HU227814B1 - Transdermal device containing polyvinylpyrrolidone as solubility enhancer - Google Patents

Description

Ο LDÉKOHYSÁGHÖVELŐKÉHT PGL1VÍM1L-PSRROLÍDOM7 TARTALMAZÓ TRAMSZÖERtóUS ESZKÖZ

A találmány tárgya oídékonységnöv^ökánt poiivinll-plfroildont tartalmazó transzdermális eszköz. A találmány általában transzdermális hatóanyagleado rendszerekre vonatkozik, közelebbről pedig olyan transzdermális hatóanyagleadó készítményre, amelyben polimer keveréket használunk a hatóanyag oldhatóságának és a hatóanyagnak a készítményből történő leadási sebességének a befolyásolására. Közelebbről több polimert alkalmazunk. ezek előnyösen egymással nem elegyednek, például oldható polivinil-ptóotídont (“PVP), amelyek növelni tudják a keverékben a hatóanyag maximálisan elérhető koncentrációját, igy lényegesen csökkenthető a gyógyászati koncentráció eléréséhez szükséges rendszerméret, miközben biztosítva vannak a kívánt leadási tapadási tulajdonságok.

ismeretes olyan transzdermális készítmény, például amely nyomásra érzékeny tapadó készítmény, ameiy gyógyszert, például gyógyszerhatóanyagot vagy egyéb, bíoaktív szert tartalmaz, amelynek segítségével a hslóanyagíesdás a bőrön ét lényegében állandó sebességgel szabályozható Az ilyen ismert hatóanyagteadó rendszereknél egy gyógyszert dolgoznak be egy vivöanyagba, például polimer mátrixba és/vagy egy nyomásra érzékeny tapadó készítménybe. Lényeges, hogy a nyomásra érzékeny tapadó rendszer jól tapadjon a bőrhöz és lehetővé tegye a gyógyszernek a vivőanyagból a bőrön keresztül a beteg véráramába történő migráíását,

A monolitikus transzdermális hatóaoyagfesdó rendszerekben a hatóanyag koncentráció tág határok közt változhat, a hatóanyag és az alkalmazott polimer függvényében. Ha hatóanyag koncentráció alacsony a tapadó .anyagban, az. azt eredményezheti, hogy nehéz elérni a gyógyszer elfogadható· leadási sebességét, amely előnyösen a G rendű kinetikához van közei. Ha a hatóanyag koncentráció magas., akkor az gyakran befolyásolja a tapadőanyag tapadási tulajdonságait és hajlamos a kristályosodás elősegítésére. A kristályosodás azért következik be, mert különböző mértékben a bőrön áthaladó hatóanyag nem elegendően oldható vagy szuszpendáiható a nyomásra érzékeny tapadóanyagban,

A transzdermális hatóanyagieadó rendszerekben kristályok jelenléte (hatóanyag vagy egyéb adalékoké vagy mindkettőé) általában nemkívánatos. Ha a hatóanyag kristályos· alakban van jelen, akkor az nem képes a rendszerből való leadásra és -ezért nem alkalmas a hatóanyag betegbe juttatáséra. Ezen kívül bár lehetséges, hegy a hatóanyag kristályok először feloldódnak, majd eltávoznak a rendszerből, az ilyen folyamat általában csökkenti a leadási sebességet és hajlamos a transzdermáiis permeációs sebesség csökkentésére,

A hatóanyag bőrön át történő permeáoiőjának egyszerű diffúziós modelljeiből' -arra következtethetünk., hogy az ilyen permesosós sebességek koneentrációfüggóek. vagyis függnek mind a hatóanyag mennyiségétől, mind a telítettségi tokától a nyomásra érzékeny tapadó készítményen belül. Bár a poiiakrifát tapadó anyagok nagy affinitással rendelkeznek számos hatóanyaggal szemben, és ezért a gumi tapadó anyagoknál jobban elősegítik a hatóanyag nagyobb koncentrációkban történő oldódását, ha ezeket egy rendszerben egyetlen nyomásra, érzékeny tapadó anyagként használják,

84119-1045 KT/roe »* X «

X 4 4 * * * * *** ««* ♦ 4 a a * * * « «♦ x * * * * * akkor nehéz elérni elfogadható permeácíós sebességet és tapadó tulajdonságokat. A minimális koncentrációt, amelynél a nyomásra érzékeny tapadó· készítmény a hatóanyaggal telíthető annak érdekében, hogy a permeáció' maximális legyen, ügy érhető el, ha egy pollakrilát tapadó anyagba egy gumi tapadó anyagot keverünk, amely utóbbi nem vagy csak '-kevéssé oldja a hatóanyagokat. Azonban a hatóanyag csökkentett oldhatósága és· megnővekedett tóiteíiíettsógí foka az ilyen összetett polimer rendszerben azt eredményezi,. hogy a hatóanyag jobban hajlamos a kristályosodásra.

Az oldott hatóanyag nagyobb koncentráctöl használhatók a hatóanyag bőrön át történő áramlásának növelésére, amint az az ún. túltelített rendszerekről szóló tanulmányokban gyakran olvasható.

A kristáiyméret és -elosztás tehát fontos paraméterré válik, amelyeket a hatóanyag maximális leadása eléréséhez szabályozni Ezeket a paramétereket azonban általában nagyon nehéz szabályozni. Ha a kristályméretet és -eloszlást nem sikerül szabályozni, akkor olyan termékeket' lehet előállítani, amelyekről látható, hogy azok előállítási eljárása szabályozatlan. Még fontosabb,, hogyha nagyméretű kristályok vannak Jeten, főként, ha azok mennyisége is jelentős, ez károsan hat a tapadó típusú transzdermáiís kószííményekre. He nyomásra érzékeny tapadó rendszer felületén találhatók kristályok, az. azt eredményezhet, hogy a rendszer elveszti a tapadóképességét Ezen kívül a felületi kristályok közvetlenül érintkezhetnek a bőrrel' és ott bőrirritációt okozhatnak.

Ismert, hogy az oldható PVP transzdermáiís készítményeknél kristályosodás gátló hatású. A PVP azonban csökkenti vagy elég nagy koncentráció esetén elfogadhatatlan mértékűvé.-csökkenti a hatóanyag gyógyászati koncentrációban történő leadásának permeácíós sebességét és a nyomásra érzékeny tapadó anyag tapadóképességét, és. a. nyomásra érzékeny tapadó anyag tapadóképességét. A WO 93108783. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés, amelyet S-hering AG. nyújtott be 1992. október 21-én, és amelynek címe Transöermal Therapeutic Systems Coníaihing Crystailisation Inhibitórs” (Kristályos odásgátlókal tartalmazó transzdermáiís gyógyhatású rendszerek), a PVP kristályosodás inhibitorként történő alkalmazását ismerteti egy egyetlen polimert tartalmazó tapadó· rendszerben. Az 5,252,334, számú 1993. október 12-én engedélyezett amerikai szabadalmi leírásban, amelynek címe Soild Mátrix System tor Transöermal Delivery” (Transzdermáiís hatóanyagleadásra való szilárd mátrix rendszer), PVP alkalmazását írja le egyetlen polimert tartalmazó tapadó rendszerben javító hatású adalék nélkül.

Az US 92/05297. számú -nemzetközi szabadalmi bejelentés, amelyet a Nővén Pharmaceuticals Inc. jelentett be.1992.. június 22-én, és amelynek címe “Sofubiiity Paraméter Sased Dwg Delivsr System and Melhod fór Altering Drog Satwattón Concehtrabon** (Oihatóságí paraméteren alapuló'hatóanyagíeadó rendszer és eljárás hatóanyag telített koncentrációjának módosítására), monolitikus nyomásra érzékeny transzdermáiís hatóanyagíeadó tapadó -rendszert ismertei, amelyben kát különböző polimer van. A gumi amelynek alacsonyabb az oldhatósági paramétere, hajlamos a hatóanyagnak a nyomásra érzékeny tapadó rendszerben való oldhatóságának csökkentésére, vagyis az oldott. hatóanyag koncentrációjának csökkentésére.

'Egyik említett szabadalmi leírás vagy publikáció sem. utal arra, hogy ha egy hatóanyaghoz egy poííakriíáí tapadó rendszerben gumit adagolunk, akkor a telítettségi lók növekedésének következtében megnőhet a -transzdermáiís permeáció sebessége (pontosabban a hatóanyagnak a rendszerben, való telítettségéről vagy túiíetttó&ségéröl van szó). Azonban a íeii'teítsági foknak ilyenfajta megnőve3 lése a hatóanyag kristályosodását eredményezheti.. Egyik említett szabadalom vagy publikáció sem tartalmaz utalást arra vonatkozóan, hogy a megnövelt permeációs sebességet nem heti feláldozni a kristályosodás mértékénék minimalizálása' érdekében, vagy hogy a kristályosodási probléma megoldható' oldható PVP adagolásává!.» olyan mennyiségiben, amely elegendő a- teljes hatóanyagmennyiség oldására túltelített koncentrációban az összetett poiimer tapadóanyag keveréken belől, és amellyel mégis fenntartható a hatóanyag gyógyászati koncentrációjú leadása, és ugyanakkor a készítmény tapadó tulajdonságai is megmaradnak.

A találmány azon a felismerésen alapul, hogy oldható PVP használható egy több polimerből álló tapadó rendszerben, szák koncentráció tartományban, a hatóanyag oly mértékű oídékonnyátételére, amely hasonló ahhoz, amely egy poliakrilát polimer rendszerrel ónmagában elérhető, anélkül, hegyez károsan befolyásolná a transzdermátis permeácüós sebességet, és ugyanakkor biztosítja, hogy a nyomásra érzékeny tapadó- rendszer szükséges tapadóképessége megmarad.

Az említett és egyéb célokat a találmány szerint úgy érjük el, hogy legalább két polimerből álló keverékbe oldható PVP-t viszünk be. Az oldható PVP lehetővé teszi,, hogy a hatóanyag nagyobb koncentrációban legyen- a nyomásra érzékeny tapadó készítményben. Az alkalmazott oldható PVP mennyisége olyan, hogy az elegendő a hatóanyag oldására nemkívánatos kristályosodás- nélkül és anélkül, hogy lényegesen lecsökkenne a hatóanyag perm-eációs- sebessége vagy a készítmény tapadó képessége. -A legalább két polimerből álló keverék az US 02/0529?.. számó nemzetközi -szabadalmi bejelentésből ismert.

A találmány tárgya tehát egyrész olyan javított nyomásra érzékeny tapadó készítmény, amely a következőket tartalmazza: jlj egy gumi ragasztó (a- továbbiakban néha: gumi vagy gumi tapadóanyag), (2) egy poliakrilát, (3) egy hatóanyag, és (4) egy oldható PVP, az 1. igénypontban megadott módon,

A hatóanyaggal kapcsolatban használt tűitetiteff kifejezés azt jelenti, hogy a jelenlévő- hatóanyag mennyisége nagyobb, mint a hatóanyag oldhatósága vagy diszpergáíhatósága egy olyan őszszetett polimer tapadó rendszerben, amelyben, nincs oldható PVP..

A polivinii-pírroRdon'* vagy “PVP” olyan polimerre vonatkozik, amely lehet akár homopolimer, akár kopollmer, amelynek egyik monomer egysége M-vínil-pirrolidon. A tipikus PVP polimerek részben homopolimer PVP-k. másrészt vlníi-acetái és vüml-ptmoíidon kopolimerjei, A homopoiimer PVPk a gyógyszeriparban számos néven Ismertek, ezek közül néhányat felsorolunk:- a vegyület neve poii-(i ~vínil-2~p!rro:iídör·}, a kereskedelmi nevek: Pövidon, Poiyvidone., Polyividonum. A vin.itaoeíát/vinii-pirrolidon kopollmer a gyógyszeriparban például Copolyvidon, Copoíyvidone vagy Copoíyvidonum néven ismertek. Az alkalmazható PVP polimerek közöl megemlítjük a BASF AG (Ludwigshafen, Németország) által Kotlidon néven forgalmazott terméket. Előnyös a Koliídon 17PF, 25, 30, 90-és-a VA 64,

A PVP-vel kapcsolatban -az oldható kifejezésen- azt értjük, hogy a polimer vízben oldható és általában nem. lényegében térhálós, molekulatömeget pedig kisebb, mint kb. 200ÖÖ00, iásó általában Bühler, KollidonT Poiyvioy:pyrrcllöone fór the Pharmaceuticai indus-try, BASF AG -(1952).

Habár a PVP növelni tudja a hatóanyag oldhatóságát vagy diszpergáihatóságáf az összetett polimer tapadó rendszeren belül, a növekvő mennyiségű PVP csökkenti e haióanyagáramot és csökkenti a rendszer tapadóképességéf. Tehát az. oldható PVP mennyiségét úgy kell megválasztani, ** « V « « » * « « « * « ♦ » ♦ *♦« > *«» « ♦ # ♦ V ♦ » ♦« 4 ♦ » »*« hogy az elegendő tegyen a hatóanyag teljes mennyiségének oídékonnyá tételére, óe ne tegyen elegendő ahhoz, hogy lényegesen késleltesse a hatóanyagnak a rendszerből való kiáramlását. Ezt a mennyiséget kisérietlleg tehet meghatározni, általában a hatóanyag és a PVP tömegaránya kb. 1:10 ss kb. 10:1 közötti, előnyösen kb. 1:5 és kb, 5:1 közötti, optimálisan kb. 1:3 és kb. 3:1 közötti.

A különösen előnyős megvalósítási módok közé tartoznak az olyan gumi ragasztó· és oldható PVP keverékek, amelyekben a gumi ragasztó egy poüsziloxán.

A poüsziloxán a nyomósra érzékeny tapadó készítményben kb. 9 és kb. 94 tömeg%· közötti mennyiségben van jelen a nyomásra érzékeny tapadó készítmény összes tömegére vonatkoztatva, a poiíakriiát. pedig kb. legfeljebb 85 iömeg%-han. A pokakriiát tömegaránya a gumihoz kb. 2:98 és kb. 98:4 közötti, előnyösen kb. 2:98 és kb. 86:14 közötti. A gumi és poiiakriiét optimális tömegaránya olyan, amely tehetővé teszi a kb. 0 rendű kinetika eléréséhez szükséges legmagasabb hatóanyag koncentrációt, és ugyanakkor az oldható PVP mennyisége elegendő a hatóanyag teljes mennyiségének oldhatóvá tételéhez, anélkül, hogy károsan befolyásolná a nyomásra érzékeny tapadó készítmény tapadó tulajdonságait vagy a hatóanyagnak a készítményből· történő permeádós sebességét.

Az oldható PVP a nyomásra érzékeny tapadó készítmény ben előnyösen, kb. 1 és kb. 20 tömeg-% közötti mennyiségben van jelen a készítmény összes tömegére vonatkoztatva és a hatóanyaghoz viszonyított tömegaránya a fenti. Az oldható PVP-bö! legkevesebb olyan, mennyiséget adagolunk, amely ahhoz szükséges, hogy a hatóanyag oldhatóságát a foáromkomponeosü rendszerben olyan mértékben növelje, mint amilyen a hatóanyag oldhatósága egy azonos kétkomponensű rendszerben, amely gumit nem: tartalmaz. Ezt a mennyiséget kísérleti ütőn tehet meghatározni, oly módon, hogy a kívánt mennyiségű hatóanyagot.feloldjuk a pofíakrilátban, .majd hozzáadjuk a kívánt mennyiségi! gumit és azután ennyi oldható- PVP-t adagolunk, amely a hatóanyagot oldhatóvá teszi. A ténylegesen alkalmazandó mennyiség, függ a. rendszertől és azt kísérleti, úton meg lehet határozni ögy, hegy annyi oldható PVP-t adagolunk a keverékhez, amely legalább kompenzálja a hatóanyagnak azt az oldhatóságcsőkkené-sét, amely a guminál a poiiakriíáthoz történő adagolásának a következménye. Az. oldható. PVP-höl a legnagyobb hozzáadandó· mennyiség az a mennyiség, amely lehetővé teszi a gyógyászatilag hatékony mennyiségő hatóanyagnak a rendszerből történő, lehetőleg megközelítőleg: 0 nagyságrendű kineíikájü leadását, és amely nem csökkenti lényegesen a transzdenmáks adagoláshoz szükséges rendszer tapadóképességét. Ezt a mennyiséget szintén meg lehet határozni kísérleti úton, a rendszerböi történő kiáramlás vagy transzdermális permeáctós sebesség mérésével és a rendszer tapadó tulajdonságai mérésével.

A találmány szerinti nyomásra érzékeny tapadó készítmény előnyösen a következő anyagok keverékét tartalmazza: kb. 9 - kb. .94 tőmeg%, optimálisan kb. 14 - kb.. 94 tömeg% gumi ragasztó, kb. 5 - kb. 85 tömeg-% poliakriiát, és előnyösen kb. t - kb. 20 tómeg%, különösen előnyösen kb, 3 kb. 15 tömeg%, és optimálisan kb. 5 - kb. 15 tőmeg% oldható PVP,

Ezt a készítményt transzdertnálís hatóanyagteadő- rendszer előállítására lehel alkalmazni. Az ilyen alkalmazás Is a találmány körébe tartozik,.

Az összetett polimer tapadó rendszer kb. 56 - kb.. 99 tömeg% nyomásra érzékeny ta-padó készítményt tartalmaz. A több poismerből álló tapadó rendszert egy hatóanyaggal kombináljuk, amelynek mennyisége kb. 0,1 -50, optimálisan kb. 0,3 · kb. 30 tómag% a nyomásra érzékeny tapadó· ké5 szííményre vonatkoztatva. A teljes készítménybe adott esetben egyéb adalékokat, például s hatóanyag számára segédoíóőszereket -(legfeljebb 30 töm-eg%)· és haíásfokozókat (legfeljebb 20 tomeg%~bah) adagolhatunk

A találmány különösen előnyös megvalósítási módjaiban a hatóanyag szteroid, például ösztrogén vagy progeszleren hatásé szer., vagy ezek kombinációja. Ugyancsak előnyösen a hatóanyag lehet valamely fc₂-adrenerg agonista., például atbuterol, vagy valamely szívre ható· szer, például nitroglícerín. A hatóanyag tehet továbbá kolinerg szer, például pílckarpin, antípszichotíkus hatóanyag, például haloperidol, nyugtató, például aiprazoíam, vagy érzéstelenítő vagy fájdalomcsillapító szer. Ezen kívül, amint azt a közelmúltban felismerték, központi idegrendszerre ható hatóanyagok, például nikotin vagy széleglnin is adagolható transzdermálís úton a találmány szerint.

A nyomásra érzékeny tapadó készítmény tartóim azhat továbbá hatásjavítókaf, töltőanyagokat, segédoldószersket és vivóanyagokat, amint az a transzdermálís hatóanyagleadó készítmények szakterületén ismert.

A találmány jobb megértését elősegíti a tovább; leírás, valamint a mellékelt rajzok, amelyek leírása a kővetkező.·.

az 1. ábra egy találmány szerinti monolit transzdermálís hatóanyagleadó eszköz, sematikus ábrázolása;

a 2. ábrán diffúziós koefficienst ábrázoljuk az oldhatósági paraméter függvényében; a 3. ábrán két találmány .szerinti oldható- PVP-t tartalmazó készítmény esetén ábrázoljuk az átlagos ösztradío! áramlást;

a 4. ábrán az ösztradiol áramlást mutatjuk be emberi epidermiszen keresztül a találmány szerinti PVP-t tartalmazó készítményekből;

az S. ábrán a norefindron-aceíát (ΝΕΤΑ) áramlást mutatjuk be az emberi epidermiszen keresztül egy találmány szerinti norefíndron-acetátot,. öszfradiok és oldható PVP-t tartalmazó készítményből;

a 8. ábrán az áfisgos öszíraösol és noretlndron-acetát áramlást mutatjuk he egy találmány szerinti különböző koncentrációjú oldható PVP-t tartalmazó készítményből;

a 7. ábrán az oldható PVP hatását mutatjuk be ösztradiol áramlásra emberi epidermiszen keresztül;

a 8. ábrán ösztradío! és noretsrsdron-acetát kumulatív permeáciöjái ábrázoljuk egy találmány szerinti különböző .koncentráaókhan oldható PVP-t tartalmazó készítményből;

a 9. ábrán az oldható PVP koncentrációjának hálását mutatjuk be ösztradiol és noreíindronacetát-emberi epidermiszen keresztül történő áramlására egy találmány szerinti készítményből; és a fö. ébrén az oldható PVP hatását ábrázoljuk az átlagos ösztradiol és noretindron-acetét áramlásra sgy találmány szerinti különböző koncentrációkban oldhstö PVP-t tartalmazó készítményből.

A következőkben a találmányt részletesen ismertetjük.

A találmány'tárgya nyomásra érzékeny- tapadó- készítmény, amely--egy legalább két polimerből álló keveréket, egy oldható PVP-t és egy hatóanyagot tartalmaz. A legalább két polimer keverékét a leirás-ban összetett polimer tapadó rendszernek Is -nevezzük. A keverék” kifejezésen azt értjük, hogy nincs vagy lényegében nincs- kémiai reakció vagy térháiósodás· (az. egyszerű hidrogén-kötésen φ > X « » * *9 9 99 kívül) a különböző polimerek között az. összetett polimer tapadó rendszerben.

A leírásban a nyomásra érzékeny tapadó anyag kifejezésen olyan viszkoeiasztiku-s anyagot értünk,, amely -azonnal tapad a legtöbb szubsztráíu-mhoz egy enyhe nyomás hatására é-s folyamatosan- ragadós marad. Egy polimert a találmány értelmében akkor nevezünk nyomásra érzékeny tapadó anyagnak, ha önmagában rendelkezik egy nyomásra érzékeny tapadó anyag tulajdonságaival vagy nyomásra érzékeny tapadó anyagként viselkedik tapadási elősegítő lágyító vagy egyéb adalékokkal való ö-sszekeverés után. A nyomásra érzékeny tapadó anyag, kifejezés magában foglalja 'különböző polimerek keverékét, valamint különböző molekulatömegü polimerek, például poiíszö-buíilének (PI8) keverékét amennyiben a kapott elegy nyomásra érzékeny tapadó anyag. Ez utóbbi -esetben az alacsonyabb molekulatömegü polimereket a -keverékben nem tekintünk tapadást elősegítő szernek, ezt az elnevezést olyan adalékok -számára- tartjuk fenn, amelyek másban is eltérnek,, mint a molekulatömegben, attól a polimertől, amelyhez hozzáadjuk őket.

A találmány szerint a “gumi vagy górni ragasztó” kifejezés olyan viszkoelesztikus anyagra vonatkozik, amely nyomásra érzékeny tapadó anyag tulajdonságaival rendelkezik és amely legalább egy természetes vagy szintetikus elasztomer polimert tartalmaz. Az alkalmas gumik közül megemlítjük a 'pollsziloxání,. a polilzobutilént és a természetes gumit,

A leírásban a hatóanyag” kifejezést és ekvivalenseit, így a bioaktív szer” vagy gyógyszer* kifejezést a .lehető legtágabb értelemben értjük, ez magában foglal minden olyan gyógyászati, profitaktikus és/vagy farmakológia! vagy fiziológiai szempontból előnyös anyagot vagy azok keverékét, amelyeket egy éld szervezetnek azért adagolunk, hogy egy kívánt, általában előnyös hatást elérjünk.

Közelebbről minden olyan hatóanyag, amely egy farmakológiái, válasz kiváltására alkalmas, amely lehet lokalizált vagy szisztemikos, függetlenül attól, hogy az gyógyászati, diagnosztikai vagy megelőzési célú, növényben vagy állatban, a találmány körébe tartozik. Ugyancsak a taiálrrssrsy körébe tartoznak az olyan bioaktív anyagok, mint s peszticidek, a rovarriasztők, a napvédő szerek, -kozmetikai szerek és hasonlók. Megjegyezzük, nogy a hatóanyagokat és/vagy bioaktív anyagokat alkalmazhatok egyedül vagy két vagy több ilyen szer keveréke formájában. olyan roenynyiségakben, amelyek elegendőek az adott eset függvényében egy betegség vagy más állapot megelőzésére, gyógyítására, diagnosztizálásra vagy kezelésére.

A hatóanyagot gyógyászatilag hatékony mennyiségben alkalmazzuk. Ez utóbbi kifejezés szt jelenti, hogy a hatóanyag- koncentrációja olyan, hegy a készítményben olyan gyógyászatilag hatékony hatóanyag koncentrációt eredményez, amely tehetővé teszi, hogy transzdermálls adagolási formát alkalmazzunk, előnyösen G rendű kinetikával. Az ilyen hatóanyagleadás -számos tényezőtől függ, ezek közül megemlítjük megát a hatóanyagot, az időtartamot, amely alatt az egyedi adagolási egység alkalmazandó, a hatóanyagnak, a rendszerből való áramlási sebességét, de számos egyéb tényező í-s émiithető. A szükséges -hatóanyag- mennyisége kísérleti úton meghatározható, a hatóanyag rendszeren keresztül és a bőrön keresztül történő áramlásának sebessége alapján hatásjavitával illetve .anélkül. Ha meghatároztuk a szükséges áramlási sebességet, akkor a transzdermálls hatóanyagteadó rendszert ügy alakítjuk ki, hogy a leadási sebesség a gyógyászati alkalmazás időtartam® alatt legalább megegyezzen ezzel az áramlási sebességgel. Természetesen a tran-szderroáiís hatóanyagleadó rendszer felülete szintén befolyásolja a hatóanyagnak a rendszerből történő te7

0 44 4 adását.

A hatóanyag egy túltelített” mennyiségben van jelen. Ez a túltelített mennyiség szükséges ahhoz, hogy a rendszerben az oldott hatóanyag koncentrációja megnövekedjen. Az oldható PVP tehát azért kell, hogy a hatóanyag oldott formában jelen az egyébként túltelített rendszerben.

Általában: gyógyászati mennyiségű hatóanyagot akkor lehet leadni a készítményből, ha a készítmény kb. 0,1 - kb. 50 tömeg% hatóanyagot tartalmaz. A találmány szerinti készítmény azonban különösen hatékony olyan hatóanyagok esetén,, amelyek viszonylag alacsony koncentrációban használatosak, például a teljes készítmény 0,3.-30 íőmeg%-át alkotják.

Az oldható PVP-t olyan mennyiségben alkalmazzuk, amely hatékonyan oldhatóvá teszi a hatóanyagot, ez a mennyiség nagyobb, mint amennyi akkor kellene a hatóanyag oldhatóvá tételéhez egy különben azonos, de gumit nem tartalmazó készítményben. Az. oldható PVP-böl azonban nem szabad többet alkalmazni, mint olyan mennyiséget, amely a hatóanyag gyógyászati mennyiségének leadását fenntartja, előnyösen olyan mennyiséget, amellyel Q rendű kinetika érhető el, és amely elősegíti .a transzdermális alkalmazásra szolgáló nyomásra érzékeny tapadó rendszer tapadó tulajdonságainak megtartását. Például egy szteroid, például a 1 ZS-ösztradioi vagy a noretindron-acetát az általában használt poííekhiái nyomásra érzékeny tapsdó anyagban kb. 2-4 %-ban oldódik hozzáadott PVP nélkül, habár amint az a WO 93/06793, számon, közzétett 1892. október 1-2-sn benyújtott nemzetközi szabadalmi bejelentésből ismert, PVP nélkül kristályosodásra hajlamos az elegy, és az szobahőmérsékletén történő tároláskor és nyomásra még erősödik. Mi az tapasztattuk, hogy ha a keverékhez egy gumi hozzáadunk, akkor a S2teroidoak a poiíakrílátban való oldhatósága a hozzáadott gumi mennyiségével arányosan csökken. Tehát egy olyan rendszerben, amely poliakrilátot és gumit tartalmaz, elegendő mennyiségű PVP-t, mint oldhatóság elősegítő szert keli hozzáadnunk, hogy kompenzáljuk a gumi hozzáadásával keletkezett oldhatőségcsökk.enést. Ezen kívül a lehető legkevesebb oldható PVP-t keli adagolnunk a nyomásra érzékeny tapadó készítményhez, mivel a növekvő mennyiségű PVP azt eredményezi:, hogy csökken az elfogadható perm-eádós sebesség, és igy nem biztosított a hatóanyag gyógyászati mennyiségű leadása, valamint csökkennek a kívánt tapadó tulajdonságok is.

A találmány tehát .azon a felismerésen alapul, hogy egy hatóanyagnak a nyomásra érzékeny tapadó rendszerből történő transzdermális permeácíós sebessége szelektíven változtatható a hatóanyagnak. a rendszerben való oldhatóságé szabályzása révén. A leírásban a transzdermális permeáctós sebesség kifejezésen a hatóanyagnak a bőrön áthaladás! sebességét értjük, amely amint az a szakirodalomból ismert -, adott esetben befolyásolható a hatóanyagnak a vivőanyagból történő- felszabadításának a sebességével.

Ha több polimerből keveréket alkotunk,, akkor olyan tapadó rendszert kapunk, amely rendelkezik egy ún. eredő oldhatósággal, amelynek megválasztása előnyös esetben lehetővé teszi a hatóanyag leadási sebességének változtathatóságát, oly módon., hogy -szabályozzuk a hatóanyagnak sz összetett polimer tapadó rendszerben való oldhatóságát.

Az oldhatósági paraméter, amelyet a leírásban ”SP~nek rövidítünk, azon -összes intermoiekuláris vonzóerő -összege, amelyek empirikusan kapcsolódnak sok kémiai anyag kölcsönös oldhatóságnak mértékéhez. Az oldhatóság! paraméterek általános Ismertetését lesd Váughan, “Usirsg Sölobillty Paramétere in Cos mef les formulation, d. Soc. Cosmet. Chem·.. 36. kötet, 319-333 δ

χ χ» *««χ χ* ***» « * * · * 9 λ .

« Κ X * Λ χ ♦ ♦** ♦ β * * « * * ♦ χ » * XX * * φ (1985).

Az. összetett polimer tapadó rendszert előnyösen úgy alakítjuk kí. hogy az szobahőmérsékleten nyomásra érzékeny tapadó anyag és egyéb -olyan kívánt jeiíemzöi is vannak, amelyeket a transzdermális hatóanyagleadó termékekben alkalmazott tapadó anyagok igényelnek. Ilyen jellemző például a bőrhöz való jő tapadás, a könnyű íehüz.hatóssg vagy más eltávolítás» lehetőség; anélkül, hogy a .bőrön jelentős .sérülést okozna, a ragadó képesség megtartása az idő során és hasonlók. Általában az összetett polimer -tapadó rendszernek az üvegátalakufásí hőmérséklete .(T_g}, amelyet differenciális pásztázó kaíöriméterrel mérőnk,, kb.. -70 és 0 °C között»,.

A leírásban az akriS-polimer kifejezésen a szakirodalomban szokásos módon poisakriíátoí, poliakúl vagy akril tapadó anyagot értőnk.. Az akril alapú polimer és a szilikon alapú polimer tömegaránya előnyösen kb. 2:98 és kb. 96:4 közötti, még előnyösebben kb. 2:98 és kb, 90:10 közötti, különösen előnyösen kb. 2:98 és kb. 86:14 között:. Az akril-alapú polimer (amelyet a továbbiakban tágan políakrilátnak nevezőnk) és a szilikon alapú polimer (amelyet a kővetkezőkben tágan polisziíoxánnak nevezünk), mennyiségét úgy választjuk meg. hogy módosítsak a hatóanyag telítettségi koncentrációját a háromtagú összetett polimer tapadó rendszerben, annak érdekében, hogy szabályozzuk a hatóanyagnak a rendszerből a bőrön át való leadásának a sebességét.

A találmány szerint különösen előnyösen a poiiakrilát mennyisége a nyomásra érzékeny tapadó készítmény összes tömegének kb. 5-85 tömeg%-a, a poHízobutilén mennyisége a készítmény összes tömegének kb. 14-94 tömeg%-a. Egy másik előnyös megvalósítás szerin a polietilén menynylsége kb. 13-90 lömeg% a készítmény összes tömegére vonatkoztatva és a poiiakrilát mennyisége kb. 5-85 tőmeg% a készítmény összes tömegére vonatkoztatva..

A hatóanyag koncentrációja a nyomásra érzékeny tapadó készítményben, előnyösen kb. 0,153 tőmeg%, még. előnyőseben kb, 0,1-40 tömeg%, optimálisan kb. 0,3 - kb. -30 tömeg% a nyomásra érzékeny tapadó készítmény összes tömegére vonatkoztatva. A találmány különösen jói használható olyan hatóanyagokhoz, amelyeket alacsony koncentrációban kell használni, például 10, δ sőt '3 tömeg% .koncentrációban a készítmény összes tömegére vonatkoztatva.. Függetlenül attól, hogy a hatóanyagból négy vagy kis mennyiséget kell bevinni a transzdermális hatóanyagieadó rendszerbe, a találmány szerinti nyomásra érzékeny tapadó- készítmény kialakítható úgy, hogy megfelelő nyírással, tapadással és lehözhatósággai rendelkezzen.

A találmány szerint előnyösen a poiiakrilát bármely homopoíimer, kopolimer, terpolimer vagy a különböző akrilsavak egyéb származéka lehet. Az előnyös megvalósítási módokban a poiiakrilát előnyösen legfeljebb 85 tőmeg% a nyomásra, érzékeny tapadó rendszer összes tömegére vonatkoztatva, előnyösen kb, 3 - kb. 85 %_f optimálisan kb. 5 - kb. 85 %. A poilakdlái mennyisége függ az alkalmazott hatóanyag mennyiségétől és fajtájától.

A találmány megvalósításánál iól használható poliekriiátok egy vagy több akrilsav-monomer és egyéb kopolimer-izétható monomerek pcálmerjei, A poílokrilát lehet továbbá slkil-skrilátok és/vagy metekrílátok és/vagy kopolimerizáíhaló szekunder monomerek vagy reakcióképes csoportokkal rendelkező monomerek kopolimegei. Amint az a szakirodalomból ismert, ha változtatjuk a hozzáadott monomer mennyiségét és fajtáit, a kapott poiiakrilát kobézív tulajdonságai változtathatók. Általában a poiiakrilát legalább SO tömeg% akrilát' vagy alkil-skrilát monomerből, 3-20 tömegé» az akriláttal kopoíimerízáiható reakolőképes monomerből és G-40 tömeg% egyéb monomerből áll.

* φ** < χφ ΦΦΦΧ ♦ φ φ φ ♦ · ♦ φ 4 φ X 4 Φ ♦ ♦Κ*

ΦΦΦΧ ·ΦΦΦ* *

Φ χφ Φ XX ΧΦ*

A találmány szerinti készítményhez alkalmazható akril tapadó anyagokkal kaposolatóan további résztelek és példák a szakirodalomban megtalálhatók, lásd Satas» Aoryílc Adhesives”', Handbook öt Pressere Sensítive Adheslve Technology.. 2. kiadás.. 386-466 (D. Satas kiadó, Van Nos-traod Reinbold, New York (1968).

Az alkalmazható akril tapadó anyagok kereskedelmi forgalomban kaphatók, ezek közül példaként a következőket említjük: poiiakrílát tapadó anyagok, amelyeket Ouro-Tak 80-1194, 80-1198, 80-1197, 2287, 2618 és 2-852 néven hoznak forgalomba, gyártója a National Stsrch and Chemical Corporation, Bridgewaler, New Jersey. Alkalmazható akril tapadó anyagok továbbá a Öeiva-Multipolymer oldat (GMS) 737, 788, 1151 és 1430 (Monsanto, St. Louis-, MO).

A találmány szerinti készítményhez használható gumi tapadó anyagok (más szóval ragasztó gumik) közül megemlítjük a szénhidrogén polimereket, péidáni a természetes és szintetikus pollizoprént, polibutiiént és poiitzobufilént, a szthoi/butadién polimereket, a szhrolázoprén-szilroi blokk-kopoiimereket, a szénhidrogén polimereket, például a bu-tii-gumií, a halogéntartatmü polimereket, például a pofekril-niírilt, poil-teirafteor-etíiéni, poiivinli-kioridot. poiivintljdén-kloridot, a pofikisroprénl, valamint a polisziloxánokat-és egyéb kopoiimerjeít. Az. alkalmazható pölisziloxánok közül megemlítjük a szilikon nyomásra- érzékeny tapadó anyagokat,, amelyek kát fő komponensből állnak: egy polimerből vagy elasztomerből és egy tapadást biztosító -gyantából. A polisztioxán tapadó anyagot áltálában az elasztomer térhálós itásá val állítjuk elő, rendszerint nagy molekula-tömegű poildioresno-sziloxánból a gyantával, és Igy háromdimenziós szíloxán-szerkezeiet alakítunk ki kondenzációs reakcióval, megfelelő szerves oldószerben, A gyanta -és az elasztomer egymáshoz viszonyított aránya a legfontosabb tényező, amelyet, szabályozhatunk a poilsziloxán tapadó anyagok fizikai tulajdonságainak módosítása érdekében. Lásd Sobieski és- munkatársai, Silicone Pressere Sensítive Adhesives”, Handbook of Pressere -Se-nsltive Adheslve Technology, 2, kiadás, 508-517 (D. Satas), Van Nosfraod Reínhoíd, New York <1969),

A találmány szerint felhasználható szilikon nyomásra érzékeny tapadó anyagokról további részletek és példák tálalhatók s következő amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban: 4,591,622; 4,584,355; 4.585,838; és 4,655,787,

Az alkalmazható szilikon nyomásra érzékeny tapadó anyagok kereskedelmi forgalomban kaphatók, ezek közűi példaként a következő szilikon tapadó anyagokat -említjük a BIO-PSA X?--3027, Χ7-4203. Ö7-45Ö3, X7-4603, X7-4301, X7-4303, X7-4319, X7-2885 és X7-3122 néven fogalmazott anyagokat (gyártó: Dow Corning Corporation, Medicsl Products, Midland, Michigan). Az aminocsoportot tartalmazó hatóanyagok, például az albuterof formálásához különösen jól alkalmazhatók a BIO-PSA X7-42Ö3, X7-4301 és X7-43Ö3 néven forgaimezott termékek,

A találmány szerint előnyösen poiiszlloxánböl kh. 9 - kb. 97 tőmeg%.~ot használunk a nyomásra érzékeny tapadó készítmény összes tömegére vonatkoztatva, az előnyösebb konoentrációtartomány kb. 12 - kb. 97 tömeg%, optimálisan kb. 14 - kb. 94 tómeg%-ot alkalmazunk,

A legtöbb -hatóanyag használható a találmány szerinti készítményben. Ezek a hatóanyagok azok a hatóanyag-kategóriák és falták, amelyek a. Merck Index 11. kiadásának (Merck & Co. -Raiway., N.J, 1989). 5-29. oldalán találhatok. A következőkben felsorolunk néhány példát azon hatóanyagok közül, amelyek a találmány szerinti új Irariszriermáii-s hatóanyagfeadö rendszer segítségévei atisgaihstók. A felsorolás nem korlátozó jellegű.

1. B-adrenerg agonisták, példáid aíbuieroí, bambuterol, bitolleroi, karbuteroi, klenbuterol, klórprenaün, denopamin. dloxetedrin, kepexamin, efedrin, epinefrin, etafedrin, etif-norepinefrin, fenoterol, fornioíerof hexoprensiln, ibopamín. izoetarin, izoproierenal.' mabuterot, metaproterenoi, metoxi-fenámin, exifeddn, plrbuteroi, prenaiterot, prokateroi, protokilof, repróiéról rimitorol, ritodrin, •soterenol. terbutatin, terbuteroi és xamoterot,.

2. δ-adrenerg blokkolók, például acebutolot, atprenotol amosuíatol arotinoíoi, atenoiol, befunotol, betaxotol, bevantotol, bisoprotoi, bopinöolol, hucumoioi:, .befstolot, bufuralol, bunitrolol, bupranoiol, butldrlo-bidroklorid, butefltolol, karazoloi, kartezoloi, karvedliol. ceiiproioi, celamolol, klóranotol, dilevaloi, epanolol, eszmotof indanoiet, iadeiafcí, íevobunoloi, mepindoioi, metipranatol, metoprolol, morpotó, oadoxolol, nifenalol, nipradiíoi, oxprenofoi, penbutotoi, pindoioi, praktotoi, pronetafol, prapranötoi, sotslol, s'zuifinatot, tallnoíél, tartatotok Úrnőid, toliprolol és xibenoiol.

3. FájdaiorncsiSapílók, mini például klórbutanot; narkotikumok, mint például atfentanít, allilprodin, alfa-prodin, aniiendto, benzikmorfio. feeziframío, buprenorfi'n, butorfanol, kionitazin, kodein, kodein mebi-bromld, kodein foszfát, kodelmszulfái, desomarfin, déxtrofnorarpid, dezocln, diarnpromid, dibidro-kodein, dlbtoro-kodeinon-enc^-acetát, dihidromorfin, dlmenoxadol, dimefeptanok dimetii-tiambutén, dloxafetl-buíirát, dtpipanon, epíazocin, etoheptazsn, etil-metit-tiambutén, obi-morfin, eíoniíazen, fsnlanii, hidrdkodón, hldromorfoR, bidroxi-peiidin, izometadon, ketobemidon, ievorfanoi, tofenianil, meperídln, mepiazinoí, metszőéin, metadon-hidrokiorid, metopon, morfin, morfin-származékok, mkrofin, «atbufm, narcein, nikomorfln, nortevorfanot, normáladon, normorfin, norpipanon, ópium, oxlkodon, oximorfon, papaveretum, pentazocín, fenadoxon, fenazocin, feoperidín, piminodln, piritramid, prohaptazin, promedof, propendin, propiram, propoxlfen. sufentanil ás tllidln, és nem kábltószer-halásósk, mint például aceíaminofen, acelil-szallciisalisiisav és siklóiénak.

4. Érzéstelenffők, mint például ildokain, létrákéin, dikionin, dibukaín, prokain, mepivakain, bupivakain. ebdokaio, pdiokam és benzokain.

5. AnginaeOenes szerek, például acebutotol, aiprenoiol, amtodaron, amlodlpln, arotinotoi, alánotok beprídil, bevantotol, bucumoloí, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranoiol, karozotoi. karteoloi,. karvedlloí, ceilprolot, cípepazeí-maieát, ditiazem, epanolol, feiodlpin, gailopamii, ímoiamm, indenotol, izoszorbid-dinltrát, Izoszorbid-mononltrát,. isradipin, timaprost. mepindoioi, metoprolol, mólsidomin, nadotoi, níkardípln, ntíedipfn, nifenatol, niivadipin, nipradiíoi,. nizoidipin, nitrogiicenn, oxpfenotoi, oxifednn, ozagrel, penbutotoi, pentaeririt-tetranitrái, pintíölöt. proneíaiol, propranoiol, sotatol, lerodllln, timolol, foliprolol abd verapamif,

6. .Arrythmiaeltenes szerek, mint például acebutol, acekeirs, adenozin, aimálin. aiprenoiol, amiodaron, amoproxan, aprindín, arotinotol, afenotoi, bevantoloi, bretilium-tozitát. buöumotol, bufetolol, bunaftin, ibunitrotoi, bupranotot, butidrin-bidroktoríd, buiobeodin, kapobensav, karazoloi, kartsoloi. cifenlio, kloranoloi, dizopiramid, enkamto, esmolot. flekainíd, gaüopamii, bidroktoidin, indekainld, Indenotol, ipraíroplum-bromid, lorajmín, lorkainid, rrteobentin, metipranoíol, mexiietln,. moricizln, nadoxoloi, nifenatol, oxprenotol, penbutotoi, pindoioi, prrmenoí, practotoi. praj maiin, prokainamld-bidfoktorid, -pronetatöl, propafenon, propranstol, pirinoito, kioidin-szolfát kinidín, soíaloi, taiioőloi, bmotoi, tokáin id, verapamíí, vlkvidfí és xibennioi,

7. Depresszióellenes szerek, például bicíkiusos vegyületek, Igy binedalín, karoxazon.

X ·ν φφ χ* «'«· α

citaíopFsro.. dimetazan,. inöalpin, fénkamirs, indelexazin-bídrokeiorid, nsfopam, nomifenstn, oxitriptan, oxipertin, paroxetín, sertralin, iiazezlm, trazodone és zometapin;

bidrazidok/hidrazinols, mint például benmoxin, ipraklozid, sprosuazld, izokarboxaztd, maiamid. oktamoxín és íeneizin;

pínroíidonok, például cotinin, röHciprín és rollpram:

tetraclkiuses vegyületek, például maprotilin. metratíndoi, mianserin és oxaprotiline, tncikiusos vegyületek, például adínazoíam, amiéípiliin, amltripölinoxid, amoxapin, butrlptiiin, klomipramin, demexlptllte, deslpramsn, dibenzepte, dimetracrin, dotlepin, dexepln, fiuacizin, ímipram'in, imipramln-bi-oxld, iprindot, tofspramio, mektracen, metapramin, oortrlbtii'ln., noxípbiin, opiprasnok pizotiün·, propizepío, proírlpillte, kíindpramio, tianeptsn és temipramln; és egyebek, például draitr-li, benaktzín, bupropion, bulacelin, deanal, deanöi acegiumát, deanoi aeetamído-benzoát dtexadrol, etopeddon, febarbamát, femoxetin, fenpentadtoi, Sooxeíin, ffuvoxamín hemaíoporfinn, blpercinin, levofaceloperan, medüfoxamin. mínaprín, moklobemid, oxaftozane piberaíin, prohnlan, plrlszukcídeanol. rubidium-ktorld, sulpirid, suitopod; teniloxazin tozallnon, ioíenacin, totexators, tranlicipromin, lépteién, vtaaán és zimeldin.

8. Aníiösztrogének, például detmadlnon-acetát, etamoxlírifetel, íamoxifen· és terem ifen..

9. Andgsnadotrepínok, mint például danazoi, gesztrinon és paroxi-propion.

10. Magas vérnyomás ellenes hatóanyagok, például benzotíadíazin-szárraazékok, például alllazid, bendroilumebazld, benztiazltí, benzll-hidfokter-tfezld, bullazld, klór-tiazld, klúr-taiídon, cíklopentiazid, cíklobazíö, dtazoxid, eptüazid, eilszid. íenquizön, hldrokiór-tiazid, bidroOemehazíd, metlktetlazid, mefíkran, meíolazon, paroflaíizid, potiíiazid, tetraklör-meíinzld és iriklér-meilazld:

N-karboxi-alkii (pephd/faktám) származékok, mint például aiaoeprll, kaptopril, ciiazaprii, deiaprll, enalaprii, enatapritát, foslnopril, llsteoprii, mevettiprii, perindopril, klnaprli és ramipril; dihidroplridin-származékok, például amtoóipin, feloőipin, Izrsdipin, aikardipin, nifedipin, nlivadipíf', aszotelpm és nitrsndiplp;

guanidm-származékok, mint például hstanldtn. debrizokin, guanabenz, guanakiin, gusnadrei, guanazodin, guanódéin, guanfacin, guanoktár, guaooxabenz és guanoxan;

hídrazteok és italazinok, például budratezln, cadralnzin. dihidralazin, endraiazin, hidrakarbazia, .Mdralazin, feniprazin, piléralazln és todralazln;

Imidazolszármazékok, például klóméin, íöiéxtdín, fentolamln, tiamenídtn és tolóméin; kvaterner ammoníum vegyületek, így azametoosiu?» bromié, kíár-tzondaroin-kiorid, hexametonium, pentacinlum blsz(medl-szulféí), pentametonium broroid, pentolinium-laríát, fenactopiniumklorld és inmeiidlunum meloszulfáí;

kioazoün. származékok, mint például aifuzozih, öunazozih, doxazozin, pfazozin,. terazozín és trimazozin;

rezerpin származékok, mint például bieiaserpin, deserpidin, rescinnamin, reserpin és sZiroszingopTt;

szuitonamlé származékok, mint például ambusid, klopamid, furoszemid, jndapamid, kihetazon, tripamid és xlpamld; és egyebek, mW például ajmatin, «-smíno-vsjsav, buíeniod, kícrtaiidon. clctetain, cíkioszidomin, críplenamin tannétok, íeneldopam, üoseklnan, lotíoramin,. ketanszenn,. metbufamét, mekami'lamin, metiidopa, meti£-4r-:pindiiL· keton-tíoszemlkaröazon, metolazon, minoxidil, muzoiiroin, pargii'ín, pempldin, ptnacidlí, píperoxan, prímapsron, protoveratrinek, raubazin, réseimétől, rilmeniden, szaralazi'n, nátrium-nltraprusszid, bkrlnafen, trlmelafan-kam-sziiát, tirozinézés urnpidii.

11. Nem-sztereíd gyuSadésgátiék, például aniino-arü-karbonssv- származékok, mint például enfenámsav, etofenamáti flufenámsav, Izonixin, m-eklofenámsav, mefanámsav, ndtuminsav, talntfiúmét, teröfenamát és tolfenámsav;

aril-ecetsav-származékok, mint például acemeíacín, aikiofenak, am fenek, bufexamak, -cinmetaein, clopirak, diktofenac-nátnum, eladóiak, felbinak, fenkiofenak, fenktorak, fenkiozinsav, fenliazak, glukameiactn, tbufenak. indometacín, ízofezolak, izoxepak,. lonazoiak, metiazinsav, oxametacin. proglumeíscin, suiindak, tiaramid, folmetín és zomepirak;

aril-vajsav-szármezékok, mint például bumadizon, butibufen, fenbufén és xanbucin; anl-karbonswak, mint például klidanak, ketorolac és linonbín;

arii-propionsav-származékok, mint például almlnoprofen, banoxaprofen, bukioxic acid, carprofen, fenoprofen, flunexaprofen, iturbiprofen, Ibuprofen, ibuproxam, indoprofen, ketoprofen, loxoprofan, miroprofen, naproxen, exaprozin, ptketoprolen, pirprofen, pranoprofen, protizinic acid, seprőién és tiaproíénsev;

pirazol-származékok, például dilenamizoi és epirizoi;

pirszofonrszármazákok, például gpazon, benzplperiicn, feprazon. mofefcufazon, morazpn, oxífenbotazon, fenybutazon, pipebezon, propiíenazon, ramifenazon, szuxibuzone és tinzolinobutazone, szaiieiisav-származékok. mint például aeetamineszaloi, aszpirin, benoríiát, brém-szeligenin, kaícium-acetii-szalicitét, difiunisaf, éter-szálát, fenddsai, genbstc acid, giycol sélicllát, imidazole salieiiát, lysin ecetilsalicílát, mesaiamin, morfolln salictiát, l-nsftil sélicllát, oiszalazin, parszalmld, feníi-acetll-szaifcíiál, feritl-szekcllái, szalaeetemíd, szakoifami'n-o-ecetsav. ssiicii-kénsav, szalszalát és szuifaszalazin, fiazin-karboxamíd-származéfeok, például droxicam, izoxicam, piroxicam és tenoxicam; és egyebek, például s-acetamido-kapronsav, S-edenozli-rneiiem, 3-amiho~é~hídroxÍ-yaísav, .amixetrin, bendazak, benzidamin, bukotom. díenpiramkf, ditezel, emórfazon, guaíazulen, nabumelón, nimezulid, orgoteln, oxaceprol, paranifin, perizoxai, pifoxim, prokvazon, proxazote és tenidap.

12. Daganatellenes hatóanyagok, például alkiiezöszerek, például aikii-szuifonátok, például buszutfan, improszulfan ós piposzulfan;

aziridineki például benzodepa, karboquoo, m-eíuredepa és uredepa;

eWén-lmirtek. és metil-meiamínok, mint például attreíamin, trieklen-melamin, tríetetlién-foszforamid, frietll-enetib-foszfbramid és trimetii-oiomeiamín;

mustár-nitrogének, például kiérambueii, kiórnafazin, kiofoszfamíd, ösztramuszlin, Ifoszfamld, meklóretamin. mektöretarntn-oxid-hidrokfond, méltóién, novembicin, feneszterin, prednimusztin, tro13 ♦ φ ♦ * * φ * ♦ ♦ « * *φφ» φ φ φ * foszf amid és uracli-mustár;

ntUózá-karbamibok, például karmusztin, klorzotocin, fotemusztin, lomusztin, nirausztin és ranimusztin; és egyebek, például dakarbazln, maunomusztin, miíobronít, mitolaktolés pipobroman,· antibiotikumok, például aklaoínomlcinek, aktínomioin f, antramicin. azaszerin, bleomicinek, kakttnomrcin, karublcsn, karzinofilin, kromsmímek, dakünomltín, daunorubicin, 8-dlazo.-S-oxo-inorteucin, doxorubícin, epirublcln, ndtomicinek, míkofenoiánsav, nogalarniein, oiivomicinek, peplomicim plícamicin, porfiromicin, puromcin, szíréptonígri'n, sztreptozocín, tubercidin, ehimex, zinoszíatsn és zombldn;

antimetaboiitok, .például félsav-analőgok, így denoplertn, metoirexái pteropterin és trimetrexát;

pu-rln-anaiógok, például Itudarabln, 6-merkaptppurin, tiamiprin és tioguanain;és pirim idin-analégok, például ancitabin, azadtidin, -6-azauddin, karmofur, oítarabin, doxifluridín, enocitabín,. fioxuridin, fiuroouracil és íegaíur.; enzimek, mini például t-aszparaglnáz; és agyebek, például deHa-amíno4evuiinsav-aceglaton, amszakdn, besztrabucil, bizantrén, karbopiatin, ci-s-zpfatln, deföfamM demekoloin, díazikon, elfornltin, eiliptinium-acélát, etoglucid, etopozid» gallium-nitrát, bidroxl-karbamld, interferon-α, intertsroo-S, interferon-γ, intebeukin-2, lenfínan, lonidamin, mitoguazon, mítoxantron, mopidamoi, niírakrln:, pentosztatln, fenamet, pírarubicin, podofiiilnsav, 2-etitidraZid, prokarbazln, PSK ®, razoxan, s-zizofifan, spírogermánium, taxol, tenlpozid, tenuazonsav, tríazikon, 2,2*..2^B-lrik!ór-tíiefii-am:in, uretán, vinbíasztln. vinkrisztin és vindezin.

13. Hormonális daganatellenes hatóanyagok, -például andr-ogének, Égy kaiuszteron, dromosztanotoo-propionát, epiiiosztanoi, mepltiosztan és tesztoíekton;

antíadrenálok, -mint például aminogiutefimid:. mltotén és trlloszíán; entiandrogének, például ftutarald és nilutamld;; és antíösztrogén^, mint például tamoxifen és toremifen.

14. 'Parkinson-kór elleni hatóanyagok, mint például amantadih, benszerazíd, bietanauíin. bípedden. bromokriptín, budipln, karbidopa, deprentí, dexetimid, dletaztn, droxidopa, etopropazin, et|i-benzhidramin, levodopa, naxagoiíd,: pergolíd. plroheptin,. pridinol, prodipln, szelegilin, terguhd, tigioldh és trihexifenldil-hídrokloríd.

15. Prosztata jóindulaté megnagyobbodása elleni hatóanyagok, például gesztonoron-kaproát, mepartricin, oxendolon és proszkarm.

16. Antipszíchotikus hatóanyagok, például butlroíenon-származékok, mint például benperldoí, bromperidol,. droperidol, ílua-nlzon, haloperidol, meiperon,. moperon, plpamperon, sniperon, tlmiperone és· triíluperldol;

fenotíazín-származékok, mint például acetofenazln, butaperazln,. karfenazin, klér-proetazin, klór-promazSn, k'lospirasán, olm ernazín, dlxlrazin, ffufenazin, imi-kiopazin, magazin, mezohdazln, metoxipromazin, metofenazát, oxaflumazin. perazin, periciazin, penmetazin, perfenazih, pipsracetazin, pipotlazin, prokiórperazin, promezin, szuiforidazin, tiopropazát, tioridazin. írííiuoperazín és trifiupromazin;

iiexantének, például klörprotlxen, kiopeoiixöl, flppentíxol és tietixén;

idcikiusos vegyületek, például benzktemíd, karpípramin, kiokaprarmn. klomakran, klotiapln, klözapín. opipramol, probpersdii, íetrabenazin, és zotepin és egyebe, például állzapríd, arrsiszulprid, burámét fluszpirileu, molinóén, penfiuribol, plmozld, splrilán és sutpirid.

77. Görcsoldó hatású szerek, mint például akbendof, ambueetamid, amieopromazin, apóatropin, bevonium-mstit-szalíái, bletamlvedn, bataverin, butropium-brofníd, n-buítí~szkopoiammónium-bröm Id, karoverin, ©imetropium-bromiid, cinnamedrtn, kleboprfd, conün^hidrobromiö, conühhidroktorid, cikléníum-iodíd, difemerin, bilzöpfömie, dioxafetil-buiirát. diponiun-bfotníd, drofenln, etneproníum-bromíd, etaverip, fektetőin, íémiafmd, fenoverin, fenpípran, fenpíveríniutn-bromid, fentonium-bromid, .Savoxáí, ftoproplon, glökonsav, geaíaklarmn, bidramítrazin, hímekromon, leiopirrot, raebevarin, tnoxavertn, nafiverln, oktemiismtn, oktaverin, pentapiperid.. fenamacíd-hidrokförid, fioroglucinoi, pínaverium^smid,. piperllát, pípoxolan-hidroktotíd,. pramivebn, prdinium-bromtd, properidtn, propivae, propiromazid, prozapin, racefemín, rocwerin, spaemoíítol. sliioniümuodid, suítroponlum, tlemonium-ioöld, tikvlzium-bromid, üropramid, inspibuton, tríkromií, tríFollum, trimebutin, N.Nél-ínmeOi-^S-dtfenü-prop^amin,. íropenzil, troszpium-klorid és· xenitroplum-bromld.

18. Szorongásoldá hatóanyagok, például aril-pltserazin-származékok, mint például buszpiron, gépírón és ipszapiron:

benzodtazepin-származékok, mint például alprazotam, bromazepam, kamazepam, klórdlazepoxid, klobazam, tóórazepát, kotiazepam, kíoxazoíam, diazepam·, etíí-loflazepát, eiizolam, floídazepam, fluíazotam, liutoprazepam, hetazepam, ketazolam. íorazepam, loxapín, medazepaíTs_; metaktazepam, roexazolam, nordazepam. oxazepam,. oxazolam, pinazepam, prazepam, tofizopam és triazolam;

karbamátok, például oiklarbamát, smilkamái, htdroxifenamáí, moprobamát, fenprobam-ate és tibamais; és egyebek, például aipídem, benzokíamín, kaptodiasnin, klotmezanon, kíonazepam, efifoxín, ffurazepam, fluoreson, glutaminsav, hldroxizsn, mekíoraíkarbamid, mefenoxalon, oxanamid, fenagfikodol, sunkion.

19. Benzodiazepín-aniagonisták, például Oemazenl.

20. Hörgötágííök, például efedrin származékok, például aliuWol, bambiéról, bíioíferöl, karbuterol, kíenbuterok kíorprenaiin, dioxeteddn, efedrín, epinifrín, eprozmol,etafedrin, etií-norepíneftln, fenoléról, hexoprenalin, izoetarin; Izoproterenol, mabyterol,. metaproterenoi, n-metíi-eíedrin, pirbuteroí, prokateroi, protokiiol, repróiéról, rimiíeröi, soterenoí, ferbufetie és iulobuteroí;

kvaterner ammónium •vegyületek, például bsvonium-metíí-szuifát, kluiropinm-bromíd, ipratropium-bromid és oxitropíum-bromid;

.xenon-származékok, mini például aceftli'in, asefiltio-píperazin, ambuftBin, aminofiflin, bemífillin. Rolin-íeofílhnát, doxöfikin, diflllín, enprofílitn, etamshttin, etofíílin. guaiiiiíIn, proxiíiilin, teobromin, t-íeobrominecetsav és teohiiin; és egyebek, például fepszplrid, medlbazin, meloífenanlrne és trstoquinol.

21. Kalcium regulatorok, mini például afcifedíol, kaícitonin, kalcitrtol, klodronsav, dihidro'15 x «« «#«» ♦ » x««* » » « « « » « « » κ » « » * *** * * * *- * » « X * « * > x « « lachiszteroi, elkatonln., etídronsav, ipdSavon, pamldronsav, paratiroid hormoné és- teriparaitid-acetát

22. Szlvtónusra ható szerek., például acefillio, apedl-dlgititő-xinok, 2~amino~4^pikoiin, amrioon, benturodil-hemlszukoinát, buklaszdezln., oerberozid, kamfotamíd, konvaílatoxin, cimarin, denopamin, deszanozid, ditalin. digitális, digitoxín, dsgoxin, dobutamtn, dopamin, dopexamln, enoximon, eriböftein, tenaikomln, gitzllo, gáoxln, glikociamin, bepíamihol, bidraszíinin, ibopamin, isnotodisek, metamivam, miinnon, nedífoiln, oleandrin, ouabain, oxtfedrin, prazozln, prenalteroi, proscBlaridin, rezibufogenin, scütaran, scíteemn, strofantln, sufmazel, teobromin és xam-oterol.

£3. Kslátképzö szerek, -például déferozmln, dlbokarb-oátrtum, kaicium-dináírium-edetát, dinátrtum-edetát, náblum-edetát, trinátrium-edetát-,. penicfit-amin.; kaicium-tdnátrium-penfetát, pentektinsav^ szűkeimet· és- trienöo.

24. Kolínerg agonlsíák, például kolin, acetil-kolln, metakoiin, karbakol. beíanekol., pilokarpin, muszkarin és arekofin.

25. Dopamin receptor agonisták, mint például bromok-riptin, dopexamln, fenoidopam, ibopamin, lizurid, oaxagoíid és pergoiid..

26. Enzim indukálok (méB, mint például flumectnol.

27. ösztrogének, például nem .szteroid ösztrogének, így például benzösztrol, bröparoösztnal, ktörtrianisen, -dienösztroi, dietil-stilböszírot, diotil-stílbösztroi diprorionát, dimőszbol, foszösztrot, hexőszlrol, .metaiienösztrö -és metösztroi·, és szteroid ösztrogének, például kolpormon, konjogált ősztrogén hormonok, ekviienib, eqotiin, eszíeresftéft ösztrogének., ősztradksl, -őstradioí-benzoát, IT-ösíradioL östradloMTS-cipksrsát ösztrlol, ösztron, ösZtropipáí, etmil-öszíradiol, eönll-ösaárenot mestranoí, moxestrol, mitatdén-díol, kvinőszradiol-és kvinbszírol.

28. -Glökokortokoidok, például 21-acetoxi-prefoenolon-alklometazon, aígeszton, aroicinonid, bekíomeíazon, -betameíazön, budezonld, klörprednizon, ktobeíazol, biovetazon, klokortolon, kloprednoi, kortikoszteron, kortízon, kortívazoi, deflazakori, dezonid, dezoximetazon, dexametazon, difíorazon, dlfli-ikortoloo, dlttuprednét, enoxoion, tezakort, flukloronid, ffumeíazön, flonlzolid, fluokinotonaceton-ld, tekinonid, fluokortln-butil, fluokortoieo, flooromeíolon, flyperolon-acetát, ftuprednidinacetét, Suprednlzoton, flnrandrenolid, formokoríaf, halclnonid, halometazon, hatopredon-aoetát, hidrokortamát, bidrok-ortlzon, bfdrokortizon-acetát, bidrokortízon-foszfát, hídrokortizon-Zl-nátriumszűköméi, bidrokodizon-tebutái, mazípredon,- medrizon, meprednizon, metíolprednizolon, mometazon-furoát, paramelazon, predníkarbát, prednlzolön, prednizoion-21-dietil-amino-acetát, prednizon-náthum-fosztáí, prednteöten-nátrium^szukoínát, prednizoíon>náfcrtum~21 -m-szuífobenzoát, prednlzoíon~21 -sztearoil-gilkefdt, prednszoíon-tebutát, prednizoton-21 -trimetil-acetét, prednizon, prédáival, predniiiden. predniüdén-21 -dleítl-amlnosceíát, -tixokortaf, triamkinolon, triamfeinolon-acetóhid, triamkinoten-beneíooid és tFiamkinolone-hexacetooid.

29. Ásványi kortikoldok, például aldoszteron, dnoxl-kortikoszteron, deoxi-kortikoszteron-aceíáí és fludrokoriizone.

30. Monoamm-oxídáz-inhibitorok, mint például deprerüí, Íproklozid, -iproniazíd, izokarboxazid, mokiobemid, okíomoxin, pargílln, fenetzin, fénoxipropazin,. pivaíllbenzhldrazln, prodipln, toioxatone ás traniieipromín..

χ ΦΧ χ«ΦΦ ·♦ ♦ »·♦

Φ β Φ X * φ ♦ ♦ φ * * * * * »* *

XXX X * Φ * ' * X Φ « Φ χ « φφ *«« izomreiaxánsok (váz), például aftokvalon, afeonium, atrakudem hezitál, bakloíen, benzoktamln, henzokínonium-kíorid, C-eaiebasstm karizoprodol, kiórmezanon, kiórfénezin-karbamát, kiörproetazin, kiozoxazon, kurar, eidarbamát, ciktobenzapnn, dantrolen, dekamefonium-brorntd, összegem, sperizan, fezadlntum-feromió, ftumetramid, gaitamin-trietiód'id, hexakarbakoltn-bromid, hexafluorenium-bromíid,. idroeifamid, íauexium-rostil- szulfát, ieptodakttiin, memaníin, mefenezin, mafenoxaion, metaxalon, metokarbamof, metokurinkjedid, nimelazepam, orfenadrin, pankuromumbromid, fenprobamát, feniramídoí, gipekurumr-bromkf, promoxoian, kinin- szulfát, sllramát, szukcirsil-kolif!- bromid, szukcinlí-kolin-kíofid, szukcihit-kolin-jodin, szuxetonium-bromid. tetrazepam, tiokoíchikozid, tizanidm, totperizon, tubokurarín-kiorid., veeuronium-bromid es zoxolamín.

32, Kábítószer antagonísták, mint például amifenazol, ciklazocín, ievaiiortan, nádid, nalmfen, natorfin. natorfín-diinteohnát, nsloxonés naltrexon

33, ProgensZtogének, például aliit-esztrenol, anageszton, kiórmadioon-acetát, delmadinonacetát, demegeszton, dezogeszírel, dimeliszteron, dförogeszteron, etiszteron, étinodtol, etinodioidiacetát, flurogesztone-acelát, geszteden, pesztonoron-kaproát, hatoprogeszteroo, 17-bidröxi-16meíiién-progeszteron, 17«-hldföxlprogeszteron, 1 ?.«.-hí'droxi-ge$zteron-kaproát hidroxi-progeszteron-kaproát, iinesztrenot, metírogeszton,. medroxi-progeszteron, medroxigeszieron-aoeíát, megeszirol-acetát, mefengeszlrol, noreöndron, noreíindron-acetát, noreíinodrel, norgeszieron, norgsszíimáí, norgeszírei, norgesztrienon, fS-norprogeszíeron, norviniszteron, pentagasztron, progeszteron, prömegaszton, kvingesztrone és trengeszíone és ezek észterei.

34, Ertágftók (korona), például amotrifén, bendazol benfurodit-hemiszukcinát benziodaron, kleaclzín, kromonar, ktobenfuroi, kfonitrát, dllazep, dlprndamoi, dropreniiamin, eftoxát, eritrit, eritritütetranitrát, etaíenon, fendiiíh, flórádig gangiafen·,. hexesztrol fcisz{S-őiehi-amino-eíil-éíer), haxöbendin, lkam in-toztlát, kalitn, lidoflazln, manníí-hexaniírák medibazin, nikorandit, nitrogiieerin, pantaeritrit-tetranitrát, peritrinilrot, perhexthn, pimafitílm preniíamin, propatíl-nitrát, piridohtlin, trapidii, trikromit, trimeíazidin, frotnitrát-foszfáí és visnadtn és perifériás értágiíók, például atumínium-nikodnát,. bametsn, benctkián, bétáit isziín, bradikinin, brovín.íkamin, bufontod, huflomeóil, batalsmin, cetiedii, oiklonikat, ornepazid, cinnarízin, ciKlandeíst, •diizopropiiamin dikiöracelát, eledoizín, fenoxidit, fíunanzín, hsronlkát, ifenprodll, ínosit-níacinát, izoxszuprin. kalildin, katlikrein, moxtszilil nátront!, nieameíát nicergoiín, nikofursnosz, nikotin, nikotínil, alkohol, nílldrin, papavertn, pentifillín, paníoxtfiilin, piribsdií, protaglaedin £,, szulokíidii és xaníih-Riacinái.

A hatóanyagok és keverékeik a készítményben különböző alakban lehetnek jelen, annak függvényében, hogy melyik alakkal lehet elérni az optimális leadási jellemzőket. A hatóanyagok tehát lehetnek szabad bázis alakban vagy sav formában, vagy só, észter vagy egyéb gyógyászatllag alkalmazható származék formájában, vagy molekuiakompiexak egyik komponense formájában.

A készítménybe adagolandó hatóanyag mennyisége függ az adott hatóanyagtól; a kívánt gyógyhatásút és attól az időtartamtól, amely alatt az eszköz kifejt; gyögyhatását. A legtöbb haiőanyag esetében a hatóanyagnak a bőrön való áthaladása a hatóanyagleadásban a sebességet korlátozó lépés. Tehát a hatóanyag mennyiségét és a leadás sebességét általában úgy választjuk meg., hogy olyan transzdermáSs haíóanyagteadást értjünk el amelyre az időben a 0 rendű függőség jellemző hosszabb időn keresztül. A rendszerben a minimális hatőanyagrosnnyíséget annak függve17 * ♦ ♦ κ · ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ » - « * · X β> * * nyében választjuk mag, hogy milyen hatóanyagmeenyíség hatad a bőrön keresztül annyi idő alatt, amely alatt az eszközt gyógyításra akarjuk használni. Általában a hatóanyag mennyisége a rendszerben kb. 0,1 - kb. SO tőmeg%, optimálisan a találmány áltól tehetővé váló alacsonyabb hatóanyagdőzisok esetén kb. ö,3 - kb. 30 lömeg%-.

A transzdermális baíóanyagtea-dó rendszer készítmény természetesen tartalmazhat egyéb adalékokat is. például olyanokat, amelyek a hatóanyagnak a bőrön való áthaladását gyorsítják. Az ilyen szereket börpenebádó-javító szereknek, gyorsítóknak. adjuvánsoknak és szorpciópromotoroknak nevezik, ezeket leírásunkban közös néven hatásjavítóként” emlegetjük. Az Ilyen szerek között különböző mechanizmussal ható szerek vannak, például azok, amelyek a hatóanyag oldhatóságát és diffúziós képességét javítja az .összetett polimeren belül, továbbá azok, amelyek a perkután felszívódást javítják, például úgy, hogy a. siratom corneum. vízmegkötöképességét változtatják, a bőrt lágyítják, a bőr permeabsiltását javítják. Penetrácíő-elősegítőként vagy szőrtüszőmegnyitóként, hatnak vagy megváitózfaflák a bőr .állapotát, beleértve a határréteget. .Az említett szerek közül vannak olyanok, amelyek több hatásmechanizmussal is hatnak, a lényegük azonban, hogy a hatösnyagleadásí segítik elő. Ilyen hatásjavííó szerből a hatóanyagleadó rendszerben kb. legfeljebb 20 tómeg%-ot alkalmazunk. Amikor ilyen hatásjavító jelen van. -akkor annak mennyisége előnyösen kb. 1 - kb. 10 tóroeg%. .A hatásjavítók közül néhány példát a következőkben felsorolunk.: íőbbértékü alkoholok, például óipröpílsn-glíkoí, propilén-giikot és poiietiién-glikoí, ezek a hatóanyag oldhatóságét javítják:.; olajok, például olívaolaj, szkvaíén-tenoiin.' polletílén-gíikol-éterek és zsírsavéterek, például cetli-éter vagy deli-éter; zsírsav-észterek, például izopropil-mirtsztát, ezek a hatóanyag diffúzióját segítik elő; zsírsav-alkoholok, például α leli-alkohol; karbamid és karbamidszármazékok, például alíantoin, ezek a keratin nedvességvísszatartó képességét befolyásolják; poláros oldószerek, példásé dimetil-deoiMoszföxid, metíl-oktií-szuifoxid, dimetii-teurii-amid, dodeclípirroíidon, izoszor-bií, dlmetii-acatonid, dlmetil-szulfpxíd., decii-mettl-szulíoxid: vagy dimetlMormamid, ezek a keratin perraeablfltását befolyásolják·, szaioisev, amely a keratint lágyítja: aminosavak, ezek a penetrációt segítik; bsnzíí-rukoíináí, amely szőrtüszönyitő hatású szer; és nagy molekula-tömegű alifás felületaktív anyagok, például laaríí-szulfáf sók, ezek a bőr és az adagolt 'hatóanyag felületi állapotát változtatják. Az egyéb szerek közül megemlítjük az ölein- és íinote-insavat, sz aszkorbinsavat, a pantenoft, butil-hídroxi-íoíuolf, tokoferolt,. fokoferti-ecetátot, tokoferil-liholéáto-t, propíl-oleátot, izopropií-palmitátet, olesmidoí, pöíietext{4Mauril-éterf, políetóxi(2)-oiéíi:-étert és poíietoxi{W)-oleiiéteri, -amelyet ez IC1 eég· Sríj 30, 93 és 97 néven, továbbá a poiiszorbáf 20-at. amelyet az ICi Tween 20 néven hoz forgalomba.

A tafálmány szerint bizonyos esetekben egy lágyítót vagy tapadást elősegítő szert is adagolunk a készítménybe a nyomásra érzékeny tapadó készítmény tapadó tulajdonságainak javítására.

A tapadást elősegítő szer különösen akkor hasznos a készítményben, amikor a hatóanyag nem lágyítja a polimert Az alkalmazható tapadást elősegítő szerek jól Ismertek a szakirodalomból. ilyenek példáéi: (1 j alifás szénhidrogének, (2) alifás és aromás szénhidrogének elegye!, (3) aromás szénhidrogének, {4} szubsztituált aromás szénhidrogének, (5) hidrogénezett észterek,. (8) poiiterpének-, és (7) hidrogénezett fagyanták vagy fehyógy-anták.. Az: alkalmazott tapadást elősegítő szer előnyösen kompatíbilis a polimer keverékkel Előnyösen a tapadást elősegítő szer egy szílikonfolyadék (péSdácí 360 Medical Fluid, amely a Dow Corning: Corporatíon-tól {Ml, US) szerezhető be. Előnyös

IS az ásványi olaj is, A szilikon folyadékot -olyan keverékeknél használjuk előnyösen, amelyek fö komponensként -poüszaloxánt tartalmaznak. Egyéb esetekben, amikor például a szintetikus gumi a fö komponens, tapadást elősegítő szerként előnyösen ásványi olajat használunk. Az akrliszármazékok kezelhetők oieétokkel, debsavvat, oléíi-alköhollaí vsgy egyéb zsírsavszármazékokkal.

Bizonyos hatóanyagok, például a. nitra^iőerin artágitó, lágyítóként hat a készítményben, mivel az valamilyen mértékig oldódik a rendszerben lévő polimerekben. Az olyan hatóanyagmoiekulák esetén, amelyek nem jól oldódnak a polimer-rendszerben, a polimer és hatóanyag számára segédoldószert adagolhatunk.. A segédoktószere-k. közül példaként a következőket említjük: lecitin., retínolszármazékok, tőkéiéről, diprppiiéfs-gllkoi, íriacetin, propiíén-giikoi, telített vagy telítetten zsírsavak, ásványi olaj, szíiíkoníGlyadék. alkoholok, budl-Penzii-ftslát és hasonlók. Ezek a találmány szerinti készítményben annak függvényében használandók, hogy milyen a hatóanyag oldhatósága az összetett polimer tapadó rendszerben.

Összefoglalásul elmondhatjuk, hogy a gumit és poiiakrilátot tartalmazó készítmények előnyős és optimális összetétele a következő (lásd I. táblázat).

kíHÜLai

Komponens	Előnyös tartomány (tömegű-ban)	Optimális tartomány (tömeg%~ban)
Gumi	34-8	84-14
Pöíiakriíát	2-S5	5-85
PVP	1-20	5-15
Segédötóószer{ek>	0'30	Ö-2Ö
Hatásjavítö(k)	0-20	0-15
Hatóanyagfok)	0,1-50	0,3-30

A találmány -szerinti készítményekhez adagolhatunk továbbá különböző sürítöszereket, töltőanyagokat és egyéb olyan adalékokat,. amelynek alkalmazása a transzdermális hatóanyagleadó rendszereknél ismert. Például amikor a készítmény hajlamos vlz-abszorpcióra, amikor segédeidészerként lecitint alkalmazunk, nagyon hasznosak a hidrofil anyagok. Az egyik jól alkalmazható hidrofil anyag az agyag. Azt találtuk. hogy az agyag hozzáadása javltja a tapadó képességet a transzdermálls készítményekben, miközben nem csökkenti a hatóanyagleadás sebességét. Az agyagok közül megfelelők a kaoönitek, például a baoíioít., az anauxít, a dickii és a nakrií, a montmorifíonltek, például a montmortlíonit, a bontónk, a berdelllt vagy a mpntronit, az iíHtek/muszkovItek, például az Ml it és a giaukonit, a kloritok, a potigorsííek, például az attapölgíí, a haílolzlt, a metabololzit, az állatán vagy sz aiumlnium-szilikát agyagok.

A találmány szerinti nyomásra érzékeny tapadó készítmény, mint eszköz használható bármely transzdermális hátóanyagleadó rendszer (például tartályos eszköz) tapadó részeként, vagy tartalmazhat egy tapadó monolit eszközt. Természetesen a találmány elve alkalmazható olyan megvalósítást módokra is, amikor a transzdermális hatőanyagtéadó készítmény nem nyomásra érzékeny tapadó anyag, és egy hatóanyag tartályt tartalmaz.

Az 1. ábrán sematikusan bemutatjuk a W találmány szerinti tapadó monolit eszköz megváló·

IS

Φ ΦΦ ΦΦΧΦ φφ φ φ X «

Φ « Φ Φ « Φ *

X Φ Φ ♦ φ. · β. '«*··-.

*«φφ φ « # · φ *

Χ· ΦΦ Φ χφ ΦΦΦ sitásí. A transzderraálís hetöaoyagleadó rendszer tartalmaz egy 11 monolit testet amelynek meghatározott geometrikus formája van, és ameiy a Ή monolitikus test egyik oldalán egy 12 védő hatöanyagíeadó réteget tartalmaz, és a másik oíöalon egy 13 hátoldaíi réteget. Ha a 12 leadó réteget eltávolítjuk, akkor megkapjuk a- nyomásra érzékeny összetett polimer tapadó· készítményt, amelynek szerepe egyrészt a hatóanyag vivőanyaga, mint mátrix, másrészt pedig eszköz arra, hogy a rendszert a betegen alkalmazzuk.

A találmány szerinti eszközt vagy egyedi dózísegységet bármely a szakember számára ismert módon előállíthatjuk. Miután a dermális készítményt, kialakítottuk, azt érintfeeztetjök bármely szakember számára Ismert m.ódon:.a hátoldal! réteggel.. Erre alkalmas eljárás- például a hengerrel történő bevonás, a forró olvasztásos bevonás, az oldalból történő bevonás és hasonlók. A hátoldal! rétegek természetesen jól Ismertek a szakirodalomból,, ezek lehetnek műanyag fóliák, polietilénből, viniiacélát gyantából, poliészterből, polipropilénből, BAREX-ből, etilén-viníl-acetát kopolime-rbői, polivinil-kloridből: poliuretánbái vagy hasonlóból, vagy lehetnek fémfóíiák. nem szövött anyagok, textilanyagok., a fentiekből készült koextrudátumok vagy lamtnáíumok, és kereskedőim! forgalomban kapható laminátumok. A hátoldal! réteg vastagsága általában 2-1000 pm, és a dermális készítményt általában a hátoldaíi anyagra kb. 12-250 pm vastagságban visszük léi.

Az alkalmazható leadó rétegek ugyancsak jói ismertek a szakirodalomból, ezek. közül kereskedelmi forgalomban Is kaphatók az -ón. Bio-Retease® rétegek és a Syl-off® 7610 rétegek, A találmány szerinti előnyös készítményekben amikor az összetolt polimer tapadó rendszerben poüsziloxán is. van, a leadó rétegnek kompatibilisnek keit lennie a szilikon tapadó anyaggal, ilyen megfelelő kereskedelmi forgatómban kapható réteg például a 3M- cég 1Ö22 ScofohPak nevű terméke.

A találmány szerinti transzdermális hafóanyagleaöő rendszer kialakítása bármilyen alakbanvagy méretben történhet, amely szükséges vagy kívánatos. Példaként megemlítjük, hogy az egyedi dózisegység felülete általában 1 és 200 em^z közötti. Előnyős az 5-őü cm'⁴ között? méret.

Ami a találmány szerinti készítmény előállítási eljárását Illeti, főbb különböző^ oldhatósági paraméterekkel rendelkező pofimért keverünk össze (de kémiailag ezek nem reagálnak és térhálósodnak), oldható PVP-vei, és így alakítjuk ki a? nyomásra érzékeny tapadó készítményt, amely egy abba bedolgozott hatóanyag epidermiszbe és azon keresztül történő leadását -szabályozza, A polimerek keverését úgy érjük el,, hogy szabályozzuk a hatóanyag talítsttségl koncentrációját a polimer rendszerben és ezáltal szelektíven tudjuk irányítani a transzdermális hatőanyagleadás! sebességet.

A keverés kifejezésen természetesen azt ís értjük, hogy megválasztjuk a megfelelő polimer készítményeket és azok arányát, amelyek a kívánt hatás eléréséhez szükségesek.

A találmány egyik előnyös megvalósítási módja szerint transzdermális hatóanyagieadö rendszert álístorsk elő ógy, hogy oldható PVP~t, políakrilátef, poíiszítóxánt, hatóanyagot, segédoidöszer(ek)et és- tapadást elősegítő szert,, szükség esetén megfelelő illékony oldószerben vagy oldószer elegyben összekeverünk, majd a keveréket formára- öntjük, majd as oldószert vagy oldószereket lepárlással eltávolítjuk, és így fóliát alakítunk ki.

Az illékony oldószerek közül példaként a kővetkezőket említjük: .alkoholok, például

Ízopropanol vagy -éténél, aromások, például xítói vagy toluol, alifások, például hexán, cikiohexán vagy heptán, és- aíkánsav-észterek, például edl-acetát vagy butíi-acetát.

« «« «'*'*« X'· Ή*» « « « X * ♦ ♦ « ♦ » » « * * #*« «at λ » ♦ * * ♦ A * « »χ * * * »»«

A találmány szerinti készítmény előállításának egyik példaként bemutatott általános módja a következő;

1. Megfelelő mennyiségű oldható PVP-t egy vagy több oldószert, hatásjavitökat és szerves oldószert vagy oldószereket (például foiaoít) -elegyítünk és a komponenseket gondosan elkeverjük egy tartályban.

2. Ezután a keverékhez hozzáadjuk a hatóanyagot és a keverést addig folytatjuk, amíg a hatóanyag egyenletesen eloszlík.

Megfelelő mennyiségű poilszíloxání és poliakhlátot -adagolunk a hatóanyag keverékhez és az egészet gondosan elkeverjük.

4.. A készítményt a bevonó művelethez, továbbijuk, ahol ezt sgy védő-iéadó rétegre öntjük, .szabályozott és megválasztott vastagságban, A bevont terméket szárítószekrényen: keresziűlvisszük annak érdekében, -hogy az illékony, az eljárásnál felhasznált oldószereket teljesen eitávolhsuk.

5. A leadó rétegre- felvitt szárított terméket ezután egyesítjük a hátoldal! anyaggal és tekercsekre 'tekerjük tároláshoz.

S, A.-tekercselt anyagból megfelelő méretű és alakú rendszereket” vágunk ki. majd azt zacskóba helyezzük.

A lépések sorrendje, a komponensek mennyisége és a keverés vagy elegyítés időtartama -és erőssége- fontos eljárási jellemzők, amelyek az adott polimerektől, -a-hatóanyagtól, a segédoldószerektői és a haíásfokozókíól függnek. Ezeket a tényezőket szakember könnyen beállíthatja, ha szem. előtt tartja, hogy a óéi egyenletes termék előállítása. Meggyőződésűnk, hogy számos egyéb eljárással, amelynek során bizonyos lépések sorrendje -megváltozik, előállítható, mégpedig kiváló eredménnyel a termék. -A különböző formákon kívül az előállított adagolási egységek különböző méretekben is előfordulhatnak. Fentebb 1-24Ő cm felületet említettünk, ezek közül az előnyős méretek a-következők; 5, 10,15, 20, 3-0,40 és 60 cm'².

Az alkalmazott FVP molekulatömege kb. 2000 és 1100000 közötti, előnyösen 2000 és 1000000 közötti:, különösen előnyösen SOOö és 100000 'közötti, legelőnyösebben 7000 és §4000 közötti,

A találmány szerinti készítmény előnyösen sgy oldható PVP-t, egy nyomásra érzékeny tapadó gumit és sgy pol-iakrilátet tartalmaz. Különösen előnyösen a keverék egy poiiakrilát, sgy polisziloxán és egy oldható PVP keveréke.

Azt tapasztaltuk, hogy az -oldh-a-tó PVP rendkívül hatékonyan, teszi, oldhatóvá a hatóanyagokat, a találmány szerinti tapadó típusú transzdermálís hatóanyagleadó rendszerekben. Például azt tapasztaltuk., hogy az -oldható PVP alkalmazásával egy noretíndron-acetát (ΝΕΤΑ) rendszer és egy ΜΕΤΑ/ösztradiol tartalmú rendszer lényegében kristáiymentes marad. Az-egyéb hatóanyagok közül, amelyeknél az oldható PVP különösen jó! használható a találmány szerint, példaként megemlítjük az albuterolt, az ösztradiolt, a haloperidolt és az alprazoiamot.

A találmány szerint! előnyös megoldáshoz szükséges oldható PVP mennyisége és minősége függ a tapadó rendszerben jelenlévő hatóanyag mennyiségétől és minőségétől, valamint a; tapadó anyag minőségétől. Például ha egy hatóanyag egy poiiakrilát tapadó anyag eiegyéhez -gumi tapadó anyagot adagolunk, akkor ahhoz az eredményhez jutunk,, hogy a hatóanyag oldhatósága csökken, következésképpen a bekövetkező telítődés miatt a hatóanyag kikristályosodik. Azonban ha az * ΦΧ χ > Φ*** * ♦ > χ » Φ Φ * * * Φ ♦ ♦ Η 4»4 ««»» * * X * » * ♦ ΦΧ S ** *»# elegyhez oldható PVP-t adagolunk, az növeli a hatóanyag látszólagos ofdékonyságát. Más szavakkal a gumi tapadó anyag jelenléte csökkenti az elegyben oldhatóvá tehető hatóanyag mennyiségét míg az oldható PVP jelenléte kompenzálja ezt a negatív hatást.

Következésképpen egy transzdermális hatóanyagleadó-rendszerben az oldható PVP optimális koncentrációja az az oldható PVP mennyiség, amely elegendő a gumi tapadó anyag által okozott hatóanyag oldhatóság-csökkenés kompenzálására. Az oldható PVP optimális koncentrációját rutinvizsgálatokkal könnyen meg lehet állapítani. Általában a PVP kb. 1 és- kb. 20 íömeg% közötti, előnyösen kb. 3 - 'kb. 15 iőmeg%, optimálisan kb. 5 - kb. 15 tömeg% koncentrációban van jelen.

Például amikor a hatóanyag noretindron-acetát (ΝΕΤΑ), akkor az optimális oldható PVP koncentráció kb. 10 tömeg%, ez -az a mennyiség, amely megakadályozza az ΝΕΤΑ kristályok képződését anélkül, hogy károsan befolyásolná az ΝΕΤΑ kiáramlást az összetett polimer tapadó rendszerből, amely políakríiát/potiszíloxán. Amikor a hatóanyag ösztradiot, akkor 5-10 tömeg% oldható PVP hozzáadása a készítményhez nemcsak az ősztradíol áramlást növeli meg. de megnöveli az ösztradiot bőrön át jutó -összes mennyiségét is. Amikor a hatóanyag alboterol, az optimális koncentráció kb. 5-tömeg%..

Nagy mennyiségű oldható PVP a hatóanyag áramlás csökkenését okozhatja. Például ha PVPböl több, mint kb. 20-tömeg%-ot alkalmazunk, akkor az ΝΕΤΑ áramlás csökkenni kezd.

A találmány szerint alkalmazott oldható- PVP-t a polimer keverékét: átkötő égy vagy több további polimer anyaggal együtt oldjuk lei.

Az oldható- PVP minőségének és mennyiségének szintén jelentős hatása lehet a végtermék tapadó tulajdonságaira. Az olyan tapadó anyagoknál, amelyek nyírási sajátságai nagyok, előnyös alacsony moiekuiatömegű oldható PVP alkalmazása, míg a kisebb nyírási tulajdonságokkal rendelkező tapadó anyagok esetén előnyös a nagy moiekulatömegö oldható PVP.

Találmányunkat a továbbiakban példákkal illusztráljuk,. A példákban bemutatunk néhány nyomásra érzékeny tapadó készítményt és transzdermális hatőanyagleadó rendszert, és ezek előállításéra szolgáló néhány találmány szerinti, eljárást A példákkal semmiképpen sem áll szándékunkban a találmány oltalmi körét korlátozni.

A példákban az összetett polimer tapadó- rendszereket alkotó keverékekben a következő kereskedelmi forgalomban kapható tapadó anyagokat használtuk: Duro-Tak 80-1194, 80-1196, 801054, -8G-1Ö74, 80-1958, 80-24-34, 80-1079, 80-6172, 80-1197. 87-2287, 87-25-18 és 87-2852. Az említett termékek a National -Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, New Jersey cég gyártmányai akdi-származék tapadó anyagok (pollakrliátok} szerves oldatok formájában.

-A 8IO-PSA X7-3G27, X7-4919, Χ7-2685, X7-3122, X7-4603, X7-43Ö1, X7-4303, X7-4503, Q745Ö3, Q7-4501 és Q7-4502, szék a Dow Corning Corporation, Medícal Products (Midland, Michigan) cég termékei, szilikor' tapadó anyagok (pollsziloxánok) szerves oldalok formájában. A 8IO-PSA X?4303 különösen alkalmas az aminocsoportöt tartalmazó hatóanyagokat, például albuterolt vagy pilokarpint tartalmazó készítményekben., lásd a kővetkező példákat.

A Geiva-Multipolymer Solution (GMS) 737, 788, 1151, 1753, 1439 és 2480 a Monsanto Company (Lt. Louis, Missouri) cég termékei akrii alapú tapadó anyagok szerves oldőszerbekben oldva.

A Vrstane-x LM-LS-tC az Exxon Chemical Company -(Houston, Texas), cég terméke, amely pojiizobutitón polimer, amelynek Rory molekulatömege 42600 és 46100 közötti.

Az emfitetí polimer tapadó anyagokat ötöst formájában szerezzük be vagy ezekből oldatokat készítünk, amelyekben a szilárd anyag tartatom tőmeg%-ban a kővetkező:

SSÖSflS. Sgüjklgnyag tartatom tömegárban * tf

SIO-PSA X7-268S BIO-PSA X 7-302 7 ŐIO-PSA X7-3122 BIO-PSA X7-4301 BIO-PSA Q7-4303 BIO-PSA 07-4501 BIO-PSA X7-4502 BIO-PSA X7-4503 BIO-PSA X7-4603 BIO-PSA X7-49Í9 Oúro-Tak 80-1194 Durö-Tak S0-1196 Duro-Tak Sö-1197 Duro-Tak 87-2852 Eívax 40-W QMS 737 GMS 7SS QMS 1151 GMS 1430 GMS 1753 Kralon D 1101 Kralon 0 1107 Kralon G 1857 Vtótanex LM-LS-LC p0

55 50

60 60 60 80 50 46 46 45 34 100 32 41

40 100: ISO 100 100

A 350 Medscai Fluid a Dow Cerning Corporation kereskedelmi neve, ez egy potidimetilszíioxán folyadék. A találmány szerint esetenként 380 Medinai fíuid-ot adagolunk tapadásgálióként a végtermék tapadó tulajdonságainak javítása érdekében,.

1, példa

Ösztradiol polimer elegyet állítunk elő 1,0 tömegrész ósztrad lóiból. 8,0 tömegrész dipropílénglikolööi, 8,0 tömegrész olsinsavbéi, 36,0 tömegrész tolóéiból, 5,0 tömegrész poíivinií-pirroíidonbóí (Koiiidon 30} és 129,93 tömegrész goliakriiái tapadó anyagból .(QMS 73?) megfelelő keverő· tartályban és ezt homogén elegy eléréséig keverjük.. Ezután hozzáadunk 88,6? tömegrész poiisziloxán tapadó anyagot (SIO-PSA Q7-4503} és a keveréket alaposan elegyítjük. A kapott .készítményből az. eljáráshoz szükséges illékony oldószereket eltávolítjuk és igy az alábbi koncentrációkat kapjuk:

♦ * ** * ♦ · «

• ♦ « » « «

Komponensek	Tömeg%
Poüsziloxán tapadó anyag
(BiO-PSA Q7-4503)	40,0
Poíiakrüáf tapadó anyag (GMS 737}	40,0
Oiajsav	3.0 |
Oipropilén-glikoí	6,0
PVP (Katiidon 30)	5,0
Ősztradiol	1,0
	100,0 J

A kővetkező példákban az 1. példa szerinti eljárást alkalmazzuk, a következő· táblázatban megadott összetételű termékeket sültjük elő a megfelelő mennyiségű kiindulási anyagokból.

	2. példa	3. példa	-„
KOMPONENS	tőmeg%	tömeg%
Poüsziloxán tapadó anyag (BIO-PSA 07-4503}	39,0	43,0
Poiíakriiát tapadó anyag (GMS 737}	40,0	30,0
Oiajsav	8,0	6,0
öipropiién-gükol	6.0	4,0
PVP (Koilidon 30}	5,0	10,0
Ősztradiol	2,0	2,0
	100.0	100,0

A 2. ás 3. példa szerinti rendszerekből in vitro emberi epidermiszen keresztül mért ősztradiol permeáciőt grafikusan ábrázoljuk a 3. ábrán. A görbékből látható, hogy a találmány szerint készítményekből lényegesen több ősztradiol szabadul fel,. mint az. Estretíenn® nevű kereskedelmi forgalomban kapható ősztradiol készítményből.

4, példa

Ö-sztradiel/noretindron-acetát - polimer keveréket készítünk 0,05 tömegrész ösztradiolból, 3,0 tömegrész noretindron-aoetátböl, 4,0 tömegrész öipropilán-gllkoiból, 5,0 tömegrész. oíajsavbói, 10,0 tőmegrész totóéiból, 10,0 tőmegrész PVP-bőí (Kallidon 30}, 1,0 tömegrész butíl-hídroxi-anizoiból. és 62,0 tőmegrész poiíakriiát tapadó anyagból (G.MS 737), megfelelő tartályban, majd az elegyet-addig keverjük, amíg homogénné válik. Ezután hozzáadunk 93,0 tőmegrész poüsziloxán tapadó anyagot (BiO-PSA 07-4503} és az elegyet alaposan elkeverjük. A kapott készítmény összetétele, vagyis száras koncentrációja (az illékony eljáráshoz szükséges oldószerek eltávolítása után) az alábbi táblázatból látható:

KOMPONENS	TÖMEG%
Poiiszlloxán tapadó anyag {8IC-PSA 07-4503}	55.85
Poiiakriiát tapadó anyag (GMS 737)	20,00
Olajsav	6,00
Dspropíién-gííkol	4,00
PVP (Kollidon 30}	10,.00
Batii-hidrexf-anizoí	1,00
Noreönd ron-acetá t	3,00
Ősztradiol	0,05
	100,00

A kővetkező példákban a 4. példa szerinti eljárással a megfelelő mennyiségű kiindulási anyagokból a kővetkező összetételű készítményeket állítják elő:

Péidaszám	S	s	?	3	9	10	11
Komponens	tömeg%
Poiiszlloxán tapadó anyag (BlO-PSA Q7-4503)	SS,3 i	55,8	SS,9	55,5	55,4	55,2	55,8
Poisakrilát tapadó anyag (GMS 737)	20,0	20,0	20,0	20,0	20,0	20,0	20,0
Olajsav	0,0	6,0	8,0	8,0	8.0	6,0	8,9
Dlpropíiér-giikol	4,0	4,0	4,0	4.0	4.0	4,0	4,0
PVP (KolHdon 30}	io,o i	10,0	10,0	10,0	10,9	10,0	10.0
' Butii-hidroxi-anizoi	1,0	1,8	1,0	1,0	1,0	1,9	1,0
Noretlndron-acefát	3,0	3.0	3,0:	3,0	3,0	3,9	3,0
ősztradiol	0,1	0,2	0,4	0,5	0,6	0,8'	1,0
	100,0	109,0	100.0	190,0	109,0	100.0	190,0

A 4. ábrán bemutatjuk a 4-11. példa szerinti rendszerekből kiáramló ősztradiol mennyiségéi humán epidermiszen keresztül in vitro végzett vizsgálatok alapján. A példákban 0,05 és 1,0 tőmeg% közöli az ősztradiol tartalom. Az ábrából látható, hogy az ősztradiol koncentráció változtatásával a

2S «»«* ** * * * találmány szerinti készítményekből tág határok között változtatható az Ősztradiol-áramiás. A norettndron-acetát áramlást nem befolyásolja- az ösztradtol koncentráció, az állandó értéken.» kb. 0,8 pg/óra értéken marad. Ezt az S. ábrán -mutatjuk be.

12. példa

Ö&ztradiol/neretíndron-acetát - polimer elegyét készítünk 0,2 tömegrész ösztradsóiból, 3,0 íö~ megrósz noretindron-acetátből) 4,0 tomegrész dípropilémglíkóiböl, δ,Ο- tomegrész olajsav., 60,9 tö~ megrésztotuolbói, 0,0 tömegrész PVP-böt fKoltidon 30), 1,0 töm-egrészbutil-hteroxi-aríízolból, 84,52 tömegrész poliakrilát tapadó anyagból (GMS 737} megfelelő tartályban, az elegyet addig keverve, amíg homogénné válik. Ezután 93,0 tömegrész potiszííoxán tapadó anyagot (BIO PSA Q7-450.3) adagolunk és a keveréket gondosan összekeverjük. A kapott készítmény összetétele az illékony eljáráshoz szükséges oldószerek szárítószekrényben történő- eltávolítása után, vagyis száraz alapon a kővetkező:

KOMPONENS	TÖMEG%
Poltsziioxán tapadó anyag (B1O-PSA 07-4503)	65,8
Poliakrilát' tapadó anyag (GMS 737)	20,00
Olsjsav	6,00
Dípföpííén-gllktfl	4,00
PVP (Koilidon 30)	0,00
i Sutil-hidroxi-anizal	1,00
Nöreíindron-acetát	3,00
Ösztrad lói	0,2
I	100,00

A kővetkező példákban a- 12. példa szerinti eljárást alkalmazzuk, a megfelelő kiindulási vegyületekböi a kővetkező összetételű készítményeket állítjuk elő.:

	13. példa	14. példa
KOMPONENS	tömeg%	•tömeg.%
Pöliszlíoxán tapadó anyag (BÍO-PSA Q7-45Q3)	63.3	60,3
Poliakrilát tapadó anyag (GMS 737)	20,0	20,0
Olsjsav	6,0	0,0
Dipropiién-gííkol	4,0	4.9
PVP (Koilidon 30)	2,5	5,0

♦ «»*

X «

| Sutii-hidroxi-anizoí | 1,0	1..0 |
No-retln-dron-acetát 3,0	3,0
Ösztradioi	G\ jS.	0,2
	100,0	100,0

A következő összetételű készítményt állítjuk elő:

KOMPONENS	TÖMEG%
Poiísziioxán tapadó anyag	71,3
(BiÖ-PSA X7-4803)
Poliakrilát tapadó anyag (G-htS 737)	5,00
Oléjsev	6,00
Dipropilén-glikol	5,00
PVP (Kőikdön 30>	10,00
Sutíi-hidroxi-anizoi	1,00
Noreti ndron-scetát	3,00
Ösztradioi	0,7
	100,00

A -6. ábrán bem-uatjok, hogy a különböző- mennyiségű (0-10 tőmeg%) PVP-t tartalmazó rendszerékből lényegében azonos hatóanyag- (ösztradioi és noretindron-acetáí) érám kapható., lásd a 6. és 1.2-14. példát. A PVP-nak azonban a hatóanyag ájrakristályosodására van -hatása ezekben a rendszerekben. Tehát, a krts-tálykégzöáés előfordulása csökken a PVP koncentráció növekedésével. Ezt a Ili. táblázatban mutatjuk be.

Ot.tébfeat

PVP hatása a kristályképződésre

Készítmény	PVP %-ban:	A kristályok mennyisége tapaszonként *
12, példa	0.0	80 ±. 4
13. példa	2,5	88 i 8
14. példa	5,0	20 ± 4
8. példa	10,0	0

* A látható kristályok száma egy 14,4 onf-es tapaszban-; öl tapasz átlaga ♦* **♦* ♦ * * *· fc * Φ

18, példa izoszorbit-d'inítrát - polimer eíegyet készítünk 2.0,3 tömegrészizoszorbíí-dinltrátbái., 4,0 tömegrész dipropiíén-gíikolböl, 4,0 tömegrész otejsavböl, 1G_:ö tömegrész PVP-böí (Kollidon 30) és .87,0 tömegrész pötiskrtlát tapadó anyagból (Quro-Tak 80-1198), megfelelő tartályban, az eíegyet addig keverve,, amíg homogénné válik. Ebben a példában az izoszorbit-dlnítrátot toíuoíos oldat formájában .adagoljuk a poiiakrilát tapadó anyaggal összekeverve. Ezután hozzáadunk 53,0 tömegrész poiiszífoxán tapadó anyagot. (S1O-PSA Q7-4503) és a keveréket alaposan összekeverjük, A kapott készítmény összetétele az illékony eljáráshoz szükséges oldószerek szárítószekrényben való eltávolítása után az alábbi:

KOMPONENS	TÖMEG%
Poiísziíoxán tapadó anyag (BtO-PSA Q7-4503)	32,0
Poiiakrilát tapadó anyáig (Duro-Tak 80-1196)	30,00
PVP (Kollidon 30)	10,00
Dípropilárt-glikdl	4,00
ölajsav	4,00
Izoszorhít-dmibát	20,0
	100,00

17. példa

Noretindron-acetát - polimer elegyet készítünk 3,0 tömegrész norebodron-acetátbőt, 4,0 tőmegrész dípropilén-gtikolbói, 8,0 tömegrész olajsavból, 50,0 tömegrész foiuolból, 1ö,0 tömegrész PVP-böí (KolHdon VA 84), 1 ,ö tömegrész bufil-hídroxi-ariizöteói és 64,52 tömegrész' poiiakrilát tőmegrész anyagból (GMS 737), megléteid tartályban, az elegyet addig keverve., amíg. homogénné válik. Ezután S5,0Ö tömegrész poiísziíoxán tapadó- anyagot adagolunk (Bíö-PSA X7-4603) és az elegyet gondosan összekeverjük. A kapott készítmény összetétele az illékony eljáráshoz szükséges oldószerek eltávolítása után az alábbi táblázatban látható. Sár a következő készítmények 2,0-3,0 tőmeg% poreíindrert-aeetátot tartalmaznak, az előnyös tartomány kb. 1 és kb, 12 tőmeg% közötti.

KOMPONENS	TÖMEG%
Poíiszífoxán tapadó anyag (ÖIO-PSA 07-4003)	87,0
Poiiakrilát tapadó anyag (GMS 737)	20,00
Dipröpllén-glikai	4,00
Ölajsav	8,00
PVP (Kollidon VA 84)	10,00
Noretindron-acetát	3,0
	100,09

A kővetkező példákban a 17. példa szerinti eljárást alkalmazzuk és a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi összetételű készítményeket ékítjük elő:

Példaszám	18	20	21	22	23	24	25
Komponens	tömeg%
Poliszíloxán tapadó anyag (BIO-PSA Q7- 4803}	54,7	26,2	12,0	0,80	0,00	0,08	0,00
Polísziloxán tapadó anyag (BIO-PSA Q7- 4502}	0,88	0,00	8,00	0,00	0,80	0,00	0,00
: Poiisziloxán tapadó anyag (BIO-PSA 07- 4301)	0,00	0,00:	0,00	0,08	52,0	0,00	0,80 ;
Pöiisziloxan tapadó anyag (BIO-PSA Q7- 4501}	0,00	Ö;00	0.00 i	0,00	0,00	85,0	65,0
Poiiakrílát tapadó anyag: (GM.S 737}	23,3	: 0,00	0,00	8,00	8,00	8,00	0,00
Pollekrilát tapadó anyag (Ouro-Tak 80-1196}	Ojöö	45,3	0,00	8,08	29,0	0,00	0,08
Poiiakrílát tapadó anyag (Ouro-Tak 87-2852)	0,00	0,00	0,00	70.0	0,00	15,0	15,0
Poüakrllát tapadó anyag (Gelva 788)	0,00	0,00	88,0	8,00	0,08	8,00	0,00 }
öiajsav	5,8	2,8	2,8	5,0	6,0	0,0	0,0
Gítromsav	0,00	0,00	0,88	5,0	8,00	0,0	0,0
Diprspilén-giíkoi	3.9	4,0	6,0	0,8	5,0	0,0	0,0
:Poíietexi{4}-launl~éíer (Brij 38)	0,08	6,00	5,00 i	0,00	0,00 ;	0,00	0,00
PVP (Kollfdon 38}	9,5	9,5	0,0	0,0	10,0	0,0	8,0
PVP (Kottiöon 17PF)	0,00	, 0,00	5,00	5,08	0,00	0,0	0,0
PVP (Koliídon 90)	0,0	0,0	8,0	8,0:	0,00	5,0	5,0
Hatóanyag Noretíndron-aeetát	2,7	0,0	0.0	0.8	8,0	0,8	0,0
Alprazolam	0,8	7,0	8,0	0,0	0,8	0,0	0,0 7
Albuterol	0,0	0,8	10,0	0,8	0,0	0,0	0,0
ö-smíno-ievullnsev	0,0	8,0	8,0	10,8	0,8	0,0	0,8
Fentaníl	0,0	0.0	0,0	8,0	5,0	0,0	8.0

4 4

Nikotin	JO S GÍ0	o.o	o.o ί	0,0	I 15,0 I 0,0
: Szelegitin	i 0.0 í '	0,0	0,0	0,0	0,0	| 0,0 | 15,0 i
	l 100.0 J	100,0	100,0	100,0 1	100,0	j 100,0 j 100.0

2S. példa

KOMPONENS	TÖMEG%
Poliszllöxáf! tapadó anyag: (8IO-PSA 07-4503}	5,0
Políakniát tapadó- anyag. (Gelva 737}	•30,00
PVP (Któtíon 90}	5,0
Ketoproíén	30,0
	100,00

Ösztradíot-polimer elegyet állítunk elő '2,0 tőmegrész őszutóéiból, 4,0 tömegrész dlprepiléngilkolböl, 4,0 tömeg rész olaj-savból, 3,0 tömegrész tóimból és 5,0 fömegrész PVP-ból (Koiltdon 17PF) megfeleld tartályban. Az elegyet addig keverjük, -amíg teljesen homogénné válik. Ebben a példában az ösztradioit toiuolos oldat formájában -07,0 íőmegrész peilízobuilténnel összekeverve -(Vistanex LM--LS-LC) adagoljuk. Ezután hozzáadunk 124,0 tömegrész poiiszlloxán tapadó anyagot (BlO-PSA X7-4301} és az elegyet gondosan összekeverjük. A kapott készítmény összetétele az Illékony eljáráshoz szükséges Oldószerek eltávolítása után az alábbi:

KOMPONENS	TÖMEG%
Pobsziiöxán tapadó anyag {BlO-PSA Q7-4301}	62,0
Poiiszlloxán tapadó anyag (Vistanex LM-LS-LC)	20.0
öipropilén-glikel	4,0
ötajsav	4.0
PVP (Köilídon 17PF>	5.0
Lecitin	3,0
Ősztradiol	2,0
	100,00

A kővetkező példákban a 27. példában leirt -eljárást alkalmazzuk, a megfelelő kiindulási vsgyöfeíekbéf az alábbi összetételű készítményeket állítjuk elő:

KOMPONENS	TÖMEG%
Potíakrííét tapadó anyag (GMS 73?)	55,0
Pöülzobuiilén (Vistanex LM-LS-LC)	20,0
Oipropién-gtlkol	5,0
Oiajsav	8,0
PVP (Koilidon 30)	10,0
Haieperidol	2,0
	100,00

29.

KOMPONENS	TÖM£G%
Peísakriiát tapadó anyag (Dere-Tak 80-1100}	39,0
PVP (Koilidon 30}	10,0
Bubién-glikol	5,0
I Oiajsav	3.0
TsKoferel-acstát (E vitamin-ecetét)	3,0
l-éntanil	5,0
	100,00

30. példa

Ősztradiol - polimer keveréket készítőnk 1,6 tőmegrész ösztratíiolból, 0,0 tömegrész dípropiién-gakolbóí, 3,0 tőmegrész oiajsavbóí, 4,8 tőmegrész PVP-ből (Kotlidön 30), 50,0 tömegrész potiakriiát tömegrész anyagból (QMS 1430), 17,0 tőmegrész A pöllsziloxám tapadó anyagból (BIOPSA X7-4SÖ3) és 82,0 tőmegrész B poiísziioxán tapadó anyagból (Blö-PSÁ 07-4503} megfelelő tartályban, a keveréket addig keverve·, amí-g homogénné válik, A kapott készítmény összetétele az ilíékony eljáráshoz szükséges oldószerek sltáyolitása ötén .az alábbi:

KOMPONENS	TOMEG%
Peitsziíoxán A tapadó anyag (BIO-PSA 07-4503}	10,0
Poiiszllnxan 8 tapadó anyag (BiO-PSA 07-4503}	49,5
Poiáakdiét tapadó anyag (QMS 1430)	20,1
Díprapilén-giikoi	0,0
Ola-sav	3.0

PVP {Kollióon 30)	4,8
ösztradioi	7,6
I	100.00

A következő példában a 30. példa szerinti eljárással, megfelelő mennyiségű kiindulási anyagokból az alábbi összetételű készítményt állítjuk elő;

31, példa

KOMPONENS	TÖMEG%
Poiísziioxán A tapadó anyag (BIO-PSA Q7-45Ö3)	5,0
Poiísziioxán B tapadó anyag (SIO-PSA Q7-4SG3)	71.6
Poliakrilát tapadó anyag (GMS 1430)	5,0
Öleamid	8,ő
Dipropilén-glikol	2,0
PVP (Holtidőn 30}	5,0
Po!ietoxÍ(2)-ol<eil-éler (Brij 33}	2,0
Norstindfön-scetát	3,0
Ösztradioi	0,4
,	100,00

32. példa

KOMPONENS	tömeg%
Poiísziioxán A tapadó anyag (BIO-PSA 0.7-4503)	5,0
Poiísziioxán 8 tapadó anyag (BiO-PSA 07-4003}	71,6
Pdliakrilát tapadó anyag (GMS 737}	5,0
i Öleamid	5,0
; Dipropiiőd-gliko!	4.0
PVP (Kakidon 30)	5,0
i Norefindron-acetát	3,0
ösztradioi	0,4
	100,00

« X *·

33.

| KOMPONENS	TÖMSG%
| Polieziioxán tapadó anyag (BIO-PSA 07-4803}	71.2
1 Poílakriláí tapadó anyag (GMS 737}	S,Ö
: Öieil-alkohol	6,0
Ι Polietóxi{2)-oieli-'éter (Sri! 33}	4,0
PVP (Koiiidon VA 64)	10,0
Ι Noretindrön-acetát	3,0
J ösztradiol	0,8
1	100,00

Bár a találmányt néhány konkrét megvalósítási módon és alkalmazási területen keresztül ismertettük, a szakterületen jártas szakember a kfenítás ismeretében további: megvalósítási módokat is kí tud dolgozni, anélkül, hogy a találmány szelleméből vagy szelleméből eltávolodna. Következésképpen magától értetődő, hogy a rajzok és a leírás a találmány jobb érthetőségét segítik elő, de nem tekinthetők az oltalmi kör korlátozásának.

Claims (42)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1 Transzdermálls hatéanyagleadö- rendszerben felhasználható nyomásra érzékeny tapadó készítmény, amely -a következők keverékét tartalmazza:

   (1) egy gumi ragasztó, ahal a gumi a készítmény összes tömegének -9-94 tőmeg%~át teszi ki, (2) egy peliakrflái a készítmény őssztömegéra vonatkoztatva 2-85 tömeg% mennyiségben,, ahol a pdiakri-lát tömegaránya a gumihoz 2:98 és 98:4 közötti, <3} gyógyászatilag hatékony mennyiségű, transzdermálls bejuttatásra szánt hatóanyag vagy két vagy több hatóanyag keveréke, ahol a hatóanyag a készítmény összes tömegére vonatkoztatva 0,1-58 tömeg% mennyiségben van jelen, és (4) egy oldható polivinil-plmdldon, ahol az oldható· PVP a készítmény összes- tömegének 120 tömeg %-a, a hatóanyag é-s az oldható PVP tömegaránya 1:10 és 18:1 közötti, és az oldható PVP mennyisége elegendő a hatóanyag teljes mennyiségének oldhatóvá tételére, amely hatóanyag olyan mennyiségben van jelen, amely nagyobb., mint az olyan készítményben való oldhatósága, amely -gumit ás potíakrítátot tartalmaz, de oldható PVP-t nem tartalmaz.,
2. 2. Az 1, igénypont szerinti készítmény, amely 9-94 tömeg% poHsziloxánt mini gumi ragasztót, 285 tömeg% poílskrilátot, 1--Í5 tömegW FVP-b 0-28 tömeg%. segéderdészeit, 0-15 tömeg% hatásfokozót és 0,3-30 íömeg% hatóanyagot tartalmaz a készítmény összes tömegére vonatkoztatva.
3. 3. Az 1, vagy 2. Igénypont szerinti készítmény, amelyben a PVP molekulatömege 7000 és S4000 közötti,
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelyben a hatóanyag valamely szteroid, &₂-adrenerg agonista vagy blokkoló, szívre ható szer, koiinsrg agonista, nyugtatószer, érzéstelenllőszer, fájdalomcsillapító szer, daganatellenes szer, ikőzpenti idegrendszerre ható szer, értágitó. Pár.kinson-kór ellenes szer vagy nem szteroid g-yulladásgáűó hatóanyag.
5. 5. A 4. igénypont szerinti készítmény, amely legalább két hatóanyagot tartalmaz.
6. 8, A 4. Igénypont szerinti készítmény, amelyben a hatóanyag valamely konjugált osztrogén hormon, észteresített osztrogén, ösztröpipát, 178-öszfeadioi, ekvííin, mesztranol, ösztron, ősztríoi, eUnit-ösztraóíoí., dietii-stiíboszíron, proges2teron., 19-norprogeszteron, noretindron, noretindron-acetát, melengesztroi, klór-madlncn, suszteron, medroxí-progeszteron-acetát, hidroxi-progeszteron-kaproát etinodiol-diacetát, -noretlnodrel, ITa-hldroxl-progeszteroa -tíídrogeszteron, dímetiszteron, etiniiősztrenol, norgesztrel, demegeszton, promegeszton,. msgesztrd-acetát, metaproterenoi, terbutaíin, aibuteroí, karbuteroi, rim-iterol, fenoléról, szoterenoi, nitroglicerin, Izoszorbid-dinltrát, Izoszorbídmononiírá-t, kínídln-szutfát, .prokain-amid, hendrofbmstíazíd, benztiazid., kiör-tiazid, nifedipin, mkardípsn, verapaml, diítíazem, fim old, propánotok kaptepríi, kleméin, prazozin-, koíin, acetil-kdín, metakdín, karbakol, befanekol, pitokarpirí, m-uszkarto, arekoiin, aiprazoíam, klőr-diazepoxld, kiörazeptát, haíazepam, oxazepam, prazepam, ktenazepam, ííurazppam, triazdam, iorazepam, diazepam, tíopropazát, kfór-proma^n, tríííupromazih·., mezorídazin, piperacetazln, tioridazín, scotofénazin, flufenazin, perfenaztn, írlbuoperazih, ktör-protíxén, tietlxén, halopertdoi, brőm-pendot, ioxapin, molindon, üdokain, létrákéin, cikíonín, dibukaln, prokain, -mepivakain, bupivakaín, etídokain, priiokain, benzokain, fentanil, buprenorfin, kodein, nikotin, papavenn, butorfanol, hidromorfön, eximorfcn, mekamilarolo, dlklofenak, íenoprotén, ffurbiprofén, Ibuprofén, ketoprofén, naproxen, piroxikanrs, δ-amíno-levuilnsav, deprersil, szelegilín, buszpiron vagy iizudd.

   ?. A 3, igénypont szerinti készítmény, amely 5-10 témeg% PVP-t tartalmaz.

   8. Az s. Igénypont szartntf készítmény, amely egy progesztáclés hatóanyag és egy ösztrogén keverékét tartalmazza.
7. 9. A 8. Igénypont szerinti készítmény, amely 71,3 tőmeg% polisziloxánt, δ tömeg% poiíakríiéiot, 10 tömeg% PVP-t, 3 tömeg% noretindron-acetátot és 0,7 tőmeg% ösztradiolt tartalmaz.
8. 10. A 8. Igénypont szerinti készítmény, amely 71,2 tömeg% polisziloxánt, 5 töme.g% poiiakriiéíot, 10 tömeg% PVP-t és 3 tömsg% noretindron-acetátot tartalmaz.
9. 11. A 6. igénypont szerinti készítmény, amely 28,2. tőmeg'% pokszííoxánt, 45,.3 tömeg'% poka kólától, 9,5 tőmag% PVP-t, 7 ídmeg% alprazoiamot és 10 tömeg% hatásfökozót tartalmaz..
10. 12. A 6, Igénypont-szerinti készítmény,, amely 12 tőmeg% polisziloxánt, 60 tömeg% pohakdlátot, 5 tőmeg% PVP-t és 10 tőmeg% albuterolt tartalmaz.
11. 13. A 6. igénypont szerinti készítmény,, amely 5 tömeg% poliszitoxént, 70 löroeg% poliskniátot, 5 tömegé PVP-t és 10 tömegé 5-emino-ievuiinsavat tartalmaz.
12. 14. A 8. igénypont szerinti készítmény, amely 52 tömegé® polisziloxánt, 20 tömeg% poliakrilátol, 10 tömeg% PVP-t és 5 tömeg% fentanlít tartalmaz.
13. 15. A 5, igénypont szerinti készítmény, amely 65 tömeggé polisziloxánt, 15 tömegéit poliakriiátot, 5 tőmeg% PVP-t és 1 δ tömegé® nikotint tartalmaz.
14. 16. A 6. igénypont szerinti készítmény, amely 85 tömeg% polisziloxánt, 15 tömeg-% poliakriiátot, 5 lömeg% PVP-t és 15 tőroegM szelegmínt tartalmaz.
15. 17. A S. igénypont szerinti készítmény, amely 5 tömeg% polisziloxánt, 80 tőmeg% poliakriiátot, 5 tömeg% PVP-t és 30 tömeg% ketoprofént tartalmaz.
16. 18. A 8. igénypont szerinti készítmény, amelyben a hatóanyag 17S-ösztrsdiol,

    13. Egy 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a készítmény üvegátalakulási hőmérséklete -70-0 ^cC.
17. 20. Egy 1. igénypont szerinti készítmény, amely tartalmaz továbbá haíásfokozőt.
18. 21. Egy 1. igénypont szerinti készítmény, amely tartalmaz továbbá agyagot.
19. 22. Egy 21. igénypont szerinti készítmény, amelyben az agyag bentonit
20. 23. Egy 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a hatóanyagot fíuoxetin, szertalin és paroxetin közöl választjuk.
21. 24. Egy 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a hatóanyag kionidint tartalmaz.
22. 25.. Egy 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a hatóanyag brómkríptín,. fizuríd vagy pörgő iid.
23. 26. £gy 1. igénypont, szerinti készítmény, amelyben a hatóanyag norgesztlmáí, norgesztrei, etinodial-diacetát vagy dezogesztrei.
24. 27, Egy 1. igénypont, szerinti készítmény, amelyben a hatóanyag ípszapíron és buszpiron,
25. 28, Egy 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a hatóanyag aiprazolamoí tartalmaz.
26. 29. Egy 1, igénypont szerinti készítmény, amelyben a hatóanyag klonazepámot tartalmaz.

    3Ό. Egy 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a hatóanyag klonidint tartalmaz.
27. 31. Egy 1. Igénypont szerinti készítmény, amelyben a hatóanyag fiudrokortízon-acetátot tartalmaz,
28. 32. Egy 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a hatóanyag ketoprofént tartalmaz.
29. 33. Egy 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a hatóanyag ösztradíplt tartalmaz.
30. 34. Transzdermáíís haíóanyag-leaöó rendszer, amely egy az előző· igénypontok bármelyike szerinti készítményt tartalmazó meghatározott geometriai alakú; lapot tartalmaz.
31. 35. Egy 34. igénypont szerinti rendszer, amely egyedi dózísegység formájú.
32. 36. Egy 34. Igénypont szerinti rendszer, amely tartalmaz továbbá a készítmény egyik felőlelére ráhelyezett hátlap-anyagot, ahol a hátlap anyaga lényegében áíjárhatatlao a hatóanyag számára, valamint egy felszabadító bélést a készítmények a hátoldallá} szembeni felületére ráhelyezve,
33. 37. Eljárás transzdermális' hatóanyag-leadáshoz való nyomásra, érzékeny tapadó készítmény előállítására, azzal Jellemezve, hogy az alábbi komponenseket összekeverjük:

    (1) egy górni, ahol a gumi a készítmény összes tömegének 8---94 tőmeg%-át teszi ki, (2| egy polfekrílát a készítmény össztömegére vonatkoztatva 2-85 tömegű mennyiségben, ahol a poliakriiát tömegaránya a gumihoz 2:98 és 98:4 közötti, (3) gyógyászatilag hatékony raennyíségö, transzdermális bsjultetásra szánt hatóanyag, vagy két vagy több hatóanyag keveréke, ahol a hatóanyag a készítmény összes tömegére vonatkoztatva 0,1-59 tőmeg%-a, és (4) : egv oldható poiivinii-plrroítdon, ahol az oldható PVP a készítmény összes tömegének 1-20 tomegű-a, a hatóanyag és az: oldható PVP tömegaránya 1:18 és W: közötti, és az oldható PVP mennyisége elegendő a hatóanyag teljes mennyiségének oldhatóvá tételére, amely hatóanyag olyan mennyiségben van jelen, amely nagyobb,· mint az olyan készítményben való oldhatósága,, ameiy gumit és poiiakrilátot tartalmaz, de oldható PVP-tnem tartalmaz,
34. 38. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelyben a hatóanyag enalaprll, enaiaprliát, fíuoxetsn, nifiuminsav, piroxlkam vagy szertralln.
35. 39. Nyomásérzékeny tapadó készítmény alkalmazása egy hatóanyag transzdermális bejuttatására szánt gyógyszer előállításában. ahol a készítmény a következők keverékét tartalmazza:

    (1) egy gumi ragasztó, ahol a gumi a készítmény összes tömegének 9-94 tÖmeg%~át teszt ki, (2) egy poiiskrlíát a készítmény össztömegére vonatkoztatva 2-85 töme-g% mennyiségben, ahol a políakrilát tömegaránya a gumihoz 2:98 és 96:4 közötti, (3) gyógyászatiiag hatékony mennyiségű, transzdermális bejuttatásra szánt hatóanyag vagy két vagy több hatóanyag keveréke, ahol a hatóanyag a készítmény összes tömegére vonatkoztatva 0,1-50 tömeg% mennyiségben van jelen, és (4) egy oldható polMnil-pírroildon, ahol az oldható PVP a készítmény összes tömegének 120 tömeg%-a, a hatóanyag és az oldható PVP tömegaránya 1 ;10 és 10:1 közötti, és az oldható PVP mennyisége elegendő a hatóanyag teljes mennyiségének oldhatóvá tételére., amely hatóanyag olyan mennyiségben van jelen, amely nagyobb, mint az olyan készítményben való oldhatósága, amely gumit és pdiakrílátot tartalmaz, dé-oldható PVP-t nem tartalmaz.
36. 40. Nyomásra érzékeny tapadó készítményt, tartalmazó transzdermális hatőanyagleadó rendszer, ahol a készítmény sz alábbiak keverékét tartalmazza:

    (a) egy nyomásra érzékeny tapadó anyag, amelyet az alábbiak közül választunk:

    0) pol'iizoprén, poílsztírol, polietilén, polibutadién, polietiiéén/butilén, sztlroi/butadíén, sztiroi-butadieén-sztiroi, szíírol-izoprén-sztsroi, szöroí-etílén/butíién-sztiroi blókk-kopoiimerek, butit gumi, poiitetrafluorettién, poiívínit-kiond, poiivtóiUdén-klor-id. poiíklor-opr-én, poiíakrsmitril és poiíklórd'ién és ezek keveréket, a nyomásra érzékeny tapadó készítmény Összes tömegére vonatkoztatva körülbelül 14 - körül beiül 04 % mennyiségben;

    (il) poliizöbutilén és keveréket, a nyomásra, érzékeny tapadó készítmény összes tömegére vonatkoztatva körülbelül 10 - körülbelül; 88 % mennyiségben;

    (ül) poissziioxán és keverékei, a nyomásra érzékeny tapadó készítmény összes tömegére vonatkoztatva körülbelül 5 - körülbelül 85 % mennyiségben;

    (b) oldható píivinilpirreíidoo a nyomásra érzékeny tapadó készítmény összes tömegérevonatkoztatva körülbelül t - körülbelül 20 % mennyiségben; és íc) egy hatóanyag vagy két vagy több hatóanyag keveréke.
37. 41. A 40. igénypont szerinti transzdermális hatóanyag-ieadé rendszer, ahol a nyomásra érzékeny tapadó anyag valamely poliszíioxán.
38. 42. A 40. Igénypont szerinti transzdérmátís hatóanyag-ieadé rendszer, ahol a hatóanyag egy szteroid.
39. 43. a 42. igénypont- szerinti transzdermális hatőanyag-ieadó rendszer, ahol a rendszer tartalmaz egy progeszteron hatóanyag és egy östrogén hatóanyag keveréket.
40. 44. A 48. Igénypont szeried transzdermális hatóany-ag-leadó rendszer, ahol a hatóanyag egy ne-m-szteroid gyuliadásgátló anyag.
41. 45, A 44. igénypont' szerinti transzdermáiís batóanyag-íeadó rendszer, ahol a. nern-szterdiö gyuliadésgátió anyagot az alábbiak közöl választjuk.: diktofenak.. fenöprofen, flurbíprofen, íbuprefen, ketoprofen, ketoroiak, nahumszton, naproxsn és piroxikám.
42. 48, A 42, igénypont szerinti' transzdermáiís hatöanyag-ieadó rendszer, ahol a hatóanyag valamely giükokortikoid, amelyet az alábbiak közűi választunk: aktometazon, bekíometazon, bétámetazon,. klobetazol, kartfzon, dezoníd, dezoximetazon, fiunizolid, fiuokinofon-aeeíonid, florandrenoiíd, memetazon-íurdát, pradnizoion és prednizon.