DE69407807T2

DE69407807T2 - Indolin verbindungen und sie als aktivbestandteil enthaltende 5-ht3-antagonisten

Info

Publication number: DE69407807T2
Application number: DE69407807T
Authority: DE
Inventors: Atsushi Tokyo Tanabe Fukuzaki; Koichi Tokyo Tanabe Com Kazama; Shinji Tokyo Tanabe C Tsuchiya; Nobuyuki Tokyo Tanabe C Yasuda
Original assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Current assignee: Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1993-09-30
Filing date: 1994-09-30
Publication date: 1998-05-20
Anticipated expiration: 2014-10-01
Also published as: AU678057B2; AU7707994A; EP0721949A1; US5677326A; CA2173155A1; DE69407807D1; KR960704881A; EP0721949B1; EP0721949A4; AU7708394A; WO1995009167A1; ATE161842T1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Indolinverbindung, die als Arzneimittel und insbesondere als 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonist verwendet werden kann.

STAND DER TECHNIK

Der 5-HT&sub3;-Rezeptor ist einer der 5-Hydroxytryptamin(5-HT, Freiname: Serotonin)- Rezeptoren und im gesamten sensorischen, vegetativen und zentralen Nervensystem verbreitet, und die Wirkung von 5-HT auf deren Rezeptoren ist vermutlich Ursache für Störungen der Magen- und Darmmotilität, Reizbarkeitszustände, Erbrechen, Algesie, Bradykardie und soll sich auf die nervalen Abläufe in Verbindung mit Gefühlen, Appetit, Gedächtnis usw. auswirken. In diesem Zusammenhang wird berichtet, daß Arzneimittelwirkstoffe mit einem 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonismus bei der Therapie und Prophylaxe von mit einer Krebs-Chemotherapie einhergehendem Reizzustand und Erbrechen, Migräne, Arrhythmie und Erkrankungen des Nervensystems wie Schizophrenie, Manie usw. ebenso wirksam sind wie bei Diarrhoe, Reizkolon, gesteigerter Blasenentleerungshäufigkeit und Dysurie.
Verwendung als derartige Arzneimittelwirkstoffe mit 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonismus finden beispielsweise 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxybenzamid (Freiname: "Metoclopramid"), 1,2,3,4-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H- carbazol-4-on-hydrochlorid-dihydrat (GR38032F, Freiname: "Ondansetron-Hydrochlorid"), Endo-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]octa-3-yl-indol-3-ylcarboxylat (ICS 205-930, Freiname: "Tropisetron"), N-(Endo-9-methyl-9-azabicyclo[3,3,1]nona-3-yl)-1-methyl-indazol-3- carboxamidhydrochlorid (Freiname: "Granisetron"), die zur Therapie bei durch antitumorigene Wirkstoffe wie Cisplatin und dgl. ausgelöstem Erbrechen eingesetzt werden, während andere Verbindungen wie (R)-(-)-5-[(1 -Methylindol-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7- tetrahydrobenzimidazolhydrochlorid (YM-060) derzeit zunehmende Aufmerksamkeit genießen.
Allerdings wird über das Vorhandensein einer Reihe von Subtypen des 5-HT&sub3;-Rezeptors berichtet. Im Ergebnis einer Untersuchung zu einem 5-HT&sub3;-Rezeptor im Intestinum wird angenommen, daß dieser Intestinal-5-HT&sub3;-Rezeptor bei verschiedenen Formen von Diarrhoe eine Rolle spielt, zum Beispiel bei streßbedingter Diarrhoe und durch Cholera- und andere Bakterien verursachter sekretorischer Diarrhoe. Somit ist davon auszugehen, daß Verbindungen mit einem starken Intestinal-5-HT&sub3;-Rezeptorantagonismus als Antidiarrhoikum wirken. Berichten zufolge brachten die oben angeführten 5-HT&sub3;- Rezeptorantagonisten Ondansetron, Granisetron und YM-060 bei Tierversuchen streßbedingte Diarrhoe zum Stillstand, wobei die Wirkung von YM-060 am stärksten war (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 261, Nr.1, 297 (1992)). Es wird gleichfalls angenommen, daß mit Erkrankungen des Verdauungssystem wie Diarrhoe, Reizkolon und Obstipation einhergehende Leibschmerzen durch eine erweiternde Stimulierung des Intestinaltrakts noch verstärkt werden; und es gibt Hinweise darauf, daß 5-HT&sub3;-Antagonisten bezüglich einer solchen erweiternden Stimulierung mäglicherweise weniger empfindlich sind (British Journal of Pharmacology, 100, 497 (1990) und British Journal of Pharmacology, 112 (Proceedings Supplement), 101P (1994)). Ungeachtet der überaus umfangreichen Untersuchungen zu 5-HT&sub3;- Rezeptorantagonisten als Antiemetika sind 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonisten als antidiarrhoische Arzneimittel nur wenig erforscht, und bisher sind die Merkmale des Intestinal-5-HT&sub3;-Rezeptors nur unzureichend untersucht worden.
Da die Magenentleerung zudem bekanntermaßen durch die Verabreichung von Antitumor- Wirkstoffen wie Cisplatin verhindert wird, dürften 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonisten darüber hinaus auch hier hemmend wirken.
In diesem Zusammenhang sei erwähnt, daß Verbindungen mit einer ähnlichen Struktur wie die erfindungsgemäßen Verbindungen in der japanischen Patent-Offenlegungsschrift Nr. Hei-3-223278 beschrieben werden. Wie jedoch später noch erläutert wird, besitzen diese und andere derartige Verbindungen einen schwachen Intestinal-5-HT&sub3;- Rezeptorantagonismus und bewirken nur eine geringe Linderung von Leibschmerzen. Auch hinsichtlich ihrer Wirkungsdauer und Unterstützung der Magenenteerung haben sie sich als ungeeignet erwiesen.
Angesichts dessen war es das Bestreben der Erfinder der vorliegenden Anmeldung, einen 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonisten zu entwickeln, der sich nicht nur auf herkömmliche Weise als Antiemetikum, sondern auch als Antidiarrhoikum einsetzen läßt, und als Resultat einer intensiven Forschung zu Verbindungen, die einen besonders starken Intestinal-5-HT&sub3;- Rezeptorantagonismus besitzen, haben wir Indolinverbindungen entdeckt, die verglichen mit bekannten Verbindungen mit ähnlichen Strukturen und anderen typischen 5-HT&sub3;- Antagonisten einen starken Intestinal-5-HT&sub3;-Rezeptorantagonismus sowie eine ausgeprägte antidiarrhoische und leibschmerzlindernde Wirkung besitzen und sich zugleich durch eine hervorragende Wirkungsdauer und Unterstützung der Magenentleerung auszeichnen.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft Indolinverbindungen (nachfolgend zusammenfassend als "Verbindung (a)" bezeichnet), dargestellt durch die nachstehende allgemeine Formel:
worin R¹ für die Gruppe
und R² für eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann, oder eine aromatische heterocyclische Gruppe und R³ für Wasserstoff, ein Halogen oder eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub3;-Alkylgruppe, Hydroxygruppe, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxygruppe, Carbamoylgruppe oder (C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy)carbonylgruppe stehen, sowie deren physiologisch annehmbaren Salze und deren Solvate.
Ist R² eine substituierte Phenylgruppe, so eignen sich als Substituenten niedere Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl, eine Hydroxylgruppe, niedere Alkoxygruppen wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy, Halogene wie Fluor, Chlor und Brom, eine Aminogruppe, niedere Alkylaminogruppen, Alkylcarbamoylgruppen, Carbamoylgruppen, Sulfamoylgruppen, niedrige Alkoxycarbonylgruppen, ein Nitrogruppe sowie Acylaminogruppen wie Acetylamino und Propionylamino. Beispiele für aromatische heterocyclische Gruppen für R² sind monovalente Gruppen auf der Basis von Thiophen, Oxazol, Thiazol, Furan, Pyran, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Isothiazol, Isoxazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Indol, Chinolin, Isochinolin usw. Bei einer bevorzugten Form einer Verbindung (a) steht R² für eine Phenylgruppe, die substituiert werden kann, und R³ für Wasserstoff.
Als physiologisch annehmbare Salze einer Verbindung (a) lassen sich anführen: Salze von anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwässerstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure sowie Salze von organischep Säuren wie Essigsäure, Kohlensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Oxasäure, Citronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure und Benzensulfonsäure.
Verbindung (a) kann hergestellt werden, indem eine Carbonsäureverbindung (nachfolgend als "Verbindung (b)" bezeichnet), dargestellt durch die nachstehende allgemeine Formel:
R&sup4;-COOH
worin R&sup4; für die gleiche Gruppe steht wie R¹ oder R¹ mit einer Schutzgruppe, die durch eine normale organische Reaktion problemlos in R¹ umgewandelt werden kann, nach ihrer Umwandlung in ein Säurehalid mit einer Verbindung (nachfolgend als "Verbindung (c)" bezeichnet), dargestellt durch die folgende allgemeine Formel:
worin R&sup5; für die gleiche Gruppe steht wie R² oder eine Gruppe, die durch eine gewöhnliche organische Reaktion problemlos in R² umgewandelt werden kann, und R&sup6; für die gleiche Gruppe steht wie R³ oder eine Gruppe, die durch eine normale organische Reaktion problemlos in R³ umgewandelt werden kann, zur Reaktion gebracht wird oder Verbindung (b) und Verbindung (c) direkt zur Reaktion gebracht werden, zum Beispiel mittels der Mischanhydridmethode unter Einsatz eines geeigneten kondensationsmittels, erforderlichenfalls mit Einfügen oder Entfernen einer Schutzgruppe durch eine normale organische Synthese.
Eine optisch aktive Verbindung (a) kann entweder durch Verwendung einer optisch aktiven Verbindung (b) und Verbindung (c) oder mittels Differentialrekristallisation eines Salzes des Gemisches optischer Isomere einer Verbindung (a) mit einer optisch aktiven Säure, eine chromatographische Trennung einer Verbindung (a) oder andere, allgemein gebräuchliche Verfahren für eine optische Auflösung dargestellt werden.
Eine racemische Verbindung (b) ist öffentlich bekannt und kann beispielsweise durch die in CROATICA CHEMICA ACTA 45, 297 - 312 (1973) beschriebene Methode oder ein darauf basierendes Verfahren dargestellt werden.
Eine Verbindung (c) kann durch eine öffentlich bekannte Methode, z.B. das in der japanischen Patent-Offenlegungsschrift Nr. Sho-52-12162 beschriebene Verfahren, oder nach einem öffentlich bekannten Verfahren, erforderlichenfalls mit Einfügen oder Entfernen einer Schutzgruppe durch eine normale organische Synthese hergestellt werden.
Optisch aktive Verbindungen (b) und (c) lassen sich durch Trennen optisch inaktiver Verbindungen (b) oder (c) unter Verwendung eines gebräuchlichen Verfahrens zur optischen Auflösung erhalten.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zum Beispiel oral in Form von Tabletten, Kapseln, Granulat, Pulver oder Sirup oder parenteral in Form einer Injektion oder eines Zäpfchens verabreicht werden. Die Herstellung derartiger Zubereitungen kann mit Hilfe allgemein üblicher Methoden erfolgen, wobei Additive wie Trägerstoffe, Bindemittel, Zerfallhilfsmittel, Gleitmittel, Stabilisatoren, Geschmackskorrigentien und dgl. zum Einsatz gelangen. Ihre Dosierung erfolgt je nach den relevanten Symptomen, dem Alter usw., doch in der Regel können sie an Erwachsene in einer Menge von 0,01 µg - 1 mg/kg Körpergewicht pro Tag entweder einmal täglich oder auf mehrere Dosen verteilt verabreicht werden.

Kurzbeschreibung der Zeichnungen

Fig. list eine graphische Darstellung zu Versuch 7 und zeigt die Ergebnisse der Untersuchung der verlängerten BJ-Reflex-Hemmwirkung (Beziehung zwischen Inhibitionsrate und Zeitablauf) einer erfindungsgemäßen Verbindung und einer Vergleichsverbindung.

Beste Ausführungsform der Erfindung

[Bezugsbeispiel 1]

(+)-3-Phenylindolin:

Sechs Gramm 3-Phenylindolin und 13,4 ml Triethylamin wurden in Methylenchlorid gelöst und gemischt, und zu der Lösung wurde unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise eine Lösung von 11,0 g N-Tosyl-D-prolylchlorid in 30 ml Methylenchlond gegeben. Die Reaktionslösung wurde wieder auf Raumtemperatur geführt, nach zweistündigem Rühren mit Chloroform verdünnt und mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonatwasser gewaschen. Die Chloroformschicht wurde getrocknet und eingeengt und auf diese Weise ein öliger Rückstand erhalten. Bei dem öligen Rückstand handelte es sich um ein Gemisch zweier optischer Isomere, und diese beiden optischen Isomere wurden getrennt mittels DC beobachtet (DC-Fertigplatte, 60F2 5 4-Silicagel, Erzeugnis von Merck Co., Entwickler: Toluen : Ethylacetat = 5 : 1).
Dem vorstehend erwähnten öligen Rückstand wurde Toluen zugesetzt, und die ausgefällten weißen Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen. Die Kristalle wurden mit Ethylacetat rekristallisiert und flitriert, wodurch 5,06 g Kristalle entstanden, die bei der bereits erwähnten DC einen niedrigeren Rf-Wert aufwiesen. Es handelte sich dabei um die optischen Isomere von 3-Phenyl-1-(N-tosyl-D-prolyl)indolin.
¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;, 270 MHz):
1,8 2,0 (1H, m), 2,0 2,3 (3H, m), 2,40 (3H, s), 3,4 3,6 (2H, m), 4,28 (1H, dd), 4,52 (1H, t), 4,6 4,8 (2H, m), 6,9 7,1(2H, m), 7,2 7,4 (8H, m), 7,74 (2H, d), 8,22 (1H, d)
Von dem vorstehend erhaltenen 3-Phenyl-1-(N-tosyl-D-prolyl)indolin wurden 5,0 g in einem Lösungsgemisch von 40 ml Essigsäure und 15 ml konzentrierter Salzsäure suspendiert und 6 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und mit Toluen gewaschen, und anschließend wurde die wäßrige Schicht mit einer wäßrigen Natronlauge alkalisch gemacht und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingeengt, so daß 1,52 g (+)-3- Phenymdolin als gelbe Kristalle erhalten wurden.
¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;, 270 MHz):
3,5 (1H, brs), 3,50 (1H, t), 3,93 (1H, t), 4,49 (1H, t), 6,6 6,8 (2H, m), 6,91 (1H, d), 7,07 (1H, t), 7,2 7,4 (5H, m)
[α]D = +52,3 º (c = 0,26, MeOH)

[Bezugsbeispiel 2]

(+)-4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-carbonsäurehydrochlorid:

84 g 4,5,6,7-Tetrahydrqbenzimidazol-5-carboxylat wurden in 350 ml 6n-Salzsäure gelöst und 2 Stunden lang am Rückflußkühler erhitzt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und dem Rückstand wurden 200 ml Aceton zugesetzt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden mittels Futration aufgefangen und getrocknet, so daß 69 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-carbonsäurehydrochlorid erhalten wurden. Von diesem 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-carbonsäurehydrochlorid wurden 54 g in 75 ml Thionylchlorid gemischt und eine Stunde lang am Rückflußkühler gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt, und das resultierende Gemisch wurde unter Rühren und unter Eiskühlung in 500 ml Chloroformlösung gegeben, die 50 g indolin und 38 ml Triethylamin enthielt. Nach Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur über Nacht wurde dieses mit 300 ml einer wäßrigen 2n-Natronlauge gewaschen und anschließend getrocknet und eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylacetat zugesetzt, um Kristalle abzuscheiden, die mittels Futration aufgefangen wurden, so daß 71 g 5-(2,3-Dihydroindol- 1-yl)-carbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol erhalten wurden.
Von diesem 5-(2,3-Dihydroindol-1-yl)-carbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol wurden 70 g bei 50 ºC in 2,2 l MeOH gelöst, und diese Lösung wurde mit einer Lösung von 47 g (+)-Dibenzoylweinsäure in 2,2 l MeOH bei 50 ºC gemischt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen, und anschließend wurden die abgeschiedenen Kristalle mittels Filtration aufgefangen. Die Kristalle wurden in 200 ml 4n- Salzsäure gegeben und gründlich gerührt, und das Gemisch wurde mit Ether gewaschen, um den unlöslichen Niederschlag zu entfernen. Mit einer wäßrigen Natronlauge wurde die wäßrige Schicht alkalisch gemacht und der Niederschlag mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Ethanol (4 : 1) extrahiert. Nach Trocknen und Einengen des Extrakts wurde ein öliger Rückstand erhalten. Dieser Rückstand wurde in 300 ml MeOH gelöst und dann mit einer Lösung von 40 g (+)-Dibenzoylweinsäure in 800 ml MeOH gemischt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Dann wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration aufgefangen. Die Kristalle wurden in 200 ml 4n- Salzsäure gegeben und gründlich gerührt, und der ausgefällte unlösliche Anteil wurde mit Ether entfernt. Mittels einer wäßrigen Natronlauge wurde die wäßrige Schicht alkalisch gemacht, und der Niederschlag wurde mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Ethanol (4 : 1) extrahiert. Nach Trocknen und Einengen des Extrakts wurden 24 g (-)- 5-(2,3-Dihydroindol-1-yl)-carbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol als weißes Pulver erhalten. Spezifische Drehung des weißen Pulvers:
[α] = -18 º (c = 0,25, MeOH)
Von dem vorstehend genannten (-)-5-(2,3-Dihydroindol-1-yl)-carbonyl4,5,6,7- tetrahydrobenzimidazol wurden 24 g in 120 ml 6n-Salzsäure gelöst und 3 Stunden lang am Rückflußkühler gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, so daß ein Rückstand erhalten wurde, der dann in Wasser gelöst, mit wäßriger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Ethylether gewaschen wurde. Durch die nachfolgende Ansäuerung der wäßngen Schicht mit Salzsäure und Einengen unter vermindertem Druck entstand ein weißes Pulver aus NaCl-haltigem (+)-4,5,6,7- Tetrahydrobenzimidazol-5-carbonsäurehydrochlorid.
Die optische Drehung dieser wäßrigen Hydrochloridlösung war (+).

[Bezugsbeispiel 3]

3-(3-Methoxyphenyl)indolin:

Neunzig Gramm m-Anisaldehyd, 250 g (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid und 800 ml Tetrahydrofuran wurden gemischt, und anschließend wurden diesem Suspensionsgemisch unter Eiskühung 82,5 g Kalium-tert-butoxid zugesetzt, und die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen, und nach Herausdestillieren des THF wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Die Extraktlösung wurde eingeengt und dadurch ein Rückstand erhalten, dem dann Hexan zugesetzt wurde. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert. Anschließend wurde das Filtrat eingeengt, und der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterzogen. Danach erfolgte mit einem Lösungsmittelgemisch aus Hexan : Ethylacetat = 20 : 1 eine Elution, wodurch 90 g Methyl-(3-methoxystyryl)ether erhalten wurden.
Von dem vorstehend genannten Methyl-(3-methoxystyryl)ether wurden 90 g in 100 ml Ethanol gelöst. im Anschluß daran wurde die Lösung unter Rückflußkühlung tropfenweise einem Lösungsgemisch aus 59,3 g Phenylhydrazin, 800 ml Ethanol und 53 ml konzentrierter Salzsäure zugesetzt, und der Zugabe folgte für weitere 2 Stunden eine Erhitzung am Rückflußkühler. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und nach einer Zugabe von Wasser, Natriumchlorid und einer geringen Menge Ethylacetat gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden mittels Futration aufgefangen, in Chloroform gelöst und mit verdünnter Salzsäure und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und eingeengt, so daß ein Rückstand erhalten wurde. Anschließend wurde der Rückstand mit Toluen versetzt und dann eine Stunde lang am Rückflußkühler gekocht. Nach der Abkühlung wurden abgeschiedene Kristalle mittels Filtration aufgefangen und auf diese Weise 89,6 g 3-(3-Methoxyphenyl)indol erhalten.
¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;, 270 MHz):
3,87 (3H, s), 6,8 6,9 (1H, m), 7,1 7,3 (4H, m), 7,3 7,5 (3H, m), 7,96 (1H, d), 8,21 (1H, brs)
Zehn Gramm des vorstehend genannten 3-(3-Methoxyphenyl)indols, 700 ml 6n-Salzsäure und 300 ml Ethanol wurden gemischt und am Rückflußkühler gekocht, während 100 g Zinkpulver in kleinen Portionen zugesetzt wurden. Anschließend wurde das Kochen am Rückflußkühler 5 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionslösung wurde mit einer wäßrigen Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die resultierende Extraktlösung wurde zu einem Rückstand eingeengt, der dann in verdünnter Salzsäure gelöst und mit Ether gewaschen wurde. Die wäßrige Schicht wurde mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht, mit Chloroform extrahiert, getrocknet und eingeengt, wodurch 4,9 g 3- (3-Methoxyphenyl)indolin erhalten wurden.
¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;, 270 MHz):
3,50 (3H, s), 3,8 (1H, br), 3,78 (3H, s), 3,93 (1H, t), 4,46 (1H, t), 6,6 7,0 (6H, m), 7,07 (1H, t), 7,2 7,3 (1H, m)

[Bezugsbeispiel 4]

(+)-3-(3-Methoxydhenyl)indolin:

Es wurde das gleiche Verfahren wie im Bezugsbeispiel 1 angewendet, jedoch mit dem Unterschied, daß anstelle von 3-Phenylindolin das in Bezugsbeispiel 3 erhaltene 3-(3-Methoxyphenyl)indolin eingesetzt wurde, um (+)-3-(3-Methoxyphenyl)indolin zu erhalten. Dieses (+)-3-(3-Methoxyphenyl)indolin wies das gleiche ¹H-NMR-Spektrum auf wie das in Bezugsbeispiel 3 erhaltene 3-(3-Methoxyphenyl)indolin.
[α]D = +59,4 º (c = 0,10, MeOH)

[Bezugsbeispiel 5]

(+)-3-(3-Hydroxyphenyl)indolin:

Von dem in Bezugsbeispiel 4 erhaltenen (+)-3-(3-Methoxyphenyl)indolin wurden 3,0 g in 30 ml Dichlormethan gelöst, und diese Lösung wurde tropfenweise einer Bortribromiddichlormethanlösung (1 mol/l) bei -70 ºC zugesetzt. Nach Rühren der Lösung bei Raumtemperatur über Nacht wurde Eiswasser zugegeben, der pH-Wert mit Natriumhydrogencarbonat auf 9 eingestellt und das Gemisch mit einem Chloroform- Ethanol-Lösungsmittelgemisch extrahiert. Nach Trocknen und Einengen wurde der Rückstand mit Ether versetzt, um Kristalle auszufällen, die dann mittels Filtration aufgefangen wurden, wodurch 2,7 g 3-(3-Hydroxyphenyl)indolin erhalten wurden.
¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;, 270 MHz):
3,46 (1H, t), 3,91(1H, t), 4,42 (1H, t), 3,5 5,0 (1H, br), 6,6 6,8 (4H, m), 6,8 7,0 (2H, m), 7,0 7,3 (2H, m)
[α]D +46,4 º (c = 0,30, MeOH)

[Bezugsbeispiel 6]

(+)-3-(4-Hydroxyphenyl)indolin:

Es wurde das gleiche Grundverfahren wie im Bezugsbeispiel 3 angewendet, um 3-(4-Methoxyphenyl)indolin zu erhalten. Dieses 3-(4-Methoxyphenyl)indolin wurde nach dem gleichen Grundverfahren wie in Bezugsbeispiel 1 eingesetzt und auf diese Weise (+)-3-(4-Methoxyphenyl)indolin erhalten.
[α]D = +40,6 º (c = 0,28, MeOH)
Das (+)-3-(4-Methoxyphenyl)indolin wurde nach dem gleichen Grundverfahren wie in Bezugsbeispiel 5 eingesetzt und dadurch das in der obigen Überschrift genannte (+)-3-(4-Hydroxyphenyl)indolin erhalten.
¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;, 270 MHz):
1,5 2,5 (1H, br), 3,45 (1H, t), 3,91 (1H, t), 4,44 (1H, t), 6,6 6,8 (4H, m), 6,91 (1H, dd), 7,0 7,2 (3H, m)
[α]D = +32,1 º (c = 0,37, MeOH)

[Bezugsbeispiel 7]

Optisch aktives 3-(2-Hydroxyphenyl)indolin:

Es wurde das gleiche Grundverfahren wie bei Bezugsbeispiel 3 angewendet, um 3-(2-Methoxyphenyl)indolin zu erhalten. Dieses 3-(2-Methoxyphenyl)indolin wurde nach dem gleichen Grundverfahren wie bei Bezugsbeispiel 1 eingesetzt und auf diese Weise (-)-3-(2-Methoxyphenyl)indolin erhalten.
[α] = -32,3 º (c = 0,30, MeOH)
Das (-)-3-(2-Methoxyphenyl)indolin wurde nach dem gleichen Grundverfahren wie bei Bezugsbeispiel 5 eingesetzt und dadurch das in der obenstehenden Überschrift angeführte optisch aktive 3-(2-Hydroxyphenyl)indolin erhalten.
¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;, 270 MHz):
3,65 (1H, dd), 3,86 (1H, t), 4,49 (1H, dd), 6,7 6,9 (4H, m), 7,0 7,3 (4H, m)

[Bezugsbeispiel 8]

(+)-4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-carbonsäurehydrochlorid

Methylbenzimidazol-5-carboxylat wurde einer katalytischen Reduktion nach dem in CROATICA CHEMICA ACTA 45, 297 - 312 (1973) beschriebenen Verfahren unterzogen, wodurch Methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxylat erhalten wurde. Der Einsatz dieses Methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxylats in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 2 ergab ein weißes Pulver aus NaCl-haltigem (+ )-4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-carbonsäurehydrochlorid.
Von dem weißen NaCl-haltigen (+ )-4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-carbonsäurehydrochlorid-Pulver wurden 1,2 g mit 2 ml Thionylchlorid gemischt und unter Rückfluß eine Stunde lang erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid in dem Rückstand wurde durch Destillation entfernt, und der Rückstand wurde mit 3 ml Ethanol versetzt und dann über Nacht stehen gelassen. Zu der Ethanollösung wurde wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, bis sie schwach basisch war, und anschließend erfolgte eine Extraktion mit einem Chloroform-Ethanol-Lösungsgemisch. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt, so daß 0,55 g Ethyl-(+ )-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxylat mit der nachstehend angegebenen spezifischen Rotation erhalten wurden.
[α] = +39,5 º (c = 0,99, MeOH)
¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;, 270 MHz):
1,28 (3H, t), 1,85 -2,05 (1H, m), 2,15 2,30 (1H, m), 2,55 2,95 (5H, m), 4,17 (2H, q), 4,1 4,4 (1H, brs), 7,55 (1H, s)
Schmelzpunkt: 113,8 - 114,4 ºC
Von diesem Ethyl-(+)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxylat wurden 0,3 g in 2 ml 6n-Salzsäure gelöst, 1,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und anschließt unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, so daß 4,5,6,7- Tetrahydrobenzimidazol-5-carbonsäurehydrochlorid mit der nachstehend angegebenen optischen Drehung entstand.
Schmelzpunkt: 245 - 248 ºC
[α]D = +15,8 º (c = 1,25, MeOH)
¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;, 270 MHz):
2,00 2,20 (1H, m), 2,20 2,40 (1H, m), 2,70 3,15 (5H, m), 8,52 (1H, s)

[Bezugsbeispiel 9]

5-Hydroxy-3-phenylindolin (racemische Modifikation) und 7-Hydroxy-3-phenylindolin (racemische Modifikation) wurden in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 5 synthetisiert, 3-(4-Fluorphenyl)indolin (racemische Modifikation), 3-(3-Fluorphenyl)indolin (racemische Modifikation), 7-Fluor-3-phenylindolin (racemische Modifikation) und 5-Fluor- 3-phenylindolin (racemische Modifikation) wurden in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 3 synthetisiert, und 3-(4-Fluorphenyl)indolin (optisch aktive Verbindung) und 3-(3-Fluorphenyl)indolin(optisch aktive Verbindung) wurden in der gleichen Weise wie Bezugsbeispiel 1 synthetisiert.

[Bevorzugte Ausführungsform 1]

5-[(3-Phenylindolin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol (Verbindung 1):

Ein Gemisch aus 440 mg 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-carbonsäurehydrochlorid (racemische Modifikation) und 3 ml Thionylchlorid wurden 30 min lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der resultierende Rückstand wurde in 3 ml Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung wurden unter Rühren und Eiskühlung 0,2 g 3-Phenylindolin (racemische Modifikation), gelöst in 2 ml Chloroform, sowie 0,42 ml Triethylamin gegeben. Nach Rückführung dieser Lösung auf Raumtemperatur und zweistündigem Rühren wurde gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Extraktlösung wurde getrocknet und eingeengt, wodurch ein weißer Rückstand erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt, so daß 200 mg 5-[(3-Phenylindolin-1-yl)carbonyl]- 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol (Verbindung 1) als Gemisch von 4 optischen Isomeren erhalten wurden.
¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;, 270 MHz):
2,0 2,3 (2H, m), 2,5 3,2 (5H, m), 4,0 4,1 (1H, m), 4,5 4,7 (2H, m), 6,9 7,1 (2H, m), 7,1 7,4 (6H, m), 7,49 (0,5H, s), 7,51 (0,5H, s), 8,34 (1H, d)
HPLC (Säule: CHIRALCEL OD 4,6 Φ x 50 mm, Erzeugnis von Dicell Chemical Industries, KK., Elutionsmittel: n-Hexan : Isopropylalkohol = 6 : 1, Fließgeschwindigkeit: 0,8 ml/min).
Verweilzeit: 9,43 min, 10,97 min, 19,24 min, 33,96 min.

[Bevorzugte Ausführungsform 2]

5-[(3-Phenylindolin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazolhydrochlorid (Verbindung 2):

Von dem in der bevorzugten Ausführungsform 1 hergestellten 5-[(3-Phenylindolin-1- yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol wurden 100 mg in 3 ml Ethanol gelöst, und unter Eiskühlung wurden 0,4 ml 4n-Chlorwasserstoffiösung in Ethylacetat zugesetzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein teilweise öliger Rückstand erhalten wurde. Nach Zugabe von 5 ml Ethylacetat und Rühren wurde der unlösliche Anteil durch Filtration aufgefangen, wodurch das in der vorstehenden Überschrift angeführte 5-[(3-Phenylindolin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazolhydrochlorid (Verbindung 2) erhalten wurde.
¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;, 270 MHz):
1,9 1,9 (1H, m), 2,0 2,3 (1H, m), 2,6 3,0 (4H, m), 3,0 3,2 (1H, m), 4,0 4,2 (1H, m), 4,6 4,8 (2H, m), 6,8 7,1 (2H, m), 7,1 7,4 (6H, m), 8,19 (1H, d), 8,88 (0,5H, s), 8,90 (0,5H, s), 14,3 (2H, brs)

[Bevorzugte Ausführungsform 3]

5-[(3-Phenylindolin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol (Verbindung 3):

Ein Gemisch aus weißem Pulver, das 11 g von dem im Bezugsbeispiel 2 erhaltenen (+)-4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-carbonsäurehydrochlorid enthält, und 80 ml Thionylchlorid wurden 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der resultierende Rückstand wurde in 200 ml Chloroform gelöst. Von dem in Bezugsbeispiel 1 hergestellten (+)-3-Phenylindolin wurden 7,9 g in 50 ml Chloroform gelöst und der Chloroformlösung unter Rühren und unter Eiskühlung zugesetzt. Anschließend wurde eine Lösung von 8,2 ml Triethylamin in 20 ml Chloroform tropfenweise über 2 Stunde hinweg in die Reaktionslösung gegeben. Nach Rückführung der Lösung auf Raumtemperatur und zweistündigem Rühren wurde gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die Extraktlösung wurde getrocknet und eingeengt, wodurch ein weißer Rückstand erhalten wurde. Zu dem Rückstand wurde Ethylacetat gegeben, um Kristalle auszufällen, die dann durch Futration aufgefangen wurden, wodurch 12 g des in der vorstehenden Überschrift angeführten 5-[(3-Phenylindolin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7- tetrahydrobenzimidazol (Verbindung 3) erhalten wurden.
¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;, 270 MHz):
1,9 2,2 (2H, m), 2,5 3,2 (5H, m), 4,0 4,1 (1H, m), 4,5 4,7 (2H, m), 6,9 7,1 (2H, m), 7,1 7,4 (6H, m), 7,53 (1H, s), 8,34 (1H, d)
HPLC (Säule: CHIRALCEL OD 4,6 Φ x 50 mm, Erzeugnis von Dicell Chemical Industries, KK., Elutionsmittel: n-Hexan : Isopropylalkohol = 6 :1, Fließgeschwindigkeit: 0,8 ml/mm).
Verweilzeit: 19,24 min.

[Bevorzugte Ausführungsform 4]

5-[(3-Phenylindolin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazolhydrochlorid (Verbindung 4):

Von dem in der bevorzugten Ausführungsform 3 hergestellten 5-[(3-Phenylindolin-1- yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol wurden 100 mg in 5 ml Ethanol gelöst, und unter Eiskühlung wurden 0,5 ml einer 4n-Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat zugegeben, wonach eine Einengung unter vermindertem Druck einen öligen Rückstand ergab. Fünf ml Aceton wurden zugesetzt, um Kristalle auszufällen, die durch Filtration aufgefangen wurden. Die Kristalle wurden in 1 ml Wasser gelöst und dann unter vermindertem Druck wiedergewonnen und gründlich getrocknet, wodurch das in der vorstehenden Überschrift genannte 5-[(3-Phenylindolin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazolhydrochlorid (Verbindung 4) erhalten wurde.
¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;, 270 MHz):
1,7 1,9 (1H, m), 2,0 2,2 (1H, m), 2,6 2,8 (2H, m), 2,8 3,0 (2H, m), 3,0 3,2 (1H, m), 4,12 (1H, dd), 4,6 4,8 (2H, m), 6,9 7,1 (2H, m), 7,1 7,4 (6H, m), 8,19 (1H, d), 8,87 (1H, s), 14,2 (2H, brs)

[Bevorzugte Ausführungsform 5]

5-[(3-(3-Hydroxyphenyl)indolin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol (Verbindung 5):

Ein Gemisch aus dem im Bezugsbeispiel 2 erhaltenen weißen Pulver mit 3 g (+)-4,5,6,7- Tetrahydrobenzimidazol-5-carbonsäurehydrochloridgehalt und 50 ml Thionylchlorid wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der resultierende Rückstand wurde in 50 ml Chloroform gelöst. Von dem in Bezugsbeispiel 5 hergestellten (+)-3-(3-Hydroxyphenyl)indolin wurden 2,71 g in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren und Eiskühlung zu der Chloroformlösung gegeben. Nach Rühren der Reaktionslösung bei Raumtemperatur über Nacht wurde sie mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung alkalisch gemacht und mit einem Chloroform-Ethanol-Lösungsmittelgemisch extrahiert. Anschließend wurde die Extraktlösung getrocknet und eingeengt, wodurch ein weißer Rückstand erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde mit Ethylacetat versetzt, und die ausgefällten Kristalle wurden durch Flltration aufgefangen. Die Kristalle wurden einer Silicagel-Säulenchromatographie unterzogen, bei der ein Lösungsmittelgemisch von Chloroform : Ethanol = 10 : 1 als Eluent zum Einsatz gelangte, so daß 1,8 g des in der obenstehenden Überschrift genannten 5-[(3-(3-Hydroxyphenylindolin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazols (Verbindung 5) erhalten wurden.
¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;, 270 MHz):
1,7 1,9 (1H, m), 1,9 2,1 (1H, m), 2,5 2,6 (2H, m), 2,7 2,8 (2H, m), 2,9 3,1 (1H, m), 4,0 4,1 (1H, m), 4,5 4,7 (2H, m), 6,5 6,7 (3H, m), 6,9 7,1 (2H, m), 7,0 7,3 (2H, m), 7,41 (1H, s), 8,21 (1H, d), 9,40 (1H, s), 11,6 (1H, brs)

[Bevorzugte Ausführungsform 6]

5-[(3-(3-Hydroxyphenyl)indolin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazolhydrochlorid (Verbindung 6):

Es wurde das gleiche Grundverfahren wie bei der bevorzugten Ausführungsform 4 angewendet, jedoch mit dem Unterschied, daß anstelle von 5-[(3-Phenylindolin-1- yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol das in der bevorzugten Ausführungsform 5 gewonnene 5-[(3-(3-Hydroxyphenylindolin-1 -yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol eingesetzt wurde, wodurch das in der obigen Überschrift genannte 5-[(3-(3- Hydroxyphenyl)indolin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazolhydrochlorid (Verbindung 6) erhalten wurde.
¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;, 270 MHz):
1,7 1,9 (1H, m), 2,0 2,2 (1H, m), 2,6 2,8 (2H, m), 2,8 3,0 (2H, m), 3,0 3,2 (1H, m), 4,0 4,2 (1H, m), 4,5 4,8 (2H, m), 6,5 6,7 (3H, m), 6,9 7,3 (4H, m), 8,18 (1H, d), 8,88 (1H, s), 9,43 (1H, s), 14,1 (2H, brs)

[Bevorzugte Ausführungsform 7]

5-[(3-(4-Hydroxyphenyl)indolin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol (Verbindung 7):

Es wurde das gleiche Grundverfahren wie bei der bevorzugten Ausführungsform 5 angewendet, jedoch mit dem Unterschied, daß anstelle von (+)-3-(3-Hydroxyphenyl)indolin das in Bezugsbeispiel 6 gewonnene (+)-3-(4-Hydroxyphenyl)indolin eingesetzt wurde und dadurch das in der obigen Überschrift genannte 5-[(3-(4-Hydroxyphenyl)indolin-1- yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol (Verbindung 7) erhalten wurde.
1H-NMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;, 270 MHz):
1,6 1,8 (1H, m), 1,9 2,1 (1H, m), 2,5 2,6 (2H, m), 2,6 2,8 (2H, m), 2,9 3,1 (1H, m), 3,9 4,1 (1H, m), 4,5 4,7 (2H, m), 6,72 (2H, d), 6,9 7,1 (2H, m), 7,02 (2H, d), 7,20 (1H, t), 7,41 (1H, s), 8,19 (1H, d), 9,35 (1H, s), 11,6 (1H, brs)

[Bevorzugte Ausführungsform 8]

5-[(3-(4-Hydroxyphenyl)indolin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazolhydrochlorid (Verbindung 8):

Es wurde das gleiche Grundverfahren wie bei der bevorzugten Ausführungsform 4 angewendet, jedoch mit dem Unterschied, daß anstelle von 5-[(3-Phenyl)indolin-1- yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol das in der bevorzugten Ausführungsform 7 gewonnene 5-[(3-(4-Hydroxyphenyl)indolin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol eingesetzt wurde, wodurch das in der obigen Überschrift genannte 5-[(3-(4- Hydroxyphenyl)indolin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazolhydrochlorid (Verbindung 8) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 155 - 258 ºC
[α]D = +80,4 º (c = 1,0,6, MeOH)
IR (KBr, cm&supmin;¹: 1651,6,1479,5
¹H-NMR (δ ppm, DMSO-&sub6;, 270 MHz):
1,7 1,9 (1H, m), 2,0 2,2 (1H, m), 2,6 2,8 (2H, m), 2,8 2,9 (2H, m), 3,0 3,2 (1H, m), 3,9 4,1 (1H, m), 4,5 4,7 (2H, m), 6,73 (2H, d), 6,9 7,1 (4H, m), 7,21 (1H, t), 8,17 (1H, d), 8,88 (1H, s), 9,39 (1H, s), 14,1(2H, br)

[Bevorzugte Ausführungsform 9]

5-[(3-(2-Hydroxyphenyl)indolin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol (Verbindung 9):

Es wurde das gleiche Grundverfahren wie bei der bevorzugten Ausführungsform 5 angewendet, jedoch mit dem Unterschied, daß anstelle von (+)-3-(3-Hydroxyphenyl)indolin das in Bezugsbeispiel 7 gewonnene optisch aktive 3-(2-Hydroxyphenyl)indolin eingesetzt wurde, wodurch das in der obigen Überschrift genannte 5-[(3-(2-Hydroxyphenyl)indolin-1- yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol (Verbindung 9) erhalten wurde.
¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;, 270 MHz):
1,6 1,9 (1H, m), 1,9 2,1 (1H, m), 2,5 2,6 (2H, m), 2,6 2,8 (2H, m), 2,8 3,1 (1H, m), 4,0 4,2 (1H, m), 4,5 4,7 (1H, m), 4,8 5,0 (1H, m), 6,7 7,3 (7H, m), 7,41 (1H, s), 8,20 (1H, d), 9,64 (1H, s), 11,6 (1H, brs)

[Bevorzugte Ausführungsform 10]

5-[(3-(2-Hydroxyphenyl)indolin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazolhydrochlorid (Verbindung 10):

Es wurde das gleiche Grundverfahren wie bei der bevorzugten Ausführungsform 4 angewendet, jedoch mit dem Unterschied, daß anstelle von 5-[(3-Phenyl)indolin-1- yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol das in der bevorzugten Ausführungsform 9 gewonnene 5-[(3-(2-Hydroxyphenyl)indolin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol eingesetzt wurde, wodurch das in der obigen Überschrift genannte 5-[(3-(2- Hydroxyphenyl)indolin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazolhydrochlorid (Verbindung 10) erhalten wurde.
¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;, 270 MHz):
1,7 1,9 (1H, m), 2,0 2,2 (1H, m), 2,6 2,8 (2H, m), 2,8 3,0 (2H, m), 3,0 3,2 (1H, m), 4,0 4,2 (1H, m), 4,5 4,7 (1H, m), 4,8 5,0 (1H, m), 6,47 (1H, t), 6,8 7,0 (2H, m), 6,9 -7,2 (3H, m), 8,18 (1H, d), 8,89 (1H, s), 9,71(1H, s), 14,2 (2H, brs)

[Bevorzugte Ausführungsform 11]

5-[(3-(3-Methoxyphenyl)indolin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol (Verbindung 11):

Es wurde das gleiche Grundverfahren wie in der bevorzugten Ausführungsform 5 angewendet, jedoch mit dem Unterschied, daß anstelle von (+)-3-(3-Hydroxyphenyl)indolin das in Bezugsbeispiel 4 gewonnene (+)-3-(3-Methoxyphenyl)indolin eingesetzt wurde, wodurch das in der obigen Überschrift genannte 5-[(3-(3-Methoxyphenyl)indolin-1- yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol (Verbindung 11) erhalten wurde.
¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;, 270 MHz):
1,7 1,9 (1H, m), 1,9 2,1(1H, m), 2,5 2,7 (2H, m), 2,7 2,8 (2H, m), 2,9 3,5 (1H, m), 4,0 4,2 (1H, m), 4,6 4,8 (2H, m), 6,7 6,9 (3H, m), 6,9 7,0 (2H, m), 7,1 7,3 (2H, m), 7,43 (1H, s), 8,21 (1H, d), 11,6 (2H, brs)

[Bevorzugte Ausführungsform 12]

5-[(3-(3-Methoxyphenyl)indolin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazolhydrochlorid (Verbindung 12):

Es wurde das gleiche Verfahren wie in der bevorzugten Ausführungsform 4 angewendet, jedoch mit dem Unterschied, daß anstelle von 5-[(3-Phenyl)indolin-1 -yI)carbonyl]-4,5,6,7- tetrahydrobenzimidazol das in der bevorzugten Ausführungsform 11 gewonnene 5-[(3-(3- Methoxyphenyl)indolin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol eingesetzt wurde, wodurch das in der obigen Fiberschrift genannte 5-[(3-(3-Methoxyphenyl)indolin-1- yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazolhydrochlorid (Verbindung 12) erhalten wurde.
¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;, 270 MHz):
1,7 1,9 (1H, m), 2,0 2,2 (1H, m), 2,6 2,8 (2H, m), 2,8 3,0 (2H, m), 3,0 3,2 (1H, m), 3,73 (3H, s), 4,0 4,2 (1H, m), 4,6 4,8 (2H, m), 6,7 6,9 (3H, m), 6,9 7,1 (2H, m), 7,1 - 7,3 (2H, m), 8,19 (1H, d), 8,90 (1H, s), 14,2 (2H, brs)

[Bevorzugte Ausführungsform 13]

5-[(3-Phenylindolin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol

Ein Gemisch aus 440 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-carbonsäurehydrochlorid (racemische Modifikation) und 2 ml Thionylchlorid wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der resultierende Rückstand wurde in 3 ml Chloroform gelöst. Von dem in Bezugsbeispiel 1 gewönnenen (+)-3-Phenylindolin wurden 0,2 g in 2 ml Chloroform gelöst und unter Rühren und Eiskühlung zu der vorher genannten Lösung gegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurden 0,42 ml Triethylamin tropfenweise zugegeben, und die Lösung wurde auf Raumtemperatur zurückgeführt und 2 Stunden lang gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Extraktionslösung wurde getrocknet und eingeengt, wodurch ein weißer Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, so daß 230 mg 5-[(3-Phenylindolin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol als Gemisch zweier optischer isomere gewonnen wurden.
¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;, 270 MHz):
2,0 2,3 (2H, m), 2,5 3,2 (5H, m), 4,0 4,1 (1H, m), 4,5 4,7 (2H, m), 6,9 7,1 (2H, m), 7,1 7,4 (6H, m), 7,49 (0,5H, s), 7,51(0,5H, s), 8,34 (1H, d)
HPLC (Säule: CAPCELL PAK C18 (SG120) 4,6 Φ x 150 mm, Elutionsmittel: 50 mM wäßriges (NH&sub4;)&sub2;HPO&sub4; : MeOH = 1:1, Fließgeschwindigkeit: 0,8 ml/mm, Temperatur: 35 ºC).
Verweilzeiten: 33,2 min, 35,7 min.
Das vorstehend genannte Gemisch zweier optischer Isomere 5-[(3-Phenylindolin-1- yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol wurde in kleinen Mengen der vorstehend erwähnten HPLC unterzogen. Bestandteile, die sich bei der kürzeren Verweuzeit von 35,7 Minuten herauslösten, wurden aufgefangen. Der durch Einengung der eluierten Lösung erhaltene Rückstand wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Ethanol gelöst, und nach Waschen mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Einengung unter vermindertem Druck entstand ein gelber Rückstand. Dieser Rückstand wurde mit Ethylacetat versetzt, um Kristalle auszufällen, die mittels Futration aufgefangen wurden.
Im Ergebnis der oben angeführten HPLC und NMR zeigte sich, daß die Kristalle mit der in der bevorzugten Ausführungsform 3 gewonnenen Verbindung identisch waren.

[Bevorzugte Ausführungsform 14]

5-[(3-(3-Hydroxydhenyl)indolin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazolhydrochlorid

Das in der bevorzugten Ausführungsform 6 gewonnene 5-[(3-(3-Hydroxyphenyl)indolin-1- yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazolhydrochlorid wurde in Ethanol gelöst. Die Lösung wurde eingeengt, und die ausgefällten Kristalle wurden mittels Futration aufgefangen. Eine NMR der Kristalle offenbarte, daß sie denen des in der bevorzugten Ausführungsform 6 gewonnenen 5-[(3-(3-Hydroxyphenyl)indolin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7- tetrahydrobenzimidazolhydrochlorids bis auf die Tatsache, daß sie eine äquimolare Menge Ethanol enthielten, identisch waren.
Schmelzpunkt: 154,0 - 193,5 ºC
[α]D = +88,1 º (c = 1,11, MeOH)
IR (KBr, cm&supmin;¹: 1654,8, 1479,8

[Bevorzugte Ausführungsform 15]

5-[(3-Phenylindolin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol

Ein Gramm der in der bevorzugten Ausführungsform 4 gewonnenen Verbindung 4 wurde in Ethanol gelöst, und die Kristalle, die bei Einengung unter vermindertem Druck ausfielen, wurden mittels Filtration aufgefangen, wodurch 0,9 g 5-[(3-Phenylindolin-1- yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol erhalten wurden. Schmelzpunkt: 225,5 - 234,0 ºC
[α]D +88,0 º (c = 1,22, MeOH)
HPLC (Säule: CAPCELL PAK C18 (SG120) 4,6 Φ x 150 mm, Elutionsmittel: 50 mM wäßriges (NH&sub4;)&sub2;HPO&sub4; : MeOH = 1 : 1, Fließgeschwindigkeit 0,8 ml/min, Temperatur: 5 ºC)
Verweilzeit: 35,7 min.
IR (KBr, cm¹: 1655,7, 1480,3 ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;, 270 MHz):
1,7 1,9 (1H, m), 2,0 2,2 (1H, m), 2,6 2,8 (2H, m), 2,8 3,0 (2H, m), 3,0 3,2 (1H, m), 4,12 (1H, dd), 4,6 4,8 (2H, m),6,9 7,1 (2H, m), 7,1 7,4 (6H, m), 8,19 (1H, d), 8,87 (1H, s), 14,2 (2H, brs)

[Bevorzugte Ausführungsform 16]

5-[(5-Hydroxy-3-Dhenylindolin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol

Es wurde das gleiche Grundverfahren wie in der bevorzugten Ausführungsform 5 durchgeführt, jedoch mit dem Unterschied, daß anstelle von (+)-3-(3- Hydroxyphenyl)indolin das racemische 5-Hydroxy-3-phenylindolin eingesetzt wurde, wodurch die in der obigen Überschrift genannte Verbindung erhalten wurde.
¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;, 270 MHz):
1,6 1,9 (1H, m), 1,9 2,2 (1H, m), 2,5 2,8 (4H, m), 2,8 3,0 (1H, m), 4,0 4,2 (1H, m), 4,5 4,7 (2H, m), 6,33 (1H, s), 6, 59 (0,5H, d), 6,60 (0,5H, d), 7,2 - 7,5 (5H, m), 7,39 (0,5H, s), 7,41 (0,5H, s), 8,02 (1H, d), 9,17 (1H, s), 14,2 (1H, brs)

[Bevorzugte Ausführungsform 17]

5-[(7-Hydroxy-3-phenylindolin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol

Es wurde das gleiche Grundverfahren wie in der bevorzugten Ausführungsform 5 durchgeführt, jedoch mit dem Unterschied, daß anstelle von (+)-3-(3- Hydroxyphenyl)indolin das racemische 7-Hydroxy-3-phenylindolin eingesetzt wurde, wodurch die in der obigen Überschrift genannte Verbindung erhalten wurde.
¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d&sub6;, 270 MHz):
1,7 2,0 (1H, m), 2,0 2,3 (1H, m), 2,4 2,8 (4H, m), 3,0 3,3 (1H, m), 4,1 4,3 (1H, m), 4,6 4,8 (2H, m), 6,42 (1H, d), 6,73 (1H, d), 7,01 (1H, d), 7,2 7,5 (6H, m), 11,56 (0,5H, s), 11,58 (0,5H, s), 11,6 (1H, brs)

[Bevorzugte Ausführungsform 18]

5-[(3-(4-Fluorphenyl)indolin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahvdrobenzimidazol

Es wurde das gleiche Grundverfahren wie in der bevorzugten Ausführungsform 3 durchgeführt, jedoch mit dem Unterschied, daß anstelle von (+)-3-Phenylindolin 3-(4- Fluorphenyl)indolin eingesetzt wurde, wodurch die in der obigen Überschrift genannte Verbindung erhalten wurde.
¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;, 270 MHz):
2,0 2,2 (1H, m), 2,5 3,2 (5H, m), 3,9 4,1(1H, m), 4,5 4,7 (2H, m), 6,9 7,1(4H, m), 7,1 7,2 (2H, m), 7,2 7,3 (1H, m), 7,50 (1H, s), 8,34 (1H, d)

[Bevorzugte Ausführungsform 19]

5-[(3-(3-Fluordphenyl)indolin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol

Es wurde das gleiche Grundverfahren wie in der bevorzugten Ausführungsform 3 durchgeführt, jedoch mit dem Unterschied, daß anstelle von (+)-3-Phenylindolin 3-(3- Fluorphenyl)indolin eingesetzt wurde, wodurch die in der obigen Überschrift genannte Verbindung erhalten wurde.
¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;, 270 MHz):
2,0 2,3 (2H, m), 2,5 3,2 (5H, m), 3,9 4,2 (1H, m), 4,5 4,7 (2H, m), 6,8 7,2 (5H, m), 7,2 7,4 (2H, m), 7,49 (1H, s), 8,34 (1H, d)

[Bevorzugte Ausführungsform 20]

5-[(7-Fluor-3-phenyl)indolin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol

Es wurde das gleiche Grundverfahren wie in der bevorzugten Ausführungsform 1 durchgeführt, jedoch mit dem Unterschied, daß anstelle von 3-Phenylindolin (racemische Modifikation) 7-Fluor-3-phenylindolin (racemische Modifikation) eingesetzt wurde, wodurch die in der obigen Überschrift genannte Verbindung erhalten wurde.
¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;, 270 MHz):
1,9 2,3 (2H, m), 2,6 3,2 (5H, m), 4,0 4,2 (1H, m), 4,4 4,7 (2H, m), 6,8 6,9 (1H, m), 6,9 7,1 (2H, m), 7,1 7,2 (2H, m), 7,2 7,4 (3H, m), 7,49 (0,5H, s), 7,50 (0,5H, s)

[Bevorzugte Ausführungsform 21]

5-[(5-Fluor-3-Dhenylindolin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol

Es wurde das gleiche Grundverfahren wie in der bevorzugten Ausführungsform 1 durchgeführt, jedoch mit dem Unterschied, daß anstelle von 3-Phenylindolin (racemische Modifikation) 5-Fluor-3-phenylindolin (racemische Modifikation) eingesetzt wurde, wodurch die in der obigen Überschrift genannte Verbindung erhalten wurde.
¹H-NMR (δ ppm, CDCl&sub3;, 270 MHz):
1,9 2,3 (2H, m), 2,5 3,2(5H, m), 4,0 4,2 (1H, m), 4,5 4,7 (2H, m), 6,6 6,8 (1H, m), 6,9 7,0 (1H, m), 7,1 7,2 (2H, m), 7,2 7,4 (3H, m), 7,48 (0,5H, s), 7,50 (0,5H, s), 8,30 (1H, m)
Die pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachstehend demonstriert. Bei den verwendeten Verbindungen der Erfindung handelte es sich um ein isomeres Gemisch aus 5-[(3-Phenylindolin-1-yl)carbonyl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzimidazolhydrochlorid (die in der bevorzugten Ausführungsform 2 angeführte Verbindung, nachfolgend als "Verbindung 2" bezeichnet) und eine optisch aktive Form davon (die in der bevorzugten Ausführungsform 4 angeführte Verbindung, nachfolgend als "Verbindung 4" bezeichnet), 5-[(3-(3-Hydroxyphenyl)indolin-1-yl)carbonyl]4,5,6,7- tetrahydrobenzimidazolhydrochlorid (die in der bevorzugten Ausführungsform 6 angeführte Verbindung, nachfolgend als "Verbindung 6" bezeichnet), 5-[(3-(4-Hydroxyphenyl)indolin- 1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazolhydrochlorid (die in der bevorzugten Ausführungsform 8 angeführte Verbindung, nachfolgend als "Verbindung 8" bezeichnet), 5-[(3-(2-Hydroxyphenyl)indolin-1 -yl)carbonyl)4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazolhydrochlorid (die in der bevorzugten Ausführungsform 10 angeführte Verbindung, nachfolgend als "Verbindung 10" bezeichnet) sowie 5-[(3-(3-Methoxyphenyl)indolin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7- tetrahydrobenzimidazol (die in der bevorzugten Ausführungsform 12 angeführte Verbindung, nachfolgend als "Verbindung 12" bezeichnet).
Zum Vergleich werden auch die Ergebnisse der nach dem gleichen Verfahren durchgeführten Tests an Ondansetron und den folgenden Verbindungen angegeben. Verbindung A
beschrieben in der japanischen Patent-Offenlegungsschrift Nr. Hei-3-223278.

[Test 1]

Intestinal-5-HT&sub3;-Rezeptorantagonismus

Der Test wurde nach der Methode von Miyata u.a. ausgeführt (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Bd. 259, Nr.1 , 15 (1991)).
Bei männlichen Hartley-Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 300 bis 400 g wurde, nachdem sie verblutet waren, der Enddarm (3 - 10 cm vom Anus aus) isoliert, in einem mit Krebs-Lösung gefüllten und mit einem Mischgas (95 % 02, 5 % 002) belüfteten Magnus-Röhrchen suspendiert und mit einer Zuglast von 1 g belastet. Nach Erreichen einer konstanten Kontraktion mittels kumulativer Zugabe von 2-Methylserotonin (10&supmin;&sup6; - 10&supmin;&sup4; M) folgte die Zugabe des Testmittels, und ausgehend von seiner Hemmwirkung auf den Ausgangswert wurde der pA&sub2;-Wert des Testmittels berechnet.
Der Wert (pA&sub2;-Wert) wird definiert als negativer Logarithmus (-logM) der Molarität (M) des Antagonisten, die erforderlich ist, um die Wirkung von Serotonin bei einer Konzentration, die das Zweifache der 2-Methylserotoninkonzentration (EC&sub5;&sub0;), die zur Induktion der Hälfte der maximalen Kontraktionsreaktion notwendig ist, beträgt, auf eine durch eine EC&sub5;&sub0; von Serotonin induzierte Wirkung abzuschwächen. Tabelle 1
Wie aus Tabelle 1 ersichtlich zeigten die Verbindungen der Erfindung einen starken Antaggnismus an 5-HT&sub3;-Rezeptoren in dem zum unteren Darmtrakts gehörenden Kolon, wobei diese Wirkung auf der Grundlage der Aktivität bekannter Verbindungen mit verhältnismäßig ähnlichen Strukturen nicht vorhersehbar war. Verbindung 4 wies gegenüber YM-060 und YM-114 eine etwa 15fache Aktivität im Kolon auf.

[Test 2]

Antagonismus gegenüber 5-HT-induzierter Intestinalsekretion:

Dieser Test wurde nach der Methode von OE u.a. ausgeführt (Folia pharmacologica Japonica, Bd. 101(1993)). Männliche Wistar-Ratten (8 bis 11 Wochen alt) wurden mit Urethan anästhesiert, der Abdomen wurde geöffnet, und im Jejunum wurde 5 cm von der Duodenojejunalflexur entfernt ein Polyethylenkatheter plaziert und mittels Ligatur befestigt. Die zweite Ligatur wurde an einer 20 cm entfernten Stelle vorgenommen, um eine Jejunaischlinge zu schaffen. In diese Schlinge wurden 2 ml physiologische Kochsalzlösung injiziert, und es wurde die Dauerinfusion von physiologischer Kochsalzlösung (0,1 ml/min) bzw. 5-HT (3 µg/0,1 ml/kg/min, mit Serotonin behandelte Gruppe) in die Mesenterialartene durch den Magenast der Mesenterialartene eingeleitet, und nach 30 Minuten wurde die Jejunaischlinge isoliert, die Menge des Flüssigkeitsrückstands gemessen und die Netto-Flüssigkeitsiibertragung je Gramm Gewebegewicht berechnet. Die Netto-Flüssigkeitsübertragung wurde als die Veränderung der Flüssigkeitsmenge (Gewicht) in 30 Minuten pro Jejunalgewebegewicht (g/30 min/g) ausgedrückt. Ein "+" wurde eingesetzt, wenn die Flüssigkeitsmenge gegenüber 2 ml von in die Schlinge injizierter physiologischer Kochsalzlösung stieg, und ein "-", wenn sie zurückging. Tabelle 2
Wie in Tabelle 2 dargestellt bewirkte die Serotonin-Verabreichung eine Beschleunigung der Intestinalsekretion von 0,19 g/30 minig Gewebegewicht.
Danach wurde 15 Minuten vor Beginn der Serotonin-Dauergabe Verbindung 4 (0,1 bzw. 1 µg/ml) bzw. YM-060 (1 bzw. 10 µg/ml) über die Kreuzbeinvene appliziert, um den Einfluß auf die die Intestinalsekretion beschleunigende Wirkung von Serotonin zu untersuchen. Tabelle 3
Wie aus Tabelle 3 ersichtlich weist die Verbindung der vorliegenden Erfindung verglichen mit der Vergleichsverbindung auch im oberen Intestinum einen stärkeren 5-HT&sub3;- Rezeptorantagonismus auf.

[Test 3]

Hemmwirkung auf durch Einengungsstreß induzierte Diarrhoe (orale Verabreichung):

Dieser Test wurde entsprechend der Methode von Miyata u.a. durchgeführt (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Vol. 261, Nr. 1, 297 (1992)). Neun Wochen alte männliche Wistar-Ratten, die über Nacht gefastet hatten, wurden in einen Streßkäfig gesetzt, und der Kot, den sie im Verlaufe von 5 Stunden absetzten, wurde beobachtet. Von 15 Ratten entwickelten 14 eine Diarrhoe. Die hemmende Wirkung auf Diarrhoe wurde mittels oraler Applikation der Test-Verbindungen eine Stunde vor dem Umsetzen in den Streßkäfig gemessen. Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse von Test 3 bei den Verbindungen 4, 6 und 8 und den Vergleichsverbindungen, die in Test 1 eine relativ hohe Kolon-5-HT&sub3;-Rezeptorantagonismusaktivität aufwiesen (pA&sub2; > 8,0). Tabelle 4

[Test 4]

Hemmwirkung auf durch Einengungsstreß induzierte Diarrhoe (intraabdominale Addlikation):

Dieser Test wurde in der gleichen Weise wie Test 3 ausgeführt. Neun bis zehn Wochen alte männliche Wistar-Ratten, die über Nacht gefastet hatten, wurden in einen Streßkäfig gesetzt, und der Kot, den sie über 5 Stunden hinweg absetzten, wurde beobachtet. Von 15 Ratten entwickelten 14 eine Diarrhoe. Die Hemmwirkung auf Diarrhoe wurde mittels intraabdominaler Applikation einer Testverbindung 30 Minuten vor der Umsetzung in den Streßkäfig gemessen. Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse von Test 4 bei YM-060 und Verbindung 4. Tabelle 5
Aus den Tabellen 4 und 5 wird deutlich, daß die Verbindung der Erfindung eine sehr ausgeprägte antidiarrhoische Wirkung zeigen.

[Test 5]

Hemmwirkung auf den Duodenalextensionsreflex:

Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300 bis 390 g, die nicht gefastet hatten, wurden unter Urethan-Anästhesie am Abdomen eröffnet und an 2 Stellen - an der Pylorusregion und 3 - 4 cm direkt darunter - ligiert, um eine Duodenalschlinge herzustellen. Ein Ende eines Vinylkatheters mit einem Innendurchmesser von 5 mm, dessen anderes Ende an ein Becherglas mit Bodenöffnung angeschlossen war, wurde von der Analseite der Schlinge her eingeführt, und Schlinge, Schlauch und Becherglas wurden mit physiologischer Kochsalzlösung gefüllt. Das Becherglas wurde unverzüglich angehoben, wodurch ein Schlingeninnendruck von 75 cm H&sub2;O entstand, und der Depressorreflex und die Wirkung der Testmittelapplikation wurden beobachtet. Zunächst wurde im 10-Minuten-Takt ein Extensionsstimulus vorgenommen, und nach Erreichen eines konstanten Depressorreflexes wurde ein Ausgangswert aufgezeichnet. Darauffolgte die intravenöse Applikation des Testmittels, und 5,15 und 25 Minuten nach der Verabreichung erfolgte ein Extensionsstimulus, der Depressorreflex wurde beobachtet, und die Differenzen wurden als prozentuale Angaben bezogen auf den Ausgangswert ausgedrückt, um die Inhibitionsraten anzugeben. Tabelle 6
* Anzahl der Tests in Klammern
Wie aus Tabelle 6 ersichtlich hemmte Verbindung 4 die Intestinalempfindlichkeit gegenüber einer Dilatationsstimulation stärker als YM-060.

