CN1238363C - 吡喃葡糖氧基吡唑衍生物及其在药物中的应用 - Google Patents

Abstract

用通式(I)表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其药学上可接受的盐，它们显示了人SGL2的抑制活性，被改进了其经口的吸收，并可有效作为因高血糖症而引发的疾病的预防或治疗药物，这些疾病如糖尿病、糖尿病并发症和肥胖；以及所述混合物或其盐类在医药上的应用：(I)其中R是氢、低级烷基、或是形成前药构的基团；Q和T之一是通式(II)的基团：(II)(其中P是氢或是形成前药构的基团)和其它低级烷基或卤代低级烷基；R²是氢、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代的低级烷基或卤原子，条件是当R是氢或低级烷基时P不是氢。

Description

吡喃葡糖氧基吡唑衍生物及其在药物中的应用

技术领域

本发明涉及作为药物有效的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其药学上可接受的盐及其在药学上的应用。

更特别地，本发明涉及用以下通式表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物：其中R代表氢氢原子、低级烷基或形成前药的基团；Q和T之一代表用以下通式表示的基团：

(其中P代表氢原子或形成前药的基团)，而另一个代表低级烷基或卤代(低级烷基)；R²代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代(低级烷基)或卤原子；条件是当R代表氢原子或低级烷基时P不代表氢原子，或其药学上可接受的盐，它们可有效作为用于预防或治疗与高血糖症有关的疾病如糖尿病、糖尿病并发症和肥胖的药剂，其中对人SGLT2具有抑制活性的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物用以下通式表示：

其中R⁰代表氢原子或低级烷基；Q⁰和T⁰之一代表用以下通式表示的基团

而另一个代表低级烷基或卤代(低级烷基)；R²代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基代、卤代(低级烷基)或卤原子，是活化形式，并涉及其药物用途。

背景技术

糖尿病是一种与生活方式有关的疾病，它与饮食习惯和缺乏锻炼有关。因此，对患有糖尿病的病人进行了饮食和锻炼治疗。此外，当其充分控制和继续进行有困难时，同时进行药物治疗。现在，双胍、磺酰脲和胰岛素灵敏度增强剂已经被用作抗糖尿病的药剂。然而，双胍和磺酰脲偶然会有不良作用，分别如乳酸酸性中毒和低血糖症。当使用胰岛素灵敏度增强剂时，有时可观察到如水肿等不良作用，同时它还与进行性肥胖有关。因此，为解决这些问题，需要开发具有新机制的抗糖尿病的药剂。

近年来，人们已经开发了新型抗糖尿病的药剂，这些药剂可促进尿对葡萄糖的排泄并通过防止肾脏中过量葡萄糖的再吸收而降低血糖水平(J.Clin.Invest.，第79卷，第1510-1515页(1987))。此外，据报道，SGLT2(Na⁺/葡萄糖协同转运蛋白2)存在于肾脏近端小管的S1区段并主要参与葡萄糖穿过肾小球的再吸收(J.Clin.Invest.，第93卷，第397-404页(1994))。因此，抑制人SGLT2的活性可防泄过剩葡萄糖在肾脏的再吸收，促进过量的葡萄糖通过尿的排泄，并使血液葡萄糖水平正常化。因此希望快速发展抗糖尿病的药剂，这些药剂对人SGLT2有潜在的抑制活性并具有新的机制。同时，由于这些药剂可促进多余的葡萄糖通过尿排泄从而减少体内的葡萄糖积累，人们还希望防止或减轻对肥胖的影响和排尿影响。此外，这些药剂被认为对各种伴随糖尿病的进展而发生的相关疾病或因高血糖造成的肥胖都有效。

作为含有吡唑部分的化合物，已知WAY-123783可增加正常小鼠排泄的葡萄糖的量。然而，从未描述其对人体的作用(J.Med.Chem.，第30卷，第3920-3928页(1996))。

发明内容

本发明者做了认真的研究，发现了对人SGLT2具有抑制活性的化合物。其结果是，我们发现用上述通式(I)表示的化合物在体内被转化成作为其活性形式的用上述通式(II)表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物，并且如下所示，它们对人SGLT2具有杰出的抑制活性，由此构成了本发明的基础。

本发明提供了以下吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其药学上可接受的盐，它们在体内发挥对人SGLT2的抑制活性，并通过防止肾脏中葡萄糖的再吸收使过量的葡萄糖在尿中排泄从而显示出杰出的降血糖作用，并提供了其在药学上的应用。

这就是说，本发明涉及用以下通式表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物：

其中R代表氢氢原子、低级烷基或形成前药的基团；Q和T之一代表用以下通式表示的基团：

(其中P代表氢原子或形成前药的基团)，而另一个代表低级烷基或卤代(低级烷基)；R²代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫代、卤代(低级烷基)或卤原子；条件是当R代表氢原子或低级烷基时P不代表氢原子，或其药学上可接受的盐。

同时，本发明涉及一种药物组合物，人SGLT2抑制剂和用于预防或治疗与高血糖症有关的疾病的药剂，它包括作为活性成分的用上述通式(I)表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其药学上可接受的盐。

本发明涉及用于预防或治疗与高血糖症有关的疾病的方法，它包括施用有效量的用上述通式(I)表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其药学上可接受的盐。

本发明涉及用上述通式(I)表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其药学上可接受的盐在制造用于预防或治疗与高血糖症有关的疾病的药物中的应用。

此外，本发明涉及一种药物合剂，它包括(A)用上述通式(I)表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其药学上可接受的盐，和(B)至少一种选自胰岛素灵敏性增强剂、葡萄糖吸收抑制剂、双胍、胰岛素分泌增强剂、胰岛素制品、胰高血糖素受体拮抗剂、胰岛素受体激酶刺激剂、三肽肽酶II抑制剂、二肽肽酶IV抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-二磷酸酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶抑制剂、肝糖异生抑制剂、D-chiroinsitol、糖原合酶激酶-3抑制剂、胰高血糖素样肽-1、胰高血糖素样肽-1类似物、胰高血糖素样肽-1激动剂、糊精、糊精类似物、糊精激动剂、醛糖还原酶抑制剂、高级糖基化终产物形成抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、γ-氨基丁酸受体拮抗剂、钠通道拮抗剂、转录因子NF-κB抑制剂、脂类过氧化物酶抑制剂、N-乙酰化-α-连接的-酸-二肽酶抑制剂、胰岛素样生长因子I、血小板衍生生长因子、血小板衍生生长因子类似物、表皮生长因子、神经生长因子、肉碱衍生物、尿苷、5-羟基-1-甲基乙内酰脲、EGB-761、bimoclomol、sulodexide、Y-128、羟甲基-戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、fibric acid衍生物、β₃-肾上腺素受体激动剂、酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂、probcol、甲状腺激素受体激动剂、胆固醇吸收抑制剂、酯酶抑制剂、微粒体甘油三酸酯转运蛋白抑制剂、脂氧化酶抑制剂、棕榈酰肉碱转移酶抑制剂、鲨烯合酶抑制剂、低密度脂蛋白受体增强剂、烟酸衍生物、胆汁酸螯合剂、钠/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂、食欲抑制药、血管紧张素转化酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、内皮缩血管肽转化酶抑制剂、内皮缩血管肽受体拮抗剂、利尿剂、钙拮抗剂、引起血管舒张的抗高血压药、交感神经阻断剂、作用于中枢神经的抗高血压药、α₂-肾上腺素受体激动剂、抗血小板剂、尿酸合成抑制剂、排尿酸药和尿碱化剂的药剂。

本发明涉及用于预防或治疗与高血糖症有关的疾病的方法，它包括施用有效量的(A)用上述通式(I)表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其药学上可接受的盐，并结合(B)至少一种选自胰岛素灵敏性增强剂、葡萄糖吸收抑制剂、双胍、胰岛素分泌增强剂、胰岛素制品、胰高血糖素受体拮抗剂、胰岛素受体激酶刺激物、三肽肽酶II抑制剂、二肽肽酶IV抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-二磷酸酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶抑制剂、肝糖异生抑制剂、D-chiroinsitol、糖原合酶激酶-3抑制剂、胰高血糖素样肽-1、胰高血糖素样肽-1类似物、胰高血糖素样肽-1激动剂、糊精、糊精类似物、糊精激动剂、醛糖还原酶抑制剂、高级糖基化终产物形成抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、γ-氨基丁酸受体拮抗剂、钠通道拮抗剂、转录因子NF-κB抑制剂、脂类过氧化物酶抑制剂、N-乙酰化-α-连接的-酸-二肽酶抑制剂、胰岛素样生长因子I、血小板衍生生长因子、血小板衍生生长因子类似物、表皮生长因子、神经生长因子、肉碱衍生物、尿苷、5-羟基-1-methylhidantoin、EGB-761、bimoclomol、sulodexide、Y-128、羟甲基-戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、fibric acid衍生物、β₃-肾上腺素受体激动剂、酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂、probcol、甲状腺激素受体激动剂、胆固醇吸收抑制剂、酯酶抑制剂、微粒体甘油三酸酯转运蛋白抑制剂、脂氧化酶抑制剂、棕榈酰肉碱转移酶抑制剂、鲨烯合酶抑制剂、低密度脂蛋白受体增强剂、烟酸衍生物、胆汁酸螯合剂、钠/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂、食欲抑制药、血管紧张素转化酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、内皮缩血管肽转化酶抑制剂、内皮缩血管肽受体拮抗剂、利尿剂、钙拮抗剂、引起血管舒张的抗高血压药、交感神经阻断剂、作用于中枢神经的抗高血压药、α₂-肾上腺素受体激动剂、抗血小板剂、尿酸合成抑制剂、排尿酸药和尿碱化剂的药剂。

本发明涉及(A)用上述通式(I)表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其药学上可接受的盐，和(B)至少一种选自胰岛素灵敏性增强剂、葡萄糖吸收抑制剂、双胍、胰岛素分泌增强剂、胰岛素制品、胰高血糖素受体拮抗剂、胰岛素受体激酶刺激物、三肽肽酶II抑制剂、二肽肽酶IV抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-二磷酸酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶抑制剂、肝糖异生抑制剂、D-chiroinsitol、糖原合酶激酶-3抑制剂、胰高血糖素样肽-1、胰高血糖素样肽-1类似物、胰高血糖素样肽-1激动剂、糊精、糊精类似物、糊精激动剂、醛糖还原酶抑制剂、高级糖基化终产物形成抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、γ-氨基丁酸受体拮抗剂、钠通道拮抗剂、转录因子NF-κB抑制剂、脂类过氧化物酶抑制剂、N-乙酰化-α-连接的-酸-二肽酶抑制剂、胰岛素样生长因子I、血小板衍生生长因子、血小板衍生生长因子类似物、表皮生长因子、神经生长因子、肉碱衍生物、尿苷、5-羟基-1-methylhidantoin、EGB-761、bimoclomol、sulodexide、Y-128、羟甲基-戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、fibric acid衍生物、β₃-肾上腺素受体激动剂、酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂、probcol、甲状腺激素受体激动剂、胆固醇吸收抑制剂、酯酶抑制剂、微粒体甘油三酸酯转运蛋白抑制剂、脂氧化酶抑制剂、棕榈酰肉碱转移酶抑制剂、鲨烯合酶抑制剂、低密度脂蛋白受体增强剂、烟酸衍生物、胆汁酸螯合剂、钠/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂、食欲抑制药、血管紧张素转化酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、内皮缩血管肽转化酶抑制剂、内皮缩血管肽受体拮抗剂、利尿剂、钙拮抗剂、引起血管舒张的抗高血压药、交感神经阻断剂、作用于中枢神经的抗高血压药、α₂--肾上腺素受体激动剂、抗血小板剂、尿酸合成抑制剂、排尿酸药和尿碱化剂的药剂，在制造用于预防或治疗与高血糖症有关的疾病的药物中的应用。

在本发明中，术语“前药”是指一种在体内被转化成作为其活性形式的用上述通式(II)表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物。作为形成前药的基团的例子，假设这种基团位于羟基，例举了通常用作前药的羟基保护基团如低级酰基、低级烷氧基取代的(低级酰基)、低级烷氧基羰基取代的(低级酰基)、低级烷氧基羰基和低级烷氧基取代的(低级烷氧基羰基)，假设这种基团在氮原子上，例举了通常用作前药的氨基保护基团如低级酰基、低级烷氧基羰基、低级酰氧基甲基和低级烷氧基羰氧基甲基。

作为用上述通式(I)表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物，例如例举了用通式：

表示的化合物，其中R¹代表氢原子、低级烷基、低级酰其、低级烷氧基羰基、低级酰氧基甲基或低级烷氧基羰氧基甲基；Q¹和T¹之一代表用以下通式表示的基团

(其中P¹代表氢原子、低级酰基、低级烷氧基取代的(低级酰基)、低级烷氧基羰基取代的(低级酰基)、低级烷氧基羰基或低级烷氧基取代的(低级烷氧基羰基)，而另一个代表低级烷基或卤代(低级烷基)；R²代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫代、卤代(低级烷基)或卤原子；条件是当R¹代表氢原子或低级烷基时P¹不代表氢原子。

在本发明中，术语“低级烷基”是指有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基等；术语“低级烷氧基”是指有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基等；术语“低级烷基硫代”是指有1-6个碳原子的直链或支链烷基硫代，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、叔戊硫基、己硫基等。术语“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；术语“卤代(低级烷基)”是指被1-3个不同或相同的这里定义的卤原子取代的上述低级烷基。术语“低级酰基”是指有2-7个碳原子的直链、支链或环状酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、己酰基和环己基羰基；术语“低级烷氧基取代的(低级酰基)”是指被上述低级烷氧基取代的上述低级酰基。术语“低级烷氧基羰基“是指有2-7个碳原子的直链、支链或环状的烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基和环己氧基羰基；术语“低级烷氧基羰基取代的(低级酰基)”是指被上述低级烷氧基羰基取代的上述低级酰基，如3-(乙氧基羰基)丙酰基；术语“低级烷氧基取代的(低级烷氧基羰基)“是指被上述烷氧基取代的上述低级烷氧基羰基如2-甲氧基乙氧基羰基。此外，术语“低级酰氧基甲基”是指被上述低级酰基O-取代的羟甲基；术语“低级烷氧基羰氧基甲基”是指被上述低级烷氧基羰基O-取代的羟甲基。

在取代基R中，氢原子或有1-3个原子的直链或支链烷基是优选的；氢原子、乙基、丙基或异丙基更加优选；异丙基因其在人肝脏S9片段中的代谢稳定性是最优选的。在取代基R²中，有1-4个碳原子的直链或支链烷基、有1-3个碳原子的直链或支链烷氧基或有1-3个碳原子的直链或支链烷基硫代是优选的；乙基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基或甲硫基是更加优选的。在取代基Q和T中，优选取代基Q是低级烷基或卤代(低级烷基)。其中，低级烷基是优选的；有1-3个碳原子的直链或支链烷基桉是更加优选的；甲基是最优选的。在取代基P中，低级酰基和低级烷氧基羰基是优选的；低级烷氧基羰基是更加优选的；有2-5个碳原子的直链或支链烷氧基羰基是最优选的。具体地，甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基或异丁氧基羰基是优选的。

作为本发明的化合物，4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑、3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-5-甲基吡唑、3-(6-O-异丙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-5-甲基吡唑、3-(6-O-异丁氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-5-甲基吡唑、4-[(4-乙基苯基)甲基]-1-异丙基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑、3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-乙基苯基)甲基]-1-异丙基-5-甲基吡唑、4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(6-O-异丙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-异丙基-5-甲基吡唑、4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(6-O-异丁氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-异丙基-5-甲基吡唑、4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑、3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-5-甲基吡唑、4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3-(6-O-异丙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-异丙基-5-甲基吡唑、4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3-(6-O-异丁氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-异丙基-5-甲基吡唑、1-异丙基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑、3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-异丙基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑、3-(6-O-异丙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-异丙基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑、3-(6-O-异丁氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-异丙基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑、1-异丙基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]吡唑、3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-异丙基-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]吡唑、3-(6-O-异丙氧基羰基-β-D-比喃葡糖氧基)-1-异丙基-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]吡唑、3-(6-O-异丁氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-异丙基-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]吡唑等是优选的；4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑、3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-5-甲基吡唑、3-(6-O-异丙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-5-甲基吡唑、3-(6-O-异丁氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-5-甲基吡唑等是更加优选的；3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-5-甲基吡唑等是最优选的。

用上述通式(I)表示的本发明的化合物可通过用常规的方法将通常可用作前药的羟基-和/或氨基-保护基团引入用上述通式(II)表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物的羟基和/或氮原子而制备。

例如，发明的化合物可用以上述通式(II)表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物按照以下方法或其类似方法制备：

其中P⁰代表羟基-保护基团，如低级酰基、低级烷氧基取代的(低级酰基)、低级烷氧基羰基取代的(低级酰基)、低级烷氧基羰基，低级烷氧基取代的(低级烷氧基羰基)或苄氧基羰基；P³代表低级酰基或低级烷氧基羰基；P⁴代表低级酰基；P⁵代表低级烷氧基羰基；R¹³代表低级酰基或低级烷氧基羰基；R¹⁴代表低级烷氧基甲基或低级酰氧基羰氧基甲基；R¹⁵代表氨基-保护基团，如低级烷基、低级酰基、低级烷氧基取代的(低级酰基)、低级烷氧基羰基取代的(低级酰基)、低级烷氧基羰基、低级烷氧基取代的(低级烷氧基羰基)或苄氧基羰基；Q⁶和T⁶之一代表用通式：

表示的基团，(其中P⁰有上述相同的定义)，而另一个代表低级烷基或卤代(低级烷基)；Q⁷和T⁷之一代表用通式：

表示的基团，(其中P³有上述相同的定义)，而另一个代表低级烷基或卤代(低级烷基)；X¹和X²代表离去基团，如溴原子或氯原子；R⁰、R²、Q⁰和T⁰有上述相同的定义。

方法1

通常可在0℃至回流温度下在脂肪酸如乙酸中可用以上述通式(III)表示的脂肪酸酐保护以上述通式(II)表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物的氮原子30分钟至1天，或者通常在室温至回流温度下在惰性溶剂如四氢呋喃中用以上述通式(IV)表示的琥珀酰亚胺衍生物保护以上述通式(II)表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物的氮原子1小时至1天，以制备用上述通式(Ib)表示的前药。可根据所用起始物质、溶剂和反应温度适当改变反应时间。

方法2

可在各种溶剂中用甲醛将羟甲基引入以上述通式(II)表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物的氮原子，这样以制备以上述通式(V)表示的化合物。反应中使用的溶剂有水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、它们的混合溶剂等。反应温度通常从0℃到回流温度，反应时间通常从30分钟到1天，根据所用起始物质、溶剂和反应温度可适当改变。

方法3

可在惰性溶剂中或没有任何溶剂时，在碱如吡啶、三乙胺、三胺、N，N-二异丙基乙胺、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、奎宁环、1，2，2，6，6-五甲基哌啶或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷的存在下用以上述通式(VI)表示的保护试剂来保护以上述通式(V)表示的化合物的羟甲基，这样以制备用上述通式(Ic)表示的前药。用于反应的惰性溶剂有二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、二异丙醚、氯仿、四氢呋喃、1，2-二甲基乙烷、1，4-二噁烷、丙酮、叔丁醇、它们的混合溶剂等。反应温度通常从-40℃到回流温度，反应时间通常从30分钟到2天，根据所用起始物质、溶剂和反应温度可适当改变。

方法4

可在惰性溶剂中或没有任何溶剂时，在碱如吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、奎宁环、1，2，2，6，6-五甲基哌啶或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷的存在下用以上述通式(VII)表示的保护试剂来保护以上述通式(II)表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物的羟甲基，或氮原子和羟甲基，这样以制备用上述通式(Id)表示的前药。用于反应的惰性溶剂有二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、二异丙醚、氯仿、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、丙酮、叔丁醇、它们的混合溶剂等。反应温度通常从-40℃到回流温度，反应时间通常从30分钟到2天，根据所用起始物质、溶剂和反应温度可适当改变。

方法5

可在醇溶剂如甲醇或乙醇中在弱碱如碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾存在下将以上述通式(Id)表示的化合物进行脱酰化，以制备用上述通式(Ie)表示的前药或其类似物。反应温度通常从0℃到回流温度，反应时间通常从15分钟到1天，根据所用起始物质、溶剂和反应温度可适当改变。

方法6

通常可在0℃至回流温度下，在脂肪酸如乙酸中可用以上述通式(III)表示的脂肪酸酐保护以上述通式(Ie)表示的化合物的氮原子30分钟至1天，或者，通常可在室温至回流温度下在惰性溶剂如四氢呋喃中用以上述通式(IV)表示的琥珀酰亚胺衍生物保护1小时至1天，或者通常在在-40℃至回流温度下在惰性溶剂如二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、二异丙醚、氯仿、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、丙酮、叔丁醇或其混合溶剂中，或在没有任何溶剂时，在碱如吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、奎宁环、1，2，2，6，6-五甲基哌啶或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下用以上述通式(VI)表示的保护试剂保护30分钟至2天，这样以制备用上述通式(If)表示的前药或其类似物。可根据所用的起始物质、溶剂和反应温度适当改变反应时间。

方法7

可在各种溶剂中用甲醛将羟甲基引入以上述通式(Ie)表示的化合物的氮原子，这样以制备以上述通式(VIII)表示的化合物。反应中使用的溶剂有水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺，乙腈、它们的混合溶剂等。反应温度通常从0℃到回流温度，反应时间通常从30分钟到1天，根据所用起始物质、溶剂和反应温度可适当改变。

方法8

可在惰性溶剂中或没有任何溶剂时，在碱如吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、奎宁环、1，2，2，6，6-五甲基哌啶或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下用以上述通式(VI)表示的保护试剂来保护以上述通式(VIII)表示的化合物的羟甲基，以制备用上述通式(Ig)表示的前药或其类似物。用于反应的惰性溶剂有二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、二异丙醚、氯仿、四氢呋喃、1，2-二甲基乙烷、1，4-二噁烷、丙酮、叔丁醇、它们的混合溶剂等。反应温度通常从-40℃到回流温度，反应时间通常从30分钟到2天，根据所用起始物质、溶剂和反应温度可适当改变。

方法9

可在惰性溶剂中在钯催化剂如碳化钯存在下将以上述通式(Ig)表示的化合物催化加氢，以制备以上述通式(Ih)表示的前药。用于反应的惰性溶剂有甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、它们的混合溶剂等。反应温度通常从0℃到回流温度，反应时间通常从30分钟到1天，根据所用起始物质、溶剂和反应温度可适当改变。

例如，可根据以下方法制造在上述生成过程中用作起始物质的以上述通式(II)表示的化合物：

其中X³和Y代表离去基团，如卤原子、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基；R³代表低级烷基或卤代(低级烷基)；R⁴代表甲基或乙基；R⁵代表低级烷基；Q⁸和T⁸之一代表2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基基团，而另一个代表低级烷基或卤代(低级烷基)；且R⁰、R²、Q⁰和T⁰有上述相同的定义。

方法A

可在惰性溶剂中在碱如氢化钠或叔丁氧钾存在下将以上述通式(IX)表示的苄基衍生物和以上述通式(X)表示的酮基醋酸盐缩合以制备以上述通式(XI)表示的化合物。用于反应的惰性溶剂有1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、它们的混合溶剂等。反应温度通常从室温到回流温度，反应时间通常从1小时到1天，根据所用起始物质、溶剂和反应温度可适当改变。

方法B

可在惰性溶剂中将以上述通式(XI)表示的化合物与肼或一水合肼缩合以制备用上述通式(XII)表示的吡唑啉酮衍生物。用于反应的惰性溶剂有甲苯、四氢呋喃、氯仿、它们的混合溶剂等。反应温度通常从室温到回流温度，反应时间通常从1小时到1天，根据所用起始物质、溶剂和反应温度可适当改变。用常规方法将所得以上述通式(XII)表示的吡唑啉酮衍生物用一般方法转变成盐后还可用于方法C。

方法C

若以上述通式(XII)表示的吡唑啉酮衍生物中R³是低级烷基，则可在惰性溶剂中在碱如碳酸银存在下用乙酰溴-α-D-葡萄糖将以上述通式(XII)表示的相应的吡唑啉酮衍生物苷化，并按照需要在惰性溶剂中在碱如碳酸钾存在下用以上述通式(XIII)表示的烷基化剂将所得化合物N-烷基化，以制备用上述通式(XIV)表示的相应的化合物。用于苷化反应的溶剂有四氢呋喃等。反应温度通常从室温到回流温度，反应时间通常从1小时到1天，根据所用起始物质、溶剂和反应温度可适当改变。用于N-烷基化反应的溶剂有乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、它们的混合溶剂等。反应温度通常从室温到回流温度，反应时间通常从1小时到1天，根据所用起始物质、溶剂和反应温度可适当改变。

若以上述通式(XII)表示的吡唑啉酮衍生物中R³是卤代(低级烷基)，则可在惰性溶剂中在碱如碳酸钾存在下用乙酰溴-α-D-葡萄糖将以上述通式(XII)表示的相应的吡唑啉酮衍生物苷化，并按照需要在惰性溶剂中在碱如碳酸钾存在下用以上述通式(XIII)表示的烷基化剂将所得化合物N-烷基化，以制备用上述通式(XIV)表示的相应的化合物。用于苷化反应的溶剂有乙腈、四氢呋喃等。反应温度通常从室温到回流温度，反应时间通常从1小时到1天，根据所用起始物质、溶剂和反应温度可适当改变。用于N-烷基化反应的溶剂有乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、它们的混合溶剂等。反应温度通常从室温到回流温度，反应时间通常从1小时到1天，根据所用起始物质、溶剂和反应温度可适当改变。

在用上述通式(XII)表示的作为起始物质的化合物中，有以下三种互变异构体，它们可根据反应条件而改变：

其中R²和R³有上述相同的定义。

用常规方法将所得以上述通式(XIV)表示的吡唑啉酮衍生物转变成盐后还可用于方法D。

方法D

可将以上述通式(XIV)表示的化合物水解以制备以上述通式(II)表示的吡喃葡糖氧基吡唑。反应中所用的溶剂可有甲醇、乙醇、四氢呋喃、水、它们的混合物等，当做碱使用的有氢氧化钠、乙醇钠等。反应温度通常从0℃到室温，反应时间通常从30分钟到6小时，根据所用起始物质、溶剂和反应温度可适当改变。

在还可在以后提到的制造方法中作为起始物质的以上述通式(II)表示的化合物中，取代的R⁰是低级烷基的化合物也可按照以下方法制造：

其中R²、R⁵、Q⁰、T⁰和X³有上述相同的定义。

方法E

可在惰性溶剂中在碱如碳酸钾或碳酸铯，以及偶尔会有催化量的碘化钠存在下，用N-烷基化剂将以上述通式(IIa)表示的化合物N-烷基化以制备用上述通式(IIb)表示的化合物。用于反应的惰性溶剂有N，N-二甲基甲酰胺，1，2-二甲氧基乙烷、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙醇、它们的混合溶剂等。反应温度通常从室温到回流温度，反应时间通常从10分钟到1天，根据所用起始物质、溶剂和反应温度可适当改变。

可通过常规的分离方法，如分部结晶、色谱法、溶剂提取和固相提取，将通过上述制造方法得到的用上述通式(I)表示的本发明的化合物分离并纯化。

用上述通式(I)表示的本发明的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物可用一般方法被转化成其药学上可接受的盐。此类盐的例子包括与无机酸如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐，与有机酸如甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、丙酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、延胡索酸、丁酸、草酸、丙二酸、马来酸、乳酸、苹果酸、碳酸、谷氨酸、天冬氨酸、己二酸、油酸、硬脂酸等形成的酸加成盐，以及和无机碱形成的盐如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等。

用上述通式(I)表示的本发明的前药包括它们与药学上可接受的溶剂如乙醇和水形成的溶剂化物。

用上述通式(I)表示的本发明的化合物有两种光学异构体，R-异构体和S-异构体，除吡喃葡糖氧基部分外每种化合物都有不对称的碳原子。在本发明中，R-异构体或S-异构体都可使用，还可使用这两种异构体的混合物。

用上述通式(I)表示的本发明的前药可在体内被转化成作为其活性形式且对人SGLT2有显著抑制活性的以上述通式(II)表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物。另一方面，由于WAY-123783对人SGLT2有非常弱的抑制活性，它不足以作为有效的人SGLT2抑制剂。此外，用上述通式(I)表示的本发明的前药具有改进的口服吸收性，同时，含有作为活性成分的前药的药物组合物是非常有效的口服制剂。因此，本发明的前药是非常有效的预防或治疗与高血糖症有关的疾病如糖尿病、糖尿病并发症(如视网膜病、神经病、肾病、溃疡、大血管病变)、肥胖、高胰岛素血症、葡萄糖代谢障碍、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂肪代谢障碍、动脉硬化症、高血压、充血性心力衰竭、水肿、高尿酸血症、痛风等的药剂。

此外，本发明的化合物可以和至少一种选自SGLT2抑制剂以外的药物合用。可以和本发明的化合物合用的药物的例子包括胰岛素灵敏性增强剂、葡萄糖吸收抑制剂、双胍、胰岛素分泌增强剂、胰岛素制品、胰高血糖素受体拮抗剂、胰岛素受体激酶刺激物、三肽肽酶II抑制剂、二肽肽酶IV抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-二磷酸酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶抑制剂、肝糖异生抑制剂、D-chiroinsitol、糖原合酶激酶-3抑制剂、胰高血糖素样肽-1、胰高血糖素样肽-1类似物、胰高血糖素样肽-1激动剂、糊精、糊精类似物、糊精激动剂、醛糖还原酶抑制剂、高级糖基化终产物形成抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、γ-氨基丁酸受体拮抗剂、钠通道拮抗剂、转录因子NF-κB抑制剂、脂类过氧化物酶抑制剂、N-乙酰化-α-连接的-酸-二肽酶抑制剂、胰岛素样生长因子I、血小板衍生生长因子(PDGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)类似物(如PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB)、表皮生长因子(EGF)、神经生长因子、肉碱衍生物、尿苷、5-羟基-1-methylhidantoin、EGB-761、bimoclomol、sulodexide、Y-128、羟甲基-戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、fibric acid衍生物、β₃-肾上腺素受体激动剂、酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂、probcol、甲状腺激素受体激动剂、胆固醇吸收抑制剂、酯酶抑制剂、微粒体甘油三酸酯转运蛋白抑制剂、脂氧化酶抑制剂、棕榈酰肉碱转移酶抑制剂、鲨烯合酶抑制剂、低密度脂蛋白受体增强剂、烟酸衍生物、胆汁酸螯合剂、钠/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂、食欲抑制药、血管紧张素转化酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、内皮缩血管肽转化酶抑制剂、内皮缩血管肽受体拮抗剂、利尿剂、钙拮抗剂、引起血管舒张的抗高血压药、交感神经阻断剂、作用于中枢神经的抗高血压药、α₂-肾上腺素受体激动剂、抗血小板剂、尿酸合成抑制剂、排尿酸药和尿碱化剂。

当本发明的化合物与上述一种或多种药物合用时，本发明包括作为单一制剂或用药途径相同或不同的独立制剂同时施用的剂型，或是作为用药途径相同或不同的独立制剂以不同给药间隔进行施用的剂型。含有本发明化合物和上述一种或多种药物的药物联合包括上面提到的供联合用药的单一制剂和独立制剂。

当与上述药物适当合用时，本发明的化合物预防或治疗上述疾病的效果要比加和剂的效果好得多。同时，与单独施用任一种药物相比可降低用量，或者可避免或减轻同时施用SGLT2抑制剂以外的药物所带来的副作用。

作为供联合使用的上述药物的具体化合物和可被较好治疗的疾病列举在下面。然而，本发明并不局限于此，例如，所述具体的化合物包括它们的游离化合物以及它们的或其它的药学上可接受的盐。

胰岛素灵敏性增强剂的例子有，过氧化物酶体增殖因子活化的受体-γ激动剂如曲格列酮、盐酸吡格列酮、rosiglitazone马来酸盐、达格列酮钠、GI-262570、isaglitazone、LG-100641、NC-2100、T-174、DRF-2189、CLX-0921、CS-011、GW-1929、ciglitazone、恩格列酮钠和NIP-221，过氧化物酶体增殖因子活化的受体-α激动剂如GW-9578和BM-170744，过氧化物酶体增殖因子活化的受体-α/γ激动剂如GW-409544、KRP-297、NN-622、CLX-0940、LR-90、SB-219994、DRF-4158和DRF-MDX8，类视色素X受体激动剂如ALRT-268、AGN-4204、MX-6054、AGN-194204、LG-100754和bexarotene，以及其它胰岛素灵敏性增强剂如reglixane、0N0-5816、MBX-102、CRE-1625、FK-614、CLX-0901、CRE-1633、NN-2344、BM-13125、BM-501050、HQL-975、CLX-0900、MBX-668、MBX-675、S-15261、GW-544、AZ-242、LY-510929、AR-H049020和GW-501516。胰岛素灵敏性增强剂优选用于糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、高胰岛素血症、葡萄糖代谢障碍、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂肪代谢障碍或动脉硬化症，最优选用于糖尿病、高胰岛素血症或葡萄糖代谢障碍，这是因为改善了周围组织中胰岛素信号转导的紊乱状况并增强了组织从血液中的葡萄糖摄取，从而降低了血糖水平。

葡萄糖吸收抑制剂的例子有α-葡糖苷酶抑制剂如阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、CKD-711、乙格列酯、MDL-25，637、卡格列波糖和MDL-73、945、α-淀粉酶抑制剂如AZM-127。葡萄糖吸收抑制剂优选用于糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、高胰岛素血症或葡萄糖代谢障碍，最优选用于糖尿病或葡萄糖代谢障碍，这是因为抑制了肠胃道的酶对食物中碳水化合物的酶解，并抑制或延缓了身体对葡萄糖的吸收。

二胍的例子有苯乙双胍、盐酸丁双胍、盐酸甲福明二甲双胍等。双胍优选用于糖尿病、糖尿病并发症、高胰岛素血症或葡萄糖代谢障碍，最优选用于糖尿病、高胰岛素血症或葡萄糖代谢障碍，这是因为对肝脏糖异生的抑制作用降低了血糖水平，促进了对组织中厌氧糖酵解的影响或改善了周围组织中对胰岛素抗性的作用。

胰岛素分泌增强剂的例子有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、甲磺氮草脲、乙酰苯磺酰环己脲、格列苯脲、优降糖(格列本脲)、格列齐特、1-丁基-3-间胺酰尿、磺胺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶钠、格列平脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲、格列美脲、nateglinide、mitiglinide calcium hydrate、瑞格列奈等。胰岛素分泌增强剂优选用于糖尿病、糖尿病并发症或葡萄糖代谢障碍，最优选用于糖尿病或葡萄糖代谢障碍，这是因为通过作用于胰腺β-细胞从而降低了血糖水平并增强了胰岛素分泌。

胰岛素制剂的例子有人胰岛素、人胰岛素类似物、动物缺乏的胰岛素等。胰岛素制剂优选用于糖尿病、糖尿病并发症或葡萄糖代谢障碍，最优选用于糖尿病或葡萄糖代谢障碍。

胰高血糖素受体拮抗剂的例子有BAY-27-9955、NNC-92-1687等；胰岛素受体激酶刺激剂的例子有TER-17411、L-783281、KRX-613等；三肽肽酶II抑制剂的例子有UCL-1397等；二肽肽酶IV抑制剂的例子有NVP-DPP728A、TSL-225、P-32/98等；蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂的例子有PTP-112、0C-86839、PNU-177496等；糖原磷酸化酶抑制剂的例子有NN-4201、CP-368296等；果糖-二磷酸酶抑制剂的例子有R-132917等；丙酮酸脱氢酶抑制剂的例子有AZD-7545等；肝糖异生抑制剂的例子有FR-225659等；胰高血糖素样肽-1类似物的例子有exendin-4、CJC-1131等；胰高血糖素样肽-1激动剂的例子有AZM-134、LY-315902等；糊精、糊精类似物、糊精激动剂的例子有普兰林肽醋酸盐等。这些药物中，葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、D-chiroinsitol、糖原合酶激酶-3抑制剂、胰高血糖素样肽-1优选用于糖尿病、糖尿病并发症、高胰岛素血症或葡萄糖代谢障碍，最优选用于糖尿病或葡萄糖代谢障碍。

醛糖还原酶抑制剂的例子有asc或byl gamolenate、托瑞司他、依帕司他、ADN-138、BAL-ARI8、ZD-5522、ADN-311、GP-1447、IDD-598、fidarestat、索比尼尔、泊那司他、risarestat、折那司他、minalrestat、methos或binil、AL-1567、米瑞司他、M-16209、TAT、AD-5467、唑泊司他、AS-3201、NZ-314、SG-210、JTT-811、lindolrestat等。醛糖还原酶抑制剂优选用于糖尿病并发症，这是因为它可抑制醛糖还原酶并可降低accelated多羟基途径中山梨糖醇过多的胞外积累，它在糖尿病并发症中在组织中持续维持高血糖状态。

高级糖基化终产物形成抑制剂的例子有]吡哆胺、OPB-9195、ALT-946、ALT-711、盐酸匹马吉定等。高级糖基化终产物形成抑制剂优选用于糖尿病并发症，这是因为它了抑制高级糖基化终产物的形成，它在糖尿病中持续维持高血糖状态，并可减轻对细胞的损伤。

蛋白激酶C抑制剂的例子有LY-333531、midostaurin等。蛋白激酶C抑制剂优选用于糖尿病并发症，这是因为它可抑制蛋白激酶C的活性，它在糖尿病中持续维持高血糖状态。

γ-氨基丁酸受体拮抗剂的例子有托吡酯等；钠通道拮抗剂的例子有盐酸美西律、奥卡西平等；转录因子NF-κB抑制剂的例子有dexlipotam等；脂类过氧化物酶抑制剂的例子有tirilazad甲磺酰酯等；N-乙酰化-α-连接的-酸-二肽酶抑制剂的例子有GPI-5693等；肉碱衍生物的例子有肉碱、盐酸左旋肉碱、左旋肉碱氯化物、左旋肉碱、ST-261等。这些药物中，胰岛素样生长因子I、血小板衍生生长因子、血小板衍生生长因子类似物、表皮生长因子、神经生长因子、尿苷、5-羟基-1-methylhidantoin、EGB-761、bimoclomol、sulodexide、Y-128优选用于糖尿病并发症。

羟甲基-戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的例子有西立伐他汀钠、普伐他汀钠、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀钠、阿托伐他汀钙水合物、SC-45355、SQ-33600、CP-83101、BB-476、L-669262、S-2468、DMP-565、U-20685、BAY-x-2678、BAY-10-2987、calcium pitavastatin、calcium rosuvastatin、考来酮、达伐他汀、阿昔替酯、美伐他汀、克伐他汀、BMS-180431、BMY-21950、格仑伐他汀、carvastatin、BMY-22089、柏伐他汀等。羟甲基-戊二酰辅酶A还原酶抑制剂优选用于高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂肪代谢障碍或动脉硬化症，最优选用于高脂血症、高胆固醇血症或动脉硬化症，这是因为它可抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶从而降低血液胆固醇水平。

fibric acid衍生物的例子有苯扎贝特、苄氯贝特、比尼贝特、环丙贝特、克利贝特、氯贝特、氯贝特铝、氯贝酸、依托贝特、非诺贝特、吉非贝齐、尼可贝特、吡贝特、氯烟贝特、双贝特、theofibrate、AHL-157等。Fibric acid衍生物优选用于高胰岛素血症、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂肪代谢障碍或动脉硬化症，最优选用于高脂血症、高甘油三酯血症或动脉硬化症，这是因为它可激活肝脏的脂蛋白脂肪酶并增强脂肪酸的氧化，从而降低了血液的甘油三酯水平。

β₃-肾上腺素受体激动剂的例子有BRL-28410、SR-58611A、ICI-198157、ZD-2079、BMS-194449、BRL-37344、CP-331679、CP-114271、L-750355、BMS-187413、SR-59062A、BMS-210285、LY-377604、SWR-0342SA、AZ-40140、SB-226552、D-7114、BRL-35135、FR-149175、BRL-26830A、CL-316243、AJ-9677、GW-427353、N-5984、GW-2696等。β₃-肾上腺素受体激动剂优选用于肥胖、高胰岛素血症、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症或脂肪代谢障碍，最优选用于肥胖或高胰岛素血症，这是因为它可刺激脂肪组织中的β₃-肾上腺素受体并增强脂肪酸的氧化，从而消耗能量。

酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂的例子有NTE-122、MCC-147、PD-132301-2、DUP-129、U-73482、U-76807、RP-70676、P-06139、CP-113818、RP-73163、FR-129169、FY-038、EAB-309、KY-455、LS-3115、FR-145237、T-2591、J-104127、R-755、FCE-28654、YIC-C8-434、avasimibe、CI-976、RP-64477、F-1394、eldacimibe、CS-505、CL-283546、YM-17E、来西贝特、447C88、YM-750、E-5324、KW-3033、HL-004、eflucimibe等。酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂优选用于高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症或脂肪代谢障碍，最优选用于高脂血症或高胆固醇血症，这是因为它可抑制酰基-辅酶A胆固醇乙酰转移酶从而降低血液胆固醇水平。

甲状腺激素受体激动剂的例子有碘赛罗宁钠、左甲状腺素钠、KB-2611等；胆固醇吸收抑制剂的例子有ezetimibe、SCH-48461等；酯酶抑制剂的例子有奥利司他、ATL-962、AZM-131、RED-103004等；微粒体甘油三酸酯转运蛋白抑制剂的例子有乙莫克舍等；鲨烯合酶抑制剂的例子有SDZ-268-198、BMS-188494、A-87049、RPR-101821、ZD-9720、RPR-107393、ER-27856等；烟酸衍生物的例子有烟酸、烟酰胺、尼可莫尔、戊四烟酯、阿西莫司、尼可地尔等；胆汁酸螯合剂的例子有考来烯胺、考来替兰、colesevelam hydrochloride、GT-102-279等；钠/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂的例子有264W94、S-8921、SD-5613等；胆固醇酯转移蛋白抑制剂的例子有PNU-107368E、SC-795、JTT-705、CP-529414等。这些药物中，probcol、脂氧化酶抑制剂、棕榈酰肉碱转移酶抑制剂、低密度脂蛋白受体增强剂优选用于高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症或脂肪代谢障碍。

食欲抑制药的例子有一元胺重摄取抑制剂、血清素重摄取抑制剂、血清素释放刺激物、血清素激动剂(尤其是5HT_2C-激动剂)、去甲肾上腺素重摄取抑制剂、去甲肾上腺素释放刺激物、α₁-肾上腺素受体激动剂、β₂-肾上腺素受体激动剂、多巴胺激动剂、cannabinoid(大麻的化学成分)受体拮抗剂、γ-氨基丁酸受体拮抗剂、H₃-组胺拮抗剂、L-组胺、leptin、leptin类似物、leptin受体激动剂、melanocortin受体激动剂(尤其是MC3-R激动剂、MC4-R激动剂)、α-黑色素细胞刺激激素、可卡因和安非他明控制的转录物、红木蛋白(mahogany protein)、enterostatin激动剂、降钙素、与降钙素基因有关的肽、蛉蟾肽、胆囊收缩素激动剂(尤其是CCK-A激动剂)、促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素释放激素类似物、促肾上腺皮质激素释放激素激动剂、urocortin、促生长素抑制素、促生长素抑制素类似物、促生长素抑制素受体激动剂、垂体腺苷酸环化酶活化肽、脑衍生的神经营养因子、睫状神经营养因子、促甲状腺素释放激素、神经降压肽、蛙皮降压肽、神经肽Y拮抗剂、阿片样物质肽拮抗剂、galanin拮抗剂、黑色素浓缩激素拮抗剂、刺豚鼠相关蛋白抑制剂和orexin受体拮抗剂等。具体地说、一元胺重摄取抑制剂有马吲哚等；血清素重摄取抑制剂的例子有盐酸右芬氟拉明、芬氟拉明、盐酸西布曲明、氟伏沙明马来酸盐、盐酸舍曲林等；血清素激动剂的例子有inotriptan、(+)-去甲芬氟拉明等；去甲肾上腺素重摄取抑制剂的例子有安非他酮、GW-320659等；去甲肾上腺素的例子有释放刺激物、咯利普兰、YM-992等；β₂-肾上腺素受体激动剂的例子有安非他明、右旋安非他明、芬特明、苄非他明、甲基安非他明、苯甲曲秦、苯甲吗啉、安非拉酮、苯丙醇胺、氯苄苯丙胺等；多巴胺激动剂的例子有ER-230、doprexin、溴隐亭甲磺酰酯等；cannabinoid受体拮抗剂的例子有rimonabant等；γ-氨基丁酸受体拮抗剂的例子有托吡酯等；H₃-组胺拮抗剂的例子有GT-2394等；leptin的例子有leptin类似物或leptin受体激动剂、LY-355101等；胆囊收缩素激动剂(尤其是CCK-A激动剂)的例子有SR-146131、SSR-125180、BP-3.200、A-71623、FPL-15849、GI-248573、GW-7178、GI-181771、GW-7854、A-71378等；神经肽Y拮抗剂的例子有SR-120819-A、PD-160170、NGD-95-1、BIBP-3226、1229-U-91、CGP-71683、BIBO-3304、CP-671906-01、J-115814等。食欲抑制剂优选用于糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、葡萄糖代谢障碍、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂肪代谢障碍、动脉硬化症、高血压、充血性心力衰竭、水肿、高尿酸血症或痛风，最优选用于肥胖，这是因为它可激活或抑制大脑内的一元胺或中枢食欲控制系统中的生物活性肽并抑制食欲，从而减少能量摄入。

血管紧张素转化酶抑制剂的例子有卡托普利、依那普利马来酸盐、阿拉普利、盐酸地拉普利、雷米普利、赖诺普利、盐酸咪达普利、盐酸贝那普利、西罗普利一水合物、西拉普利、福辛普利钠、培哚普利erbumine、莫维普利钙、盐酸喹那普利、盐酸螺普利、盐酸替莫普利、群多普利、佐芬普利钙、盐酸莫苷普利、伦噻普利等。血管紧张素转化酶抑制剂优选用于糖尿病并发症或高血压。

