WO2007041366호, 제WO2007037534호, 제WO2007043638호, 제WO2007053345호, 제WO2007051846호, 제WO2007051845호, 제WO2007053765호, 제WO2007051847호에 기재된 물질들과 병용하여 투여된다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코스 신합성의 억제제, 예를 들어, FR-225654와 병용하여 투여된다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 프럭토오스-1,6-비스포스파타아제(FBPase)의 억제제, 예를 들어, CS-917(MB-06322) 또는 MB-07803 또는 국제 특허 출원 공보 제WO2006023515호, 제WO2006104030호, 제WO2007014619호에 기재된 물질들과 병용하여 투여된다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코스 전달체 4(GLUT4)의 조절제들, 예를 들어, KST-48(참조: D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004))과 병용하여 투여된다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 글루타민-프럭토오스-6-포스페이트 아미도트랜스페라제(GFAT)의 억제제들, 예를 들어, 국제 특허 출원 공보 제WO2004101528호에 기재된 GFAT와 병용하여 투여된다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 디펩티딜펩티다아제 IV(DPP-IV)의 억제제들, 예를 들어, 빌다글립틴(vildagliptin)(LAF-237), 시타글립틴(sitagliptin)(MK-0431), 시타글립틴 포스페이트(sitagliptin phosphate), 삭사글립틴(saxagliptin)(BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301 , SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021 , GRC-8200, GW-825964X, KRP-104, DP-893, ABT-341 , ABT-279 또는 이의 다른 하나의 염, 또는 국제 특허 출원 공보 제WO2003074500호, 제WO2003106456호, 제WO2004037169호, 제WO200450658호, 제WO2005058901호, 제WO2005012312호, 제WO2005/012308호, 제WO2006039325호, 제WO2006058064호, 제WO2006015691호, 제WO2006015701호, 제WO2006015699호, 제WO2006015700호, 제WO20060181 17호, 제WO2006099943호, 제WO2006099941호, 일본 특허 출원 공보 제JP2006160733호, 국제 특허 출원 공보 제WO2006071752호, 제WO2006065826호, 제WO2006078676호, 제WO2006073167호, 제WO2006068163호, 제WO2006090915호, 제WO2006104356호, 제WO2006127530호, 제WO2006111261호, 제WO2007015767호, 제WO2007024993호, 제WO2007029086호에 기재된 화합물들과 병용하여 투여된다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 시타글립틴 포스페이트와 메트포르민 하이드로클로라이드의 고정된 병용제제인 자누멧(Janumet™)과 병용하여 투여된다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 11-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1(11β-HSD1)의 억제제들, 예를 들어, BVT-2733, JNJ-25918646, INCB-13739 또는 예를 들어, 국제 특허 출원 공보 제WO200190090-94호, 제WO200343999호, 제WO20041 12782호, 제WO200344000호, 제WO200344009호, 제WO20041 12779호, 제WO20041 13310호, 제WO2004103980호, 제WO20041 12784호, 제WO2003065983호, 제WO2003104207호, 제WO2003104208호, 제WO2004106294호, 제WO200401 1410호, 제WO2004033427호, 제WO2004041264호, 제WO2004037251호, 제WO2004056744호, 제WO2004058730호, 제WO2004065351호, 제WO2004089367호, 제WO2004089380호, 제WO2004089470-71호, 제WO2004089896호, 제WO2005016877호, 제WO2005097759호, 제WO2006010546호, 제WO2006012227호, 제WO2006012173호, 제WO2006017542호, 제WO2006034804호, 제WO2006040329호, 제WO2006051662호, 제WO2006048750호, 제WO2006049952호, 제WO2006048331호, 제WO2006050908호, 제WO2006024627호, 제WO2006040329호, 제WO2006066109호, 제WO2006074244호, 제WO2006078006호, 제WO2006106423호, 제WO2006132436호, 제WO2006134481호, 제WO2006134467호, 제WO2006135795호, 제WO2006136502호, 제WO2006138695호, 제WO2006133926호, 제WO2007003521호, 제WO2007007688호, 제US2007066584호, 제WO2007047625호, 제WO2007051811호, 제WO2007051810에 기재된 물질들과 병용하여 투여된다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 단백질 티로신 포스파타제 1B(PTP1B)의 억제제들, 예를 들어, 국제 특허 출원 공보 제WO200119830-31호, 제WO200117516호, 제WO2004506446호, 제WO2005012295호, 제WO2005116003호, 제WO2005116003호, 제WO2006007959호, 독일 특허 출원 공보 제DE 10 2004 060542.4호, 국제 특허 출원 공보 제WO2007009911호, 제WO2007028145호, 제WO2007081755호에 기재된 PTP1B의 억제제들과 병용하여 투여된다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 나트륨-의존성 글루코스 전달체 1 또는 2(SGLT1, SGLT2)의 조절제들, 예를 들어, KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268, SAR 7226 및 세르글리플로진(sergliflozin) 또는 예를 들어, 국제 특허 출원 공보 제WO2004007517호, 제WO200452903호, 제WO200452902호, PCT/EP2005/005959, 제WO2005085237호, 일본 특허 출원 공보 제JP2004359630호, 국제 특허 출원 공보 제WO2005121161호, 제WO2006018150호, 제WO2006035796호, 제WO2006062224호, 제WO2006058597호, 제WO2006073197호, 제WO2006080577호, 제WO2006087997호, 제WO2006108842호, 제WO2007000445호, 제WO2007014895호, 제WO2007080170호에 기재되거나 에이. 엘. 핸들론(A. L. Handlon)에 의해 문헌[참조: Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540]에 기재된 SGLT1, SGLT2의 조절제들과 병용하여 투여된다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 GPR40의 조절제들, 예를 들어, 국제 특허 출원 공보 제WO2007013689호, 제WO2007033002호에 기재된 GPR40의 조절제들과 병용하여 투여된다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 GPR119b의 조절제들, 예를 들어, 국제 특허 출원 공보 제WO2004041274호에 기재된 GPR119b의 조절제들과 병용하여 투여된다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 GPR119의 조절제들, 예를 들어, 국제 특허 출원 공보 제WO2005061489호(PSN-632408), 제WO2004065380호, 제WO2007003960-62호 및 제WO2007003964호에 기재된 GPR119의 조절제들과 병용하여 투여된다.

