DK168601B1 - 16,17-Acetalsubstituerede pregnan-21-syrederivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende sådanne forbindelser samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel - Google Patents
16,17-Acetalsubstituerede pregnan-21-syrederivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende sådanne forbindelser samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel Download PDFInfo
- Publication number
- DK168601B1 DK168601B1 DK605186A DK605186A DK168601B1 DK 168601 B1 DK168601 B1 DK 168601B1 DK 605186 A DK605186 A DK 605186A DK 605186 A DK605186 A DK 605186A DK 168601 B1 DK168601 B1 DK 168601B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compound
- compounds
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 46
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 claims description 14
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 26
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 24
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 24
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 22
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 22
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 21
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 14
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- -1 steroid aldehyde Chemical class 0.000 description 11
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 9
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 9
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- XWTIDFOGTCVGQB-FHIVUSPVSA-N fluocortin butyl Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)C(=O)OCCCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O XWTIDFOGTCVGQB-FHIVUSPVSA-N 0.000 description 8
- 229950008509 fluocortin butyl Drugs 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 7
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 7
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GWZUYOSMTQIJMY-DIKHCDEOSA-N 2-[(8s,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]acetic acid Chemical class C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)CC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 GWZUYOSMTQIJMY-DIKHCDEOSA-N 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 4
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical class [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N divanadium pentaoxide Chemical compound O=[V](=O)O[V](=O)=O GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 3
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQAXGZLFSSPBMK-UHFFFAOYSA-M [7-(dimethylamino)phenothiazin-3-ylidene]-dimethylazanium;chloride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Cl-].C1=CC(=[N+](C)C)C=C2SC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 XQAXGZLFSSPBMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002804 anti-anaphylactic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- YADSGOSSYOOKMP-UHFFFAOYSA-N dioxolead Chemical compound O=[Pb]=O YADSGOSSYOOKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SATVIFGJTRRDQU-UHFFFAOYSA-N potassium hypochlorite Chemical compound [K+].Cl[O-] SATVIFGJTRRDQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGRXAHXMIDCTNV-UHFFFAOYSA-N (6-chlorobenzotriazol-1-yl) 4-chlorobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)ON1C2=CC(Cl)=CC=C2N=N1 VGRXAHXMIDCTNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical group CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- XYDQMRVDDPZFMM-UHFFFAOYSA-N [Ag+2] Chemical class [Ag+2] XYDQMRVDDPZFMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQMIWLMVTCKXAQ-UHFFFAOYSA-N [AlH3].[C] Chemical group [AlH3].[C] RQMIWLMVTCKXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- XYXNTHIYBIDHGM-UHFFFAOYSA-N ammonium thiosulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S([O-])(=O)=S XYXNTHIYBIDHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001919 chlorite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052619 chlorite group Inorganic materials 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N chlorous acid Chemical compound OCl=O QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- PUHAKHQMSBQAKT-UHFFFAOYSA-L copper;butanoate Chemical compound [Cu+2].CCCC([O-])=O.CCCC([O-])=O PUHAKHQMSBQAKT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HFDWIMBEIXDNQS-UHFFFAOYSA-L copper;diformate Chemical compound [Cu+2].[O-]C=O.[O-]C=O HFDWIMBEIXDNQS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LZJJVTQGPPWQFS-UHFFFAOYSA-L copper;propanoate Chemical compound [Cu+2].CCC([O-])=O.CCC([O-])=O LZJJVTQGPPWQFS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- OOZFJMRPUVMHEW-UHFFFAOYSA-N dioctyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCOS(=O)(=O)OCCCCCCCC OOZFJMRPUVMHEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-M ethyl sulfate Chemical compound CCOS([O-])(=O)=O KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910003439 heavy metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000008308 lipophilic cream Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N methyltrioctylammonium Chemical compound CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- OTCVAHKKMMUFAY-UHFFFAOYSA-N oxosilver Chemical class [Ag]=O OTCVAHKKMMUFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- YBVNFKZSMZGRAD-UHFFFAOYSA-N pentamidine isethionate Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.OCCS(O)(=O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBVNFKZSMZGRAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
i DK 168601 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte farmakologisk aktive forbindelser og fremgangsmåder til fremstilling deraf. Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et 5 lægemiddel.
Formålet med opfindelsen er at tilvejebringe et glucocorticosteroid, som besidder høj antiinflammatorisk styrke på det sted, hvor det påføres, og lav glucocorticoid systemisk virkning.
10
Glukocorticosteroider (GCS) er de mest værdifulde lægemidler til behandling af astma og rhinitis. Det er almindeligt anerkendt, at GCS viser deres terapeutiske effekt ved antiinflammatorisk og antianafylakti sk virkning i luftveje og lungevæv. Oral anvendelse 15 gennem længere tid af GCS hæmmes imidlertid i høj grad af alvorlige bivirkninger uden for lungeregionen. Som følge deraf underkastes kun en mindre del af patienter med astma eller rhinitis en fortsat oral GCS-terapi. Der kan opnås bedre sikkerhed ved at tilføre GCS ved inhalering af aerosol præparater. Imidlertid har også de virknings-20 fulde inhalerede GCS, som for tiden finder bred klinisk anvendelse -beclometason-17a,21-dipropionat (BDP) og budesonid - en temmelig snæver sikkerhedsmargen, og for begge er der rapporteret om uønskede GCS-virkninger i det almene kredsløb ved de højeste af de anbefalede doser for inhalering (C.-G. Lofdahl, T. Mellstrand og N. Svedmyr, 25 Eur. 0. Respir. Dis. Suppl 136, 65 (1984), 69; S.-Å. Johansson, K.-E. Andersson, R. Brattsand, E. Gruvstad og P. Hedner, Eur. J. Clin. Pharmacol. 22 (1982), 523; J.H. Toogood, J.C. Baskerville, B. Jennings, N.M. Lefcoe og S.-Å. Johansson, J. Allergy Clin. Immunol.
70 (1982), 288). Dette kan henføres til, at sådanne forbindelser 30 efter absorption har en plasmahalveringstid på > 2 timer og hoved sageligt inaktiveres i leveren (R. Pauwels og M. van der Straeten,
Eur. J. Respir. Dis. Suppl 122, 63 (1982), 83; A. Ryrfeldt, P.
Andersson, S. Edsbåcker, M. Tonnesson, D. Davies og R. Pauwels, Eur.
J. Respir. Dis. Suppl 122, 63 (1982), 86). I overensstemmelse hermed 35 viser budesonid en lav selektivitet ved anvendelse i luftveje i et modelsystem (R. Brattsand, L. Kållstrom, U. Johansson og M. Dahlbåck i "Glucocorticosteroid Inflammation and Bronchial Hyperreactivity", Editor J.C. Hogg, R. El 1 i el-Mi cal 1ef, R. Brattsand, Excerpta Medica 1985, Amsterdam, side 150-153). For nylig er der blevet beskrevet 2 DK 168601 B1 GCS med andre kemiske strukturer, f.eks. fluocortinbutylester (FCB), i eksperimentelle systemer (J.-F. Kapp, H. Koch, M. Topers, H.J. Kessler og E. Gerhards, Arzneim-Forsch. 27 (1977), 2230). Disse forbindelser har den egenskab, at de inaktiveres ved 5 biotransformering ved hydrolyse også uden for leveren, men som vist af Mutzel (Arzneim-Forsch. 27 (1977), 2191) har FCB en næsten lige så lang en halveringstid i plasma som budesonid. Som følge af lavere styrke må FCB anvendes i meget højere doser end budesonid eller BDP (P.S. Burge, J. Efthimiou, M. Turner-Warwich og P.T.J. Nelmes, 10 Clinical Allergy 12 (1982), 523).
Fra DK fremlæggelsesskrift nr. 135.380 kendes endvidere 16,17-acetalsubstituerede pregnan-21-syrederivater med den almene formel: 15 COOR3 c=o 1,1 J X--------0^ ^R1 ------0^" ^R2*
20 x I
X
hvor X betegner et hydrogenatom eller et fluoratom, Y betegner et 25 hydrogenatom, et fluor- eller et chloratom, Z betegner en 3 hydroxygruppe, et fluor- eller chloratom, R betegner et hydrogenatom, et natriumatom eller en alkylgruppe med 1-8 t/H nt carbonatomer, og R og R betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller en phenylgruppe. Disse forbindelser angives at 30 have udmærket betændelseshæmmende virkning ved lokal anvendelse og at være praktisk taget uvirksomme ved systemisk anvendelse.
Det har imidlertid nu vist sig, at disse forbindelser har en større systemisk virkning og et lavere selektivitetsforhold ved lokal 35 lungeafprøvning i dyreforsøg end de med den foreliggende opfindelse tilvejebragte hidtil ukendte 16,17-acetalsubstituerede pregnan-21-syrederivater, jvf. efterfølgende sammenlignende afprøvningsresultater i tabel 1.
