DE2113489C3

DE2113489C3 - 2-Nitro-benzofuranderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2113489C3
Application number: DE2113489A
Authority: DE
Inventors: Pierre Dr. Paris Barbier; Raymond Dr. Villejuif Val-De- Marne Cavier; Loic Rene; Rene Royer
Original assignee: Agence National de Valorisation de la Recherche ANVAR
Current assignee: Bpifrance Financement SA
Priority date: 1970-03-24
Filing date: 1971-03-19
Publication date: 1980-05-08
Also published as: AT305273B; DE2113489B2; NL7103429A; BE763960A; US3808236A; CH523878A; DE2113489A1; GB1314922A; JPS5441591B1; CA948644A

Description

CH, R₁

in der Ri. Rj und R ι die im Anspruch I angegebenen Bedeutungen besitzen.

in an sich bekannter Weise mit konzentrierter Salpetersäure in Essigsaure nitriert.

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch I als Wirkstoff neben üblichen inerten Trägerstoffen.

Gegenstand der Erfindung sind die im Patentanspruch I definierten 2-Niiro benzofuranderivale. cm Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Vcrbindun gen enthaltende Arzneimittel.

Aus Chemical Abstracts. Bd. 72 (1970). Ref. Nr. 55 237z. wurde die enizundungshemmende und antibakteriell Wirkung unter anderem von substiiuicrtcn 5- und 7 Nitrobenzofuranen bekannt, während aus Chemical Abstracts. Bd 71 (1%Μ) Ref. Nr. 91 284 a unter anderem substituierte S und/oder 7-Nilrobenzofurane 7 Ntirobenzofuranc bekannt sind, von denen einige eine baklerioslatisclic Wirksamkeit aufweisen solion In der I)I OS 1543 5Jh wurde über .lie antikiktericllcn Figenschaftcn und einer Wirksamkeit gegenüber Trithomonas vaginahs von Niirons.iurederivalcn des 5-Niirofurans berichtet.

Die crfindungsgcmaHen Verbindungen besii/en dem gegenüber überraschenderweise ein breileres WiF-kufigsspeklMim, da sie nicht nur gegen Parasiten wie Tnchomohadeft, Anioeben, sondern auch gegen Nentafnclcn wirksam sind.

Id clcii ttachslchcntl beschriebenen Versuchen werden einige crfintlungsgemäßc Verbindungen gegenüber bekannten, auf dem gleichen Gebiet wirksamen Verbindungen geprüft.

Die betreffenden erfindungsgemäßen Verbindungen und das Handelsprodukt Metronidazol (das ist 2-Methyl-5-nitroimidazol-l-ethanol), ein anerkannt gutes Mittel gegen Parasiten, als Vergleichssubstanz wurde-, hinsichtlich ihrer Wirksamkeit gegenüber Trichomonas vaginalis, Enamoeba dysenteriae sowie Syphacia obvelata untersucht. Die angewandten Testmethoden werden im folgenden kurz beschrieben (vgl. Ann. pharm. francaise, Bd. 27, S. 207-216 [1969] beirefiend in vitro-Test mit Trichomonas vaginalis;
a.a.O., Bd. 18, S. 583- 589 [19bO], betreffend in vitro-Test mit E. dysenteriae; und Bull. Soc. Path. exoL, Bd. 55, S. 412-417 [1962], betreffend in vivo-Test mit Syphacia obvelata).

1) Wirkung als Darmwurmmittel

Der Test hinsichtlich wurmvertreibende Eigenschaften wurde in vivo bei Mäusen vorgenommen, die mit Syphacia obvelata (Nematodendarmwurm) infestiert worden waren.

5 bis 6 Wochen alte Mäuse wurden mit Mäusen in Kontakt gebracht, die stark von Syphacia obvelata befallen waren. Zu diesem Zweck brachte man in einer Kristallierschale 20 junge und 4 oder 5 von Parasiten befallene Mäuse zusammen. Man ließ die Tiere während 5 Tagen in Kontakt miteinander.

Vom 8. bis zum 11. Tag nach Beginn der Infestation erhielten die Mäuse einmal täglich während der 4 Tage buccal das Versuchsproduki in Form einer Lösung oder Suspension in einer 0.25 ml nicht überschreitenden Wassermenge.