다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 GPR120의 조절제들과 병용하여 투여된다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 호르몬-민감성 리파제(HSL) 및/또는 포스포리파아제들의 억제제들, 예를 들어, 국제 특허 출원 공보 제WO2005073199호, 제WO2006074957호, 제WO2006087309호, 제WO2006111321호, 제WO2007042178호에 기재된 HSL 및/또는 포스포리파아제들의 억제제들과 병용하여 투여된다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 아세틸-CoA 카르복실라아제(ACC)의 억제제들, 예를 들어, 국제 특허 출원 공보 제WO199946262호, 제WO200372197호, 제WO2003072197호, 제WO2005044814호, 제WO2005108370호, 일본 특허 출원 공보 제JP2006131559호, 국제 특허 출원 공보 제WO2007011809호, 제WO2007011811호, 제WO2007013691호에 기재된 물질들과 병용하여 투여된다.

다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 크산틴 산화환원효소(XOR)의 조절제들과 병용하여 투여된다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 포스포에놀피루베이트 카르복시키나아제(PEPCK)의 억제제, 예를 들어, 국제 특허 출원 공보 제WO2004074288호에 기재되어 있는 물질들과 병용하여 투여된다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 글리코겐 신타제 키나아제 3 베타(GSK-3 beta)의 억제제, 예를 들어, 미국 특허 출원 공보 제US2005222220호, 국제 특허 출원 공보 제WO2005085230호, 제WO2005111018호, 제WO2003078403호, 제WO2004022544호, 제WO2003106410호, 제WO2005058908호, 미국 특허 출원 공보 제US2005038023호, 국제 특허 출원 공보 제WO2005009997호, 미국 특허 출원 공보 제US2005026984호, 국제 특허 출원 공보 제WO2005000836호, 제WO2004106343호, 유럽 특허 공보 제EP1460075, 국제 특허 출원 공보 제WO2004014910호, 제WO2003076442호, 제WO2005087727호 또는 제WO20040461 17호에 기재된 GSK-3 beta의 억제제와 병용하여 투여된다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 혈청/글루코코르티코이드-조절되는 키나아제(SGK)의 억제제, 예를 들어, 국제 특허 출원 공보 제WO2006072354호에 기재된 SGK의 억제제와 병용하여 투여된다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 RUP3 수용체의 작용제, 예를 들어, 국제 특허 출원 공보 제WO2007035355호에 기재된 RUP3 수용체의 작용제와 병용하여 투여된다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 단백질 키나아제 C 베타(PKC beta)의 억제제, 예를 들어, 루복시스타우린(ruboxistaurin)과 병용하여 투여된다.

