JPH075629B2 - 新規ステロイド化合物およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次の一般式（Ｉ）の新規Δ¹⁴-16α,17−ジヒ
ドロキシプレグナン−16,17−環状アルデヒドアセター
ルおよび−環状ケトンケタール誘導体： （上式中、Ａは水素またはヒドロキシル基を表わし； Ｘは水素またはハロゲンを表わし、ただしＡが水素であ
る時はＸも水素を意味し； Ｒは水素、ベンゾイルまたはC_1-8アルカノイル基を表わ
し； R¹およびR²は、同一もしくは異なり、水素もしくはC_1-4
アルキル基を表わし；またはR¹およびR²の一方が水素で
あり、もう一方がフェニル基であり；またはR¹とR²が一
緒になってC_4-5アルキレン基を形成し；そして は２つの隣接炭素原子間の単結合または二重結合を意味
する）、生理学的有効量の前記化合物を含有する医薬組
成物、並びに前記化合物および組成物の調製方法に関す
る。更に、本発明は、前記化合物または組成物を使用す
ることを含んで成る治療方法にも関する。

本発明に係わるステロイド誘導体は非常に効果的な抗炎
症性を有し、従ってそれらは抗炎症性組成物中の活性成
分として使用することができる。

本明細書中で使用する時、ハロゲンという用語は、フッ
素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素または
塩素を意味し；C_1-8アルカノイルは、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、または種々のブチリル、バレリル、
ヘキサノイル、ヘプタノイルもしくはオクタノイル基の
いずれかを意味し；上記の基に加えて、アシルはベンゾ
イル基を包含する。C_2-4アルカン酸は、酢酸、プロピオ
ン酸、ｎ−およびiso−酪酸を意味する。

すでに50年代に行われた生物学的研究により〔J.Am.Che
m.Soc.78,1909（1956）〕、16α−ヒドロキシコルチコ
イドは、天然の副腎皮質ホルモン、例えばヒドロコルチ
ゾンに比べて同等またはより高い抗炎症作用を有する一
方、生体の電解質系に影響を及ぼす有害なナトリウム貯
留（鉱質コルチコイド）作用が事実上無視できることが
示された〔J.Am.Chem.Soc.81,1689（1959）〕。

16α,17−ジヒドロキシコルチコイドから形成された16
α,17−環状アルデヒドアセタールコルチコイドの抗炎
症作用は、もとの化合物のものよりも高い〔米国特許第
3,197,468号明細書；およびJ.Am.Chem.Soc.80,2338（19
58）〕。それらの１つは、治療診療において使用される
薬剤（22RS）−11β,21−ジヒドロキシ−16α,17−ブチ
リデンジオキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン
（以後：ブデソニド）である〔Arzneim.-Forsch.29,168
7（1979）〕。

長年に渡り多数の16,17−環状アルデヒドアセタールお
よび−環状ケトンケタールが文献中で知られるようにな
ったけれども、Δ¹⁴−プレグナン誘導体は今までに記載
されたことがない。

文献によれば、ステロイド系16,17−環状アルデヒドア
セタールまたはケトンケタールは、対応する16,17−ジ
ヒドロキシコルチコイド誘導体を酸触媒の存在下でそれ
ぞれアルデヒドまたはケトンと反応させることにより、
調製することができる〔ドイツ国特許明細書（DE-PS）N
o.1,131,213および公開されたドイツ国特許出願（DE-O
S）No.1,118,779;イギリス国特許明細書No.916,996およ
び933,867;米国特許明細書No.3,197,469および3,798,21
6;並びにハンガリー国特許明細書No.166,680〕。この反
応は、溶媒の存在下でまたは反応体として使用される過
剰のオキソ化合物中で行われる。

