[go: up one dir, main page]

HU226535B1 - Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists, pharmaceutical compositions containing them, and their use - Google Patents

Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists, pharmaceutical compositions containing them, and their use Download PDF

Info

Publication number
HU226535B1
HU226535B1 HU9603262A HU9603262A HU226535B1 HU 226535 B1 HU226535 B1 HU 226535B1 HU 9603262 A HU9603262 A HU 9603262A HU 9603262 A HU9603262 A HU 9603262A HU 226535 B1 HU226535 B1 HU 226535B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
mmol
solution
phenyl
formula
song
Prior art date
Application number
HU9603262A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9603262D0 (en
HUT76286A (en
Inventor
Carlo Farina
Giuseppe Arnaldo Maria Giardina
Mario Grugni
Luca Francesco Raveglia
Original Assignee
Glaxosmithkline Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT94MI001099A external-priority patent/ITMI941099A1/it
Priority claimed from ITMI950494 external-priority patent/IT1293558B1/it
Application filed by Glaxosmithkline Spa filed Critical Glaxosmithkline Spa
Priority to HU9900343A priority Critical patent/HU9900343D0/hu
Publication of HU9603262D0 publication Critical patent/HU9603262D0/hu
Publication of HUT76286A publication Critical patent/HUT76286A/hu
Publication of HU226535B1 publication Critical patent/HU226535B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C07D215/52—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Description

A találmány új kinolinszármazékokra, az azokat tartalmazó gyógyszerkészítményekre, és a vegyületek alkalmazására vonatkozik. Közelebbről, a találmány szerinti vegyületek az N-(a-etil-benzil)-2-fenil-3-hidroxi-4kinolinkarboxamid vagy sója vagy szolvátja.
Az emlős Neurokinin Β (NKB) peptid a Tachykinin (TK) peptidcsaládba tartozik, amely ezenkívül magában foglalja még az úgynevezett P Anyagot (Substance P; SP) és a Neurokinin A-t (NKA). Farmakológiai és molekuláris biológiai bizonyítékok alapján a korábbiakban már megállapították, hogy a TK receptornak három altípusa van (NK^ NK2 és NK3), amelyek közül az NKB elsődlegesen az NK3 receptorhoz kapcsolódik, bár kisebb affinitással felismeri a két másik receptort is [Maggi et al., J, Autón. Pharmacol., 13, 23-93 (1993)].
Szelektív peptid NK3 receptor antagonisták már ismertek [Drapeau, Regül. Pept., 31, 125-135 (1990)]; a peptid NK3 receptor agonistákkal kapcsolatos vizsgálatok eredményei arra utalnak, az NKB az NK3 receptor aktiválásának révén kulcsfontosságú szerepet játszik a légúti, bőr-, gerincagyi és a nigro-striatalis anyagcserefolyamatok neurális inputjának modulációjában [Myers and Undem, J. Physiol., 470, 665-679 (1993); Counture et al., Regül. Peptides, 46, 426-429 (1993); McCarson and Krause, J. Neurosci., 14 (2), 712-720 (1994); valamint Arenas ef al., J. Neurosci., 11, 2332-2338 (1991)].
Ugyanakkor azonban az ismert antagonisták, peptidszerű jellegük miatt metabolikus szempontból túlságosan labilisak ahhoz, hogy a gyakorlatban alkalmazható gyógyszerészeti hatóanyagokként felhasználhatók legyenek.
Felismertük a szelektív, nem peptid NK3 antagonistáknak egy olyan, új osztályát, amelynek tagjai lényegesen stabilabbak, mint az ismert, peptid NK3 receptor antagonisták, és tényleges gyógyászati felhasználást nyerhetnek az olyan rendellenességek kezelésében, amilyenek például a következők: pulmonális rendellenességek [asztma, krónikus obstrukciós pulmonális betegségek (chronic ocstructive pulmonary diseases; COPD), légúti hiperreaktivitás, köhögés], neurogén gyulladás és központi idegrendszeri rendellenességek (Parkinson-betegség, mozgási rendellenességek, anxiosus és pszichózis). Ezeket a rendellenességeket a továbbiakban összefoglalóan primer rendellenességekként említjük.
A találmány szerinti új NK3 antagonisták ezenkívül gyógyászati felhasználást nyerhetnek, amennyiben alkalmazhatók hatóanyagként például a következő rendellenességek kezelésére és/vagy megelőzésében: konvulzív rendellenességek (például epilepszia), veserendellenességek, incontinentia urinae, szemgyulladás, gyulladásos fájdalom, étkezési rendellenességek (élelmiszerfelvétel-gátlás), allergiás rhinitis, neurodegeneratív rendellenességek (például Alzheimer-betegség), psoriasis, Huntington-betegség, valamint depresszió (az ebben a felsorolt rendellenességeket nevezzük a továbbiakban összefoglaló néven szekunder rendellenességeknek) szolgáló gyógyszerkészítmények előállításához.
Az említett NK3 antagonisták az (I) általános képle-
- amelyek képletében
Ar jelentése adott esetben szubsztituált fenil-, naftilvagy 5-7 szénatomos cikloalkadienilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált, monociklusos vagy kondenzált gyűrűs, aromás jellegű, 5-12 gyűrűatomot és a gyűrűben vagy a gyűrűkben legfeljebb négy, a kén-, oxigén- és nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport;
R jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-7 szénatomos cikloalkll-alkil-csoport, adott esetben szubsztituált fenil- vagy fenil(1-6 szénatomos alkil)-csoport, adott esetben szubsztituált öttagú, legfeljebb négy, az oxigén- és nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó heteroaromás csoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos amino-alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-alkil-csoport, di(1-6 szénatomos alkil)-amino-alkil-csoport, 1-6 szénatomos acil-amino-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkilkarbonil-csoport, karboxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, (1-6 szénatomos alkoxi)karbonil-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, karbamoilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-karbonilcsoport, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-karbonilcsoport, 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoport, vagy egy, az Ar csoportra ciklizált -(CH2)p- általános képletű csoport, amelyben p értéke 2 vagy 3;
R.] és R2 jelentése azonosan vagy egymástól különbözően, egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy együtt egy -(CH2)n- általános képletű csoportot képez, amelyben n értéke 3, 4 vagy 5; vagy
R1 és R együtt egy -(CH2)q- általános képletű csoportot képez, amelyben q értéke 2, 3,4 vagy 5;
R3 és R4 jelentése azonosan vagy egymástól különbözően, egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkenilcsoport, arilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxicsoport, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, karboxicsoport, karboxamidocsoport, szulfonamidocsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, trifluor-metil-csoport, acil-oxi-csoport, ftálimidocso2
HU 226 535 Β1 port, aminocsoport, mono- vagy di(1 —6 szénatomos alkil)-amino-csoport, -O(CH2)r-NT2 általános képletű csoport, amelyben r értéke 2, 3 vagy 4, és
T jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt egy
általános képletű csoportot képez, amelyben V és Vi jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy oxigénatom, és u értéke 0, 1 vagy 2;
-O(CH2)s-OW2 általános képletű csoport, amelyben s értéke 2, 3 vagy 4, és
W jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
hidroxi-alkil-csoport, amino-alkil-csoport, mono- vagy dialkil-amino-alkil-csoport, acil-amino-csoport, alkilszulfonil-amino-csoport, amino-acíl-amino-csoport, mono- vagy dialkil-amino-acil-amino-csoport; és egyidejűleg legfeljebb négy R3 szubsztituens lehet jelen a kinolinmagon; vagy
R4 az aromás R5 csoportra ciklizálva egy -(CH2)t- általános képletű csoportot képez, amelyben t értéke 1, 2 vagy 3;
R5 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-7 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, vagy adott esetben szubsztituált, monociklusos vagy kondenzált gyűrűs, aromás jellegű, 5-12 gyűrűatomot és a gyűrűben vagy a gyűrűkben legfeljebb négy, a kén-, oxigén- és nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport;
X jelentése oxigén-, kénatom vagy =N-ON képletű csoport vagy a vegyületnek egy szolvátja vagy sója.
A fentiek szerinti (I) általános képletű vegyületek egyik előnyös alcsoportját az (la) általános képletű vegyületek alkotják,
amelyek képletében R, R2, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, Y és Z jelentése azonosan vagy egymástól eltérően, megegyezik az (I) általános képletnél meghatározott Árjelentésével.
Az (la) általános képletű vegyületeknek egy különösen előnyös csoportját alkotják azok az (Ib) általános képletű vegyületek,
amelyekben az R csoport lefelé, míg a hidrogénatom felfelé néz.
A fenti vegyületek közül a jelen találmány szerinti oltalmi igény a következőkre terjed ki:
N-(a-etil-benzil)-2-fenil-3-hidroxi-4-kinolinkarboxamid vagy sója vagy szolvája, és (S)-N-(a-etil-benzil)-2fenil-3-hidroxi-4-kinolinkarboxamid vagy sója vagy szolvátja.
Az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik vagy szolvátjaik előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható formában vagy lényegében tiszta formában vannak. Gyógyszerészetileg elfogadható forma alatt - egyebek mellett - az olyan készítményeket értjük, amelyekben szokásos gyógyszerészeti adalék anyagok, például hígítók és hordozók mellett a hatóanyag gyógyszerészetileg elfogadható tisztaságban van jelen, ugyanakkor a kompozíció nem tartalmaz semmilyen olyan anyagot, amely normál dózismennyiségek esetén toxikus volna.
A lényegében tiszta forma a szokásos gyógyszerészeti adalék anyagok nélkül legalább 50%, előnyösen 75%, még előnyösebben 90%, és még ennél is előnyösebben 95% mennyiségben tartalmazza az (I) általános képletű vegyületet, illetve ennek sóját vagy szolvátját.
Az egyik előnyös gyógyszerészetileg elfogadható formának a kristályos forma felel meg (ebbe a körbe tartozónak tekintjük a gyógyszerkészítmények ilyen formáit is). A sók és a szolvátok esetében a további ionos és oldószerkomponenseknek is nem toxikus jellegűeknek kell lenniük.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak példái közé tartoznak a hagyományos gyógyszerészeti savakkal képezett savaddíciós sók. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadható savak egyebek mellett - például a következők: maleinsav, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, foszforsav, ecetsav, fumársav, szalicilsav, citromsav, tejsav, mandulasav, borkősav, borostyánkősav, benzoesav, aszkorbinsav és metánszulfonsav.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható szolvátjai közé tartoznak - egyebek mellett - például a hidrátok.
Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy aszimmetriacentrummal rendelkeznek, így a vegyületek egynél több sztereoizomer formában létezhetnek. A találmány magában foglalja az összes ilyen formát és ezek keverékeit, köztük a racemátokat.
HU 226 535 Β1
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során egy (III) általános képletű vegyületet
R*i (III)
- amelynek képletében R’, R’i R’2 és Ar’ jelentése az előbbi sorrendnek megfelelően azonos az (I) általános képletnél meghatározott R, R1f R2 és Ar jelentésével, illetve R, Rí, R2 és Ar szubsztituenssé átalakítható csoport - egy (II) általános képletű vegyülettel
- amelynek képletében R’3, R’4, R’5 és X’ jelentése az előbbi sorrendnek megfelelően azonos az (I) általános képletnél meghatározott R3, R4, R5 és X jelentésével, illetve R3, R4, R5 és X szubsztituenssé átalakítható csoport - vagy ennek egy aktív származékával reagáltatunk, és így egy (le) általános képletű vegyületet
nyerünk, majd kívánt esetben a következő lépések közül végrehajtunk egy vagy több lépést:
(a) ahol R', R^-R’g, Ar' és X' jelentése eltér R, R1-R5,
Ar és X jelentésétől, az R’, R'i-R’5, Ar' és X' szubsztituenst átalakítjuk a megfelelő R, R^Rs, Ar és X szubsztituenssé, és így egy (I) általános képletű vegyületet nyerünk;
(b) ahol R', R’i-R’5, Ar’ és X’ jelentése azonos R,
R-|-R5, Ar és X jelentésével, az R, R^Rg, Ar és X szubsztituenst átalakítjuk egy másik R, R^-Rg, Ar és X szubsztituenssé, és így egy (I) általános képletű vegyületet nyerünk;
(c) az előállított (le) általános képletű vegyülettel sót és/vagy szolvátot képezünk.
A (II) általános képletű vegyületek alkalmas aktív származékai közé tartoznak a savhalogenidek (előnyösen savkloridok), a savazidok és a savanhidridek. Ugyancsak alkalmas aktív származék egy, a sav és egy alkil-klór-formiát közötti reakcióval kialakított vegyes anhidrid is. További alkalmas aktív származékok - egyebek mellett - például a következők: aktivált észterek, például egy ciano-metil-észter, fenil-tio-észter, p-nitrofenil-észter, p-nitro-fenil-tio-észter, 2,4,6-triklór-fenilészter, pentaklór-fenil-észter, pentafluor-fenil-észter, N-hidroxi-ftálimido-észter, N-hidroxi-piperidinil-észter, N-hidroxi-szukcinimid-észter és /V-hidroxi-benzo-triazolil-észter. A karboxiesoport egy karbodiimid vagy N,N’karbonil-diimidazol alkalmazásával is aktiválható.
Például az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard eljárások szerint a (III) általános képletű vegyületek kapcsolását a következőknek megfelelően hajthatjuk végre:
(a) a (III) általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében, alkalmas aprotikus oldószerben, például A/,N-dimetil-formamidban, -70 °C és 50 °C közötti hőmérséklet-tartományban (előnyösen -10 °C és 20 °C közötti hőmérséklet-tartományban) egy savkloriddal kapcsoljuk;
(b) a (III) általános képletű vegyületet a maximális hozam elérése és a racemizációs folyamatok [Synthesis, 453 (1972)] elkerülése érdekében egy alkalmas kondenzálószer, például /V,A/-karbonil-diimidazol (CDI) vagy egy karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid vagy N-[(dimetil-amino)-propil]-N’-etil-karbodiimid és N-hidroxi-benzo-triazol (HOBT) jelenlétében, aprotikus oldószerben, például 1:9-7:3 térfogatarányú acetonitril/tetrahidrofurán oldószerelegyben, -70 °C és 50 °C közötti hőmérséklet-tartományban (előnyösen -10 °C és 25 °C közötti hőmérséklet-tartományban) reagáltatjuk a savval (lásd az 1. reakcióvázlatot);
1. reakcióvázlat
COOM· H- H£JBr
R. -„ ’ M*CWTHF3:7 0-20*C (III)
(c) a (III) általános képletű vegyületet alkalmas aprotikus oldószerben, például metilén-dikloridban,
-70 °C és 50 °C közötti hőmérséklet-tartományban (előnyösen -20 °C és 20 °C közötti hőmérséklet-tartományban) a savból és egy alkil-klór-formiátból (például 60 izopropil-klór-formiátból) in situ előállított vegyes anhidriddel reagáltatjuk.
Hangsúlyozni kívánjuk, hogy az alkalmas szubsztituensek interkonverziójával egy (le) általános képletű vegyület átalakítható egy (I) általános képletű vegyület4
HU 226 535 Β1 té, illetve egy (I) általános képletű vegyület átalakítható egy másik (I) általános képletű vegyületté. Ennek megfelelően bizonyos (I) és (le) általános képletű vegyületek hasznos intermedierek lehetnek más, itt leírt vegyületek előállítási eljárásaiban. í
Például ha R'2 jelentése hidrogénatom, szokásos amid-alkilezési eljárásokkal [Zabicky, The chemistry of amides, Interscience, London, 749 (1970)] átalakítható alkilcsoportot jelentő R2 szubsztituenssé. Amennyiben X' jelentése oxigénatom, az X’ szubsztituens standard 1 tioamidképző reagensekkel, például foszfor(V)-szulfiddal [Chem. Rév., 61, 45 (1961); vagy Angew. Chem.,
78, 517 (1966)] vagy Lawesson-reagenssel [Tetrahedron, 41, 5061 (1985)] átalakítható kénatomot jelentő X szubsztituenssé. Ha Ar’ vagy R’5 jelentése metoxieso- 1 porttal szubsztituált fenilcsoport, Lewis-savakkal, például bór-bromiddal [Synthesis, 249 (1983)] vagy ásványi savakkal, például hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal végzett standard demetilezési eljárások útján a szubsztituens átalakítható hidroxicsoporttal szubsztituált 2 fenilcsoportot jelentő Ar’ vagy R’5 szubsztituenssé. Amennyiben R jelentése alkoxi-karbonil-csoport, például metoxi-karbonil-csoport, a szubsztituens átalakítható más jelentésű R csoporttá: például egy megfelelő alkohollal, 20 °C és 120 °C közötti hőmérséklet-tartomány- 2 bán végzett átészterezéssel például etoxi-karbonil-csoporttá; savas vagy lúgos közegben végzett hidrolízissel karboxiesoporttá; ammóniával, primer aminnal vagy tercier-aminnal metanol oldószerben, 10 °C és 120 °C közötti hőmérséklet-tartományban, adott esetben katalitikus mennyiségű nátrium-cianid jelenlétében [J. Org. Chem., 52, 2033 (1987)] vagy trimetil-alumínium [(CH3)3AI] alkalmazásával [Tetrahedron Letters, 48, i 4171 (1977)] végzett transzamidálással amino-karbonil-, alkil-amino-karbonil- vagy dialkil-amino-karbonilcsoporttá; szelektív fémhidrides redukcióval, például lítium-bór-hidrides redukcióval [Tetrahedron, 35, 567 (1979)] vagy nátrium-bór-hidrides redukcióval tetrahidro0 furán/metanol oldószerelegyben [Bull. Chem. Soc. Japán, 57, 1948 (1984); vagy Synth. Commun., 12, 463 (1982)] hidroxi-metil-csoporttá; savkloridképzéssel, majd tetrahidrofurán oldószerben, -78 °C és 30 °C közötti hőmérséklet-tartományban alkil-magnézium-halogenidek5 kel végzett reakcióval [Tetrahedron Letters, 4303 (1979)], illetve magnézium-klorid vagy lítium-klorid jelenlétében alkil-kadmium-halogenidekkel vagy dialkilkadmiummal végzett reakcióval [J. Org. Chem., 47, 2590 (1982)] alkil-karbonil-csoporttá. Amennyiben R’ je0 lentése metoxi-karbonil-csoport, ezt átalakíthatjuk egy szubsztituált heteroaromás gyűrűvé, például egy oxadiazollá [J. Med. Chem., 34, 2726 (1991)].
A 2. reakcióvázlat összefoglalja néhány, a fentiekben ismertetett eljárás lényegét; a reakciók során egy 5 olyan, (I) vagy (le) általános képletű vegyületet, amelyben X’ jelentése oxigénatom, R’ jelentése metoxi-karbonil-csoport, valamint Ar’ és R’i-R’s jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, átalakítunk egy másik (I) általános képletű vegyületté.
HU 226 535 Β1
Az (I) általános képletű vegyületek megfelelő szerves vagy ásványi savakkal végzett reakcióval átalakíthatok gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóikká.
Az (I) általános képletű vegyületek szolvátjait a megfelelő oldószerből végzett kristályosítással vagy átkristályosítással állíthatjuk elő. Például a hidrátokat vizes oldatokból, illetve víztartalmú, szerves oldószeres oldatokból végzett kristályosítással vagy átkristályosítással állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg nem elfogadható sói és szolvátjai intermedierekként hasznosíthatók a gyógyszerészetileg elfogadható sók vagy szolvátok előállításában. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek sói és szolvátjai is a találmány részét képezik.
Amint azt a fentiekben már említettük, az (I) általános képletű vegyületek egynél több sztereoizomer formában létezhetnek. Az előállításukra szolgáló eljárás során racemátokat és enantiomeresen tiszta formákat egyaránt előállítunk. A tiszta enantiomerek előállítása érdekében enantiomeresen tiszta, (Ilid) vagy (lile) általános képletű primer vagy szekunder aminokat 1 R1
Η'Ν\£-Αγ· «'Μ-Αγ· ff, ff, (Ilid) (lile) reagáltatunk a (II) általános képletű vegyűletekkel, és így (l’d) vagy (l'e) általános képletű vegyületeket
(l'd) x·
R'« (l’e) nyerünk.
Az (l'd) vagy (l’e) általános képletű vegyületeket ezt követően a fentiekben ismertetett konverziós eljárások alkalmazásával átalakíthatjuk a megfelelő (Id) vagy (le) általános képletű vegyületté.
A (II) általános képletű vegyületek ismert származékok, illetve ismert kiindulási anyagokból, eljárások al25 kalmazásával egyszerűen előállíthatok.
Például az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X' jelentése oxigénatom, valamint R'3, R'4 és R'5 jelentése hidrogénatom, a következő szakirodalmi helyeken írják le: Pfitzinger, J. Prakt.
Chem., 38 582 (1882); és Pfitzinger, J. Prakt. Chem., 56, 293 (1897). Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X’ jelentése oxigénatom, valamint R’3 és R’4 jelentése hidrogénatom, és R’5 jelentése 2-piridilcsoport, a következő szakirodalmi helyen ke35 rültek ismertetésre: Risaliti, Ric. Scient., 28, 561 (1958). Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X' jelentése oxigénatom, valamint R’3 és R’4 jelentése hidrogénatom, és R’5 jelentése 2-, 3és 4-klór-fenil-, valamint 3,4-diklór-fenil-csoport, a kö40 vetkező szakirodalmi helyen kerültek ismertetésre: Brown et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 2705 (1946).
Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X’ jelentése oxigénatom, valamint R’3 és R'4 jelentése hidrogénatom, és R’5 jelentése 4-metoxi45 fenil-csoport, a következő szakirodalmi helyen kerültek ismertetésre: Ciusa and Luzzatto, Gazz. Chim. Ital., 44, 64 (1914). Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X’ jelentése oxigénatom, valamint R’3 és R'4 jelentése hidrogénatom, és R’5 jelentése
3-(trifluor-metil)-fenil-csoport, a következő szakirodalmi helyen kerültek ismertetésre: Shargier and Lalezari, J. Chem. Eng. Data, 8, 276 (1963). Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X' jelentése oxigénatom, valamint R’3 és R'4 jelentése hidrogén55 atom, és R’5 jelentése 4-fluor-fenil-csoport, a következő szakirodalmi helyen kerültek ismertetésre: Bu Hói ef al., Rec. Trav. Chim., 68, 781. (1949). Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X’ jelentése oxigénatom, valamint R’3 és R’4 jelentése hidro60 génatom, és R’5 jelentése 4-metil-fenil-csoport, a kö6
HU 226 535 Β1 vetkező szakirodalmi helyen kerültek ismertetésre: Prevost ef al., Compt. Rend. Acad. Sci., 258, 954 (1964). Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X’ jelentése oxigénatom, valamint R’3 és R’4 jelentése hidrogénatom, és R'5 jelentése 4-bróm-fenil-csoport, a következő szakirodalmi helyen kerültek ismertetésre: Nicolai ef al., Eur. J. Med. Chem., 27, 977 (1992). Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X’ jelentése oxigénatom, valamint R'4 és R’5 jelentése hidrogénatom, és R’3 jelentése 6-metilcsoport, a következő szakirodalmi helyen kerültek ismertetésre: Buchmann and Howton, J. Am. Chem. Soc., 68, 2718 (1946). Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X’ jelentése oxigénatom, valamint R'4 és R's jelentése hidrogénatom, és R’3 jelentése 8-nitrocsoport, a következő szakirodalmi helyen kerültek ismertetésre: Buchmann ef al., J. Am. Chem. Soc., 69, 380 (1947). Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X’ jelentése oxigénatom, R’4 jelentése hidrogénatom, R’3 jelentése 6-klóratom, és R’5 jelentése 4-klór-fenil-csoport, a következő szakirodalmi helyen kerültek ismertetésre: Lutz et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 1813 (1946). Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X' jelentése oxigénatom, R’3 és R'4 jelentése hidrogénatom, és R’5 jelentése 2-tiazolilcsoport, a következő szabadalmi dokumentumban kerültek ismertetésre: 112 776. számú európai szabadalmi bejelentés. Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X’ jelentése oxigénatom, R’3 jelentése 8-(trifluor-metil)-csoport, R’4 jelentése hidrogénatom, és R’5 jelentése fenil-, 2- és 4-fluor-fenil-, 3,4-diklórfenil- és 4-metoxi-fenil-csoport, a következő szakirodalmi helyen kerültek ismertetésre: Nicolai ef al., Eur. J. Med. Chem., 27, 977 (1992). Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X' jelentése oxigénatom, R'3 jelentése 6-brómatom, R'4 jelentése hidrogénatom, és R’5 jelentése fenil- és 4-fluor-fenilcsoport, a következő szakirodalmi helyen kerültek ismertetésre: Nicolai ef al., Eur. J. Med. Chem., 27, 977 (1992). További (II) általános képletű vegyületek leírása található a következő szabadalmi dokumentumokban: 3 721 222 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi bejelentés, valamint 384 313 számú európai szabadalmi bejelentés.
A (III), (Ilid) és (lile) általános képletű vegyületek a kereskedelemben megvásárolhatók, illetve ismert kiindulási anyagokból, ismert eljárások alkalmazásával egyszerűen előállíthatok [például az olyan (III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R' jelentése alkoxi-karbonil-csoport, R^ és R’2 jelentése hidrogénatom, és Ar' jelentése az (I) általános képletű vegyieteknél meghatározott, a következő szakirodalmi helyen kerültek ismertetésre: Liebigs Ann. dér Chemie, 523, 199(1936)].
