MXPA06003769A - Liberacion sostenida de moleculas farmacologicamente activas cargadas positivamente a partir de una matriz que contiene polimeros con atomos de oxigeno polarizados. - Google Patents

Abstract

Una composicion farmaceutica oral, que comprende uno o mas agentes farmaceuticamente activos, altamente solubles en agua positivamente cargados, tales como cloruro de trospio, y uno o mas polimeros que contienen atomos de oxigeno polarizados, por lo que el o los agentes activos forman una interaccion de ion-dipolo con el o los polimeros que pueden utilizarse para un sistema de liberacion inmediata, un sistema de liberacion extendida o un sistema de liberacion retardada.

Description

ESPUMAS EN AEROSOL TÓPICAS CAMPO DE LA INVENCIÓN Las espumas farmacéuticas son formas de dosificación presurizadas que contienen uno o más ingredientes activos que, después de la activación de la válvula, emiten una dispersión fina de materiales líquidos y/o sólidos en un medio gaseoso. Las formulaciones de espuma son generalmente fáciles de aplicar, son menos densas y se esparcen más fácilmente que otras formas de dosificación tópica. Las espumas pueden ser formuladas en varias formas para proporcionar funciones emolientes o secantes a la piel, dependiendo de los constituyentes de formulación. Por lo tanto, esta tecnología de suministro debe ser una adición útil al espectro de formulaciones disponibles para uso tópico; sin embargo, hasta ahora, solamente algunas están comercialíñente disponibles. El argumento más convincente para el uso de espumas es el fácil uso para el paciente y aceptación del consumidor. Formas de dosificación de espuma más usadas en dermatología han incorporado corticoesteroides a la fecha, aunque algunos productos también han sido usados para suministrar antisépticos, agentes anti-fúngicos, agentes antiinflamatorios, agentes anestésicos locales, emolientes de la piel y protectores (America Journal of Drug Delivery, 2003, vol. 1(1), pp. 71-75).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Existe un crecimiento en el interés en convertir tratamientos a espuma en aerosol o formulaciones en crema, las cuales penetran mejor la piel, proporcionan tratamiento más rápido y no dejan algún residuo grasoso en la piel o ropa, comparadas con los ungüentos convencionales. Hasta ahora, el gas propulsor más común usado en productos en aerosol es el clorofluorocarburo (CFC) , un agente que debilita el ozono. El tratado Internacional del Protocolo de Montreal firmado por 180 naciones, prohibe el uso de clorfluorocarburos (CFCs) como propulsores de aerosol y ordena la eliminación progresiva de agentes de CFC. Las formulaciones de aerosol revisadas o no nuevas pueden contener propulsores de CFC, se deben usar propulsores alternativos que son compatibles con el medio ambiente. Por lo tanto, los fabricantes deben reformular o modificar los productos existentes para no usar propulsores de CFC, mientras se mantienen aspectos importantes de la formulación previa, tales como exactitud de suministro, estabilidad, etc. El principal sustituto de CFC es el gas propulsor conocido como hidrofluoroalcano o HFA. Aunque los propulsores de hidrocarburos (debido a su efecto mínimo debilitante del ozono) pueden ser usados en la manufacturación de espumas f rmacéuticas, estos propulsores no o son adecuados para uso humano puesto que son inflamables. Tal como el caso con los propulsores de CFC, hidrofluoroalcanos (HFAs) que poseen alta estabilidad química, pueden ser usados como un sustituto primario para hidrocarburos. Ejemplos de HFAs son 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA-134a) y 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (HFA-227) . Hidrofluoroalcanos (HFAs) también a menudo son referidos como