다른 하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 모세혈관확장실조 돌연변이(ATM) 단백질 키나아제를 암호화하는 유전자의 활성제, 예를 들어, 클로로퀸과 병용하여 투여된다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 엔도텔린 A 수용체 길항제, 예를 들어, 아보센탄(avosentan)(SPP-301)과 병용하여 투여된다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 "l-카파B 키나아제"의 억제제들(IKK 억제제들), 예를 들어, 국제 특허 출원 공보 제WO2001000610호, 제WO2001030774호, 제WO2004022553호 또는 제WO2005097129호에 기재된 IKK 억제제들과 병용하여 투여된다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체(GR)의 조절제들, 예를 들어, 국제 특허 출원 공보 제WO2005090336호, 제WO2006071609호, 제WO2006135826호에 기재된 물질들과 병용하여 투여된다.

다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기의 물질들과 병용하여 투여된다:

CART 조절제들(참조: "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558);

NPY 길항제들, 예를 들어, 나프탈렌-1-술폰산{4-[(4-아미노퀴나졸린-2-일아미노)메틸]사이클로헥실메틸}아미드 하이드로클로라이드(CGP 71683A);

NPY-5 수용체 길항제들, 예를 들어, L-152804 또는 예를 들어, 국제 특허 출원 공보 제WO2006001318호에 기재된 물질들;

NPY-4 수용체 길항제들 예를 들어, 국제 특허 출원 공보 제WO2007038942호에 기재된 물질들;

NPY-2 수용체 길항제들 예를 들어, 국제 특허 출원 공보 제WO2007038943호에 기재된 물질들;

펩티드 YY 3-36(PYY3-36) 또는 유사한 화합물들, 예를 들어, CJC-1682(Cys34를 통해 인간 혈청 알부민에 접합되는 PYY3-36), CJC-1643(혈청 알부민에 생체내 접합하는 PYY3-36의 유도체) 또는 국제 특허 출원 공보 제WO2005080424호, 제WO2006095166호에 기재된 물질들;

펩티드 오베스타틴의 유도체들, 예를 들어, 국제 특허 출원 공보 제WO2006096847호에 기재된 물질들;

CB1R(칸나비노이드(cannabinoid) 수용체 1) 길항제들(예를 들어, 리모나반트(rimonabant), SR147778, SLV-319, AVE-1625, MK-0364 또는 이의 염들 또는 문헌, 예를 들어, 유럽 특허 공보 제EP 0656354호, 국제 특허 출원 공보 제WO 00/15609호, 제WO2001/64632-64634호, 제WO 02/076949호, 제WO2005080345호, 제WO2005080328호, 제WO2005080343호, 제WO2005075450호, 제WO2005080357호, 제WO200170700호, 제WO2003026647-48호, 제WO200302776호, 제WO2003040107호, 제WO2003007887호, 제WO2003027069호, 미국 특허 공보 제US6,509,367호, 국제 특허 출원 공보 제WO200132663호, 제WO2003086288호, 제WO2003087037호, 제WO2004048317호, 제WO2004058145호, 제WO2003084930호, 제WO2003084943호, 제WO2004058744호, 제WO2004013120호, 제WO2004029204호, 제WO2004035566호, 제WO2004058249호, 제WO2004058255호, 제WO2004058727호, 제WO2004069838호, 미국 특허 출원 공보 제US20040214837호, 제US20040214855호, 제US20040214856호, 국제 특허 출원 공보 제WO2004096209호, 제WO2004096763호, 제WO2004096794호, 제WO2005000809호, 제WO2004099157호, 미국 특허 출원 공보 제US20040266845호, 국제 특허 출원 공보 제WO2004110453호, 제WO2004108728호, 제WO2004000817호, 제WO2005000820호, 미국 특허 출원 공보 제US20050009870호, 국제 특허 출원 공보 제WO200500974호, 제WO2004111033-34호, 제WO20041 1038-39호, 제WO2005016286호, 제WO2005007111호, 제WO2005007628호, 미국 특허 출원 공보 제US20050054679호, 국제 특허 출원 공보 제WO2005027837호, 제WO2005028456호, 제WO2005063761-62호, 제WO2005061509호, 제WO2005077897호, 제WO2006047516호, 제WO2006060461호, 제WO2006067428호, 제WO2006067443호, 제WO2006087480호, 제WO2006087476호, 제WO2006100208호, 제WO2006106054호, 제WO2006111849호, 제WO2006113704호, 제WO2007009705호, 제WO2007017124호, 제WO2007017126호, 제WO2007018459호, 제WO2007016460호, 제WO2007020502호, 제WO2007026215호, 제WO2007028849호, 제WO2007031720호, 제WO2007031721호, 제WO2007036945호, 제WO2007038045호, 제WO2007039740호, 미국 특허 출원 공보 제US20070015810호, 국제 특허 출원 공보 제WO2007046548호, 제WO2007047737호, 제WO2007084319호, 제WO2007084450호에 기재된 화합물들);

