IT8147925A1 - Derivati pirazolidinonici dotati di proprieta' anoressiche, formulazioni farmaceutiche che li contengono e procedimento per la loro preparazione. - Google Patents

Description

DOCUMENTAZIONE

RILEGATA

-DESCRIZIONE

?D eri vati..pirazolidinconici--dotati-di-propriet? anores-_?si.ch.e,. ?;? farmaceutiche-che li-ccn-tergono._e_.procedimento-per la-1oro-preparazione,! -a_nomeideila: THE JVELLCOHE-FOUNDATION LIMITED,--

-RIASSUNTO_

_Oggetto_dell ?invenzione sono composti-!_eter.ociclioi_,_pi?L_specificomente-.pirazolidin-3~oni JL-sosti-fcuiti_di_fjormula_(x)_ __

o (Ti?

K

H

_!.in_.cui R_rappresenta .un gruppo alchilico a ..catena .. _!diritta,avente,da 8.a..14-atomi.di_carbonio e relativi .sali di.addizicoie COTI acidi^.insieme con le.loro.for-_;.mulazioni..farmaceutiche. I.composti di ..formula (I) ;sono utili_in medicina.,.particolarmento come...agenti _[anoressigeni, _ _

DESCRIZIONE.

li.a_pres ente invenzione si in. feri se e _ai composti _ .eterociclici che saio utili inumedicina, alla preparazione .di .tali ..composti, .alte cf orBEulazioni farmaceutiche .jche^ld _ contengono ed_al .1 or .o .impiego _ in_medicina. _ _

EI .stato, .constatato : che..i.. piraz.olidincni _ come_ulteriormente_definiti in seguito _in... formula _(l ed_i .loro corrispondenti sali di _addizione_..con._acidi presentano__prppriet?__an.oress.iche. e. sono utili nel, _ _contr_ollo__dell_,-appetit o .in., mammiferi , ._inclus.o_l_*uomo.

_Le_ pr oprie_t?..an or.essi che_ d ei. pir.az olidinon json.o.-.st at e_ me s s e., in.. evidenza. .dalia-loro., capaci t?__di _ .sopprimere.! ,?ncremento__di_ peso... che. .usualmente. si _ _ _Yerifica_in .ratti .normali.. ed._ in certi. ..casi, .di . provo-. care. una. diminuzi.an_e.del_.pes o.. corp.o reo.. di_ t ali_? ratti _Un._in.conveniente__deg!i__agenti _ snfet amiti, ci _ e degli _ ..agenti anoressici simili alle anfetamine attualment impiegati .? il _iorp?^f f et t.o.. stimolante _ sul_si sterni .nervoso _c entrale. che_compnrt a. indesiderabili . effetti collat erali , come .nervosit?, ed ..ins.onni a_.__ In .aggiunt a al_cvnii__c_ompp.st?_. simili ..al 1 e . _anf et ami ne 4... p e r . esempio.-1 a_d e sanf et amin a e.l.a . f enraet r az in a , _ hann o .dimostra t.P__di provocare euf or?a. e conseguente tendenza .a. sviluppare, in coloro . che. usano ._tali._ comp.osti_.una. dipendenza da. essi . _

I. pi raz olidinoni d?l a.. presente ..inven zi eh e...

non hanno .strutturalmente .relazione, con-1.' anfetamina e .non hanno... presentato, una. paragonabile azione sti-' molante sul. sistema nervoso centrale L-Lef ? et t o an or e s -si.co del._ pirazolisbinoni .?. anche_.pi? .persi stente- e .. men.o_ suscettibile di tolleranza di quanto_ncn. siaquello., d el1a._fenfluoram?na .

..Nella_formala

HN - N - R

(I-) R_.rappresenta^.un..alchile-.a -catena,diritia-avente-8_a_1.4_.at.omi_di_carbonlo,._vale addire.n-ottilp n? n.cnile.,_n-dec.ile n-undecilef_n^-cLodecile,_n-tr?de cile__on-tetradecile._

4._ __ La.presbite invenzione,comprende-le basi _.?.i__formula_(J)__ed_i..loro..sali.,di-.addiziane.-con .ac __riferiti,collettivamente.come_comp.osti di..formula

_ (I.L.__.Le,.propriet? farmaeoiogiche_dei_ composti_

__di_formula .(I)_risiedon.o nella frazicuie di base_ e la see11a_de1_sale_?_s.olianio..un.a scelta-di.-car Hi?fi^.a.._In.altre._parol_e.i_mentre-una base di formu ci.)_ pu? essere.somministrota.ad un.mammifero..com agen te_anoressico pu?_e.sser.e_.pref_eribile sommi-_ nastrarla in forma. di . un . sai e. di addizione -acida _ farmaceuticamente, .accettale ?

Tali sali comprendono quelli derivati da acid o cloridrico, acido iodidrico, acido bromidrico, acido sol- _ _ f ori co. aci ?p_fps f or i qq,_aci d o acetico, acido p-t olu en self oni co f acido metansolf cinico, acido maleico, acido 1 at_-ti co, acido citrico, api do p-clorobenzcn solfori co, _ acido isetioni co , __acid ? clu curoni co, .acido pentat eni co _ e acido lattobionico

I composti -parti col armeni e efficaci di

formula (i) sono l-n-nonilpirazolidin-3-??? , 1-ndecilpi r az oli din- 3- one ed i loro sali di addizione acida.

_ I composti di f ormila (I )_pq_ss ono es sere preparati impiegando proc edimenti noti nell a te cni ca

per 1 a _s int e si di c omp osti anal oghi . _ , _

_ _ _ Una preparazione consiste nello effettuare

la riduzione di un corrispondente composto non saturo di formula (II)

?? _? __N ======== =CH-----R (II ) in cui R r appr esenta un_ al chi le a _cat en a diritta _ avente da 7 a 13 atomi di carbonio? Appropriati reagenti e condizioni di reazione per ridurre un composto di formula (II) saranno note a coloro che sono

eseperti nel ramo e comprendono idrogenazione cataliti ca impiegando per esempio nichelio Raney oppure un cata-

liz

tali atore di metallo nobile

Se desiderato l ?idrogeno pu? _essere impiegato_ad una pressi mie superi ore alla pressi mie atmosferica per r _ facilitare la reazione e la reazione_stessa vienepre-:feribilmente eseguita impiegando u

iConvenienti solventi comprendono idrocarburi come _ ;esano o toluene ed alcanoli inferiori come metanol o etanolo. Alternativamente, i composti di forinula !posscno essere ridotti impiegando convenzionali ag iriducenti, per esempio sodio cianoboroidruro oppur idrogeno nascente, che pu? essere ottenuto per ese reazione di ferro, zinco o stagno, in un acido co acido cloridrico oppure acido acetico, oppure sodi lo. Gli intermedi di formula (II) possono esserefa cilmente ottenuti facendo reagire 3-pirazolidcne o preferibilmente un suo sale di addizione acida, co il cloridrato, con un?appropriata aldeide di formu

0

1--R

H

1

in cui R rappresenta lo stesso significato che av nella formula (II). Anche se l?aldeide ed il 3-pir done possono reagire diretta&ente, la reazione vie cilitata dalla presenza di un_ agente disidrdante c

pentossido di fosforo in etere oppure mediante -l ?u distillazione- azeotropica o vagli- molecolari-. -Non ? necessario isolare il composto di formula, -(II ) _ e._c onvenient emerite- questo composto vi _p.repar.at_o in si tu. ed-il ? mezz o~di_jreazi on e - viene q us at_o._d i re 11 amen t. e _ p e r . IL a_r i du zi on e _ p er .. fora i r e .desiderat.o_comp.ostO di. formula- (I) ._

I_piraz olidmoniL di- formula _ (l ) _poss ano ? _an.che_es sere .preparati mediante alchilaziane- dello ?anelli_ di _pir.az olid.one ._.In..-altr_e_parQle , . il_ pirazol dinone oppure, un , suo, _ sal.e.._di_ addizione ccn._acido _ ; viene... fatto reagire can._un_.agente_alchilante che -pu?_esser.e^_ccai.c.epi.t o come uir-derivat o di -est ere. rea ti _vo_di_ un, .al c.o.ol_.R .OH._in_.cui_ R_presenta_l.o ..stesso. significato_.che ..aveva nella formula (I ) . Convenient d eriyant i__di__e s.t eri _r eatt ivi ... c ompr end on o . e s t eri - al o | (per _e.s_empi_o_ cloruro, bromur o_o ..iodur o )._ e _solf onat o p? t piu en s olf onat o met ans olf_cn at o.,._. b.enzens olf onat o _ js,naftslinsolf onato . __La_reazi one _pu? essere eseguit in_ ass_enza di _un .solvente ma preferibilmente in un solvente inerte_._oome un .al canolp.._(p.e.r_ esempio metan .un i drocar tur o_ar ematico . Xper_.es empi o benzen o. tolu neij.-PD?? ?h.et aie. ,ali fatico, (per__es empi o acetone, .oppu met ile t il eh et cn e ) ^ d i o s s an o , _ ? t e t r ai d r e f ur ano,..dimet ?.ol fossi do, _ acetoni trile _o_dimetilf ormammide^ -Seb-:ben.e_la. reazicne possa procedere senza riscaldament elevate .temperature fino_alla temperatura di_riflus so o di ricircolo a ricadere. del mezzo -di.-reaziane _ possono esser e_.usatele _.facolt ativamente.. s pii o_.pressione .

Uhulteriore, mezzo .per preparare ,i_. composti desiderati di. formula _ (lj_?_la .formazione dell.? anello . di^ p?raz olidinone, per es empi o. per_.ci clizzazi on.e _ di un acido c arbossili c o di. f ormula_.( IV _ _

CH

2\

H00 CH (IV)

2

H2N N - R

?jin-cui? H -presenta? lo-stesso- significato-che- aveva --|in? formula --(-I-)-- oppure-un- suo- derivato- reativo - come" -un? alogenuro acido-in particolare il'doruro o- bromuro acido-,-- una anidride- acida, -un- estere -a?chilico- inf e- . -ri-ore,- oppure un al chiltioest ere-inferi ore in- cui - il- gruppo alchilico -presenta- da 1 - a-4- atomi di carbonio, - per esempio metile- oppure etile- , ? altro -attivato, -per esempio un estere di N-idrossisucc

-mi-de-, ?oppure -un - est ere arili coy -per -esempi o -quel

? 1 e- condizioni di -reazione conveni enti -simili- a- quelle-usate per -la -analoga formazi one--una- ammi de e? saranno -nota a- co-lor o - che sona -espe

-in- questo ramo, -Per -esempio,- -la reazione- pu? - ess

-es egui ta? in- c ondi zi ani - acide o n eut r e * - e-onveni en -mente - ccn--riscaldamento ed in- presenza di_un sol inerte come- quelli? summenzi canati ._.La..reazione _pu? .essere--promossa mediante lJnso_di _un-agente._copnT-. _ lant e , -per- esempi o_la. di ci cloesil carb.odiimmde .

Ccnveni ent ement e 1 e_ c ondizioni_di __r.eazi.o rper? la . prep ar azi on e __d el __ c_omp ost o__ di _ f ormul a \ IV. ) s on o_s.celte-in-modo_t al e che., ess o _venga-.ci.cli.zza.to. _ s p cnt an e ament e . s en z a _ .pr e v en t i v. o_. _i s ol ament _o ._P_ e r e s e pio.-un.. composto .di .formula? (IV.) _p.UQ__.es sere ottenuto medi ant e uriduz? on.e .di_un . c omp osi o_di_ forrnul a (V ) Ho^cr CH.

?N N- ?R

0

c.ui . R _pr.es ent a_.l_o_st esso_s?gnif i cat.o _che_ aveva _ f ormul a ( I ) ..oppure. .un suo... corri sp ondent e.._d er i.vat reattivo. .Un. qual?iasi agente riducente, appropriato per ..questo. tipo, di reazione, pu? essere, usato, per_ e -pio .quelli sopra menzicmati__per ridurre .un composto di .formula (II) , oppure _un_ cloruro __st annoso acido in un ..convenient e. solvent e_ come. _un_alcanolo. per jese pio . etanolo . oppure una. amalgama, .di . allumini o che pu essere .impiegata _in _presenza_di._un solvente di alca nolo oppure benzene/alcanolo? I reagenti naturalmen dovrebbero . esr?re .scelti in modo da essere compatib con .il. composto di. formula.. (_V) per esempio la . amai ma .di .allumini o non__ ? appropriata per ridurre lo _ cido di -partenza e .dovrebbe- Boltanto essere usata per_ridurre -un.-corrispondente derivata reattivo. -I.. composti intermedi -di -formi a.... (V.) sano ...convenientemente preparati facendo reagire, acido ? -nitroso ???-una..ammina secondaria di . formula -(Vi ) :

C^CH2\

HO.

'2~ <?

(VII)

HN- ? R

-i.n_.cui- R -preo ent a _ IO- .s/t e s s o. signifi.cato._che aveva... .

_ n_e.ll.a_ f or mul a_.( 11 ) _ ..oppur e. un _ su o. d er i vat o. r e at t i v 9.

1 a_r.eazi.on e _ .e s s end o . _e.s egui t a-C.on. r af.f r edd am en to , . . ad. una__t e mpera turo non superi ore . a__5.?C . _

_Le__ammine_s.econdari_e__di__f ormula_(VI ) seno f aci Imeni e_ _o ttenu t e _fac end 0 _r e agi r.e ._un_ .appropriai o _ .. es ter e ac ri lai 0 c_on_ jun a _ ammin a pri mari a__di ..f ormi a

I_ comp osi i interm e di_ _d.i _f ormi a_ (lV) possono sneh e ess ere. .pre par at i_p e r._ _r_ e_a zi one di .un. sale...0. e s.t e.r. e. acrilato con un composto di f ormi a (V.llj : _ _ ..

_ H2N.NH_.R _ ?VII ) _

in cui R present a lo stesso _si_gni fi cat o_che . aveva nella formula (!_)_.

La re az?OTie_vi _ene pref er.ibilment e eseguita in una soluzione alcoclica ad una temoer atura non superi ore a 10?0^,

.Coipe ul t eri ore. _e s empio , i._t 3-.pi raz olidin. cni_ di formula (I) possono- esser e -preparati -p er- idroli si di-una-corrispondente-3-imminopirazolidina oppure ? di~3-ammin.opipazrOlina-t aut omeri ca-di-f-ormule? (V-I?IA-) (VIIIB) rispettivamente , -

HN /?2?

CH H2N ^CH2T\

CH HJI 1 - -R I -(VIIIA) (VIIIB )

in..-cui? R presenta lo -stesso -signi fi cat o-che -aveva ella._f nrmul a _(-I )-._Iia-.idr oli si_pu?- -e s ser e- es egui t a? f ac end o...riscaldare in? presenza di- un -acido minerai ediluito., oppure- per- -di stillasi one da? vapore .

-X-C omposti. . di- f ormula -(Vili )- p oss ?? o esser preparati, con ..pr? cedimenti, snaloghi-a-quelli-preceden temente descritti per la preparazione di pirazolidin ni-di. formula- (l) -mediante .ri duzi one di un composto -di. f ormula ..(II) oppure .per reazione- di acrilonitril con .-un. composto di,. formula... (VII.) ..

Un . composto-di _ formula -(X)--Pu?L_essere isolato._come la lase _o.il. suo corrispondente- sale -di -addizione con .acido; .inoltre , si- potr? notare- eh e- un base . cosi . otta' ut a pu? essere .convertita-in-un. suo _ sale. d:L addizione acida oppure un . sale di . addizione _ acida pu?. .essere convertito, nella -base desiderata ? o nel sale desid.e.rato. ccn tecniche .convenzi onali JLcomppsti. di formula.. (I) .possono essere .usati . p er e cnt r oli ar e 1 \ app e tit o... oppur e _i 1. _pe s o_ cprp.orep_injnaramif eri...c.ome.. topi , ..ratti , .c_sni_ e ti e pi? B importante ! ?uomo* Essi ^s.ono_ particolarmente jpregev_pli__p er controllare o ridurre 1 a _obesi-_t? _p coment ali_ sono utili nella delle condi zi oni n e gati.ve _ a s s pei ate con 1 1 obe si t? ,___c.om.e_ le af f? zi oni_ de Ile art eri e c or on ar i e , 1 a ji. p e r- _ t en siane ed il di abete a svi luppo in maturit?.

La dose anoressica efficace in una parti" colare situazione dipend er? _d al _composto_ scelto , d al paz ien te _a_ cui esso vi en e B ommini s trat o. , _d al_ m o di s ommini strazione e dall a_gr avita d eli a c aridi zi on cih e deve essere tratt at a , ma in ? en er al e_ s ar? c omp r nell 1 intervallo fra 10 e 200 mg/kg_d p e s o corporeo per gi_orno._JJna conveniente dose endovenosa ? compr sa fra 10 __e 30 _mg/kg ed una dose orale ? pref e r i - _ bilmente compresa fra 25 e 125 mg/kg di ceso corpor La somministrazione della desiderata dose gioma? li era preferibilmente viene effettuata in tre dosi suddivise . Per esempio, convenienti forme di sommi ni strazi one comprendono compresse , ciascuna delle quali contiene da 100 a 500 mg di un composto di formula (I) .

Per . l 'uso in.- medicina, -i. composti- di- f or -mula . (I.) _poss.ono_eosere somministrati, .come .composti _ chimi ci. puri_ma._son o_ pr ef.eribilment e presentati - con un ..loro. accett abile.. supporto,__per. .esemplo . una- formul _farmaceut.ica._ Il _support.o_.deve._naturalmente--.essere.? ?accettabile " ne bisenso. di._ess.er.e ..compatibile .con _..i ?li altri ingredienti .deliba ..formulazione-. e non. dannpso. _p_er__iJL-P.azi ent e_. a cui_ la. formulazi one . vi ena _ somministrata II supp orto, .pu? essere, un .solido, oppu .un .li quid.p. o un .mis cugl i o. _di._s o st an z e _s.oli de .e. li- . Piui de e .pre f e ri bi 1 m ente vi en e f ornul at o _ c on .un- c om-. p_ost o di formula .(ll_.come.una._f ormulazi ane.n. dose -un tari a, __peiL.es empi o_una_ c omp.r.e.s sa,. capsul a, .cachet . per somministrazione orai e., oppure, supp o.s t a per snmni ni strazione rettale . Altre sostanze f- farmaceuticame attive possono anche essere presenti nell e . formulazi . dell a_pr e sen t e in v en zi cn e _e._ la formulazi one pu? esse f ormulata con una qihLsiasi dell e _ b_en_ n.ot e._t e.cni che _ della farmacia cons i stenti , f andamenti alment e. nel.. mesc lamento dei componenti . L e .formula z i ani ._dell.e.. dosi _ uni tari e per somministrazi one orale. _r.et.t al e _ o p.ar en r al e ( vid inf . ) c qnveni ent ement e_cont eng.cn o._un_ . c.omposto di formula (I ) in un a_quan t i t ? _ comp resa nello _ intervallo fra 10 mg e 500 mg.

Per somministrazione orai e r polveri fine o ^.granuli . dei composti.posscno -contenere . diluenti e _ agenti disperi enti-_e tensioattivi possono .essere .presentati in_.una. pozi on e ..1 i qui d a ...in _ acqua oppure .in .un sciroppo, _ .in capsule ,o .cachet, all.o__s.tat o..se eco. .oppur infuna sospension,e_acquosa_o_.non_acquosa, quando _ _puo_essere_incluso_ anche un. agente. di_ sospensione ; in pastigli e , _preferibilmente ..prodo 'tt e _. 'd a_ granuli. _1 _\ingr ed i en t e _att i vo_ c on_ un .diluente ,. per .-compression c on ag en t i _1 eg ant i_ e _ lubr i f i c ani i . _oppur e .in. un a spsp ensicne in acqua o in uno sci r opp p_ o . in_un. olio o un a _eraul s tcn e__ac qua/ol i_o , .quando _ p os sono _ an eh e.. esser in elusi ag en t i _ aromat i z z an t i_,__pr e s ervan ti sospend ent addensanti ed emulsionanti . I granuli p._le . pastigli e possono essere rie operti e le pastiglie possono esse incise per la suddivisi .one . _ ._ _ Per somministrazione parenteral e_ ( per ini e zi one intramuscolare o intraperitaneale ) , i composti. possono essere presentati in dose unitaria oppure in _ cmtenj^ori pluridqse_ in soluzioni __da_ iniezione. _ acquose o ncn acquose che possono contenere . antiossidanti , tamponi , batteriostatici e soluti che rendono i c omposti isotonici con il sangue ^ oppure, in so sp en? sioni acquose o non acquose quando possono anche ess inclusi L_agent di _sosp_ensi one _e_d_agenti_ addensanti le soluzioni per iniezione estemporanea e le relativ sospensioni possono essere prod otte da polveri sterili , granuli o compresse che possono contenere diluenti , agenti disperdenti ed agenti tensioattivi leganti e lubrificanti .

I seguenti esempi sono fomiti per illustrare ^invenzione ma non dovrebbero-; ess ere interpretati come una sua limitazi one

ESEMPIO 1 - Preparazione di 1 (n-undecil )-3-Pirazolidone cl oridrat o.

Il 3-pi'razolidone cloridrato ( 12, 25 grammi? viene neutralizzato con melilato di sodi o ed alla risultante soluzione di 3-pirazoIidcme in metanolo ( 150 millilitri ) si aggiunge undecanale (25 ,5 grammi ) .

Il miscuglio contenente 1-(n-undecilidene)-3-pirazolidone betaina viene idrogenato impi egando idrogeno eotto due atmosfere di pressione in presenza di platino (da 50 milligrammi di PtO^) con agitazione per 25 minuti . Il catalizzatore viene rimosso per filtrazione, il solvente viene rimosso per evaporazione sotto pressione ridotta e l ? olio residuo viene estratto con etere/6[orof ormio (300 millilitri , 1 : 1 )/ll solvente viene fatto evaporare dallo estratto, lasciando un olio. Il cloridrato etanolico viene aggiunto all ?olio e quindi ? si aggiunge etere , facendo precipitare un solido bianco . Questo viene ricristal lizzato da metanolo/etere -per .fornire 1-(n-undecil )-3-piraz olidone._clor_idrato con. pun-t o.. di -fusi cn e- -185 ? J8_7_?C.

ESEMPIO 2..

_C QCL .pr 0 c edur e anal-Ogh. e . a-q u eli e . d e s crii t e nell o. es e mpi_o_1_si_prep ar an o_: _

Ini n- oc t i li d.en e ) -3-piraz oli don e. b et ain a ;

Cn-non.il.id.en.eJ-3-^pirazolidone -betaina

Jn.fcrd e ci lid en e.) -3-jiraz oli&on e_ b.et aina - e _

-lr_(n-tetradecilii?ene )-3-pir_az olidon e_betaina;

on o. i d r ogen at i _ _p_er_ forni r e- i 1. c orr i sp ondente

1 - (n - oct il )- 3- p ir a zol i d cn e cl oridrato;? punto , di -fusi cne-18 1 -J_83_?C

1 - (n-npn? 1) -3-p? r az oli d on.e_ cloridrat o, .punto di

fusi cn e _ 182 , 5- 183,5 ?C e _

(n-tetradecil ) ? 3? piraz olid cne cloridrat o, punto di fusione 187-188?C.

L-BrPipazolidone. cl oridrat o punt o di fusiane 186-188?C.

ESEMPIO 3 - Preparazione di 1-(n-decil )-3-pirazolidone cl oridrato _

. _? 1 _ 3-piraz oli d cn e _cl oridrat o (.18 , 38 gra mmi ) viene neutralizzato con metilat o d?.._s_odio (8 ,.10 _ grammi ) in metanolo (75 jnillilitri ) . II. miscuglio

VT onr1 . git:

viene agitato, per. 5 minuti ,__si aggiunge, etere di eti lic_o _ (J75- mi lli.li trij-.ed. il. -Cloruro di -sodio preci P?lato, viene rimosso_ per_ filtrazione Il -filtrato viene fatto . evaporare, fin o a .circa- 20 millilitri? -sotto pressione ridotta .a .temperatura minore- di- 40?-e 'di aggiunti e decanale ( ,2?L_grammi) Metanolo _ viene_aggiun t. o__ perjort ar e .il_volume_del miscuglio _ a ...2 !LQ_mi 1 li 1 i t ri . ?La,ri sultani e. s oluzi one, conte -nenie 1-(n-deciliden e ) - 3-pi r.az.olid on e -b et aina_vi en e idrogenata impi cgand o_idpogen o_s otte,. 2-3-at mosf er e _ di__pr e s s i cn e _ in _pr e senza di piai ino. (d a- 75 -mi Ili _ grammi di Pt_02)_per ,25-minuti. _.I1__ cat ali zsat ore _ Jiien^.allontanat o_^en-filjtrazi.cne_ed_il . solvente _ viene rimosso -per evaporazi ona_sott o_pressian e rido JL!_O1?O residuo, jv?ene di sci oltomn, et ere .di etili co _ e_JLa_j5?luziane_etere.ajviene_essiccata su solf-ato di sodio anidro ._Il__tr.at.t ameni o, con ,acid o_cloridri co _ s ecco ed etanolo port.a_ all a -precipitazione di 1- (nd. eoi le ) -3.'-piraz olid cne. cl,oridrato_. ,11 _ precipitai o viene estratto .profondamente _ con esano_.b oliente- e _ rieri si all izza! o_da_2rpr op an ol o/d i et il etere per _ fj)i?.ire imo ptrat_o_Cnrrdecile )-:3-pirazolidcne dori-Arato , pur iq_pun+ o di fusi cn ej 86- 188 ?C

ESETJPIO 4

Formulazioni farmaceutiche.

_ !Tei_..seguen.ti_.esempi ,_i3. -termine "ingrediente. .atti.v.o." rappresenta_un._qual.sias.i_composto di formula il).._c .ome._base;_. appropriate rettifiche ..alla dose .

_stabilita_debbano_ e_sser_e_appo.r.t.ate. se_.si_.usa un _

sal_e _di.__addizi on e .acida . _ _

Compressa Quantit? per compressa (mfe) .Ingrediente,attivo._ .30.0,0_

.lattosio_ __

.amido d?..granturco

.caie

stearato di magnesio

Capsula _ quantit? per capsula___(rog). Ingrediente attivo _ iOO,0

lattosio 73 , 0

amido di granturco ..23,P ..

acido ste ari co _ _ 2>0__

PiaLa _quantit? per fiala _ _ Ingrediente attivo _3_QPt0 mg _ :_ acqua per inieziqne , q,_b._a_ 1,0 'mi _

Supposta_ quantit? per supposta.__ Ingrediente attivo_ _ 300,0 mg_

olio di Theobroma (burro di cac?o) q._b _ a 2,0 grammi_ ESEMPIO 5

_ Effe t to_ dei _ pi r az _ol i din oni sul pe s o c orp or eo di ratti .

I composti di formula (i ) preparati ccn le procedure descritte negli esempi 1 e 2 sono stati sommini strati per via orale a ratti con dosaggio corrispondente a 0,22 millimoli/kg di peso corporeo.

Due giorni dopo la somministrazione, il peso dei

ratti trattati ? stat o confrontato con soggetti di controllo e la differenza ? stata espressa come percentuale del peso degli animali di controllo.

Composto (I)

d i . se art o_.di _ pe s p _ dal . R= .controllo

-n-octile _-S

-n-decile .-=10,9

n-undecile -- 2, 3

- Effetto- di dosi variabili di 1-n-decilpirazolidin-3^cne sul peso .corporeo di ratti

Ratti- Sprague-Daivley _di._ sesso.. maschile _

sono stati acclimati zzati .a. -Condizioni ,di_l ab oratori

? approssimativamente per .due settimane primardi ese-? gire -Il e sperimento. . X ratti., sono stati .mantenuti

in un ciclo di 12. ore di luce_ccn. 12_ ore .di oscuri-? -t? ed hanno. avuto accesso .continuo al cibo ed. alla

-P- acqua. Ratti del. peso approssimativo , di 575 grammi^

!... sono stati alloggiati-,4 .per. .gabbiate, ciascun. rattp.T_

.? stato trattato quotidinamente con una inie?cne orale di un veicolo salino oppure di una di tre dosi di .1-n-decilipirazolidinone in soluzione in veicolo salino. Il veicolo salino ? stato preparato .fresco ogni giorno, I risultati sono esposti nella tabella. 1 .

. 1 _ _ _ _ TABELLA !

Trattamento Dose li um ero di Variazione percentuie ratti trat- peso corporeo inizial rog/kg p. o. tati (media* S .E.M. )

giorno' 5 gi orer?a VO Veicolo salino

( controllo -1.3 0.4 ? 2.4 l.l Composto (I)

R = n-decile

10 -2.7 0.3 -1.1 0.4

Composto ( 1 )

-R- n-decile 15 -3.3 1.0 -9.6 1.7*

Composto ( 1 )

R=n-decile 20 -3.8 0.6* -11.1 1.2*

p 0,01 in canfronto_con il gruppo di controllo

ESEMPIO 7

Effetto di 1-n-decil pi razolidin- 3- on e sul peso cor di ratti e sul consumo di cibo _

-Ratti Sprague-Dav/lev di sesso maschile

sono stati acclimati zzati come descritto hello esem 6. 1 ratti (approssimativamente 300 grammi ) sono st alloggiati singolarmente per presentare la misura-_ zicne del..consumo di _cibo come anche xL .peso..corporeo. _

"cGli animali, seno ..stati trat tati...una. volt a __ al?., g? omo

lper. sonda .orale, con . veicolo salina oppure _ cqn_1-n-.

decil_piraz olidin-3- cn e__(25 _.miIli grammi /c hi 1 ogr ammo )

in. veicol.o. .salino*. G-li_,eff et ti,sul_.peso. corporeo e...

sul._c.ansumo_ di ..feibo sono. rappresentati .nelle, tabelle

.2_e_.3-.rispe.ttivamente.vba_ini3urazi one. del peso _

corporeo ..e. del consumo, di cibo .?. stata .. effettuata durante

i. giorni . di .ricupero, quando il. trattamento.. con. il .pr.p- _

?tto ? stato interrotto,.

TABELLA. 2

Presente variazione per. p e s.P corporeo iniziale., (media S *E.M) trattamento Trattamento giorni Ristabilimento giorni

Vei colo sali 2.7

no (N=6 ) - - 2.9 4.1 4.9 3.9 5.4 5.2 6.3 6.9

0.3 0.6 0.7 0.5 0.2 1.1 1.1 1.1 1.4 Composto (I)

R=n-decile -25 mg/kg p.o.+O. 3* -1.8* -2.4* -4.6* -5.0* -9.5* -13.4* -10.4* -5.9* (??=8)

0.7 0.8 0.7 1.3 1.3 1.8 2.? 1.9 1.6 * 0,01 in confronto con il gruppo di controllo con veicolo con

il saggio t di Student

(segue tabella 3)

T ABELLA 3

iaziane percentuale nella quantit? di cibo consumata _(media_+_ S.E.M. )

- I -Trattamento. ^Trattamento giorni - - - : - Ristabilimento giorni

A-Veicolo sa-4

lino. (N=6 )J+9 6 8 2 3 -10 2 -4 5

6 5 6 2 2 13 8 5 7 Composto (1J)

R=N-decile

-1 * -45* -39* -69* -80* -8 13 25 mg/kg -15* 17

p.o. (N=8)

6 4 4 12 9 13 6 7 8

-P 0, 1 in confronto . con il gruppo .di controllo con un veicolo con il saggio t di Student. . -. .ESEMPIO 8

Valore di LD__ in topi

? 50

- - 1 valori di LD^-Q dei composti della -f ormula, sono . stati, determinati con -tecniche convenzionale ..per. somministrazione .intrapetitcneale- a topi

I_. risultati sano, esposti. nella tabella -4-? _

- _ (segue tabella^ 4)

Tabella 4

LD50

UN -"? N-R; mg /kg

X*

CH3(CH2)7? 250

cH3<CH2)g" 210

CH3(CH2)g- 500

cVcVi0' 350

CH (CH ) - 350

LH3 2 L3

RIVEDI CAZIQNI

1 . Composto di formula (I)

(I)

H N- -N - R

in cui R rappresenta un gruppo alchilico a catena diritta avente da 8 a 14 atomi di carbonio, e suoi sali di addizione con acidi .

2. Composto di formula (I) secondo la riven-.. y

dicaziane 1 , in cui R presenta ? 9 o 10 atomi di carbcnio oppure un suo sale di addizione con acido.

3*? 1-n-decilpirazolidin-3-one onrure un suo _ sal.e._di. addizione _con .acido, ..

_ 4_? Formulazione f armaceutica... comprendente .un...composto_.di jformula..(l) .come definito. nella ri-_ vendi cazi pn.e .1 oppure un._suo sale... farmaceutica- _ mente ...accettabile., insi eme _c_on_un .suo _sup.por.tp_ f_ar-_. maceuti camente accettabile

3 ? .Formulazione. farina c enti c a secondo la . ri vend icazian e. ?in_f prma_d i dos e uni tari a...

.6. Pro cedi ment o per la preparazione _di un compio sto di f ormula (l)_, _se condo la. rivendi cazi pne 1, il quale pr? c ediment o comprende :_

_ (a) la riduzi one di compost^ di .formula. (II)

N=CH - R

N?

_(II) in cui R' rappresenta un gruppo alchilico a__cat dir?tta avente da 7 a 13 .atomi _d i_carboni_o ; opp (b) la ciclizzazione di un composto d formula (IV) :

CH,

HOOC

CH,

H2N N

_ in_cuiR ? come definito nell a forraul a (I ) , op (c) la. idrolisi_di_un compost o di f ormula (VIIIA). ? di .un .suo. taut omero* _

(VIIIA)

N? R

iri _cui_ R ? come definito in formula (i)*

7 * Compost o di__i^ormul a__(_I ) secondo la riven- _ .dicazione. 1 , oppure un suo s ale farmaceuticamente acc et t abile per JL1 i rapi ego in medicina. _

8, Composto di formula (I ) secondo la rivendicazione 1 oppure un suo sale farmateuti cameni e ac- _ ceti abile per l 'uso come agente snoreasigenc oppure _ _ c_ome__ag ente di soppressione dell 'appetii o. _ ?

9* Composto di formula (I) secondo la rivendicazione 7 o la rivendicazione 8 , in cui _il composto _ ? 1-n-decilpirazolidin-3-ane oppure un suo sale di ad_-_ dizione con acido farmaceuticamente accettabile .

_ La presente invenzione si riferisce ai composti eterociclici che sono utili in medicinaj alla .4 preparazione di tali composti, alle composizioni farmaceutiche che li contengono ed al loro impiego. in medicina. ?

-E? stato constatato che i pirazolidinoni i come ulteriormente definiti in seguito in formula (X) ed i loro corrispondenti sali-di.addizione con acidi presentano propriet? anoressiche e sono utili nel r controllo-dell'appetito in mammiferi, incluso l'uorao

- Le propriet? anoressiche dei pirazolidino ni -sono state messe in evidenza dalla loro capacit di-sopprimere 11incremento di peso che usualmente verifica in ratti normali ed in certi casi di prov care-una -diminuzione- del peso corporeo di tali rat Un inconveniente degli agenti anfetaminici e degli agenti anoressici- -simili alle anfetamine attualmen impiegati ? il loro effetto stimolante sul sistema nervose centrale che-comporta indesidarabiljL effet ?collaterali,-come nervosit? ed insonnia. In aggiun alcuni-composti simili alle anfetamine, per esempi la desanfetamina e la fenmetrazina, hanno di to di provocare euforia e conseguente--tendenza a sviluppare ih coloro che usano tali composti una dipendenza da essi.

I pirazolidinoni Iella presente invenzio non hanno strutturalmente relazione con l 'anfetami e-non hanno presentato una paragonabile azione sti molante sul;sistema nervoso centrale-. L'effetto an ressico dei pirazolidinoni ? anche pi? -persistente e-meno suscettibile di tolleranza di quanto non si quello della fenfluoramina.

. -Nella formula (I):

HN - N - R (X) R rappresenta un alch.ile a catena diritta avente .

da 8 a 14 atomi di carbonio, vale a dire n-ottile,? n-nonile, n-decile, n-undecile, n-dodecilej n-tridecile o n-tetradecile.

La presente invenzione comprende le basi.

di formula (I) ed i loro sali di addizione con acidi, riferiti collettivamente come composti diforv. mula (I). Le-propriet? farmacologiche dei composti.: _ ? di formula- (I-)- risiedono nella-f razione di base e. _ _ ? la- se alta -del- sal-e ?- sol tanto. -una. .scoi ta. - di - canv.e-?. _

? n-ienza.- In altre parol e, mentre una. base di formu- _

la (-X-)- -pu?- esser e-sommini strata-ad. -un-mammif.ero_ cev _ ? ma.agente?anoressico, pu?-essere-preferibile ..sommi-_ nastrarla in forma di un-saie di addizione acida ^-farmaceuticamente-accettabile,---per-esempio_un aloge-_ nuro come-cloruro,-bromuro,-ioduro,--solfato-oppure_

? un sal-e-con-un-acido -organico-come--maleato_Q_mentan~ _. _ ? sol#?nato.

1 composti particolarmente efficaci di __ formula -(-X-)- -sono -l-nonilpirazolidin-3-one, 1-n-de.cilpi ra-z ol i din? 3-one? e d? i-l-oro? sali?. - : - * --I? o omp o s ti- -di f ormula ( I) - possono -essere. _ .preparati impiegando procedimenti noti nella tecnica per la sintesi di composti analoghi. . t

Una preparazione consiste nell Effettuare * la riduzione di un corrispondente composto non satu?

ro di formula (II)

0

N N CH R (II)

in eti R ,.1 rappresenta un al chilo a catena diritta sm--vente da-7-a-1-3 at?mi di carbonio'. Appropriati rea-^ genti e.condizioni-di-reazione per ridurre un compo----sto di formula (II) saranno note a coloro che sono ^esperti nel-ramo e comprendono idrogenazione cataliitica impiegando per esempio nichelio Raney oppure un natali zzato re di metallo nobile come platino o palladio.?Se-desiderato l?idrogeno pu? essere impiegato * ad una pressione superiore-alla pressione atmosferi-Ica per facilitare la reazione e la reazione stessa ^-1viene preferibilmente eseguita impiegando.un solven--? -te- inerte.- Convenienti solventi- -comprendono idrocanburi -coma _e sano -O - toluene ed .al canoli inferiori come metanolo o etanolo'. Alternativamente, i composti di- - --formula?(II) possono-?ssere ridotti,impiegando conven- - --zionali agenti-riducenti,-per esempio -sodio cianoboroidruro oppureiidrogeno-nascente, che-pu? essere ottenuto- per esempio per reazione di ferro, zinco o stagno, > in un acido come acido cloridrico oppure acido acetico, oppure sodio in etanolo. Gli intermedi di formu-t la (II) possono essere facilmente ottenuti facendo reagire 3-pirazolidone o preferibilmente un suo salet di addizione acidaj come il cloridratoj con una ap- ? propria ta aldeide di formula (III):

0

in cui- R .1 '- rappresenta lo stesso significato che ave--va-nel-la- formila (il)-y-Anche-se -1 ^aldeide ed il 3-pir -zolidone-possono reagire direttamente, la reazione ? viene? facilitata -dalla presenza- di-un agente disidra tante come pentossido -di- fosforo- in -etere oppure med-ian te 1 1 u so-d-i-di-st-i-l-l-azi one-aze o tropica -o- -vag? i mo 1 scolari-.

- Non ? necessario isolare-il somposto-di -fo mula -(ll4?e--convenien temente- questo- composto -viene ? ^prepara-t o? in- si-tu? ed- 41 mezzo- di- reazione viene quin usato-direttamen-te- per -la riduzione- per fornire -il -d tsiderate- composto- di- -formula- (I-);.

j - 1 pirazolidinoni di formula (I) possono ? anche ?essere ?preparati ?mediante ?slchUazi one ?dell-o ? anello di pi-ra-zol-idone-. -!n-al-tre? parole, -il? pirazoli dinone oppure un suo sale di addizione con acido vi ne fatto reagire con un agente alchilante che pu? essere concepito come un derivato di estere reattivo di un alcool E.OH in cui R presenta lo stesso significato che.aveva nella formula (I)Y Convenienti derivati di esteri reattivi comprendono esteri alogenuro (per. . esempio.cloruro?, bromuro.0 ioduro) e solfonato come p-toluensolf.onato,.me.tansolfonatoj benzensolfonato T e naftalinsolf.onato.? .La reazione pu? essere eseguita in.assenza.di un solvente ma preferibilmente in un .._ _ solvente inerte,come un alcanolo (per esempio metanolo) un idrocarburo,aromatico (per esempio benzen o_tolue!-. .. u?), un chetone alifatico (per esempio acetone oppure meiiletilchetone) ,- diossano, tetraidrofurano, dimetilsolfossido,,acetonitrile 0 dimetilformammi.der,_Seb- 1_ ... bene.la.reazione.possa,procedere senza,riscaldamento^_ elevate,temperature .fino alla temperatura di riflus- .. . SO-O di-ricircolo,a.ricadere,del mezzo di reazione possono essere usate e facoltativamente.sotto.pres- r ... sione

Un ulteriore mezzo per preparare 1.composti._ desiderati_di formula.-(I)_.? la-formazione.,dell?anello_ _ di. pira z oli dinone, .per esempio per cicli zza zi one^di^ _ un-acido -carb.ossilico di. f ormula _.(.I-V).: _ t _

(segue, f oimula)

HOOC CH2 (IV)

H2N - N - R

. in cui R presenta lo stesso significato che aveva in formula (I) oppure un suo derivato reattivo come t un alogenuro acido in particolare il cloruro o bromuT ro acido, una anidride acida, un estere alchilico in feriore, oppure un alchiltioestere inferiore in cui 11- gruppo alchilico presenta da 1 a 4 atomi di .carbo nio, per- -esempio metile oppure. etile,, o .altro estere attivato, -per esempio, un ..estere . di.K-idrossisuccinam mide-,?0.p.pure-un -estere _arilic_o,__ per . esempio quello . -con .p^nitrof enolo. .o_ tiofenolo.. . . . . _ Le ..condizioni di reazi on.e._ c_Qnvenienti_ .????_ simili a..quelle u sa te per.la.. analoga formazione , di v una-ammide_e__saranno note a. coloro, .che, son.o. _esp_erti__ in questo ramo. Per esempio, la reazione pu?. essere le seguita -in. condizioni acide _o jneu.tre,. -conveniente- ; mente con riscaldamento . ed?in __pres.enza._di .un. .solvent -inerte,, -come? quellt-summenzionati. ..La. -reazione pu? ss sere promossa mediante ..llu so., .di. .un _ agen.t e_..c o.pulanr^ [te,- -pe r? esemp io-1 a .dicicloesilcarbodi immi de!. _ - Convenientemente, le condizioni di. reazi Q-ne per la preparazione_d.el_c-Omp.o.s_t.o_di_formul_a_(.IV)_ Lsono-sc si te_in _mod.o_taLe_che_ .esso venga cicli zzato spontaneamente senza preventivo isolamento. Per esempio, un composto di formula (IV) pu? essere ottenuto mediante riduzione di un composto di formula (V):

GH 2

HO?G

R (V) 0 /

in cui R presenta lo stesso significato che aveva in fonnula (I) oppure un suo corrispondente .derivar* . io reattivo. Um, qualsiasi agente riducente appropri io per questo tipo di reazione pu? essere usato, per esempio quelli, .sopra, menzionati per .ridurre un. compo sto. di formula (II) oppura un cloruro, stannoso. acido in un conveniente solvente come un alcanolo per esem pio etanolo oppure una .amalgama di ..alluminio che pu? essere impiegata -in -presenza, di . un ^solvente di .alca nolo oppure benzene/alcanolo. I reagenti .naturalment dovrebbero essere scelti in modo.. da essere , compatibi li. con il -composta .di. formula (V.)y per esempio la a-v malgama di alluminio .non. ? .appropriata per ridurre l 'acido di partenza e.-dovrebbe .soltanto essere .usata per -ridurre un corrispondente derivato reattivo. _ _ 1 _ I- composti .intermedi -di. f_omula.._(V) sono -con-venien-temen-te--preparati .facendo.._reagire acido _ nitroso con una ammina secondaria di formila .(.VI.) - d CH.

HO2C CH (VI)

1 2

HN ? ? R

in cui R rappresenta lo stesso significato che aveva nella formula (II) oppure un suo derivato reattivo, la reazione essendo eseguita con raffreddamento, ad una temperatura non superiore a 5?0.

- Le animine secondarie di formula (VI) sono facilmente ottenute facendo reagire-un appropriato estere acrilato con una ammina-primaria di formula RNH2. - - - - -- l eomposti? intermedi di-formula. (IV) poss anche- essere? preparati-per-reazione di un sale o es -pe-aerila-to -con- un- composto di -formula -(VII-)-: - _ H - - H-N.NH.R - (VII

2

? in-nui? R? presenta-lo stesso significato? che..aveva .. -nella formula (I)

- - la?reazione?viene-preferibilmente eseguit in una-soluzione alcoolica ad una temperatura non .

- Gome-ul t e ri or e e samp io,- J ? 3-pirazolidinon -d-i? formula? (-1-)? possono e ssare preparati _p.er_idroli s -d-i-una?corrispandente-3-imminopirazolidina-oppure? ? di^3-anmi-nopirazolina iautomerica di., formule . ( VIIIA) e ( VI II-B) -r ispettivamente,

HN CH, ? ?? CH

2

CH, C CH

?? li

HN ? R N ? N R , (VIIIA) (VIIIB)

4- in cui R presenta lo stesso significato che aveva - nella formula (I) . La idrolisi pu? essere eseguita -, facendo riscaldare in presenza di un acido minerale-^ diluito oppure per distillazione da vapore# ? --f - _ -I composti- di formula (Vili) possono essere T preparatile on- procedimenti, analoghi - a quelli, preceden-+ temente descritti per la preparazione di pirazolidino--f ni di f ornila (I) mediante .riduzione di un composto^ . -di formula (II) oppure,per reazione di acriionitrile 4 con-un composto di formula (VII)V - - - t? Uh- composto di formula (I) pu? essere iso-? 4Late come la base o il suo corrispondente sale-di? -+addizione con acidoj inoltre, si-potr?-notare che una -i-base-cos? ottenuta--pu? essere convertita in un suo t? r-sale-di addiziona acida oppure un sale-diaddizione4-4acida pu? essere-convertito nella-hase desiderata i l o nel-sale-desiderato-con tecniche convenzionali.-. - I -composti di formula _( I)- -possono essere usati per-controllare-1'appetito,oppure,il peso- 4 corporeo -in -mammiferi -come .topi,, .ratti, cani e gat-i -ti -e.pi? importante, 1?uomo.-Essi sono particolare4 mente pregevoli per controllare o ridurre la obesi- ? t? e come tali sono utili nella profilassi delle condizioni negative associate con la obesit?, come le affezioni delle arterie coronarie, la ipertensione ed ;

?il diabete a sviluppo in maturit?V

La dose anoressica efficace in una particolare situazione dipender? dal composto scelto, dal ?paziente a cui esso viene somministrato, dal modo d -somministrazione e dalla .gravit?-della condizione c ?deve-e ssere trattata, ma in. generale sar? compresa .nell'intervallo fra 10 e 200. mg/kg di peso corporeo ?? e r-giomo. Una - convenzione, dose _ end.ov.eno sa_.? .compr rsa-f ra? 10? e - 30-mg/kg. - ed . una dase orale__?_. preferibili Tmente-oompr-esa fra..25 e. i_25-mg/kg_di._pe_so_ corporeo;. -.La-somministrazione-della..desiderata dose^giornalie ?ra_pretel?bilmente?viene-effettua.ta.in .tre dosi sud -divise.-Per-esempio,-convenienti forme_di..somminist ,zione comprendono-compresse,.ciasc-una-delle..quali -contiene?da?100 a^500?mg di.un..compostoj?i__fo:rffiUla_

_ Por? 1 'uso. in..medicina, _i._compOLsti di for-+ mula -(I-)? possono -essere, aomministrati-.co.me? composti -chimici-puri-ma - sono _ pref er. ihilmente_pre. seni&t i_c on nun?lom -accettabile? supporto., _pe r? esempi O- una. jcompo -si z i one? farina ceuti ca. H._suppor-to? d.e_ve._na turalmen te essere '?accettabile" nel senso di essere compatibile-con gli altri ingredienti della composizione e non dannoso per il paziente a cui la composizione viene sommi- -nistrata.- Il supporto pu? essere un solido , oppure -un liquido, ? un miscuglio di sostanze solide e liquide e preferibilmente viene formulato con un compo^? sto di formula (I) come una composizione a dose unitarla, per esempio una compressa; capsula o cachet

per somministrazione orale oppure supposta per sommi nistrazione rettalei Altre sostanze farmaceuticament attive possono anche- essere presenti nelle composi- ? zioni della presente invenzione e la composizione pu? essere formulata con una qualsiasi delle ben note- -tecniche della farmacia consistenti fondamentalmente

nel? mescolamento dei- -componenti; -Le composizioni- -del? leziosi unitarie per sonaninistrazione orai ef rettale

? parenterale (vid;- inf . ) convenientemente- contengon

un composto** di formula* ( ?? in-una quantit? compresaintervallo fra 10 rag e 500 mg.

- Per somministrazione orale,- polveri fine 0 granuli* dei composti possono contenere- diluenti e" agenti 'disperd?nti *e tensioattivi possono essere-pre sentati-in una-porzione liquida in acqua oppure-in gQ^oppO^ -in*capsule o cachety allo stato secca f>ppure*in*una sospensione-acquosa-0 non acquosa, qua

do pu? essere incluso anche un agente di sospensione

in pastigLie, preferibilmente prodotte da granuli del-- l'ingrediente attivo con un diluente, per compressiti^ ne con agenti leganti e lubrificanti, oppure in una .sospensione in acqua o in uno sciroppo o in un olio .o in una emulsione acqua/olio, quando possono anche essere inclusi agenti aromatizzanti, preservanti, so-.spendenti, addensanti ed emulsionanti, X granuli o le pastiglie possono essere ricoperti e le pastiglie possono essere incise per la suddivisione:;

Per somministrazione parenterale_(per inie-- zione intramuscolare^o intraperitoneale)j i composti -possono essere presentati.in dose unitaria oppure in -contenitori pluriiose in soluzioni dainiezione acquose o non acquose che possono contenere antiossi-^ .danti, tamponi, batteriostatici e.soluti che rendono i composti isotonici con il sangue oppure in sospen-^ tsioni -acquose o non..acquose quando possono anche essere inclusi agenti di sospensione .od agenti adden-? santi; le .soluzioni per iniezione estemporanea e le.rellative sospensioni possono essere prodotte da pol-^ iveri sterili, granuli o compresse che possono con- tenere diluenti, agenti disperdent-i ed agenti ten-?sioattivi leganti e lubrificanti.

Si comprender? dalla precedente descriziOr ne che ci? che sar? rivendicato in conformit? alla .presente invenzione,pu? comprendere una qualsiasi _ caratteristica. originale qui descritta, principalt mente ma non esclusivamente come .segue: _

, _ _ . (a), un qualsiasi c omposto originale di. for-4mula (I); _

_ _ (b) una composizione farmaceutica cornpen-^ _dente_una quantit? anoressica efficace non tossica *di un composto.di formula (I) insieme con un suo sup-+porto farmaceuticamente accettabile;

.. __ (c).un .metodo,per controllare 1*appetto ^ .in un mammifero,con inclusione dell'uomo, consisterte nel .somministrare a detto mammifero una quantit? ..anoressica efficace non tossica di un composto di formula (I)!;

(d) un metodo per il trattamento della o? besit? in un mammifero con inclusione dell'uomo, consistente nel .somministrare a detto mammifero una quantit?, anoressica efficace non tossica di un com posto di formula (I);

_ (e) un metodo per la formulazione di ima composizione cos? come definita in (b) che consist nel mescolare un composto di formula (I) con un su supporto farmaceuticamerte accettabile;

(f) un composto di formula (II), (IV), ( _(V?E).0 (VII) nel caso in cui sia originale, e

. (g) -un metodo per preparare un composto di -fomula(-I) sostanzialmente come finora descrit- . to.

I seguenti esempi sono fomiti per illustratre i' invenzione ma non dovrebbero essere interpre- . tati- come una sua limitazione.

ESUCPIO 1 - Preparazione di 1 (n-undecil)-3-pirazolidone cl oridrato

Il 3-pirazolidone cl oridrato (12,25 grammi) viene neutralizzato con metilato di sodio ed alla risultante soluzione di 3-pirazolidone in. metanolo (15? millilitri) si aggiunge undecanale (25? 5 gra mi) . n miscuglio- contenente 1- (n-undecilidene)-3-pi done betaina viene idrogenato impi e gandoj idrogeno sotto due atmosfere di pressione in presenza di platino (da 50 milligrammi di Pt02) con agitazione per 25 minuti*. Il catalizzatore viene rimosso per f trazione, il solvente viene rimosso per evaporazion sotto pressione ridotta e 1? olio residuo viene estra to con etere/cloroformio (300 millilitrij 1:l)?. Il , solvente viene fatto evaporare dallo estratto^ la sciando un olio. Il cloridrato etanolico viene aggiunto all?olio e quindi si aggiunge etere* facen precipitare un solido bianco. Questo _viene. ricristal lizzato da me tanol o/etere per fornire l-(n-undecil)3-pirazolidone cloridrato con punto di fusione 185? -187?C.

Esacpio.

_ Con ^pronedure analogie a quelle descritte nell?esempio.l,.si preparano:._. .

4-(n-octilidene)-3-ppiraaolidone bataina; .

^.i-(n-nonilidene)-3-pirazolidone betaina; i~(n~decilidene)-3-pirazolidone.betaina.e

.1-(.n-tetradecilidene)-3-pirazolidone .betaina; . i quali, vengono. -idrogenati per fornire il corrispon dente-1-(n-octil)-3-pirazolidone cloridrato; punto di fusione 181-183?C;.

^l-(n-nonil)-3-pirazolidone cloridrato; punto di fu--sione.181-182?C e - -.

i-(n-tetradecil)-3-pirazolidone cloridratoj.punto di fusione 187-188? C. .

ESMPI0 3 - Preparazione, di l-(n-decil)-3-pirazolid ne cloridrato

H 3-pirazolidone cloridrato ( 18, 38 gramm viene neutralizzato con metilato di sodio (8^10 gra mi) in metanolo(75 mi)V Il miscuglio viene,agitat-o per -5-minuti, si aggiunge etere dietilico (175 mi) ed il.cloruro di sodio precipitato.viene rimosso pe .filtrazione, n filtrato viene fatto evaporare fi-.

?no a circa 20 mi sotto pressione ridotta a temperatura ?minore di 40?C e si aggiunge decanale (31,26.grani- . mi).-Metanolo viene aggiunto-per portare il volume, t del miscuglio a 35? mlr. La risultante soluzione,. - contenente i-(n-decilidene)-3-pirazolidone betaina t viene idrogenata impiegando idrogeno sotto 2-3 at- . mosfere di pressione in presenza di platino (da 75. milligrammi di PtO^) per 75 minuti!,,H catalizzato-, re viene allontanato per filtrazione ed il solvente viene rimosso per evaporazione sotto pressione ridotta. L'olio residuo viene discilt.a in etere dieti-. lico e la-soluzione eterea-viene essiccata su solfato di sodio-anidro. Il trattamento con acido d ori- _ drico secco ed etanolo porta alla precipitazione di - l-(N-deeile)? 3-pirazolidone- cl oridrato'. _Il_precipi- _ tato viene-estratto-profondamenta_con.esano bollenr te e ricristallizzato da 2-propanol o/dietile tare per fornire uno strato (n-decil a) -3-pirazolidone cloridrato, puro, punto di fusione 186-188?.C:.

. Nei seguenti esempi, il termine, "ingrediente attivo" rappresenta un-qualsiasi composto di formula (I) come base; appropriate rettifiche alla dose-stabilita debbono essere apportate se si usa un sale di addizione acida',

ESEMPIO A - issa Quantit? per compressa (mg) Ingrediente- attivo 300,0 lattosio 98,0 amido di granturco 62,0 polivinilpirrolidone 5,0 stearato di magnesio 2,0 ESEMPIO B"- Capsula Quantit? per capsula (mg) Ingrediente attivo 300,0 lattosio- - 75,0 amido di granturco 23,0 acido stearico 2,0 ESIMPlO C - Fiala Quantit? per fiala ? Ingrediente attivo 300,0 mg -acqua pier- iniezione, q;b.a. 1,0 mi -Esempio L - Suonosta ? --Quantit? per supposta Ingrediente attivo 300,0 mg olio di Theobroma (burro di

cacao;).q.b.a 2jO g I composti preparati con le procedure descritte negli -esempi 1 e 2, sono stati somministrati per via orale-a ratti con dosaggio corrispondente a 0,-22 millimoli/kg di peso corporeo. Due giorn dopo la somministrazionej il peso dei ratti tratta ? stato confrontato con soggetti di controllo e la differenza h stata espressa come percentuale del

pe-so-degli animali di.controllo. _

^ Composto (I) _ fi di.scarto di peso dal - -R=- controlla _

? n?o etile - 6f8_

? n-nonile -12,1.

--- n- de e il a -10,9

? n-undecile - 2,3