hidrocarburos (HFCs) y estos términos son usados intercambiablemente. Puesto que reemplazar un componente de cualquier formulación significa introducir nuevas propiedades, y los HFAs difieren en su polvo de solvatación de los CFCs e hidrocarburos, proporcionar desempeño reproducible de aerosoles formulados para uso farmacéutico, representa una tarea desafiante. A menudo un co-solvente (tal como etanol) necesita ser incorporado en la formulación para producir un producto estable (Pharmaceuticals Aerosols, Junio 2003, p. 21) . Tales formulaciones, sin embargo, tienen un número de aspectos indeseables. Co-solventes de alcohol pueden secar e irritar la piel. La Patente Estadounidense No. 6,126,920, sugiere que el uso de co-solventes de alcohol puede conducir a quemadura, comezón e irritación observada en el uso de espumas tópicas para suministrar betametasona. Además, alcoholes volátiles son altamente irritantes a las membranas mucosas . Las formulaciones que contienen alcoholes volátiles, asi como también alcanos, son potencialmente riesgosos para la seguridad debido a la alta inflamabilidad del producto. Sin embargo, las características de inflamabilidad del producto requieren precauciones costosas durante la manufacturación, y pueden requerir ambientes controlados para almacenaje y para eliminación de contenedores después del uso. Por ejemplo, el documento WO 85/01876 describe los riesgos de incendio asociados con alcohol y alcanos que contiene las formulaciones de espuma en aerosol. Es por lo tanto un objeto de la invención, proporcionar formulaciones en aerosol de espuma tópica libres de alcohol que usan hidrofluoroalcanos (HFAs) como el propulsor.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se proporciona una espuma en aerosol libre de alcohol tópica estable. La formulación que forma la espuma incluye un propulsor de HFA y un agente activo en una emulsión. La emulsión tiene una fase aceitosa y una acuosa, es decir, fase que contiene agua. El agente activo puede estar presente en cualquier fase o dispersado en la emulsión. La fase aceitosa puede consistir al menos en parte, del propulsor de HFA. Cualquiera o tanto la fase aceitosa como la fase acuosa pueden contener uno o más tensoactivos, emulsificadores, estabilizadores de emulsión, amortiguadores y otros excipientes. En una modalidad alternativa, la fase acuosa contiene un agente activo soluble en agua, por ejemplo, un anestésico local y la fase aceitosa contiene un segundo agente activo insoluble en agua. La espuma es estable en la piel, por ejemplo, por al menos 10 minutos a temperatura corporal, y desaparece en la piel al frotarla o después de la permanencia prolongada. La formulación tiene la ventaja de incluir propulsor de hidrocarburo no-inflamable inerte, sin requerir el uso de co-solventes o co-propulsores adicionales. La composición es administrada como una dosis medida que puede ser aplicada a la piel y membranas mucosas .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto, basado en estudios con una espuma en aerosol tópica de acetato de hidrocorticoesteroide, que un propulsor de hidrocarburo puede ser reemplazado con un propulsor de HFA sin cualquier otro cambio a la formulación. De manera importante, no se agrega etanol a la formulación. Esto es debido al hecho de que una emulsión que contiene fármaco, agua al 86% (p/p) , predominantemente acuosa, se usa para preparar la espuma en aerosol tópica de acetato de hidrocortisona. Otros dos fármacos estructuralmente y funcionalmente diferentes (lidocaina e itraconazol) , son formulados similarmente y se encontró que, de hecho, se pueden obtener formulaciones de espuma en aerosol de HFA libre de alcohol estables, cuando se usan emulsiones predominantemente acuosas que contienen fármaco.

I . Formulación a. Propulsores El propulsor gaseoso consiste principalmente de hidrofluoroalcanos (HFAs) . Propulsores adecuados incluyen HFAs tales como 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y 1 , 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano (HFA 227), pero las mezclas y aditivos de estos y otros HFA que son actualmente aprobados o pueden llegar a ser aprobados para uso medico, son adecuados. Los propulsores preferiblemente no son gases propulsores de hidrocarburos los cuales pueden producir vapores inflamables o explosivos durante la atomización. Además, las composiciones preferiblemente contienen alcoholes no volátiles, los cuales pueden producir vapores inflamables o explosivos durante el uso. b. Agentes Activos El agente activo puede ser cualquier material que tiene un efecto deseado cuando se aplica tópicamente a un mamífero,- particularmente un humano. Clases adecuadas de agentes activos incluyen agentes anti-inflamatorios, anestésicos tópicos, antibióticos tópicos que incluyen agentes anti-fúngicos y combinaciones de los mismos . El agente anti-inflamatorio puede ser un corticoesteroide o un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal (NSAID) . Corticoesteroides adecuados incluyen dipropionato de alclometasona, amcinonida, dipropionato de beclametasona, benzoato de betametasona, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, budesonida, propionato de clobetasol, butirato de clobetasona, desonida, desoxiiuetasona, diacetato de diflorasona, valerato de diflucortolona, pivalato de flumetasona, acetonido de fluclorolona, acetonido de fluocinolona, fluocionoide, fluocortin butilo, flucortolonas, acetato de fluprednideno, flurandrenolona, halcinonido, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, acetato de metilprednisolona, furoato de nometasona, acetonido de triameinolona y compuestos base des-esterificados, ásteres de compuestos base, sales de los mismos y combinaciones de los mismos, ün corticoesteroide preferido es hidrocortisona o un éster de alquilo inferior farmacéuticamente aceptable. NSAID adecuados incluyen diclofenaco, ibuprofeno, ácido acetisalicílico, piroxicam, cetoprofeno, felbinaco y bencilamina . Tales NSAID pueden estar presentes con o sin un anti-inflamatorio de tipo hidrocortisona. Anestésicos adecuados incluyen los compuestos de aminoacilanilida tales como lidocaina, prilocaina, bupivacaina, levo-bupivacaina, ropivacaína, mepivacaina y compuestos anestésicos locales relacionados que tienen varios sustituyentes en el sistema de anillo o nitrógeno de amina; los compuestos de benzoato de aminoalquilo, tales como procaina, cloroprocaina, propoxicaina, hexilcaína, tetracaina, ciclometicaina, benoxinato, butacaina, proparacaina, butambeno, y compuestos anestésicos locales relacionados; cocaina y compuestos anestésicos locales relacionados; compuestos de amino carbonato tales como diperodon y compuestos anestésicos locales relacionados; compuestos de N-fenilamidina tales como fenacaina y compuestos anestésicos relacionados; compuestos de N-aminoalquil amida tales como dibucaina y compuestos anestésicos locales relacionados; compuestos de aminocetona tales como falicaína, diclonina y compuestos anestésicos relacionados; y compuestos de amino éter tales como pramoxi a, dimetisoquieno y compuestos anestésicos locales relacionados; y ésteres del ácido para-amino benzoico tales como benzocaina. Otros anestésicos locales adecuados incluyen cetocaina, dibucaina, ametocaina, propanacaina y propipocaína. Un anestésico preferido es pramoxina. En una modalidad, el agente activo es un antibiótico, particularmente un agente antifúngico. Agentes anti-fúngicos adecuados incluyen clotrimazol, econazol, cetoconazol, itraconazol, miconazol, oxiconazol, sulconazol, butenafina, naftifina, terbinafina, ácido undecilinico, tolnaftato, niestatina y nitrato de sertaconazol . Cualquier antibiótico tópico convencional puede ser usado; por ejemplo, el ácido fusidico como agente antibacteriano o el aciclovir como agente antiviral. c. Emulsión Una emulsión es una preparación de un liquido distribuido en glóbulos pequeños a través del cuerpo de un segundo liquido. El liquido dispersado es la fase discontinúa, y el medio de dispersión es la fase continúa. Cuando el. aceite es el liquido dispersado y una solución acuosa es la fase continúa, se conoce como una emulsión aceite en agua, mientras que cuando agua o una solución acuosa es la fase dispersada y aceite o sustancia oleaginosa es la fase continúa, se conoce como una emulsión agua en aceite. La fase aceitosa puede consistir al menos en parte, de un propulsor de HFA. Cualquiera o tanto la fase aceitosa como la fase acuosa pueden contener uno o más tensoactivos, emulsificadores, estabilizadores de emulsión, amortiguadores y otros excipientes. Excipientes preferidos incluyen tensoactivos, especialmente tensoactivos no iónicos; agentes emulsificantes, especialmente ceras emulsificantes; y materiales no acuosos no volátiles líquidos, particularmente glicoles tales como propilenglicol. La fase aceitosa puede contener otros excipientes aceitosos farmacéuticamente aprobados. Por ejemplo, materiales tales como aceite de ricino hidroxilado o aceite de sésamo, pueden ser usados en la fase aceitosa como tensoactivos o emulsificadores - d. Excipientes Amortiguadores preferiblemente amortiguan la composición desde un pH de aproximadamente 4 hasta un pH de aproximadamente 7.5, más preferiblemente desde un pH de aproximadamente 4 hasta pH de aproximadamente 7, y mayormente preferiblemente desde un pH de aproximadamente 5 hasta un pH de aproximadamente 7. En una modalidad preferida, el amortiguador es trietanolamina. Pueden ser usados preservativos para prevenir el crecimiento de hongos y microorganismos. Agentes antimicrobianos y antifúngicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sodio, propionato de sodio, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, cloruro de cetipiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico y trimerosal.

II. Método para Elaborar la Formulación a. Método para Preparar el Concentrado de Emulsión La fase aceitosa se prepara mezclando juntos el (los) tensoactivo (s ) y emulsificador (es) y fusionándolos. La fase acuosa se prepara separadamente disolviendo los preservativos en agua con calentamiento. La fase acuosa se agrega a la fase aceitosa con mezclado de alto corte continúo para producir una emulsión lechosa. La emulsión es enfriada y el pH se ajusta por la adición de un amortiguador . El agente activo puede ser ya sea pre-disuelto en fase acuosa u orgánica o suspendido/dispersado en la emulsión final. La concentración del (los) tensoactivo (s) en el concentrado es desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 5% en peso de la composición final. La concentración del (los) emulsificado (es) es desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 5% en peso de la composición final. La concentración del (los) amortiguador (es) es desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 5% en peso de la composición final y la concentración del (los) estabilizador (es) es desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 15% en peso de la composición f nal . Los excipientes de formulación comunes y métodos para preparar una espuma en aerosol, se pueden encontrar en Remington, The Sciences and Practice of Pharmacy (20ava. Edición, Lippincott, Williams & Wilkins) . b. Métodos para Preparar la Formulación La composición del agente activo es de aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 30% en peso de la composición final. Específicamente, la concentración de anti-inflamatorios es desde aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 10% en peso para corticoesteroides y desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 3% en peso para NSAID. La concentración de anestésicos tópicos es desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 10% en peso y la concentración anti-hongos y otros antibióticos es desde aproximadamente 0.3% hasta aproximadamente 5% en peso. El anestésico tópico es preferiblemente disuelto en la fase acuosa. El concentrando de emulsión se coloca en latas a presión, preferiblemente latas de aluminio revestidas para prevenir la corrosión, tales como latas revestidas de epoxi. La tapa y aparatos dispensadores están engarzados en el lugar. La lata es cargada con el propulsor al nivel expresado, por ejemplo, agregando 30 gramos de propulsor por 70 gramos de emulsión. Al tiempo de la aplicación, la mezcla de la emulsión con el propulsor puede ser asegurada sacudiéndola, opcionalmente con la ayuda de una perlilla mezcladora- El dispensador puede ser medido o no medido (continuo) . Se prefiere la dispensión medida para materiales altamente activos tales como hidrocortisona y otros esteroides. La lata puede ser colocada ya sea para atomizado "al revés" con la válvula en la parte inferior, o la lata puede tener un tubo de inmersión, de manera que la espuma puede ser atomizada mientras la lata está vertical con la válvula en la parte superior. La concentración del (los) propulsor (s) de HFA es de aproximadamente 10% hasta aproximadamente 60% en peso de la composición final, más preferiblemente de aproximadamente 20% hasta aproximadamente 50% en peso de la composición final. En una modalidad preferida, el concentrado de emulsión es mezclado con un propulsor de HFA, asi que la formulación final en una lata de aerosol comprende de aproximadamente 50% hasta aproximadamente 80% del concentrado y aproximadamente 20% hasta aproximadamente 50% del propulsor. En una modalidad más preferida, la formulación final en una lata de aerosol contiene 70% del concentrado y 30% de propulsor.

III. Forma de Administración a. Método de Administración a un Paciente La formulación es administrada a la piel o membranas mucosas de un paciente para tratar una enfermedad de la piel o membranas mucosas. Una cantidad seleccionada del producto es dispensada de la lata de aerosol, preferiblemente sobre el sitio a ser tratado. Para agentes activos no críticos, la espuma puede ser administrada en la palma de la mano (lo último es también preferido cuando el sitio de aplicación no es visible) . La cantidad a ser suministrada puede ser determinada por la prescripción del médico o como se indica en las instrucciones para productos sin prescripción. De forma alternativa, puede ser administrada una dosis fija usando un dispensador de medición. La espuma es frotada en la piel en el sitio a ser tratado. Si el contacto con la mano se debe evitar, se puede usar un guante; o, la espuma se puede dejar en el lugar, en donde eventualmente colapsará y suministra el ingrediente activo a la superficie de la piel.

Ejemplos EJEMPLO 1. Espuma en Aerosol Tópica para el Suministro Acetato de Hidrocortisona A. Concentrado 1. La fase aceitosa se prepara mezclando alcohol acetilico, Estearet-10, y cera emulsificante y calentando a 70-80°C para fusionarlos. 2. La fase acuosa se prepara separadamente disolviendo los parabenos en aproximadamente 80% de agua, listada anteriormente con calentamiento hasta aproximadamente 70-80°C. La fase acuosa se agrega a la fase aceitosa con mezclado de alto corte continuo para producir una emulsión lechosa. 4. La emulsión se enfría a aproximadamente 30-40°C; la emulsión es espesa pero permanece un líquido. 5. El pH se ajusta si es necesario, por la adición de trietanolamina. 6. Separadamente, la hidrocortisona es suspendida en propilenglicol y tratada para eliminar cualquiera de los agregados grandes. En una operación a pequeña escala, la mezcla es molida. El tamaño de partícula de hidrocortisona final es bastante pequeño para permitir la aerosolización, por ejemplo, de menos de aproximadamente 20 micrones en diámetro, preferiblemente menos de aproximadamente 10 micrones, más preferiblemente, menos de aproximadamente 5 micrones. 7. Se agrega la suspensión de hidrocortisona a la emulsión con mezclado. 8. La formulación es llevada al peso final con la adición de agua. La cantidad de trietanolamina es sensible a las porciones particulares de ingredientes, y la cantidad agregada determina el pH final del producto. El pH preferido en esta formulación es de aproximadamente pH 4 hasta aproximadamente 7.

B. Propulsor El concentrado se coloca en una lata de rocío de aerosol, y la lata se carga con ya sea mezcla de isobutano-propano o con HFA 134a, de manera que la composición es de aproximadamente 70% concentrado y 30% propulsor (se agregan 3 gramos de propulsor por 7 gramos del concentrado) .

EJEMPLO 2. Espuma en Aerosol Tópica para el Suministro de Lidocaina A. Concentrado B. Propulsor La fórmula anterior se coloca en una lata de rocío de aerosol, y la lata se carga con HFA 134a, de manera que la composición es de aproximadamente 70% concentrado y 30% de HFA, es decir, se agregan 3 gramos de propulsor por 7 gramos del concentrado. La composición es mezclada y dispensada esencialmente como se describe en el Ejemplo 1. Una formulación que incorpora tanto un anti-inflamatorio como anestésico podría ser útil en el tratamiento de condiciones inflamatorias de la piel.

