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MX2007012213A - Derivados de piridin-3-carboxamida como agonistas inversos de canabinoides. - Google Patents

Derivados de piridin-3-carboxamida como agonistas inversos de canabinoides.

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Publication number
MX2007012213A
MX2007012213A MX2007012213A MX2007012213A MX2007012213A MX 2007012213 A MX2007012213 A MX 2007012213A MX 2007012213 A MX2007012213 A MX 2007012213A MX 2007012213 A MX2007012213 A MX 2007012213A MX 2007012213 A MX2007012213 A MX 2007012213A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
nicotinamide
hydroxy
chloro
cyclohexyl
Prior art date
Application number
MX2007012213A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Hebeisen
Beat Wirz
Stephan Roever
Hans Iding
Ulrike Obst
Matthias Heinrich Nettekoven
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2007012213A publication Critical patent/MX2007012213A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula (I) en donde X y de R1 a R8 tienen los significados definidos en la descripcion y en las reivindicaciones, y a sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos son utiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulacion de receptores de CB1, por ejemplo la obesidad.

Description

DERIVADOS DE PIRIDIN-3-CARBOXAMIDA COMO AGONISTAS INVERSOS DE CANABINOIDES DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de 3 -piridincarboxamida, su fabricación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su utilización como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles para tratar la obesidad y otros trastornos. La presente invención se refiere en particular a compuestos de la fórmula general R se selecciona entre el grupo formado por cicloalquilo que está sin sustituir o sustituido por hidroxi o alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, hidroxihalogenoalquilo inferior, -CH2-CR9R10-cicloalquilo y -CR?:R12-COOR13; R9 es hidrógeno o alquilo inferior; R ,10 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi inferior; R11 y R12 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior; Ref. 186370 R13 es alquilo inferior; R es hidrogeno; X es 0 o NR14; Ri4 es hidrogeno o alquilo inferior; R3 se selecciona entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, alcoxialquilo inferior, halogenoalquilo inferior, carbamoilalquilo inferior, fenilalquilo inferior, heterociclilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, en donde el grupo heteroarllo esta sin sustituir o mono- o di-sustitu do por alquilo inferior y fenilo, que está sin sustituir o mono- o di-sustituido por halógeno; o R3 y R14 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclico de 5, 6 o 7 miembros ; R4 y R8 con independencia entre si son hidrógeno o halógeno; Rb y R; con independencia entre sí se seleccionan entre el grupo formado por hidrogeno, halógeno, halogenoalquilo inferior, halogenoalcoxi inferior y ciano; R6 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo inferior, halogenoalcoxi inferior y ciano; y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los compuestos de la fórmula I de la presente invención son moduladores del receptor CBi . Se han aislados dos subtipos diferentes de receptores de canabinoides (CBX y CB?) , pero ambos pertenecen al supergrupo de receptores asociados a la proteína G. Se han descrito también formas empalmadas alternativas de CBi, CB?¿ y CBIB, pero estas se expresan solamente en niveles bajos en los tejidos ensayados (D. Shire, C. Carrillon, M. Kaghad, B. Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 27_0 (8) (1995) 3726-31; E. Ryberg, H. K. Vu, N. Larsson, T. Groble ski, S. Hjorth, T. Elebring, S. Sjogren, P.J. Greasley, FEBS Lett. 579 (2005) 259-264). El receptor CBi está ubicado principalmente en el cerebro y, en menor grado, en diversos órganos periféricos, mientras que el receptor CB? está distribuido predominantemente en la periferia, ubicándose primariamente en el bazo y en las células del sistema inmune (S. Munro, K.L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 3_65 (1993) 61-61). Por lo tanto y con el fin de evitar efectos secundarios es deseable disponer de un compuesto selectivo de CB' . El ?9-tetrahidrocanab?nol (?9-THC) es el principal compuesto psicoactivo del cáñamo de la India (Y. Gaoni, R.
Mechoulam, J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 1646), cannabis sa tiva ) (marihuana) y tiene usos medicinales (R. Mechoulam (coord. ) , "Canabinoides as therapeutic Agents", 1986, pp . 1- 20, CRC Press) . ? -THC es un agonista no selectivo del receptor CBi/? y en EE.UU. se comercializa como dronabinol (Marinol®) para aliviar la emesis inducida por la quimioterapia contra el cáncer (CIÉ) y la pérdida reversible de peso corporal que experimentan los pacientes de SIDA gracias a la estimulación del apetito. En G.B. se emplea la nabolinona (LY-109514, Cesamet®) , un análogo sintético del ?9-THC, para aliviar la CIÉ (R.G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3 (11) (1997) 539-545, E.M. Williamson, F.J. Evans, Drugs 60 (6) (2000) 1303-1314) . Se ha identificado la anandamida (araquidonil-etanolamida) como ligando (agonista) endógeno del CBi (R.G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 6 (8) (1999) 635-664; W.A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R.G. Pertwee, L.A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science 258 (1992) 1946-9). En nervios presinápticos terminales, la anandamida y la 2-araquidonoilglicerina (2-AG) modulan negativamente la adenilato-ciclasa y los canales de Ca2+ sensibles al voltaje y activan el canal de K+ rectificando interiormente (V. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L. De Petrocellis, Trends in Neuroscience 2_1 (12) (1998) 521-8) , afectando de este modo la liberación de neurotransmisores y/o la acción que disminuye la liberación de neurotransmisores (A.C. Porter, C.C. Felder, Pharmacol. Ther. 90 (1) (2001) 45-60) . La anandamida al igual que el ?9-THC aumenta también la alimentación gracias a un mecanismo mediado por el receptor de CBi . Los antagonistas selectivos de CBi bloquean el aumento de alimentación asociado con la administración de la anandamida (C.M. Williams, T.C. Kirkham, Psychopharmacology 1_43 (3) (1999) 315-317; C.C. Felder, E.M. Briley, J. Axelrod, J.T. Simpson, K. Mackie, W.A. Devane, Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 90 (16) (1993) 7656-60) y provocan las supresión de apetito y la pérdida de peso (G. Colombo, R. Agabio, G. Diaz, C. Lobina, R. Reali, G.L. Gessa, Life Sci. 63 (8) (1998) L113-PL117). La leptina es la señal primaria que permite al hipotálamo percibir el estado nutricional y modula la ingestión de comida y el equilibrio energético. A raíz de una restricción temporal de comida, los ratones con supresión de gen de receptor CBl comen menos que sus congéneres de tipo salvaje y el antagonista de CBl, el SR141716A, reduce la ingestión de comida en los ratones de tipo salvaje, pero en los ratones con supresión de gen. Además, la señalización deficiente de leptina se asociada con niveles hipotalamicos elevados, pero no cerebelosos, de endocanabinoides en ratones db/db y ob/ob obesos y en ratas Zucker. Un tratamiento agudo de leptina en ratas y ratones ob/ob normales reduce la anandamida y la 2-araquidonoil-glicerina en el hipotalamo. Estos hallazgos indican que los endocanabinoides del hipotálamo pueden activar en forma tónica a los receptores de CBl para mantener la ingestión de comida y forman parte del circuito neurologico regulado por la leptina (V. Di Marzo, S.K. Goparaju, L. Wang, J. Liu, S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G.I. Miura, R.D. Palmiter, T. Sugiura, G. Kunos, Nature 410 (6830) 822-825) . Por lo menos dos antagonistas/agonistas inversos selectivos de CBl (SR-141716 y SLV-319) se están sometiendo actualmente a ensayos clínicos para el tratamiento de la obesidad y/o para dejar de fumar. En un estudio controlado por placebo de doble blanco, en dosis diarias de 10 y 20 mg, el SR 141716 reduce significativamente el peso corporal, si se compara con el placebo (F. Barth, M. Rmaldi-Carmona, M. Arnone, H. Heshmati, G. Le Fur, "Canabmoide antagonists: From research tools to potential new drugs". Resúmenes de ponencias, 222° Congreso Nacional ACS, Chicago, IL, Estados Unidos, 26-30 de agosto de 2001) . El SR-141716 reduce el peso corporal y el perímetro de la cadera y mejora los parámetros metabólicos (HDL en plasma, triglicéridos y sensibilidad a la insulina) en diversos estudios de fase III (lípidos RIO, RIO-Europa y RIO-Norteamérica) . Además, el SR-141716 se ha mostrado eficaz en un ensayo de fase III para dejar de fumar (STRATUS-US) . Los pirazoles sustituidos con actividad contra los receptores de canabinoide se describen en las patentes US-5624941, 6028084 y 6509367, en las solicitudes de patente PCT WO 98/031227, WO 98/041519, WO 98/043636, WO 98/043635, WO 04/192667, WO 04/0099157 y en la solicitud de patente EP 658546. Las piridmas, pirimidinas y pirazinas sustituidas, con actividad contra los receptores de canabinoides, se describen en la solicitud de patente US-04 /0259887 y en las solicitudes de patente PCT WO 03/051850, WO 03/051851, WO 03/084930, WO 04/110453, WO 04/111033, WO 04/111034, WO 04/111038, WO 04/111039 y en la solicitud de patente FR 2856684. Otros compuestos que se han propuesto como antagonistas o bien agonistas inversos de receptor de CBl son aminoalquilindoles (AAI; M. Pacheco, S.R. Childers, R.
Arnold, F. Casiano, S.J. Ward, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257 (1) (1991) 170-183) . Son ejemplos de ello la ß-bromo-pravadolina ( IN54661; F.M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock, J. Kuster, S.J. Ward, NIDA Res. Monogr . 105 (1991) 295-6) o la 6-yodopravadolina (AM630, K. Hosohata, R.M. Quock, R.M.
Hosohata, T.H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W.R. Roeske, H.l. Yamamura, Life Sci. 6JL (1997) 115 - 118; R. Pertwee, G. Gpffin, S. Fernando, X. Li, A. Hill, A. Makpyannis, Life Sci . 56 (23-24) (1995) 1949-55). Se sabe además que los derivados de arilbenzo [b] tiofeno y benzo [b] furano (LY320135, C.C. Felder, K.E. Joyce, E.M. Briley, M. Glass, K.P. Mackie, K.J. Fahey, G.J. Cullman, D.C. Hunden, D.W. Johnson, M.O. Chaney, G.A. Koppel, M. Bro nstein, J. Pharmacol. Exp. Ther. 284 (1) (1998) 291-7) descritos en WO 96/02248 o US5596106, las 3-alqu?l- ( 5, 5-difenil) ímidazolidmdionas (M. Kanyonyo, S.J. Govaerts, E. Hermans, J.H. Poupaert, D.M. Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (15) (1999) 2233 - 2236) asi como las 3-alqu?l-5-arilimidazolidindionas (F. Ooms, J. Wouters, O. Oscaro, T. Happaerts, G. Bouchard, P.-A. Carrupt, B. Testa, D.M. Lambert, J. Med. Chem. 4_5 (9) (2002) 1748-1756) antagonizan al receptor de CBx o bien actúan como agonistas inversos del receptor de hCB, . En los documentos WO 00/15609 ( FR 2783246-Al), WO 01/64634 (FR2805817-A1 ) , WO 02/28346, WO 01/64632 (FR2805818-A1) y WO 01/64633 (FR2805810-A1 ) se describen derivados de 1-b?s (apl) metil-azetidinas sustituidas como antagonistas de CBi. En WO 01/70700 se describen derivados del 4 , 5-d?h?dro-lH-p?razol como antagonistas de CB] . En diversos documentos de patente se describen derivados de 1,5-difeml-3-p?razolcarboxam?da combinados o no combinados como antagonistas/agonistas inversos de CB, (WO 01/32663, WO 00/46209, WO 97/19063, EP 658546, EP 656354, US 5624941, EP 576357 y US3940418) . Sin embargo, sigue habiendo demanda de moduladores potentes de bajo peso molecular del CBl que tengan propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas mejoradas, idóneos para el uso como productos farmacéuticos para humanos . Es, pues, un objeto de esta invención proporcionar antagonistas/agonistas inversos selectivos que actúen directamente sobre el CBl. Tales antagonistas/agonistas inversos son útiles en terapia médica, en particular para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores de CBl . A menos que se indique lo contrario se establecen las definiciones siguientes para ilustrar y describir el significado y el alcance de los diversos términos empleados en esta invención. En la descripción, el término "inferior" se utiliza para indicar un grupo que contiene de uno a siete átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro. El término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un radical hidrocarburo alifático saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con preferencia especial de uno a diez átomos de carbono. El termino "alquilo inferior" o "alquilo de C?-7", solo o en combinación con otros grupos, significa un radical alquilo monovalente, de cadena lineal o ramificada, de uno a siete átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. Este termino se ejemplifica con radicales del tipo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pent lo, 3-met?lbut?lo, n-hexilo, 2-et?lbut?lo y similares. El término "alcoxi" indica el grupo R'-O-, en el que R' es alquilo. El término "alcoxi inferior" o "alcoxi de C1-7" significa el grupo R'-O-, en el que R' es alquilo inferior. Son ejemplos de grupos alcoxi inferior el metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi, siendo especialmente preferido el metoxi. El término "alcoxialquilo inferior" o " (alcoxi de C1-7) -alquilo de C1--7" indica un grupo alquilo inferior ya definido antes, que está sustituido una o varias veces por un grupo alcoxi inferior, ya definido antes. Son ejemplos de grupos alcoxialquilo inferior el -CH2-0-CH3, -CH2-CH2-0-CH3, -CH2-0-CH?-CH3 y los grupos específicamente nombrados en esta descripción. Con mayor preferencia, el alcoxi-alquilo inferior es el metoxietilo. El término "hidroxialquilo inferior" o "hidroxi-alquilo de C?-7" indica grupos alquilo inferior ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha sustituido por un grupo hidroxi. Son preferidos los grupos hidroxialquilo de C3-7. Son ejemplos de grupos hidroxialquilo inferior el 2-hidroxibutilo, 3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropilo y los grupos ejemplificados específicamente en esta descripción. El término "halógeno" indica flúor, cloro, bromo o yodo. Los grupos "halógeno" preferidos son flúor y cloro. El término "halogenoalquilo inferior" o "halógeno-alquilo de C?~C7" se refiere a grupos alquilo inferior que están mono- o multi-sust tuidos por halógeno, con preferencia por flúor o cloro, con mayor preferencia por flúor. Son ejemplos de grupos halogenoalquilo el -CF3, -CHF2, -CH2C1, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2-CF3 y los grupos ejemplificados específicamente en esta descripción. El término "halogenoalcoxi inferior" o "halógeno-alcoxi de C?_7" indica grupos alcoxi inferior ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se ha reemplazado por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con mayor preferencia flúor. Entre los grupos alquilo inferior halogenados preferidos están el trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi y clorometoxi, siendo especialmente preferido el trifluorometoxi . El término "hidroxihalogenoalquilo inferior" o "hidroxi-halógeno-alquilo de C?_7" indica grupos halogenoalquilo inferior ya definidos antes, que están adicionalmente sustituidos por un grupo hidroxi. Son ejemplos de grupos hidroxihalogenoalquilo inferior el 3, 3 , 3-trifluoro-2-hidroxi-propilo y los grupos ejemplificados específicamente en esta descripción. El término "carbamoilo" significa el grupo -CO-NH?. El término "carbamoilalquilo inferior" o "carbamoil-alquilo de Ci- J' significa grupos alquilo inferior ya definidos antes, en los que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un grupo carbamoilo. Son ejemplos de grupos carbamoilalquilo inferior preferidos el 3-carbamoilpropilo, 4-carbamoilbutilo y 5-carbamoilpentilo, el más preferido es el 4-carbamoilbutilo . El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo de C3-7" significa un radical carbocíclico monovalente de tres a siete átomos de carbono, con preferencia de tres a cinco. Este término se ejemplifica además con radical del tipo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, siendo especialmente preferido el ciclopropilo. El término "cicloalquilalquilo inferior" o "(cicloalquil C3-7) -alquilo de C?_ " indica un grupo alquilo inferior ya definido antes, que se ha sustituido una o varias veces por un grupo cicloalquilo ya definido antes. Son ejemplos de grupos cicloalquilalquilo inferior el -CH - ciclopropilo, -CH--CH--c?cloprop?lo, -CH -ciclopentilo y los grupos ejemplificados específicamente en esta descripción. El término "heterocicl lo" indica un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, saturado o parcialmente msaturado, que puede contener uno, dos o tres átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de anillos heterociclilo incluyen al piperidmilo, piperazmilo, azetidmilo, azepinilo, pirrolidmilo, pirazolidmilo, ímidazolmilo, imidazolidmilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolimlo, tiazolidinilo, ísotiazolidmilo, oxiranilo, tiadiazolilidmilo, oxetanilo, dioxolanilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, y tiomorfolinilo. Los grupos heterociclilo preferidos son el oxetanilo y el [1, 3] dioxolamlo . El término "heterociclilalquilo inferior" o "heterociclil-alqu lo de Ci-s" significa grupos alquilo inferior ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrogeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un grupo heterociclilo ya definido antes. El término "heteroarllo" significa un anillo aromático de 5 o 6 miembros que puede tener uno, dos o tres átomos elegidos entre nitrógeno, oxigeno y azufre. Son ejemplos de grupos heteroarllo el furilo, piridilo, pirazmilo, pirimidmilo, piridazmilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, ímidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, tetrazolilo, pentazolilo o pirrolilo. El grupo heteroarllo puede estar opcionalmente mono- o di-sustituido por alquilo inferior. El termino "heteroarllo" incluye ademas radicales aromáticos biciclicos que tienen 9 o 10 átomos en el anillo y de 1 a 3 heteroatomos, por ejemplo el benzofuranilo, benzotiazolilo, mdolilo, benzoxazolilo, quinolimlo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo y benzotienilo . Los grupos heteroarllo preferidos son el isoxazolilo, piridilo, pirimidmilo, ímidazolilo, tpazolilo y tiazolilo, dichos grupos pueden estar opcionalmente mono- o di-sustituidos por alquilo inferior. Son especialmente preferidos el 3-metilisoxazolilo, 5-met?l?soxazol?lo, pipdilo, 3-metilpiridilo, pirimidinilo, 1-met?l?m?dazol?lo, 2-metil [1, 2, 4 ] tpazolilo y 4-met?lt?azol?lo . El termino "heteroarilalquilo inferior" o "heteroapl-alquilo de C?_8" significa grupos alquilo inferior ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrogeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un grupo heteroarllo ya definido anteriormente. El termino "forman un anillo heterociclico de 5, 6 o 7 miembros" significa un anillo N-heterocíclico, por ejemplo el pirrolidmilo, piperidmilo o azepanilo. Es preferido el piperidinilo.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de los compuestos de la fórmula I con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido p-toluensulfónico y similares, que no son tóxicas para los organismos vivos. Las sales preferidas resultantes de la reacción con ácidos son los formiatos, maleatos, citratos, clorhidratos, bromhidratos y sales del ácido metansulfónico, siendo especialmente preferidos los clorhidratos. La presente invención se refiere en concreto a compuestos de la fórmula general en donde R se selecciona entre el grupo formado por cicloalquilo que está sin sustituir o sustituido por hidroxi o alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, hidroxihalogenoalquilo inferior, -CH2-CR4R10-cicloalquilo y -CRuR12-COOR13; R es hidrógeno o alquilo inferior; Ri0 es hidrogeno, hidroxi o alcoxi inferior; Rn y R,? con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior; R13 es alquilo inferior; R es hidrogeno; X es 0 o NR11; R14 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 se selecciona entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, alcoxi-alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, carbamoilalquilo inferior, fenilalquilo inferior, heterociclilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, en donde el grupo heteroarllo esta sin sustituir o mono- o di-sustituido por alquilo inferior, y fenilo, que está sin sustituir o mono- o di-sustituido por halógeno; o R3 y R14 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros ; R y R con independencia entre sí son hidrógeno 0 halógeno; R"3 y R7 con independencia entre sí se seleccionan entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo inferior, halogenoalcoxi inferior y ciano; R6 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo inferior, halogenoalcoxi inferior y ciano; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Son compuestos preferidos de la fórmula I según la presente invención aquellos, en los que X es O. Son también preferidos los compuestos de la formula 1 de la invención, en donde R1 es cicloalquilo que está sin sustituir o sustituido por hidroxi o alcoxi inferior, siendo especialmente preferidos aquellos compuestos, en los que R1 es cicloalquilo sustituido por hidroxi. Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula I según la presente invención es el formado por aquellos, en los que R1 es -CH_-CR°R10-c?cloalqu?lo y en los que R9 es hidrógeno o alquilo inferior y R10 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi inferior, siendo mas preferidos aquellos compuestos de la formula I, en donde R1 es -CH¿-CR9R10-c?cloalqu?lo y en donde R9 es hidrogeno y Rlü es hidroxi. Son preferidos ademas los compuestos de la fórmula I según la invención, en donde R3 se selecciona entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, alcoxi-alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, carbamoilalquilo inferior, fenilalquilo inferior, heterociclilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, dicho radical heteroarllo está sin sustituir o mono- o di-sustituido por halógeno, y fenilo, que está s n sustituir o mono- o di-sustituido por halógeno, siendo más preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en donde R3 se selecciona entre cicloalquilalquilo inferior, alcoxi-alquilo inferior y heteroarilalquilo inferior. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde R3 es cicloalquilalquilo inferior, o en donde Ri es alcoxi-alquilo inferior. Son preferidos además los compuestos de la fórmula I de la presente invención, en donde R4 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno, R1"3 y R' con independencia entre sí se seleccionan entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo inferior, halogenoalcoxi inferior y ciano, RD se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo inferior, halogenoalcoxi inferior y ciano, y no todos los radicales de R4 a R8 son hidrógeno. Son también preferidos los compuestos de la formula I según la invención, en donde R6 es halógeno o halogenoalquilo inferior y R4, Rb, R1 y R8 son hidrógeno. Son también compuestos preferidos de la fórmula I según la invención aquellos, en los que R4 es halógeno, R es halógeno o halogenoalquilo inferior y RJ R"J y R11 son hidrógeno . Son preferidos además los compuestos de la fórmula I según la invención, en donde X es NR14 y R14 es hidrógeno o alquilo inferior o R11 junto con R3 y junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros. Otro grupo preferido de compuestos de la fórmula I de la presente invención son los compuestos que tienen la fórmula en donde R1 se selecciona entre el grupo formado por cicloalquilo que está sin sustituir o sustituido por hidroxi o alcoxi inferior, -CH?-CRqRi0-cicloalqu?lo, y -CRnRl2-COOR13; R9 es hidrógeno o alquilo inferior; R es hidrógeno, hidroxi o alcoxi inferior; Ru y Ri_ con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior; R13 es alquilo inferior; R es hidrógeno; R3 se selecciona entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalqu lalquilo inferior, alcoxi-alquilo inferior, y fenilo, que está sin sustituir o mono- o di-sustituido por halógeno; R4 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno; Rr' y R' con independencia entre sí se seleccionan entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y halogenoalquilo inferior; R6 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y halogenoalquilo inferior; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Son preferidos los compuestos de la fórmula I-A definida anteriormente, en donde R1 es cicloalquilo que está sin sustituir o sustituido por hidroxi o alcoxi inferior. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde R es cicloalquilo sustituido por hidroxi. La opción más preferida es aquella, en donde R1 es ciclohexilo sustituido por hidroxi. Son también preferidos los compuestos de la fórmula I-A según la presente invención, en donde R1 es -CH2-CR9R10-cicloalquilo y en donde R9 es hidrógeno o alquilo inferior y R10 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi inferior. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es CH2-CR9R10-cicloalquilo y en donde R9 es hidrógeno y R10 es hidroxi. Para este grupo de compuestos, el cicloalquilo más preferido es el ciclopropilo. Son preferidos además los compuestos de la fórmula I-A según la presente invención, en donde R3 se selecciona entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo y cicloalquilalquilo inferior. Son más preferidos aquellos compuestos de la fórmula I-A, en donde R3 es alquilo inferior o cicloalquilalquilo inferior. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I-A, en donde R3 es alquilo inferior. Con mayor preferencia, R3 es butilo. Son también especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I-A, en donde R3 es cicloalquilalquilo inferior. Con mayor preferencia, R3 es cicloalquilmetilo . Con preferencia especial, R i es ciclopropilmetilo. Son preferidos además los compuestos de la fórmula I-A de la presente invención, en donde R4 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno, R5 y R con independencia entre sí se seleccionan entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y halogenoalquilo inferior; R se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y halogenoalquilo inferior, y no todos los radicales de R4 a R8 son hidrógeno. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I-A, en donde RD es halógeno o halogenoalquilo inferior y R4, RrJ R y Rb son hidrógeno. Con mayor preferencia, R° es halógeno. Con preferencia especial, R es flúor o cloro. Otros compuestos especialmente preferidos de la fórmula I-A de la presente invención son aquellos, en los que R4 es halógeno, R' es halógeno o halogenoalquilo inferior y R5, R6 y R8 son hidrógeno. Con mayor preferencia, R4 es halógeno, R7 es halogenoalquilo inferior y Rr', R6 y R8 son hidrógeno. Con preferencia especial, R4 es flúor y R; es trifluorometilo . Son compuestos preferidos de la fórmula general I de la presente invención son los compuestos siguientes: 5- (2-cloro-5-tr?fluorometil-fenil) -6-ciclopentiloxi-N- ( (IR, 2R) -2-h?droxi-c?clohex?l) -nicotmamida, 6-butox?-5- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil ) -N-( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -nicotinamida, 6-butox?-5- ( 4-cloro-feml ) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?- ciclohexil) -nicotinamida, 6-butox?-5- (4-cloro-fenil) -N- (2-c?cloprop?l-2-hidroxi-propil ) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fen?l) -6-c?cloprop?lmetox?-N- ( ( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -nicotmamida, 5- ( 4-cloro-fenil ) -N- (2-c?cloprop?l-2-h?drox?-propil ) -6-c?cloprop?lmetox?-n?cotmam?da , 6-c?cloprop?lmetox?-5- (2-fluoro-5-tr?fluorometil-fenil) -N- ( ( IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l ) -nicotmamida, 6-butox?-5- (2-cloro-5-tr?fluorometil-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l ) -nicotinamida, 5- (2-cloro-5-tr?fluorometil-fenil) -6-ciclopropilmetoxi-N- ( ( IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l ) -nicotinamida, 6-butox?-5- (2,4-d?cloro-fen?l) -N- ( (1R,2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -nicotmamida, 5- (2, 4-d?cloro-fen?l) -N- ( (1R,2R) -2-h?drox?-ciclohexil) -6-propox?-n?cotmam?da, 5- (2, 4-d?cloro-fen?l) -N- ( (1R,2R) -2-h?drox?-ciclohexil) -6-pent?lox?-n?cot?nam?da, N- (2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?l ) -5- (2, -d?cloro-fenil) -6- (2-metox?-etox?) -nicotmamida, 6-c?cloprop?lmetox?-5- (2,4-d?cloro-fen?l) -N- ( (lR,2R)-2-h?drox?-c?clohex?l) -nicotmamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- (2-c?cloprop?l-2-h?drox?- propil) -6- (2-metox?-etox?) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (1R,2R) -2-h?drox?-c?clohex?l ) -6- (2-metox?-etox? ) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- ( trans-2-h?drox?-c?clohex?l ) -6- (2-metox?-etox?) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- (2-c?cloprop?l-2-h?drox?-propil) -6- (3-metox?-propox? ) -nicotmamida, 5- (4-cloro-feml) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -6- (3-metox?-propox? ) -nicotmamida, 6-benc?lam?no-5- ( -cloro-fenil ) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -nicotinamida, 5- ( 4-cloro-fenil ) -6- (ciclopropilmetil-amino) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l ) -nicotinamida, 5- ( 4-cloro-fenil) -N- (2-c?cloprop?l-2-h?drox?-propil) -6- (2-metox?-et?lam?no) -nicotmamida, N- ( (trans) -2-h?drox?-c?clohex?l ) -6- (2-metox?-etoxi) -5- (4-tr?fluorometil-fenil) -nicotmamida, N- ( (trans) -2-h?drox?-c clohex?l ) -6- (2-metox?-etoxi) -5- ( 4-tr?fluorometoxi-fenil ) -nicotinamida, 6-c?cloprop?lmetox?-5- (3, -d?fluoro-fenil ) -N- ( (trans) -2-h?drox?-c?clohex?l) -nicotmamida, 6-c?cloprop?lmetox?-5- ( 4-fluoro-fenil) -N- ( (trans) -2-h?drox?-c?clohex?l) -nicotmamida, 6-c cloprop?lmetox?-N- ( (trans) -2-h?drox?-ciclohexil) -5- ( 4-tr?fluorometil-fenil) -nicotmamida, 6-c?cloprop?lmetox?-N- ( (trans) -2-h?drox?-ciclohexil) -5- ( 4-tr?fluorometoxi-fenil) -nicotmamida, 5- (4-c ano-fen?l) -6-c?cloprop?lmetox?-N- ( ( 1S, 2S) -2-hidroxi-ciclohexil) -nicotmamida, (RS) -5- (4-cloro-fen?l) -N- (2-h?drox?-but?l) -6- (2-metoxi-etoxi) -nicotmamida, (RS) -5- (4-cloro-fen?l) -6- ( 2-metoxi-etoxi ) -N- (3, 3, 3-tr?fluoro-2-h?drox?-prop?l) -nicotmamida, 6-benc?lox?-5- (4-cloro-fen?l) -N- ( ( IR, 2R) -2-h?drox?-ciclohexil ) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fen?l) -N- (3-h?drox?-2, 2-d?met?l-prop?l ) -6- (2-metox?-etox? ) -nicotinamida, (RS) -5- (4-cloro-fen?l) -N- (2-h?drox?met?l-but?l) -6-(2-metox?-etox?) -nicotmamida, 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (1RS,2RS) -2-h?drox?-ciclohexilmetil ) -6- (2-metox?-etox?) -nicotinamida, 5- (4-cloro-feml) -N- ( (IR, 2R) -2-metox?-c?clohex?l) -6- (2-metox?-etox?) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (1SR,2RS) -2-h?drox?-ciclohexilmetil ) -6- (2-metox?-etox? ) -nicotmamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- ( 1-h?drox?-c?clohex?lmet?l ) -6-(2-metox?-etox? ) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -6- ( 1-met?l-c?cloprop?lmetox? ) -nicotinamida, (-) -5- (4-cloro-fen?l) -N- (2-c?cloprop?l-2-h?drox?- propil) -6- (2-metox?-etox?) -nicotmamida, (+) -5- ( 4-cloro-fenil ) -N- (2-c?cloprop?l-2-h?drox?-propil) -6- (2-metox?-etox?) -nicotinamida, 5- ( 4-cloro-fenil) -6-c?clopent?lmetox?-N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -nicotinamida, 5- ( 4-cloro-fenil ) -6- (2-c?cloprop?l-etox?) -N-( (IR, 2R) -2-h drox?-c?clohex?l ) -nicot mamida, 5- (4-cloro-fen?l) -6-c?clobut?lmetox?-N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -nicotmamida, 5- (4-cloro-fen?l) -6- (3, 3-d?met?l-butox? ) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -nicotmamida, 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (1RS,2RS) -2-h?drox?-ciclohexilmetil) -6- (1-met?l-c?cloprop?lmetox?) -nicotinamida, 6-benc?lox?-5- ( 4 -cloro-fenil ) -N- ( (1RS,2RS) -2-hidroxi-ciclohexilmetil) -nicotmamida, 5- (4-fluoro-fen?l) -N- ( (1R,2R) -2-h?drox?-ciclohexil) -6- (2-metox?-etox?) -nicotmamida, N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -6- (2-metox?-etoxi) -5- (4-tr?fluorometil-fenil) -nicotmamida, N- ( (1R,2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -6- (2-metox?-etoxi) -5- (4-tpfluorometoxi-fenil) -nicotmamida, 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (1R,2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -6- (2-?sopropox?-etox? ) -nicotinamida, 5- (4-fluoro-fen?l) -N- ( (1R,2R) -2-h?drox?-ciclohexil) -6- ( 2-?sopropox?-etox?) -nicotinamida, - (4-cloro-fen?l) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -6- [ (2-metox?-et?l ) -metil-amino] -nicotmamida, N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -6- [ (2-metox?-etil) -metil-ammo] -5- ( 4 -t rif luoromet íl-fenil) -ni cot mama da, 5- ( -cloro-f enil) -6- ( [1, 3] d?oxolan-4-?lmetox?) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l ) -nicot amida, 6- ( [1, 3]d?oxolan-4-?lmetox?) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-ciclohexil) -5- ( 4-tr?f luorometil-f enil) -nicotmamida, 6-c?cloprop?lmetox?-5- (4-f luoro-f enil ) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l ) -nicotmamida, 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l ) -6-?sobutox?-n?cot am?da, 5- (4-cloro-fen?l) -6- (2-etox?-etox? ) -N- ( (1R,2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -mcot amida, 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (1R,2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) - 6- (3-met?l-butox? ) -nicot amida, (-) -c?s-5- ( 4-cloro-f enil ) -6-c?cloprop?lmetox?-N-2-hidroxi-ciclohexilmetil ) -mcotinamida, 6- ( 4-carbamo?l-butox? ) -5- ( 4-cloro-f enil ) -N-( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -nicotinamida, (-) -5- ( -cloro-f enil) -6-c?cloprop?lmetox?-N- (2-hidroximetil-butil ) -nicotinamida, (RS) -5- (4-cloro-fen?l) -N- (2-h?drox?met?l-pent?l) -6-(2-metox?-etox? ) -nicotmamida, 6-c?cloprop?lmetox?-N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?- ciclohexil) -5- ( 4-tr?fluorometil-fenil ) -nicotmamida, 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) 6- (oxetan-2-?lmetox? ) -nicotmamida, 5- (4-cloro-feml) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l ) 6- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -nicotinamida, 5- ( -cloro-fenil) -N- (2-c?clopropil-2-hidroxi-propil) -6- (2,2, 2-tr?fluoro-etoxi ) -nicot inamida, 5- (4-fluoro-fenil) -N- ( (1R,2R) -2-h?drox?-ciclohexil) -6- (2,2, 2-trifluoro-etoxi ) -nicotinamida, N- (2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?l ) -5- (4-fluoro-fenil) -6- (2,2, 2-tr?fluoro-etoxi) -nicotmamida, N- ( (1R,2R) -2-h?droxi-c?clohexil) -6- (2,2,2-trifluoro-etoxi ) -5- ( 4-trifluorometil-fenil ) -nicotinamida, N- (2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?l ) -6- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -5- (4-tr?fluorometil-fenil) -nicotinamida, N- ( (1R,2R) -2-hidrox?-c?clohex?l) -6- (2,2,2-trifluoro-etoxi ) -5- (4-tr?fluorometoxi-fenil) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (1RS, 2RS) -2-h?drox?-ciclohexilmetil) -6- [ (2-metox?-etil) -metil-amino] -nicotinamida, (-) -c?s-6-c?cloprop?lmetox?-5- ( 4-fluoro-fenil ) -N-(2-hidroxi-ciclohexilmeti1 ) -nicotinamida, (-) -c?s-5- (4-cloro-fenil) -N- (2-hidroxi-ciclohexilmetil ) -6- (2-metox?-etox? ) -nicotmamida, (-) -6-c?cloprop?lmetox?-5- ( 4-fluoro-fenil ) -N- (2- hidroximetil-butil ) -nicotinamida, (-) -c?s-5- ( -fluoro-fenil ) -N- (2-h?drox?-ciclohexilmetil ) -6- (2-metox?-etox?) -nicotmamida, 5- ( 4-cloro-fenil ) -6- (ciclopropilmetil-metil-amino) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l ) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -6- (c clopropilmetil-metil-amino) -N- ( (1RS, 2RS) -2-h?drox?-c?clohex?lmet?l) -nicotinamida, 6- (ciclopropilmetil-metil-amino) -5- (4-fluoro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l ) -nicotmamida, 6- (ciclopropilmetil-metil-amino) -5- (4-fluoro-fenil) -N- ( (1RS, 2RS) -2-h?drox?-c?clohex?lmet?l ) -nicotmamida, - (4-cloro-fenil) -N- (2-c?cloprop?l-2-h?drox?-propil) -6- (3-met?l-?soxazol-5-?lmetox? ) -nicotmamida, 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l ) • 6- (3-met?l-?soxazol-5-?lmetox? ) -nicotinamida, c?s-5- ( -cloro-fenil ) -N- (2-h?drox?-ciclohexilmetil ) -6- (3-met?l-?soxazol-5-?lmetox?) -nicot amida, 5- ( 4-cloro-fen?l ) -N- (2-h?drox?met?l-but?l ) -6- (3-met?l-?soxazol-5-?lmetox?) -nicot amida, N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?l ) -6-c?cloprop?lmetox?-5- (4-tr?fluorometil-fenil) -nicotmamida, N- ( (S) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?l) -6-c?cloprop?lmetox?-5- ( 4-tr?fluorometil-fenil ) -nicotmamida, 6-c?cloprop?lmetox?-N- ( (1RS, 2RS) -2-h?drox?- ciclohexilmetil ) -5- ( 4-tr?f luorometoxi-f enil ) -nicotmamida, (RS) -N- (2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?l) -6-c?cloprop?lmetox?-5- ( -tr?f luorometoxi-f enil ) -nicotmamida, 6-c?cloprop?lmetox?-N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-ciclohexil) -5- ( 4-tr?f luorometoxi-f enil) -nicotmamida, 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (1R,2R) -2-h?drox?-c?clohex?l ) -6- (metil-propil-ammo) -nicotinamida, 5- ( 4-cloro-f enil) -N- (2-c?cloprop?l-2-h?drox?-propil) -6- (p?r?dm-2-?lmetox? ) -nicotmamida, (-) -c?s-6-c?cloprop?lmetox?-N- ( (2-h?drox?-ciclohexilmetil) -5- (4-tr?f luorometoxi-f enil ) -nicotmamida, N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?l) -6- (2-metox?-etoxi) -5- (4-tr?f luorometil-f enil) -nicotmamida, 5- (4-f luoro-f enil) -N- ( (1R,2R) -2-h?drox?-ciclohexil) -6- (metil-propil-amino) -nicotmamida, N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?l ) -5- (4-fluoro-fenil) -6- (2-metox?-etox? ) -nicotmamida, N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?l) -6-c?cloprop?lmetox?-5- ( 4-f luoro-f enil ) -nicotmamida, ( ( IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l ) -amida del acido 3' (4-cloro-fen?l) -3,4,5, 6-tetrah?dro-2H- [1,2' ] b?p?pd?n?l-5' -carboxilico, 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (S) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-propil) -6- (3-met?l-?soxazol-5-?lmetox?) -nicotmamida, (-) -N- (2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?l ) -6- c?cloprop?lmetox?-5- ( 4-tr?f luorometoxi-f enil ) -nicot amida, - (4-cloro-fen?l) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l ) 6- (l-met?l-lH-?m?dazol-2-?lmetox? ) -nicotmamida, 6-c?cloprop?lmetox?-N- ( (lRS,2RS)-2-h?drox?-ciclohexilmetil) -5- ( 4-tr?f luorometil-f enil) -nicot amida, 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) 6- (2-met l-2H- [ 1 , 2, 4] tr?azol-3-?lmetox?) -nicotmamida, c?s-5- ( 4-cloro-f enil ) -N- (2-h?drox?-ciclohexilmetil) -6- (2-met?l-2H- [1,2,4] tr?azol-3-?lmetox?) -nicotmamida, c?s-5- (4-cloro-fen?l) -N- (2-h?drox?-ciclohexilmetil) -6- ( l-met?l-lH-?m?dazol-2-?lmetox?) -nicotinamida, c?s-5- ( 4-cloro-f enil ) -N- (2-h?drox?-ciclohexilmetil ) -6- (p?r?m?dm-2-?lmetox? ) -nicotmamida, 5- (4-cloro-f enil) -N- (2-h?drox?met?l-but?l) -6-(p?r?m?d?n-2-?lmetox? ) -mcotinamida, (-) -c?s-6-c?cloprop?lmetox?-N- (2-h?drox?-ciclohexilmetil ) -5- (4-tr?f luorometil-f enil) -nicot amida , 5- (4-c?ano-fen?l) -6-c?cloprop?lmetox?-N- ( (1RS, 2RS) 2-h?drox?-c?clohex?lmet?l) -nicotmamida, 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l ) 6- (p?r?m?d?n-2-?lmetox?) -nicotmamida, 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l ) 6- (p?r?d?n-4-?lmetox?) -nicotmamida, c?s-5- ( 4-cloro-fenil) -N- (2-h?drox?-ciclohexilmetil ) -6- (p?r?d?n-4-?lmetox?) -nicotmamida, 5- (4-cloro-fen?l) -N- (2-h?drox?met?l-but?l ) -6-(p?r?d?n-4-?lmetox? ) -nicotinamida, (RS) -5- ( 4-c?ano-fenil) -6-c?cloprop?lmetox?-N- (2-hidroximetil-butil ) -nicotinamida, 5- ( -cloro-fenil ) -N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-propil) -6-c?cloprop?lmetox?-n?cotmam?da, 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-propil) -6- (3-met?l-?soxazol-5-?lmetox?) -nicotmamida, (RS) -6-c?cloprop?lmetox?-N- ( 2-h?drox?met?l-but?l) -5- (4-tr?fluorometoxi-fenil ) -nicot amida, (RS) -6-c?cloprop?lmetox?-N- (2-h?drox?met?l-but?l ) -5- (4-tr?fluorometil-fenil ) -nicotmamida, (-) -6-c?cloprop?lmetox?-N- (2-h?drox?met?l-but?l ) -5- ( -tpfluorometi1-fenil ) -nicotinamida, (-) -c?s-5- (4-c?ano-fenil) -6-c?cloprop?lmetox?-N- (2-hidroxi-ciclohexilmetil) -nicotmamida, (+) -c?s-5- (4-c?ano-fenil) -6-c?cloprop?lmetox?-N- (2-hidroxi-ciclohexilmetil ) -nicotmamida, (-) -5- ( -c?ano-fenil) -6-c?cloprop?lmetox?-N- ( (2-hidroximetil-butil ) -nicotmamida, (+) -5- (4-c?ano-fen?l) -6-c?cloprop?lmetox?-N- ( (2-hidroximetíl-but ?l ) -nicotmamida , (+) -5- ( -c?ano-fenil) -N- (2-c?cloprop?l-2-h?drox?- propil) -6-c?cloprop?lmetox?-n?cotmam?da, 6-c?cloprop?lmetox?-5- ( -f luoro-f enil ) -N- (2-h?drox?-2-met?l-prop?l ) -nicotmamida, (-) -6-c?cloprop?lmetox?-N- (2-h?drox?met?l-but?l ) -5-(4-tr?f luorometoxi-f enil) -nicotinamida, 6-c?cloprop?lmetox?-5- ( 4-f luoro-f enil ) -N- (1-hidroxi-ciclopentilmetil ) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -6- (p?r?dm-3-?lmetox? ) -nicotinamida, 5- (4-f luoro-f enil) -N- ( (1R,2R) -2-h?drox?-ciclohexil) -6- (p?r?dm-3-?lmetox?) -nicotmamida, 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-propil) -6- (p?r?d?n-3-?lmetox?) -nicotmamida, N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?l) -5- (4-fluoro-fenil) -6- (p?r?dm-3-?lmetox? ) -nicotmamida, 5- ( -cloro-f enil ) -N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-propil) -6- (3-met?l-p?r?dm-2-?lmetox?) -nicotmamida, N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?l) -5- (4-fluoro-fenil) -6- (3-met?l-p?r?dm-2-?lmetox?) -nicot amida, 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (1R,2R) -2-h?droxi-c?clohex?l ) - 6- [metil- ( 4-met?l-t?azol-2-?lmet?l ) -arrimo] -nicotmamida, (RS) -N- (2-c?clobut?l-2-h?drox?-prop?l) -6-c?cloprop?lmetox?-5- ( 4-f luoro-f enil ) -nicot amida, 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -6- (5-met?l-?soxazol-3-?lmetox?) -nicotmamida, - (4-f luoro-f enil) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-ciclohexil) -6- ( 5-met íl-isoxa zol- 3-a lmetoxi ) -nicotinamida, 5- (4-cloro-f enil) -N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-propil) -6- ( 5-met?l-?soxazol-3-?lmetox?) -nicotmamida, N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?l) -5- (4-f luoro-fenil) -6- ( 5-met?l-?soxazol-3-?lmetox?) -nicotmamida, N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?l ) -5- (4-fluoro-fenil) -6- (p?r?dm-2-?lmetox?) -nicotmamida, (RS) -6-c?cloprop?lmetox?-5- ( 4-f luoro-fenil ) -N-(3, 3, 3-tr?f luoro-2-h?drox?-2-met?l-prop?l ) -nicotmamida, (RS) -6-c?cloprop?lmetox?-N- (3, 3, 3-tr?f luoro-2-h?drox?-2-met?l-prop?l) -5- (4-tr?f luorometil-f enil) -nicot amida, (RS) -6-c?cloprop?lmetox?-N- (3, 3, 3-tr?f luoro-2-h?drox?-2-met?l-prop?l ) -5- ( 4-tr?f luorometoxi-f enil ) -nicotmamida, 5- (4-cloro-feml) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l ) -6- (3-met?l-p?pdm-2-?lmetox? ) -nicotmamida, 5- (4-f luoro-f enil) -N- ( (1R,2R) -2-h?drox?-ciclohexil) -6- (3-met?l-p?r?dm-2-?lmetox? ) -nicotmamida 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l ) -6- (p?r?dm-2-?lmetox? ) -nicotmamida, 5- (4-cloro-f enil) -N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-propil) -6- (p?r?d?n-2-?lmetox?) -nicot amida, 5- (4-fluoro-feml) -N- ( (1R,2R) -2-h?drox?- ciclohexil) -6- (p?r?d?n-2-?lmetox?) -nicotmamida, 5- (4 -fluoro-fenil) -N- ( (1R,2R) -2-h?drox?-ciclohexil) -6- (p?r?d?n-4-?lmetox?) -nicotmamida, N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?l) -5- (4-fluoro-fenil) -6- (p?r?dm-4-?lmetox? ) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil ) -N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-propil) -6- (p?r?dm- -ílmetoxi ) -mcotmamida, 5- (4-c?ano-fenil) -6-c?cloprop?lmetox?-N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -nicotmamida, y todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un grupo de compuestos preferidos es el siguiente: 5- (2-cloro-5-tr?fluorometil-fenil ) -6-ciclopentiloxi-N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -nicotmamida, 6-butox?-5- (2-fluoro-5-tpfluorometil-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l ) -nicotmamida, 6-butox?-5- (4-cloro-feml) -N- ( (1R,2R) -2-h?drox?-ciclohexil) -nicotinamida, 6-butox?-5- ( 4-cloro-fenil) -N- (2-c?cloprop?l-2-hidroxi-propil ) -nicotmamida, 5- (4-cloro-fenil) -6-c?clopro??lmetox?-N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fen?l) -N- (2-c?cloprop?l-2-h?drox?-propil ) -6-c?cloprop?lmetox?-n?cotmam?da, 6-c?cloprop?lmetox?-5- (2-fluoro-5-tr?fluorometil- J6 fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l ) -nicot amida, 6-butox?-5- (2-cloro-5-tr?fluorometil-fenil) -N-( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -nicot amida, 5- (2-cloro-5-tr?fluorometil-fenil ) -6-ciclopropilmetoxi-N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c clohex?l) -nicotmamida, y todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Son especialmente preferidos los compuestos elegidos entre el grupo formado por: 5- ( 4-cloro-fenil) -6-c?cloprop?lmetox?-N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (1R,2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -6- (2-metox?-etox? ) -nicotmamida , N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex l) -6- (2-metox?-etoxi) -5- (4-tr?fluorometil-fenil) -nicotmamida, 6-c?cloprop?lmetox?-5- ( -fluoro-fenil ) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -nicotinamida, N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?l) -6-c?cloprop?lmetox?-5- ( 4-fluoro-fenil ) -nicot amida, 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -6- (p?r?m?dm-2-?lmetox?) -mcotmamida, y todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . La presente invención se refiere también a un proceso para la fabricación de compuestos de la fórmula I definida antes, dicho proceso consiste en: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en donde X y de R J a R tienen los significados definidos anteriormente, con una amina de la fórmula H-NR1!2 III en donde R y R' tienen los significados definidos anteriormente, mediante un agente de acoplamiento, en condiciones básicas, y, si se desea, convertir el compuestos resultante de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . Los agentes de acoplamiento para la reacción de los compuestos de la fórmula II con aminas de la fórmula III son por ejemplo el N, N' -carbonildiimidazol (CDl), la N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), el clorhidrato de la l-(3-dimetilammopropil ) -3-etilcarbodiimida (EDCl), el hexafluorofosfato del 3-óxido de 1-[bis (dimetilamino) metlleno] -1H-1 , 2, 3-triazolo [4, 5-b] piridinio (HATU), el 1-h?drox?-l, 2 , 3-benzotr?azol (HOBT) o tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (TBTU) . El agente de acoplamiento preferido es el TBTU. Las bases idóneas incluyen la trietilamina, diisopropiletilamina y, con preferencia, la base de Hünig. Como alternativa, la presente invención se refiere también a un proceso para la fabricación de compuestos de la fórmula I ya definida antes, dicho proceso consiste en: acoplar un compuesto de la fórmula en donde X y R tienen los significados definidos anteriormente, con una especie de metal de arilo de la fórmula en donde R a R tienen los significados definidos anteriormente y M significa el ácido borónico o un éster del ácido borónico, en presencia de un catalizador de Pd en condiciones básicas, y, si se desea, convertir el compuesto resultante de la formula I en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . La especie de metal de arilo es con preferencia un ácido aplborónico o un ester de ácido aplborónico . El catalizador de paladio es con preferencia un complejo de cloruro de paladio ( II ) -dppf , que se utiliza en presencia de una base, con preferencia carbonato sódico. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I pueden prepararse por los métodos que se indican a continuación, por los métodos que se describen en los ejemplos o por métodos similares. Las condiciones de reacción apropiadas para los diferentes pasos concretos ya son conocidas de los expertos en la materia. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden prepararse por métodos similares a los descritos a continuación o en los ejemplos o por métodos ya conocidos de la técnica. La síntesis de compuestos de la estructura general I puede realizarse de acuerdo a los siguientes esquemas de reacción de 1 a 4. Aplicando el procedimiento del esquema de reacción 1, puede utilizarse como material de partida el compuesto AA (5-bromo-6-cloro-3-p?r?dmacarbox?lato de metilo, CAS RN 78686-77-8). El AA es un producto comercial, que como alternativa puede prepararse mediante una secuencia de tres pasos a partir del acido 6-h?drox?-3-p?pdmcarboxíl?co de acuerdo a procedimientos de la bibliografía técnica: por bromación con bromo en ácido acético, fabricación del cloruro del ácido 5-bromo-6-cloro-3-p?r?d?n carboxílico con oxicloruro de fósforo y/o pentacloruro de fósforo y solvólisis con metanol. El compuesto AC puede prepararse a partir del AA por reacción con un alcohol primario o secundario oportunamente sustituido de la fórmula AB o con un fenol de la fórmula AB en presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico, en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, con preferencia a temperatura ambiente. El compuesto AE puede prepararse por reacción de un especie de metal de arilo oportunamente sustituido de la fórmula AD, con preferencia un ácido arilborónico o un éster de ácido arilborónico, con AC en presencia de un catalizador idóneo, con preferencia un catalizador de paladio y con mayor preferencia con mezclas de acetato de paladio ( II ) /trifenil-fosfina o complejos de cloruro de paladio ( II ) -dppf (1,1' -bis-(difenilfosfino) ferroceno) y una base, con preferencia trietilamina o carbonato sódico, en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida o tolueno. El compuesto AF puede prepararse después por saponificación del compuesto AC por métodos ya conocidos de la técnica, por ejemplo por saponificación con un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido sódico, en un disolvente adecuado, por ejemplo una mezcla de dioxano y agua . En el paso siguiente se obtienen los compuestos de la fórmula I a partir del compuesto AF y de la correspondiente amina de la fórmula III por reacciones idóneas de formación del enlace amida. Estas reacciones ya son conocidas en la técnica. Por ejemplo, para efectuar tal transformación pueden emplearse reactivos de adición tales como el N, N' -carbonil-dumidazol (CDl), la N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), el clorhidrato de la l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDCl) , hexafluorofosfato del 3-óx?do de 1- [bis (dimetilammo) -metileno] -1H-1, 2, 3-triazolo [4, 5-b] piridinio (HATU), el 1-hidroxi-1 , 2 , 3-benzotriazol (HOBT) y el tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-l-?l-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (TBTU). Un método conveniente consiste en utilizar por ejemplo el TBTU y una base, por ejemplo la base de Hunig (N-etildiisopropilamina) en un disolvente inerte, por ejemplo la dimetilformamida, a temperatura ambiente.
Esquema de reacción 1 AB AA AD TBTU, base R1R2-NH DMF lll I Como alternativa, los compuestos de la fórmula I pueden prepararse de acuerdo al esquema de reacción 2 partiendo del compuesto BA ( 5-bromo-6-cloro-3-picolina, CAS RN 17282-03-0), que es un producto comercial, que puede prepararse también partiendo de la 6-h?drox?-3-p?colina de acuerdo a procedimientos de la bibliografía técnica: por bromación con N-bromosuccinimida (NBS) y reacción con oxicloruro de fósforo.
Esquema de reacción 2 | AF El compuesto BB se obtiene a partir del BA por reacción con un alcohol primario o secundario oportunamente sustituido de la fórmula AB o un fenol de la fórmula AB, en presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico, en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida, a temperaturas entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, con preferencia a 70 °C. El compuesto BC puede prepararse después por adición de un especie de metal de arilo oportunamente sustituido, con preferencia un ácido arilborónico o un éster de ácido arilborónico de la fórmula AD, con BB en presencia de un catalizador idóneo, con preferencia un catalizador de paladio y con mayor preferencia con complejos de cloruro de paladio ( II ) -dppf y una base, con preferencia carbonato sódico, en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno. Partiendo del compuesto BC se puede obtener el AD por oxidación directa o multipaso del grupo metilo, por métodos ya conocidos de la técnica, por ejemplo los descritos en el manual March, Advanced Organic Chemistry, 5a ed., 2001, Wiley & Sons. Más específicamente, el compuesto BC puede bromarse con N-bromosuccinimida (NBS) en presencia de un iniciador de cadena radical, por ejemplo azo-bisisobutironitrilo (AlBN), en un disolvente inerte, por ejemplo tetracloruro de carbono, por irradiación y calentamiento, saponificación del mono- o dibromuro resultante, por ejemplo hidróxido amónico, para obtener el aldehido o alcohol y finalmente por oxidación con un agente oxidante adecuado, por ejemplo permanganato de tetrabutilamonio, en un disolvente inerte, por ejemplo piridin .