[Test 6]

Antagonismus gegenüber dem Bezold-Jarisch-Reflex (BJ-Reflex)

Dieser Test wurde nach der Methode von Cohen u.a. durchgeführt (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Bd 248, Nr. 197 (1989)). Männliche SD- Ratten mit einem Körpergewicht von ca. 300 g würden mittels intraabdominaler Verabfolgung von 1,25 g/kg Urethan betäubt, und in die rechte Oberschenkelvene wurde eine intravenöse Injektionskannüle und an der linken Oberschenkelartene eine Sphygmomanometerkannüle eingeführt. Der Puls wurde mittels Messung der Elektrokardiogramm-R-Zacken (Sekundärinduktion) mit einem Momentpulsfrequenzmesser ermittelt. Nach Bestätigung einer zufriedenstellenden Reproduzierbarkeit der durch eine intravenöse Verabfolgung von 30 µg/kg Serotonin induzierten reflexiven Bradykardie wurden die Testverbindungen 5 Minuten vor der Serotoninverabfolgung intravenös appliziert. Es wurden die Inhibitionsraten bezogen auf die Ausgangswerte festgestellt und die 50%igen Hemmdosen (ID&sub5;&sub0;) errechnet. Tabelle 7 zeigt die Resultate von Test 6 bei den Verbindungen, die in Test 1 eine verhältnismäßig ausgeprägte Kolon-5-HT&sub3;- Rezeptorantagonismusaktivität (pA&sub2; > 8,0) zeigten. Tabelle 7
Tabelle 7 verdeutlicht, daß die Verbindungen der Erfindung auch im Herzen einen stärkeren 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonismus aufweisen.

[Test 7]

Wirkungsdauer:

Die Hemmung des BJ-Reflexes wurde nach dem gleichen Grundverfahren wie in Test 6 gemessen. Hier jedoch wurde Serotonin zuerst nach 5 Minuten und dann alle 30 Minuten nach einer intravenösen Verabfolgung der Testverbindungen (1 µg/kg) appliziert. Der BJ- Reflex wurde gemessen, und die Inhibitionsraten wurden bezogen auf die Ausgangswerte errechnet und als Hinweise auf die Wirkungsdauer benutzt. Fig. 1 zeigt die Ergebnisse von Test 7 für die Verbindung 4 und die Vergleichsverbindungen, die in Test 1 eine verhältnismäßig hohe Intestinal-5-HT&sub3;-Rezeptorantagonismusaktivität zeigten (pA&sub2; > 8,0)
Wie aus Fig. 1 hervorgeht, war die erfindungsgemäße Verbindung den Vergleichsverbindungen auch hinsichtlich der Wirkungsdauer weit überlegen.

[Test 8]

Hemmwirkung bei Cisplatin-induziertem Erbrechen:

Durch die Verabfolgung von Cisplatin wurde bei Frettchen Erbrechen ausgelöst. Die Hemmwirkung auf dieses Erbrechen wurde beobachtet. Die Erbrechensreaktion wurde 6 Stunden lang nach Verabfolgung des Cisplatins beobachtet. Eine Stunde vor der Cisplatin-Gabe wurden die Testmittel oral appliziert. Die in dem Test verwendeten Frettchen besaßen ein Körpergewicht von 110 bis 1,5 kg. Nachfolgend sind die Testergebnisse für die Verbindung 4 und YM-060 aufgeführt. Tabelle 8
Latenz*: Zeit bis zum Auslösen des Würgens
Latenz**: Zeit bis zum Auslösen des Erbrechens
YM-060 besitzt bekanntermaßen eine starke antiemetische Wirkung (The Japanese Journal of Pharmacology, 57, 387 - 395 (1991)), und Verbindung 4 zeigte eine ähnliche antiemetische Wirkung wie YM-060.

[Test 9]

Beschleunigende Wirkung auf die Magenentleerung:

Es wurden sieben Wochen alte männliche SD-Ratten, die 24 Stunden gefastet hatten, verwendet. Die Wirkung auf die Magenentleerung wurde an Ratten mit verminderter Magenentleerung infolge von Cisplatinplatin untersucht. Die Ratten erhielten die Testnahrung intragastral (1,5%ige wäßrige CMC-Lösung, die 50 mg/100 ml Phenylrot enthielt) mit 1,5 ml/Ratte, und nach 15 Minuten wurden die Mägen seziert, die Restmenge Phenolrot im Magen wurde gemessen, um die Magenentleerung bei normalen Tieren zu ermitteln. Eine Cisplatin-induzierte Verminderung der Magenentleerung wurde mittels intraabdominaler Verabreichung von Cisplatin (10 mg/kg) 30 Minuten vor Gabe der Testnahrung gemessen. Die Testverbindung wurde auch oral 30 Minuten vor der Cisplatin-Verabreichung appliziert, um die Beschleunigungswirkung der Testverbindung auf die Magenentleerung zu untersuchen. Tabelle 9
Wie die in Tabelle 9 angeführten Ergebnisse verdeutlichen, hemmte die Verbindung 4 eine ähnliche Cisplatin-induzierte Magenentleerungsverminderung bei 0,3 µg/kg bzw. weniger als einem Drittel der Menge YM-060, und die Magenentleerung wurde bei einer Dosis von 1,0 µg/kg noch beschleunigt.

[Test 10]

Toxizität:

Die akuten Toxizitätswerte (LD&sub5;&sub0;) für die Verbindungen 4, 6 und 8 bei Ratten lagen bei oraler Applikation bei 1000 mg/kg oder darüber, und bei 1000 mg/kg traten keine Todesfälle auf. Die Ergebnisse von Test 10 lassen darauf schließen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel ausreichend sicher sind.

Anwendbarkeit für gewerbliche Zwecke

Demzufolge zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur die gleiche Wirkung wie bekannte 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonisten, sondern auch einen wesentlich stärkeren Intestinal-5-HT&sub3;-Rezeptorantagonismus als bekannte 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonisten sowie eine ausgeprägtere antidiarrhoische Wirkung und eine größere Linderung von Leibschmerzen. Gleichzeitig verfügen sie über eine hervorragende Wirkungsdauer und beschleunigende Wirkung auf die Magenentleerung. Aus diesem Grunde eignen sie sich als prophylaktische oder therapeutische Mittel gegen Reizbarkeit bzw. Erbrechen, die durch eine Chemotherapie oder Bestrahlung ausgelöst werden, Refluxösophagitis, Gastrius, Migräne, allgemeinen Kopfschmerz, Neuralgie, Ruhelosigkeit, Psychose, Schizophrenie, Gedächtnisstörungen, Amnesie, Demenz, Kinetose, Arrhythmie, postoperative Reizbarkeit oder Erbrechen, Alkohol-, Nikotin- oder Drogenabhängigkeit, Pruritus usw. und sind insbesondere von Nutzen als prophylaktische oder therapeutische Mittel gegen Reizkolon, streßbedingte Diarrhoe, Intestinaltrauma-bedingte Diarrhoe, bestrahlungsinduzierte Diarrhoe, durch antitumorigene Mittel induzierte Diarrhoe, beschleunigte Darmentleerung, Obstipation, Störungen der Magen- und Darmmotilität und Enteritis sowie die damit einhergehenden Leibschmerzen.

Claims

1. Indolinverbindung, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel:

worin R¹ für die Gruppe

steht, R² für eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann, oder eine aromatische heterocyclische Gruppe, und R³ für Wasserstoff, ein Halogen oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxygruppe, Carbamoylgruppe oder (C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy)carbonylgruppe steht, oder eines ihrer physiologisch annehmbaren Salze oder deren Solvat.

2. Indolinverbindung nach Anspruch 1, worin R² für eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann, und R³ für Wasserstoff steht, oder eines ihrer physiologisch annehmbaren Salze oder deren Solvat.

3. Indolinverbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um 5-[3-Phenylindolin-1- yl)carbonyl]4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol, 5-[(3-(2-Hydroxyphenyl)indolin-1-yl)carbonyl]4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol, 5-((3-(3-Hydroxyphenyl)indolin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7- tetrahydrobenzimidazol, 5-[(3-(4-Hydroxyphenyl)indolin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7- tetrahydrobenzimidazol, 5-((3-(3-Methoxyphenyl)indolin-1-yl)carbonyl]4,5,6,7- tetrahydrobenzimidazol oder eines ihrer physiologisch annehmbaren Salze oder deren Solvat handelt.

4. 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonist, der als wirksamen Bestandteil eine Indolinverbindung nach Anspruch 1 oder eines ihrer physiologisch annehmbaren Salze oder deren Solvat enthält.

5. 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonist nach Anspruch 4, bei dem es sich um ein Mittel zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Reizkolon, streßbedingter Diarrhoe, Intestinaltrauma-bedingter Diarrhoe, bestrahlungsinduzierter Diarrhoe, durch antitumorigene Mittel induzierter Diarrhoe, beschleunigter Darmentleerung, Obstipation, Störungen der Magen- und Darmmotilität und Enteritis sowie den damit einhergehenden Leibschmerzen handelt.

6. 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonist nach Anspruch 4, bei dem es sich um ein Mittel zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Reizbarkeit oder Erbrechen, hervorgerufen durch eine Chemotherapie oder Bestrahlung, Refluxösophagitis, Gastritis, Migräne, allgemeinen Kopfschmerz, Neuralgie, Ruhelosigkeit, Insania, Schizophrenie, Gedächtnisstörungen, Amnesie, Demenz, Kinetose, Arrhythmie, postoperative Reizbarkeit oder Erbrechen, Alkohol-, Nikotin- oder Drogenabhängigkeit oder Pruritus handelt.