EJEMPLO 3. Una Espuma en Aerosol Tópica para el Suministro de Itraconazol B. Propulsor La fórmula anterior se coloca en una lata de rocío de aerosol, y la lata se carga con HFA 134a, de manera que la composición es de aproximadamente 50% concentrado y 50% de HFA, es decir, se agregan 5 gramos de propulsor por 5 gramos del concentrado, la composición es mezclada y dispensada esencialmente como se describe en el Ejemplo 1. A menos que se defina de otra forma, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento, tienen los mismos significados como comúnmente se entenderá por un experto en la técnica a la cual pertenece la invención descrita. Las publicaciones citadas en este documento y el material para los cuales están citados, son específicamente incorporadas por referencia. Aquellos expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de determinar usando no más que la experimentación de rutina, muchos equivalentes a las modalidades específicas de la invención descrita en este documento. Tales equivalentes son propuestos para estar abarcados por las siguientes reivindicaciones .

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la presente se considera como novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Una formulación en aerosol de espuma tópica, caracterizada porque comprende (a) un agente o agentes activos solubilizados o dispersados en una emulsión de aceite y agua, en ausencia de alcoholes inferiores volátiles; y (b) un propulsor de hidrofluoroalcano.

2. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente activo es seleccionado del grupo que comprende agentes antiinflamatorios, anestésicos tópicos, antibióticos tópicos, agentes anti-fúngicos y combinaciones de los mismos.

3. La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el agente activo es un agente anti-inflamatorio .

4. La formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el agente anti-inflamatorio se selecciona del grupo que consiste de dipropionato de alclometasona, amcinonida, dipropionato de beclametasona, benzoato de betametasona, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, budesonida, propionato de clobetasol, butirato de clobetasona, desonida, desoximetasona, diacetato de diflorasona, valerato de diflucortolona, pivalato de flumetasona, acetonido de fluclorolona, acetonido de fluocinolona, fluocionoide, fluocortin butilo, flucortolonas, acetato de fluprednideno , flurandrenolona, halcinonido, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, acetato de metilprednisolona, furoato de nometasona, acetonido de triamcinolona, diclofenaco, ibuprofeno, ácido acetisalicílico, piroxicam, cetoprofeno, felbinaco, bencilamina y combinaciones de los mismos.

5. La formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque la concentración del agente anti-inflamatorio es desde aproximadamente 0.01% hasta 10%.

6. La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el agente activo es un anestésico tópico.

7. La formulación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el anestésico tópico se selecciona del grupo que consiste de lidocaina, prilocaina, bupivacaina, levobupivacaina, ropivacaina, mepivacaina, procaina, cloroprocaina, propoxicaina, hexilcaina, tetracaina, ciclometicaina, benoxinato, butacaina, proparacaina, butambeno, diperodon, fenacaina, falicaina, diclonina, pramoxina, dimetisoquieno, benzocaina, ametocaina, dibucaína, cetocaina, propanocaina, propipocaina y combinaciones de los mismos.

8. La formulación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la concentración del anestésico es desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 10%.

9. La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el agente activo es un agente antibiótico o antifúngico.

10. La formulación de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el agente fúngico se selecciona del grupo que consiste de clotrimazol, econazol, cetoconazol, itraconazol, miconazol, oxiconazol, sulconazol, butenafina, naftifina, terbinafina, ácido undecilinico, tolnaftato, niestatina, y nitrato de sertaconazol .

11. La formulación de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque la concentración del agente antifúngico o antibiótico es desde aproximadamente 0.3% hasta 5%.

12. Un método para elaborar una formulación de espuma tópica que contiene HFA libre de alcoholes inferiores volátiles, caracterizada porque comprende (a) elaborar una emulsión aceite en agua con una fase acuosa, predominantemente de más del 50%, (b) ya sea disolver un fármaco o fármacos en la ' 5 fase acuosa o aceitosa antes de la emulsificación o agregar fármacos no solubles en agua ni solubles en aceite a la emulsión para formar una dispersión en la emulsión, y (c) añadir un HFA a la emulsión.

13. Una formulación de espuma tópica que contiene 10 HFA libre de alcoholes inferiores volátiles producida por el método de conformidad con la reivindicación 12.