DE10137162A1

DE10137162A1 - Matrixkontrolliertes transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Pramiprexol und Ropinirol

Info

Publication number: DE10137162A1
Application number: DE10137162A
Authority: DE
Inventors: Cornelia Beier; Martina Wilhelm
Original assignee: Hexal AG
Current assignee: Hexal AG
Priority date: 2001-07-30
Filing date: 2001-07-30
Publication date: 2003-02-20
Also published as: CA2455852A1; EP1414448A1; WO2003011291A1; US20040253299A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein wirkstoffhaltiges, transdermales therapeutisches System mit einem Reservoir zur Verabreichung von Pramipexol, Ropinirol, deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder Derivate.

Description

Pramipexol [2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol] wird vornehmlich zur Therapie der Parkinson-Krankheit eingesetzt. Als Dopamin-Agonist bindet es mit hoher Selektivität und Spezifität an die D₂- und D₃-Rezeptoren. Durch die Stimulierung der Dopaminrezeptoren im Corpus striatum bewirkt Pramipexol eine Verringerung der motorischen Störungen, die bei Morbus Parkinson auftreten. Bei oraler Gabe liegt die Tagesdosis an Pramipexol zwischen 1,5 und 4,5 mg. Die Bioverfügbarkeit ist 90%. Jedoch ist bereits eine Applikation geringer Mengen an Pramipexol mit erheblichen Nebenwirkungen beim Patienten verbunden.

Ropinirol [4-(2-di-n-propylaminoethyl)-2-(3H)-indolon] wird als selektiver Dopamin-Agonist mit Wirkung auf die D₂-Rezeptoren ebenfalls für die Behandlung der Parkinson-Krankheit verwendet. Die Tagesdosis beträgt bei oraler Applikation 0,3-30 mg. Die Bioverfügbarkeit liegt bei 50%.

Mit Hilfe eines transdermalen therapeutischen Systems können die Nebenwirkungen, die bei oraler Gabe von Pramipexol oder Ropinirol auftreten, umgangen werden. Eine transdermale Applikation hat zudem den Vorteil, daß der Wirkstoff nach der Permeation durch die Haut direkt systemisch zur Wirkung kommt, wodurch ein konstanter Blutplasmaspiegel garantiert werden kann. Auch wird eine hepatische Metabolisierung des Wirkstoffes umgangen, d. h. die Leber wird entlastet. Gastrointestinale Nebenwirkungen werden vermieden. Die, im Gegensatz zur oralen Darreichung, einfache und bequeme Anwendung von Pflastern, die über mehrere Tage ihre volle Wirksamkeit beibehalten, ist ein Gewinn für den Patienten. Da das System extern appliziert wird, kann es ohne Wechsel sehr lange seine ihm zugedachte Funktion erfüllen.

Aus EP-B1-0 428 038 ist bereits ein transdermales System mit einem Gehalt an Pramipexol und

a) einer wirkstoffundurchlässigen Rückschicht (Backing Layer), die gleichzeitig als Deckpflaster ausgebildet ist,
b) einem wirkstoffhaltigem Reservoir (bevorzugtes Trägermaterial für den Wirkstoff ist ein emulsionspolymersiertes Polyacrylat des Typs Eudragit NE 30 D^R der Firma Röhm GmbH Darmstadt) und
c) einer abziehbaren Schutzfolie (Release Liner)

bekannt.

Ein gemäß EP-B1-0 428-038 hergestelltes TTS besitzt, aufgrund der Tenside, die bei einem emulsionsstabilisierten Polyacrylat verwendet werden, keine ausreichende Stabilität des Wirkstoffs. In dieser Matrix zersetzt sich Pramipexol sehr rasch unter Verfärbung. Zudem kristallisiert der Wirkstoff aus. Damit hat dieses Pflaster keine ausreichende Lagerstabilität.

Für ein matrixkontrolliertes transdermales therapeutisches System mit einem Gehalt an Pramipexol und Polyacrylat(en) als selbstklebende Matrixmaterial(ien) wurde gefunden, daß der Wirkstoff unabhängig von der eingesetzten Menge innerhalb von 24 Stunden zu 90% freigesetzt wird. D. h. die Tragedauer dieser Pflaster würde nur einen Tag betragen.