ハンガリー国特許明細書No.195,519によれば、対応する
16,17−ジヒドロキシコルチコイド誘導体の環状オルト
エステルをオキソ化合物と反応せしめる。

本発明の別の態様によれば、一般式（Ｉ）の新規化合物
の調製方法が提供され、該方法は、 ａ）一般式（II）のΔ¹⁴-16α,17−ジヒドロキシプレグ
ナン誘導体： 〔上式中、A,X,Rおよび記号（結合線） は前に定義した通りである〕を、酸触媒の存在下で一般
式（IV）のオキソ化合物： （ここで、R¹およびR²は前に定義した通りである）と反
応させ；または ｂ）一般式（III）のΔ¹⁴-16α,17−ジヒドロキシプレ
グナン環状オルトエステル誘導体： 〔ここで、A,X,Rおよび記号（結合線） は前に定義した通りであり、そしてR³はメチルまたはエ
チル基を表わす〕を、酸触媒の存在下で一般式（IV）の
オキソ化合物： （ここで、R¹およびR²は前に定義した通りである）と反
応させ； 次いで、所望であれば、方法ａ）またはｂ）において得
られた一般式（Ｉ）のΔ¹⁴-16α,17−ジヒドロキシプレ
グナン−16,17−環状アルデヒドアセタールまたは−環
状ケトンケタール誘導体： 〔ここで、A,X,R¹,R²および記号（結合線） は前に定義した通りである〕をそれぞれ加水分解し、Ｒ
として水素を含むΔ¹⁴-16α,17−ジヒドロキシプレグナ
ン−16,17−環状アルデヒドアセタールまたは−環状ケ
トンケタールを得； そして／または、所望であれば、そうして得られた一般
式（Ｉ）の化合物（ここでＲは水素を意味する）をアシ
ル化し、一般式（Ｉ）の化合物： （ここでＲはアシル基を表わす）を得ることを含んで成
る。

本発明の方法において出発物質として使用する一般式
（II）のΔ¹⁴-16α,17−ジヒドロキシプレグナン誘導
体： は、No.1156/89のもとに同時出願された本発明者らのハ
ンガリー国特許出願明細書中に記載の方法を使うことに
より、対応するΔ¹⁶−プレグナン誘導体の過マンガン酸
酸化により調製することができる。一般式（III）のΔ
¹⁴-16α,17−ジヒドロキシプレグナン環状オルトエステ
ル誘導体： は、ハンガリー国特許明細書No.195,519中に記載された
のと同様にして調製することができる。反応体として使
用する一般式（IV）のオキソ化合物： は、既知で且つ商業的に入手可能なケトンおよびアルデ
ヒドである。

本発明の方法ａ）の実施態様によれば、一般式（IV）の
対応するオキソ化合物を極性または非極性非プロトン系
溶媒中に溶解する。ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、酢酸エチル、ジクロロメタンまたはアセトニ
トリル等をこの目的で使用することができる。選択され
た溶媒のいずれかまたはそれらの混合物中に溶解された
一般式（IV）のオキソ化合物に酸触媒を添加する。適当
な酸触媒は、例えば硫酸、塩酸、過塩素塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸もしくはメタンスルホン酸、またはトリフ
ルオロ酢酸のような有機酸である。添加および反応の進
行中は、反応混合物の温度を10℃〜40℃の間に適当に維
持する。上記のようにして調製された反応体に、転換し
ようとする一般式（II）のΔ¹⁴-16α,17−ジヒドロキシ
プレグナン誘導体を固体の形で、または前記反応体の調
製に使用した溶媒中に適当に溶解して添加する。反応の
進行は薄層クロマトグラフィー（TLC）により追跡する
ことができる。環状アセタールまたはケタールの形成
は、通常５〜120分以内に進行する。反応の終了後、触
媒として使用した酸を中和するために、反応混合物に水
性アルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩溶液を添加する
などの方法で混合物を適当に処理する。こうして得られ
た系を水不混和性溶媒、例えば酢酸エチルまたはジクロ
ロメタンで抽出し、そして該溶媒相を乾燥しそして蒸発
された後、得られた生成物を再結晶する。

本発明に係わる方法ｂ）は、本質的には出発物質を除き
方法ａ）に記載されたようにして行われる。

そうして得られたＲとしてアシル基を含む一般式（Ｉ）
のプレグナン誘導体から、Ｒとして水素を含む誘導体を
調製しようとする場合、アシル基を加水分解により除去
することができる。この反応は、ケタール形成反応にお
いて得られたアシル誘導体をプロトン系水混和性溶媒、
好ましくはメタノール中に溶解し、そして水性の酸また
はアルカリを使って加水分解するといった方法で適当に
行われる。酸触媒を使用することにより加水分解を行う
のが適当である。好ましくは水性過塩素酸がこの目的で
使用される。Ｒとしてベンゾイル基を含む誘導体の加水
分解は、好ましくは水性アルカリ金属水酸化物溶液を使
って達成することができる。任意の次なるアシル化反応
は、それ自体既知の方法により行うことができる。

本発明に係わる一般式（Ｉ）のΔ¹⁴-16α,17−ジヒドロ
キシプレグナン誘導体は、価値ある糖質コルチコイド作
用を有する。

２つの主要な（本質的な）要求が、局所適用されるステ
ロイド系抗炎症薬に対して生じる:a）それらは抗炎症作
用を調べるために使用される種々の動物実験においてで
きる限り活性であるべきである；そしてｂ）それらは最
低の有害な全身的副作用を導くべきである。この後者の
作用は、胸腺の重量減少作用（退縮）により十分に特徴
付けることができる。可能な最低の毒性（即ち可能な最
高のLD₅₀値）は、療法に使用される活性物質（薬剤）に
ついての重要な要求である。

本発明の化合物の抗炎症作用の研究に使用するテストを
以下に記載する。ブデソニドをそれらのテストにおける
参照薬剤として使用した。

１）急性毒性に関する比較研究 雄雌各々の10匹のCFLPマウスまたはRG Hann Wistarラッ
トから成る動物グループを使用した。皮下（s.c.）また
は経口（p.o.）投与後２週間の観察期間中に動物の50％
の死亡を引き起こす用量（LD₅₀値）を調べた。

２）クロトン油で誘導される接触皮膚炎モデル 〔Endocrinology77,625（1965）;Toxicol.Appl.Pharmac
ol.20,552（1971）〕。

45〜55gの体重を有する子供の雌ラットを使用した。こ
のテストのために、動物を予め選んでおき、２％クロト
ン油での処理の影響下でその耳の重量は少なくとも100
％増加した。

テスト化合物を様々な濃度で２％クロトン油中に溶解
し、これを動物の耳に適用した。対照グループは炎症を
誘導するクロトン油のみで処理した。処理の６時間後、
動物の耳を切り取り、そして重さを量った。評価のため
に、クロトン油のみで処理された対照と比較した耳の重
量増加の減少を「阻害率」として表示した。48時間目に
動物の胸腺を切り取り、それらの胸腺の重量を対照動物
のものと比較することにより、テスト化合物の有害な全
身性副作用を評価した。

３）局所肉芽腫嚢モデル 〔Recent Progr.Hormone Res.８,117（1953）;Arzneim.
-Forsch.27,11（1977）〕 この方法は、局所投与された糖質コルチコイドの抗滲出
作用を調べるために使用した。

各々が130〜150gの体重を有する10匹の雌RG Hann Wiste
rラットから成るグループを使った。該動物の背部をそ
った後、背皮膚下に25mlの空気を注入し、そして炎症を
引き起こす２％クロトン油を空気嚢中に導入した。５日
後、嚢の内容物を吸い出し、そしてテストしようとする
糖質コルチコイドまたはプレドニソロンの各３用量の１
つを、Tween 80中の懸濁液0.5mlの容量で、注射器によ
り投与した。実験開始から10日後、動物を犠牲にし、そ
して嚢の滲出液を計量した（mlとして表示）。抗炎症効
果の比率は、対照のものに関する滲出液の体積の減少を
基にして算出した。

次に、該動物の胸腺を取り出し、テスト化合物で処理し
た動物の胸腺と未処理の対照グループのものとの比較に
基づいた百分率として、テスト化合物の有害な全身性副
作用を算出した。

４）実験的ぜん息モデル 〔Br.J.Pharmac.76,139（1982）〕 このテストは、テスト化合物の抗ぜん息効果を調べるた
めに使った。

オバルブミン（OA）処理により、モルモットに実験的ぜ
ん息を誘発させることができ、これは呼吸困難を伴いそ
して動物を死に致らしめることがあることが知られてい
る。このテストは、テスト化合物の起こり得る抗ぜん息
効果を検出するのに有用である。

各々300〜400gの体重を有する雄雌両方のモルモットを
使った。この実験動物をi.p.のオバルブミン（10μｇの
OA＋100mgの水酸化アルミニウム／動物）により感作
し、そして30日後、100mg/kgのOAの静脈内（i.v.）投与
により誘発した。テスト化合物も参照物質として使用し
たブデソニドも両方とも、誘発前に50mg/kg i.p.の量で
与えられた。呼吸困難の発生率および生存率を観察し
た。

