HU228915B1 - Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and use thereof - Google Patents

Description

A jelen találmány gyógyszerként és gyógyászati céllal alkalmazható giökoρίΓοηοζίΙ-οχηρΚήζοΙ-δζοΓίηΒζοΚοΙτΗΒΐ és gyógyászati szempontból alkalmazható sóikkal foglalteik.

Közelebbről, a jelen találmány tárgyét képezik az. (I) általános képíetü - ahol K jelentése hidrogénatom, rővldszéntáneö alkílosoport vagy alőhatóanyagot (prödrug) képező csoport;

Q és T egyikének jelentése (a) általános képlete csoport, melyen belül P jelentése hidrogénatom vagy az ^hatóanyagot képező csoport; a másik jelentése rövidazénlénoó alkiícsoport vagy halogénezett rövldszénláncó csoport;

R² jelentése hidrogénatom, rövldszénláneó alkil·, rövldszénláncú alkoxl·, rövidszénláncö alkiRio», halogénezett, rővldszénláncö alkílosoport vagy halogénatom;

azzal a feltétetek hogy P jelentése nem hidrogénatom, amikor R jelentése hidrogénatom vagy rwídszénláncó alkílosoport glükoplranozit-oxi-plrezol-származókok vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóik, mely vegyületek falhasználhatók hipergllkémlával kapcsolatos betegségek például cukorbetegség (dtabetes), diabetikus komplikációk vagy elhízás ke-Αν φφ

Á' zefésére vagy megelőzésére. A glöko^mnozH-oxi^razol-származékok humán SGLT24 gátló aktív alakja a {!!} általános képlettel írható le, ahol R^e jelentése hidrogénatom vagy rövidezénláncú aikílesoport;

€f és T⁵ egyikének jelentése (b) képletö csoport; a másik jelentése rövidszénláncu aikílesoport vagy halogénezett, rovídszénléncú aikílesoport;

R² jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil·, rovídszénléncú alkoxi-, rövid» széníáncú alkiMío-, halogénezett, rövidszénláncú aikílesoport vagy halogénatom.

A találmány további tárgyát képezi az említett vegyöletek gyógyászati alkalmazása.

A cukorbetegség olyan, az életmóddal összefüggő betegség, melynek hátterében az étkezési mód megváltozása és a testmozgás hiánya áll, ezért ez ilyen betegeknél a terápiát a diéta és a testgyakoriat jelenti. Továbbá, ahol ezek kívánt tezkes, ezzel egyidejűleg gyógyszeres zelést alkalmaznak. Jelenleg antídlabetlkus ágensként biguanideket, szuHonil· karbamídokat és inzulinérzékenységet fokozd hatóanyagokat alkalmaznak. A biguanidoknak és a szulfonií-karbamideknak azonban esetenként káros hatásuk is lehet, például tejacídózis, Illetve hlpoglikémia. Az inzulinérzékenységet ágensek hátrányos mellékhatása lehet az időnként megfigyelhető ödéma, es k reiátszhatnak az elhízás előrehaladtában. Igény van tehát új mechanizmusokon ke» résztől ható antldiabetikua ágensek kifejlesztésére.

Az utóbbi években új típusú antidiabetlkus ágenseket fejk :ek ki, melyek elősegítik a vizelettel történő glúkőzkíválaszfást és csökkentik a vér glükézszintjét azáltal, hogy megakadályozzák a glukóz újralelszívódását [J. Clin. Invest., 79:151 ΟΙ 515 (1987)], Leírták továbbá, hogy SGLT2 (He7glökéz konfraszporter 2) található φ » a vese proximális titulusának S1 szegmensében, ami főként ez érgornoiyon kereszti átszűrt glükóz újraíelvéíeiében vesz részt [J, Chn. levest,, 93:397-404 (1994)], Következésképpen a humán SGLT2 (2-típusú nátrium-függő renális glükóz transzportéi') aktivitás gátlása megakadályozza a glükóz újrafelvéteiét a vesében, elősegíti a glükóz, vizelettel történő kiválasztását és normalizálja a vér giükózszintjét. Kívánatos tehát az olyan antidíabetikus ágensek gyors kifejlesztése, melyek hatásosan gátolják a humán SGLT2 aktivitási és új működési mechanizmus jelentenek, Minthogy ezek az ágensek elősegítik a vizeleten keresztüli glükózfeiesíeg kiválasztását és csökkentik a glükóznak a szervezetben történő felhalmozódását, várható az elhízást megakadályozó vagy enyhítő befolyásuk és a vizeíetkiválasztásra gyakorolt hatásuk Is, Továbbá, ezek a hatóanyagok alkalmasak lehetnek különféle rokon betegségek kezelésére, melyek a hípergiíkémiának kö~ szönhetően a diabétesz vagy elhízás kialakulásánál jelennek meg.

A pirazol vegyületeket illetően leírták, hogy a WAY--123783 az egész egereknél növeli a kiválasztott glükóz mennyiségét, Ezt a hatást embernél egyáltalán nem írták le [d. Med, Chem., 39:3920-3928 (1998)].

A jelen találmány feltalálói olyan vegyületek után kutattak, melyek gátolják a humán SGLT2 aktivitását. Úgy találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek in vivő (H) általános képletű aktív alakjaikká alakulnak, melyek kiváló módon gátolják amint azt az alábbiakban tárgyaljuk - a humán SGLT2 aktivitást, alapját képezve ezáltal a jelen találmánynak.

A jelen találmány tehát glükopirazínozil-oxi-pirazol-származékokkaí és gyógyászati szempontból alkalmazható sóikkal foglalkozik, melyeknek in vivő gátló hatásuk van a humán SGLT2~re, és kiváló hlpogiikémiás hatással rendelkeznek, mint4 hogy megakadályozzák a glükóz vesében történő őjrafelvéteíét, ezáltal elősegítik a glükózfeiesleg vizelettel történő kiválasztását, A találmány e vegyüíetek gyógyászai alkalmazását nyújtja,

A Jelen találmány tárgya az (I) általános képletű -ahol R jelentése hidrogénatom, rővidszéniáncú alkilcsoport vagy előhatéanyagot (prodrug) képező csoport;

Q éa T egyikének jelentése (a) általános képletű csoport, melyen belül P jelentése hidrogénatom vagy az előhatéanyagot képező csoport; a másik jelentése rövklszénláneó alkilcsoport vagy halogénezett rővidszéniáncú csoport;

R^s jelentése hidrogénatom, rővidszéniáncú alkii-, rővidszéniáneó alkoxi-, rovidszénláneó alktl»tio-, halogénezett, rövidszénléncö alkilcsoport vagy halogénatom;

azzal a feltétellel, hogy P jelentése nem hidrogénatom, amikor R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénléncö alkilcsoport glökozplranozll-oxl-plrazol-származ^ vagy gyógyászati szempontból alkalmazható

A jelen találmány tárgyát képezi az a gyógyszerkészítmény, humán SGLT2 inhibitor és a hiperglikémlával összefüggő betegség kezelésére vagy megelőzésére szolgáló ágens, amely hatóanyagként az (I) általános képletű giökopirazonozíl-oxl-pirazol-származékot vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját tartalmazA jelen találmány foglalkozik a hiperglikémlával kapcsolatos betegségek megelőzésére vagy kezelésére szolgáló eljárással, ami abból áll, hogy az (I) általános képletű glüköptranozil-oxl-plrazol-származéknak vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójának hatásos mennyiségét juttatjuk a szervezetbe.

A jeten találmány tárgyat képezi az (I) általános képletö glükopiranozil-oxi-pirazol-származékoknak vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóiknak fel· használása a hlperglikémiával kapcsolatos betegségek megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.

A Jelen találmány tárgyát képezi továbbá az a gyógyszetenbináció, mely áll: (A) egy (I) általános képletö glökc^>íranozil-oxl-plrazt^-származékból vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójából és (B) az alábbi hatóanyagok legalább egyikéből: inzulinérzékenységet fokozó ágens, glükózfelszívódás-gátló, biguankl, inzulinkiválasztást serkentő ágens, inzulinkészítmény, glukagonreceptor-antagonista, inzulinreceptor kinéz stímulátor, tripepfidil-peptídáz ll-gáfló, dipeptidll«peptldáz IV-inhibitor, glikogén-föszforiiáz-gátló, glökóz-Moszfát-gáilő, frukióz-bifoszfefáz-gáflö, piruvábáehterogenáz-gátlé, máyglökoneogenezte-gátló_} D-kirolnozítoí, glikogénszintáz~kináz~3~gátíó» glökagonszerö peptld-1, glökagonszerö peptkM-analóg, glökagonszerö peptid-1-agonista, amílín, amiíinanatóg, amilinagonlsta, aldózreduktéz-gátló, véggökádós termékek képződését gátló, protelnkináz-C-antagonista, γ-amino-vajsav-receptor-antagonísta, nátdumcsaioma-antagonista, transzkripciós faktor NF-vB-gátte, lipidperoxidáz-gátlő, N-acetilezett <x~ -kapcsolt savdipeptidéz-gátló, inzulinszerö növekedési faktor-l, vérlemezke eredetű növekedési faktor; vérlemezke eredetű növekedési faktor analóg, epidermális növekedési faktor; idegi növekedési faktor, kamitln-származék, uridin, 5-hidroxi~1~

-metií-hidanioin, EGB-761, bímoklomot, szulodexíd, Y-128, hidrod-metil-gíutaril-koenzim A-reduktáz-gátló, fibrinsav-származék, ^radrenomceptor-agonista, acil-koenzim-A-koteszterín-aciitranszferáz-gátíő, profokéi, Őröld bormonrecepior6 * φ φ * φ * φ Φ-χ

-agonista, koieszterlnabszorpció-gátió, iípázgátlo, míkroszömáh's triglícend-transzferprotein-gátló, llpoxigenáz-gátló, karniíín-paímítoíiiranszíeráz-gátló, szkvaíénszintáz-gátló, alacsony sűrűségű lipoprotein-receptor-serkentő, níkotinsav-származék, epesavszekvesztrán , nátrium/epesav-kotanszporter-gátló, koleszterin-észter-transzferproteín-gátlő, étvágycsökkentő, anglotenzín-konvertáíó enzim gátlója, semleges endopeptídáz-gátló, angiotenzln ll-receptor-antagonista, andoteíinkonvertálo enzim gátlója, endotelinreceptor-antagonista, diuretikum, szimpatikus blokkoló ágens, központi hatású antíhipartenzív ágens, kalciumantagonista, értágítő antshípertenzív ágens, ay-adrenoreceptor-agonista, trombocitaromboló, húgysavszintézis-gátló, urikaciduha ágens, vlzeletalkalizálő ágens.

A jelen találmány továbbá eljárást nyújt a hiperghkémiával kapcsolatos betegségek megelőzésére vagy kezelésére, mely abból áll, hogy a szervezetbe az (A); az (I) általános képlete glükopiranozil-oxí-pirazol-származéknak vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójának hatásos mennyiségét a (8) alábbi hatóanyagok legalább egyikének a kíséretébe juttatjuk: Inzulinérzékenységet fokozó ágens, glükózíelszívódás-gátló, biguaníd, ínzuíinkíválasztást serkentő ágens, inzulinkészíímény, glükagonreceptor-antagonista, inzulinrecepíor-kínáz-stímulátor, tríf -peptidáz lí-gátíó, dipeptidil-peptídáz IV-inhíbitor, glíkogén-foszforiláz-gátlő, glükőz-6-foszfát~gátlő, fruktóz-bifoszfatáz-gátló, piruvát-dehidrogenáz-gátló, májglükoneogenezis-gátiő, D-kiroinozitol, gllkogénszlntáz-kináz-3-gátlő, glükagonszerö peptid-1, glükagonszerö peptid-1-analóg, glükagonszerö peptid-í-agonista, amilin, amilinanalóg, amíiínagonista, aldőzreduktáz-gátló, végglikációs termékek képződését gátló, proteinkináz-C-antagonísta, y-amino-vajsav-receptor-antagonista, nátri8 <

«»# umcsatoma-antagonista, transzkripciós faktor NF-KB-gátlo, iipidperoxidáz-gátló, N-acetilezett α-kapcsolt savdipeptidáz-gátló, inzuiinszerű növekedési faktor-l, vériemezke eredetű növekedési faktor, vériemezke eredetű növekedési faktor analóg, epidermáhs növekedési faktor, idegi növekedési faktor, karnitin-szármszék, uridin, S-hidroxi-l-metil-hidantoin, EGB-761, bimokiomol, szuiodexid, Y-128, hidroxi-meth-glutaril-koenzim A-reduktáz-gátló, fíbrinsav-származék, B₃~adrenoreceptor-agonista, acií-koenzim-A-koleszterin-acíltranszferáz-gátló, probkol, tiroíd hormonreceptor-agonista, koleszterinabszorpdó-gátíó, lipázgátló, míkroszomális trighcerid-transzferprotein-gátíó, llpoxlgenáz-gátló, kamitsn-palmitoiitranszferáz-gátló, szkvaiénszintáz-gátió, alacsony sűrűségű íipoprotein-receptor-serkentő, nikotinsav-származék, epesavszekvesztrán, nátrium/epesav-koianszporfer-gátío, koleszterin-észter-franszferprotein-gátió, étvágycsökkentő, angiofenzin-konvertálő enzim gátlója, semleges endopeptidáz-gátlő, angíotenzin ll-receptor-antagonista, endotelin-konvertáló enzim gátlója, endotelinrecepfor-antagonista, diuretikum, szimpatikus blokkoló ágens, központi hatású antíhipertenzív ágens, kaíciumantagonista, értágító antíhipertenzív ágens, a₂-adrenoreceptor-agonísta, trombocitaromboió, húgysav-szintézis-gátló, urikadduria ágens, vizeletalkalizáló ágens.

A jelen találmány tárgyát képezi az (I) általános képlete vegyüíetnek vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójának (A) és az alábbi hatóanyagok legalább egyikének (B) - inzulinérzékenységet fokozó ágens, glükózfeiszívődás-gátíó, biguanid, inzuiinkíválasztást serkentő ágens, inzulinkészítmény, giükagonreceptorantagonista, Inznlinreceptor kináz stimulátor, tripepfidíl-’peptldáz ll-gátló, dipeplídil·

X X

« 4 * «

-peptídáz IV-inhibltor, gllkogén-foszforiiáz-gátlő, glükóz-ö-foszfát-gátló, fruktóz-bifoszfatáz-gátlő, phxatot-dehidrogenáz-gátló, máj-glükoneoganezis-gátló, D-klroinozitol, glikogénszintáz~kináz~3-gátló, glükagonszerö peptid-í, glükagonszerö pepiid-1-analóg, glükagonszerö peptid-1-agonlsta, amilin, amilinanaiőg, amHinagonista, aidőzreduktáz-gátló, véggllkációs termékek képződését gátló, proteinklnáz-C-antagonista, y-arnino-vajsav-receptor-antagonista, nátnumcsatoma-antagonista, transzkripciós faktor NF-KB-gátló, llpidperoxídáz-gátlő, N~ acetiiezett α-kapcsolt savdlpeptidáz-gátló, inzulinszerö növekedési faktor-í, védemezke eredetű növekedési faktor, védemezke eredetű növekedési faktor analóg, epídermális növekedési faktor, idegi növekedési faktor, kamitín-szármszók, őrlőin, 5-hidraxi~1 -metil-hídantoln, EGB-781, bimoklomol, szulodexid, ¥»128, hidroxí-metil-glutaril-koenzim A-reduktáz-gáiíó, fibrinsav-származék, fi₃-adrenoreceptor~ -agonista, acíl-koenzim-A-koleszterin-aciltranszferáz-gátló, probkol, tlroid hormonreceptor-agonista, koleszterlnabszorpció-gátió, lipázgátló, mikroszomális trigHcerid-transzterprotein-gátló, lipoxigenáz-gáilő, kamitin-palmitohtranszferáz-gátló, szkvalénszintáz-gátló, alacsony sűrűségű lipoprotein-receptor-serkentő, nl· kotinsav-származék, epesavszekvesztrán, nátrium/epesav-kotanszporter-gátló, koleszterin-észter-transzferprotein-gátló, étvágycsökkentő, angiotenzin-konvertáló enzim gátlója, semleges endopeptídáz-géllő, angiotenzin H-reeeptor-antagonista, endötelín-konvertálo enzim gátlója, endoteiinreceptor-antagonista, diuretíkum, szimpatikus blokkoló ágens, központi hatású antihlpertenzív ágens, kalciumantagonista, értágitó antlhípertenzív ágens, a₂»adrenoreceptor»agonista_s trombocitaromboló, húgysav-szintézis-gátló, urikoacidurla ágens, vizeletalkalizáió

§ ^s felhasználása a hips^rghkémíával kapcsolatos betegségek megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállításénál

A Jelen találmányban az _solőhotéanyag^s kifejezést arra a vegyületre értjük, mely In vivő a (H) általános képletü glükopirsnezlioxhph'azel aktív alakká alakul Előhatóanyag képezhető például a hldroxllcsoporton ~ általánosan használt ííet ahol a védőcsőéért például elöanyag, például a védett híd egy rövidszéoláncö acilcsoport, rövldszénláncó alkoxícsoporttg szénláncé adicsoport, rövldszénláncó altakkarbmíí-csoporttal helyettesített, rö~ vidszénláncó adicsoport, rövldszénláncó alkcxékaíbonilmsopofl rövidszénláncó ttí-csoporttaí helyettesített rővidszénláncö alkoxlnlttogénatomon, mely esetben az előhatóanyag egy védett a ahol a védőcsoport például rövidszénláncó acil~, rövidszénláncó alkoxi-karbonll·, rövidszénláncó acÖ<>xkmS<sopört vagy rövidszénláncó ηΙΧοχί-ΙξΟΓίχιηιΙ-οχΙ-ΓηοόΙAz (I) általános képletö 0ΐ0^ρΗΗηοζ0~οχΙ~ρΐΓθζοΡ8ζοηΜ^ζΡΙίοΚο1 szemléltetik például az (le) általános képletö vegyületek, ahol

R'¹ Jelentése hidrogénatom, rövidszénláncó alkil·, rövidszénláncó acih rövídszénlácnó alkcxi-karbonil-, rövidszénláncó acil-oxi-metíl· vagy rövidszénláncú alkoxl«karbonil“oxí«metlí»osopc»t;

í^! és V egyikének Jelentése (c) általános képletü csoport ~ melyen belül P’ jelentéttom, rövldszénláncó adicsoport, rövidszénláncó alkoxicsopodtal herövldszénláncó adicsoport, rövldszénláncó alkoxl· arbonO-csoporttel helyettesített rövidszénláncó adicsoport, rövldszénláncó alkoxl· tét

-karbonfecsopoA wgy rövidszénláncú aikoxícscporttal helyettesített rövldszénláncó a!koxi~karbonil-csoport a másik jelentése rővidszéniáncú alkil- vagy halogénezett rövidszéníáncú alkiícsoport;

R² jelentése hidrogénatom, rővidszéniáncú alkil·, rövidszéníáncú aikoxi», rövidszénláncú alkil-tio-, halogénezett, rővidszéniáncú alkiícsoport vagy haiogénatom;

azzal a feltétellel, hogy P· jelentése nem hidrogénatom, ha R¹ jelentése hidrogénatom vagy rővidszéniáncú alkiícsoport.

A jelen találmányban a „rővidszéniáncú alkiícsoport” kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos aíkílcsoportot értünk, mint amilyen a metil-, etil-, propi!-, izopropll·, boti!-, ízobutil·, szék-buti!-, terc-bufil·, pentii-, izopenfil-, neopenlíl-, terc-pentil··, hexiíosoport és hasonlók. A „rővidszéniáncú alkoxiesoporf kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent, mint amilyen a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxl·, bufoxi-·, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxl·, peniii-oxi-, izopentil-oxl·, neopenfil-oxl·, terc-pentií-oxi-, hexil-oxi-csoport és hasonlók. A „rővidszéniáncú alkil-tio-csoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkH-lio-csoporfot jelent, mint amilyen a melll-fio-, etil-tlo-, propil-tio-, izopropíl-tlo-, hutil-tio-, izohutikio-, szek-butii-tío-, tere-huW-tío-, pentíl~tiö~, izopentil-tío-, neopenfíMio-, terc-pentíi-tio-, hexíl-tío-csoporf és hasonlók. A „halogénatom kifejezés jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jődatom. A „halogénezett rővidszéniáncú alkiícsoport” kifejezés olyan, a fentiekben meghatározott aíkiicsöporlra utal, mely 1-3, a fentiekben meghatározott, azonos vagy különböző halogénatommal helyettesített A „rővidszéniáncú aeilcsoporl” kifejezésen az. egyenes, elágazó vagy gyűrűs, 2-7 szénatomos acilcsoportot értjük, mint amilyen az acetil-, propioníl-, bufídl·, izobutirii-, pivaloíl-, hexanoií- és ciklohexil-karboníl-csoport A „rővidszéniáncú alkoxiosoporttal helyettesített acilcsoport” kifejezés * X * >>χ« olyan, a fentiekben meghatározott alcsoportot jelent, mely a fentiekben meghatározott rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített. A „rövidszénláncú alkoxi-karbonii-csöporf kifejezés egyenes, elágazó vagy gyűrűs, 2-7 szénatomos aíkoxl-karboníl-csoportot jelent, mint amilyen a metoxi-karbonil·, etoxí-karboníl·, ízopropil-oxi-karbonil-, ízöbutiS-oxí-karbonil·, clklohexil-oxi-karbonil·

-csoport. A „rövidszénláncú alkoKÍ-karbonil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú aciícsoport” kifejezés olyan, a fentiekben meghatározott, rövidszénláncú acilcsoportot jelent, mely a fentiekben meghatározott, rövidszénláncú alkcxi-karboníl-csoporttai helyettesített, mint amilyen a S-Cetoxi-karbonllj-propionil-Osoport. A „rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú aíkoxi-karöonil· -csoport” kifejezés olyan, a fentiekben meghatározott rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot jelent, mely a fentiekben meghatározott alkoxicsoporttal helyettesített, ilyen például a S-metoxI-etoxí-karbonil-csoport. A „rövidszénláncú ácsi-oxi-metil-csoport” kifejezés olyan hidroxi-metil-csoportot jelent, mely a fentiekben meghatározott, rövidszénláncú acilcsoporftal O-szobsztítoált. Á „rövidszénláncú alkoxl-karbonii-oxi-metil-csoport” kifejezést olyan hidroxi-metil-csoportot jelent, mely a fentiekben meghatározott, rövidszénláncú alkexi-karbonil-csoporttai O-szubsztiíuálí.

.Az R szubsztituens előnyös jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-3 szénatomos alkilcsoport; még előnyösebben hidrogénatom, etil·, propil· vagy Ízopropilcsoport; legelőnyösebben ízopropilcsoport, tekintettel a humán máj S9 frakciójában mutatott stabilitására. Az R² szubsztituens előnyös jelentése egyenes vagy elágazó, 1-4 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-3 szénatomos alkíl-fio4 8 ♦ ♦ S φ * »« * « φ χ* * -φφ

-csoport; különösen előnyős az etil·, etoxl·, izopropoxí-, metoxi- vagy metil-tío-csoport. A G és T szubsztituenseket illetően, előnyös ha G jelentése rövldszénláncú alkilcsoport vagy halogénezett, rövldszénláncú alkilcsoport. Többek között előnyös a röviszéníáncú alkilcsoport; még előnyösebb az egyenes vagy elágazó láncú, 1-3 szénatomos alkilcsoport; legelőnyösebb a metilcsoport, A P szubsztituens előnyös jelentése rövid szénatomos acllcsoport vagy rövldszénláncú alkexl-karbonil· csoport; előnyösebb a rövid szénláncú alkcxi-karbonil-csoport; legelőnyösebb az egyenes vagy elágazó láncú, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, konkrétan a metexi-karboníl·, etoxi-karöonil·, Izopropoxi-karbonil· vagy izobutoxí-karbonii-csopört.

A jelen találmány előnyös vegyületek

4- [(4~ίζορΓοροχηίοηΙΙ)~ηιούΙ]-1~ίζορΓορΒ~3~(6~Ο^β^χηΚθΓ0οηίΙ-β~Ι0~9ΐΐ&ο~ piranozii-oxO-S-metsí-pirszol,

3~(6“0^οχόΚ3Λ^4Ι-&-0“9ΐ0ΚορΤοηοζίΜ:>χΐ}4»[(4“Ιζορη3ροχί-ίοηΗ)~ΓηοίΗ]~

-1 -izopropil-S-mefil-pirazöl,

5- ce-O-lzopropoxi-karbonil-B-D-glükcpíranozil-oxiH-j^-izopropoxi-fenll)^οΙΙΙ]-14ζορΓορ^5-η·ι©0Ι~ρπ'θζοΙ,

3- (8-ΟΙζοόι4οχΐ“Ι<8ΦοπίΙ-β“Ο-9ΐ(ΆορΪΓ3ηοζίΙ“θχΙΗ[0Ι^θΡ^Ρ0χΙ“ίθηίΙ} -ηΊθ1Πρΐ-ΐζορΓορΗ~5~ηιοΐΠ~ρίΓ3ΖθΙ,

4- [(4~ο1^ίοηΐΙ)^οίΙΙ]-1ΙζορΓορ^3~(8-0^θ1οχί~Κ3Γ0οηΐΙ~ί^9ΐϋΚ0ρΤοηοζΗ1-οχί )-5-meti l-p I rázol,

3-(60-ΘΗ'5χΙ-ΚθΓΡοηίΙ-β-ϋ~9ΐΰΚορΙίΌζοηοζΙΙ-οχΙ)-4-((4θ1ίΙ-ίθηΙΠ-ΓηοίΙΙ1-1“ίζθ propíl-S-metil-pirazöl,

4~[{4-ο1Η4οηΗ)·ΊΏθΙΠ}-3(6’·0·4ζορΓοροχΐ4ΐ3Γ0οοΗ-β~0~ρΙϋΚορΐΓ3θθζΗ“θχΙ>“1“

4ζορίΌρΗ~δ~ι·ηο1Η~ρίΓ3ζοΙ,

4~[(4-04ΜοοίΙ)-οιο1Η]-3(8“Ο-ΓΖθΙιο1οχΙ-Ι<7ν'ΙιοηΗ“β-Ο~9ΐ0ΚορΐΓ3θοζΗ~οχί)~1~

-IzopropH-S-oietH-pirazol,

4·’[(4·'βΙ:οχΐ“ί©ηΗ}--ΠΊθ1Η}~1~ίζορΓορΗ~3~'(δ0~ΐΎ)θ1οχϊ~Κ8ΓΡοηΗ·”β0“9ΐϋΚορΪΓ3ηοζΗ

-oxí)»5-meti~pirazol,

Μζο~ propil-S-metíl-pírazol,

4~[(4θ1οχΐ''ίβπϊΙ}''^π1θ^03·’{8Ο4ζορΓθροχί“Κ3ΓΡοπΐββ·*Ο~ρΙϋΚορίΓ3ηοζΗθχί)“ ~ 1 -feopropí !-5-me ti i~pl rázol,

4~[(4-’θΐοχΙ’ί©πΗ}”ΠΐβΐΗ]~3·'(δ0“ίζο0ι4οχΐΚ8Γ0οηϋ~β“09ΐΰΙ<ορΐΓ3ποζΗ»οχΐ}»1» 4zopropíl~5~metHpkazol _s

14zopröpH-3~(e~O-metöxi~karbön0-&~D~glükopíranözHöxi)~4-4(4~metoxl·

-fenil )-πιο1Η]~5·~ηιο1ΙΙ“ρΐΓ3ζοΙ

S-fe-O-etoxi-karbonfe^-D-glükopkanozü-oxO-l-lzopropH^-^-metoxí» “fenil}~metil]~5met0pirazoi_!

3“(6”0”ίζορΓοροχΗΚ8Γ0οπΗ“β“0”ρΙ0ΚορΐΓ3ποζΗ“θχί)-Ί-ΙζορΓορίΜ”[(4-ηΐ6ΐοχΐ-fenH)-niatHl-5metH“pkazol·

3-(8~Ο4ζοόι4οχΐ-Κ3Γ0οηΗ~β”Ο-9ΐΰΚορίΓ3ΠθζΗ»οχ0-1-ΙζορΓορΗ-4-[(4-πιβΙοχΙ·-fenii)~meth]-5metíi~píraz:ol_í l-izopfopíkS-Ce-ö-oietoxi-kaíhonö-íW-gíüköpíranozü-oxO-S-metH·^·-^-oioliMlo-íeníO-oiolíll-pIrazol,

3-(8-0-etoxí-kafboníl~ft-D-giükopjranozíl~oxi)”1-izopropíl-5-metiM-[(4iTsetH-tlo-fenlll-motilj-'pIrazoS, * φ φφ Μ φ

S-^ö-O-lzopropoxi-karbonil-B-D-glükopiranozil-oxíj-l-izopropil-ö-metil· ^(é-nietiMío-fenilj-metilj-pirazok

3“(δ“Ο“Ιζο0υ1οχί~Κ3Γ0οηΗ'·β“·Ο“9ΐΰΚορίΓ3ηοζΗθχί)·Ί“ίζορΓορΗ“5“Γηθ10“4“[(4-metii-tio-fenil)metil]“pirazol és hasonlók.

Különösen előnyösek a;

4“[(4-ίζορΓοροχι4©ηίΙ)-Γη©1ί!]-14ζορΓορίΡ3~(δ”Ο·”?ηβΙοχΙ-Κ3ΓΡοηΗ-β-Ο”9ΐϋΚοpiranozil~oxi)~5~metil~pirazol_f

3(6Ο~β1οχΗΚθΓ0οηίΙ-βϋ·'9ΐ0ΚορίΓοηοζΙΙ~οχΐΗ-[{4-ΐζορ?'οροχΐ·4'οηίΙ)“·.πιο1ίΙ3“ -Ί -izopropil-S-metil-pirazol,

3~(8~0-ΐζορΓοροχΐ“Κ6Γ0οηΐΙ-β~0~9ΐ0ΚορίΓ3ηοζΗ“θχΐ)-4-[{4-ίζορΓοροχί~ίβηΙΙ)-ΓηθΙΐΟ-Ί-ΐζορΓορΙΙ-δ-ηιβΙίΚρίΓΒΖοΙ,

3~(8Ο-ΐζο0υ1οχΚΚ3Γ0οηΗ-β-Ό~9ΐϋΚορΐΓ8ηοζΐΡοχϊΗ·-[(4~ΐζορΓοροχΐ-ίθηϊΙ)~ -roetil]-1 “ΐζορΓορίΙ-δ-πιοΙΗ-ρίΓΟζοΙ és hasonlók.

3~(6-O~etoxi~karbon Η-β-D-g I ü köpi ra nozi l-oxi )~4-[(4~ízopropoxí-fen i I)~ metílj»1-ΐζορΓθρΐί5-Γη6ΐΐΙ-ρΐΓ3ζοΙ és hasonló.

A jelen találmány szerinti (I) általános képietű vegyületek előállíthatok oly módon,hogy a (II) általános képíetü glüköpíranozB-oxi-pirazoí-származék hidroxik csoportjára és/vagy nitrogénatomjára a szokásos módon az előhatóanyagoknál általánosan alkalmazott védöcsoportot viszünk.

A találmány szerinti vegyület a (II) általános képietű vegyület felhasználásával például az 1. ábrán bemutatott reakciókon keresztül vagy azokkal analóg eljárásokkal állítható elő. Az ábra általános képletein P° jelentése hidroxilcsportot védő csoport, például rövidszénláncú aeilcsoport, rövidszénláncú alkoxíosoporttai helyettesített rövídszénláncú acilcsoport, rövídszénláncú alRoxí-karbonll-osoporttel helyettesített rövídszénláncú acilcsoport, rövidszéniáncű alkexl-karbonh-csoport, rövidszénláncü alkoxicsoporttal helyettesített rövídszénláncú alköxi-karboníí vagy iáiéi láncú alk iszénláncú acilcsoport vagy rövk ese rövídszénláncú acíl lentése rövídszénláncú alkoxi-karbonil-csöport; R^ki jelentése rövídszénláncú acilcsoport vagy rövídszénláncú alkcxi-karboníí-csoport; R¹⁴ jelentése rövidszénláncú acH“OXhmetH~csoport vagy róvidszeniancu asköXÍ~karbontl~GXi~rnehl· -csoport: R^í& jelentése aminocsoportot védő csoport, például rövídszénláncú alkilcsoport, rövídszénláncú acilcsoport, rövídszénláncú al tett rövídszénláncú acilcsoport, rövi xr alkoxiszénláncú acilcsoport, mvidszénláncú alkoxl-karhonií-csoporf, rövidszénláncú alkoxícsopodtal helyettesített rövídszénláncú aíkexí-karboníi-csoport vagy banzíl-oxi-karboníl-cseport; Q^s és T^e egyikének jelentése (d) általános képletű csoport, melyen beiül P° jelentése a fentiekben meghatározott, a másik jelentése rövidszénláncó alkilcsoport vagy halogénezett, rövídszénláncú alkilcsoport; Q^? és T⁷ egyikének jelentése (e) általános képletű csoport, melyen belül ekben meghatározott, a másik jelentése rövídszénláncú alkilcsoport vagy hal· zett rövídszénláncú alkilcsoport: X^? és X² jelentése leváló csoport, | vagy kiératom; R°, R\ Q° és T^ö jelentése a fentiekben meghatározott.

Az (Ib) általános képletű eiöhatőanyag előállításánál a (II) általános képletű giökopíranozlhoxhplrezol nltrcgénatomját (ÍH) általános képletű alifás savanhidríddél védjük, a reakdóf alifás savban, például ecetsavban 0*C és forráspont közötti ♦* hőmérsékleten végezzük 30 pere és 1 nap közötti idő alatt A (II) általános képlete vegyület nitrogénatomjának védését (IV) általános képletű szukeinindd származékkal is elvégezhetjük, a reakciót semleges oldószerben, például tetrahidrofuránban szobahőmérséklet és a forráspont közötti hőmérsékleten 1 óra és 1 nap közötti idő alatt hajtva végre* A reakcióidő a kiindulási anyagtól, az oldószertől és a hőmérséklettől függően változik.

z (¥) általános képletű vegyület oly módon állítható elő, hogy küiőnféi {lőszerekben formaldehid alkalmazásával hidroxilosoportof viszünk a (11) általán képletű gíikopranozilmxépirezol-szármas rnk vizet, metanolt, eianolt, tetrahidrofuránt dikfér-metánt, efll-acetétot, N,N~ tif-formamidot, acetonkhlt, ezek elegyét és hasonlókat A reakció hőmérséklete

ΓΟ és a forráspont közé esik, a reakció ideje 30 perc és 1 »wa^ iuíoaí változik a kiindulási anyagtól, az oldószertől és a reakció hőmérsékletétől függően.

Az (le) általános képletű előhatéanyagot az (V) általános állíthatjuk elő, a hldroxl-metll-csoportjának (VI) általános képletű reagenssel történő din vagy 1,4díklór-metáni védelmével. A reakciót oldószer nélkül vagy közömbös oldószerben hajijuk végre bázis jelenlétében. A bázis lehet például plddla fneiikwin, Η,Η»

-amin, pikolln, lufiéin, koilidin, kinuklldin, 1 _s2,2_s6,Spentamsrtlbplpar ”dlazabldklof2,2.21oktán. Közömbös oldószerként használhatunk acetonltriit, etíl-acetátot, dlizopropli-étert, kloroformot, tetrahídrofbránt, 1,2-dlmetoxl-etánl, 1,4~díoxánt acetonf, tom-butenolt, ezek elegyét és hasonlókat A reakcióφφ * Jf* ♦ ♦ s *' « ** ««» hőmérséklet rendszerint -4Ö°C és a forráspont közé esik, a reakcióidő 30 perc és 2 nap között változik az alkalmazott kiindulási anyagtól, oldószertő! és hőmérséklettől függően.

Az (Id) általános képletű előhatőanyag vagy analógja a (I!) általános képletű glükopíranozil-oxi-pirazol-származék hidroxi-metibcsoportjának vagy nitrogénatomjának és hídroxl-metil-csoportjának a (VII) általános képletű reagenssel történő védelmével állítható elő. A reakciót oldószer nélkül vagy közömbös oldószerben hajtjuk végre bázis jelenlétében. A bázis lehet például piridin, trietil-amín, N,N-diizopropil-efil-amin, plkolin, lufidin, kollidin, klnuklidin, 1,2,2,6,8-penfametil-píperidin vagy 1,4-diazabiciklo[2.2,2]öktán. Közömbös oldószerként használhatunk díklőr-metánt, acetonltriít, efil-acetátot, díizopropil-étert, kloroformot, tefrahidrofuránt, 1,2-dimotoxi-etánt, 1,4-dioxánt, acetont, terc-bufanolt, ezek elegyét és hasonlókat,

A reakcióhőmérséklet rendszerint -40°C és a forráspont közé esik, a reakcióidő 30 perc és 2 nap között változik az alkalmazott kiindulási anyagtól, oldószertől és hőmérséklettől függően.

Az (le) általános képletű előhatőanyag vagy analógja az (Id) általános képletű vegyüiet deacilezésével állítható elő. A reakciót alkoholos oldószerben, például metanolban vagy etanolban végezzük gyenge bázis, például nátrium-hidrogén-karbénát, nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében, A reakciót rendszerint 0°C és a forráspont közötti hőmérsékleten hajtjuk végre 15 perc és 1 nap közötti időn át az. alkalmazott kiindulási anyagtól, oldószertől és hőmérséklettől függően.

* * ' >£ κ· ν *

Az (11) általános képletü elöhatóanyagot yagy. analógját az (le) általános képlete vegyületbői állíthatok elő a nitregénatomjának (III) általános képletö alifás savanhldrlddel történő védelmével Á reakciót alifás savban, például ©cetsavban végezzük ö*C és a forráspont közötti hőmérsékleten 30 perc és 1 nap közötti időt át Ettől eltérő módon (IV) általános képletü szukdnamíd-származékot Is használóién, rendszerint szemen, például feba κ kéz mérséklet és a forráspont közötti hőmérsékleten, 1 éra és 1 nap közötti időn át végezve a reakciót A védelem történhet (VI) általános képletü reagenssel la. Ezt a reakciót oldószer nélkül vagy közömbös oldószerben hajijuk végre bázis jelenlétében, A bázis lehet például píridin, trietlhemín, Ν,Ν-dilzopropll-ettl-amin, plkoiin, iatkfim kollldin, klnuklidin, 1,2,2,6,6-pentamefíl-piperidin vagy 1,4~díazabteik!ol2,2,2ioktáo, Közömbös oldószerként használhatunk dikló cetonltrilt, etB-acetátot, emnt, temmutanoh,

Hun*»*séklet rendszerint ~4ÖX és a

közé esik, a reakcióidő 2 ap között változik az alkalmazott kiindulási anyagtól, oldószertől és b

A (Vili) általános képletö vegyületet az (le) vegyölefböl álh'tttotjyk elő, hidroxiportot vív© a nltrooénatomlára, A reakcióhoz különféle <

maldehldet alkalmazunk. Oldószerként alkalmazhatunk vizet, metanolt, efanolf, tetrahldrofuránt, diklór-metánt, oöi-aeetátot, Ν,Ν-dimetiMármamidot, acetonltrift, ezek eíegyét és hasonlókat A reakció hőmérséklete általában CFG ős a forráspont * ·>

β φ közé esik, a reakció ideje 30 perc és 1 nap között változik a kiindulási anyagtól, az oldószertől és a reakció hőmérsékletétől függően.

g) általános képletü előhatóanyagot vagy analógját a (Vili) általános képletü vegyülethől állíthatjuk elő a hidroxi-meth-csoportjának (VI) általános reagenssel történő védelmével, A reakciót oldószer nélkül vagy közömbös oldószerben hajtjuk végre bázis jelenlétében. A bázis lehet például piridin, tríetií-amin, Ν,Ν-όΙΙζορΓορΙί-οόΙ-θηΜη, pikolín, íutldin, kollídín, kinuklidin, 1,2,2,6,6-pentametil· -piperldin vagy 1_!4-diazabiciklo[2,2.2]okfán. Közömbös oldószerként használhatunk díkiőr-metáni, aeefonltrilt, etíl-acetátot, díizopropikétert, kloroformot, tetrahidrofuránt, i ,2“dimetoxéetánt, 1,4-dloxáni, acetont, tero-butanolt, ezek elegyét és hasonlókat. A reakcióhőmérséklet rendszerint ~4Ö^OG és a forráspont közé esik, a reakcióidő 30 c és 2 nap között változik az alkalmazott kiindulási anyagtól, oldószertől és hőmérséklettől függően.

Az (Ih) általános képletü előhatóanyagot az (lg) általános képletü vegyülethől állíthatjuk elő a védőcsoportnak közömbös oldószerben palládium, például paíládíum/szén katalizátor jelenlétében katalitikus hidrogénezéssel történő eltávolításával. A közömbös oldószer lehet metanol, etanol, tetrahidrofurán, etil-acetát, ezek elegye vagy hasonló, A reakciót 0°C és a forráspont közötti hőmérsékleten hajtjuk végre az alkalmazott kiindulási anyagtól, oldószertől és hőmérséklettől függően 30 pere és 1 nap közötti idő alatt.

J»í«X'

A fent említett előállítási eljárásokban kiindulási anyagként használt (U) általános képletü vegyüiet például a 2. ábra reakciófoíyamatán keresztül állítható elő. Az ábra általános képleteiben X³ és Y jelentése leváló csoport, például halogénatom, mezíl- vagy fozílosoporf; R³ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy halogénezett, rövidszénláncú alkilcsoport; R⁴ jelentése metil- vagy etilcsoport; R” jelentése rövidszénláncú alkilcsoport; Q^s és T⁸ egyikének jelentése 2,3,4,6-tefra-O-aeetildW-glükopiranozíl-esoport, a másik jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy halogénezett rövidszénláncú alkilcsoport; R°, R², Q° és T° jelentése azonos a fentiekben tett meghatározásokkal.

A (XI) általános képietű vegyölet a (IX) általános képletü benzilszármazéknak (X) általános képietű ketoacetáttal közömbös oldószerben, bázis jelenlétében végrehajtott kondenzációjával állítható elő. A bázis lehet például nátrium-hídríd vagy káíium-tere-hutoxíd, a közömbös oldószer 1,2-dimetoxi-etán, teirahidrofurán, N_tN~ -dimetil-formamíd, ezek elegye vagy hasonló. A reakciót szobahőmérséklet és a forráspont közötti hőmérsékleten végezzük, a kiindulási anyagtól, oldószertől és hőmérséklettől függően 1 óra és 3 nap közötti időn át.

A (XII) általános képlefű pirazolonszánnazékot (XI) általános képletü vegyületnek hidrazínnal vagy hidrazin-monohldráftal közömbös oldószerben végzett kondenzálásával állíthatjuk elő. Közömbös oldószerként toluoit, tetrahidrofuránt, kloroformot, ezek elegyét vagy hasonlót használunk. A reakciót szobahőmérséklet és a forráspont közötti hőmérsékleten hajtjuk végre az alkalmazott kiindulási anyagtól,, oldószertől és hőmérséklettől függően 1 óra és 1 nap közötti Idő alatt. A kapott (XI!) *&*>* Zss t* általános képi pirazotonszármazék a C) lépésnél Is felhasználható, miután a szokott módon sóvá alakítottuk.

C) Lépés:

fXII) ál cépletö pteolonszármazékból, ahol R* jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, a megfelelő (XIV) általános képletű vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy a (XII) általános képletű vegyületet közömbös oldószerben bázis, például ezöst-kerbonát jelenlétében acato-bróm-a-D-glökózzal glikozldáljuk, majd adott esetben a kapott vegyületet (XIII) általános képletű altólezőszenel bázis, például kálium-karbonát jelenlétében közömbös oldószerben N-alkllezzük. A glikozldálás oldószereként fetrabidrofuránt és hasonlót használunk. A reakciót szobahőmérséklet és a forráspont közötti hőmérsékleten hajtjuk végre az alkalmazott kiindulási anyagtól, oldószertől és hőmérséklettől függően t óra és 1 nap közötti Idő alatt. Az N-alkllezés oldószere lehet acetonitrll, N,l^dimetii-formamid, tetrahidrofurán, ezek elegye és hasonló. A reakciót szobahőmérséklet és a forráspont közötti hőmérsékleten hajtjuk végre az alkalmazott kiindulási anyagtól, oldószertől és hőmérséklettől függően 1 óra és 1 nap közötti idő alatt.

A (XH) általános képletű pirazolonszármazékból, ahol R³ jelentése halogénezett, róvldszénléncú alkilcsoport a megfelelő (XIV) általános képletű vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy a (XII) általános képletű vegyületet közömbös oldószerben bázis,, például kálíum-karbooet Jelenlétében amto-feóm-a-O^fükóz^l glikozldáljuk, majd adott esetben a kapott vegyületet (XIII) általános képletű alkilezőszerrei bázis, például kálium-karbonát jelenlétében közömbös oldószerben H-elklIezzök. A glikozldálás oldószereként tetfahldrofuránt és hasonlót használunk. A reakciót szóbahőmérséklet és a forráspont közötti hőmérsékleten hajtjuk végre az alkalmazott kiindulási anyagtól, oldószertől és hőmérséklettől függően 1 óra és 1 nap közötti idő alatt. Az N-alkílezés oldószere lehet acetonltnl, N^-dimetíkformamíd, tetrahídrofurán, ezek elegye és hasonló. A reakciót szobahőmérséklet és a forráspont közötti hőmérsékleten hajtjuk végre az alkalmazott kiindulási anyagtól, oldószertől és hőmérséklettől függően 1 óra és 1 nap közötti idő alatt.

A kiindulási anyagként szolgáló (XII) általános képletö vegyület a reakciókörülményektől függően három tautomer alak (3, ábra) valamelyikében lehet (a képletekben R² és R³ jelentése a fentiekben meghatározott).

A kapott (XIV) általános képletű vegyületek felhasználhatók a D) lépésnél, miután a szokásos módon a sójukká alakítottuk őket.

A (ii) általános képletö glükopíranozil-oxi-pirazolt a (XIV) általános képletö vegyület hidrolizáiásával állíthatjuk elő, ahol oldószerként metanolt, etanolt, tetrahídroíuránt, vizet, ezek elegyét és hasonlót, bázisként nátrium-hidroxldot, nátrium-etoxidot és hasonlót használhatunk. A reakciót 0*C és szobahőmérséklet között hajtjuk végre, a reakcióidő az alkalmazott .kiindulási anyagtól, oldószertől és hőmérséklettől függően 0,5-6 óra.

A (II) általános képletö kiindulási vegyületek, ahol R° jelentése rövidszéniáncú alkilcsoport, a 4. ábra reakcióján keresztül is előállíthatők. Az általános képletekben R², R\ Q°, T° és X³ jelentése a fentiekben meghatározott,

Á (II) általános képletű vegyület előállíthatok a (Ha) általános képletű vegyelet (XIII) általános képletö N-alklIező ágenssel történő N-alkilezésével. A reakciót bázis, például kálium-karbonát vagy cézium-karbonát és adott esetben katalitikus ** * X ** ύλ » * χ *» * >

» ·» ; ** , * * * * * Μ **** »»* * « * **» ;

mennyiségű nátdum-jodid jelenlétében közömbös oldószerben hajtjuk végre, A reakciónál alkalmazott közömbös oldószer lehet N,N-dimetil-formamld, 1,2-dimetoxl· -etán, dimetil-sznlíoxki tetrahidrofurán, etanol, ezek elegye és hasonló. / szobahőmérséklet és a forráspont közötti hőmérsékleten najpuK vegre. a rea&ck az alkalmazott kiindulási anyagtól, az oldószertől vagy a hőmérséklettől függően 10 perc és 1 nap között változik,

A fenti eljárásokkal kapott, a találmány szerinti (I) általános képletö vegyüfetek a szokásos elválasztási módszerekkel nyerhetők ki és tlsztíthatók, példáéi ttakeionálí kristályosítással, kromatográfiás tisztításáéi, oldószeres kivonással és sziíérdfazlsó extrakcióvak

A jelen találmány szerinti (I) általános képletö

Hsatok a szokásos módon alakíthatók

Ilyen sok példájaként említheti sawal, hidrogén-öremiddai, hidn savval és hasonlókkal, a metánszulfónsawal, benzolszu t romsawal, borostyánkösawai, w·· <

zil-oxi-plrazol— ssjrtalmazn savakkal például sóal, kénsavval salétromsavval foszforral, például hangyasavval, eeetsavvel, ml, p-toluolszulfonsawal propioneawel, citfumérsawal vajsawal, oxálsawal malonsawaí, rmlelnsawal, tejsawal, aímasawal, szénsavval, gíutaminsawal, aszparaglnsawal, adiplnsawal, olajsawai, szteadnsawal és hasonlókkal képzett savaddíciós sokat, valamint a szervetlen bázisokkal képzett sókat, például a nátrium», kálium-, kalcium-, megnéziumsóket és hasonlókat

A jelen találmány szerinti (I) általános képletö vegyuletekhez tartoznak a gyógyászati szempontból alkalmazható oldószerekkel például etenollel vagy vízzel alkotott szolvátjaík is.

**♦ X « « ♦ >

* <

*·* > κ

Az. (!) általános képlelű vegyieteknek két optikai izomerje van, az R~ és az S izomer, mindegyik vegyüiet rendelkezik egy, a glükopiranozíl-oxi-részen kívül aszimmetriáé szénatommal. A jelen találmány szerint akár az R-, akár az. S Izomer vagy az izomerek keveréke alkalmazható.

Az (I) általános képletö elöhatóanyag In vivő a (II) általános képletö aktív glíkopiranozil-oxi-pirazol-származékká alakul, mely kitűnő gátló hatást mutat a humán SGLT2-vel szemben. Másrészt, minthogy a WAY-123783-nak rendkívülien gyenge gátló hatása van a humán SGLT2 nem várható, feltételezhető, hogy elegendő hatást mutat, mint humán SGLT2-gátló. Továbbá, az (I) általános képletö előhatöanyagoknak tökéletesebb az orális felszívódásuk, így orális gyógyszerkészítmények aktív komponenseként való alkalmazásuk előnyös. Ezek szerint a jelen találmány szerinti elöhaíöanyagok kitűnően alkalmazhatók hiperglikémiával kapcsolatos betegségek megelőzésére vagy kezelésére, ideértve a cukorbetegséget, a cukorbetegséggel összefüggő komplikációkat (például retinopátia, neuropátia, nofropátia, fekély, makroangiopátia), az elhízást, hiperinzulinémiát, glükózanyagcsere-zavarokat, hiperlipidémiáf, hiperkoleszferinémiát, hipertrigüceridémiát, zsíranyagcsere-zavarokat, ateroszklerózist, magas vérnyomást, pangó szívelégtelenséget, ödémát, hiperurikémiát, köszvényt és hasonlókat.

Továbbá, a jelen találmány szerinti vegyületek más, nem SGLT2 inhibitor hatóanyaggal kombinálva is alkalmazhatók, például az alábbiaknak legalább egyikével; inzulinérzékenységet fokozó ágens, glükózfelszívódás-gátló, biguanid, ínzuiinkiválasztást serkentő ágens, inzulinkészítmény, giükagonreceptor-antagonista, inzulinreceptor-kináz-stimuláfor, tripepíídíi-pepüdáz. Il-gátló, dipepíidil· -peptídáz IVrinhlbifor, glikogén-foszforiláz-gátlö, glükóz-6-foszfát-gátló, fruktöz-bifoszfatáz-gátlö, piruvát-dehidrogenáz-gátló, máj-glükoneogenezis-gátló, D~ -kiroinozitöl, glíkogénszintáz-kináz-3-gátló, glükagonszerű pepiid-1, glükagonszerű peptsd-1-analóg, glükagonszerű peptíd-1-agonista, amiHn.amilinanalág, amilinagonista, aldózreduktáz-gátlő, végglikációs termékek képződését gátló, proteinkináz-C-antagonista, y-amino-vajsav-receptor-antagonista, nátriumcsatorna-antagonísta, transzkripciós faktor ΝΡ-κΒ-gáfÍő, lipidperoxidáz-gátió, N-acetilezett a-kapcsolt savdipeptidáz-gátíő, inzuhnszerű növekedési faktor-l, vérlemezke eredetű növekedési faktor; vérlemezke eredetű növekedési faktor analóg, epidermális növekedési faktor, idegi növekedési faktor, karnifin-származék, urídin, 5-hidroxi~1~ -metil-hidantoin, EGB-761, bimeklomol, szulodexid, Y-128, hidroxi-metil-glufaril-koenzim A-reduktáz-gátlő, fibrinsav-származék, B^-adrenoreceptor-egonista, acii-koenzim-A-koleszferín-aclltranszferáz-gátló, probkol, tiroid hormonreceptor-agonisla, koíeszterinabszorpciő-gállo, llpázgátlő, mikroszomális triglicerid-transzferprotein-gátíő, iipoxígenáz-gátló, karnitin-palmitoiltranszferáz-gátló, szkvalénszintáz-gátló, alacsony sűrűségű Hpoprotein-receptor-serkentő, nlkotinsav-származék, epesavszekvesztrán, nátrium/epesav-kotanszporter-gátlő, koleszterin-észter-transzferprotein-gátlő, étvágycsökkentő, angiotenzin-konvertáló enzim gátlója, semleges endopeptidáz-gátlő, angiotenzín li-receptor-antagonista, endoteiinkonvertáíó enzim gátlója, endoteiínreceptor-antagonista, diuretikum, szimpatikus blokkoló ágens, központi hatású antihipertenzív ágens, kalciumantagonista, értágítő antihipertenzív ágens, a₂~adrenoreceptor-agönista, irombocitaromboió, húgysavszintézis-gátiő, urikaciduria ágens, vizeletaikalizálő ágens.

Abban ez esetben, ha a jelen találmány szerinti vegyületet a fenti egy vagy több hatóanyaggal kombinálva használjuk, a jelen találmány kiterjed az egyidejű, egyetlen készítményként alkalmazott dózisalak vagy az azonos vagy eltérő úton bejultatiatott különálló készítmények alkalmazására, illetve az eltérő adagolási rendű, különálló, azonos vagy eltérő módon bejuttatott készítmények alkalmazására is. A jelen találmány szerinti vegyületet és a fenti egy vagy több hatóanyagot felheszkombináció egyeben készítményben ta tia mindkét my a kombinációhoz használható különálló készítményeket, amint ebö említett!

A fent említett betegségek megelőzésénél vs felelő kombinálásával az additív hatásnál Is m.

A dózis csökkenthető töanyag szükséges dézásához képest, vagy az így nem SGLT2~gátló hatóanyag káros mellékhatásai ei

Az alábbiakban konkrét vegyületeket elésénél a hatóanyagok t érhetünk el a találmány kalmazott haalkalmazott, smoinaor de nem korlátozzuk a kombinációk lehetőségét csak a megadottakra. A vegyület lehet szabad állapotban vagy gyógyászati szempontból alkalmazható só alakjában., inzulinérzékenységet fokozok,, peroxlszőma prollferátor-aktlvált y-reeepfor agonisták például: troglitazon, pioglitazon-hkire^lond, mzlglltazon-maleát, nátríum-darglltazon, GI-2S2S70, Izaglftazon, LÖ-KMMt HC-2100, T-174, DR.F-21B9, CLX-Ö921, CS-011, GW-1929, eigiltazon, nátham-engfezon és NiP-221; peroxtszéma prollferátor-aktlvált α-receptor agonisták például: GW-9578 és Bfe-170744; peroszíszóma proliforétar-ekővált o/y receptor agonisták, mint amilyen *

a GW-409544, KRP-297, NN-622, CLX-094G, LR-90, SB-219994, DRF-4158 és a DRF-MDX8; retinold X receptor agonisták, mint amilyen az ALRT-268, AGN-42G4, MX-6054, AGN-194204, LG-1ÖÖ754 és a bexatroen; és más inzulinérzékenységet fokozok, mint amilyen a reglixán, QNO-5818, MBX-1Ö2, CRE-1825, FK-614, CLX-0901, CRE-1833, NN-2344, BM-13125, BM-501050, HQL-975, CLXMBX-868, MBX-675, S-15261, GW-544, AZ-242, LY-510929, AR-HO49Ö20 és

GW-501516. Inzulinérzékenységet fokozókat használunk előnyösen a cukor! ségnél, a diabetikus komplikációknál, az elhízásnál, a hiperinzuHnémiánál, a giükózanyagcsere-zavaroknál, a hiperilpidémiánál, a hlperkoleszterinémíánál, a hiperglicehdémíánál, a zsíranyagcsere-zavaroknál vagy az ateroszklerózisnál, előnyösebben a cukorbetegségnél, a hiperinzuHnémiánál vagy a glöközanyagcsere-zavaroknál, minthogy a perifériális szövetekben javítják az inzullnjel átvitelének zavarát és fokozzák a glükóznak a vérből a szövetbe valő felvételét, ami a vér glükózszintjének csökkenését eredményezi.

Giükózfelvétel-gátlók, α-glükozidáz-gátlók, például az akarbóz, voglibóz, miglitol, CKD-711, emíglltát, MDL-25837, kamigliboz és MDL~73945, valamint α-amiláz-gátlők, mint amilyen az AZM-127. A giükózfelvétel-gátlók előnyösen a cukorbetegségnél, diabetikus komplikációknál, elhízásnál, hiperinzuHnémiánál vagy giükózanyagcsere-zavaroknál, elsősorban a diabétesznél vagy a glükózanyagcsere-zavaroknál alkalmazzuk, minthogy gátolják a táplálék szénhidrátjainak gasztrointeszinális enzimatikus lebontását és gátolják vagy csökkentik a glükóznak a szervezetbe valő felszívását.

xx * χ

X* * .* , *

X

XX ί

XX Ji

Sí *

w>.'

A biguanidokra példa a fénformin, buformin-hidroklorld, metformin-hidroklor

I, klór-proés hasonlók. A biguanldokat előnyösen a cukorbetegségnél, diabetikus komplikációknál, hipednzulinémiánái vagy a glukózanyagcsere-zaveroknál használjuk, főként a cukorbetegségnél, hipednzulinémiánái vagy glükózanyagcsere zavaroknál, minthogy a máj glükoneogenezísének gátlásával, a szövetek anaerob gllkoiizisének serkentésével vagy a perifériális szövetek inzulinrezisztenciájának Javításával csökkentik a vér gtükózszinljéi

Az inzulinkiválasztást serkentő hatóanyagokra példa a toibut pamld, lolazamid, aoatohoxomid; glíkiopiramid, gliburid (glifoenkiamidj, glikiazid, 1-buÖI-3-metanilil-karbamid, karbutamid, glibomudd, gííplzid, ghktdon, güzoxapid, gObuiiazei, gllbuzoí, gfihexamld, nátrlum-glimldin, glipínamid, fenbotamkt toldkiamíd, glimepirítí, nateglinid, mitiglinid-kakáum-hídrát, repaglinid ás hasonlók. Az Inzulinkiválasztást serkentőket előnyösen a cukorbetegségnél, diabetikus komplikációknál vagy glükőzanyegcsere-zavaroknál alkalmazzuk, els<

tegségnéi és a glükózanyagcsere-zavaroknál hatva csökkentik a vér glükózszinijét és fokoz magv a hasnyálmirigy B-seítioíre az inzulinldváte«^

Az Inzilin készítményekre példa a humán inzulin, a humán inzulin analógjai, az állati inzulin vagy hasonlók. Az inzulinkészítményeket előnyösen a cukorbetegségnél, a diabetikus komplikációknál vagy a glükózanyagosere-zavamknái alkatáé a glökózanyegcsere-zavaml hasonlók; inzuíinreceptor-kínáz-sömtááns a TER-17411, L-T832S1, KRX-603 vagy hasonlók; tripepödií-pepüdáz ÍMnhiöitor például az UCL-1397 vagy hasonlók; dlpeptid«~pep«z IV-inbibitor például az NVF-DPP728A, TSL-22S, R-32/98 vagy hasonlók; pfoteintiFOZtMöszfatáx 1 B4nhlbltor például a PTP-112,

Iü~177490 vagy hasonlók; glikogénfbszfonfegátlők az NhM2Ö1, CP-3882S6 jiToszíatázvgátl

Γ*

W<? Ϊ vagy hasonlók;

hidro)

Λ ÍS' az R~132S17 vagy hasonlók; piruváf~de~ vagy hasonlók; a máj neoglukogenezisének gátlói az FR-225359 vagy hasonlók; a glökagonszem peptld 1 analógok az 001131 vagy hasonlók; a glukagonszerö pepiid l-agonisták az AZM-134, LY-31S9Ö2 vagy hasonolők; az amlllnre, amillnanalőgokra vagy amilioagcmisiákra példa a pramllntid-acetát vagy hasonlók. Ezeket a hatóanyagokat, a g “foszféi-gáöákat, a Oklroinozltolt, a glökogénszintetáz»klnáz~3~gátlól glökagonszerCApeptld 1~ei előnyösen a oAorbetegségnél, diabetikus nál, hlpeonzulinémiánái vagy glökózanyagcsoro'zavaroknál használj* is főként a cukorbetegségnél és a glökőzanyagcsere-zaveroknái.

ÍGZ0~

Az aldózraduktáz-inhibítorokra példa az aszkorblhg lei tolrasztát,

1ÖD-598, resztét, epalresztét, AÜN-138, BAL-ARI8, ZD-5522, AON-311, fldaresztát, szorblnll, ponalresztát, rizaresztát, zanaresziát metoszorbinil, AL-1587, Imkesztöt, M-162Ö9, TAT, AO5487, zopotresztát, A$~32Ö1, H2-314, 3G-21Ö, JTT-8T1, llndolresztát vagy hasonlók. Az aldőzmduktáz-gátlőkaf előnyösen a diabetikus komplikációknál használjuk, minthogy gátolják az aldózreduktázt ás csökkentik a diabetikus komplikációknál a szóveti hlpergiikémlás állapotokkal kapcsolatai lóvé fokozott pótlói folyamatainál a szórtét inírsceiluiéds fölhalmozódását.

A végglikáclös termékek képződését gátlókra példa a phídoxamln; ΟΡΜ105, ALT-946, ÁI7-711, plmagedlmhtdrofctodd vagy hasonlók. A véggllkádős termékek képződését gátlók előnyösen alkalmazhatók a diabetikus komplikációknál, minthogy gátoíják a cukorbetegség folyamatos hipergiíkémiás állapotát elősegítő gllkáctos végtermékek képződését és csökkentik a sejtkárosodást,

A proteín-kináz-C-gátlókra példa az LY-333531, a midosztaurin vagy hasonlók, Á protein-kínáz-C-gátíók előnyösen alkalmazhatók a diabetikus komplikációk kezelésénél, minthogy gátolják a cukorbetegségnél a folyamatos hiperglíkémlás állapotot elősegítő proteín-kínáz-C aktivitását.

A y-amíno-vajsav-receptor antagonistákra példa a topiramát és hasonlók; nát~ riumcsatorna antagonista például a mexiletín-hldrokiond, oxkarbazepin és hasonlók; transzkript faktor NF-κΒ inhibitor, például a dexlipotam és hasonlók; lípid-paroxidáz-gátlő a tínlazad-meziláf és hasonlók; N-acetilezett-a-kapcsoít-sav-dipeptídáz-gátló a GPS-5893 és hasonlók; kamítinszármazékok például a kamítln, levacekarnitín-hidrokoioricL Sevocamitin-kSorid, Sevokarnitin, ST-261 és hasonlók. Ezek a hatöanyaq<

az inzulinszerö növekedési faktor I, a védemezkékbol származó növekedési faktor és analógjai, az epídermális növekedési faktor, az Idegi növekedési faktor, az uridin, az S-hidroxM-rnetií-hidantoin, az EG8-761_; a bimoklomol· a szulodexíd és az Y-128 előnyösek a diabetikus komplikációknál,

A hldroxí-metll-glufaril-koenzim A-reduktáz-gátió például a nátrium-cerivasztatln, nátrium-pravasztatin, lovasztatin, szimvasztatín, nátrium-fluvasztatin, atorvasztatin-kaícium-hidrát, SC-45355, SQ-336Ö0, CP-83101, BB-478, L-889282, S-2468, DMP-565, ü-20685, BAY-X-2678, BAY-10-2987, kalcium-pitavasztatin, kaicium-rozuvasztatin, koiesztolon, daívasztatin, acitemát, mevasztatín, krilvasztatin, BMS-180431, BMY-21950, glenvasztatín, karvasztatin, BMY-22089, bervasztatin ós hasonlók. A hidroxi-meti!-gíutaril-koenzím-A-reduktáz-gátiók előnyösen alkalmazθ'··* « u.

« V ** ***ί « » , η,,·' * « »^s *** ’WÍ Λ Λ hatók a hipedipldémiánál, hiperkolesztehnámlánál, hlperfnghcerldémíánáí, a zsíranyegcsere-zavamknál vagy az aferoszkíerőztenáh főként a hiparOpídémlánál, híparkoíeszierinémiánáí vagy az aferoszklerózisnái, minthogy a hídroxi-metikglytarií-koenzim A~redoktáz aktivitásának a gátlásával csökkentik a vér kolaszterínszintját

Ffennsavszármazékok például a bezaibrát, beklobrát, binifibrát, oíprofibrát, khnafibráf, klofíbrát, alumínium-kloflbrát, klofifennsav, etofibrát, fenefibrak gemflbrozil, nlkottbrát, pirifibrát, ronlflbrát» szimöbrát» teoíibrát, AHL-157 vagy hasonlók, A flbrlnsavszármazékok előnyősön a hiperlnzulínémlánál, hlperllpldémiánál» hiperkolesztehnénáánáí, hipertriglteeridérniánál, zsíranyagcsere-zavaroknál vagy az ateroszkíerözísoáh ezek közöl te elsősorban a blpedlpldémiánál, hípertríglíoendé miánál vagy az aforoszklerözisnál alkalmazhatók, minthogy aktiválják a máj llpoprotelmllpázát és fokozzák a zsírsavoxídáciöh ami a vér tngíteeridszinijének a esekkenését eredményed loaptor-agonlstákra példa a BRt-23410,

SR-53611

ICM98157,

CF-331S79, CP-114271

L-7S035S, MBS-137413, SR-59062A, BMS-21Ö28S, LY-377604, SWR-0342SA, AZ-40140, SB-228S52, D-7114, 8RL-35135, FR-14917S, BRL-1683ÖA, CL-313243,

A3-9677, GW-427353, Ν-5984» GW-2606 és hasonlók,. A í^-adrenoreeeptor-agonlsták előnyösen alkalmazhatók az elhízásnál, hiperinzullnémiánál, hlpertipé dámiánál, hiperkobsztednémlánál, hípertngliceridémlánál vagy a zsíranyagcsere-zavaroknál, főként az elhízásnál és a hiperlnzulínémlánál, minthogy az adlpáz szövetben serkenti a B^adrenorectoptoíf és fokozza a zsírsavoxídádót, ami az energiafelhasználást Idekáiia,

Az acil-koenzim A-koleszterin-aciitranszferáz-gátlőkra példa az NTE-122,

MCC-147, PD-132301-2, DUP-129, U-73482, U-76807, RP-70676, P-06139,

CP-113818, RP-73163, FR-129189, FY-038, EAB-3G9, KY-455, LS-3115,

FR-145237, T-259Y J-1Ö4127, R-755, FCE-28654, YiC-CS-434, avaszímib, Ci-976, >-64477, F-1394, eldacimib, CS-505, CL-232648, YM-17E, lecimíbid, 447C88, YM-750, E-5324, KW-3033, HL-004, eflucimib vagy hasonlók. Az acil-koenzim A-kölesztenn-aellfranszferáz-gátlők előnyösen alkalmazhatók a hiperiipidémiánál, híperkoleszterinémiánál, hipertrigíiceridémiánál vagy a zsírsanyagcsere-zavaroknál, különösen a hiperiipidémiánál vagy a hiperkoleszterinémiánál, minthogy az acíl-koenzim A-koleszterin-aciltranszferáz gátlásával csökkentik a vér kolesztennszlntjét

A tiroldhormon receptorának agonisiáka példa a nátnum-iiotlronin, nátrium-ievotiroxin, KB-2611 vagy hasonlók; kolesztehnfeiszívast gátlók például az ezetímib, SCH-48461 vagy hasonlók; lipázgátlők például az orlísztát, ATL-962, AZM-131, RED-103004 vagy hasonlók; kamitin-paimitoil-transzferáz-gátlók például az etomoxir vagy hasonlók; szkvalénszíníáz-gátlók például az SDZ-268-198, BMS-188494, A-87049, RPR-101821, ZD-972G, RPR-107393, EP-27856 vagy hasonlók; nikotinsav-származékokra példa a nikotinsav,, nikotinamid, nikomol, níkeritol, acípímox, nikorandíl vagy hasonlók; epesav szekvesztránsok például a kolesztiramin, kolesztilán, koleszevelám-hidroklorid, GT-102-279 vagy hasonlók; nátrium/epesav kotranszporter-gátlők például a 264W94, S-8921, SD-5613 vagy hasonlók; kolesztennészter transzferprotein-gátlök például a PNU-1Ö7368E, SC-795, JTT-705, CP-529414 vagy hasonlók. Ezek a hatóanyagok, a probkol, a mikroszómatrigiicerid transzferprotein-gátlók, a Hpoxígenáz gátlók és az alacsony sűrűségű itpoprolein- receptorok serkentői előnyösen alkalmazhatók a

Φ * «φ φφ φφ hiperiipidémiánál, hiperkoleszteri-némiánál, hipertrigliceridémíánál vagy a zsíranyagcsere-zavaroknál ,

Az étvágycsökkentőkre pékiák a monoamin-újrafelvételét gátlók, a szerotonin-újraíelyétel gátlói, a szerotonin-felszabadulást serkentők, a szerotoninagonisták (különösen az 5HT₂c~agonisták), a noradrenalin-újrafeivételt gátlók, a noradrenaíin-feiszabaduíást serkentők, az a_radrenoreceptor~agonisták, a &₂~ -adrenoreceptor-agonísták, a dopamínagonísták, a kannabínoidreeeptor-antagonísták, a γ-amino-vajsav-receptorantagonisták, a Hs-hisziaminaz t-híszíídln, a ieptin, a leptinanaíógok, a iepünreceptor-agonísták, a meíanokortínreceplor-agonisták (különsen az MC3-R agonisták, MC4-R agonisták), az amelanocita stimuláló hormon, kokain- és amfetamin-szabáíyozott transzknpt, a mahoganin-protein, az enterosztatin-agonisták, a .kaleitonin, a kalcitonin gén-rokonpeptíd, a bombezin, a kolecisztokinin-agonisták (különösen a CCK-A agonisták), a kortikotropin-felszabadító hormon, a kortikotropin-felszabadító hormon analógjai, a kortikotropin-felszabadító hormon agonistái, az urokortin, a szomatosztatin és analógjai, a szomatosztatin-receptor-agonisták, az agyalapi mirigy adenilátcikiázát gátló pepiid, az agyi eredetű neurotrop faktor, a eílíáris neurotrop faktora, a tirotropinfelszabadító hormon, a neurotenzin, a szauvagín, a neuropeptid-Y-antagonisták, az opioid-peptid-anta-gonisták, a galaninantagonisták, a melanin-koncentráló hormon antagonisták az agonti-rokon fehérje gátlói és az orexinreceptor-antagonisták.

Konkrétan, monoamin-újrafelvételt gátló a mazindol vagy hasonlók; szerotonin-újrafelvételt gátló a dexfenfluramin-hidrokíorid, feníluramín, szibutramin-hidrokiorid, fluvoxamín-maleál, szertraiín-hidrokiorid vagy hasonlók: szerotonin* #

ΦΦ *4

-agonisták az ínotriptán, (4-)-norfenfiuramín vagy hasonlók; noradrenalín-újrafelvételt gátló a hupropion, GW-320659 vagy hasonlók; noradrenalin-felszabadulást serkentő a rolipram, YM-992 vagy hasonlók; 8₂-adrenoreceptoFagonista az amfetamín, dextroamfetamin, fentermin, benzfetamin, metafetamín, fendimetrazln, fenmetrazln, dietllpropion, fenilpopanolamin, klobenzorex vagy hasonlók; dopamlnagonista az ER-230, doprexín, brőmkriptin-meziíát vagy hasonlók; kannabínoid-receptor-antagonfeta a rimonabant vagy hasonlók; γ-amíno-vajsav-receptorantagonista a topiramát vagy hasonlók; Hvhisztamin-anfagonista a GT-2394 vagy hasonlók; lepfin, leptinanalög vagy leptinreoeptor-agonista az LY355101 vagy hasonlók; kolecisztoklnin-agonista (különösen CCR-A-agonlsta) az SR-148131, SSR-125180, BP-3,200, A-71823, FPL-15849, 01-248573, GW-7178, Gi-181771, GW-78S4, A-71378 vagy hasonlók; neuropeptid-Y-antagonlsta az SR-120819-A, PD-180170, NGD-95-1, BIBP-3228, 1229-U-91, CGP-71683, BIBO-3304, GP-671908-01, J~115814 vagy hasonlók. Az étvágycsökkentőket előnyösen alkalmazhatjuk a cukorbetegségnél, diabetikus komplikációknál, elhízásnál, glükózanyagcsere-zavaroknál, hiperiípidémiánál, Nperkoleszterinémiánál, hípertrígíiceridóFniánát, zsíranyagcsere-zavaroknál, ateroszklerözisnál, magas vérnyomásnál, pangásos szívelégtelenségnél, ödémánál, hiperurikémiánál és köszvénynéí, főként az elhízásnál, minthogy stimulálják vagy gátolják az intracerebrális rnonoaminok aktivitását vagy az étvágyat szabályozó központi rendszer bioaktív peptidjeif és elnyomják az étvágyat, ami az energiafelvétel csökkenését eredményezi.

<6 * <

Angiotenzín átalakító enzim Inhibitora például a kaptopnl, enalapri-maSeát, alacepríl, delapril-hidrokloríd, ramipril, íizinopríí, imidapril-hidroklond, benazeprih -hídroklorid, ceronapril-monohidrát, cílazapril, nátrium-fozínoprií, perindopril· -erfaumin, kalcíum-moveltipril, kínapril-hídrokíorid, spiraphl-hidrokloríd, temokapril-hldroklorid, trandolapril, kalcium-zofenopril, moexlpril-hidrokíörid, rentlaphl vagy hasonlók. Az angiotenzín átalakító enzim gátlói előnyösen a diabetikus komplikációk és a magas vérnyomás kezelésénél alkalmazhatók.

A semleges endopeptídáz gátlóira példa az omapatrllát, MDL-100240, faszidotrlk szampatrílát, GW-G8Ö511X, mixanpríl, SA-7Ö6Ö, E-4030, SLV-3Ö6, ekadotril vagy hasonlók.. A neutrális endopeptídáz gátlói előnyösen a diabetikus komplikációk és a magas vérnyomás kezelésénél alkalmazhatók.

Az angiotenzín II receptor antagonistáira példák a kadeszartán-cüexetil, kandeszartán-cilexetil/hidroklorotiazid, káiium-loszarfán, eproszartán-mezilát, valszartán» telmiszartán, irbeszartán, EXP-3174, L-1588Ö9, EXP-3312, olmeszartán. tazoszartán, KT-3-671, GA-0113, RU-64276,

-90423, BR-9701 vagy hasonlók. Az angiotenzín II receptor antagonistái előnyösen a diabetikus komplikációk és a magas vérnyomás kezelésénél alkalmazhatók.

Az endotelln átalakító enzim gátlóira példa a CGS-31447, CGS-35066, SM-19712 vagy hasonlók; az endofelinreceptor-antagonistáíra példa az 1-749805, TBC-3214, BMS-18274, BQ-810, TA-0201, SB-21355, PD-180988, nátriumszítaxszentán,

-193884, daruszentán, TBC-3711, boszentán, nátríum-tezoszeníán, J-104132, YM-598, S-0139, 88-234551, RPR-113031Á, AT2-1993, RO-81-1790, ABT-548, onlaszentán, 8MS-2Ö794Ö vagy hasonlók. Ezek a ható0»

A *

A A

X #

Ai *

A *

«*

A

A

A>s<S

A A A

A

A

AA « anyagok előnyösen alkalmazhatók a diabetikus komplikációk és különösen a magas vérnyomás kezelésnél·

A diuretíkus ágensekre példa a kíórtaíidon, metolazon, eíklopentíazid, triklórmetiazid, hidrokiórtiazid, hidroflumetíazid, benzllhídroklorotiazld, pentfíutizid, metiklotiazíd, índapamid, tripamid, mefruzid, azoszemid, etakrinsav, toraszemid, piretanid, furoszemíd, bumetaníd, metíkrán, káliurn-kanrenoát, spírnolakfon, thamterén, aminofiiiín, cicletanin-hidroklorid, LLU~a, PNU-8Ö873A, ízoszorbid, D~

-mannit, D-szcrbil, fruktóz, glicerin, acetazolamid, metazolamid, FR-179544, OPC31280, íixivapián, conlvaptán-hidroklorid vagy hasonlók. A diuretikumok előnyösen a magas vérnyomás, pangásos szívelégtelenség vagy ödéma kezelésnél alkalmazhatók, minthogy a vizeletkiválasztás fokozásával csökkentik a vérnyomást vagy javítanak az ödémás állapotokon.

A kalciumantagonistákra példa az aranidipín, efonidlpin-hídroklohd, níkardípin-hsdroklörid, barnidípin-hidroklohd, benidipin-hídroklorid, manidipin-hídroklorid, cilnídipin, nizoldipin, nítrendipin, nifedipin, nilvadípin, íeiodipin, amlodipin-bezilát, pranidipin, lerkanidipín-hidroklorid, izradipin, eígodípin, azelnidípin, lacidipin, vatanidipin-hidrokiorid, lemildipin, diltiazem-hidroklorid, kíenliazem-maleát, verapamil-hidrokioríd, S-verapamil, fazudíkhídroklorid, bepridií-hídrokiorid, gaHopamíi-hidroklohd vagy hasonlók; értágító magas vérnyomás elleni hatóanyag például az índapamid, todralazin-hidrokloíorid, hidralazin-hidroklond, kadralazín, budralazin vagy hasonlók; szimpatikus blokkoló ágens például az amozulalobhidrokíorld, terazoszin-liidroklorid, bunazoszln-hidroklorid, prazoszín-hidrokiorid, doxazoszín-mezilát, propranolol-hidroklorid, atenolol, metoproíoRartarát, karvedilol, nipradliol cellpmlol-hidroklond, neblvolol, betax^il-hidroklorld, pindolol, tertatolol·

-hidroklodd, bevantolol-hidrokloird, timolol-maleát, karteoíol4)idroklond, biszoproloi-hemifumasát, beopindolokmabnát, nipradilöl, pentbutolol-szuifát, acélod

Α,'Λ; .

a ·.· Λ

..* * * Λ·* » *» S « ****** ,Ο _w\ >

«hidroklorid, ®οζοΙοΙ~ΝόΓϋ^οηο\ nadolol, urapklll, indoramin állag ható magas vérnyomás elleni szer például a reszerpin vagy hasonlók; a_r yos tiaid kuanabenz-acetáf, k például a kionldln-hidroklond, metíldopa, CHE-103 cin-hldroklorid, moxonidln, lofexidin, telipexokhidrokfoh vagy hasonlók. Ezek a hatóanyagok előnyösek a magas vérnyomás kezelésénél, Trombodtaromboló hatóanyag például a fiklopídln-hidroklond, dlplridamol beraproszt-náthum, aszpirin vagy hasonlók. Ezek a hatóanyagok előnye nélhatók az ateroszkterózís vagy a pangásos szívelégtelenség kéz*

A húgysavszintézis gátlóira példa az allopunnol, oxlpunnof vagy hasonlók; unkaclduna ágens például a benzbromaron, probenedd vagy hasonlók; vizeletet lógosítö szer például a nétnum-hidrogén-karbonát, kálium-cifrát, nátríum-dtrát vagy hasonlók. Ezek a hatóanyagok előnyösen alkalmazhatók a hiperuhkérola vagy a kőszvény kezelésénél,

A cukorbetegség kezelésénél alkalmazott kombináció nem SGLT.2-gátló komponense előnyösen az alábbi hatóanyagok legalább egyike: inzulinérzékenységet fokozó ágens, glöközfelvétel-gátló, blguanld, izullnelválasztást fokozó ágens, Inzulinkészítmény, glükagonreceptor-antagonista, Inzulínreceptor-kináz-stimuláns, trtpeptídil-peptldáz-í i-gáfló, dipeptidil-peptidáz 1 V-gétló, proteinürozin-foszfátáz--1 8~ -gáfló, glikogén-toszfonláz-gátló, glökóz-6-fosztotáz-gádó, fruktőz-bifoszfatáz-gátló,

«

3S piruvát-dehidmgenáz-gátló, máj giukoneogenezlsének gátlója, D-klroinozltol, gin * * kogénszlntetáz-klnáz-3-gátló, glökagonszerö pepíid-1, glökagonszerö pepiid-!*

-analóg, glökagonszerö peptld-1-agonísta, amOin, amillnanalóg, amiönagonlsia, étV vagyosökkentö szar; ezek közöl Is előnyösebbek az alábbak: inzuOnelválasztást tó* kozó, glukózfelvétel-gátló, biguanld, Inzulinelválasztést serkenő, inzulinkészítmény, ·>

glökagonreceptor-antagonista, inzullnreceptcr-klnéz-stímuláns, tópeptidibpepildáz *

ll-gátlő, dipepiidíkpeptidáz IV-gátló, pmtoíntirozln-fbszfatáz-1B-gátiő, glikogénfoszforiláz-gátló, glökóz-6-foezfatáz-gattó, fruktóz-bifoszfatéz-tölő, píruvát-dehidnogenáz-gátló, a máj glükoneogenezisét gátló ágens, D-kimínzitoí, glökogénszintáz-klnéz-3-gáttó, glökagonszerö papád-1 -analóg, glökagonszerö peptid-i-agonleta, amHín, amiilneneióg, amölnagonlsta; a kombináció legelőnyösebb nem SGL1 το

zó ágens, gloközfeívétól-gáöő, biguanld, inzulineivátasztést fokozó ágens, inzulinkészítmény. A diabetikus komplikációk kezelésénél alkalmazott kombinációk előnyös komponense az alábbi hatóanyagok legalább egyike: inzulinetvalasztást tóközé ágens, glökózfelvétei-gátló, biguanld, Inzulinérzékenységet fokozó ágens, inzulinkészítmény, glükagonreceptor-antagonlsta, inzuOnreceptor-klnáz-sÖmuláns, tdpeptsdil-peptidáz-í l-gátló, dipeptldil-peptídáz IV-gátió, pmteintirozin-foszfátáz-18-gátlö, gllkogén-feszfcíiléz-gáftó, glökéz-B-foeztótáz-gétló, ímktóz-őlfosztótáz-gátlo, piantót-dehldrogenáz-gétlé, máj glükoneogenazísének gátlója, Ö-kiroinzltol, gllkogénszínfetóx~klnáz~3~gáíié, glökagonszerö pepíld-1, glökagonszerö peptld-1-analóg, glökagonszerö pepöd-l-agonieta, emliln, amillnanalóg, amölnagonlsta, aldózmduktéz-gátló, véggllkéotós termékek képződéseinek inhibitora, proteínklnáz

3«

Φ V

C~gátíő, γ-amino-vajsav-anlagonsita, nátriumcsaíoma-antagonista, transzkript faktor NF-κ,Β inhibitor, lipídperoxidáz-gáíló, N-acetiíezeft-a-kapcsolt-sav-dipeptidáz-gáttő, inzuiinszerö növekedési faktoré, vérlemezke eredetű növekedési faktor, vórtemezke eredetű növekedési faktor analógja, epidermálls növekedési faktor, idegi növekedési faktor, kamitinszármazék, uridln, S-hidroxi-l-metil-hídantoin, EGB-761, bimoklomol, szulodexid, Y-128, angiotenzln átalakító enzim inhibitora, semleges endopeptídázgátló, angiotenzln II receptor-antagonista, endotelin átalakító enzim inhibitora, endoteOnreceptor-antagonista és diuretikum; ezek közül főként előnyös az aldózreduktáz-gátlő, az angiotenzln átalakító enzim inhibitora, a semleges endopeptidáz-gátlő és az angiotenzln II receptor-antagonista. Az elhízás kezelésénél alkalmazott kombináció előnyös komponense az alábbi hatóanyagok legalább egyike: inzulinérzékenységei fokozó ágens, glüküzfelvétel-gátló, biguanid, ízulinelválasztást fokozó ágens, inzulinkészítmény, gíükagonreceptor-antagonísta, •inzulinreceptor-kináz-stimuláns, fripeptidil-peptidáz II gátló, dipeptidil-peptídáz IV-gátló, proleiniirözin-foszfótáZ'-l B-gátiő, glikogén-foszfohláz-gátló, gíükóz-6-foszfatáz-gátió, fruktóz-bifoszfatáz-gátló, piruvát-dehidrogenáz-gátlő, máj glükoneogenezisének gátlója, D-kiroinzitol, glikogénszintetáz-kináz-3-gátló, glükagonszerö peptid-1, glükagonszerü pepiid-1 -analóg, glükagonszerü peptid-1-agonista, amiiin, amilinanalóg, amilinagonista és étvágycsökkentő szer; ezek közül is különösen előnyös a &3-adrenoreceptOF~agonista és az étvágycsökkentő szer,

A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítményeket a gyakorlatban az alkalmazási módjuktól függően különféle dózisformákban használhatjuk, ilyen dőzisforma lehet például por, szemcse, finom granulátum, száraz szirup, tabletta, kapszula, injekció, oldat, kenőcs, kúp, pépes borogatás és hasonló, melyeket szájon át vagy parenterálísan alkalmazunk.

A gyógyszerkészítmény előállításánál a hatóanyagot megfelelő adalékanyaggal keverjük, abban hígítjuk vagy oldjuk. Az adalékanyag lehet például közeganyag, szétesést elősegítő anyag, kötőanyag, síkoskóanyag, hígító, puffén izotonitást biztosító anyag, antiszeptikum, nedvesítőszer, emulgeálószer, díszpergálószer, stabilizáló, oldódást elősegítő anyag és hasonló. A keveréket ezt követően a szokásos módon megformáljuk. Abban az esetben, amikor a jelen találmány szerinti vegyületet egy nem SGLT2 gátló, másik hatóanyaggal kombinálva alkalmazzuk, az egyes hatóanyagokat megformálhatjuk együtt vagy egymástól elválasztva.

Amikor a jelen találmány szerinti gyógyszerkészítményeket a gyakorlatban alkalmazzuk, az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját, mint aktív komponenst, a beteg életkorától, nemétől, testtömegétől, a tünetek súlyosságától és a kezeléstől függően megfelelően dozirozzuk. Felnőtt embernél a napi dózis orális alkalmazásnál általában 0,1-1000 mg, parenteráhs alkalmazásnál 0,01-300 mg tartományba esik. A napi dózist alkalmazhatjuk egy vagy osztott adagban. Amikor a jelen találmány szerinti vegyületet más, nem SGLT2 gátló hatóanyaggal kombinálva alkalmazzuk, a találmány szerinti vegyület dózisát csökkenthetjük, esetenként a másik nem SGLT2-gáilo hatóanyag szisa

A jelen találmány szerinti (I) általános képletű gíükopiranozíl-oxi-pirazoi-származékok vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóik javított orális felszívhalósággal rendelkeznek. Továbbá, kiváló hipoglíkémlás hatást mutatnak azáltal, hogy

a felesleges glükózt a vizeleten keresztül kiválasztják, megakadályozva, hogy a vesében ismét felszívódjon, minthogy in vívó a (II) általános képletü aktív glükoplraö nozíi-oxi-pirazol-származékokká alakulnak, melyek hatásosan gátolják a humán SGLT24. A jelen találmány tehát hatóanyaggal szolgál a hiperglikémiával összebetegségek, mint amilyen a cukorbetegség, a diabetikus komplikációk, az elhízás és hasonlók, kezelésére és megelőzésére. Az említett vegyületek orális készítményként is alkalmazhatók.

Szekvenciák;

1. számú szekvencia: szintetikus DNS primer

2, számú szekvencia; szintetikus DNS primer

3, számú szekvencia: szintetikus DNS primer

4. számú szekvencia: szintetikus DNS primer számú szekvencia a humán SGLT2 karboxíl-terminális alaninjához fuzionált

Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető céizatúak, a találmány oltalmi körét semmi módon nem korlátozzák.

0,34 g 4-lzopropoxí-benzll-alkohol 6 ml tefrahidrofuránban készült oldatához hozzáadunk 0,28 ml trietil-amint és 0,16 ml metánszulíonií-kloridöt A reakclékeveréket szobahőmérsékleten kevertetjök 30 percen át. A kapott oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A é-ízopropoxí-henzil-mstánsznífonát tefrahidrofuránban kéφφφ

ΦΦ φ φ . *'* φ >

x^S .< *♦ ♦ » « * φ φ φ >' #.·*» φ*» φ szült oldatot hozzáadjuk 81 mg 60 %«os náthym-hldnd és ö_s20 ml meiihacetoscetá 10 ml 1,2-dimetoxl-etánban készölt oldatához, és a reekclókeveréket S0^eC hemér sékleten kevehetjük egy éjszakán át A reakciókeveréket náttlum-hidrogén· -karbonát telített vizes oldatához öntjük, a keveréket dieiíl-éíerreí extraháljuk. / szerves fázist sóoldettal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát lelett szárítjuk Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 5 ml tokióiban oldjuk 0,19 ml vízmentes hídrazinf adunk az oldathoz, és a reakcíókeveréket 8CFC hemér sékleten kevertetjük egy éjszakán át Csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldó szert, a maradékot szMíkagéloszlopon

-mefán/metanol 10:1), 95 mg 1_s2~dihi -plrazot»3-ont nyerve.

ve tisztítjuk (eluens: díklór (é-izepropoxi-fenllj-metiíj-S-meté-SH··

WMR (OySCMg) 8, ppm: 1,22 (d, 8H, J « 8,0 Hz), 1,99 (s, 3H), 3,45 (s, 2H> 4,454,60 (m, IH), 8,85-6,80 (m, 2H), 6,95-7,10 (m, 2H).

A óim szerinti vegyületet az 1, példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elŐ_: 4-lzopropoxkbenzil-elkohol helyett 4-propíl-benzíí-alkohoít használva.

M-NMR (DktSOO S, ppm: 0,75-0,95 (m, 3H>, 1,454,65 (m, 2H)_S 1,99 (s, 3H). 2,40-2,55 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 6,95-7,10 (m, 4H).

A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő, 4« ózopropoxhtenzii-eíknhot helyett éüzobuté-bensk-elkehek használva.

X 4 >

¹H~NMR (DMSO-dg) δ, ppm: 0,83 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,70-1,85 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 2,30-2,45 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 6,90-7,10 (m, 4H).

A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, 4-izopropoxi~benzH-alkohol helyett 4-propoxi-benzíl-alkoholt használva.

^SH~NMR (DMSO-ds) δ, ppm: 0,95 (t, 3H, J = 7/4 HZ), 1,60-1,75 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 3,75-3,90 (m, 2H), 6,70-6,85 (ni, 2H), 6,95-7,10 (m, 2H).

A cím szerinti vegyületet a 1. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, 4-izoropoxl-benzil-alkohol helyeit 4-etoxi-benzH~aíkohölt használva.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ, ppm: 1,20-1,35 (m, 3H), 1,98 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 3,85-4,05 (m, 2H), 8,70-8,85 (m, 2H), 6,95-7,10 (m, 2H).

A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, 4-izopropoxl-benzil-alkobol helyett 4~trifluor~metii-benzií-alkoholt használva.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ, ppm: 2,02 (s,3H), 3,64 (s, 2H), 7,30-7,45 (m, 2H), 7,55-7,70 (m, 2H).

Κ * * # Φ Sí ♦ * βί _Α

A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő,

4-lzopropoxi-benzii-alkohol helyett é-terc-butlhbenzil-alkoholt használva.

¹H~NMR (DMSO~d₆) S, ppm: 1,24 (s, 9H), 2,01 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 7,00-7,15 (m, 2H), 7,15-7,30 (m, 2H),

A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, 4-lzopropoxí~benzil-alkohol helyett é-butoxi-benzlhalkoholt használva,

Ή-NMR (DMSO-dg) δ, ppm: 0,91 (t, 3H, J 7,4 Hz), 1,30-1,50 (m, 2H), 1,55-1,75 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 3,48 (s, 2H>, 3,80-3,95 (m, 2H), 6,70-6,85 (m, 2H), 8,95-7,10 (m, ,2H).

A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, 4~izopröpoxi~benzií~a!köhöí helyett 4-(metil”tio)-benzll-alkoholt használva.

¹H-NMR (DMSO-d₆) 8, ppm: 1,99 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 7,05-7,20 (m,

4H1

A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, 4-ízopropoxi-benzll-alkohöl helyett 4-(metil-tio)-benzH-alkoholt és a metíl-acetoacetát helyett metll-3-oxo~pentanoátot használva.

φ φ ¹H~NMR (DMSO-d_s) δ, ppm: 1,02 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 2,39 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,42 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 7,05-7,20 (m, 4H).

mg 80 %-os náfrium-hídrid 1 ml 1,2-dímetoxí-atánban készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,11 ml metíl-acetoacelátot, 0,17 g 4~ΙζορΓορΙΙ~0οηζΙΙ~Μο^οί és katalitikus mennyiségű náthum-jodidof. A reakciőkeveréket 80*C hőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át. A reakciőkeveréket nátríum-hídrogén-karbonát telített vizes oldatához öntjük, és a keveréket diefil-éferrel extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert, és a maradékot 1 ml toiuolban oldjuk. 0,094 ml vízmentes hidrazsnt adunk az oldathoz, és a reakciőkeveréket 80°C kevertetjük egy éjszakán át. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert, és a maradékot szílíkagélosztopon kromatografálva tisztítjuk (eluens; díklőr-metán/metanol 10:1), 0,12 g 1_;2-díhidro-4~j(4~izopropil-fenil)~mefil]-5-mefíl“3H -pirazQÍ-3-ont nyerve.

'H-NMR (DMSO-dg) 8, ppm: 1,18 (d, 6H, d 89 Hz), 2,01 (s, 3H), 2,70-2,90 (m, 1H), 3,49 (s, 2H), 8,95-7,20 (m, 4H), rsékleten

A cím szerinti vegyöletet a 11, példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, 4-ízopropH-benzií-ktond helyett 4-etii-benzíl-klondot használva.

φ φ «ί φ

ΦΦΦ Φ X ΦΦ „ φφφ e « φ » Φ Φ φ φ <

f Φ * * * «φ Φ φφ φ κ 'H-NMR (DMSO-dg) δ, ppm:1,13 (ΐ, 3Η, J - 7,8 Hz), 2,00 (s, 3H), 2,45-2,60 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 7,00-7,15 (m, 4H).

A cím szerinti vegyüietet a 11. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, 4~izoprapHbenzií~klorid helyett 4~metí-benzii-bromidot használva, ¹H(DMSO-de) δ, ppm: 1,98 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 6,95-7,10 (m, 4H).

A cím szerinti vegyüietet a 11. példában leírtakhoz hasonló mődon állítjuk metil-acetoacetát helyett etil-thfluor-acefoacetátot és a 4-izopropil· elő, helyett benzil-bromidot használva.. (DMSO-d₆) δ, ppm: 3,73 (s, 2H), 7,{ (m, 5H), 12,50-13,10 (széles s, IH).

»7 35

A cím szerinti vegyüietet a 11. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, 4~ízopropií~benzíi-kiorid helyett 4-metoxi-benzil-bromldot használva.

Ή-NMR (DMSO-dg) δ, ppm: 1,99 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,75-8,85 (m, 2H), 7,00,7,10 (m, 2H), 8,70-11,70 (széles, 2H).

A cím szerinti vegyüietet a 11. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, 4-i.zopropil-benzil-klorid helyett benzil-bromidot használva.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ, ppm: 2,00 (s, 3Η), 3,54 (s, 2H), 7,05-7,30 (s, 5H).

mg 1,2-0!ήί0Γθ-4-[{4-ί2ορΓοροχΐ-ίΘηΗ)^ΘΐϊΟ~5”ΠΐΘ0ΐ“3Η-ρ!Γ3ζοΙ-3-οη, 99 mg aeetG-bröm-a-D-glükóz ós 4 Á molekulaszita 3 ml íetrahídrofuránban készült szuszpenziójához hozzáadunk 86 mg ezüst-karbonátot, és a keveréket fénytől elzárva 65^ÖC hőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át A reakciókeveréket amino-propil· -szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk (eluens: tetrahidrofurán), A tisztítást preparatív vékonyrétegkromatográfíávai szilikagélen folytatjuk (eluens: efil-acetát/ /'hexán 2:1}, 42 mg 4~{(4-Ιζορ^ροχΙ~ίοηίΙ}-ΓηοίΙ1]~5~ΓηβίΗ~3~{2,3!4,6--ίοΐΓ3“0~3θθΗ~β~0~ -glüköpiranozh~öxí)-1 H-pirazoit nyerve. ¹H~NMR (CDCI3) δ, ppm: 1,25-1,35 (m, 8H), 1,88 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,45-3,65 (m, 2H), 3,80-3,90 (m, 1H), 4,13 (dd, 1H, d 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (dd, 1H, d = 4,0, 12,4 Hz), 4,40-4,55 (m, 1H), 5,15-5,35 (m, 3H), 5,50-5,50 (m, 1H), 5/70-6,80 (m, 2H), 6,957,05 (m, 2H).

A cím szerinti vegyüietet a 17. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, 1,2-ύίΝ0Γθ~4-[(4-ΙζορΓοροχι~ί©ηΐΙ)~ίηβΰί|“5-Γηθ1Η-3Η-ρΐΓ3ζοΙ~3-οη helyett 1 ^-dihÍdro-S-metM-^é-pröpH-fenyj-metílj-SH-pirazol-S-ont használva.

*·« «<· X ,* £ X X· φ χ. χ * X * φ Χ« * ** Φ X ί »**« *.!>* *$φ. *£φ * ’H-NMR (CDCy 5, ppm: 0,91 (t, 3H, J ~ 7,3 Hz), 1,50-1,65 <m, 2H), 1,80 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,03 (a, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,45-2,55 (m, 2H), 3,55 (d, W 15,8 Hz), 3,63 (d, 1H, J 15,8 Hz), 3,30-3,90 (m, 1H), 4,13 (dd, 1H, J = 2,3,

12,4 Hz), 4,30 (dd, 1H, 3 ~ 3,9, 12,4 Hz), 6,15-5,35 (m, 3H), 5,50-5,80 (m, IH), 7,00-7.3

helyett 1,2-dlhída>

i₃) 5, ppm; 0,87 (d, 8H, 3 = 6,3 Hz), 1,70-1,85 (m, IH), 1,87 (s, 3H),

2, _(fs 2,03 (s, 3H), 2 Π6 P

s.

,0-7, (d, IH, 4 15,8 Hz), 3,33 (d, 1H, J ~ 15,8 Hz), 3,80-3,90 (m, ÍH), 4,14 (dd, IH, J 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (dd, 1H, 4 - 4,0,12,4 Hz), 5,15-5,35 (m, 3H), 5,50-5,60 (m, 1 H), 6,95-7,10 (m, 4H),

A cím szedeti vegyületet a 17. példában leírtakhoz h? IJ-díhidro-á-jCA-izcpropdHdeniíj-meHl-S-metii-SH-pfezchS-on helyett 1,2-dihldro-5-me5l7~[(4“prGpcxl-feplÍ)-m©tiO'3H-plrazc5l-S-opf használva.

⁵Η~Ν» ί §, ppm; tO1 (t 3Η, 3 ~ 7,4 Hz), 1,70-1,85 (m, 2H), 1,88 (s, 3H),

LÓI (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,53 (d í,7 Hz), 3,59 (d, 1H, d ~ 15,7 Hz), 3,80-3,95 (m, 3H), 4,14 (dd, 1H, d ** 1,2, 12,4 Hz), 4,31 (dd, 1H, d ~ 4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,35 (m, 3H), 5,50-5,80 (m, 1H), 8,70-5,80 (m, 2H), 8,95-7,10 (m, 2H),

A cím szerinti vegyületet a 17. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő,

1,2-όΙΙιΙ0η>4«|(44ζφΐθ|Χ)χΙ-<8ηΙΙ)-η^8Ι1-8-τη08Ι-3Η«ρι?ΒΖθΙ-3-οη helyett 4-{(^

4βηΗ>οΐ6θφ1,2-όϋιί0Γί>5-?ποΡΗ3Η-ρΓ3ζοΕ3θη1 használva..

'H-HMR (CDCy 8, ppm: 1,38 (t, 3H, J * 7,0 Hz), 1,88 (s, 3H), 2,01 (s, 3H>, 2,03 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,53 (d, IH, J ~ 15,8 Hz), 3,58 (d, IH, J 15,8 Hz), 3,803,80 <ro, 1H), 3,98 (q, 2H, d ~ 7,0 Hz), 4,13 (dd, 1H, d ~ 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (dd, 1H, J ~ 4,0,12,4 Hz), 5,15-5,30 (m, 3H), 5,50-5,60 (ffi, 1H), 8,70-6,80 (m, 2H), 6,96-7,10 (m, 2H).

A cím szerinti vegyületet a 17. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, Mfhídro»4»|(4ézopropöxl4emítmeÖÍ]~S~metil·3H~pírazöl·3ön helyett 1,2-dlhldro-5-meW-4-((4-thluor-metll4eníl>metiQ-3H-|Mrazel-3-ont használva.

1_S) δ, ppm φ φ φφ φ

X Φ φ Φ φ φ φ ** φ φφφφ φφ £ φ φ

Φφ·>' ΧΦ'φ· Φ

ί), 2,01 (s, 3Η), 2,03 (s, 3Η), 2,06 (s, 3Η), 2,14 (s, 3Η), 3,00 (d, ΊΗ, 3 ~ 15,9 Hz), 3,71 (d, 1H, 3 -- 15,9 Hz), 3,80-3,90 (m,1 H), 4,14 (dd, IH, 3 ™ 2,4, 12,4 Hz), 4,31 (dd, ÍR, 3 ™ 4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,40 (m, 3H),

5,65 (m, 1H), 7,20-7 í ,}

1,2rölhidrö“4~((44zGpn

Β50»6-ηι@9Η3Η“ΡΐΓηζο93~οη (CDCy Ö, ppm: 1,27 (s, OH), 1,84 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,50 (d, 1H,J ~ 15,8 Hz), 3,64 (d, 1H, J « 15,8 Hz), 3,00-3,90 (m, 1H), 4,13 (dd, 1H, 3 ~ 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (dd, IH, J “ 4,0, 12,4 Hz), 6,15-5,30 (m, 3H), 5,50-6,80 <m, IH), 7,00-7,10 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 2H).

A cím szedeti vegyületet a 17. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, ^ΐ0ίθ4^(44ζ«ι>ΓθϊΧ53ί>^ηΙΙ)-ηίθΙΙΙ]-δ-Γηβ0Ι-3ΗφΙίΒζ^3

-fenil)~metí0-1,2'-dihidre-5-meH3H-plrazel-3-oet használva, '^SH-HMR (CDCIs) δ, ppm: 0,96 (t, 3H, 3 7,4 Hz), 1,40-1,55 (m, 2H), 1,65-1,80 (m,

2H), 1,80 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,00 (e, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,52 (d, IH, 3 - 15,8 Hz), 3,59 (d, IH, 3 - 15,8 Hz), 3,80-3,80 (m, IH), 3,91 (I, 2H, 3 ~ 6,5 Hz),

4,13 (dd, 1Η, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (dd, 1H,J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,30 (m, 3H9,

5,50-5,60 (m, 1H), 6,70-6,80 (m, 2H), 6,95-7,10 (m, 2H).

Á cím szerinti vegyületet a 17, példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő,

1,2-dihídro-4-((4~ízopropoxi”fensi)-metH}-5-metíl~3H~pirazoi-3-on helyett 1,2-díhidro-5-·οιβίΙΙ~4-((4-νηο1ίΜΐο-ίοηΗ)-Γηβ1ΙΙ]-3Η-ρίΓ3ΖθΙ3-οηί használva, ’H-NMR (CDCI3) 3, ppm: 1,88 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,50-3,65 (m, 2H), 3,80-3,90 (m, 1H), 4,13 (dd, 1H, d 2,4,

12,4 Hz), 4,31 (dd, IH, J ™ 4,1, 12,4 Hz), 5,15-5,30 (m, 3H), 5,55-5,65 (m, 1H), 7,00-7,10 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 2H), 8,65-8,85 (széles s, IH),

A cím szerinti vegyületet a 17, példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő,

1,2-όίΝόΓθ~4~[(4-ΙζορΓοροχί~ίθηΙΙ)~ηΊθΙΙί]~6~ηΊθΐΙΙ-3Η~ρί^ζοΙ~3~οη helyett S-efil-l ,2-díhidro-4“[(4-metil”tío-feníl)-metíl}-3H-pirazoi-3~ont használva.

¹H-NMR (CDCI₃) §, ppm: 1,13 (t, 3H, d = 7,6 Hz), 1,88 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,45-2,55 (m, 2H), 3,50-3,70 (m, 2H9, 3,80-3,90 (m, IH), 4,05-4,20 (m, 1H), 4,31 (dd, 1H, J - 4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,35 (m, 3H), 5,55-5,65 (m, 1H), 7,00-7,10 (m, 2H)., 7,10-7,20 (m, 2H), 8,80-9,20 (széles s, IH),

* * !Γ

Φ Φ 4?» *

A cím szerinti vegyületet a 17. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, _!2~όΙόίόΓθ-4-((4ΗζορΓοροχΜ’θηΗ)-ηιβϋΐρ5Πΐβ1ΙΙ-3Η-ρΐΓ32θΙ-3-οη helyett 1,2-díhidroΙ-[(4-ίζορΓορΐΙ-ίβηΗ)-ηιβΙίΙ]-5-Γηβ1ίΙ-3Η-ρΐΓ3ΖθΙ-3-οηί használva.

(CDCI₃) δ, ppm: 1,20 (d, 8H, J = 6,9 Hz), 1,35 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,56 (d, 1H, 3 = 15,8 Hz), 3,63 (d, 1H, J - 15,8 Hz), 3,80-3,90 (m, 1H), 4,05-4,20 (m, 1H), 4,31 (dd, 1H, J 4,0,

12,4 Hz), 5,15-5,35 (m, 3H), 5,50-5,80 (m, 1H), 7,00-7,15 (m, 4H), 8,70-9,30 (széles

s. 1H).

2,0 g 1^“dihídroM-^Cé-mefikfio-feníO-mefilj-S-trífluor-metil-SH-pirazoí-S-on 100 ml acetonitritben készült oldatához, hozzáadunk 3,1 g acetobróm-a-D-glükózt és 1,1 g kálium-karbonátot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át. Vizet adva a reakciókeverékhez, a kapott keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert és a maradékot szllikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk (eluens: hexán/etil-acetát 1:1), 2,0 g 4-[(4~metil-tio~fenil)-metíl]-3-(2,3,4,8-1οίΓθ“0'··3θΘΐί!-β“0-9ΐϋΚορίΓ3ηοζΙΙ~οχΙ)-54ηΑυορη·)οίΙΙ-1Η-ρΐΓ«5ΖθΙΐ nyerve.

*'♦ ** * « Λ ϊ 9 « ·>·? * ΪΦ» * (CDCU) δ, ppm; 1,91 (s, 3Η), 2,03 (s, 3Η), 2,04 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,75-3,90 (m, 1H), 4,15-4,35 (m, 2H), 5,15-5,65 (m, 4 7,20 (m, 4H).

7,(

Á cím szerinti vegyüíetet a 28. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, 1_!2ό^ίάΓθ4[(4ηιβ1ίΜΐο4'βηΗ)·-πιοΙΙΙ]”54πί1υοΓ--ί'ηο1Η-3Η·-ρίΓ8ζοΙ“3θη helyett 4-benzil-1,2~dihidro-5-trinuör“metH-3H-pírazoS“3~ont használva, ’H-NMR (CDCI₃) δ, ppm: 1,89 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 3,703,90 (m, 3H), 4,15-4,30 (m, 2H), 5,10-5,50 (m, 4H), 7,10-7,30 (m, 5H).

A cím szerinti vegyüíetet a 28. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő,

1,2-dihidro-4-[(4-metíl-tio-fenjl)-metH]-5-trifluor~metil-3H-pirazol-3-on helyett 1,2-dlhidro-4~[(4-metoxí~fenil)-metíl]-5-tnfíuor~metil-3H-pirazoí-3-ont használva. ^jH-NMR (CDC!₃) δ, ppm; 1,93 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 3,653,75 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,75-3,90 (m, 1H), 4,15-4,35 (m, 2H), 5,10-5,45 (m, 4H), 6,75-6,85 (m, 2H), 7,00-7,15 (m, 2H).

* * * * **

Α* Λ * * _ΛΥ. * * A A

A cím szedeti vegyületet a 17, példában leírtakhoz hasonló módon építjük Id^-hidroAKd-ízoproxi-fenPj-metíO-xO-metP-OH-pirazol-O-on helyett 1 »2~dihidm~4~[(4~ «4ηβΙοχΗοηΙΙ)~«)βϋ0-5-τηοΙΙΙ-3Η-ρΙίΒζο!-3~οηΙ használva.

H-NMR (CDCb) δ, ppm: 1,69 (s, 3H), 2,02 (a, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2/10 (s, 3H), 3,45-3,85 (m, 2R), 3,78 (s, 3H), 3,50-3,90 (m, 1H), 4,11 (dd, 1R,J = 2,2,

12,4 Hz), 4,30 (dd, ÍH, 3 ~ 4,0, 12,4 Hz), 5,16-6,3x5 (m, 3H), 5,50-5,60 (m, 6,70-6,65 (m, 2H), 7,00-7/10 (m, 2H).

hidro-5-msrtP-3H~pírazoí-3-ont használva,

W-NMR (COCy 5, ppm: 1,66 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,06 <s, 3H), 2,11 <s, 3H), 3,59 (d, 1H,.3 ~ 15,8 Hz), 3,66 (d, ÍH, 3 ~ 15,8 Hz), 3,80-3,90 (m/1 H), 4/11 (dd, 1H, J ~ 2,3, 12,4 Hz), 4,30 (dd, 1H,J ~ 4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,30 (m, 3H), 5,505,65 (m, 1H), 7,05-7,30 (m, 5H), 8,75-9,55 (széles s, 1R}„ mg 4-|(4~meto5d4enll>metll|~5~rmtll»3~(2»3_s4>6“tetra-OamöW^4>glökopl· ranozHöH)pozd, 14 mg kálium-karbonát és 4,7 mg jéd-metán .2 ml acetonítdíben készölt szuszpenzióját 75®C hőmérsékleten keverteijük agy éjszakán át, A reakcíokeveréket celltrétegen átszűrjük, a szünetet csökkentett nyomáson bepótoljuk, A

4

44· .44 *

4 .j4 $· 4 4

444 444 4 •4 4

S >

444 -X

-4 •4 4

434 )4)4-4--4

¹H~NMR (CDCb) 8, ppm: 1,90 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,00 (s, 8R>, 2,07 (s, 3H), 3,45-3,60 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,76 <s, 3H), 3,80-3,90 (m,1 H), 4,13 (dd, H, d ™ 2,4,1.2,4 Hz), 4,26 (dd, 1H, 3 ~ 4,1, 12,4 Hz), 5,15-5,30 (i

5H), 5,50-5,

’H-NMR (CDCh) 6, ppm: 1,89 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,65-3,95 (m, 8H), 4,14 (dd, IH, J « 2,3, 12,4 Hz), 4,29 (dd, IH, J 4,3,

12,4 Hz), 5,15-5,35 (m, 3H), 5,50-5,65 (m, IH), 7,00-7,20 (m, 4H),

Φ JÍ ΦΦ Λ φ * « * « ΚΦ >ψ _Α * ^Φ * *

Φ * * Α * »«.ν« ΦΦ ΦΦΦ Χί*

A dm szerinti vegyületet 34. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, jód-metán helyett jód-etánt használva.

¹H-NMR (CDCI₃) δ, ppm: 1,40 (t, 3H, d = 7,2 Hz), 1,90 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,80-3,90 (m, 1H), 4,05-4,20 (m, 3H), 4,27 (dd, 1H, 3 = 4,5, 12,4 Hz), 5,10-5,35 (m, 3H), 5,55-5,65 (m, 1H), 7,00-7,10 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 2H).

A dm szerinti vegyületet a 34. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, jőd-metán helyett 1-jőd-propánt használva.

¹H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 0,92 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,75-1,90 (m, 2H), 1,89 (s,3H), 2,02 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,80-3,90 (m, 1H), 3,90-4,05 (m, 2H), 4,12 (dd, 1H, J 2,3, 12,4 Hz),4,27 (dd, 1H, J - 4,5, 12,4 Hz), 5,10-5,35 (m, 3H), 5,55-5,85 (m, 1H), 7,00-7,10 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 2H).

ml 4“((4-ίζορΓοροχί~ίβηϋ)-ηΊθϋΙ]~5~ι·ηθ1ίΙ-3-(2,3,4,8-1θίΓη-Ο-3θθ0Ι-β-Ο-9ΐ0Κο·· piranozll~oxi)~1 H-pirazol 3 ml eianolban készült oldatához hozzáadunk 0,53 ml 1 mól/l koncentrációjú vizes nátrlum-hidroxld-oldatot, és a reakeiokeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán át Csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldó***** φ** £ szert, a maradékot szilárdfázlsó extrahálással ODS-en tisztítjuk (mosó oldószer desztillált víz, eluens: metanol), 39 mg 3'-(íAÖ-glükoplranozll-oxl)-4-((4-izopmpoxl· fenh}-mefíí}~5~metíí-1 H-plrazoít nyerve.

¹H~NMR (Cö₃OD) 5, ppm: 1,26 (d, SH, J = 5,9 Hz), 2,06 (s, SH), 3,25-3,45 (m, 4H), 3,55-3,75 (m, 3H), 3,75-3,99 (m, IH), 4,45-4,60 (m, IH), 5,00-5,10 (m, IH), 6,705,80 (m, 2H), 7,00-7,15 (m, 2K),

A cím szerinti vegyüietet a 37. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, 4-[(4~izeprepoxi-fehil)-metin-5-metil3-(2,3,4,S-tetra-0-aoatil-3~0-glükepíranozíÍ-oxÍ)-1H-pirezol helyett 5-Γπο0Μ4(4-ρτοριΗβη1Ι>ηΐ0ίϋρ3-(2,3,4_ίβ^1ΤΒ-Ο-Βθο1ΙΙ~β-Ι> -glükopiranozil-oxij-IH-pimzolt használva.

WNMR (CD3OD) 3, ppm: 0,91 (t, 3H, 3 ~ 7,5 .Hz), 1,59-1,85 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,45-2,00 (m, 2H), 3,25-3,45 (m, 4H), 3,55-3,75 (m, 3H), 3,03 (d, 1H, 3 « 11,9 Hz), 5,00-5,10 (m, IH), 7,00-7,15 (m, 4H).

A cím szenna vegyüietet a 3/. példában leírtakhoz hasonló monon elh 4-t(4-izepropcxi-fenil>-metÓ)5-metíÍ3-(2,3,4,8~tairaÖ-acetÍI-S-D-giökoplrahoziÍ -IH-pímzoí helyett 4·'{(4-Ιζο5η6Ι4βηίί)-ηιοΗ]-5-ηιο®-3·-(2,3,4,6-Ιθ0Ό-0-ΐκχ4ί ~glükoplmhozll~oxi)1Hpírazoít használva.

eiő, ;iV * * *

Ή-NMR (CD₃OD) 8, ppm: 0,87 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,70-1,90 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,41 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 3,25-3,45 (m, 4H), 3,53-3,90 (m, 4H), 5,00-5,10 (m, 1H), 6,95-7.15 (m, 4H).

A cím szennti vegyületet a 37. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, 4”[(4-!ζορΓοροχί“ίθηΗ)-ΓηΘΐίΙ]“5“ΓηΘΐίΙ-3”(2,3,4₁6”ΐ0ΐΓ3“Ο-30β1ίΙ-β-0~9ΐ0ΚορΐΓ3ηοζίΙ·θχί)-1H~pirazol helyett 5-metii-4-[(4~propox8-fenil)-metií]~3“(2_>3_l4,6-tetra~O~acetif-^~D-glükopiranozíl-oxQ-l H~pirazoít használva.

Ή-NMR (CD_sOD) δ, ppm: 1,02 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,65-1,80 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 3,25-3,45 (m, 4H), 3,60-3,75 (m, 3H), 3,80-3,90 (m, 3H), 5,00-5,10 (m, IH), 6,706,85 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 2H).

A dm szerinti vegyületet a 37. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, 4-((4~izopropoxí“íenll)”metlíj-5-metíl3-(2_i3_Í4,6-tetra-0-acetll-R-D~glükoplranezll-oxi)-1H-pirazol helyett 4-[(4-etoxi-fenH)-metH]-5-meti{-3-(2,3,4,6-tetra-O-aceW~8-D-glükopiranozil-oxi)~1 H-pírazeít használva.

Ή-NMR (CD3OD) δ, ppm: 1,34 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,05 (s, 3H), 3,25-3,45 (m, 4H), 3,60-3,75 (m, 3H), 3,80-3,90 (m, IH), 3,97 (q, 2H, J 7,0 Hz), 5,00-5,10 (m, IH), 6,70-6,85 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 2H).

«i Jt

A cím szerinti vegyüietet a 37. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, 4-[(4-izopropoxi-fenil)-metil]-5-met«l-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-8-D-glükopiranozil-oxi)~ -1H-pirazol helyett 5-ίηβ1ίΙ-3-(2,3_!4,8ΐ6ΐΓ3-0~3θθΗί~β-0-9ΐϋ^ρ!Γ3ηοζίΙ“θχΙ)“4-[(4~ -trifíuor-metil-feníij-metíil- 1 H-pirazoit használva., ’H-NMR (CD₃OD) δ, ppm: 2,08 (s, 3H), 3,20-3,40 (m, 4H), 3,67 (dd, 1H, J = 5,0, 11,9 Hz), 3,75-3,90 (m, 3H), 5,00-5,10 (m, 1H), 7,30-7,45 (m, 2H), 7,45-7,60 (m,

A cím szerinti vegyüietet a 37, példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő,

4-[(4-izöpropoxi-fenil)~metií]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetii-&~D~glükopiranözil~oxi)-1H-pirazoi helyett 4-[(44θΓθ-όυΟΙ-ίοηΙΙ)-ηηο0ί]-δ-Γηο1ϋ-3-(2,3,4,δ4βΐΓ3-Ο-3θ05Ι-β-Ο-giükopiranozil-oxi)-1 H-pirazoit használva.

Ή-NMR (CD₃OD) δ, ppm: 1,28 (s, 9H), 2,06 (s, 3H), 3,25-3,45 (m, 4H), 3,60-3,90 (m, 4H), 5,00-5,10 (m, 1H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 2H).

A cím szerinti vegyüietet a 37. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő. 4~[(4~ΐζαρΓοροχί-ίοηΐΙ)^βΙΗ]-5^οΙΗ-3-{2,3,4,64θΐΓ3-Ο“30β1ίΙ~β-Ο~9ίϋΚορ^3ηοζΗ-οχί)~ -1 H~pirazol helyett 4-[(4-butoxi-fenii)-metil}-5-metil-3-(2,3,4,6~tetra-O~acetil-6-D~gíükopiranozíl-öxi)-1 H-pirazolt használva.

* φ Χφ ¹H-NMR (CD₃ÖD) δ, ppm: 0,97 (t, 3Η, 3 = 7,4 Hz), 1,40-155 (m, 2H), 1,65-1,30 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 3,30-3,45 (m, 4H), 3,60-3,75 (m, 3H), 3,83 (d, 1H, J - 12,0 Hz), 3,91 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 5,00-5,10 (m, 1H), 6,70-6,85 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 2H).

A cím szerinti vegyületet a 37. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, 4~[{4~ΙζορΓοροχΙ-ίβηΙΙ^β$]-5-Γη©1ΙΙ~3-(2,3,4,64βΐΓ3~0-3θθ$-β-0~οΙϋΚορΐΓ3ηοζΙΙ-οχί)-1H-plrazol helyett 5-metll-4-[(4-metil-tío~fenil)-metil]-3-(2,3_s4,8-tetra-G~aeeííl-B-D~ -glökoplranozií-ox8)”1 H-pírazoít használva.

¹H-NMR (CD3OD) 6, ppm: 2,06 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,20-3,45 (m, 4H), 3,55-3,75 m, 3H), 3,80-3,90 (m, 1H), 5,00-5,10 (m, 1H), 7,05-7,20 (m, 4H).

A cím szerinti vegyületet a 37, példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, 4-[(4-Ízopropox{~fenÍI)-metiö-5-metll-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-B~D-glükopiranozil-oxi)-1H-pirazol helyett 5~etil~4~[(4~metil-tio-fenll)-metH]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetH~B-D-giükopiranozíl-oxi)-1 H-pírazolt használva, ’H-NMR (CD3OD) Ő, ppm: 1,06 (t, 3H, J - 7,6 Hz)., 2,42 (s, 3H), 2,47 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 3,25-3,45 (m, 4H), 3,60-3,80 (m, 3H), 3,80-3,90 (m, IH), 5,00-5,10 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 4H).

: * ί η * Φ Φ $ _ν * * * ·** ** X· Λ ,Φ

-♦ * X Á

Wvto' *>Ψ

S-Φ Λ:

A cím szerinti vegyüíetet a 37. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk eló, dH-pirazol helyett ^[(^ΙζορίορΙΙ-ΙοηΙΙΙ-ιηβΙΙΟ-δ-πιβΟΙ-δ^^Λ,δ-ΙοίΓΟ-Ο^οβΟΙ-δ-

8, pprm 1,20 (d, 5H, J ~ 6_fS Hz), 2,05 (s, 3H), 2,75-2,90 (m, IH), 3,26-3,45 (m, 4H), 3,55-3,90 (m, 4H), 5,00-5,10 (m, 1H), 7,00-7,15 (m, 4H).

(2,3,4,6-1οΙ^-0-ηοοΰΙ-β“0-ρΙϋΚο~

Ή-NMR (CD₃OD) 8, ppm: 2,42 (s, 3H), 3,25-3,50 (m, 4H), 3,69 (dd, 1H,J ~ 4,9, 12,0 Hz),3,75-3,90 (m, 3H),4,90-5,10 (m, IH), 7,10-7,20 (rn, 4H),

A cím szerinti vegyüíetet a 37. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk eló, ζ.ορΓοροχΜόηΙΙ)-'ίηο8Ι]“5“ηιβ(ίί-3-(2,3,4,β4βΐΓ^-Ο'·ηα4Ι06-0-9ΐοΙξορΪΓΒηοζΗ-ηχΙ)~ ázol helyett 4-banzil-3~(2,3_:,4,6-tetra-Ö-acetil-B-D-glukopíranezíl-oxi)-5-trifluor-metlhlH-pIrazoít használva,

Wí<1R (CD_sOO) 3, ppm: 3,25-3,45 (m, 4H), 3,67 (dd, IH, J ~ 5,3, 12,0 Hz), 3,803,95 (m, 3H), 4,97 (d, 1M, d ~ 7,4 Hz), 7,05-7,25 (m, 5H).

* «φ *

Φφ «φ φ

φ-φί

A cím szerinti vegyütetet a 37. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, 4-[(4“ΙζορΓοροχΗίθηΗ)-^θίίΙ]~5~^θίΠ~3~(2Α4,β-ί0ίΓ3~0-3£^1}Ρβ~0-οΙ(&ορΐΓ3ηοζΗ“θχΐ)-IH-pirazol helyett 4-[(4-Γηβ1οχΗίβηίΙ)^θ&ΙΙ~3~(2,3,4,8-ίβ^“0~&θ0ΐΗ~β-0~9ΐί&ορίranozíhoxIj-S-trifluor-metil-l H-pírazolt használva.

¹ H-NMR (CD_sOD) δ, ppm; 3,25-3,45 (m, 4H),3,67 (d, 1H, J = 5,4, 12,1 Hz), 3,73 (s, 3H), 3,75-3,90 (m, 3H), 4,90-5,00 (m, 1H), 6,70-6,85 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 2H).

A cím szerinti vegyöletet a 37. példában leírtakhoz hasonló mádon állítjuk elő, 4-[(4izopropoxí-fenh)~metH}~5~met!l·3-(2,3,4,6“tetra-O-acet!l-β-D~glükopiranozil·oxi)-IH-pírazof helyett 4~[(4-metoxi~feníl}“meth^!]-5-meíil--3-(2,3,4,8-tetra“O~aceöl-B-D -glükopiranozSI-oxl)-1 H-pírazolt használva.

(CD_SOD) δ, ppm: .2,04 (s,3H), 3,25-3,45 (ni, 4H), 3,55-3,75 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,80-3,90 (m, 1H), 5,00-5,10 (m, 1H), 6,75-6,85 (m, 2H). 7,05-7,15 (m, 2H).

A cím szerinti vegyöletet a 37. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, 4-[(4“izopropoxífenil)~metH3-5-metil“3-(2_!3,4,6tefra»O-acetil“ÍI-D-giükopíranozílOxi)·-IH-pirazoS helyett 4-ben2íi~5~meííl~3~(2,3_t4,6-tetfa~O-aeetií-B~Dgíüköpfranozií-öxí)~ -1 H-pírazolt használva.

¹ H-NMR (CD₃OD) δ, ppm: 2,05 (s, 3H), 3,25-3,45 (m, 4H9, 3,60-3,90 (m, 4H), 5,005,10 (m, 1H), 7,05-7,25 (m, 5H).

»4»

A cím szerinti vegyüíetet a 37. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, 4~[(4-1ζορΓθροχ1“ίοηίΙ)''ΓτιβΙί0~5·-Γηθ11Ι·-3'{2₍3₁4,64θΐΓ3·Ο~3ϋΘΗΙβ“Ο~9ΐϋΚορΐΓοηοζΐηοχί)~ -1 H-pirazol helyett 4-{(4-metöxi-feniL)-metiíj»1.S-dimetil-S^.S^^-tetra-O-aceW-R~D~glükoplranozil“Oxl)“pírazolt használva.

i.J

H-NMR (CD₃OD) δ, ppm: 2,06 (s, 3H), 3,25-3,45 (m, 4H), 3,55-3,70 (m, 6H), 3,73 (s, 3H), 3,75-3,90 (m, 1H), 5,00-5,10 (m, 1H), 6,70-6,80 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 2H).

A cím szerinti vegyüíetet a 37. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, 4~[(4-1ζορΓοροχ1~Ιοηί1)-Π46ΐΙΙ]“5ΓηοΙϋ“3»{2_ί3₎4,64θΐΓθ'·0·’3βΘΐΙΙ“β“09ΐϋΙ<ορίΓ3ηοζΙΙθχί)~ -1 H-pirazol helyett 1 -'ηΊθΙ1Ι'·4-{(4-πιοϋΐ4ίο~ίοηΗ)η'ηθ1ϋ]~3-(2_ί3_ί4_>δ4οΐΓθ~0-όοο(1Ι·“β-0-glükopíranozH-oxí)~5~trífluor-nietíl“Pírazolt használva.

Ή-NMR (CD3OD) δ, ppm: 2,42 (s, 3H), 3,30-3,50 (m, 4H), 3,69 (dd, 1H, J = 4,7, 12,0 Hz),3,75-3,90 (m, 6H), 5,25-5,35 (m,1 H), 7,05-7,20 (m, 4H).

A cím szerinti vegyüíetet a 37. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, 4-[(4-lzopropoxi-fen}i)-met'rt}-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetii-&-D-glükoplranozil-oxi)helyett 1«β8Μ-<(4-ΠΒίΙΗο-ίβηΙΙ>’ίΏβ0Ι1-3»(2,3»4_}δ-1βΐΓ3»0»^θ8ϋΙ-&-0

-glökoplranozii-axiXS-tnfluor-metti-plrazett használva.

S-A

A * * £ A ..ií. * »

C« $ ¹ H-NMR (CDgOD) δ, ppm: 1,38 (t, 3H, 3 ~ 7/1 Hz), 2,42 (s, 3H), 3,30-3,50 (m, 4H), 3,60-3/75 (m, 1H), 3,75-3,90 (m_s 3H), 4,14 (q, 2H, 3 « 7,1 Hz), 5,25-5,35 (m, 1H), 7,

4-[(4-lzopmpoxl-fenh)-metlll-5-metll-3-(2,3,4,8-letra»O-aoet0-8-l>glöko

>írazol helyett 4~«*

-9tukoplranozll-oxí)-5-tri5uoremeül-prazolt használva, *H-NMR (CEbOD) §, ppm: 0,00 (t, 3H, J ~ 7,4 Hz), 1,76-1,90 (m, 2H), 2,42 (s,3HX

2H), 5,25-5,35 (m, 1H),7,05-7,20 (m, 4H>.

™ a _{cn 4Hl 3 6g} (M _{1H J} ™ _{4 9? 12?0 Hz}^ 3,75^90 3H), 4,00-4,10 (m, i, 1_f2-dlhIdra-4-[(44z.opropc xrezol-S-en helyett 1,2használva, 5-Γηβ0Ι·4-((4-η^0Ι-^ΙΙ>ηΒΐΗ1-3~(2,3,4,64ο^Β-Ο-βοοΙ^8-D-glüke^mnozll-oxl)-1 H-pirazoit állítunk elő. A dm szerinti vegyüietet a 37. példában leírtakhoz hasonló módon átfítjuk ele 4-[(4-lzopropoxl-fenll)-metíl]-5~metll-3* * £ * $·&'

-(2,3,4,6-tetra-0-acetO-^-l>glükoplranozll-oxi>1H~plrazoi helyett 5-meÖMH(4-meth -fen8>metllF3-(2,3,4,6~tetra-0-acettk6~í>^lükopiranozil-oxl)-1H-plrazolt használva.

ppm: 2,04 (s_s 3H), 2,26 (s, 3H), 3,25-3,45 (m, 4H), 3,55-3,« (m, 4H), 5,00-5,10 (m, 1H), 8,95-7,15 (m, 4H>

A 17, példában leírtakhoz hasonló módon, 1,2-dlhldro-4-[(4-lzopropoxi-fenil)-rmtll]-5~mettl-3H“^razoí-3-on helyett 4-[(4-etH-lenll>-me8Ö-1,2-dihldfo-5-metíÍ-3H“ -plrazol-3-ont állítok elő. Ezután a cím szerinti vegyületet 37, példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, 4-[(4-Ιζορ?οροχΙ»<»ΙΙ)-?η©0ΐρ5-?ηο^3-(2,3,4,6-^^Β-Ο-aeetlhB-D-glökopimnozil-oxij-l R-pimzolt használva.

Μ-NMR (CÖ₃OD) 5, ppm: 1,18 (t, 3H, > 7,6 Hz), 2,04 (s, 3H), 2,57 (g, 2H, 3 « 7,6 Hz), 3,25-3,45 (m, 4H), 3,55-3,80 (m, 4H), 5,00-6,10 (m, 1H), 6,95-7,20 (m, 4H).

4-((4-metil-fenll)~meÖÖ-3-(2,3,4,5-tetta-0~acatil-^-Oglükopiranozll-oxi)-5-triftoor-metlUH-^razolt állítunk aló a 26. példában leírtakhoz hasonló módon, 1,2άΙΗΙόΓθ-4-ί(4-(ηο0Ι-ΐΒηΙΙ)-ηιοΙίΙ)-5-ίΓΐ8υθΓ-ίηοΙίΙ-3Η-ρΐΓΒΖθΙ~3~οη helyett 1,2-dihidro-4~j(4-metk4lo-feníi>-meáO54rifiüo^meá03H~pímz^-3-ont használva. Ezután a cím szerinti vegyületet a 37. példában leírtakhoz hasonló módon ékítjük elő 4-|(4-izoproροχΙ-ίοηΙΙ><ηο5Ι1-5“4ηοΙΙΙ-3-(2,3,4,6-ΜΙ^-0^δθ0ΐ-8-0~3ΐ0^ρΐΓΒηοζΙΙ-οχΙ)-1Η^οζοΙ helyett 4-|(4-nwtll-fenll>»metil|-3-(2,3,4,6“tetra-OaoeW“8-D“glökopífanozll-0)d)-5-trifluor-metihl H-psrazolt használva, ¹H-NMR (CD_SOD) §, ppm: 2,25 (s, 3H), 3,20-3,45 (m, 4H), 3,55-3,70 (m, IH), 3,7 3,90 (m, 3H), 4,80-4,95 (m, 1H), 8,90-7,15 (m, 4H),

4“[(4“etH-fenH)-metH}-3~(2,3,4,6-tetra-O~aceW-6~D~glükGpífanözy~öxi)-5~

-trifluor-metsl-l H-pirazolt állítunk elő a 28, példában leírtakhoz hasonló módon ~dshidro“4-[(4~metH-tiö-fenii>meW]~5~trifluör-mefy-3H-piFazöl~3-ön helyett -feníí)-metíl]~1,2~dihidrö5thfíuof~metil-3H~pirazoí-3-ont használva. Ezután a cím szerinti vegyületet a 87, példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, 4~[(4-lzopropoxi-feníl)-metíl3-5~metit“3-(2,3,4,8“tetra“Ö-acetH“R~D-glükopíranozH-ox!)“1H-pi“ rázol helyett 4~[(4-etíí-feníi)~metíl]3(2,3_í4_s6-tetFa~O-acety-3~D~glükopiranözil~öxi}~ ~S-trifiuor-metií~1 H-pirazolt használva, ¹H-NMR (CD3OD) δ, ppm: 1,18 (t, 3H, J ~ 7,6 Hz), 2,50-2,60 (m, 2H), 3,15-3,40 (m, 4H), 3,55-3,65 (m, IH), 3,70-3,90 (m, 3H), 4,80-4,95 (m, 1H), 6,95-7,15 (m, 4H).

44(4~izopFopií-fenH)~metil]-3{2,3,4_s8~fetra”Q~aceíii“3~D~glüküpiranözií-oxi)-S-tdííuormetiM H-pirazolt állítunk elő a 28, példában leírtakhoz hasonló módon, t₍2-dihidrö-4-[(4~metil-tiö~fenil)~melil]-5-tn11uör-meíí!~3H-pirazol--3-ön helyett 1 _s2-di~ hidro-4-((4-ízoproptl-fentl)-metil]~5~trtfluor-metil~3H-ptrazol-3-ont használva. Ezután a cím szerinti vegyületet a 37, példában létrákhoz hasonló módon állítjuk elő, 4-((4-ΙζορΓοροχί“ίβηΗ)^θΙΗ]-5-^β1Η~3~(2,3Α64©ΐΓ3-0~8θβ1Η~β~0“9ΐΰΚορΐΓ3ηοζΗ-οχΙ)-1 H-pirazol helyett 4-[(4-fzopropil-fenil)-metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-aceW“S-D-glükopíΓ3ηοζΗ”θχί)~5”Ιπ11υοΓΓη©Ι0“1Η“Ρ!Γ3ζοί{: használva.

Η-NMR (CD_SOD) δ, ppm: 1,20 (d, 8H, J = 6,9 Hz), 2,76-2,85 (m,1 H), 3,15-3,40 (m, 4H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,70-3,90 (m, 3H), 4,30-4,95 (m, ÍH), 7,00-7,15 (m, 4H).

4-[(4-ktör-fenil)-metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetH-6-D-gíükoplranozil)-5-trif1uor-metö-1 H-pírazolt állítunk elő a 28. példában leírtakhoz hasonló módon, 1,2-díhidro-4-[(4~metH-tio-faníl)“metH]“5“trífluor”metil-3H-pírazoí-3-on helyett 4-[(4-klór~fen!l)“metí0-1,2“djhídro-5“triftuor-metíl-3H-pirazoí-3“Ont használva. Ezután a cím szerinti vegyöletet a 37. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, 4-((4“izopropoxi-fenilj-metHj-S-rnetlI-O-CSri^^^-fetra-O-acetil-E-D-glükopiranozll-oxIj-iR-pirazoí helyett 4-((4~klór-feníl)-matií]-3-(2_s3_!4₎6-tetra-G-acetíi-^-D-gíükopiranozií-öxí)-5-triftuor~metlk1H-plrazoit használva.

¹H-NMR (CD₃OD) §, ppm: 3,20-3,40 (m, 4H), 3,55-3,70 (m, 1H), 3,75-3,90 (m, 3H), 4,80-4,95 (m, 1H), 7,10-7,25 (m, 4H).

mg 3-(δ-0-9ΐϋΚορΐΏηοζΙΙ··οχΙ)-4~[(4~ίζορΓοροχί-ίβηΙΙ)-ηιοίΗ]5“^ιοΐΗ-1Η-ρΙ~ rázol és 0,20 g kálium-karbonát 1 ml Ν,Ν-dímetMormarnidban készült szuszpenzíójához 5Ö°C hőmérsékleten hozzáadunk 0,036 ml 1-jód-propánt, és a reakcíökeve« » *5 « » ®»«» * * β> X φ »β> $ φ *Φ » « * ♦ * * * X φ

ΐ.·ί *'» Οί,ϊ _Α> _ö ί réket egy éjszakán át kévertetjük. Vizet adva a reakciőkeverékhez, a kapott keveréket szilárdfázisú extrahálással ODS-en tisztítjuk (mosófolyadék: desztillált víz, eluens: metanol). A kapott félig tisztított terméket szílikagéloszlopon kromatografáíva tisztítjuk tovább (eluens; diklór-metán/metanol 8:1), 28 mg 3-(3-D~ -glükopíranozil-oxí)-4-[(4-izopropoxí-fenH)~metil]-5-metiS-1-propií~pírazoit nyerve.

¹ H-NMR (CD₃OD) δ, ppm; 0,87 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,28 (d, 6H, J = 6,0 Hz), 1,651,80 (ni, 2H), 2,07 (s, 3H), 3,25-3,45 (ni, 4H), 3,55-3,75 (m, 3H), 3,75-3,95 (ni, 3H), 4,40-4,60 (ni, 1H), 5,00-5,10 (m, IH), 8,70-6,80 (m, 2H), 7,00-7,10 (m, 2H).

A cím szerinti vegyületet a 63. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, az 1-jód-propán helyett jód-etánt használva.

¹ H-NMR (CD3OD) δ, ppm; 1,26 (d, 6H, d = 8,0 Hz), 1,29 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,08 (s, 3H), 3,25-3,45 (m, 4H), 3,55-3,75 (m, 3H), 3,75-3,90 (ni, 1H), 3,96 (q, 2H, d = 7,2 Hz), 4,40-4,60 (m, 1H), 5,00-5,10 (m, IH), 6,70-6,80 (ni, 2H), 7,00-7,10 (m, 2H).

A cim szerinti vegyületet a 63, példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő 3“(8“D“glükopiranozil~oxi)-4-[(4-izopropoxi-feni!)~metil3-5-metil-1 H~pi rázol helyett 3~(B~D-giükopiranozíi-öxí)-4-[(4~metöxi-fenil)-rnetil]~5~meíil-1 H-pirazolt és 1 -jódpropán helyett jód-etánt használva.

« φ δ, ppm; 1,29 (t, 3Η, J = 7,1 Hz),2,07 (s, 3H), 3,20-3,45 (m, 4H), 3,55-3,75 (m, 6H), 3,82 (dd, IH, J = 2,0, 12,0 Hz), 3,90-4,05 (ni, 2H), 5,00-5,10 (m, IH), 6,70-6,85 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 2H).

A cím szerinti vegyületet a 63. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, 3~(β-0-9ΐΰΚορΐΓ3ηοζΐΙ-οχΙ)-4~[(4-ΙζορΓοροχί~ί©η!ΐ)~ίϊΐθ1ϋ}-5-Γη0ΐίΙ~1Η~ρίΓ3ζοΙ helyett 3-(β“0~9ΐΰΙίορίΓ3ηοζίΙ·»οχΙ)”4-((4~η·ιθ1οχίΐθηΙΙ)“ηιοΗ]~5-ηΐ6ΐΙΙ-1Η-ρ^3ζοΙ1 használva. ¹H~NMR (CD₃OD) δ, ppm: 0,87 (t, 3H, J 7,5 Hz), 1,65-1,80 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 3,35-3,45 (m, 4H), 3,60-3,75 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,75-3,85 (m, 1H), 3,85-3,95 (m, 2H), 5,00-5,10 (m, 1H), 6,70-6,95 (m, 2H), 7,00-7,15 (m, 2H).

A cím szerinti vegyületet a 83. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, 3“(B~D-glükopkanozíl”Ox04-[(4-ízopropoxí-feníi)“metií]-5-metíi“1H-plrazoi helyett 4-[(4-etoxí-fenO)-meth]»3-(8-D-glükopiranozií-oxí)-5-meW-1H~pirazoít használva.

(CD3OD) δ, ppm: 1,28 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,34 (t, 3H, J ” 7,2 Hz), 2,07 (s, 3H), 3,25-3,45 (m, 4H), 3,55-3,75 (m, 3H), 3,75-3,65 (m, 1H), 3,90-4,00 (m, 4H), 5,00-5,10 (m, 1H), 6,70-6,85 (m, 2H), 7,00-7,15 (m, 2H).

φ »

A cím szerinti vegyületet a 63. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, S-CB-D-glükopiranozii-oxíH-^-izopropoxí-fenilj-metílhS-metii-IH-pírazof helyett 4[(4-ΘΐοχΜ'βηΙΙ)-ηιβ1ΙΙ]~3~(6~0-9ΐΰΚορίΓ3ηοζίΙ-οχΙ)-5-πιε!ίΙ-1Η-ρ^3ζοΙ1 használva. Ή-NMR (CD₃OD) δ, ppm: 0,87 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,34 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,65-1,80 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 3,25-3,45 (m, 4H), 3,55-3,75 (m, 3H), 3,81 (dd, 1H, J = 2,1, 12,1 Hz), 3,85-4,05 (m, 4H), 5,00-5,10 (m, 1H), 6,78-6,85 (m, 2H),7,00-7,15 (ni, 2H).

A cím szerinti vegyületet a 63. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, 3~(íW-glüköpiranozií~oxi)“4-í(4~izGpropöxi-íeníí}~metií]~5-metíí-1H-pirazöí helyett 4~[(4-ο0Ι4βηίΙ)-ηιο5Ι]-3-(β'Ό-9ΐϋΙτορΐΓοηοζΙΙ~οχΙ)-5-ηιοϋΙ1ΗρΐΓ32θΙΙ használva.

R (CD₃OD) δ, ppm: 1,17 (t, 3H, J 7,6 Hz),1,28 (t, 3H, 3 = 7,2 Hz), 2,06 (s, 3H), 2,56 (q, 2H, J ~ 7,6 Hz), 3,25-3,45 (m, 4H), 3,55-3,75 (m, 3H), 3,75-3,85 (m,1 H), 3,90-4,00 (m, 2H), 5,00-5,10 (m, IH), 7,00-7,15 (m, 4H).

Á cím szerinti vegyületet a 83. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, 3-(β-Ο~9ίϋΚορΐΓ3ηοζ!ΐ“θχΐ)4“[(44ζορΓθροχ!“ίθηίΙ)-ηιθ1ΙΙ]-5-ΓηβίίΙ”1Η-ρ5Γ3ζοΙ helyett 4-((4-etií-fenil)-metif3-3-(R-D-glükopiranoz»l-oxi)-5-metíl-1H-pirazolt használva.

’H-NMR (CD3OD) δ, ppm: 0,87 (t, 3H, J - 7,4 Hz), 1,17 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,651,80 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,56 (q, 2H, J 7,6 Hz), 3,25-3,45 (m, 4H), 3,60-3,95 (m, 6H), 5,00-5,10 (m, IH), 7,00-7,15 (m, 4H).

» <· « «

A dm szerinti vegyületet a 63. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, 1-jőd-propán helyett 1-bróm-butánt használva.

¹H-NMR (CD₃OD) δ, ppm:0,92 (t, 3H, 3 = 7,4 Hz), 1,20-1,40 (m, 8H), 1,60-1,75 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 3,25-3,45 (m, 4H), 3,55-3,75 (m, 3H), 3,81 (dd, 1H, J = 2,1, 12,0 Hz), 3,91 (t, 2H, J - 7,2 Hz), 4,45-4,55 (m, IH), 5,00-5,10 (m, IH), 6,70-6,80 (m, 2H), 7,00-7,10 (m, 2H).

A cím szerinti vegyületet a 63, példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, 1-jőd-propán helyett 2-brőm-propánt használva.

Ή-NMR (CD3OD) δ, ppm: 1,26 (d, 6H, d - 6,0 Hz), 1,30-1,40 (m, 6H), 2,08 (s, 3H), 3,15-3,45 (m, 4H), 3,55-3,75 (m, 3H), 3,76 (dd, 1H, 3 - 2,3, 12,0 Hz), 4,35-4,45 (m, IH), 4,45-4,55 (m, 1H), 5,00-5,10 (m, 1H), 6,70-6,80 (m, 2H), 7,00-7,10 (m, 2H).

6,3 g 4-etlMlo-benzil-alkohol és 6,9 rnl trietíl-amín .200 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 0^QC hőmérsékleten hozzáadunk 3,3 ml metánszulfonli-kloridot, és a reakciókeveréket 1 órán át kevertetjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, A kapott 4-etil-tio-benzil-metánszulfonáf tetrahidrufurános oldathoz hozzáadjuk 2,2 g 60 %-os nátrium-hidrid és 5,3 mi metll-aceteacetát 200 mi 1,2-dímetoxiΦΦ ΦΧ φ

X Φ Φ φ φφ φφ φ φ φφφ φ X φ φ φ' φ φφφ φφ * φ egy e, oldatot adónk, és a reakdékeveréket elánban készült szuezpenzléját és a keveréket 80°C hőmérsékleten kewrtetjök telített vizes náthum-hidragén-karbonét-éterrel extraháljuk. A szerves fázist sóddattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentet són bepároljuk. A maradékot 180 ml tolódban oldjuk, és 7,2 ml

-monohídráiof adunk hozzá. A reakdékeveréket 80*0 egy érán át. A reakdékeveréket G*C hőmérsékletre hűljük és további 1 érán át kevettetjük. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel ás hexánnal mossuk, 1,5 g 4-[(4«etlMlo-fen8)-metíl]-1 _f2-dihldro-5-metil-3H-dmzon-3-ont nyerve.

¹H~NMR (DOSO-dg) 8, ppm: 1,19 (t, 3H, 3 7,3 Hz), 2,00 (s, 3H), 2,90 (q, 2H, 3 ~

7,3 HzK 3,51 (s, 2H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,15-7,25 (m, 2H)>

1,6 g 4-[(4-eW~tio~fenii)~meWj-1 ,2-dihidro-ő-metil-3H-pirazol~3~on és 2,9 g aooto-brém-coD-glökóz 30 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához hozzáadunk 2,1 g ezüst-karbonátot, és a reakdékeveréket fény kizárása mellett 5<FC hőmérsékleten keverteljök egy éjszakán át A reakdékeveréket amlno-propil-sziilkagéloszlopon (eluens: tefrahidrofürán), majd szHkagéíoszlopon (eluens: hexán/eöl-acetát 1:3) kromatografélva tisztítjuk, 1,4 g 4-[(4-βΙΙΙ-0ο»ίβηΙΙ)-ηιο0ΐ|-5-ηιο0Η3-(2,3,4_í64etreOacellhBDgiykoplranozéOXí)-1H-plrazoll nyerve.

¹H-NMR (C0CI₃) 5, ppm: 1,28 (t, 3H, 3 7,4 Hz), 1,88 (e, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,03 (s,

3H), 2,08 (s, 3H), 2,11 (s, 3), 2,89 (g, 2H, 3 * 7,4 Hz), 3,58 (d, IH, 3 ™ 15,9 Hz), φ> « φ < * ♦ ί Ϋ ΐ V ΐ * φ φ φ φ * * φ φ φ

Φ Φ » Φ Φ Φ * φ φ ΦΑ <

3,62 (d, 1Η, J - 15,9 Hz), 3,80-3,90 (m, 1 Η), 4,13 (dd, 1Η, J = 2,3, 12,6 Hz), 4,31 (dd, 1H, J = 3,9, 12,6 Hz), 5,15-5,35 (m, 3H), 5,55-5,65 (m, 1H), 7,00-7,10 (m, 2H), 7,15-7,25 (m, 2H) 8,79 (széles s, 1H).

1.3 9 4~[(4~etikiö~fenÍl)~rnetíi]~5-metil-3-{2,3 Aedetra-O-acetH-R-D-glükopiranozll~oxi)~1 H-pirazol 10 ml metanolban készült oldatához hozzáadunk 0,13 mi 28 %-os nátrium-metoxid metanelos oldatot és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjök 1 órán át. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, a sziOkagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk (eluens: diklór-metán/metanol 5:1), 0,87 g 44(4~efH~tiö-fenil)-meW]~3~(3~D~glükGpiranözH~oxi)~5~ -metií-1 H-pirazolt nyerve.

(CD₃OD) δ, ppm: 1,24 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 2,06 (s, 3H), 2,88 (q, 2H, 3 7,3

Hz), 3,30-3,45 (m, 4H), 3,60-3,80 (m, 3H), 3,80-3,90 (m, 1H), 5,00-5,10 (m,1 H), 7,10-7,30 (m, 4H),

1,3 g 3(8-D-glükopiranozllOxi)-4~[(4~lzopropoxi~fenil)-metil]-5-metil-1 H-pira~ zoí 30 ml tetrahídrofuránban készült oldatához hozzáadunk 1,8 g N-(benzll-oxl-karbonil-oxíj-szukcínimidet és a reakciókeveréket visszafolyató hütő alatt forraljuk egy éjszakán át. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot ** φ sziíikagéioszlopon kromatografálva tisztítjuk (eluens: diklor-metán/metanol 10:1),

1,3 g 1 -(benzlkoxí“karbonil)-3-(&~D-glükopíranoz.ü~oxiH4(44zopropoxi“feniO-metíip -S-metil-plrazoít nyerve.

¹ H-NMR (CDCU) δ, ppm: 1,27 (d, 8H, J = 6,3 Hz), 2,35 (s, 3H), 3,45-3,70 (m, 6H). 3,76 (dd, 1H, J - 4,5, 12,0 Hz), 3,85 (dd, 1H, d ~ 2,8, 12,0 Hz), 4,40-4,50 (m, 1H), 5,30-5,40 (m, 2H), 5,48 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,70-6,80 (m, 2H), 6,95-7,05 (m, 2H)_S 7,25-7,50 (m, 5H).

0,20 g 1~(0ΘηζΙΙ-οχί-Κ3Γ5οηΗ)~3-(β-0“9ΐϋΚορίΓ3ηοζϋ“θχϊ)“4-[(4-ΙΖ0ρΓοροχ!“ίΘηίΙ)-metíO-5-metiS-pírazol 4 ml 2_f4_t6-trimetil-piridínben készült oldatához hozzáadunk 0,092 mi etíl-kiór-formiátot, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük egy napon át.. A reakcíókeverékhez vizet és citromsav-monohidrátot adunk, a kapott keveréket etil-acetáttaí extraháijuk, A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, A maradékot sziíikagéioszlopon kromatografálva tisztítjuk (eluens: dlklór-metán/metanol 10:1), 0,17 g 1 -(benzll-oxi-karbonil)- 3-(8~O-etoxi-karboníi~R-D~giükopíranozíi-oxí)~4-[(4-izoprapoxi~feml)~metíl]~5~meti!~pírazoH nyerve.

Ή-NMR (DCsOD) δ, ppm: 1,19 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,26 (d, 6H, J = 6,0 Hz), 2,36 (s, 3H), 3,30-3,50 (m, 3H), .3,50-3,75 (m, 3H), 4,10 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,25-4,35 (m, IH), 4,35-4,45 (m, IH), 4,45-4,60 (m, IH), 5,35-5,45 (m, 2H), 5,45-5,60 (m, 1H), 6,70-6,85 (m, 2H), 7,00-7,15 (m, 2H), 7,30-7,55 (m, 5H).

X A « A A AA A

A A

X A

XA A *

A cím szerinti vegyüietet a 77. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő etO~(kiór-famiíál) helyett metií-(tóőr-formiát)-eí használva.

M-NMR (CDCW 5, ppm: 1,30 (d_s SH, 4 « 6,4 Hz), 2,43 (s, 3H), 3,46-3,70 (m₅ OH), 3,70 (s, 3H), 4,30 (dd, 1H, 4 - 2,2, 11,8 Hz), 4,40-4,55 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 5,405,50 (m, 1H), 8,70-0,85 (m, 2H), 7,00-7,10 (m, 2H), 7,30-7,50 (m, 5H).

0,10 g 3»(&“D-glökopiranozjl-Gxi)-4-[(4ezopropoxéfeníl>meöil»1 -izopropll-5enetil-piraxo! 1 ml 2,4,6-ttlmeöl-i^ddlnben készölt oldalához hozzáadunk 0,072 g ettl-(ldőr-fo??nlát>ot, ás a reakciókeveréket szebahömémékíeten keverteQök egy éjszakán át A nsakcíékeverékhez 3,3 g eitmmsav-monohídrátot és vizet adunk, a keveréket szilárdfézlsü extrahálással OOS~en tisztítok (mosófolyadek; desztillált víz, elunna: metanol), A további tisztítást szlllkagéloszlopon végezzük (eluens: díklér -metán/metanol 10:1), és e kapott terméket ettl-acetái/hexán 1:3 arányú elegyében átkristályosítjuk, 0,084 g 3-(6~™Omtexí“kart>oniÍ-3-D-glükopiranozibexí>4“[(4-4zopmpoxl~feníl>meöll“ 1 «lzo^MOpll~5-meöl-plrezolt nyerünk.

M-NMR <C<W>) §, ppm: 1,23 (t, 3H, 4 ~ 7,0 Hz), 1,20 (d, OH, J 5,8 Hz), 1,301,40 (m, OH), 2,07 (s, 3H), 3,25-3,45 (m, 4H), 3,00-3,70 (m, 2HI, 4,12 (q, 2H, 4 ~ ** φ * ·* * φ φ φφ $ί χ ^χ ♦·% s .*»»> ** ΧΧΦ φ!Φφ *

7,0 Hx)_s 4_S21 (dd_} 1H,J s, §_Λ n_ss Hz), 4,34 (öd_f 1M, 1,7, 11,6 Hz), 4,35-4,45 (m_; 1H), 4,45-4,55 (m, 1H), 5,00-5,10 <m, 1H), 6,706,80 (m, 2H), 7,00-7,10 (m, 2H).

a 79.

a példa száma	R		Q
80.	mail	metoxi	mell
81.	mel	metlMio	toiaor-melll
sí	toll	meÜMio	tdfluor-me®
83.	propil	metít-tio	tdüdor-meül
84.	propll	Izopmpoxl	meül
85.	etil	izopmpoxl	maül
85.	etil	metoxi	malii
87.	propll	metoxi	mali
88.	etil	etoxl	mell
89.	pfOpii	etoxl	mail
90.	etil	etil	metíl
91.	propil	etil	mell
92.	buti!	Izopropoxí	metil

MÉ

A cím szerinti vegyületet a 79. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk ek etlHklór-fomáát) helyett FmfO~<tóóF~tonniát>-Gt használva * * φ « ί» φ» φ φ * φ & φ φ φ * φ φ φ φ

Φ Φ φ Φ * Φ Φφφ ΦΦ χ Φ (CD₃OD) δ, ppm: 1,26 (d, 6Η, J 6,1 Hz), 1,30-1,40 (m, 6H), 2,07 (s, 3H), 3,25-3,45 (m, 4H), 3,60-3,70 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,22 (dd, 1H, J = 5,2, 11,7 Hz), 4,35 (dd, IH, J = 2,1, 11,7 Hz), 4,35-4,45 (ni, 1H), 4,45-4,60 (m, IH), 5,00-5,10 (m, IH), 6,70-6,80 (m, 2H), 7,00-7,10 (m, 2H).

A cím szerinti vegyületet a 79. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő efíl-(klór-feniiíát) helyett izobuth~(klór-formiát)-öt használva.

^H-NMR (CD₃OD) δ, ppm; 0,90 (d, 6H, J = 6,7 Hz), 1,28 (d, 6H, d 5,9 Hz), 1,301,40 (m, 6H), 1,80-2,00 (m, IH), 2,07 (s, 3H), 3,25-3,50 (m, 4H), 3,60-3,70 (m, 2H), 3,80-3,90 (m, 2H), 4,21 (dd, 1H, d - 5,2, 1,15 Hz), 4,36 (dd, IH, J = 1,8, 11,5 Hz), 4,35-4,45 (m, IH), 4,45-4,55 (m, IH), 5,00-5,10 (m,1 H), 6,70-6,80 (m, 2H), 7,00,10 (m, 2H).

0,10 g 3-(R-D-glükopIranozH-oxí)-4~[(4~lzopropoxi-fenií)-metH]-1 -izopropil-5-metil-pirazol 1 ml 2,4,8-trimetH-plridinben készült oldatához 0°C hőmérsékleten hozzáadunk 0,072 g propionll-kloridot, és a reakciőkeveréket 5 órán át kevertetjük. A reakciókeverékhez 3,3 g clírornsav-mcnohidrátoí és vizet adunk, a keveréket szilárdfázisú extrahálással ODS-en tisztítjuk (mosőfolyadék: desztillált víz, eluens:

metanol). A tisztítást szilikagéloszlopon folytatjuk (eluens: diklór-metán/metanoí 10:1 ), 0,074 g 4-[(4-ΐζορΓοροχί~ίβη1Ι)~ηΊθ1Ι1]~1~1ζορΓθρ!ΐ~5~η^ίΊ-3-(8~0~ρΓορ1οη1Ι-&~0~ -giükopiranozil-oxl)-pirazolt nyerve,

Ή-NMR (CD₃OD) δ, ppm: 1,05 (t, 3H, 3 7,5 Hz), 1,28 (d, 6H, 3 = 5,9 Hz), 1,301,40 (m, 6H), 2,07 (s, 3H), 2,27 (q, 2H, 3 = 7,5 Hz), 3,25-3,45 (m, 4H), 3,80-3,70 (m, 2H), 4,18 (dd, 1H, 3 ~ 5,8, 11,8 Hz), 4,30 (dd, IH, J = 2,2, 11,8 Hz), 4,35-4,45 (m,1 H), 4,45-4,55 (m, 1H), 5,00-5,10 (m, IH), 8,70-6,30 (m, 2H), 7,00-7,10 (m, 2H).

A dm szerinti vegyüíetet a 95, példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő, propíonh-klörid helyett acetil-kloridot használva.

¹ H-NMR (CD₃OD) δ, ppm: 1,28 (d, 6H, J = 6,4 Hz), 1,30-1,40 (m, 8H), 1,98 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 3,25-3,45 (m, 4H), 3,60-3,70 (m, 2H), 4,18 (dd, 1H, 3 = 5,6, 11,8 Hz), 4,29 (dd, 1H, J - 2,0, 11,8 Hz), 4,35-4,55 (m, 2H), 5,00-5,10 (m, 1H), 6,70-7,80 (m, 2H), 7,00-7,10 (m, 2H).

A eím szerinti vegyüíetet a 95, példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő, propionil-klorid helyett botlril-kloridot használva, ¹ H-NMR (CD₃OD) δ, ppm: 0,88 (t, 3H, 3 = 7,4 Hz), 1,28 (d, 6H, 3 ~ 8,0 Hz), 1,301,40 (m, 6H), 1,50-1,65 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,15-2,30 (m, 2H), 3,25-3,50 (m, 4H),

3,60-3,70 (m, 2Η), 4,17 (dd, 1H, J = 5,7, 11,9 Hz), 4,31 (dd, 1H, J = 2,0, 11,9 Hz),

4,30-4,55 (m, 2H), 5,00-5,10 (m, 1H), 6,70-6,80 (m, 2H), 7,00-7,10 (m, 2H).

φφ *

A cím szerinti vegyöletet a 95. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő, propionil-kíorid helyett pivaíoil-kloridof használva.

(CD_SOD) δ, ppm: 1,10 (s, 9H), 1,26 (d, 6H, d = 8,1 Hz), 1,30-1,40 (m, 81

2,08 (s, 3H), 3,30-3,45 (m, 4H), 3,60-3,70 (m, 2H), 4,16 (dd, 1H, J 5,8, 11,7 Hz), 4,30 (dd, 1H, J = 2,0, 11,7 Hz), 4,30-4,55 (m, 2H), 5,05-5,15 (m, 1H), 6,70-8,80 (m, 2H), 7,00-7,10 (m, 2H).

0,30 g 4-[(4··βίοχΙ4ίο-ίοηίΙ)-Γηο5Ι1-3-(β-0-9ΐϋΚορίΓ3ηοζίΙ~οχί)~5-ΐ'ηΘΐίΙ~1Η-ρΐΓθζοΙ

0,5 ml 2,4,6-trimetll-piridlnben készült oldatához hozzáadunk Ö,Ö21 ml eül-Cklór-formiát)-ot, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át. A reakciókeverékhez 10 %-os vizes citromsavoldatot adunk, és a keveréket etil·

-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szílíkagél preparatlv vastagrétegen kromatografálva tisztítjuk (eluens: diklór-metán/metanol 10:1), 0,023 g 1-etoxi-karbonil-S-Ce-O-etoxi-karbonil-B-D-glükopiranozíl-oxiH-Ké-etil-tio-fenilj-metill-S-metil-pirazolí nyerve.

***

VW «.«*<» <· φ ***·»*« ** * _φ Η « * ♦ * « * » * S

Φ**ν ** ««« <*« * ¹H-NMR (CD₃OD) δ, ppm: 1,15-1,30 (m, 6Η), 1,39 (t, 3H, J 7,1 Hz), 2,37 (s, 3H), 2,87 (q, 2H, J =* 7,3 Hz), 3,35-3,50 (m, 3H), 3,60-3,80 (m, 3H), 4,12 (q, 2H, J ~ 7,1 Hz), 4,29 (dd, IH, J = 5,3, 11,9 Hz), 4,35-4,50 (m, 3H), 5,50-5,60 (m, IH), 7,10-7,25 (m, 4H).

A 2. táblázatban felsorolt vegyületeket a 99, példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő a megfelelő kiindulási naiva.

a példa száma	R	R5	V».
100,	etoxi-karbonil	izopropoxí	metil
101,	etoxi-karbonil	propil	metil
102,	etoxi-karbonil	izobufii	metil
103.	etoxi-karbonil	propoxi	metil
104.	etoxi-karbonil	etoxi	metil
105.	etoxi-karbonil	triíluor-metil	metil
106.	etoxi-karbonil	íere-hutil	metil
107.	etoxi-karbonil	butoxi	metil
108.	etoxi-karbonil	metil-tio	metil
109,	etoxi-karbonil	metil-tio	metil
110.	etoxi-karbonil	izopropii	metil
111.	etoxi-karbonil	metil-tio	trifluor-metii
112.	etoxi-karbonil	hidrogén	trifiuor-metii
113.	etoxi-karbonil	metoxi	trifluor-metii
114.	etoxi-karbonil	metoxi	metil
115.	etoxi-karbonil	hidrogén	metil
116.	etoxi-karbonil	metil	metil

* φ φ S «φ »♦ χ ♦♦ φ Φ Φ φ β φ β φ φ

ΦΦΦ Λ φφφ Φ«φ φ

117. |	etoxi-karbonil |	etil Γ	metil
118, ί	etoxi-karhonil	metil	trifluor-metil
119.	etoxi-karbonil	etil	trifluor-metil
120. |	etoxi-karhonil |	izopropil 1	trifluor-metil
110. 1	etoxi-karhonil	klór	trifluor-metil

0,11 3~(8-D~gSüköpiranözh~oxi)-5-metil~4~[(4~meW~tío~fenil)-metn]~1 H-pirazol 0,5 mi víz és 0,1 mi etanol eiegyében készült oldatához hozzáadunk 0,088 ml 37 %~ os vizes formaldehid-oldatot. A reakeiókeveréket 4Ö“C hőmérsékleten kevertetjük 3 napon át, A reaketókeverékhez ezután tetrahidroforánt és vízmentes magnézium» -szulfátot adunk, és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, Á szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 1 ml 2,4,6~trimetH~piridinben oldjuk. Az oldathoz 0,099 g etiS~(klór-formiát)~of adunk, és a keveréket szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át, A reakdókeverékbez 4 g dtromsav-monohidrátot és vizet adunk, a kapott reakeiókeveréket szilárdfázisú extrahálással ODS-en tisztítjuk (mosófolyadék: 10 %»os vizes cítromsavoldat, majd desztillált víz; eluens: metanol). A további tisztítást szilikagéloszlopon végezzük (eluens: diklór-metán/metanol 15:1), 0,058 g S-Cö-O-etoxi-karbonil-B-D-giükopiranozil-oxij-l-)etoxi~karbonil-oxí»metíl)4»[(4“metfl·tiOfeníl)“met!S]-5~métíl»p!razoSt nyerve.

’H-NMR íCD₃OD) δ, ppm: 1,23 (t, 3H, 3 = 7,1 Hz), 1,26 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 2,18 (s, 3H),2,42 (s, 3H), 3,30-3,45 (m, 3H), 3,50-3,80 (m, IH), 3,83 (d, 1H, J = 18,0 Hz), 3,70 (d, 1H, J = 18,0 Hz), 4,13 (q, 2H, 3 7,1 Hz), 4,18 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,23 φ φ * Φ Φ X Φίί ΦΦ ♦ φ φ »

Φ « Φ φ X φ ίί φφφ φ* φφφ ΧΦ φ φ (dd, 1 H,J = 4,8, 117 Hz), 4,39 (dd, 1H, J 2,0, 11J Hz), 5,25-5,35 (m, 1H), 5,8 5,95 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 4H).

0,41 g 4~{(4-etí!~tiö~fenil)-mety3<MR-D-glükopiranozií~oxi)-5-rnet»MH-pirazQl 10 ml tetrahídrofuránban készük oldatához hozzáadunk 0,11 ml ecetsavat és 0,18 ml ecetsavanhldridet. A reá kelőkeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át, majd csökkentett nyomáson bepereljük, és a maradékhoz dseW-étert adunk. A kapott kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük, 0,30 g 1 -acetH-4-[(4-ο8Ι4ΙθΙοηίΙ)-ηιο8Ι}-3~(β-0-9ΐ0ΚορΗ'3ηοζίΙ·”θχΙ)5ηιθΙΙΙ”ρίΓ3ζοΙ1 nyerve.

¹H-NMR (CD₃OD) δ, ppm; 1,24 (t, 3H, j 7,3 Hz), 2,43 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,89 (q, 2H, J 7,3 Hz), 3,30-3,50 (m, 4H), 3,60-3,75 (m, 3H), 3,80-3,90 (m, 1H9, 5,45-5,55 (m, IH), 7,10-7,30 (m, 4H),

0,03 g 1~acety-4-[(4“etskío~ferHI)-met03~3~(&-g!ükopiranözH-öxi)~5-rnetH-pirazoi 0,5 ml 2,4,8-tnmetíl-píndínben készült oldatához hozzáadunk 0,012 ml efll-(klőr-formiát)~ot, és a reakcsőkeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át. Az oldathoz 5 ml 10 %-os vizes cifromsavoldatof adunk, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjtük egy éjszakán át. A kapott csapadékot szűréssel öszszegyüjtjük és 10 %-os vizes eitromsavoidattal és vízzel mossuk, 0,020 g 1~acetil~3~

X· 4 (6-Q-etoxi'-kxarboH-8-D-g!ükoplranozíl~oxíH~j(4-eti!-tio~feni!)-metilj-5-metil-plrazolt nyerve., ¹H~NMR (CD₃OD) δ, ppm: 1,20 (t, 3H, J 7,2 Hz), 1,24 (t, 3H, d = 7,4 Hz), 2,41 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,88 (q, 2H, J ~ 7,4 Hz), 3,30-3,40 (m, 1H9, 3,40-3,50 (m, 2H), 3,50-3,65 (m, 1H), 3,65 (d, 1H, d = 15,8 Hz), 3,72 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 4,0x5-4,15 (m, 2H), 4,27 (dd, 1H, d = 6,3, 11,7 Hz), 4,42 (dd, 1H, d = 2,0, 11,7 Hz), 5,40-5,5x5 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 4H).

0,17 g 1 -(benzi!Oxí-karbonH)-3-(8~0Otoxí-karbonil-8~D-g!ükopiranoz.H-oxi)~4-•[(4-izopropoxí“fenP)-meUS]-5“metiS“pirazoi 4 ml tetrahidrofuránban készült oldatához hozzáadunk 10 %-os pailádium/szén katalizátort. A reakeíókeveréket hidrogéngáz alatt keverhetjük szobahőmérsékleten 3 órán át. A kapott oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlás! maradékot szílikagélosziopön kromatögrafálva tisztítjuk (eluens: díklór-metán/mefanol 10:1) 0,10 g 3“(6-O-etoxi”karbonil-B-D-glükopiranozil“öxí)-4-[(4~izopropoxi~feni!)~ -metil]~5~meiil-1 H-pirazolt nyerve.

¹H-NMR (CD3OD) δ, ppm: 1,23 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,26 (d, 6H, J 6,0 Hz), 2,04 (s, 3H), 3,30-3,5x5 (m, 4H), 3,61 (d, ÍH, d 15,9 Hz), 3,57 (d, 1H,d = 15,9 Hz), 4,12 (q, 2H, J » 7,1 Hz), 4,27 (dd, 1H, 3 4,9, 11,7 Hz), 4,38 (dd, 1H, d = 2,0, 11,7 Hz),

4,45-4,60 (m, 1H), 5,10-5,20 (m,1 H), 6,70-6,80 (m, 2H), 7,00-7,1x5 (m, 2H),

Φ v * Φ ί

4φφ öm szer <ns veqyöletet a 125, példábsin leírtakhoz hasonló módon állítk elő 1-(όοηζ1Ι-οχΙ«^θίΙίοηΟ)-3-(8-ΟοΙοχΙ^ί5οηΙΙ-8-0-οΙ0^ρ^ηοζΙΙ-οχΙ>4

Azopmp<>xltenil}-rrmtll|~5~metll-plmzei helyett ί~(0οηζΙΙ-οχΙ^<χ3ηΙΐρΐ~·[(4-Ιζοtii>3-(S-Öewtoxí-'kertx3nlhíi-'D'glökeplrenozll-exl)-5ewtil irazolt használva.

Ή-NMR (CD₃OD) Ö, ppm: 1,25 (d, 8H, 3 5_S9 Hz), 2,04 (s, 3H), 3,30-3,55 (m, 4H),

3,61 <d, 1H, 3 15,9 Hz), 3,67 (d, IH, 3 « 15,9 Hz), 3,72 (s, 3H), 4,28 o

5,2,11,7 Hz), 4,39 (dd, IH, 3 «1,8,11,7 Hz), 4,454,55 (m, 1H), 5,05-5,15 8,70-8,80 (m, 2H), 7,00-7,15 (m, 2H).

A POR ampllfikádóhoz a cDHS könyvtár elkészítését hűmén veséből (Ön gene) származó össz-RN8 reverz transzkripciójával hajtjuk végre okgo dT-t alkalmazva primőrként, az eljáráshoz SUPERSCRIPT Preampllficatlon System (GlboeBRLtLIFE TECHNOLOGIES) rendszert hasznába. A humán SGLT24 kódoló DNS íragmenst RCR reakcióval ampBkáljuk, melyben templátként a fent leírt hamáh vese eöNS könyvtárt és printerekként az 1, Illetve 2 szekvencia számmal bemutatott 0702F és 0712R digenuklaotidokat alkalmazzak Az ampliSkált DNS iragmeosí pCR-Blunf (Invltmgen) klónozó vektorba Hgáijak a készlethez megadott eljárás szeS~t a

X, X X í ont, A szokásos módszerrel Eccherichla coli HB1Ö1 mikroorganizmust transzfer mólunk, a tmnszformánsok szelekcióját 50 .ug/ml kanamidnt tartalmazó LB ? végezzük,, A frsnazformánsuk egyikéből extraháljuk és tisztítjuk a plazmld humán SGLT24 kódoló DNS tagmenst PCR reakcióval ampBkáíjuk, ahw? μ rákként a 3, illetve 4 szekvencia számú 0714F, illetve 0715 eiigonukieetídokaf használjuk. Az emplíílfcáíf DNS fragmenst Xhol és Hindii! restrikciós enzimekkel emésztjük és Wizert Peritteatlon System (Promega) rendszerrel tisztítjuk. A tisztított DNS fragmenst a pcDNASH (-) Myc/His-B (invítrogen) fúziós proteint expresszáié vektor megfelelő restrikciós helyeibe inszertáljuk, Az Escherichíe colt Hi a szokásos módon transzformáljuk, a transztormánst 100 pg/mí ampmihtm zó LB agaron szelektáljuk, A plazmld DNS~i extraháljuk a tmnszformánsból és fisztifjúk, a pCDNA3,1 (-} Myc/Hís -B vektor multlkiónozó helyein inszertált DNS szekvenciáját analizáljuk. Ez a klón egyetlen bázisheiyeffesilést mutat a Wells és munkatársai [Am.. X Physioi., 263:469-465 (1992)] által leírt humán SGLT2-hez képest (az Izoleucln 433-at kódoló ATC helyett GTC található), következesképen egy olyan kiént kapunk, melyben az izoleuoin 433~at valin helyettesíti Ez a plazmld vektor a KL29-ként jelölt humán SGLT2-t expresszáíja, melyben a karfeoxíl terminális alanlnhoz az 5-szekvendeszámú pepiid fúziónál!.

.számú szekvencia: ATGGAGGAGCACACAGAGGC

2, számú szekvencia: GGCATÁGAAGCCCCAGAGGA

3, számú szekvencia: AACCTCGAGATGGAGGAGCACACAGAGGC

4, számú szekvencia: AACAAGCTTGGCATAGAAGCCCCAGAGGA

5, számú szekvencia: KLGPEQKLISEÉDLHSAVDHHHHHH <9 »>SÍ χ « < x ¢. > tf »· ** A * * Sf «

«.-A < v vH (2) Az átmenetileg humán S6LT2-t expresszáíó sejtek előállítása

A humán SGLT2-I kódoló KL29 plazmidot elektroporádóval COS-7 sejtekbe (R1KEN CELI BANK RCBO539) transzferáljuk. Az etektraporaciőt GENE. PULSER 11-vel (Bío-Rad Laboratories) végezzük az alábbi körülmények között: (3,290 kV, 975 p.F, 2x1 Ö⁶ COS-7 sejt és 20 pg KL29 500 μΐ OPTEMEM I közegben (Gíbco-BRL:

LIFE TECHNOLOGIES), 0,4 cm~es küvettában. A géntranszferálás után a sejteket centrífugálássaí összegyűjtjük és OPTI-MEM 1 közegben szuszpendáljuk (1 ml/küvetta). 06 vájatü lemez minden vájatába bemérünk 125 μΙ ilyen szuszpenzíót

A lemezt egy éjszakán át 37°C hőmérsékleten %-os szénImazö jtérben inkubáljuk, majd minden egyes vajaihoz hozzáadunk 125 μΙ get, ami 10 % szarvasmarha magzatszérumot (Sanko Jyunyaku), 100 egység/mi nátrium-penicillin 6-t (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES), 100 pg/ml sztreptomicimszulfátot (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES) tartalmaz. A sejteket a következő napig tenyésztjük, majd ezeket használjuk a metika-D-glükopiranozid felvételt gátló aktivitás méréséhez.

?tlFu-D-glükopiranozld felvételt gátló aktivitás mérése A gátló aktivitás méréséhez használt vizsgálati mintákat úgy készítjük el, hogy a vizsgálati vegyüietet dimetil-szulfoxidban oldjuk és az alábbi összetételű pufferral hígítjuk: pH = 7,4 kémhatású puffer, 140 mmöl/l nátrium-klorid, 2 mmól/l kálium-klorid, 1 mmől/l kaiclum-klond, 1 mmól/l magnéziurn-klorid, 5 mmól/l metil-a-D-glükopiranozid, 1(3 mmól/l 2~[4-(2“hidroxi-etil)-1-piperazin0]-etánszufonsav és 5 mmól/l trisz(hidroxí-metil)-amino~metán. Miután eltávolítottak a humán SGLT2-1 expresszáíó COS-7 közegét, minden vájatba bemérük 200 μ| alábbi összetételű

ÍE-Φ *·* .* Λ * 9 -89 * ·<. Α Sfc Α előkezelési puffért: pH ~ 7,4, 140 mmól/l kolln-kfortd, 2 mmólri kálium-klorld, 1 mmól/l kclclum-kfehd, 1 mmól/l magnézium-kbrid, 10 mmól/l 2-[4-(2-hIdroxl-etil)-1-píperazinlQ-etánszuiíonsav és 5 mmól/l InszChidroxi-metilj-amlno-matán, A sejteket ebben a közegben Inkubáljuk 37*C hőmérsékleten 10 percen ét. Miután a puffért eltávolítottuk, ismét bemérünk ebből a pufferből 200 μΐ, és a sejteket 37*C hőmérsékleten inkubáljuk 10 percen át A méréshez használt eiegyet úgy állítjuk elő, hogy 525 μΙ elkészített vizsgálati mintához hozzáadunk 7 μΙ metö-a~D-(Lh'14C) gtükopiranozidot (Amersham Pharmacia Blotch). Kontrollként a vizsgálati vegyületet nem tartalmazó fenti mérési puffért használunk. A vizsgálati vegyület és a nátrium távollétében történő alapfelvétel méréséhez hasonló módon készítők el az eiegyet, de nátrlum-klorid helyett 140 mmól/l koncentrációjú kolin-kloridot használunk. MIuáshez elkészített egyes az eiokezoiesi ul-t mérünk a sejtekhez, és 37*C hőmérsékleten inkubálunk 2 órán át Miután a mé z használt puffért eltávof .s μι au

7,4, 140 mmól/1 kolin-ktorid, 2 mmól/l te -klorid, 1 mmól/l kalcium-klorid, 1 mmól/l magnézíum-kloríd, lö mmőlrt metiha-D-glökoplranozíd, 10 mmól/l 2-(4-(2“hldroxi-~mellI)-1pIperaziniI}~efánszukbnsev és 5 mmól/l trisz(hidroxi-metil)-amino-metán. A mosó puffért regtön eltávolítjuk, és ezt a mosást még kétszer megismételjük, A sejteket 75 μΙ 0,2 mél/l nátrium-hidroxid-cHdat hozzáadásával lízáíjuk. A sejttizátumot PicoRate (Packard) lemezre visszük át, az egyes vájatokba 150 pl MlcroSdnt-40 (Packard) oldatot mórunk, és a radioaktivitást TopCount (Packard) míkrolemez szcínöllációs számlálóval mérjük. Az alapfelvételt minta radioaktlvifásl értékét kivonva kontroli értékéből, megkapjuk a 1ÖÖ %~os érté<·χ.

kei, az SÖ %-os gátlást eredményező koncentrációt (IC_SÖ érték) cié/gátlás görbéből számoljuk ki a legkisebb négyzetek módszerével Az nyékét a 3. táblázatban foglaltuk össze.

/ a konoentrt ázat

(U A minta elkészítése e hmkvénéba Intrwénáwe beink icee mex mere fcO * * » fc fc fcfc fcfc $fc χί fc· * fc J? fc $ fcfc -'ffc

Kísérleti állatként egy éjszakán át éheztetett SD patkányt (CLEA JAPAN, INC., hím, öthetes, 140-170 g) használunk. 60 mg vizsgálati vegyületet 1,8 ml éténél, 7,2 ml pölietiíéngliköl 400 és 9 ml sóoldat elegyében oldunk, és 3,3 mg/ml koncentrációjú oldatot készítünk. Megmérjük a patkányok testtömegét, és 3 ml/kg dózisban (10 mg/kg) a nem altatott állatok farokvénájába injektáljuk a vizsgálati vegyület oldatát. .Az intravénás injektálást 26G injekciós tűvel és 1 ml-es fecskendővel végezzük. Az intravénás injektálás után 2, 5, 10, 20, 30, 60 és '120 perccel vérmintákat veszünk. A vért centrifugáljuk, a hatóanyag koncentrációját él plazmában határozzuk meg.

Kísérleti állatként egy éjszakán át éheztetett SD patkányt (CLEA JAPAN, INC., hím, öthetes, 140-170 g) használunk. Az aktív alakban lévő hatóanyagot 0,5 %-os náthum-karboxi-metil-cellulőz-oldatban 1 mg/ml koncentrációban szuszpendáSjuk vagy oldjuk. Ha így nem kapunk homogén szuszpenziót, az aktív alakban lévő hatóanyagot 100 mg/ml koncentrációban etanolban oldjuk, és ezt az oldatot 99~szeres térfogatú 0,5 %-os nátrium-karboxi-metil-cellulőz-oldafhoz adva, készítjük ei a szuszpenziőf. Az állatok testtömegének lemérése után a fenti folyékony készítményt 10 ml/kg (10 mg/kg) dózisban szájon át adjuk be az állatoknak. Az orális bevitelt patkányoknál alkalmazott gyomorszondával és 2,5 ml-es fecskendővel végezzük. Az orális adagolás után 15, 30, 60, 120 és 240 perccel vérmintákat veszünk. A vért centrifugáljuk, és a plazmában meghatározzuk a hatóanyag koncentrációját.

(3) A hatóanyagkoncentrácló mérése $ X·

Módszer ϊ sen kapott plazma 0,1 mkóhaz a szokásos módon megfelelő mennyiségű belső sxtandsrdet adunk, és a fehérje eltávolításához 1 ml metanolt adunk hozzá. Centrifegálás után a me szárazra pároljuk. A maradékot 300 p dRLC oszlopra. A sztend® ázisban oldjuk, éa 30 pl kivétet injuk ^vételéhez a megfelelő belát det tartalmazó 0/1 ml vak plazmához különböző mennyiségű. aktív alakba?

lévő vizsgálati vegyületet adunk,, és a fentiek szerint elkészítve a mintákat felveszA HPLC analízis körülményei: oszlop: Develosil ODS-UG-5 (4,6-260 rnozgéfázís: acetonithl/10 oszlophőméméklet: 50*0 áramlási sebesség: 1,0 ml/pero;

mérési huliamh nm.

A fontiekben leírt módon nyert plazma 50 μΙ-éhez a szokásos módon hozzáadunk megfelelő mennyiségű belső' szteoderdai és 100 pl desztillált vizet; A hígított plazmát 1 ml diáik-éterrel extraháijuk, Centrifugélás után a dietil-éteres fázist nitrogéngáz áramban szárazra pároljuk, A maradékot 200 pl mozgőfázisban oldjuk és 100 pl kivétet injektálunk az LS-MS/MS rendszerbe, A hatóanyag koncentrációját LC-MS/MS módszerrel határozzuk meg, 50 pl vak plazmához megfelelő belső * X * « * * «9» Α sztenderdet és különböző mennyiségű, aktív alakban lévő vizsgálati vegyüíetet adva, a mintákat a fentiekben leírt módon elkészítve, felvesszük a Az analízis körülménye;

éry C§ (2_s1x2C mozgófázis: acetonítrti/Ö,.1 % eszíophömérsékiet 4CFC;

áramlási sebesség: 0,2 ml/perc.

ionizációs möoszon ESI rav)_s pozitív í táláét r íonperrnef feszültség: 5000 V;

ütköztetés? energia: 1?_sS V; sokszorozó feszültség: 2300 V:

soriasztögáz: 11 BIT;

tus

A koncentrécíó/idö görbe alatti területet úgy az intravénás, mint az orális bevitelnél WlnNonlin Standard (Fharslght Corporation) alkalmazásával határozzuk meg az egyes időpontokban az A), Illetve B) módszerekkel mért koncantrádóértékékből A biológiai hozzáférhetőségei (%) az alábbi képlettel számoljuk ki:

·¥ >

ϊ *>* a görbe alatti terület orális bevitelnél < biológiai hozzáférhetőség % ™----------------------------------------------------------- x 100 a görbe alatti térülőt intravénás bevitelnél

A kapott eredményeket a 4. táblázatban foglaljuk össze.

vizsgálati vegyület (példaszám)	mérési módszer	biológiai hozzáférhetőség (%)
79,	B	27
93,	B	27
94,	B	32
125,	A	15
126.	A	ΪΪ
37.	A	Ö

bérleti állatként egy éjszakán át éheztetett SD patkányokat használunk (Japan SLC, Inc., hím, héthetes, 202-221 g), A vizsgálati vegyöletet 2 mg/mi koncentrációban 0,5 %-os néthum-karboxi-meöi-celluléz-oldatban szuszpendáljuk. Ha ily módon nem kapunk homogén szuszpenziót, az aktív alakban lévő vizsgálati vegyöletet 200 mg/ml koncentrációban etanolhan okijuk, majd 99 térfogafnyí 0,5 %-os nétrium-karhoxi-metil-celluióz-oldatot hozzáadva, 2 mg/ml koncentrációjú szuszpenziét készítőnk A szuszpenziót 0,5 %-os néthum-karlmxhmetíl-oeilulézOÍ'-dettai ígitva 0,6 és 0,2 mg/mi koncentrációjú szuszpenzlökat Is készltunk. Az állatok testtömegének megmérése után szájon át 5 ml,/kg szuszpenziót <1, 3 és 10 mg/kg) $ >

φ φ

j vizsgálati vegyület 1 (példaszám)	dózis (mg/kg)	a vizelettel kiválasztott glükóz mennyisége (mg/24 óra/200 g testtömeg)
79.	1	1,6
3	20,3 :
10	127,5
j 93.	1	U
3	30,6
10	107,3

Négyhetes hím ICR egeret (Japen SLC. Inc», 2025 g, csoportonként 5 állat) 4 órán át éheztetünk, majd a vizsgálati vegyület 209 mg/rb nátríum-karboxI-meW-c^ilolóz-oidatban készült szuszpenzióját adju resztül 10 ml/kg dózisban. Az állatokat 24 órán át megfigyelés alatt tar edményt a 6. táblázatban mutatjuk be.

he %-os

vizsgálati vegyület (példaszám)	| elpusztult állatok száma
120	j 0/5

Claims (3)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1-6 szénatomos alkiltiocsoport, 1-3, nntí glüt es vagy elágazó láncú 1-6 szf k_s ahol R^s jelenti yenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomé® aíkexlcaoport gíOkepranozH-pírazgi

F jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú vagy györüs 2*7 szén mos aeteoport egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szánatenw aíkoxlcsoporttal

9S . ..

#*·»'# „ •í » #*« ·♦ *'*

Sí * * * * *

Sí ÍS« SS ’^¥ gyűrűs 2-7 szénatomos aikcxikarbonilcsoport, míg a másik egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos aikilcsoport; és

R²’ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos aikilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkiltiocsoport glükopiranozil-oxí-pirazol-származék vagy valamely gyógyászati szempontból alkalmazható sója,

7, A 8, igénypont szerinti giükopiranozil-oxhpirazol-származték - ahol T³ jelentése (f) általános képletö csoport, melyen belül P² jelentése egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs 2-7 szénatomos acllcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos aikoxícsoporttaí szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs 2-7 szénatomos acllcsoport, egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs 2-7 szénatomos alkoxlkarbonilcsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs 2-7 szénatomos acllcsoport, egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs 2-7 szénatomos aikcxikarbonilcsoport egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos aikoxícsoporttaí szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs 2-7 szénatomos aikcxikarbonilcsoport; és

Q² jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1 -6 szénatomos aikilcsoport - vagy valamely gyógyászati szempontból alkalmazható sója,

6. A 6„ igénypont szerinti (lj) általános képletű glükopiranozh-oxi-pirazol· származék - ahol

R¹' jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos aikilcsoport;

φ φ X Φ X*Φ ί φ φ φ ΦΦΧ φ φ <

Φ χ χ Φ Φ r és Τ* ec lantosé (e) által öl P“ jelentése egyenes vagy elágazó iy gyűrűs nancu aí toe egyenes vac vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxícaoport vsg^ vagy elagazo láncú 1-6 szél vagy valamely gyógyászati szempontból alkalmazható sója.

Τ' jelenlése (e) általános képi láncú vagy györös 2-7 szénatomos sclicsoport vagy egyenes vagy elágazó láncú nocsoí se rovioszaniancu

10. Άζ δ. igénypont szerinti (Ik) általános képletö - at láncú. 1-3 szénatomos és Γ ec öntése egyenes vagy elágazó lánci ·&.

lesöpört, egyenes egyenes vagy incü vagy györös 2-7 szénatomos acíl láncú ss ács

φ. χ * Φ Φ Φ « Φ φ· φ φ ♦ Φ Φ Φ Φ

Φ φ φ Φ φ ** > * cű vagy gyűrűs 2-7 szénatomos alkoxíkarbonilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú tíkoxtcsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú vagy míg a másik egyenes vagy eia^ láncú 1-3 szél

R²² jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkilct vagy elágazó láncú 1 -3 szénatomos alkoxicsoport vagy egy cú 1-3 szénatomos aiksmoc zíl-oxi-pírazol-származél' elagazo lankalmazható

11. A 10. Igém (f) általános leíű

-oxkpirazökszármazék - ahol T⁴ jí izó láncú vagy gyűrűs 2-7 szénatomos acílosopork vagy elágazó láncú egyenes vagy el láncú vagy gyűrűs 2-7 szénatomos aoilosoport, egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs 2-7 szénatomos alkoxli szubszlituál láncú vagy gyűrűs 2-7 szénatomos aoilosoport; egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs

1, Az (I) általános képletű glökopiranozh-oxi-plrazol származékok, ahol R jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs 2-7 szénatomos acilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs 2-7 szénatomos alkoxíkarbonilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs 2-7 szénatomos acHesoporttal O~ szubsztltuált hidroxlmetilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs 27 szénatomos aíkoxikarboniícsoportial O-szubsztítuált hídroximetiícsoport,

Q és T egyike (a) általános képletű csoport, ahol

P jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs 2-7 szénatomos acilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxlcsoporttal szubsztltuált egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs 2-7 szénatomos acilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs 2-7 szénatomos alkoxikarbonilcsoporttal szubsztltuált egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs 2-7 szénatomos acilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs 2-7 szénatomos alkoxíkarbonilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkoxlcsoporttal szubsztltuált egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs 2-7 szénatomos alkoxíkarbonilcsoport, míg a másik egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-3, azonos vagy különböző halogénatommal szubsztltuált egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, crt jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos

2-7 szénatomos alkoxíkarbonilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos al korcsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs 2-7 szénatomos aikoxikarbonllcsoport; és

Q jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-3 szénatomos alkílesoport - vagy alkalmazható sója.

12. A10. i

1Ö1 ® » A A A * A Ί «Φ» yv <. χ ♦ * « A».» A # V * A * A A * *

R^iZ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1-3 szénatomos aíkílcsoport;

Q⁵ és T⁵ egyikének jelentése (e) általános képletű csoport, melyben belül P³ jelentése egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs 2-7 szénatomos acilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs 2-7 szénatomos aikoxikarbonilcsoport: és R²² jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilosoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1~3 szénatomos alkií-tio~esoport glükopiranozil-oxi-pirazol-származék vagy valamely gyógyászati szempontból alkalmazható sója,

13, A 12, Igénypont szerinti glükopiranozil-oxí-pirazol-származék - ahol T~ jelentése (e) általános képletű csoport, melyen belül P³ jelentése egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs 2-7 szénatomos acilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs 2-7 szénatomos aíkoxíkarbonilcsoport; és

CT jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-3 szénatomos alkilosoport vagy valamely gyógyászati szempontból alkalmazható sója,

14, A 13, igénypont szerinti giükopíranozii-oxi-pirazoí-származék, az alábbiak közül kiválasztva:

4-[(4-izopropox1-fenil)~metilj-'1-ízopropil-3-(8-0~metoxi-karboníl'-S-D-glükO“ plranozil-oxs)-5-metil-pirazol,

3-(6-O-etoxi-karbonil-B~D-glükopiranozii-oxí)~4-í(4-izopropoxi-fenH)-metiö-1 -izopropil-S-metíl-pirazoí,