칸나비노이드 수용체 1/칸나비노이드 수용체 2(CB1/CB2)를 조절하는 화합물들, 예를 들어, 국제 특허 출원 공보 제WO2007001939호, 제WO2007044215호, 제WO2007047737호에 기재된 물질들;

MC4 작용제들(예를 들어, 1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카르복실산[2-(3a-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]아미드; (국제 특허 출원 공보 제WO 01/91752호)) 또는 LB53280, LB53279, LB53278 또는 THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 또는 국제 특허 출원 공보 제WO2005060985호, 제WO2005009950호, 제WO2004087159호, 제WO2004078717호, 제WO2004078716호, 제WO2004024720호, 미국 특허 출원 공보 제US20050124652, 국제 특허 출원 공보 제WO2005051391호, 제WO2004112793호, 제WOUS20050222014호, 미국 특허 출원 공보 제US20050176728, 제US20050164914호, 제US20050124636호, 제US20050130988호, 제US20040167201호, 국제 특허 출원 공보 제WO2004005324호, 제WO2004037797호, 제WO2005042516호, 제WO2005040109호, 제WO2005030797호, 미국 특허 출원 공보 제US20040224901호, 국제 특허 출원 공보 제WO200501921호, 제WO200509184호, 제WO2005000339호, 유럽 특허 공보 제EP1460069호, 국제 특허 출원 공보 제WO2005047253호, 제WO2005047251호, 제WO2005118573호, 유럽 특허 공보 제EP1538159호, 국제 특허 출원 공보 제WO2004072076호, 제WO2004072077호, 제WO2006021655-57호, 제WO2007009894호, 제WO2007015162호, 제WO2007041061호, 제WO2007041052호에 기재된 물질들;

오렉신(orexin) 수용체 길항제들(예를 들어, 1-(2-메틸벤조옥사졸-6-일)-3-[1,5]나프티리딘-4-일우레아 하이드로클로라이드(SB-334867-A) 또는 예를 들어, 국제 특허 출원 공보 제WO200196302호, 제WO200185693호, 제WO2004085403호, 제WO2005075458호, 제WO2006067224호에 기재된 물질들);

히스타민 H3 수용체 작용제들(예를 들어, 3-사이클로헥실-1 -(4,4-디메틸-1,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)프로판-1-온 옥살산 염(국제 특허 출원 공보 제WO 00/63208호) 또는 국제 특허 출원 공보 제WO200064884호, 제WO2005082893호, 제WO2006107661호, 제WO2007003804호, 제WO2007016496호, 제WO2007020213호에 기재된 물질들);

히스타민 H1/히스타민 H3 조절제들, 예를 들어, 베타히스틴 또는 이의 디하이드로클로라이드;

CRF 길항제들(예를 들어, [2-메틸-9-(2,4,6-트리메틸페닐)-9H-1,3,9-트리아자플루오렌-4-일]디프로필아민(국제 특허 출원 공보 제WO 00/66585호));

CRF BP 길항제들(예를 들어, 우로코르틴(urocortin));

우로코르틴 작용제들;

베타-3 아드레날린 수용체의 작용제들, 예를 들어, 1-(4-클로로-3-메탄술포닐메틸페닐)-2-[2-(2,3-디메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]에탄올 하이드로클로라이드(국제 특허 출원 공보 제WO 01/83451호) 또는 솔라베그론(solabegron)(GW-427353) 또는 N-5984(KRP-204), 또는 일본 특허 출원 공보 제JP2006111553호, 국제 특허 출원 공보 제WO2002038543호, 제WO2007048840-843호에 기재된 물질들;

MSH(멜라닌 세포 자극 호르몬) 작용제들;

MCH(멜라닌 농축 호르몬) 수용체 길항제들(예를 들어, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430 또는 국제 특허 출원 공보 제WO2005085200호, 제WO2005019240호, 제WO2004011438호, 제WO2004012648호, 제WO2003015769호, 제WO2004072025호, 제WO2005070898호, 제WO2005070925호, 제WO2004039780호, 제WO2004092181호, 제WO2003033476호, 제WO2002006245호, 제WO2002089729호, 제WO2002002744호, 제WO2003004027호, 프랑스 특허 공보 제FR2868780, 국제 특허 출원 공보 제WO2006010446호, 제WO2006038680호, 제WO2006044293호, 제WO2006044174호, 일본 특허 출원 공보 제JP2006176443호, 국제 특허 출원 공보 제WO2006018280호, 제WO2006018279호, 제WO2006118320호, 제WO2006130075호, 제WO2007018248호, 제WO2007012661호, 제WO2007029847호, 제WO2007024004호, 제WO2007039462호, 제WO2007042660호, 제WO2007042668호, 제WO2007042669호, 미국 특허 출원 공보 제US2007093508호, 제US2007093509호, 국제 특허 출원 공보 제WO2007048802, 일본 특허 출원 공보 제JP2007091649호에 기재된 화합물들);