上記の研究は次のような結果を与えた（“N"は１グルー
プ中の動物の数を意味する）。

上記の実験結果から、本発明に係わる一般式（Ｉ）の新
規Δ¹⁴-16α,17−ジヒドロキシプレグナン誘導体： が、参照薬剤に近い非常に有意な局所抗炎症作用および
抗ぜん息作用を示し、そしてそれらの有害な全身性作用
（胸腺退縮）および毒性は両方ともブデソニドのそれよ
りも低いことは明白である。

本発明を下記の非限定的実施例により詳細に説明する。
溶媒混合物について与えられた比は体積比である。

実施例１ 11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−4,14−
ジエン−3,20−ジオン−16,17−環状ブチルアルデヒド
アセタールの調製 0.4g（0.951ミリモル）の11β,16α,17,21−テトラヒド
ロキシプレグナ−4,14−ジエン−3,20−ジオン−21−ア
セテートを、0.17ml（1.90ミリモル）のブチルアルデヒ
ド、8mlのアセトニトリルおよび0.17mlの70％過塩素酸
を含む混合物中に溶解する。秤量および反応は共に窒素
下で行う。10分後、反応混合物に4mlの５％炭酸水素カ
リウム溶液を添加し、中和された溶液を酢酸エチルで抽
出する。抽出液を乾燥後、減圧下で蒸発せしめる。油状
の蒸発残渣を窒素下で6mlのメタノール中に溶解し、そ
して0.4mlの60％水性過塩素酸を添加した後、室温で10
時間放置しておく。これを水200ml中に注ぎ、得られた
粗生成物を最初にジクロロメタンとｎ−ヘキサンの混合
物から再結晶し、次いで無水エタノールから再結晶する
と、0.35g（85％）の表題化合物を得る。

HPLC（高性能液体クロマトグラフィー）分析によれば、
上記生成物の純度は98％である。m.p.:96−101℃。

実施例２ 11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4,14
−トリエン−3,20−ジオン−16,17−環状ブチルアルデ
ヒドアセタールの調製 3.5mlの70％過塩素酸および3.5mlの再蒸留ブチルアルデ
ヒドを窒素下で160mlのアセトニトリル中に秤量した
後、8.00g（0.0191モル）の11β,16α,17,21−テトラヒ
ドロキシプレグナ−1,4,14−トリエン−3,20−ジオン−
21−アセテートを攪拌下で10分間に渡り少しずつ添加す
る。該ステロイド化合物はすぐに溶解する。該溶液を室
温で30分間攪拌した後（反応の進行をTLC分析により観
察する）、反応混合物を80mlの５％炭酸水素カリウム溶
液中に注ぎ、次いで80mlの酢酸エチルで抽出する。抽出
液を中性になるまで水で洗浄し、次いで濃塩化ナトリウ
ム溶液と共に震盪した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして溶媒が無くなるまで減圧下で蒸発せしめる。

蒸発残渣を窒素下で120mlのメタノール中に溶解し、そ
して8mlの70％水性過塩素酸を滴下して添加する。反応
混合物を室温で８時間攪拌し、次いで水1600ml中に注
ぐ。１時間攪拌した後、濾過すると7.95g（96.59％）の
表題化合物を得る。この生成物を20倍容のジクロロメタ
ン/n−ヘキサンの1:5混合物中に懸濁し、そしてエタノ
ールと水の1:4混合物から再結晶することにより精製す
る。こうして純粋な表題化合物が得られる。m.p.:131−
134℃（205℃で分解）。▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋0.69°（ジ
クロロメタン、ｃ＝１）。

IRスペクトル（ν，cm^-1）:3420（−OH,1722（20−オキ
ソ）,1657（３−オキソ）,1614および1598（Ｃ＝Ｃ）。

実施例３ 11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4,14
−トリエン−3,20−ジオン−16,17−環状ブチルアルデ
ヒドアセタールの調製 0.5mlの70％過塩素酸および0.5mlの再蒸留ブチルアルデ
ヒドを窒素下で20mlのアセトニトリル中に添加した後、
1.00gの11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−
1,4,14−トリエン−3,20−ジオンを攪拌下で10分間に渡
り少しずつ添加する。反応は15分以内に進行する。次に
反応混合物を2000mlの水に注ぎ、１時間攪拌し、濾過す
る。こうして得られた粗表題化合物を、実施例２に記載
のようにして精製すると、1.05g（91.8％）の純粋な表
題化合物が得られる。m.p.:130−133℃。

実施例４ 11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4,14
−トリエン−3,20−ジオン−16,17−環状アセトアルデ
ヒドアセタールの調製 2.2mlの70％過塩素酸および1.3mlのアセトアルデヒドを
窒素下で100mlのアセトニトリル中に導入した後、5.00g
の11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4,1
4−トリエン−3,20−ジオン−21−アセテートを攪拌下
で10分間に渡り数回に分けて添加する。前記環状アセタ
ールの21−アセトキシ誘導体をまず実施例１に記載のよ
うにして回収し、次いでこれを加水分解すると、4.61g
（95.87％）の表題化合物が得られる。m.p.:169−173
℃。

実施例５ 11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4,14
−トリエン−3,20−ジオン−16,17−環状ベンズアルデ
ヒドアセタールの調製 2.2mlの70％過塩素酸および2.4mlの再蒸留ベンズアルデ
ヒドを窒素下で100mlのアセトニトリル中に導入した
後、5.00gの11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグ
ナ−1,4,14−トリエン−3,20−ジオン−21−アセテート
を攪拌下で数回に分けて添加する。前記環状アセタール
の21−アセトキシ誘導体をまず実施例１に記載のように
して回収し、次いでこれを加水分解すると、4.92g（90.
99％）の表題化合物が得られる。m.p.:228−233℃。

実施例６ 11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4,14
−トリエン−3,20−ジオン−16,17−環状イソブチルア
ルデヒドアセタールの調製 5.0gの11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−
1,4,14−トリエン−3,20−ジオン−21−アセテートを、
100mlのアセトニトリル、2.2mlの70％過塩素酸および2.
2mlのイソブチルアルデヒドを含む混合物中に溶解す
る。秤量および反応は共に窒素下で行う。

前記環状アセタールの21−アセトキシ誘導体をまず実施
例１に記載のようにして回収し、次いで水性過塩素酸溶
液を使って21−アセトキシ基を加水分解して遊離ヒドロ
キシ基を生成せしめると、4.97g（96.68％）の表題化合
物を得る。m.p.:132−136℃。▲〔α〕²⁴ _D▼＝＋0.607
°（ジクロロメタン、ｃ＝１）。

IRスペクトル（ν，cm^-1）:3416（−OH）,1720（20−オ
キソ）,1657（３−オキソ）,1618および1588。

実施例７ 11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4,14
−トリエン−3,20−ジオン−16,17−環状アセトニド−2
1−アセテートの調製 10g（0.0239モル）の11β,16α,17,21−テトラヒドロキ
シプレグナ−1,4,14−トリエン−3,20−ジオン−21−ア
セテートを窒素下で室温にて攪拌しながら125mlのアセ
トンによりペーストに変換する。並行して、別のフラス
コ中で冷却および攪拌しながら1.0mlの70％水性過塩素
酸に1.6mlの濃硫酸をゆっくりと滴下する。こうして調
製された無水過塩素酸を、アセトン中の該ステロイドの
懸濁液に添加する。該ステロイドは約10分以内に溶解す
る。２時間攪拌した後、この溶液を1000mlの２％炭酸水
素ナトリウム溶液に注ぎ、１時間攪拌し、そして沈澱を
アセトンから再結晶すると、10.01g（91.41％）の表題
化合物を得る。m.p.:249−261℃。

実施例８ 11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4,14
−トリエン−3,20−ジオン−16,17−環状アセトニドの
調製 2g（0.0053モル）の11β,16α,17,21−テトラヒドロキ
シプレグナ−1,4,14−トリエン−3,20−ジオンを窒素下
で室温にて攪拌しながら20mlのアセトンによりペースト
に変換する。室温で攪拌しながら、この混合物に1.0ml
の70％水性過塩素酸を添加する。反応は30分以内に進行
する。この反応混合物を1000mlの２％水性炭酸水素カリ
ウム溶液に注いだ後、沈澱を濾過しそして乾燥し、2.02
g（91.29％）の表題物質を得、これをアセトンから再結
晶する。m.p.:212−216℃。

実施例９ 11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4,14
−トリエン−3,20−ジオン−16,17−環状アセトニドの
調製 1.0g（0.00218モル）の11β,16α,17,21−テトラヒドロ
キシプレグナ−1,4,14−トリエン−3,20−ジオン−16,1
7−環状アセトニド−21−アセテートを窒素下で100mlの
メタノールによりペーストに変換する。この混合物に、
1.1mlの脱イオン水中に溶解された0.166gの炭酸カリウ
ムを添加する。固相は５分以内に溶液になる。10分後、
1N塩酸を添加することにより、溶液のpHを６に調製し、
次いで溶媒が無くなるまで溶液を蒸発せしめる。残渣を
100mlの脱イオン水と徹底的に混合し、濾過しそして乾
燥する。こうして得られた生成物をアセトンから再結晶
すると、0.79g（86.98％）の表題物質を得る。m.p.:210
−215℃。

実施例10 11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4,14
−トリエン−3,20−ジオン−16,17−環状アセトニドの
調製 1.0g（0.00218モル）の11β,16α,17,21−テトラヒドロ
キシプレグナ−1,4,14−トリエン−3,20−ジオン−16,1
7−環状アセトニド−21−アセテートを窒素下で200mlの
メタノール中に溶解する。2.0mlの脱イオン水および2.0
mlの60％水性過塩素酸を添加した後、反応混合物を室温
で48時間攪拌し、次いでもとの体積の1/10まで蒸発させ
る。蒸発残渣に20mlの脱イオン水を添加しそしてジクロ
ロメタンで抽出した後、抽出液を蒸発乾固し、そして残
渣をエーテルから再結晶すると、0.85g（93.6％）の表
題物質を得る。m.p.:212−216℃。

実施例11 11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4,14
−トリエン−3,20−ジオン−16,17−環状シクロペンタ
ノンケタールの調製 0.44mlの70％水性過塩素酸および0.43mlのシクロペンタ
ノンを窒素下で20mlのアセトニトリルに添加した後、そ
の溶液に1gの11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレ
グナ−1,4,14−トリエン−3,20−ジオン−21−アセテー
トを室温で添加する。この反応混合物を８時間攪拌し、
前記環状シクロペンタノンケタールの21−アセテート誘
導体をまず実施例１に記載のようにして回収し、次いで
実施例９に従って加水分解すると、0.50g（47.3％）の
表題化合物を得る。m.p.:140−145℃。

実施例12 11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4,14
−トリエン−3,20−ジオン−16,17−環状シクロヘキサ
ノンケタールの調製 0.44mlの70％水性過塩素酸および0.75mlのシクロヘキサ
ノンを窒素下で20mlのアセトニトリルに添加した後、そ
の溶液に1gの11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレ
グナ−1,4,14−トリエン−3,20−ジオン−21−アセテー
トを室温で添加する。この反応混合物を30分間攪拌した
後、前記環状シクロヘキサノンケタールの21−アセテー
ト誘導体をまず実施例11に記載のようにして回収し、次
いで実施例９に従って加水分解すると、0.75g（68.74
％）の表題物質を得る。m.p.:220−223℃。

実施例13 ９α−フルオロ−11β,16α,17,21−テトラヒドロキシ
プレグナ−1,4,14−トリエン−3,20−ジオン−16,17−
環状ブチルアルデヒドアセタールの調製 0.3g（0.69ミリモル）の９α−フルオロ−11β,16α,1
7,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4,14−トリエン−
3,20−ジオン−21−アセテートを、0.13mlのブチルアル
デヒド、0.14mlの70％水性過塩素酸および30mlの酢酸エ
チルを含む混合物に添加する。得られた懸濁液は30分以
内に透明になる。この反応混合物を１時間攪拌した後、
実施例１に記載のようにして処理し、そして得られた前
記環状ブチルアルデヒドアセタールの21−アセテート誘
導体を、実施例９に記載のようにして5mlのメタノール
中で0.5mlの70％水性過塩素酸を使って加水分解する。
この反応混合物を200mlの水に注ぎ、沈澱を濾過しそし
て乾燥すると、0.24g（77.9％）の表題化合物を得る。
m.p.:130−136℃。

実施例14 11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4,14
−トリエン−3,20−ジオン−16,17−環状ブチルアルデ
ヒドアセタールの調製 0.5g（1.05ミリモル）の11β,16α,17,21−テトラヒド
ロキシプレグナ−1,4,14−トリエン−3,20−ジオン−1
6,17−環状オルトぎ酸エチル−21−アセテートを窒素下
で50mlの酢酸エチル中に溶解した後、この溶液に0.19ml
の再蒸留ブチルアルデヒドおよび次に0.10mlの70％過塩
素酸を添加する。得られた懸濁液は２時間後に透明にな
る。この反応は３〜3.5時間以内に終了する。次に、反
応混合物をまず30mlの５％炭酸水素ナトリウムで洗浄
し、次いで蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、そして減圧下で蒸発せしめる。

蒸発残渣を室温にて窒素下で10mlのメタノール中に溶解
し、そして0.6mlの70％水性過塩素酸溶液を添加した
後、反応混合物を12時間静置しておき、次いで250mlの
水中に滴下する。１時間攪拌し、懸濁液を濾過し、そし
て沈澱を乾燥する。得られた粗生成物をまずジクロロメ
タン/n−ヘキサンの1:5混合物から再結晶し、次にエタ
ノールから再結晶すると0.30g（66.4％）の表題化合物
を得る。m.p.:131−134℃。

実施例15 11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4,14
−トリエン−3,20−ジオン−16,17−環状ブチルアルデ
ヒドアセタールの調製 50mlの酢酸エチル中に溶解された0.5g（1.05ミリモル）
の11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4,1
4−トリエン−3,20−ジオン−16,17−環状オルトぎ酸メ
チル−21−アセテートに窒素下で、0.19mlの再蒸留ブチ
ルアルデヒドおよび次に0.10mlの70％過塩素酸溶液を添
加する。得られた懸濁液は２時間以内に透明になる。こ
の反応は３〜3.5時間以内に終了する。次に、反応混合
物をまず30mlの５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、
次いで蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして減圧下で蒸発せしめる。

蒸発残渣を室温にて窒素下で10mlのメタノール中に溶解
し、そして0.6mlの70％水性過塩素酸溶液を添加する。
反応混合物を12時間静置しておき、次いで250mlの水中
に滴下する。懸濁液を１時間攪拌した後、沈澱を濾過し
そして乾燥する。得られた粗生成物をまずジクロロメタ
ン/n−ヘキサンの1:5混合物から再結晶し、次にエタノ
ールから再結晶すると0.33g（70.9％）の表題化合物を
得る。m.p.:131−134℃。

実施例16 11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4,14
−トリエン−3,20−ジオン−16,17−環状ブチルアルデ
ヒドアセタール−21−ブチレートの調製 1.0g（2.334ミリモル）の11β,16α,17,21−テトラヒド
ロキシプレグナ−1,4,14−トリエン−3,20−ジオン−1
6,17−環状ブチルアルデヒドアセタール（実施例２に従
って調製したもの）を乾燥窒素下で15mlの無水ピリジン
中に溶解し、次いで0.77ml（4.668ミリモル）の酪酸無
水物を室温で添加する。このアシル化反応は６〜８時間
以内に進行する。次に、反応混合物を、17mlの濃塩酸を
含む500mlの水中に注ぎ、１時間攪拌し、そして濾過す
る。沈澱をエタノールから再結晶し乾燥すると、0.50の
R_f値を有する（クロロホルム／エーテル／メタノールの
70:30:2混合物で展開）表題化合物1.05g（90％）を得
る。m.p.:123−125℃。

実施例17 11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4,14
−トリエン−3,20−ジオン−16,17−環状ブチルアルデ
ヒドアセタール−21−カプロエートの調製 1.0g（2.334ミリモル）の11β,16α,17,21−テトラヒド
ロキシプレグナ−1,4,14−トリエン−3,20−ジオン−1
6,17−環状ブチルアルデヒドアセタール（実施例２に従
って調製したもの）を乾燥窒素下で15mlの無水ピリジン
中に溶解し、そして1.08mlのカプロン酸無水物を室温で
添加する。その先は実施例16に従って処理すると、0.47
のR_f値を有する（クロロホルム／エーテル／メタノール
の70:30:2混合物で展開）表題化合物1.05g（90％）を得
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヨージェフ トーツ ハンガリー国，1022 ブダペスト，アルソ ー‐トェロェクベーシ ウート，10 (72)発明者 アールパード キラーリ ハンガリー国，1141 ブダペスト，マーリ ウッツァ，17 (72)発明者 アンナ ボオール ハンガリー国，1121 ブダペスト，マーチ ャーシュ キラーリ ウート，４ (72)発明者 ヤーノス チョェルゲイ ハンガリー国，1138 ブダペスト，ネープ フイュルドェー ウッツァ，21／ツェー (72)発明者 クリスティナ セーケリ ハンガリー国，1112 ブダペスト，ゾーリ ョミ ウート 44／ベー (72)発明者 リッラ フォルガーチュ ハンガリー国，1052 ブダペスト，ガラン ブ ウッツァ，７ (72)発明者 ジョルジ フェケテ ハンガリー国，1021 ブダペスト，セーヘ ル ウート，62 (72)発明者 ブルチュー ヘレーニュイ ハンガリー国，1061 ブダペスト，セーケ リ ミハーリ ウッツァ，11 (72)発明者 サーンドル ホリー ハンガリー国，1052 ブダペスト，バーロ シャーズ ウッツァ，14 (72)発明者 ヨージェフ スーニョグ ハンガリー国，1106 ブダペスト，ジャコ ルロー ウッツァ，４

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： （上式中、Ａは水素またはヒドロキシル基を表わし； Ｘは水素またはハロゲンを表わし、ただしＡが水素であ
   る時、Ｘも水素を意味し； Ｒは水素、ベンゾイルまたはC_1-8アルカノイル基を表わ
   し； R¹およびR²は同一または異なり、水素またはC_1-4アルキ
   ル基を表わし；またはR¹およびR²の一方が水素でありそ
   してもう一方がフェニル基であり；またはR¹およびR²が
   一緒になってC_4-5アルキレン基を形成し；そして は２つの隣接炭素原子間の単結合または二重結合を表わ
   す）の新規Δ¹⁴-16α,17−ジヒドロキシプレグナン−1
   6,17−環状アルデヒドアセタールまたは−環状ケトンケ
   タール化合物。
2. 【請求項２】11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレ
   グナ−4,14−ジエン−3,20−ジオン−16,17−環状ブチ
   ルアルデヒドアセタール； 11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4,14
   −トリエン−3,20−ジオン−16,17−環状ブチルアルデ
   ヒドアセタール； 11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4,14
   −トリエン−3,20−ジオン−16,17−環状アセトアルデ
   ヒドアセタール； 11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4,14
   −トリエン−3,20−ジオン−16,17−環状ベンズアルデ
   ヒドアセタール； 11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4,14
   −トリエン−3,20−ジオン−16,17−環状イソブチルア
   ルデヒドアセタール； 11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4,14
   −トリエン−3,20−ジオン−16,17−環状アセトニド； 11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4,14
   −トリエン−3,20−ジオン−16,17−環状シクロペンタ
   ノンケタール； 11β,16α,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4,14
   −トリエン−3,20−ジオン−16,17−環状シクロヘキサ
   ノンケタール； ９α−フルオロ−11β,16α,17,21−テトラヒドロキシ
   プレグナ−1,4,14−トリエン−3,20−ジオン−16,17−
   環状ブチルアルデヒドアセタール；およびそれらの化合
   物の21−アシル化合物、から成る群から選択された化合
   物。
3. 【請求項３】担体および／または希釈剤、安定剤、pH−
   および浸透圧−調整剤ならびに医薬産業において常用さ
   れる製剤添加剤との混合物において、療法上有効な量の
   １もしくは複数の一般式（Ｉ）の新規Δ¹⁴-16α,17−ジ
   ヒドロキシプレグナン−16,17−環状アルデヒドアセタ
   ールまたは−環状ケトンケタール化合物〔ここでA,X,
   R¹,R²,Rおよび記号（結合線） は請求項１において定義された通りである〕を含んで成
   る、抗炎症剤。