Esquema de reacción 3 AB BA CA CB Como alternativa, los compuestos de la fórmula I pueden prepararse de acuerdo al esquema de reacción 3 partiendo del compuesto CA (ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridincarboxílico, CAS RN 29241-62-1), que es un producto comercial, que además puede prepararse por métodos de la bibliografía técnica o por oxidación del compuesto BA con permanganato de tetrabutilamonio en piridina. El compuesto CB se obtiene a partir del compuesto CA por reacción con un alcohol primario o secundario oportunamente sustituido de la fórmula AB o un fenol de la fórmula AB en presencia de dos o más equivalentes de una base, por ejemplo hidruro sódico, en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida, a temperaturas entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, con preferencia a 70°C. El compuesto AF puede prepararse por reacción de un especie de metal de arilo oportunamente sustituido, con preferencia un ácido arilborónico o un éster de ácido arilborónico de la fórmula AD, con CB en presencia de un catalizador idóneo, con preferencia un catalizador de paladio y con mayor preferencia complejos de cloruro de palad?o(II)-dppf, y una base, con preferencia carbonato sódico, en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno. Como alternativa, los compuestos de la fórmula I pueden prepararse a partir del compuesto CA protegiendo el grupo ácido con un grupo protector idóneo (P), para obtener el compuesto DA por métodos ya conocidos de la técnica (esquema de reacción 4) . Los grupos protectores del grupo ácido idóneos son por ejemplo el bencilo (Bn) , el benciloximetilo (BOM) , metoxietoximetilo (MEM) o los grupos alilo y sililo, tales como los esteres de trimetilsililo, trietilsililo y ter-butildimetilsililo (para más detalles, véase T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc., Nueva York 1999, 3a edición) . El compuesto DB puede prepararse a partir del DA por reacción con un alcohol primario o secundario oportunamente sustituido de la fórmula AB o un fenol de la fórmula AB, en presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico, en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida, a temperaturas entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, con preferencia a temperatura ambiente. Por acoplamiento de un especie de metal de arilo oportunamente sustituido, con preferencia un ácido arilborónico o un éster de ácido arilborónico de la fórmula AD, con DB en presencia de un catalizador idóneo, con preferencia un catalizador de paladio y con mayor preferencia complejos de cloruro de paladio ( II ) -dppf , y una base, con preferencia carbonato sódico, en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno, se obtiene un compuesto DC . A su vez, el compuesto AF puede prepararse por desprotección del compuesto DC por métodos ya conocidos de la técnica.
Esquema de reacción 4 Como alternativa, los compuestos de la fórmula I pueden prepararse de acuerdo al esquema de reacción 5 partiendo del compuesto EA por alquilación directa con un agente alquilante EB, con ello se obtiene el compuesto intermedio EC . Es ventajoso realizar tal alquilación en presencia de una base, por ejemplo hidróxido potásico, en un disolvente inerte, por ejemplo sulfóxido de dimetilo, a temperaturas elevadas en un horno microondas.
El compuesto AF puede prepararse a partir del EC por reacción de un especie de metal de aplo oportunamente sustituido, con preferencia un ácido arilborónico o un éster de ácido aplborónico de la fórmula AD, con EC en presencia de un catalizador idóneo, con preferencia un catalizador de paladio y con mayor preferencia complejos de cloruro de paladio ( II ) -dppf , y una base, con preferencia carbonato sódico en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno. Esquema de reacción 5 I Como alternativa, los compuestos de la fórmula I pueden prepararse de acuerdo al esquema de reacción 6 partiendo del compuesto EC efectuando en primer lugar una reacción con una amina de la fórmula AG, aplicando reacciones idóneas para general un enlace amida, obteniéndose un compuesto de la fórmula FA. Estas reacciones ya son conocidas en la técnica. Por ejemplo, para realizar tal transformación pueden emplearse reactivos del tipo N, N' -carbonil-diimidazol (CDl), N, N' -diciciohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (EDCl), hexafluorofosfato del 3-óxido de 1- [bis (dimetilamino) metileno] -1H-1 , 2, 3-triazolo [4, 5-b] piridinio (HATU), 1-hidroxi-l, 2, 3-benzotriazol (HOBT) y tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N, N, N' , N' -tetrametiluronio (TBTU) . Un método conveniente consiste en utilizar por ejemplo el TBTU y una base, por ejemplo la base de Hünig (N-etildiisopropilamina), en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida, a temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse a partir del FA por reacción con un especie de metal de arilo convenientemente sustituido, con preferencia un ácido arilborónico o un éster de ácido arilborónico de la fórmula AD, con FA en presencia de un catalizador idóneo, con preferencia un catalizador de paladio y con mayor preferencia complejos de cloruro de paladio (II) -dppf, y una base, con preferencia carbonato sódico, en un disolvente inerte, por ejemplo el tolueno.
Esquema de reacción 6 Como alternativa, los compuestos de la fórmula I pueden prepararse de acuerdo al esquema de reacción 7 partiendo del compuesto GA por una alquilación del tipo Mitsunobu empleando un alcohol de la fórmula AB como agente alquilante en presencia de un agente deshidratante, por ejemplo empleando trifenilfosfina y azodicarboxilatos como agentes deshidratante y activante, para obtener el compuesto intermedio GB . Los compuestos de la fórmula AE pueden prepararse a partir del GB por reacción de un especie de metal de arilo convenientemente sustituido, con preferencia un ácido arilborónico o un éster de ácido arilborónico de la fórmula AD, con FA en presencia de un catalizador idóneo, con preferencia un catalizador de paladio y con mayor preferencia complejos de cloruro de paladio (II) -dppf, y una base, con preferencia carbonato sódico, en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno.
Esquema de reacción 7 AD La invención se refiere además a compuestos de la fórmula I definida anteriormente, cuando se obtienen de acuerdo a un proceso definido anteriormente. Algunos compuestos de la fórmula I pueden poseer centros asimétricos y ser, por tanto, capaces de existir en más de una forma estereoisoméricas. La invención se refiere, pues, a compuestos en forma isomérica sustancialmente pura en uno o en varios centros asimétricos, así como a mezclas de los mismos, incluidas las mezclas racémicas. Tales isómeros pueden prepararse por síntesis asimétrica, empleando por ejemplo productos intermedios quirales o mezclas que puedan resolverse por métodos convencionales, por ejemplo cromatografía (cromatografía con un adsorbente o un eluyente quiral) o el uso de un agente disolvente. Se apreciará que los compuestos de la fórmula general I de esta invención puede derivarse en sus grupos funcionales para obtener derivados que son capaces de convertirse de nuevo, in vivo, en los compuestos originales. Tal como se ha mencionado antes, los compuestos de la formula I o sus sales f rmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores de CBl. La invención se refiere también, por tanto, a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto definido antes y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable . Ademas, la invención se refiere a compuestos definidos anteriormente para el uso de sustancias terapéuticamente activas, en particular sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de receptores de CBl. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de receptores de CBl, dicho método consiste en administrar un compuesto ya definido anteriormente a un ser humano o a un animal. La invención se refiere ademas al uso de los compuestos definidos anteriormente para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de receptores de CBl. La invención se refiere también al uso de los compuestos definidos antes para la fabricación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de receptores de CBl. Tales medicamentos contienen un compuesto definido anteriormente . En este contexto, la expresión "enfermedades asociadas con la modulación de receptores de CBl" significa enfermedades que pueden tratarse y/o prevenirse mediante la modulación de los receptores de CBl. Tales enfermedades abarcan, pero no se limitan a: trastornos síquicos, en especial la ansiedad, la sicosis, la esquizofrenia, la depresión, el abuso de agentes sicotrópicos, por ejemplo el abuso y/o dependencia de sustancias, incluida la dependencia del alcohol y la dependencia de la nicotina, neuropatías, la esclerosis múltiple, la migraña, el estrés, la epilepsia, las disqumesias , la enfermedad de Parkinson, la amnesia, los trastornos cognitivos, los déficits de memoria, la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos de ingestión de comida, la obesidad, la diabetes de tipo II o diabetes no dependiente de la insulina (NIDD) , las enfermedades gastrointestinales, los vómitos, la diarrea, los trastornos urinarios, los trastornos cardiovasculares, los trastornos de infertilidad, las inflamaciones, las infecciones, el cáncer, la neuroinflamación, en particular la aterosclerosis o el síndrome de Guillain-Barré, la encefalitis vírica, los incidentes vasculares cerebrales y el traumatismo craneal. En un aspecto preferido, la expresión "enfermedades asociadas con la modulación de receptores de CBl" se refiere a trastornos de ingestión de comida, a la obesidad, a la diabetes de tipo II o diabetes no dependiente de la insulina (NIDD), la neuroinflamación, la diarrea, el uso y/o dependencia de sustancias, incluida la dependencia del alcohol y la dependencia de la nicotina. En un aspecto más preferido, dicha expresión se refiere a trastornos de ingestión de comida, a la obesidad, a la diabetes de tipo II o diabetes no dependiente de la insulina (NIDD) , al abuso y/o dependencia de sustancias, incluidas la dependencia del alcohol y la dependencia de la nicotina, siendo especialmente preferida la obesidad. Otro objeto preferido consiste en proporcionar un método para el tratamiento o prevención de la obesidad y de trastornos relacionados con la obesidad, que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otros fármacos para el tratamiento de la obesidad o de trastornos de ingestión de comida de modo que, juntos, consigan un mejor resultado. Otros fármacos idóneos incluyen, pero no se limitan a: agentes anorécticos, inhibidores de lipasa e inhibidores selectivos de reabsorción de serotonina (SSRI, por sus siglas en inglés) . Las combinaciones o asociaciones de los agentes recién nombrados pueden realizarse mediante una administración separada, sucesiva o simultánea. El inhibidor de lipasa preferido es la tetrahidro-lipstatma. Los agentes anorécticos idóneos para el uso en combinación con un corapuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: am orex, anfecloral, anfetamina, benzfetamina, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clom orex, clortermma, ciclexedrma, dexfenfluramma, dextroanfetamma, dietilpropion, difemetoxidma, N-etilanfetamina, fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levanfetamina, levofacetoperane, mazindol, mefenorex, metamfepramona, metanfetamina, norpseudoefedr a, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermma, fenilpropanolamina, picilorex y sibutramina y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los agente anorécticos más preferidos son la sibutramina y la fentermina. Los inhibidores selectivos idóneos de la reabsorción de serotonina que pueden utilizarse en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen: fluoxetina, fluvoxamma, paroxetina y sertralina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otro objeto preferido consiste en proporcionar un método para el tratamiento o prevención de la diabetes de tipo II (diabetes mellitus no dependiente de la insulina, NIDDM) en un ser humano, que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de lipasa, en particular, cuando el inhibidor de lipasa es el orlistato. Es también un objeto de la invención el método descrito anteriormente para la administración simultanea, separada o sucesiva de un compuesto según la fórmula I y un inhibidor de lipasa, en particular la tetrahidrolipstatma . Otro objeto preferido consiste en proporcionar un método para el tratamiento o la prevención de la diabetes de tipo II (diabetes mellitus no dependiente de la insulina, NIDDM) en un ser humano, que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de agente antidiabético, elegido entre el grupo formado por: 1) agonistas de PPAR?, por ejemplo la pioglitazona o rosiglitazona y similares; 2) biguanidas, por ejemplo la metform a y similares; 3) sulfonilureas, por ejemplo la glibenclamida y similares; 4) agonistas de PPARa/?, tales como el GW-2331 y similares; 5) inhibidores de DPP-IV, por ejemplo el LAF-237 (Vildaglipt ) o MK-0431, y similares; 6) activadores de glucoquinasa, por ejemplo los compuestos descritos por ejemplo en WO 00/58293 Al y similares. Es también un objeto de la invención el método descrito antes para la administración simultánea, separada o sucesiva de un compuesto según la fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antidiabético, tales como: 1) agonistas de PPARy, por ejemplo la pioglitazona o rosiglitazona y similares; 2) biguanidas, por ejemplo la metformina y similares; 3) sulfonilureas, por ejemplo la glibenclamida y similares; 4) agonistas de PPARa/?, tales como el GW-2331 y similares; 5) inhibidores de DPP-IV, por ejemplo el LAF-237 (Vildagliptin) o MK-0431, y similares; 6) activadores de glucoquinasa, por ejemplo los compuestos descritos por ejemplo en WO 00/58293 Al y similares. Otro objeto preferido es en proporcionar un método de tratamiento o prevención de dislipidemias en un ser humano, que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente reductor del nivel de lípidos, por ejemplo 1) secuestrantes de ácidos biliares, tales como la colestiramina y similares; 2) los inhibidores de reductasa HMG-CoA, por ejemplo la atorvastatina y similares; 3) inhibidores de la absorción de colesterol, por ejemplo el ezetimibe y similares; 4) inhibidores de CETP, por ejemplo el torcetrapib, el JTT 705 y similares; 5) los agonistas de PPARa, como son el beclofíbrato, fenofibrato y similares; 6) los inhibidores de la síntesis de lipoproteínas, por ejemplo la niacina y similares; y 7) los agonistas de receptores de niacina. Es también objeto de la invención el método descrito anteriormente para la administración simultánea, separada o sucesiva de un compuesto según la fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz un agente reductor del nivel de lípidos, por ejemplo 1) secuestrantes de ácidos biliares, tales como la colestiramma y similares; 2) los inhibidores de reductasa HMG-CoA, por ejemplo la atorvastatina y similares; 3) inhibidores de la absorción de colesterol, por ejemplo el ezetimibe y similares; 4) inhibidores de CETP, por ejemplo el torcetrapib, el JTT 705 y similares; 5) los agonistas de PPARa, como son el beclofibrato, fenofibrato y similares; 6) los inhibidores de la síntesis de lipoproteínas, por ejemplo la niacina y similares; y 7) los agonistas de receptores de niacina. La demostración de las actividades biológicas adicionales de los compuestos de la presente invención puede llevarse a cabo mediante ensayos in vitro, ex vivo e in vivo, que son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, para demostrar la eficacia de un agente farmacéutico para el tratamiento de trastornos relacionados con la obesidad, como son la diabetes, el síndrome X o la aterosclerosis y los trastornos relacionados, como son la hipertrigliceridemia y la hipercolesteremia, se realizan los ensayos siguientes. Método para medir los niveles de glucosa en sangre Se extrae sangre (de la vena del ojo o de la cola) de ratones db/db (adquiridos a Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) y estos se agrupan de acuerdo a los niveles promedio equivalentes de glucosa en sangre. Se les administra por vía oral (junto con un portador farmacéuticamente aceptable) el compuesto a ensayar, una vez al día, durante 7 - 14 días. Entonces se extrae de nuevo sangre de los animales de la vena del ojo o de la cola y se determinan los niveles de glucosa en sangre. Método para medir los niveles de triglicéridos Se extrae sangre (de la vena del ojo o de la cola) de ratones hApoAl (adquiridos a Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) y estos se agrupan en función de los niveles promedio equivalentes de triglicéridos en suero. Se les administra por vía oral (junto con un portador farmacéuticamente aceptable) el compuesto a ensayar, una vez al día, durante 7 - 14 días. Entonces se extrae de nuevo sangre de los animales de la vena del ojo o de la cola y se determinan los niveles de triglicéridos en suero. Método para medir los niveles de colesterol HDL Para determinar los niveles de colesterol HDL plasma, se extrae sangre de ratones hApoAl y estos se agrupan de acuerdo a los niveles promedio equivalentes de colesterol HDL en plasma. Se administra a los ratones por vía oral el portador o el compuesto de ensayo durante 7 - 14 días y al día siguiente se les extrae sangre de nuevo. Se analiza el contenido de colesterol HDL en plasma. Además, para demostrar las actividades sobre el SNC de los compuestos de la presente invención, se llevan a cabo los siguientes ensayos m vivo . Método para ensayar el aprendizaje de un trabajo y la memoria espacial Se aplica habitualmente el ensayo Morris Water Maze para evaluar el aprendizaje de un trabajo y la memoria espacial (Jaspers y col., Neurosci. Lett. 117 , 149-153, 1990; Morris, J. Neurosci. Methods 1_1, 47-60, 1984). Para ello se colocan los animales en un estanque de agua dividido en cuadrantes. Se colocan los animales en el estanque y se espera que localicen una plataforma oculta en un tiempo predeterminado. Durante un cierto número de pruebas de entrenamiento, el animal aprende a localizar la plataforma y escapar del estanque. Se determinan diferentes parámetros del animal durante estos ensayos. Se registran de cada animal la distancia total recorrida, numero de pruebas hasta localizar la plataforma, latencia para encontrar la plataforma y el trayecto recorrido a nado. Se mide la capacidad de aprendizaje del animal por el período de tiempo o el número de pruebas que necesita para encontrar la plataforma oculta. El déficit o la mejora de la memoria se determinan por el número de ensayos o la latencia en encontrar la plataforma un período de tiempo determinado después de la adquisición. El aprendizaje y la memoria pueden medirse por el número de veces que el animal cruza el cuadrante, en el que se halla la plataforma, durante la fase de adquisición. Método para evaluar la dependencia de los fármacos La autoadministración en animales tiene valor predictivo del potencial de abuso de sustancias en los humanos. Se puede realizar modificaciones en este procedimiento para identificar los compuestos que bloquean o inhiben las propiedades reforzantes de los fármacos con potencial de abuso. Un compuesto, que permite dejar la autoadministración de un fármaco, puede prevenir el abuso de tal fármaco o su dependencia (Ranaldi y col., Psychopharmacol. 161, 442-448, 2002; Campbell y col., Exp. Clin. Psychopharmacol. 8, 312-25, 2000) . En un ensayo de autoadministración se colocan los animales en las cámaras de operación que contienen palancas activas e inactivas. Cada respuesta a la palanca activa produce la infusión del compuesto de ensayo o de un fármaco conocido de autoadministración. Las pulsaciones de la palanca inactiva no tienen efecto, pero también se registran. Se entrenan los animales para que se autoadministren compuesto o fármaco durante un período de tiempo establecido, dándoles acceso al fármaco durante cada sesión diaria. La iluminación de la luz de la cámara señala el inicio de la sesión y la disponibilidad del compuesto o fármaco. Una vez finalizada la sesión, la luz de la cámara se apaga. Inicialmente tiene lugar una infusión de fármaco cada vez que se pulsa la palanca activa. Una vez se ha establecido el comportamiento de pulsar la palanca, va aumentando el número de pulsaciones que producen una infusión de fármaco. Después de lograr una autoadministración estable de compuesto o fármaco, puede evaluarse el efecto de un segundo compuesto en el comportamiento reforzado por el fármaco. La administración de este segundo compuesto antes de la sesión puede potenciar, o eliminar o dejar inalterado el comportamiento de autoadministración. Los siguientes ensayos se llevan a cabo con el fin determinar la actividad de los compuestos de la fórmula I. La afinidad de los compuestos de la invención con los receptores de canabinoides CBl se determina utilizando preparaciones de membrana de células de riñon embrionario humano (HEK) , a las que se transfecta transitoriamente el receptor de canabis CBl utilizando el sistema de virus del bosque de Semliki en combinación con el radioligando [3HJ-CP-55, 940. Después de la incubación de una preparación reciente de membrana de células con el ligando [3H] , con o sin adición de compuestos de la invención, se realiza la separación de ligando fijado y no fijado por filtración a través de filtros de fibras de vidrio. Se mide la radiactividad en el filtro por recuento de centelleo líquido. La afinidad de los compuestos de la invención para receptores de canabinoides CB2 fue determinada usando preparaciones de membrana de células de riñon de embrioncito humano (HEK) en las cuales el receptor de canabis CB2 humano es transfectado transitoriamente usando el sistema de virus Semliki Forest en conjunción con [3H]-CP-55,940 como radioligando. Después de la incubación de una preparación de membrana de célula preparada fresca con el ligando [3H] , con o sin adición de compuestos de la invención, la separación de enlaces de unión y ligandos libres se realizo por filtración sobre filtros de fibra de vidrio. Fue medida la radiactividad en los filtros por contador de centelleo de líquidos. La actividad antagonista de canabinoides CBl de los compuestos de la invención se determina mediante estudios funcionales empleando células CHO, en las que se expresan de modo estable los receptores humanos de canabinoides CBl (véase M. Rinaldi-Carmona y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 278 (1996) 871). La expresión estable del receptor humano de canabinoides en sistemas celulares se describió por primera vez en Nature 346, 561-564, 1990 (CBl) y Nature 365, 61-65, 1993 (CB2), respectivamente. La adenilil-ciclasa se estimula empleando forscolina y midiendo la cantidad de AMP cíclica acumulada. La activación concomitante de receptores de CBl por acción de agonistas de receptores de CBl (por ejemplo CP-55,940 o (R)- ?N-55212-2) puede atenuar la acumulación de cAMP, inducida por la forscolina, en una manera dependiente de la concentración. Esta respuesta mediada por el receptor de CBl puede antagonizarse con antagonistas del receptor de CBl, por ejemplo los compuestos de la invención.
Los compuestos de la fórmula (I) presentan una afinidad excelente con el receptor CBl, determinada en las condiciones experimentales descritas por Devane y col . , Mol . Pharmacol . 34 (1988) 605-613. Los compuestos de la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables son antagonistas y selectivos del receptor de CBl , con afinidades inferiores a IC50 = 0.5 uM, con preferencia inferior a 200 nM, con mayor preferencia de 1 nM a 100 nM. Presentan una selectividad por lo menos 10 veces mayor que con el receptor CB2.
Efecto del antagonista/agonista inverso del receptor de CBl en la hipotermia inducida por CP 55 , 940 en ratones NMRl Animales En este estudio se utilizan ratones NMRl machos, que se adquieren a Research Consulting Company Ltd (RCC) de Füllinsdorf (Suiza) . Para este estudio se emplean ratones, que pesan 30-31 g. La tepperatura ambiente es aproximadamente 20-21°C y la humedad relativa de 55-65%. En los recintos se mantiene un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas y todos los ensayos se realizan en la fase luminosa. El acceso al grifo de agua y alimento son a discreción. Método Todas las mediciones se realizan entre las 12:00 horas de la mañana y las 5:00 de la tarde. Se introducen los ratones en este ambiente y se habitúan por lo menos durante dos horas antes del inicio del ensayo. Siempre tienen libre acceso al alimento y al agua. Se emplean 8 ratones para cada dosis. Se determinan las mediciones de la temperatura corporal rectal mediante una sonda rectal (RET2 de Physitemp) y un termómetro digital (Digi-sense n°8528-20 de Colé Parmer, Chicago, EE.UU.) . La sonda se inserta unos 3.5 cm en cada ratón . Se toma la temperatura corporal 15 min antes de la administración ya sea de portador, ya sea del antagonista/ agonista inverso del receptor de CBl. Después de 30 ó 90 min de la administración í.p. o p.o. de este compuesto, respectivamente, se registra la temperatura corporal rectal con el fin de evaluar cualquier influencia del compuesto propiamente dicho. Inmediatamente después se administra el agonista del receptor de CB, el CP 55,940 (0.3 mg/kg), por vía intravenosa, y 20 mm después de la administración í.v. del CP 55940, se mide nuevo la temperatura corporal. Se evalúa la actividad -in vi vo de los compuestos de la fórmula (1) por su capacidad de regular la conducta de alimentación, registrando el consumo de alimentos de los animales privados de alimento. Se entrenan las ratas para tener acceso al alimento durante 2 h al día y durante 22 h se les impide el acceso. Una vez entrenados en estas condiciones, la cantidad de alimento que comen cada día durante estas 2 h que dura la sesión de la comida se mantiene constante día tras día. Para estudiar la capacidad de los compuestos de la fórmula I para reducir la cantidad de alimento ingerido se emplean 8 animales en un ensayo cruzado. Se alojan las ratas individualmente en jaulas de Plexiglás con una rejilla en el piso, con un papel por debajo del piso de la jaula para recoger cualquier desecho. Durante 2 h se les presenta un dispensador de alimento (bote) que se ha llenado con una cantidad de alimento pesada previamente. Al término de la sesión de comida, se devuelven las ratas a su jaula habitual. Se pesa cada rata antes del inicio del ensayo y se anota la cantidad de alimento consumido durante esta sesión de comida de 2 h. 60 min antes del inicio de la sesión de 2 h de comida de alimento se administran ya sea varias dosis del compuesto de ensayo, ya sea del portador. En este ensayo se incluye un control positivo de Rimonabant (SR141716) . Se realiza un análisis Anova con mediciones repetidas con la prueba de Student Neumann-Keuls al efecto. * P < 0.05 si se compara con las ratas tratadas con solución salina. La utilidad de los compuestos de la formula I en enfermedades o trastornos puede demostrarse además en modelos de enfermedades de animales, que se han descrito en la bibliografía técnica. Los siguientes son ejemplos de tales modelos de enfermedades de animales: a) reducción de la ingestión de alimento dulce en titis (marmosets) (Behavioural Pharm. 9 , 179-181, 1998); b) reducción de la ingestión de sucrosa y etanol en ratones ( Psychopharm. 132 , 104-106, 1997); c) reducción de la actividad motora y acondicionamiento espacial en ratas (Psychopharm. 135, 324-332, 1998); Psychopharmacol. 151, 25-30, 2000); d) actividad locomotora espontánea en ratones (J. Pharm. Exp. Ther. 277 , 586-594, 1996); e) reducción de la autoadministración de opiáceos en ratones (Sci. 283, 401-404, 1999). Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones f rmacéuticas para la administración enteral, parenteral o tópica. Estas preparaciones pueden administrarse, por ejemplo, por vía peroral, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones; por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios; por vía parenteral, por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones inyectables o de soluciones para infusión; o por vía tópica, por ejemplo en forma de ungüentos, cremas o aceites. La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que resulta familiar a cualquier experto en la materia, mediante la incorporación del polimorfo descrito, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con materiales portadores idóneos, sólidos o líquidos, inertes, no tóxicos y terapéuticamente compatibles, y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos ordinarios. Los materiales portadores idóneos no son solamente los materiales portadores inorgánicos, sino también los materiales portadores orgánicos. Por ejemplo, la lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales pueden utilizarse como materiales portadores para las tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales portadores idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, en función de la naturaleza del principio activo es posible que no sea necesario el uso de portadores en el caso de las cápsulas de gelatina blanda) . Los materiales portadores idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sucrosa, el azúcar invertido y similares. Los materiales portadores idóneos para las soluciones inyectables son, por ejemplo, el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina y los aceites vegetales. Los materiales portadores idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semilíquidos o líquidos. Los materiales portador idóneos para las preparaciones tópicas son los glicéridos, los glicéridos semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos líquidos, los esteróles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa. Se toman en consideración como adyuvantes farmacéuticos los agentes estabilizantes, conservantes, humectantes y emulsionantes ordinarios, los agentes que mejoran la consistencia, los agentes que mejoran el sabor, las sales para variar la presión osmótica, las sustancias tampón, los solubilizantes , los colorantes y los agentes enmascarantes así como los antioxidantes . La dosificación de los compuestos y polimorfos de la presente invención puede variar dentro de amplios límites, en función de la enfermedad a controlar, de la edad y del estado de salud individual del paciente y del modo de administración y deberá ajustarse, obviamente, a los requisitos individuales de cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosis diaria comprendida entre 1 y 1000 mg, en especial entre 1 y 100 mg . En función de la gravedad de la enfermedad y del perfil farmacocinético preciso de los compuestos y polimorfos de la presente invención, la dosis diaria podría administrarse dividida en una o varias subdosis, por ejemplo en 1-3 subdosis . Las preparaciones farmacéuticas contienen de forma conveniente 1-500 mg de un compuesto de la fórmula I, con preferencia 1-100 mg . Los siguientes ejemplos tienen por finalidad ilustrar la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, no se pretende con ellos limitar en modo alguno el alcance de la misma. Ej emplos EM = espectrometría de masas; El = impacto de electrones; ISP = pulverización de iones, equivale a la ESI (pulverización electrónica); los datos RMN se indican en partes por millón (d) con respecto al patrón interno de tetrametilsilano y se refieren a la señal de bloqueo deuterio del disolvente de la muestra como referencia (DMSO-dg a menos que se indique lo contrario); constante de acoplamiento (J) se indica en hertzios; p.f. = punto de fusión; p.eb. = punto de ebullición; TBTU = tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-1-il) -N, N' , N' -tetrametil-uronio; DMF = dimetilformamida, dppf = 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno, DIPEA = diisopropiletil-amina . Ejemplo 1 5- (2-cloro-5-tpfluorometil-fenil ) -6-ciclopentiloxi-N- ( (lR,2R)-2-hidroxi-ciclohexil) -nicotinamida a) acido b-bromo-1, 6-d?h?dro-6-oxo-3-piridincarboxilico A una suspensión del ácido 1 , 6-d?h?dro-6-oxo-piridmcarboxilico (40 g, 288 mmoles) en ácido acético (75 ml ) se le añade bromo (69 g, 431 mmoles) por goteo y con agitación. La temperatura sube a 45°C y se agita la mezcla a 50°C durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se emplea el residuo en bruto del ácido 5-bromo-1, 6-d?h?dro-6-oxo-3-p?r?dmcarboxíl?co para el paso siguiente sin purificación. b) 5-bromo-6-cloro-3-p?r?d?nacarbox?lato de metilo A 63 g del anterior material en bruto se les añaden con agitación mecánica el oxicloruro de fósforo (75 ml ) y después el pentacloruro de fósforo (120 g) en porciones, de tal manera que la temperatura no supere los 30°C. Se agita la mezcla durante una noche a 95°C y se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en diclorometano (150 ml) y se añade metanol (150 ml) por goteo. Se mantiene la mezcla en ebullición durante 2 h y se eliminan los disolventes con vacío. Se reparte el residuo entre éter de dietilo y una solución de bicarbonato sódico. Las fases orgánicas combinadas se secan con MgSOí y se evapora el disolvente. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo 6:1), obteniéndose 4 g del compuesto del titulo en forma de sólido incoloro, p.f. = 78-79°C. c) 5-bromo- 6-ciclopentiloxi -3-piridinacarboxilato de metilo Se disuelve el ciclopentanol (1 ml, 11 mmoles) en DMF (25 ml ) y se le añade a temperatura ambiente una dispersión de hidruro sódico al 55-65% en aceite (480 mg) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una 1 h y se le añade el 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilato de metilo (2.5 g, 10 mmoles). Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 1 h y después se reparte la mezcla entre agua y éter de dietilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04 y se evapora el disolvente. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo 9:1), obteniéndose 0.48 g del compuesto del título en forma de aceite incoloro, EM (El) = 299.0, 3010 ( M ) J d) 5- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -6-ciclopentiloxi-3-piridinacarboxilato de metilo Se disuelve el 5-bromo-6-ciclopentiloxi-3-piridinacarboxilato de metilo (0.33 g, 1.1 mmoles) en DMF (3.5 ml) . A esta solución se le añaden el ácido [2-cloro-5-(trifluorometil ) fenil] -borónico (370 mg, 1.6 mmoles), acetato de paladio (II) (7 mg) , trifenilfosfina (18 mg) y trietilamina (0.46 ml ) . Se calienta toda la mezcla con agitación a 100°C durante 20 h, se enfría a temperatura ambiente y se reparte entre diclorometano y una mezcla de agua y una solución concentrada de hidróxido amónico (agua/amoníaco 4:1 v/v) . Las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04 y se evapora el disolvente. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo 6:1), obteniéndose 0.27 g del compuesto del título en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ISP) = 400.4 (M+H)+. e) ácido 5- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -6-ciclopent iloxi-3-piridincarboxílico Se disuelve el 5- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -6-ciclopentiloxi-3-piridinacarboxilato de metilo (0.27 g, 0.7 mmoles) en dioxano (6 ml) . Se añaden agua (6 ml) y una solución de hidróxido sódico (2 ml, 2N) y se mantiene la mezcla en ebullición con agitación durante 2.5 h, se enfría a temperatura ambiente y se reparte entre éter de dietilo y ácido clorhídrico (ÍN) . Las fases orgánicas combinadas se secan con Na2S04 y se evapora el disolvente. Se emplea el residuo, 0.27 g del compuesto del título en forma de sólido de color amarillo-anaranjado en el paso siguiente sin purificación, EM (ISP) = 386.5 ( M+H ) J f ) 5- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -6-ciclopentiloxi-N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -nicotinamida Se disuelve el ácido 5- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -6-ciclopentiloxi-3-piridincarboxílico (0.14 g, 0.3 mmoles) en DMF (5 ml) . A esta solución se le añaden el TBTU (0.12 g, 0.4 mmoles), la N, N-diisopropiletil-amina (0.3 ml, 1.7 mmoles) y el ( IR, 2R) -2-amino-ciclohexanol (58 mg, 0.4 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se evapora el disolvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (gradiente de n-heptano/acetato de etilo) , obteniéndose 0.11 g del compuesto del título en forma de aceite incoloro, EM (ISP) = 483.4 (M+H)+. Ejemplo 2 6-butoxi-5- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -nicotinamida a) 3-bromo-5-metil-2 (ÍH) -piridinona Se suspende la 5-metil-2 ( ÍH) -piridinona (50 g, 0.46 moles) en diclorometano (500 ml) . Se le añade con enfriamiento la N-bromosuccinimida (82 g, 0.46 moles) en porciones. La adición finaliza al cabo de 15 min; se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h y después se reparte entre diclorometano y agua. Las fases orgánicas combinadas se secan con Na2S04 y se evapora el disolvente. Se purifica el residuo por cristalización en acetato de etilo, obteniéndose 55 g del compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo, p.f. = 156-161°C. b) 3-bromo-2-cloro-5-metil-piridina Se mantiene en ebullición con agitación durante 20 h una mezcla de 3-bromo-5-met?l-2 ( ÍH) -piridinona (25 g, 0.13 moles) y oxicloruro de fosforo (500 ml ) . Se separa por destilación el oxicloruro de fosforo y se vierte el residuo sobre agua/hielo (800 ml ) . Se ajusta el pH de la mezcla a 8.5 con una solución 2 N de hidroxido sódico y se extrae con éter de dietilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con Na2S04 y se evapora el disolvente. Se utiliza el residuo, 23.4 g del compuesto del título en forma de sólido grisáceo, en el paso siguiente sin purificación, EM (El) = 204.9, 206.9 (M)+. c) 3-bromo-2-butox?-5-met?l-p?r?d?na Se añade en porciones una dispersión de hidruro sódico al 55-65 o en aceite (1.16 g) a una solución bien agitada de 1-butanol (2.4 ml , 27 mmoles) en DMF (50 ml). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h se le añade la 3-bromo-2-cloro-5-met?l-p?r?dina (5.0 g, 24 mmoles) y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 18 h y a 70°C durante 4 h. Se vierte la mezcla enfriada sobre una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrae con éter de dietilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con Na2S04 y se evapora el disolvente. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo 8:1), obteniéndose 4.2 g del compuesto del título en forma de aceite ligeramente rojo, EM (El) = 243.1, 245.1 (M) ' . d) 2-butox?-3- (2-fluoro-5-tr?fluorometil-fenil) -5- metil-piridma Se disuelve la 3-bromo-2-butox?-5-met?l-p?pd?na (0.96 g, 3.9 mmoles) en tolueno (6 ml ) . A esta solución se le añaden el ácido [2-fluoro-5- (tpfluorometil ) fenil] -borónico (1.2 g, 5.9 mmoles), el complejo de [ 1, 1' -bis (difenilfosf1-no) ferroceno] dicloropaladio ( II ) -diclorometano (161 mg) y una solución 2 N de carbonato sódico (5.9 ml ) . Se calienta toda la mezcla con agitación a 90°C durante 18 h, se enfría a temperatura ambiente y se eluye con acetato de etilo a través de 10 g de ChemElut (Vanan) . Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (gradiente de n-heptano/acetato de etilo) , obteniéndose 0.99 g del compuesto del título en forma de aceite amarillo, EM (ISP) - 328.3 (M+H) J e) acido 6-butox?-5- (2-fluoro-5-tr?fluorometil-fenil) -nicotínico Se añaden la N-bromosuccmimida (1.2 g, 6.7 mmoles) y el 2 , 2' -azobis- (2-met?l-prop?on?tr?lo) (5 mg) a una solución de 2-butox?-3- (2-fluoro-5-tr?fluorometil-fenil) -5-metil-pirid a (0.96 g, 2.9 mmoles) en tetracloruro de carbono (30 ml ) . Se irradia la mezcla y se mantiene en ebullición con una lampara halógena durante 2 h, durante este tiempo se añaden 5 mg de 2 , 2' -azobis- (2-met?l-prop?on?tr?lo) cada 30 min. Se enfría la mezcla, se vierte sobre una solución de bisulfito sódico (al 38-40%, 30 ml ) . Esta se extrae con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y se secan con MgS04. Se evapora el disolvente y se disuelve el residuo (una mezcla de 5-bromomet?l-2-butox?-3- (2-fluoro-5-tr?fluorometil-fenil ) -piridma y 2-butoxi-5-dibromometil-3- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil ) -piridina) en etanol (19 ml ) . Se añade una solución de hidróxido amónico (conc., 5 ml ) y se mantiene la mezcla en ebullición durante 1 h. Se enfría la mezcla reaccionante, se vierte sobre ácido clorhídrico (1 N, 100 ml ) y se reparte en éter de dietilo. Se evapora el disolvente y se disuelve el residuo (una mezcla de [ 6-butox?-5- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il] -metanol y 6-butoxi-5- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -piridina-3-carbaldehído) en piridina (28 ml ) . Se añade permanganato de tetrabutilamonio (3.1 g, 8.8 mmoles) y se calienta la mezcla con agitación durante 5 h. Se enfría la mezcla reaccionante, se vierte sobre agua-hielo (100 ml) y se le añade una solución de bisulfito sódico (del 38-40%, 40 ml); se ajusta el pH de la mezcla a valores ácidos con ácido clorhídrico (250 ml, 2 N) y se reparte en éter de dietilo. Se reúnen las fases orgánicas, y se secan con MgS04. Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo 3:1), obteniéndose 0.51 g del compuesto del título en forma de sólido amarillo, EM (ISP) = 356.1 (M-H ) J f ) 6-butox?-5- (2-fluoro-5-tr?fluorometil-fenil ) -N-( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l ) -nicotmamida Se disuelve el acido 6-butox?-5- (2-fluoro-5-tpfluorometil-fenil) -nicotinico (0.10 g, 0.3 mmoles) en DMF (5 ml) . A esta solución se le añaden el TBTU (0.10 g, 0.3 mmoles), la N, N-dnsopropiletil-amina (0.24 ml, 1.4 mmoles) y el (IR, 2R) -2-am?no-c?clohexanol (47 mg, 0.3 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h.
Se evapora el disolvente con vacio y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (gradiente de n-heptano/acetato de etilo) , obteniéndose 78 mg del compuesto del titulo en forma de solido ligeramente amarillo, p.f. = 172-178°C, EM (ISP) = 455.3 (M+H)+. Ejemplo 3 6-butox?-5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (1R,2R) -2-h?drox?-ciclohexil) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 2, utilizando como materiales de partida la 3-bromo-2-cloro-5-met?l-p?r?d?na, 1-butanol, ácido [ 4-cloro-fenil] -borónico y ( IR, 2R) -2-am?no-ciclohexanol, EM (ISP) = 403.2 (M+H ) J Ejemplo 4 6-butox?-5- (4-cloro-fen?l) -N- (2-c?cloprop?l-2-hidroxi-propil ) -nicotmamida a) 2-c?cloprop?l-2-tpmet?ls?lan?lox?-prop?on?tr?lo Se calienta a 145°C y se mantiene a esta temperatura durante 30 min una mezcla de 1-c?cloprop?l-etanona (5 g, 59 mmoles), cianuro potásico (0.49 g, 7 mmoles), cianuro de tpmetilsililo (8.8 g, 89 mmoles) y 18-corona-6 (0.98 g, 4 mmoles). Se eliminan los componentes volátiles con vacío y se utiliza el residuo, que contiene el compuesto del título, en el paso siguiente s n más purificación . b) l-am?no-2-c?cloprop?l-propan-2-ol A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (4.5 g, 120 mmoles) en tetrahidrofurano (120 ml ) se le añade por goteo a 0°C una solución de 2-c?cloprop?l-2-trimetilsilaniloxi-propionitrilo (10.9 g, 59 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml). Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 60 h. Se destruye el exceso de hidruro de litio y aluminio mediante la adición cuidadosa de una solución saturada de Na2S0 . Se seca la mezcla con Na?S? y se filtra a través de un lecho de Na?S04. Se evapora el disolvente con vacio y el residuo contiene al compuesto del título en una pureza suficiente para las siguientes reacciones de adición de amida, RMN-H1 (CDC13) : 0.31 (m, 3H) , 0.48 (m, ÍH) , 0.77 (m, 1H) , 1.07 (s, 3H, CH3) , 2.64 (d, ÍH, J~12 Hz), 2.79 (d, ÍH, J~12 Hz), 3.68 (s, ~1H, OH) . c) 6-butox?-5- ( 4-cloro-fenil ) -N- (2-c?cloprop?l-2- hidroxi-propil) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el Ejemplo 2, utilizando como materiales de partida la 3-bromo-2-cloro-5-met?l-p?pd?na, 1-butanol, acido [4-cloro-fen?l] -boronico y l-am?no-2-c?cloprop?l-propan-2-ol, EM (ISP) = 403.2 (M+H)+. Ejemplo 5 5- (4-cloro-fen?l) -6-c?cloprop?lmetox?-N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-ciclohexil) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el Ejemplo 2, utilizando como materiales de partida la 3-bromo-2-cloro-5-met?l-p?r?d?na, ciclopropanmetanol, acido [4-cloro-fen?l]-boromco y (IR, 2R) -2-am?no-c?clohexanol, EM (ISP) = 401.2 (M+H)+. Ejemplo 6 5- (4-cloro-fenil) -N- (2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?l) -6-ciclopropilmetoxi-nicotinamida Se sintetiza el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el Ejemplo 2, utilizando como materiales de partida la 3-bromo-2-cloro-5-met?l-p?pd?na, ciclopropanmetanol, acido [4-cloro-fenil] -boronico y l-am?no-2-c?cloprop?l-propan-2-ol, EM (ISP) = 401.2 (M+H)+. Ejemplo 7 6-c?cloprop?lmetox?-5- (2-f luoro-5-tr?fluoromet?l-fen?l) -N-( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -nicotinamida Se sinteti za el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el Ejemplo 2, utilizando como materiales de partida la 3-bromo-2-cloro-5-met?l-p?r?d?na, ciclopropanmetanol, acido [2-f luoro-5- ( tnf luorometil) f enil] -borónico y ( IR, 2R) -2-am?no-c?clohexanol, EM (ISP) = 453,2 (M+H)+. Ejemplo 8 6-butox?-5- ( 2-cloro-5-tr?f luorometil-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 2, utilizando como materiales de partida la 3-bromo-2-cloro-5-met?l-??r?dma, 1 -butanol, ácido [2-cloro-5- ( trif luorometil ) fenil] -borónico y (IR, 2R) -2-am?no-c?clohexanol, EM (ISP) = 471.0 (M+H)J Ejemplo 9 5- (2-cloro-5-tpfluoromet?l-fen?l) -6-c?cloprop?lmetox?-N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el Ejemplo 2, utilizando como materiales de partida la 3-bromo-2-cloro-5-met?l-p?r?d?na, ciclopropanmetanol, ácido [2-cloro-5-(trifluorometil) -fenil] -borónico y (1R,2R) -2-am?no-c?clohexanol, EM (ISP) = 469.1 (M+H)J Ejemplo 10 6-butox?-5- (2, 4-d?cloro-fen?l) -N- ( (1R,2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 2, utilizando como materiales de partida la 3-bromo-2-cloro-5-met?l-p?pd?na, 1-butanol, ácido [2 , 4-d?cloro-fenil] -borónico y (lR,2R)-2-am o-ciclohexanol, EM (ISP) = 437.1 (M+H)+. Ejemplo 11 5- (2, 4-d?cloro-fen?l) -N- ( (1R,2R) -2-h?drox?-ciclohexil) - 6-propox?-n?cot?nam?da Se calienta a 74 °C durante una noche una mezcla de 1.5 g (6 mmoles) de 5-bromo-6-cloro-n?cotmato de metilo, 1.8 g (30 mmoles) de propanol y 1.82 g (12 mmoles) de 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno en 6 ml THF. Se evapora el THF y se añaden agua y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa ÍM de KHS04, se reúnen las fases acuosas y se extraen de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con MgSO/i y se concentran a sequedad. Se utiliza el compuesto intermedio en bruto para el paso sucesivo sin más purificación. Se reparte el residuo para efectuar diversas reacciones sucesivas y se calienta a 80°C durante una noche ^ del residuo, 856 mg (4.49 mmoles) del ácido 2 , -d?cloro-fenilboronico, 109 mg (0.15 mmoles) del complejo (1:1) de dicloruro de [ 1, 1' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] paladio ( II ) -diclorometano, 4.49 ml de una solución acuosa 2N de a^COa, en 10 ml tolueno y 4.5 ml agua. Se añade KOH y se continua el calentamiento a 80°C durante 2 h. Se acidifica la mezcla con una solución acuosa 4N de HCl, se extrae con acetato de etilo y se concentra. Se purifica el residuo por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado por acetonitnlo/agua/HCOOH . Las fracciones del producto combinadas se evaporan, obteniéndose 236 mg del ácido 5- (2 , 4-d?cloro-fenil) -6-propox?-n?cotín?co . EM (m/e) = 324.2 (M-H) . Se agita a temperatura ambiente durante una noche una mezcla de 23.5 mg (0.072 mmoles) del ácido 5-(2,4-dicloro-fenil ) -6-propox?-n?cotín?co, 29 mg (0.09 mmoles) de TBTU, 10 mg (0.086 mmoles) de ( IR, 2R) -2-am?no-c?clohexanol y 47.8 mg (0.37 mmoles) de DIPEA en 1 ml de DMF. Se añade ácido acético y se purifica por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado por acetonitplo/agua/HCOOH. Las fracciones del producto combinadas se evaporan, obteniéndose 24.9 mg (85%) del compuesto del título. EM (m/e) = 423.2 (MH+) . Ejemplo 12 5- (2, 4-d?cloro-fen?l) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-ciclohexil) -6-pent?lox?-n?cotmam?da Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del Ejemplo 11, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-ß-cloro-n?cotmato de metilo, pentanol (producto comercial), ácido 2 , 4-d?clorofenil-borónico (producto comercial) y ( IR, 2R) -2-am?no-c?clohexanol (producto comercial). EM (m/e) = 451.2 (MH+) . Ejemplo 13 N- ( 2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?l ) -5- (2, 4-d?cloro-fenil) -6- (2-metox?-etox?) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del Ejemplo 11, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-n?cotmato de metilo, 2-metox?-etanol (producto comercial), acido 2 , 4-d?clorofenil-borónico (producto comercial) y l-ammo-2-c?cloprop?l-propan-2-ol (producto comercial). EM (m/e) = 439.3 (MH+) . Ejemplo 14 6-c?cloprop?lmetox?-5- (2, 4-d?cloro-fen?l ) -N-( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l ) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del Ejemplo 11, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-n?cotmato de metilo, ciclopropil-metanol (producto comercial), acido 2, 4-d?clorofenil-borónico (producto comercial) y ( IR, 2R) -2-ammo-c?clohexanol (producto comercial). EM (m/e) = 435.3 (MH+) . Ejemplo 15 5- ( 4-cloro-fenil ) -N- (2-c?cloprop?l-2-h?drox?-propil) -6- ( 2-metox?-etox? ) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del Ejemplo 11, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-n?cotinato de metilo, 2-metox?-etanol (producto comercial), ácido 4-clorofenil-borónico (producto comercial) y l-am?no-2-ciclopropil-propan-2-ol (producto comercial). EM (m/e) = 405.4 (MH+) . Ejemplo 16 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (IR, 2R) -2-h?droxi-c?clohexil ) -6- (2-metoxi-etoxi ) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del Ejemplo 11, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-n?cotinato de metilo, 2-metoxi-etanol (producto comercial), ácido 4-clorofenil-borónico (producto comercial) y ( IR, 2R) -2-amino-ciclohexanol (producto comercial). EM (m/e) = 405.3 (MH") . Ejemplo 17 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( trans-2-h?droxi-ciclohexil) -6-(2-metoxi-etoxi ) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del Ejemplo 11, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, 2-metoxi-etanol (producto comercial), ácido 4-clorofenil-borónico (producto comercial) y (trans) -2-ammo-ciclohexanol (producto comercial). EM (m/e) = 405.3 (MH+) . Ejemplo 18 5- ( 4-cloro-fenil ) -N- ( 2-c?cloprop?l-2-h?drox?-propil) -6- ( 3-metox?-propox? ) -mcotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del Ejemplo 11, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-n?cotmato de metilo, 3-metox?-propanol (producto comercial), ácido 4-clorofenil-borónico (producto comercial) y l-ammo-2-c?cloprop?l-propan-2-ol (producto comercial) . EM (m/e) = 419 (MH+) . Ejemplo 19 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (1R,2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -6- (3-metox?-propox? ) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del Ejemplo 11, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-n?cotmato de metilo, 3-metox?-propanol (producto comercial), acido 4-clorofenil-borónico (producto comercial) y ( IR, 2R) -2-am?no-c?clohexanol (producto comercial). EM (m/e) = 419.1 (MH+) . Ejemplo 20 6-benc?lamino-5- ( 4 -cloro-fenil ) -N-( (1R,2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -nicotmamida a) Paso 1: ácido 6-benc?lam?no-5-bromo-n?cotín?co En un microondas se calienta a 160°C durante 4 m una mezcla de 0.3 g (1.27 mmoles) de 5-bromo-6-cloro-nicotmato de metilo y 0.34 g (3.17 mmoles) de bencilamma en 0.4 ml de DMSO. Se añaden 0.6 ml de agua y 0.4 ml de una solución acuosa 5N de KOH y se calienta en el microondas a 160°C durante 2 min. Se añaden acido acético y DMF y se purifica la mezcla por HPLC preparativa en fase inversa, eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo/agua/HCOOH . Las fracciones del producto combinadas se evaporan, obteniéndose 0.195 g (50%) del compuesto del titulo. EM (m/e) = 307.1 (M-H). b) Paso 2: acido 6-benc?lam?no-5- ( 4-cloro-fenil) -nicotínico Se calienta a 85°C durante 20 h una mezcla de 77 mg (0.25 mmoles) de acido 6-benc?lam?no-5-bromo-n?cotín?co, 58 mg (0.375 mmoles) acido 4-clorofenil-boromco, 9.1 mg del complejo 1:1 de 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno-dicloro-paladio ( II ) -diclorometano y 0,38 ml de una solución acuosa 2N de Na2CO} en 0.5 ml de agua y 2 ml de dioxano. Se añade ácido fórmico, se filtra y se purifica la mezcla por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo/agua/HCOOH. Las fracciones del producto combinadas se evaporan, obteniéndose 32.4 mg (38%) del compuesto del titulo. EM (m/e) = 337.3 (M-H). c) Paso 3: 6-benc?lammo-5- ( 4-cloro-fenil ) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -nicotinamida Se agita a temperatura ambiente durante una noche una mezcla de 16.2 mg (0.047 mmoles) de ácido 6-bencilamino- 5- (4-cloro-fenil) -nicotínico, 19.6 mg (0.06 mmoles) de TBTU, 6.9 mg (0.06 mmoles) de ( IR, 2R) -2-amino-ciclohexanol y 23 mg (0.18 mmoles) de DIPEA en DMF. Se añade ácido acético y se purifica por HPLC preparativa en fase inversa, eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo/agua/HCOOH . Las fracciones del producto combinadas se evaporan, obteniéndose 14.1 mg (55%) del compuesto del título. EM (m/e) = 436.4 (MH+) . Ejemplo 21 5- (4-cloro- fenil) -6- (ciclopropilmetil-amino) -N- ( (IR, 2 R ) -2-hidroxi-ciclohexil) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del Ejemplo 20, utilizando como materiales de partida el 5-bromo- 6- cloro-ni cot ina t o de metilo, ciclopropanmet i lamina , ácido 4 -clorof enil -borónico y ( 1 R , 2R ) -2 -amino-ciclohexanol . EM (m/e) = 400.5 (MH+) . E emplo 22 5- (4-cloro-f enil) -N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -6- (2-metoxi-etilamino) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del Ejemplo 20, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-n?cotmato de metilo, 2-metox?-etilamma, acido 4-clorofenil-boronico y 2-c?cloprop?l-2-hidroxi-propilamina (producto comercial) . EM (m/e) = 404.4 (MH+) . Ejemplo 23 N- ( (trans) -2-h?drox?-c?clohex?l) -6- (2-metox?-etoxi) -5- (4-tr?fluorometil-fenil) -nicotmamida a) Paso 1: acido 5-bromo-6- (2-metox?-etox? ) -mcotinico Se callenta a 180°C por radiación en microondas durante 2 min una mezcla de 325 mg (1.3 mmoles) de 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, 233 mg (3.24 mmoles) de 2-metoxietanol y 493 mg (3.24 mmoles) de DBU. Se le añaden 0.65 ml agua y 0.49 ml de una solución acuosa 5N de KOH y se calienta la mezcla por radiación de microondas a 160°C durante 2 mm. Se acidifica la mezcla con una solución acuosa ÍN de HCl y se extrae con acetato de etilo. Después de concentrar por evaporación se purifica el residuo por HPLC preparativa en fase inversa, eluyendo con un gradiente formado por acetomtrilo/agua/HCOOH . Las fracciones del producto combinadas se evaporan, obteniéndose 237 mg (66%) del compuesto del titulo en forma de solido blanco. EM (m/e) = 274 (M-H) . b) Paso 2: 5-bromo-N- (trans-2-h?drox?-c?clohex?l ) -6- (2-metox?-etox?) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al procedimiento de adición de mida descrito para la síntesis del ejemplo 1, partiendo del acido 5-bromo-6- (2-metoxi-etoxi ) -nicotimco y trans-2-am?no-c?clohexanol (producto comercial) . EM (m/e) = 373.1 (MH J . c) Paso 3: N- ( ( trans ) -2-h?drox?-c?clohex?l ) -6- ( 2-metoxi-etoxi ) -5- ( 4-tr?fluorometil-fenil ) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al procedimiento de reacción de Suzuki descrito para la fabricación del compuesto del ejemplo 1, partiendo de la 5-bromo-N- ( trans-2-h?drox?-c?clohex?l ) -6- (2-metox?-etox? ) -nicotmamida y acido 4-tr?fluorometil-fenilborónico (producto comercial). EM (m/e) = 439.3 (MH+) . Ejemplo 24 N- ( (trans) -2-h?drox?-c?clohex?l ) -6- (2-metox?-etoxi) -5- (4-tpfluorometoxi-fenil) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del ejemplo 23, utilizando como materiales de partida la 5-bromo-N- (trans-2-h?drox?-c?clohex?l) -6- (2-metoxi-etoxi ) -nicotmamida y el ácido 4-trifluorometoxifenilboronico (producto comercial). EM (m/e) = 455.3 (MHJ .