A standard tesztekben az (I) általános képletű vegyületek NK3 receptor antagonista aktivitása azt mutatta, hogy a találmány szerinti vegyületek mind a fentiekben meghatározott primer rendellenességek, mind pedig a fentiekben meghatározott szekunder rendellenességek kezelésében eredményes gyógyászati felhasználást nyerhetnek. Annak felismerése, hogy az NK3 receptor antagonisták gyógyászatilag felhasználhatók a szekunder rendellenességek kezelésére, új eredmény, így a vegyületek ilyen alkalmazása mint gyógyszerkészítmény hatóanyagai, szintén a találmány részét képezi. Az NK3 receptor antagonisták felhasználhatók egy, a szekunder rendellenességek bármelyikének kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy olyan gyógyszerkészítmény is, amely N-(a-etil-benzil)-2-fenil3-hidroxi-4-kinolinkarboxamidot vagy sóját vagy szolvátját és (S)-N-(a-etil-benzil)-2-fenil-3-hidroxi-4-kinolinkarboxamidot vagy sóját vagy szolvátját, valamint egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaz.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezi a találmány szerinti vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazó gyógyszerkészítmény is.
Egy ilyen gyógyszerkészítményt úgy állíthatunk elő, hogy egy találmány szerinti vegyületet összekeverünk egy megfelelő hordozóval. A készítmény szokásos módon hígítót, kötőanyagot, töltőanyagot, szétesést elősegítő szert, ízesítőszert, színezőanyagot, kenőanyagot (lubrikánst) és/vagy tartósítószereket is tartalmazhat.
Ezeket a vivőanyagokat annak megfelelően alkalmazhatjuk, ahogyan azt a különféle betegségek kezelésére szolgáló ismert hatóanyagok kompozícióinak előállítása során tesszük.
Előnyösen a találmány szerinti gyógyszerkészítmények egységdózisformában, illetve humán gyógyászati vagy állatgyógyászati felhasználásra alkalmassá tett formában vannak. Például a készítmények a betegségek kezelésére szolgáló szerként, írott vagy nyomtatott használati utasítással ellátott csomag formájában lehetnek.
A találmány szerinti vegyületek számára meghatározott alkalmas dózistartomány függ az alkalmazott konkrét vegyülettől és a beteg állapotától. Ezenkívül a dózistartományt befolyásolja - egyebek mellett - például az abszorpcióképesség, valamint a beadás gyakorisága és módja.
A találmány szerinti vegyületeket bármely beadási módra alkalmas kompozíciókká formálhatjuk. A formálás során a vegyületeket egységdózisformává, illetve olyan formává alakítjuk, amelyeket a humán beteg egyetlen dózisként be tudja adni magának. Előnyösen a kompozíciók orális, rectalis, helyi (topikális), parenteralis, intravénás vagy intramuszkuláris beadásra alkalmasak. A készítményeket úgy is megtervezhetjük, hogy a hatóanyag felszabadulása lassú legyen, azaz a kompozíció időben elnyújtott hatást fejtsen ki.
A találmány szerinti kompozíciók például tabletták, kapszulák, ostyák, fiolák, porok, granulák, gyógycukorkák, helyreállítható porok, illetve folyékony készítmények, például oldatok vagy szuszpenziók, továbbá kúpok formájában lehetnek.
Például az orális beadásra alkalmas kompozíciók egyebek mellett - a következő, szokásos vivőanyago7
HU 226 535 Β1 kát tartalmazhatják: kötőanyagok, például cukorszirup, akácmézga, zselatin, szorbit, tragakantmézga vagy poli(vinil-pirrolidon); töltőanyagok, például laktóz, cukor, kukoricakeményítő, kalcium-foszfát, szorbit vagy glicin; tablettázólubrikánsok, például magnéziumsztearát; szétesést elősegítő szerek, például keményítő, poli(vinil-pirrolidon), nátrium-keményítő-glikolát vagy mikrokristályos cellulóz; valamint gyógyszerészetileg elfogadható beállítószerek, például nátrium-laurilszulfát.
A szilárd kompozíciókat hagyományos keverési, töltési, tablettázási stb. eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő. A nagy mennyiségű töltőanyag alkalmazásával elkészített kompozíciók esetén a hatóanyag egyenletes eloszlatása érdekében a keverési műveleteket ismételten is végrehajthatjuk. Amennyiben a készítmény tabletta, por vagy gyógycukorka formájában van, felhasználhatunk bármely, a szilárd gyógyszerkészítmények formálása során alkalmazható hordozót, például magnézium-sztearátot, keményítőt, glükózt, laktózt, szacharózt, rizslisztet és krétát. A tablettákat a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatban jól ismert módszerek alkalmazásával bevonhatjuk; ilyen szempontból különösen előnyösek a bélben oldódó bevonatok. A kompozíciók lenyelhető kapszulák, például a hatóanyagot és kívánt esetben hordozót vagy egyéb vivőanyagokat tartalmazó zselatinkapszulák formájában is lehetnek.
Az orális beadásra szolgáló folyékony kompozíciók például emulziók, szirupok vagy elixírek lehetnek, illetve előállíthatok olyan száraz termékek formájában is, amelyekből a beadásra kész kompozíció vízzel vagy egyéb alkalmas vivőanyaggal állítható helyre közvetlenül a felhasználást megelőzően. A folyékony kompozíciók - egyebek mellett - például a következő, hagyományos adalék anyagokat tartalmazhatják: szuszpendálószerek, például szorbit, cukorszirup, metil-cellulóz, zselatin, (hidroxi-etil)-cellulóz, (karboxi-metil)-cellulóz, alumínium-sztearátgél, hidrogénezett étkezési zsírok; emulgeálószerek, például lecitin, szorbitán-monooleát vagy akácmézga; vizes vagy nem vizes vivőanyagok, köztük étkezési olajok, például mandulaolaj, frakcionált kókuszdióolaj, olajos észterek, például glicerin-észterek, vagy propilénglikol, etil-alkohol, glicerin, víz vagy fiziológiás nátrium-klorid-oldat; tartósítószerek, például metil- vagy propil-4-hidroxi-benzoát vagy szorbinsav; és kívánt esetben hagyományos ízesítőanyagok és színezőszerek.
A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk az orálistól eltérő úton is. A szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően a készítményeket előállíthatjuk például rectalis beadásra alkalmas kúpok formájában is. A kompozíciókat elkészíthetjük ezenkívül injektálható formákban is, például egy gyógyszerészetileg elfogadható folyadékkal, így steril, pirogénmentes vízzel vagy egy parenterálisan elfogadható olajjal vagy folyadékkeverékekkel alkotott vizes vagy nem vizes oldatként, szuszpenzióként vagy emulzióként. A folyadék bakteriosztatikus szereket, antioxidánsokat vagy egyéb tartósítószereket, puffereket vagy az oldatot a vérrel izotóniássá alakító oldott anyagokat, sűrítőszereket, szuszpendálószereket vagy egyéb, gyógyszerészetileg elfogadható adalék anyagokat is tartalmazhat. Az ilyen készítményeket vagy egységdózisformában, például ampullákban, egyszer használatos injekciós eszközökben állítjuk elő, vagy pedig többszörös dózisformában, amilyen például egy olyan palack, amelyből részletenként vesszük ki a megfelelő adagot. Előállíthatunk olyan, szilárd formákat vagy koncentrátumokat is, amelyekből később állítjuk elő az injektálható formát.
A találmány szerinti vegyületeket inhalációval is beadhatjuk, például nasalis vagy orális úton. Az ilyen típusú beadást egy olyan spray-készítmény alkalmazásával végezhetjük el, amely egy találmány szerinti vegyületet és egy alkalmas hordozót, például egy szénhidrogén-hajtógázt tartalmaz; a hordozóban a például egy szénhidrogén-hajtógázt tartalmaz; a hordozóban a hatóanyag adott esetben szuszpendált formában van.
Az előnyös spray-készítmények a vegyület mikronizált részecskéit tartalmazzák egy felületaktív anyaggal, oldószerrel kombinálva; a szuszpendált részecskék kiülepedésének megakadályozása érdekében diszpergálószert is alkalmazhatunk. A vegyület részecskemérete előnyösen körülbelül 2 mikrométer és körülbelül 10 mikrométer közötti értékű.
A találmány szerinti vegyületek további beadási módjai közé tartozik a transzdermális bejuttatás, amelynek során egy bőrtapaszkészítményt alkalmazunk. Az egyik előnyös készítmény a találmány szerinti vegyületet egy, a bőrhöz tapadó, nyomásérzékeny ragasztóanyagban diszpergálva tartalmazza; a hatóanyag a ragasztószerből a bőrön keresztül diffundál a beteg szervezetébe. A perkután abszoprció konstans sebességének biztosítása érdekében a szakterületen ismert nyomásérzékeny ragasztóanyagokat, például természetes gumit vagy szilikongumit alkalmazhatunk.
Amint azt a fentiekben már említettük, a vegyület hatásos dózisa függ az alkalmazott konkrét vegyülettől, a beteg állapotától, valamint a beadás gyakoriságától és a beadási módtól. Egy egységdózis általában 20-1000 mg, előnyösen 30-500 mg, különösen előnyösen 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 vagy 500 mg hatóanyagot tartalmaz. A kompozíciót naponként egy vagy több alkalommal, például naponként két, három vagy négy alkalommal adhatjuk be, és a teljes napi dózis egy 70 kg testtömegű felnőtt ember esetén körülbelül 100 mg és körülbelül hatóanyagot is tartalmazhat, és az ilyen egységdózisokat több alkalommal beadva érjük el a fentiekben megadott napi teljes dózist.
A találmány szerinti eljárással végzett beadás esetén semmilyen el nem fogadható toxikus effektus nem várható a találmány szerinti vegyületek alkalmazásakor.
A találmány magában foglalja a találmány szerinti vegyületek vagy sóik vagy szolvátjaik alkalmazását hatóanyagként pulmonális rendellenességek, így asztma, krónikus obstrukciós pulmonális betegségek (LOPD), légúti hiperaktivitás, köhögés, bőr-rendellenességek, így viszketés, például atopikus dermatitisz, és bőrpattanások és kifakadás; neurogén gyulladás és CNS
HU 226 535 Β1 rendellenességek, mint Parkinson-kór, mozgási rendellenességek, anxiosus és pszichózis kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállításához.
A találmány magában foglalja továbbá a találmány szerinti vegyületek vagy sóik vagy szolvátjaik alkalmazását hatóanyagként konvulzív rendellenességek, mint epilepszia; vese rendellenességek, incontinentia urinae; szemgyulladás, gyulladásos fájdalom; étkezési rendellenességek, például élelmiszerfelvétel-gátlás, allergiás rhinitis; neurodegeneratív betegségek, például Alzheimer-betegség, valamint depresszió kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállításához.
A találmány szerinti vegyületeknek mint NK3 ligandoknak az aktivitását annak alapján határozzuk meg, hogy milyen mértékben képesek gátolni a radioizotóposan jelzett NK3 ligandoknak {[125l]-[Me-Phe7]-NKB vagy [3H]-Senktide) a tengerimalac és humán NK3 receptorokhoz történő kötődését [Renzetti et al., Neuropeptide, 18, 104-114 (1991); Buell ef al., FEBS, 229 (1), 9095 (1992); Chung etal., Biochem. Biophys. Rés. Commun., 198 (3), 967-972 (1994)]. Az alkalmazott kötési vizsgálatok lehetővé teszi, hogy meghatározzuk az egyedi vegyület IC50-értékét, azaz a vegyület azon koncentrációjának az értékét, amely ahhoz szükséges, hogy egyensúlyi állapotban a [125l]-[Me-Phe7]-NKBnek vagy a [3H]-Senktide-nek az NK3 receptorhoz történő kötődése 50%-kal csökkenjen. A kötési vizsgálatok során az IC50-értékeket minden egyes tesztelt vegyület esetén 2-5 külön-külön, duplikátumban vagy triplikátumban végzett kísérlet eredményének átlagaként nyertük. A leghatásosabb találmány szerinti vegyületek 1 nM és 1000 nM közötti IC50-értékeket mutatnak. Például a tengerimalac cortex membránokban végzett [3H]-Senktide helyettesítés során a 22., 47., 48. és 85. példa szerinti vegyületek - az előbbi sorrendnek megfelelően - 5,6, 8,8, 12,0 és 4,8 Kr (nM) értékeket mutattak (n=3). A találmány szerinti vegyületek NK3 antagonista aktivitását annak alapján határoztuk meg, hogy a vegyületek milyen mértékben képesek gátolni a tengerimalac ileum [Maggi ef al., Br. J. Pharmacol., 101, 996-1000 (1990)] és az izolált nyúl iris sphincter izom [Hall etal., Eur. J. Pharmacol., 199, 9-14 (1991)] senktide-indukált kontrakcióját, illetve a humán NK3 receptorok által médiáit kalciumion-mobilizációt [Mochizuki etal., J. Bioi. Chem., 269, 9651-9658 (1994)]. Az in vitro tengerimalac és a nyúl funkciós vizsgálatok során minden egyes tesztelt vegyület esetén 3-8 külön végzett kísérletből nyert átlagos KB-értéket nyertünk, ahol KB az egyedi vegyület azon koncentrációját jelenti, amely ahhoz kell, hogy a senktide koncentráció-válaszreakció görbéjében kétszeres jobb oldali irányú eltolódást nyerjünk. A humán receptor funkciós vizsgálat lehetővé teszi az egyedi vegyület azon koncentrációjának a meghatározását, amely ahhoz szükséges, hogy az agonista NKB által indukált kalciumion-mobilizáció 50%-kal csökkenjen (IC50). Ebben a vizsgálatban a találmány szerinti vegyületek antagonistákként viselkednek. A találmány szerinti vegyületeknek a betegségek kezelésében várható terápiás hatékonyságát rágcsáló betegségmodellek alkalmazásával becsülhetjük meg.
A találmány szerinti vegyületek előállítását a következőkben példák kapcsán szemléltetjük. A jelen bejelentésben igényelt N-(a-etil-benzil)-2-fenil-3-hidroxi-4kinolinkarboxamidot a 17. példa mutatja be, a többi példát referenciapéldaként adjuk meg.
A következő intermedier példák a köztitermékek előállítását, míg a példák a találmány szerinti vegyületek előállítását mutatják be. A példáknak megfelelő vegyületek jellemzőit az 1-6. táblázatban foglaljuk össze.
1. intermedier példa
2-Fenil-4-(klór-karbonil)-kinolin
11,7 ml (136,3 mmol) oxalil-dikloridot feloldottunk 150 ml metilén-dikloridban. Az oldatot -10 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd részletekben hozzáadtunk 20 g (80,2 mmol) kereskedelmi forgalomban megvásárolható 2-fenil-4-kinolinkarbonsavat. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk, majd szárazra pároltuk. Ennek eredményeként a címvegyületet 22 g mennyiségben nyertük, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel.
C16H10CINO
MT=267,76.
2. intermedier példa
2-Fenil-7-metoxi-4-kinolinkarbonsav g (28,2 mmol) 6-metoxi-izatint, 4 ml (33,8 mmol) acetofenont és 5,2 g (92,6 mmol) kálium-hidroxidot összekevertünk 22,9 ml abszolút etanollal, majd a szuszpenziót 42 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítettük. Lehűtés után 50 ml vizet adtunk a reakciókeverékhez, majd az oldatot 50 ml dietil-éterrel extraháltuk. A jéggel hűtött vizes fázist 37 tömeg%-os sósavoldattal pH=1 értékig megsavanyítottuk, majd a csapadékot kiszűrtük és vízzel mostuk.
Az így nyert szilárd anyagot vákuum alatt 40 °C hőmérsékleten szárítottuk, és így 7,0 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.
Ci7Hj3NO3
Olvadáspont: 226-228 °C.
MT=279,30.
Elementáranalízis (%);
számított: C 73,11; H4,69; N5,01;
talált: C 72,07; H 4,59; N 4,90.
IR (KBr): 3420,1630 cm-1.
3. intermedier példa
2-Fenil-4-(klór-karbonil)-7-metoxi-kinolin
2,8 ml (32,3 mmol) oxalil-dikloridot feloldottunk 60 ml metilén-dikloridban. Az oldatot -10 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd részletekben hozzáadtunk 6 g (19,0 mmol) 2-fenil-7-metoxi-4-kinolinkarbonsavat. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk, majd szárazra pároltuk. Ennek eredményeként a címvegyületet 7 g mennyiségben nyertük, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel. C^H^CINOj
MT=297,74.
HU 226 535 Β1
4. intermedier példa
2-Fenil-7-hidroxi-4-kinolinkarbonsav-hidrojodid
1,5 g (5,4 mmol) 2-fenil-7-metoxi-4-kinolinkarbonsavat részletekben hozzáadtunk 50 ml 57 tömeg%-os vizes hidrogén-jodid-oldathoz. A reakciókeveréket erőteljes keverés közben 5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket vákuum alatt szárazra pároltuk, amelynek eredményeként 2,1 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. C^HnNOg.HI
MT=393,17.
IR (KBr): 3120, 1650, 1620 cm-1.
5. intermedier példa
2-(2-Tienil)-4-kinolinkarbonsav g (34,0 mmol) izatint, 4,4 ml (40,8 mmol) 2-acetiltiofént és 6,3 g (112,2 mmol) kálium-hidroxidot összekevertünk 40 ml abszolút etanollal, majd a szuszpenziót 16 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítettük. Lehűtés után 50 ml vizet adtunk a reakciókeverékhez, majd az oldatot 50 ml dietil-éterrel extraháltuk. A jéggel hűtött vizes fázist 37 tömeg%-os sósavoldattal pH=1 értékig megsavanyítottuk, majd a csapadékot kiszűrtük és vízzel mostuk.
Az így nyert szilárd anyagot vákuum alatt 40 °C hőmérsékleten szárítottuk, majd etil-acetáttal eldörzsöltük. Ennek eredményeként 4,8 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.
C14H9NO2S
Olvadáspont: 181-183 °C.
MT=255,29.
IR (KBr): 1620 cm'1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,60 (d, 1H), 8,45 (s,
1H), 8,10 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,68 (t, 1H), 7,22 (m, 1H).
6. intermedier példa
2-(2-Furil)-4-kinolinkarbonsav g (34,0 mmol) izatint, 4 ml (40,8 mmol) 2-acetil-furánt és 6,3 g (112,2 mmol) kálium-hidroxidot összekevertünk 40,9 ml abszolút etanollal, majd a szuszpenziót 12 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítettük. Lehűtés után 50 ml vizet adtunk a reakciókeverékhez, majd az oldatot 50 ml dietil-éterrel extraháltuk. A jéggel hűtött vizes fázist 37 tömeg%-os sósavoldattal pH=1 értékig megsavanyítottuk, majd a csapadékot kiszűrtük és vízzel mostuk.
Az így nyert szilárd anyagot vákuum alatt 40 °C hőmérsékleten szárítottuk, és így 8,5 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.
C14H9NO3
MT=239,23.
7. intermedier példa
2-(2-Furil)-4-(klór-karbonil)-kinolin
5,2 ml (60,4 mmol) oxalil-dikloridot feloldottunk 70 ml metilén-dikloridban. Az oldatot-10 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd részletekben hozzáadtunk 8,5 g (35,5 mmol) 2-(2-furil)-4-kinolinkarbonsavat. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk, majd szárazra pároltuk. Ennek eredményeként a címvegyületet 22 g mennyiségben nyertük, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel. C14H8CINO2
MT=257,78.
8. intermedier példa
4-(Klór-karbonil)-2-(4-piridil)-kinolin-hidroklorid g (34,0 mmol) izatint, 4,5 ml (40,8 mmol) 4-acetilpiridint és 6,3 g (112,2 mmol) kálium-hidroxidot összekevertünk 40 ml abszolút etanollal, majd a szuszpenziót 12 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítettük. Lehűtés után 50 ml vizet adtunk a reakciókeverékhez, majd az oldatot 50 ml dietil-éterrel extraháltuk. A jéggel hűtött vizes fázist 37 tömeg%-os sósavoldattal pH=1 értékig megsavanyítottuk, majd a csapadékot kiszűrtük és vízzel mostuk.
A vizes oldatot vákuum alatt szárazra pároltuk, a maradékot etanollal eldörzsöltük, majd szűrtük. Az oldószer lepárlása 6,0 g nyers címvegyületet eredményezett. A terméket egyesítettük a korábbiakban kapott csapadékkal, majd nyomnyi mennyiségben metanolt tartalmazó toluolból átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 4,5 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.
C15H10N2O2-HCI
Olvadáspont: 297-301 °C.
MT=286,72.
IR (KBr): 1705, 1635, 1610 cm-1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,90 (d, 2H), 8,70 (m, 2H), 8,50 (s, 2H), 8,28 (d, 1H), 7,89 (dt, 2H).
9. intermedier példa
4-(klőr-karbonil)-2-(4-piridil)-kinolin-hidroklorid
1,3 ml (10,4 mmol) oxalil-dikloridot feloldottunk 60 ml metilén-dikloridban. Az oldatot-10 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd részletekben hozzáadtunk 3,0 g (14,4 mmol) 2-(4-piridil)-4-kinolinkarbonsav-hidrokloridot. A reakciókeveréket 72 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk, majd szárazra pároltuk. Ennek eredményeként a címvegyületet 4,0 g mennyiségben nyertük, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel.
C15H9CIN2O.HCI
MT=305,22.
1. példa (R^-N-fa-Metil-benzil^-fenM-kinolinkarboxamid
1,2 ml (9,4 mmol) (RSJ-a-metil-benzil-amint és
1,6 ml (11,7 mmol) trietil-amint nitrogénatmoszféra alatt feloldottunk 50 ml 1:1 térfogatarányú vízmentes metilén-diklorid/acetonitril oldószerelegyben.
2,0 g (7,8 mmol) 2-fenil-4-(klór-karbonil)-4-kinolin 50 ml 1:4 térfogatarányú vízmentes metilén-diklorid/W,N-dimetil-formamid oldószereleggyel készített oldatát cseppenként hozzáadtuk az aminok jéggel hűtött oldatához, majd a reakciókeveréket előbb egy órán keresztül 0 °C és 5 °C közötti hőmérséklet-tartományban, ezt követően pedig egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk.
HU 226 535 Β1
A reakciókeveréket vákuum alatt szárazra pároltuk, a maradékot feloldottuk etil-acetátban, majd az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer mostuk. A szerves fázist elkülönítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuum alatt szárazra pároltuk.
A maradékként kapott olajat etil-acetátból kristályosítva fehér, szilárd anyag formájában és 1,1 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.
θ24^20^2θ
Olvadáspont: 156-157 °C.
MT=352,43.
Elementáranalízis (%);
számított: 0 81,79; H 5,72; N 7,95;
talált: 0 81,99; H 5,69; N 7,89.
IR(KBr): 3240, 1645 cm-1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,29 (d, 1H), 8,32 (d,
2H), 8,13 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,81 (ddd, 1H), 7,68-7,52 (m, 4H), 7,47 (d, 2H), 7,39 (dd, 2H), 7,27 (dd, 1H), 5,30 (dq, 1H), 1,52 (d, 3H). MS (El; forrás 200 °C; 70 V; 200 mA): 352 (M+.), 337,
232, 204, 77.
2. példa (3)-(+)-Ν-(α-ΜθίίΙ-0βηζΙΙ)-24βηίΙ-4kinolinkarboxamid
A reakciót az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően, a következő anyagok felhasználásával hajtottuk végre: 1,2 ml (9,4 mmol) (SJ-(-)-a-metil-benzil-amin,
1,6 ml (11,7 mmol) trietil-amin, 2,0 g (7,8 mmol) 2-fenil4-(klór-karbonil)-kinolin, 100 ml metilén-diklorid, acetonitril és W,W-dimetil-formamid.
A reakciókeveréket ugyanúgy dolgoztuk fel, mint az
1. példában. A maradékként kapott olajat etil-acetátból átkristályosítva 1,1 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.
C24H2qN2O
Olvadáspont: 161-162 °C.
MT=352,43.
[a]$=+25° (c=0,5; DMF).
IR (Kbr): 3240, 1645 cm~1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,29 (d, 1H), 8,32 (d,
2H), 8,13 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,81 (ddd, 1H), 7,68-7,52 (m, 4H), 7,47 (d, 2H), 7,39 (dd, 2H), 7,27 (dd, 1H), 5,30 (dq, 1H), 1,52 (d, 3H). MS-spektrum: azonos az 1. példa szerintivel.
3. példa (R.)-(-)-ti-(a-Matil-benzil)-2-fenil-4kinolinkarboxamid
A reakciót az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően, a következő anyagok felhasználásával hajtottuk végre: 1,2 ml (9,4 mmol) (RJ-(+)-a-metil-benzil-amin,
1,6 ml (11,7 mmol) trietil-amin, 2,0 g (7,8 mmol) 2-fenil4-(klór-karbonil)-kinolin, 100 ml metilén-diklorid, acetonitril és A/,N-dimetil-formamid.
A reakciókeveréket ugyanúgy dolgoztuk fel, mint az 1. példában. A maradékként kapott olajat etil-acetátból átkristályosítva 1,1 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.
θ24^20^2θ
Olvadáspont: 158-160 °C.
MT=352,43.
[a]í?=-25° (c=0,5; DMF).
IR (Kbr): 3240, 1645 cm-1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): azonos az 1. és 2. példa szerintivel.
MS-spektrum: azonos az 1. és a 2. példa szerintivel.
4. példa (R,S)-N-[a-(Metoxi-karbonil)-benzil]-2-fenil-4kinolinkarboxamid
2,0 g (8,0 mmol) 2-fenil-4-kinolinkarbonsavat nitrogénatmoszféra alatt feloldottunk 130 ml vízmentes tetrahidrofurán és 100 ml acetonitril elegyében.
Az oldathoz hozzáadtunk 2,0 g (9,9 mmol) D,L-metll(fenil-glicinát)-hidrokloridot és 1,5 ml (10,7 mmol) trietilamint, majd a keveréket 5 °C hőmérsékletre hűtöttük.
A lehűtött keverékhez cseppenként hozzáadtuk 2,5 g (12,1 mmol) diciklohexil-karbodiimid 10 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatát, majd az oldatot hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, 5 órán keresztül kevertettük, majd egy éjszakán keresztül állni hagytuk.
A kicsapódott diciklohexil-karbamidot kiszűrtük, és az oldatot vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk metilén-dikloridban, majd az oldatot vízzel mostuk. A szerves fázist elkülönítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékként kapott 6,0 g nyersterméket feloldottuk 20 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot egy éjszakán keresztül állni hagytuk. Még mindig kicsapódott kevés diciklohexil-karbamid, amit kiszűrtünk.
Az oldatot vákuum alatt szárazra pároltuk, és a maradékot szilikagélen (230-400 mesh) gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 0,5% ammóniumhidroxidot tartalmazó, 3:2 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így kapott nyers, szilárd anyagot meleg diizopropil-éterrel eldörzsöltük, szűrtük, mostuk és szárítottuk. Ennek eredményeként
1,1 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. θ25^20^2θ3
Olvadáspont: 170-172 °C.
MT=396,45.
Elementáranalízis (%);
számított: C 75,74; H 5,09; N 7,07;
talált: C 75,88; H 5,12; N 7,06.
IR (nujol): 3240, 1750, 1670 cm-1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,72 (d, 1H), 8,28 (d,
2H), 8,20 (dd, 2H), 8,13 (dd, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,83 (ddd, 1H), 7,66 (ddd, 1H), 7,60-7,50 (m, 5H),
7,47-7,37 (m, 3H), 5,78 (d, 1H), 3,72 (s, 3H).
MS (El; forrás 200 °C; 70 V; 200 mA): 396 (M+.), 337,
232, 204.
5. példa (S)-(+)-N-[a-(Metoxi-karbonil)-benzil]-2-fenil-4kinolinkarboxamid
2,0 g (8,0 mmol) 2-fenil-4-kinolinkarbonsavat nitrogénatmoszféra alatt feloldottunk 70 ml vízmentes tetrahidrofurán és 30 ml acetonitril elegyében.
HU 226 535 Β1
Az oldathoz hozzáadtunk 1,7 g (8,4 mmol) L-metil(fenil-glicinát)-hidrokloridot, 1,1 ml (9,9 mmol) W-metilmorfolínt és 2,1 g (15,5 mmol) W-hidroxi-benzo-triazolt (HOBT), majd a keveréket 0 °C hőmérsékletre hűtöttük.
A lehűtött keverékhez cseppenként hozzáadtuk 1,85 g (9,0 mmol) diciklohexil-karbodiimid 10 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatát, majd egy órán keresztül 0-5 °C hőmérsékleten, ezt követően pedig két órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetek.
A kicsapódott diciklohexil-karbamidot kiszűrtük, és az oldatot vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk metilén-dikloridban, majd az oldatot egymást követően vízzel, telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, 5 tömeg%-os citromsavoldattal, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk.
A szerves fázist elkülönítettük, vízmentes nátriumszulfát felett szárítottuk és vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékként kapott anyagot feloldottuk 20 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot egy éjszakán keresztül állni hagytuk. Kevés diciklohexil-karbamid csapódott ki, amit kiszűrtünk.
Az oldatot vákuum alatt szárazra pároltuk, a maradékként kapott 2,6 g nyersterméket petroléterrel eldörzsöltük, szűrtük, diizopropil-éterrel mostuk, majd 70 ml izopropil-alkoholból átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 1,7 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. ^25^20^2θ3
Olvadáspont: 180-181 °C.
MT=396,45.
IR (nujol): 3300, 1750,1640 cm-1.
[a]í?=+42,0° (c=0,5; metanol).
1H-NMR (300 Mhz, DMSO-d6): azonos a 4. példa szerintivel.
MS-spektrum: azonos a 4. példa szerintivel.
6. példa (R)-(-)-N-[a-(Metoxi-karbonil)-benzil]-2-fenil-4kinolinkarboxamid
A reakciót az 5. példa szerinti eljárásnak megfelelően, a következő anyagok felhasználásával hajtottuk végre: 2,0 g (8,0 mmol) 2-fenil-4-kinolinkarbonsav,
1,7 g (8,4 mmol) D-metil-(fenil-glicínát)-hidrokloríd,
1,1 ml (9,9 mmol) W-metil-morfolin, 2,1 g (15,5 mmol) W-hidroxi-benzo-triazol, 1,85 g (9,0 mmol) diciklohexilkarbodiimid, 70 ml vízmentes tetrahidrofurán és 30 ml acetonitril.
A reakciókeveréket ugyanúgy dolgoztuk fel, mint az 5. példában. A maradékként kapott 3,5 g nyersterméket meleg diizopropil-éterrel kétszer eldörzsöltük, mostuk, majd 80 ml izopropil-alkoholból átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 2,3 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.
θ25^20^2θ3
Olvadáspont: 180-181 °C.
MT=396,45.
IR (nujol): 3300, 1750, 1640 cm-1.
[α]ξ°=-42,0° (c=0,5; metanol).
1H-NMR (300 Mhz, DMSO-d6): azonos a 4. és 5. példa szerintivel.
MS-spektrum: azonos a 4. és 5. példa szerintivel.
7. példa (R,S)-N-[a-(Metoxi-karbonil)-benzil]-2-fenil-7metoxi-4-kinolinkarboxamid
1,0 g (5,0 mmol) D,L-metil-(fenil-glicinát)-hidrokloridot nitrogénatmoszféra alatt feloldottunk 30 ml vízmentes W,W-dimetil-formamidban.
Az oldathoz hozzáadtunk 2,5 g (18,1 mmol) vízmentes kálium-karbonátot, majd a keveréket 0 °C hőmérsékletre hütöttük.
A lehűtött keverékhez cseppenként hozzáadtuk 0,7 g (2,3 mmol) 3. intermedier példa szerinti vegyület 25 ml vízmentes W,W-dimetil-formamiddal készített oldatát, majd a reakciókeveréket egy órán át 0-5 °C közötti hőmérsékleten, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk.
Ezt követően a reakciókeveréket vákuum alatt szárazra pároltuk, a maradékot feloldottuk etil-acetátban, majd az oldatot kétszer vízzel mostuk. A szerves fázist elkülönítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuum alatt szárazra pároltuk.
A maradékként kapott olajat szilikagélen (230-400 mesh) gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 0,5% ammónium-hidroxidot tartalmazó, 3:2 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így kapott nyersterméket diizopropiléterrel eldörzsöltük. Ennek eredményeként 0,08 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.
C26H22N2O4
Olvadáspont: 187-190 °C.
MT=426,48.
IR (KBr): 3220, 1750, 1660, 1620 cm-1.
1H-NMR (300 Mhz, CDCI3): δ 8,13-8,08 (m, 3H),
7,80 (s, 1H), 7,55-7,38 (m, 9H), 7,21 (dd, 1H), 7,02 (széles d, H), 5,88 (d, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,80 (s,
3H).
MS (El; forrás 200 °C; 70 V; 200 mA): 426 (M+.), 367,
262, 234, 191,77.
8. példa (R,S)-N-[a-(Metoxi-karbonil)-benzil]-2-fenil-7hidroxi-4-kinolinkarboxamid
A reakciót az 5. példa szerinti eljárásnak megfelelően, a következő anyagok felhasználásával hajtottuk végre: 2,1 g (5,3 mmol) 4. intermedier példa szerinti vegyület, 1,08 g (5,3 mmol) D,L-metil-(fenil-glicinát)-hidroklorid, 1,5 ml (10,7 mmol) trietif-amin, 1,7 g (12,5 mmol) W-hidroxi-benzo-triazol, 1,2 g (5,8 mmol) diciklohexil-karbodiimid, 70 ml vízmentes tetrahidrofurán és 30 ml acetonitril.
A reakciókeveréket ugyanúgy dolgoztuk fel, mint az 5. példában. A maradékként kapott nyersterméket diizopropil-éterrel eldörzsöltük, majd izopropil-alkoholból kétszer átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 0,06 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. θ25^20^2θ4
HU 226 535 Β1
Olvadáspont: 256-257 °C.
MT=412,45.
IR (KBr): 3270, 1750, 1650, 1620 cm-1.
1H-NMR (300 Mhz, DMSO-d6): δ 10,30 (széles s, 1H),
9,64 (d, 1H), 8,22 (d, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,85 (s, 1H),
7,60-7,34 (m, 9H), 7,21 (dd, 1H), 5,74 (d, 1H), 3,71 (s, 3H).
MS (El; forrás 200 °C; 70 V; 200 mA): 412 (M+.), 353,
248, 220, 77.
9. példa (R,S)-N-(a-Karboxi-benzil)-2fenil-7-matoxi-4-kinolinkarboxamidhidroklorid
0,18 g (0,4 mmol) 7. példa szerinti vegyületet feloldottunk 10 ml 10 tömeg%-os sósavoldat és 5 ml dioxán elegyében. A reakciókeveréket keverés közben 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd vákuum alatt szárazra pároltuk.
A nyersterméket forró, néhány csepp etanolt tartalmazó etil-acetáttal eldörzsöltük, és így 0,16 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.
C25H20N2O4-HCI
Olvadáspont: 228-230 °C.
MT=448,91.
IR (KBr): 3180, 1735, 1655,1630 cm-1.
1H-NMR (300 Mhz, DMSO-d6): δ 9,6 (d, 1H), 8,26 (dd,
2H), 8,14 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,63-7,52 (m, 6H),
7,46-7,36 (m, 3H), 7,33 (dd, 1H), 5,66 (d, 1H), 3,98 (s, 3H).
MS (El; forrás 200 °C; 70 V; 200 mA): 412 (M+.), 368,
262, 234, 191,77.
10. példa (R^j-bl-ja-KMetil-aminoj-karbonil]benzil}-2-fenil-4-kinolinkarboxamidhidroklorid
0,45 g (1,1 mmol) 4. példa szerinti vegyületet feloldottunk 40 ml 33%-os etanolos metil-amin-oldatban. Az oldathoz katalitikus mennyiségű nátrium-cianidot adtunk, majd a reakciókeveréket egy Parr-készülékben egy órán keresztül 70 °C hőmérsékleten melegítettük. A belső nyomás 275,8 kPa (40 psi) értékre emelkedett. Az oldatot ezt követően vákuum alatt szárazra pároltuk, a maradékot vízzel eldörzsöltük, szűrtük, szárítottuk, majd 50 ml izopropil-alkohol és 30 ml etanol elegyéből átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 0,2 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.
θ25^21 N3O2
Olvadáspont: 261-263 °C.
MT=395,47.
Elementáranalízis (%);
számított: 0 75,93; H 5,35; N 10,63;
talált: C 75,65; H 5,34; N 10,55.
IR (KBr): 3300, 3270, 1660, 1635 cm-1.
1H-NMR (300 Mhz, DMSO-d6): δ 9,48 (d, 1H),
8,33-8,25 (m, 3H), 8,18-8,10 (m, 3H), 7,80 (ddd,
1H), 7,68-7,50 (m, 6H), 7,40-7,28 (m, 3H), 5,75 (d,
1H), 2,63 (d, 3H).
MS (El; forrás 200 °C; 70 V; 200 mA): 395 (M+.), 337,
232, 204, 77.
11. példa (fí.,S)-N-[a-(Metoxi-karbonil)-benzil]-2-(2-tienil)-4kinolinkarboxamid
A reakciót az 5. példa szerinti eljárásnak megfelelően, a következő anyagok felhasználásával hajtottuk végre: 2,0 g (7,3 mmol) 2-(2-tienil)-4-kinolinkarbonsav,
1,7 g (8,4 mmol) D,L-metil-(fenil-glicinát)-hidroklorid,
1,1 ml (10 mmol) N-metil-morfolin, 2,1 g (15,5 mmol) N-hidroxi-benzo-triazol, 1,85 g (9,0 mmol) diciklohexilkarbodiimid, 70 ml vízmentes tetrahidrofurán és 30 ml acetonitril.
A reakciókeveréket ugyanúgy dolgoztuk fel, mint az 5. példában. A maradékként kapott nyersterméket etilacetátból kristályosítottuk, majd abszolút etanolból átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 0,9 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.
θ23^18^2θ3®
Olvadáspont: 178-180 °C.
MT=402,47.
Elementáranalízis (%);
számított: C 68,64; H4,51; N 6,96;
talált: C 67,50; H 4,99; N 7,43.
IR (KBr): 3300, 1745, 1645 cm-1.
1H-NMR (300 Mhz, DMSO-d6): δ 9,70 (d, 1H), 8,12 (d,
1H), 8,08 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,19 (t,
1H), 7,76 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,53 (d, 2H),
7,46-7,37 (m, 3H), 7,3 (dd, 1H), 5,68 (d, 1H), 3,68 (s, 3H).
MS (El; forrás 200 ’C; 70 V; 200 mA): 402 (M+.), 343,
238, 210, 77.
12. példa (R,S)-N-[a.-(Metoxi-karbonil)-benzil]-2-(2-furH)-4kinolinkarboxamid
A reakciót az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően, a következő anyagok felhasználásával hajtottuk végre: 9,1 g (35,5 mmol) nyers 2-(2-furil)-4-(klór-karbonil)-kinolin, 7,2 g (35,5 mmol) D,L-metil-(fenil-glicinát)hidroklorid, 12,4 ml (88,8 mmol) trietil-amin, valamint 350 ml metilén-diklorid, acetonitril és N,N-dimetilformamid elegy.
A reakciókeveréket ugyanúgy dolgoztuk fel, mint az
1. példában. A maradékként kapott nyersterméket metanollal eldörzsölve 3,3 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.
θ23^18^2θ4
Olvadáspont: 178-180 °C.
MT=386, 405.
Elementáranalízis (%);
számított: C 71,49; H 4,70; N 7,25;
talált: C 71,67; H 4,74; N 7,17.
IR (KBr): 3300, 1750, 1650 cm-1.
1H-NMR (300 Mhz, DMSO-d6): δ 9,72 (d, 1H), 8,12 (d,
1H), 8,06 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,92 (s, 1H),
7,80 (ddd, 1H), 7,62 (ddd, 1H), 7,52 (dd, 2H),
7,45-7,35 (m, 4H), 6,73 (dd, 1H), 5,77 (d, 1H), 3,74 (s, 3H).
HU 226 535 Β1
MS (El; forrás 200 ’C; 70 V; 200 mA): 386 (M+.), 327,
222, 194, 77.
13. példa (R,S)-N-[a-(Metoxi-karbonil)-benzil]-2-(4-piridil)-4kinolinkarboxamid
A reakciót az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően, a következő anyagok felhasználásával hajtottuk végre: 3,0 g (11,1 mmol) 4-(klór-karbonil)-2-(4-piridil)-kinolin, 3,4 g (16,7 mmol) D,L-metil-(fenil-glicinát)-hídroklorid, 3,9 ml (27,8 mmol) trietil-amin, valamint 100 ml metilén-diklorid, acetonitril és W,W-dimetil-formamid elegy.
A reakciókeveréket ugyanúgy dolgoztuk fel, mint az
1. példában. A maradékként kapott nyersterméket etilacetátból háromszor átkristályosítva 1,9 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.
C24H19N3O3
Olvadáspont: 172-174 ’C.
MT=397,43.
Elementáranalízis (%);
számított: C 72,53; H 4,82; N 10,57;
talált: C 71,87; H 4,87; N 10,44.
IR (KBr): 3240,1750,1670 cm-1.
1H-NMR (300 Mhz, DMSO-d6): δ 9,74 (d, 1H), 8,79 (dd, 2H), 8,27-8,17 (m, 5H), 7,89 (ddd, 1H), 7,74 (ddd, 1H), 7,54 (dd, 2H), 7,47-7,38 (m, 3H), 5,8 (d,
1H), 3,75 (s, 3H).
MS (El; forrás 200 ’C; 70 V; 200 mA): 397 (M+.), 338,
233, 205, 77.
14. példa (R,S)-N-[a-(Metoxi-karbonil)-2-tianil-metil]-2-fenil-4kinollnkarboxamid
A reakciót az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően, a következő anyagok felhasználásával hajtottuk végre: 2,0 g (7,8 mmol) 2-fenil-4-(klór-karbonil)-kinolin, 1,94 g (9,4 mmol) metil-(tienil-glicinát)-hidroklorid,
2,7 ml (19,5 mmol) trietil-amin, valamint 100 ml metilén-diklorid, acetonitril és W,N-dimetil-formamid elegy.
A reakciókeveréket ugyanúgy dolgoztuk fel, mint az
1. példában. A maradékként kapott nyersterméket etilacetátból háromszor átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 0,66 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.
C23H18N2O3S
Olvadáspont: 144-145 ’C.
MT=402,47.
Elementáranalízis (%);
számított: C 68,64; H4,51; N 6,96;
talált: C 68,81; H 4,46; N 6,96.
IR (KBr): 3295,1745 cm-1.
1H-NMR (300 Mhz, CDCI3): δ 8,25 (dd, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,17 (dd, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,78 (ddd, 1H), 7,60 (ddd, 1H), 7,56-7,45 (m, 3H), 7,35 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,05 (széles s, 1H), 6,22 (d, 1H), 3,9 (s, 3H).
MS (El; forrás 200 ’C; 70 V; 200 mA): 402 (M+.), 343,
232, 204.
15. példa (R,S)-N-{a-[(Metoxi-karbonil)-metil]-benzil}-2-fanil15 4-kinolinkarboxamid
A reakciót az 5. példa szerinti eljárásnak megfelelően, a következő anyagok felhasználásával hajtottuk végre: 1,39 g (5,60 mmol) 2-fenil-4-kinolinkarbonsav,
1,2 g (5,60 mmol) ('R,S)-metil-3-amino-3-fenil-propionát20 hidroklorid, 0,78 ml (5,60 mmol) trietil-amin, 1,51 g (11,2 mmol) W-hidroxi-benzo-triazol, 2,31 g (11,2 mmol) diciklohexil-karbodiimid, valamint 10 ml vízmentes tetrahidrofurán, 4 ml acetonitril és 7 ml metilén-diklorid.
A reakciókeveréket ugyanúgy dolgoztuk fel, mint az
5. példában. A maradékként kapott nyersterméket feloldottuk metilén-dikloridban, majd az oldatot egy éjszakán keresztül 0 °C hőmérsékleten állni hagytuk. Kevés dicikíohexil-karbamid csapódott ki, amit kiszűrtünk.
Az oldatot vákuum alatt szárazra pároltuk, majd az így kapott 1,4 g nyersterméket 99:1 térfogatarányú diizopropil-éter/aceton oldószereleggyel eldörzsöltük. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és
1,2 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. C26H22N2O3
Olvadáspont: 156-158 ’C.
MT=410,47.
Elementáranalízis (%);
számított: C 76,07; H 5,40; N 6,82;
talált: C 75,77; H 5,38; N 6,94.
IR (KBr): 3295,1755, 1645, 1590, 1530 cm-1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,40 (d, 1H), 8,29 (dd, 2H), 8,14 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,83 (ddd, 1H), 7,66-7,52 (m, 4H), 7,50 (d, 2H), 7,40 (dd, 2H), 7,31 (ddd, 1H), 5,60 (dt, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,04-2,89 (m, 2H).
MS (El; forrás 200 ’C; 70 V; 200 mA): 410 (M+.), 337,
233, 205.
1. táblázat
Pl. Ar R R1 r2 r3 r4 r5 * összegképlet Op. ’C [aftoc=O,5, MeOH
1. Ph Me H H H H Ph (R,S) C24H20N2O 156-157
2. Ph Me H H H H Ph (S) θ24^2θΝ20 161-162 +25°a
HU 226 535 Β1
1. táblázat (folytatás)
Pl. Ar R Rí r2 r3 r4 r5 * összegképlet Op. “C [α]$ο=0,5, MeOH
3. Ph Me H H H H Ph (R) θ24^20^2θ 158-160 -25°a
4. Ph COOMe H H H H Ph (R,S) Ö2sH2qN2O3 170-172
5. Ph COOMe H H H H Ph (S) ö2sH2gN2O3 180-181 +42°
6. Ph COOMe H H H H Ph (R) θ25^20^2θ3 180-181 -42°
7. Ph COOMe H H 7-OMe H Ph (R.S) C2gH22N2O4 187-190
8. Ph COOMe H H 7-OMe H Ph (R.S) θ25^20^2θ4 256-257
9. Ph COOH H H 7-OMe H Ph (R.S) C25H20N2°4HCI 228-230
10. Ph CONHMe H H H H Ph (R.S) C25H21N3O2 1261-263
11. Ph COOMe H H H H 2-tienil (R.S) ^23^18^2θ3® 178-180
12. Ph COOMe H H H H 2-furil (R,S) θ23Ηΐ8^2θ4 178-180
13. Ph COOMe H H H H 4-Py (R.S) θ24Ηΐ9Ν3θ3 172-174
14. 2-tienil COOMe H H H H Ph (R.S) θ23^18^2θ3θ 144-145
15. Ph CH2COOMe H H H H Ph (R.S) C26H22N2O3 156-158
a oldószer: DMF
16-49. példa
A 16-49. példa szerinti (I) általános képletű vegyü- 25 leteket a 2. táblázatban foglaljuk össze. Ezeket a vegyületeket a táblázatban látható, a megfelelő (II) általános képletű savakból származó savkloridokból és (III) általános képletű aminokból kiindulva, az 1. példában ismertetett eljárás alkalmazásával állítottuk elő. 30
A savkloridokat a megfelelő (II) általános képletű savakból kiindulva az 1. intermedier példa szerinti eljárással szintetizáltuk. A reakciók kitermeléseit a tisztított, de át nem kristályosított anyagokra vonatkoztatva számítottuk. A 16-49. példa szerinti vegyületek analitikai és spektrális adatait az 5. táblázatban foglaljuk össze.