CCK-A 작용제들(예를 들어, {2-[4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-사이클로헥실에틸)티아졸-2-일카르바모일]-5,7-디메틸인돌-1-일}아세트산 트리플루오로아세트산 염(국제 특허 출원 공보 제WO 99/15525호) 또는 SR-146131(국제 특허 출원 공보 제WO 0244150호) 또는 SSR-125180) 또는 국제 특허 출원 공보 제WO2005116034호에 기재된 물질들;

세로토닌 재흡수 억제제들(예를 들어, 덱스펜플루라민(dexfenfluramine));

혼합된 세로토닌/도파민 재흡수 억제제들(예를 들어, 부프로피온(bupropion)) 또는 부프로피온과 날트렉손(naltrexone)의 고정된 병용제제;

혼합된 세로토닌성 및 노르아드레날린성 화합물들(예를 들어, 국제 특허 출원 공보 제WO 00/71549호);

5-HT 수용체 작용제들, 예를 들어, 1-(3-에틸벤조푸란-7-일)피페라진 옥살산 염(국제 특허 출원 공보 제WO 01/09111호);

혼합된 도파민/노르에피네프린/아세틸콜린 재흡수 억제제들(예를 들어, 테소펜신(tesofensine));

5-HT2C 수용체 작용제들(예를 들어, 로카세린 하이드로클로라이드(APD-356) 또는 BVT-933 또는 국제 특허 출원 공보 제WO200077010호, 제WO200077001-02호, 제WO2005019180호, 제WO2003064423호, 제WO200242304호, 제WO2005035533호, 제WO2005082859호, 제WO2006077025호, 제WO2006103511호에 기재된 물질들);

5-HT6 수용체 조절제들, 예를 들어, E-6837 또는 BVT-74316 또는 국제 특허 출원 공보 제WO2005058858호, 제WO2007054257호에 기재된 물질들;

봄베신 수용체 작용제들(BRS-3 작용제들);

갈라닌 수용체 길항제들;

성장 호르몬(예를 들어, 인간 성장 호르몬 또는 AOD-9604);

성장 호르몬-방출 화합물들(3급 부틸 6-벤질옥시-1-(2-디이소프로필-아미노에틸카르바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트(국제 특허 출원 공보 제WO 01/85695호));

성장 호르몬 분비촉진제 수용체 길항제들(그렐린(ghrelin) 길항제들), 예를 들어, A-778193 또는 국제 특허 출원 공보 제WO2005030734호에 기재된 물질들;

TRH 작용제들(참조: 예를 들어, 유럽 특허 공보 제EP 0 462 884호);

언커플링 단백질(uncoupling protein) 2 또는 3 조절제들;

렙틴 작용제들(참조: 예를 들어, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881);

DA 작용제들(브로모크립틴 또는 도프렉신(Doprexin));

리파아제/아밀라아제 억제제들(예를 들어, 국제 특허 출원 공보 제WO 00/40569호);

디아실글리세롤 O-아실트랜스페라제(DGATs)의 억제제들, 예를 들어, BAY-74-4113 또는 예를 들어, 미국 특허 출원 공보 제US2004/0224997호, 국제 특허 출원 공보 제WO2004094618호, 제WO200058491호, 제WO2005044250호, 제WO2005072740호, 일본 특허 출원 공보 제JP2005206492호, 국제 특허 출원 공보 제WO2005013907호, 제WO2006004200호, 제WO2006019020호, 제WO2006064189호, 제WO2006082952호, 제WO2006120125호, 제WO20061 13919호, 제WO2006134317호, 제WO2007016538호에 기재된 물질들;

지방산 신타제(FAS)의 억제제들, 예를 들어, C75 또는 국제 특허 출원 공보 제WO2004005277호에 기재된 물질들;

스테아로일-CoA 델타9 불포화효소(SCD1)의 억제제들, 예를 들어, 국제 특허 출원 공보 제WO2007009236호, 제WO2007044085호, 제WO2007046867호, 제WO2007046868호, 제WO20070501124호에 기재된 물질들;

옥신토모듈린(oxyntomodulin);

올레오일-에스트론(oleoyl-estrone);

또는 갑상선호르몬 수용체 작용제들 또는 부분적 작용제들, 예를 들어: KB-2115 또는 예를 들어, 국제 특허 출원 공보 제WO20058279호, 제WO200172692호, 제WO200194293호, 제WO2003084915호, 제WO2004018421호, 제WO2005092316호, 제WO2007003419호, 제WO2007009913호, 제WO2007039125호에 기재된 물질들.

하나의 실시형태에서, 추가의 활성 성분은 바레니클린 타르트레이트, 알파 4-베타 2 니코틴 아세틸콜린 수용체의 부분적 작용제이다.

하나의 실시형태에서, 추가의 활성 성분은 트로듀스퀴민(trodusquemine)이다.

하나의 실시형태에서, 추가의 활성 성분은 SIRT1 효소의 조절제이다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 추가의 활성 성분은 렙틴이다[참조: 예를 들어, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622].

하나의 실시형태에서, 추가의 활성 성분은 덱스암페타민(dexamphetamine) 또는 암페타민(amphetamine)이다.

하나의 실시형태에서, 추가의 활성 성분은 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민(dexfenfluramine)이다.

다른 하나의 실시형태에서, 추가의 활성 성분은 시부트라민(sibutramine)이다.

하나의 실시형태에서, 추가의 활성 성분은 마즈인돌(mazindole) 또는 펜터민(phentermine)이다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 벌킹제(bulking agent)들과 병용하여 투여된다. 바람직하게는 불용성 벌킹제(참조: 예를 들어, Carob/Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6). 카로맥스(Caromax)는 Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH (Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main)의 캐럽(carob)-함유 제품이다)이다. 카로맥스(Caromax®)와의 병용은 하나의 제제로 가능하거나 화학식 I의 화합물과 카로맥스(Caromax®)를 별도 투여함에 의해 가능하다. 이와 관련하여 카로맥스(Caromax®)는 또한 식품 제품의 형태, 예를 들어, 베이커리 제품 또는 뮤즐리바(muesli bar)로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물들과 상기에서 언급된 하나 이상의 화합물들 및 임의로 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 물질들과의 모든 적절한 병용은 본 발명에 의해 논의되는 보호내에 포함되는 것으로 간주될 것이라는 것이 이해될 것이다.

제조 방법

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법들에 관한 것이다.

실시예1a

수성 용액을 서서히 냉각시키고 씨딩(seeding)함에 의한 결정화

물 중의 화학식 II의 화합물의 농축된 용액을 1시간 내에 33℃로부터 27℃로 냉각시키고 27℃에서 화학식 I의 화합물의 수화물 형태 0.1 w/w-%로 씨딩했다. 이후에 씨딩한 용액을 4시간 동안 19℃로 냉각시켰다. 백색 생성물을 여과에 의해 단리시키고 빙냉 정제된 물로 세척했다. 습윤 생성물을 24℃에서 진공하에 정적으로 건조시키고 진공 트레이 건조기내에서 습도(질소 가스 스트림 존재)를 증가시켰다.

달리 언급하지 않는 한, 조악한 4-{4-[3-((2S,3R,4R,5S,6R)-5-플루오로-3,4-디하이드록시-6-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸]-페닐}-N-(2-하이드록시-1,1-비스-하이드록시메틸-에틸)-부티르아미드에 대해 결정화 실험을 수행했다(HPLC 순도>=80%).

씨딩 결정의 기원

화학식 II의 화합물의 수성 용액의 동결-건조 실험 동안에 화학식 I의 결정성 수화물을 먼저 얻었다. 또는, 결정성 수화물 형태는 화학식 II의 화합물의 수성 용액의 자발적 결정화에 의해 얻어졌다. 이러한 실험들의 상기 결정성 생성물들은 실시예 1a에 기재된 물 중의 결정성 수화물의 씨딩되는 결정화를 위한 씨딩 결정들로서 연속적으로 사용되었다.

화학식 I의 결정성 수화물은 상기의 방법 동안에 극저온 상태들을 적용하여 이의 결정성 수화물 형태를 유지시킴으로써 기계적으로 가공될 수 있다.

화학식 I의 결정성 화합물은 하기의 방법들에 의해 확인되었다.

얻은 화학식 I의 화합물은 도 1에 도시된 XRPD를 나타낸다. 상기 XRPD는 Cu-Kalpha1 방사선 투과로 상온에서 측정되었다. 가장 중요한 2θ 값들을 표 1에 요약한다.

