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CN111989103A - 药物组合物、其治疗方法和用途 - Google Patents

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CN111989103A
CN111989103A CN201980026070.5A CN201980026070A CN111989103A CN 111989103 A CN111989103 A CN 111989103A CN 201980026070 A CN201980026070 A CN 201980026070A CN 111989103 A CN111989103 A CN 111989103A
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alkyl
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cycloalkyl
aoc3
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CN201980026070.5A
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J·黎曼
T·克莱因
M·马克
E·W·马尤
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Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
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Abstract

本发明涉及一种根据本发明的药物组合，该药物组合包含根据式(I)的AOC3抑制剂和SGLT2抑制剂，式(I)中R1和A如本文所定义。此外，本发明涉及用于在需要其的患者中预防、减缓进展、延缓或治疗纤维化病症、代谢障碍、炎症、眼部疾病、神经炎症或癌症的方法，其特征在于，将根据本发明的药物组合给予该患者。

Description

药物组合物、其治疗方法和用途
技术领域
本发明涉及一种包含如下文所定义的式(I)的AOC3抑制剂和SGLT2抑制剂的药物组合和药物组合物。此外，本发明涉及用于在需要其的患者中治疗或预防纤维化疾病、代谢疾病、炎性疾病、眼部疾病、神经炎性疾病或癌症的方法，其特征在于，将该药物组合或组合物给予该患者。此外，本发明涉及该药物组合或组合物在方法中的用途，该方法用于治疗或预防如上文或下文所述的疾病。
此外，本发明涉及如上文或下文所定义的式(I)的AOC3抑制剂用于制造药剂的用途，该药剂用于如上文和下文所述方法。
此外，本发明涉及SGLT2抑制剂用于制造药剂的用途，该药剂用于在如上文和下文所述方法。
本发明还涉及根据本发明的药物组合或组合物用于制造用于在如上文和下文所述方法中使用的药剂的用途。
背景技术
AOC3(含铜胺氧化酶3；血管黏着蛋白1)的酶活性已在1967年描述为慢性肝病患者的血浆中的单胺氧化酶活性(Gressner,A.M.等人，1982,J.Clin.Chem.Clin.Biochem.20:509-514；McEwen,C.M.,Jr.等人，1967,J.Lab Clin.Med.70:36-47)。AOC3在人类基因组中具有两个紧密同源的基因：相当于二胺氧化酶的AOC1(Chassande,O.等人，1994,J.Biol.Chem.269:14484-14489)和AOC2(一种在视网膜中特异性表达的SSAO)(Imamura,Y.et al.，1997,Genomics 40:277-283)。AOC4是由于内部终止密码子而不会在人类中产生功能性基因产物的序列(Schwelberger,H.G.,2007,J.Neural Transm.114:757-762)。
该酶在活性侧含有经氧化的2,4,5-三羟基-苯丙胺酸醌(TPQ)和铜离子。此特征催化中心对氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO，含铜胺:氧氧化还原酶(去胺基))进行分类：II型膜蛋白与若干其他二胺和赖胺酰氧化酶一起属于含铜胺氧化酶家族。然而，赖胺酰氧化酶与AOC3的区别可在于其对二胺的优先性和对胺基脲抑制的低敏感性(Dunkel,P.等人，2008,Curr.Med.Chem.15:1827-1839)。另一方面，单胺氧化酶在其反应中心含有黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)辅因子，此单胺氧化酶为(例如)单胺氧化酶A(MAO-A)和单胺氧化酶B(MAO-B)，且因此按照不同的反应方案。
AOC3抑制剂代表正被开发用于治疗或改善各种适应症的一类新颖试剂，所述适应症包括炎性和纤维化疾病，例如NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、肺纤维化、视网膜病和肾病。例如，WO 2017/194453中披露了AOC3抑制剂及其用途。
SGLT2抑制剂代表一类用于治疗糖尿病、特别是用于改善患有2型糖尿病的患者中血糖控制的试剂。例如，WO 2001/27128和WO 2005/092877中披露了SGLT2抑制剂及其用途。
发明目的
本发明的一个目的是提供一种药物组合或药物组合物以及一种用于预防、减缓进展、延缓或治疗纤维化疾病的方法。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合或药物组合物以及一种用于预防、减缓进展、延缓或治疗代谢疾病的方法。
本发明的另外一个目的是提供一种药物组合或药物组合物以及一种用于预防、减缓进展、延缓或治疗炎性疾病的方法。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合或药物组合物以及一种用于预防、减缓进展、延缓或治疗眼部疾病的方法。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合或药物组合物以及一种用于预防、减缓进展、延缓或治疗神经炎性疾病的方法。
本发明的另外一个目的是提供一种药物组合或药物组合物以及一种用于预防、减缓进展、延缓或治疗癌症的方法。
通过上文和下文以及实施例的描述，本发明的另外的目的对于本领域技术人员而言变得清楚。
发明内容
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于预防、减缓进展、延缓或治疗一种或多种纤维化疾病的药物组合或药物组合物，该药物组合或药物组合物包含如下文所定义的式(I)的AOC3抑制剂和如下文所定义的SGLT2抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于预防、减缓进展、延缓或治疗代谢疾病的药物组合或药物组合物，该药物组合或药物组合物包含如下文所定义的式(I)的AOC3抑制剂和如下文所定义的SGLT2抑制剂。
此外，本发明的另一个实施方案涉及一种用于预防、减缓进展、延缓或治疗炎性疾病的药物组合或药物组合物，该药物组合或药物组合物包含如下文所定义的式(I)的AOC3抑制剂和如下文所定义的SGLT2抑制剂。
此外，本发明的另一个实施方案涉及一种用于预防、减缓进展、延缓或治疗眼部疾病的药物组合或药物组合物，该药物组合或药物组合物包含如下文所定义的式(I)的AOC3抑制剂和如下文所定义的SGLT2抑制剂。
此外，本发明的另一个实施方案涉及一种用于预防、减缓进展、延缓或治疗神经炎症的药物组合或药物组合物，该药物组合或药物组合物包含如下文所定义的式(I)的AOC3抑制剂和如下文所定义的SGLT2抑制剂。
此外，本发明的另一个实施方案涉及一种用于预防、减缓进展、延缓或治疗癌症的药物组合或药物组合物，该药物组合或药物组合物包含如下文所定义的式(I)的AOC3抑制剂和如下文所定义的SGLT2抑制剂。
因此，在第一方面中，本发明提供一种药物组合或药物组合物，其包含：
(a)式(I)的AOC3抑制剂：
Figure BDA0002725931620000031
其中：
A选自由N和CH组成的组A-G1；
R1选自由以下组成的组R1-G1：
C1-6-烷基、C3-6-环烷基、杂环基、-O-R2、-S-R2、-NH-R2和-N(R2)2，
其中每个R2独立地选自由以下组成的组R2-G1：C1-6-烷基、C3-6-环烷基、杂环基、-(C1-2-烷基)-(C3-6-环烷基)、-(C1-2-烷基)-杂环基、-(C1-2-烷基)-芳基、-(C1-2-烷基)-杂芳基和-(C1-2-烷基)-C≡CH；
其中，R1和R2的每个杂环基是4元至7元饱和碳环基团，
其中1或2个CH2-部分彼此独立地由选自以下的原子或基团代替：NH、O、S、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-C(＝O)-；且
其中，每个芳基选自由苯基和萘基组成的组；且
其中，每个杂芳基是含有1、2或3个彼此独立地选自＝N-、-NH-、-O-和-S-的杂原子的5元或6元杂芳香族环，其中在含有-CH＝N-单元的杂芳香族基团中，此基团任选地由-NH-C(＝O)-代替；且
其中，R1和R2的每个烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地独立地由一个或多个F、Cl、CN、OH、C1-3-烷基、-O-(C1-3-烷基)、-C(＝O)-(C1-3-烷基)和-C(＝O)-(C3-7-环烷基)取代；
其中上述烷基和-O-烷基中的每一个可是直链或支链的且任选地由一个或多个F取代；
其互变异构体或立体异构体，
或其盐、特别是其药学上可接受的盐，
或其溶剂合物或水合物，
以及
(b)SGLT2抑制剂。
根据本发明的另一方面，提供了一种治疗与AOC3相关或由其调节的疾病的方法，其特征在于，将如上文和下文所定义的式(I)的AOC3抑制剂和SGLT2抑制剂例如组合或交替给予患者。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于方法的药物组合或药物组合物，该方法用于在需要其的患者中预防、减缓进展、延缓或治疗一种或多种纤维化、代谢、炎性、眼部、神经炎性疾病或癌症。
根据本发明的另一方面，提供了如上文和下文所定义的式(I)的AOC3抑制剂用于制造药剂的用途，该药剂用于在需要其的患者中预防、减缓进展、延缓或治疗一种或多种纤维化、代谢、炎性、眼部、神经炎性疾病或癌症，其特征在于，将如上文和下文所定义的式(I)的AOC3抑制剂与SGLT2抑制剂例如组合或交替给予该患者。