3 DK 168601 B1
Med den foreliggende opfindelse er der tilvejebragt hidtil ukendte 16,17-acetalsubstituerede pregnan-21-syrederivater med høj antiinflammatorisk og anti-anafylaktisk styrke på påføringsstedet, men med lave glucocorticoide systemiske virkninger. Forbindelserne 5 ifølge opfindelsen kan derfor anvendes til behandling og kontrol af inflammatoriske, allergiske eller immunologiske sygdomme i de respiratoriske luftveje, på huden, i led eller i tarmen.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er kendetegnet ved, at de har den 10 almene formel: COOR1 c=o H° -~°^r 15 ~o' v ch2ch2ch3
F
20 eller en stereoisomer form deraf, i hvilken formel R* betegner en lige eller forgrenet carbonhydridkæde med 1-4 carbonatomer.
25 Særlig foretrukne R^-substituenter er methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl og sekundær butyl.
De enkelte stereoisomere former, der findes i en blanding af et steroid med den ovenfor angivne formel I, kan illustreres på 3° følgende måde: COOR1 c=o HO . L---0^ 35 I X -Q' u'vCH2CH2CH3 epimer s , · < »
F
4 DK 168601 B1 COOR1 C=0 HO X- -O- r -CH2CH2CH3 5 T ° Ή
epimer R
i
F
10
Den foretrukne epimer er 22R-isomeren.
Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i krav 2's ^ kendetegnende del angivne. Forbindelserne med formlen I kan således fremstilles ved: A. Oxidation af et aldehyd med formlen II: 20
CHO
C=0 HO x /ν,Λ-'-Ο'-ρΗ0 Y O' 'ch2ch2ch3
25 I fI
F
eller et hydrat eller en hemiacetal deraf i nærværelse af cyanidioner og en alkohol med formlen R^OH, hvor R* har samme betydning som ovenfor.
Processen ifølge denne fremgangsmåde beskrives nedenfor i forbin-^ del se med det forudgående trin til fremstilling af forbindelsen med formlen II.
det forudgående trin omdannes et 21-hydroxysteroid med formlen III: 5 DK 168601 B1 CHo0H I 2 C=0
HO s ~ - -0 ^ r- -"H
^ch2ch2ch3 5
F
i I *
F
10 under anvendelse af oxygen (eller luft) og en katalysator, såsom et kobber-(II)-salt i en alkoholopløsning, til steroidaldehydet med formlen II.
15 Egnede kobber-(II)-salte til denne reaktion er vandopløselige salte af uorganiske eller organiske syrer. Egnede kobber-(II)-salte er, men er ikke begrænset til, kobber-(II)-formiat, kobber-(II)-acetat, kobber-(II)-propionat eller kobber-(II)-butyrat.
20 Alkoholer, der kan anvendes i det første reaktionstrin, er alkoholer med den almene formel R^H, hvor R1 har samme betydning som i formel I. Særligt foretrukne alkoholer er methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol eller tertiær butanol.
25 Det forudgående reaktionstrin udføres fortrinsvis ved en temperatur på 0-40°C. Reaktionstiden er, afhængigt af reaktionstemperaturen, 5-60 minutter, fortrinsvis 40 minutter ved stuetemperatur.
Afhængigt af, om der anvendes vandige eller vandfri alkoholer til reaktionen, dannes der i det forudgående trin hertil svarende hydrater, hemiacetal er eller blandinger heraf. Der anvendes fortrinsvis den samme alkohol som i det efterfølgende reaktionstrin, da der ellers er risiko for dannelse af blandingsestere.
35 Acetal- eller hemiacetalderivaterne af aldehydet med formlen II kan direkte omdannes til pregnansyreestere med formlen I ved oxidation.
Den alkohol, som svarer til den ønskede ester, skal anvendes i acetaliseringstrinnet. Oxidationen udføres med chlorundersyrling, der er opnået fra et al kalimetalhypochlorit, f.eks. natrium- eller 6 DK 168601 B1 kaliumhypochlorit, og en syre, fortrinsvis eddikesyre, ved en temperatur på 0-25eC, fortrinsvis ved OeC. Egnede opløsningsmidler er ketoner, f.eks. acetone, methyl ethyl keton og alkoholer. Der skal anvendes den samme alkohol, der ønskes som del af carboxylsyreeste-5 ren.
Omdannelsen af steroidaldehydet med formlen II til pregnansyreestere med den almene formel I kan udføres ved hjælp af flere forskellige oxidationsmidler.
10
For eksempel er det muligt at omdanne II eller dens additionsforbindelser til pregnansyreestere ved anvendelse af alkoholer og organiske oxidationsmidler, såsom ammoniumpersulfat, N-bromsuccinimid, 5,6-dichlor-2,3-dicyano-benzoquinon eller tri phenyltetrazolium-15 chlorid.
Det er også muligt at oxidere steroidaldehydet II med oxiderende metaloxider eller metalsalte, såsom manganoxid, sølvoxid, chromsyre, permanganat og lignende, i nærværelse af alkoholer og eventuelt 20 syrer. Steroidaldehydet II kan også omsættes med atmosfærisk oxygen i nærværelse af en alkohol og cyanidioner.
Når der opnås en 20-keto-21-syre ved fremgangsmåden A, omdannes syren til esteren med formlen I f.eks. ifølge fremgangsmåde C.
25
Der opnås den hurtigste reaktion og de højeste udbytter, når der anvendes oxiderende tungmetaloxider i nærværelse af alkohol og cyanidioner. Det andet procestrin skal udføres ved anvendelse af den alkohol, der er påtænkt som del af esterfunktionen og også er 30 anvendt i det første reaktionstrin. Hvis der anvendes en anden alkohol i det første reaktionstrin, vil esteren af denne alkohol opnås som urenhed i produktet fra omsætningen af aldehyd II til esteren I, da denne alkohol indgår i det andet reaktionstrin via aldehydhemiacetal en. Overskydende alkohol kan også samtidig anvendes 35 som reaktionsopløsningsmiddel, selv om det selvfølgelig også er muligt at iblande inerte opløsningsmidler i reaktionsblandingen foruden alkoholerne. Egnede inerte opløsningsmidler er: carbon-hydrider, f.eks. benzen, cyklohexan eller toluen; chlorerede carbon-hydrider, f.eks. methylenchlorid, chloroform eller tetrachlorethan; DK 168601 Bl 7 ethere, f.eks. diethylether, di isopropyl ether, dibutylether, glykol-dimethylether, dioxan eller tetrahydrofuran; dipolære aprote opløsningsmidler, f.eks. dimethyl formamid, N-methylacetamid eller N-methylpyrrolidon; men er dog ikke begrænset hertil.
5
Egnede oxider til det andet reaktionstrin er f.eks., men er ikke begrænset til, sølvoxider, bly-(VI)-oxid, mønje (Pb304), vanadium- (V)-oxid eller mangan-(IV)-oxid. De katalysatorer, der anvendes ved dette reaktionstrin, er cyanidioner, fortrinsvis opnået fra alkali-*0 metal cyanider, f.eks. natrium- eller kaliumcyanid. Hvis der anvendes alkalimetalcyanider som det reagens, der tilvejebringer cyanidioner, udføres reaktionen passende ved til reaktionsblandingen at sætte en al kalineutral i serende mængde syre, f.eks. mi neral syre, såsom svovlsyre, phosphorsyre eller saltsyre; sul fonsyre, såsom p-toluensulfon-syre; eller carboxylsyre, såsom myresyre eller eddikesyre, til opnåelse af en pH på ca. 2,0-6,0.
Reaktionen udføres passende ved en reaktionstemperatur mellem 0eC og +50eC, fortrinsvis ved stuetemperatur. Reaktionstiden er afhængig af 2° temperaturen, 15-120 minutter, fortrinsvis 50 minutter ved stuetemperatur.
Hvis ovennævnte reaktion får lov til at fortsætte i længere tid, f.eks. mere end 48 timer, vil det overvejende produkt være 25 20-hydroxy-21-carboxylsyreester med den formel, der angives i nedenstående fremgangsmåde B.
B. Oxidation af 20-hydroxygruppen i forbindelsen med formlen: 30 COOR1 i
CHOH
^ CH2CH2CH3 35
F
20-Hydroxygruppen kan være i a- eller β-stilling, og reaktionen 8 DK 168601 B1 udføres i et inert opløsningsmiddel med et oxiderende metaloxid eller metallisk salt.
Denne proces kan udføres i et inert opløsningsmiddel. Egnede 5 opløsningsmidler er carbonhydrider, f.eks. cyklohexan, benzen, toluen og xylen; chlorerede carbonhydrider, f.eks. methylenchlorid, chloroform, carbontetrachlorid; ethere, f.eks. diethylether, di isopropylether, dibutylether, tetrahydrofuran, dioxan, giykoldimethyl ether; ketoner, f.eks. acetone, methylethyl keton, methyl isobutylketon; og alkoholer, f.eks. methanol, ethanol, isopropanol og tertiær-butanol; og blandinger af disse opløsningsmidler.
Oxidationen ifølge fremgangsmåde B kan udføres ved anvendelse af 15 mangan-(IV)-oxid, bly-(IV)-oxid eller bly-(IV)-acetat. For at opnå høje udbytter ved denne proces anvendes fortrinsvis aktivt mangan- (IV)-oxid.
Oxidationen udføres fortrinsvis ved en reaktionstemperatur mellem 20 OeC og 150°C. Det er således muligt at udføre oxidationen ifølge fremgangsmåde B ved stuetemperatur eller ved kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel.
Konfigurationen af 20-hydroxygruppen i udgangsforbindelsen er uden 25 betydning ved processen ifølge opfindelsen. Således kan både 20a- og 20j3-hydroxyepimeren såvel som blandinger deraf oxideres til pregnan-syrederivater med den almene formel I.
C. Forestring af en carboxylsyre med formlen IV: 30
COOH
c=o HO . X- —0^. c N--o^υ^ch2ch2ch3 35 -' i i i
F
DK 168601 Bl 9 eller et funktionelt ækvivalent derivat deraf med en forbindelse med formlen R*-OH eller et funktionelt derivat deraf, hvor R* har ovennævnte betydning.
5 Forbindelsen med formlen IV opnås ved oxidation af aldehydet II
eller et hydrat eller en hemiacetal deraf med et oxidationsmiddel.
De ved processen ifølge opfindelsen anvendte 20-keto-21-syrer kan fremstilles ved oxidation af en forbindelse med den almene formel II 1° med et oxiderende metallisk oxid, fortrinsvis sølvoxid, der er friskt fremstillet ud fra sølvnitrat og et al kalihydroxid, f.eks. natrium eller kaliumhydroxid i vandig opløsning. Andre anvendelige oxidationsmidler er f.eks. tetrabutylammoniumpermanganat, sølv-(II)- komplekser, chlorit og lignende.
15
Alternativt kan cyanohydrinderivatet af II oxideres med methylenblåt eller med metalliske oxider, såsom manganoxid eller sølvoxid.
20-Keto-21-syrerne kan også fremstilles ved hydrolyse af 21-esterne 20 med formlen I (R* = alkyl). Hydrolysen kan udføres ved traditionel teknik, f.eks. ved hydrolyse af esterne i vand eller en vandig alkohol i nærværelse af en syrekatalysator, f.eks. saltsyre, svovlsyre eller p-toluensul fonsyre, eller i nærværelse af en basekatalysator, f.eks. kaliumhydrogencarbonat, kaliumcarbonat, natrium-25 eller kaliumhydroxid.
Forestring af de frie syrer med formlen IV udføres ved traditionel teknik. De frie syrer kan således omsættes med en al i fati sk Cj_4-di-azoforbindelse, f.eks. med diazomethan eller diazoethan, hvilket 30 giver den tilsvarende methyl- henholdsvis ethylester. En almindeligt anvendt metode er omsætning af de frie syrer med en alkhol i nærværelse af Ν,Ν'-carbonyldiimidazol, dicyklohexylcarbodiimid, anionbyt-ningskunstharpikser, polymerbeskyttet Al Cl^, pyridiniumsalte, H^BOg-HgSO^, BF3 EtgO, H^SO^-molekyl sigter, Ι,Ι'-icarbonyldioxy)-35 di benzotri azol, 6-chlor-1-p-chlorbenzen-sulfonyloxybenzotri azol, tri fluoreddi kesyreanhydri d, faseovergangskatalysatorer, trimethyl-chlorsilan, N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphordiamidinchlorid og lignende. Syrerne kan også omdannes til et blandet anhydrid, f.eks. med isobutylchlorcarbonat, og omsættes med den udvalgte alkohol, 10 DK 168601 B1 eller til sølvsalte, det sidste ved omsætning med et al kyl halogenid.
Alternativt kan et salt af 20-keto-21-syren med et alkalimetal, f.eks. lithium, natrium eller kalium, et salt af en amin, f.eks.
5 triethyl- eller tributylamin, et salt af en bicyklisk amidin, f.eks.
l,5-diazabicyklo[5.4.0]undecen-5 (DBU), et salt af en kvaternær ammoniumforbindelse, såsom et salt af tetrabutylammonium eller tricaprylmethyl ammonium, omsættes med et passende alkyleringsmiddel, f.eks. et al kyl halogenid eller di al kyl sul fat, f.eks. dimethyl- eller 10 di ethyl sul fat, fortrinsvis i et polært opløsningsmiddel, såsom acetone, methyl ethyl keton, dimethyl formamid, dimethyl sul foxid, methylenchlorid eller chloroform, hensigtsmæssigt ved en temperatur i området 25-100°C. Reaktionen kan også udføres i nærværelse af kroneether.
15
En anden måde at fremstille esteren med formlen I på er at omdanne de frie syrer til de tilsvarende dimethylformamidal kyl acetal er. De frie syrer kan også i nærværelse af en stærk syrekatalysator, f.eks.
hydrogenchlorid, svovlsyre, perchlorsyre, trifluormethylsul fonsyre ^ eller p-toluensul fonsyre, omsættes med en alkohol eller med en lavere alkan-carboxylsyreester af den valgte alkohol. De frie carboxylsyrer kan ligeledes omdannes til deres syrechlorider eller syreanhydrider og omsættes med de valgte alkoholer i nærværelse af basekatalysatorer.
25 D. Transforestring af en ester med formlen: COOR1 30 f=° H0\ --- γ η- -o' -ch2ch2ch3 35 i
F
hvor R betegner methyl eller ethyl, med en alkohol med formlen 1" 1'' 2 R -OH, hvor R , som er forskellig fra R , har samme betydning 11 DK 168601 B1 som R* defineret ovenfor.
Transforestringen udføres fortrinsvis i nærværelse af en syre eller en basekatalysator.
5
Processen ifølge opfindelsen udføres i henhold til fremgangsmåde D
ved at omsætte esterne med ovennævnte formel med den ønskede alkohol 1" med formlen R OH i nærværelse af en fortrinsvis sur eller vandfri basisk katalysator.
10
Foretrukne basiske katalysatorer er alkali-, jordalkali- og aluminiumal kohol ater, og en foretrukken sur katalysator er p-toluensul-fonsyre. Reaktionen udføres fortrinsvis ved en reaktionstemperatur mellem 0eC og 180°C. Under reaktionen bruges alkoholen i overskud.
15 Alkoholen kan også fortyndes med et inert opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler er ethere, f.eks. di-n-butylether, tetrahydrofuran, dioxan og giykoldimethyl ether; eller dipolære aprote opløsningsmidler, f.eks. dimethyl formamid, N-methylacetamid, dimethyl sul foxid, N-methylpyrrol idon og acetonitril.
20
Som estere med ovennævnte formel anvendes til processen i henhold til fremgangsmåde D methyl- eller ethyl ester af pregnansyren.
Fælles for fremgangsmåderne A-D er den omstændighed, at hver proces 25 som udgangsmateriale anvender en C-22-epimerblånding, som om ønsket efter fuldendelse af processen resolveres i sine R- og S-isomerer (C-22). Subsidiært kan hver af processerne A-D udføres ved anvendelse af en R- eller S-isomer som udgangsmateriale, i hvilket tilfælde processen resulterer i, at man opnår slutprodukterne i form af henholdsvis en R- eller S-isomer.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes på forskellige måder til lokal tilførsel afhængigt af inflammationsstedet, f.eks. perkutant, parenteralt eller til lokal tilførsel i det respira-33 toriske system ved inhalering. Et vigtigt sigte for udformningen af præparatet er at opnå optimal biotilgængelighed af den aktive steroide bestanddel. For perkutane præparater opnås dette hensigtsmæssigt, hvis steroidet opløses ved høj termodynamisk aktivitet i bæremidlet. Dette opnås ved at anvende et egnet system af 12 DK 168601 B1 opløsningsmidler indeholdende passende glykoler, såsom propylenglykol eller 1,3-butandiol enten som sådan eller i blanding med vand.
5 Det er også muligt at opløse steroidet enten fuldstændigt eller delvis i en lipofil fase ved hjælp af et overfladeaktivt middel som sol ubi li seringsmiddel. De perkutane præparater kan være en salve, en creme med olie i vand, en creme med vand i olie eller en lotion. I emulsionsbæremidlerne kan systemet indeholdende den opløste aktive 10 komponent udgøre den disperse fase såvel som den kontinuerte. Steroidet kan i ovennævnte præparater også foreligger i form af en mikroniseret, fast substans.
Tryksatte aerosoler til steroider er beregnet til oral eller nasal 15 inhalering. Aerosol systemet er udformet på en sådan måde, at hver angiven dosis indeholder 10-1000 pq, fortrinsvis 20-250 μg af det aktive steroid. De mest aktive steroider tilføres i doser i den lavere del af dosisintervallet. Det mikroniserede steroid består af partikler, der i det væsentlige er mindre end 5 øm, som er suspende-20 ret i en drivmiddel bl ånding under medvirken af et dispergeringsmid-del, såsom sorbitantrioleat, oliesyre, lecithin eller natriumsaltet af di octyl sulforavsyre.
Det mikroniserede steroid kan også blandes med en bæresubstans, 25 såsom lactose eller glucose. Pulverblandingen fyldes i hårde gelatinekapsler, som hver indeholder den ønskede dosis steroid. Ved brug anbringes kapslen i en pulverinhaleringsmekanisme, og pulverdosen inhaleres i luftvejene.