샘플들에서의 또는 측정 방법에서의 자연적 편차들 때문에, 피크들의 2θ 값들은 +/-0.2^o θ의 정확도로 정해질 수 있다.

도 2는 화학식 I의 결정성 화합물의 IR 스펙트럼을 도시한다.

도 3은 화학식 I의 결정성 화합물의 라만(Raman) 스펙트럼을 도시한다.

도 4는 화학식 I의 결정성 화합물의 TGA 커브를 도시한다.

도 5는 화학식 I의 결정성 화합물의 DVS 수증기 흡습 등온선 및 방습 등온선을 도시한다.

도 6은 화학식 II의 X-선 비결정성 화합물의 DVS 수증기 흡습 등온선 및 방습 등온선을 도시한다.

도 7은 화학식 I의 결정성 화합물의 DSC 온도기록도를 도시한다.

도 8은 화학식 II의 비결정성 화합물의 XRPD 분석을 도시한다.

도 9는 화학식 II의 비결정성 화합물의 라만 스펙트럼을 도시한다.

도 10은 화학식 II의 비결정성 화합물의 TGA 커브를 도시한다.

도 11은 화학식 I의 결정성 수화물의 XRPD 다이아그램을 25℃에서 상대습도의 함수로서 도시한다.

도 12는 아세토니트릴 용매화물의 결정 패키징(packaging)을 도시한다.

분석 방법들 및 작업 조건들

X-선 분말 회절(XRPD)

모든 X-선 분말 회절은 CuK_α1 방사선을 사용하여 Stoe Stadi-P 투과 회절계들로 수행했다. 선형 위치 검출기들을 사용했고, 별도의 언급이 없는 한, X-선 분말 회절을 상온에서 수행했다. 샘플들을 플랫 제제(flat preparation) 상태에서 조사했다. 측정된 데이터를 소프트웨어 WinXPOW V1.1로 평가하고 플롯팅했다.

시차주사 열량측정법(DSC)

DSC 측정들을 Mettler DSC822e(모듈 DSC822e/700/109/414935/0025)로 수행했고 구멍과 뚜껑이 봉인된 40μl Al 도가니를 사용했다. 모든 측정들을 50mL/분의 질소 가스 유동하에 수행했다. 가열 속도는 10℃/분이었다. 온도 및 열 유량을 인듐 기준물질의 용융 피크를 통해 조정(calibration)했다. 측정된 데이터는 소프트웨어 STARe V6.1로 평가되었다.

FT-IR 분광법

적외선 흡수 스펙트럼들을 FT-IR 분광계(Nexus 470, Nicolet)로 ATR 모드에서 기록했다. 스펙트럼들을 소프트웨어 Omnic V.6.1A로 가시화하여 평가했다.

라만 스펙트럼들을 400mW 다이오드 레이저(파장: 785nm) 및 펠티에-냉각된 CCD-탐지기가 장착된, 분산형 라만 분광계(P^hAT 고체상태 프로브(probe)가 장착된 RXN1 워크스테이션(workstation), 6mm 스폿 크기, Kaiser Optical Systems Ltd.)로 기록했다. 스펙트럼들을 브루커 옵틱스(Brucker Optics)의 소프트웨어 OPUS V.4.2로 평가하고 플롯팅했다.

열중량 분석들을 TGA Q500 V6.4 Build 193(Instruments Thermal Analysis)로 수행했다. 개봉된 백금 팬(pan)들을 사용했고 측정들을 50mL/분의 질소 가스 유동하에 수행했다. 샘플들을 25℃에서 60분 동안 등온적으로 측정했고 가열 속도 10K/분을 사용하여 250℃까지 가열시켰다. 측정된 데이터는 소프트웨어 Universal V4.2E를 통해 평가했다.

흡습 실험들을 SPS11-10μ(Projekt Messtechnik)으로 수행했다. 개봉된 알루미늄 팬들을 사용했고 측정들을 25℃에서 수행했다. 측정된 데이터는 소프트웨어 Excel(Microsoft)을 통해 평가했다.

장기적 안정성

하기의 표 2 및 표 3은 화학식 II의 비결정성 물질과 비교한 화학식 I의 결정성 화합물의 저장 안정성의 데이터를 나타낸다. 화학식 I 및 II의 화합물들의 샘플들을 바이알(vial)들 내로 팩킹시켰다. 화학적 안정성을 각각의 표에 기재된 것과 같이 다른 조건들하에 28일까지의 기간에 걸쳐 모니터링했다.

화학식 I의 결정성 수화물은 항온항습 챔버(humidity chamber)에서 측정된 가역적 습도 의존적 상 전이들을 나타낸다. 본원 명세서에 기재된 화학식 I의 결정성 수화물을 상 B로 정한다.

XRPD - 항온항습 챔버

상기 샘플들을 SMS VGI-2000 챔버내에서 25℃의 일정한 온도에서 48시간 지속되는 미리-규정한 습도 프로그램으로 처리했다. XRPD 패턴들을 6 내지 11분 사이의 데이터 수집 시간으로 연속적으로 수집했다(비결정성 샘플을 역(reverse) 습도-프로그램으로 처리했다: 처음에 습도를 95%로 높이고, 이후에 0%로 낮추고, 다시 95%로 높임).

습도 추이

XRPD 분석된 습도의 결과들을 도 11에 도시한다: 상 전이들은 약 6, 13, 14 및 42시간 후에 볼 수 있다. 습도를 약 2%로 낮추었을 때 출발 상 B의 XRPD 패턴이 다른 상 C로 전이되고; 이 상은 습도를 다시 약 10%로 높였을 때까지 안정하게 유지되었고 이 때 중간 상 D가 형성되었고, 이는 대략 20%의 상대 습도에서 상기 출발 상으로 다시 전이되었다.

용매화물 형성

화학식 I의 결정성 수화물(형태 B)의 주어진 양(~20 내지 30mg)을 아세토니트릴내에 도입하고 1주 동안 슬러리화했다. 이 습윤 고체 물질을 또한 XRPD에 의해서 분석했다. 실험에서 단결정 샘플을 확인했고, 이 결정 구조를 측정했다. 계산된 구조는 도 12에 도시된다.

Claims

화학식 I의 결정성 수화물.
화학식 I

상기 화학식 I에서,
n은 2.1 내지 2.5의 값을 갖는다.
제1항에 있어서, n은 2.25의 값을 가지는, 화학식 I의 결정성 수화물.
제1항 또는 제2항에 있어서, CuKα 방사선으로 측정된 XRPD가 주 피크(main peak) 5.8^o 2θ ± 0.2^o 2θ를 갖는, 화학식 I의 결정성 수화물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, CuKα 방사선으로 측정된 XRPD가 적어도 하기 2θ 값들의 피크들을 갖는, 화학식 I의 결정성 수화물:
5.8, 10.3, 14.2 ± 0.2^o 2θ.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, CuKα 방사선으로 측정된 XRPD가 적어도 하기 2θ 값들의 피크들을 갖는, 화학식 I의 결정성 수화물:
5.8, 7.1, 10.3, 14.2, 19.7 ± 0.2^o 2θ.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, CuKα 방사선으로 측정된 XRPD가 적어도 하기 2θ 값들의 피크들을 갖는, 화학식 I의 결정성 수화물:
5.8, 7.1, 10.3, 14.2, 19.9, 19.7, 21.8 ± 0.2^o 2θ.
제1항 내지 제6항 중 하나 이상의 항에서 청구된 화합물들 중의 하나 이상을 포함하는 약제.
제1항 내지 제6항 중 하나 이상의 항에서 청구된 화합물들 중의 하나 이상을 포함하는 고체 형태의 약제.
제1항 내지 제6항 중 하나 이상의 항에서 청구된 화합물들 중의 하나 이상 및 하나 이상의 혈당(blood glucose) 강하 활성 성분들을 포함하는 약제.
제1항 내지 제6항 중 하나 이상의 항에서 청구된 화합물들 중의 하나 이상 및 하나 이상의 혈당 강하 활성 성분들을 포함하는 고체 형태의 약제.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제1형 및 제2형 당뇨병의 치료를 위한 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 혈당 강하를 위한 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제1형 및 제2형 당뇨병들의 치료를 위한 적어도 하나의 다른 혈당 강하 활성 성분과 병용된 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 혈당 강하를 위한 적어도 하나의 다른 혈당 강하 활성 성분과 병용된 화합물.
제1형 및 제2형 당뇨병의 치료를 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
혈당 강하를 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
제1형 및 제2형 당뇨병의 치료를 위한 적어도 하나의 다른 혈당 강하 활성 성분과 병용된 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
혈당 강하를 위한 적어도 하나의 다른 혈당 강하 활성 성분과 병용된 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 포함하는 약제의 제조 방법으로서, 상기 활성 성분을 약제학적으로 적절한 담체와 혼합하고 이 혼합물을 투여를 위한 적절한 형태로 전환함을 포함하는 제조방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서의 화합물.