Ejemplo 25 6-ciclopropilmetox?-5- (3, 4-dif luoro-f enil) -N- ( (trans) -2-hidroxi-ciclohexil) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del Ejemplo 23, utilizando como materiales de partida la 5-bromo-N- (trans-2-hidroxi-ciclohexil) -6- (2-metox?-etox?) -nicotmamida y el ácido 3,4-difluorofenilborónico (producto comercial). EM (m/e) = 403.4 (MH+) . Ejemplo 26 6-ciclopropilmetox?-5- (4-fluoro-fenil) -N- ( (trans) -2-h?-droxi-ciclohexil) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del Ejemplo 23, utilizando como materiales de partida la 5-bromo-N- (trans-2-hidroxi-ciclohexil) -6- (2-metoxi-etoxi) -nicotinamida y ácido 4-fluorofenilborónico (producto comercial). EM (m/e) = 385.4 (MH+) . Ejemplo 27 6-cicloprop?lmetoxi-N- ( (trans) -2-hidroxi-ciclohexil) -5- ( 4-trif luorometil-f enil ) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del ejemplo 23, utilizando como materiales de partida la 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-N- (trans-2-hidroxi-ciclohexil ) -nicotinamida (obtenida de modo similar al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 23, a partir del 5-bromo-6-cloro-n?cot?nato de metilo, ciclopropilmetanol (producto comercial) y trans-2-am?no-ciclohexanol (producto comercial)) y acido 4-fluorofenilboronico (producto comercial). EM (m/e) = 435.4 (MH+) . Ejemplo 28 6-c?cloprop?lmetox?-N- ( (trans) -2-h?drox?-ciclohexil) -5- (4-tr?fluorometoxi-fenil) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del titulo de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del Ejemplo 23, utilizando como materiales de partida la 5-bromo-6-c?cloprop?lmetox?-N- (trans-2-h?drox?-ciclohexil) -nicotinamida y acido 4-trifluorometoxifenilboronico (producto comercial). EM (m/e) = 451.3 (MH+) . E emplo 2 5- (4-c?ano-fen?l) -6-c?cloprop?lmetox?-N- ( ( 1S, 2S) -2-hidroxi-ciclohexil) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del titulo de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del Ejemplo 23, utilizando como materiales de partida la 5-bromo-6-c?cloprop?lmetox?-N- ( trans-2-h?drox?-ciclohexil ) -nicotmamida y acido 4-c?anometox?fenilboronico (producto comercial). EM (m/e) = 392.2 (MH1).
Ejemplo 30 (RS) -5- (4-cloro-fenil) -N- (2-hidroxi-butil ) -6- (2-metoxi-etoxi ) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 102, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-hidroxi-nicotinato de metilo, 2-metoxietanol , ácido ( 4-cloro-fenil) -borónico y 1-aminobutanol, obteniéndose la (RS ) -5- (4-cloro-fenil ) -N- (2-hidroxi-butil ) -6- (2-metoxi-etoxi ) -nicotinamida . EM (ISP) = 379.3 (M+H) ' . Ejemplo 31 (RS) -5- (4-cloro-fenil) -6- (2-metoxi-etoxi) -N- (3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxi-propil) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 102, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-hidroxi-nicotinato de metilo, 2-metoxietanol , ácido ( 4-cloro-fenil) -borónico y 3-amino-1, 1, 1-trifluoro-propan-2-ol (CAS [431-38-9]), obteniéndose la (RS) -5- ( 4-cloro-fenil) -6- (2-metoxi-etoxi) -N- (3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxi-propil ) -nicotinamida . EM (ISP) = 419.3 ( M+H ) J E emplo 32 6-benciloxi-5- ( 4-cloro-fenil ) -N- ( (1R,2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -nicotinamida a) ácido 6-benciloxi-5-bromo-nicotínico Se agita a 140°C durante 15 min una suspensión del ácido 5-bromo-6-cloro-nicotínico (CAS [29241-62-1], 1 g) , alcohol bencílico (0.686 g) y KOH (1.104 g) en DMSO (4 ml) . Se añade DMSO (2 ml) y se agita la mezcla a 140°C durante 30 min. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se añade hielo y se acidifica la mezcla utilizando HCl 1 M. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca, se filtra y se concentra. Se purifica el producto por cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CH2C12 => CH2Cl2/Me0H 4:1), obteniéndose el ácido 6-benc?loxi-5-bromo-nicotínico (0.308 g) en forma de sólido blanco. b) 6-benciloxi-5-bromo-N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -nicotinamida De modo similar al Ejemplo lf se hace reaccionar el ácido 6-benciloxi-5-bromo-nicotínico con el clorhidrato de (IR, 2R) -2-amino-ciclohexanol (CAS [5456-63-3]) utilizando el TBTU y la N, N-diisopropil-etil-amina en N, N-dimetilacetamida, de este modo se obtiene la 6-benciloxi-5-bromo-N- ( ( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -nicotinamida en forma de sólido anaranjado. c) 6-benciloxi-5- ( -cloro-fenil ) -N- ( (1R,2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -nicotinamida A una solución de 6-benciloxi-5-bromo-N- ( ( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -nicotinamida (85 mg) en 1 , 2-dimetoxietano (1.6 ml ) se le añade el tetraquis (trifenil-fosfina) paladio (0) (24.5 mg) . Se agita la mezcla durante 10 min. Se disuelve el acido 4-clorofenil-boronico (37.2 mg) en 0.7 ml de EtOH y se añade a la mezcla reaccionante. Se añade una solución de NaoC03 (190 mg) en agua (1 ml) .
Se agita la mezcla reaccionante a 85°C durante 3 h. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se filtra y se concentra el liquido filtrado. Se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava con salmuera. Se seca la fase orgánica, se filtra y se concentra. Se purifica el producto por cromatografía de vaporización instantánea (S1Q2, CH2C12 => CH2Cl2/Me0H 4:1), obteniéndose la 6-benc?loxa -5- (4-cloro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -nicotinamida (50.6 mg) en forma de solido blanco. EM (ISP) = 437.2 (M+H)+. Ejemplo 33 5- (4-cloro-fen?l) -N- (3-h?drox?-2, 2-d?met?l-prop?l) -6- (2-metoxi-etoxi) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el Ejemplo 102, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-h?drox?-n?cotmato de metilo, 2-metox?etanol, acido (4-cloro-fenil) -boronico y 3-am?no-2, 2-d?met?l-l-pro?anol, obteniéndose la 5- (4-clorofenil) -N- (3-h?drox?-2, 2-d?met?l-prop?l) -6- (2-metox?-etox?) -nicotinamida. EM (ISP) = 393.1 (M+H) J Ejemplo 34 (RS) -5- (4-cloro-fen?l) -N- (2-h?drox?met?l-but?l) -6- (2-metoxi-etoxi) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el Ejemplo 102, utilizando como materiales de partida el 5- bromo-6-h?drox?-n?cot?nato de metilo, 2-metox?etanol, acido (4-cloro-fenil) -boronico y 2- (aminometil) -1-butanol (CAS [16519-75-8]), obteniéndose (RS) -5- (4-cloro-fen?l) -N- (2-h drox?met?l-but?l) -6- (2-metox?-etox?)-n?cotmam?da. EM (ISP) = 393.3 (M+H) J Ejemplo 35 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (1RS, 2RS) -2-h?drox?-c?clohex?lmet?l) -6- (2-metox?-etox?) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el Ejemplo 102, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-h?drox?-n?cot?nato de metilo, 2-metox?etanol, ácido (4-cloro-fenil) -boronico y clorhidrato de c?s-2-am?nomet?l-l-c?clohexanol, obteniéndose la 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (1RS,2RS) -2-h?drox?-c?clohex?lmet?l)-6-(2-metox?-etox?)-n?cotmam?da racemica. EM (ISP) = 419.3 (M+H) J Ejemplo 36 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (1R,2R) -2-metox?-c?clohex?l ) -6- (2-metox?-etox? ) -mcot amida A una suspensión de la 5- ( 4-cloro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -6- (2-metox?-etox?) -nicotmamida (Ejemplo 16, 50 mg) en THF (0.5 ml) se le añade a 0°C una dispersión de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 5.4 mg) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se añade yoduro de metilo (18.4 mg) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante con vacio. Se purifica el producto por cromatografía de vaporización instantánea (S O?, CH2C12 => CH¿Cl?MeOH 9:1), obteniéndose la 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-metox?-c?clohex?l) -6- (2-metox?-etox?) -nicotmamida (27 mg) en forma de aceite incoloro. EM (ISP) = 419.4 (M+H)+. Ejemplo 37 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (1SR, 2RS) -2-h?drox?-ciclohexilmetil ) -6- (2-metox?-etox?) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 102, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-h?drox?-n?cotmato de metilo, 2-metox?etanol, acido ( -cloro-fenil) -boronico y clorhidrato de trans-2-ammomet?l-l-c?clohexanol, obteniéndose la 5- ( 4-cloro-feml ) -N- ( ( 1SR, 2RS) -2-h?drox?-ciclohexilmetil) -6- (2-metox?-etox? ) -nicotmamida racemica . EM (ISP) = 419.1 (M+H)+. Ejemplo 38 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( 1-h?drox?-c?clohex?lmet?l) -6- (2-metox?-etox? ) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el Ejemplo 102, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-h?drox?-n?cotmato de metilo, 2-metox?etanol, acido ( 4-cloro-fenil ) -boronico y clorhidrato de 1-am?nomet?l-l-c?clohexanol, obteniéndose 5-(4-cloro-fen?l) -N- ( 1-h?drox?-c?clohex?lmet?l) -6- (2-metox?- etoxi) -nicotinamida. EM (ISP) = 419.0 (M+H)*. Ejemplo 39 5- (4 -cloro-fenil) -N- ( (1R,2R) -2-hidroxi-ciciohexil) -6- ( 1-metil-ciclopropil-metoxi ) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridincarboxílico, 1-met?lciclopropanometanol, ácido (4-cloro-fenil ) -borónico y clorhidrato de ( IR, 2R) -2-amino-ciclohexanol, de este modo se obtiene la 5- ( 4-cloro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -6- ( 1-metil-ciclopropilmetoxi) -nicotinamida. EM (ISP) = 415.3 (M+H)+. Ejemplo 40 (-) -5- ( 4-cloro-fenil) -N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -6- (2-metoxi-etoxi) -nicotinamida Por separación de los enantiómeros de la 5- (4-cloro-fenil) -N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -6- (2-metoxi-etoxi) -nicotinamida (Ejemplo 15) con heptano/etanol en columna ChiralpakAD© se obtiene el enantiómero (-). EM (ISP) = 405.3 (M+H)+, a20 : -1.4° en CHC13. Ejemplo 41 (+) -5- (4-cloro-fenil) -N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -6- (2-metoxi-etoxi) -nicotinamida Por separación de los enantiómeros de la 5- (4-cloro-fenil) -N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -6- (2-metoxi- etoxi) -nicotinamida (Ejemplo 15) con heptano/etanol en columna ChiralpakAD© se obtiene el enantiómero ( + ) . EM (ISP) = 405.3 (M+H)', a ' : +4,9° en CHC13. Ejemplo 42 5- (4-cloro-fenil) -6-ciclopentilmetoxi-N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciciohexil ) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridincarboxílico, ciclopentanmetanol , ácido (4-cloro-fenil) -borónico y clorhidrato de ( IR, 2R) -2-am?no-ciclohexanol , de este modo se obtiene la 5- ( 4-cloro-fenil ) -6-ciclopentilmetoxi-N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -nicotinamida. EM (ISP) = 429.5 (M+H) J Ejemplo 43 5- (4-cloro-fenil ) -6- (2-ciclopropil-etoxi ) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridincarboxílico, ciclopropiletanol, ácido ( -cloro-fenil) -borónico y clorhidrato de ( IR, 2R) -2-am?no-ciclohexanol, de este modo se obtiene la 5- ( 4-cloro-fenil ) -6- (2-ciclopropil-etoxi) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohex?l ) -nicotinamida. EM (ISP) = 415.2 (M+H)+.
Ejemplo 44 5- (4-cloro-fen?l) -6-c?clobut?lmetox?-N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -mcotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-p ridmcarboxílico, ciclobutanmetanol , ácido ( 4-cloro-fenil ) -borónico y clorhidrato de ( IR, 2R) -2-am?no-c?clohexanol, obteniéndose la 5- ( 4-cloro-fenil) -6-c?clobut?lmetox?-N-( (1R,2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -nicotmamida. EM (ISP) = 415.4 (M+H)+. Ejemplo 45 5- ( -cloro-f eml ) -6- ( 3 , 3-d?met?l-butox? ) -N- ( ( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-p?r?dmcarboxíl?co, 3, 3-d?met?l-l-butanol, ácido (4-cloro-fen?l) -boronico y clorhidrato de (IR, 2R) -2-am?no-ciclohexanol, obteniéndose la 5- (4-cloro-fen?l) -6- (3, 3-d?met?l-butox?) -N-((lR,2R)-2-h?drox?-c?clohex?l)-n?cot?nam?da. EM (ISP) = 431.4 (M+H)+. Ejemplo 46 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (1RS,2RS) -2-h?drox?-ciclohexilmetil ) -6- ( 1 -met íl-ciclopropí lmet oxi ) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el acido 5-bromo-6-cloro-3-piridmcarboxilico, 1-met?l-c?clopropanometanol , acido (4-cloro-fenil ) -boronico y clorhidrato de c?s-2-am?nomet?l-l-ciclohexanol, obteniéndose la 5- ( 4-cloro-fenil ) -N- ( ( 1RS, 2RS) -2-h?drox?-c?clohex?lmet?l ) -6- ( 1-met?l-c?cloprop?lmetox? ) -nicotmamida racemica. EM (ISP) = 429.5 (M+H)+. Ejemplo 47 6-benc?lox?-5- (4-cloro-fenil ) -N- ( (1RS,2RS) -2-hidroxi-ciclohexilmetil) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el acido 5-bromo-6-cloro-3-pipdmcarboxilico, alcohol bencílico, acido ( -cloro-fenil) -borónico y clorhidrato de c?s-2-am?nomet?l-l-c?clohexanol, obteniéndose la 6-benc?lox?-5- (4-cloro-fenil ) -N- ( (1RS, 2RS) -2-hidroxi-ciclohexilmetil ) -nicot amida racemica. EM (ISP) = 451.3 (M+H) J Ejemplo 48 5- (4-fluoro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-ciclohexil) -6- (2-metox?-etox?) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del Ejemplo 23, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-n?cotmato de metilo, 2-metox?-etanol (producto comercial), acido 4-fluorofenilborónico (producto comercial) y ( IR, 2R) -2-ammo-c?clohexanol (producto comercial). EM (m/e) = 389.2 (MH+) . Ejemplo 49 N- ( (1R,2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -6- (2-metox?-etoxi) -5- ( 4-trifluorometil-fenil ) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del Ejemplo 23, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotmato de metilo, 2-metox?-etanol (producto comercial), ácido 4-trifluorometilfenilborónico (producto comercial) y (lR,2R)-2-amino-ciclohexanol (producto comercial). EM (m/e) = 439 (MH+) . Ejemplo 50 N- ( (1R,2R) -2-h?drox?-ciclohex?l) -6- (2-metoxi-etoxi) -5- (4-tr?fluorometoxi-fenil ) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del Ejemplo 23, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-n?cotinato de metilo, 2-metox?-etanol (producto comercial), ácido 4-trifluorometoxifenilborónico (producto comercial) y (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol (producto comercial) . EM (m/e) = 455.1 (MH1) .
Ejemplo 51 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -6- ( 2-?sopropox?-etox? ) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del Ejemplo 23, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-n?cot?nato de metilo, 2-ísopropoxi-etanol (producto comercial), ácido 4-clorofenilboronico (producto comercial) y ( IR, 2R) -2-am?no-ciclohexanol (producto comercial) . EM (m/e) = 433,2 (MH ) . Ejemplo 52 5- (4-fluoro-fen?l) -N- ( (1R,2R) -2-h?drox?-ciclohexil) -6- (2-?sopropox?-etox? ) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del Ejemplo 23, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-n?cotmato de metilo, 2-ísopropoxi-etanol (producto comercial) , acido 4-fluorofenilboronico (producto comercial) y ( IR, 2R) -2-am?no-ciclohexanol (producto comercial). EM (m/e) = 417.3 (MH+) . Ejemplo 53 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -6- [ (2-metox?-et?l) -metil-am o] -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del Ejemplo 23, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, (2-metoxi-etil ) -metil-amina (producto comercial) , ácido 4-clorof enilborónico (producto comercial) y ( IR, 2R) -2-amino-ciclohexanol (producto comercial) . EM (m/e) = 418.3 (MH+) . Ejemplo 54 N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -6- [ (2-metoxi-etil) -metilamino] -5- (4-trif luorometil-f enil) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del Ejemplo 23, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, (2-metoxi-etil) -metil-amina (producto comercial), ácido 4-trifluorometil-fenilborónico (producto comercial) y (IR, 2R) -2-amino-ciclohexanol (producto comercial) . EM (m/e) = 452 (MH1 ) . Ejemplo 55 5- (4-cloro-fenil) -6- ( [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi) -N-( (lR,2R)-2-hidroxi-ciclohexil) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del Ejemplo 23, utilizando como materiales de partida la 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, [1, 3] dioxolan-4-il-metanol (producto comercial), ácido 4-clorof enilborónico (producto comercial) y ( IR, 2R) -2-amino-ciclohexanol (producto comercial) . EM (m/e) = 433.2 (MH*) .
E emplo 56 6- ( [1, 3] D?oxolan-4-?lmetox?) -N- ( (1R,2R) -2-h?drox?-ciclohexil) -5- ( 4-tr?fluoro-metil-fenil ) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del Ejemplo 23, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-n?cotinato de metilo, [ 1 , 3 ] d?oxolan-4-?l-metanol (producto comercial), ácido 4-tpfluorometilfenilboronico (producto comercial) y (lR,2R)-2-ammo-ciclohexanol (producto comercial) . EM (m/e) = 467.1 (MH+) . Ejemplo 57 6-c?cloprop?lmetox?-5- ( -fluoro-fenil ) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -nicot amida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del Ejemplo 23, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-n?cotmato de metilo, ciclopropilmetanol (producto comercial), ácido 4-fluorofenilborónico (producto comercial) y ( IR, 2R) -2-am?no-ciclohexanol (producto comercial). EM (m/e) = 385.3 (MH+) . Ejemplo 58 5- ( -cloro-fenil) -N- ( (1R,2R) -2-h?drox?-c?clohex?l ) -6-?sobutox?-n?cotmam?da se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el acido 5-bromo-6-cloro-3-pipdmcarboxilico, 2-met?l-propanol , ácido ( 4-cloro-fenil ) -borónico y clorhidrato de ( IR, 2R) -2-am?no-c?clohexanol, obteniéndose la 5- ( 4-cloro-fenil) -N- ( ( IR, 2R) -2-h?drox?-ciclohexil) -6-?sobutox?-mcot?nam?da . EM (ISP) = 403.4 (M+H) ' . Ejemplo 59 5- (4-cloro-fen?l) -6- (2-etox?-etox? ) -N- ( (1R,2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -mcotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-pipdmcarboxilico, 2-etox?-etanol, ácido ( 4-cloro-fenil ) -borónico y clorhidrato de ( IR, 2R) -2-am?no-c?clohexanol, obteniéndose la 5- ( 4-cloro-fenil) -6- (2-etox?-etox?) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -nicotmamida. EM (ISP) = 419,3 (M+H) J Ejemplo 60 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (1R,2R) -2-h?drox?-c?clohex?l ) - 6- (3-met?l-buto??) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el acido 5-bromo-6-cloro-3-piridmcarboxílico, 3-met?l-butanol, ácido ( -cloro-fen?l ) - borónico y clorhidrato de ( IR, 2R) -2-amino-ciclohexanol, obteniéndose la 5- ( 4-cloro-f enil) -N- ( ( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -6- ( 3-metil-butoxi ) -nicotinamida . EM (ISP) = 417.5 (M+H)+. Ejemplo 61 (-) -cis-5- (4-cloro-fenil) -6-ciclopropilmetoxi-N-2-hidroxi-ciclohexilmetil ) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 2, utilizando como materiales de partida la 3-bromo-2-cloro-5-met?l-piridina, hidroximetilciclopropano, ácido [4-cloro-f enil ] -borónico y cis-2-aminometil-l-ciclohexanol, obteniéndose la cis-5- (4-cloro-fenil) - 6- ciclopropi lmetoxi-N-2 -hidroxi -ciclohexilmetil ) -nicotinamida racémica. Por separación con heptano/etanol en columna ChiralpakAD© se obtiene el enantiómero (-) , EM (ISP) = 415.2 (M+H)+, a¿° : -17,8° en MeOH. Ejemplo 62 6- (4-carbamoil-butoxi) -5- (4 -cloro- fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridincarboxílico, 5-hidroxivaleramida, ácido (4 -cloro-fenil) -borónico y clorhidrato de (IR, 2R) -2-amino-ciclohexanol, obteniéndose la 6- (4-carbamoil-butoxi) -5- (4-cloro- fenil) -N- ( (IR, 2R) -2- hidroxi-ciclohexil) -nicotinamida. EM (ISP) = 446.1 (M+H) J Ejemplo 63 (-) -5- (4-cloro-fenil) -6-ciclopropilmetoxi-N- (2-hidroxi-metil-butil) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 2, utilizando como materiales de partida la 3-bromo-2-cloro-5-metil-piridina, hidroximetilciclopropano, ácido [4-cloro-fenil] -borónico y 2-aminometil-l-butanol, obteniéndose la 5- (4-cloro-fenil) -6-ciclopropilmetoxi-N- (2-hidroximetil-butil) -nicotinamida racémica. Por separación con heptano/etanol en columna ChiralpakAD® se obtiene el enantiómero (-) , EM (ISP) = 389.1 (M+H)+, «20 : -4,6° en MeOH. Ejemplo 64 (RS) -5- (4-cloro-fenil) -N- (2-hidroximetil-pentil) -6- (2-metoxi-etoxi) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 102, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-hidroxi-nicotinato de metilo, 2-metoxietanol, ácido (4-cioro-fenil) -borónico y 2- (aminometil) -1-pentanol, obteniéndose la (RS)-5-(4-cloro-fenil) -N- (2-hidroximetil-pentil) -6- (2-metoxi-etoxi) -nicotinamida. EM (ISP) = 407.5 (M+H) J Ejemplo 65 6-ciclopropilmetoxi-N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -5- ( -trifluorometil-fenil) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del Ejemplo 11, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-n?cot?nato de metilo, ciclopropilmetanol (producto comercial), ácido 4-trifluorometilfenil-borónico (producto comercial) y (1R,2R)-2-ammo-c?clohexanol (producto comercial). EM (m/e) = 435 (MH J . Ejemplo 66 5- (4 -cloro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l ) -6- (oxetan-2-?lmetox? ) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-pipdincarboxílico, 2-h?drox?met?loxetano, ácido (4-cloro-fenil) -borónico y clorhidrato de (IR, 2R) -2-am?no-ciclohexanol, obteniéndose la 5- (4-cloro-fenil ) -N- ( ( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -6- (oxetan-2-?lmetox?) -nicotmamida . EM (ISP) = 417.2 (M+H)". Ejemplo 67 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (1R,2R) -2-h?drox?-c?clohex?l ) - 6- (2, 2, 2-tpfluoro-etoxi ) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del Ejemplo 11, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-n?cotmato de metilo, 2,2,2- trif luoro-etanol (producto comercial) , ácido 4-clorof enil-borónico (producto comercial) y ( IR, 2R) -2-amino-ciclohexanol (producto comercial) . EM (m/e) = 429.1 (MH1) . Ejemplo 68 5- (4-cloro-f enil) -N- (2-c?cloprop?l-2-hidroxi-propil) -6- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del Ejemplo 11, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, 2, 2, 2-tr?f luoro-etanol (producto comercial), ácido 4-clorofenil-borónico (producto comercial) y 2-c?cloprop?l-2-h?drox?-propilamina (producto comercial). EM (m/e) = 429.1 (MH+) . Ejemplo 69 5- (4-f luoro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -6-(2, 2,2-tpfluoro-etox?) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del Ejemplo 11, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-n?cot?nato de metilo, 2,2, 2-trif luoro-etanol (producto comercial), ácido 4-fluorofenil-borónico (producto comercial) y (IR, 2R) -2-amino-ciclohexanol (producto comercial). EM (m/e) = 413.1 (MH+) . Ejemplo 70 N- (2-c?clopropil-2-hidroxi-prop?l) -5- ( -fluoro-fenil) -6-(2,2, 2-tr?f luoro-etoxi) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del Ejemplo 11, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-n?cotmato de metilo, 2,2,2-trif luoro-etanol (producto comercial) , ácido 4-f luorof enil-borónico (producto comercial) y 2-cicloprop?l-2-hidroxi-propilamina (producto comercial) . EM (m/e) = 413 (MH+) . Ejemplo 71 N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -6- (2,2, 2-trif luoro-etoxi ) -5- (4-trif luorometil-f enil ) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del Ejemplo 11, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicot?nato de metilo, 2,2,2-trif luoro-etanol (producto comercial) , ácido 4-trif luorometilf enil-borónico (producto comercial) y (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol (producto comercial) . EM (m/e) = 463.1 (MH1) . Ejemplo 72 N- (2-c?clopropil-2-h?droxi-prop?l) -6- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -5- (4-trifluoromet?l-feml) -mcotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del ejemplo 11, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, 2, 2, 2-tr?f luoro-etanol (producto comercial), ácido 4-trifluorometilfenil-borónico (producto comercial) y 2-c?clopropil-2- hidroxi -propi lamina (producto comercial). EM (m/e) = 463.1 (MH+) . Ejemplo 73 N- ( (IR, 2R) -2-hidrox?-ciclohex?l) -6- (2, 2, 2-trif luoro-etoxi) -5- (4-tr?f luorometoxi-fenil) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del Ejemplo 11, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-n?cotinato de metilo, 2, 2, 2-trif luoro-etanol (producto comercial), ácido 4-trifluorometoxifenil-borónico (producto comercial) y (IR, 2R) -2-amino-ciclohexanol (producto comercial) . EM (m/e) = 479 (MH1) . Ejemplo 74 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (1RS,2RS) -2-hidroxi-ciclohexilmetil ) -6- [ ( 2-met ox i-et il ) -metil-amino] -nicotinamida a) ácido 5-bromo-6- [ (2-metoxi-etil ) -metil-amino] -nicotínico Se agita a 60°C durante 3 h y a 90°C durante 1 h una suspensión de 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo (1 g) y N- (2-metox?et?l)metilamina (0.89 g) en 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (1.519 g) . Se añade NaOH 2 M (3.99 ml) y se agita la mezcla a 90°C durante 15 min. Después de enfriar a temperatura ambiente se añade HCl 2 M (3.99 ml) . Se acidifica la mezcla utilizando una solución concentrada de ácido cítrico. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la fase org. con salmuera, se seca, se filtra y se concentra. Se purifica el producto por cromatografía de vaporización instantánea (S?O->, CH?C1? => CH?Cl?/MeOH 4:1), obteniéndose el ácido 5-bromo-6- [ (2-metox?-et?l ) -metil-am o] -nicotínico (1.06 g) en forma de solido blanco. b) acido 5- ( 4-cloro-fenil ) -6- [ (2-metox?-et?l ) -metil-ammo] -nicotinico De modo similar al Ejemplo 32c se hace reaccionar el ácido 5-bromo-6- [ ( 2-metox -et?l ) -metil-amino] -nicotínico con el ácido 4-clorofenilborónico, obteniéndose el ácido 5- (4-cloro-fen?l) -6- [ (2-metox?-et?l ) -metil-ammo] -nicotínico en forma de sólido blanco mate. c) 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (1RS, 2RS) -2-h?drox?-ciclohexilmetil ) -6- [ (2-metox?-et?l ) -metil-ammo] -nicotinamida De modo similar al Ejemplo lf se hace reaccionar el ácido 5- ( 4-cloro-fenil ) -6- [ (2-metox?-et?l ) -metil-ammo] -nicotínico con el clorhidrato de c?s-2-ammomet?l-l-ciclohexanol, utilizando el TBTU y la N, N-d??soprop?l-et?l-amma en N, N-dimetilacetamida, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil) -N- ( (1RS, 2RS) -2-h?drox?-c?clohex?lmet?l ) -6- [ (2-metox?-etil) -metil-ammo] -nicotinamida racémica en forma de sólido blanco mate. EM (ISP) = 432.4 (M+H)\ Ejemplo 75 (-) -c?s-6-c?cloprop?lmetox?-5- ( -fluoro-fenil ) -N-(2-h?drox?-c?clohex?lmet?l ) -nicotmamida a) ácido 5-bromo-6-c?cloprop?lmetox?-n?cotín?co Se añade el hidroxido potásico (3.8 g, 51 mmoles) a una solución de ácido 5-bromo-6-cloro-3-p?pd?ncarboxíl?co (CAS 29241-62-1; 3 g, 13 mmoles) y ciclopropanmetanol (1.5 ml , 19 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (12 ml) . Se irradia la mezcla en microondas a 100°C durante 4 min y se vierte sobre una mezcla de agua (50 ml ) y ácido cítrico (150 ml, del 10%). Se recoge por filtración el sólido precipitado, se lava con agua, se disuelve en acetato de etilo y se seca con Na2S0 . Se elimina el disolvente, obteniéndose un sólido que se agita en una mezcla de heptano/acetato de etilo (40 ml, 1:1), se filtra, se lava con heptano y se seca, obteniéndose 2.45 g del compuesto del título en forma de sólido incoloro, EM (ISP) = 270.1, 272.1 (M-H ) J b) ácido 6-c?clopropilmetoxi-5- (4-fluoro-fenil) -nicotínico Se disuelve el ácido 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-nicotínico (2.28 g, 8 mmoles) en una mezcla de tolueno (40 ml) y dimetilformamida (4 ml) . A esta solución se le añaden el ácido [4-fluoro-fenil ] -borónico (1.2 g, 8 mmoles), el complejo de [ 1, 1' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] -dicloropaladio ( II ) -diclorometano (307 mg) y una solución 2 N de carbonato sódico (33 ml) . Se calienta toda la mezcla con agitación a 90°C durante 4 h, se enfría a temperatura ambiente y se filtra. Se separan las fases; se descarta la fase orgánica y se acidifica la fase acuosa con ácido clorhídrico 1 N (pH 2) y se extrae con acetato de etilo. Se recogen las fases de acetato de etilo, se secan con Na?S04 y se filtran a través de un pequeño lecho de gel de sílice (20 g) . Se elimina el disolvente, obteniéndose un sólido que se agita con heptano (200 ml), se filtra, se lava con heptano y se seca, obteniéndose 1.77 g del compuesto del título en forma de solido beige, EM (ISP) = 286.0 (M-H ) J c) c s-6-c?cloprop?lmetox?-5- ( -fluoro-fenil ) -N- (2-hidroxi-ciclohexilmetil ) -nicotmamida Se disuelve el acido 6-c?cloprop?lmetox?-5- ( 4-fluoro-fenil) -nicotínico (0.50 g, 2 mmoles) en DMF (20 ml). A esta solución se le añaden TBTU (0.62 g, 2 mmoles), N,N-diisopropiletil-amma (1.5 ml, 9 mmoles) y c?s-2-am?nomet?l-1-c?clohexanol (317 mg, 2 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se evapora el disolvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (gradiente de n-heptano/acetato de etilo) , obteniéndose 585 mg del compuesto del titulo en forma de solido incoloro, EM (ISP) = 399.2 (M+H)+. d) (-) -c?s-6-c?cloprop?lmetox?-5- ( 4-fluoro-fenil ) - N- (2-h?drox?-c?clohex?lmet?l ) -nicotmamida Por separación quiral de la c?s-6-c?cloprop?lmetox?-5- ( 4-fluoro-fenil ) -N- (2-h?drox?-ciclohexilmetil ) -nicot amida con heptano/etanol en columna ChiralpakAD© se obtiene el enantiomero (-), EM (ISP) = 399.2 (M+H)+, a;° : -16.7° en MeOH. Ejemplo 76 (-) -c?s-5- ( 4-cloro-fenil) -N- (2-h?drox?-ciclohexilmetil ) -6- (2-metox?-etox?) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridincarboxilico, 2-metox?etanol, acido ( 4-cloro-fenil) -borónico y c?s-2-am?nomet?l-l-c?clohexanol, obteniéndose la c?s-5- ( 4-cloro-fenil ) -N- (2-h?drox?-c?clohex?lmet?l ) -6- (2-metoxi-etoxi ) -nicotmamida racemica. Por separación con heptano/etanol en columna ChiralpakADO se obtiene el enantiómero (-), EM (ISP) = 419.1 (M+H)+, a2,0 : -16.6° en MeOH. Ejemplo 77 (-) -6-c?cloprop?lmetox?-5- ( -fluoro-fenil) -N- (2-hidroximetil-butil ) -nicot amida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-pipdmcarboxilico, ciclopropanmetanol, acido (4-fluoro-fenil) -borónico y 2-ammomet?l-l-butanol, obteniéndose la 6-c?cloprop?lmetox?-5- (4-fluoro-fenil ) -N- (2-h?drox?met?l-butil) -nicot amida racémica. Por separación con heptano/etanol en columna ChiralpakAD© se obtiene el x enantiómero (-), EM (ISP) = 373.2 (M+H)+, a20 : -4.9° en MeOH. Ejemplo 78 (-) -c?s-5- (4-fluoro-fen?l) -N- (2-h?drox?-ciclohexilmetil) -6- (2-metox?-etox?) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridmcarboxílico, 2-metox?etanol, ácido ( 4-fluoro-fenil) -borónico y c?s-2-am?nomet?l-l-c?clohexanol, obteniéndose la c?s-5- ( 4-fluoro-fenil ) -N- (2-h?drox?-c?clohex?lmet?l ) -6- (2-metoxi-etoxi ) -nicotmamida racémica. Por separación con heptano/etanol en columna ChiralpakAD® se obtiene el enantiómero (-), EM (ISP) = 403.4 (M+H)+, «20 : -17.1° en MeOH. Ejemplo 79 5- ( 4-cloro-fenil ) -6- (ciclopropilmetil-metil-amino) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l ) -nicot amida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 74, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-n?cotmato de metilo, clorhidrato de ciclopropilmetil-metilamina, ácido (4-cloro-fenil) -boronico y clorhidrato de ( IR, 2R) -2-am?no-ciclohexanol , obteniéndose la 5- ( 4-cloro-fen?l ) -6- (ciclopropílmetíl-metíl-ammo) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-ciclohexil) -nicotmamida. EM (ISP) = 414.3 (M+H)+.