30 Opfindelsen belyses yderligere af følgende eksempler. I eksemplerne 2 -1 anvendtes der en strømhastighed på 2,5 ml/cm x h ved de indledende kromatografiske processer. Molekylvægte er i alle eksempler bestemt ved elektronstødsmassespektrometri og smeltepunkterne i et Leitz Wetzlar varmbordsmikroskop. Alle HPLC-analyser 35 (HPLC = High Performance Liquid Chromatography) udførtes i en Waters /iBondapak C18 kolonne (300 x 3,9 mm indvendig diameter) med en strømhastighed på 1,0 ml /mi nut og med ethanol/vand i et forhold på mellem 50:50 og 60:40 som mobil fase, hvis ikke andet er anført.
DK 168601 Bl 13
Eksempel la
En opløsning af 0,18 g kobber-(II)-acetat i 100 ml methanol sattes til en opløsning af 0,825 g (22R)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-di-5 fluor-llj8,21-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion i 50 ml methanol.
Der bobledes luft gennem reaktionsblandingen i 40 minutter ved stuetemperatur. Det meste methanol fjernedes, og resten opløstes i 150 ml methylenchlorid, vaskedes med 10%'s vandig ammoniumchlorid og vand og tørredes. Remanensen efter inddampning udkrystalliseredes 10 fra methyl enchl orid-petroleumsether og gav 0,837 g (22R)-16a,17a- butyliden-dioxy-6a,9a-difluor-ll/}-hydroxy-3,20-dioxopregna-l,4-dien--21-almethylhemiacetal. Renheden bestemt ved HPLC var 98,5%.
100 mg af denne hemiacetal opløstes i 1,25 ml dimethyl formamid. Der 15 tilsattes 13 mg kaliumcyanid, mangan-(IV)-oxid (175 mg), methanol (0,5 ml) og koncentreret eddikesyre (0,1 ml), og reaktionsblandingen omrørtes i 50 minutter ved stuetemperatur. Mangan-(IV)-oxidet fjernedes ved filtrering, og der tilsattes 25 ml methylenchlorid til filtratet. Opløsningen vaskedes med 5%'s vandig natriumcarbonat og 20 vand. Efter tørring afdampedes opløsningsmidlerne, og remanensen omkrystalli seredes fra acetone-vand og gav 66 mg methyl -(22R)-16α, 17a-butyl i dendi oxy-6a, 9a-di f1 uor-1 ljS-hydroxy-3,20-di oxopregna- l,4-dien-21-syreester. Renheden bestemt ved HPLC var 94,7%. Smp. 225-236°C. [a]?5 = + 72,0° (c = 0,400 i OUTI«). Molekylvægten var 25 494.
Eksempel Ib
En opløsning af 0,13 g kobber-(II)-acetat i 50 ml methanol blev sat til en opløsning af 0,61 g (22S)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-di-fluor-llj3,21-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion i 75 ml methanol.
Luft blev boblet gennem reaktionsblandingen i 40 minutter ved stuetemperatur. Produktet blev isoleret som beskrevet i eksempel 1, og der opnåedes 0,56 g (22S)-16a,17a-budylidendioxy-6a,9a-difluor-35 llj3-hydroxy-3,20-dioxopregna-l,4-dien-21-almethylhemiacetal.
Denne hemiacetal blev opløst i 7,5 ml dimethyl formamid og omsat med kaliumcyanid (0,09 g), mangan-(IV)-oxid (1,0 g), methanol (3 ml) og koncentreret eddikesyre (0,3 ml) under de i eksempel la beskrevne 14 DK 168601 B1 betingelser. Udbytte 0,62 g råprodukt, som blev oprenset på en Sephadex® LH-20 kolonne (76,5 x 6,3 cm) med heptan:chloroform ethanol, 20:20:1, som mobil fase. Fraktionen 4980-5340 ml blev opsamlet og inddampet. Remanensen udfældedes fra methylenchlorid-5 petroleumsether og gav 128 mg methyl-(22S)-16a,17a-butylidendioxy-6a, 9a-di f 1 uor- llj8-hydroxy-3,20-di oxopregna-1,4-di en-21 -syreester. Renheden bestemt ved HPLC var 99,6%. Smp. 237-244eC. [a]p5 = +34,0° (c « 0,200 i CHgClg)· Molekylvægten var 494.
Eksempel lc
En opløsning af 0,15 g kobber-(II)-acetat i 75 ml methanol blev sat til en opløsning af 0,25 g (22RS)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-di-fluor-llj3,21-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion i 50 ml methanol. Luft blev boblet gennem reaktionsblandingen i 40 minutter ved stuetemperatur. Produktet blev isoleret som beskrevet i eksempel la og gav 0,33 g (22RS)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-difluor-110-hy-droxy-3,20-di oxopregna-1,4-di en-21-almethylhemi acetal.
20 Denne hemi acetal blev opløst i 4 ml di methyl formamid og omsat med kaliumcyanid (0,06 g), mangan-(IV)-oxid (0,8 g), methanol (1,4 ml) og koncentreret eddikesyre (0,4 ml) under de i eksempel la beskrevne betingelser. Udbytte 0,15 g råprodukt, som blev oprenset på en Sephadex® LH-20 kolonne (85 x 2,5 cm) med heptan:chloroform:ethanol, 25 20:20:1, som mobil fase. Fraktionen 850-945 ml blev opsamlet og inddampet. Remanensen udfældedes fra methylenchlorid-petroleumsether og gav 100 mg methyl-(22RS)-16a,17a-butyl idendioxy-6a,9a-difluor-llj8-hydroxy-3,20-dioxopregna-l,4-dien-21-syreester. Renheden bestemt ved HPLC var 97,3%. Smp. 225-237°C. [a]p5 = +67,2° (c = 0,238 i 30 CH2C12)* Molekylvægten var 494.
Eksempel 2
Kobber-(II)-acetat (0,5 g) sattes til en opløsning af 1 g (22R)-35 16a,17a-butyli dendi oxy-6a,9a-di f1uor-11^3,21-di hydroxypregna-1,4- dien-3,20-dion i 200 ml methanol. Blandingen omrørtes i 3 dage ved stuetemperatur. Der tilførtes oxygen i 3 timer, og blandingen omrørtes i yderligere 8 dage. Opløsningsmidlet afdampedes, og remanensen opløstes i 300 ml methylenchlorid, vaskedes med 4 x 25 ml 15 DK 168601 B1 10%'s ammoniumhydroxid, 2 x 25 ml vand, tørredes og inddampedes. Remanensen rensedes kromatografisk i en Sephadex® LH-20 kolonne (72 x 6,3 cm) med chloroform som mobil fase. Fraktionerne 2550-3000 ml (A) og 3150-3825 ml (B) opsamledes og inddampedes. Fra A opnåedes 5 102 mg fast stof, identificeret som methyl-(22R)-16a,17a-butyliden- dioxy-6a,9a-difluor-llj8-hydroxy-3,20-dioxopregna-l,4^dien-21-syre-ester, og fra B blev 586 mg methyl-(22R)-16a,17ar-butylidendioxy-6a,9a-difluor-ll/3,20-dihydroxy-3-oxopregna-l,4-dien-21-syreester isoleret og identificeret.
10
Til en opløsning af 100 mg af den sidste forbindelse sattes 200 mg mangan-(IV)-oxid, og reaktionsblandingen omrørtes i 16 timer ved stuetemperatur. Mangan-(IV)-oxidet fjernedes ved filtrering gennem Cel ite®, og opløsningsmidlet afdampedes. Remanensen opløstes i chloroform og kromatograferedes i en Sephadex® LH-20 kolonne (72 x 6,3 cm) ved anvendelse af chloroform som mobil fase. Fraktionen 2190-2560 ml opsamledes, inddampedes og kromatograferedes igen i en Sephadex® LH-20 kolonne (72 x 6,3 cm) med heptan:chloroform:ethanol, 20:20:1, som mobil fase. Fraktionen 5130-5745 ml opsamledes, inddam-20 pedes og gav 35 mg methyl-(22R)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-di-fluor-110-hydroxy-3,20-dioxopregna-l,4-dien-21-syreester. Renheden bestemt ved HPLC var 95,5%. Smp. 223-235eC. Molekylvægten var 494.
Eksempel 3 25
En opløsning af 0,45 g kobber-(II)-acetat i 100 ml absolut ethanol sattes til en opløsning af 2,0 g (22R)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-difluor-ll/J,21-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion i 300 ml absolut ethanol, omsattes, og produktet isoleredes som beskrevet i eksempel 30 la og gav 2,0 g (22R)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-difluor-110-hy-droxy- 3,20-dioxopregna-l,4-dien-21-alethylhemiacetal.
Denne hemiacetal omsattes under samme betingelser som i eksempel 1, idet methanol ombyttedes med ethanol. Udbytte 1,77 g råprodukt, som 35 rensedes i en Sephadex® LH-20 kolonne (76,5 x 6,3 cm) med heptan:-chloroform:ethanol, 20:20:1, som mobil fase. Fraktionen 2655-3150 ml opsamledes og inddampedes. Efter omkrystallisation af remanensen fra ethanol opnåedes 1,03 g ethyl-(22R)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-di-fluor-ll/l-hydroxy-3,20-dioxopregna-l,4-dien-21-syreester. Renheden 16 DK 168601 B1 bestemt ved HPLC var 97%. Smp. 227-235°C. [a]§5 = + 67,2’ (c = 0,180 i CHgClg}. Molekylvægten var 508.
