JPH0780900B2 - １６，１７−アセタ−ル置換プレグナン２１−オイツク酸誘導体およびその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規の、薬理学的に活性な化合物およびその製
法に関する。本発明はまた該化合物を含有する薬理学的
組成物および該化合物で炎症性、アレルギー性または皮
膚上の疾患を治療する方法にも関する。

本発明の目的は、適用部位において高い抗炎症性効力お
よび低いグルココルチコイド全身系効力を有するグルコ
コルチコステロイドを提供することである。

グルココルチコステロイド（GCS）は喘息および鼻炎軽
減のために最も価値ある薬物である。

GCSが、気管および肺組織内の抗炎症性および抗アナフ
イラキシー作用によりそれらの治療効力を示すことは広
く認められている。GCSの長期にわたる経口使用は肺領
域外のひどい副作用により非常に阻害される。従つて、
今日ではほんの少数の喘息および鼻炎患者のみが経口に
よるGCSの治療を受けている。エーロゾル剤の吸入によ
りGCSを投与するとより優れた安全性を得ることができ
る。しかしながらまた、今日臨床で広く使用されている
よく効く吸入用GCS即ちベクロメタソン17α,21−ジプロ
ピオネートおよびブデソニドは安全限界が狭く、両者に
関しては全身循環内の望ましくないGCS作用が吸入用に
推薦された投与量の最高投与量について報告されている
（C.−G.Lfdahl氏等による「Eur.J.Respir.Dis.」Sup
ple 136,65（1984）,69;S.−A.Johansson氏等による「E
ur.J.Clin.Pharmacol.」22（1982）,523;J.H.Toogood氏
等による「J.Allergy Clin.Immunol.」70（1982）,28
8）。これは吸収後のかかる化合物が血漿半減期≧２時
間を有しかつ主として肝臓内で不活性化されることと関
連しうる（R.Pauwels氏等による「Eur.J.Respir.Dis.」
Suppl 122,63（1982）;A.Ryrfeldt氏等による「Enr.J.R
espir.Dis.」Suppl 122,63（1982）,86）。これによれ
ば、ブデソニドはモデル系の気管内適用に関して低い選
択性を示す（R.Brattsand氏等による「Excerpta Medic
a」1985（アムステルダム）pp150〜153に記載の「In Gl
ucocorticosteroids inflammation and Bronchial Hype
rreactivity」）。最近、他の化学構造を有するGCS、例
えばフルオコルチンブチルエステル（FCB）が実験系に
おいて記載されている（J.−F.Kapp氏等による「Arznei
m.Forsch.」27（1977）,2230）。これらの化合物は肝臓
の外側でも加水分解による生体内変化により不活性化さ
れうる可能性を有するが、しかしMutzel氏による研究の
ように（「Arzeim−Forsch」27（1977）,2191）FCBはブ
デソニドと同じ位長い、血漿半減期を有する。より低い
効力によつてFCBはブデソニドまたはBDPよりも遥かに多
い投与量で使用されなければならない（P.S.Burge氏等
による「Clinical Allergy」12（1982）,523）。

本発明の一つの目的は、吸入により使用できる新規GCS
化合物を記載することである。それらは、気管内の適用
部位において穏当な抗炎症性および抗アナフイラキシー
性の効力を有する点に特徴があり、特にそれらは処置し
た領域外にGCS作用を誘発するための活性と前記の効力
との間の顕著に改善された関係を有する。

本発明は、ある種のプレグナン酸エステルが単に低いグ
ルココルチコイド全身効果を有する以外は適用個所にお
いて高い抗炎症性および抗アナフイラキシー効力を有す
ることの観察に基している。本発明化合物は呼吸気管、
皮膚、関接または腸内の炎症性、アレルギー性または免
疫性疾患の治療および抑制に使用することができる。

本発明化合物は、以下の式 （式中R₁１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
鎖状の炭化水素鎖から選択される）の化合物あるいはそ
の立体異性体であることを特徴とする。

特に好ましいR₁置換基はメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびsec
−ブチルである。

前記式（Ｉ）を有するステロイドの混合物中に存在する
個々の立体異性体は、以下のように説明することができ
る。

より好ましいエピマーは22R−異性体である。

以下に本発明化合物の製法を説明する。

Ａ法 本発明化合物は、式（II） を有するアルデヒドまたはその水和物またはヘミアセタ
ールをシアンイオンおよび式 R₁−OH （式中R₁は前述の定義を有する）を有するアルコールの
存在下で酸化することによつて製造される。

上記Ａ法による方法を、式IIの化合物を製造するための
前段階と一緒にして以下に記載する。

前段階では式 を有する21−ヒドロキシステロイドをアルコール溶液中
において酸素（または空気）および例えば銅（II）塩の
ような触媒を使用して式IIのステロイドアルデヒドに変
換する。

この反応のための適当な銅（II）塩は、無機酸または有
機酸の水溶性塩である。適当な銅（II）塩の例は、以下
に限定されるものではないが例えば酢酸銅（II）、プロ
ピオン酸銅（II）または酪酸銅（II）を挙げることがで
きる。

第１反応段階で使用できるアルコールは、一般式R₁OHの
アルコールであり、ここでR₁は式Ｉの場合と同一の定義
を有する。特に好ましいアルコールはメタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノー
ル、イソブタノールまたはsec−ブタノールである。

上記の前段階反応は０℃〜40℃の反応温度で行なうのが
好ましい。反応時間は、反応温度によるが、室温で５〜
60分、好ましくは40分である。

この反応にアルコール水溶液をまたは無水アルコールを
使用するかどうかによつて、その対応する水和物、ヘミ
アセタールまたは混合物がこの反応中に生成される。得
られる生成物の性質はその後の反応に関して重要であ
る。第２反応段階でも前記と同一のアルコールを使用す
るのが好ましい。

式IIを有するアルデヒドのアセタールまたはヘミアセタ
ール誘導体は酸化により直接、一般式Ｉのプレグナン酸
エステルに変換されうる。所望の場合、エステルに対応
するアルコールをアセタール化工程で使用することがで
きる。酸化は、例えば次亜塩素酸ナトリウムまたは次亜
塩素酸カリウムおよび酸好ましくは酢酸から生成される
次亜塩素酸を用いて０〜25℃好ましくは０℃の温度で実
施される。適当な溶媒はケトン例えばアセトン、メチル
エチルケトン、およびアルコール類である。カルボン酸
エステルの一部分として所望されるのと同一のアルコー
ルを使用してもよい。

式IIを有するステロイドアルデヒドの一般式Ｉを有する
プレグナン酸エステルへの変換は、多種の酸化剤を用い
て行なうことができる。

例えば式IIの化合物またはその付加化合物をアルコール
類および有機酸化剤例えばアンモニウム、ぺルスルフエ
ート、Ｎ−ブロモスクシンイミド、5,6−ジクロロ−2,3
−ジシアノベンゾキノンまたはトリフエニルテトラゾリ
ウムクロライドを用いてプレグナン酸エステルに変換す
ることができる。

また、アルコール類および場合により酸の存在下で酸化
性の金属酸化物または金属塩例えば酸化マンガン、酸化
銀、クロム酸、過マンガン酸塩等を用いて式IIのステロ
イドアルデヒドを酸化することも可能である。

20−ケト−21−オン酸がＡ法により得られる場合、該酸
は例えば後記Ｃ法によつて式Ｉのエステルに変換され
る。

アルコールおよびシアンイオンの存在下で酸化性重金属
酸化物を使用する場合に、最も迅速な反応および最高収
率が得られる。第２の製造段階は、エステル官能基の一
部として意図されかつまた第１反応段階でも使用された
アルコールを使用して行なうことができる。第１反応段
階で別のアルコールを使用する場合、このアルコールと
のエステルは、このアルコールがアルデヒドヘミアセタ
ールを介して第２の反応段階に導入されるので式IIのア
ルデヒドから式Ｉのエステルへの反応から得られる生成
物中において不純物として得られる。アルコールの外に
反応混合物中に不活性溶媒を混合させることも勿論、可
能であるけれども、また過剰のアルコールを反応溶媒と
して同時に使用することもできる。適当な不活性溶媒の
例としては、以下に限定されるものではないが、例えば
炭化水素例えばベンゼン、シクロヘキサンまたはトルエ
ン、塩素化炭化水素例えばメチレンクロライド、クロロ
ホルムまたはテトラクロロエタン、エーテル類例えばジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエ
ーテル、グリコールジメチルエーテル、ジオキサンまた
はテトラヒドロフラン；双極性の非プロトン性溶媒例え
ばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミドまた
はＮ−メチルピロリドン等を挙げることができる。

第２反応段階のための適当な酸化物の例は、以下に限定
されるものではないが、銀酸化物、酸化鉛（IV）、鉛丹
（Pb₃O₄）、酸化バナジウム（Ｖ）または酸化マンガン
（IV）を挙げることができる。この反応段階で用いられ
る触媒は、好ましくはアルカリ金属シアン化物例えばシ
アン化ナトリウムまたはシアン化カリウムから得られる
シアンイオンである。アルカリシアン化物をシアンイオ
ン生成試薬として使用する場合、その反応は反応混合物
にpHを約2.0〜6.0に維持するためアルカリ中和量の酸例
えば硫酸、燐酸または塩酸のような鉱酸、例えばｐ−ト
ルエンスルホン酸のようなスルホン酸または例えばぎ酸
もしくは酢酸のようなカルボン酸を加えることによつて
行なうのが適当である。

該反応は０℃〜＋50℃の反応温度、好ましくは室温で行
なうのが適当である。反応時間は、反応温度によるが室
温で15〜120分、好ましくは50分である。

上記反応を放置して延長された時間例えば48時間以上進
行させしめる場合、主要生成物は以下のＢ法に記載の式
を有する20−ヒドロキシ−21−カルボン酸エステルであ
る。

Ｂ法 本発明化合物は、式 を有する化合物の20−ヒドロキシ基を酸化することによ
り製造できる。

該20−ヒドロキシ基はα−またはβ−位に存在すること
ができ、このＢ法は酸化性の金属酸化物または金属塩を
用いて不活性溶媒中で実施される。

Ｂ法による本発明方法は不活性溶媒中で実施することが
できる。適当な溶媒は炭化水素例えばシクロヘキサン、
ベンゼン、トルエンおよびキシレン、塩素化炭化水素例
えばメチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、
エーテル類例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、グリコールジメチルエーテル、ケトン類例えば
アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケト
ンおよびアルコール類例えばメタノール、エタノール、
イソプロパノールおよび第三ブタノールおよびこれら溶
媒の混合物である。

Ｂ法による酸化は酸化マンガン（IV）、酸化鉛（IV）ま
たは酢酸化鉛（IV）を使用して行なうことができる。こ
の方法で高収率を得るには活性酸化マンガン（IV）を用
いるのが好ましい。

この酸化は０℃〜150℃の反応温度で行なうのが好まし
い。すなわち、Ｂ法による酸化は室温または使用溶媒の
沸騰温度で行なうことが可能である。

本発明方法において、出発化合物の20−ヒドロキシ基の
配置は重要でない。従つて20α−および20β−ヒドロキ
シエピマーの両方並びにそれらの混合物が一般式Ｉのプ
レグナン酸誘導体に酸化されうる。

Ｃ法 本発明化合物は、式 を有するカルボン酸またはその官能的に同等の誘導体を
式 R₁−OH （式中R₁は前述の定義を有する）を有する化合物または
その官能的誘導体でエステル化することにより製造され
る。

式IVの化合物は、式IIのアルデヒドまたはその水和物ま
たはヘミアセタールを酸化剤で酸化することによつて得
られる。

Ｃ法による本発明方法で使用される20−ケト−21−オイ
ツク酸は、酸化性金属酸化物、好ましくは水溶液中硝酸
銀およびアルカリ水酸化物例えば水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウムから新しく製造される酸化銀で一般式
IIの化合物を酸化することにより製造できる。他の使用
しうる酸化試薬としては例えば過マンガン酸テトラブチ
ルアンモニウム、銀（II）錯体、亜塩素酸塩等を挙げる
ことができる。

あるいはまた、式IIのシアノヒドリン誘導体をメチレン
ブルーまたは金属酸化物例えば酸化マンガンもしくは酸
化銀で酸化することができる。

20−ケト−21−オイツク酸はまた、式Ｉ（R₁＝アルキ
ル）の21−エステルのけん化によつても製造できる。こ
のけん化は常套手段で、例えば水またはアルコール水溶
液中において酸性触媒例えば塩酸、硫酸またはｐ−トル
エンスルホン酸の存在下あるいは塩基性触媒例えば炭酸
水素カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは
水酸化カリウムの存在下でエステルをけん化することに
よつて行なうことができる。

式IVを有する遊離酸のエステル化は常套手段により行な
われる。すなわち、該遊離酸は脂肪族C₁〜C₄ジアゾ化合
物例えばジアゾメタンまたはジアゾエタンと反応してそ
れぞれ対応するメチルエステルおよびエチルエステルを
製造することができる。一般的に適用しうる方法は、N,
N′−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、陰イオン交換樹脂、ポリマー保護された
A1Cl₃、ピリジニウム塩、H₃BO₃−H₂SO₄、BF₃Et₂Ｏ、モ
レキユラーシーブ−H₂SO₄、1,1′−（カルボニルジオキ
シ）ジベンゾトリアゾール、６−クロロ−１−ｐ−クロ
ロベンゼンスルホニルオキシベンゾトリアゾール、トリ
フルオロ無水トリフルオロ酢酸、相移動触媒、トリメチ
ルクロロシラン、N,N−ビス（２−オキソ−３−オキサ
ゾリジニル）ホスホルジアミジン酸クロライド等の存在
下における遊離酸とアルコールとの反応である。これら
酸はまた例えばイソブチルクロロカーボネートで混合無
水物に変換され、そして選択されたアルコールと反応す
ることができるかあるいは銀塩に変換され、該銀塩はア
ルキルハロゲナイドと反応することができる。

あるいはまた、20−ケト−21−オイツク酸のアルカリ金
属例えばリチウム、ナトリウムまたはカリウムとの塩、
該酸のアミン例えばトリエチルアミンまたはトリブチル
アミンとの塩、該酸の二環式アミジン例えば1,5−ジア
ザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカン−５（DBU）との塩、該
酸の第四級アンモニウム化合物との塩例えばテトラブチ
ルアンモニウム塩もしくはトリカプリルメチルアンモニ
ウム塩を好ましくは極性溶媒媒体例えばアセトン、メチ
ルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、メチレンクロライドまたはクロロホルム中に
おいて適当なアルキル化剤例えばアルキルハライドまた
はジアルキルスルフエート例えばジメチルスルフエート
もしくはジエチルスルフエートと都合よくは25〜100℃
の温度で反応させることができる。この反応はまたクラ
ウンエーテルの存在下でも行なうことができる。

式Ｉのエステルを製造する別の方法は、遊離酸を対応す
るジメチルホルムアミドアルキルアセタールに変換する
ことによる。遊離酸はまた、強酸性触媒例えば塩化水
素、硫酸、過塩素酸、トリフルオロメチルスルホン酸ま
たはｐ−トルエンスルホン酸の存在下アルコールとまた
は選択したアルコールの低級アルカンカルボン酸エステ
ルと反応させることもできる。この遊離カルボン酸はま
た、それらの酸クロライドまたは酸無水物に変換されそ
して塩基性触媒の存在下において選択したアルコールと
反応させることもできる。

Ｄ法 本発明化合物は、式 （式中R₂はメチルまたはエチルである）を有するエステ
ルを式 R₁−OH （式中R₁は前述の定義を有する）を有するアルコールで
エステル交換することにより製造される。

このエステル交換は、酸性または塩基性触媒の存在下で
実施するのが好ましい。

Ｄ法による本発明方法は、上記式のエステルを好ましく
は酸性または無水塩基性触媒の存在下において式R₁OHの
所望アルコールと反応させることによつて行なわれる。

用いられる好ましい塩基性触媒は。アルカリ、アルカリ
土類およびアルミニウムアルコラートでありそして好ま
しい酸性触媒はｐ−トルエンスルホン酸である。この反
応は０℃〜180℃の反応温度で行なうのが好ましい。こ
の反応中、アルコールは過剰に用いられる。このアルコ
ールはまた、不活性溶媒で希釈されうる。適当な溶媒は
エーテル類例えばジ−ｎ−ブチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンおよびグリコールジメチルエーテ
ルあるいは双極性の非プロトン性溶媒例えばジメチルホ
ルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシド、Ｎ−メチルピロリドンおよびアセトニトリルで
ある。

Ｄ法のための前記式を有するエステルとしては、低級ア
ルキルエステル例えばプレグナン酸のメチルエステルま
たはエチルエステルを使用するのが好ましい。

前記Ａ〜Ｄ法に共通なのは、いずれの方法も出発物質と
してＣ−22エピマー混合物を使用できる環境であり、所
望によりこれらは製造過程の完了後にそれのＲ異性体お
よびＳ異性体（Ｃ−22）に分割される。あるいはまた、
Ａ〜Ｄのいずれかの方法は出発物質としてＲまてはＳ異
性体として使用することにより実施でき、この場合には
該方法でそれぞれＲまたはＳ異性体形態における最終生
成物が得られる。

本発明化合物は、炎症の部位による種々の局所投与法例
えば経皮的、経口的にあるいは吸入による呼吸管中への
局所投与に使用することができる。製剤調製の重要目的
は活性ステロイド成分の最適の生物学的利用能を達成さ
せることである。経皮製剤ではステロイドをビヒクル中
に高い熱力学的作用で溶解する場合に生物学的利用能を
有利に獲得することができる。これは適当なグリコール
例えばプロピレングリコールまたは1,3−ブタンジオー
ルをそのままであるいは水と組合せて含有する適当な系
または溶媒を使用することにより得られる。

また、該ステロイドを溶解剤としての界面活性剤を用い
て親油相中に完全にまたは部分的に溶解することも可能
である。経皮組成物は軟膏、水中油系のクリーム、油中
水系のクリームまたはローションであることができる。
乳剤ビヒクル中では溶解された活性成分を含有する系が
分散相並びに連続相を作り出すことができる。該ステロ
イドはまた微粉化された固形物質として上記組成物中に
存在することもできる。

ステロイドの加圧されたエーロゾルは経口または点鼻に
よる吸入用のためのものである。エーロゾル系は投入さ
れる各投与量が10〜1000μｇ、好ましくは20〜250μｇ
の活性ステロイドを含有するような方法で調製される。
大部分の活性ステロイドはその投与量範囲のうちより低
い部分で投与される。微粉化されたステロイドは実質的
に５μｍより小さな粒子からなり、それらは分散剤例え
ばソルビタントリオレアート、オレイン酸、レシチンま
たはジオクチルスルホコハク酸のナトリウム塩の助剤を
用いて高圧ガス混合物中に懸濁される。

微粉化されたステロイドはまた、例えばラクトースある
いはグリコースのような担体物質とともに混合すること
もできる。この粉末混合物は、各カプセルが所望投与量
のステロイドを含有してハードゼラチンカプセル中に分
配される。使用時、該カプセルは粉剤吸入装置に入れて
粉剤の投与量を気道中に吸入させる。