根据本发明的另一方面，提供了SGLT2抑制剂用于制造药剂的用途，该药剂用于在需要其的患者中预防、减缓进展、延缓或治疗一种或多种纤维化、代谢、炎性、眼部、神经炎性疾病或癌症，其特征在于，将该SGLT2抑制剂与如上文和下文所定义的式(I)的AOC3抑制剂例如组合或交替给予该患者。
根据本发明的另一方面，提供了根据本发明的药物组合或药物组合物用于制造药剂的用途，该药剂用于预防、减缓进展、延缓或治疗一种或多种纤维化、代谢、炎性、眼部、神经炎性疾病或癌症。
定义
以下定义可有助于理解本发明的描述。这些旨在作为一般定义并且决不应将本发明的范围仅限于那些术语，而是为了更好地理解以下描述而提出的。
除非上下文另有要求或特别地作出相反陈述，否则在本文中作为单数整数、步骤或要素所列举的本发明的整数、步骤或要素清楚地包括所列举的整数、步骤或要素的单数和复数形式二者。
贯穿本说明书，除非上下文另有要求，否则词语“包含(comprise)”或变体(诸如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”)将被理解为意味着包括所陈述的步骤或要素或整数或者步骤或要素或整数的组，但不排除任何其他步骤或要素或整数或者要素或整数的组。因此，在本说明书的上下文中，术语“包含”意指“主要包括，但不一定仅包括”。
本领域技术人员将认识到，除了特别描述的那些，本文描述的发明易于变化和修改。应理解，本发明包括所有此类变化和修改。本发明还包括在本说明书中单独或共同提及或指出的所有步骤、特征、组合物和化合物以及所述步骤或特征中的任何和所有组合或任两个或更多个。
如本文所使用的术语“取代的”意指指定原子、基团或部分上的任一个或多个氢由所选自指示的基团代替，条件是不超过该原子的正常化合价且该取代产生可接受的稳定化合物。
在下文所定义的基团(group,radical)或部分中，碳原子的数目通常在基团之前指定，例如，C1-6烷基意指具有1个至6个碳原子的烷基。一般而言，对于包含两个或更多个子基团的基团，最后命名的子基团是基团连接点，例如，取代基“芳基-C1-3-烷基-”意指结合至C1-3-烷基-的芳基，C1-3-烷基-结合至核心或取代基所连接的基团。
如果本发明的化合物以化学名称的形式描述，并且在任何差异的情况下作为化学式，则应以该式为主。
子式中可使用星号指示与如所定义的核心分子连接的键。
取代基的原子编号以最接近核心或取代基所连接的基团的原子起始。
例如，术语“3-羧基丙基”代表以下取代基：
Figure BDA0002725931620000061
其中，该羧基连接至丙基的第三碳原子。术语“1-甲基丙基-”、“2,2-二甲基丙基-”或“环丙基甲基-”基团代表以下基团：
Figure BDA0002725931620000062
子式中可使用星号以指示与如所定义的核心分子连接的键。
在基团的定义中，术语“其中各X、Y和Z基团任选地由……取代”等表示各基团X、各基团Y和各基团Z各自作为单独基团或各自作为所组成的基团的一部分可以如所定义的被取代。例如，定义“Rex表示H、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-，其中各烷基任选地由一个或多个Lex取代”等意指在包含术语烷基的各前述基团中，即在各基团C1-3-烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基和C1-3-烷基-O-中，该烷基部分可以由所定义的Lex取代。
在下文中，术语二环包括螺环。
除非明确指示，否则在整个本说明书和随附的权利要求书中，所给化学式或名称应涵盖其互变异构体和其所有立体、光学和几何异构体(例如，对映体、非对映体、E/Z异构体等)和外消旋物，以及不同比例的分离的对映体的混合物、非对映体的混合物，或其中存在此异构体和对映体的任一个上述形式的混合物，以及盐(包括其药学上可接受的盐)和其诸如水合物的溶剂合物，包括游离化合物的溶剂合物或该化合物的盐的溶剂合物。
本文中采用的词组“药学上可接受”以指在合理医学判断范畴内适合与人类和动物组织接触使用且无过量毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，且与合理收益/风险比相当的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用的“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制得其酸盐或碱盐而经修饰。药学上可接受的盐的实施例包括，但不限于，碱性残基(例如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱或有机盐；等等。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物来合成。通常，此类盐可通过以下来制备：使这些化合物的游离酸或碱形式与足够量的适当碱或酸在水中或在诸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈或其混合物的有机稀释剂中反应。
除上文所述外，可用于(例如)纯化或分离本发明的化合物的其他酸的盐也构成本发明的一部分。
术语“卤素”通常表示氟、氯、溴和碘。
术语“C1-n-烷基”(其中n是1至n的整数)单独或与另一基团组合表示具有1至n个C原子的非环状、饱和、支链的或直链的烃基团。例如，术语C1-5-烷基涵盖基团H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-和H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
术语“C3-n-环烷基”(其中n是4至n的整数)单独或与另一基团组合表示具有3至n个C原子的环状、饱和、无支链的烃基基团。环状基团可以为单环、双环、三环或螺环，最优选的是单环。这些环烷基的实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环十二烷基、二环[3.2.1.]辛基、螺[4.5]癸基、降蒎基(norpinyl)、降冰片基(norbonyl)、降蒈基(norcaryl)、金刚烷基等。
许多上文所给术语可在式或基团的定义中重复使用，且在各情形下均彼此独立地具有上文所给含义中的一个。
如上文和下文所定义的所有其他部分和取代基可由一个或多个F原子取代。
本申请中引用的所有参考文献都特别地以其全文通过交叉引用并入。对任何此类文件的提及不应被解释为承认该文件形成公知常识的一部分或是现有技术。
在本说明书的上下文中，术语“给予(administering)”和该术语的变体(包括“给予(administer)”和“给予(administration)”)包括通过任何适当的手段将本发明的化合物或组合物接触、施用、递送或提供至生物体或表面。在本说明书的上下文中，术语“治疗”是指以无论什么任何方式救治疾病状态或症状，预防疾病建立，或以其他方式预防、阻碍、延迟或逆转疾病或其他不希望的症状的进展的任何和所有用途。
在本说明书的上下文中，术语“有效量”在其含义内包括足够但无毒量的本发明化合物或组合物以提供希望的效果。因此，术语“治疗有效量”在其含义内包括足够但无毒的量的本发明化合物或组合物以提供希望的治疗效果。所需的确切量将因受试者而异，取决于诸如所治疗的物种，受试者的性别、年龄和一般状况，所治疗病症的严重性，所给予的特定试剂，给予方式等因素。因此，不可能指定确切的“有效量”。然而，对于任何给定的情况，本领域普通技术人员可以确定适当的“有效量”。
根据本发明的药物组合物的术语“活性成分”意指根据本发明的AOC3抑制剂和/或SGLT2抑制剂。
本发明范围内的术语“AOC3”涉及含铜胺氧化酶3；也称为血管黏着蛋白1(VAP-1)，也称为氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)酶，称为伯胺氧化酶、血浆胺氧化酶和苄胺氧化酶。该酶在活性侧含有经氧化的2,4,5-三羟基-苯丙胺酸醌(TPQ)和铜离子。此特征催化中心对胺基脲敏感性胺氧化酶(SSAO，含铜胺:氧氧化还原酶(去胺基))进行分类：II型膜蛋白与若干其他二胺和赖胺酰氧化酶一起属于含铜胺氧化酶家族。然而，赖胺酰氧化酶与AOC3的区别可在于其对二胺的优先性和对胺基脲抑制的低敏感性(Dunkel,P.等人，2008,Curr.Med.Chem.15:1827-1839)。在本发明的范围内，AOC3用于描述氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)酶。
本发明范围内的术语“AOC3抑制剂”涉及对AOC3酶、特别是人类AOC3表现出抑制作用的化合物，特别是式(I)的吡啶基衍生物。以IC50测量的对AOC3的抑制作用例如低于5000nM、优选低于1000nM、更优选低于300nM并且最优选低于100nM。对AOC3的抑制作用可以通过文献中已知的方法测定，特别是如申请WO 2017/194453(第25/28页)中所述的，将该申请以其全文通过引用并入本文。术语“AOC3抑制剂”还包括其任何药学上可接受的盐、其水合物和溶剂合物，包括各自的结晶形式或多晶型。
本发明范围内的术语“SGLT2抑制剂”涉及对钠-葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)、特别是人类SGLT2显示出抑制作用的化合物。以IC50测量的对hSGLT2的抑制作用优选低于1000nM、甚至更优选低于100nM、最优选低于50nM。SGLT2抑制剂的IC50值通常高于0.01nM、或者甚至等于或高于0.1nM。对hSGLT2的抑制作用可以通过文献中已知的方法测定，特别是如申请WO2005/092877或WO 2007/093610(第23/24页)中所述的，将这些申请以其全文通过引用并入本文。术语“SGLT2抑制剂”还包括其任何药学上可接受的盐、其水合物和溶剂合物，包括各自的结晶形式。
术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”包括对已经，特别是以明显形式，发展所述病症的患者的治疗性治疗。治疗性治疗可以是对症治疗以便减轻特定适应症的症状，或病因治疗以便逆转或部分逆转适应症的病症或者停止或减缓疾病的进展。因此，本发明的组合物和方法可以例如用作经一段时间的治疗性治疗以及用于慢性疗法。
术语“预防性治疗”、“预防治疗”和“预防”可互换使用，并且包括对处于发展上文提及病症风险的患者的治疗，从而降低所述风险。
人类患者的术语“身体质量指数”或“BMI”被定义为以千克计体重除以以米计身高平方，使得BMI具有kg/m2的单位。
术语“超重”被定义为其中个体具有大于或25kg/m2并且小于30kg/m2的BMI的病症。术语“超重”和“肥胖前期”可互换使用。
术语“肥胖”或“是肥胖的”等被定义为其中个体具有等于或大于30kg/m2的BMI的病症。根据WHO定义，可以将术语肥胖进行如下分类：术语“I类肥胖”是其中BMI等于或大于30kg/m2但低于35kg/m2的病症；术语“II类肥胖”是其中BMI等于或大于35kg/m2但低于40kg/m2的病症；术语“III类肥胖”是其中BMI等于或大于40kg/m2的病症。
适应症肥胖特别地包括外源性肥胖、高胰岛素血症性肥胖、原生质增生性(hyperplasmic)肥胖、骺板增生性肥胖症(hyperphyseal adiposity)、原生质减少性(hypoplasmic)肥胖、甲状腺功能减退性肥胖、下丘脑性肥胖、症状性肥胖、婴儿肥胖、上身肥胖、营养性肥胖、性腺机能减退性肥胖、中心性肥胖、内脏性肥胖、腹部肥胖。
术语“内脏性肥胖”被定义为其中男性腰臀比测量为大于或等于1.0并且女性腰臀比测量为大于或等于0.8的病症。它定义了胰岛素抵抗和前驱糖尿病的发展的风险。
术语“腹部肥胖”通常被定义为其中男性腰围>40英寸或102cm并且女性腰围>35英寸或94cm的病症。对于日本族群或日本患者，腹部肥胖可被定义为男性腰围≥85cm并且女性腰围≥90cm(参见例如日本代谢综合征诊断调查委员会)。
术语“血糖正常”被定义为其中受试者具有在大于70mg/dL(3.89mmol/L)并且小于100mg/dL(5.6mmol/L)的正常范围内的空腹血液葡萄糖浓度的病症。词语“空腹”具有作为医学术语的通常含义。
术语“高血糖”被定义为其中受试者具有高于正常范围(大于100mg/dL(5.6mmol/L))的空腹血液葡萄糖浓度的病症。词语“空腹”具有作为医学术语的通常含义。
术语“低血糖”被定义为其中受试者具有低于正常范围(特别是低于70mg/dL(3.89mmol/L))血液葡萄糖浓度的病症。
术语“餐后高血糖”被定义为其中受试者具有大于200mg/dL(11.11mmol/L)的餐后2小时血液葡萄糖或血清葡萄糖浓度的病症。
术语“空腹血糖受损”或“IFG”被定义为其中受试者具有在从100至125mg/dl(即，从5.6至6.9mmol/l)范围内、特别地大于110mg/dl并且小于126mg/dl(7.00mmol/L)的空腹血液葡萄糖浓度或空腹血清葡萄糖浓度的病症。具有“正常空腹葡萄糖”的受试者具有小于100mg/dl(即，小于5.6mmol/l)的空腹葡萄糖浓度。
术语“葡萄糖耐量受损”或“IGT”被定义为其中受试者具有大于140mg/dl(7.78mmol/L)并且小于200mg/dL(11.11mmol/L)的餐后2小时血液葡萄糖或血清葡萄糖浓度的病症。异常葡萄糖耐量(即，餐后2小时血液葡萄糖或血清葡萄糖浓度)可测量为在禁食后服用75g葡萄糖后2小时时以mg葡萄糖/dL血浆计的血糖水平。具有“正常葡萄糖耐量”的受试者具有小于140mg/dl(7.78mmol/L)的餐后2小时血液葡萄糖或血清葡萄糖浓度。
术语“高胰岛素血症”被定义为其中患有胰岛素抵抗(血糖正常或不正常)的受试者的空腹或餐后血清或血浆胰岛素浓度超过具有<1.0(男性)或<0.8(女性)的腰臀比的未患有胰岛素抵抗的正常瘦个体的空腹或餐后血清或血浆胰岛素浓度的病症。
术语“胰岛素敏感的”、“胰岛素抵抗改善的”或“胰岛素抵抗降低的”是同义的并且可互换使用。
术语“胰岛素抵抗”被定义为其中需要超过对葡萄糖负荷的正常反应的循环胰岛素水平以维持血糖正常状态的状态(Ford ES等人JAMA.(2002)287:356-9)。测定胰岛素抵抗的方法是血糖正常-高胰岛素血症性钳夹测试。胰岛素与葡萄糖的比率在组合的胰岛素-葡萄糖输注技术的范围内测定。发现如果葡萄糖吸收低于所研究的背景群体的第25百分位数，则存在胰岛素抵抗(WHO定义)。比钳夹测试更省力的是所谓的最小模型，其中在静脉内葡萄糖耐量测试期间，以固定的时间间隔测量血液中的胰岛素和葡萄糖浓度，并且由此计算胰岛素抵抗。使用这种方法，不可能在肝脏胰岛素抵抗与外周胰岛素抵抗之间作出区分。
此外，胰岛素抵抗、患有胰岛素抵抗的患者对疗法的反应、胰岛素敏感性和高胰岛素血症可以通过评估“胰岛素抵抗的稳态模型评估(HOMA-IR)”得分来量化，该得分是胰岛素抵抗的可靠指标(Katsuki A等人Diabetes Care 2001；24:362-5)。进一步参考用于测定胰岛素敏感性的HOMA指数的方法(Matthews等人,Diabetologia 1985,28:412-19)、用于测定完整胰岛素原与胰岛素的比率的方法(Forst等人Diabetes 2003,52(增刊1):A459)以及血糖正常钳夹研究。此外，可以监测血浆脂联素水平作为胰岛素敏感性的潜在替代指标。通过稳态评估模型(HOMA)-IR得分得到的胰岛素抵抗估值用下式来计算(Galvin P等人Diabet Med 1992；9:921-8)：
HOMA-IR＝[空腹血清胰岛素(μU/mL)]×[空腹血浆葡萄糖(mmol/L)/22.5]
通过计算HOMA-IR得分，可以在这些个体中确认胰岛素抵抗。出于本发明的目的，胰岛素抵抗被定义为其中个体具有>4.0的HOMA-IR得分或高于如实验室进行葡萄糖和胰岛素测定所定义的正常范围的上限的HOMA-IR得分的临床病症。
通常，在日常临床实践中使用其他参数来评估胰岛素抵抗。优选地，使用患者的甘油三酯浓度，例如，因为增加的甘油三酯水平与胰岛素抵抗的存在显著相关。
可能患有胰岛素抵抗的个体是具有以下属性中的两个或更多个的那些：1)超重或肥胖，2)高血压，3)高血脂，4)一个或多个诊断患有IGT或IFG或2型糖尿病的1级亲属。
具有IGT或IFG或2型糖尿病发展倾向的患者是患有高胰岛素血症的具有血糖正常的那些，并且根据定义是胰岛素抵抗的。患有胰岛素抵抗的典型患者通常是超重或肥胖的。如果可以检测到胰岛素抵抗，这是前驱糖尿病存在的特别强烈的指征。因此，为了维持葡萄糖稳态，人可能需要多达2-3倍于健康人的胰岛素，而且这不导致任何临床症状。
“前驱糖尿病”是一般术语，该术语是指介于正常葡萄糖耐量(NGT)与显性2型糖尿病(T2DM)之间的中间阶段，也被称为中间型高血糖症。因此，在本发明的一个方面，如果HbA1c大于或等于5.7％并且小于6.5％，则在个体中被诊断出“前驱糖尿病”。根据本发明的另一方面，“前驱糖尿病”代表3组个体：仅患有葡萄糖耐量受损(IGT)的个体、仅患有空腹葡萄糖受损(IFG)的个体、或患有IGT和IFG二者的个体。IGT和IFG通常具有不同的病理生理学病因，然而患者中也可以存在具有这两种特征的混合病症。因此，在本发明的另一个方面，被诊断患有“前驱糖尿病”的患者是被诊断患有IGT或被诊断患有IFG或被诊断患有IGT和IFG二者的个体。根据美国糖尿病协会(ADA)的定义并且在本发明的方面的上下文中，被诊断患有“前驱糖尿病”的患者是具有以下各项的个体：
a)<100mg/dL[1mg/dL＝0.05555mmol/L]的空腹血浆葡萄糖(FPG)浓度和在≥140mg/dL与<200mg/dL之间的范围内的通过75g口服葡萄糖耐量测试(OGTT)测量的2小时血浆葡萄糖(PG)浓度(即，IGT)；或者
b)在≥100mg/dL与<126mg/dL之间的空腹血浆葡萄糖(FPG)浓度和<140mg/dL的通过75g口服葡萄糖耐量测试(OGTT)测量的2小时血浆葡萄糖(PG)浓度(即，IFG)；或者
c)在≥100mg/dL与<126mg/dL之间的空腹血浆葡萄糖(FPG)浓度和在≥140mg/dL与<200mg/dL之间的范围内的通过75g口服葡萄糖耐量测试(OGTT)测量的2小时血浆葡萄糖(PG)浓度(即，IGT和IFG二者)。
患有“前驱糖尿病”的患者是预先有发展为2型糖尿病倾向的个体。前驱糖尿病将IGT的定义扩展到包括空腹血液葡萄糖在≥100mg/dL的高正常范围内的个体(J.B.Meigs等人Diabetes 2003；52:1475-1484)。将前驱糖尿病鉴定为严重健康威胁的科学和医学基础列于American Diabetes Association和National Institute of Diabetes andDigestive and Kidney Diseases联合发布的题为“2型糖尿病的预防或延缓”的立场声明中(Diabetes Care 2002；25:742-749)。
研究胰腺β细胞功能的方法与关于胰岛素敏感性、高胰岛素血症或胰岛素抵抗的以上方法相似：例如，通过测定β细胞功能的HOMA指数(稳态模型评估)HOMA-B(Matthews等人Diabetologia 1985,28:412-19)、完整胰岛素原与胰岛素的比率(Forst等人Diabetes2003,52(增刊1):A459)、口服葡萄糖耐量测试或进餐耐量测试后的第一和第二阶段胰岛素分泌(Stumvoll等人Diabetes care 2000,23:295-301)、口服葡萄糖耐量测试或进餐耐受性测试后的胰岛素/C-肽分泌，或者通过在频繁采样的静脉葡萄糖耐量测试后采用高血糖钳夹研究和/或最小模型建立(Stumvoll等人Eur J Clin Invest 2001,31:380-81)，可以测量β细胞功能的改善。
术语“1型糖尿病”被定义为其中在对胰腺β细胞或胰岛素的自身免疫的存在下，受试者具有大于125mg/dL(6.94mmol/L)的空腹血液葡萄糖或血清葡萄糖浓度的病症。如果进行葡萄糖耐量测试，在对胰腺β细胞或胰岛素的自身免疫的存在下，糖尿病患者的血糖水平将在空腹服用75g葡萄糖2后小时时具有超过200mg葡萄糖/dL(11.1mmol/l)血浆。在葡萄糖耐量测试中，在禁食10-12小时后向受测试患者口服给予75g葡萄糖，并且在服用葡萄糖之前以及在服用它后1小时和2小时时即刻记录血糖水平。通过检测循环胰岛细胞自身抗体[“1A型糖尿病”](即，以下各项中至少之一)，可以观察到对胰腺β细胞的自身免疫的存在：GAD65[谷氨酸脱羧酶-65]、ICA[胰岛细胞细胞质]、IA-2[酪氨酸磷酸酶样蛋白IA-2的胞质内域]、ZnT8[锌转运蛋白-8]或抗胰岛素；或不存在典型的循环自身抗体[1B型糖尿病]的其他自身免疫迹象，即，如通过胰腺活组织检查或成像检测的)。典型地，存在遗传易感性(例如，HLA、INS VNTR和PTPN22)，但情况并非总是如此。
术语“2型糖尿病”或“T2DM”被定义为其中受试者具有大于125mg/dL(6.94mmol/L)的空腹血液葡萄糖或血清葡萄糖浓度的病症。血液葡萄糖值的测量是常规医学分析中的标准程序。如果进行葡萄糖耐量测试，糖尿病患者的血糖水平将在空腹服用75g葡萄糖后2小时时超过200mg葡萄糖/dL(11.1mmol/l)血浆。在葡萄糖耐量测试中，在禁食10-12小时后向受测试患者口服给予75g葡萄糖，并且在服用葡萄糖之前以及在服用它后1小时和2小时时即刻记录血糖水平。在健康受试者中，服用葡萄糖前的血糖水平将在60与110mg/dL血浆之间，服用葡萄糖后1小时时是小于200mg/dL，并且2小时后是小于140mg/dL。如果在2小时后该值在140与200mg之间，则这被认为是异常葡萄糖耐量。
术语“晚期2型糖尿病”包括具有继发性药物失效、胰岛素疗法的适应症和进展为微血管和大血管并发症(例如，糖尿病性肾病或冠心病(CHD))的患者。
术语“HbA1c”是指血红蛋白B链的非酶糖化的产物。其测定是本领域技术人员所熟知的。在监测糖尿病的治疗中，HbA1c值格外重要。由于其产生主要取决于血糖水平和红细胞的寿命，因此在“血糖记忆”意义上HbA1c反映了前4-6周的平均血糖水平。其HbA1c值通过加强的糖尿病治疗(即，<样品中总血红蛋白的6.5％)被持续良好调节的糖尿病患者显著更好地受保护免遭糖尿病微血管病变。例如，二甲双胍本身实现了在糖尿病患者HbA1c值上约1.0％-1.5％量级的平均改善。在所有糖尿病患者中，HbA1c值的这种降低不足以达到<7％或<6.5％、并且优选<6％的HbA1c的希望目标范围。
在本发明范围内的术语“血糖控制缺乏”或“血糖控制不足”意指其中患者显示出高于6.5％、特别是高于7.0％、甚至更优选高于7.5％、尤其是高于8％的HbA1c值的病症。
“代谢综合征”(也称为“X综合征”(当在代谢障碍的上下文中使用时)，也称为“代谢紊乱综合征”)是基本特征为胰岛素抵抗的症候群(Laaksonen DE等人Am J Epidemiol2002；156:1070-7)。根据ATP III/NCEP指南(Executive Summary of the Third Reportof the National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection,Evaluation,and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult TreatmentPanel III)JAMA:Journal of the American Medical Association(2001)285:2486-2497)，当存在以下风险因素中的三种或更多种时，进行代谢综合征的诊断：
1.腹部肥胖，被定义为男性腰围>40英寸或102cm，并且女性腰围>35英寸或94cm；或者对于日本族群或日本患者，被定义为男性腰围≥85cm，并且女性腰围≥90cm；
2.甘油三酯：≥150mg/dL
3.男性HDL胆固醇<40mg/dL
4.血压≥130/85mm Hg(SBP≥130或DBP≥85)
5.空腹血液葡萄糖≥100mg/dL
NCEP定义已经过验证(Laaksonen DE等人Am J Epidemiol.(2002)156:1070-7)。血液中的甘油三酯和HDL胆固醇也可以通过医学分析中的标准方法测定，并且例如在Thomas L(编辑):“Labor und Diagnose”,TH-Books Verlagsgesellschaft mbH,Frankfurt/Main,2000中描述。
具体实施方式
根据本发明的方面，特别是药物组合物、组合、方法和用途，是指如上文和下文中定义的式(I)的AOC3抑制剂、或其药学上可接受的盐。
优选地，AOC3抑制剂选自由式(I)的化合物的组成的组G1：
Figure BDA0002725931620000151
其中：
A选自由N和CH组成的组A-G1；
R1选自由以下组成的组R1-G1：
C1-6-烷基、C3-6-环烷基、杂环基、-O-R2、-S-R2、-NH-R2和-N(R2)2，其中每个R2独立地选自由以下组成的组R2-G1：C1-6-烷基、
C3-6-环烷基、杂环基、-(C1-2-烷基)-(C3-6-环烷基)、-(C1-2-烷基)-杂环基、-(C1-2-烷基)-芳基、-(C1-2-烷基)-杂芳基和-(C1-2-烷基)-C≡CH；
其中，R1和R2的每个杂环基是4元至7元饱和碳环基团，其中1或2个CH2-部分彼此独立地由选自以下的原子或基团代替：NH、O、S、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-C(＝O)-；且
其中，每个芳基选自由苯基和萘基组成的组；且
其中，每个杂芳基是含有1、2或3个彼此独立地选自＝N-、-NH-、-O-和-S-的杂原子的5元或6元杂芳香族环，其中在含有-CH＝N-单元的杂芳香族基团中，此基团任选地由-NH-C(＝O)-代替；且
其中，R1和R2的每个烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地独立地由一个或多个F、Cl、CN、OH、C1-3-烷基、-O-(C1-3-烷基)、-C(＝O)-(C1-3-烷基)和-C(＝O)-(C3-7-环烷基)取代；
其中上述烷基和-O-烷基中的每一个可是直链或支链的且任选地由一个或多个F取代；
其互变异构体或立体异构体，
或其盐、特别是其药学上可接受的盐，
或其溶剂合物或水合物。
式(I)的化合物及其合成方法描述于WO 2017/194453中。
在以下实施方案中，描述了根据式(I)的化合物：
除非另有说明，否则基团、残基和取代基、尤其是A、R1和R2如上文和下文所定义。若残基、取代基或基团在化合物中出现若干次，如(例如)R2，则其可具有相同或不同含义。将在下文中给出根据本发明的化合物的各个基团和取代基的一些优选的含义。这些定义中的任一个和每一个可彼此组合。
A:
A-G1:
基团A优选地选自如上文所定义的组A-G1。
A-G2:
在另一实施方案中，基团A选自由N组成的组A-G2。
A-G3:
在另一实施方案中，基团A选自由CH组成的组A-G3。
R1:
R1-G1:
基团R1优选地选自如上文所定义的组R1-G1。
R1-G2:
在一个实施方案中，基团R1选自由以下组成的组R1-G2：
C1-4-烷基、C3-5-环烷基、杂环基、-O-R2、-S-R2、-NH-R2和-N(R2)2；
其中，每个杂环基是4元至6元饱和碳环基团，其中1或2个CH2-部分由选自NH、O或S的杂原子代替；且
其中，每个烷基、环烷基或杂环基任选地独立地由1至5个F和/或1至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：Cl、CN、OH、C1-2-烷基、-O-(C1-2-烷基)、-C(＝O)-(C1-2-烷基)和-C(＝O)-(C3-4-环烷基)。
R1-G3:
在另一个实施方案中，基团R1选自由以下组成的组R1-G3：
C1-3-烷基、C3-4-环烷基、杂环基、-O-R2、-S-R2、-NH-R2和-N(R2)2；
其中，每个杂环基选自由以下组成的组：氮杂环丁基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基；且
其中，每个烷基、环烷基或杂环基任选地独立地由1至3个F和/或1个选自由以下组成的组的取代基取代：CN、OH、CH3、-O-CH3、-C(＝O)-CH3和-C(＝O)-环丙基。
R1-G4:
在另一实施方案中，基团R1选自由以下组成的组R1-G4：C1-2-烷基、C3-4-环烷基、杂环基、-O-R2、-NH-R2和-N(R2)2；
其中，每个杂环基选自由以下组成的组：氮杂环丁基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基；且
其中，每个烷基、环烷基或杂环基任选地独立地由1至3个F或1个选自由以下组成的组的取代基取代：CN、OH、CH3、-O-CH3、-C(＝O)-CH3和-C(＝O)-环丙基。
R1-G5:
在另一个实施方案中，基团R1选自由以下组成的组R1-G5：
环丙基、杂环基和-O-R2；
其中，每个杂环基选自由以下组成的组：氮杂环丁基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基；且
其中，每个杂环基任选地独立地由1个选自由以下组成的组的取代基取代：F、CN、OH、CH3、-O-CH3。
R1-G6:
在另一个实施方案中，基团R1选自由组成的组R1-G6：
a)CH3；
b)任选地由1-3个F或1个-OCH3取代的-O-C1-4-烷基；
c)末端由-C≡CH取代的-O-C2-4-烷基；
d)-S-CH3；
e)环丙基；
f)–NH-(C1-3-烷基)和–N(CH3)(C1-3-烷基)，其中每个烷基任选地由1-3个F或1个-OCH3取代；
g)氮杂环丁基、四氢吡喃基和吗啉基，各自任选地由-OCH3取代；
h)四氢呋喃基氧基；
i)-O-CH2-R3,
其中R3是任选由1或2个独立地选自由F和CN组成的组的取代基取代的C3-4-环烷基；
四氢吡喃基；
任选地由-C(＝O)-CH3或-C(＝O)-环丙基取代的哌啶基；
异噁唑基、噻唑基或噻二唑基；
j)-O-CH(CH3)-噁唑基；
k)-N(RN)-R4,
其中，RN是H或CH3，且
R4四氢呋喃基、四氢吡喃基或-(CH2)-异噁唑基。
R1-G7:
在另一个实施方案中，基团R1选自由以下组成的组R1-G7：
Figure BDA0002725931620000181
R2:
R2-G1:
基团R2优选地选自如上文所定义的组R2-G1。
R2-G2:
在另一个实施方案中，基团R2选自由以下组成的组R2-G2：
C1-4-烷基、C3-5-环烷基、杂环基、-(C1-2-烷基)-(C3-5-环烷基)、-(C1-2-烷基)-杂环基、-(C1-2-烷基)-芳基、-(C1-2-烷基)-杂芳基和–(C1-2-烷基)-C≡CH；
其中，每个杂环基是4元至6元饱和碳环基团，其中1或2个CH2-部分由选自NH、O或S的杂原子代替；且
其中，每个芳基选自由苯基和萘基组成的组；且
其中，每个杂芳基是5元或6元杂芳香族环，其含有1、2或3个独立地选自＝N-、-NH-、-O-和-S-的杂原子；且
其中，每个烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地独立地由一个或多个F、Cl、CN、OH、C1-2-烷基、-O-(C1-2-烷基)、–C(＝O)-(C1-2-烷基)和–C(＝O)-(C3-7-环烷基)取代。
R2-G3:
在另一个实施方案中，基团R2选自由以下组成的组R2-G3：
C1-4-烷基、C3-4-环烷基、杂环基、-(C1-2-烷基)-(C3-4-环烷基)、-(C1-2-烷基)-杂环基、-(C1-2-烷基)-苯基、-(C1-2-烷基)-杂芳基和-(C1-2-烷基)-C≡CH；
其中，每个杂环基选自由以下组成的组：氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢呋喃基和哌啶基；且
其中，每个杂芳基选自由以下组成的组：异噁唑基、噻唑基和噻二唑基；且
其中，每个烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地独立地由一个或多个F、CN、OH、CH3、-OCH3、-C(＝O)-CH3和-C(＝O)-环丙基取代。
R2-G4:
在另一个实施方案中，基团R2选自由以下组成的组R2-G4：
C1-4-烷基、-CH2-(C3-4-环烷基)、-CH2-杂环基、-CH2-杂芳基和–CH2-CH2-C≡CH；
其中，每个杂环基选自由四氢呋喃基和哌啶基组成的组；且
其中，每个杂芳基选自由以下组成的组：异噁唑基、噻唑基和噻二唑基；且
其中，每个烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地独立地由一个或多个F、CN、CH3、-OCH3、-C(＝O)-CH3和-C(＝O)-环丙基取代。
R2-G5:
在另一个实施方案中，基团R2选自由以下组成的组R2-G5：
C1-4-烷基、-CH2-(C3-4-环烷基)、-CH2-杂芳基和-CH2-CH2-C≡CH；
其中，每个杂芳基选自由以下组成的组：异噁唑基、噻唑基和噻二唑基；且
其中，每个烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地独立地由一个或多个F、CN和-OCH3取代。
式(I)的化合物的优选的子实施方案的实例列于下表1中，其中每个实施方案的每个取代基是根据上文所述的定义来定义的：
表1：
Figure BDA0002725931620000201
Figure BDA0002725931620000211
Figure BDA0002725931620000221
使用通式(I.1)至通式(I.2)描述式(I)的化合物的以下优选的实施方案，其中涵盖其任何互变异构体和立体异构体、溶剂合物、水合物和盐，尤其是其药学上可接受的盐。
Figure BDA0002725931620000222
Figure BDA0002725931620000231
其中，在上式(I.1)至(I.2)中，基团R1如上文所定义。
式(I)的化合物的优选子组涉及下式的化合物
Figure BDA0002725931620000232
其中
R1选自由以下组成的组：环丙基、杂环基和-O-R2；
其中，R2选自由以下组成的组：C1-6-烷基、-(C1-2-烷基)-(C3-6-环烷基)、-(C1-2-烷基)-杂芳基和-(C1-2-烷基)-C≡CH；
其中，每个杂环基选自由以下组成的组：氮杂环丁基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基；且
其中，每个杂环基任选地独立地由1个选自由以下组成的组的取代基取代：F、CN、OH、CH3、-O-CH3；且
其中，每个杂芳基选自由以下组成的组：异噁唑基、噻唑基和噻二唑基；且
其中，每个烷基、环烷基、杂环基或杂芳基任选地独立地由一个或多个F、CN、CH3、-OCH3、-C(＝O)-CH3和-C(＝O)-环丙基取代；
或其盐、优选其药学上可接受的盐。
式(I)的化合物的另一优选子组涉及式(I.1)的化合物，其中R1选自由以下组成的组：环丙基、杂环基和-O-R2；
其中，R2选自由以下组成的组：C1-4-烷基、-CH2-(C3-4-环烷基)、-CH2-杂芳基和-CH2-CH2-C≡CH；
其中，每个杂芳基选自由以下组成的组：异噁唑基、噻唑基和噻二唑基；且
其中，每个烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地独立地由一个或多个F、CN和-OCH3取代。
其中，每个杂环基选自由以下组成的组：氮杂环丁基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基；且
其中，每个杂环基任选地独立地由1个选自由以下组成的组的取代基取代：F、CN、OH、CH3、-O-CH3；
或其盐、优选其药学上可接受的盐。
优选的式(I)的AOC3抑制剂化合物选自由表2中所示的化合物(1)至(38)或其药学上可接受的盐组成的组G1.2。
表2
Figure BDA0002725931620000241
Figure BDA0002725931620000251
Figure BDA0002725931620000261
Figure BDA0002725931620000271
Figure BDA0002725931620000281
Figure BDA0002725931620000291
更优选的式(I)的AOC3抑制剂化合物选自由下图所示的化合物编号3、12、20、24、26和36或其药学上可接受的盐组成的组G1.3。
Figure BDA0002725931620000292
Figure BDA0002725931620000301
根据本发明的AOC3抑制剂是人类AOC3酶的强效抑制剂，并且具有非常有利的药理学和安全特性。这些化合物是其他家族成员(诸如单胺氧化酶A、单胺氧化酶B、二胺氧化酶、赖氨酰氧化酶和赖氨酰样胺氧化酶LOX1-4)的非常弱的抑制剂。优选的AOC3抑制剂、特别是选自上组G1.2的那些，对人类AOC3具有高抑制效力并且对人类二胺氧化酶具有低抑制活性。
优选地，式(I)的AOC3抑制剂化合物选自由以下各项组成的组G1.3：表2的化合物(3)、(12)、(20)、(24)、(26)和(36)，或其药学上可接受的盐。
根据本发明，应理解，上面列出的式(I)的AOC3抑制剂的定义还包含其药学上可接受的盐、溶剂合物和多晶型形式。
本文中采用的词组“药学上可接受”以指在合理医学判断范畴内适合与人类和动物组织接触使用且无过量毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，且与合理收益/风险比相当的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用的“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制得其酸盐或碱盐而经修饰。根据一个实施方案，药学上可接受的盐是酸加成盐。根据另一个实施方案，药学上可接受的盐是碱盐。
药学上可接受的盐的实施例包括，但不限于，碱性残基(例如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱或有机盐；等等。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物来合成。通常，此类盐可通过以下来制备：使这些化合物的游离酸或碱形式与足够量的适当碱或酸在水中或在诸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈或其混合物的有机稀释剂中反应。
根据本发明的方面，特别是药物组合物、方法和用途，涉及SGLT2抑制剂。在下文中，描述了根据本发明的优选的SGLT2抑制剂。
优选地，该SGLT2抑制剂选自由以下各项组成的组G2：恩格列净、达格列净、卡格列净、伊格列净、托格列净、鲁格列净、阿格列净、瑞格列净、舍格列净(sergliflozin)、埃格列净和索格列净。
更优选地，该SGLT2抑制剂选自由以下各项组成的组G2.1：恩格列净、达格列净、卡格列净、伊格列净、托格列净、鲁格列净。
优选的SGLT2抑制剂是恩格列净，恩格列净具有相比SGLT1的高SGLT2选择性(Grempler等人,Diabetes,Obesity and Metabolism,2012,14,83-90)，并且恩格列净在处于心血管事件高风险的患有2型糖尿病患者中具有显著较低的原发性复合心血管结果率和任何原因造成的死亡率(Zinman等人,N.Engl.J.Med.2015,373,2117-2128)。
如本文所用的术语“恩格列净”是指包括其水合物和溶剂合物、及其结晶形式的恩格列净。该化合物及其合成方法描述于例如WO 2005/092877、WO 2006/120208、WO 2011/039108中。例如，专利申请WO 2006/117359、WO 2011/039107中描述了结晶形式。
如本文所用的术语“达格列净”是指包括其水合物和溶剂合物、及其结晶形式的达格列净。该化合物及其合成方法描述于例如WO 03/099836中。优选的水合物、溶剂合物和结晶形式描述于例如专利申请WO 2008/116179和WO 2008/002824中。
如本文所用的术语“卡格列净”是指包括其水合物和溶剂合物、及其结晶形式的卡格列净。该化合物及其合成方法描述于例如WO 2005/012326和WO 2009/035969中。优选的水合物、溶剂合物和结晶形式描述于例如专利申请WO 2008/069327中。
如本文所用的术语“伊格列净”是指包括其水合物和溶剂合物、及其结晶形式的伊格列净。该化合物及其合成方法描述于例如WO 2004/080990中。
如本文所用的术语“托格列净”是指包括其水合物和溶剂合物、及其结晶形式的托格列净。该化合物及其合成方法描述于例如WO 2006/080421、WO 2007/140191、WO 2009/154276中。
如本文所用的术语“鲁格列净”是指包括其水合物和溶剂合物、及其结晶形式的鲁格列净。该化合物及其合成方法描述于例如WO 2006/073197、WO 2010/119990中。
如本文所用的术语“阿格列净”是指包括其水合物和溶剂合物、及其结晶形式的阿格列净。该化合物及其合成方法描述于例如WO 2004/007517中。
如本文所用的术语“瑞格列净”是指包括瑞格列净和瑞格列净的前药(特别是依碳酸舍格列净(sergliflozin etabonate))，包括其水合物和溶剂合物、及其结晶形式。例如，专利申请EP 1213296和EP 1354888中描述了其合成方法。
如本文所用的术语“舍格列净”是指舍格列净和舍格列净的前药(特别是依碳酸舍格列净)，包括其水合物和溶剂合物、及其结晶形式。例如，专利申请EP 1344780和EP1489089中描述了其制造方法。
如本文所用的术语“埃格列净”是指埃格列净并且包括其水合物和溶剂合物、及其结晶形式。例如，专利申请WO 2010/023594中描述了其制造方法。
如本文所用的术语“索格列净”是指索格列净并且包括其水合物和溶剂合物、及其结晶形式。例如，专利申请WO 2008/109591、WO 2008/042688、WO 2009/014970、WO 2010/009197中描述了其制造方法。
为避免任何疑问，将以上关于指定的SGLT2抑制剂引用的每篇在前文件的公开内容特别地通过引用以其全文并入本文。
在第一实施方案E1中，根据本发明的药物组合或组合物、方法和用途优选涉及式(I)的AOC3抑制剂，该抑制剂选自由以下式(I)的化合物组成的组G1
Figure BDA0002725931620000321
其中R1和A如上文所定义，或其药学上可接受的盐。根据实施方案，该AOC3抑制剂选自由以下各项组成的组G1.1：如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。更优选地，式(I)的AOC3抑制剂选自由以下各项组成的组G1.2：如上文所定义的化合物(1)至(38)或其药学上可接受的盐。甚至更优选地，式(I)的AOC3抑制剂选自由以下各项组成的组G1.3：如上文所定义的化合物(3)、(12)、(20)、(24)、(26)和(36)，或其药学上可接受的盐。
在第一实施方案E1中，根据本发明的药物组合或组合物、方法和用途优选涉及SGLT2抑制剂，该抑制剂选自由以下各项组成的组G2：如上文所定义的恩格列净、达格列净、卡格列净、伊格列净、托格列净、鲁格列净、阿格列净、瑞格列净、舍格列净、埃格列净和索格列净。优选地，该SGLT2抑制剂选自由以下各项组成的组G2.1：恩格列净、达格列净、卡格列净、伊格列净、托格列净、鲁格列净。例如，该SGLT2抑制剂是恩格列净。
根据第一实施方案E1，优选根据表3中的条目选择SGLT2抑制剂。
表3
Figure BDA0002725931620000331
Figure BDA0002725931620000341
在表3中列出的根据本发明的组合中，优选组合号E1.9、E1.10、E1.11和E1.12是的，其中式(I)的AOC3抑制剂是组G1、G1.1、G1.2或G1.3中的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物和多晶型形式，并且该SGLT2抑制剂是恩格列净或其药学上可接受的盐。
特别地，优选组合号E1.25、E1.26、E1.27、E1.28、E1.29和E1.30，其中式(II)的AOC3抑制剂是表2的化合物(2)、(12)、(20)、(24)、(26)和(36)或其药学上可接受的盐，并且该SGLT2抑制剂是恩格列净。
根据这个方面的实施方案，本发明涉及一种用于在需要其的患者中预防、减缓进展、延缓或治疗一种或多种纤维化疾病、代谢疾病、炎性疾病、眼部疾病、神经炎性疾病、血管疾病或癌症的方法，其特征在于，将如上文和下文所定义的式(I)的AOC3抑制剂和如上文和下文中定义的SGLT2抑制剂例如组合或交替给予该患者。
根据此方面的实施方案，本发明涉及一种用于在需要其的患者中预防、减缓进展、延缓或治疗纤维化疾病的方法，该纤维化疾病选自：囊性纤维化、包括特发性肺纤维化的间质性肺病、包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的肝纤维化、酒精诱发的脂肪肝、酒精诱发的肝纤维化、毒性脂肪肝和肝硬化、肾纤维化、硬皮病、辐射诱发的纤维化以及其中过度纤维化导致疾病病理的其他疾病，其特征在于，将如上文和下文所定义的式(I)的AOC3抑制剂和如上文和下文所定义的SGLT2抑制剂例如组合或交替给予该患者。
根据此方面的实施方案，本发明涉及一种用于在需要其的患者中预防、减缓进展、延缓或治疗代谢疾病的方法，该代谢疾病选自：前驱糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、与糖尿病相关的并发症、超重、肥胖、葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、高血糖、餐后高血糖、胰岛素抵抗、包括非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的脂肪肝、超重、肥胖、代谢综合征，其特征在于，将如上文和下文所定义的式(I)的AOC3抑制剂和如上文和下文所定义的SGLT2抑制剂例如组合或交替给予该患者。
与糖尿病相关的并发症包括白内障和微血管及大血管疾病，诸如糖尿病性肾病、肾小球硬化、糖尿病性视网膜病、脉络膜新生血管、非酒精性脂肪肝(NAFL)疾病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、糖尿病性神经病变、糖尿病性疼痛、组织缺血、糖尿病足、糖尿病性溃疡、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉闭塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心血管死亡、心律失常和血管再狭窄。
根据涉及治疗代谢疾病的另一个实施方案，本发明提供了一种用于在需要其的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c的方法，其特征在于，将如上文和下文所定义的式(I)的AOC3抑制剂以及如上文和下文所定义的SGLT2抑制剂例如组合或交替给予该患者。
通过给予根据本发明的药物组合或组合物，可以降低或抑制异位脂肪(特别是肝脏的)的异常积累。因此，根据本发明的另一个实施方案，提供了一种用于在需要其的患者中预防、减缓、延缓或治疗选自由异位脂肪(特别是肝脏的)的异常积累引起的疾病或病症的代谢疾病的方法，其特征在于，将如上文和下文所定义的式(I)的人类AOC3酶的抑制剂和如上文和下文所定义的SGLT2抑制剂给予该患者。由肝脏脂肪异常积累引起的疾病或病症特别地选自：一般脂肪肝、非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、营养过度诱发的脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、酒精诱发的脂肪肝和毒性脂肪肝。
根据此方面的另一个实施方案，本发明涉及一种用于在需要其的患者中预防、减缓进展、延缓或治疗炎症疾病的方法，该炎症疾病选自：关节炎(包括幼年型类风湿性关节炎)，克罗恩病，溃疡性结肠炎，炎性肠疾病(例如，肠易激综合征)，牛皮癣，哮喘(例如，嗜酸粒细胞性哮喘、严重哮喘、病毒性加重的哮喘)，肺部炎症，慢性肺阻塞性疾病(COPD)，支气管扩张，皮肤炎症，眼部疾病，接触性皮炎，肝脏炎症，肝脏自身免疫性疾病，自身免疫性肝炎，原发性胆汁性肝硬化，硬化性胆管炎，自身免疫性胆管炎，酒精性肝脏疾病，动脉粥样硬化，慢性心力衰竭，充血性心力衰竭，缺血性疾病，中风及其并发症，心肌梗塞及其并发症，中风后炎症细胞破坏，滑膜炎，全身性炎性败血症，糖尿病引起的炎症，与囊性纤维化相关的肺部炎症，其他细菌诱发的肺部疾病，诸如败血症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、输血诱发的肺损伤(TRALI)，其特征在于，将如上文和下文所定义的式(I)的AOC3抑制剂和如上文和下文所定义的SGLT2抑制剂例如组合或交替给予该患者。
根据此方面的另一个实施方案，本发明涉及一种用于在需要其的患者中预防、减缓进展、延缓或治疗眼部疾病的方法，该眼部疾病包括黄斑变性(包括糖尿病性黄斑水肿)、葡萄膜炎和视网膜病(包括糖尿病性视网膜病)，其特征在于，将如上下文和下文所定义的式(I)的AOC3抑制剂和如上文和下文所定义的SGLT2抑制剂例如组合或交替给予该患者。
根据此方面的另一个实施方案，本发明涉及一种用于在需要其的患者中预防、减缓进展、延缓或治疗神经炎症的方法，该神经炎症选自：中风、帕金森病、阿尔茨海默病、血管性痴呆、多发性硬化、慢性多发性硬化，其特征在于，将如上文和下文所定义的式(I)的AOC3抑制剂和如上文和下文所定义的SGLT2抑制剂例如组合或交替给予该患者。
根据此方面的另一个实施方案，本发明涉及一种用于在需要其的患者中预防、减缓进展、延缓或治疗癌症的方法，该癌症选自：肺癌，乳腺癌，结肠直肠癌，肛门癌，胰腺癌，前列腺癌，卵巢癌，肝脏和胆管癌，食管癌，非霍奇金淋巴瘤，膀胱癌，子宫癌，胶质瘤，胶质母细胞瘤，髓母细胞瘤(medullablastoma)，以及其他脑部肿瘤，肾癌，头颈癌，胃癌，多发性骨髓瘤，睾丸癌，生殖细胞瘤，神经内分泌瘤，宫颈癌，胃肠道、乳腺和其他器官的类癌；印戒细胞癌，间叶组织肿瘤，间叶组织肿瘤包括肉瘤、纤维肉瘤、血管瘤、血管瘤病、血管外皮细胞瘤、假血管瘤性间质增生、肌纤维母细胞瘤、纤维瘤病、炎性肌纤维母细胞瘤、脂肪瘤、血管脂肪瘤、粒细胞瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤、血管肉瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、平滑肌瘤或平滑肌肉瘤，其特征在于，将如上文和下文所定义的式(I)的AOC3抑制剂和如上文和下文所定义的SGLT2抑制剂例如组合或交替给予该患者。
根据本发明的如上文和下文所定义的式(I)的AOC3抑制剂和SGLT2抑制剂的组合显著改善了上文和下文提及的疾病、特别是糖尿病和糖尿病相关的并发症的各个方面。根据一个方面，用根据本发明的组合治疗患者将使高血糖正常化，高血糖是微血管和大血管并发症、血脂异常和β细胞衰竭的主要驱动因素。根据另一方面，用根据本发明的组合治疗患者将降低组织炎症和白细胞募集并且降低与代谢综合征和糖尿病并发症相关的促炎情况。使用根据本发明的组合的治疗将降低糖尿病根源以及与糖尿病相关的症状和并发症的促炎驱动因素。此外，该组合可以导致单一作用方式未达到的疾病消退加速或症状和并发症改善。这可以包括但不限于对代谢综合征参数(如胰岛素敏感性)的效应，对体重减轻、血脂异常、肝脏疾病的参数、糖尿病性视网膜病的效应，和心血管效应。此外，效应可以是疼痛改善、创伤愈合、和外周神经敏感性改善，尤其是在糖尿病的背景下。
当本发明涉及需要治疗或预防的患者时，本发明主要涉及在人类中的治疗和预防，但该药物组合物也可相应地在兽医学上用于哺乳动物。在本发明的范围内，成年患者优选为18岁或年龄更大的人类。同样在本发明的范围内，患者是青春期人类，即，10至17岁、优选13至17岁的人类。
根据本发明的药物组合或组合物、方法和用途有利地适用于表现出以下病症中的一种、两种或更多种的患者：
(a)前驱糖尿病
(b)高胰岛素血症
(c)2型糖尿病
(d)1型糖尿病
(d)超重
(e)肥胖。
将理解，有待给予患者并且用于根据本发明的治疗或防止所需的根据本发明的药物组合物的量将随着给予途径，需要治疗或防止的病症的性质和严重性，患者的年龄、体重和状况，伴随的药物治疗而变化，并且将最终由主治医师决断。
以下描述了有待用于根据本发明的药物组合或组合物和方法及用途中的如上文和下文所定义的式(I)的AOC3抑制剂和如上文和下文所定义的SGLT2抑制剂的量的优选范围。这些范围是指对于成年患者、特别是人类(例如约70kg体重)的给予量/日，并且可以根据每日给予2、3、4次或更多次并且根据其他给予途径并且根据患者年龄相应地进行调整。针对个体活性部分计算剂量和量的范围。
在本发明的范围内，该药物组合物优选口服给予。其他给予形式是可能的并且在下文中进行描述。优选地，一种或多种包含该AOC3抑制剂和该SGLT2抑制剂的剂型是用于口服给予的固体药物剂型。
在另一个实施方案中，该药物组合或组合物应提供每日从约0.001mg至约10mg的AOC3抑制剂/千克体重的剂量。每个剂量单位可方便地含有0.1至1000mg的活性物质，优选地其含有0.5至500mg的AOC3抑制剂。
优选地，所述量的给予是每日一次、两次或三次。对于如上文和下文所定义的式(I)的AOC3抑制剂的合适配制品可以是在申请WO2017/194453中披露的那些配制品，将其公开内容以其全文并入本文。
通常，根据本发明的药物组合物和方法中SGLT2抑制剂的量优选是通常推荐用于使用所述SGLT2抑制剂的单一疗法的量。
该SGLT2抑制剂的优选剂量范围是在从0.5mg至200mg/日、甚至更优选从1至100mg、最优选从1至50mg/日的范围内。口服给予是优选的。因此，药物组合物可以包含上文提及的量，特别是从1至50mg或1至25mg。具体的剂量强度(例如，每片剂或胶囊)是例如1、2.5、5、7.5、10、12.5、15、20、25或50mg，特别是对于恩格列净或达格列净。在根据本发明的组合、组合物、方法或用途中，恩格列净量或剂量强度/日的例子是1mg、2.5mg、5mg、10mg和25mg。活性成分的施用可以进行一天一次或两次。对于恩格列净的合适配制品可以是申请WO 2010/092126中披露的那些配制品，将其公开内容以其全文并入本文。
根据本发明的药物组合或组合物中以及方法和用途中的根据式(I)的AOC3抑制剂和SGLT2抑制剂的量对应于如上文提供的各个剂量范围。例如，根据本发明的药物组合物中以及方法和用途中的优选剂量范围是从约0.1mg至约1000mg或从约0.5mg至约500mg的量的根据式(I)的AOC3抑制剂、特别是化合物(2)、(12)、(20)、(24)、(26)或(36)以及1至50mg(特别是1至25mg)的量、例如10mg或25mg的量的根据式(I)的SGLT2抑制剂、特别是恩格列净。每日一次或两次口服给予是优选的，最优选每日一次。
在根据本发明的方法和用途中，根据式(I)的AOC3抑制剂和SGLT2抑制剂组合或交替给予。术语“组合给予”意指将活性成分同时给予，即，同时地给予或基本上同时给予。术语“交替给予”意指首先给予一种活性成分，并且在一段时间后给予另一种活性成分。该段时间可以在从30min至12小时的范围内。组合或交替给予可以是每日一次、两次、三次或四次，优选每日一次或两次，最优选每日一次。
关于根据式(I)的AOC3抑制剂和SGLT2抑制剂的给予，这两种活性成分可以单一剂型存在，例如在同一片剂或胶囊中存在，或者这些活性成分可以分开的剂型存在，例如以两种不同或相同的剂型存在。
关于它们的交替给予，这些活性成分以单独的剂型存在，例如，以两种不同或相同的剂型存在。
因此，根据本发明的药物组合物可以作为包含根据式(I)的AOC3抑制剂和SGLT2抑制剂的单一剂型存在。可替代地，根据本发明的药物组合物可以作为两种单独的剂型存在，其中一种剂型包含根据式(I)的AOC3抑制剂并且另一种剂型包含SGLT2抑制剂。
可能出现这样的情况，其中一种活性成分必须比例如需要每日给予一次的其他活性成分更频繁地(例如每日两次)给予。因此，术语“组合或交替给予”还包括其中首先组合或交替地给予所有活性成分，并且在一段时间后再次仅给予一种活性成分的给予方案，或反之亦然。
因此，本发明还包括以分开剂型存在的药物组合物，其中一种剂型包含根据式(I)的AOC3抑制剂和SGLT2抑制剂，并且另一种剂型仅包含根据式(I)的AOC3抑制剂。
以分开的剂型或多剂型、优选以多部分试剂盒存在的药物组合物可用于组合疗法，以灵活地适合患者的个体治疗需要。
根据第一实施方案，优选的多部分试剂盒包含
(a)含有包含根据式(I)的AOC3抑制剂和至少一种药学上可接受的载体的剂型的第一包含物，以及
(b)含有包含SGLT2抑制剂和至少一种药学上可接受的载体的剂型的另外的包含物。
本发明的另一方面是一种包含作为根据本发明的分开剂型存在的药物组合物、以及标签或包装插入物的产品，该标签或包装插入物包含说明，该说明为这些分开剂型有待组合或交替给予。
根据第一实施方案，产品包含(a)药物组合物，该药物组合物包含根据本发明的根据式(I)的AOC3抑制剂，和(b)标签或包装插入物，该标签或包装插入物包含说明，该说明为药剂可以或者有待与包含根据本发明的SGLT2抑制剂的药剂例如组合或交替给予。
根据第二实施方案，产品包含(a)药物组合物，该药物组合物包含根据本发明的SGLT2抑制剂，和(b)标签或包装插入物，该标签或包装插入物包含说明，该说明为药剂可以或者有待与包含根据本发明的式(I)的AOC3抑制剂的药剂例如组合或交替给予。
根据本发明的药物组合物的希望剂量可方便地以每日一次或以适当间隔给予的分次剂量(例如以每日两个剂量、三个剂量或更多个剂量)呈现。
药物组合物可以被配制成用于以液体或固体形式用于口服、直肠、鼻腔、局部(包括颊和舌下)、透皮、阴道或肠胃外(包括肌肉内，皮下和静脉内)给予或以适于通过吸入或吹入给予的形式。口服给予是优选的。配制品可以在适当情况下方便地以离散的剂量单位呈现，并且可以通过药学领域中熟知的任何方法制备。所有方法包括使活性成分与一种或多种药学上可接受的载体(如液体载体或精细分散的固体载体或两者)缔合，并且然后，如果需要，将产物成型为希望的配制品的步骤。
药物组合物可以被配制成片剂、颗粒剂、细颗粒、粉剂、胶囊、囊片、软胶囊、丸剂、口服溶液、糖浆、干糖浆、咀嚼片剂、锭剂、泡腾片剂，滴剂、混悬剂、速溶片剂、口服快速分散片剂等形式。
药物组合物和剂型优选包含一种或多种药学上可接受的载体。优选的载体必须是在与配制品的其他成分相容并且对其接受者无害的意义上“可接受的”。药学上可接受的载体的例子是本领域技术人员已知的。
适于口服给予的药物组合物可以方便地作为离散单位，诸如胶囊，包括软明胶胶囊、扁囊剂或片剂，每片含有预定量的活性成分；作为粉剂或颗粒剂；作为溶液、混悬剂或作为乳液，例如作为糖浆、酏剂或自乳化递送体系(SEDDS)呈现。活性成分也可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂呈现。用于口服给予的片剂和胶囊可以含有常规赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或润湿剂。可以根据本领域熟知的方法将片剂包衣。口服液体制剂可以呈例如水性或油性混悬剂、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式，或者可以作为用于在使用前用水或其他合适的载体形成的干燥产品呈现。此类液体制剂可以含有常规添加剂，诸如助悬剂、乳化剂、非水性载体(可以包括食用油)或防腐剂。
根据本发明的药物组合物还可以被配制成用于肠胃外给予(例如，通过注射，例如快速推注或连续输注)，并且可以单位剂型在安瓿、预填充注射器、小体积输注或具有添加的防腐剂的多剂量容器中呈现。这些组合物可以采取诸如在油性或水性载体中的混悬剂、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂，诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可替代地，活性成分可以呈粉末形式(通过无菌分离无菌固体或通过从溶液中冷冻干燥获得)，用于在使用前用合适的载体(例如，无菌无热原水)形成。
其中载体是固体的适合于直肠给予的药物组合物最优选作为单位剂量栓剂呈现。合适的载体包括可可脂和本领域中常用的其他材料，并且这些栓剂可以方便地通过以下方式形成：将一种或多种活性化合物与一种或多种软化或熔化的载体混合，然后在模具中冷却和成型。
根据式(I)的AOC3抑制剂的合成方法描述于WO2017/194453中，将其公开内容并入本文。
科学文献和/或公开的专利文件、特别是在上文引用的那些中描述了SGLT2抑制剂的合成方法。
关于恩格列净，合成方法是本领域技术人员已知的。有利地，根据本发明的化合物可以使用如在文献中描述的、特别是如在WO 2005/092877、WO2006/120208和WO 2011/039108中描述的合成方法制备，将其公开内容并入本文。国际专利申请WO 2006/117359和WO 2011/039107中描述了有利的结晶形式，将其特此以其全文并入本文。
可以通过本领域已知的动物模型测试本发明范围内的任何上述组合和方法。在下文中，描述了体内实验，这些体内实验适于评估根据本发明的药物组合物和方法的药理学相关特性，在适当物种中的动物实验允许分析糖尿病和糖尿病衍生的并发症、眼部疾病、组织纤维化、炎症、或癌症。
模型原则上可以包括遗传易感性和治疗，如特定饮食、外科手术或毒剂或其组合。糖尿病模型可以包括但不限于遗传诱发的糖尿病(如db/db小鼠、KKAy小鼠和其他小鼠品系，ZDF大鼠和其他大鼠品系)、大鼠或小鼠中饮食诱发的糖尿病、年龄诱发的糖尿病、或毒剂如链脲佐菌素(streptozotocine)诱发的糖尿病及其组合。眼部疾病的模型可以包括但不限于脉管系统通透性和血管生成的研究，如小鼠中氧诱发的视网膜病模型、糖尿病诱发的视网膜病的模型，以及损伤诱发的眼部疾病的模型，如激光诱发的脉络膜新生血管生成或视网膜静脉阻塞模型。慢性肾脏疾病的模型可以包括用特定饮食如高脂肪饮食处理的ZSF大鼠。动脉粥样硬化的模型可以包括ApoE小鼠及其他以及用促动脉粥样硬化饮食的处理。炎症模型可以包括通过滴注或吸入毒剂如LPS或香烟烟雾、病毒或细菌制剂、细胞因子或其他而诱发的肺部炎症。组织炎症可以包括注射或局部施用上述试剂。神经炎症的模型可以包括上述处理以及对Aβ和/或τ蛋白突变呈阳性的转基因动物。
纤维化的模型可以包括但不限于由饮食方案诱发的肝脏纤维化模型，饮食方案如高脂肪饮食、蛋氨酸-胆碱缺乏的饮食、胆碱缺乏的氨基酸限制的饮食和富含胆固醇的饮食。另外的处理包括肝脏毒剂如四氯化碳、硫代乙酰胺、脂多糖、葡聚糖硫酸盐及其他以及它们的组合。发展自发性肝脏纤维化的遗传品系如Mdr2敲除小鼠或对肝脏纤维化发挥易感性的品系如用上述方案处理的Nrf2敲除小鼠。最后，模型包括手术方案，用于产生肝脏纤维化的手术，如胆管结扎。其他组织纤维化模型可包括由毒剂如博来霉素诱发的肺纤维化或包括单侧输尿管梗阻(UUO)手术的肾脏纤维化。
药理学实施例
以下实施例示出了根据本发明的组合和药物组合物对血糖控制、体重、身体组成和抗炎和抗纤维化作用的有益作用。
实施例1：动物体内实验
动物处理
将C57BL/6小鼠维持在温度(23℃±2℃)、湿度(45％±10％)、光照(12小时人工光照和黑暗周期)和空气交换的受控条件下。糖尿病依赖性NASH表型的诱发(Teruo Jojima等人,Diabetol Metab Syndr(2016)8:45)通过以下方式实现：在出生后2天单次皮下注射链脲菌素(streptozotocin)(200μg，Sigma-Aldrich，美国)溶液并且用高脂肪饮食(HFD，57千卡％脂肪，目录号：HFD32，日本CLEA，日本)喂养并且在4周龄后随意饮用水。此小鼠模型在8周龄时从NAFLD进展至NASH。
在从第7周至第10周开始的光循环结束时，将载体、化合物(23)(呈其盐酸盐形式)和恩格列净以10mL/kg体重的体积口服给予小鼠。剂量给药组包括10只雄性动物。例如，化合物(23)(作为HCl盐)的给药剂量为2mg/kg，并且恩格列净的给药剂量为10mg/kg，每日一次。该组合包含化合物(23)(作为HCl盐)(2mg/kg)和恩格列净(10mg/kg)。
体重和食物摄取
记录体重以及食物和水摄入数据。在体重分析的情况下，第1天体重(即，即刻进行第一次药物治疗之前的体重)是协变量。在食物和水摄入分析的情况下，协变量是在研究的基线阶段期间的平均每日摄入量。
血浆生物化学的测量
对于血浆生物化学，通过用抗凝血剂(Novo-Heparin；Mochida Pharmaceutical，日本)涂覆的注射器进行心脏穿刺来收集血液。通过在4℃下以1,000×g离心15分钟产生血浆。将血浆样品立即冷冻并且在分析之前才解冻。用自动分析仪(JEOL Ltd.,日本东京)测量丙氨酸转氨酶(ALT)、甘油三酯(TG)、游离脂肪酸(FFA)和糖化白蛋白(GA)的血液水平。通过商业试剂盒例如葡萄糖(Thermo Electron Corp.，美国宾夕法尼亚州)和胰岛素(Mercodia，瑞典乌普萨拉)测定其他血浆参数。通过直接酶法测定(Diazyme，美国加利福尼亚州)测定血液(在EDTA管中收集并且立即冷冻)的HbA1c。
肝脏TG的测量
通过Folch法(Folch J.等人,J Biol Chem 1957；226:497)获得肝脏总脂质提取物。将肝脏样品在氯仿-甲醇(2:1，v/v)中均质化，并且在室温下孵育12h。用氯仿-甲醇-水(8:4:3，v/v/v)洗涤后，将样品蒸干，并且然后溶解在异丙醇中。通过甘油三酯E-测试(WakoPure Chemical Industries)测量总TG含量。
组织病理学和免疫组织化学分析
从预先固定在Bouin溶液中的肝脏样品的石蜡块上切下组织切片，并且用Lillie-Mayer苏木精(Muto Pure Chemicals，日本)和曙红溶液SR_MNP036-1208-6 8/15(WakoPureChemical Industries)染色。根据Kleiner标准(Kleiner DE等人Hepatology 2005；41:1313)计算NAFLD活性得分(NAS)。通过用天狼星红(picro-Sirius red)溶液(WaldeckGmbH&Co.，德国)染色Bouin固定的肝脏切片来使胶原沉积可视化。
基因表达分析
将来自动物研究的肝脏样本保存在RNAlaterTM(Qiagen#R0901)中在4℃下过夜，并且之后在-20℃下冷冻。对于RNA制备，将样品(100mg)解冻并且转移至提取管溶解基质D1.4mm陶瓷球(Fa.Mpbio#6913-500)，用于在700μL RLTplus缓冲液(Qiagen#1053393)中均质化。溶解产物是苯酚-氯仿萃取的，并且使1/3经受根据
Figure BDA0002725931620000441
96试剂盒(Qiagen#74181)方案的RNA分离。将RNA产率定量，并且用高容量cDNA RT试剂盒(AppliedBiosystems，目录号4368813)将恒定量的RNA转录成cDNA。使用Quanti快速探针PCR主混合物(Qiagen，目录号204256)和各自的Taqman基因表达引物/探针按需测定(Taqman GeneExpression Primer/Probes Assay on demand)(Applied Biosystems)测定基因表达水平。标记物是Col1a1(Mm00801666_g1)、Ctgf(Mm01192932_g1)、Fap(Mm01329177_m1)、Timp-1(Mm00441818_m1)、Itgam(Mm00434455_m1)、Emr1(Mm00802529_m1)、Serpine1(Mm00435860_m1)、Saa1(Mm00656927_g1)。将单一样品的标记物ct值与从相应实验中产生的RNA混合物的标准曲线比较，并且将得到的RNA量归一化为18S值(18S管家基因，AppliedBiosystems#4333760-1109036)。得到的归一化表达水平除以对照组的平均值，并且表示为相对于对照物的倍数变化。
统计学检验
使用Prism 4软件(GraphPad Software，美国)使用单向方差分析(ONE-wayANOVA)进行统计学分析。P值<0.05被认为是统计学上有意义的。

Claims (8)

1.一种药物组合，包含：
(a)式(I)的AOC3抑制剂：
Figure FDA0002725931610000011
或其药学上可接受的盐，其中：
A为N或CH；
R1选自由以下组成的组：C1-6-烷基、C3-6-环烷基、杂环基、-O-R2、-S-R2、-NH-R2和-N(R2)2，
其中，每个R2独立地选自由以下组成的组：C1-6-烷基、C3-6-环烷基、杂环基、-(C1-2-烷基)-(C3-6-环烷基)、-(C1-2-烷基)-杂环基、-(C1-2-烷基)-芳基、-(C1-2-烷基)-杂芳基和-(C1-2-烷基)-C≡CH；
其中，R1和R2的每个杂环基是4元至7元饱和碳环基团，其中1或2个CH2-部分彼此独立地由选自以下的原子或基团代替：NH、O、S、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-C(＝O)-；且
其中，每个芳基选自由苯基和萘基组成的组；且
其中，每个杂芳基是含有1、2或3个彼此独立地选自＝N-、-NH-、-O-和-S-的杂原子的5元或6元杂芳香族环，其中在含有-CH＝N-单元的杂芳香族基团中，此基团任选地由-NH-C(＝O)-代替；且
其中，R1和R2的每个烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地独立地由一个或多个F、Cl、CN、OH、C1-3-烷基、-O-(C1-3-烷基)、-C(＝O)-(C1-3-烷基)和-C(＝O)-(C3-7-环烷基)取代；
其中，上述烷基中的每一个可以是直链或支链的，且任选地由一个或多个F取代；和
(b)SGLT2抑制剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合，其中所述AOC3抑制剂具有式(I)或为其药学上可接受的盐，其中：
A为N；且
R1选自由以下组成的组：环丙基、杂环基和-O-R2；
其中，R2选自由以下组成的组：C1-6-烷基、-(C1-2-烷基)-(C3-6-环烷基)、-(C1-2-烷基)-杂芳基和-(C1-2-烷基)-C≡CH；
其中，每个杂环基选自由以下组成的组：氮杂环丁基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基；且
其中，每个杂环基任选地独立地由1个选自以下的取代基取代：F、CN、OH、CH3、-O-CH3；且
其中，每个杂芳基选自由以下组成的组：异噁唑基、噻唑基和噻二唑基；且
其中，每个烷基、环烷基、杂环基或杂芳基任选地独立地由一个或多个F、CN、CH3、-OCH3、-C(＝O)-CH3和-C(＝O)-环丙基取代；
其中，上述烷基中的每一个可以是直链或支链的，且任选地由一个或多个F取代。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合，其中所述AOC3抑制剂选自由以下组成的组：
Figure FDA0002725931610000021
Figure FDA0002725931610000031
或其盐。
4.根据权利要求1至3所述的药物组合，其中，该SGLT2抑制剂选自以下各项的组：恩格列净、达格列净、卡格列净、伊格列净、托格列净、鲁格列净、阿格列净、瑞格列净、舍格列净、埃格列净和索格列净。
5.一种用于在需要其的患者中预防、减缓进展、延缓或治疗纤维化病症、代谢障碍、炎症、眼部疾病、神经炎症或癌症的方法，其特征在于，将根据权利要求1至4所述的药物组合给予该患者。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，该纤维化病症选自：囊性纤维化、包括特发性肺纤维化的间质性肺病、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精诱发的脂肪肝、酒精诱发的肝纤维化、毒性脂肪肝和肝硬化、肾纤维化、硬皮病、辐射诱发的纤维化以及其中过度纤维化导致疾病病理的其他疾病。
7.根据权利要求5所述的方法，其中，该代谢障碍选自：前驱糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、与糖尿病相关的并发症、超重、肥胖、葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、高血糖、餐后高血糖、胰岛素抵抗、包括非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的脂肪肝、超重、肥胖和代谢综合征。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，该代谢障碍是与糖尿病相关的并发症，该并发症选自白内障和微血管及大血管疾病，诸如糖尿病性肾病、肾小球硬化、糖尿病性视网膜病、脉络膜新生血管、非酒精性脂肪肝(NAFL)疾病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、糖尿病性神经病变、糖尿病性疼痛、组织缺血、糖尿病足、糖尿病性溃疡、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉闭塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心血管死亡、心律失常和血管再狭窄。
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