DE102010026903A1

DE102010026903A1 - Transdermales therapeutisches System mit Avocadoöl oder Palmöl als Hilfsstoff

Info

Publication number: DE102010026903A1
Application number: DE102010026903A
Authority: DE
Inventors: Katalin Tisa Bostedt; Tobias Pfaller; Wolf-Dieter Vogel; Susanne Lang
Original assignee: AMW GmbH
Current assignee: AMW GmbH
Priority date: 2010-07-12
Filing date: 2010-07-12
Publication date: 2012-01-12
Also published as: WO2012007150A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System mit einem Cholinesterase-Hemmer für die Behandlung von leichter bis mittelschwerer Demenz vom Typ der Alzheimer-Krankheit.

Description

Die Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System (TTS) mit einem Gehalt an Avocadoöl und mit einem Cholinesterase-Hemmer vom Carbamat-Typ als Wirkstoff.
Die Verwendung von Avocadoöl für dermale und transdermale Applikationen ist bereits bekannt.
So beschreibt DE 698 30 095 T2 (Priorität 11. 04. 1997) ein kosmetisches oder dermo-pharmazeutisches Pflaster zur Freisetzung eines in Form von Partikeln vorliegenden wasserlöslichen Wirkstoffs und zusätzlich eines in einem Öl gelösten fettlöslichen Wirkstoffs in der Epidermis [0001]. Als Öl wird in einer großen Liste von Ölen unter anderem auch Avocadoöl vorgeschlagen. Avocadoöl wird auch von DE 198 82 916 T1 (Priorität 28. 12. 1997) (Seite 7) gleichfalls in einer Liste von Ölen zur Hautpflege und zum Hautschutz vorgeschlagen, hier allerdings in einer Gelzusammensetzung. Auch die in DE 199 11 262 A1 (Anmeldetag 13. 03. 1999) beschriebene Vorrichtung zur Abgabe kosmetischer Wirkstoffe kann sich des Avocadoöls bedienen, das wiederum in einer großen Liste von Ölen angeführt wird. Zuletzt erwähnt DE 600 28 642 T2 (Priorität 31. 03. 1999) Avocadoöl in einer umfassenden Liste von Ölen zur Einarbeitung eines solubilisierten Wirkstoffs [0020], und zwar für ein Pflaster mit einem Gehalt an magnetischen Partikeln, die die Penetration des Wirkstoffes in die Haut fördern [0009], wobei mit dem Pflaster auf der Haut eine kosmetische Wirkung erzielt und/oder eine pharmazeutische Behandlung durchgeführt werden soll [0001].
Die Verwendung von Avocadoöl ist auch für TTSe erwähnt worden, wurde jedoch seit längerem für TTSe nicht mehr aufgegriffen. So beschrieben DE 33 47 278 A1 (Anmeldetag 28. 12. 1983) und DE 34 09 079 A1 (Anmeldetag 13. 03. 1984) antiphlogistische medizinisches Pflaster, für die jeweils in einer Liste von Ölen als Schleppmittel unter anderem Avocadoöl angeführt wurde (Seite 12 bzw. Seite 9). Ferner beschrieb DE 42 37 453 C1 (Anmeldetag 06. 11. 1992) ein TTS zur Abgabe eines speziellen Wirkstoffs, nämlich 17-β-Estradiol, wobei Avocadoöl in einer umfangreichen Liste möglicher die Löslichkeit verbessernder Zusätze bzw. Hautpermeationsverbesserer angeführt wird (Seite 2 Zeile 64 bis Seite 3 Zeile 13).
Aufgabe der Erfindung ist es, ein transdermales therapeutisches System mit einem Gehalt an einem Cholinesterase-Hemmer vom Carbamat-Typ wie Rivastigmin für die Behandlung von leichter bis mittelschwerer Demenz vom Typ der Alzheimer-Krankheit vorzusehen.
Diese der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe wird nun gemäß der Erfindung durch ein transdermales therapeutisches System (TTS) mit einem fakultativen Gehalt an Avocadoöl gelöst. Der eingangs geschilderte Stand der Technik hat nicht erwarten lassen, dass sich mit Avocadoöl für einen Cholinesterase-Hemmer vom Carbamat-Typ wie Rivastigmin eine Hautpermeation erzielen lässt, mit der sich Plasmaspiegel erreichen lassen, die eine Behandlung von leichter bis mittelschwerer Demenz vom Typ der Alzheimer-Krankheit gestatten.
Mit dem transdermalen therapeutischen System sollen die mit oraler Gabe einhergehenden häufigen bis sehr häufigen Nebenwirkungen umgangen werden, insbesondere Übelkeit, Durchfall und Erbrechen. Auch sollte das transdermale therapeutische System eine bessere Compliance als orale Arzneiformen aufweisen. So sollte das transdermale therapeutische System eine bequeme Applikation auf die Haut erlauben und eine gute Hautverträglichkeit bei gutem Tragekomfort und ausreichender Klebkraft bieten. Schließlich sollte es eine hohe Lagerstabilität und eine zuverlässige Wirksamkeit bieten.
Gegenstand der Erfindung ist nun ein transdermales therapeutisches System

– mit einer wirkstoffundurchlässigen Abdeckschicht,
– mit einem Wirkstoffreservoir mit einem Gehalt an einem Cholinesterase-Hemmer vom Carbamat-Typ, einem druckempfindlichen Polymer sowie einem fakultativen Gehalt an Avocadoöl und/oder Palmöl,
– mit einer fakultativen hautzugewandten wirkstofffreien Haftschicht und
– mit einer Abziehschicht.

Denkbar ist, dass das Avocadoöl und/oder das Palmöl als Kohäsionserniedriger, Solubilisator und/oder Hautverträglichkeitsverbesserer wirken.
Erfindungsgemäß kann für das transdermale therapeutische System Rivastigmin als Cholinesterase-Hemmer vom Carbamat-Typ vorgesehen sein.
Erfindungsgemäß kann ferner für das transdermale therapeutische System Rivastigmin und/oder mindestens ein anderer Cholinesterase-Hemmer vom Carbamat-Typ vorgesehen sein.
Erfindungsgemäß kann für das transdermale therapeutische System eine Wirkstoff-Konzentration von 0,1 bis 50 Gew.-% (bezogen auf das Gesamtgewicht des Wirkstoffreservoirs) vorgesehen sein.
Ferner kann erfindungsgemäß für das transdermale therapeutische System eine Wirkstoff-Konzentration von 15 bis 35 Gew.-% und insbesondere etwa 30 Gew.-% (bezogen auf das Gesamtgewicht des Wirkstoffreservoirs) vorgesehen sein.
Bei dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System kann der mindestens eine Cholinesterase-Hemmer vom Carbamat-Typ im Wirkstoffreservoir gelöst oder homogen dispergiert vorliegen.
Für das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System können bis zu 15 Gew.-% Avocadoöl und/oder Palmöl (bezogen auf das Gesamtgewicht des Wirkstoffreservoirs) vorgesehen sein.
Auch kann das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System einen Gehalt an Avocadoöl und/oder Palmöl und einen zusätzlichen Gehalt an mindestens einem weiteren fakultativen Hilfsstoff aufweisen, der beispielsweise zur Kohäsionsverbesserung oder zur Löslichkeitsverbesserung beiträgt, insbesondere zu verbesserter Löslichkeit des Wirkstoffs.
Bei dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System können das Avocadoöl und/oder Palmöl und der fakultative zusätzliche Hilfsstoff im Wirkstoffreservoir gelöst oder homogen dispergiert vorliegen.
Bei dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System können das Wirkstoff-Reservoir und/oder die fakultative Haftschicht ein druckempfindliches Polymer insbesondere aus der Gruppe der Polyacrylate, Silikone, Blockcopolymere, Polyisobutylene, Acrylat-Kohlenwasserstoff-Pfropf-copolymere, insbesondere Acrylat-Kautschuk-Pfropf-copolymere, oder eine druckempfindliche Mischung mehrerer dieser Polymere umfassen oder daraus bestehen.
So können bei dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System das Wirkstoff-Reservoir und/oder die fakultative Haftschicht ein Acrylat-[Poly-(ethylen-butylen)]-Pfropf-copolymeres, Acrylat-[Poly-(ethylen-propylen)]-Pfropf-copolymeres oder Acrylat-[Poly-(ethylen-butylen-propylen)]-Pfropf-copolymeres als Acrylat-Kohlenwasserstoff-Pfropf-copolymeres oder ein Styren-Butadien-Styren als Blockcopolymeres umfassen oder daraus bestehen.
Acrylat-Kohlenwasserstoff-Pfropf-copolymere bzw. Acrylat-Kautschuk-Pfropf-copolymere sind beispielsweise bekannt aus US 5 625 005 , US 6 642 298 , US 6 670 417 sowie US 2020/0 068 515 A1 .
So kann bei dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System für das Wirkstoff-Reservoir und/oder die fakultative Haftschicht

– ein durch Hydroxylgruppen funktionalisiertes Acrylat-polymeres als Pfropfgrundlage des aufgepfropften Kohlenwasserstoffs des Pfropf-copolymeren und/oder
– ein Poly-(ethylen-butylen)-Macromeres als aufgepfropfter Kohlenwasserstoff, insbesondere eines Mw von etwa 4000 bis 7200 (Gewichtsmittel), vorgesehen sein.

Ferner können bei dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System für das Wirkstoff-Reservoir und/oder die fakultative Haftschicht

– das Poly-(ehylen-butylen)-Macromere endständige Acryl- oder Acrylatgruppen aufweisen und/oder
– die Hydroxylgruppen des Acrylat-polymeren vernetzt sein, insbesondere durch Aluminium-tris-acetylacetonat.

Eine Vernetzung von Matrizes mit Hilfe von Hydroxylgruppen wird beispielsweise in WO 03/018 075 A2 oder US 2010/0 068 515 A1 beschrieben. Auf die Offenbarung dieses Stands der Technik wird vollinhaltlich Bezug genommen.
Beispiele für erfindungsgemäß zu verwendende Acrylat-Kohlenwasserstoff-Pfropf-copolymere sind ein Acrylat-polymer mit funktionellen Hydroxyl-Gruppen als Pfropfgrundlage mit aufgepfropftem Ethylen-Butylen-Makromer mit endständigen Methacrylat-Gruppen (Gewichtsmittel Mw des Makromer-Molekulargewichts etwa 4000 bis 7200), insbesondere ein Acrylat-Kohlenwasserstoff-Pfropf-copolymer (Hybrid-Klebstoff) gemäß US 2010/0 068 515 A1 Example 2 Sample B (Gewichtsmittel Mw des Makromer-Molekulargewichts etwa 4000 bis 7200).
Ferner kann bei dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System das Acrylat-Kohlenwasserstoff-Pfropf-copolymere mit einem Klebemittel (tackifier) auf natürlicher oder synthetischer Kohlenwasserstoff-basis modifiziert sein. Beispiele für Klebemittel beschreiben u. a. EP 0 836 506 B1 (z. B. [0016]), WO 95/018 603 A (z. B. Seiten 30–31) und US 2010/0 068 515 A1 (z. B. [0038] bis [0039]). Auf die Offenbarung dieses Stands der Technik wird vollinhaltlich Bezug genommen.
Ferner kann das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System einen Gehalt an einem Lösungsvermittler, insbesondere einen Gehalt an 1,2-Propandiol, Dimethylacetamid und/oder N-Methylpyrrolidon aufweisen.
Ferner kann das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System einen Gehalt an Kohäsionsförderer, insbesondere einen Gehalt an Polysiloxan aufweisen.
Ferner kann das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System einen Gehalt an Klebkraftförderer, insbesondere einen Gehalt an einem oder mehreren Harzen natürlichen oder synthetischen Ursprungs aufweisen.
Ferner kann das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System auf eine Wirkstoff-Hautpermeation in vitro von 10 μg(Mikrogramm)/(h und System) bis 5 mg/(h und System) eingestellt sein.
Ferner kann bei dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System der Gehalt an Wirkstoff auf eine kontinuierliche Wirkstoff-Freigabe für eine Dauer von ganzen Tagen des Bereichs von 1 bis 7 Tagen eingestellt sein.
Schließlich kann das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System mit einem wirkstoffhaltigen Flächengewicht bzw. mit einem Gewicht der wirkstoffhaltigen Fläche bzw. einem Flächengewicht des Wirkstoff-Reservoirs von 30 bis 150 g/m² vorgesehen sein.
Ferner kam das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System eine hautzugewandte wirkstofffreie Schicht aufweisen, die mit einem Flächengewicht von 10 bis 40 g/m² vorgesehen sein kann. Diese Schicht kann die Klebeigenschaften des Systems verbessern.
Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Es wurde Rivastigmin in Ethylacetat verdünnt. Zu der erhaltenen Lösung wurde ein Acrylat-Kohlenwasserstoff-Pfropf-copolymeres (Hybrid-Klebstoff) hinzugefügt, wonach homogenisiert wurde. Zum erhaltenen Homogenisat wurde Avocadoöl hinzugegeben, wonach bis zur Homogenität gemischt wurde. Die erhaltenen Mischung wurde auf eine Polyesterfolie bis zu einem Gewicht von 60 g Homogenisat/m² aufgestrichen. Danach wurde das Lösungsmittel entfernt, indem die Folie mit aufgestrichenem Homogenisat 15 min bei 60°C getrocknet wurde.
Auf den getrockneten Klebstoff-Film wurde eine silikonisierte Polyesterfolie kaschiert. Der folgenden Tabelle sind Mengenangaben zu entnehmen.

Bestandteil Nass [g] Trocken [% m/m]

Rivastigmin 0,7 10,0

Ethylacetat 2,5 0,0

Hybrid-Klebstoff 14,0 80,0

(Feststoffgehalt 40,07% m/m)

Avocadoöl 0,7 10,0
Um das zu starke Anfluten des Wirkstoffes zu verhindern, wird auf der Hautseite ein dünner Film von einem Flächengewicht von 10 bis maximal 40 g/m² aufgebracht, der ein Polymer aus der Gruppe der Polyacrylate, Silikone, Blockcopolymere, Polyisobutylene, Acrylat-Kautschuk-Hybride oder eine druckempfindliche Mischung mehrerer dieser Polymere umfasst oder daraus besteht.
Beispiel 2 bis 3
Für diese Beispiele wurde als Acrylat-Kohlenwasserstoff-Pfropf-copolymeres (Hybrid-Klebstoff) ein Acrylat-polymer mit funktionellen Hydroxyl-Gruppen als Pfropfgrundlage mit aufgepfropftem Ethylen-Butylen-Makromer mit endständigen Methacrylat-Gruppen (Gewichtsmittel Mw des Makromer-Molekulargewichts etwa 4000) eingesetzt, wobei das Pfropf-copolymer in Beispiel 3 vernetzt war. Im übrigen kann auf Beispiel 1 verwiesen werden.
Beispiel 4
Für dieses Beispiel wurde ein Acrylat-Kohlenwasserstoff-Pfropf-copolymer (Hybrid-Klebstoff) gemäß US 2010/0 068 515 A1 Example 2 Sample B (Gewichtsmittel Mw des Makromer-Molekulargewichts etwa 4000) eingesetzt. Im übrigen kann auf Beispiel 1 verwiesen werden.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

DE 69830095 T2 [0003]
DE 19882916 T1 [0003]
DE 19911262 A1 [0003]
DE 3347278 A1 [0004]
DE 3409079 A1 [0004]
DE 4237453 C1 [0004]
US 5625005 [0020]
US 6642298 [0020]
US 6670417 [0020]
US 2020/0068515 A1 [0020]
WO 03/018075 A2 [0023]
US 2010/0068515 A1 [0023, 0024, 0025, 0038]
EP 0836506 B1 [0025]
WO 95/018603 A [0025]

Claims

Transdermales therapeutisches System – mit einer wirkstoffundurchlässigen Abdeckschicht, – mit einem Wirkstoffreservoir mit einem Gehalt an – mindestens einem Cholinesterase-Hemmer vom Carbamat-Typ als Wirkstoff sowie – gegebenenfalls Avocadoöl und/oder Palmöl, – mit einer fakultativen hautzugewandten wirkstofffreien Haftschicht und – mit einer Abziehschicht.
Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 mit Rivastigmin als Cholinesterase-Hemmer vom Carbamat-Typ.
Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 mit Rivastigmin und mindestens einem weiteren Cholinesterase-Hemmer vom Carbamat-Typ.
Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 2 oder 3 mit einer Wirkstoff-Konzentration von 0,1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 35 Gew.-% und insbesondere von etwa 30 Gew.-% (bezogen auf das Gesamtgewicht des Wirkstoffreservoirs).
Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem der mindestens eine Cholinesterase-Hemmer vom Carbamat-Typ im Wirkstoffreservoir gelöst oder homogen dispergiert vorliegt.
Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche mit bis zu 15 Gew.-% Avocadoöl und/oder Palmöl (bezogen auf das Gesamtgewicht des Wirkstoffreservoirs).
Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche mit einem Gehalt an Avocadoöl und/oder Palmöl und einem zusätzlichen Gehalt an mindestens einem Hilfsstoff, insbesondere zur Kohäsionsverbesserung und/oder Löslichkeitsverbesserung.
Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem das Avocadoöl und/oder Palmöl und der fakultative zusätzliche Wirkstoff im Wirkstoffreservoir gelöst oder homogen dispergiert vorliegen.
Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem das Wirkstoff-Reservoir und/oder die fakultative hautzugewandte wirkstofffreie Schicht ein druckempfindliches Polymer insbesondere aus der Gruppe der Polyacrylate, Silikone, Blockcopolymere, Polyisobutylene, Acrylat-Kohlenwasserstoff-Pfropf-copolymere, insbesondere Acrylat-Kautschuk-Pfropf-copolymere, oder eine druckempfindliche Mischung mehrerer dieser Polymere umfasst oder daraus besteht.
Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 9, bei dem das Wirkstoff-Reservoir und/oder die fakultative hautzugewandte wirkstofffreie Schicht ein Acrylat-[Poly-(ethylen-butylen)]-Pfropf-copolymeres als Acrylat-Kohlenwasserstoff-Pfropf-copolymeres oder ein Styren-Butadien-Styren als Blockcopolymeres umfasst oder daraus besteht.
Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 9 und/oder 10 mit – einem durch Hydroxylgruppen funktionalisierten Acrylat-polymeren als Pfropfgrundlage des aufgepfropften Kohlenwasserstoffs des Pfropf-copolymeren und/oder – einem Poly-(ethylen-butylen)-Macromeren als aufgepfropfter Kohlenwasserstoff, insbesondere eines Mw von etwa 4000 bis 7200 (Gewichtsmittel).
Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 9 und/oder 10 und/oder 11, bei dem – das Poly-(ethylen-butylen)-Macromere endständige Acryl- oder Acrylatgruppen aufweist und/oder – die Hydroxylgruppen des Acrylat-polymeren vernetzt sind, insbesondere durch Aluminium-tris-acetylacetonat.
Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der Ansprüche 9 bis 12, bei dem das Acrylat-Kohlenwasserstoff-Pfropf-copolymere mit einem Klebemittel (tackifier) auf natürlicher oder synthetischer Kohlenwasserstoff-basis modifiziert ist.
Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche mit einem Gehalt – an einem Lösungsvermittler, insbesondere mit einem Gehalt an 1,2-Propandiol, Dimethylacetamid und/oder N-Methylpyrrolidon, und/oder – an Kohäsionsförderer, insbesondere mit einem Gehalt an Polysiloxan, und/oder – an Klebkraftförderer, insbesondere mit einem Gehalt an einem oder mehreren Harzen natürlichen oder synthetischen Ursprungs.
Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das System auf eine Wirkstoff-Hautpermeation in vitro von 10 μg (Mikrogramm)/(h und System) bis 5 mg/(h und System) eingestellt ist.
Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an Wirkstoff auf eine kontinuierliche Wirkstoff-Freigabe für eine Dauer von ganzen Tagen des Bereichs von 1 bis 7 Tagen eingestellt ist.
Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche mit einem Flächengewicht des Wirkstoff-Reservoirs von 30 bis 150 g/m² und/oder einem Flächengewicht der fakultativen hautzugewandten wirkstofffreien Haftschicht von 10 bis 40 g/m².