Ejemplo 80 5- ( 4-cloro-f enil ) -6- (ciclopropilmetil-metil-ammo) -N- ( (1RS, 2RS) -2-h?drox?-c?clohex?lmet?l ) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 74, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-n?cot?nato de metilo, clorhidrato de ciclopropilmet íl-metilam a, ácido (4-cloro-fenil ) -borónico y clorhidrato de c?s-2-ammomet?l-l-ciclohexanol , obteniéndose la 5- (4-cloro-f enil) -6-(ciclopropí lmet íl -met íl-amino) -N- ( (1RS, 2RS) -2-h?drox?-ciclohexilmetil) -mcotmamid . EM (ISP) = 428.1 (M+H)+. Ejemplo 81 6- (ciclopropilmetil-metil-amino) -5- (4-f luoro-f enil) -N-( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 74, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-n?cot?nato de metilo, clorhidrato de ciclopropilmetil-metilamina, ácido ( 4 -f luoro-f enil) -borónico y clorhidrato de (IR, 2R)-2-amino-ciclohexanol, obteniéndose 6- (ciclopropilmetil-metil-amino) -5- (4-fluoro-fen?l)-N-( (1R,2R) -2-hidrox?-c?clohex?l) -nicotmamida. EM (ISP) = 398.3 (M+H)J Ejemplo 82 6- (ciclopropilmetil-metil-amino) -5- (4-f luoro-f enil) -N-( (1RS,2RS) -2-h?drox?-c?clohex?lmet?l) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 74, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-n?cot?nato de metilo, clorhidrato de ciclopropilmetil-metilamina, ácido (4-fluoro-fenil ) -borónico y clorhidrato de cis-2-am?nomet?l-l-ciclohexanol, obteniéndose la 6- (ciclopropilmetil-metil-amino) -5- (4-fluoro-fenil ) -N- ( (1RS, 2RS) -2-hidroxi-ciclohexilmetil ) -nicotinamida racémica. EM (ISP) = 412.1 (M+H)+. E emplo 83 5- (4-cloro-fenil) -N- (2-c?cloprop?l-2-h?drox?-propil) -6- (3-metil-isoxazol-5-?lmetoxi) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridincarboxílico, 3-metil-5-isoxazolmetanol, ácido (4-cloro-fenil ) -borónico y a- (aminometil) -a-metil-ciclopropanmetanol , obteniéndose la 5- ( 4-cloro-feml ) -N- (2-c?clopropil-2-h?droxi-prop?l) -6- (3-met?l-?soxazol-5-ilmetoxi) -nicotinamida, EM (ISP) = 442.4 (M+H)+. Ejemplo 84 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (IR, 2R) -2-h?droxi-c?clohex?l ) -6- (3-metil-isoxazol-5-ilmetox?) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3- piridmcarboxilico, 3-met?l-5-?soxazolmetanol, ácido (4-cloro-fenil ) -borónico y ( IR, 2R) -2-ammo-c?clohexanol, obteniéndose la 5- ( 4-cloro-fenil) -N- ( ( IR, 2R) -2-h?drox?-ciclohexil) -6- ( 3-met?l-?soxazol-5-?lmetox? ) -nicotmamida, EM (ISP) = 442.4, 444.4 (M+H)+. Ejemplo 85 c?s-5- ( 4 -cloro-fenil ) -N- (2-h?drox?-ciclohexilmetil ) -6- ( 3-met?l-?soxazol-5-?lmetox? ) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridmcarboxílico, 3-met?l-5-?soxazolmetanol, ácido (4-cloro-fenil) -borónico y c?s-2-ammomet?l-l-c?clohexanol, obteniéndose la c?s-5- ( 4-fluoro-fenil) -N- (2-h?drox?-ciclohexilmetil) -6- (2-metox?-etox?) -nicotinamida racémica, EM (ISP) = 456.2 (M+H)\ Ejemplo 86 5- (4-cloro-fen?l) -N- (2-h?drox?met?l-but?l ) -6- (3-met?l-?soxazol-5-?lmetox?) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridincarboxílico, 3-met?l-5-?soxazolmetanol, ácido (4-cloro-fenil ) -borónico y 2-ammomet?l-l-butanol, obteniéndose la 5- (4-cloro-fen?l) -N- (2-h?drox?met?l-but?l) -6- (3-met?l- ?soxazol-5-ilmetox? ) -nicotmamida racémica, EM (ISP) = 430.3 (M+H)+. Ejemplo 87 N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?l) -6-ciclopropilmetox?-5- (4-trifluorometil-fenil) -nicotinamida y Ejemplo 88 N- ( (S) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?l ) -6-ciclopropilmetoxi-5- ( 4-trifluorometil-fenil ) -nicotinamida Los dos compuestos del títulos se sintetizan de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del Ejemplo 23, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-n?cotmato de metilo, ciclopropilmetanol (producto comercial), ácido 4-trifluorometilfenilborónico (producto comercial) y 2-cicloprop?l-2-hidroxi-propilamina (producto comercial) y se separan los dos enantiómeros por cromatografía de columna en fase quiral. Ejemplo 87; EM (m/e) = 435.5 (MH+) . Ejemplo 88; EM (m/e) = 435.3 (MH+) . Ejemplo 89 6-c?clopropilmetoxi-N- ( (1RS, 2RS) -2-hidroxi-ciclohexilmetil) -5- (4-trifluorometoxi-fenil ) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el acido 5-bromo-6-cloro-3-piridmcarboxilico, hidroximetil-ciclopropano, acido 4-(tpfluorometoxi ) fenilboronico y clorhidrato de c?s-2-ammomet?l-1-c?clohexanol, obteniéndose la 6-cicloproplimetoxi-N- ( (1RS, 2RS) -2-h?drox?-c?clohex?lmet?l ) -5-(4-tr?fluorometoxi-fenil ) -nicotinamida racemica. EM (ISP) = 465.3 (M+H) ' . Ejemplo 90 (RS) -N- (2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?l) -6-c?cloprop?lmetox?-5- (4-tr?fluorometoxi-fenil) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el acido 5-bromo-6-cloro-3-piridmcarboxilico, hidroximetil-ciclopropano, ácido 4- (trifluorometoxi) -fenilboronico y l-am?no-2-c?cloprop?l-propan-2-ol, obteniéndose la (RS) -N- (2-c?cloprop?l-2-h?drox?-propil) -6-c?cloprop?lmetox?-5- ( 4-tr?fluoro-metoxi-fenil ) -nicotmamida. EM (ISP) = 451.3 (M+H)". Ejemplo 91 6-c?cloprop?lmetox?-N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-ciclohexil) -5- ( 4-tpfluorometoxi-fenil ) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridmcarboxilico, hidroximetil-ciclopropano, acido 4- (tpfluorometoxi ) -fenilboronico y clorhidrato de (lR,2R)-2-ammo-ciclohexanol, obteniéndose la 6-c?cloprop?lmetox?-N-( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -5- ( 4 -tpfluorometoxi-fenil ) -nicotmamida. EM (ISP) = 451.1 (M+H)+. Ejemplo 92 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (1R,2R) -2-h?drox?-c?clohex?l ) -6- (met íl-propil-am o) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 74, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-n?cotmato de metilo, N-metil-N-propilamina, acido (4-cloro-fenil) -borónico y clorhidrato de ( IR, 2R) -2-ammo-c?clohexanol, obteniéndose la 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (1R,2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -6- (metil-propil-amino) -nicot amida . EM (ISP) = 402.3 (M+H) J Ejemplo 93 5- (4-cloro-fen?l) -N- (2-c?cloprop?l-2-h?drox?-propil) -6- (p?r?dm-2-?lmetox? ) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-pipdmcarboxílico, 2-p?r?d?nametanol, acido ( 4-cloro-fenil ) -borónico y a- (aminometil) -a-metil-ciclopropanmetanol, obteniéndose la 5- ( 4-cloro-fen?l ) -N- (2-c?cloprop?l-2-h?drox?-propil) -6- (p?pdm-2-?lmetox? ) -nicotmamida racémica, EM (ISP) = 438.1 (M+H ) J Ejemplo 94 (-) -c?s-6-c?cloprop?lmetox?-N- ( (2-h?drox?-ciclohexilmetil) -5- ( 4-tpfluorometoxi-fenil) -nicotmamida Por separación de los enantiomeros de la 6-ciclopropilmetoxi-N- ( ( 1RS, 2RS) -2-h?drox?-c?clohex?lmet?l) -5-(4-tr?fluorometoxi-fenil) -nicotmamida (Ejemplo 89) con heptano/etanol en columna ChiralpakADO) se obtiene el enantiomero (-). EM (ISP) = 465.3 (M+H ) J Ejemplo 95 N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?l ) -6- (2-metox?-etoxi) -5- ( 4-tr?fluorometil-fenil ) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del titulo de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del Ejemplo 23, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-n?cotmato de metilo, metoxietanol (producto comercial), acido 4-tr?fluorometilfenilborónico (producto comercial) y 2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?lamma (producto comercial) . Se separan los dos enantiomeros por cromatografía de columna en fase quiral. EM (m/e) = 439 (MH+) . Ejemplo 96 5- (4-fluoro-fenil) -N- ( (1R,2R) -2-h?drox?-ciclohexil) -6- (metil-propil-ammo) -nicot amida Se sintetiza el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el Ejemplo 74, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-n?cot?nato de metilo, N-metil-N-propilamma, ácido ( -fluoro-fenil) -borónico y clorhidrato de ( IR, 2R) -2-ammo-c?clohexanol, obteniéndose la 5- ( 4-fluoro-fenil ) -N- (( IR, 2R) -2-h?drox?-ciclohexil ) -6- (metil-propil-ammo) -nicotmamida . EM (ISP) = 386.2 ( M+H ) J E emplo 97 N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?l) -5- (4-fluoro-fenil) -6- (2-metox?-etox? ) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del Ejemplo 23, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-n?cot?nato de metilo, metoxietanol (producto comercial), ácido 4-fluorofenilborónico (producto comercial) y 2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?lamina (producto comercial) . Se separan los dos enantiómeros por cromatografía de columna en fase quiral. EM (m/e) = 389.3 (MH1). Ejemplo 98 N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?l) -6-c?cloprop?lmetox?-5- (4-fluoro-fenil ) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al procedimiento descrito para la fabricación del compuesto del Ejemplo 23, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-n?cot?nato de metilo, ciclopropilmetanol (producto comercial), ácido 4- fluorofenilboronico (producto comercial) y 2-c?cloprop?l-2-hidroxi-propilamma (producto comercial). Se separan los dos enantiomeros por cromatografía de columna en fase quiral. EM (m/e) = 385.3 (MH+) . Ejemplo 99 ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -amida del ácido 3'- (4-cloro-fen?l) -3,4,5, 6-tetrah?dro-2H- [1,2' ] b?p?r?d?n?l-5' -carboxílico Se sintetiza el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el Ejemplo 74, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-n?cot?nato de metilo, pipepdina, acido (4-cloro-fenil) -boronico y clorhidrato de ( IR, 2R) -2-ammo-c?clohexanol, obteniéndose (( IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l ) -amida del ácido 3'-(4-cloro-fenil) -3,4,5, 6-tetrah?dro-2H- [1,2' ] b?p?r?dm?l-5' -carboxílico. EM (ISP) = 414.4 (M+H)+. Ejemplo 100 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (S) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-propil) -6- (3-met?l-?soxazol-5-?lmetox? ) -nicotmamida a) 2-c?cloprop?l-2-tr?met?ls?lan?lox?-prop?on?tplo A una mezcla bien agitada de ciclopropilmetilcetona (27.8 ml, 0.3 moles), cianuro de trimetilsililo (55.8 ml, 0.45 moles) y 18-corona-6 (4.87 g, 18.5 mmoles) se le añade cianuro potásico (2.44 g, 37.5 mmoles). La temperatura sube hasta ~100CC y se continua la agitación durante 1 h con calentamiento a 145°C. Se enfría la mezcla, se purifica por cromatografía a través de gel de sílice (500 g de gel de sílice, heptano/acetato de etilo 6:1), obteniéndose 471 g del compuesto del título en forma de aceite ligeramente marrón, RMN-H1 (CDC1 J : 0.23 (s, 9H), 0.56 (m, 4H) , 1.17 (m, ÍH), 1.63 (s, 3H, CH3) . b) a- (acetiloxi) -a-met?l-c?clopropancetonitrilo A una solución bien agitada y enfriada con hielo de 2-ciclopropil-2-trimetilsilaniloxi-propionitrilo (188.5 g, 1.03 moles) en acetonitrilo (1000 ml ) se le añade anhídrido acético (194 ml, 2.06 moles) y trifluorometansulfonato de escandio (5 g, 10.3 mmoles). La temperatura sube hasta ~10°C y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 15' . Se evapora el disolvente con vacío y se destila el residuo, obteniéndose 138 g del compuesto del título en forma de líquido incoloro, p . eb . = 84-86°C/6 mbar. c) (S) -a- (acetiloxi) -a-metil-ciclopropancetonitrilo (Advertencia: durante la reacción se forma cianuro de hidrógeno, que es muy tóxico; deberá utilizarse una pro-tección adecuada). Se emulsionan 111.1 g (725 mmoles) del a-(acetiloxi ) -a-metil-ciclopropancetonitrilo racémico en 6.0 1 de una solución 0.1 M de cloruro sódico/tampón de fosfato sódico 3.8 mM, pH 7.0 con agitación. Se enfría la emulsión a 10°C y se inicia la reacción de hidrólisis añadiendo 6.0 g de colesterasa de la Candida cilindra ceae (Roche Applied Sciences; n° de cat. 10129046) y se mantiene el pH en 7.0 por adición controlada de una solución 1.0 N de hidroxido sódico con agitación vigorosa. Una vez consumidos 618.3 ml de la solución (equivalentes a una conversión del 85%) se interrumpe la reacción por adición de 5 1 de diclorometano con agitación vigorosa. Se deja la emulsión en reposo, para que se separen las fases. Se quita la fase orgánica (se filtra la parte turbia a través de un separador de fases tratado con silicona (1PS; Whatman) y se agita el liquido filtrado con 1 1 de un auxiliar de filtración Speedex) . Se extrae de nuevo la fase acuosa con 2 x 5 1 de diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se concentran con vacío hasta un volumen de aprox. 40 ml y se destilan (al final aprox. 69-70°C/4 mbar), obteniéndose 13.70 g (89 mmoles; 12%) del (S)-a- (acetiloxi ) -a-metil-ciclopropancetonitrilo en forma de aceite incoloro. Análisis: >99% según GC; 96.8% ee (columna: BGB-176; 30m x 0.25 mm; 100-140°C con 2°C/ mm; H2; 90 kPa; inyección 200°C; detector 210°C); a20 : -31.61° (c = 1.00; EtOH) ; EM-EI = 154.1 (M+H"). d) ( S) -a- (ammometil) -a-metil-ciclopropanmetanol A una suspensión bien agitada y enfriada con hielo de hidruro de litio y aluminio (10.1 g, 0.266 moles) en THF (250 ml) se le añade una solución de (S) -a- (acetiloxi ) -a-metil-ciclopropancetonitplo (13.6 g, 89 mmoles) en THF (50 ml), de modo que la temperatura de la mezcla reaccionante enfriada no rebase los 30°C. Una vez finalizada la adición se mantiene la mezcla en reflujo durante 2 h con agitación y a temperatura ambiente durante una noche. Se enfría la mezcla y se destruye el exceso de hidruro de litio y aluminio por adición sucesiva de agua (17 ml); una solución de hidróxido sódico (del 15%; 34 ml ) y agua (51 ml ) . Se diluye la mezcla con THF (150 ml ) , se seca con Na2S04, se filtra y se concentra con vacío. Se destila el residuo, obteniéndose 4.4 g del compuesto del título en forma de aceite incoloro, p . eb . = 69-70°C/7 mbar, a2":-13.32° (MeOH). e) 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (S) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -6- ( 3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridincarboxílico, 3-metil-5-isoxazolmetanol , ácido (4-cloro-fenil ) -borónico y (S) -a- (aminometil) -a-metil-ciclopropanmetanol , obteniéndose la 5- ( -cloro-fenil ) -N- ( (S) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -6- (3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi) -nicotinamida, EM (ISP) = 442.1 (M+H)+. Ejemplo 101 (-) -N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -6-ciclopropilmetoxi-5- ( 4-trifluorometoxi-fenil ) -nicotinamida Por separación de los enantiómeros de la N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -6-ciclopropilmetoxi-5- (4- trifluorometoxi-fenil ) -nicotinamida (Ejemplo 90) con heptano/etanol en una columna ChiralpakAD® se obtiene el enantiómero (-). EM (ISP) = 451.1 (M+H ) J Ejemplo 102 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) - 6- ( l-met?l-lH-?m?dazol-2-?lmetox? ) -mcotmamida a) 5-bromo-6- ( l-met?l-lH-?m?dazol-2-?lmetox? ) -nicotmato de metilo Se suspende el 5-bromo-6-h?drox?-3-pipd acarboxilato de metilo (1.0 g, 4.3 mmoles) en tetrahidrofurano, se le añaden el l-met?l-lH-?m?dazol-2-metanol (0.72 g, 6.5 mmoles) y la trifenilfosfina (1.70 g, 6.5 mmoles) . A esta mezcla se le añade a temperatura ambiente y con agitación azodicarboxilato de dnsopropilo (1.35 ml, 6.5 mmoles). Se continua la agitación a temperatura ambiente durante 1 h, se elimina el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía con heptano/acetato de etilo/metanol a través de gel de sílice, obteniéndose 0.38 g del compuesto del titulo en forma de sólido incoloro, EM (ISP) = 326.0, 328.0 (M+H ) J b) 5- (4-cloro-fen?l) -6- ( l-met?l-lH-?m?dazol-2-ílmetoxi ) -nicotinato de metilo Se disuelve el 5-bromo-6- ( l-met?l-lH-?m?dazol-2-ílmetoxi ) -nicot ato de metilo (0.35 g, 1.1 mmoles) en tolueno (6 ml ) . A esta solución se le añaden ácido (4-cloro- fenil ) -borónico (0.17 g, 1.1 mmoles), un complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) -diclorometano (43 mg) y una solución 2 N de carbonato sódico (2 ml) . Se calienta toda la mezcla con agitación a 90°C durante 18 h, se enfría a temperatura ambiente y se eluye con acetato de etilo a través de 10 g de ChemElut (Varian) . Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (gradiente de n-heptano/acetato de etilo), obteniéndose 0.29 g del compuesto del título en forma de sólido blanco mate, EM (ISP) = 358.1 (M+H)+. c) ácido 5- (4-cloro-fenil ) -6- ( 1-metil-lH-imidazol-2-ilmetoxi) -nicotínico Se disuelve el 5- (4-cloro-fenil) -6- (1-metil-lH-imidazol-2-ilmetoxi ) -nicotinato de metilo (0.28 g, 0.8 mmoles) en tetrahidrofurano (4.5 ml). Se le añaden agua (1.5 ml ) e hidróxido de litio (99 mg, 2.3 mmoles) y se agita la mezcla a 80°C durante 1 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente; se le añade ácido cítrico (4 ml, del 10%) y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con Na-S? y se evapora el disolvente, obteniéndose un rendimiento cuantitativo del compuesto del título en forma de sólido beige, EM (ISP) = 342.0 ( M-H ) J d) 5- (4 -cloro-fenil) -N- ( (1R,2R) -2 -hidroxi -ciciohexil) -6- ( l-metil-lH-imidazol-2-ilmetoxi ) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75 c, utilizando acido 5-(4-cloro-fenil ) -6- ( l-met?l-lH-?m?dazol-2-?lmetox? ) -nicotínico y ( ( IR, 2R) -2-ammo-l-c?clohexanol, obteniéndose la 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l ) -6- (1-met?l-lH-?m?dazol-2-?lmetox?) -nicotmamida, EM (ISP) = 441.2 (M+H ) J Ejemplo 103 6-c?cloprop?lmetox?-N- ( (1RS, 2RS) -2-h?drox?-ciclohexilmetil) -5- (4-tr?fluoro-metil-fenil ) -mcotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el acido 5-bromo-6-cloro-3-piridmcarboxílico, hidroximetil-ciclopropano, ácido 4-(trifluorometil ) -fenilborónico y clorhidrato de c?s-2-ammomet?l-l-c?clohexanol, obteniéndose la 6-ciclopropilmetoxi-N- ( ( 1RS, 2RS) -2-h?drox?-c?clohex?l-met?l ) -5-(4-tr?fluorometil-fenil) -nicotmamida racémica. EM (ISP) = 449.1 (M+H ) J Ejemplo 104 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l ) - 6- ( 2-met?l-2H- [1,2,4] tpazol-3-?lmetox? ) -nicot amida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridmcarboxilico, 1-met?l-lH-l, 2 , 4-tr?azol-5-metanol, ácido (4-cloro-fenil ) -boronico y ( ( IR, 2R) -2-am?no-l-c?clohexanol, obteniéndose la 5- ( 4-cloro-fenil) -N- ( ( IR, 2R) -2-h droxi-ciclohexil) -6- ( 2-met?l-2H- [1,2,4] tr?azol-3-?lmetox? ) -nicotmamida, EM (ISP) = 442.1 (M+H)+. Ejemplo 105 C?s-5- ( 4-cloro-fenil ) -N- (2-h?drox?-ciclohexilmeti ) -6- (2-met?l-2H- [1,2,4] triazol-3-?lmetox? ) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el acido 5-bromo-6-cloro-3-pirid carboxilico, 1-met?l-lH-l, 2, -tr?azol-5-metanol, ácido (4-cloro-fenil ) -boronico y c?s-2-ammomet?l-l-c?clohexanol, obteniéndose la c?s-5- ( 4-cloro-fenil ) -N- (2-h?drox?-ciclohexilmetil) -6- (2-met?l-2H- [1,2,4] tr?azol-3-?lmetox?) -nicotmamida racemica, EM (ISP) = 456.3 (M+H)+. Ejemplo 106 C?s-5- (4-cloro-fen?l) -N- (2-h?drox?-ciclohexilmetil) -6- ( l-met?l-lH-?m?dazol-2-?lmetox? ) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 102, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-3-piridmacarboxilato de metilo, l-met?l-lH-?m?dazol-2-metanol, ácido ( 4-cloro-fenil ) -boronico y c?s-2-ammomet?l-l- ciclohexanol, obteniéndose la cis-5- ( 4-cloro-f enil ) -N- (2-hidroxi-ciclohexilmetil ) -6- ( l-met?l-lH-?m?dazol-2-?lmetox?) -nicotmamida racemica, EM (ISP) = 455.3 (M+H) J Ejemplo 107 C?s-5- ( 4-cloro-f enil ) -N- (2-h?drox?-ciclohexilmetil ) -6- (p?r?m?dm-2-?lmetox? ) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el acido 5-bromo-6-cloro-3-piridmcarboxí lico, 2-p?pm?dmametanol , ácido (4-cloro-f enil ) -boronico y c?s-2-ammomet?l-l-c?clohexanol, obteniéndose la c?s-5- ( 4-cloro-f enil ) -N- (2-h?drox?-ciclohexilmetil) -6- (p?r?m?dm-2-?lmetox? ) -nicot amida racémica, EM (ISP) = 453.2 (M+H) . Ejemplo 108 5- (4-cloro-fen?l) -N- (2-h?drox?met?l-but?l) -6-(p?r?m?d?n-2-?lmetox? ) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5 -bromo- 6-clor o-3 -pir ídincarboxí 1 ico , 2 -pi r ímidiname t anol , ácido (4-cloro- f em 1 ) -bor onico y 2 -ammometil- 1 -butanol , obteniéndose la 5 - ( 4 -clor o- f eni 1 ) -N- ( 2 -hidroximet 11-butil) -6- (p?r?m?d?n-2-?lmetox?) -mcotmamida ra -cómica, EM (ISP) = 427.2 (M+H)+.
Ejemplo 109 (-) -c?s-6-c?cloprop?lmetox?-N- (2-h?drox?-ciclohexilmetíl ) -5- (4-tr?fluorometil-fenil) -mcotmamida Por separación de los enantiomeros de la 6-c?clo-propilmetoxi-N- ( ( 1RS, 2RS) -2-h?drox?-c?clohex?lmet?l ) -5- ( 4-trifluorometil-fenil) -nicot amida (Ejemplo 103) con heptano/etanol en una columna ChiralpakAD© se obtiene el enantiomero (-). EM (ISP) = 449.1 (M+H)+. Ejemplo 110 5- (4-c?ano-fen?l) -6-c?cloprop?lmetox?-N- ( (1RS, 2RS) - 2-h?drox?-c?clohex?l-met?l) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-pirid carboxilico, hidroximetil-ciclopropano, acido 4-cianofenilboronico y clorhidrato de c?s-2-ammomet?l-l-ciclohexanol, obteniéndose la 5- ( 4-c?ano-fen?l ) -6-ciclopropilmetoxi-N- ( ( 1RS, 2RS) -2-h?drox?-c?clohex?lmet?l ) -nicotmamida racemica. EM (ISP) = 406.3 (M+H)+. Ejemplo 111 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -6- (p?r?m?dm-2-?lmetox? ) -nicot amida Se sintetiza el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el acido 5-bromo-6-cloro-3- piridmcarboxilico, 2-p?pm?dmametanol , acido (4-cloro-fenil ) -boronico y ( ( IR, 2R) -2-am?no-l-c?clohexanol, obteniéndose la 5- ( 4-cloro-fenil ) -N- ( ( IR, 2R) -2-h?drox?-ciclohexil ) -6- (p?pm?dm-2-?lmetox? ) -nicotmamida, EM (1SP) = 439.1 (M+H)4". Ejemplo 112 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l ) -6- (p?r?dm-4-?lmetox? ) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-pipdmcarboxilico, 4-p?r?d?nametanol , acido ( 4-cloro-fenil) -borónico y ( ( IR, 2R) -2-ammo-l-c?clohexanol, obteniéndose la 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l ) -6-(p?r?d?n-4-?lmetox?) -nicotinamida, EM (ISP) = 438.1 (M+H)+. Ejemplo 113 C?s-5- ( -cloro-fenil) -N- (2-h?drox?-ciclohexilmetil) -6- (p?pd?n-4-?lmetox?) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridmcarboxilico, 4-p?r?dmametanol , acido ( 4-cloro-fenil) -borónico y c?s-2-am?nomet?l-l-c?clohexanol, obteniéndose la c?s-5- (4-cloro-fenil ) -N- (2-h?drox?-c?clohex?lmet?l ) -6-(p?r?dm-4-?lmetox?) -nicotmamida, EM (ISP) = 452.1 (M+H)+.
Ej em lo 114 5- ( 4-cloro-fenil ) -N- (2-h?drox?met?l-but?l) -6- (p?pdm-4-?lmetox? ) -nicot amida Se sintetiza el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el acido 5-bromo-6-cloro-3-piridincarboxilico, 4 -piridinametanol , acido ( 4-cloro-fenil ) -boronico y 2-ammomet?l-l-butanol, obteniéndose la 5- (4-cloro-fenil) -N- (2-h?drox?met?l-but?l) -6- (p?pdm-4-?lmetox? ) -mcotmamida racemica, EM (ISP) = 426.1 (M+H) J Ejemplo 115 (RS) -5- ( 4-c?ano-fenil ) -6-c?cloprop?lmetox?-N- (2-hidroximetil-butil ) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el acido 5-bromo-6-cloro-3-piridmcarboxilico, hidroximetil-ciclopropano, acido 4-cianofenilboronico y 2- (aminometil ) -1-butanol , obteniéndose la (RS) -5- ( 4-c?ano-fenil ) -6-c?cloprop?lmetox?-N- (2-hidroximetil-butil) -mcotmamida. EM (ISP) = 380.2 (M+H)+. Ejemplo 116 5- (4-cloro-feml) -N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-propil) -6-c?cloprop?lmetox?-n?cot am?da a) (R) -a- (acetiloxi) -a-metil-ciclopropancetonitrilo (Mucha atención: durante la reacción se forma cianuro de hidrógeno, que es muy toxico; deberá utilizarse una protección adecuada). Se emulsionan 119.8 g (782 mmoles) del o¡- (acet íloxi ) -oí-met?l-c?clopropanceton?tplo racémico en 7.0 1 de una solución 0.1 M de cloruro sódico/tampón de fosfato sódico 3.8 mM, pH 7.0 con agitación. Se enfría la emulsión a 10°C y se inicia la reacción de hidrólisis por adición de 8.0 g de tpacilglicerina-lipasa de trigo germinado (Sigma L-3001) y se mantiene el pH en 7.0 mediante la adición controlada de una solución 1.0 N de hidróxido sódico con agitación vigorosa a 10°C. Una vez consumidos 605.8 ml de solución (equivalentes a un grado de conversión del 78%), después de 118 h, se interrumpe la reacción por adición de 6 1 de diclorometano con agitación vigorosa. Se deja la emulsión en reposo durante una noche para que se separen las fases. Se quita la fase orgánica (se filtra la parte turbia a través de un separador de fases tratado con silicona (1PS; Whatman) y se agita el líquido filtrado con 1 1 de un auxiliar de filtración Speedex) . Se extrae de nuevo la fase acuosa con 2 x 6 1 de diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se concentran con vacío hasta un volumen de aprox. 40 ml y se destilan (al final aprox. 68-69°C/4 mbar), obteniéndose 17.88 g (117 mmoles; 15%) del (R)- - (acetiloxi ) -a-metil-ciclopropancetonitplo en forma de aceite incoloro. Análisis: >99% según GC; 98.00% ee (columna: BGB-176; 30 m x 0.25 mm; 100-140°C con 2°C/ rain; H?; 90 kPa; inyección 200°C; detector 210°C); a¡" : +32.92° (c = 1.00; EtOH) . d) (R) - - (aminometil) - -metil-ciclopropanmetanol Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo lOOd, utilizando (R)-a- (acetiloxi ) -a-metil-ciclopropancetonitplo como material de partida, obteniéndose el compuesto del título en forma de aceite incoloro, p . eb . = 70-72°C/7 mbar, ct y : +12.09 ° (MeOH). c) 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-hidroxi-propil ) -6-c?cloprop?lmetox?-n?cotmam?da Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-pindmcarboxí lico, ciclopropanmetanol , ácido (4-cloro-fenil) -borónico y (R) - - (aminometil) -a-metil-ciclopropanmetanol , obteniéndose la 5- ( 4-cloro-fenil ) -N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?l) -6-c?cloprop?l-metox?-nicotmamida, EM (ISP) = 401.3 (M+H)+. Ejemplo 117 5- ( 4 -cloro-fenil ) -N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-propil) -6- (3-met?l-?soxazol-5-?lmetox?) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-pipdmcarboxílico, 3-met?l-5-?soxazolmetanol, ácido (4- cloro-f enil ) -boronico y (R) -a- (aminometil) -a-metil-ciclopropanmetanol, obteniéndose la 5- ( 4-cloro-f enil ) -N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?l ) -6- ( 3-met?l-?soxazol-5-ílmetoxi) -nicotinamida, EM (ISP) = 442.1 (M+H)+. Ejemplo 118 (RS) -6-c?cloprop?lmetox?-N- (2-h?drox?met?l-but?l) -5- ( 4-tpf luorometoxi-f enil ) -nicot amida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridmcarboxilico, hidroximetil-ciclopropano, acido 4-trif luorometoxi-f enilboronico y 2- (aminometil ) -1-butanol, obteniéndose la (RS) -6-c?cloprop?lmetox?-N- (2-h?drox?met?l-butil ) -5- ( 4-tr?f luorometoxi-f enil) -nicotmamida . EM (ISP) = 439.0 (M+H)" Ejemplo 119 (RS) -6-c?cloprop?lmetox?-N- (2-h?drox?met?l-butil) -5- (4-tpfluoromet?l-fen?l) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el acido 5 -bromo- 6-clor o-3-pi r ídmcarbox 11 ico , hidroxime 111 -ci clopropano , acido 4 -tpf luoromet 11- f eni lboronico y 2 - ( ammomet íl ) -1 -butanol, obteniéndose la ( RS ) - 6-c? clopr opi lmetoxi-N-(2-h?drox?met?l-but?l) -5- (4-tpfluoromet?l-fen?l) - nicotmamida . EM (ISP) = 423.3 (M + H) + Ejemplo 120 (-) -6-c?cloprop?lmetox?-N- (2-h?drox?met?l-but?l) -5- (4-trif luorometil-f enil ) -nicotmamida Por separación de los enantiómeros de la 6-c?clopro-pilmetoxi-N- (2-hidrox?met?l-but?l) -5- (4-trif luorometil-f enil) -nicotmamida (ejemplo 119) con heptano/etanol en columna Chira lpakAD® se obtiene el enantiómero (-) . EM (ISP) = 423.0 (M+H)+, a2" : - 3.5° en MeOH. Ejemplo 121 (-) -c?s-5- (4-c?ano-fen?l) -6-c?cloprop?lmetox?-N- (2-h?droxi-ciclohexilmetil) -nicotinamida Por separación de los enantiómeros de la 5- (4-ciano-fenil) -6-c?cloprop?lmetox?-N- ( (1RS, 2RS) -2-h?drox?-ciclohexilmetil ) -nicotinamida (ejemplo 110) con heptano/etanol en columna ChiralpakAD© se obtiene el enantiómero (-) . EM (ISP) = 406.3 (M+H) J Ejemplo 122 (+) -c?s-5- (4-c?ano-f enil) -6-c?clopropilmetoxi-N- (2-hidroxi-ciclohexilmetil ) -nicotinamida Por separación de los enantiómeros de la 5- (4-ciano-fenil) -6-ciclopropilmetoxi-N- ( (1RS, 2RS) -2-hidroxi-ciclohexilmetil ) -nicotinamida (Ejemplo 110) con heptano/etanol en una columna ChiralpakADCO se obtiene el enantiómero (+) . EM (ISP) = 406.3 (M+H)".
Ejemplo 123 (-) -5- ( 4-c?ano-fenil ) -6-c?cloprop?lmetox?-N- ( (2-hidroximetíl-butíl ) -nicotmamida Por separación de los enantiomeros de la 5- (4-ciano-fenil) -6-c?cloprop?lmetox?-N- (2-h?drox?met?l-but?l) -nicotinaraida (Ejemplo 115) con heptano/etanol en columna ChiralpakAD© se obtiene el enantiomero (-). EM (ISP) = 380.2 (M+H)+. Ejemplo 124 ( + ) -5- ( 4-c?ano-fenil ) -6-c?cloprop?lmetox?-N- ( (2-hidroximetil-butil ) -nicotmamida La separación de los enantiomeros de la 5-(4-c?ano-fenil) -6-c?cloprop?lmetox?-N- (2-h?drox?met?l-but?l) -nicotma-mida (ejemplo 115) con heptano/etanol en columna ChiralpakAD® se obtiene el enantiomero (+) . EM (ISP) = 380.2 (M+H)+. Ejemplo 125 (+) -5- ( 4 -ciano-fenil ) -N- ( 2-c?cloprop?l-2-h?drox?-propil) -6-c?cloprop?lmetox?-n?cotmam?da Se sintetiza el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridmcarboxilico, hidroximetil-ciclopropano, acido 4-cianofenilboronico y (+) -l-ammo-2-c?cloprop?l-propan-2-ol, obteniéndose la ( + ) -5- (4-c?ano-fenil) -N- (2-c?cloprop?l-2-hidroxi-propil ) -6-c?cloprop?lmetox?-n?cotmam?da . EM (ISP) = 392.2 (M+H)+, «, +1,7° en MeOH. Ejemplo 126 6-c?cloprop?lmetox?-5- ( 4-fluoro-fenil) -N- (2-h?drox?-2-met?l-prop?l ) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el acido 5-bromo-6-cloro-3-pipdmcarboxilico, hidroximetil-ciclopropano, acido 4-fluorofenilboronico y clorhidrato de l-am?no-2-met?l-propan-2-ol, obteniéndose la 6-c?cloprop?lmetox?-5- ( 4-fluoro-fenil ) -N- (2-h?drox?-2-met?l-prop?l) -nicotmamida. EM (ISP) = 359.1 (M+H)+. Ejemplo 127 (-) -6-c?cloprop?lmetox?-N- (2-h?drox?met?l-but?l) -5-(4-tr?fluorometoxi-fenil) -nicotinamida Por separación de los enantiomeros de la 6-c?clo-propilmetoxi-N- (2-h?drox?met?l-but?l) -5- ( 4-tpfluorometoxi-fenil) -nicotinamida (Ejemplo 118) con heptano/etanol en una columna ChiralpakAD© se obtiene el enantiomero (-) . EM (ISP) = 439.0 (M+H)+. Ejemplo 128 6-c?cloprop?lmetox?-5- (4-fluoro-fenil) -N- (1-hidroxi-ciclopentilmetil) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridincarboxílico, hidroximetil-ciclopropano, ácido 4-fluorofenilborónico y clorhidrato de 1-aminometil-ciclopentanol (CAS [76066-27-8]), obteniéndose la 6-ciclopropilmetoxi-5- ( 4-fluoro-fenil ) -N- (1-hidroxi-ciclopentilmetil) -nicotinamida. EM (ISP) = 385.3 (M+H ) J Ejemplo 129 5- (4 -cloro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciciohexil) -6- (piridin-3-ilmetoxi ) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridincarboxílico, 3-piridinametanol, ácido ( -cloro-fenil ) -borónico y ( ( IR, 2R) -2-amino-l-ciclohexanol, obteniéndose la 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -6- (piridin-3-ilmetoxi) -nicotinamida, EM (ISP) = 438.1 (M+H)+. Ejemplo 130 5- (4-fluoro-fenil) -N- ( (1R,2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -6- (piridin-3-ilmetoxi ) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridincarboxílico, 3-piridinametanol , ácido (4-fluoro-fenil) -borónico y ( ( IR, 2R) -2-amino-l-ciclohexanol, obteniéndose la 5- ( 4-fluoro-fenil) -N- (( IR, 2R) -2-hidroxi- ciclohexil ) -6- (p?r?dm-3-?lmetox? ) -nicotinamida, EM (ISP) 422.0 (M+H)J E empio 131 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-hidroxi-propil) -6- (p?r?d?n-3-?lmetox?) -mcotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5 -bromo- 6-clor o- 3 -pir idmcarboxí 11 co , 3-p?r ídinamet anol , ácido (4-cloro- fem 1 ) -borón ico y ( R ) -a- ( aminome t i 1 ) - -me t i 1 -ciclopropanmet anol , obteniéndose la 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?droxi-prop?l) -6- ( pir ?dm-3- i lmetoxi ) -nicot inamida , EM (ISP) = 438.1 (M+H) ' . Ejemplo 132 N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?l) -5- (4-fluoro-fenil) -6- (p?r?dm-3-?lmetox? ) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridmcarboxílico, 3-p?r?dmametanol, ácido (4-fluoro-fenil) -borónico y (R) -a- (aminometil) - -metil-ciclopropanmetanol, obteniéndose la N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-hidroxi-propil ) -5- ( 4-f luoro-f enil ) -6- (p?r?dm-3-?lmetox? ) -nicotmamida, EM (ISP) = 422.0 (M+H)J Ejemplo 133 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?l) -6-( 3-met ?l-p?r?dm-2-?lmetox?) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el acido 5-bromo-6-cloro-3-p?pd?ncarbox?l?co, (3-met?l-p?r?d?n-2-?l) -metanol, acido (4-cloro-fen?l) -boronico y (R) -a- (ammometil) - -metil-ciclopropanmetanol, obteniéndose la 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?l) -6- (3-met?l-p?pd?n-2-?lmetox?) -nicotmamida, EM (ISP) = 452.2 (M+H) J Ejemplo 134 N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?l ) -5- (4-fluoro-fenil) -6- ( 3-met?l-p?r?dm-2-?lmetox? ) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el acido 5-bromo-6-cloro-3-piridmcarboxilico, ( 3-met?l-p?r?dm-2-?l ) -metanol , acido (4-f luoro-f enil) -boronico y (R) -a- (am ometil) - -metil-ciclopropanmetanol, obteniéndose la N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-hidroxi-propil) -5- ( 4-f luoro-f enil ) -6- (3-met?l-p?r?dm-2-ílmetoxi) -nicotmamida, EM (ISP) = 436.4 (M+H)J Ejemplo 135 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (1R,2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -6- [metil- ( 4-met?l-t?azol-2-?lmet?l) -ammo] -nicot amida Se sintetiza el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el Ejemplo 74, utilizando como materiales de partida 5-bromo-6-cloro-n?cotmato de metilo, metil- (4-met?l-t?azol-2-?lmet?l) -amina (CAS [644950-37-8]), acido ( 4-cloro-fenil) -boronico y clorhidrato de (lR,2R)-2-ammo-ciclohexanol, obteniéndose 5- ( 4-cloro-fenil) -N-( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -6- [metil- ( -met?l-t?azol-2-ílmetil) -ammo] -nicotmamida. EM (ISP) = 471.2 (M+H)'. Ejemplo 136 (RS) -N- (2-c?clobut?l-2-h?drox?-prop?l) -6-c?clopro-p?lmetox?-5- ( 4-fluoro-fenil ) -nicotinamida a) clorhidrato de l-am?no-2-c?clobut?l-propan-2-ol En un matraz seco y atmosfera de argón se introducen el acetilciclobutano (4.7 g) e yoduro de cinc (0.016 g) . Se enfria la mezcla en un baño de hielo. Se añade por goteo el cianuro de trimetilsililo (5.28 g) . Después de agitar durante 10 mm se retira el baño de hielo y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 mm . Se disuelve el producto en bruto en éter de dietilo (7 ml) y se le añade LiAlHi (solución 4 M en éter de dietilo, 35.25 ml ) a una velocidad tal, que se mantenga un suave reflujo. Se calienta la mezcla a reflujo durante a 1 h mas. Después de enfriar a temperatura ambiente se le añade lentamente agua (5.35 ml). Se añaden lentamente una solución de NaOH (al 15% en agua, 5.35 ml) y agua (16.05 ml ) . Se filtra la mezcla y se seca el líquido filtrado con KOH, se filtra y se concentra con vacio.
Se disuelve el residuo en éter de dietilo. Se añade HCl (2 M en éter de dietilo, 23.5 ml ) . Se separa el sólido por filtración, se lava con éter y se seca, obteniéndose el clorhidrato de l-amino-2-c?clobutil-propan-2-ol (6.92 g) en forma de sólido incoloro. b) (RS) -N- (2-ciclobutil-2-hidroxi-propil) -6-ciclopropilmetoxi-5- ( 4 -fluoro-fenil ) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridincarboxílico, hidroximetil-ciclopropano, ácido 4-fluorofenilborónico y clorhidrato de l-amino-2-ciclobutil-propan-2-ol, obteniéndose la (RS ) -N- (2-ciclobutil-2-hidroxi-propil) -6-ciclopropilmetoxi-5- ( 4-fluoro-fenil ) -nicotinamida. EM (ISP) = 399.0 (M+H)". Ejemplo 137 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (1R,2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -6- (5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridincarboxílico, 5-metil-3-isoxazolmetanol, ácido (4-cloro-fenil) -borónico y ( ( IR, 2R) -2-amino-l-ciclohexanol, obteniéndose la 5- ( 4-cloro-fenil ) -N- ( ( IR, 2R) -2-hidroxi-ciciohexil ) -6- ( 5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi) -nicotinamida, EM (ISP) = 442.1 (M + H)J Ejemplo 138 5- (4-f luoro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -6- (5-met?l-?soxazol-3-?lmetox?) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-p?nd?ncarboxíl?co, 5-met ?l-3-?soxazolmetanol, ácido ( 4 -f luoro-f enil) -borónico y ( (IR, 2R) -2-am?no-l-c?clohexanol, obteniéndose la 5- (4-f luoro-f enil) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -6-(5-met?l-?soxazol-3-?lmetox?)-n?cotmam?da, EM (ISP) = 426.1 (M+H)'. Ejemplo 139 5- ( 4-cloro-f enil ) -N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-propil) -6- (5-met?l-?soxazol-3-?lmetoxi ) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridmcarboxílico, 5-met?l-3-?soxazolmetanol, ácido (4-cloro-fenil) -borónico y (R) -a- (aminometil) -a-metil-ciclopropanmetanol, obteniéndose la 5- (4-cloro-f enil) -N- ( (R) -2-c?clopropil-2-h?drox?-prop?l ) -6- ( 5-met?l-isoxazol-3-ílmetoxi) -nicotmamida, EM (ISP) = 442.1 (M+H)+. Ejemplo 140 N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?l) -5- (4-fluoro-fenil) -6- ( 5-met?l-?soxazol-3-?lmetox? ) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el acido 5-bromo-6-cloro-3-piridmcarboxilico, 5-met?l-3-?soxazolmetanol, acido (4-fluoro-fenil ) -boronico y (R) -a- (aminometil) -a-metil-ciclopropanmetanol, obteniéndose la N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-hidroxi-propil ) -5- ( 4-fluoro-fenil ) -6- (5-met?l-?soxazol-3-ílmetoxi) -nicotmamida, EM (ISP) = 426.1 (M+H)'. Ejemplo 141 N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?l ) -5- (4-fluoro-fenil) -6- (p?pdm-2-?lmetox? ) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el acido 5-bromo-6-cloro-3-piridmcarboxílico, 2-p?pdmametanol, ácido (4-fluoro-fenil) -boronico y (R) -a- (aminometil) -a-metil-ciclopropanmetanol, obteniéndose la N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-hidroxi-propil ) -5- ( 4-fluoro-fenil ) -6- (p?r?dm-2-?lmetox?) -nicotmamida, EM (ISP) = 422.0 (M+H ) J Ejemplo 142 (RS) -6-c?cloprop?lmetox?-5- ( -fluoro-fenil ) -N- (3, 3, 3-tr?fluoro-2-h?drox?-2-met?l-prop?l) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el acido 5-bromo-6-cloro-3-piridmcarboxilico, hidroximetil-ciclopropano, acido 4- fluorofenilboronico y 3-ammo-l, 1, 1-tr?fluoro-2-met?l-propan-2-ol (CAS [354-68-7]), obteniéndose la (RS)-6-c?cloprop?lmetox?-5- (4-fluoro-fenil) -N- (3,3, 3-tr?fluoro-2-h?drox?-2-met?l-prop?l) -nicotmamida . EM (ISP) = 413.3 (M+H)+. Ejemplo 143 (RS) -6-c?cloprop?lmetox?-N- (3, 3, 3-tr?fluoro-2-h?drox?-2-met?l-prop?l ) -5- ( 4-tpfluorometil-fenil ) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el acido 5-bromo-6-cloro-3-pirid carboxílico, hidroximetil-ciclopropano, ácido 4-trifluorometil-fenilboronico y 3-ammo-l, 1, 1-tr?fluoro-2-met?l-propan-2-ol (CAS [354-68-7]), obteniéndose la (RS)-6-ciclopropilmetoxi-N- (3,3, 3-tpfluoro-2-h?drox?-2-met?l-propil ) -5- ( 4-tr?fluorometil-fenil ) -nicotmamida . EM (ISP) = 463.0 (M+H)+. Ejemplo 144 (RS) -6-c?cloprop?lmetox?-N- (3, 3, 3-tpfluoro-2-h?drox?-2-met?l-prop?l) -5- ( 4-tr?fluorometoxi-fenil) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3- piridincarboxílico, hidroxi etil-ciclopropano, ácido 4-trifluorometoxi-fenilborónico y 3 -amino-1, 1 , 1-trifluoro-2-metil-propan-2-ol (CAS [354-68-7]), obteniéndose la (RS)-6-ciclopropilmetoxi-N- (3,3, 3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil) -5- (4-trifluorometoxi-fenil) -nicotinamida. EM (ISP) = 479.0 (M+H)+. Ejemplo 145 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -6- (3-metil-piridin-2-ilmetoxi ) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridincarboxílico, (3-metil-piridin-2-il) -metanol, ácido (4-cloro-fenil ) -borónico y ( (IR, 2R) -2-amino-l-ciclohexanol, obteniéndose la 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -6- (3-metil-piridin-2-ilmetoxi ) -nicotinamida, EM (ISP) = 452.1 (M+H)\ Ejemplo 146 5- (4-fluoro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -6- (3-metil-piridin-2-ilmetoxi) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando coo materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridincarboxílico, (3-metil-piridin-2-il)-metanol, ácido (4-fluoro-fenil) -borónico y ( (1R,2R) -2-amino-l-ciclohexanol, obteniéndose la 5- (4-fluoro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi- ciclohexil) -6- (3-met?l-p?pd?n-2-?lmetox?) -nicotmamida, EM (ISP) = 436.2 (M+H) J Ejemplo 147 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -6-(p?r?d?n-2-?lmetox?) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el acido 5-bromo-6-cloro-3-p?r?dmcarbox?l?co, 2-p?pd?nametanol, acido (4-cloro-fenil) -boromeo y ( (IR, 2R) -2-ammo-l-c?clohexanol, obteniéndose la 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -6-(p?r?d?n-2-?lmetox?)-n?cot?nam?da, EM (ISP) = 440.2 (M+H) J Ejemplo 148 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?l) -6-(p?r?dm-2-?lmetox?) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el acido 5-bromo-6-cloro-3-p?pd?ncarbox?l?co, 2-p?r?dmametanol, ácido (4-cloro-fenil) -boronico y (R) -a- (aminometil) - -metil-ciclopropanmetanol, obteniéndose la 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-?rop?l) -6- (p?r?dm-2-?lmetox?) -nicotinamida, EM (ISP) = 438.1 (M+H) J Ejemplo 149 5- (4-fluoro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -6-(p?r?d?n-2-?lmetox?) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el acido 5-bromo-6-cloro-3-p?r?d?ncarbox?l?co, 2-p?r?dmametanol, acido ( 4-f luoro-f enil ) -boro ico y ( (IR, 2R) -2-am?no-l-c?clohexanol, obteniéndose la 5- (4-fluoro-fen?l) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-c?clohex?l) -6-(p?r?d?n-2-?lmetox?)-n?cot?nam?da, EM (ISP) = 422.0 (M+H)J Ejemplo 150 5- (4-f luoro- fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-ciclohexil) -6- (p?pdm-4-?lmetox?) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el acido 5-bromo-6-cloro-3-piridmcarboxilico, 4-p?r?dmametanol, acido (4-fluoro-f enil) -boronico y ( ( IR, 2R) -2-ammo-l-c?clohexanol, obteniéndose la 5- (4-f luoro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-ciclohexil ) -6- (p?r?dm-4-?lmetox?) -nicot amida, EM (ISP) = 422.0 (M+H)*. Ejemplo 151 N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?l ) -5- (4-fluoro-fenil) -6- (p?pdm-4-?lmetox?) -nicotmamida Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el acido 5-bromo-6-cloro-3-pipdmcarboxilico, 4-p?pdmametanol , acido (4-fluoro-f enil) -boronico y (R) -a- (ammometil) -a-metil-ciclopropanmetanol, obteniéndose la N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2- l hidroxi-propil ) -5- ( -f luoro-f enil) -6- (p?r?d?n-4-?lmetox?) -nicotmamida, EM (ISP) = 422.0 (M+H)J Ejemplo 152 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?l) -6-(p?r?d?n-4-?lmetox?) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-p?r?d?ncarbox?l?co, 4-p?r?dmametanol, ácido (4-cloro-feml) -boronico y (R) - - (aminometil) -a-metil-ciclopropanmetanol, obteniéndose la 5- (4-cloro-fen?l) -N- ( (R) -2-c?cloprop?l-2-h?drox?-prop?l) -6- (p?r?d?n-4-?lmetox?) -nicotinamida, EM (ISP) = 438.1 (M+H)J Ejemplo 153 5- (4-c?ano-fen?l) -6-c?cloprop?lmetox?-N- ( (IR, 2R) -2-h?drox?-ciclohexil ) -nicotinamida Se sintetiza el compuesto del titulo de modo similar al descrito en el Ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-p?r?d?ncarbox?l?co, 4-p?r?dmametanol, ácido (4-c?ano-fen?l) -bo romeo y ( (IR, 2R) -2-am?no-l-c?clohexanol, de este modo se obtiene la 5- (4-c?ano-fen?l) -6-c?cloprop?lmetox?-N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexiD-nicotmamida, EM (ISP) = 392.2 (M+H) + . Ejemplos galénicos Ejemplo A Se pueden fabricar de modo convencional tabletas recubiertas de una película, que contengan los ingredientes siguientes : Ingredientes por tableta núcleo : compuesto de la fórmula (I) 10.0 mg 200.0 mg celulosa microcristalina 23.5 mg 43.5 mg lactosa hidratada 60.0 mg 70.0 mg Povidona K30 12.5 mg 15.0 mg almidón-glicolato sódico 12.5 mg 17.0 mg estearato magnésico 1.5 mg 4.5 mg (peso del núcleo) 120.0 mg 350.0 mg película de recubrimiento: hidroxipropil-metil-celulosa 3.5 mg 7.0 mg polietilenglicol 6000 0.8 mg 1.6 mg talco 1.3 mg 2.6 mg óxido de hierro (amarillo) 0.8 mg 1.6 mg dióxido de titanio 0.8 mg 1.6 mg Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se comprime para obtener núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la película recién mencionada.
Ejemplo B De un modo convencional pueden fabricarse cápsulas que contengan los ingredientes siguientes: Ingredientes por cápsula compuesto de la fórmula (I) 25.0 mg lactosa 150.0 mg almidón de maíz 20.0 mg talco 5.0 mg Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en cápsulas de tamaño 2. Ejemplo C Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente: compuesto de la fórmula (I) 3.0 mg polietilenglicol 400 150.0 mg ácido acético, cantidad suficiente hasta pH 5.0 agua para soluciones inyectables hasta 1.0 ml Se disuelven el ingrediente activo en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (una parte) . Se ajusta el pH a 5.0 con ácido acético. Se ajusta el volumen a 1.0 con la adición de la cantidad restante de agua. Se filtra la solución, se envasa en viales empleando una cantidad en exceso apropiada y se esteriliza.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1.- Compuestos de la fórmula general caracterizados porque R1 se selecciona entre el grupo formado por cicloalquilo que está sin sustituir o sustituido por hidroxi o alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, hidroxihalogenoalquilo inferior, CH2-CR ,9ytR-10 -cicloalquilo y -CR?:LR12-COOR13 , R9 es hidrógeno o alquilo inferior; R10 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi inferior; R11 y R12 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior; R13 es alquilo inferior; R2 es hidrógeno;
  2. R )14 es hidrógeno o alquilo inferior;
  3. R3 se selecciona entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, alcoxi-alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, carbamoilalquilo inferior, fenilalquilo inferior, heterociclilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, en donde el grupo heteroarilo está sin sustituir o mono- o di-sustituido por halógeno, y fenilo, que está sin sustituir o mono- o disustituido por halógeno; o R3 y R14 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 , 6 ó 7 miembros ; R4 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno; R5 y R7 con independencia entre sí se seleccionan entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo inferior, halogenoalcoxi inferior y ciano; R6 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo inferior, halogenoalcoxi inferior y ciano; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 2.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque X es O. 3.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R1 es cicloalquilo, que está sin sustituir o sustituido por hidroxi o alcoxi inferior. 4.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R1 es cicloalquilo sustituido por hidroxi. 5.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R1 es -CH2-CR9R10-cicloalquilo y en donde R9 es hidrógeno o alquilo inferior y R10 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi inferior. 6.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 ó 5, caracterizados porque R1 es -CH2-CR9R10-cicloalquilo y en donde R9 es hidrógeno y R10 es hidroxi . 1 . - Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, caracterizados porque R3 se selecciona entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, alcoxi-alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, carbamoilalquilo inferior, fenilalquilo inferior, heterociclilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, en donde el grupo heteroarilo está sin sustituir o mono- o disustituido por halógeno, y fenilo, que está sin sustituir o mono- o di-sustituido por halógeno. 8.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, caracterizados porque R3 se selecciona entre cicloalquilalquilo inferior, alcoxialquilo inferior y heteroarilalquilo inferior. 9.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, caracterizados porque R3 es cicloalquilalquilo inferior . 10.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, caracterizados porque R3 es alcoxialquilo inferior . 11.- Compues tos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, caracterizados porque R4 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno, R5 y R7 con independencia entre sí se seleccionan entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo inferior, halogenoalcoxi inferior y ciano, R6 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo inferior, halogenoalcoxi inferior y ciano, y no todos los R4 a R8 son hidrógeno . 12.- Compues tos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, caracterizados porque R6 es halógeno o halogenoalquilo inferior y R4, R5, R7 y R8 son hidrógeno. 13.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, caracterizados porque R4 es halógeno, R7 es halógeno o halogenoalquilo inferior y R5, R6 y R8 son hidrógeno. 14.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque X es NR14, y R14 es hidrógeno o alquilo inferior o R14 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros. 15.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque X es O; R1 se selecciona entre el grupo formado por cicloalquilo que está sin sustituir o sustituido por hidroxi o alcoxi inferior, -CH2-CR9R10-cicloalquilo y -CR^R^-COOR13; R9 es hidrógeno o alquilo inferior; R10 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi inferior; R11 y R12 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior; R13 es alquilo inferior; R2 es hidrógeno; R3 se selecciona entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, alcoxi-alquilo inferior, y fenilo, que está sin sustituir o mono- o disustituido por halógeno; R4 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno; R5 y R7 con independencia entre sí se seleccionan entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y halogenoalquilo inferior; R6 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y halogenoalquilo inferior; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 16.- Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan del grupo formado por : 5- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -6-ciclopentiloxi-N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexi1 ) -nicotinamida, 6-butoxi-5- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil ) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -nicotinamida, 6-butoxi-5- (4-cloro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -nicotinamida, 6-butoxi-5- (4-cloro-fenil) -N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propi1 ) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -6-ciclopropilmetoxi-N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciciohexil) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -6-ciclopropilmetoxi-nicotinamida, 6-ciclopropilmetoxi-5- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -nicotinamida, 6-butoxi-5- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -nicotinamida, 5- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -6-ciclopropilmetoxi-N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -nicotinamida, 6-butoxi-5- (2,4-dicloro-fenil) -N- ( (1R,2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -nicotinamida, 5- (2,4-dicloro-fenil) -N- ( (1R,2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -6-propoxi-nicotinamida, 5- (2,4-dicloro-fenil)-N-( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -6-pentiloxi-nicotinamida, N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -5- (2 , 4-dicloro-fenil) -6- (2-metoxi-etoxi) -nicotinamida, 6-ciclopropilmetoxi-5- (2 , 4-dicloro-fenil ) -N-( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -6- (2 -metoxi-etoxi) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -6- (2-metoxi-etoxi ) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- ( trans-2-hidroxi-ciclohexil ) -6-(2-metoxi-etoxi ) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -6- (3 -metoxi-propoxi) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -6- (3 -metoxi-propoxi ) -nicotinamida, 6-bencilamino-5- (4-cloro-fenil ) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -6- (ciclopropilmetil-amino) -N- ( ( IR, 2R) -2 -hidroxi-ciciohexil) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -6- (2-metoxi-etilamino) -nicotinamida, N- ( (trans) -2-hidroxi-ciciohexil) -6- (2-metoxi- etoxi) -5- (4-trifluorometil-fenil) -nicotinamida, N- ( (trans) -2-hidroxi-ciciohexil) -6- (2-metoxi-etoxi) -5- (4-trifluorometoxi-fenil) -nicotinamida, 6-ciclopropilmetoxi-5- (3 , 4-difluoro-fenil ) -N-( (trans) -2-hidroxi-ciclohexil) -nicotinamida, 6-ciclopropilmetoxi-5- (4-fluoro-fenil) -N- ( (trans) -2-hidroxi-ciciohexil) -nicotinamida, 6-ciclopropilmetoxi-N- ( (trans) -2-hidroxi-ciclohexil) -5- (4-trifluorometil-fenil ) -nicotinamida, 6-ciclopropilmetoxi-N- ( (trans) -2-hidroxi-ciclohexil) -5- (4-trifluorometoxi-fenil ) -nicotinamida, 5- (4-ciano-fenil) -6-ciclopropilmetoxi-N- ( (1S, 2S) -2-hidroxi-ciclohexil ) -nicotinamida, (RS) -5- (4-cloro-fenil) -N- (2-hidroxi-butil) -6- (2-metoxi-etoxi ) -nicotinamida, (RS) -5- (4-cloro-fenil) -6- (2-metoxi-etoxi) -N- (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil ) -nicotinamida, 6-benciloxi-5- (4-cloro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil ) -N- (3 -hidroxi-2 , 2 -dimetil-propil ) -6- (2-metoxi-etoxi ) -nicotinamida, (RS) -5- (4-cloro-fenil) -N- (2-hidroximetil-butil ) -6- (2-metoxi-etoxi ) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (1RS, 2RS) -2-hidroxi-ciclohexilmetil) -6- (2-metoxi-etoxi ) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-metoxi-ciclohexil) -6- (2-metoxi-etoxi) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (1SR, 2RS) -2-hidroxi-ciclohexilmetil ) -6- (2-metoxi-etoxi) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- (1-hidroxi-ciclohexilmetil ) -6-(2-metoxi-etoxi) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -6- (1-metil-ciclopropilmetoxi ) -nicotinamida, (-) -5- (4-cloro-fenil ) -N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -6- (2-metoxi-etoxi ) -nicotinamida, (+) -5- (4-cloro-fenil) -N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -6- (2-metoxi-etoxi ) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -6-ciclopentilmetoxi-N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -6- (2-ciclopropil-etoxi) -N-( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -6-ciclobutilmetoxi-N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -6- (3 , 3-dimetil-butoxi) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil)-N- ( (1RS, 2RS) -2-hidroxi-ciclohexilmetil) -6- (1-metil-ciclopropilmetoxi ) -nicotinamida, 6-benciloxi-5- (4-cloro-fenil ) -N- ( (lRS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil ) -nicotinamida, 5- (4-fluoro-fenil)-N-( (IR, 2R) -2-hidroxi- ciciohexil ) -6- (2-metoxi-etoxi) -nicotinamida, N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -6- (2-metoxi-etoxi) -5- (4-trifluorometil-fenil) -nicotinamida, N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -6- (2-metoxi-etoxi) -5- (4-trifluorometoxi-fenil) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -6- (2-isopropoxi-etoxi) -nicotinamida, 5- (4-fluoro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -6- (2-isopropoxi-etoxi) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -6- [ (2-metoxi-etil ) -metil-amino] -nicotinamida, N- ( (lR,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-[ (2-metoxi-etil ) -metil-amino] -5- (4-trifluorometil-fenil) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -6- ( [1, 3 ] dioxolan-4-ilmetoxi ) -N-( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -nicotinamida, 6- ( [1, 3 ]dioxolan-4-ilmetoxi) -N- ( (1R.2R) -2-hidroxi-ciciohexil) -5- (4-trifluorometil-fenil) -nicotinamida, 6-ciclopropilmetoxi-5- (4-fluoro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciciohexil) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) • 6-isobutoxi-nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -6- (2-etoxi-etoxi) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -6- (3-metil-butoxi) -nicotinamida, (-) -cis-5- (4-cloro-fenil) -6-ciclopropilmetoxi-N-2-hidroxi-ciclohexilmetil) -nicotinamida, 6- (4-carbamoil-butoxi) -5- (4-cloro-fenil ) -N-( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -nicotinamida, (-) -5- (4-cloro-fenil) -6-ciclopropilmetoxi-N- (2-hidroximetil-butil ) -nicotinamida, (RS) -5- (4-cloro-fenil) -N- (2-hidroximetil-pentil ) -6-(2-metoxi-etoxi) -nicotinamida, 6-ciclopropilmetoxi-N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -5- (4-trifluorometil-fenil ) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -6- (o?etan-2 -ilmetoxi) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) • 6- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -6- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi ) -nicotinamida, 5- (4-fluoro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -6- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi ) -nicotinamida, N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -5- (4-fluorofenil ) -6- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi ) -nicotinamida, N- ( (IR, 2R) -2 -hidroxi-ciciohexil) -6- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -5- (4-trifluorometil-fenil ) -nicotinamida, N- (2 -ciclopropi1-2-hidroxi-propil) -6- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -5- (4-trifluorometil-fenil) -nicotinamida, N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciciohexil) -6- (2,2,2 - trifluoro-etoxi) -5- (4-trifluorometoxi-fenil) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil)-N- ( ( 1RS, 2RS) -2-hidroxi-ciclohexilmetil ) -6- [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -nicotinamida, (- ) -cis-6-ciclopropilmetoxi-5- (4-fluoro-fenil ) -N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil ) -nicotinamida, (-) -cis-5- (4-cloro-fenil) -N- ( 2-hidroxi-ciclohexilmetil ) -6- (2-metoxi-etoxi ) -nicotinamida, (-) -6-ciclopropilmetoxi-5- (4-fluoro-fenil ) -N- (2-hidroximetil-butil) -nicotinamida, (-) -cis-5- (4-fluoro-fenil ) -N- (2-hidroxi-ciclohexilmetil) -6- (2-metoxi-etoxi) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -6- (ciclopropilmetil-metil-amino) • N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil ) -6- (ciclopropilmetil-metil-amino) -N- ( (1RS, 2RS) -2-hidroxi-ciclohexilmetil ) -nicotinamida, 6- (ciclopropilmetil-metil-amino) -5- (4-fluoro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -nicotinamida, 6- (ciclopropilmetil-metil-amino) -5- (4-fluoro-fenil) -N- ( (1RS, 2RS) -2-hidroxi-ciclohexilmetil) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil ) -N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -6- (3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) 6- (3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi ) -nicotinamida, cis-5- (4-cloro-fenil) -N- (2-hidroxi- ciclohexilmetil) -6- (3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- (2-hidroximetil-butil) -6- (3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi ) -nicotinamida, N- ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -6-ciclopropilmetoxi-5- (4-trifluorometil-fenil) -nicotinamida, N- ( (S) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -6-ciclopropilmetoxi-5- (4-trifluorometil-fenil ) -nicotinamida, 6-ciclopropilmetoxi-N- ( (1RS, 2RS) -2-hidroxi-ciclohexilmetil) -5- (4-trifluorometoxi-fenil ) -nicotinamida, (RS) -N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -6-ciclopropilmetoxi-5- (4-trifluorometoxi-fenil) -nicotinamida, 6-ciclopropilmetoxi-N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -5- (4-trifluorometoxi-fenil ) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (1R,2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -6- (metil-propil-amino) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -6- (piridin-2-ilmetoxi) -nicotinamida, (-) -cis-6-ciclopropilmetoxi-N- ( (2-hidroxi-ciclohexilmetil ) -5- (4-trifluorometoxi-fenil ) -nicotinamida, N- ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -6- (2-metoxi-etoxi) -5- (4-trifluorometil-fenil ) -nicotinamida, 5- (4-fluoro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -6- (metil-propil-amino) -nicotinamida, N- ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -5- (4-fluoro- fenil) -6- (2-metoxi-etoxi) -nicotinamida, N- ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -6-ciclopropilmetoxi-5- (4-fluoro-fenil) -nicotinamida, ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 3' (4-cloro-fenil) -3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' Jbipiridinil-5 ' -carboxílico, 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (S) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -6- (3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi) -nicotinamida, (-) -N- (2 -ciclopropil-2-hidroxi-propil) -6-ciclopropilmetoxi-5- (4-trifluorometoxi-fenil) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil)-N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -6- (l-metil-lH-imidazol-2-ilmetoxi) -nicotinamida, 6-ciclopropilmetoxi-N- ( (1RS, 2RS) -2-hidroxi-ciclohexilmetil) -5- (4-trifluorometil-fenil) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -6- (2-metil-2H- [1,2,4] triazol-3-ilmetoxi ) -nicotinamida, cis-5- (4-cloro-fenil) -N- (2-hidroxi-ciclohexilmetil) -6- (2-metil-2H- [1,2,4] triazol-3 -ilmetoxi ) -nicotinamida, cis-5- (4-cloro-fenil) -N- (2-hidroxi-ciclohexilmetil) -6- (l-metil-lH-imidazol-2-ilmetoxi ) -nicotinamida, cis-5- (4-cloro-fenil) -N- (2-hidroxi-ciclohexilmetil) -6- (pirimidin-2-ilmetoxi) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- (2-hidroximetil-butil ) -6- (pirimidin-2-ilmetoxi) -nicotinamida, (-) -cis-6-ciclopropilmetoxi-N- (2-hidroxi-ciclohexilmetil) -5- (4-trifluorometil-fenil) -nicotinamida, 5- (4-ciano-fenil) -6-ciclopropilmetoxi-N- ( (1RS, 2RS) -2-hidroxi-ciclohexilmetil ) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -6- (pirimidin-2-ilmetoxi) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -6- (piridin-4-ilmetoxi) -nicotinamida, cis-5- (4-cloro-fenil) -N- (2-hidroxi-ciclohexilmetil) -6- (piridin-4-ilmetoxi) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- (2-hidroximetil-butil) -6-(piridin-4-ilmetoxi ) -nicotinamida, (RS) -5- (4-ciano-fenil) -6-ciclopropilmetoxi-N- (2-hidroximetil-butil ) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -6-ciclopropilmetoxi-nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -6- (3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi) -nicotinamida, (RS) -6-ciclopropilmetoxi-N- (2-hidroximetil-butil) -5- (4-trifluorometoxi-fenil) -nicotinamida, (RS) -6-ciclopropilmetoxi-N- (2-hidroximetil-butil) -5- (4-trifluorometil-fenil) -nicotinamida, (-) -6-ciclopropilmetoxi-N- (2-hidroximetil-butil ) -5- (4-trifluorometil-fenil ) -nicotinamida, (-) -cis-5- (4-ciano-fenil) -6-ciclopropilmetoxi-N- (2-hidroxi-ciclohexilmetil) -nicotinamida, (+) -cis-5- (4-ciano-fenil) -6-ciclopropilmetoxi-N- (2-hidroxi-ciclohexilmetil ) -nicotinamida, (-) -5- (4-ciano-fenil) -6-ciclopropilmetoxi-N- ( (2-hidroximetil-butil) -nicotinamida, (+) -5- (4-ciano-fenil) -6-ciclopropilmetoxi-N- ( (2-hidroximetil-butil ) -nicotinamida, (+) -5- (4-ciano-fenil) -N- (2-ciclopropi1-2-hidroxipropil) -6-ciclopropilmetoxi-nicotinamida, 6-ciclopropilmetoxi-5- (4-fluoro-fenil) -N- (2-hidroxi-2-metil-propil ) -nicotinamida, (- ) -6-ciclopropilmetoxi-N- (2-hidroximetil-butil) -5- (4-trifluorometoxi-fenil ) -nicotinamida, 6-ciclopropilmetoxi-5- (4-fluoro-fenil) -N- (1-hidroxi-ciclopentilmetil ) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -6- (piridin-3-ilmetoxi) -nicotinamida, 5- (4-fluoro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -6- (piridin-3-ilmetoxi ) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil ) -N- ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -6- (piridin-3-ilmetoxi) -nicotinamida, N- ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -5- (4-fluorofenil) -6- (piridin-3-ilmetoxi ) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi- propil) -6- (3-metil-piridin-2-ilmetoxi) -nicotinamida, N- ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -5- (4-fluorofenil) -6- (3-metil-piridin-2-ilmetoxi) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -6- [metil- (4-metil-tiazol-2-ilmetil) -amino] -nicotinamida, (RS) -N- (2-ciclobutil-2-hidroxi-propil) -6-ciclopropilmetoxi-5- (4-fluoro-fenil) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -6- (5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi ) -nicotinamida, 5- (4-fluoro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -6- (5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -6- (5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi ) -nicotinamida, N- ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -5- (4-fluorofenil ) -6- ( 5-metil-isoxazol-3 -ilmetoxi) -nicotinamida, N- ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -5- (4-fluorofenil) -6- (piridin-2-ilmetoxi) -nicotinamida, (RS) -6-ciclopropilmetoxi-5- (4-fluoro-fenil) -N- (3,3, 3-trifluoro-2-hidroxi-2 -metil-propil) -nicotinamida, (RS) -6-ciclopropilmetoxi-N- (3,3, 3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil) -5- (4-trifluorometil-fenil) -nicotinamida , (RS) -6-ciclopropilmetoxi-N- (3,3, 3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil) -5- (4-trifluorometoxi-fenil) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -6- (3-metil-piridin-2-ilmetoxi) -nicotinamida, 5- (4-fluoro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -6- (3-metil-piridin-2-ilmetoxi) -nicotinamida 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -6- (piridin-2-ilmetoxi) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -6- (piridin-2-ilmetoxi) -nicotinamida, 5- (4-fluoro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -6- (piridin-2-ilmetoxi) -nicotinamida, 5- (4-fluoro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -6- (piridin-4-ilmetoxi ) -nicotinamida, N- ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -5- (4-fluoro-fenil) -6- (piridin-4-ilmetoxi) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -6- (piridin-4-ilmetoxi) -nicotinamida, 5- (4-ciano-fenil) -6-ciclopropilmetoxi-N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -nicotinamida, y todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 17.- Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan del grupo formado por : 5- (
  4. 4-cloro-fenil) -6-ciclopropilmetoxi-N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciciohexil) -nicotinamida,
  5. 5- (4-cloro-fenil) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -
  6. 6- (2-metoxi-etoxi) -nicotinamida, N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -6- (2-metoxi-etoxi) -5- (4-trifluorometil-fenil) -nicotinamida, 6-ciclopropilmetoxi-5- (4-fluoro-fenil ) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -nicotinamida, N- ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -6-ciclopropilmetoxi-5- (4-fluoro-fenil ) -nicotinamida, 5- (4-cloro-fenil)-N- ( (1R,2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -6- (pirimidin-2-ilmetoxi ) -nicotinamida, y todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 18. Un proceso para la fabricación de compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17, caracterizado porque comprende: acoplar un compuesto de la fórmula en donde de R3 a R8 son como se definen en la reivindicación 1, con una amina de la fórmula H-NR1R2 III en done R1 y R2 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, con la ayuda de un agente de acoplamiento, en condiciones básicas, y, si se desea, convertir el compuesto resultante de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 19. -Un proceso para la fabricación de compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 caracterizado porque comprende: acoplar un compuesto de la fórmula en donde X y R tienen los significados definidos aquí anteriormente, con una especie de metal de arilo de la fórmula en donde R" R tienen los significados definidos anteriormente y M significa ácido borónico o un éster del ácido borónico, en presencia de un catalizador de Pd en condiciones básicas, y, si se desea, convertir el compuesto resultante de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 20.- Compues tos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 caracterizados porque se fabrican por un proceso de conformidad con la reivindicación 18 ó 19. 21.- Composiciones farmacéuticas caracterizadas porque contienen un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable . 22.- Compues tos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizados porque son para el uso como sustancias terapéuticamente activas . 23.- Compues tos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17, caracterizados porque son para el uso como sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación del receptor de CBl. 24.- El uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de receptores de CBl. 25.- El uso de conformidad con la reivindicación 26 para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos de ingestión de comida, obesidad diabetes de tipo II o diabetes no dependiente de la insulina, abuso y/o dependencia de sustancias, incluidas la dependencia del alcohol y la dependencia de la nicotina .
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