中性内肽酶抑制剂的例子有omapatrilat、MDL-100240、法西多曲、山帕曲拉、GW-660511X、mixanpril、SA-7060、E-4030、SLV-306、依卡曲尔等。中性内肽酶抑制剂优选用于糖尿病并发症或高血压。

血管紧张素II受体拮抗剂的例子有坎地沙坦cilexetil、坎地沙坦cilexetil/盐酸噻嗪、氯沙坦钾、依普罗沙坦甲磺酰酯、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、EXP-3174、L-158809、EXP-3312、olmesartan、他索沙坦、KT-3-671、GA-0113、RU-64276、EMD-90423、BR-9701等。血管紧张素II受体拮抗剂优选用于糖尿病并发症或高血压。

内皮缩血管肽转化酶抑制剂的例子有CGS-31447、CGS-35066、SM-19712等；内皮缩血管肽受体拮抗剂的例子有L-749805、TBC-3214、BMS-182874、BQ-610、TA-0201、SB-215355、PD-180988、sodium sitaxsentan、BMS-193884、darusentan、TBC-3711、波生坦、sodium tezosentan、J-104132、YM-598、S-0139、SB-234551、RPR-118031A、ATZ-1993、RO-61-1790、ABT-546、enlasentan、BMS-207940等。这些药物中优选用于糖尿病并发症或高血压，最优选用于高血压。

利尿剂的例子有氯噻酮、美扎拉宗、环戊噻嗪、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、苄基氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、甲氯噻嗪、吲达帕胺、曲帕胺、美夫西特、阿佐塞米、依地尼酸、托拉塞米、吡咯他尼、呋塞米、布美他尼、美替克仑、坎利酸钾、螺内酯、氨苯蝶啶、氨茶碱、盐酸西氯他宁、LLU-α、PNU-80873A、异山梨醇、D-甘露醇、D-山梨糖醇、果糖、甘油、乙酰唑胺、美沙噻嗪、FR-179544、OPC-31260、lixivaptan、conivaptan hydrochloride等。利尿剂优选用于糖尿病并发症、高血压、充血性心力衰竭或水肿，最优选用于高血压、充血性心力衰竭或水肿，这是因为它可增加排尿从而降低血压或减轻水肿。

钙拮抗剂的例子有阿雷地平、盐酸依福地平、盐酸尼卡地平、盐酸巴尼地平、盐酸贝尼地平、盐酸马尼地平、西尼地平、尼索地平、尼群地平、硝苯地平、尼伐地平、非洛地平、氨氯地平乙磺酸盐、普拉地平、盐酸乐卡地平、伊拉地平、依高地平、阿折地平、拉西地平、盐酸vatanidipine、来米地平、盐酸diltiazem、clentiazem马来酸盐、盐酸维拉帕米、S-维拉帕米、盐酸法舒地尔、盐酸苄普地尔、盐酸加洛帕米等；引起血管舒张的抗高血压药的例子有吲达帕胺、盐酸托屈嗪、盐酸肼屈嗪、卡屈嗪、布屈嗪等；交感神经阻断剂的例子有盐酸氨磺洛尔、盐酸特拉唑嗪、盐酸布那唑嗪、盐酸哌唑嗪、多沙唑嗪甲磺酰酯、盐酸普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔酒石酸盐、卡维地洛、尼普地洛、盐酸塞利洛尔、奈必洛尔、盐酸倍他洛尔、心得静、盐酸特他洛尔、盐酸贝凡洛尔、噻吗洛尔马来酸盐、盐酸卡替洛尔、比索洛尔hemifumarate、波吲洛尔丙二酸盐、尼普地洛、喷布洛尔硫酸盐、盐酸醋丁洛尔、盐酸替利洛尔、钠多洛尔、乌拉地尔、ind或amin等；作用于中枢神经的抗高血压药的例子有利血平等；α₂-肾上腺素受体激动剂的例子有盐酸可乐定、甲基多巴、CHF-1035、胍那苄醋酸盐、盐酸胍法辛、莫索尼定、洛非西定、盐酸他利克索等。这些药物优选用于高血压。

抗血小板剂的例子有盐酸噻氯匹啶、双嘧达莫、西洛他唑、乙基icosapentate、盐酸沙格雷酯、dilazep dihydrochloride、曲匹地尔、贝前列素钠、阿斯匹林等。抗血小板剂优选用于动脉硬化症或充血性心力衰竭。

尿酸合成抑制剂的例子有别嘌呤醇、奥昔嘌醇等；排尿酸药的例子有苯溴马隆、丙磺舒等；尿碱化剂的例子有碳酸氢钠、柠檬酸钾、柠檬酸钠等。这些药物优选用于高尿酸血症或痛风。

当和SGLT2抑制剂以外的药物合用时，如用于糖尿病，与至少一种选自胰岛素灵敏性增强剂、葡萄糖吸收抑制剂、双胍、胰岛素分泌增强剂、胰岛素制品、胰高血糖素受体拮抗剂、胰岛素受体激酶刺激剂、三肽肽酶II抑制剂、二肽肽酶IV抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-二磷酸酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶抑制剂、肝糖异生抑制剂、D-chiroinsitol、糖原合酶激酶-3抑制剂、胰高血糖素样肽-1、胰高血糖素样肽-1类似物、胰高血糖素样肽-1激动剂、糊精、糊精类似物、糊精激动剂和食欲抑制剂的药剂组成的合剂是优选的；与至少一种选自胰岛素灵敏性增强剂、葡萄糖吸收抑制剂、双胍、胰岛素分泌增强剂、胰岛素制品、胰高血糖素受体拮抗剂、胰岛素受体激酶刺激剂、三肽肽酶II抑制剂、二肽肽酶IV抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、  葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-二磷酸酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶抑制剂、肝糖异生抑制剂、D-chiroinsitol、糖原合酶激酶-3抑制剂、胰高血糖素样肽-1、胰高血糖素样肽-1类似物、胰高血糖素样肽-1激动剂、糊精、糊精类似物和糊精激动剂的药剂组成的合剂是更加优选的；与至少一种选自胰岛素灵敏性增强剂、葡萄糖吸收抑制剂、双胍、胰岛素分泌增强剂和胰岛素制剂的药剂组成的合剂是最优选的。类似地，用于糖尿病并发症时，与至少一种选自胰岛素灵敏性增强剂、葡萄糖吸收抑制剂、双胍、胰岛素分泌增强剂、胰岛素制品、胰高血糖素受体拮抗剂、胰岛素受体激酶刺激剂、三肽肽酶II抑制剂、二肽肽酶IV抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-二磷酸酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶抑制剂、肝糖异生抑制剂、D-chiroinsitol、糖原合酶激酶-3抑制剂、胰高血糖素样肽-1、胰高血糖素样肽-1类似物、胰高血糖素样肽-1激动剂、糊精、糊精类似物、糊精激动剂、醛糖还原酶抑制剂、高级糖基化终产物形成抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、γ-氨基丁酸受体拮抗剂、钠通道拮抗剂、转录因子NF-κB抑制剂、脂类过氧化物酶抑制剂、N-乙酰化-α-连接的-酸-二肽酶抑制剂、胰岛素样生长因子I、血小板衍生生长因子、血小板生长因子类似物、表皮生长因子、神经生长因子、肉碱衍生物、尿苷、5-羟基-1-methylhidantoin、EGB-761、bimoclomol、sulodexide、Y-128、血管紧张素转化酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、内皮缩血管肽转化酶抑制剂、内皮缩血管肽受体拮抗剂、利尿剂的药剂组成的合剂是优选的；与至少一种选自醛糖还原酶抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂的药剂组成的合剂是更加优选的。此外，当用于肥胖时，与至少一种选自胰岛素灵敏性增强剂、葡萄糖吸收抑制剂、双胍、胰岛素分泌增强剂、胰岛素制品、胰高血糖素受体拮抗剂、胰岛素受体激酶刺激剂、三肽肽酶II抑制剂、二肽肽酶IV抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-二磷酸酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶抑制剂、肝糖异生抑制剂、D-chiroinsitol、糖原合酶激酶-3抑制剂、胰高血糖素样肽-1、胰高血糖素样肽-1类似物、胰高血糖素样肽-1激动剂、糊精、糊精类似物、糊精激动剂、β₃-肾上腺素受体激动剂和食欲抑制剂的药剂组成的合剂是优选的；与至少一种选自β₃-肾上腺素受体激动剂和食欲抑制剂的药剂组成的合剂是更加优选的。

当本发明的药物组合物用于实际治疗时，可根据其用途使用各种剂型。这些剂型的例子有粉剂、颗粒剂、微粉剂、干糖浆剂、片剂、胶囊剂、注射剂、溶剂、软膏剂、栓剂、膏药等，它们是口服或非消化道给药的。

这些药物组合物的制备可通过与合适的药物添加物混合或通过稀释和溶解合适的添加物，这些添加物有赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、等渗剂、抗菌防腐药、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、增溶剂等，并按照常规处理此混合物。当本发明的化合物与SGLT2抑制剂以外的药物合用时，可将各种活性成分制在一起或分别制造各种活性成分以制备药物组合物。

当本发明的药物组合物用于实际治疗时，可根据各个患者的年龄、性别、体重和症状及治疗的程度适当确定作为活性成分的用上述通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的剂量，在经口施用时此剂量大约为每个成年人每天0.1-1,000mg，在非消化道给药时此剂量大约为每个成年人每天0.01-300mg，且日常剂量可分成每天一次或几次并在合适的时候用药。同时，当本发明的化合物与SGLT2抑制剂以外的药物合用时，可适当降低本发明化合物的剂量，这通常取决于SGLT2抑制剂以外的药物的剂量。

下面将根据以下参考实施例、实施例和试验实施例进一步详细描述本发明。然而，本发明并不局限于此。

参考实施例1

1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮

在溶于四氢呋喃(6mL)的4-异丙氧基苯甲醇(0.34g)溶液中加入三乙胺(0.28mL)和甲磺酰氯(0.16mL)，将混合物在室温下搅拌30分钟。通过过滤除去所得不溶物。将所得4-异丙氧基苄基甲磺酸酯的四氢呋喃溶液加到氢化钠(60％，81mg)和乙酰乙酸甲酯(0.20mL)的1，2-二甲氧基乙烷(10mL)悬液中，并将混合物在80℃搅拌过夜。将反应混合物倒进饱和的碳酸氢钠水溶液，并用二乙醚提取所得混合物。用盐水洗涤有机层并通过无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物溶于甲苯(5mL)。在此溶液中加入无水肼(0.19mL)，并将混合物在80℃下搅拌过夜。减压除去溶剂，并在硅胶上通过柱层析纯化残余物(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝10/1)以得到1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮(95mg)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：

1.22(6H，d，J＝6.0Hz)，1.99(3H，s)，3.45(2H，s)，4.40-4.60(1H，m)，6.65-6.80(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)

参考实施例2

1，2-二氢-5-甲基-4-[(4-丙基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮

标题化合物是按参考实施例1所述类似的方法用4-丙基苯甲醇而不是4-异丙氧基苯甲醇制备的。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：

0.75-0.95(3H，m)，1.45-1.65(2H，m)，1.99(3H，s)，2.40-2.55(2H，m)，3.32(2H，s)，6.95-7.10(4H，m)

参考实施例3

1，2-二氢-4-[(4-异丁基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮

标题化合物是按参考实施例1所述类似的方法用4-异丁基苯甲醇而不是4-异丙氧基苯甲醇制备的。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：

0.83(6H，d，J＝6.6Hz)，1.70-1.85(1H，m)，1.99(3H，s)，2.30-2.45(2H，m)，3.50(2H，s)，6.90-7.10(4H，m)

参考实施例4

1，2-二氢-5-甲基-4-[(4-丙氧基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮

标题化合物是按参考实施例1所述类似的方法用4-丙氧基苯甲醇而不是4-异丙氧基苯甲醇制备的。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：

0.95(3H，t，J＝7.4Hz)，1.60-1.75(2H，m)，1.98(3H，s)，3.46(2H，s)，3.75-3.90(2H，m)，6.70-6.85(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)

参考实施例5

4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮

标题化合物是按参考实施例1所述类似的方法用4-乙氧基苯甲醇而不是4-异丙氧基苯甲醇制备的。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：

1.20-1.35(3H，m)，1.98(3H，s)，3.46(2H，s)，3.85-4.05(2H，m)，6.70-6.85(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)

参考实施例6

1，2-二氢-5-甲基-4-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮

标题化合物是按参考实施例1所述类似的方法用4-三氟甲基苯甲醇而不是4-异丙氧基苯甲醇制v的。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：

2.02(3H，s)，3.64(2H，s)，7.30-7.45(2H，m)，7.55-7.70(2H，m)

参考实施例7

4-[(4-叔-丁基苯基)甲基]-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮

标题化合物是按参考实施例1所述类似的方法用4-叔-丁基苯甲醇而不是4-异丙氧基苯甲醇制备的。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：

1.24(9H，s)，2.01(3H，s)，3.49(2H，s)，7.00-7.15(2H，m)，7.15-7.30(2H，m)

参考实施例8

4-[(4-丁氧基苯基)甲基]-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮

标题化合物是按参考实施例1所述类似的方法用4-丁氧基苯甲醇而不是4-异丙氧基苯甲醇制备的。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：

0.91(3H，t，J＝7.4Hz)，1.30-1.50(2H，m)，1.55-1.75(2H，m)，1.98(3H，s)，3.46(2H，s)，3.80-3.95(2H，m)，6.70-6.85(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)

参考实施例9

1，2-二氢-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮

标题化合物是按参考实施例1所述类似的方法用4-(甲硫基)苯甲醇而不是4-异丙氧基苯甲醇制备的。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：

1.99(3H，s)，2.42(3H，s)，3.50(2H，s)，7.05-7.20(4H，m)

参考实施例10

5-乙基-1，2-二氢-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮

标题化合物是按参考实施例1所述类似的方法用4-(甲硫基)苯甲醇而不是4-异丙氧基苯甲醇以及3-氧代戊酸甲酯而不是乙酰乙酸甲酯制备的。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：

1.02(3H，t，J＝7.6Hz)，2.39(2H，q，J＝7.6Hz)，2.42(3H，s)，3.51(2H，s)，7.05-7.20(4H，m)

参考实施例11

1，2-二氢-4-[(4-异丙基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮

在1，2-二甲氧基乙烷(1mL)的氢化钠(60％，40mg)悬液中加入乙酰乙酸甲酯(0.11mL)、4-异丙基苄基氯(0.17g)和催化量的碘化钠，并将混合物在80℃搅拌过夜。将反应混合物倒进饱和的碳酸氢钠水溶液，并用二乙醚提取混合物。用盐水洗涤有机层并通过无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物溶于甲苯(1mL)。在此溶液中加入无水肼(0.094mL)，并将混合物在80℃搅拌过夜。减压除去溶剂，并在硅胶上通过柱层析纯化残余物(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝10/1)以得到1，2-二氢-4-[(4-异丙基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮(0.12g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：

1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，2.01(3H，s)，2.70-2.90(1H，m)，3.49(2H，s)，6.95-7.20(4H，m)

参考实施例12

4-[(4-乙基苯基)甲基]-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮

标题化合物是按参考实施例11所述类似的方法用4-乙基苄基氯而不是4-异丙基苄基氯制备的。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：

1.13(3H，t，J＝7.6Hz)，2.00(3H，s)，2.45-2.60(2H，m)，3.49(2H，s)，7.00-7.15(4H，m)

参考实施例13

1，2-二氢-5-甲基-4-[(4-甲基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮

标题化合物是按参考实施例11所述类似的方法用4-甲基苄基溴而不是4-异丙基苄基氯制备的。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：

1.98(3H，s)，2.23(3H，s)，3.48(2H，s)，6.95-7.10(4H，m)

参考实施例14

4-苄基-1，2-二氢-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮

标题化合物是按参考实施例1 1所述类似的方法用三氟-乙酰乙酸乙酯而不是乙酰乙酸甲酯并用苄基溴而不是4-异丙基苄基氯制备的。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：

3.73(2H，s)，7.05-7.35(5H，m)，12.50-13.10(1H，brs)

参考实施例15

1，2-二氢-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮

标题化合物是按参考实施例1 1所述类似的方法用4-甲氧基苄基溴而不是4-异丙基苄基氯制备的。

¹H-NMR(DMS0-d₆)δppm：

1.99(3H，s)，3.47(2H，s)，3.69(3H，s)，6.75-6.85(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)，8.70-11.70(2H，br)

参考实施例16

4-苄基-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮

标题化合物是按参考实施例11所述类似的方法用苄基溴而不是4-异丙基苄基氯制备的。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：

2.00(3H，s)，3.54(2H，s)，7.05-7.30(5H，s)

参考实施例17

4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑

在四氢呋喃(3mL)中的1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮(46mg)、乙酰溴-α-D-葡萄糖(99mg)和4A分子筛的悬液中加入碳酸银(66mg)，并将混合物在65℃下避光搅拌过夜。将反应混合物在氨丙基硅胶上通过柱层析纯化(洗脱液：四氢呋喃)。在硅胶上通过制备型薄层层析进一步纯化(展开剂：乙酸乙酯/己烷＝2/1)，得到4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-0-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑(42mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：

1.25-1.35(6H，m)，1.88(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.05(3H，s)，2.10(3H，s)，3.45-3.65(2H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.13(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，4.40-4.55(1H，m)，5.15-5.35(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，6.95-7.05(2H，m)。

参考实施例18

5-甲基-4-[(4-丙基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑

标题化合物是按参考实施例17所述类似的方法用1，2-二氢-5-甲基-4-[(4-丙基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮制备的。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：

0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.50-1.65(2H，m)，1.86(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.05(3H，s)，2.10(3H，s)，2.45-2.55(2H，m)，3.55(1H，d，J＝15.8Hz)，3.63(1H，d，J＝15.8Hz)，3.80-3.90(1H，m)，4.13(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.30(1H，dd，J＝3.9，12.4Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，7.00-7.20(4H，m)

参考实施例19

4-[(4-异丁基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑

标题化合物是按参考实施例17所述类似的方法用1，2-二氢-4-[(4-异丁基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮制备的。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：

0.87(6H，d，J＝6.6Hz)，1.70-1.85(1H，m)，1.87(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.10(3H，s)，2.40(2H，d，J＝7.2Hz)，3.56(1H，d，J＝15.8Hz)，3.63(1H，d，J＝15.8Hz)，3.80-3.90(1H，m)，4.14(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.95-7.10(4H，m)

参考实施例20

5-甲基-4-[(4-丙氧基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑

标题化合物是按参考实施例17所述类似的方法用1，2-二氢-5-甲基-4-[(4-丙氧基苯基)甲基]-3H吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：

1.01(3H，t，J＝7.4Hz)，1.70-1.85(2H，m)，1.89(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.10(3H，s)，3.53(1H，d，J＝15.7Hz)，3.59(1H，d，J＝15.7Hz)，3.80-3.95(3H，m)，4.14(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)。

参考实施例21

4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑

标题化合物是按参考实施例17所述类似的方法用4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮制备的。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：

1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，1.89(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.10(3H，s)，3.53(1H，d，J＝15.8Hz)，3.59(1H，d，J＝15.8Hz)，3.80-3.90(1H，m)，3.98(2H，q，J＝7.0Hz)，4.13(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4)，5.15-5.30(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)

参考实施例22

5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑

标题化合物是按参考实施例17所述类似的方法用1，2-二氢-5-甲基-4-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮制备的。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：

1.85(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.14(3H，s)，3.65(1H，d，J＝15.9Hz)，3.71(1H，d，J＝15.9Hz)，3.80-3.90(1H，m)，4.14(1H，dd，J＝2.4，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.40(3H，m)，5.55-5.65(1H，m)，7.20-7.30(2H，m)，7.45-7.55(2H，m)

参考实施例23

4-[(4-叔-丁基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑

标题化合物是按参考实施例17所述类似的方法用4-[(4-叔-丁基苯基)甲基]-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮制备的。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：

1.27(9H，s)，1.84(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.14(3H，s)，3.56(1H，d，J＝15.8Hz)，3.64(1H，d，J＝15.8Hz)，3.80-3.90(1H，m)，4.13(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.30(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.20-7.30(2H，m)

参考实施例24

4-[(4-丁氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑

标题化合物是按参考实施例17所述类似的方法用4-[(4-丁氧基苯基)甲基]-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮制备的。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：

0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，1.40-1.55(2H，m)，1.65-1.80(2H，m)，1.88(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.10(3H，s)，3.52(1H，d，J＝15.8Hz)，3.59(1H，d，J＝15.8Hz)，3.80-3.90(1H，m)，3.91(2H，t，J＝6.5Hz)，4，13(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.30(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)

参考实施例25

5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑

标题化合物是按参考实施例17所述类似的方法用1，2-二氢-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮制备的。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：

1.88(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.07(3H，s)，2.12(3H，s)，2.44(3H，s)，3.50-3.65(2H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.13(1H，dd，J＝2.4，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.1，12.4Hz)，5.15-5.30(3H，m)，5.55-5.65(1H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.10-7.20(2H，m)，8.65-8.85(1H，brs)

参考实施例26

5-乙基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑

标题化合物是按参考实施例17所述类似的方法用5-乙基-1，2-二氢-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮制备的。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：

1.13(3H，t，J＝7.6Hz)，1.88(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.44(3H，s)，2.45-2.55(2H，m)，3.50-3.70(2H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.05-4.20(1H，m)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.55-5.65(1H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.10-7.20(2H，m)，8.80-9.20(1H，brs)

参考实施例27

4-[(4-异丙基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑

标题化合物是按参考实施例17所述类似的方法用1，2-二氢-4-[(4-异丙基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮制备的。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：

1.20(6H，d，J＝6.9Hz)，1.85(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.13(3H，s)，2.75-2.90(1H，m)，3.56(1H，d，J＝15.8Hz)，3.63(1H，d，J＝15.8Hz)，3.80-3.90(1H，m)，4.05-4.20(1H，m)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，7.00-7.15(4H，m)，8.70-9.30(1H，brs)

参考实施例28

4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑

在1，2-二氢-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮(2.0g)的乙腈(100mL)溶液中加入乙酰溴-α-D-葡萄糖(3.1g)和碳酸钾(1.1g)，并将混合物在室温下搅拌过夜。在反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯提取所得混合物。用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层并通过无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，在硅胶上通过柱层析纯化残余物(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1)以得到4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑(2.0g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：

1.91(3H，s)，2.03(3H，s)，2.04(3H，s)，2.09(3H，s)，2.45(3H，s)，3.73(2H，s)，3.75-3.90(1H，m)，4.15-4.35(2H，m)，5.15-5.65(4H，m)，7.00-7.20(4H，m)

参考实施例29

4-苄基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑

标题化合物是按参考实施例28所述类似的方法用4-苄基-1，2-二氢-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氢-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮制备的。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：

1.89(3H，s)，2.02(3H，s)，2.04(3H，s)，2.08(3H，s)，3.70-3.90(3H，m)，4.15-4.30(2H，m)，5.10-5.50(4H，m)，7.10-7.30(5H，m)

参考实施例30

4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑

标题化合物是按参考实施例28所述类似的方法用1，2-二氢-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氢-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮制备的。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：

1.93(3H，s)，2.03(3H，s)，2.05(3H，s)，2.09(3H，s)，3.65-3.75(2H，m)，3.77(3H，s)，3.75-3.90(1H，m)，4.15-4.35(2H，m)，5.10-5.45(4H，m)，6.75-6.85(2H，m)，7.00-7.15(2H，m)

参考实施例31

4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑

标题化合物是按参考实施例17所述类似的方法用1，2-二氢-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮制备的。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：

1.89(3H，s)，2.02(3H，s)，2.03(3H，s)，2.05(3H，s)，2.10(3H，s)，3.45-3.65(2H，m)，3.76(3H，s)，3.80-3.90(1H，m)，4.11(1H，dd，J＝2.2，12.4Hz)，4.30(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)

参考实施例32

4-苄基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑

标题化合物是按参考实施例17所述类似的方法用4-苄基-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮制备的。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：

1.86(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.11(3H，s)，3.59(1H，d，J＝15.8Hz)，3.66(1H，d，J＝15.8Hz)，3.80-3.90(1H，m)，4.11(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.30(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.30(3H，m)，5.50-5.65(1H，m)，7.05-7.30(5H，m)，8.75-9.55(1H，brs)

参考实施例33

4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，5-二甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)吡唑

将在乙腈(2mL)中的4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑(18mg)、碳酸钾(14mg)和碘甲烷(4.7mg)悬液在75℃搅拌过夜。通过celite^过滤反应混合物，并减压除去滤液的溶剂。将残余物在硅胶上通过制备型薄层层析纯化(展开剂：苯/丙酮＝2/1)以得到4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，5-二甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)吡唑(4mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：

1.90(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.07(3H，s)，3.45-3.60(2H，m)，3.60(3H，s)，3.76(3H，s)，3.80-3.90(1H，m)，4.13(1H，dd，J＝2.4，12.4Hz)，4.29(1H，dd，J＝4.1，12.4Hz)，5.15-5.30(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)

参考实施例34

1-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基吡唑

将在四氢呋喃(1mL)中的4-[(4-甲基硫苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑(30mg)、碳酸钾(8.0mg)和碘甲烷(8.2mg)悬液在75℃搅拌过夜。通过celite^过滤反应混合物，并减压除去滤液的溶剂。将残余物在硅胶上通过制备型薄层层析纯化(展开剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝5/1)以得到1-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基吡唑(13mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：

1.89(3H，s)，2.02(3H，s)，2.04(3H，s)，2.07(3H，s)，2.44(3H，s)，3.65-3.95(6H，m)，4.14(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.29(1H，dd，J＝4.3，12.4Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.50-5.65(1H，m)，7.00-7.20(4H，m)

参考实施例35

1-乙基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基吡唑

标题化合物是按参考实施例34所述类似的方法用碘乙烷而不是碘甲烷制备的。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：

1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，1.90(3H，s)，2.02(3H，s)，2.04(3H，s)，2.06(3H，s)，2.44(3H，s)，3.72(2H，s)，3.80-3.90(1H，m)，4.05-4.20(3H，m)，4.27(1H，dd，J＝4.5，12.4Hz)，5.10-5.35(3H，m)，5.55-5.65(1H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.10-7.20(2H，m)

参考实施例36

4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-1-丙基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基吡唑

标题化合物是按参考实施例34所述类似的方法用1-碘代丙烷而不是碘甲烷制备的。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：

0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.75-1.90(2H，m)，1.89(3H，s)，2.02(3H，s)，2.04(3H，s)，2.06(3H，s)，2.44(3H，s)，3.72(2H，s)，3.80-3.90(1H，m)，3.90-4.05(2H，m)，4.12(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.27(1H，dd，J＝4.5，12.4Hz)，5.10-5.35(3H，m)，5.55-5.65(1H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.10-7.20(2H，m)

参考实施例37

3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑

在溶于乙醇(3mL)的4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑(61mg)溶液中加入1mol/L氢氧化钠水溶液(0.53mL)，并将混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，并在ODS上通过固相萃取纯化残余物(洗涤溶剂：蒸馏水，洗脱液：甲醇)以得到3-(β-D-吡 喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑(39mg)。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

1.26(6H，d，J＝5.9Hz)，2.05(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.75-3.90(1H，m)，4.45-4.60(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.15(2H，m)

参考实施例38

3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-4-[(4-丙基苯基)甲基]-1H-吡唑

标题化合物是按参考实施例37所述类似的方法用5-甲基-4-[(4-丙基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑而不是4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

0.91(3H，t，J＝7.5Hz)，1.50-1.65(2H，m)，2.05(3H，s)，2.45-2.60(2H，m)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.83(1H，d，J＝11.9Hz)，5.00-5.10(1H，m)，7.00-7.15(4H，m)

实施例39

3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丁基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑

标题化合物是按参考实施例37所述类似的方法用4-[(4-异丁基-苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑而不是4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

0.87(6H，d，J＝6.6Hz)，1.70-1.90(1H，m)，2.04(3H，s)，2.41(2H，d，J＝7.1Hz)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.90(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.95-7.15(4H，m)

参考实施例40

3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-4-[(4-丙氧基苯基)甲基]-1H-吡唑

标题化合物是按参考实施例37所述类似的方法用5-甲基-4-[(4-丙氧基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑而不是4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.65-1.80(2H，m)，2.05(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.60-3.75(3H，m)，3.80-3.90(3H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)

参考实施例41

4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑

标题化合物是按参考实施例37所述类似的方法用4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑而不是4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，2.05(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.60-3.75(3H，m)，3.80-3.90(1H，m)，3.97(2H，q，J＝7.0Hz)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)

参考实施例42

3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-4-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑

标题化合物是按参考实施例37所述类似的方法用5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑而不是4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

2.08(3H，s)，3.20-3.40(4H，m)，3.67(1H，dd，J＝5.0，11.9Hz)，3.75-3.90(3H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.30-7.45(2H，m)，7.45-7.60(2H，m)

参考实施例43

4-[(4-叔-丁基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1 H-吡唑

标题化合物是按参考实施例37所述类似的方法用4-[(4-叔-丁基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑而不是4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

1.28(9H，s)，2.06(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.60-3.90(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.05-7.15(2H，m)，7.20-7.30(2H，m)

参考实施例44

4-[(4-丁氧基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-1吡唑

标题化合物是按参考实施例37所述类似的方法用4-[(4-丁氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑而不是4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，1.40-1.55(2H，m)，1.65-1.80(2H，m)，2.05(3H，s)，3.30-3.45(4H，m)，3.60-3.75(3H，m)，3.83(1H，d，J＝12.0Hz)，3.91(2H，t，J＝6.4Hz)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)

参考实施例45

3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-1H-吡唑

标题化合物是按参考实施例37所述类似的方法用5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑而不是4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

2.06(3H，s)，2.42(3H，s)，3.20-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.80-3.90(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.05-7.20(4H，m)

参考实施例46

5-乙基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-1H-吡唑

标题化合物是按参考实施例37所述类似的方法用5-乙基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑而不是4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

1.06(3H，t，J＝7.6Hz)，2.42(3H，s)，2.47(2H，q，J＝7.6Hz)，3.25-3.45(4H，m)，3.60-3.80(3H，m)，3.80-3.90(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.10-7.20(4H，m)

参考实施例47

3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑

标题化合物是按参考实施例37所述类似的方法用4-[(4-异丙基-苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑而不是4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

1.20(6H，d，J＝6.9Hz)，2.05(3H，s)，2.75-2.90(1H，m)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.90(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.00-7.15(4H，m)

参考实施例48

3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-1H-吡唑

标题化合物是按参考实施例37所述类似的方法用4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑而不是4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

2.42(3H，s)，3.25-3.50(4H，m)，3.69(1H，dd，J＝4.9，12.0Hz)，3.75-3.90(3H，m)，4.90-5.10(1H，m)，7.10-7.20(4H，m)

参考实施例49

4-苄基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑

标题化合物是按参考实施例37所述类似的方法用4-苄基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑而不是4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

3.25-3.45(4H，m)，3.67(1H，dd，J＝5.3，12.0Hz)，3.80-3.95(3H，m)，4.97(1H，d，J＝7.4Hz)，7.05-7.25(5H，m)

参考实施例50

3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-三氟甲基-1H-吡唑

标题化合物是按参考实施例37所述类似的方法用4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑而不是4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

3.25-3.45(4H，m)，3.67(1H，d，J＝5.4，12.1Hz)，3.73(3H，s)，3.75-3.90(3H，m)，4.90-5.00(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)

参考实施例51

3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑

标题化合物是按参考实施例37所述类似的方法用4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑而不是4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

2.04(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.73(3H，s)，3.80-3.90(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.75-6.85(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)

参考实施例52

4-苄基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑

标题化合物是按参考实施例37所述类似的方法用4-苄基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑而不是4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

2.05(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.60-3.90(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.05-7.25(5H，m)

参考实施例53

3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，5-二甲基吡唑

标题化合物是按参考实施例37所述类似的方法用4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，5-二甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)吡唑而不是4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

2.06(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.70(6H，m)，3.73(3H，s)，3.75-3.90(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)

参考实施例54

3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-1-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基吡唑

标题化合物是按参考实施例37所述类似的方法用1-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基吡唑而不是4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

2.42(3H，s)，3.30-3.50(4H，m)，3.69(1H，dd，J＝4.7，12.0Hz)，3.75-3.90(6H，m)，5.25-5.35(1H，m)，7.05-7.20(4H，m)

参考实施例55

1-乙基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基吡唑

标题化合物是按参考实施例37所述类似的方法用1-乙基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基吡唑而不是4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，2.42(3H，s)，3.30-3.50(4H，m)，3.60-3.75(1H，m)，3.75-3.90(3H，m)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，5.25-5.35(1H，m)，7.05-7.20(4H，m)

参考实施例56

3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-1-丙基-5-三氟甲基吡唑

标题化合物是按参考实施例37所述类似的方法用4-[(4-甲硫基-苯基)甲基]-1-丙基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基吡唑而不是4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.75-1.90(2H，m)，2.42(3H，s)，3.30-3.50(4H，m)，3.69(1H，dd，J＝4.9，12.0Hz)，3.75-3.90(3H，m)，4.00-4.10(2H，m)，5.25-5.35(1H，m)，7.05-7.20(4H，m)

参考实施例57

3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-4-[(4-甲基苯基)甲基]-1H-吡唑

5-甲基-4-[(4-甲基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑是按参考实施例17所述类似的方法用1，2-二氢-5-甲基-4-[(4-甲基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。然后，标题化合物是按参考实施例37所述类似的方法用5-甲基-4-[(4-甲基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑而不是4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

2.04(3H，s)，2.26(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.90(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.95-7.15(4H，m)

参考实施例58

4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑

4-[(4-乙基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑是按参考实施例17所述类似的方法用4-[(4-乙基苯基)甲基]-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。然后，标题化合物是按参考实施例37所述类似的方法用4-[(4-乙基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑而不是4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

1.18(3H，t，J＝7.6Hz)，2.04(3H，s)，2.57(2H，q，J＝7.6Hz)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.90(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.95-7.20(4H，m)

参考实施例59

3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲基苯基)甲基]-5-三氟甲基-1H-吡唑

4-[(4-甲基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑是按参考实施例28所述类似的方法用1，2-二氢-4-[(4-甲基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氢-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮。然后，标题化合物是按参考实施例37所述类似的方法用4-[(4-甲基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑而不是4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

2.25(3H，s)，3.20-3.45(4H，m)，3.55-3.70(1H，m)，3.70-3.90(3H，m)，4.80-4.95(1H，m)，6.90-7.15(4H，m)

参考实施例60

4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑

4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑是按参考实施例28所述类似的方法用4-[(4-乙基苯基)甲基]-1，2-二氢-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氢-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮。然后，标题化合物是按参考实施例37所述类似的方法用4-[(4-乙基-苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑而不是4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

1.18(3H，t，J＝7.6Hz)，2.50-2.60(2H，m)，3.15-3.40(4H，m)，3.55-3.65(1H，m)，3.70-3.90(3H，m)，4.80-4.95(1H，m)，6.95-7.15(4H，m)

参考实施例61

3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙基苯基)甲基]-5-三氟甲基-1H-吡唑

4-[(4-异丙基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑是按参考实施例28所述类似的方法用1，2-二氢-4-[(4-异丙基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氢-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮。然后，标题化合物是按参考实施例37所述类似的方法用4-[(4-异丙基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑而不是4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

1.20(6H，d，J＝6.9Hz)，2.75-2.85(1H，m)，3.15-3.40(4H，m)，3.55-3.65(1H，m)，3.70-3.90(3H，m)，4.80-4.95(1H，m)，7.00-7.15(4H，m)

参考实施例62

4-[(4-氯苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑

4-[(4-氯苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑是按参考实施例28所述类似的方法用4-[(4-氯苯基)甲基]-1，2-二氢-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮而不是1，2-二氢-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮。然后，标题化合物是按参考实施例37所述类似的方法用4-[(4-氯苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑而不是4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

3.20-3.40(4H，m)，3.55-3.70(1H，m)，3.75-3.90(3H，m)，4.80-4.95(1H，m)，7.10-7.25(4H，m)

参考实施例63

3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1-丙基吡唑

50℃时，在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑(50mg)和碳酸铯(0.20g)悬液中加入1-碘代丙烷(0.036mL)，并将混合物搅拌过夜。在反应混合物中加入水，并在ODS上通过固相萃取纯化所得混合物(洗涤溶剂：蒸馏水，洗脱液：甲醇)。再在硅胶上通过柱层析纯化所得半纯化的物质(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝8/1)以得到3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1-丙基吡唑(28mg)。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

0.87(3H，t，J＝7.4Hz)，1.26(6H，d，J＝6.0Hz)，1.65-1.80(2H，m)，2.07(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.75-3.95(3H，m)，4.40-4.60(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)

参考实施例64

1-乙基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙基苯基)甲基]-5-甲基吡唑

标题化合物是按参考实施例63所述类似的方法用碘乙烷而不是1-碘代丙烷制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

1.26(6H，d，J＝6.0Hz)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，2.08(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.75-3.90(1H，m)，3.96(2H，q，J＝7.2Hz)，4.40-4.60(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)

参考实施例65

1-乙基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑

标题化合物是按参考实施例63所述类似的方法用3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑而不是3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑并用碘乙烷而不是1-碘代丙烷制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.07(3H，s)，3.20-3.45(4H，m)，3.55-3.75(6H，m)，3.82(1H，dd，J＝2.0，12.OHz)，3.90-4.05(2H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)

参考实施例66

3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1-丙基吡唑

标题化合物是按参考实施例63所述类似的方法用3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑而不是3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

0.87(3H，t，J＝7.5Hz)，1.65-1.80(2H，m)，2.07(3H，s)，3.35-3.45(4H，m)，3.60-3.75(3H，m)，3.73(3H，s)，3.75-3.85(1H，m)，3.85-3.95(2H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.00-7.15(2H，m)

参考实施例67

1-乙基-4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑

标题化合物是按参考实施例63所述类似的方法用4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑而不是3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑并用碘乙烷而不是1-碘代丙烷制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

1.28(3H，t，J＝7.4Hz)，1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，2.07(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.75-3.85(1H，m)，3.90-4.00(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.00-7.15(2H，m)

参考实施例68

4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1-丙基吡唑

标题化合物是按参考实施例63所述类似的方法用4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑而不是3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

0.87(3H，t，J＝7.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，1.65-1.80(2H，m)，2.07(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.81(1H，dd，J＝2.1，12.1Hz)，3.85-4.05(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.00-7.15(2H，m)

参考实施例69

1-乙基-4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑

标题化合物是按参考实施例63所述类似的方法用4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑而不是3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑并用碘乙烷而不是1-碘代丙烷制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

1.17(3H，t，J＝7.6Hz)，1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，2.06(3H，s)，2.56(2H，q，J＝7.6Hz)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.75-3.85(1H，m)，3.90-4.00(2H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.00-7.15(4H，m)

参考实施例70

4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1-丙基吡唑

标题化合物是按参考实施例63所述类似的方法用4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑而不是3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

0.87(3H，t，J＝7.4Hz)，1.17(3H，t，J＝7.6Hz)，1.65-1.80(2H，m)，2.06(3H，s)，2.56(2H，q，J＝7.6Hz)，3.25-3.45(4H，m)，3.60-3.95(6H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.00-7.15(4H，m)

参考实施例71

1-丁基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑

标题化合物是按参考实施例63所述类似的方法用1-溴代丁烷而不是1-碘代丙烷制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.20-1.40(8H，m)，1.60-1.75(2H，m)，2.07(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.81(1H，dd，J＝2.1，12.0Hz)，3.91(2H，t，J＝7.2Hz)，4.45-4.55(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)

参考实施例72

3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-5-甲基吡唑

标题化合物是按参考实施例63所述类似的方法用2-溴代丙烷而不是1-碘代丙烷制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

1.26(6H，d，J＝6.0Hz)，1.30-1.40(6H，m)，2.08(3H，s)，3.15-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.78(1H，dd，J＝2.3，12.0Hz)，4.35-4.45(1H，m)，4.45-4.55(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)

参考实施例73

4-[(4-乙基硫苯基)甲基]-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮

0℃时，在溶于四氢呋喃(200mL)的4-乙基硫代苯甲醇(8.3g)和三乙胺(6.9mL)溶液中加入甲磺酰氯(3.8mL)，并将混合物搅拌1小时。过滤除去不溶物。在所得4-乙基硫代苄基甲磺酸酯的四氢呋喃溶液中加入在1，2-二甲氧基乙烷(200mL)中的氢化钠(60％，2.2g)和乙酰乙酸甲酯(5.3mL)悬液，并将混合物在80℃搅拌过夜。在反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并用二乙醚提取所得混合物。用盐水洗涤有机层，通过无水硫酸镁干燥，并减压除去溶剂。在溶于甲苯(150mL)的残余物中加入肼一水合物(7.2mL)，并将混合物在80℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃并再搅拌1小时。所得沉淀通过过滤收集并用水和己烷洗涤以得到4-[(4-乙硫基苯基)甲基]-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮(1.5g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：

1.19(3H，t，J＝7.3Hz)，2.00(3H，s)，2.90(2H，q，J＝7.3Hz)，3.51(2H，s)，7.05-7.15(2H，m)，7.15-7.25(2H，m)

参考实施例74

4-[(4-乙硫基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑

在四氢呋喃(30mL)中的4-[(4-乙硫基苯基)甲基]-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮(1.6g)和乙酰溴-α-D-葡萄糖(2.9g)悬液中加入碳酸银(2.1g)，并将此混合物在60℃下避光搅拌过夜。将反应混合物在氨丙基硅胶上通过柱层析纯化(洗脱液：四氢呋喃)并在硅胶上在进行柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/3)以得到4-[(4-乙硫基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑(1.4g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：

1.28(3H，t，J＝7.4Hz)，1.88(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.11(3H，s)，2.89(2H，q，J＝7.4Hz)，3.56(1H，d，J＝15.9Hz)，3.62(1H，d，J＝15.9Hz)，3.80-3.90(1H，m)，4.13(1H，dd，J＝2.3，12.6Hz)，4.31(1H，dd，J＝3.9，12.6Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.55-5.65(1H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.15-7.25(2H，m)，8.79(1H，brs)

参考实施例75

4-[(4-乙硫基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑

在4-[(4-乙硫基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑(1.3g)的甲醇(10mL)溶液中加入甲醇钠(28％甲醇溶液，0.13mL)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，在硅胶上通过柱层析纯化残余物(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝5/1)以得到4-[(4-乙硫基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑(0.87g)。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，2.06(3H，s)，2.88(2H，q，J＝7.3Hz)，3.30-3.45(4H，m)，3.60-3.80(3H，m)，3.80-3.90(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.10-7.30(4H，m)

参考实施例76

1-(苄氧基羰基)-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑

在3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑(1.3g)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入N-(苄氧基羰氧基)琥珀酰亚胺(1.6g)，并将此混合物加热回流过夜。减压浓缩反应混合物，在硅胶上通过柱层析纯化残余物(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝10/1)以得到1-(苄氧基羰基)-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑(1.3g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：

1.27(6H，d，J＝6.3Hz)，2.35(3H，s)，3.45-3.70(6H，m)，3.76(1H，dd，J＝4.5，12.0Hz)，3.85(1H，dd，J＝2.8，12.0Hz)，4.40-4.50(1H，m)，5.30-5.40(2H，m)，5.48(1H，d，J＝8.0Hz)，6.70-6.80(2H，m)，6.95-7.05(2H，m)，7.25-7.50(5H，m)

参考实施例77

1-(苄氧基羰基)-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑

在1-(苄氧基羰基)-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑(0.20g)的2，4，6-三甲基吡啶(4mL)溶液中加入氯甲酸乙酯(0.092mL)，并将混合物在室温下搅拌1天。在反应混合物中加入水和柠檬酸一水合物，并用乙酸乙酯提取所得混合物。用水洗涤有机层，通过无水硫酸镁干燥，并减压除去溶剂。在硅胶上通过柱层析纯化残余物(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝10/1)以得到1-(苄氧基羰基)-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑(0.17g)。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

1.19(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26(6H，d，J＝6.0Hz)，2.36(3H，s)，3.30-3.50(3H，m)，3，50-3.75(3H，m)，4.10(2H，q，J＝7.1Hz)，4.25-4.35(1H，m)，4.35-4.45(1H，m)，4.45-4.60(1H，m)，5.35-5.45(2H，m)，5.45-5.60(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.00-7.15(2H，m)，7.30-7.55(5H，m)

参考实施例78

1-(苄氧基羰基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑

标题化合物是按参考实施例77所述类似的方法用氯甲酸甲酯而不是氯甲酸乙酯制备的。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：

1.30(6H，d，J＝6.4Hz)，2.43(3H，s)，3.45-3.70(6H，m)，3.78(3H，s)，4.39(1H，dd，J＝2.2，1 1.8Hz)，4.40-4.55(2H，m)，5.38(2H，s)，5.40-5.50(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.30-7.50(5H，m)

实施例1

3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-5-甲基吡唑

在3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-5-甲基吡唑(0.10g)的2，4，6-三甲基吡啶(1mL)溶液中加入氯甲酸乙酯(0.072g)，并将混合物在室温下搅拌过夜。在反应混合物中加入柠檬酸一水合物(3.3g)和水，并通过ODS固相萃取纯化所得混合物(洗涤溶剂：蒸馏水，洗脱液：甲醇)。再在硅胶上通过柱层析进行纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝10/1)和再结晶(再结晶溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到3-(6-O-乙氧基-羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-5-甲基吡唑(0.084g)。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，1.26(6H，d，J＝5.8Hz)，1.30-1.40(6H，m)，2.07(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.60-3.70(2H，m)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，4.21(1H，dd，J＝5.4，11.6Hz)，4.34(1H，dd，J＝1.7，11.6Hz)，4.35-4.45(1H，m)，4.45-4.55(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)

实施例2-14

用与实施例1所述类似的方法由相应的起始物质制备了表1所列的化合物。

[表1]

实施例	R	R2	Q
				2	甲基	甲氧基	甲基
3	甲基	甲硫基	三氟甲基
				4	乙基	甲硫基	三氟甲基
5	丙基	甲硫基	三氟甲基
				6	丙基	异丙氧基	甲基
7	乙基	异丙氧基	甲基
				8	乙基	甲氧基	甲基
9	丙基	甲氧基	甲基
				10	乙基	乙氧基	甲基
11	丙基	乙氧基	甲基
				12	乙基	乙基	甲基
13	丙基	乙基	甲基
				14	丁基	异丙氧基	甲基

实施例15

4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑

标题化合物是按照实施例1所述类似的方法用氯甲酸甲酯而不是氯甲酸乙酯制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

1.26(6H，d，J＝6.1Hz)，1.30-1.40(6H，m)，2.07(3H，s)，3，25-3.45(4H，m)，3.60-3.70(2H，m)，3.71(3H，s)，4.22(1H，dd，J＝5.2，11.7Hz)，4.35(1H，dd，J＝2.1，11.7Hz)，4.35-4.45(1H，m)，4.45-4.60(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)

实施例16

3-(6-O-异丁氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-5-甲基吡唑

标题化合物是按照实施例1所述类似的方法用氯甲酸异丁酯而不是氯甲酸乙酯制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

0.90(6H，d，J＝6.7Hz)，1.26(6H，d，J＝5.9Hz)，1.30-1.40(6H，m)，1.80-2.00(1H，m)，2.07(3H，s)，3.25-3.50(4H，m)，3.60-3.70(2H，m)，3.80-3.90(2H，m)，4.21(1H，dd，J＝5.2，11.5Hz)，4.36(1H，dd，J＝1.8，11.5Hz)，4.35-4.45(1H，m)，4.45-4.55(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)

实施例17

4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-丙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)吡唑

0℃时，在3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-5-甲基吡唑(0.10g)的2，4，6-三甲基吡啶(1mL)溶液中加入丙酰氯(0.072g)，并将化合物搅拌5小时。在反应混合物中加入柠檬酸一水合物(3.3g)和水，并通过ODS固相萃取纯化所得混合物(洗涤溶剂：蒸馏水，洗脱液：甲醇)。再在硅胶上通过柱层析进一步纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-丙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)吡唑(0.074g)。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

1.05(3H，t，J＝7.5Hz)，1.26(6H，d，J＝5.9Hz)，1.30-1.40(6H，m)，2.07(3H，s)，2.27(2H，q，J＝7.5Hz)，3.25-3.45(4H，m)，3，60-3.70(2H，m)，4.18(1H，dd，J＝5.6，11.8Hz)，4.30(1H，dd，J＝2.2，11.8Hz)，4.35-4.45(1H，m)，4.45-4.55(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)

实施例18

3-(6-O-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-5-甲基吡唑

标题化合物是按照实施例17所述类似的方法用乙酰氯而不是丙酰氯制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

1.26(6H，d，J＝6.4Hz)，1.30-1.40(6H，m)，1.98(3H，s)，2.08(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.60-3.70(2H，m)，4.16(1H，dd，J＝5.6，11.8Hz)，4.29(1H，dd，J＝2.0，11.8Hz)，4.35-4.55(2H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-7.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)

实施例19

3-(6-O-丁酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-5-甲基吡唑

标题化合物是按照实施例17所述类似的方法用丁酰氯而不是丙酰氯制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

0.88(3H，t，J＝7.4Hz)，1.26(6H，d，J＝6.0Hz)，1.30-1.40(6H，m)，1.50-1.65(2H，m)，2.07(3H，s)，2.15-2.30(2H，m)，3，25-3.50(4H，m)，3.60-3.70(2H，m)，4.17(1H，dd，J＝5.7，11.9Hz)，4.31(1H，dd，J＝2.0，11.9Hz)，4.30-4.55(2H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)

实施例20

4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-新戊酰(pivaroyl)-β-D-吡喃葡糖氧基)吡唑

标题化合物是按照实施例17所述类似的方法用新戊酰氯而不是丙酰氯制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

1.10(9H，s)，1.26(6H，d，J＝6.1Hz)，1.30-1.40(6H，m)，2.06(3H，s)，3.30-3.45(4H，m)，3.60-3.70(2H，m)，4.16(1H，dd，J＝5.8，11.7Hz)，4.30(1H，dd，J＝2.0，11.7Hz)，4.30-4.55(2H，m)，5.05-5.15(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)

实施例21

1-乙氧基羰基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-乙硫基苯基)甲基]-5-甲基吡唑

在4-[(4-乙硫基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑(0.03g)的2，4，6-三甲基吡啶(0.5mL)溶液中加入氯甲酸乙酯(0.021mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。在反应混合物中加入10％的柠檬酸水溶液，并用乙酸乙酯提取所得化合物。通过无水硫酸镁干燥有机层，并减压除去溶剂。将残余物在硅胶上通过制备型薄层层析纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝10/1)以得到1-乙氧基羰基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-乙硫基苯基)甲基]-5-甲基吡唑(0.023g)。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

1.15-1.30(6H，m)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，2.37(3H，s)，2.87(2H，q，J＝7.3Hz)，3.35-3.50(3H，m)，3.60-3.80(3H，m)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，4.29(1H，dd，J＝5.3，11.9Hz)，4.35-4.50(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，7.10-7.25(4H，m)

实施例22-43

用与实施例21所述类似的方法由相应的起始物质制备了表2所列的化合物。

[表2]

实施例	R	R2	Q
				22	乙氧基羰基	异丙氧基	甲基
23	乙氧基羰基	丙基	甲基
				24	乙氧基羰基	异丁基	甲基
25	乙氧基羰基	丙氧基	甲基
				26	乙氧基羰基	乙氧基	甲基
27	乙氧基羰基	三氟甲基	甲基
				28	乙氧基羰基	叔-丁基	甲基
29	乙氧基羰基	丁氧基	甲基
				30	乙氧基羰基	甲硫基	甲基
31	乙氧基羰基	甲硫基	乙基
				32	乙氧基羰基	异丙基	甲基
33	乙氧基羰基	甲硫基	三氟甲基
				34	乙氧基羰基	氢	三氟甲基
35	乙氧基羰基	甲氧基	三氟甲基
				36	乙氧基羰基	甲氧基	甲基
37	乙氧基羰基	氢	甲基
				38	乙氧基羰基	甲基	甲基
39	乙氧基羰基	乙基	甲基
				40	乙氧基羰基	甲基	三氟甲基
41	乙氧基羰基	乙基	三氟甲基
				42	乙氧基羰基	异丙基	三氟甲基
43	乙氧基羰基	氯	三氟甲基

实施例44

3-(6-0-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-(乙氧基羰基氧甲基)-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-甲基-吡唑

在溶于水(0.5mL)和乙醇(0.1mL)的3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-1H-吡唑(0.11g)溶液中加入甲醛(37％水溶液，0.068mL)，并将化合物在40℃下搅拌3天。在反应混合物中加入四氢呋喃和无水硫酸镁，并通过过滤除去所得不溶物。减压除去滤液的溶剂。将残余物溶于2，4，6-三甲基吡啶(1mL)。在此溶液中加入氯甲酸乙酯(0.099g)，并将混合物在室温下搅拌过夜。在反应混合物中加入柠檬酸一水合物(4g)和水，并通过ODS固相萃取纯化所得混合物(洗涤溶剂：10％柠檬酸水溶液，蒸馏水，洗脱液：甲醇)。再在硅胶上通过柱层析进一步纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-(乙氧基羰基氧甲基)-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-甲基吡唑(0.058g)。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，2.18(3H，s)，2.42(3H，s)，3.30-3.45(3H，m)，3.50-3.60(1H，m)，3.63(1H，d，J＝16.0Hz)，3.70(1H，d，J＝16.0Hz)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，4.28(1H，dd，J＝4.8，11.7Hz)，4.39(1H，dd，J＝2.0，11.7Hz)，5.25-5.35(1H，m)，5.80-5.95(2H，m)，7.10-7.20(4H，m)

实施例45

1-乙酰-4-[(4-乙硫基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑

在4-[(4-乙硫基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑(0.41g)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入乙酸(0.11mL)和乙酸酐(0.18mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，并在残余物中加入二乙醚。所得沉淀的结晶通过过滤收集以得到1-乙酰-4-[(4-乙硫基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑(0.36g)。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，2.43(3H，s)，2.54(3H，s)，2.89(2H，q，J＝7.3Hz)，3.30-3.50(4H，m)，3.60-3.75(3H，m)，3.80-3.90(1H，m)，5.45-5.55(1H，m)，7.10-7.30(4H，m)

实施例46

1-乙酰-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-乙硫基苯基)甲基]-5-甲基吡唑

在1-乙酰-4-[(4-乙硫基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑(0.03g)的2，4，6-三甲基吡啶(0.5mL)溶液中加入氯甲酸乙酯(0.012mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。在反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液(5mL)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。所得沉淀通过过滤收集并用10％的柠檬酸水溶液和水洗涤以得到1-乙酰-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-乙硫基苯基)甲基]-5-甲基吡唑(0.020g)。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

1.20(3H，t，J＝7.2Hz)，1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，2.41(3H，s)，2.55(3H，s)，2.88(2H，q，J＝7.4Hz)，3.30-3.40(1H，m)，3.40-3.50(2H，m)，3.50-3.65(1H，m)，3.65(1H，d，J＝15.8Hz)，3.72(1H，d，J＝15.8Hz)，4.05-4.15(2H，m)，4.27(1H，dd，J＝6.3，11.7Hz)，4.42(1H，dd，J＝2.0，11.7Hz)，5.40-5.55(1H，m)，7.10-7.30(4H，m)

实施例47

3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑

在1-(苄氧基羰基)-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑(0.17g)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入10％钯-碳粉末，并将混合物在室温下搅拌3小时。通过过滤除去所得不溶物，并减压除去滤液的溶剂。在硅胶上通过柱层析纯化残余物(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝10/1)以得到3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑(0.10g)。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26(6H，d，J＝6.0Hz)，2.04(3H，s)，3.30-3.55(4H，m)，3.61(1H，d，J＝15.9Hz)，3.67(1H，d，J＝15.9Hz)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，4.27(1H，dd，J＝4.9，1 1.7Hz)，4.38(1H，dd，J＝2.0，11.7Hz)，4.45-4.60(1H，m)，5.10-5.20(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.15(2H，m)

实施例48

4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑

标题化合物是按照实施例47所述类似的方法用1-(苄氧基羰基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑而不是1-(苄氧基羰基)-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑。

¹H-NMR(CD₃OD)δppm：

1.26(6H，d，J＝5.9Hz)，2.04(3H，s)，3.30-3.55(4H，m)，3.61(1H，d，J＝15.9Hz)，3.67(1H，d，J＝15.9Hz)，3.72(3H，s)，4.28(1H，dd，J＝5.2，11.7Hz)，4.39(1H，dd，J＝1.8，11.7Hz)，4.45-4.55(1H，m)，5.05-5.15(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.15(2H，m)

试验实施例1

测定对人SGLT2活性的抑制作用

1)构建表达人SGLT2的质粒载体

用于PCR扩增的cDNA文库的制备是通过采用SUPERSCRIPT预扩增系统(Gibco-BRL：LIFE TECHNOLOGIES)，用寡dT作为引物反转录分离自人肾脏(或i基因)的总RNA进行的。用PCR反应扩增了编码人SGLT2的DNA片段，其中上述人肾脏的cDNA文库被用作模板，并将下列分别以序列号1和2表示的寡核苷酸0702F和0712R作为引物。按照试剂盒的标准方法将扩增的DNA片段连接到克隆载体pCR-Blunt(Invitrogen)中。按常规方法转化大肠杆菌HB101，然后在含有50μg/mL卡那霉素的LB琼脂培养基上选择转化体。从其中一个转化体提取质粒DNA并纯化后，通过PCR反应扩增编码人SGLT2的DNA片段，其中下列分别以序列号3和4表示的寡核苷酸0714F和0715R被用作引物。用限制性内切酶Xho I和Hind III消化扩增的DNA片段，然后用Wizard纯化系统(Promega)纯化。将这种纯化的DNA片段插入融合蛋白表达载体pcDNA3.1(-)Myc/His-B(Invitrogen)相应的限制性位点。按常规的方法转化大肠杆菌HB101，然后在含有100μg/mL氨苄青霉素的LB琼脂培养基上选择转化体。从其中一个转化体提取质粒DNA并纯化后，分析插入载体pcDNA3.1(-)Myc/His-B多克隆位点的DNA片段的碱基序列。据Wells等(Am.J.Physiol.，第263卷，第459-465页(1992))报道，与人SGLT2相比，这个克隆有一个碱基取代(编码异亮氨酸-433的碱基ATC被GTC取代)。然后得到了用缬氨酸取代异亮氨酸-433的克隆。这种表达人SGLT2的质粒载体，其中用序列号5所示的肽与羧基末端丙氨酸残基融合，被称为KL29。

序列号1  ATGGAGGAGCACACAGAGGC

序列号2  GGCATAGAAGCCCCAGAGGA

序列号3  AACCTCGAGATGGAGGAGCACACAGAGGC

序列号4  AACAAGCTTGGCATAGAAGCCCCAGAGGA

序列号5  KLGPEQKLISEEDLNSAVDHHHHHH

2)制备短暂表达人SGLT2的细胞

通过电穿孔将编码人SGLT2的质粒KL29转染进COS-7细胞(RIKEN CELL BANKRCB0539)。电穿孔是用GENE PULSER II(Bio-Rad实验室)在下述条件下进行的：0.290kV，975μF，2×10⁶个COS-7细胞，0.4cm试管中有500μL OPTI-MEM I培养基(Gibco-BRL：LIFE TECHNOLOGIES)，其中有20μg KL29。基因转移后通过离心收集细胞并用OPTI-MEM I培养基再悬浮(1mL/试管)。在96-孔平板的每个孔中加入125μL这种细胞悬液。在5％CO₂下于37℃培养过夜后，在每个孔中加入125μL DMEM培养基，这种培养基中含有10％的胎牛血清(Sanko Jyunyaku)、100单位/mL青霉素钠G(Gibco-BRL：LIFE TECHNOLOGIES)、100μg/mL链霉素硫酸盐(Gibco-BRL：LIFE TECHNOLOGIES)。将这些细胞培养至第二天，然后用它们来测量抵抗甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷摄取的抑制活性。

3)测量抗甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷摄取的抑制活性

将试验混合物溶于二甲基亚砜并用摄取缓冲液(pH7.4的含有140mM氯化钠、2mM氯化钾、1mM氯化钙、1mM氯化镁、5mM甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷、10mM2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸和5mM三(羟甲基)氨基乙烷的缓冲液)，每种稀释液都被用作试验样品以测量抑制活性。除去COS-7细胞短暂表达人SGLT2的培养基后，在每个孔中加入200μL预处理缓冲液(pH7.4的含有140mM氯化胆碱、2mM氯化钾、1mM氯化钙、1mM氯化镁、10mM 2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸和5mM三(羟甲基)氨基乙烷的缓冲液)，并将细胞在37℃下温育10分钟。除去预处理缓冲液后，再加入200μL相同的缓冲液，并将细胞在37℃下温育10分钟。用于预处理的缓冲液是在525μL制备的试验样品中加入7μL甲基-α-D-(U-14C)吡喃葡萄糖苷(Amersham Pharmacia Biotech)制得的。为进行对照，制备了没有试验化合物的供试验的缓冲液。为估计在没有试验化合物和钠时的基础摄取量，用类似的方法制备了供测量基础摄取量的缓冲液，这种缓冲液含有140mM氯化胆碱而不是氯化钠。除去预处理缓冲液后，在每个孔中加入75μL各种测量缓冲液，将细胞在37℃下温育2小时。除去测量缓冲液后，在各个孔中加入200μL洗涤缓冲液(pH7.4的含有140mM氯化胆碱、2mM氯化钾、1mM氯化钙、1mM氯化镁、10mM甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷、10mM 2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸和5mM三(羟甲基)氨基乙烷的缓冲液)，并立即除去。再洗涤两次后，在各个孔中加入75μL 0.2mol/L氢氧化钠溶解细胞。将细胞溶解产物转移到PicoPlate(Packard)并在各个孔中加入150μL MicroScint-40(Packard)后，用微量平板闪烁计数器TopCount(Packard)测量放射性。摄取量的差异以百分数值表示，它从对照中减去基础摄取的放射性，然后用最小二乘法由浓度-抑制曲线计算50％的摄取被抑制时的浓度(IC₅₀)。结果显示在下面的表3中。

[表3]

试验化合物	IC50值(nM)
		参考实施例37	181
参考实施例38	441
		参考实施例39	346
参考实施例40	702
		参考实施例41	185
参考实施例45	84
		参考实施例46	509
参考实施例47	441
		参考实施例48	679
参考实施例50	415
		参考实施例51	383
参考实施例54	835
		参考实施例57	280
参考实施例58	190
		参考实施例60	634
参考实施例72	369
		WAY-123783	＞100000

试验实施例2

口服吸收性的测定

1)制备用来在尾静脉静脉注射后测量药物浓度的样品

将禁食一夜的SD大鼠(CLEA JAPAN，INC.，雄性，5周龄，140-170g)作为试验动物。加入1.8mL乙醇、7.2mL聚乙二醇400和9mL盐水以溶解16mg试验化合物，然后制成3.3mg/mL的溶液。测量大鼠的体重并将试验化合物的溶液以3mL/kg(10mg/kg)的剂量通过静脉注射到未麻醉的大鼠的尾静脉。对尾部的静脉注射是用26G的注射针头和1mL的注射器进行的。收集血样的取样时间是对尾部静脉注射后2、5、10、20、30、60和120分钟后。将血液离心并将血浆用作样品以测量血浆中的药物浓度。

2)制备口服用药后用来测量药物浓度的样品

将禁食过夜的SD大鼠(CLEA JAPAN，INC.，雄性，5周龄，140-170g)作为试验动物。将实验化合物悬浮或溶解于0.5％的羧甲基纤维素钠溶液使活性成分的浓度为1mg/mL。当此时未获得同质悬液时，将试验化合物溶于乙醇，活性成分的浓度为100mg/mL，然后将此溶液中加入99倍体积的0.5％的羧甲基纤维素钠溶液以得到悬液。测量大鼠体重后，以10mL/kg(活性成分10mg/kg)的剂量经口施用上述含有实验化合物的样品。对大鼠用胃管和2.5mL注射器进行经口施用。收集血样的取样时间是经口施用后15、30、60、120和240分钟后。将血液离心并将血浆用作样品以测量血浆中的药物浓度。

3)药物浓度的测量

方法A

按照常规的方法，在上述1)和2)中获得的0.1mL血浆中加入适量适当的内标物，然后加入1mL甲醇进行去蛋白。离心后，在氮气中将甲醇相蒸发至干。将残余物溶于300μL流动相，将30μL的等分溶液加到HPLC中。在下述条件下用HPLC法测量血浆中的药物浓度。在0.1mL空白血浆中加入合适的内标，并按照常规方法加入足量的不同浓度的相应的活性形式，进行上述类似的操作，然后绘制标准曲线。

柱：Develosil ODS-UG-5(4.6×250mm)

流动相：乙腈/10mM磷酸缓冲液(pH3.0)＝22∶78(v/v)

柱温：50℃

流速：1.0mL/分钟

测量波长：UV 232nm

方法B

按照常规的方法，在上述1)和2)中获得的50μL血浆中加入适量适当的内标物，并加入100μl蒸馏水，然后加入1mL二乙醚进行提取。离心后，在氮气中将二乙醚相蒸发至干。将残余物溶于200μL流动相，将10μL的等分溶液加到LC-MS/MS中。在下述条件下用LC-MS/MS法测量血浆中的药物浓度。在50μL空白血浆中加入合适的内标，并按照常规方法加入足量的不同浓度的相应的活性形式，进行上述类似的操作，然后绘制标准曲线。

LC

柱：Symmetry C₈(2.1×20mm)

流动相：乙腈/0.1％乙酸溶液＝65∶35(v/v)

柱温：40℃

流速：0.2mL/分钟

MS/MS

电离方法：ESI(Turbo Ion Spray)，阳离子检测法

离子雾化电压：5000V

加热器气体温度：450℃

碰撞能：17.5V

倍增电压：2300V

涡轮离子雾化气体的流速：7000mL/min

雾化器气体：11 BIT

喷射气体：11 BIT

碰撞气体：4 BIT

对尾静脉静脉注射实验化合物和经口施用实验化合物所得的血浆浓度-时间曲线下的面积是采用Pharsight公司的WinNonlin标准，由各个时间获自方法A和B的血浆浓度估算的，然后基于以下公式计算生物利用度(％)。结果显示在下面的表4中。

生物利用度(％)＝(经口施用的血浆浓度-时间曲线下的面积/对尾静脉静脉注射的血浆浓度-时间曲线下的面积)×100

[表4]

试验化合物	方法	生物利用度(％)
			实施例1	B	27
实施例15	B	27
			实施例16	B	32
实施例47	A	15
			实施例48	A	11
参考实施例37	A	0

试验实施例3

测定对尿糖排泄的易化作用。

将禁食过夜的SD大鼠(CLEA JAPAN，INC.，雄性，7周龄，140-170g)作为试验动物。将实验化合物悬浮或溶解于0.5％的羧甲基纤维素钠溶液使活性成分的浓度为2mg/mL。当此时未获得同质悬液时，将试验化合物溶于乙醇，活性成分的浓度为200mg/mL，然后将此溶液中加入99倍体积的0.5％的羧甲基纤维素钠溶液以得到2mg/mL的悬液。用0.5％的羧甲基纤维素钠溶液稀释部分悬液，以制得0.6和0.2mg/mL的悬液。测量大鼠体重后，以5mL/kg(1、3和5mg/kg)的剂量经口施用实验悬液。为进行对照，仅以5mL/kg的剂量经口施用0.5％羧甲基纤维素钠溶液。经口施用后立即以5mL/kg(2g/kg)的剂量经口施用400g/L的葡萄糖溶液。对大鼠用胃管和2.5mL注射器进行经口施用。每组有三只动物。在施用葡萄糖结束后将尿样收集在新陈代谢笼(metabolic cage)中。收集尿样的取样时间是施用葡萄糖24小时后。收集完尿样后，记录尿液体积并测量尿中的葡萄糖浓度。用供实验室试验用的试剂盒：葡萄糖B-Test WAKO(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)测量葡萄糖浓度。用尿液体积、尿糖浓度和体重计算24小时内每200g体重的尿糖排泄量。结果显示在表5中。

[表5]

试验化合物	剂量(mg/kg)	尿糖的排泄量(mg/24小时200g体重)
			实施例1	1	1.6
3	28.3
		10		127.5
实施例15	1				1.7
		3	36.8
	10			167.3

试验实施例4

急性毒性试验

将4周龄大的雄性ICR小鼠(Japan SLC.Inc.，20-25g，每组5只动物)禁食4小时后，以10mL/kg(2000mg/kg)的剂量经口施用通过在试验化合物中添加0.5％的羧甲基纤维素钠溶液而制得的悬液(200mg/mL)。在施用后进行24小时观察。结果显示在表6中。

[表6]

试验化合物	死亡数
		实施例48	0/5

工业适用性

用上述通式(I)表示的本发明的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其药学上可接受的盐具有改进的口服吸收。此外，它们可通过阻止葡萄糖在肾脏中的再吸收而将过量的葡萄糖排泄到尿中，从而显示了出色的降血糖作用，这是因为它们被转化为在体内作为其活性形式的以上述通式(II)表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物，并显示了对人SGLT2的强效的抑制活性。因此，本发明可提供用于预防或治疗与高血糖症有关的疾病，如糖尿病、糖尿病并发症、肥胖等，它也适合作为口服制剂。

[序列表文本]

序列号1：合成DNA引物

序列号2：合成DNA引物

序列号3：合成DNA引物

序列号4：合成DNA引物

序列号5：与人SGLT2的羧基末端丙氨酸残基融合的肽

                                              序列表

<110>橘生药品工业株式会社(KISSEI PHARMACEUTICAL CO.，LTD.)

藤仓 秀纪

伏见 信彦

西村 俊洋

中林 毅司

伊佐治 正幸

<120>吡喃葡糖氧基吡唑衍生物及其在药物中的应用

<130>PCT-A0138

<150>JP 2000/403534

<151>2000-12-28

<160>5

<170>PatentIn version 3.0和MS Word

<210>1

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>合成的DNA引物

<400>1

atggaggagc acacagaggc                                                  20

<210>2

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>合成的DNA引物

<400>2

ggcatagaag ccccagagga                                                  20

<210>3

<211>29

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>合成的DNA引物

<400>3

aacctcgaga tggaggagca cacagaggc                                        29

<210>4

<211>29

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>合成的DNA引物

<400>4

aacaagcttg gcatagaagc cccagagga                                        29

<210>5

<211>25

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>融合到人SGLT2丙氨酸残基羧基末端的肽

<400>5

Lys Leu Gly Pro Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Asn Ser

1               5                   10                  15

Ala Val Asp His His His His His His

            20                  25

Claims (22)

1.一种用以下通式表示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物：

其中R代表氢原子、C1-C6烷基、C2-C7酰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7酰氧基甲基、C1-C6烷氧基羰氧基甲基；Q和T之一代表用以下通式表示的基团：

其中P代表氢原子、C2-C7酰基、C1-C6烷氧基C2-C7酰基、C2-C7烷氧基羰基C2-C7酰基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6烷氧基C2-C7烷氧基羰基，而另一个代表C1-C6烷基；R²代表氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫代；条件是当R代表氢原子或低级烷基时P不代表氢，或其药学上可接受的盐。

2.如权利要求1所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物，其中，T代表用以下通式表示的基团：

其中P代表氢原子、C1-C6烷基、C2-C7酰基、C1-C6烷氧基C2-C7酰基、C2-C7烷氧基羰基C2-C7酰基、C2-C7烷氧基羰基；Q代表C1-C6烷基，或其药学上可接受的盐。

3.如权利要求1所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物，它可用以下通式表示：

其中R¹¹代表氢原子或C1-C6烷基；Q²和T²之一代表用以下通式表示的基团：

其中P²代表C2-C7酰基、C1-C6烷氧基C2-C7酰基、C2-C7烷氧基羰基C2-C7酰基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6烷氧基C2-C7烷氧基羰基，而另一个代表C1-C6烷基；R²¹代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基硫代，或其药学上可接受的盐。

4.如权利要求3所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物，其中，T²代表用以下通式表示的基团：

其中P²代表C2-C7酰基、C1-C6烷氧基C2-C7酰基、C2-C7烷氧基羰基C2-C7酰基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6烷氧基C2-C7烷氧基羰基；Q²代表C1-C6烷基，或其药学上可接受的盐。

5.如权利要求3所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物，它用以下通式表示：

其中R11代表氢原子或C1-C6烷基；Q3和T3之一代表用以下通式表示的基团：

其中P³代表C2-C7酰基或C2-C7烷氧基羰基，而另一个代表C1-C6烷基；R²¹代表C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或C1-C6烷基硫代，或其药学上可接受的盐。

6.如权利要求5所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物，其中T³代表用以下通式表示的基团：

其中P³代表C2-C7酰基或C2-C7烷氧基羰基)；Q³代表C1-C6烷基，或其药学上可接受的盐。

7.如权利要求3所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物，它可用以下通式表示：

其中R¹²代表氢原子或有1-3个碳原子的直链或支链烷基；Q⁴和T⁴之一代表用以下通式表示的基团：

其中P²代表C2-C7酰基、C1-C6烷氧基C2-C7酰基、C2-C7烷氧基羰基C2-C7酰基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6烷氧基C2-C7烷氧基羰基，而另一个代表有1-3个碳原子的直链或支链烷基；R²²代表有1-4个碳原子的直链或支链烷基，有1-3个碳原子的直链或支链烷氧基或有1-3个碳原子的直链或支链烷基硫代，或其药学上可接受的盐。

8.如权利要求7所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物，其中，T⁴代表用以下通式表示的基团：

其中P²代表C2-C7酰基、C1-C6烷氧基C2-C7酰基、C2-C7烷氧基羰基C2-C7酰基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6烷氧基C2-C7烷氧基羰基；Q⁴代表有1-3个碳原子的直链或支链烷基3，或其药学上可接受的盐。

9.如权利要求7所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物，它可用以下通式表示：

其中R¹²代表氢原子或有1-3个碳原子的直链或支链烷基；Q⁵和T⁵之一代表用以下通式表示的基团：

其中P³代表C2-C7酰基或C2-C7烷氧基羰基，而另一个代表有1-3个碳原子的直链或支链烷基；R²²代表有1-4碳原子的直链或支链烷基，有1-3个碳原子的直链或支链烷氧基或有1-3个碳原子的直链或支链烷基硫代，或其药学上可接受的盐。

10.如权利要求9所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物，其中T⁵代表用以下通式表示的基团：

其中P³代表C2-C7酰基或C2-C7烷氧基羰基；Q⁵代表有1-3个碳原子的直链或支链烷基，或其药学上可接受的盐。

11.如权利要求10所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物，其特征在于，它选自4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑、3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-5-甲基吡唑、3-(6-O-异丙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-5-甲基吡唑、3-(6-O-异丁氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-5-甲基吡唑、4-[(4-乙基苯基)甲基]-1-异丙基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑、3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-乙基苯基)甲基]-1-异丙基-5-甲基吡唑、4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(6-O-异丙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-异丙基-5-甲基吡唑、4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(6-O-异丁氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-异丙基-5-甲基吡唑、4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑、3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-5-甲基吡唑、4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3-(6-O-异丙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-异丙基-5-甲基吡唑、4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3-(6-O-异丁氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-异丙基-5-甲基吡唑、1-异丙基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑、3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-异丙基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑、3-(6-O-异丙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-异丙基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑、3-(6-O-异丁氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-异丙基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑、1-异丙基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]吡唑、3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-异丙基-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]吡唑、3-(6-O-异丙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-异丙基-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]吡唑和3-(6-O-异丁氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1-异丙基-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]吡唑。

12.如权利要求11所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物，其特征在于，它选自4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑、3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-5-甲基吡唑、3-(6-O-异丙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-5-甲基吡唑和3-(6-O-异丁氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-5-甲基吡唑。

13.3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-5-甲基吡唑。

14.一种药物组合物，其特征在于，它含有作为活性成分的如权利要求1所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其药学上可接受的盐。

15.如权利要求14所述的药物组合物的用途，其特征在于，所述组合物用于制备抑制人SGLT2抑制剂的药物。

16.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述药物用于预防或治疗与高血糖症有关的疾病。

17.如权利要求16所述的用途，其特征在于，所述与高血糖症有关的疾病选自糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、高胰岛素血症、葡萄糖代谢障碍、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂肪代谢障碍、动脉硬化症、高血压、充血性心力衰竭、水肿、高尿酸血症和痛风。

18.如权利要求17所述的用途，其特征在于，所述与高血糖症有关的疾病是糖尿病。

19.如权利要求17所述的用途，其特征在于，所述与高血糖症有关的疾病是糖尿病并发症。

20.如权利要求17所述的用途，其特征在于，所述与高血糖症有关的疾病是肥胖。

21.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述药物通过口服给药。

22.如权利要求1所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其药学上可接受的盐在制造用于预防或治疗与高血糖症有关的疾病的药物组合物中的应用。