Mit WO 99/49853 wird ein feuchtigkeitsaktivierbares transdermales therapeutisches System vorgeschlagen, bei dem Ropinirol Hydrochlorid zusammen mit einem, in Wasser basisch reagierenden Aktivator, wie beispielsweise hydratisiertes Natriumsilikat, in eine Matrix eingearbeitet wird. Aus dem stabilen, schlecht permeierenden Ropinirol Hydrochlorid wird die instabile Ropinirol Base, die gute Permeationseigenschaften aufweist, erst auf der Haut durch den Zutritt von Feuchtigkeit freigesetzt. Die Wirkstofffreisetzung und somit auch die Wirkstoffpermeation ist also abhängig von der Hautfeuchtigkeit, was unter Umständen zu unregelmäßigen Permeationraten und damit zu schwankenden Blutspiegel führen kann.

Reservoir-TTS mit einem Gehalt an Ropinirol werden in WO 96/39136 und WO 97/11696 beschrieben.

Nach WO 96/39136 wird ein Reservoir mit Ropinirol Base, Salz/Proylenglycol (1 : 1), eine Membran aus Ethylen-Vinylacetat-Copolymer und eine Silikon-Klebeschicht verwendet. Für ein 30 cm² Pflaster ergibt die in vitro Permeation durch Menschenhaut eine Tagesdosis von 300 µg.

WO 97/11696 beschreibt ein Pflaster, bestehend aus einer Deckschicht (Polyester), Silikonklebeschicht, Reservoir (Lösung aus Ropinirol Hydrochlorid, Ölsäure/Polyethylenglycol bzw. Polyethylenglycolmonolaurat/Polyethylenglykol in einem superabsorbierendem Material), Silikonklebeschicht und einer Abziehfolie.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Reservoir-TTS mit einem Gehalt an Pramipexol, Ropinirol, deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder Derivate, dessen Stabilität bezüglich des Abbaus des Wirkstoffes den zulassungstechnischen Anforderungen entspricht, wobei die Gesamtmenge des Wirkstoffes über einen Zeitraum von mind. 3 Tagen freigesetzt werden soll.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß ein Reservoir-TTS mit Pramipexol, Ropinirol, deren Salze oder Derivate, ggf. unter Zusatz von Chelatbildnern oder Antioxidantien als Stabilisatoren, weitgehend stabil gegen Zersetzung ist und eine Wirkstofffreisetzung über 3 Tage oder mehr aufweist.

Ein Reservoir-TTS besteht aus einer undurchlässigen Deckschicht, einem wirkstoffhaltigen Reservoir oder einer Reservoirschicht, einer semipermeablen Membran, einer fakultativen Haftklebeschicht und einer abziehbaren Schutzschicht.

Als undurchlässige Deckschicht kommen Folien aus Acetal, Acrylat, Acrylonitril-Butadien- Styrol, Acrylonitril (Methyl Methacrylat) Copolymer, Acrylonitril Copolymer, Ethylen Ethyl Acrylat, Ethylen Methyl Acrylat, Ethylen Vinyl Acetat, Ethylen Vinyl Acetat Copolymer, Ethylen Vinylalkohol Polymer, Ionomere, Nylon (Polyamid), Nylon (Polyamid) Copolymer, Polybutylen, Polycarbonat, Polyester, Polyethylenterephthalat, thermoplastisches Polyester Copolymer, Polyethylen Copolymer (high density), Polyethylen (high-molecular-weight, high-density), Polyethylen (intermediate-molecular-weight, high-density), Polyethylen (linear low density), Polyethylen (low density), Polyethylen (medium density), Polyethylenoxid, Polyimid, Polypropylen, Polypropylen (coated), Polypropylen (oriented), Polystyrol, Polyurethan, Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid und/oder Styrol- Acrylonitril in Frage, die bei Bedarf metallisiert oder pigmentiert werden können.

Für die abziehbare Schutzschicht kommen Polyethylenterephthalat, Polyester, Polyethylen, Polypropylen, Polysiloxan, Ethylenvinylacetat, Polyurethan, oder Papier, oder ein Gemisch aus diesen in Betracht, meistens mit Silikon-, Fluorosilikon- oder Fluorocarbonbeschichtung.

Das Reservoir enthält Pramipexol, Ropinirol, deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze oder Derivate sowie ein oder mehrere Lösungsmittel, in dem der Wirkstoff, Permeationsförderer, Lösungsvermittler, Stabilisatoren, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Verdickungsmittel und/oder übliche Membransystem- bzw. Reservoirpflaster-Hilfsmittel gelöst sind. Das Reservoir bzw. die Reservoirschicht wird durch die Trägerfolie und die Membran gebildet. Bei dem Wirkstoffträger (= Lösungsmittel) kann es sich um einen niedermolekularen, einwertigen Alkohol, wie Ethanol, 1-Propanol, Isopropanol, einen niedermolekularen, mehrwertigen Alkohol, beipielsweise Propylenglycol oder um einen Ester, wie Isopropylmyristat handeln oder um deren Gemische, ggf. auch als wässrige Mischung.

Unter pharmazeutisch unbedenklichen Salzen von Pramipexol oder Ropinirol werden Säureadditionssalze verstanden. Diese erhält man durch die Reaktion des in der freien Basenform vorliegenden Wirkstoffes mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren. Pharmazeutisch unbedenkliche Säuren sind anorganische Säuren (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure) oder organische Säuren (z. B. Essig-, Propion-, Hydroxyessig-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malein-, Malon-, Bernstein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon-, p- Toluolsulfon-, Cyclohexansulfamin-, Salicyl-, p-Aminosalicyl- und Pamoatsäure). Ebenso als Säureadditionssalze werden Solvate mit dem Wirkstoff bezeichnet. Derartige Solvate sind z. B. Hydrate, Alkoholate und dergleichen.

Die in dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System eingesetzte Menge an Pramipexol, Ropinirol, deren Salze oder Derivate reicht von 2 bis 30 Gew.% in der Fülllösung.

Als Stabilisatoren lassen sich Antioxidantien, wie Vitamin E, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat und/oder Chelatbildner, wie Dinatrium-Ethylendiamintetraessigsäure, Kalium- oder Natriumcitrat verwenden.

Die Membran, die üblicherweise aus inerten Polymeren, insbesondere auf Basis von Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylacetat, Polyamid, Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren und/oder Silikon, besteht, kann je nach Porengröße eine die Wirkstofffreisetzung kontrollierende Wirkung haben. Bevorzugt wird Polyethylen verwendet.

Für die Haftklebeschicht kann man ein druckempfindliches Klebemittel beispielsweise auf Polyurethanbasis, Polyisobutylenbasis, Polyvinyletherbasis, Silikonbasis, Polyacrylatbasis oder ein Gemisch aus diesen wählen.

Bei dem Klebemittel auf Silkonbasis kann es sich um Silikonkleber handeln, welche auf zwei Hauptbestandteilen basieren: Ein Polymer, insbesondere Polydimethylsiloxan bzw. Polydimethyldiphenylsiloxan und ein Harz mit dreidimensionaler Silikatstruktur. Bei der Herstellung eines Silikonklebers erfolgt eine Kondensationsreaktion zwischen Polymerketten und Harz, da beide endständige Silanolgruppen aufweisen. Das Mischungsverhältnis Harz zu Polymer sowie der Grad an Silanolfunktionalität bestimmen die physikalischen Eigenschafen der Silikonkleber; vgl. beispielsweise Sobieski, et al., "Silicone Pressure Sensitive Adhesives", Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology, 2^nd ed., pp. 508-517 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New sive Technology, 2^nd ed., pp. 508-517 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989).

Ein weiteres Beispiel für ein druckempfindliches Klebemittel auf Silikonbasis ist trimethyliertes Siliciumdioxid, das mit Polydimethylsiloxan mit endständigen Trimethylsiloxy-Gruppen behandelt worden ist.

Bei den Klebemitteln auf Acrylatbasis kann es sich um ein beliebiges Homopolymer, Copolymer oder Terpolymer, bestehend aus verschiedenen Acrylsäurederivaten handeln.

So können die Polyacrylate Polymere eines oder mehrerer Monomere von Acrylsäuren und anderen copolymerisierbaren Monomeren sein. Außerdem können die Acrylatpolymere Copolymere von Alkylacrylaten und/oder -methacrylaten und/oder copolymerisierbaren sekundären Monomeren oder Monomeren mit funktionellen Gruppen umfassen. Verändert man den Betrag jeder Sorte, die als Monomer hinzugefügt ist, können die kohäsiven Eigenschaften der daraus resultierenden Acrylatpolymere verändert werden. Im allgemeinen besteht das Acrylatpolymer aus mindestens 50 Gew.-% eines Acrylat-, Methacrylat-, Alkylacrylat- oder Alkylmethacrylat-Monomers, 0 bis 20% eines funktionellen Monomers, copolymerisierbar mit Acrylat und 0 bis 50% eines anderen Monomeren.

Im folgenden sind verschiedene Acrylatmonomere, wie z. B. Acrylsäure, Methacrylsäure, Butylacrylat, Butylmethacrylat, Hexylacrylat, Hexylmethacrylat, Isooctylacrylat, Isooctylmethacrylat, Glycidylmethacrylat, 2-Hydroxyethylacrylat, Methylacrylat, Methylmethacrylat, 2-Ethylhexylacrylat und 2-Ethylhexylmethacrylat, aufgeführt, die alleine oder in Mischung polymerisiert werden können.

Zusätzlich können funktionelle Monomere, die mit den oben genannten Acrylaten copolymerisierbar sind, wie beispielsweise Acrylsäure, Methacrylsäure, Hydroxyethylacrylat, Hydroxypropylacrylat, Acrylamid, Dimethylacrylamid, Acrylnitril, Dimethylaminoethylacrylat, Dimethylaminoethylmethacrylat, tert.-Butylaminoethylacrylat, ter.-Butylaminoethylmethacrylat, Methoxyethylacrylat, Vinylacetat und Methoxyethylmethacrylat, zur Copolymerisierung eingesetzt werden.

Die druckempfindlichen Klebemittel auf Acrylat- oder Silikonbasis können alkoholresistent sein, beispielsweise ein alkoholresistenter Polyacrylatdruckhaftkleber.

Die Haftklebeschicht kann flächendeckend oder ringförmig auf der Membran aufgebracht sein.

Als Permeationsförderer und/oder Lösungsvermittler lassen sich ein- und/oder mehrwertige aliphatische, cycloaliphatische und/oder aromatisch-aliphatische Alkohole mit jeweils bis zu acht C-Atomen, z. B. Ethanol, 1,2-Propandiol, Dexpanthenol und/oder Polyethylenglykol; Alkohol/Wasser-Gemische; gesättigte und/oder ungesättigte Fettalkohole mit jeweils 8-18 C-Atomen; Terpene; z. B. Cineol, Carveol, Menthon, Trepineol, Verbenon, Menthol, Limonen, Thymol, Cymen, Terpinen-4-ol, Neomenthol, Geraniol, Fenchon; Gemische aus Terpenen und Ethanol und/oder Propylenglykol; Teebaumöl; gesättigte und/oder ungesättigte cyclische Ketone; Alkyl-Methylsulfoxide; gesättigte und/oder ungesättigte Fettsäuren mit jeweils 8-18 C-Atomen; deren Ester und Salze; natürliches Vitamin E (Copherol® F1300); synthetisches Vitamin E und/oder Vitamin E-Derivate; Sorbitanfettsäureester und ethoxylierte Sorbitanfettsäureester; Azone (Laurocapram); Azone gemischt mit Alkoholen; Harnstoff; 1-Alkylpyrrolidon; Polyvinylpyrrolidon; Blockcopolymere von Polyethylenglykol und Dimethylsiloxan mit kationischer Gruppe an einem Ende; Polysiloxane; Folat-Polyethylenglykol-Liposom, Proliposom; Phospholipide; Polyoxyethylen-10-stearylether; Gemisch aus Polyoxyethylen-10-stearylether und Glyceryldilaurat; Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)-propanoltetradecanoat und/oder Dodecyl- 2-(N,N-dimethylamino)-propianat; N-Acetylprolinatester mit > 8 C-Atomen; nichtionische Tenside, z. B. Laurylether, Ester von Polyoxyethylen; Ethosom (Phospholipidvesikel); Dimethyl(arylimino)sulfuran; Gemisch aus Ölsäureanaloga und Propylenglykol; Gemisch aus Padimat O, Octylsalicylat, Octylmethoxycinnimat, Laurocapram; Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat oder Wasser oder ein Gemisch aus Einzelkomponenten verwenden.

Die Erfindung wird durch nachstehende Beispiele näher erläutert ohne aber den Erfindungsumfang damit einzuschränken.

Beispiel 1

Herstellung eines erfindungsgemäßen Reservoir-TTS mit Pramipexol

Für die Klebemittelschicht wurde ein druckempfindliches Klebemittel auf Polyacrylatbasis (Durotak 87-4098) verwendet. Eine Abziehfolie aus PET wurde mit dem Polyacrylatkleber mit Hilfe einer Beschichtungsanlage beschichtet. Auf die beschichtete Abziehfolie wurde eine microporöse Polyethylenmembran (DSM Solupor 10P05A) auflcaschiert, so daß ein Laminat aus Abziehfolie, Klebemittel und Membran hergestellt wurde. Danach wurde das Laminat mit Hilfe einer Siegelmaschine (mit Schweißring) mit einer Trägerfolie aus Polyester (aluminiumbedampft mit Polyolefin-Siegelschicht (heißsiegelfähig)) derart verschweißt, daß ein Spalt zum Einfüllen einer Wirkstofflösung zurückblieb. Das befüllbare transdermale therapeutische System (Leer-TTS) wurde beispielsweise mit einer Hamilton-Spritze oder mit einer Schlauchpumpe mit Kanüle mit der folgenden Wirkstofflösung (2 ml) befüllt. Nach dem Befüllen wurde der Befüllungsspalt verschweißt. Befüllte transdermale therapeutische Systeme wurden mit Hilfe einer Stanze ausgestanzt. Zusammensetzung der Wirkstofflösung im TTS

Pramipexo 4,5 g

Ethanol abs 15,3 g

Propylenglycol 4,59 g

Copherol F1300 5,36 g

Klucel HF 0,25 g

Insgesamt 30 g

Bestimmung der Permeation von Pramipexol in vitro durch Mäusehaut

Apparatur für die Hautpermeation:
Zellen: modifizierte Durchflußzelle
Haut: Hairless mouse von weiblichen Mäusen
Akzeptormedium: 0,9% Natriumchlorid + 0,05% Natriumazid, 60 ml pro Zelle
Permeationstemp.: 32°C ± 0,5°C
Die Wirkstoffkonzentrationen werden dann nach dem Probenzug mittels HPLC bestimmt.

Beispiel 2

Herstellung eines erfindungsgemäßen Reservoir-TTS mit Pramipexol Dihydrochlorid

Das Reservoir-TTS wird aus einer Trägerfolie, einer microporösen Polyethylenmembran (DSM Solupor 10P05A), einer ringförmigen Kleberschicht und einer Abziehfolie aus PET hergestellt. Das Reservoir liegt zwischen der Trägerfolie und der Membran. Hierfür wird die Membran mit Hilfe einer Siegelmaschine (mit Schweißring) mit einer Trägerfolie aus Polyester (aluminiumbedampft mit Polyolefin-Siegelschicht (heißsiegelfähig)) derart verschweißt, daß ein Spalt zum Einfüllen einer Wirkstofflösung zurückblieb. Das befüllbare transdermale therapeutische System (Leer-TTS) wurde beispielsweise mit einer Hamilton- Spritze oder mit einer Schlauchpumpe mit Kanüle mit der folgenden Wirkstofflösung (2 ml) befüllt. Nach dem Befüllen wurde der Befüllungsspalt verschweißt. Befüllte transdermale therapeutische Systeme wurden mit Hilfe einer Stanze ausgestanzt. Zur Fixierung des Systems wird auf die Membran eine ringförmige Kleberschicht, die mit einer Abziehfolie versehen ist, kaschiert. Zusammensetzung der Wirkstofflösung im TTS

Pramipexol Dihydrochlorid 28 mg

Copherol 175 mg

Propylenglykol 311 mg

Ethanol abs. 486 mg

Bestimmung der Permeation von Ropinirol in vitro durch Mäusehaut

Beispiel 3

Herstellung eines erfindungsgemäßen Reservoir-TTS mit Ropinirol

Das Reservoir-TTS wird aus einer Trägerfolie, einer microporösen Polyethylenmembran (DSM Solupor 10P05A), einer ringförmigen Kleberschicht und einer Abziehfolie aus PET hergestellt. Das Reservoir liegt zwischen der Trägerfolie und der Membran. Hierfür wird die Membran mit Hilfe einer Siegelmaschine (mit Schweißring) mit einer Trägerfolie aus Polyester. (aluminiumbedampft mit Polyolefin-Siegelschicht (heißsiegelfähig)) derart verschweißt, daß ein Spalt zum Einfüllen einer Wirkstofflösung zurückblieb. Das befüllbare transdermale therapeutische System (Leer-TTS) wurde beispielsweise mit einer Hamilton- Spritze oder mit einer Schlauchpumpe mit Kanüle mit der folgenden Wirkstofflösung (2 ml) befüllt. Nach dem Befüllen wurde der Befüllungsspalt verschweißt. Befüllte transdermale therapeutische Systeme wurden mit Hilfe einer Stanze ausgestanzt. Zur Fixierung des Systems wird auf die Membran eine ringförmige Kleberschicht, die mit einer Abziehfolie versehen ist, kaschiert. Zusammensetzung der Wirkstofflösung im TTS Ropinirol: gesättigte Lösung
Isopropylmyristat: 18 Gew.%
Propylenglycol: 32 Gew.%
Ethanol abs.: 50 Gew.%

Bestimmung der Permeation von Ropinirol in vitro durch Mäusehaut

Apparatur für die Hautpermeation

Zellen: modifizierte Durchflußzelle
Haut: Hairless mouse von weiblichen Mäusen
Akzeptormedium: 0,9% Natriumchlorid + 0,05% Natriumazid, 60 ml pro Zelle
Permeationstemp.: 32°C ± 0,5°C
Die Wirkstoffkonzentrationen werden dann nach dem Probenzug mittels HPLC bestimmt.

Claims

1. Transdermales therapeutisches System (TTS) zur Verabreichung von Pramipexol, Ropinirol, deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder Derivate umfassend (i) eine wirkstoffundurchlässige Deckschicht, (ii) ein Reservoir oder Reservoirschicht mit einem Gehalt an Wirkstoff, (iii) eine semipermeable Membran, (iv) eine Klebemittelschicht für den Hautkontakt des Systems und (v) eine abziehbare Schutzschicht.

2. System nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch ein Salz, das durch eine Reaktion von Pramipexol, Ropinirol oder deren Derivaten mit einer Säure aus folgender Gruppe erhältlich ist: anorganische Säuren, insbesondere Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure oder organische Carbonsäuren, insbesondere Essig-, Propion-, Hydroxyessig-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malein-, Malon-, Bernstein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Cyclohexansulfamin-, Salicyl-, p-Aminosalicyl- und Pamoatsäure.

3. System nach Anspruch 1 und/oder 2, gekennzeichnet durch ein Solvat, das durch eine Reaktion von Pramipexol, Ropinirol, deren Salzen oder Derivaten mit einem Solvatbildner, beispielsweise Wasser oder Alkohol gebildet wird.

4. System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das (die) Reservoir(schicht) einen oder mehrere Wirkstoffträger, Permeationsförderer, Lösungsvermittler, Stabilisatoren, Emulgatoren, Konservierungsmittel und/oder Verdickungsmittel enthält.

5. System nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch Ethanol, niedermolekulare ein- oder mehrwertige Alkohole, insbesondere Propylenglycol, Ester, insbesondere Isopropylmyristat oder deren (wässrige) Gemische als Wirkstoffträger.

6. System nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das System Chelatbildner und/oder Antioxidantien als Stabilisatoren enthält.

7. System nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Chelatbildner bevorzugt Dinatrium-Ethylendiamintetraessigsäure, Kalium- und/oder Natriumcitrat verwendet werden.

8. System nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Antioxidantien bevorzugt Vitamin E, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Ascorbinsäure und/oder Ascorbylpalmitat verwendet werden.

9. System nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine Haftklebeschicht, die flächendeckend oder ringförmig auf der Membran ausgebildet ist.

10. System nach Anspruch 9, gekennzeichnet durch eine Haftklebeschicht, die ein druckempfindliches Klebemittel auf Acrylat- oder Siliconbasis, insbesondere einen Polyacrylatdruckhaftkleber, enthält.

11. System nach Anspruch 10, gekennzeichnet dadurch, daß der Polyacrylatdruckhaftkleber alkoholresistent ist.