以下に本発明を実施例によりさらに説明するが、それら
は本発明を限定するものではない。実施例中、調製用ク
ロマトグラフイー実験では2.5ml/cm²×h^-1の流速を使用
する。全実施例中、分子量は電子衝撃質量分光学で測定
しそして融点はLeitz Wetzlerのホツトステージ顕微鏡
で測定する。全てのHPLC分析（HPLC＝High Performance
Liguid Chromatography）は、特にことわらない限り1.
0ml/分の流速および移動相としての、50:50〜60:40の割
合のエタノール−水を用いてWaters μBondapak C₁₈カ
ラム（300×3.9mm内径）で実施した。

実施例１ 100mlのメタノールに溶解した0.18gの酢酸銅（II）の溶
液を50mlのメタノールに溶解した0.825gの（22R）−16
α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−ジフルオロ
−11β,21−ジヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20
−ジオンの溶液に加えた。室温で40分間反応混合物中に
空気を泡立たせた。メタノールの大部分を除去し、残留
物を150mlのメチレンクロライド中に溶解し、10％塩化
アンモニウム水溶液および水で洗浄しついで乾燥させ
た。蒸発後の残留物をメチレンクロライド−石油エーテ
ルから沈殿させて0.837gの（22R）−16α,17α−ブチリ
デンジオキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキ
シ−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−21−アル
メチルヘミアセタールを得た。HPLCにより測定した純度
は98.5％であつた。

100mgの上記アルデヒドを1.25mlのジメチルホルムアミ
ド中に溶解した。シアン化カリウム（13mg）、酸化マン
ガン（IV）（175mg）、メタノール（0.5ml）および濃酢
酸（0.1ml）を加え、反応混合物を室温で50分間攪拌し
た。酸化マンガン（IV）を過により除去し、液に25
mlのメチレンクロライドを加えた。この溶液を５％炭酸
カリウム水溶液および水で洗浄した。乾燥後、溶媒を蒸
発し、残留物をアセトン−水から再結晶させて66mgのメ
チル（22R）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,9
α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−3,20−ジオキソプ
レグナ−1,4−ジエン−21−オエートを得た。HPLCによ
り測定した純度は94.7％であつた。融点:225〜236℃。
▲〔α〕²⁵ _D▼＝＋72.0°（ｃ＝0.400;CH₂Cl₂）。分子
量は494であつた。

実施例２ 200mlのメタノールに溶解した1gの（22R）−16α,17α
−ブチリデンジオキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β,2
1−ジヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン
の溶液に酢酸銅（II）（0.5g）を加えた。混合物を室温
で３日間攪拌した。酸素を３時間導入し、その混合物を
別の８日間攪拌した。溶媒を蒸発し、残留物を300mlの
メチレンクロライド中に溶解し、25mlの10％水酸化アン
モニウムで４回、25mlの水で２回洗浄し、乾燥させつい
で蒸発した。残留物をセフアデツクスLH−20カラム（72
×6.3cm）上で移動相としてクロロホルムを使用してク
ロマトグラフイーにかけることによつて精製した。フラ
クシヨン2550〜3000ml（Ａ）および3150〜3825ml（Ｂ）
を集めそして蒸発させた。Ａからは102mgの固形物が得
られ、メチル（22R）−16α,17α−ブチリデンジオキシ
−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−3,20−ジ
オキソプレグナ−1,4−ジエン−21−オエートとして同
定されそしてＢからは586mgのメチル（22R）−16α,17
α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−ジフルオロ−11
β,20−ジヒドロキシ−３−オキソプレグナ−1,4−ジエ
ン−21−オエートが単離されかつ同定された。

後者の化合物100mgの溶液に200mgの酸化マンガン（IV）
を加え、その反応混合物を室温で16時間攪拌した。上記
の二酸化マンガン（IV）をセライトでの過により除去
し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロロホルム中に溶解
し、移動相としてクロロホルムを使用してのセフアデツ
クスLH−20カラム（72×6.3cm）上でクロマトグラフイ
ーにかけた。フラクシヨン2190〜2560mlを集め、蒸発し
ついで移動相としてヘプタン：クロロホルム：エタノー
ル20:20:1を使用してセフアデツクスLH−20カラム（72
×6.3cm）上で再びクロマトグラフイーにかけた。フラ
クシヨン5130〜5745mlを集めついで蒸発させて35mgのメ
チル（22R）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,9
α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−3,20−ジオキソプ
レグナ−1,4−ジエン−21−オエートを得た。HPLCによ
り測定した純度は95.5％であつた。融点223〜235℃。分
子量は494であつた。

実施例３ 100mlの無水エタノールに溶解した0.45gの酢酸銅（II）
の溶液を300mgの無水エタノールに溶解した2.0gの（22
R）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−ジフ
ルオロ−11β,21−ジヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン
−3,20−ジオンの溶液に加えて反応させついで生成物を
実施例１に記載のように単離して20gの（22R）−16α,1
7α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−ジフルオロ−11
β−ヒドロキシ−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエ
ン−21−アルエチルヘミアセタールを得た。

上記アルデヒドを実施例１に記載の条件下でメタノール
をエタノールに変えて反応させた。収量1.77gの粗生成
物が得られ、これを移動相としてヘプタン：クロロホル
ム：エタノール20:20:1を使用してセフアデツクスLH−2
0カラム（76.5×6.3cm）上で精製した。フラクシヨン26
55〜3150mlを集めついで蒸発させた。残留物をエタノー
ルから再結晶後、1.03gのエチル（22R）−16α,17α−
ブチリデンジオキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒ
ドロキシ−3,20−ジオキソピレグナ−,4−ジエン−21−
オエを得た。HPLCにより測定した純度は97％であつた。
融点:227〜235℃。▲〔α〕²⁵ _D▼＝67.2°（ｃ＝0.180;
CH₂Cl₂）。分子量は508であつた。

実施例４ 150mlのプロパノールに溶解した0.35gの酢酸銅（II）の
溶液を100mlのプロパノールに溶解した0.80gの（22R）
−16α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−ジフル
オロ−11β,21−ジヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−
3,20−ジオンの溶液に加えて反応させついで生成物を実
施例１に記載のように単離して0.95gの（22R）−16α,1
7α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−ジフルオロ−11
β−ヒドロキシ−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエ
ン−21−アルプロピルヘミアセタールを得た。

上記アルデヒドを実施例１に記載の条件下でメタノール
をプロパノールに変えて反応させた。粗生成物を移動相
としてヘプタン：クロロホルム：エタノール20:20:1を
使用してセフアデツクスLH−20カラム（76.5×6.3cm）
上で精製した。フラクシヨン3450〜3990mlを集めついで
蒸発させた。残留物をメチレンクロライド−石油エーテ
ルから沈殿させて0.38gのｎ−プロピル（22R）−16α,1
7α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−ジフルオロ−11
β−ヒドロキシ−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエ
ン−21−オエートを得た。HPLCにより測定した純度は9
8.9％であつた。融点:192〜195℃。▲〔α〕²⁵ _D▼＝＋6
6.4°（ｃ＝0.256;CH₂Cl₂）。分子量は522であつた。

実施例５ 150mlのメタノールに溶解した0.45gの酢酸銅（II）の溶
液を150mlのメタノールに溶解した1.0gの（22R）−16
α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−ジフルオロ
−11β,21−ジヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20
−ジオンの溶液に加えて反応させついで生成物を実施例
１に記載のように単離した。生成物を15mlのイソプロパ
ノール中に溶解しついで蒸発した。この操作を２回繰り
返して1.2gの（22R）−16α,17α−ブチリデンジオキシ
−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−3,20−ジ
オキソプレグナ−1,4−ジエン−21−アルプロピルヘミ
アセタールを得た。

上記アルデヒドを実施例１に記載の条件下でメタノール
をイソプロパノールに変えて反応させた。粗生成物を移
動相としてクロロホルムを使用してセフアデツクスLH−
20カラム（71.5×6.3cm）上で精製した。フラクシヨン1
845〜2100mlを集めついで蒸発させ、メチレンクロライ
ド−石油エーテルから沈殿した0.42gの固形物を得た。
収量0.41gのイソプロピル（22R）−16α,17α−ブチリ
デンジオキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキ
シ−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−21−オエ
ートであつた。HPLCにより測定した純度は96.5％であつ
た。融点:198〜210℃。▲〔α〕²⁵ _D▼＝＋62.0°（0.29
2;CH₂Cl₂）。分子量は522であつた。

実施例６ 25mlのメタノールに溶解した55mgの酢酸銅（II）の溶液
を25mlのメタノールに溶解した200mgの（22R）−16α,1
7α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−ジフルオロ−11
β,21−ジヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジ
オンの溶液に加えて反応させついで生成物を実施例１に
記載のように単離して250mgの（22R）−16α,17α−ブ
チリデンジオキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒド
ロキシ−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−21−
アルメチルヘミアセタールを得た。

上記アルデヒドを実施例１に記載の条件下でメタノール
をブタノールに変えて反応させた。粗生成物を移動相と
してヘプタン：クロロホルム：エタノール20:20:1を使
用してセフアデツクスLH−20カラム（87.5×2.5cm）上
で精製した。フラクシヨン610〜674mlを集め、蒸発させ
ついでメチレンクロライド−石油エーテルから沈殿させ
て76mgのブチル（22R）−16α,17α−ブチリデンジオキ
シ−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−3,20−
ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−21−オエートを得
た。HPLCにより測定した純度は97.0％であつた。融点:1
85〜188℃。▲〔α〕²⁵ _D▼＝＋63.3°（ｃ＝0.300;CH₂C
l₂）。分子量は536であつた。

実施例７ 10mlのジメチルホルムアミドに溶解した185mgの（22R）
−16α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−ジフル
オロ−11β−ヒドロキシ−3,20−ジオキソプレグナ−1,
4−ジエン−21−アルメチルヘミアセタールの溶液に40m
gのシアン化カリウムおよび0.2mlの氷酢酸を加えた。15
分間攪拌後、0.5gの酸化マンガン（IV）を加えた。この
反応混合物を室温で別に２時間攪拌した。酸化マンガン
（IV）を過により除去し、残留物を50mlの水中に注ぎ
そして酢酸エチルで完全に抽出した。

その水溶液を塩酸で酸性にしついで酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を乾燥させついで蒸発させた。残留物を、移
動相としてクロロホルム：エタノール：氷酢酸95:5:0.2
5を使用してセフアデツクスLH−20カラム（88×2.5cm）
上でクロマトグラフイーにかけて精製した。フラクシヨ
ン985〜1125mlを集めついで蒸発させて60mgの（22R）−
16α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−ジフルオ
ロ−11β−ヒドロキシ−3,20−ジオキソプレグナ−1,4
−ジエン−21−オイツク酸を得た。HPLCより測定した純
度は99.0％であつた。質量スペクトル（化学イオン
化）:481（MH⁺）、460（MH^+-HF）、409（MH^+-（CO₂）₂
Ｏ）。実施例８ 1.2mlの水中に溶解した680mgのAgNO₃に4mlの2M水酸化ナ
トリウムを攪拌しながら加えた。15分後に上澄み液を遠
心分離機にかけ、溶媒を傾写した。生成したAg₂Ｏを3ml
の0.01M水酸化ナトリウム中に懸濁し、185mgの（22R）
−16α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−ジフル
オロ−11β−ヒドロキシ−3,20−ジオキソプレグナ−1,
4−ジエン−21−アルメチルヘミアセタールを加えた。
この懸濁液を室温で１時間攪拌し、遠心分離機にかけて
上澄み液を3mlの0.01M水酸化ナトリウム中に懸濁しつい
で３回遠心分離機にかけた。合一したアルカリ性相をメ
チレンクロライドで抽出し、2M塩酸で酸性にしついで酢
酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発し、残留物を、移動相
としてクロロホルム：エタノール：氷酢酸95:5:0.25を
用いてセフアデツクスLH−20カラム（88×2.5cm）上で
クロマトグラフイーにかけることにより精製した。フラ
クシヨン900〜1010mlを集めついで蒸発させて85mgの（2
2R）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−ジ
フルオロ−11β−ヒドロキシ−3,20−ジオキソプレグナ
−1,4−ジエン−21−オイツク酸を得た。

実施例９ 1.5mlのアセトンに溶解した130mgの（22R）−16α,17α
−ブチリデンジオキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β−
ヒドロキシ−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−2
1−アルメチルヘミアセタールの溶液に3mlの0.1MNa₃PO₄
水溶液および1mgのシアン化カリウムを加えた。この反
応混合物を室温で30分間攪拌した。メチレンブルー（水
中の１％）をその色が残るまで滴加した。反応混合物を
さらに30分間攪拌し、約2mlに濃縮しついで25mlの飽和N
aHCO₃水溶液を加えた。この混合物をメチレンクロライ
ドで洗浄し、2N塩酸で酸性化しついで酢酸エチルで抽出
した。抽出物を乾燥し、蒸発させそして残留物を、移動
相としてクロロホルム：エタノール：氷酢酸95:5:0.25
を使用してセフアデツクスLH−20カラム（88×2.5cm）
上でクロマトグラフイーにかけることにより精製した。
フラクシヨン900〜1005mlを集めついで蒸発させて27mg
の（22R）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,9α
−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−3,20−ジオキソプレ
グナ−1,4−ジエン−21−オイツク酸を得た。

実施例10 10mlのジメチルホルムアミドに溶解した100mgの（22R）
−16α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−ジフル
オロ−11β−ヒドロキシ−3,20−ジオキソプレグナ−1,
4−ジエン−21−オイツク酸および35mgの炭酸水素カリ
ウムの溶液に285mgの沃化メチルを加えた。この反応混
合物を室温で一夜攪拌し、50mlの水を加えそして混合物
をメチレンクロライドで抽出した。有機相を分離し、10
mlの飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液10mlの水で２回洗浄
し、乾燥しついで蒸発させた。残留物を、移動相として
クロロホルムを用いてセフアデツクスLH−20カラム（72
×6.3cm）上でクロマトグラフイーにかけることにより
精製した。フラクシヨン2115〜2550mlを集めついで蒸発
させた。残留物をメチレンクロライド中に溶解し、石油
エーテル（沸点40〜60℃）で沈殿させて88mgのメチル
（22R）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−
ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−3,20−ジオキソプレグ
ナ−1,4−ジエン−21−オエートを得た。HPLCにより測
定した純度は96.2％であつた。融点:227〜235℃。分子
量は494であつた。

実施例11 10mlのジメチルホルムアミドに溶解した100mgの（22R）
−16α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−ジフル
オロ−11β−ヒドロキシ−3,20−ジオキソプレグナ−1,
4−ジエン−21−オイツク酸の溶液に0.2mlのトリエチル
アミンおよび0.5mlの沃化メチルを加える。この反応混
合物を45℃で４時間攪拌し、室温に冷却し、50mlのメチ
レンクロライドで希釈し、水洗し、乾燥しついで蒸発さ
せた。残留物を、移動相としてクロロホルム：エタノー
ル：氷酢酸95:5:0.25を使用してセフアデツクスLH−20
カラム（88×2.5cm）上でクロマトグラフイーにかける
ことにより精製した。フラクシヨン265〜320mlを集めつ
いで蒸発させ、残留物をメチレンクロライド−石油エー
テル（沸点40〜60℃）から沈殿させて89mgのメチル（22
R）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−ジフ
ルオロ−11β−ヒドロキシ−3,20−ジオキソプレグナ−
1,4−ジエン−21−オエートを得た。HPLCにより測定し
た純度は98.8％であつた。融点:231〜236℃。分子量は4
94であつた。

実施例12 15mlのベンゼンに溶解した100mgの（22R）−16α,17α
−ブチリデンジオキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β−
ヒドロキシ−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−2
1−オイツク酸の溶液に65mlの1,5−ジアザビシクロ〔5.
4.0〕ウンデカン−５および0.5mlの沃化メチルを加え
た。この反応混合物を50℃で４時間攪拌し、50mlのメチ
レンクロライドで希釈し、水洗し、乾燥しついで蒸発さ
せた。残留物を、移動相としてクロロホルム：エタノー
ル：氷酢酸95:5:0.25を用いてセフアデツクスLH−20カ
ラム（88×2.5cm）上で精製した。フラクシヨン295〜33
5mlを集めついで蒸発させた。残留物をメチレンクロラ
イドに溶解し、石油エーテル（沸点40〜60℃）で沈殿さ
せて93mgのメチル（22R）−16α,17α−ブチリデンジオ
キシ−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−3,20
−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−21−オエートを得
た。HPLCにより測定した純度は98.9％であつた。融点:2
31〜236℃。分子量は494であつた。

実施例13 （22R）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−
ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−3,20−ジオキソプレグ
ナ−1,4−ジエン−21−オイツク酸（100mg）および硫酸
水素テトラブチルアンモニウム（100mg）を0.5mlの1M水
酸化ナトリウムに加えた。10mlのメチレンクロライドに
溶解した0.5mlの沃化メチルの溶液を加えた。この混合
物を攪拌下、一夜還流した。冷却後別の20mlのメチレン
クロライドを加えた。２つの層を分離した。有機層を10
mlの水で２回洗浄し、乾燥しついで蒸発させた。粗生成
物を、移動相としてクロロホルムを使用してセフアデツ
クスLH−20カラム（72×6.3cm）でクロマトグラフイー
にかけることにより精製した。フラクシヨン2130〜2550
mlを集めついで蒸発させ、残留物をメチレンクロライド
−石油エーテル（沸点40〜60℃）から沈殿させて106mg
のメチル（22R）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−６
α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−3,20−ジオキ
ソプレグナ−1,4−ジエン−21−オエートを得た。HPLC
により測定した純度は93.9％であつた。融点:225〜235
℃。分子量は494であつた。

実施例14 （22R）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−
ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−3,20−ジオキソプレグ
ナ−1,4−ジエン−21−オイツク酸（100mg）および80mg
のトリカプリルメチルアンモニウムクロライド（Aliqua
t 336）を2.5mlの飽和NaHCO₃水溶液を加えた。10mlのメ
チレンクロライドに溶解した0.5mlの沃化メチルの溶液
を加えた。この混合物を45℃で20時間攪拌し、冷却しつ
いで20mlのメチレンクロライドで希釈した。２つの層を
分離した。有機層を5mlの水で３回洗浄し、乾燥しつい
で蒸発させた。粗生成物を、移動相としてクロロホル
ム：エタノール：氷酢酸95:5:0.25を用いてセフアデツ
クスLH−20カラム（88×2.5cm）上でクロマトグラフイ
ーにかけることにより精製した。フラクシヨン300〜350
mlを集めついで蒸発させ、残留物をメチレンクロライド
−石油エーテル（沸点40〜60℃）から沈殿させて28mgの
メチル（22R）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−６
α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−3,20−ジオキ
ソプレグナ−1,4−ジエン−21−オエートを得た。HPLC
により測定した純度は98.7％であつた。融点:231〜236
℃。分子量は494であつた。

実施例15 （22R）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−
ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−3,20−ジオキソプレグ
ナ−1,4−ジエン−21−オイツク酸（100mg）を5mlのメ
チレンクロライドに溶解し、5mlのエーテル含有ジアゾ
メタン溶液と混合した。10分後黄色が消えるまで酢酸を
滴加した。この混合物を蒸発させ、残留物をメチレンク
ロライドに溶解し、石油エーテル（沸点40〜60℃）で沈
殿させて76mgのメチル（22R）−16α,17α−ブチリデン
ジオキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−
3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−21−オエート
を得た。HPLCにより測定した純度は96.7％であつた。融
点:228〜235℃。分子量は494であつた。

実施例16 25mlのメタノールに溶解した82mgの（22R）−16α,17α
−ブチリデンジオキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β−
ヒドロキシ−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−2
1−アルメチルヘミアセタールの溶液を氷溶中で冷却
し、それに攪拌下0.06mlの氷酢酸を加えついで0.5mlの2
M次亜塩素酸ナトリウム水溶液を徐々に加えた。この反
応混合物をさらに１時間攪拌した。メチレンクロライド
（150ml）を加え、その溶液を10％炭酸カリウム水溶液
および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を乾燥し
ついで蒸発させた。残留物をメチレンクロライドに溶解
し、石油エーテル（沸点40〜60℃）で沈殿させて9mgの
メチル（22R）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−６
α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−3,20−ジオキ
ソプレグナ−1,4−ジエン−21−オエートを得た。HPLC
により測定した純度は93.8％であつた。融点:225〜235
℃。分子量は494であつた。

実施例17 12mlのｎ−プロパノールに溶解した100mgの（22R）−16
α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−ジフルオロ
−11β−ヒドロキシ−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−
ジエン−21−オエートの溶液に20mgのカリウム第三ブチ
レートを加えた。この反応混合物をアルゴン保護下で１
時間還流し、冷却し、25mlの氷−水中に注ぎついでメチ
レンクロライドで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄し、乾燥しついで蒸発させて28mgの
プロピル（22R）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−６
α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−3,20−ジオキ
ソプレグナ−1,4−ジエン−21−オエートを得た。HPLC
により測定した純度は99.2％であつた。融点:262〜270
℃。分子量は566であつた。

実施例18 製剤 以下に種々の局所投与形態用の製剤を実施例により説明
するが、本発明はそれに限定されるものではない。経皮
製剤中における活性ステロイドの量は通常0.001〜0.2％
（w/w）、好ましくは0.01〜0.1％（w/w）である。

製剤１軟膏 微粉化したステロイド 0.025g 液体パラフイン 10.0 ｇ ホワイトソフトパラフインを加えて 100.0 ｇ とする。

製剤２軟膏 ステロイド 0.025g プロピレングリコール 5.0 ｇ ソルビタンセスキオレート 5.0 ｇ 液体パラフイン 10.0 ｇ ホワイトソフトパラフインを加えて 100.0 ｇとする。

製剤３水中油系クリーム ステロイド 0.025g セタノール 5.0 ｇ グリセリルモノステアレート 5.0 ｇ 液体パラフイン 10.0 ｇ セトマクロゴール1000 2.0 ｇ クエン酸 0.1 ｇ クエン酸ナトリウム 0.2 ｇ プロピレングリコール 35.0 ｇ 水を加えて 100.0 ｇとする。

製剤４水中油系クリーム 微粉化したステロイド 0.025g ホワイトソフトパラフイン 15.0 ｇ 液体パラフイン 5.0 ｇ セタノール 5.0 ｇ ソルビマクロゴールステアレート 2.0 ｇ ソルビタンモノステアレート 0.5 ｇ ソルビン酸 0.2 ｇ クエン酸 0.1 ｇ クエン酸ナトリウム 0.2 ｇ 水を加えて 100.0 ｇとする。

製剤５油中水系クリーム ステロイド 0.025g ホワイトソフトパラフイン 35.0 ｇ 液体パラフイン 5.0 ｇ ソルビタンセスキオレート 5.0 ｇ ソルビン酸 0.2 ｇ クエン酸 0.1 ｇ クエン酸ナトリウム 0.2 ｇ 水を加えて 100.0 ｇとする。

製剤６ローシヨン ステロイド 0.25 mg イソプロパノール 0.5 ml カルボキシビニルポリマー ３ mg HaOH 充分な量 水を加えて 1.0 gとする。

製剤７注射用懸濁液 微粉化したステロイド 0.05〜10mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ７ mg HaCl ７ mg ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオレート 0.5 mg フエニルカルビノール ８ mg 滅菌水を加えて 1.0 mlとする。

製剤８経口および点鼻吸入用エーロゾル 微粉化したステロイド 0.1％w/w ソルビタントリオレート 0.7％w/w トリクロロフルオロメタン 24.8％w/w ジクロロテトラフルオロメタン 24.8％w/w ジクロロジフルオロメタン 49.6％w/w 製剤９噴霧用溶液 ステロイド 7.0mg プロピレングリコール 5.0 g 水を加えて 10.0 gとする。

製剤10吸入用粉剤 微粉化したステロイド 0.1mg ラクトース 20 mg 上記混合物をゼラチンカプセルに充填する。この粉剤を
吸入装置によつて吸入する。

以下に本発明化合物の薬理について記載する。

抗炎症性効果 グルココルチコステロイドを気管支内に点滴注入した後
のラツトのモデル系において、肺の適用部位における抗
炎症性効果の選択性を調べた。セフアデツクス（Scphad
ex）ビードをラツトの肺の中に点滴注入すると気管支お
よび肺胞の炎症が起こる。これは間質性肺浮腫をひき起
こし、そしてその浮腫は肺の重量を増加させ、それ故に
炎症はビヒクルを点滴注入した対照群と比較した場合の
肺重量の増加として格付けされうる。この肺浮腫形成
は、好ましくは気管支内点滴注入または吸入のような局
所投与によつてグルココルチコステロイドで前処置を行
なうことにより防止することができる。理想的には、全
身系の副動作を制限して長期にわたるグルココルチコス
テロイドでの治療が可能であるように、抗炎症性作用は
肺においてグルココルチコステロイド適用の部位のみで
得られるが、該部位外では得られるべきでない。

処置済みの肺領域とその領域外におけるグルココルチコ
ステロイド作用の差異を以下の試験手順によつて試験し
た。Sprague−Dawleyラツト（225g）をエーテルで僅か
に麻酔しついで0.5ml/kgの容量のグルココルチコステロ
イド試験製剤をちようど左肺葉中に点滴注入した。これ
は、口および気管を経て左肺葉中に適用される薄くて曲
がつた鋼カテーテルを用いる点滴注入によりなされた
（ちようど左肺葉中へのこの適用法の選択性はエバンス
青試験法を用いる別の実験により立証され、そして適用
された物質の＞95％は左肺に見出され、＜５％は右肺半
分に存在することがわかつた）。30分後、セフアデツク
ス（1ml/Kgの容量中5mg/Kg）の懸濁液をこれが右および
左の両肺葉に達するように分岐上の気管壁に点滴注入し
た。20時間後、ラツトを殺し、右および左の肺葉を解剖
しついで別個に重量測定を行なつた。胸腺の重量も記録
した。対照群では薬物保護されていないセフアデツクス
の重量および正常な肺の重量をそれぞれ測定するために
グルココルチコステロイド製剤の代りにビヒクルをそし
てセフアデツクス懸濁液の代りに塩水を摂取させた。各
グルココルチコステロイド製剤に関して、0.01〜10mg/K
gの範囲内でかつ各々について６平行実験／投与の条
件下で少なくとも３回の投与を試験した。グルココルチ
コステロイドは、CMC−Na 0.75％、トウイーン80 0.04
％および全体で100％になるまで添加する0.7％NaClから
なるビヒクル中に懸濁した。

気道疾患の完全な抗炎症性局所治療のために、化合物の
理想的側面はその化合物が局所的に処置された左肺葉に
おいて炎症を防止するが、しかし右肺葉半分においては
防止しないということであるが、それはまず体循環（左
肺からの吸収後）によるグルココルチコステロイドによ
り成就できることが期待される。それぞれ左肺半分およ
び左肺半分の必要とされるED₅₀（浮腫を50％まで減少す
る投与量）の割合は、適用部位についての選択活性の評
価のための一要素として用いることができる。理想のグ
ルココルチコステロイドについての選択性の割合は高く
あるべきである。

実施した試験の結果は表１に示されているが、表中の上
の方の部分は早くから知られた型のグルココルチコステ
ロイドによつて得られる効果を表している。ブデソニド
は、右肺半分および左肺半分についての必要とされるED
₅₀がむしろ類似していた（選択性率約1.5）ので肺中の
適用部位に対して何ら選択性を達成しない。試験した最
大投与量（0.3mg/Kg）においてブデソニドは胸腺の重量
を22％まで減少させる（ｐ＜0.01）。比較的早くに知ら
れたグルココルチコステロイドFCBは、右肺半分の浮腫
の減少が左肺浮腫を抑制するのに必要な投与量よりも約
２〜３倍高い投与量を必要とするのでいく分かの選択性
を達成する。

本発明による新規化合物は、驚くべきことにまさに局所
的に治療した左肺葉における活性に関して遥かに優れた
選択性を示す（表１）。その選択性率は６またはより高
い値にさえ達している。これらの化合物に関しては、右
肺半分の浮腫に対して何ら有意の効果をもたらさずに左
肺の浮腫を少なくとも60％まで抑制することが可能であ
る。10mg/Kgの投与量では、実施例１および５による化
合物は全く胸腺の重量に影響を及ぼさないが、一方同じ
投与量での実施例３による化合物は胸腺の重量を僅かに
減少させる（15％まで、ｐ＜0.05）。

これら新規化合物はすべてその適用部位においてFCBで
示された低効力（10mg/Kg）よりも高い抗炎症性効力
（左肺葉におけるED₅₀値＜5mgKg）を有する。

表1.セフアデツクスモデルにおける試験されたグルココ
ルチコステロイドの効果。結果は、セフアデツクスを与
えた対応する対照群に関して示されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラルフ・レンナート・ブラツトサンド スウエーデン国エス−223 67ルンド．ス クーウルメスタルヴエイエン４ (72)発明者 ブロル・アーネ・ターレン スウエーデン国エス−237 00ビイエツレ ツド．モルクツレヴエイエン35 (72)発明者 ヤン・ヴイリアム・トロフアスト スウエーデン国エス−222 47ルンド．ヴ アペンクローケン34 (56)参考文献 特開 昭49−41378（ＪＰ，Ａ) 特開 昭48−61464（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−94660（ＪＰ，Ａ)

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 （式中R₁は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分
   枝鎖状の炭化水素鎖から選択される）の化合物あるいは
   その立体異性体。
2. 【請求項２】R₁がメチル基である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。
3. 【請求項３】R₁がエチル基である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。
4. 【請求項４】R₁がｎ−プロピル基である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。
5. 【請求項５】R₁がイソプロピル基である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。
6. 【請求項６】R₁がｎ−ブチル基である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。
7. 【請求項７】a¹）式 を有するアルデヒドまたはその水和物またはヘミアセタ
   ールをシアンイオンおよび式 R₁−OH （式中R₁は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分
   枝鎖状の炭化水素鎖から選択される）を有するアルコー
   ルの存在下で酸化すること、あるいは a²）式 （式中Ａはアセタール部分−CH（OR₁）₂またはヘミアセ
   タール部分−CH（OH）OR₁であり、ここでR₁は前述の定
   義を有する）の化合物を次亜塩素酸で酸化すること、あ
   るいは ｂ）式 の化合物の20−ヒドロキシ基を酸化すること、あるいは ｃ）式 のカルボン酸またはその官能的に同等の誘導体を式 R₁OH （式中R₁は前述の定義を有する）を有する化合物または
   その官能的誘導体であるいは式 Ｒ′₁−CH₂＝N₂ （式中Ｒ′₁は１〜３個の炭素原子を有する直鎖状また
   は分枝鎖状の炭化水素鎖である）を有するジアゾ化合物
   でエステル化すること、あるいは ｄ）式 （式中R₂はメチルまたはエチルである）のエステルを式 R₁−OH （式中R₁は前述の定義を有する）を有するアルコールで
   エステル交換すること そしてその後前述のようにして得られた化合物がエピマ
   ー混合物であり、純粋なエピマーを所望する場合には該
   混合物を立体異性体に分割することを特徴とする式 （式中、R₁は前述の定義を有する）を有する化合物また
   はその立体異性体の製造方法。
8. 【請求項８】活性成分として式 （式中R₁は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分
   枝鎖状の炭化水素鎖から選択される）の化合物あるいは
   その立体異性体を含有する抗炎症剤。
9. 【請求項９】投与単位剤形である特許請求の範囲第８項
   記載の抗炎症剤。
10. 【請求項１０】活性成分を薬学的に許容しうる担体とと
    もに含有する特許請求の範囲第８項または第９項記載の
    抗炎症剤。