Eksempel 4 5
En opløsning af 0,35 g kobber-(II)-acetat i 150 ml propanol sattes til en opløsning af 0,80 g (22R)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-di-fluor-lljS,21-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion i 100 ml propanol, omsattes, og produktet i soleredes som beskrevet i eksempel la og gav 10 0,95 g (22R)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-difluor-ll/3-hydroxy- 3,20-di oxopregna-1,4-di en-21-alpropylhemi acetal.
Denne hemiacetal omsattes under de betingelser, der er angivet i eksempel la, idet methanol ombyttedes med propanol. Råproduktet rensedes i Sephadex® LH-20 kolonne (76,5 x 6,3 cm) med heptan:chloroform:ethanol, 20:20:1, som mobil fase. Fraktionen 3450-3990 ml opsamledes og inddampedes. Remanensen udfældedes fra methylenchlorid-petroleumsether og gav 0,38 g n-propyl-(22R)-16a,17a-butyli dendi oxy-6a,9a-di fluor-110-hydroxy-3,20-di oxopregna-2° l,4-dien-21-syreester. Renheden bestemt ved HPLC var 98,9%. Smp. 192-195eC. [a]jp = + 66,4* (c = 0,256 i CHgClg). Molekylvægten var 522.
Eksempel 5 25
En opløsning af 0,45 g kobber-(II)-acetat i 150 ml methanol sattes til en opløsning af 1,0 g (22R)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-di-fluor-llj3,21-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion i 150 ml methanol, omsattes, og produktet i soleredes som beskrevet i eksempel la.
30 Produktet opløstes i 15 ml isopropanol og inddampedes. Denne fremgangsmåde blev gentaget 2 gange og gav 1,2 g (22R)-16a,17a-buty-1 i dendi oxy-6a,9a-di fluor-1l/?-hydroxy-3,20-di oxopregna-1,4-di en-21-ali sopropylhemi acetal.
33 Hemiacetal en omsattes under betingelserne beskrevet i eksempel la, idet methanol ombyttedes med isopropanol. Råproduktet rensedes i en Sephadex® LH-20 kolonne (71,5 x 6,3 cm) med chloroform som mobil fase. Fraktionen 1845-2100 ml opsamledes, inddampedes og gav 0,42 g fast stof, som udfældedes fra methylenchlorid-petroleumsether.
17 DK 168601 B1
Udbytte: 0,41 g isopropyl-(22R)-16a,17tt-butylidendioxy-6a,9a-di- fluor-ll/J-hydroxy-3,20-dioxopregna-l,4-dien-21-syreester. Renheden bestemt ved HPLC var 96,5%. Snip. 198-210'C. [a]*5 - + 62,0* (c = 0,292 i CHgClg). Molekylvægten var 522.
5
Eksempel 6a
En opløsning af 55 mg kobber-(II)-acetat i 25 ml methanol sattes til en opløsning af 200 mg (22R)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a:-difluor- 10 110,21-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion i 25 ml methanol, omsattes, og produktet i soleredes som beskrevet i eksempel 1 og gav 250 mg (22R)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-difluor-ll^-hydroxy-3,20-di-oxopregna-1,4-dien-21-almethylhemi acetal.
15 Denne hemiacetal omsattes under samme betingelser som beskrevet i eksempel la, idet methanol ombyttedes med butanol. Råproduktet rensedes i en Sephadex® LH-20 kolonne (87,5 x 2,5 cm) med heptan:-chloroform:ethanol, 20:20:1, som mobil fase. Fraktionen 610-674 ml opsamledes, inddampedes og udfældedes fra methylenchlorid-petrole- 20 umsether og gav 76 mg butyl-(22R)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-di-fluor-ll/?-hydroxy-3,20-dioxopregna-l,4-dien-21-syreester. Renheden bestemtes ved HPLC og var 97,0%. Smp. 185-188eC. [a]g^ = + 63,3° (c = 0,300 i CH2C1g)- Molekylvægten var 536.
25 Eksempel 6b
En opløsning af 0,05 g kobber-(II)-acetat i 20 ml methanol blev sat til en opløsning af 0,15 g (22S)-16ft,17a!-butylidendioxy-6a,9a-di-fluor-llj3,21-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion i 20 ml methanol.
30 Luft blev boblet gennem reaktionsblandingen i 40 minutter ved stuetemperatur. Produktet blev isoleret som beskrevet i eksempel la og gav 0,16 g (22S)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-difluor-llfi-hy-droxy-3,20-dioxopregna-1,4-di en-21-almethylhemi acetal.
35 Denne hemiacetal blev opløst i 1,5 ml di methyl formamid og omsat med kaliumcyanid (0,03 g), mangan-(IV)-oxid (0,33 g), methanol (0,6 ml) og koncentreret eddikesyre (0,2 ml) under de i eksempel 1 beskrevne betingelser. Udbytte 64 g råprodukt, som blev oprenset på en Sephadex® LH-20 kolonne (87,5 x 2,5 cm) med 18 DK 168601 B1 heptan:chloroform:ethanol, 20:20:1, som mobil fase. Fraktionen 675-740 ml blev opsamlet og inddampet. Remanensen udfældedes fra methyl enchl orid-petroleumsether og gav 38 mg methyl-(22S)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-difluor-llj&-hydroxy-3,20-dioxopregna-l,4-dien-5 21-syreester. Renheden bestemt ved HPLC var 98,7%. Smp. 216-219°C. [a]g5 = +25,7° (c = 0,210 i CH2C12). Molekylvægten var 536.
Eksempel 7 10 Til en opløsning af 185 mg (22R)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9o!-di-f1uor-1 l/J-hydroxy-3,20-d i oxopregna-l,4-dien-21-almethylhemi acetal i 10 ml dimethyl formamid sattes 40 mg kaliumcyanid og 0,2 ml iseddike. Efter omrøring i 15 minutter tilsattes 0,5 g mangan-(IV)-oxid. Reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur i yderligere 2 I5 timer. Mangan-(IV)-oxidet fjernedes ved filtrering, og resten hældtes i 50 ml vand og ekstraheredes med ethyl acetat.
Den vandige opløsning blev gjort sur med saltsyre og ekstraheredes med ethyl acetat. Ekstrakten tørredes og inddampedes. Remanensen 20 rensedes kromatografisk i en Sephadex® LH-20 kolonne (88 x 2,5 cm) med chloroform:ethanol:iseddike, 95:5:0,25, som mobil fase. Fraktionen 985-1125 ml opsamledes, inddampedes og gav 60 mg (22R)-16a,17a-butyli dendi oxy-6a, 9a-di f1uor-1ljS-hydroxy-3,20-di oxopregna-1,4-di en- 21-syre. Renheden bestemtes ved HPLC og var 99,0%. Massespektrum 25 (kemisk ionisering): 481 (MH+), 460 (MH+-HF), 409 (MH+-(C02)20).
Eksempel 8
Til 680 mg AgNOg opløst i 1,2 ml vand sattes 4 ml 2M natriumhydroxid 30 under omrøring. Den ovenpå svømmende væske centrifugeredes efter 15 minutter, og opløsningsmidlet dekanteredes fra. Det fremkomne Ag20 suspenderedes i 3 ml 0,01M natriumhydroxid, og 185 mg (22R)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-difluor-ll]3-hydroxy-3,20-dioxopregna-1,4-dien-21-almethylhemiacetal tilsattes. Suspensionen omrørtes ved stuetem-35 peratur i 1 time, centrifugeredes, og den ovenpå svømmende væske suspenderedes i 3 ml 0,01M natriumhydroxid og centrifugeredes 3 gange. De samlede alkaliske faser ekstraheredes med methylenchlorid, syrnedes med 2M saltsyre og ekstraheredes med ethyl acetat. Opløsningsmidlet afdampedes, og remanensen rensedes kromatografisk i en i 19 DK 168601 B1
Sephadex® LH-20 kolonne (88 x 2,5 cm) med chioroform:ethanol:iseddike, 95:5:0,25, som mobil fase. Fraktionen 900-1010 ml opsamledes, inddampedes og gav 85 mg (22R)-16a,17tt-butylidendioxy-6a,9a-di-fluor-ll/5-hydroxy-3,20-dioxopregna-l,4-dien-21-syre.
5
Eksempel 9
Til en opløsning af 130 mg (22R)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-di-fluor-lliS-hydroxy-3,20-dioxopregna-l,4-dien-21-almethylhemiacetal i 1° 1,5 ml acetone sattes 3 ml 0,1M vandig Na3P0^ og 1 mg kaliumcyanid.
Reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter. Der tilsattes methylenblåt (1% i vand) dråbevis, indtil farven vedblev. Reaktionsblandingen omrørtes i yderligere 30 minutter, koncentreredes til -2 ml, og der tilsattes 25 ml mættet vandig NaHC03. Blan-dingen vaskedes med methylenchlorid, syrnedes med 2M saltsyre og ekstraheredes med ethyl acetat. Ekstrakten tørredes og inddampedes, og remanensen rensedes kromatografisk i en Sephadex® LH-20 kolonne 88 x 2,5 cm) med chloroform:ethanol:iseddike, 95:5:0,25, som mobil fase. Fraktionen 900-1005 ml opsamledes, inddampedes og gav 27 mg 2° (22R)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-difluor-ll/3-hydroxy-3,20-dioxo-pregna-l,4-dien-21-syre.
Eksempel 10 25 Til en opløsning af 100 mg (22R)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-di-fluor-ll/J-hydroxy-3,20-dioxopregna-l,4-dien-21-syre og 35 mg kaliumhydrogencarbonat i 10 ml dimethyl formamid sattes 285 mg methyl iodid. Reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur natten over, 50 ml vand tilsattes, og blandingen ekstraheredes med methy-50 1 enchl orid. Den organiske fase skiltes fra, vaskedes med 10 ml mættet vandig natriumthiosul fat, 2 x 10 ml vand, tørredes og inddampedes. Remanensen rensedes kromatografisk i en Sephadex® LH-20 kolonne (72 x 6,3 cm) med chloroform som mobil fase. Fraktionen 2115-2550 ml opsamledes og inddampedes. Remanensen opløstes i 35 methylenchlorid og udfældedes med petroleumsether (kp. 40-60*C) og gav 88 mg methyl-(22R)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-difluor-ll^-hydroxy-3,20-dioxopregna-1,4-dien-21-syreester. Renheden bestemtes ved HPLC og var 96,2%. Smp. 227-235eC. Molekylvægten var 494.
Eksempel 11 20 DK 168601 B1
Til en opløsning af 100 mg (22R)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-di-fluor-llj8-hydroxy-3,20-dioxopregna-l,4-dien-21-syre i 10 ml 5 dimethyl formamid sattes 0,2 ml triethylamin og 0,5 ml methyliodid.
Reaktionsblandingen omrørtes ved 45°C i 4 timer, afkøledes til stuetemperatur, fortyndedes med 50 ml methylenchlorid, vaskedes med vand, tørredes og inddampedes. Remanensen rensedes kromatografisk i en Sephadex® LH-20 kolonne (88 x 2,5 cm) med chloroformiethanol 10 iseddike, 95:5:0,25, som mobil fase. Fraktionen 265-320 ml opsamledes, inddampedes, og remanensen bundfældedes fra methylenchlorid-petroleumsether (kp. 40-60eC) og gav 89 mg methyl-(22R)-16α,17a-bu-tyli dendi oxy-6a,9a-di fluor-1l/S-hydroxy-3,20-di oxopregna-1,4-di en-21-syreester. Renheden bestemt ved HPLC var 98,8%. Smp. 231-236°C.
15 Molekylvægten var 494.
Eksempel 12
Til en opløsning af 100 mg (22R)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-di-20 fluor-ll/J-hydroxy-3,20-dioxopregna-l,4-dien-21-syre i 15 ml benzen sattes 65 ml l,5-diazabicyklo[5.4.0]undecen-5 og 0,5 ml methyliodid. Reaktionsblandingen omrørtes ved 50eC i 4 timer, fortyndedes med 50 ml methylenchlorid, vaskedes med vand, tørredes og inddampedes. Remanensen rensedes i en Sephadex® LH-20 kolonne (88 x 2,5 cm) med 25 chloroform:ethanol:iseddike, 95:5:0,25, som mobil fase. Fraktionen 295-335 ml opsamledes og inddampedes. Remanensen opløstes i methylenchlorid og udfældedes med petroleumsether (kp. 40-60eC) og gav 93 mg methyl-(22R)-16a,17a-buty1idendioxy-6a,9a-difluor-ll/J-hydroxy-3,20-dioxopregna-l,4-dien-21-syreester. Renheden bestemt ved 5° HPLC var 98,9%. Smp. 231-236°C, Molekylvægten var 494.
Eksempel 13
Der sattes (22R)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-difluor-ll/J-hydroxy-35 3,20-dioxopregna-l,4-dien-21-syre (100 mg) og tetrabutylammonium-hydrogensulfat (100 mg) til 0,5 ml 1M natriumhydroxid. Der tilsattes en opløsning af 0,5 ml methyliodid i 10 ml methylenchlorid. Blandingen til bagesval edes under omrøring natten over. Efter afkøling tilsattes yderligere 20 ml methylenchlorid. De to faser adskiltes.
21 DK 168601 B1
Den organiske fase vaskedes med 2 x 10 ml vand, tørredes og inddampedes. Råproduktet rensedes kromatografisk i en Sephadex® LH-20 kolonne (72 x 6,3 cm) med chloroform som mobil fase. Fraktionen 2130-2550 ml opsamledes, inddampedes, remanensen bundfældedes fra 5 methylenchlorid-petroleumsether (kp. 40-60eC) og gav 106 mg methyl -(22R)-16α:, 17a-butylidendioxy-6a,9a-dif1uor-11Ø-hydroxy-3,20-dioxo-pregna-l,4-dien-21-syreester. Renheden bestemt ved HPLC var 93,9%. Smp. 225-235*C. Molekylvægten var 494.
10 Eksempel 14
Der sattes (22R)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-difluor-lljB-hydroxy- 3.20- dioxopregna-l,4-dien-21-syre (100 mg) og 80 mg tricapryl- methylammoniumchlorid (Aliquat® 336) til 2,5 ml mættet vandig 15 NaHCOj. Der tilsattes en opløsning af 0,5 ml methyliodid i 10 ml methylenchlorid. Blandingen omrørtes ved 45eC i 20 timer, afkøledes og fortyndedes med 20 ml methylenchlorid. De to faser adskiltes. Den organiske fase vaskedes med 3 x 5 ml vand, tørredes og inddampedes. Råproduktet rensedes kromatografisk i en Sephadex® LH-20 kolonne (88 20 x 2,5 cm) med chloroform:ethanol:iseddike, 95:5:0,25, som mobil fase. Fraktionen 300-350 ml opsamledes, inddampedes og remanensen udfældedes fra methylenchlorid-petroleumsether (kp. 40-60°C) og gav 28 mg methyl - (22R)-16α, Ha-butyl idendioxy-6a, 9a-difl uor-ll/J-hydroxy - 3.20- dioxopregna-l,4-dien-21-syreester. Renheden bestemt ved HPLC 25 var 98,7%. Smp. 231-236°C. Molekylvægten var 494.
Eksempel 15 (22R)-16a,17a-Butylidendioxy-6a,9a-difluor-110-hydroxy-3,20-dioxo-30 pregna-l,4-dien-21-syre (100 mg) opløstes i 5 ml methylenchlorid og blandedes med 5 ml etherisk diazomethanopløsning. Efter 10 minutter tilsattes iseddike dråbevis, indtil den gule farve var forsvundet. Blandingen inddampedes, remanensen opløstes i methylenchlorid, udfældedes fra petroleumsether (kp. 40-60eC) og gav 76 mg methyl-35 (22R)-16α, 17a-butylidendioxy-6a,9a-difluor-ll^-hydroxy-3,20-dioxo- pregna-l,4-dien-21-syreester. Renheden bestemt ved HPLC var 96,7%.
Smp. 228-235eC. Molekylvægten var 494.
DK 168601 B1
Eksempel 16 •22
Til en opløsning af 82 mg (22R)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-di-fluor-ll/Miydroxy-3,20-dioxopregna-l,4-dien-21-almethylhemi acetal i ^ 25 ml methanol, som køledes i et isbad, sattes 0,06 ml iseddike og dernæst langsomt 0,5 ml 2M vandig natriumhypochlorid under omrøring. Reaktionsblandingen omrørtes i yderligere 1 time. Der tilsattes methylenchlorid (150 ml), og opløsningen vaskedes med 10%s vandig natriumcarbonat og mættet natriumchlorid. Den organiske fase 10 tørredes og inddampedes. Remanensen opløstes i methylenchlorid, udfældedes med petroleumsether (kp. 40-60eC) og gav 9 mg methyl -(22R)-16α,17a-butyli dendi oxy-6a,9a-di f1uor-1l/i-hydroxy-3,20-di oxo-pregna-l,4-dien-21-syreester. Renheden bestemt ved HPLC var 93,8%.
Smp. 225-235eC. Molekylvægten var 494.
15
Eksempel 17
Til en opløsning af 100 mg methy1-(22R)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-difluor-110-hydroxy-3,20-dioxopregna-l,4-dien-21-syreester i 20 12 ml n-propanol sattes 20 mg kalium-tertiær-butylat. Reaktions blandingen tilbagesvaledes under argon i 1 time, afkøledes og hældtes i 25 ml isvand og ekstraheredes med methylenchlorid. Ekstrakten vaskedes med mættet vandig natriumhydrogencarbonat, tørredes, inddampedes og gav 28 mg propyl-(22R)-16α,17a-bu-tyl i dendi oxy-6a,9a-di f1uor-1l/J-hydroxy-3,20-di oxopregna-1,4-di en-21-syreester. Renheden bestemt ved HPLC var 99,2%. Smp. 262-270°C. Molekylvægten var 566.
Eksempel 18 (Farmaceutiske præparater) 30 Følgende eksempler belyser præparater beregnet til forskellige former for indgivelse. Mængden af aktivt steroid i de perkutane præparater er normalt 0,001-0,2 vægt%, fortrinsvis 0,01-0,1 vægt%.
Præparat 1. salve
Steroid, mikroniseret 0,025 g
Flydende paraffin 10,0 g
Hvidt, blødt paraffin op til 100,0 g DK 168601 Bl 23
Præparat 2. salve
Steroid 0,025 g
Propylenglykol 5,0 g
Sorbitan-sesquioleat 5,0 g 5 Flydende paraffin 10,0 g
Hvidt, blødt paraffin op til 100,0 g
Præparat 3. Olie i vand creme
Steroid 0,025 g 10 Cetanol 5,0 g
Glycerylmonostearat 5,0 g
Flydende paraffin 10,0 g "Cetomacrogol 1000“ 2,0 g
Citronsyre 0,1 g
Natriumcitrat 0,2 g
Propylenglykol 35,0 g
Vand op til 100,0 g
Præparat 4, Olie i vand creme 20 Steroid, mikroniseret 0,025 g
Hvidt, blødt paraffin 15,0 g
Flydende Paraffin 5,0 g
Cetanol 5,0 g
Sorbimacrogolstearat 2,0 g 25 Sorbitanmonostearat 0,5 g
Sorbinsyre 0,2 g
Citronsyre 0,1 g
Natriumcitrat 0,2 g
Vand op til 100,0 g 30
Præparat 5, Vand i olie creme
Steroid 0,025 g
Hvidt, blødt paraffin 35,0 g
Flydende paraffin 5,0 g
Sorbitansesquioleat 5,0 g
Sorbinsyre 0,2 g
Citronsyre 0,1 g
Natriumcitrat 0,2 g
Vand op til 100,0 g 24 DK 168601 B1
Præparat 6. Lotion
Steroid 0,25 mg
Isopropanol 0,5 ml
Carboxyvinylpolymer 3 mg 5 NaOH q.s.
Vand op til 1,0 g
Præparat 7. Suspension til in.iektion
Steroid, mikroniseret 0,05-10 mg 10 Natriumcarboxymethylcellulose 7 mg
NaCl 7 mg
Polyoxyethylen-(20)-sorbitan- monooleat 0,5 mg
Phenylcarbinol 8 mg
Vand, sterilt op til 1,0 ml
Præparat 8. Aerosol til oral og nasal inhalation Steroid, mikroniseret 0,1 vægt%
Sorbitantrioleat 0,7 vægt% 20 Trichlorfluormethan 24,8 vægt%
Dichlortetrafluormethan 24,8 vægt%
Dichlordifluormethan 49,6 vægt%
Præparat 9. Opløsning til forstøvning 25 Steroid 7,0 mg
Propylenglykol 5,0 g
Vand op til 10,0 g
Præparat 10, Pulver til inhalation 30 En gelatinekapsel fyldes med en blanding af
Steroid, mikroniseret 0,1 mg
Lactose 20 mg
Pulveret inhaleres ved hjælp af et inhalationsapparat.
35 25 DK 168601 B1
Farmakologi
Antiinflammatorisk effekt 5 Selektiviteten for antiinflammatorisk effekt på påføringsstedet i lunger er blevet undersøgt på et modelsystem i en rotte efter intrabronkial indføring af glucocorticosteroid.
Indføring af Sephadex® korn i en rottelunge fører til bronkial og 10 alveolar inflammation. Dette fremkalder interstitiel lungeødem, som forøger lungens vægt, og inflammationen kan gradueres i forhold til forøgelsen af lungens vægt sammenlignet med en kontrolgruppe, der er blevet indgivet bærestof. Dannelsen af lungeødem kan modvirkes ved forbehandling med glucocorticosteroider, fortrinsvis ved lokal 15 tilførsel ved intrabronkial inddrypning eller ved inhalering. Ideelt set skulle der opnås en antiinflammatorisk virkning kun på det sted i lungen, hvor der var påført glucocorticosteroid, men ikke uden for dette område, da dette ved langtidsbehandling kan føre til terapibegrænsende systemiske bivirkninger.
20
Differentieringen mellem glucocorticosteroidvirkning i den behandlede lungeregion og uden for dette område blev undersøgt på følgende måde. Sprague-Dawley-rotter (225 g) bedøvedes let med ether, og glucocorticosteroidprøven i et rumfang på 0,05 mg/kg 25 inddryppedes i kun den venstre lungelap. Dette opnåedes ved inddrypning med et tyndt og bøjet stål kateter, indført via munden og luftrøret, i den venstre lungelap (selektiviteten af denne måde til indførsel i kun den venstre lap verificeredes ved særskilte forsøg med Evans Blue, hvor det viste sig, at >95% af den tilførte substans blev fundet i den venstre og <5% i den højre lungehalvdel). 30 Minutter senere blev der inddryppet en suspension af Sephadex® (5 mg/kg i et rumfang på 1 ml/kg) i luftrøret et stykke over bi furkationen, sådan at suspensionen nåede både den venstre og højre lungelap. Tyve timer senere blev rotterne aflivet, og den venstre og ^5 højre lungelap dissekeredes og vejedes særskilt. Ligeledes måltes vægten af thymuskirtlen. Kontrolgrupper fik bærestof i stedet for glucocorticosteroidprøver og saltopløsning i stedet for Sephadex®-suspension til bestemmelse af vægten af henholdsvis det ikke-medikamentbeskyttede Sephadex®-ødem og den normale lunge. For hvert 26 DK 168601 B1 glucocorticosteroidpræparat afprøvedes mindst 3 doser inden for området 0,01-10 mg/kg og med hver > 6 paralleller/dosis. Glucocor-ticosteroiderne suspenderedes i et bæremedium bestående af CMC-Na 0,75%, "Tween® 80" 0,4% og 0,7%s NaCl op til 100%.
5
Den ideelle profil for en forbindelse, der er beregnet til nøjagtig lokal anti inflammatorisk behandling af luftvejssygdomme, er en sådan, at den skal modvirke inflammation i den lokalt behandlede venstre lungelap, men ikke i den højre lungehalvdel, som først 10 forventes at blive nået af glucocorticosteroid via det systemiske kredsløb (efter absorption fra den venstre lunge). Forholdet mellem de krævede ED^'er (doser, der reducerer ødemet med 50%) i henholdsvis den højre og venstre lungehalvdel kan anvendes som en parameter til estimering af den selektive aktivitetspræference for påførings-stedet. For et ideelt glucocorticosteroid skal dette selektivitetsforhold være højt.
Resultaterne af de udførte prøver fremgår af tabel 1, hvor den øvre del svarer til virkninger opnået med hidtil kendte typer af gluco-20 corticosteroider. Budesonid havde ingen selektivitet for applikationsstedet i lungen, da den krævede EDgg for den venstre henholdsvis højre lungehalvdel var temmelig ens (selektivitetsforhold -1,5). Ved den højeste prøvedosis (0,3 mg/kg) reducerer budesonid vægten af thymuskirtlen med 22% (p<0,01). Det kendte 25 glucocorticosteroid FCB (fluocortinbutylester) udviser nogen selektivitet, da reduktion af ødemet i højre lungehalvdel kræver en ca. 2-3 gange højere dosis, end der er nødvendig for at inhibere det venstre lungeødem.
De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen viser en overraskende meget bedre selektivitet for virkning i den lokalt behandlede venstre lungelap (tabel 1). Selektivitetsforholdet når 6 eller endog højere tal. Med disse forbindelser er det muligt at hæmme ødemet i venstre lunge med mindst 60% uden nogen signifikante 35 effekter på ødemet i højre lungehalvdel. Ved dosen 10 mg/kg påvirker forbindelserne ifølge eksemplerne la og 5 slet ikke vægten af thymus, mens forbindelsen ifølge eksempel 3 ved samme dosis fremkalder en lille reduktion i vægten af thymus (ved 15%, p<0,05).
27 DK 168601 B1
De nye forbindelser har alle en højere antiinflammatorisk styrke på applikationsstedet (ED5Q-værdi i den venstre lungelap 1 5 mg/kg) end den lavere styrke, der udvistes af FCB (10 mg/kg).
5 Tabel 1
Virkninger af afprøvede glucocorticosteroider på Sephadex®-modellen. Resultaterne er angivet i forhold til den tilsvarende kontrolgruppe, der blev indgivet Sephadex®.
10
Forbindelse ED5Q1 Selektivitets- Thymus ifølge eksem- Venstre forhold indskrumpning pel lungelap, EDrp1 hø.ire lunae (dosis mg/kg) *5 mg/kg ED501 venstre lunge
Budesonid 0,2 1,4 22 (0,3) FCB 10 2,5 6 (10) I2 0,9 3,1 20 _ la 1,5 6,0 -3 (10) 3 1,7 5,9 15 (10) 5 5 10,0 -1 (10) 4 <1 >10 6 (10) 25 lb 3,9 > 3,5 6 (10) 35 ED50 = Krævet glucocorticosteroid dosis til reduktion af ødemet med 50%.
30 2
Methyl-6α,9a-difluor-ll/Miydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-di- oxo-1,4-pregnadien-21-syreester svarende til steroidforbindelsen i eksempel 10 i DK fremlæggelsesskrift nr. 135.380.
Claims (8)
- 2. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1 20 med formi en coor1 i c=o H0X ---0^r^H 25. p -0^ >- CH2CH2CH3 - 1
- 30 F eller en af dens stereoisomere former, i hvilken formel R* betegner en lige eller forgrenet carbonhydridkæde med 1-4 carbonatomer, kendetegnet ved, a*) at et aldehyd med formlen: 35 DK 168601 B1 CHO c=o HO v Jc----0^r^H , Y η- -o' u v- ch2ch2ch3 » > F 10 eller et hydrat eller en hemiacetal deraf oxideres i nærværelse af cyanidioner og en alkohol med formlen R*-0H, hvor R* har samme betydning som ovenfor, eller o 15 a ) at en forbindelse med formlen: A i c=o HOx 20 |X p Ό" " ch2ch2ch3 F 25 i hvor A betegner en acetal rest -CH(0R )« eller en hemiacetal rest 1. c -CH(0H)0R , i hvilke formler R har ovennævnte betydning, oxideres med chlorundersyrlig, eller 30 b) at 20-hydroxygruppen i en forbindelse med formlen: COOR1 CHOH HOx ---0^ r Y j--O'' u 35 γ-i/y — » « F hvor R1 har den ovenfor angivne betydning, oxideres eller DK 168601 B1 c) at en carboxylsyre med formlen: COOH i c=o
- 5 HO . - -O-- c η— -O' >- CH2CH2CH3 o 10 ί F eller et funktionelt ækvivalent derivat deraf forestres med en forbindelse med formlen R*0H eller et funktionelt derivat deraf, hvor R* har ovennævnte betydning, eller med en diazoforbindelse med 10 formlen R -CF^Ng, hvor R betegner en ligekædet eller forgrenet carbonhydridgruppe med 1-3 carbonatomer, eller d) at en ester med formlen:
- 20 COOR2 C=0 HO. /s. ---0^r Y' ^ / γ- -Q' ^ V CH2CH2CH3 25 ;? i F 2 hvor R betegner en methyl- eller ethyl gruppe, transforestres med en alkohol med formlen R -OH, hvor R , som er forskellig fra R , har samme betydning som R* defineret ovenfor, hvorefter blandingen resolveres i stereoisomere forbindelser, hvis den således fremkomne forbindelse er en epimerblånding, og der ønskes en ren epimer.
- 3. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som virksom bestanddel indeholder en forbindelse ifølge krav 1.
- 4. Farmaceutisk præparat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at det foreligger i enhedsdosisform. DK 168601 B1
- 5. Farmaceutisk præparat ifølge krav 3 eller 4, kendetegnet ved, at det indeholder den virksomme bestanddel sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
- 6. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel imod inflammatoriske, allergiske og dermatologiske tilstande. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8506015 | 1985-12-19 | ||
| SE8506015A SE8506015D0 (sv) | 1985-12-19 | 1985-12-19 | Novel 16,17-acetalsubstituted pregnane 21-oic acid derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK605186D0 DK605186D0 (da) | 1986-12-16 |
| DK605186A DK605186A (da) | 1987-06-20 |
| DK168601B1 true DK168601B1 (da) | 1994-05-02 |
Family
ID=20362521
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK605186A DK168601B1 (da) | 1985-12-19 | 1986-12-16 | 16,17-Acetalsubstituerede pregnan-21-syrederivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende sådanne forbindelser samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0232690B1 (da) |
| JP (1) | JPH0780900B2 (da) |
| KR (1) | KR940004067B1 (da) |
| CN (1) | CN1016508B (da) |
| AR (1) | AR242797A1 (da) |
| AT (1) | ATE57935T1 (da) |
| AU (1) | AU591950B2 (da) |
| CA (1) | CA1318664C (da) |
| CS (1) | CS266597B2 (da) |
| DD (1) | DD256703A5 (da) |
| DE (1) | DE3675378D1 (da) |
| DK (1) | DK168601B1 (da) |
| ES (1) | ES2018656B3 (da) |
| FI (1) | FI84488C (da) |
| GR (1) | GR3001052T3 (da) |
| HU (1) | HU196831B (da) |
| IE (1) | IE59241B1 (da) |
| IL (1) | IL80679A (da) |
| IS (1) | IS1559B (da) |
| JO (1) | JO1499B1 (da) |
| LT (1) | LT3912B (da) |
| LV (1) | LV10959B (da) |
| MY (1) | MY100750A (da) |
| NO (1) | NO164243C (da) |
| NZ (1) | NZ218614A (da) |
| PH (1) | PH23237A (da) |
| PL (1) | PL151627B1 (da) |
| PT (1) | PT83984B (da) |
| RU (1) | RU1839673C (da) |
| SE (1) | SE8506015D0 (da) |
| ZA (1) | ZA868750B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU203769B (en) * | 1989-03-09 | 1991-09-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5643602A (en) * | 1989-11-22 | 1997-07-01 | Astra Aktiebolag | Oral composition for the treatment of inflammatory bowel disease |
| SE8903914D0 (sv) | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Draco Ab | Oral composition for the treatment of inflammatory bowel diseases |
| US6166024A (en) | 1995-03-30 | 2000-12-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of topical azathioprine and thioguanine to treat colorectal adenomas |
| CA2936746C (en) | 2014-10-31 | 2017-06-27 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2150268C3 (de) * | 1971-10-04 | 1980-11-06 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Pregnansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel |
| DE2204360C2 (de) * | 1972-01-27 | 1982-11-04 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue Pregnansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| YU35148B (en) * | 1971-10-04 | 1980-09-25 | Schering Ag | Process for obtaining pregnane acid derivatives |
| SE378109B (da) * | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
| IE38659B1 (en) * | 1972-12-22 | 1978-05-10 | Schering Ag | New pregnane acid derivatives |
| DE2264003C2 (de) * | 1972-12-22 | 1982-11-04 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue Pregnansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| SE8403905D0 (sv) * | 1984-07-30 | 1984-07-30 | Draco Ab | Liposomes and steroid esters |
-
1985
- 1985-12-19 SE SE8506015A patent/SE8506015D0/xx unknown
-
1986
- 1986-11-18 IL IL80679A patent/IL80679A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-11-18 ZA ZA868750A patent/ZA868750B/xx unknown
- 1986-12-11 NO NO865004A patent/NO164243C/no unknown
- 1986-12-11 IE IE324586A patent/IE59241B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-12 AU AU66448/86A patent/AU591950B2/en not_active Ceased
- 1986-12-12 NZ NZ218614A patent/NZ218614A/xx unknown
- 1986-12-12 AT AT86850436T patent/ATE57935T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-12 ES ES86850436T patent/ES2018656B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-12 DE DE8686850436T patent/DE3675378D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-12 EP EP86850436A patent/EP0232690B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-15 JO JO19861499A patent/JO1499B1/en active
- 1986-12-15 PH PH34590A patent/PH23237A/en unknown
- 1986-12-16 FI FI865128A patent/FI84488C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-12-16 DK DK605186A patent/DK168601B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-12-17 PL PL1986263041A patent/PL151627B1/pl unknown
- 1986-12-17 MY MYPI86000221A patent/MY100750A/en unknown
- 1986-12-18 JP JP61300242A patent/JPH0780900B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-18 AR AR86306261A patent/AR242797A1/es active
- 1986-12-18 KR KR1019860010870A patent/KR940004067B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-18 HU HU865302A patent/HU196831B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-12-18 DD DD86297902A patent/DD256703A5/de unknown
- 1986-12-18 CA CA000525677A patent/CA1318664C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-18 RU SU864028689A patent/RU1839673C/ru active
- 1986-12-19 CS CS869604A patent/CS266597B2/cs unknown
- 1986-12-19 PT PT83984A patent/PT83984B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 IS IS3179A patent/IS1559B/is unknown
- 1986-12-19 CN CN86108634A patent/CN1016508B/zh not_active Expired
-
1990
- 1990-11-06 GR GR90400871T patent/GR3001052T3/el unknown
-
1993
- 1993-08-27 LV LVP-93-1046A patent/LV10959B/lv unknown
- 1993-12-28 LT LTIP1682A patent/LT3912B/lt not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0170642B1 (en) | Liposomes containing steroid esters | |
| US5674861A (en) | Fluorinated steroids | |
| JPH04257599A (ja) | 新規なプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−１６，１７−アセタール−２１−エステル、その製法および抗炎症用医薬組成物 | |
| US4404200A (en) | 4-Pregnene-derivatives, a process for their preparation, composition and method for the treatment of inflammatory conditions | |
| US4820700A (en) | Novel androstane-17β-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, compositions and method for the treatment of inflammatory conditions | |
| DK168601B1 (da) | 16,17-Acetalsubstituerede pregnan-21-syrederivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende sådanne forbindelser samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel | |
| US4804656A (en) | Novel androstane-17β-carboxylic acid esters | |
| PH26685A (en) | Novel steroid derivatives pharmaceutical compositions containing them and method of use thereof | |
| US5215979A (en) | 16,17-acetalsubstituted pregnane 21-oic acid derivatives | |
| WO2018232007A1 (en) | Potent soft anti-inflammatory corticosteroid compounds and uses therof | |
| DK167150B1 (da) | 16,17-acetalsubstituerede androstan-17beta-carboxylsyrer | |
| SE431656B (sv) | Sett att framstella nya 9-fluorprednisolonderivat | |
| JPH0125759B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |