JP5918395B2

JP5918395B2 - モルホリノアルキルフマレート化合物、医薬組成物及び使用方法

Info

Publication number: JP5918395B2
Application number: JP2014556656A
Authority: JP
Inventors: シー．カンディケネス; ケーマンサティスレッシュ; ジェイ．ウストロウデイビッド
Original assignee: ゼノポート，インコーポレイティド
Priority date: 2012-02-07
Filing date: 2013-02-07
Publication date: 2016-05-18
Anticipated expiration: 2033-02-07
Also published as: TWI486339B; MX2014009511A; AU2013203335A1; AU2013203335B2; BR112014019480A8; US20130203753A1; KR20140129136A; US8952006B2; IL233941A0; CA2864040A1; EP2812319A1; TW201343634A; NZ629728A; BR112014019480A2; CN104169261A; WO2013119791A1; ZA201406145B; US20140051705A1; JP2015508073A; RU2014136394A

Description

関連出願に対する相互参照
本出願は、２０１２年２月７日に提出された米国特許仮出願第６１／５９５，８３５号の利益を主張し、それは参照によりその全体が本明細書に組込まれる。

分野
モノホリノアルキルフマレート、モルホリノアルキルフマレートを含む医薬組成物、及び神経変性、炎症及び自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、乾癬、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、パーキンソン病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症を治療するための前記モルホリノアルキルフマレート及び前記組成物の使用方法が、本明細書に開示される。

背景
フマル酸エステル（ＦＡＥ）は、乾癬の治療のためにドイツで承認されており、乾癬及び多発性硬化症の治療のために、米国で評価されており、そして広範囲の免疫学、自己免疫及び炎症性疾患及び状態の治療への使用のために提案されて来た。

ＦＡＥ及び他のフマル酸誘導体は、広範囲の種類の疾患及び状態、例えば免疫学、自己免疫及び／又は炎症工程、例えば乾癬（Joshi and Strebel、国際特許公開第1999/49858号;米国特許第6,277,882号; Mrowietz and Asadullah, Trends Mol Med 2005, 111(1), 43-48; 及びYazdi and Mrowietz, Clinics Dermatology 2008, 26, 522-526）；喘息及び慢性閉塞性肺疾患（Joshi et al., 国際特許公開第2005/023241号及び米国特許第2007/0027076号）；心不全、例えば左心室不全、心筋梗塞及び狭心症(Joshi et al., 国際特許公開第2005/023241号; Joshi et al., 米国特許第2007/0027076号)；ミトコンドリア及び神経変性疾患、例えばパーキンソン病、ハンチントン病、網膜色素変性及びミトコンドリア脳筋症（Joshi and Strebel, 国際特許公開第2002/055063号、米国特許第2006/0205659号、米国特許第6,509,376号、米国特許第6,858,750号、及び米国特許第7,157,423号）；移植（Joshi and Strebel, 国際特許公開第2002/055063号、米国特許第2006/0205659号、米国特許第6,359,003号、米国特許第6,509,376号及び米国特許第7,157,423号;及びLehmann et al., Arch Dermatol Res 2002, 294, 399-404）；自己免疫疾患（Joshi and Strebel, 国際特許公開第2002/055063号、米国特許第6,509,376号、米国特許第7,157,423号、及び米国特許第2006/0205659号）、例えば多発生硬化症（ＭＳ）（Joshi and Strebel, 国際特許公開第1998/52549 号及び米国特許第6,436,992号; Went and Lieberburg, 米国特許第2008/0089896号; Schimrigk et al., Eur J Neurology 2006, 13, 604-610; 及び Schilling et al., Clin Experimental Immunology 2006, 145, 101-107）；虚血及び再灌流傷害（Joshi et al., 米国特許第2007/0027076号）；糖化最終産物（ＡＧＥ）−誘発ゲノム損傷（Heidland, 国際特許公開第2005/027899号）；炎症性腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎；関節炎；及び他の疾患（Nilsson et al., 国際特許公開第2006/037342号及び Nilsson and Muller, 国際特許公開第2007/042034号）の治療への使用のために提案されて来た。

フマル酸エステルの作用の機構は、免疫学的応答に関連した経路により介在されると思われる。例えば、ＦＡＥは、Ｔｈ１からＴｈ２免疫応答へのシフトを起動し、好ましくはサイトカインプロフィールを変更し；付着分子、例えばＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１及びＥ−セレクチンのサイトカイン誘発発現を阻害し、それにより、免疫細胞溢出を低め；そしてアポトーシス機構を介してリンパ球を枯渇させる（Lehmann et al., J Investigative Dermatology 2007, 127, 835-845; Gesser et al., J Investigative Dermatology 2007, 127, 2129-2137; Vandermeeren et al., Biochm Biophys Res Commun 1997, 234, 19-23;及びTreumer et al., J Invest Dermatol 2003, 121, 1383-1388）。

最近の研究は、ＦＡＥが、ＮＦ−κＢ活性化のインヒビター、すなわち前炎症性メディエーターの誘導発現を調節する転写因子である（D’Acquisto et al., Molecular Interventions 2002, 2(1), 22-35）ことを示唆している。従って、ＦＡＥは、ＮＦ−κＢ介在性疾患の治療への使用のために提案されて来た（Joshi et al., 国際特許公開第2002/055066号; 及び Joshi and Strebel, 国際特許公開第2002/055063号、米国特許第2006/0205659号、米国特許第7,157,423 号及び米国特許第6,509,376号）。ＮＦ−κＢ活性化のインヒビターはまた、血管新生抑制療法（Tabruyn and Griffioen, Angiogenesis 2008, 11, 101-106）、炎症性腸疾患（Atreya et al., J Intern Med 2008, 263(6), 591-6）；及び疾患、例えば炎症、例えば好中球性肺胞炎、喘息、肝炎、炎症性腸疾患、神経変性、虚血/再灌流、敗血症性ショック、糸球体腎炎、及びリウマチ様関節炎の動物モデル（D’Acquisto et al., Molecular Interventions 2002, 2(1), 22-35）において有用であることも知られている。

研究はまた、ＦＡＥによるＮＦ−κＢ阻害が腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）シグナル伝達との相互作用により介在され得ることも示唆している。ジメチルフマレートは、ＴＮＦ誘発性組織因子ｍＲＮＡ及びタンパク質発現、及びＮＦ−κＢタンパク質のＴＮＦ誘発性ＤＮＡ結合を阻害し、そして活性化されたＮＦ−κＢタンパク質のＴＮＦ誘発性核侵入を阻害し、それにより、炎症遺伝子活性化を阻害する（Loewe et al., J Immunology 2002, 168, 4781-4787）。ＴＮＦシグナル伝達経路は、免疫介在性炎症性疾患、例えばリウマチ様関節炎、クローン病、乾癬、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、及び強直性脊椎炎の病因に関与している（Tracey et al., Pharmacology & Therapetuics 2008, 117, 244-279）。

ＦＵＭＡＤＥＲＭ（登録商標）、すなわちメチル水素フマレート（ＭＨＦ）（１）にインビボで急速に加水分解され、そして主要生活性代謝物として見なされる、エチル水素フマレート及びジメチルフマレート（ＤＭＦ）（２）の塩混合物を含む腸溶性コーティング錠剤は、乾癬の治療のために、１９９４年、ドイツで承認されている。

ＦＵＭＡＤＥＲＭ（登録商標）は、乾癬の治療のためには、１〜２ｇ／日で３回／日で投与される。ＦＵＭＡＤＥＲＭ（登録商標）は、薬物吸収に対して患者間で高度の変動性を示し、そして食品は生物学的利用能を強く低める。吸収は、経口投与の後、５〜６時間で達成されるピークレベルが小腸で起こると思われる。重大な副作用が患者の７０〜９０％で生じる（Brewer and Rogers, Clin Expt’l Dermatology 2007, 32, 246-49; and Hoefnagel et al., Br J Dermatology 2003, 149, 363-369）。現在のＦＡＥ療法の副作用は、胃腸障害、例えば吐気、嘔吐、下痢、及び皮膚の一過性紅潮を包含する。また、ＤＭＦは、乏しい水溶解性を示す。

フマル酸誘導体（Joshi and Strebel, 国際特許公開第2002/055063号、米国特許第2006/0205659号、及び米国特許第7,157,423号 (アミド化合物及びタンパク質-フマレート接合体); Joshi et al., 国際特許公開第2002/055066号及び Joshi and Strebel, 米国特許第6,355,676 号(モノ及びジアルキルエステル); Joshi and Strebel, 国際特許公開第2003/087174号 (炭素環式及びオキサ炭素環式化合物); Joshi et al., 国際特許公開第2006/122652号 (チオスクシネート); Joshi et al., 米国特許第2008/0233185号 (ジアルキル及びジアリールエステル)）及び塩（Nilsson et al., 米国特許第2008/0004344号）が、現在のＦＡＥ療法の欠点を克服するために開発されて来た。フマル酸エステルを含む制御された放出医薬組成物がNilsson and Muller, 国際特許公開第2007/042034号に開示されている。グリコールアミドエステルプロドラッグが、Nielsen and Bundgaard, J Pharm Sci 1988, 77(4), 285-298に記載されている。

Flachsmann et al., 米国特許第7,638,118号は、次の化学式：

（式中、
Ｚは、−ＯＲ²又は−Ｙ−（Ｒ−ＮＲ³Ｒ⁴）ｎであり；
Ｒは、直鎖又は分岐のＣ_2-9アルキルであり得；
Ｒ²は、直鎖又は分岐のＣ_1-8アルキルであり得；
Ｒ³及びＲ⁴は、それらが結合される窒素原子と一緒に、芳香族複素環、例えばモルホリニル環を形成でき；そして
ｎが１である場合、Ｙは酸素であり得る）
を有する化合物を開示する。

前記化合物は、悪臭を中和するために有用であることが開示されている。

非ステロイド性抗炎症薬物ニフルム酸のモルホリノアルキルエステルプロドラッグは、親酸薬物に比較して、胃の不快感及び潰瘍原性からの高い保護性を予測外に示す（Talath and Gadad, Arzneimittelforschung 2006, 56(11), 744-52）。保護効果は、局部的胃の暴露を低める、損なわれていないプロドラッグの吸収に関与すると考えられる。ニフルム酸のグリコールアミドエステルは、ニフルム酸の生体適合性を改善する目的で合成されているが、ヒトにおける胃腸炎に対する効果は報告されたことがあるようには見えない（Talath et al, Arzneimittelforschung 2006, 56(9), 631-9; Gadad et al., Arzneimittelforschung 2002, 52(11), 817-21; Benoit et al., Rev. Odontostomatol Midi Fr. 1975, 4, 249-61;及び Los et al., Farmaco Sci. 1981 36(5), 372-85）。しかしながら、ニフルム酸のモルホリノアルキルエステル、及び特に、ニフルム酸のモルホリノプロピル及びモルホリノブチルエステルが、ラットにおける安定性、インビボ抗炎症活性及び低潰瘍原性の最良な組合せを示すものとして同定された（Talath and Gadad, Arzneimittelforschung 2006, 56(11), 744-52）。

Gangakhedkar et al., 米国特許公開番号第 2010/0048651号は、次の化学式：

（式中、
Ｒ¹及びＲ²は、水素、Ｃ_1-6アルキル及び置換されたＣ_1-6アルキルから独立して選択され；
Ｒ³及びＲ⁴は、それらが結合される窒素と一緒に、Ｃ_5-10へテロアリール環、例えばモルホリノ環を形成することができ；そして
Ｒ⁵は、水素、メチル、エチル及びＣ_3-6アルキルであり得る）
を有する化合物、及び疾患、例えば乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、および関節炎の治療のためのそのような化合物を含む医薬組成物を開示する。−ＮＲ³Ｒ⁴がモルホリノ環である化合物が、実施例 3 (メチル2 − モルホリン−4 − イル−2 − オキソエチル（2E）ブタ−2 − エン−1,4 − ジオエ−ト), 実施例 28 (メチル1 − メチル−2 − モルホリン−4 − イル−2 − オキソエチル（2E）ブタ−2 − エン−1,4 − ジオエ−ト), 実施例 31 ((1S)−1−メチル2 − モルホリン−4 − イル−2 − オキソエチルメチル（2E）ブタ−2 − エン−1,4 − ジオエ−ト), 及び実施例 47 ((2E)−3−[（2 − モルホリン−4 − イル−2 − オキソエチル）オキシカルボニル]プロパ−2 − エン酸）に開示される。

発明の内容
高胃腸透過性及び／又は吸収性、改善された溶解度、順序付けされた加水分解（すなわち、プロ部分の優先的切断）、及び腸管内腔又は腸細胞の細胞質における最小の分解性を有するモルホリノアルキルフマレートが所望される。親化合物の高経口生物学的利用能及び血漿レベルを提供するそのようなモルホリノアルキルフマレート、アルキル水素フマレート、例えばＭＨＦ、及び／又はモルホリノアルキルフマレートの他の代謝物は、本フマル酸エステルと比較して、有効性／応答速度を高め；より低い用量の使用を促進し；投与頻度を低め；そして投与レジメを標準化し；食品効果を低め；胃腸の副作用／毒性を低め；そして患者間の治療変動性を低めることができる。

低められた胃腸副作用を有する、アルキル水素フマレート及び水素フマレートのモルホリノアルキルエステルが開示される。

第一の態様によれば、医薬的に許容できるビヒクル、及び治療的有効量の式（Ｉ）：

（式中、
ｎは、２〜６の整数であり；
Ｒ¹は、メチル、エチル、Ｃ_3-6アルキル、及び式：

から選択され；そして
ｍは、２〜６の整数である）
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩を含む医薬組成物が提供される。

そのような医薬組成物は、神経変性、炎症性及び自己免疫疾患及び傷害、例えば多発性硬化症、乾癬、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、パ−キンソン病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症を治療するために有用である。

第二の態様によれば、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、疾患の治療の必要な患者に投与することを含んで成る、患者における疾患を治療するための方法が提供される。ある実施態様によれば、疾患は、神経変性疾患、炎症性疾患及び自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、乾癬、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、パ−キンソン病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症から選択される。

第三の態様によれば、医薬的に許容できるビヒクル及び治療的有効量の式（II）：

（式中、ｎは２〜６の整数である）
の化合物、又は医薬的に許容できるその塩で含む医薬組成物が提供される。

第四の態様によれば、治療的有効量の式（II）の化合物を含む医薬組成物を、疾患の治療の必要な患者に投与することを含んで成る、患者における疾患を治療するための方法が提供される。ある実施態様によれば、疾患は、神経変性疾患、炎症性疾患及び自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、乾癬、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、パ−キンソン病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症から選択される。

特定の態様によれば、式（Ｉ）：

（式中、
ｎは、２〜６の整数であり；
Ｒ¹は、Ｈ、メチル、エチル、Ｃ_3-6アルキル、及び式：

から選択され；そして
ｍは、２〜６の整数であり；
但し、
ｉ）ｎが２であり、そしてＲ¹が、式：

である場合、ｍは、３、４、５又は６であり；そして
ｉｉ）Ｒ¹がＨである場合、ｎは、４、５又は６である）
で表される化合物、または医薬的に許容できるその塩が提供される。

そのような化合物は、神経変性、炎症性及び自己免疫疾患及び傷害、例えば多発性硬化症、乾癬、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、パ−キンソン病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症を治療するために有用である。

特定の実施態様によれば、医薬組成物及び式（Ｉ）の化合物に関して、前記化合物は、式（III ｃ）：

の化合物、又は医薬的に許容できるその塩に従う。

さらなる特定の実施態様によれば、医薬組成物及び式（Ｉ）の化合物に関しては、前記化合物は、式（III ｃ）の化合物のＨＣｌ塩である。

図１：開示の化合物のＧＩ効果−図１は、ラットにおける４日間、１日当たり１８０ｍｇｅｑ／ｋｇの経口用量での比較化合物（ＣＣ−１及びＤＭＦ）と共に典型的な化合物のＧＩ炎評点を示す。

定義
２つの文字又は記号間ではないダッシュ（「−」）は、部分又は置換基のための結合点を示すために使用される。例えば、−ＣＯＮＨ₂は炭素原子を通して結合される。

「アルキル」（alkyl）とは、親アルカン、アルケン又はアルキンの単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去により誘導される飽和又は不飽和の分岐鎖又は直鎖の単価の炭化水素基を言及する。アルキル基の例は、例えばメチル；エチル、例えばエタニル、エテニル、及びエチニル；プロピル、例えばプロパン‐1‐イル、プロパン‐2‐イル、プロパ‐1‐エン‐1‐イル、プロパ‐1‐エン‐2‐イル、プロパ‐2‐エン‐1‐イル (アリル)、プロパ‐1‐イン‐1‐イル、プロパ‐2‐イン‐1‐イル等；ブチル例えばブタン‐1‐イル、ブタン‐2‐イル、2‐メチル‐プロパン‐1‐イル、2‐メチル‐プロパン‐2‐イル、ブタ‐1‐エン‐1‐イル、ブタ‐1‐エン‐2‐イル、2‐メチル‐プロパ‐1‐エン‐1‐イル、ブタ‐2‐エン‐1‐イル、ブタ‐2‐エン‐2‐イル、ブタ‐1,3‐ジエン‐1‐イル、ブタ‐1,3‐ジエン‐2‐イル、ブタ‐1‐イン‐1‐イル、ブタ‐1‐イン‐3‐イル、ブタ‐3‐イン‐1‐イル等；及び同様のものを包含する。

用語「アルキル」（alkyl）とは、何れかの程度又はレベルの飽和を有する基、すなわち独占的に炭素−炭素単結合を有する基、１又は２以上の炭素−炭素二重結合を有する基、１又は２以上の炭素−炭素三重結合を有する基、及び炭素−炭素単結合、二重結合及び三重結合の組合せを有する基を包含する。特定レベルの飽和が意図される場合、用語「アルカニル、アルケニル又はアルキニル」が用いられる。ある実施態様によれば、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子（Ｃ_1-10）、ある実施態様によれば、１〜６の炭素原子（Ｃ_1-6）、ある実施態様によれば、１〜４個の炭素原子（Ｃ_1-4）、ある実施態様によれば、１〜３個の炭素原子（Ｃ_1-3）、及びある実施態様によれば、１〜２個の炭素原子（Ｃ_1-2）を有することができる。ある実施態様によれば、アルキルは、メチル、ある実施態様によれば、エチル、及びある実施態様によれば、ｎ−プロピル又はイソプロピルである。

本明細書に開示される式（II）の「化合物」（compound）とは、この式内の任意の特定の化合物を包含する。化合物は、それらの化学構造及び／又は化学名称の何れかにより同定され得る。化合物は、Chemistry 4-D Draw Pro, version 7.01c (ChemInnovation Software, Inc., San Diego, CA)を用いて命名される。化学構造及び化学名称が矛盾する場合、化学構造が化合物の同一性の決定要因である。本明細書に記載される化合物は、１又は２以上のキラル中心及び／又は二重結合を含むことができ、そして従って、立体異性体、例えば二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体又はジアステレオマーとして存在することができる。従って、相対配置で、全体的に又は部分的に示される明細書の範囲内の任意の化学構造は、例示される化合物の全ての可能な鏡像異性体及び立体異性体、例えば立体異性体的に純粋な形（例えば、幾何学的に純粋な、鏡像異性体的に純粋な又はジアステレオマー的に純粋な）及び鏡像異性体及び立体異性体混合物を包含する。鏡像異性体及び立体異性体混合物は、当業者に周知の分離技法又はキラル合成技法を用いて、それらの構成要素の鏡像異性体又は立体異性体に分割され得る。式（I）及び式（II）の化合物は例えば、式（I）及び式（II）の化合物の化学異性体、そのラセミ体、及びそれらの他の混合物を包含する。そのような実施態様によれば、単一の鏡像異性体又はジアステレオマー、すなわち光学的活性形が、不斉合成により、又はラセミ体の分割により得られる。ラセミ体の分解は、例えば分解剤の存在下での結晶化、又は例えば、キラル固定相を用いてのクロマトグラフィー処理のような方法により達成され得る。上記にもかかわらず、式（I）及び式（II）の化合物においては、例示される二重結合の配置は、E配置（すなわち、トランス配置）でのみ存在する。

式（I）及び式（II）の化合物はまた、１又は２以上の原子が天然において通常見出される原子質量とは異なる原子質量を有する、同位体標識された化合物も包含する。本明細書に開示される化合物に組込まれる得る同位体の例は、例えば²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、等を包含する。化合物は、非溶媒和形、例えば水和化形で、及びＮ−酸化物として存在することができる。一般的に、本明細書に開示される化合物は、遊離酸であり、水和化され、溶媒和化されるか、又はＮ−酸化物であり得る。ある化合物は、多結晶、共結晶又は非晶形で存在することができる。式（Ｉ）及び式（II）の化合物は、医薬的に許容できるその塩、又は前述の何れかの遊離酸形の医薬的に許容できる溶媒和物、及び前述の何れかの結晶形を包含する。

式（Ｉ）及び式（II）の化合物はまた、溶媒和物を包含する。溶媒和物とは、化学量論的又は非化学量論的量での１又は２以上の溶媒分子と化合物との分子複合体を言及する。そのような溶媒分子は、患者に対して無害であることが知られている、医薬分野で通常使用されるそれらの溶媒、例えば水、エタノール、及び同様のもの包含する。化合物又は化合物の部分及び溶媒の分子複合体は、非共有結合分子内力、例えば静電力、ファンデルワールス力、又は水素結合により安定化され得る。用語「水和物」（hydrate）とは、１又は２以上の溶媒分子が水である溶媒物を言及する。

さらに、化合物の部分構造が示される場合、アスタリスク（＊）は、分子の残りへの部分構造の結合点を示す。

「疾患」（disease）とは、前述の何れかの疾患、傷害、状態、又は症状を言及する。

21 U.S.C. § 321(g)(1)下で定義されるような「薬物」（drug）とは、「（Ａ）公式米国薬物方、米国の公式ホメオパシー薬局方、又は公式国民医薬品において認識されているような、又はそれらの何れかへのサプリメント；及び（Ｂ）ヒト又は他の動物における疾患の診断、治癒、緩和、治療又は予防への使用のために意図される物品；及び（Ｃ）ヒト又は他の動物の身体の構造又は何れかの機能に影響を与えることを意図される物品（食品以外）、・・・」を意味する。

「脱離基」（leaving group）とは、従来、有機合成化学においてそれに関連する意味、すなわち求核物により置換され得る原子又は基を有し、そしてハロゲン、例えばクロロ、ブロモ、フルオロ及びヨード；アシルオキシ、例えばアセトキシ、及びベンゾイルオキシ、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、メシルオキシ、トシルオキシ、及びトリフルオロメタンスルホニルオキシ；アリールオキシ、例えば2,4 −ジニトロフェノキシ、メトキシ、N、O−ジメチルヒドロキシルアミノ、p-ニトロフェノレート、イミダゾリル、及び同様のものを包含する。

「ＭＨＦ」とは、メチル水素フマレート、すなわち次の化学構造：

を有する化合物を言及する。この化合物はまた、時々モノメチルフマレートとしても言及される。

「親複素芳香族環系」（parent heteroaromatic ring system）とは、１又は２以上の炭素原子（及び何れかの関連する水素原子）が、酵素族系の特徴的な連続π−電子系、及びヒュッケル法則に対応する面外π−電子の数（４ｎ＋２）を維持するような手段で、同じか又は異なったヘテロ原子により独立して置換されている芳香族環系を言及する。炭素原子を置換するヘテロ原子の例としては、例えばＮ，Ｐ，Ｏ，Ｓ及びＳｉ、等を挙げることができる。１又は２以上の環が芳香族であり、そして１又は２以上の環が飽和又は不飽和である融合された環系、例えばアルシンドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテン、等が、「親複素芳香族環系」の定義内に特に包含される。親複素芳香族環系の例としては、次のものを列挙することができる：アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キノキサリン、キノリジン、キノリン、キナゾリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、チアゾリジン、オキサゾリジン及び同様のもの。

「患者」（patient）とは、哺乳類、例えばヒトを意味する。

「医薬的に許容できる」（pharmaceutically acceptable）とは、連邦政府又は州政府の規制当局により承認されているか又は承認見込みであるか、又は動物及びより特定には、ヒトへの使用のために米国薬局方又は他の一般的に認められた薬局方に列挙されていることを意味する。

「医薬的に許容できる塩」（pharmaceutically acceptable salt）とは、親化合物の所望する薬理学的活性を有する化合物の塩を言及する。そのような塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸及び同様のものにより形成されるか；又は有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−（4−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、及び同様のものにより形成される酸付加塩；及び親化合物に存在する酢酸プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン又はアルミニウムイオンにより置換される場合に形成される塩；又は有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、及び同様のものとの配位（corrdinate）を包含する。ある実施態様によれば、医薬的に許容できる塩は、塩酸塩である。ある実施態様によれば、医薬的に許容できる塩は、ナトリウム塩である。

「医薬的許容できるビヒクル」（pharmaceutically acceptable vehicle）とは、医薬的に許容できる希釈剤、医薬的に許容できるアジュバント、医薬的に許容できる賦形剤、医薬的に許容できる担体、又はそれらの何れかの組合せを意味し、それらは、本発明の開示により提供される化合物と共に患者に投与され得、前記化合物の薬理学的活性を破壊せず、そして治療的有効量の化合物又は薬理学的活性のその代謝物を提供するのに十分な用量で投与される場合、非毒性である。

「医薬組成物」（pharmaceutical composition）とは、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容できるその塩、又は式（II）の化合物又は医薬的に許容できるその塩、及び前記式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容できるその塩、又は前記式（II）の化合物又は医薬的に許容できるその塩と共に患者に投与される少なくとも１つの医薬的に許容できるビヒクルを意味する。

任意の疾患の「治療する」（treating）又は「治療」（treatment）とは、疾患又は疾患の臨床症状の少なくとも１つの逆転、緩和、阻止、又は改善、疾患又は疾患の臨床症状の少なくとも１つを獲得する危険性の低減、疾患又は疾患の臨床症状の少なくとも１つの進行の阻害、又は疾患又は疾患の臨床症状の少なくとも１つの発症の危険性の低減を意味する。「治療する」又は「治療」とはまた、疾患を、物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理学的パラメーターの安定化）、又は両者の何れかで阻害すること、及び患者に識別可能であっても又はなくても良い少なくとも１つの物理的パラメーターを阻害することを意味する。ある実施態様によれば、「治療する」又は「治療」とは、例えば患者が疾患の症状をまだ経験していないか又は表示していなくても、疾患にさらされているか又は罹りやすい可能性がある患者における疾患又は少なくとも１又は２以上のその疾患の開始を遅延することを意味する。

「治療的有効量」（therapeutically effective amount）とは、疾患、又は疾患の臨床症状の少なくとも１つを治療するために対象に投与される場合、疾患又はその症状のそのような治療をもたらすのに十分である化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、例えば、化合物、疾患及び／又は疾患の症状、疾患及び／又は疾患の症状の重症度、治療される患者の年齢、体重及び／又は健康性、及び処方する医師の判断に依存して、変化することができる。何れかの所定の化合物に関しての適切な量は、当業者によって確かめられ得、そして／又は通常の実験によって決定できる。

「治療的有効用量」（therapeutically effective dose）とは、患者における疾患の効果的治療を提供する用量を意味する。治療的有効用量は、化合物ごとに、及び／又は患者ごとに変化し、そして患者の状態及び送達経路のような要因に依存する。治療的有効用量は、当業者に周知の日常的な薬理学的手順に従って決定され得る。

化合物、組成物及び方法のある実施態様が現在、詳細に言及される。開示される実施態様は、請求の範囲を限定するものではない。逆に、請求の範囲は、全ての代替物、修飾及び等価物を網羅することを意図している。

化合物
ある実施の形態は、式（Ｉ）：

から選択され；そして
ｍは、２〜６の整数である）
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩を提供する。

ある実施態様は、式（Ｉ）：

（式中、
ｎは、２〜６の整数であり；そして
Ｒ¹は、メチル、エチル及びＣ_3-6アルキルから選択される）
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩を提供する。

ある実施態様は、医薬的に許容できるビヒクル、及び治療的有効量の式（Ｉ）：

から選択され；そして
ｍは、２〜６の整数である）
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩を含む医薬組成物を提供する。

ある実施態様は、医薬的に許容できるビヒクル及び治療的有効量の式（Ｉ）：

（式中、
ｎは、２〜６の整数であり；そして
Ｒ¹は、メチル、エチル及びＣ_3-6アルキルから選択される）
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩を含む医薬組成物を提供する。

式（Ｉ）の化合物のある実施態様によれば、ｎは２であり、ｎは３であり、ｎは４であり、ｎは５であり、そしてある実施態様によれば、ｎは６である。

式（Ｉ）の化合物のある実施態様によれば、ｍは２であり、ｍは３であり、ｍは４であり、ｍは５であり、そしてある実施態様によれば、ｍは６である。

式（Ｉ）の化合物のある実施態様によれば、ｎは２であり、そしてｍは２であり；ｎは２であり、そしてｍは３であり；ｎは２であり、そしてｍは４であり；ｎは２であり、そしてｍは５であり；そしてある実施態様によれば、ｎは２であり、そしてｍは６である。

式（Ｉ）の化合物のある実施態様によれば、ｎは３であり、そしてｍは２であり；ｎは３であり、そしてｍは３であり；ｎは３であり、そしてｍは４であり；ｎは３であり、そしてｍは５であり；そしてある実施態様によれば、ｎは３であり、そしてｍは６である。

式（Ｉ）の化合物のある実施態様によれば、ｎは４であり、そしてｍは２であり；ｎは４であり、そしてｍは３であり；ｎは４であり、そしてｍは４であり；ｎは４であり、そしてｍは５であり；そしてある実施態様によれば、ｎは４であり、そしてｍは６である。

式（Ｉ）の化合物のある実施態様によれば、ｎは５であり、そしてｍは２であり；ｎは５であり、そしてｍは３であり；ｎは５であり、そしてｍは４であり；ｎは５であり、そしてｍは５であり；そしてある実施態様によれば、ｎは５であり、そしてｍは６である。

式（Ｉ）の化合物のある実施態様によれば、ｎは６であり、そしてｍは２であり；ｎは６であり、そしてｍは３であり；ｎは６であり、そしてｍは４であり；ｎは６であり、そしてｍは５であり；そしてある実施態様によれば、ｎは６であり、そしてｍは６である。

式（Ｉ）の化合物のある実施態様によれば、Ｒ¹は、メチル及びエチルから選択される。

式（Ｉ）の化合物のある実施態様によれば、Ｒ¹はメチルである。

式（Ｉ）の化合物のある実施態様によれば、Ｒ¹はエチルである。

式（Ｉ）の化合物のある実施態様によれば、Ｒ¹は、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、ペンチル−2 −イル、2 −メチルブチル、イソペンチル、3 −メチルブタン−2 − イル、ネオペンチル、tert−ペンチル、n−ヘキシル、ヘキサン−2 −イル、2−メチルペンチル、3 − メチルペンツイル、4 −メチルペンチル、3 −メチルペンタン−2 −イル、4 −メチルペンタン−2 − イル、2,3−ジメチルブチル、及びある実施態様によれば、3，3−ジメチルブチルである。

式（Ｉ）の化合物のある実施態様によれば、Ｒ¹は、

である。

式（Ｉ）の化合物のある実施態様によれば、Ｒ¹は、

であり、そしてｍは２及び３から選択される。

式（Ｉ）の化合物のある実施態様によれば、Ｒ¹は、

であり、そしてｍは４、５及び６から選択される。

式（Ｉ）の化合物のある実施態様によれば、化合物は、医薬的に許容できる塩である。

式（Ｉ）の化合物のある実施態様によれば、化合物は、塩酸塩である。

ある実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：

（式中、ｎは、２〜６の整数であり；そしてＲ¹はＣ_1-6アルキルである）
の構造体、又は医薬的に許容できるその塩を有する。

式（Ｉａ）の化合物のある実施態様によれば、ｎは２である。式（Ｉａ）（式中、ｎは２である）の化合物のある実施態様によれば、化合物は、下記から選択される：
メチル (2−モルホリノエチル) フマレート;
エチル (モルホリノエチル) フマレート;
(モルホリノエチル) プロピルフマレート;
イソプロピル (2−モルホリノエチル) フマレート;
ブチル (2−モルホリノエチル) フマレート;
sec−ブチル (2−モルホリノエチル) フマレート;
イソブチル (2−モルホリノエチル) フマレート;
tert−ブチル (2−モルホリノエチル) フマレート;
(2−モルホリノエチル) ペンチルフマレート;
(2−モルホリノエチル) ペンチル−2−イルフマレート;
2−メチルブチル (2−モルホリノエチル) フマレート;
イソペンチル (2−モルホリノエチル) フマレート;
3−メチルブタン−2−イル (2−モルホリノエチル) フマレート;
2−モルホリノエチルネオペンチルフマレート;
2−モルホリノエチル tert−ペンチルフマレート;
ヘキシル (2−モルホリノエチル) フマレート;
ヘキサン−2−イル (2−モルホリノエチル) フマレート;
2−メチルペンチル (2−モルホリノエチル) フマレート;
3−メチルペンチル (2−モルホリノエチル) フマレート;
4−メチルペンチル (2−モルホリノエチル) フマレート;
3−メチルペンタン−2−イル (2−モルホリノエチル) フマレート;
4−メチルペンタン−2−イル (2−モルホリノエチル) フマレート;
2,3−ジメチルブチル (2−モルホリノエチル) フマレート; 及び
3,3−ジメチルブチル (2−モルホリノエチル) フマレート;
又は前述の何れかの医薬的に許容できる塩。

式（Ｉａ）の化合物のある実施態様によれば、ｎは３である。式（Ｉａ）（式中、ｎは３である）の化合物のある実施態様によれば、化合物は、下記から選択される：
メチル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
エチル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
(3−モルホリノプロピル) プロピルフマレート;
イソプロピル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
ブチル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
sec−ブチル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
イソブチル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
tert−ブチル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
(3−モルホリノプロピル) ペンチルフマレート;
(3−モルホリノプロピル) ペンチル−2−イルフマレート;
2−メチルブチル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
イソペンチル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
3−メチルブタン−2−イル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
3−モルホリノプロピルネオペンチルフマレート;
3−モルホリノプロピル tert−ペンチルフマレート;
ヘキシル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
ヘキサン−2−イル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
2−メチルペンチル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
3−メチルペンチル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
4−メチルペンチル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
3−メチルペンタン−2−イル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
4−メチルペンタン−2−イル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
2,3−ジメチルブチル (3−モルホリノプロピル) フマレート; 及び
3,3−ジメチルブチル (3−モルホリノプロピル) フマレート；
又は前述の何れかの医薬的に許容できる塩。

式（Ｉａ）の化合物のある実施態様によれば、ｎは４である。式（Ｉａ）（式中、ｎは４である）の化合物のある実施態様によれば、化合物は、下記から選択される：
メチル (4−モルホリノブチル) フマレート;
エチル (4−モルホリノブチル) フマレート;
(4−モルホリノブチル) プロピルフマレート;
イソプロピル (4−モルホリノブチル) フマレート;
ブチル (4−モルホリノブチル) フマレート;
sec−ブチル (4−モルホリノブチル) フマレート;
イソブチル (4−モルホリノブチル) フマレート;
tert−ブチル (4−モルホリノブチル ) フマレート;
(4−モルホリノブチル) ペンチルフマレート;
(4−モルホリノブチル) ペンチル−2−イルフマレート;
2−メチルブチル (4−モルホリノブチル) フマレート;
イソペンチル (4−モルホリノブチル) フマレート;
3−メチルブタン−2−イル (4−モルホリノブチル) フマレート;
4−モルホリノブチルネオペンチルフマレート;
4−モルホリノブチル tert−ペンチルフマレート;
ヘキシル (4−モルホリノブチル) フマレート;
ヘキサン−2−イル (4−モルホリノブチル) フマレート;
2−メチルペンチル (4−モルホリノブチル) フマレート;
3−メチルペンチル (4−モルホリノブチル) フマレート;
4−メチルペンチル (4−モルホリノブチル) フマレート;
3−メチルペンタン−2−イル (4−モルホリノブチル) フマレート;
4−メチルペンタン−2−イル (4−モルホリノブチル) フマレート;
2,3−ジメチルブチル (4−モルホリノブチル) フマレート; 及び
3,3−ジメチルブチル (4−モルホリノブチル) フマレート；
又は前述の何れかの医薬的に許容できる塩。

式（Ｉａ）の化合物のある実施態様によれば、ｎは５である。式（Ｉａ）（式中、ｎは５である）の化合物のある実施態様によれば、化合物は、下記から選択される：
メチル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
エチル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
(5−モルホリノペンチル) プロピルフマレート;
イソプロピル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
ブチル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
sec−ブチル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
イソブチル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
tert−ブチル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
(5−モルホリノペンチル) ペンチルフマレート;
(5−モルホリノペンチル) ペンチル−2−イルフマレート;
2−メチルブチル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
イソペンチル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
3−メチルブタン−2−イル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
5−モルホリノペンチルネオペンチルフマレート;
5−モルホリノペンチル tert−ペンチルフマレート;
ヘキシル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
ヘキサン−2−イル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
2−メチルペンチル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
3−メチルペンチル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
4−メチルペンチル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
3−メチルペンタン−2−イル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
4−メチルペンタン−2−イル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
2,3−ジメチルブチル (5−モルホリノペンチル) フマレート; 及び
3,3−ジメチルブチル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
又は前述の何れかの医薬的に許容できる塩。

式（Ｉａ）の化合物のある実施態様によれば、ｎは６である。式（Ｉａ）（式中、ｎは６である）の化合物のある実施態様によれば、化合物は、下記から選択される：
メチル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
エチル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
(6−モルホリノヘキシル) プロピルフマレート;
イソプロピル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
ブチル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
sec−ブチル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
イソブチル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
tert−ブチル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
(6−モルホリノヘキシル) ペンチルフマレート;
(6−モルホリノヘキシル) ペンチル−2−イルフマレート;
2−メチルブチル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
イソペンチル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
3−メチルブタン−2−イル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
6−モルホリノヘキシルネオペンチルフマレート;
6−モルホリノヘキシル tert−ペンチルフマレート;
ヘキシル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
ヘキサン−2−イル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
2−メチルペンチル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
3−メチルペンチル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
4−メチルペンチル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
3−メチルペンタン−2−イル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
4−メチルペンタン−2−イル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
2,3−ジメチルブチル (6−モルホリノヘキシル) フマレート; 及び
3,3−ジメチルブチル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
又は前述の何れかの医薬的に許容できる塩。

式（Ｉａ）の化合物のある実施態様によれば、化合物は、下記から選択される：
メチル（モルホリノエチル）フマレート；
エチル（２−モルホリノエチル）フマレート；及び
プロピル（モルホリノエチル）フマレート；
又は前述の何れかの医薬的に許容できる塩。

ある実施態様によれば、前段階に提供される１又は２以上の式（Ｉａ）の化合物の何れかは、塩酸塩である。

ある実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：

（式中、ｎは２〜６の整数であり；そしてｍは２〜６の整数である）
の構造体、又は医薬的に許容できるその塩を有する。

式（Ｉｂ）の化合物のある実施態様によれば、ｎは２である。式（Ｉｂ）（ｎは２である）の化合物のある実施態様によれば、化合物は下記から選択される：
ビス(2−モルホリノエチル)フマレート;
2−モルホリノエチル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
4−モルホリノブチル (2−モルホリノエチル) フマレート;
2−モルホリノエチル (5−モルホリノペンチル) フマレート; 及び
2−モルホリノエチル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
又は前述の何れかの医薬的に許容できる塩。

式（Ｉｂ）の化合物のある実施態様によれば、ｎは３である。式（Ｉｂ）（ｎは３である）の化合物のある実施態様によれば、化合物は下記から選択される：
2−モルホリノエチル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
ビス(3−モルホリノプロピル) フマレート;
4−モルホリノブチル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
5−モルホリノペンチル (3−モルホリノプロピル) フマレート; 及び
6−モルホリノヘキシル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
又は前述の何れかの医薬的に許容できる塩。

式（Ｉｂ）の化合物のある実施態様によれば、ｎは４である。式（Ｉｂ）（ｎは４である）の化合物のある実施態様によれば、化合物は下記から選択される：
4−モルホリノブチル (2−モルホリノエチル) フマレート;
4−モルホリノブチル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
ビス(4−モルホリノブチル) フマレート;
4−モルホリノブチル (5−モルホリノペンチル) フマレート; 及び
4−モルホリノブチル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
又は前述の何れかの医薬的に許容できる塩。

式（Ｉｂ）の化合物のある実施態様によれば、ｎは５である。式（Ｉｂ）（ｎは５である）の化合物のある実施態様によれば、化合物は下記から選択される：
2−モルホリノエチル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
5−モルホリノペンチル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
4−モルホリノブチル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
ビス(5−モルホリノペンチル) フマレート; 及び
6−モルホリノヘキシル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
又は前述の何れかの医薬的に許容できる塩。

式（Ｉｂ）の化合物のある実施態様によれば、ｎは６である。式（Ｉｂ）（ｎは６である）の化合物のある実施態様によれば、化合物は下記から選択される：
2−モルホリノエチル(6−モルホリノヘキシル) フマレート;
6−モルホリノヘキシル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
4−モルホリノブチル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
6−モルホリノヘキシル (5−モルホリノペンチル) フマレート; 及び
ビス(6−モルホリノヘキシル) フマレート;
又は前述の何れかの医薬的に許容できる塩。

式（Ｉｂ）の化合物のある実施態様によれば、化合物は、下記から選択される：
２−モルホリノエチル（モルホリノプロピル）フマレート；及び
ビス（２−モルホリノエチル）フマレート；
又は前述の何れかの医薬的に許容できる塩。

ある実施態様によれば、前段階に提供される１又は２以上の式（Ｉｂ）の化合物の何れかは、塩酸塩である。

式（Ｉ）の化合物は、薬理学的活性であるか、又はインビボで代謝され、薬理学的活性である代謝物が生成され得る。

本発明の開示により提供される化合物は、式（II）の化合物を包含する。式（III ）の化合物は、式（Ｉ）のその対応する化合物のインビボ代謝により、すなわちその対応するＲ¹部分の切断により、任意には生成され得る。他方では、式（II）の化合物は、患者に投与される医薬製剤又は投与形に前記化合物を配合することにより、患者に直接投与され得る。従って、式（II）の化合物は、それら自体、薬理学的に活性であり、そして薬理学的活性になるために、さらなる代謝を必要としない。

従って、ある実施態様によれば、式（II）：

（式中、ｎは２〜６の整数である）
の化合物、又は医薬的に許容できるその塩が提供される。

ある実施態様によれば、医薬的に許容できるビヒクル、及び治療的有効量の式(II)：

（式中、ｎは２〜６の整数である）
の化合物、又は医薬的に許容できるその塩を含む医薬組成物が提供される。

式（II）の化合物のある実施態様によれば、ｎは２であり、ｎは３であり、ｎは４であり、ｎは５であり、そしてある実施態様によれば、ｎは６である。

式（II）の化合物のある実施態様によれば、化合物は医薬的に許容できる塩である。

式（II）の化合物のある実施態様によれば、化合物は塩酸塩である。

式（II）の化合物のある実施態様によれば、化合物は、下記から選択される：
(E)-4-(2-モルホリノエトキシ)-4-オキソブタ-2-エン酸;
(E)-4-(3-モルホリノプロポキシ)-4-オキソブタ-2-エン酸;
(E)-4-(4-モルホリノブトキシ)-4-オキソブタ-2-エン酸;
(E)-4-(5-モルホリノペントキシ)-4-オキソブタ-2-エン酸; 及び
(E)-4-(6-モルホリノヘキソキシ)-4-オキソブタ-2-エン酸;；
又は前述の何れかの医薬的に許容できる塩。

特定の態様によれば、式（Ｉ）：

である場合、ｍは、３、４、５又は６であり；そして
ｉｉ）Ｒ¹がＨである場合、ｎは、４、５又は６である）
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩が提供される。

１つの実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物に関して、化合物は、式（IIａ）、（IIｂ）、（IIｃ）、（IIｄ）又は（IIｅ）：

（式中、Ｒ¹は、式（Ｉ）について記載される通りである）
の化合物、又は医薬的に許容できるその塩である。

１つの実施態様によれば、式（Ｉ）、（IIａ）、（IIｂ）、（IIｃ）、（IIｄ）又は（IIｅ）の化合物に関して、Ｒ¹はメチル、エチル又はＣ_3-6アルキルである。別の実施態様によれば、Ｒ¹は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、ペンチル−２ − イル、２ − メチルブチル、イソペンチル、３ − メチルブタン−２ − イル、ネオペンチル、tert−ペンチル、n−ヘキシル、ヘキサン−２ − イル、２ − メチルペンチル、３ − メチルペンチル、４ − メチルペンチル、３ − メチルペンタン−２ − イル、４ − メチルペンタン−２ − イル、２，３ − ジメチルブチル又は３，３ − ジメチルブチルである。特定の実施態様によれば、Ｒ¹はメチルである。

１つの実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物に関して、Ｒ¹は、

であり；ｎは２であり；そしてｍは３，４，５又は６である。

別の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物に関して、Ｒ¹は、

であり；ｎは３，４，５又は６であり；そしてｍは２，３，４，５又は６である。

別の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物に関して、Ｒ¹はＨであり；そしてｎは４，５又は６である。

別の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物に関して、前記化合物は、式(IIIa)、 (IIIb)、 (IIIc)、(IIId)又は(IIIe)：

の化合物、又は医薬的に許容できるその塩である。

別の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物に関して、前記化合物は、式(IVc)、 (IVd)又は(IVe)：

の化合物、又は医薬的に許容できるその塩である。

別の実施態様によれば、式(I)、(IIa)-(IIe)、(IIIa)-(IIIe)及び(IVc)-(IVe)の化合物に関して、前記化合物は、医薬的に許容できる塩である。特定の実施態様によれば、前記化合物はＨＣｌ塩である。

特定の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物に関して、前記化合物は、表１に列挙される化合物のいずれか１つである。

特定の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物に関して、前記化合物は、式（III ｃ）：

の化合物又は医薬的に許容できるその塩である。

より特定の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物に関して、前記化合物は式（III ｃ）のＨＣｌ塩である。

別の特定の態様によれば、医薬的に許容できるビヒクル、及び治療的有効量の式（Ｉ）：

から選択され；そして
ｍは、２〜６の整数である）
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。

１つの実施態様によれば、医薬組成物に関して、化合物は式 (IIa)、(IIb)、(IIc)、 (IId)又は (IIe)の化合物又は医薬的に許容できるその塩であり；そしてＲ¹は式（Ｉ）について記載される通りであり；そして式（IIａ）−（IIｅ）は上記の通りである。

１つの実施態様によれば、式（Ｉ）、（IIａ）、（IIｂ）、（IIｃ）、（IIｄ）又は（IIｅ）の医薬組成物に関して、Ｒ¹はメチル、エチル又はＣ_3-6アルキルである。別の実施態様によれば、Ｒ¹は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、ペンチル−２ − イル、２ − メチルブチル、イソペンチル、３ − メチルブタン−２ − イル、ネオペンチル、tert−ペンチル、n−ヘキシル、ヘキサン−２ − イル、２ − メチルペンチル、３ − メチルペンチル、４ − メチルペンチル、３ − メチルペンタン−２ − イル、４ − メチルペンタン−２ − イル、２，３ − ジメチルブチル又は３，３ − ジメチルブチルである。特定の実施態様によれば、Ｒ¹はメチルである。

別の実施態様によれば、式（Ｉ）の医薬組成物に関して、Ｒ¹は、

であり、そしてｍは２、３、４、５又は６である。

別の実施態様によれば、式（Ｉ）、（IIａ）、（IIｂ）、（IIｃ）、（IIｄ）又は（IIｅ）の医薬組成物に関して、Ｒ¹はＨである。１つの実施態様によれば、Ｒ¹はＨであり；そしてｎは２である。別の実施態様によれば、Ｒ¹はＨであり；そしてｎは３である。さらに別の実施態様によれば、Ｒ¹はＨであり；そしてｎは４，５又は６である。

別の実施態様によれば、式（Ｉ）の医薬組成物に関して、化合物は式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)又は (IIIe)の化合物、又は医薬的に許容できるその塩であり；そして式は上記に示される通りである。

別の実施態様によれば、式(I)、(IIa)-(IIe)及び(IIIa)-(IIIe)の医薬組成物に関して、化合物は医薬的に許容できる塩である。特定の実施態様によれば、化合物はＨＣｌ塩である。

特定の実施態様によれば、式（Ｉ）の医薬的組成物に関して、化合物は、表１に列挙される化合物の何れか１つである。

特定の実施態様によれば、式（Ｉ）の医薬組成物に関して、化合物は、式（III ｃ）：

の化合物、又は医薬的に許容できるその塩である。

より特定の実施態様によれば、式（Ｉ）の医薬組成物に関して、化合物は式（III ｃ）のＨＣｌ塩である。

別の特定の態様によれば、効果的な疾患−治療又は状態−治療量の式（Ｉ）：

から選択され；そして
ｍは、２〜６の整数である）
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩を、哺乳類に投与することを含んで成る、疾患又は状態の治療の必要な哺乳類においてその疾患又は状態を予防するか又は治療するための方法が本明細書において提供される。

１つの実施態様によれば、前記方法に関して、化合物は、式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)又は(IIe)の化合物、又は医薬的に許容できるその塩であり；そしてＲ¹は式（Ｉ）について記載される通りであり；そして式（IIａ）−（IIｅ）は上記に示される通りである。

１つの実施態様によれば、式（Ｉ）、（IIａ）、（IIｂ）、（IIｃ）、（IIｄ）又は（IIｅ）の方法に関して、Ｒ¹はメチル、エチル又はＣ_3-6アルキルである。別の実施態様によれば、Ｒ¹は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、ペンチル−２ − イル、２ − メチルブチル、イソペンチル、３ − メチルブタン−２ − イル、ネオペンチル、tert−ペンチル、n−ヘキシル、ヘキサン−２ − イル、２ − メチルペンチル、３ − メチルペンチル、４ − メチルペンチル、３ − メチルペンタン−２ − イル、４ − メチルペンタン−２ − イル、２，３ − ジメチルブチル又は３，３ − ジメチルブチルである。特定の実施態様によれば、Ｒ¹はメチルである。

１つの実施態様によれば、前記方法に関しては、化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ¹は、

であり、そしてｍは２，３，４，５又は６である。

別の実施態様によれば、前記方法に関しては、化合物は、式（Ｉ）、（IIａ）、（IIｂ）、（IIｃ）、（IIｄ）又は（IIｅ）の化合物であり、そしてＲ¹はＨである。１つの実施態様によれば、Ｒ¹はＨであり；そしてｎは２である。別の実施態様によれば、Ｒ¹はＨであり；そしてｎは３である。さらに別の実施態様によれば、Ｒ¹はＨであり；ｌそしてｎは４，５又は６である。

別の実施態様によれば、前記方法に関しては、化合物は式（Ｉ）の化合物であり、そして化合物は、式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)又は(IIIe)の化合物、又は医薬的に許容できるその塩であり；そして式（III ａ―（III e）は、上記に示される通りである。

別の実施態様によれば、前記方法に関して、化合物は式(I)、(IIa)-(IIe)及び(IIIa)-(IIIe)の化合物であり、そして化合物は医薬的に許容できる塩である。特定の実施態様によれば、化合物はＨＣｌ塩である。

特定の実施態様によれば、前記方法に関して、化合物は表１に列挙される化合物の何れか１つである。

特定の実施態様によれば、前記方法に関しては、化合物は、式（III ｃ）：

の化合物、又は医薬的に許容できるその塩である。

より特定の実施態様によれば、前記方法に関しては、化合物は式（III ｃ）のＨＣｌ塩である。

１つの実施態様によれば、前記方法に関しては、疾患又は状態は、神経変性疾患、炎症性疾患及び自己免疫疾患から選択される。ある実施態様によれば、疾患又は状態は、多発性硬化症、乾癬、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、パ−キンソン病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症から選択される。

合成
本明細書に開示される化合物は、スキーム１〜９に示される合成方法を通して得られる。さらに、本明細書に記載される化合物の合成において有用な一般的合成方法は、当業界において入手できる。化合物及びその中間体を調製し、そして／又は本明細書に記載される方法を実施するために有用な出発材料は、市販されているか、又は良く知られた合成方法により調製され得る。本発明の開示により提供されるスキームに提供される方法は、包括的ではなく例示的である。材料及び方法に対する多くの修飾が本開示の範囲から逸脱することなく実施されえることは、当業者に明らかであろう。

本開示の化合物を調製するために有用な特定のハロアルキルモルホリンは、市販の供給源から入手できる。本開示の化合物の調製のために有用な市販されていないハロアルキルモルホリン、及びその中間体は、良く知られている合成方法、例えばスキーム１及び２に記載されるそれらの方法により調製され得る。

本開示の化合物のモルホリノアルキルフマレートの調製のために有用な官能化された１−ハロアルキルモルホリンは、スキーム１に従って調製され得る：

ここで、Ｘ及びＹは、脱離基、例えばハロゲンであり、そしてｎは、式（Ｉ）及び（II）に定義される通りである。スキーム１のある実施態様によれば、Ｘはクロロであり、そしてＹはクロロ及びＯ−アシルイソウレアから選択される。

スキーム１に示されるように、その対応する塩化物へのアルコールの化学的活性化は、任意には適切な触媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、及び物質（溶媒の不在）又は不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）の何れか下で、適切な温度、例えば約０℃〜約７０℃で、塩素化剤、例えば塩化チオニル（ＳＯＣｌ₂）、塩化オキサリル（Ｃ₂Ｏ₂Ｃｌ₂）又は五塩化リン（ＰＣｌ₅）との反応により達成され得る。アルコールの化学的活性化は、続くアミノリシス段階の前、活性化された基質を単離しないで、その場で実行され得る。任意には、活性化されたアルコールは、当業界において良く知られている方法、すなわち分留を用いて、単離され、そして／又は精製され得る。

他方では、任意には触媒又は化学量論的量の適切な添加剤、例えば4−（N、N−ジメチルアミノ）ピリジン（DMAP）（シュテークリヒエステル化条件）、1 − ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）、1 −ヒドロキシ−7 − アザベンゾトリアゾール（HOAt）、又はN−ヒドロキシスクシンイミド（NHS）の存在下でのカルボジイミド脱水剤、例えばN、N'−ジイソプロピルカルボジイミド（DIC）、N、N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）又は1 − エチル−3−（3 −ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDAC、EDC）；非求核性アニオンを有するウロニウム又はホスホニウム塩、例えばN−[（1H-ベンゾトリアゾール-1−イル）（ジメチルアミノ）メチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU）、N−[（ジメチルアミノ）-1H-1,2,3−トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1−イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド（HATU）、N−[（1H-ベンゾトリアゾール-1−イル）（ジメチルアミノ）メチレン]-N-メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレート（TBTU）、又はベンゾトリアゾール-1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP）が、活性化されたカルボン酸誘導体を形成するために使用され得る。任意には、有機第三級塩基、例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ）又はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）がまた使用され得る。活性化されたカルボン酸誘導体の形成は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン（DCM）、N、N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン（NMP）、N、N−ジメチルアセトアミド（DMA、DMAc）、又は前記溶媒の何れかの混合物下で、適切な温度、例えば約０℃〜約４０℃で行うことができる。

適切な官能化されたアミン誘導体（モルホリン）による、現場生成されたか又は単離された、活性化されたカルボン酸誘導体のアミノリシス（スキーム２）は、適切な塩基、例えば有機第三級塩基、すなわちトリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジエチルアミノエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ピリジン、又はそれらの何れかの混合物の存在下で、任意には、適切な溶媒、例えば求核性アシル化触媒、すなわち４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）（ＤＭＡＰ）の存在下で、及び活性化段階のために使用されるのと同じか又は他の不活性溶媒、例えばジクロロメタン（DCM）、N、N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン（NMP）、N、N−ジメチルアセトアミド（DMA、DMAc）、又は前述の溶媒の何れかの混合物下で、適切な温度、例えば約０℃〜約７０℃で行われる。

本開示の化合物のモルホリノアルキルフマレートの調製のために有用な官能化された１−ヒドロキシアルキルモルホリンはまた、スキーム２に従って調製され得る：

ここでＰＧはヒドロキシル保護基であり；Ｙは脱離基、例えばクロロ又はＯ−イソウレア由来の基であり；そしてｎは式（Ｉ）及び（II）に定義される通りである。

特定の官能化され、そして活性化されたジオールは市販されている。ヒドロキシル保護基（ＰＧ）を導入するための方法は、当業界において良く知られている。官能化されたジオールのヒドロキシル基を一時的に阻止するための有用な保護基としては、一定のアルキルエステル、例えば（置換された）ベンジルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トリチルエーテル又は種々のシリルエーテル、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、又はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテルを挙げることができる。

特定の保護され、官能化され、そして活性化されたジオールは、市販されている。他方では、その対応する活性化されたアルコール、すなわちアルコール塩化物への、保護され、そして官能化されたジオールの化学的活性化は、官能化された１−ハロアルコールの活性化についてスキーム１に記載されるのに類似する反応手順及び条件を用いて達成され得る。

現場生成されるか又は単離された、保護され、官能化され、そして活性化された１−ヒドロキシ誘導体のモルホリンによるアミノリシスは、官能化され、保護され、そして活性化された１−ハロアルコールのアミノリシスについてスキーム１に記載されるのに類似する反応手順及び条件を用いて行われ得る。

保護された１−ヒドロキシ酢酸誘導体の直交（orthogonal）（又は順序付けされた）保護解除は、その対応する遊離ヒドロキシル基を放す。保護解除方法、手順及び実施は、当業界において良く知られている。

ある実施態様によれば、保護基は、アルキル基、例えばｔｅｒｔ−ブチル基であり得る。保護解除は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ₂Ｏ）、１，４−ジオキサン、又はそれらの何れかの混合物下で、適切な温度、例えば約０℃〜約４０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル保護された、官能化された１−ヒドロキシアセトアミド誘導体と、過剰の強ブレンステッド酸、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又は塩化水素（ＨＣｌ）とを接触することにより行われ得る。

ある実施態様によれば、保護基は、アルキル基、例えばベンジル基から選択され得る。保護基がベンジル基である場合、保護解除は、溶媒、例えばメタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、又はそれらの何れかの混合物中、不均一系触媒、すなわち活性炭（活性化された又は湿式石炭）上、５−１０重量％のパラジウムの存在下で、任意には、少量の活性剤、例えば１Ｎの水性塩酸の存在下で、適切な温度、例えば約０℃〜約４０℃及び約１５ｐｓｉ〜約６０ｐｓｉの圧力での水素雰囲気下で、官能化された１−ヒドロキシアセトアミド誘導体と気体水素（Ｈ₂）とを反応することにより行われ得る。

式（Ｉ）及び式（II）のモルホリノアルキルフマレートは、スキーム３に従って調製され得る：

ここでＸは脱離基、例えばハロゲンであり、そしてＲ¹及びｎは式（Ｉ）に定義される通りであり、又はＲ¹は式（II）に定義される通りである。スキーム３の特定の実施態様によれば、Ｘはクロロであり、そしてＲ¹はＣ_1-6アルキル、例えばメチル又はエチルである。

スキーム３に示されるような、官能化された１−ハロアルキルモルホリン（スキーム１）によるモノアルキルフマル酸の求核置換は、無機塩基、例えばアルカリ炭酸塩、例えば炭酸水素セシウム（ＣｓＨＣＯ₃）、炭酸セシウム（Ｃｓ₂ＣＯ₃）又は炭酸カリウム（Ｋ₂ＣＯ₃）の存在下で行われ得る。任意には、有機第三級塩基、例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）又はアミジン；グアニジン系塩基、例えば１,５ − ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５ − エン（ＤＢＮ）、１，８ − ジアザビシクロ［５.４．０］ウンデカ−７ − エン（ＤＢＵ）又は１，１，３，３ − テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）;銀塩、例えば酸化第一銀（Ａｇ₂Ｏ）、炭酸第一銀（（Ａｇ₂ＣＯ₃）；又は当業界において知られている他のハロゲン化物スカベンジャーが使用され得る。モノアルキルフマレートのその対応するアルカリ、トリ及びテトラアルキルアンモニウム、アミジン又はグアニド塩が、現場生成され得るか、又は他方では、別に調製され得る。反応は、不活性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、ＤＭＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、又はそれらの何れかの混合物下で、適切な温度、例えば、ほぼ室温〜約７０℃で行われ得る。

式（Ｉ）及び式（II）のモルホリノアルキルフマレートはまた、スキーム４に従っても調製され得る：

ここでＹは適切な脱離基、例えばハロゲン、０−アシルウレア、種々のトリアゾロエステル又は他のものであり；そしてＲ¹及びｎは本明細書に定義される通りである。スキーム４の特定の実施態様によれば、Ｙはクロロであり、そしてＲ¹はＣ_1-6アルキル、例えば式（Ｉ）の化合物に関して、メチル又はエチルであり、又はＲ¹は、式（II）の化合物に関しては、水素である。

スキーム４に示されるような、カルボン酸のその対応するカルボン酸塩化物への化学活性化は、任意には、触媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、及び物質（溶媒の不在）又は不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）の何れか下で、適切な温度、例えば約０℃〜約７０℃で、塩素化剤、例えば塩化チオニル（ＳＯＣｌ₂）、塩化オキサリル（Ｃ₂Ｏ₂Ｃｌ₂）、五塩化リン（ＰＣｌ₅）又は他のものとの反応により達成され得る。スキーム４に示されるようなカルボン酸の化学活性化は、続くアルコール分解段階の前、活性化された基質を単離しないで、その場で実施され得る。任意には、活性化されたカルボン酸塩化物は、当業界において良く知られている方法、すなわち分留を用いて、単離され、そして／又は精製され得る。

他方では、任意には触媒又は化学量論的量の適切な添加剤、例えば4−（N、N−ジメチルアミノ）ピリジン（DMAP）（シュテークリヒエステル化条件）、1 − ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）、1 −ヒドロキシ−7 − アザベンゾトリアゾール（HOAt）、又はN−ヒドロキシスクシンイミド（HOSu）の存在下でのカルボジイミド脱水剤、例えばN、N'−ジイソプロピルカルボジイミド（DIC）、N、N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）又は1 − エチル−3−（3 −ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDAC、EDC）；非求核性アニオンを有するウロニウム又はホスホニウム塩、例えばN−[（1H-ベンゾトリアゾール-1−イル）（ジメチルアミノ）メチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU）、N−[（ジメチルアミノ）-1H-1,2,3−トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1−イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド（HATU）、N−[（1H-ベンゾトリアゾール-1−イル）（ジメチルアミノ）メチレン]-N-メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレート（TBTU）、又はベンゾトリアゾール-1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP）が、活性化されたモノアルキルフマレート誘導体を形成するために使用され得る。任意には、有機第三級塩基、例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ）又はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）がまた使用され得る。活性化されたカルボン酸誘導体の形成は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン（DCM）、N、N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン（NMP）、N、N−ジメチルアセトアミド（DMA、DMAc）、又は前記溶媒の何れかの混合物下で、適切な温度、例えばほぼ室温〜約７０℃で行うことができる。

スキーム４に示されているような、官能化されたヒドロキシアルキルモノホリン誘導体（スキーム２）による活性化されたモノアルキル誘導体のアルコール分解は、塩基、例えば有機第三級塩基、例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジエチルアミノエチルアミン（ＤＩＥＡ）又はピリジンの存在下で、任意には、添加剤、例えば求核アシル化触媒、すなわち４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（シュテークリヒエステル化条件）の存在下で、及び活性化段階について使用されるのと同じ又は他の不活性溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、ＤＭＡｃ）、又はそれらの何れかの混合物下で、適切な温度、例えば約０℃〜約７０℃で行われ得る。

医薬組成物
本開示により提供される医薬組成物は、患者への適切な投与のための組成物を供給するために１又は２以上の医薬的に許容できるビヒクルと共に、治療的有効量の式（Ｉ）又は式（II）の化合物を含むことができる。適切な医薬ビヒクルは、当核技術分野において記載されている。

ある実施態様によれば、式（Ｉ）又は式（II）の化合物は、経口投与される医薬組成物中に組み込まれ得る。そのような医薬組成物の経口投与は、腸を通して式（Ｉ）又は式（II）の化合物の取り込み、及びそのような化合物の全身循環への侵入をもたらすことができる。そのような経口組成物は、医薬業界において知られている態様で調製され、そして式（Ｉ）又は式（II)の化合物及び少なくとも１つの医薬的に許容できるビヒクルを含む。経口医薬組成物は、患者への経口投与のための適切な形を提供するために、治療的有効量の式（Ｉ）又は式（II）の化合物及び適切な量の医薬的に許容できるビヒクルを含むことができる。

式（Ｉ）又は式（II）の化合物は、何れか適切な投与経路、例えば皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、又は局所により投与される医薬組成物中に組込まれ得る。ある実施態様によれば、式（Ｉ）又は式（II）の化合物は、経口投与される医薬組成物中に組み込まれ得る。

式（Ｉ）又は式（II）の化合物を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研和、乳化、カプセル化、包括、又は凍結乾燥工程により製造され得る。医薬組成物は、式（Ｉ）、式（II）又はそれらの結晶形の化合物の加工を促進する、１又は２以上の生理学的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤又は助剤、及び１又は２以上の医薬的に許容できるビヒクルを、医薬的に使用され得る製剤中に使用する従来の手段で製剤化され得る。適切な製剤は、選択される投与経路に部分的に依存する。本開示により提供される医薬組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、ピル、ペレット、カプセル、液体含有カプセル、粉末、徐放性製剤、坐薬、エアロゾル、スプレーの形、又は患者への投与のために適切な何れか他の形を取ることができる。

本開示により提供される医薬組成物は、単位剤形で製剤化され得る。単位剤形は、治療を受ける患者のために単位用量として適切な物理的個別の単位を意味し、各単位は、意図される治療効果を得るために計算された所定量の式（Ｉ）又は式（II）の化合物を含む。単位剤形は、１日１回の投与量、１日当たり２回の投与量、又は１日複数回、例えば１日当たり３回以上の投与量のためである。１日複数回の投与量が用いられる場合、単位剤形は、各投与量について同じであっても又は異なっていても良い。１又は２以上の剤形は、単一の時点で又は時間間隔の間、患者に投与され得る用量を含むことができる。

式（Ｉ）又は式（II）の化合物を含む医薬組成物は、即時放出のために製剤化され得る。

ある実施態様によれば、本開示により提供される経口剤形は、制御放出剤形であり得る。制御送達技法は、消化管の特定の領域又は複数の領域における薬物の吸収性を改善することができる。制御薬物送達システムは、薬物レベルが治療的有効ウィンドウ（window）内に維持され、そして効果的及び安全な血液レベルが、そのシステムが消化管において特定の放出プロフィールを従って薬物を送達し続ける期間、維持されるような手段で、薬物を送達するよう企画され得る。制御薬物送達は、即時放出投与形に観察される変動に比較して、一定時間、薬物の実質的に一定の血液レベルを生成することができる。いくつかの薬物に関して、治療の経過を通しての薬物の一定の血液及び組織濃度を維持することは治療の最も好ましい態様である。薬物の即時放出は、所望する応答を誘発するのに必要とされるレベル以上のピークに血液レベルを誘発し、これが薬物を無駄にし、そして／又は有毒な副作用を引起すか又は悪化させる。制御薬物送達は、最適な治療をもたらし、そして投与頻度を低めるのみならず、また副作用の重症度も低めることができる。制御放出剤形の例としては、溶解制御システム、拡散制御システム、イオン交換樹脂、浸透圧制御システム、侵食性マトリックスシステム、ｐＨ非依存性製剤及び胃貯留システムを挙げることができる。

本開示により提供される特定の医薬組成物についての適切な経口剤形は、式（Ｉ）又は式（II）の化合物の消化管吸収性質、消化管における式（Ｉ）又は式（II）の化合物の安定性、式（Ｉ）又は式（II）の化合物の薬物動態及び意図される治療プロフィールに、少なくとも部分的に依存する。適切な制御放出経口剤形が、式（Ｉ）又は式（II）の特定の化合物のために選択され得る。例えば、胃貯留経口剤形は、上部消化管から主に吸収される化合物のために適切であり、そして徐放性経口剤形は、下部消化管から主に吸収される化合物のために適切である。特定の化合物は、小腸から主に吸収される。一般的に、化合物は約３〜５時間で小腸の長さを横断する。小腸により容易に吸収されないか、又は容易に溶解しない化合物に関しては、小腸における活性剤吸収のための窓は、所望する治療の効果をもたらすには短くても良い。

ある実施態様によれば、本開示により提供される医薬組成物は、経口投与に基づいて、式（Ｉ）又は式（II）の化合物の徐放性を提供するよう適合された剤形で実施され得る。徐放性経口剤形は、長期間にわたって薬物を放出するために使用され、そして薬物又は薬物形が下部消化管に送達されることが所望される場合、有用である。徐放性経口剤形は、生物学的流体、例えば血漿、血液、脳脊椎液、又は組織又は器官において薬物の治療濃度を、延長された期間、維持する何れかの経口剤形を包含する。徐放性経口剤形は、拡散制御、例えば貯留装置及びマトリックス装置、溶解抑制システム、及び浸食制御システムを包含する。徐放性経口投与形及びそれを調製するための方法は、当業界において良く知られている。

式（Ｉ）又は式（II）の化合物の適切な用量、又は式（Ｉ）又は式（II）を含む医薬組成物は、いくつかの良く確立されたプロトコルのいずれか１つに従って決定され得る。例えば、動物研究、例えばマウス、ラット、イヌ及び／又はサルを用いての研究が、医薬化合物の適切な用量を決定するために使用され得る。動物研究からの結果は、他の種、例えばヒトへの使用のための適切な用量を決定するために外挿され得る。

使用法
式（Ｉ）の化合物は、モノアルキル水素フマレートの誘導体である。式（II）の化合物は、フマル酸のモルホリノアルキルエステルである。従って、式（Ｉ）又は式（II）の化合物及びそれらの医薬組成物は、モノアルキル水素フマレート及び／又はフマル酸エステルが治療的に有効であることが知られているか、又はこの後、発見される、何れかの疾患、例えば傷害、状態又は症状を有する患者に投与され得る。メチル水素フマレート（ＭＨＦ）が処方されており、そして従って、式（Ｉ）又は式（II）の化合物、又はその医薬組成物がまた効果的であることが予測される徴候は、乾癬を包含する。式（Ｉ）又は式（II）の化合物が治療的に有効であり得る他の徴候は、多発性硬化症、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、パーキンソン病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症を包含する。

本開示により提供される、患者における疾患の治療方法は、治療的有効量又は用量の式（Ｉ）又は式（II）の化合物を、そのような治療の必要な患者に投与することを含んで成る。式（Ｉ）又は式（II）の化合物又はそれらの医薬組成物は、患者への投与に続いて、フマレートの治療的又は予防的血漿及び／又は血液濃度を提供することができる。

式（Ｉ）又は(II)のモルホリノアルキルフマレートは、経口投与のために適合された医薬組成物、及び／又は剤形に包含されるが、但し式（Ｉ）又は式（II）の化合物はまた、他の適切な経路、例えば注射、注入、吸入、経皮、又は上皮又は粘膜（例えば、経口、直腸及び／又は腸粘膜）を介しての吸収によっても投与され得る。

式（Ｉ）又は式（II）のモルホリノアルキルフマレートは、特定の疾患の治療のために適切な量及び投与スケジュールで投与され得る。式（Ｉ）又は式（II）の化合物の毎日の用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、及びある実施態様によれば、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。ある実施態様によれば、式（Ｉ）又は式（II）の化合物は、約１ｍｇ〜約５ｇ／日、約１０ｍｇ〜約４ｇ／日及びある実施態様によれば、約２０ｍｇ〜約２ｇ／日で経時的な用量で投与され得る。式（Ｉ）又は式（II）の化合物の適切な用量は、いくつかの要因、例えば、治療される患者の体重及び／又は状態、治療される疾患の重症度、副作用の発生率及び／又は重症度、投与方法、及び処方する医師の判断に基づいて決定され得る。適切な用量範囲は、当業者に知られている方法により決定され得る。

式（Ｉ）又は式（II）の化合物は、ヒトへの使用の前、所望する治療又は予防活性について、インビトロ及びインビボでアッセイされ得る。適切な動物モデルを用いてのインビボアッセイはまた、式（Ｉ）又は式（II）の化合物の投与が治療的に有効であるか否かを決定するためにも使用され得る。

ある実施態様によれば、式（Ｉ）又は式（II）の化合物の治療的有効用量は、実質的な毒性、例えば有害な副作用を引起さないで、治療的有効性を提供することができる。式（Ｉ）又は式（II）の化合物及び／又はその代謝物の毒性は、標準的な医薬手順を用いて、決定され得、そして当業者により確認され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数である。式（Ｉ）又は式（II）の化合物の用量は、ほとんどか又はまったく毒性を示さない式（Ｉ）又は式（II）の化合物の治療的に有効な循環血漿及び／又は血液濃度を確立でき、そして維持できる範囲内であり得る。

式（Ｉ）又は式（II）の化合物は、アルキル水素フマレート、及びＭＨＦが治療的有益性を提供することが知られているか、又は後で、その有益性を提供することが見出された、疾患、傷害、状態及び前述の何れかの症状を治療するために使用され得る。ＭＨＦは、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、及び関節炎の治療において効果的であることが知られている。従って、式（Ｉ）又は式（II）の化合物はまた、それらの疾患及び傷害の何れかを治療するために使用され得る。治療される前述の疾患の何れかの基礎にある病因は、多数の起源を有する。さらに、ある実施態様によれば、治療的有効量の１又は２以上の式（Ｉ）又は式（II）の化合物は、種々の疾患又は傷害に対する予防措置として、患者、例えばヒトに投与され得る。従って、治療的有効量の１又は２以上の式（Ｉ）又は式（II）の化合物は、免疫学的、自己免疫、及び／又は炎症性疾患、例えば乾癬、関節炎、喘息、および慢性閉塞性肺疾患；心不全、例えば左心室不全、心筋梗塞及び狭心症；ミトコンドリアおよび神経変性疾患、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性、及びミトコンドリア脳筋症；移植拒絶；自己免疫疾患、例えば多発性硬化症；虚血及び再潅流傷害；AGE誘発性ゲノム損傷；炎症性腸疾患、例えばクローン病、過敏性腸疾患、及び潰瘍性大腸炎；及びNF-κB 介在性疾患の素因及び／又は病歴を有する患者に、予防措置として投与され得る。

乾癬
乾癬は、表皮の角質増殖及び肥厚化により、及び真皮中の炎症細胞の高められた血管分布及び浸潤により特徴づけられる。尋常性乾癬は、典型的には、頭皮、肘、膝、及び臀部上に銀色の、うろこ状の紅斑性プラークとして出現する。滴状乾癬は、涙滴サイズの病変として発生する。

フマル酸エステルは、乾癬の治療のために認識されており、そしてジメチルフマレートは、ドイツにおいて乾癬の全身性治療のために承認されている（Mrowietz and Asadullah, Trends Mol Med 2005, 11(1), 43-48; 及び Mrowietz et al., Br J Dermatology 1999, 141, 424-429）。

乾癬の治療のための式（Ｉ）又は式（II）の化合物の有効性は、動物モデルを用いて及び臨床試験において決定され得る。

炎症性関節炎
炎症性関節炎は、リウマチ様関節炎、若年性リウマチ様関節炎（若年性特発性関節炎）、乾癬性関節炎、及び強直性脊髄炎のような関節炎症を作り出す疾患を包含する。炎症性関節炎を包含する免疫−介在性炎症性疾患の病因は、ＴＮＦ及びＮＦ−κＢシグナル伝達経路に関与すると考えられる（Tracey et al., Pharmacology & Therapeutics 2008, 117, 244-279）。ＤＭＦは、ＴＮＦ及びＮＦ−κＢシグナル伝達に関与すると思われる、ＴＮＦ及び炎症性疾患、例えば炎症性関節炎を阻害することが示されており、そして従って、炎症性関節炎の治療において有用であり得る（Lowewe et al., J Immunology 2002, 168, 4781-4787）。

炎症性関節炎を治療するための式（Ｉ）又は式（II）の化合物の効能は、動物モデルを用いて及び臨床試験において決定され得る。

多発硬化症
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系の絶縁性軸索ミエリン鞘に対する自己免疫攻撃により引起される中枢神経系の炎症性自己免疫疾患である。脱髄は、伝導の破壊、及び局部軸索の破壊及び不可逆的神経細胞死を伴う重度の疾患を導く。ＭＳの症状は、特定パターンの運動、知覚及び感覚障害を示す各患者によって非常に異なる。ＭＳは、複数の炎症性病巣、脱髄斑、グリオーシス、及び脳及び脊髄内の軸索病理により病理学的に代表され、それらのすべては神経障害の臨床症状に寄与する（例えば、Wingerchuk, Lab Invest 2001, 81, 263-281; and Virley, NeuroRx 2005, 2(4), 638-649を参照のこと）。ＭＳを早める原因事象は十分には理解されていないが、証拠は、環境要因だけでなく、特定の遺伝的要因と一緒に自己免疫病因を暗示する。機能障害、身体障害及びハンディキャップは、個人の生活の質に影響を及ぼす、麻痺、感覚及び聴覚（Octintive）障害、痙縮、震え、協調性の欠如及び視覚障害として表される。ＭＳの臨床経過は、個々から個人へ変化することができるが、しかし疾患の不変性は次の３つの形に分類され得る：再発寛解型、二次進行形、及び一次進行型。

研究は、現在、第II期の臨床試験を受けている、ＭＳを治療するためのフマル酸エステルの有効性を支持する（Schimrigk et al., Eur J Neurology 2006, 13, 604-610; 及びWakkee and Thio, Current Opinion Investigational Drugs 2007, 8(11), 955-962）。

臨床試験でのＭＳ治療の有効性の評価は、拡大障害状態尺度（Expanded Disability Status Scale）、及びＭＳ機能及び磁気共鳴イメージング病変負荷、バイオマーカー、及び生活の自己申告品質のような手段を用いて達成され得る。可能性ある治療法を同定し、そして検証するために有用であることが示されているＭＳの動物モデルは、ＭＳの臨床的及び病理学的症状をシミュレートする実験的自己免疫／アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ)齧歯類モデル、及び非ヒト霊長類ＥＡＥモデルを包含する。

炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、クローン病及び潰瘍性大腸炎を包含する、大腸及び場合によっては、小腸の炎症状態のグループである。炎症領域及びその間の正常なライニング領域により特徴づけられるクローン病は、口から肛門までの消化管のあらゆる部分に影響を及ぼすことができる。主な胃腸症状は、腹痛、下痢、便秘、嘔吐、体重減少及び／又は体重増加である。クローン病はまた、皮膚の発疹、関節炎及び眼の炎症を引き起こす可能性がある。潰瘍性大腸炎は、大腸又は結腸における潰瘍又は皮膚潰瘍により特徴づけられる。潰瘍性大腸炎の主要症状は、典型的には、緩やかな発症の混血を伴っての一定の下痢である。他のタイプの腸疾患は、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、転換性大腸炎、ベーチェット大腸炎及び不確定性大腸炎を包含する。

ＦＡＥはＮＦ−κＢ活性化の阻害剤であり、そして従って、炎症性疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎の治療において有用であり得る（Atreya et al., J Intern Med 2008, 263(6), 59106）。

炎症性腸疾患の治療のための式（Ｉ）又は式（II）の化合物の有効性は、動物モデルを用いて及び臨床試験において評価され得る。炎症性腸疾患の有用な動物モデルは知られている。

過敏性腸症候群
過敏性腸症候群は、大腸に影響を与える障害であり、そして典型的には、腹部の痛み又は痙攣、膨張感、鼓腸、下痢又は便秘及び／又は糞便中の粘液により特徴づけられる。

過敏性腸症候群を治療するための式（Ｉ）又は式（II）の化合物の有効性は、動物モデルを用いて及び臨床試験において評価され得る。炎症性腸疾患の有用な動物モデルは知られている。

喘息
喘息は、気道が時折、収縮し、炎症になり、そして過剰量の粘液によりライニングされる可逆性気道閉塞である。喘息の症状は、呼吸困難、喘鳴、胸苦しさ、及び咳を包含する。喘息エピソードは、空気中のアレルゲン、食物アレルゲン、薬物、吸入刺激物、物理的運動、呼吸器感染、精神的ストレス、ホルモン変化、寒い天候又は他の要因により誘発され得る。

ＮＦ−κＢ活性化の阻害剤として、及び動物研究に示されるように（Joshi et al., 米国特許公開第２００７／００２７０７６号）、ＦＡＥは肺疾患、例えば喘息及び慢性閉塞性肺疾患の治療において有用であり得る。

喘息を治療するための式（Ｉ）又は式（II）の化合物の有効性は、動物モデルを用いて、及び臨床試験において評価され得る。

慢性閉塞性肺疾患
また慢性閉塞性気道疾患としても知られている慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、完全には、可逆性ではない気道における気流の病理学的制限により特徴づけられる疾患のグループであり、そして慢性気管支炎、肺気腫のような状態、及び他の肺疾患、例えば石綿肺、塵肺及び肺腫瘍を包含する（例えば、Barnes, Pharmacological Reviews 2004, 56(4), 515-548を参照のこと）。気流制限は、通常、進行性であり、そして有害粒子及び気体に対する肺の異常炎症応答に関連する。ＣＯＰＤは、たぶん喘鳴を伴って、数ヶ月又は数年、続く息切れ、及び痰を伴っての持続性咳により特徴づけられる。ＣＯＰＤは、ほとんどの場合、喫煙により引起されるが、但し、それはまた、他の空気中の刺激物、例えば炭塵、アスベスト、都市郊外又は溶媒によっても引き起こされ得る。ＣＯＰＤは、末梢気道の線維症及び閉塞を伴っての慢性閉塞性細気管支炎、及び肺実質の空域の拡大及び破壊、肺弾力性の喪失及び小気道の閉鎖を伴っての肺気腫を包含する。

慢性閉塞性肺疾患を治療するための式（Ｉ）又は式（II）の少なくとも１つの化合物の投与の有効性は、慢性閉塞性肺疾患の動物モデルを用いて、及び臨床試験において評価され得る。例えば、慢性閉塞性肺疾患のネズミモデルは知られている。

神経変性障害
神経変性障害、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病及び筋萎縮性側索硬化症は、進行性機能障害及び神経細胞死により特徴づけられる。ＮＦ−κＢ阻害が、神経変性障害のための治療標的として提案されている（Camandola and Mattson, Expert Opin Ther Targets 2007, 11(2), 123-32）。

パーキンソン病
パーキンソン病は、筋肉が静止しているときの振戦（安静時振戦）、随意運動の遅さ、及び増加した筋緊張（剛性）により特徴づけられる神経系のゆっくりした進行性の変性障害である。パーキンソン病においては、大脳基底核、例えば黒質の神経細胞が縮退し、そしてそれにより、ドーパミンの生成、及び大脳基底核における神経細胞間の接続数を低める。結果として、大脳基底核は、平滑筋の動きを制御することができず、そして通常通りの姿勢の変化を調整し、協調不能な振戦及び純化した、縮小された動き（動作緩慢）を導く（Blandini, et al., Mol. Neurobiol. 1996, 12, 73-94）。

パーキンソン病を治療するための式（Ｉ）又は式（II）の化合物の有効性は、パーキンソン病の動物及びヒトモデルを用いて、及び臨床研究において評価され得る。

アルツハイマー病
アルツハイマー病は、脳組織の変性、例えば神経細胞の喪失、及び老人班及び神経原線維変化の進行により特徴づけられる精神機能の進行性喪失である。アルツハイマー病においては、脳の一部が縮退し、神経細胞を破壊し、そして神経伝達物質に対する維持ニューロンの応答を低下させる。脳組織の異常は、老人又は老人班、例えばアミロイドと呼ばれる異常な不溶性タンパク質を含む脂肪神経細胞塊、及び神経細胞内での不溶性タンパク質のねじれた鎖の神経原線維変化から成る。

アルツハイマー病を治療するための式（Ｉ）又は式（II）の化合物の有効性は、アルツハイマー病の動物及びヒトモデアルを用いて、及び臨床研究において評価され得る。

ハンチントン病
ハンチントン病は、特異的細胞死が新線条体及び皮質で起こる常染色体優性神経変性障害である（Martin, N Engl J Med 1999, 340, 1970-80）。発症は通常、４０又は５０歳で、その平均生存性は、発症年齢から１４〜２０年である。ハンチントン病は普遍的に致命的であり、そして有効な治療法は存在しない。症状は、特徴的運動障害（ハンチントン舞踏病）、認知機能障害及び精神症状を包含する。この疾患は、タンパク質中のＣＡＧでコードされるポリグルタミン反復体の異常伸長、すなわちハンチンチン（huntingtin）をコードする突然変異である。

ハンチントン病を治療するための式（Ｉ）又は式（II）の化合物の有効性は、ハンチントン病の動物及びヒトモデルを用いて、及び臨床研究において評価され得る。

筋萎縮性側索硬化症
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、脳、脳幹及び脊髄における運動ニューロンの進行性及び特異的喪失により特徴づけられる進行性神経変性障害である（Rowland and Schneider, N Engl J Med 2001, 344, 1688-1700）。ＡＬＳはしばしば、手に弱く始まり、そしてあまり頻繁ではないが、一般的に腕又は脚まで進行する。時間の経過につれて、弱さが増大し、そして筋攣縮及び締め付け、続いて筋肉痙攣及びたぶん震えにより特徴づけられる痙縮が進行する。発症の平近年齢は５５歳であり、臨床的発症後の平均余命は４年である。ＡＬＳについての唯一の認識される治療薬は、リルゾールであり、これは、わずか約３ヶ月の生存を延長できる。

ＡＬＳを治療するための式（Ｉ）又は式（II）の化合物の有効性は、ＡＬＳの動物及びヒトモデルを用いて、及び臨床研究において評価され得る。

その他
式（Ｉ）又は式（II）の化合物が治療において有用である他の疾患及び状態は、次のものを包含する：リウマチ、環状肉芽腫、狼瘡、自己免疫心臓炎、湿疹、サルコイドーシス、及び自己免疫疾患、例えば急性脳脊髄炎、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、セリアック病、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚筋炎、糖尿病タイプI、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、汗腺膿瘍、川崎病、IgA神経障害、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、エリテマトーデス、混合性結合組織病、限局、多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経ミオトニー、尋常性天疱瘡、悪性貧血、乾癬、乾癬性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、リウマチ様関節炎、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフ人症候群、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、脈管炎、白斑、急性散在性脳脊髄炎、重症筋無力症、及びウェゲナー肉芽腫症。

投与
式（Ｉ）又は式（II）の化合物及びその医薬組成物は、経口的に、又は何れか他の適切な経路、例えば注入又はボーラス注射により、上皮又は皮膚粘膜内層（例えば、口腔粘膜、直腸及び腸粘膜、等）を通しての吸収により投与され得る。他の適切な投与経路は、例えば皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、又は局所を包含する。

投与は、全身性又は局部性であり得る。種々の送達システム、例えば化合物及び／又は医薬組成物を投与するために使用され得る、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセル、等への封入は知られている。

患者における疾患の治療において効果的であろう式（Ｉ）又は式（II）の化合物の量は、症状の性質に一部、依存するであろうし、そして当業界において知られている標準臨床技法により決定され得る。さらに、インビトロ又はインビボアッセイが、最適な投与量範囲の同定を助けるために使用され得る。投与される式（Ｉ）又は式（II）の化合物の治療的有効量はまた、他の要因の中で、治療される対象、対象の体重、疾患の重症度、投与様式及び処方する医師の判断にも依存する。

全身性投与に関しては、治療的有効用量は、インビトロアッセイから最初に推定され得る。例えば、用量は、有益な循環組成物濃度範囲を達成するために動物モデルにおいて処方され得る。初期用量はまた、当業界において知られている技法を用いて、インビボデータ、例えば動物モデルからも推定され得る。そのような情報が、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定するために使用され得る。当業者は、動物データに基づいて、ヒトへの投与を最適化することができる。

用量は、単一剤形又は複数剤形で投与され得る。複数剤形が用いられる場合、各剤形内に含まれる化合物の量は、同じであっても又は異なっていても良い。用量に含まれる式（Ｉ）又は式（II）の化合物の量は、投与経路に依存し、そして患者における疾患が急性、慢性又は急性及び慢性投与の組合せにより効果的に治療されるかどうかに依存することができる。

ある実施態様によれば、投与される用量は、毒性用量以下である。本明細書に記載される組成物の毒性は、細胞培養物又は実験動物において標準医薬手順により、例えば、ＬＤ₅₀（集団の５０％に対しての致死用量）又はＬＤ₁₀₀（集団の１００％に対しての致死用量）を測定することにより決定され得る。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数である。ある実施態様によれば、化合物又はその代謝物は、高い治療指数を示す。それらの細胞培養アッセイ及び動物研究から得られるデータは、ヒトでの使用のために毒性ではない投与量範囲を処方する際に使用され得る。式（Ｉ）又は式（II）の化合物の用量は、有効用量を含み、そしてほとんどか又はまったく毒性を示さない、例えば血液、血漿又は中枢神経系における循環濃度の範囲内であり得る。用量は、使用される剤形及び利用される投与経路に依存して、この範囲内で変化することができる。ある実施態様によれば、増大する用量が投与され得る。

併用療法
本開示により提供される方法はさらに、式（Ｉ）又は式（II）のモルホリノアルキルフマレートの他に、１又は２以上の医薬的活性化合物の投与を包含する。そのような化合物は、式（Ｉ）又は式（II）の化合物により治療される疾患と同じか又は異なった疾患を治療するために提供され得る。

ある実施態様によれば、式（Ｉ）又は式（II）の化合物は、少なくとも１つの他の治療剤と併用して使用され得る。ある実施態様によれば、式（Ｉ）又は式（II）の化合物は、免疫学的、自己免疫及び／又は炎症工程を包含する次の疾患及び状態を治療するために別の化合物と共に患者に投与され得る：多発性硬化症、乾癬、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、及び他のもの。ある実施態様によれば、式（Ｉ）又は式（II）の化合物は、多発性硬化症、乾癬、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、パーキンソン病、ハンチントン病、又は筋萎縮性側索硬化症を治療するために、別の化合物と共に患者に投与され得る。

式（Ｉ）又は式（II）の化合物及び少なくとも１つの他の治療剤は、付加的に、又はある実施態様によれば、相乗的に作用することができる。少なくとも１つの追加の治療剤は、式（Ｉ）又は式（II）の化合物として同じ投与形に含まれ得るか、又は別の投与形に提供され得る。本開示により提供される方法はさらに、式（Ｉ）又は式（II）の化合物を投与する他に、式（Ｉ）又は式（II）の化合物により治療される疾患と同じか又は異なった疾患を治療するために効果的な１又は２以上の治療剤を投与することを包含する。本開示により提供される方法は、式（Ｉ）又は式（II）の化合物及び１又は２以上の他の治療剤の投与を包含し、但し、併用投与が式（Ｉ）又は式（II）の化合物、又は薬理学的活性のその代謝物の治療効能を阻害せず、そして／又は典型的には、重要且つ／又は実質的な不利益な併用効果を生成しない条件を必要とする。

ある実施態様によれば、式（Ｉ）又は式（II）の化合物を含む剤形は、式（Ｉ）又は式（II）の化合物を含む剤形と同じ剤形の一部であるか、又は異なった剤形で存在することができる、別の治療剤の投与と同時に投与され得る。式（Ｉ）又は式（II）の化合物は、別の治療剤の投与の前、又はそれに続いて投与され得る。ある実施態様によれば、併用療法は、例えば特定薬物に関連する有害薬物効果を最小にするために、式（Ｉ）又は式（II）の化合物の投与と、別の治療剤の投与とを、交互にすることを含んでも良い。式（Ｉ）又は式（II）の化合物が、例えば毒性を包含する有害な薬物効果を潜在的に生成することができる別の治療剤と同時に投与される場合、その別の治療剤は、有害な薬物効果が誘発される閾値を下回った用量で投与され得る。

ある実施態様によれば、式（Ｉ）又は式（II）の化合物を含む剤形は、式（Ｉ）又は式（II）の化合物の放出、生物学的利用能、治療効果、治療能力、安定性及び同様のことを増強し、調節し、そして／又は制御するために１又は２以上の物質と共に投与され得る。例えば、式（Ｉ）又は式（II）の化合物の治療効果を増強するためには、式（Ｉ）又は式（II）の化合物は、消化管から全身循環への式（Ｉ）又は式（II）の化合物の吸収又は拡散を増強するために、又は患者の血液中での式（Ｉ）又は式（II）の化合物の分解を阻害するために、１又は２以上の活性剤と共に同時投与されるか、又は式（Ｉ）又は式（II）の化合物を含む剤形は前記活性剤を含むことができる。ある実施態様によれば、式（Ｉ）又は式（II）の化合物は、式（Ｉ）又は式（II）の化合物の治療効果を増強する薬理学的効果を有する活性剤と共に同時投与され得る。

ある実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物、式（II）の化合物又はその医薬組成物は、乾癬の治療において効果的であることが知られているか、又は考えられる療法又は別の治療剤と併用して、乾癬を治療するために患者に投与され得る。乾癬の治療のために有用な薬物は例えば、ステロイド、例えばフルランドレノリド、フルオシノニド、アルクロメタゾン、アムシノニド、デソニド、ハルシノニド、トリアムシノロン、クロベタゾール、クロコルトロン、モメタゾン、デスオキシメタゾン、及びハロベタソール；抗リウマチ薬、例えばエタネルセプト、インフリキシマブ、およびアダリムマブ；免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、アレファセプト、及びエファリズマブ；プソラレン、例えばメトキサレン；及び他のもの、例えばカルシポトリエン、メトトレキサート、ヒドロコルチゾン/プラモキシン、アシトレチン、ベタメタゾン/カルシポトリエン、タザロテン、ベンゾカイン/ピリラミン/酸化亜鉛及びウステキヌマブを包含する。

ある実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物、式（II）の化合物又はその医薬組成物は、炎症性関節炎、例えばリウマチ様関節炎、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、及び強直性脊椎炎の治療において効果的であることが知られているか、又は考えられる療法又は別の治療剤と併用して、炎症性関節炎、例えばリウマチ様関節炎、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、及び強直性脊椎炎の治療のために患者に投与され得る。

リウマチ様関節炎の治療のために有用な薬物は、例えば非ステロイド性抗炎症剤、例えばイブプロフェン、ケトプロフェン、サリチル酸、ジクロフェナク、ナブメトン、ナプロキセン、メロキシカム、スリンダク、フルルビプロフェン、インドメタシン、トルメチン、ピロキシカム、フェノプロフェン、オキサプロジン、及びエトドラク；抗リウマチ薬、例えばエタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、アザチオプリン、ペニシラミン、メトトレキサート、アナキンラ、オーラノフィン、リツキシマブ、チオグルコース、トシリズマブ及びゴリムマブ；ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ及びバルデコキシブ；コルチコステロイド、例えばトリアムシノロン；グルココルチコイド、例えばメチルプレドニゾロン及びプレドニゾン；及び他のもの、例えばスルファサラジンを包含する。

若年性リウマチ様関節炎の治療のために有用な薬物は、例えばアダリムマブ、アバタセプト、及びインフリキシマブを包含する。

乾癬性関節炎の治療のために有用な薬物は、例えばエタネルセプト、アダリムマブ、トリアムシノロン、コルチゾン、インフリキシマブ、及びゴリムマブを包含する。

強直性脊髄炎の治療のために有用な薬物は、例えばアダリムマブ、セレコキシブ、ジクロフェナク、エタネルセプト、ゴリムマブ、インドメタシンインフリキシマブ、ナプロキセン、オルサラジン、サリチレート、スリンダク、及びトリアムシノロンを包含する。

ある実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物、式（II）の化合物、又はその医薬組成物は、乾癬性関節炎の治療において効果的であることが知られているか又は考えられる治療又は別の治療剤と併用して、乾癬性関節炎の治療のために患者に投与され得る。乾癬性関節炎の治療のために有用な薬物は、例えばエタネルセプト、アダリムマブ、トリアムシノロン、コルチゾン、インフリキシマブ、及びゴリムマブを包含する。

ある実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物、式（II）の化合物、又はその医薬組成物は、自己免疫患者、例えば狼瘡の治療のために有効であることが知られているか、又は考えられる療法又は別の治療剤と併用して、自己免疫患者、例えば狼瘡の治療のために患者に投与され得る。狼瘡の治療のために有用な薬物は、例えばヒドロキシクロロキン、トリアムシノロン、サリチル酸、アザチオプリン、及びアベチムスを包含する。

あま実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物、式（II）の化合物又はその医薬組成物は、多発性硬化症の治療において効果的であることが知られているか、又は考えられる療法又は別の治療剤を併用して、多発性硬化症の治療のために患者に投与され得る。多発硬化症の治療のために有用な薬物は例えば、インターフェロンβ-1aを、インターフェロンβ-1bの、グラチラマー、モダフィニル、アザチオプリン、プレドニゾロン、ミコフェノール酸モフェチル、ミトキサントロン、及びナタリズマブを包含する。ＭＳの治療のために有用な薬物の他の例は例えば、次のものを包含する：コルチコステロイド、例えばメチルブレドニゾロン；ＩＦＮ−β、例えばＩＦＮ−β１ａ及びＩＦＮ−β１ｂ；酢酸グラチラマー；最晩期抗原−４（ＶＬＡ−４）インテグリンに結合するモノクローナル抗体、例えばナタリズマブ；免疫調節剤、例えばＦＴＹ７２０スフィンゴシン-1リン酸モデュレーター及びＣＯＸ−２阻害剤、例えばＢＷ７５５Ｃ、ピロキシカム、およびフェニドン；及び神経保護治療剤、例えばグルタミン酸興奮毒性及び；ＮＯＳの阻害剤、遊離基スカベンジャー、及びカチオンチャネルブロッカー；メマンチン；ＡＭＰＡアンタゴニスト、例えばトピラメート；及びグリシン−部位ＮＭＤＡアンタゴニスト。

ある実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物、式(II)の化合物又はその医薬組成物は、炎症性腸疾患の治療において効果的であることが知られているか、又は考えられる療法又は別の治療剤と併用して、炎症性腸疾患の治療のために患者に投与され得る。炎症性腸疾患の治療のために有用な薬物は、例えばクロモリン及びメルカプトプリンを包含し；そしてより特定には、クローン病の治療のために薬物は、セルトリズマブ、ブデソニド、アザチオプリン、スルファサラジン、メトロニダゾール、アダリムマブ、メルカプトプリン、インフリキシマブ、メサラミン、及びナタリズマブを包含し；そして潰瘍性大腸炎の治療のための薬物は、バルサラジド、インフリキシマブ、アザチオプリン、メサラミン、及びシクロスポリンを包含する。

ある実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物、式（II）の化合物又はその医薬組成物は、過敏性腸症候群の治療において効果的であることが知られているか、又は考えられる療法又は別の治療剤と併用して、過敏性腸症候群を治療するために患者に投与され得る。過敏性腸症候群の治療のために有用な薬物は、例えばアシドフィルス菌、ジサイクロミン、アトロピン、ヒヨスチアミン、フェノバルビタール、スコポラミン、ベンラファキシン、クロルジアゼポキシド、アニソトロピン、アロセトロン、オオバコ、コレスチラミン、リファキシミン、およびテガセロドを包含する。

ある実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物、式（II）の化合物又はその医薬組成物は、喘息、又はある実施態様によれば、喘息に関連する疾患、障害又は状態の治療において効果的であることが知られているか、又は考えられる療法又は別の治療剤と併用して、喘息を治療するために患者に投与され得る。喘息の治療において有用な薬物の例として、例えばアルブテロール、アミノフィリン、ベクロメタゾン、ビトルテロール、ブデソニド、クロモリン、エフェドリン、エピネフリン、フルニソリド、フルチカゾン、ホルモテロール、ヒドロコルチゾン、イソプロテレノール、レバルブテロール、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ピルブテロール、メタプロテレノール、ラセピネフリン、オマリズマブ、オキシトリフリン、モメタゾン、モンテルカスト、ドクロ、オキシトリフィリン、ピルブテロール、サルメテロール、テルブタリン、テオフィリン、トリアムシノロン、ザフィルルカスト、及びジレウトンを列挙することができる。

ある実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物、式（II）の化合物又はその医薬組成物は、慢性閉塞性肺疾患、又はある実施態様によれば、慢性閉塞性肺疾患に関連する疾患、障害又は状態の治療において効果的であることが知られているか、又は考えられる療法又は別の治療剤と併用して、慢性閉塞性肺疾患を治療するために患者に投与され得る。慢性閉塞性肺疾患の治療のための有用な薬物の例はさらに次のものを包含する：アルブテロール、アルホルモテロール、アジスロマイシン、ビトルテロール、エピネフリン、フルチカゾン、ホルモテロール、イプラトロピウム、イソプロテレノール、レバルブテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、ラセピネフリン、サルメテロール、及びチオトロピウム。慢性閉塞性肺疾患のための有用な薬物は、例えば気管支拡張薬、例えばβ２アゴニスト、例えばサルブタモール、バンブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、及びホルモテロール；Ｍ３の抗ムスカリン、例えばイプラトロピウム；ロイコトリエンアンタゴニスト、例えばモンテルカスト、プランルカスト、及びザフィルルカスト；クロモン、例えばクロモグリク酸及びネドクロミル；キサンチン、例えばテオフィリン；コルチコステロイド、例えばベクロメタゾン、モメタゾン、及びフルチカゾン；及びＴＮＦアンタゴニスト、例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、及びエタネルセプトを包含する。慢性閉塞性肺疾患のための他の治療は、酸素療法及び肺リハビリテーションを包含する。

ある実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物、式(II)の化合物又はその医薬組成物は、血管形成の治療において効果的であることが知られているか、又は考えられる療法又は別の治療剤と併用して、血管形成の治療のために患者に投与され得る。血管形成の治療のために有用な薬物は、例えばアンジオスタチン、エンドスタチン、ビタキシン、ベバシズマブ、サリドマイド、バチマスタット、マリマスタット、カルボキシアミドトリアゾール、ＴＮＰ−４７０、ＣＭ１０１、ＩＦＮ−α、ＩＬ−１２、血小板因子−４、スラミン、ＳＵ５４１６、トロンボスポンジン、ＶＥＧＦＲ、血管新生抑制ステロイド、軟骨由来血管新生阻害因子、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、２ − メトキシエストラジオール、テコガラン、トロンボスポンジン、プロラクチン、αＶβ３阻害剤、及びリノマイドを包含する。

ある実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物、式(II)の化合物又はその医薬組成物は、移植片拒絶の治療において効果的であることが知られているか、又は考えられる療法又は別の治療剤と併用して、移植片拒絶の治療のために患者に投与され得る。移植片拒絶の治療のために有用な薬物は、例えばカルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン及びタクロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばシロリムス及びエベロリムス、抗増殖剤、例えばアザチオプリン及びミコフェノール酸；モノクローナル抗ＩＬ２Ｒα受容体抗体、例えばバシリキシマブ及びダクリズマブ；及びポリクローナル抗Ｔ細胞抗体、例えば抗胸腺細胞グロブリン及び抗リンパ球グロブリンを包含する。

ある実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物、式(II)の化合物又はその医薬組成物は、移植拒絶の治療において効果的であることが知られているか、又は考えられる療法又は別の治療剤と併用して、移植拒絶の治療のために患者に投与され得る。移植拒絶の治療のために有用な薬物の例は、例えばコルチコステロイド、例えばデキサメタゾン、プレドニゾロン、及びプレドニゾン；グロブリン、例えば抗リンパ球グロブリン及び抗胸腺細胞グロブリン；マクロライド免疫抑制剤、例えばシロリムス、タクロリムス、及びエベロリムス；有糸分裂阻害剤、例えばアザチオプリン、シクロホスファミド、及びメトトレキサート；モノクローナル抗体、例えばバシリキシマブ、ダクリズマブ、インフリキシマブ、ムロモナブ；真菌の代謝産物、例えばシクロスポリン、及び他のもの、例えばグラチラマー及びミコフェノレートを包含する。

ある実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物、式(II)の化合物又はその医薬組成物は、心不全の治療において効果的であることが知られているか、又は考えられる療法又は別の治療剤と併用して、心不全の治療のために患者に投与され得る。心不全の治療のために有用な薬物は、例えばアンチテンシン調節剤、利尿剤、例えばフロセミド、ブメタニド、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、クロロチアジド、スピロノラクトン、エプレレノン；β遮断薬、例えばビソプロロール、カルベジロール、及びメトプロロール；ポジティブ強心剤、例えばジゴキシン、ミルリノン、及びドブタミン；代替血管拡張薬、例えば二硝酸イソソルビド/ヒドララジン；アルドステロン受容体アンタゴニスト;組換え神経内分泌ホルモン、例えばネシリチド；及びバソプレッシン受容体アンタゴニスト、例えばトルバプタン及びコニバプタンを包含する。

ある実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物、式(II)の化合物又はその医薬組成物は、ミトコンドリア病、例えば神経変性疾患の治療において効果的であることが知られているか、又は考えられる療法又は別の治療剤と併用して、ミトコンドリア病、例えば神経変性疾患の治療のために患者に投与され得る。ある実施態様によれば、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症から選択される。

パーキンソン病の治療のための有用な治療剤は、例えば次のものを包含する：ドーパミン前駆体、例えばレボドパ、ドーパミンアゴニスト、例えばブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、及びロピニロール、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、例えばセレギリン、抗コリン薬、例えばベンズトロピン、トリヘキシフェニジル、三環系抗うつ薬、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アマンタジン、及びトリミプラミン、いくつかの抗ヒスタミン薬、例えばジフェンヒドラミン;抗ウイルス薬、例えばアマンタジン;およびβ遮断薬、例えばプロプラノロール。

アルツハイマー病の治療のための有用な薬物は、例えばラロキシフェン、ビタミンE、ドネペジル、タクリン、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチンを包含する。

ハンチントン病の症状の治療のための有用な薬物は、例えば幻覚、妄想や暴力的な爆発を制御するための抗精神病薬、例えばハロペリドール、クロルプロマジン及びオランザピン；うつ病や強迫性行動を制御するための抗うつ剤、例えばフルオキセチン、セルトラリン、及びノルトリプチリン；不安や舞踏病を制御するための精神安定剤、例えばベンゾジアゼピン、パロキセチン、ベンラファキシン及びβ遮断薬；躁病及び双極性障害を制御するための気分安定薬、例えばリチウム、バルプロ酸、及びカルバマゼピン；及びジストニアと顎クレンチングを制御するためのボツリヌス毒素を包含する。ハンチントン病の症状の治療のための有用な薬物はさらに、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）、例えばフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、エスシタロプラム、シタロプラム、フルボキサミン;ノルエピネフリン;セロトニン再取り込み阻害剤（NSRI）、例えばベンラファキシン及びデュロキセチン;ベンゾジアゼピン系薬、例えばクロナゼパム、アルプラゾラム、ジアゼパム、及びロラゼパム;三環系抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、ノルトリプチリン、及びイミプラミン; 不安や抑うつの症状を治療するための非定型抗うつ剤、例えばブシピロン、ブプロピオン、及びミルタゼピン；無気力の症状を治療するためのアトモキセチン、デキストロアンフェタミン、及びモダフィニル；舞踏病の症状を治療するためのアマンタジン、メマンチン、及びテトラベナジン；認知症状を治療するためのシタロプラム、アトモキセチン、メマンチン、リバスチグミン、及びドネペジル；不眠症を治療するためのロラゼパム及びトラゾドン；過敏の症状を治療するためのバルプロ酸、カルバマゼピン及びラモトリジン；ＳＳＲＩの抗うつ薬、例えばフルオキセチン、パロキセチン、セルタリン、及びフルボキサミン；ＳＳＲＩの抗うつ薬、例えばベンラファキシン；及び他のもの、例えば強迫性障害の症状を治療するためのミルタザピン、クロミプラミン、ラモトリギン、ガバペンチン、バルプロ酸、カルバマゼピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン；精神病を治療するためのハロペリドール、クエチアピン、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、ジプラシドン、及びアリピプラゾール；及び硬直を治療するためのプラミペキソール、レボドパ及びアマンタジンを包含する。

ＡＬＳを治療するための有用な薬物は、例えばリルゾールを包含する。ＡＬＳの治療への潜在的な使用の他の薬物は、例えばメマンチン、タモキシフェン、サリドマイド、セフトリアキソンナトリウム、フェニルブチレート、セレコキシブ、酢酸グラチラマー、ブシピロン、クレアチン、ミノサイクリン、コエンザイムＱ１０、サンドロロン、ＩＧＦ−１、トピラメート、キサリプロデン、及びインジナビルを包含する。薬物、例えばバクロフェン及びジアゼパムは、ＡＬＳに関連する痙縮の治療において有用であり得る。

ある実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物、式(II)の化合物又はその医薬組成物は、ＴＮＦの阻害において効果的であることが知られているか、又は考えられる療法又は別の治療剤と併用して、患者に投与され得る。

ＴＮＦ機能を阻害することが知られている薬物の例は、例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、セルトリズマブ、ゴリムマブ、ペントキシフィリン、グアニルヒドラ、サリドマイド、フラボノイド、例えばナリンゲニン、レスベラトロール及びケルセチン、アルカロイド、例えばリコリン、テルペン、例えば表皮肥厚性の酸、脂肪酸、例えば１３−ＨＯＡ、及びレチノイド、例えばレチノイン酸を包含する。

次の実施例は、式（Ｉ）又は式（II）のモルホリノアルキルフマレートの合成、式（Ｉ）又は式（II）の化合物の性質、及び式（Ｉ）又は式（II）の化合物の使用法を詳細に記載する。材料及び方法に対する多くの修飾が本開示の範囲から逸脱することなく実施され得ることは、当業者に明らかであろう。

一般的実験プロトコル
商業的供給者から購入されたすべての試薬及び溶媒は、さらに精製又は操作手順なしで使用される。

プロトンＮＭＲ（４００ＭＨｚ）及び炭素ＮＭＲスペクトル（１２５ＭＨｚ）を、オートサンプラー及びデータ処理ソフトウェアを備えたVarian AS400NMR分光計上に記録する。CDCl₃ (99.8% D)、DMSO-d⁶ (99.9% D)又はMeOH-d⁴ (99.8+% D)、及びアセトニトリル−d³を、特にことわらない限り、溶媒として使用する。CHCl₃、DMSO-d⁵又はMeOH-d³溶媒シグナルを、個別のスペクトルの校正のために使用する。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が、Whatman, Schleicher & Schuell TLC and MK6Fシリカゲルプレート（２．５×７．３ｃｍ、２５０μｍの層の厚さ）を用いて実施される。融点は、Stanford Research Systems (SRS) Optimelt Automated Melting Point System, S/N 78047を用いて、ガラス毛細管に記録される。分析用ＬＣ／ＭＳは、Water Micromass QZ質量分光計、Waters 996光ダイオード検出器及びMerck Chromolith UM2072-027又はPhenomenex Luna C-18分析用カラムを備えたWaters 2790分離モジュール上で行われる。最終化合物の質量−誘導分取ＨＰＬＣ精製は、Waters 600 コントローラー、ZMD Micromass 分光計、Waters 2996 光ダイオードアレイ検出及びWaters 2700 Sample Managerを備える器具を用いて行われる。０．０５％蟻酸を含むアセトニトリル／水グラジエントを、分析用及び分取ＨＰＬＣ実験において溶離剤として使用する。水性溶媒混合物、例えばアセトニトリル／水／０．０５％蟻酸からの化合物単離は、マニホールド凍結乾燥機、例えばHeto Drywinner DW 6-85-1、Heto FD4、又は高真空ポンプを備えたVIRTIS Freezemobile 25 ESを用いて、室温で減圧下で、凍結溶液の一次凍結乾燥により達成される。単離された化合物がイオン化可能な官能基、例えばアミノ基又はカルボン酸を有する場合、凍結乾燥は、その対応する塩酸塩（ＨＣＬ塩）として、又はその対応するプロトン化された遊離カルボン酸として、精製された化合物を得るためには、わずかに過剰の１モル濃度（１Ｍ）の塩酸の存在下で行われる。単離された化合物がイオン化可能遊離官能基、例えばカルボン酸を有する場合、凍結乾燥は、その対応するナトリウム塩（Ｎａ塩）として、精製された化合物を生成するために、当モル量の炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ₃）の存在下で行われる。任意には、単離された材料はさらに、Biotage予め充填されシリカゲルカートリッジを用いて、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。適切な有機溶媒、例えば酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ヘキサン（Ｈｘｎ）、ｎ−ヘプタン（Ｈｐｔｎ）又はそれらの混合物及び／又はグラジエントは、溶媒の蒸発の後、無色の粘性油状物又は固形物として標的化合物を得るために、溶離剤として使用される。化学名は、ChemInnovation Software, Inc., San Diego, USAからのChemistry 4-D Draw Pro Version 7.01c (Draw Chemical Structures Intelligently^{（登録商標）} 1993-2002)により生成される。

市販されていない出発材料は、市販の出発材料から、及び当業界において良く知られている方法を適合することにより、合成される。

一般手順Ａ
モノアルキルフマレートによる１−ハロアルキルモルホリン誘導体の求核置換
（２Ｅ）−３−（アルコキシカルボニル）プロパ−２−エン酸（アルキル水素フマレート）、（２Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパ−２−エン酸（ｔｅｒｔ−ブチル水素フマレート）又はフマル酸（ＦＡ）（１．０当量）を、５〜１０ｍｌ／３．０ｍモルの不活性溶媒、例えばＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、ＤＭＡｃ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、又はそれらの混合物に溶解する。トルエンに、０．８〜１．２当量の適切な無機塩基、例えば炭酸水素セシウム（ＣｓＨＣＯ₃）、炭酸セシウム（Ｃｓ₂ＣＯ₃）又は炭酸カリウム（Ｋ₂ＣＯ₃）を添加する。他方では０．８〜１．２当量の銀塩、例えば酸化銀（Ｉ）（Ａｇ₂Ｏ）又は炭酸銀（Ｉ）（Ａｇ₂ＣＯ₃）；有機第ニ級又は第三級塩基、例えばジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、テトラブチルアンモニウム水酸化物（ＴＢＡＯＨ）、アミジン；又はグアニジン系塩基、例えば１，５ − ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５ − エン（ＤＢＮ）、１，８ − ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７ − エン（ＤＢＵ）、又は１，１，３，３ − テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）を使用することができる。モノアルキルフマレートのその対応するアルカリ、銀、ジ、トリ及びテトラアルキルアンモニウム、アミジン又はグアニド塩がまた、予備形成され得る。溶液を、室温で１０〜６０分間、撹拌し、続いて０．８〜１．２当量の適切に官能化された１−ハロアルキルモルホリンを添加する。反応混合物を、４０℃〜１００℃の温度で一晩、撹拌する。室温への冷却の後、不溶物を任意には、濾過し、そして反応混合物を、水及び適切な有機溶媒、例えばメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ₂Ｏ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）又はそれらの混合物により希釈する。相分離の後、水性相を、同じ溶媒により数回、抽出する。組合された有機抽出物を、水、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ₄）上で乾燥する。濾過の後、有機溶媒を、回転蒸発きを用いて、減圧下で除去する。必要なら、粗反応生成物を、良く知られている精製技法、例えばシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（すなわち、Biotage）、質量誘導逆相分取ＨＰＬＣ／凍結乾燥、沈殿又は結晶化により、さらに精製する。

一般手順Ｂ１
アミノ分解又はアルコール分解のための脱水剤によるカルボン酸誘導体の活性化
モノアルキルフマレート（１．０当量）を、約０℃（氷浴）〜室温の温度で、不活性溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、又はＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、ＤＭＡｃ）（約３ｍｌ/ｍモル）中、１．０〜１．５当量のカルボジイミド脱水剤、例えば１ − エチル−３−（３ − ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ、ＥＤＣ）、Ｎ、Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ、Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）と反応せしめる。同じ溶媒に溶解され、そして任意には、触媒量又は化学量論的量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドピリジン）（ＤＭＡＰ）の存在下での１．０〜１．５当量の１−ヒドロキシアルキルモルホリンを、約０℃〜室温の温度で添加する。アミンが塩形である場合、等モル量の有機第三級塩基、例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ）又はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を、カップリング段階の前、アミン塩基を解放するために添加する。その反応混合物を、室温で４〜１２時間、撹拌する。任意には、有機溶媒を、回転蒸発器を用いて、減圧下で除去し、そして残渣を、適切な抽出溶媒、例えばジエチルエーテル（Ｅｔ₂Ｏ）、メチルtert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）又は他の溶媒により希釈する。生成物単離及び精製のためには手順Ａに記載される手順を使用することができる。

一般手順Ｂ２
塩素化剤及びアミノ分解によるカルボン酸誘導体の活性化
モノアルキルフマレート（１．０当量）を、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で１〜３時間、約０℃（氷浴）の温度で、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）中（約３ｍｌ／ｍモル）中、塩化オキサリル（１．０〜１．５当量）と反応せしめる。溶媒を、回転蒸発器を用いて、減圧下で除去し、そして粗材料を、約３ｍｌ／ｍモルの無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解する。約３ｍｌ／ｍモルの無水ジクロロメタン中、１．０〜１．５当量の１−ヒドロキシアルキルモルホリンを、約０℃（氷浴）で、任意には、触媒量の４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミン）ピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で滴下する。１−ヒドロキシアルキルモルホリンが塩形である場合、等モル量の塩基、例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）又は他のものを、カップリング段階の前、添加する。反応を、室温に暖めながら、一晩、撹拌し、溶媒を任意には、回転蒸発きを用いて、減圧下で除去し、そして次に、適切な抽出溶媒、例えばジエチルエーテル（Ｅｔ₂Ｏ）、メチルtert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）又は他の溶媒により希釈する。生成物単離及び精製のためには手順Ａに記載される手順を用いることができる。

一般手順Ｃ
フマル酸のモノエステルの調製
フマル酸によるモルホリン−４−イルアルキル−１−オールのカップリング反応

フマル酸（１．０当量）を、不活性溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、又はＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、ＤＭＡｃ）（約３ｍｌ/ｍモル）に溶解し、そしてその溶液を、約０℃（氷浴）〜室温の温度で、１．０〜１．５当量のカルボジイミド脱水剤、例えば１ − エチル−３−（３ − ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ、ＥＤＣ）、Ｎ、Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ、Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）により処理する。次に、その混合物を、同じ溶媒中、適切に官能化されたモルホリン−４−イルアルキル−１−オール（１．０〜１．５当量）の溶液と反応せしめる。任意には、触媒量又は化学論的量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）を、約０℃〜室温の温度で、前記混合物に添加する。アミンが塩形である場合、等モル量の有機第三級塩基、例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ）又はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を、カップリング段階の前、アミン塩基を遊離するために添加する。反応混合物を、室温で４〜１２時間、撹拌する。任意には、有機溶媒を、回転蒸発きを用いて、減圧下で除去し、そして残渣を、適切な抽出溶媒、例えばジエチルエーテル（Ｅｔ₂Ｏ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、等により希釈する。水を反応混合物に添加し、水性相を、水性ｐＨが約２のｐＨに達するまで、１Ｎの塩酸を用いて酸性化する。相分離の後、水性相を、同じ溶媒により数回、抽出する。組合された有機抽出物を、水、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ₄）上で乾燥する。濾過の後、有機溶媒を、回転蒸発器を用いて、減圧下で除去する。必要なら、粗反応生成物を、良く知られている精製技法、例えばシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（すなわち、Biotage）、質量誘導逆相分取ＨＰＬＣ／凍結乾燥、沈殿又は結晶化により、さらに精製し、純粋な所望する生成物を得る。

一般手順Ｄ
ビス−エステルの調製
フマル酸とモルホリン−４−イルアルキル−１−オールとのカップリング反応

フマル酸（１．０当量）を、不活性溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、又はＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、ＤＭＡｃ）（約３ｍｌ/ｍモル）に溶解し、そしてその溶液を、約０℃（氷浴）〜室温の温度で、２．０〜２．５当量のカルボジイミド脱水剤、例えば１ − エチル−３−（３ − ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ、ＥＤＣ）、Ｎ、Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ、Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）と反応せしめる。同じ溶媒中、適切に官能化されたモルホリン−４−イルアルキル−１−オール（２．０〜２．５当量）及び任意には、触媒量又は化学論的量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の溶液を、約０℃〜室温の温度で、上記混合物に添加する。アミンが塩形である場合、等モル量の有機第三級塩基、例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ）又はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を、カップリング段階の前、アミン塩基を遊離するために添加する。反応混合物を、室温で４〜１２時間、撹拌する。次に、反応混合物を、室温で４〜１２時間、又は反応が完結するまで（ＴＬＣ又はＨＰＬＣ）、撹拌する。有機溶媒を、回転蒸発きを用いて、減圧下で除去し、そして残渣を、適切な抽出溶媒、例えばジエチルエーテル（Ｅｔ₂Ｏ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、等により希釈する。相分離の後、水性相を、同じ溶媒により数回、抽出する。組合された有機抽出物を、水、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ₄）上で乾燥する。濾過の後、有機溶媒を、回転蒸発器を用いて、減圧下で除去する。必要なら、粗反応生成物を、良く知られている精製技法、例えばシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（すなわち、Biotage）、質量誘導逆相分取ＨＰＬＣ／凍結乾燥、沈殿又は結晶化により、さらに精製し、純粋なビスエステルを得る。

実施例１
メチル（２−モルホリノエチル）フマレート（メチル２−モルホリン−４−イルエチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート）（１）

一般手順Ａに従って、メチル水素フマレート（ＭＨＦ）（２６ｇ、０．２モル）を、約０℃で２００ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）（４７．７５ｇ、０．２５モル）により活性化した。２−モルホリン−４−イルエチル−１−オール（２６．２ｇ、０．２モル）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１ｇ、０．００８モル）を、活性化されたカルボン酸に添加した。合成の後、３８ｇ（８１％の収率）の標記化合物を、粘性油状物として単離した。
¹H ΝMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 6.88 (m , 2H), 4.35-4.33 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.72-3.70 (m, 4H), 2.699-2.68 (m, 2H), 2.67-2.51 (m, 4H), MS (ESI): m/z 245.11 (M+H)⁺。

実施例２
メチル (2-モルホリノエチル) フマレート HCl 塩 (メチル 2-モルホリン-4イルエチル (2E)ブタ−２−エン−１,４−ジオエート HCl 塩) (2)

一般手順Ｂに従って、メチル２−モルホリン−４−イルエチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（３８ｇ、０．１５６モル）を、メチルtert−ブチルエーテル（２００ｍｌ）に溶解した。得られる透明な反応混合物を０℃（氷浴）に冷却する。ジオキサン中、１．１当量の塩酸塩（４Ｍ）を、３０分間にわたって、ゆっくり添加する。この期間の間、生成物はオフホワイト色の固形物として沈殿／結晶化し始める。固形生成物を濾過により分離し、そしてフィルターケーキを、メチルtert−ブチルエーテル（１００ｍｌ）により洗浄する。フィルターケーキを、真空オーブン下で、４０℃で乾燥し、３８ｇ（８２．５％の収率）の標記化合物を、白色固形物として得た。
¹H ΝMR (MeOH-D₃, 400 MHz): δ 6.93 (m , 2H), 4.61-4.58 (m, 2H), 3.95-3.89 (broad m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 4H), MS (ESI): m/z 245.11 (M+H)⁺. 融点: 214.3^oC。

実施例３
メチル (3-モルホリノプロピル) フマレート (メチル 3-モルホリン-4-イルプロピル (2E)ブタ−２−エン−１,４−ジオエート) (3)

一般手順Ａに従って、メチル水素フマレート（ＭＨＦ）（８．９ｇ、０．０６８モル）を、約０℃で２００ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）（１５．２８ｇ、０．０８モル）により活性化した。３−モルホリン−４イルエチル−１−オール（１０ｇ、０．０６８モル）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（５００ｍｇ、０．００４モル）を、活性化されたカルボン酸に添加した。合成の後、９ｇ（５０．８％の収率）の標記化合物を、粘性油状物として得た。
¹H ΝMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 6.87-6.86 (m , 2H), 4.28-4.26 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.72-3.70 (m, 4H), 2.44 (m, 4H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), MS (ESI): m/z 259.13 (M+H)⁺。

実施例４
メチル (3-モルホリノプロピル) フマレート HCl 塩 (メチル 3-モルホリン-4イルプロピル (2E)ブタ−２−エン−１,４−ジオエート HCl 塩) (4)

一般手順Ｂに従って、メチル３−モルホリン−４−イルエチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（９ｇ、０．０３５モル）を、メチルtert−ブチルエーテル（５０ｍｌ）に溶解した。得られる透明な反応混合物を０℃（氷浴）に冷却する。ジオキサン中、１．２当量の塩酸塩（４Ｍ）を、３０分間にわたって、ゆっくり添加する。この期間の間、生成物はオフホワイト色の固形物として沈殿／結晶化し始める。固形生成物を濾過により分離し、そしてフィルターケーキを、メチルtert−ブチルエーテル（５０ｍｌ）により洗浄する。フィルターケーキを、真空オーブン下で、４０℃で乾燥し、１０ｇ（９８．０％の収率）の標記化合物を、白色固形物として得た。
¹H ΝMR (MeOH-D₃, 400 MHz): δ 6.88-6.88 (m , 2H), 4.34-4.31 (m, 2H), 3.95-3.89 (broad m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.30-3.27 (m, 6H), 3.31-3.29 (m, 2H), MS (ESI): m/z 259.13 (M+H)⁺. Melting point: 185.2^oC。

実施例５
メチル (4-モルホリノブチル) フマレート (メチル 4-モルホリン-4-イルブチル (2E)ブタ−２−エン−１,４−ジオエート) (5)

一般手順Ａに従って、メチル水素フマレート（ＭＨＦ）（２６ｇ、０．２モル）を、約０℃で２００ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）（４７．７５ｇ、０．２５モル）により活性化した。４−モルホリン−４イルブチル−１−オール（３１．８ｇ、０．２モル）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１ｇ、０．００８モル）を、活性化されたカルボン酸に添加した。後処理及び単離の後、４５ｇ（８３．３％の収率）の標記化合物を、粘性油状物として得た。
¹H ΝMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 6.86-6.86 (m , 2H), 4.24-4.21 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71-3.69 (m, 4H), 2.43-2.34 (m, 6H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.60-1.56 (m, 2H), MS (ESI): m/z 272.14 (M+H)⁺。

実施例６
メチル (4-モルホリノブチル) フマレート HCl 塩 (メチル 4-モルホリン-4イルブチル (2E)ブタ−２−エン−１,４−ジオエート HCl 塩) (6)

一般手順Ｂに従って、メチル４−モルホリン−４−イルエチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（４５ｇ、０．１６６モル）を、メチルtert−ブチルエーテル（２００ｍｌ）に溶解した。得られる透明な反応混合物を０℃（氷浴）に冷却する。ジオキサン中、１．０当量の塩酸塩（４Ｍ）を、３０分間にわたって、ゆっくり添加する。この期間の間、生成物はオフホワイト色の固形物として沈殿／結晶化し始める。固形生成物を濾過により分離し、そしてフィルターケーキを、メチルtert−ブチルエーテル（２００ｍｌ）により洗浄する。フィルターケーキを、真空オーブン下で、４０℃で乾燥し、３８ｇ（６５．０％の収率）の標記化合物を、白色固形物として得た。
¹H ΝMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 6.90-6.82 (m , 2H), 4.34-4.24 (m, 4H), 4.01-3.97 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.48-3.45 (m, 2H), 3.06-3.03 (m, 2H), 3.00-2.84 (m, 2H), 2.09-1.81 (m, 2H), 1.79-1.77 (m, 2H) MS (ESI): m/z 272.14 (M+H)⁺. 融点: 145.5^oC。

実施例７
メチル (5-モルホリノペンチル) フマレート (メチル 5-モルホリン-4-イルペンチル (2E)ブタ−２−エン−１,４−ジオエート) (7)

一般手順Ａに従って、メチル水素フマレート（ＭＨＦ）（１３．０ｇ、０．１モル）を、約０℃で５０ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）（２２．９ｇ、０．１２モル）により活性化した。５−モルホリン−４イルブチル−１−オール（１７．３ｇ、０．１モル）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１００ｍｇ）を、活性化されたカルボン酸に添加した。後処理及び単離の後、１１ｇ（２８．５％の収率）の標記化合物を、粘性油状物として得た。
¹H ΝMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 6.86 (m, 2H), 4.24-4.21 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71-3.69 (m, 4H), 2.43-2.34 (m, 6H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.60.1.56 (m, 4H), MS (ESI): m/z 287.16 (M+H)⁺。

実施例８
メチル (5-モルホリノペンチル) フマレート HCl 塩 (メチル 5-モルホリン-4イルペンチル (2E)ブタ−２−エン−１,４−ジオエート HCl 塩) (8)

一般手順Ｂに従って、メチル５−モルホリン−４−イルエチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（１１ｇ、０．０３８５モル）を、メチルtert−ブチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解した。得られる透明な反応混合物を０℃（氷浴）に冷却する。ジオキサン中、１．２当量の塩酸塩（４Ｍ）を、３０分間にわたって、ゆっくり添加する。この期間の間、生成物はオフホワイト色の固形物として沈殿／結晶化し始める。固形生成物を濾過により分離し、そしてフィルターケーキを、メチルtert−ブチルエーテル（１００ｍｌ）により洗浄する。フィルターケーキを、真空オーブン下で、４０℃で乾燥し、１０ｇ（８１．３％の収率）の標記化合物を、白色固形物として得た。
¹H ΝMR (MeOH-D₃, 400 MHz): δ 6.82-6.81 (m , 2H), 4.26-4.22 (m, 2H), 4.08-4.03 (broad m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.50-3.31 (broad m, 2H), 3.30-3.29 (m, 2H), 3.18-3.14 (m, 4H), 1.85-1.74 (m, 4H), 1.52-1.45 (m.2H), MS (ESI): m/z 287.16.13 (M+H)⁺. 融点: 150.0^oC。

実施例９
メチル (6-モルホリノヘキシル) フマレート (メチル 6-モルホリン-4-イルヘキシル (2E)ブタ−２−エン−１,４−ジオエート) (9)

一般手順Ａに従って、メチル水素フマレート（ＭＨＦ）（２．０ｇ、１５．３ｍモル）を、約０℃で２５ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）（３．８２ｇ、２０．０ｍモル）により活性化した。６−モルホリン−４イルブチル−１−オール（３ｇ、１６．０ｍモル）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１００ｍｇ）を、活性化されたカルボン酸に添加した。後処理及び単離の後、３ｇ（６２．６％の収率）の標記化合物を、粘性油状物として得た。
¹H ΝMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 6.86 (m, 2H), 4.24-4.21 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71-3.69 (m, 4H), 2.43-2.34 (m, 6H), 1.74-1.69 (m, 4H), 1.60.1.56 (m, 4H), MS (ESI): m/z 301.18 (M+H)⁺。

実施例１０
メチル (6-モルホリノヘキシル) フマレート HCl 塩 (メチル 6-モルホリン-4イルヘキシル (2E)ブタ−２−エン−１,４−ジオエート HCl 塩) (10)

一般手順Ｂに従って、メチル６−モルホリン−４−イルエチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（３ｇ、１０ｍモル）を、メチルtert−ブチルエーテル（２５ｍｌ）に溶解した。得られる透明な反応混合物を０℃（氷浴）に冷却する。ジオキサン中、１．２当量の塩酸塩（４Ｍ）を、３０分間にわたって、ゆっくり添加する。この期間の間、生成物はオフホワイト色の固形物として沈殿／結晶化し始める。固形生成物を濾過により分離し、そしてフィルターケーキを、メチルtert−ブチルエーテル（２５ｍｌ）により洗浄する。フィルターケーキを、真空オーブン下で、４０℃で乾燥し、３ｇ（９３．７５％の収率）の標記化合物を、白色固形物として得た。
¹H ΝMR (MeOH-D₃, 400 MHz): δ 6.82-6.81 (m , 2H), 4.24-4.20 (m, 2H), 4.23-4.08 (broad m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.55-3.45 (broad m, 2H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.17-3.12 (m, 4H), 1.77-1.72 (m, 4H), 1.47-1.45 (m. 4H), MS (ESI): m/z 301.18 (M+H)⁺.融点: 104.1^oC。

実施例１１
エチル（２−モルホリノエチル）フマレート（１１）

実施例１の手順に従って、及びエチル水素フマレートによりメチル水素フマレートを置換することにより、標記化合物（１１）を提供する。ジオキサン中、ＨＣｌと遊離塩基との反応、及び実施例２の手順に従って、その対応するＨＣｌ塩を得る。

実施例１２
プロピル（２−モルホリノエチル）フマレート（１３）

実施例１の手順に従って、及びプロピル水素フマレートによりメチル水素フマレートを置換することにより、標記化合物（１３）を提供する。ジオキサン中、ＨＣｌと遊離塩基との反応、及び実施例２の手順に従って、その対応するＨＣｌ塩を得る。

実施例１３
ブチル（２−モルホリノエチル）フマレート（１５）

実施例１の手順に従って、及びブチル水素フマレートによりメチル水素フマレートを置換することにより、標記化合物（１５）を提供する。ジオキサン中、ＨＣｌと遊離塩基との反応、及び実施例２の手順に従って、その対応するＨＣｌ塩を得る。

実施例１４
ペンチル（２−モルホリノエチル）フマレート（１７）

実施例１の手順に従って、及びペンチル水素フマレートによりメチル水素フマレートを置換することにより、標記化合物（１７）を提供する。ジオキサン中、ＨＣｌと遊離塩基との反応、及び実施例２の手順に従って、その対応するＨＣｌ塩を得る。

実施例１５
（４−モルホリノブチル）フマレート（３９）

一般手順Ｃに従って、ｔ−ブチル水素フマレート（ＭＨＦ）（０．２モル）を、約０℃で、２００ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）（４７．７５ｇ、０．２５モル）により活性化する。４−モルホリン−４イルブチル−１−オール（３１．８ｇ、０．２モル）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１ｇ、０．００８モル）を、前記活性化されたカルボン酸に添加した。後処理及び単離の後、粗材料と、ＤＣＭ中、５０体積％のトリフルオロ酢酸と反応せしめる。遊離酸を、質量誘導分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物（４０）を得る。

実施例１６
（５−モルホリノペンチル）フマレート（４０）

実施例１５の手順に従って、及び５−モルホリン−４イルペンチル−１−オールにより４−モルホリン−４イルブチル−１−オールを置換することにより、標記化合物（４０）を得る。

実施例１７
メチル（６−モルホリノへキシル）フマレート（メチル６−モルホリン−４−イルへキシル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート（９）

実施例１５の手順に従って、及び６−モルホリン−４イルヘキシル−１−オールにより４−モルホリン−４イルブチル−１−オールを置換することにより、標記化合物（４１）を得る。

実施例１８
ビス（３−モルホリノプロピル）フマレート（４２）

一般手順Ｄに従って、フマル酸（０．２モル）を、約０℃で、２００ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）（０．２５モル）により活性化する。３−モルホリン−４イルブチル−１−オール（０．２モル）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１ｇ、０．００８モル）を、前記活性化されたカルボン酸に添加した。後処理及び単離の後、粗材料を、質量誘導分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物（４２）を得る。

実施例１９
（４−モルホリノブチル）フマレート（４３）

実施例１８の手順に従って、及び５−モルホリン−４イルブチル−１−オールにより３−モルホリン−４イルブチル−１−オールを置換することにより、標記化合物（４３）を得る。

実施例２０
（５−モルホリノペンチル）フマレート（４４）

実施例１８の手順に従って、及び５−モルホリン−４イルブチル−１−オールにより３−モルホリン−４イルブチル−１−オールを置換することにより、標記化合物（４４）を得る。

実施例２１
（５−モルホリノペンチル）フマレート（４５）

実施例１８の手順に従って、及び６−モルホリン−４イルブチル−１−オールにより３−モルホリン−４イルブチル−１−オールを置換することにより、標記化合物（４５）を得る。

本出願に記載される合成及び生物学的実施例は、本明細書に提供される化合物、医薬組成物及び方法を例示するために提供され、そしてそれらの範囲を限定するものとして決して解釈されるべきではない。実施例において、すべての温度は、摂氏温度である（特にことわらない限り）。それらの生物学的及びＰＫデータと共に、本明細書に提供される方法に従って調製され得る化合物が次の表に示される。それらの代表的化合物の合成は、上記に示される方法に従って実施される。

本明細書に提供される典型的な化合物
次の化合物は、本明細書に記載される合成方法に従って調製されたか、又は調製され得る。

説明１
インビトロでのモルホリノアルキルフマレートの安定性の決定方法
本開示の特定のモルホリノアルキルフマレートは、それら自体、薬理学的に活性であってもなくても良く、そしてインビボで代謝され、薬理学的活性の代謝物が生成される。プロドラッグに関しては、プロドラッグは全身循環においては、損なわれないまま（すなわち、切断されていない）であり、そして標的組織において切断される（すなわち、親薬物を放出するために）ことが所望される。他方では、プロドラッグは消化管においては、損なわれないまま（すなわち、切断されていない）であり、そして例えば胃腸内腔をライニングする腸細胞又は血液において、胃腸内腔から吸収されるか、又は摂取された後、分解される（すなわち、親薬物を放出する）ことが所望される。薬理学的活性化合物に関しては、化合物は消化管において損なわれないままであることが所望される。

有用な安定性レベルは、プロドラッグ又は活性化合物の機構及び薬物動態学により、少なくとも部分的に決定され得る。一般的に、パンクレアチン又は結腸洗浄アッセイにおいてより安定し、そしてラット血漿、ヒト血漿、ラット肝臓Ｓ９及び／又はヒト肝臓Ｓ９調製物においてより不安定である、プロドラッグ又は活性化合物は、経口投与されるプロドラッグ又は活性化合物として有用である。一般的に、ラット血漿、ヒト血漿、ラット肝臓Ｓ９及び／又はヒト肝臓Ｓ９調製物においてより安定し、そして細胞ホモジネート調製物、例えばＣａＣｏ２Ｓ９調製物においてより不安定である、プロドラッグ又は活性化合物は、全身的に投与されるプロドラッグ又は活性化合物として有用であり、そして／又はプロドラッグ又は活性化合物を、標的組織に送達することにおいてより効果的であり得る。一般的に、広範囲のｐＨの生理学的緩衝液（ｐＨ６．０〜ｐＨ８．５）においてより安定する、プロドラッグ又は活性化合物は、経口投与されるプロドラッグ又は活性化合物としてより有用であり得る。一般的に、細胞ホモジュネート調製物、例えばＣａＣｏ２ｓ９調製物においてより不安定である、プロドラッグ又は活性化合物は、細胞内代謝され得る。インビトロでの化合物の酵素的又は化学的分解を決定するための試験の結果、例えばこの実施例に記載されるそれらの結果は、インビボ試験のためのプロドラッグを選択するために使用され得る。

プロドラッグ又は活性化合物の安定性は、当業界において知られている方法に従って種々の調製物を用いて、１又は２以上のインビトロシステムにより評価され得る。例えば、ＣａＣｏ２Ｓ９ホモジネート、ラット肝臓Ｓ９、ラット血漿、ブタパンクレアチン、ラット結腸洗浄、及びｐＨ８．０の緩衝液におけるプロドラッグの安定性を決定するために使用される方法は、本明細書に記載されている。

ＣａＣｏ２Ｓ９ホモジネートは、次の手順を用いて調製される。ＣａＣｏ２細胞を、採集の前、２１日間、培養下で増殖する。培養物を、培養容器から除き、そしてその単層を、１０〜１５ｍｌの冷却されたリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）緩衝液により２度、すすぐ。ＰＢＳ緩衝液（７〜１０ｍｌ）をフラスコに添加し、そして細胞を、増殖表面から削り、そして遠心分離管に移す。細胞を、４℃で５分間、１．５００ｒｐｍでの遠心分離によりペレット化する。上清液を除き、そして細胞ペレットを、氷冷却ＰＢＳにより洗浄し、そして遠心分離により再ペレット化する。上清液を除き、そしてペレットを、細胞溶解緩衝液（０．１５ＭのＫＣｌ及び１０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．４）に再懸濁する。細胞を、プローブソニケーターを用いて、４℃で音波処理により溶解する。溶解された細胞を、バイアルに移し、そして４℃で１０分間、１．６００ｒｐｍで遠心分離し、損なわれていない細胞、核及び大きな細胞残骸を除く。上清液を除き、そして４℃で２０分間、８，６００ｒｐｍでの遠心分離のために管に移す。遠心分離の後、ＣａＣｏ２細胞ホモジネートＳ９画分を提供する、その得られる上清液を、注意して除き、そして使用の時点まで、−８０℃での貯蔵のためにバイアルに等分する。使用の時点で、ＣａＣｏ２Ｓ９溶解物を、０．１Ｍのトリス緩衝液（ｐＨ７．４）により、０．５ｍｇ／ｍｌに希釈する。

ラット肝臓Ｓ９（XenoTech, Lenexa, KS; R1000.S9, 20 mg/mL）を、ｐＨ７．４での０．１Ｍのリン酸カリウム緩衝液及び１ｍＭのＮＡＰＰＨ補因子により、０．５ｍｇ／ｍｌに希釈する。

ラット血漿（Pel-Freez（登録商標） Biologicals, Rogers, AR; 36150）を、供給業者から入手し、使用する。

ブタパンクレアチン（Sigma Aldrich, St. Louis, MO; P1625-100G）を、０．１Ｍのトリス緩衝液（ｐＨ７．４）により、１０ｍｇ／ｍｌに希釈する。

ラット結腸洗浄液を調製するために、盲腸と直腸との間の結腸を、安楽死したラットから切除する。５〜１０ｍｌのＰＢＳ（ｐＨ７．４）緩衝液（ラットの体重に依存する）を、大腸腔中にフラッシュし、そして０℃（氷浴）で２５０ｍｌのガラスビーかーに集める。結腸洗浄液を、フィルターを固定された１０ｍｌの注射器を用いて、１０ｍｌの円錐管に移す。０．５ｍｌの結腸洗浄液のサンプルを、使用の時点まで、−８０℃で貯蔵する。結腸洗浄液は、希釈しないで使用する。

ＣａＣｏ２Ｓ９、ラット肝臓Ｓ９、ラット血漿、ブタパンクレアチン及びラット結腸洗浄液における化合物についての酵素安定性のアッセイを、次の手順を用いて行う。９０μｌの溶解物を分注し、クラスタープレート上の管を指定する。溶解物を、３７℃で１０分間、プレインギュベートする。ｔ（０）時点を除いて、０．１Ｍのトリス緩衝液（ｐＨ７．４）中、試験化合物の４００μＭ溶液１０μｌを、異なったインキュベーション時間を表す複数のウェルに添加する。サンプルを３７℃でインキュベートする。各時点で、１００％エタノール３００μｌを添加することにより、反応を急冷する。サンプルを十分に混合し、管をＶ−底プレートに移し、そして−２０℃で貯蔵する。ｔ（０）時点に関しては、溶解物を、氷冷却１００％エタノール３００μｌにより急冷し、十分に混合し、４００μＭの試験化合物１０μｌを添加し、そしてサンプル管をＶ−底プレートに移し、そして−２０℃で貯蔵する。分析のために、各サンプルから１８０μｌを、９６ウェルＶ−底プレートに移し、そして密封する。すべての時点で集めた後、プレートを、４℃で１０分間、５６００ｒｐｍで遠心分離する。次に、各ウェルから１５０μｌを、９６ウェル丸底プレートに移す。サンプルを、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて分析し、化合物及び／又はその代謝物の濃度を測定する。

ｐＨ８．０の安定性研究のために、１５０ｍＭのＮａＨ₂ＰＯ₄緩衝液（ｐＨ８．０）１９０μｌを、各サンプル管に添加する。２０ｍＭの試験化合物１０μｌを、各管に添加し、そして混合する。サンプルを、３７℃で６０分間インキュベートする。インキュベーションに続いて、サンプルを室温に移し、そして水中、５０％アセトニトリル８００μｌを、各管に添加する。サンプルを、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて分析し、化合物及び／又はその代謝物の濃度を決定する。

ＭＨＦについてのＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を、Agilent 1100 HPLC 及びLeap Technologiesオートサンプラーを備えたＡＰＩ４０００を用いて実施する。３５℃の温度、２．０ｍｌ／分の流速、３０μｌの注入体積及び３分の実行時間でのHPLC Phenomenex Onyx Monolithic C18 (CH0-7644)カラムを用いる。移動相ＡＩは、水中、０．１％蟻酸であり、移動相ＡIIは、アセトニトリル中、０．１％蟻酸である。グラジエントは、０時での９８％ＡＩ／２％ＡII；０．１分での９８％ＡＩ／２％ＡII；１．４分での５％ＡＩ／９５％ＡII；２．２分での５％ＡＩ／９５％ＡII；２．３分での９８％ＡＩ／２％ＡII；及び３．０分での９８％ＡＩ／２％ＡIIである。ＭＨＦ含有量を、陰イオンモード（Q1 128.94; Q2 71）を用いて、決定する。

説明２
モノホリノアルキルフマレートの経口投与に続いてのメチル水素フマレートの生物学的利用能
ラットを商業的に入手し、そして頚静脈中に前もってカニューレを挿入する。動物は実験の際、意識はある。すべての動物を一晩、及び本開示の化合物の投与の４時間後まで、絶食させる。

血液サンプル（０．３ｍｌ／サンプル）を、投与の前、及び投与後、２４時間まで、異なった時点で、すべての動物から、ＥＤＴＡを含む管中に集める。２つのアリコート（それぞれ、１００μｌ）を、３００μｌのメタノールにより急冷し、そして分析の前、−２０℃で貯蔵する。

分析標準を調製するために、９０μｌのラット血液を、３００μｌのメタノールに、続いて１０μｌのスパイキング標準及び／又は２０μｌの内部標準により急冷する。サンプル管を少なくとも２分間、渦動し、そして３，４００ｒｐｍで２０分間、遠心分離する。次に、上清液を、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳによる分析のために注入バイアル又はプレートに移す。

分析のためのサンプルを調製するために、２０μｌの内部標準を、急冷された各サンプル管に添加する。サンプル管を少なくとも２分間、渦動し、そして次に、３，４００ｒｐｍで２０分間、遠心分離する。次に、上清液を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる分析のために注入バイアルに移す。

ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を、Agilent 1100 HPLC 及びLeap Technologiesオートサンプラーを備えたＡＰＩ４０００(ＭＳ１２)を用いて実施する。次のＨＰＬＣカラム条件を使用する：Onyx Monolithic C18 Phenomex (PN CH0-7644)、３５℃；２．０ｍｌ／分の流速；３０μｌの注入体積；３分の実行時間；移動相Ａ：水中、０．１％蟻酸；移動相Ｂ：アセトニトリル（ＡＣＮ）中、０．１％蟻酸；グラジエント：０．０分で９８％Ａ／２％Ｂ；０．１分で９８％Ａ／２％Ｂ；１．４分で５％Ａ／９５％Ｂ；２．２分で５％Ａ／９５％Ｂ；２．３分で９８％Ａ／２％Ｂ；及び３．０分で９８％Ａ／２％Ｂ。ＭＨＦを、陰性イオンモードでモニターする。

非区画分折を、個々の動物プロフィールに基づいて、WinNonlin ソフトウェア(v.3.1 Professional Version, Pharsight Corporation, Mountain View, California)を用いて行う。主要パラメーター推定値に基づく要約系統を、Ｃ_max（投与に続いて観察される濃度のピーク）、Ｔ_max（最大濃度までの時間は、ピーク濃度が観察される時間である）、ＡＵＣ_(0-t)（対数線形台形法を用いて推定される、ゼロから最後の収集時間までの結晶濃度−時間曲線下の面積）、ＡＵＣ_(0-∞)（無限大まで外挿した最後の収集時間まで、対数線形台形法を用いて推定される、ゼロから無限大までの結晶濃度−時間曲線下の面積）、及びｔ_1/2、Z（終末半減期）について実施する。

本開示の化合物を、４〜６匹の雄Sprague−Dawleyラット（約２５０ｇ）グループに、強制経口投与により投与する。動物は実験時、意識がある。本開示の化合物を、７０ｍｇ相当のＭＨＦ／ｋｇ体重の用量で、３．４％Ｐｈｏｓｏｌにおいて経口又は結腸投与する。

投与される化合物又はその代謝物の％相対的生物学的利用能（Ｆ％）を、用量−標準化に基づいて、それぞれ、本開示の化合物の経口又は結腸投与に続いてのそれぞれの濃度−対−時間の曲線（ＡＵＣ）下の面積と、本開示の化合物の静脈内投与に続いての濃度−対−時間の曲線のＡＵＣとを比較することにより決定する。

％Ｆは、特定レベルで本開示の化合物により経口投与されたすべての動物の平均％Ｆとして報告され得る。

ラット及びサルにおいて、比較化合物ＤＮＦと共に試験される本開示の化合物の経口生物学的利用能（％Ｆ）値が下記表２に示される。

説明３
多発性硬化症を治療するためのモルホリノアルキルフマレートの治療効果を評価する動物モデル
動物及び実験的自己免疫性脳脊髄炎誘発
生後８−１０週の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Harlan Laboratories, Livermore, CA）を、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）（４ｍｇ／ｍｌの結核菌を含む）により乳化された（１：１の体積比）、２００μｇのエミリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド３５−５５（ＭＯＧ３５−５５）（Invitrogenにより合成された）により、脇腹及び中間−肩甲部に皮下免疫化する。３方止め栓により連結される２つのガラス製Luer-Lock注射器による注射器−押出法により、エマルジョンを調製する。マウスはまた、免疫化の日及び免疫化の２日後、２００ngの百日咳毒素（List Biological Laboratories, Inc, Campbell, CA）を、腹腔内注射される。マウスを、計量し、そして実験自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の臨床徴候について毎日、試験する。食料及び水は自由に提供され、そして動物が疾患を表示し始めるとすぐに、食物をケージ底部に提供する。すべての実験は、施設内動物管理使用委員会（Institutional Animal Care and Use Committee）により承認されている。

臨床評価
マウスは、免疫化後、７日目に開始して毎日評点をする。臨床評点スケールは次の通りである（Miller and Karplus, Current Protocols in Immunology 2007, 15.1.1-15.1.18）：０＝正常；１＝尾の引きずり又は後肢の脱力（歩行中、ケージ上部の棒間での足のスリップにより定義される）；２＝尾の引きずり及び後肢の脱力；３＝部分的な後肢麻痺（後肢に対する体重負荷がないが、しかしまた、１又は両方の後肢はある程度、まだ動くことができる）；４＝完全な後肢の麻痺；５＝瀕死状態（前肢麻痺）又は死亡。

治療
本開示の化合物を、蒸留水中、０．５％メトセルロース／０．１％Tween８０に溶解し、そして終結まで、免疫化の３日に開始して毎日２度、強制経口投与により投与する。デキサメタゾンを、１×ＰＢＳ緩衝液に溶解し、そして１日１度、皮下投与する。例えば、治療グループは次の通りである：ビヒクルのみ、１５ｍｇ／ｋｇのＤＭＦ、２０ｍｇ／ｋｇの本開示の化合物、及び１ｍｇ／ｋｇのデキサメタゾン

多発性硬化症の他の動物モデル
次の実験は、ＭＨＦがＭＨＦプロドラッグＤＭＦ及び本開示の化合物の両者の活性部分であることを確認し、そして多発性硬化症（ＭＳ）の動物モデルにおけるＭＨＦ暴露と効果との間の関係を試験した。本開示の代表的化合物及びＤＭＦの効能を、多発性硬化症のＭＯＧ３５−５５マウスＥＡＥモデルにおいて比較する。Ｃ５７ＢＬ／６マウス（６匹の雌）に、結核菌と共にＤＦＡ中、ＭＯＧ３５−５５ペプチドを、皮下投下する。百日咳毒素（２００ｍｇ）を、ゼロ日目及び免疫化後、２日目、静脈内注射する。動物は、３日目〜２９日目まで、経口試験化合物又はＤＭＦ（９０ｍｇ−ｅｇＭＨＦ／ｋｇ、１日２度）又はビヒクルを受けた。毎日、ＥＡＥ臨床疾患評点（５点満点）を記録する。研究ＭＨＦ血液レベルの最後は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより決定される。

説明４
乾癬の治療における効能を評価するためへの動物モデルの使用
重度の複合型免疫不全（ＳＣＩＤ）マウスモデルを用いて、ヒトにおける乾癬を治療するための化合物の効能を評価することができる（Boehncke, Ernst Schering Res Found Workshop 2005, 50, 213-34;及び Bhagavathula et al., J Pharmacol Expt’l Therapeutics 2008, 324(3), 938-947）。

ＳＣＩＤマウスを、組織受容体として使用する。各正常又は乾癬ボランティア（ヒト）のための１つの生検を、受容体マウスの背面上に移植する。治療は、移植後１〜２週で開始する。ヒト皮膚移植片を有する動物を、治療グループに分ける。動物は、１４日間、１日２度、治療される。治療の最後で、動物は、写真を取られ、そして次に安楽死される。
移殖されたヒト組織及びその周囲の皮膚を手術により除き、そして１０％ホルマリンに固定し、そしてサンプルを顕微鏡試験のために得る。表皮の厚さを測定する。組織切片を、増殖関連抗原Ｋｉ−６７に対する抗体、及び抗−ヒトＣＤ３⁺モノクローナル抗体により染色し、移植された組織におけるヒトＴリンパ球を検出する。切片をまた、ｃ−ｍｙｃ及びβ−カテキンに対する抗体によりプローブする。治療に対する陽性応答は、乾癬皮膚移植片の平均表皮厚さの低下により影響される。陽性応答はまた、ケラチノサイトにおけるＫｉ−６７の低められた発現にも関連する。

多発性硬化症及び乾癬の別の動物モデル
皮膚炎症のイミドキモド（Imidquimod）モデル（Fits et al The Journal of Immunology, 2009, 182: 5836-5845）。生後１０週のBALB/c, Il17c+/+ or Il17c-/-, or Il17re+/+ or Il17re-/-マウスの毛剃りされた背中及び右耳に、５０ｍｇのアルダラクリーム（Gracewayにおける５％イミドキモド、Ｍ）を、５日間、毎日投与した。臨床評点及び耳の厚さの測定を毎日、行った。評点は、乾癬症状、例えば紅斑、スケーリング及び肥厚の出現に基づかれた：０、疾患なし；１、小領域を包含する非常に軽度の肥厚及びスケーリングを有する非常に軽度の紅斑；２、小領域を包含する非常に軽度の肥厚及びスケーリングを有する非常に軽度の紅斑；３、小領域（＜２５％）を包含する中位の肥厚及びスケーリング（不規則及び斑状）を有する中位の紅斑；４、中位の領域（２５−５０％）を包含する著しい肥厚及びスケーリング（不規則及び斑状）を有する重度の紅斑；５、大きな領域（＞５０％）を包含する著しい肥厚及びスケーニング（不規則及び斑状）を有する重度の紅斑。耳及び脊中組織を、組織学的評価のために５日目に採取した。

本開示の化合物及びＤＭＦの効能を、乾癬のイミキモド（ＩＭＱ）マウスモデルにおいて比較する。Ｂａｌｂ／ｃマウス（１０匹の雄／グループ）は、上記のように毛剃りされた背中及び右耳に、５日間、毎日、局部ＩＭＱ（５％クリーム）を受けた。動物は、本開示の代表的化合物又はＤＭＦ（１日２度、４５又は９０ｍｇ−ｅｑＭＭＦ／ｋｇ）、又はビヒクルの経口用量を、−５日目から５日目まで受けた。紅斑評点は、主要評価項目である。

雄Balb／Cマウスにおける９０ｍｇ−ｅｑＭＭＦ／ｋｇＤＭＦの１０日間の経口用量で試験された化合物の紅班評点が、下記表３に示される。データは、本開示の化合物がＤＭＦに対して等効果であることを示す。

説明５
多発性硬化症を治療するためのモノホリノアルキルフマレートの治療効能を評価するための動物モデル
実験は、１７〜２０ｇの体重のＣ５７ＢＬ／６株に属する、生後４〜６週の雌マウスに対して行われる。実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、９５％以上の純粋な合成ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド３５−５５（ＭＯＧ_35-55）（Invitrogenにより合成された）を用いて活発に誘発される。各マウスは、麻酔され、そして２００μｇのＭＯＧ_35-55ペプチド、及び１００μｌのリン酸緩衝生理食塩水に乳化された、Quilija樹皮からのサポニン抽出物１５μｇを受ける。２５μｌの体積を、４つの脇腹領域上に皮下注射する。マウスはまた、２００μlのＰＢＳ中、２００ｎｇの百日咳毒素により腹腔内注射される。百日咳毒素の第２の同一注射を、４８時間後する。

本開示の化合物を、種々の用量で投与する。対照動物は、２５μｌのＤＭＳＯを受ける。毎日の治療は、免疫化後、２５日目〜３６日目まで及ぶ。臨床評価を、免疫化後、６日目まで、０日目から毎日入手する。臨床学的症状は、次のプロトコルを用いて評点を付ける：０、検出できる症状なし；０．５、尾の遠位部のもたつき、猫背外観及び静かな物腰；１、完全にもたついた尾；１．５、もたついた尾及び後肢の脱力（不安定歩行及び後肢での不良なグリップ）；２、片側の部分後肢麻痺；２．５、両側の後肢麻痺；３、完全な両側後肢麻痺；３．５、完全な後肢麻痺及び片側の前肢麻痺；４、後肢及び前肢の全麻痺（Eugster et al., Eur J Immunol 2001, 31, 2302-2312）。

炎症及び脱髄を、ＥＡＣマウスのＣＮＳからの切片に対する組織学により評価する。マウスを、３０又は６０日後、安楽死し、そして全脊髄を除き、そして０．３２Ｍのスクロース溶液に４℃で一晩、置く。組織を準備し、そして切片にする。ルクソール・ファースト・ブルー染色を用いて、脱髄の領域を観察する。ヘマトキシリン及びエオシン染色を用いて、単核細胞の核を暗く染色することにより、炎症の領域を強調する。Ｈ＆Ｅにより染色された免疫細胞を、光顕微鏡下で盲検法で計数する。切片を灰色及び白質に分け、そして各セクターを手動的に計数し、その後、組合し、切片についての合計を与える。Ｔ細胞を、抗−ＣＤ３⁺モノクローナル抗体により免疫標識する。洗浄の後、切片を、ヤギ抗−ラットＨＲＰ二次抗体と共にインキュベートする。次に、切片を洗浄し、そしてメチルグリーにより対比染色する。免疫化後３０及び６０日目でマウスから単離された脾細胞を、溶解緩衝液により処理し、赤血球細胞を除く。次に、細胞をＰＢＳに再懸濁し、そして計数する。約３×１０⁶個の細胞／ｍｌの密度での細胞を、２０μｇ／ｍｌのＭＯＧペプチドと共に一晩インキュベートする。刺激された細胞からの上清液を、適切なマウスＩＦＮ−γイムノアッセイを用いて、ＩＦＮ−γタンパク質レベルについてアッセイする。

説明６
炎症性腸疾患の治療における効能を評価するためへの動物モデルの使用
炎症性腸疾患の動物モデルは、Jurjus et al., J Pharmaocol Toxicol Methods 2004, 50, 81-92; Villegas et al., Int’l Immunopharmacol 2003, 3, 1731-1741; 及び Murakami et al., Biochemical Pharmacol 2003, 66, 1253-1261により記載されている。例えば、次のプロトコルは、炎症性腸疾患を治療するための本開示の化合物の効能を評価するために使用され得る。

雌ＩＣＲマウスを用いる。マウスは治療グループに分けられる。グループは、水（対照）、水道水、５％ＤＳＳ（実験の開始で与えられ、大腸炎が誘発される）、又は種々の濃度の試験化合物の何れかを与えられる。１週間の試験化合物の投与の後、水道水中、５％ＤＳＳをまた、１週間、試験化合物を受けるグループに投与する。この実験の最後で、すべてのマウスは安楽死され、そして大腸が除かれる。結腸粘膜サンプルを得、そして均質化する。炎症誘発性メディエーター（例えば、IL-1α、IL-1β、TNF-α、PGE2及びPGF2α）及びタンパク質濃度を定量化する。各切除された大腸を、組織学的に試験し、そして大腸への損傷の評点を付ける。

説明７
喘息の治療における効能を評価するための臨床試験
安定した軽度〜中程度の喘息を有する成人対象（非喫煙者）が登録されている（例えば、Van Schoor and Pauwels, Eur Respir J 2002, 19, 997-1002を参照のこと）。ランダム化された、二重盲検、プラシボ対照の二期間クロスオーバーデザインを使用する。スクリーニングの１日目、患者はメタコリン攻撃（＜８ｍｇ／ｍｌ）を受ける。各連続攻撃の前、１秒間の基本呼気肺活量（ＦＥＶ１）は、最初の訪問で得られるスクリーニング基本ＦＥＶ１の１５％以内でなければならない。スクリーニングの２日目でのニューロキニン攻撃（１×１０^-6モル／ｍｌ）を、２４−７２時間後に実施する。研究機関１は、訪問の後、１０日以内に開始される。最初に、メタコリン及びニューロキニン−Ａ（ＮＫＡ）攻撃は、それぞれ、１日及び０日目に実施される。訪問４で、試験化合物を、適切な用量で及び適切な期間、投与する。治療期間の最後の２日目、メタコリン及びＮＫＡ攻撃を反復する。治療期間１に続いて、約５週の休薬期間が存在し、これに続いて、患者は、期間１と同一である研究期間２に、別の投薬又はプラセボを受けた。肺機能試験を、肺活量計を用いて行う。メタコリン攻撃は、ＦＥＶ１がCockcroft et al., Clin Allergy 1977, 7, 235-243により記載されるように、その日の希釈後基準ＦＥＶ１の＞２０％低下するまで、二倍濃度のメタコリンを吸入することにより行われる。ＮＫＡ攻撃は、Van Schoor et al., Eur Respir J 1998, 12, 17-23により記載されるように、上昇する濃度のＮＫＡを吸入することにより行われる。気道反応性に対する治療の効果を、適切な統計方法を用いて決定する。

説明８
慢性閉塞性肺疾患の治療における効果の評価への動物モデルの使用
慢性的にタバコの煙に暴露されたマウスを用いての動物モデルを、肺気腫の治療における効能を評価するために使用することができる（例えば、Martorana et al., Am J Respir Crit Care Med 2005, 172, 848-835;及び Cavarra et al., Am J Respir Crit Care Med 2001, 164, 886-890を参照のこと）。生後６週の雄Ｃ５７Ｂ１／６Ｊマウスを用いる。急性研究では、マウスを、室内空気又は５本のタバコの煙の何れかに２０分間、暴露する。慢性研究では、マウスを、室内空気又は３本のタバコの煙／日の何れかに、週当たり５日間、７ヶ月間、暴露する。

急性研究のために、マウスを、それぞれ４０匹の動物の３グループに分ける。次に、それらのグループを、次の通りに、それぞれ１０匹の４サブグループに分ける：（１）治療なし／空気−暴露；（２）治療なし／煙−暴露；（３）第１の用量の試験化合物＋煙−暴露；及び（４）第２用量の試験化合物。第１グループでは、トロロクス等価抗酸化能を、気管支肺胞洗浄液において、暴露の最後で評価する。第２のグループでは、サイトカイン及びケモカインを、４時間で、市販のサイトカインパネルを用いて、気管支肺胞洗浄液において決定し；そして第３グループでは、気管支肺胞洗浄液の細胞計数を、２４時間後、評価する。

慢性研究のために、５グループの動物を用いて：（１）治療なし／空気−暴露；（２）第１用量の試験化合物＋空気−暴露；（３）治療なし／煙−暴露；（４）第２用量の試験化合物＋煙暴露；及び（５）第１用量の試験化合物＋煙暴露。室内空気又はタバコ煙への慢性的暴露の７ヶ月後、各グループからの５〜１２匹の動物を安楽死させ、そして肺をホルマリンにより気管内に固定する。肺客積を、水置換により測定する。肺を染色する。肺気腫の評価は、平均線切片及び内部表面積を包含する。抗マスクＭａｃ−３モノクローナル抗体により免疫組織化学的にマークされるマクロファージの体積密度を、点計数により決定する。マウスは、少なくとも１又は２以上の中型気管支／肺が陽性の過ヨウ素酸−シッフ染色を示した場合、杯細胞化生を有すると考えられる。テスモシンの決定のために、新鮮な肺を、均質化し、処理し、そして高圧液体クロマトグラフィーにより分析する。
ＭＰＴＰ誘発性神経毒性

説明９
パーキンソン病の治療のためのモルホリノアルキルフマレートの治療効能を評価するための動物モデル
ＭＰＴＰ、又は１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンは、ヒト及び実験動物の両者においてパーキンソン症候群を生成する神経毒である。ＭＰＴＰ神経毒性のメカニズムに関する研究は、それがＭＰＴＰに対するモノアミンオキシダーゼの活性により形成される主要代謝物ＭＰＰ⁺の生成に関与することを示す。モノアミンオキシダーゼの阻害剤は、マウス及び霊長類の両者においてＭＰＴＰの神経毒性を阻止する。ドーパミン作動性ニューロンのためのＭＰＰ⁺の神経毒性効果の特異性は、シナプスドーパミントランスポーターによるＭＰＰ⁺の取り組みによるものと思われる。このトランスポーターのブロッカーは、ＭＰＰ⁺神経毒性を阻止する。ＭＰＰ⁺は、ロテノン結合部位で複合体Ｉに結合し、そして酸化的リン酸化を損なう、ミトコンドリア複合体Ｉ活性の比較的特異的な阻害剤であることが示された。インビボ研究は、ＭＰＴＰがマウスにおいて線条体ＡＴＰ濃度を枯渇させることを示している。ラットの線条体内投与されたＭＰＰ⁺がＡＴＰの有意な枯渇、及び注射の部位での線条体に限定される、高めたれた乳酸濃度を生成することが示されている。ＡＴＰ生成を増強する化合物は、マウスにおいてＭＰＴＰ毒性に対して保護することができる。

本開示の化合物を、ＭＰＴＰによる治療の前、３週間、動物、例えばマウス又はラットに投与する。ＭＰＴＰを、安楽死の前、１週間、適切な用量、投与期間及び投与の態様で投与する。対照グループは、生理食塩水又はＭＰＴＰ塩酸塩の何れかを単独で受ける。安楽死に続いて、２つの線条体を急速に切開し、そして冷却された０．１Ｍの過塩素酸に配置する。続いて、組織を音波処理し、そしてアリコートを、蛍光光度アッセイを用いて、タンパク質含有量について分析する。ドーパミン、３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）及びホモバニリン酸（ＨＶＡ）をもた定量化する。ドーパミン及び代謝物の濃度を、ｎモル／ｍｇタンパク質として表す。

ＭＰＴＰ、ＨＶＡ及び／又はドーパミン枯渇により誘発されるＤＯＰＡＣ枯渇から保護する本開示の化合物は、神経保護的であり、そして従って、パーキンソン病の治療のために有用である。

ハロペリドール−誘発性運動低下
齧歯類において、ドーパミンアンタゴニスト、例えばハロペリドールの行動鬱効果を逆転する化合物の能力は、潜在的抗−パーキンソン効果を有する薬物をスクリーニングするための有効方法と考えられる（Mandhane, et al., Eur. J. Pharmacol 1997, 328, 135-141）。従って、マウスにおける運動活性のハロペリドール誘発性欠損を阻止する式（Ｉ）又は式（II）の化合物の能力を用いて、インビボ及び潜在的抗−パーキンソン効能を評価することができる。

実験に使用されるマウスは、調節された環境内に収容され、そして実験使用の前、順応される。試験の１．５時間前、マウスに、少なくとも５０％、基本運動活性を低める用量である０．２ｍｇ／ｋｇのハロペリドールを投与する。試験化合物を、試験の５〜６０分前、投与する。次に、動物を、平らな穴の開いた蓋を有する、清潔で透明なポリカーボネートケージに配置する。水平運動活性を、ビームインターラプトを集計するためにコンピューターにインターフェイス接続するフォトセルの３×６配列を含むフレーム内にケージを配置することにより決定する。マウスは、１時間、調査するために放置され、そしてこの期間中に行われるビームインターラプトの数が、運動活性の指標となり、これが統計学的有意な差異について、対照運動のデータと比較される。

６−ヒドロキシドーパミン動物モデル
パーキンソン病に見られる神経化学的欠損を、黒質線条体ニューロンの細胞体又は軸索繊維の何れかを含む脳領域中に、ドーパミン作動性神経毒素、すなわち６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）を局部注射することにより再生することができる。脳の片側のみ上の黒質線条体経路を一方的に傷つけることにより、運動阻害における行動の非対称性を観察する。片側損傷された動物は依然として移動でき、そして自己保持できるが、損傷された側上の残存するドーパミン感受性ニューロンが刺激に対して超敏感になる。これは、ドーパミンアゴニスト、例えばアポモルフィンの全身投与に続いて、動物は損傷側と反対側の方向に顕著な回転を示す観察により実証される。６−ＯＨＤＡ損傷ラットにおいて反対の回転を誘発する化合物の能力は、パーキンソン病の治療における薬物効能を予測するための敏感なモデルであることが示されている。

雄のSprague-Dawleyラットは、調節された環境内に収容され、そして実験使用の前、順応される。手術の１５分前、動物は、非ドーパミンニューロンに対する損傷を妨げるために、ノルアドレナリン作動性取り込み阻害剤デシプラミン（２５ｍｇ／ｋｇ）が腹腔内注射される。次に、動物は麻酔チャンバーに入れられ、そして酸素及びイソフルランの混合物を用いて麻酔される。無意識のまま、動物は、麻酔がマスクを通して維持される定位フレームに移される。頭の上部を剃り、そしてヨウ素溶液を用いて減菌する。乾燥したら、長さ２ｃｍの切開が、頭皮と後退皮膚の中線に沿って行われ、そして頭蓋骨を露出するためにクリップされる。次に、小さな穴が、注射部位上の頭蓋骨にドリルで開けられる。黒質線条体経路に損傷を与えるために、注入カニューレが、十字縫合から３．２ｍｍの前方後方での右内側前脳束上の位置、十字縫合から側方−１．５ｍｍの内側、及び硬膜下の７．２ｍｍの深さまで、ゆっくり下げられる。カニューレを下げた後２分で、６−ＯＨＤを、０．５μｌ／分の速度で４分間にわたって注入し、８μｇの最終用量を提供する。カニューレは、ゆっくり引抜かれる前、拡散を促進するために、さらに５分間、適所に残される。次に、皮膚が縫合され、動物が定位フレームから取り出され、そしてそのハウジングに戻される。ラットは、行動試験の前、２週間、手術から回復される。

回転動作を、ステンレス鋼製ボウルの縁を取り巻き、そして２９ｃｍの高さまで延びる透明Plexiglasカバーにより囲まれたそのボウルを有するロータメーターシステムを用いて測定する。回転を評価するために、ラットを、ボウル上に配置される光ロータメーターに接続されたバネテザーに装着された布ジャケットに配置し、これが部分（４５°）又は完全（３６０°）回転として左又は右への移動を評価する。

試験化合物の投与の間、ストレスを低めるために、ラットを最初に、４日間連続して、１５分間、装置に慣らす。試験の日、ラットは、試験化合物、例えば式（I）又は式（II）の化合物を与えられる。試験の直前、動物は副閾値用量のアポモルヒネを皮下注射され、そして次に、ハーネスに入れられ、そして回転数が１時間、記録される。試験時間の間、完全な対側性回転の総数は、抗−パーキンソン病薬の薬効の指標となる。

説明１０
アルツハイマー病の治療のためのモルホリノアルキルフマレートの治療効能を評価するための動物モデル
スウェーデンＡＤ変異体遺伝子、hAPPK670N, M671L (Tg2576; Hsiao, Learning & Memory 2001, 8, 301-308)を発現するヘテロ接合トランスジェニックマウスを、アルツハイマー病の動物モデルとして使用する。動物は、１２：１２時間の明／暗サイクル及び食事及び水の自由摂取の標準条件下で収容される。生後９ヶ月で始まって、マウスは３グループに分けられる。最初の２つのグループ動物は、上昇する用量の式（Ｉ）又は式（II）の化合物を、６週にわたって受ける。残る対照グループは、毎日の生理食塩水注入を、６週間、受ける。

行動試験は、すべての実験グループにおいて２週間にわたって同じ順序を用いて各薬物用量で実施される：（１）空間的逆転学習、（２）運動、（３）恐怖条件、及び（４）衝撃感度。

空間学習パラダイム及び逆転学習の取得が、Bardgett et al., Brain Res Bull 2003, 60, 131-142に記載のようにして、水Ｔ−迷路を用いて、試験化合物投与の最初の５日間、試験される。マウスは、１〜３日目の間、水Ｔ−迷路に慣らされ、そしてタスク取得は４日目に開始する。４日目、マウスは、６〜８の正しい選択が連続したトレイに行われるまで、迷路の１つの選択肢アームにおける逃避台を見つけるよう訓練される。次に、逆転学習期を、５日目に行う。逆転学習期の間、マウスは、４日目の逃避台の位置から選択アームを反対の逃避台を見つけるよう訓練される。同じパフォーマンス基準及び試験間隔が、タスクの取得中などに使用される。

大歩行運動が、空間逆転学習パラダイムの結果が歩行能力により影響されないことを決定するために、評価される。二日間の休息期間の後、垂直及び微細運動の動きを除いた水平歩行運動が、８日目、動作感知検出器のグリッドを備えたチャンバー内で評価される。水平方向での検出器の同時ブロッキング及びブロック解除に伴う移動の回数が１時間の間に測定される。

状況及び手がかりの記憶についての動物の能力が、９日目に開始する恐怖条件付けパラダイムを用いて試験される。試験は、格子床下に配置される臭気発生溶液、例えばミント抽出物にソーキングされた脱脂綿の一部を含むチャンバー内で行われる。５分間、３回のトライアルである８０デシベルの２８００Ｈｚのトーンフットショックシーケンスが、９日目、動物を訓練するために実施される。１０日目、状況についての記憶が、トーンフットショックされることなく、各マウスをチャンバーに戻し、そして８分間、１０秒ごとに、フリージング挙動の有無を記録することにより、試験される。フリージングは、呼吸以外の歩行、盗聴及び常同性のような動きが存在しないものとして定義される。

１１日目、別の状況及び聴覚信号に対する動物の応答性を試験する。ココナッツ抽出物がカップに配置され、そして８０デシベルの音が提供されるが、しかしフットショックは送達されていない。別の状況に応答してのフリージングの有無が、試験の最初の２分間に決定される。次に、音が試験の残りの８分間、連続して提供され、そして音に応答してのフリージングの有無が決定される。

１２日目、動物は、条件付け刺激、すなわちフットショックに対するそれらの感受性を評価するために試験される。

挙動性の試験の最後の日に続いて、動物は麻酔され、そして脳が除かれ、一晩、固定され、そして海馬が切断され、切片が得られる。切片を染色し、β−アミロイド斑を描写する。データを、適切な統計法を用いて分析する。

説明１１
ハンチントン病を治療するためのモルホリノアルキルフマレートの治療効果を評価するための動物モデル
ハンチントン病のトランスジェニックマウスモデルにおける神経保護効果
Ｎ１７１−８２Ｑ株のトランスジェニックマウス及び非トランスジェニック同腹子を、生後１０週から、式（Ｉ）の化合物、式（II）の化合物又はビヒクルにより処理する。マウスを、回転棒（「回転棒」）上に配置する。マウスが回転棒から落ちる時間の長さを、運動協調性の測定値として記録する。マウスが移動する総距離をまた、全体の運動の測定値として記録する。Ｎ１７１−８２ＱトランスジェニックＨＤマウスにおいて神経保護性である本開示の化合物を投与されたマウスは、長期間、回転棒上に残り、そしてビヒクルを投与されたマウスよりも遠くに移動する。

ハンチントン病のマロン酸モデル
エネルギー発生経路に関与する酵素の一連の可逆的及び不可逆的阻害剤が、神経変性疾患、例えばパーキンソン病及びハンチントン病のための動物モデルを生成するために使用されて来た。特に、細胞エネルギー恒常性に影響を及ぼす酵素琥珀酸デヒドロゲナーゼの阻害剤が、ハンチントン病のためのモデルを生成するために使用されて来た。

ハンチントン病に関してのマロン酸モデルにおける式（Ｉ）又は式（II）の化合物の効果を評価するために、式（Ｉ）又は式（II）の化合物を、雄Sprague-Dawleyラットに、適切な用量、投与間隔及び投与経路で投与する。式（I）又は式（II）の化合物を、マロネートの投与の前、２週間、及び次に、安楽死の前、さらに１週間、投与する。マロネートを蒸留脱イオン水に溶解し、そしてｐＨを、０．１ＭのＨＣｌにより７．４に調節する。０．３μＭのマロネート１．５μｌの線条体注射を、十字縫合のレベルで、中線の側方２．４ｍｍ、及び硬膜の腹側４．５ｍｍで左線条体に中に行う。動物を、断頭により７日目で屠殺し、そして脳をすばやく取り出し、そして氷冷却０．９％食塩水に配置する。脳を、脳鋳型において、２ｍｍの間隔で切断する。次にスライスを、２％２，３，５−トリフェニルテトラゾリウムクロライドに後方側を下にして配置する。スライスを、室温で３０分間、暗所で染色し、そして次に、取り出し、そしてｐＨ７．３の４％パラホルムアルデヒドに配置する。淡い染色により示される病変を、各切片の後面上で評価する。測定は、隣接するNissl染色切片上で得られる測定値との比較により検証される。神経保護効果を示し、そして従って、ハンチントン病の治療において潜在的に有用な化合物は、マロン酸誘発性病変の低下を示す。

説明１２
筋萎縮性側索硬化症の治療のためのモルホリノアルキルフマレートの治療効能を評価するための動物モデル
ＳＯＤ１突然変異関連のＡＬＳのネズミモデルを開発しており、ここでマウスは、残基９３でヒトスーパーオキシドジムスターゼ（ＳＯＤ）突然変異グリシン→アラニンを発現する（ＳＯＤ１）。それらのＳＯＤ１マウスは、ＳＯＤの有害な性質の支配的獲得を示し、そしてヒトＡＬＳに類似する運動ニューロン変性及び機能不全を発症する。ＳＯＤ１トランスジェニックマウスは、生後約３ヶ月で後肢の弱さの兆候を示し、そして４ヶ月で死亡する。ヒトＡＬＳに共通する特徴は、星状細胞、小膠細胞、酸化ストレス、シクロオキシゲナーゼ／プロスタグランジンのレベルの増加、及び疾患の進行につれて、深刻な運動ニューロン損失を包含する。

研究が、ヒトCu/Zn-SOD G93A 突然変異(B6SJL-TgN (SOD1-G93A) 1 Gur)を過剰発現するトランスジェニックマウス、及び非トランスジェニックＢ６／ＳＪＬマウス及びそれらの野生同腹体に対して行われる。マウスは、１２時間の昼／光サイクルで収客され、そして、（生後４５日で始まる）試験化合物補充餌、又は対照としての同一のペレット加工される規則的冷却プレス餌に自由に接近できる。遺伝子型決定は、Gurney et al., Science 1994, 264(5166), 1772-1775に記載されるように、生後２１日で行われ得る。ＳＯＤ１マウスは、グループに分けられ、そして試験化合物、例えば式（Ｉ）又は式（II）の化合物により治療されるか、又は対照として機能する。

マウスは毎日、観察され、そして毎週、計量される。健康状態を評価するために、マウスは毎週、計量され、そして流涙/流涎、眼瞼閉鎖、耳筋と瞳孔応答、ウィスカの配向、姿勢や立ち直り反射神経、及び全体的な身体状態評点の変化について試験される。一般的な病理学的試験が、屠殺時で実施される。

動物の運動協調性能を、当業者に知られている１又は２以上の方法により評価することができる。例えば、運動協調を、神経学的評点法を用いて評価することができる。神経学的評点においては、各肢の神経学的評点をモニターし、そして定義される４点尺度に従って記録する：０−後肢の正常な反射（動物は、その尾により持ち上げた場合、その後肢を拡開するであろう）；１−後肢の異常反射（動物が尾により持ち上げられる場合、後肢の拡開の欠如）；２−肢の異常反射及び麻痺の形跡；３−反射の欠如及び完全な麻痺；及び４−３０秒で、脇に配置される場合、立ち直ることができないか、又は死体で発見される。一次エンドポイントは、神経学的評点及び体重の二次エンドポイントでの生存率である。神経学的評点及び体重の観察が、週当たり５日間、実施され、そして記録される。データ分析を、適切な統計的方法を用いて実施する。

回転棒試験（rotarod test）は、運動協調及び固有受容性感度の評価を可能にする回転ドエル上にとどまる動物の能力を評価する。この装置は、１２回／分で回転する直径３ｃｍの自動化された棒である。回転棒試験は、どれくらい長く、マウスが落下せず、棒上に自分自身を維持できるかを測定する。試験は、任意の制限後、例えば１２０秒で停止され得る。動物が１２０秒前に落下した場合、そのパフォーマンスが記録され、そして２回の追加の試験が実施される。３回の試験の平均時間を計算する。運動障害は、歩行時間の減少により示される。

グリッド試験においては、マウスを、平面支持体上に位置するグリッド（長さ：３７ｃｍ、幅：１０．５ｃｍ、メッシュサイズ：１×１ｃｍ²）上に配置する。マウスがグリッドを通して彼らの足を入れた回数を計数し、そして運動協調性についての尺度として機能する。

ハンギング試験は、ワイヤ上にハングする動物の能力を評価する。この装置は、水平方向に４０ｃｍ、テーブル上を拡張するワイヤである。動物は、その前肢によりワイアに取り付けられている。その後肢でストリングを捕獲するために動物により必要とされる時間を、３回の連続した試験の間、記録する（最大６０秒）。

電気生理学的測定（ＥＭＧ）がまた、運動活性状態を評価するために使用され得る。電図記録を、筋電装置を用いて実施する。ＥＭＧモニターリングの間、マウスは麻酔されている。測定されるパラメーターは、振幅及び複合筋活動電位（ＣＭＡＰ）の潜時である。ＣＭＡＰは、坐骨神経の刺激後に腓腹筋で測定される。参照電極がアキレス腱近くに挿入され、そして活性針が尾の基部に配置される。グラウンド針は、マウスの背下部に挿入される。坐骨神経を、最大強度（１２．９ｍＡ）で、単一の０．２ｍ秒のパルスにより刺激する。振幅（ｍＶ）及び応答の潜時（ｍｓ）を測定する。振幅は活性運動単位の数を示し、そして遠位潜時は運動神経伝導速度に影響を及ぼす。

試験化合物の効能をまた、バイオマーカー分析を用いて評価することができる。運動障害の発症の間、ＳＤＤ１マウスにおけるタンパク質バイオマーカーの調節を評価するために、腰髄（タンパク質抽出物）のサンプルを、種々の表面化学的／生化学的性質を有するProteinChip Arraysに適用し、そして例えば飛行型質量分析の表面増強レーザー脱離イオン化時間により分析する。統合されたタンパク質量プロフィール分析法を用いて、データを、種々の治療グループのタンパク質プロフィールを比較するために使用する。分析は、適切な統計法を用いて実施され得る。

説明１３
モルホリノアルキルフマレートのＧＩ炎を評価するための動物モデル
少なくとも１つのＭＭＦプロドラッグ、例えばジメチルフマレートは、胃腸炎を引起すことが知られている。Annamalai-Ma胃腸炎ラットモデルは、ヒトにおけるＭＭＦプロドラップの胃腸炎を予測する。この動物モデルは、他の公開されたＧＩ炎動物モデル、例えばModels of Inflammation: Measuring Gastrointestinal Ulceration in the Rat, Pharmacology (1998) 10.2.1-10.2.4に記載されるWhiteley-Dalrympleモデル；及びJoseph J. Bertone, DVM, MS, DipACVIM. Prevalence of Gastric Ulcers in Elite, Heavy Use Western Performance Horses, AAEP Proceedings / Vol. 46 / 2000; 及び Isbil Buyukcoskun N., Central Effects of Glucagon-like Peptide-1 on Cold Restraint Stress-induced Gastric Mucosal Lesions, Physiol. Res. 48: 451-455, 1999に開示される動物モデルのいくつかの共通する特徴を有する。

このモデルを用いて胃腸炎症を評価するために、ラットを、４日間、１日当たり１度、投与される、１８０ｍｇ−当価ＭＭＦ／ｋｇ動物体重で、ビヒクル又は本開示のＭＭＦプロドラッグの何れかにより経口治療し、続いて、最終投与の２４時間後、剖検及び異物の評価を行う。エバンスブルー色素を注入しＩＶ（尾の静脈）、胃腸組織における何れかの病変を視覚的に強調する。

従って、ラットに、１日当たり１８０ｍｇ−等価のＭＭＦ／ｋｇ体重で４日間、連続して１日１度、投与する。動物を、剖検の前、一晩、絶食させる。５日目、病変の可視化を助けるために、生理食塩水中、１％エバンスブルー１ｍｌを、安楽死の３０分前、尾の静脈に注射する。動物を、二酸化炭素の吸入により安楽死させる。次に、腹腔に限定される部分的剖検を実施する。胃及び小腸を取り出す。残る材料を、生理食塩水により満たされた灌注注射器を用いて、洗浄する。胃を大きな曲率に沿って切断し、そして生理食塩水により軽く洗浄し、そしていかなる病変についても試験する。胃を、表４に概説される評点システムに従って採点する。

試験される化合物のＧＩ炎評点値が、下記表５及び図１に示されている。下記ＧＩデータは、ジメチルフマレート（ＤＭＦ）及び比較化合物に比べて数倍の改善性を示している。さらに、本開示の代表的化合物は、正常な粘膜、又は胃炎がほとんどないことを示した。

最後に、本明細書に開示される実施態様を実現する代替方法が存在することに留意すべきである。従って、本実施態様は、例示であって制限的なものではないとみなされるべきであり、特許請求の範囲は、ここに与えられた詳細に限定されるものではなく、その範囲及びその同等物内で修飾することができる。

以上の説明から、本開示の組成物及び方法の種々の修飾及び変更は、当業者には思いつくであろう。添付される特許請求の範囲内に入る全てのそのような修飾は、本明細書に包含されることが意図される。

すべての出版物、例えば本明細書に引用される特許及び特許出願（但し、それらだけには限定されない）は、各出版物が具体的且つ個別に記載されているかのように参照により本明細書に組込まれることが示されたかのように参照により本明細書に組込まれる。

本出願に与えられ、そして示されるような本開示の化合物の化学名の少なくともいくつかは、市販の化学命名ソフトウェアプログラムの使用による自動化に基づいて生成されており、そして個別には検証されていない。示された化学名と示された構造が異なる場合、その示された構造が制御するであろう。

本明細書に示される化学構造は、ChemDraw又はＩＳＩＳ（登録商標）／ＤＲＡＷを用いて調製された。構造中の炭素、酸素又は窒素原子上に出現する任意のオープン結合価は、水素原子の存在を示す。キラル中心が構造中に、存在するが、しかし特定の立体化学はキラル中心のためには示されていない場合、そのキラル構造に関連した両鏡像異性体はその構造体に包含される。

Claims

式（Ｉ）：

（式中、
ｎは、２〜６の整数であり；
Ｒ¹は、Ｈ、メチル、エチル、及びＣ_3-6アルキルから選択され；
但し、
Ｒ¹がＨである場合、ｎは、４、５又は６である）
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
Ｒ¹が、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、ペンチル−２ − イル、２ − メチルブチル、イソペンチル、３ − メチルブタン−２ − イル、ネオペンチル、tert−ペンチル、n−ヘキシル、ヘキサン−２ − イル、２ − メチルペンチル、３ − メチルペンチル、４ − メチルペンチル、３ − メチルペンタン−２ − イル、４ − メチルペンタン−２ − イル、２，３ − ジメチルブチル又は３，３ − ジメチルブチルである、請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容できるその塩。
Ｒ¹がメチルである、請求項１又は２に記載の化合物又は医薬的に許容できるその塩。
前記化合物が、医薬的に許容できる塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
前記化合物が、ＨＣｌ塩である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容できるその塩であって、前記化合物又は医薬的に許容できるその塩が、以下：

から選択される、化合物又は医薬的に許容できるその塩。
請求項６に記載の化合物であって、以下の式（III ｃ）：

を有する化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
前記化合物が、ＨＣｌ塩である、請求項７に記載の化合物。
医薬的に許容できるビヒクル、及び治療的有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
前記組成物が経口投与のために適切である、請求項９に記載の医薬組成物。
前記化合物が、多発性硬化症、乾癬、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、パーキンソン病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症から選択される疾患の治療のために効果的である量で存在する、請求項９又は１０に記載の医薬組成物。
神経変性疾患、炎症性疾患及び自己免疫疾患から選択される疾患又は状態の治療において使用するための請求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
多発性硬化症、乾癬、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、パーキンソン病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症から選択される疾患又は状態の治療において使用するための請求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
神経変性疾患、炎症性疾患及び自己免疫疾患から選択される疾患又は状態の治療において使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
多発性硬化症、乾癬、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、パーキンソン病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症から選択される疾患又は状態の治療において使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。