2. táblázat (II) acil-kloridja+(lll)—>(l)
Pl. (Il)acil-kloridja (III) (I) Sztereo- kémia összegképlet Mt. Kit. (%) Op. (°C) (átkr. old.) Ml? (c=1, MeOH)
16. ο^α COOM· (R) C25H22N2O3 398,47 16 120-122 (iPr2O) -18,9 (c=0,5)
17. °γα οχ Η,ΝγΟ (R.S) egy diaszt. θ25ΐ^22Ν2θ2 382,47 44 204-205 (ÍPrOH/iPr2O)
18. oíe H/íyO Β (R.S) 02θΗ24Ν202 396,49 48 163-165 (ÍPrOH/iPr2O)
19. ο^,α ΟπΓ El ΟγΙΙ^Ρ cA0 ^N Pti (R.S) ö2gH30N2o 422,58 30 147-150 (hexán)
HU 226 535 Β1
2. táblázat (folytatás)
Pl. (Il)acil-kloridja (III) (1) Sztereo- kémia összegképlet Mt. Kit. (%) Op. (’C) (átkr. old.) («lí? (c=1, MeOH)
20. Η/»γΟ COOM· (R,S) θ28^24Ν2θ3 436,52 43 186-188 (ÍPrOH/iPr2O)
21. <áe Η,ΝγχΟ Β Oác^ (R,S) θ31^34^2θ 450,63 24 131-134 (hexán/iPr2O)
22. o~a ofc- »ν·γθ Β ύηΤ*6' (S) θ26^24^2θ 380,49 58 153-155 (iPr2O) -36,0
23. °T° Cáf ο H-í ΟΧ ^z*NA‘Ph (R) θ26^24^2θ 380,49 78 155-156 (iPr2O) +35,9
24. 0-,C* w H/fyO COOM· f T COOM· w (R,S) θ26^22^2θ4 426,48 55 124-125 (toluol)
25. o^a Η/1^Ο U-r* (R,S) 03ιΗ26Ν2Ο 442,57 49 198-200 (toluol)
26. H/<yO COOM· Hl T COOM· 0¾ (R,S) θ25^19^^2θ3 414,44 75 146-147 (toluol)
27. Λ Η/·γζίο OT#/X“a orr '*'ZÍN'SHi (R,S) θ25^20θ'2^2θ 435,36 44 193-194 (toluol)
28. Ογ« οχ Η/1γΟ '“OH ojjO OX (R,S) θ24^20^2θ2 368,43 24 117-119 (toluol)
29. o^a ΟΧ Η,ΝγΟ ΟγϋγΟ οχ (R,S) θ25^22^2θ 366,47 80 141-143 (toluol)
HU 226 535 Β1
2. táblázat (folytatás)
Pl. (Il)acil-kloridja (III) 0) Sztereo- kémia Összegképlet Mt. Kit. (%) Op. (’C) (átkr. old.) MÍ? (c=1, MeOH)
30. ΟγΟ OX H,NyO οοομ· (R.S) θ26^22^2θ3 410,48 60 180-181 (toluol/ÍPr2O)
31. αΧ Η/ίγΟ β ογΜγΟϊ CEa (R.S) θ26^24^2θ 380,49 55 156-158 (toluol/hexán)
32. ΧΧ Η,Μγί^ϊ ΟΟΟΜ· ΟγΒγΟ (R.S) θ25^19θ^2θ3 430,90 48 180-183 (toluoi)
33. ο^,α ΧΧ Η/ίγΟ ΟΟΟΜ· oJlyQ 0°°· οχ (R.S) θ26^22^2θ3 410,48 48 179-181 (toluoi)
34. ο~α οΧ Η,ΝγΟ 1Ο„Μ. ot«jO ί^τΊϊ t*0'1** (R.S) θ25^22^2θ2 382,47 42 144-145 (toluoi)
35. χΧ Η,ΝγΟ ΟΟΟΜ· Άτ (R.S) θ25^19θ'^2θ3 430,90 46 197-199 (toluoi)
36. OuCÉ‘ Η,ΜγΟ COOM· ΟγΜ^Ο OÍC“ (R.S) θ27^24^2θ3 424,50 52 156-157 (toluol/hexán)
37. ΟγΟ οχ Η/ΙγΟ nPr ΟγΜγίΟ oX (R,S) 026^24^20 380,49 50 149-150 (toluoi)
38. ο^,α ΟΧ Η/ΙγΟ Β ογΜ^Ο £&· (R.S) θ27^26^2θ 394,52 53 158-159 (Et2O/iPr2O)
39. Η,ΜγΟ Et (R.S) θ33^25^3θ3 511,58 16 201-202 (toluoi)
HU 226 535 Β1
2. táblázat (folytatás)
Pl. (Il)acil-klorídja (III) Ο) Sztereo- kémia összegképlet Mt. Kit. (%) Op. (’C) (átkr. old.) ΜΪ? (c=1, MeOH)
40. O^CI Cr'X*' Η/ΙγΟ ΕΙ ο^ΙΙ^Ο ΟΓΓΒ (R.S) 028^28^2° 408,55 71 149-151 (toluol/hexán)
41. -¾ Β ΟγΗΧ* < (S) θ26^22®^2^2θ 538,30 24 230-231 (Et2O/iPr2O) -49,8 (c=0,2)
42. ΎγΙ* Η,Μ^ΐΟ β Ογΐ-ί· (S) ^26^23^^2° 459,40 39 179-180 (hexán/iPrOH) -60,5
43. ~w» η,ν-Ό COOM· o^Q “χάΓ (R.S) °26^22^2θ4 426,48 45 209-211 (Me2CO)
44. ο^α n.NyO ΟΟΟΜ» ΟγΗγΛ coom. (R,S) °27^20^2°4 436,47 65 240-241 (EtOAc)
45. ο^α ΟζΑη, o^M-JO cX (R.S) C30H24N2O 428,53 47 194-196 (EtOAc)
46. ΟΧ Η/<γ0 π, ΟγΜγΟ οχ (R,S) ^24^17^3^2° 406,41 45 180-181 (toluol)
47. ΟγΟ ΟΧ • Ét ονκ-<Ο c&f (S) °26^24^2°2 396,49 58 132-134 (Me2CO) -45 (c=0,5)
48. Ογ<3 οΧ Η/<ύζ0 6 OíwW-^0 ot,b Ν Πι (S) °27^26^2° 394,52 53 118-120 (hexán) -42 (c=0,5)
49. ΟγΟ οχ Μψσ i » oJlyO'0 oX (R.S) C25H21CIN2O 400,91 40 177-178 (toluol)
HU 226 535 Β1
50-88. példa
Az 50-88. példa szerinti (I) általános képletű vegyületeket a 3. táblázatban foglaljuk össze. Ezeket a vegyületeket a táblázatban látható megfelelő (II) és (III) általános képletű reagensekből kiindulva, az 5. példá- 5 bán ismertetett eljárás alkalmazásával állítottuk elő. A reakciók kitermeléseit a tisztított, de át nem kristályosított anyagokra vonatkoztatva számítottuk. Az 50-88. példa szerinti vegyületek analitikai és spektrális adatait az 5. táblázatban foglaljuk össze.
3. táblázat (ll)+(HIMI)
Pl. (II) (Ili) (l) Sztereo- kémia összegképlet Mt. Kit. (%) Op. (’C) (átkr. old.) [«]$ (c=1, MeOH)
50. cooh Λ MrtH^zíO OOOM· *· lí^l osc (R.S) θ26^22^2θ3 410,48 46 128-129 (iPrOH)
51. COOH Η,ΝγΟ COOM· ΟγϋγίΟ ο5ς· (R.S) (-^23^ le^^S 402,47 88 169-171 (iPrOH)
52. COOH 0¾ COOM· ο^,,Η^ΐΟ _ JL λ«3ΟΜ· (R.S) C27H22N2O3 422,49 41 217-219 (EtOH absz.)
53. COOH Η,ΝγζΟ COOM· O-HyO (Mi000* hn-? (R.S) θ23^19^ΐ3θ3 385,42 44 181-182 (iPrOH)
54. COOH OÖyN H,NyO COOM· cfc e-y (R.S) C22H17N3O3S 403,45 50 209-211 (iPrOH)
55. COOH öX (R.S) ^25^20^20 364,45 95 183-184 (iPrOH)
56. COOH Η,ΝγΟ ηβιι „JlyQ ox (R.S) θ27^26ΐΊ2θ 394,52 77 155-156 (iPrOH/iPr2O)
57. COOH H,NylO COOM· cUyÖ COOM· (R.S) ^26^22^2^3 410,48 83 172-174 (iPrOH)
HU 226 535 Β1
3. táblázat (folytatás)
Pl. (II) (III) (I) Sztereo- kémia Összegképlet Mt. Kit. (%) Op. (’C) (átkr. old.) [a]?? (c=1, MeOH)
58. COOH oík nH«pM ΟγΒγΟ oöc (R.S) θ30^32^2θ 436,60 91 121-128 (IPr2O)
59. COOH H/íyO OOOM· 0¾ M· (R.S) θ26^22^2θ3 410,48 79 180-182 (iPrOH)
60. COOH H/.JO COOM· (R.S) ^-'2βΗ22^2θ4 426,48 62 182-183 (iPrOH)
61. COOH OX o^iuö oK - ^27^24^2^ 392,51 82 164-165 (iPrOH)
62. COOH H,yö OOOM· 0¾. (R.S) ^25^20^2^4 412,45 50 226-227 (iPrOH)
63. COOH o-f OOOM· Oyö rA000* o—' (R,S) C26H20N2O5 440,46 70 186-187 (iPrOH)
64. COOH O&. WyjO Μ* M· ovmjO ©fr ^H Ph - C25H22N2O 366,47 75 173-174 (iPrOH)
65. COOH oú. ©Π. '*-'*NZ'Ph (R,S) ^26^24^20 380,49 90 160-162 (iPrOH)
66. H.NyO OOOM· ο Ιψθ w (R.S) ^23*^19^3θ3 385,42 10 202-204 (ÍPr2O)
67. H/íyO COOM· oy»jO (R.S) θ25^18θ'2^2θ3 465,34 59 164-165 (iPrOH)
HU 226 535 Β1
3. táblázat (folytatás)
Pl. (II) (III) 0) Sztereo- kémia Összegképlet Mt. Kit. (%) Op. (°C) (átkr. old.) [«]?? (c=1, MeOH)
68. COOH oSq w (R) (^24^21 N3O 367,45 49 139-141 (iPrOH/iPr2O) -6,9 (c=0,5)
69. H/lyO Él (S) C25H23N3O 381,48 78 153-155 (ÍPrOH/iPr2O) -68,0 (c=0,5)
70. COOH 0¾ Él (S) C25H21CIN2O 400,91 58 137-139 (toluol/ hexán) -40,5 (C=0,5)
71. 0¾ H,NyO Él o?r (S) θ25^21 B^O 445,37 20 119-122 (toluol/hexán) -41,4 (c=0,5)
72. COOH ox oa: (R,S) ^26^24^2θ 380,49 59 165-166 (iPrOH)
73. COOH OX NH1>szO Ét »γνθ οχ (S) C25H22N2O 366,46 77 140-141 (iPrOH) -26,7
74. COOH oX B ΟΧ (R) C25H22N2O 366,46 51 151-152 (iPrOH) +26,6
75. COOH FcX COOM· ΟγΒγΟ x&r (R.S) C26Hi9FN2O3 414,44 44 174-176 (toluol/EtOAc)
76. H,Nyö OOOM· OyWyR» OTjCZT (R.S) ^25^26^2θ3 402,50 53 151-153 (EtOAc)
77. COOH 05x0-° OOOM· OyHyPh ZsA. COOM· υ-Λφ.» (R,S) C25H19CIN2O3 430,90 68 161-163 (toluol/hexán)
HU 226 535 Β1
3. táblázat (folytatás)
Pl. (H) (III) (I) Sztereo- kémia összegképlet Mt. Kit. (%) Op. (’C) (átkr. old.) [a]?? (c=1, MeOH)
78. «,ΗγΟ COOM· ΟγΗγΡΙι 0¾ (R.S) θ25^19θΙΙ^2θ3 430,90 43 175-178 (toluol/hexán)
79. COOH OT ΟΧ” (R.S) θ25^22^2θ2 382,47 47 168-169 (toluol)
80. OOOH QX CH.COO H,NyO COOM· ΟγΜγΟ) <ώσ CHjDOO (R.S) C27H22N2O5 454,49 16 193-194 (toluol)
81. COOH Λ HO H,MyÍ0 COOM· cir HO (R.S) θ25^20^2θ4 412,40 32 178-180 (toluol)
82. COOH cT^a COOM· (R.S) ^25^18^2^2^3 465,34 61 142-143 (iPrOH)
83. COOH CSX, OOOM· oT»Xr” COOM. (R) C25H20N2O4HCI 448,88 50 140 dec. (Me2CO) -7
84. COOH Ck Η,Ν^ΧΧ ojuO OX - θ29^22^2θ 414,51 42 182-184 (EtOAc)
85. COOH oíc H/<yO Él o_n^O A^b ^OCPIi (S) 025^22^2^2 382,47 66 122-125 (iPr2O) -28,4 (c=0,5)
86. COOH OT0 H/<yO El oJt-jQ ofc (R) ^Ζ5^22^2θ2 382,47 66 122-125 (hexán/EtOAc) +27,2 (c=0,5)
87. COOH OT Η,Η^/0 COOM· JL «.C00M» ^*N^Ph (R) ^25^20^2^4 412,45 70 125-127 (ÍPr2O) -50 (c=0,5)
HU 226 535 Β1
3. táblázat (folytatás)
Pl. (II) (III) (I) Sztereo- kémia Összegképlet Mt. Kit. (%) Op. (’C) (átkr. old.) [a]í? (c=1, MeOH)
88. COOH CH.NM·, (R) ^26^25^3^ 395,51 26 133-135 (iPr2O/ÍPrOH) -11.2 (c=0,5)
(a): a ftálimido védőcsoportot úgy távolítottuk el, hogy a vegyületet 9:1 térfogatarányú 95% etanol/1,2-diklór-etán eleggyel készített hidrazin-hidrát-oldattal 4 órán át refluxáltuk, majd pH=1 értékig 37%-os sósavat adtunk a keverékhez és további egy órán át refluxáltuk.
89-92. példa
A 89-92. példa szerinti (I) általános képletű vegyületeket a 4. táblázatban foglaljuk össze. Ezeket a vegyületeket a táblázatban látható más (I) általános képletű vegyületekből, azaz a megfelelő (le) általános 20 képletű vegyületekből kiindulva, a 89-91. példa szerinti vegyület esetén a 10. példában ismertetett eljárás alkalmazásával, illetve a 92. példa szerinti vegyület esetén a 9. példában ismertetett eljárás alkalmazásával állítottuk elő. A reakciók kitermeléseit a tisztított, de át nem kristályosított anyagokra vonatkoztatva számítottuk. A 89-92. példa szerinti vegyületek analitikai és spektrális adatait az 5. táblázatban foglaljuk össze.
4. táblázat (lcH(l)
Pl. (Ic) (I) Sztereo- kémia Összegképlet Mt. Kit. (%) Op. (’C) (átkr. old.) [afi? (c=1, MeOH)
89. ΟγΙΙγΟ COMM·, (R.S) C26H23N3O2 409,49 22 219-221 (iPrOH/EtOH)
90. ΟγΙΙγΟ cár cár (R.S) θ24ΕΙΐ9^3θ2 381,43 95 237-238 (ÍPrOH/EtOH)
91. cár ovhjC) d>:° (R.S) C28R25N3O2 435,53 69 199-200 (iPrOH)
92. cár4· ojijQ) cár N hq (R) C24H18N2O3.HCI 418,88 94 203-205 (aceton) H i Ο O σι o
HU 226 535 Β1
5. táblázat
A 16-92. példa szerinti vegyületek analitikai és spektroszkópiai adatai
Pl. Elementáranalízis IR (KBr); cm-1 MS (El; forrás 200 °C; 70 eV; 200 μΑ) 300 MHz 1H-NMR (DMSO), 303 K
16. 3240; 1750; 1640; 1595; 1545 398 (M+.); 232; 204 9,40 (d, 1H); 8,30 (d, 2H); 8,18 (d, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,83 (dd, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,63-7,51 (m, 3H); 5,87 (s br, 1H); 5,70 (m, 2H); 5,12 (d, 1H); 3,80 (s, 3H); 2,92-2,60 (m, 4H).
17. Szám. C, 78,51; H, 5,80; N, 7,32 Tál. C, 78,27; H, 5,83; N, 7,24 3400; 3200; 1640; 1595; 1532 337 (M-C2H4OH)+; 232; 204 9,20 (d, 1H); 8,31 (d, 2H); 8,14 (d, 1H); 8,08 (s, 1H); 8,04 (d, 1H); 7,82 (dd, 1H); 7,64-7,51 (m, 4H); 7,47 (d, 2H); 7,37 (dd, 2H); 7,27 (dd, 1H); 5,10 (dd, 1H); 4,81 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 1,18 (d,3H).
18. Szám. C, 78,76; H, 6,10; N, 7,07 Tál. C, 78,60; H, 6,08; N, 7,00 3260; 3220; 1632; 1550* 396 (M+.); 367; 262; 219 9,24 (d, 1H); 8,07 (d, 1H); 7,97 (dd, 2H); 7,76-7,70 (m, 1H); 7,62-7,51 (m, 5H); 7,46 (d, 2H); 7,39 (dd, 2H); 7,29 (dd, 1H); 5,10 (dt, 1H); 3,52 (s, 3H); 1,82 (dq, 2H); 1,00 (t, 3H).
19. Szám. C, 82,43; H, 7,16; N, 6,63 Tál. C, 82,31; H, 7,20; N, 6,58 3240; 1630; 1540 423 (MH+)* (353 K): 8,89 (d br, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,70 (dd, 1H); 7,60-7,42 (m, 9H); 7,36 (dd, 2H); 7,28 (dd, 1H); 5,13 (dt, 1H); 2,66 (m, 2H); 1,90 (ddq, 2H); 1,30 (m, 2H); 1,00 (t, 3H); 0,95 (m, 2H); 0,57 (t br, 3H).
20. Szám. C, 77,04; H, 5,54; N, 6,42 Tál. C, 76,81; H, 5,54; N, 6,35 3290; 1760; 1645; 1590; 1532 436 (M+.); 377; 272; 271 (353 K): 9,50 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,80-7,72 (m, 2H); 7,60 (dd, 1H); 7,52 (dd, 2H); 7,47-7,30 (m, 6H); 5,90 (d, 1H); 2,60 (t, 2H); 2,57 (t, 2H); 2,26-2,06 (m, 2H).
21. Szám. C, 82,63; H, 7,61; N, 6,22 Tál. C, 82,84; H, 7,64; N, 6,16 3270; 1635; 1550* 450 (M+.); 421; 316 (373 K): 8,71 (d br, 1H); 7,99 (d, 1H); 7,70 (m, 2H); 7,52-7,42 (m, 8H); 7,37 (dd, 2H); 7,27 (dd, 1H); 5,12 (dt, 1H); 2,67 (dd, 2H); 1,91 (ddq, 2H); 1,36-1,26 (m, 2H); 1,12-1,02 (m, 2H); 1,00 (t, 3H); 1,00-0,90 (m, 4H); 0,76 (t, 3H).
22. Szám. C, 82,07; H, 6,36; N, 7,36 Tál. C, 81,95; H, 6,33; N, 7,30 3260; 1630; 1535 380 (M+.); 351; 246; 218 (353 K): 8,90 (d br, 1H); 8,01 (d, 1H); 7,72 (dd, 1H); 7,65 (d br, 1H); 7,60-7,49 (m, 6H); 7,46 (d, 2H); 7,38 (dd, 2H); 7,24 (dd, 1H); 5,12 (dt, 1H); 2,30 (s, 3H); 1,98-1,78 (m, 2H); 0,99 (t, 3H).
23. Szám. C, 82,07; H, 6,36; N, 7,36 Tál. C, 81,80; H, 6,37; N, 7,30 3260; 1630; 1535 380 (M+.); 351; 246; 218 (353 K): 8,90 (d br, 1H); 8,01 (d, 1H); 7,72 (dd, 1H); 7,65 (d br, 1H); 7,60-7,49 (m, 6H); 7,46 (d, 2H); 7,38 (dd, 2H); 7,24 (dd, 1H); 5,12 (dt, 1H); 2,30 (s, 3H); 1,98-1,78 (m, 2H); 0,99 (t, 3H).
24. Szám. C, 73,22; H, 5,20; N, 6,57 Tál. C, 72,88; H, 5,25; N, 6,44 3282; 1750; 1640; 1530 426 (M+.); 367; 277 9.65 (d, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,11 (d, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,83 (dd, 1H); 7,81 (dd, 1H); 7.66 (dd, 1H); 7,54-7,46 (m, 3H); 7,44-7,33 (m, 3H); 7,22 (d, 1H); 7,13 (dd, 1H); 5,80 (d, 1H); 3,87 (s, 1H); 3,71 (s, 3H).
25. Szám. C, 84,13; H, 5,92; N, 6,33 Tál. C, 82,28; H, 5,86; N, 6,19 3250; 1630; 1545 442 (M+.);413; 308; 280 8,86 (d, 1H); 8,13 (d, 1H); 7,83 (dd, 1H); 7,71-7,59 (m, 2H); 7,31-7,14 (m, 12H); 7,04 (d br,2H); 4,75 (dt, 1H); 1,58-1,42 (m, 2H); 0,63 (t br, 3H).
26. Szám. C, 72,45; H, 4,62; N, 6,76 Tál. C, 72,19; H, 4,66; N, 6,69 3320; 1745; 1650; 1595 414 (M+.); 355; 250; 222 9,70 (d, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,07 (dd, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,86 (dd, 1H); 7,72 (dd, 1H); 7,64-7,55 (m, 1H); 7,51 (dd, 1H); 7,45-7,34 (m, 4H); 5,80 (d, 1H); 3,75 (s, 3H).
HU 226 535 Β1
5. táblázat (folytatás)
Pl. Elementáranalfzis IR (KBr); cm-1 MS (El; forrás 200 °C; 70 eV; 200 μΑ) 300 MHz 1H-NMR (DMSO), 303 K
27. Szám. C, 69,03; H, 4,62; N, 6,44 Tál. C, 68,97; H, 4,63; N, 6,43 3250; 1650; 1585; 1550 434 (M+.); 405; 232; 204 9,50 (d, 1H); 8,31 (d, 2H); 8,15 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,81 (dd, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,64-7,52 (m, 4H); 7,46 (dd, 1H); 4,11 (dt, 1H); 1,83 (dq, 2H); 0,98 (t, 3H).
28. Szám. C, 78,24; H, 5,47; N, 7,60 Tál. C, 78,49; H, 5,58; N, 7,41 3260; 1645; 1590; 1550 368 (M+.); 337; 232; 204 9,22 (d, 1H); 8,33 (d, 2H); 8,18 (s, 1H); 8,13 (d, 2H); 7,81 (dd, 1H); 7,64-7,51 (m, 4H); 7,46 (d, 2H); 7,37 (dd, 2H); 7,28 (dd, 1H); 5,21 (dt, 1H); 5,05 (t, 1H); 3,71 (dd, 2H).
29. Szám. C, 81,93; H, 6,05; N, 7,64 Tal.C, 81,79; H, 6,06; N,7,62 3260; 1650; 1595; 1550 366 (M+.); 337; 232; 204 9,24 (d, 1H); 8,30 (d, 2H); 8,14 (d, 1H); 8,09 (s, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,82 (dd, 1H); 7,63-7,51 (m, 4H); 7,46 (d, 2H); 7,38 (dd, 2H); 7,24 (dd, 1H); 5,14 (dt, 1H); 1,95-1,78 (m, 2H); 0,98 (t, 3H).
30. Szám. C, 76,08; H, 5,40; N, 6,83 Tál. C, 75,88; H, 5,37; N, 7,08 3260; 1755; 1735; 1640; 1580; 1530 410 (M+.); 351; 261; 246; 217 9,70 (d, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,76 (dd, 1H); 7,70-7,47 (m, 9H); 7,47-7,34 (m, 3H); 6,82 (d, 1H); 3,75 (s, 3H); 2,32 (s br,3H).
31. Szám. C, 82,08; H, 6,36; N, 7,36 Tal.C, 81,82; H, 6,34; N, 7,33 3220; 1630; 1550 380 (M+.); 351; 246; 217 (353 K): 9,00 (d, 1H); 8,01 (d, 1H); 7,37 (dd, 1H); 7,60-7,48 (m, 7H); 7,45 (d, 2H); 7,38 (dd, 2H); 7,28 (dd, 1H); 5,10 (dt, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,00-1,80 (m, 2H); 1,00 (t, 3H).
32. Szám. C, 69,69; H, 4,45; N, 6,50 Tál. C, 69,58; H, 4,49; N, 6,49 3270; 1750; 1670; 1595; 1520 430 (M+.); 37I; 266; 238; 203 9,78 (d, 1H); 8,29 (d, 2H); 8,24 (d, 1H); 8,19 (d, 1H); 8,16 (s, 1H); 7,73 (dd, 1H); 7,61-7,49 (m, 5H); 7,47-7,36 (m, 3H); 5,80 (d, 1H); 3,79 (s, 3H).
33. Szám. C, 76,49; H, 5,40; N, 6,82 Tál. C, 76,74; H, 5,40; N, 6,88 3240; 1750; 1665; 1590; 1510; 1500 410 (M+.); 351; 246; 218 9,70 (d, 1H); 8,26 (d, 2H); 8,08 (s, 1H); 8,03 (d, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,68 (dd, 1H); 7,60-7,50 (m, 5H); 7,48-7,36 (m, 3H); 5,80 (d, 1H); 3,79 (s, 3H); 2,50 (s, 3H).
34. Szám. C, 78,51; H, 5,79; N, 7,32, Tál. C, 78,78; H, 5,78; N, 7,23 3220; 1740; 1695; 1535 382 (M+.); 337; 232; 204 9,35 (d, 1H); 8,32 (d, 2H); 8,14 (d, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,84 (dd, 1H); 7,64 (dd, 1H); 7,61-7,54 (m, 3H); 7,50 (d, 2H); 7,40 (dd, 2H); 7,30 (dd, 1H); 5,41 (dt, 1H); 3,73-3,60 (m, 2H); 3,36 (s, 3H).
35. Szám. C, 69,69; H, 4,45; N, 6,50 Tál. C, 70,27; H, 4,46; N, 6,45 3240; 1750; 1670; 1590; 1550; 1500 430 (M+.); 371; 266; 238; 203 9.80 (d, 1H); 8,29 (d, 2H); 8,27 (d, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,16 (d, 1H); 7,86 (dd, 1H); 7,61-7,51 (m, 5H); 7,48-7,38 (m, 3H); 5.80 (d, 1H); 3,75 (s, 3H).
36. Szám. C, 76,40; H, 5,70; N, 6,60 Tál. C, 76,44; H, 5,72; N, 6,62 3240; 1760; 1640; 1540 425 (MH+)* (353 K); 9,52 (d, 1H); 8,01 (d, 1H); 7,89 (s br, 1H); 7,74 (dd, 1H); 7,60 (dd, 1H); 7,54-7,48 (m, 7H); 7,44-7,33 (m, 3H); 4,88 (d, 1H); 3,78 (s, 3H); 2,91-2,68 (m, 2H); 0,91 (1,3H).
37. Szám. C, 82,08; H, 6,36; N, 7,36 Tal.C, 82,21; H, 6,39; N, 7,34 3300; 1635; 1590; 1545 380 (M+.); 337; 232; 204 9,28 (d, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,01 (d, 1H); 7,82 (dd, 1H); 7,64-7,51 (m, 4H); 7,46 (d, 2H); 7,39 (dd, 2H); 7,28 (dd, 1H); 5,15 (dt, 1H); 1,94-1,69 (m, 2H); 1,54-1,29 (m,2H); 0,95 (t, 3H).
38. Szám. C, 82,20; H, 6,64; N, 7,10 Tál. C, 82,34; H, 6,64; N, 7,07 3240; 1640; 1550 395 (MH+); Cl; metán gázreagens; P 5000 mTorr; forrás 150 °C (353 K): 8,91 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,71 (dd, 1H); 7,68-7,48 (m, 7H); 7,45 (d, 2H); 7,39 (dd, 2H); 7,29 (dd, 1H); 5,11 (dt, 1H); 2,78-2,62 (m, 2H); 2,00-1,80 (m, 2H); 1,00 (1,3H); 0,90 (t br,3H).
HU 226 535 Β1
5. táblázat (folytatás)
Pl. Elementáranalízis IR (KBr); cm-1 MS (El; forrás 200 ’C; 70 eV; 200 μΑ) 300 MHz 1H-NMR (DMSO), 303 K
39. Szám. C, 77,48; H, 4,93; N, 8,21 Tál. C, 77,25; H, 4,99; N, 8,07 3330; 1790; 1720; 1665; 1530 511 (M+.); 482; 377; 349; 321 (353 K): 8,90 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 7,94 (dd, 1H); 7,88-6,90 (m, 5H); 7,74 (d, 1H); 7,69 (dd, 1H); 7,48-7,42 (m, 2H); 7,36-7,31 (m, 3H); 7,25-7,20 (m, 2H); 7,18-7,10 (m, 2H); 4,85 (dt, 1H); 1,73 (ddq, 1H); 0,82 (t, 3H).
40. Szám. C, 82,32; H, 6,91; N,6,86 Tál. C, 82,02; H, 6,95; N, 6,90 3250; 1635; 1550 408 (M+.); 379, 289, 274; 246 (373 K); 8,72 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,70 (dd, 1H); 7,55-7,42 (m, 9H); 7,38 (dd, 2H); 7,28 (dd, 1H); 5,15 (dt, 1H); 2,66 (dd, 2H); 1,94 (ddq, 2H); 1,33 (m, 2H); 1,01 (t, 3H); 0,56 (t, 3H).
41. Szám. C, 58,02; H, 4,12; N, 5,20; Br,29,69 Tál. C, 58,14; H, 4,18; N, 5,22; Br, 29,44 3250; 1650; 1540 537/539/541 (MH+)* (353 K): 8,95 (d, 1H); 7,96 (d, 1H); 7,83 (dd, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,71 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,45 (dd, 2H); 7,39 (dd, 2H); 7,30 (dd, 1H); 5,10 (dt, 1H); 2,92 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 1,88 (ddq, 2H); 1,01 (1,3H).
42. Szám. C, 67,98; H, 5,04; N, 6,10; Br, 17,39 Tál. C, 68,04; H, 5,02; N, 6,05; Br, 17,26 3260; 1640; 1540 459/461 (MH+)* (353 K); 8,94 (d br, 1H); 7,96 (d, 1H); 7,81 (dd, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,60-7,49 (m, 4H); 7,45 (d, 2H); 7,40 (dd, 2H); 7,30 (dd, 1H); 5,10 (dt, 1H); 2,30 (s, 3H); 1,89 (ddq, 2H); 1,01 (t, 3H).
43. Szám. C, 73,22; H, 5,20; N, 6,57 Tál. C, 73,41; H, 5,39; N, 6,61 3200; 1750; 1665; 1620; 1520 426 (M+.); 367; 262; 234 9,70 (d, 1H); 8,24 (d, 2H); 8,08 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,58-7,35 (m, 9H); 5,80 (d, 1H); 3,89 (s, 3H); 3,74 (s, 3H).
44. Szám. C, 74,30; H, 4,62; N, 6,42 Tál. C, 74,28; H, 4,61; N,6,41 3200; 1750; 1660; 1590; 1550; 1525; 1500 436 (M+.); 337; 272; 244 9.80 (d, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,09 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,87 (dd, 1H); 7.80 (d, 1H); 7,77 (d, 1H); 7,67 (dd, 1H); 7,54 (d, 2H); 7,47-7,31 (m, 5H); 5,80 (d, 1H);3,78 (s, 3H).
45. Szám. C, 84,08; H, 5,65; N, 6,54 Tál. C, 84,13; H, 5,65; N, 6,51 3320; 1635; 1590; 1530 337 (M-C7H7)+; 232; 204; 91 9,32 (ABXY,, 1H); 8,22 (d, 2H); 8,09 (d, 1H); 7,78 (dd, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,64-7,52 (m, 6H); 7,50-7,28 (m, 9H); 5,53 (ABXY, 1H); 3,20 (ABXY, 1H); 3,16 (ASXY, 1H).
46. Szám. C, 70,91; H, 4,22; N, 6,89; F, 14,02 Tál. C, 70,86; H, 4,17; N, 6,92; F, 13,88 3300; 1655; 1590; 1540; 1500 406 (M+.); 386; 232; 204 10,15 (d, 1H); 8,30 (dd, 2H); 8,18 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,86 (dd, 1H); 7,75-7,42 (m, 9H); 6,21 (m, 1H).
47. Szám. C, 78,74; H, 6,10; N, 7,06 Tál. C, 78,72; H, 6,10; N, 7,01 3250; 1635; 1550; 1500 396 (M+.) 1367; 262; 219 9,24 (d, 1H); 8,07 (d, 1H); 7,97 (dd, 2H); 7,76-7,70 (m, 1H); 7,62-7,51 (m, 5H); 7,46 (d, 2H); 7,39 (dd, 2H); 7,29 (dd, 1H); 5,10 (dt, 1H); 3,52 (s, 3H); 1,82 (dq, 2H); 1,00 (t, 3H).
48. Szám. C, 82,18; H, 6,64; N, 7,10 Tál. C, 81,93; H, 6,64; N, 7,05 3250; 1630; 1540; 1500 394 (M+.); 365; 275; 260 (353 K): 8,90 (d br, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,70 (dd, 1H); 7,56-7,42 (m, 9H); 7,38 (dd, 2H); 7,29 (dd, 1H); 5,13 (dt, 1H); 2,72 (m, 2H); 1,90 (ddq, 2H); 1,00 (t, 3H); 0,90 (t br, 3H).
49. Szám. C, 74,90; H, 5,28; N, 6,99; Tál. C, 74,67; H, 5,33; N, 7,03 3270; 1645; 1590; 1550; 1495; 770 400 (M+.); 371; 232; 204 9,20 (d, 1H); 8,32 (d, 2H); 8,08 (dd, 2H); 8,06 (s, 1H); 7,82 (t, 1H); 7,65-7,40 (m, 8H); 5,00 (dt, 1H); 1,93-1,73 (m, 2H); 0,98 (t, 3H).
HU 226 535 Β1
5. táblázat (folytatás)
Pl. Elementáranalízis IR (KBr); cm-1 MS (El; forrás 200 °C; 70 eV; 200 μΑ) 300 MHz 1 H-NMR (DMSO), 303 K
50. Szám. C, 76,08; H, 5,40; N, 6,82 Tál. C, 76,16; H, 5,42; N, 6,84 1750; 1640; 1595; 1550 411 (MH+); 232; 204* 8,32 (d, 2H); 8,16 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,88 (dd, 1H); 7,71 (dd, 1H); 7,60-7,42 (m, 9H); 3,86 (s, 3H); 2,56 (s, 3H).
51. Szám. C, 68,64; H, 4,51; N, 6,96 Tál. C, 68,52; H, 4,53; N, 6,94 3290; 1740; 1640; 1590; 1530 402 (M+.); 343; 238; 210 9,72 (d, 1H); 8,47 (dd, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,07 (d, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,96 (dd, 1H); 7,81 (dd, 1H); 7,71 (dd, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,53 (d, 2H); 7,46-7,36 (m, 3H); 5,78 (d,1H); 3,78 (s, 3H).
52. Szám. C, 76,76; H, 5,25; N, 6,63 Tál. C, 76,39; H, 5,25; N, 6,55 3250; 1750; 1660; 1590; 1520 422 (M+.); 258; 230 9,70 (d, 1H); 8,45 (dd, 1H); 8,18 (d, 1H); 7,80-7,38 (m, 11H); 5,83 (d, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,20-2,80 (s br, 4H).
53. Szám. C, 71,68; H, 4,97; N, 10,90 Tál. C,71,39; H, 4,99; N, 10,81 3410; 3250; 1740; 1678; 1600* 385 (M+.); 221; 193 11,68 (s br, 1H); 9,71 (d, 1H); 8,17 (d, 1H); 7,99 (d, 1H); 7,86 (s, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,58-7,35 (m, 6H); 7,00 (s br, 2H); 6,22 (s br, 1H); 5,75 (d, 1H); 3,73 (s, 3H).
54. Szám. C, 65,50; H, 4,25; N, 10,42 Tál. C, 65,48; H, 4,22; N, 10,38 3300; 1755; 1645; 1585; 1530 344 (M-COOCH,)+; 239; 211 9,82 (d, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,19 (d, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,88 (dd, 1H); 7,73 (dd, 1H); 7,53 (d, 2H); 7,47-7,36 (m, 3H); 5,80 (d, 1H); 3,78 (s, 3H).
55. Szám. C, 82,39; H, 5,53; N, 7,69 Tál. C, 82,31; H, 5,52; N, 7,65 3240; 1640; 1590; 1545 365 (MH)+* 9,20 (d, 1H); 8,31 (d, 2H); 8,27 (d, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,14 (d, 1H); 7,85 (dd, 1H); 7,68 (dd, 1H); 7,62-7,46 (m, 4H); 7,32-7,23 (m, 3H); 5,69 (dt, 1H); 3,08-2,85 (m, 2H); 2,64-2,52 (m, 1H); 2,10-1,96 (m, 1H).
56. Szám. C, 82,20; H, 6,64; N, 7,10 Tál. C, 82,29; H, 6,66; N, 7,05 3270; 1640; 1590; 1540 394 (M+.); 337; 232; 204 9,12 (d, 1H); 8,30 (d, 2H); 8,14 (d, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,82 (dd, 1H); 7,64-7,52 (m, 4H); 7,46 (d, 2H); 7,39 (dd, 2H); 7,28 (dd, 1H); 5,13 (dt, 1H); 1,96-1,71 (m, 2H); 1,48-1,27 (m, 4H); 0,9 (t, 3H).
57. Szám. C, 76,08; H, 5,40; N, 6,82 Tál. C, 75,92; H, 5,44; N, 6,77 3300; 1752; 1642; 1590; 1530 410 (M+.); 351; 246; 218; 203 9,74 (d, 1H); 8,20 (d, 2H); 8,18 (d, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,08 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H); 7,64 (dd, 1H); 7,54 (d, 2H); 7,47-7,36 (m, 5H); 5,8 (d, 1H); 3,79 (s, 3H); 2,40 (s, 3H).
58. Szám. C, 82,53; H, 7,39; N, 6,42 Tál. C, 82,59; H, 7,45; N, 6,39 3260; 1650; 1590; 1550; 1540 337 (M-C7H15)+; 249; 232; 204 9,28 (d, 1H); 8,29 (d, 2H); 8,14 (d, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,82 (dd, 1H); 7,64-7,52 (m, 4H); 7,46 (d, 2H); 7,38 (dd, 2H); 7,28 (dd, 1H); 5,14 (dt, 1H); 1,98-1,71 (m, 2H); 1,30-1,20 (m, 10H); 0,86 (t br, 3H).
59. Szám. C, 76,08; H, 5,40; N, 6,82 Tál. C, 76,21; H, 5,40; N, 6,79 3400; 3100; 1742; 1665; 1590; 1530 410 (M+.); 261; 218 9,70 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,84 (dd, 1H); 7,70 (dd, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,50 (dd, 2H); 7,45-7,33 (m, 5H); 5,80 (d, 1H); 3,78 (s, 3H); 2,42 (s, 3H).
60. Szám. C, 73,22; H, 5,20; N, 6,57 Tál. C, 72,89; H, 5,20; N, 6,48 3300; 1750; 1645; 1590; 1520 426 (M+.); 367; 262; 234; 219; 191 9,72 (d, 1H); 8,25 (d, 2H); 8,17 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 8,07 (s, 1H); 7,80 (dd, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,54 (dd, 2H); 7,46-7,36 (m, 3H); 7,12 (d, 2H); 5,80 (d, 1H); 3,89 (s, 3H); 3,75 (s, 3H).
HU 226 535 Β1
5. táblázat (folytatás)
Pl. Elementáranalízis IR (KBr); cm-1 MS (El; forrás 200 °C; 70 eV; 200 μΑ) 300 MHz 1H-NMR (DMSO), 303 K
61. Szám. C,82,62; H, 6,16; N, 7,14 Tál. C, 82,76; H, 6,18; N, 7,19 3230; 1640; 1590; 1550* 392 (M+.); 249; 232, 204 9,00 (s, 1H); 8,32 (dd, 2H); 8,13 (d, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,93 (d, 1H); 7,81 (dd, 1H); 7,64-7,52 (m, 6H); 7,39 (dd, 2H); 7,26 (dd, 1H); 2,61-2,50 (m, 2H); 2,10-2,00 (m, 2H); 2,00-1,75 (m, 4H).
62. Szám. C, 72,80; H,4,89; N, 6,79 Tál. C, 72,86; H, 4,91; N, 6,75 3500; 3100; 1750; 1670; 1640; 1590 412 (M+.); 353; 248; 220 9,90 (s, 1H); 9,70 (d, 1H); 8,14 (d, 2H); 8,14 (d, 1H); 8,06 (d, 1H); 8,01 (s, 1H); 7,78 (dd, 1H); 7,60 (dd, 1H); 7,53 (dd, 2H); 7,46-7,35 (m, 3H); 6,94 (d, 2H); 5,80 (d, 3H); 3,75 (s, 3H).
63. Szám. C, 70,90; H, 4,58; N, 6,36 Tál. C, 70,73; H, 4,59; N, 6,35 3350; 1735; 1655; 1590 440 (M+.); 381; 276; 248 9,70 (d, 1H); 8,17 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 8,06 (s, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,85 (dd, 1H); 7,80 (dd, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,42 (dd, 2H); 7,46-7,36 (m, 3H); 7,10 (d, 2H); 6,13 (s, 2H); 5,73 (d, 1H): 3,73 (s, 3H).
64. Szám. C, 81,94; H, 6,05; N, 7,64 Tál. C, 82,02; H, 6,07; N, 7,60 3220; 1640; 1590; 1545 366 (M+.); 351; 248; 232; 204 9,01 (s br, 1H); 8,34 (dd, 2H); 8,15 (s, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,01 (d, 1H); 7,81 (dd, 1H); 7,66-7,52 (m, 6H); 7,39 (dd, 2H); 7,25 (dd, 1H).
65. Szám. C, 82,07; H, 6,36; N, 7,36 Tál. C, 82,15; H, 6,36; N, 7,41 3320; 1640; 1590; 1530 380 (M+.); 351; 232; 204 9,20 (d, 1H); 8,29 (dd, 2H); 8,14 (d, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,03 (d, 1H); 7,81 (dd, 1H); 7,64-7,50 (m, 4H); 7,34 (d, 2H); 7,19 (d, 2H); 5,00 (dt, 1H); 2,30 (s, 3H); 1,93-1,73 (m, 2H); 0,98 (t, 3H).
66. Szám. C, 71,68; H, 4,97; N, 10,90 Tál. C, 70,42; H, 4,99; N, 10,56 3360; 3240; 1750; 1630; 1600; 1560 385 (M+.); 326; 221; 193 11,20 (s br, 1H); 9,65 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 7,93 (d, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,70 (dd, 1H); 7,67 (m, 1H); 7,55-7,34 (m, 6H); 6,87 (m, 1H); 6,80 (m, 1H); 6,77 (d, 1H); 3,75 (s, 3H).
67. Szám. C, 64,53; H, 3,90; N, 6,02; Cl, 15,24 Tál. C, 64,59; H, 3,95; N, 5,94; Cl, 15,03 3200; 1755; 1635; 1590; 1535 464 (M+.); 405; 300; 272; 237 9,70 (d, 1H); 8,55 (d, 1H); 8,30 (dd, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,17 (d, 1H); 7,86 (dd, 1H); 7,84 (d, 1H); 7,70 (dd, 1H); 7,54 (dd, 2H); 7,47-7,36 (m, 3H); 5,78 (d, 1H); 3,74 (s, 3H).
68. 3300; 1635; 1590; 1530; 1495; 770 338; 337; 255; 233; 232; 204 9,18 (d br, 1H); 8,35 (d, 2H); 8,20 (s, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,07 (d, 1H); 7,81 (dd, 1H); 7,63-7,51 (m, 4H); 7,44 (d, 2H); 7,38 (dd, 2H); 7,28 (dd, 1H); 5,08 (dt br, 1H); 2,89 (d,2H); 1,60 (s br, 2H).
69. Szám. C, 78,71; H, 6,08; N, 11,01 Tál. C, 78,45; H, 6,10; N, 10,96 3490; 3380; 3260; 1630; 1600 381 (M+.); 352; 247; 219; 218 9,20 (d, 1H); 7,87 (m, 1H); 7,70 (d, 2H); 7,59-7,26 (m, 11H); 5,08 (dt, 1H); 4,80 (s br, 2H); 2,81 (dq, 2H); 0,95 (t, 3H).
70. Szám. C, 74,90; H, 5,28; N, 6,99; Cl, 8,84 Tál. C, 74,88; H, 5,25; N, 6,98; Cl, 8,92 3230; 1640; 1550 400 (M+.); 371; 266; 238; 203 9,37 (d, 1H), 8,10 (d, 1H); 7,85 (dd, 1H); 7,75-7,35 (m, 12H); 5,07 (dt, 1H); 1,80 (dq, 2H); 0,98 (t, 3H).
71. Szám. C, 67,42; H, 4,75; N, 6,29; Br, 17,94 Tál. C, 67,57; H, 4,80; N, 6,31; Br, 18,00 3240; 1640; 1545 444/446 (M+.); 415/417; 310/312; 203 9,35 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,85 (dd br, 1H); 7,70-7,30 (m, 12H); 5,05 (dt, 1H); 1,81 (dq, 2H); 0,99 (t, 3H).
HU 226 535 Β1
5. táblázat (folytatás)
Pl. Elementáranalfzis IR (KBr); cm1 MS (El; forrás 200 ’C; 70 eV; 200 μΑ) 300 MHz 1H-NMR (DMSO), 303 K
72. Szám. C, 82,07; H, 6,36; N, 7,36 Tál. C, 82,00; H, 6,36; N, 7,33 3240; 1630; 1590; 1545 381 (MH)+; TSP, ammónium-acetát (50 mM)/acetonitril 60:40 eluens; forrás 250 ’C 9,24 (d, 1H); 8,29 (d, 2H); 8,14 (d, 1H); 8,01 (s, 1H); 7,96 (d, 1H); 7,81 (dd, 1H); 7,64-7,51 (m, 4H); 7,47-7,36 (m, 4H); 7,29 (dd, 1H); 4,90 (dd, 1H); 2,19-2,02 (m, 1H); 1,08 (d, 3H); 0,80 (d, 3H).
73. Szám. C, 81,94; H, 6,05; N, 7,64 Tál. C, 79,33; H, 5,82; N, 7,34 3320; 1635; 1590; 1535 366 (M+.); 337; 232; 204 9,24 (d, 1H); 8,30 (d, 2H); 8,14 (d, 1H); 8,09 (s, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,82 (dd, 1H); 7,63-7,51 (m, 4H); 7,46 (d, 2H); 7,38 (dd, 2H); 7,24 (dd, 1H); 5,14 (dt, 1H); 1,95-1,78 (m, 2H); 0,98 (t, 3H).
74. Szám. C, 81,94; H, 6,05; N, 7,64 Tál, C, 82,08; H, 6,09; N, 7,59 3280; 1637; 1590; 1540 366 (M+); 337; 232; 204 9,24 (d, 1H); 8,30 (d, 2H); 8,14 (d, 1H); 8,09 (s, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,82 (dd, 1H); 7,63-7,51 (m, 4H); 7,46 (d, 2H); 7,38 (dd, 2H); 7,24 (dd, 1H); 5,14 (dt, 1H); 1,95-1,78 (m, 2H); 0,98 (t, 3H).
75. Szám. C, 72,45; H, 4,62; N, 6,76 Tál. C, 72,28; H, 4,59; N, 6,79 3280; 1740; 1650; 1630; 1550 414 (M+.); 355; 250; 222 9,75 (d, 1H); 8,28 (dd, 2H); 8,21 (dd, 1H); 8,2 (s, 1H); 7,95 (dd, 1H); 7,77 (ddd, 1H); 7,61-7,50 (m, 5H); 7,47-7,36 (m, 3H); 5,80 (d, 1H); 3,74 (s, 3H).
76. Szám. C, 74,60; H, 6,51; N, 6,96 Tál. C, 74,32; H, 6,50; N, 6,90 1740; 1665; 1595; 1535 402 (M+.); 238; 210 9,61 (d, 1H); 8,11 (d, 1H); 7,99 (d, 1H); 7,75 (dd, 1H); 7,59 (dd, 1H); 7,50 (d, 2H); 7,47-7,35 (m, 4H); 5,74 (d, 1H); 3,72 (s, 3H); 2,90 (tt, 1H); 2,00-1,20 (m, 10H).
77. Szám. C, 69,69; H, 4,45; N, 6,50 Tál. C, 69,81; H,4,45; N, 6,54 3290; 1745; 1660; 1640; 1585; 1530 431 (MH+)* 9,71 (d, 1H); 8,37 (s, 1H); 8,30-8,15 (m, 3H); 7,85 (dd, 1H); 7,69 (dd, 1H); 7,63-7,38 (m, 8H); 5,79 (d, 1H); 3,74 (s, 3H).
78. Szám. C, 69,69; H, 4,44; N, 6,50 Tál. C, 69,90; H, 4,42; N, 6,57 3290; 1745; 1660; 1600; 1520 431 (MH+); TSP, ammónium-acetát (0,1 M)/acetonitril 60:40 eluens; forrás 250’C 9,70 (d, 1H); 8,24 (d, 1H); 8,14 (d, 1H); 7,87 (dd, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,76-7,62 (m, 3H); 7,58-7,48 (m, 4H); 7,44-7,34 (m, 3H); 5,80 (d, 1H); 3,72 (s, 3H).
79. Szám. C, 78,51; H, 5,80; N, 7,32 Tál. C, 78,55; H, 5,82; N, 7,26 3310; 3110; 1645; 1575; 1535 382 (M+.); 353; 264; 247; 219 9,80 (s, 1H); 9,11 (d, 1H); 8,00-7,94 (m, 3H); 7,61-7,42 (m, 8H); 7,38 (dd, 2H); 7,28 (dd, 1H); 5,06 (dt, 1H); 1,82 (ddq, 2H); 0,97 (t, 3H).
80. Szám. C, 71,36; H, 4,88; N, 6,16 Tál. C, 71,39; H, 4,88; N, 6,17 3320; 1760; 1735; 1650; 1530 455 (MH)+* 9,74 (d, 1H); 8,24 (dd, 2H); 8,17 (s, 1H); 8,08 (dd, 1H); 7,70-7,50 (m, 7H); 7,46-7,35 (m, 3H); 5,75 (d, 1H); 3,75 (s, 3H).
81. Szám. C, 72,80; H, 4,89; N, 6,79 Tál. C, 73,24; H, 5,00; N, 6,42 3360; 3300; 1745; 1650; 1600; 1560 413(MH)+* 9,69 (d, 1H); 9,68 (s, 1H); 8,49 (d, 2H); 8,12 (s, 1H); 7,64-7,35 (m, 10H); 7,18 (d, 1H); 5,79 (d, 1H); 3,77 (s, 3H).
82. Szám. C, 64,53; H, 3,90; N, 6,02 Tál. C, 64,71; H, 3,96; N, 6,00 3240; 1740; 1645; 1595; 1550 464 (M+.); 405; 300; 272; 237 10,68 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,14 (d, 1H); 7,88 (dd, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,74 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,51 (d, 2H); 7,44-7,33 (m, 3H); 6,78 (d, 1H); 3,74 (s, 3H).
83. Szám. C, 66,89; H, 4,72; N, 6,24; Cl, 7,90 Tál. C, 66,53; H, 4,74; N, 6,10; Cl, 7,48 3180; 1750; 1660; 1645; 1610; 1535; 1510 412 (M+.); 353; 232; 204 9,62 (d, 1H); 8,28 (d, 2H); 8,22 (d, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,11 (s, 1H); 7,86 (dd, 1H); 7,68 (dd, 1H); 7,61-7,51 (m, 3H); 7,30 (d, 2H); 6,80 (d, 2H); 5,61 (d, 1H); 3,71 (s, 3H).
HU 226 535 Β1
5. táblázat (folytatás)
Pl. Elementáranalízis IR (KBr); cnr1 MS (El; forrás 200 ’C; 70 eV; 200 μΑ) 300 MHz 1H-NMR (DMSO), 303 K
84. Szám. C, 84,03; H, 5,35; N, 6,76 Tál. C, 83,27; H, 5,64; N, 7,05 3210; 1640; 1590; 1525 414 (M+.); 337; 232; 204 9,79 (d, 1H); 8,30 (dd, 2H); 8,15 (s, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,81 (dd, 1H); 7,63-7,26 (m, 14H); 6,52 (d, 1H).
85. Szám. C, 78,51; H, 5,80; N, 7,33 Tál. C, 78,49; H, 5,84; N, 7,26 3370; 1625; 1525 382 (M+.); 264; 247; 219 9,80 (s, 1H); 9,11 (d, 1H); 8,00-7,94 (m, 3H); 7,61-7,42 (m, 8H); 7,38 (dd, 2H); 7,28 (dd, 1H); 5,06 (dt, 1H); 1,82 (ddq, 2H); 0,97 (t, 3H).
86. Szám. C, 78,51; H, 5,80; N, 7,33 Tál. C, 78,55; H, 5,84; N, 7,30 3270; 1650; 1630; 1570; 1535 382 (M+.); 264; 247; 219 9,80 (s, 1H); 9,11 (d, 1H); 8,00-7,94 (m, 3H); 7,61-7,42 (m, 8H); 7,38 (dd, 2H); 7,28 (dd, 1H); 5,06 (dt, 1H); 1,82 (ddq, 2H); 0,97 (t, 3H).
87. Szám. C, 72,80; H, 4,89; N, 6,79 Tál. C, 72,12; H, 4,88; N, 6,63 3360; 1735; 1625; 1530 412 (M+.); 353; 248; 219 9,85 (s, 1H); 9,63 (d br, 1H); 7,97 (m, 3H); 7,89 (d br, 1H); 7,62-7,34 (m, 10H); 5,75 (d, 1H); 3,76 (s, 3H).
88. Szám. C, 78,96; H, 6,37; N, 10,62 Tál. C, 78,63; H, 6,39; N, 10,65 3320; 1640; 1590; 1525; 770 395 (M+.); 232; 204 9,15 (d, 1H); 9,30 (d, 2H); 9,18 (dd, 2H); 8,06 (s, 1H); 7,80 (t, 1H); 7,70-7,20 (m, 9H); 5,30 (dt, 1H); 2,75 (dd, 1H); 2,45 (dd, 1H); 2,70 (s, 6H).
89. Szám. C, 76,26; H, 5,66; N, 10,26 Tál. C, 75,74; H, 5,66; N, 10,06 3280; 1660; 1635; 1590 409 (M+.); 337; 232; 204 9,40 (d, 1H); 8,26 (d, 2H); 8,22 (d, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,81 (dd, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,59-7,49 (m, 5H); 7,43-7,33 (m, 3H); 6,15 (d, 1H); 3,00 (s, 3H); 2,90 (s, 3H).
90. Szám. C, 75,57; H, 5,02; N, 11,02 Tál. C, 75,23; H, 5,12; N, 10,88 3360; 3270; 1680; 1650; 1600 381 (M+.); 337; 232; 204 9,40 (d, 1H); 8,31 (d, 2H); 8,16 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,12 (d, 1H); 7,81 (dd, 1H); 7,78 (s br, 1H); 7,64-7,50 (m, 6H); 7,41-7,30 (m, 3H); 7,23 (s br, 1H); 5,71 (d, 1H).
91. Szám. C, 77,22; H, 5,79; N, 9,65 Tál. C, 76,91; H, 5,87; N, 9,56 3220; 1660; 1620; 1590 436 (MH+); TSP. ammónium-acetát (0,1 M)/acetonitril 60:40 eluens; forrás 250° C 9,48 (d, 1H); 8,27 (d, 2H); 8,23 (d, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,02 (dd, 1H); 7,63 (dd, 1H); 7,60-7,50 (m, 5H); 7,45-7,33 (m, 3H); 5,92 (d, 1H); 3,82-3,71 (m, 1H); 3,53-3,26 (m, 2H); 3,16-3,08 (m, 1H); 1,98-1,68 (m, 4H).
92. Szám. C, 68,82; H, 4,57; N, 6,69; Cl, 8,46 Tál. C, 68,42; H, 4,60; N, 6,56; Cl. 8,22 1740; 1670; 1635; 1610; 1540 382 (M+.); 337; 204 9,64 (d, 1H); 8,28 (d, 2H); 8,22 (d, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,13 (s, 1H); 7,84 (dd, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,62-7,51 (m, 5H); 7,46-7,34 (m, 3H); 5,70 (d, 1H).
*olajmull; * FAB POS, tioglicerin mátrix, Xe-gáz, 8 KeV, forrás 50 °C
93. példa (R,S)-N-[a-(Metoxi-karbonil)-benzil]-2-(4-klór-fenil)4-kinolinkarboxamid g (7,0 mmol) 2-(4-klór-fenil)-4-kinolinkarbonsavat és 1,7 ml (15,4 mmol) W-metil-morfolint nitrogénatmoszféra alatt feloldottunk 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban.
Az oldatot lehűtöttük -20 °C hőmérsékletre, majd hozzáadtunk 0,91 ml (7,0 mmol) izobutil-klór-formiátot. Húsz perc elteltével a keverékhez hozzáadtuk 2,12 g (10,5 mmol) metil-(R,S,)-(fenil-glicinát)-hidroklorid és 1,3 ml (11,9 mmol) W-metil-morfolin 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük.
Ezt követően 5 ml vizet adtunk a reakciókeverékhez, majd vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk dietil-éterben, majd a szerves oldatot telített, 50 vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, a szerves fázist elkülönítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt szárazra pároltuk.
A maradékként kapott olajat szilikagélen (230-400 mesh) gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 7:3 térfogatarányú hexán/diizopropil-éter oldószerelegyet alkalmaztunk. A 0,9 g nyersterméket diizopropil-éter/toluol oldószerelegyből háromszor átkristályosítva 0,5 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. θ25^ 19CIN2O3
Olvadáspont: 170-172 ’C.
HU 226 535 Β1
MT=430,90.
Elementáranalízis (%);
számított: C 69,72; H 4,45; N 6,50;
talált: C 69,82; H 4,47; N 6,48.
IR (KBr): 3280, 1740, 1670, 1635, 1590,1530 cm-1. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,71 (d, 1H), 8,32 (d,
2H), 8,21 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,53 (dd, 2H),
7,46-7,38 (m, 3H), 5,79 (d, 1H), 3,74 (s, 3H).
MS (El; forrás 200 °C; 70 eV; 200 μΑ): 430 (M+.), 371,
266, 238, 203.
94. példa (R)-N-[a-(Metoxi-karbonil)-4-metoxi-benzil]-2-fenil4-kinolinkarboxamid
0,62 g (1,5 mmol) (R)-/\/-[a-(metoxi-karbonil)-4-hidroxi-benzil]-2-fenil-4-kinolinkarboxamidot (83. példa szerinti vegyületet) feloldottunk 30 ml vízmentes aceton és 2 ml vízmentes W./V-dimetil-formamid elegyében. Az oldathoz hozzáadtunk 0,14 g (0,75 mmol) kálium-karbonátot, majd a keveréket 30 percen keresztül kevertettük.
A keverékhez szobahőmérsékleten hozzáadtunk 0,093 ml (1,5 mmol) metil-jodidot, majd a reakciókeveréket 4 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten melegítettük. Ezt követően további 0,104 g (0,75 mmol) káliumkarbonátot és 0,093 ml (1,5 mmol) metil-jodidot adtunk hozzá, és a reakciókeveréket újabb 6 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk.
A reakciókeveréket vákuum alatt szárazra pároltuk, a maradékot feloldottuk etil-acetátban, majd az oldatot vízzel mostuk. A szerves fázist elkülönítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt szárazra pároltuk. Az így kapott maradékot dietil-éterből átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 0,45 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.
C26H22N2O4
Olvadáspont: 160-162 °C,
MT=426,48.
Elementáranalízis (%);
számított: C 73,22; H 5,20; N 6,57;
talált: C 73,01; H 5,20; N 6,48.
IR (KBr): 3210, 1750, 1635, 1625, 1590, 1530,
1515 cm-1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,65 (d, 1H), 8,28 (d,
2H), 8,21 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,84 (dd, 1H), (dd, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,61-7,49 (m,
3H), 7,44 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 4,70 (d, 1H), 3,79 (s,
3H), 3,76 (s, 3H).
MS (El; forrás 200 °C; 70 eV; 200 μΑ): 426 (M+.), 367,
232, 204.
95. példa (R,S)-N-[a-Metil-a-(metoxi-karbonil)-benzil]-2-fenil4-kinolinkarboxamid-hidroklorid
0,50 g (1,3 mmol) (R,S)-W-[a-(metoxi-karbonil)-benzil]-2-fenil-4-kinolinkarboxamidot (4. példa szerinti vegyületet) nitrogénatmoszféra alatt feloldottunk 10 ml vízmentes W,W-dimetil-formamidban.
Az oldatot lehűtöttük 0 °C hőmérsékletre, majd hozzáadtunk 0,052 g (1,3 mmol) 60 tömeg%-os nátriumhidrid-diszperziót. A szuszpenziót 20 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezt követően 0,09 ml (1,4 mmol) metil-jodidot adtunk a szuszpenzióhoz, és a reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Az utóbbi eljárási lépést további 0,052 g (1,3 mmol) 60 tömeg%-os nátrium-hidrid-diszperzió és 0,1 ml (1,6 mmol) metil-jodid hozzáadásával megismételtük.
A reakciókeveréket 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően 10 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldattal meghígítottuk, majd a reakciókeveréket vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk metilén-dikloridban, az oldatot vízzel mostuk, a szerves fázist elkülönítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt szárazra pároltuk.
A maradékként kapott olajat szilikagélen (230-400 mesh) gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 0,5% ammónium-hidroxidot tartalmazó, 3:2 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így kapott 0,18 g nyersterméket feloldottuk dietil-éterben, majd az oldatot dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal reagáltattuk. Ennek eredményeként 0,15 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. C27H24N2O3HCI
MT=460,96.
IR (KBr): 1745, 1640, 1610 cm-1.
MS (El; forrás 200 °C; 70 eV; 200 μΑ): 424 (M+.), 365,
232, 204.
96. példa (R,S)-N-[a-(Metil-karbonil)-benzil]-2-fenil-4kinolinkarboxamid
0,27 (3,1 mmol) oxalil-dikloridot nitrogénatmoszféra alatt feloldottunk 2,3 ml vízmentes metilén-dikloridban.
Az oldatot -55 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd cseppenként hozzáadtuk 0,22 ml (3,1 mmol) dimetilszulfoxid 0,7 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatát, miközben a hőmérséklet értékét -50 °C alatt tartottuk. A reakciókeveréket 7 percen keresztül -55 °C hőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtuk 0,97 g (2,5 mmol) (7?,S)-N-[a-(1-hidroxi-etil)-benzil]-2-fenil-4kinolinkarboxamid (17. példa szerinti vegyület) 25 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatát, miközben a hőmérséklet értékét -50 °C és -55 °C között tartottuk.
A reakciókeveréket 30 percen keresztül -55 °C hőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 1,9 ml (13,6 mmol) trietil-amint, ügyelve arra, hogy a hőmérséklet értéke ne emelkedjen -40 °C fölé. Ezt követően a reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd további 15 percen keresztül ezen a hőmérsékleten kevertettük.
A reakciót 5 ml víz hozzáadásával leállítottuk, majd a keveréket metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves fázist vízzel, 20 tömeg%-os vizes citromsavoldattal, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. Ezt követően a szerves fázist elkülönítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt szárazra pároltuk.
HU 226 535 Β1
A maradékként kapott olajat szilikagélen (230-400 mesh) gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 0,5% ammónium-hidroxidot tartalmazó, 3:2 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így kapott 0,64 g nyersterméket meleg, 2:1 térfogatarányú diizopropil-éter/izopropil-alkohol oldószereleggyel eldörzsöltük, majd a szilárd anyagot mostuk és szárítottuk. Ennek eredményeként 0,5 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.
θ25^20^2θ2
Olvadáspont: 160-161 °C,
MT=380,45.
Elementáranalízis (%);
számított: C 78,93; H 5,30; N 7,36;
talált: 0 79,01; H5.31; N 7,27.
IR (KBr): 3400, 3265, 1725, 1660, 1640, 1592 cm-1. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,60 (d, 1H), 8,29 (d,
2H), 8,17 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,61-7,51 (m, 5H),
7,48-7,36 (m, 3H), 2,19 (s, 3H).
MS (EO; forrás 200 °C; 70 eV; 200 μΑ): 380 (M+.), 337,
232, 204.
97. példa (R,S)-N-[a-(2-Hidroxi-etil)-benzil]-2-fenil-4kinolinkarboxamid
0,7 g (1,7 mmol) fR,S)-A/-{a-[(metoxi-karbonil)-metil]-benzil}-2-fenil-4-kinolinkarboxamidot (15. példa szerinti vegyületet) nitrogénatmoszféra alatt feloldottunk 50 ml ferc-butil-alkohol és 2 ml metanol elegyében.
Az oldatot felforraltuk, majd a forrásban lévő oldathoz 15 perc alatt hozzáadtunk 60 mg (1,6 mmol) nátrium-[tetrahidridoborát](1-) reagenst. A reakciókeveréket 6 órán keresztül viszszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a reakciót 5 ml telített, vizes ammóniumklorid-oldat hozzáadásával leállítottuk, és a reakciókeveréket vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk metilén-dikloridban, majd az oldatot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist elkülönítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt szárazra pároltuk.
A maradékként kapott nyersterméket szilikagélen (230-400 mesh) gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 0,5% tömény ammónium-hidroxidot tartalmazó dietil-étert alkalmaztunk. Az így nyert anyagot izopropil-alkoholból kristályosítva 0,19 g mennyiségben állítottuk elő a címvegyületet.
^25^22^2θ2
Olvadáspont: 167-169 °C,
MT=382,47.
Elementáranalízis (%);
számított: C 78,52; H 5,80; N 7,32;
talált: C 78,49; H 5,79; N 7,29.
IR (KBr): 3360,1650,1592 cm-1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,30 (d, 1H), 8,31 (d,
2H), 8,13 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 9,03 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,64-7,51 (m, 4H), 7,46 (d, 2H), 7,39 (dd,
2H), 7,29 (dd, 1H), 5,30 (dt, 1H), 4,61 (t, 1H),
3,61-3,41 (m, 2H), 2,11-1,86 (m, 2H).
MS (El; forrás 200 °C; 70 eV; 200 μΑ): 382 (M+.), 337,
232, 204.
98. példa (S)-N-(a-Etil-benzil)-3-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-2fenil-4-kinolinkarboxamid-hidroklorid
0,62 g (1,6 mmol) ('S)-W-(a-etil-benzil)-2-fenil-3-hidroxi-4-kinolinkarboxamidot (85. példa szerinti vegyületet) feloldottunk 30 ml vízmentes A/,N-dimetilformamidban.
Az oldathoz hozzáadtunk 0,58 g (4,0 mmol)
2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidrokloridot és 0,56 g (4,0 mmol) kálium-karbonátot, majd a reakciókeveréket 20 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk.
A kálium-karbonátot kiszűrtük, majd a keveréket vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk etil-acetátban, majd a szerves oldatot vízzel és 20 tömeg%-os vizes citromsavoldattal mostuk. A vizes fázist 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, elkülönítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt szárazra pároltuk.
A maradékot szilikagélen (230-400 mesh) gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb 0,4% tömény ammónium-hidroxidot tartalmazó, 98:2 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet, majd 0,6% tömény ammónium-hidroxidot tartalmazó, 86:10 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így kapott 85 mg nyersterméket feloldottuk etil-acetátban, majd az oldatot dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal reagáltattuk. Ennek eredményeként 75 mg mennyiségben nyertük a címvegyületet. C29H31N3O2-HCI
Olvadáspont: 70 °C (bomlás közben).
MT=490,05.
IR (nujol): 3600, 3100, 1650, 1550 cm1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,28 (széles s, 1H),
9,50 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,96 (dd, 2H), 7,78 (m,
1H), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,61-7,51 (m, 3H),
7,49-7,39 (m, 4H), 7,33 (dd, 1H), 5,08 (dt, 1H),
3,90 (t, 2H), 2,96 (dt, 2H), 2,49 (s, 6H), 1,85 (m,
2H), 0,97 (t, 3H).
MS (FAB POS, tioglicerin mátrix, Xe-gáz, 8 KeV, forrás °C): 454 (M+).
99. példa (S)-N-(a-Etil-benzil)-3-(acetil-amino)-2-fenil-4kinolinkarboxamid
0,40 g (1,05 mmol) ('S)-N-(a-etil-benzil)-3-amino-2fenil-4-kinolinkarboxamid (69. példa szerinti vegyület) és 25 ml ecetsavanhidrid keverékét egy órán keresztül 70 °C, majd 3 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítettük.
A reakciókeveréket ezt követően vákuum alatt szárazra pároltuk, majd a maradékot feloldottuk etil-acetátban. Az oldatot vízzel, telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum, alatt szárazra pároltuk.
HU 226 535 Β1
A 0,39 g nyersterméket szilikagélen gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 70:30:0,5 térfogatarányú hexán/etil-acetát/tömény ammónium-hidroxid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,2 g tiszta vegyületet nyertünk, amit acetonból átkristályosítottunk, és így 0,14 g mennyiségben állítottuk elő a címvegyületet.
C27H25N3O2
Olvadáspont: 268-269 °C,
MT=423,52.
Elementáranalízis (%);
számított: C 76,57; H 5,95; N 9,92;
talált: C 76,38; H 5,98; N 9,90.
IR (KBr): 3230, 1670, 1640, 1555, 1525 cm-1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,65 (s, 1H), 9,05 (d,
1H), 8,10 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,70-7,50 (m, 4H),
7,45-7,20 (m, 8H), 5,08 (dt, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 0,97 (t, 3H).
MS (El; forrás 200 °C; 70 eV; 200 μΑ): 423 (M+.), 381,
334, 289, 261,247,218.
100. példa (-)-(S)-fi-(a-Etil-benzil)-3-[3-(dimetil-amino)propoxi]-2-fenil-4-kinolinkarboxamidhidroklorid
1,2 g (3,1 mmol) (-)-(S)-N-(a-etil-benzil)-2-fenil-3hidroxi-4-kinolinkarboxamidot (85. példa szerinti vegyületet) feloldottunk 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban.
Az oldathoz hozzáadtuk 1,0 g (8,2 mmol) 3-(dimetilamino)-propil-klorid 10 ml dietil-éterrel készített oldatát, majd 1,3 g (9,4 mmol) kálium-karbonátot és 0,16 g kálium-jodidot adtunk a keverékhez. A reakciókeveréket 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 2 órán át visszafolyatás mellett forraltuk.
Tizenkét óránként további 0,77 g (6,3 mmol), 1,0 g (8,2 mmol), 0,6 g (4,9 mmol) és 0,6 g (4,9 mmol)
3-(dimetil-amino)-propil-kloridot (valamennyi részletet 10 ml dietil-éterrel készített oldatként) és kevés káliumjodidot adtunk a reakciókeverékhez, amelyet visszafolyatás mellett tovább forraltunk.
A kálium-karbonátot kiszűrtük, a szűrletet vákuum alatt szárazra pároltuk, a maradékot feloldottuk etilacetátban, majd a szerves oldatot vízzel és 20 tömeg%-os vizes citromsavoldattal mostuk. A vizes réteget 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, elkülönítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt szárazra pároltuk.
A maradékot szilikagélen (230-400 mesh) gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 0,5% tömény ammónium-hidroxidot tartalmazó, 95:5 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így kapott 0,9 g nyersterméket feloldottuk etil-acetátban, majd az oldatot dietil-éteres hidrogénklorid-oldattal reagáltattuk. Ennek eredményeként 0,62 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. C30H33N3O2.HCI
Olvadáspont: 108 °C (bomlás közben).
MT=504,08.
[α]ϊ?=-16,0° (c=0,5; metanol).
IR (KBr): 3400, 3080, 1655, 1545 cm-1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,55 (széles s, 1H),
9,35 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,92 (dd, 2H), 7,76 (ddd,
1H), 7,65-7,51 (m, 5H), 7,48-7,40 (m, 4H), 7,31 (dd, 1H), 5,10 (dt, 1H), 3,72-3,62 (m, 2H),
2,75-2,60 (m, 2H), 2,58 (d, 3H), 2,56 (d, 3H),
1,90-1,67 (m, 4H), 1,00 (t, 3H).
MS (El; forrás 200 °C; 70 V; 200 mA): 467 (M+.), 466,
395, 58.
101. példa (-)-(S)-N-(a-Etil-benzil)-3-[2-(1-fíaloil)-etoxi]-2-fenil4-kinolinkarboxamid-hidroklorid
1,9 g (5,0 mmol) (-)-('S)-N-(a-etil-benzil)-2-fenil-3hidroxi-4-kinolinkarboxamidot (85. példa szerinti vegyületet) feloldottunk 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban.
Az oldathoz hozzáadtuk 3,8 g (14,9 mmol) 2-ftálimido-etil-bromid 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a keverékhez hozzáadtunk 2,0 g (14,5 mmol) kálium-karbonátot és 0,25 g kálium-jodidot. Ezt követően a reakciókeveréket előbb 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 2 órán át visszafolyatás mellett forraltuk.
A reakciókeverékhez további 1,9 g (7,4 mmol) 2-ftálimido-etil-bromidot és kevés kálium-jodidot adtunk, majd a reakciókeveréket újabb 3,5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk.
A reakciókeverékhez ismételten 0,5 g (2,0 mmol) 2-ftálimido-etil-bromidot és kevés kálium-jodidot adtunk, majd a reakciókeveréket újabb 5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk.
A kálium-karbonátot kiszűrtük, majd a szűrletet vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk metilén-dikloridban, és az oldatot vízzel mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt szárazra pároltuk.
A maradékot szilikagélen (230-400 mesh) gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb 0,5 tömeg% tömény ammónium-hidroxidot tartalmazó 80:20 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet, majd 0,5 tömeg% tömény ammónium-hidroxidot tartalmazó 60:40 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így kapott 2,6 g tisztított terméket diizopropil-éterrel eldörzsölve 2,5 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.
C35H29N3O4
Olvadáspont: 172-175 °C,
MT=555,64.
[a]$—16,3“ (c=0,5; metanol).
IR (KBr): 3280, 3060, 2960, 1780, 1715, 1660,
1530 cm-1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,27 (d, 1H), 8,03 (d,
1H), 7,92-7,84 (m, 4H), 7,78-7,69 (m, 3H),
7,60-7,53 (m, 2H), 7,467,38 (m, 4H), 7,27 (dd, 1H),
7,13-7,04 (m, 3H), 4,96 (dt, 1H), 3,92-3,78 (m, 2H), 3,72-3,55 (m, 2H), 1,78 (dq, 2H), 0,93 (t,
3H).
MS (El; forrás 180 °C; 70 V; 200 mA): 555 (M+.), 526,
421, 174.
HU 226 535 Β1
102. példa (-)-(S)-N-(a-Etil-benzil)-3-(2-amino-etoxi)-2-fenil-4kinolinkarboxamid-hidrokloríd
2,2 g (3,9 mmol) (-)-(SJ-N-(a-etil-benzil)-3-[2-(1-ftaloil)-etoxi]-2-fenil-4-kinolinkarboxamid-hidrokloridot (101. példa szerinti vegyületet) feloldottunk 150 ml 96%-os etanolban, az oldatot felforraltuk, majd a forrásban lévő oldathoz hozzáadtunk 0,38 ml (7,8 mmol) hidrazin-hidrátot, és a reakciókeveréket 4 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk.
A reakciókeverékhez tizenkét óránként további 0,4 mi (8,2 mmol), 0,2 ml (4,1 mmol), 0,2 ml (4,1 mmol), 0,4 ml (8,2 mmol) és 0,4 ml (8,2 mmol) hidrazin-hidrátot adtunk, miközben a reakciókeveréket visszafolyatás mellett mindvégig forraltuk.
Ezt követően a reakciókeveréket vákuum alatt szárazra pároltuk, a maradékot feloldottuk 20 ml vízben, a vizes oldatot lehűtöttük, majd 10 ml tömény sósavval megsavanyítottuk.
A keveréket egy órán keresztül forraltuk, majd lehűtöttük. A ftalidazidot kiszűrtük.
A vizes oldatot etil-acetáttal mostuk, majd 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, ezt követően pedig etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, elkülönítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt szárazra pároltuk.
A maradékot szilikagélen (230-400 mesh) gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 1,2% tömény ammónium-hidroxidot tartalmazó, 96:4 térfogatarányú etil-acetát/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így kapott tisztított terméket feloldottuk etilacetátban, majd az oldatot dietil-éteres hidrogén-kloridoldattal reagáltattuk. Ennek eredményeként 1,2 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. C27H27N3O2.HCI
Olvadáspont: 119 °C (bomlás közben).