Die Autopsie wurde am 13. Tag, d. h. 48 Stunden nach Abschluß der Behandlung, durchgeführt. Im Dickdarm

J5 wurden nun die lebenden Darmwürmer festgestellt, wobei die jungen Larven nicht berücksichtig! wurden, deren Länge höchstens 0.5 mm betrug, und deren eventuelles Vorhandensein auf eine erneute Infizicrung nach Beginn der Behandlung hinweisen würde.

Ls wurde mit Gruppen von mindestens 10 Tieren gearbeitet, und für jede Substanz wurde der Prozentsatz an Mäusen besiimmi, die vollständig von ihren Parasiten befreit worden waren: die Verabrcichiingsdosis betrug gleichmäßig 200 mg'kg Korpergew icht und pro Tag.

Für jede Vcrsuctsrcihc wurden 10 bis 20 Kontrolltie rc aufgehoben, die keinerlei Behandlung erhielten.

2) Wirkung vcgen Trichonionüclen
>o

Da¹ Bestimmung der Wirkung gegenüber Iriehomo !.iiden wurde in vitro an rrichiimnnas vaginalis nach zwei Verfahren durchgeführt:

a) I lemirungswirkung .iiif fnsdi ,ingelegte Kulturen

Das Kulturmedium (sogenannte Magam -Kultur)

bcsi.inil ,in¹, einer Bouillon aus F'leisi h und Ochsenlehcr handelsüblicher Herkunft fur ,in.icnibe I rreger. der 0.5'ViI Glukose und 5 bis Η)"Λ> steriles 1 liihnerscrum

_Mi zugesetzt worden war ^ nil ilu-sis Mediums wurden nut 0,3 ml CHKT Kuluir von ΙπϋιυιιΐυΐΐιΐΗ vagniiilis geimpft, was 4ÖÖ 000 Fiägcliaien ertlsprach, und gleichzeitig mit 0,1 ml einer willlrigcn Lösung oder Suspension des Testprodukts behandelt. Die festgestellte Wirkung war (,-, durch die minimale Sübslanzkonzen(ra(iüii gegebett,die' die Entwicklung von Trirhimonas vaginalis nach einer kidilaktzeit von 48 Stunden im Heizschrank bei J?"C völlig hemmte.

b) Tödliche Wirkung auf eine zwei Tnge alte Kultur

Bei diesem Versuch wurde die kleinste Menge des Testproduktes gesucht, die alle Flagellaten einer zwei Tage alten Kultur nach einer Kontaktzeit von 48 Stunden im Heizschrank bei 37° C vernichtete.

In den beiden Fällen wurde nach Abschluß des Versuchs in den Kulturröhrchen das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Trichomonas sowie eventuell ihr Aussehen und ihre Beweglichkeit festgestellt; waren keine Flagelhuen vorhanden oder waren sie unbeweglich, so wurde der Versuch durch Einrichten einer Subkultur vervollständigt

3) Amoebenvernichtende Wirkung

Die in vitro-Versuche über die amoebenvernichtende Wirkung gegenüber Entamoeba dysenteriae wurden auf die gleiche Weise wie die Versuche über die Wirkung gegenüber Trichomonas vaginalis durchgeführt, jedoch wurde als Medium ein Pavlova-Janes-Medium nachstehender Zusammensetzung verwendet:

PO₄HNa.,,? H,0	4,45 g
PO₄HK,	U35g
NaCI	20 g
Difco-Hefeextrakt	2,75 g
Destilliertes Wasser	2,750 ml

Die Hemmungswirkung auf die frisch angelegte Kultur wurde nach 72 Stunden im Heizschrank bei 37°C festgestellt Um die tödliche Wirkung zu bestimmen.

wurde eine 2 Tage alte Amoebenkultur verwendet.

wobei die Ablesung nach 48 Stunden im Heizschrank bei 37°C festgestellt wurde. Wie bei dem Versuch über die Wirkung gegenüber Trichomonas vaginalis, wurde erforderlichenfalls eine Subkultur eingerichtet.

Die Ergebnisse dieser Vergleichsversuche sind in der

nachfolgenden Tabelle I zusammengestellt:

Tabelle I

NO,

Getestete 2-Nitro-benzofurane	Stellung d. Substituenten	5	6	T. vaginalis	lethale	08	E. dysenteriae	lethale	123	S. obvelata d. Maus	Anzahl	Il Anzahl	% der
Verb.	3				Wirkung	>100		Wirkung	> too	Tagesdosis v. 200 mg/Kg	d.toten	d.v.	Parasiten
Bsp.				Konzentrationen in μg/ml	in 48 Stun	10	Ausgangs	in 48 Stun	>100	wanren" Anzahl	Mäuse	Parasi	befreiung
				Ausgangs-	den		hemmungs	den	100	der		tenbe
				herr«nungs-		10	wirkung			Mäuse		freiten
				wirKung								Mäuse
		CH₃	CH₃						0	30	100
	CH₃		Cl						2	24	853
I	CH₃	Cl	CHj			1,25	100	30	1	6	66.6
2	CH₃	Br	CH₃	OJ-0,6	25-50	50	50	30	0	Ιυ	100
3	CH₃	Br		10	25	50	50-100	10	0	10	100
4	CH₃	Cl		23	1-10	10	0	10	100
5	CH₃	Cl		10	100	10	0	10	100
6	C₂H₅	F		10	100	IO	0	10	100
7	CH₁		Br	10	10	10	0	10	100
8	CH₃	CH₃	CH₃	10	100	10	0	16	80
9	C₂H₅			10	10	10	0	0	0
10		10	5-10	20
V)	1.25	23-5	10
03-2

Vergleichssubstanz Meironidazol:

Zusammenfassend ergibt sich, daß alle erfindungsgemäßen Verbindungen, mehr oder weniger, gegen alle in Erwägung gezogenen Parasiten wirksam sind. Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen /eigen auch außcrgewöhnliche parasilizidc Wirkungen, so ist die Vcrbindung des Beispiels I gegenüber Trichomonas vaginalis unter den Vcrsuchsbcclingtingcn hei Konzentrationen wirksam, welche geringer als diejenige von Metranida-/.öl sind. Die Verbindungen der Beispiele 10 und 3 haben gegenüber T. vaginalis ebenfalls Wirksamkeiten, weiche mit derjenigen des Verglciehsproduktes vergleichbar sind. Die Struktur 2-Niirobcn/.ofuran scheint deshalb die ifichöniöna/.idc Wirkung /ti bedingen.

Gegenüber Etttamöcba ciysctiteriac /dgl insbesondere! die Verbindung des Beispiels I eine hohe Wirksam* keil, welche derjenigen, welche Voll 3-Athyl· 2,3,4,6.7,1 li>hcxahydrc> <UCkliuicthoxy-2-(l.2,J.4-te(r;i' liydro-67-diineihoxy· I •isovhinolyl-me(liyl)· I I l-bcnzo* fi\.ioliiiu>lizin oder Dehvdrocmeiliin unter ähnlichen -,o Bedingungen hervorgebracht wird, überlegen ist Auch die Verbindungen der Beispiele 10 und 4 /eigen hervorragende amocbi/idc Eigenschaften. Alle übrigen erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ebenfalls cmc amoebi/ide Wirksamkeit auf. In diesem /usani-

,-, mcnhang wird darauf hingewiesen, daß the sich aus der Spalte »t.eilialc Wirkung« der Tabelle I ergebende Anzahl lotcr Versuchstiere naht allem auf den leweiligen Wirkstoff, sondern auch .iuf die Parasiien selbst zurückzuführen ist.

Was die Parasitcnbekampfiing de« von Svphacia obvcliita befallenen Mause anbelangt, iu ermöglichten die" effindungsgcmäßcn Verbindungen der ßeispielt 5-9,1 titicl4 eine total wirksame Behandlung, ohne daß ein toxischer Effekt auftritt, aller Tiere, welche mit einer

hi Tagesdosis von 200 mg/kg während 4 Tagen behandelt wurden.

Hs wurde ferner nadiginvies-en. daß die Verbindung des Beispiels I bei einer butcaleu Verabreieluinir von

3 g/kg Körpergewicht /u keinem Tud der uns 21 Versuchstieren bestehenden Gruppe führte und daß auch die Verbindung dos Beispiels fa eine nußerordentlich geringe Toxizititt aufweist. So zeigie die in einer ein/igen Dosis von 150, JOO, 600.1200 sowie 2400 mg/kg verabreichte Vorbindung des Beispiels 6 keine toxische Wirkung bei männlichen und weiblichen Mausen. Die maximal tolerierbare Dosis liegt infolgedessen Ober 2,4 g/kg.

Die hervorragende Wirksamkeit der erfindungsgemülien Verbindungen gegenüber S.vphacia obvelala ist mit derjenigen dor besten bekannten Oxyurzide vergleichbar: sie wurde bestätigt und präzisiert durch Behandlungen, welche mit einer Dosis von IQO mg/kg während 4 Tagen bzw. mit einer einzigen Dosis von 200 mg/kg durchgeführt wurden. Die Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle II zusammengefaßt.

Tabelle	II	79 60 65 79	Dosis von auf einmal	200	mg/kg "*)
Verb, des Bsp.			24/28 12/18 19/30 16/29	86 67 63 55	2/30 2/20 0/30 1/30
1 5 6 8	Tagesdosis v. 4 Tage lang	100 mg/kg ) "*)
15/19 12/20 13/20 15/19	1/20 0/20 0/20 1/20

⁼) Anzahl der von Parasiten befreiten Mause/A.nzahi der

überlebenden Mäuse.

**1 Prozentsatz der Befreiung von Parasiten.
***) Anzahl der toten Mäuse/Anzahl der behandelten Mäuse.

Demgegenüber zeigte die Vergleichssubstanz Metroindazol bei einer Tagesdosis von 200 mg/kg während 4 Tagen überhaupt keine Wirksamkeit gegenüber S. obvelala.

Somit ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein größeres Wirkungsspektrum gegenüber Parasiten aufweisen, was insbesondere bei einer Therapie auf dem Veterinärgebiet, vor allem bei der Behandlung von Schafen und Hunden, von beachtlichem Vorteil ist.

In weiteren Versuchen wurden die Verbindungen des Beispiels IJJ.6-Trimeth>l-2-nitrobenzofuran (im nachfolgenden als Verbindung I bezeichnet), und die bekannten (vgl. Chim. Therapeutique. 1%9. S. 21). strukturell sehr ähnlichen Verbindungen. 2,3-Dimcthyl-5-isopropyl-6-nitro-benzofuran (im folgenden als Verbindung Il bezeichnet) und 2.3,7-Trimeihyl-4isopropylb-nitro-bcnzofuran (im folgenden als Verbindung III bezeichnet) hinsichtlich ihrer parasiti/iden Wirkung untersucht. Die angewandten Testmethoden waren die weiter oben beschriebenen.

Die Vcrsuchsergebnisse sind in nachfolgender Tabelle Hl zusammengestellt.

TabelL III

Geprüfte	T. vaginalis	^g/ml)	E. dysenteriae	lethale	Syphacia	obvelata	30	toten	von Para	'.rend 4 Tagen
Verbindung	Konzentrationen	lethale		Wirkung		11	Mäusen	siten be
	anfängt.	Wirkung	anfängl.	Dosierung von 200 mg/kg wäl	14		freiten
	Hemmung	nach 48 Stun	Hemmung	Anzahl von			Mäusen	von Para
		den			0	30	siten be
				nach 48 Stun-Mäusen	4	3	freite Mäuse
				den	2	7	(%)
		0,8					100
I	03-0,6	100	1,25			42,7
H(VgI.)	100	100	100	12,5	583
Ill (VgI.)	100	100	100
		1OU

Die erfindungsgeniäßen Verbindungen de*. Anspruchs I werden dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen formel

CH₂-R,

in i\cr Ri, R₂ i[nd Ki die im Anspruch I angegebenen Bcdcüiungch besit/cn. in an sich bekannter Weise iiiit konzentrierter Salpetersäure in Essigsäure nitriert.

Beispiel I
3.5.f-> Trimelhyl 2-nitrobcnzofuran

Zu einer Lösung von 3.5.b-TrimelhyIbenzofuran in der zehnfachen (jcwichtsmcngc reiner Essigsäure gab man Salpetersäure mit einem spezifischen Gewicht von 1,49 in einer Menge von 1 ml pro g der Ausgangsverbindung, wobei die Temperatur bei 2O⁰C gci'iallcn würde. Das Gemisch wurde 15 Minuten stehengelassen, dann in Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert; die organische Phase wurde nun Sorgfältig mit Wasser und anschließend mit nominier Natronlauge, sodann erneut mit Wasser gewaschen, und das Benzol wurde

\crcliiiupTt. Dor RikksMiid wurde mis Aihanol iimkn

stallisiert. Miin erhielt das J.'>.6-Trimelli\l-2 iiiiro-bch· /ol'uran in I πιπί von Schuppen vom I . 172 C". Die Ausheule beimg 20¹Mi.

C ieuiehisiiinilyse in % Fürt π Ι ΙιιΝΟ₍:

liereehiiel: C = 64.JM. 11 = >J6. N = 6.82:
{.■eliiiuleii: C = 64.60. 11 = j.1S. N = 6.64.

Das kernmiignctische Resonanzspektrum wurde in einer Lösung von DcutcriunichlofOforni mil Tclfamethylsilcin bcsliminl und /ciglc als internen Bezugspunkt die nachstehenden Verschiebungen (in ppm):

(11,(3)2.6 CH, (5.6) 2.4

H (4.7) 7.2? bis 7.35.

Das oben als Ausgangsiiiatcrial verwendete 3,5.6-Trimclhylbcn/ofuran isi wie folgt hergestellt worden:

aJÄlhyl-^-acelyl^^-dimcthylphcnoxyHcetat

Ein Gemisch von b20 g b-Acctyl-U.'t-xylcnol. 55Og Älhylchloracetat und 550 g Kaliumcarbonat in zwei Litern Aceton wurde 58 Stunden am Sieden gehalten. Das Gemisch wurde dann unter einem Druck von 12 mbar destilliert. Bei 201 C wurde der genannte Ester erhalten (785 g, entsprechend einer Ausbeute von 85%, bezogen auf das Xylenol): in Cyclohexan bildeten sich farblose Nadeln vom F. 86°C.

b)(2-Acetyl-4,5-dimcthylphenoxy)-essigsäure

Der unter a) erhaltene Ester wurde zur Verseifung eine Stunde in einer wäßrig-alkoholischen Natriumhydroxidlösung bis zum Sieden erhitzt, wobei man die entsprechende Säure erhielt. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen, und die Säure wurde mit verdünnter Salzsäure ausgefällt: der Niederschlag wurde unter vermindertem Druck abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhielt man die angegebene Säure in Form farbloser Schuppen vom F. 189°C.

40

c) 3,5.6-Trimethylbenzofuran

Fin OpmUrh rlpr nach h\ prhnltpnpn Säuri» iAOfl σ\ mit

' \ Or

trockenem Natriumacetat (850 g) und Essigsäureanhydrid (1700 g) wurde drei Stunden bei 170" C mittels eines Ölbades gehalten. Anschließend wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert, der Benzolextrakt wurde mit verdünnter Natronlauge gewaschen und destilliert. Unter einem Druck von 13.3 mbar erhielt man bei 113°C 3.5.6-TrimethyIbenzofuran (336 g: Ausbeute: 78%): aus Petroläther erhielt man die Verbindung in Form farbloser Prismen vom F.4rc.

Gewichtsanalyse in % für dl Ib

Berechnet:

C = 51,12. 11 = 2.86. N =6.62. Cl= 16,76:

gefunden:

C = 50,70. K = 2.93; N = 6.54. Cl= 16.98.

Das kernmagnetische Rcsohanzspeklrum beslälijilc die angegebene Struktur.

Beispiel }
2-Nilro-3.6-diiiicthyl-5-dilor-benzoruran

Als Ausgangsverbindung wurde 3.6-Dimethyl-5-chlor-benzofuran verwendet; das Verfahren war das gleiche wie in Beispiel 2 beschrieben.

Das so in einer Ausbeute von 15% erhaltene 2-Nitro-3,6-dimethyl-5-chlor-benzofuran hatte nach uinknsiaihsaiit'n aus Aihuriu! einen Scnmeiipuiiki von 184" C.

Gewichtsanalyse in % für CqHgOiNCI:

Berechnet:

C = 53,26. H = 3,57. N = 6,21. Cl =15,75:

gefunden:

C =53,28, H =3,33. N = 5.94. Cl= 15,51.

Das wie in Beispiel I bestimmte kernmagnelische Resonanzspektrum zeigte die nachstehenden chemischen Verschiebungen (in ppm):

C^-H., (3) 2.65 CH, (6) 2.55 H (4c 7.65 H (7) 7.4

Das 2-Nitro-3,6-dimethyl-5-chlor-benzofuran kann auch durch Nitrieren von 23,6-Trimethyl-5-chlor-benzofuran hergestellt werden: hierbei war die Ausbeute 16%.

Beispiel 4
2-Nitro-3,6-dimethyl-5-brom-benzofuran

7n einpr ΙΛςιιησ vnn ?? σ λ fi-DimpthvI-'i-hrnm-henzofuran in 200 ml Essigsäureanhydrid gab man 7 ml Salpetersäure mit einem spezifischen Gewicht von 1,52. wobei die Temperatur auf 50° C begrenzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten stehengelassen und anschließend in kaltes Wasser gegossen. Die sich bildenden Kristalle wurden abgetrennt und dann aus Äthanol umkristallisiert.

Auf diese Weise erhielt man 4 g (Ausbeute = 15%) strahlend goldgelbe Nadeln, die aus 2-Nitro-3,6-diniethyI-5-brombenzofuran bestanden: F. 171°C.

Beispiel 2
2-Nitro-3-methyl-6-chlor-benzofuran

40g S-Methyl-ö-chlor-benzofuran vom Kp. 116°C/ 24 mbar: π = 1.5687. das durch Ringschluß von 2-Acetyl-5-chlor-phenoxy-essigsäure gemäß der in Beispiel 1 beim Ausgangsmaterial beschriebenen Methode erhalten worden war. wurden wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch mit Salpetersäure mit einem spezifischen Gewicht von 1,52 nitriert und wobei man die Temperatur auf maximal 50°C ansteigen ließ. Dann wurde gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet, und man erhielt 7 g 2-Nitro-3-methy!-6-chIor-benzofuran (Ausbeute: 13%). Nach der Umkristallisation aus Äthanol schmolz die Verbindung bei 144'C.

Gewichtsanalyse in %

ϊ5 Berechnet:

C = 44.48, H = 259. N = 5.19. Br = 29.60:

gefunden:

C = 44.61. H = Z95. N = 5.28. Br = 29,99.

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 3.6-Dimethyl-5-brom-benzofuran war aus folgenden, nach dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung der entsprechenden Ausgangstoffe stufenweise hergestellten Zwischenverbindungen (a) und (b) erhalten worden:

a) ÄthyI-(2-acetyl-4-brom-5-methylphenoxy)-acetat: Kp.: 21 l°C/30,6 mbar; F. I21°C; farblose Mikrokristalle (aus Cyclohexan); Ausbeute: 90%.

b) (2-AeeiyM-brc-fm-5-i)ieihylphenoxy)-essigs;iUFe:
F.: 2I8°C. Farblose Mikrokrislallc (aus einem Gemisch von Benzol und Äthanol' im Verhältnis 50 : 50; quantitative Ausbeute.

c) B.B'Dimeihyl-S'bfom'bcn/ofunin:

Kp. I49-I5O°C/2I,3 mbaf; R: 39⁰C; farblose Nadeln (aus Petroläthef j, Ausbeute: 65%.

Beispiel 5
2-Nilro-3-methyl-5-bromben/.ofiiran

Die Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels I aus 20 g S-Methyl-S-bronvbenzofuran, 200 ml Essigsäureanhydrid und 7 rill Salpetersäure hergestellt. Mari erhielt 6.5 g (Ausbeute: 27%) des Produkts in Form zitronengelber Nadeln (in Äthanol); F.: 178° C.
Gewichtsanalyse in % für CiI LOiN Br:

Berechnet: C =
gefunden: C =

■■ 42.22. 11=2,36. lit = J1,22;
'42.34. 11=2.50. Br = 31.45.

Das oben als Ausgangsmaierktl verwendete 3-Meiliyl-5-brombcnzofuran war aus folgenden, nach dem Verfuhren des Beispiels I unter Verwendung entsprechender Ausgangsstoffe stufenweise hergestellten Verbindungen (a) und (b) erhalten worden:

a) Äthyl-(2-acctyl-4-bromphcnoxy)-acetat:

Kp. 205°C/2O mbar; F.: 4PC; farblose Mikrokristalle (aus Cyclohcxan); Ausbeute: 95%.

b) (2-Acetyl-4-bromphenoxy)-essigsäure:

F.: 178"C; farblose Mikrokristalle (aus einem Gemisch von Benzol und Äthanol im Verhältnis 50 : 50); Ausbeute: 99%.

c) 3-Mcthyl-5-brombenzofuran:

Kp. I28"C72O mbar; farblose Flüssigkeit; η "° = 1.5928; Ausbeute: 64%.

Beispiel 6
2-Nitro-3-methyl-5-chIor-beivzofuran

Die Verbindung wurde nach dein Verfahren des Beispiels 1 aus 33 g 3-Mcthyl-5-chli)r-benzoruran. 300 ml Essigsäurcanhydrid und 14 ml Salpetersäure hergestellt. Man erhielt das Produkt in einer Menge von 12,5 g (Ausbeute: 30%) in Form glänzender zitronengelber Nadeln (aus Äthanol); F.: 158 C.

Gewichtsanalyse in % fürCqH_hOjNC!:

Berechnet:

C=51.12, H = 2,86. N = 6.62. Cl= 16.76;

gefunden:

C = 50.96, H = 3.01. N=6.75, Cl= 16.83.

Das für obige Verbindung als Ausgangsmaterial benutzte S-Methyi-S-chlor-benzofuran und dessen Vorläufer sind bereits bekannt; bezüglich des Äihyl-(2-acetyl-4-ch!orophenoxy)-acetats und der (2-AcetyI-4-chIorophenoxy)-essigsäure siehe: J. Amer. Chem. Soc Band 69. S. 718 (1947); bezüglich des 3-MethyI-5-chIor-benzorurans siehe: Indian J. Chem, Band Z S.459 (1964).

Beispiel 7
2-Nitro-3-äthyl-5-chlor-benzofuran

Die Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 4 aus 18 g 3-Äthyl-5-chtor-benzofuran, 180 ml Essigsäuieiinbydrid und 7 ml Salpetersäure hergestellt. Man erhielt 4 g des Produkts (Ausbeute: !8¹Vo) in Form gelber Nadeln; F.: 100-C.

Gewichtsanalyse in % für Ci₀I I»O .NCl:

Berechnet:

C = 53.26, 11=3,57, N =6,21, Cl= 15,75;

gefunden:

C = 53,40, H =3,80, N =6,22, Cl= 15,99.

Die (2-Propionyl^-chlorphenoxyJ-essigsiiure. welche zur Herstellung der Allsgangsverbindung 3-Älhyl 5· c'hlor-bcn/ofuran für obige Verbindung verwendet worden war. ist bereits bekannt (vgl. US-PS 32 51 064). Sie war nach dem Verfahren des Beispiels I in 3-Äthyl-5-chlorbcnzofiiran übergeführt worden.

Kp.: 128X720 mbar: farblose Flüssigkeil: η = 1,5585.

Beispiel 8
2-Nilro3-mcthyl-5-fluor-benzofiiran

Die Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 4 aus 30 g 3-Mclhyl-5-fIuor-benz.ofuraiii 300 ml [Essigsäurcanhydrid und 14 ml Salpetersäure hergestellt. Man erhielt 10 g des Produkts (Ausbeute: 22.5%) in Form glänzender zitronengelber Schuppen: F.: I23"C (aus Äthanol).

Gewichtsanalyse in % für

Berechnet:

C = 55.43. 11=3.10. N = 7.18. F = 9.74;

gefunden:

C = 55.37. H = 3.08, N =7.26. F = 9,55.

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 3-Methyl-5-fluorbenzofuran war aus folgenden, nach dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung entsprechender Ausgangsstoffe stufenweise hergestellten Zwischenprodukten (a) und (b) erhallen worden:

n) ÄlhyI-(2-acetyl-4-fluorphenoxv)-acctat:

Kp.'l85 - 187"^r C/17,3 mbar: F.: 40'C: dicke farblose Prismen (aus Cyclohcxan): Ausbeute: 85%.

b) (2-Acetyl-4-fluorphenoxy)-essigsäiire:

F. 113 C: farblose Mikrokristalle (aus Äthanol): quantitative Ausbeute.

c) 3-Methyl-5-fluor-benzofuran:

Kp. 92"C725.3 mbar; farblose Flüssigkeil η ;*"= 1.5280: Ausbeute:66%.

Beispiel 9
^⁵ 2-Nitro-3-methyl-6-brom-benzofuran

Nach dem Verfahren des Beispiels 4 wurden 20 g 3-Methyl-6-brom-benzofuran (vgl. J. Indian Chem. Soc, Band 49, S. 539 [1963], 200 ml Essigsäureanhydrid und 7 ml Salpetersäure verwendet. Man erhielt 5.4 g des Produkts (Ausbeute: 22.5%) in Form strohgelber Nadeln (aus Äthanol); F.: 184" C.

Gewichtsanalyse in % für CqHhOjN:

Berechnet:

C = 42.22. H = Z36. N = 5.47, Br = 31.22;

gefunden:

C = 42,12. H=230. N = 5.60. Br=31,17.

Ιϊ e i s ρ i c I !0
2-Nitro-J-äthyl-5.6-dimcthy!-bcMZoriii'iin

Die Verbindung wurde nach dem Verfuhren des Beispiels 4 aus 26.5 g 3-Alhyl-5.6-dimcihyl-bcn/.ofiiran. 360 ml Essigsiiurcarthydrid und 11 ml Salpetersäure hergestellt. Man erhielt 2,8 g des Produkts (Ausbeute: 8,5%) in Farm *on gelben Schuppen (aus Äthanol) voiii F. II8"C.

öcwiehlSiiniilysc in % für CuI ImOiN:

(iercchncü C=65.8I. 11 = 5.98, N = 6.40:
gcfiiivcleii: C=65,75, 11=6.08. N = 6.4i.

Das oben als Ausgangsimileriai verwendete 3-Äthyi-

jA-dimelhyl-bc-n/iifuran im inich dem Verfahren des Beispiels I iin-.t * Verwendung eiHsprechender Aus gangsstoffc stufenweise hergestellten /wischenverbm düngen ajuncl b) irhaltcn worden:

ii) Äthyl-(2-pr()pion.yl-4,5-dinicthylphcnoxy)-iifetiit:
Kp. 211 C728 mbiir: F.: 57 C": farblose Nadeln (ans l'etroläitlicr): Ausbeute: 92%.

b) (2-l^>iOpionyl-4,5-dimetliylphcnoxy-)-essigsiiiire:
I·'.: 1I7"C; farblose Mikrokrislaile (aus einem Gemisch von Cyeloliexan und ßen/ol): Ausbeute: 99%.

cj i-Athyl-j.ö-diineihyl-bch/.ofiiran:

Kp. \WC/20 mbar; farblose Flüssigkeil. η 2° = 1,5458: Ausbeute:65»/o,

Claims

Patentansprüche:

1. 2-NHra-benzofuranderivaie der allgemeinen Formel

worin

(1) Ri und R₃ Wssserstoffatome und Ri ein Chloroder Bromaiom;

(2) Ri und Rj Wasserstoffatome und R₃ ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom;

(3) Ri ein Wasserstoffatom. R₃ die Methylgruppe, ein Chlor- oder Bromatom, und Rj die Methylgruppe; oder

(4) Ri die Methylgruppe, Rj ein Chloratom, und Rj ein Wasserstoffatom oder R₂und RjMethylgruppcii

bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel