[go: up one dir, main page]

DE102005022845A1 - Thiobernsteinsäurederivate und deren Verwendung - Google Patents

Thiobernsteinsäurederivate und deren Verwendung Download PDF

Info

Publication number
DE102005022845A1
DE102005022845A1 DE102005022845A DE102005022845A DE102005022845A1 DE 102005022845 A1 DE102005022845 A1 DE 102005022845A1 DE 102005022845 A DE102005022845 A DE 102005022845A DE 102005022845 A DE102005022845 A DE 102005022845A DE 102005022845 A1 DE102005022845 A1 DE 102005022845A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
disease
group
hepatitis
peptide
dollar
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE102005022845A
Other languages
English (en)
Inventor
Rajendra Kumar Dr. Joshi
Hans-Peter Dr. Strebel
Jitka Prof. Dr. Ulrichová
Thomas J. Prof. Dr. Schmidt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biogen International GmbH
Original Assignee
Fumapharm AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fumapharm AG filed Critical Fumapharm AG
Priority to DE102005022845A priority Critical patent/DE102005022845A1/de
Priority to EP06724695.9A priority patent/EP1881962B1/de
Priority to ES06724695.9T priority patent/ES2474614T3/es
Priority to US11/914,426 priority patent/US8067467B2/en
Priority to PCT/EP2006/004134 priority patent/WO2006122652A2/en
Publication of DE102005022845A1 publication Critical patent/DE102005022845A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/001—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof by chemical synthesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft daher in einem ersten Aspekt Verbindungen der Formel (I), DOLLAR F1 worin X¶1¶ und X¶2¶ unabhängig voneinander O, NH oder S bedeuten, DOLLAR A R¶1¶und R¶2¶ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: DOLLAR A - einer C¶1¶-C¶30¶-Hydrocarbylgruppe, DOLLAR A - einer über eine Amidbindung gebundenen Aminosäure oder einem über eine Amidbindung gebundenen Peptid mit bis zu 200 Aminosäuren, wobei in diesem Fall R¶1¶ bzw. R¶2¶ der zugeordnete Rest X¶1¶ oder X¶2¶ NH ist, und DOLLAR A - Wasserstoff, wobei vorzugsweise nicht beide Reste R¶1¶ und R¶2¶ H sind, DOLLAR A worin R¶3¶ ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: DOLLAR A - -S-R¶6¶, worin R¶6¶ eine C¶1¶-C¶30¶-Hydrocarbylgruppe ist, wobei dann, wenn X¶1¶ und X¶2¶ Sauerstoff sind, mindestens einer der Reste R¶1¶ oder R¶2¶ nicht H ist, DOLLAR A - S-CH¶2¶-CH(NH¶2¶)(COOH)(Cystein-S-yl), ein Homologes davon oder Derivate (z. B. N-Acetylcystein-S-yl) derselben, und DOLLAR A - einem Peptid mit bis zu 200 Aminosäuren, das mindestens einen Aminosäurerest mit einer Thiolgruppe, vorzugsweise einen Cysteinrest, enthält und über den Thiol-Schwefel, vorzugsweise den Cystein-Schwefel, gebunden ist (Peptid-S-yl), DOLLAR A sowie pharmazeutisch annehmbare Salze derselben. DOLLAR A Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Thiobernsteinsäurederivate sowie die Verwendung derselben zur Herstellung eines Arzneimittels und diese Derivate enthaltende Arzneimittel.
  • Fumarsäuredialkylester sowie Fumarsäuremonoalkylester und Salze derselben werden seit langem mit Erfolg zur Behandlung der Psoriasis verwendet. Diese Verwendung ist in einer Anzahl von Patenten beschrieben worden, siehe beispielsweise die EP-B-0 312 697.
  • Weiterhin beschrieben ist die Verwendung von Fumarsäuremono- und -diestern zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, wie beispielsweise der Polyarthritis, auch rheumatoide Arthritis genannt, oder der Multiplen Sklerose (siehe DE 197 21 099.6 sowie DE 198 53 487.6 ), aber auch zur Verwendung in der Transplantationsmedizin (siehe DE 198 53 487.6 und DE 198 39 566.3 ). Aus der DE 101 01 307.8 sowie der DE 100 00 577.2 ist außerdem die Verwendung der Fumarsäuremono- und -diester zur Behandlung NFkappaB vermittelter Erkrankungen wie die Behandlung mitochondrialer Erkrankungen bekannt. Alle genannten Druckschriften beschreiben Fumarsäuremono- und -diester, gegebenenfalls in Form bestimmter Salze.
  • Die genannten Fumarsäureester weisen wegen deren Flüchtigkeit bzw. Sublimierbarkeit den Nachteil auf, dass sie bei der Herstellung pharmazeutischer Produkte, insbesondere in fester Form zur oralen Verabreichung, schwierig zu handhaben sind. Genauer erfordert die Herstellung dieser Produkte Schutzmaßnahmen wie die Verwendung von Atemmasken, Handschuhen oder Schutzanzügen.
  • Darüber hinaus werden die Fumarsäureester nach oraler Verabreichung im Magen-Darm-Trakt resorbiert und von allen Körperzellen unspezifisch aus dem Blutstrom aufgenommen. Es müssen daher entsprechend hohe Dosen verabreicht werden. Diese hohen Dosen führen wiederum zu den bekannten Nebenwirkungen der Fumarsäuretherapie wie Flush-Symptomen (Rötungen) oder gastrointestinalen Reizungen (Übelkeit, Durchfälle, Blähungen). Die Nebenwirkungen können zwar, wie im oben genannten Stand der Technik beschrieben, durch die Verabreichung des Wirkstoffes in Form von Mikrotabletten erheblich gesenkt, jedoch nicht vollständig vermieden werden.
  • Gleichzeitig werden die Fumarsäureester im Blut rasch hydrolysiert und die Hydrolyseprodukte Alkohol und Fumarsäure bzw. Fumarsäuremonoester verstoffwechselt. Zum Erhalt therapeutisch wirksamer Spiegel ist daher eine wiederholte Verabreichung erforderlich. Zwar lässt sich bezüglich der Nebenwirkungen bei wiederholter Verabreichung ein gewisser Gewöhnungseffekt beobachten, eine weitere Verringerung der Nebenwirkungsrate wäre jedoch wünschenswert.
  • Zur Vermeidung dieser Nachteile sind aus der DE 101 33 004 Fumarsäuremono- und -diamide bekannt. Diese Amide werden mit Aminosäuren und vorzugsweise mit bestimmten Peptiden gebildet. Die Bindung an ein Peptid gestattet zudem die spezifische Übermittlung des Fumarsäurederivats an einzelne Zielzellen. Die genannten Fumarsäureamid-Derivate weisen jedoch den Nachteil auf, dass sie in der Herstellung sehr aufwendig sind.
  • Weiterhin wurden in der DE 102 17 314.1 carbocyclische und oxacarbocyclische Fumarsäure-Oligomere vorgeschlagen. Dieses Patent betrifft carbocyclische und oxacarbocyclische Fumarsäure-Oligomere, enthaltend 2 bis 10 von Fumarsäure und/oder deren Estern und/oder Amiden abgeleitete Einheiten als wiederkehrende Einheiten. Diese Fumarsäurederivate sind beständiger gegenüber Hydrolyse, einfacher in der Herstellung als die Amide und einfacher in der Handhabung als die Fumarsäureester und deren Salze.
  • Die vorhergehend benannten Fumarsäurederivate weisen den Nachteil auf, dass sie erstens einen pKa im sauren Bereich aufweisen. Zweitens hydrolysieren sie schnell unter Freisetzung des Fumarsäuregrundskeletts bzw. eines entsprechenden Monoesters. Beide Eigen schaften tragen zu den bekannten Nebenwirkungen der Fumarsäuretherapie, wie Flush und gastrointestinale Beschwerden bei oraler Gabe, bei.
    •
  • Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, leicht herzustellende und gut verträgliche Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die beständiger gegenüber der Hydrolyse sind und gleichzeitig auf eine beliebige Weise verabreicht werden können. Insbesondere sollen die erfindungsgemäßen Fumarsäurederivate parenteral (durch Injektion) zu verabreichen sein.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Gelöst wird die vorliegende Aufgabe durch eine Reihe von Thiobernsteinsäurederivaten. Die Anmelderin hat überraschend gefunden, dass diese in ihrer Wirksamkeit den Fumarsäurederivaten ähneln. Die Erfinder nehmen an, dass dies auf der Umwandlung der Thiobernsteinsäuren unter physiologischen Bedingungen in die wirksamen Fumarsäurederivate beruht. Die vorliegende Erfindung betrifft daher in einem ersten Aspekt Verbindungen der Formel (I),
    Figure 00030001
    worin X1 und X2 unabhängig voneinander O, NH oder S bedeuten,
    R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    • – einer C1-C30-Hydrocarbylgruppe,
    • – einer über eine Amidbindung gebundenen Aminosäure oder einem über eine Amidbindung gebundenen Peptid mit bis zu 200 Aminosäuren, wobei in diesem Fall R1 bzw. R2 zugeordnete Rest X1 oder X2 NH ist, und
    • – Wasserstoff, wobei vorzugsweise nicht beide Reste R1 und R2 H sind,
    worin R3 ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    • – -S-R6, worin R6 eine C1-C30-Hydrocarbylgruppe ist, wobei dann, wenn X1 und X2 Sauerstoff sind, mindestens einer der Reste R1 oder R2 nicht H ist,
    • – -S-CH2-CH(NH2)(COOH) (Cystein-S-yl), ein Homologes davon oder Derivate (z.B. N-Acetylcystein-S-yl) derselben, und
    • – einem Peptid mit bis zu 200 Aminosäuren, das mindestens einen Aminosäurerest mit einer Thiolgruppe, vorzugsweise einen Cysteinrest enthält und über den Thiol-Schwefel, vorzugsweise den Cystein-Schwefel gebunden ist (Peptid-S-yl),
    sowie pharmazeutisch annehmbare Salze derselben.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1: ESI/MS Massenspektren des Umsetzungsprodukts von a) Fumarsäure, b) Monomethylfumarat und c) Dimethylfumarat mit Cystein jeweils nach Vermischen sowie nach 2 h Rühren.
  • 2: Struktur und Fragmentationsspektren der Produkte der Wechselwirkung von a) Fumarsäure, b) Monomethylfumarat und c) Dimethylfumarat mit Cystein.
  • 3: Zeitabhängigkeit der Produktbildung in äquimolaren Mischungen von Cystein und Dimethylfumarat sowie Glutathion und Dimethylfumarat, gemessen mit der Flow Injection APCI/MS (Cystein) und ESI/MS Technik.
  • Genaue Beschreibung der Erfindung
  • Genauer betrifft die vorliegende Erfindung in einem ersten Aspekt Verbindungen der Formel (I), wie sie oben definiert sind. Diese Thiobernsteinsäureverbindungen lassen sich als Addukte von Thiolen an die Doppelbindung einer Fumarsäure oder eines Fumarsäurederivats betrachten. Diese Addition ist reversibel. Die vorliegende Erfindung basiert auf der Erkenntnis, dass sich diese Reversibilität vorteilhaft zur Verringerung der Nebenwirkungen in der Fumarsäuretherapie nutzen lässt.
  • Ohne an eine bestimmte Theorie gebunden sein zu wollen, wird vermutet, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen unter physiologischen Bedingungen durch Abspaltung der Gruppe R3 und eines Wasserstoffs am benachbarten Kohlenstoffatom das entsprechende Fumarsäurederivat, wie z.B. einen Fumarsäuremono- oder -dialkylester (X1=X2=O; worin R1 und R2 = H oder C1-30-Alkyl bedeuten, vorausgesetzt mindestens eines von R1 und R2 ist Alkyl) freisetzen. Es wird daher angenommen, dass die Wirksamkeit der beanspruchten Thiobernsteinsäuren auf der Freisetzung eines Fumarsäurederivats beruht.
  • Die Thiobernsteinsäurederivate der Formel (I) sind Säureester, -amide und -thioester der Bernsteinsäure oder Mischformen (wenn X1 ungleich X2 ist), die in Position 2 (d.h. in alpha-Position zu einer Carboxylgruppe) mit einem Thiol (R3) substituiert sind. Als Thiole kommen grundsätzlich alle möglichen Hydrocarbylthiole, -SH-Gruppen enthaltende Peptide oder Aminosäuren in Betracht. Bevorzugt sind Cystein oder ein Cystein enthaltendes Peptid bzw. Protein. Letztere haben den Vorteil, dass bei Abspaltung des Thiols ein körpereigenes, nicht toxisches Molekül neben dem Fumarsäurederivat freigesetzt wird. Ggf. kann dieses Molekül eigene, erwünschte therapeutische Wirkungen aufweisen.
  • Die C1-C30-Hydrocarbylgruppe in den Definitionen von R1, R2 und R6, wird vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus geradkettigem, verzweigten oder cyclischen, gegebenenfalls ungesättigten C1-C30-Alkyl, geradkettigem, verzweigten oder cyclischen, gegebenenfalls ungesättigten C1-C30-Acyl, C5-C30-Aryl, C5-C30-Aralkyl, oder C5-C30-Heteroaryl, das 1 bis 3 Heteroatome enthält, unabhängig ausgewählt unter N, S und O. Vorzugsweise handelt es sich um ein geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches, gegebenenfalls ungesättigtes C1-C30-Alkyl.
  • Die Hydrocarbylgruppe kann wahlweise mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mono-C1-C4-alkylamin, Di-C1-C4-alkylamin, Amino, HO, HS, Nitro, Cyano, Halogen (F, Cl, Br, J), =O (Oxo) und Carboxy, substituiert sein.
  • Das geradkettige, verzweigte oder cyclische, gegebenenfalls ungesättigte C1-C30-Alkyl ist vorzugsweise ein C1-10-Alkyl, noch stärker bevorzugt ein C1-C6-Alkyl. Beispiele bevorzugter Gruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Cyclopentyl, 2-Ethylhexyl, Hexyl, Cyclohexyl, Heptyl, Cycloheptyl, Octyl, Vinyl, Alkyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 2-Methoxy ethyl, Methoxymethyl, 2-Methoxypropyl, 3-Methoxypropyl und 2,3-Dimethoxypropyl. Am meisten bevorzugt handelt es sich um Methyl oder Ethyl.
  • Das geradkettige, verzweigte oder cyclische, gegebenenfalls ungesättigte C1-C30-Acyl ist vorzugsweise ein C1-20-Acyl, noch stärker bevorzugt ein C2-C18-Acyl. Bevorzugte Beispiele sind Acetyl, Propionyl, Oleyl, Stearyl und Decenyl. Insbesondere für R6 sind längerkettige Acylreste wie Stearyl, Oleyl und Decenyl bevorzugt.
  • Unter einer Arylgruppe wird erfindungsgemäß eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, insbesondere eine mit Alkyl substituierte Arylgruppe mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Aryl- oder eine Alkyl substituierte Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen verstanden. Als beispielhafte Gruppen sind hier zu nennen Phenyl, Methylphenyl, Etylphenyl, Propylphenyl und Butylphenyl. Bevorzugt handelt es sich um Phenyl und t-Butylphenyl.
  • Die C5-C30-, vorzugsweise C5-C10-Aralkylgruppe ist vorzugsweise ausgewählt aus der gruppe, bestehend aus Benzyl sowie mit Phenyl substituierten C1-4-Alkylresten wie Phenethyl, Phenylpropyl und Phenylbutyl.
  • Unter einem C5-C30-Heteroaryl, vorzugsweise einer C5-10-Heteroarylgruppe werden vorzugsweise Arylgruppen verstanden, die 1 bis 3 Heteroatome enthalten, unabhängig ausgewählt unter N, S oder O. Beispiele hierfür sind Furanyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Indolyl und Pyrimidinyl.
  • In einer ersten Ausführungsform sind X1 und X2 Sauerstoff (Diester). In einer zweiten Ausführungsform bedeuten X1 und X2 NH (Diamid). In einer dritten Ausführungsform kann entweder X1 oder X2 Sauerstoff sein, wobei das verbleibende X1 oder X2 NH ist (Esteramide).
  • Mindestens einer der Reste R1 oder R2 kann ein C1-30-Hydrocarbyl sein. Der zweite Rest R1 oder R2 kann gegebenenfalls auch H sein. Bevorzugt sind nicht beide Reste R1 und R2 H. Bevorzugt sind R1 und R2 beide unabhängig voneinander wie oben definiertes C1-C30-Hydrocarbyl. Stärker bevorzugt sind R1 und R2 beide geradkettiges, cyclisches oder verzweig tes, ggf. ungesättigtes C1-C30-Alkyl, bevorzugt C1-4-Alkyl. Stärker bevorzugt sind R1 und R2 Methyl oder Ethyl, wobei am meisten bevorzugt R1 und R2 gleich sind und Methyl oder Ethyl bedeuten. Am meisten bevorzugt sind in diesem Fall X1 und X2 Sauerstoff.
  • Wenn eines oder beide von X1 und X2 NH ist, kann der zugehörige Rest R1 oder R2 auch eine über eine Amidbindung gebundene Aminosäure oder ein über eine Amidbindung gebundenes Peptid mit bis zu 200 Aminosäuren sein. Vorzugsweise entsprechen R1 und/oder R2 in diesem Fall der Formel (-CHR5-CO-NH)aR4, worin a 1 bis 100, vorzugsweise 1-10 ist, R4 H oder ein C1-C4-Alkyl ist und R5 eine Seitenkette einer natürlichen oder synthetischen Aminosäure darstellt.
  • Die Seitenketten der natürlichen Aminosäuren sind ausgewählt unter den Seitenketten von Ala, Val, Leu, Ile, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, His, Citrullin, Hcy, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar und Me-Gly. Bevorzugt handelt es sich um eine polare, noch stärker bevorzugt eine geladene Seitenkette wie Glu, Asp, Lys oder Arg.
  • Wenn R1 und/oder R2 ein Peptid darstellen, ist dieses vorzugsweise ausgewählt unter funktionellen Peptiden oder Fragmenten davon wie Peptidhormonen, Wachstumsfaktoren, Cytokinen, Neurotransmittern, Neuropeptiden, Antikörperfragmenten, Gerinnungfaktoren und Cyclosporinen sowie Derivaten und Fragmenten derselben. Die Peptide können aus natürlichen Quellen aufgereinigt, rekombinant gewonnen oder gemäß bekannter Verfahren synthetisiert werden. Bevorzugt werden synthetische Peptide verwendet.
  • Die Ankopplung des Fumarsäurekörpers an ein solches funktionelles Peptid hat den Vorteil, dass über das Peptid eine zielgerichtete Übermittlung des Wirkstoffs "Fumarsäurekörper" an Zielzellen erfolgen kann, mit denen der Peptidanteil der erfindungsgemäßen Amide wechselwirkt. Gleichzeitig kann der Peptidanteil eine eigene Wirkung auf die zu therapierende Erkrankung ausüben, so dass in diesem Fall eine Kombinationstherapie bewirkt werden kann. Kombinationstherapie und/oder zielgerichtete Verabreichung ermöglichen jedoch die Verringerung der zu verabreichenden Dosis in wünschenswerter, ggf. sogar synergistischer Weise.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform kann der Peptidrest ein Cyclosporinrest sein, dessen Cyclus an jeder Peptidbindung gespalten sein kann, um die Fumarsäure-Amidbindung einzugehen. Erfindungsgemäß können grundsätzlich alle Cyclosporine über eine Amidbindung an den Fumarsäurekörper gebunden werden. Da Cyclosporine cyclische Peptide sind, wird hierzu der Peptidring des Cyclosporins grundsätzlich an beliebiger Stelle (an einer beliebigen Amidbindung) gespalten, um ein linearisiertes Cyclosporin, das zum Eingehen einer Amidbindung befähigt ist, zu erhalten. Bevorzugt handelt es sich um vor Position 1 linearisiertes Cyclosporin A.
  • Mit dem Begriff "Peptidhormone", wie er hier verwendet wird, sind physiologisch hochaktive Peptide, die Hormon oder hormon-ähnliche Wirkung entfalten, mit ungefähr bis zu 100 Aminosäuren gemeint. Als Beispiele hierfür sind zu nennen die glandulären Peptidhormone der Hypophyse wie das Corticotropin, das Follitropin, das Lutropin, das Melanotropin, das Prolactin, das Somatotropin, das Thyrotropin, das Oxytocin und das Vasopressin, die Releasing-Hormone und Inhibiting Factors des Hypothalamus, die Peptidhormone aus Pankreas, Magen oder Darm wie das Glucagon, das Insulin, das Somatostatin, das Sectretin, das Gastrin und das Cholecystokinin, die Peptidhormone der Schilddrüse wie das Calcitonin und das Parathyrin und ähnliche.
  • Mit dem Begriff "Wachstumsfaktoren" sind hormonartige Peptide und Proteine gemeint, die die Zellteilung und Zelldifferenzierung fördern, für Wachstum und Organentwicklung sorgen sowie für die Wundheilung gebraucht werden. Beispiele hierfür sind Koloniestimulierende Faktoren, der epidermale Wachstumsfaktor (EGF), das Erythropoietin, Fibroblasten-Wachstumsfaktoren, hämatopoietische Wachstumsfaktoren, Hepatocyten-Wachstumsfaktoren, Insulin und insulinartige Wachstumsfaktoren, der Plathelet Derived Growth Factor (PDGF), das Thrombopoietin, transformierende Wachstumsfaktoren, virale Wachstumsfaktoren, aber auch die Interleukine.
  • Mit dem Begriff "Cytokine", wie er hier verwendet wird, sind Polypeptide gemeint, die von Zellen ausgeschieden werden und nach Bindung an spezifische Rezeptoren die Funktion anderer, meist benachbarter Zellen beeinflussen können. Cytokine regeln vor allem das komplizierte Wechselspiel der Zellen des Immunsystems. Als Beispiele solcher Cyto kine sind Interferone, Interleukine, Chemokine oder Kolonie-stimulierende Faktoren zu nennen.
  • Mit dem Begriff "Neurotransmitter" sind Botensubstanzen gemeint, die an den Synapsen des Nervensystems die Signal- oder Informationsübertragung auf chemischem Wege bewirken. Nach ihrer chemischen Beschaffenheit werden bei den Neurotransmittern Aminosäuren wie Glutaminsäure, Aminosäurederivate wie das Acetylcholin, Monoamine wie die Catecholamine wie das L-Noradrenalin, das L-Adrenalin und das Dopamin, das Serotonin und Peptide unterschieden. Eine Untergruppe der Neurotransmitter sind demgemäß die "Neuropeptide" wie das Bradykinin, aber auch die Enkephaline, das Endorphin usw..
  • Mit dem Begriff "Gerinnungsfaktoren" wie er hier verwendet wird, sind Proteine der Gerinnungskaskade gemeint. Gleichermaßen kann es sich bei dem erfindungsgemäß über eine Amidbindung an die Fumarsäure anzukoppelnden Peptid um ein Antikörperfragment handeln, wobei dieses Fragment vorzugsweise ebenfalls eine Erkennungssequenz und/oder Bindungssequenz umfasst.
  • Von allen genannten erfindungsgemäß geeigneten Peptiden können auch Fragmente und/oder Derivate derselben eingesetzt werden. Mit dem Begriff "Fragment" ist ein zur Amidbindung befähigtes Teilstück der oben genannten Peptide gemeint. Vorzugsweise umfasst das Teilstück Erkennungssequenzen für die Vermittlung einer Bindung an einen Zellrezeptor und/oder ein aktives Zentrum zur Übermittlung einer Wirkfunktion.
  • Mit dem Begriff "Derivat" ist ein Peptid gemeint, das sich aus den oben genannten Peptiden und/oder Fragmenten durch homologe Substitution, Deletion oder Insertion einer oder mehrerer Aminosäure(n) in die bzw. aus der Peptidkette ableiten lässt.
  • Hinsichtlich des Thiolrestes R3 kann dieser eine wie oben definierte C1-30-Hydrocarbylgruppe R6, die über ein Schwefelatom an die Bernsteinsäure gebunden ist, ein Cystein-S-yl oder ein über einen Thiolschwefel, vorzugsweise einen Cysteinschwefel gebundenes Peptid darstellen.
  • Die Peptide, die den Rest R3 bilden können, unterliegen keiner Einschränkung, solange sie einen Aminosäurerest mit einer Thiolgruppe und vorzugsweise einen Cysteinrest enthalten. Vorzugsweise sind sie ausgewählt unter den oben genannten funktionalen Peptiden und deren Fragmenten und Derivaten. Stärker bevorzugt entspricht R3 in diesem Fall der Formel
    Figure 00100001
    ist, worin
    • – b im Bereich von 0 bis 150, vorzugsweise 1 bis 10 ist,
    • – c im Bereich von 0 bis 150, vorzugsweise 1 bis 10 ist, wobei b und c nicht gleichzeitig 0 sein dürfen,
    jeder der Reste R5 unabhängig wie oben definiert ist, wobei dann, wenn R5 eine Seitenkette von Lys, Arg, Gln oder Asn darstellt, die Peptidbindung auch über den Seitenkettenstickstoff gebildet werden kann,
    sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Die Erfindung umfasst auch Stereoisomere (Enantiomere oder Diastereomere), da die beanspruchten Moleküle mindestens ein chirales Zentrum aufweisen.
  • Spezielle Beispiele für derartige Peptide sind CRGQGTASSGNVSDLA (im folgenden CRG bezeichnet), RVSLAGACGVGGY (im folgenden RVS bezeichnet), IQQQRAMLC(CONH2) (im folgenden IQQ bezeichnet) und KPNVTPTVAHRTSSSRVAVRSLVEFTCCRAGALDWVCARRGR (im folgenden KPN bezeichnet).
  • Am stärksten bevorzugt ist als Peptiderest R3 ein Glutathion, welches über den Cystein-Schwefel mit der Bernsteinsäure verbunden ist. Unter diesen Glutathion-S-yl-bernsteinsäurederivaten bevorzugt sind wiederum die Mono- und Diester. Besonders bevorzugte Verbindungen sind Dimethyl-α-gluthation-S-yl-bernsteinsäurediester, Di-ethyl-α-gluthation-S-yl-bernsteinsäurediester sowie Methyl-ethyl-α-gluthation-S-yl-bernsteinsäurediester.
  • Alternativ kann R3 ein Cystein-S-yl-Rest, ein Homologes oder Derivate davon sein. Derivate im Sinne der Erfindung sind insbesondere am Aminostickstoff mono- oder di-C1-4-alkylierte oder mono- oder di-(C1-4)-acylierte oder an der Carboxylgruppe mit einem C1-4-Alkyl veresterte Cysteinreste. Derivate sind aber auch Homologe des Cysteins und deren wie oben alkylierte, veresterte und acylierte Derivate. Beispielhaft zu nennen ist das N-C1-4-Acylcystein, vorzugsweise N-Acetylcystein, das N-C1-4-Alkylcystein, das N,N-Di-C1-4-alkylcystein und die Cystein-C1-4-alkylester.
  • Am meisten bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin R3 -S-CH2-CH(NH2)(COOH) (Cystein-S-yl) oder N-Acetylcystein-S-yl ist. Unter diesen Cystein-S-yl-bernsteinsäurederivaten bevorzugt sind wiederum die Mono- und Dibernsteinsäureester. Besonders bevorzugte Verbindungen sind Dimethyl-α-cystein-S-yl-bernsteinsäurediester, Di-ethyl-α-cystein-S-yl-bernsteinsäurediester und der Methylethyl-α-cystein-S-yl-bernsteinsäurediester. Diese entsprechen den Formel III bzw. IV:
    Figure 00110001
  • Die Erfindung schließt auch Proteine oder Peptide ein, die ein oder mehrere Thiole, vorzugsweise Cysteine enthalten, von denen mindestens eine Thiolgruppe (ein Cystein), vorzugsweise mehrere mit seinem bzw. ihrem Schwefelatom an die Doppelbindung eines Fumarsäurederivats addiert ist. Bevorzugte Beispiele solcher Proteine sind Serumalbumin z. B. HSA, BSA, oder Immunglobuline.
  • Des weiteren stellt die Erfindung bereit, die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) als Arzneimittel. Die Verbindungen der Formel (I) können bevorzugt verwendet werden zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung:
    • – zur Therapie einer Autoimmunerkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der Polyarthritis, auch rheumatische Arthritis genannt, Multiplen Sklerose, Graftversus-Host-Reaktionen, dem juvenilen Diabetes, der Hashimoto-Tyreoiditis, der Grave's disease (Graves Krankheit oder Basedow Krankheit), dem systemischen Lupus erythematodes (SLE), dem Sjögren Syndrom (Sjogren's Syndrome), der perniziösen Anämie und der chronischen aktiven (= lupoiden) Hepatitis,
    • – zur Verwendung in der Transplantationsmedizin,
    • – zur Therapie mitochondrialer Erkrankungen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus dem Parkinson-Syndrom, der Alzheimer-Krankheit, der Chorea-Huntington-Krankheit, der Retinopathia pigmentosa oder mitochondrialen Enzephalomyopathien, sowie
    • – zur Therapie von NFkappaB vermittelten Erkrankungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus der progressiven systemischen Sklerodermie, der Osteochondritis syphilitica (Wegener's Disease), der Cutis marmorata (Livedo Reticularis), der Behcet-Disease, Panarteritis, Colitis ulcerosa, Vasculitis, der Osteoarthritis, Gicht, Ateriosklerosis, der Reiter's Erkrankung, der bronchozentischen Granulomatose, Encephalitis-Typen, dem Endotoxin-Schock (septisch-toxischer Schock), der Sepsis, der Pneumonie, der Encephalomyelitis, der Anorexia nervosa, der Hepatitis (der akuten Hepatitis, der chronischen Hepatitis, der toxischen Hepatitis, der Alkoholhepatitis, der viralen Hepatitis, der Gelbsucht, der Leberinsuffizienz und der cytomegaloviralen Hepatitis), der Rennert T Lymphomatosis, der mesangialen Nephritis, der Postangioplastie-Restenose, das Reperfusionssyndrom, der cytomegaloviralen Retinopathie, Adenoviralen Erkrankungen wie adenoviralen Erkältungserkrankungen, dem adenoviralen Pharyngoconjunctivalfieber, und der adenoviralen Ophthalmie, AIDS, dem Guillain-Barré-Syndrom, der postherpetischen oder postzoster Neuralgie, der inflammatorischen demyelinisierenden Polyneuropathie, der Mononeuro pathia multiplex, der Mukoviszidose, Morbus Bechterew, Barett-Ösophagus, EBV-(Epstein-Barr-Virus)-Infektion, dem kardialen Remodeling, interstitiellen Zystitis, Diabetes mellitus Typ II, der Strahlensensibilisierung maligner Tumore, der Mehrfachresistenz maligner Zellen auf Chemotherapeutika, Granuloma annulare und Krebserkrankungen wie Mamma Karzinom, Kolonkarzinom, Melanom, primäres Leberzellkarzinom, Adenokarzinom, Kaposi Sarkom, Prostatakarzinom, Leukämie wie der akuten myeloischen Leukämie, dem multiplen Myelom (Plasmozytom), Burkitt-Lymphom, und den Castleman-Tumor,
    • – zur Therapie von Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn,
    • – zur Therapie von Herzinsuffizienz, insbesondere Links(herz)-insuffizienz, Herzinfarkt, als Mittel gegen Herzstillstand (cardioplebicum), als anti-ischämisches Mittel und von Angina Pectoris,
    • – zur Therapie von chronisch obstructiven Lungenerkrankungen und Asthma, insbesondere von berufbedingten oder anstrengungsbedingten Asthma oder Asthma cardiale oder zum Inhibieren der Proliferation der Zellen der glatten Muskulatur der Bronchien.
  • Erfindungsgemäß kann auch eine Kombination von zwei oder mehreren der oben genannten Verbindungen verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel I sind zwar nicht auf bestimmte Stereoisomere wie Enantiomere oder Diastereomere beschränkt. Diejenigen Stereoisomere, die bei Abspaltung von R3 und H ein Fumarsäurederivat statt eines Maleinsäurederivats ergeben, sind jedoch bevorzugt. Die Wirksamkeit ist jedoch nicht auf bestimmte Polymorphe, Enantiomere oder Diastereomere der beanspruchten Verbindung beschränkt. Ganz im Gegenteil werden beide Enantiomere, die sich durch das Chiralitätszentrum des Kohlenstoffatoms der Bernsteinsäure ergeben, das mit R3 verknüpft ist, ausdrücklich in die Erfindung einbezogen.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Addition erfolgen. Allgemein kann die Addition nach folgendem Schema erfolgen:
    Figure 00140001
  • Als Additionsmechanismus kommen die nukleophile Addition (oder Michael-Addition), die elektrophile Addition oder die radikalische Addition in betracht. Diese Reaktionen sind bekannt und beispielsweise in „Organic Chemistry of Sulfur", editiert von S. Oae, Plenum Press-New York und London (1977), beschrieben. Als ungesättigte Verbindung dient jeweils das entsprechende Fumarsäurederivat, das durch die Addition des Thiols in ein Bernsteinsäurederivat der Formel (I) überführt wird. Die Herstellung durch Addition stellt eine bevorzugte Herstellungsmethode dar, es können jedoch auch weitere dem Fachmann bekannte Herstellungsverfahren angewandt werden.
  • Bei der nukleophilen Addition wird das Thiol unter basischen Bedingungen deprotoniert und das Thiolatanion an das Fumarsäurederivat addiert. Dieser Additionstyp wird auch Michael-Addition genannt. Geeignete Reaktionsbedingungen sind dem Fachmann ersichtlich und durch Routineexperimente zu bestimmen.
  • Bei der elektrophilen Addition wird das Fumarsäurederivat protoniert und das Thiol reagiert mit der carbocationischen Zwischenstufe. Auch für diesen Reaktionstyp sind dem Fachmann geeignete Reaktionsbedingungen ersichtlich und durch Routineexperimente zu bestimmen.
  • Soll eine erfindungsgemäße Verbindung hergestellt werden, bei der R3-H Cystein ist oder über einen Cysteinrest mit dem Bernsteinsäurederivat verbunden ist, so bietet sich die nukleophile oder die elektrophile Addition des Cysteinrests an das Fumarsäurederivat an. Für die nukleophile Addition kann ein geeignetes Lösungsmittel wie DMSO oder THF verwendet werden und ein basischer Katalysator wie z.B. ein Amin, bevorzugterweise Trimethylamin oder Triethylamin. Die Reaktion kann aber auch in wäßrigem Medium unter Verwendung einer milden Base durchgeführt werden. Soll die elektrophile Addition durchgeführt werden, so empfiehlt sich die Verwendung einer Säure, einer Lewis Säure oder halogenierten Säure als Katalysator, bevorzugt ist Thionylchlorid.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung schließlich ein Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen der Formel (I); vorzugsweise als einzigen Wirkstoff. Das Arzneimittel liegt in bevorzugter Weise, in einer injizierbaren Form vor. Das Arzneimittel kann aber auch in einer für die orale, rektale, transdermale, ophthalmologische, nasale, pulmonale Applikation geeigneter Form vorliegen. Das Arzneimittel kann neben dem Wirkstoff geeignete übliche Hilfmittel enthalten.
  • Für die orale Verabreichung kann das Arzneimittel zum Beispiel in der Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulat, Trinklösungen, Liposomen, Nanopartikeln, Nanokapseln, Mikrokapseln, Mikrotabletten, Pellets oder Pulver sowie in Kapsel gefüllten Granulat, in Kapsel Mikrotabletten, in Kapsel gefüllten Pellets, in Kapsel gefüllten Nanopartikeln oder in Kapsel gefülltem Pulver vorliegen. Vorzugsweise liegt das Arzneimittel in Form von Nanopartikeln, Mikropellets oder Mikrotabletten vor, die gegebenenfalls in Sachets oder Kapseln abgefüllt sein können. Diese Mikropellets oder Mikrotabletten weisen üblicherweise einen Durchmesser, ohne Beschichtung, von etwa ≤ 5000 μm oder mehr auf, vorzugsweise 300 bis 2000 μm.
  • Bevorzugt können alle festen oralen Dosisformen mit einer magensaftresistenten Beschichtung versehen sein. Diese kann beispielsweise auf den Tabletten, Mikrotabletten, Mikropellets, etc. aufgebracht sein, kann aber auch auf die enthaltenden Kapseln aufgetragen werden.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittelformen können grundsätzlich nach der klassischen Tablettiermethode, aber auch über die Direkttablettierung sowie als feste Dispersionen nach der Schmelzmethode und über die Sprühtrocknungsmethode hergestellt werden. Ein magensaftresistenter Überzug kann, falls gewünscht, nach bekannten Verfahren in einem klassischen Dragierkessel aufgeleert oder aufgespült sowie in einer Wirbelschichtapparatur aufgetragen werden. Nach beendeter Trocknung kann anschließend in der gleichen Apparatur ein Filmcode aufgebracht werden. Bei Verwendung von Wirkstoffgemischen können auch Pellets mit den einzelnen Wirkstoffen herstellt und diese gegebenenfalls nach Befilmung in der gewünschten Menge gemischt werden.
  • Bei parenteraler Verabreichung liegt das Arzneimittel in hierfür geeigneter Form, beispielsweise als sterile Lösung oder Emulsion vor. Entsprechende Formulierungen und hierfür geeignete Hilfsmittel sind dem Fachmann bekannt. Für die parenterale Verabreichung mittels Injektion eignet sich beispielsweise eine wässrige isotonische Kochsalzlösung, die ggf. mit Phosphat gepuffert sein kann. Die Injektionslösung kann außerdem Stabilisatoren wie Humanserumalbumin, oder PVP, Mittel zum Einstellen der Osmolalität wie Mannitol, Puffer wie Citrat, Phosphat oder Carbonat und ähnliche enthalten. Liposomen- oder Vesikel-Formulierungen sind ebenfalls geeignet.
  • Das erfindungsgemäße Arzneimittel enthält eine für den therapeutischen Zweck angemessene Menge der erfindungsgemäßen Verbindung(en). Diese kann vom Fachmann anhand von Routineversuchen ermittelt werden. Üblicherweise wird das Arzneimittel eine Menge an Bernsteinsäurederivaten enthalten, die 10 bis 500 mg Fumarsäure, bevorzugt 30 bis 200 mg Fumarsäure und am meisten bevorzugt 100 mg Fumarsäure entspricht.
  • Die Verwendung der erfindungsgemäßen Bernsteinsäurederivate bieten gegenüber den bekannten pharmazeutisch wirksamen Fumarsäurederivaten den Vorteil, dass sie im Allgemeinen besser verträglich sind. Die Bernsteinsäurederivate der vorliegenden Erfindung eignen sich daher für alle gängigen Darreichungsformen, insbesondere Injektion. Insbesondere wirken die erfindungsgemäßen Verwendungen weniger reizend und verursachen daher weniger Nebenwirkungen.
  • Die Erfindung soll nun anhand der folgenden Beispiele veranschaulicht werden, die diese jedoch nicht beschränken soll.
    •
  • Beispiel 1
  • Ein 10-facher Überschuss eines Fumarsäurederivats A wird mit einer 0,01 M wässrigen Ammoniumacetat-Lösung bei einem pH von 7,4 und einer 0,001 M Thiol-Lösung B bei 37°C vermischt. Direkt nach dem Vermischen sowie nach 2 h Rühren wurde ein Massenspektrum aufgenommen. Die jeweiligen Fumarsäurederivate bzw. Thiole sowie die zu erwartenden Produkte sind in Tabelle 1 gezeigt. Die aufgenommenen Massenspektren sind in 1 und 2 gezeigt.
  • Alle Massenspektren wurden unter Verwendung eines LCQ Ion Trap Massenspektrometers (Finnigan MAT, USA), ausgerüstet mit einem Elektrospray-Ionisator (ESI), und einem chemischen Atmosphärendruck-Ionisierungs-Interface (APCI), und einem Reflex IV Time-Of-Flight (TOF) Massenspektrometer (Bruker, Deutschland), ausgerüstet mit einem Matrix- unterstützten Laser Desorption/Ionisierung (MALDI), aufgezeichnet. Tabelle 1
    Figure 00170001
    • 1 FA = Fumarsäure
    • 2 MHF = Monomethylfumarat
    • 3 DMF = Dimethylfumarat
  • Die Peak-Verschiebungen der Peptid-DMF-Addukte gegenüber den Peptiden sind in Tabelle 2 dargestellt.
  • Tabelle 2. b and y Ionen in CID-Spektren von CRG, CRG~DMF, IQQ~DMF und deren Verbindungen
    Figure 00180001
  • Beispiel 2
  • Um die Möglichkeit auszuschließen, dass die Produkte der Wechselwirkung zwischen dem Fumarsäurederivat und Cystein bzw. dem Cystein enthaltenden Peptid während der Ionisierung in der Ionenquelle entstanden, wurden 2 Kontrollexperimente durchgeführt.
  • In einem ersten Experiment wurden Lösungen aus Cystein bwz. Glutathion mit Dimethylfumarat gemischt und die Zeitabhängigkeit der Zu- und Abnahme der Reaktionsedukte und Produkte mittels Flow-Injection Analyse verfolgt. Hierzu wurden aus den Reaktionsmischungen aus Beispiel 1 jeweils Proben entnommen und in den Trägerflüssigkeitenstrom und in die Ionenquelle injiziert. Die Oberflächen der quasimolekularen Ionen Peaks wurden als Prozent der Summe der beiden verfolgten Verbindungen gegen die Zeit aufgetragen. Das Ergebnis ist in 3 gezeigt. Es bestätigt die Addition in Lösung. Die Spektren bestätigen auch, dass die Thiolgruppe an die Doppelbindung der Fumarsäure addiert.
  • Beispiel 3
  • Dimethyl-2-(glutathion-S-yl)succinat
  • Glutathion (1 Eq) wird in Wasser gelöst und der pH Wert auf 7.4 gebracht (mit Triethylamin oder Ammoniumacetat). Bei ca. 40°C wird während 20-30 Minuten Dimethylfumarat (1 Eq), gelöst in Aceton, zugegeben. Die Lösung wird über Nacht weiter gerührt und dann das Lösungsmittel abdestilliert bzw. lyophilisiert. Der Rückstand wird analysiert und zum entsprechenden Produkt verarbeitet.
    ESI-MS-MS:
    pos. ion mode: 490 [M+K]+ (80); 474 [M+Na]+ (100); 452 [M+H]+ (78);
    neg. ion mode: 901 [2M-H]– (5); 450 [M-H]– (100); 306 [M-(DMF+H)]– (20).
  • Beispiel 4
  • Herstellung von Filmtabletten mit magensaftresistentem Überzug, enthaltend 100.0 mg Dimethyl-2-(cystein-S-yl)succinat, entsprechend 44 mg Fumarsäure
  • 10 kg Dimethyl-2-(cystein-S-yl)succinat werden zerkleinert, intensiv gemischt und unter entsprechenden Vorsichtsmassnahmen (Atemmaske, Handschuhe, Schutzanzug etc.) mittels eines Siebes 800 homogenisiert. Anschliessend wird ein Hilfsstoffgemisch folgender Zusammensetzung hergestellt: 21 kg Stärkederivat (STA-RX 1500, 2 kg mikrokristalline Cellulose (Avicel® PH 101), 0.6 kg Polyvinylpyrrolidon (PVP, Kollidon® 25), 4 kg Primogel®, 0.3 kg kollodiale Kieselsäure (Aerosil®).
  • Das gesamte Pulvergemisch wird mit dem Wirkstoff versetzt, gemischt, mittels eines Siebes 200 homogenisiert und mit einer 2%-igen wässrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (PVP, Kollidon® 25) auf übliche Weise zu einem Bindemittelgranulat verarbeitet und in trockenem Zustand mit der äusseren Phase gemischt. Diese besteht aus 2 kg eines sogenannten FST-Komplexes, enthaltend 80% Talk, 10% Kieselsäure und 10% Magnesiumstearat.
  • Anschliessend wird auf übliche Weise zu gewölbten Tabletten von 400 mg Gewicht und 10.0 mm Durchmesser gepresst. Anstelle dieser klassischen Tablettiermethode können auch andere Methoden zur Herstellung von Tabletten angewendet werden, wie Direkttablettierung sowie feste Dispersionen nacht Schmelzmethode und Sprühtrocknungsmethode.
  • Magensaftresistenz
  • Es wird eine Lösung von 2.25 kg Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP, Pharmacoat HP® 50) in einem Lösungsmittelgemisch von 2.5 l demineralisiertem Wasser, 13 l Aceton (Ph.Helv. VII) und 13 l Ethanol (94 Gewichtsprozent) gelöst und die Lösung mit 0.24 kg Rizinusöl (Ph.Eur. II) versetzt. Die Lösung wird im Dragierkessel auf traditionelle Weise in Portionen auf die Tablettenkerne aufgeleert oder aufgesprüht.
  • Nach entsprechender Trocknung wird anschliessend der Filmüberzug angebracht. Dieser setzt sich zusammen aus einer Lösung von 4.8 kg Eudragit® E 12.5%, 0.34 kg Talcum (Ph.Eur.), 0.52 kg Titan (VI)-oxid (Cronus RN 56®), 0.21 kg Farblack ZLT-2 blau (Siegle) und 0.12 kg Polyethylenglycol (Ph.Helv. VII) in einem Lösungsmittelgemisch von 8.2 kg 2-Propanol (Ph.Helv. VII), 0.06 kg Glycerintriacetat (Triacetin®) und 0.2 kg demineralisiertem Wasser. Nach homogener Verteilung im Dragierkessel oder Wirbelschichtbett wird getrocknet und auf übliche Weise poliert.
  • Beispiel 5
  • Herstellung von magensaftresistenten Mikrotabletten in Kapseln, enthaltend 120.0 mg Dimethyl-2-(glutathion-S-yl)succinat, entsprechend 31 mg Fumarsäure
  • 12 kg Dimethyl-2-(glutathion-S-yl)succinat werden zerkleinert und mittels eines Siebes 800 unter entsprechenden Vorsichtsmassnahmen (Atemmaske, Handschuhe, Schutzanzug etc.) homogenisiert. Es wird ein Hilfsstoffgemisch folgender Zusammensetzung hergestellt: 17.5 kg Stärkederivat (STA-RX 1500®), 0.3 kg mikrokristalline Cellulose (Avicel® PH 101), 0.75 kg Polyvinylpyrrolidon (PVP, Kollidon® 120), 4 kg Primogel®, 0.25 kg Kollodiale Kieselsäure (Aerosil®).
  • Das gesamte Pulvergemisch wird mit dem Wirkstoff versetzt, gemischt, mittels eines Siebes 200 homogenisiert und mit einer 2%-igen wässrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (PVP, Kollidon® K25) auf übliche Weise zu einem Bindemittelgranulat verarbeitet und in trockenem Zustand mit der äusseren Phase gemischt. Diese besteht aus 0.5 kg Magnesiumstearat und 1.5 kg Talkum. Das Pulvergemisch wird anschliessend auf übliche Weise zu gewölbten Tabletten von 10.0 mg Bruttomasse und 2.0 mm Durchmesser gepresst.
  • Zum erreichen der Magensaftresistenz wird hier bspw. portionenweise eine Lösung von 2.25 kg Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP, Pharmacoat® HP 50) in einem Gemisch folgender Lösungsmittel aufgelöst: 13 l Aceton, 13.5 l Ethanol (94 Gew.-% denaturiert mit 2% Keton) und 1.5 l demineralisiertes Wasser. Zu der fertigen Lösung wird als Weichmacher 0.24 kg Rizinusöl zugegeben und auf übliche Weise in Portionen auf die Tablettenkerne aufgetragen.
  • Nach beendeter Trocknung wird anschliessend in der gleichen Apparatur eine Suspension als Filmüberzug aufgetragen: 0.34 kg Talcum, 0.4 kg Titan (VI)-oxid (Cronus RN 56®, 0.324 kg Farblack L-Rotlack 86837, 4.8 kg Eudragit® E 12.5% und 0.12 kg Polyethylenglycol 6000 pH 11 XI in einem Lösungsmittelgemisch folgender Zusammensetzung: 8.17 kg 2-Propanol, 0.6 kg Glycerintriacetat (Triacetin®) und 0.2 kg demineralisiertem Wasser.
  • Die magensaftresistenten Mikrotabletten werden auf ihre Inhaltsstoffe analysiert und anschliessend in Hartgelatine-Steckkapseln zu entsprechendem Nettogewicht eingefüllt und verschlossen.
  • Beispiel 6
  • Herstellung von magensaftresistenten Mikrotabletten in Kapseln, enthaltend 120.0 mg Dimethyl-2-(acetylcystein-S-yl)succinat, entsprechend 45 mg Fumarsäure
  • 12 kg Dimethyl-2-(acetylcystein-S-yl)succinat werden zerkleinert und wie oben homogenisiert. Es wird ein Hilfsstoffgemisch folgender Zusammensetzung hergestellt: 23.2 kg mikrokristalline Cellulose (Avicel® PH 200), 3 kg Croscarmelose Natrium (AC-Di-SOL-SD-711), 2.5 kg Talkum, 0.1 kg Siliciumdioxid wasserfrei (Aerosil® 200) und 1 kg Magnesiumstearat. Das gesamte Pulvergemisch wird mit dem Wirkstoff versetzt und homogen gemischt. Das Pulvergemisch wird anschliessend mittels Direkttablettierung zu gewölbten Tabletten von 10.0 mg Bruttomasse und 2.0 mm Durchmesser gepresst.
  • Anschliessend wird eine Lösung von 0.94 Eudragit® in Isopropanol hergestellt, die zusätzlich 0.07 kg Dibutylphthalat enthält. Diese Lösung wird auf die Tabletten aufgesprüht. Danach wird eine Dispersion von 17.32 kg Eudragit® L D-55 und einer Mischung aus 2.8 kg Mikrotalkum, 2 kg Macrogol 6000 und 0.07 kg Dimeticon in Wasser hergestellt und auf die Kerne aufgesprüht.
  • Die magensaftresistenten Mikrotabletten werden auf ihre Inhaltsstoffe analysiert und anschliessend in Hartgelatine-Steckkapseln zu entsprechendem Nettogewicht eingefüllt und verschlossen.
  • Beispiel 7
  • Herstellung einer Trockensubstanzmischung zur parenteralen Verabreichung, enthaltend 20.0 mg Dimethyl-2-(acetylcystein-S-yl)succinat
  • Präparat sicca:
    • Dimethyl-2-(acetylcystein-S-yl)succinat 20 mg
    • Mannitol (Isotonisierung, Kryoprotektor) 40 mg
  • Solvent:
    • Wasser für Injektionszwecke in Glas 1 ml
  • Unter Verwendung von Standardtechniken werden die oben genannten Inhaltsstoffe zu einer parenteralen Verabreichungsform verarbeitet.

Claims (16)

  1. Verbindung der Formel (I),
    Figure 00240001
    worin X1 und X2 unabhängig voneinander O, NH oder S bedeuten, R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: a) einer C1-C30-Hydrocarbylgruppe, b) einer über eine Amidbindung gebundenen Aminosäure oder einem über eine Amidbindung gebundenen Peptid mit bis zu 200 Aminosäuren, wobei in diesem Fall der zugeordnete Rest X1 oder X2 NH ist, und c) Wasserstoff, wobei R3 ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus a) -S-R6, worin R6 eine C1-C30-Hydrocarbylgruppe ist, wobei dann, wenn X1 und X2 Sauerstoff sind, mindestens einer der Reste R1 und R2 nicht H ist, b) -S-CH2-CH(NH2)(COOH) (Cystein-S-yl) ein Homologes oder Derivat derselben, und c) einem Peptid mit bis zu 200 Aminosäuren, das mindestens einen Aminosäurerest mit einem Thiol enthält und über den Thiol-Schwefel gebunden ist (Peptid-S-yl), sowie pharmazeutisch annehmbare Salze derselben.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin mindestens einer der Reste R1 oder R2 eine C1-C30-Hydrocarbylgruppe ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Hydrocarbylgruppe ein geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches wahlweise ungesättigtes C1-C30-Alkyl, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches wahlweise ungesättigtes C1-C30-Acyl, C5-C30-Aryl, C5-C30-Aralkyl oder ein C5-C30-Heteroaryl ist, wahlweise substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mono-C1-C4-alkylamin, Di-C1-C4-alkylamin, Amino, HO, HS, Nitro, Cyano, Halogen (F, Cl, Br, J), =O und Carboxy.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin X1 und X2 Sauerstoff sind und mindestens einer der Reste R1 oder R2 ein geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches C1-C30-Alkyl, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches C1-30-Acyl, C5-C30-Aryl, C5-C30-Aralkyl oder ein C5-C30-Heteroaryl ist, und der zweite von R1 und R2 gegebenenfalls auch H sein kann.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei mindestens einer von X1 und X2 NH bedeutet und der zugehörige Rest R1 und/oder R2, die gleich oder verschieden sind, (-CHR5-CO-NH)aR4 bedeutet, worin a 1 bis 100 ist, R4 H oder ein C1-C4-Alkyl ist und R5 eine Seitenkette einer natürlichen oder synthetischen Aminosäure darstellt.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–5, worin R3 -S-CH2-CH(NH2)(COOH) (Cystein-S-yl) oder N-Acetylcystein-S-yl ist.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–5, worin R3
    Figure 00250001
    ist, worin b im Bereich von 0 bis 150, vorzugsweise 1 bis 10 ist, c im Bereich von 0 bis 150, vorzugsweise 1 bis 10 ist, wobei b und c nicht gleichzeitig 0 sein dürfen, jeder der Reste R5 unabhängig wie oben definiert ist, wobei dann, wenn R5 eine Seitenkette von Lys, Arg, Gln oder Asn darstellt, die Peptidbindung auch über den Seitenkettenstickstoff gebildet werden kann, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze derselben.
  8. Verbindung nach Anspruch 1 worin R3
    Figure 00260001
    (Glutathion-S-yl) ist.
  9. Protein, enthaltend eine oder mehrere Thiolgruppen, von denen mindestens eine mit ihrem Schwefelatom an die Doppelbindung eines Fumarsäurederivats über Michael-Addition oder eine der Michael-Addition ähnliche Reaktion addiert ist.
  10. Arzneimittel, enthaltend eine wie in den vorhergehenden Ansprüchen definierte Verbindung der Formel (I) oder ein wie in Anspruch 9 definiertes Protein.
  11. Arzneimittel nach Anspruch 10, wobei das Arzneimittel in für die orale, rektale, transdermale, dermale, ophtalmologische, nasale, pulmonale oder parenterale Applikation geeigneter Form vorliegt.
  12. Arzneimittel nach Anspruch 10, wobei das Arzneimittel in für die parenterale Applikation geeigneter Form vorliegt.
  13. Arzneimittel nach Anspruch 10, worin das Arzneimittel in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulat, Trinklösungen, Liposomen, Nanopartikeln, Nanokapseln, Mikrokapseln, Mikrotabletten, Pellets oder Pulvern sowie in Kapseln gefülltem Granulat, in Kapseln gefüllten Mikrotabletten, in Kapseln gefüllten Pellets, in Kapseln gefüllten Nanopartikeln oder in Kapseln gefülltem Pulver vorliegt.
  14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–9 als Arzneimittel.
  15. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen nach Anspruch 1–9 als Arzneimittel.
  16. Verwendung nach Anspruch 15 zur Herstellung eines Arzneimittels a) zur Therapie einer Autoimmunerkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der Polyarthritis, Multiplen Sklerose, Graft-versus-Host-Reaktionen, dem juvenilen Diabetes, der Hashimoto-Tyreoiditis, der Grave's disease (Graves Krankheit oder Basedow Krankheit), dem systemischen Lupus erythematodes (SLE), dem Sjögren Syndrom (Sjogren's Syndrome), der perniziösen Anämie und der chronischen aktiven (= lupoiden) Hepatitis, b) zur Verwendung in der Transplantationsmedizin, c) zur Therapie mitochondrialer Erkrankungen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus dem Parkinson-Syndrom, der Alzheimer-Krankheit, der Chorea-Huntington-Krankheit, der Retinopathia pigmentosa oder mitochondrialen Enzephalomyopathien, sowie d) zur Therapie von NFkappaB vermittelten Erkrankungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus der progressiven systemischen Sklerodermie, der Osteochondritis syphilitica (Wegener's Disease), der Cutis marmorata (Livedo Reticularis), der Behcet-Disease, Panarteritis, Colitis ulcerosa, Vasculitis, der Osteoarthritis, Gicht, Ateriosklerosis, der Reiter's Erkrankung, der bronchozentischen Granulomatose, Encephalitis-Typen, dem Endotoxin-Schock (septisch-toxischer Schock), der Sepsis, der Pneumonie, der Encephalomyelitis, der Anorexia nervosa, der Hepatitis (der akuten Hepatitis, der chronischen Hepatitis, der toxischen Hepatitis, der Alkoholhepatitis, der viralen Hepatitis, der Gelbsucht, der Leberinsuffizienz und der cytomegaloviralen Hepatitis), der Rennert T Lymphomatosis, der mesangialen Neph ritis, der Postangioplastie-Restenose, das Reperfusionssyndrom, der cytomegaloviralen Retinopathie, Adenoviralen Erkrankungen wie adenoviralen Erkältungserkrankungen, dem adenoviralen Pharyngoconjunctivalfieber, und der adenoviralen Ophthalmie, AIDS, dem Guillain-Barré-Syndrom, der postherpetischen oder postzoster Neuralgie, der inflammatorischen demyelinisierenden Polyneuropathie, der Mononeuropathia multiplex, der Mukoviszidose, Morbus Bechterew, Barett-Ösophagus, EBV-(Epstein-Barr-Virus)-Infektion, dem kardialen Remodeling, interstitiellen Zystitis, Diabetes mellitus Typ II, der Strahlensensibilisierung maligner Tumore, der Mehrfachresistenz maligner Zellen auf Chemotherapeutika, Granuloma annulare und Krebserkrankungen wie Mamma Karzinom, Kolonkarzinom, Melanom, primäres Leberzellkarzinom, Adenokarzinom, Kaposi Sarkom, Prostatakarzinom, Leukämie wie der akuten myeloischen Leukämie, dem multiplen Myelom (Plasmozytom), Burkitt-Lymphom, und den Castleman-Tumor, e) zur Therapie von Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn, f) zur Therapie von Herzinsuffizienz, insbesondere Links(herz)-insuffizienz, Herzinfarkt, als Mittel gegen Herzstillstand (cardioplebicum), als anti-ischämisches Mittel und von Angina Pectoris, g) zur Therapie von chronisch obstructiven Lungenerkrankungen und Asthma, insbesondere von berufbedingten oder anstrengungsbedingten Asthma oder Asthma cardiale oder zum Inhibitieren der Proliferation der Zellen der glatten Muskulatur der Bronchien.
DE102005022845A 2005-05-18 2005-05-18 Thiobernsteinsäurederivate und deren Verwendung Withdrawn DE102005022845A1 (de)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005022845A DE102005022845A1 (de) 2005-05-18 2005-05-18 Thiobernsteinsäurederivate und deren Verwendung
EP06724695.9A EP1881962B1 (de) 2005-05-18 2006-05-03 Thiobernsteinsäurederivate und deren anwendung
ES06724695.9T ES2474614T3 (es) 2005-05-18 2006-05-03 Derivados del ácido tiosucc�nico y el uso de éstos
US11/914,426 US8067467B2 (en) 2005-05-18 2006-05-03 Thiosuccinic acid derivatives and the use thereof
PCT/EP2006/004134 WO2006122652A2 (en) 2005-05-18 2006-05-03 Thiosuccinic acid derivatives and the use thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005022845A DE102005022845A1 (de) 2005-05-18 2005-05-18 Thiobernsteinsäurederivate und deren Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE102005022845A1 true DE102005022845A1 (de) 2006-11-23

Family

ID=36649738

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE102005022845A Withdrawn DE102005022845A1 (de) 2005-05-18 2005-05-18 Thiobernsteinsäurederivate und deren Verwendung

Country Status (5)

Country Link
US (1) US8067467B2 (de)
EP (1) EP1881962B1 (de)
DE (1) DE102005022845A1 (de)
ES (1) ES2474614T3 (de)
WO (1) WO2006122652A2 (de)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19853487A1 (de) 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
SI1663197T1 (sl) * 2003-09-09 2008-06-30 Biogen Idec Internat Gmbh Uporaba derivatov fumarne kisline za zdravljenje sräśne insuficience in astme
ES2582942T3 (es) 2004-10-08 2016-09-16 Forward Pharma A/S Composiciones farmacéuticas de liberación controlada que comprenden un éster de ácido fumárico
PL2137537T3 (pl) 2007-02-08 2013-10-31 Biogen Ma Inc Kompozycje i zastosowania do leczenia stwardnienia rozsianego
US20100130607A1 (en) * 2007-02-08 2010-05-27 Ralf Gold Neuroprotection in demyelinating diseases
RU2554347C2 (ru) 2008-08-19 2015-06-27 Ксенопорт, Инк. Пролекарства метилгидрофумарата, фармацевтические композиции с ними и способы применения
EA201391638A1 (ru) 2011-06-08 2014-05-30 Байоджен Айдек Ма Инк. Способ получения высокочистого и кристаллического диметилфумарата
US9421273B2 (en) 2011-12-16 2016-08-23 Biogen Ma Inc. Silicon-containing fumaric acid esters
US9504679B2 (en) 2011-12-19 2016-11-29 Bjoern Colin Kahrs Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
EP2812319A1 (de) 2012-02-07 2014-12-17 XenoPort, Inc. Morpholinoalkylfumaratverbindungen, pharmazeutische zusammensetzungen daraus und verwendungsverfahren dafür
EP2887933A1 (de) 2012-08-22 2015-07-01 XenoPort, Inc. Orale dosierformen von methylwasserstofffumarat und prodrugs davon
US10945984B2 (en) 2012-08-22 2021-03-16 Arbor Pharmaceuticals, Llc Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
EP3566701A1 (de) 2012-12-21 2019-11-13 Biogen MA Inc. Deuteriumsubstituierte fumaratderivate
JP6373353B2 (ja) 2013-03-14 2018-08-15 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド フマル酸エステルのプロドラッグおよび種々の疾患の治療におけるその使用
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
US20140275250A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Xenoport, Inc. Methods of Administering Monomethyl Fumarate
US10179118B2 (en) 2013-03-24 2019-01-15 Arbor Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
WO2014197860A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Xenoport, Inc. Method of making monomethyl fumarate
US9421182B2 (en) 2013-06-21 2016-08-23 Xenoport, Inc. Cocrystals of dimethyl fumarate
WO2015035184A1 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Xenoport, Inc. Crystalline forms of (n,n-diethylcarbamoyl)methyl methyl (2e)but-2-ene-1,4-dioate, methods of synthesis and use
WO2015127450A1 (en) 2014-02-24 2015-08-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
US9999672B2 (en) 2014-03-24 2018-06-19 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters
WO2016061393A1 (en) 2014-10-15 2016-04-21 Xenoport, Inc. Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use
AU2016231883B2 (en) * 2015-03-17 2019-03-07 Hetero Labs Limited Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
EP3310373A4 (de) * 2015-06-22 2019-02-13 University of Utah Research Foundation Thiol-en-basierte peptidheftung und verwendungen davon
WO2017060420A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Neurovive Pharmaceutical Ab Protected fumaric acid-based metabolites for the treatment of autoimmune diseases
US11034720B2 (en) 2016-07-17 2021-06-15 University Of Utah Research Foundation Thiol-yne based peptide stapling and uses thereof
US10016520B1 (en) 2017-01-09 2018-07-10 SeeCure Taiwan Co., Ltd. Compound and pharmaceutical composition for tumor imaging and tumor therapy
CA3096173A1 (en) * 2018-05-16 2019-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of nrf2 activating compounds and uses thereof
WO2020094767A1 (en) 2018-11-08 2020-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of nrf2 activators for the treatment of staphylococcus aureus infections
EP4578850A3 (de) 2019-04-17 2025-10-15 Myto Therapeutics, Inc. Prodrugs von monomethylfumarat
WO2024047248A1 (en) 2022-09-02 2024-03-07 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Use of nrf2 activators for the treatment of cerebral small vessel disease

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3345327A (en) 1964-06-05 1967-10-03 Geigy Chem Corp Stabilization of propylene
TW225992B (de) * 1992-07-17 1994-07-01 Senju Pharma Co
IL102646A (en) * 1992-07-26 1996-05-14 Yeda Res & Dev Non-peptidic surrogates of the ldv sequence and pharmaceutical compositions comprising them
CZ304198B6 (cs) * 2001-01-12 2013-12-27 Fumapharm Ag Amidy kyseliny fumarové

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
C. Berse et al.: "Synthèses de peptides contenant des thioacides", In: Canadian Journal of Chemistry, ISSN 1480-3291, 1965, 43, 2174-9 *
JP 07300452 A, Abstract, In: Pat. Abstr. of Jp. und Chem. Abstr., [online], STN, CAPlus Accession No. 1996:73703 *
JP 50091579 A, Abstract, In: Chem. Abstr., [online], STN, CAPlus Accession No. 1975:607081 *
JP 50091579 A2, Abstract, In: Chem. Abstr., [online], STN, CAPlus Accession No. 1975:607081
Y.V. Tanchuk et al.: "Synthesis of S-alkylthio- succinic acid derivatives", In: Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal, ISSN 0041-6045, 1976, 42, 835-40, Abstract, In: Chem. Abstr. [online], STN, CAPlus Accession No. 1976:559363 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006122652A2 (en) 2006-11-23
US20090011986A1 (en) 2009-01-08
WO2006122652A3 (en) 2007-04-05
EP1881962B1 (de) 2014-04-16
ES2474614T3 (es) 2014-07-09
US8067467B2 (en) 2011-11-29
EP1881962A2 (de) 2008-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE102005022845A1 (de) Thiobernsteinsäurederivate und deren Verwendung
WO2002055063A2 (de) Fumarsäureamide
EP1494992B1 (de) Carbocyclische und oxacarbocyclische fumarsaeure-oligomere
EP0312697B1 (de) Pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung der Psoriasis, psoriatischen Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn
DE69213800T2 (de) Oral anzuwendende magensaftstabile Arzneimittel mit gesteuerter Wirkstoffabgabe enthaltend Gallensäuren und deren Salze
US20080233185A1 (en) Fumaric Acid Derivatives as NF-kappaB Inhibitor
DE69509173T2 (de) 2-(2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propandiol-Derivate
WO2003051837A2 (de) Tetrahydrocarbazolderivate als liganden für g-protein gekoppelte rezeptoren (gpcr)
DE69108616T2 (de) 3.3'-Dithiobis (Propionsäuren) und Estern davon.
EP1049666A1 (de) Neue naphthyl- und anilid-substituierte sulfonamide
DE60010049T2 (de) Phenylalaninolderivate
DE2819898C2 (de)
EP1043332B1 (de) Cyclopentan-beta-Aminosäuren enthaltende Dipeptide
DE10356409B4 (de) Neues Arzneimittel Oxachelin und Derivate
DE2410201B2 (de) 6-substituierte 3-carbaethoxyhydrazinopyridazine beziehungsweise ihre salze sowie solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
DE69333270T2 (de) Aminderivate von oxo- und hydroxy- substituierten kohlenwasserstoffen
EP0205481A1 (de) Neue o-acylhydroxamsäurenderivate
DE60207709T2 (de) Verbindungen und methoden zur inhibierung von mrp1
DE4242945A1 (de) Neue acyclische, schwefelhaltige Peptide
DE3823464A1 (de) Neue tryptophandipeptide
LU86178A1 (de) Imidazopyridazin-derivate
EP0674655A1 (de) Acyclische peptidanaloge des atrialen natriuretischen peptides, ihre herstellungsverfahren und ihre verwendung
DE19604225A1 (de) Stoffzusammensetzungen aus alpha-Aminosäuren und Cyclohexen-beta-aminosäuren
WO1987000529A1 (en) Sugar-containing dipeptides and their pharmaceutical use

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
R120 Application withdrawn or ip right abandoned

Effective date: 20131121