MT=462,00.
[α]ί?=-19,4° (c=0,5; metanol).
IR (KBr): 3400, 3080, 1640, 1545 cm1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,45 (d, 1H), 8,09 (d,
1H), 8,00 (dd, 1H), 7,94 (széles s, 3H), 7,76 (ddd,
1H), 7,65-7,51 (m, 4H), 7,48-7,40 (m, 3H), 7,31 (dd, 1H), 5,09 (dt, 1H), 3,83 (t, 2H), 2,72 (m, 2H),
1,93-1,80 (m,2H), 0,99 (t, 3H).
MS (FAB POS, tioglicerin mátrix, Xe-gáz, 8 KeV, forrás ’C): 426 (M+).
103. példa
99. példa (+)-(S)-N-(a-Etil-banzil)-3-[2-(1-pirrolidinil)-atoxi]-2fenil-4-kinolÍnkarboxamid-hidroklorid
2,0 g (5,2 mmol) (-)-(SJ-/V-(a-etil-benzil)-2-fenil-3hidroxi-4-kinolinkarboxamidot (85. példa szerinti vegyületet) feloldottunk 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban.
Az oldathoz hozzáadtunk 1,0 g (7,5 mmol) 2-(1 -pirrolidinil)-etil-kloridot és 2,2 g (15,9 mmol) kálium-karbonátot, majd a reakciókeveréket 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően pedig visszafolyatás mellett forraltuk. A forrásban lévő oldathoz hozzáadtunk 1,1 g (8,2 mmol) 2-(1-pirrolidinil)-etilkloridot, majd a reakciókeveréket egy éjszakán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk.
A kálium-karbonátot kiszűrtük, majd a szűrletet vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk etil-acetátban, majd az oldatot vízzel és 20 tömeg%-os vizes citromsavoldattal mostuk. A vizes fázist 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist telített, vizes nátrium-kloridoldattal mostuk, elkülönítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt szárazra pároltuk.
A maradékot szilikagélen (230-400 mesh) gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb 0,5 tömeg% tömény ammónium-hidroxidot tartalmazó, 97:3 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így kapott 1,8 g tisztított terméket feloldottuk etil-acetátban, majd az oldatot dietiléteres hidrogén-klorid-oldattal reagáltattuk. Ennek eredményeként 2,0 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.
C31H33N3O2.HCI
Olvadáspont: 110-115 ’C (bomlás közben). MT=516,08.
[(4^=+4,5° (c=0,5; metanol).
IR (KBr): 3400, 3080, 1655,1545 cm1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,50 (széles s, 1H),
9,50 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,96 (dd, 2H), 7,78 (ddd,
1H), 7,687,30 (m, 10H), 5,10 (dt, 1H), 3,90 (m, 2H),
3,20 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,95-1,65 (m, 6H), 1,94 (t, 3H).
MS (El; forrás 180 ’C; 70 V; 200 mA): 479 (M+.), 478,
383, 97, 84.
104. példa (-)-(S)-N-(a-Etil-benzil)-3-{[(dimetil-amino)-acetil]amino}-2-fenil-4-kinolinkarboxamid
1,1 g (2,8 mmol) (-)-(SJ-N-(a-etil-benzil)-3-amino-2fenil-4-kinolinkarboxamidot (69. példa szerinti vegyületet) nitrogénatmoszféra alatt feloldottunk 10 ml meleg toluolban. Az oldathoz cseppenként hozzáadtuk 0,96 g (5,6 mmol) klór-ecetsavanhidrid 5 ml toluollal készített oldatát, majd a reakciókeveréket egy órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk.
A reakciókeveréket vákuum alatt szárazra pároltuk, a maradékot feloldottuk 10 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot hozzácsepegtettük 5 ml 28%-os jéghideg etanolos dimetil-amin-oldathoz.
Az oldatot egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 15 ml 28%-os etanolos dimetil-amin-oldatot, és a reakciókeveréket egy Parr-készülékben 60 ’C hőmérsékletre melegítettük.
A keveréket vákuum alatt szárazra pároltuk, a maradékot feloldottuk 20 tömeg%-os vizes citromsavoldatban, majd etil-acetáttal mostuk. A vizes fázist 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, majd etilacetáttal extraháltuk. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, elkülönítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt szárazra pároltuk. Az 1,4 g mennyiségben kapott nyerster34
HU 226 535 Β1 méket meleg diizopropil-éterrel eldörzsöltük, és így 0,86 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. ^29^30^4^2
Olvadáspont: 189-191 °C,
MT=466,59.
[a]$=-63,1° (c=0,5; metanol).
IR (KBr): 3230, 3180,1670, 1630, 1540 cm-1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,41 (s, 1H), 8,97 (d,
1H), 8,08 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,70-7,59 (m, 4H),
7,49-7,26 (m, 8H), 5,00 (dt, 1H), 2,55 (s, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,90-1,65 (m, 2H), 0,93 (t, 3H).
MS (El; forrás 180 °C; 70 V; 200 mA): 466 (M+.), 331,
58.
105. példa
N-(v.,v.-Dimetil-benzil)-2-fenil-3-hidroxi-4kinolinkarboxamid
2,0 g (7,5 mmol) 2-fenil-3-hidroxi-4-kinolinkarbonsavat nitrogénatmoszféra alatt feloldottunk 70 ml vízmentes tetrahidrofurán és 30 ml acetonitril elegyében.
Az oldathoz hozzáadtunk 1,02 g (7,5 mmol) kumilamint és 1,12 g (8,3 mmol) N-hidroxi-benzo-triazolt, majd a reakciókeveréket-10 °C hőmérsékletre hűtöttük.
A lehűtött keverékhez cseppenként hozzáadtuk
1,71 g (8,3 mmol) diciklohexil-karbodiimid 20 ml metiléndikloriddal készített oldatát, majd az oldatot előbb 2 órán keresztül -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, ezt követően pedig egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk. A kicsapódott diciklohexil-karbamidot kiszűrtük, majd a szűrletet vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk metilén-dikloridban, majd az oldatot egymást követően vízzel, telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, 5 tömeg%-os vizes citromsavoldattal, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk.
A szerves fázist elkülönítettük, vízmentes nátriumszulfát felett szárítottuk és vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk 20 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot egy éjszakán keresztül állni hagytuk. Kis mennyiségben további diciklohexil-karbamid csapódott ki, amit kiszűrtünk.
A szűrletet vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékként kapott 1,4 g nyersterméket szilikagélen (230-400 mesh) gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb 9:1 térfogatarányú hexán/etilacetát oldószerelegyet, majd 8:2 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. A 0,4 g mennyiségben kapott tisztított terméket izopropil-alkoholból kétszer átkristályosítottuk, és így 0,15 g mennyiségben kaptuk a címvegyületet.
C25H22N2°2
Olvadáspont: 166-169 °C (bomlás közben). MT=382,47.
IR (nujol): 3200, 1650, 1580, 1535 cm1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,56 (s, 1H), 8,92 (széles s, 1H), 8,00-7,94 (m, 3H), 7,76 (széles d,
1H), 7,63-7,45 (m, 7H), 7,36 (dd, 2H), 7,24 (dd,
1H), 1,72 (s, 6H).
MS (El; forrás 180 °C; 70 V; 200 mA): 382 (M+.), 264,
247,219,119.
106. példa
N-(a,a-Dimetil-benzil)-3-amino-2-fenil-4kinolinkarboxamid
2,0 g (7,6 mmol) 3-amino-2-fenil-4-kinolinkarbonsavat nitrogénatmoszféra alatt feloldottunk 70 ml vízmentes tetrahidrofurán és 30 ml acetonitril elegyében.
Az oldathoz hozzáadtunk 1,02 g (7,5 mmol) kumilamint és 1,12 g (8,3 mmol) N-hidroxi-benzo-triazolt, majd a reakciókeveréket -10 °C hőmérsékletre hűtöttük.
A lehűtött keverékhez cseppenként hozzáadtuk
1,72 g (8,3 mmol) diciklohexil-karbodiimid 20 ml metiléndikloriddal készített oldatát, majd az oldatot előbb 2 órán keresztül -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, ezt követően pedig egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk. A kicsapódott diciklohexil-karbamidot kiszűrtük, majd a szűrletet vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk metilén-dikloridban, majd az oldatot egymást követően vízzel, telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, 5 tömeg%-os vizes citromsavoldattal, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk.
A szerves fázist elkülönítettük, vízmentes nátriumszulfát felett szárítottuk és vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk 20 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot egy éjszakán keresztül állni hagytuk. Kis mennyiségben további diciklohexil-karbamid csapódott ki, amit kiszűrtünk.
A szűrletet vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékként kapott 2,0 g nyersterméket szilikagélen (230—400 mesh) gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 1% tömény ammónium-hidroxidot tartalmazó, 6:4 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. A 0,9 g mennyiségben kapott tisztított terméket előbb 1:1 térfogatarányú hexán/etilacetát oldószerelegyből, majd izopropil-alkoholból átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 0,45 g mennyiségben kaptuk a címvegyületet.
C25H23N3O
Olvadáspont: 166-168 °C,
MT=381,48.
IR (nujol): 3460, 3360, 3220, 1667, 1605, 1527 cm-1. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,05 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,74-7,68 (m, 3H), 7,60-7,42 (m, 7H),
7,37 (dd, 2H), 7,24 (dd, 1H), 4,74 (s, 2H), 1,71 (s,
6H).
MS (El; forrás 180 °C; 70 V; 200 mA): 381 (M+.), 263,
218, 119.
107. példa (-)-(S)-N-(a-Etil-benzil)-2-fenil-5-metil-4kinolinkarboxamid
0,80 g (3,04 mmol) 2-fenil-5-metil-4-kinolinkarbonsavat nitrogénatmoszféra alatt feloldottunk 30 ml vízmentes tetrahidrofurán és 12 ml acetonitril elegyében.
Az oldathoz hozzáadtunk 0,43 g (3,20 mmol) (’S)-(-)-a-etil-benzil-amint és 0,78 g (5,78 mmol) N-hidroxi-benzo-triazolt, majd a reakciókeveréket-10 °C hőmérsékletre hűtöttük.
HU 226 535 Β1
A lehűtött keverékhez cseppenként hozzáadtuk 0,69 g (3,34 mmol) diciklohexil-karbodiimid 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát, majd az oldatot előbb 2 órán keresztül -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, ezt követően pedig egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk. A kicsapódott diciklohexil-karbamidot kiszűrtük, majd a szűrletet vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk metilén-dikloridban, majd az oldatot egymást követően vízzel, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 5 tömeg%-os vizes citromsavoldattal, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk.
A szerves fázist elkülönítettük, vízmentes nátriumszulfát felett szárítottuk és vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk 10 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot egy éjszakán keresztül állni hagytuk. Kis mennyiségben további diciklohexil-karbamid csapódott ki, amit kiszűrtünk.
A szűrletet vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékként kapott 1,15 g nyersterméket szilikagélen (230-400 mesh) gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 0,5% tömény ammónium-hidroxidot tartalmazó, 6:2 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. A 0,47 g mennyiségben kapott tisztított terméket néhány csepp etil-acetátot tartalmazó diizopropil-éterből átkristályosítottuk. Ennek eredményeként fehér por formájában és 0,36 g mennyiségben kaptuk a címvegyületet.
C26H24N2O
Olvadáspont: 189-192 °C,
MT=380,49.
[a]í?=-3,8° (c=0,5; metanol).
IR (KBr): 3280, 3070, 3020, 1635, 1545 cm-1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,20 (d, 1H), 8,23 (d,
2H), 7,93 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,20-7,70 (m, 10H),
5,00 (dt, 1H), 2,38 (széles s, 3H), 1,70-1,90 (m,
2H), 0,95 (t, 3H).
MS (El; forrás 180 °C; 70 V; 200 mA): 380 (M+.), 246,
218.
108. példa (R,S)-N-[a-(1-Hidroxi-atil)-benzil]-2-fenil-3-metil-4kinolinkarboxamid
A reakciót az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően, a következő anyagok felhasználásával hajtottuk végre: 11,08 g (39,33 mmol) nyers 2-fenil-4-(klór-karbonii)-3-metil-kinolin, 4,87 g (32,20 mmol) (1-fenil-2hidroxi-propil)-amin, 10,33 ml (74,14 mmol) trietil-amin, valamint 150 ml 1:1 térfogatarányú vízmentes metiléndiklorid/acetonitril oldószerelegy.
A kicsapódott trietil-amin-hidrokloridot kiszűrtük, majd a szűrletet vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk 100 ml metilén-dikloridban. Az oldatot egymást követően telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, 20 tömeg%-os vizes citromsavoldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékként kapott 13,23 g olajat 6 ml izopropil-alkohol és 94 ml diizopropil-éter elegyéből kristályosítottuk. Ennek eredményeként szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 9,14 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.
026^24^202
Olvadáspont: 163-165 °C,
MT=396,49.
IR (nujol): 3400, 3260, 1635, 1580 cm1.
109. példa (R,S)-N-[a-(Metil-karbonil)-benzil]-2-fenil-3-metil-4kinolinkarboxamid
A reakciót a 96. példa szerinti eljárásnak megfelelően, a következő anyagok felhasználásával hajtottuk végre: 3,25 g (25,60 mmol) oxalil-diklorid, 3,88 g (49,66 mmol) dimetil-szulfoxid, 8,2 g (20,68 mmol) (R,SJ-N-[a-(1-hidroxi-etil)-benzil]-2-fenil-3-metil-4kinolinkarboxamid (108. példa szerinti vegyület),
15,72 ml (112,76 mmol) trietil-amin, valamint 230 ml vízmentes metilén-diklorid.
A reakciót 40 ml víz hozzáadásával leállítottuk, a keverékből a szerves fázist elkülönítettük, majd egymást követően 20 tömeg%-os vizes citromsavoldattal, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist ezt követően vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékként olaj formájában és 9,4 g mennyiségben kapott nyers címvegyületet szilikagélen (230-400 mesh) gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 1% tömény ammónium-hidroxidot tartalmazó, 70:30 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 7,7 g mennyiségben nyertük a tisztított terméket, amelyet 1:3 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyből kristályosítottunk, és így 6,0 g mennyiségben állítottuk elő a tiszta címvegyületet. θ26^22^2θ2
Olvadáspont: 156-158 °C,
MT=394,48.
IR (nujol): 3270, 3180, 1735, 1725, 1660, 1630, 1527,
1460 cm-1.
MS (El; forrás 180 °C; 70 V; 200 mA): 394 (M+.), 352,
351,246,218,217.
110. példa (R,S)-N-[a-Etil-(4-piridil)-metil]-2-fenil-4kinolinkarboxamld
4,12 g (16,52 mmol) 2-fenil-4-kinolinkarbonsavat nitrogénatmoszféra alatt feloldottunk 40 ml vízmentes metilén-diklorid és 30 ml tetrahidrofurán elegyében.
Az oldathoz hozzáadtunk 1,50 g (11,01 mmol) [1-(4-piridil)-propil]-amint és 2,23 g (16,52 mmol) N-hidroxi-benzo-triazolt, majd a reakciókeveréket 0 °C hőmérsékletre hűtöttük.
A lehűtött keverékhez cseppenként hozzáadtuk 3,41 g (16,52 mmol) diciklohexil-karbodiimid 26 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket 2 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten tartottuk, majd 36 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. A kicsapódott diciklohexil-karbamidot kiszűrtük, és a szűrletet vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékot
HU 226 535 Β1 feloldottuk 100 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot egymást követően vízzel, 10 tömeg%-os vizes káliumkarbonát-oldattal, 5 tömeg%-os vizes citromsavoldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk.
A szerves fázist elkülönítettük, vízmentes nátriumszulfát felett szárítottuk és vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk 30 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot egy éjszakán keresztül állni hagytuk. Kevés további diciklohexil-karbamid csapódott ki, amit kiszűrtünk.
A szűrletet vákuum alatt szárazra pároltuk. Maradékként 3,5 g nyersterméket kaptunk, amit izopropil-alkoholból háromszor átkristályosítottunk. Ennek eredményeként 0,91 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. C24H21N3O
Olvadáspont: 218-219 °C,
MT=367,45.
IR (KBr): 3260, 3060, 1648,1595, 1545,1350 cm1. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,33 (d, 1H), 8,58 (d,
2H), 8,33 (dd, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,66-7,52 (m, 4H), 7,47 (d,
2H), 5,05 (dt, 1H), 1,85 (dq, 2H), 1,00 (t, 3H).
MS (El; forrás 180 °C; 70 V; 200 mA): 367 (M+.), 338,
232, 204.
111. példa (R.,S)-N-[a-Etil-(2-tienil)-metil]-2-fenil-4kinolinkarboxamid
1,40 g (8,00 mmol) [1-(2-tienil)-propil]-amint és 2,45 ml (17,60 mmol) trietil-amint nitrogénatmoszféra alatt feloldottunk 50 ml vízmentes metilén-diklorid és 30 ml acetonitril elegyében.
Az oldathoz ezt követően hozzáadtunk 2,0 g (8,00 mmol) 2-fenil-4-kinolinkarbonsavat és 1,30 g (9,60 mmol) W-hidroxi-benzo-triazolt.
A keverékhez cseppenként hozzáadtuk 2,48 g (12,00 mmol) diciklohexil-karbodiimid 30 ml vízmentes metiién-dikloriddal készített oldatát, majd az oldatot 36 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően 50 ml 10 tömeg%-os sósavoldatot adtunk a keverékhez, majd az oldatot további 2 órán keresztül kevertettük. A kicsapódott diciklohexil-karbamidot kiszűrtük, és a szűrietet 10 tömeg%-os vizes citromsavoldattal és 10 tömeg%-os vizes kálium-karbonát-oldattal mostuk.
A szerves fázist elkülönítettük, vízmentes nátriumszulfát felett szárítottuk és vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékként kapott nyersterméket szilikagélen (230-400 mesh) gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 80:15:0,5 térfogatarányú hexán/etilacetát/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Az ennek eredményeként kapott 2,0 g sárga olajat toluol/hexán oldószerelegyből kristályosítottuk, és így fehér kristályok formájában és 0,9 g mennyiségben nyertük a tiszta címvegyületet.
C23H20N2OS
Olvadáspont: 134-137 °C,
MT=372,49.
IR (KBr): 3230, 3060,1630, 1590, 1545 cm1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,33 (d, 1H), 8,30 (dd, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,08 (s, 1H),
7,84 (ddd, 1H), 7,68-7,51 (m, 4H), 7,44 (dd, 1H),
7,11 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 5,33 (dt, 1H), 2,10-1,88 (m, 2H), 1,05 (t, 3H).
MS (El; forrás 180 °C; 70 V; 200 mA): 372 (M+.), 343,
232, 204.
112. példa (+)-(3)-Ν-(α-ΕίϊΙ^βηζίΙ)-3-^^β1ίΙ-8ηΊίηο)-ηΊβ1ΙΙ]-2fenil-4-kinolinkarboxamid
5,60 g (21,27 mmol) 2-fenil-3-metil-4-kinolinkarbonsavat feloldottunk 100 ml diklór-etánban.
Az oldathoz hozzáadtunk 7,60 g (42,50 mmol) W-bróm-szukcinimidet és 0,52 g (2,00 mmol) dibenzoilperoxldot, majd az oldatot 24 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk.
A reakciókeveréket vákuum alatt szárazra pároltuk, a maradékot feloldottuk 50 ml 20 tömeg%-os vizes kálium-karbonát-oldatban, majd vákuum alatt ismételten szárazra pároltuk. A maradékhoz 50 ml vizet adtunk, majd az oldatot 37 tömeg%-os sósavval megsavanyítottuk és vákuum alatt szárazra pároltuk.
A nyers maradékot és 10,8 ml (77,20 mmol) trietilamint feloldottunk 50 ml metilén-diklorid, 50 ml tetrahidrofurán és 100 ml acetonitril elegyében.
Az oldathoz hozzáadtunk 3,00 g (22,20 mmol) (SJ-(-)-(a-etil-benzil)-amint, 0,78 g (5,78 mmol) W-hidroxi-benzo-triazolt és 11,9 g (57,90 mmol) diciklohexilkarbodiimidet, majd a reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük.
A kicsapódott diciklohexil-karbamidot kiszűrtük, és a szűrletet vákuum alatt szárazra pároltuk.
A barna olajos maradékot feloldottuk 100 ml metilén-dikloridban, majd a csapadékot kiszűrtük. A szűrletet 40 tömeg%-os vizes citromsavoldattal háromszor extraháltuk. A vizes fázist szilárd kálium-karbonáttal meglúgosítottuk, majd metiién-dikloriddal extraháltuk. A szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt szárazra pároltuk. Maradékként 10 g barna olajat kaptunk.
A nyersterméket szilikagélen (230-400 mesh) gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 9:1 térfogatarányú diizopropil-éter/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 2,5 g fehér, szilárd anyagot nyertünk, amit feloldottunk toluolban, majd az oldatot egy éjszakán keresztül állni hagytuk.
A kicsapódott diciklohexil-karbamidot kiszűrtük, majd a szűrietet etanolos hidrogén-klorid-oldattal reagáltatok, és a keveréket vákuum alatt szárazra pároltuk. A nyersterméket toluol/etanol oldószerelegyből átkristályosítva színtelen kristályok formájában és 0,7 g mennyiségben nyertük a tiszta címvegyületet. C28H29N3O.HCI
Olvadáspont: 164-167 °C,
MT=460,02.
[α]^=+25,3° (c=1; metanol).
IR (KBr): 3440, 3150, 3020, 2560, 2460, 1650,
1540 cm-1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,70 (széles s, 1H),
8,10 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,80 (széles s, 1H),
HU 226 535 Β1
7,70-7,10 (m, 12H), 5,15 (dt, 1H), 4,38-4,20 (m,
2H), 2,30 (s, 3H), 2,22 (s, 6H), 2,10-1,82 (m, 2H),
1.00 (t, 3H).
MS (El; forrás 180 °C; 70 V; 200 mA): 423 (M+.), 380,
288.
113. példa (S)-N-(a-Etil-benzil)-2-fenil-3-metil-7-metoxi-4kinolinkarboxamid
A reakciót az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően, a következő anyagok felhasználásával hajtottuk végre: 1,27 g (4,09 mmol) nyers 2-fenil-4-(klór-karbonil)-3-metil-7-metoxi-kinolin, 0,55 g (4,09 mmol) (S)-(-)(a-etil-benzil)-amin, 1,71 ml (12,27 mmol) trietil-amin, 24 ml vízmentes metilén-diklorid, valamint (az oldódás elősegítésére) 1 ml Λ/,Ν-dimetil-formamid. A reakciókeveréket 12 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetek.
Ezt követően a reakclókeveréket vákuum alatt szárazra pároltuk, a maradékot feloldottuk 30 ml metiléndikloridban, majd a szerves oldatot egymást követően 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 5 tömeg%-os vizes citromsavoldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékként kapott 1,87 g nyersterméket szilikagélen (230-400 mesh) gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 70:30 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,350 g mennyiségben egy sárga olajat nyertünk.
C27H26N2O2
MT=410,51.
IR (KBr): 3240, 2965, 2930, 1635, 1535, 1220 cnr1.
114. példa (S)-N-(a-Etil-benzil)-3-amino-2-fenil-5-metil-4kinolinkarboxamid
0,75 g (2,64 mmol) 3-amino-2-fenil-5-metil-4kinolinkarbonsavat nitrogénatmoszféra alatt feloldottunk 30 ml vízmentes tetrahidrofurán és 10 ml acetonitril elegyében.
Az oldathoz hozzáadtunk 0,38 g (2,82 mmol) (S)-(-)-(a-etil-benzil)-amint és 0,69 g (5,18 mmol) /V-hidroxi-benzo-triazolt, majd a reakciókeveréket -10 °C hőmérsékletre hűtöttük.
A lehűtött keverékhez cseppenként hozzáadtuk 0,61 g (2,97 mmol) diciklohexil-karbodiimid 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát, a reakciókeveréket előbb 2 órán keresztül -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten tartottuk, majd 4 órán át 50 °C hőmérsékleten melegítettük, ezt követően pedig egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk.
A kicsapódott diciklohexil-karbamidot kiszűrtük, és a szűrletet vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk metilén-dikloridban, majd az oldatot egymást követően vízzel, telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, 5 tömeg%-os vizes citromsavoldattal, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk.
A szerves fázist elkülönítettük, vízmentes nátriumszulfát felett szárítottuk és vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk 30 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot egy éjszakán keresztül állni hagytuk. Kevés további diciklohexil-karbamid csapódott ki, amit kiszűrtünk.
A szűrletet vákuum alatt szárazra pároltuk. Maradékként 0,86 g nyersterméket kaptunk, amit szilikagélen (230-400 mesh) gyorskromatografáltunk, amelynek során eluensként 90:10:0,5 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol/tömény ammónium-hidroxid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként olaj formájában és 0,41 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.
^26^25^30
MT=395,50.
IR (KBr): 3480, 3390, 3230, 3020, 1635, 1615,
1545 cm-1.
115. példa (S)-N-(a-Etil-benzil)-2-fenil-5-metil-3-metoxi-4kinolinkarboxamid
1,29 g (4,40 mmol) 2-fenil-5-metil-3-metoxi-4kinolinkarbonsavat nitrogénatmoszféra alatt feloldottunk 40 ml vízmentes tetrahidrofurán és 20 ml acetonitril elegyében.
Az oldathoz hozzáadtunk 0,63 g (4,62 mmol) fSJ-(-)-(a-etil-benzil)-amint és 1,13 g (8,36 mmol) N-hidroxi-benzo-triazolt, majd a reakciókeveréket -10 °C hőmérsékletre hűtöttük.
A lehűtött keverékhez cseppenként hozzáadtuk 1,0 g (4,84 mmol) diciklohexil-karbodiimid 5 ml metiléndikloriddal készített oldatát, a reakciókeveréket előbb 2 órán keresztül -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten tartottuk, majd 4 órán át 50 °C hőmérsékleten melegítettük, ezt követően pedig egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk.
A kicsapódott diciklohexil-karbamidot kiszűrtük, és a szűrletet vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk metilén-dikloridban, majd az oldatot egymást követően vízzel, telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, 5 tömeg%-os vizes citromsavoldattal, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk.
A szerves fázist elkülönítettük, vízmentes nátriumszulfát felett szárítottuk és vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk. 20 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot egy éjszakán keresztül állni hagytuk. Kevés további diciklohexil-karbamid csapódott ki, amit kiszűrtünk.
A szűrletet vákuum alatt szárazra pároltuk. Maradékként 2,45 g nyersterméket kaptunk, amit szilikagélen (230-400 mesh) gyorskromatografáltunk, amelynek során eluensként 0,5% tömény ammónium-hidroxidot tartalmazó, 7:2 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként olaj formájában és 0,28 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. C27H26N2O2
MT=410,52.
IR (KBr): 3270, 3020, 1635, 1535 cm-1.
HU 226 535 B1
6. táblázat
A 93-115. példa szerinti vegyületek analitikai adatai
I o Φ z in o II o So ΈΓ I 1 1 1 ή -71,4 -16,0 -16,3 -19,4 II + 4,5 -63,-1 ϊ 1 1 00 7 1 1 1 + 25,3 1 1 1
o CM CM 0) ®. O) E m m m 00 CM m 00 D) b-
b* CD co CD e CD ▼— 05 (D CD D) CD in co CD
0 V c CM (1 T“ V” x— CM 'ŐT o '<? o ‘ÖT o
CL A A A A £ A X 00 I CM O) A A A A A A A A 5 A
o CD CD CD o CD b- t— X“ CO CD CD co CD in co CD
V— b- CM T“ X- T“ CM v—
Λ ö o ö ö CZ) O CM n
képiéi u CM z o CM z co o CM z CM o CM z CM o CM z X <N o CM o co Z X (N o tJ- o co 7 X CM o X CM o CM o 7 CM o CM 7 o cO z o CM z CM o CM z CM o CM 7 o CO Z I ó CM o CM 7 o co z CM o CM 7
D> ω N o CM CM s o CM CM CM z in CM z 0) CM z z o co CM CM CM CM CM CM CM CM O z <0 CM CM co CM
I X T T X co T r*. co T T X X T T X T I X I
w X in <0 CM CM in CM m CM X hw CM X in (O X X cn CM in CM CM CM (0 CM CO CM CM co X s. CM CM s. CM
o CM o o o o o Oi ü o co o N. o o Ü o o o O ö β CM o o o
o o o o ü
ω w ω w w cn Φ cn
« rr x </) CZ) CZ) CZ) CZ) CZ) CZ) 1 1 cn CZ) CZ) CZ) ü)
Qí Oí ff ff ff ff
ö
m x x X X X x G x X x JZ X x x x x x xz .c
CC ti. U. ü_ 0_ CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL X
Γ
X
CM <1> CM Φ z o CM o c x: CM Φ
cZ I X X X X 2 Z CM X o C\J X Φ 2 O ü I z z (N I ü CM X o CM E <e CM I o CM X z CM X o CM X n Ϊ ’o. CM X o CM 2 Z CM X o o o X o CM X z X Φ z Φ z X X CM Φ 2 z CM X o Φ z 04 X z Φ 2 O
o X X o X X
o () ü o z
o o O
fZ Φ o Φ 5 Φ Φ
I X X X I X X X X X X X X X 2 X X X X X 2 2
in 1 r- in m
CM x I X Φ z X X X X X X I X X X I X X X X X X X X X
X X X Φ z X X X X X I X X I Φ z Φ z X X X X X X X X X
T Φ
Φ Φ a> Φ z o Φ Σ
x 2 2 CM I Φ Cl) X
Q O υ O O o O O o o o υ CM T ILI UJ UJ UJ UJ UJ UJ 2 2 UJ o I o o UJ UJ UJ UJ UJ UJ
ü o
(1)
* X 2 O 1 I x x X X JZ x x x JZ X X c X X Q_ c Φ ÍZ c Γ x:
LL CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL CL 1 CL CL X X
cT CM
X
x CO Tf in CD r< cő σ> ó T~ CM CO in CD 00 O) ó CM CO in
0) σ> 0) 0) 05 0) 0) Q o O o o o O o o o V“ T”
V* T~ t—
szabad bázis: op.=141-143; szabad bázis: [α]ϊ?=48,6 (c=0,5,MeOH)

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. N-(a-etil-benzil)-2-fenil-3-hidroxi-4-kinolinkarboxamid vagy sója vagy szolvátja.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, (S)-N-(a-etilbenzil)-2-fenil-3-hidroxi-4-kinolinkarboxamid vagy sója vagy szolvátja.
  3. 3. Gyógyszerkészítmény, mely gyógyszerészetileg elfogadható hordozót és valamely, az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületet vagy sóját vagy szolvátját tartalmazza.
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek vagy sóik vagy szolvátjaik alkalmazása hatóanyagként pulmonalis rendellenességek, így asztma, krónikus obstrukciós pulmonalis betegségek (COPD), légúti hiperaktivitás, köhögés; bőr-rendellenességek, így viszketés, például atopikus dermatitisz, és bőrpattanások és kifakadás; neurogén gyulladás és CNS rendellenességek, mint Parkinson-kór, mozgási rendellenességek, anxio5 sus és pszichózis kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállításához.
  5. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek vagy sóik vagy szolvátjaik alkalmazása hatóanyagént konvulzív rendellenességek, mint epilepszia; vese-rendel10 lenességek, incontinentia urinae; szemgyulladás, gyulladásos fájdalom; étkezési rendellenességek, például élelmiszerfelvétel-gátlás, allergiás rhinitis; neurodegeneratív betegségek, például Alzheimer-betegség, valamint depresszió kezelésére és/vagy megelőzésére
    15 szolgáló gyógyszerkészítmények előállításához.
    Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelős vezető: Törőcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
HU9603262A 1994-05-27 1995-05-23 Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists, pharmaceutical compositions containing them, and their use HU226535B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9900343A HU9900343D0 (en) 1994-05-27 1995-05-23 Use of quinoline derivatives having tachycinin nk3 receptor antagonist

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT94MI001099A ITMI941099A1 (it) 1994-05-27 1994-05-27 Derivati chinolinici
ITMI950494 IT1293558B1 (it) 1995-03-14 1995-03-14 Derivati chinolinici
PCT/EP1995/002000 WO1995032948A1 (en) 1994-05-27 1995-05-23 Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9603262D0 HU9603262D0 (en) 1997-01-28
HUT76286A HUT76286A (en) 1997-07-28
HU226535B1 true HU226535B1 (en) 2009-03-30

Family

ID=26331143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9603262A HU226535B1 (en) 1994-05-27 1995-05-23 Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists, pharmaceutical compositions containing them, and their use

Country Status (34)

Country Link
US (5) US5811553A (hu)
EP (2) EP0940391B1 (hu)
JP (5) JP3664492B2 (hu)
KR (1) KR100316571B1 (hu)
CN (3) CN1092642C (hu)
AP (1) AP578A (hu)
AR (1) AR037069A2 (hu)
AT (2) ATE273959T1 (hu)
AU (1) AU699319B2 (hu)
BG (2) BG64004B1 (hu)
BR (1) BR9507788A (hu)
CA (1) CA2191352C (hu)
CZ (1) CZ291476B6 (hu)
DE (2) DE69533408T2 (hu)
DK (1) DK0804419T3 (hu)
DZ (1) DZ1889A1 (hu)
ES (2) ES2227769T3 (hu)
FI (2) FI115052B (hu)
HU (1) HU226535B1 (hu)
IL (1) IL113844A (hu)
MA (1) MA23560A1 (hu)
MX (1) MX9605903A (hu)
MY (1) MY129596A (hu)
NO (2) NO307783B1 (hu)
NZ (1) NZ287442A (hu)
OA (1) OA10592A (hu)
PL (2) PL186665B1 (hu)
PT (2) PT940391E (hu)
RO (1) RO114445B1 (hu)
SA (1) SA95160290B1 (hu)
SK (2) SK282721B6 (hu)
TW (2) TW427977B (hu)
UA (1) UA51623C2 (hu)
WO (1) WO1995032948A1 (hu)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2227769T3 (es) * 1994-05-27 2005-04-01 Glaxosmithkline S.P.A. Derivados de quinolina como antagonistas del receptor nk3 de taquiquinina.
GB9524104D0 (en) 1995-11-24 1996-01-24 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
AR004735A1 (es) * 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento.
SK66798A3 (en) * 1995-11-24 1999-01-11 Smithkline Beecham Spa Quinoline derivative, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing the same and its use
GB9524137D0 (en) * 1995-11-24 1996-01-24 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
AU757836B2 (en) * 1995-11-24 2003-03-06 Smithkline Beecham Spa Quinoline derivatives
DE69824582T2 (de) * 1997-03-14 2005-07-07 Smithkline Beecham Corp. Neuartige Chinolin- und Naphthalincarboxamide, pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zum Inhibieren von Calpain
US6077850A (en) * 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
US20010012846A1 (en) * 1997-05-23 2001-08-09 Glardina Giuseppe Arnaldo Maria Quinoline-4-carboxamide derivatives as NK-2 and NK-3 receptor antagonists
CN1264378A (zh) * 1997-05-23 2000-08-23 史密丝克莱恩比彻姆股份公司 作为nk－2和nk－3受体拮抗剂的喹啉－4－甲酰胺衍生物
EP1652840A3 (en) * 1997-09-17 2006-05-17 Smithkline Beecham Corporation (-)-(S)-N-(.alpha.-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylquinoline-4-carboxamide
AP1201A (en) * 1997-09-17 2003-09-01 Smithkline Beecham Corp Method for the synthesis of quinoline derivatives.
US6083944A (en) * 1997-10-07 2000-07-04 Cephalon, Inc. Quinoline-containing α-ketoamide cysteine and serine protease inhibitors
US6780875B2 (en) * 1998-11-20 2004-08-24 Smithkline Beecham S.P.A. Quinoline-4-carboxamide derivatives as NK-3 and NK-2 receptor antagonists
GB9825554D0 (en) * 1998-11-20 1999-01-13 Smithkline Beecham Spa Novel Compounds
EP1131295A1 (en) * 1998-11-20 2001-09-12 Smithkline Beecham S.p.A. Quinoline-4-carboxamide derivatives as nk-3 and nk-2 receptor antagonists
JP2002535274A (ja) * 1999-01-25 2002-10-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 抗アンドロゲン剤および疾病の治療方法
US7037922B1 (en) 2000-03-10 2006-05-02 Neurogen Corporation Aryl fused 2,4-disubstituted pyridines: NK3 receptor ligands
EP1165542B1 (en) 1999-03-29 2003-08-20 Neurogen Corporation 4-substituted quinoline derivatives as nk-3 and/or gaba(a) receptor ligands
AU4802500A (en) 1999-04-26 2000-11-10 Neurogen Corporation 2-aminoquinolinecarboxamides: neurokinin receptor ligands
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
AU2001276556A1 (en) * 2000-08-11 2002-02-25 Smithkline Beecham P.L.C. Novel pharmaceutical use of quinnoline derivatives
GB0028964D0 (en) * 2000-11-28 2001-01-10 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
US6540733B2 (en) * 2000-12-29 2003-04-01 Corazon Technologies, Inc. Proton generating catheters and methods for their use in enhancing fluid flow through a vascular site occupied by a calcified vascular occlusion
JP2004525184A (ja) * 2001-04-11 2004-08-19 グラクソスミスクライン・ソシエタ・ペル・アチオニ Ｎｋ−３およびｎｋ−２受容体アンタゴニストとしての３−置換キノリン−４−カルボキサミド誘導体
US20040152727A1 (en) * 2001-05-18 2004-08-05 Hay Douglas William Pierre Novel use
EP1541149A1 (en) * 2002-06-26 2005-06-15 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Phosphodiesterase inhibitor
GB0228287D0 (en) * 2002-12-04 2003-01-08 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB0228288D0 (en) * 2002-12-04 2003-01-08 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
RU2229475C1 (ru) * 2003-03-06 2004-05-27 ООО "Исследовательский институт химического разнообразия 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновые кислоты, их производные и комбинаторная библиотека
GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302139D0 (sv) * 2003-07-28 2003-07-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2549956C (en) 2003-12-22 2016-04-12 Glaxo Group Limited Immunoglobulins
CA2555133A1 (en) 2004-02-04 2005-09-01 Pfizer Products Inc. Substituted quinoline compounds
EP1729751A1 (en) * 2004-03-25 2006-12-13 Smithkline Beecham Corporation Use of an nk3 antagonist for the treatment of bipolar disorders
BRPI0508111A (pt) * 2004-03-30 2007-07-17 Smithkline Beecham Corp composições farmacêuticas secas por aspersão
US7495103B2 (en) 2004-06-24 2009-02-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8354427B2 (en) * 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
GB0417559D0 (en) * 2004-08-06 2004-09-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0417560D0 (en) * 2004-08-06 2004-09-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0425077D0 (en) * 2004-11-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0425075D0 (en) * 2004-11-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0425076D0 (en) * 2004-11-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0428233D0 (en) * 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Compounds
CN101189211A (zh) * 2005-06-03 2008-05-28 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为nk3拮抗剂的喹啉衍生物
WO2006137789A1 (en) * 2005-06-23 2006-12-28 Astrazeneca Ab Quinoline 3 -sulfonate esters as NK3 receptor modulators
GB0515580D0 (en) 2005-07-29 2005-09-07 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
JP2009504572A (ja) * 2005-08-02 2009-02-05 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション キノリン誘導体の合成方法
US20080280949A1 (en) * 2005-08-11 2008-11-13 Astrazeneca Ab Oxopyridyl Quinoline Amides as Nk3 Receptor Modulators
CN101287723A (zh) * 2005-08-11 2008-10-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为nk3受体调节剂的酰胺烷基吡啶基喹啉
AR057130A1 (es) 2005-09-21 2007-11-14 Astrazeneca Ab Quinolinas de alquilsulfoxido y una composicion farmaceutica
JP2009508944A (ja) * 2005-09-21 2009-03-05 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｎｋ−３受容体リガンドとしてのｎ−オキソ複素環及びｎ−オキソ−アルキルキノリン−４−カルボキシアミド類
AR058051A1 (es) * 2005-09-21 2008-01-23 Astrazeneca Ab Quinolinas de alquilnitrilo.proceso de obtencion y composiciones farmaceuticas.
TW200804288A (en) * 2005-12-12 2008-01-16 Astrazeneca Ab Alkylsulphonamide quinolines
GB0525662D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
EP1979367A2 (en) * 2005-12-24 2008-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin-4-one derivatives as modulators of abc transporters
CA2635581C (en) 2005-12-28 2017-02-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
JP2009524656A (ja) * 2006-01-27 2009-07-02 アストラゼネカ・アクチエボラーグ アミド置換キノリン
GB0603087D0 (en) * 2006-02-15 2006-03-29 Glaxo Group Ltd Novel use
MX2009010059A (es) 2007-03-22 2009-10-12 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
US8173639B2 (en) 2007-04-26 2012-05-08 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists
WO2008131779A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists
US8614326B2 (en) * 2007-08-22 2013-12-24 Allergan, Inc. Therapeutic quinoline and naphthalene derivatives
WO2009049791A2 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Radiolabeled nk3 receptor antagonist
US8106073B2 (en) 2007-11-30 2012-01-31 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives 057
ES2401059T3 (es) * 2008-06-23 2013-04-16 H. Lundbeck A/S Derivados de isoquinolinona como antagonistas de NK3
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US12458635B2 (en) 2008-08-13 2025-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US8242134B2 (en) 2008-09-15 2012-08-14 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists
CA2739946A1 (en) 2008-10-20 2010-04-29 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists
SMT201700593T1 (it) 2009-03-20 2018-03-08 Vertex Pharma Procedimento per preparare modulatori di regolatore di conduttanza transmembrana di fibrosi cistica
TW201143768A (en) 2009-12-15 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Pyridone derivatives as NK3 antagonists
TW201144311A (en) 2010-03-12 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Azaisoquionolinone derivatives as NK3 antagonists
US8487102B2 (en) * 2010-04-20 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrazolopyridine compounds as dual NK1/NK3 receptor antagonists
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US9346814B2 (en) 2012-01-17 2016-05-24 Universiteit Antwerp FAP inhibitors
JP2015511583A (ja) 2012-02-27 2015-04-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 薬学的組成物およびその投与
CN102702099A (zh) * 2012-06-21 2012-10-03 江苏恩华药业股份有限公司 (s)-3-羟基-2-苯基-n-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺的制备方法
CA2909752A1 (en) 2013-04-19 2014-10-23 Astrazeneca Ab A nk3 receptor antagonist compound (nk3ra) for use in a method for the treatment of polycystic ovary syndrome (pcos)
EP3915560A1 (en) 2014-06-25 2021-12-01 Emory University Methods of managing conditioned fear with neurokinin receptor antagonists
WO2016004035A1 (en) * 2014-07-01 2016-01-07 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai 2-aryl-4-quinolinecarboxamide derivatives for treating thyroid diseases
CN107074773A (zh) 2014-09-09 2017-08-18 拜耳制药股份公司 取代的n,2‑二芳基喹啉‑4‑甲酰胺及其用途
CA2963945C (en) 2014-10-07 2023-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA2979926A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted n-bicyclo-2-aryl-quinolin-4-carboxamides and use thereof
KR102704783B1 (ko) * 2015-05-18 2024-09-10 칸디 테라퓨틱스 리미티드 성-호르몬 의존성 질환의 치료를 위한 이중 nk-1/nk-3 수용체 길항제
BR112018007021B1 (pt) * 2015-10-06 2024-01-09 Proteostasis Therapeutics, Inc Composto, composição compreendendo os ditos compostos e uso dos mesmos para tratar fibrose cística
WO2017072629A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical combination of nk3 receptor antagonist and biguanides
WO2017153231A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153235A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung
WO2017153234A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
CN105884626B (zh) * 2016-05-04 2017-10-20 龙曦宁（上海）医药科技有限公司 一种2‑氨基茚满衍生物的合成方法及其产品
TWI770157B (zh) * 2017-04-10 2022-07-11 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之n-芳基乙基-2-胺基喹啉-4-甲醯胺及其用途
JP7107963B2 (ja) * 2017-04-10 2022-07-27 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 置換されたｎ－アリールエチル－２－アリールキノリン－４－カルボキサミド類及びそれの使用
US11458129B2 (en) 2017-11-02 2022-10-04 California Institute Of Technology Neurokinin antagonists and uses thereof
EP3881843A4 (en) * 2018-11-15 2022-08-03 Kyushu University, National University Corporation PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC AGENT AND MEDICINAL COMPOSITION FOR IL-31-MEDIATED DISEASE

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1560489A (en) * 1976-05-21 1980-02-06 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions
FR2538388B1 (fr) * 1982-12-24 1985-06-21 Pharmuka Lab Nouveaux derives de naphtalene- ou azanaphtalenecarboxamide, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicaments
DE3905339A1 (de) * 1989-02-22 1990-09-06 Basf Ag Chinolin-4-carbonsaeurederivate und deren verwendung
US4992448A (en) * 1989-10-24 1991-02-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzocycloalkylaminopyridinamines and related compounds as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US5037835A (en) * 1989-10-24 1991-08-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzocycloalkylaminopyridinamines and related compounds as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
DE69126058T2 (de) * 1990-03-26 1997-09-25 Matsushita Electric Ind Co Ltd Lichtempfindliches Material für Elektrophotographie
EP0585913B1 (en) * 1992-09-04 1997-12-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
ES2227769T3 (es) 1994-05-27 2005-04-01 Glaxosmithkline S.P.A. Derivados de quinolina como antagonistas del receptor nk3 de taquiquinina.
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
PL186075B1 (pl) 2003-10-31
PT940391E (pt) 2004-12-31
SK4799A3 (en) 1999-06-11
DZ1889A1 (fr) 2002-02-17
CZ291476B6 (cs) 2003-03-12
CN1092642C (zh) 2002-10-16
US20050096316A1 (en) 2005-05-05
DK0804419T3 (da) 2003-11-24
JP2002179594A (ja) 2002-06-26
WO1995032948A1 (en) 1995-12-07
OA10592A (en) 2002-08-27
PL186665B1 (pl) 2004-02-27
SK151496A3 (en) 1997-07-09
CN1428145A (zh) 2003-07-09
CZ347096A3 (en) 1997-10-15
EP0940391B1 (en) 2004-08-18
US20030236281A1 (en) 2003-12-25
PL317381A1 (en) 1997-04-01
NO307783B1 (no) 2000-05-29
SK282721B6 (sk) 2002-11-06
FI990268L (fi) 1999-02-10
TW427977B (en) 2001-04-01
US20060160846A1 (en) 2006-07-20
DE69531458D1 (de) 2003-09-11
DE69531458T2 (de) 2004-08-05
AU2616495A (en) 1995-12-21
ATE273959T1 (de) 2004-09-15
AU699319B2 (en) 1998-12-03
BG64004B1 (bg) 2003-09-30
NZ287442A (en) 1998-05-27
US6608083B1 (en) 2003-08-19
FI964712L (fi) 1997-01-23
EP0940391A2 (en) 1999-09-08
ATE246677T1 (de) 2003-08-15
US5811553A (en) 1998-09-22
EP0940391A3 (en) 1999-11-10
HU9603262D0 (en) 1997-01-28
MA23560A1 (fr) 1995-12-31
FI964712A0 (fi) 1996-11-26
BG103181A (bg) 1999-09-30
JP2005068155A (ja) 2005-03-17
TW533199B (en) 2003-05-21
FI115052B (fi) 2005-02-28
MY129596A (en) 2007-04-30
CN1156451A (zh) 1997-08-06
DE69533408T2 (de) 2005-09-08
JP2007126475A (ja) 2007-05-24
NO965036D0 (no) 1996-11-26
SA95160290B1 (ar) 2006-06-21
HK1024469A1 (en) 2000-10-13
FI119721B (fi) 2009-02-27
JPH10500697A (ja) 1998-01-20
NO991813L (no) 1997-01-24
BG101008A (en) 1997-08-29
HUT76286A (en) 1997-07-28
AP578A (en) 1997-03-26
KR100316571B1 (ko) 2002-05-30
NO326714B1 (no) 2009-02-02
NO991813D0 (no) 1999-04-16
DE69533408D1 (de) 2004-09-23
HK1003884A1 (en) 1998-11-13
JP3664492B2 (ja) 2005-06-29
PT804419E (pt) 2003-12-31
SA95160290A (ar) 2005-12-03
EP0804419A1 (en) 1997-11-05
SK282722B6 (sk) 2002-11-06
JP2000026314A (ja) 2000-01-25
MX9605903A (es) 1998-08-30
CN1276211A (zh) 2000-12-13
UA51623C2 (uk) 2002-12-16
CA2191352A1 (en) 1995-12-07
IL113844A0 (en) 1995-08-31
NO965036L (no) 1997-01-24
AP9500745A0 (en) 1995-07-31
RO114445B1 (ro) 1999-04-30
BR9507788A (pt) 1997-09-23
IL113844A (en) 2005-05-17
ES2227769T3 (es) 2005-04-01
US7482458B2 (en) 2009-01-27
AR037069A2 (es) 2004-10-20
ES2204952T3 (es) 2004-05-01
CA2191352C (en) 2001-01-30
EP0804419B1 (en) 2003-08-06
FI990268A0 (fi) 1999-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226535B1 (en) Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6743804B2 (en) Quinoline derivatives as NK3 antagonists
HUP0002300A2 (hu) 4-Kinolinkarboxamid-származékok, előállításuk, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk
HUP9903584A2 (hu) Kinolinszármazékok NK3 antagonistákként alkalmazható sói
RU2155754C2 (ru) Производные хинолина как антагонисты nk3-рецептора тахикинина
HK1024469B (en) Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists
CA2257662C (en) Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists
HK1003884B (en) Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists
PL188872B1 (pl) Pochodne chinoliny jako antagoniści receptorów NK3 tachykininy
HUP9903427A2 (hu) Kinolinszármazékok, eljárás előállításukra, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees