JP2002530324A - ジアルキルフマレートの使用 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
本発明は移植医術において使用するためまたは自己免疫疾患の治療のための薬剤調合物の製造のために或種のジアルキルフマレートを使用することおよびミクロ錠剤またはペレットの形の該薬剤組成物に関する。この目的のためにジアルキルフマレートは移植医術において使用される通常の調合物および免疫抑制剤、特にシクロスポリンと組合せて使用することもできる。
Description
【０００１】 本発明は移植医術または自己免疫疾患の治療に使用するための薬剤調合物を製
造するためにジアルキルフマレートを使用することおよびジアルキルフマレート
を含有するミクロ錠剤またはミクロペレットの形の薬剤調合物に関するものであ
る。
造するためにジアルキルフマレートを使用することおよびジアルキルフマレート
を含有するミクロ錠剤またはミクロペレットの形の薬剤調合物に関するものであ
る。
【０００２】 従って本発明は、一方において、特に受給者による移植の拒絶反応すなわち
宿主対移植片反応、または移植による受給者の拒絶反応すなわち移植片対宿主反
応の治療、軽減または抑制のための薬剤調合物を製造するためにジアルキルフタ
レートを使用することに関するものである。他方において、本発明は多発性関節
炎、多発性硬化症、若年性初期糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、全身性狼
瘡エリスレマトーレス（ＳＬＥ）、ショーグレン症候群、悪性貧血および慢性的
活動性（皮下類肉腫）肝炎のような自己免疫疾患を治療するための薬剤調合物を
製造するためのジアルキルフマレートを使用することに関するものである。
宿主対移植片反応、または移植による受給者の拒絶反応すなわち移植片対宿主反
応の治療、軽減または抑制のための薬剤調合物を製造するためにジアルキルフタ
レートを使用することに関するものである。他方において、本発明は多発性関節
炎、多発性硬化症、若年性初期糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、全身性狼
瘡エリスレマトーレス（ＳＬＥ）、ショーグレン症候群、悪性貧血および慢性的
活動性（皮下類肉腫）肝炎のような自己免疫疾患を治療するための薬剤調合物を
製造するためのジアルキルフマレートを使用することに関するものである。
【０００３】
移植片拒絶反応および自己免疫疾患は免疫系の医学的に望ましくない反応また
は調節不全に基づくものである。インターロイキンまたは腫瘍壊疽因子α（ＴＮ
Ｆ−α）のようなサイトカインは免疫系に作用する実質的な媒介物質である。一
般に、この両者はシクロスポリンのような免疫抑制剤の投与によって治療される
。
は調節不全に基づくものである。インターロイキンまたは腫瘍壊疽因子α（ＴＮ
Ｆ−α）のようなサイトカインは免疫系に作用する実質的な媒介物質である。一
般に、この両者はシクロスポリンのような免疫抑制剤の投与によって治療される
。
【０００４】 全般的な所見では、自己免疫疾患は内部（endogenic）物質または抗原の耐性
の不足として見出される。その結果、この耐性は、抗原が免疫学的細胞と接触を
保ち続けるときにだけ維持される。この耐性が失われると自己抗体が形成され、
すなわち内部組織に対する体液性（humoral）免疫応答が生じる。ＴＮＦ−αが
どのように関与するか正確な性質はわかっていない。
の不足として見出される。その結果、この耐性は、抗原が免疫学的細胞と接触を
保ち続けるときにだけ維持される。この耐性が失われると自己抗体が形成され、
すなわち内部組織に対する体液性（humoral）免疫応答が生じる。ＴＮＦ−αが
どのように関与するか正確な性質はわかっていない。
【０００５】 移植は組織または器官の移植、すなわち、角膜、皮膚、骨（骨片）、血管また
は筋膜のような組織の移植；腎臓、心臓、肝臓、肺臓、膵臓または腸のような器
官の移植；または島細胞、α−細胞および肝細胞のような個々の細胞の移転であ
り、ここで膵臓は移植される器官として最も重要なものである。
は筋膜のような組織の移植；腎臓、心臓、肝臓、肺臓、膵臓または腸のような器
官の移植；または島細胞、α−細胞および肝細胞のような個々の細胞の移転であ
り、ここで膵臓は移植される器官として最も重要なものである。
【０００６】 提供者と受給者との間の関連性の程度により自己移植（auto transplantation
）（同一個体の他の部分への移転）、同一移植（iso-transplantation）（遺伝
的に同一の他の個体への移転）；および同種異系（allogenic）移植（同一種の
他の個体への移転）に分けられる。器官および移植の部位によって更に同一場所
（homotopic）移植（同一部位への移植）および異種場所（heterotopic）移植（
異なる部位への移転）に分けられる。上記のような移植は現代医学の重要な役目
である。
）（同一個体の他の部分への移転）、同一移植（iso-transplantation）（遺伝
的に同一の他の個体への移転）；および同種異系（allogenic）移植（同一種の
他の個体への移転）に分けられる。器官および移植の部位によって更に同一場所
（homotopic）移植（同一部位への移植）および異種場所（heterotopic）移植（
異なる部位への移転）に分けられる。上記のような移植は現代医学の重要な役目
である。
【０００７】 移植医学の主たる問題は組織、器官または細胞の移植後の受給者の免疫学的防
御反応による移植片拒絶である。このような移植片拒絶も宿主対移植片反応と呼
ばれる。異質タンパク質に対する生物体の免疫学的防御反応はしばしば移植片の
拒絶または溶解を来す。宿主対移植片反応において異なる段階が区別される。受
給者と提供者との間の相違の程度によりこの反応は異なる速度で行われるので急
性、亜急性または慢性反応と呼ぶ。急性拒絶過程は４８時間内に動脈炎または細
動脈炎の結果として移植の不可逆的損失を伴い、薬剤の投与により影響を及ぼす
ことができない。亜急性拒絶反応は移植片の血管障害（vasculopathy）によって
起こる可逆的機能障害となって１２日〜４カ月で拒絶発症として現われる。 最後に数週間または数年間にわたって進行し、薬によって止めることが出来な
い、閉塞による動脈障害のような血管変化によって移植組織が機能を失う症状は
慢性拒絶反応と呼ばれる。
御反応による移植片拒絶である。このような移植片拒絶も宿主対移植片反応と呼
ばれる。異質タンパク質に対する生物体の免疫学的防御反応はしばしば移植片の
拒絶または溶解を来す。宿主対移植片反応において異なる段階が区別される。受
給者と提供者との間の相違の程度によりこの反応は異なる速度で行われるので急
性、亜急性または慢性反応と呼ぶ。急性拒絶過程は４８時間内に動脈炎または細
動脈炎の結果として移植の不可逆的損失を伴い、薬剤の投与により影響を及ぼす
ことができない。亜急性拒絶反応は移植片の血管障害（vasculopathy）によって
起こる可逆的機能障害となって１２日〜４カ月で拒絶発症として現われる。 最後に数週間または数年間にわたって進行し、薬によって止めることが出来な
い、閉塞による動脈障害のような血管変化によって移植組織が機能を失う症状は
慢性拒絶反応と呼ばれる。
【０００８】 これとは反対に、受給者に対する移植の拒絶反応、いわゆる移植片対宿主反応
は、充分な免疫作用のある組織を移植するとき、すなわち主として骨髄移植する
ときに起こることがある。また、この反応の厳しさが段階付けられ、宿主対移植
片反応の場合と同様な複雑な問題、すなわち動脈障害（arteriopathies）および
壊化を生じる。
は、充分な免疫作用のある組織を移植するとき、すなわち主として骨髄移植する
ときに起こることがある。また、この反応の厳しさが段階付けられ、宿主対移植
片反応の場合と同様な複雑な問題、すなわち動脈障害（arteriopathies）および
壊化を生じる。
【０００９】 このような拒絶反応、すなわち宿主対移植片反応および移植片対宿主反応を回
避するために、移植医学においては免疫抑制、すなわち正常な免疫応答を弱める
ことを行う。この目的のために、抗リンパ球血清をコルチコステロイドおよびい
わゆる抗代謝剤と組合せて、例えば６−メルカプトプリンのようなプリン同族体
およびチオグアニンを使用することが多く、これらのものは核酸およびタンパク
質合成に作用し、従って細胞の分裂および増殖を阻止する。このことは抗体の産
生および細胞免疫応答を抑制することになる。治療に使用される免疫抑制剤は特
異的または非特異的に体内での免疫反応を抑制または弱化する物質である。非特
異的免疫抑制剤は例えばアルキル化剤または抗代謝剤のような細胞平衡（cytost
atic）剤である。
避するために、移植医学においては免疫抑制、すなわち正常な免疫応答を弱める
ことを行う。この目的のために、抗リンパ球血清をコルチコステロイドおよびい
わゆる抗代謝剤と組合せて、例えば６−メルカプトプリンのようなプリン同族体
およびチオグアニンを使用することが多く、これらのものは核酸およびタンパク
質合成に作用し、従って細胞の分裂および増殖を阻止する。このことは抗体の産
生および細胞免疫応答を抑制することになる。治療に使用される免疫抑制剤は特
異的または非特異的に体内での免疫反応を抑制または弱化する物質である。非特
異的免疫抑制剤は例えばアルキル化剤または抗代謝剤のような細胞平衡（cytost
atic）剤である。
【００１０】 更に、少なくとも部分的特異性免疫抑制を起こす活性成分、例えばコルチコス
テロイド、抗血清、抗体ＦＫ−５０６、タクロリムス（tacrolimus）、マイコフ
ェノレートモフェティル（mycophenolatemofetil）および主としてシクロスポリ
ンＡのようなシクロスポリンは公知である。現代の免疫抑制剤の最も重要な代表
的なものであるシクロスポリン、特にシクロスポリンＡを使用する結果として、
移植の結果をここ数年にわたり相当に改善することができた。現在１年後の生存
率は肝移植については約６０％、心臓移植については約８０％、そして腎臓移植
については９０％以上である。 内部的（endogenic）免疫系が内部の器官、組織および細胞を攻撃する自己免
疫疾患は移植片対宿主反応に匹敵するものである。これらも免疫系の医学的に望
ましくない反応であり、これを免疫抑制剤で治療することができる。
テロイド、抗血清、抗体ＦＫ−５０６、タクロリムス（tacrolimus）、マイコフ
ェノレートモフェティル（mycophenolatemofetil）および主としてシクロスポリ
ンＡのようなシクロスポリンは公知である。現代の免疫抑制剤の最も重要な代表
的なものであるシクロスポリン、特にシクロスポリンＡを使用する結果として、
移植の結果をここ数年にわたり相当に改善することができた。現在１年後の生存
率は肝移植については約６０％、心臓移植については約８０％、そして腎臓移植
については９０％以上である。 内部的（endogenic）免疫系が内部の器官、組織および細胞を攻撃する自己免
疫疾患は移植片対宿主反応に匹敵するものである。これらも免疫系の医学的に望
ましくない反応であり、これを免疫抑制剤で治療することができる。
【００１１】 免疫抑制剤を使用することの危険性は感染症および悪性疾患の危険の増大に対
する身体の防御力を弱めることである。従って本発明の目的は、宿主対移植片反
応および移植片対宿主反応を治療し、特に抑制し、弱化しそして／または緩和す
るのに使用することができるが前記の不利益を有しないで、移植医療に使用され
る薬剤調合物を提供することである。
する身体の防御力を弱めることである。従って本発明の目的は、宿主対移植片反
応および移植片対宿主反応を治療し、特に抑制し、弱化しそして／または緩和す
るのに使用することができるが前記の不利益を有しないで、移植医療に使用され
る薬剤調合物を提供することである。
【００１２】 本発明の他の目的は、自己免疫疾患、特に多発性関節炎、多発性硬化症、若年
性初期糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、全身狼瘡エリスレマトーデス（Ｓ
ＬＥ）、ショーグレン症候群、悪性貧血および慢性的活動性（皮下類肉腫）肝炎
を治療することができて免疫抑制の不利益のない薬剤調合物を提供することであ
る。
性初期糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、全身狼瘡エリスレマトーデス（Ｓ
ＬＥ）、ショーグレン症候群、悪性貧血および慢性的活動性（皮下類肉腫）肝炎
を治療することができて免疫抑制の不利益のない薬剤調合物を提供することであ
る。
【００１３】
本発明の目的は、移植医術に使用するためまたは自己免疫疾患の治療のために
或種のジアルキルフマレートを使用すること、およびこのジアルキルフマレート
を含有するミクロ錠剤およびミクロペレットの形の薬剤調合物によって達成され
る。本発明の個々の主題は特許請求の範囲に詳細に特徴付けられている。本発明
の調合物は遊離のフマル酸自体を含有していない。
或種のジアルキルフマレートを使用すること、およびこのジアルキルフマレート
を含有するミクロ錠剤およびミクロペレットの形の薬剤調合物によって達成され
る。本発明の個々の主題は特許請求の範囲に詳細に特徴付けられている。本発明
の調合物は遊離のフマル酸自体を含有していない。
【００１４】 投与後の生物学的劣化のときに、クエン酸回路に入るかまたはその一部をなす
薬剤調合物が−特に高い投与量を与えたときに−潜在的に生じる病気を緩和また
は治療するので、治療上の重要性の増加する事は公知である。
薬剤調合物が−特に高い投与量を与えたときに−潜在的に生じる病気を緩和また
は治療するので、治療上の重要性の増加する事は公知である。
【００１５】 フマル酸は例えばマウスのエールリッヒ腹水腫瘍の生長を阻止し、ミトシンＣ
およびアフラトキシンの毒作用を減少し、抗乾癬活性および抗微生物活性を示す
。注射によるか、経皮膚的そして特に経口的投与したときに、高投与量のフマル
酸または例えばジヒドロキシルフマル酸、フマルアミドおよびフマロニトリルの
ような知られている限りのフマル酸誘導体は、大抵の場合には従来治療を放棄し
なければならなかったような受容できない重大な副作用および高い毒性を持って
いる。
およびアフラトキシンの毒作用を減少し、抗乾癬活性および抗微生物活性を示す
。注射によるか、経皮膚的そして特に経口的投与したときに、高投与量のフマル
酸または例えばジヒドロキシルフマル酸、フマルアミドおよびフマロニトリルの
ような知られている限りのフマル酸誘導体は、大抵の場合には従来治療を放棄し
なければならなかったような受容できない重大な副作用および高い毒性を持って
いる。
【００１６】 驚くべきことに、本出願人の行った研究は、ジメチルフマレートの代謝産物で
あるメチル水素フマレートが末梢血のヒト単核細胞（末梢血単核細胞＝ＰＢＭＣ
細胞）中および単離した単球増加において菌体内毒素刺激されたＴＮＦ−α分泌
を初期に増大させることを示した。更に、本出願人は、フマル酸が試験管内およ
び生体内赤血球凝集反応に、シクロスポリンに匹敵する効果を持つことを示すこ
とができた。
あるメチル水素フマレートが末梢血のヒト単核細胞（末梢血単核細胞＝ＰＢＭＣ
細胞）中および単離した単球増加において菌体内毒素刺激されたＴＮＦ−α分泌
を初期に増大させることを示した。更に、本出願人は、フマル酸が試験管内およ
び生体内赤血球凝集反応に、シクロスポリンに匹敵する効果を持つことを示すこ
とができた。
【００１７】 驚くべきことに、ジアルキルフマレートは移植医術において使用するためおよ
び自己免疫疾患の治療のために使用するための薬剤調合物を製造するのに有利な
ことがわかった。このことは、前記のようなジアルキルフマレートを含有する組
成物が宿主対移植片反応、移植片対宿主反応およびその他の自己免疫疾患におけ
る免疫系の積極的な変調を許すから生じることである。
び自己免疫疾患の治療のために使用するための薬剤調合物を製造するのに有利な
ことがわかった。このことは、前記のようなジアルキルフマレートを含有する組
成物が宿主対移植片反応、移植片対宿主反応およびその他の自己免疫疾患におけ
る免疫系の積極的な変調を許すから生じることである。
【００１８】 ヨーロッパ特許出願第０１８８７４９号には乾癬治療のためのフマル酸および
フマル酸含有薬剤組成物が既に記載されている。フマル酸とその他のフマル酸誘
導体との混合物を含有する乾癬治療用薬剤組成物はヨーロッパ特許第２５３０３
７２号Ａ明細書から公知である。遊離フマル酸を含有することはこれらの医薬に
とって必須のことである。
フマル酸含有薬剤組成物が既に記載されている。フマル酸とその他のフマル酸誘
導体との混合物を含有する乾癬治療用薬剤組成物はヨーロッパ特許第２５３０３
７２号Ａ明細書から公知である。遊離フマル酸を含有することはこれらの医薬に
とって必須のことである。
【００１９】 ドイツ特許第２６２１２１４号Ａ明細書には乾癬治療のための活性成分として
フマル酸モノメチルエステルおよびその無機塩を含有している医薬が記載されて
いる。刊行物“皮膚医（皮膚学者）（１９８７）、２７９〜２８５”にはフマル
酸モノエチルエステル塩の使用が記載されている。フマル酸モノアルキルエステ
ル塩およびフマル酸ジエスエルの混合物を含有する乾癬、乾癬性関節炎、神経皮
膚炎および局限性クローン腸炎（enteritis regional Crohn）の治療のための薬
剤調合物はヨーロッパ特許第０３１２６９７号明細書から公知である。
フマル酸モノメチルエステルおよびその無機塩を含有している医薬が記載されて
いる。刊行物“皮膚医（皮膚学者）（１９８７）、２７９〜２８５”にはフマル
酸モノエチルエステル塩の使用が記載されている。フマル酸モノアルキルエステ
ル塩およびフマル酸ジエスエルの混合物を含有する乾癬、乾癬性関節炎、神経皮
膚炎および局限性クローン腸炎（enteritis regional Crohn）の治療のための薬
剤調合物はヨーロッパ特許第０３１２６９７号明細書から公知である。
【００２０】 特に、本発明の目的は、式
【化４】 （式中、Ｒ1およびＲ2は同一かまたは異なる独立した直鎖状、分枝状または環状
の飽和または不飽和Ｃ1〜20アルキル基であって、この基は場合によりハロゲン
（Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ）、ヒドロキシ基、Ｃ1〜4アルコキシ基、ニトロ基または
シアノ基によって置換されていてもよい） で表わされる１種またはそれ以上のジアルキルフマレートを、移植医術で使用す
るためまたは自己免疫疾患の治療のために使用することによって達成される。
の飽和または不飽和Ｃ1〜20アルキル基であって、この基は場合によりハロゲン
（Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ）、ヒドロキシ基、Ｃ1〜4アルコキシ基、ニトロ基または
シアノ基によって置換されていてもよい） で表わされる１種またはそれ以上のジアルキルフマレートを、移植医術で使用す
るためまたは自己免疫疾患の治療のために使用することによって達成される。
【００２１】 Ｃ1〜20アルキル基、好ましくはＣ1〜8アルキル基、特に好ましくはＣ1〜5ア
ルキル基は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、第２ブチル基、第３ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、２−
エチルヘキシル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、シクロヘプチ
ル基、オクチル基、ビニル基、アリル基、２−ヒドロキシエチル基、２−または
３−ヒドロキシプロピル基、２−メトキシエチル基、メトキシメチル基または２
−または３−メトキシプロピル基である。好ましくは基Ｒ1またはＲ2のうちの少
なくとも１つはＣ1〜5アルキル基、特にメチル基またはエチル基である。更に好
ましくはＲ1およびＲ2は同一かまたは異ったＣ1〜5アルキル基、例えばメチル基
、エチル基、ｎ−プロピル基または第３ブチル基であり、メチル基およびエチル
基が特に好ましい。最も好ましい基Ｒ1およびＲ2は同一であり、メチル基または
エチル基である。ジメチルフマレート、メチルエチルフマレートおよびジエチル
フマレートが特に好ましい。
ルキル基は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、第２ブチル基、第３ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、２−
エチルヘキシル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、シクロヘプチ
ル基、オクチル基、ビニル基、アリル基、２−ヒドロキシエチル基、２−または
３−ヒドロキシプロピル基、２−メトキシエチル基、メトキシメチル基または２
−または３−メトキシプロピル基である。好ましくは基Ｒ1またはＲ2のうちの少
なくとも１つはＣ1〜5アルキル基、特にメチル基またはエチル基である。更に好
ましくはＲ1およびＲ2は同一かまたは異ったＣ1〜5アルキル基、例えばメチル基
、エチル基、ｎ−プロピル基または第３ブチル基であり、メチル基およびエチル
基が特に好ましい。最も好ましい基Ｒ1およびＲ2は同一であり、メチル基または
エチル基である。ジメチルフマレート、メチルエチルフマレートおよびジエチル
フマレートが特に好ましい。
【００２２】 本発明により使用されるジアルキルフマレートは技術水準の公知の方法によっ
て製造される（例えばヨーロッパ特許第０３１２６９７号明細書参照）。
て製造される（例えばヨーロッパ特許第０３１２６９７号明細書参照）。
【００２３】 好ましくは活性成分は、場合によりカプセルまたは袋中の錠剤、ミクロ錠剤、
ペレットまたは顆粒体の形の経口調合物を製造するために使用される。場合によ
りカプセルまたは袋の中に満たしたミクロ錠剤またはペレットの形の調合物が好
ましく、また本発明の主題である。経口調合物は腸被覆を施こされていてもよい
。カプセルは軟質または硬質ゼラチンカプセルである。
ペレットまたは顆粒体の形の経口調合物を製造するために使用される。場合によ
りカプセルまたは袋の中に満たしたミクロ錠剤またはペレットの形の調合物が好
ましく、また本発明の主題である。経口調合物は腸被覆を施こされていてもよい
。カプセルは軟質または硬質ゼラチンカプセルである。
【００２４】 本発明によって使用されるジアルキルフマレートは単独でまたは幾つかの化合
物の混合物として、場合により通常の担体および賦形と組合せて使用される。使
用量は得られる調合物がフマル酸１０〜３００ｍｇに相当する量の活性成分を含
有するように選択される。
物の混合物として、場合により通常の担体および賦形と組合せて使用される。使
用量は得られる調合物がフマル酸１０〜３００ｍｇに相当する量の活性成分を含
有するように選択される。
【００２５】 本発明による好ましい調合物は全量で１０〜３００ｍｇのジメチルフマレート
および／またはジエチルフマレートを含有している。
および／またはジエチルフマレートを含有している。
【００２６】 好ましい実施態様によれば、ペレットまたはミクロ錠剤の大きさまたは平均径
はそれぞれ３００〜２０００μｍの範囲内、特に５００〜１０００μｍの範囲内
にある。
はそれぞれ３００〜２０００μｍの範囲内、特に５００〜１０００μｍの範囲内
にある。
【００２７】 移植片対宿主反応（前記参照）の外に、処理するべき次の自己免疫疾患が挙げ
られる：多発性関節炎、多発性硬化症、移植片対宿主反応、若年性初期糖尿病、
橋本甲状腺炎、グレーブス病、全身性狼瘡エリスレマトーデス（ＳＣＥ）ショー
グレン症候群、悪性貧血および慢性的活動性（皮下類肉腫）肝炎。広義における
自己免疫疾患には乾癬、乾癬性関節炎、神経皮膚炎および局限性クローン腸炎が
含まれる。
られる：多発性関節炎、多発性硬化症、移植片対宿主反応、若年性初期糖尿病、
橋本甲状腺炎、グレーブス病、全身性狼瘡エリスレマトーデス（ＳＣＥ）ショー
グレン症候群、悪性貧血および慢性的活動性（皮下類肉腫）肝炎。広義における
自己免疫疾患には乾癬、乾癬性関節炎、神経皮膚炎および局限性クローン腸炎が
含まれる。
【００２８】 前記のようなミクロペレット、ミクロ錠剤、カプセル（例えば軟質および硬質
ゼラチンカプセル）顆粒体および錠剤の形の経口投与用調合物の外に、適してい
る薬剤調合物は軟膏、プラスター、ローションまたはシャワー調合物の形の皮膚
および経皮膚投与のための調合物、および生薬またはミクロ浣腸のような直腸投
与のための水性ミクロ分散物、水中油型エマルジョンまたは油状溶液の形の経腸
投与のための調合物である。ミクロ錠剤またはミクロペレットの形の薬剤調合物
は、乾癬、乾癬性関節炎、神経皮膚炎および局限性クローン腸炎を含む前記した
すべての自己免疫疾患の治療に好ましいものであり、また本発明の主題である。
ゼラチンカプセル）顆粒体および錠剤の形の経口投与用調合物の外に、適してい
る薬剤調合物は軟膏、プラスター、ローションまたはシャワー調合物の形の皮膚
および経皮膚投与のための調合物、および生薬またはミクロ浣腸のような直腸投
与のための水性ミクロ分散物、水中油型エマルジョンまたは油状溶液の形の経腸
投与のための調合物である。ミクロ錠剤またはミクロペレットの形の薬剤調合物
は、乾癬、乾癬性関節炎、神経皮膚炎および局限性クローン腸炎を含む前記した
すべての自己免疫疾患の治療に好ましいものであり、また本発明の主題である。
【００２９】 本発明によれば、ジアルキルフマレートによる治療は器官移植において通常使
用される三重薬（triple drug）治療の第１種またはそれ以上の調合物またはシ
クロスポリンＡ単独と組合せて行うこともできる。この目的のために、投与され
る調合物はそれぞれ公知の投与量または全量で活性成分の組合せを含有すること
ができる。同様に治療の組合せは別個の調合物を同一かまたは異なる経路で平行
投与することからなる。場合により、本発明によって投与されたフマル酸誘導体
以外に含有されている活性成分の投与量を減少できる利点もある。
用される三重薬（triple drug）治療の第１種またはそれ以上の調合物またはシ
クロスポリンＡ単独と組合せて行うこともできる。この目的のために、投与され
る調合物はそれぞれ公知の投与量または全量で活性成分の組合せを含有すること
ができる。同様に治療の組合せは別個の調合物を同一かまたは異なる経路で平行
投与することからなる。場合により、本発明によって投与されたフマル酸誘導体
以外に含有されている活性成分の投与量を減少できる利点もある。
【００３０】 本発明によるジアルキルフマレートの使用の他の実施態様においては、前記ジ
アルキルフマレートの適用に続いてシクロスポリンのような免疫抑制剤による薬
剤治療を行うことである。このことは前記フマル酸誘導体の１週間またはそれ以
上にわたる適用に１週間またはそれ以上のシクロスポリン治療が続くことを意味
する。このことによりシクロスポリンＡの投与量が減少され、長期治療における
副作用の発生率が相当に減少されることになる。
アルキルフマレートの適用に続いてシクロスポリンのような免疫抑制剤による薬
剤治療を行うことである。このことは前記フマル酸誘導体の１週間またはそれ以
上にわたる適用に１週間またはそれ以上のシクロスポリン治療が続くことを意味
する。このことによりシクロスポリンＡの投与量が減少され、長期治療における
副作用の発生率が相当に減少されることになる。
【００３１】 好ましいミクロ錠剤の形でのジアルキルフマレートの投与により、通常の錠剤
を投与したときに既に減少されるがなお観測される胃腸管刺激および副作用はフ
マル酸誘導体および塩によって更に減少される。
を投与したときに既に減少されるがなお観測される胃腸管刺激および副作用はフ
マル酸誘導体および塩によって更に減少される。
【００３２】 通常の錠剤を投与すると、錠剤の成分が高すぎる濃度で腸内に放出され腸粘膜
の局部的刺激を起こすと思われる。この局部的刺激は胃腸副作用に答えることの
できる非常に高い濃度のＴＮＦ−αを短期間放出する。他方において、カプセル
中の腸被覆したミクロ錠剤を適用したときに、腸内上皮細胞内で活性成分の局部
的濃度を非常に低下させることができる。ミクロ錠剤は胃によって少量宛放出さ
れ、蠕動運動によって小腸内を通過するので活性成分の分配が改善される。
の局部的刺激を起こすと思われる。この局部的刺激は胃腸副作用に答えることの
できる非常に高い濃度のＴＮＦ−αを短期間放出する。他方において、カプセル
中の腸被覆したミクロ錠剤を適用したときに、腸内上皮細胞内で活性成分の局部
的濃度を非常に低下させることができる。ミクロ錠剤は胃によって少量宛放出さ
れ、蠕動運動によって小腸内を通過するので活性成分の分配が改善される。
【００３３】 このことは同じ投与量の腸被覆ミクロ錠剤が胃の中で既に分配され腸に向けて
少し宛通過し、そこで活性成分が少量宛放出されることを意味する。このことは
腸上皮細胞の局部的刺激およびＴＮＦ−αの放出を回避するものである。こうし
て通常の錠剤に比較して胃腸管系内でのミクロ錠剤の耐性が改善される。
少し宛通過し、そこで活性成分が少量宛放出されることを意味する。このことは
腸上皮細胞の局部的刺激およびＴＮＦ−αの放出を回避するものである。こうし
て通常の錠剤に比較して胃腸管系内でのミクロ錠剤の耐性が改善される。
【００３４】 更に、本発明によって使用されるジアルキルフマレートはそれ自体は活性成分
ではなく、体内で活性成分に転化されるいわゆる前薬剤(prodrug) であるので、
吸収が向上する。
ではなく、体内で活性成分に転化されるいわゆる前薬剤(prodrug) であるので、
吸収が向上する。
【００３５】 本発明によるジアルキルフマレートの使用を説明するために、好ましい薬剤の
種々の実施例を以下に記載する。
種々の実施例を以下に記載する。
【００３６】
製造例 原則として、本発明による錠剤またはミクロ錠剤の形の経口調合物は従来の錠
剤化法によって製造することができる。このような従来の錠剤化法の代りに、直
接錠剤化法や溶融法および噴霧乾燥法による固体分散物を作る方法のようなその
他の錠剤製造方法が使用できる。
剤化法によって製造することができる。このような従来の錠剤化法の代りに、直
接錠剤化法や溶融法および噴霧乾燥法による固体分散物を作る方法のようなその
他の錠剤製造方法が使用できる。
【００３７】 錠剤には腸溶皮を施すことができる。腸溶皮は従来の被覆パン内で施こされま
たは噴霧されまたは流動床装置内で施こされる。錠剤はフィルム被覆を施こすこ
ともできる。
たは噴霧されまたは流動床装置内で施こされる。錠剤はフィルム被覆を施こすこ
ともできる。
【００３８】 実施例１ フマル酸96mgに相当するジメチルフマレート120.0mgを含有するカプセル中の
腸溶皮を施したミクロ錠剤の製造
腸溶皮を施したミクロ錠剤の製造
【００３９】 必要な予防対策（呼吸マスク、手袋、保護衣など）をして、ジメチルフマレー
ト12.000kgを粉砕し、混合し、ふるい800により均一化する。次いで次の組成の
賦形剤混合物を作る： デンプン誘導体（STA-RXR1500）17.50kg、 微結晶セルロース(AvicelRPH101) 0.30kg、 PVP(KollidonR120)0.75kg、 PrimogelR4.00kg、 コロイド状ケイ酸(AerosilR)0.25kg。 活性成分を全粉末混合物に添加し、混合し、ふるい200により均一化し、ポリ
ビニルピロリドン(KollidonRｋ25)の２％水溶液を用い常法により加工して結合(
lrinder) 顆粒体を得、次いで乾燥状態で他の相と混合する。この他の相はステ
アリン酸マグネシウム0.50kgおよびタルク 1.50kgからなる。
ト12.000kgを粉砕し、混合し、ふるい800により均一化する。次いで次の組成の
賦形剤混合物を作る： デンプン誘導体（STA-RXR1500）17.50kg、 微結晶セルロース(AvicelRPH101) 0.30kg、 PVP(KollidonR120)0.75kg、 PrimogelR4.00kg、 コロイド状ケイ酸(AerosilR)0.25kg。 活性成分を全粉末混合物に添加し、混合し、ふるい200により均一化し、ポリ
ビニルピロリドン(KollidonRｋ25)の２％水溶液を用い常法により加工して結合(
lrinder) 顆粒体を得、次いで乾燥状態で他の相と混合する。この他の相はステ
アリン酸マグネシウム0.50kgおよびタルク 1.50kgからなる。
【００４０】 次にこの粉末混合物を常法によりプレスして総重量 10.0mgおよび径 2.0mmの
凸型錠剤を得る。
凸型錠剤を得る。
【００４１】 胃酸に対する抵抗を得る一例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロールフ
タレート(HPMC, PharmacoatR HP50) 2.250kgの溶液を次の溶剤混合物に少量宛溶
解する： アセトン 13.00 l、 エタノール（94重量％、２％ケトンで変性）13.50 l 脱ミネラル水 1.50 l 。 可塑剤としてヒマシ油(0.240kg) を仕上溶液に添加し、常法により錠剤芯に少
量宛施こす：
タレート(HPMC, PharmacoatR HP50) 2.250kgの溶液を次の溶剤混合物に少量宛溶
解する： アセトン 13.00 l、 エタノール（94重量％、２％ケトンで変性）13.50 l 脱ミネラル水 1.50 l 。 可塑剤としてヒマシ油(0.240kg) を仕上溶液に添加し、常法により錠剤芯に少
量宛施こす：
【００４２】 乾燥終了後、同じ装置の中でフィルム被覆として次の組成物を施こす： タルク 0.340kg、 酸化チタン(VI) Cronus RN 56 0.400kg、 着色ラッカー L-Rot-lack 86837 0.324kg、 EudragitE 12.5% 4.800kg、 下記組成の溶剤に混合したポリエチレングリコール 6000、ｐH 11 XI： ２−プロパノール 8.170kg、 脱ミネラル水 0.200kg、 グリセリントリアセテート（トリアセチン） 0.600kg。
【００４３】 この後、腸溶皮を施したミクロ錠剤は正味重量400mgの硬質ゼラチンカプセル
に充填し、シールされる。
に充填し、シールされる。
【００４４】 実施例２ フマル酸96mgに相当するジメチルフマレート120.0mgを含有するカプセル中の
腸溶皮を施されたミクロ錠剤の製造
腸溶皮を施されたミクロ錠剤の製造
【００４５】 ジメチルフマレート12.000kgを粉砕し、実施例と同様にして均一化する。次い
で次のような組成の賦形剤混合物を作る： 微結晶セルロース(AvicelRPH200) 23.20kg、 Croscarmellose ナトリウム(AC-Di-SOL-SP-711) 3.00kg、 タルク 2.50kg、 無水シリカ(Aerosil R200) 0.10kg、 ステアリン酸マグネシウム 1.00kg。 次に活性成分を全粉末混合物に添加し、均一に混合する。直接錠剤化により、
この粉末混合物を次いで総重量 10.0mgおよび径 2.00mmの凸型錠剤にプレスする
。
で次のような組成の賦形剤混合物を作る： 微結晶セルロース(AvicelRPH200) 23.20kg、 Croscarmellose ナトリウム(AC-Di-SOL-SP-711) 3.00kg、 タルク 2.50kg、 無水シリカ(Aerosil R200) 0.10kg、 ステアリン酸マグネシウム 1.00kg。 次に活性成分を全粉末混合物に添加し、均一に混合する。直接錠剤化により、
この粉末混合物を次いで総重量 10.0mgおよび径 2.00mmの凸型錠剤にプレスする
。
【００４６】 この後、EudragitR L 0.94gを含むイソプロパノールの溶液を作る。この溶液
はジブチルフタレート 0.07kgを含有している。この溶液を錠剤芯に噴霧する。
この後、EudragitR LD-55 17.32kgおよびミクロタルク 2.80kg、Macrogol 6000
2.00kgおよびジメチコン(dimeticon) 0.07kgの混合物を水中に分散させた液を作
り、錠剤芯に噴霧する。
はジブチルフタレート 0.07kgを含有している。この溶液を錠剤芯に噴霧する。
この後、EudragitR LD-55 17.32kgおよびミクロタルク 2.80kg、Macrogol 6000
2.00kgおよびジメチコン(dimeticon) 0.07kgの混合物を水中に分散させた液を作
り、錠剤芯に噴霧する。
【００４７】 次いで、腸溶皮を施されたミクロ錠剤を正味重量 650mgの硬質ゼラチンカプセ
ルに充填し、シールする。
ルに充填し、シールする。
【００４８】 実施例３ フマル酸 40mgに相当するジメチルフマレート 50.0mgを含有するカプセル中の
ミクロペレットの製造。
ミクロペレットの製造。
【００４９】 ジメチルフマレート 5.000kgを粉砕し、前記のように均一化する。更に、エタ
ノール中のポリビニルピロリドン(Kollidon K30)の２％(m/v)溶液２ｌを作る。
被覆パン中の微小ペレット 7.250kgを僅かに温まるまで一部のKollidon K-30溶
液を噴霧する。次にペレットが乾燥するまで活性成分を少量宛添加する。この湿
潤／乾燥工程はすべての活性成分が添加されるまで続けられる。次にペレットを
完全に乾燥するまで動かし続ける。
ノール中のポリビニルピロリドン(Kollidon K30)の２％(m/v)溶液２ｌを作る。
被覆パン中の微小ペレット 7.250kgを僅かに温まるまで一部のKollidon K-30溶
液を噴霧する。次にペレットが乾燥するまで活性成分を少量宛添加する。この湿
潤／乾燥工程はすべての活性成分が添加されるまで続けられる。次にペレットを
完全に乾燥するまで動かし続ける。
【００５０】 この後、ペレットを硬質ゼラチンカプセルに充填する(126.5mg ペレット／カ
プセル)。
プセル)。
【００５１】 実施例４ フマル酸 88mgに相当するジメチルフマレート 110.0mgを含有する腸被覆され
たカプセルの製造。
たカプセルの製造。
【００５２】 ジメチルフマレート 11.000kgを、デンプン 14.00kg、ラクトース 5.65kg、微
結晶セルロース(AvicelR) 2.00kg、ポリビニルピロリドン(Kollidon R25) 1.00k
gおよび Primogel R 2.443kgからなる混合物中で激しく混合し、必要な予防対策
（呼吸マスク、手袋、保護衣）をしてふるい800により均一化する。
結晶セルロース(AvicelR) 2.00kg、ポリビニルピロリドン(Kollidon R25) 1.00k
gおよび Primogel R 2.443kgからなる混合物中で激しく混合し、必要な予防対策
（呼吸マスク、手袋、保護衣）をしてふるい800により均一化する。
【００５３】 ポリビニルピロリドン(Kollidon RK25)の２％水溶液を使用して、金粉末混合
物を常法により結合顆粒体中で処理し、乾燥したときに外側相と混合する。この
外側の相はコロイド状ケイ酸(AerosilR) 0.350kg、ステアリン酸マグネシウム 0
.500kgおよびタルク 1.500kgからなる。この均一な混合物を 400mgの適当なカプ
セルに少量宛充填し、次いでカプセルにはヒドロキシプロピルメチルセルロース
ステアレートおよび可塑剤としてのヒマシ油からなる腸溶皮を常法により施こす
。硬質ゼラチンカプセルを使用する代りにセルロースアセテートフタレート（CA
P）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)の混合物から
なる適当な腸溶皮を施されたカプセルに充填することもできる。
物を常法により結合顆粒体中で処理し、乾燥したときに外側相と混合する。この
外側の相はコロイド状ケイ酸(AerosilR) 0.350kg、ステアリン酸マグネシウム 0
.500kgおよびタルク 1.500kgからなる。この均一な混合物を 400mgの適当なカプ
セルに少量宛充填し、次いでカプセルにはヒドロキシプロピルメチルセルロース
ステアレートおよび可塑剤としてのヒマシ油からなる腸溶皮を常法により施こす
。硬質ゼラチンカプセルを使用する代りにセルロースアセテートフタレート（CA
P）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)の混合物から
なる適当な腸溶皮を施されたカプセルに充填することもできる。
【００５４】
重大な腎不全またはリンパ球増殖系の疾患を起こすシクロスポリンのような従
来技術の物質と比較して、先に列挙した使用のための本発明のフマル酸誘導体に
よる治療には重大な副作用は殆んど起らない。
来技術の物質と比較して、先に列挙した使用のための本発明のフマル酸誘導体に
よる治療には重大な副作用は殆んど起らない。
【００５５】 とりわけシクロスポリンの免疫抑制作用はTh-1細胞形成の阻害によって起こる
。本出願人の試験管実験が示しているように、フマレートはTh-1型のシトキンパ
ターンをTh-2型のシトキンパターンに移行させる。
。本出願人の試験管実験が示しているように、フマレートはTh-1型のシトキンパ
ターンをTh-2型のシトキンパターンに移行させる。
【００５６】 特に移植片対宿主反応および宿主対移植片反応または多発性硬化症のようなそ
の他の自己免疫疾患において常に必要な長期の治療および予防の観点から、本発
明によるジアルキルフマレートの使用の予期されない効果は非常に重要である。
シクロスポリンとフマル酸誘導体との組合せ治療において、先の化合物の毒性副
作用は実質的に予想外に減少される。更に、本発明によるジアルキルフマレート
の使用は、重大な副作用の伴うことが知られている自己免疫疾患のコルチコステ
ロイド治療に置き換えられる点でも重要である。
の他の自己免疫疾患において常に必要な長期の治療および予防の観点から、本発
明によるジアルキルフマレートの使用の予期されない効果は非常に重要である。
シクロスポリンとフマル酸誘導体との組合せ治療において、先の化合物の毒性副
作用は実質的に予想外に減少される。更に、本発明によるジアルキルフマレート
の使用は、重大な副作用の伴うことが知られている自己免疫疾患のコルチコステ
ロイド治療に置き換えられる点でも重要である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/42 Ａ６１Ｋ 47/42 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/16 1/16 3/10 3/10 5/14 5/14 7/06 7/06 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 37/02 37/02 37/06 37/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA36 AA45 AA51 AA54 AA56 BB01 BB29 BB31 CC16 DD22 DD28 DD29 DD41 DD64 EE16 EE31 EE38 EE41 EE53 4C206 AA01 DB29 DB43 DB44 MA01 MA04 MA55 MA56 MA57 MA61 MA72 MA80 MA83 NA14 ZA55 ZA66 ZA68 ZA75 ZB02 ZB07 ZC06 ZC35 ZC54
Claims (23)
- 【請求項１】 器官および細胞の移植において宿主対移植片反応または移植
片対宿主反応を治療するための薬剤調合物の製造のために１種またはそれ以上の
ジアルキルフマレートを使用すること。 - 【請求項２】 若年性初期糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、全身性狼
瘡エリスレマトーデス（ＳＬＥ）、ショーグレン症候群、悪性貧血および慢性的
活動性（皮下類肉腫）肝炎からなる群から選択された自己免疫病を治療するため
の薬剤調合物の製造のために１種またはそれ以上のジアルキルフマレートを使用
すること。 - 【請求項３】 移植医術で使用するためまたは若年性初期糖尿病、橋本甲状
腺炎、グレーブス病、全身性狼瘡エリスレマトーデス（ＳＬＥ）、ショーグレン
症候群、悪性貧血および慢性的活動性（皮下類肉腫）肝炎からなる群から選択さ
れた自己免疫病を治療するための薬剤調合物の製造のために、式 【化１】 （式中、Ｒ1およびＲ2は同一かまたは異なる独立した直鎖状、枝分れ状または環
式の飽和または不飽和Ｃ1〜20アルキル基であって、この基は場合によりハロゲ
ン（Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ）、ヒドロキシ基、Ｃ1〜4アルコキシ基、ニトロ基また
はシアノ基によって置換されていてもよい） で表わされる１種またはそれ以上のジアルキルフマレートを請求項１または２に
記載のように使用すること。 - 【請求項４】 基Ｒ1およびＲ2がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、第２−ブチル基、第３−ブチル基、ペンチル基、
シクロペンチル基、２−エチルヘキシル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘ
プチル基、シクロヘプチル基、オクチル基、ビニル基、アリル基、２−ヒドロキ
シエチル基、２−および／または３−ヒドロキシプロピル基、２−メトキシエチ
ル基、メトキシエチル基または２−または３−メトキシプロピル基であることを
特徴とする請求項３に記載のようにジアルキルフマレートを使用すること。 - 【請求項５】 Ｒ1およびＲ2が同一であってメチル基またはエチル基である
ことを特徴とする請求項３または４に記載のようにジアルキルフマレートを使用
すること。 - 【請求項６】 活性成分を、場合によりカプセルまたは袋（sachet）中の、
錠剤、ミクロ錠剤、ペレットまたは顆粒体の形の経口調合物に処方する請求項１
〜５の何れかに記載のようにジアルキルフマレートを使用すること。 - 【請求項７】 ペレットまたはミクロ錠剤の平均粒径がそれぞれ３００〜２
０００μｍの範囲内にあることを特徴とする請求項６に記載のようにジアルキル
フマレートを使用すること。 - 【請求項８】 調合物が軟質または硬質ゼラチンカプセルの形で存在するこ
とを特徴とする請求項１〜７の何れかに記載のようにジアルキルフマレートを使
用すること。 - 【請求項９】 調合物がフマル酸１０〜３００mgに相当する量の活性成分を
含有する請求項１〜８の何れかに記載のように使用すること。 - 【請求項１０】 投与単位の薬剤が腸溶皮を施こされている請求項６〜９の
何れか１項に記載のようにジアルキルフマレートを使用すること。 - 【請求項１１】 薬剤が、皮膚および経皮投与のための調合物、経腸投与の
ための調合物または直腸投与のための調合物の形で使用されることを特徴とする
請求項１〜５の何れかに記載のようにジアルキルフマレートを使用すること。 - 【請求項１２】 式 【化２】 （式中、Ｒ1およびＲ2は同一かまたは異なる独立した直鎖状、枝分れ状または環
式の飽和または不飽和Ｃ1〜20アルキル基であって、この基は場合によりハロゲ
ン（Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ）、ヒドロキシ基、Ｃ1〜4アルコキシ基、ニトロ基また
はシアノ基によって置換されていてもよい） で表わされる１種またはそれ以上のジアルキルフマレート、および場合により適
当な担体および賦形剤からなり、移植医術において使用するため、または多発性
関節炎、多発性硬化症、若年性初期糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、全身
狼瘡エリスレマトーデス（ＳＬＥ）、ショーグレン症候群、悪性貧血、慢性的活
動性（皮下類肉腫）肝炎、乾癬、乾癬性関節炎、神経皮膚炎および局限性クロー
ン腸炎のような自己免疫疾患の治療のために使用するミクロ錠剤またはペレット
の形の薬剤調合物。 - 【請求項１３】 ジメチルフマレート、ジエチルフマレートまたはメチルエ
チルフマレートを含む請求項１２に記載の調合物。 - 【請求項１４】 フマル酸１０〜３００mgに相当する量の活性成分を含む請
求項１２または１３に記載の調合物。 - 【請求項１５】 多発性関節炎、多発性硬化症、若年性初期糖尿病、橋本甲
状腺炎、グレーブス病、全身狼瘡エリスレマトーデス（ＳＬＥ）、ショーグレン
症候群、悪性貧血および慢性的活動性（皮下類肉腫）肝炎からなる群から選択さ
れた自己免疫疾患を治療するためのミクロ錠剤またはペレットの形の薬剤調合物
の製造のために１種またはそれ以上のジアルキルフマレートを使用すること。 - 【請求項１６】 式 【化３】 （式中、Ｒ1およびＲ2は同一かまたは異なる独立した直鎖状、枝分れ状または環
式の飽和または不飽和Ｃ1〜20アルキル基であって、この基は場合によりハロゲ
ン（Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ）、ヒドロキシ基、Ｃ1〜4アルコキシ基、ニトロ基また
はシアノ基によって置換されていてもよい） で表わされる１種またはそれ以上のアルキルフマレートを、多発性関節炎、多発
性硬化症、若年性初期糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、全身狼瘡エリスレ
マトーデス（ＳＬＥ）、ショーグレン症候群、悪性貧血および慢性的活動性（皮
下類肉腫）肝炎からなる群から選択された自己免疫疾患を治療するための薬剤調
合物製造のために請求項１５に記載のように使用すること。 - 【請求項１７】 基Ｒ1およびＲ2がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、第２−ブチル基、第３−ブチル基、ペンチル基
、シクロペンチル基、２−エチルヘキシル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、
ヘプチル基、シクロヘプチル基、オクチル基、ビニル基、アリル基、２−ヒドロ
キシエチル基、２−および／または３−ヒドロキシプロピル基、２−メトキシエ
チル基、メトキシエチル基または２−または３−メトキシプロピル基であること
を特徴とする請求項１６に記載のようにジアルキルフマレートを使用すること。 - 【請求項１８】 Ｒ1およびＲ2が同一であってメチル基またはエチル基であ
ることを特徴とする請求項１５または１６に記載のようにジアルキルフマレート
を使用すること。 - 【請求項１９】 活性成分を錠剤、ミクロ錠剤、カプセル中のペレットまた
は顆粒体の形の経口調合物に処方する請求項１５〜１８の何れかに記載したよう
にジアルキルフマレートを使用すること。 - 【請求項２０】 ペレットまたはミクロ錠剤の平均粒径がそれぞれ３００〜
２０００μｍの範囲内にあることを特徴とする請求項１５〜１９の何れか１項に
記載したようにジアルキルフマレートを使用すること。 - 【請求項２１】 調合物が軟質または硬質ゼラチンカプセルの形で存在する
ことを特徴とする請求項１９に記載のようにジアルキルフマレートを使用するこ
と。 - 【請求項２２】 調合物がフマル酸１０〜３００mgに相当する量の活性成分
を含有する請求項１５〜２１の何れかに記載したようにジアルキルフマレートを
使用すること。 - 【請求項２３】 投与単位の薬剤が腸溶皮を施こされている請求項１９〜２
２の何れかに記載したようにジアルキルフマレートを使用すること。
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